CN104418802B - 瑞巴派特一水合物晶型及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种瑞巴派特一水合物的晶型及其制备方法，本发明还涉及含有该晶型的瑞巴派特一水合物作为活性化合物的药物组合及其在制造治疗胃溃疡、急性胃炎、慢性胃炎急性恶化导致胃粘膜损伤相关疾病的药物中的应用。

Description

瑞巴派特一水合物晶型及其制备方法

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种瑞巴派特一水合物的晶型及其制备方法，含有该种晶型的瑞巴派特一水合物作为活性成分的药物组合，及其在制造治疗胃溃疡、急性胃炎、慢性胃炎急性恶化导致胃粘膜损伤相关疾病的药物中的应用。

背景技术

瑞巴派特（Rebamipide），其化学名为2-（4-氯苯甲酰胺基）-3-[2(1H)-喹诺酮-4基]丙酸），化学结构式如下：

瑞巴派特是由日本大冢制药株式会社研发，于1990年作为口服保护性抗溃疡药在日本上市， 用于治疗胃溃疡、急性胃炎以及慢性胃炎急性恶化造成的胃粘膜损伤。

日本药典 JP16记载药用瑞巴派特为无水物，干燥失重不超过3.0%，熔点为291℃（熔化过程伴随化合物的分解）。经过详细文献检索，目前尚未有关于瑞巴派特晶型的任何报道。一种原料药可能存在不同的多晶型，原料药的不同多晶型可存在不同的化学和物理性质，包括熔点、化学反应性、溶解度、密度等，这些特性直接影响原料药和制剂的处理和生产，并且也可能影响到制剂的稳定性、溶出度及生物利用度，进而影响药物制剂的质量、安全性和有效性。

本发明人在研究瑞巴派特工艺路线及晶型过程中，发现瑞巴派特存在一种一水合物晶型，该一水合物晶型没有任何文献公开报道。且通过长期稳定性实验考察表明本发明的瑞巴派特一水合物晶型具有良好的稳定性，适合作为药用晶型，适合制剂工艺过程和长期贮存，可用于制造治疗胃溃疡、急性胃炎以及慢性胃炎急性恶化造成的胃粘膜损伤疾病的药物。

发明内容

本发明的目的是提供一种瑞巴派特一水合物的新晶型及其制备方法，另一目的是提供含有该晶型的瑞巴派特一水合物为活性成分的药物组合，及其在制造治疗胃溃疡、急性胃炎、慢性胃炎急性恶化导致胃粘膜损伤相关疾病的药物中的应用。

本发明的目的之一是提供瑞巴派特一水合物（Ⅰ）的晶型，具有如下结构：

其特征在于，该种分子式Ⅰ所示化合物晶型的X-ray射线粉末衍射（XRPD）的特征吸收峰(2θ)值约为11.25、14.51、18.44、18.81、20.08、22.02、22.46、22.78,、25.49、26.80、27.31、28.50、29.16、31.99±0.2°，其中三强峰为14.51、25.49、11.25°见附图1。

另一特征在于，分子式Ⅰ所示化合物晶型经红外光谱测试显示具有如下特征吸收峰：3280、1674、1643、1595、1536、1487、1429、1278、1093、843、744cm^-1见附图2。

其特征还在于，分子式Ⅰ所示化合物晶型，差热分析结果显示其在加热至66.31℃附近有一个明显的吸热峰，表示一水合物晶格发生重排，一分子结晶水吸热解离，加热至284.01℃附件有一个尖锐的吸热峰表示一水合物吸热熔化；与之对应的热重分析结果显示该一水合物在66-121℃有一失水平台，失重为4.92%（失去一分子结晶水重量），而在284-300℃失重69.35%，显示该一水合物熔化并伴随化合物分解，见附图3。

本发明中X-ray射线粉末衍射(XRPD) 2θ值的测试使用CuKα光源，精度为±0.2°，因此上述“晶型的X-ray射线粉末衍射（XRPD）特征吸收峰（2θ）值约为”中的“约”应定义为2θ±0.2°，代表上述所取的2θ值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2。

红外光谱测试采用Shimadzu FTIR 8000红外光谱仪，溴化钾压片。

差热-热重（DTA-TGA）分析图谱是由DTG-60H日本岛津热分析仪测试所得。

本发明的另一目的是提供上述分子式Ⅰ所示化合物晶型的制备方法，包括如下步骤：

（1）将瑞巴派特碱金属盐如钾盐、钠盐悬浮于低级醇、水或低级醇和水的任意比例的混合溶剂中，加热至60-80℃使固体溶解；其中低级醇包括甲醇、乙醇、丙醇或正丁醇；所采用低级醇、水或低级醇与水的混合溶剂与瑞巴派特盐的体积/质量（v/w）比为5:1-30:1，优选15:1-25:1；

（2）加入1-5%（w/w）活性碳，回流30min-1h，趁热过滤；

（3）滤液冷却至室温20-25℃，用酸调节滤液PH为2-5，析出白色固体；其中调解PH值所采用的酸可选择盐酸、甲酸、乙酸、稀硫酸、草酸或氢溴酸中的任意一种，优选盐酸或乙酸；

（4） 室温20-25℃搅拌1-2h，抽滤，滤饼用5-10倍（v/w重量基于瑞巴派特碱金属盐）冰水洗涤，所得瑞巴派特于30-50℃真空干燥8-15h，即得本发明瑞巴派特一水合物晶型。其中真空干燥温度优选40-50℃。

本发明的另一目的是提供一种药物组合，其特征在于包括本发明提供的式Ⅰ的晶型作为活性成分以及药学上可接受的辅料。药物组合物的制剂为口服制剂，包括片剂，胶囊，颗粒，分散片等。

具体而言，上述口服固体剂型中每剂所含本发明的瑞巴派特一水合物晶型（按瑞巴派特计算）为50-200mg优选100mg，所述的“每剂”代表每片、每粒（胶囊）等，每日3次，每次1剂。

本发明的口服固体制剂含有药学上常用的赋形剂，如填充剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂，调味剂等。

所述的填充剂包括但不局限于：淀粉、糖粉、糊精、预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素、甘露醇等，可单独使用或可按任意比例混合使用。

所述的粘合剂包括但不局限于：蒸馏水、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮（PVP），可单独使用或可按任意比例混合使用。

所述的崩解剂包括但不局限于:干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙甲纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、交联羧甲基纤维素钠（CCNa），可单独使用或可按任意比例混合使用。

所述的润滑剂包括但不局限于：硬脂酸镁、微粉硅胶，滑石粉，聚乙二醇类（PEG4000，PEG6000），可单独使用或可按任意比例混合使用。

所述的矫味剂包括但不局限于：甜菊苷、阿斯巴甜甜味剂，可单独使用也可按任意比例混合使用。

本发明的药物组合物通过药剂学常规技术制备，片剂可采用湿法制颗压片法或直接粉末压片法制备。

本发明的目的还在于，提供一种式Ⅰ晶型的用途，所述的瑞巴派特一水合物晶型可用于制备治疗胃溃疡、急性胃炎以及慢性胃炎急性恶化造成的胃粘膜损伤疾病的药物。

本发明的创新点在于发现并提供了一种瑞巴派特一水合物的晶型及其制备工艺。通过对本发明瑞巴派特一水合物晶型的长期稳定性实验考察表明该晶型性质稳定，可为药用晶型，适合制剂工艺过程和长期贮存，可用于制造治疗胃溃疡、急性胃炎以及慢性胃炎急性恶化造成的胃粘膜损伤疾病的药物。

附图说明

图1是瑞巴派特一水合物晶型X-ray粉末衍射图谱图。

图2是瑞巴派特一水合物晶型红外吸收光谱图。

图3是瑞巴派特一水合物晶型差热及热重分析测试图。

具体实施方式

以下的实施例仅对本发明做进一步的说明，而不限制本发明。

本发明实施例中的瑞巴派特参考文献日本大冢制药专利JP-A-60-19767自制获得。

实施例1 瑞巴派特钠盐或钾盐的制备

于1000ml三口瓶之中加入甲醇600ml，瑞巴派特64g，氢氧化钠17g或氢氧化钾18g，搅拌升温至60-65℃，固体完全溶解，趁热过滤，滤液冷却至0-5℃析晶3h，抽滤，滤饼用冰甲醇洗涤，60℃减压烘干6-7h，得瑞巴派特钠盐64g或瑞巴派特钾盐66g。

实施例2 瑞巴派特一水合物晶型的制备

于100ml三口瓶之中加入甲醇30ml，水12ml，以及按照实施例1制备的瑞巴派特钠盐3g，加热至60-80℃固体完全溶清，加入活性碳0.03g，回流脱色1h，趁热过滤，滤液冷却至室温20-25℃，用浓盐酸调解至2-5，析出固体，搅拌1h，抽滤，滤饼用30ml冰水洗涤，于40℃真空干燥15h即得本发明的瑞巴派特一水合物晶型。

X-射线粉末衍射图谱（XRPD）见附图1；红外吸收图谱（IR）见附图2；差热及热重分析测试图（DTA-TG）见附图3；干燥失重为：4.96%（测试方法： 105℃，3h，常压干燥）。

实施例3瑞巴派特一水合物晶型的制备

于100ml三口瓶之中加入乙醇60ml，水30ml，以及按照实施例1制备的瑞巴派特钾盐3g，加热至60-80℃固体完全溶清，加入活性碳0.03g，回流脱色1h，趁热过滤，滤液冷却至室温20-25℃，用浓盐酸调解至2-5，析出固体，搅拌1h，抽滤，滤饼用30ml冰水洗涤，于40℃真空干燥15h即得本发明的瑞巴派特一水合物晶型。

X-射线粉末衍射图谱、红外吸收图谱、差热及热重分析测试图谱和实施例2所得晶型一致。

实施例4-12 瑞巴派特一水合物晶型的制备

按照实施例2中的操作方法，改变溶剂量，调节PH所用酸，以及真空干燥温度考察对瑞巴派特晶型影响，其结果见下表1。

实施例13 瑞巴派特一水合物晶型的长期稳定性试验

取瑞巴派特适量，模拟上市包装，置于25±2℃， 相对湿度60%±5%的恒温恒湿试验箱中，按0、3、6、9、12、18、42个月取样，测定各项指标并与0个月样品测试指标比较，结果见表2。

长期稳定性试验结果表明：本发明的瑞巴派特一水合物晶型放置24个月，各月检测数据于0月数据比较，各项指标均无显著变化，说明本发明的瑞巴派特一水合物晶型稳定，适合长期储存和制备成制剂。

实施例14 瑞巴派特一水合物药物组合物（片剂，100mg）

依据上述的处方，采用湿法制颗压片法，先将本发明的瑞巴派特一水合物晶型粉碎并过80目筛，然后和上述处方混合均匀，加入纯化水和粘合剂溶液，制备软材，然后用摇摆式颗粒机制粒，干燥，整粒，然后加入润滑剂混合均匀，最后压制为片剂，每片含有效成分瑞巴派特100mg。

加速稳定性试验考察结果见表4：

Claims (7)

1.一种如分子式Ⅰ所示瑞巴派特一水合物晶型：

其特征在于：该晶型X-射线粉末衍射图谱在11.25、14.51、18.44、18.81、20.08、22.02、22.46、22.78,、25.49、26.80、27.31、28.50、29.16、31.99±0.2°的衍射角具有特征吸收峰。

2.如权利要求1所述的瑞巴派特一水合物晶型，其特征在于：红外吸收光谱图在3280、1674、1643、1595、1536、1487、1429、1278、1093、843、744；±5cm^-1处有特征吸收峰。

3.如权利要求1所述瑞巴派特一水合物晶型，其特征还在于：差热-热重分析图谱显示：其在加热至66.31℃附近有一个吸热峰，在66-121℃范围有一个失水平台，失重为4.92%，表示失去一分子结晶水重量；加热至284.01°附近有一个吸热峰，在284-300℃失重69.35%，表示权利要求1所述瑞巴派特一水合物晶型吸热熔化。

4.如权利要求1-3任一所述的瑞巴派特一水合物晶型的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

（1）将瑞巴派特钾盐悬浮于丁醇中，加热使固体溶解；

（2）加入1%（w/w）活性碳，回流1h，趁热过滤；

（3）滤液冷却至20-25℃，用浓盐酸调节滤液PH为4，析出白色固体；

（4） 20-25℃搅拌1-2h，抽滤，滤饼用冰水洗涤，所得瑞巴派特于40-50℃真空干燥15h，得到权利要求1-3所述瑞巴派特一水合物晶型。

5.如权利要求4所述的瑞巴派特一水合物晶型的制备方法，其特征在于步骤（1）中丁醇体积用量为瑞巴派特钾盐重量的30倍。

6.一种药物组合物，其特征在于包含权利要求1所述的瑞巴派特一水合物晶型作为活性成分和药学上可接受的辅料或载体，该组合物按照常规药物制剂工艺制成口服固体制剂。

7.一种权利要求6所述的瑞巴派特一水合物晶型药物组合物的用途，其特征在于，所述瑞巴派特一水合物晶型药物组合物用于制造治疗胃溃疡、急性胃炎、慢性胃炎急性恶化导致胃粘膜损伤相关疾病的药物。