JPS6019767A - カルボスチリル誘導体を有効成分とする抗潰瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規なノＪルポスチジル誘導体、さらに詳し
くは、一般式 〔式中、ｋｌは水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、低級アルキニル基またはフェニル低級アルキル
基，　Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、非置換
丑たｄハロゲン置換ベンゾイルオキシ基、低級アルキレ
ン基まだは低級アルコキシ基；１１は水酸基、アミ７基
、シクロアルキル低級アルキルアミノ基（該シクロアル
キ）Ｖ環はカルボキシ基まだは低級アルコキシカルボニ
ル基で置換していてもよい）、低級アルコキシ基、低級
アルコギシ力ルポニル低級アルコキシ基、ベンゾイル低
級アルコキシ基または低級アルカノイルオキシ低級アル
コキシ基；に４は水素原子、置換基として低級アルキル
裁寸たはハロゲン原子を有することのあるフェニルスル
ホニル基、低級アルキル基、フェニル頂上に置換基とし
てハロゲン原子を有するこトノあるフェニル低級アルキ
ル基または基−ＣＯＲ６（Ｒ６は置換基としてアミノ基
またはフェニル低級アルコキシカルボニルアミノ基を有
することのある低級アルキル基、置換基としてアミノ低
級アルキル基ｉ　タｉｄフェニル低級アルコキシカルボ
ニルアミノ低級アルキル基を有することのあるシクロア
ルギル基、フェニル環」二に置換基としてハロゲン原子
、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基および
アミ７基から選ばれる基の１〜３個を有することのある
フェニル基、フェニル環上に置換基としてハロゲン原子
を有することのあるフェニル低級アルキルＪｉｊ−、丑
たけ窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘ
テロ原子を１または２個打する５員捷たは６員の不飽和
複素環基で該複素ＰＲｉｔ：低級アルギルアル置換され
ていてもよい）；Ｒ５は水素閉子または置換基として低
級アルキル基またはハロゲン原子を有することのあるフ
ェニルスルホニルＪｉｍ；　ｉ　Ａは低級アルキレン基
；ｎば０または１を示し、置換基の式 台捷たけ二重結合であることを意味し、かっこの置換基
の置換位置はカルボメチＩＪ　／し骨核の３．４．５゜
６．７または８位のいずれかである。捷たカルボスチリ
ル骨核の３位と４位間の結合は一重結合丑たは二重結合
を示す〕 で示されるカルポスチＩＪ　ｌし銹導体およびその塩に
関する。 本発明の化合物は抗′ａ瘍作用を有し、例えば胃潰瘍、
十二指腸潰瘍などの消化器系の潰瘍の治療剤として有用
である。本発明の化合物は、とくに、実験酢酸潰瘍や焼
灼潰瘍などの慢性潰瘍病態に対して顕著な予防および治
療効果を有する点に特徴があり、しかも毒性および副作
用が弱く、慢性潰瘍に対して有効な薬剤である。本発明
の化合物はまた、内因性プロスタグランジンＥ２量を増
加させる作用を有し、プロスタグランジンＥ２に由来す
る薬効、例えば、潰瘍の予防および治療薬などとして有
用である。 本明細書において、低級アルキルとしては炭素数１〜６
個の直鎖または分枝鎖アルキル、例えばメチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペン
チル、ヘキシルなトカ挙ケられ、低級アルケニルとして
は炭素数２〜６個の直鎖または分枝鎖アルケニル、例え
ばビニル、アリル、２−ブテニル、３−７／テニル、１
−メチルアリル、２−ペンテニル、２−へキセニルなど
、さらに低級アルキニルとしては炭素数２〜６個の直鎖
または分枝鎖アルキニル、例えばエチニル、２−プロピ
ニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−
プロピニル、２−ペンチニル、２−へキシニルなどが挙
げられる。 低級アルキレン！１（とじてｄｌ、メチレン、エチレン
　ｌ−Ｉｌメチレン、メチルメチレン、エチルメチレン
、２−メチルトリメチレン、２，２−ジメチルトリメチ
レン、１−メタルトリメチ１／ン、テトラメチレン、ペ
ンタメチレン、ヘキサメチレンナトの炭素数１〜６個の
直鎖せたは分枝鎖アルキレン基が慣げられる。 フェニル低級アルギルとしては、そのアルキル部分が炭
素数１〜６個の直鎖捷たは分枝鎖アルキルであるフェニ
ルアルキル、例えばベンジル、２−フェニルエチル、１
−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニ
ルブチル、１．］−］ジメチルー２−フェニルエチル５
−フェニルペンチル、６−フエニルヘギシル、２−メチ
ル−３−フェニルプロピルなどが挙げられ、シクロアル
キルとしては炭素数３〜８個のシクロアルキル、例エバ
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙
げられる。 低級アルコキシとしては炭素数１〜６個の直鎖または分
枝鎖アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｃｒｔ−ブトキシ、
ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられ、ハロ
ゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙
げられる。 フェニル低級アルコキシカルボニルアミノ基としては、
アルコキシ部分が炭素数１〜６個の直鎖マタは分枝鎖ア
ルコキシであるフェニルアルコキシカルボニルアミノで
あって、例えばベンジルオキシカルボニルアミノ、２−
フェニルエトキシカルボニルアミノ、１−フェニルエト
キシカルボニルアミノ、３−フェニルプロポキシカルボ
ニルアミノ、４−フェニルブトキシカルボニルアミノ、
１．１−ジメチル−２−フェニルエトキシカルボニルア
ミノ、５−フェニルペンチルオキシカルボニルアミノ、
６−フエニルヘキジルオキシカルボニルアミノ、２−メ
チル−３−フェニルプロポキシカルボニルアミノなどが
例示される。しかして、アミン基またはフェニル低級ア
ルコキシカルボニルアミノ基を有していることのある低
級アルキルとしては、置換Ｊ１（のない場合はＡｉｌ記
のごとき低級アルキルか挙げられ、置換基を有する場合
は、例えばアミノメチル、２−アミノエチル、２−また
は３−アミノプロピル、１−メチル−２−アミノエチル
、２−１３−または４−アミノブチル、１゜１−ジメチ
ル−２−アミノブチル、２−または３−丁ミノペンチル
、４−アミノヘキシル、ベンジルオキシカルボニルアミ
ノメチル、２−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル
、２−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル、３−
ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル、４−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノブチル、３−ベンジルオキシ
カルボニルアミノブチル、５−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノペンチル、６−ペンジルオキジカルボニルアミ
ノヘギシル、２−フェニルエトキシカルボニルアミノメ
チル、１−フェニルエトキシカルボニルアミノメチル、
２−（２−フェニルエトキシカルボニルアミノ）エチル
、３−４１−フェニルエトキシカルボニルアミノ）フロ
ビル、２−（３−フェニルプロポキシカルボニルアミノ
）エチ／Ｌ／、４．−（４−フェニルブトキシカルボニ
ルアミノ）ブチル、２−（５−フェニルペンチルオキシ
カルボニルアミノ）エチル、２−（６−フェニルへキシ
ルオキシカルボニルアミノ）エチル、■、１−ジメチル
ー２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル、（
１，１−ジメチル−２−フェニルエトキシカルボニルア
ミノ）メチルなどのアミノ基またはアルコキシ部分の炭
素数が１〜６個のフェニルアルコキシカルボニルアミノ
基を有する炭素数１〜６個のアルキル基が挙げられる。 フェニル環上に置換基としてハロゲン原子、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、水酸基、ニトロおよびアミノから
選ばれる基を１〜３個有することのあるフェニルとして
は、例えばフェニル、２−１３−寸たは４−クロロフェ
ニル、２−１３−または４−フルオロフェニル、２−１
３−まだは４−ブロモフェニル、２−、３−’）：；／
ｃハ４−ヨードフェニル、３．５−シフ１口口フェニル
、２，６−ジクロロフェニル、３．４−ジクロロフェニ
ル、３，４．−ジフルオロフェニル、３．５−ジブロモ
フェニル、２−１３−または４−メチルフェニル、２−
１３−１＆ば４−エチルフェニル、４−プロピルフェニ
ル、３−イソプロピルフェニル、２−−７”チルフェニ
ル、４−ヘキシルフェニル、３−ペンチルフェニル、４
．−　ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、３，４−ジメチルフ
ェニル、２，５−ジメチルフェニル、２−１３−またば
４−メトギンフェニル、２−１３−または４−エトキシ
フェニル、３−プロピルフェニル、４−イソプロポキシ
フェニル、３−ブトキシフェニル、２−ペンチルオキシ
フェニル、４−ｔｅＴｔ−ブトキシフェニル、４−ヘキ
シルオキシフェニル、３．４−ジメトキシフェニル、３
．４−ジェトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニ
ル、２−１３−４ＪｃＪｔ４−ニトロフェニル、２．４
−ジニトロフェニル、２−１３−または４−アミノエチ
ルＬ／、２．４−ジアミノフェニル、３−メチル−４−
クロロフェニル、２−クロロ−６−メチルフエニル、２
−メトキシ−３−クロロフェニル、３，４゜５−トリメ
トキシフェニル、３，４．５−トリメチルフエニｙ、３
．４＋　５−トリクロロフェニル、２−１３−４＆Ｕ４
−ヒドロキシフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２
，６−シヒドロキシフエニルなどのフェニル頂上に置換
基としてハロゲン原子、炭素数１〜６個のアルキル基、
炭素数１〜６個のアルコキシ基、水酸基、ニトロ基およ
びアミノ基から選ばれる基を１〜３個有することのある
フェニル基が挙げられる。 フェニル環」二にハロゲン原子を有することのあるフェ
ニル低級アルキル基としては、置換基のない１易合は前
記のフェニル低級アルキル基が挙げられ、置換基のある
場合は、例えば２−１３−または４−クロロベンジル、
２−１３４タハ４−フルオロベンジル、２−１３−４た
は４−ブロモベンジル、２−１３−またば４−ヨードベ
ンジル、３．５−ジクロロベンジル、２．６−ジクロロ
ベンジル、３．４−ジクロロベンジル、３．４−ジフル
オロベンジル、３Ｉ５−ジブロモベンジル、３，４．５
−トリクロロベンジル、２−（３−クロロフェニル）エ
チル、２−（３，４−ジブロモフェニル）エチル、２−
（４−ヨードフェニル）エチル、］　−（］２−ブロモ
フェニルエチル、１−（３，５−ジクロロフェニル）エ
チル、１−（４−クロロフェニル）エチル、３−（２−
フルオロフエニ）Ｖ）プロピル、３−　（３，４，５−
トリクロロフェニル）プロピル、４−（４−”ロロフェ
ニル）ブチル、１．１−ジメチル−２−（３−ブロモフ
ェニル）エチル、５−（２，４−ジクロロフェニル）ペ
ンチル、５−（２−ヨードフェニル）ペンチル、６−（
４−フルオロフェニル）ヘキシル、６−（２，６−ジク
ロロフェニル）ヘキシル、２−メチル−３−（４−クロ
ロフェニル）プロピルなどのフェニル’Ｉｆｆ　ｌの置
換基としてハロゲンｊ東予１〜３個を有し、かつアルキ
ル員Ｓ分の仄素数１〜６個のフェニルアルキル基が挙げ
られる。 シクロアルギルぷロニに置換基としてフェニル低級アル
コギシカルポニルアミノ１氏級アルキルたはアミン低級
アルキル基を有することのあるシクロアルキル基として
は、置換基のない場合は前記のごときシクロアルキル基
が挙げられ、置換基を有する場合は、例えば２−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノメチルシクロプロピル、３−
（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル）シクロ
ブチル、３−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノプ
ロピル）シクロペンチル、３−（４−ペンジルオキシカ
ルポニルアミノブチル）シクロヘキシル、４．−（３−
ペンジルオキシ力ルポニルアミノブチル）シクロヘキシ
ル、２−（５−ペンジルオキシ力ルポニルアミノペンチ
ル）シクロヘキシル、３−（６−ペンジルオキジカルボ
ニルアミノヘギシル）シクロへブチル、４−（６−ペン
ジルオキジカルポニ！レアミ／ヘキシル）シクロヘプチ
ル、５−（２−フェニルエトキシカルボニルアミノメチ
ル）シクロへブチ）Ｖ、４−（１−フェニルエトキシカ
ルボニルアミノメチル）シクロオクチル、２−Ｃ２−（
２−フェニルエトキシカルボニルアミノ）エチルコシク
ロオクチル、２−［３−（１−フェニルエトキシカルボ
ニルアミノ）プロピルコシクロプロピル、３−〔２−（
３−フェニルプロポギシ力ルポニルアミノ）エチル〕シ
クロフチル、３−Ｃ４−（４−フェニルブトギシカルボ
ニルアミ／）フチル〕シクロペンチル、４−〔２−（５
−フェニルペンチルオキシカルボニルアミノ）エチル〕
ヘキシル、２−〔２−（６−フェニルへキシルオキシカ
ルボニルアミノ）エチルコシクロヘキシル、３（１，１
−ジメチル−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）
エチルコシクロへキシル−４−−［１．１−ジメチル−
２−フェニルエトキシカルボニルアミノコシクロヘキシ
ル、２−ベンジルオキシカルボニルメチルシクロオクチ
ル、４−ベンジルオキシカｌレボニルメチルシクロヘキ
シル、３−アミノメチフレジクロプロピル、３−（２−
アミノエチル）シクロブチル、４−（１−アミノエチル
）シクロペンチル、２−（３−アミノプロピル）シクロ
ヘキシル、３−（４−アミノブチル）シクロヘキシル、
４−アミノメチルシクロヘキシル、３−（５−アミンイ
ンチル）シクロヘプチル、３−（６−アミンヘキシル）
シクロオクチルＭＷのｉ″１１■記したアミン基または
フェニルｔｉｌ、５アルコキシカルボニルアミノ基を有
する低級アルギルが炭素数３〜８のシクロアルキル環」
−に置換した置換アルキル基が挙げられる。 低級アルコキシカルボニル基としてはアルコキシ部分が
炭素数１〜６個の１ぼ鎖または分枝鎖のアルコギルヵル
ボニル、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル、ペンチルオキシ力ルホニ）Ｖ、ヘキシルオキシカル
ボニルなどが挙げられる。 アミノ低級アルキル基としては、そのアルキル部分が炭
素数１〜６個の直鎖まだは分枝鎖アルキルであるアミノ
アルキル、例えばアミノメチル、２−アミノエチル、１
−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチ
ル、■、１−ジメチルー２−アミノエチル、５−アミノ
ペンチル、６−アミノヘキシル、２−ノナルー３−アミ
ノプロピルなどが挙げられる。 窒素原子、酸素原子および硫黄原子より選ばれたヘテロ
原子を１捷／こは２個有する５員または６員の低級アル
キル基が置換していることのある飽和または不飽和の榎
素環駄としては、ピリジル、２−メチルピリジル、３−
エチルピリジル、４−ブチルピリジル、チェニル、２−
メチルチェニル、３−プロピルチェニル、ピリミジニル
、２−ペンチルピリミジニル、テｉ・ラヒドロピラニル
、２−へキシルテトラヒドロピラニル、ピロリル、３−
メチルピロリル、ピペリジニル、３−エチルピロリジニ
ル、ノヒドロピリジル、４−プロピルジヒドロピリジル
、１−ピペリジニル、４−ブチル−１−ピペリジニル、
】−ピラジニル、４−ペンチル−１−ピラジニル、ピラ
ゾリル、３−メチルピラゾリル、４−エチルピラゾリル
、イミダゾリル、２−プロピルイミダゾリル、４−ペン
チルイミダゾリル、イミダゾリジニル、４−ヘキシルイ
ミダゾリジニル、ピリダジニル、４−メチルピリダジニ
ル、ピラジニル、２−エチルピラジニル、１−ピペラジ
ル、４−プロピル−１−ピペラジル、オキサジノル、４
−ブチルオキサシリル、イソチアゾリル、４１（−１，
４−オキサジニル、１−モルホリニル、３−ヘキシルモ
ルポリニル、チアゾリル、４−メチルチアゾリル、２−
エチルチアゾリル、５−プロピルチアゾリル、イソチア
ゾリル、３−メチルイソチアゾリル、４Ｈ−１，４−チ
アジニル、２−エチル−４Ｈ−１，４−チアジニル、フ
リル、３−メチルフリル、２−エチルフリル、テトラヒ
ドロフリル、２−メチルテトラヒドロフリル、２　ｆ−
Ｉ−ピラン−２−イル、２Ｈ−ピラン−４−イｌし、４
　ｔｌ−ピラン−４−イル、４Ｈ−ピラン−３−イル、
テトラヒドロチェニル、２−ブチルテトラヒドロチェニ
ル、チアニル、４−メチルチアニル、■、４−ジチアン
ー２−イルなどが挙げられる。 置換基としてシクロアルキル低級アルキル基（該シクロ
アルキル基には、置換基としてカルボキシ基または低級
アルコキシカルボニル基が置換していてもよい）が置換
していてもよいアミノ基としては、アルキル部分が炭素
数１〜６個の直鎖または分枝鎖アルキルであって、シク
ロアルキル部分が炭素数３〜８個のシクロアルギル（該
シクロアルギル環」−には置換基としてカルボキシル捷
たはアルコキシル部分が炭素数１〜６個のアルコキシカ
ルボニル基が置換してもよい）であって、例えば、アミ
ン、シクロプロピルメチルアミノ、２−シクロブチルエ
チルアミノ、１−シクロペンチルエチルアミノ、３−シ
クロヘキシルプロピルアミノ、４−シクロへブチルブチ
ルアミノ、５−シクロオクチルペンチルアミノ、６−シ
クロへキシルへキシルアミノ、シクロヘキシルメチルア
ミノ、２−メチル−３−シクロヘキシルプロピルアミノ
、（２−カルポギシシクロプロビル）メチルアミン、２
−（３−カルボキシシクロブチル）エチルアミノ、１−
（３−カルボキシシクロペンチル）エチ）Ｌ’Ｔミノ、
３−（２−カルボキシシクロペンチル）プロピルアミノ
、４−（３−カルボキシシクロヘキシル）ブチルアミノ
、５−（４−カルボキシシクロヘキシル）ペンチルアミ
ノ、６−（２−カルボキシシクロヘキシル）へキシルア
ミノ、（３−カルボキシシクロヘプチル）メチルアミン
、２−（４−カルボキシシクロヘプチル）エチルアミノ
、１−（５−カルボキシシクロヘプチル）エチルアミノ
、３−（４−カルボキシシクロオクチル）プロピルアミ
ン、４．−（２−カルボキシシクロオクチル）ブチルア
ミノ、（４−カルボキシシクロヘプチル）メチルアミノ
、６−（２−メトキシカルボニルシクロプロピル）へキ
シルアミノ、５−（３−工１−キシカルボニルシクロブ
チル）ペンチルアミノ、４−（３−プロポキシカルボニ
ルシクロペンチル）ブチルアミノ、３−（４−メトキシ
カルボニルシクロヘキシ／Ｉ／）フロヒルアミ／、２−
（２，−ｎ−ブトキシカルボニルシクロヘギシル）エチ
ルアミノ、１−（３−へキシルオキシ力ルポニルシクロ
ヘギシル）エチルアミノ、（３−エトキシ力ルポニルシ
クロヘキシ／Ｌ／　）メチルアミノ、２−メチル−３−
（２−プロポキシカルボニルシクロへブチル）プロピル
アミン、（５−メトキシカルボニルシクロオクチル）メ
チルアミノ、（４−メトキシカルボニルシクロヘキシル
）メチルアミンなどが挙げられる。 低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基としては、
各々のアルコキシ部分が炭素数１〜６個の直鎖または分
枝鎖アルコキシカルボニルアルコキシ基で、例えば、メ
トキシカルボニルエトキシ、２−メトキシカルボニルエ
トキシ、１−メトキシカルボニルエトキシ、３−メトキ
シカルボニルプロポキシ、４−メトキシ力ルポニルブト
ギシ、１゜１−ジメチル−２−メトキシカルボニルエト
キシ、５−メトキミカルボニルペンチルオキシ、６−メ
ドキシカルポニルへキシルオキシ、２−メチル−３−メ
トキシカルボニルプロポキシ、エトキシカルボニルメト
キシ、３−エトキシカルボニルプロポキシ、６−エトキ
シカルポニルへキシルオキシ、２−プロポキシカルボニ
ルエトキシ、４−プロポキシカルボニルブトキシ、５−
ブトキシ力ルボニルペンチルオギシ、ペンチルオキシ力
ルポニルメトギシ、１−ペンチルオキシカルボニルエト
キシ、１，１−ジメチル−２−ヘキシルオキシ力ルボニ
ルエトキシ、３−へキシルオキシカルボニルプロポキシ
などが挙げられる。 ベンゾイル低級アルコキシ基としては、そのアルコキシ
部分か炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖アルコキシで
あるベンゾイルアルコキシであって、例えば、ベンゾイ
ルメトキシ、２−ペンソイルエトキシ、１−ベンゾイル
エトキシ、３−ベンゾイルプロポキシ、４−ベンゾイル
ブトキシ、１゜１−ジメチル−２−ベンゾイルエトキシ
、５−ベンゾイルペンチルオキシ、６−ベンゾイルヘキ
シルオキシ、２−メチル−３−ベンゾイルプロポキシな
どが挙げられる。 低級アルカノイルオキシ低級アルコキシ基としては、そ
のアルコキシ部分が炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖
アルカノイルオキシであるアルカノイルオキジアルコキ
シであって、例えば、アセチルオキシメトキシ、２−ア
セチルオキシエトキシ、１−アセチルオキシエトキシ、
３−アセチルオキシプロポキシ、４−アセチルオキシブ
トキシ、１．１−ジメチル−２−アセチルオキシエトキ
シ、５−アセチルオキシペンチルオキシ、６−アセチル
オキシヘキシルオキシ、２−メチル−３−アセチルオキ
シプロポキシ、プロピオニルオキシメトキシ、３−プロ
ピオニルオキシメトキシ、６−プロピオニルオキシへキ
シルオキシ、２−ブチリルオキシエトキシ、４−ブチリ
ルオキシブトキシ、５−ペンタノイルオキシペンチルオ
ギシ、ペンタノイルオキシメトキシ、１−ブチルカルボ
ニルオキシメトキシ、２−（Ｉ−ブチルカルボニルオキ
シ）エトキシ、１−（ｉ−ブチルカルボニルオキシ）エ
トキシ、３−（ｔ−ブチルカルボニルオキシ）プロポキ
シ、４．−（ｔ−ブチルカルボニルオキシ）ブトキシ、
１，１−ジメチル−２−（

【−ブチルカルボニルオキシ
）エトキシ、ヘキサノイルオキシメトギシ、３−ヘキサ
ノイルオキシプロポキシ、６−（ｔ−ブチルカルボニル
オキシ）へキシルオキシなどが挙けられる。 置換基として低級アルキル基またはハロゲン原子を有す
ることのあるフェニルスルホニル基としては置換基とし
て炭素数１〜６のアルキル裁寸たはハロゲン原子を有す
ることのあるフェニルスルホ二ル基を挙げることができ
、例えば、フェニルスルホニル、４−メチルフェニルス
ルホニル、３−メチルフェニルスルホニル、２−メチ／
Ｌ／フェニルスルホニル、２−エチルフェニルスルボニ
ル、３−エチルフェニルスルホニル、４−エチルフェニ
ルスルホニル、３−イソプロピルフェニルスルボニル、
４−ヘギシルフェニルスルホニル、２−ｎ−ブチルフェ
ニルスルホニル、４−ペンチルフェニルスルホニル、２
−１３−または４−１０ロフエニルスルホニル、２−１
３−　ｔりｕ４−７’。 モフェニルスルホニル、２−１３−’Ｊ’ｃは４−ヨー
ドフェニルスルホニルなどを挙げることができる。 ハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原子、臭素原子
、沃素原子などを例示できる。 置換基としてハロゲン原子を有することのあるベンゾイ
ルオキシ基としては、例えば、２−１３−また１ｄ４−
クロロベンゾイルオキシ、２−１３−４たは４−フルオ
ロベンゾイルオキシ、２−１３−または４−ブロモベン
ゾイルオキシ、２−１３−捷たは４−ヨードベンゾイル
オキシ、ベンゾイルオキシ基などを例示できる。 また低級アルカノイルとしては、炭素数１〜６個の直鎖
また０分枝鎖アルカノイル、例えばホルミル、アセチル
、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイ
ル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ヘキサノイルなどが
挙げられる。 本発明の化合物は光学異性体が存在し、それらも本発明
に含１れる。 本発明の化合物は各種の方法で製造でき、例えば下記反
応式−丁に示す方法により製造できる。 特開昭ＧＯ−１９７６７（９） 〔式中、１σ、飲、ｋ６、Ａ、ｎおよびカルボスチリル
骨核の３位と４位間の結合は前記と同じ。ｋ３ハ低級ア
ルコキシ、低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ、
ベンゾイル低級アルコキシまたは低級アルカノイルオキ
シ低級アルコキシ、Ｒ３″′はアミノ基またはシクロア
ルギル低級アルキルアミノ基（該シクロアルギル環にカ
ルボキシまだは低級あるフェニルスルホニル、低級アル
キルまたはフェニル環上に置換基としてハロゲン原子を
有することのあるフェニル低級アルキル、ｋ７およびに
９はそれぞれ低級アルキル、麟は低級アルカノイルを示
す〕 すなわち、式（２）の化合物を加水分解し、所望により
その生成物をアシル化、エステル化、またはそれらの組
合せにより目的のカルボスチリル誘導体に導く。 この化合物（２）を加水分解して本発明の化合物の１つ
である式（１ａ）の化合物に導く反応は、適当な加水分
解触媒、例えば塩酸、臭化水素酸などのハロゲン化水素
酸、硫酸、燐酸などの無機酸、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸す）　Ｉ
Ｊウム、炭酸カリウム、炭酸水素すトリウムなどのアル
カリ金属炭酸塩捷たは重炭酸塩などの無機アルカリ化合
物の存在下に、無溶媒または適当な溶媒中（例えば、水
または水とメタノール、エタノールなどの低級アルコー
ルとの混合溶媒）、５０〜１５０’Ｃ１好ましくは７０
〜１００°Ｃにて、３〜２４時間程度処理すればよい。 化合物（１ａ）、（１ｃ）または（１１）を式（３）の
カルボン酸を用いてアシル化することによりそれぞれ対
応する他の目的化合物（１ｂ）、（１ｄ）または（１ｍ
）に導くことができるが、とのアシル化は通常のアミド
結合生成反応に付すことにより達成される。この場合、
該カルボン酸（３）は活性化された化合物を用いてもよ
い。 アミド結合生成反応としてアミド結合生成反応の条件を
適用することが出来る。例えば（イ）混合酸無水物θξ
、すなわちカルボン酸（３）にアルキルハロカルボン酸
を反応させて混合酸無水物とし、これに化合物（１ａ）
、（ＩＣ）または（１７Ｉ）を反応さぜる方法、（ロ）
活性エステル法または活性アミド法、すなわちカルボン
酸（３）を例えばＰ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒ
ドロキシコハク酸イミドエステル、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾールエステｌしなどのｌ占１生エステｌし、
またはベンズオキサゾリン−２−チオンとのｌ占１生ア
ミドとし、これに化合物（１ａ）、（ＩＣ）ｔたは（１
１）を反応させる方法、ヒ１）カルボジイミド法、すな
わちカルボン酸（３）に化合物（１ａ）、（ＩＣ）まだ
は（１１）を例えばジシクロへキシルカルボジイミド、
カルボニルジイミダゾールなどの脱水剤の存在下に脱水
結合させる方法、に））カルボン酸ハライド法、すなわ
ちカルボン酸（３）をハライド体に誘導し、これに化合
物（１ａ）、（Ｉｃ）ｔたは（ＩＪ）を反応させる方法
、０１）その曲の方法としてカルボン酸（３）を例えば
無水酢酸などの脱水剤により、カルボン酸（（１（水物
とＩ７、これに化合物（１ａ）、（ＩＣ）まだば（１ｅ
）を反応させる方法、カルボン酸（３）と例えば低級ア
ルコールとのエステルに化合物（ｌａ）、（ＩＣ）捷だ
け（１７りを高圧高温下に反応させる方法などを挙げる
ことができる。まだカルボン酸（３）をトリフェニルホ
スフィンやジエチルクロロホスフェートなどのリン化合
物で活性化し、これに化合物（１ａ）（１Ｃ）または（
１７りを応させる方法も採用をれうる。混合酸無水物法
において使用されるアルキルハロカルボン酸としては、
例えばクロルギ酸メチル、プロムギ酸メチル、クロルギ
酸エチル、プロムギ酸エチル、クロルギ酸イソブチルな
どが挙げられる。混合酸無水物は通常のショツテン−バ
ウマン反応により得られ、これを通常単離することなく
化合物（ｌａ）（ＩＣ）または（１１）と反応させるこ
とにより本発明化合物（１ｂ）、（１ｄ）または（１ｍ
）が製造される。ショツテン−バウマン反応は通常塩基
性化合物の存在下に行なわれる。用いられる塩基性化合
物としてはショツテン−バウマン反応に慣用の化合物が
用いられ、例えば、トリエチルアミン、トリメチルアミ
ン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、４−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジアザビシ
クロ［４，３，０］ノネン−５（ＤＲＮ）、］、］５−
ジアザビシクロ５．４．０］ウンデセン−５（Ｉ）　ｎ
　Ｕ　）、１，４−ジアザビシクロＣ２，２，２〕オク
タン（＋）Ａ口ＣＯ）などの有機塩基、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素すトリウ
ムなどの１携機塩基があげられる。 該反応は−２０〜１００°Ｃ４ザＩ！度、好寸しくは０
〜５０°Ｃにおいて行なわれ、反応時間は５分〜１０時
間程度、好址しくは５分〜２時間である。得られた混合
酸；１ｊｊ（水物と化合物（１ａ）、（ＩＣ）または（
１Ａ）との反応は一２０°Ｃ〜１５０°Ｃ程度、好まし
くけ１０〜５０゛Ｃにて５分〜１０時間程度、好ましく
は５分〜５時間程度行々われる。混合酸無水物法は特に
溶媒を用いなくてもよいが、一般に溶媒中で行われる。 用いられる溶媒は混合酸無水物法に慣用の溶媒かいずれ
も使用可能であり、具体的には塩化メチレン、クロロホ
ルム、ジクロルエタンなどのハロゲン化炭素類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロルエタンな
どのエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル々どのエステ
ル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
ヘキザメチルリン酸トリアミドなどの非プロトン性極性
溶媒などが挙げられる。 該法におけるカルボン酸（３）、アルギルハロカルボン
酸および化合物（１ａ）、（ＩＣ）または（１１）の使
用割合は通常少くとも尚モルづつ使用されるが、カルボ
ン酸（３）に対してアルキルハロカルボン酸および化合
物（１ａ）、（ＩＣ）または（１１）を１〜２倍モル用
いるのが好丑しい。 上記（ロ）の活性エステル法捷たは活性アミド法は、例
えばベンズオキサゾリン−２−チオンアミドを用いる場
合を例にとれば、反応に影響を与えない適当な溶媒、例
えば上記混合酸無水物法に用いるものと同様の溶媒のほ
か１−メチル−２−ピロリドンなどを用い、０〜１５０
°Ｃ１好ましくは１０〜１００°Ｃにて、０．５〜７５
時間反応きせることにより行なわれる。この場合、化合
物（ｌａ）、　（ＩＣ）または（１β）とベンズオキサ
ゾリン−２−チオンアミドとの１重用割今は、耐１者に
対して後者を通常少なくとも等モル、ヴｒ寸しくは等七
ル〜２倍モルとする。 捷たＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステルを用いる場
合は、適当なｌ盆Ｊｉｌ：、例えば後記カルボン酸ハラ
イド法に用いられるものと同様の塩基を用いると反応は
有利に進行する。 」二記ｅＸ）のカルボン酸ハライド法は、カルボン酸（
３）にハロゲン化剤を反応させて、カルボン酸ハライド
とｌ〜、このカルボン酸ハラ・ｆドを単離精製し、また
は単離精製することなく、これに化合物（１ａ）、（１
Ｃ）または（１１）を反応させて行なわれる。 このカルボン酸ハライドと化合物（１ａ）、（ＩＣ）捷
たけ（１１）との反応は脱ハロゲン化水素剤の存在下に
適当な溶媒中で行なわれる。脱ハロゲン化水素剤として
は通常塩基性化合物が用いられ、」二記ショツテンーバ
ウマン反応に用いられる塩基化合物のほか、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カ
リウム、炭酸銀、ナトリウムメチラート、ナトリウムエ
チラートなどのアルカリ金属アルコラードなどが挙げら
れる。 なお反応化合物の化合物（１ａ）、（ＩＣ）または（１
／ｌ）を過剰量用いて脱ハロゲン化水素剤として兼用さ
せることもできる。溶媒としては前記ショツテン−バウ
マン反応に用いられる溶媒のほか、例えば水、メタノー
ル、エタノール、プロパツール、ブタノール、３−メト
キシ−１−ブタノール、エチルセロソルブ、メチルセロ
ソルブなどのアルコール類、ピリジン、アセトン、アセ
トニトリルなど、またはそれらの２種以上の混合溶媒が
挙げられる。化合物（１ａ）、（ＩＣ）または（１７り
　とカルボン酸ハライドとの使用割合は特に限定これず
広範囲に選択されるが、通常前者に対して後者を少なく
とも等モル、好ましくは等モル−２倍モル用いられる。 反応温度は通常−３０〜１８０”Ｃ程度、好捷しくは約
０〜１５０°Ｃで、一般に５分〜３０時間で反応は完結
する。 用いられるカルボン酸ハライドは、カルボン酸（３）と
ハロゲン化剤とを無溶媒または溶媒中にて反応をせて塑
造される。溶媒としては、反応に悪影響を与えないもの
であれば使用でき、例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ンなどの芳香族ＩＩ　化水素類、クロロホルム、塩化メ
チレン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどの
エルチル類、ジメチルポルムアミド、ジメチルスルホキ
シドなどが挙げられる。ハロゲン化剤としては、カルボ
キシ基の水酸基をハロゲンに変える、通常のハロゲン化
剤を使用でき、例えば塩化チオニル、オキシ臭化リン、
オキシ臭化リン、五塩化リン、五臭化リンなどが例示さ
れる。 カルボン酸（３）とハロゲン化剤との使用割合はとくに
限定されずＩ画室選択されるが、ｊ！（ξ溶媒下で反応
を行う場合には、Ｊ＋ｆｉ常前者に対して、後者を大過
判型、まだ溶媒中で反踊を行う場合には、通常１１１者
に対して後者を少なくとも等モル址程度、好ましくは、
２〜４倍モＩＩ／７ｉ１：を用いる。その反応温度およ
び反応時間もとくに１恨定烙れないが、通常室温〜１０
０°Ｃ程度、好ましくは５０〜８０″Ｃにて、３０分間
〜６時間程度で行なわれる。 まだカルボン酸（３）をトリフェニルホスフィンやジエ
チルクロロホスフェートなどのリン化合物で活性化し、
これに化合物（１ａ）、（１ｃ）または（Ｎりを反応さ
せる方法は、適当な溶媒中で行なわれる。溶媒としては
反応に影響を与えないものならば何れも使用することが
でき、具体的には塩化メチレン、クロロホルム、ジクロ
ルエタンなどのハロゲン化炭素類、ベンゼン、トルエン
、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル
、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテ
ル類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒などが
挙げられる。該反応では化合物（１ａ）、（ＩＣ）ｔた
は（１１）自体が塩基性化合物として働くため、これを
理論景より過剰に用いることによって反応は良好に進行
するが、必要に応じて、他の塩基性化合物、例えば、ト
リエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチ
ルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミ
ノピリジン、１，５−ジアザビシクロＣ４，３，０Ｅノ
ネン−５（＋）１１　Ｎ　）、１，５−ジアザビシクロ
（５，４，０］ウンデセン−５（Ｄ　’Ｂ　Ｕ　）、］
、］４−ジｒザヒシクｏ〔２，２，２〕オクタン（１）
Ａどの無機塩基を用いることもできる。該反応は約０〜
１５０°Ｃ，ａｆｔしくは約０〜１００°Ｃで、約１〜
３０時間行なうことにより達成される。化合物（１ａ）
、（１ｃ）ｔたば（１７１）に対するリン化合物および
カルボン酸（３）の使用割合は、それぞれ、通常少なく
とも等モル量程度、好ましくは１〜３倍モル！且である
。 前記反応式−１において、化合物（ｌａ）４たは（Ｉｂ
）を式（４）のアルコールを用いてエステル化すること
によりそれぞれ対応する目的化合物（ＩＣ）またば（１
ｄ）に導くことができる。 このエステル化反応は通常のエステル化反応の反応条件
がいずれも採用され、例えば（１）溶媒中脱水剤の存在
下に脱水縮合させるか、（２）酸性寸だは塩基性触媒の
存在下に適当な溶媒中で反応させる。 け）の方法で使用される溶媒としては、例えば塩化メチ
レン、クロロホルム、ジクロルエタンなどのハロゲン化
炭素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭
化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
メトキシエタンなどのエーテル類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミドなどの非プロトン性極性溶媒などが挙げられる。ま
た脱水剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、カルボニルジイミダゾールなどが例示できる。化
合物（ｌａｓｔたは（１ｂ）に対するアルコール（４）
の使用割合は少なくとも等モル、好ましくは等モル−１
，５倍モルである。脱水剤の使用割合は化合物（ｌａ）
ｔたは（１ｂ）に対して少なくとも等モル、好ましくは
等モル−１，５倍モルである。反応温度は通常室温〜１
５０°Ｃ１好ましくは５０〜１００°Ｃで、該反応は一
般に１〜１０時間で終了する。 （２）の方法で用いられる酸性触媒としてｄ：、例えば
塩酸ガス、濃硫酸、リン酸、ポリリン酸、三フッ化ホウ
累、過塩素酸などの無機酸、トリフロロ酢酸、トリフロ
ロメタンスルホン酸、ナフタレンスルホンＭ、ｐ　−１
−シル酸、ベンゼンスルポン酸、エタンスルホン酸など
の有機酸、トリクロロメタンスルホン酸無水物、トリフ
ロロメタンスルホン酸無水物などの酸無水物、塩化チオ
ニル、アセトンジメチルアセタールなどが例示できる。 さらに酸性イオン交換崩脂も本発明の触媒として用いる
ことができる。塩基性触媒としては公知のものを広く使
用でき、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素すトリウム、
炭酸水素カリウム、炭酸銀などの無機塩基、ナトリウム
メチラート、ナトリウムエチラートなどのアルコラード
が挙げられる。 本反応は無溶媒もしくは溶媒中のいずれでも進行する。 用いられる溶媒としては、通常のエステル化反応に使用
される溶媒が有効に使用でき、具体的ニハベンゼン、ト
ルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメ
タン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化伏素など
のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールモノメチ
ルエーテルなどのエーテル類が挙げられる。さらに上記
反応は無水塩化カルシウム、無水硫酸銅、無水硫酸カル
シウム、五酸化リンなどの乾燥剤の使用により有利に行
なわれる。該反応における化合物（１ａ）または（１ｂ
）とアルコール（４）との使用割合は特に限定されず広
い範囲から適宜選択できるが、無溶媒の場合は前者に対
して後者を大過剰に用い、溶媒を用いる場合には前者に
対して後者を等モル−５倍モル、好ましくは等モ／Ｉ／
〜２倍モル用いる。反応温度は特に限定されないが、通
常−２０〜２００℃程度、好捷しくはＯ〜１５０°Ｃ程
度であり、反応時間は通常１〜２０時間程度である。 なお、前記反応式−■において、式（１１））、（ｌｃ
）、（１ｄ）、（１ｎ）、（１１）まだは（１ｍ）の化
合物を加水分解して式（１ａ）の化合物に導くこともで
き、その加水分解は化合物（２）の加水分解の場合と同
様の条件が採用きれうる。 化合物（１ａ）または（］　ｌ）　）のアミド化反応は
、前記化合物（１ａ）、（１ｃ）または（１ｅ）のアミ
ド結合生成反応と同様の条件で行なうことができる。 化合物（１ａ）、（ＩＣ）ｔたは（１１）と化合物（５
）との反応は無溶媒または通常の不活性溶媒中で、室温
〜２００°Ｃ程度、好ましくは室温〜１２０°Ｃの温度
条件下、数時間〜２４時間時間性なわれる。不活性溶媒
としては、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、エ
チレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル
ナトのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなど
の芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプ
ロパツールなどの低級アルコール類、ジメチルポルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリ
アミド、アセトン、アセトニトリルなどの極性溶媒が用
いられる。」二記反応は、より有利には、塩基性化合物
を脱酸剤として用いて行なわれる。該塩基性化合物とし
ては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムアミド、水
素化ナトリウムなどのアルカリ金属化合物、トリエチル
アミン、トリプロピルアミン、ピリジン、キノリンなど
の第三級アミン類が例示される。まだ上記反応は、必要
に応じて反応促進剤として、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナ
トリウムなどのヨウ化アルカリ金属化合物捷だはへキサ
メチルリン酸トリアミドを添加して行ない得る。」二記
反応における化合物（ｌａ）、（ＩＣ）または（１１）
と化合物（５）との使用割合はとくに限定されないが、
通常、前者に対して後者を等モル−過剰量、好ましくは
等モル−５倍モルである。 上記化合物（１ａ）、（ＩＣ）または（１１）と化合物
（５）との反応で得られる化合物（１０）、（ＩＰ）ま
たは（１９）を同様の条件下にさらにスルホニル化して
一般式 とのあるフェニルスルホニル基を示す〕で示される化合
物に導くことができる。 ニル基である場合け、化合物（１ａ）と化合物（３）と
の反応と同様の条件下にアシル化して一般式〔式中、ｍ
ｌ、Ｒ’、　Ｒ３、Ｒ５（Ｒ６、ＡおよびｎけＭｉ前記
と同じ〕 で示される化合物に導くことができる。 さらに、前記化合物（１ｒ）は、硫酸、ｉ幕酸、臭化水
素酸などの鉱酸の存在下に、水、メタノール、エタノー
ル、イソプロパツールなどの低級アルコール類、または
水と低級アルコール類との混合溶謀中、通常、室温〜１
５０°Ｃ１好ましくは６０〜１２０°Ｃにて３０分〜１
５０時間程度反応させることに、しり一般式（１０）の
化合物に導くこともできる。 本発明の化合物は、下記反応式−■に示す方法によって
も製造できる。 Ｃ，Ｅｎｌ、吠飢、＋Ｊｊ　Ｉｔ’３７　ａ４ｊ　ｒｔ
６、Ｘ、Ａ、・オよびカルボスチリル骨核の３位と４位
間の結合は前記に同じ〕 すなわち、式（６）の化合物と式（７）の化合物を反応
きせ、生じる中ｌｌｔｌ体を加水分解し、所望によりそ
の生成物を加水分解、アシル化、エステル化、捷たけそ
れらの組合せにより目的のカルボスチリル誘導体に導く
。 該化合物（６）と化合物（７）との反応は塩基性化合物
の存在下、適肖な溶媒中で行なうことができる。用いら
れる塩基性化合物としては、例えばトリエチルアミン、
トリメチルアミン、ピリジン、ピペリジン、Ｎ−メチル
モルポリン、４−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩
基、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリ
ウム、ナトリウムアミド、炭酸すトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの無機
塩基、酢酸す［・リウム、酢酸カリウム、プロピオン酸
ナトリウムなどの脂肪族カルボン酸あアルカリ金属塩、
ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラートなどの低
級アルコールのアルｈり金属塩などが挙けられる。 まだ溶媒とｊ７てｄｌ、例えばメタノール、エタノール
、イソプロパツールなどのアルコール類、ヘキサン、シ
クロヘキサンなどの炭化水素類、ジエチレングリコール
ジメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ジエチルエーテルなどのエーテル類、酢酸エチル、酢酸
メチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン−１どｏ芳−ｍ族炭化水素類、きらに、水、酢酸、無
水酢酸、ピリジンなどか挙けられる。 化合物（６）に対する化合物（７）の使用割合は前者に
対して後者を少なくとも等モル、好捷しくは等モル−２
倍モルである。該反応は、通常５０〜２００°Ｃ１好丑
しくは８０〜１５０°Ｃにて、約３０分〜５時間程度で
終了する。 」二記ｒヒ合物（６）と化合物（７）との反応により、
式 （４９） 〔式中、１（１，１成麟、Ａ、ｎおよびカルボスチリル
骨核の３位と４位間の結合は前記に同じ〕で示される中
間体が生じるが、このものは、例えば水−アセトン中で
加熱還流することにより容易に加水分解きれて式（ｌｂ
’）の化合物が得られる。 この化合物（１１）’）は、前記反応式−■における化
合物（２）の加水分解と同様の条件下に加水分解するこ
とによシ容易に他の目的化合物（１ａ’）に導かれる。 きらに、化合物（ｌｂ’）ｔたは（１ａ’）を、前記反
応式−丁におけるエステル化反応と同様にして式（４）
の化合物を用いてエステル化することにより、それぞれ
化合物（１ｄ′）または（１ｃ′）に導くこ（５１） （５０） とができる。また、化合物（ｌａ’）、（ＩＣ’）また
ば（１／！’）を、前記反応式−■におけるアシル化反
応と同様にして式（３）の化合物を用いてアシル化する
ことにより、それぞれ化合物（ｌｂ’）、（ｌｄ’）ま
たは（１ｍ’）に導くことができる。 また化合物（ｌａ’）まだは（Ｉｔ）’）を前記反応式
−■におけるアミド化反応と同様にしてアミド化するこ
とによりそれぞれ化合物（［１’）または（１１１’）
に導くことができる。 化合物（ｌａつ、（ＩＣ’）ｔだはＣＩＡ’）と化合物
（５）との反応は、前記反応式−丁における化合物（１
ａ）、（ＩＣ）または（１１）と化合物（５）との反応
と同様の条件下に行なうことができる。 さらに化合物（ＩＣ’）、（ｌｄ’）、（１７！′）、
（１ｍ’）ｔたは（Ｉｎつを反応式−■における化合物
（２）の加水分解反応と同様の条件下に加水分解して化
合物（ｌａつに導くことができる。 前記化合物（ｌａ’）、（ＩＣ’）または（１１１′）
と化合物（５）との反応で得られる化合物（１０’）、
（１１）’）または（ｌ　ｑ’）を同様の条件下にさら
にスルホニル〔式中、１（１、Ｒ２，Ｒ３、ｍ１ｋ５ｉ
よび□は前記よ同じ〕 で牟される化合物に導くことができる。 低級アルキリリ有することのあるフェニルスルホニル基
で、−ＣＩ−Ｔ二Ｃｌ−１−の結合が２重結合である場
合は、化合物（１ａ）と化合物（３）との反応と同様の
条件でアシル化して、一般式〔式中、■ｔｌ、　ｇ２．
　ｒ＜３．　ｇ５．’　Ｒ１、Ａおよびｎは前記に同じ
〕 で示される化合物に導かれる。 前記化合物（Ｉｒ’）は、ｎｉＪ記（１ｒ）の場合と同
様の条件下に処理して化合物（１０’）に導くこともで
きる。 中の炭素ｕｒＪ結合が一重結合の化合物は、下記反応式
−１「に示される」：うに、対応する二重結合を有する
化合物を還元することにより製造できる。 〔反応式−■〕 （１’）　（１・） 〔式中、１（１、ｇ２．　＋ｔ３．　Ｒ４、Ｒ５、Ａ、
ｎおよびカルボスチリル骨核の３位と４位間の結合は前
記に同じ〕 」１記の還元反応は、通常、適当な還元触媒の存在下に
接触置元することにより行なわれる。用いられる還元触
媒としては、例えば白金、酸化白金、パラジウム黒、パ
ラジウム炭素、ラネーニッケルなどの通常の接触還元用
触媒が含まれ、その使用通は化合物（１′）に対し、通
常約０．２〜０．５倍重量の範囲である。この接触還元
は、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパツ
ール、テトラヒドロ７ラン、エチルエーテルなどの溶媒
中、１〜１０気圧、好ましくは１〜３気圧の水素雰囲気
中、−３０°Ｃ〜溶媒の沸点温度、好ましくは０℃〜室
温付近にて、よ〈振り混ぜることにより行なわれる。 さらに、本発明の化合物を下記反応式−■〜■に示す方
法により他の本発明化合物に導くこともできる。 〔反応式−■〕 （１ｅ）　（１ｆ） 〔式中、ｋｌ、Ｒ３、劇、Ｒ”、Ａ、ｎおよびカルボス
チリル骨核の３位と４位間の結合は前記に同じ。 Ｒ２ａ低級アルコキシを示す〕 上記反応式−■に示す化合物（１ｅ）を化合物（１ｔ）
に導く反応は、化合物（１ｅ）を臭化水素酸水溶液中で
５０〜１５０’Ｃにて５〜１０時間程度加熱処理するこ
とにより行なわれる。 〔反応式−■〕 （Ｉｇ）　（ｌｈ） 〔式中、Ｒ２，に３、ｋ九に５、Ａ、□およびカルボス
チリル骨核の３位と４位間の結合ば１１Ｊ記に同じ。 Ｒ１ハ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル
またはフェニル低級アルキルを示す〕上記化合物（１ｇ
）のアルキル化反応は、例えば水素化ナトリウム、水素
化カリウム、金属カリウム、金属ナトリウム、ナトリウ
ムアミド、カリウムアミド、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウムなどの塩基性化合物の存在
下、適当な溶媒中にて行なわれる。用いられる溶媒とし
ては、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル、ジエチレングリコ−７レジメチルエーテル
、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、クロロベンセンなどの芳香族炭化水
素類、ジメ−ｆ−１Ｖホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アンモニア水々
ど−４たけそれらの混合溶媒が挙げられる。アルキル化
剤としては、一般式Ｒ１’Ｘ　（ｉｌｉ前記に同じ、Ｘ
はハロゲン原子）のハロゲン化アルキル、ジメチ）Ｖ硫
酸、ジエ千ル硫酸などのジアルキ）Ｖ硫酸、ベンジルｐ
−１−７レエンスルホ不−ト、メチｌしＰ−）／レニン
スルホネートナトのトルエンスルホネ−１などが挙げら
れ、その使用割合は特に限定されないが、通常化合物（
１ｇ）に対し少なくとも等モル、好ましくは寺モル〜２
倍モルである。該反応は通常０〜７０°Ｃ程度、好捷し
くはＯ’Ｃ〜室温付近で行なわれ、一般に３０分〜１２
時間程度で終了する。 〔反応式−■〕 （ｌｉ）　（ｌｋ） 〔式中、ｋｌ、Ｒ２，に３、−１ｋ５、Ａおよびｎは前
記に同じ〕 上記の化合物（１１）を脱水素して化合物（１ｋ）（５
７） に樽〈反応は、適当な溶媒中で脱水素剤で処理して行な
われる。脱水素剤としては、例えば２．３−ジクロロ−
５，６−ジシアツベンゾキノン、２，３，５゜６−チト
ラクロロペンゾキノン（一般名りロラニ／Ｌ／）などの
ベンゾキノン類、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロ
ロコハク酸イミド、曝素などのハロゲン化剤、二酸化セ
レン、パラジウム炭素、パラジウム黒、酸化パラジウム
、ラネーニッケルなどの脱水素化触媒が挙げられる。そ
の脱水素剤の使用量は特に制限されないが、ハロゲン化
剤の場合には、通常、化合物（１１）に対し１〜５倍モ
ル、好ましくは１〜２倍モル用いるのがよく、脱水素化
触媒の場合には一般に過剰量用いるのがよい。他の脱水
素剤の場合にも通常等モル〜過剰量用いる。溶媒として
は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メトキシエタノ
ール、ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンセン、
トルエン、キシレン、クメンなどの芳香族炭化水素類、
ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四を
化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ブタノール、（５
８） アミルアルコール、ヘキサノールナト（Ｄ　７　／Ｌ／
　：ｌ−ル川、酢酸などの極性プロトン溶媒、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒などが挙げ
られる。該反応は通常室ｆＡ〜３００°Ｃ１好ましくは
室温〜２００°Ｃで行なわれ、一般に１〜４０時間程時
間路了する。 また化合物（１ｋ）を還元すれば化合物（１１）に導く
ことができ、この還元反応は通常の接触＠元における条
件が適用され、例えば適当な溶媒中で金属触媒の存在下
に行なわれる。ＩＩＩＩＩＩ媒としてはパラジウム、パ
ラジウム炭素、プラチナ、ラネーニッケルなどの金属触
媒が挙げられ、通常の触媒量にて用いられる。用いられ
る溶媒としては、例えハ水、メタノール、エタノール、
イソプロパツール、ジオキサン、テトラヒドロ７ラン、
ヘキサン、シクロヘキサン、酢酸エチル、またはこれら
の混合溶媒が挙げられる。該反応は常圧および加圧下の
いずれでも行ない得るが、通常、常圧〜２ＤＫｇ／ｃｍ
、好ましくは常圧〜１０に１７７ｍにて、０〜１５０°
Ｃ１好捷しくは室温〜１００°Ｃで行なわれる。 一般式（１）の化合物で１ｅが水１憫基である化合物は
、１ｅか低級アルコキシ基である化合物を臭化水素酸水
溶液中で加熱処理して脱アルキル化することによっても
製造できる。また、ｉｔ２が置換基としてハロゲン原子
を有することのあるペンゾイルオキシ化合物を加水分解
することによっても製造される。この加水分解は適当な
溶媒中酸まだは塩基性化合物の存在下にて行なわれる。 溶媒としては例えば水、メタノール、エタノール、イソ
プロパツールなどの低級アルコール類、ジオキサン、テ
トラヒドロフランなどのエーテル類、これらの混合溶媒
などを挙げることができる。酸としては例えば塩酸、硫
酸、臭化水素酸なとの鉱酸類を、また塩基性化合物とし
ては例えば水酸化す）　ＩＪウム、水酸化カリウム、水
酸化カルシウムなどの金属水酸化物などをそれぞれ挙げ
ることができる。 該反応は通常室温〜１５０°Ｃ１好ましくは８０〜１２
０°Ｃにて好適に進行し、一般に１〜１５時間程時間路
了する。 また、ｋ２が低級アルコキシ基の化合物は、対応するに
２が水酸基の化合物をアルキル１ヒすることによっても
得ることが出来る。この方法で用いられるアルキル化剤
としては、メチルアイオダイド、エチルクロライド、ｔ
ｅｒｔ−ブチルブロマイドなどの１氏級アルキルハライ
ドあるいは硫酸ジメチル、硫酸ジエチルなどが挙げられ
、その他ジアゾメタンなどのアルキル化剤を使用するこ
とも出来る。 該反応は、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン
類、エーテル、ジオキサンなどのエーテル類、ベンセン
、トルエン、キシレンナトの芳香族炭化水素類、水、ピ
リジン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの不活性溶媒を
使用でき、下記アシル化反応で使用される塩基性化合物
の他に、酸化銀などを触媒として使用できる。反応温度
は０“Ｃ〜溶媒の沸点の範囲で、アルキル化剤の使用割
合は、一般式〔■〕で−が水酸基の化合物に対して、１
〜３倍モル量の範囲である。反応は１〜１５時間程時間
路了する。 さらに、躍が置換基としてハロゲン原子を有することの
あるベンゾイルオキシ基のものは、対応するに２が水酸
基である化合物をアシル化（ベンゾイル化）することに
よっても製造できる。そのアシル化剤としては、Ｐ−ク
ロルベンゾイルクロライド、ベンゾイルクロライド、ベ
ンゾイルブロマイドなどの安息香酸ハライド、安息香酸
無水物、安息香酸などが挙げられる。該アシル化剤とし
て酸無水物または酸ハライドを用いる場合には、アシル
化反応は塩基性化合物の存在下に行なわれる。 使用される塩基性化合物としては例えば金属ナトリウム
、金属カリウムなどのアルカリ金属およびこれらアルカ
リ金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩あるいはピリジン
、ピペリジンなどの芳香族アミン化合物などが挙げられ
る、該反応は無溶媒もしくは溶媒中のいずれでも進行す
るが、通常は適当な溶媒を用いて行なわれる。溶媒とし
ては例えばアセトン、メチルエチルケトンなどのケトン
類、エーテル、ジオキサンなどのエーテ／Ｌ／頚、ベン
ゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、水
、ピリジンなどが挙げられる。アシル化剤は原料化合物
に対して少なくとも等モル用いられるが、一般には等モ
ル−大過剰量用いるのがよい。 また該反応は０〜１５０°Ｃで進行するが、一般には０
〜８０°Ｃで行なうのがよい。 反応時間は、０．５〜１０時間程時間路了する。 またアシル化剤として安息香酸のような酸を使用する場
合、反応系内に脱水剤として硫酸、塩酸などの鉱酸類や
パラトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタン
スルホン酸などのスルホン酸類を添加し、好ましくは５
０〜１２０°Ｃに反応温度を維持することによりアシル
化反応は有利に進行する。 なお、本発明の化合物（１）のうち、ｋｌが水素原子で
かつカルボスチリル骨核の３位と４位間の結合が二重結
合である化合物は下記の式で示されるようにラクタムー
ラクチム型の互変異性をとり得る。 〔式中、Ｒ２、麟、−１Ｒ５，Ａおよびｎは前記に同じ
〕 一般式（１）で表わされる化合物のうち、酸性基を有す
る化合物は薬理的に許容し得る塩基性化合物と塩を形成
し得る。かかる塩基性化合物としては、例えば水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどの金
属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなど
のアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩、ナトリウムメチ
ラート、カリウムエチラートなどのアルカリ金属アルコ
ラードなどが挙げられる。また一般式（１）で表わされ
る化合物のうち、塩基性基を有する化合物は通常の薬理
的に許容し得る酸と容易に塩を形成し得る。かかる酸と
しては、例えば、硫酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸などの
無機酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、エタンスルボ
ン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸など
の有機酸が挙けられる。 上記の方法で製造される本発明の化合物は、通常の分離
手段、例えば蒸留法、再結晶法、カラムクロマトグラフ
ィ、プレパラティブ薄層クロマトグラフィ、溶媒抽出法
などにより容易に反応糸より、単離、精製できる。 前記反応式−■の方法において出発原料として用いられ
る式（２）の化合物は新規化合物であり、例えば下記反
応式−■に示す方法で製造できる。 〔反応式−■〕 （９）　（２） （６５） 化合物（９）に化合物（１０）を反応させれば所望の化
合物（２）かえられる。この反応は適当な不活性俗媒中
、塩基性化合物の存在下に、室温〜２００°Ｃ１好まし
くは６０〜１２０′ｃにて１〜２４時間程度の条件で行
なわれる。用いられる不活性溶媒としては、例えばジオ
キサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコール、ジ
メチルエーテルナトのエーテル類、ベンゼン、トルエン
、ギシレンなどの芳香族炭化水素類、メタノール、エタ
ノール、イソプロパツールなどの低級アルコール類、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの極性
溶媒が挙げられる。塩基性化合物としては、例えば炭酸
カルシウム、炭酸す）　ＩＪウム、炭酸カリウム、炭酸
水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウム
、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラートなどの
無機塩基、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピ
リジン、キノリンなどの第３級アミン類などの広範囲の
ものが用いられる。上記の反応は、必要に応（６６） じて反応促進剤として、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリ
ウムなどのヨウ化アルカリ金属化合物を添加して行なっ
てもよい。化合物（９）と化合物（１０）の使用割合は
特に制限されないが、通常前者に対して後者を等モル−
過剰量、好ましくは等モル〜５倍モル、より好ましくは
等モル−１，２倍モルである。 式（２）の化合物を下記反応式−■および■に示す方法
により他の式（２）の化合物に導くこともできる。 （２ａ）　（２ｂ） 〔式中、Ｒ２，−１麟、Ｒ？、　Ｒ”、’　Ｘ、　Ａ、
　ｎおよびカルボスチリル骨核の３位と４位間の結合は
前記に同じ〕 上記反応式−■における化合物（２ａ）とアルキル化剤
との反応は前記反応式−■における化合物（１ｇ）のア
ルキル化反応と同じ反応条件にて行なわれる。 （２Ｃ）　（２ｄ　） 〔式中、ｋｌ、Ｒ２，Ｒ７，，８、ρ、Ａおよびｎは前
記に同じ〕 上記反応式−■におけるＩＩＱ水素反応および還元反応
はいずれも前記反応式−■における化合物（１ｉ）の脱
水素反応および化合物（１ｋ）の還元反応と同じ反応条
件下に行なわれる。 前記反応式−■における出発物質の式（６）の化合物は
一部公知であるが一部新規化合物を含み、例えば下記反
応式−Ｘに示す方法で製造できる。 〔反厖式−Ｘ〕 （１１）　（１２）　（６ａ） 〔式中、Ｒ２は前記に同じ〕 上記反応式中、化合物（１１）を閉環させて化合物（１
２）に導く反応は、Ｎ、Ｎ−置換ホルムアミドと酸触媒
（一般につ゛イルスマイヤー試薬と呼ばれる）の存在下
に適当な溶媒中または溶媒の非存在下に行なわれる。こ
こで使用されるへ、Ｎ−置換ホルムアミドとしては、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジエチルホルム
アミド、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ−メ
チル−Ｎ−フェニルホルムアミドなどを例示できる。酸
触媒としテハ、オギシ塩化リン、チオニルクロライド、
フォスゲンなどを例示できる。使用される溶謀としてハ
、クロロホルム、１．２−ジクロロエタン、１゜２−ジ
クロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素類、クロロベ
ンゼン、１．．２−ジクロロベンゼンなどの芳香族炭化
水素類などを例示できる。Ｎ、Ｎ−置換ホルムアミドと
酸触媒の使用量は、一般式（１１）の化合物に対して、
通常大過剰量、好ましくは、前者は２〜５倍モル、後者
は５〜１０倍モル量使用するのがよい。反応温度は通常
０〜１５０°Ｃ１好ましくは５０〜１００°Ｃ付近で行
なうのがよい。反応は３〜２４時間程時間路了する。 また化合物（１２）から化合物（６ａ）をえる反応は、
化合物（１２）を例えば塩酸、臭化水素酸などのハロゲ
ン化水素酸類、硫酸、リン酸などの無機酸類、水酸化カ
リウム、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物
、炭酸す）　ＩＪウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウ
ムなどの無機アルカリ化合物、あるいは酢酸などの有機
酸の存在下に、５０〜１５０°Ｃ１好ましくは７０〜１
２０°Ｃにて、０．５〜２４時間程度加熱することによ
り達成される。 前記反応式−■で出発物質として用いられる化合物（９
）は下記反応式−℃の方法で製造される。 〔反応式−Ｍ〕 （１６）　（９） 〔式中　Ｒ１、飢Ａ、、ｎおよびカルボスチリル骨を示
す〕 」−記反応式−ＸＩにおいて、化合物（１３）と化合物
（１４）との反応は、前記反応式−■における化合物（
Ｉａ）ｊだば（１ｂ）の化合物（４）によるエステル化
反応と全く同様の反応条件下に行なうことができる。 該エステル化によりえられた化合物（１５）を還元して
対応する化合物（１６）に導くことができる。 なおこの化合物（１６）は化合物（１３）を直接還元し
てもえられる。これらの値元反応は、通常、水素化還元
剤を用いて行なわれる。その水素化還元剤としては、例
えば水素化硼素す）　ＩＪウム、水素化アルミニウムリ
チウム、ジボランなどが挙げられ、その使用量は、Ｊｍ
常、化合物（１３）甘たけ（１５）に対して少なくとも
等モル程度、好ましくは等モル−３倍モルの範囲である
。水素化還元剤として水素化アルミニウムリチウムを用
いた場合には化合物（１３）または（１５）と等重量用
いるのが好都合である。この還元反応は、通常、適当な
溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパ
ツールなどの低級アルコール類、テトラヒドロフラン、
エチルエーテル −チル類などを用い、約−６０〜５０°Ｃ、好捷しくは
一３０〜室温にて、約１０分間〜５時開路度で行なわれ
る。なお、還元剤として水素化アルミニウムリチウムや
ジボランを用いた場合にはエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジグライム々どの無水の溶媒を用いるのがよ
い。 化合物（１６）をハロゲン化して化合物（９）に導く反
応は、通常の水酸基のハロゲン化反応における反応条件
がいずれも採用され、例えば、適当な不活性溶媒中また
は無溶媒にて化合物（１６）にハロゲン化剤を反応させ
て行なう。用いられるハロゲン化剤としては、例えば塩
酸、臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、へ、Ｎ−ジエ
チル−１．　２．　２−トリクロルビニルアミド、五塩
化リン、五臭化リン、オキシ塩化リン、チオニルクロリ
ドなどが挙げられる。不活性溶媒としては、例えばジオ
キサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、クロロ
ホルム、鳴止メチレン、四ｉｉ化炭素などのハロゲン化
炭化水素類などが挙げられる。化合物（１６）とハロゲ
ン化剤との使用割合は、前者に対して後者を少なくとも
等モル、通常は過剰量である。 該反応は、通常、室温〜１５０°Ｃ程度、好捷しくは室
温８０°Ｃにて、１〜６時間程度行なわれる。 ｎＴＩ記反応式−Ｍにおける出発物質のカルボン酸化合
物（１３）およびそのエステル化合物（１５）も一部公
知で新規化合物も含み、例えば下記反，応式−ＸＩＴ〜
Ｘ■で示される方法により製造できる。 〔反応式−Ｘ■〕 （１３ａ） 〔式中、Ｒ２は前記に同じ、Ｒ１１は水素原子または低
級アルキルを示す〕 上記反応式において、化合物（１７）のニトロ基の還元
反応は通常のニトロ基の還元反応条件がいずれも採用さ
れ、例えばｌｉ適当な溶媒中接触還元触媒を用いて還元
するか、（１１）適当な不活性溶媒中、金属１だは揄属
塩と酸、あるいは金属寸たは金属塩とアルカリ金属水酸
化物、硫化物件たけアンモニウム塩などとの混合物を還
元剤として用いて還元することにより行なわれる。 （＋１の接触眞元による場合、用いられる溶媒としては
、例えば水、酢酸、メタノール、エタノール、イソプロ
パツール、ブタノール、エチレングリコールナトのアル
コール類、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライ
ムなどのエーテル類、ヘキサン、シクロヘキサンなどの
炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類
、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性極
性溶媒などが挙げられる。接触歯元触媒としては、例え
ばパラジウム、パラジウム黒、パラジウム炭素、白金、
酸化白金、捕クロム酸銅、ラネーニッケルなどが挙げら
れる。これら触媒の使用量は、化合物（１７）に対して
０．０２〜１．００倍（重量）用いるのがよい。反Ｉ芯
はＪ由常−２０〜１５０°Ｃ１好まｌ〜〈は０°Ｃ〜室
温付近、水素圧１〜１０気圧で３０分〜１０時間開路行
なわれる。 （１１）の方法を用いる場合には、還元剤として鉄、亜
鉛、錫または塩化第一錫と塩酸、硫酸などの拡酸との組
合せ、鉄、硫酸第一鉄、亜鉛または賜と水酸化ナトリウ
ムなどのアルカリ金属水酸化物、硫化アンモニウムなど
の硫化物、アンモニア水、塩化アンモニウムなどのアン
モニウム塩なトドの組合せが用いられる。使用される不
活性溶媒としてハ、例えば水、酢酸、メタノール、エタ
ノール、ジオキサンなどが挙げられる。反応温度、時間
は用いられる触媒の種類により適宜選択され、例えば硫
酸第一鉄とアンモニア水との組合せの場合には５０〜１
５０°Ｃ付近で３０分〜１０時間開路で有利に行なわル
る。還元剤の使用量は、通常、化合物（１７）に対して
少なくとも等モル、好１しくけ等モル−５倍モルである
。 化合物（１８）と化合物（］９）との反応は、塩基性化
合物の存在下、適当な溶媒中で行なうことができる。塩
基性化合物としては例えば水酸化ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水素化
ナトリウム、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラ
ートなどの無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン、α
−ピコリン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、ピペリジン、ピロリジンなどのアミン類など
広範囲のものが用いられる。溶媒としてはジオキサン、
テトラヒドロフラン、グライム、ジグライムなどのエー
テル類、トルエン、キシレンなどの芳香１化水素類、メ
タノール、エタノール、イソプロパツールなどの低級ア
ルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シドなどの極性溶媒が挙げられる。反応は室温〜１５０
°Ｃ１好ましくは６０〜１２０°Ｃにて１〜２４時間程
度開路われる。化合物（］８）と化合物（］９）の使用
割合は特に制限されないが、通常曲者に対して後者を等
モル−過剰量、好捷しくは等モル−５倍モル用いる。 〔反応式−ｘｎｒ）＋ （２０）　（２０ａ）　（１３１）） 〔式中、ｋ２は前記に同じ。ｋは低級アルキルを示す〕 」１記の反応ｉｄ、化合物（２０）をＲＣＯＸ　または
（ｋＣＯ）２０〔式中ｋｌｌ−ｊ：自１１記に同じ。Ｘ
　（（ｌ　ハＣｌゲン原子を示す〕と反応させて、化合
物（２０ａ）にし、つづいて加水分解することにより化
合物（１３ｂ）を得ることができる。一般式（２０）と
ＲＣＯＸまたは（ＲＣＯ）２０　との反応は塩基性化合
物の存在下または非存在下に行なわれる。使用される塩
基性化合物としては例えば金属す）　ＩＪウム、金属カ
リウムなどのアルカリ金属およびこれらアルカリ金属の
水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩あるいはピリジン、ピペリ
ジンなどの芳香族アミン化合物などが挙げられる。該反
応は無溶媒もしくは溶媒中のいずれでも進行する。溶媒
としては、例えばア七トン、メチルエチルケトンなどの
ケトン類、エーテル、ジオキサンなどのエーテル類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、
水、ピリジンなどが挙げられる。ＲＣＯＸ　ｔだは（Ｒ
ＣＯ２）０の化合物の使用量は、一般式（２０）の化合
物に対して、少くとも等モル用いられるが、一般には、
等モル−大過剰量用いるのがよい。捷た該反応は、０〜
２００°Ｃで進行するが、一般には０〜１５０°Ｃで行
なうのがよい。反応時間は、０．５〜１０時間程時間路
了する。 一般式（２０ａ　）の加水分解反応は、水溶液中加水分
解触媒、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなど
のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウムなどの、Ｖ機アルカリ化合物の
存在下に、通常５０〜１５００Ｃ１好ましくは７０〜１
００°Ｃにて０．５〜１０時間程度開路して行なわれる
。 〔反応式−庸〕 骨核の３位と４位間の結合は前記に同じ。Ｒ１２は芳香
族アミン残基を示す〕 上記反応式において、化合物（２１）と芳香族アミン（
２２）との反応は、適当な溶媒中または無溶媒下に行な
われる。溶媒としては反応に悪影響を与えない不活性の
ものがすべて用いられ、例えばクロロホルム、塩化メチ
レン、ジクロロメタン、四塩化炭素などのハロゲン化炭
化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノ
ール、エタノール、イソプロパツール、ブタノールナト
のアルコール類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステ
ル類、ＮＮ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
サイド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非プロト
ン外極性＠煤、アセトニトリルなどが挙げられる。芳香
族アミンとしては、ピリジン、キノリンなどが例示でき
る。該芳香族アミンの使用量は、化合物（２１）に対し
て少なくとも等モル、好ましくは大過剰量で用いる。反
応温度は５０〜２００°ｃ１好ましくは７０〜１５０’
Ｃであり、３〜１０時間程度開路応は終了する。 えられた化合物（２３）の加水分解は、水中、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムのような無機塩基の存在下に
室温〜１５０°Ｃにて１〜１０時間程時間環して行なわ
れる。 また化合物（２３）の化合物（１４）によるエステル化
は塩基性化合物の存在下、溶媒中捷たは無溶媒にて反応
させることにより行なわれる。使用される溶媒としては
、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン
などのハロゲン化炭化水素用、ベンゼン、トルエン、キ
シレンナトの芳香ＩＩｆ、炭化水素類、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ンなどのエーテル類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド
などの非プロトン性溶媒などを例示できる。使用される
塩基性触媒としては、例えばトリエチルアミン、トリメ
チルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチル
モルホリン、４−ジメチルアミノピリジン、■、５−ジ
アザビシクロ〔４，３，０〕ノネン−５（ＤＢＮ）、１
，５−ジアザビシクロ〔５，４，０］ウンデセン−５（
ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロＣ２，２，２〕オク
タン（ＤＡＢＣＯ）などの有機塩基および炭酸カリウム
、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリ
ウムなどの無機塩基などを例示できる。ここで使用され
る塩基性化合物の使用割合としては、一般式（２３）の
化合物に対して、少くとも等モル、好１しくけ１〜１．
５倍モル量使用するのがよい。一般式（１４）％式％ の化合物の使用割合は、　１１／ｕ式（２３）の化合物
に対して、少なくとも等モル、通常大過剰量で使用する
のがよい。反応温度は、通常室温〜１５０°Ｃ１好まし
くは５０〜１００°Ｃ付近であり、該反応は一般に３０
分〜１０時間で終了する。 〔反応式−Ｘｖ〕 （２４）　（Ｘ’ＣＨ２Ｃ０）２０　（２６）（２７） （２８）　（１ａｅ） 〔式中、Ｒ１１およびＸは前記に同じ、Ｘ′は水素原子
またはハロゲン原子を示す〕 上記反応式において、化合物（２４）と化合物（２５）
または（２６）との反応は一般にフリーデルク（８４） ラフツ反応と呼ばれるものであり、通常、適当な溶媒中
、ルイス酸の存在下に行なわれる。用いられる溶媒とし
てはこの種の反応に通常使用きれるものが有利に用いら
れ、例えば二硫化炭素、ニトロベンゼン、クロロベンゼ
ン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエタ
ン、四塩化炭素などが挙げられる。ルイス酸としても通
常用いられるものがすべて使用され、例えば屯化アルミ
ニウム、塩化亜鉛、塩化鉄、塩化錫、三県化ホウ素、三
フッ化ホウ素、濃硫酸かとが挙げられる。ルイス酸の使
用量は適宜決定されうるが、通常、化合物（２４）に対
して２〜６倍モル程度、好捷しくは３〜４倍モルであり
、化合物（２５）または（２６）の使用量は化合物（２
４）に対して、通常、小力くとも等モル、好ましくは等
モル−３倍モルである。 反応湿度は１山常−５０〜１２０°Ｃ程度、奸才しくは
０〜７０°Ｃであり、また反応時間は用いる原料、触媒
、反応温度などによっても異なるが、通常、３０分〜２
４時間開路である。 えられた化合物（２７）のニトロ化は、通常の芳香族化
合物のニトロ化反応と同様の条件下に行なわれ、例えば
適当な不活性溶媒中または無溶媒下にニトロ化剤を作用
させて行なう。不活性溶媒としては、例えば酢酸、無水
酢酸、濃硫酸などか挙げられ、またニトロ化剤としては
、例えば発煙硝酸、濃硝酸、硝酸と他の酸（硫酸、発煙
硫酸、リン酸、無水酢酸）との混酸、硝酸カリウム、硝
酸ナトリウム々どのアルカリ金属硝酸塩と硫酸などの鉱
酸との混合物などが挙げられる。該ニトロ化剤の使用量
は化合物（２７）に対して等モル以上、通常過剰量であ
り、反応温度は一１０°Ｃ〜室温付近が好捷しく、５分
〜４時間反応される。 えられた化合物（２８）は還元、閉環により化合物（１
３ｅ）に導かれる。この反応は一１１記反応式−ＸＩに
おける化合物（１７）の、＠元反応条件と同様の条件下
に行なわれるが、（１）の接触還元方法を用いる場合は
、反応温度は、好ましくは０〜５０゛Ｃであり、丑だ反
応系内に水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基
性化合物を存在させることにより反応が有利に進行する
。きらに（１１）の方法を用いる場合にｉｄ、通常−５
０〜１００°Ｃにおいて反応は進行し、０．５〜１０時
間程度開路応は終了する。例えば、塩化＃；１錫と塩酸
とを還元剤として用いる場合、有利には一２０〜５０°
Ｃ付近にて反応を行なうのがよい。還元剤の使用量とし
ては、原料化合物に対して少くとも等モル量、通常は等
モル−３倍モル量用いるのがよい。上記の方法によりニ
トロ基の還元と同時に閉環して化合物（１３ｅ）かえら
れる。ただし、（１）の接触歯元触媒を用いる場合には
カルボニル基も還元されてメチレンに変換される場合も
あるか、反応条件を適当に選択することによりそのよう
な変換は避けられる。 〔反応式−■〕 　１１ 〔式中、Ｒ，ＲおよびＸは前記に同じ。Ｒ１３（ｌ−１
：低級アルギルを示す〕 上記反応式において化合物（２９）と化合物（３０）と
の反応は、通常、脱ハロゲン化水素剤の存在下または不
存在下に適当な溶媒中で行なわれる。脱ハロゲン化水素
剤としては通常塩基性化合物が用いられ、細見ば、トリ
エチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチル
アニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノ
ピリジン、ｌ。 ５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノネン−５（ＤＢＮ
）、１，５−ジアザビシクロ〔５，４，ｍｌウンデセン
−５（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２，２゜２
〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）などの有機塩基、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナト
リウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナ
トリウム、水素化カリウム、戻酸銀、ナトリウムメチラ
ート、ナトリウムエチラートなどのアルカリ金属アルコ
ラードなどが挙げられる。なお反応化合物の化合物（３
０）を過剰量用いて脱ハロゲン化水素剤として兼用きせ
ることもできる。ン容謀としては塩化メチレン、クロロ
ホルム、ジクロルエタンなどのハロゲン化炭Ｘ類、ベン
ゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ンなどのエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエ
ステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非プロトン性
極性溶媒、ピリジン、アセトン、アセトニトリル、さら
にメタノール、エタノール、プロパツール、ブタノール
、３−メトキシ−１−ブタノール、エチルセロソルブ、
メチルセロソルブなどのアルコール類、ピリジン、アセ
トン、アセトニトリルなど、甘たはそれらの２棟以上の
混合溶媒が挙げられる。 化合物（２９）と化合物（３０）との１四相割合は特に
限定されず広範囲に選択されるが、通常前者に対して後
者を少なくとも等モル、好捷しくは等モル−５倍モル用
いられる。反応温度は通常−３０〜１８０°Ｃ程度、好
ましくは約０〜１５０°（゛で、一般に５分〜３０時間
で反応は完結する。 化合物（３１）の閉環反応は、適当な溶媒中丑たは無溶
媒下に酸の存在下に行なわれる。酸としては特に限定さ
れず」ｍ常の有機酸または、無機酸が用いられ、例えば
塩酸、す化水素酸、硫酸などの無機酸、塩化アルミニウ
ム、三フッ化ホウ素、四塩化チタンなどのルイス酸、ギ
酸、酢酸、エタンスルホン酸、ｐ−）ルエンスルホンＦ
Ｌ’ｉ：　ト（７）有ｍ酸が挙げられる。これらのうち
、塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸が好ましい。酸
の使用量は特に限定されず、通常、化合物（３１）に対
して少なくとも等重量、好ましくは１０〜５０倍重量で
ある。また溶媒としては通常の不活性溶媒が用いられ、
例えば水、メタノール、エタノール、プロパツールなど
の低級アルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン
などのエーテル類、ベンゼン、トノレニン、キシレンな
どの芳香族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、
四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、アセトン、ジ
メチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメ
チルリン酸トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒など
が挙げられる。これらのうち、低級アルコール類、エー
テル類、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホ
ルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの水溶
性溶媒が好ましい。該反応は通常０〜１００°Ｃ１好ま
しくは室温〜６０°Ｃで行なわれ、通常５分〜６時開路
度で終了する。 なお、該化合物（１３）〜（１３ｆ）および（１５）は
、ｎＪ記反応式−■および旧に示されるＮ−アルギル化
方法ならびに反応式−■および■に示される脱水素反応
まだは還元反応を利用する方法などにより、同様に対応
する他の式（１３）〜（１３ｆ）および（１５）の化合
物に導くこともできる。 さらに、前記反応式−Ｍにおける中間体である化合物（
１６）および化合物（９）ならびに前記反応式−順にお
ける出発物質である化合物（２１）などは下記反応式−
Ｘ■〜ｘｘＩに示される方法によっても製造される。 （２１１）） 〔式中　Ｒ１、Ｘ，Ｘ＋およびカルボスチリル胃・核の
３位と４位間の結合は前記と同じ〕 上記の化合物（３２）と化合物（２５）ｔたけ（２６）
との反応は、前記反応式−Ｘ■における化合物（２４）
と化合物（２５）ｊたは（２６）との反応と同様の条件
下に行なわれる。ただし、反応温度は通常２０〜１２０
°Ｃ、好ましくは４０〜７０°Ｃ程度で、反応時間は原
料、触媒、反応温度により異なるが、通常３０分〜２４
時間開路である。 〔反応式−Ｘ■〕 （３４）　（６）　（１６） 〔式中　Ｒ１、Ｒ２，Ａ、　ｎおよびカルボスチリル骨
」１記反応式において化合物（３４）を還元して化合物
（６）に導く反応は、前記反応式−Ｍにおける化合物（
１３）を化合物（１６）に還元する場合と同様の還元条
件下、ならびに前記反応式−■における化合物（１′）
を化合物（１”）に導く場合の接触還元法と同様の条件
下に行なわれる。 化合物（６）をさらに還元して化合物（１６）に導く方
法は、種々の方法があるが、例えば水素化還元剤を用い
る還元法が好適に利用される。用いられる水素化還元剤
としては、例えば水素化アルミニウムナトリウム、水素
化トリーｔｅｒｔ−フトキシアルミニウムリチウム、水
素化ジイソブチルアルミニウム、水素化（１，１−ジメ
チル−１−ジイソプロビルメ千ｌし）ホウ素［（ｉ　−
Ｃ３Ｈ７）（Ｃｌｌ；３）２ＣＢＨ２］などが挙げられ
、その使用量は、通常、化合物（６）に対して等重量で
ある。この還元反応ハ、例エバジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジグライムなどの適当な＠煤中、通常
、−６０〜５０°Ｃ程度、好ましくは一３０゛Ｃ〜室温
にて行なわれ、１０分間〜５時間で終了する。 〔反応式−正〕 （３５）　（３６）　（９ｂ　） 〔式中、Ｒ２，Ａ、　ｎおよびＸは前記に同じ〕上記反
応式における化合物（３５）の閉環反応は、前記反応式
−Ｘにおける化合物（１１）の閉環反応と同様の条件下
に行なわれ、捷だ化合物（３６）から化合物（９ｂ）に
導く反応も前記反応式−Ｘにおける化合物（１２）から
化合物（６ａ）をそる反応と同じ条件下に行なわれる。 〔反応式−ＸＸ） ＣＨ３Ｇ−１２Ｘ １ （９Ｃ） 〔式中、Ｒ２およびＸは前記に同じ〕 」１記反応式において、化合物（３７）のハロゲン化反
応は、適当な溶媒中化合物（３７）をハロゲン化剤で処
理して行なわれる。用いられるハロケン化剤としては例
えば鳴索、臭素などのハロゲン分子、Ｎ−ブロモコハク
酸イミｌ’、Ｎ−１０ロコハク酸イミド々どのＮ−ハロ
ゲノコハク酸イミド、塩化スルフリフし、塩化銅、臭化
銅などのハロゲン化銅などが挙・げられる。溶媒として
はジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四
塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類
、酢酸などが例示できる。このハロゲン化剤の使用量は
、化合物（３７）に対して等モル−過剰量、好ましくは
等モル−１，２倍モルである。該反応は通常０°Ｃ〜溶
媒の沸点付近、好ましくは室温〜４０°Ｃであり、通常
１〜１０時間程時間路了する。なお、この反応に過酸化
ベンゾイル、過酸化水素などの過酸化物のようなラジカ
ル反応開始剤を用いてもよい。 化合物（３８）を閉環させて化合物（９Ｃ）に導く反応
は適当な溶媒中縮合剤の存在下に行なわれる。 用いられる縮合剤としては、例えば五酸化リン、フッ化
水素、硫酸、ポリリン酸、鳴化アルミニウム、塩化亜鉛
などのルイス酸などが挙げられる。 溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタン、１゜２−
ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチル
エーテル、ジオキサンなどのエーテル類、ニトロベンゼ
ン、クロロベンゼンｉどの芳香族炭化水素類などが例示
できる。化合物（３８）と縮合剤との使用割合は特に限
定されないが、通常、前者に対して後者を等モル−１０
倍モル、好寸しくけ３〜６倍モルとするのがよい。この
反応は、通常、５０〜２５０°Ｃ１好ましくは７０〜２
００°Ｃにて２０分〜６時間開路行なわれる。 〔反応式−ＸＸＩＪ 〔式中、ｋｌ、ｋ２、Ｘ、　Ａ、、ｎ　オよびカルボス
チリル骨核の３位と４位間の結合は前記に同じ。Ｒ１５
は低級アルカノイルを示す〕 上記反応式における化合物（９）と化合物（３９）との
反応は、好ましくは塩基性化合物を脱ハロゲン化水素剤
として用い、適当な溶媒中、室温〜２００°Ｃ１好まし
くは室温〜１５０°Ｃにて数時間〜１５時間程変行表わ
れる。用いられる溶媒としては、例えばメタノール、エ
タノール、イソプロパツールなどの低級アルコール類、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
エチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレング
リコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン
、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、アセト
ン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル、リン
酸トリアミド、無水酢酸などが挙げられる。塩基性化合
物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム
、炭（９８） 酸氷菓カリウム、炭酸銀などの、戦機塩基、ナ）　ＩＪ
ウム、カリウムなどのアルカリ金属、ナトリウムアミド
、水素化ナトリウム、ナトリウムメチラート、ナトリウ
ムエチラート、カリウムエチラートなどのアルコラード
、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、
キノリン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモル
ホリンなどの第三級アミン類が挙げられる。上記反応に
おいて反応促進剤としてヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリ
ウムなどのヨウ化アルカリ金属を用いてもよい。化合物
（９）と化合物（３９）との使用割合は特に制限されな
いが、通常、前者に対して後者を少なくとも等モル、好
ましくは１〜５モル程度である。 えられる化合物（４０）を加水分解すれば化合物（１６
）に導かれる。この加水分解反応は、例えば塩酸、臭化
水素酸などのハロゲン化水素酸類、硫酸、リン酸などの
鉱酸類、水酸化カリウム、水酸化すＩ−ＩＪウムなどの
アルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩または
重炭酸塩などの存在下に、通常、５０〜１５０”Ｃ１好
ましくは７０〜１００°Ｃにて３〜２４時間程度開路反
応することにより行なわれる。 なお、これら化合物（９）および（１６）は、前記反応
式−■および■に示されるＮ−アルキル化法ならびに反
応式−■および■に示される脱水素反応または還元父応
を利用する方法などにより、同様に他の式（９）まだは
（１６）の化合物に導くこともできる。 前記反応式−ＸＩの化合物（１３）は、例えば、下記反
応式−ＸＸ■の方法によっても製造される。 （４１）　（４３） （４５）　（１３’） ＲＩ　Ｒ２Ａ 〔式中１１、およびカルボスチリル骨核の３位と４位の
結合は前記に同じ、Ｒ１６は低級アルキル基、ｎ′は１
を示す〕 化合物（４１）と化合物（４２）との反応は、前記反応
式−■における化合物（９）と化合物（１０）との反応
と同様の条件下に行なわれる。化合物（４３）の加水分
解反応は、前記反応式−■における化合物（２）の加水
分解反応と同様の条件下で行なわれる。 化合物（４４）としては、例えばシアン化カリウム、シ
アン化ナトリウム、シアン化銀、シアン化銅、シアン化
カルシウムなどが挙げられる。化合物（４１）と化合物
（４４）との反応は、適当な溶媒中で行なわれる。用い
られる溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノー
ル、イソプロパツールなどの低級アルカノール類、また
ｌｄ水と低級アルカノール類との混合溶媒が挙げられる
。化合物（４４）の使用量は、化合物（４１）に対して
少なくとも等モル、好ましくは１〜１．５倍モルである
。 該反応は通常室温〜１５０°Ｃ１好ましくは５０〜１２
０°Ｃ付近で、３０分〜１０時間開路行なわれる。 また化合物（４５）の加水分解反応も上記化合物（２）
の加水分解反応と同様の条件下に行なわれる。 また化合物（１３’）の所望の灰素数のものは、前記反
応式−ＸＩ　の反応および反応式−ＸＸ■の反応の増炭
素反応を適宜組合せて繰返すことにより得られる。 本発明の化合物（１）はまた下記の反応式−罵の方法に
よっても製造される。 （１０”）　（４８） 〔式中、Ｒ１，Ｒ２，１（４Ｊ　Ｒ１６、Ａ、ｎ’、Ｘ
、ＸＩおよびカルボスチリル骨核の３位および４位の結
合は前記に同じ〕 化合物（４１）と化合物（４６）の反応は、前記反応式
−■における化合物（９）と化合物（１０）との反応と
同様の条件下で行なわれる。化合物（４７）の加水分解
反応は前記反応式−■における化合物（２）の加水分解
反応と同様の条件下に行なわれる。 化合物（４８）と化合物（４９）との反応は溶媒中また
は無溶媒で、塩基性化合物の存在下に行なわれる。用い
られる溶媒としては、ジオキサン、テトラヒドロ７ラン
、エチレングリコール、ジメチルエーテル、ジエチルエ
ーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ンなどの芳香族炭化水素Ｌメタノール、エタノール、イ
ソプロパツールなどのアルコール類、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリ
アミド、アセトンなどの極性溶媒などが挙げられる。使
用される塩基性触媒としては、炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム、ナトリウムアミド、水
素化ナトリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、ト
リプロピルアミン、ピリジン、キノリンなどの有機塩基
が挙げられる。該反応は通常室温〜２００°Ｃ１好まし
くは室温〜１５０°Ｃで、１〜３０時間程時間表われる
。また反応系にヨウ化カリウムまだはヨウ化ナトリウム
などのアルカリ金属ヨウ化物やヘキザメチルリン酸トリ
アミドなどを加えることにより反応が容易に進行する。 上記反応における化合物（４９）の使用割合は、化合物
（４８）に対して、通常、等モル−大過剰量、好ましく
は等モル−５倍モルである。 本発明化合物は抗潰瘍剤として有用であり、通常、一般
的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用され
る充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性
剤、滑沢剤などの稀釈剤あるいは賦形剤を用いて調製さ
れる。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応
じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、乳剤、散
剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、
注射剤（液剤、傾陶剤等）などが挙げられる。錠剤の形
態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公
知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナト
リウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、
カオリン、結晶セルロース、ケイ酸などの賦形剤、水、
エタノール、プロパツール、単シロップ、ブドウ糖液、
デンプン液、ゼラチン浴液、カルホキジメチルセルロー
ス、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポ
リビニルピロリドンなどの結合剤、乾燥デンプン、アル
ギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、伏酸水
素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、
ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖などの崩
壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油な
どの崩壊抑制剤、第四級アンモニウム塩基、ラウリル硫
酸ナトリウムなどの吸収促進剤、グリセリン、デンプン
などの保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイ
ト、コロイド状ケイ酸などの吸着剤、精製タルク、ステ
アリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコールなどの
滑沢剤などが例示できる。 さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例え
ば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーテ
ィング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。 乳剤の形態に成形するに際してば、廿１体としてこの分
野で従来公知のものを広く使用でき、例えば、ブドウ糖
、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、
タルクなとの賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、
ゼラチン、エク、／−ルｉどの結合剤、ラミナラン、カ
ンテンなどの崩壊剤などが例示できる。坐剤の形態に成
形するに際しては、相体として従来公知のものを広く使
用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高
級アルコール、高級アルコールのエステル類、セラチン
、半合成グリセライドなどを挙げることができる。注射
剤として調製される場合には、液剤および懸濁剤は殺菌
さｎ、かっ血液と等張であるのが好ましく、これら液剤
、乳剤および懸濁剤の形態に成形するのに際しては、稀
釈剤としてこの分野において慣用されているものをすべ
て使用でき、例えば水、エチルアルコール、プロピレン
グリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポ
リオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステル類などを挙げることがで
きる。なお、この場合等張性の溶液を調製するに充分な
量の食鳴、ブドウ糖あるいはグリセリンを抗潰瘍剤中に
含有せしめてもよく、丑だ通常の溶解補助剤、緩衝剤、
無痛化剤などを、史に必要に応じて着色剤、保存剤、香
料、風味剤、甘味剤などや他の医薬品を該治療剤中に含
有せしめてもよい。 本発明の抗潰瘍剤中に含有されるべき本発明の化合物の
量はとくに限定されず広範囲に選択されるが、通常全組
成物中１〜７０重量％、好捷しくけ５〜５０重量％であ
る。 本発明の抗潰瘍剤の投与方法にはとくに制（恨はなく、
各種製剤形態、小者の年令、性別その飴の条件、疾柑の
程度などに応じた方法で投与される。 例えば錠剤、乳剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤および
カプセル剤の場合には経口投与される。また注射剤の場
合には単独であるいはブドウ糖、アミノ酸などの通常の
補液と混合して静脈内投与され、さらには必要に応じて
単独で筋肉内、皮肉、皮下もしくは腹腔内投与される。 坐剤の場合には直腸内投与される。 本発明の抗潰瘍剤の投与量は用法、巾者の手合、性別そ
の曲の条件、疾山の程度などにより適宜選択されるが、
通常本発明化合物の量は１日当り体重１　Ｋｇ当り０，
６〜５０　ｙｑとするのがよい、丑だ、投与単位形態中
に有効成分を１０〜１１００（１含有せしめるのがよい
。 つぎに参考例および実施例を挙げて本発明をさらに具体
的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。 参考例１ ｍ−アミノ安息香酸１００ｇをエーテル１７１に懸濁し
、室温、攪拌下、β−エトキシアクリル酸クロライド４
４．６９を滴下する。この混合物を４０°Ｃで５時間反
応後、析出物を沖取する。結晶を３回水洗、乾燥し、メ
タノールより再結晶して無色綿状晶のｍ−カルボキシー
Ｎ−（β−エトキシアクリロイ／Ｖ）アニリン６０ｆ！
を得る。１＠点２００５〜２０２．０°Ｃ 参考例２ ３−フェニルプロピオン酸メチル５０９．クロロアセチ
ルクロライド５１゜６ｇおよびジクロロメタン２５０　
ｍｌの混合物を０°Ｃに冷却する。０〜１０°Ｃで攪拌
下、塩化アルミニウム１２２ｇを徐々に加える。その後
室温で２時間攪拌する。室温で一夜放置後、反応混合物
を氷−濃塩酸中に注ぎ、クロロホルムで抽出する。クロ
ロホルム層を水洗、乾燥して、クロロホルムを留去する
。残渣にイソプロピルエーテルを加えて結晶化し、結晶
を沖取し、エタノールより再結晶して無色針状晶の３−
（４−クロロアセチルフェニル）プロピオン酸メチｚＬ
１５３．４Ｊ７を得る。融点９０．０〜９２．０°Ｃ参
考例３ ３−（４−クロロアセチルフェニル）プロピオン酸メチ
ｔＶ３６．２６！を濃硫酸３０（Ｌｍ／に溶解し、発煙
硝酸（ｄ＝１．５２　）　２０．９ｇを氷水治下攪拌し
ながら滴下する。室温で３時間攪拌したのち、反応混合
物を氷水中に注ぎ、クロロホルムで抽出する。クロロホ
ルム層を水洗、乾燥後、クロロホ／ｌ’４ヲ留去する。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、エ
ーテルを加えて結晶化する。結晶を沖取し、メタノール
より再結晶して淡黄色プリズム晶の３−（４−カルボキ
シ−２−ニトロフェニル）プロピオン酸メチル２６．７
９　ヲ得る。融点１２０．０〜１２２．０°Ｃ 参考例４ クロロアセチルクロライド４６７ｇのジクロロメタン４
００　ｍｌ溶液に３０°Ｃ以下で攪拌下、塩化アルミニ
ウム７３５ｇを】／３づつ加える。次に同温度・攪拌下
刃ルポスチリル２００！を加える。 その混合液を６時間加熱還流したのち、反応混合物を氷
−濃塩酸中に注ぎ、析出する結晶を枦取する。これをメ
タノール、熱メタノールで洗浄して６−クロロアセチル
カルボスチリル１５３ｇを得る。母液を濃縮乾固し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、メタ
ノールより再結晶して淡黄色針状晶の８−クロロアセチ
ルカルボスチリル３５．４１ｇを得る。融点１７７．５
〜１７９．０°Ｃ 参考例５ ８−クロロアセチルカルボスチリル３０Ｐ、！：ピリジ
ン３００　ｍｌを混和し、８０〜９０”Ｃで２．５時間
加熱攪拌する。反応液を氷水冷し、析出した結晶をＦ５
取し、エーテルで洗浄後、メタノールより再結晶して無
色針状晶の８−（α−ピリジニウムアセチル）カルボス
チリルクロライド４０．８５ｇを得る。融点２６’１．
５〜２’ｅｒ４ｉｏ°（：（分解）参考例６ ｍ−アミノ安息香酸メチル２９．５ｇのジエチルエーテ
ル３００ｄ溶液に、攪拌下１７〜２７°Ｃでβ−エトキ
シアクリル酸クロライド１１．５３ｇを滴下する。滴下
後、室温で１時間攪拌し、析出晶を枦取する。エーテル
洗浄後、粗結晶をクロロホルムに溶解し、Ｑ、５Ｎｌｆ
ｉ酸、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄する
。乾燥後、クロロホルムヲ留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィで精製し、ついでメタノールより
再結晶して、無色プリズム状晶の１３．６３ｇのｍ−メ
トキシカルボニル−Ｎ−（β−エトキシアクリロイル）
アニリンを得る。融点１０８〜１１０°Ｃ参考例７ （ａ１６−（α−クロロアセチル）カルボスチリル６０
ｆをピリジン０．５　Ｋｇに懸濁し、８０〜９０”Ｃで
２時間攪拌し、続いて水冷下１時間攪拌する。 析出晶を枦取し、メタノールより再結晶して無色針状晶
の６−（α−ピリジニウムアセチル）カルボスチリルク
ロライド１／２水和物７０Ｑを得る。 融点３００°Ｃ以上 （ｂ１６−（α−ピリジニウムアセチル）カルボスチリ
ルクロライド６９．７９および水酸化ナトリウム６５ｇ
を水０．６ＡＫ溶解し、６０〜７０°Ｃで３時間攪拌す
る。水冷下、反応混合物に濃塩酸を加えて、ｐｉ−１’
２２とする。析出晶を炉取し、Ｄ・ＭＦより再結晶して
淡茶色粉末状晶の６−カルポキシカルポスチリル４１．
４！ｉｌを得る。融点３００°Ｃ以上 参考例８ 参考例７と同様にして適当な出発原料を用いて以下の化
合物を得る。 ６−カルボキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル、淡
黄色粉末状晶（ジメチルホルムアミド）融点３００　”
Ｃ以上 ８−カルボキシカルボスチリル、無色針状晶（メタノー
ル−クロロホルム）、融へ３２０°Ｃ：以上、ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ）δ６．５７　（ｄ　、　Ｊ　＝９．５Ｈｚ　
。 ＩＨ）、７．２５　（Ｌ　、Ｊ＝８．Ｑｒ（ｚ　、　Ｉ
Ｆ（）、７゜９４　（ｄ　、　ｄ　、　Ｊ　＝８．Ｑｌ
（ｚ　、　１．５ｆ（ｚ　、　ＩＨ）、７．９８　（ｄ
’、　、ｌ　＝９．５　Ｈｚ　、　Ｉ　Ｈ）、８．１４
（ｄ、　ｄ　、　Ｊ　＝１３．Ｑｌ−（ｚ　、　１．５
１（ｚ　、　ｌ　Ｈ）参考例９ ６−カルポキシー３，４−ジヒドロカルポスチリ／Ｌ’
１０１ｉ’およびＮ−ヒドロキシコハク酸イミド６、Ｏ
ｇをジオキサン２００ｄに懸濁させる。つぎに水冷攪拌
下、ジシクロへキシルカルボジイミド１２．４ｇの５０
ｍ１ジオギサン溶液を滴下する。その混合液を９０°Ｃ
で４時間加熱攪拌する。反応終了後、室温まで放冷し、
析出晶を沖去し、炉液を濃縮乾固し、その残渣をジメチ
ルホルムアミド−エタノールより再結晶して無色リン片
状晶のコハク酸イミド３，４−ジヒドロカルボスチリル
−６−カルボキシレート１０．８ｇを得る。融点２３４
．５〜２３６°Ｃ 参考例１０ ｍ−カルボキシーＮ−（β−エトキシアクリロイル）ア
ニリ７８ｇを濃硫酸８０−に加え、室温で２時間、続い
て５０°Ｃで１時間攪拌する、反応液を水中に注ぎ、Ｉ
ＯＮ水酸化ナトＩＪウム水溶液でｐＨ３〜４に調整する
。析出晶を沖取し、水洗してＤＭＦより再結晶して淡黄
色粉末状晶の５−カルボキシカルボスチル４．２６９を
得る。融点３２０°Ｃ以上 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ６．５８　（ｄ　、　Ｊ　＝９．
５Ｈｚ、　ｌ　Ｈ）、７．４０〜７．８０　（ｍ、３Ｈ
）、８．６９（ｄ　、　Ｊ　＝９．５Ｈｚ　、　ｌ　Ｈ
）参考例１１ ３−（４−力ｔレボキシー２−二トロフェニル）プロピ
オン酸メチル５ｆ、２．２２６Ｎ水酸化ナトリウムメタ
ノール溶液８．８７ｍ／、メタノール１００ｍ１および
５％Ｐｄ−Ｃ（５０％含水）１ｇを混和し、常温、常圧
で接触還元する。触媒を沖去し、母液に濃塩酸を加えｐ
Ｈ”−、ｌに調整し、析出する結晶を炉取し、無色針状
晶のメタノールより再結晶して、７−カルボキシ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル３．６２ｇを得る。融点３
２０°Ｃ以上ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．３３〜２．６０
　（ｍ　、　２Ｈ）、２．７７〜３．０５　（ｍ　、　
２ｆ（’）、７．２１（ｄ。 Ｊ　＝８．５１（Ｚ　、　］　ＩＨ）、７．３８〜７．
５３　（ｍ　、　２Ｈ）、１０．１５　（Ｓ　、　ＩＨ
） 参考例１２ ｍ−メトキシカルボニル−Ｎ−（β−エトキシアクロイ
ル）アニリン１０ｇを濃硫酸１００ｍ／中に徐々に加え
、室温で２時間、４５°Ｃで４時間攪拌する。反応液を
水中に注ぎ、析出晶を沖取、水洗する。得られた粗結晶
をメタノール−クロロホルムで再結晶して、６．９７ｇ
の５−メトキシカルボニルカルボスチリルを得る。融点
２７７．５〜２７９．０℃ 参考例１３ ５−カルボキシカルボスチリル２　／Ｉ　ｆ水３０ｍｌ
に懸濁し、それにＩＯＮ水酸化す）　ＩＪウム水溶液を
加えて結晶を溶解する。溶液に１０％Ｐｔ　−Ｃ５００
　ｌ１９を加えて、水素圧３〜４Ｋｇ１α、７０°Ｃで
接触歯元する。反応後、触媒を加力し、炉液にｉｍｍ鳴
音加えて、ｐｌ（−，１とし、析出晶を加数し、メタノ
ールより再結晶して無色針状晶の５−カルボキシ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル８２０　ｍＱを得る。融点
３０９〜３１１°Ｃ 参考例１４ ５−カルボキシカルボスチリル２ｇをメタノ−／ｌ’１
００ｍ／に懸濁し、塩酸ガスをバブルして飽和したのち
、３時間σ流する。反応液を半量になる丑でａ縮し、析
出した結晶を加数する。シリカゲルカラムクロマトグラ
フィで精製し、次いでメタノール−クロロヘルムより再
結晶して無色粉末状晶の５−メトキシカルボニルカルボ
スチリル２３Ｑ　ＴＩＱを得る。西巾点２７７．５〜２
７９−Ｃ参考側１５ ８−（α−ピリジニウムアセチル）カルボス千りｌシク
ロライド２ｇをメタノ−／ｌ／　２　ｏ　ｍｔに溶解シ
、これに１．０１ｇのｒ）ＲＵを加え、１時間還流する
。 反応液を濃縮乾固し、残渣に水、クロロホルム、ｌＮｉ
酸を加える。クロロホルム層を水、飽和炭酸水素す）　
ＩＪウム水溶液、飽和食鳴水の順に洗浄後、乾燥する。 クロロホルムを留去し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィで精製し、ついでメタノールより再
結晶して無色針状晶の８−メトキシカルボニルカルボス
チリル１３０〜を得る。融点１４０〜１４２°Ｃ 参考例１６ ３−ホルミルカルボスチリル３４ｇをメタノール８００
ｍ１に懸濁する。水冷攪拌下、水素化ホウ素すｌ−ＩＪ
ウム７，４ｇを少量ずつ添加する。水冷下、３時間攪拌
を行なう。析出晶を加数し、メタノールから再結晶して
無色プリズム状の３−ヒドロキシメチルカルボスチリル
３３．２９を得る。融点２３８〜２３９．５°Ｃ 参考例１７ 水素化リチウムアルミニウム１６Ｆを乾燥テトラヒドロ
フラン２００ｄに懸濁する。室温で攪拌しなから３−メ
トキシカルボニルカルボスチリル１６ｇを添加する。室
温で５時間攪拌する。酢酸エチルを滴下し、過剰の水素
化リチウムアルミニウムを分解する。さらに水を加えた
のち、減圧濃縮する。残渣に希硫酸を加え、析出晶を沖
取し、メタノールから再結晶して無色プリズム状の３−
ヒドロキシメチルカルボスチリル３．７．９ヲ９％る。 融点２３８〜２３９．５°Ｃ 参考例１８〜２２ａ 参考例１６および１７と同様にして適当な出発原料を用
いて次表の化合物を得る。 参考例２３ ３−ヒドロキシメチルカルボスチリル５ｇに４７％υ化
水素酸５０ｍ１を加えて、７０〜８０°Ｃで３時間情拌
する。冷後、析出晶を加数し、メタノールから再結晶し
て無色針状の３−ブロムメチルカルボスチリル６ｇを得
る。（４点２１　ｇ、　５〜２１９゛′Ｃ（分解） 参考例２４ ３−ヒドロキシメチルカルボスチリル３ｇをクロロホル
ム１００ｒｎｌに懸ン蜀する。室温で攪拌しながう塩化
チオニル２ｇのクロロホルム２ｏｍｔ＠（ｇを滴下する
。室温で１時間攪拌する。減圧濃縮し、残渣をメタノー
ルから再結晶して無色針状の３−クロルメチルカルボス
チリル２．９７を得る。融点２０４〜２０５°Ｃ 参考例２５ ２−クロル−３−クロルメチルキノリン２．８１を酢酸
３０ｍ１に溶解し、２時間還流を行なう。反応液を水に
あけ、析出晶を加数する。メタノールから再結晶して無
色針状の３−クロルメチルカルボスチリル２．１ｇを得
る。融点２０４〜２０５°Ｃ参考例２６〜３９ 参考例２３〜２５と同様にして適当な出発原料を用いて
次表の化合物を得る。 参考例４０ ナトリウム１．５ｇと乾燥エタノール１５０ｍＬ！：か
らナトリウムエチラートをつくる。これにアセトアミド
マロン酸ジエチル１２ｆを加えて室温で１時間攪拌する
。４−ブロムメチルカルポスチリル１２ｇを加えて、２
時間還流を行なう。エタノールを留去し、残渣に水を加
え、析出晶を炉取する。エタノールから再結晶して無色
プリズム状のエチル　２〜アセトアミド−２−カルボエ
トキシ−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオネー
ト１３ｇを得る。融侭２２４〜２２６°Ｃ（分解）参考
例４１〜５８ 参考例４０と同様にして適当な出発原料を用いて次表の
化合物を得る。 参考例５９ エチ／Ｌ／２−アセトアミドー２−カルボエトキシ−３
−（２−キノロン−３−イル）プロピオネ−）５．６ｆ
をテトラヒドロフラン１５０ｍ１に溶解する。これに室
温で攪拌しながら５０％油性水素ナトリウム０．８ｇを
加える。ヨウ化メチｔｖ４．５９を滴下し、室温で３時
間攪拌する。減圧濃縮し、残渣を水にあけて析出晶を戸
数する。エタノール水から再結晶して前色鱗片状のエチ
ル２−アセトアミド−２−カルボエトキシ−３−（１−
メチル−２−キノロン−３−イル）プロピオネート３．
５ｇを得る。融点１９０．５〜１９２°Ｃ 上記参考例５９と同様にして前記参考例４５．４８．５
１．５２および５７の化合物を得る。 参考例６０ 水素化リチウムアルミニウム１．９ｇを乾燥テトラヒド
ロフラン１００ｍ／に懸濁する。これに室温で攪拌しな
から３−カルボキシカルボスチリル１．９！を添加する
。室温で一晩攪拌を行なう。過剰の水素化リチウムアル
ミニウムを、酢酸エチルを滴下して分解する。希硫酸を
加えて酸性とする。テトロヒドロフランを減圧留去後、
析出してくる結晶を加重する。メタノールから再結晶し
て無色プリズム状の３−ヒドロキシメチルカルボスチリ
ル０．５ｇを得る。１点２３８〜２３９．５°Ｃ８上記
参考例６０と同様にして適当な出発原料を用いて、前記
参考例１８〜２２の化合物を得る。 参考例６１ アセト酢酸アニリド３０ｇをクロロホルム３〇−に溶解
する。これに室温で攪拌しながら臭素２７ｇのクロロホ
ルム３０ｍ１溶液を滴下する。滴下後、３０分還流を行
なう。減圧濃縮し、残渣を濃硫酸７０ｍ！中に攪拌しな
がら添加する。内温を７０〜７５°Ｃに保ちながら加え
、９５°Ｃで３０分攪拌する。反応液を氷水にあけて析
出晶を沖取する。メタノール−クロロホルムから再結晶
して無色針状の４−ブロムメチルカルボスチリル２０ｇ
を得る。 融点２６５〜２６６°Ｃ 上記参考例６１と同様にして、適当な出発原料を用いて
前記参考例２３，２４．２６〜２８および３０〜３７の
化合物を得る。 参考例６２ ３−クロルメチル−６−メドキシカルボスチリル２．２
１を無水酢酸２０ｍＺに溶解する。これに酢酸カリウム
１２ｇを加えて、６０〜７０°Ｃで３時間攪拌を行なう
。反応液を氷水にあけて、析出晶を加数する。アセトン
から再結晶して、無色プリズム状の３−アセトキシメチ
ル−６−メトキシカルボスチリル２ｇを得る。融点１６
６〜１６８”Ｃ参考側６３ ３−アセトキシメチルカルボスチリル２Ｆを水酸化ナト
リウム０．６９を含むメタノール３０ｒｎｌに溶解し、
３時間還流を行なう。メタノールを留去後、残渣に水を
加え、析出晶を戸数する。アセトンから再結晶して淡黄
色針状の３−ヒドロキシメチル−６−メドキシカルポス
チリル１．３ｆを得る。 融点１９６〜１９７°Ｃ 」二記参考例６３と同様にして適当な出発原料を用いて
、参考例１６および１９〜２２の化合物を得る。 参考例６４ （ａｌ　四つロフラスコに水１７５　ｍｌと硫酸第一鉄
７水和物１０．５ｇ、濃塩酸０．５　ｍｉおよび０−ニ
トロベンズアルデヒド６ｇをはかり、水溶上で９０°Ｃ
に加熱する。攪拌しながら濃アンモニア水２５ｍ１を一
度に加える。さらに２分毎にアンモニア水３０ｍ１を３
度に分けて加える。添加終了後、直ちに水蒸気蒸留を行
なう。留液２５０　ｍｌを二度集める。最初の留液を冷
却し、析出晶を加数する。母液と二番目の留液をあわせ
て、食塩で飽和し、エーテル抽出を行なう。エーテル溶
液は硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、エーテルを留去する
。残渣とさきの結晶とをあわせて乾燥し、黄色ｍ片状の
０−アミノベンズアルデヒド２．９ｇを得る。融点３８
〜３９°Ｃ ｆｂｌ　マロンＭ２Ｆをピリジン１５ｍ１に溶解する。 これにＯ−アミノベンズアルデヒド１．２ｇとピペリジ
ン２　ｍｌとを加え、９０°Ｃで５時間攪拌する。 反応液を塩酸水溶液にあけて析出晶を加数する。 メタノール−クロロホルムから再結晶して無色針状の３
−カルボキシカルボスチリル１．２ｇを得る。 融点３００°Ｃ以上 参考例６５ イサチン６０ｙに無水酢酸１４０ｍ／を加えて４時間還
流を行なう。冷後、析出晶を加数し、エーテルで洗浄し
、Ｎ−アセチルイサチン５８ｇを得る。 水酸化ナトリウム３０．ｆを水１．５１に溶解する。 これに上記ＩＮ−アセチルイサチン５８ｇを加えて１時
間還流を行なう。すこし冷却し、活性炭を加え、３０分
還流する。熱時活性炭を加力する。母液を冷却し、６規
定塩酸でｐＨ３〜４とする。析出してくる結晶を加数し
、水で洗浄後、乾けして、４−カルボキシカルボスチリ
ル４５ｙを得る。融点３００°Ｃ以上 参考例６６ （ａ）　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド９６−に水冷攪
拌下、オキシ塩化リン３２２−を滴下する。同温度でア
セトアニリド６７．５　ｆを加え、７５°Ｃで１８．５
時間攪拌を行なう。反応液を氷にあけて析出品を加数し
、乾燥する。酢酸エチルから再結晶して黄色針状の２−
クロル−３−ホルミルカルボスチリル５５．２ｆを得る
。融点１４９〜１５１　”Ｃ（ｂ）２−クロル−３−ホ
ルミルキノリン３７／１に４規定塩酸６００　ｍｌを加
えて１時間還流する。 冷後、析出晶を加数し、エタノール−クロロホルムから
再結晶して淡黄色針状晶の３−ホルミルカルボスチリル
３４ｇを得る。融点３０８〜３０９°Ｃ （Ｃ１３−ホルミルカルボスチリル２．７ｇをテトラヒ
ドロ７ラン１５０−に溶かし、これに室温で攪拌しなが
ら５０％油性水素化ナトリウム０．８ｖを加える。ヨウ
化メチル４．５ｇを滴下し、室温で３時間攪拌する。域
圧濃縮し、残渣を水にあけて析出晶を戸数する。これを
エタノールから再結晶して黄褐色針状晶の１−メチル−
３−ホルミルカルボスチリル１．７Ｆを得る。融点２１
１〜２］４°Ｃ 参考例６７ へ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１１．６ｍＺに０°Ｃで
攪拌しながらオキシ塩化リン６４．４　ｍｌを滴下する
。 同温度でＮ−フェニル−３−クロルプロピオンアミド１
８．４Ｆを加える。７５〜８０°Ｃで１０時間攪拌する
。反応液を氷水にあけて、析出晶を戸数する。エタノー
ルから再結晶して無色プリズム状の２−クロ）Ｌ／−３
−クロルメチルキノリン６．７ｇを得る。融は１１６〜
１１８°Ｃ 参考例６８ ４−ホルミルカルボスチリル１７ＱＳＮ−アセ−ｆ−ｚ
Ｌｚ　／ｙ−リシン１８ｇ、無水酢酸ナトリウム７ｇお
よび無水酢酸１００ｄとを１１０°Ｃで加温して均一溶
液とし、さらに１．５時間還流する。冷却後、冷水に加
え、析出晶をＰ取する。冷水で洗浄し、エタノール−ク
ロロホルムから再結晶して４−（１，２−ジヒドロ−２
−オキソ−４−キノリリデン）−２−メチル−５−オキ
サゾロン・ｌ　／２Ｈ２０１（Ｈ’を得る。融点２７５
〜２７７°Ｃ（分解）参考例６９〜７０ 参考例６５と同様にして適当な出発物質を用いて次表の
化合物を得る。 （１３６） 実施例　１ エチル２−アセトアミド−２−カルボキシ−３−（２−
キノロン−４−イル）フロビオネート５ｆに２０％鳴酸
塩酸０−を加えて９時間還流を行なう。成田濃縮し、残
渣をエタノール−水から再結晶して無色プリズム状の２
−アミノ−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン
酸塩酸塩−水相物３．２ｇを得る。融点２２０〜２２５
°Ｃ（分解）実、惰例　２ ２−アミノ−３−（２−キノロン−３−イル）プロピオ
ン酸塩酸１ｍ１．６ｇと炭酸カリウム２．４ｇとをアセ
トン６０−と水３０−とに溶解する。 これに水冷攪拌しながら塩化Ｐ−クロルベンゾイル１．
２ｇのアセトン１〇−溶液を滴下する。水冷下２時間攪
拌する。アセトンを留去後、残渣に水を加えて不溶物を
加力する。炉液を塩酸で酸性とし、析出結晶を炉取する
。エタノール−水から再結晶して、白色粉末状の２−（
４−クロルベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン−
３−イル）プロピオン酸１．５ｇを得る。融点２７０〜
２７１゜５°Ｃ（分解） 実施例　３ ２−アミノ−３−（６−メドギシー２−キノロンー３−
イル）プロピオン酸塩酸塩１．５ｇを水酸化ナトリウム
０．８ｇの水２５ｍ１溶液に溶解する。 水冷下塩化Ｐ−クロルベンゾイル１ｇを滴下１〜、攪拌
する。薄層クロマトグラフィにより原料が消失するまで
Ｎ−水酸化す）　ＩＪウム水溶液および酸クロリドを適
時加える。反応終了後、塩酸酸性とし、析出晶を戸数す
る。エーテルで洗浄したのち、メタノール−水より再結
晶して、黄色粉末状の２−（４−クロルベンゾイルアミ
ノ）−３−（６−メドキシー２−キノロン−３−イル）
プロピオン酸０．７ｇを得る。融点２３４．５〜２３６
°Ｃ（分解）実施例　４ ２−アミノ−３−（６−ヒドロキシ−２−キノロン−３
−イル）プロピオン酸塩酸塩２ｇを１−メチル−２−ピ
ロリドン５０ｍ／に懸濁し、３−（４−クロルベンゾイ
ル）ベンズオキサゾリン−２−チオ７２．２ｇを加えて
室温で３日間撹拌する。 反応液を氷水にあけて、析出晶を加数する。結晶をＮ−
水酸化す）　ＩＪウム水溶液に溶解後、１０％哩酸で酸
性とし、析出晶を加数する。結晶を乾燥後、クロロホル
ムで洗浄する。メタノール−水から再結晶して淡黄色粉
末状の２−（４−クロルベンゾイルアミノ）−３−（６
−ヒドロキシ−２−キノロン−３−イル）プロピオン酸
１．５ｇを得る。 融点２２３〜２２７°Ｃ（分解） 実施例　５ ２−アミノ−３−（２−キノロン−３−イル）プロピオ
ン酸１．２ｇ、ＤＣＣｌ、３ｇおよびＰ−クロル安息香
酸１．Ｏｇをジオキサン１０ｒｎｌに懸濁させ、６０〜
７０°Ｃで５時間攪拌する。反応終了後、溶媒を留去し
、エーテルを加えて析出晶を炉去する。炉液を濃縮後、
残渣にクロロホルムを加えて溶解し、水および飽和食塩
水で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去す
る。エタノール−水から再結晶して、白色粉末状の２−
（４−クロルベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン
−３−イル）プロピオン酸３５０ｑを得る。 融点２７０〜２７１．５°Ｃ（分解） 実施例　６ ２−アミノ−３−（２−キノロン−３−イル）プロピオ
ン酸１．２ｇおよびトリエチルアミン０．８−をテトラ
ヒドロフラン１０ｍ１に懸濁させ、室温攪拌下にジエチ
ルクロロホスフェ−）　］、、　ＯＱ　ノナトラヒドロ
フラフ１０ｍ１溶液を滴下し、室温で３時間攪拌する。 このものにＰ−クロル安息香酸１゜Ｏｇのテトラヒドロ
フラン１〇−溶液を滴下し、室温でさらに１０時間攪拌
する。反応終了後、析出晶を加力し、炉液を濃縮して、
残渣に飽和型ソウを注ぎ、クロロホルム抽出する。有機
層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトＩＪウムで
乾燥後、溶媒を留去する。エタノール−水から再結晶し
て、白色粉末状の２−（４−クロルベンゾイルアミノ）
−３−（２−キノロン−３−イル）プロピオン酸０．９
ｇを得る。融点２７０〜２７１．５°Ｃ（分解） 実施例　７ ｐ　−りｏ　ｔｖ安息香酸４．８４　Ｑおよびトリエチ
ルアミン４　ｍｌのジメチルホルムアミド５０ｍ１溶液
に、インブチルクロロホルメート３．８７ｆｌのジメチ
ルホルムアミド２ｍ／溶液を滴下する。室温で３０分間
攪拌後、２−アミノ−３−（２−キノロン−３−イル）
プロピオン酸６．０３１のジメチルホルムアミド３　ｍ
ｌ溶液を滴下し、室温で３０分、続いて５０〜６０°Ｃ
で１時間攪拌する。反応混合物を多量の飽和食塩水に注
ぎ込み、クロロホルム抽出し、水洗後乾燥する。溶媒を
留去して得られる粗結晶をエタノール−水から再結晶し
て、白色粉末状の２−（４−クロルベンゾイルアミノ）
−３−（２−キノロン−３−イル）フロピオン酸３．７
ｇを得る。融点２７０〜２７１．５°Ｃ（分解）実施例
　８ エタノール１００ｍ／にエチルＰ−クロルベンシェード
１．６６ｇ、ナトリウムエチヲー）　０．５　ｇおよび
２−アミノ−３−（２−キノロン−３−イル）プロピオ
ン酸２．０９ｇを加えてオートクレーブ中、１１０気圧
、１４０〜１５０°Ｃにて６時間反応させる。冷後、反
応液を減圧下濃縮し、残渣をクロロホルム２００　ｍｌ
に溶解させ、１％炭酸カリウム水溶液、希塩酸および水
で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで転戦し、溶瞳を留去し
、エタノール水から再結晶して、白色粉末状の２−（４
−クロルベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン−３
−イル）プロピオン酸３００〜を得る。融点２７０〜２
７１．５°Ｃ（分解） 実施例　９〜３２ 実施例１と同様にして、適当な出発原料を用いて、次表
の化合物を得る。 特開昭ＧＯ−１９７６７（４４） 唖　、 Ｄ　日 ′　Ｎ 実施例　３３ ２−アミノ−３−（１−エチル−２−キノロン−４−イ
ル）プロピオン酸塩酸塩３．０ｇと炭酸カリウム５．５
ｇとをアセトン１００ｄと水５０ｍ１とに溶解する。こ
れに、水冷攪拌下、塩化Ｐ−クロルベンゾイル２．２ｇ
を滴下し、３時間攪拌する。 アセトンを留去後、残留物を水でうすめて塩酸で酸性と
する。析出晶をエタノール−水から再結晶したのち、水
酸化ナトリウム１ｇを含むメタノール１００ｄと水５０
ｒｎｌに溶解する。濃塩酸で酸性とし、冷蔵庫に放置す
る。析出晶を加数して白色粉末の２−（４−クロルベン
ゾイルアミノ）−３−（１−エチル−２−キノロン−４
−イル）プロピオン酸水和物２．４ｇを得る。融点２６
３〜２６４．５°Ｃ（分解）、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：
　１．１７　（３Ｈ、Ｌ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　）、３．０
０〜３．７０　（２Ｈ、ｍ　）、４．１８　（２Ｈ，Ｑ
　、　Ｊ＝７Ｈｚ　）、４．５０〜５．８０（ｌｉ（、
ｍ）、６．５３　（ＩＨ，ｓ　）、７．１０〜８．００
　（８Ｈ。 ｍ）、８．８８　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝７．５Ｈｚ　）
実施例　３４〜１２７ 実施例２および５〜８と同様にして適当な出発原料を用
いて次表の化合物を得る。 （１４６） ５８５− 特開昭ＧＯ−１９７６７（５２） 実施例　１２８〜２２１ 実施例３と同様にして適当な出発原料を用いて次表の化
合物を得る。 （，１５４） ５９３− 特開昭ＧＯ−１９７６７（６０） 実施例　２２２〜３１５ 実施例４と同様にして適当な出発原料を用いて次表の化
合物を得る。 （１６２） 特開昭ＧＯ−１９７６７（６８） 実施例　３１６ ５−ホルミル−８−メトキシカルボスチリル２０ｇ、Ｎ
−アセチルグリシン１８Ｑ、無水酢酸ナトリウム７ｇお
よび無水酢酸１００−とを１１０°Ｃで加湿し、均一溶
液とし、さらに１．５時間還流を行なう。冷却後、冷水
を加え、析出面を加数する。冷水で洗浄し、粗製のアズ
ラクトンを得る。 水１００ｍ／とアセトン３００ｍ１とに粗アズラクトン
を加え、５時間還流を行なう。アセトンを留去し、残渣
に冷水を加え、粗結晶を加数する。得られた粗結晶を重
曹水溶液に溶解し、不溶物を炉去する。ｐ′ｇｆ、を活
性炭処理したのち、塩酸酸性とし、析出面を戸数する。 エタノールから再結晶して無色針状の２−アセチルアミ
ノ−３−（８−メトキシ−２−キノロン−５−イル）ア
クリｌしくｇＨｏｉｙを得る。融点２６４〜２６５°Ｃ
（分解）上記と同様にして前記実施例１０５．１０６お
よび１１０の化合物を得る。 実施例　３１７ ２−アミノ−３−（６−メドキシー２−キノロン−３−
イル）プロピオン酸塩酸嘱６１に４７％臭化水素酸６０
ｍ／を加えて、７時間還流を行なう。 冷却後、析出面を加数し、水から再結晶して黄色粉末状
の２−アミノ−３−（６−ヒドロキシ−２−キノロン−
３−イ／Ｌ／　）プロピオン酸臭化水素酸塩１．８ｙを
得る。融点３００°Ｃ以上実施例　３１８ ２−アミノ−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオ
ン酸塩酸塩５ｇを水１５０ｍ１に溶解する。 １０％パラジウム炭素１ｇを加え、７０°Ｃ１常圧で水
素を吸収させる。触媒を加力後、加液を減圧濃縮する。 残渣にアセトンを加えて結晶化させ、エタノール−エー
テルから再結晶して、白色粉末状の２−アミノ−３−（
３，４−ジヒドロキノリン−２−オン−４−イル）プロ
ピオン酸塩酸塩３．６ｇを得る。融点２３７〜２３８°
Ｃ（分解）実施例　３１９ ２−アミノ−３−（２−キノロン−４−イｌし）プロピ
オン酸塩酸塩４ｇをメタノ−／１／　５０　ｍｔに懸濁
する。これに水冷攪拌下、値化チオニル５．３ｇを滴下
し、室温で一晩攪拌する。メタノールおよび塩化チオニ
ルを減圧留去後、残渣をメタノール−アセトンから再結
晶して、白色粉末状のメチル２−アミノ−３−（２−キ
ノロン−４−イル）プロピオネ−１４酸塩２．４ｇを得
る。融点２０８〜２１１°Ｃ（分解） 実施例　３２０ ２−（４−メトキシベンゾイル）アミノ−３−（２−キ
ノロン−３−イル）プロピオン酸１．８ｇをエタノール
１００ｍ／に溶解する。これに水冷攪拌下、塩酸ガスを
導入し、飽和させた後、５時間還流を行なう。反応終了
後、減圧留去し、残渣を酢酸エチル−エタノールから再
結晶して白色粉末状のエチル２−（４−メトキシベンシ
イ／Ｉ／）アミノ−３−（２−キノロン−３−イル）プ
ロピオネート１．５ｇを得る。融点２０６〜２０８．５
°Ｃ上記実施例３２０と同様にして適当な出発原料を用
いて、前記実施例４５および８８の化合物を得る。 実施例　３２１ ２−アセチルアミノ−３−（２−キノロン−４−イル）
プロピオン酸２．７ｇに２０％鳴酸塩酸ｒｎｌを加えて
、３時間還流を行がう。減圧濃縮乾固後、エタノール−
水から再結晶して無色プリズム状の２−アミノ−３−（
２−キノロン−４−イル）プロピオン酸塩酸塩１水和物
１．９Ｆ／を得る。融点２２０〜２２５°Ｃ（分解） 上記実施例３２１と同様にして適当な出発原料を用いて
、前記実施例９〜３３の化合物を得る。 実施例　３２２ ２−アミノ−３−（８−メトキシ−２−キノロン−５−
イル）アクＩＪ　）し酸塩酸塩６ｇを１規定水酸化す）
　ＩＪウム水溶液１００　ｍｌに溶解する。これにラネ
ーニッケル２ｇを加え、室温、３気圧で水素添加を行な
う。触媒を加力後、母液を酢酸で中相し、冷蔵庫に放置
後、析出してくる結晶を戸数する。水から再結晶して無
色粉末状の２−アミノ−３−（８−メトキシ−２−キノ
ロン−５−イル）プロピオン酸塩酸塩水和物２ｇを得る
。融点２５７〜２６０’（！（分解） 上記実施例３２２と同様にして、適当な出発原料を用い
て、前記実施例１．２．９〜１９および２１〜１２７の
化合物を得る。 実施例　３２３ ２−（４−クロルベンゾイル）アミノ−３−（２−キノ
ロン−３−イル）プロピオン酸２．８ｇをＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド５０ｍ１に１容解する。 これに室温で攪拌しながら５０％曲性水素化ナトリウム
１ゾを添加し、３０分攪拌を行なう。水冷攪拌下、ヨウ
化メチ）ｖ　１．５　Ｑを滴下し、室温で５時間攪拌を
行なう。反応液を減ＩＥ濃縮し、残渣を水に溶解する。 濃塩酸で酸性とし、析出病を戸数する。エタノールから
再結晶して白色粉末状の２−（４−クロルベンシイ／Ｉ
／）アミノ−３−（１−メチル−２−キノロン−３−イ
ル）プロピオン酸０．５ｇを得る。融点２４６〜２４７
．５°Ｃ（分解）」二記実施例３２３と同様にして、Ｊ
貿肖な出発原料を用いて、前記実施例１０．１４〜１８
．５８〜６２，６８．７３〜７７．９９〜１０１　、１
０５．１０７〜１１２および１２６の化合物を得る。 実施例　３２４ ２−アミノ−３−（６−メドキシー２−キノロン−４−
イル）プロピオン酸塩Ｈｐ鳴４　ｇに４８％臭化水素酸
５０ｍ１を加え、４時間還流する。冷後、析出病を戸数
し、水酸化す）　ＩＩウム水溶液に溶解させる。塩酸で
酸性とし、析出病を／ｒｉ取し、ＤＭＦ−水から再結晶
して白色粉末状の２−アミノ−３−（６−ヒドロキシ−
２−キノロン−４−イル）プロピオン酸塩酸＃Ａ２．２
９を得る。融点３００°Ｃ以上 実施例　３２５ ２−アミノ−３−（６−ヒドロキシ−２−キノロン−４
−イル）プロピオン酸塩酸１ｍ２．０ｇと炭酸カリウム
４，８ｇをアセトン１００ｄと水５０ｍ１の混液に溶解
する。これに、水冷攪拌下、Ｐ−クロルベンゾイルクロ
ライド２，７ｇを滴下する。水冷下に３時間攪拌する。 アセトンを留去後、残渣を水で薄め、塩酸で酸性とする
。析出病を戸数し、エタノール−水から再結晶して、白
色粉末状の２−（４−クロルベンゾイルアミノ）−３−
（６−（４−クロルベンゾイルオキシ）−２−キノロン
−４−イル〕プロピオン酸１．５ｇを得る。融点３０２
〜３０３°Ｃ（分解） 実施例　３２６ ２−（４−クロルベンゾイルアミノ’）−３−（２−キ
ノロン−４−イル）プロピオン酸１．８９をＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド８０ｍ１に溶解する。 これにトリエチルアミン０．６ｇを加え、水冷攪拌下に
さらにクロルギ酸イソブチル０．８ｇを加え、３０分間
攪拌する。これに、同温度でアンモニア０．４９を含む
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１〇−溶液を滴下する。 さらに３時間攪拌したのち、ＤＭＦを留去し、残渣に水
を加え、析出病を湿度する。この結晶を水酸化ナトＩＪ
ウム水溶液で洗浄後、ＤＭＦ−水から再結晶して淡黄色
粉末状の２−（４−クロルベンゾイルアミノ）−３−（
２−キノロン−４−イ／Ｉ／）プロピオンアミド０．７
ｇを得る。融点３００°Ｃ以上 」二記実施例３２６と同様にして、適当な出発材料を用
いて、前記実施例１０３および１０４の化合物を得る。 実施例　３２７ ２−（４１０ルベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロ
ン−４−イル）プロピン酸１．９　ｇヲＨＭＰＡ２０ｙ
ｎＺに溶解する。これに水酸化ナトリウム０．３ｇの水
溶液３　ｍｌを滴下し、室温で１時間攪拌する。反応液
を氷水にあけ、析出病を戸数する。 エタノールから再結晶して白色粒状の２−（４−クロル
ベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン−４−イル）
プロピオン酸メトギシ力ルポニルメチルエステル０．５
ｇを得る。融点２０２．５〜２０４．５°Ｃ 上記実施例３２７と同様にして、適当な出発物質を用い
て、前記実施例１１９および１２０のｆ化合物を得る。 実施例　３２８ ２−アミノ−３−（２−キノロン−４−イ／Ｉ／）プロ
ピオン酸塩酸塩１．８ｇを水酸化ナトリウム０．８ｆを
含む水とアセトンとの溶液に溶解する。これに室温で攪
拌しながらＰ−クロルベンゼンスルホニルクロライド１
．３ｇを加え、室温で３時間隋、拌する。析出物を加力
し、母液を塩酸酸性とする。 析出晶を加数し、ＤＭＦ−水から再結晶して白色粉末状
の２−（４−クロルベンゼンスルホニルアミン）−３−
（２−キノロン−４−イル）プロピオン酸１．６ｇを得
る。融点２９９〜３００°Ｃ（分解） 実施例　３２９〜３３４ 前記実施例３２８と同様にして、適当な出発原料を用い
て次表のｆ化合物を得る。 製剤例　１ ２−（４−クロルベンゾイルアミノ）−３−（２−キノ
ロン−３−イル） プロピオン酸　１５０ｇ アビセル（商標名、旭化成■製）　４０ｇコーンスター
チ　３０ｇ ステアリン酸マグネシウム２ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース１０ｇポリエチレ
ングリコール−６０００３ｇヒマシ油　４０ｇ メタノール　４０９ 本発明化合物、アビセル、コーンスターチおよびステア
リン酸マグネシウムを混合研磨彼、糖衣ＲＩＱ＊ａのキ
ネで打錠する。得られた錠剤をヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、ポリエチレングリコール−６０００，ヒ
マシ油およびメタノールからなるフィルムコーティング
剤で被覆を行ないフィルムコーティング錠を製造する。 製剤例　２ ２−（４−クロルベンゾイルアミノ）−３−（２−キノ
ロン−４−イル） プロピオン酸　１５０ダ クエン酸　１．０ｇ ラクトース　３３．５ｇ リン酸二カルシウム　７０．　ＯＱ プｗロ＝ツクＦ　−６８３０，ＯＱ ラウリル硫酸ナトリウム　１５．０＆ ポリビニルピロリドン　１５．０ｇ ポリエチレングリコール （カルボワックス１５００）　４．５＋７ポリエチレン
グリコール （カルボワックス６０００）　４５．０ｇコーンスター
チ　３０．０ｇ 乾燥ラウリル硫酸ナトリウム　３．Ｏｆ乾燥ステアリン
酸マグネシウム　３．０９エタノール　適　量 水発明化合物、クエン酸、ラクトース、リン酸二カルシ
ウム、プルロニックＦ−６８およヒラウリル硫酸ナトリ
ウムを混合する。 上記混合物をＮ０６０スクリーンでふるい、ポリビニル
ピロリドン、カルボワックス１５００および６０００を
含むアルコール性溶液で湿式粒状化する。必要に応じて
アルコールを添加して粉末をペースト状塊にする。コー
ンスターチを添加し、均一な粒子が形成されるまで混合
を続ける。Ｎ［１，１０スクリーンを通過させ、トレイ
に入れ１００°Ｃのオーブンで１２〜１４時間乾燥する
。乾燥粒子をＮ０１６スクリーンでふるい、乾燥ラウリ
ル硫酸ナトリウムおよび乾喚ステアリン酸マグネシウム
を加え混合し、打錠機で所望の形状に圧縮する。 上記の芯部をワニスで処理し、タルクを散布し湿気の吸
収を防止する。芯部の周囲に下塗り層を被覆する。内服
用のために十分な回数のワニス被覆を行う。錠剤を完全
に丸くかつ滑かにするためにさらに下塗層および平滑被
覆が適用される。所望の色合が得られるまで着色被覆を
行う。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均一な光沢の錠剤にす
る。 製剤例　３ ２−（４−クロルベンゾイルアミノ）−３−（１−メチ
ル−２−キノロン−３−イル）、プロピオン酸　５ｇ ポリエチレングリコール （分子量：４０００）　０．３．ｆ 塩化ナトリウム　０．９ｙ ポリオキシエチレンソルビタンモノオ レエート０．４ｙ メタ重亜硫酸ナトリウム　０．１ｇ メチルーツでラベン　０．１８１７ プロピルーパラベン　０．０２　Ｉ 注射用蒸留水　１０．０ｍ／ 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび塩化ナ
トリウムを攪拌しなから８０°Ｃで上記の約半量の蒸留
水に溶解する。得られた溶液を４０°Ｃまで冷却し、本
発明化合物、つぎにポリエチレングリコールおよびポリ
オキシエチレンソルビタンモノオレエートをその溶液中
に溶解した。次にその溶液に注射用蒸留水を加えて最終
の容量に調製し、適当なフィルターペーパーを用いて滅
菌濾過することにより滅菌して、注射剤を調製する。 薬埋試鹸 供試化合物： １、．２−（４−クロルベンゾイルアミノ）−３−（２
−キノロン−３−イル）プロピオン酸２、２−ベンゾイ
ルアミノ−３−（２−キノロン−３−イル）プロピオン
酸 ３．２−シクロへキシル力ルポニルアミノ−３−（２−
キノロン−３−イル）フロピオン酸４．２−（４−クロ
ルベンゾイルアミノ）−３−（１−メチ）Ｉ／−２−キ
ノロン−３−イ／Ｌ／）プロピオン酸 ５．２−（４−クロルベンゾイルアミノ）−３−（２−
キノロン−４−イル）プロピオン酸６．２−ペンソイル
アミノ−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン酸 ７．２−ベンゾイルアミノ−３−（］−：］ｌｚチルー
２−キノロンー４−イルフロピオン酸８．２−（４−ク
ロルベンゾイルアミノ）−３−（１−アリル−２−キノ
ロン−４−イル）プロピオン酸 ９．２−（４−クロルベンゾイルアミノ）−３−（１−
プロパルギ）Ｌ／−２−キノロン−４−イル）プロピオ
ン酸 １０．２−（４−クロルベンソイルアミノ）−３−（１
−ベンジル−２−キノロン−４−イル）プロピオン酸 １１．２−（４−クロルベンゾイルアミノ）−３−（１
−ｎ−ブチル−２−キノロン−４−イル）プロピオン酸 １２．２−（４−クロルベンソイルアミノ）−３−（８
−ヒドロキシ−２−キノロン−５−イル）プロピオン酸 １３．２−（４−クロルベンゾイルアミノ）−３−（８
−メトキシ−２−キノロン−５−イル）プロピオン酸 １４．２−（４−クロルベンゾイルアミノ）−３−（８
−メチル−２−キノロン−４−イル）プロピオン酸 １５、　４−Ｃ２−Ｃ４−α−カルボギシシクロへキシ
ル−１−β−メチルアミノカルボニル）−２−（４−ク
ロルベンゾイルアミノ）エチル〕カルボスチリル １６、　４−Ｃ２−（４−α−エトキシカルボニルシク
ロへキシル−１−β−メチルアミノカルボニル）−２１
４−クロルベンゾイルアミノ）エチル〕カルボスチリル １７．２−（４−α−アミノメチルシクロヘキシルカル
ボニルアミノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プロ
ピオン酸 １８．２−（３−クロルベンゾイルアミノ）−３−（２
−キノロン−４−イル）プロピオン酸１９．２−（２−
クロルベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン−４−
イル）フロピオン酸２０、　２−（２，４−ジクロルベ
ンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プ
ロピオン酸 ２１．２−（４−メトキシベンゾイルアミノ）−３−（
２−キノロン−３−イｔｖ　）プロピオン酸２２、　２
−（３，４，５−）リメトキシベンゾイルアミノ）−３
−（２−キ／ロン−４−イル）プロピオン酸 ２３、　２−（２，４−ジメチルベンゾイルアミノ）−
３１２−キノロン−４−イル）プロピオン酸 ２４．２−（４−ニトロペンソイルアミノ）−３−（２
−キノロン−４−イル）フロピオン酸２５．２−（４−
アミノベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン−４−
イル）フロピオン酸２６．２−（４−ヒドロキシベンゾ
イルアミノ）　−３−（２−キノロン−４−イル）プロ
ピオン酸 ２７．２−（４−クロルベンジルカルボニルアミノ）−
３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン酸 ２８．２−ベンジルカルボニルアミノ−３−（２−キノ
ロン−４−イル）プロピオン酸２９．２−（２−７０イ
ルアミノ）−３−（２−キノロン−４−イル）フロピオ
ン酸 ３０．２−（３−ピリシルカ゛ルボニルアミノ）−３−
（２−キノロン−４−イル）フロヒオン酸３１、　２−
（４−メチルチアゾール−５−イルカルボニルアミノ）
−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン酸 ３２．２−（４−メチルベンゾイルアミノ）−３−（２
−キノロン−４−イル）プロピオン酸３３．２−（４−
クロルベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン−３−
イル）アクリル酸３４．２−シクロヘキシル力ルポニル
アミノー３−（１−玉子ルー２−キノロンー４−イル）
プロピオン酸 ３５２−ベンゾイルアミノ−３−（１−メチル−２−キ
ノロン−４−イル）プロピオン酸３６．２−（４−クロ
ロペンセンスルボニルアミノ）−３−（２−キノロン−
４−イル）プロピオン酸 ３７．２−（シクロプロピルカルボニルアミノ）−３−
（２−キノロン−４−イル）プロピオン酸 実１険方法 ラットをエーテル麻酔下に開腹し、胃を取り出し、３０
％酢酸１５ｍ１を前壁部の胃体部と幽門前守部の分岐部
に奨膜側から粘瞭下に、マイクロシリンジを曲用して注
入し、液が漏れないよう数秒間押さえる。開腹部を閉じ
たのち、１Ｍ＋絶食し、翌朝より朝晩２回１０　ｍｆｆ
Ｘ　２　／Ｋｇ／日を９日間経口投与した。最終投与後
４ｈｒ後に動物を頚部脱臼てて殺し、胃を摘出し、１％
ホルマリン液１０ｍ１で注入固定後、大骨に沿って切開
し、潰瘍面積（朋）を実体顕微鏡下（１０倍率）にて測
定し、潰瘍係数とし、治療率を次式でめた。 対照群には、蒸留水または０．５％ＣＭＣを経口投与し
た。その結果を次表に示す。 つづき つづき 手続補正書（的） 特許庁長官　殿 １　事件の表示 昭和５８年特許願第　１２６４９８　号２発明の名称 カルボスチリル誘導体 ３補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　東京都千代田区神田司町２丁目９番地名称大塚製
薬株式会社 ４代理人 ５補正命令の日付　自発 ７補正の内容 （Ｄ明細書の特許請求の範囲を別紙のとおり補正する。 （社）明細書の発明の詳細な説明の＠全下記のとおり補
正する。 （１）７頁下から２行の「トロ基」と１および」の間に
「、水酸基」を挿入する。 （２）４８頁の〔反応式−Ｔｌｌｌｌ別紙のとおり補正
（すなわち、式（４〕の［■・３’０Ｔ−ＩＪ　を　「
Ｉ（・３′Ｈ」とし、また式（ＩＣ’）、（ｌｄ’）お
よび（ｌｐ’）における置換基中の「−ＣＯＯＲ３’　
」　を　「−ＣＯＩＬ３’　Ｊ　と補正〕。 （３）９４頁の〔反応式−ＸＩＸ　〕中の化合物（３５
）の構造式を下記のとおり補正する。 「 Ｒ，２１１ 」 （４目４５頁の＊〕のＮ　Ｍ’、　Ｒデータの下に下記
の文百を挿入する・ ［−このものの塩酸塩・ｌ水和物ば■Ｉ点］３９〜１４
２℃（分解）（エタノールより再結晶）を示す。」 以−Ｌ （°）　６に 補正した特許請求の範囲 （１）一般式 〔式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、低級アルキニル基まりはフェニル低級アルギル
基、　Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、非置換
またはハロゲン置換ベンゾイルオキシ基、低級アルキル
基または低級アルコキシ基、　１３は水酸基、アミノ基
、シクロアルキル低級アルキルアミノ基（該シクロアル
キル環はカルボキシ基または低級アルコキンカルボニル
基で置換していてもよい）、低級アルコキシ基、低級ア
ルコキンカルボニル低級アルコキン基、ベンゾイル低級
アルコキシ基または低級アルカノイルオキシ低級アルコ
キシ基、　Ｒ４は水素原子、置換基として低級アルキル
基またはハロゲン原子を有することのあるフェニルスル
ホニル基、低級アルキル基、フェニル環上に置換基とし
てハロゲン原子を有することのあるフェニル低級アルキ
ル基または基−ｃｏｔｔ６　（Ｉ（・６は置換基として
アミノ基またはフェニル低級アルコキンカルボニルアミ
ノ基ヲ有することのある低級アルキル基、置換基として
アミノ低級アルキル基マたはフェニル低級アルコキシカ
ルボニルアミノ低級アルキル基を有することのあるシク
ロアルキル基、フェニル環」−に置換基としてハロゲン
原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、
水酸基およびアミノ基から選ばれる基の１〜３個を有す
ることのあるフェニル基、フェニル環上に置換基として
ハロゲン原子を有することのあるフェニル低級アルギル
基、または窒素原子、酸素原子および硫黄原子力）ら選
ばれるペテロ原子を１または２個有する５員または６員
の不飽和複素環基で該複素環は低級アルキル基で置換さ
れていてもよい）　；　Ｒ５１ｄ水素原子または置換基
として低級アルキル基またはハロゲン原子を有すること
のあるフェニルスルホニル基るＡは低級アルキレン基；
ｎばＯまたはｌ’に示し、置換基つこの置換基の置換位
置はカルボスチリル骨核の３、４．５．６．７または８
位のいずれかである。またカルボスチリル骨核の３位と
４位間の結合は一重結合または二重結合を示す〕 で示されるカルボスチリル誘導体およびその壜。 （２）一般式 〔式中、Ｒ１は水素原子、低級フルキル基、低級アルケ
ニル基、低級アルキニル基またはフェニル低級アルキル
基、　Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、非置換
またはハロゲン置換ベンゾイルオキシ基、低級アルキル
基または低級アルコキシ基、　Ｒ３は水酸基、アミノ基
、シクロアルキル低級アルキルアミノ基（該シクロアル
キル環はカルボギン基または低級アルコギシ力ルボニル
基で置換していてもよい）、低級アルコキシ基、低級ア
ルコキンカルボニル低級アルコキシ基、ベンゾイル低級
アルコキシ基または低級アルカノイルオキシ低級アルコ
キシ基逼Ｒ４は水素原子、置換基として低級アルキル基
またはハロゲン原子を有することのアルフェニルスルホ
ニル基、低級アルキル基、フェニル環上に置換基として
ハロゲン原子を有することのあるフェニル低級アルキル
基または基−ＣＯＲ６（Ｒ６は置換基としてアミン基ま
たはフェニル低級アルコキシカルボニルアミノ基’！ｒ
有−することのある低級アルキル基、置換基としてアミ
ノ低級アルキル基またはフェニル低級アルコキシカルボ
ニルアミノ低級アルキル基を有することのあるシクロア
ルキル基、フェニル環上に置換基としてハロゲン原子、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、水酸基
およびアミノ基から選ばれる基の１〜３個を有すること
のあるフェニル基、フェニル環上に置換基としてハロゲ
ン原子全有することのあるフェニル低級アルキル基、ま
たは窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘ
テロ原子を１または２個有する５員または６員の不飽和
複素環基で該複素環は低級アルキル基で置換されていて
もよい）；Ｒ５は水素原子または置換基として低級アル
キル基またはハロゲン原子に有することのあるフェニル
スルホニル基；Ａは低級アルキレン基；ｎばＯまたは１
を示し、置点線は一重結合または二重結合であること全
意味し、かつこの置換基の置換位置はカルボスチリル骨
核の３．４．５．６．７または８位のいずれかである。 またカルボスチリル骨核の３位と４位間の結合は一重結
合または二重結合を示す〕 で示さ几るカルポスチリｌし誘導体およびその塩ヲ活性
成分として含有することを特徴とする抗潰瘍剤。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 〔式中、ｋｌは水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
   ニル基、低級アルキニル基またはフェニル低級アルキル
   基；に２は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、非置換ま
   だはハロゲン置換ベンゾイルオキシ基、低級アルキル裁
   寸たは低級アルコキシ基；に３は水酸基、アミノ基、シ
   クロアルキル低級ア）Ｖキルアミノ基（該シクロアルキ
   ル環はカルボキシ基または低級アルコキシカルボニル基
   で置換シていてもよい）、低級アルコキシ基、低級アル
   コキシカルボニル低級アルコキシ基、ベンゾイル低級ア
   ルキニ基丑たは低級アルカノイルオキシ低級アルコキシ
   基；１（４け水素原子、置換基として低級アルキル裁寸
   たはハロゲン原子を有することのあるフェニルスルホニ
   ル基、低級アルキル基、フェニル環」二に置換）ｉ（と
   じてハロゲン原子を有することのあるフェニルイ■（級
   アルキルコｉ（または基−ＣＯＲ６（Ｒ６は置換基とし
   てアミンｊ１（またはフェニル低級アルコキシカルボニ
   ルアミノ基を有することのある低級アルキル基、置換基
   としてアミノ低級アルキニ基マたはフェニル低級アルコ
   キシカルボニルアミノ低級アルキル基を有することのあ
   るシクロアルキル基、フェニル環上に置換基としてハロ
   ゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ
   基およびアミノ基から選ばれる基の１〜３個を有するこ
   とのあるフェニル基、フエニ）Ｖ環上に置換基としてハ
   ロゲン原子を有することのあるフェニル低級アルキル基
   、または窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれ
   るヘテロ原子を１または２個有する５＠まだは６員の不
   飽和複素環基で該複素環は低級アルキル基で置換されて
   いてもよい）；Ｒ５は水素原子または置換基として低級
   アルキ）Ｖ裁寸たはハロゲン原子を有することのあるフ
   ェニルスルホニル基；Ａは低級アルキレン基；ｎは０ま
   だけ１を示し、置換基の式 台寸たけ二重結合であることを意味し、かつこの置換Ｊ
   ｊ（の置換位置はカルボスチリル骨核の３．４．５゜６
   ．７または８位のいずれかである。またカルボスチリル
   骨核の３位と４位間の結合は一重結合または二重結合を
   示す〕 で示されるカルボスチリル誘導体およびその塩。
2. （２）一般式 〔式中、１（は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
   ニル 級アルキル基；　ｘ＜’２Ｂ、水素原子、ハロゲン原子
   、水酸基、非置換￥ｌ：／こはハロゲン置換ベンゾイル
   オキシ基、低級アルギル基寸たば４ｆ！Ｊ）アルコキシ
   基；麟は水酸基、アミノ１（、シクロアルキル低級アル
   キルアミノ基（該シクロアルキ）Ｖ環はカルボキシ基ま
   たは低級アルコキシカルボニル基で置換していてもよい
   ）、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル低級
   アルコキシ；；（、ベンゾイル低級アルコキシ基ゴ、た
   Ｕｌ．低級アル）Ｊメイルオキシ低級アルコキシ基；１
   （４に［水素原子、置換基として低級アルギル１，１．
   ；−４たけハロゲン原子を有することのあるフェニルス
   ルホニル占（、低級アルキル基、フエニ／ｌ／　環上に
   置換基としてハロゲン原子を有することのあるフェニル
   低級アルキル基またハ％　−ＣＯＲ６（征は置換基とし
   てアミノ裁寸たはフェニル低級アルコキシカルボニルア
   ミノ基を有することのある低級アルキル基、１１ｑ助基
   としてアミン低級アルキレ基捷たはフェニル１１（級ア
   ルコキシカルボニル（　Ａ　） アミン低級アルキル基を有することのあるシクロアルギ
   ル基、フエニ／Ｉ／環上に置換基としてハロゲン原子、
   低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基およびア
   ミノ基から選ばれる基の１〜３個を有することのあるフ
   ェニル基、フエニ／Ｌ’ｍ上に１１イ換基としてハロゲ
   ン原子を有することのあるフェニル低級アルキル基、ま
   たは窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘ
   テロ原子を１または２個有する５員または６員の不飽和
   複素環基で該複素環は低級アルキル基で置換されていて
   もよい）；に５は水素原子または置換基として低級アル
   ギル基またはハロゲン原子を有することのあるフェニル
   スルホニル基；Ａは低級アルキレン基；ｎは０丑たは１
   を示し、置換基の式 台または二重結合であることを意味し、かつこの置換基
   の置換位置はカルボスチリル骨核の３．　４，　５。 ６、７または８位のいずれかである。またカルボスチリ
   ル骨核の３位と４位間の結合は一重結合または二重結合
   を示す〕 で示されるカルボスチリル 活性成分として含有することを特徴とする抗潰瘍剤。