JP3690831B2 - インドール含有スルホンアミド誘導体 - Google Patents
インドール含有スルホンアミド誘導体 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は新規なスルホンアミドおよび該化合物を有効成分とする医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
芳香族スルホンアミド系抗腫瘍性化合物としては、４−アミノベンゼンスルホンアミド誘導体（特公昭４３−３０９３）、２−スルファニルアミド−キノキサリン誘導体（特開昭６２−４２６）およびＮ−（２−アニリノ−３−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド誘導体（特開平５−３９２５６）、三環式ヘテロ環含有スルホンアミド誘導体（特願平６−１７４６４３）、二環式ヘテロ環含有スルホンアミド誘導体（特願平６−２０７５６８）が報告されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、優れた抗腫瘍活性を有する新規スルホンアミド誘導体の提供を目的とする。さらに該化合物を有効成分とする医薬組成物をも提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記趣旨に鑑み、優れた抗腫瘍性化合物を求めて鋭意研究を行ってきた結果、インドール環を有する新規スルホンアミド誘導体が優れた抗腫瘍活性を有することを見い出し、本発明を完成した。
【０００５】
すなわち、本発明は一般式（Ｉ）
【化２】
（式中、Ａ環は単環式芳香環を、Ｑは置換基を有していてもよい単環式含窒素芳香族ヘテロ環、またはシアノ基あるいは低級アルキル基で置換されていてもよい、アミジノ基またはグアニジノ基を、Ｔは単結合または低級アルキレン基を、Ｕは単結合、酸素原子、硫黄原子、式−Ｎ（Ｒ1 ）−、−ＣＯＮ（Ｒ2 ）−、−Ｎ（Ｒ3 ）ＣＯ−、−ＳＯ2 Ｎ（Ｒ4 ）−、−Ｎ（Ｒ5 ）ＳＯ2 −、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ2 −または−ＣＯ−（式中Ｒ1 〜Ｒ5 は水素原子または低級アルキル基を意味する）を、Ｖは単結合または低級アルキレン基を、Ｗは水素原子またはハロゲン原子を、Ｘはハロゲン原子またはシアノ基を意味する。
但し、Ｑがシアノ基または低級アルキル基で置換されていてもよい、アミジノ基またはグアニジノ基であり、かつＴが単結合である場合、Ｕも単結合である）で表わされるスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関する。
【０００６】
上記一般式（Ｉ）において、Ａ環の意味する「単環式芳香環」としては、例えばベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、フラン、チアゾール、オキサゾールなどを挙げることができる。
【０００７】
Ｑの定義中の「置換基を有していてもよい単環式含窒素芳香族ヘテロ環」としては、例えばピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンなどを挙げることができる。上記芳香環は置換基１または２個を有していてもよく、置換基が２個ある場合には同一または異なっていてもよい。置換基としては例えば低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基などが挙げられる。
Ｒ1 〜Ｒ5 およびＱの定義における置換基中の低級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec −ブチル基、tert−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基などを意味するが、これらのうち好ましい基としてメチル基、エチル基を挙げることができる。ＴおよびＶの定義中の低級アルキレン基とは、上記低級アルキル基から水素１原子を除いた残基を意味する。
Ｑの定義における置換基中の低級アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、tert−ブトキシ基など上記の低級アルキル基から誘導される低級アルコキシ基を意味するが、これらのうち最も好ましい基としてはメトキシ基、エトキシ基を挙げることができる。またハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子などが挙げられる。
【０００８】
上記一般式（Ｉ）で示されるスルホンアミド誘導体は酸または塩基と塩を形成する場合もある。本発明は化合物（Ｉ）の塩をも包含する。酸との塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩や酢酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との塩を挙げることができる。また、塩基との塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩などの無機塩、トリエチルアミン、アルギニン、リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
【０００９】
また、これら化合物の水和物はもちろんのこと光学異性体が存在する場合はそれらすべてが含まれることはいうまでもない。また、本発明化合物は強い抗腫瘍活性を示すが、生体内で酸化、還元、加水分解、抱合などの代謝を受けて抗腫瘍活性を示す化合物をも包含する。
【００１０】
本発明化合物（Ｉ）は種々の方法によって製造することができるが、それらのうち代表的な方法を示せば以下のとおりである。
１）一般式（ＩＩ）
【化３】
（式中、Ｑａは保護されたまたは保護されていない置換基を有していてもよい単環式含窒素芳香族ヘテロ環を意味し、Ｔ、Ｕ、Ｖ、ＷおよびＡ環は前記と同じ意味を示す）で表わされるスルホン酸またはその反応性誘導体と一般式（ＩＩＩ）
【化４】
（式中、Ｘは前記と同じ意味を示す）で表わされる化合物を反応させることにより製造することができる。スルホン酸の反応性誘導体としては、例えばスルホニルハライド、スルホン酸無水物、Ｎ−スルホニルイミダゾリドなどのような一般的によく利用される反応性誘導体を挙げることができるが、特に好適な例はスルホニルハライドである。反応に使用する溶媒としては、例えばピリジン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドなどを挙げることができる。本反応はピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど適当な脱酸剤の存在下で行われるのが好ましいので、ピリジンのような塩基性溶媒の使用は好適である。一般に反応は室温で進行するが、必要に応じて冷却または加熱してもよい。
得られた生成物において、アミノ基、水酸基などが保護されている場合には、保護基を除去することにより目的とするスルホンアミド（Ｉ）を得ることが可能である。
【００１１】
２）一般式（ＩＶ）
Ｑａ−Ｔ−Ｄ （ＩＶ）
（式中、Ｄはスルホン酸、カルボン酸またはそれらの反応性誘導体、あるいはハロゲン原子を意味し、ＱａおよびＴは前記と同じ意味を示す）で表わされる化合物と一般式（Ｖ）
【化５】
（式中、Ｒ6 は水素原子または低級アルキル基を意味し、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＡ環は前記と同じ意味を示す）で表わされる化合物を反応させることにより製造することができる。スルホン酸の反応性誘導体としては、例えばスルホニルハライド、スルホン酸無水物、Ｎ−スルホニルイミダゾリドなどのような一般的によく利用される反応性誘導体を挙げることができるが、特に好適な例はスルホニルハライドである。カルボン酸の反応性誘導体としては、例えば酸ハライド、酸無水物、活性エステル、活性アミド化合物などのような一般的によく利用される反応性誘導体を挙げることができる。また、ジフェニルホスホリルアジド、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの縮合剤の存在下カルボン酸を直接反応させることも可能である。反応に使用する溶媒としては、例えばピリジン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドなどを挙げることができる。本反応はピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、重曹、炭酸カリウムなど適当な脱酸剤の存在下で行われる場合が多い。反応は通常−50〜 150℃の温度範囲で行われる。
得られた生成物において、アミノ基、水酸基などが保護されている場合には、保護基を除去することにより目的とするスルホンアミド（Ｉ）を得ることが可能である。
【００１２】
３）一般式（ＶＩ）
【化６】
（式中、Ｒ7 は水素原子または低級アルキル基を意味し、ＱａおよびＴは前記と同じ意味を示す）で表わされる化合物と一般式（ＶＩＩ）
【化７】
（式中、Ｄ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＡ環は前記と同じ意味を示す）で表わされる化合物を反応させることにより製造することができる。反応に使用する溶媒としては、例えばピリジン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドなどを挙げることができる。本反応はピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、重曹、炭酸カリウムなど適当な脱酸剤の存在下で行われる場合が多い。反応は通常−50〜 150℃の温度範囲で行われる。
得られた生成物において、アミノ基、水酸基などが保護されている場合には、保護基を除去することにより目的とするスルホンアミド（Ｉ）を得ることが可能である。
【００１３】
４）一般式（ＶＩＩＩ）
Ｑｂ （ＶＩＩＩ）
（式中、Ｑｂは保護されたまたは保護されていない置換基を有していてもよい単環式ＮＨ含有芳香族ヘテロ環を意味する）で表わされる化合物と一般式（ＩＸ）
【化８】
（式中、Ｚは脱離基を、Ｔａは低級アルキレン基を意味する。Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＡ環は前記と同じ意味を示す）で表わされる化合物を塩基の存在下または非存在下反応させることにより製造することができる。Ｑｂ（ＶＩＩＩ）としては、例えば保護されたまたは保護されていない置換基を有していてもよい、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾールなどを挙げることができる。脱離基Ｚとしてはハロゲン原子、メチルスルホニルオキシ基、ｐ−メチルフェニルスルホニルオキシ基などが挙げられる。塩基としては、例えば水素化ナトリウム、重曹、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、２，６−ジメチルピリジンなどを挙げることができるが、過剰のＱｂ（ＶＩＩＩ）を用いてもよい。反応に使用する溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドなどを挙げることができる。反応は通常−50〜 150℃の温度範囲で行われる。
得られた生成物において、アミノ基、水酸基などが保護されている場合には、保護基を除去することにより目的とするスルホンアミド（Ｉ）を得ることが可能である。
【００１４】
５）一般式（Ｘ）
【化９】
（式中、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＡ環は前記と同じ意味を示す）で表わされる化合物をアンモニア、低級アルキルアミン、メチルクロロアルミニウムアミドなどと酸または塩基触媒の存在下または非存在下反応させることにより製造することができる。化合物（Ｘ）を塩化水素またはアルコラート存在下アルコールと反応させ、まずイミダートとし、これを更にアンモニア、シアナミドなどと反応させることによっても製造することができる。
【００１５】
６）一般式（ＸＩ）
【化１０】
（式中、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＡ環は前記と同じ意味を示す）で表わされる化合物とＳ−メチルイソチオ尿素、１−グアニル−３，５−ジメチルピラゾールを常法に従い反応させることにより製造することができる。反応条件はグアニジノ化剤および基質により異なるが、例えばジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ (J. Am. Chem. Soc.), 73, 3992 (1951) 、86, 4452 (1964) に記載の方法などを参考にしながら行うことができる。
【００１６】
次に、本発明化合物の製造に用いられるスルホン酸（ＩＩ）の反応性誘導体ならびに原料化合物（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）および（ＸＩ）の合成に必要なスルホニルハライドを製造する方法について説明する。本発明で使用するスルホニルハライドが新規化合物の場合、既に報告されている公知化合物の合成法を応用することにより、または、それらを組み合わせることにより製造することが可能である。例えば、新規スルホニルクロリドはケミシェ・ベリヒテ (Chem. Ber.), 90, 841 (1957) 、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー (J. Med. Chem.), 6, 307 (1963) 、23, 1376 (1980) 、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ (J. Chem. Soc.) (C), 1968, 1265、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ (J. Am. Chem. Soc.), 59, 1837 (1937) 、70, 375 (1948), 78, 2171 (1956) 、ケミストリー・レターズ (Chem. Lett.), 1992, 1483などに記載されている合成法を応用した方法により製造することができる。
【００１７】
本発明化合物を医薬として使用する場合は、経口もしくは非経口的に投与される。投与量は、症状の程度、患者の年齢、性別、体重、感受性差、投与方法、投与時期、投与間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり特に限定されないが、通常成人１日当り10〜6000mg、好ましくは約50〜4000mg、さらに好ましくは 100〜3000mgでありこれを通常１日１〜３回に分けて投与する。
【００１８】
経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に賦形剤さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤等とする。
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ぶどう糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることは勿論差し支えない。
【００１９】
注射剤を調製する場合には、必要により主薬にｐＨ調製剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、皮下、筋肉内注射剤とする。その際必要により、常法により凍結乾燥物とすることもある。
懸濁化剤としては、例えばメチルセルロース、ポリソルベート80、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを挙げることができる。
溶解補助剤としては、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート80、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マクロゴール、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなどを挙げることができる。
また安定化剤としては、例えば亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム等を、保存剤としては、例えばパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾールなどを挙げることができる。
【００２０】
【発明の効果】
次に本発明化合物の効果を記述するため薬理実験例を示す。薬効評価の対照化合物として、公知の二環式ヘテロ環含有スルホンアミドである２−スルファニルアミド−５−クロロキノキサリン（ＣＱＳ；特開昭６２−４２６）を使用した。
【００２１】
実験例１ colon38 細胞（マウス結腸癌細胞）に対する in vitro 抗腫瘍試験
10％牛胎児血清、ペニシリン（ 100単位／ml）、ストレプトマイシン（ 100μg ／ml）、メルカプトエタノール（５×10-5Ｍ）およびピルビン酸ナトリウム（１mM）を含むRPMI1640培地（三光純薬）に浮遊させたcolon38 細胞を96穴平底マイクロプレートの各穴に 2.5×103 個（0.1ml ）ずつ播種し、５％炭酸ガス含有の培養器中37℃で１日培養した。
【００２２】
本発明化合物をジメチルスルホキシドにて20mg／mlの濃度に溶解し、10％牛胎児血清−RPMI1640培養液で 200μg ／mlの濃度まで希釈した。これを最高濃度として10％牛胎児血清−RPMI1640培養液にて３倍系列希釈を行った。これを先に述べたcolon38 細胞の培養プレートの各穴に 0.1mlずつ加え、５％炭酸ガス含有培養器中37℃で３日間培養した。
【００２３】
培養後、ＭＴＴ［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド］溶液（ 3.3mg／ml）を0.05mlずつ各穴に加え、さらに２時間培養した。各穴から上清を吸引除去後、生成したホルマザンをジメチルスルホキシド 0.1mlで溶解し、マイクロプレートリーダーで 540nmにおける吸光度を測定し、生細胞数の指標とした。以下の式より抑制率を算出し、50％抑制する被検化合物の濃度（ＩＣ50）を求めた。
【００２４】
【数１】
【００２５】
Ｔ：被検化合物を添加した穴の吸光度
Ｃ：被検化合物を添加しなかった穴の吸光度
得られたＩＣ50値を表１に示す。
【００２６】
【表１】
【００２７】
上記実験例から明らかなように本発明化合物は優れた抗腫瘍作用を有し、抗腫瘍剤として有用である。
【００２８】
【実施例】
次に、本発明化合物の原料化合物の製造を示す製造例および発明化合物の代表的化合物について実施例を挙げるが、本発明がこれらのみに限定されるものではない。
【００２９】
製造例１
７−アミノ−３−クロロ−１Ｈ−インドール
【化１１】
【００３０】
７−ニトロ−１Ｈ−インドール 1.076g （6.64ミリモル）をアセトニトリル 30ml に溶解し、Ｎ−クロロコハク酸イミド 920mg（6.89ミリモル）を加えた。室温で36時間攪拌後、飽和重曹水を加え、沈澱を濾取、水洗し、３−クロロ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール 1.2g を得た。この粉末1.01g （5.15ミリモル）をテトラヒドロフラン27mlに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液82mlとハイドロサルファイトナトリウム7.2g（41.1ミリモル）を加えた。６時間還流後、エチルエーテルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物 661mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 5.14(2H,s),6.36(1H,dd,J=7.5,1.0Hz),6.68(1H,dd,J=7.9,0.73Hz),6.81(1H,dd,J=7.9,7.5Hz),7.39(1H,d,J=2.7Hz),10.85(1H,br s)
【００３１】
製造例２
３−シアノ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール
【化１２】
【００３２】
３−ホルミル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール 10.15g （53.4ミリモル）をジメチルホルムアミド 150mlに溶解し、ヒロドキシルアミン塩酸塩 3.93g（56.0ミリモル）とピリジン 4.5ml（55.6ミリモル）を加えた。70〜80℃で２時間加熱攪拌後、二酸化セレン6.3g（56.8ミリモル）と硫酸マグネシウム約５g を加えた。70〜80℃でさらに 2.5時間加熱後、不溶物を濾去し、濃縮した。水を加えて析出した結晶を濾取し、水、エチルエーテルで順次洗浄した。結晶をテトラヒドロフランとアセトンの混液に溶解し、不溶物を濾去した。濃縮後、酢酸エチルを加え結晶を濾取し、表題化合物 8.61gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 7.48(1H,t,J=8.1Hz),8.17(1H,d,J=8.1Hz),8.27(1H,d,J=8.1Hz),8.47(1H,s),12.70-13.00(1H,br)
【００３３】
製造例３
７−アミノ−３−シアノ−１Ｈ−インドール
【化１３】
【００３４】
製造例２の化合物2.80g （15.0ミリモル）をメタノール 100mlに懸濁し、パラジウム−炭素存在下常温常圧で水素添加した。触媒を濾別後、濃縮乾固し、表題化合物 2.31gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 5.32,5.34(2H,s+s),6.47(1H,d,J=7.5Hz),6.81(1H,d,J=7.9Hz),6.94(1H,dd,J=7.9,7.5Hz),8.13(1H,s),11.55-11.90(1H,br)
【００３５】
製造例４
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−シアノベンゼンスルホンアミド
【化１４】
製造例１の化合物 167mg（1.0 ミリモル）をピリジン５mlに溶解し、室温攪拌下４−シアノベンゼンスルホニルクロリド 212mg（1.05ミリモル）を加えた。室温で一晩攪拌後、溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチルと 0.2Ｎ塩酸を加えた。有機層を分取、水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物 230mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 6.71(1H,dd,J=7.6,0.8Hz),6.96(1H,dd,J=8.0,7.6Hz),7.30(1H,d,J=8.0Hz),7.48(1H,dd,J=2.4,0.8Hz),7.82-7.90(2H,m),7.97-8.05(2H,m),10.25(1H,s),11.04-11.15(1H,m)
【００３６】
製造例５
４−（３−ブロモプロピル）−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化１５】
【００３７】
１−ブロモ−３−フェニルプロパン 1.98g（9.95ミリモル）にジメチルホルムアミド38μl （0.5 ミリモル）を加えた。水冷下クロロスルホン酸 2.0ml（30.0ミリモル）を15分かけて滴下し、室温でさらに 2.5時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、エチルエーテルで抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、４−（３−ブロモプロピル）ベンゼンスルホニルクロリド 2.17gを得た。このもの 422mg（1.42ミリモル）と製造例１の化合物 215mg（1.29ミリモル）を製造例４と同様に反応させ、処理し、表題化合物 255mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 2.02-2.10(2H,m),2.71-2.75(2H,m),3.46(2H,t,J=6.6Hz),6.81(1H,d,J=7.5Hz),6.95(1H,dd,J=7.9,7.7Hz),7.24(1H,d,J=7.9Hz),7.35(2H,d,J=8.2Hz),7.48(1H,d,J=2.7Hz),7.66(2H,d,J=8.2Hz),9.95(1H,s),10.98-11.02(1H,m)
【００３８】
製造例６
４−［Ｎ−（２−ブロモエチル）スルファモイル］−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化１６】
【００３９】
４−アミノ−Ｎ−（２−ブロモエチル）ベンゼンスルホンアミド2.0g（7.65ミリモル）を水２mlと濃塩酸４mlの混液に加え攪拌した。これに亜硝酸ナトリウム 650mg（9.42ミリモル）の飽和水溶液を０℃以下で滴下した。反応液を二酸化イオウ飽和酢酸液（二酸化イオウを酢酸15mlに飽和させ、塩化第二銅・２水和物 800mgを加えた液）に氷冷攪拌下加えた。10分後反応液を氷水に注ぎ、沈澱を濾取、水洗、乾燥し、Ｎ−（２−ブロモエチル）−４−クロロスルホニルベンゼンスルホンアミド2.1gを得た。このもの1.1g（3.0 ミリモル）を製造例１の化合物 348mg（2.09ミリモル）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン 0.4ml（2.3 ミリモル）のテトラヒドロフラン10ml溶液に加え、室温で２時間攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出し、水洗、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物 557mgを得た。
【００４０】
実施例１
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］ベンゼンスルホンアミド
【化１７】
【００４１】
製造例５の化合物 213mg（0.5 ミリモル）にイミダゾール 170mg（2.5 ミリモル）とジメチルホルムアミド６mlを加えた。窒素雰囲気下80℃で３時間加熱後、反応混合物を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルカムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物 160mgを得た。
融点：86〜90℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 1.95-2.04(2H,m),2.55(2H,t,J=7.9Hz),3.92(2H,t,J=7.1Hz),6.81(1H,dd,J=7.7,0.9Hz),6.88(1H,t,J=1.1Hz),6.94(1H,dd,J=7.9,7.7Hz),7.16(1H,t,J=1.2Hz),7.23(1H,d,J=7.7Hz),7.32(2H,d,J=8.4Hz),7.47(1H,d,J=2.7Hz),7.60(1H,br s),7.65(2H,d,J=8.4Hz),9.91-10.01(1H,m),10.98-11.02(1H,m)
【００４２】
実施例２
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−［Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］カルバモイル］ベンゼンスルホンアミド
【化１８】
【００４３】
４−（クロロスルホニル）安息香酸 2.82g（12.8ミリモル）と製造例１の化合物 1.42g（8.54ミリモル）を製造例４と同様に反応させ、処理し、４−［Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）スルファモイル］安息香酸 2.33gを得た。このもの 303mg（0.86ミリモル）にジメチルホルムアミド 260μl ，ジフェニルホスホリルアジド 204μl （0.95ミリモル）、トリエチルアミン 132μl （0.95ミリモル）、２−（２−アミノエチル）ピリジン 113μl （0.94ミリモル）を順次加え、室温で一晩攪拌した。濃縮後酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分取、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物 175mgを得た。
融点：220.5 〜222 ℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 2.95-2.99(2H,m),3.56-3.62(2H,m),6.75(1H,d,J=7.5Hz),6.94(1H,dd,J=7.9,7.7Hz),7.19-7.28(3H,m),7.48(1H,d,J=2.8Hz),7.69(1H,dt,Jd=1.8Hz,Jt=7.7Hz),7.79(2H,d,J=8.6Hz),7.88(2H,d,J=8.6Hz),8.48-8.51(1H,m),8.75(1H,t,J=5.2Hz),10.09-10.12(1H,m),11.06-11.09(1H,m)
【００４４】
実施例３
４−アミジノ−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化１９】
【００４５】
塩化アンモニウム 162mg（3.0 ミリモル）にトリメチルアルミニウム 1.0Ｍヘキサン溶液 3.3ml（3.3 ミリモル）とトルエン10mlを加えた。ガスの発生が止まってから液量が約３mlになるまで減圧濃縮した。攪拌しながら製造例４の化合物97mg（0.30ミリモル）を加え、80℃で４時間加熱した。冷却後、濃アンモニア水を加え、不溶物を濾去、濃縮した。酢酸エチルを加え不溶物を濾去、濃縮し、残渣をシリカゲルカムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物35mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 6.93(1H,dd,J=7.7,1.5Hz),6.96(1H,dd,J=7.7,7.5Hz),7.24(1H,dd,J=7.5,1.3Hz),7.50(1H,d,J=2.7Hz),7.90(2H,d,J=8.6Hz),8.01(2H,d,J=8.6Hz),9.16-9.62(2H,br),10.40-10.75(1H,br),11.50(1H,s)
【００４６】
実施例４
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−［Ｎ−［２−（１−イミダゾリル）エチル］スルファモイル］ベンゼンスルホンアミド
【化２０】
【００４７】
製造例６の化合物 557mg（1.13ミリモル）とイミダゾール 820mg（12.0ミリモル）をジメチルホルムアミド10mlに加え、80℃で２日間攪拌した。濃縮後残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物 324mgを得た。
融点：200 ℃付近から徐々に着色し始め、 218〜221 ℃で分解（エタノール−ｎ−ヘキサンから再結晶）
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.05(2H,ddd,J=6.2,6.0,5.9Hz),3.96(2H,dd,J=6.0,5.9Hz),6.69-6.72(1H,m),6.84(1H,br s),6.92(1H,dd,J=7.9,7.7Hz),7.08(1H,br s),7.26(1H,d,J=7.5Hz),7.44(1H,d,J=2.7Hz),7.55(1H,br s),7.82-7.88(4H,m),8.06(1H,t,J=5.9Hz),10.18-10.36(1H,br),11.09(1H,d,J=2.4Hz)
【００４８】
実施例５
３−（５−ブロモニコチンアミド）−Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化２１】
【００４９】
３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド 785mg（3.54ミリモル）と製造例３の化合物 506mg（3.22ミリモル）を製造例４と同様に反応させ、処理してＮ−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド 950mgを得た。これを常法に従い、メタノール30ml中亜鉛末−濃塩酸で還元を行い３−アミノ−Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド 459mgを得た。このもの 109mg（0.35ミリモル）をピリジン２mlに溶解し、５−ブロモニコチノイルクロリド塩酸塩 179mg（0.70ミリモル）を加えた。室温で一晩攪拌後濃縮し、希クエン酸水溶液を加えた。生じた沈澱を濾取し、水、希重曹水、水、エーテルで順次洗浄した。沈澱をテトラヒドロフランに溶解、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、エーテルとｎ−ヘキサンを加えて析出した結晶を濾取し、表題化合物 108mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 6.81(1H,dd,J=7.7,0.7Hz),7.07(1H,t,J=7.9Hz),7.42(1H,dd,J=7.9,0.7Hz),7.47-7.51(1H,m),7.55(1H,t,J=7.9Hz),7.93-7.97(1H,m),8.21-8.23(1H,m),8.31(1H,t,J=1.8Hz),8.55(1H,dd,J=2.4,2.0Hz),8.93(1H,d,J=2.4Hz),9.06(1H,d,J=2.0Hz),10.23-10.25(1H,m),10.75(1H,br s),11.94-11.96(1H,m)
【００５０】
実施例６
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−［Ｎ−（２−チアゾリル）スルファモイル］ベンゼンスルホンアミド
【化２２】
【００５１】
スルファチアゾール5.2g（20.4ミリモル）を水14mlと濃塩酸 3.4mlの混液に加え攪拌した。これに亜硝酸ナトリウム2.1g（30.4ミリモル）の飽和水溶液を０℃以下で滴下後、酢酸５mlを加えて５℃で約10分間攪拌した。この反応液に二酸化イオウ飽和酢酸液（二酸化イオウを酢酸18mlに飽和させ、塩化第二銅・２水和物 830mgを加えた液）を０℃で攪拌下滴下した。５分後反応液を氷水に注ぎ、沈澱を濾取、水洗、乾燥し、４−クロロスルホニル−Ｎ−（２−チアゾリル）ベンゼンスルホンアミド2.9gを得た。このもの 570mg（1.68ミリモル）と製造例１の化合物 200mg（1.2 ミリモル）を製造例４と同様に反応させ、処理し、表題化合物 456mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 6.68(1H,dd,J=7.5,0.73Hz),6.87(1H,d,J=4.6Hz),6.93(1H,dd,J=8.1,7.5Hz),7.26-7.30(1H,m),7.28(1H,d,J=4.6Hz),7.46(1H,d,J=2.7Hz),7.82-7.88(2H,m),7.88-7.94(2H,m),10.10-10.26(1H,br),11.04-11.10(1H,m),12.83-13.01(1H,br)
【００５２】
実施例７
５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（５−メチル−３−ピリジンスルホンアミド）−２−チオフェンスルホンアミド
【化２３】
【００５３】
５−クロロ−４−ニトロ−２−チオフェンスルホニルクロリド 645mg（2.46ミリモル）と製造例１の化合物 410mg（2.46ミリモル）を製造例４と同様に反応させ、処理して５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−ニトロ−２−チオフェンスルホンアミド 194mgを得た。これを常法に従い、メタノール10ml中亜鉛末−濃塩酸で還元を行い４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−チオフェンスルホンアミド75mgを得た。このもの72mg（0.20ミリモル）をテトラヒドロフラン２mlに溶解し、ピリジン18μl と５−メチル−３−ピリジンスルホニルクロリド38mg（0.2 ミリモル）を加えた。室温で一晩攪拌後、酢酸エチルと１Ｎ塩酸を加え有機層を分取、水、重曹水、水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物82mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 2.33(3H,s),6.76(1H,d,J=7.7Hz),7.03(1H,dd,J=7.9,7.7Hz),7.35(1H,s),7.38(1H,d,J=7.9Hz),7.51(1H,d,J=2.7Hz),7.80(1H,dd,J=2.0,1.5Hz),8.60(1H,dd,J=2.0,0.4Hz),8.71(1H,dd,J=1.5,0.4Hz),10.35-10.40(1H,m),10.73-10.80(1H,br),11.16-11.19(1H,m)
【産業上の利用分野】
本発明は新規なスルホンアミドおよび該化合物を有効成分とする医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
芳香族スルホンアミド系抗腫瘍性化合物としては、４−アミノベンゼンスルホンアミド誘導体（特公昭４３−３０９３）、２−スルファニルアミド−キノキサリン誘導体（特開昭６２−４２６）およびＮ−（２−アニリノ−３−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド誘導体（特開平５−３９２５６）、三環式ヘテロ環含有スルホンアミド誘導体（特願平６−１７４６４３）、二環式ヘテロ環含有スルホンアミド誘導体（特願平６−２０７５６８）が報告されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、優れた抗腫瘍活性を有する新規スルホンアミド誘導体の提供を目的とする。さらに該化合物を有効成分とする医薬組成物をも提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記趣旨に鑑み、優れた抗腫瘍性化合物を求めて鋭意研究を行ってきた結果、インドール環を有する新規スルホンアミド誘導体が優れた抗腫瘍活性を有することを見い出し、本発明を完成した。
【０００５】
すなわち、本発明は一般式（Ｉ）
【化２】
但し、Ｑがシアノ基または低級アルキル基で置換されていてもよい、アミジノ基またはグアニジノ基であり、かつＴが単結合である場合、Ｕも単結合である）で表わされるスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関する。
【０００６】
上記一般式（Ｉ）において、Ａ環の意味する「単環式芳香環」としては、例えばベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、フラン、チアゾール、オキサゾールなどを挙げることができる。
【０００７】
Ｑの定義中の「置換基を有していてもよい単環式含窒素芳香族ヘテロ環」としては、例えばピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンなどを挙げることができる。上記芳香環は置換基１または２個を有していてもよく、置換基が２個ある場合には同一または異なっていてもよい。置換基としては例えば低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基などが挙げられる。
Ｒ1 〜Ｒ5 およびＱの定義における置換基中の低級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec −ブチル基、tert−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基などを意味するが、これらのうち好ましい基としてメチル基、エチル基を挙げることができる。ＴおよびＶの定義中の低級アルキレン基とは、上記低級アルキル基から水素１原子を除いた残基を意味する。
Ｑの定義における置換基中の低級アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、tert−ブトキシ基など上記の低級アルキル基から誘導される低級アルコキシ基を意味するが、これらのうち最も好ましい基としてはメトキシ基、エトキシ基を挙げることができる。またハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子などが挙げられる。
【０００８】
上記一般式（Ｉ）で示されるスルホンアミド誘導体は酸または塩基と塩を形成する場合もある。本発明は化合物（Ｉ）の塩をも包含する。酸との塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩や酢酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との塩を挙げることができる。また、塩基との塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩などの無機塩、トリエチルアミン、アルギニン、リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
【０００９】
また、これら化合物の水和物はもちろんのこと光学異性体が存在する場合はそれらすべてが含まれることはいうまでもない。また、本発明化合物は強い抗腫瘍活性を示すが、生体内で酸化、還元、加水分解、抱合などの代謝を受けて抗腫瘍活性を示す化合物をも包含する。
【００１０】
本発明化合物（Ｉ）は種々の方法によって製造することができるが、それらのうち代表的な方法を示せば以下のとおりである。
１）一般式（ＩＩ）
【化３】
【化４】
得られた生成物において、アミノ基、水酸基などが保護されている場合には、保護基を除去することにより目的とするスルホンアミド（Ｉ）を得ることが可能である。
【００１１】
２）一般式（ＩＶ）
Ｑａ−Ｔ−Ｄ （ＩＶ）
（式中、Ｄはスルホン酸、カルボン酸またはそれらの反応性誘導体、あるいはハロゲン原子を意味し、ＱａおよびＴは前記と同じ意味を示す）で表わされる化合物と一般式（Ｖ）
【化５】
得られた生成物において、アミノ基、水酸基などが保護されている場合には、保護基を除去することにより目的とするスルホンアミド（Ｉ）を得ることが可能である。
【００１２】
３）一般式（ＶＩ）
【化６】
【化７】
得られた生成物において、アミノ基、水酸基などが保護されている場合には、保護基を除去することにより目的とするスルホンアミド（Ｉ）を得ることが可能である。
【００１３】
４）一般式（ＶＩＩＩ）
Ｑｂ （ＶＩＩＩ）
（式中、Ｑｂは保護されたまたは保護されていない置換基を有していてもよい単環式ＮＨ含有芳香族ヘテロ環を意味する）で表わされる化合物と一般式（ＩＸ）
【化８】
得られた生成物において、アミノ基、水酸基などが保護されている場合には、保護基を除去することにより目的とするスルホンアミド（Ｉ）を得ることが可能である。
【００１４】
５）一般式（Ｘ）
【化９】
【００１５】
６）一般式（ＸＩ）
【化１０】
【００１６】
次に、本発明化合物の製造に用いられるスルホン酸（ＩＩ）の反応性誘導体ならびに原料化合物（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）および（ＸＩ）の合成に必要なスルホニルハライドを製造する方法について説明する。本発明で使用するスルホニルハライドが新規化合物の場合、既に報告されている公知化合物の合成法を応用することにより、または、それらを組み合わせることにより製造することが可能である。例えば、新規スルホニルクロリドはケミシェ・ベリヒテ (Chem. Ber.), 90, 841 (1957) 、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー (J. Med. Chem.), 6, 307 (1963) 、23, 1376 (1980) 、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ (J. Chem. Soc.) (C), 1968, 1265、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ (J. Am. Chem. Soc.), 59, 1837 (1937) 、70, 375 (1948), 78, 2171 (1956) 、ケミストリー・レターズ (Chem. Lett.), 1992, 1483などに記載されている合成法を応用した方法により製造することができる。
【００１７】
本発明化合物を医薬として使用する場合は、経口もしくは非経口的に投与される。投与量は、症状の程度、患者の年齢、性別、体重、感受性差、投与方法、投与時期、投与間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり特に限定されないが、通常成人１日当り10〜6000mg、好ましくは約50〜4000mg、さらに好ましくは 100〜3000mgでありこれを通常１日１〜３回に分けて投与する。
【００１８】
経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に賦形剤さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤等とする。
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ぶどう糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることは勿論差し支えない。
【００１９】
注射剤を調製する場合には、必要により主薬にｐＨ調製剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、皮下、筋肉内注射剤とする。その際必要により、常法により凍結乾燥物とすることもある。
懸濁化剤としては、例えばメチルセルロース、ポリソルベート80、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを挙げることができる。
溶解補助剤としては、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート80、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マクロゴール、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなどを挙げることができる。
また安定化剤としては、例えば亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム等を、保存剤としては、例えばパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾールなどを挙げることができる。
【００２０】
【発明の効果】
次に本発明化合物の効果を記述するため薬理実験例を示す。薬効評価の対照化合物として、公知の二環式ヘテロ環含有スルホンアミドである２−スルファニルアミド−５−クロロキノキサリン（ＣＱＳ；特開昭６２−４２６）を使用した。
【００２１】
実験例１ colon38 細胞（マウス結腸癌細胞）に対する in vitro 抗腫瘍試験
10％牛胎児血清、ペニシリン（ 100単位／ml）、ストレプトマイシン（ 100μg ／ml）、メルカプトエタノール（５×10-5Ｍ）およびピルビン酸ナトリウム（１mM）を含むRPMI1640培地（三光純薬）に浮遊させたcolon38 細胞を96穴平底マイクロプレートの各穴に 2.5×103 個（0.1ml ）ずつ播種し、５％炭酸ガス含有の培養器中37℃で１日培養した。
【００２２】
本発明化合物をジメチルスルホキシドにて20mg／mlの濃度に溶解し、10％牛胎児血清−RPMI1640培養液で 200μg ／mlの濃度まで希釈した。これを最高濃度として10％牛胎児血清−RPMI1640培養液にて３倍系列希釈を行った。これを先に述べたcolon38 細胞の培養プレートの各穴に 0.1mlずつ加え、５％炭酸ガス含有培養器中37℃で３日間培養した。
【００２３】
培養後、ＭＴＴ［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド］溶液（ 3.3mg／ml）を0.05mlずつ各穴に加え、さらに２時間培養した。各穴から上清を吸引除去後、生成したホルマザンをジメチルスルホキシド 0.1mlで溶解し、マイクロプレートリーダーで 540nmにおける吸光度を測定し、生細胞数の指標とした。以下の式より抑制率を算出し、50％抑制する被検化合物の濃度（ＩＣ50）を求めた。
【００２４】
【数１】
Ｔ：被検化合物を添加した穴の吸光度
Ｃ：被検化合物を添加しなかった穴の吸光度
得られたＩＣ50値を表１に示す。
【００２６】
【表１】
上記実験例から明らかなように本発明化合物は優れた抗腫瘍作用を有し、抗腫瘍剤として有用である。
【００２８】
【実施例】
次に、本発明化合物の原料化合物の製造を示す製造例および発明化合物の代表的化合物について実施例を挙げるが、本発明がこれらのみに限定されるものではない。
【００２９】
製造例１
７−アミノ−３−クロロ−１Ｈ−インドール
【化１１】
７−ニトロ−１Ｈ−インドール 1.076g （6.64ミリモル）をアセトニトリル 30ml に溶解し、Ｎ−クロロコハク酸イミド 920mg（6.89ミリモル）を加えた。室温で36時間攪拌後、飽和重曹水を加え、沈澱を濾取、水洗し、３−クロロ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール 1.2g を得た。この粉末1.01g （5.15ミリモル）をテトラヒドロフラン27mlに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液82mlとハイドロサルファイトナトリウム7.2g（41.1ミリモル）を加えた。６時間還流後、エチルエーテルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物 661mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 5.14(2H,s),6.36(1H,dd,J=7.5,1.0Hz),6.68(1H,dd,J=7.9,0.73Hz),6.81(1H,dd,J=7.9,7.5Hz),7.39(1H,d,J=2.7Hz),10.85(1H,br s)
【００３１】
製造例２
３−シアノ−７−ニトロ−１Ｈ−インドール
【化１２】
３−ホルミル−７−ニトロ−１Ｈ−インドール 10.15g （53.4ミリモル）をジメチルホルムアミド 150mlに溶解し、ヒロドキシルアミン塩酸塩 3.93g（56.0ミリモル）とピリジン 4.5ml（55.6ミリモル）を加えた。70〜80℃で２時間加熱攪拌後、二酸化セレン6.3g（56.8ミリモル）と硫酸マグネシウム約５g を加えた。70〜80℃でさらに 2.5時間加熱後、不溶物を濾去し、濃縮した。水を加えて析出した結晶を濾取し、水、エチルエーテルで順次洗浄した。結晶をテトラヒドロフランとアセトンの混液に溶解し、不溶物を濾去した。濃縮後、酢酸エチルを加え結晶を濾取し、表題化合物 8.61gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 7.48(1H,t,J=8.1Hz),8.17(1H,d,J=8.1Hz),8.27(1H,d,J=8.1Hz),8.47(1H,s),12.70-13.00(1H,br)
【００３３】
製造例３
７−アミノ−３−シアノ−１Ｈ−インドール
【化１３】
製造例２の化合物2.80g （15.0ミリモル）をメタノール 100mlに懸濁し、パラジウム−炭素存在下常温常圧で水素添加した。触媒を濾別後、濃縮乾固し、表題化合物 2.31gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 5.32,5.34(2H,s+s),6.47(1H,d,J=7.5Hz),6.81(1H,d,J=7.9Hz),6.94(1H,dd,J=7.9,7.5Hz),8.13(1H,s),11.55-11.90(1H,br)
【００３５】
製造例４
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−シアノベンゼンスルホンアミド
【化１４】
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 6.71(1H,dd,J=7.6,0.8Hz),6.96(1H,dd,J=8.0,7.6Hz),7.30(1H,d,J=8.0Hz),7.48(1H,dd,J=2.4,0.8Hz),7.82-7.90(2H,m),7.97-8.05(2H,m),10.25(1H,s),11.04-11.15(1H,m)
【００３６】
製造例５
４−（３−ブロモプロピル）−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化１５】
１−ブロモ−３−フェニルプロパン 1.98g（9.95ミリモル）にジメチルホルムアミド38μl （0.5 ミリモル）を加えた。水冷下クロロスルホン酸 2.0ml（30.0ミリモル）を15分かけて滴下し、室温でさらに 2.5時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、エチルエーテルで抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、４−（３−ブロモプロピル）ベンゼンスルホニルクロリド 2.17gを得た。このもの 422mg（1.42ミリモル）と製造例１の化合物 215mg（1.29ミリモル）を製造例４と同様に反応させ、処理し、表題化合物 255mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 2.02-2.10(2H,m),2.71-2.75(2H,m),3.46(2H,t,J=6.6Hz),6.81(1H,d,J=7.5Hz),6.95(1H,dd,J=7.9,7.7Hz),7.24(1H,d,J=7.9Hz),7.35(2H,d,J=8.2Hz),7.48(1H,d,J=2.7Hz),7.66(2H,d,J=8.2Hz),9.95(1H,s),10.98-11.02(1H,m)
【００３８】
製造例６
４−［Ｎ−（２−ブロモエチル）スルファモイル］−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化１６】
４−アミノ−Ｎ−（２−ブロモエチル）ベンゼンスルホンアミド2.0g（7.65ミリモル）を水２mlと濃塩酸４mlの混液に加え攪拌した。これに亜硝酸ナトリウム 650mg（9.42ミリモル）の飽和水溶液を０℃以下で滴下した。反応液を二酸化イオウ飽和酢酸液（二酸化イオウを酢酸15mlに飽和させ、塩化第二銅・２水和物 800mgを加えた液）に氷冷攪拌下加えた。10分後反応液を氷水に注ぎ、沈澱を濾取、水洗、乾燥し、Ｎ−（２−ブロモエチル）−４−クロロスルホニルベンゼンスルホンアミド2.1gを得た。このもの1.1g（3.0 ミリモル）を製造例１の化合物 348mg（2.09ミリモル）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン 0.4ml（2.3 ミリモル）のテトラヒドロフラン10ml溶液に加え、室温で２時間攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出し、水洗、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物 557mgを得た。
【００４０】
実施例１
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］ベンゼンスルホンアミド
【化１７】
製造例５の化合物 213mg（0.5 ミリモル）にイミダゾール 170mg（2.5 ミリモル）とジメチルホルムアミド６mlを加えた。窒素雰囲気下80℃で３時間加熱後、反応混合物を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルカムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物 160mgを得た。
融点：86〜90℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 1.95-2.04(2H,m),2.55(2H,t,J=7.9Hz),3.92(2H,t,J=7.1Hz),6.81(1H,dd,J=7.7,0.9Hz),6.88(1H,t,J=1.1Hz),6.94(1H,dd,J=7.9,7.7Hz),7.16(1H,t,J=1.2Hz),7.23(1H,d,J=7.7Hz),7.32(2H,d,J=8.4Hz),7.47(1H,d,J=2.7Hz),7.60(1H,br s),7.65(2H,d,J=8.4Hz),9.91-10.01(1H,m),10.98-11.02(1H,m)
【００４２】
実施例２
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−［Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］カルバモイル］ベンゼンスルホンアミド
【化１８】
４−（クロロスルホニル）安息香酸 2.82g（12.8ミリモル）と製造例１の化合物 1.42g（8.54ミリモル）を製造例４と同様に反応させ、処理し、４−［Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）スルファモイル］安息香酸 2.33gを得た。このもの 303mg（0.86ミリモル）にジメチルホルムアミド 260μl ，ジフェニルホスホリルアジド 204μl （0.95ミリモル）、トリエチルアミン 132μl （0.95ミリモル）、２−（２−アミノエチル）ピリジン 113μl （0.94ミリモル）を順次加え、室温で一晩攪拌した。濃縮後酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分取、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物 175mgを得た。
融点：220.5 〜222 ℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 2.95-2.99(2H,m),3.56-3.62(2H,m),6.75(1H,d,J=7.5Hz),6.94(1H,dd,J=7.9,7.7Hz),7.19-7.28(3H,m),7.48(1H,d,J=2.8Hz),7.69(1H,dt,Jd=1.8Hz,Jt=7.7Hz),7.79(2H,d,J=8.6Hz),7.88(2H,d,J=8.6Hz),8.48-8.51(1H,m),8.75(1H,t,J=5.2Hz),10.09-10.12(1H,m),11.06-11.09(1H,m)
【００４４】
実施例３
４−アミジノ−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化１９】
塩化アンモニウム 162mg（3.0 ミリモル）にトリメチルアルミニウム 1.0Ｍヘキサン溶液 3.3ml（3.3 ミリモル）とトルエン10mlを加えた。ガスの発生が止まってから液量が約３mlになるまで減圧濃縮した。攪拌しながら製造例４の化合物97mg（0.30ミリモル）を加え、80℃で４時間加熱した。冷却後、濃アンモニア水を加え、不溶物を濾去、濃縮した。酢酸エチルを加え不溶物を濾去、濃縮し、残渣をシリカゲルカムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物35mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 6.93(1H,dd,J=7.7,1.5Hz),6.96(1H,dd,J=7.7,7.5Hz),7.24(1H,dd,J=7.5,1.3Hz),7.50(1H,d,J=2.7Hz),7.90(2H,d,J=8.6Hz),8.01(2H,d,J=8.6Hz),9.16-9.62(2H,br),10.40-10.75(1H,br),11.50(1H,s)
【００４６】
実施例４
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−［Ｎ−［２−（１−イミダゾリル）エチル］スルファモイル］ベンゼンスルホンアミド
【化２０】
製造例６の化合物 557mg（1.13ミリモル）とイミダゾール 820mg（12.0ミリモル）をジメチルホルムアミド10mlに加え、80℃で２日間攪拌した。濃縮後残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物 324mgを得た。
融点：200 ℃付近から徐々に着色し始め、 218〜221 ℃で分解（エタノール−ｎ−ヘキサンから再結晶）
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 3.05(2H,ddd,J=6.2,6.0,5.9Hz),3.96(2H,dd,J=6.0,5.9Hz),6.69-6.72(1H,m),6.84(1H,br s),6.92(1H,dd,J=7.9,7.7Hz),7.08(1H,br s),7.26(1H,d,J=7.5Hz),7.44(1H,d,J=2.7Hz),7.55(1H,br s),7.82-7.88(4H,m),8.06(1H,t,J=5.9Hz),10.18-10.36(1H,br),11.09(1H,d,J=2.4Hz)
【００４８】
実施例５
３−（５−ブロモニコチンアミド）−Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化２１】
３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド 785mg（3.54ミリモル）と製造例３の化合物 506mg（3.22ミリモル）を製造例４と同様に反応させ、処理してＮ−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド 950mgを得た。これを常法に従い、メタノール30ml中亜鉛末−濃塩酸で還元を行い３−アミノ−Ｎ−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）ベンゼンスルホンアミド 459mgを得た。このもの 109mg（0.35ミリモル）をピリジン２mlに溶解し、５−ブロモニコチノイルクロリド塩酸塩 179mg（0.70ミリモル）を加えた。室温で一晩攪拌後濃縮し、希クエン酸水溶液を加えた。生じた沈澱を濾取し、水、希重曹水、水、エーテルで順次洗浄した。沈澱をテトラヒドロフランに溶解、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、エーテルとｎ−ヘキサンを加えて析出した結晶を濾取し、表題化合物 108mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 6.81(1H,dd,J=7.7,0.7Hz),7.07(1H,t,J=7.9Hz),7.42(1H,dd,J=7.9,0.7Hz),7.47-7.51(1H,m),7.55(1H,t,J=7.9Hz),7.93-7.97(1H,m),8.21-8.23(1H,m),8.31(1H,t,J=1.8Hz),8.55(1H,dd,J=2.4,2.0Hz),8.93(1H,d,J=2.4Hz),9.06(1H,d,J=2.0Hz),10.23-10.25(1H,m),10.75(1H,br s),11.94-11.96(1H,m)
【００５０】
実施例６
Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−［Ｎ−（２−チアゾリル）スルファモイル］ベンゼンスルホンアミド
【化２２】
スルファチアゾール5.2g（20.4ミリモル）を水14mlと濃塩酸 3.4mlの混液に加え攪拌した。これに亜硝酸ナトリウム2.1g（30.4ミリモル）の飽和水溶液を０℃以下で滴下後、酢酸５mlを加えて５℃で約10分間攪拌した。この反応液に二酸化イオウ飽和酢酸液（二酸化イオウを酢酸18mlに飽和させ、塩化第二銅・２水和物 830mgを加えた液）を０℃で攪拌下滴下した。５分後反応液を氷水に注ぎ、沈澱を濾取、水洗、乾燥し、４−クロロスルホニル−Ｎ−（２−チアゾリル）ベンゼンスルホンアミド2.9gを得た。このもの 570mg（1.68ミリモル）と製造例１の化合物 200mg（1.2 ミリモル）を製造例４と同様に反応させ、処理し、表題化合物 456mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 6.68(1H,dd,J=7.5,0.73Hz),6.87(1H,d,J=4.6Hz),6.93(1H,dd,J=8.1,7.5Hz),7.26-7.30(1H,m),7.28(1H,d,J=4.6Hz),7.46(1H,d,J=2.7Hz),7.82-7.88(2H,m),7.88-7.94(2H,m),10.10-10.26(1H,br),11.04-11.10(1H,m),12.83-13.01(1H,br)
【００５２】
実施例７
５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−（５−メチル−３−ピリジンスルホンアミド）−２−チオフェンスルホンアミド
【化２３】
５−クロロ−４−ニトロ−２−チオフェンスルホニルクロリド 645mg（2.46ミリモル）と製造例１の化合物 410mg（2.46ミリモル）を製造例４と同様に反応させ、処理して５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−４−ニトロ−２−チオフェンスルホンアミド 194mgを得た。これを常法に従い、メタノール10ml中亜鉛末−濃塩酸で還元を行い４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−チオフェンスルホンアミド75mgを得た。このもの72mg（0.20ミリモル）をテトラヒドロフラン２mlに溶解し、ピリジン18μl と５−メチル−３−ピリジンスルホニルクロリド38mg（0.2 ミリモル）を加えた。室温で一晩攪拌後、酢酸エチルと１Ｎ塩酸を加え有機層を分取、水、重曹水、水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物82mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 2.33(3H,s),6.76(1H,d,J=7.7Hz),7.03(1H,dd,J=7.9,7.7Hz),7.35(1H,s),7.38(1H,d,J=7.9Hz),7.51(1H,d,J=2.7Hz),7.80(1H,dd,J=2.0,1.5Hz),8.60(1H,dd,J=2.0,0.4Hz),8.71(1H,dd,J=1.5,0.4Hz),10.35-10.40(1H,m),10.73-10.80(1H,br),11.16-11.19(1H,m)
Claims (4)
- 一般式（Ｉ）
但し、Ｑがシアノ基または低級アルキル基で置換されていてもよい、アミジノ基またはグアニジノ基であり、かつＴが単結合である場合、Ｕも単結合である）で表わされるスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 - Ｕが単結合、式−ＣＯＮ（Ｒ2 ）−、−Ｎ（Ｒ3 ）ＣＯ−、−ＳＯ2 Ｎ（Ｒ4 ）−、または−Ｎ（Ｒ5 ）ＳＯ2 −である請求項１記載のスルホンアミド誘導体、またはその薬理学的に許容される塩。
- Ｑが置換基を有していてもよい、イミダゾール、ピリジン、チアゾール、またはシアノ基あるいは低級アルキル基で置換されていてもよいアミジノ基である請求項１または２記載のスルホンアミド誘導体、またはその薬理学的に許容される塩。
- 請求項１記載のスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
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