MXPA02000757A - Agentes prevetivos y terapeuticos contra el cancer. - Google Patents

Abstract

Compuestos heterociclicos fusionados de la formula (l): (ver formula) o sales farmacologicamente aceptables de los mismos, que son utiles como agentes terapeuticos y preventivos del cancer, en donde X es un grupo de anillo bencimidazol que puede tener de uno a cinco sustituyentes seleccionados a partir de grupos alquilo y similares; Y es oxigeno o azufre; Z es tiazolidin-2,4-dion-5-ilmetilo o similares; R es hidrogeno o similares; y m es un entero de uno a cinco.

Description

AGENTES PREVENTIVOS Y TERAPÉUTICOS CONTRA EL CÁNCER CAMPO TÉCNICO Esta invención se refiere a agentes terapéuticos y profilácticos para neoplasmas, los cuales comprenden un compuesto heterocíclico fusionado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo; al uso de dicho compuesto en la preparación de un medicamento para el tratamiento y la prevención de neoplasmas; y a un método para el tratamiento y la prevención de los neoplasmas, el cual comprende administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de dicho compuesto a un animal de sangre caliente (de preferencia a un ser humano). El término "neoplasmas" en esta especificación incluye sarcoma, varios cánceres y leucemia, que incluyen fibrosarcoma, liposarcoma, osteosarcoma, angiosarcoma, cánceres de pulmón, del estómago, del intestino grueso, de los senos, de la glándula prostática, del riñon, del hígado, del páncreas, del esófago, de la lengua, de la faringe, de vejiga y ovario, tumores cerebrales, leucemia aguda, leucemia crónica, y linfoma.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los compuestos que están relacionados con la presente invención y los métodos generales para prepararlos, ya han sido descritos en __! ___.___.____-___ __.... -jfawi-. la publicación de la solicitud de patente japonesa Hei 9-295970 y en la EP 0745600. Sin embargo, estas descripciones de los compuestos no describen sus efectos supresores contra la proliferación de las células cancerosas. También se ha descrito a estos compuestos como agentes terapéuticos o profilácticos para la diabetes mellitus o para la hiperlipidemia; es por eso que los documentos de la técnica previa difieren de la presente invención. Además, los compuestos que tienen el grupo anillo de bencimidazol, los cuales también están incluidos en los compuestos de la presente invención, ya fueron descritos en WO 99/18081. Se ha demostrado experimentalmente que los compuestos descritos en WO 99/18081 inhiben la actividad de 5-lipoxigenasa y disminuyen el nivel de azúcar en la sangre. Por otro lado, los compuestos de esta invención inhibieron claramente, en experimentos, la proliferación de células cancerosas humanas en el intestino grueso, pulmón y estómago.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se encuentran disponibles comercialmente numerosos compuestos como agentes quimioterapéuticos contra el cáncer. Sin embargo, es claro que la eficacia de los agentes quimioterapéuticos disponibles actualmente contra varios tipos de cáncer, algunas veces es insuficiente, es decir, en algunos casos las células cancerosas han desarrollado una tolerancia natural contra los agentes terapéuticos. Además, algunos agentes _._._-_, _; _i?lj_i____?__-__. terapéuticos o profilácticos ejercen efectos laterales, o hacen que las células cancerosas desarrollen una tolerancia durante el uso clínico. Por esta razón se ha complicado el uso clínico de los agentes quimioterapéuticos para los cánceres. Bajo estas circunstancias, siempre han sido deseables agentes anticancerígenos novedosos en la quimioterapia del cáncer. El problema a resolver en la presente invención es proporcionar agentes anticancerígenos novedosos para satisfacer el deseo descrito anteriormente. Los inventores llevaron a cabo profundas investigaciones sobre la síntesis de compuestos heterocíclicos fusionados, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y su actividad farmacológica para resolver este problema. Los inventores encontraron que algunos compuestos heterocíclicos fusionados exhiben excelentes efectos supresores contra la proliferación de células cancerosas, y que son excelentes agentes terapéuticos y profilácticos contra el cáncer. Esta invención comprende un agente terapéutico y profiláctico para neoplasmas, que comprende como ingrediente activo un compuesto heterocíclico fusionado de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde X es un grupo bencimidazolilo que se sustituye opcionalmente con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados de grupo A; Y es un átomo de oxígeno o de azufre; Z es un grupo seleccionado de las siguientes fórmulas: (de aquí en adelante, se hará referencia a estos grupos como grupos i) 2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenilmetilo, ii) 2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetilo, iii) 2,4-dioxooxazolidin-5-ilmetilo, iv) 3,5-dioxooxadiazolidin-2-ilmetilo y v) N-hidroxiureidometilo, respectivamente); R es hidrógeno, alquilo de C Cß de cadena recta o ramificada, alcoxi de Ci-Cß de cadena recta o ramificada, halógeno, hidroxilo, nitro, amino que se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo B, y aralquilo de C -Cn de cadena recta o ramificada que se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo C; m es un entero de 1 a 5 inclusive; el grupo A comprende alquilo de Ci-Cß de cadena recta o ramificada, alcoxi de C?-Cß de cadena recta o ramificada, aralquiloxi de C7-C11 de cadena recta o ramificada, halógeno, hidroxilo, aciloxi alifático de C1-C11 de cadena recta o ramificada, alquiltio de C1-C6 de cadena recta o ramificada, halogenoalquilo de Ci-Cß de cadena recta o ramificada, nitro, amino que se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo B, arilo de Ce-Cío que se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo C, y aralquilo de C -Cn de cadena recta o ramificada el cual se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de grupo C; el grupo B comprende alquilo de CrC6 de cadena recta o ramificada, aralquilo de C7-Cn de cadena recta o ramificada, arilo de Ce-Cío, acilo alifático de Ci-Cn de cadena recta o ramificada, acilo alifático aromático de Cß-C?2 y acilo aromático de C -Cn; y el grupo C comprende alquilo de Ci-Ce de cadena recta o ramificada, alcoxi de Ci-Ce de cadena recta o ramificada, halógeno, hidroxilo, nitro, arilo de Ce-Cío, halógenoalquilo de CI-CT de cadena recta o ramificada, y amino que se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de grupo B. Los compuestos preferidos de la fórmula (I) son: (1 ) un compuesto heterocíclico fusionado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es bencimidazolilo que ,___fc_f_-_ _,|,¿J...«.&¿J^ se sustituye opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo A; (2) un compuesto heterocíclico fusionado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es bencimidazolilo, el cual se sustituye opcionalmente con dos sustituyentes seleccionados del grupo A; (3) un compuesto heterocíclico fusionado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es un átomo de oxígeno; (4) un compuesto heterocíclico fusionado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es un átomo de azufre; (5) un compuesto heterocíclico fusionado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es 2,4-dioxotiazolidin-5- ilmetilo o 2,4-dioxooxazolidin-5-¡lmetilo; (6) un compuesto heterocíclico fusionado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z es 2,4-dioxotiazolidin-5- ilmetilo; (7) un compuesto heterocíclico fusionado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R es hidrógeno, alquilo de C1-C4 de cadena recta o ramificada, alcoxi de C1-C4 de cadena recta o ramificada, halógeno, hidroxilo, nitro, amino, o aralquilo de C -Cn de cadena recta o ramificada; (8) un compuesto heterocíclico fusionado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R es hidrógeno; (9) un compuesto heterocíclico fusionado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es un entero de 1 a 3 inclusive; (10) un compuesto heterocíclico fusionado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 1 ; (11 ) un compuesto heterocíclico fusionado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el grupo A comprende alquilo de Ci-Cß de cadena recta o ramificada, alcoxi de Ci-Cß de cadena recta o ramificada, aralquiloxi de C7-Cn de cadena recta o ramificada, halógeno, hidroxilo, aciloxi alifático de C?-C7 de cadena recta o ramificada, alquiltio de Ci-Cß de cadena recta o ramificada y aralquilo de C7-Cn de cadena recta o ramificada; (12) un compuesto heterocíclico fusionado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el grupo A comprende alquilo de C?-C de cadena recta o ramificada, alcoxi de C1-C4 de cadena recta o ramificada y aralquiloxi de C7-Cn de cadena recta o ramificada; (13) un compuesto heterocíclico fusionado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el grupo A comprende metilo, metoxi y benciloxi; (14) un compuesto heterocíclico fusionado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde el grupo B comprende alquilo de C1-C4 de cadena recta o ramificada, aralquilo de C -Cn de cadena recta o ramificada y aciloxi alifático de C?-C de cadena recta o ramificada; y (15) un compuesto heterocíclico fusionado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el grupo C comprende alquilo de C1-C4 de cadena recta o ramificada, alcoxi de C1-C4 de cadena recta o ramificada, halógeno, hidroxilo, halogenoalquilo de C1-C4 de cadena recta o ramificada y amino Además, un compuesto preferido, que está incluido en el alcance de los compuestos de la fórmula (I), es un compuesto heterocíclico fusionado de la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde X es bencimidazolilo sustituido opcionalmente con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A; y el grupo A comprende alquilo de C?-Cß de cadena recta o ramificada, alcoxi de C1-C6 de cadena recta o ramificada, aralquiloxi de C7-Cn de cadena recta o ramificada, halógeno, hidroxilo, aciloxi alifático de C.-C7 de cadena recta o ramificada, alquiltio de Ci-Cß de cadena recta o ramificada y aralquilo de C -Cn de cadena recta o ramificada. En el compuesto de la fórmula (II), el número de sustituyentes seleccionados del grupo A es de preferencia de 1 a 3, y más preferiblemente 2. En el compuesto de la fórmula (II), el grupo A preferido es un grupo descrito en (12) o (13) anteriormente, que es un grupo preferido del grupo sustituyente A. Los compuestos típicos de esta invención se enumeran a continuación. Pero el alcance de la invención no se restringe a estos 5 compuestos. 5-[4-(1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2, 4- diona; 5-[4-(6-metoxi-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]- tiazolidin-2,4-diona; 10 5-[4-(5-metoxi-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]- tiazolidin-2,4-diona; 5-[4-(1-bencil-1 H-bencimidazol-5-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4- diona; 5-[4-(5-hidroxi-1 ,4,6,7-tetrametil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)- 15 bencil]tiazolidin-2,4-diona; 5-[4-(5-acetoxi-1 ,4,6,7-tetrametil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)- bencil]tiazolidin-2,4-diona; 5-[4-(6-benciloxi-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]- tiazolidin-2,4-diona; 20 5-[4-(6-cloro-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]-tiazolidin- 2,4-diona; 5-[4-(6-metiltio-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]- tiazolidin-2,4-diona; _&___ Íáií¿líi< *- -*¿*»-^--' ÜBKeA=S -i .._.___,___*_,. _.__ .<__<-_ _- _ , -fa, *, ,___^_.«_____-.__.--»_<-fe___ __.. _ti____ -_li.- y sales farmacéuticamente de los mismos. Una sal del compuesto de la fórmula (I) se puede preparar con un método convencional. Ejemplos de la sal incluyen sales de ácido hidrohalogénico, como hidrofluoruro, hidrocloruro, hidrobromuro e . hidroyoduro; sales de ácido inorgánico como nitrato, perclorato, sulfato y fosfato; sales de ácido alcanosulfónico como metanosulfonato, trifluorometanosulfonato y etanosulfonato; sales de ácido aplsulfónico como bencenosulfonato y p-toluenosulfonato; sales de aminoácido como glutamato y aspartato; sales de ácido carboxílico como acetato, fumarato, tartrato, oxalato, maleato, malato, succinato, benzoato, mandelato, ascorbato, lactato, gluconato y citrato. Las sales preferidas son las sales de ácido hidrohalogénico como hidrofluoruro, hidrocloruro, hidrobromuro e hidroyoduro, y una sal más preferida es hidrocloruro. Además, cuando el compuesto de la fórmula (I) tiene un grupo hidroxilo fenólico, se puede preparar una sal de metal del compuesto mediante un método convencional. Ejemplos de la sal incluyen sales de metal alcalino tales como sales de litio, sodio y potasio; sales de metal alcalinotérreo, tales como sales de calcio, bario y magnesio; y sales inorgánicas como una sal de aluminio. Los compuestos de esta invención pueden existir en varias formas isoméricas. Por ejemplo, ciertos compuestos heterocíclicos fusionados de la fórmula (I) tienen carbono(s) asimétrico(s) en el anillo de tiazolidina u oxazolidina, y también tienen carbono(s) asimétrico(s) en el (los) . *•_ •_*!"!* ?. f- l? __________ ll '- -'-«"- «-- - - »*• - .-..*..- — ._.. ._. .,-_-».„__ ._. —._._,_, ,__-. ___.. ,...___ ... y. M- I-J-J sust?tuyente(s) de dicho compuesto de la fórmula (I). Dichos compuestos pueden existir como isómeros ópticos. Ciertos compuestos heterocíclicos fusionados de la fórmula (I) pueden existir como estereoisómeros que tienen una configuración o configuraciones (R) y (S) en cada carbono asimétrico. La presente invención abarca a cada estereoisómero puro y una mezcla de isómeros en cualquier proporción. Un estereoisómero puro del compuesto heterocíclico fusionado de la fórmula (I) se puede sintetizar a partir de un material de partida ópticamente activo, o se puede obtener a partir de una mezcla de compuestos heterocíclicos fusionados sintetizados de la fórmula (I), por medio de una técnica convencional de resolución óptica. Cuando se permite que ciertos compuestos heterocíclicos fusionados de la fórmula (I) permanezcan en el aire o recristalizados, dichos compuestos absorben o adsorben agua de un hidrato. Dcihos hidratos están incluidos en el alcance de esta invención. Además, ciertos compuestos heterocíclicos fusionados de la fórmula (I) pueden absorber un solvente de un solvato. Dichos solvantos también están incluidos en el alcance de esta invención. Esta invención incluye un compuesto (profármaco) que se convierte en un compuesto heterocíclico fusionado de la fórmula (I), o en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo in vivo Cuando el compuesto heterocíclico fusionado de la fórmula (I) tiene un grupo hidroxi fenólico, un profármaco del compuesto de la fórmula (I) es un compuesto en donde el grupo hidroxilo está protegido por un grupo protector que puede ser cortado mediante un procedimiento biológico como hidrólisis in vivo. Un grupo protector que se puede cortar mediante un procedimiento biológico, como la hidrólisis in vivo, es un grupo que tiene la capacidad de cortarse por un procedimiento biológico para producir un compuesto que tiene un grupo hidroxilo fenólico libre o una sal del mismo. Se puede determinar con facilidad si un compuesto de la fórmula (I) tiene un grupo protector que se puede cortar mediante un procedimiento biológico. El compuesto protegido con hidroxi de la fórmula (I), el cual está siendo investigado, se administra de manera intravenosa a un animal de prueba, como un ratón o rata, y los fluidos corporales del animal de prueba se estudian posteriormente. Si se detecta en los fluidos corporales del animal de prueba el compuesto de origen de la fórmula (I), que tiene un grupo hidroxilo fenólico libre o una sal del mismo, se dice que el compuesto protegido con hidroxi de la fórmula (I), el cual está bajo investigación, es un profármaco del compuesto de la fórmula (I). Ejemplos de dichos grupos protectores incluyen los grupos 1-(aciloxi alifático inferior)-alquilo inferior tales como formiloximetilo, acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, pivaloiloximetilo, 1-formiloxietilo, 1-acetoxietilo, 1-propioniloxietilo, 1-butiriloxietilo y 1 -pivaloiloxietilo; los grupos (alcoxicarboniloxi inferior)-alquilo tales como metoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloximetilo, propoxicarboniloximetilo, ¡sopropoxicarboniloximetilo, butoxicarboniloximetilo, isobutoxicarboniloximetilo, J&A i j.. . 1 -(metoxicarboniloxi)etilo, 1 -(etoxicarboniloxi)etilo, 1 -(propox?carboniloxi)etilo, 1-(isopropoxicarboniloxi)etilo, 1 -(butoxicarboniloxi)etilo, 1- (isobutoxicarboniloxi)etilo y 1 -(t-butoxicarboniloxi)etilo; y grupos ftalidilo tales como ftalidilo, dimetilftalidilo y dimetoxiftalidilo. Cuando el grupo Z en el compuesto de la fórmula (I) es 2,4- dioxotiazolidin-5-ilmetilo, 2,4-dioxooxazolidin-5-ilmetilo, 2,4-dioxotiazolidin-5- ilidenilmetilo o 3,5-dioxooxadioazolidin-2-ilmetilo, estos grupos pueden existir en varias formas tautoméricas respectivamente. Ejemplos de estos tautómeros se muestran a continuación.

Los compuestos de la fórmula (I) incluyen a cada tautómero y una mezcla de tautómeros. Cada tautómero y una mezcla de tautómeros están comprendidos en el alcance de esta invención. Las formas de dosis de los compuestos de la fórmula (I) ¡ncluyen tabletas, cápsulas, granulos o jarabes para la administración oral; e inyecciones, supositorios y gotas para los ojos para la administración parenteral. Estas formas de dosis se pueden preparar por un método conocido para los expertos en la técnica, utilizando aditivos tales como excipientes, lubricantes, aglutinantes, desintegrantes, estabilizadores, correctivos y diluyentes. Ejemplos de excipientes incluyen excipientes orgánicos, por ejemplo, depvados del azúcar tales como lactosa, azúcar blanca suave, glucosa, manitol y sorbitol; derivados de almidón tales como almidón de maíz almidón de papa, a-almidón, dextrina y carboximetilalmidón; derivados de celulosa tales como celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa de baja substitución, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio entrelazada internamente; goma arábiga; dextrano; pululano; excipientes inorgánicos, por ejemplo, derivados de silicato tales como anhídrido silícico ligero, silicato de aluminio sintético y metasilicato aluminato de magnesio; fosfatos como fosfato de calcio; carbonatos como carbonato de calcio; y sulfatos como sulfato de calcio. Ejemplos de lubricantes incluyen ácido esteárico; estereatos de metal como estearato de calcio y estereato de magnesio; talco, sílice coloidal; ceras como cera de abeja y spermaceti; ácido bórico; ácido adípico; sulfatos como sulfato de sodio; glicol; ácido fumárico; benzoato de sodio; DL-leucina, sales de sodio de ácidos grasos; laurilsulfatos como laurilsulfato de sodio y laurilsulfato de magnesio; derivados de ácido silícico tales como anhídrido de ácido silícico e hidrato de ácido silícico; y los derivados de almidón descritos anteriormente Ejemplos de aglutinantes incluyen polivinilpirrolidona, macrogol (marca comercial) y los excipientes descritos anteriormente. Ejemplos de desintegrantes incluyen los excipientes descritos anteriormente y almidones y celulosas modificados químicamente, como croscarmelosa de sodio, carboximetilalmidón de sodio y polivinilpirrolidona entrelazada. Ejemplos de estabilizadores incluyen para-hidroxibenzoatos tales como metilparabeno y propilparabeno; alcoholes como clorobutanol, alcohol bencílico y alcohol fenílico; cloruro de benzalconio; derivados de fenol como fenol y cresol; timerosal; ácido deshidroácetico; y ácido sórbico. Ejemplos de correctivos incluyen edulcorantes, agentes acidificantes y agentes saborizantes que se utilizan normalmente. La dosis del compuesto de la fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, podrá variar dependiendo de una variedad de factores como la edad, los síntomas del paciente y la vía de administración. Un nivel de dosis adecuado para la administración oral es de 0.01 mg (de preferencia 0.1 mg) al día como límite más bajo, a 2000 mg (de preferencia 500 mg, más preferiblemente 100 mg) al día como límite más alto para un paciente (un animal de sangre caliente, en particular un ser humano), y la dosis se administra como una sola dosis unitaria o dividida en varios momentos durante el día, dependiendo de los síntomas del paciente. Un nivel de dosis adecuado para la administración intravenosa es de 0.001 mg (de preferencia 0 01 mg) al día como límite más bajo a 500 mg (de preferencia 50 mg) al día como límite más alto para un adulto, y la dosis se administra como una sola dosis unitaria o dividida en varios momentos durante el día, dependiendo de los síntomas del paciente.

MODALIDAD PREFERIDA DE LA INVENCIÓN Los siguientes ejemplos, ejemplos de referencia, ejemplos de prueba y ejemplos de formulación, pretenden ilustrar adicionalmente la presente invención, y no pretenden de ninguna manera limitar el alcance de esta invención.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Clorhidrato de 5-r4-,6-Metoxi-1 -metil-1 H-bencimidazol-2- ilmetoxQbenciptiazolidin-2_4-diona Una mezcla de 5-[4-(6-metoxi-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona (10.6 g) y ácido clorhídrico 4N en 1 ,4-dioxano (100 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción fue concentrada, y al residuo se le agregó acetato de etilo para formar un precipitado. El precipitado se recogió mediante filtración y se lavó con acetato de etilo para producir el compuesto de título (11.0 g).

Punto de fusión: 257-277°C Espectro 1 H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz, d ppm): 3.11 (1 H, dd, J=14Hz y 9Hz), 3.34 (1 H, dd, J=14Hz y 4Hz), 3.89 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.91 (1 H, dd, J=9Hz y 4Hz), 5.64 (2H, s), 7.14 (2H, d, J=9Hz), 7.15 (1 H, d, J=9Hz), 7.25 (2H, d, J=9Hz), 7 50 (1 H, s), 7.70 (1 H, d, 9Hz), 12.04 (1 H, s, la señal desapareció al agregar D20).

EJEMPLO 2 Clorhidrato de 5-,4.6-benciloxi-1 -metil-1 H-bencimidazol-2- ilmetoxi)benc?l_viazolidina-2.4-diona Ester éster t-butílicobutílico del ácido (2-1 ) N-.2--4-.2.4- dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino1-5-benciloxifenil1-N-metilcarbámico A una mezcla de éster éster t-butílicobutílico del ácido N-(2- amino-5-benciloxifenil)-N-metilcarbámico (2.29 g) (obtenido en el ejemplo de referencia 1 ), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético (1.96 g) (obtenido en el ejemplo de referencia 6), trietilamina (0.97 ml) y tetrahidrofurano anhidro (100 ml), se le agregó cianofosfato dietílico (1.06 ml) y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 29 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se partió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo fue secada sobre sulfato de sodio anhidro y evaporada in vacuo para dar el producto crudo deseado (4.27 g). _ ____.Áát -'-' • ¿' lll-'j?>.t_..jt_í_._'__._ .._ .:. __, ___^ __________ __>_-____• . _____-_-_, ._.____¡___»___fe_.- ..— ».— — — ?_£j_f*jg ____?M_t,_lfcj» _.___.>_ Clorhidrato de (2-2) 5-f4-(6-benciloxi-1 -metil-1 H-bencimidazol-2- ilmetoxi)benc¡ptiazolidin-2,4-diona Ester t-butílico Éster t-butílicodel ácido N-[2-[4-(2,4- dioxotiazolidin-5-?imetil)fenoxiacetilamino]-5-benc?loxifenil]-N-metilcarbámico (4.27 g) (obtenido en el ejemplo 2-1 ) fue disuelto en ácido clorhídrico 4N en dioxano (30 ml) y la mezcla resultante se dejó reposar a temperatura ambiente durante 19 horas La mezcla de reacción fue concentrada y al residuo se le agregó acetato de etilo para formar cristales. Los cristales fueron lavados con acetato de etilo y se secaron in vacuo para producir el compuesto de título (4.27 g). Punto de fusión: 202-205°C EJEMPLO 3 Clorhidrato de 5-r4-,6-cloro-1 -metil-1 H-bencimidazol-2- ilmetoxi.benciptiazolidin-2.4-diopa Ester éster t-butílicobutílico del ácido (3-1 ) N-.2-,4-(2.4- dioxotiazolidin-5-ilmet¡pfenoxiacetilamino1-5-clorofenin-N-metilcarbámico A una mezcla de éster t-butílico del ácido N-(2-amino-5- clorofenil)-N-metilcarbámico (2.50 g) (obtenido en el ejemplo de referencia 2), ácido 4-[2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético (3.01 g) (obtenido en el ejemplo de referencia 6), trietilamina (1.49 ml) y tetrahidrofurano anhidro (50 ml), se le agregó cianofosfonato dietílico (1.75 g) y la mezcla resultante fue "•s i- agitada a temperatura ambiente durante 10 horas La mezcla de reacción se concentró y el residuo se partió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo fue lavada con una solución acuosa de cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó m vacuo. El residuo resultante fue cromatografiado en una columna de gel de sílice utilizando acetato de n-hexano/etilo (2/1 ) como eluyente para producir el producto deseado (3 26 g) Rf = 041 (cromatografía de capa delgada sobre una placa de gel de sílice utilizando acetato de n-hexano/etilo (2/3) como eluyente). IO Clorhidrato de (3-2) 5-.4-(6-cloro-1-met?l-1 H-bencimidazol-2- ilmetoxi)benc¡ntiazolidin-2.4-diona Ester t-butílico del ácido N-[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5- ?lmetil)fenoxiacetilamino]-5-clorofen?l]-N-metilcarbámico (3.16 g) (obtenido en 15 el ejemplo 3-1 ) fue disuelto en dioxano (30 ml). A la solución se le agregó ácido clorhídrico 4N en dioxano (30 ml) y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas, y se le dejó reposar durante la noche. La mezcla de reacción fue filtrada y los cristales se lavaron con acetato de etilo y se secaron in vacuo para producir el compuesto de título (2.44 g) 20 Punto de ablandamiento: 301-303X »<___ __- . &-_-_-__-«.... -_., EJEMPLO 4 Clorhidrato de 5-,4-(6-metiltio-1 -metil-1 H-bencimidazol-2- ilmetoxi.bepciptiazolidin-2.4-diona Ester t-butílico del ácido (4-1 ) N-.2-.4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino1-5-met¡ltiofenin-N-metilcarbámico A una mezcla de éster t-butílico del ácido N-(2-amino-5-metiltiofen?l)-N-metilcarbámico (2.0 g) (obtenido en el ejemplo de referencia 4), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-¡lmetil)fenoxiacético (2.31 g) (obtenido en el ejemplo de referencia 6), trietilamina (1.14 ml) y tetrahidrofurano anhidro (40 ml) se le agregó cianofosfonato dietílico (1 34 g) y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 4 horas y se le dejó reposar durante la noche. A la mezcla de reacción también se le agregaron ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético (0.84 g), trietilamina (0.3 g) y cianofosfato dietílico (0.49 g) y la solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Al final de este tiempo, la mezcla de reacción fue concentrada y el residuo se partió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo fue lavada con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó in vacuo. El residuo resultante fue cromatografiado en una columna de gel de sílice utilizando acetato de n-hexano/etilo (2/1 ) como eluyente para producir el producto deseado (3.54 g). ..-* _-_ «.A._--_ .. ,.«. __&___ , _ ..,..*,. . . . _a_-_,_._ ..___-„...__....., «>. ..^.__________^___J«____a _k*_-^^.,.._t-a-.-. ._j__t.__.J_J Clorhidrato de (4-2) 5-,4-(6-metiltio-1-met?l-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)benc¡ntiazolidin-2,4-diona Ester t-butílico del ácido N[2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmet?!)fenoxiacet?lamino]-5-metiltiofenil]-N-metilcarbámico (2.54 g) (obtenido en el ejemplo 4-1 ) fue disuelto en dioxano (25 ml). A la solución se le agregó ácido clorhídrico 4N en dioxano (25 ml) la mezcla resultante fue agitada durante 30 minutos a temperatura ambiente, y se le dejó reposar durante 2 noches. La mezcla de reacción fue filtrada y los cristales se lavaron con acetato de etilo y se secaron in vacuo para producir el compuesto de título (2.98 g). Punto de ablandamiento: 247-249°C.

EJEMPLO DE REFERENCIA 1 Ester t-butílico del ácido N-.2-amino-5-benciloxi.enil)-N-metilcar bámico A DMF anhidro se le agregaron alcohol bencílico (2.48 ml) y NaH al 55% (1.05 g) y después se le agregó éster t-butílico del ácido N-(2-nitro-5-clorofenil)-N-metilcarbámico (5.73 g) en pequeñas porciones. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción fue concentrada y el residuo se partió entre acetato de etilo y agua. El extracto fue secado sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo resultante fue agitado en una mezcla de dioxano (100 ml), agua (10 ml), hidrosulfito de sodio (20.9 g) e hidrógenocarbonato de sodio (21.0 g) a • -trl?__ h__i_ _?r -«lírr ii i m -ir _ i r t~ - •-• -*-•-»-«. temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción fue partida entre acetato de etilo y agua, y el extracto fue secado sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo resultante fue cromatografiado en una columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo/n-hexano (1/2) como eluyente, para producir el compuesto de título (2.29 g). Punto de fusión: 86-89°C.

EJEMPLO DE REFERENCIA 2 Ester t-butílico del ácido N-(2-amino-5-clorofenil)-N-metilcarbámico Una mezcla de éster t-butílico del ácido N-(2-nitro-5-clorofenil)-N- metilcarbámico (6.0 g), dioxano (150 ml), agua (30 ml), hidrosulfito de sodio (14.6 g) e hidrogenocarbonato de sodio (17.6 g) fue calentada bajo reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se partió entre acetato de etilo y agua. El extracto fue lavado con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró. El residuo fue cromatografiado en una columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo/n-hexano (1/3) como eluyente para producir el compuesto del título (2.98 g). Rf = 0.23 (cromatografía de capa delgada en una placa de gel de sílice utilizando acetato de etilo/n-hexano (1/3) como eluyente). ^. Á ^'i^? í^M -,^',^^',?4 irfl ,t<__?._____ál- _-¿--_- -t. _ ____ - _. __ / JS- jJ-áfrfe. &?__ta?______: __»_______ l _-fc___t *a_. <_¿¿a__ -_^ EJEMPLO DE REFERENCIA 3 Ester t-butílico del ácido N-.2-nitro-5-metiltiofenil.-N-metilcarbámico A una suspensión de tiometóxido de sodio (1 47 g) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) se le agregó gota a gota una solución de éster t-butílico del ácido N-(2-nitro-5-clorofen?l)-N-metilcarbámico (6.0 g) en tetrahidrofurano anhidro (120 ml) mientras se enfriaba a 0°C La mezcla resultante fue agitada a 0°C durante 30 minutos, y a temperatura ambiente durante 1 hora Al final de este tiempo se agregó DMF anhidro (30 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora Se agregó DMF (20 ml) y después tiometóxido de sodio (0 73 g) y también se agregó DMF (50 ml). La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla de reacción fue concentrada in vacuo y el residuo fue partido entre acetato de etilo y una solución acuosa de bicarbonato de sodio. El extracto se lavó con una solución acuosa de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar el compuesto deseado (6.15 g) EJEMPLO DE REFERENCIA 4 Ester t-butílico del ácido N-(2-Amino-5-metiltiofenil)-N-metilcarbámico A una solución de éster t-butílico del ácido N-(2-nitro-5- met?ltiofenil)-N-met?lcarbámico (obtenida en el ejemplo de referencia 3) en metanol anhidro (120 ml) y tetrahidrofurano anhidro (30 ml) se le agregó paladio al 10% en carbón (3.0 g). La mezcla resultante se agitó vigorosamente bajo una atmósfera de hidrógeno. Se le agregó más paladio al 10% en carbón (1.5 g), después de 2.5 horas y 4.5 horas de la reacción respectivamente. La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 1 5 horas y se dejó reposar durante la noche. Se agregó más paladio al 10% en carbón (0.7 g) a la mezcla de reacción, la cual se agitó después bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1 hora. Al final de este tiempo el paladio al 10% en carbón fue filtrado y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo fue cromatografiado en una columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo/n-hexano (1/3) como eluyente para producir el compuesto deseado (3.61 g). Rf = 0.24 (cromatografía de capa delgada sobre una placa de gel de sílice utilizando acetato de etilo/n-hexano (1/3) como eluyente).

EJEMPLO DE REFERENCIA 5 Ester t-butílico del ácido 4-.2,4-dioxo-3-tritiltiazolid¡n-5- ¡ImetiDfenoxiacético A una solución de 5-(4-hidroxibencil)-3-tritilt¡azolidin-2,4-diona (20.0 g) en acetonitrilo (200 ml) se agregó carbonato de cesio (21.0 g), seguida por la adición de éster t-butílico del ácido bromoacético (7.4 ml). La mezcla resultante fue agitada a 25°C durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le agregó agua y la capa orgánica fue separada y concentrada in vacuo. El fc.<-_A_t-_L__A .--i- HÉ* -1" ia«_-____ ..-__ ._ i„ ¿aí»á_-. residuo fue extraído con tolueno y el extracto se lavó con ácido clorhídrico diluido y agua, y se concentró in vacuo para dar el compuesto deseado (24.9 g) Espectro IR (KBr, v crrr1): 1754, 1691 , 1512, 1300, 1218, 1155, 740. Espectro 1H RMN (CDCI3, 400MHz, d ppm). 1.48 (9H, s), 3.04 (1 H, dd, J=14.2, 9.0Hz), 3.43 (1 H, dd, J=14.2, 3.9Hz), 4.36 (1H, dd, J=9.0, 3.9Hz), 6.83 (2H, d, J=8.5Hz), 7.11 (2H, d, J=8.5Hz), 7.15-7 35 (15H, m).

EJEMPLO DE REFERENCIA 6 Acido 4-,2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil,fenoxiacético A una solución de éster t-butílico del ácido 4-(2,4-dioxo-3- tritiltiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético (6.2 g) (obtenido en el ejemplo de referencia 5) en tolueno (25 ml) se le agregó ácido p-toluenosulfónico monohidratado (204 mg). La mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 3 horas. Se le agregó acetato de etilo (10 ml) mientras se calentaba y después la mezcla fue agitada a 25°C durante 1 5 horas. Los cristales resultantes fueron recogidos mediante filtración para dar el compuesto deseado (2.5 g). Espectro IR (KBr, v crn-1): 3435-3011 , 1753, 1693, 1513, 1244, 1203.

Espectro 1H RMN (DMSO-d6, 400MHz, d ppm): 3.04 (1 H, J=14.2, 9.0Hz), 3.30 (1 H, dd, J=14.2, 4.3Hz), 4.63 (2H, s), 4.86 (1 H, dd, J=9.0, 4.3Hz), 6 84 (2H, d, J=8.7Hz), 7.15 (2H, d, J=8.7Hz), 11.20 (1 H, s), 12.94 (1 H, br.s).

EJEMPLO DE PRUEBA EJEMPLO DE PRUEBA 1 Efectos antitumorales sobre células cancerosas COL-2-JCK del intestino grueso humano.

Se emplearon células cancerosas humanas del intestino grueso, COL-2-JCK (adenocarcinoma moderadamente diferenciado), obtenidas en el Central Institute for Experimental Animáis en el ejemplo de prueba de la presente invención, como la cepa tumoral sólida. Las células COL-2-JCK proliferadas fueron cultivadas y utilizadas para los experimentos en nuestro laboratorio. Para subcultivar la cepa de las células cancerosas y para los compuestos de prueba en los experimentos, las células fueron cultivadas con un medio de cultivo D-MEM/F-12 que contenía suero fetal bovino (fabricado por GIBCO Co.). La prueba se llevó a cabo de la siguiente manera: las células COL-2-JCK fueron cultivadas de manera confluente en un plato de petri para el cultivo de células (diámetro interior de 100 mm), se retiraron del plato de petp utilizando EDTA y una solución de tripsina al 0.05%, y se diluyeron a una densidad de células de 100 células/ml con el medio de cultivo. Después se colocó 3 ml de la solución celular diluida en cada pozo de una placa de 6 pozos (300 células/pozos). Al mismo tiempo, el compuesto de prueba disuelto en la solución DMSO fue agregado hasta ser 1 , 10, 100nM, 1 y 10 µM de las concentraciones finales de cada pozo. La concentración final de la solución de DMSO fue ajustada al 0.1 %. La solución de DMSO (0.1 %) sola fue colocada en los pozos del grupo de control. Después de la adición del compuesto de prueba, las células fueron incubadas en la presencia de gas de C02 al 5% durante 10 días a 37°C. Después de que término la incubación cada pozo que contenía las células se lavó una vez con una solución salina amortiguadora de fosfato de Dulbecco (menos ion divalente). Después se agregó al pozo 1 ml de una solución de formalina neutral al 10% que contenía 0.02% de violeta de cristal, y se dejó durante 5 minutos para manchar las células. Después de que el tinte estaba fijo, las células fueron lavadas con agua y secadas con aire. El área total de la colonia (mm2) de las células tumorales fijadas con tinte, se calculó utilizando un analizador de imagen de PCA-11 (fabricado por System Sience Co.).

CUADRO 1 Área total de la colonia (mm2) de las células tumorales Compuesto de prueba Concentraciones finales del compuesto de prueba Ejemplo 0 1nM 10nM 100µM 1µM 10µM No. 1 3311 2795 2018 1352 933 768 EJEMPLO DE PRUEBA 2 Efecto antitumoral en las células cancerosas de pulmón H69 humanas Un pedazo de pulmón humano (5 mm x 5 mm) afectado por la cepa H69 de cáncer tumoral fue inoculado de manera subcutánea en un grupo de 10 ratones desnudos BALB/c (hembras de 6 semanas). Los compuestos de prueba se suspendieron en una solución salina emulsificada al 5% que contenía dimetilacetamida al 2.5%. Se administraron oralmente una vez al día 24 veces en total, es decir, desde el primer día después de la inoculación al día 4, desde el día 7 al día 11 , desde el día 14 al día 18, y desde el día 21 al día 25, y desde el día 28 al día 32 después de la inoculación. Se midió el diámetro corto (mm) y el diámetro largo (mm) del tumor con una escuadra calibradora digital electrónica el día 39 después de la inoculación. La eficacia del compuesto de prueba fue evaluada mediante el cálculo de la proporción inhibidora del crecimiento del tumor (Gl%) según la siguiente ecuación: Gl(%)=(1 -A/B)x100 A: volumen promedio del tumor en el día 39 después de la inoculación, en el grupo tratado con el compuesto de prueba (*). B: volumen promedio de tumor en el día 39 después de la inoculación en el grupo no tratado (*). *: el volumen del tumor indica 1/2 x (diámetro largo del tumor) x (diámetro corto del tumor)2. _____É__¡__ -«- «Ü- i,_, ... _____tri ¡-áa -- _h_* ___^ia j-.-rf aito. . *_- , . «¿s__ _ ?¿m Los resultados están resumidos en la tabla 2 CUADRO 2 Compuesto de prueba Dosis (mg/kg) Gl(%) Ejemplo 1 10 57 EJEMPLO DE PRUEBA 3 Efectos antitumorales en las células de cáncer de estómago MKN-74 humanas Un pedazo (5 mm x 5 mm) de estómago humano afectado por la cepa MKN-74 de cáncer de estómago, fue inoculado de manera subcutánea en un grupo de 10 ratones desnudos BAL/c (hembras de 6 semanas). Los compuestos de prueba fueron suspendidos en una solución salina emulsificada al 5% que contenía dimetilacetamida al 2.5%. se administraron oralmente una vez al día 24 veces en total, es decir, desde el primer día después de la inoculación al día 4, desde el día 7 al día 11 , desde el día 14 al día 18, desde el día 21 al día 25 y desde el día 28 al día 32 después de la inoculación. Se midió el diámetro corto (mm) y el diámetro largo (mm) del tumor con una escuadra calibradora digital electrónica en el día 35 después de la inoculación La eficacia del compuesto de prueba fue evaluada mediante el cálculo de la proporción inhibidora del crecimiento del tumor (Gl%) de una manera similar a la descrita anteriormente en el ejemplo de prueba 2.

CUADRO 3 Compuesto de prueba Dosis (mg/kg) Gl(%) Ejemplo 1 10 76 Como lo demuestran claramente los ejemplos de prueba 1 a 3, los compuestos de la presente invención ejercen potentes actividades inhibidoras contra a proliferación de células tumorales. Por lo tanto se espera que estos compuestos sean potentes agentes profilácticos y terapéuticos para los cánceres. En particular, los compuestos de la presente invención suprimieron la proliferación de las células de cáncer de estómago humano en una proporción importante, como lo demostró el ejemplo de prueba 3. Es por esto que se espera que los compuestos de la presente invención sirvan como agentes profilácticos y terapéuticos para el cáncer de estómago.

EJEMPLOS DE FORMULACIÓN Las formulaciones que contienen los compuestos de la fórmula general (I) o sus sales como ingrediente activo, se pueden preparar, por ejemplo, de la siguiente manera: Ejemplo de formulación 1 - polvo Se puede hacer un polvo pulverizando y mezclando 4 g de clorhidrato de 5-[4-(6-metoxi-1 -metilbencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin- 2,4-diona (el compuesto del ejemplo 1 , del que se hará referencia de aquí en 5 adelante como "compuesto A"), 10 g de polivinilpirrolidona, y 0.5 g de hidroxipropilmetilcelulosa (marca comercial: TC-5E; fabricada por Shin-etsu Chemical Industries Co.), utilizando un molino oscilatorio durante 30 minutos.

Ejemplo de formulación 2 - cápsula 10 Se disuelven 20 g del compuesto A y 20 g de polivinilpirrolidona, en una mezcla de 100 g de acetona y 100 g de etanol. Se pueden obtener granulos con la aerificación de la solución mezclada con 200 g de croscarmelosa de sodio. Se mezcla 0.1 g de hidroxipropilmetilcelulosa (nombre comercial: TC-5E; fabricada por Shin-etsu Chemical Industries Co.) y 15 1.9 g de lactosa, con 10 g de los granulos. Llenado una cápsula de gelatina con 0.24 g de la mezcla se hace una cápsula. Cada cápsula contiene 0.1 g del compuesto A.

Ejemplo de formulación 3 - tableta 20 Un gramo del compuesto A y un gramo de polivinilpirrolidona se disuelven en una mezcla de 5 g de acetona y 5 g de etanol. Después se retira el solvente orgánico bajo una presión reducida utilizando un evaporador giratorio. Se obtienen granulos finos por la pulverización del material sólido %Xk - obtenido. Un gramo de los granulos finos se mezcla con 0.25 de celulosa cristalina, 0.25 g de hidroxipopilcelulosa de baja sustitución, 0.05 g de hidroxipropilmetilcelulosa (nombre comercial: TC-5E, fabricada por Shin-etsu Chemical Industries Co.), 0.18 g de lactosa y 0.2 g de estearato de magnesio. Las tabletas se pueden formar utilizando una máquina formadora de tabletas.

Utilidad industrial de la invención Los compuestos heterocíclicos fusionados de la fórmula (I) de esta invención, o las sales farmacéuticamente estables de los mismos, exhiben una excelente actividad inhibidora contra la proliferación de células cancerosas, y son útiles como agentes para inhibir la proliferación de células cancerosas. Por lo tanto, los compuestos heterocíclicos fusionados de la fórmula (I) de esta invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles como agentes terapéuticos y profilácticos para los cánceres (en especial el cáncer del intestino grueso, del pulmón y del estómago).

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- El uso de un compuesto heterocíclico fusionado de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo- en donde X es bencimidazolilo que se sustituye opcionalmente con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A; Y es un átomo de oxígeno o de azufre; Z es un grupo seleccionado de las siguientes fórmulas: R es hidrógeno, alquilo de C?-C6 de cadena recta o ramificada, alcoxi de C?-C6 de cadena recta o ramificada, halógeno, hidroxilo, nitro, amino que se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo B, o aralquilo de C -Cn de cadena recta o ramificada que se sustituye ____.-.._, . ^---» __jjfc._-_.__---. ¡A_W-áw* a^bt__«-_««__l-<_--_?«á_---_--_jttt--- «mi8_)i»___ opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo C; m es un entero de 1 a 5 inclusive; el grupo A comprende alquilo de Ci-Cß de cadena recta o ramificada, alcoxi de Ci-Cß de cadena recta o ramificada, aralquiloxi de C -Cn de cadena recta o ramificada, halógeno, hidroxilo, aciloxi alifático de C1-C11 de cadena recta o ramificada, alquiltio de C.-C6 de cadena recta o ramificada, halogenoalquilo de Ci-Cß de cadena recta o ramificada, nitro, amino que se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de grupo B, arilo de Ce-Cío que se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo C y aralquilo de C -Cn de cadena recta o ramificada que se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo C; el grupo B comprende alquilo de d-Cß de cadena recta o ramificada, aralquilo de C -Cn de cadena recta o ramificada, arilo de Ce-Cío, acilo alifático de C1-C11 de cadena recta o ramificada, acilo alifático aromático de Cß-C?2 y acilo aromático de C -Cn; y el grupo C comprende alquilo de Ci-Cß de cadena recta o ramificada, alcoxi de Ci-Cß de cadena recta o ramificada, halógeno, hidroxilo, nitro, arilo de Ce-Cío, halogenoalquilo de C?-C6 de cadena recta o ramificada y amino que se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo B, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis del cáncer. 2.- El uso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es bencimidazolilo que se sustituye opcionalmente con dos sustituyentes seleccionados del grupo A. 3.- El uso de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque Y es un átomo de oxígeno. 4.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque Z es 2, 4-dioxotiazolidin-5-ilmetilo. 5 5.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque R es un átomo de hidrógeno. 6.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque m es 1. c 7.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 1 a 6, caracterizado además porque el grupo A comprende alquilo de Ci-Cß de cadena recta o ramificada, alcoxi de Ci-Cß de cadena recta o ramificada, aralquiloxi de C7-Cn de cadena recta o ramificada, halógeno, hidroxilo, aciloxi alifático de C?-C de cadena recta o ramificada, alquiltio de C .-CT de cadena recta o ramificada y aralquilo de C -Cn de cadena recta o ramificada. 15 8 - El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque el grupo A comprende alquilo de C1-C4 de cadena recta o ramificada, alcoxi de C1-C4 de cadena recta o ramificada, y aralquiloxi de C -Cn de cadena recta o ramificada. * 9 - El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 1 a 6, caracterizada además porque el grupo B comprende alquilo de C1-C4 de * cadena recta o ramificada, aralquilo de C7-C11 de cadena recta o ramificada y aciloxi alifático de C?-C7 de cadena recta o ramificada. íl. lllÉf tlÍt¿t^ ' < ***^^^^*^H** "--~* "•-- - ...<^_- --_-*-. -__-..-«_*_ -~« ^.~^-- ?- * <- _H ___1_. . 10.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque el grupo C comprende alquilo de C1-C4 de cadena recta o ramificada, alcoxi de C1-C4 de cadena recta o ramificada, halógeno, hidroxilo, halogenoalquilo de C1-C4 de cadena 5 recta o ramificada y amino. 11.- El uso de un compuesto heterocíclico fusionado que se enumera a continuación, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: 5-[4-(1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidinr2,4-diona; 5- [4-(6-metoxi-1 -met?l-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona; 5-# 10 [4-(5-metoxi-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona; 5- [4-(1-bencil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona; 5-[4-(5- hidroxi-1 ,4,6,7-tetrametil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4- diona, 5-[4-(5-acetoxi-1 ,4,6,7-tetrametil-1 H-bencimidazol-2- ?lmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona; 5-[4-(6-benciloxi-1 -metil-1 H-bencimidazol- 15 2-¡lmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona; 5-[4-(6-cloro-1 -metil-1 H-bencimidazol-2- ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona; 5-[4-(6-metiltio-1 -metil-1 H-bencimidazol-2- ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona; en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis del cáncer. 12 - El uso de una compuesto heterocíclico fusionado de la 20 fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis del cáncer de intestino grueso, pulmón o estómago ,t__,_,a__fc .|__- .-_,.^.f. 13.- El uso de un compuesto heterocíclico fusionado de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis del cáncer de estómago.