CN1374864A - 癌的预防剂和治疗剂 - Google Patents

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CN1374864A
CN1374864A CN00813067A CN00813067A CN1374864A CN 1374864 A CN1374864 A CN 1374864A CN 00813067 A CN00813067 A CN 00813067A CN 00813067 A CN00813067 A CN 00813067A CN 1374864 A CN1374864 A CN 1374864A
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蔵方慎一
藤原康策
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    • C07D277/34—Oxygen atoms

Abstract

通式(I)的稠合杂环化合物或其可药用盐,可用于癌的治疗剂和预防剂,式中,X表示苯并咪唑环基,该基团可以具有1～5个选自烷基等的取代基;Y表示氧原子或硫原子;Z表示噻唑烷－2,4－二酮－5－基甲基等;R表示氢原子等;m表示1～5的整数。

Description

癌的预防剂和治疗剂
                      技术领域
本发明涉及一种含有稠合杂环化合物或其可药用盐作为有效成分的癌的预防剂和治疗剂、这些化合物在制备用于预防和治疗肿瘤的医药中的应用、或者通过将其药理有效量向温血动物(特别是人)给药的肿瘤的预防方法和治疗方法。
此处所说的癌是指肉瘤、癌瘤、白血病，其中包括例如纤维肉瘤、脂肪肉瘤、骨肉瘤、血管肉瘤、肺癌、胃癌、大肠癌、乳癌、前列腺癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、食道癌、舌癌、脑肿瘤、咽喉癌、膀胱癌、卵巢癌、急性白血病、慢性白血病、淋巴瘤。
                      技术背景
本发明化合物及其一般的制造方法，在特开平9-295970号公报和EP 0745600号公报中已有记载。但是，这些现有技术中没有记载本发明化合物具有癌细胞增殖抑制作用，此外，其用途是作为糖尿病或高血脂症等的治疗药和预防药等，在这方面也与本发明不同。
另外，WO 99/18081号公报中公开了一种与本发明的这种化合物具有共同结构苯并咪唑环基的化合物，实验表明，这类化合物具有抗过氧化脂质作用、5-脂肪氧合酶抑制作用和降血糖作用。另一方面，本发明的实验表明，本发明化合物对于人大肠癌细胞、人肺癌细胞和人胃癌细胞具有优良的增殖抑制作用。
                     发明的公开
在癌化学疗法的领域中，有许多化合物作为医药品已得到实用化。但是，其效果对各种肿瘤有时未必都充分。即，癌细胞有时对癌治疗剂具有天然的耐药性。而且，癌治疗剂和预防剂有时也有副作用，进一步地，已查明临床上使用这些药剂时存在使癌细胞对这些药剂产生耐药性的现象，从而使其临床的应用性变得复杂。在这种状况下，在癌治疗的领域中，常常要求开发新型的抗癌物质。
本发明所要解决的课题是，提供一种能够满足上述需求的新型抗癌物质。
为了解决上述的课题，本发明者们对稠合杂环化合物或其可药用盐的合成及其药理活性进行了深入的研究，结果发现，由于稠合杂环化合物具有优良的癌细胞增殖抑制作用，因此本发明的化合物可作为优良的癌症预防剂和治疗剂，从而完成本发明。
本发明为一种癌的预防剂和治疗剂，其中，含有具有通式(I)的稠合杂环化合物或其可药用盐作为有效成分。
[式中，
X表示苯并咪唑环基，该基团可以具有1～5个后述的取代成分(a)。
Y表示氧原子或硫原子。
Z表示由如下化学结构式表示的基团。
Figure A0081306700072
(以下，将它们分别称为(i)2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基甲基、(ii)2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基、(iii)2，4-二氧代噁唑烷-5-基甲基、(iv)3，5-二氧代噁二唑烷-2-基甲基、以及(v)N-羟基脲基甲基)
R表示氢原子、具有1～6个碳原子的直链状或支链状烷基、具有1～6个碳原子的直链状或支链状烷氧基、卤素原子、羟基、硝基、可具有后述取代成分(b)的氨基或可具有后述取代成分(c)的碳原子数7～11个的直链状或支链状芳烷基。
m表示1～5的整数。
此处，取代成分(a)表示具有1～6个碳原子的直链状或支链状烷基、具有1～6个碳原子的直链状或支链状烷氧基、具有7～11个碳原子的直链状或支链状芳烷氧基、卤素原子、羟基、具有1～11个碳原子的直链状或支链状脂肪族酰氧基、具有1～6个碳原子的直链状或支链状烷硫基、具有1～6个碳原子的直链状或支链状的卤代烷基、硝基、可具有后述取代成分(b)的氨基、可具有后述取代成分(c)的碳原子数6～10个的芳基、或者可具有后述取代成分(c)的碳原子数7～11个的直链状或支链状芳烷基。
此处，取代成分(b)表示具有1～6个碳原子的直链状或支链状烷基、具有7～11个碳原子的直链状或支链状芳烷基、具有6～10个碳原子的芳基、具有1～11个碳原子的直链状或支链状脂肪族酰基、具有8～12个碳原子的芳香脂肪族酰基或具有7～11个碳原子的芳香族酰基。
此处，取代成分(c)表示具有1～6个碳原子的直链状或支链状烷基、具有1～6个碳原子的直链状或支链状烷氧基、卤素原子、羟基、硝基、具有6～10个碳原子的芳基、具有1～6个碳原子的直链状或支链状卤代烷基、可具有取代成分(b)的氨基。]
具有上述通式(I)结构的化合物中，优选下述化合物：
(1)X表示可具有1～3个取代成分(a)的苯并咪唑环基的稠合杂环化合物或其可药用盐。
(2)X表示可具有2个取代成分(a)的苯并咪唑环基的稠合杂环化合物或其可药用盐。
(3)Y表示氧原子的稠合杂环化合物或其可药用盐。
(4)Y表示硫原子的稠合杂环化合物或其可药用盐。
(5)Z表示2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基或2，4-二氧代噁唑烷-5-基甲基的稠合杂环化合物或其可药用盐。
(6)Z表示2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基的稠合杂环化合物或其可药用盐。
(7)R表示氢原子、具有1～4个碳原子的直链状或支链状烷基、具有1～4个碳原子的直链状或支链状烷氧基、卤素原子、羟基、硝基、氨基或具有7～11个碳原子的直链状或支链状芳烷基的稠合杂环化合物或其可药用盐。
(8)R表示氢原子的稠合杂环化合物或其可药用盐。
(9)m表示1～3的整数的稠合杂环化合物或其可药用盐。
(10)m表示1的稠合杂环化合物或其可药用盐。
(11)取代成分(a)表示具有1～6个碳原子的直链状或支链状烷基、具有1～6个碳原子的直链状或支链状烷氧基、具有7～11个碳原子的直链状或支链状芳烷氧基、卤素原子、羟基、具有1～7个碳原子的直链状或支链状脂肪族酰氧基、具有1～6个碳原子的直链状或支链状烷硫基或具有7～11个碳原子的直链状或支链状芳烷基的稠合杂环化合物或其可药用盐。
(12)取代成分(a)表示具有1～4个碳原子的直链状或支链状烷基、具有1～4个碳原子的直链状或支链状烷氧基或具有7～11个碳原子的直链状或支链状芳烷氧基的稠合杂环化合物或其可药用盐。
(13)取代成分(a)表示甲基、甲氧基或苄氧基的稠合杂环化合物或其可药用盐。
(14)取代成分(b)表示具有1～4个碳原子的直链状或支链状烷基、有7～11个碳原子的直链状或支链状芳烷基或具有1～7个碳原子的直链状或支链状脂肪族酰基的稠合杂环化合物或其可药用盐。
(15)取代成分(c)表示具有1～4个碳原子的直链状或支链状烷基、具有1～4个碳原子的直链状或支链状烷氧基、卤素原子、羟基、具有1～4个碳原子的直链状或支链状卤代烷基或氨基的稠合杂环化合物或其可药用盐。
另外，具有通式(I)结构的化合物中，还优选具有下述通式(II)结构的稠合杂环化合物或其可药用盐。
[式中，
X表示苯并咪唑环基，该基团可以具有1～5个后述的取代成分(a′)。
此处，取代成分(a′)表示具有1～6个碳原子的直链状或支链状烷基、具有1～6个碳原子的直链状或支链状烷氧基、具有7～11个碳原子的直链状或支链状芳烷氧基、卤素原子、羟基、具有1～7个碳原子的直链状或支链状脂肪族酰氧基、具有1～6个碳原子的直链状或支链状烷硫基或具有7～11个碳原子的直链状或支链状芳烷基。]
具有上述通式(II)结构的化合物中，取代成分(a′)的个数优选为1～3个，更优选为2个。
具有上述通式(II)结构的化合物中，作为取代成分(a′)，优选曾作为取代成分(a)的优选基团所举例的上述(12)或(13)。
作为本发明的化合物，具体地可以举出如下的化合物，但本发明的化合物不局限于这些化合物。
5-[4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮、
5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮、
5-[4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮、
5-[4-(1-苄基-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮、
5-[4-(5-羟基-1，4，6，7-四甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮、
5-[4-(5-乙酰氧基-1，4，6，7-四甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮、
5-[4-(6-苄氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮、
5-[4-(6-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮、
5-[4-(6-甲硫基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮、及其可药用盐。
本发明的具有上述通式(I)的化合物，可以按照常规方法制成盐。作为这种盐，例如氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸等氢卤酸的盐；硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐；甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸等低级烷磺酸的盐；苯磺酸、对甲苯磺酸等芳磺酸的盐；谷氨酸、天冬氨酸等氨基酸的盐；醋酸、富马酸、酒石酸、草酸、马来酸、苹果酸、琥珀酸、苯甲酸、苦杏仁酸、抗坏血酸、乳酸、葡糖酸、柠檬酸等羧酸的盐，优选氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸等氢卤酸的盐，更优选盐酸盐。
进一步地，具有上述通式(I)的化合物，在带有酚羟基的场合，可以按照常规方法制成金属盐。作为这种盐，例如锂、钠、钾等碱金属的盐；钙、钡、镁等碱土金属的盐；铝盐等无机盐。
本发明化合物中还包括各种异构体。例如，上述通式(I)的稠合杂环化合物的噻唑烷环和噁唑烷环中含有不对称碳原子，另外，取代基上有时也存在不对称碳原子，因此具有光学异构体。
总之，具有上述通式(I)的稠合杂环化合物中存在基于不对称碳原子的属于R配位和S配位的立体异构体。其各自的化合物或者它们任意比例的化合物皆包含在本发明中。这种立体异构体可以使用光学活性的原料化合物合成具有通式(I)的稠合杂环化合物或是将合成的具有通式(I)的稠合杂环化合物根据需要采用通常的光学拆分法或分离法进行光学拆分而获得。
另外，本发明的具有通式(I)的稠合杂环化合物放置在大气中或者重结晶时，可吸收或吸附水分形成水合物。这种水合物也全部包括在本发明中。
进一步地，本发明的具有通式(I)的稠合杂环化合物有时吸收水以外的溶剂而形成溶剂合物，这种溶剂合物也包括在本发明中。
进一步地，本发明中还包括所有经活体内代谢而转变成具有本发明通式(I)的稠合杂环化合物或其可药用盐的化合物，即所谓前药。该前药是指例如当具有本发明通式(I)的稠合杂环化合物带有酚羟基时，该羟基被可由活体内水解等生物学方法脱去的保护基保护起来的化合物。
“可由活体内水解等生物学方法脱去的保护基”是指在人体内经过水解等生物学方法脱去并生成游离的酚羟基或其盐的保护基，是否是这种衍生物，可通过向大鼠或小鼠等实验动物静脉注射给药，然后检测动物体液中的原化合物或其可药用盐来确定。
作为这种保护基，例如甲酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、二甲基氨基乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、1-甲酰氧基乙基、1-乙酰氧基乙基、1-丙酰氧基乙基、1-丁酰氧基乙基、1-新戊酰氧基乙基等1-(低级脂肪族酰氧基)低级烷基；甲氧基羰基氧基甲基、乙氧基羰基氧基甲基、丙氧基羰基氧基甲基、异丙氧基羰基氧基甲基、丁氧基羰基氧基甲基、异丁氧基羰基氧基甲基、1-(甲氧基羰基氧基)乙基、1-(乙氧基羰基氧基)乙基、1-(丙氧基羰基氧基)乙基、1-(异丙氧基羰基氧基)乙基、1-(丁氧基羰基氧基)乙基、1-(异丁氧基羰基氧基)乙基、1-(叔丁氧基羰基氧基)乙基等(低级烷氧基羰基氧基)烷基；以及酞酮基、二甲基酞酮基、二甲氧基酞酮基等酞酮基。
进一步地认为，本发明具有通式(I)的稠合杂环化合物中，Z表示2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基、2，4-二氧代噁唑烷-5-基甲基、2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基甲基、3，5-二氧代噁二唑烷-2-基甲基时，存在各种互变异构体。例如如下所示。
Figure A0081306700121
上述通式(I)中，这些互变异构体以及这些异构体的等量和非等量的混合物全部以单一的结构式表示，本发明中包括所有这些异构体以及这些异构体的混合物。
作为本发明的具有通式(I)的化合物或其盐的给药形式，例如用片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或糖浆剂等进行口服给药、或者用注射剂、栓剂或滴眼剂等进行非口服给药。这些制剂可以使用赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂、矫味矫臭剂、稀释剂等添加剂，采用公知的方法来制造。
此处，作为赋形剂，例如乳糖、白糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇等糖衍生物；玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉、糊精、羧甲基淀粉等淀粉衍生物；结晶纤维素、低取代度羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、内部交联羧甲基纤维素钠等纤维素衍生物；阿拉伯胶；葡聚糖；支链状淀粉等有机类赋形剂、以及轻质硅酸酐、合成硅酸铝、偏硅酸铝酸镁等硅酸盐衍生物；磷酸钙等磷酸盐；碳酸钙等碳酸盐；硫酸钙等硫酸盐等无机类赋形剂。
作为润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁等硬脂酸金属盐；滑石；胶体氧化硅；蜂胶、鲸蜡等蜡类；硼酸；己二酸、硫酸钠等硫酸盐；乙二醇；富马酸；苯甲酸钠；DL-亮氨酸；脂肪酸钠盐；月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁等月桂基硫酸盐；硅酸酐、硅酸水合物等硅酸类；以及上述淀粉衍生物等。
作为粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇以及与上述赋形剂同样的化合物。
作为崩解剂，例如与上述赋形剂同样的化合物以及交联羧甲醚纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮等经化学改性的淀粉·纤维素类。
作为稳定剂，例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等对羟基苯甲酸酯类；氯丁醇、苄醇、苯乙醇等醇类；苯扎氯铵；苯酚、甲酚等酚类；硫汞撒；脱氢乙酸；以及山梨酸。
作为矫味矫臭剂，例如通常使用的甜味料、酸味料、香料等。
本发明的具有通式(I)的化合物及其可药用盐的用量，根据症状、年龄、给药方法等而有所不同，例如口服给药的场合，对于患者(温血动物，特别是人)而言，每天下限0.01mg(优选0.1mg)，上限2000mg(优选500mg，更优选100mg)，希望根据症状1次或分数次给药。在静脉给药的场合，对于成人而言，每天下限0.001mg(优选0.01mg)，上限500mg(优选50mg)，希望根据症状1次或分数次给药。
               实施发明的最佳方案
以下结合实施例、参考例、试验例和制剂例，更详细地说明本发明，但本发明不受这些例子的限定。
                     实施例
实施例15-[4-(6-甲氢基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮的盐酸盐
将5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮10.6g和4当量盐酸-1，4-二噁烷100mg的混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩后，加入醋酸乙酯，过滤析出的沉淀，用醋酸乙酯洗涤，获得11.0g标题化合物。熔点：275～277℃1H-NMR谱(DMSO-d6，400MHz，δppm)：3.11(1H，dd，J＝14Hz和9Hz)，3.34(1H，dd，J＝14Hz和4Hz)，3.89(3H，s)，3.98(3H，s)，4.91(1H，dd，J＝9Hz和4Hz)，5，46(2H，s)，7.14(2H，d，J＝9Hz)，7.15(1H，d，J＝9Hz)，7.25(2H，d，J＝9Hz)，7.50(1H，s)，7.70(1H，d，9Hz)，12.04(1H，s，添加D2O后消失)。
实施例25-[4-(6-苄氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮的盐酸盐(2-1)N-[2-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)苯氧基乙酰基氨基]-5-苄氧基苯基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
向参考例1中获得的N-(2-氨基-5-苄氧基苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯2.29g、参考例6中获得的4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)苯氧基醋酸1.96g、三乙胺0.97ml以及无水四氢呋喃100ml的混合物中，加入氰基膦酸二乙酯1.06ml，在室温下搅拌29小时。浓缩反应液，加入水，用醋酸乙酯萃取后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，获得4.27g标题化合物的粗产物。(2-2)5-[4-(6-苄氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮的盐酸盐
将(2-1)中获得的N-[2-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)苯氧基乙酰基氨基]-5-苄氧基苯基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯4.27g溶解于4当量盐酸/二噁烷溶液30ml中，在室温下放置19小时。浓缩反应液后，加入醋酸乙酯，过滤析出的结晶，用醋酸乙酯洗涤获得的结晶，在真空中干燥，获得4.27g标题化合物。
熔点：202～205℃。
实施例35-[4-(6-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮的盐酸盐(3-1)N-[2-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)苯氧基乙酰基氨基]-5-氯苯基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
向参考例2中获得的N-[2-氨基-5-氯苯基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯2.50g、参考例6中获得的4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)苯氧基醋酸3.01g、三乙胺1.49ml以及无水四氢呋喃50ml的混合物中，加入氰基膦酸二乙酯1.75g，在室温下搅拌10小时。浓缩反应液，加入水，用醋酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，将获得的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：正己烷/醋酸乙酯＝2/1)分离精制，获得3.26g标题化合物。
硅胶薄层色谱(展开溶剂：正己烷/醋酸乙酯＝2/3)：Rf值＝0.41。(3-2)5-[4-(6-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮的盐酸盐
将(3-1)中获得的N-[2-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)苯氧基乙酰基氨基]-5-氯苯基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯3.16g溶解于二噁烷30ml中，加入4当量盐酸/二噁烷溶液30ml，在室温下搅拌3小时后，放置1夜。过滤析出的结晶，用醋酸乙酯洗涤获得的结晶，在真空中干燥，获得2.44g标题化合物。
软化点：301～303℃。实施例45-[4-(6-甲硫基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮的盐酸盐(4-1)N-[2-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)苯氧基乙酰基氨基]-5-甲硫基苯基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
向参考例4中获得的N-(2-氨基-5-甲硫基苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯2.0g、参考例6中获得的4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)苯氧基醋酸2.31g、三乙胺1.14ml以及无水四氢呋喃的混合物40ml中，加入氰基膦酸二乙酯1.34g，在室温下搅拌4小时后放置1夜。进一步加入4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)苯氧基醋酸0.84g，三乙胺0.3g和氰基膦酸二乙酯0.49g，在室温下搅拌1.5小时。浓缩反应液，加入水，用醋酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，将获得的残渣用硅胶柱色谱(洗脱溶剂：正己烷/醋酸乙酯＝2/1)分离精制，获得3.54g标题化合物。(4-2)5-[4-(6-甲硫基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮的盐酸盐
将(4-1)中获得的N-[2-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)苯氧基乙酰基氨基]-5-甲硫基苯基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯2.54g溶解于二噁烷25ml中，加入4当量盐酸/二噁烷溶液25ml，在室温下搅拌30分钟后，放置2夜。过滤析出的结晶，用醋酸乙酯洗涤获得的结晶，在真空中干燥，获得2.98g标题化合物。
软化点：247～249℃。
                      参考例参考例1N-(2-氨基-5-苄氧基苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
向无水DMF 30ml中加入苄醇2.48ml和55％ NaH 1.05g，再一点一点少量地加入N-(2-硝基-5-氯苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯5.73g，在室温下搅拌2小时。浓缩反应溶液，加入水，用醋酸乙酯萃取，将萃取液用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂。向获得的残渣中加入二噁烷100ml、水10ml、连二亚硫酸钠20.9g以及碳酸氢钠21.0g，在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入水，用醋酸乙酯萃取，将萃取液用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂。将获得的残渣用硅胶柱色谱(醋酸乙酯∶正己烷＝1∶2)精制，获得2.29g标题化合物。
熔点：86～89℃参考例2N-(2-氨基-5-氯苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
将参考例3中获得的N-(2-硝基-5-氯苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯6.0g、二噁烷150ml、水30ml、连二亚硫酸钠14.6g以及碳酸氢钠17.6g的混合物加热回流30分钟。向反应溶液中加入水，用醋酸乙酯萃取，将萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂。将获得的残渣用硅胶柱色谱(醋酸乙酯∶正己烷＝1∶3)精制，获得2.98g标题化合物。
硅胶薄层色谱(展开溶剂：醋酸乙酯/正己烷＝1/3)：Rf值＝0.23。参考例3N-(2-硝基-5-甲硫基苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
将硫代甲醇钠1.47g悬浮在无水四氢呋喃50ml中，冷却至0℃后，向其中滴下溶解于无水四氢呋喃120ml中的N-(2-硝基-5-氯苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯6.0g。在0℃下搅拌30分钟，在室温下搅拌1小时后，加入无水DMF 30ml，在室温下搅拌1小时，再追加无水DMF 20ml后，加入硫代甲醇钠0.73g和无水DMF 50ml，在室温下搅拌7小时。将反应溶液减压浓缩后，加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，用醋酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，获得6.15g标题化合物。参考例4N-(2-氨基-5-甲硫基苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯
将参考例3中获得的N-(2-硝基-5-甲硫基苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯溶解于无水甲醇120ml和无水四氢呋喃30ml中，向其中加入10％钯-碳3.0g，在氢气氛、室温下剧烈搅拌。分别在2小时30分钟后和4小时30分钟后追加10％钯-碳1.5g，再在室温下搅拌1小时30分钟后，在室温下放置1夜。进一步追加10％钯-碳0.7g，在氢气氛、室温下搅拌1小时后，过滤除去10％钯-碳，将反应溶液减压浓缩。将获得的残渣用硅胶柱色谱(醋酸乙酯∶正己烷＝1∶3)精制，获得3.61g标题化合物。
硅胶薄层色谱(展开溶剂：醋酸乙酯/正己烷＝1/3)：Rf值＝0.24。参考例54-(2，4-二氧代-3-三苯甲基噻唑烷-5-基甲基)苯氧基醋酸叔丁酯
向5-(4-羟基苄基)-3-三苯甲基噻唑烷-2，4-二酮20.0g的乙腈200ml溶液中加入碳酸铯21.0g，接着加入溴代醋酸叔丁酯7.4ml，在25℃下搅拌3小时。向反应混合液中加入水，分离有机层，减压蒸馏。用甲苯萃取残留物，将萃取液用稀盐酸和水洗涤，减压蒸馏，获得24.9g标题化合物。IR谱(KBr，υcm-1)：1754，1691，1512，1300，1218，1155，740.1H-NMR谱(CDCl3，400MHz，δppm)：1.48(9H，s)，3.04(1H，dd，J＝14.2，9.0Hz)，3.43(1H，dd，J＝14.2，3.9Hz)，4.36(1H，dd，J＝9.0，3.9Hz)，6.83(2H，d，J＝8.5Hz)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz)，7.15-7.35(15H，m)。参考例64-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)苯氧基醋酸
向参考例5中获得的4-(2，4-二氧代-3-三苯甲基噻唑烷-5-基甲基)苯氧基醋酸叔丁酯6.2g的甲苯25ml溶液中加入对甲苯磺酸一水合物204mg，加热回流3小时。加热下，加入醋酸乙酯10ml，在25℃下搅拌1.5小时。过滤析出的结晶，获得2.5g标题化合物。IR谱(KBr，υcm-1)：3435，3011，1753，1693，1513，1244，1203.1H-NMR谱(DMSO-d6，400MHz，δppm)：3.04(1H，dd，J＝14.2，9.0Hz)，3.30(1H，dd，J＝14.2，4.3Hz)，4.63(2H，s)，4.86(1H，dd，J＝9.0，4.3Hz)，6.84(2H，d，J＝8.7Hz)，7.15(2H，d，J＝8.7Hz)，11.20(1H，s)，12.94(1H，br.s)。
                      试验例试验例1  对于人大肠癌细胞COL-2-JCK的抗肿瘤效果
本发明的试验例中使用的人大肠癌细胞COL-2-JCK(中等分化型腺癌)是由日本实验动物中央研究所购入的固态肿瘤株，将其培养成细胞株后使用。另外，在细胞的传代维持以及试验例的实验中使用含10％胎牛血清的D-MEM/F-12培养液(GIBCO公司)进行癌细胞的培养。
试验例按照以下的顺序进行。即，使用EDTA和0.05％胰蛋白酶溶液将在内径100mm的细胞培养用培养皿中以融合的状态生长的COL-2-JCK细胞从培养皿中剥下，使用培养液稀释至100细胞/ml的细胞密度。接着，分别在细胞培养用6孔板的各孔中接种该细胞稀释液3ml(300细胞/孔)。同时，添加溶解于DMSO中的试验化合物，使其最终浓度达到1nM、10nM、100nM、1μM和10μM。此时，各孔中添加的DMSO的最终浓度为0.1％。另外，对照组中只添加0.1％ DMSO。添加试验待测物后的细胞在5％ CO2存在下，在37℃培养10天。培养结束后，用Dulbecco磷酸缓冲生理盐水(二价负离子)将含有细胞的各孔洗涤一次，然后添加含有0.02％结晶紫的10％中性福尔马林液1ml，放置5分钟，将细胞固定染色。固定染色后的细胞用水洗涤后，风干，用图象分析装置PCA-11(SystemSience公司)计算出被固定染色的癌细胞集落的面积总和(mm2)。
       表1  癌细胞集落的面积总和(mm2)
试验化合物(实施例序号)                      试验化合物的最终浓度
  0   1nM   10nM   100nM   1μM   10μM
实施例1   3311   2795   2018   1352   933   768
试验例2对于人肺癌细胞H69的抗肿瘤效果
向1组10只的BALB/c裸鼠(雌性，6周龄)的皮下移植人肺癌株H69的肿瘤片(5mm×5mm见方)。将试验化合物悬浮在含有2.5％二甲基乙酰胺的5％乳化的生理食盐水中，从移植后的第2天～第4天、从第7天～第11天、从第14天～第18天、从第21天～第25天、从第28天～第32天，每天1次，共计24次口服给药。
效果的判定是用电子数字卡尺测量肿瘤的短径(mm)和长径(mm)，按照以下所示的计算式评价移植后第39天的肿瘤增殖抑制率(GI％)。
GI(％)＝(1-A/B)×100
A：化合物给药组第39天的平均肿瘤体积(*)
B：未处置对照组第39天的平均肿瘤体积(*)
*：肿瘤体积是指1/2×[肿瘤长径]×[肿瘤短径]2。
结果列于表2中。
表2
    试验化合物 给药量(mg/kg)     GI(％)
    实施例1     10     57
试验例3  对于人胃癌细胞MKN-74的抗肿瘤效果
向1组10只BALB/c裸鼠(雌性，6周龄)的皮下移植人胃癌株MKN-74的肿瘤片(5mm×5mm见方)。将试验化合物悬浮在含有2.5％二甲基乙酰胺的5％乳化的生理食盐水中，从移植后的第2天～第4天、从第7天～第11天、从第14天～第18天、从第21天～第25天、从第28天～第32天，每天1次，共计24次口服给药。
效果的判定是用电子数字卡尺测量肿瘤的短径(mm)和长径(mm)，与试验例2同样地计算出移植后第35天的肿瘤增殖抑制率(GI％)。
结果列于表3中。
表3
  试验化合物   给药量(mg/kg)     GI(％)
  实施例1     10     76
从试验例1～3的结果可以看出，本发明的化合物显示出优良的癌细胞增殖抑制作用，因此，可制成优良的癌的预防剂和治疗剂。
尤其是，从试验例3的结果可以看出，本发明的化合物可以显著地抑制人胃癌细胞增殖。因此，本发明的化合物有望成为优良的胃癌预防剂和治疗剂。
                       制剂例
含有具有本发明上述通式(I)的化合物或其盐作为有效成分的制剂，例如可以按照以下方法制造。制剂例1  散剂
使用振动碾磨机，将5-[4-(6-甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮的盐酸盐(实施例1的化合物。以下称为“化合物A”)4g、聚乙烯吡咯烷酮10g以及羟丙基甲基纤维素(商品名TC-5E：信越化学工业(株)制)0.5g混合粉碎30分钟，制得散剂。制剂例2  胶囊剂
将化合物A 20g和聚乙烯吡咯烷酮20g溶解于丙酮100g和乙醇100g的混合溶剂中，用流化床造粒机向交联羧甲醚纤维素钠200g中喷洒混合液，获得颗粒。向该颗粒10g中混合羟丙基甲基纤维素(商品名TC-5E，信越化学工业(株)制)0.1g和乳糖1.9g。接着，向明胶胶囊中填充该混合物0.24g，制得胶囊剂。该胶囊剂的每1个胶囊中含有0.1g的化合物A。制剂例3  片剂
将化合物A 1g和聚乙烯吡咯烷酮1g溶解于丙酮5g和乙醇5g的混合溶剂中，接着用旋转蒸发器在减压下蒸馏除去有机溶剂。将这样获得的固形物粉碎，获得细粒。向该细粒1g中混合结晶纤维素0.25g、低取代度羟丙基纤维素0.25g、羟丙基甲基纤维素(商品名TC-5E，信越化学工业(株)制)0.05g、乳糖0.18g和硬脂酸镁0.2g，然后用制片机制片，制得片剂。
                      产业上的实用性
本发明的具有通式(I)的稠合杂环化合物或其可药用盐具有优良的癌细胞增殖抑制作用，作为癌细胞增殖抑制作用的制剂是有用的。
因此，本发明的具有通式(I)的稠合杂环化合物或其可药用盐作为癌(特别是大肠癌、肺癌和胃癌)的预防剂和治疗剂是有用的。

Claims (13)

1.一种癌的预防剂或治疗剂，其中，含有具有通式(I)的稠合杂环化合物或其可药用盐作为有效成分；
Figure A0081306700021
式中，
X表示苯并咪唑环基，该基团可以具有1～5个后述的取代成分(a)；
Y表示氧原子或硫原子；
Z表示由如下化学结构式表示的基团；
Figure A0081306700022
R表示氢原子、具有1～6个碳原子的直链状或支链状烷基、具有1～6个碳原子的直链状或支链状烷氧基、卤素原子、羟基、硝基、可具有后述取代成分(b)的氨基或可具有后述取代成分(c)的碳原子数7～11个的直链状或支链状芳烷基；
m表示1～5的整数；
此处，取代成分(a)表示具有1～6个碳原子的直链状或支链状烷基、具有1～6个碳原子的直链状或支链状烷氧基、具有7～11个碳原子的直链状或支链状芳烷氧基、卤素原子、羟基、具有1～11个碳原子的直链状或支链状脂肪族酰氧基、具有1～6个碳原子的直链状或支链状烷硫基、具有1～6个碳原子的直链状或支链状的卤代烷基、硝基、可具有后述取代成分(b)的氨基、可具有后述取代成分(c)的碳原子数6～10个的芳基、或者可具有后述取代成分(c)的碳原子数7～11个的直链状或支链状芳烷基；
此处，取代成分(b)表示具有1～6个碳原子的直链状或支链状烷基、具有7～11个碳原子的直链状或支链状芳烷基、具有6～10个碳原子的芳基、具有1～11个碳原子的直链状或支链状脂肪族酰基、具有8～12个碳原子的芳香脂肪族酰基或具有7～11个碳原子的芳香族酰基；
此处，取代成分(c)表示具有1～6个碳原子的直链状或支链状烷基、具有1～6个碳原子的直链状或支链状烷氧基、卤素原子、羟基、硝基、具有6～10个碳原子的芳基、具有1～6个碳原子的直链状或支链状卤代烷基、可具有取代成分(b)的氨基。
2.权利要求1所述的癌的预防剂或治疗剂，其中，含有X表示可具有2个取代成分(a)的苯并咪唑环基的稠合杂环化合物或其可药用盐作为有效成分。
3.权利要求1或2所述的癌的预防剂或治疗剂，其中，含有Y表示氧原子的稠合杂环化合物或其可药用盐作为有效成分。
4.权利要求1～3任一项所述的癌的预防剂或治疗剂，其中，含有Z表示2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基的稠合杂环化合物或其可药用盐作为有效成分。
5.权利要求1～4任一项所述的癌的预防剂或治疗剂，其中，含有R表示氢原子的稠合杂环化合物或其可药用盐作为有效成分。
6.权利要求1～5任一项所述的癌的预防剂或治疗剂，其中，含有m表示1的稠合杂环化合物或其可药用盐作为有效成分。
7.权利要求1～6任一项所述的癌的预防剂或治疗剂，其中，含有取代成分(a)表示具有1～6个碳原子的直链状或支链状烷基、具有1～6个碳原子的直链状或支链状烷氧基、具有7～11个碳原子的直链状或支链状芳烷氧基、卤素原子、羟基、具有1～7个碳原子的直链状或支链状脂肪族酰氧基、具有1～6个碳原子的直链状或支链状烷硫基或具有7～11个碳原子的直链状或支链状芳烷基的稠合杂环化合物或其可药用盐作为有效成分。
8.权利要求1～6任一项所述的癌的预防剂或治疗剂，其中，含有取代成分(a)表示具有1～4个碳原子的直链状或支链状烷基、具有1～4个碳原子的直链状或支链状烷氧基或具有7～11个碳原子的直链状或支链状芳烷氧基的稠合杂环化合物或其可药用盐作为有效成分。
9.权利要求1～6任一项所述的癌的预防剂或治疗剂，其中，含有取代成分(b)表示具有1～4个碳原子的直链状或支链状烷基、具有7～11个碳原子的直链状或支链状芳烷基或具有1～7个碳原子的直链状或支链状脂肪族酰基的稠合杂环化合物或其可药用盐作为有效成分。
10.权利要求1～6任一项所述的癌的预防剂或治疗剂，其中，含有取代成分(c)表示具有1～4个碳原子的直链状或支链状烷基、具有1～4个碳原子的直链状或支链状烷氧基、卤素原子、羟基、具有1～4个碳原子的直链状或支链状卤代烷基或氨基的稠合杂环化合物或其可药用盐作为有效成分。
11.一种癌的预防剂或治疗剂，其中，含有下述化合物或其可药用盐作为有效成分：
5-[4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮、
5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮、
5-[4-(5-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮、
5-[4-(1-苄基-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮、
5-[4-(5-羟基-1，4，6，7-四甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮、
5-[4-(5-乙酰氧基-1，4，6，7-四甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮、
5-[4-(6-苄氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮、
5-[4-(6-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮、或
5-[4-(6-甲硫基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮。
12.一种大肠癌、肺癌或胃癌的预防剂或治疗剂，它选自 1～11中的任意一项。
13.一种胃癌的预防剂或治疗剂，它选自权利要求1～11中的任意一项。
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