CN101096369B

CN101096369B - 含噻二唑基的噁唑烷酮化合物及制备方法

Info

Publication number: CN101096369B
Application number: CN200610090788A
Authority: CN
Inventors: 史秀兰
Original assignee: SHENGYANG ZHONGHAI BIOLOGICAL TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd
Current assignee: SHENGYANG ZHONGHAI BIOLOGICAL TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd
Priority date: 2006-06-30
Filing date: 2006-06-30
Publication date: 2010-05-12
Anticipated expiration: 2026-06-30
Also published as: CN101096369A

Abstract

本发明提供式I的含噻二唑基的噁唑烷酮化合物及制备方法，其中R1为H或F，m为1-4之间的整数，本发明还提供式I化合物的制备方法及其在制备治疗微生物特别是细菌感染性疾病上的应用。

Description

含噻二唑基的噁唑烷酮化合物及制备方法

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及式I的噁唑烷酮(oxazolidinone)类化合物和/或水合物，以及包含它们的药物组合物。本发明还提供式I化合物的制备方法及其在制备治疗微生物特别是细菌感染性疾病上的应用。

背景技术

近几十年来，抗菌药物的滥用导致感染性疾病的死亡率急剧上升。在临床上，细胞的耐药性逐年增加，致使一些抗菌药物疗效降低，甚至无效，如耐甲氧西林金葡菌，耐甲氧西林表皮葡菌和耐万古霉素肠球菌等；一些非致病菌成为条件致病菌，如变形杆菌、铜绿假单胞菌等。所有这些耐药菌株的形成和发展，导致了治疗上的困难，现在的抗菌药物已不能满足临床上的需要，临床上急需具有新型作用机制的抗菌药物。

噁唑烷酮类抗菌药物是一类结构全新的化学全合成抗菌药物，该类药物作用于蛋白质合成的早期阶段，与其它抗菌药很少出现交叉耐药性。以早在1987年杜邦公司报道的DuP721为先导化合物，美国普强公司成功研制开发了第一个噁唑烷酮类抗菌剂——利奈唑酮(Linezolid)，用于治疗耐青霉素、大环内酯类和其他抗菌药物的G⁺菌感染，有良好的治疗作用。该药物已于2000年4月在美国批准上市。

本发明人制造了一系列噁唑烷酮类化合物，发现式I的化合物具有良好的抗菌活性，并且副作用低，生物利用度高等特点，从而提供了一种新的化合物。

发明内容

本发明的一个目的是提供具有下式I的噁唑烷酮类化合物及其药学上可接受的盐和/或水合物

其中：

R为H或F，m是1～4之间的整数。

本发明优选下列化合物或其药学上可接受的盐和/或水合物：

(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-氨基-[1，3，4]噻二唑-2-基甲基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；

(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-氨基-[1，3，4]噻二唑-2-基乙基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；

(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-氨基-[1，3，4]噻二唑-2-基丙基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；

(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-氨基-[1，3，4]噻二唑-2-基丁基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。

本发明特别优选的化合物是(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-氨基-[1，3，4]噻二唑-2-基甲基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，或其药学上可接受的盐和/或水合物。

按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明的式I化合物可以与酸生成其药学上可接受的盐。酸可以包括无机酸或有机酸，与下列酸形成的盐是特别优选的：盐酸、氧溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、硝酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、三氟乙酸和天冬氨酸。

本发明的范围还包括本发明化合物的水合物形式，其含有不同量的水，如一水合物、半水合物、一个半水合物和二水合物。

此外，本发明还包括本发明化合物的前药。依据本发明，前药是式I化合物的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。

可以理解的是，本发明涵盖本发明化合物的任何外消旋、旋光活性、多晶型形式或其混合物，它们具备本文所述的有用性质。本发明式I化合物含有手性中心(噁唑烷酮环的C-5位)，因此存在两种对映体或二者的外消旋混合物。本发明涉及具备本文所述有用性质的两种对映体以及含有两种异构体的混合物。

本发明还包括药物组合物，该组合物包括式I化合物及它们药学上可接受的盐和/或水合物作为活性成分以及药学上可接受的载体；本发明的化合物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应.

用于本发明药物组合物的载体是药学领域中可得到的常见类型，包括：口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂等；可注射制剂用的防腐剂、加溶剂，稳定剂等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。

本发明还包括其在制备用于治疗哺乳动物微生物特别是细菌感染的药物中的应用。该应用方法给以有效量的式I化合物，可以将化合物在药物组合物中对哺乳动物口服、肠胃外、透皮或局部给药。

由于按照本发明的式I的噁唑烷酮类化合物具有抗微生物感染特别是抗细菌活性，因此，它可以用作制备治疗哺乳动物细菌感染的药物，根据本发明的化合物可作为活性成分用于制备治疗哺乳动物细菌感染的方法，包括给予患有或易患有此病的病人治疗有效量的根据本发明的化合物。

治疗微生物特别是细菌感染所需的本发明化合物的精确量将因受治疗者而异，依赖于受治疗者的种类、年龄与一般条件、所治疗疾病的严重性、所用特定化合物和给药方式，例如给药的途径和频率等等。本领域普通技术人员仅仅利用常规实验方法即可确定适当的有效量。

化合物的给药量可以从约0.1～100mg/kg体重每天，优选1～50mg/kg体重/天。可以理解的是，剂量可以因患者的需求，所治疗的细菌感染的严重性和所使用的特定化合物而异。而且，可以理解的是，所给药的最初剂量可以增加超出上限，目的是迅速达到所需血液水平，或者最初剂量可以小于最佳值，每日剂量可以在治疗期间逐渐增加，这依赖于具体的情况。如果需要的话，每日剂量也可以分为多剂量给药，例如每天2-4次。

哺乳动物表示人或动物。

活性成分，也就是根据本发明的化合物在药物组合物及其单位剂型中的量可以各不相同，依赖于特定应用、特定化合物的效力和所需浓度。一般而言，活性成分的含量将在0.5％～90％之间，按组合物的总重量计。

在联合疗法中，本发明化合物和其它化合物可以被同时或间隔给药，在同时给药时，本发明化合物和其他化合物可以被结合在单一的药物组合物中或者在分开的组合物中。

本发明提供的具有式I结构的噁唑烷酮类化合物，或其药学上可接受的盐的制备方法，所述制备方法包括以下几个步骤：其中R为H或F。

路线1式I化合物的合成路线

1)以(S)-N-[[3-[3-氟-5-取代基-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(A)为原料与过量的Cl(CH₂)_mCN在有机碱或无机碱存在下，在极性溶剂(优选醇、丙酮或其水溶液)中反应得到化合物B；

2)化合物B在酸存在下与氨基硫脲反应，得到化合物I。

所用的有机碱包括三乙胺、氨水、吡啶等，无机碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠等。

所用的酸指的是有机酸或无机酸，例如甲磺酸、硫酸、盐酸、磷酸，用量为化合物B的0.5-20倍(物质的量)。

其中化合物A的制备按照路线2的方法即可制得，其中R如权利要求1中所定义。以哌嗪和3，4-二氟硝基苯或者3，4，5-三氟硝基苯为起始原料，九步反应制得。

路线2化合物A的合成路线

首先通过路线2的方法首先制得化合物A，继而按照路线1的方法制备得到目标化合物I。在该路线中，所有的原料都是通过所描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终化合物都是通过该路线描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。

对本发明化合物进行了抗菌活性研究，结果如下：

将受试菌接种在适合其生长的Mueller-Hinton(M-H)营养肉汤培养基中，于37℃培养24h，培养后作为原菌液，用灭菌生理盐水稀释，制成1∶1000的菌悬浊液作为试验菌液。供试样品除菌后用乙醇溶解，再用pH 7～8的磷酸盐缓冲溶液稀释制成供试液。然后用M-H营养肉汤培养基将供试液稀释成一系列浓度备用，最高浓度为128mg/L。

在12×8的96孔微孔稀释板每排第1～10孔各加入50μL培养基稀释成的系列浓度供试液，第11孔加入50μL培养基，第12孔中加入0.1mL培养基作为空白对照，然后在第1～10孔各加入50μL试验菌液，振摇混合后置于垫有湿纱布的有盖方盘内，37℃培养18-20h.

在有黑色背景的光源下观察结果，有菌生长的孔内会有弥漫性混浊或孔底部呈扣子样沉淀，无菌生长的孔内无此现象。在无菌生长的孔内所含的最低药物浓度即为最低抑菌浓度(MIC)。试验结果见表1。

表1实施例1、3对多种细菌的活性 MIC：ug/L

体外抗菌活性测试结果表明，本发明中的化合物具有比利奈唑酮更为优良的抗菌活性。

具体实施方式：

以下实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用BrukerARX-300测定，质谱用Agilent 1100LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。

实施例1(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-氨基-[1，3，4]噻二唑-2-基甲基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的制备

[1]1-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪的制备

将无水哌嗪25.8g(0.3mol)溶于乙腈250ml中，搅拌升温至40℃，缓慢滴加3，4-二氟硝基苯11.4ml(0.1mol)，滴毕，加热回流3h，冷却，减压蒸干，向残余物中加入水100ml，乙酸乙酯提取，合并有机层，水洗，干燥，减压蒸干，得黄色固体18.9g(收率84％)。

[2]N-苄氧羰基-3-氟-4-(N-苄氧羰基-1-哌嗪基)苯胺的制备

将1-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪18.9g(0.084mol)溶于四氢呋喃200ml中，加入10％钯碳1.8g，常压下加氢还原，于50℃搅拌4小时，反应毕，过滤，滤液减压蒸干得油状物。将油状物加至丙酮80ml中，向反应液中加入10％的碳酸钠水溶液100ml，搅拌下冷却至5℃，向反应液中缓慢滴加氯甲酸苄酯18ml(0.126mol)，控制反应液温度低于10℃，滴毕，于5-10℃反应1h，然后升至室温反应过夜，抽滤，滤液蒸去部分溶剂，乙酸乙酯提取，合并有机层，水洗，干燥，减压蒸干，得白色固体31.5g(收率81％)。

[3](R)-[3-[3-氟-4-[N-(4-苄氧羰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇的制备

将N-苄氧羰基-3-氟-4-(N-苄氧羰基-1-哌嗪基)苯胺31.5g(0.068mol)溶于无水四氢呋喃250ml中，反应液降至-78℃，氮气保护并搅拌下，缓慢滴加正丁基锂的正己烷溶液42ml(00.075mol)。滴毕，反应1.5h。再滴加R-丁酸缩水甘油酯10.9ml(0.082mol)，反应1h。升至室温，反应4h。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液100ml，搅拌10分钟后加入乙酸乙酯125ml、水60ml，萃取，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，水洗，干燥，减压蒸干，得油状物，加入乙酸乙酯∶正己烷(1∶1)80ml，于50℃下搅拌，得白色固体，抽滤，干燥，得固体23.9g(收率82％)。

[4](R)-[3-[3-氟-4-[N-(4-苄氧羰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇甲磺酸酯的制备

将(R)-[3-[3-氟-4-[N-(4-苄氧羰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇23.9g(0.056mol)、三乙胺15.5ml(0.112mol)加至二氯甲烷200ml中，搅拌，冷至0℃，缓慢滴加甲磺酰氯6.0ml(0.078mol)。滴毕，搅拌1h后，升至室温反应3h，反应毕，将反应液倾入水中，分出有机层，水层用二氯甲烷提取，合并有机层，干燥，减压蒸干，得固体27.0g，收率为95％。

[5](R)-N-[[3-[3-氟-4-[N-(4-苄氧羰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]邻苯二甲酰亚胺的制备

将(R)-[3-[3-氟-4-[N-(4-苄氧羰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇甲磺酸酯27.0g(0.053mol)、邻苯二甲酰亚胺钾盐19.8g(0.107mol)加至DMF200ml中，搅拌升温至80℃，反应6h，蒸去大部分DMF后，加入乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，蒸干，得到固体27.2g(收率92％)。

[6](S)-N-[[3-[3-氟-4-[N-(4-苄氧羰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的制备

将(R)-N-[3-[3-氟-4-[N-(4-苄氧羰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]邻苯二甲酰亚胺27.2g(0.049mol)加至无水乙醇300ml中，加热至微回流，缓慢滴加80％水合肼溶液4.78g(0.132mol)，滴毕，回流反应10h。反应毕，冷却至室温，过夜，抽滤，滤液蒸干，将固体转移至2L三口瓶中，加入丙酮250ml，三乙胺27.8ml(0.2mol)，于室温滴入乙酸酐26.8ml(0.28mol)，加毕，搅拌反应2h。反应毕，将反应液蒸干，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，减压蒸干，残余物用乙腈重结晶，得固体16.6g，收率72％。

[7](S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的制备

将(S)-N-[3-[3-氟-4-[N-(4-苄氧羰基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺16.6g(0.035mol)和10％钯碳2.0g，加至二氯甲烷100ml和甲醇50ml的混合溶液中，常压下加氢还原，室温下反应过夜，反应毕，抽滤，滤液蒸干，得固体10.9g(收率93％)。

[8](S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-氰基甲基-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的制备

将实施例1化合物(S)-N-[[3-[3-氟-4-[1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺6.7g(0.02mol)、无水碳酸钾3.0g(0.022mol)和氯乙腈1.39ml(0.022mol)，搅拌，加热回流反应4h。反应毕，冷却，将反应液倾入水中，乙酸乙酯提取，合并有机层，水洗，干燥，蒸干溶剂即得固体6.7g，收率89％。

[9](S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-氨基-[1，3，4]噻二唑-2-基甲基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺盐酸盐的制备

将(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-氰基甲基-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺3.75g(0.01mol)加入甲磺酸9.6g中，搅拌，加入氨基硫脲0.9g(0.01mol)，加热回流反应5h。反应毕，冷却，0-5℃用饱和的碳酸钠溶液调pH至8，乙酸乙酯提取，合并有机层，水洗，干燥，蒸干，得到的固体加入至丙酮中，用盐酸乙醇调pH至1-2，加热回流0.5h，冷却，静置过夜，析出结晶，抽滤，干燥，得(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-氨基-[1，3，4]噻二唑-2-基甲基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺盐酸盐3.5g，收率为72％。

MS：[M+H]450.1；¹H-NMR(DMSO)：1.833(s，3H)，3.40(t，2H)，3.75(dd，1H)，4.09(t，1H)，4.64～4.71(m，11H)，7,13(t，1H)，7,20(dd，1H)，7.51(dd，1H)，8.36(t，2H)，8.25(brs，2H).

实施例2(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-氨基-[1，3，4]噻二唑-2-基乙基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺盐酸盐

将(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-氰基乙基-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺3.9g(0.01mol)加入甲苯10ml中，向反应液中加入浓盐酸4ml，搅拌，加入氨基硫脲0.9g(0.01mol)，加热回流反应5h。反应毕，冷却，0-5℃用饱和的碳酸钠溶液调pH至8，甲苯提取，合并有机层，水洗，干燥，蒸干，得到的固体加入至丙酮中，用盐酸乙醇调pH至1-2，加热回流0.5h，冷却，静置过夜，析出结晶，抽滤，干燥，得(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-氨基-[1，3，4]噻二唑-2-基甲基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺盐酸盐4.2g，收率为84％。MS：[M+H]464.8。

选择合适的原料，按照实施例1的方法制得实施例3-6化合物(见表2)。

实施例3-6化合物

表2为实施例3-6制备的化合物

实施例7实施例1化合物的片剂的制备

取实施例1化合物250g、淀粉30g、2％HPMC水溶液80ml、羧甲基淀粉钠15g、硬脂酸镁2g，按照以下步骤：

a、配制2％HPMC溶液适量，备用；

b、将原、辅料适当干燥，分别过100筛，备用；

c、按处方量称取原、辅料。将实施例1化合物、淀粉、羧甲淀粉钠混合均匀后，加入2％HPMC溶液制成软材，用20目筛制湿颗粒；

d、湿颗粒于55℃干燥约3小时，干燥后稍放凉，加入硬脂酸镁，用20目筛整粒；测定含量，计算片重；

e、选用10mm浅凹型冲头压片，制得1000片；

f、成品检验，合格后，包装入库。

实施例8实施例2化合物胶囊的制备

取如下组分：

实施例2化合物 125g

淀粉 15g

乳糖 15g

2％HPMC水溶液约 40ml

羧甲基淀粉钠 7.5g

硬脂酸镁 1g

制成1000粒

按照以下步骤进行：

a、配制2％HPMC溶液适量，备用。

b、将原、辅料适当干燥，分别过100目筛，备用。

c、按处方量称取原、辅料。将实施例1化合物、淀粉、乳糖、羧甲淀粉钠混合均匀后，加入2％HPMC溶液制软材，用20目筛制湿颗粒。

d、湿颗粒于55℃干燥约3小时，干燥后稍放凉，加入硬脂酸镁，用20目筛整粒。测定含量，计算装量。

e、选用2#胶囊壳灌装颗粒，得胶囊1000粒。

f、将胶囊剂抛光、除尘。

g、成品检验，合格后，包装入库。

实施例9实施例1化合物针剂的制备。

取如下组分：

实施例1化合物 250g

乙醇 2.5L

0.1mol/L盐酸溶液适量调pH值至 3.5

注射用水加至 5L

制成1000支

按照以下步骤进行：

a、将实施例2化合物加乙醇溶解，调节pH值，加注射用水到规定量；

b、在步骤a的药液中加入注射用活性炭于60～70℃加热20分钟滤过；

c、灌封1000支；

d、热压灭菌。

实施例10实施例1化合物冻干粉针的制备

取如下组分：

实施例1化合物 125g

甘露醇 125g

0.1mol/L盐酸溶液适量调pH值至 2.5

注射用水 3000mL

制成1000瓶

按照以下步骤进行：

a、配制药液：称取处方量实施例2化合物、甘露醇，加注射用水2400mL，0.1mol/L盐酸溶液适量调pH值至2.5，使溶解；

b、除热原：上述药液中加入注射用活性炭(活性炭用量为总体积的0.1～0.3％)，在60～70℃加热20分钟，过滤，收集滤液；

c、除菌：将上述滤液按无菌操作法用除菌滤器进行除菌滤过，用0.22μm微孔滤膜；

d、灌装1000瓶；

e、冻干：在-40℃以下预冻1.5～2小时，然后在-25℃、1.33Pa(0.01托)真空度下升华，在游离水分去除90％以后，加温干燥(最高温度不得超过30℃)待温度曲线和真空曲线分别重合后，即可视为冻干结束，冻干箱内自动全加塞。

f、封口加铝盖。

Claims

1.结构如下的式I化合物，或其药学上可接受的盐

其中：

R为H或F，m是1～4之间的整数。

2.按照权利要求1所述的式I化合物，其中所述化合物是：

(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-氨基-[1，3，4]噻二唑-2-基甲基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺

(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-氨基-[1，3，4]噻二唑-2-基乙基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺

(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-氨基-[1，3，4]噻二唑-2-基丙基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺

或(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-氨基-[1，3，4]噻二唑-2-基丁基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。

3.按照权利要求2所述的的式I化合物，其中所述化合物是：

(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(5-氨基-[1，3，4]噻二唑-2-基甲基)-1-哌嗪基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。

4.按照权利要求1所述的的式I化合物，其中所述药学上可接受的盐选自和以下酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、硝酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、三氟乙酸或天冬氨酸。

5.权利要求1所述的式I化合物的制备方法，经过以下步骤：

其中：

R为H或F，m是1～4之间的整数。

1)以(S)-N-[[3-[3-氟-5-取代基-4-(1-哌嗪基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺为原料与过量的Cl(CH₂)_mCN在有机碱或无机碱存在下，在极性溶剂中反应得到化合物B；

2)化合物B在酸存在下，与氨基硫脲反应，得到化合物I。

6.根据权利要求4所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述极性溶剂为醇、丙酮或它们的水溶液.

7.根据权利要求4所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述的酸为为甲磺酸、硫酸、盐酸和磷酸。

8.含有权利要求1～4中任何一项化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

9.权利要求1-4中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗哺乳动物微生物感染的药物中的应用。

10.权利要求9中的应用，其中微生物感染是细菌感染。