CN101209974A - 异羟肟酸类衍生物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及感染相关的药物领域。具体而言，本发明涉及通式I的结构的新型异羟肟酸类衍生物及其药学上可接受的盐及其制备方法，以及含有它们的药物组合物。所述衍生物及其组合物具有抗菌性能。其中，各基团定义如说明书所述。
Description
技术领域
本发明涉及感染相关的药物领域，更具体地说，是涉及一类新的异羟肟酸类衍生物及其制备方法，以及含有它们的药物组合物和作为抗菌药物的用途。
技术背景
感染性疾病一直以来就是人类面临的最严重的问题之一，近十几年来，由于抗生素的广泛使用，耐药菌大量增加和蔓延，临床上迫切需要研究新的抗菌药物。肽脱甲酰酶(Peptidedeformylase，PDF)细菌引发剂甲硫氨酰tRNA通过甲硫氨酰tRNA转甲酰基酶(FMT)的修饰生成甲酰甲硫氨酰tRNA，然后在甲酰甲硫氨酰酸(f-met)与新生成的多肽的N-端引入甲酰基，随后经多肽脱甲酰酶(PDF或Def)去甲酰化生成N-甲硫氨酰基多肽。由于PDF广泛存在于病原微生物体内，参与原核生物核糖体介导的蛋白质多肽合成转录过程，在原核生物蛋白质合成与代谢过程中起着重要的调节作用(Mazzel，D.等，EMBOJ.13(4)，914-923，1994)，PDF被认为是最具潜力的抗菌药物的新的药物作用靶点，因此PDF抑制剂可有效的用作广谱抗菌剂。
文献报道的有PDF抑制活性的化合物有以下几类：放线酰胺菌素[Chen，D.Z.et al.(2000)Biochemistry.39，1256-1262；Apfel，C.M.et al.(2001)Antimicrob Agents Chemother.45(4)1053-1057；Apfel，C.M.et al.(2001)Antimicrob AgentsChemother.45(4)1058-1064.]；D.V.Patel，et al WO 9957097(VERSICOR，INT.US)；非肽类[Jayasekera，M.M.K.et al.(2000)Arch Biochem Biophys.381，313-316.]；异羟肟酸[Apfel，C.et al.(2000)J.Med.Chem.43，2324-2331.]，[Apfel，C.et al，(2001)J.Med.Chem.44，1847-1852.]；肽醛类[Durand，D.J.et al.(1999)Arch Biochem Biophys.367(2)297-302.]，其它[Huntington，K.M.et al.(2000)Biochemistry.39(15)4543-4551.]。
发明内容
本发明的一个目的是为了克服细菌的耐药问题，研制新型结构的抗菌药物，提供了具有通式I结构的新型异羟肟酸类衍生物及其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐的方法。
本发明的再一个目的是提供含有通式I化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在抗菌方面的应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明的通式I化合物具有下述结构式：
其中，
X为：C(O)、-CH2-、SO或SO2；
n为：0-3；
R1为：氢原子，-C1-6烷基，-(CH2)1-3-C3-7环碳烷，以及被卤素、羟基、C1-6烷基氧基取代的-C1-6烷基，-(CH2)1-3-C3-7环碳烷；
R2为：苯基、萘基、芳香杂环、环状烷基，以及被C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、CN、OH、F、Cl、Br、I、CF3、N(R’)2、NHCOR’、NO2、COOR’等基团单取代至三取代的苯基、萘基、芳香杂环、环状烷基。其中，R’为：H、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基。
本发明的化合物中R2为环状烷基时可含有1个或多个不对称碳原子，可存在外消旋和旋光体，所有这些化合物和非对映体均包括在本发明的范围内。
优选以下通式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，
X为：C(O)、-CH2-、SO或SO2；
n为：0、1、2；
R1为：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环戊烷基、环己烷基；被氟、氯、溴取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环戊烷基、环己烷基；-CH2-环己烷、-(CH2)2-环己烷、-CH2-环戊烷、-(CH2)2-环戊烷；
R2为：苯基、萘基、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氢噻吩、四氢呋喃、四氢噻喃、马啉、哌嗪、环己烷基、环己烯烷基；以及被氟、氯、溴、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、甲酰基、乙酰基、丙酰基等取代基所取代的苯基、萘基、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氢噻吩、四氢呋喃、四氢噻喃、马啉、哌嗪。
再优选的本发明通式I化合物如下：
N-羟基-2-[(4-甲基苯磺酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[(苯磺酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[(4-氯代苯磺酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[(4-羟基苯磺酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[(2-甲氧基苯磺酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[(2-氯代苯磺酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[(3，4-二羟基苯磺酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[(2-萘磺酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[(2-喹啉磺酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[(对甲苯甲酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[(4-甲氧基苯甲酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[(4-氯代苯磺酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[(4-硝基苯甲酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[(2-羟基苯甲酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[(2-甲氧基苯甲酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[(3，4-二羟基苯甲酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[(2-萘甲酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[(2-喹啉甲酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[(3-苯并呋喃甲酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[(4-甲基苯磺酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[(4-氯代苯磺酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[(4-硝基苯磺酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[(4-羟基苯磺酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[(2-氯代苯磺酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[(3，4-二羟基苯磺酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[(2-喹啉磺酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[(4-硝基苯甲酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[(2-羟基苯甲酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[(3，4-二羟基苯甲酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[((3-苯基异噁唑基)甲酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[((3-对氯代苯基异噁唑基)甲酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[((3-对甲氧基苯基异噁唑基)甲酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[((3-苯基异噁唑基)甲酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[((3-对氯代苯基异噁唑基)甲酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[((3-对甲氧基苯基异噁唑基)甲酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[((3-对甲基苯基异噁唑基)甲酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺
本发明所述通式I化合物通过以下步骤合成：
技术路线1：以(II)和(III)为起始原料，在有机溶煤中，如四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯等溶媒中，在碱性的条件下，于5-90℃下，保温反应10-48h；经烷基化反应制备获得IV，碱性条件是指通常使用的有机碱或无机碱，例如：三乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、甲醇钠和氢钠等。随后IV与酰氯类化合物(VI)，在碱性的条件下经酰化制备获得V，或者IV与酸类化合物(VI)，在DCC的条件下经羧合制备获得V。V通过羟肟酸化反应进行制备具有式(I)化合物，羟肟酸化的反应主要是通过加入氢氧化钾和盐酸羟胺，在乙醇或甲醇溶液中进行反应制备目标化合物，或者可以采用加入甲醇钠与盐酸羟胺，在乙醇或甲醇溶液中进行反应制备目标化合物。
技术路线2：以(II)和(IV)为起始原料，在有机溶煤中，如四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯等溶媒中，在碱性的条件下，于5-90℃下，保温反应10-48h，经酰化反应制备获得VII；VII在碱性的条件下，通过烷基化制备获得V；V通过羟肟酸化反应制备具有式(I)化合物。碱性条件是指通常使用的有机碱或无机碱，例如：三乙胺、吡啶、碳酸钠、氢氧化钠、甲醇钠和氢钠等。羟肟酸化的反应合成条件与方案1相同。
本发明所述式I化合物的药学上可接受的盐，根据不同衍生物可以含有羧基或胺基，羧基可与碱性物质(如碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐)反应，它们包括，但不限于：氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，碳酸钠等形成药学上可接受的盐，如相应的钠盐，钾盐或钙盐等等。也可采用无毒的有机碱如甲胺、三乙胺、葡甲胺等生成盐。
本发明所述式I化合物或其药学上可接受的盐，可以与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂共同制成药物组合物。该药物组合物可以制成固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂等剂型。
所述固体及液体口服制剂包括：片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖浆剂、颗粒剂、口服溶液剂、注射剂
可采用乳糖或淀粉作为所述固体口服制剂的载体；使用明胶，甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆等作为粘合剂；使用淀粉、羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、低取代羟丙甲纤维素、交联聚维酮、微晶纤维素作为崩解剂；使用滑石粉，微份硅胶，硬脂酸甘油酯，硬脂酸钙或镁等作为抗粘合剂和润滑剂。
所述固体口服制剂的制备方法包括以下步骤：将活性成分与载体以及选择性地与一份崩解添加剂组成混合物，然后使该混合物与粘合剂的含水溶液，醇性或含水醇性溶液在合适的设备中进行湿法或干法制粒，干燥颗粒，随后加入其它的崩解剂、润滑剂和抗粘剂制成适当的制剂。
本发明的系列化合物还可以通过非肠道形式给药。优选的非肠道给药形式为注射剂给药。
本发明的系列化合物实际服用化合物的剂量应该由医生根据有关的情况来决定，这些情况包括被治疗者的身体状态，选者的给药途径、年龄、体重、患者对药物的个体反应，患者症状的严重程度等等。
本发明通式I化合物的生物活性通过以下方式测定：
菌种：标准肺炎克雷白杆菌CMCC 46117、标准金黄色葡萄球菌CMCC 26003，购于中国药品生物制品检定所。
样品准备：精确称量各样品约3.2mg，用少量DMSO溶解后，无菌生理盐水稀释到5ml(浓度为640μg/ml)；取1ml稀释到浓度为128μg/ml，再用直径0.22μm的微孔滤膜过滤后备用。
MIC的测定：用肉汤培养基配制好的化合物液进行倍比稀释，使终浓度分别为128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25μg/ml。在96孔板的1孔、12孔分别加入200μl菌液和肉汤培养基对照；之后从2-11孔依次由高到低加入不同浓度药液100μl，之后再加入100μl的菌液，震荡均匀后置37℃恒温培养箱培养16-18小时，观察没有细菌生长的最小浓度(MIC)。
测试结果：化合物对金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯杆菌有较强的抑菌作用，提示本类结构具有抗G+菌与G-菌的抑制作用。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围，发明的化合物经高效液相色谱(HPLC)，薄层色谱(TLC)，熔点(m.p.)进行检测，随后可以采用核磁共振(1HNMR/13CNMR)等更进一步确证其结构。
实施例1
N-丁基甘氨酸乙酯的制备
将73g正丁胺与200ml氯仿混合，搅拌均匀，冰浴条件下滴加83.5g的2-溴代乙酸乙酯与100ml氯仿的混合液，温度控制在0-5℃，随后室温搅拌1小时后，回流1小时，减压浓缩得棕黄色液体。减压蒸馏收集100-110℃/30-32mmHg的馏分约57.2g，收率72％。
实施例2-8
参照实施例1的操作，区别在于用不同结构的II化合物替代实施例1的正丁胺，得到下述式IV的化合物
实施例2中，以环戊甲胺为II结构，得产物N-环戊甲基甘氨酸乙酯，无色液体，bp：110-120℃/30-32mmHg，收率71.1％。
实施例3中，以丙胺为II结构，得产物N-丙基甘氨酸乙酯，无色液体，bp：90-105℃/30-32mmHg，收率67％。
实施例4中，以戊胺为II结构，得产物N-戊基甘氨酸乙酯，无色液体，bp：100-115℃/30-32mmHg，收率53％。
实施例5中，以异丁胺为II结构，得产物N-异丁基甘氨酸乙酯，无色液体，bp：95-115℃/30-32mmHg，收率64％。
实施例6中，以异丙胺为II结构，得产物N-异丙基甘氨酸乙酯，无色液体，bp：87-95℃/30-32mmHg，收率72％。
实施例7中，以环己甲胺为II结构，得产物N-环己甲基甘氨酸乙酯，无色液体，bp：100-115℃/30-32mmHg，收率63％。
实施例8中，以2-甲氧基丁胺为II结构，得产物N-2-甲氧基丁基甘氨酸乙酯，无色液体，bp：110-125℃/30-32mmHg，收率43％。
实施例9
N-(4-甲基苯磺酰基)-(丁基)-甘氨酸乙酯的制备
取1g N-丁基甘氨酸乙酯(实施例1的产物)溶于30ml乙酸乙酯中，加入1.74g K2CO3，室温搅拌下滴加1.5g的对甲苯磺酰氯，TLC指示反应结束。过滤并用乙酸乙酯洗，滤液减压浓缩至干。然后加入水和乙酸乙酯提取分离，然后用盐酸洗，调pH值至2-3，再用K2CO3水溶液中和，调pH值至8-9。最后加入乙酸乙酯提取。无水硫酸镁干燥有机层后减压浓缩得到浅黄色油状物1.1g
实施例10-21
参照实施例9的操作，区别在于用不同结构的VI化合物与实施例1的产物经酰化反应，得到下述式V的化合物
| 实施例 | VI | V | 性状 |
| 10 | 苯磺酰氯 | N-(苯磺酰基)-N-(丁基)-甘氨酸乙酯 | 浅黄色油状物 |
| 11 | 4-甲氧基苯磺酰氯 | N-(4-甲氧基苯磺酰基)-N-(丁基)-甘氨酸乙酯 | 浅黄色油状物 |
| 12 | 4-氯代苯磺酰氨 | N-(4-氯代苯磺酰基)-N-(丁基)-甘氨酸乙酯 | 浅黄色油状物 |
| 13 | 4-氨基苯磺酰氯 | N-(4-氨基苯磺酰基)-N-(丁基)-甘氨酸乙酯 | 浅黄色油状物 |
| 14 | 4-硝基苯磺酰氯 | N-(4-硝基苯磺酰基)-N-(丁基)-甘氨酸乙酯 | 黄色油状物 |
| 15 | 4-羟基苯磺酰氯 | N-(4-羟基苯磺酰基)-N-(丁基)-甘氨酸乙酯 | 浅黄色油状物 |
| 16 | 4-乙酰氨基苯磺酰氯 | N-(4-乙酰氨基苯磺酰基)-N-(丁基)-甘氨酸乙酯 | 浅黄色油状物 |
| 17 | 2-甲氧基苯磺酰氯 | N-(2-甲氧基苯磺酰基)-N-(丁基)-甘氨酸乙酯 | 浅黄色油状物 |
| 18 | 2-氯代苯磺酰基氯 | N-(2-氯代苯磺酰基)-N-(丁基)-甘氨酸乙酯 | 浅黄色油状物 |
| 19 | 3，4-二羟基苯磺酰氯 | N-(3，4-二羟基苯磺酰基)-N-(丁基)-甘氨酸乙酯 | 浅黄色油状物 |
| 20 | 2-萘磺酰氯 | N-(2-萘磺酰基)-N-(丁基)-甘氨酸乙酯 | 浅黄色油状物 |
| 21 | 2-喹啉磺酰氯 | N-(2-喹啉磺酰基)-N-(丁基)-甘氨酸乙酯 | 浅黄色油状物 |
实施例22
N-羟基-2-[(4-甲基苯磺酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺的制备
将0.7g金属钠溶于20ml甲醇中制得甲醇钠。将1.1g的N-(4-甲基苯磺酰基)-N-(丁基)-甘氨酸乙酯和1g的盐酸羟胺、20ml甲醇加入到反应瓶，搅拌得浅黄色液体，加入上面制备的甲醇钠溶液。搅拌，逐渐析出白色固体。室温搅拌TLC指示反应结束。加入盐酸调整PH值至3-4，加入水50ml，乙酸乙酯60ml分层，有机层水洗两次，减压浓缩至干得棕色油状物放置5-6分钟后出现固体。加入乙醇后溶解，室温放置析出固体，过滤干燥，得白色固体0.45g(I1)，1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：0.7-0.9(m)，3H；1.1-1.3(m)，2H；1.3-1.5(m)，2H；2.4(s)，3H；3.0-3.1(t)，2H；3.7(s)，2H；7.4-7.7(m)，4H；8.9(s)，1H；10.6(s)，1H。
实施例23-34
参照实施例22的操作，区别在于用不同结构的V化合物经羟肟酸化反应制备式I的化合物。
| 实施例 | V | I | 代号 |
| 23 | N-(苯磺酰基)-N-(丁基)-甘氨酸乙酯 | N-羟基-2-[(苯磺酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺 | I2 |
| 24 | N-(4-甲氧基苯磺酰基)-N-(丁基)-甘氨酸乙酯 | N-羟基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺 | I3 |
| 25 | N-(4-氯代苯磺酰基)-N-(丁基)-甘氨酸乙酯 | N-羟基-2-[(4-氯代苯磺酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺 | I4 |
| 26 | N-(4-氨基苯磺酰基)-N-(丁基)-甘氨酸乙酯 | N-羟基-2-[(4-氨基苯磺酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺 | I5 |
| 27 | N-(4-硝基苯磺酰基)-N-(丁基)-甘氨酸乙酯 | N-羟基-2-[(4-硝基苯磺酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺 | I6 |
| 28 | N-(4-羟基苯磺酰基)-N-(丁基)-甘氨酸乙酯 | N-羟基-2-[(4-羟基苯磺酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺 | I7 |
| 29 | N-(4-乙酰氨基苯磺酰基)-N-(丁基)-甘氨酸乙酯 | N-羟基-2-[(4-乙酰氨基苯磺酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺 | I8 |
| 30 | N-(2-甲氧基苯磺酰基)-N-(丁基)-甘氨酸乙酯 | N-羟基-2-[(2-甲氧基苯磺酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺 | I9 |
| 31 | N-(2-氯代苯磺酰基)-N-(丁基)-甘氨酸乙酯 | N-羟基-2-[(2-氯代苯磺酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺 | I10 |
| 32 | N-(3，4-二羟基苯磺酰基)-N-(丁基)-甘氨酸乙酯 | N-羟基-2-[(3，4-二羟基苯磺酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺 | I11 |
| 33 | N-(2-萘磺酰基)-N-(丁基)-甘氨酸乙酯 | N-羟基-2-[(2-萘磺酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺 | I12 |
| 34 | N-(2-喹啉磺酰基)-N-(丁基)-甘氨酸乙酯 | N-羟基-2-[(2-喹啉磺酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺 | I13 |
上述各化合物的H-NMR的测定结果如下：
N-羟基-2-[(苯磺酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺，1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：0.7-0.9(m)，3H；1.1-1.3(m)，2H；1.3-1.5(m)，2H；3.0-3.1(m)，2H；3.7(s)，2H；7.4-7.8(m)，5H；8.9(s)，1H；10.6(s)，1H。
N-羟基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺，1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：0.7-0.9(m)，3H；1.1-1.3(m)，2H；1.3-1.5(m)，2H；3.0-3.1(m)，2H；3.8(s)，2H；3.8(s)，3H；7.4-7.8(m)，4H；8.8(s)，1H；10.5(s)，1H。
N-羟基-2-[(4-氯代苯磺酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺，1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：0.7-0.9(m)，3H；1.1-1.3(m)，2H；1.3-1.5(m)，2H；3.0-3.1(m)，2H；3.7(s)，2H；7.4-7.8(m)，4H；8.9(s)，1H；10.6(s)，1H。
N-羟基-2-[(4-氨基苯磺酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺，1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：0.7-0.9(m)，3H；1.1-1.3(m)，2H；1.3-1.5(m)，2H；3.0-3.1(m)，2H；3.7(s)，2H；7.3，(s)，2H；7.4-7.8(m)，4H；8.9(s)，1H；10.6(s)，1H。
N-羟基-2-[(4-硝基苯磺酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺，1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：0.7-0.9(m)，3H；1.1-1.3(m)，2H；1.3-1.5(m)，2H；3.0-3.1(m)，2H；3.7(s)，2H；7.4-7.8(m)，4H；8.7(s)，1H；10.7(s)，1H。
N-羟基-2-[(4-羟基苯磺酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺，1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：0.7-0.9(m)，3H；1.1-1.3(m)，2H；1.3-1.5(m)，2H；3.0-3.1(m)，2H；3.7(s)，2H；7.3-7.7(m)，4H；8.8(s)，1H；9.3(s)，1H；10.7(s)，1H；。
N-羟基-2-[(4-乙酰氨基苯磺酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺，1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：0.7-0.9(m)，3H；1.1-1.3(m)，2H；1.3-1.5(m)，2H；2.8(s)，3H；3.0-3.1(m)，2H；3.7(s)，2H；7.3-7.7(m)，4H；8.8(s)，1H；10.2(s)，1H；10.7(s)，1H。
N-羟基-2-[(2-甲氧基苯磺酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺，1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：0.7-0.9(m)，3H；1.2-1.3(m)，2H；1.3-1.5(m)，2H；3.0-3.2(m)，2H；3.6(s)，2H；3.7(s)，3H；7.4-7.8(m)，4H；8.8(s)，1H；10.5(s)，1H。
N-羟基-2-[(2-氯代苯磺酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺，1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：0.7-0.9(m)，3H；1.1-1.3(m)，2H；1.3-1.5(m)，2H；3.0-3.1(m)，2H；3.7(s)，2H；7.4-7.8(m)，4H；8.9(s)，1H；10.6(s)，1H。
N-羟基-2-[(3，4-二羟基苯磺酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺，1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：0.7-0.9(m)，3H；1.1-1.3(m)，2H；1.3-1.5(m)，2H；3.0-3.1(m)，2H；3.6(s)，2H；7.2-7.4(m)，3H；8.8(s)，1H；9.2(s)，2H 10.6(s)，1H。
N-羟基-2-[(2-萘磺酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺，HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：0.8-0.9(m)，3H；1.1-1.3(m)，2H；1.3-1.5(m)，2H；3.0-3.1(m)，2H；3.7(s)，2H；6.9-7.6(m)，7H；8.9(s)，1H；10.6(s)，1H。
N-羟基-2-[(2-喹啉磺酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺，HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：0.7-0.9(m)，3H；1.1-1.3(m)，2H；1.3-1.5(m)，2H；3.0-3.2(m)，2H；3.6(s)，2H；7.0-7.9(m)，6H；8.8(s)，1H；10.5(s)，1H。
实施例35
N-羟基-2-[(苯磺酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺的制备
N-(苯磺酰基)-N-(环戊甲基)-甘氨酸乙酯的制备取3a2g溶于30ml乙酸乙酯中，加入1.5g K2CO3，室温搅拌下滴加2.5g的苯磺酰氯，TLC指示反应结束。过滤并用乙酸乙酯洗，滤液减压浓缩至干。然后加入水和乙酸乙酯提取分离，然后用盐酸洗，调pH值至2-3，再用K2CO3水溶液中和，调pH值至8-9。最后加入乙酸乙酯提取。无水硫酸镁干燥有机层后减压浓缩得到浅黄色油状物1.8g。
N-羟基-2-[(苯磺酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺将1g金属钠溶于20ml甲醇中制得甲醇钠。将1.8g的N-(苯磺酰基)-N-(环戊甲基)-甘氨酸乙酯和1g的盐酸羟胺、20ml甲醇加入到反应瓶，搅拌得浅黄色液体，加入上面制备的甲醇钠溶液。搅拌，逐渐析出白色固体。室温搅拌TLC指示反应结束。加入盐酸调整PH值至3-4，加入水50ml，乙酸乙酯60ml分层，有机层水洗两次，减压浓缩至干，加入乙醇/水重结晶，室温放置析出固体，过滤干燥，得白色固体0.71g(I14)，1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.2-1.8(m)，9H；3.0-3.2(m)，2H；3.7(s)，2H；7.2-7.7(m)，5H；8.8(s)，1H；10.9(s)，1H。
实施例36-45
参照实施例35的操作，区别在于用不同结构的VI化合物，经酰化、羟肟酸化反应制备式I的化合物
| 实施例 | VI | I | 代号 |
| 36 | 4-甲基苯磺酰氯 | N-羟基-2-[(4-甲基苯磺酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺 | I15 |
| 37 | 4-氯代苯磺酰氯 | N-羟基-2-[(4-氯代苯磺酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺 | I16 |
| 38 | 4-硝基苯磺酰氯 | N-羟基-2-[(4-硝基苯磺酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺 | I17 |
| 39 | 4-羟基苯磺酰氯 | N-羟基-2-[(4-羟基苯磺酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺 | I18 |
| 40 | 2-氯代苯磺酰氯 | N-羟基-2-[(2-氯代苯磺酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺 | I19 |
| 41 | 3，4-二羟基苯磺酰氯 | N-羟基-2-[(3，4-二羟基苯磺酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺 | I20 |
| 42 | 2-喹啉磺酰氯 | N-羟基-2-[(2-喹啉磺酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺 | I21 |
| 43 | 4-硝基苯甲酰氯 | N-羟基-2-[(4-硝基苯甲酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺 | I22 |
| 44 | 2-羟基苯甲酰氯 | N-羟基-2-[(2-羟基苯甲酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺 | I23 |
| 45 | 3，4-二羟基苯甲酰氯 | N-羟基-2-[(3，4-二羟基苯甲酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺 | I24 |
上述各化合物的H-NMR的测定结果如下：
N-羟基-2-[(4-甲基苯磺酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺，1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.3-1.6(m)，8H；2.1(m)，1H；3.0-3.2(m)，2H；3.7(s)，2H；7.3-7.9(m)，4H；8.7(s)，1H；10.6(s)，1H。
N-羟基-2-[(4-氯代苯磺酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺，1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.2-1.9(m)，9H；3.0-3.1(m)，2H；3.7(s)，2H；7.4-7.8(m)，4H；8.9(s)，1H；10.6(s)，1H。
N-羟基-2-[(4-硝基苯磺酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺，1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.3-2.2(m)，9H；3.2-3.3(m)，2H；3.5(s)，2H；7.6-8.2(m)，4H；8.8(s)，1H；10.7(s)，1H。
N-羟基-2-[(4-羟基苯磺酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺，1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.2-2.0(m)，9H；3.0-3.1(m)，2H；3.7(s)，2H；6.9-7.7(m)，4H；8.9(s)，1H；9.4(s)，1H；10.9(s)，1H；。
N-羟基-2-[(2-氯代苯磺酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺，1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.3-2.2(m)，9H；3.1-3.3(m)，2H；3.6(s)，2H；7.4-7.9(m)，4H；8.8(s)，1H；10.6(s)，1H。
N-羟基-2-[(3，4-二羟基苯磺酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺，1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.2-1.7(m)，8H；1.7-1.9(m)，1H；3.0-3.1(m)，2H；3.6(s)，2H；7.2-7.4(m)，3H；8.9(s)，1H；9.2(s)，2H 10.7(s)，1H。
N-羟基-2-[(2-喹啉磺酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺，HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.3-1.6(m)，8H；2.1(m)，1H；3.0-3.2(m)，2H；3.6(s)，2H；7.1-8.0(m)，6H；8.8(s)，1H；10.6(s)，1H。
N-羟基-2-[(4-硝基苯甲酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺，1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.1-1.7(m)，8H；1.8-1.9(m)，1H；3.2-3.5(m)，2H；3.7(s)，2H；7.9-8.4(m)，4H；8.7(s)，1H；10.7(s)，1H。
N-羟基-2-[(2-羟基苯甲酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺，1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.2-1.8(m)，8H；1.9-2.0(m)，1H；3.0-3.3(m)，2H；3.5(s)，2H；6.9-7.7(m)，4H；8.8(s)，1H；9.4(s)，1H；10.9(s)，1H；。
N-羟基-2-[(3，4-二羟基苯甲酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺，1HMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.2-1.7(m)，8H；1.8-2.0(m)，1H；2.7-3.0(m)，2H；3.4(s)，2H；7.2-7.4(m)，3H；8.8(s)，1H；9.2(s)，2H 10.6(s)，1H。
实施例46-49
参照实施例35的操作，区别在于用不同结构的IV化合物，经酰化、羟肟酸化反应制备式I的化合物
| 实施例 | IV | I | 代号 |
| 46 | N-异丁基甘氨酸乙酯 | N-羟基-2-[(苯磺酰基)-(异丁基基)-氨基]-乙酰胺 | I25 |
| 47 | N-2-甲氧基丁基甘氨酸乙酯 | N-羟基-2-[(苯磺酰基)-(2-甲氧基丁基)-氨基]-乙酰胺 | I26 |
| 48 | N-丙基甘氨酸乙酯 | N-羟基-2-[(苯磺酰基)-(丙基)-氨基]-乙酰胺 | I27 |
| 49 | N-环己甲基甘氨酸乙酯 | N-羟基-2-[(苯磺酰基)-(环己甲基)-氨基]-乙酰胺 | I28 |
上述各化合物的H-NMR的测定结果如下：
N-羟基-2-[(苯磺酰基)-(异丁基基)-氨基]-乙酰胺，1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：0.8-0.9(m)，6H；1.2-1.5(m)，3H；3.0-3.2(m)，2H；3.7(s)，2H；7.2-7.7(m)，5H；8.8(s)，1H；10.9(s)，1H。
N-羟基-2-[(苯磺酰基)-(2-甲氧基丁基)-氨基]-乙酰胺，1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.1-1.2(m)，3H；1.5-1.6(m)，2H；3.0-3.1(m)，1H；3.1-3.2(m)，2H；3.4-3.5(s)3H；3.7(s)，2H；7.2-7.7(m)，5H；8.8(s)，1H；10.9(s)，1H。
N-羟基-2-[(苯磺酰基)-(丙基)-氨基]-乙酰胺，1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：0.8-1.0(m)，3H；1.4-1.5(m)，2H 3.0-3.2(m)，2H；3.7(s)，2H；7.2-7.7(m)，5H；8.8(s)，1H；10.9(s)，1H。
N-羟基-2-[(苯磺酰基)-(环己甲基)-氨基]-乙酰胺，1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.4-1.8(m)，11H；3.0-3.2(m)，2H；3.7(s)，2H；7.2-7.7(m)，5H；8.8(s)，1H；10.9(s)，1H。
实施例50
N-羟基-2-[(苯甲酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺的制备
苯甲酰丁胺的制备将2g正丁胺与30ml氯仿混合，搅拌均匀，冰盐浴下滴加4g的苯甲酰氯与20ml氯仿溶剂，温度控制在0-5℃。室温搅拌1小时，回流搅拌1小时。盐酸洗1次，水洗两次。氯仿层加入无水硫酸镁干燥。然后过滤，滤液减压浓缩至干得棕色油状物3g，可直接投入下一步进行反应.
N-(苯甲酰基)-M-(丁基)-甘氨酸乙酯的制备将1g氢化钠溶于50ml四氢呋喃中，加入3g的苯甲酰丁胺，搅拌出现大量白色固体并有气体放出。随后加入3.5g溴乙酸乙酯，固体物逐渐溶解。室温搅拌TLC指示反应结束。过滤，减压浓缩至干后，加乙酸乙酯80ml，水洗两次，有机层干燥后，过滤，减压浓缩至干，得棕色油状物4g
N-羟基-2-[(苯甲酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺的制备取2g氢氧化钾溶于40ml甲醇中，放热，带全溶后加入1g盐酸羟胺室温搅拌15分钟后过滤。将2g的2b加入到滤液中室温搅拌，TLC指示反应结束。加入盐酸酸化调pH值至5-6加入20ml水，减压浓缩尽甲醇后加入乙酸乙酯提取。有机层减压浓缩至干得黄色油状物，乙醇/水重结晶，过滤，干燥，得0.7g的白色固体(I29)，1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：0.7-0.9(m)，3H；1.1-1.3(m)，2H；1.3-1.5(m)，2H；2.4(s)，3H；3.0-3.1(t)，2H；3.7(s)，2H；7.4-7.7(m)，4H；8.9(s)，1H；10.6(s)，1H。
实施例51-61
参照实施例50的操作，区别在于用不同结构的VI化合物，经酰化、烷基化、羟肟酸化反应制备式I的化合物
| 实施例 | VI | I | 代号 |
| 51 | 对甲苯甲酰氯 | N-羟基-2-[(对甲苯甲酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺 | I30 |
| 52 | 4-甲氧基苯甲酰氯 | N-羟基-2-[(4-甲氧基苯甲酰基)- | I31 |
| (丁基)-氨基]-乙酰胺 | |||
| 53 | 4-氯代苯磺酰氯 | N-羟基-2-[(4-氯代苯磺酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺 | I32 |
| 54 | 4-氨基苯甲酰氯 | N-羟基-2-[(4-氨基苯甲酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺 | I33 |
| 55 | 4-硝基苯甲酰氯 | N-羟基-2-[(4-硝基苯甲酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺 | I34 |
| 56 | 2-羟基苯甲酰氯 | N-羟基-2-[(2-羟基苯甲酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺 | I35 |
| 57 | 2-甲氧基苯甲酰氯 | N-羟基-2-[(2-甲氧基苯甲酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺 | I36 |
| 58 | 3，4-二羟基苯甲酰氯 | N-羟基-2-[(3，4-二羟基苯甲酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺 | I37 |
| 59 | 2-萘甲酰基氯 | N-羟基-2-[(2-萘甲酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺 | I38 |
| 60 | 2-喹啉甲酰氯 | N-羟基-2-[(2-喹啉甲酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺 | I39 |
| 61 | 3-苯并呋喃甲酰氯 | N-羟基-2-[(3-苯并呋喃甲酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺 | I40 |
上述各化合物的H-NMR的测定结果如下：
N-羟基-2-[(对甲苯甲酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺，1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：0.7-0.9(m)，3H；1.1-1.3(m)，2H；1.3-1.5(m)，2H；2.4(s)，3H；3.0-3.3(m)，2H；3.8(s)，2H；7.1-7.8(m)，4H；8.9(s)，1H；10.5(s)，1H。
N-羟基-2-[(4-甲氧基苯甲酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺，1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：0.7-0.9(m)，3H；1.1-1.3(m)，2H；1.3-1.5(m)，2H；3.0-3.1(m)，2H；3.8(s)，2H；3.8(s)，3H；6.9-7.6(m)，4H；8.7(s)，1H；10.6(s)，1H。
N-羟基-2-[(4-氯代苯磺酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺，1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：0.7-0.9(m)，3H；1.1-1.3(m)，2H；1.3-1.5(m)，2H；3.0-3.1(m)，2H；3.7(s)，2H；7.4-7.9(m)，4H；8.9(s)，1H；10.7(s)，1H。
N-羟基-2-[(4-氨基苯甲酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺，1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：0.g-0.9(m)，3H；1.0-1.3(m)，2H；1.3-1.5(m)，2H；2.9-3.1(m)，2H；3.6(s)，2H；7.3，(s)，2H；6.5-7.7(m)，4H；8.9(s)，1H；10.8(s)，1H。
N-羟基-2-[(4-硝基苯甲酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺，1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：0.7-0.9(m)，3H；1.1-1.3(m)，2H；1.3-1.5(m)，2H；3.0-3.1(m)，2H；3.9(s)，2H；7.9-8.4(m)，4H；8.7(s)，1H；10.7(s)，1H。
N-羟基-2-[(2-羟基苯甲酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺，1HNMR(DmSO-d6)，δ(ppm)：0.8-0.9(m)，3H；1.0-1.3(m)，2H；1.3-1.6(m)，2H；3.0-3.1(m)，2H；3.7(s)，2H；6.9-7.7(m)，4H；8.8(s)，1H；9.4(s)，1H；10.9(s)，1H；。
N-羟基-2-[(2-甲氧基苯甲酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺，1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：0.7-0.9(m)，3H；1.2-1.3(m)，2H；1.3-1.5(m)，2H；3.0-3.2(m)，2H；3.6(s)，2H；3.7(s)，3H；7.4-7.8(m)，4H；8.8(s)，1H；10.5(s)，1H。
N-羟基-2-[(3，4-二羟基苯甲酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺，1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：0.7-0.9(m)，3H；1.0-1.4(m)，2H；1.5-1.8(m)，2H；2.7-3.0(m)，2H；3.4(s)，2H；7.2-7.4(m)，3H；8.8(s)，1H；9.2(s)，2H 10.6(s)，1H。
N-羟基-2-[(2-萘甲酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺，1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：0.8-0.9(m)，3H；1.0-1.3(m)，2H；1.3-1.5(m)，2H；2.9-3.1(m)，2H；3.5(s)，2H；7.3-8.3(m)，7H；8.9(s)，1H；10.6(s)，1H。
N-羟基-2-[(2-喹啉甲酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺，1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：0.8-1.0(m)，3H；1.1-1.3(m)，2H；1.3-1.5(m)，2H；3.0-3.2(m)，2H；3.6(s)，2H；7.4-9.1(m)，6H；8.6(s)，1H；10.5(s)，1H。
N-羟基-2-[(3-苯并呋喃甲酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺，1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：0.6-0.9(m)，3H；1.0-1.2(m)，2H；1.3-1.6(m)，2H；2.8-3.1(m)，2H；3.3(s)，2H；7.1-7.8(m)，5H；8.7(s)，1H；11.0(s)，1H。
实施例62
N-羟基-2-[((3-对甲基苯基异噁唑基)甲酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺的制备
N-(3-对甲基苯基异噁唑基)甲酰基-N-丁基甘氨酸乙酯的制备取3-对甲基苯基-5-羧基-异噁唑2g溶于30mL二氯甲烷中，室温加入1g的DCC，搅拌均匀后，加入1.5g的N-丁基甘氨酸乙酯，搅拌3h后，停止反应。加入20mL碳酸钠水溶液洗3次，水洗，有机相用无水硫酸镁干燥。旋蒸去溶剂后，得到黄色油状物1.5g
N-羟基-2-[((3-对甲基苯基异噁唑基)甲酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺的制备将1g金属钠溶于20ml甲醇中制得甲醇钠。将1.5g的N-(3-对甲基苯基异噁唑基)甲酰基-N-丁基甘氨酸乙酯和1g的盐酸羟胺、20ml甲醇加入到反应瓶，搅拌得浅黄色液体，加入上面制备的甲醇钠溶液。搅拌，逐渐析出白色固体。室温搅拌TLC指示反应结束。加入盐酸调整pH值至3-4，加入水50ml，乙酸乙酯60ml分层，有机层水洗两次，减压浓缩至干，加入乙醇/水重结晶，室温放置析出固体，过滤干燥，得白色固体0.4g(I41)。1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：0.8-1.3(m)，5H；1.3-1.5(m)，2H；2.3(s)，3H；3.0-3.2(m)，2H；3.7(s)，2H；7.2(s)，1H；7.3-7.9(m)，4H；8.5(s)，1H；10.6(s)，1H。
实施例63-69
参照实施例62的操作，区别在于用不同结构的VI化合物，经酰化、羟肟酸化反应制备式I的化合物。
| 实施例 | VI | II | I | 代号 |
| 63 | 3-苯基-5-羧甲基异噁唑 | 丁胺 | N-羟基-2-[((3-苯基异噁唑基)甲酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺 | I42 |
| 64 | 3-对氯代苯基-5-羧甲基异噁唑 | 丁胺 | N-羟基-2-[((3-对氯代苯基异噁唑基)甲酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺 | I43 |
| 65 | 3-对甲氧基苯基-5-羧甲基异噁唑 | 丁胺 | N-羟基-2-[((3-对甲氧基苯基异噁唑基)甲酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺 | I44 |
| 66 | 3-苯基-5-羧甲基异噁唑 | 环戊甲胺 | N-羟基-2-[((3-苯基异噁唑基)甲酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺 | I45 |
| 67 | 3-对氯代苯基-5-羧甲基异噁唑 | 环戊甲胺 | N-羟基-2-[((3-对氯代苯基异噁唑基)甲酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺 | I46 |
| 68 | 3-对甲氧基苯基-5-羧甲基异噁唑 | 环戊甲胺 | N-羟基-2-[((3-对甲氧基苯基异噁唑基)甲酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺 | I47 |
| 69 | 3-对甲基苯基-5-羧甲基异噁唑 | 环戊甲胺 | N-羟基-2-[((3-对甲基苯基异噁唑基)甲酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺 | I48 |
上述各化合物的H-NMR的测定结果如下：
N-羟基-2-[((3-苯基异噁唑基)甲酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺，1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：0.8-0.9(m)，3H；1.1-1.3(m)，2H；1.3-1.5(m)，2H；3.0-3.2(m)，2H；3.7(s)，2H；7.2(s)，1H；7.4-7.8(m)，5H；8.5(s)，1H；10.6(s)，1H。
N-羟基-2-[((3-对氯代苯基异噁唑基)甲酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺，1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：0.9-1.0(m)，3H；1.2-1.4(m)，2H；1.5-1.7(m)，2H；2.8-3.2(m)，2H；3.7(s)，2H；6.9(s)，1H；7.3-7.9(m)，4H；8.9(s)，1H；10.8(s)，1H。
N-羟基-2-[((3-对甲氧基苯基异噁唑基)甲酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺，1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：0.7-0.9(m)，3H；1.1-1.4(m)，2H；1.5-1.7(m)，2H；3.0-3.2(m)，2H；3.3(s)，3H；3.6(s)，2H；7.1(s)，1H；7.4-7.7(m)，4H；8.6(s)，1H；10.7(s)，1H。
N-羟基-2-[((3-苯基异噁唑基)甲酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺，1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.2-1.7(m)，8H；1.7-1.9(m)，1H；2.8-3.2(m)，2H；3.7(s)，2H；6.9(s)，1H；7.3-7.7(m)，5H；8.8(s)，1H；10.9(s)，1H。
N-羟基-2-[((3-对氯代苯基异噁唑基)甲酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺，1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.1-1.6(m)，8H；1.8-2.0(m)，1H；3.0-3.2(m)，2H；3.7(s)，2H；7.1(s)，1H；7.4-7.9(m)，4H；8.7(s)，1H；10.8(s)，1H。
N-羟基-2-[((3-对甲氧基苯基异噁唑基)甲酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺，1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.1-1.7(m)，8H；1.8-1.9(m)，1H；2.9-3.3(m)，2H；3.4(s)，3H；3.7(s)，2H；7.3(s)，1H；7.4-7.9(m)，4H；8.6(s)，1H；10.9(s)，1H。
N-羟基-2-[((3-对甲基苯基异噁唑基)甲酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺，1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.2-1.7(m)，8H；1.8-2.1(m)，1H；2.4(s)，3H；3.1-3.3(m)，2H；3.7(s)，2H；7.1(s)，1H；7.3-7.9(m)，4H；8.6(s)，1H；10.5(s)，1H。
实施例70
化合物I-2成三乙胺盐：取上述I-2产物1.0g，溶于30ml无水乙醇，加热至回流，加入等摩尔三乙胺，保温反应45分钟。降至室温，静置12小时。减压浓缩至析出白色固体，停止浓缩，冷却，过滤，干燥，即得其三乙胺盐，m.p.170-175℃。
实施例71
化合物I-2成钾盐：取上述I-2产物产物1g，溶于约80ml无水甲醇中，冰浴冷却至10℃，搅拌下滴加25％的氢氧化钾水溶液，调至PH11。减压蒸尽溶剂，加入无水乙醇/水(1/1，V/V)混合溶液，加热至回流，保温反应10min，趁热过滤，滤液室温静置，析出白色固体，过滤，干燥，即得化合物I-2的钾盐，m.p.＞220℃。
实施例72
片剂制备方法如下：
处方 用量/片
I2 100mg
微晶纤维素 20mg
淀粉 40mg
乳糖 100mg
聚维酮 8mg
羧甲基淀粉钠 10mg
硬脂酸镁 qs
微粉硅胶 qs
总计约 280mg
工艺：将活性成分辅料分别过100目筛，称取处方量的主药和辅料(一半羧甲基淀粉钠)充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮水溶液适量制软材，过24目筛，制得湿颗粒于50-60℃烘箱中干燥约2-3小时，将剩余羧甲基淀粉钠，硬脂酸镁和微粉硅胶与颗粒混合均匀，整粒，测定中间体含量，用Φ9mm浅冲压片。
实施例73
胶囊的制备如下：
处方 用量/囊
I2 100mg
微晶纤维素 20mg
乳糖 60mg
羧甲基淀粉钠 6mg
羟丙甲纤维素 5mg
微粉硅胶 5mg
硬脂酸镁 qs
滑石粉 qs
总计 200mg
工艺：将活性成分辅料分别过100目筛，称取处方量的主药和辅料充分混合，加入羟丙甲纤维素溶液适量制软材，过24目筛，制得湿颗粒于50-60℃烘箱中干燥约2-3小时，将硬脂酸镁和滑石粉与颗粒混合均匀，整粒，测定中间体含量，用2号胶囊灌装。
实施例74
口服溶液剂的制备(每瓶量)
I2 200mg
甘露醇 100mg
柠檬酸 20mg
橙味香精 10mg
阿斯巴甜 10mg
尼泊金 qs
蒸馏水 100ml
工艺：取蒸馏水10ml，称取处方量的柠檬酸、甘露醇、橙味香精、阿斯巴甜、样品搅拌使溶解，加入防腐剂后，灌装于瓶中。
实施例75：
颗粒剂，每袋含：
I2 100mg
乳糖 730mg
甘露醇 150mg
糖精钠 5mg
香精 5mg
2％羟丙甲纤维素(水) qs
工艺：将主药与辅料分别过100目筛，充分混合，然后称取处方量辅料与主药充分混合。再加入粘合剂制软材，14目筛制粒，55℃干燥，16目筛整粒，测定袋重包装。
实施例76
注射液的制备
I2 50mg
磷酸二氢钠 10mg
柠檬酸 20mg
氯化钠 90mg
注射用水 50ml
工艺：取注射用水50ml，称取处方量的柠檬酸、磷酸二氢钠、氯化钠搅拌使溶解，加入样品搅拌溶解，用0.1mol/L的盐酸或氢氧化钠调pH值为4.0-7.0，加入0.1％的活性炭吸附20分钟。先用045μm滤膜滤过，再用022μm精滤。按每安剖2毫升灌装，105℃高温灭菌30分钟即得注射液。
本发明涉及通式(I)化合物的生物活性测定结果：
注：体外抑菌试验中，MIC(μg/ml)＜32为+。
Claims (7)
1.具有通式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
X为：C(O)、-CH2-、SO或SO2；
n为：0-3；
R1为：氢原子，-C1-6烷基，-(CH2)1-3-C3-7环碳烷，以及被卤素、羟基、C1-6烷基氧基取代的-C1-6烷基，-(CH2)1-3-C3-7环碳烷；
R2为：苯基、萘基、芳香杂环、环状烷基，以及被C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、CN、OH、F、Cl、Br、I、CF3、N(R’)2、NHCOR’、NO2、COOR’等基团单取代至三取代的苯基、萘基、芳香杂环、环状烷基。其中，R’为：H、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基。
本发明的化合物中R2为环状烷基时可含有1个或多个不对称碳原子，可存在外消旋和旋光体，所有这些化合物和非对映体均包括在本发明的范围内。
2.权利要求1所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐，优先下列结构，其中，
X为：C(O)、-CH2-、SO或SO2；
n为：0、1、2；
R1为：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环戊烷基、环己烷基；被氟、氯、溴取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环戊烷基、环己烷基；-CH2-环己烷、-(CH2)2-环己烷、-CH2-环戊烷、-(CH2)2-环戊烷；
R2为：苯基、萘基、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氢噻吩、四氢呋喃、四氢噻喃、马啉、哌嗪、环己烷基、环己烯烷基；以及被氟、氯、溴、羟基、腈基、羧基、氨基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、甲酰基、乙酰基、丙酰基等取代基所取代的苯基、萘基、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、四氢噻吩、四氢呋喃、四氢噻喃、马啉、哌嗪。
3.权利要求1所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐，选自
N-羟基-2-[(4-甲基苯磺酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[(苯磺酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[(4-氯代苯磺酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[(4-羟基苯磺酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[(2-甲氧基苯磺酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[(2-氯代苯磺酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[(3，4-二羟基苯磺酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[(2-萘磺酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[(2-喹啉磺酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[(对甲苯甲酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[(4-甲氧基苯甲酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[(4-氯代苯磺酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[(4-硝基苯甲酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[(2-羟基苯甲酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[(2-甲氧基苯甲酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[(3，4-二羟基苯甲酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[(2-萘甲酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[(2-喹啉甲酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[(3-苯并呋喃甲酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[(4-甲基苯磺酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[(4-氯代苯磺酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[(4-硝基苯磺酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[(4-羟基苯磺酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[(2-氯代苯磺酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[(3，4-二羟基苯磺酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[(2-喹啉磺酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[(4-硝基苯甲酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[(2-羟基苯甲酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[(3，4-二羟基苯甲酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[((3-苯基异噁唑基)甲酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[((3-对氯代苯基异噁唑基)甲酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[((3-对甲氧基苯基异噁唑基)甲酰基)-(丁基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[((3-苯基异噁唑基)甲酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[((3-对氯代苯基异噁唑基)甲酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[((3-对甲氧基苯基异噁唑基)甲酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺
N-羟基-2-[((3-对甲基苯基异噁唑基)甲酰基)-(环戊甲基)-氨基]-乙酰胺。
4.合成权利要求1-3之一的通式I化合物的方法，包括以下步骤：
技术路线1：以(II)和(III)为起始原料，在有机溶煤中，如四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯等溶媒中，在碱性的条件下，于5-90℃下，保温反应10-48h；经烷基化反应制备获得IV，碱性条件是指通常使用的有机碱或无机碱，例如：三乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、甲醇钠和氢钠等。随后IV与酰氯类化合物(VI)，在碱性的条件下经酰化制备获得V，或者IV与酸类化合物(VI)，在DCC的条件下经羧合制备获得V。V通过羟肟酸化反应进行制备具有式(I)化合物，羟肟酸化的反应主要是通过加入氢氧化钾和盐酸羟胺，在乙醇或甲醇溶液中进行反应制备目标化合物，或者可以采用加入甲醇钠与盐酸羟胺，在乙醇或甲醇溶液中进行反应制备目标化合物。
技术路线2：以(II)和(IV)为起始原料，在有机溶煤中，如四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯等溶媒中，在碱性的条件下，于5-90℃下，保温反应10-48h，经酰化反应制备获得VII；VII在碱性的条件下，通过烷基化制备获得V；V通过羟肟酸化反应制备具有式(I)化合物。碱性条件是指通常使用的有机碱或无机碱，例如：三乙胺、吡啶、碳酸钠、氢氧化钠、甲醇钠和氢钠等。羟肟酸化的反应合成条件与技术路线1相同。
其中：X、R1、R2的定义同上文所述。
5.权利要求1所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐在制备感染药物方面的应用。
6.一种药物组合物，含有权利要求1-3之一的通式I化合物或其药学上可接受的盐，以及适当的载体或赋形剂。
7.权利要求6所述的药物组合物，其中，所述的组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。
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Cited By (7)
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|---|---|---|---|---|
| WO2010007027A1 (en) * | 2008-07-14 | 2010-01-21 | Novartis Ag | Selective hydroxamic acid based mmp-12 and mmp-13 inhibitors |
| CN102898332A (zh) * | 2011-07-25 | 2013-01-30 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一种异羟肟酸类衍生物、其药物组合物、制备方法及用途 |
| CN103298780A (zh) * | 2010-11-10 | 2013-09-11 | 尔察祯有限公司 | 异羟肟酸衍生物及其在治疗细菌感染中的用途 |
| CN103301952A (zh) * | 2013-06-19 | 2013-09-18 | 中南大学 | 6-脂肪烃基酰胺基己基羟肟酸捕收剂及其制备和应用方法 |
| US9403758B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-08-02 | Achaogen, Inc. | Antibacterial agents |
| US9617256B2 (en) | 2007-06-12 | 2017-04-11 | Achaogen, Inc. | Antibacterial agents |
| CN111841896A (zh) * | 2020-08-06 | 2020-10-30 | 武汉工程大学 | 一种苯并杂环羟肟酸类捕收剂及其制备方法和应用 |
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Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9617256B2 (en) | 2007-06-12 | 2017-04-11 | Achaogen, Inc. | Antibacterial agents |
| WO2010007027A1 (en) * | 2008-07-14 | 2010-01-21 | Novartis Ag | Selective hydroxamic acid based mmp-12 and mmp-13 inhibitors |
| US8841291B2 (en) | 2008-07-14 | 2014-09-23 | Novartis Ag | Selective hydroxamic acid based MMP-12 and MMP-13 inhibitors |
| CN103298780A (zh) * | 2010-11-10 | 2013-09-11 | 尔察祯有限公司 | 异羟肟酸衍生物及其在治疗细菌感染中的用途 |
| CN102898332A (zh) * | 2011-07-25 | 2013-01-30 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一种异羟肟酸类衍生物、其药物组合物、制备方法及用途 |
| CN102898332B (zh) * | 2011-07-25 | 2015-05-06 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一种异羟肟酸类衍生物、其药物组合物、制备方法及用途 |
| US9403758B2 (en) | 2012-05-10 | 2016-08-02 | Achaogen, Inc. | Antibacterial agents |
| US9701622B2 (en) | 2012-05-10 | 2017-07-11 | Achaogen, Inc. | Antibacterial agents |
| CN103301952A (zh) * | 2013-06-19 | 2013-09-18 | 中南大学 | 6-脂肪烃基酰胺基己基羟肟酸捕收剂及其制备和应用方法 |
| CN103301952B (zh) * | 2013-06-19 | 2014-11-19 | 中南大学 | 6-脂肪烃基酰胺基己基羟肟酸捕收剂及其制备和应用方法 |
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