CN102503906B

CN102503906B - 含噁唑环的甲酰羟胺类肽脱甲酰基酶抑制剂及其制备方法和用途

Info

Publication number: CN102503906B
Application number: CN2011102934727A
Authority: CN
Inventors: 张大同; 霍领雁
Original assignee: Shandong Institute of Light Industry
Current assignee: Shandong Institute of Light Industry
Priority date: 2011-09-29
Filing date: 2011-09-29
Publication date: 2013-09-04
Anticipated expiration: 2031-09-29
Also published as: CN102503906A

Abstract

本发明涉及含噁唑环的甲酰羟胺类肽脱甲酰基酶抑制剂及其制备方法和用途。该系列化合物具有通式I结构，活性筛选实验显示所述通式I的化合物或其盐具有抗菌性能。可作为有效成分用于制备治疗人体和动物实体感染的药物。本发明还涉及具有通式I结构化合物的组合物的制药用途。

Description

含噁唑环的甲酰羟胺类肽脱甲酰基酶抑制剂及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及一系列含噁唑环的甲酰羟胺类肽脱甲酰基酶抑制剂及其制备方法、抗菌试验和用途，属于化学技术领域。

背景技术

感染性疾病是威胁人类健康的重大因素。随着抗感染药物在临床上的广泛使用导致耐药菌大量增生和蔓延日益严重的细菌耐药性已成为21世纪人类面临的严峻挑战之一，这就使新结构和新作用机制抗生素的开发成为非常迫切的问题。PDF抑制剂类抗生素是20世纪90年代末在国外新兴起的一个研究热点。肽脱甲酰化酶(peptide deformylase，PDF)是细菌生长过程中蛋白质合成所必需的一个酶，但在真核细胞蛋白质合成中并不需要，它的活性位点具有高度保守并且存在于大多数细菌中(包括耐药菌)的PDF活性都可以被其抑制剂抑制的特点，并且PDF在一些寄生虫中也有重要作用，所以PDF被认为是新一代抗细菌和抗寄生虫药物的理想靶位，近年来有报道PDF用于抗结核分支杆菌、抗癌的研究拓展了PDF的应用范围，因此成为令人感兴趣的新的抗菌药物作用靶点。PDF作为抑菌靶点的生化过程很明确，其晶体结构和活性部位也已经比较清楚，关于这方面的研究进展较快。2001年10月，有British Biotech公司开发出的肽脱甲酰基酶抑制剂BB-83698进入一期临床，现在该产品已进入二期临床测试。2003年10月，有Vicuron公司开发的肽脱甲酰基酶抑制剂LBM-415进入一期临床，现在也已进入二期临床测试。

发明内容

本发明针对临床上治疗药物缺乏，提供了一系列含噁唑环的甲酰羟胺类肽脱甲酰基酶抑制剂及其制备方法和用途。

术语说明：

DCC：二环己基碳二亚胺；

HOBT：1-羟基-苯并-三氮唑；

THF：四氢呋喃；

Rt：室温；

HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯；

DIEA：N，N-二异丙基乙胺；

DMF：二甲基甲酰胺；

CDMT：2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪；

NMM：N-甲基吗啉。

本发明的技术方案如下：

具有通式I的化合物，以及其药学上可接受的盐：

其中，R为烷基或芳环取代的氨基化合物。

优选的，R为-NHR¹、-R²或-N(R³)₂；

其中，R¹为：

乙基、正丙基、丁基、异丁基、异丙基、正丁基、异丁基、环戊基、环己基、吡咯、噻吩、哌啶、吗啉；

或单取代的吡咯、噻吩、哌啶、吡啶或吗啉，其取代基为：氟、氯、溴、羟基、腈基、氨基、硝基、甲氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基；

或单取代或二取代的苯基，其取代基为：氟、氯、溴、羟基、腈基、氨基、硝基、甲氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基。

R²为含氮杂环，通过N原子与通式I中的羰基碳相连：

氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吡咯、咪唑、吡唑、吗啉；

或单取代的氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吡咯、咪唑、吡唑、吗啉，其取代基为：氟、氯、溴、羟基、腈基、氨基、硝基、甲氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基。

R³为：甲基、乙基、正丙基、丁基、异丁基、异丙基、正丁基、异丁基。

优选的，上述通式I化合物是下列之一：

(1)N，N-二乙基-2-[(S)-1-[(R)-2-[((N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺基]-2-甲基丙基]噁唑-4-甲酰胺(6a)、

(2)2-[(S)-1-[(R)-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺基]-2-甲基丙基]-N-二丙基噁唑-4-甲酰胺(6b)、

(3)2-[(S)-1-[(R)-2-[((N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺基]-2-甲基丙基]-N，N-二异丁基噁唑-4-甲酰胺(6c)、

(4)(R)-2-[((N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]-N-[(S)-2-甲基-1-[4-(吡咯烷基-1-羰基)噁唑-2-基]丙基]己酰胺(6d)、

(5)(R)-2-[((N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]-N-[(S)-2-甲基-1-[4-(哌啶基-1-羰基)噁唑-2-基]丙基]己酰胺(6e)、

(6)(R)-N-[(S)-1-[4-(1H-吡咯基-1-羰基)噁唑-2-基]-2-甲基丙基]-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺(6f)、

(7)(R)-N-[(S)-1-[4-(3-氯-1H-吡咯基-1-羰基)噁唑-2-基]-2-甲基丙基]-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺(6g)、

(8)(R)-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]-N-[(S)-1-[4-(3-甲氧基-1H-吡咯-1-羰基)噁唑-2-基]-2-甲基丙基]己酰胺(6h)、

(9)(R)-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]-N-[(S)-2-甲基-1-[4-(3-硝基-1H-吡咯-1-羰基)噁唑-2-基]-2-丙基]己酰胺(6i)、

(10)(R)-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]-N-[(S)-2-甲基-1-[4-(吗啉-4-羰基)噁唑-2-基]丙基]己酰胺(6g)、

(11)2-[(S)-1-[(R)-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰氨基]-2-甲基丙基]-N-苯基噁唑-4-甲酰胺(6k)、

(12)2-[(S)-1-[(R)-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰氨基]-2-甲基丙]-N-p-甲苯基噁唑-4-甲酰胺(6l)、

(13)2-[(S)-1-[(R)-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰氨基]-2-甲基丙]-N-(4-甲氧基苯基)噁唑-4-甲酰胺(6m)、

(14)2-[(S)-1-[(R)-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰氨基]-2-甲基丙]-N-(4-甲氧基-3-甲基苯基)噁唑-4-甲酰胺(6n)、

(15)N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-[(S)-1-[(R)-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰氨基]-2-甲基丙基]噁唑-4-甲酰胺(6o)、

(16)2-[(S)-1-[(R)-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰氨基]-2-甲基丙]-N-(3-甲氧基-4-硝基苯基)噁唑-4-甲酰胺(6p)、

(17)N-(4-氟苯基)-2-[(S)-1-[(R)-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰氨基]-2-甲基丙基]噁唑-4-甲酰胺(6q)、

(18)N-(3，4-二氟苯基)-2-[(S)-1-[(R)-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰氨基]-2-甲基丙基]噁唑-4-甲酰胺(6r)、

(19)N-(苯并[d][1，3]二氧代-5-基)-2-[(S)-1-[(R)-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰氨基]-2-甲基丙基]噁唑-4-甲酰胺(6s)、

(20)N-(5-氟吡啶基)-2-[(S)-1-[(R)-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰氨]-2-甲基丙基]噁唑-4-甲酰胺(6t)或

(21)2-[(S)-1-[(R)-2-[(N-羟基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰氨基]-2-甲基丙基]-N-(噻吩-2-基)噁唑-4-甲酰胺(6u)。

化合物的制备方法，反应步骤及反应式如下：

合成路线：

上述合成路线反应式中的试剂和条件：(a)LiOH·H₂O，CH₃OH/H₂O，rt；(b)氨基化合物，DCC，HOBT，THF，0℃ to rt；(c)含氟芳环取代的胺，HATU，DIEA，DMF，N₂，rt；(d)①乙酰氯，EtOH，rt；②(R)-2-[[N-(苄氧基)-N-甲酰基氨基]甲基]己酸，CDMT，NMM，CH₂Cl₂，rt；(e)H₂，5％Pd/C，EtOH，rt.

其中，R同上述通式I；

制备步骤如下：

通过上述合成路线方法制备目标产物6a-6u：化合物1经氢氧化锂水解脱去甲基，再与氨基化合物或含氟芳环取代的胺缩合得3a-3u，在氯化氢作用下脱去Boc保护基，与手性酸4缩合，在Pd/C和H₂作用下脱去苄基制得目标化合物6a-6u。

所述的氨基化合物为：二乙胺、二丙胺、二异丁基胺、吡咯烷、哌啶、吡咯、3-氯吡咯、3-甲氧基吡咯、3-硝基吡咯、吗啉、苯胺、对甲基苯胺、对甲氧基苯胺、4-甲氧基-3-甲基苯胺、3-氯-4-甲氧基苯胺、3-甲氧基-4-硝基苯胺、3，4-亚甲二氧基苯胺或2-氨基噻吩。

含氟芳环取代的胺为：对氟苯胺、3，4-二氟苯胺或2-氨基-5-氟吡啶。

合成路线的目标化合物6a-6u结构式如下所示：

含有本发明化合物的药物组合物及其应用

本发明所述通式I的化合物的药学上可接受的盐，是与酸性物质(如无机酸)反应，它们包括，但不限于：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等形成药学上可接受的盐，如相应的盐酸盐，硫酸盐或磷酸盐等等。也可采用常见的有机酸如甲酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、甲磺酸、马来酸等生成盐。

本发明所述通式I的化合物或其药学上可接受的盐，可以与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂共同制成药物组合物。该药物组合物可以制成固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂等剂型。所述固体及液体口服制剂包括：片剂、分散片、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、胶囊剂和溶液剂。所述的注射剂包括：小针、大输液、冻干粉针等。

本发明的组合物，所述的药学或食品学上可接受辅料选自：填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂、包衣材料、或其它赋形剂。

本发明的组合物，所述的药学或食品学上可接受辅料。填充剂为填充剂包括乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙、微晶纤维素的一种或几种的组合物；所述的粘合剂包括蔗糖、淀粉、聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、药用乙醇、水的一种或几种的组合物；所述的崩解剂包括淀粉、交联聚微酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲纤维素钠、泡腾崩解剂的一种或几种的组合物。

本发明所述通式I的化合物或其盐具有抑制细菌增殖的作用，可作为有效成分用于制备治疗人体或动物实体感染的药物。本发明所述通式I的活性数据是使用Nation Committee forClinical Laboratory Standards(NCCLS)推荐的肉汤微量稀释法测定。

本发明的通式I化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量约在10mg-1000mg/人范围内，分为一次或数次给药。实际服用本发明通式I化合物的剂量可由医生根据有关的情况来决定。这些情况包括：被治疗者的身体状态、给药途径、年龄、体重、对药物的个体反应，症状的严重程度等。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的推导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。

实施例1 2-[1-(S)-叔丁氧羰基氨基-2-甲基]丙基噁唑4-羧酸(化合物2)的合成

将化合物1(0.5g，0.84mmol)溶于MeOH/H2O(8mL，V甲醇∶V水＝1∶1)，0℃下加入LiOH.H2O(150mg，2.52mmol)，自然升至室温，TLC检测反应，4.5h后反应结束，加入20mL水，以10mL乙酸乙酯萃取一遍，以1N盐酸调PH＝2，以二氯甲烷萃取4次，每次15mL，合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂得白色晶体(化合物2)468mg，收率98％，mp 155-157℃(Lit mp 154-155℃)；[α]_D ²⁰＝-30.3(c 1.5，CHCl₃)(Lit[α]_D ²³＝-28.9(c 1.5，CHCl₃))^[9]；¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ0.89(d，J＝6.5Hz，3H)；0.95(d，J＝6.7Hz，3H)；1.35(s，9H)，2.15-2.23(m，1H)，4.83(t，J＝8.3Hz，1H)，6.43(d，J＝9.5Hz，1H)，8.28(s，1H)，12.43(brs，1H)；ESI-MS m/z 285[M+H]⁺.

实施例2 4-(1-哌啶基羰基)-2-[1-(S)-叔丁氧羰基氨基-2-甲基]丙基噁唑(化合物3e)的合成

将化合物2(0.46g，1.62mmol)和哌啶(0.2mL，1.94mmol)溶于THF(10mL)，加入HOBT(0.46mg，3.4mmol)，冰浴下加入DCC(352mg，1.7mmol)，自然升至室温，反应20h，过滤，减压浓缩，残余物溶于30mL二氯甲烷中，依次用饱和碳酸氢钠、1N盐酸和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，残余物硅胶柱分离(V_石油醚∶V_乙酸乙酯＝3∶1)得无色粘稠液体(化合物3e)，540mg，收率95％；mp 91-92℃；[α]_D ²⁰＝-40.0(c 1，CHCl₃)；¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ0.92(d，J＝6.7Hz，6H)；1.43(s，9H)，1.60-1.68(m，6H)，2.15-2.20(m，1H)，3.71(brs，1H)，3.80(brs，1H)，4.76(app t，J＝5.8Hz，1H)，5.10(d，J＝8Hz，1H)，8.02(s，1H)；IR(KBr，v/cm^-1)3293，3166，1711，1607；ESI-MS m/z 352[M+H]⁺.

按照以上同样的方法可以制备出3a、3l、3s。所不同之处是：

制备3a时加入的氨基化合物是二乙胺；

制备3l时加入的氨基化合物是对甲基苯胺；

制备3s时加入的氨基化合物是3，4-亚甲二氧基苯胺。

实施例3 (S)-叔丁基1-[4-(5-氟吡啶-2-基氨基甲酰基)噁唑-2-基]-2-甲基丙基氨基甲酸酯(化合物3t)的合成

将化合物2溶于无水DMF，加入N，N’-二异丙基乙胺(DIEA)(2.25g，17.4mmol)，室温搅拌10min后，依次加入2-氨基-5-氟吡啶(0.65g，5.8mmol)和HATU(2.21g，5.8mmol).氮气保护下室温搅拌24h.加入质量分数10％的柠檬酸溶液(40mL)，乙酸乙酯萃取3次，每次50mL。合并有机相，用饱和食盐水和饱和NaHCO₃洗，无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩，过硅胶柱((V_石油醚∶V_乙酸乙酯＝5∶1)得白色固体3t，产率65％；m.p.44.8～55.1℃，[α]_D ²⁰＝-59.2(c 1，CHCl₃).¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：8.85(s，1H，OxazoleH)，8.37(d，J＝2.4Hz，1H，ArH)，8.17(dd，J＝4，9.2Hz，1H，ArH)，7.81(dt，J＝2.4，8.6Hz，1H，ArH)，4.51(t，J＝7.8Hz，1H，NHCH(CH)C)，2.15(m，1H，CH(CH₃)₂)，1.38(s，9H，C(CH₃)₃)，0.93(d，J＝6.4Hz，3H，CH(CH₃)CH₃)，0.78(d，J＝6.8Hz，3H，CH(CH₃)CH₃).IR(KBr，v/cm^-1)3410，3365，2995，1710，1685，1595，1520，1400.ESI-MS m/z 379[M+H]⁺.

按照以上同样的方法可以制备出3q、3r。所不同之处是：

制备3q时加入的含氟芳环取代的胺是对氟苯胺；

制备3r时加入的含氟芳环取代的胺是3，4-二氟苯胺。

实施例4(R)-2-[[N-(苄氧基)甲酰胺]甲基]-N-[(S)-2-甲基-1-(4-(哌啶-1-羰基)噁唑-2-基]丙基]己酰胺(化合物5e)的合成

将无水乙醇(29mL)冷至0℃，滴加乙酰氯(4.1mL，56.6mmol)，滴毕，反应10min，加入化合物3e(0.764，2.2mmol)，自然升至室温，反应过夜，减压浓缩，加入二氯甲烷溶解(30mL)，以饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂得浅黄色固体505mg.

将CDMT(459mg，2.6mmol)和手性酸4(674mg，2.4mmol)溶于干燥二氯甲烷(26mL)，冰盐浴下滴加N-甲基吗啡啉(305mg，3.2mmol)，反应4h后，加入上步所得白色固体505mg，冰盐浴下反应2h后，室温反应过夜。过滤除去沉淀，以少量二氯甲烷洗涤沉淀，合并洗液和滤液，依次用水、0.5N盐酸、饱和NaHCO₃、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩得白色固体，将此粗产物以硅胶柱分离(V_石油醚∶V_乙酸乙酯＝1∶1)得无色油状物5e 597mg，收率58％；[α]_D ²⁰＝-45.0(c 0.4，CHCl₃).¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：8.42(s，1H，OxazoleH)，8.20(s，0.5H，CHO)，7.84(s，0.5H，CHO)，7.37～7.44(m，5H，PhH)，4.74～4.90(m，3H，PhCH₂+NHCH(CH)C)，3.34～3.71(m，6H，N(CH₂)₂+NCH₂CH)，2.69～2.85(m，1H，CH₂CH(CH₂)CO)，2.08(m，1H，CH(CH₃)₂)，1.06～1.60(m，12H，N(CH₂)₂(CH₂)₃+CH₃CH₂CH₂CH₂)，0.84(d，J＝6.8Hz，3H，CHCH₃)，0.76(m，6H，CHCH₃+CH₃CH₂CH₂CH₂).IR(KBr，v/cm^-1)3210，3065，2850，1640，1575.ESI-MS m/z 513[M+H]⁺.

实施例5-10

参考实施例4的合成操作，将手性酸4分别与3a、3l、3q、3r、3s及3t反应，得到不同的产物5a、5l、5q、5r、5s及5t。

实施例11 (R)-2-[(N-羟基-N-甲酰胺基)甲基]-N-[(S)-2-甲基-1-[4-(哌啶-1-羰基)噁唑-2-基]-丙基]己酰胺(化合物6e)的合成

将5e(612mg)溶于7mL无水乙醇中，加入质量分数为5％的Pd/C(352mg)，常温常压下氢化，6小时后TCL检测，反应完全。过滤浓缩，硅胶柱(V_二氯甲烷∶V_甲醇＝20∶1)分离得白色蜡状物6e，收率88％；[α]_D ²⁰＝-49.6(c 1，CHCl₃).¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：8.41(s，1H，OxazoleH)，8.22(s，0.4H，CHO)，7.78(s，0.6H，CHO)，4.76(t，1H，J＝8Hz，NHCH(CH)C)，3.31～3.72(m，6H，N(CH₂)₂+NCH₂CH)，2.71～2.81(m，1H，CH₂CH(CH₂)CO)，2.13(m，1H，CH(CH₃)₂)，1.08～1.60(m，12H，N(CH₂)₂(CH₂)₃+CH₃CH₂CH₂CH₂)，0.74～0.93(m，9H，CH(CH₃)₂+CH₃CH₂CH₂CH₂).IR(KBr，v/cm^-1)3286，3175，2955，2935，2860，1664，1661，1612，754；HRMS(ESI)calcd for[M+H]⁺ C₂₁H₃₄N₄O₅：423.2607，found：423.2599.

实施例12-17

参考实施例11的合成操作，将5a、5l、5q、5r、5s及5t在Pd/C和H₂作用下脱去苄基，分别得到产物6a、6l、6q、6r、6s及6t。

实施例19抗菌活性实验

全细胞普通抗菌活性使用Nation Committee for Clinical Laboratory Standards(NCCLS)推荐的肉汤微量稀释法测定。

抗菌活性实验评价4种菌株，化合物在6.25-200ug/ml的双倍稀释范围内试验，试验组由如下试验菌株组成：大肠杆菌(ATCC 25922)、金黄色葡萄球菌(ATCC 25923)、绿脓杆菌(ATCC 27853)、肺炎链球菌D39(NCTC7466)。阳性对照药是盐酸环丙沙星。最小抑菌浓度(MIC)以抑制细菌可见生长的化合物浓度为最低浓度。结果如下表1：

表17个化合物及对照品对四株菌的MIC结果(μg/ml)

由试验结果可见，6a、6e对所试验的4种菌株均有抑菌作用。其中6a对大肠杆菌显示了与对照药相当的抑菌作用，对金黄色葡萄球菌(ATCC 25923)、绿脓杆菌(ATCC 27853)、肺炎链球菌D39(NCTC7466)有弱的抑菌作用。6l、6q、6r、6s及6t的MIC值均大于200μg/ml。

Claims

1.具有通式(Ⅰ)的化合物，以及其药学上可接受的盐：

其中，R为-NHR¹、-R²或-N（R³）₂；

其中，R¹为：

乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、环戊基、环己基、吡咯基、噻吩基、哌啶基、吗啉基；

或单取代的吡咯基、噻吩基、哌啶基、吡啶基或吗啉基，其取代基为：氟、氯、溴、羟基、腈基、氨基、硝基、甲氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基；

或单取代或二取代的苯基，其取代基为：氟、氯、溴、羟基、腈基、氨基、硝基、甲氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基；

R²为含氮杂环，通过N原子与通式I中的羰基碳相连：

氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吗啉基；

或单取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吗啉基，其取代基为：氟、氯、溴、羟基、腈基、氨基、硝基、甲氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基；

R³为：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基。

2.化合物，其特征在于是下述化合物之一：

3.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于方法如下：

合成路线：

上述合成路线反应式中的试剂和条件：(a)LiOH·H₂O,CH₃OH/H₂O,rt;(b)氨基化合物,DCC,HOBT,THF,0°C to rt;(c)含氟芳环取代的胺,HATU,DIEA,DMF,N₂,rt；(d)①乙酰氯，EtOH，rt;②(R)-2-[[N-(苄氧基)-N-甲酰基氨基]甲基]己酸,CDMT,NMM,CH₂Cl₂,rt;(e)H₂,5%Pd/C,EtOH,rt.

其中，R同上述通式Ⅰ；

制备步骤如下：

通过上述合成路线方法制备目标产物6:化合物1经氢氧化锂水解脱去甲基，再与氨基化合物或含氟芳环取代的胺缩合得3，在氯化氢作用下脱去Boc保护基,与手性酸4缩合，在Pd/C和H₂作用下脱去苄基制得目标化合物6。

4.权利要求3所述化合物的制备方法，其特征在于，所述的氨基化合物为：二乙胺、二丙胺、二异丁基胺、吡咯烷、哌啶、吡咯、3-氯吡咯、3-甲氧基吡咯、3-硝基吡咯、吗啉、苯胺、对甲基苯胺、对甲氧基苯胺、4-甲氧基-3-甲基苯胺、3-氯-4-甲氧基苯胺、3-甲氧基-4-硝基苯胺、3,4-亚甲二氧基苯胺或2-氨基噻吩；含氟芳环取代的胺为：对氟苯胺、3,4-二氟苯胺或2-氨基-5-氟吡啶。

5.权利要求1或2所述的化合物作为肽脱甲酰基酶抑制剂在制备治疗人体和动物实体感染的药物中的应用。

6.一种药物组合物，包含权利要求1或2所述的化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。