CN1613853A - 一类pdf酶抑制剂－异羟肟酸系列化合物及其合成方法与用途 - Google Patents
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- CN1613853A CN1613853A CN 200310106927 CN200310106927A CN1613853A CN 1613853 A CN1613853 A CN 1613853A CN 200310106927 CN200310106927 CN 200310106927 CN 200310106927 A CN200310106927 A CN 200310106927A CN 1613853 A CN1613853 A CN 1613853A
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Abstract
本发明涉及如通式B、C所示的一类PDF酶抑制剂－异羟肟酸系列化合物及其合成方法与用途。式中各基团定义及该制备方法的详细描述见说明书。通式B、C系列化合物显示出本品有抑制细菌的作用，因此它们可以用来治疗由敏感细菌感染引起的疾病。
Description
技术领域
本品属抗生素药物领域，具体地说是涉及一类PDF酶抑制剂-异羟肟酸类化合物的结构、制备方法和用途。
背景技术
人类一直面临的最严重的问题之一就是与感染疾病的长期斗争。感染是世界范围内导致死亡的第一杀手。这使抗感染药物成为临床应用最广泛的一大类药品。在我国由于许多地区卫生条件较差，感染发病较高，感染药物用量名列第一。
近年来，一个更为棘手的情况是，曾经可以用抗生素来治疗的感染疾病现在都因导致感染的细菌微生物有了对这些现有抗生素的耐药性而变得无法控制。一种最常见的感染致病菌——金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的耐药性变异的产生就是一个很好的例子。
抗生素的广泛使用，耐药菌大量增加和蔓延，使新的抗生素的市场寿命越来越短，迫切需要加强抗生素的合理用药以减少耐药菌的产生，同时还应该加快新型结构抗生素的开发。这就需要我们从细菌代谢的关键步骤寻找靶点，设计药物，最大程度的减少细菌抗药性变异的发生。在对真核生物和细菌代谢研究过程中人们发现，真核生物和细菌的蛋白质合成路线与哺乳类动物是不同的。如果有一种抗菌制剂能切断细菌的代谢而不影响寄主的代谢，这种抗生素就是很有希望的。
PDF，即肽脱甲酰酶(Peptide deformylase)所催化的肽脱甲酰化是大肠杆菌和绝大部分细菌代谢中的必需过程，而在哺乳动物和真菌的线粒体中却没有这个过程。因此，以这一过程为靶点的所谓PDF酶抑制剂类新抗生素的设计和合成成为一个诱人的目标。
Marcher and Sanger 1964年、Adams and Capecchim 1966年就发现，细菌蛋白合成的启动tRNA(tRNAfmet)接上蛋氨酸后要经过N-甲酰基化；在成熟的蛋白链中脱去启动时接上的蛋氨酸时涉及两种酶的催化过程，一种是PDF，将初始多肽上的N-甲酰基脱掉，另一种是MAP(蛋氨酸氨肽酶)，进一步将蛋氨酸水解掉。
图一
细菌的PDF是在20世纪60年代从大肠杆菌和枯草杆菌的初提物中首次被鉴定的(Adams，1968年)，但是由于酶的不稳定性，整整25年人们没有能将PDF分离出来。到1993年，Meinnel和Blanquet第一次纯化了具有微弱活性的同源蛋白。1997年首次报导了纯化的高活性的PDF的蛋白结构。
在对PDF抑制剂的筛选中，人们发现放线菌素(actinonin)是一个强的PDF抑制剂，随后一系列化合物被合成出来。文献报道的有PDF抑制活性的化合物有以下几类：放线菌素类[Chen，D.Z.et al.(2000)Biochemistry.39，1256-1262；Apfel，C.M.et al.(2001)Antimicrob Agents Chemother.45(4)1053-1057；Apfel，C.M.et al.(2001)Antimicrob Agents Chemother.
45(4)1058-1064.]；非肽类[Jayasekera，M.M.K.et al.(2000) Arch BiochemBiophys.381，313-316.]；异羟肟酸[Apfel，C.et al.(2000)J.Med.Chem.43，2324-2331.]，[Apfel，C.et al，(2001)，J.Med.Chem.44，1847-1852.]；肽醛类[Durand，D.J.et al.(1999)Arch Biochem Biophys.367(2)297-302.]，其它[Huntington，K.M.et al.(2000)Biochemistry.39(15)4543-4551.]。已将有PDF抑制活性的化合物的合成方法与活性实验方法申请专利的有：WO 9957097(VERSICOR，INT.US)，WO 0110835(BRITISH BIOPTECH PHARMACEUTICALS LIMITED.GB)，WO 0138561(QUESTCOR PHARMACEUTICALS，INC.US)，WO 0144178(VERSICDR，INC.US)，WO 0144179(VERSICDR，INC.US)，WO 0185160(SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION.US)，WO 0185170(SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION.US)，WO0228829(QUES TCORPHARMACEUTICALS，INC.US)但他们当中有的抗菌活性弱，有的虽有较强的抗菌活性但也有较大的副作用，在临床使用中受到了一定的限制。
本发明是以放线菌素的结构为先导，设计并合成了以下异羟肟酸系列化合物B和C，其特征在于该化合物分子结构中包含2-R-3(或4)-异羟肟酸基-丙(或丁)酰基和3位带有苯基或取代苯基，4位带有R1取代基的含杂原子的五元环，其通式如下：
其中
n＝1，2；Y＝O、N、S；Z＝N、C；
R、R1一般为H、含C1-C5的直链或支链烷基、氨基或取代氨基如甲基、乙基、丁基、戊基、异丙基；较好为H、乙基、戊基、氨基或乙酰氨基；优选H、戊基、或乙酰氨基；
R2一般为无取代基、H或C1-C3直链烷基如甲基、乙基、丙基；优选H、甲基；
X一般为H，-R’，-OR’，-SR’，-卤素-CN，-NH2，-NHR’，-NR’2，-NO2，-COOH等取代基(R’为含C1-C5的的直链或支链烷基)；X可以是单个或多个取代基且分别处在苯环的对位或邻位或间位。较好X为H，甲基，甲氧基，-Cl，-F；-NH2，-NHR’，-NO2，-COOH等取代基；优选X为H，甲基，甲氧基，-Cl，-F；-COOH等取代基，且X为单取代基；且分别处在苯环的对位或邻位；
本发明所述含杂原子的五元环包含下列一组化学式，
通过不同的五元杂环与取代的苯基结合制备苯偶极体，再与混旋或光学活性的N-取代炔丙基-2-R-丁二酰(或戊二酰)亚胺或N-取代烯丙基-2-R-丁二酰，在干燥的二氯甲烷中进行反应，反应产物经硅胶柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯为洗脱剂，然后与羟氨进行羟肟酸化反应，即可制得30多个混旋或光学活性的B、C系列化合物。其中有代表性的化合物如a：2-戊烷基-3-羟肟酸基-N-[3-(苯基)异噁唑基-5-]甲基-丙酰胺；b：2-戊烷基-3-羟肟酸基-N-[3-(对甲氧基苯基)异噁唑基-5-]甲基-丙酰胺；c：2-戊烷基-3-羟肟酸基-N-[3-(对甲氧基苯基)异噁唑啉基-5-]甲基-丙酰胺；d：4-羟肟酸基2-戊基-N-[3-(对氯苯基)异噁唑啉基-5-]甲基-丁酰胺；e：2-戊烷基-3-羟肟酸基-N-[1-甲基-3-(对氟苯基)吡唑基-5-]甲基-丙酰胺；f：2-戊烷基-3-羟肟酸基-N-[3-(对甲氧基苯基)吡唑基-5-]甲基-丙酰胺；g：2-戊烷基-3-羟肟酸基-N-[3-(对氟苯基)吡唑啉基-5-]甲基-丙酰胺；h：2-戊基-3-异羟肟酸基-N--[4-对氯代苯基-噻吩-2]-甲基-丙酰胺；I：2-戊基-3-异羟肟酸基-N-[4-对氟代苯基-呋喃-2]-甲基-丙酰胺等等。
本发明一类PDF酶抑制剂-异羟肟酸系列化合物B和C，包括权利要求1-4中任何一项要求授权的化合物的制备方法，其特征在于：
a)由A1或A2与取代苯偶极体(I)在干燥的二氯甲烷中进行反应，产物，以石油醚与乙酸乙酯为洗脱剂经硅胶柱层析分离，然后与羟氨进行羟肟酸化反应，制备B1、B2或C1、C2系列化合物；
B1 Y＝O Z＝N C1 Y＝O Z＝N
B2 Y＝N Z＝N C2 Y＝N Z＝N
其中n＝1，2；R、R1为H、乙基、丁基、戊基、异丙基、氨基或乙酰氨基；R2为、H或甲基；X为H，甲基，甲氧基，-Cl，-F；X为单取代基且分别处在苯环上的对位或邻位；
或
b).光学活性的A1′，A2′，与相应的取代苯偶极体(I)在干燥的二氯甲烷中进行反应，产物以石油醚与乙酸乙酯为洗脱剂，经硅胶柱层析分离，然后与羟氨进行羟肟酸化反应，即可制得光学活性的B3、C3系列化合物；
其中OEt＝单乙酯；n＝1，2；Y＝O、Z＝N、；R、R1、R2、X定义同制备方法a所述；
或
c).光学活性的A3与化合物III在干燥的二氯甲烷中进行反应，产物经硅胶柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯为洗脱剂，然后与羟氨进行羟肟酸化反应，即可得到光学活性的B4或B5。
B4 Y＝S B5 Y＝O
n＝1，2；R、R1、X定义同制备方法中a所述。
本发明的一类PDF酶抑制剂-异羟肟酸系列化合物B和C的合成，未见任何文献报道，属新型化合物，本发明人自行设计了合成路线。依照反应合成理论，采用了1，3-偶极环加成[3+2]反应，将目标物的合成分解为X+Y式，化合物以配位键与受体正电荷部位相结合的引入，在设计合成的B、C系列化合物中，用含Y-Z键的共轭、半共轭五元环与取代苯环相连，取代了放线菌素分子中的异戊氨酰胺部分，设想由含Y-Z键的共轭、半共轭五元环中的Y和Z上的孤电子对，以配位键的形式与受体的正电荷部位相结合，以便起到对PDF的抑制作用。本发明设计的合成路线，无论是开环式还是直链式都是非常经济、合理，资源利用度高。合成方法简便、易行，更适合大规模的工业化生产。
本发明的PDF酶抑制剂-异羟肟酸系列化合物B和C，对G+菌与G-菌引起的细菌性感染有抑制作用。如短小芽孢杆菌、表皮葡萄球菌、肺炎克雷伯杆菌有一定的抑菌作用。因此它们可以用来治疗上述各种细菌感染引起的疾病。
异羟肟酸类化合物抗菌活性的药理实验测定：
一.实验材料
(1)培养基：微生物鉴定培养基PH7.9±0.1北京三药科技开发公司批号：020425
(2)菌种：短小芽孢杆菌CMCC 63202，表皮葡萄球菌CMCC 26069，绿脓假单孢菌CMCC10211，肺炎克雷伯杆菌CMCC 46117，大肠埃希氏菌CMCC 44113，以上菌种均购于中国药品生物制品检定所
二.实验方法
(1)样品及代码：
a：2-戊烷基-3-羟肟酸基--N-[3-(苯基)异噁唑基-5-]甲基-丙酰胺；b：2-戊烷基-3-羟肟酸基--N-[3-(对甲氧基苯基)异噁唑基-5-]甲基-丙酰胺；c：2-戊烷基-3-羟肟酸基--N-[3-(对甲氧基苯基)异噁唑啉基-5-]甲基-丙酰胺；d：4-羟肟酸基2-戊基-N-[3-(对氯苯基)异噁唑啉基-5-]甲基-丁酰胺；e：2-戊烷基-3-羟肟酸基--N-[1-甲基-3-(对氟苯基)吡唑基-5-]甲基-丙酰胺；f：2-戊烷基-3-羟肟酸基--N-[3-(对甲氧基苯基)吡唑基-5-]甲基-丙酰胺；g：2-戊烷基-3-羟肟酸基--N-[3-(对氟苯基)吡唑啉基-5-]甲基-丙酰胺；h：2-戊基-3-异羟肟酸基-N--[4-对氯代苯基-噻吩-2]-甲基-丙酰胺；I：2-戊基-3-异羟肟酸基-N--[4-对氟代苯基-呋喃-2]-甲基-丙酰胺。
分别称取约2mg上述各样品，于50ml容量瓶中，用少量的DMF溶解后，用蒸馏水加至刻度，浓度为10μmol/L，过滤除菌，用2ml的离心管分装。
(2)培养平皿的制备：
一定量灭菌后的微生物鉴定培养基I(使培养基厚度为3mm)，冷至48-50℃，分别加入适量的菌液(菌浓度为0.1％)，倒入调好水平的培养平皿中，小心赶走气泡，培养基凝固后，在需要放牛津杯的位置做好标记，备用。
(3)样品的测定
在培养皿上间隔2.5-3cm放置牛津杯，注意与标记位置对应，用微量加样器取各样品50μl加样，做2-3个复管，做好加样记录，放置在37℃ CO2培养箱中培养16-18h后，用游标卡尺测量抑菌圈直径。
三.实验结果
结果表明，异羟肟酸类化合物对短小芽孢杆菌、表皮葡萄球菌、肺炎克雷伯杆菌有一定的抑菌作用，对大肠杆菌、绿脓杆菌未见抑菌作用，提示本类结构具有抗G+菌与G-菌的抑制作用。
| 金葡球菌 | 短小芽孢杆菌 | 表皮葡萄球菌 | 肺炎克雷伯 | 大肠杆菌 | 绿脓杆菌 | |
| a | + | + | + | + | - | - |
| b | + | + | + | + | - | - |
| c | - | - | - | - | - | - |
| d | - | - | - | - | - | - |
| e | + | + | + | + | - | - |
| f | + | + | + | + | - | - |
| g | - | - | - | - | - | - |
| h | - | + | + | - | - | - |
| i | - | + | + | - | - | - |
+：有抑菌作用 -：没有抑菌作用
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明。
仪器与试剂
BRUKER AV400核磁共振仪(CDCl3，TMS为内标)
本发明的起始原料2-戊烷基丁二酸、N-乙酰谷氨酸、(±)2-戊基-4-丁二酸单丁酯等可通过相关的教科书教导的方法制备或从市场购得。
A1、A2制备方法的一般反应通式如下：
N-取代炔丙基-2-R-丁二酰(或戊二酰)亚胺(A1)和N-取代烯丙基-2-R-丁二酰(或戊二酰)亚胺(A2)的制备：
具体实验如下：
A1、A2的制备-1
(1)1，2，2-三乙氧基羰基庚烷的制备
在250ml三颈瓶中加入100ml无水乙醇和1.5g(0.065mol)新称取的钠。金属钠反应完毕，加入16.1g(0.065mol)1，1，2-三乙氧基羰基乙烷(FW：246.26 bp：99℃/0.5mmHg d：1.074 Beil：2，813)。滴加10.5g(0.065mol)溴代正戊烷，后回流，反应19小时。停止反应，过滤，蒸干乙醇，水洗用乙醚(35ml×4)萃取，合并乙醚层，无水硫酸镁干燥。过滤，蒸尽乙醚，减压蒸馏收集176-180℃馏分15.2g，收率73.5％。(85℃/22.66Pa)
(2)2-戊烷基丁二酸的制备
将14.4g(0.046mol)1，2，2-三乙氧基羰基庚烷和170ml盐酸倒入250ml三颈瓶中加热回流反应。反应44小时.水层用浓盐酸调PH值至3，后用三氯甲烷/THF(7∶3)(50ml×4)萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥。过滤，蒸尽溶剂，固化得产品，共7克，收率81.8％。(m.p.：72-74℃)
(3)2-戊烷基丁二酸酐的制备
将11.8g(0.6mol)2-戊烷基丁二酸和50ml乙酰氯加入100ml单颈瓶中回流反应2.5小时，常压蒸馏，蒸去乙酰氯，减压收集176-180℃馏分，共8.7g无色液体，直接进行下步反应，收率81.5％。
(4)2-戊烷基-N-炔丙基-丁二酰亚胺的制备(A1)
将8.7g(0.05mol)2-戊烷基丁二酸酐，3.0g(0.05mol0炔丙胺，25ml二氯甲烷加入至50ml反应瓶中，回流反应两个小时，蒸去二氯甲烷后，加入25ml乙酰氯，回流反应3小时后停止反应。洗脱剂为石油醚(b.p.60-90℃)-乙酸乙酯(v∶v＝3∶1)，得产物9.4g，收率88.7％。1HNMR(CDCl3，TMS)，δ(ppm)：0.69(t)，3H；1.15(m)，6H；1.35(m)，1H；1.69(m)，1H；2.04(t)，1H；2.22(q)，1H；2.66(m)，2H；4.01(q)，2H.
同上方法用烯丙胺进行反应，得到2-戊烷基-N-烯丙基-丁二酰亚胺。(A2)
A1、A2的制备-2
2-戊烷基戊二酸酐的制备
(1).将4.57g 2-戊烷基戊二酸和20ml乙酰氯加入50ml圆底烧瓶中回流反应2.5小时，常压蒸去乙酰氯，直接进行下步反应。
(2)2-戊烷基-N-炔丙基-戊二酰亚胺的制备(A1)
将(1)步所得2-戊烷基戊二酸酐，1.25g(0.023mol)炔丙胺，25ml二氯甲烷加入至50ml反应瓶中，回流反应3h，蒸去二氯甲烷后，加入15ml乙酰氯，回流反应3小时后停止反应。水洗，二氯甲烷(30ml×3)萃取，柱层析分离，洗脱剂为石油醚(b.p.60-90℃)-乙酸乙酯(v∶v＝5∶1)，得纯产物2.87g.1HNMR(CDCl3,TMS)，δ(ppm)：0.83(t)，3H；1.28(m)，6H；1.60-2.16(m)，5H；2.24-2.80(m)，3H；4.45(d)，2H；
同上方法用烯丙胺进行反应，得到2-戊烷基-N-烯丙基-戊二酰亚胺。(A2)
A1、A2的制备-3
(1)N-乙酰谷氨酸酐的制备
将7.56g(0.04mol)N-乙酰谷氨酸和60ml乙酸酐加入100ml圆底烧瓶中回流反应3小时，减压蒸去乙酸酐，直接进行下步反应。
(2)2-乙酰胺基-N-炔丙基戊二酰亚胺的制备(A1)
将上步所得N-乙酰谷氨酸酐，2.75g(0.05mol)炔丙胺，25ml二氯甲烷加入至50ml反应瓶中，回流反应3h，蒸去二氯甲烷后，加入18ml乙酰氯，回流反应3小时后停止反应。水洗，二氯甲烷(30ml×3)萃取，柱层析分离，洗脱剂为石油醚(b.p.60-90℃)-乙酸乙酯(v∶v＝1∶1)，得纯产物1.0g，总收率42.0％。
同上方法用烯丙胺进行反应，制得2-乙酰胺基-N-烯丙基戊二酰亚胺的制备(A2)
A1’、A2’的制备-4
(±)2-戊基-4-丁氧酰基-N-炔丙基-丁酰胺(A1’)
将(±)2-戊基-4-丁二酸单丁酯0.01mol与30ml二氯亚砜回溜反应1小时，蒸去多余二氯亚砜至干，接着加入二氯甲烷与0.01mol炔丙胺，及0.015mol吡啶(0℃)，反应1小时，柱层析分离制得A1’，收率80％。
同上方法用烯丙胺进行反应，制得(±)2-戊基-4-丁氧酰基-N-烯丙基-丁酰胺(A2’)本发明制备B系列化合物的一般通式
B系列化合物的开环式合成反应式为：
实施例1.
2-戊烷基-3-羟肟酸基-N-[3-(对氯苯基)异噁唑基-5-]甲基-丙酰胺的制备方法
(1)在装有磁力搅拌的三角瓶中，将1.6g(10mmol)对氯苯甲醛肟溶于40mL干燥的二氯甲烷中，加入1.7g(12mmol)N-氯代丁二酰亚胺，搅拌，全部溶解后，稍微加热10min，加入2.1g(10mmol)2-戊烷基-N-炔丙基丁二酰亚胺，滴加1.2g(12mmol)三乙胺，有大量白色烟雾产生，安装回流冷凝管，加热回流2h。硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚(b.p.60-90℃)-乙酸乙酯(v∶v＝5∶1)，得产品(黄色固体)2.3g，收率62％。1HNMR(CDCl3，TMS)，δ(ppm)：0.85(t)，3H；1.30(m)，6H；1.50(m)，1H；1.90(m)，1H；2.43(m)，1H；2.87(m)，2H；4.80(s)，2H；6.49(s)，1H；7.38(q)，2H；7.67(q)，2H.
(2)将盐酸羟胺0.7g(10mmol)溶解于DMF中，KOH.0.7g(12mmol)溶解于水中，后将KOH的水溶液倒入盐酸羟胺的DMF溶液中，在冰水浴下反应15分钟后将其抽滤至1.8g(5mmol)2-戊烷基-N-[3-(对氯苯基)异噁唑基-5-]甲基丁二酰亚胺中，室温搅拌24小时，得最终产物，柱层析，重结晶，m.p.158.0-158.8℃。1HNMR(DMSO，TMS)，δ(ppm)：0.80(t)，3H；1.19(m)，6H；1.28-1.41(m)，2H；2.00-2.67(m)，3H；4.42(d)，2H；6.83(d)，1H；7.55(d)，2H；7.86(m)，2H；8.70-8.75(m)，2H；10.45(d)，1H.
实施例2
参照实施例1制备2-戊烷基-3-羟肟酸基-N-[3-(苯基)异噁唑基-5-]甲基-丙酰胺m.p.146.0-148℃。1HNMR(DMSO，TMS)，δ(ppm)：0.79(t)，3H；1.18(m)，6H；1.29-1.42(m)，2H；2.00-2.80(m)，3H；4.41(d)，2H；6.79(d)，1H；7.75(d)，3H；7.83(m)，2H；8.55-8.71(m)，2H；10.40(d)，1H.
实施例3
参照实施例1制备2-戊烷基-3-羟肟酸基-N-[3-(对氟苯基)异噁唑基-5-]甲基-丙酰胺，m.p.165.0-166.5℃。1HNMR(DMSO，TMS)，δ(ppm)：0.80(t)，3H；1.18(m)，6H；1.28-1.51(m)，2H；1.80-2.50(m)，3H；4.42(d)，2H；6.81(d)，1H；7.33(d)，2H；7.90(m)，2H；8.76(m)，2H；10.40(d)，1H.
实施例4
参照实施例1制备2-戊烷基-3-羟肟酸基-N-[3-(对甲氧基苯基)异噁唑基-5-]甲基-丙酰胺：m.p.141.0-143℃。1HNMR(DMSO，TMS)，δ(ppm)：0.78(t)，3H；1.18(m)，6H；1.29-1.42(m)，2H；2.00-2.80(m)，3H；3.84(s)，3H；4.40(d)，2H；6.81(d)，1H；7.25(d)，2H；7.73(d)，2H；8.0-8.73(m)，2H；10.45(d)，1H.
本发明制备C系列化合物的一般通式
C系列化合物的开环式合成反应式如下
实施例5
参照实施例1制备2-戊烷基-3-羟肟酸基-N-[3-(对甲氧基苯基)异噁唑啉基-5-]甲基-丙酰胺，m.p.134.0-135℃。1HNMR(DMSO，TMS)，δ(ppm)：0.80(t)，3H；1.18(m)，6H；1.29-1.42(m)，2H；2.00-2.80(m)，3H；3.0-3.60(m)，2H；3.84(s)，3H；4.20-4.70(m)，2H；4.96(m)，1H；7.27(d)，2H；7.75(d)，2H；8.0-8.75(m)，2H；10.46(board)，1H.
实施例6
参照实施例1制备2-戊烷基-3-羟肟酸基-N-[3-(对氟苯基)异噁唑啉基-5-]甲基-丙酰胺，m.p.145.0-146.5℃。1HNMR(DMSO，TMS)，δ(ppm)；0.81(t)，3H；1.18(m)，6H；1.28-1.51(m)，2H；1.80-2.50(m)，3H；3.0-3.60(m)，2H；4.20-4.70(m)，2H；4.96(m)，1H；7.35(d)，2H；7.92(m)，2H；8.78(m)，2H；10.45(d)，1H.
实施例7
3-羟肟酸基-N-[3-(对氯苯基)异噁唑基-5-]甲基-丙酰胺的制备方法
(1).N-[3-(对氯苯基)异噁唑基-5-]甲基丁二酰亚胺的制备
在装有磁力搅拌的三角瓶中，将1.6g(10mmol)对氯苯甲醛肟溶于40mL干燥的二氯甲烷中，加入1.7g(12mmol)N-氯代丁二酰亚胺，搅拌，全部溶解后，稍微加热10min，加入1.4g(10mmol)N-炔丙基丁二酰亚胺(由丁二酸酐与炔丙胺反应制得)，滴加1.2g(12mmol)三乙胺，有大量白色烟雾产生，安装回流冷凝管，加热回流2h。硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚(b.p.60-90℃)-乙酸乙酯(v∶v＝5∶1)，得产品(黄色固体)1.50g，收率60％。
(2).将盐酸羟胺0.7g(10mmol)溶解于DMF中，KOH.0.7g(12mmol)溶解于水中，后将KOH的水溶液倒入盐酸羟胺的DMF溶液中，在冰水浴下反应15分钟后将其抽滤至1.45g(5mmol) N-[3-(对氯苯基)异噁唑基-5-]甲基丁二酰亚胺中，室温搅拌24小时，得最终产物，柱层析，重结晶，m.p.170.0-172.℃。1HNMR(DMSO，TMS)，δ(ppm)：2.22(t)，2H；2.40(t)，2H；4.41(d)，2H；6.90(s)，1H；7.56(d)，2H；7.87(d)，2H；8.59-8.71(m)，2H；10.40(s)，1H.
实施例8
参照实施例7制备3-羟肟酸基-N-[3-(对氟苯基)异噁唑基-5-]甲基-丙酰胺m.p.172.0-173.6.℃。1HNMR(DMSO，TMS)，δ(ppm)：2.38-2.49(m)，4H；4.42(d)，2H；6.84(s)，1H；7.35(m)，2H；7.90(m)，2H；8.59(m)，1H；12.06(s)，1H.
实施例9
参照实施例7制备3-羟肟酸基-N-[3-(苯基)异噁唑基-5-]甲基-丙酰胺m.p.165.0-167℃。1HNMR(DMSO，TMS)，δ(ppm)：2.38-2.49(m)，4H；4.43(d)，2H；6.92(s)，1H；7.50(m)，3H；7.82(m)，2H；8.57(m)，1H；12.04(s)，1H.
实施例10
参照实施例7制备3-羟肟酸基-N-[3-(对甲基苯基)异噁唑基-5-]甲基-丙酰胺m.p.162.0-163.6.℃。1HNMR(DMSO，TMS)，δ(ppm)：2.35(s)，3H；2.37-2.50(m)，4H；4.41(d)，2H；6.78(s)，1H；7.30(d)，2H；7.71(d)，2H；8.56(m)，1H；12.03(board)，1H.
实施例11
参照实施例7制备3-羟肟酸基-N-[3-(苯基)-4-甲基-异噁唑基-5-]甲基-丙酰胺m.p.165.0-167℃。1HNMR(DMSO，TMS)，δ(ppm)：2.38-2.49(m)，7H；4.43(d)，2H；6.92(s)，1H；7.50(m)，3H；7.82(m)，2H；8.57(m)，1H；12.04(s)，1
实施例12
2-戊烷基-N-[3-(对甲基苯基)异噁唑基-5-]甲基-戊二酰亚胺的制备
(1).在装有磁力搅拌的三角瓶中，将0.27g(2mmol)对甲基苯甲醛肟溶于10mL干燥的二氯甲烷中，加入0.32g(2.4mmol)N-氯代丁二酰亚胺，搅拌，全部溶解后，稍微加热30min，加入0.44g(2mmol)2-戊烷基-N-炔丙基-戊二酰亚胺，滴加0.20g(2mmol)三乙胺，有大量白色烟雾产生，安装回流冷凝管，加热回流2h。硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚(b.p.60-90℃)-乙酸乙酯(v∶v＝5∶1)，得产品(白色固体)0.53g，收率75.0％。1HNMR(CDCl3，TMS)，δ(ppm)：0.82(t)，3H；1.26(m)，6H；1.45-2.20(m)，4H；2.30(s)，3H；2.35-2.82(m)，3H；5.04(s)，2H；6.36(s)，1H；7.15(d)，2H；7.56(d)，2H.
实施例13
参照实施例12制备2-戊烷基-N-[3-(对甲氧基苯基)异噁唑基-5-]甲基戊二酰亚胺得产品(白色固体)20g，收率45％.1HNMR(CDCl3，TMS)，δ(ppm)：0.81(t)，3H；1.26(m)，6H；1.45-2.20(m)，4H；2.35-2.82(m)，3H；3.75(s)，3H；5.02(s)，2H；6.34(s)，1H；6.85(d)，2H；7.60(d)，2H.
实施例14
参照实施例12制备2-戊烷基-N-[3-(对氟苯基)异噁唑基-5-]甲基-戊二酰亚胺(黄色固体)，收率42％；1HNMR(CDCl3，TMS)，δ(ppm)：0.81(t)，3H；1.27(m)，6H；1.45-2.20(m)，4H；2.35-2.82(m)，3H；5.04(s)，2H；6.34(s)，1H；6.98(m)，2H；7.66(m)，2H.
实施例15
参照实施例12制备2-戊烷基-N-[3-(对氯苯基)异噁唑基-5-]甲基戊二亚胺黄色固体，收率50％。1HNMR(CDCl3，TMS)，δ(ppm)：0.81(t)，3H；1.26(m)，6H；1.45-2.20(m)，4H；2.35-2.85(m)，3H；5.04(s)，2H；6.37(s)，1H；7.26(m)，2H；7.65(m)，2H.
实施例16
参照实施例12制备2-戊烷基-N-[3-(邻甲氧基苯基)异噁唑基-5-]甲基戊二酰亚胺，黄色油状液体，收率54％。1HNMR(CDCl3，TMS)，δ(ppm)：0.81(t)，3H；1.26(m)，6H；1.45-2.10(m)，4H；2.35-2.82(m)，3H；3.78(s)，3H；5.04(s)，2H；6.56(s)，1H；6.91(dd)，2H；7.30(m)，1H；7.75(dd)，1H.
实施例17
参照实施例12制备2-戊烷基-N-[3-(对氯苯基)异噁唑啉基-5-]甲基戊二亚胺。
实施例18
4-羟肟酸基2-戊基-N-[3-(对甲基苯基)异噁唑基-5-]甲基-丁酰胺
将盐酸羟胺0.7g(10mmol)溶解于DMF中，KOH.0.7g(12mmol)溶解于水中，后将KOH的水溶液倒入盐酸羟胺的DMF溶液中，在冰水浴下反应15分钟后将其抽滤至1.8g(5mmol)以上所得取代戊二酰亚胺化合物中，室温搅拌24小时，得最终产物，柱层析，重结晶。m.p.162.0-163.6.℃。1HNMR(DMSO，TMS)，δ(ppm)：0.75(t)，3H；1.14(m)，6H；1.29-2.20(m)，7H；2.29(s)，3H；4.36(d)，2H；6.66(s)，1H；7.24(d)，2H；7.65(d)，2H；8.20-8.63(m)，1H；10.25(board)，1H.
实施例19
参照实施例18制备4-羟肟酸基2-戊基-N-[3-(对氟苯基)异噁唑基-5-]甲基-丁酰胺m.p.165.0-166.7℃。1HNMR(DMSO，TMS)，δ(ppm)：0.82(t)，3H；1.18(m)，6H；1.28-1.51(m)，4H；1.80-2.50(m)，3H；4.40(d)，2H；6.81(d)，1H；7.35(d)，2H；7.90(m)，2H；8.77(m)，2H；10.40(d)，1H.
实施例20
参照实施例18制备4-羟肟酸基2-戊基-N-[3-(对氯苯基)异噁唑基-5-]甲基-丁酰胺m.p.158.0-158.8℃。1HNMR(DMSO，TMS)，δ(ppm)：0.81(t)，3H；1.17(m)，6H；1.28-1.41(m)，4H；2.00-2.67(m)，3H；4.41(d)，2H；6.82(d)，1H；7.55(d)，2H；7.88(m)，2H；8.70-8.75(m)，1H；10.50(d)，1H.
实施例21
参照实施例18制备4-羟肟酸基2-戊基-N-[3-(对氯苯基)异噁唑啉基-5-]甲基-丁酰胺m.p.138.0-140.0℃。1HNMR(DMSO，TMS)，δ(ppm)：0.81(t)，3H；1.18(m)，6H；1.28-1.41(m)，4H；2.00-2.67(m)，3H；3.10-3.20(m)，2H；4.20-4.60(m)，2H；5.05(m)，1H；7.55(d)，2H；7.85(m)，2H；8.70-8.77(m)，1H；10.51(d)，1H.
实施例22
2-乙酰胺基-N-[3-(对甲氧基苯基)异噁唑基-5-]甲基戊二酰亚胺的一般制备
在装有磁力搅拌的三角瓶中，将0.14g(1.0mmol)对甲氧基苯甲醛肟溶于10mL干燥的二氯甲烷中，加入0.16g(1.2mmol)N-氯代丁二酰亚胺，搅拌，全部溶解后，稍微加热30min，加入0.21g(1.0mmol)2-乙酰胺基-N-炔丙基-戊二酰亚胺，滴加0.10g(1mmol)三乙胺，有大量白色烟雾产生，安装回流冷凝管，加热回流2h。硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚(b.p.60-90℃)-乙酸乙酯(v∶v＝1∶1)，得产品(白色固体)，收率27.3-60.5％。
实施例23
参照实施例22制备2-乙酰胺基-N-[3-(对甲基苯基)异噁唑基-5-]甲基戊二酰亚胺。(白色固体)0.28g，收率55.7％。1HNMR(CDCl3，TMS)，δ(ppm)：2.0-2.23(m)，2H；2.33(s)，3H；2.48(s)，3H；2.49-2.90(m)，2H；4.50-4.69(m)，3H；6.42(s)，1H；6.60(board)，1H；7.19(d)，2H；7.60(d)，2H
实施例24
参照实施例22制备2-乙酰胺基-N-[3-(对甲氧基苯基)异噁唑基-5-]甲基-戊二酰胺(白色固体)0.30g，收率56.1％。1HNMR(CDCl3，TMS)，δ(ppm)：2.0-2.23(m)，2H；2.44(s)，3H；2.49-2.90(m)，2H；3.76(s)，3H；4.40-4.70(m)，3H；6.38(s)，1H；6.85(d)，2H；7.10(board)，1H；7.60(d)，2H.
实施例25
参照实施例22制备2-乙酰胺基-N-[3-(对氟苯基)异噁唑基-5-]甲基-戊二酰亚胺(白色固体)0.32g，收率60％.1HNMR(CDCl3，TMS)，δ(ppm)：2.0-2.23(m)，2H；2.46(s)，3H；2.49-2.90(m)，2H；4.40-4.70(m)，3H；6.40(s)，1H；7.10(m)，2H；6.90(board)，1H；7.65(d)，2H.
实施例26
参照实施例22制备2-乙酰胺基-N-[3-(对氯苯基)异噁唑基-5-]甲基-戊二酰亚胺(白色固体)0.20g，收率37.03％。1HNMR(CDCl3，TMS)，δ(ppm)：2.0-2.23(m)，2H；2.47(s)，3H；2.49-2.90(m)，2H；4.43-4.70(m)，3H；6.42(s)，1H；6.80(board)，1H；7.30(d)，2H；7.62(d)，2H.
实施例27
参照实施例22制备2-乙酰胺基-N-[3-(邻甲氧基苯基)异噁唑基-5-]甲基-戊二酰亚胺，(白色固体)0.18g，收率33.6％。1HNMR(CDCl3，TMS)，δ(ppm)：1.85-2.23(m)，2H；2.43(s)，3H；2.45-2.90(m)，2H；3.80(s)，3H；4.40-4.70(m)，3H；6.61(s)，1H；6.85-7.00(dd)，2H；7.10(board)，1H；7.30(m)，1H；7.70(m)，1H.
实施例28
4-羟肟酸基2-氨基-N-[3-(对氟苯基)异噁唑啉基-5-]甲基-丁酰胺的制备方法
将盐酸羟胺0.07g(1.0mmol)溶解于4ml水中，KOH 0.07g(1.0mmol)溶解于4ml水中，后将KOH的水溶液倒入盐酸羟胺的水溶液中，在常温下反应15分钟后将其抽滤至0.12g(0.33mmol)以上所得2-乙酰胺基-N-[3-(对氟苯基)异噁唑基-5-]甲基-戊二酰亚胺化合物中，室温搅拌24小时，析出白色固体，甲醇重结晶，得最终产品。m.p.182.0-183.6.℃。1HNMR(DMSO，TMS)，δ(ppm)：1.91(m)，1H；2.20(m)，2H；2.15(m)，1H；4.05(q)，1H；4.46(d)，2H；6.86(s)，1H；7.34(t)，2H；7.83(s)，1H；7.90(q)，2H；8.72(t)，1H.
实施例29
参照实施例28制备4-羟肟酸基2-氨基-N-[3-(对氯苯基)异噁唑啉基-5-]甲基-丁酰胺，白色固体，m.p.178.0-180.0℃。1HNMR(DMSO，TMS)，δ(ppm)：1.91(m)，1H；2.15(m)，2H；2.29(m)，1H；4.05(q)，1H；4.47(d)，2H；6.88(s)，1H；7.57(t)，2H；7.85(s)，1H；7.86(q)，2H；8.73(t)，1H.
实施例30
参照实施例28制备4-羟肟酸基2-氨基-N-[3-(对甲基苯基)异噁唑啉基-5-]甲基-丁酰胺，白色固体，m.p.169.0-170.5℃。1HNMR(DMSO，TMS)，δ(ppm)：1.90(m)，1H；2.13(m)，2H；2.27(m)，1H；2.34(s)，3H；4.04(q)，1H；4.44(d)，2H；6.81(s)，1H；7.30(d)，2H；7.72(d)，2H；7.86(s)，1H；8.73(t)，1H.
实施例31
参照实施例28制备4-羟肟酸基2-氨基-N-[3-(对甲氧基苯基)异噁唑啉基-5-]甲基-丁酰胺，白色固体，m.p.165.0-167.0℃。1HNMR(DMSO，TMS)，δ(ppm)：1.90(m)，1H；2.12(m)，2H；2.27(m)，1H；3.80(s)，3H；4.04(q)，1H；4.44(d)，2H；6.78(s)，1H；7.04(d)，2H；7.75(d)，2H；7.85(s)，1H；8.72(t)，1H.
本发明制备光学活性的B、C系列化合物的一般通式
光学活性的化合物B与C的直链式合成路线如下：
实施例32
消旋或旋光2-丁(或戊)基-3(或4)-丁氧酰基-N-[3-(取代苯基)异噁唑基-5-]甲基-丙(或丁)酰胺和消旋或旋光2-丁(或戊)基-3(或4)-丁氧酰基-N-[3-(取代苯基)异噁唑啉基-5-]甲基-丙酰胺的制备
(1)在装有磁力搅拌的三角瓶中，将3mmol对氯苯甲醛肟溶于10mL干燥的二氯甲烷中，加入1.8mmol N-氯代丁二酰亚胺，搅拌，全部溶解后，稍微加热30min，加入3mmol消旋或旋光的2-丁(或戊)基-3(或4)-丁氧酰基-N-炔丙基-丙(或丁)酰胺(A1’)与消旋或旋光的2-丁(或戊)基-3(或4)-丁氧酰基-N-烯丙基-丙(或丁)酰胺(A2’)，滴加4mmol三乙胺，有大量白色烟雾产生，安装回流冷凝管，加热回流2h。硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚(b.p.60-90℃)-乙酸乙酯(v∶v～1∶1)，得产品，收率30-50％。
(2)相应羟肟酸的制备
将盐酸羟胺1.0mmol溶解于4ml水中，KOH 1.0mmol溶解于4ml水中，后将KOH的水溶液倒入盐酸羟胺的水溶液中，在常温下反应15分钟后将其抽滤并加如0.33mmol实施例32所得消旋或旋光2-丁(或戊)基-3(或4)-丁氧酰基-N-[3-(取代苯基)异噁唑基-5-]甲基-丙(或丁)酰胺和消旋或旋光2-丁(或戊)基-3(或4)-丁氧酰基-N-[3-(取代苯基)异噁唑啉基-5-]甲基-丙酰胺化合物中，室温搅拌24小时，析出白色固体，甲醇重结晶，得最终产品。
实施例33
参照实施例32的制备方法制备2-戊烷基-3-羟肟酸基-N-[3-(苯基)异噁唑基-5-]甲基-丙酰胺：m.p.146.0-148℃。1HNMR(DMSO，TMS)，δ(ppm)：0.79(t)，3H；1.18(m)，6H；1.29-1.42(m)，2H；2.00-2.80(m)，3H；4.41(d)，2H；6.79(d)，1H；7.75(d)，3H；7.83(m)，2H；8.55-8.71(m)，2H；10.40(d)，1H.
实施例34
参照实施例32的制备方法制备(2R)2-戊烷基-3-羟肟酸基-N-[3-(对氟苯基)异噁唑基-5-]甲基-丙酰胺，m.p.165.0-166.5℃。[α](25℃，2％，MeOH)，+23o。1HNMR(DMSO，TMS)，(ppm)：0.80(t)，3H；1.18(m)，6H；1.28-1.51(m)，2H；1.80-2.50(m)，3H；4.42(d)，2H；6.81(d)，1H；7.33(d)，2H；7.90(m)，2H；8.76(m)，2H；10.40(d)，1H.
实施例35
参照实施例32的制备方法制2-戊烷基-3-羟肟酸基-N-[3-(对甲氧基苯基)异噁唑基-5-]甲基-丙酰胺：m.p.141.0-143℃。1HNMR(DMSO，TMS)，δ(ppm)：0.78(t)，3H；1.18(m)，6H；1.29-1.42(m)，2H；2.00-2.80(m)，3H；3.84(s)，3H；4.40(d)，2H；6.81(d)，1H；7.25(d)，2H；7.73(d)，2H；8.0-8.73(m)，2H；10.45(d)，1H.
实施例36
参照实施例32的制备方法制2-戊烷基-3-羟肟酸基-N-[3-(对甲氧基苯基)异噁唑啉基-5-]甲基-丙酰胺，m.p.134.0-135℃，1HNMR(DMSO，TMS)，δ(ppm)：0.80(t)，3H；1.18(m)，6H；1.29-1.42(m)，2H；2.00-2.80(m)，3H；3.0-3.60(m)，2H；3.84(s)，3H；4.20-4.70(m)，2H；4.96(m)，1H；7.27(d)，2H；7.75(d)，2H；8.0-8.75(m)，2H；10.46(board)，1H.
实施例37
参照实施例32的制备方法制2-戊烷基-3-羟肟酸基-N-[3-(对氟苯基)异噁唑啉基-5-]甲基-丙酰胺，m.p.145.0-146.5℃。1HNMR(DMSO，TMS)，δ(ppm)：0.81(t)，3H；1.18(m)，6H；1.28-1.51(m)，2H；1.80-2.50(m)，3H；3.0-3.60(m)，2H；4.20-4.70(m)，2H；4.96(m)，1H；7.35(d)，2H；7.92(m)，2H；8.78(m)，2H；10.45(d)，1H.
实施例38
参照实施例32的制备方法制4-羟肟酸基2-戊基-N-[3-(甲基苯基)异噁唑基-5-]甲基-丁酰胺m.p.162.0-163.6℃。1HNMR(DMSO，TMS)，δ(ppm)：0.75(t)，3H；1.14(m)，6H；1.29-2.20(m)，7H；2.29(s)，3H；4.36(d)，2H；6.66(s)，1H；7.24(d)，2H；7.65(d)，2H；8.20-8.63(m)，1H；10.25(board)，1H.
实施例39
参照实施例32的制备方法制(2R)4-羟肟酸基-2-戊基-N-[3-(对氟苯基)异噁唑基-5-]甲基-丁酰胺m.p.165.0-166.7℃。[α](25℃，2％，MeOH)，+19o。1HNMR(DMSO，TMS)，δ(ppm)：0.82(t)，3H；1.18(m)，6H；1.28-1.51(m)，4H；1.80-2.50(m)，3H；4.40(d)，2H；6.81(d)，1H；7.35(d)，2H；7.90(m)，2H；8.77(m)，2H；10.40(d)，1H.
实施例40
参照实施例32的制备方法制4-羟肟酸基2-戊基-N-[3-(对氯苯基)异噁唑基-5-]甲基-丁酰胺m.p.158.0-158.8℃。1HNMR(DMSO，TMS)，δ(ppm)：0.81(t)，3H；1.17(m)，6H；1.28-1.41(m)，4H；2.00-2.67(m)，3H；4.41(d)，2H；6.82(d)，1H；7.55(d)，2H；7.88(m)，2H；8.70-8.75(m)，1H；10.50(d)，1H.
实施例41
参照实施例32的制备方法制4-羟肟酸基2-戊基-N-[3-(对氯苯基)异噁唑啉基-5-]甲基-丁酰胺m.p.138.0-140.0℃。1HNMR(DMSO，TMS)，δ(ppm)：0.81(t)，3H；1.18(m)，6H；1.28-1.41(m)，4H；2.00-2.67(m)，3H；3.10-3.20(m)，2H；4.20-4.60(m)，2H；5.05(m)，1H；7.55(d)，2H；7.85(m)，2H；8.70-8.77(m)，1H；10.51(d)，1H.
吡唑、吡唑啉异羟肟酸类化合物的合成
实施例42
4-羟肟酸基-2-戊烷基-N-[1-取代-3-(取代苯基)吡唑基-5-]甲基-丙(或丁)酰胺的制备方法
(1).在装有磁力搅拌的三角瓶中，将2mmol N1-取代-取代苯甲腙氯化物溶于10mL干燥的二氯甲烷中，搅拌，全部溶解后，加入2mmol 2-戊烷基-N-取代炔丙基-戊二酰亚胺，滴加0.20g(2mmol)三乙胺，有大量白色烟雾产生，安装回流冷凝管，加热回流2h。硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚(b.p.60-90℃)-乙酸乙酯(v∶v＝5∶1)，得产品(白色固体)，收率55.0％
(2).将盐酸羟胺0.07g(1.0mmol)溶解于4ml水中，KOH 0.07g(1.0mmol)溶解于4ml水中，后将KOH的水溶液倒入盐酸羟胺的水溶液中，在常温下反应15分钟后将其抽滤至0.12g(0.33mmol)以上所得2-戊烷基-N-[1-取代-3-(取代苯基)-4-取代-吡唑基-5-]甲基-丁(或戊)二酰亚胺化合物中，室温搅拌24小时，析出白色固体，甲醇重结晶，得最终产品。
实施例43
参照实施例42的制备方法制备2-戊烷基-3-羟肟酸基-N-[1-甲基-3-(对氟苯基)吡唑基-5-]甲基-丙酰胺，m.p.160.0-166.1℃。HNMR(DMSO，TMS)，δ(ppm)：0.80(t)，3H；1.18(m)，6H；1.28-1.51(m)，2H；1.80-2.50(m)，3H；3.7(s)，3H；4.42(d)，2H；6.81(d)，1H；7.33(d)，2H；7.90(m)，2H；8.3(s)，1H；8.76(m)，2H；10.40(d)，1H.
实施例44
参照实施例42的制备方法制备2-戊烷基-3-羟肟酸基-N-[3-(对甲氧基苯基)吡唑基-5-]甲基-丙酰胺：m.p.141.0-143℃。1HNMR(DMSO，TMS)，δ(ppm)：0.78(t)，3H；1.18(m)，6H；1.29-1.42(m)，2H；2.00-2.80(m)，3H；3.84(s)，3H；4.40(d)，2H；6.81(d)，1H；7.25(d)，2H；7.73(d)，2H；8.0-8.73(m)，2H；10.45(d)，1H.13.1(broad)，1H.
实施例45
参照实施例42的制备方法制备2-戊烷基-3-羟肟酸基-N-[1-甲基-3-(对甲氧基苯基)吡唑啉基-5-]甲基-丙酰胺，m.p.134.0-135℃。1HNMR(DMSO，TMS)，δ(ppm)：0.80(t)，3H；1.18(m)，6H；1.29-1.42(m)，2H；2.00-2.80(m)，3H；3.0-3.60(m)，2H；3.84(s)，3H；4.20-4.70(m)，5H；4.96(m)，1H；7.27(d)，2H；7.75(d)，2H；8.0-8.75(m)，2H；10.46(board)，1H.
实施例46
参照实施例42的制备方法制备2-戊烷基-3-羟肟酸基-N-[3-(对氟苯基)吡唑啉基-5-]甲基-丙酰胺，m.p.142.0-143.5℃。1HNMR(DMSO，TMS)，δ(ppm)：0.81(t)，3H；1.18(m)，6H；1.28-1.51(m)，2H；1.80-2.50(m)，3H；3.0-3.60(m)，2H；4.20-4.70(m)，3H；4.96(m)，1H；7.35(d)，2H；7.92(m)，2H；8.78(m)，2H；10.45(d)，1H.
实施例47
参照实施例42的制备方法制备4-羟肟酸基-2-戊基-N-[1-甲基-3-(对氯苯基)吡唑基-5-]甲基-丁酰胺m.p.158.0-158.8℃。1HNMR(DMSO，TMS)，δ(ppm)：0.81(t)，3H；1.17(m)，6H；1.28-1.41(m)，4H；2.00-2.67(m)，3H；3.81(s)，3H；4.41(d)，2H；6.82(d)，1H；7.55(d)，2H；7.88(m)，2H；8.20(s)，1H；8.70-8.75(m)，1H；10.50(d)，1H.13.20(broad)，1H.
实施例48
参照实施例42的制备方法制备4-羟肟酸基-2-戊基-N-[3-(对氯苯基)吡唑啉基-5-]甲基-丁酰胺m.p.148.0-150.0℃。1HNMR(DMSO，TMS)，δ(ppm)：0.81(t)，3H；1.18(m)，6H；1.28-1.41(m)，4H；2.00-2.67(m)，3H；3.10-3.20(m)，2H；4.20-4.60(m)，2H；5.05(m)，1H；7.55(d)，2H；7.85(m)，2H；8.70-8.77(m)，2H；10.51(d)，1H.13.1(s)，1H；
本发明制备B4、B5系列化合物的一般通式如下：
实施例49
2-丁(或戊)基-4-丁二酸(或戊二酸)单乙酯按文献方法制得。将2-丁(或戊)基-4-丁二酸(或戊二酸)单乙酯0.01mol与30ml二氯亚砜回溜反应1小时，蒸去多余二氯亚砜至干，接着加入二氯甲烷与0.01mol N-[3-取代-4-取代苯基-噻吩(或呋喃)-2]-甲胺及0.015mol吡啶(0℃)，反应1小时，生成2-丁(或戊)基-3(或4)-乙氧酰基-N--[3-取代-4-取代苯基-噻吩(或呋喃)-2]-甲基-丙(或丁)酰胺，收率70％。2-丁(或戊)基-3(或4)-乙氧酰基-N--[3-取代-4-取代苯基-噻吩(或呋喃)-2]-甲基-丙(或丁)酰胺在甲醇中与羟氨反应，生成B3或B4，收率80％
实施例50
参照实施例49方法制备2-戊基-3-异羟肟酸基-N--[4-对氯代苯基-噻吩-2]-甲基-丙酰胺：m.p.134.0-136.0℃。1HNMR(DMSO，TMS)，δ(ppm)：0.82(t)，3H；1.18(m)，6H；1.28-1.41(m)，2H；2.00-2.67(m)，3H；4.20-4.60(m)，2H；6.80(s)，1H；6.91(s)，1H；7.55(d)，2H；7.85(m)，2H；8.70-8.77(m)，2H；10.51(d)，1H.
实施例51
参照实施例49方法制备2-戊基-3-异羟肟酸基-N--[4-对氟代苯基-呋喃-2]-甲基-丙酰胺：m.p.134.0-136.0℃。1HNMR(DMSO，TMS)，δ(ppm)：0.81(t)，3H；1.21(m)，6H；1.28-1.43(m)，2H；2.00-2.69(m)，3H；4.20-4.60(m)，2H；7.10(s)，1H；7.21(s)，1H；7.55(d)，2H；7.85(m)，2H；8.70-8.77(m)，2H；10.41(d)，1H.
实施例52
参照实施例49方法制备2-戊基-4-异羟肟酸基-N--[4-对氯代苯基-噻吩-2]-甲基-丁酰胺：m.p.134.0-136.0℃。1HNMR(DMSO，TMS)，δ(ppm)：0.82(t)，3H；1.19(m)，6H；1.28-1.41(m)，2H；2.00-2.67(m)，5H；4.30-4.60(m)，2H；6.82(s)，1H；6.94(s)，1H；7.50(d)，2H；7.80(m)，2H；8.70-8.77(m)，2H；10.61(d)，1H.
实施例53
参照实施例49方法制备2-戊基-4-异羟肟酸基-N--[4-对氟代苯基-呋喃-2]-甲基-丁酰胺：m.p.134.0-136.0℃。1HNMR(DMSO，TMS)，δ(ppm)：0.81(t)，3H；1.21(m)，6H；1.28-1.45(m)，2H；2.00-2.69(m)，5H；4.20-4.63(m)，2H；7.13(s)，1H；7.24(s)，1H；7.51(d)，2H；7.82(m)，2H；8.70-8.77(m)，2H；10.35(d)，1H.
一类PDF酶抑制剂-异羟肟酸系列化合物B和C形成的药物组合物，它包含权利要求1-4所述的治疗有效量的药物，及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的异羟肟酸系列化合物B和C可以其本身口服或非口服给药，或者以其本身和药学上可接受的载体、赋形剂及其它添加剂形成的组合物(如片剂、颗粒剂、缓释制剂、胶囊剂、注射剂、溶液剂等)口服或非口服给药。
口服给药时，组合物可制成片剂、颗粒剂、胶囊剂或口服溶液剂。制备口服组合物可采用乳糖、微晶、淀粉、甘露醇等做填充剂，明胶、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素等作为合适的粘合剂或增稠剂。合适的崩解剂可选用羧甲淀粉钠、淀粉、交联聚维酮或微晶纤维素等，以滑石粉，微粉硅胶、硬脂酸甘油酯、硬脂酸钙或硬脂酸镁等作为合适的抗粘剂和润滑剂。其制备过程是活性成分与载体以及选择性的与崩解剂组成混合物，该混合物与含粘合剂的水溶液或不同浓度的醇溶液在合适的设备中进行颗粒化。干燥颗粒后，直接分装即为颗粒剂；或在颗粒中加入合适的润滑剂和抗粘剂，将此混合物进行压片；或在颗粒中加入合适的润滑剂和抗粘剂，装入胶囊制得胶囊剂。
本发明的异羟肟酸系列化合物易溶于水，可以注射剂形式给药，虽然剂量依治疗对象、给药方式、症状及其它因素而改变，但当对敏感细菌感染的成人非口服给药时通常的剂量为0.1mg/kg-100mg/kg体重，优选约1mg/kg-80mg/kg体重，更优选的5mg/kg-50mg/kg体重，每天用药一次，连续5天给药是有益的。非口服给药时，本发明的化合物可制成注射液、输液、注射用无菌粉末、注射用冻干粉、气雾剂等。制备注射液时，可将活性成分溶于注射用水或各种药用有机溶剂中，加入合适的助溶剂如聚氧乙烯蓖麻油、聚山梨酯、聚维酮及缓冲剂等，再有选择的加入稳定剂。后加入活性炭，搅拌吸附，除炭、精滤、灌封、灭菌。制备输液时，可将活性成分溶于注射用水或各种药用有机溶剂中，加入合适的助溶剂如聚氧乙烯蓖麻油、聚山梨酯、聚维酮及盐缓冲液等，再有选择的加入稳定剂、等渗调节剂。加入活性炭，搅拌吸附，除炭、精滤、灌封、灭菌。制备注射用无菌粉末时，将活性成分溶于注射用水，喷雾干燥，分装、灭菌。制备注射用冻干粉时，取活性成分加入注射用水，用药用碱调节PH值至4-8使其溶解。再加入赋形剂，按注射剂的要求进行高压灭菌，加入活性炭，采用微孔滤膜过滤，滤液进行分装，采用冷冻干燥法，制得疏松块状物，封口即得。制备气雾剂时，将活性成分、潜溶剂、抗氧剂及香料溶于蒸馏水或各种药用有机溶剂，分装于容器，装阀门扎紧，压入抛射剂，摇匀，即得溶液型气雾剂。
为了更充分的解释本发明的实施，提供下述制剂实施例。这些实施例仅仅是解释、而不是限制本发明的范围。制剂可以采用本发明中的任意一个化合物作为活性成分。
实施例1
每片含100mg活性成分的片剂制备：
mg/片
a-实验样品 100
乳糖 50
微晶纤维素 150
预胶化淀粉 150
羟丙甲纤维素 40
羧甲淀粉钠 45
硬脂酸镁 5
滑石粉 10
将活性成分，乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素过100目筛，并充分混匀，将2％羟丙甲纤维素水溶液加入到上述混合粉末中混合，过20目筛制软材，制得湿颗粒于45-55℃干燥，将羧甲淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉加入到上述的干燥颗粒中压片。
实施例2
每粒含100mg活性成分的胶囊制备：
f-实验样品 100mg
乳糖 150mg
淀粉 50mg
交联聚维酮 10mg
聚乙烯吡咯烷酮 20mg
硬脂酸镁 5mg
将乳糖、淀粉、交联聚维酮分别过100目筛，并充分混匀。将上述混合粉末与活性成分混合均匀。将10％聚乙烯吡咯烷酮水溶液加入到含活性成分的混合粉末中，过20目筛制软材，制得湿颗粒于45-55℃干燥，加入硬脂酸镁，整粒，测中间体，装胶囊。
实施例3
注射液的制备
e-实验样品 200mg
丙二醇 100mg
聚山梨酯80 适量
蒸馏水 300ml
取活性成分加入到已溶解山梨醇和丙二醇的注射用水中，加入药用碱调节PH值至4-8使其溶解。加入活性炭，搅拌吸附30分钟，除炭、精滤、灌封、灭菌。
实施例4
注射用冻干粉的制备
b-实验样品 100mg
药用碱 0.1-7％
甘露醇 55-85％
取活性成分加入注射用水，用药用碱调节PH值至4-8使其溶解。再加入甘露醇，按注射剂的要求进行高压灭菌，加入活性炭，采用微孔滤膜过滤，滤液进行分装，采用冷冻干燥法，制得疏松块状物，封口即得。
实施例5
气雾剂的制备
h-实验样品 1g
蒸馏水 2ml
柠檬香精 适量
乙醇 15ml
二氟二氯甲烷 适量
将活性成分溶于蒸馏水，柠檬香精溶于乙醇，再将二者混匀，分装于容器，装阀门扎紧，压入抛射剂，摇匀，即得溶液型气雾剂。
Claims (6)
1、一类PDF酶抑制剂-异羟肟酸系列化合物B和C，其特征在于该化合物分子结构中包含2-R-3(或4)-异羟肟酸基-丙(或丁)酰基和3位带有苯基或取代苯基，4位带有R1取代基的含杂原子的五元环；
其通式如下：
其中n＝1，2；
Y＝O、N、S；Z＝N、C；
R、R1为H、含C1-C5的直链或支链烷基、氨基或取代氨基；
R2可以为无取代基、也可以为H或C1-C3直链烷基；
X为H，-R’，-OR’，-SR’，-卤素-CN，-NH2，-NHR’，-NR’2，-NO2，-COOH等取代基(R’为含C1-C5的直链或支链烷基)；
X可以是单个或多个取代基，且分别处在苯环的对位或邻位或间位。
2、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述含杂原子的五元环包含下列一组化学式：
3、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述R、R1为H、乙基、丁基、戊基、异丙基、氨基或乙酰氨基；R2为、H或甲基；X为H，甲基，甲氧基，-Cl，-F，-NH2，-NO2，-COOH；X为单取代基且分别处在苯环的对位或邻位。
4、一类PDF酶抑制剂-异羟肟酸系列化合物B和C的制备方法，其特征在于：
a)由A1或A2与取代苯偶极体(I)在干燥的二氯甲烷中进行反应，产物经硅胶柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯为洗脱剂，然后与羟氨进行羟肟酸化反应，制备B1、B2或C1、C2系列化合物；
B1 Y＝O Z＝N C1 Y＝O Z＝N
B2 Y＝N Z＝N C2 Y＝N Z＝N
其中n＝1，2；
R、R1为H、乙基、丁基、戊基、异丙基、氨基或乙酰氨基；R2为、H或甲基；X为H，甲基，甲氧基，-Cl，-F；X为单取代基且分别处在苯环上的对位或邻位；
或
b)光学活性的A1’，A2’，与相应的取代苯偶极体(I)在干燥的二氯甲烷中进行反应，产物经硅胶柱层析分离，以石油醚与乙酸乙酯为洗脱剂，然后与羟氨进行羟肟酸化反应，即可得到光学活性的B3、C3系列化合物；
其中OEt＝单乙酯；n＝1，2；Y＝O、Z＝N、；R、R1、R2、X定义同制备方法a所述；
或
c).光学活性的A3与化合物III反应制备B4或B5。
n＝1，2；R、R1、X定义同制备方法a所述。
5、一类PDF酶抑制剂-异羟肟酸系列化合物B和C形成的药物组合物，它包含权利要求1-4所述的治疗有效量的药物，及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
6、一类PDF酶抑制剂-异羟肟酸系列化合物B和C在制备治疗敏感细菌感染药物中的应用。
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