CN1427827A - 用于抗菌的2－羟基－姆替林氨基甲酸酯衍生物 - Google Patents
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Abstract
式(I)的2－(S)－羟基姆替林(mutilin)氨基甲酸酯衍生物，其中R1是5－或6－元的可被取代或不被取代的杂芳基；以及R2是乙烯基或乙基，该化合物可用于治疗细菌性感染。
Description
本发明涉及新化合物、其制备方法、含该化合物的药物组合物以及它们在医疗中的应用，尤其是抗菌治疗。
截短侧耳素(pleuromutilin)，式(A)化合物，是一种天然产生的具有抗枝原体活性和适度的抗菌活性的抗生素。在C-14有游离OH的姆替林(Mutilin)和其它化合物是无活性的。已经有人就C-14上的进一步修饰对截短侧耳素的活性的影响进行了研究(H.Egger和H.Reinshagen，《抗生素杂志》(J.Antibiotics)，1976，29，923)。研究发现，用另一O、S或N-连接基团代替14位上的乙醇酯部分的羟基可增强抗菌活性。因此，引入二乙基氨基乙基硫代基团形成式(B)化合物，也叫做硫姆林(Tiamulin)，它用作兽医抗生素(G.Hogenauer在《抗生素》，Vol.V， part 1，e d.F.E.Hahn，Springer-Verlag，1979，p.344中)。
在本申请中，使用通常用于文献(G.Hogenauer，loc.cit.)中的非常规编号系统。
WO97/25309(SmithKline Beecham)描述了对酰氧基的进一步修饰，特别公开了姆替林的14-O-酰基氨基甲酰(RaCONRbCO2-)衍生物，其中Ra可有一个标准的范围，包括可被取代或不被取代的杂环，Rb选自各种单价基团。
WO98/05659(SmithKline Beecham)描述了姆替林的其它14-O-氨基甲酰衍生物，其中氨基甲酰基团的N-原子被包括氮杂双环部分在内的一种基团所酰化。
WO99/21855(SmithKline Beecham)描述了姆替林的其它衍生物或19，20-二氢姆替林，其中14位的乙醇酯部分被修饰。在这些化合物中，2位(酮基的α)可被羟基取代。其中对大部分化合物进行了举例说明，但是，它们没有这种取代基。
另外，G.Schulz和H.Bemer在《四面体》(Tetrahedron)，1984，vol.40，pp905-917中描述了19，20-二氢-2α-羟基-姆替林。
本发明是基于下列意外的发现：某些还有(2S)-羟基取代基的新的14-O-氨基甲酰姆替林衍生物具有强的抗菌活性。
因此，本发明提供一种式(I)化合物：其中：
R1为可被取代或不被取代的5-或6-元杂芳基；和
R2为乙烯基或乙基。
在这一系列化合物中，发现引入(2S)-羟基取代基可使肝脏酶产生较相应的2-取代配对物更强的代谢稳定性。
R1的杂芳基包括例如：含5或6-元单环，该单环含1个或2个氮原子并且还可含有或不含有选自氧或硫的杂原子，例如吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、异噁唑、噻唑、咪唑、吡唑；或含3个氮原子的5或6-元环的基团，例如1，2，3-三唑、1，2，4-三唑；或与苯环稠合的含1个或2个氮原子的5或6-元环的基团，例如苯并咪唑。R1的杂芳基还包括那些含1或2个氮原子的5或6元环，其与含1或2个氮原子的可被取代或不被取代的第二个5或6元杂芳环稠合。
R1的这些杂芳基的代表性实例包括，例如吡啶、吡嗪、哒嗪、3-氧-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪、吡唑并[1，5-a]嘧啶、嘧啶和噻唑。R1的这些杂芳基的优选实例包括，例如吡啶、嘧啶和噻唑。
R1的代表性的可选择性取代基包括氨基、单-或二-(C1-6)烷基氨基、(C1- 6)烷基、(C1-6)烷氧基、硝基和含N-的杂环基，例如可被取代或不被取代的哌啶-4-基。典型的是R1可包括一个或两个取代基。
用于本发明时，除非另有说明，术语“芳基”是指苯基或萘基。取代的芳基包含多至5个优选多至3个取代基。
适于芳基(当形成苄基部分时包括苯基)的取代基，除非另有说明，包括例如卤素、(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基、卤(C1-6)烷基、芳基(C1-6)烷氧基、羟基、硝基、氰基、叠氮基、氨基、单-和二-N-(C1-6)烷基氨基、酰基氨基、芳基羰基氨基、酰氧基、羧基、羧基盐、羧基酯、氨基甲酰、单-和二-N-(C1-6)烷基氨基甲酰基、(C1-6)烷氧基羰基、芳氧基羰基、脲基、胍基、(C1-6)烷基胍基、脒基、(C1-6)烷基咪基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、(C1-6)烷基硫代、(C1-6)烷基亚磺酰基、(C1-6)烷基磺酰基、杂环基、杂芳基、杂环(C1-6)烷基和杂芳基(C1-6)烷基。另外，两个相邻的环碳原子可以通过(C3-5)亚烷基链连接形成碳环。
用于本发明时，术语“烷基”和“链烯基”是指(单独或作为烷氧基或链烯氧基的部分)含多至6个碳原子的直链和支链基团。
用于本发明时，术语“环烷基”和“环烯基”是指具有3-8个环碳原子的基团。
被取代时，烷基、链烯基、环烷基或环烯基可包含多至四个取代基，优选多至2个取代基。烷基、链烯基、环烷基或环烯基的适合的取代基包括芳基、杂芳基、杂环基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基硫代、芳基(C1-6)烷氧基、芳基(C1-6)烷基硫代、氨基、单-或二(C1-6)烷基氨基、环烷基、环烯基、羧基和其酯、酰胺、脲基、胍基、(C1-6)烷基胍基、脒基、(C1-6)烷基脒基、(C1-6)酰氧基、叠氮基、羟基和卤素。
用于本发明时，除非另有规定，术语“杂环基”和“杂环的”是指非芳香的、在每一环上可适当含多至4个杂原子的单环和稠环，其中杂原子各选自氧、氮和硫。每个杂环优选含有4-7个、更优选5或6个环原子。稠合的杂环体系可包括碳环并且仅需包括一个杂环。
被取代时，杂环基团可包含3个取代基。杂环基的取代基优选的选自氧代、以及前文所定义的适合的芳基取代基。
用于本发明时，除非另有规定，术语“杂芳基”宜包括含多至4个、优选1或2个杂原子的单-或二环杂芳环体系，杂原子各选自氧、氮和硫。每环可含有4-7、优选5或6个环原子。双环杂芳环系统可包括一个碳环。
被取代时，杂芳基可包括多至3个取代基。杂芳基的取代基优选选自前文所定义的适合的芳基取代基。
根据取代基不同，可能有两个或更多的非对映异构体。在该情形下，本发明包括单个非对映异构体和它们的混合物。
式(I)的2-羟基-取代化合物为2-(S)结构。
本发明的优选化合物包括：
6-氨基-3-吡啶基羰基氨基甲酸2-(S)-羟基姆替林14-酯；
2-氨基-5-嘧啶基羰基氨基甲酸2-(S)-羟基姆替林14-酯；
2-氨基-5-噻唑基羰基氨基甲酸2-(S)-羟基姆替林14-酯；和
2-氨基-4-噻唑基羰基氨基甲酸2-(S)-羟基姆替林14-酯。
优选的化合物还包括：
3-氨基-6-哒嗪基羰基氨基甲酸2-(S)-羟基姆替林14-酯；
(2，6-二氨基-4-嘧啶基羰基)氨基甲酸2-(S)-羟基姆替林14-酯；(5-氨基-6-甲氧基-3-吡啶基羰基)氨基甲酸2-(S)-羟基姆替林14-酯；
(5-氨基-6-甲氧基-3-吡啶基羰基)氨基甲酸19，20-二氢-2-(S)-羟基姆替林14-酯；
(6-氨基-3-吡啶基羰基)氨基甲酸19，20-二氢2-(S)-羟基姆替林14-酯；
[2-(1-哌嗪基)-5-嘧啶基羰基]氨基甲酸2-(S)-羟基姆替林14-酯；
(2-甲基氨基-5-嘧啶基羰基)氨基甲酸19，20-二氢-2-(S)-羟基姆替林14-酯；
(6-氨基-5-甲氧基-3-吡啶基羰基)氨基甲酸2-(S)-羟基姆替林14-酯；
(6-二甲基氨基-3-吡啶基羰基)氨基甲酸2-(S)-羟基姆替林14-酯；和(6-甲基氨基-3-吡啶基羰基)氨基甲酸2-(S)-羟基姆替林14-酯。
特别优选的化合物包括：
(5-氨基-6-甲氧基-3-吡啶基羰基)氨基甲酸2-(S)-羟基姆替林14-酯；
(5-氨基-6-甲氧基-3-吡啶基羰基)氨基甲酸19，20-二氢-2-(S)-羟基姆替林14-酯；
(6-氨基-3-吡啶基羰基)氨基甲酸19，20-二氢-2-(S)-羟基姆替林14-酯；
(6-二甲基氨基-3-吡啶基羰基)氨基甲酸2-(S)-羟基姆替林14-酯；和
(3-氨基-6-哒嗪基羰基)氨基甲酸2-(S)-羟基姆替林14-酯。
本发明的化合物可以是晶体或非晶体形式，如果是晶体，则可选择性地被水化或溶剂化。本发明包括在其范围内的化学计量水合物以及含不定量水的化合物。
将本发明化合物制成基本纯的形式为宜，例如，纯度至少50％、合适的是至少60％、有利的是至少75％、优选至少85％、更优选至少95％、尤其是至少98％，所有的百分比以重量/重量计算。
含诸如氨基取代基的碱性基团的本发明化合物可以是游离碱或酸加成盐的形式。具有诸如羧基取代基的酸性基团的化合物可以是药学上可接受的盐的形式。
同时具有碱性和酸性中心的本发明化合物可以是两性离子的形式，碱性中心的酸加成盐或碱金属盐(羧基基团的)。优选药学上可接受的盐。
药学上可接受的酸加成盐包括Berge，Bighley，和Monkhouse，《药物科学杂志》(J.Pharm.Sci.)，1977，66，1-19中所述的那些。适合的盐包括盐酸盐、马来酸盐、和甲烷磺酸盐；优选盐酸盐。
药学上可接受的盐包括Berge，Bighley，和Monkhouse，《药物科学杂志》(J.Pharm.Sci.)，1977，66，1-19中所述的那些。适合的盐包括碱金属盐例如钠盐和钾盐。
另一方面本发明提供了制备式(I)化合物的方法，该方法包括将下式(II)化合物，其中X和P为氢或羟基保护基团，例如酰基，R2如前文所定义；
与化学式为R1ACONCO的酰基异氰酸酯反应，其中RIA为前文所述的R1或可转化为R1的基团，例如，其中包含保护取代基的基团，此后，如需要，可包括下列步骤：
(a)使基团X和/或P基团去保护分别在2或11位形成羟基，
(b)将R1A转化为R1，例如去除保护基团，
(c)将R1转化为另一R1基团，和
(d)在12位使乙烯基氢化形成乙基。
优选，需要使用其中P和X均为羟基保护基团的一种式(II)化合物。
前面在WO 97/25309和WO 98/05659(SmithKline Beecham)中已经描述了这些类似方法。
制备酰基异氰酸盐的方法在文献中有记载。例如，它们可通过以下方法制备，在诸如苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、或1，2-二氯乙烷的惰性溶剂中将酰基氯(R1ACOCI)与氰酸银(例如，Murdock和Angier在《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)，1962，27，3317中所述)、三-正丁基异氰酸锡(例如，Akteries和Jochims，Chem.Ber.，1986，119，83中所述)、或三甲基甲硅烷基异氰酸酯(如，Sheludyakov等，J.Gen.Chem.USSR，1977，2061-2067中所述)反应。或者，可通过在惰性溶剂中用草酰氯或碳酰氯处理伯酰胺(R1ACONH2)或其N，N-二(三甲基甲硅烷基)衍生物来制备(例如，Speziale和Smith，《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)，1962，27，3742；Kozyukov，等，Zh Obshch Khim，1983，53，2155)。
酰基异氰酸盐的形成和反应可以在一个步骤中很方便地完成。有代表性的此方法包括：在氰酸银和叔碱(例如，三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶)通常是三乙胺存在下、在惰性溶剂(例如，氯仿、二氯甲烷、或1，2-二氯乙烷)中将式(II)化合物与酰基氯R1ACOCI反应。
因此，另一方面本发明提供了制备式(I)化合物的方法，该方法包括在氰酸银和碱例如三乙胺存在下、将式(II)化合物与式R1ACOCI的酰基氯化合物反应，然后，若有必要，按任何需要的顺序进行下列一个或多个步骤：
(e)使P和/或X基团去保护分别在2或11位形成羟基，
(f)将R1A转化为R1，例如去除保护基团，
(g)将R1转化为另一R1基团，和
(h)在12位使乙烯基氢化形成乙基。
优选，需要使用其中P和X均为羟基保护基团的一种式(II)化合物。
适合的羟基保护基团在本领域是众所周知的，可以在常规条件下将其去除而不破坏剩余的分子。在例如“有机化学中的保护基团”(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，New York，第2版，1991)中对羟基可以被保护和裂解所得到的被保护衍生物的方法的一些细节进行了全面的讨论。特别适合的羟基保护基团包括，例如有机甲硅烷基如三烷基甲硅烷基、以及有机羰基和有机羰氧基，例如乙酰基、烯丙氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基。
代表性的P的定义包括醋酸盐、二氯醋酸盐、或三氟醋酸盐，优选二氯醋酸盐。X代表性的定义包括醋酸盐、二氯醋酸盐、或三氟醋酸盐，优选三氟醋酸盐。形成14-O-氨基甲酰衍生物后，通过选择性水解(例如，在MeOH中用NaOH)可去除2-和11-O-酰基基团。
可用于R1A中的取代基的保护基团，例如氨基、羧基、羟基，是本领域中众所周知的，参见例如有机化学中的保护基团”(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，New York，第2版，1991)。特别适合的羟基保护基团包括，例如三有机甲硅烷基如三烷基甲硅烷基、以及有机羰基和有机羰氧基，例如乙酰基、烯丙氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基。特别适合的羧基保护基团包括烷基和芳基，例如，甲基、乙基和苯基。特别适合的氨基保护基团包括烷氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基。
其中R1＝Et的式(I)化合物可通过以下方法制备：在式(II)化合物氨基甲酰化之前或之后，在诸如醋酸乙酯、乙醇、二氧杂环己烷或四氢呋喃的溶剂中将乙烯基R1经钯催化剂(例如，10％披钯碳)的氢化作用而还原。
其中P和X均为羟基保护基团的式(II)化合物是用于制备式(I)化合物的新中间体。
因此，另一方面，本发明提供了其中P和X均为羟基保护基团的式(II)化合物，该保护基团尤其是有机羰基，例如，(C1-6)烷基羰基、其中烷基部分可被1-3个卤素原子取代，例如三氟乙酰基和二氯乙酰基。优选，P为二氯乙酰基和X为三氟乙酰基。优选的式(II)化合物为：
(2S)-2-二氯乙酸基-11-O-三氟乙酰基-姆替林。
通过中间体2-重氮基化合物、可从姆替林制备式(II)化合物，该制备方法与HBerner，等在Monatsheftefur Chemie，1981，vol.112，pp 1441-1450中所述的类似。然后可将此中间体与羧酸反应得到2-酰氧基-姆替林衍生物。典型的是，与二氯乙酸反应得到2-二氯乙酸基-姆替林衍生物。
优选的式(I)化合物的合成途径按下列图解进行略述：
采用下列试剂和条件：(i) 甲酸乙酯、甲醇钠、甲苯，室温；(ii) KOH/EtOH，室温：(iii) 甲苯磺酰基叠氮化物、三乙胺、二氯甲烷、-10℃至室温；(iv) 二氯乙酸、二氯甲烷，0℃至室温；(v) 三氟乙酰基咪唑、四氢呋喃，室温；(vi) R1ACOCl、氰酸银、三乙胺、二氯甲烷，室温；(vii) 0.5M KOH、EtOH，室温。
本发明化合物可包含一个手性中心，因此上述方法可产生非对映异构体的混合物。单一的非对映异构体可通过以下方法制备：用常规工艺例如色谱法或分级结晶分离非对映异构体的混合物。
本发明化合物可以是晶体或非晶体形式，如果是晶体，则可选择性地被水化或溶剂化。当允许本发明的一些化合物从有机溶剂中进行结晶或再结晶时，结晶的溶剂可存在于晶体产品中。同样，本发明的一些化合物可从含水的溶剂中进行结晶或再结晶。在这些情况下，水合作用的水可存在于晶体产品中。结晶过程通常产生化学计量的水合物。含不定量水的化合物可通过诸如冷冻干燥的方法制备。
将本发明化合物制成基本纯的形式为宜，例如，纯度至少50％、合适的是至少60％、有利的是至少75％、优选至少85％、更优选至少95％、尤其是至少98％，所有的百分比以重量/重量计算。本发明的不纯或较不纯的化合物可以用于例如制备适于药学应用的相同化合物或相关化合物(例如相应的衍生物)的更纯形式。
本发明还包括药学上可接受的盐和本发明化合物的衍生物。当取代基之一带有酸性基团或碱性基团时可能形成盐。通过常规的盐交换方法可制备这些盐。
酸加成盐可以是药学上可接受的或药学上不可接受的。在后一种情况下，这些盐可用于分离和纯化本发明化合物或其中间体，随后它们将转化为药学上可接受的盐或游离碱。
本发明化合物和其药学上可接受的盐或衍生物具有抗菌特性，因此可用于治疗、尤其是用于治疗动物的细菌感染，尤其是包括人在内的哺乳动物，特别是人和驯养动物(包括农用动物)。这些化合物可用于治疗由革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌以及支原体引起的感染，包括，例如，金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、酿脓链球菌、无乳链球菌、肺炎链球菌、Haemophilus sp.，Neisseria sp.，Legionella sp.，Chlamydia sp.，粘膜炎莫拉氏菌、肺炎枝原体、和鸡败血枝原体。
本发明还提供了治疗动物尤其是人和驯养动物的细菌感染的方法，它包括给需要该治疗的患者服用本发明化合物、或其药学上可接受的盐或衍生物或溶剂化物，或本发明的药物组合物。
本发明化合物具有良好的抗肺炎衣原体活性。这与心脏疾病有关、尤其是与进行性血管感染有关(参见例如FR 2 771 008-A1，Hoechst MarionRoussel SA)。因此，另一方面，本发明提供了预防肺炎衣原体诱导的动脉硬化症的方法，该方法包括用有效量的式(I)化合物对需要的患者进行治疗。式(I)化合物也可与抗动脉硬化剂联合使用、以减少心脏卒发和其它心脏疾病的发病率。抗动脉硬化剂的代表性实例包括通常称作“抑制素”的降胆固醇类化合物，例如，atorvastatin(Lipitor，Wamer Lambert)、帕伐他丁(pravastatin)(Pravachol)、simvastatin(Lipovas，Merck)和cerivastatin(Baycol，Bayer)。还已知肺炎衣原体可导致阿尔茨海默病。因此，另一方面，本发明提供了治疗阿尔茨海默病的方法，该方法包括用有效量的式(I)化合物对需要的患者进行治疗。
本发明还提供了本发明化合物或其药学上可接受的盐或衍生物或溶剂化物用于制备治疗细菌感染的药剂的用途。
通过局部给药，本发明的化合物可用于治疗皮肤和软组织感染和痤疮。因此，另一方面，本发明提供了本发明化合物或其药学上可接受的盐或衍生物或溶剂化物用于制备适用于局部给药治疗人的皮肤和软组织感染以及痤疮的药剂的用途。
通过服用本发明化合物，也可消除或减少鼻携带的致病菌例如金黄色葡萄球菌、流感嗜血菌、肺炎链球菌、和粘膜炎莫拉氏菌，尤其是消除或减少该鼻咽被这些生物体移生。因此，另一方面，本发明提供了本发明化合物或其药学上可接受的盐或衍生物或溶剂化物用于制备适用于鼻腔给药的药剂的应用、该药剂用于减少或消除鼻携带的致病生物体。优选，该药剂适合于集中用于鼻咽，尤其是前鼻咽。
一般认为这种鼻携带致病菌的减少或消除可用于预防人的复发性急性细菌性鼻窦炎(RABS)或复发性中耳炎，尤其是减少患者在特定期间内的发作次数或增加两次发作之间的间隔。因此，另一方面，本发明提供了本发明化合物或其药学上可接受的盐或衍生物或溶剂化物用于制备适用于鼻腔给药的药剂的应用、该药剂用于预防复发性急性细菌性鼻窦炎或复发性中耳炎。
对患者给药，本发明化合物以1.0-50mg/kg体重的每日量为宜。对于成人(体重约70kg)，每天可给予本发明化合物50-3000mg，例如，约1500mg。适宜的是，成人的剂量为5-20mg/kg/天。但是，根据常规的临床实践，可以使用较高或较低的剂量。
在预防复发性急性细菌性鼻窦炎或复发性中耳炎期间，为了降低刺激耐药性生物体增长的危险性，优选根据间歇性而不是连续性的原则给药。在预防复发性鼻窦炎或复发性中耳炎的合适的间歇性治疗方案中，每天给药，给药天数较少，例如2-10天，3-8天为宜，更适合的是约5天，然后经一段间隔后重复给药，例如，每月给药情况下，可间隔几个月，例如隔6个月。不大可取的是，每天连续性给药，长时间给药，例如，数月。对于预防复发性鼻窦炎或复发性中耳炎，以每天给药一次或两次为宜。较为适宜的是，在诸如复发性中耳炎和复发性鼻窦炎的细菌性感染流行较多的冬季几个月中使用该药。给药剂量可以按每鼻孔0.05-1.00mg，特别是约0.1-0.2mg，每天一次或两次。
更为普遍的是与配制其它抗菌素类似，根据人或兽医中常用的给药方法可以配制本发明的化合物和组合物。
因此，另一方面，本发明提供了一种含本发明化合物或其药学上可接受的盐或衍生物或溶剂化物以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
就本发明的化合物和组合物可配制成通过任何途径给药，例如口服、局部或非肠道。例如，该组合物可制成片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、锭剂、乳剂、糖浆剂、喷雾剂或液体制剂，例如溶液或悬浮液，可以将其配制成口服或者注射或灌输的非肠道给药的无菌形式。
口服给药的片剂和胶囊可以是单位剂型，并可包含常规的赋形剂，包括例如，粘合剂，如糖浆、阿拉伯树胶、明胶、山梨糖醇、黄芪胶、或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，如乳糖、食糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或糖胶；压片润滑剂，如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或硅石；崩解剂，如马铃薯淀粉；以及药学上可接受的润湿剂，如十二烷基硫酸钠。可以根据常规药学实践中的公知方法对片剂进行包衣。
口服液体制剂可以是例如含水的或油性悬浮液、溶液、乳状液、糖浆或酏剂，或者可以是使用前用水或另一种适合的赋形剂再配制的干品形式。这种液体制剂可包含常规的添加剂，例如，悬浮剂，如山梨糖醇、甲基纤维素、葡萄糖糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化可食用脂肪；乳化剂，如卵磷脂、脱水山梨糖醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水赋形剂(它可包括可食用油)，如杏仁油、油性酯(例如甘油)、丙二醇、或乙醇；防腐剂，如邻羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸；如需要，可含有常规的调味剂和着色剂。
用于局部给药的本发明组合物可以是例如软膏、乳膏、洗剂、眼膏、滴眼剂、滴耳剂、滴鼻剂、鼻喷雾剂、浸渗敷料、和气雾剂的形式，可包含适当的常规添加剂，包含，例如防腐剂、促进药物渗透的溶剂、以及软膏和乳膏中的软化剂。这些局部制剂也可包含相容的常规载体，例如乳膏或软膏基质、用于洗剂的乙醇或油醇和用于喷雾剂的含水基质。这些载体可大约占制剂重量的1％-98％；更常用的是它们约占制剂重量的80％。
除以上所述外，用于局部给药的本发明组合物也可包含甾族抗炎剂；例如倍他米松。
本发明的组合物可配制成栓剂，它可包含常规的栓剂基质，例如可可脂或其它甘油酯。
用于非肠道给药的本发明组合物以流体单位剂型为宜，可利用本化合物和无菌赋形剂(首选水)进行制备。根据所用的赋形剂和浓度的不同，该化合物可悬浮或溶解在赋形剂中。在制备溶液中，可将该化合物溶解在注射用水和灭菌的滤器中、再装入合适的小瓶或安瓿中，然后将其密封。有利的是，常规的添加剂包括例如局部麻醉剂、防腐剂、和缓冲剂可以溶解在赋形剂中。为了提高溶液的稳定性，装入小瓶后可将该组合物冰冻、在真空下除去水；然后可将所得到的冻干粉密封在小瓶中，使用前含注射用水的附随小瓶可供重新配制液体。可按基本相同的方法制备非肠道悬浮液，但化合物悬浮在赋形剂中而不是溶解在其中，并且通过过滤不能实现灭菌。在该化合物悬浮在无菌的赋形剂之前，可通过暴露于乙烯氧化物而灭菌。有利的是，为了促进该化合物的均匀分布，在这些悬浮液这可包含表面活性剂或润湿剂。
本发明的化合物或组合物以抗菌有效量对患者给药较为适宜。
根据给药方法的不同，本发明组合物可包含0.001wt.％本发明化合物(基于组合物的总重量)，优选(对于喷雾组合物之外者)10-60wt.％。
当本发明组合物为单位剂型时，例如为片剂，每一单位剂量可包含25-1000mg本发明化合物，优选50-500mg。
本发明的代表性的组合物包括适于鼻内给药的那些，尤其是，能到达鼻咽者。优选这些组合物适于集中输送到鼻咽、并停留于此。术语“集中输送”是指该组合物被传送至鼻咽而不是停留在鼻孔中。术语“停留”在鼻咽中是指该组合物传送至鼻咽后、在鼻咽内保留数小时，而不立即或多或少被冲洗掉。优选的组合物包括喷雾组合物和乳膏。代表性的喷雾组合物包括含水组合物，以及含两亲剂的油性组合物、以便该组合物遇湿时粘度增加。也可使用乳膏，尤其是具有流变性的乳膏、这可使乳膏在鼻咽中易于扩散。
优选的含水喷雾组合物除含水外还包含赋形剂，该赋形剂包括硬度(tonicity)改性剂诸如盐，如氯化钠；防腐剂，例如苯甲烃铵盐；表面活性剂，例如非离子表面活性剂，如聚山梨酯；和缓冲剂，例如磷酸二氢钠；它们所占的比例较小，典型的是小于1％。
为了贮藏期间有最适宜的药物稳定性，也可调节组合物的pH。对于本发明化合物，pH的范围为5-6，优选约5.3-5.8，尤其是约5.5最宜。
在WO 99/07341和WO 99/12520 (SmithKline Beecham)中描述了代表性的油性喷雾组合物和乳膏组合物。代表性的含水喷雾剂前面已经在WO99/21855(SmithKline Beecham)中进行了描述。
在鼻传输的组合物中，以该药物占组合物重量的0.001-5％为宜，优选0.005-3％。适合的量包括占组合物重量的0.5％和1％(对于油性组合物和乳膏)以及0.01-0.2％(含水组合物)。
本发明的喷雾组合物可通过本领域公知的用于鼻喷雾的喷雾器件对鼻腔给药，例如气升泵。优选的器件包括那些用仪表计量以提供组合物的单位体积(优选100μl)，并选择性地加调节喷嘴以适用于鼻给药。
通过下列实施例对本发明进行举例说明。
对截短侧耳素类似物的命名的注解
在IUPAC体系下，式(a)化合物的分类名称为(1S，2R，3S，4S，6R，7R，8R，14R)-3，6-二羟基-2，4，7，14-四甲基-4-乙烯基-三环并[5.4.3.01，8]十四烷-9-酮。它的俗名也称姆替林(mutilin)并具有H.Bemer，G.Schulz，和H.Schneider在《四面体》(Tetrahedron)，1981，37，915-919中所述的编号系统。
(a)IUPAC编号 (a)姆替林编号
制备方法1(2S)-2-二氯乙酸基-11-O-三氟乙酰基-姆替林
(a) 姆替林的甲酰化衍生物
按与A.J.Birch，C.W.Holzapfel和R.W.Rickards(Tet(Suppl)1996 8第III部分359)所述的类似方法进行反应。用甲醇钠(3g)处理甲苯(330ml)中的姆替林(6g)和甲酸甲酯(100ml)并在氩条件下搅拌8小时。加入冰水(100ml)，再加入2N HCl(220ml)。摇动和分离该混合物，用乙醚提取含水部分。干燥此合并的有机物、蒸发、并用色谱法分析残余物，用醋酸乙酯/己烷混合物洗脱。首先被洗脱的是2-羟基亚甲基姆替林11，14-二甲酸酯(2.33g)：1HNMR(CDCl3)特别为5.02(1H，d)，5.77(1H，d)，6.94(1H，s)，7.89(1H，s)，8.10(1H，s)。其次被洗脱的是2-羟基亚甲基姆替林11-甲酸酯(3.0g)：1HNMR(CDCl3)特别为4.40(1H，d)，5.11(1H，d)，7.06(1H，s)，8.25(1H，d，J0.8Hz)。第三被洗脱的是2-羟基亚甲基姆替林14-甲酸酯和2-羟基亚甲基姆替林(1.8g)的混合物(2∶1)。
(b) 2-羟基亚甲基姆替林
将2-羟基亚甲基姆替林11，14-二甲酸酯(2.33g)和[2-羟基亚甲基姆替林14-甲酸酯+2羟基亚甲基姆替林](1.8g)溶解在乙醇(30ml)中、并用乙醇(60ml)中的0.5M KOH处理。1小时后，用醋酸乙酯(200ml)稀释该溶液，用2MHCl(120ml)和水(100ml)洗涤，干燥并蒸发得到泡沫状2-羟基亚甲基姆替林(3.6g)；1H NMR(CDCl3)特别为3.45(1H，d)，4.37(1H，d)，6.97(1H，s)。
(c) 2-重氮姆替林
在氩条件下，将二氯甲烷中的2-羟基亚甲基姆替林(3.6g)溶液冷却到-10度，用三乙胺(4.6ml)和甲苯磺酰基叠氮化物(3.55g)处理并升至室温。6小时后，用0.5M HCl(150ml)和水(100ml)洗涤该溶液、干燥并蒸发。从醋酸乙酯/己烷得到呈黄色结晶(1.7g)的2-重氮姆替林；IR(CHCl3)3634，2082和and1670cm-1。
(d) (2S)-2-二氯乙酸基姆替林
将二氯甲烷(40ml)中的2-重氮姆替林(1.7g)溶液进行冰冷却、并滴加二氯乙酸(0.5ml)处理。去除浴器、30分钟后使该溶液呈无色。用含水NaHCO3(50ml)洗涤、干燥、并蒸发。色谱法，用1∶3醋酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物为极性较小的主要产物(白色泡沫，1.6g)：1H NMR(CDCl3)特别为3.33(1H，t，J 5.8Hz)，4.33(1H，d，J 7Hz)，5.04(1H，t，J 9Hz)，5.2-5.4(2H，m)，5.96(1H，s)，6.14(1H，dd，J 17.5和10.5Hz)。
(e) (25)-2-二氯乙酸基-11-O-三氟乙酰基姆替林
用三氟乙酰基咪唑(1.54ml，0.0135mole)处理干四氢呋喃(120ml)中的(2S)-2-二氯乙酸基姆替林(5.8g，0.012mole)、并在室温下搅拌18小时。在混合物中加入醋酸乙酯(200ml)、然后用稀释的氯化钠溶液(2×200ml)洗涤。分离有机层、干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发至干。硅胶上的色谱法，用醋酸乙酯/己烷(9∶1)洗脱得到标题化合物(4.98g，71％)；1H NMR(CDCl3)特别为0.85(3H，d，J 7Hz)，0.95(3H，d，J 7Hz)，1.05(3H，s)，1.39(3H，s)，4.29(1H，t，J 7Hz)，4.86(1H，d，J 7Hz)，5.08(1H，t，J 9Hz)，5.99(1H，s)。
制备方法2 6-叔-丁氧基羰基氨基烟酸
用二-叔丁基二碳酸酯(15.8g)处理叔-丁醇(500ml)中的6-氨基烟酸甲酯(10g)并于100℃加热36小时。在真空下浓缩该混合物。用二乙醚研制得到6-叔丁氧基羰基氨基烟酸甲酯(12.8g)。用四氢呋喃(150ml)和水(150ml)混合物中的氢氧化锂一水合物处理该化合物18小时、蒸发至较小体积、然后用柠檬酸进行酸化。过滤得到白色固体的标题化合物(8.99g，57％)。M.S.(负离子化学电离)m/z237([M-H]-，80％)，193(100％)。
制备方法3 6-叔-丁氧基羰基氨基异烟酸
按制备方法2类似的方法从6-氨基异烟酸甲酯制备该标题化合物(D.J.Stanonis，《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)22(1957)475)得到1.54g。M.S.(负离子化学电离)m/z 237([M-H]-，55％)，193(100％)。
制备方法4 5-二-叔-丁氧基羰基氨基吡啶-3-基羧酸钠
(a)5-氨基烟酸乙酯 将乙醇(20ml)中的5-氨基烟酸(2.2g)(Bachman和Micucci，《美国化学会杂志》(J.Amer.Chem.Soc.)70(1948)2381)进行冰冷却，用HCl气体使其饱和并回流4小时。浓缩该混合物至较小体积、将其分配在EtOAc(100ml)和饱和的NaHCO3溶液(100ml)之间。用另外的NaHCO3水溶液洗涤有机相、干燥并蒸发至留下白色固体的标题化合物(1.34g)。M.S.(正离子化学电离)m/z 167(MH+，100％)。
(b)5-二-叔-丁氧基羰基氨基吡啶-3-基羧酸乙酯
用三乙胺(2.4ml)、二-叔-丁基二羧酸酯(5.12g)和4-二甲基氨基吡啶(14mg)处理1，2-二氯乙烷(20ml)中的5-氨基烟酸乙酯(1.3g)、回流1小时。蒸发溶剂、将残余物吸收在EtOAc(50ml)中，用水(2×50ml)洗涤、干燥并蒸发。色谱法得到白色固体的标题化合物(947mg)。M.S.(正离子化学电离)m/z 367(MH+，40％)，167(100％)。
(c)5-二-叔-丁氧基羰基氨基吡啶-3-基羧酸钠
用2N NaOH水溶液(1.62ml)处理二烷(15ml)/水(1ml)中的5-二-叔-丁氧基羰基氨基吡啶-3-基羧酸乙酯(0.9g)溶液、并搅拌过夜。蒸发该溶液得到固体的标题化合物，在真空下将其干燥(0.912g)。M.S.(正离子化学电离)m/z339(MH+游离酸，3％)，167(100％)。
制备方法5 6-二-叔-丁氧基羰基氨基吡啶-2-基羧酸钠
按与制备方法4的步骤2和3类似的方法从6-氨基吡啶-2基羧酸乙酯制备标题化合物(Ferrari和Marcon，Farmaco Ed.Sci.14(1959)594596)，得到定量的全部产率。NMR§(CD3OD)1.39(18H，s)，7.33(1H，dd)，7.76(1H，t)，7.95(1H，dd)。
制备方法6 5-二-叔-丁氧基羰基氨基吡啶-2-基羧酸钠
按与制备方法4的步骤2和3类似的方法从5-氨基吡啶-2基羧酸甲酯制备标题化合物(O.P.Shkurko和V.P.Mamaev，Chem.Heterocycl.Compd.26(1990)47-52)、全部产率为52％。NMR§(D2O)1.35(18H，s)，7.77(1H，dd)，7.92(1H，d)，8.38(1H，d)。
制备方法7 4-二-叔-丁氧基羰基氨基吡啶-2-基羧酸钠
(a)4-氨基吡啶-2-基羧酸甲酯 用10％Pd/C(0.3g)处理甲醇(30ml)中的4-硝基吡啶-2-基羧酸甲酯(0.7g)溶液(Deady等，Aus.J.Chem.24(1971)385-390)、并在大气压下的氢条件下搅拌过夜。过滤和蒸发该溶液、得到标题化合物(0.55g)。NMR§(CDCl3)3.97(3H，s)，4.34(2H，broad)，6.65(1H，dd)，7.39(1H，d)，8.32(1H，d)
(b)和(c) 按制备方法4的步骤(b)和(c)类似的方法进行、得到67％全部产率的标题钠盐。MS(负离子化学电离)m/z 337([M-H]-游离酸，70％，178(100％)。
制备方法8 6-甲氧基烟酸钠
按制备方法4的步骤(c)的类似方法水解6-甲氧基烟酸甲酯得到标题化合物。
制备方法9 2-叔-丁氧基羰基氨基噻唑-5-羧酸
(a)2-二-叔-丁氧基羰基氨基噻唑-5-羧酸甲酯 用三乙胺(2ml)、催化量的4-甲基氨基吡啶和二-叔-丁基二碳酸酯(8g)处理二氯甲烷(60ml)中的2-氨基噻唑-5-羧酸甲酯(2.3g)溶液(R.Noto，M.Ciofalo，F.Buccherj，G.Werber和D.Spinelli，JCS Perkin Trans.2，(1991)349-352)、并搅拌过夜。蒸发该溶液至较小体积，进行硅胶柱层析并用醋酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物(3.56g)。
(b)2-叔-丁氧基羰基氨基噻唑-5-羧酸 用2N NaOH溶液(9ml)处理二烷(50ml)中的2-二-叔-丁氧基羰基氨基噻唑-5-羧酸甲酯(3.56g)，搅拌1小时，再用17ml 2N NaOH处理，再搅拌1小时。用2N HCl使该混合物调至pH 8、并蒸发。将该固体吸收在水(10ml)中，用水(20ml)中的柠檬酸(6.6g)处理并用醋酸乙酯(30ml)提取。蒸发醋酸乙酯，用水(3×20ml)洗涤，干燥并蒸发得到固体标题化合物(0.96g)。NMR§(DMSO)1.50(9H，s)，7.95(1H，s)，11.90(1H，broad)。
制备方法10 2-叔-丁氧基羰基氨基噻唑4-羧酸
(a)2-氨基噻唑-4-羧酸乙酯 用浓硫磺酸处理乙醇(35ml)中的2-氨基噻唑-4-羧酸氢溴酸盐(10g)(E.C.Roberts和Y.F.Shealy，J.Med.Chem.15(1972)1310-1312)、并回流48小时。蒸发该溶液至原始体积的25％、并加入水(20ml)。加入NaHCO3成为碱性，过滤该固体，用水洗涤，并在真空下干燥得到标题化合物(5.64g)。NMR§(CDCl3)137(3H，t)，4.36(2H，q)，5.39(2H，broad)，7.43(1H，s)。
(b)和(c) 按与制备方法9的步骤(b)和(c)类似的方法进行，得到标题酸。NMR(CD3OD)1.45(9H，s)，7.77(1H，s)。
制备方法11 2，6-二(二-叔-丁氧基羰基氨基)嘧啶-4羧酸钠
(a)2，6-二氨基嘧啶-4-羧酸甲酯 用制备方法4的步骤(a)的方法，用HCl/MeOH使2，6-二氨基嘧啶4-羧酸(G.D.Davies，F.Baiocchi，R.K.Robins和C.C.Cheng，J.Org Chem 26(1961)2755-2759)酯化，产率100％。1H NMR§(DMSO)3.90(3H，s)，6.72(1H，s)，8.57(broad)，8.93(broad)。
(b)按与制备方法9的步骤(a)和制备方法4的步骤(c)类似的方法进行，得到标题化合物(经两个步骤30％)。1H NMR§(DMSO)1.38(18H，s)，4.45(18H，s)，7.71(1H，s)。
制备方法12 2-(1-叔-丁氧基羰基哌啶-4-基)噻唑-4-羧酸
用2N NaOH(0.6ml)处理二噁烷(5ml)/水(1ml)中的2-(1-叔-丁氧基羰基哌啶-4-基)噻唑-4-羧酸乙酯溶液(得自Tripos UK Ltd)(340mg)、并放置过夜。用EtOAc(20ml)和1M柠檬酸溶液(10ml)稀释该溶液、振动、分离。用水(3×10ml)洗涤有机物，干燥并蒸发得到固体标题化合物(295mg)。MS(正离子电喷雾)m/z 335(MNa+，30％)239(100％)；(负离子电喷雾)m/z 267([M-COOH]-，100％)。
制备方法13 2-甲氧嘧啶-5-羧酸
用2N NaOH(3.37ml)处理二噁烷(33ml)/水(33ml)中的2-甲氧嘧啶-5-羧酸甲酯基(944mg)溶液(Z.Budesinsky和J.Vavrina，Collect.Czech.Chem.Commun.37(1972)1721-1733)，放置过夜并蒸发至较低体积。将该残余物吸收在水(30ml)中，加入2N HCl调节pH至2，用EtOAc(4×30ml)提取该混合物。干燥EtOAc并蒸发得到白色固体的标题化合物(605mg)。1H NMR§(DMSO)4.00(3H，s)，9.03(2H，s)。
制备方法14 (2S)-2-二氯乙酸基-19，20-二氢-11-O-三氟乙酰基姆替林
按制备方法1的步骤(d)和(e)处理2-重氮基-19，20，二氢姆替林(H.Berner，G.Schulz和G.Fischer，Monatsh.fur Chemie，112(1981)1441-1450)得到标题化合物。MS(负离子电喷雾)m/z 603(MOAc-，65％)，543([M-H]-，100％)。
制备方法15 2-二-叔-丁氧基羰基氨基吡嗪-5-羧酸钠
按与制备方法9的步骤(b)类似的方法处理2-氨基吡嗪-5-羧酸乙酯(E.Felder，D.Pitre和E.B.Grabitz，Helv.Chim.Acta 47(1964)873-876)，然后进行制备方法4的步骤(c)，得到白色固体的标题化合物。NMR§(DMSO)1.38(18H，s)，8.51(1H，s)，8.88(1H，s)。
制备方法16 2-N-叔-丁氧基羰基-N-甲基氨基嘧啶-5羧酸钠
用制备4的步骤(a)的方法使2-N-甲基氨基嘧啶-5-羧酸(D.J.Brown和M.N.Paddon-Row，J.Chem.Soc.C，(1966)164-166)酯化。根据制备方法9的步骤(a)处理该酯、然后进行制备方法4的步骤(c)，得到标题化合物。NMR§(DMSO)1.42(9H，s)，3.28(3H，s)and 8.91(2H，s)。
制备方法17 5-二-叔-丁氧基羰基氨基-6-甲氧基烟酸钠
按制备方法9的步骤(a)的方法处理5-氨基-6-甲氧基烟酸甲酯(Morisawa等，Agric.Biol.Chem.40，(1976)101)，然后进行制备方法4的步骤(c)，得到标题化合物。MS(负离子化学电离)m/z 367([M-H]-，100％)。
制备方法18 6-二-叔-丁氧基羰基氨基-5-甲氧基烟酸钠
(a)6-氨基-5-甲氧基烟酸甲酯将甲醇(35ml)中的2-氨基-5-溴-3-甲氧基吡啶(7g)(den Hertog等，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas，74(1955)，1171)、二(三苯膦)二溴化钯(3.5g)和三-正-丁胺(9ml)的混合物施加80psi的一氧化碳的压力、并在112℃加热16小时。冷却并蒸发该混合物，将残余物进行色谱分析，用1∶1 EtOAc/己烷洗脱、得到标题化合物(2.32g)。MS(正离子化学电离)m/z183(MH+，100％)。
(b)和(c) 按与制备方法9的步骤(a)和制备方法4的步骤(c)类似的方法进行，得到6-二-叔-丁氧基羰基氨基-5-甲氧基烟酸钠(全部77％)。MS(负离子化学电离)m/z 367([M-H]-，100％)。
制备方法19 6-二-叔-丁氧基羰基氨基-5-硝基烟酸钠
根据制备方法4的步骤(a)对6-氨基-5-硝基烟酸(Marckwald，Chem.Ber.27，(1894)，1336)进行酯化、按制备方法9的步骤(a)进行N-保护、并根据制备方法4的步骤(c)进行酯水解，得到标题化合物。NMR§(DMSO)1.32(18H，s)，8.72(1H，s)，9.07(1H，s)。
制备方法20 2-二-叔-丁氧基羰基氨基-6-甲氧基嘧啶-4羧酸钠
(a)2-氯-6-甲氧基嘧啶-4-羧酸甲酯 用乙醇钠(3g)处理甲醇(100ml)中的2，6-二氯嘧啶-4-羧酸甲酯(10g)(M.Winn等，J.Med.Chem.36(18)，(1993)，2676-2688)，放置16小时。蒸发甲醇、将残余物分配在二氯甲烷和饱和的含水NaHCO3中。用盐水洗涤有机物、干燥并蒸发得到标题化合物(24％)。NMR§(CDCl3)4.00(3H，s)，4.07(3H，s)，7.37(1H，s)。
(b)2-氯-6-甲氧基嘧啶-4-羧酸钠 根据制备方法4的步骤(c)水解甲酯(a)得到标题化合物(100％)。NMR§(DMSO)3.93(3H，s)，7.04(1H，s)。
(c)2-氨基-6-甲氧基嘧啶-4-羧酸甲酯将浓氨水(30ml)中的2-氯-6-甲氧基嘧啶-4-羧酸钠(2g)溶液回流4小时并蒸发至干。将残余物吸收在经浓硫磺酸(1ml)处理的甲醇(200ml)中、回流16小时。蒸发至较小体积后，将混合物分配在EtOAc和饱和含水NaHCO3之间。用盐水洗涤有机层、干燥并蒸发得到白色固体标题化合物(700mg)。NMR§(CD3OD)3.92(3H，s)，3.94(3H，s)，6.81(1H，s)。
(d)2-二-叔-丁氧基羰基氨基-6-甲氧基嘧啶-4-羧酸钠 根据制备方法4的步骤(b)对氨基嘧啶(c)进行保护，并按照制备方法4的步骤(c)进行酯水解，得到标题化合物。
制备方法21 2-二-叔-丁氧基羰基氨基嘧啶-4-基羧酸钠
按与制备方法4类似的方法从2-氨基嘧啶-4-羧酸(T.Matsukawa，K.Shirakawa，J.Pharm.Soc.Japan(1952)，72，909-912)制备标题化合物。NMR§(DMSO)1.39(18H，s)，7.59(1H，d，J 5Hz)，8.72(1H，d，J 5Hz)。
制备方法22 6-N-叔-丁氧基羰基-N-甲基氨基烟酸
(a)6-甲基氨基烟酸氢氯化物 将6-氯烟酸(4.5g)溶解在甲醇(50ml)中，用乙醇中的33％甲胺溶液(25ml)处理；并于140℃在密封的高压气体贮罐中加热18小时。冷却该混合物并蒸发至干。用1∶1甲醇/二乙醚研制得到标题化合物(3.7g，69％)。MS(正为电喷雾)m/z 153(MH+.100％)。
(b)6-甲基氨基烟酸甲酯 用浓硫酸(2ml)处理甲醇(100ml)中的6-甲基氨基烟酸氢氯化物(3.65g)、并在回流下加热18小时。蒸发该混合物至干、将残余物分配在乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液之间。干燥有机层、并蒸发至干得到标题化合物(1.07g)。M.S(正离子电喷雾)m/z 167(MH+，100％)。
(c)6-N-叔-丁氧基羰基-N-甲基氨基烟酸甲酯 按与制备方法4的步骤(b)类似的方法制备标题化合物得到(1.41g，58％)。
(d)6-N-叔-丁氧基羰基-N-甲基氨基烟酸 按与制备方法2的酯水解类似的方法进行酯水解得到标题化合物(76％)。MS(负离子化学电离)m/z251([M-H]-，100％)。
制备方法23 3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)哒嗪6-羧酸钠
(a)3-甲基氨基哒嗪-6-羧酸 用乙醇(2.16ml)中的8M甲胺处理3-氯哒嗪-6-羧酸(2.5g)(R.F.Homer，H.Gregory W.G.Overend and L.F.Wiggins，J.Chem.Soc(1948)2195-9)，并于100℃在密封的高压气体贮罐中加热18小时。用5N HCl使该溶液酸化至pH 4，滤除沉淀物，得到标题化合物(0.58g)。MS(负离子化学电离)m/z 152([M-H]-，100％)。
(b)3-甲基氨基哒嗪-6-羧酸乙酯 用HCl气体使乙醇(50ml)中的3-甲基氨基哒嗪-6-羧酸(0.58g)饱和、回流48小时并蒸发。将残余物分配在EtOAc和含水NaHCO3之间、分离、用EtOAc在提取含水层。干燥有机层并蒸发得到标题化合物(0.61g)。MS(正离子化学电离)m/z 182(MH+，100％)。
(c)3-(N-叔-丁氧基羰基-N-甲基氨基)哒嗪-6-羧酸乙酯 制备方法与制备方法9的步骤(a)类似(72％)。MS(正离子化学电离)m/z 282(MH+，100％)。
(d)3-(N-叔-丁氧基羰基-N-甲基氨基)哒嗪-6-羧酸钠 制备方法与制备方法4的步骤(c)类似(93％)。MS(负离子化学电离)m/z 252([M-H]-，100％)。
制备方法24 6-(二-叔-丁氧基羰基氨基)-5-氰基烟酸钠
(a)6-羟基-5-碘烟酸 将水(200ml)和H2SO4(80ml)中的6-羟基烟酸(20g)加热至90℃放置1小时。逐部分同时加入碘酸钾(0.42当量)和碘化钾(0.96当量)共2小时。在90℃又经1小时后，冷却该混合物至60℃，并加入1kg冰。过滤掉棕色固体、干燥并吸收至DMF(30ml)/EtOH(1l)中。加入偏亚硫酸氢钠直至棕色消失，将该混合物注入冰(2kg)上，再加入1.5l水、过滤白色固体得到标题化合物(16.5g)。NMR§(DMSO)12.95(1H，broad)，12.35(1H，broad)，8.36(1H，d)，8.03(1H，d)。
(b)6-氯-5-碘烟酸甲酯 在亚硫酰氯(40ml)/DMF(5ml)中使6-羟基-5-碘烟酸(15.25g)回流4小时、冷却并蒸发至干。将残余物吸收在氯仿(50ml)中并加入甲醇(100ml)。蒸发得到标题化合物(17g)。NMR§(CDCl3)8.92(1H，d)，8.71(1H，d)，3.96(3H，s)。
(c)6-氯-5-碘烟酸钠 制备方法与制备方法4的步骤(c)类似(100％)。NMR§(DMSO)8.72(1H，d)，8.59(1H，d)。
(d)6-氨基-5-碘烟酸甲酯 于150℃在密封的高压气体贮罐中加热0.88氨水(125ml)中的6-氯-5-碘烟酸盐(5g)18小时、冷却并蒸发至干。根据制备方法22的步骤(b)的方法是残余物酯化(2.44g)。MS(-ve离子化学电离)m/z277([M-H]-，100％)。
(e)6-氨基-5-氰基烟酸甲酯 将二噁烷(50ml)中的6-氨基-5-碘烟酸甲酯(2.44g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(4％重量)、1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁(16％重量)和氰化亚铜(4当量)混合物进行回流4小时、冷却并过滤。蒸发滤出液，将残余物进行色谱分析、用4％MeOH/CH2Cl2洗脱得到标题化合物(1.45g)。NMR§(DMSO)8.95(1H，d)，8.69(1H，d)，7.79(2H，broad)，3.80(3H，s)。
(f)6-(二-叔-丁氧基羰基氨基)-5-氰基烟酸甲酯 制备方法与制备方法9的步骤(a)类似(73％)。NMR§(CDCl3)9.25(1H，d)，8.60(1H，d)，4.01(3H，s)，1.46(18H，s)。
(g)6-(二-叔-丁氧基羰基氨基)-5-氰基烟酸钠 制备方法与制备方法4的步骤(c)类似(100％)。NMR§(D2O)9.03(1H，d)，8.06(1H，d)，1.32(18H，s)。
根据I.T.Forbes，R.T.Martin and G.E.Jones，“作为拮抗剂的吲哚脲衍生物的制备方法”，PCT国际申请(1993)W09318028 A1 19930916所述的方法制备嘧啶-5-羧酸。
根据P.Dorigo，D.Fraccarollo，G.Santostasi，I.Maragno和M.Floreani，J.Med.Chem.39(1996)3671-3683所述的方法制备2-二甲基氨基嘧啶-5-羧酸。
从Chembridge获得吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸。
根据Tschitschibabin等，Chem.Ber.(1929)，62，3052所述的方法制备6-二甲基氨基烟酸。
根据R.F.Homer，H.Gregory，W.G.Overend and L.F.Wiggins，J.Chem.Soc.(1948)，2195-2199所述的方法制备3-氯哒嗪-6-羧酸。
实施例1(6-氨基-3-吡啶基羰基)氨基甲酸2-(S)-羟基姆替林14-酯
(a) (6-叔-丁氧羰基氨基-3-吡啶基羰基)氨基甲酸-2-(S)-2-二氯乙酸基姆替林14-酯-11-三氟醋酸酯
用草酰氯(0.44ml)和二甲基甲酰胺(1滴)处理二氯甲烷(100ml)中的6-叔-丁氧基羰基氨基烟酸(1.0g)，于室温搅拌3小时。蒸发至干得到酰基氯，将其溶解在二氯甲烷(150ml)中并用氰酸银(1.0g，6.7mmoles)、2-(S)-2-二氯乙酸基姆替林11-三氟醋酸酯(2.3g)和三乙胺(0.65ml)处理，于室温搅拌18小时。过滤并蒸发滤出液至干，然后进行硅胶色谱法、用己烷中的25％醋酸乙酯洗脱得到白色泡沫的标题化合物(0.53g，15％)。
(b)(6-叔-丁氧基羰基氨基-3-吡啶基羰基)氨基甲酸2-(S)-羟基姆替林14-酯
用乙醇溶液(2.5ml，1.2mmoles)中的0.5N氢氧化钾处理无水乙醇(20ml)中的(6-叔-丁氧基羰基氨基-3-吡啶基羰基)氨基甲酸2-(S)-2-二氯乙酸基-姆替林14-酯-11-三氟醋酸酯(0.52g)，于室温搅拌4小时。蒸发该混合物至干、将残余物分配在水和醋酸乙酯之间。分离有机层、干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发至干得到标题化合物(0.37g，100％)。
(c)(6-氨基-3-吡啶基羰基)氨基甲酸2-(S)-羟基姆替林14-酯
用三氟醋酸(2ml)处理二氯甲烷(50ml)中的(6-叔-丁氧基羰基氨基-3-吡啶基羰基)氨基甲酸2-(S)-羟基姆替林14-酯(0.37g)，于室温搅拌5小时。蒸发该混合物至干、将残余物分配在10％碳酸钾溶液和10％甲醇/二氯甲烷(2×100ml)之间。分离有机层、干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发至干。硅胶上的色谱法，用8％甲醇/二氯甲烷洗脱得到白色固体的标题化合物(0.117g，37％)。M.S.(-ve离子电喷雾)m/z 498([M-H]-，30％)，161(100％)。
实施例2-27
(a) 以下按与实施例1的步骤(a)类似的方法进行制备 
通过在亚硫酰氯化物(20ml)中将2-氨基嘧啶-5-基羧酸(0.4g)(P.Schenone等，J.Heterocyclic Chem.27(1990)295)回流4小时、然后蒸发至干，这样可制备实施例10的2-氨基嘧啶-5-基羰基氯化物盐酸盐。
实施例3
(b)(5-二-叔-丁氧基羰基氨基烟酰基)氨基甲酸2-(S)-羟基姆替林14-酯用饱和的含水NaHCO3(25ml)处理乙醇(25ml)中的(5-二-叔-丁氧基羰基氨基烟酰基)氨基甲酸2-(S)-二氯乙酸基姆替林14-酯-11-三氟醋酸酯(0.25g)、用力搅拌2.5小时。用EtOAc(150ml)和水(150ml)稀释该混合物、震荡并分离。干燥并蒸发有机层得到白色固体的标题化合物(0.198g)。MS(-ve离子电喷雾)m/z 698([M-H]-，100％)。
实施例2，4-17，19-21和24-26
(b) 以下按与实施例1或实施例3的步骤(b)类似的方法进行制备。
实施例3
(c)(5-氨基烟酰基)氨基甲酸2-(S)-羟基姆替林14-酯将三氟醋酸(2ml)中的(5-二-叔-丁氧基羰基氨基烟酰基)氨基甲酸2-(S)-羟基姆替林14酯(0.198g)放置1小时并蒸发。用EtOAc(10ml)和饱和的含水NaHCO3(10ml)处理残余物、震荡并分离。干燥并蒸发有机层。色谱法(EtOAc/MeOH)得到标题化合物(0.084g)。MS(-ve离子电喷雾)m/z 698([M-H]-，100％)。
实施例2，4-6，8-9，11-12，15，20-21，24和26
(c) 以下按与实施例1或实施例3的步骤(b)类似的方法进行制备。 
实施例18(2-N-甲基氨基嘧啶-5-基羰基)氨基甲酸2-(S)-羟基姆替林14-酯
(b)(2-N-甲基氨基嘧啶-5-基羰基)氨基甲酸2-(S)-二氯乙酸基-11-O-三氟乙酰丙酮基姆替林14-酯
采用实施例3的步骤(c)的方法用TFA使步骤(a)的BOC-保护的物质(见表)去保护(100％)。MS(负离子电喷雾)m/z 719([M-H]-，100％)。
(c)(2-N-甲基氨基嘧啶-5-基羰基)氨基甲酸2-(S)羟基姆替林14-酯
根据实施例3的步骤(b)的方法处理步骤(b)的物质，得到标题化合物(64％)。MS(正离子电喷雾)m/z 515(MH+，100％)。
实施例22(b)(6-氨基-5-硝基烟酰基)氨基甲酸2-(S)-羟基姆替林14-酯
根据实施例3的步骤(c)的方法用TFA处理(6-二-叔-丁氧基羰基氨基-5-硝基烟酰基)氨基甲酸2-(S)-二氯乙酸基-11-O-三氟乙酰基姆替林(见表)、然后根据实施例3的步骤(b)用碱处理，得到标题化合物(95％)，MS(-ve离子化学电离)m/z 543([M-H]-，100％)。
实施例23(b)(2-氨基-6-甲氧基嘧啶-4-基羰基)氨基甲酸2(S)-羟基姆替林14-酯
根据实施例3的步骤(c)的方法用TFA处理(2-二-叔-丁氧基嘧啶-4-基羰基)氨基甲酸2-(S)-二氯乙酸基-11-O-三氟乙酰基姆替林(见表)、然后根据实施例3的步骤(b)用碱处理，得到标题化合物。MS(-ve离子电喷雾)m/z529([M-H]-，60％)，193(100％)。
实施例27(3-氨基-6-哒嗪基羰基)氨基甲酸2-(S)-羟基姆替林14-酯盐酸盐。
(b) (四唑并[1，5-b]哒嗪-6-基羰基氨基甲酸(2S)-2-二氯乙酸基-11-O-三氟乙酰基姆替林14-酯
该标题化合物通过以下方法制备：用DMF(20ml)中的叠氮化钠(0.162g)处理1-(3-氯-6-哒嗪基羰基)氨基甲酸(2S)-2-二氯乙酸基-11-O-三氟乙酰基姆替林14-酯(见表)(1.5g)、于室温放置4小时。然后蒸发该混合物至干、用醋酸乙酯(50ml)提取该残余物、并用水(3×50ml)洗涤、干燥并蒸发得到(1.02g，70％)。M.S.(-ve离子电喷雾)m/z 731([M-H]-，15％)，164(100％)。
(c)(3-三苯基亚正膦基氨基-6-哒嗪基羰基)氨基甲酸(2S)-2-二氯乙酸基-11-O-三氟乙酰基姆替林14-酯。
在含三苯基膦(0.165g)的氯苯(10ml)中于110℃将(四唑并[1，5-b]哒嗪-6-基羰基)氨基甲酸-(2S)-2-二氯乙酸基-11-O-三氟乙酰基姆替林14-酯(0.45g)加热18小时。蒸发、然后用己烷中的50％醋酸乙酯洗脱的硅胶上的色谱法，得到标题化合物(0.255g，43％)。M.S.(+ve离子电喷雾)m/z 967(MH+，80％)，839(100％)。
(d)(3-氨基-6-哒嗪基羰基)氨基甲酸-(2S)-2-二氯乙酸基-11-
O-三氟乙酰基姆替林14-酯
用冰醋酸(5ml)和水(0.5ml)处理(3-三苯基亚正膦基氨基-6-哒嗪基羰基)氨基甲酸(2S)-2-二氯乙酸基-11-O-三氟乙酰基姆替林14-酯(0.25g)、并在100℃加热1小时。蒸发该混合物至干、用醋酸乙酯提取、并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤、干燥并蒸发至干，得到标题化合物与三苯基膦氧化物的1∶1混合物(0.23g，88％)。
M.S(-ve离子电喷雾)m/z 705([M-H]-，18％)，375(100％)。
(e)(3-氨基-6-哒嗪基羰基)氨基甲酸-(2S)-2-羟基姆替林14酯盐酸盐
按实施例3的(b)用碳酸氢钠水溶液处理(3-氨基-6-哒嗪基羰基)氨基甲酸-(2S)-2-二氯乙酸基-11-O-三氟乙酰基姆替林14-酯(0.23g)、然后用挥发性的氯化氢处理，得到标题化合物(0.05g，41％)。M.S.(-ve离子电喷雾)m/z499([M-H]-，100％)。
实施例28(3-N-甲基哒嗪-6-基羰基)氨基甲酸2-(S)-羟基姆替林14-酯
(b)(3-N-甲基哒嗪-6-基羰基)氨基甲酸2-(S)-二氯乙酸基-11-O-三氟乙酰基姆替林14-酯
采用实施例3的步骤(c)的方法用TFA使步骤(a)的BOC-保护的物质(见表)去保护(73％)。MS(-ve离子电喷雾)m/z 720([M-H]-，100％)。
(c)(3-N-甲基哒嗪-6-基羰基)氨基甲酸2-(S)-羟基姆替林14酯根据实施例3的步骤(b)的方法处理步骤(b)的物质，得到标题化合物(44％)。MS(+ve离子电喷雾)m/z 513(MH+，100％)。
实施例29(6-氨基-5-氰基烟酰基)氨基甲酸2-(S)-羟基姆替林14-酯
(b)(6-氨基-5-氰基烟酰基)氨基甲酸2-(S)-二氯乙酸基-11-O-三氟乙酰基姆替林14-酯
采用实施例3的步骤(c)的方法用TFA使步骤(a)的BOC-保护的物质(见表)去保护(76％)。MS(-ve离子电喷雾)m/z 729([M-H]-，100％)。
(c)(6-氨基-5-氰基烟酰基)氨基甲酸2-(S)-羟基姆替林14-酯
根据实施例3的步骤(b)的方法处理步骤(b)的物质，得到标题化合物(60％)。MS(+ve离子电喷雾)m/z 523(MH+，100％)。
实施例30[2-(1-羧酰氨基甲基哌啶-4-基)噻唑-4-羰基]氨基甲酸2-(S)-羟基姆替林14-酯
用碳酸钾(73mg)和2-溴乙酰胺(29mg)处理乙腈(3.5ml)/DMF(0.5ml)中的[2-(哌啶-4-基)噻唑-4-羰基]氨基甲酸2-(S)羟基姆替林14-酯(实施例12，120mg)、搅拌过夜。用EtOAc(10ml)稀释该混合物、用水(3×10ml)洗涤、干燥并蒸发。色谱用氯仿/甲醇/0.88NH3(aq)94∶6∶0.6洗脱，得到标题化合物(90mg)。MS(+ve离子电喷雾)m/z 631(MH+，30％)，269(100％)。
实施例31[2-(1-氰基甲基哌啶-4-基)噻唑-4-羰基]氨基甲酸2-(S)-羟基姆替林14-酯
用溴乙腈作烷基化剂，与实施例30类似的反应得到标题化合物(74％)MS(-ve离子电喷雾)m/z 611([M-H]-，100％)。
实施例32(6-氨基吡啶-2-基羰基)氨基甲酸19，20-二氢-2-(S)羟基姆替林14-酯
用10％Pd/C(50mg)处理乙醇(20ml)中的(6-氨基吡啶-2-基羰基)氨基甲酸2(S)-羟基姆替林14酯(实施例4)(150mg)、并在大气压下的氢条件下搅拌过夜。过滤掉催化剂，蒸发滤出液得到标题化合物(130mg)。MS(+ve离子电喷雾)m/z 502(MH+，40％)，524(MNa+，65％)，565(100％)。
实施例33(6-氨基-5-氰基烟酰基)氨基甲酸19，20-二氢-2-(S)羟基姆替林14-酯
根据实施例32的方法使(6-氨基-5-氰基烟酰基)氨基甲酸2-(S)-羟基姆替林14-酯氢化(但使用二噁烷代替EtOH作溶剂)，得到标题化合物(62％)。MS(-ve离子电喷雾)m/z 525([M-H]-，100％)。
实施例34(3-氧-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-7-基羰基)氨基甲酸19，20-二氢-2-(S)-羟基姆替林14-酯
(a)(5，6-二氨基烟酰基)氨基甲酸19，20-二氢-2-(S)-羟基姆替林14-酯
根据实施例32的方法使(6-氨基-5-硝基烟酰基)氨基甲酸2-(S)-羟基姆替林14-酯(实施例22)氢化，得到标题化合物(86％)。MS(+ve离子化学电离)m/z 517(MH+，100％)。
(b)(3-氧-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-7-基羰基)氨基甲酸19，20-二氢-2-(S)-羟基姆替林14-酯
用乙醛酸乙酯(150ml 4.9M甲苯溶液)溶液处理乙醇(10ml)中的(5，6-二氨基烟酰基)氨基甲酸19，20-二氢-2-(S)羟基姆替林14-酯(118mg)溶液、并加热至50℃共3小时。蒸发溶剂、将残余物进行色谱分析、用二氯甲烷/甲醇97∶3洗脱，得到标题化合物(13mg)。MS(+ve离子化学电离)m/z 555(MH+，100％)。
实施例35(2-氨基噻唑-5-基羰基)氨基甲酸19，20-二氢-2-(S)羟基姆替林14-酯
(a)(2-叔-丁氧基羰基氨基噻唑-5-基羰基)氨基甲酸19，20-二氢-2-(S)-羟基姆替林14-酯
按实施例32所述的方法使(2-叔-丁氧基羰基氨基噻唑-5-基羰基)氨基甲酸-2-(S)-羟基姆替林14-酯(实施例8，步骤(b))氢化，得到标题化合物(46％)。MS(负离子电喷雾)m/z 606([M-H]-，50％)，268(100％)。
(b)(2-氨基噻唑-5-基羰基)氨基甲酸19，20-二氢-2-(S)羟基姆替林14-酯
按实施例3的步骤(c)的方法对BOC-保护的步骤(a)的化合物进行去保护，得到标题化合物(46％)。MS(负离子电喷雾)m/z 506([M-H]-，100％)。
实施例36(5-氨基-6-甲氧基烟酰基)氨基甲酸19，20-二氢-2-(S)羟基姆替林14-酯
按实施例32所述的方法使(5-氨基-6-甲氧基烟酰基)氨基甲酸2-(S)-羟基姆替林14-酯氢化，得到标题化合物。MS(负离子电喷雾)m/z 530([M-H]-，50％)，192(100％)。
实施例37-39
(a)使用2-(S)-2-二氯乙酸基-19，20-二氢-11-O-三氟乙酰基姆替林(制备14)、按实施例1的步骤(a)的类似方法制备下列化合物。 
实施例37(b)(2-甲基氨基嘧啶-5-基羰基)氨基甲酸19，20-二氢-2-(S)-羟基姆替林14-酯
根据实施例3，步骤(c)的方法用TFA处理(2-N-叔-丁氧基羰基-N-甲基氨基嘧啶-5-基羰基)氨基甲酸2-(S)-二氯乙酸基-19，20-二氢-11-O-三氟乙酰基姆替林14-酯(见表)(100％)，[MS(ve离子电喷雾)m/z 721([M-H]-，100％)]，然后根据实施例3的步骤(b)的方法用碱处理(44％)，MS(负离子电喷雾)m/z515([M-H]-，100％)。
实施例38(b)(2-甲氧基嘧啶-5-基羰基)氨基甲酸19，20二氢-2-(S)-羟基姆替林14-酯
根据实施例3的步骤(b)使(2-甲氧基嘧啶-5-基羰基)氨基甲酸2-(S)-二氯乙酸基-19，20-二氢-11-O-三氟乙酰基姆替林14-酯去保护，得到标题化合物(43％)。MS(正离子电喷雾)518(MH+，100％)。
实施例39(b)(6-氨基烟酰基)氨基甲酸19，20-二氢-2-(S)羟基姆替林14-酯
根据实施例3的步骤(b)的方法使(6-叔-丁氧基羰基氨基烟酰基)氨基甲酸2-(S)-二氯乙酸基-19，20二氢-11-O-三氟乙酰基姆替林14-酯(见表)去保护(65％)[MS(-ve离子化学电离)m/z 600([M-H]-，100％)]、然后进行实施例3的步骤(c)(39％)。MS(-ve离子离子电喷雾)m/z 500([M-H]，100％)。
生物学数据
采用常规的MIC测定，评定了本发明化合物对致病生物的抗菌活性。
实施例1-39化合物对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌1629、粘膜炎莫拉氏菌、流感嗜血菌Q1的MICs＜4μg/ml。
用人的肝微粒体制剂证实了2S-羟基化合物的稳定性提高了。因此，对于其中R1＝2-氨基-4-吡啶基且R2＝乙烯基的化合物，发现在人肝微粒体存在下的固有的清除率(CLi，对代谢速率的一种测定)为：2α-H，CLi＞50 ml/分/g肝；2α-OH，CLi＝6.5ml/分/g肝。
Claims (11)
1、式(I)化合物：其中：
R1为可被取代或不被取代的5-或6-元杂芳基；和
R2为乙烯基或乙基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1包括5或6-元单环，该单环含1个或2个氮原子并且还可含有或不含有选自氧或硫的杂原子；或包括含3个氮原子的5或6-元环；或包括与苯环或含1或2个氮原子的可被取代或不被取代的第二个5或6元杂芳环稠合的含1个或2个氮原子的5或6-元环。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R1包括吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、异噁唑、噻唑、咪唑、吡唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、苯并咪唑、3-氧-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪或吡唑并[1，5-a]嘧啶。
4.如权利要求1-3任一项所述的式(I)化合物，其中R1包括吡啶、嘧啶和噻唑。
5.如权利要求1-4任一项所述的式(I)化合物，其中R1的取代基选自：氨基、单-或二-(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、硝基和含N-的杂环基。
6.如权利要求1所述的式(I)化合物，选自：
(6-氨基-3-吡啶基羰基)氨基甲酸2-(S)-羟基姆替林14-酯；
(5-氨基烟酰)氨基甲酸2-(S)-羟基姆替林14-酯；
(2-N-甲基氨基嘧啶-5-基羰基)氨基甲酸2-(S)-羟基姆替林14酯；
(3-氨基-6-哒嗪基羰基)氨基甲酸2-(S)-羟基姆替林14-酯；
(3-N-甲基哒嗪-6-基羰基)氨基甲酸2-(S)-羟基姆替林14-酯；
(6-氨基-5-氰基烟酰)氨基甲酸2-(S)-羟基姆替林14-酯；
[2-(1-羧酰氨基甲基哌啶-4-基)噻唑-4-羰基]氨基甲酸2-(S)-羟基姆替林14-酯；
[2-(1-氰甲基哌啶-4-基)噻唑-4-羰基]氨基甲酸2-(S)-羟基姆替林14-酯；
(6-氨基吡啶-2-基羰基)氨基甲酸19，20-二氢-2-(S)-羟基姆替林14酯；
(6-氨基-5-氰基烟酰)氨基甲酸19，20-二氢-2-(S)-羟基姆替林14酯；
(3-氧-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-7-基羰基)氨基甲酸19，20-二氢2-(S)-羟基姆替林14-酯；
(2-氨基噻唑-5-基羰基)氨基甲酸19，20-二氢-2-(S)-羟基姆替林14-酯；
(5-氨基-6-甲氧基烟酰)氨基甲酸19，20-二氢-2-(S)-羟基姆替林14-酯；
(6-氨基-5-硝基烟酰)氨基甲酸2-(S)-羟基姆替林14-酯；
(2-氨基-6-甲氧嘧啶-4-基羰基)氨基甲酸2-(S)-羟基姆替林14酯；以及
式(I)化合物中，其中R2为乙基、R1选自下列基团的化合物：
7.如权利要求1所述的式(I)化合物，选自：
(5-氨基-6-甲氧基-3-吡啶基羰基)氨基甲酸2-(S)-羟基姆替林14-酯；
(5-氨基-6-甲氧基-3-吡啶基羰基)氨基甲酸19，20-二氢-2-(S)-羟基姆替林14-酯；
(6-氨基-3-吡啶基羰基)氨基甲酸19，20-二氢-2-(S)-羟基姆替林14-酯；
(6-二甲基氨基-3-吡啶基羰基)氨基甲酸2-(S)-羟基姆替林14-酯；和
(3-氨基-6-哒嗪基羰基)氨基甲酸2-(S)-羟基姆替林14-酯。
8.一种药物组合物，含有如权利要求1所述的式(I)化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
9.用于治疗的权利要求1所述的式(I)化合物。
10.一种制备如权利要求1所述的式(I)化合物的方法，该方法包括将下式(II)化合物：其中X和P为氢或羟基保护基团如酰基，R2如权利要求1所定义；
与化学式为R1ACONCO的酰基异氰酸酯反应，其中R1A为前文所述的R1或包含被保护取代基的可转化为R1的基团，此后，如需要，可包括下列步骤：
(i)使P和/或X基团去保护，分别在2或11位形成羟基，
(j)将R1A去除保护基团转化为R1，
(k)将R1转化为另一R1基团，和
(1)在12位使乙烯基氢化形成乙基。
11.一种式(II)化合物
其中P和X为羟基保护基团，R2如权利要求1所定义。
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