CN1407972A - 4－嘧啶基－n－酰基－l－苯基丙氨酸类化合物 - Google Patents

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Abstract

公开了一种式(I)化合物，其中R1－R6如说明书所定义。所述化合物是VCAM－1和细胞表达VLA－4之间的结合的抑制剂，因此可用于治疗其症状和或损害与VCAM－1到细胞表达VLA－4的结合的疾病。

Description

4-嘧啶基-N-酰基-L-苯基丙氨酸类化合物
血管细胞附着分子-1(VCAM-1)，免疫球蛋白(Ig)超基因家族的一员，在激活的而不是休眠的内皮上表达。在包括循环淋巴细胞、嗜曙红细胞、嗜碱细胞和单核细胞但不包括嗜中性粒细胞的很多细胞类型上表达的整联蛋白VLA-4(α4β1)是VCAM-1的主要受体。VCAM-1或VLA-4的抗体能够阻断这些单核白细胞以及黑素瘤细胞结合到体外的激活内皮上。每种蛋白的抗体都已在几种动物炎症模型中有效抑制了白细胞浸润和防止组织损伤。抗VLA-4单克隆抗体已经显示能够阻断佐剂诱导的关节炎中的T-细胞移出，防止哮喘模型中的嗜曙红细胞积累和支气管缩小，并减少麻痹，抑制单核细胞和淋巴细胞在实验性自身免疫脑炎(EAE)中的浸润。抗VCAM-1单克隆抗体已经显示能够延长心脏同种异体移植物的存活时间。最近的研究已经说明抗VLA-4mAbs能够防止非肥胖糖尿病小鼠中的胰岛炎和糖尿病，并显著缓解结肠炎的棉顶绢毛猴(cotton-toptamarin)模型中的炎症。此外还表明VCAM在在炎性肠病的TNB/乙醇大鼠模型中的炎性结肠组织的内皮细胞上表达(Gastroenterology 1999，116，874-883)。
因此，抑制含α4的整联蛋白和VCAM-1的相互作用的化合物有作为治疗慢性炎症，例如类风湿性关节炎(RA)，多发性硬化症(MS)，哮喘，和炎性肠病(IBD)的治疗剂的价值。本发明的化合物的确具有这种效果。
除非另外指明，说明书中使用的术语“卤素”是指四种卤素即溴、氯、氟和碘中的任意一种。优选的卤素是溴、氟和氯。
术语“低级烷基”单独或结合在一起表示含至多6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
术语“取代的低级烷基”是指如上定义的低级烷基，它被一个或多个独立地选自环烷基、硝基、芳氧基、芳基、羟基、卤素、氰基、低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷硫基(alkylthio)、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氨基和单或二低级烷基氨基的基团取代。取代的低级烷基的例子包括2-羟乙基、3-氧代丁基、氰基甲基和2-硝基丙基。
用于R4、R22或R23的术语“全氟低级烷基”是指如上定义的取代的低级烷基，它是所有的氢都被氟取代的甲基或乙基，即三氟甲基和五氟乙基。
术语“低级烯基”是指带有2-10个碳原子并具有一个位于任意两个相邻的碳原子之间的双键的亚烷基基团。
术语“环烷基”是指未取代的或取代的3至7元碳环(carbacyclic ring)。本发明有用的取代基是羟基、卤素、氰基、低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷基、芳酰基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、芳基、杂芳基和取代的氨基。
术语“低级烷氧基”是指含有至多6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等。
术语“低级烷基硫基”是指通过二价硫原子结合到分子的其余部分的低级烷基，例如，甲基巯基或异丙基巯基。术语“低级烷基亚磺酰基”是指如上定义的通过亚磺酰基中的硫原子结合到该分子的其余部分的低级烷基。术语“低级烷基磺酰基”是指如上定义的通过磺酰基中的硫原子结合到该分子的其余部分的低级烷基。
术语“芳基”是指单或二元环芳香基团，例如苯基或萘基，其未被取代或被常规的取代基取代。优选的取代基是低级烷基、低级烷氧基、羟基低级烷基、羟基、羟基烷氧基、卤素、低级烷基硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氰基、硝基、全氟烷基、烷酰基、芳酰基、芳基炔基、低级炔基和低级烷酰基氨基。可以根据本发明使用的芳基的例子是苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、对氯苯基、间羟基苯基、间甲基硫代苯基、2-甲基-5-硝基苯基、2，6-二氯苯基、1-萘基等。
术语“芳基烷基”是指如上定义的低级烷基，其中一个或多个氢原子被一个如上定义的芳基或杂芳基取代。任何常规的芳烷基例如苄基等都可以根据本发明使用。
术语“杂芳基”是指含有独立地为N，S或O的1、2、3或4个杂原子的、未被取代的或被取代的5-或6-元单环杂芳环或9-或10-元双环杂芳环。杂芳环的例子是吡啶、苯并咪唑、吲哚、咪唑、噻吩、异喹啉、喹唑啉(quinzoline)等。如上为“芳基”定义的取代基包括在杂芳基的定义中。
术语“低级烷氧基羰基”是指通过羰基连接到该分子的其他部分的低级烷氧基。烷氧基羰基的例子是乙氧基羰基等。
术语“低级烷基羰基氧基”是指通过氧原子结合到该分子的其他部分的低级烷基羰基氧基基团，例如乙酰氧基。术语“酰氧基”的含义与其相同。
术语“低级烷酰基”是指通过羰基结合到该分子的其他部分的低级烷基，并在含义上包括上述定义的基团，例如乙酰基、丙酰基等。术语“全氟低级烷酰基”是指通过羰基结合到该分子的其余部分的全氟低级烷基(其中所有的氢都被氟取代的取代低级烷基，优选三氟甲基或五氟乙基)。
术语“全氟低级烷酰基氨基”是指通过氨基结合到该分子的其他部分的全氟低级烷酰基。
术语“低级烷基羰基氨基”是指通过氮原子结合到该分子的其他部分的低级烷基羰基，例如乙酰基氨基。术语“低级烷基氨基羰基”是指通过羰基结合到该分子的其余部分的低级烷基氨基基团。
术语“芳基氨基羰基”是指结合到进一步通过羰基键合到分子的其余部分上的氨基上的芳基。
术语“芳酰基”是指通过羰基结合到该分子的其余部分的单或双环芳基或杂芳基。芳酰基的例子有苯甲酰基、3-氰基苯甲酰基、2-萘酰基，烟酰基等。
药学上可接受的盐是本领域众所周知的并且能够根据该化合物的化学性质通过常规的方法制备。用于酸性化合物的药学上可接受的盐的例子有碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、钙、镁、碱性胺或碱性氨基酸、铵或烷基铵盐。本发明化合物特别需要的盐是钠盐，例如得自其中R6是H的酸性化合物的钠盐。本发明任何酸的钠盐都可以很容易地通过用氢氧化钠处理酸得到。对于碱性化合物，无机或有机酸的盐的例子有盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、反丁烯二酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸和对甲苯磺酸。
本发明的一个实施方案涉及通式I化合物：
Figure A0081679500151
和其药学上可接受的盐。根据本发明，R1是定义如下的基团Y-1，Y-2或Y-3：
R1是具有如下通式的基团Y-1：
Figure A0081679500152
其中：
R22和R23独立地为氢、低级烷基、低级烷氧基、环烷基、芳基、芳烷基、硝基、氰基、低级烷基硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基R23不是氢，和R24是氢、低级烷基、低级烷氧基、芳基、硝基、氰基、低级烷基磺酰基或卤素；
R1是通过碳原子结合到酰胺羰基上的五或六元杂芳环Y-2，其中所述环含有一个、两个或三个选自N，O和S的杂原子，以及所述环的一个或两个原子独立地被低级烷基、环烷基、卤素、氰基、全氟烷基或芳基取代和至少一个所述取代的原子与结合到该酰胺羰基上的碳原子相邻。
R1是具有如下通式的3-7元环Y-3：
Figure A0081679500153
其中：
R25是低级烷基、未取代的或被氟取代的低级烯基，或具有通式R26-(CH2)e-的基团，R26是芳基、杂芳基、叠氮基、氰基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基、低级烷基硫基、低级烷基磺酰基、低级烷基亚磺酰基、全氟低级烷酰基、硝基，或R26是具有通式-NR28R29的基团，其中R28是氢或低级烷基，R29是氢、低级烷基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基、芳酰基、全氟低级烷酰基氨基、低级烷基磺酰基、低级烷基氨基羰基、芳基氨基羰基，或R28和R29与结合的氮原子一起形成4，5或6-元饱和的杂环，所述杂环任选地含有一个另外的选自O、S和N-R40的杂原子，其中Q是-(CH2)fO-，-(CH2)fS-，-(CH2)fN(R27)-，-(CH2)f-，R27是H、低级烷基、芳基、低级烷酰基、芳酰基或低级烷氧基羰基，R40是H、低级烷基、芳基、低级烷酰基、芳酰基或低级烷氧基羰基，环中的碳原子是未被取代的或被低级烷基或卤素取代的，e是0到4的整数，和f是0到3的整数；
R2是氢或低级烷基，取代的低级烷基，芳基烷基，或芳基；
R3是氢或低级烷基，取代的低级烷基，芳基烷基，或芳基；
R4是氢、卤素、低级烷基、取代的低级烷基(例如全氟低级烷基)，或芳基；
R5是氢、低级烷基、氯、或低级烷氧基；
R6是氢、低级烷基、低级烷基羰基氧基低级烷基、取代的低级烷基，或R6是具有通式P-3的基团：
Figure A0081679500161
其中：R32是氢或低级烷基，R33是氢、低级烷基、芳基，R34是氢或低级烷基，h是0-2的整数，g是0-2的整数，h和g之和是1到3；或R6是具有通式P-4的基团：
Figure A0081679500162
其中：R32，g，和h如上所定义，Q’是O，S，-(CH2)j-，或具有通式N-R35的基团，R35是氢、低级烷基、低级烷酰基、低级烷氧基羰基，j是0，1或2。
本发明化合物可以作为立体异构体和非对映体存在，其所有这些都包括在本发明范围之内。以上和以下各种实施方案中提到的每种化合物也包括其药学上可接受的盐的形式。
在通式I化合物的第一种具体的实施方案中，
R2是氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳烷基或芳基；
R3是氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳烷基或芳基；和
R4是氢、低级烷基、全氟低级烷基、或芳基。
在通式I化合物的第二种具体的实施方案中，
R2是氢、低级烷基、取代的低级烷基或芳基；
R3是氢、低级烷基、取代的低级烷基或芳基；和
R4是氢、卤素、低级烷基、取代的低级烷基或芳基。
在通式I化合物的第三种具体实施方案和前述其第一种和第二种具体实施方案，优选地第一种具体实施方案中，
R2是氢、低级烷基、取代的低级烷基或芳基；
R3是氢、低级烷基、取代的低级烷基、或芳基；和
R4是氢、低级烷基、全氟低级烷基、或芳基。
在通式I化合物和其前述三种(优选第三种)具体实施方案的优选实施方案中，R4是氢、低级烷基或全氟低级烷基。
在通式I化合物和其前述三种(特别是第一种)具体实施方案的更优选实施方案中，R1是具有如通式I中所定义的通式Y-1的基团，R22和R23独立地为低级烷基或卤素；R24为氢。在另一种更优选的实施方案中，R1是具有如通式I中所定义的通式Y-1的基团，R22和R23独立地为氢或卤素；R24为低级烷氧基，优选甲氧基。
通式I和其具体实施方案的另一种更优选的实施方案的特征是将R1作为具有如通式I中所定义的通式Y-3的基团，其中R25是具有通式R26-(CH2)e-的基团，其中R26是低级烷氧基，Q是-(CH2)f-，e是0到4的整数，f是0到3的整数，优选2。
通式I和其特别的实施方案的另一种更优选的实施方案是具有通式Ib的化合物：
Figure A0081679500181
其中R1如通式I所定义，R2为低级烷基；R3为低级烷基；R4为氢、全氟低级烷基、或低级烷基，R5是氢或低级烷基；以及R6为氢、低级烷基，优选甲基、低级烷基羰基氧低级烷基、优选1-(乙酰基)乙基，具有如通式I中所定义的通式P-3的基团或具有如通式I中所定义的通式P-4的基团。在该更优选的实施方案中，特别优选的是R1是具有如通式I中所定义的通式Y-1的基团，其中R22和R23独立地为全氟低级烷基，优选三氟甲基；低级烷基，优选甲基、乙基、丙基或异丙基；或卤素，优选氟、氯或溴；和R24为氢。
当R1是上段落中所定义的具有通式Y-1的特别优选的基团时，优选i)R2和R3是低级烷基；R4是氢或低级烷基，以及R5和R6是氢，或者ii)R2和R3是低级烷基；R4是氢或低级烷基，R5是氢，以及R6是氢、低级烷基或低级烷基羰基氧基低级烷基，或R6是具有如通式I所定义的通式P-3的基团，或R6是具有如通式I所定义的通式P-4的基团(优选地R35为氢)，特别地其中R6为低级烷基；或者R6为低级烷基羰基氧基低级烷基；或R6为其中R32为氢的通式P-3的基团；R33和R34为低级烷基；h为1；和g为0；或者R6为其中R32为氢的通式P-4的基团；h为1；g为0；以及Q’为O，或iii)R2和R3为低级烷基；R4为全氟低级烷基，以及R5和R6为氢，或者iv)R2和R3为低级烷基；R4为氢；R5是低级烷基，以及R6为氢。
与前段中提到的优选实施方案i)相关的具体化合物选自
N-[(2，6-二氯苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸；
N-[(2-溴-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸；
N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸；
N-[(2-乙基-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸；
N-[[2-(2-甲基乙基)-6-甲基苯基]羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸；
N-[(2，6-二氟苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸；
N-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸；
N-[[2，6-二-(2-甲基乙基)苯基]羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸；
N-[(2-氯-6-乙基苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸；
N-[(2-氯-6-丙基苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸；
N-[[2-氯-6-(2-甲基乙基)苯基]羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸；
N-[(2，6-二氯苯基)羰基]-4-(1，3-二乙基-6-甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸；
N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3-二乙基-6-甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸。
其他化合物选自：
N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸；
N-[(2-溴-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸；或者
N-[(2-溴-5-甲氧基苯基)羰基]-4-[1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基]-L-苯基丙氨酸。
其中R6为低级烷基的与上述ii)有关的具体化合物选自：
N-[(2，6-二氯苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸乙基酯；
N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸乙基酯；或者
N-[(2，6-二氟苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸乙基酯；
其中R6是低级烷基羰基氧基低级烷基的化合物选自：
N-[(2，6-二氯苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸1-(乙酰氧基)乙基酯；
N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸1-(乙酰氧基)乙基酯；或者
N-[(2，6-二氟苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸1-(乙酰氧基)乙基酯；
其中R6是具有通式P-3的基团的化合物选自：
N-[(2，6-二氯苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸2-[(N，N-二乙基)氨基]乙基酯；
N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸2-[(N，N-二乙基)氨基]乙基酯；或者
N-[(2，6-二氟苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸2-[(N，N-二乙基)氨基]乙基酯；
其中R6是具有通式P-4的基团的化合物选自：
N-[(2，6-二氯苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸2-(4-吗啉代)乙基酯；或者
N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸2-(4-吗啉代)乙基酯。
与iii)相关的具体化合物选自：
N-[1-(2，6-二氯苯基)羰基]-4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-6-(三氟甲基)-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸；
N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-[1，3-二甲基-2，4-二氧代-6-(三氟甲基)-5-嘧啶基]-L-苯基丙氨酸；或
N-[(2-氟-6-(三氟甲基)苯基]羰基]-4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-6-(三氟甲基)-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸。
与上述iv)有关的具体化合物选自：
N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-3-甲基-L-苯基丙氨酸；
N-[(2，6-二氯苯基)羰基]-4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-3-甲基-L-苯基丙氨酸；或
N-[(2，6-二氯苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-3-甲基-L-苯基丙氨酸。
在如上定义的通式Ib的本发明化合物中，
Figure A0081679500211
其中R1如通式I所定义，R2为低级烷基；R3为低级烷基；R4为氢、全氟低级烷基、或低级烷基，R5为氢或低级烷基；以及R6为氢、低级烷基、低级烷基羰基氧基低级烷基、具有如通式I定义的通式P-3的基团或者具有如通式I所定义的通式P-4的基团，还优选R1为具有如通式I定义的通式Y-3的基团，其中R25是具有通式R26-(CH2)e-的基团，其中R26是低级烷氧基，Q是-(CH2)f-，e是0到4的整数，f是0-3的整数。在这种化合物中，优选R2和R3是低级烷基、R4是氢或低级烷基；以及R5和R6是氢。
与此相关的具体化合物是
4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)]-N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]羰基]-L-苯基丙氨酸；
N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸；或
4-(1，3-二乙基-6-甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]羰基]-L-苯基丙氨酸。
另一组具有通式Ib的本发明化合物中：其中R1如通式I所定义，R2为低级烷基；R3为低级烷基；R4为氢，全氟低级烷基，或低级烷基，R5为氢或低级烷基；和R6为氢，低级烷基，低级烷基羰基氧基低级烷基，具有如通式I所定义的通式P-3的基团或具有如通式I所定义的通式P-4的基团，尤其优选R2和R3为低级烷基；以及R4，R5和R6为氢，特别地，其中R1是具有如通式I所定义的通式Y-1的基团，优选地其中R22和R23独立地为低级烷基或卤素；和R24为氢或其中R22和R23独立地为氢或卤素；和R24是低级烷氧基。
在前一段所述的化合物中，其中R2和R3是低级烷基；和R4，R5和R6是氢，还优选R1是通过碳原子结合到酰胺羰基的五或六元杂芳环，其中所述环含有一个、两个或三个选自N，O和S的杂原子和所述环的一个或两个原子独立地被低级烷基，环烷基，卤素，氰基，全氟烷基，或芳基取代，和至少一个所述取代的原子与结合到酰胺羰基上的碳原子相邻。
在倒数第二段的化合物中，其中R2和R3为低级烷基；和R4，R5和R6是氢，还优选R1是具有如通式I所定义的通式Y-3的基团，优选地其中R25是具有通式R26-(CH2)e-的基团，其中R26是低级烷氧基，Q是-(CH2)f-，e是从0到4的整数，和f是0-3的整数，优选为2。
在通式I化合物实施方案的另一种实施方案中，其中：
R2为氢，低级烷基，取代的低级烷基或芳基；
R3为氢，低级烷基，取代的低级烷基或芳基；和
R4为氢，卤素，低级烷基，取代的低级烷基或芳基，即第二种具体实施方案，
R1是Y-1，其中R22和R23如通式I所定义。优选地R22和R23独立地为低级烷基或卤素；和R24为氢，或R22和R23独立地为氢或卤素；和R24是低级烷氧基。
在第二种具体实施方案的另一种实施方案中，
R1是Y-2。在第二种具体实施方案的再一种实施方案中，R1是Y-3，特别地其中R25是具有通式R26-(CH2)e-的基团，其中R26是低级烷氧基，Q是-(CH2)f-，e是0-4的整数，和f是0-3的整数，优选2。
在第二种具体实施方案的更具体的一种实施方案中，
R2为低级烷基；
R3为低级烷基；
R4为氢，低级烷基或卤素；
R5为氢和R6为氢。
该更具体的实施方案内的一种优选实施方案是：其中R4为氢。在这个优选的实施方案中，R1是如通式I所定义的Y-1，特别地其中R22和R23独立地为低级烷基或卤素；和R24为氢或其中R22和R23独立地为氢或卤素；和R24是低级烷氧基。在这个优选的实施方案中，R1也任选地是如通式I所定义的Y-2或R1也任选地是如通式I所定义的Y-3，特别地其中在Y-3中，R25是具有通式R26-(CH2)e-的基团，其中R26是低级烷氧基，Q是-(CH2)f-，e是0-4的整数，和f是0-3的整数，优选2。
另外，本发明的一种优选实施方案是具有通式I的化合物：
Figure A0081679500231
其中R1是具有通式Y-1的基团
其中R22和R23独立地为氢，低级烷基，低级烷氧基，环烷基，芳基，芳基烷基，硝基，氰基，低级烷基硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，低级烷酰基，卤素，或全氟低级烷基，和R22和R23中的至少一个不是氢；和R24为氢，低级烷基，低级烷氧基，芳基，硝基，氰基，低级烷基磺酰基，或卤素；R2为低级烷基；R3为低级烷基；R4为氢，或低级烷基；R5为氢；和R6为氢。
本发明的上述实施方案中的一个更优选的实施方案是具有上述通式I的化合物，其中R1是具有通式Y-1的基团其中R22和R23独立地为氢，低级烷基或卤素，R24是氢或低级烷氧基；R2为低级烷基；R3为低级烷基；R4为氢，或低级烷基；R5为氢；和R6为低级烷基，低级烷基羰基氧基低级烷基，或优选为氢。
本发明的另一个优选实施方案是上述通式I的化合物，其中R1是通过碳原子结合到酰胺羰基上的五或六元杂芳环，其中所述的环含有一个、两个或三个选自N，O和S的杂原子，和所述环的一个或两个原子独立地被低级烷基，环烷基，卤素，氰基，全氟烷基，或芳基取代，和至少一个所述取代的原子与结合到酰胺羰基上的碳原子相邻；R2为低级烷基；R3为低级烷基；R4为氢，全氟低级烷基，或低级烷基；R5为氢；和R6为氢。
本发明的另一个优选实施方案是上述通式I化合物，其中R1是具备通式Y-3的基团，它是具有如下通式的3-7元环：
Figure A0081679500251
其中R25是低级烷基，未取代的或被氟取代的低级烯基，或具有通式R26-(CH2)e-的基团，R26是芳基，杂芳基，叠氮基，氰基，羟基，低级烷氧基，低级烷氧基羰基，低级烷酰基，低级烷基硫基，低级烷基磺酰基，低级烷基亚磺酰基，全氟低级烷酰基，硝基，或R26是具有通式-NR28R29的基团，其中R28为氢或低级烷基，R29为氢，低级烷基，低级烷氧基羰基，低级烷酰基，芳酰基，全氟低级烷酰基氨基，低级烷基磺酰基，低级烷基氨基羰基，芳基氨基羰基；或R28和R29，与结合的氮原子一起，形成4，5或6-元饱和的杂环，所述杂环任选地含有另外一个选自O、S和N-R40的杂原子，Q是-(CH2)fO-，-(CH2)fS-，-(CH2)fN(R27)-，-(CH2)f-，R27是H，低级烷基，芳基，低级烷酰基，芳酰基或低级烷氧基羰基，R40是H，低级烷基，芳基，低级烷酰基，芳酰基或低级烷氧基羰基，环中的碳原子是未取代的或被低级烷基或卤素取代的，e是0-4的整数，以及f是0-3的整数；R2为低级烷基；R3为低级烷基；R4为氢，全氟低级烷基，或低级烷基；R5为氢；和R6为氢。
本发明的一个更优选的实施方案是上述通式I化合物，其中R1是具有通式Y-3的基团，它是具有如下通式的3-7元环：
Figure A0081679500252
其中R25是具有通式R26-(CH2)e-的基团，其中R26是低级烷氧基，Q是-(CH2)f-，e是0-4的整数，和f是0-3的整数；R2是低级烷基；R3是低级烷基；R4为氢，全氟低级烷基，或低级烷基；R5是氢；和R6为氢。
本发明的另一个方面涉及通式II化合物
其中R2-R5如通式I所定义，和P1和P2每个都是保护基团。更具体地，P1是标准的氮保护基团，例如叔丁氧基羰基(Boc)或苄氧羰基(carbobenzyloxy)和P2是标准的羧基保护基团，例如低级烷基或取代的低级烷基。这些化合物在制备通式I化合物时是有用的中间体。
本发明的化合物能抑制VCAM-1和纤连蛋白结合到在循环淋巴细胞、嗜曙红细胞、嗜碱细胞、和单核细胞(″VLA-4-表达细胞″)的VLA-4上。已知VCAM-1和纤连蛋白结合到这些细胞的VLA-4上与某些疾病状态有关，如类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病，并且特别是相关于嗜曙红细胞结合到呼吸道内皮，而后者引起在哮喘中发生的肺部炎症。因此，本发明的化合物可以用于治疗哮喘。
根据它们抑制VCAM-1和纤连蛋白结合到在循环淋巴细胞、嗜曙红细胞、嗜碱细胞、和单核细胞上VLA-4的能力，本发明的化合物可以用作药物或药物组合物，特别是用于治疗已知与该结合有关的或由其介导的疾病。这些疾病的例子有类风湿性关节炎、多发性硬化、哮喘、炎性肠病。本发明的化合物优选用于治疗涉及肺部炎症的疾病，如哮喘。该哮喘中出现的肺部炎症涉及嗜曙红细胞、单核细胞和淋巴细胞的活化和肺浸润，这些细胞已被一些哮喘-诱发事件或物质活化。
并且，本发明的化合物还能抑制VCAM-1和MadCAM结合到细胞受体α4-β7上，细胞受体α4-β7也被称为LPAM，其在淋巴细胞、嗜曙红细胞和T-细胞上表达。尽管α4-β7与炎症中各种配体相互作用的准确作用还不完全清楚，但是能抑制α4-β1和α4-β7受体结合的本发明化合物在哮喘动物模型中特别有效。并且，α4-β7的单克隆抗体研究也表明能抑制α4-β7结合到MadCAM或VCAM的化合物可有效用于治疗炎性肠病。它们还有效地用于治疗其中涉及该结合作为疾病损伤或症状的原因的其它疾病。
本发明的化合物可以口服给药、直肠给药或胃肠外给药，例如静脉内给药、肌肉内给药、皮下给药、鞘内给药、或经皮给药；或舌下给药，或作为眼内制剂，或当肺炎时作为气溶胶给药。给药剂型的例子有口服给药中的胶囊剂、片剂、混悬剂、溶液剂，栓剂，注射液，滴眼液，油膏剂，喷雾溶液。
静脉内、肌肉内、口服或吸入给药是优选使用的形式。本发明化合物的有效给药剂量基于特定活性成分的性质，患者的年龄和要求，以及给药的方式。通过任何常规方法例如剂量限制临床实验，可以确定剂量。因此，本发明进一步包括治疗患有VCAM-1和纤连蛋白结合到VLA-4-表达细胞为疾病症状或损伤的病因的疾病的主体方法，它是通过给药一定量的本发明化合物，该剂量足以抑制VCAM-1和纤连蛋白结合到VLA-4-表达细胞上，从而能够减少所述症状或损伤。通常，优选剂量为0.1-100mg/kg体重/天，更优选1-25mg/kg体重/天，特别优选1-10mg/kg体重/天。
本发明另一方面进一步涉及药物及药物组合物，其含有药用有效量的按照本发明的化合物和可药用的载体。本发明还涉及制备药物组合物的方法，该方法包括将按照本发明的化合物或其可药用的盐和相容性药用载体制成盖仑(galenical)给药剂型。该组合物可以采用常规方法制备。片剂或颗粒剂可以含有一系列粘合剂、填充剂、载体或稀释剂。液体组合物例如可以作成无菌水-可混溶溶液的形式。胶囊剂除活性成分外可以含有填充剂或增稠剂。并且，本发明还可以含有矫味的添加剂，以及通常用作防腐剂、稳定剂、保湿剂和乳化剂的物质，以及改变渗透压的盐，缓冲液和其它添加剂。
上述载体材料和稀释剂可以含有任何常规的可药用的有机或无机物质，例如水、明胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、阿拉伯胶、聚亚烷基二醇等。
口服单位剂型如片剂和胶囊，优选含有25mg至1000mg本发明的化合物。
一般，本发明化合物可以通过与5-卤-2，4-二氧代嘧啶酮进行钯催化反应由适当的苯基丙氨酸衍生物制备。
如反应路线图1所示，4-碘代-或4-溴代苯基丙氨酸衍生物，例如1，被转化成被保护的苯基丙氨酸衍生物2，其中R5’为氢，氯，低级烷基或低级烷氧基，P1是标准氮保护基团，例如Boc，或苄氧羰基基团和P2为适当地选择以用作保护基团或药物前体的组成部分的低级烷基或取代的低级烷基。可以采取从事肽化学的技术人员熟悉的常规手段引入基团P2。P1和P2的加入顺序无关紧要，这取决于具体的试剂选择。关于使用和导入保护基团的讨论见于Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts.的ProtectingGroups in Organic Synthesis(Wiley Interscience，New York，1991)。备选地，通式I化合物可以转变成通式4的化合物，其中R1’表示本发明的酰基组分。首先用常规方法引入酯基P2，接着在叔胺碱如二乙基异丙胺存在下使用常规的肽偶合试剂，例如HBTU进行游离胺的偶合反应。此外，试剂的具体选择可以要求改变R1’和P2的导入顺序。可以通过在钯零源的存在下用适当的物质，例如六甲基二锡、六丁基二锡或四烷氧基二硼处理来进行通式2或4到衍生物3或5的转变，其中M表示取代的锡或硼原子。该方法概述于F.Diederich和P.J.Stang编辑的Metal Catalyzed CrossCoupling Reactions，Wiley-VCH，Weinheim，Germany，1998。反应路线1.
通式6的嘧啶-2，4-二酮(尿嘧啶衍生物)，其中R4’是氢，低级烷基或全氟低级烷基是文献中众所周知的或可以由公知方法制备。通式7的1，3-二取代的嘧啶-2，4-二酮，其中R2’和R3’是低级烷基，芳基低级烷基或芳基，也是公知化合物或可以由标准方法制备。报道它们的构建合成方法的论文包括：Shigeo Senda等人，Chem.Pharm.Bull.1974，22，189-195，ChemPharm Bull 1972，20，1389-1396，和Yasuo Morita等人，Chem Comm.1997359-360。对于其中R2’和R3’是低级烷基或芳基低级烷基的情况，通式7的化合物可以通过通式6化合物的烷基化得到，所述烷基化用烷基化试剂例如碘代甲烷、苄基溴、烯丙基溴在碱例如碳酸钾和任选地相转移剂的存在下进行。对于较低活性的烷基化试剂，必须使用较强的碱，例如碱金属氢氧化物，并且必须加热该反应混合物。如上定义的通式6或7的化合物可以用常规的卤化试剂例如溴、N-碘代琥珀酰亚胺或N-溴代琥珀酰亚胺在合适的溶剂例如冰醋酸或醋酸水溶液处理而在5-位卤化从而得到通式8的卤代嘧啶，X＝Br或I，R2’和R3’独立地为氢，低级烷基，芳基低级烷基或芳基，R4’＝氢，低级烷基或全氟低级烷基。反应路线2
Figure A0081679500301
如反应路线3所示，通式8化合物可以用于与通式3或5的苯基丙氨酸衍生物进行的钯催化偶合反应中。例如，当M是取代的锡时，在惰性溶剂例如DMF存在下、在从室温到100℃的温度下用钯零源，例如四(三苯基膦)二氯化钯或二(三苯基膦)二氯化钯处理8和通式3或5的混合物，得到通式9或10的化合物。结构9的化合物可以通过除去保护基团P1转化为结构10的化合物，其可以通过常规的手段实现，这取决于P1的选择。例如，如果P1是Boc基团，可以，任选地在溶剂例如二氯甲烷和清扫剂存在下用强酸例如三氟乙酸处理而将其除去。然后可以采用常规的肽偶合技术用通式R1’CO2H的酸将所得的游离胺酰基化。例如，通过在叔胺碱例如二乙基异丙胺存在下，在非质子传递溶剂如DMF的存在下，用HBTU处理可得到结构10的化合物。
如果游离酸11是所需的最终产品，可以通过常规方法除去酯基P2。例如，P2为低级烷基如甲基时，可以用碱金属氢氧化物如氢氧化锂在适当的溶剂例如任选地含有甲醇以辅助溶解的THF水溶液中进行处理而除去。如果P2是苄基或取代的苄基，也可通过在贵金属催化剂例如钯碳催化剂上进行催化加氢将其除去。反应路线3
Figure A0081679500311
备选地，如反应路线4所示，结构8的化合物，其中X是溴或碘，可以转化为通式12的物质，其中M’表示取代的锡、硼或锌原子。对于锡或硼衍生物，其中M’表示取代的锡或硼原子，可以用合适的物质处理来进行该转化，例如用六甲基二锡、六丁基二锡或四烷氧基二硼在钯零源存在下进行转化。反应路线4
Figure A0081679500321
对于生成锌衍生物，12，M’＝Zn(卤素)的形成，可以通过用活化的锌金属在适当的惰性溶剂例如二甲基乙酰胺中在从室温到100℃的温度下处理通式8化合物(X＝I)进行转化，直至转化完成，得到通式12，M’＝Zn(卤素)的化合物。这些通式12化合物可以与通式为4’(其中X’为碘、溴或三氟甲基磺酰基氧基)的4-取代的苯基丙酰胺衍生物在钯零源存在下反应得到通式10’化合物。在其中P2表示的酯基不是目标化合物的一部分的情况下，可以用适于具体的P2的酯水解程序除去。例如，其中P2是低级烷基例如甲基时，可以用碱金属氢氧化物如氢氧化锂进行标准的碱性水解除去。在该方法的一种变化形式中，希望通过偶合反应携带保护基团并在以后将其取代。此时，通式2’化合物，其中P1’是低级烷氧基羰基或苄基氧基羰基和X’如上所定义，可以与结构12的嘧啶二酮偶合得到结构9’化合物，结构9’化合物可以接着用上述反应路线图3指出的一般步骤转化为本发明化合物。
如反应路线图5所示的本发明化合物的另一种路线是构建通式12化合物，它特别适用于其中R5’不是氢的化合物。它可以通过将通式12化合物与通式13化合物反应来完成，其中R5’表示低级烷基或低级烷氧基，和X”表示三氟甲基磺酰基氧基部分的碘化物、溴化物，R8表示受保护的醇或醛。对于醇，适当的保护性基团包括甲硅烷基醚、苄基醚。醛类可保护为它们的乙缩醛衍生物。通式12化合物可以通过常规步骤转化为通式15的醛，当R8为醇时，其包括除去保护基团的步骤，必要时，接着进行氧化。可使用用于将伯苄醇选择性氧化成醛的任何普通试剂，例如在惰性溶剂中用活化的二氧化锰处理。当R8表示被保护的醛时，可以通过除去适当的保护基团例如用稀释酸将乙缩醛水解进行向通式15的醛的转化。可以通过用通式17的维悌希试剂处理进行15的反应得到通式16的脱氢氨基酸，通式17中，P1’是低级烷氧基羰基或苄基氧基羰基和P2如上所定义。例如用(±)-N-(苄氧基羰基)-α-膦酰基甘氨酸三甲基酯在适当的碱例如四甲基胍存在下处理15直接得到通式16的脱氢氨基酸，P2＝甲基和P1’＝苄基氧基羰基。可以通过使用大量的适于该目的的还原剂，例如最近公开的乙基-DuPHOS铑试剂(Burk，.J.，Feaster，J.E.；Nugent，W.A.；Harlow，R.L.J.Am.Chem.Soc.1993，115，10125)基本上用文献上描述的步骤将16对映选择性地还原为L-氨基酸18。可以采用上述的一般方法将18进一步转化为本发明化合物。反应路线5
在一个实施方案中，N-酰基基团，结构11的R1’衍生自2-取代的苯甲酸。合适的2-取代的苯甲酸可以商购，也可通过常规手段制备。例如，可以在一氧化碳和适当的钯催化剂的存在下将邻位取代的芳基碘化物或三氟甲磺酸酯羰基化。这种碘化物或三氟甲磺酸酯中间体的制备取决于所需的具体的取代形式，它们可以通过将苯胺直接碘化或重氮化、接着用碘化物源例如碘化钾处理得到。三氟甲磺酸酯可以通过常规手段如用三氟甲烷磺酸酐在惰性溶剂中存在碱例如三乙胺或二异丙基乙胺的情况下处理相应的酚类得到。如反应路线图6所示，得到邻位取代的苯甲酸的另一种手段涉及用烷基格利雅试剂处理2-甲氧基苯基噁唑啉衍生物如化合物19(Z1和Z2＝氢、烷基、氯、全氟烷基、低级烷氧基)，接着按照描述于Meyers，A.I.，Gabel，R.，Mihelick，E.D，J.Org.Chem.1978，43，1372-1379的一般程序将噁唑啉环水解得到通式20的酸。2-或2，6-二取代的苄腈也是相应的苯甲酸的方便前体。对于高度位阻的腈例如2-氯-6甲基苄腈来说，在酸性或碱性条件下进行常规水解是困难的，较好的结果可以通过DIBAL还原成相应的苯甲醛接着用铬基氧化试剂氧化得到。其他的方法示例于Chen等人，WO99/10312。反应路线6
Figure A0081679500351
现在参照反应路线7，通式23的环酸是公知化合物或可以用标准方法制备。制备取代的烷基或环烷基羧酸时，可以用酸的碱金属二价阴离子或相应的酯的一价阴离子进行烷基化反应。例如，可以用强碱如二异丙基酰胺化锂在惰性溶剂如THF中处理通式21的环烷基羧酸酯，接着加入基团R41-Lv，其中R14表示所需的侧链，例如取代的苄基、低级烷基、低级烷氧基烷基、叠氮化低级烷基等，Lv表示离去基团如溴化物、碘化物、甲磺酰化物(mesylate)或已知用于参与酯烯醇化烷基化反应的类似基团。可以用碱金属氢氧化物在适当的溶剂如含水酒精中将产物酯22水解成酸23。根据R41的性质和最终目标，化合物23可以偶合成胺例如化合物1并直接转化为目的产物或者R41可以在合成过程中的某一点处进一步处理。例如，如果R41是叠氮化低级烷基部分，用例如三烷基膦试剂可以还原该叠氮化物接着通过烷基化、酰基化、磺酰化和本领域普通技术人员公知的相关方法将产物胺官能化。如果R41引入了离去基团，例如，末端溴原子，该基团可以用适当的亲核试剂例如甲基硫醇钠取代，此时得到硫醚，其可以是所需的产物，也可以自身进一步被处理，例如通过用标准反应条件氧化成亚砜或砜进行处理。其他可以用于生产本发明化合物的中间体的亲核试剂包括：氰化钠、甲醇钠、叠氮化钠、吗啉等。当R41引入酮缩醇基团时，可以在合成过程中的某一点处将该基团水解得到酮基。可以接着对该基团作进一步处理，例如还原成醇或转化为衍生物如肟。
应用这些方法合成通式23化合物的实例见于Chen等人的WO99/10313中。
反应路线7
Figure A0081679500361
通常，其中Ri＝Y-1的化合物所需的邻位取代的芳族酸可以按照Chen等人在WO99/10312中列举的方法制备。
反应路线图8中描述的程序尤其适用于合成通式28(其中R43是低级烷基)的2-氯-6-烷基苯甲酸。这样，用丁胺在惰性、疏水有机溶剂例如庚烷中处理可商购的通式24的醛使其转化为亚胺25，其中R42是低级烷基、优选丁基。得到的通式25化合物用过量的格利雅衍生物26在惰性溶剂如THF中处理，接着在处理过程中用酸处理得到通式27的醛。可以通过常规手段如通过用亚氯酸钠和30％过氧化氢在室温或低于室温的温度下处理27在适当的溶剂如含水乙腈中的溶液，从而将27氧化成通式28的酸。
反应路线图8
对于在合成终点引入酯部分时更为方便的情况，需要制备本发明化合物的药物前体酯。为此，可以采用各种由羧酸制备酯的通用技术。可以使用的典型方法包括，在酸如盐酸存在下将醇偶合为羧酸，公知的Fisher酯化方法。备选地，可以进行羧酸和醇之间的二酰亚胺介导的偶合反应，偶合时可以任选地使用促进剂如4，4-二甲基氨基吡啶。典型的二酰亚胺是二环己基碳化二亚胺。另一种替代方案是用反应性烷基卤化物(例如烷基碘化物或酰氧基甲基氯化物)在碱如碳酸氢钠和惰性溶剂(如DMF)的存在下处理羧酸。具体选择方法时，要根据羧酸和所需的酯部分的具体组合的性质确定，这对于本领域普通技术人员来说是显而易见的。可以构成药物前体的酯基可以在合成过程中的任何方便的时候引入。例如通式1中基团P2可以表示所需的药物前体酯，并保留在最终产物中。
实施例
下面的实施例是为了举例说明本发明，而决不是要以任何方式对本发明进行限制。
一般方法：在Thomas-Hoover装置上测量熔点(不校准)。用Perkin-Elmer 241型旋光计测量旋光性。用Varian XL-200、Mecury-300或Unityplus 400MHz光谱仪，用四甲基硅烷(TMS)作为内标，记录1H-NMR光谱。在VG Autospec或VG 70E-HF质谱仪上获取电子撞击(EI，70ev)和快速原子轰击(FAB)质谱。用于柱色谱的硅胶是用于快速色谱的Mallinkrodt SiliCar 230-400目硅胶；柱子以柱头0-5psi氮运行以帮助流动。在涂有E.Merck供应的硅胶(E.Merck # 1.05719)的玻璃薄层板上运行薄层色谱，并在观察盒中通过在254nm的紫外光下观察、通过曝露于I2蒸汽、或通过用磷钼酸(PMA)的含水酒精溶液喷雾，或者在曝露于Cl2后用根据E.Von Arx，M.Faupel和M.Brugger(J.Chromatography.1976.120，224-228)制备的4，4’-四甲基二氨基二苯基甲烷试剂显色，来观察薄层色谱。。
反相高压液相色谱(RP-HPLC)用Rainin HPLC进行，采用流速为49mL/min的41.4×300mm，8μM，DynamaxTM C-18柱，使用的乙腈∶水(分别含有0.75％TFA)的梯度一般在35-40min内从乙腈占5％变为乙腈占95％。HPLC条件一般以格式(5-95-35-214)描述；这是指在用UV探测器在214nm波长处监测流出物的同时，经过35分钟，乙腈比例由5％变到95％的线性梯度。
二氯甲烷、2-丙醇、DMF、THF、甲苯、己烷、醚和甲醇是Fisher或Baker试剂级，除非特别指明，使用前无需额外提纯，乙腈是Fisher或Bakerhplc级，直接使用。
本发明中使用的定义：
THF是四氢呋喃，
DMF是N，N-二甲基甲酰胺，
DMA是N，N-二甲基乙酰胺，
HOBT是1-羟基苯并三唑，
BOP是[(苯并三唑-1-基)氧基]三-(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐
HATU是O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，
HBTU是O-苯并三唑-N，N，N’，N’，-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，
DIPEA是二异丙基乙胺，
DMAP是4-(N，N-二甲基氨基)吡啶，
DPPA是二苯基磷酰叠氮化物，
DPPP是1，3-二(二苯基膦酰基)丙烷，
DBU是1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯，
NaH是氢化钠，
盐水是饱和的氯化钠水溶液，
TLC是薄层色谱，
LDA是二异丙基氨基化锂，
BOP-Cl表示双(2-氧代-3-唑烷基)次膦酸氯
NMP表示N-甲基吡咯烷酮
Lawesson试剂指的是[2，4-二(4-甲氧苯基)-1，3-二噻-2，4-diphosphetane-2，4-二硫化物]
NIS指的是N-碘代丁二酐
Mol.Wt.表示分子量
r.t.表示室温
在Biotage柱上的硅胶柱色谱法指的是使用Dyax公司的Biotage分部提供的闪色谱系统(flash chromatography system)，使用预装的40克(40s柱)，90克(40m柱)或800克(75m柱)。洗提是用己烷-乙酸乙酯混合物在10-15psi氮气压力下进行的。实施例1N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-[(三丁基)甲锡烷基]-L-苯基丙氨酸甲酯
Figure A0081679500391
通过轮流把混合物在真空中冷冻在液氮浴中并在氩气中解冻而使N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-碘代-L-苯基丙氨酸甲酯(5.3g，13mmol)和六丁基二锡(27.5ml，54mmol)在甲苯(50ml)中的溶液脱氧(3x)。加入四(三苯基膦)钯(280mg，0.22mmol)，把反应混合物加热回流45分钟同时颜色由黄色变为黑色。TLC(1∶6乙酸乙酯∶己烷)显示出存在一些起始碘化物，再加入一部分催化剂(140mg，0.11mmol)。回流继续一个小时。让混合物冷却并浓缩。剩余物溶解在己烷(200ml)和三乙胺(30ml)中，搅拌30分钟并过滤。滤液经浓缩并用含有150克硅胶的干硅胶柱进行色谱分析并先后用己烷和1∶6乙酸乙酯∶己烷的混合物洗提，得到N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-[(三丁基)甲锡烷基]-L-苯基丙氨酸甲酯(5.7g，77％)，它是一种澄清的油。LR(+)LSIMS(C27H47NO4Sn)：m/z 1081(2M-C4H9)570(M+H)。实施例2N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸a)5-碘代尿嘧啶的制备
Figure A0081679500401
把尿嘧啶(28.6mmol，3.2g)和一氯化碘(49.2mmol，7.988g)在甲醇(120ml)中的混合物回流40小时。在真空下除去溶剂并把剩余物从乙醇∶水(1∶1，150ml)中结晶出来并在冰箱中储存3小时。通过过滤收集针状物并将其用乙醇∶水(1∶1混合物，50ml)，水(30ml)和己烷(30ml)洗涤然后在空气中干燥，得到5.47g(80％)的白色针状物5-碘代尿嘧啶(熔点278-282℃，文献记载274-276℃，Synthetic communication1988，18，855-867)。EI-HRMS m/e理论值C4H3IN2O2(M+)237.9239，实测值237.9244。b)1，3-二甲基-5-碘代尿嘧啶的制备
Figure A0081679500402
5-碘代尿嘧啶(22.2mmol，5.28g)和粉末状碳酸钾(60mmol，10.3g)在DMF(188ml)中的混合物在室温搅拌24小时然后加入甲基碘(53.5mmol，3.33ml)。然后把反应混合物在室温再搅拌72小时并倒入水(150ml)和乙酸乙酯(150ml)中。把各层分开，把水相层用乙酸乙酯萃取(2×100ml)。把混合萃取液用盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。通过干燥剂的过滤和溶剂的浓缩得到粗固体，把它从乙醇∶水(3∶1，150∶50ml)中结晶出来并在冰箱内储存过夜。用过滤法收集固体并用乙醇∶水混合物(3∶1，120ml)，水(30ml)，己烷(30ml)洗涤并在真空中干燥，得到4.61g(78％)的白色针状的1，3-二甲基5-碘代尿嘧啶(熔点226-228℃，文献记载225-227℃，Synthetic communication 1988，18，855-867)。EI-HRMS m/e计算值C6H7IN2O2(M+)266.0021，实测值266.0023。c)N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-[(1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)]-L-苯基丙氨酸甲酯的合成
式中，“Zinc dust”指锌粉。
向锌粉(30mmol，2.0g)在THF(3.0ml)的悬浮液中在室温加入1，2-二溴乙烷(2.0mmol，0.174ml)。用加热枪把该悬浮液加热到60-65℃直到乙烯气停止放出(观察到的)。把该过程重复三次。然后，把悬浮液冷却到室温并加入三甲基氯硅烷(1.0mmol，0.15ml)，把混合物搅拌10分钟。把5-碘代-1，3-二甲基尿嘧啶(11.0mmol，2.92g)在THF(3.0ml)和DMA(10ml)的热溶液(碘代化合物在任一溶剂中并不十分可溶，当冷却到室温时就会沉淀出来)加入到锌悬浮液中。加入之后，把混合物加热到73℃。反应混合物的内部温度由于是放热反应而上升至77-78℃。把反应混合物在浴温73℃下搅拌1.5小时然后冷却到室温并再搅拌1.5小时。混合物的0.25ml等分部分的水解产物的1H-NMR指示出痕量起始物质的存在。混合物的0.25ml等分部分的碘解反应(iodolysis)使碘化物变回来。把反应混合物加热到70℃并再搅拌30分钟。把反应混合物冷却到室温后用THF(5ml)稀释，让过量的锌沉淀30-60分钟。
把上面制备的锌化合物(5.5mmol)在室温加入到Pd(dba)2(0.07mmol，40mg)，三呋喃基膦(trifurylphosphine)(TFP)(0.26mmol，66.6mg)，Boc-4-碘代-L-苯基丙氨酸甲酯(4.5mmol，1.823g)在THF(10ml)的悬浮液中，并把该淡黄混合物搅拌15小时。把混合物倒入饱和氯化铵溶液中并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。把混合萃取液用盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。干燥剂的过滤和溶液的浓缩给出粗产物，把它用柱色谱法提纯后得到0.80g(43％)白色固体状N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-[(1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)]-L-苯基丙氨酸甲酯，熔点65-69℃，EI-HRMSm/e理论值C21H27N3O6(M+)418.1978，实测值418.1965。d)4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯的制备
Figure A0081679500421
把N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯(1.94mmol，0.811g)在二噁烷(5ml)的溶液在室温用4.0N(5ml，20mmol)在二噁烷中的盐酸处理并把溶液搅拌0.5小时。此时，慢慢地形成了一种淡黄色沉淀。过滤收集固体并用己烷洗涤，得到412mg(60％产率)，熔点187-193℃。在真空下浓缩母液并用二氯甲烷磨碎剩余物。把带有一些起始原料的混合固体化在甲醇中混合并溶解。大部分甲醇被蒸发掉，加入二氯甲烷以形成沉淀。收集固体并干燥得到330mg(48％)的4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯氢氯化物盐(熔点187-193℃)。EI-HRMS m/e理论值C16H19N3O4(M+H)318.1454，实测值318.1447。e)N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯的制备
向4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯氢氯化物盐(0.5mmol，0.180g)，2-氯-6-甲基苯甲酸(0.55mmol，0.084g)和HBTU(0.6mmol，0.227g)在DMF(4ml)的悬浮液中在室温加入二异丙基乙胺(3.0mmol，0.52ml)。一分钟之后，所有东西进入了溶液并把黄色澄清溶液在室温搅拌15小时。此时，它变成了棕色溶液用乙酸乙酯(25ml)稀释。把乙酸乙酯层逐步地用水(2×20ml)，饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)，和盐水(25ml)洗涤并用无水硫酸镁干燥。干燥剂的过滤和溶剂的浓缩得到粗产物，把它用硅胶柱色谱法提纯，得到151.5mg(72％产率)的白色固体N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯，熔点155-157℃。EI-HRMS m/e理论值C24H24N3O5Cl(M+)470.1483，实测值470.1484。f)N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸的制备
向N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯(0.278mmol，131mg)在乙醇(4ml)中的悬浮液中在室温下加入1.0N氢氧化钠水溶液(3ml)。把混合物加热到40-45℃并把得到的澄清溶液搅拌2-3小时。乙醇在减压下被除去，把剩余物用水(20ml)和NaOH(3ml，1.0N)稀释来溶解钠盐。水溶液用乙醚(50mL)洗涤以除去中性杂质。水层用1.0N HCl酸化并把产品萃取到乙酸乙酯中(2×50ml)。把混合的有机萃取液用盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。干燥剂的过滤和滤液的浓缩得到107mg(85％)的白色固体N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸，熔点234-236℃。EI-HRMS m/e理论值C23H22N3O5Cl(M+H)456.1326，实测值456.1326。实施例34-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)]-N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]羰基]-L-苯基丙氨酸的制备
4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)]-N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]-羰基]-L-苯基丙氨酸是使用在实施例2中描述的常规步骤从4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)]-L-苯基丙氨酸甲酯和1-(2-甲氧基乙基)环戊烷羧酸(参见WO 9910312)中制备的。EI-HRMS m/e理论值C24H31N3O5(M+H)458.2292，实测值458.2279。实施例4N-[(2-溴代-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸的制备
N-[(2-溴代-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸是用实施例2中描述的常规步骤从4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)]-L-苯基丙氨酸和2-溴代-6-甲基苯甲酸中制备的。EI-HRMS m/e理论值C23H22N3O5Br(M+H)500.0822，实测值500.0825。实施例5N-[(2-溴代-6-甲氧基苯基)羰基]-4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸的制备
N-[(2-溴代-5-甲氧基苯基)羰基]-4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸是用实施例2中描述的常规步骤从4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)]-L-苯基丙氨酸甲酯和2-溴代-5-甲氧基苯甲酸中制备的。EI-HRMS m/e理论值C23H22N3O6Br(M+H)516.0770，实测值516.0780。实施例6N-[(2，6-二氯苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸a)5-碘代-1，3，6-三甲基尿嘧啶的制备
Figure A0081679500461
把5-碘代-6-甲基尿嘧啶(22.18mmol，5.58g)和粉末状碳酸钾(60mmol，8.29g)在DMF(188ml)中的混合物在室温搅拌24小时然后加入甲基碘(90.6mmol，3.33ml)。把反应混合物再在室温搅拌76小时并倒入水(150ml)和乙酸乙酯(150ml)中。把各层分开并把水层用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。把混合萃取液用盐水溶液(150ml)洗涤并用无水硫酸镁干燥。干燥剂的过滤和溶剂的浓缩得到粗固体，把它从乙醇∶水(3∶1，150∶50ml)结晶出来并在冰箱中储存过夜。通过过滤收集固体并用乙醇∶水(3∶1，120ml)，水(30ml)，己烷(30ml)洗涤并在高真气下干燥，得到5.8g(93％产率)的白色固体5-碘代-1，3，6-三甲基尿嘧啶。EI-HRMS m/e理论值C7H9IN2O2(M+)279.9709，实测值279.9709。b)N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯的制备
向锌粉末(800mmol，52.29g)在THF(26.0ml)中的悬浮液中在室温加入1，2-二溴乙烷(53.2mmol，4.58ml)。把该悬浮液用加热枪加热到60-65℃直到乙烯气体停止放出(观察到的)。把悬浮液冷却到室温，加入三甲基氯硅烷(26.6mmol，3.38ml)并把混合物搅拌15分钟。把5-碘代-1，3，6-三甲基尿嘧啶(266mmol，74.6g)在DMA(225ml)中的悬浮液加热得到澄清溶液并一次性地加入到反应混合物中。加入后，把混合物加热至70℃。由于是放热反应，反应混合物的内部温度上升至80-85℃。把反应混合物在70℃搅拌3-4小时，在这期间用饱和氯化铵骤冷过的等分部分的TLC表明已不存在初始物质。把反应混合物用THF(140ml)稀释，冷却到室温并让过量的锌粉末沉淀2-3小时。
把含有锌化合物(266mmol)的溶液在室温加入到Pd(dba)2(8mmol，4.6g)，三邻甲苯基膦[P(Tol)3](29.6mmol，9.0g)和N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-碘代-L-苯基丙氨酸甲酯(186mmol，75.56g)在THF(280ml)的溶液中，把这种淡黄色混合物在50-55℃搅拌48小时。把反应混合物倒入饱和氯化铵溶液中并用乙酸乙酯萃取(3×750ml)。把混合萃取液用盐水溶液(1.5L)洗涤并用无水硫酸镁干燥。干燥剂的过滤和浓缩得到粗产品，把它用硅胶柱色谱法使用Biotage(75m)柱提纯，得到57.88g(72％产率)的无定型白色固体N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯。EI-HRMS m/e理论值C22H29N3O6(M+)431.2056，实测值431.2054。c)4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯氢氯化物盐的制备
Figure A0081679500481
上述获得的一部分固体N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯(17.15mmol，7.4g)在室温用在二噁烷(68mmol，17ml)中的盐酸处理并把溶液搅拌1小时，此时白色沉淀形成。把混合物用乙醚稀释并倾析掉上层清液，把剩余物先在旋转型蒸发器上后在高真空下干燥，得到6.28g(99％产率)的无定形黄色固体4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯氢氯化物盐。FAB-HRMS m/e理论值C17H21N3O4(M+H)332.1610，实测值332.1617。d)N-[(2，6-二氯苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯的制备
向4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯氢氯化物盐(3.12mmol，1.15g)和2，6-二氯苯甲酰氯(3.51mmol，0.735g)在二氯甲烷(40ml)的悬浮液中在室温加入二异丙基乙胺(9.36mmol，1.63ml)。一分钟之后，所有东西进入溶液，在室温把澄清的黄色溶液搅拌20小时。把所得到的棕色溶液用二氯甲烷(50ml)稀释。把二氯甲烷层连续地用1N盐酸(2×50ml)，饱和碳酸氢钠溶液(50ml)和盐水溶液(50ml)洗涤并用无水硫酸镁干燥。干燥剂的过滤和溶剂的浓缩得到粗产物，用硅胶柱色谱法使用Biotage(40m)柱提纯得到1.46g(93％产率)的无定型白色固体N-[(2，6-二氯苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯。FAB-HRMS m/e理论值C24H23Cl2N3O5(M+H)504.1093，实测值504.1083。e)N-[(2，6-二氯苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸的制备
向N-[(2，6-二氯苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯(2.2mmol，1.11g)在乙醇(12ml)的悬浮液中在室温下加入1.0N氢氧化钠水溶液(8.8ml)。把混合物加热到45-50℃，把得到的澄清溶液搅拌约2小时。乙醇在减压下被除去，把剩余物用水(50ml)和氢氧化钠(5ml，1.0N)稀释以溶解钠盐。水溶液用乙醚(50ml)洗涤以除去任何中性杂质。水层用1.0N HCl酸化，产品萃取到乙酸乙酯(2×75ml)中。把混合有机萃取液用盐水溶液(100ml)洗涤并用无水硫酸镁干燥。干燥剂的过滤和滤液的浓缩得到970mg(90％产率)的白色固体N-[(2，6-二氯苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸，熔点225-227℃。FAB-HRMS m/e理论值C23H21Cl2N3O5(M+H)490.0937，实测值490.0940。实施例7N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸的制备a)N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯的制备
向4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯氢氯化物盐(0.4mmol，173mg)，HBTU(0.5mmol，189mg)和1-(2-甲氧基乙基)环戊烷羧酸(0.5mmol，86mg)在DMF(2ml)的悬浮液中在室温加入二异丙基乙胺(1.2mmol，0.29ml)。5分钟之后，所有东西进入溶液，把澄清黄色溶液在室温搅拌24小时。把所得到的暗棕色溶液用乙酸乙酯(30ml)稀释。把乙酸乙酯层连续地用1N盐酸(2×30ml)，饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)和盐水溶液(30ml)洗涤并用无水硫酸镁干燥。干燥剂的过滤和溶剂的浓缩得到粗产物，把它用硅胶柱色谱法使用Biotage(40m)柱提纯，得到139mg(72％产率)的无定形白色固体N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯。FAB-HRMS m/e理论值C26H35N3O6(M+H)486.2604，实测值486.2602。b)N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸的制备
Figure A0081679500511
向N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯(0.273mmol，133mg)在乙醇(3ml)中的悬浮液中在室温加入1.0N氢氧化钠水溶液(1.5ml)。把混合物加热至40-45℃，把所得到的澄清溶液搅拌15小时。把乙醇在减压下除去，把剩余物用水(25ml)和NaOH(3ml，1.0N)稀释以溶解钠盐。把混合物用乙醚(50ml)洗涤以除去任何中性杂质。把水层用1.0N HCl酸化并把产物萃取到乙酸乙酯中(2×25ml)。把混合有机萃取液用盐水(50ml)洗涤并用无水硫酸镁干燥。干燥剂的过滤和滤液的浓缩得到121mg(94％产率)的无定形白色固体N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸。FAB-HRMS m/e理论值C25H33N3O6(M+H)472.2448，实测值472.2467。实施例8N-[(2-溴代-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸的制备
N-[(2-溴代-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸是用实施例7中描述的常规步骤从4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯和2-溴代-6-甲基苯甲酸制备的，得到的是白色固体，熔点240-242℃。FAB-HRMS m/e理论值C24H24BrN3O5(M+H)514.0978，实测值514.0965。实施例9N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸的制备
Figure A0081679500522
N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸是用实施例7中描述的常规步骤从4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯和2-氯-6-甲基苯甲酸制备的，得到的是白色固体，熔点238-240℃。FAB-HRMS m/e理论值C24H24ClN3O5(M+H)470.1483，实测值470.1489。实施例10N-[(2-乙基-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸的制备
N-[(2-乙基-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸是用实施例7中描述的常规步骤从4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯和2-甲基-6-甲基苯甲酸制备的，得到的是白色固体，熔点127-133℃。ES-HRMS m/e理论值C26H29N3O5(M+Na)494.1498，实测值494.1501。实施例11N-[[2-(2-甲基乙基)-6-甲基苯基]羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸的制备
N-[[2-(2-甲基乙基)-6-甲基苯基]羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸是用实施例7中描述的常规步骤从4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯和2-(2-甲基乙基)-6-甲基苯甲酸制备的，得到的是无定形的白色固体，ES-HRMS m/e理论值C27H31N3O5(M+Na)500.2156，实测值500.2160。实施例12N-[(2，6-二氟苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸的制备
N-[(2，6-二氟苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸是用实施例7中描述的常规步骤从4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯和2，6-二氟苯甲酸制备的，得到的是白色固体。ES-HRMS m/e理论值C23H21F2N3O5(M+Na)480.1483，实测值480.1489。实施例13N-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸的制备
Figure A0081679500551
N-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸是用实施例7中描述的常规步骤从4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯和2-氟-6-(三氟甲基)苯甲酸制备的，得到的是白色固体，熔点218-220℃。ES-HRMS m/e理论值C25H23F4N3O5(M+Na)530.1310，实测值530.1317。实施例14N-[[2，6-二(2-甲基乙基)苯基]羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸的制备
N-[[2，6-二-(2-甲基乙基)苯基]羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸是用实施例7中描述的常规步骤从4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯和2，6-二-(2-甲基乙基)苯甲酸制备的，得到的是无定形白色固体。ES-HRMS m/e理论值C29H35N3O5(M+Na)530.1310，实测值530.1317。实施例15N-[(2-氯-6-乙基苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸的制备a)N-(2-氯-6-氟亚苄基)丁胺的制备(RO 50-5007/000，30935-229)
Figure A0081679500562
向2-氯-6-氟苯甲醛(416mmol，66g)在庚烷(200ml)中的悬浮液中在室温下加入正丁胺(460mmol，45.5ml)。加入后，放热反应使固体全部溶解。把溶液在室温下搅拌3个小时，再转移到一个分液漏斗中并用盐水溶液(200ml)洗涤用无水硫酸镁干燥。干燥剂的过滤和浓缩得到一种黄色油，把它用蒸馏法在高真空(沸点95-98℃/4.5mmHg)下提纯，得到86.31g(97％产率)的黄色油N-(2-氯-6-氟亚苄基)丁胺。EI-HRMS m/e理论值C11H13ClFN(M+)213.0720，实测值213.0714。b)乙-氯-6-乙基苯甲醛的制备
Figure A0081679500571
向N-(2-氯-6-氟亚苄基)丁胺(15mmol，3.21g)在THF(20ml)的溶液中在维持温度为5-15℃时滴加溴化乙基镁(30mmol，30ml，1M)在THF中的溶液。加入后，将反应混合物加热至20℃并搅拌5小时。然后，把它冷却至0℃(冰浴)，当把温度用冰浴冷却法保持在低于15℃时滴加20％HCl的水(50ml)溶液。加入之后，让混合物加热至室温并搅拌15小时。然后用水(75ml)稀释并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。把混合萃取液用盐水溶液(100ml)洗涤并用无水硫酸镁干燥。干燥剂的过滤和浓缩得到2.27g(90％产率)的黄色油2-氯-6-乙基苯甲醛。EI-HRMS m/e理论值C9H9ClO(M+)167.0264，实测值167.0263。c)2-氯-6-乙基苯甲酸的制备
Figure A0081679500572
向2-氯-6-乙基苯甲醛(13.5mmol，2.27g)在乙腈(25ml)的室温悬浮液中加入磷酸一钠(3.4mmol，0.465g)在水(7.5ml)中的溶液，再加入过氧化氢(1.8ml，30％)。然后，当温度保持在低于3℃时在0℃一滴滴地加入亚氯酸钠(23.7mmol，2.15g)在水(20ml)中的溶液。加入后，把黄色悬浮液在0℃和室温之间搅拌15小时。在这段时间，混合物的TLC分析表明没有起始材料存在。然后，在0℃一滴滴加入亚硫酸氢钠(20.5mmol，2.8g)在水(10ml)中的溶液直到黄色消失(KI纸呈阳性反应)。冷却对控制放热反应是必要的。1个小时之后，溶剂在真空下除去。中性杂质用乙醚(200ml)萃取。然后碱性水溶液用10％HCl中和至pH～1。用过滤法收集沉淀的白色固体并在空气中干燥，得到2.415g(97％产率)的无定形白色固体2-氯-6-乙基苯甲酸。EI-HRMS m/e理论值C9H9ClO2(M+)184.0291，实测值184.0295。d)N-[(2-氯-6-乙基苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯的制备
向4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯氢氯化物盐(0.5mmol，184mg)，HBTU(0.7mmol，265mg)和2-氯-6-乙基苯甲酸(0.7mmol，129mg)在DMF(2ml)的悬浮液中在室温加入二异丙基乙胺(1.25mmol，0.22ml)。5分钟之后，所有东西进入了溶液并把澄清黄色溶液在室温搅拌15小时。把所得到的暗棕色溶液用乙酸乙酯稀释(30ml)。把乙酸乙酯层连续地用1N盐酸(2×30ml)，饱和碳酸氢钠溶液(30ml)和盐水溶液(30ml)洗涤并用无水硫酸镁干燥。干燥剂的过滤和溶剂的浓缩得到粗产物，把它用硅胶柱色谱法使用Biotage(40m)柱提纯，得到175mg(70％产率)的无定形白色固体N-[(2-氯-6-乙基苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯。ES-HRMS m/e理论值C26H28ClN3O5(M+Na)520.1611，实测值520.1613。e)N-[(2-氯-6-乙基苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸的制备
Figure A0081679500591
向N-[(2-氯-6-乙基苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯(0.33mmol，164mg)在乙醇(2ml)的悬浮液中在室温下加入1.0N氢氧化钠水溶液(0.7ml)。把混合物在室温搅拌3小时。乙醇在减压下被除去，剩余物用水(30ml)稀释。水溶液用乙酸乙酯(30ml)洗涤以除去中性杂质。水层用1.0N HCl酸化，把产品萃取到乙酸乙酯(2×35ml)中。混合有机萃取液用盐水溶液(50ml)洗涤并用无水硫酸镁干燥。干燥剂的过滤和滤液的浓缩得到138mg(87％产率)的白色固体N-[(2-氯-6-乙基苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸，熔点187-190℃。ES-HRMS m/e理论值C26H26ClN3O5(M+Na)506.1459，实测值506.1455。实施例16N-[(2-氯-6-丙基苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸的制备a)2-氯-6-丙基苯甲酸的制备
Figure A0081679500592
2-氯-6-丙基苯甲酸是用实施例15中描述的常规步骤从2-氟-6-氯亚苄基丁胺和溴化丙基镁制备的。b)N-[(2-氯-6-丙基苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸的制备
Figure A0081679500601
N-[(2-氯-6-丙基苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸是用实施例15中描述的常规步骤从4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯和2-氯-6-丙基苯甲酸制备的，得到的是白色固体，熔点225-227℃。ES-HRMS m/e理论值C26H28ClN3O5(M+Na)520.1611，实测值520.1615。实施例17N-[[2-氯-6-(2-甲基乙基)苯基]羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸的制备a)2-氯-6-(2-甲基乙基)苯甲酸的制备分子量＝155.56分子式＝C7H4ClO2
2-氯-6-(2-甲基乙基)苯甲酸是用实施例15中描述的常规步骤从2-氟-6-氯亚苄基丁胺和溴代异丙基镁制备的。b)N-[[2-氯-6-(2-甲基乙基)苯基]羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸的制备
Figure A0081679500611
N-[[2-氯-6-(2-甲基乙基)苯基]羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸是用实施例15中描述的常规步骤从4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯和2-氯-6-(2-甲基乙基)苯甲酸制备的，得到一种白色固体，熔点205-209℃。ES-HRMS m/e理论值C26H28ClN3O5(M+Na)520.1611，实测值520.1617。实施例18N-[(2，6-二氯苯基)羰基]-4-(1，3，-二乙基-6-甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸a)5-碘代-1，3，-二乙基-6-甲基尿嘧啶的制备
Figure A0081679500612
向5-碘代-6-甲基尿嘧啶(20.97mmol，5.45g)和粉末状碳酸钾(60mmol，8.29g)在DMF(188ml)的悬浮液中加入乙基碘(83.88mmol，6.7ml)。把反应混合物在室温搅拌15小时并倒入水(150ml)和乙酸乙酯(150ml)中。把各层分开并把水层用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。把混合萃取液用盐水溶液(150ml)洗涤并用无水硫酸镁干燥。干燥剂过滤和浓缩得到初始固体，把它用二氯甲烷/乙醚/己烷(1∶1∶1)研制得到3.89g(60％产率)的白色结晶固体5-碘代-1，3，-二乙基-6-甲基尿嘧啶，熔点159-161.5℃。EI-HRMS m/e理论值C9H13IN2O2(M+)308.0022，实测值308.0018。b)N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-(1，3，-二乙基-6-甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯的制备
向锌粉末(33mmol，1.96g)在THF(3ml)中的悬浮液中在室温加入1.2-二溴乙烷(3mmol，0.261ml)。把悬浮液用加热枪加热至60-65℃直到乙烯气体的释放停止。把悬浮液冷却到室温，加入三甲基氯硅烷(1.5mmol，0.19ml)并把混合物搅拌15分钟。加热5-碘代-1，3，-二乙基-6-甲基尿嘧啶(11mmol，3.39g)在DMA(6ml)中的悬浮液得到澄清溶液并一次性地加入到反应混合物中。加入后，把混合物加热至70℃。由于是放热反应，反应混合物的内部温度升至75℃。把反应混合物在70℃保持15小时，在这期间，反应混合物的等分部分用饱和氯化铵溶液骤冷，其TLC分析表明不存在初始材料。把反应混合物用THF(6ml)稀释并把反应混合物冷却至室温。让过量的锌粉沉淀。
把含有上述制备的锌化合物(11mmol)的溶液在室温加入到Pd(dba)2(0.14mmol，80mg)，三呋喃基膦(TFP)(0.52mmol，134mg)和N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-碘代-L-苯基丙氨酸甲酯(9mmol，3.65g)在THF(6ml)的溶液中，把该淡黄色混合物在50-55℃搅拌72小时。把反应混合物倒入到饱和氯化铵溶液(100ml)中并用乙酸乙酯(3×75ml)萃取。把混合萃取液用盐水溶液(150ml)洗涤并用无水硫酸镁干燥。干燥剂的过滤和浓缩得到粗产物，把它用硅胶柱色谱法用Biotage柱(40m)提纯得到1.78g(43％产率)的无定形白色固体N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-(1，3，-二乙基-6-甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯。ES-HRMSm/e理论值C24H33N3O6(M+Na)482.2262，实测值482.2262。c)4-(1，3，-二乙基-6-甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯氢氯化物盐的制备
Figure A0081679500631
向N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-(1，3，-二乙基-6-甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯(3.87mmol，1.78g)在二噁烷(10ml)中的溶液中在室温下加入在二噁烷(20mmol，5ml)中的4N盐酸并把溶液搅拌1小时。把溶液浓缩并用乙醚稀释以形成一种白色固体。把母液倾析并把剩余物在旋转蒸发器上干燥然后在高真空下得到0.72g(47％产率)的无定形固体4-(1，3，-二乙基-6-甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯氢氯化物盐。ES-HRMS m/e理论值C19H25N3O4(M+Na)382.1737，实测值382.1736。d)N-[(2，6-二氯苯基)羰基]-4-(1，3，-二乙基-6-甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯的制备
Figure A0081679500641
向4-(1，3，-二乙基-6-甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯氢氯化物盐(0.76mmol，0.3g)和2，6-二氯苯甲酰氯(0.84mmol，0.175g)在二氯甲烷(2ml)的悬浮液中在室温下加入二异丙基乙胺(3.03mmol，0.53ml)。5分钟之后，所有东西进入了溶液并把澄清黄色溶液在室温搅拌15小时。把所得到的棕色溶液用二氯甲烷(25ml)稀释。把二氯甲烷层连续地用1N盐酸(2×25ml)，饱和碳酸氢钠溶液(25ml)和盐水溶液(25ml)洗涤并用无水硫酸镁干燥。干燥剂的过滤和溶剂的浓缩得到粗产物，把它用硅胶色谱法用Biotage(40s)柱提纯得到0.40g(99％产率)的无定形白色固体N-[(2，6-二氯苯基)羰基]-4-(1，3，-二乙基-6-甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯。ES-HRMS m/e理论值C26H27Cl2N3O5(M+Na)554.1221，实测值554.1229。e)N-[(2，6-二氯苯基)羰基]4-(1，3，-二乙基-6-甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸的制备向N-[(2，6-二氯苯基)羰基]-4-(1，3，-二乙基-6-甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯(0.77mmol，0.41g)在乙醇(2ml)中的悬浮液中在室温加入1.0N氢氧化钠水溶液(1.5ml)。把混合物加热至50℃并把得到的澄清溶液搅拌2小时。然后，在减压下把乙醇除去并把剩余物用水(25ml)和NaOH(2ml，1.0N)稀释以溶解钠盐。把水溶液用乙醚(30ml)洗涤以除去中性杂质。把水层用1.0N HCl酸化并把产品萃取到乙酸乙酯(2×25ml)中。把混合有机萃取液用盐水溶液(50ml)洗涤并用无水硫酸镁干燥。干燥剂的过滤和滤液的浓缩得到320mg(80％产率)的无定形白色固体N-[(2，6-二氯苯基)羰基]-4-(1，3，-二乙基-6-甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸。ES-HRMS m/e理论值C25H25Cl2N3O5(M+Na)541.3921，实测值541.3925。实施例19N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]4-(1，3，-二乙基-6-甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸的制备a)N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3，-二乙基-6-甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯的制备
Figure A0081679500651
向4-(1，3，-二乙基-6-甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯氢氯化物盐(0.758mmol，300mg)，HBTU(0.84mmol，318mg)和2-氯-6-甲基苯甲酸(0.84mmol，142mg)在DMF(2ml)中的悬浮液中在室温下加入二异丙基乙胺(1.9mmol，0.33ml)。5分钟之后，所有东西进入溶液，把澄清黄色溶液在室温搅拌48小时。把得到的暗棕色溶液用乙酸乙酯稀释(30ml)。把乙酸乙酯层连续地用1N盐酸(2×30ml)，饱和碳酸氢钠溶液(30ml)，和盐水溶液(30ml)洗涤并用无水硫酸镁干燥。干燥剂的过滤和浓缩得到粗产物，把它用硅胶色谱法用Biotage(40m)柱提纯得到380mg(98％产率)的无定形白色固体N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3-二乙基-6-甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯。ES-HRMS m/e理论值C27H30ClN3O5(M+Na)535.1026，实测值535.1024。b)N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3，-二乙基-6-甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸的制备
向N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3，-二乙基-6-甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯(0.82mmol，420mg)在乙醇(2ml)中的悬浮液中在室温加入1.0N氢氧化钠水溶液(1.6ml)。把混合物加热至50℃，把所得到的澄清溶液搅拌2小时。把乙醇在减压下除去，把剩余物用水(25ml)和NaOH(3ml，1.0N)稀释以溶解钠盐。把混合物用乙醚(30ml)洗涤以除去任何中性杂质。把水层用1.0N HCl酸化并把产物萃取到乙酸乙酯中(2×25ml)。把混合有机萃取液用盐水(50ml)洗涤并用无水硫酸镁干燥。干燥剂的过滤和滤液的浓缩得到277mg(68％产率)的无定形白色固体N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3，-二乙基-6-甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸。ES-HRMS m/e理论值C26H28ClN3O5(M+Na)520.1611，实测值520.1616。实施例204-(1，3，-二乙基-6-甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]羰基]-L-苯基丙氨酸的制备
Figure A0081679500671
4-(1，3，-二乙基-6-甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]羰基]-L-苯基丙氨酸是用实施例19中描述的常规步骤从4-(1，3-二乙基-6-甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯和1-(2-甲氧基乙基)环戊烷羧酸制备的，得到的是无定形的白色固体，ES-HRMS m/e理论值C27H37N3O6(M+Na)522.2575，实测值522.2581。实施例21N-[1-(2，6-二氯苯基)羰基]-4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-6-(三氟甲基)-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸a)3-甲基-6-(三氟甲基)尿嘧啶的制备
Figure A0081679500672
向甲氧基钠(55mmol，2.97g)和3-氨基-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(55mmol，10.0g)在DMSO(19ml，在分子筛上干燥)中预先混合的溶液中在20℃于15分钟内加入在DMSO(2.5ml)中的异氰酸甲酯(55mmol，3.2g)。把溶液搅拌15分钟然后加入另一部分甲氧基钠(27.5mmol，1.34g)。在20℃搅拌15分钟后，在此温度下加入异氰酸甲酯(14mmol，0.8g)。再过15分钟，让反应混合物加热到室温并搅拌过夜。把所得到的黄色悬浮液倒入水(50ml)中以得到淡黄色溶液。把中性杂质萃取到乙醚(3×50ml)中。把水层用浓盐酸酸化得到一种白色固体。用过滤法收集固体并用水洗涤。空气干燥后，得到6.79g(63％产率)的白色固体3-甲基-6-(三氟甲基)尿嘧啶，熔点235-237℃。EI-HRMS m/e理论值C6H5F3N2O2(M+)194.0303，实测值194.0303。b)1，3-二甲基-6-(三氟甲基)尿嘧啶的制备
Figure A0081679500681
向3-甲基-6-(三氟甲基)尿嘧啶(20.6mmol，4.0g)和粉末状碳酸钾(41.2mmol，5.7g)在DME(30ml)中的悬浮液中加入甲基碘(82.4mmol，5.13ml)。然后，把反应混合物回流4小时，在这期间反应混合物的TLC分析表明不存在初始物质。把反应混合物冷却至室温并用水(50ml)稀释。然后，在减压下除去DME得到一种白色悬浮液。用过滤法收集固体并用水洗涤。空气干燥后，得到3.55g(83％产率)的白色固体1，3-二甲基-6-(三氟甲基)尿嘧啶，熔点85-87℃。EI-HRMS m/e理论值C7H7F3N2O2(M+)208.0459，实测值208.0460。c)1，3-二甲基-5-碘代-6-(三氟甲基)尿嘧啶的制备向1，3-二甲基-6-(三氟甲基)尿嘧啶(16.91mmol，3.52g)，三氟乙酸(20ml)和三氟乙酸酐(5ml)的混合物回流5分钟。然后，加入NIS(16.91mmol，3.8g)，把得到的混合物搅拌15小时，在这期间反应混合物的TLC分析表示一些初始材料的存在。再加入另一部分NIS(8.45mmol，1.9g)并继续回流另外5个小时。把反应混合物冷却至室温并慢慢地倒入饱和碳酸钾溶液中(100ml)。然后加入硫代硫酸钠溶液以除去过量的碘的颜色。用过滤法收集所得到的固体并用水洗涤。空气干燥后，得到3.73g(66％产率)的1，3-二甲基-5-碘代-6-(三氟甲基)尿嘧啶，熔点149-151℃。EI-HRMS m/e理论值C7H6F3IN2O2(M+)333.9426，实测值333.9436。d)N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-6-(三氟甲基)-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯的制备
向锌粉末(33mmol，1.96g)在THF(3ml)的悬浮液中在室温下加入1，2-二溴乙烷(3mmol，0.261ml)。把悬浮液用加热枪加热至60-65℃直到乙烯的放出停止为止。把悬浮液冷却至室温，加入三甲基氯硅烷(1.5mmol，0.19ml)并把混合物搅拌15分钟。把1，3-二甲基-5-碘代-6-(三氟甲基)尿嘧啶(10mmol，3.34g)在DMA(8ml)中的悬浮液加热得到一种澄清溶液，把它一次性地加入到反应混合物中。加入后，把混合物加热至70℃。由于是放热反应，反应混合物的内部温度上升至75℃。把反应混合物在70℃搅拌约3小时，在这期间用饱和氯化铵骤冷过的等分部分的TLC表示不存在初始物质。把反应混合物用THF(5ml)稀释，冷却到室温并让过量锌粉末沉淀。
把锌化合物(10mmol)的上述溶液在室温加入到Pd(dba)2(1.0mmol，520mg)，三呋喃基膦(TFP)(4.0mmol，0.93g)和N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-碘代-L-苯基丙氨酸甲酯(7mmol，2.84g)在THF(10ml)的溶液中，把该淡黄色混合物在45℃搅拌12小时。把反应混合物倒入饱和氯化铵溶液(100ml)并用乙酸乙酯萃取(3×75ml)。把混合萃取液用盐水溶液(150ml)洗涤并用无水硫酸镁干燥。干燥剂的过滤和浓缩得到粗产物，把它用硅胶色谱法用Biotage(40m)柱提纯得到1.45g(42％产率)的无定形白色固体N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-6-(三氟甲基)-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯。ES-HRMS m/e理论值C22H26NF3N3O6(M+Na)508.1666，实测值508.1670。e)4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-6-(三氟甲基)-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯氢氯化物盐的制备
Figure A0081679500701
把固体N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-(1，3-二乙基-6)-2，4-二氧代(三氟甲基)-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯(2.92mmol，1.42g)用在二噁烷(28mmol，7ml)中的4N盐酸在室温处理并把溶液搅拌2小时。把反应混合物用二氯甲烷(5ml)稀释并在减压下在一个旋转蒸发器上浓缩。把剩余物用乙酸乙酯稀释以形成一种淡棕色固体。用过滤法收集固体并用乙醚洗涤。干燥后，得到1.21g(91％产率)的淡棕色固体4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-6-(三氟甲基)-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯氢氯化物盐，熔点244-247℃。ES-HRMS m/e理论值C17H18F3N3O4(M+H)386.1322，实测值386.1319。f)N-[(2，6-二氯苯基)羰基]-4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-6-(三氟甲基)-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯的制备
Figure A0081679500711
向4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-6-(三氟甲基)-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯氢氯化物盐(1.0mmol，421mg)和2.6-二氯苯甲酰氯(1.1mmol，0.235g)在二氯甲烷(3ml)中的悬浮液中在室温下加入二异丙基乙胺(4.4mmol，0.622ml)。一分钟之后，所有东西都进入了溶液，把淡棕色溶液在室温搅拌72小时。把得到的淡棕色溶液用二氯甲烷(25ml)稀释。把二氯甲烷层连续地用1N盐酸(2×25ml)，饱和碳酸氢钠溶液(25ml)，盐水溶液(25ml)洗涤并用无水硫酸镁干燥。干燥剂的过滤和溶剂的浓缩得到粗产物，把它用硅胶色谱法用Biotage(40s)柱提纯得到0.541g(97％产率)的无定形白色固体N-[(2，6-二氯苯基)羰基]-4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-6-(三氟甲基)-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯。ES-HRMS m/e理论值C24H20Cl2F3N3O5(M+Na)580.0624，实测值580.0629。g)N-[(2，6-二氯苯基)羰基]-4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-6-(三氟甲基)-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸的制备
向N-[1-(2，6-二氯苯基)羰基]-4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-6-(三氟甲基)-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯(0.422mmol，0.236g)在吡啶(15ml)中的悬浮液中在室温加入碘化锂(4.22mmol，0.571g)。把混合物加热回流15小时。把反应混合物冷却至室温，用1N盐酸稀释并用乙酸乙酯(2×25ml)萃取。把混合有机萃取液用盐水溶液(50ml)洗涤并用无水硫酸镁干燥。干燥剂的过滤和滤液的浓缩得到了201mg(87％产率)的淡黄色固体N-[1-(2，6-二氯苯基)羰基]-4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-6-(三氟甲基)-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸，熔点125-128℃。ES-HRMS m/e理论值C23H18Cl2F3N3O5(M+Na)566.0469，实测值566.0468。实施例22N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-6-(三氟甲基)-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸的制备
                                                       分子量＝523.89
                                                       分子式C24H21ClF3N3O52-氯-6-甲基苯甲酸(190mg，1.14mmol)在含有DMF(4滴)的二氯甲烷(7ml)溶液用乙二酰氯(0.42ml，4.8mmol)处理并把混合物搅拌2小时。把混合物浓缩并与甲苯共沸以除去痕量的乙二酰氯，剩余物直接在下一步骤中使用。
上述制备的酰基氯，4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-6-(三氟甲基)-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯氢氯化物盐(423mg，1.003mmol)在二氯甲烷(5ml)中的混合物用DIPEA(0.625ml，4.46mmol)处理，把所得的淡棕色溶液搅拌3天。把混合物浓缩，用乙酸乙酯稀释，用1N HCl和盐水溶液洗涤并用硫酸镁干燥。过滤和蒸发得到一种剩余物，把它用硅胶色谱法用Biotage柱(40s)提纯得到一种白色泡沫N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-6-(三氟甲基)-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯(179mg，33％)。ES-HRMS m/e理论值C25H23ClN3O5(M+Na)560.1171，实测值560.1172。
把上述试验中获得的N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-6-(三氟甲基)-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯(260mg，0.48mmol)和碘化锂(6534mg，4.8mmol)在吡啶(14ml)中的溶液加热回流过夜。把混合物用1N HCl稀释并用乙酸乙酯萃取。把混合萃取液用盐水溶液洗涤并用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。把剩余物用乙醚，己烷和二氯甲烷研制得到一种白色固体N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-6-(三氟甲基)-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸(205mg，81％)，熔点243-247℃。ES-HRMS m/e理论值C24H21ClF3N3O5(M+Na)546.1014，实测值546.1013。实施例23N-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]羰基]-4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-6-(三氟甲基)-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸的制备
把2-氟-6-三氟甲基苯甲酸(125mg，0.60mmol)(Aldrich 33080-9)在二氯甲烷(3ml)中含有DMF(2滴)的溶液用乙二酰氯(0.21ml，2.4mmol)处理并把混合物搅拌2小时。把混合物浓缩，与甲苯共沸以除去痕量的乙二酰氯，剩余物直接在下一步骤中使用。
上述制备的酰基氯，4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-6-(三氟甲基)-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯氢氯化物盐(210mg，0.50mmol)在二氯甲苯(3ml)中的混合物用DIPEA(0.336ml，2.4mmol)处理并把得到的淡棕色溶液搅拌3天。把混合物浓缩，用乙酸乙酯稀释，用1N HCl和盐水溶液洗涤并用硫酸镁干燥。过滤和蒸发得到一种剩余物，把它用硅胶色谱法用Biotage柱(40S)提纯得到一种白色泡沫N-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]羰基]-4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-6-(三氟甲基)-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯(179mg，60％)。ES-HRMS m/e理论值C25H20F7N3O5(M+Na)598.1183，实测值598.1186。
把上述试验中获得的N-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]羰基]-4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-6-(三氟甲基)-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯(266mg，0.46mmol)和碘化锂(624mg，4.6mmol)在吡啶(14ml)中的溶液加热回流过夜。把混合物用1N HCl稀释并用乙酸乙酯萃取。把混合萃取液用盐水溶液洗涤并用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。把剩余物用乙醚和二氯甲烷研制得到一种白色固体N-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]羰基]-4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-6-(三氟甲基)-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸(167mg，64％)。熔点122-125℃。ES-HRMS m/e理论值C24H18F7N3O5(M+Na)584.1027，实测值584.1028。实施例24N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-3-甲基-L-苯基丙氨酸a)4-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-3-甲基苯甲醇的制备
把4-硝基-3-甲基苯甲醇(56.53mmol，9.45g)，二叔丁基碳酸氢酯(63mmol，13.74g)和披钯木炭(450mg)在乙酸乙酯(240ml)中的混合物在室温氢化2小时。然后，把反应混合物通过一片次乙酰塑料过滤并用乙酸乙酯(50ml)洗涤。把滤液在真空下浓缩得到10.18g(76％产率)的淡黄色固体4-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-3-甲基苯甲醇。EI-HRMS m/e理论值C13H19NO3(M+)237.0126，实测值237.0129。b)4-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-甲基苯甲醛的制备
Figure A0081679500752
向4-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-3-甲基苯甲醇(42.9mmol，10.18g)在二氯甲烷(85ml)的溶液中在室温加入二氧化锰(138mmol，12g)和4A分子筛(6g)。把反应混合物在室温搅拌76小时并通过一片次乙酰塑料过滤并用二氯甲烷洗涤。把滤液在减压下浓缩并把剩余物用硅胶色谱法用Biotage(40m)柱提纯得到7.82g(77％产率)的白色固体4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-甲基苯甲醛，熔点109-111℃。EI-HRMS m/e理论值C13H17NO3(M+)235.1208，实测值235.1207。c)N-(苯甲基氧基羰基)-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-甲基脱氢苯基丙氨酸甲酯的制备
Figure A0081679500761
向N-(苯甲基氧基羰基)-α-膦酰基甘氨酸三甲酯(18mmol，5.96g)(Aldrich Chemical Company)在二氯甲烷(30ml)的溶液中在室温加入四甲基胍(18mmol，2.07g)。把反应混合物在室温搅拌1小时并把它冷却至-30℃。然后一次性加入4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-甲基苯甲醛(15mmol，3.52g)在二氯甲烷(12.5ml)中的溶液。在这一温度30分钟后，将反应混合物加热至室温并搅拌15小时。然后，把反应混合物用乙醚(100ml)稀释并连续地用0.5N盐酸(2×50ml)，饱和碳酸氢钠溶液(100ml)，盐水溶液(100ml)洗涤并用无水硫酸镁干燥。干燥剂的过滤和浓缩得到一种粗产物，把它用硅胶色谱法用Biotage(40m)柱提纯得到3.87g(58％产率)的白色固体N-(苯甲基氧基羰基)-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-甲基-脱氢苯基丙氨酸甲酯。EI-HRMS m/e理论值C24H28N2O6(M+)440.1527，实测值440.1524。d)N-(苯甲基氧基羰基)-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-甲基-L-苯基丙氨酸甲酯的制备
Figure A0081679500771
让一股氩气在Parr压力容器中通过N-(苯甲基氧基羰基)-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-甲基-脱氢苯基丙氨酸甲酯(8.08mmol，3.56g)在甲醇(25ml)中的溶液并过夜。然后，在手套箱中在一股氩气保护下加入催化剂，(+)-1，2-双((2S，5S)-2，5-二甲基phospholano)苯(环辛二烯)铑(I)三氟甲磺酸盐[[Rh(COD)(S，S)-(me)DuPHOS+Tfo-](约40mg)。把溶液在室温在氢气压(60psi)下搅拌22小时。把所得到的溶液浓缩并把粗产物用硅胶色谱法用Biotage(40m)柱提纯得到2g(55％产率)的无定形白色固体N-(苯甲基氧基羰基)-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-甲基-L-苯基丙氨酸甲酯。EI-HRMS m/e理论值C24H30N2O6(M+)442.1627，实测值442.1629。e)N-(苯甲基氧基羰基)-4-氨基-3-甲基-L-苯基丙氨酸甲酯氢氯化物盐的制备
向N-(苯甲基氧基羰基)-4-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-3-甲基-L-苯基丙氨酸甲酯(4.52mmol，2g)在二噁烷(12ml)中的溶液中在室温加入在二噁烷(48mmol，2ml)中的4N盐酸，把溶液搅拌约2小时，这时白色沉淀形成。把固体用乙醚稀释，倾析母液，把剩余物首先在旋转蒸发器上干燥后在真空下干燥得到1.487g(87％产率)的无定形黄色固体N-(苯甲基氧基羰基)-4-氨基-3-甲基-L-苯基丙氨酸甲酯氢氯化物盐。FAB-HRMS m/e理论值C19H22N2O4(M+H)343.0142，实测值343.0144。f)N-(苯甲基氧基羰基)-4-碘代-3-甲基-L-苯基丙氨酸甲酯的制备
Figure A0081679500781
把硫酸(0.3ml)，水(36ml)和N-(苯甲基氧基羰基)-4-氨基-3-甲基-L-苯基丙氨酸甲酯氢氯化物盐(2.9mmol，1.1g)的悬浮液加热以得到澄清溶液。然后，把它冷却至-1℃(冰浴)，再一滴滴加入亚硝酸钠(5.8mmol，400mg)在水中(8ml)的溶液。把反应混合物搅拌30分钟，再加入碘化钾(8.7mmol，1.5g)在水(6ml)中的溶液以得到棕色悬浮液。搅拌30分钟后让反应混合物加热至室温并搅拌1小时。然后，把反应混合物用水(100ml)稀释并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。把混合萃取液用饱和亚硫酸氢钠溶液(100ml)和盐水溶液(100ml)洗涤并用无水硫酸镁干燥。干燥剂的过滤和浓缩得到粗产物，把它用硅胶色谱法用Biotage(40m)柱提纯得到0.84g(64％产率)的无定形白色固体N-(苯甲基氧基羰基)-4-碘代-3-甲基-L-苯基丙氨酸甲酯。ES-HRMS m/e理论值C19H20INO4(M+Na)476.0329，实测值476.0336。g)N-(苯甲基氧基羰基)-4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-3-甲基-L-苯基丙氨酸甲酯的制备
向锌粉末(15mmol，0.98g)在THF(1.5ml)的悬浮液中在室温加入1，2-二溴乙烷(1mmol，0.13ml)。把该悬浮液用加热枪加热至60-65℃直到乙烯气体的稀放停止。然后，把悬浮液冷却至室温，加入三甲基氯硅烷(0.5mmol，70ul)并把混合物搅拌15分钟。把5-碘代-1，3-二甲基尿嘧啶(2.5mmol，665mg)在DMA(2ml)中的悬浮液加热以得到澄清溶液并把它一次性加入到反应混合物中。加入后把混合物加热至70℃。把反应混合物在70℃搅拌约3小时，在这期间，用饱和氯化铵骤冷过的等分部分的TLC表明不存在起始物质。把混合物用THF(2ml)稀释，让它冷却至室温并让过量锌粉末沉淀。
把上述制备的锌化合物(2.5mmol)的溶液在室温加入到Pd(dba)2(0.05mmol，27mg)，三呋喃基膦(TFP)(0.2mmol，50mg)和N-(苯甲基氧基羰基)-4-碘代-3-甲基-L-苯基丙氨酸甲酯(0.5mmol，227mg)在THF(2ml)的溶液中，把得到的淡黄色混合物在45℃下搅拌15小时。然后把反应混合物倒入饱和氯化铵溶液中并用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。把混合萃取液用盐水溶液(50ml)洗涤并用无水硫酸镁干燥。干燥剂的过滤和浓缩得到粗产物，把它用硅胶色谱法用Biotage(40m)柱提纯得到161mg(69％产率)的无定形白色固体N-(苯甲基氧基羰基)-4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-3-甲基-L-苯基丙氨酸甲酯。ES-HRMS m/e理论值C25H27N3O6(M+Na)488.1792，实测值488.1801。h)4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-3-甲基-L-苯基丙氨酸甲酯的制备
Figure A0081679500801
把N-(苯甲基氧基羰基)-4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-3-甲基-L-苯基丙氨酸甲酯(0.34mmol，159mg)，环己烷(1ml)和10％披把碳(100mg)在乙醇(3ml)中的混合物加热回流20分钟。然后把它通过次乙酰塑料片过滤并用乙醇(10ml)洗涤这片塑料。把混合滤液浓缩并把剩余物在高真空下干燥得到96mg(85％产率)的粘稠黄色固体4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-3-甲基-L-苯基丙氨酸甲酯。ES-HRMS m/e理论值C17H21N3O4(M+Na)354.1424，实测值354.1424。i)N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-3-甲基-L-苯基丙氨酸甲酯的制备
Figure A0081679500802
向4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-3-甲基-L-苯基丙氨酸甲酯(0.125mmol，46mg)，HBTU(0.125mmol，47.5mg)和2-氯-6-甲基苯甲酸(0.137mmol，25mg)在DMF(2ml)的悬浮液中在室温加入二异丙基乙胺(0.312mmol，44ul)。5分钟之后，所有东西进入溶液并把澄清黄色溶液在室温搅拌72小时。把所得到的暗棕色溶液用乙酸乙酯(30ml)稀释。把乙酸乙酯层连续地用1N盐酸(2×30ml)，饱和碳酸氢钠溶液(30ml)和盐水溶液(30ml)洗涤并用无水硫酸镁干燥。干燥剂的过滤和溶剂的浓缩得到粗产物，把它用硅胶色谱法用Biotage(40s)柱提纯得到42mg(70％产率)的油状剩余物N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-3-甲基-L-苯基丙氨酸甲酯。ES-HRMSm/e理论值C25H26ClN3O5(M+Na)506.1454，实测值506.1459。j)N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-3-甲基-L-苯基丙氨酸的制备
Figure A0081679500811
向N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-3-甲基-L-苯基丙氨酸甲酯(0.083mmol，40mg)在乙醇(1ml)中的悬浮液中在室温加入1.0N氢氧化钠水溶液(0.2ml)。把混合物在室温搅拌2小时。然后，在减压下除去乙醇并把剩余物用水(5ml)稀释。水溶液用乙醚(20ml)洗涤以除去任何中性杂质。把水层用1.0N HCl酸化并把产品萃取到乙酸乙酯(2×25ml)中。把混合有机萃取液用盐水溶液(50ml)洗涤并用无水硫酸镁干燥。干燥剂的过滤和滤液的浓缩得到34mg(87％产率)的无定形白色固体N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-3-甲基-L-苯基丙氨酸。ES-HRMS m/e理论值C24H24ClN3O5(M+Na)492.1295，实测值492.1301。实施例25N-[(2，6-二氯苯基)羰基]-4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-3-甲基-L-苯基丙氨酸a)N-[(2，6-二氯苯基)羰基]-4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-3-甲基-L-苯基丙氨酸甲酯的制备
Figure A0081679500821
向4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-3-甲基-L-苯基丙氨酸甲酯(0.128mmol，47mg)和2，6-二氯苯甲酰氯(0.153mmol，32mg)在二氯甲烷(1ml)的悬浮液中在室温加入二异丙基乙胺(0.45mmol，77ul)。5分钟后，所有东西进入了溶液，把澄清黄色溶液在室温搅拌15小时。把所得到的棕色溶液用二氯甲烷(25ml)稀释。把二氯甲烷层连续地用1N盐酸(2×25ml)，饱和碳酸氢钠溶液(25ml)和盐水溶液(25ml)洗涤并用无水硫酸镁干燥。干燥剂的过滤和浓缩得到粗产物，把它用硅胶色谱法用Biotage(40m)柱提纯得到52mg(81％产率)的无定形白色固体N-[(2，6-二氯苯基)羰基]-4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-3-甲基-L-苯基丙氨酸甲酯。ES-HRMS m/e理论值C24H23Cl2N3O5(M+Na)526.0907，实测值526.0912。b)N-[(2，6-二氯苯基)羰基]-4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-3-甲基-L-苯基丙氨酸甲酯的制备
Figure A0081679500831
向N-[(2，6-二氯苯基)羰基]-4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-3-甲基-L-苯基丙氨酸甲酯(0.1mmol，59mg)在乙醇(1ml)中的悬浮液中在室温加入1.0N氢氧化钠水溶液(0.2ml)。把混合物在室温搅拌2小时。在减压下除去乙醇并把剩余物用水(10ml)稀释。把水溶液用乙酸乙酯(20ml)洗涤以除去任何中性杂质。把水层用1.0N HCl酸化并把产物萃取到乙酸乙酯(2×15ml)中。把混合有机萃取液用盐水溶液(50ml)洗涤并用无水硫酸镁干燥。干燥剂的过滤和滤液的浓缩得到20mg(41％产率)的无定形白色固体N-[(2，6-二氯苯基)羰基]-4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-3-甲基-L-苯基丙氨酸。ES-HRMS m/e理论值C23H21C2N3O5(M+Na)512.0752，实测值512.0754。实施例26N-[(2，6-二氯苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-3-甲基-L-苯基丙氨酸甲酯a)N-[(2，6-二氯苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-3-甲基-L-苯基丙氨酸甲酯的制备
向锌粉末(15mmol，0.98g)在THF(1.5ml)中的悬浮液中在室温下加入1，2-二溴乙烷(1mmol，0.13ml)。把该悬浮液用加热枪加热到60-65℃直到乙烯气体的放出停止为止。然后，把悬浮液冷却至室温，加入三甲基氯硅烷(0.5mmol，70ul)再把混合物搅拌15分钟。把5-碘代-1，3，6-三甲基尿嘧啶(2.5mmol，700mg)在DMA(2ml)中的悬浮液加热得到澄清溶液并一次性加入到反应混合物中。把反应混合物在70℃搅拌3-4小时，在这期间，已经用饱和氯化铵骤冷的等分部分的TLC表明不存在起始材料。然后，把反应混合物用THF(3ml)稀释，让过量的锌粉末沉淀。
把上述制备的含锌化合物(2.5mmol)的溶液在室温加入到Pd(dba)2(0.05mmol，27mg)，三呋喃基膦(TFP)(0.2mmol，50mg)和N-(苯甲基氧基羰基)-4-碘代-3-甲基-L-苯基丙氨酸甲酯(0.5mmol，227mg)在THF(2ml)的溶液中，把淡黄色混合物在45℃搅拌15小时。然后，把反应混合物倒入饱和氯化铵溶液中并用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。把混合萃取液用盐水溶液(50ml)洗涤并用无水硫酸镁干燥。干燥剂的过滤和浓缩得到粗产物，把它用硅胶色谱法用Biotage(40m)柱提纯得到71mg(30％产率)的黄色油N-(苯甲基氧基羰基)-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-3-甲基-L-苯基丙氨酸甲酯。ES-HRMS m/e理论值C26H29N3O6(M+Na)502.2173，实测值502.2174。b)4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-3-甲基-L-苯基丙氨酸甲酯的制备
Figure A0081679500851
把N-(苯甲基氧基羰基)-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-3-甲基-L-苯基丙氨酸甲酯(0.145mmol，70mg)，环己烯(1ml)和10％披钯碳(100mg)在乙醇(2ml)中的混合物加热回流15小时。然后，把它通过一片次乙酰塑料过滤并把这一片塑料用乙醇(10ml)洗涤。把混合滤液在减压下浓缩。把剩余物在高真空下干燥得到36mg(72％产率)的淡黄色固体4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-3-甲基-L-苯基丙氨酸甲酯。ES-HRMS m/e理论值C18H23N3O4(M+Na)368.1327，实测值368.1321。c)N-[(2，6-二氯苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-3-甲基-L-苯基丙氨酸甲酯的制备
Figure A0081679500852
向4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-3-甲基-L-苯基丙氨酸甲酯(0.089mmol，34mg)和2，6-二氯苯甲酰氯(0.1mmol，21mg)在二氯甲烷(2ml)中的悬浮液中在室温加入二异丙基乙胺(0.4mmol，70ul)中。5分钟之后，所有东西进入溶液，把澄清黄色溶液在室温搅拌15小时。把所得到的棕色溶液用二氯甲烷(25ml)稀释。把二氯甲烷层连续地用1N盐酸(2×25ml)，饱和碳酸氢钠溶液(25ml)和盐水溶液(25ml)洗涤并用无水硫酸镁干燥。干燥剂的过滤和溶剂的浓缩得到粗产物，把它用硅胶色谱法用Biotage(40m)柱提纯得到22mg(48％产率)的粘性油N-[(2，6-二氯苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-3-甲基-L-苯基丙氨酸甲酯。ES-HRMS m/e理论值C25H25Cl2N3O5(M+Na)541.1065，实测值541.1063。d)N-[(2，6-二氯苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-3-甲基-L-苯基丙氨酸的制备
向N-[(2，6-二氯苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-3-甲基-L-苯基丙氨酸甲酯(0.04mmol，22mg)在乙醇(2ml)中的悬浮液在室温加入1.0N氢氧化钠水溶液(0.5ml)。把混合物在室温搅拌2小时。在减压下除去乙醇并把剩余物用水(10ml)稀释。把水溶液用乙醚(20ml)洗涤以除去任何中性杂质。把水层用1.0N HCl酸化并把产物萃取到乙酸乙酯中(2×15ml)。把混合有机萃取液用盐水溶液(50ml)洗涤并用无水硫酸镁干燥。干燥剂的过滤和滤液的浓缩得到20mg(93％产率)无定形白色固体N-[(2，6-二氯苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-3-甲基-L-苯基丙氨酸。ES-HRMS m/e理论值C23H21Cl2N3O5[(M-H)+2Na]548.0725，实测值548.0733。实施例27N-[(2，6-二氯苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯
向N-[(2，6-二氯苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸(0.6mmol，300mg)和碳酸氢钠(3.6mmol，302mg)在DMF(4ml)中的悬浮液在室温加入碘乙烷(3.6mmol，0.29ml)。把混合物在室温搅拌72小时。然后，把反应混合物倒入水(50ml)中并用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。把混合萃取液用盐水溶液(60ml)洗涤并用无水硫酸镁干燥。干燥剂的过滤和滤液的浓缩得到粗产物，把它用硅胶色谱法用Biotage(40m)柱提纯得到155mg(50％产率)的结晶白色固体N-[(2，6-二氯苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸乙酯，熔点262-265℃。ES-HRMS m/e理论值C25H25Cl2N3O5(M+Na)540.1062，实测值540.1049。实施例28N-[(2，6-二氯苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸2-[(N，N-二乙基)氨基]乙酯的制备
Figure A0081679500881
把N-[(2，6-二氯苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸(320mg，0.65mmol)，2-[(N，N-二乙基)氨基]乙基氯化物氢氯化物(579mg，3.26mmol)和碳酸钾(451mg，3.27mmol)在乙酸乙酯(5ml)和水(5ml)中的混合物在室温过液。把各层分开并把水层用乙酸乙酯萃取。把混合萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩得到无定形白色固体N-[(2，6-二氯苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸2-[(N，N-二乙基)氨基]乙酯(190mg，49％)。ES-HRMS m/e理论值C29H34Cl2N4O5(M+H)589.1978，实测值589.1980。
水层的酸化得到回收的N-[(2，6-二氯苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸(167mg)。实施例29N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸2-[(N，N-二乙基)氨基]乙酯的制备
Figure A0081679500891
N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸2-[(N，N-二乙基)氨基]乙酯是使用实施例28中的常规步骤从N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸和2-[(N，N-二乙基)氨基乙基氯化物氢氯化物制备的，它是一种无定形白色固体。ES-HRMS m/e理论值C30H37ClN4O5(M+H)569.2525，实测值569.2530。实施例30N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸乙酯的制备
N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸乙酯是用实施例27中描述的常规方法从N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸和碘乙烷制备的，它是一种无定形白色固体。ES-HRMS m/e理论值C26H28ClN3O5(M+Na)520.1610，实测值520.1591。实施例31N-[(2，6-二氯苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸2-(4-吗啉代)乙酯a)N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸的制备
Figure A0081679500901
向N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯(8.8mmol，3.79g)在乙醇(20ml)的悬浮液中在室温加入1.0N氢氧化钠水溶液(17.57ml)。把反应物在室温搅拌2小时。然后，把混合物用水(50ml)稀释并在减压下除去乙醇。把水溶液用乙醚(100ml)洗涤以除去任何中性杂质。把水层用1.0N HCl酸化并把产物萃取到乙酸乙酯(2×100ml)中。把混合萃取液用盐水溶液(200ml)洗涤并用无水硫酸镁干燥。干燥剂的过滤和滤液的浓缩得到3.44g(94％产率)的淡棕色泡沫固体N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸。ES-HRMS m/e理论值C21H27N3O6(M+Na)440.1792，实测值440.1792。b)N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸2-(4-吗啉代)乙酯的制备
Figure A0081679500911
向N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸(1.21mmol，505mg)和2-(4-吗啉代)乙醇(2.42mmol，318mg)在THF(8ml)的溶液中在室温加入二异丙基碳化二亚胺(carbodimide)(DIC)(1.82mmol，0.287ml)和4-二甲基氨基吡啶(0.6mmol，74mg)。把得到的溶液搅拌72小时。然后，把反应混合物倒入水(50ml)中并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。把混合萃取液用水(2×50ml)和盐水溶液(100ml)洗涤并用无水硫酸镁干燥。干燥剂的过滤和滤液的浓缩得到粗产物，把它用硅胶色谱法用Biotage(40m)柱提纯得到428mg(67％产率)和无定形白色固体N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸2-(4-吗啉代)乙酯。ES-HRMS m/e理论值C27H38N4O7(M+Na)553.2633，实测值553.2636。c)4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸2-(4-吗啉代)乙酯氢氯化物盐的制备
Figure A0081679500912
把固体N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸2-(4-吗啉代)乙酯(1.6mmol，0.85g)在室温用在二噁烷(16.02mmol，4ml)中的4N盐酸处理，把溶液搅拌3小时，形成白色沉淀。把固体用乙醚稀释，倾析母液，把剩余物首先在旋转蒸发器上干燥然后在高真空下干燥得到0.75g(99％产率)的无定形黄色固体4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸2-(4-吗啉代)乙酯氢氯化物盐。ES-HRMS m/e理论值C22H30N4O5(M+H)431.2289，实测值431.2292。d)N-[(2，6-二氯苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸2-(4-吗啉代)乙酯的制备
Figure A0081679500921
向4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸2-(4-吗啉代)乙酯氢氯化物盐(0.85mmol，399mg)和2，6-二氯苯甲酰氯(0.95mmol，0.201g)在二氯甲烷(4ml)中的悬浮液中在室温下加入二异丁基乙胺(4.75mmol，0.66ml)。5分钟后，所有东西进入溶液，把澄清黄色溶液在室温搅拌48小时。把得到的淡棕色溶液用二氯甲烷(50ml)稀释。把二氯甲烷层连续地用1N盐酸(2×50ml)，饱和碳酸氢钠溶液(50ml)和盐水溶液(50ml)洗涤并用无水硫酸镁干燥。干燥剂的过滤和浓缩得到粗产物，把它用硅胶色谱法用Biotage(40m)柱提纯得到0.427g(75％产率)的白色固体N-[(2，6-二氯苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸2-(4-吗啉代)乙酯。熔点90-94℃。ES-HRMS m/e理论值C29H32Cl2N4O6(M+H)603.1772，实测值603.1782。实施例32N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸2-(4-吗啉代)乙酯的制备
Figure A0081679500931
N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸2-(4-吗啉代)乙酯是按照实施例31中描述的常规方法从4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸2-(4-吗啉代)乙酯和2-氯-6-甲基苯甲酰氯制备的，它是一种无定形白色固体。ES-HRMS m/e理论值C30H35ClN4O6(M+H)583.2318，实测值583.2326。实施例33N-[(2，6-二氯苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸1-(乙酰氧基)乙酯的制备a)N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸1-(乙酰氧基)乙酯的制备
向N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸(1.006mmol，420mg)和碳酸氢钠(5.03mmol，422mg)在DMF(8ml)的悬浮液中在室温加入1-氯乙酸乙酯(5.03mmol，616mg)。把反应混合物搅拌48小时。然后，把它倒入水(50ml)中并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。把混合萃取液用水(2×50ml)和盐水溶液(100ml)洗涤并用无水硫酸镁干燥。干燥剂的过滤和滤液的浓缩得到粗产物，把它用硅胶色谱法用Biotage(40s)柱提纯得到390mg(77％产率)的无定形白色固体N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸1-(乙酰氧基)乙酯。ES-HRMS m/e理论值C25H33N3O8(M+Na)526.2160，实测值526.2143。b)4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸1-(乙酰氧基)乙酯的制备
Figure A0081679500942
把固体N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸1-(乙酰氧基)乙酯(1.4mmol，0.705g)在室温用在二噁烷(20mmol，5ml)中的4N盐酸处理，把溶液搅拌2小时，形成白色沉淀。把混合物用乙醚和二氯甲烷稀释，用过滤法收集固体并用乙醚洗涤。空气干燥后，得到了0.63g(99％产率)的无定形灰色固体4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸1-(乙酰氧基)乙酯。ES-HRMSm/e理论值C20H26N3O6(M+H)404.1816，实测值404.1818。c)N-[(2，6-二氯苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸1-(乙酰氧基)乙酯的制备
Figure A0081679500951
向4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸1-(乙酰氧基)乙酯氢氯化物盐(0.723mmol，399mg)和2，6-二氯苯甲酰氯(0.8mmol，0.17g)在二氯甲烷(5ml)中的悬浮液中在室温下加入二异丙基乙胺(3.2mmol，0.45ml)。5分钟之后，所有东西进入溶液，把澄清黄色溶液在室温搅拌48小时。把所得到的淡棕色溶液用二氯甲烷(50ml)稀释。把二氯甲烷层连续地用1N盐酸(2×50ml)，饱和碳酸氢钠溶液(50ml)，和盐水溶液(50ml)洗涤并用无水硫酸镁干燥。干燥剂的过滤和溶剂的浓缩得到粗产物，把它用硅胶色谱法用Biotage(40s)柱提纯得到0.312g(67％产率)的白色固体N-[(2，6-二氯苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸1-(乙酰氧基)乙酯，熔点168-170℃。ES-HRMS m/e理论值C27H27Cl2N3O7(M+Na)598.1118，实测值598.1122。实施例34N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸1-(乙酰氧基)乙酯的制备
N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸1-(乙酰氧基)乙酯是用实施例33中描述的常规步骤从4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸1-(乙酰氧基)乙酯和2-氯-6-甲基苯甲酰氯制备的，它是一种白色固体，熔点84-88℃。ES-HRMS m/e理论值C28H30ClN3O7(M+Na)578.1664，实测值578.1665。实施例35L-脯氨酰基-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸的制备a)L-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-脯氨酰基-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯的制备
向4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯氢氯化物盐(7mmol，2.57g)，HBTU(8.75mmol，3.32g)和L-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-脯氨酸(8.75mmol，1.88g)在DMF(28ml)中的悬浮液在室温下加入二异丙基乙胺(21mmol，3.65ml)。2分钟后，所有东西进入溶液，把黄色澄清溶液在室温搅拌48小时。把所得到的暗棕色溶液用乙酸乙酯稀释(100ml)。把乙酸乙酯层连续地用1N盐酸(2×50ml)，饱和碳酸氢钠溶液(100ml)，和盐水溶液(100ml)洗涤并用无水硫酸镁干燥。干燥剂的过滤和溶剂的浓缩得到粗产物，把它用硅胶柱色谱法用Biotage(40m)柱提纯得到2.5g(67％产率)的无定形白色固体L-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-脯氨酰基-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯。ES-HRMS m/e理论值C27H36N4O7(M+Na)551.2476，实测值551.2476。b)L-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-脯氨酰基-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸的制备
Figure A0081679500971
向L-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-脯氨酰基-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸甲酯(1.51mmol，800g)在乙醇(8ml)的悬浮液中在室温加入1.0N氢氧化钠(5ml)水溶液。把混合物加热至45-50℃，把所得到的澄清溶液搅拌3小时。把乙醇在减压下除去，把剩余物用水(25ml)稀释。把水溶液用乙醚(50ml)洗涤以除去任何中性杂质。把水层用1.0N HCl酸化并把产物萃取到乙酸乙酯(2×50ml)中。把混合有机萃取液用盐水溶液(50ml)洗涤并用无水硫酸镁干燥。干燥剂的过滤和滤液的浓缩得到640mg(83％产率)的无定形白色固体L-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-脯氨酰基-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸。ES-HRMS m/e理论值C26H34N4O7(M+Na)537.2320，实测值537.2321。c)L-脯氨酰基-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸的制备
把固体L-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-脯氨酰基-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸(0.89mmol，462mg)在室温用在二噁烷(16mmol，4ml)中的4N盐酸处理并把溶液搅拌3小时。然后，把溶剂在真空下除去并把剩余物在高真空下干燥得到初始剩余物，把它用二氯甲烷，乙醚和乙腈研制得到395mg(99％产率)的无定形淡黄色固体L-脯氨酰基-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸氢氯化物盐。ES-HRMS m/e理论值C21H26N4O5(M+H)415.1976，实测值415.1976。实施例36N-[(2，6-二氟苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸乙酯
向N-[(2，6-二氟苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸(0.743mmol，340mg)和碳酸氢钠(5.94mmol，499mg)在DMF(3.8ml)中的悬浮液在室温加入碘乙烷(5.94mmol，0.475ml)。把混合物在室温搅拌48小时。然后，把反应混合物倒入水中(100ml)并用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。把混合萃取液用水溶液(80ml)洗涤并用无水硫酸钠干燥。干燥剂的过滤和滤液的浓缩得到粗产物，把它用硅胶色谱法用Biotage(40s)柱提纯得到335mg(93％产率)的结晶白色固体N-[(2，6-二氟苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸乙酯，熔点218-219℃。ES-HRMS m/e理论值C25H25F2N3O5(M+Na)508.1654，实测值508.1660。实施例37N-[(2，6-二氟苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸2-[(N，N-二乙基)氨基]乙酯的制备
把N-[(2，6-二氟苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸(1.0mmol，460mg)，2-[(N，N-二乙基)氨基]乙基氯化物氢氯化物(8.05mmol，1.43g)和碳酸钾(8.05mmol，1.11g)在乙酸乙酯(5ml)和水(5ml)中的混合物在室温搅拌过夜。把各层分开并把水层用乙酸乙酯(2×40ml)萃取。把混合萃取液用盐水(50ml)洗涤并用无水硫酸钠干燥。干燥剂的过滤和滤液的浓缩得到粗产物，把它用硅胶色谱法用Biotage(40m)柱提纯得到426mg(76％产率)的无定形白色固体N-[(2，6-二氟苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸2-[(N，N-二乙基)氨基]乙酯。ES-HRMS m/e理论值C29H34F2N4O5(M+H)557.2570，实测值557.2575。实施例38N-[(2，6-二氟苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸1-(乙酰氧基)乙酯
Figure A0081679501002
向N-[(2，6-二氟苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸(0.743mmol，340mg)和碳酸氢钠(5.94mmol，499mg)在DMF(3.0ml)中的悬浮液中在室温加入1-氯乙酸乙酯(5.94mmol，0.73g)。把混合物在室温搅拌48小时。然后，把反应混合物倒入水中(50ml)并用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。把混合萃取液用盐水溶液(80ml)洗涤并用无水硫酸钠干燥。干燥剂的过滤和滤液的浓缩得到粗产物，把它用硅胶色谱法用Biotoage(40m)柱提纯得到265mg(66％产率)的无定形白色固体N-[(2，6-二氟苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸1-(乙酰氧基)乙酯。ES-HRMS m/e理论值C27H27F2N3O7(M+Na)566.1709，实测值566.1710。生物测定实施例实施例AVLA-4/VCAM-1筛选测定VLA-4对抗活性，定义为接合到固定VCAM-1上的竞争能力，用固相双抗体ELISA定量化。接合到VCAM-1上的VLA-4(α4β1整合素)被一系列抗-整合素β1抗体检测到：HRP-共轭的抗-小鼠IgG：染色基质(K-Blue)。起初，这需要用重组人VCAM-1(0.4μg在100μl PBS中)涂覆96个孔盘(well plates)(Nunc Maxisorp)，封住每个盘子然后让每个盘子在4℃停留约18小时。用VCAM涂过的盘子随后被250μl 1％BSA/0.02％的NaN3阻挡住以降低非特定接合。在测定的那一天，所有盘子用VCAM测定缓冲液洗了两次(200μl/孔(该孔装有50mM Tris-HCl，100mM NaCl，1mM MnCl2，0.05％Tween 20；pH 7.4)。测试化合物溶解在100％DMSO中，然后用1∶20的比例稀释在用1mg/ml BSA补充的VCAM测定缓冲液中(即，最终DMSO＝5％)。进行了一系列1∶4的稀释使每一种测试化合物达到浓度范围0.005nM-1.563μM。100μl/孔的每种稀释液加入到VCAM涂过的盘子，随后是10μl Ramos细胞衍生的VLA-4。这些盘子随后在圆盘摇动器上混合1分钟，在37℃培养2小时。然后用VCAM测定缓冲液(200μl/孔)洗四次。100μl老鼠抗人整合素β1抗体加入到每个孔中(0.6μg/ml(在VCAM测定缓冲液中)+1mg/ml BSA)并让它在37℃培养1小时。在这一培养期结束的时候，所有盘子用VCAM测定缓冲液洗涤了四次(200μl/孔)。然后将相应的第二抗体，HRP共轭的山羊抗小鼠IgG(100μl/孔@1∶800稀释液(在VCAM测定缓冲液中)+1mg/ml BSA)加入到每个孔中，随后在室温孵化1小时，最后用VCAM测定缓冲液洗涤三次(200μl/孔)。通过加入100μlK-Blue/孔(15分钟培养，室温)引起颜色形成并通过在每个孔中加入100μlRed Stop Buffer而停止。所有盘子都是在UV/Vis分光光度计在650nM下读出的。计算的结果用总结合抑制的百分比给出(即在测试化合物不存在下的VLA-4+VCAM-1)。结果列于表I中(A＝IC50＜1nM，B＝IC50＜10nM)。表I
实施例的化合物 在VCAM/VLA-4 ELISA测试中的活性
 2  A
 3  B
 4  A
 5  A
实施例BRamos(VLA-4)/VCAM-1基于细胞的筛选测定方案：材料：
可溶的重组人VCAM-1(5-和7-Ig辖区的混合物)用免疫亲合色谱法(immunoaffinity chromatography)从CHO细胞培养介质中提纯并保存在含有0.1M三甘氨酸(Tris-glycine)(pH7.5)，0.1M NaCl，5mMEDTA，1mM PMSF，0.02％NaN3和10μg/ml亮肽素的溶液中。Calcein-Am是从Molecular Probes Inc.购买的。方法：
VLA-4(α4β1整合素)对抗活性，定义为与细胞表面VLA-4相竞争的结合到固定VCAM-1上的能力，用Ramos-VCAM-1细胞粘合测定而定量化。带有细胞表面VLA-4的Ramos细胞用荧光染料(Calcein-AM)标示并让它在测试化合物的存在或不存在下结合VCAM-1。和粘附的细胞(％抑制)相关的荧光强度的降低反映出测试化合物带来的VLA-4介导的细胞粘合的竞争性抑制。
起初，这需要用重组人VCAM-1(在100μl PBS中有100ng)的涂覆96个多孔培养盘，密封每个盘子，将其在4℃停留约18小时。用VCAM涂过的盘子随后被用0.05％Tween-20(在PBS中)洗两次，然后用200μlBlocking Buffer(1％BSA/0.02％硫柳汞)阻滞1小时(室温)来降低非特性结合。在用Blocking Buffer培育之后，把盘子倒置，吸干并把剩余缓冲液吸出。把每个盘子用300μlPBS洗涤，倒置并让剩余PBS吸出。
把测试化合物溶解在100％ DMSO中然后在VCAM Cell AdhesionAssay Buffer(4mM CaCl2，4mM MgCl2(在50mM TRIS-HCl中)，pH 7.5)中稀释1∶25(最终DMSO＝4％)。对每种化合物进行八次1∶4稀释(一般浓度范围为lnM-12,500nM)。对每一稀释加入100μl/孔到VCAM涂过的盘子上，然后加入100μl的Ramos细胞(200,000个细胞/孔，在1％BSA/PBS中)。让含有测试化合物和Ramos细胞的盘子在室温孵化45分钟，然后加入165μl/孔PBS。把盘子倒置以除去不粘附的细胞，吸干并加入300μl/孔PBS。把盘子再次倒置，吸干并让剩余缓冲液慢慢地吸出。向每个孔中加入100μl Lysis Buffer(0.1％SDS，在50mMTRIS-HCl中，pH8.5)并在旋转摇动平台上搅拌2分钟。然后在Cytofluor 2300(Millipore)荧光测试系统(激发＝485nm，发射＝530nm)上读出盘子的荧光强度。结果在表II中给出，其中(A＝IC50＜100nM，B＝IC50＜10000nM)。表II
实施例的化合物 在VCAM/VLA-4 Ramos细胞测试中的活度
 2  A
 3  A
 4  A
 5  B
 6  A
 7  A
 8  A
 9  A
 10  A
 11  A
 12  A
 13  A
 14  B
 15  A
 16  A
 17  A
 18  A
 19  A
 20  A
 21  A
 22  A
 23  A
 24  B
 25  A
 26  B
 27  B
 28  A
 29  A
 30  B
 31  B
 32  B
 33  B
 34  B
 35  A
实施例Cα4-β7测试方案
在测试前两个星期到一天，把Nunc高结合F96 Maxisorp免疫盘，#442404或#439454涂上25ng/孔(0.25μg/ml)MadCAM，体积为100μl/孔。把盘子用密封器包起来并用莎纶树脂包起来，之后在冰箱中至少孵化24小时。使用的涂层缓冲液是：10mM碳酸盐/碳酸氢盐缓冲液，这由0.8g/L碳酸钠和1.55g/L碳酸氢钠(用1N HCl调节到pH 9.6)制成。
测试缓冲剂包括
    洗涤缓冲剂：    0.05％吐温(Tween)20，在PBS中
    阻挡缓冲剂：    1％无脂干牛奶，在PBS中
    标示缓冲剂：    PBS
    细胞缓冲剂：    RPMI 1640介质(无添加剂)
    结合缓冲剂：    1.5mM CaCl2
        0.5mM MnCl2
        50mM TRIS-HCl；滴加NaOH至pH7.5
             用水加到体积
             调节到pH7.5
    稀释缓冲剂：4％DMSO，在结合缓冲剂中
盘子用洗涤缓冲剂洗涤2X然后用阻挡缓冲剂在室温阻挡至少1小时。密封的盘子有时在冰箱中阻挡过夜。然后把盘子用PBS洗涤并用手吸干。把剩余液体从孔中吸出。
足够量的RPMI 8866细胞从库存中取出分析(2×106细胞/ml×10ml/盘子×盘子数)并放在离心管中。把管子用PBS冲到规定体积并在200×G旋转8分钟。把缓冲剂倒出并把细胞在PBS中再次悬浮到10×106/ml并按5μl/ml细胞悬浮加入钙黄绿素在DMSO(5mg/ml)中的储液。把悬浮液在37℃在黑暗中孵化30分钟。然后把细胞用PBS洗涤。把PBS倒出并把细胞在细胞缓冲剂中再悬浮，其浓度为2×106个细胞/ml以在测试时涂覆。
制备测试化合物在所需的100％DMSO中的25X第一次稀释的储液。对于标准以及测试化合物的第一次稀释是1∶25的直接结合缓冲液，而其他的稀释是在稀释缓冲液中(结合缓冲液/4％DMSO)。储液的浓度和筛选化合物的稀释是由期望的活性决定的。
为了进行测试，129μl结合缓冲剂被涂覆到孔的第一行中而100μl稀释缓冲剂被涂覆到其他孔中。每种化合物的5.4μl等分部分被移液到合适的标记的孔中，重复三次。然后把化合物稀释到盘子里(34μl+100μl4倍稀释)。对于对比试验，100μl稀释缓冲剂+100μl细胞缓冲剂被涂覆到非特定背景孔中(没有细胞，没有化合物)，100μl稀释缓冲剂+100μl细胞被涂覆到总结合孔中(没有化合物＝100％结合)。把标记的细胞以2×106细胞/ml，100μl/孔(＝2×105细胞/孔)加入到含有化合物的每个孔中。把盘子密封并在室温在黑暗中孵化45分钟。孵化之后，未结合的细胞通过加入150μl PBS/孔而除去。把盘子倒置，用纸巾吸干并通过慢慢地加入200μl PBS到孔中而洗涤并再次吸干。剩余缓冲剂仔细地从孔里吸出。最终100μl PBS被加入到每个孔中。
然后在Cytofluor 2300(Millipore)荧光测试系统(激发＝485nm，发射＝530nm)上读出盘子的荧光强度。每种化合物的IC50由线性回归分析确定，结果列于表III中。表III
实施例的化合物 在MadCAM/RPMI细胞测试中的活度(A＝IC50＜100nM，B＝IC50＜10000nM，C＝IC50＜5000nM)
 6  A
 7  A
 8  A
 9  A
 10  B
 11  C
 12  A
 13  B
 14  C
 15  B
 16  B
 17  B
 18  A
 19  B
 20  B
 21  B
 22  B
 23  B
 24  B
 25  B
 26  B
 27  B

Claims (44)

1.一种式I的化合物：
Figure A0081679500021
和其药学上可接受的盐，其中，R1是定义如下的基团Y-1，Y-2或Y-3：
R1是具有如下通式的基团Y-1：其中：
R22和R23独立地为氢、低级烷基、低级烷氧基、环烷基、芳基、芳烷基、硝基、氰基、低级烷基硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、低级烷酰基、卤素或全氟低级烷基，以及R22和R23中的至少一个不是氢，和R24是氢、低级烷基、低级烷氧基、芳基、硝基、氰基、低级烷基磺酰基或卤素；或
R1是通过碳原子结合到酰胺羰基上的五或六元杂芳环Y-2，其中所述环含有一个、两个或三个选自N，O和S的杂原子，以及所述环的一个或两个原子独立地被低级烷基、环烷基、卤素、氰基、全氟烷基或芳基取代和至少一个所述被取代的原子与结合到该酰胺羰基上的碳原子相邻；或
R1是具有如下通式的3-7元环Y-3：
Figure A0081679500023
其中：
R25是低级烷基、未取代的或被氟取代的低级烯基，或具有通式R26-(CH2)e-的基团，R26是芳基、杂芳基、叠氮基、氰基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基、低级烷基硫基、低级烷基磺酰基、低级烷基亚磺酰基、全氟低级烷酰基、硝基，或R26是具有通式-NR28R29的基团，其中R28是氢或低级烷基，R29是氢、低级烷基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基、芳酰基、全氟低级烷酰基氨基、低级烷基磺酰基、低级烷基氨基羰基、芳基氨基羰基，或R28和R29与结合的氮原子一起形成4，5或6-元饱和的杂环，所述杂环任选地含有一个另外的选自O、S和N-R40的杂原子，其中Q是-(CH2)fO-，-(CH2)fS-，-(CH2)fN(R27)-，-(CH2)f-，R27是H、低级烷基、芳基、低级烷酰基、芳酰基或低级烷氧基羰基，R40是H、低级烷基、芳基、低级烷酰基、芳酰基或低级烷氧基羰基，环中的碳原子是未被取代的或被低级烷基或卤素取代的，e是0到4的整数，和f是0到3的整数；
R2是氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基烷基、或芳基；
R3是氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基烷基、或芳基；
R4是氢、卤素、低级烷基、取代的低级烷基、或芳基；
R5是氢、低级烷基、氯、或低级烷氧基；
R6是氢、低级烷基、低级烷基羰基氧基低级烷基、取代的低级烷基，或R6是具有通式P-3的基团：
Figure A0081679500031
其中：R32是氢或低级烷基，R33是氢、低级烷基、芳基，R34是氢或低级烷基，h是0-2的整数，g是0-2的整数，h和g之和是1到3；或R6是具有通式P-4的基团：
Figure A0081679500032
其中：R32，g，和h如上所定义，Q’是O，S，-(CH2)j-，或具有通式N-R35的基团，R35是氢、低级烷基、低级烷酰基、低级烷氧基羰基，j是0，1或2。
2.一种权利要求1的化合物，其中
R2是氢，低级烷基，取代的低级烷基，芳烷基，或芳基；
R3是氢，低级烷基，取代的低级烷基，芳烷基，或芳基；以及
R4是氢，低级烷基，全氟低级烷基，或芳基。
3.一种权利要求1的化合物，其中
R2是氢，低级烷基，取代的低级烷基，或芳基；
R3是氢，低级烷基，取代的低级烷基，或芳基；以及
R4是氢，卤素，低级烷基，取代的低级烷基，或芳基。
4.一种权利要求1-3的任一权利要求的化合物，其中
R2是氢，低级烷基，取代的低级烷基，或芳基；
R3是氢，低级烷基，取代的低级烷基，或芳基；以及
R4是氢，低级烷基，全氟低级烷基，或芳基；
5.一种权利要求1-4的任一权利要求的化合物，其中R4是氢，低级烷基，或全氟低级烷基。
6.一种权利要求1-4的任一权利要求的化合物，其中R1是式Y-1的基团，其中R22和R23分别独立地是低级烷基或卤素，R24是氢。
7.一种权利要求1-4的任一权利要求的化合物，其中R1是式Y-1的基团，其中R22和R23分别是氢或卤素，R24是低级烷氧基。
8.一种权利要求1-4的任一权利要求的化合物，其中R1是式Y-3的基团，它是一个式为的3-7元环，其中R25是式为R26-(CH2)e-的基团，其中R26是低级烷氧基，Q是-(CH2)f-，e是一个0到4的整数，以及f是一个0到3的整数。
9.一种权利要求1-4的任一权利要求的如式I的化合物，
其中R1如权利要求1所定义；
R2是低级烷基；
R3是低级烷基；
R4是氢，全氟低级烷基，或低级烷基；
R5是氢或低级烷基；和
R6是氢，低级烷基，低级烷基羰基氧低级烷基，
或者R6是权利要求1中定义的式P-3的基团，
或者R6是权利要求1中定义的式P-4的基团。
10.一种权利要求9的化合物，其中R1是式Y-1的基团
Figure A0081679500052
其中R22和R23分别独立地是全氟低级烷基，低级烷基或卤素；R24是氢。
11.一种权利要求10的化合物，其中R2和R3是低级烷基；R4是氢或低级烷基；以及R5和R6是氢。
12.一种权利要求11的化合物，它选自
N-[(2，6-二氯苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸；
N-[(2-溴-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸；
N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸；
N-[(2-乙基-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸；
N-[[2-(2-甲基乙基)-6-甲基苯基]羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸；
N-[(2，6-二氟苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸；
N-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸；
N-[[2，6-二-(2-甲基乙基)苯基]羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸；
N-[(2-氯-6-乙基苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸；
N-[(2-氯-6-丙基苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸；
N-[[2-氯-6-(2-甲基乙基)苯基]羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸；
N-[(2，6-二氯苯基)羰基]-4-(1，3-二乙基-6-甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸；
N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3-二乙基-6-甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸。
13.一种权利要求11的化合物，它选自
N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸；
N-[(2-溴-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸；或者
N-[(2-溴-5-甲氧基苯基)羰基]-4-[1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基]-L-苯基丙氨酸。
14.一种权利要求10的化合物，其中R2和R3是低级烷基；R4是氢或低级烷基；R5是氢；以及R6是氢，低级烷基羰基氧低级烷基，低级烷基，或者R6是式P-3的基团：
Figure A0081679500071
其中R32是氢或低级烷基；R33是氢，低级烷基，芳基；R34是氢或低级烷基；h是一个0到2的整数；g是一个0到2的整数；h和g的和是1至3；或者
R6是具有式P-4的基团：
Figure A0081679500072
其中R32，g和h如上所定义；Q’是O，S，-(CH2)j-，或具有式N-R35的基团；其中R35是氢。
15.一种权利要求14的化合物，其中R6是低级烷基。
16.一种权利要求15的化合物，它是
N-[(2，6-二氯苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸乙酯；
N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸乙酯；或者
N-[(2，6-二氟苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸乙酯。
17.一种权利要求14的化合物，其中R6是低级烷基羰基氧低级烷基。
18.一种权利要求17的化合物，它是
N-[(2，6-二氯苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸1-(乙酰氧基)乙酯；
N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸1-(乙酰氧基)乙酯；或者
N-[(2，6-二氟苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸1-(乙酰氧基)乙酯。
19.一种权利要求14的化合物，其中R6是式P-3的基团，其中R32是氢；R33和R34是低级烷基；h是1；和g是0。
20.一种权利要求19的化合物，它是
N-[(2，6-二氯苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸2-[(N，N-二乙基)氨基]乙酯；
N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸2-[(N，N-二乙基)氨基]乙酯；或者
N-[(2，6-二氟苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸2-[(N，N-二乙基)氨基]乙酯。
21.一种权利要求14的化合物，其中R6是式P-4的基团，其中R32是氢；h是1；g是0；以及Q’是O。
22.一种权利要求21的化合物，它是
N-[(2，6-二氯苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸2-(4-吗啉代)乙酯；或者
N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸2-(4-吗啉代)乙酯。
23.一种权利要求10的化合物，其中R2和R3是低级烷基；R4是全氟低级烷基；和R5和R6是氢。
24.一种权利要求23的化合物，它是
N-[1-(2，6-二氯苯基)羰基]-4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-6-(三氟甲基)-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸；
N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-6-(三氟甲基)-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸；或者
N-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]羰基]-4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-6-(三氟甲基)-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸。
25.一种权利要求10的化合物，其中R2和R3是低级烷基；R4是氢；R5是低级烷基，和R6是氢。
26.一种权利要求25的化合物，它是
N-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-3-甲基-L-苯基丙氨酸；
N-[(2，6-二氯苯基)羰基]-4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-3-甲基-L-苯基丙氨酸；或者
N-[(2，6-二氯苯基)羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-3-甲基-L-苯基丙氨酸。
27.一种权利要求9的化合物，其中R1是式Y-3的基团，它是一个式为
Figure A0081679500091
的3-7元环，其中R25是式为R26-(CH2)e-的基团，其中R26是低级烷氧基，Q是-(CH2)f-，e是一个0到4的整数，以及f是一个0到3的整数。
28.一种权利要求27的化合物，其中R2和R3是低级烷基；R4是氢或低级烷基；R5和R6是氢。
29.一种权利要求28的化合物，它是
4-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]羰基]-L-苯基丙氨酸；
N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]羰基]-4-(1，3，6-三甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-L-苯基丙氨酸；或者
4-(1，3-二乙基-6-甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)-N-[[1-(2-甲氧基乙基)环戊基]羰基]-L-苯基丙氨酸。
30.一种权利要求9的化合物，其中R2和R3是低级烷基；和R4是氢；和R5和R6是氢。
31.一种权利要求30的化合物，其中R1是式Y-1的基团。
32.一种权利要求30的化合物，其中R1是式Y-1的基团，其中R22和R23独立地是低级烷基或卤素；以及R24是氢。
33.一种权利要求31的化合物，其中R1是式Y-1的基团，其中R22和R23独立地是氢或卤素；以及R24是低级烷氧基。
34.一种权利要求30的化合物，其中R1是一个通过碳原子键合到酰胺羰基上的五元或六元芳香杂环，该环含有选自N，O和S的一个，两个或三个杂原子，该环的一个或两个原子独立地被低级烷基，环烷基，卤素，氰基，全氟烷基，或芳基取代，和至少一个所述取代的原子与结合到酰胺羰基上的碳原子相邻。
35.一种权利要求30的化合物，其中R1是式Y-3的基团。
36.一种权利要求35的化合物，其中R1是式Y-3的基团，R25是式为R26-(CH2)e-的基团，其中R26是低级烷氧基，Q是-(CH2)f-，e是一个0到4的整数，以及f是一个0到3的整数。
37.通式如下的化合物，
Figure A0081679500101
其中R2-R5是如权利要求1中所定义，以及P1和P2各是一个保护基团。
38.作为药物使用的权利要求1-36中任一权利要求的化合物。
39.一种药物组合物，它包含权利要求1-36的任一权利要求的化合物或其药物学上可接受的盐，以及一种药物学上可接受的载体。
40.一种权利要求1-36的任一权利要求的化合物，用于治疗由VCAM-1或VLA-4或VLA-4表达细胞的结合而介导的疾病，特别是用于治疗类风湿关节炎，多重硬化症，炎性肠疾病和哮喘病。
41.一种权利要求1-36的任一权利要求的化合物或其药物学上的盐的用途，用于治疗由VCAM-1或VLA-4或VLA-4表达细胞的结合而介导的疾病，特别是治疗类风湿关节炎，多重硬化症，肠发炎疾病和哮喘病。
42.一种制备药物组合物的方法，它包括把权利要求1-36的任一权利要求的化合物或其药物学上可接受的盐，以及一种相容的药物载体制成盖仑制剂的给药形式。
43.一种权利要求1-36的任一权利要求的化合物或其药物学上可接受的盐在治疗类风湿关节炎，多重硬化症，炎性肠病和哮喘病中的用途。
44.基本上如上所述的本发明，特别是关于新化合物，中间产物，药物组合物及其它们的用途。
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