CN1230110A - 细胞粘连抑制剂 - Google Patents

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郑中立
C·L·安辛格
S·P·阿达姆斯
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Biogen Inc
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Abstract

本发明涉及新颖的化合物,该化合物可用于抑制和预防细胞粘连和细胞粘连介导的病变。本发明也涉及含有这些化合物的药物组合物,和使用它们来抑制和预防细胞粘连与细胞粘连介导的病变的方法。本发明的化合物和药物组合物可用作治疗剂或预防剂。它们特别适用于治疗多种炎症和自体免疫疾病。

Description

细胞粘连抑制剂
                  发明的技术领域
本发明涉及新颖的化合物，该化合物可用于抑制、改变或预防细胞粘连和细胞粘连介导的病变。本发明也涉及鉴别另外具有所需活性的新颖化合物的方法，以及含有这些化合物的药物制剂，和使用它们来抑制与预防细胞粘连和细胞粘连介导的病变。本发明的化合物和药物组合物能够作为治疗剂或预防剂使用。特别是它们非常适合治疗很多炎症和自体免疫疾病。
                      发明背景
通过细胞粘连这样一种过程，细胞彼此联合，向一个特定的目标移行或集中在细胞外基质中。因此，细胞粘连构成了许多生物学现象的基本机理之一。例如，细胞粘连引起造血细胞与内皮细胞粘连，继而引起这些造血细胞从血管中移行至炎性损伤部位。因此，细胞粘连在许多病变中起到重要作用，例如哺乳动物的炎症和免疫反应。
细胞粘连的分子基础研究揭示了不同细胞表面大分子-总体上被认为是细胞粘连分子或受体-介导了细胞-细胞和细胞-基质相互作用。例如，名为“整合素”的一类蛋白质是造血细胞与其微环境之间的粘连作用中的关键介质(M.E.Hemler，“整合素类中的VLA蛋白质：结构、功能及其对白细胞的作用”，《免疫学年评(Ann.Rev.Immunol)》8,p365(1990))。整合素是非共价的杂二聚配合物，由两个亚单位α和β组成。目前已鉴别出至少有16个不同的α亚单位(α1-α9、α-L、α-M、α-D、α-X、αⅡB、α-V和α-E)和至少9个不同的β亚单位(β1-β9)。根据α和β亚单位成分的类型，每种整合素分子可以分成不同的亚类。
α4β1整合素也被认为是活化-4的最新抗原(“VLA-4”)或CD49d/CD29，是一种参与广泛的细胞-细胞与细胞-基质粘连作用的白细胞表面受体(M.E.Hemler，《免疫学年评》8,p365(1990))。它起到可诱导细胞因子的内皮细胞表面蛋白、血管细胞粘连分子-1(“VCAM-1”)、以及细胞外基质蛋白质纤连蛋白(“FN”)的受体的作用(Ruegg等，《细胞生物学杂志》177,p179(1991)；Wayner等，《细胞生物学杂志》105,p1873(1987)；Kramer等，《生物化学杂志》264,p4684(1989)；Gehlsen等，《科学》24,p1228(1988))。抗VLA-4单克隆抗体(“mAb’s”)已显示出对VLA-4依赖的粘连作用的体外和体内抑制作用(Ferguson等，《美国国家科学院院报》88,p8072(1991)；Ferguson等，《免疫学杂志》150,p1172(1993))。体内实验结果说明，VLA-4依赖的细胞粘连的抑制作用可以预防、抑制或改变若干炎性和自体免疫病变(R.L.Lobb等，“α4整合素的体内病理生理学作用”，《临床研究杂志》94,PP.1722-28(1994))。
另一种整合素αⅡbβⅢa整合素(“Ⅱb/Ⅲa”)是正常血小板膜表面上发现的最丰富的整合素。Jennings等，《生物化学杂志》257,p10458(1982)。血小板依靠糖蛋白、例如Ⅱb8Ⅲa整合素的粘连作用发挥恰当功能。J.Hawiger，《动脉粥样硬化症评论》21,PP.165-86(1990)。因此抑制该相互作用是一种调节血小板血栓形成或聚集的方法。已知多种化合物抑制αⅡbβⅢa整合素与其天然配体结合，从而能够调节人与血栓形成过多状态有关的疾病。下列专利和专利申请描述了已知的抑制Ⅱb/Ⅲa的化合物：GB2271567A；GB2292558 A；EP 0645376 A1；EP 0668278 A1；EP 0608759A2；EP0635492A1；WO 94/22820；US 5,340,798 and WO 94/09029；US5,256,812,EP 0381033 and US 5,084,466；WO 94/18981；WO94/01396 and US 5,272,162；WO 94/21602；WO 94/22444；WO94/29273；WO 95/18111；WO 95/18619；WO 95/25091；WO 94/18162,US5,220,050 and WO 93/16038；US 4,879,313 and EP 0352249 B1；WO93/16697,US 5,227,490,EP 0478363 A2,US 5,229,616 and WO94/12181；US 5,258,398 and WO 93/11759；WO 93/08181 and EP 0537980 A1；WO 93/09133；EP 0530505B1；EP 0566919 A1；EP 0540334 B1；EP 0560730 A2；WO 93/10091,EP 0542363 A2 and WO93/14077；EP 0505868 B1；EP 0614664 A1；US 5,358,956；US5,334,596 and WO 94/26745；WO 94/12478；WO 94/14776；WO93/00095；WO 93/18058,W O93/07867,US 5,239,113,US 5,344,957and EP 0542708 A1；WO 94/22825；US 5,250,679 and WO 93/08174；US 5,084,466；EP 0668278 A1；US 5,264,420；WO 94/08962；EP 0529858；US 5,389,631；WO 94/08577；EP 0632016；EP 0503548；EP 0512831 and WO 92/19595；WO 93/22303；EP 0525629；EP 0604800；EP 0587134；EP 0623615；EP 0655439；US 5,446,056and WO 95/14682；US 5,399,585；WO 93/12074；EP 0512829；EP 0372486 and US 5,039,805；EP 0632020 and US 5,494,922；US5,403,836；WO 94/22834；WO 94/21599；EP 0478328；WO 94/17034WO 96/20192,WO 96/19223,WO 96/19221,WO 96/19222,EP 727425,EP 478362,EP 478363,US 5,272,158,US 5,227,490,US 5,294,616,US 5,334,596,EP 645376,EP 711770,US 5,314,902,WO 94/00424,US 5,523,302,EP 718287,DE 4446301,WO 96/22288,WO 96/29309,EP 719775,EP 635492,WO 96/16947,US 5,602,155,WO 96/38426,EP712844,US 5,292,756,WO 96/37482,WO 96/38416,WO 96/41803,WO97/11940
每篇参考文献全文均特别地结合在此。
为了鉴别结合VLA-4所需的最小活性氨基酸序列，Komoriya等合成了各种基于特定种类的纤连蛋白CS-1区(VLA-4结合功能区)的氨基酸序列的重叠肽(“纤连蛋白的主要细胞类型特异的粘连部位(CS1)在另一种剪接Ⅲ型连接段功能区内的最小必要序列是亮氨酸-天冬氨酸-缬氨酸”，《生物化学杂志》266(23),pp.15075-79(1991))。他们鉴别了一种8个氨基酸的肽，Glu-Ile-Leu-Asp-Val-Pro-Ser-Thr，以及两种更小的重叠的五肽，Glu-Ile-Leu-Asp-Val和Leu-Asp-Val-Pro-Ser，它们具有抑制FN依赖的细胞粘连的活性。这些结果说明，三肽Leu-Asp-Val是细胞粘连活性所需的最小序列。后来表明，Leu-Asp-Val仅与表达VLA-4活化形式的淋巴细胞结合，这便引起人们对这样一种肽在体内的应用的怀疑(E.A.Wayner等，“纤连蛋白Ⅴ区中LDV序列的造血细胞的活化依赖识别”，《细胞生物学杂志》116(2),pp.489-497(1992))。不过，某些含有LDV序列的更大的肽随后表现出体内活性(T.A.Ferguson等，“两种整合素结合肽体内消除T细胞介导的免疫应答”，《美国国家科学院院报》88,PP.8072-76(1991)；S.M.Wahl等，“合成的纤连蛋白肽通过阻断白细胞粘连和募集反应抑制大鼠关节炎”，《临床检查杂志》94,PP.655-62(1994))。
还描述了一种环五肽Arg-Cys-Asp-TPro-Cys(其中TPro指4-硫脯氨酸)，它能抑制VLA-4以及VLA-5与FN粘连(例如参见D.M.Nowlin等，“一种新颖的环五肽抑制以α4β1和α5β1整合素介导的细胞粘连”，《生物化学杂志》268(27),pp.20352-59(1993)；和PCT公开说明书PCT/US91/04862)。该五肽是以来自FN的三肽序列Arg-Gly-Asp为基础的，该三肽已知是一种若干细胞外基质蛋白识别部位中的常见基序。
其他VLA-4抑制剂例子已有报道，例如未决的美国专利申请08/376372，特别地结合在此作为参考。USSN 376372描述了含有b氨基酸的直链肽基化合物，该化合物具有细胞粘连抑制活性。特别结合在此作为参考的国际专利申请WO 94/15958和WO 92/00995描述了具有细胞粘连抑制活性的环肽和拟肽化合物。国际专利申请WO 93/08823和WO 92/08464(结合在此作为参考)描述了含有胍基、尿素和硫脲的细胞粘连抑制化合物。美国专利5260277号描述了含有胍基的细胞粘连调节化合物，也特别结合在此。
尽管已取得这些进展，但仍需要小分子的有效的细胞粘连抑制剂，特别是有效的VLA-4或Ⅱb/Ⅲa细胞粘连抑制剂。理想的情况是该抑制剂足够小，以便可以口服给药。这样的化合物将制成有用的药剂，来治疗、改变、预防或抑制各种由细胞粘连和VLA-4或Ⅱb/Ⅲa结合介导的病变。
                      发明概述
本发明通过提供新颖的化合物来解决该问题，该化合物抑制细胞粘连，特别是抑制配体与VLA-4的结合。这些化合物可用于抑制、预防和阻止VLA-4介导的细胞粘连，和与该粘连有关的病变，例如炎症和免疫反应。本发明化合物可以单独使用，或者与其他的治疗剂或预防剂结合使用抑制、改变、预防或阻止细胞粘连。
本发明于是提供了新颖的化合物、制剂和方法，它们可以用在涉及细胞粘连的疾病和病症的研究、诊断、治疗或预防中，包括但不限于关节炎、哮喘、变态反应、成人呼吸窘迫综合征、心血管疾病、血栓形成或有害的血小板聚集、同种异体移植排斥反应、肿瘤疾病、牛皮癣、多发性硬化、CNS炎症、克罗恩氏病、溃疡性结膜炎、肾小球性肾炎及相关的炎症性肾病、糖尿病、眼部炎症(例如眼色素层炎)、动脉粥样硬化、炎症和自体免疫疾病。本发明也提供了含有这些VLA-4介导的细胞粘连的抑制剂的药物制剂，和使用本发明化合物及组合物抑制细胞粘连的方法。
按照本发明的一种实施方式，这些新颖的化合物、组合物和方法在用于治疗炎症和免疫疾病是有益的。本发明也提供了用于制备本发明化合物的方法和用于该方法的中间体。
因此，本发明涉及细胞粘连抑制剂，该抑制剂含有一种具有式Ⅰ结构的化合物，
A-B(Ⅰ)
其中A包含一个特异性决定因子，该决定因子不赋予显著的Ⅱb/Ⅲa活性，B包含一个整合素骨架。更具体来说，本发明涉及一种具有VLA-4抑制活性的式Ⅰ化合物，和一种来源于具有Ⅱb/Ⅲa活性的化合物的整合素骨架。
在其他的实施方式中，要求保护的本发明涉及优选的VLA-4抑制剂，其中B选自表2所列化合物的整合素骨架，或者更优选地，选自由表1化合物所确定的骨架。进一步的，最优选的化合物是表3中的化合物，优选的骨架以及优选的特异性决定因子来源于表1、2和3所列举的化合物。
此外，本发明涉及细胞粘连抑制剂的制备方法，一般来说，该方法是从Ⅱb/Ⅲa抑制剂中除去Ⅱb/Ⅲa特异性决定因子，再用VLA-4特异性决定因子取代所述的Ⅱb/Ⅲa特异性决定因子，从而产生一个新的、迄今未描述过的VLA-4抑制剂。
更具体来说，本发明的细胞粘连抑制剂的制备方法包含提供具有Ⅱb/Ⅲa抑制活性的第一化合物的步骤。该第一化合物包含一个Ⅱb/Ⅲa特异性决定因子和一个整合素骨架，该决定因子包含一个碱性的氮官能团，例如可以是苯基脒部分。人们除去苯基脒部分，或者如果没有苯基脒存在的话，例如，若氮官能团是哌啶或苄胺，则产生一个“虚拟的”苯基脒部分，方法是在对位取向创建虚拟键，除去不需要的键，下文对此有详细讨论，再除去该“虚拟的”部分。然后用VLA-4特异性决定因子取代苯基脒部分，从而生成第二化合物，它具有VLA-4特异性决定因子和整合素骨架，并且具有VLA-4活性。在某些实施方式中，优选可以在整合素骨架与特异性决定因子之间的连接处或邻近位置插入一个附加的基团，以赋予化合物所需的特征。该所需特征是容易为本领域技术人员所决定的，例如可以包含这样的特征，诸如柔性或为改变化合物活性而进行的结构修饰。可以使用任何适宜的附加基团，这对本领域的技术人员来说是已知的。优选的基团可以包括但不限于羰基、羧酰胺、醚、氮、氧、硫化物、硫酰胺和亚甲基。
进而在其他的实施方式中，上述方法可用来制备用于治疗与细胞粘连有关的疾病的药物组合物。在进行上述制备VLA-4抑制剂的方法之后，可以加入适当的药学上可接受的载体、赋型剂、添加剂、稳定剂等。要求保护的本发明也包含“鸡尾酒”组合物，也就是那些除了其他活性试剂以外还含有本发明化合物的组合物。下文对这样的组合物进行更详细的讨论。
某些实施方式包含了哺乳动物与细胞粘连有关的疾病的治疗方法，该方法是将治疗有效量的组合物给药。要求保护的治疗方法最适合于人，不过其他哺乳动物也是合适的对象。
由于本发明化合物相对较小，这一点有利于其组合物特别适合以固体、液体或混悬液的方式口服给药。
如下说明书将列举本发明另外的特点和优点，部分内容通过说明将显而易见，或者通过实施本发明而获知。借助成文的说明书及其权利要求书特别指出的方法和组合物，将认识到并达到本发明的目的和其他优点。
                    发明的详细说明
A·定义
本说明书使用下列缩写：
名称        试剂或片段
Ac          酰基
Bn          苄基
Boc         叔丁氧基羰基
Bu          丁基
Cbz         苄酯基
Cy          环己基
CyM         环己基甲基
DIPEA       二异丙基乙胺
EDC         1-(3-二乙氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
HOBT        1-羟基苯并三唑水合物
I-amyl      异戊基
I-Pn        异戊基
I-Pr        异丙基
Me          甲基
2-MPUBA     4-(N=-(2-甲苯基)脲)苯甲氨基
2-MPUPA     4-(N=-(2-甲苯基)脲)苯乙酰基
NMP         N-甲基吡咯烷酮
NMM         N-甲基吗啉
Ph          苯基
PUPA        4-(N=-苯基脲)苯乙酰基
Su          琥珀酰亚胺基
TBTU        四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-
            1,1,3,3-四甲基
TEA         三乙胺
TFA         三氟乙酸
THAM        三(羟基)甲氨基甲烷
定义
本文单独或结合使用的术语“烷基”指的是含有1至10个、优选为1至6个、更优选为1至4个碳原子的直链或支链烷基。这样的基团例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、癸基等等。
单独或结合使用的术语“烯基”指的是含有2至10个、优选为2至6个、更优选为2至4个碳原子的直链或支链烯基。这样的基团例子包括但不限于乙烯基、E-与Z-丙烯基、异丙烯基、E-与Z-丁烯基、E-与Z-异丁烯基、E-与Z-戊烯基、癸烯基等等。
单独或结合使用的术语“炔基”指的是含有2至10个、优选为2至6个、更优选为2至4个碳原子的直链或支链炔基。这样的基团例子包括但不限于乙炔基、丙炔基、炔丙基、丁炔基、己炔基、癸炔基等等。
单独或结合使用的术语“环烷基”指的是含有3-12个、优选为3-8个、更优选为3-6个碳原子的环烷基，并且可选是芳基稠合的。这样的基团例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等等。
单独或结合使用的术语“环烯基”指的是含有4至8个、优选为5或6个碳原子和一条或多条双键的碳环。这样的环烯基例子包括但不限于环戊烯基、环己烯基、环戊二烯基等等。
术语“芳基”指的是碳环芳族基团，选自由下列基团组成的组：苯基、萘基、茚基、茚满基、薁基、芴基和蒽基；或杂环芳族基团，选自由下列基团组成的组：呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、异噁唑基、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-噻二唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、1,3,5-三噻烷基、中氮茚基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,8-二氮杂萘基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、吡唑并[1,5-c]三嗪基等等。
如本说明书所定义的“芳基”、“环烷基”和“环烯基”可以独立地含有至多三个取代基，取代基独立选自由下列基团组成的组：卤素、羟基、氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、烯基、炔基、氰基、羧基、碳烷氧基、Ar’取代的烷基、Ar’取代的烯基或炔基、1,2-二氧亚甲基、1,2-二氧亚乙基、烷氧基、烯氧基或炔氧基、Ar’取代的烷氧基、Ar’取代的烯氧基或炔氧基、烷基氨基、烯氨基或炔氨基、Ar’取代的烷基氨基、Ar’取代的烯氨基或炔氨基、Ar’取代的羰基氧基、烷基羰基氧基、脂族或芳族酰基、Ar’取代的酰基、Ar’取代的烷基羰基氧基、Ar’取代的羰基氨基、Ar’取代的氨基、Ar’取代的氧基、Ar’取代的羰基、烷基羰基氨基、Ar’取代的烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、Ar’取代的烷氧基羰基氨基、Ar’氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、单或双(Ar’磺酰)氨基、Ar’取代的烷基磺酰氨基、吗啉代羰基氨基、硫吗啉代羰基氨基、N-烷基胍基、N-Ar’胍基、N,N-(Ar’，烷基)胍基、N,N-(Ar’,Ar’)胍基、N,N-二烷基胍基、N,N,N-三烷基胍基、N-烷基脲、N,N-二烷基脲、N-Ar’脲、N,N-(Ar’，烷基)脲、N,N-(Ar’)2脲、芳烷氧基羰基取代的烷基、芳烷基氨基羰基、硫代芳氧基等等；其中“Ar’”与芳基相似，但是含有至多三个取代基，取代基选自由下列基团组成的组：卤素、羟基、氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、烯基、炔基、1,2-二氧亚甲基、1,2-二氧亚乙基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、烷基氨基、烯氨基或炔氨基、烷基羰基氧基、脂族或芳族酰基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、N-烷基或N,N-二烷基脲。
单独或结合使用的术语“芳烷基”指的是芳基取代的烷基，其中的术语“烷基”和“芳基”定义同上。适当的芳烷基例子包括但不限于苯甲基、苯乙基、苯己基、二苯甲基、吡啶甲基、四唑甲基、呋喃甲基、咪唑甲基、吲哚甲基、噻吩丙基等等。
单独或结合使用的术语“烷氧基”指的是烷基醚基团，其中的术语“烷基”定义同上。适当的烷基醚基团例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等等。
单独或结合使用的术语“烯氧基”指的是式烯基-O-基团，其中的术语“烯基”定义同上，其条件是该基团不是烯醇醚。适当的烯氧基例子包括但不限于烯丙氧基、E-与Z-3-甲基-2-丙烯氧基等等。单独或结合使用的术语“炔氧基”指的是式炔基-O-基团，其中的术语“炔基”定义同上，其条件是该基团不是炔醇醚。适当的炔氧基例子包括但不限于丙炔氧基、2-丁炔氧基等等。
术语“硫代烷氧基”指的是式烷基-S-的硫醚基团，其中的烷基定义同上。
单独或与其他取代基结合使用的术语“烷基氨基”指的是单或二烷基取代的氨基(也就是式烷基-NH-或(烷基)2-N-基团)，其中的术语“烷基”定义同上。适当的烷基氨基例子包括但不限于甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、叔丁氨基、N,N-二乙氨基等等。
单独或结合使用的术语“烯氨基”指的是式烯基-NH-或(烯基)2-N-基团，其中的术语“烯基”定义同上，其条件是该基团不是烯胺。这样的烯氨基的一个例子是烯丙氨基。
单独或结合使用的术语“炔氨基”指的是式炔基-NH-或(炔基)2-N-基团，其中的术语“炔基”定义同上，其条件是该基团不是胺。这样的炔氨基的一个例子是丙炔氨基。
单独或结合使用的术语“芳氧基”指的是式芳基-O-基团，其中的芳基定义同上。芳氧基例子包括但不限于苯氧基、萘氧基、吡啶氧基等等。
单独或结合使用的术语“芳基氨基”指的是式芳基-NH-基团，其中的芳基定义同上。芳基氨基例子包括但不限于苯氨基(酰替苯胺)、萘氨基、2-、3-及4-吡啶氨基等等。
单独或结合使用的术语“二芳基”指的是式芳基-芳基-基团，其中的术语“芳基”定义同上。
单独或结合使用的术语“硫代芳基”指的是式芳基-S-基团，其中的术语“芳基”定义同上。一个硫代芳基的例子是苯硫基。
单独或结合使用的术语“芳基稠合的环烷基”指的是与芳基共用两个邻位原子的环烷基，其中的术语“环烷基”和“芳基”定义同上。一个芳基稠合的环烷基的例子是苯并稠合的环丁基。
单独或结合使用的术语“脂族酰基”指的是来源于烷、烯或炔羧酸的式烷基-CO-、烯基-CO-和炔基-CO-基团，其中的术语“烷基”、“烯基”和“炔基”定义同上。这样的脂族酰基的例子包括但不限于乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、4-甲基戊酰基、丙烯酰基、巴豆基、丙炔酰基、甲基丙炔酰基等等。
单独或结合使用的术语“芳族酰基”或“芳酰基”指的是式芳基-CO-基团，其中的术语“芳基”定义同上。适当的芳族酰基例子包括但不限于苯甲酰基、4-卤代苯甲酰基、4-羧基苯甲酰基、萘甲酰基、吡啶羰基等等。
单独或结合使用的术语“杂环酰基”指的是式杂环-CO-基团，其中的术语“杂环”定义如下。适当的杂环酰基例子包括但不限于四氢呋喃羰基、哌啶羰基、四氢噻吩羰基等等。
单独或与其他术语结合使用的术语“吗啉代羰基”和“硫吗啉代羰基”分别指的是N-羰基化的吗啉代和N-羰基化的硫吗啉代基团。
单独或结合使用的术语“烷基羰基氨基”指的是式烷基-CONH基团，其中的术语“烷基”定义同上。
单独或结合使用的术语“烷氧基羰基氨基”指的是式烷基-OCONH-基团，其中的术语“烷基”定义同上。
单独或结合使用的术语“烷基磺酰氨基”指的是式烷基-SO2NH-基团，其中的术语“烷基”定义同上。
单独或结合使用的术语“芳基磺酰氨基”指的是式芳基-SO2NH-基团，其中的术语“芳基”定义同上。
单独或结合使用的术语“N-烷基脲”指的是式烷基-NH-CO-NH-基团，其中的术语“烷基”定义同上。
单独或结合使用的术语“N-芳基脲”指的是式芳基-NH-CO-NH-基团，其中的术语“芳基”定义同上。
术语“卤素”意为氟、氯、溴和碘。
单独或结合使用的术语“杂环”指的是含有至少一个环内N、O或S原子的非芳族的3至10元环。该杂环可选是芳基稠合的。该杂环还可以可选被一至三个取代基取代，取代基独立选自由下列基团组成的组：氢、卤素、羟基、氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、芳烷基、烯基、炔基、芳基、氰基、羧基、碳烷氧基、Ar’取代的烷基、Ar’取代的烯基或炔基、1,2-二氧亚甲基、1,2-二氧亚乙基、烷氧基、烯氧基或炔氧基、Ar’取代的烷氧基、Ar’取代的烯氧基或炔氧基、烷基氨基、烯氨基或炔氨基、Ar’取代的烷基氨基、Ar’取代的烯氨基或炔氨基、Ar’取代的羰基氧基、烷基羰基氧基、脂族或芳族酰基、Ar’取代的酰基、Ar’取代的烷基羰基氧基、Ar’取代的羰基氨基、Ar’取代的氨基、Ar’取代的氧基、Ar’取代的羰基、烷基羰基氨基、Ar’取代的烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、Ar’取代的烷氧基羰基氨基、Ar’氧基羰基氨基、烷基磺酰氨基、单或双(Ar’磺酰)氨基、Ar’取代的烷基磺酰氨基、吗啉代羰基氨基、硫吗啉代羰基氨基、N-烷基胍基、N-Ar’胍基、N,N-(Ar’，烷基)胍基、N,N-(Ar’,Ar’)胍基、N,N-二烷基胍基、N,N,N-三烷基胍基、N-烷基脲、N,N-二烷基脲、N-Ar’脲、N,N-(Ar’，烷基)脲、N,N-(Ar’)2脲、芳烷氧基羰基取代的烷基、羧基烷基、氧、芳基磺酰基和芳烷基氨基羰基。
术语“离去基团”一般指的是易被亲核试剂取代的基团，例如胺、醇或硫醇亲核试剂。这样的离去基团是本领域所熟知的，包括羧酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯并三唑、卤素(卤化物)、三氟甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、烷氧基、硫代烷氧基等等。
术语“疏水基团”指的是抗混合水或吸收水的基团。这样的疏水基团的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、苯基、苄基、萘基、N-苄基咪唑基、甲基硫乙基等等。
术语“酸性官能团”指的是其中具有酸性氢的基团。这样的基团例子包括但不限于羧酸、四唑、咪唑、羟基、巯基、羟基氨基羰基、磺酸、亚磺酸、磷酸和膦酸。
术语“适当被保护的氨基酸的活化衍生物”和“活化的取代的苯乙酸衍生物”指的是羧酸衍生物，其中的-OH基被高级离去基团取代。活化的酸衍生物例子包括但不限于相应的酰卤(例如酰氟、酰氯和酰溴)、相应的活化的酯(例如硝基苯酯，1-羟基苯并三唑、即HOBT的酯，或羟基琥珀酰亚胺、即HOSu的酯)，和其他本领域技术人员已知的常规衍生物。
术语“氨基酸侧链”指的是连接在氨基酸α碳上的侧链。氨基酸侧链的例子分别包括但不限于丙氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸和天冬氨酸的甲基、异丙基、苄基和羧甲基。
术语“被保护的或保护基团”指的是一种适当的化学基团，该基团可以连接在分子的官能团上，然后在后面的步骤中除去之，以露出完整的官能团和分子。适合于不同官能团的保护基团例子在下列文献中有所描述：T.W.Greene和P.G.M.Wuts，《有机合成中的保护基团》第2版，John Wiley and Sons(1991)；L.Fieser和M.Fieser，《有机合成的Fieser和Fieser=s试剂》，John Wiley and Sons(1994)；L.Paquette编《有机合成试剂百科全书》，John Wiley and Sons(1995)。
本发明化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，于是出现了外消旋物及外消旋混合物、单一的对映异构体、非对映异构体混合物和个别非对映异构体。所有这些化合物的异构体形式均清楚地包含在本发明中。每个立体构型的碳可以是R或S构型。尽管本申请中举例说明的具体化合物可以描述为特定立体化学构型，在任何给定手性中心具有相反立体化学的化合物或其混合物也都预期是本发明的一部分。尽管氨基酸和氨基酸侧链可以描述为特定的构型，其天然形式和非天然形式也都预期是本发明的一部分。
从上述定义来看，在整个本申请中使用的其他化学术语对本领域技术人员来说是易于理解的。术语可以单独或结合使用。优选的和更优选的基团链长适用于所有这样的组合。
B·说明
本发明化合物由下列发现产生：现有的Ⅱb/Ⅲa整合素抑制化合物可以转化为VLA-4抑制化合物，并且，通过使独特的VLA-4整合素骨架与Ⅱb/Ⅲa特异性决定因子结合，可以制得Ⅱb/Ⅲa抑制化合物。已知的Ⅱb/Ⅲa抑制剂可以从结构上进行描述，包括一个“特异性决定因子”和一个“整合素骨架”。“特异性决定因子”是这样的化合物部分，它赋予所述化合物所需的对结合对象的选择性。“整合素骨架”是所述化合物的其余部分。例如，一种典型的Ⅱb/Ⅲa特异性决定因子可含有碱性的氮官能团，而整合素骨架可表示具有酸性官能团的部分。
例如，本发明的新化合物包含式Ⅰ化合物
A-B(Ⅰ)
其中A是一个特异性决定因子，B是一个整合素骨架。更具体来说，出于本发明的目的，式Ⅰ化合物具有VLA-4抑制活性，并且，A包含一个特异性决定因子，该决定因子不赋予该化合物显著的Ⅱb/Ⅲa活性，B是来源于一种Ⅱb/Ⅲa抑制剂的。本文所用的术语“显著的活性”意为具有小于约50μM的IC50值。
包含一个VLA-4特异性决定因子和一个Ⅱb/Ⅲa骨架的VLA-4抑制剂
在一种优选的实施方式中，式Ⅰ化合物是一种VLA-4抑制剂，其中A是一个VLA-4特异性决定因子，该决定因子不赋予显著的Ⅱb/Ⅲa活性，B是一个整合素骨架，该骨架来源于具有Ⅱb/Ⅲa活性的分子。在更优选的实施方式中，B是一个整合素骨架，该骨架来源于表2所述的任意一个Ⅱb/Ⅲa抑制剂。不过，不言而喻的是根据申请人的发明，利用要求保护的方法，事实上任何具有Ⅱb/Ⅲa活性的化合物都能转化为VLA4抑制剂，其方法是除去Ⅱb/Ⅲa特异性决定因子，并用VLA-4特异性决定因子取代之。下文将对转化方法进行详细解释。
当来自Ⅱb/Ⅲa抑制剂的整合素骨架连接到VLA-4特异性决定因子上，意外地生成具有VLA-4抑制活性的化合物。而且，所得一类VLA-4抑制剂证明，相对于作为骨架来源的Ⅱb/Ⅲa抑制剂，不具有任何显著的Ⅱb/Ⅲa抑制活性。因此，本发明提供了VLA-4抑制剂，该抑制剂包含任何来源于具有Ⅱb/Ⅲa抑制活性的化合物的整合素骨架，和任何VLA-4特异性决定因子。
要求保护的本发明也包含了这些具有细胞粘连抑制活性、更优选为VLA-4抑制活性的化合物的制备方法。另外，本文还公开了含有这些化合物的药物组合物的制备方法，以及使用它们治疗的方法。
这里，申请人提供了具有Ⅱb/Ⅲa抑制活性的化合物的鉴别方法，和具有VLA-4抑制活性的化合物的鉴别方法。申请人进一步描述了任何具有Ⅲb/Ⅲa活性的化合物上“骨架”的鉴别方法，和任何具有VLA-4抑制活性的化合物上特异性决定因子的鉴别方法。另外还公开了将“骨架”与VLA-4特异性决定因子结合、生成一种新颖的VLA-4抑制剂的方法。
将具有Ⅱb/Ⅲa抑制活性的化合物转化为新颖的具有VLA-4抑制活性的化合物的方法
一般来说，本发明提供了将具有Ⅱb/Ⅲa抑制活性的化合物转化为新颖的具有VLA4抑制活性的化合物的方法，并且不保留显著的Ⅱb/Ⅲa活性。一般该方法涉及鉴别Ⅱb/Ⅲa抑制剂中的整合素骨架，和鉴别VLA-4特异性决定因子。特异性决定因子是赋予化合物分子结合活性的化合物部分。一旦这些结构被鉴别出来，人们就能够将Ⅱb/Ⅲa整合素骨架与来自具有VLA-4抑制活性的化合物的特异性决定因子结合，得到一种新颖的VLA-4抑制剂。
因此在一个基本的实施方式中，本领域技术人员首先鉴别具有Ⅱb/Ⅲa抑制活性的化合物。具有Ⅱb/Ⅲa抑制活性的化合物是本领域技术人员所熟知的，并且是易于得到的，例如参见表2和结合在发明背景部分中的参考文献。为了实现本发明目的，本领域技术人员可以利用任何这些已知的化合物。另一种选择是，人们可以通过本领域技术人员已知的分析方法确定某种化合物是否具有Ⅱb/Ⅲa活性。如果分析结果为阳性，那么该骨架可用于本发明。Ⅱb/Ⅲa抑制活性分析是本领域所熟知的。例如，通过评价化合物抑制Ⅱb/Ⅲa受体与-例如-已知Ⅱb/Ⅲa配体、如纤维蛋白原或纤连蛋白，或与已知拮抗剂结合的能力，来证明Ⅱb/Ⅲa活性。(WO93/00095，特别结合在此作为参考。)另外，本领域技术人员通过血小板聚集试验能够评价上述与配体的结合。
很多现有的Ⅱb/Ⅲa抑制剂含有一个包括苯基脒部分的特异性决定因子，出于本发明的目的，该苯基脒部分起到所述Ⅱb/Ⅲa抑制剂转化为VLA-4抑制剂的取向点的作用。在不含有苯基脒部分的抑制剂中，现有的碱性官能团转化为“虚拟的”苯基脒部分，下文对此作进一步详细解释。因此，按照本文讲述方法，通过取代Ⅱb/Ⅲa特异性决定因子，事实上人们能够将任何具有Ⅱb/Ⅲa活性的化合物转化为VLA-4抑制剂。
利用任何具有Ⅱb/Ⅲa抑制活性的化合物作为原料，下列讲述方法将使本领域技术人员能够制备出要求保护的VLA-4抑制剂。于是基于下列讲述方法，人们能够掌握任何Ⅱb/Ⅲa化合物的化学结构，并且能够预知具有VLA-4抑制活性的化合物结构。申请人已经将该讲述方法内容成功地应用于多数化合物，并测定出以这种方式鉴别出的化合物实际上确实具有VLA-4抑制活性。
讲述方法Ⅰ：
在某些实施方式中，由技术人员鉴别具有Ⅱb/Ⅲa活性的化合物的化学结构，例如下式：
正如上文所讨论的那样，为了将该Ⅱb/Ⅲa结构转化为具有VLA-4抑制活性的结构，人们必须用VLA-4特异性决定因子取代Ⅱb/Ⅲa特异性决定因子。
已知的Ⅱb/Ⅲa抑制剂通常具有含一个苯基脒部分或其他碱性官能团的特异性决定因子。例如，在上面的Ⅱb/Ⅲa抑制剂中(US5239113，在此作为参考)，特异性决定因子含一个苯基脒部分。为了将该化合物转化为VLA-4抑制化合物，“除去”该苯基脒，加上VLA-4特异性决定因子。
例如在该转化反应的第一步中，上述化合物中苯基脒部分的苯环可以变成二苯基脲的内部苯环。在第二步中，除去脒官能团，并加上脲的其余部分。在本例中，连接特异性决定因子与整合素骨架之间的键是邻近脲内部苯环的酰胺键。该讲述方法内容的步骤不限于含脒的苯环。这些步骤也能以同样方式应用于-例如-含脒官能团的哌嗪和哌啶环。
Figure A9719795300411
由该讲述方法内容产生的化合物是一种新颖的具有VLA-4抑制活性的化合物。它一般含有一个Ⅱb/Ⅲa抑制剂的整合素骨架和一个VLA-4特异性决定因子、即脲。该化合物不具有显著的Ⅱb/Ⅲa抑制活性。
讲述方法Ⅱ：
不是所有的Ⅱb/Ⅲa抑制剂都具有苯基脒部分。于是为了将没有苯基脒部分的Ⅱb/Ⅲa化合物转化为VLA-4抑制剂，可以利用碱性官能团作为参照点。例如，在下面的Ⅱb/Ⅲa抑制剂中(WO92/19595的，在此作为参考)，技术人员将利用特异性决定因子的碱性官能团、即哌啶氮作为参照点，从理论上产生一个“虚拟的”苯基脒。
Figure A9719795300412
通过在哌啶3位与内酰胺氮的α碳之间订出“虚拟的”键，可实现这一点。该“虚拟的”键在下面的结构中以虚线表示。“虚拟”环上的基团的取向优选为对位。
产生该“虚拟”苯基脒的第二步是除去不需要的键和原子，生成含有“虚拟的”对位取代的苯基脒的结构，如下所示。
第三，由于“虚拟的”特异性决定因子含一个苯基脒部分，在讲述方法Ⅰ步骤后可以订出具有VLA-4活性的化合物结构。在本例中，连接特异性决定因子与整合素骨架之间的键是将脲内部苯环连接到内酰胺氮上的键。
讲述方法Ⅲ：
在其他的实施方式中，最初的Ⅱb/Ⅲa化合物可以具有一个含胍基的特异性决定因子。如讲述方法Ⅱ，可以利用该碱性官能团作为将Ⅱb/Ⅲa抑制剂转化为VLA-4抑制剂的参照点。
在上面的结构中(WO93/08174，在此作为参考)，“虚拟的”苯基脒是由内部胍氮和邻近酰胺羰基的α碳构成的。这种构成的选择是使“虚拟”环上的基团为优选的对位取向。“虚拟”键在下面的结构中以虚线表示。
如前文所述，将脒官能团除去并用脲部分的其余部分取代。本例中连接的键是酰胺键。在某些实施方式中，在连接键处或邻近连接键的位置加入官能团是可取的。于是在本例中，在脲内部苯环与酰胺羰基之间插入可选的亚甲基。因此具有下面结构的化合物具有VLA-4抑制活性，而没有显著的Ⅱb/Ⅲa活性。
Figure A9719795300432
讲述方法Ⅳ：
在进一步的实施方式中，某些最初的Ⅱb/Ⅲa化合物具有4,4’-双哌啶部分作为特异性决定因子，如下结构所示(WO 94/14776，在此作为参考)。
Figure A9719795300433
本例类似于讲述方法Ⅱ；“虚拟”环是如下在双哌啶系统的3位与3’位碳之间生成的：
Figure A9719795300441
如前文讲述方法，除去不需要的原子，使所得“虚拟”环是对位取代的。
Figure A9719795300442
除去脒官能团，如讲述方法Ⅰ构成脲。本例中，连接的键是酰胺键。在某些实施方式中，在连接键处修饰官能团是可取的。因此在这种情况下，突出的酰胺键可能反转。由该转化反应得到的化合物具有对VLA-4的抑制活性，而没有显著的Ⅱb/Ⅲa活性。
Figure A9719795300443
讲述方法Ⅳ的步骤可以应用于具有类似的Ⅱb/Ⅲa特异性决定因子的结构，例如但不限于4-哌嗪基苯基、4-吡啶基哌嗪基、4-哌啶基哌嗪基、4-哌啶基苯基和4-乙烯基哌啶基。
类似于讲述方法Ⅰ-Ⅳ概述的鉴别新颖的VLA-4抑制化合物的方法可以应用于在其特异性决定因子中含有官能团的Ⅱb/Ⅲa抑制剂，特异性决定因子例如脒基苯基、双哌啶基、哌啶基、苄氨基、吡啶基、氨基吡啶基、烷基氨基、脒基哌嗪基、胍基等等。因此，这些分析类似于上文特别说明的内容。进一步地，上述讲述方法的应用不仅是鉴别特异性决定因子和整合素骨架，而且-不履行地-还鉴别连接两部分之间的键。因此，Ⅱb/Ⅲa抑制剂的特异性决定因子部分明显有别于整合素骨架，使VLA-4抑制化合物将由特异性决定因子的适当交换而产生。此处进行分析的VLA-4抑制剂可以在连接VLA-4特异性决定因子与整合素骨架之间的键处或邻近该键的位置进行官能团的进一步延长、缩短、反转或取代。该连接的官能团包括但不限于C1-C3烷基、C1-C3烯基、C1-C3炔基、酰胺、酯、醚和硫醚。不过，对本领域技术人员来说，这样的改变被认为是显而易见的，任何变化将根据所需的化合物特征而作出。进一步地，尽管讲述方法Ⅰ-Ⅳ都提供了邻甲苯基脲基苯基部分包含VLA-4特异性决定因子的介绍，不言而喻的是任何VLA-4特异性决定因子都能够与任何其他本申请另述的决定因子进行交换。因此，上述讲述方法使本领域技术人员事实上能够将任何具有Ⅱb/Ⅲa抑制活性的化合物转化为VLA-4抑制剂。
讲述方法Ⅴ：
在另一种实施方式中，任何VLA-4特异性决定因子一旦被鉴别出来，就能够与任何其他决定因子进行交换，从而得到新颖的具有VLA-4抑制活性的化合物。例如，下列化合物是如上所述得到的VLA-4抑制剂。
连接的键是酰胺键。因此，VLA-4特异性决定因子是邻甲苯基脲基苯乙酰部分。它可以整个被不同的VLA-4特异性决定因子取代，例如下述的吲哚羰基氨基苯乙酰部分。该化合物具有VLA-4抑制活性。
讲述方法Ⅵ：
还有另一种实施方式，VLA-4特异性决定因子可以被取代，连接的键也可以如上讲述方法Ⅳ讨论的内容被修饰。例如讲述方法Ⅴ的邻甲苯基脲基苯乙酰部分可以如下所示，被VLA-4特异性决定因子邻羟基苯乙炔基苯乙酰基取代。该可供选择的VLA-4特异性决定因子在本申请中另有公开。该新颖的化合物具有VLA-4抑制活性。
Figure A9719795300462
在第二步中，连接的酰胺键例如可以被所述的醚键代替。
由于能够在连接键处或邻近该键的位置进行这样一种官能团的置换，醚键的氧原子可能代替两个突出的碳中的任一个而被固定。由该转化反应产生的化合物具有VLA-4抑制活性。因此，讲述方法Ⅴ和Ⅵ使本领域技术人员能够在保留选择性VLA-4抑制活性的同时，可预知地置换VLA-4特异性决定因子，以及在连接的键上修饰官能团。
本发明的组合物
本发明提供了一大类新颖的化合物，该化合物通过抑制配体与其受体结合，能够抑制以VLA-4介导的细胞粘连。这些化合物是由式Ⅰ所代表的：
A-B(Ⅰ)
其中A是一个特异性决定因子，B是一个整合素骨架。具体来说，A包含一个VLA-4决定因子，该决定因子不赋予显著的Ⅱb/Ⅲa活性，B包含一个整合素骨架，该骨架优选为来自一种Ⅱb/Ⅲa抑制剂的整合素骨架。更具体来说，本发明包含了式Ⅰ化合物及其药学上可接受的衍生物，其中：
A是一个特异性决定因子，选自由下列基团组成的组：烷基；可选被N-烷基或N-芳基氨基取代的脂族酰基；芳酰基；杂环酰基；烷基或芳基磺酰基；可选被芳基取代的芳烷基羰基；杂环烷基羰基；烷氧基羰基；芳烷氧基羰基；可选与芳基稠合的环烷基羰基；杂环烷氧基羰基；烷基氨基羰基；可选被双(烷基磺酰)氨基、烷氧基羰基氨基或烯基取代的芳基氨基羰基和芳烷基氨基羰基；烷基磺酰基；芳烷基磺酰基；芳基磺酰基；可选与芳基稠合的环烷基磺酰基；杂环基磺酰基；杂环基烷基磺酰基；芳烷氧基羰基；芳氧基羰基；环烷氧基羰基；杂环氧基羰基；杂环基烷氧基羰基；可选被芳基取代的单或二烷基氨基羰基；(烷基)(芳烷基)氨基羰基；单或二芳烷基氨基羰基；单或二芳基氨基羰基；(芳基)(烷基)氨基羰基；单或二环烷基氨基羰基；杂环基氨基羰基；杂环基烷基氨基羰基；(烷基)(杂环基)氨基羰基；(烷基)(杂环基烷基)氨基羰基；(芳烷基)(杂环基)氨基羰基；(芳烷基)(杂环基烷基)氨基羰基；可选被芳基取代的烯酰基；可选被芳基取代的烯基磺酰基；可选被芳基取代的炔酰基；可选被芳基取代的炔基磺酰基；环烯基羰基；环烯基磺酰基；环烷基烷酰基；环烷基磺酰基；芳基芳酰基；二芳基磺酰基；烷氧基磺酰基；芳烷氧基磺酰基；烷基氨基磺酰基；芳氧基磺酰基；芳基氨基磺酰基；N-芳基脲取代的烷酰基；N-芳基脲取代的烷基磺酰基；环烯基取代的羰基；环烯基取代的磺酰基；可选被芳基取代的烯氧基羰基；可选被芳基取代的烯氧基磺酰基；可选被芳基取代的炔氧基羰基；可选被芳基取代的炔氧基磺酰基；可选被芳基取代的烯基-或炔基-氨基羰基；可选被芳基取代的烯基-或炔基-氨基磺酰基；酰氨基取代的烷酰基；酰氨基取代的烷基磺酰基；氨基羰基取代的烷酰基；氨甲酰基取代的烷酰基；氨甲酰基取代的烷基磺酰基；杂环基烷酰基；杂环基氨基磺酰基；羧基烷基取代的芳烷酰基；羧基烷基取代的芳烷基磺酰基；氧碳环稠合的芳酰基；氧碳环稠合的芳基磺酰基；杂环基烷酰基；N’,N’-烷基，芳基肼基羰基；芳氧基取代的烷酰基和杂环基烷基磺酰基；烯基、炔基、环烷基、芳基稠合的环烷基、环烯基、芳基、芳基取代的烷基(“芳烷基”)、芳基取代的烯基或炔基、环烷基取代的烷基、环烯基取代的环烷基、二芳基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳基取代的烷氧基(“芳烷氧基”)、芳基取代的烯氧基或炔氧基、烷基氨基、烯基氨基或炔基氨基、芳基取代的烷基氨基、芳基取代的烯基氨基或炔基氨基、芳氧基、芳基氨基、N-烷基脲取代的烷基、N-芳基脲取代的烷基、烷基羰基氨基取代的烷基、氨基羰基取代的烷基、杂环基、杂环基取代的烷基、杂环基取代的氨基、羧基烷基取代的芳烷基、氧碳环稠合的芳基和杂环基烷基。
B优选包含一个选自由式Ⅱa、Ⅱb或Ⅱc组成的组的骨架。
n=0-5；
m=1-4；
q=1或2；
r=0或1；
Y为H2或O；
W选自由CO2H、SO3H、PO4H2、四唑和H组成的组；
Z为CO或(CR1R2)n；
R1和R2独立选自由下列基团组成的组：H；烷基；烯基；炔基；环烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂环；可选被环烷基、环烯基、杂环、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素、芳烷氧基、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基或羧酰胺取代的烷基；
R7选自由下列基团组成的组：H；芳基；取代的芳基；芳烷基；烷基；烯基；可选被杂环、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基或卤素取代的烷基；
R10选自由R2、NHSO2R11、NH2、OR2和NHZR12组成的组；
R12选自由下列基团组成的组：H；烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂环；可选被环烷基、杂环、烷氧基、羟基、卤素、芳烷氧基、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基或羧酰胺取代的烷基；芳烷氧基；
R13为H或-CH2(CH2)mCH2-；
R2和R7可以共同构成-(CH2)m-；
R2和R10可以共同构成-(CH2)m-；
R11选自由下列基团组成的组：烷基；烯基；炔基；环烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂环；可选被环烷基、环烯基、杂环、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素、芳烷氧基、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基或羧酰胺取代的烷基。
在另一种优选的实施方式中，B为一个式Ⅳa、Ⅳb或Ⅳc结构：
其中
A4选自由(CR1R2)n、O、S、NR1、SO2NR1、CONR1、CH2NR11、NR1SO2、CH2O、CH2NCOR11和CH2CONR1组成的组；
n=0-5；
m=1-4；
W选自由CO2H、SO3H、PO4H2、四唑和H组成的组；
Z为CO或(CR1R2)n；
R1和R2独立选自由下列基团组成的组：H；烷基；烯基；炔基；环烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂环；可选被环烷基、环烯基、杂环、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素、芳烷氧基、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基或羧酰胺取代的烷基；
R4选自由H、OR1、SR1、NR1R2、烷基、NZR1、NSO2R11和CO2R1组成的组；
R5和R6独立选自由H、OR1、卤素、烷基和NR1R2组成的组；
R11选自由下列基团组成的组：烷基；烯基；炔基；环烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂环；可选被环烷基、环烯基、杂环、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素、芳烷氧基、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基和羧酰胺取代的烷基。
在一种优选的实施方式中，B包含一个式Ⅴa或Ⅴb结构：
Figure A9719795300511
A6选自由NR1、O、S、CR1(NR1R2)和(CR1R2)r组成的组；
A5选自由SO2R11、COR7和(CR1R2)nR7组成的组；
n=0-5；
m=1-4；
r=0或1；
W选自由CO2H、SO3H、PO4H2、四唑和H组成的组；
P为CO或SO2；
R1和R2独立选自由下列基团组成的组：H；烷基；烯基；炔基；环烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂环；可选被环烷基、环烯基、杂环、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素、芳烷氧基、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基或羧酰胺取代的烷基；
R7选自由下列基团组成的组：H；芳基；取代的芳基；芳烷基；烷基；烯基；可选被杂环、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基或卤素取代的烷基；
若R8为H，则R9为R7，或者R8和R9共同构成一个可选被羟基、-OR1、-N1R1R2、-SR1、SO2R11、-SOR11取代的4-7元环；
R11选自由下列基团组成的组：烷基；烯基；炔基；环烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂环；可选被环烷基、环烯基、杂环、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素、芳烷氧基、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基和羧酰胺取代的烷基。
如式Ⅰ中“A”所定义的化学基团是上述“特异性决定因子”的例子。如式Ⅰ中“B”所定义的化学基团是上述“整合素骨架”的例子。尽管描绘了来自已知Ⅱb/Ⅲa抑制剂的“整合素骨架”的具体例子，本领域技术人员已知这些Ⅱb/Ⅲa抑制剂的化学结构衍生物也具有类似的Ⅱb/Ⅲa抑制活性。也可以想象到的是，来自该Ⅱb/Ⅲa衍生物或任何显示具有Ⅱb/Ⅲa活性的化合物的“整合素骨架”都能够掺入本发明的VLA-4抑制剂中。
“药学上可接受的衍生物”表示本发明化合物的任何药学上可接受的盐、酯、该酯的盐、酰胺或该酰胺的盐。本发明也包括任何其他的化合物，该化合物在对患者给药后能够(直接或间接)提供本发明化合物(例如前体药物)。本发明也包括本发明化合物的代谢物或残余物，其特征在于能够抑制、预防或阻止细胞粘连和细胞粘连介导的病变。
在另一种优选的实施方式中，A选自由下列基团组成的组：烷基、可选被N-烷基或N-芳基酰氨基取代的脂族酰基、芳酰基、杂环酰基、烷基及芳基磺酰基、可选被芳基取代的芳烷基羰基、杂环烷基羰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、可选与芳基稠合的环烷基羰基、杂环烷氧基羰基、烷基氨基羰基、可选被双(烷基磺酰)氨基、烷氧基羰基氨基或烯基取代的芳基氨基羰基和芳烷基氨基羰基。
更优选地，A选自由下列基团组成的组：脂族酰基、芳酰基、芳烷基羰基、杂环基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基和杂环烷基羰基。在其他的实施方式中，A优选选自由(N-Ar’-脲)-对位取代的芳烷基羰基、(N-Ar’-脲)-对位取代的芳烷基和(N-Ar’-脲)-对位取代的芳基组成的组。最优选地，A选自由(N-Ar’-脲)-对位取代的苯甲基羰基、(N-Ar’-脲)-对位取代的苯甲基和(N-Ar’-脲)-对位取代的苯基组成的组。
表2提供了本发明具体优选的化合物例子。
更优选的化合物例子包括表1中所述的化合物。
表3描述了最优选的化合物。
进一步地，用VLA-4结合分析法测得优选的化合物具有约1pM至约10μM的IC50。更优选的抑制剂具有小于约100nM的IC50，更优选为约1pM至约100nM，最优选为约1pM至10nM。
新颖的Ⅱb/Ⅲa抑制剂及其制备方法
在其他的实施方式中，申请人发现他们能够成功地将新颖的具有一个此前没有Ⅱb/Ⅲa存在的整合素骨架的VLA-4抑制剂转化为新颖的Ⅱb/Ⅲa抑制剂。申请人因此进一步证明了Ⅱb/Ⅲa和VLA-4骨架的可移植性，即产生新颖的Ⅱb/Ⅲa抑制剂，并用Ⅱb/Ⅲa特异性决定因子取代新VLA-4抑制剂的特异性决定因子。具体来说，通过用Ⅱb/Ⅲa特异性决定因子取代VLA-4特异性决定因子，能够将具有诸如肽类骨架等新骨架的VLA-4抑制剂转化为新颖的Ⅱb/Ⅲa抑制剂。例如，有一种式Ⅰ化合物，其中A是VLA-4特异性决定因子，B是VLA-4骨架，优选包含肽类。然后用具有Ⅱb/Ⅲa活性的特异性决定因子取代原来的A，从而产生一个新颖的具有Ⅱb/Ⅲa抑制活性的化合物。
这个概念从化合物A得到证实，其结构如下所示：
                        化合物A
具有VLA-4抑制活性的化合物A包含一个特异性决定因子和一个如举例说明的整合素骨架，该决定因子不赋予显著的Ⅱb/Ⅲa活性。Ⅱb/Ⅲa文献中没有该整合素骨架例子的报道。用一种Ⅱb/Ⅲa特异性决定因子、例如双哌啶基取代VLA-4特异性决定因子，得到诸如化合物B的一种化合物，它是一种有效的Ⅱb/Ⅲa抑制剂。
Figure A9719795300541
                     化合物B
因此在一种优选的实施方式中，由PB-1和PB-2所代表的化合物也是要求保护的新颖的Ⅱb/Ⅲa抑制剂，该化合物是将新颖的VLA-4骨架与已知的Ⅱb/Ⅲa特异性决定因子结合而得到的。
Figure A9719795300542
其中A为任意Ⅱb/Ⅲa特异性决定因子，例如表2例示。
A3选自由NR1、O、S和(CR1R2)r组成的组；
A5选自由SO2R11、COR7和(CR1R2)nR7组成的组；
n=0-5；
m=1-4；
r=0、1；
W选自由CO2H、SO3H、PO4H2、四唑和H组成的组；
P为CO或SO2；
R1和R2独立选自由下列基团组成的组：H；烷基；烯基；炔基；环烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂环；可选被环烷基、环烯基、杂环、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素、芳烷氧基、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基或羧酰胺取代的烷基；
R7选自由下列基团组成的组：H；芳基；取代的芳基；芳烷基；烷基；烯基；可选被杂环、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基或卤素取代的烷基；
R15和R16独立为H或甲基；
R11选自由下列基团组成的组：烷基；烯基；炔基；环烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂环；可选被环烷基、环烯基、杂环、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素、芳烷氧基、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基和羧酰胺取代的烷基。
该转化反应证明，现在可以根据从VLA-4抑制剂中发现的整合素骨架设计新颖的Ⅱb/Ⅲa抑制剂。因此本发明的VLA-4抑制剂是一种新的整合素骨架来源，可用于产生新颖的Ⅱb/Ⅲa抑制剂。
为便于讨论，申请人在本文中例举了药物制剂和治疗方法，这些都指的是本发明的VLA-4抑制剂。不过，申请人要求保护的发明是想要包含在本文中公开的上述制剂和治疗方法，这些制剂与方法包含新颖的Ⅱb/Ⅲa抑制剂而不是要求保护的VLA-4抑制剂，或者除了要求保护的VLA-4抑制剂，还包含新颖的Ⅱb/Ⅲa抑制剂。
在本文所附的表中“Name”是指化合物名称代码。结构-活性9          表1                                    216化合物结构-活性9          表1                         216化合物结构-活性9          表1                         216化合物
Figure A9719795300581
结构-活性9          表1                         216化合物结构-活性9          表1                         216化合物
Figure A9719795300601
结构-活性9          表1                         216化合物结构-活性9          表1                         216化合物
Figure A9719795300621
结构-活性9          表1                         216化合物
Figure A9719795300631
结构-活性9          表1                         216化合物
Figure A9719795300641
结构-活性9          表1                         216化合物结构-活性9          表1                         216化合物
Figure A9719795300661
结构-活性9          表1                         216化合物
Figure A9719795300671
结构-活性9          表1                         216化合物结构-活性9          表1                         216化合物
Figure A9719795300691
结构-活性9          表1                         216化合物
Figure A9719795300701
结构-活性9          表1                         216化合物
Figure A9719795300711
结构-活性9          表1                         216化合物
Figure A9719795300721
结构-活性9          表1                         216化合物
Figure A9719795300731
结构-活性9          表1                         216化合物
Figure A9719795300741
结构-活性9          表1                         216化合物结构-活性9          表1                         216化合物
Figure A9719795300761
结构-活性9          表1                         216化合物结构-活性9          表1                         216化合物
Figure A9719795300781
结构-活性9          表1                         216化合物
Figure A9719795300791
本发明化合物可以使用任何常规技术合成。优选地，这些化合物是从易于得到的原料用化学方法合成的，例如α-氨基酸及其功能等价物。合成这些化合物的模块法和汇集法也是优选的。例如在集合法中，大部分终产物是在合成的最后一步中生成的，而不是通过小部分的渐增加成法来生成分子链。
本发明化合物也可以通过附加适当的官能团来进行修饰，以提高选择的生物学性质。这样的修饰是本领域所已知的，包括提高对给定生物系统(例如血液、淋巴系统、中枢神经系统)的生物学透过、提高口服利用度、提高溶解度以便注射给药、改变代谢和改变排泄率。这些修饰的例子包括但不限于与聚乙二醇的酯化反应、与新戊酸酯或脂肪酸取代基的衍生反应、转化为氨基甲酸酯、芳环的羟基化反应和芳环中的杂原子取代反应。
遍及本申请所用的术语“患者”指的是哺乳动物，包括人。术语“细胞”指的是哺乳动物细胞，包括人细胞。
一旦合成后，按照本发明的化合物的活性和VLA-4或Ⅱb/Ⅲa特异性可以利用体外和体内试验进行测定和/或确认。
例如，通过测定阻断VLA-4表达细胞与纤连蛋白或CS1覆盖的板结合所需的抑制剂浓度，可以测量这些化合物的细胞粘连抑制活性。在该分析中，微量滴定孔用纤连蛋白(含有CS-1序列)或CS-1覆盖。如果用的是CS-1，为了与孔结合，它必须与一种载体蛋白共轭，例如牛血清白蛋白。一旦孔被覆盖，共同加入不同浓度的供试化合物和适当标记的VLA-4表达细胞。另一种选择是，可以先加入供试化合物，使其在细胞的加入前与覆盖的孔进行培养。细胞在孔中培养至少30分钟。培养后，将孔排空并洗涤。测量对结合的抑制作用，方法是对每种浓度的供试化合物以及不含有供试化合物的对照品，定量测定结合到板上的荧光或放射性。
本分析法可以利用的VLA-4表达细胞包括Ramos细胞、Jurkat细胞、A375黑素瘤细胞以及人外周血淋巴细胞(PBLs)。这些细胞是商业上可得到的，并且如果需要的话，是可以进行荧光或放射性标记的。
也可以利用直接结合分析法(“DBA”)来定量测定本发明化合物的抑制活性。例如在直接结合分析中，含有连接在IgG1分子铰链区上方的VCAM的前两个免疫球蛋白功能区(D1D2)的VCAM-IgG融合蛋白与一种标记酶共轭，例如碱性磷酸酶(“AP”)。PCT申请WO 90/13300描述了该VCAM-IgG融合物的合成，其公开内容结合在此作为参考。该融合物与标记酶的共轭可以通过本领域所熟知的交联方法实现。
然后将VCAM-IgG酶共轭物置于多孔滴定板的孔中，例如微孔多筛网测定系统(Millipore Multiscreen Assay System)(Millipore公司，Bedford,MA)中所含有的多孔滴定板。然后向孔中加入不同浓度的供试抑制化合物，随后加入VLA-4表达细胞。一起混合细胞、化合物和VCAM-IgG酶共轭物，在室温下培养。
培养后，孔用真空排空，留下细胞和所有结合的VCAM。通过加入一种适当的与VCAM-IgG共轭的酶的比色底物，测定反应产物的量，来定量测定结合的VCAM。反应产物减少，说明结合抑制活性增加。规程具体描述如下：
A·分析用板的准备
1·在室温下，用阻断缓冲液(1x磷酸盐缓冲盐水、0.1％吐温20、1％BSA)以200∶1/孔阻断96孔微孔多筛网测定系统的滴定板1至少1小时。1   微孔多筛网测定系统(Millipore公司，Bedford,MA)
96池滴定板(商品目录#MAHV N45 50)
真空源(商品目录#XX55000 00)
真空歧管(商品目录#MAVM 096 01)
2·用真空歧管排空滴定板，用200μl/孔的分析缓冲液(Tris缓冲盐水、0.1％BSA、2mM葡萄糖、10mM HEPES,pH7.5)，在两次洗涤中间排空滴定板。重复两次。然后将滴定板在纸上吸干，以除去过量的缓冲液。
B·向滴定板加入分析试剂
3·在分析缓冲液中制备4μg/ml VCAMIg-AP溶液(与VCAMIg偶合的碱性磷酸酶)，用0.2：低蛋白结合注射滤器(Gelman Sciences#4454)过滤。由该储备溶液制备分析缓冲液中的VCAMIg-AP的0.4μg/ml工作溶液。向每孔中加入25∶1的0.4μg/ml VCAMIg-AP。
5·制备供试化合物在分析缓冲液中的稀释液。浓度应当是所需最终浓度的4倍，一式三份。向指定的孔中加入25μl化合物稀释液。
6·向全部结合(TB)孔中加入25μl分析缓冲液(代替供试化合物)，向非特定结合(NSB)孔中加入75μ1分析缓冲液，NSB孔是不再接受细胞的。
微孔多筛网分析系统操作与养护手册
7·将Jurkat细胞离心，除去细胞培养基，在分析缓冲液中洗涤一次。将洗涤过的Jurkat细胞再次悬浮在含有2mM MnCl2的分析缓冲液中，使其浓度为8×106/ml。上下吸移混合物，以确保细胞悬液均匀。向每孔中加入50∶1的细胞悬液，NSB孔除外。
8·轻微拍打板的侧部，使内容物充分混合。在室温(RT)下培养60分钟。
C·分析显色
9·将盘子置于真空歧管上，排空孔内容物。用100μl/孔的洗涤缓冲液(含有1mM MnCl2的分析缓冲液)洗涤两次。排空滴定板，在纸碗上吸干。
10·向底物缓冲液(0.1M甘氨酸、lmM ZnCl2、1mM MgCl2,pH10.5)中加入10mg/ml磷酸4-硝基苯。加入100μl/孔，在RT下培养精确的30分钟。
11·加入100μl/孔的3N NaOH终止反应。
12·在分子设备ELISA板读数器中，读取405nm下的96孔板数据。用SoftMax软件分析数据。
为了评价本发明化合物的VLA-4抑制特异性，还对其他主要类型的整合素、即β2与β3，以及其他81种整合素、如VLA-5、VLA-6和α4β7进行了分析。这些分析法可以类似于上述的粘连抑制和直接结合分析法，只要代替适当的整合素表达细胞和相应配体即可。例如，多形核细胞(PMNs)在其表面表达β2整合素，并与ICAM结合。β3整合素涉及血小板聚集反应，在标准血小板聚集反应分析法中可以测量对其的抑制作用。VLA-5与Arg-Gly-Asp特异性结合，VLA-6与层粘连蛋白结合。α4β7是最近发现的VLA-4同系物，它也与纤连蛋白和VCAM结合。有关α4β7的特异性在一种结合分析法中测定，该分析法利用了上述VCAM-IgG-酶标记共轭物和一种细胞系，该细胞系表达α4β7，但不是VLA-4，例如RPMI-8866或JY细胞。
一旦VLA-4抑制剂被鉴别出来，可以在体内试验中进一步描绘其特征。有一种这样的试验测试了对动物接触过敏性的抑制作用，例如P.L.Chisholm等，“整合素α-4亚单位的单克隆抗体抑制鼠接触过敏性反应”，《欧洲免疫学杂志》23,pp.682-688(1993)和《最新免疫学规程》，J.E.Coligan等编，John Wiley&Sons,New York,1,PP.4.2.1-4.2.5(1991)，其公开内容结合在此作为参考。在这些试验中，将动物皮肤暴露在一种刺激物下进行致敏，例如二硝基氟苯，然后进行轻微的物理刺激，例如用锋利的刀刃刮擦皮肤。恢复一定阶段后，用相同方法再次对动物致敏。致敏若干天后，将动物的一只耳朵暴露在化学刺激剂下，另一只耳朵用不含刺激剂的对照溶液处理。动物耳朵处理完毕后立即皮下注射不同剂量的VLA-4抑制剂。通过测量处理过的耳朵对未处理的耳朵的肿胀反应，评价与细胞粘连有关的炎症的体内抑制作用。用卡尺或其他适当的器械测量耳朵的厚度，代表肿胀程度。以这种方法可以鉴别出最适合于抑制炎症的本发明抑制剂。
另一种可以用来测试本发明抑制剂的体内试验是绵羊哮喘试验。该试验基本上如下述方法进行：W.M.Abraham等，“α整合素介导的抗原诱导的绵羊晚期支气管反应和延长的过度气道反应性”，《临床检查杂志》93,pp.776-87(1994)，其公开内容结合在此作为参考。该试验测量对蛔虫属抗原诱导的过敏绵羊晚期气道反应和气道过度反应性的抑制作用。
本发明化合物也可以用血小板聚集试验进行测试。
本发明化合物可以以来源于无机或有机酸和碱的药学上可接受的盐的形式使用。在这样的酸盐中包括：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、月桂基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、扑酸盐(pamoate)、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基-丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。碱盐包括铵盐；碱金属盐，例如钠盐和钾盐；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐；有机碱盐，例如二环己胺盐、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺；氨基酸盐，例如精氨酸、赖氨酸的盐等等。而且，碱性含氮基团可以被诸如下列试剂四元化：低级烷基卤，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯，例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯；长链卤化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，例如苄基溴和苯乙基溴及其他。从而得到可溶于或可分散于水或油中的产物。
本发明化合物可以配制成药物组合物，可被口服、胃肠外、吸入喷雾、局部、直肠、鼻饲、口含、阴道内或通过植入贮药器给药。本文所用的术语“胃肠外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸内、鞘内、肝内、病变部位内和颅内注射或输注技术。
本发明药物组合物包含任意的本发明化合物，或其药学上可接受的衍生物，以及任意的药学上可接受的载体。本文所用的术语“载体”包括可接受的助剂和赋型剂。可用于本发明药物组合物的药学上可接受的载体包括但不限于离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，例如人血清白蛋白；缓冲物质，例如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；纤维素类物质；聚乙二醇；羧甲基纤维素钠；聚丙烯酸酯；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物和羊毛脂。
按照本发明，药物组合物可以是无菌注射剂的形式，例如无菌可注射的水或油状悬液。该悬液可以按照本领域已知的技术进行配制，并使用适当的分散剂或湿润剂和悬浮剂。该无菌注射剂也可以是无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或悬液，例如1,3-丁二醇溶液。这些可被利用的可接受的赋型剂和溶剂有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发性油是常规用来作为溶剂或悬浮介质的。为此，可以利用任何温和的不挥发性油，包括合成的单或二甘油酯。脂肪酸，如油酸及其甘油酯衍生物，可用于注射剂的制备，也可用天然的药学上可接受油状物，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙烯化形式。这些油溶液或悬液也可以含有一种长链醇稀释剂或分散剂，例如Ph.Helv或类似的醇。
本发明药物组合物可以以任何口服可接受的剂型口服给药，剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、水悬液或溶液。
在口服片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。一般也可加入润滑剂，例如硬脂酸镁。对口服给药的胶囊剂来说，可用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当需要水悬液口服给药时，将有效成分与乳化剂和悬浮剂结合。如果需要的话，也可加入某些甜味剂、矫味剂或着色剂。
另一种选择是，本发明药物组合物可以以直肠给药用栓剂的剂型给药。通过混合药剂与无刺激性赋型剂，可制得栓剂，该赋型剂在室温下为固态，但在直肠温度下为液态，因此可在直肠中熔化并释放药物。这样的物质包括椰子油、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明药物组合物也可以局部给药，尤其当所治疗的靶向部位包括了局部给药易接近的区域或器官，包括眼部、皮肤或下部肠道疾病。对每一个这些区域或器官来说，适当的局部制剂是易于制备的。
直肠栓剂(见上)或适当的灌肠剂可以实现下部肠道的局部用药。也可以使用局部透皮贴剂。
对局部用药来说，药物组合物可以配制成适当的软膏剂，其中含有悬浮或溶解在一种或多种载体中的有效成分。本发明化合物的局部给药用载体包括但不限于矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。另一种选择是，药物组合物可以配制成适当的洗剂或乳膏剂，其中含有悬浮或溶解在一种或多种药学上可接受的载体中的有效成分。适当的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨糖醇一硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡基酯蜡、鲸蜡(cetearyl)醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
为了眼部用途，药物组合物可以配制成等渗、pH调节的无菌盐水中的微粒化悬液，或者优选地配制成等渗、pH调节的无菌盐水中的溶液，加入或不加入一种防腐剂，例如苯扎氯铵(benzylalkoniumchloride)。另一种眼用的选择是，药物组合物可以配制成软膏剂，如矿脂。
本发明药物组合物也可以配制成鼻饲气雾剂或吸入剂，使用时借助喷雾器、干粉吸入器或计量吸入器。这样的组合物按照药物制剂领域熟知的技术制备，可以制成盐水溶液，并利用苯甲醇或其他适当的防腐剂、提高生物利用度的吸收助剂、氟化碳、和/或其他常规的增溶剂或分散剂。
可以与载体物质结合生成单剂量方式的有效成分的量将因所治疗对象和具体给药方式而异。不过应当被理解的是，对任何具体患者的特定剂量和治疗方案将取决于各种因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、一般身体状况、性别、饮食、给药时间、排泄率、药物组合、主治医师的判断和具体所治疗疾病的严重性。有效成分的量也可取决于治疗剂或预防剂，如果有预防剂的话，它是与有效成分共同给药的。
本发明化合物有效预防、阻止或抑制细胞粘连的剂量和剂量率将取决于各种因素，例如抑制剂的性质、患者的大小、治疗目的、所治疗病变的性质、所用特定的药物组合物和主治医师的判断。可用约0.001至约100mg/kg体重每天的有效成分剂量水平，优选为约0.1至约10mg/kg体重每天。
按照另一种实施方式，含有一种本发明化合物的组合物也可以包含一种附加的药剂，选自下列药剂组成的组：皮质类固醇、支气管扩张药、平喘药(肥大细胞稳定剂)、抗炎剂、抗风湿剂、免疫抑制剂、抗代谢物、免疫调节剂、治牛皮癣药和治糖尿病药。这些药剂中每种特定化合物可以从下面这本书中适当的组下列举的化合物中选择，标题为《综合医药化学》，英国牛津Pergamon出版社，PP.970-986(1990)，其公开内容结合在此作为参考。该组中也包括这样的化合物，例如茶碱、柳氮磺胺吡啶和对氨基水杨酸盐(抗炎剂)；环孢菌素、FK-506和雷帕霉素(免疫抑制剂)；环磷酰胺和甲氨蝶呤(抗代谢物)；类固醇(吸入、口服或局部给药)和干扰素(免疫调节剂)。
按照其他的实施方式，本发明提供了预防、抑制或阻止与细胞粘连有关的炎症和与细胞粘连有关的免疫或自体免疫反应的方法。与VLA-4有关的细胞粘连在各种炎症、免疫和自体免疫疾病中具有重要作用。因此，本发明化合物对细胞粘连的抑制作用可以用在炎症、免疫和自体免疫疾病的治疗或预防方法中，这些疾病包括但不限于关节炎、哮喘、变态反应、成人呼吸窘迫综合征、心血管疾病、血栓形成或有害的血小板聚集、同种异体移植排斥反应、肿瘤疾病、牛皮癣、多发性硬化、CNS炎症、克罗恩氏病、溃疡性结膜炎、肾小球性肾炎及相关的炎症性肾病、糖尿病、眼部炎症(例如眼色素层炎)、动脉粥样硬化、炎症和自体免疫疾病。本发明也提供了含有这些VLA-4介导的细胞粘连的抑制剂的药物制剂，和使用本发明化合物和组合物抑制细胞粘连的方法。优选地，用本发明方法治疗的疾病选自哮喘、关节炎、变态反应、成人呼吸窘迫综合征、心血管疾病、血栓形成或有害的血小板聚集、同种异体移植排斥反应、肿瘤疾病、牛皮癣、多发性硬化、CNS炎症、克罗恩氏病、眼部炎症(例如眼色素层炎)、动脉粥样硬化、牛皮癣移植排斥反应、多发性硬化、糖尿病和炎症性肠病。
这些方法可以在单一疗法中、或者与一种抗炎剂或免疫抑制剂联合疗地中，利用本发明的化合物。这样的联合疗法包括在相同时间或不同时间将单剂量方式或多剂量方式的各药剂给药。
在本发明的下述实施例中，所附分析数据中的英文含义如下：
hexanes：己烷，
requires：需要，
MeOH in CH2Cl2：甲醇的CH2Cl2溶液，
acetone：丙酮，
Yield：产率，
adduct：加合物，
rotomers：旋转异构体，
partial NMR of compound：化合物的部分NMR数据，
min：分钟，
and：和，
respectively：分别地。
AX7的制备
A
在0℃下，向β-丙氨酸叔丁酯(67mg,0.124mmol)的NMP(20mL)溶液中缓慢加入2-溴乙酸苄基酯的NMP(10mL)溶液。反应混合物在0℃下搅拌4小时，再在RT下搅拌6小时。混合物用EtOAc(150mL)稀释，用水(50mL×2)、饱和NaCl(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥。除去过量溶剂后，残余物用快速色谱法精制，用己烷/EtOAc(1∶1)作为洗脱液，得到210mg(72％)胺。在5℃下，在Et3N(167mg,1.65mmol)的存在下，向该胺(160mg,0.55mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中滴加对茴香酰氯。在RT下搅拌18小时后，混合物用Et2O(150mL)稀释，用5％柠檬酸(30mL)、饱和NaHCO3(30mL)、饱和NaCl(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥。除去过量溶剂后，残余物用快速色谱法精制，用己烷/EtOAc(2∶1)作为洗脱液，得到230mg(98％)所需产物。1H NMR(CDCl3,300MHz,ppm)7.33(m,7H,Ar),6.80(m,2H,Ar),5.15(s,2H,Bn),4.19(m,2H),3.79(s,3H,OMe),2.62(m,2H),2.55(m,2H),1.40(s,9H)；TLC,hexanes/EtOAc(1∶1),Rf=0.43.
B
在H2(1atm)气下，将来自步骤A的化合物(170mg,0.4mmol)、10％Pd(OH)2(140mg,0.1mmol)和EtOAc(30mL)在RT下搅拌18小时。混合物过滤，滤液在减压下浓缩，得到100mg(74％)所需化合物。1H NMR(CDCl3,300MHz,ppm)7.32(m,2H,Ar),6.88(m,2H,Ar),4.16(m,2H),3.79(s,3H,OMe),3.67(m,2H),2.56(m,2H),1.40(s,9H)；TLC,10％MeOHin CH2Cl2,Rf=0.09.
C
将来自步骤B的化合物(50mg,0.148mmol)的DMF(1.0mL)溶液用EDC HCl(34mg,0.178mmol)活化15分钟。活化的酸与(33mg,0.148mmol)在RT下偶合18小时。混合物用EtOAc稀释，用5％柠檬酸、饱和NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥。有机层在减压下浓缩，得到67mg(84％)所需化合物。1H NMR(DMSO-d6,300MHz,ppm)9.60-6.61(m,10H,Ar+NH),4.25-3.30(m,9H),3.13-2.48(m,4H),1.54(m,2H),1.34(s,9H),1.18(m,1H),0.84(m,6H)；MS,m/z540(C26H33N3O6 of M++1requires 540).
D
将来自步骤C的化合物(67mg,0.124mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液用TFA(5mL)处理。反应混合物在RT下搅拌6小时，然后在真空下浓缩。将粗产物在Vydac反相C18柱(22cm×25cm)上精制，用15％CH3CN/H2O(0.1％TFA)至40％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的线性梯度洗脱，流速为10mL/min，得到AX7(10.0mg,17％分离的收率)：1HNMR(DMSO-d6,300MHz,ppm)9.94(m,1H),7.59-6.91(m,9H),4.36-4.03(m,4H),3.76(s,3H,OMe),3.53-3.11(m,4H),2.59(m,2H),1.52-0.71(m,9H)；MS,m/z484(C26H33N3O6 of M++1requires 484).
BX17的制备
A
向2-甲胺-5-碘苯甲酸(6.93g,25mmol)和Na2CO3(2.65g)的水(70mL)溶液中滴加光气的甲苯溶液(1.93M,20mL,38.5mmol)。在RT下搅拌4小时后，反应混合物过滤，收集固体。固体用水洗涤(100mL×2)，干燥，得到5.9g(78％)所需产物。将上述固体(5.33g,17.6mmol)、盐酸β-丙氨酸乙酯(3.07g,20mmol)、Et3N(2.23g,22mmol)和4-二甲氨基吡啶(50mg,0.41mmol)在DMF(50mL)中的混合物在60℃下加热2小时。混合物在真空中浓缩，残余物用EtOAc(90mL)稀释，用水、饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤，用Na2SO4干燥。除去过量溶剂后，得到5.7g(86％)所需化合物：1H NMR(CDCl3,300MHz,ppm)7.52-7.46(m,2H,Ar+NH),6.67(s,1H,NH),6.40(d,J=8.7Hz,1H,Ar),4.14(q,J=7.2Hz,2H),3.61(q,J=6.0Hz,2H),2.79(s,3H,N-Me),2.58(t,J=6.0Hz,3H),1.24(t,J=7.1Hz,3H)；MS,m/z399(C13H17N2O3I of M++Na requires 399).
B
将来自步骤A的化合物(3.76g,10mmol)、α-溴乙酰溴(3.03g,15mmol)、CH2Cl2(25mL)和水(25mL)在RT下搅拌2小时。分离后，有机层用5％柠檬酸和饱和NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥。除去过量溶剂后，得到4.2g(85％)所需化合物：1H NMR(CDCl3,300MHz,ppm)7.87-7.80(m,2H,Ar),7.06(d,J=8.2Hz,1H,Ar),6.75(s,1H,NH),4.12(q,J=7.1Hz,2H),3.73-3.57(m,4H),3.14(s,3H,N-Me),2.56(t,J=5.8Hz,3H),1.22(t,J=7.1Hz,3H).
C
将来自步骤B的化合物(3.1g,6.24mmol)和Cs2CO3(3.05g,9.36mmol)在DMF(20mL)中的混合物在氮、RT下搅拌2小时。混合物用EtOAc(90mL)稀释，用水、5％柠檬酸和饱和NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥。除去过量溶剂后，残余物用快速色谱法精制，用己烷/EtOAc(1∶2)作为洗脱液，得到1.65g(64％)所需化合物：1H NMR(DMSO-d6,300MHz,ppm)8.29(d,J=1.8Hz,1H),7.76(m,1H),6.90(d,J=8.6Hz,1H),4.10(q,J=7.1Hz,2H),4.04-3.83(m,4H),3.32(s,3H,N-Me),2.77-2.56(m,2H),1.22(t,J=7.1Hz,3H)；TLC,hexane/EtOAc(1∶1),Rf=0.22.
D
在CO(1atm)下，将来自步骤C的化合物(100mg,0.24mmol)、2-甲基苯脲苯胺(87mg,0.36mmol)、PdCl2(PPh3)2(17mg,0.024mmol)和Bu3N(89mg,0.48mmol)在DMF(10mL)中的混合物在100℃下加热18小时。混合物用EtOAc(90mL)稀释，用5％柠檬酸和饱和NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥。除去过量溶剂后，残余物用快速色谱法精制，用5％MeOH的CH2Cl2溶液作为洗脱液，得到40mg(30％)所需化合物：1H NMR(DMSO-d6,300MHz,ppm)9.18(s,1H),8.55(s,1H),8.19(d,J=8.5Hz,1H),7.69(s,1H),7.41(d,J=8.3Hz,3H),7.24-7.09(m,7H),4.10(t,J=7.1Hz,2H),4.01-3.85(m,4H),3.36(s,3H,N-Me),2.70-2.59(m,2H),2.24(s,3H,Me),1.22(t,J=7.1Hz,3H)；MS,m/z580(C30H31N5O6 ofM++Na requires 580)；TLC,5％MeOH in CH2Cl2,Rf=0.56.
E
将来自步骤D的化合物(20mg,0.036mmol)的MeOH(4mL)溶液用LiOH(2N,2mL)处理。反应混合物在RT下搅拌2小时，然后用TFA酸化(直至pH=5-6)。将产物在Vydac反相C18柱(22cm×25cm)上精制，用15％CH3CN/H2O(0.1％TFA)至27％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的线性梯度洗脱，流速为10mL/min，得到BX7(12.0mg,63％分离的收率)：1H NMR(DMSO-d6,300MHz,ppm)9.02(s,1H),8.34(s,1H),8.16(d,J=8.5Hz,1H),7.91-6.90(m,11H),4.11-3.75(m,4H),3.33(s,3H,N-Me),2.88-2.56(m,2H),2.24(s,3H,Me)；MS,m/z 530(C28H27N5O6 of M++1 requires 530)
BX31的制备
A
在RT下，向3-甲基-4-硝基苯甲酸(3.62g,20mmol)的吡啶(48mL)溶液中加入苯磺酰氯(7.1g,40mmol)。搅拌10分钟后，将混合物冷却至5℃，加入叔丁醇(4.44g,60mmol)。所得混合物在RT下搅拌2小时。将混合物倾入冰水混合物(200mL；1∶1)中。收集固体，用水洗涤(30mL×3)。在真空下干燥后，得到4.6g(97％)的酯。
在RT下，向上述酯(3.55g,15mmol)的CCl4(50mL)溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(2.94g,16.5mmol)和苯甲酸基过氧化物(182mg,0.75mmol)。将混合物回流18小时。除去过量溶剂后，残余物用快速色谱法精制，用己烷/EtOAc(19∶1)作为洗脱液，得到1.90g(40％)的溴化物，为一黄色油状物。
在RT下历时60分钟，向甲胺的THF溶液(2N,30mL,60mmol)中加入溴化物(1.57g,10mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液。所得混合物在RT下搅拌18小时，然后在真空中浓缩。将残余物溶于CH2Cl2(80mL)，用饱和NaHCO3(20mL)和饱和NaCl(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥。除去过量溶剂后，残余物用快速色谱法精制，用己烷/EtOAc(1∶1)作为洗脱液，得到810mg(61％)所需化合物，为浅黄色油状物：1H NMR(CDCl3,300MHz,ppm)8.47(s,1H),8.15(d,J=8.0Hz,1H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),4.02(s,2H,Bn),2.43(s,3H,Me),1.62(s,1H,NH),1.58(s,9H)；TLC,hexanes/EtOAc(1∶1),Rf=0.27.
B
将来自步骤A的化合物(810mg,3.05mmol)、二叔丁基二碳酸酯(1.33g,6.1mmol)和Et3N(926mg,9.15mmol)在CH2Cl2(50mL)中的混合物搅拌18小时。混合物用CH2Cl2(50mL)稀释，用5％柠檬酸和饱和NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥。除去过量溶剂后，残余物用快速色谱法精制，用己烷/EtOAc(3∶1)作为洗脱液，得到1.06g(95％)产物。
在H2(50psi)气下，将保护的胺(1.06g,2.9mmol)、10％Pd/C(300mg,0.28mmol)和EtOH(40mL)的混合物在RT下搅拌18小时。将混合物过滤，滤液在减压下浓缩。残余物用快速色谱法精制，用己烷/EtOAc(4∶1)作为洗脱液，得到620mg(64％)所需化合物：1H NMR(CDCl3,300MHz,ppm)7.72-7.65(m,2H,Ar),6.56(d,J=8.3Hz,1H,Ar),5.06(s,2H,NH),4.32(s,2H,Bn),2.73(s,3H,Me),1.55(s,9H),1.45(s,9H)；TLC,hexanes/EtOAc(3∶1),Rf=0.49.
C
将来自步骤B的化合物(0.62g,1.84mmol)和二甲基二羧酸乙炔酯(275mg,1.93mmol)在MeOH(30mL)中的混合物在氮气下回流1小时。除去过量溶剂后，得到0.85g(96％)加合物。在H2(40psi)气下，将这些加合物(0.85g,1.78mmol)、10％Pd/C(300mg,0.28mmol)和EtOH(40mL)的混合物在RT下搅拌5小时。将混合物过滤，滤液在减压下浓缩。残余物用快速色谱法精制，用己烷/EtOAc(3∶1)作为洗脱液，得到0.75g(88％)还原产物。
将上述还原产物(0.99g,2.06mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液在RT下用TFA(10mL)处理。反应混合物搅拌2小时。混合物在减压下浓缩，得到0.68g(99％)所需产物，为TFA盐：1H NMR(DMSO-d6,300MHz,ppm)8.57(s,1H,NH),7.89(s,1H,Ar),7.79(d,J=9.0Hz,1H,Ar),6.76(d,J=8.8Hz,1H,Ar),6.34(d,J=8.6Hz,1H,NH),4.64(m,1H),3.64(s,3H,Me),3.61(s,3H,Me),3.05-2.87(m,2H),2.43(s,3H,N-Me)；MS,m/z 325(C15H20N2O6 of M+1requires 325)；TLC,10％MeOH in CH2Cl2,Rf=0.13.
D
在氮气下，将来自步骤C的化合物(200mg,0.62mmol)和NaOMe(0.5N,2.47mL,1.23mmol)在MeOH(30mL)中的混合物回流5小时。冷却至0℃后，加入HCl(1N,2mL)。除去过量溶剂后，残余物用快速色谱法精制，用MeOH/CH2Cl2(1∶9)作为洗脱液，得到110mg(82％)所需的酸，为一浅黄色固体：1H NMR(DMSO-d6,300 MHz,ppm)7.58(s,1H,Ar),7.53(d,J=8.5Hz,1H,Ar),6.62(s,1H,NH),6.56(d,J=8.5Hz,1H,Ar),5.45(d,J=16.4Hz,1H,Bn),5.16(s,1H),3.92(d,J=16.6Hz,1H,Bn),3.59(s,3H,Me),2.90(s,3H,Me),2.76(m,2H)；MS,m/z293(C14H16N2O5 of M+1 requires 293)；TLC,10％MeOH in CH2Cl2,Rf=0.47.
E
将来自步骤D的酸(45mg,0.154mmol)的DMF(1.0mL)溶液用EDCHCl(35.5mg,0.185mmol)活化15分钟。将活化的酸与2-甲基苯脲苯胺(41mg,0.169mmol)在RT下偶合72小时。混合物用EtOAc稀释，用5％柠檬酸和饱和NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥。有机溶液在减压下浓缩，得到所需化合物，收率为82％：1H NMR(DMSO-d6,300MHz,ppm)9.70-6.40(m,15H),5.50(m,1H,Bn),5.11(m,1H),3.90(m,1H,Bn),3.60(s,3H,OMe),2.92(s,3H,Me),2.81-2.48(m,2H),2.23(s,3H,Me)；MS,m/z538(C28H29N5O5 of M+Na requires 538).
F
将来自步骤E的化合物(65mg,0.13mmol)的MeOH(3mL)溶液用LiOH水溶液(2N,1mL)处理。反应混合物在RT下搅拌2小时，然后用TFA酸化(直至pH=5-6)。将产物在Vydac反相C18柱(22cm×25cm)上精制，用15％CH3CN/H2O(0.1％TFA)至32％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的线性梯度洗脱，流速为10mL/min，得到BX31(15mg,23％分离的收率)：1H NMR(DMSO-d6,300MHz,ppm)9.73(s,1H),8.94(s,1H),7.89-6.40(m,13H),5.52(d,J=16.6Hz,1H),5.11(m,1H),3.88(d,J=16.6Hz,1H),2.94(s,3H,NMe),2.82-2.52(m,2H),2.23(s,3H,Me)；MS,m/z 502(C27H27NsO5 of M++1 requires502)
BX36的制备
A
在RT下，向4-甲基-3-硝基苯甲酸(10g,55mmol)的吡啶(100mL)溶液中加入苯磺酰氯(19.4g,110mmol)。搅拌10分钟后，将混合物冷却至5℃，加入叔丁醇(12.2g,165mmol)。所得混合物在RT下搅拌2小时。将混合物倾入冰水混合物(500mL；1∶1)中。收集固体，用水洗涤(30mL×3)。在真空下干燥后，得到12.5g(96％)的酯。
在RT下，向上述酯(7.1g,30mmol)的CCl4(50mL)溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(5.88g,32mmol)和苯甲酸基过氧化物(727mg,3mmol)。将混合物回流18小时。除去过量溶剂后，残余物用快速色谱法精制，用己烷/EtOAc(19∶1)作为洗脱液，得到8.0g(91％)的溴化物，为一黄色油状物。在RT下历时60分钟，向甲胺的THF溶液(2N,30mL,60mmol)中加入溴化物(3.16g,10mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液。所得混合物在RT下搅拌18小时，然后在真空中浓缩。将残余物溶于CH2Cl2(80mL)，用饱和NaHCO3(20mL)和饱和NaCl(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥。除去过量溶剂后，残余物用快速色谱法精制，用己烷/EtOAc(1∶1)作为洗脱液，得到1.43g(54％)所需的胺，为一浅黄色油状物：1H NMR(CDCl3,300MHz,ppm)8.47(s,1H),8.15(d,J=8.0Hz,1H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),4.02(s,2H,Bn),2.43(s,3H,Me),1.62(s,1H,NH),1.58(s,9H)；TLC,10％MeOH in CH2Cl2,Rf=0.49.
B
将来自步骤A的化合物(1.09g,3.45mmol)、二叔丁基二碳酸酯(1.5g,6.9mmol)和Et3N(1.05g,10.35mmol)在CH2Cl2(50mL)中的混合物搅拌18小时。混合物用CH2Cl2(50mL)稀释，用5％柠檬酸和饱和NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥。除去过量溶剂后，残余物用快速色谱法精制，用己烷/EtOAc(3∶1)作为洗脱液，得到1.16g(92％)产物。
在H2(50psi)气下，将保护的胺(1.16g,3.17mmol)、10％Pd/C(300mg,0.28mmol)和EtOH(40mL)在RT下搅拌18小时。将混合物过滤，滤液在减压下浓缩。残余物用快速色谱法精制，用己烷/EtOAc(4∶1)作为洗脱液，得到0.78g(73％)所需化合物：1H NMR(CDCl3,300MHz,ppm)7.25-7.0(m,3H,Ar),4.60(s,2H,NH),4.34(s,2H,Bn),2.71(s,3H,Me),1.54(s,9H),1.45(s,9H)；TLC,hexanes/EtOAc(4∶1),Rf=0.29.
C
将来自步骤B的化合物(0.78g,2.32mmol)和二甲基二羧酸乙炔酯(363mg,2.55mmol)在MeOH(30mL)中的混合物在氮气下回流2小时。除去过量溶剂后，得到1.05g(95％)加合物。在H2(40psi)气下，将这些加合物(1.05g,2.2mmol)、10％Pd/C(300mg,0.28mmol)和EtOH(40mL)的混合物在RT下搅拌6小时。将混合物过滤，滤液在减压下浓缩，得到0.99g(94％)还原产物。
将上述还原产物(0.99g,2.06mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液在RT下用TFA(15mL)处理。反应混合物搅拌4小时。混合物在减压下浓缩，得到0.90g(99％)所需产物，为TFA盐：1H NMR(DMSO-d6,300MHz,ppm)8.63(s,1H),7.37-7.26(m,3H,Ar),5.96(d,J=8.8Hz,1H,NH),4.53(m,1H),4.15(m,2H,Bn),3.64(s,3H,Me),3.62(s,3H,Me),3.04-2.85(m,2H),2.57(s,3H,Me)；TLC,10％MeOHin CH2Cl2,Rf=0.22.
D
在氮气下，将来自步骤C的化合物(550mg,1.70mmol)和NaOMe(0.5N,6.8mL,3.4mmol)在MeOH(60mL)中的混合物回流过夜。冷却至0℃后，加入HCl(1N,5mL)。除去过量溶剂后，残余物用快速色谱法精制，用MeOH/CH2Cl2(1∶9)作为洗脱液，得到200mg(40％)所需的酸，为一浅黄色固体：1H NMR(DMSO-d6,300MHz,ppm)7.18(s,1H,Ar),7.04(s,2H,Ar),6.17(s,1H,NH),5.47(t,J=6.6,1H),5.07(m,3H,OMe),3.89(d,J=6.6Hz,2H),3.58(s,3H,Me),2.89(s,3H,Me),2.83-2.60(s,2H)；MS,m/z291(C14H16N2O5 of M-1 requires 291)；TLC,10％MeOH in CH2Cl2,Rf=0.22.
E
将来自步骤D的酸(50mg,0.17mmol)的DMF(0.5mL)溶液用EDC(39mg,0.204mmol)活化15分钟。将活化的酸与2-甲基苯脲苯胺(45mg,0.188mmol)在RT下偶合96小时。混合物用EtOAc稀释，用5％柠檬酸和饱和NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥。有机溶液在减压下浓缩，得到所需化合物，收率为10％:1HNMR(DMSO-d6,300MHz,ppm)9.97-8.57(m,2H),7.95-6.50(m,12H),6.10(m,1H),5.50(m,1H,Bn),4.98(m,1H),3.90(m,1H,Bn),3.58(s,3H,OMe),2.90(s,3H,Me),2.89-2.55(m,2H),2.20(s,3H,Me)；MS,m/z538(C28H29N5O5 of M+Na requires 538).
F
将来自步骤E的化合物(9.0mg,0.017mmol)的MeOH(3mL)溶液用LiOH水溶液(2N,1mL)处理。反应混合物在RT下搅拌2小时，然后用TFA酸化(直至pH=5-6)。将产物在Vydac反相C18柱(22cm×25cm)上精制，用15％CH3CN/H2O(0.1％TFA)至32％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的线性梯度洗脱，流速为10mL/min，得到BX36(3.0mg,35％分离的收率)：1H NMR(DMSO-d6,300MHz,ppm)9.98(s,1H),8.98(s,1H),7.89-6.92(m,12H),6.06(s,1H),5.48(d,J=6.6Hz,1H),5.03(m,1H),3.89(d,J=6.6Hz,1H),2.91(s,3H,NMe),2.75-2.53(m,2H),2.23(s,3H,Me)；MS,m/z502(C27H27N5O5 of M++1 requires 502)
BX47的制备
A·将N-甲基羧氨基苯甲酸酐(10.12g,57.15mmol)和甘氨酸(4.29g,57.17mmol)在冰醋酸(125mL)中的浆液在120℃下加热3.5小时。然后将反应溶液在真空中浓缩成浓稠的油状物，加入乙醚(100mL)。所得固体过滤，用乙醚清洗，空气干燥，得到8.80g黄褐色固体。将该固体与CHCl3(250ml)混合1小时成浆状。溶液过滤，滤液在真空中浓缩，得到7.43g(68％收率)黄褐色固体，经鉴别为所需产物：MS(ESP+)190.9m/z；1H NMR(CDCl3,300MHz,ppm)3.38(s,3H),3.78-3.83(m,2H),6.85(br t,1H),7.20-7.34(m,2H),7.52-7.58(m,1H),7.88(dd,J=7.81,1.65Hz,1H).
B·在室温下，将来自过程A的化合物(1.52g,8.01mmol)、无水CsF(1.22g,8.03mmol)、原硅酸四乙酯(1.79mL,8.03mmol)和丙烯酸乙酯(0.96mL,8.86mmol)在无水THF(8.0mL)中混合26小时成浆状。然后将反应混合物通过硅藻土过滤，滤液在真空中浓缩，所得固体用快速色谱法精制(CHCl3610∶1CHCl3/乙醚)，得到1.63g(70％收率)浅黄色固体，经鉴别为所需产物：MS(ESP+)291m/z；1H NMR(CDCl3,300MHz,ppm)1.24(t,J=7.12Hz,3H),2.60-2.78(m,2H),3.37(s,3H),3.94(ABq,J=14.86 Hz,)L=52.41Hz,2H),3.92(t,J=7.01Hz,2H),4.13(q,J=7.10Hz,2H),7.17(d,J=8.07Hz,1H),7.29(d,J=8.57Hz,1H),7.50(dt,J=7.78,1.67Hz,1H),7.84(dd,J=7.83,1.63Hz,1H).
C·将来自过程B的化合物(1.61g,5.55mmol)溶于冰冷却的发烟硝酸(7.4mL)。使反应溶液温度缓慢升至室温，2小时后倾入饱和NaHCO3水溶液(100mL)/冰(100g)的混合物中。用固体NaHCO3将浆液调至中性pH。含水溶液用乙酸乙酯萃取(4×100mL)。合并后的有机相用水(1×100mL)和饱和NaCl水溶液(1×100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到1.83g(98％收率)黄色油状物，经鉴别为所需产物：MS(ESP+)336,358m/z；1H NMR(CDCl3,300MHz,ppm)1.25(t,J=7.10Hz,3H),2.62-2.81(m,2H),3.42(s,3H),3.90-3.95(m,2H),4.01(s,2H),4.13(q,J=7.17Hz,2H),7.32(d,J=9.05Hz,1H),8.33(dd,J=8.97,2.70Hz,1H),8.73(d,J=2.71Hz,1H).
D·将来自过程C的化合物(1.82g,5.44mmol)和＜10微米Fe粉(0.91g,16.99mmol)在2∶1乙醇/水(54mL)中的浆液加热回流，加入冰醋酸(0.63mL,11.01mmol)。2小时后，将热的反应混合物通过硅藻土过滤，滤垫用热乙醇洗涤(3×50mL)。滤液在真空中浓缩，溶于乙酸乙酯(125mL)，用饱和NaHCO3水溶液(2×40mL)、水(1×40mL)和饱和NaCl水溶液(1×40mL)洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到一黄色固体。将该固体溶于1∶1CHCl3/THF，使其通过硅胶填料，在真空中浓缩，得到1.20g(72％收率)黄色泡沫，经鉴别为所需产物：MS(ESP+)306.1,328.2m/z；1H NMR(CDCl3,300MHz,ppm)*1.21(t,J=7.13Hz,3H),2.57-2.76(m,2H),3.27(s,3H),3.63(br s,1H),3.87(t,J=7.25Hz,2H),3.89(ABq,J=14.69Hz,)L=77.45Hz,2H),4.10(q,J=7.12Hz,2H),6.79(dd,J=8.84,2.56Hz,1H),6.95(d,J=8.66Hz,1H),7.07(d,J=2.56Hz,1H).
E·在氮气、室温下，将4-邻甲苯基脲基苯乙酸(0.57g,2.00mmol)、EDC·HCl(0.43g,2.24mmol)和来自过程D的化合物(0.61g,2.00mmol)溶于无水DMF(10mL)。搅拌3天后，反应用水(30mL)终止。所得搅拌24小时，过滤。黄褐色沉淀用5％柠檬酸水溶液(2×20mL)、10％NaHCO3水溶液(3×20mL)和水(2×20mL)洗涤，在真空中干燥，得到0.76g(66％收率)黄褐色固体，经鉴别为所需产物：
MS(ESP+)572.4,594.5m/z；1H NMR(acetone-d6,300MHz,ppm)1.19(t,J=7.17Hz,3H),2.25(s,3H),2.62-2.68(m,2H),3.31(s,3H),3.64(s,2H),3.78-3.96(m,2H),3.96(ABq,J=14.87Hz,)L=86.48Hz,2H),4.07(q,J=7.08Hz,2H),6.94(dd,J=8.42,7.51Hz,1H),7.13(dd,J=7.90,5.36Hz,2H),7.27-7.32(m,3H),7.47-7.59(m,3H),7.91-7.94(m,3H),8.40(s,1H),9.46(s,1H).
F·在氮气、室温下，向来自过程E的化合物(0.57g,0.99mmol)的无水THF(100mL)溶液中加入1.0M三甲基硅醇钠/CH2Cl2(4.0mL,4.0mmol)。搅拌5小时后，将反应混合物过滤，沉淀用THF洗涤。将沉淀与1∶1冰醋酸/乙醚(10mL)混合22小时成浆状，过滤，用1∶1冰醋酸/乙醚洗涤(3×10mL)，乙醚与空气干燥，得到0.42g(78％收率)白色固体，经鉴别为BX47:MS(ESP+)544.2,566.2m/z；1H NMR(acetone-d6,300MHz,ppm)2.14(s,3H),2.56(t,J=7.10Hz,1H),2.57(t,J=7.50Hz,1H),3.20(s,3H),3.53(s,2H),3.72-3.77(m,2H),3.87(ABq,J=15.13Hz,)L=75.08Hz,2H),6.82-6.85(m,1H),7.01-7.05(m,2H),7.27(ABq,J=8.59Hz,)L=60.76Hz,4H),7.16-7.21(m,1H),7.80-7.84(m,3H),8.28(s,1H),9.34(s,1H).
RX18的制备
A·在氮气下，向”-溴-3-硝基甲苯(0.22g,1.04mmol)和β-乙基丙氨酸AHCl(0.19g,1.24mmol)的无水THF(5mL)浆液中加入三乙胺(0.35mL,2.51mmol)。反应混合物在室温下搅拌24小时，在60℃下搅拌18小时，冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(1×15mL)、5％NaHCO3(1×15mL)和饱和NaCl(1×15mL)洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到一黄色油状物。将该油状物用快速柱色谱法精制(2∶1乙酸乙酯/己烷)，得到0.22g(84％收率)黄色油状物，经鉴别为所需产物：1H NMR(CDCl3,300MHz,ppm)1.24(t,J=7.16Hz,3H),1.68(br s,1H),2.52(t,J=6.30Hz,2H),2.88(t,J=6.31Hz,2H),3.89(s,2H),4.13(q,J=7.14Hz,2H),7.47(t,J=7.89 Hz,1H),7.66(d,J=7.52Hz,1H),8.09(d,J=8.12Hz,1H),8.02(s,1H).
B·将来自过程A的化合物(0.072g,0.28mmol)、无水吡啶(0.035mL,0.43mmol)和苯甲酰氯(0.050mL,0.43mmol)溶液在0℃下搅拌2小时。反应溶液然后用乙酸乙酯(14mL)稀释，用5％柠檬酸(2×5mL)、10％NaHCO3(2×5mL)、水(1×5mL)和饱和NaCl(1×5mL)洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到一浓稠的油状物。该油状物用快速柱色谱法精制(95∶5氯仿/乙醚)，得到0.089g(92％收率)无色油状物，经鉴别为所需产物：1H NMR(CDCl3,300MHz,ppm)1.23(br s 3H),2.50(br s,1H),2.72(br s,1H),3.65(br s,2H),4.10(br s,2H),4.73(br s,2H),7.40(s,5H),7.53(t,J=7.81Hz,1H),7.60(br s,1H),8.00(br s,1H),8.14(d,J=7.13 Hz,1H).
C·在室温下，对10％Pd/C(0.016g,0.15mmol)和来自过程B的化合物(0.086g,0.25mmol)在2∶1乙醇/乙酸乙酯(1.8mL)中的浆液施用H2气(60ps)18小时。反应混合物然后通过硅藻土过滤，滤垫用乙酸乙酯充分地洗涤。合并后的洗液在真空中浓缩，得到0.80g(95％收率)橙色油状物，经鉴别为所需产物：MS(ESP+)327m/z；1H NMR(CDCl3,300MHz,ppm)峰非常宽，但与所需产物一致。
D·在室温、氮气下，将来自过程C的产物(0.077g,0.24mmol)、4-邻甲苯基脲基苯乙酸(0.075g,0.26mmol)、TBTU(0.089g,0.28mmol)和二异丙基乙胺(0.046mL,0.26mmol)的NMP(0.60mL)溶液搅拌3天。然后用乙酸乙酯(25mL)稀释，用5％柠檬酸(2×6mL)、5％NaHCO3(2×6mL)、水(1×6mL)和饱和NaCl(1×6mL)洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到一黄色油状物。该油状物用快速柱色谱法精制(99∶1氯仿/甲醇-98∶2氯仿/甲醇)，得到0.11g(78％收率)白色玻璃状物，经鉴别为所需产物：MS(ESP+)593,615m/z；1HNMR(CDCl3,300MHz,ppm)
峰非常宽，但与所需产物一致。
E·将来自过程D的产物(0.047g,0.079mmol)和氢氧化锂水合物(0.021g,0.51mmol)的2∶1THF/水(3mL)溶液在室温下搅拌4小时。然后用冰醋酸终止反应，在真空中浓缩得到一白色固体。该固体用快速柱色谱法精制(98∶1∶1氯仿/甲醇/乙酸-94∶5∶1氯仿/甲醇/乙酸)，冷冻干燥后得到0.037g(82％收率)白色玻璃状物，经鉴别为RX18：MS(ESP+)565,587 m/z；1H NMR(DMSO-d6,300MHz,ppm)2.23(F,3/),2.48-2.59(m,2/),3.31-3.70(m,4/),4.44(F,1/),4.66(F,1/),6.84-7.56(m,16H),7.83(d,J=7.55Hz,1H),7.88(s,1H),8.89(s,1H),10.17(s,1H).
在固体载体上合成1,4-苯并二氮杂-2,5-二酮的一般方法
β-丙氨酸类似物
A·将装载有Fomc保护的β-丙氨酸(7.0g,2.8mmol)的Wang树脂用20％哌啶的二甲基甲酰胺溶液(75mL)处理15分钟。树脂然后用二甲基甲酰胺(3×75mL)、甲醇(1×75mL)和二氯甲烷(3×75mL)洗涤。
B·向树脂中加入2-氟-5-硝基苯甲酸(5.18g,28.0mmol)和二异丙基碳二亚胺(4.4ml,28.0mmol)的N-甲基吡咯烷酮(50mL)溶液。树脂在用机械方法振摇5小时后，用N-甲基吡咯烷酮(3×10mL)和二氯甲烷(3×75mL)洗涤。
C·将树脂分成14等份(以重量计)，分别置于反应器中。向每个含有树脂的反应器中加入一种伯胺在N-甲基吡咯烷酮中的0.20M溶液(10mL)。该步骤中所用的一些代表性伯胺为：苄胺、苯乙胺、仲丁胺、四氢呋喃基胺、甘氨酸甲酯、β-丙氨酸乙酯、缬氨酸甲酯、β-丙氨酸叔丁酯、2-氨基-1-甲氧基丙烷、异丁胺、(氨甲基)环丙烷、4-氨基-1-苄基哌啶、4-氟苄胺和环己胺。每份树脂用机械方法振摇20小时。树脂用N-甲基吡咯烷酮(3×10mL)和二氯甲烷(2×10mL)洗涤。
D·然后在80℃下，每份树脂用2.0g(8.86mmol)氯化锡(Ⅱ)二水合物的10mL1/1乙醇/N-甲基吡咯烷酮溶液处理1小时。树脂用N-甲基吡咯烷酮(2×10mL)、碳酸氢钠在1/1水/N-甲基吡咯烷酮中的0.5％溶液(5×10mL)、N-甲基吡咯烷酮(5×10mL)和二氯甲烷洗涤。
E·向每份树脂中加入4-(2-甲苯基脲基)苯乙酸(570mg,2.0mmol)和二异丙基碳二亚胺(0.315mL,2mmol)在5mL N-甲基吡咯烷酮中的混合物。树脂用机械方法振摇5小时。然后，每份树脂用N-甲基吡咯烷酮(3×10mL)和二氯甲烷(2×10mL)洗涤。
F·向每个树脂反应器中加入溴乙酰溴在N-甲基吡咯烷酮(10mL)中的0.2M溶液和二异丙基乙胺(0.350mL,2.0mmol)。连续用机械方法振摇5小时后，每份树脂用N-甲基吡咯烷酮(5×10mL)洗涤。
G·向每份树脂中加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯的0.2M溶液(10mL)。树脂用机械方法振摇5小时，用N-甲基吡咯烷酮(3×10mL)和二氯甲烷(3×10mL)洗涤，然后干燥。
H·向每份树脂中加入三氟乙酸/水9.5/0.5溶液(5.0mL)。振摇树脂30分钟。树脂过滤。将每份酸溶液分别收集在50mL离心管中。向每支管中加入乙醚(30mL)。使每支管自旋5分钟。弃去乙醚。粗产物(沉淀)用RP-HPLC精制，得到相应的1,4-苯并二氮杂-2,5-二酮。例：BX58,MS,m/z620；BX52,MS,m/z634；BX49,MS,m/z586；BX40,MS,m/z612；BX55,MS,m/z614；BX39,Mz,m/z602；BX57,MS,m/z602；BY84,MS,m/z630；BX63,MS,m/z644；BX53,MS,m/z586；BX54,MS,m/z602；BX46,MS,m/z584；BX43,MS,m/z703；BX48,MS,m/z638.
DL-3-氨基丁酸类似物
将用于β-丙氨酸的所述相同方法完全应用于Fmoc-DL-氨基丁酸Wang树脂(0.476g,0.20mmol)。树脂与溶剂及试剂之比与该方法成比例。步骤C中，向树脂中加入β-丙氨酸叔丁酯在N-甲基吡咯烷酮中的0.2M溶液(10mL)。在完成步骤H后，得到BY76,MS,m/z616。
合成肽类的一般方法
过程A
1·在RT下，向4-硝基苯基异氰酸酯(60.0mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中加入丙氨酸或取代的丙氨酸(60.0mmol)。反应混合物在RT下搅拌1.5小时。过滤固体脲产物，用CH2Cl2(3×100mL)和乙醚(3×100mL)洗涤。然后，将脲产物进行空气干燥。
E-1的前体：
产率：94％；1H NMR(DMSO-d6,300MHz,ppm):8.52(d,1H),8.2-8.4(m,2H),7.78-7.9(m,4H),7.06-7.35(m,1H),2.35(s,3H)；MS(FAB):272.2.
E-2的前体：
产率：95％；1H NMR(MeOH-d4,300MHz,ppm):8.4(d,2H),7.86(d,2H),7.65(d,2H),7.51(t,2H),7.35(t,1H)；MS(FAB):258.
2·向来自步骤A的产物(15.0mmol)的乙醇(30mL)溶液中加入氯化锡(Ⅱ)二水合物(45.0mmol,Aldrich)，所得混合物在75℃(油浴)下回流2.5小时。反应混合物在冰浴中冷却，加入1N HCl对溶液进行酸化。酸化的反应混合物用EtOAc洗涤(3×100mL)。水相萃取液合并，用饱和K2CO3溶液调pH为10-12。用EtOAc萃取(3×100mL)。EtOAc萃取液合并，用饱和NaHCO3溶液洗涤，经无水MgSO4干燥。在真空中过滤浓缩，得到纯产物。E-1:Yield:85％；1H NMR(DMSO-d6,300MHz,ppm):8.91(s,1H),8.09(s,1H),7.92(d,1H),7.15-7.26(m,4H),6.98(t,1H),6.6(d,2H),4.82(s,2H),2.32(s,3H)；MS(FAB):241.E-2:Yield:88％；1H NMR(MeOH-d4,300MHz,ppm):7.58(m,2H),7.45(t,2H),7.32(d,2H),7.27(t,1H),6.88(d,2H)；MS(FAB):227.
过程B
1·用5N NaOH将二盐酸4,4=-二哌啶(5.0g,20mmol)的20mL去离子水溶液调为pH8-9。溶液用240mL乙醇稀释、在RT下搅拌后，一次性加入二叔丁基二碳酸酯的160mL乙醇溶液。周期性加入5NNaOH以保持溶液的pH为8-9。在RT下3小时后，反应溶液用1NHCl酸化。用EtOAc洗涤(2×100mL)后，将水溶液调为pH7，然后有机层用饱和NaHCO3(2×100mL)和饱和NaCl(2×100mL)洗涤，经MgSO4干燥。溶液在真空中浓缩后，得到2.5g(52％收率)一-Boc仲胺。B-1:1H NMR(MeOH-d4,300MHz,ppm):4.3(d,2H),3.25(d,2H),2.9(t,2H),2.73(t,2H),1.93(d,4H),1.65(s,9H),1.22-1.56(m,6H)；MS(FAB):268.9；HPLC(溶液A的梯度：5％B至95％B，在15分钟内；C18柱，100；缓冲液B:0.1％TFA的乙腈溶液；缓冲液A:0.1％TFA的HPLC级水溶液)。5.67分钟。
过程C
1·向伯胺(1.0mmol，由过程A得到)或仲胺(1.0mmol，由过程B得到)的NMP(5mL)溶液中加入EDC(1.1mmol)，然后在RT下迅速加入溴乙酸(1.0mmol)。反应混合物在RT下搅拌18小时后，使其在EtOAc(15mL)和去离子水(10mL)中分配。有机相用5％柠檬酸(2×10mL)、饱和NaHCO3(2×10mL)和饱和NaCl(10mL)洗涤。有机相干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到溴化产物：F-1:Yield:84％；1H NMR(MeOH-d4,300MHz,ppm):7.83(d,1H),7.57-7.73(m,4H),7.4(m,2H),7.34(t,1H),4.39(s,2H),2.49(s,3H)；MS(FAB):362.F-2:Yield:89％；1H NMR(DMSO-d6,300MHz,ppm):7.44-7.61(bm,6H),7.41(t,2H),7.02(t,1H),3.25(s,2H)；MS(FAB):348.F-3:Yield:61％；1H NMR(CDCl3,300MHz,ppm,rotomers):4.53(d,1H),3.92-4.12(m,4H),3.82(d,1H),3.0(t,1H),2.4-2.7(m,3H),1.55-1.8(m,4H),1.4(s,9H),0.98-1.33(bm,6H)；MS(FAB):382(Na+adduct).
2·在0℃下，向胺(5mmol)的NMP(4mL)溶液中滴加来自步骤C1的溴化产物(1.0mmol)的NMP(2mL)溶液。反应混合物在0℃下搅拌30分钟后，使其在EtOAc(15mL)和去离子水(10mL)中分配。有机相用饱和NaHCO3(2×10mL)和饱和NaCl(10mL)水溶液洗涤。有机相干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到仲胺产物。G-1:Yield:78％；1H NMR(MeOH-d4,300MHz,ppm):7.55-8.0(bm,6H),7.4(m,2H),7.24(m,1H),3.61(s,2H),2.9(t,2H),2.52(s,3H),1.9(m,1H),1.69(m,2H),1.23(d,6H)；MS(FAB):369.G-2:Yield:80％；1H NMR(MeOH-d4,300MHz,ppm):7.55-7.72(bm,6H),7.49(t,2H),7.21(t,1H),3.59(s,2H),2.84(t,2H),1.89(m,1H),1.64(q,2H),1.12(d,6H)；MS(FAB):355.G-3:Yield:75％；1H NMR(MeOH-d4,300MHz,ppm):7.55-7.72(bm,6H),7.49(m,2H),7.21(t,1H),3.59(s,2H),2.95(t,2H),2.8(t,2H),2.5(s,3H),2.29(s,3H),2.05(m,2H)；MS(FAB):387.
3·向来自步骤C2的仲胺产物(1.0mmol)的NMP(3mL)溶液中加入EDC(1.1mmol)，然后在0℃下迅速加入溴乙酸(1.0mmol)。反应混合物在0℃下搅拌3小时后，使其在EtOAc(15mL)和去离子水(10mL)中分配。有机相用5％柠檬酸(2×10mL)、饱和NaHCO3(2×10mL)和饱和NaCl(10mL)洗涤。有机相干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到N-取代的溴乙酰产物。H-1；Yield:82％；1H NMR(DMSO-d6,300MHz,ppm)partial NMR ofcompound:9.08(d,1H),7.94(m,2H),7.43-7.62(m,4H),7.22(q,2H),7.02(t,1H),4.58(s,1H),4.44(s,1H),4.28(s,1H),4.18(s,1H),2.32(s,3H),1.54-1.75(m,2H),1.38-1.53(m,1H),0.98(m,6H).H-2:Yield:72％；1H NMR(CDCl3,300MHz,ppm,rotomers):4.9(d,1H),3.54-3.82(bm,6H),3.4(d,1H),2.49-2.78(m,2H),2.0-2.3(m,3H),1.02-1.43(bm,8H),0.9(s,9H),0.58-0.88(bm,6H),0.49(m,6H).H-3:Yield:50％；1H NMR(CDCl3,300MHz,ppm,rotomers):4.9(d,1H),3.54-3.82(bm,6H),3.4(d,1H),2.49-2.78(m,2H),2.3-2.52(bm,3H),2.2(s,3H),1.45-1.72(m,4H),1.3(s,9H),0.8-1.2(bm,6H).H-4:Yield:45％；1H NMR(CDCl3,300MHz,ppm,rotomers):4.5(d,1H),3.9-4.1(m,6H),3.6(d,1H),2.75-3.0(bm,1H),2.4-2.6(m,3H),1.48-1.71(bm,4H),1.3(s,9H),0.9-1.25(bm,6H).
4.a·在RT下，向盐酸β-丙氨酸叔丁酯(5mmol,SIGMA)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入三乙胺(5mmol)。溶液在RT下搅拌15分钟后，过滤所生成的沉淀，在真空中除去CH2Cl2，得到游离的胺，β-丙氨酸叔丁酯。
4.b·在0℃下，向来自步骤4.a的β-丙氨酸叔丁酯(5mmol)的NMP(10mL)溶液中滴加来自步骤C3的N-取代的溴乙酰产物的NMP(2mL)溶液。反应混合物在0℃下搅拌18小时后，使其在EtOAc(15mL)和去离子水(10mL)中分配。有机相用饱和NaHCO3(2×10mL)和饱和NaCl(10mL)洗涤。有机相干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到仲胺产物。I-1:Yield:75％；1H NMR(DMSO-d6,300MHz,ppm):9.1(d,1H),7.92-8.1(m,2H),7.45-7.61(m,4H),7.25(m,2H),7.04(t,1H),4.1-4.28(bd,2H),3.5(m,2H),2.74-2.91(m,3H),2.44(m,3H),2.32(s,3H),1.55-2.1(m,3H),1.5(s,9H),0.99(m,6H)；MS(FAB):554.I-2:Yield:45％；1H NMR(CDCl3,300MHz,ppm,rotomers):4.6(d,1H),3.9-4.2(m,6H),3.63-3.9(m,1H),3.25(m,1H),2.89-3.04(m,2H),2.4-2.7(m,5H),1.0-1.85(bm,28H)；MS(FAB):511.4.I-3:Yield:50％；1H NMR(CDCl3,300MHz,ppm,rotomers):4.55(d,1H),4.0-4.3(m,4H),3.5-3.85(m,4H),2.85-3.18(m,5H),2.48-2.71(m,5H),1.0-1.85(bm,28H)；MS(FAB):525.4.I-4:Yield:60％；1H NMR(CDCl3,300MHz,ppm,rotomers):3.75-4.62(m,8H),3.25(m,1H),2.9(m,2H),2.49-2.75(m,5H),1.0-1.85(bm,32H),0.9(m,6H)；MS(FAB):581.5.
过程D
1·在RT下，向搅拌的Boc-L-脯氨酸或Boc-L-取代的脯氨酸(10mmol)和EDC(11mmol)的NMP(10mL)溶液中加入由过程A得到的胺E-1(100mol)。溶液搅拌18小时后，使其在EtOAc(100mL)和去离子水(60mL)中分配。有机相用5％柠檬酸(2×60mL)、饱和NaHCO3和饱和NaCl(50mL)洗涤。有机相干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到偶合产物。
J-1的前体：Yield:70％；1H NMR(MeOH-d4,300MHz,ppm):7.82(d,1H),7.56-7.77(m,4H),7.4(m,2H),7.22(t,1H),4.4-4.6(m,1H),3.6-3.85(m,2H),2.5(s,3H),2.0-2.33(m,4H),1.5-1.75(bd,9H)；MS(FAB):439.2.
2·在0℃下，向步骤D1的产物中缓慢加入75％TFA的CH2Cl2(25mL)溶液。混合物在0℃下搅拌大约2小时后，在真空中浓缩。将产物再次溶解在CH2Cl2中，再浓缩两次，置于高真空下以除去最终痕量的TFA。然后，将固体残余物在乙醚中研制18小时，过滤，空气干燥。(定量收率)J-1:Yield:80％；1H NMR(MeOH-d4,300MHz,ppm):7.82(d,1H),7.6-7.8(m,4H),7.82-7.93(q,2H),7.74(t,1H),4.58(m,1H),～3.6(m,2H),2.62(m,1H),2.5(s,3H),2.32(m,3H)；MS(FAB):339.5.J-2:Yield:75％；1H NMR(MeOH-d4,300MHz,ppm):7.82(d,1H),7.6-7.8(m,4H),7.82-7.93(q,2H),7.74(t,1H),4.58-4.76(m,3H),3.75(m,2H),2.5(s,3H)；MS(FAB):358.4(Na+adduct).
实施例1
AY50
A·接着过程C所述的方法，使用步骤C1中的胺E-1(过程A中使用邻甲苯胺而得)和步骤C2中的异戊胺，得到步骤C4中的胺产物(I-1)。
B·将搅拌的实施例1A中制得的胺(0.9102mmol,0.504g)溶液先在0℃下(在氮气下)，用DIEA(0.9102mmol,158.6∶1)的20mL NMP溶液处理，然后滴加苯甲酰氯(0.9102mmol,105.7∶1)。溶液搅拌4小时后，使其在EtOAc(50mL)和去离子水(40mL)中分配。有机相用5％柠檬酸(2×25mL)、饱和NaHCO3(2×25mL)和饱和NaCl(25mL)洗涤。有机相干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到所需化合物(350mg,59％)，为一泡沫状物：1H NMR(CDCl3,300MHz,ppm):6.72-7.55(brm,12H),6.3-6.7(brd,1H),3.8-4.2(m,4H),3.55-3.7(m,2H),3.1-3.5(brm,2H),2.45(t,1H),2.1(m,3H),0.6-1.6(brm,19H)；MS(FAB):658.5.
C·在0℃下，向实施例1B的产物(350mg,0.5315mmol)中缓慢加入25％TFA的CH2Cl2(5mL)溶液。在0℃下搅拌1小时后，将反应物在真空中浓缩。将产物再次溶解在CH2Cl2中，再浓缩两次，置于高真空下以除去最终痕量的TFA。产物用HPLC精制，得到AY50(260mg,91％)，为一冷冻干燥的粉末：1H NMR(DMSO-d6,300MHz,ppm):9.7-10.32(m,1H),9.05(s,1H),7.99(m,2H),7.35-7.77(m,7H),7.25(q,2H),7.05(t,1H),4.0-4.55(brm,4H),3.68(q,1H),3.2(m,1H),2.72(m,1H),2.3(s,3H),1.3-1.75(brm,4H),0.77-1.22(brm,6H)；MS(FAB):602.5；HPLC(Gr A):8.72 min.
实施例2
AY49
A·利用由实施例1A中所述的过程制得的胺(I-1,0.9102mmol,0.504g)、DIEA(0.9102mmol,158.5∶1)和间茴香酰氯(0.9102mmol,127.9ul)进行如实施例1B中所述的过程，得到所需产物(380mg,61％收率)，为一泡沫：1H NMR(DMSO-d6,300MHz,ppm):9.1(s,1H),7.95(m,2H),7.3-7.65(m,5H),7.23(m,2H),6.83-7.15(brm,4H),4.0-4.5(brm,4H),3.8-3.91(m,3H),3.15-3.22(m,4H),2.5-2.8(m,2H),2.35(s,3H),1.35-1.8(m,12H),0.77-1.22(brm,6H)；MS(FAB):710.2(Na+adduct).
B·利用来自步骤B的化合物(380mg,0.5523mmol)和25％TFA的CH2Cl2(10mL)溶液进行如实施例1C中所述的过程，得到AY49(315.0mg,91％)，为一冷冻干燥的粉末：1H NMR(DMSO-d6,300MHz,ppm):9.1(s,1H),7.95(m,2H),7.3-7.65(m,5H),7.23(m,2H),6.83-7.15(brm,3H),4.0-4.5(brm,4H),3.8-3.91(m,3H),3.15-3.22(m,4H),2.5-2.8(m,2H),2.35(s,3H),1.35-1.8(m,3H),0.77-1.22(brm,6H)；MS(FAB):632.3,654.2(Na+adduct)；HPLC(Gr A):9.05min.
实施例3
AY62
A·在RT下，向含有一滴DMF的2,3-二甲氧基苯甲酸(10.9781mmol,2.0g)的CH2Cl2(20mL)溶液中滴加草酰氯(10.9781mmol,957.702∶1)。2小时后反应混合物在真空中浓缩，得到2,3-二甲氧基苯甲酰氯(1.9g,90％):1H NMR(CDCl3,300MHz,ppm):7.52(m,1H),7.12(d,2H),3.89(s,3H),3.88(s,3H).
B·利用由实施例1A中所述的过程制得的胺(I-1,2.0031mmol,1.073g)、DIEA(2.2034mmol,383.81∶1)和实施例3A中制得的2,3-二甲氧基苯甲酰氯(2.2034mmol,440.677mg)进行如实施例1B中所述的过程，得到所需产物(856.0mg,51％收率)，为一泡沫：1H NMR(DMSO-d6,300MHz,ppm)partial NMR of compound:9.1(s,1H),7.9-8.1(m,2H),7.4-7.65(m,3H),6.95-7.3(brm,4H),6.6-6.9(brm,1H),3.7-4.7(brm,10H),2.38(s,3H),1.2-1.8(brm,12H),0.9-1.1(m,5H),0.8(d,2H)；Ms(FAB):740.4(Na+adduct).
C·利用来自步骤B的化合物(856.0mg,1.1922mmol)和25％TFA的CH2Cl2溶液进行如实施例1C中所述的过程，得到AY62(786.0mg,98％)，为一冷冻干燥的粉末：1H NMR(DMSO-d6,300MHz,ppm)partial NMR of compound:9.1(s,1H),7.9-8.1(m,2H),7.4-7.65(m,3H),6.95-7.3(brm,4H),6.6-6.9(brm,1H),3.7-4.7(brm,10H),2.38(s,3H),1.2-1.8(brm,1H),1.18(t,3H),0.89-1.1(m,4H),0.8(d,2H)；MS(FAB):662.2,684.2(Na+adduct；HPLC(Gr A):8.795min
实施例4
CX13
A·在RT下，向搅拌的己二酸一甲酯(0.271mmol,40.15∶1)和EDC(0.271mmol,51.951mg)的4mL NMP溶液中加入利用步骤C1中的胺E-1(在过程A中使用间甲苯胺而得)和C2中的异戊胺由过程C中步骤C2得到的胺(G-1,0.271mmol,100.0mg)。反应物在RT下搅拌18小时后，使其在EtOAc(15mL)和去离子水(10mL)中分配。有机相用5％柠檬酸(2×10mL)、饱和NaHCO3(2×10mL)和饱和NaCl(10mL)洗涤。有机相干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到所需化合物(103mg,75％)，为一泡沫：1H NMR(CDCl3,300MHz,ppm,rotomers):8.88(s,1H),7.55(d,2H),6.6-7.4(brm,7H),4.0(m,2H),3.62(s,3H),3.43(m,1H),1.9-2.4(brm,7H),1.29-1.8(brm,8H),0.9(d,6H)；MS(FAB):511.3.
B·在RT下，将搅拌的来自步骤A的化合物(103mg,0.2034mmol)的甲醇(2mL)溶液用LiOH水溶液(1.0M,1.0mL,1.0mmol)处理3小时。反应物用1N HCl酸化，在真空中浓缩。粗产物用HPLC精制，得到CX13(66.0mg,65％)，为一冷冻干燥的粉末：1H NMR(DMSO-d6,300MHz,ppm):9.9-10.1(brd,1H),9.05(d,1H),7.95(m,2H),7.55(m,4H),7.25(q,2H),7.05(t,1H),4.1-4.25(brd,1H),3.5(m,1H),2.21-2.52(m,7H),1.38-1.71(m,7H),1.2(t,1H),0.95(m,6H)；MS(FAB):4 97.2；HPLC(Gr A):8.24min.
实施例5
P1
A·接着过程C所述的方法，使用步骤C1中的胺E-1(过程B中使用二盐酸4,4’-二哌啶而得)和步骤C2中的氨，得到步骤C4中的胺产物(I-2)。
B·向搅拌的苯甲酸(0.1351mmol,16.5mg)和EDC(0.1351mmol,25.902mg)的3mL NMP溶液中加入由实施例5A中所述的过程制得的胺(I-2,0.1351mmol,69.0g)。溶液搅拌18小时后，使其在EtOAc(10mL)和去离子水(5mL)中分配。有机相用5％柠檬酸(2×5mL)、饱和NaHCO3(2×5mL)和饱和NaCl(5mL)洗涤。有机相干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到所需产物(35.0mg,51％)，为一泡沫。
C·利用来自步骤B的化合物(35.0mg,0.068mmol)和25％TFA的CH2Cl2溶液进行如实施例1C中所述的过程，得到P1(17.0mg,55％)，为一冷冻干燥的粉末：1H NMR(DMSO-d6,300MHz,ppm)partial NMR of compound:8.4(m,1H),7.9-8.25(m,2H),7.4(d,3H),4.4(d,1H),3.7-4.2(m,5H),2.18-3.12(m,4H),1.6-1.85(d,4H),0.85-1.41(m,6H)；MS(FAB):458.8；HPLC(Gr A):4.1min.
实施例6
P2
A·接着过程C所述的方法，使用步骤C1中的胺E-1(过程B中使用二盐酸4,4’-二哌啶而得)和步骤C2中的甲胺，得到步骤C4中的胺产物(I-3)。
B·利用由实施例6A中所述的过程制得的胺(I-3,0.2835mmol,148.8mg)、苯甲酸(0.2836mmol,34.63mg)和EDC(0.2836mmol,54.37mg)进行如实施例5B中所述的过程，得到所需产物(84.0mg,56％收率)，为一泡沫。
C·利用来自步骤B的化合物(84.0mg,0.158mmol)和25％TFA的CH2Cl2溶液进行如实施例1C中所述的过程，得到P2(49.0mg,66％)，为一冷冻干燥的粉末。1H NMR(DMSO-d6,300MHz,ppm)partial NMR of compound:8.5(m,1H),8.2(m,1H),7.35-7.6(m,4H),4.1-4.6(m,6H),3.8-4.1(m,3H),2.77-3.2(m,7H),1.7-2.0(m,4H),1.0-1.6(m,6H)；MS(FAB):473.2；HPLC(Gr A):4.403min.
实施例7
P3
A·接着过程C所述的方法，使用步骤C1中的胺E-1(过程B中使用二盐酸4,4’-二哌啶而得)和步骤C2中的异戊胺，得到步骤C4中的胺产物(I-4)。
B·利用由实施例7A中所述的过程制得的胺(I-4,0.05131mmol,29.8mg)、苯甲酸(0.0513lmmol,6.2657mg)和EDC(0.05131mmol,9.836mg)进行如实施例5B中所述的过程，得到所需产物(15.0mg,51％收率)，为一泡沫。
C·利用来自步骤B的化合物(15.0mg,0.0256mmol)和25％TFA的CH2Cl2溶液进行如实施例1C中所述的过程，得到P3(9.0mg,67％)，为一冷冻干燥的粉末。1H NMR(DMSO-d6,300MHz,ppm)partial NMR of compound:8.5(m,1H),8.2(m,1H),7.33-7.6(m,4H),3.85-4.6(brm,6H),2.8-3.2(m,4H),0.78-2.0(brm,19H)；MS(FAB):529.4,551.3(Na+adduct)；HPLC(Gr A):6.27min.
实施例8
CY14
A·在RT下，向搅拌的己二酸一甲酯(0.2955mmol,43.78∶1)和EDC(0.2955mmol,56.651mg)的4mL NMP溶液中加入利用Boc-L-脯氨酸由过程D得到的游离胺产物(J-1,0.2955mmol,100.0mg)。反应物搅拌18小时后，使其在EtOAc(15mL)和去离子水中分配。有机相用5％柠檬酸(2×10mL)、饱和NaHCO3(2×10mL)和饱和NaCl(10mL)洗涤。有机相干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到所需产物(88.2mg,62％)，为一泡沫：1H NMR(CDCl3,300MHz,ppm):7.1-7.52(brm,8H),6.1-6.42(s,1H),4.75(d,1H),3.42-3.68(m,5H),1.94-2.42(brm,10H),1.6-1.8(m,4H)；MS(FAB):481.4,503.3(Na+adduct).
B·利用来自步骤A的化合物(88.2mg,0.1832mmol)和LiOH水溶液(1.0M,1.0mL,1.0mmol)的MeOH(2mL)溶液进行与实施例4B所述相同的过程，得到CY14(50.8mg,60％)，为一冷冻干燥的粉末：1H NMR(DMSO-d6,300MHz,ppm):9.9-10.12(brd,1H),9.05(d,1H),7.95(m,2H),7.45-7.61(m,4H),7.24(q,2H),7.05(t,1H),4.45-4.61(m,1H),3.52-3.74(m,2H),1.88-2.44(brm,11H),1.6(m,4H)；MS(FAB):467.2,489.2(Na+adduct)；HPLC(Gr A):6.66min.
实施例9
CY17
A·在氮气下，向在-75℃下搅拌(干冰/丙酮)的二乙基膦酰乙酸叔丁酯(3.0mmol,756.75mg)的25mL无水THF溶液中历时5分钟滴加正丁基锂(3.0mmol,1.875mL)。溶液在0℃下搅拌1小时后，在N2、0℃下加入乙酰丙酸乙酯(2.7mmol,425.7∶1)。将反应物温度逐渐升至RT，搅拌3.5小时。3.5小时后，反应混合物用饱和NH4Cl洗涤(3×100mL)，在真空中浓缩。然后向残余物中加入100mL乙醚，醚层用去离子水(60mL)和饱和NaCl(2×60mL)洗涤。有机层干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到粗产物。将该粗产物用快速色谱法精制，用20∶1己烷：EtOAc洗脱，得到正交保护的叔丁基-6-碳乙氧基-3-甲基-3-戊烯酸酯(404.0mg,54％)，为一粘性液体：1H NMR(CDCl3,300MHz,ppm,isomers):5.6(s,1H),4.12(q,2H),2.84(t,1H),2.4-2.53(m,4H),2.1(s,2H),1.47(s,9H),1.23(t,3H)；MS(FAB):264.6(Na+adduct)；HPLC(Gr A):12.24min and12.48 min.
B·在加压氢化反应容器中用5摩尔％的10％Pd/C(0.04139mmol,43.63mg)还原来自实施例9A的产物(0.8277mmol,200.3mg)的10mLEtOAc溶液。1小时后，将反应混合物离心30分钟。用EtOAc(2×30mL)重复离心30分钟。汇集所有的有机层，在真空中浓缩，得到叔丁基-6-碳乙氧基-3-甲基-3-戊烯酸酯(150.0mg,75％):1H NMR(CDCl3,300MHz,ppm):4.1(q,2H),2.18-2.4(m,3H),1.88-2.1(m,2H),1.45-1.75(m,3H),1.44(s,9H),1.23(t,3H),0.92(d,3H)；MS(FAB):266.6(Na+adduct).
C·利用叔丁基-6-碳乙氧基-3-甲基-3-戊烯酸酯(150.0mg,0.6147mmol)和LiOH水溶液(1.0M,1.0mL,1.0mmol)的MeOH(2mL)溶液进行与实施例4B所述相同的过程，得到一酸产物(100mg,75％)，为一固体：1H NMR(CDCl3,300MHz,ppm):2.18-2.4(m,3H),1.88-2.1(m,2H),1.45-1.75(m,3H),1.44(s,9H),0.92(d,3H)；MS(FAB):239.1(Na+adduct).
D·利用来自实施例9C的酸产物(0.0925mmol,20.0mg)、过程D中使用Boc-L-脯氨酸而得到的胺(J-1,0.0925mmol,31.30mg)和EDC(0.0925mmol,17.73mg)的NMP(3mL)溶液进行如实施例8A中所述的过程，得到所需化合物(39.3mg,73％)：1H NHR(CDCl3,300MHz,ppm)partial NMR of compound:7.1-7.8(brm,8H),4.75(m,1H),3.43-3.62(m,2H),1.9-2.6(brm,12H),0.8-1.0(m,3H)；MS(FAB):559.3.
E·利用来自步骤D的化合物(39.3mg,0.0703mmol)和25％TFA的CH2Cl2溶液进行如实施例1C中所述的过程，得到CY17(20.2mg,60％)，为一冷冻干燥的粉末：1H NMR(MeOH-d4,300MHz,ppm):7.81(d,1H),7.52-7.71(m,4H),7.38(q,2H),7.23(t,1H),4.64-4.8(m,1H),3.7-4.0(m,2H),2.05-2.74(brm,12H),1.68-2.0(m,2H),1.05-1.23(m,3H)；MS(FAB):481.3,503.4(Na+adduct)；HPLC(Gr A):8.1min.
实施例10
CX12
A·利用过程D中使用Boc-L-硫代脯氨酸得到的胺(J-2,0.2974mmol,100.0mg)、己二酸(0.2974mmol,43.46mg)和EDC(0.3569mmol,68.414mg)的NMP(3mL)溶液进行如实施例8A中所述的过程，得到粗酸产物。将该粗产物用HPLC精制，得到CX12(30.0mg,30％)，为一冷冻干燥的粉末：1H NMR(DMSO-d6,300MHz,ppm):9.99(s,1H),9.1(s,1H),7.98(m,2H),7.48-7.62(m,4H),7.25(q,2H),7.05(t,1H),4.55-5.05(m,4H),3.22(m,1H),2.41(m,6H),1.6(m,4H)；MS(FAB):485.5；HPLC(Gr A):7.935min.
实施例11
AX41
A·接着过程C所述的方法，使用步骤C1中的胺E-1(过程A中使用邻甲苯胺而得)和步骤C2中的异戊胺，得到步骤C4中的胺产物(I-1)。
B·在0℃下，向搅拌的实施例11A中制得的胺(0.072mmol,39.8mg)和DIEA(0.0864mmol,15.1∶1)的NMP(4mL)溶液中加入乙酸酐(0.0792mmol,7.5∶1)。溶液在0℃下搅拌4小时后，使其在EtOAc(10mL)和去离子水(5mL)中分配。有机相用5％柠檬酸(2×5mL)、饱和NaHCO3(2×5mL)和饱和NaCl(5mL)洗涤。有机相干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到所需化合物(20mg,50％)，为一泡沫。
C·利用来自步骤B的化合物(20.0mg,0.034mmol)和25％TFA的CH2Cl2溶液进行如实施例1C中所述的过程，得到AX41(9.0mg,50％)，为一冷冻干燥的粉末：1H NMR(DMSO-d6,300MHz,ppm)partial NMR of compound:9.76-10.22(brm,1H),9.05(d,1H),7.95(m,2H),7.45-7.65(m,4H),7.24(q,2H),7.03(t,1H),4.1-4.54(brm,4H),2.33(s,3H),2.18(s,1H),1.98(d,2H),1.3-1.8(brm,3H),0.98(m,6H)；MS(FAB):540.3；HPLC(Gr A):7.047min.
实施例12
AY48
A·接着过程C所述的方法，使用步骤C1中的胺E-1(过程A中使用邻甲苯胺而得)和步骤C2中的异戊胺，得到步骤C4中的胺产物(I-1)。
B·利用来自实施例12A的胺(0.0905mmol,50.0mg)、琥珀酸一甲酯(0.0905mmol,11.96mg)和EDC(0.09955mmol,19.084mg)进行如实施例5B中所述的过程，得到所需化合物(30mg,50％收率)，为一泡沫。
C·利用来自步骤B的化合物(30mg,0.045mmol)和25％TFA的CH2Cl2溶液进行如实施例1C中所述的过程，得到AY48(15mg,46％)，为一冷冻干燥的粉末：1H NMR(DMSO-d6,300MHz,ppm)partial NMR of compound:9.76-10.22(brm,1H),9.05(d,1H),7.95(m,2H),7.45-7.65(m,4H),7.24(q,2H),7.03(t,1H),4.1-4.54(brm,4H),3.18(s,3H),2.33(s,3H),1.3-1.8(brm,3H),0.98(m,6H)；MS(FAB):612.4；HPLC(Gr A):7.998min.
实施例13
AY44
A·接着过程C所述的方法，使用步骤C1中的胺E-1(过程A中使用邻甲苯胺而得)和步骤C2中的异戊胺，得到步骤C4中的胺产物(I-1)。
B·利用来自实施例12A的胺(0.0398mmol,22.0mg)、3-甲氧基丙酸(0.0398mmol,3.7μl)和EDC(0.04378mmol,8.393mg)进行如实施例5B中所述的过程，得到所需化合物(15mg,59％收率)，为一泡沫。
C·利用来自步骤B的化合物(15mg,0.0234mmol)和25％TFA的CH2Cl2溶液进行如实施例1C中所述的过程，得到AY44(10mg,74％)，为一冷冻干燥的粉末：1H NMR(DMSO-d6,300MHz,ppm)partial NMR of compound:9.05(d,1H),7.95(m,2H),7.45-7.65(m,4H),7.24(q,2H),7.03(t,1H),4.1-4.54(brm,4H),3.29(m,3H),2.33(s,3H),1.3-1.8(brm,3H),0.98(m,6H)；MS(FAB):584.3,607.4(Na+adduct)；HPLC(Gr A):6.17min
SX44的合成
A·向1,4-亚苯基二胺(9.15g,86mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入邻甲苯基异氰酸酯(10.5mL,86mmol)。在室温下搅拌30分钟后，混悬液过滤，用二氯甲烷(200mL)洗涤。在真空下干燥，得到所需产物，为灰色固体(15.8g,65.6mmol,76％)，基于HPLC的纯度＞99％。1HNMR(d6-dmso):δ8.61(1H,s),7.95(1H,d),7.81(1H,s),7.30(2H,m),7.15(2H,d),7.0(1H,t),6.61(2H,d),4.88(2H,bs),2.32(3H,s).
B·向冷却至0℃的(2R)-[(叔丁氧基羰基)甲基]-4-甲基戊酸(牛津不对称)(2.4g,10.4mmol)的DMF(20mL)溶液中加入HOBT(2.1g,15.5mmol)，然后加入EDC(2.4g,13.0mmol)和Hunigs碱(5.4mL,31.1mmol)。搅拌15分钟后，加入盐酸2,3-二甲氧基β-苯丙氨酸甲酯(2.9g,10.4mmol)。搅拌过夜、同时使温度升至室温后，用60％碳酸氢盐水溶液将反应物中的产物沉淀出来。产物过滤，用水、5％柠檬酸和盐水洗涤。产物在真空下干燥，得到所需产物(4.5g,9.9mmol,99％)，基于HPLC的纯度＞88％，为一白色粉末。1HNMR(CDCl3):δ6.81(3H,m),6.60(1H,bd),5.35(1H,m),3.76(3H,s),3.75(3H,s),3.63(3H,s),2.90-2.50(4H,m),2.30(1H,-1.45(2H,m),1.40(9H,s),1.15(1H,m),0.88(3H,d),0.82(3H,s).
C·向来自步骤B的化合物(4.5g,9.9mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入三氟乙酸(5mL)，反应物在室温下搅拌3小时。在真空中除去溶剂，加入乙醚使产物沉淀出来。将固体过滤，并在真空下干燥，得到所需化合物(2.9g,7.3mmol,74％)，为一白色粉末，基于HPLC的纯度＞96％。1HNMR(CDCl3):δ6.92(1H,bd),6.70(3H,m),5.35(1H,m),3.85(6H,s),3.65(3H,s),2.95-2.40(5H,m),1.55(2H,m),1.35(1H,m),0.90(3H,d),0.87(3H,d).
D·向来自步骤C的化合物(1.9g,4.8mmol)的DMF(15mL)溶液中加入HBTU(2.1g,5.5mmol)，然后加入Hunigs碱(2.1mL,12.1mmol)和来自步骤A的化合物(1.15g,4.8mmol)。在室温下搅拌过夜后，用60％碳酸氢盐水溶液对反应物进行沉淀操作，用水、5％柠檬酸和盐水洗涤。在真空下干燥，得到所需产物(2.9g,4.7mmol,98％)，为一黄褐色固体，基于HPLC的纯度＞87％。1HNMR(CDCl3):δ9.01-6.81(15H,m),5.35(1H,m),3.85(3H,s),3.84(3H,s),3.65(3H,s),2.90-2.35(5H,m),2.33(3H,s),1.65-0.90(3H,m),0.90(3H,d).0.86(3H,d).
E·向来自步骤D的化合物(2.9g,4.6mmol)的含DMF(15mL)甲醇(30mL)溶液中加入2M LiOH(7mL,13.8mmol)，反应物在室温下搅拌过夜。在真空中除去甲醇，向粗混合物中滴加0℃的1M HCl溶液。沉淀过滤，用水、甲醇/乙醚(1∶9)和乙醚洗涤。产物在真空下干燥，得到粗SX44，基于HPLC的纯度＞91％。从异丙醇中重结晶，得到纯的SX44，为一白色固体(1.25g,2.1mmol,46％)，基于HPLC的纯度＞98％。1HNMR(d6-dmso):δ9.95(1H,s),9.11(1H,s),8.61(1H,d),8.01(1H,s),7.95(1H,d),7.60(2H,d),7.47(2H,d),7.24(2H,m),7.02(2H,m),6.90(2H,m),5.25(1H,m),3.82(3H,s),3.81(3H,s),2.98-2.60(3H,m),2.46(2H,m),2.33(3H,s),1.65-1.10(3H,m),0.93(3H,d).0.84(3H,s).ESMS(+):m/z=605
SY62的合成
A·向冷却至-78℃的(S)-3-(1-氧丙基)-4-(苯甲基)-2-噁唑烷酮(922mg,3.95mmol)的无水THF(40mL)溶液中滴加二异丙酰胺锂(2.4mL,4.5mmol,Aldrich2.0M)。保持反应物在-78℃下1小时，得到淡黄色溶液。然后立即加入溴乙酸叔丁酯(1.74mL,11.8mmol)，将反应物在-78℃下搅拌15分钟，然后使温度升至0℃，并继续搅拌45分钟。反应用饱和氯化铵水溶液终止，除去THF。含水层用二氯甲烷萃取(3×50mL)，合并了的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，得到一浓稠的糖浆，将其置于冰箱后固化为蜡状固体。用冷己烷研制，得到所需产物(735mg,2.11mmol,54％)，为一白色固体，HPLC纯度＞90％。1HNMR(CDCl3):δ7.40-7.15(5H,m),4.65(1H,m),4.25-4.0(3H,m),3.32(1H,dd),2.83(1H,dd),2.76(1H,dd),2.37(1H,dd),1.41(9H,s),1.19(3H,d).
B·向0℃的来自步骤A的化合物(350mg,1.00mmol)的THF(15mL)和水(5mL)溶液中加入30％过氧化氢(1.10mL,10.1mmol)，然后加入2.0M氢氧化锂(1.0mL,2.0mmol)，溶液搅拌2-3小时，直至用HPLC判断反应完全。用过量亚硫酸钠终止反应，如果必要的话用饱和碳酸氢钠调pH为～10。在真空中除去THF，水层用水(30mL)稀释，用二氯甲烷(30mL)萃取两次。水层然后用1M HCl酸化至pH～2，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并了的有机萃取液用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，得到所需产物(153mg,0.81mmol,81％)，基于HPLC的纯度＞95％，为一澄清糖浆，保持在冰箱中则变为蜡状固体。1HNMR(CDCl3):δ2.88(1H,m),2.61(1H,dd),2.35(1H,dd),1.42(9H,s),1.22(3H,d).
C·接着SX44B的合成所用的过程，将来自步骤B的化合物(153mg,0.81mmol)与盐酸2,3-二甲氧基β-苯丙氨酸甲酯(253mg,0.85mmol)偶合，得到所需化合物(268mg,0.6mmol,78％)，基于HPLC的纯度＞85％，为一白色泡沫。1HNMR(CDCl3):δ6.81(3H,m),6.72(1H,bd),5.40(1H,m),3.85(3H,s),3.84(3H,s),3.41(3H,s),2.96-2.15(5H,m),1.41(9H,s),1.14(3H,d).
D·接着SX44C的过程，将来自步骤C的化合物(268mg,0.6mmol)去保护，得到所需产物(210mg,0.59mmol,98％)，为一浓稠的淡黄色糖浆。1HNMR(CDCl3):δ6.97(1H,bd),5.33(1H,m),3.85(3H,s),3.84(3H,s),3.58(3H,s),2.95-2.40(5H,m),1.24(3H,d).
E·接着SX44D的制备过程，将来自步骤D的化合物(210mg,0.60mmol)与SX44A(168mg,0.70mmol)偶合，得到所需化合物(320mg,0.55mmol,92％)，基于HPLC的纯度为～72％，为一黄褐色固体。1HNMR(d6-dmso):δ9.92(1H,s),9.42(1H,br),8.52(1H,d),8.15(1H,br),7.92(1H,d),7.61(2H,d),7.47(2H,d),7.25(2H,m),7.10-6.85(4H,m),5.35(1H,m),3.85(3H,s),3.84(3H,s),3.63(3H,s),3.15-2.40(5H,m),2.35(3H,s),1.12(3H,d).
F·接着SX44D的水解过程，由来自步骤E的化合物(300mg,0.52mmol)得到粗SY62(108mg)，基于HPLC的纯度＞90％。少量用HPLC精制，得到SY62(8mg)，基于HPLC的纯度＞99％，为一白色固体。1HNMR(d6-dmso):δ9.95(1H,s),9.04(1H,s),8.46(1H,d),7.93(2H,bm),7.59(2H,d),7.47(2H,d),7.24(2H,m),7.21-6.89(4H,m),5.22(1H,m),3.83(3H,s),3.8(3H,s),2.95-2.65(5H,m),2.34(3H,s),1.10(3H,d).ESMS(-):m/z-H=561
SY60的合成
A·向琥珀酸酐(200mg,2.0mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入SX44A(482mg,2.0mmol)，浆液在室温下搅拌过夜。固体过滤，用二氯甲烷洗涤，得到所需产物(630mg,1.8mmol,92％)，为一浅灰色固体。1HNMR(d6-dmso):δ12.25(1H,br),9.95(1H,s),9.05(1H,s),7.95(2H,m),7.60(2H,d),7.50(2H,d),7.25(2H,m),7.05(1H,m),2.33(4H,m).
B·向来自步骤A的化合物(192mg,0.56mmol)的DMF(4mL)溶液中加入HBTU(265mg,0.70mmol)，然后加入Hunigs碱(0.25mL)和2,3-二甲氧基-β-苯丙氨酸甲酯(154mg,0.56mmol)。在室温下搅拌过夜后，用60％碳酸氢盐水溶液将产物沉淀出来，用水、5％柠檬酸、盐水洗涤，在真空下干燥，得到所需产物(100mg,0.18mmol,32％)，为一黄褐色固体，基于HPLC的浓度＞85％。1HNMR(d6-dmso):δ9.93(1H,s),9.10(1H,s),8.47(1H,d),8.0(1H,s),7.95(1H,d),7.60 2H,d),7.46(2H,d),7.25(2H,m),7.05(1H,m),6.92(2H,m),5.26(1H,m),3.85(3H,s),3.84(3H,s),3.66(3H,s),2.85(2H,m),2.55(2H,m),2.36(3H,s).
C·向来自步骤B的化合物(100mg,0.18mmol)的甲醇溶液中加入2M LiOH(0.3mL)，反应物在室温下搅拌3小时。除去甲醇，用1N HCl将产物沉淀出来。固体过滤，用水、乙醚/甲醇(9∶1)和乙醚洗涤。在真空下干燥，得到SY60(74mg,0.13mmol,72％)，为一浅黄褐色固体，基于HPLC的纯度＞97％。1HNMR(d6-dmso):δ9.88(1H,s),9.05(1H,s),8.41(1H,d),8.47(1H,s),7.90(1H,d),7.54(2H,d),7.43(2H,d),7.20(2H,m),6.96(2H,bm),6.90(2H,bm),5.21(1H,m),3.81(3H,s),3.80(3H,s),2.71(2H,m),2.50(2H,m),2.30(3H,s).ESMS(-):m/z-1=547
RX19的合成
A·在室温下，向搅拌的N-t-Boc-L-亮氨酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯(3.28g,0.01mmol)的DMF(20ml)溶液中历时30分钟分次加入酪胺(1.37g,0.01mmol)。搅拌两小时后，在减压下抽去DMF，将残余物溶于50ml二氯甲烷。有机相用5％柠檬酸(2×15ml)、H2O(15ml)和盐水(15ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到所需化合物(3.32g,95％)，为一白色泡沫。H1 NMR(CDCl3,300MHz,ppm)7.96(d,1H,8Hz),6.93(d,2H,8Hz),6.73(d,2H,8Hz),6.53(bs,1H),5.09(d,1H,8Hz),4.02(bs,1H),3.47-3.31(bm,2H),2.64(t,2H,7Hz),1.55(m,2H),1.37(s,9H),0.84(d,6H,6Hz),m/z 351.
B·将来自步骤A的化合物(1g,2.85mmol)和乙酸溴甲酯(0.45g,2.85mmol)在丙酮(15ml)中的混合物用固体K2CO3回流3.5小时。反应混合物冷却，过滤，浓缩，得到所需产物(1.09g,91％)，为一琥珀色胶。H1NMR(CDCl3,300MHz,ppm),7.08(d,2H,8Hz),6.81(d,2H,8Hz),6.14(s,1H),4.84(s,1H),4.59(s,2H),4.00(s,1H),3.78(s,3H),3.78-3.40(bm,2H),2.71(t,2H,7Hz),1.60-1.39(m,2H),0.89(s,9H),0.87(d,6H,6Hz)；m/z423.
C·向来自步骤B的化合物(353mg,0.836mmol)的1ml冷CH2Cl2溶液中加入TFA(3ml)，混合物在室温下搅拌3小时。将反应物在减压下浓缩，得到所需产物，使用时无需精制。H1 NMR CDC13,300MHz,ppm)7.59(bs,3H),7.24(m,1H),7.04(d,2H,9Hz),6.77(d,2H,9Hz),4.60(s,2H,4.04(m,1H),3.79(s,3H),3.52-3.43(bm,2H),2.75-2.70(t,2H,6 Hz),1.56(m,2H),1.46(m,1H),0.84(d,6H,6Hz)；m/z323.
D·在室温下，将2-MPUPA(225mg,0.79mmol)、HOBt(169mg,1.25mmol)和EDC(192mg,1.00mmol)的混合物在DMF(5ml)中搅拌1.5小时。在另一只小瓶中，一边搅拌一边向来自步骤C的化合物(0.836mmol)的冷DMF(1ml)溶液中滴加TEA，使溶液中和(遇石蕊呈绿色)。合并两种溶液，在室温下搅拌过夜。反应混合物过滤，在真空下使体积减少一半，然后迅速将其滴入快速搅拌的5％碳酸氢钠(50ml)。搅拌一小时后，过滤收集固体，用水洗涤，空气干燥，得到所需化合物(140mg,35％)，为一淡棕色固体。H1 NMR(DMSO,300MHz,ppm)9.06(s,1H),8.20(d,1H,8Hz),8.07(m,1H),8.00(s,1H),7.94(d,1H,8Hz),7.47(d,2H,9Hz),7.27-7.19(m,6H),7.03(t,1H,7Hz),6.92(d,2H,9Hz),4.84(s,2H),4.34-4.31(m,1H),3.78(s,2H),3.48(d,1H,6Hz),3.44(s,3H),3.37-3.27(m,2H),2.72(t,2H,7Hz),2.33(s,3H),1.58-1.46(m,3H),0.91(dd,6H,6Hz,13Hz)；m/z589.
E·将来自步骤D的化合物(24mg,0.041mmol)和2N LiOH(62ul,0.122mmol)的DMF(1ml)溶液在室温下搅拌6小时。反应混合物用TFA酸化(遇石蕊呈红色)，直接用制备型HPLC精制，得到RX19(10mg,43％)，为一白色固体。H1 HMR(DMSO,300MHz,ppm)9.27(s,1H),8.18(m,1H),8.16(m,1H),7.92(d,1H,7Hz),7.46(d,2H,8Hz),7.19-7.03(m,12H),6.88(d,2H,8Hz),4.63(s,2H),4.33(m,1H),2.69(t,8Hz),2.34(s,3H),1.51-1.33(m,3H),0.96-0.88(dd,6H,6Hz,12Hz),m/z5.73.
RX23的合成
A·在0℃下，向搅拌的间羟基苯胺(1.09g,0.01mmol)和HOBt(2.0g,0.015mmol)的DMF(12ml)溶液中加入EDC(2.7g,0.014mmol)。使混合物温度升至室温，搅拌1小时。反应物冷却至0℃后，加入2-MPUPA(2.84g,0.01mmol)。滴加三乙胺，直至混合物为碱性(遇石蕊呈绿色)，继续在室温下搅拌过夜。过滤后，将混合物滴入500ml剧烈搅拌的5％碳酸氢钠中。搅拌两小时后，通过粗烧结玻璃漏斗过滤收集固体，用H2O洗涤多次。在真空下干燥过夜后得到所需产物(3.2g,85％)，为一不完全白色固体。1H NMR(DMSO,300MHz,ppm)7.94(s,1H),7.82(d,1H 8Hz),7.21(d,2H,8Hz),7.20-6.90(m,7H),6.42(d,1H,7Hz)3.53(s,2H),2.22(s,3H)；m/z376.
B·向搅拌的来自步骤A的化合物(200mg,0.53mmol)和丁酸4-溴乙酯(104mg,0.53mmol)的DMF(1ml)溶液中加入K2CO3(120mg,1.45mmol)。浆液在70-75℃下搅拌6小时，通过烧结玻璃漏斗过滤，滴入50ml剧烈搅拌的5％HCl。含水浆液用3×50ml的EtOAc萃取。有机相合并，用盐水(25ml)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，得到所需化合物(150mg,57％)，为一黄色固体。1H NMR(DMSO,300MHz,ppm)8.98(s,1H)7.88(s,1H),7.85(d,1H,8Hz),7.40(d,2H,7Hz)7.3-7.1(m,6H),6.95(t,1H,6Hz),6.6(d,1H,6Hz)4.45(t,1H,6Hz),4.02(q,2H,7Hz),3.91(t,2H,7Hz),3.54(s,2H),2.42(t,2H,7Hz),2.25(s,3H),1.94(t,2H,7Hz),1.15(t,3H,7Hz)；m/z
C·在室温下,向搅拌的来自步骤B的化合物(150mg,0.31mmol)的DMF(1ml)溶液中加入2N LiOH(385ul,0.77mmol)。混合物搅拌过夜，用TFA酸化(遇石蕊呈红色)后，等分试样用制备型HPLC精制，得到RX23。1HNMR(DMSO,300MHz,ppm)9.01(s,1H),7.91(s,1H)7.83(d,1H,8Hz),7.39(d,1H,8Hz),7.29(s,1H),7.23-7.14(m,5H),6.92(t,1H,8Hz)6.6(d,1H,8Hz),3.92(t,2H,7Hz),3.54(s,2H),2.35(t,2H,7Hz),2.22(s,1H),1.90(m,2H)；m/z460.
RX19的合成
A·如RX23B的合成所述,使用RX23A(119mg,0.317mmol)和3-溴丙醛二甲基乙缩醛(89mg,0.49mmol)与250mg K2CO3。将固体过滤，在高真空下抽去DMF。从甲醇中重结晶，得到所需产物(75mg,52％)，为一白色固体。
H1NMR(DMSO,300MHz,ppm)8.98(s,1H),7.88(s,1H),7.83(d,1H,8Hz),7.39(d,2H,8Hz),7.32(s,1H),7.32-7.12(m,6H),6.93(t,1H,6H),6.6(m,1H),4.53(t,6H),3.92(t,2H,7H),3.54(s,2H),3.33(s,3H),3.24(s,3H),2.22(s,3H),1.95(q,2H,6Hz,6Hz),m/z(M+Na)+500.
B·将来自步骤A的化合物(29mg,0.061mmol)的2mL50/50THF/H2O溶液与催化量的对甲苯磺酸在40℃下搅拌4小时。反应混合物在真空下还原，使用时无需精制：m/z454。将粗残余物溶于2ml丙酮，在冰浴中冷却至0℃，加入44uL琼斯试剂。在搅拌过夜下，使反应混合物温度升至室温。加入异丙醇(2ml)，混合物另搅拌30分钟，过滤，在高真空下浓缩。制备型HPLC得到RX19(15.5mg,57％)，为一黄褐色固体。H1 NMR(DMSO,300MHz,ppm)9.01(s,1H),7.9(s,1H),7.83(d,1H,8Hz),7.40(d,2H,8Hz),7.31(s,1H),7.24-7.09(m,6H),6.93(t,1H,7Hz),6.59(d,1H,8Hz),4.09(t,2H,6Hz),3.54(s.2H),2.66(t,2H,6Hz),2.22(s,3H)；m/z448.
BX41的制备
A·向Na2CO3(1.33g,12.51mmol)的H2O(35mL)溶液中分次加入2-氨基-4-氟苯甲酸(1.94g,12.51mmol)。混合物在RT下搅拌，直至均匀，然后在冰浴中冷却。向冷溶液中逐渐加入光气(9.72mL的1.93M甲苯溶液，18.76mmol)。加入完成后，反应物在RT下轻快地搅拌2小时。吸滤收集所沉淀出来的固体，用H2O清洗(1×35mL,1×20mL)，用正己烷逐出，在滤器上干燥。得到2.023g(89％)所需产物，为一白色固体：m.p.=228-229℃；TLC(1∶1CH2Cl2/Et2O)Rf=0.74；1H NMR(CDCl3,300MHz,ppm)7.97-7.93(m,1H),6.84-6.79(m,2H).
B·在干燥N2气流下，将NaH(0.459g的60％分散液，11.48mmol)用正己烷洗涤(2×10mL)，悬浮在无水DMF(55mL)中，在冰浴中冷却。向冷的混悬液中滴加来自A部分的产物(1.98g,10.93mmol)的无水DMF(55mL)溶液。加入完成后，混合物在0℃下搅拌45分钟。向所得几乎无色的溶液中加入MeI(0.71mL,11.48mmol)。反应物在RT下搅拌2小时，直至用TLC分析判断反应完全。在高真空下用旋转蒸发法除去DMF。将糖浆状残余物溶于EtOAc/H2O，分离，有机层用H2O(1x)、盐水(1x)洗涤，干燥(MgSO4)。过滤和浓缩，得到2.04g(96％)所需产物，为一淡黄色固体：TLC(100％；CH2Cl2)Rf=0.18；1H NMR(CDCl3,300MHz,ppm)8.10-8.04(m,1H),6.95-6.89(m,1H),6.84-6.77(m,1H),3.46(s,3H).
C·在N2下，将来自B部分的产物(2.04g,10.45mmol)和甘氨酸(0.79g,10.45mmol)在冰AcOH(22mL)中的混合物轻快地回流。18小时后，用TLC分析判断反应完全，冷却至RT。在高真空下用选自蒸发法除去大部分AcOH。糖浆状残余物用Et2O(20mL)研制，在RT下轻快地搅拌2小时。吸滤收集所沉淀的固体，用Et2O清洗，在滤器上干燥。得到1.806g(83％)所需产物，为一白色固体：MS(ESP+)208.9；TLC(100％EtOAc)Rf=0.30；1H NMR(CDCl3,300MHz,ppm)7.84(br t,1H),7.89-7.74(m,1H),6.92-6.86(m,1H),6.83-6.79(m,1H),3.65(m,2H),3.24(s,3H).
D·在BX47的制备方法B部分所述的方法中，在RT、N2下，使上述C部分产物(0.50g,2.402mmol)、丙烯酸乙酯(0.39mL,3.60mmol)、无水CsF(0.401g,2.642mmol)和原硅酸四乙酯(0.54mL,2.40mmol)在THF(8mL)中反应18小时。粗产物用快速色谱法精制(100％CH2Cl2至10％Et2O/CH2Cl2)，得到0.51g(69％)纯产物，为一白色固体：MS(ESP+)309.2；TLC(10％Et2O/CH2Cl2)Rf=0.30；1H NMR(CDCl3,300MHz,ppm)7.83-7.78(m,1H),6.97-6.90(m,1H),6.86-6.82(m,1H),4.08(q,2H,J=7.15Hz),3.98(B of AB,1H,J=14.91Hz),3.87-3.80(m,3N),3.30(s,3H),2.74-2.54(m,2H),1.19(t,3H,J=7.20Hz).
E·在BX47的制备方法C部分所述的方法中，使上述D部分产物(0.51g,1.68mmol)与发烟硝酸(3mL)反应18小时。得到0.49g(83％)粗产物，为-泡沫：MS(ESP+)354.0；TLC(100％Et2O)Rf=0.25；1H NMR(CDCl3,300MHz,ppm)8.61(d,1H,J=8.34Hz),7.07(d,1H,J=11.83Hz),4.11(q,2H,J=7.11Hz),4.02(s,2H),3.88(t,2H,J=6.63Hz),3.38(s,3H),2.80-2.57(m,2H),1.23(t,3H,J=7.21Hz).
F·在BX47的制备方法D部分所述的方法中，在N2下，将上述E部分产物(0.35g,0.991mmol)、Fe粉(0.166g,2.97mmol)和冰AcOH(0.11mL,1.98mmol)在2∶1EtOH/H2O(10mL)中回流3小时。得到0.302g(94％)所需粗产物，为一油状物：MS(ESP+)324.0；TLC(100％EtOAc)Rf=0.53；1H NMR(CDCl3,300MHz,ppm)7.32(d,1H,J=9.41Hz),6.85(d,1H,J=11.8Hz),4.51(br s,1H),4.15-4.00(m,3H),3.89-3.79(m,3H),3.29(s,3H),2.78-2.60(m,2H),1.26-1.20(m,3H).
G·将F部分产物(0.30g,0.93mmol)、4-硝基苯乙酸(0.169g,0.93mml)和EDC(0.269g,1.40mmol)溶于无水DMF，在RT、N2下搅拌。18小时后，用TLC判断反应完全，在高真空下用旋转蒸发法除去DMF。将残余物溶于EtOAc/H2O，分离，有机层用H2O(1x)和5％NaHCO3(1x)洗涤。合并了的水层用EtOAc萃取(2x)。汇集了的有机层用盐水洗涤(1x)，干燥(MgSO4)。过滤，蒸发，通过快速色谱法(100％CHCl3至40％THF/CHCl3)得到0.279g(61％)纯的所需产物，为一泡沫：MS(ESP+)486.6；TLC(1∶1THF/CHCl3)Rf=0.53；1H NMR(CDCl3,300MHz,ppm)8.54(d,2H,J=8.64Hz),8.22(dd,1H,J=1.90,6.82Hz),7.52(d,2H,J=8.68Hz),6.89(d,1H,J=11.79Hz),4.12(q,2H,J=7.13Hz),4.01(Aof AB,1H,J=14.98Hz),3.87(s,2H),3.92-3.77(m,3H),3.31(s,3H),2.79-2.57(m,2H),1.2 3(t,3H,J=7.13Hz).
H·在上述F部分的方法中，在N2下，将G部分产物(0.28g,0.574mmol)、Fe粉(0.096g,1.722mmol)和冰AcOH(66μl)在2∶1EtOH/H2O(6mL)中回流2小时。得到0.208g(78％)所需粗产物，为一泡沫：MS(ESP+)457.3；TLC(1∶1THF/CHCl3)Rf=0.38；1H NMR(CDCl3,300MHz,ppm)8.54(d,1H,J=8.64 Hz),7.53(br s,1H),7.07(d,2H,J=8.24Hz),6.84(d,1H,J=11.70Hz),6.73(d,2H,J=8.06Hz),4.14-4.04(m,2H),3.99(A of AB,1H,J=14.92Hz),3.88-3.72(m,3H),3.64(s,2H),3.27(s,3H),2.78-2.58(m,2H),1.25-1.20(m,3H).
I·在N2下，将H部分产物(0.21g,0.456mmol)和邻甲苯基异氰酸酯(0.11mL,0.89mmol)的EtOAc(4.5mL)溶液回流2小时，直至用TLC分析判断反应完全。反应物冷却至RT。吸滤收集所沉淀的固体，用EtOAc清洗，在滤器上干燥，得到0.159g(59％)纯产物，为一不完全白色固体：MS(ESP+)590.2；TLC(1∶1THF/CHCl3)Rf=0.50；1HNMR(DMSO-d6,300MHz,ppm)10.07(s,1H),8.99(s,1H),8.22(d,1H,J=8.77Hz)7.89(s,1H),7.83(d,1H,J=7.96Hz),7.42-7.38(m,3H),7.23(d,2H,J=8.46Hz),7.17-7.10(m,2H),6.92(t,1H,J=7.33 Hz),4.08-3.98(m,3H),3.84-3.76(m,2H),3.70-3.60(m,1H),3.66(s,2H),3.25(s,3H),2.60-2.54(m,2H),2.23(s,3H),1.14t,(3H,J=7.11Hz).
J·在N2下，向轻微回流的Ⅰ部分产物(0.100g,0.170mmol)在无水THF(17mL)中的混悬液中加入三甲基硅醇钠(0.68mL的1.0M CH2Cl2溶液，0.678mmol)。撤去热源，反应物在RT下搅拌过夜。吸滤收集所沉淀的固体，用THF清洗，在滤器上干燥。将粗产物溶于冰AcOH(1mL)，用Et2O(1mL)处理，轻快地搅拌过夜。收集所得固体，用1∶1Et2O/AcOH清洗，在滤器上干燥。得到0.059g(62％)BX41，为一不完全白色固体：MS(ESP+)584.0(M+Na)；1H NMR(DMSO-d6,300MHz,ppm)10.07(s,1H),9.03(s,1H),8.22(d,1H,J=8.71Hz),7.93(s,1H),7.82(d,1H,J=7.91Hz),7.42-7.38(m,3H),7.24(d,2H,J=8.36Hz),7.17-7.10(m,2H),6.92(t,1H,J=7.32Hz),4.05(A of AB,1H,J=15.1Hz),3.83(Bof AB,1H,J=15.1Hz),3.72-3.66(m,4H),3.25(s,3H),2.50-2.46(m,2H),2.23(s,3H).
BX67的制备
A·在BX41的制备方法D部分所述的方法中，在RT、N2下，使1-甲基-1,4-苯并二氮杂-2,5-二酮(5.00g,26.29mmol)、无水CsF(4.393g,28.92mmol)、巴豆酸乙酯(4.90mL,39.44mmol)和原硅酸四乙酯(5.86mL,26.29mmol)在无水THF(88mL)中反应72小时。粗产物用快速色谱法精制(100％CH2Cl2至25％Et2O/CH2Cl2)，得到4.04g(50％)纯的所需产物，为一白色固体：MS(ESP+)305.4；m.p.=84-86℃；TLC(1∶1Et2O/CH2Cl2)Rf=0.51；1H NMR(CDCl3,300MHz,ppm,rotamers)7.87-7.79(m,1H),7.51-7.45(m,1H),7.28-7.23(m,1H),7.17-7.14(m,1H),5.31-5.22and5.19-5.08(m,1H),4.13-4.03(m,2H),3.86-3.73(m,2H),3.35(s,3H),2.85-2.77and2.59-2.45(m,2H),1.33and1.28(d,3H,J=6.9Hz),1.24-1.16(m,3H).
B·在BX47的制备方法E部分所述的方法中，使上述A部分产物(4.04g,13.27mmol)与发烟硝酸(26mL)反应2小时。在-20℃下，粗产物用Et2O(45mL)研制，得到一固体物质，用刮刀破碎之。混悬液然后在RT下轻快地搅拌18小时。吸滤收集固体，用Et2O洗涤，在滤器上干燥。得到4.061g(88％)纯产物，为一微黄色粉末：
MS(ESP+)350.3；m.p.=104-106℃；TLC(100％EtOAc)Rf=0.76；1H NMR(CDCl3,300MHz,ppm,rotamers)8.75-8.70(m,1H),8.34-8.29(m,1H),7.33-7.30(m,1H),5.24-5.06(m,1H),4.15-4.03(m,2H),3.94-3.78(m,2H),3.41(s,3H),2.85-2.76and2.63-2.47(m,2H),1.35and1.30(d,3H,J=6.9Hz),1.27-1.17(m,3H).
C·在N2下，将B部分产物(4.06g,11.62mmol)、Fe粉(1.95g,34.87mmol)和冰AcOH(1.33mL,23.24mmol)在2∶1EtOH/H2O(120mL)中回流3小时。将反应完全的反应物冷却至RT，用H2O(40mL)稀释，通过硅藻土过滤。反应烧瓶和滤饼用EtOAc洗涤(4×100mL)。在一分离用的漏斗中，合并了的滤液用5％NaHCO3洗涤(2×100mL)。合并了的含水洗液用EtOAc萃取(1×100mL)，汇集了的有机液用盐水洗涤(1×100mL)，干燥(MgSO4)。过滤和浓缩，得到粗产物，为一泡沫。最初在-20℃下、然后在回流下将其用Et2O研制2小时进行精制。冷却至RT后，吸滤收集固体，用Et2O清洗，在滤器上干燥。得到3.09g(83％)纯产物，为一桃色固体：MS(ESP+)320.0；m.p.=116-118℃；TLC(100％EtOAc)Rf=0.35；1H NMR(CDCl3,300MHz,ppm,rotamers)7.15-7.08(m,1H),6.96-6.93(m,1H),6.84-6.79(m,1H),5.27-5.05(m,1H),4.27(br s,2H),4.11-4.01(m,2H),3.84-3.62(m,2H),3.26(s,3H),2.81-2.73and2.56-2.42(m,2H),1.30-1.24(d,3H,J=6.9Hz),1.22-1.14(m,3H).
D·在BX41的制备方法G部分所述的方法中，在RT、N2下，在EDC(2.78g,14.49mmol)的存在下，将C部分产物(3.09g,9.66mmol)与4-硝基苯乙酸(2.10g,11.59mmol)在无水DMF(50mL)中缩合18小时。在RT下粗产物用Et2O研制，进行精制。吸滤收集固体，用Et2O(100mL)清洗，在滤器上干燥。得到4.30g(92％)所需产物，为一淡黄色粉末：MS(ESP+)483.3；m.p.=118-120℃；TLC(100％EtOAc)Rf=0.45；1H NMR(CDCl3,300MHz,ppm,rotamers)8.77and8.32(s,1H),8.25(dd,1H,J=2.54,8.99Hz),8.19and8.17(d,2H,J=8.67and8.64Hz,respectively),7.69and7.59(d,1H,J=2.60and2.56Hz,respectively),7.50and7.49(d,2H,J=8.73and8.68Hz,respectively),7.15(d,1H,J=8.98Hz),5.28-5.13(m,1H),4.09and3.98(q,2H,J=7.12and7.13Hz,respectively),3.87-3.73(m,4H),3.35and3.32(s,3H),2.84-2.75and2.54-2.47(m,2H),1.32and1 25(d,3H,6.93and6.86Hz,respectively),1.21and1.15(t,3H,J=7.23and7.12Hz,respectively).
E·在上述C部分中所述的方法中，在回流的2∶1EtOH/H2O(90mL)中，用Fe粉(1.49g,26.74mmol)和AcOH(1.02mL,17.82mmol)还原D部分产物(4.30g,8.91mmol)。处理水层后，得到3.98g(99％)粗产物，为一脆性泡沫：MS(ESP+)453.5；TLC(100％EtOAc)Rf=0.30；1H NMR(CDCl3,300MHz,ppm,rotamers)8.09(m,1H),7.43-7.38(m,1H),7.10-7.02(m,3H),6.73-6.69(m,2H),5.21-5.08(m,1H),4.13-4.01(m,2H),3.76(s,2H),3.60(s,2H),3.31and3.30(s,3H),2.82-2.74and2.53-2.46(m,2H),1.34-1.15(m,6H).
F·在BX41的制备方法Ⅰ部分所述的方法中，将E部分产物(3.98g,8.8mmol)在EtOAc(90mL)中与邻甲苯基异氰酸酯(2.18mL,17.6mmol)回流3小时。反应物冷却至RT，浓缩至体积减少为原来的约三分之一。吸滤收集所沉淀的固体，用EtOAc(1×25mL)清洗，在滤器上干燥。得到3.77g(73％)所需产物，为一不完全白色粉末：MS(ESP+)586.4；m.p.=164-166℃；TLC(1∶1THF/CHCl3)Rf=0.45；1H NMR(CDCl3,300MHz,ppm,rotamers)9.02and8.90(br s,1H),7.96and7.92(br s,1H),7.88-7.84(m,1H),7.68-7.63(m,1H),7.51-7.48(m,1H),7.31(br s,1H),7.03-6.85(m,8H),5.22-5.10(m,1H),4.06-3.92(m,2H),3.75-3.65(m,2H),3.40(s,2H),3.26and3.23(s,3H),2.79-2.70and2.51-2.44(m,2H),2.06(s,3H),1.30and1.22(d,3H,J=6.9Hz),1.17-1.11(m,3H).
G·在RT下，向F部分产物(1.00g,1.71mmol)的CH2Cl2(7mL)溶液中逐渐加入三甲基硅醇钠(10.25mL的1.0M CH2Cl2溶液，10.25mmol)。在RT下搅拌过夜后，反应物浓缩至干，固体残余物用1N HCl处理至pH2-3。粘性混合物用H2O(50mL)稀释，用20％Et2O/THF萃取(1×100mL)。有机萃取液用H2O(1×25mL)和盐水(2×25mL)洗涤，干燥(MgSO4)。过滤和蒸发，得到0.93g粗产物，从MeCN(25mL)中重结晶，得到0.657g(69％)的BX67，为一淡棕色粉末：MS(ESP+)558.2；m.p.=237-239℃；TLC(3∶1THF/CHCl3)Rf=0.37；1H NMR(DMSO-d6,300MHz,ppm,rotamers)10.46(s,1H),8.99(s,1H),7.95-7.93(m,1H),7.88(s,1H),7.84-7.76(m,2H),7.40(d,2H,J=8.56Hz),7.33(dd,1H,J=1.82,8.93Hz)7.23(d,2H,J=8.50Hz),7.17-7.07(m,2H),6.95-6.90(m,1H),5.03-4.90(m,1H),3.84-3.71(ABq,2H),3.56(s,2H),3.24and3.22(s,3H),2.56-2.40(m,2H),2.22(s,3H),1.17and1.14(d,3H,J=7.0and6.80Hz,respectively).
MX3的制备
A·在N2下，向Z-Asp(OtBu)(1.00g,3.09mmol)的无水DME(8mL)溶液中按顺序加入N-甲基吗啉(0.34mL,3.09mmol)和氯甲酸异丁酯(0.40mL,3.09mmol)。5分钟后，使反应物通过玻璃棉过滤，以除去固体。在0℃下，向滤液中加入醚制的CH2N2(约4.64mmol)。30分钟后，向反应物中通入无水N2气流10分钟，以除去过量的CH2N2。反应物浓缩至干，将残余物溶于MeOH(16mL)，在RT下加入苯甲酸银(0.14g,0.62mmol)的Et3N(1.55mL)溶液。搅拌30分钟后，反应物蒸发至干，将残余物溶于EtOAc，使该溶液通过SiO2垫。滤液用5％NaHCO3(3x)、H2O(1x)、5％柠檬酸(3x)和盐水(2x)洗涤，干燥(MgSO4)。过滤和蒸发，得到粗产物，为一油(0.70g,64％):MS(FAB)348；TLC(20％EtOAc/hexane)Rf=0.30；1HNMR(CDCl3,300MHz,ppm)7.35-7.27(m,5H),5.72and5.58(br d,1H,8.9Hz),5.10and5.06(s,2H),4.60-4.51and4.36-4.29(m,1H),3.73and3.64(s,3H),2.75-2.47(m,4H),1.40(s,9H).
B·在RT下，将上述产物(0.70g,1.99mmol)的MeOH(3mL)溶液用1N NaOH(3mL)处理。搅拌1小时后，用TLC分析判断反应完全。用旋转蒸发法除去MeOH。残余物用H2O稀释，用Et2O萃取(3x)。弃去这些萃取液。加入1M NaHSO4使含水部分呈酸性(pH4)，用EtOAc萃取(3x)。合并了的EtOAc萃取液用H2O(1x)和盐水(1x)洗涤，干燥(MgSO4)。所得产物为一油(0.52g,77％):MS(FAB)338(M+H),360(M+Na)；TLC(1∶1EtOAc/CHCl3)Rf=0.13；1H NMR(CDCl3,300MHz,ppm)7.33-7.28(m,5H),5.77and5.63(d,1H,J=8.7Hz),5.11and5.07(s,2H),4.63-4.58and4.37-4.30(m,1H),2.78-2.50(m,4H),1.40(s,9H).
C·将DCC(1.85g,8.95mmol)和HOBT(1.37g,8.95mmol)在EtOAc(55mL)中的混合物在RT下搅拌20分钟，直至均匀。然后加入B部分产物(3.02g,8.95mmol)、4-甲氧基苄胺(1.17mL,8.95mmol)和N-甲基吗啉(1.97mL,17.9mmol)。搅拌过夜后，过滤反应物以除去固体，滤饼用新制得的EtOAc(50mL)洗涤。滤液用H2O(2x)、5％柠檬酸(1x)、5％NaHCO3(1x)和盐水(1x)洗涤，干燥(MgSO4)。在SiO2上进行快速柱色谱法，用100％CHCl3、然后用10％EtOAc/CHCl3洗脱，所得产物为一白色固体(3.41g,83％):mp=100-102℃；MS(FAB)457；TLC(9∶1CHCl3/MeOH)Rf=0.71；1H NMR(CDCl3,300MHz,ppm)7.33-7.27(m,5H),7.16(d,2H,J=8.6Hz),6.82(d,2H,J=8.7Hz),6.06(br s,1H),5.89(br d,1H),5.04(s,2H),4.31(d,2H,J=5.6Hz),4.31-4.22(m,1H),3.76(s,3H),2.68-2.44(m,4H),1.39(s,9H).
D·将该产物(0.50g,1.1mmol)和Degussa型E101NE/W10％Pd/C(0.117g)在MeOH(20mL)中的混悬液在25psi H2下氢解18小时。反应物通过硅藻土过滤，用MeOH清洗。滤液蒸发至干。所得产物为一无色油(0.36g,100％):MS(FAB)323；TLC(9∶1CHCl3/MeOH)Rf=0.30；1H NMR(CDCl3,300MHz,ppm)7.58(br s,1H),7.15(d,2H,J=8.6Hz),6.79(d,2H,J=8.6Hz),4.30(d,2H,J=6.50Hz),3.74(s,3H),3.54(m,1H),3.15(br s,2H),2.46-2.29(m,4H),1.40(s,9H).
E·在一种惰气下，将来自D部分的产物(0.36g,1.1mmol)和Eschenmoser氏盐(0.204g,1.1mmol)在MeCN(10mL)中回流42小时。反应物冷却至RT，蒸发至干。残余物用5％NaHCO3稀释，用EtOAc(3x)萃取。合并了的有机萃取液用5％NaHCO3(1x)、H2O(1x)和盐水(1x)洗涤，干燥(MgSO4)。用CHCl3/EtOAc梯度进行快速柱色谱法，所得产物为一油(0.19g,51％):MS(FAB)335；TLC(1∶1EtOAc/CHCl3)Rf=0.22；1H NMR(CDCl3,300MHz,ppm)7.16(d,2H,J=8.6Hz),6.81(d,2H,J=8.6Hz),4.64(A of AB,1H,J=14.6Hz),4.27(B of AB,1H,J=14.6Hz),4.10(ABq,2H,J=11.7Hz),3.75(s,3H),3.28(m,1H),2.50(dd,1H,J=4.4,17.2Hz),2.37(AB of ABX,2H,J=15.8Hz),2.24(dd,1H,J=11.2,17.2Hz),1.99(br s,1H),1.40(s,9H).
F·将邻甲苯基脲基苯乙酸(3.53g,12.4mmol)、H-Leu-OtBu·HCl(2.78g,12.4mmol)、TBTU(3.98g,12.4mmol)和iPr2NEt(4.32mL,24.8mmol)在DMF(25mL)中的混合物在RT下搅拌过夜。加入H2O(10mL)使产物沉淀出来。在玻璃料介质上过滤收集固体，用2∶1DMF/H2O(35mL)、H2O(25mL)和Et2O(2×25mL)洗涤，在滤器上干燥(4.18g,74％)。将所有该产物悬浮在CH2Cl2(16mL)中，用TFA(16mL)处理，在RT下搅拌2小时。反应物浓缩为糖浆，从CH2Cl2中蒸发(2×20mL)。残余物用Et2O(100mL)在RT下研制2小时。在玻璃料介质上过滤收集固体，用Et2O(50mL)洗涤，在滤器上干燥(3.40g,93％):MS(FAB)398。
H·在RT下，将来自步骤G的产物(0.66g,1.96mmol)、F部分产物(0.78g,1.96mmol)和EDC(0.410g,2.14mmol)在NMP(4mL)中搅拌48小时。将反应物倾入EtOAc(60mL)，用H2O(8×6mL)和盐水(1x)洗涤，干燥(MgSO4)。用反复快速柱色谱法分离所需纯的非对映异构体，用1∶1EtOAc/CH2Cl2洗脱：MS(ESP+)714.3；TLC(100％EtOAc)Rf=0.53；1H NMR(CDCl3,300MHz,ppm)7.53-7.43(m,2H),7.20-7.00(m,9H),6.80-6.73(m,2H),6.45-6.33(m,1H),5.31-4.58(m,4H),4.21-4.00(m,1H),3.73(s,3H),3.41(s,2H),2.74-2.35(m,4H),2.14(s,3H),1.36(s,9H),1.56-1.05(m,3H),0.88,0.82,0.68,0.63(4d,6H total,J=6.17,6.32,6.46,6.37Hz,respectively).
G·在RT下，将该产物(0.34g,0.476mmol)在TFA(3mL)中搅拌3小时。反应物浓缩至干，残余物从CH2Cl2蒸发(3×3mL)。在RT下，粗产物用Et2O研制，过滤收集并在滤器上干燥。所得产物MX3为一浅黄色固体(0.263g,84％):MS(ESP+)680.2(M+Na)；1H NMR(d6-DMSO,300MHz,ppm)
与旋转异构体的结构和指标一致。
对本领域技术人员来说将会显而易见的是，在不背离本发明精神或范围的情况下，可以对本发明方法和组合物作出各种修改和变化。因此，本发明意图覆盖本发明的修改和变化，只要这些修改和变化落在附加的权利要求及其等价物的范围之内。表2结构-活性9          表3                         52化合物结构-活性9          表3                         52化合物结构-活性9          表3                         52化合物结构-活性9          表3                         52化合物
Figure A9719795301401
结构-活性9          表3                         52化合物结构-活性9          表3                         52化合物
Figure A9719795301421
Figure A9719795301431
Figure A9719795301441
Figure A9719795301451
Figure A9719795301461
Figure A9719795301471
Figure A9719795301481
Figure A9719795301491
Figure A9719795301501
Figure A9719795301521
Figure A9719795301541
Figure A9719795301551
Figure A9719795301561
Figure A9719795301571
Figure A9719795301581
Figure A9719795301591
Figure A9719795301601
Figure A9719795301621

Claims (55)

1·一种细胞粘连抑制剂，该抑制剂包含一种具有式Ⅰ结构的化合物，
A-B(I)
其中A包含一个VLA-4特异性决定因子，该决定因子不赋予显著的Ⅱb/Ⅲa活性，B包含一个整合素骨架。
2·权利要求1的抑制剂，其中所述的抑制剂具有VLA-4抑制活性，B包含一个来源于具有Ⅱb/Ⅲa活性的化合物的整合素骨架。
3·权利要求2的细胞粘连抑制剂，其中B选自由表2中化合物的整合素骨架组成的组。
4·权利要求1的细胞粘连抑制剂，其中B是一种化合物，选自由式Ⅱa、Ⅱb和Ⅱc组成的组：
Figure A9719795300021
其中A1选自由NR1、O、S、(CR1R2)r和N[(CR1R2)m(C=Y)A2R1]组成的组；
A2选自由O、NR2、S和(CR1R2)r组成的组；
A3选自由NR1、O、S和(CR1R2)r组成的组；
X选自由H2、O和S组成的组；
Y为H2或O；
r=0或1；
n=0-5；
m=1-4；
W选自由CO2H、SO3H、PO4H2、四唑和H组成的组；
Z为CO或(CR1R2)n；
U选自由COR12、(CR1R2)nR12和SO2R11组成的组；
R1和R2独立选自由下列基团组成的组：H；烷基；烯基；炔基；环烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂环；可选被环烷基、环烯基、杂环、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素、芳烷氧基、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基和羧酰胺取代的烷基；
R3为R1或氨基酸侧链；
R5和R6独立选自由H、OR1、卤素、烷基、SR1、NZR12和NR1R2组成的组；
R11选自由下列基团组成的组：烷基；烯基；炔基；环烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂环；可选被环烷基、环烯基、杂环、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素、芳烷氧基、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基和羧酰胺取代的烷基；
R12选自由下列基团组成的组：H；烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂环；可选被环烷基、杂环、烷氧基、羟基、卤素、芳烷氧基、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、羧酰胺取代的烷基；芳烷氧基。
5·权利要求2的细胞粘连抑制剂，其中B包含一个骨架，选自由式Ⅲa、式Ⅲb和式Ⅲc组成的组：
Figure A9719795300041
n=0-5；
m=1-4；
q=1或2；
r=0或1；
Y为H2或O；
W选自由CO2H、SO3H、PO4H2、四唑和H组成的组；
Z为CO或(CR1R2)n；
R1和R2独立选自由下列基团组成的组：H；烷基；烯基；炔基；环烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂环；可选被环烷基、环烯基、杂环、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素、芳烷氧基、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基或羧酰胺取代的烷基；
R7选自由下列基团组成的组：H；芳基；取代的芳基；芳烷基；烷基；烯基；可选被杂环、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基或卤素取代的烷基；
R10选自由R2、NHSO2R11、NH2、OR2和NHZR12组成的组；
R12选自由下列基团组成的组：H；烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂环；可选被环烷基、杂环、烷氧基、羟基、卤素、芳烷氧基、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基或羧酰胺取代的烷基；或芳烷氧基；
R13为H或-CH2(CH2)mCH2-；
R2和R7可以共同构成-(CH2)m-；
R2和R10可以共同构成-(CH2)m-；
R11选自由下列基团组成的组：烷基；烯基；炔基；环烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂环；可选被环烷基、环烯基、杂环、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素、芳烷氧基、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基或羧酰胺取代的烷基。
6·权利要求2的细胞粘连抑制剂，其中B包含一个骨架，选自由式Ⅳa、式Ⅳb和式Ⅳc组成的组：
其中
A4选自由(CR1R2)n、O、S、NR1、SO2NR1、CONR1、CH2NR11、NR1SO2、CH2O、CH2NCOR11和CH2CONR1组成的组；
n=0-5；
m=1-4；
W选自由CO2H、SO3H、PO4H2、四唑和H组成的组；
Z为CO或(CR1R2)n；
R1和R2独立选自由下列基团组成的组：H；烷基；烯基；炔基；环烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂环；可选被环烷基、环烯基、杂环、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素、芳烷氧基、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基或羧酰胺取代的烷基；
R4选自由H、OR1、SR1、NR1R2、烷基、NZR1、NSO2R11和CO2R1组成的组；
R5和R6独立选自由H、OR1、卤素、烷基和NR1R2组成的组；
R11选自由下列基团组成的组：烷基；烯基；炔基；环烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂环；可选被环烷基、环烯基、杂环、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素、芳烷氧基、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基和羧酰胺取代的烷基。
7·权利要求2的抑制剂，其中B包含一个具有式Ⅴa或Ⅴb结构的骨架：
其中
A3选自由NR1、O、S和(CR1R2)r组成的组；
A5选自由SO2R11、COR7和(CRuR2)nR7组成的组；
n=0-5；
m=1-4；
r=0或1；
W选自由CO2H、SO3H、PO4H2、四唑和H组成的组；
P为CO或SO2；
R1和R2独立选自由下列基团组成的组：H；烷基；烯基；炔基；环烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂环；可选被环烷基、环烯基、杂环、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素、芳烷氧基、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基或羧酰胺取代的烷基；
R7选自由下列基团组成的组：H；芳基；取代的芳基；芳烷基；烷基；烯基；可选被杂环、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基或卤素取代的烷基；
若R8为H，则R9为R7，或者R8和R9共同构成一个可选被羟基、-OR1、-N1R1R2、-SR1、SO2R11、-SOR11取代的4-7元环；
R11选自由下列基团组成的组：烷基；烯基；炔基；环烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂环；可选被环烷基、环烯基、杂环、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素、芳烷氧基、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基和羧酰胺取代的烷基。
8·一种VLA-4抑制剂，选自由化合物63、64和66组成的组。
9·一种VLA-4抑制剂，选自由化合物42、44、45、46、48、49、50、51、52和53组成的组。
10·权利要求1或2的细胞粘连抑制剂，其中的A选自由下列基团组成的组：烷基；可选被N-烷基或N-芳基氨基取代的脂族酰基；芳酰基；杂环酰基；烷基或芳基磺酰基；可选被芳基取代的芳烷基羰基；杂环烷基羰基；烷氧基羰基；芳烷氧基羰基；可选与芳基稠合的环烷基羰基；杂环烷氧基羰基；烷基氨基羰基；可选被双(烷基磺酰)氨基、烷氧基羰基氨基或烯基取代的芳基氨基羰基和芳烷基氨基羰基；烷基磺酰基；芳烷基磺酰基；芳基磺酰基；可选与芳基稠合的环烷基磺酰基；杂环基磺酰基；杂环基烷基磺酰基；芳烷氧基羰基；芳氧基羰基；环烷氧基羰基；杂环氧基羰基；杂环基烷氧基羰基；可选被芳基取代的单或二烷基氨基羰基；(烷基)(芳烷基)氨基羰基；单或二芳烷基氨基羰基；单或二芳基氨基羰基；(芳基)(烷基)氨基羰基；单或二环烷基氨基羰基；杂环基氨基羰基；杂环基烷基氨基羰基；(烷基)(杂环基)氨基羰基；(烷基)(杂环基烷基)氨基羰基；(芳烷基)(杂环基)氨基羰基；(芳烷基)(杂环基烷基)氨基羰基；可选被芳基取代的烯酰基；可选被芳基取代的烯基磺酰基；可选被芳基取代的炔酰基；可选被芳基取代的炔基磺酰基；环烯基羰基；环烯基磺酰基；环烷基烷酰基；环烷基磺酰基；芳基芳酰基；二芳基磺酰基；烷氧基磺酰基；芳烷氧基磺酰基；烷基氨基磺酰基；芳氧基磺酰基；芳基氨基磺酰基；N-芳基脲取代的烷酰基；N-芳基脲取代的烷基磺酰基；环烯基取代的羰基；环烯基取代的磺酰基；可选被芳基取代的烯氧基羰基；可选被芳基取代的烯氧基磺酰基；可选被芳基取代的炔氧基羰基；可选被芳基取代的炔氧基磺酰基；可选被芳基取代的烯基-或炔基-氨基羰基；可选被芳基取代的烯基-或炔基-氨基磺酰基；酰氨基取代的烷酰基；酰氨基取代的烷基磺酰基；氨基羰基取代的烷酰基；氨甲酰基取代的烷酰基；氨甲酰基取代的烷基磺酰基；杂环基烷酰基；杂环基氨基磺酰基；羧基烷基取代的芳烷酰基；羧基烷基取代的芳烷基磺酰基；氧碳环稠合的芳酰基；氧碳环稠合的芳基磺酰基；杂环基烷酰基；N’,N’-烷基，芳基肼基羰基；芳氧基取代的烷酰基和杂环基烷基磺酰基；烯基、炔基、环烷基、芳基稠合的环烷基、环烯基、芳基、芳基取代的烷基、芳基取代的烯基或炔基、环烷基取代的烷基、环烯基取代的环烷基、二芳基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳基取代的烷氧基、芳基取代的烯氧基或炔氧基、烷基氨基、烯基氨基或炔基氨基、芳基取代的烷基氨基、芳基取代的烯基氨基或炔基氨基、芳氧基、芳基氨基、N-烷基脲取代的烷基、N-芳基脲取代的烷基、烷基羰基氨基取代的烷基、氨基羰基取代的烷基、杂环基、杂环基取代的烷基、杂环基取代的氨基、羧基烷基取代的芳烷基、氧碳环稠合的芳基和杂环基烷基。
11·根据权利要求10的细胞粘连抑制剂，其中的A选自由下列基团组成的组：烷基；可选被N-烷基或N-芳基酰氨基取代的脂族酰基；芳酰基；杂环酰基；烷基及芳基磺酰基；可选被芳基取代的芳烷基羰基；杂环烷基羰基；烷氧基羰基；芳烷氧基羰基；可选与芳基稠合的环烷基羰基；杂环烷氧基羰基；烷基氨基羰基；可选被双(烷基磺酰)氨基、烷氧基羰基氨基或烯基取代的芳基氨基羰基和芳烷基氨基羰基。
12·根据权利要求11的细胞粘连抑制剂，其中的A选自由下列基团组成的组：脂族酰基、芳酰基、芳烷基羰基、杂环基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基和杂环烷基羰基。
13．根据权利要求12的细胞粘连抑制剂，其中的A选自由下列基团组成的组：(N-Ar’-脲)-对位取代的芳烷基羰基、(N-Ar’-脲)-对位取代的芳烷基和(N-Ar’-脲)-对位取代的芳基。
14．根据权利要求13的细胞粘连抑制剂，其中的A选自由下列基团组成的组：(N-Ar’-脲)-对位取代的苯甲基羰基、(N-Ar’-脲)-对位取代的苯甲基和(N-Ar’-脲)-对位取代的苯基。
15·根据权利要求14的细胞粘连抑制剂，其中：
B选自由式Ⅱa、Ⅱb和Ⅱc组成的组：
Figure A9719795300091
其中
A1选自由NR1、O、S、(CR1R2)r和N[(CR1R2)m(C=Y)A2R1]组成的组；
A2选自由O、NR2、S和(CR1R2)r组成的组；
A3选自由NR1、O、S和(CR1R2)r组成的组；
X选自由H2、O和S组成的组；
Y为H2或O；
r=0或1；
n=0-5；
m=1-4；
W选自由CO2H、SO3H、PO4H2、四唑和H组成的组；
Z为CO或(CR1R2)n；
U选自由COR12、(CR1R2)nR12和SO2R11组成的组；
R1和R2独立选自由下列基团组成的组：H；烷基；烯基；炔基；环烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂环；可选被环烷基、环烯基、杂环、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素、芳烷氧基、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基和羧酰胺取代的烷基；
R3为R1或氨基酸侧链；
R5和R6独立选自由H、OR1、卤素、烷基、SR1、NZR12和NR1R2组成的组；
R11选自由下列基团组成的组：烷基；烯基；炔基；环烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂环；可选被环烷基、环烯基、杂环、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素、芳烷氧基、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基和羧酰胺取代的烷基；
R12选自由下列基团组成的组：H；烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂环；可选被环烷基、杂环、烷氧基、羟基、卤素、芳烷氧基、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、羧酰胺取代的烷基；芳烷氧基。
16·根据权利要求13的VLA-4抑制剂，其中：
B选自由式Ⅲa、式Ⅲb和式Ⅲc组成的组：其中
n=0-5；
m=1-4；
q=1、2；
r=0、1；
Y为H2或O；
W选自由CO2H、SO3H、PO4H2、四唑和H组成的组；
Z为CO或(CR1R2)n；
R1和R2独立选自由下列基团组成的组：H；烷基；烯基；炔基；环烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂环；可选被环烷基、环烯基、杂环、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素、芳烷氧基、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基或羧酰胺取代的烷基；
R7选自由下列基团组成的组：H；芳基；取代的芳基；芳烷基；烷基；烯基；可选被杂环、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基或卤素取代的烷基；
R10选自由R2、NHSO2R11、NH2、OR2和NHZR12组成的组；
R12选自由下列基团组成的组：H；烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂环；可选被环烷基、杂环、烷氧基、羟基、卤素、芳烷氧基、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基或羧酰胺取代的烷基；或芳烷氧基；
R13为H或-CH2(CH2)nCH2-；
R2和R7可以可选地共同构成-(CH2)m-；
R2和R10可以可选地共同构成-(CH2)m-；
R11选自由下列基团组成的组：烷基；烯基；炔基；环烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂环；可选被环烷基、环烯基、杂环、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素、芳烷氧基、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基或羧酰胺取代的烷基；
Q为(CR1R2)r或NR12。
17·根据权利要求13的VLA-4抑制剂，其中：
B是一种选自由式Ⅳa、式Ⅳb和式Ⅳc组成的组的结构：
Figure A9719795300121
其中
A4选自由(CR1R2)n、O、S、NR1、SO2NR1、CONR1、CH2NR11、NR1SO2、CH2O、CH2NCOR11和CH2CONR1组成的组；
n=0-5；
m=1-4；
W选自由CO2H、SO3H、PO4H2、四唑和H组成的组；
Z为CO或(CR1R2)n；
R1和R2独立选自由下列基团组成的组：H；烷基；烯基；炔基；环烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂环；可选被环烷基、环烯基、杂环、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素、芳烷氧基、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基或羧酰胺取代的烷基；
R4选自由H、OR1、SR1、NR1R2、烷基、NZR1、NSO2R11和CO2R1组成的组；
R5和R6独立选自由H、OR1、卤素、烷基和NR1R2组成的组；
R11选自由下列基团组成的组：烷基；烯基；炔基；环烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂环；可选被环烷基、环烯基、杂环、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素、芳烷氧基、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基和羧酰胺取代的烷基。
18·根据权利要求13的VLA-4抑制剂，其中：B是一种式Ⅴa或Ⅴb结构：
Figure A9719795300131
其中
A3选自由NR1、O、S和(CR1R2)r组成的组；
A5选自由SO2R11、COR7和(CR1R2)nR7组成的组；
n=0-5；
m=1-4；
r=0或1；
W选自由CO2H、SO3H、PO4H2、四唑和H组成的组；
P为CO或SO2；
R1和R2独立选自由下列基团组成的组：H；烷基；烯基；炔基；环烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂环；可选被环烷基、环烯基、杂环、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素、芳烷氧基、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基或羧酰胺取代的烷基；
R7选自由下列基团组成的组：H；芳基；取代的芳基；芳烷基；烷基；烯基；可选被杂环、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基或卤素取代的烷基；
若R8为H，则R9为R7，或者R8和R9共同构成脯氨酸、硫代脯氨酸或2-甲基哌啶环；
R11选自由下列基团组成的组：烷基；烯基；炔基；环烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂环；可选被环烷基、环烯基、杂环、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素、芳烷氧基、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基和羧酰胺取代的烷基。
19·一种药物组合物，该组合物含有
(a)权利要求1或2的细胞粘连抑制剂，其含量是有效预防、抑制或阻止细胞粘连所需的；和
(b)一种药学上可接受的载体。
20·根据权利要求2的VLA-4抑制剂，其中所述的抑制剂具有约1pM至约10μM的IC50，该IC50由VLA-4直接结合分析法测量得到。
21·根据权利要求20的VLA-4抑制剂，其中所述的抑制剂具有约1pM至约100nM的IC50。
22·根据权利要求21的VLA-4抑制剂，其中所述的抑制剂具有约1pM至约10nM的IC50。
23·一种将具有Ⅱb/Ⅲa抑制活性的第一种化合物转化为不同的第二种化合物的方法，所述第一种化合物包含一个Ⅱb/Ⅲa特异性决定因子和一个整合素骨架，所述特异性决定因子包含一个苯基脒部分或碱性官能团，所述第二种化合物能够干扰哺乳动物VLA-4细胞粘连，且不显著地抑制以Ⅱb/Ⅲa为基础的细胞粘连，所述的方法包括下列步骤：
a)鉴别所述第一种化合物的特异性决定因子中苯基脒部分，或者如果没有苯基脒存在的话，通过在对位取向产生虚拟的键，并除去不需要的键，将所述特异性决定因子中碱性官能团转化为一个虚拟的苯基脒部分；
b)除去步骤a)中鉴别出来的苯基脒部分，并用一个VLA-4特异性决定因子取代所述部分，从而生成第二种化合物。
24·权利要求23的方法，进一步包括在所述特异性决定因子处或邻近其位置插入一个附加的基团的步骤，以赋予所述第二种化合物所需的特征。
25·权利要求24的方法，其中所述的附加基团是亚甲基。
26·权利要求24的方法，进一步包括修饰该第二种化合物的步骤，以改变所述化合物的VLA-4活性。
27·一种用于治疗与细胞粘连有关的疾病的药物组合物的制备方法，所述方法包括下列步骤：
a)提供具有Ⅱb/Ⅲa抑制活性的第一种化合物，所述第一种化合物包含(ⅰ)一个Ⅱb/Ⅲa特异性决定因子，所述特异性决定因子包含一个苯基脒部分或一个碱性氮官能团，和(ⅱ)一个整合素骨架；
b)除去所述Ⅱb/Ⅲa特异性决定因子，并用一个VLA-4特异性决定因子取代之，从而生成具有VLA-4抑制活性的第二种化合物；和
c)将所述第二种化合物与一种药学上可接受的载体结合，从而制得药物组合物。
28·由权利要求的方法制得的药物组合物。
29·权利要求27的方法，进一步包括将所述药物组合物以商业数量制备的步骤。
30·一种治疗哺乳动物与细胞粘连有关的疾病的方法，该方法包括将一种治疗有效量的具有式Ⅰ结构的化合物对所述哺乳动物给药的步骤，该化合物能够干扰VLA-4活性，
A-B(Ⅰ)
其中A是一个VLA-4特异性决定因子，该决定因子不赋予显著的Ⅱb/Ⅲa活性，B包含一个整合素骨架。
31·权利要求30的治疗方法，其中B包含一个来源于具有Ⅱb/Ⅲa活性的化合物的整合素骨架。
32·权利要求31的方法，其中B选自由表2中化合物的整合素骨架组成的组。
33·权利要求31的方法，其中B是一种化合物，选自由式Ⅱa、式Ⅱb和式Ⅱc组成的组： 其中
A1选自由NR1、O、S、(CR1R2)r和N[(CR1R2)m(C=Y)A2R1]组成的组；
A2选自由O、NR2、S和(CR1R2)r组成的组；
A3选自由NR1、O、S和(CR1R2)r组成的组；
X选自由H2、O和S组成的组；
Y为H2或O；
r=0或1；
n=0-5；
m=1-4；
W选自由CO2H、SO3H、PO4H2、四唑和H组成的组；
Z为CO或(CR1R2)n；
U选自由COR12、(CR1R2)nR12和SO2R11组成的组；
R1和R2独立选自由下列基团组成的组：H；烷基；烯基；炔基；环烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂环；可选被环烷基、环烯基、杂环、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素、芳烷氧基、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基和羧酰胺取代的烷基；
R3为R1或氨基酸侧链；
R5和R6独立选自由H、OR1、卤素、烷基、SR1、NZR12和NR1R2组成的组；
R11选自由下列基团组成的组：烷基；烯基；炔基；环烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂环；可选被环烷基、环烯基、杂环、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素、芳烷氧基、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基和羧酰胺取代的烷基；
R12选自由下列基团组成的组：H；烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂环；可选被环烷基、杂环、烷氧基、羟基、卤素、芳烷氧基、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、羧酰胺取代的烷基；芳烷氧基。
34·权利要求31的方法，其中B是一种化合物，选自由式Ⅲa、式Ⅲb和式Ⅲc组成的组：
其中
n=0-5；
m=1-4；
q=1或2；
r=0或1；
Y为H2或O；
W选自由CO2H、SO3H、PO4H2、四唑和H组成的组；
Z为CO或(CR1R2)n；
R1和R2独立选自由下列基团组成的组：H；烷基；烯基；炔基；环烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂环；可选被环烷基、环烯基、杂环、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素、芳烷氧基、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基或羧酰胺取代的烷基；
R7选自由下列基团组成的组：H；芳基；取代的芳基；芳烷基；烷基；烯基；可选被杂环、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基或卤素取代的烷基；
R10选自由R2、NHSO2R11、NH2、OR2和NHZR12组成的组；
R12选自由下列基团组成的组：H；烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂环；可选被环烷基、杂环、烷氧基、羟基、卤素、芳烷氧基、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基或羧酰胺取代的烷基；或芳烷氧基；
R13为H或-CH2(CH2)mCH2-；
R2和R7可以可选地共同构成-(CH2)m-；
R2和R10可以可选地共同构成-(CH2)m-；
R11选自由下列基团组成的组：烷基；烯基；炔基；环烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂环；可选被环烷基、环烯基、杂环、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素、芳烷氧基、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基或羧酰胺取代的烷基；
Q为(CR1R2)r或NR12。
35·权利要求31的方法，其中该抑制剂选自由表3中化合物组成的组。
36·权利要求31的方法，其中该化合物选自由表1中化合物组成的组。
37·权利要求31的方法，其中的A选自由下列基团组成的组：烷基；可选被N-烷基或N-芳基氨基取代的脂族酰基；芳酰基；杂环酰基；烷基或芳基磺酰基；可选被芳基取代的芳烷基羰基；杂环烷基羰基；烷氧基羰基；芳烷氧基羰基；可选与芳基稠合的环烷基羰基；杂环烷氧基羰基；烷基氨基羰基；可选被双(烷基磺酰)氨基、烷氧基羰基氨基或烯基取代的芳基氨基羰基和芳烷基氨基羰基；烷基磺酰基；芳烷基磺酰基；芳基磺酰基；可选与芳基稠合的环烷基磺酰基；杂环基磺酰基；杂环基烷基磺酰基；芳烷氧基羰基；芳氧基羰基；环烷氧基羰基；杂环氧基羰基；杂环基烷氧基羰基；可选被芳基取代的单或二烷基氨基羰基；(烷基)(芳烷基)氨基羰基；单或二芳烷基氨基羰基；单或二芳基氨基羰基；(芳基)(烷基)氨基羰基；单或二环烷基氨基羰基；杂环基氨基羰基；杂环基烷基氨基羰基；(烷基)(杂环基)氨基羰基；(烷基)(杂环基烷基)氨基羰基；(芳烷基)(杂环基)氨基羰基；(芳烷基)(杂环基烷基)氨基羰基；可选被芳基取代的烯酰基；可选被芳基取代的烯基磺酰基；可选被芳基取代的炔酰基；可选被芳基取代的炔基磺酰基；环烯基羰基；环烯基磺酰基；环烷基烷酰基；环烷基磺酰基；芳基芳酰基；二芳基磺酰基；烷氧基磺酰基；芳烷氧基磺酰基；烷基氨基磺酰基；芳氧基磺酰基；芳基氨基磺酰基；N-芳基脲取代的烷酰基；N-芳基脲取代的烷基磺酰基；环烯基取代的羰基；环烯基取代的磺酰基；可选被芳基取代的烯氧基羰基；可选被芳基取代的烯氧基磺酰基；可选被芳基取代的炔氧基羰基；可选被芳基取代的炔氧基磺酰基；可选被芳基取代的烯基-或炔基-氨基羰基；可选被芳基取代的烯基-或炔基-氨基磺酰基；酰氨基取代的烷酰基；酰氨基取代的烷基磺酰基；氨基羰基取代的烷酰基；氨甲酰基取代的烷酰基；氨甲酰基取代的烷基磺酰基；杂环基烷酰基；杂环基氨基磺酰基；羧基烷基取代的芳烷酰基；羧基烷基取代的芳烷基磺酰基；氧碳环稠合的芳酰基；氧碳环稠合的芳基磺酰基；杂环基烷酰基；N’,N’-烷基，芳基肼基羰基；芳氧基取代的烷酰基和杂环基烷基磺酰基；烯基、炔基、环烷基、芳基稠合的环烷基、环烯基、芳基、芳基取代的烷基、芳基取代的烯基或炔基、环烷基取代的烷基、环烯基取代的环烷基、二芳基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳基取代的烷氧基、芳基取代的烯氧基或炔氧基、烷基氨基、烯基氨基或炔基氨基、芳基取代的烷基氨基、芳基取代的烯基氨基或炔基氨基、芳氧基、芳基氨基、N-烷基脲取代的烷基、N-芳基脲取代的烷基、烷基羰基氨基取代的烷基、氨基羰基取代的烷基、杂环基、杂环基取代的烷基、杂环基取代的氨基、羧基烷基取代的芳烷基、氧碳环稠合的芳基和杂环基烷基。
38·根据权利要求37的方法，其中的A选自由下列基团组成的组：烷基；可选被N-烷基或N-芳基酰氨基取代的脂族酰基；芳酰基；杂环酰基；烷基及芳基磺酰基；可选被芳基取代的芳烷基羰基；杂环烷基羰基；烷氧基羰基；芳烷氧基羰基；可选与芳基稠合的环烷基羰基；杂环烷氧基羰基；烷基氨基羰基；可选被双(烷基磺酰)氨基、烷氧基羰基氨基或烯基取代的芳基氨基羰基和芳烷基氨基羰基。
39·根据权利要求38的方法，其中的A选自由下列基团组成的组：脂族酰基、芳酰基、芳烷基羰基、杂环基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基和杂环烷基羰基。
40·根据权利要求39的方法，其中的A选自由下列基团组成的组：(N-Ar’-脲)-对位取代的芳烷基羰基、(N-Ar’-脲)-对位取代的芳烷基和(N-Ar’-脲)-对位取代的芳基。
41·根据权利要求40的方法，其中的A选自由下列基团组成的组：(N-Ar’-脲)-对位取代的苯甲基羰基、(N-Ar’-脲)-对位取代的苯甲基和(N-Ar’-脲)-对位取代的苯基。
42·权利要求31的方法，其中：
B是一种结构，选自由式Ⅳa、式Ⅳb和式Ⅳc组成的组：其中
A4选自由(CR1R2)n、O、S、NR1、SO2NR1、CONR1、CH2NR11、NR1SO2、CH2O、CH2NCOR11和CH2CONR1组成的组；
n=0-5；
m=1-4；
W选自由CO2H、SO3H、PO4H2、四唑和H组成的组；
Z为CO或(CR1R2)n；
R1和R2独立选自由下列基团组成的组：H；烷基；烯基；炔基；环烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂环；可选被环烷基、环烯基、杂环、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素、芳烷氧基、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基或羧酰胺取代的烷基；
R4选自由H、OR1、SR1、NR1R2、烷基、NZR1、NSO2R11和CO2R1组成的组；
R5和R6独立选自由H、OR1、卤素、烷基和NR1R2组成的组；
R11选自由下列基团组成的组：烷基；烯基；炔基；环烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂环；可选被环烷基、环烯基、杂环、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素、芳烷氧基、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基和羧酰胺取代的烷基。
43·权利要求31的方法，其中：
B是一种式Ⅴa或Ⅴb结构：
Figure A9719795300211
其中
A3选自由NR1、O、S和
Figure A9719795300212
组成的组；
A5选自由SO2R11、COR7和(CR1R2)nR7组成的组；
n=0-5：
m=1-4；
r=0或l；
W选自由CO2H、SO3H、PO4H2、四唑和H组成的组；
P为CO或SO2；
R1和R2独立选自由下列基团组成的组：H；烷基；烯基；炔基；环烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂环；可选被环烷基、环烯基、杂环、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素、芳烷氧基、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基或羧酰胺取代的烷基；
R7选自由下列基团组成的组：H；芳基；取代的芳基；芳烷基；烷基；烯基；可选被杂环、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基或卤素取代的烷基；
若R8为H，则R9为R7，或者R8和R9共同构成一个可选被羟基、-OR1、-N1R1R2、-SR1、SO2R11、-SOR11取代的4-7元环；
R11选自由下列基团组成的组：烷基；烯基；炔基；环烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂环；可选被环烷基、环烯基、杂环、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素、芳烷氧基、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基和羧酰胺取代的烷基。
44·一种Ⅱb/Ⅲa抑制剂，该抑制剂包含一种具有式Ⅱ结构的化合物：
X-Y
其中X包含一个Ⅱb/Ⅲa特异性决定因子，该决定因子不赋予显著的VLA-4活性，Y包含一个来源于一种VLA-4抑制剂的整合素骨架。
45·权利要求44的Ⅱb/Ⅲa抑制剂，其中的Y包含一个下式的肽类：
Figure A9719795300221
其中A是任意如表2所例举的Ⅱb/Ⅲa特异性决定因子；
A3选自由NR1、O、S和(CR1R2)r组成的组；
A5选自由SO2R11、COR7和(CR1R2)nR7组成的组；
n=0-5；
m=1-4；
r=0、1；
W选自由CO2H、SO3H、PO4H2、四唑和H组成的组；
P选自由CO、SO2组成的组；
R1和R2独立选自由下列基团组成的组：H；烷基；烯基；炔基；环烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂环；可选被环烷基、环烯基、杂环、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素、芳烷氧基、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基或羧酰胺取代的烷基；
R7选自由下列基团组成的组：H；芳基；取代的芳基；芳烷基；烷基；烯基；可选被杂环、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基或卤素取代的烷基；
R15和R16独立为H或甲基；
R11选自由下列基团组成的组：烷基；烯基；炔基；环烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂环；可选被环烷基、环烯基、杂环、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素、芳烷氧基、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基和羧酰胺取代的烷基。
46·一种Ⅱb/Ⅲa抑制剂的制备方法，该方法包括下列步骤：
a)提供一种VLA-4抑制剂，该抑制剂包含一个VLA-4特异性决定因子和一个整合素骨架；
b)用一个Ⅱb/Ⅲa特异性决定因子取代所述VLA-4特异性决定因子，从而生成一种具有Ⅱb/Ⅲa抑制活性的化合物。
47·权利要求46的方法，其中步骤a)中的整合素骨架是一种肽类。
48·一种治疗与Ⅱb/Ⅲa细胞粘连有关的疾病的方法，该方法包括将含有有效量的权利要求44的抑制剂的组合物对哺乳动物给药。
49·一种药物组合物，该组合物含有权利要求44的化合物和一种药学上可接受的载体。
50·一种细胞粘连抑制剂，选自表1中的化合物。
51·一种药物组合物，该组合物含有一种或多种权利要求50的抑制剂和一种药学上可接受的载体。
52·权利要求30的方法，其中所述的与细胞粘连有关的疾病是哮喘或成人呼吸窘迫综合征。
53·权利要求30的方法，其中所述的与细胞粘连有关的疾病是多发性硬化。
54·权利要求30的方法，其中所述的与细胞粘连有关的疾病是糖尿病。
55·权利要求30的方法，其中所述的与细胞粘连有关的疾病是一种炎症或自体免疫疾病。
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