EA005526B1 - Ингибиторы клеточной адгезии - Google Patents

Ингибиторы клеточной адгезии Download PDF

Info

Publication number
EA005526B1
EA005526B1 EA199900162A EA199900162A EA005526B1 EA 005526 B1 EA005526 B1 EA 005526B1 EA 199900162 A EA199900162 A EA 199900162A EA 199900162 A EA199900162 A EA 199900162A EA 005526 B1 EA005526 B1 EA 005526B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
substituted
alkyl
mmol
aryl
radical
Prior art date
Application number
EA199900162A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199900162A1 (ru
Inventor
Зонгли Зенг
Кэрол Л. Энзингер
Стивен П. Адамс
Original Assignee
Байоджен, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Байоджен, Инк. filed Critical Байоджен, Инк.
Publication of EA199900162A1 publication Critical patent/EA199900162A1/ru
Publication of EA005526B1 publication Critical patent/EA005526B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/60—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/12—1,5-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,5-benzodiazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/107—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with two aryl or substituted aryl radicals attached in positions 2 and 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/502—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые эффективно ингибируют и предотвращают клеточную адгезию и патологии, опосредованные клеточной адгезией. Это изобретение относится также к фармацевтическим препаратам, содержащим указанные соединения, и к способам их использования для ингибирования и предотвращения клеточной адгезии и патологий, опосредованных клеточной адгезией. Соединения и фармацевтические композиции по данному изобретения можно использовать в качестве терапевтических или профилактических средств. Они особенно пригодны для лечения многих воспалительных и аутоиммунных заболеваний.

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые можно эффективно использовать для ингибирования, изменения или предотвращения клеточной адгезии и патологий, опосредованных клеточной адгезией. Данное изобретение относится также к способам идентификации новых соединений, обладающих требуемым действием, к фармацевтическим препаратам, содержащим эти соединения, и к способам их применения для ингибирования и предотвращения клеточной адгезии и патологий, опосредованных клеточной адгезией. Соединения и фармацевтические композиции по данному изобретению можно использовать в качестве терапевтических или профилактических средств. Они особенно пригодны для лечения многих воспалительных и аутоиммунных заболеваний.
Клеточная адгезия - это процесс соединения клеток друг с другом, их перемещения к конкретной мишени или локализации во внеклеточном матриксе. Клеточная адгезия представляет собой один из главных механизмов, лежащих в основе многочисленных биологических явлений. Например, этот процесс имеет непосредственное отношение к сцеплению кроветворных клеток с эндотелиальными клетками и к последующей миграции этих кроветворных клеток из кровеносных сосудов к очагу воспаления. Таким образом, клеточная адгезия является причиной многих заболеваний, в частности воспалительных и иммунных реакций у млекопитающих.
Исследования молекулярной основы клеточной адгезии позволили установить, что межклеточное взаимодействие и взаимодействие между клетками и матриксом опосредовано макромолекулами клеточной мембраны, которые известны как молекулы или рецепторы клеточной адгезии. Например, белки, входящие в суперсемейство интегринов, являются основными медиаторами адгезионного взаимодействия между кроветворными клетками и их микроокружением (М.Е. Нет1ег, УЪА Рго!етз ίη 1йе 1п1сдг1п ЕатПу: 81гис1игс5. Еипсйопз, апб Тйей Во1е оп ЪеикосуКз. Апп. Кеу. 1ттипо1., 8, р. 365 (1990)). Интегрины представляют собой нековалентные гетеродимерные комплексы, состоящие из двух субъединиц, именуемых α и β. В настоящее время известно по крайней мере 16 разных α-субъединиц (α1-α9, α-Ь, αМ, α-Ό, α-Χ, αΙΙΒ, α-У и α-Е) и по крайней мере 9 разных β-субъединиц (β1-β9). Молекулы интегринов относятся к одному из подсемейств в зависимости от типа α- и β-субъединиц.
Интегрин α4β1, который известен также как очень поздний антиген активации-4 (УЪА-4) или СО496/СО29, является мембранным рецептором лейкоцита, который участвует в целом ряде процессов, представляющих собой клеточную адгезию и адгезию между клеткой и матриксом (М.Е. Нет1ег, Апп. Неу. 1ттипо1., 8, р. 365 (1990)). Он является рецептором мембранного белка эндотелиальных клеток, индуцируемого цитокином, молекулы адгезии васкулярных клеток-1 (УСАМ-1), а также фибронектина внеклеточного матрикса (ΕΝ) (Виедд е! а1., 1. Се11 Вю1., 177, р. 179 (1991); Уау пег е! а1., 1. Се11 Вю1., 105, р. 1873 (1987); Кгатег е! а1., 1. Вю1. Сйет., 264, р. 4684 (1989); ОеЫзеп е! а1., 8с1епсе, 24, р. 1228 (1988)). Известно, что моноклональные антитела против УЪА-4 (тАЬ) ингибируют адгезию, опосредованную УЪА-4, как ш уйго, так и ш у|уо (Еегдизоп е! а1., Ргос. №111. Асаб. 8ск, 88, р. 8072 (1991); Еегдизоп е! а1., 1. 1ттипо1., 150, р. 1172 (1993)). Результаты экспериментов, выполненных ш у|уо, показывают, что ингибирование адгезии, опосредованной УЪА-4, позволяет предотвратить, подавить или изменять целый ряд воспалительных и аутоиммунных заболеваний. (В.Ъ. ЪоЬЬ е! а1., Тйе Ра!йорйузю1одю Во1е о£ α4 1п!едпп5 1п Ушо, 1. С1ш. 1пуез!., 94, рр. 1722-28 (1994)).
Другой интегрин αΙΦβΙΙΐΗ (11Ь/111а) чаще всего встречается в мембране тромбоцитов. Юпшпдз, е! а1., 1. Вю1. Сйет., 257, р. 10458 (1982). Нормальное функционирование тромбоцитов зависит от адгезионного взаимодействия гликопротеинов, таких как интегрин ПЬ8Ша. 1. НаЮдег, А1йего5с1его515 ВеУ1еетз, 21, рр. 165-86 (1990). Таким образом, ингибирование такого взаимодействия является одним из методов борьбы с образованием тромбов или агрегацией тромбоцитов. Известен ряд соединений, способных ингибировать связывание интегринов αΙ^βΙΙ^ с их природными лигандами и, как следствие этого, регулировать нарушения в человеческом организме, обусловленные гипертромботическим состоянием.
Соединения, способные ингибировать ПЬ/Ша, описаны в нижеследующих патентах и заявках на патент СВ 2 271 567 А; СВ 2 292 558 А; ЕР 0 645 376 А1; ЕР 0 668 278 А1; ЕР 0 608 759 А2; ЕР 0 635 492 А1; УО 94/22820; И8 5,340,798 и УО 94/09029; И8 5,256,812, ЕР 0 381 033 и И8 5,084,466; УО 94/18981; УО 94/01396 и И8 5,272,162; УО 94/21602; УО 94/22444; УО 94/29273; УО 95/18111; УО 95/18619; УО 95/25091; УО 94/18162; И8 5,220,050 и УО 93/16038; И8 4,879,313 и ЕР 0 352 249 В1; УО 93/16697, И8 5,227,490, ЕР 0 478 363 А2, И8 5,229,616 и УО 94/12181; И8 5,258,398 и УО 93/11759; УО 93/08181 и ЕР 0 537 980 А1; УО 93/09133; ЕР 0 530 505 В1; ЕР 0 566 919 А1; ЕР 0 540 334 В1; ЕР 0 560 730 А2; УО 93/10091, ЕР 0 542 363 А2 и УО 93/14077; ЕР 0 505 868 В1; ЕР 0 614 664 А1; И8 5,358,956; И8 5,334,596 и УО 94/26745; УО 94/12478; УО 94/14776; УО 93/00095; УО 93/18058, УО 93/07867, И8 5,239,113, И8 5,344,957 и ЕР 0 542 708 А1; УО 94/22825; И8 5,250,679 и УО 93/08174; И8 5,084,466; ЕР 0 668 278 А1; И8 5,264,420; УО 94/08962; ЕР 0 529 858; И8 5,389,631; УО 94/08577; ЕР 0 632 016; ЕР 0 503 548; ЕР 0 512 831 и УО 92/19595; УО 93/22303; ЕР 0 525 629; ЕР 0 604 800; ЕР 0 587 134; ЕР 0 623 615; ЕР 0 655 439; И8 5,446,056 и УО 95/14682; И8 5.399,585; УО 93/12074; ЕР 0 512 829; ЕР 0 372 486 и И8 5,039,805; ЕР 0 632 020 и И8 5,494,922; И8 5.403.836; УО 94/22834; УО 94/21599; ЕР 0 478 328; УО 94/17034, УО 96/20192, УО 96/19223, УО 96/19221, УО 96/19222, ЕР 727425, ЕР 478362,
- 1 005526
ЕР 478363, И8 5,272,158, И8 5,227,490, И8 5,294,616, И8 5,334,596, ЕР 645376, ЕР 711770, И8 5,314,902, АО 94/00424, И8 5,523,302, ЕР 718287, ΌΕ 4446301, АО 96/22288, АО 96/29309, ЕР 719775, ЕР 635492, АО 96/16947, И8 5,602,155, АО 96/38426, ЕР 712844, И8 5,292,756, АО 96/37482, АО 96/38416, АО 96/41803, АО 97/11940.
Все эти патенты и заявки на патент полностью включены в это описание изобретения в качестве ссылки.
Чтобы идентифицировать минимальную активную аминокислотную последовательность, необходимую для связывания УЪА-4, Комория и др. (Котопуа е( а1.), синтезировали ряд перекрывающихся пептидов на основе аминокислотной последовательности области С8-1 (область связывания УЪА-4) определенного вида фибронектина. (ТНе М1шта1 Еххепйй 8сс.|испес £ог а Ма)ог Се11 Туре-8рес1йс АбНехюп 8Не (С81) АйЫп (Не А11егпайуе1у 8рНсеб Туре III Соппесбпд 8едшеп( Эоташ о£ ИЬгопесйп 1х ЪеисшеАхрагйс Ас1б-Уа1ше, 1. Вю1. СНет., 266(23), рр. 15075-79 (1991)). Они идентифицировали пептид, состоящий из 8 аминокислот, С1и-11е-Ъеи-Ахр-Уа1-Рго-8ег-ТНг, а также два перекрывающихся пентапептида меньшего размера, 61и-11е-Ъеи-Ахр-Уа1 и Ъеи-Ахр-Уа1-Рго-8ег, оказывающих ингибирующее действие на клеточную адгезию, опосредованную фибронектином. Эти результаты показывают, что трипептид ЪеиАхр-Уа1 представляет собой минимальную последовательность, влияющую на клеточную адгезию. Вслед за этим было установлено, что Ъеи-Ахр-Уа1 связывается только с лимфоцитами, экспрессирующими активированную форму УЬЛ-4, что вызвало сомнения в эффективности такого пептида ίη у1уо (Е.А. Ааупег е! а1., Асбуайоп-ОерепбеШ Весодшйоп Ьу Нета1оро1ейс Се11х о£ (Не ЪЭУ 8ес.|иепсе ίη (Не У Ведюп о£ Е1Ьгопесйп, 1. Се11. Вю1., 116(2), рр. 489-497 (1992)). Однако впоследствии было продемонстрировано, что некоторые более крупные пептиды, содержащие последовательность ЪЭУ, проявляют активность ш у1уо (Т.А. Еегдихоп е( а1., Т\го 1п(едпп Вшбшд Рерйбех АЬгода1е Т-се11-Меб1а1еб 1ттипе Вехропхех 1п У1уо, Ргос. №1(1. Асаб. 8сг И8А, 88, рр. 8072-76 (1991); и 8.М. АаН1 е1 а1., 8уп(НеНс Е1Ьгопесбп Рерйбех Зирргехх Аг(НгШх ш Ва1х Ьу 1п1еггирйпд Ееикосу1е АбНехюп апб ВесгийтеШ, 1. С1ш. 1пуех1., 94, рр. 655-62 (1994)).
Кроме того, описан циклический пентапептид, Агд-Сух-Ахр-ТРго-Сех (где ТРго обозначает 4тиопролин), который способен ингибировать адгезию УЪА-4 и УЪА-5 с фибронектином (см., например, Ό.Μ. №\\Ип е1 а1., А Ыоуе1 Сусйс РегКарерНбе 1п1иЫ(х α4β 1 апб α5β 1 1п1едгш-теб1а1еб Се11 АбНехюп, 1. Вю1. СНет., 268(27), рр. 20352-59 (1993); и публикацию РСТ/и891/04862). Этот пентапептид создан на основе трипептидной последовательности Агд-О1у-Ахр, выделенной из фибронектина, которая является общим фрагментом в сайте узнавания для нескольких белков внеклеточного матрикса.
В одновременно рассматриваемой заявке на патент США № 08/376372, включенной в настоящее описание изобретения в качестве ссылки, приведены примеры других ингибиторов УЪА-4. В этой заявке описываются линейные пептидильные соединения, содержащие Ь-аминокислоты, которые оказывают ингибирующее действие на клеточную адгезию. В заявках на международный патент АО 94/15958 и АО 92/00995, которые включены в настоящее описание изобретения в качестве ссылки, описываются циклический пептид и пептидоподобные соединения, ингибирующие клеточную адгезию. В заявках на международный патент АО 93/08823 и АО 92/08464 (включенных в настоящее описание изобретения в качестве ссылки) рассматриваются гуанидинил-, мочевина- и тиомочевинасодержащие соединения, ингибирующие клеточную адгезию. В патенте США № 5260277, который также включен в настоящее описание изобретения в качестве ссылки, описываются гуанидинильные соединения, модулирующие клеточную адгезию.
Несмотря на достижения в этой области, по-прежнему существует потребность в сильнодействующих ингибиторах клеточной адгезии, а именно в сильнодействующих ингибиторах клеточной адгезии, опосредованной УЪА-4 или 11Ь/111а. Такие ингибиторы должны иметь небольшой размер, чтобы их можно было вводить пероральным путем. Эти соединения были бы весьма полезны для лечения, изменения, профилактики или подавления различных патологий, опосредованных клеточной адгезией и связыванием УЪА-4 или 11Ь/111а.
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, ингибирующим клеточную адгезию, в частности, связывание лигандов с УЪА-4. Эти соединения позволяют эффективно ингибировать, предотвращать и подавлять клеточную адгезию, опосредованную УЪА-4, и лечить болезни, обусловленные такой адгезией, например воспалительные и иммунные реакции. Соединения по настоящему изобретению можно использовать отдельно или в сочетании с другими терапевтическими или профилактическими средствами для ингибирования, изменения, предотвращения или подавления клеточной адгезии.
Таким образом, настоящее изобретение относится к новым соединениям, препаратам и методам, которые можно использовать в процессе исследования, диагностики, лечения и профилактики болезней и поражений, обусловленных клеточной адгезией, которые включают, но не ограничиваются ими, такие заболевания, как артрит, астма, аллергия, респираторный дистресс-синдром взрослых, сердечнососудистые заболевания, тромбоз или опасная агрегация тромбоцитов, отторжение трансплантатов, онкологические заболевания, псориаз, рассеянный склероз, воспаление центральной нервной системы, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, гломерулярный нефрит и воспалительные заболевания почек, диабеты, воспаление глаз (например, увеит), атеросклероз, воспалительные и аутоиммунные забо
- 2 005526 левания. Это изобретение относится также к фармацевтическим препаратам, содержащим ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной УЪА-4, и к способам применения соединений и композиций по данному изобретению для ингибирования клеточной адгезии. В соответствии с одним вариантом осуществления данного изобретения предусмотрено эффективное использование новых соединений, композиций и способов для лечения воспалительных и иммунных заболеваний. Настоящее изобретение относится также к способам получения соединений и промежуточных продуктов, необходимых для осуществления этих способов. Таким образом, настоящее изобретение относится к ингибиторам клеточной адгезии, которые представляют собой соединение формулы (I)
где А обозначает детерминанту специфичности, которая не придает значительную 11Ь/111а активность. Настоящее изобретение, в частности, относится к соединению формулы (I), ингибирующему УЪА-4 и имеющему клеточный каркас интегрина, полученный из соединения, обладающего 11Ь/111а активностью. Предпочтительные ингибиторы УЪА-4 приведены в табл. 1, 2 и 3. Помимо этого, настоящее изобретение относится к способам получения ингибиторов клеточной адгезии путем удаления детерминанты специфичности 11Ь/111а из ингибитора 11Ь/111а и замены указанной детерминанты специфичности детерминантой специфичности УЪА-4 с получением нового, ранее не известного ингибитора УЪА-4.
Способы получения ингибиторов клеточной адгезии, в частности, включают стадию получения первого соединения, ингибирующего 11Ь/111а. Первое соединение содержит детерминанту специфичности 11Ь/111а, имеющую основную азотсодержащую функциональную группу, которая, например, может быть фениламидиновой частью, и клеточный каркас интегрина. Из этого соединения удаляют фениламидиновую часть, или, если она отсутствует, как это имеет место, например, в том случае, когда азотсодержащей функциональной группой является пиперидин или бензиламин, создают фантомную фениламидиновую часть, для чего образуют фантомные связи в параориентации и удаляют ненужные связи, как это более подробно описывается ниже, с последующим удалением фантомной части. Фениламидиновую часть затем заменяют детерминантой специфичности УЪА-4, создавая таким образом второе соединение, которое имеет детерминанту специфичности УЪА-4 и клеточный каркас интегрина и обладает УЪА-4 активностью. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления этого изобретения желательно ввести дополнительную группу в месте соединения клеточного каркаса интегрина с детерминантой специфичности или рядом с ним, чтобы сообщить данному соединению требуемые характеристики. Такие характеристики хорошо известны специалистам в этой области и могут включать, например, пластичность или структурные модификации, изменяющие активность соединения. Можно использовать любые приемлемые дополнительные группы, которые известны специалистам в этой области. К предпочтительным группам относятся, но не ограничиваются ими, карбонил, карбоксамид, простой эфир, азот, кислород, сульфид, амид серы и метилен.
В соответствии с другими вариантами осуществления этого изобретения вышеописанный способ можно использовать для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения состояний, обусловленных клеточной адгезией. Для этого вышеописанными способами получают ингибиторы УЪА-4 и смешивают их с фармацевтически приемлемыми носителями, наполнителями, добавками, стабилизаторами и т. д. В объем настоящего изобретения входят также композиции, содержащие соединения по данному изобретению в сочетании с другими активными реагентами. Такие композиции подробно описывают ниже.
Некоторые варианты осуществления данного изобретения относятся к способам лечения у млекопитающих болезней, обусловленных клеточной адгезией, которые заключаются в том, что нуждающемуся субъекту вводят терапевтически эффективное количество композиции. Такие способы лечения наиболее пригодны для людей, хотя с их помощью можно лечить и других млекопитающих.
Благодаря относительно небольшому размеру соединений по настоящему изобретению, они особенно пригодны для перорального введения в твердой форме, жидкой форме и в виде суспензии.
В нижеследующем описании изобретения рассмотрены дополнительные отличительные особенности и преимущества настоящего изобретения, которые будут очевидны из описания изобретения или в результате его практического осуществления. Цели и преимущества настоящего изобретения достигаются с помощью способов и композиций, представленных в описании и формуле изобретения.
Подробное описание изобретения
Определения
В описании изобретения использованы нижеследующие аббревиатуры:
- 3 005526
Обозначение
Ас
Вп
Вос
Ви
Οϋζ
Су
СуМ
ΌΙΡΕΑ
ΕΌΟ
НОВТ
1-ату1
Ι-Рп
1-Рг
Ме
Реагент или его часть ацетил бензил трет-бутоксикарбонил бутил карбобензилокси циклолгексил циклогексилметил диизопропилэтиламин
1-(3-диэтиламинопропил)3-этилкарбодиимид гидрат 1-гидроксибензотриазола изоамил изопентил изопропил метил
2-МРиВА 4-(Ы'-(2-метилфенил)мочевина) фенилметиламино
2-МРИРА 4-(Ы'-(2-метилфенил)мочевина) фенилацетил
ΝΜΡ Ν-метилпирролидинон
ΝΜΜ Ν-метилморфолин
Р11 фенил
РИРА 4-(№-фенилмочевина)фенилацетил §ц сукцинимидил
ТВТи тетрафторборат 2-(1Н-бензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3-тетраметилурония
ТЕА триэтиламин
ТРА трифторуксусная кислота
ТНАМ трис(гидрокси)метиламинометан
Определения
Термин алкил, используемый отдельно или в сочетании, означает алкильный радикал с прямой или разветвленной цепью, имеющий 1-10, предпочтительно 1-6 и более предпочтительно 1-4 атома углерода. Примерами таких радикалов являются, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил, гексил, децил и тому подобные.
Термин алкенил, используемый отдельно или в сочетании, означает алкенильный радикал с прямой или разветвленной цепью, имеющий 2-10, предпочтительно 2-6 и более предпочтительно 2-4 атома углерода. Примерами таких радикалов являются, но не ограничиваются ими, этенил, Е- и Ζ-пропенил, изопропенил, Е- и Ζ-бутенил, Е и Ζ-изобутенил, Е и Ζ-пентенил, деценил и тому подобные.
Термин алкинил, используемый отдельно или в сочетании, означает алкинильный радикал с прямой или разветвленной цепью, имеющий 2-10, предпочтительно 2-6 и более предпочтительно 2-4 атома углерода. Примерами таких радикалов являются, но не ограничиваются ими, этинил (ацетиленил), пропинил, пропаргил, бутинил, гексинил, децинил и тому подобные.
Термин циклоалкил, используемый отдельно или в сочетании, означает циклический алкильный радикал, имеющий 3-12, предпочтительно 3-8 и более предпочтительно 3-6 атомов углерода, который может быть конденсирован с арилом. Примерами таких радикалов являются, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и тому подобные.
Термин циклоалкенил, используемый отдельно или в сочетании, означает циклическое углеродное кольцо, имеющее 4-8, предпочтительно 5 или 6 атомов углерода и одну или несколько двойных связей. Примерами таких циклоалкенильных радикалов являются, но не ограничиваются ими, циклопентенил, циклогексенил, циклопентадиенил и тому подобные.
Термин арил означает карбоциклическую ароматическую группу, выбираемую из группы, включающей фенил, нафтил, инденил, инданил, азуленил, флуоренил и антраценил; или гетероциклическую ароматическую группу, выбираемую из группы, включающей фурил, тиенил, пиридил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5триазинил, 1,3,5-тритианил, индолизинил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, индолинил, бензо[Ь]фуранил, 2,3-дигидробензофуранил, бензо [Ь]тиофенил, 1Н-индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, пиразоло[1,5-с]триазинил и тому подобные.
- 4 005526
Арил, ациклоалкил и ациклоалкенил в соответствии со значением, используемым в этой заявке, могут независимо друг от друга иметь до трех заместителей, которые независимо друг от друга выбирают из группы, включающей галоген, гидроксил, амино, нитро, трифторметил, трифторметокси, алкил, алкенил, алкинил, циано, карбокси, карбоалкокси, Аг'-замещенный алкил, Аг'-замещенный алкенил или алкинил, 1,2-диоксиметилен, 1,2-диоксиэтилен, алкокси, алкенокси или алкинокси, Аг'-замещенный алкокси, Аг'-замещенный алкенокси или алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, Аг'замещенный алкиламино, Аг'-замещенный алкениламино или алкиниламино, Аг'-замещенный карбонилокси, алкилкарбонилокси, алифатический или ароматический ацил, Аг'-замещенный ацил, Аг'замещенный алкилкарбонилокси, Аг'-замещенный карбониламино, Аг'-замещенный амино, Аг'замещенный окси, Аг'-замещенный карбонил, алкилкарбониламино, Аг'-замещенный алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, Аг'-замещенный алкоксикарбониламино, Аг'-оксикарбониламино, алкилсульфониламино, моно- или бис(Аг'-сульфонил)амино, Аг'-замещенный алкилсульфониламино, морфолинокарбониламино, тиоморфолинокарбониламино, Ν-алкилгуанидино, Ν-Аг'-гуанидино, К,К-(Аг', алкил)гуанидино, ^№(Аг',Ат')гуанидино, Ν,Ν-диалкилгуанидино, Ν,Ν,Ν-триалкилгуанидино, Νалкилмочевину, Ν,Ν-диалкилмочевину, Ν-Аг'-мочевину, Ν,Ν-^τ', алкил)мочевину, Н.Н-(Аг')2мочевину. аралкилоксикарбонилзамещенный алкил, аралкиламинокарбонил, тиоарилокси и тому подобные; где Аг аналогичен арилу, но имеет до трех заместителей, выбираемых из группы, включающей галоген, гидроксил, амино, нитро, трифторметил, трифторметокси, алкил, алкенил, алкинил, 1,2-диоксиметилен,
1,2-диоксиэтилен, алкокси, алкенокси, алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, алкилкарбонилокси, алифатический или ароматический ацил, алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, алкилсульфониламино, Ν-алкил или Ν,Ν-диалкилмочевину.
Термин 'аралкил, используемый отдельно или в сочетании, означает арилзамещенный алкильный радикал, где термины алкил и арил имеют указанные выше значения. Примерами приемлемых аралкильных радикалов являются, но не ограничиваются ими, фенилметил, фенэтил, фенилгексил, дифенилметил, пиридилметил, тетразолилметил, фурилметил, имидазолилметил, индолилметил, тиенилпропил и тому подобные.
Термин алкокси, используемый отдельно или в сочетании, означает радикал алкилового простого эфира, где термин алкил имеет указанные выше значения. Примерами приемлемых радикалов алкилового простого эфира являются, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, нбутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и тому подобные.
Термин алкенокси, используемый отдельно или в сочетании, означает радикал формулы алкенил0-, где термин алкенил имеет указанные выше значения, при условии, что этот радикал не является -еноловым простым эфиром. Примерами приемлемых алкеноксирадикалов являются, но не ограничиваются ими, аллилокси, Е- и 2-3-метил-2-пропенокси и тому подобные.
Термин алкинилокси, используемый отдельно или в сочетании, означает радикал формулы алкинил-0-, где термин алкинил имеет указанные выше значения, при условии, что этот радикал не является -иноловым простым эфиром. Примерами приемлемых алкиноксирадикалов являются, но не ограничиваются ими, пропаргилокси, 2-бутинилокси и тому подобные.
Термин тиоалкокси означает тиоэфирный радикал формулы алкил-8-, где алкил имеет указанные выше значения.
Термин алкиламино, используемый отдельно или в сочетании с другими заместителями, означает моно- или диалкилзамещенный аминорадикал (то есть радикал формулы алкил-ΝΗ- или (алкил)2№), где термин алкил имеет указанные выше значения. Примерами приемлемых алкиламинорадикалов являются, но не ограничиваются ими, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, третбутиламино, Ν,Ν-диэтиламино и тому подобные.
Термин алкениламино, используемый отдельно или в сочетании, означает радикал формулы алкенил-ΝΗ- или (алкенил)2№, где термин алкенил имеет указанные выше значения, при условии, что этот радикал не является енамином. Примером таких алкениламинорадикалов является аллиламинорадикал.
Термин алкиниламино, используемый отдельно или в сочетании, означает радикал формулы алкинил-ΝΗ- или (алкинил)2№, где термин алкинил имеет указанные выше значения, при условии, что этот радикал не является амином. Примером таких алкиниламинорадикалов является пропаргиламинорадикал.
Термин арилокси, используемый отдельно или в сочетании, означает радикал формулы арил-0-, где арил имеет указанные выше значения. Примерами арилоксирадикалов являются, но не ограничиваются ими, фенокси, нафтокси, пиридилокси и тому подобные.
Термин ариламино, используемый отдельно или в сочетании, означает радикал формулы арилΝΗ-, где арил имеет указанные выше значения. Примерами ариламинорадикалов являются, но не ограничиваются ими, фениламино(анилидо), нафтиламино, 2-, 3- и 4-пиридиламино и тому подобные.
Термин биарил, используемый отдельно или в сочетании, означает радикал формулы арил-арил-, где термин арил имеет указанные выше значения.
- 5 005526
Термин тиоарил, используемый отдельно или в сочетании, означает радикал формулы арил-8-, где термин арил имеет указанные выше значения. Примером тиоарильного радикала является тиофенильный радикал.
Термин арилконденсированный циклоалкил, используемый отдельно или в сочетании, означает циклоалкильный радикал, который делит два смежных атома с арильным радикалом, где термины циклоалкил и арил имеют указанные выше значения. Примером арилконденсированного циклоалкильного радикала является бензоконденсированный циклобутильный радикал.
Термин алифатический ацил, используемый отдельно или в сочетании, означает радикалы формулы алкил-СО-, алкенил-СО- и алкинил-СО-, полученные из алкан-, алкен- или алкинкарбоновой кислоты, где термины алкил, алкенил и алкинил имеют указанные выше значения. Примерами таких алифатических ацильных радикалов являются, но не ограничиваются ими, ацетил, пропионил, бутирил, валерил, 4-метилвалерил, акрилоил, кротил, пропиолил, метилпропиолил и тому подобные.
Термины ароматический ацил или ароил, используемые отдельно или в сочетании, означают радикал формулы арил-СО-, где термин арил имеет указанные выше значения. Примерами приемлемых ароматических ацильных радикалов являются, но не ограничиваются ими, бензоил, 4галогенбензоил, 4-карбоксибензоил, нафтоил, пиридилкарбонил и тому подобные.
Термин гетероциклоил, используемый отдельно или в сочетании, означает радикалы формулы гетероцикл-СО-, где гетероцикл имеет указанные ниже значения. Примерами приемлемых гетероциклоильных радикалов являются, но не ограничиваются ими, тетрагидрофуранилкарбонил, пиперидинилкарбонил, тетрагидротиофенкарбонил и тому подобные.
Термины морфолинокарбонил' и тиоморфолинокарбонил, используемые отдельно или в сочетании с другими заместителями, означают, соответственно, Ν-карбонилированный морфолино и Νкарбонилированный тиоморфолинорадикал.
Термин алкилкарбониламино, используемый отдельно или в сочетании, означает радикал формулы алкил-СΟNΗ-, где термин алкил имеет указанные выше значения.
Термин алкоксикарбониламино, используемый отдельно или в сочетании, означает радикал формулы алкил-ΟΟΟΝΗ-, где термин алкил имеет указанные выше значения.
Термин алкилсульфониламино, используемый отдельно или в сочетании, означает радикал формулы алкил-8О2МН-, где термин алкил имеет указанные выше значения.
Термин арилсульфониламино, используемый отдельно или в сочетании, означает радикал формулы арил-8Ο2NΗ-, где термин арил имеет указанные выше значения.
Термин Ν-алкилмочевина, используемый отдельно или в сочетании, означает радикал формулы алкил-NΗ-СΟ-NΗ-, где термин алкил имеет указанные выше значения.
Термин Ν-арилмочевина, используемый отдельно или в сочетании, означает радикал формулы арил-ΝΗ-ΟΟ-ΝΗ-, где термин арил имеет указанные выше значения.
Термин галоген означает фтор, хлор, бром и иод.
Термины гетероцикл и гетероциклическое кольцо, используемые отдельно или в сочетании, означают неароматическое 3-10-членное кольцо, имеющее по крайней мере один внутрикольцевой атом Ν, О или 8. Гетероцикл может быть конденсирован с арилом. Гетероцикл может быть также замещен одним-тремя заместителями, которые независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, амино, нитро, трифторметил, трифторметокси, алкил, аралкил, алкенил, алкинил, арил, циано, карбокси, карбоалкокси, Аг'-замещенный алкил, Аг'-замещенный алкенил или алкинил,
1,2-диоксиметилен, 1,2-диоксиэтилен, алкокси, алкенокси или алкинокси, Аг'-замещенный алкокси, Аг'замещенный алкенокси или алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, Аг'-замещенный алкиламино, Аг'-замещенный алкениламино или алкиниламино, Аг'-замещенный карбонилокси, алкилкарбонилокси, алифатический или ароматический ацил, Аг'-замещенный ацил, Аг'-замещенный алкилкарбонилокси, Аг'-замещенный карбониламино, Аг'-замещенный амино, Аг'-замещенный окси, Аг'замещенный карбонил, алкилкарбониламино, Аг'-замещенный алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, Аг'-замещенный алкоксикарбониламино, Аг'-оксикарбониламино, алкилсульфониламино, моноили бис(Аг'-сульфонил)амино, Аг'-замещенный алкилсульфониламино, морфолинокарбониламино, тиоморфолинокарбониламино, Ν-алкилгуанидино, Ν-Аг'-гуанидино, У№(Аг',алкил)гуанидино, Ν,Ν(Аг',Аг')гуанидино, Ν,Ν-диалкилгуанидино, Ν,Ν,Ν-триалкилгуанидино, Ν-алкилмочевину, Ν,Νдиалкилмочевину, Ν-Аг'-мочевину, А№(Аг',алкил)мочевину, ^№(Аг')амочевину, аралкоксикарбонилзамещенный алкил, карбоксиалкил, оксо, арилсульфонил и аралкиламинокарбонил.
Термин отщепляемая группа обычно означает группу, легко замещаемую нуклеофилом, таким как амин, спирт или тиольный нуклеофил. Такие отщепляемые группы хорошо известны в этой области и включают карбоксилаты, Ν-гидроксисукцинимид, Ν-гидроксибензотриазол, галоген (галогениды), трифлаты, тозилаты, мезилаты, алкокси, тиоалкокси и тому подобные.
Термин гидрофобная группа означает группу, которая не соединяется и не абсорбируется водой. Примерами таких гидрофобных групп являются, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, фенил, бензил, нафтил, Ν-бензилимидазолил, метилтиоэтил и тому подобные.
- 6 005526
Термин кислотная функциональная группа означает группу, содержащую кислотный водород. Примерами таких групп являются, но не ограничиваются ими, карбоновая кислота, тетразол, имидазол, гидроксил, меркапто, гидроксиламинокарбонил, сульфоновая кислота, сульфиновая кислота, фосфорная кислота и фосфоновая кислота.
Термины активированное производное защищенной аминокислоты и активированное производное замещенной фенилуксусной кислоты означают производные карбоновых кислот, в которых группа -ОН замещена высшей отщепляемой группой. Примерами активированных производных кислоты являются, но не ограничиваются ими, соответствующие ацилгалогениды (например, фторангидрид кислоты, хлорангидрид кислоты и бромангидрид кислоты), соответствующие активированные сложные эфиры (например, сложный нитрофениловый эфир, сложный эфир 1-гидроксибензотриазола (НОВТ) или сложный эфир гидроксисукцинимида (НО8и)) и другие подобные производные, известные в этой области.
Термин боковая цепь аминокислоты означает боковую цепь, присоединенную к α-атому углерода аминокислоты. Примерами боковых цепей аминокислоты являются, но не ограничиваются ими, метил, изопропил, бензил и карбоксиметил для аланина, валина, фенилалинина и аспарагиновой кислоты, соответственно.
Термины защищенная или защитная группа означают приемлемую химическую группу, которая может быть присоединена к функциональной группе молекулы и удалена на последующей стадии с получением полноценной функциональной группы и молекулы. Примеры приемлемых защитных групп для различных функциональных групп приведены в книгах Т.У. Сгееие апб Р.С.М. ХУиК РгоЮсбгс Сгоирк ίη Огдашс 8уп1йек1к, 2б. Еб., ίοΐιη \УПеу апб 8опк (1991); Ь. Еюкег апб М. Еюкег, Рюкег апб Рекегк' ВеадеШк £ог Огдашс 8упФек1к, 1о1ш \УПеу апб 8опк (1994); Ь. Расщепе, еб. Епсус1ореб1а о£ ВеадеШк £ог Огдашс 8упШек1к, 1ойп \УПеу апб 8опк (1995).
Соединения по настоящему изобретению могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода, поэтому они могут иметь форму рацематов и рацемических смесей, отдельных энантиомеров, диастереомерных смесей и отдельных диастереомеров. Все изомерные формы этих соединений входят в объем настоящего изобретения. Любой стереогенный атом углерода может иметь В- или 8конфигурацию. Несмотря на то, что в этой заявке могут быть описаны конкретные соединения с определенной стереохимической конфигурацией, в объем настоящего изобретения входят также соединения, имеющие противоположную стереохимическую конфигурацию в данном хиральном центре, или их смеси. Несмотря на то, что аминокислоты и боковые цепи аминокислот могут быть изображены в определенной конфигурации, в объем настоящего изобретения входят как натуральные, так и ненатуральные формы.
С учетом приведенных выше определений специалистам в этой области должны быть очевидны и другие химические термины, используемые в этой заявке. Эти термины могут использоваться отдельно или в любых сочетаниях, причем все указанные случаи включают радикалы с цепями предпочтительной и более предпочтительной длины.
Соединения по настоящему изобретению получены благодаря открытию, которое состоит в том, что существующие ингибиторы интегрина ГГЬ/ГГГа можно превратить в ингибиторы УЪА-4 и ингибиторы 1ГЬ/111а можно получить, соединяя клеточный каркас интегрина УЪА-4 с детерминантой специфичности ГГЬ/Ша. Известные ингибиторы ГГЬ/Ша можно охарактеризовать в структурном отношении как соединения, состоящие из детерминанты специфичности и клеточного каркаса интегрина. Детерминанта специфичности - это часть соединения, которая сообщает ему требуемую избирательность в отношении партнера связывания. Клеточный каркас интегрина составляет остальную часть указанного соединения. Так, например, типичная детерминанта специфичности ГГЬ/ГГГа может иметь основную азотсодержащую функциональную группу, и клеточный каркас интегрина может иметь кислотную функциональную группу.
Так, например, новыми соединениями по настоящему изобретению являются соединения формулы (Г)
где А обозначает детерминанту специфичности и фрагмент
- 7 005526
Па обозначает клеточный каркас интегрина. В соответствии с задачей настоящего изобретения соединение формулы (I) ингибирует УЬА-4, при этом А является детерминантой специфичности, которая не наделяет соединение значительной 11в/111а активностью, а указанный фрагмент получают из ингибитора 11в/111а. Термин значительная активность соответствует значению 1С50 меньше 50 мкмоль.
Ингибиторы УЬА-4, содержащие детерминанту специфичности УЬА-4 и клеточный каркас 11в/111а.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) является ингибитором УЬА-4, в котором А обозначает детерминанту специфичности УЬА-4, не наделяющую значительной активностью 11в/111а, и указанный выше фрагмент обозначает клеточный каркас интегрина, полученный из молекулы, обладающей 11в/111а активностью. В соответствии со способами по настоящему изобретению практически любое соединение, обладающее 11в/111а активностью, можно превратить в ингибитор УТЛ-4, удалив детерминанту специфичности 11в/111а и заменив ее детерминантой специфичности УТЛ-4. В результате присоединения клеточного каркаса интегрина, выделенного из ингибитора 11в/111а, к детерминанте специфичности УЬА-4 получают соединение, ингибирующее УТЛ-4. Кроме того, полученные ингибиторы УЬА-4 как класс не оказывают какого-либо значительного ингибирующего действия на 11в/111а по сравнению с ингибиторами 11в/111а, из которых был выделен клеточный каркас. Таким образом, объектом настоящего изобретения являются ингибиторы УТА4, содержащие клеточный каркас интегрина, полученный из соединения, ингибирующего 11в/111а, и детерминанту специфичности УТА-4.
Объектом настоящего изобретения являются также способы получения соединений, ингибирующих клеточную адгезию, более предпочтительно, ингибирующих УЬА-4. Кроме того, объектом настоящего изобретения являются способы получения фармацевтических композиций, содержащих указанные соединения, а также способы лечения болезней с помощью указанных препаратов. В объем настоящего изобретения входят также способы идентификации соединений, ингибирующих 11в/111а, и методы идентификации соединений, ингибирующих УТА-4. Кроме того, заявители описывают методы идентификации клеточного каркаса в любом соединении, обладающем 11в/111а активностью, и способы идентификации детерминанты специфичности в любом соединении, ингибирующем УЬА-4. Помимо этого, в настоящей заявке рассмотрены методы соединения клеточного каркаса с детерминантой специфичности с целью создания нового ингибитора УТА-4.
Методы превращения соединений, ингибирующих 11в/111а, в новые соединения, ингибирующие УЬА-4.
Настоящее изобретение относится к способам превращения соединений, ингибирующих 11в/111а, в новые соединения, ингибирующие УТА-4, которые не сохраняют значительной 11в/111а активности. Эти способы обычно включают идентификацию клеточного каркаса интегрина в ингибиторе 11в/111а и идентификацию детерминанты специфичности УЬА-4. Детерминанта специфичности является частью соединения, которая сообщает молекуле активность связывания. После идентификации указанных структур клеточный каркас интегрина 11а/111а соединяют с детерминантой специфичности из соединения, ингибирующего УЬА-4, с получением нового ингибитора УЬА-4. Из вышесказанного следует, что для осуществления настоящего изобретения сначала нужно идентифицировать соединение, ингибирующее 11в/111а. Ингибиторы 11в/111а хорошо известны специалистам в этой области, и их можно легко получить. В соответствии с задачей данного изобретения можно использовать любые известные соединения. Альтернативно, конкретное соединение, обладающее 1ТЬ/111а активностью, можно определить с помощью анализов, известных в этой области. В случае положительных результатов анализа данный клеточный каркас можно использовать при осуществлении настоящего изобретения. Анализы (определения), предназначенные для определения ингибирующей активности 1ТЬ/111а, хорошо известны в этой области. Так, например, активность 1ТЬ/111а можно определить, анализируя способность соединений ингибировать связывание рецепторов 11Ь/111а с известным лигандом 11Ь/111а, таким как фибриноген или фибронектин, либо, в альтернативном случае, с известным антагонистом (патент Ш093.00095, включенный в эту заявку в качестве ссылки). Кроме того, вышеуказанное связывание с лигандами можно определить при помощи анализа агрегации тромбоцитов.
Многие из существующих ингибиторов др 11Ь/111а имеют детерминанту специфичности, содержащую фениламидиновую часть, которая может служить исходной точкой для превращения указанного ингибитора 1ТЬ/111а в ингибитор УТА-4. В ингибиторах, не имеющих фениламидиновой части, существующую основную функциональную группу превращают в фантомную фениламидиновую часть, как
- 8 005526 это подробно описывается ниже. Таким образом, в соответствии с приведенным здесь описанием фактически любое соединение, обладающее 11Ь/111а активностью, можно превратить в ингибитор УЬЛ-4, заменяя детерминанту специфичности 11Ь/111а.
Нижеследующее описание позволит специалисту в этой области получить ингибитор УЬЛ-4, используя в качестве исходного вещества любое соединение, имеющее ингибирующую 11Ь/111а активность. Таким образом, на основании химической структуры любого 11Ь/111а можно предсказать структуру ингибитора УЬЛ-4. Заявители успешно применили эти методы ко многим соединениям и установили, что соединения, идентифицированные подобным образом, действительно ингибируют УЕЛ-4.
Метод III.
В соответствии с настоящим изобретением исходное 11в/111а соединение может иметь гуанидиновую группу. В качестве исходной для превращения ингибитора 11в/111а в ингибитор УЕЛ-4 можно использовать основную функциональную группу.
Т И 1АхС0’н
В приведенной выше формуле (патент АО 93/08174, включенный в эту заявку в качестве ссылки) фантомный фениламидин создан из внутреннего атома азота гуанидина и альфа-атома углерода, присоединенных к карбонильной группе амида. Эта конструкция создана таким образом, что группы в фантомном кольце имеют предпочтительную пара-ориентацию. Фантомные связи изображены пунктирными линиями на приведенной ниже формуле
Как было подробно описано выше, амидиновую функциональную группу удаляют и заменяют ее остатком мочевины. Части соединения в этом примере связаны с помощью амидной связи. В некоторых вариантах может возникнуть необходимость добавить функциональную группу в месте связи или рядом с ней. Так, в этом примере между внутренним фенильным кольцом мочевины и карбонильной группой амида введен необязательный метилен. Таким образом, соединение нижеследующей формулы ингибирует УЕЛ-4 и обладает незначительной 11в/111а активностью.
Данный метод предназначен для идентификации новых соединений, ингибирующих УЬЛ-4, применимы также к ингибиторам 11в/111а, в которых детерминанты специфичности содержат такие функциональные группы, как, например, амидинофенил, биспиперидил, пиперидил, бензиламино, пиридинил, аминопиридил, алкиламино, амидинопиперазинил, гуанидино и тому подобные. Кроме того, с помощью этого метода можно не только идентифицировать детерминанты специфичности и клеточные каркасы интегрина, но и определять тип связи между двумя частями соединения. Поскольку детерминанту специфичности ингибитора 11в/111а легко отличить от клеточного каркаса интегрина, то в результате соответствующей замены детерминанты специфичности можно получить соединения, ингибирующие УЬЛ-4. Ингибиторы УЬЛ-4, получаемые в соответствии с описанным методом, можно усовершенствовать путем удлинения, укорачивания, изменения или замены функциональной группы в месте связи между детерминантами специфичности УЕЛ-4 и клеточным каркасом интегрина или непосредственно рядом с этим местом. Такими связующими функциональными группами являются, но не ограничиваются ими, С1-С3 алкил, С2-С3 алкенил, С2-С3 алкинил, амид/сложный эфир, простой эфир и тиоэфир. Однако специалистам в этой области должны быть очевидны эти и любые другие изменения, которые могут быть произведены с учетом достижения требуемых характеристик соединения. Хотя метод предназначен для введения ометилфенилуреидофенильной части с целью получения детерминанты специфичности УЬЛ-4, понятно, что любую детерминанту специфичности УЕЛ-4 можно заменить любой другой детерминантой, как это подробно описывается в этой заявке на патент. Таким образом, специалисты в этой области могут превратить практически любое соединение, ингибирующее 11в/111а, в ингибитор УЬЛ-4.
- 9 005526
Метод V.
В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения любую идентифицированную детерминанту специфичности УЬ-Л-4 можно заменить любой другой детерминантой с получением нового соединения, ингибирующего νΈΑ-4. Например, нижеследующее соединение является ингибитором νΈΑ-4, полученным аналогично вышеописанному методу.
Части соединения связаны с помощью амидной связи. Детерминантой специфичности νΕΑ-4 является о-метилфенилуреидофенилацетильная часть. Эту часть можно полностью заменить другой детерминантой специфичности νΈΑ-4, например, такой как индолилкарбониламинофенилацетильная часть, указанная ниже. Это соединение также ингибирует νΕΑ-4.
Метод VI.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретения можно не только заменить детерминанту специфичности УЬЛ-4. но и изменить связь, как это описано в приведенном выше методе IV. Например, о-метилфенилуреидофенилацетильную часть по методу V можно заменить такой детерминантой специфичности ΥΤΑ-4, как о-гидроксифенилэтинилфенилацетил, приведенной ниже. Эта альтернативная детерминанта специфичности ΥΤΑ-4 описывается в этой заявке на патент. Указанное новое соединение оказывает ингибирующее действие на ΥΤΑ-4.
На второй стадии амидную связь можно заменить, например, эфирной связью, как это показано ниже.
Поскольку такая замена функциональной группы может быть произведена в месте связи или непосредственно рядом с ним, любой выделенный атом углерода может быть заменен атомом кислорода эфирной связи. Соединение, полученное в результате такого превращения, оказывает ингибирующее действие на ΥΠΑΧ Таким образом, с помощью методов V и VI специалисты в этой области могут целенаправленно вводить в соединение детерминанту специфичности ΥΤΑ-4 и модифицировать функциональную группу в месте связи, сохраняя избирательную ингибирующую активность против ΥΤΑ-4.
Композиции по настоящему изобретению.
Это изобретение предусматривает широкий класс новых соединений, способных ингибировать клеточную адгезию, опосредованную ΥΤΑ-4, путем подавления связывания лигандов с этим рецептором. Указанные соединения выражены формулой (I)
где А включает ΥΤΑ-4 детерминанту специфичности, которая не сообщает Пв/Ша активность и представляет собой фрагмент, выбранный из группы, включающей С1-10алкилкарбониламинозамещенный С1-10алкил, арилкарбониламинозамещенный СЫ0алкил, ариламинокарбонилзамещенный С1-10алкил, ариламинокарбонил, арилкарбониламино, гетероарилкарбониламино, арилкарбонилзамещенный арил С1-10 алкилкарбониламино, арилкарбониламинозамещенный арил С1-10алкилкарбониламино, арилмочевиназа
- 10 005526 мещенный арил С1-10алкилкарбониламино, гетероариламидозамещенный арил С1-10алкилкарбониламино и арилмочевиназамещенная арилмочевина, где А1 выбирают из группы, включающей ΝΚ1, О, 8, (СЯ1Я2)Г и Ν|(ί.’Κ.ιΚ.2)ΙΙΙ(ί.’=Υ)Λ2Κ.ι|:
А2 выбирают из группы, включающей О, ΝΚ2, 8 и (СК/К2),;
Х выбирают из группы, включающей СН2, О и 8;
Υ обозначает Н2 или О;
г = 0, 1; η = 0-5; т = 1-4;
выбирают из группы, включающей СО2Н, 8О3Н, РО4Н2, тетразол и Н;
Ζ обозначает СО или (СК1К2)П;
К1 и К2 независимо друг от друга выбирают из группы, включающей Н, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, аралкил, гетероцикл; алкил, необязательно замещенный циклоалкилом, циклоалкенилом, гетероциклом, алкенилом, алкинилом, алкоксилом, гидроксилом, галогеном, аралкокси, тиоалкокси, карбокси, алкоксикарбонилом и карбоксамидом;
К3 аналогичен К1 или обозначает боковые цепи аминокислоты;
К5 и К6 независимо друг от друга выбирают из группы, включающей Н, ОК1, галоген, алкил, 8К1, ΝΖΚ12 и ΝΡ/Ρ2;
К12 выбирают из группы, включающей Н, алкил, циклоалкенил, арил, аралкил, гетероцикл; алкил, необязательно замещенный циклоалкилом, гетероциклом, алкоксилом, гидроксилом, галогеном, аралкокси, тиоалкокси, карбокси, алкоксикарбонилом, карбоксамидом и аралкокси, причем в вышеуказанных определениях алкил является С1-10алкилом;
алкенил является С2-10алкенилом;
алкинил является С2-10алкинилом;
циклоалкил является С3-12циклоалкильным радикалом, который может содержать до трех заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, нитро, трифторметила, трифторметокси, алкила, алкенила, алкинила, циано, карбокси, карбоалкокси, Аг'-замещенного алкила, Аг'-замещенного алкенила или алкинила, 1,2-диоксиметилена, 1,2-диоксиэтилена, алкокси, алкенокси или алкинокси, Аг'-замещенного алкокси, Аг'-замещенного алкенокси или алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, Аг'-замещенного алкиламино, Аг'-замещенного алкениламино или алкиниламино, Аг'-замещенного карбонилокси, алкилкарбонилокси, алифатического или ароматического ацила, Аг'-замещенного ацила, Аг'- замещенного алкилкарбонилокси, Аг'-замещенного карбониламино, Аг'-замещенного окси, Аг'-замещенного амино, Аг'-замещенного карбонила, алкилкарбониламино, Аг'замещенного алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, Аг'-замещенного алкоксикарбониламино, Аг'-замещенного оксикарбониламино, алкилсульфониламино, моно- или бис-(Аг'-сульфонил)амино, Аг'замещенного алкилсульфониламино, морфолинокарбониламино, тиоморфолинокарбониламино, Νалкилгуанидино, Ν-Аг'гуанидино, Ν,Ν-(Аг',алкил), ^№(Аг', Аг')-гуанидино, Ν,Ν-диалкилгуанидино, Ν,Ν,Ν-триалкилгуанидино, Ν-алкилмочевины, Ν,Ν-диалкилмочевины, ^Аг'мочевины, Ν,Ν(Аг',алкил)мочевины, ^№(Аг')2мочевины, аралкоксикарбонилзамещенного алкила, аралкиламинокарбонила и тиоарилокси; в которых Аг', независимо, представляет собой арил, содержащий до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино, нитро, трифторметила, трифторметокси, алкила, алкенила, алкинила, 1,2-диоксиметилена, диоксиэтилена, алкокси, алкенокси, алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, алкилкарбокси, алифатического или ароматического ацила, алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, алкилсульфониламино, Ν-алкил или Ν,Νдиалкилмочевины;
циклоалкенил является С4-8 циклическим карбоциклом, содержащим одну или более двойных связей, и может содержать до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, нитро, трифторметила, трифторметокси, алкила, алкенила, алкинила, циано, карбокси, карбоалкокси, Аг'-замещенного алкила, Аг'-замещенного алкенила или алкинила, 1,2-диоксиметилена, 1,2диоксиэтилена, алкокси, алкенокси или алкинокси, Аг'-замещенного алкокси, Аг'-замещенного алкенокси или алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, Аг'-замещенного алкиламино, Аг'замещенного алкениламино или алкиниламино, Аг'-замещенного карбонилокси, алкилкарбонилокси, алифатического или ароматического ацила, Аг'-замещенного ацила, Аг'-замещенного алкилкарбонилокси, Аг'-замещенного карбониламино, Аг'-замещенного окси, Аг'-замещенного амино, Аг'-замещенного карбонила, алкилкарбониламино, Аг'-замещенного алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, Аг'замещенного алкоксикарбониламино, Аг'-замещенного оксикарбониламино, алкилсульфониламино, моно- или бис-( Аг'-сульфонил)амино, Аг'-замещенного алкилсульфониламино, морфолинокарбониламино, тиоморфолинокарбониламино, Ν-алкилгуанидино, Ν-Аг'гуанидино, Ν,Ν^γ',алкил), ^^^САг^-гуанидино, Ν,Ν-диалкилгуанидино, Ν,Ν,Ν-триалкилгуанидино, Ν-алкилмочевины, Ν,Ν-диалкилмочевины, ^Аг'мочевины, ^№(Аг',алкил)мочевины, ^№(Аг')2 мочевины, аралкоксикарбонилзамещенного алкила, аралкиламинокарбонила и тиоарилокси; в которых Аг' имеет значения, определенные выше;
- 11 005526 арил является карбоциклической или гетероциклической ароматической группой, выбранной из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, азуленила, флуоренила, антраценила, фурила, тиенила, пиридила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, 2-пиразоли-динила, пиразолидинила, изоксазолила, изотиазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, 1,3,5-триазинила, 1,3,5-тритианила, индолизинила, индолила, изоиндолила, ЗН-индолила, индолинила, бензо [Ь]фуранила, 2,3-дигидробензофуранила, бензо [Ь]тиофенила, 1Ниндазолила, бензимидазолила, бензтиазолила, пуринила, 4Н-хинолизинила, хинолинила, изохинолинила, циннолинила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, 1,8-нафтиридинила, пиперидинила, карбазолила, акридинила, феназинила, фенотиазинила, феноксазинила, и пиразоло[1,5-с]триазинила; и может содержать до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, нитро, трифторметила, трифторметокси, алкила, алкенила, алкинила, циано, карбокси, карбоалкокси, Аг'замещенного алкила, Аг'-замещенного алкенила или алкинила, 1,2-диоксиметилена, 1,2-диоксиэтилена, алкокси, алкенокси или алкинокси, Аг'-замещенного алкокси, Аг'-замещенного алкенокси или алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, Аг'-замещенного алкиламино, Аг'-замещенного алкениламино или алкиниламино, Аг'-замещенного карбонилокси, алкилкарбонилокси, алифатического или ароматического ацила, Аг'-замещенного ацила, Аг'-замещенного алкилкарбонилокси, Аг'-замещенного карбониламино, Аг'-замещенного окси, Аг'-замещенного амино, Аг'-замещенного карбонила, алкилкарбониламино, Аг'-замещенного алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, Аг'-замещенного алкоксикарбониламино, Аг'-замещенного оксикарбониламино, алкилсульфониламино, моно- или бис-(Аг'сульфонил)амино, Аг'-замещенного алкилсульфониламино, морфолинокарбониламино, тиоморфолинокарбониламино, Ν-алкилгуанидино, Ν-Аг'гуанидино, Ν.Ν(Λγ'.алкил), Ы,М-(Аг',Аг')-гуанидино, Ν,Ν-диалкилгуанидино, Ν,Ν,Ν-триалкилгуанидино, Ν-алкилмочевины, Ν,Ν-диалкилмочевины, ЦАт'мочевины, ^№(Ат',алкил)мочевины, Ν,Ν-(Λτ')2 мочевины, аралкоксикарбонилзамещенного алкила, аралкиламинокарбонила и тиоарилокси; в которых Аг' имеет значения, определенные выше;
аралкил является арил-замещенным алкилом, в котором арил и алкил определены выше; алкокси является радикалом простого алкильного эфира, в котором алкил определен выше; алкенокси является радикалом простого алкенильного эфира, в котором алкенил определен выше; алкинилокси является радикалом простого алкинильного эфира, в котором алкинил определен выше;
тиоалкилокси является радикалом простого алкильного тиоэфира, в котором алкил определен выше;
алкиламино является моно- или диалкилзамещенным аминорадикалом, в котором алкил определен выше;
алкениламино является моно- или диалкенилзамещенным аминорадикалом, в котором алкенил определен выше;
алкиниламино является моно- или диалкинилзамещенным амино радикалом, в котором алкинил определен выше;
арилокси является радикалом простого арильного эфира, где арил определен выше; ариламино является радикалом формулы арил-ΝΗ-, где арил определен выше; биарил является радикалом формулы арил-арил-, в котором арил определен выше; тиоарил является радикалом простого арильного тиоэфира, в котором алкил определен выше; арилконденсированный циклоалкил является циклоалкильным радикалом, который имеют два общих атомов с арильным радикалом, где циклоакил и арил определены выше;
алифатический ацил является радикалами формул алкил-СО-, алкенил-СО- или алкинил-СО-, в которых алкил, алкенил и алкинил определены выше;
ароматический ацил или ароил является радикалом формулы арил-СО-, в котором арил определен выше;
гетероцикл или гетероциклическое кольцо является неароматическим 3-10-членным кольцом, содержащим по крайней мере один эндоциклический атом Ν, О, 8; и может содержать до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, нитро, трифторметила, трифторметокси, алкила, алкенила, алкинила, арила, циано, карбокси, карбоалкокси, Аг'-замещенного алкила, Аг'замещенного алкенила или алкинила, 1,2-диоксиметилена, 1,2-диоксиэтилена, алкокси, алкенокси или алкинокси, Аг'-замещенного алкокси, Аг'-замещенного алкенокси или алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, Аг'-замещенного алкиламино, Аг'-замещенного алкениламино или алкиниламино, Аг'-замещенного карбонилокси, алкилкарбонилокси, алифатического или ароматического ацила, Аг'замещенного ацила, Аг'-замещенного алкилкарбонилокси, Аг'-замещенного карбониламино, Аг'замещенного окси, Аг'-замещенного амино, Аг'-замещенного карбонила, алкилкарбониламино, Аг'замещенного алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, Аг'-замещенного алкоксикарбониламино, Аг'-замещенного оксикарбониламино, алкилсульфониламино, моно- или бис-(Аг'-сульфонил)амино, Аг'замещенного алкилсульфониламино, морфолинокарбониламино, тиоморфолинокарбониламино, Νалкилгуанидино, Ν-Аг'гуанидино, Ν,Ν(Λγ', алкил), Ц№(Аг',Ат')-гуанидино, Ν,Ν-диалкилгуанидино, Ν,Ν,Ν-триалкилгуанидино, Ν-алкилмочевины, Ν,Ν-диалкилмочевины, ЦАт'мочевины, Ν,Ν
- 12 005526 (Аг',алкил)мочевины, ННДАГумочевины. аралкоксикарбонилзамещенного алкила, аралкиламинокарбонила, оксо, арилсульфонила, аралкиламинокарбонила, в которых Аг' определен выше;
гетероциклоил является радикалом формулы гетероцикл-СО-, где гетероцикл определен выше; морфолинокарбонил является Ν-карбонилированным морфолиновым радикалом; тиоморфолинокарбонил является Ν-карбонилированным тиоморфолиновым радикалом; алкилкарбониламино является радикалом формулы алкил-СОКН-, где алкил определен выше; алкоксикарбониламино является радикалом формулы алкил-ОСОКН, где алкил определен выше; алкилсульфониламино является радикалом формулы алкил-8О2ПН, где алкил определен выше; арилсульфониламино является радикалом формулы арил-8О2НН, где арил определен выше; Ν-алкилмочевина является радикалом формулы алкил-NН-СО-NН-, где алкил определен выше; Ν-арилмочевина является радикалом формулы арил-ПН-СО-ΝΗ-, где ацил определен выше; галоген представляет собой фтор, хлор, бром или иод; и боковая цепь аминокислоты представляет собой боковую цепь, присоединенную к альфа-углероду аминокислоты.
Фармацевтически приемлемое производное означает любую фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, соль такого эфира, амид или соль такого амида соединения по данному изобретению. В объем этого изобретения входят также любые другие соединения, которые при введении нуждающемуся субъекту способны обеспечить (прямо или косвенно) поступление в его организм соединения по данному изобретению (например, пролекарства). Это изобретение относится также к метаболитам или остаткам соединения, характеризующимся способностью ингибировать, предотвращать или подавлять клеточную адгезию и патологии, опосредованные клеточной адгезией.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения А выбирают из группы, включающей алкил; алифатический ацил, необязательно замещенный Ν-алкил- или Ν-ариламидо, ароил, гетероциклоил, алкил- и арилсульфонил, аралкилкарбонил, необязательно замещенный арилом/гетероцикло-алкилкарбонил, алкоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, циклоалкилкарбонил, необязательно конденсированный с арилом, гетероциклоалкоксикарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил и аралкиламинокарбонил, необязательно замещенный бис(алкилсульфонил)амино, алкоксикарбониламино или алкенилом. Где значения таких радикалов как алкил, алкенил, аралкил и другие кон кретизированы выше.
Более предпочтительно А выбирают из группы, включающей алифатический ацил, ароил, аралкилкарбонил, гетероциклоил, алкоксикарбонил, аралкилоксикарбонил и гетероциклоалкилкарбонил. В других вариантах осуществления изобретения А предпочтительно выбирают из группы, включающей (ΝАг'-мочевина)паразамещенный аралкилкарбонил, (Ы-Аг'-мочевина)паразамещенный аралкил и (Ν-Аг'мочевина)паразамещенный арил. Наиболее предпочтительно А выбирают из группы, включающей (ΝАг'-мочевина)паразамещенный фенилметилкарбонил, (Н-Аг'-мочевина)паразамещенный фенилметил и (Н-Аг'-мочевина)паразамещенный фенил.
Примеры конкретных предпочтительных соединений по этому изобретению приведены в таблицах. Примеры более предпочтительных соединений приведены в табл. 1.
Наиболее предпочтительные соединения приведены в табл. 3. Кроме того, предпочтительные соединения имеют значение 1С50 от около 1 пмоля до около 10 мкмолей, которое определяют при помощи анализа на связывание УЬА-4. Более предпочтительные ингибиторы имеют значение 1С50 менее около 100 нмолей, более предпочтительно от около 1 пмоля до около 100 нмолей и наиболее предпочтительно от около 1 пмоля до около 10 нмолей.
Таблица 1. Структура - Активность 9
216 соединений
- 13 005526
% Ή . Ή г @у У· \ ,· До0 ν. ; ί ίοΓΊ ©Йг * и !>·' '©0 Х'·
Назв. соед: ВХ12 Акт: 6,10333 Назв. соед: ВХ13 Акт: 5,865 Назв. соед: ВХ14 Акт: 5,35
^Λ,ΑΑχ··' •^.У· 7^· ^А.Жг /А
Назв. соед: ВХ15 Акт: 53 Назв. соед: ВХ16 Акт: 5,125 Назв. соед: ВХ17 Акт: 4,97667
@5А У/А \ί _ м§0-·’ \ УУА Ху /
Назв. соед: ВХ18 Акт: 4,43 Назв. соед: ВХ19 Акт: пролек. Назв. соед: ВХ22 Акт:
- 14 005526
Ж''· О. Го· ζ->'
Назв. соед: ВХ23 Акт: 3,24 Назв. соед: ВХ24 Акт: пролек. Назв. соед: ВХ25 Акт: 2,43
ж ‘ р • >·
Назв. соед: ВХ27 Акт: пролек. Назв. соед: ВХ28 Акт: 1,87 Назв. соед: ВХ29 Акт: 1,825
- . ^.А.Ж'+©^'
Назв. соед: ВХЗО Акт: пролек. Назв. соед: ВХ31 Акт: 1,285 Назв. соед: ВХ32 Акт: 0,959
ц}-^· \ К- • жэ 7 · / ХЖ ) Ζ”'·
Назв. соед: ВХЗЗ Акт: 0,8855 Назв. соед: ВХ34 Акт: 0,7235 Назв. соед: ВХ35 Акт: 0,6715
£ ί 1©Γ>/ \ \ί β /А ^.аЖ7 • /ГО
Назв. соед: ВХ36 Акт: 0,0646 Назв. соед: ВХ37 Акт: 0,6435 Назв. соед: ВХ38 Акт: 0,55
©(.А.ДрГГ7' V. /— V ©С.А.Ж •'ЖЭ ό ' Г4·
Назв. соед: ВХ39 Акт: 0,48 Назв. соед: ВХ40 Акт: 0,438 Назв. соед: ВХ41 Акт: 0,98
- 15 005526
- 16 005526
- 17 005526
ί . . X ч 1 · ,· ' ϊ 1 °ί ν
Назв. соед: ΑΧ12 Акт: 4,125 Назв. соед: АХ13 Акт: 3,16 Назв. соед: АХ14 Акт:
ет'тА'У'Щу· 1 ©χχτί 1
Назв. соед: АХ15 Акт: 2,41 Назв. соед: АХ16 Акт: 234 Назв. соед: АХ17 Акт: пролек.
η.ν..χ »4 4. 1 1 Ή Ή.4ΤΛ
Назв. соед: АХ18 Акт: 1,4 Назв. соед: АХ19 Акт: 1,9 Назв. соед: АХ20 Акт: 1,15
I
Назв. соед: АХ21 Акт: 0,761 Назв. соед: АХ22 Акт: 0,6365 Назв. соед: АХ23 Акт: 0,56
; хх • У 1^А.>'Г ί Г Ή
Назв. соед: АХ24 Акт: 03 Назв. соед: АХ25 Акт: 0,2455 Назв. соед: АХ26 Акт: 0,24
а-^4· 1! · с 1 , X?· ( хГ
Назв. соед: АХ27 Акт: од Назв. соед: АХ28 Акт: 0,15 Назв. соед: АХ29 Акт: 0,109
- 18 005526
Назв. соед: СХ4 Акт: 2,615 Назв. соед: СХ5 Акт: 1,615 Назв. соед: СХ6 Акт: 1,157
1
Назв. соед: СХ7 Акт: 0,9 Назв. соед: СХ8 Акт: 0,4805 Назв. соед: СХ9 Акт: 0,332
Назв. соед: СХ10 Акт: 0,2585 Назв. соед: СХ11 Акт: 0,1435 Назв. соед: СХ12 Αιοτ: 0,0605
- 19 005526
- 20 005526
- 21 005526
. ΐ ;,жжфж <Γι 1 Ύ . „Ж ι 2
Назв. соед: 8X41 Акт: 04095 Назв. соед: 8X42 Акт: 0,2975 Назв. соед: 8X43 Акт: 0,2405
Назв. соед: 8X44 Акт: 0,233333 Назв. соед: 8X45 Акт: 0,215667 Назв. соед: 8X46 Акт: 0,2005
АаМЖА • ф·
Назв. соед: 8X47 Акт: о,196 Назв. соед: 8X48 Акт: 0,195 Назв. соед: 8X49 Акт: 0,175
, А’ Аа А'
Назв. соед: 8X50 Акт: 0,166667 Назв. соед: 8X51 Акт: 0,1425 Назв. соед: 8X52 Акт: 0,135
^лЖЖ^ФбС ^ЛЖ'^1
Назв. соед: 8X53 Акт: 0,065 Назв. соед: 8X54 Акт: 0,0585 Назв. соед: 8X55 Акт: 0,0575
Назв. соед: 8X56 Акт: о,055 Назв. соед: МХ1 Акт: 0,872 Назв. соед: МХ2 Акт: 1,25
- 22 005526
- 23 005526
ΊΘΓ ’~Ύ
Назв. соед: ИХ 16 Акт: 0,574 Назв. соед: КХ17 Акт: 0,406 Назв. соед: КХ18 Акт: 0,35
^л>т!сп·'· (^ЛЖАЖ·''''1··
Назв. соед: КХ19 Акт: 0,317 Назв. соед: КХ20 Акт: 0,26 Назв. соед: КХ21 Акт: 0,2575
<1'{6Γ''Έχχί': (ец+Ж+ХЖ (^.л.ЖТЖ%
Назв. соед: КХ22 Акт: 0,157 Назв. соед: КХ23 Акт: 0,143667 Назв. соед: КХ24 Акт: 0,1355
- 24 005526
Соединения по данному изобретению можно синтезировать с помощью любого известного метода. Эти соединения предпочтительно получают химическим путем из легко доступных исходных веществ, таких как α-аминокислоты и их функциональные эквиваленты. Предпочтение отдается также модульным и конвергентным методам синтеза этих соединений. В соответствии с конвергентным методом крупные части конечного продукта соединяют друг с другом на последних стадиях синтеза вместо последовательного присоединения мелких частей к растущей молекулярной цепи.
Соединения по настоящему изобретению можно также модифицировать путем присоединения соответствующих функциональных групп с целью усиления избирательных биологических свойств. Такие модификации, известные в этой области, улучшают проникновение в соответствующую биологическую систему (например, кровь, лимфатическую систему, центральную нервную систему), повышают доступность при пероральном введении и растворимость при введении в виде инъекций, изменяют обмен веществ и скорость выделения. Примерами таких модификаций являются, но не ограничиваются ими, этерификация полиэтиленгликолями, получение производных при взаимодействии с пиволатами или заместителями жирных кислот, превращение в карбаматы, гидроксилирование ароматических колец и замещение гетероатомов в ароматических кольцах.
Термин нуждающийся субъект или пациент, используемый в этой заявке, относится к млекопитающим, включая людей. Термин клетка означает клетки млекопитающих, в том числе клетки человека.
У синтезированных соединений можно определить и/или подтвердить соответствующую активность и специфичность в отношении У1А-4 или ПЬ/Ша с помощью анализов ίη νίίτο и ίη νίνο.
Например, активность этих соединений в отношении ингибирования клеточной адгезии можно определить путем измерения концентрации ингибитора, необходимой для блокирования связывания УЪЛ-
4-экспрессирующих клеток на планшетах, покрытых фибронектином или С8-1. При выполнении этого анализа лунки микротитровального планшета покрывают фибронектином (содержащим последовательность С8-1) или С8-1. Чтобы обеспечивать связывание С8-1 с лунками, его необходимо соединить с белком-носителем, таким как бычий сывороточный альбумин. После нанесения на лунки соответствующего покрытия в них добавляют испытуемое соединение в разных концентрациях вместе с мечеными УЪЛ-4экспрессирующими клетками. Альтернативно, испытуемое соединение можно вводить первым и инкубировать в покрытых лунках до добавления клеток. Клетки инкубируют в лунках в течение по крайней мере 30 мин. После инкубации содержимое лунок удаляют и сами лунки промывают. Степень ингибирования связывания определяют путем количественного измерения флуоресценции или радиоактивности в лунках для каждой концентрации испытуемого соединения, а также в контрольных лунках, не содержащих испытуемого соединения.
УЪА-4-экспрессирующими клетками, которые можно использовать в этом анализе, являются клетки Рамоса, клетки Джурката, клетки меланомы А375, а также лимфоциты периферической крови (РВЬ) человека. Эти клетки можно приобрести коммерческим путем и при желании их можно пометить флуоресцентным или радиоактивным методом.
Для количественного измерения ингибирующей активности соединений по этому изобретению можно также использовать анализ прямого связывания (ЭВА). При выполнении анализов прямого свя
- 25 005526 зывания слитый белок УОЛМ-ЦС. содержащий два первых иммуноглобулиновых домена VСΑΜ (Ό1Ό2), присоединенных над шарнирной областью молекулы !дС1 (VСΑМ 2О-[8С), конъюгируют с ферментом-маркером, таким как щелочная фосфатаза (АР). Синтез слитого белка VСЛМ-IдС описан в публикации РСТ патента АО 90/13300, который включен в эту заявку в качестве ссылки. Конъюгирование слитого белка с ферментом-маркером достигается методами перекрестного сшивания, которые хорошо известны в этой области.
Конъюгат VСЛМ-Iд^ с ферментом помещают в лунки многолуночного фильтрационного планшета, который аналогичен планшету, применяемому в системе для многоситового анализа методом ультратонкой фильтрации М1Шроге МиШзсгееп Αδγν ЗуЦет (М1Шроге Согр., Бедфорд, шт. Массачусетс). Затем в лунки вводят испытуемое ингибирующее соединение в разных концентрациях и добавляют ΑΓΑΜэкспрессирующие клетки. Клетки, соединение и конъюгат VСЛМ-Iд^ с ферментом смешивают и инкубируют при комнатной температуре.
После инкубации лунки осушают в вакууме, в результате чего в них остаются клетки и связанный VСЛМ. Количество связанного VСЛМ определяют путем добавления колориметрического субстрата, специально предназначенного для фермента, конъюгированного с VСЛМ-Iд^, и измерения количества продукта реакции. Меньшее количество продукта реакции свидетельствует о более высокой степени ингибирования связывания. Ниже дано подробное описание протокола исследования.
A. Подготовка планшета для выполнения анализа
1. 96-Луночный фильтрационный планшет МйБроге МиШксгееп Л55ау ЗуЦет (МйБроге МиШзсгееп Α§^ ЗуЦет (М1Шроге Согр., Бедфорд, шт. Массачусетс), 96-луночный фильтрационный планшет (№ по каталогу МΑΗV N45 50), вакуум-аппарат (№ по каталогу ХХ55 000 00), вакуумный коллектор (№ по каталогу МΑУМ 096 01), Руководство по эксплуатации и техническому обслуживанию системы М1Шроге МиШзсгееп Α88ау ЗуЛет) заполняют блокирующим буфером (1 х забуференный фосфатом физиологический раствор, 0,1% твина-20, 1% бычьего сывороточного альбумина) в отношении 200:1/лунку и выдерживают в течение по крайней мере 1 ч при комнатной температуре.
2. Планшет осушают с помощью вакуумного коллектора и дважды промывают используемым для анализа буфером в количестве 200 мкл/лунку (трис-забуференный физиологический раствор, 0,1% бычьего сывороточного альбумина, 2 мМ глюкозы, 10 мМ №2-гидроксиэтилпиперазин-№-2-этансульфоновой кислоты (НЕРЕЗ), рН 7,5), осушая планшет между промывками. Затем основание планшета промокают бумагой, чтобы удалить избыток буфера.
B. Введение реагентов в лунки планшета
3. Готовят раствор VСЛМIд-ЛР (щелочная фосфатаза, связанная с VСЛМIд) в используемом для анализа буфере в отношении 4 мкг/мл, который фильтруют через фильтр-насадку для шприца со слабым связыванием белка 0,2 (№ 4454 Се1тап Зшепсез). Из полученного раствора готовят 0,4 мкг/мл рабочего раствора VСЛМIд-ΑР в используемом для анализа буфере. В каждую лунку добавляют 0,4 мкг/мл 0(44-10-.-^14 (25:1).
5. Готовят титры испытуемых соединений в используемом для анализа буфере. Из соединений, концентрации которых должны в 4 раза превышать требуемую конечную концентрацию, получают по три титра для каждого анализа. Вводят 25 мкл титры соединения в предназначенные для них лунки.
6. Добавляют 25 мкл используемого для анализа буфера (вместо испытуемого соединения) в лунки для общего связывания (ТВ) и 75 мкл используемого для анализа буфера в лунки для неспецифического связывания (Ν3Β), в которые не вводят дополнительно клетки.
7. Клетки Джурката центрифугируют, чтобы удалить культуральную среду и один раз промывают в используемом для анализа буфере. Промытые клетки Джурката вновь суспендируют до концентрации 8 х 106/мл в используемом для анализа буфере, содержащем 2 мМ МпС12. Смесь пипетируют туда и обратно для получения однородной суспензии клеток. Суспензию клеток (50:1) добавляют во все лунки за исключением лунок для неспецифического связывания.
8. Содержимое лунок хорошо смешивают, осторожно постукивая по краям планшета. Планшет инкубируют в течение 60 мин при комнатной температуре.
C. Окрашивание анализируемых проб
9. Содержимое лунок удаляют с помощью вакуумного коллектора. Лунки дважды промывают промывочным буфером в количестве 100 мкл/лунку (используемый для анализа буфер, содержащий 1 мМ МпС12). Планшет осушают и промокают бумажными салфетками.
10. К буферу для субстрата (0,1 М глицина, 1 мМ 2пС12, 1 мМ МдС12, рН 10,5) добавляют 10 мг/мл
4-нитрофенилфосфата. В каждую лунку вводят 100 мкл вещества и инкубируют точно 30 мин при комнатной температуре.
11. Чтобы прекратить реакцию, в каждую лунку добавляют 100 мкл 3 N раствора ΝαΟΗ.
12. 96-Луночный планшет читают в спектрофотометре для твердофазного иммуноферментного анализа Мо1еси1аг Эсуюс^ при длине волны 405 нм. Полученные данные анализируют с помощью программного обеспечения ЗойМах.
Чтобы произвести оценку специфичности ингибирования ΟΕΑΜ соединений по настоящему изобретению, необходимо проанализировать другие основные группы интегринов, то есть β2 и β3, а также
- 26 005526 еще 81 интегрин, в частности, УЪА-5, УЪА-6 и α4β7. Эти анализы можно выполнить аналогично вышеописанным анализам ингибирования адгезии и прямого связывания, используя соответствующие экспрессирующие интегрин клетки и соответствующий лиганд. Например, полиморфонуклеарные клетки (РМ№) экспрессируют на своей поверхности интегрины β2 и связываются с Ιί.ΆΜ. Интегрины β3 вызывают агрегацию тромбоцитов, и их ингибирование можно измерить с помощью стандартного анализа агрегации тромбоцитов. УЪА-5 связывается исключительно с последовательностями Агд-С1у-Азр, в то время как УЪА-6 связывается с ламинином. α4β7 является недавно открытым гомологом УЪА-4, который также связывает фибронектин и УСАМ. Специфичность в отношении α4β7 определяют с помощью анализа связывания, в котором используют вышеописанный конъюгат УСАМЧдС с ферментоммаркером и линию клеток, экспрессирующую α4β7, а не УЪА-4, например, клетки ВРМГ8866 или ДУ.
После идентификации ингибиторов УЪА-4 их исследование можно продолжить, выполняя анализы ΐπ у1уо. С помощью одного такого анализа определяют ингибирование контактной гиперчувствительности у животных по методам, описанным П.Л. Чишолмом и др. (СЫзйоДт е! а1., Мопос1опа1 АпйЬобшз !о !йе И'Иедпп α-4 §иЬиш! Iηй^Ь^! !йе Мигше Соп!ас! НурегзепзШуйу Кезропзе, Еиг. Д. Iттиπо1., 23, рр. 682688 (1993)) и Дж. Е. Колиганом и др. (ЪЕ. СоНдап е! а1., Сиггеп! Рго!осо1з ш ^типоДоду, Ебз., Дойп УПеу & 8опз, №е\у Уогк, 1, рр. 4.2.1-4.2.5 (1991)), которые включены в эту заявку в качестве ссылки. При выполнении этих анализов кожу животного сенсибилизируют раздражающим веществом, таким как динитрофторбензол, а затем подвергают слабому физическому раздражению, например слегка царапают кожу острым предметом. После выздоровления животных снова сенсибилизируют, выполняя ту же процедуру. Через несколько дней после сенсибилизации одно ухо животного обрабатывают химическим раздражителем, а другое ухо - не вызывающим раздражения контрольным раствором. Вскоре после указанной обработки животным вводят разные дозы ингибитора УЪА-4 в виде подкожных инъекций. Степень ингибирования ш уДуо воспалительного процесса, обусловленного клеточной адгезией, определяют путем измерения распухшей поверхности уха у обработанных животных по сравнению с необработанными животными. Опухоль измеряют с помощью штангенциркуля или другого инструмента для измерения толщины уха. Таким образом можно идентифицировать ингибиторы по настоящему изобретению, которые лучше всего подходят для подавления воспалительного процесса.
Другим анализом ш уДуо, который можно использовать для испытания ингибиторов по данному изобретению, является анализ противоастматического действия у овец. Этот анализ выполняют по методу, описанному В.М. Абрахамом и др. (У.М. АЬгайат е! а1., α-Ι гИедгть Меб1а!е Апйдеп-тбисеб Ъа!е ВгопсЫа1 Везропзез апб Рго1опдеб Λίπνην НуреггезропзДуепезз т 8йеер, Ъ С1ш. Юуез!., 93, рр. 776-87 (1994)), который включен в эту заявку в качестве ссылки. С помощью этого анализа измеряют степень ингибирования поздней фазы реакции дыхательных путей на антиген Азсапз и гиперчувствительности дыхательных путей у страдающих аллергией овец.
Соединения по этому изобретению можно также исследовать с помощью анализа агрегации тромбоцитов.
Соединения по настоящему изобретению можно использовать в виде фармацевтически приемлемых солей, полученных из неорганических или органических кислот и оснований. Такими кислыми солями являются ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкопентаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат. Основными солями являются соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия, соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли с органическими основаниями, такие как соли дициклогексиламина, Ν-метил-Э-глюкамин, трис(гидроксиметил)метиламин, и соли с аминокислотами, такие как аргинин, лизин и тому подобные. Кроме того, основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы такими веществами, как низшие алкилгалогениды, например метил, этил, пропил и бутилхлориды, бромиды и иодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил, диэтил, дибутил и диамилсульфаты, галогениды с длинными цепями, такие как децил, лаурил, миристил и стеарилхлориды, бромиды и иодиды, аралкилгалогениды, такие как бензил и фенэтилбромиды и тому подобные. В результате этого получают продукты, растворимые или диспергируемые в воде или масле.
Из соединений по настоящему изобретению можно получить фармацевтические композиции, предназначенные для введения следующими способами: перорально, парентерально, в виде аэрозоля для ингаляции, местно, ректально, назально, трансбукально, вагинально или с помощью имплантируемого резервуара. Термин парентеральный означает подкожные, внутривенные, внутримышечные, внутрисуставные, внутригрудинные, подоболочечные, внутрипеченочные, внутриопухолевые и внутричерепные инъекции или вливания.
Фармацевтические композиции по этому изобретению содержат любые соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые производные в сочетании с любым фармацевтически
- 27 005526 приемлемым носителем. Термин носитель означает приемлемые адъюванты и наполнители. Фармацевтически приемлемые носители, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях по этому изобретению, включают, но не ограничиваются ими, ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, вода, соли или электролиты, такие как сульфат протамина, динатрийгидрофосфат, калийгидрофосфат, хлорид натрия, соли цинка, коллоидная двуокись кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на целлюлозной основе, полиэтиленгликоль, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, полиакрилаты, воск, блоксополимеры полиэтилена и полиоксипропилена, полиэтиленгликоль и ланолин.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть в форме стерильных препаратов для инъекций, таких как стерильные водные или масляные суспензии для инъекций. Эти суспензии можно получить известными в этой области методами, используя приемлемые диспергирующие, смачивающие или суспендирующие вещества. Стерильный препарат для инъекций может также быть стерильным инъекционным раствором или суспензией в нетоксичном разбавителе или растворителе, пригодном для парентерального введения, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Приемлемыми наполнителями и растворителями являются вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют стерильные нелетучие масла. Для этой цели можно использовать любое успокаивающее нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Для получения инъекционных препаратов можно использовать жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, а также природные фармацевтически приемлемые масла, например, оливковое или касторовое масло, в частности, их полиоксиэтилированные разновидности. Эти масляные растворы или суспензии могут также содержать спиртовой разбавитель или диспергатор, например РН. Не1у. или подобный спирт.
Фармацевтические композиции по данному изобретению можно вводить перорально в виде любой приемлемой для перорального введения лекарственной формы, которые включают капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы, но не ограничиваются ими.
В таблетках для перорального введения обычно используют такие носители, как лактоза и кукурузный крахмал. Помимо этого, как правило, добавляют смазывающие вещества, такие как стеарат магния. В капсулах для перорального введения обычно используют такие разбавители, как лактоза и сухой кукурузный крахмал. В водных суспензиях для перорального введения активный ингредиент смешивают с эмульгирующими и суспендирующими веществами. При желании могут быть также добавлены определенные подсластители, ароматизаторы или красители.
Альтернативно фармацевтические композиции по данному изобретению можно использовать в виде суппозиториев для ректального введения. Суппозитории получают, смешивая активный ингредиент с приемлемым и не вызывающим раздражения наполнителем, который является твердым при комнатной температуре и становится жидким при температуре в прямой кишке, где он плавится с высвобождением лекарственного средства. Такими веществами являются масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
Фармацевтические композиции по этому изобретению можно также использовать для наружного применения, например, при лечении легко доступных участков тела или органов, к которым относятся глаза, кожа или нижний отдел кишечника. Приемлемые составы для местного применения можно легко приготовить для любого участка тела или органа.
Лекарственные препараты можно вводить в нижний отдел кишечника в виде ректальных суппозиториев (см. выше) или в виде приемлемого состава для клизмы. Кроме того, можно использовать чрескожный пластырь.
Фармацевтические композиции для местного применения можно использовать в виде мазей, содержащих активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или нескольких носителях. Носители, используемые вместе с соединениями по данному изобретению в препаратах для местного применения, включают, но не ограничиваются ими, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, соединение полиоксипропилена, эмульгирующий воск и воду. Фармацевтические композиции альтернативно могут быть получены в виде лосьона или крема, содержащего активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или нескольких фармацевтически приемлемых носителях. Приемлемыми носителями являются, но не ограничиваются ими, минеральное масло, моностеарат сорбитана, полисорбат-60, смесь парафина с цетиловыми эфирами, цетариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и вода.
В офтальмологии эти фармацевтические композиции можно использовать в виде высокодисперсных суспензий в изотоническом стерильном солевом растворе с регулируемым показателем рН или предпочтительно в виде растворов в изотоническом стерильном солевом растворе с регулируемым показателем рН с добавлением такого консерванта, как хлорид бензилалкония, или без него. Кроме того, фармацевтические композиции, предназначенные для применения в офтальмологии, можно получить в виде мази, например, на основе вазелина.
- 28 005526
Фармацевтические композиции по этому изобретению можно также использовать в виде аэрозоля или препарата для ингаляции, вводимого в нос с помощью ингалятора или распылителя сухого порошка и дозирующего ингалятора. Такие композиции получают хорошо известными методами в виде растворов в солевом растворе с использованием бензилового спирта или других приемлемых консервантов, стимуляторов всасывания, увеличивающих биологическую доступность, фторуглеродов и/или других солюбилизирующих или диспергирующих веществ.
Количество активного ингредиента, смешиваемого с носителями для получения однократной лекарственной формы, может изменяться в зависимости от субъекта, подвергаемого лечению, и режима введения. Однако необходимо понять, что конкретная доза и схема лекарственного лечения любого нуждающегося субъекта зависит от целого ряда факторов, включая активность используемого соединения, возраст субъекта, массу тела, состояние здоровья, пол, режим питания, время введения, скорость выделения, совместно используемую комбинацию лекарственных средств, клиническую оценку лечащего врача и серьезность заболевания. Количество активного ингредиента может также зависеть от другого терапевтического или профилактического средства, используемого вместе с активным ингредиентом по данному изобретению.
Дозировка соединений по настоящему изобретению, предотвращающая, подавляющая или ингибирующая клеточную адгезию, зависит от ряда факторов, таких как характер ингибитора, масса тела субъекта, цель лечения, природа патологии, используемая фармацевтическая композиция и оценка лечащего врача. Величина отдельной дозы составляет от около 0,001 до около 100 мг активного ингредиента на кг массы тела в день, предпочтительно от около 0,1 до около 10 мг/кг массы тела в день.
В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения, композиции, включающие соединение по этому изобретению, могут также содержать дополнительное лекарственное средство, которое выбирают из группы, включающей кортикостероиды, бронхолитические средства, противоастматические средства (стабилизаторы мастоцитов), противовоспалительные средства, противоревматические средства, иммуносупрессоры, антиметаболиты, иммуномодуляторы, антипсориатические средства и антидиабетические средства. Конкретные соединения, входящие в эти классы, можно выбирать из соответствующих групп, представленных в книге СотргеНепкуе Мебкта1 СНет1Б1гу, Регдатоп Ргсбб, ОхГогб, Епд1апб, рр. 970-986 (1990), которая включена в эту заявку в качестве ссылки. Кроме того, в эту группу входят такие соединения, как теофиллин, сульфасалазин и аминосалицилаты (противовоспалительные средства); циклоспорин, РК-506 и рапамицин (иммуносупрессоры); циклофосфамид и метотрексат (антиметаболиты); стероиды (для ингаляции, перорального или местного применения) и интерфероны (иммуномодуляторы).
В соответствии с другими вариантами осуществления настоящего изобретения предусматриваются методы профилактики, ингибирования или подавления воспалительных заболеваний, иммунных или аутоиммунных реакций, обусловленных клеточной адгезией. УЬА-4-опосредованная клеточная адгезия играет важную роль в целом ряде воспалительных, иммунных и аутоиммунных заболеваний. Таким образом, способность соединений по этому изобретению ингибировать клеточную адгезию можно использовать в процессе лечения или профилактики воспалительных, иммунных и аутоиммунных заболеваний, которые включают, но не ограничиваются ими, артрит, астму, аллергию, респираторный дистресссиндром взрослых, сердечно-сосудистые заболевания, тромбоз или опасную агрегацию тромбоцитов, отторжение трансплантатов, онкологические заболевания, псориаз, рассеянный склероз, воспаление центральной нервной системы, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, гломерулярный нефрит и воспалительные заболевания почек, диабеты, воспаление глаз (например, увеит), атеросклероз, воспалительные и аутоиммунные заболевания. В объем этого изобретения входят фармацевтические композиции, содержащие указанные ингибиторы УЪА-4-опосредованной клеточной адгезии, и способы использования соединений и композиций по данному изобретению для ингибирования клеточной адгезии. С помощью методов по этому изобретению можно эффективно лечить такие заболевания как астма, артрит, аллергия, респираторный дистресс-синдром взрослых, сердечно-сосудистые заболевания, тромбоз или опасная агрегация тромбоцитов, отторжение трансплантатов, онкологические заболевания, псориаз, рассеянный склероз/ воспаление центральной нервной системы, болезнь Крона, воспаление глаз (например, увеит), атеросклероз, диабет и воспаление кишечника.
Соединения по данному изобретению можно использовать в процессе лечения только одним указанным препаратом или в сочетании с другими противовоспалительными или иммуно-депрессивными средствами. Такая комбинированная терапия предполагает введение лекарственных средств в виде однократных или многократных дозированных форм, вводимых одновременно или раздельно.
Условные обозначения.
ррт - части на миллион; (б) - синглет, (б) - дублет, (ΐ) -триплет, (с.|) - квартет, (т) - мультиплет, (бб) дублет дублетов, (б!) - дублет триплетов, (Ьг) - широкий, (бг б) - широкий синглет; ЭМЕ - Ν,Νдиметилформамид (ДМФ); ТНР - тетрагидрофуран (ТГФ); ТСХ - тонкослойная хроматография.
Способ получения соединения АХ7.
А) К раствору трет-бутилового эфира β-аланина (67 мг, 0,124 ммоль) в Ν-метилпирролидиноне (ЯМР) (20 мл) при 0°С медленно добавляют раствор бензил 2-бромацетата в Ν-метилпирролидиноне (10
- 29 005526 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при 0°С, а затем в течение 6 ч при комнатной температуре. Полученную смесь разбавляют этилацетатом (150 мл), промывают водой (50 мл х 2) и насыщенным раствором №10’1 (30 мл) и сушат Ыа2§04. Избыток растворителя удаляют и остаток очищают флэш-хроматографией, используя в качестве элюента смесь гексаны/этилацетат (1:1), что дает 210 мг (72%) амина. К раствору полученного амина (160 мг, 0,55 ммоль) в СН2С12 (20 мл) при температуре 5°С по каплям добавляют п-анизоилхлорид в присутствии Εΐ3Ν (167 мг, 1,65 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, разбавляют диэтиловым эфиром (150 мл), промывают 5% лимонной кислотой (30 мл), насыщенным раствором NаНСО3 (30 мл), насыщенным раствором №101 (30 мл) и сушат №а2804. Избыток растворителя удаляют и остаток очищают флэш-хроматографией, используя в качестве элюента смесь гексан/этилацетат (2:1), что дает 230 мг (98%) целевого продукта.
Ί1 ЯМР (СИС13, 300 МГц, ррт) 7,33 (т, 7Н, Аг), 6,80 (т, 2 Н, Аг), 5,15 (8, 2Н, Вп), 4,19 (т, 2Н), 3,79 (8, 3 Н, ОМе), 2,62 (т, 2Н), 2,55 (т, 2Н), 1,40 (8, 9Н); ТСХ, гексаны/ЕЮАс (1:1), В(=0,43.
B) Соединение, полученное на стадии А (170 мг, 0,4 ммоль), 10% Рб(0Н)2 (140 мг, 0,1 ммоль) и этилацетат (30 мл) перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре в атмосфере Н2 (1 атм.). Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением 100 мг (74%) целевого соединения.
'П ЯМР (СИС13, 300 МГц, ррт) 7,32 (т, 2Н, Аг), 6,88 (т, 2Н, Аг), 4,16 (т, 2 Н), 3,79 (8, 3Н, ОМе), 3,67 (т, 2 Н), 2,56 (т, 2Н), 1,40 (8, 9Н); ТСХ, 10% МеОН в СН2С12, Ег = 0,09.
C) Соединение, полученное на стадии В (50 мг, 0,148 ммоль), в ДМФ (1,0 мл) в течение 15 мин активируют ЕИС.НС1 (34 мг, 0,178 ммоль). Активированную кислоту сочетают с 2-метилфенилмочевинафениламином (33 мг, 0,148 ммоль) в течение 18 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают 5% лимонной кислотой, насыщенным раствором №аНСО3 и сушат №а2804. Органический слой концентрируют при пониженном давлении с получением 67 мг (84%) целевого продукта.
Ί1 ЯМР (ΌΜ80-66, 300 МГц, ррт) 9,60-6,61 (т, 10Н, Аг+№Н), 4,25-3,30 (т, 9Н), 3,13-2,48 (т, 4 Н), 1,54 (т, 2 Н), 1,34 (8, 9 Н), 1,18 (т, 1Н), 0,84 (т, 6Н); Μ8, т/ζ 540 (С26Н33№306: Μ+1 требует 540).
Ό) Раствор соединения, полученного на стадии С (67 мг, 0,124 ммоль), в СН2С12 (5 мл) обрабатывают трифторуксусной кислотой (5 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают на колонке С18 для хроматографии с обращенной фазой Уубас (22 мм х 25 см), элюируя линейным градиентом смеси от 15% СН3С№/Н20 (0,1% ТРА) до 40% СН3С№/Н2О (0,1 % ТРА) со скоростью растекания 10 мл/мин, что дает соединение АХ7 (10,0 мг, выход выделенного продукта 17%).
Ί1 ЯМР (ΌΜ80-66, 300 МГц, ррт) 9,94 (т, 1Н), 7,59-6,91 (т, 9Н), 4,36-4,03 (т, 4Н), 3,76 (8, 3Н, ОМе), 3,53-3,11 (т, 4 Н), 2,59 (т, 2Н), 1,52-0,71 (т, 9Н); Μ8, т/ζ 484 (С26Н33№306: Μ++1 требует 484).
Способ получения соединения ВХ17.
A) К раствору 2-метиламин-5-иодбензойной кислоты (6,93 г, 25 ммоль) и №а2СО3 (2,65 г) в воде (70 мл) по каплям добавляют раствор фосгена в толуоле (1,93 М, 20 мл, 38,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, фильтруют и собирают твердое вещество. Полученное твердое вещество промывают водой (100 мл х 2) и сушат, что дает 5,9 г (78%) целевого продукта. Смесь указанного твердого вещества (5,33 г, 17,6 ммоль), гидрохлорида этилового эфира β-аланина (3,07 г, 20 ммоль), Εΐ3Ν (2,23 г, 22 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (50 мг, 0,41 ммоль) в ДМФ (50 мл) нагревают при температуре 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток разбавляют этилацетатом (90 мл), промывают водой, насыщенным раствором №аНСО3, насыщенным раствором №аС1 и сушат №а2804. Избыток растворителя удаляют с получением 5,7 г (86%) целевого соединения.
Ί1 ЯМР (СИС13, 300 МГц, ррт) 7,52-7,46 (т, 2Н, Аг+№Н), 6,67 (8, 1Н, №Н), 6,40 (ά, 1 = 8,7 Πζ, 1Н, Аг), 4,14(ц, 1 = 7,2 Нг, 2 Н), 3,61 (ц, 1 = 6,0 Н, 2 Н), 2,79 (8, 3Н, Ν-Μβ), 2,58 (ΐ, 1 = 6,0 Нг, 3Н), 1,24 (ΐ, 1 = 7,1 Нг, 3Н); Μ8, т/ζ 399 (С13Н17№2031: \1\а требует 399).
B) Смесь соединения, полученного на стадии А (3,76 г, 10 ммоль), α-бромацетилбромида (3,03 г, 15 ммоль), СН2С12 (25 мл) и воды (25 мл) перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Органический слой отделяют, промывают 5% лимонной кислотой и насыщенным раствором №аНСО3 и сушат №а2804. Избыток растворителя удаляют с получением 4,2 г (85%) целевого соединения.
'П ЯМР (СПС13, 300 МГц, ррт) 7,87-7,80 (т, 2Н, Аг), 7,06 (ά, 1 = 8,2 Ш, 1Н, Аг), 6,75 (8, 1Н, №Н), 4,12 (ц, 1 = 7,1 Н, 2Н), 3,73-3,57 (т, 4Н), 3,14 (8, 3Н, Ν-Μβ), 2,56 (ΐ, 1 = 5,8 Ш, 3Н), 1,22 (ΐ, 1 = 7,1 Н, 3Н).
C) Смесь соединения, полученного на стадии В (3,1 г, 6,24 ммоль), и С82СО3 (3,05 г, 9,36 ммоль) в ДМФ (20 мл) перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляют этилацетатом (90 мл), промывают водой, 5% лимонной кислотой и насыщенным раствором NаНСО3 и сушат Νη280.1. Избыток растворителя удаляют и остаток очищают флэш-хроматографией, используя в качестве элюента смесь гексан/этилацетат (1:2), что дает 1,65 г (64%) целевого соединения.
- 30 005526 1Н ЯМР (БМ8О-б6, 300 МГц, ррт) 8,29 (б, 1 = 1,8 Нг, 1Н), 7,76 (т, 1Н), 6,90 (б, 1 = 8,6 Нг, 1Н), 4,10 (я, 1 = 7,1 Нг, 2Н), 4,04-3,83 (т, 4Н), 3,32 (8, 3Н, Ν-Ме), 2,77-2,56 (т, 2 Н), 1,22 (1, 1 = 7,1 Нг, 3Н); ТСХ, гексан/Е1ОАс (1:1), Кг = 0,22.
Ό) Смесь соединения, полученного на стадии С (100 мг, 0,24 ммоль), 2-метилфенилмочевинафениламина (87 мг, 0,36 ммоль), РбС12(РРй3)2 (17 мг, 0,024 ммоль) и Βυ3Ν (89 мг, 0,48 ммоль) в ДМФ нагревают при температуре 100°С в атмосфере СО (1 атм.) в течение 18 ч. Смесь разбавляют этилацетатом (90 мл), промывают 5% лимонной кислотой и насыщенным раствором NаНСО3 и сушат №28О4. Избыток растворителя удаляют и остаток очищают флэш-хроматографией, используя в качестве элюента смесь 5% МеОН с СН2С12, что дает 40 мг (30%) целевого соединения.
Ή ЯМР (БМ8О-66, 300 МГц, ррт) 9,18 (8, 1Н), 8,55 (8, 1 Н), 8,19 (б, 1 = 8,5 Нг, 1Н), 7,69 (8, 1Н), 7,41 (б, 1 = 8,3 Нг, 3Н), 7,24-7,09 (т, 7Н), 4,10 (1, 1 = 7,1 Нг, 2Н), 4,01-3,85 (т, 4Н), 3,36 (8, 3Н, Ν-Ме), 2,70-2,59 (т, 2Н), 2,24 (8, 3Н, Ме), 1,22 (1, 1 = 7,1 Нг, 3Н); М8, т/ζ 580 (С30Н31ЩО6: М+№ требует 580); ТСХ, 5% МеОН в СН2С12, Кг = 0,56.
Е) Раствор соединения, полученного на стадии Ό (20 мг, 0,036 ммоль), в МеОН (4 мл) обрабатывают водным раствором ЫОН (2Ν, 2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и подкисляют трифторуксусной кислотой (до рН = 5-6). Продукт очищают на колонке С18 для хроматографии с обращенной фазой Уубас (22 мм х 25 см), элюируя линейным градиентом смеси от 15% СН3С№ЩО (0,1% ТЕ А) до 27% СН3СN/Н2О (0,1% ТЕ А) со скоростью растекания 10 мл/мин, что дает соединение ВХ17 (12,0 мг, выход выделенного продукта 63%).
Ή ЯМР (БМ8О-б6, 300 МГц, ррт) 9,02 (8, 1Н), 8,34 (8, 1Н), 8,16 (б, 1 = 8,5 Нг, 1Н), 7,91-6,90 (т, 11Н), 4,11-3,75 (т, 4 Н), 3,33 (8, 3Н, Ν-Ме), 2,88-2,56 (т, 2Н), 2,24 (8, 3Н, Ме); М8, т/г 530 (С28Н27^О6: М' + 1 требует 530).
Способ получения соединения ВХ31.
A) К раствору 3-метил-4-нитробензойной кислоты (3,62 г, 20 ммоль) в пиридине (48 мл) при комнатной температуре добавляют бензолсульфонилхлорид (7,1 г, 40 ммоль). Смесь перемешивают в течение 10 мин, охлаждают до 5°С и добавляют трет-бутиловый спирт (4,44 г, 60 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом (200 мл, 1:1). Твердое вещество собирают, промывают водой (30 мл х 3) и сушат в вакууме, что дает 4,6 г (97%) сложного эфира.
К раствору указанного эфира (3,55 г, 15 ммоль) в СС14 (50 мл) при комнатной температуре добавляют Ν-бромсукцинимид (2,94 г, 16,5 ммоль) и бензоксилпероксид (182 мг, 0,75 ммоль). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч. Избыток растворителя удаляют и остаток очищают флэшхроматографией, используя в качестве элюента смесь гексаны/этилацетат (19:1), что дает 1,90 г (40%) бромида в виде желтого масла.
Раствор бромида (1,57 г, 10 ммоль) в СН2С12 (20 мл) в течение 60 мин добавляют к раствору метиламина (2 Ν раствор в ТГФ, 30 мл, 60 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в СН2С12 (80 мл), промывают насыщенным раствором NаНСО3 (20 мл) и насыщенным раствором №1С1 (20 мл) и сушат №ь8О4. Избыток растворителя удаляют и остаток очищают флэш-хроматографией, используя в качестве элюента смесь гексаны/этилацетат (1:1), что дает 810 мг (61%) целевого продукта в виде светло-желтого масла.
Ή ЯМР (СБС13, 300 МГц, ррт) 8,47 (8, 1Н), 8,15 (б, 1 = 8,0 Нг, 1Н), 7,69 (б, 1 = 8,0 Нг, 1Н), 4,02 (8, 2Н, Вп), 2,43 (8, 3Н, Ме), 1,62 (8, 1Н, ЦН), 1,58 (8, 9Н); ТСХ, гексаны/Е1ОАс (1:1), К(=0,27.
B) Смесь соединения, полученного на стадии А (810 мг, 3/05 ммоль), ди-трет-бутилдикарбоната (1,33 г, 6,1 ммоль) и Ε13Ν (926 мг, 9,15 ммоль) в СН2С12 (50 мл) перемешивают в течение 18 ч. Полученную смесь разбавляют СН2С12 (50 мл), промывают 5% лимонной кислотой и насыщенным раствором NаНСО3 и сушат №ь8О4. Избыток растворителя удаляют и остаток очищают флэш-хроматографией, используя в качестве элюента смесь гексаны/этилацетат (3:1), что дает 1,06 г (95%) целевого продукта.
Смесь защищенного амина (1,06 г, 2,9 ммоль), 10% Рб/С (300 мг, 0,28 ммоль) и этанола (Е1ОН) (40 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Н2 (3,5 атм.) в течение 18 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией, используя в качестве элюента смесь гексаны/этилацетат (4:1), что дает 620 мг (64%) целевого соединения.
Ή ЯМР (СБС13, 300 МГц, ррт) 7,72-7,65 (т, 2Н, Аг), 6,56 (б, 1 = 8,3 Нг, 1Н, Аг), 5,06 (8, 2Н, ЫН), 4,32 (8, 2Н, Вп), 2,73 (8, 3Н, Ме), 1,55 (8, 9Н), 1,45 (8, 9Н); ТСХ, гексаны/Е1ОАс (3:1), К(=0,49.
C) Смесь соединения, полученного на стадии В (0,62 г, 1,84 ммоль), и диметилацетилендикарбоксилата (275 мг, 1,93 ммоль) в метаноле (30 мл) нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 ч. Избыток растворителя удаляют с получением 0,85 г (96%) аддуктов. Смесь этих аддуктов (0,85 г, 1,78 ммоль), 10% Рб/С (300 мг, 0,28 ммоль) и этанола (40 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Н2 (2,8 атм.) в течение 5 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией, используя в качестве элюента смесь гексаны/этилацетат (3:1), что дает 0,75 г (88%) восстановленного продукта.
- 31 005526
Раствор указанного восстановленного продукта (0,99 г, 2,06 ммоль) в СН2С12 (30 мл) при комнатной температуре обрабатывают трифторуксусной кислотой (10 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении с получением 0,68 г (99%) целевого продукта.
' Н ЯМР (1)М8О-сГ. 300 МГц, ррт) 8,57 (х, 1Н, ΝΗ), 7,89 (х, 1Н, Аг), 7,79 (б, 1 = 9,0 Ηζ, 1Н, Аг), 6,76 (б, 1 = 8,8 Н, 1Н, Аг), 6,34 (б, 1 = 8,6 Н, 1Н, Ν^, 4,64 (т, 1Н), 3,64 (х, 3Н, Ме), 3,61 (х, 3Н, Ме), 3,05-2,87 (т, 2Н), 2,43 (х, 3Н, Ν-Ме); М8, т/ζ 325 (С-,1 Е \ О..: М+1 требует 325); ТСХ, 10% МеОН в СН2С12, Вг = 0,13.
Ό) Смесь соединения, полученного на стадии С (200 мг, 0,62 ммоль), и №1ОМе (0,5 Ν, 2,47 мл, 1,23 ммоль) в метаноле (30 мл) нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют НС1 (1Ν, 2 мл). Избыток растворителя удаляют и остаток очищают флэш-хроматографией, используя в качестве элюента смесь метанол/СН2С12 (1:9), что дает 110 мг (82%) целевой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества.
' Н ЯМР (ЭМ8О-б6. 300 МГц, ррт) 7,58 (х, 1Н, Аг), 7,53 (б, 1 = 8,5 Нг, 1Н, Аг), 6,62 (х, 1Н, Ν^, 6,56 (б, 1 = 8,5 Нг, 1 Н, Аг), 5,45 (б, 1 = 16,4 Нг, 1Н, Вп), 5,16 (х, 1Н), 3,92 (б, 1 = 16,6 Нг, 1Н, Вп), 3,59 (х, 3Н, Ме), 2,90 (х, 3Н, Ме), 2,76 (т, 2Н); М8, т/ζ 293 (С14Н16^О5: М+1 требует 293); ТСХ, 10% МеОН в СН2С12, Вг = 0,47.
Е) Кислоту, полученную на стадии Ό (45 мг, 0,154 ммоль), в ДМФ (1,0 мл) активируют ЕИС.НС1 (35,5 мг, 0,185 ммоль) в течение 15 мин. Активированную кислоту подвергают реакции сочетания с 2метилфенилмочевинафениламином (41 мг, 0,169 ммоль) при комнатной температуре в течение 72 ч. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают 5% лимонной кислотой и насыщенным раствором NаΗСОз и сушат №ь8О4. Органический раствор концентрируют при пониженном давлении, что дает целевое соединение с выходом 82%.
'Н ЯМР (ЭМ8О-б6. 300 МГц, ррт) 9,70-6,40 (т, 15Н), 5,50 (т, 1Н, Вп), 5,11 (т, 1Н), 3,90 (т, 1Н, Вп), 3,60 (х, 3Н, ОМе), 2,92 (х, 3Н, Ме), 2,81-2,48 (т, 2Н), 2,23 (х, 3Н, Ме); М8, т/ζ 538 (С28Н2ХО5: М+Νη требует 538).
Е) Раствор соединения, полученного на стадии Е (65 мг, 0,13 ммоль), в метаноле (3 мл) обрабатывают водным раствором ЫОН (2 Ν, 1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и подкисляют трифторуксусной кислотой (до рН = 5-6). Полученный продукт очищают на колонке С18 для хроматографии с обращенной фазой Уубас (22 мм х 25 см), элюируя линейным градиентом смеси от 15% СН3С№Н2О (0,1% ТЕА) до 32% СН3С№Н2О (0,1% ТЕА) со скоростью растекания 10 мл/мин, что дает соединение ВХ31 (15 мг, выход выделенного продукта 23%).
'|| ЯМР (ИМ8О-б6, 300 МГц, ррт) 9,73 (х, 1Н), 8,94 (х, 1Н), 7,89-6,40 (т, 13Н), 5,52 (б, 1 =16,6 Ш, 1Н), 5,11 (т, 1Н), 3,88 (б, 1 = 16,6 Ш, 1Н), 2,94 (х, 3Н, NΜе), 2,82-2,52 (т, 2Н), 2,23 (х, 3Н, Ме); М8, т/ζ 502 (С27Н27^О5: М++1 требует 502).
Способ получения соединения ВХ36
A) К раствору 4-метил-3-нитробензойной кислоты (10 г, 55 ммоль) в пиридине (100 мл) при комнатной температуре добавляют бензолсульфонилхлорид (19,4 г, 110 ммоль). Смесь перемешивают в течение 10 мин, охлаждают до 5°С и добавляют трет-бутиловый спирт (12,2 г, 165 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом (500 мл, 1:1). Твердое вещество собирают, промывают водой (30 мл х 3) и сушат в вакууме с получением 12,5 г (96%) сложного эфира.
К раствору указанного эфира (7,1 г, 30 ммоль) в СС14 (50 мл) при комнатной температуре добавляют Ν-бромсукцинимид (5,88 г, 32 ммоль) и бензоксилпероксид (727 мг, 3 ммоль). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч. Избыток растворителя удаляют и остаток очищают флэшхроматографией, используя в качестве элюента смесь гексаны/этилацетат (19:1), что дает 8,0 г (91%) бромида в виде желтого масла. Раствор бромида (3,16 г, 10 ммоль) в СН2С12 (20 мл) добавляют к раствору метиламина (2 N раствор в ТГФ, 30 мл, 60 ммоль) при комнатной температуре в течение 60 мин. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в СН2С12 (80 мл), промывают насыщенным раствором NаНСОз (20 мл) и насыщенным раствором №1С1 (20 мл) и сушат №ь8О3. Избыток растворителя удаляют и остаток очищают флэшхроматографией, используя в качестве элюента смесь гексаны/этилацетат (1:1), что дает 1,43 г (54%) целевого амина в виде светло-желтого масла.
'|| ЯМР (СИС13, 300 МГц, ррт) 8,47 (х, 1Н), 8,15 (б, 1 = 8,0 Ш, 1Н), 7,69 (б, 1 = 8,0 Ш, 1Н), 4,02 (х, 2Н, Вп), 2,43 (х, 3Н, Ме), 1,62 (х, 1Н, Ν^, 1,58 (х, 9Н); ТСХ, 10% МеОН в СН2С12, Вг = 0,49.
B) Смесь соединения, полученного на стадии А (1,09 г, 3,45 ммоль), ди-трет-бутилдикарбоната (1,5 г, 6,9 ммоль) и Εΐ3Ν (1,05 г, 10,35 ммоль) в СН2С12 (50 мл) перемешивают в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляют СН2С12 (50 мл), промывают 5% лимонной кислотой и насыщенным раствором NаНСО3 и сушат №ь8О3. Избыток растворителя удаляют и остаток очищают флэш-хроматографией, используя в качестве элюента смесь гексан/этилацетат (3:1), что дает 1,16 г (92%) целевого продукта.
Смесь защищенного амина (1,16 г, 3,17 ммоль), 10% Рб/С (300 мг, 0,28 ммоль) и этанола (40 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Н2 (3,5 атм) в течение 18 ч. Смесь фильтруют и
- 32 005526 фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией, используя в качестве элюента смесь гексаны/этилацетат (4:1), что дает 0,78 г (73%) целевого соединения.
Ή ЯМР (СИС13, 300 МГц, ррт) 7,25-7,0 (т, 3Н, Аг), 4,60 (8, 2Н, ΝΗ), 4,34 (δ, 2Н, Вп), 2,71 (δ, 3Н, Ме), 1,54 (δ, 9Н), 1,45 (δ, 9Н); ТСХ, гексаны/ЕЮАс (4:1), Вг = 0,29.
С) Смесь соединения, полученного на стадии В (0,78 г, 2,32 ммоль), и диметилацетилендикарбоксилата (363 мг, 2,55 ммоль) в метаноле (30 мл) нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 ч. Избыток растворителя удаляют с получением 1,05 г (95%) аддуктов. Смесь этих аддуктов (1,05 г, 2,2 ммоль), 10% Рй/С (300 мг, 0,28 ммоль) и этанола (40 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Н2 (3,5 атм.) в течение 6 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, что дает 0,99 г (94%) восстановленного продукта.
Раствор указанного восстановленного продукта (0,99 г, 2,06 ммоль) в СН2С12 (30 мл) при комнатной температуре обрабатывают трифторуксусной кислотой (15 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч и концентрируют при пониженном давлении с получением 0,90 г (99%) целевого соединения в виде соли трифторуксусной кислоты.
Ή ЯМР (ИМ8О-й6, 300 МГц, ррт) 8,63 (δ, 1Н), 7,37-7,26 (т, 3Н, Аг), 5,96 (й, 1 = 8,8 Нг, 1Н, ИН), 4,53 (т, 1Н), 4,15 (т, 2Н, Вп), 3,64 (δ, 3Н, Ме), 3,62 (δ, 3Н, Ме), 3,04-2,85 (т, 2 Н), 2,57 (δ, 3Н, Ме); ТСХ, 10% МеОН в СН2С12, Кг = 0,22.
И) Смесь соединения, полученного на стадии С (550 мг, 1,70 ммоль), и №1ОМе (0,5 Ν , 6,8 мл, 3,4 ммоль) в метаноле (60 мл) нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют НС1 (1Ν, 5 мл). Избыток растворителя удаляют и остаток очищают флэш-хроматографией, используя в качестве элюента смесь метанол/СН2С12 (1:9), что дает 200 мг (40%) целевой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (ИМ8О-й6, 300 МГц, ррт) 7,18 (δ, 1Н, Аг), 7,04 (δ, 2 Н, Аг), 6,17 (δ, 1Н, ЦН), 5,47 (ΐ, 1 = 6,6 Н, 1Н), 5,07 (т, 3 Н, ОМе), 3,89 (й, 1 = 6,6 Нг, 2Н), 3,58 (δ, 3Н, Ме), 2,89 (δ, 3Н, Ме), 2,83-2,60 (δ, 2Н); М8, т/ζ 291 (С14Н1(Ц2О5: М-1 требует 291); ТСХ, 10% МеОН в СН2С12, Вг = 0,22.
Е) Кислоту, полученную на стадии И (50 мг, 0,17 ммоль), в ДМФ (0,5 мл) активируют 1-(3диэтиламинопропил)-3-этилкарбодиимидом (ЕИС) (39 мг, 0,204 ммоль) в течение 15 мин. Активированную кислоту подвергают реакции сочетания с 2-метилфенилмочевинафениламином (45 мг, 0,188 ммоль) при комнатной температуре в течение 96 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают 5% лимонной кислотой и насыщенным раствором NаΗСО3 и сушат №28О4. Органический раствор концентрируют при пониженном давлении, что дает целевое соединение с выходом 10%.
Ή ЯМР (ИМ8О-Й6, 300 МГц, ррт) 9,97-8,57 (т, 2Н), 7,95-6,50 (т, 12Н), 6,10 (т, 1Н), 5,50 (т, 1Н, Вп), 4,98 (т, 1Н), 3,90 (т, 1Н, Вп), 3,58 (δ, 3Н, ОМе), 2,90 (δ, 3Н, Ме), 2,89-2,55 (т, 2Н), 2,20 (δ, 3Н, Ме); М8, т/ζ 538 (С^Н^Оз: М+Να требует 538).
Е) Раствор соединения, полученного на стадии Е (9,0 мг, 0,017 ммоль), в метаноле (3 мл) обрабатывают водным раствором Ь1ОН (2Ν, 1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и подкисляют трифторуксусной кислотой (до рН = 5-6). Полученный продукт очищают на колонке С18 для хроматографии с обращенной фазой Ууйас (22 мм х 25 см), элюируя линейным градиентом смеси от 15% СН3СЛ/Н2О (0,1% ТЕА) до 32% СН3СЛ/Н2О (0,1% ТЕА) со скоростью растекания 10 мл/мин, что дает соединение ВХ36 (3,0 мг, выход выделенного продукта 35%).
Ή ЯМР (ИМ8О-Й6, 300 МГц, ррт) 9,98 (δ, 1Н), 8,98 (δ, 1Н), 7,89-6,92 (т, 12Н), 6,06 (δ, 1Н), 5,48 (й, 1 = 6,6 Нг, 1Н), 5,03 (т, 1Н), 3,89 (й, 1 = 6, 6 Нд 1Н), 2,91 (δ, 3Н, ММе), 2,75-2,53 (т, 2Н), 2,23 (δ, 3Н, Ме); М8, т/ζ 502 (С27Η27N5О5:М++1 требует 502).
Способ получения соединения ВХ47
A. Суспензию Ν-метилизатонового ангидрида (10,12 г, 57,15 ммоль) и глицина (4,29 г, 57,17 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (125 мл) нагревают до 120°С в течение 3,5 ч. Реакционный раствор концентрируют в вакууме до густого масла и добавляют простой эфир (100 мл). Полученное твердое вещество фильтруют, промывают простым эфиром и подвергают воздушной сушке с получением 8,80 г желтоватокоричневого твердого вещества. Твердое вещество суспендируют в СНС13 (250 мл) в течение 1 ч. Раствор фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме с получением 7,43 г (выход 68%) целевого продукта в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
Мδ (Е8Р+) 190,9 т/ζ; Ή ЯМР (СИС13, 300 МГц, ррт) 3,38 (δ, 3Н), 3,78-3,83 (т, 2Н), 6,85 (Ьг ΐ, 1Н), 7,20-7,34 (т, 2Н), 7,52-7,58 (т, 1Н), 7,88 (йй, 1= 7,81, 1,65 Ш, 1Н).
B. Соединение, полученное на стадии А (1,52 г, 8,01 ммоль), безводный СδЕ (1,22 г, 8,03 ммоль), тетраэтилортосиликат (1,79 мл, 8,03 ммоль) и этилакрилат (0,96 мл, 8,86 ммоль) в течение 26 ч суспендируют в безводном ТГФ (8,0 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют через целит, фильтрат концентрируют в вакууме и полученное твердое вещество очищают флэш-хроматографией на колонках (элюент: СНС13, смесь СНС13/простой эфир, 10:1), что дает 1,63 г (выход 70%) целевого продукта в виде светло-желтого твердого вещества.
М8 (Е8Р+) 291 т/ζ; Ή ЯМР (СИС13, 300 МГц, ррт) 1,24 (ΐ, 1 = 7,12 Ш, 3Н), 2,60-2,78 (т, 2Н), 3,37 (δ, 3Н), 3,94 (АЬф 1 = 14,86 Н, Ь= 52,41 Ш, 2Н), 3,92 (ΐ, 1 = 7,01 Ш, 2Н), 4,13 (ц, 1 = 7,10 Ш, 2Н), 7,17 (й, 1 = 8,07 Н, 1Н), 7,29 (й, 1 = 8,57 Н, 1Н), 7,50 (й1, 1 = 7,8, 1,67 Ш, 1Н), 7,84 (йй, 1 = 7,83, 1,63 Ш, 1Н).
- 33 005526
С. Соединение, полученное на стадии В (1,61 г, 5,55 ммоль), растворяют в охлажденной льдом дымящей азотной кислоте (7,4 мл). Реакционную смесь оставляют медленно нагреваться до комнатной температуры и через 2 ч выливают в смесь насыщенного водного раствора ЫаНСО3 (100 мл) и льда (100 г). Суспензию доводят до нейтрального значения рН, добавляя твердый ЫаНСО3. Водный раствор экстрагируют этилацетатом (4 х 100 мл). Объединенные органические фазы промывают водой (1 х 100 мл) и насыщенным водным раствором ЫаС1 (1 х 100 мл), сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме, что дает 1,83 г (выход 98%) целевого продукта в виде желтого масла.
М8 (Е8Р+) 336, 358 т/ζ; Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц, ррт) 1,25 (ΐ, 1= 7,10 Ηζ, 3Н), 2,62-2,81 (т, 2Н), 3,42 (8, 3Н), 3,90-3,95 (т, 2Н), 4,01 (δ, 2Н), 4,13 (φ 1 = 7,17 Ηζ, 2Н), 7,32 (б, 1 = 9,05 Ηζ, 1Н), 8,33 (бб, 1 = 8,97, 2,70 Н, 1Н), 8,73 (б, 1 = 2,71 Н, 1Н).
Ό. Суспензию соединения, полученного на стадии С (1,82 г, 5,44 ммоль), и железный порошок с размером частиц < 10 мкм (0,91 г, 16,99 ммоль) в смеси этанол/вода (2:1) (54 мл) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником и добавляют ледяную уксусную кислоту (0,63 мл, 11,01 ммоль). Через 2 ч горячую реакционную смесь фильтруют через целит и фильтровальную подушку промывают горячим этанолом (3 х 50 мл). Фильтрат концентрируют в вакууме, растворяют в этилацетате (125 мл), промывают насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (2 х 40 мл), водой (1 х 40 мл) и насыщенным водным раствором ЫаС1 (1 х 40 мл), сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме с получением желтого твердого вещества. Полученное твердое вещество растворяют в смеси СНС13/ТГФ (1:1), пропускают через силикагельную пробку и концентрируют в вакууме, что дает 1,20 г (выход 72%) целевого продукта в виде желтой пены.
М8 (Е8Р+) 306,1, 328,2 т/ζ; Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц, ррт) * 1,21 (ΐ, 6=7,13 Нд 3Н), 2,57-2,76 (т, 2Н), 3,27 (8, 3Н), 3,63 (Ьг 8, 1Н), 3,87 (ΐ, 1 = 7,25 Нг, 2Н), 3,89 (АЬд, 1 = 14,69 Ш, Ь = 77,45 Нг, 2Н), 4,10 (ф 1 = 7,12 Н, 2Н), 6,79 (бб, 1 = 8,84, 2,56 Ш, 1Н), 6,95 (б, 1 = 8,66 Ш, 1Н), 7,07 (б, 1 = 2,56 Ш, 1Н).
Е. 4-о-Толилуреидофенилуксусную кислоту (0,57 г, 2,00 ммоль), ЕБС.НС1 (0,43 г, 2,24 ммоль) и соединение, полученное на стадии Ό (0,61 г, 2,00 ммоль), растворяют в безводном ДМФ (10 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 дней и гасят водой (30 мл). Полученную суспензию перемешивают в течение 24 ч и фильтруют. Желтовато-коричневый осадок промывают 5% водным раствором лимонной кислоты (2 х 20 мл), 10% водным раствором ЫаНСО3 (3 х 20 мл) и водой (2 х 20 мл) и сушат в вакууме, что дает 0,76 г (выход 66%) целевого продукта в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
М8 (Е8Р+) 572,4, 594,5 т/ζ; '11 ЯМР (ацетон-б6, 300 МГц, ррт) 1,19 (ΐ, 1= 7,17 Нх, 3Н), 2,25 (8, 3Н), 2,62-2,68 (т, 2Н), 3,31 (8, 3Н), 3,64 (8, 2Н), 3,78-3,96 (т, 2Н), 3,96 (АЬд, 1 = 14,87 Н, Ь = 86,48 Ш, 2Н), 4,07 (φ 1 = 7,08 Н, 2Н), 6,94 (бб, 1 = 8,42, 7,51 Ш, 1Н), 7,13 (бб, 1 = 7,90, 5,36 Ш, 2Н), 7,27-7,32 (т, 3Н), 7,47-7,59 (т, 3Н), 7,91-7,94 (т, 3Н), 8,40 (8, 1Н), 9,46 (8, 1Н).
Е. К раствору соединения, полученного на стадии Е (0,57 г, 0,99 ммоль), в безводном ТГФ (100 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют смесь 1,0 М раствора триметилсиланолята натрия и СН2С12 (4,0 мл, 4,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч и фильтруют. Осадок промывают ТГФ и в течение 22 ч суспендируют в смеси ледяная уксусная кислота/простой эфир (1:1) (10 мл), фильтруют, промывают смесью ледяная уксусная кислота/простой эфир (1:1) (3 х 10 мл) и простым эфиром и подвергают воздушной сушке, что дает 0,42 г (выход 78%) соединения ВХ47 в виде белого твердого вещества.
М8 (Е8Р+) 544,2, 566,2 т/ζ; Ή ЯМР (ацетон-б6, 300 МГц, ррт) 2,14 (8, 3Н), 2,56 (ΐ, 1 = 7,10 Ш, 1Н), 2,57 (ΐ, 1 = 7,50 Ш, 1Н), 3,20 (8, 3Н), 3,53 (8, 2Н), 3,72-3,77 (т, 2Н), 3,87 (АЪф 1 = 15,13 Ш, )Ь = 75,08 Н2, 2Н), 6,82-6,85 (т, 1Н), 7,01-7,05 (т, 2Н), 7,27 (АЬф 1 = 8,59 Н, Ь = 60,76 Н2, 4Н), 7,16-7,21 (т, 1Н), 7,807,84 (т, 3Н), 8,28 (8, 1Н), 9,34 (8, 1Н).
Способ получения соединения КХ18.
A. К суспензии а-бром-3-нитротолуола (0,22 г, 1,04 ммоль) и в-этилаланина-АНС1 (0,19 г, 1,24 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) добавляют триэтиламин (0,35 мл, 2,51 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, а затем при температуре 60°С в течение 18 ч, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают водой (1 х 15 мл), 5% водным раствором ЫаНСО3 (1 х 15 мл) и насыщенным водным раствором ЫаС1 (1 х 15 мл), сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме с получением желтого масла. Полученное масло очищают флэш-хроматографией на колонках (элюент: смесь этилацетат/гексаны, 2:1), что дает 0,22 г (выход 84%) целевого продукта в виде желтого масла.
Ή ЯМР (С0С1з, 300 МГц, ррт) 1,24 (ΐ, 1 = 7,16 Н2, 3Н), 1,68 (Ьг 8, 1Н), 2,52 (ΐ, 1 = 6,30 Ш, 2Н), 2,88 (ΐ, 1 = 6,31 Ш, 2Н), 3,89 (8, 2Н), 4,13 (φ 1 = 7,14 Н, 2Н), 7,47 (ΐ, 1 = 7,89 Ш, 1Н), 7,66 (б, 1 = 7,52 Ш, 1Н), 8,09 (б, 1 = 8,12 Н, 1Н), 8,02 (8, 1Н).
B. Раствор соединения, полученного на стадии А (0,072 г, 0,28 ммоль), безводного пиридина (0,035 мл, 0,43 ммоль) и бензоилхлорида (0,050 мл, 0,43 ммоль) перемешивают при 0°С в течение 2 ч. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом (14 мл), промывают 5% водным раствором лимонной кислоты (2х5 мл), 10% водным раствором ЫаНСО3 (2 х 5 мл), водой (1 х 5 мл) и насыщенным водным раствором №1С1 (1х5 мл), сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме с получением густого масла. Полученное мас
- 34 005526 ло очищают флэш-хроматографией на колонках (элюент: смесь хлороформ/простой эфир, 95:5), что дает 0,089 г (выход 92%) целевого продукта в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц, ррт) 1,23 (Ьг 8 3Η), 2,50 (Ьг 8, 1Η), 2,72 (Ьг 8, 1Η), 3,65 (Ьг 8, 2Η), 4,10 (Ьг 8, 2Η), 4,73 (Ьг 8, 2Η), 7,40 (8, 5Η), 7,53 (ί, 1 = 7,81 Ηζ, 1Η), 7,60 (Ьг 8, 1Η), 8,00 (Ьг 8, 1Η), 8,14 (б, Ι=7,13Ηζ, 1Η).
С. Суспензию 10% Рб/С (0,016 г, 0,15 ммоль) и соединения, полученного на стадии В (0,086 г, 0,25 ммоль), в смеси этанол/этилацетат (2:1) (1,8 мл) помещают на 18 ч в атмосферу Н2 (4,2 атм.) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь фильтруют через целит и фильтровальную подушку тщательно промывают этилацетатом. Объединенные промывные воды концентрируют в вакууме с получением 0,80 г (выход 95%) целевого продукта в виде оранжевого масла.
М8 (Е8Р+) 327 т/ζ; 1Η ЯМР (СОС13, 300 МГц, ррт) пики являются очень широкими, но соответствуют целевому продукту.
Ό. Раствор продукта, полученного на стадии С (0,077 г, 0,24 ммоль), 4-о-толилуреидофенилуксусной кислоты (0,075 г, 0,26 ммоль), тетрафторбората 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (ТВТИ) (0,089 г, 0,28 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,046 мл, 0,26 мл) в Νметилпирролидиноне (ΝΜΡ) (0,60 мл) перемешивают в течение 3 дней в атмосфере азота при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляют этилацетатом (25 мл), промывают 5% водным раствором лимонной кислоты (2х6 мл), 5% водным раствором NаНСО3 (2х6 мл), водой (1х6 мл) и насыщенным водным раствором Νηί,Ί (1х6 мл), сушат (Мд§04) и концентрируют в вакууме с получением желтого масла. Полученное масло очищают флэш-хроматографией на колонках (элюент: смесь хлороформ/метанол (99:1)- смесь хлороформ/метанол (98:2)), что дает 0,11 г (выход 78%) целевого продукта в виде белого стекла.
М8 (Е8Р+) 593, 615 т/ζ; 1Η ЯМР (СОС13, 300 МГц, ррт) пики являются очень широкими, но соответствуют целевому продукту.
Е. Раствор продукта, полученного на стадии Ό (0,047 г, 0,079 ммоль), и гидрата гидроксида лития (0,021 г, 0,51 ммоль) в смеси ТГФ/вода (2:1) (3 мл) перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасят ледяной уксусной кислотой и концентрируют в вакууме с получением белого твердого вещества. Полученное твердое вещество очищают флэш-хроматографией на колонках (элюент: смесь хлороформ/метанол/уксусная кислота (98:1:1) - смесь хлороформ/метанол/ уксусная кислота (94:5:1)) и лиофилизируют, что дает соединение РХ18 в виде белого стекла.
М8 (Е8Р+) 565, 587 т/ζ; !Η ЯМР (ΌΜ80-66, 300 МГц, ррт) 2,23 (Е, 3/), 2,48-2,59 (т, 2/), 3,31-3,70 (т, 4/), 4,44 (Е, 1/), 4,66 (Е, 1/), 6,84-7,56 (т, 16Η), 7,83 (б, I = 7,55 Ηζ, 1Η), 7,88 (8, 1Η), 8,89 (8, 1Η), 10,17 (8, 1Η).
Общий способ получения 1,4-бензодиазепин-2,5-дионов на твердой подложке.
Аналоги β-аланина.
A. Смолу Ванга с Етос-защищенным β-аланином (7,0 г, 2,8 ммоль) в течение 15 мин обрабатывают смесью 20% пиперидина и диметилформамида (75 мл). Затем смолу промывают диметилформамидом (3 х 75 мл), метанолом (1 х 75 мл) и дихлорметаном (3 х 75 мл).
B. К смоле добавляют раствор 2-фтор-5-нитробензойной кислоты (5,18 г, 28,0 ммоль) и диизопропилкарбодиимида (4,4 мл, 28,0 ммоль) в Ν-метилпирролидиноне (50 мл). Смолу механически встряхивают в течение 5 ч и промывают Ν-метилпирролидиноном (3 х 10 мл) и дихлорметаном (3 х 75 мл).
C. Смолу делят на 14 равных (по весу) порций и помещают в разные реакторы. В каждый реактор со смолой добавляют 0,20 М раствор (10 мл) первичного амина в Ν-метилпирролидиноне. Некоторыми типичными первичными аминами, используемыми на этой стадии, являются бензиламин, фенэтиламин, втор-бутиламин, тетрагидрофуриламин, метиловый эфир глицина, этиловый эфир β-аланина, метиловый эфир валина, трет-бутиловый эфир β-аланина, 2-амино-1-метоксипропан, изобутиламин, (аминометил)циклопропан, 4-амино-1-бензилпиперидин, 4-фторбензиламин и циклогексиламин. Каждую смолу механически встряхивают в течение 20 ч. Смолы промывают Ν-метилпирролидиноном (3 х 10 мл) и дихлорметаном (2 х 10 мл).
Ό. Каждую смолу обрабатывают 2,0 г (8,86 ммоль) дигидрата хлористого олова (II) в 10 мл смеси этанол/Ы-метилпирролидинон (1:1) в течение 1 ч при температуре 80°С. Смолы промывают Νметилпирролидиноном (2 х 10 мл), 0,5% раствором бикарбоната натрия в смеси вода/И-метилпирролидинон (1:1) (5 х 10 мл), Ν-метилпирролидиноном (5 х 10 мл) и дихлорметаном.
Е. К каждой смоле добавляют смесь 4-(2-толилуреидо)фенилуксусной кислоты (570 мг, 2,0 ммоль) и диизопропилкарбодиимида (0,315 мл, 2 ммоль) в 5 мл Ν-метилпирролидинона. Смолы механически встряхивают в течение 5 ч. Затем каждую смолу промывают Ν-метилпирролидиноном (3 х 10 мл) и дихлорметаном (2х10 мл).
Е. В каждый реактор со смолой добавляют 0,2 М раствор бромацетилбромида в Ν-метилпирролидиноне (10 мл) и диизопропилэтиламине (0,350 мл, 2,0 ммоль). После непрерывного механического встряхивания в течение 5 ч каждую смолу промывают Ν-метилпирролидиноном (5 х 10 мл).
- 35 005526
С. К каждой смоле добавляют 0,2 М раствор 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (10 мл). Смолы механически встряхивают в течение 5 ч, промывают Ν-метилпирролидиноном (3 х 10 мл), дихлорметаном (3 х 10 мл) и сушат.
H. К каждой смоле добавляют раствор трифторуксусной кислоты в воду (9,5:0,5) (5,0 мл). Смолы встряхивают в течение 30 мин и фильтруют. Каждый кислотный раствор собирают в отдельную 50 мл пробирку для центрифуги. В каждую пробирку добавляют простой этиловый эфир (30 мл) и центрифугируют в течение 5 мин. Простой эфир сливают. Сырые продукты (гранулы) очищают ВЭЖХ с обращенной фазой, что дает соответствующие 1,4-бензодиазепин-2,5-дионы. Примеры: ВХ58, М8, т/ζ 620; ВХ52, М8, т/ζ 634; ВХ49, М8, т/ζ 586; ВХ40, М8, т/ζ 612; ВХ55, М8, т/ζ 614; ВХ39, М8, т/ζ 602; ВХ57, т/ζ М8, т/ζ 602; ВУ84, М8, т/ζ 630; ВХ63, М8, т/ζ 644; ВХ53, М8, т/ζ 586; ВХ54, т/ζ 602; ВХ46, М8, т/ζ 584; ВХ43, М8, т/ζ 703; ВХ48, М8, т/ζ 638.
Аналоги ΌΓ-3-аминомасляной кислоты
Смолу Ванга с Гтос-ЭЬ-аминомасляной кислотой (0,476 г, 0,20 ммоль) обрабатывают в соответствии с процедурой, описанной для аналогов β-аланина. Отношение концентраций смолы к растворителям и реагентам пропорционально указанным отношениям, используемым в описанной выше процедуре. На стадии С к смоле добавляют 0,20 М раствор трет-бутилового эфира β-аланина (10 мл) в Ν-метилпирролидиноне. На стадии Н получают соединение ВУ76. М8, т/ζ 616.
Общие способы получения пептидов
Способ А
I. К 4-нитрофенилизоцианату (60,0 ммоль) в СН2С12 (100 мл) при комнатной температуре добавляют анилин или замещенный анилин (60,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Полученную твердую мочевину фильтруют, промывают СН2С12 (3 х 100 мл) и простым эфиром (3 х 100 мл). Затем мочевину подвергают воздушной сушке.
Предшественник Е-1:
Выход: 94%; '11 ЯМР (1)\18О-с1... 300 МГц, ррт) 8,52 (ά, 1Н), 8,2-8,4 (т, 2Н), 7,78-7,9 (т, 4Н), 7,067,35 (т, 1Н), 2,35 (8, 3Н); М8 (ГАВ): 272,2.
Предшественник Е-2:
Выход: 95%; '11 ЯМР (МеОН-Щ 300 МГц, ррт): 8,4 (ά, 2Н), 7,86 (ά, 2Н), 7,65 (ά, 2Н), 7,51 (ΐ, 2Н), 7,35 (ΐ, 1Н); М8 (ГЛВ): 258.
2. К продукту, полученному на стадии А (15,0 ммоль), в этаноле (30 мл) добавляют дигидрат хлористого олова(11) (45,0 ммоль, АНпс11) и полученную смесь в течение 2,5 ч нагревают с обратным холодильником при температуре 75°С (на масляной бане). Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и подкисляют, добавляя 1Ν раствор НС1. Подкисленную реакционную смесь промывают этилацетатом (3 х 100 мл). Водные экстракты объединяют, показатель рН доводят до 10-12 с помощью насыщенного раствора К2СО3 и экстрагируют этилацетатом (3 х 100 мл). Этилацетатные экстракты объединяют, промывают насыщенным раствором NаНСОз и сушат над безводным Мд8О4. Полученное вещество фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает чистый продукт.
Е-1:
Выход: 85%; '11 ЯМР (ОМЗО-ά, 300 МГц, ррт) 8,91 (8, 1Н), 8,09 (8, 1Н), 7,92 (ά, 1Н), 7,15-7,26 (т, 4Н), 6,98 (ΐ, 1Н), 6,6 (ά, 2Н), 4,82 (8, 2Н), 2,32 (8, 3Н); М8 (ГАВ): 241.
Е-2:
Выход: 88%; '11 ЯМР (МеОН-ф, 300 МГц, ррт): 7,58 (т, 2Н), 7,45 (ΐ, 2Н), 7,32 (ά, 2Н), 7,27 (ΐ, 1Н), 6,88 (ά, 2Н); М8 (ГАВ): 227.
Способ В.
1. Раствор дигидрохлорида 4,4-бипиперидина (5,0 г, 20 ммоль) в 20 мл деионизированной воды доводят до рН 8-9 с помощью 5 N раствора №ОН. Раствор разбавляют 240 мл этанола, перемешивают при комнатной температуре и в виде одной порции добавляют ди-трет-бутилдикарбонат в 160 мл этанола. В полученном растворе сохраняют значение рН 8-9 путем периодического добавления 5 N раствора №1ОН. Реакционный раствор выдерживают в течение 3 ч при комнатной температуре и подкисляют 1Ν раствором НС1. Водный раствор промывают этилацетатом (2 х 100 мл), доводят до рН 7 и еще раз промывают этилацетатом, экстрагируя моно-Вос продукт. Органический слой промывают насыщенным водным раствором NаНСОз (2 х 100 мл), насыщенным водным раствором №С1 (2 х 100 мл) и сушат над Мд8О4. Раствор концентрируют в вакууме с получением 2,5 г (выход 52%) моно-Вос вторичного амина.
В-1:
Ή ЯМР (МеОН-ά^ 300 МГц, ррт) 4,3 (ά, 2Н), 3,25 (ά, 2Н), 2,9 (ΐ, 2Н), 2,73 (ΐ, 2Н), 1,93 (ά, 4Н), 1,65 (8, 9Н), 1,22-1,56 (т, 6Н); М8 (ГАВ): 268,9; ВЭЖХ (Градиент А: от 5% В до 95% В в течение 15 мин; колонка С18, 100 ангстрем; буфер В: 0,1% ТГА в ацетонитриле; буфер А: 0,1% ТГА в воде для ВЭЖХ): 5,67 мин.
Способ С.
1. К раствору первичного амина (1,0 ммоль, полученного по методу А) или к раствору вторичного амина (1,0 ммоль, полученного по методу В) в Ν-метилпирролидиноне (5 мл) при комнатной температу
- 36 005526 ре добавляют 1-(3-диэтиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (ЕЭС) (1,1 ммоль), после чего сразу же добавляют бромуксусную кислоту (1,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и распределяют между этилацетатом (15 мл) и деионизированной водой (10 мл). Органическую фазу промывают 5% лимонной кислотой (2 х 10 мл), насыщенным водным раствором NаНСОз (2 х 10 мл) и насыщенным водным раствором №С1 (10 мл). Органическую фазу сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме с получением бромида:
Р-1:
Выход: 84%; Ή ЯМР (МеОН-б4, 300 МГц, ррт): 7,83 (б, 1Н), 7,57-7,73 (т, 4Н), 7,4 (т, 2Н), 7,34 (ΐ, 1Н), 4,39 (б, 2Н), 2,49 (б, 3Н); М8 (РАВ): 362.
Р-2:
Выход: 89%; Ή ЯМР (ПМ8О-б6, 300 МГц, ррт): 7,44-7,61 (Ьт, 6Н), 7,41 (ΐ, 2Н), 7,02 (ΐ, 1Н), 3,25 (б, 2Н); М8 (РАВ): 348.
Р-3:
Выход: 61%; Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц, ррт, ротамеры): 4,53 (б, 1Н), 3,92-4,12 (т, 4Н), 3,82 (б, 1Н), 3,0 (ΐ, 1Н), 2,4-2,7 (т, 3Н), 1,55-1,8 (т, 4Н), 1,4 (б, 9Н), 0,98-1,33 (Ьт, 6Н); М8 (РАВ): 382 (Ха' аддукт).
2. К раствору амина (5 ммоль) в Ν-метилпирролидиноне (4 мл) при 0°С по каплям добавляют раствор бромида, полученного на стадии С1 (1,0 ммоль) в Ν-метилпирролидиноне (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и распределяют между этилацетатом (15 мл) и деионизированной водой (10 мл). Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором NаНСО3 (2 х 10 мл) и насыщенным водным раствором №1С1 (10 мл). Органическую фазу сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме с получением вторичного амина.
6-1:
Выход: 78%; Ή ЯМР (МеОН-б4, 300 МГц, ррт): 7,55-8,0 (Ьт, 6Н), 7,4 (т, 2Н), 7,24 (т, 1Н), 3,61 (б, 2Н), 2,9 (ΐ, 2Н), 2,52 (б, 3Н), 1,9 (т, 1Н), 1,69 (т, 2Н), 1,23 (б, 6Н); М8 (РАВ): 369.
6-2:
Выход: 80%; Ή ЯМР (МеОН-б4, 300 МГц, ррт): 7,55-7,72 (Ьт, 6Н), 7,49 (ΐ, 2Н), 7,21 (ΐ, 1Н), 3,59 (б, 2Н), 2,84 (ΐ, 2Н), 1,89 (т, 1Н), 1,64 (ц, 2Н), 1,12 (б, 6Н); М8 (РАВ): 355.
6-3:
Выход: 75%; Ή ЯМР (МеОН-б4, 300 МГц, ррт): 7,55-7,72 (Ьт, 6Н), 7,49 (т, 2Н), 7,21 (ΐ, 1Н), 3,59 (б, 2Н), 2,95 (ΐ, 2Н), 2,8 (ΐ, 2Н), 2,5 (б, 3Н), 2,29 (б, 3Н), 2,05 (т, 2Н); М8 (РАВ): 387.
3. К раствору вторичного амина (1,0 ммоль), полученного на стадии С2, в Ν-метилпирролидиноне (3 мл) при 0°С добавляют 1-(3-диэтиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (ЕЭС) (1,1 ммоль), после чего сразу же добавляют бромуксусную кислоту (1,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при 0°С и распределяют между этилацетатом (15 мл) и деионизированной водой (10 мл). Органическую промывают 5% лимонной кислотой (2 х 10 мл), насыщенным водным раствором NаНСО3 (2 х 10 мл) и насыщенным водным раствором №1С1 (10 мл). Органическую фазу сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме с получением Ν-замещенного бромацетильного продукта.
Н-1:
Выход: 82%; 'Н ЯМР (ОМ§О-б6, 300 МГц, ррт) неполный спектр ЯМР соединения: 9,08 (б, 1Н), 7,94 (т, 2Н), 7,43-7,62 (т, 4Н), 7,22 (ц, 2Н), 7,02 (ΐ, 1Н), 4,58 (б, 1Н), 4,44 (б, 1Н), 4,28 (б, 1Н), 4,18 (б, 1Н), 2,32 (б, 3Н), 1,54-1,75 (т, 2Н), 1,38-1,53 (т, 1Н), 0,98 (т, 6Н).
Н-2:
Выход: 72%; !Н ЯМР (СПС13, 300 МГц, ррт, ротамеры): 4,9 (б, 1Н), 3,54-3,82 (Ьт, 6Н), 3,4 (б, 1Н),
2,49-2,78 (т, 2Н), 2,0-2,3 (т, 3Н), 1,02-1,43 (Ьт, 8Н), 0,9 (б, 9Н), 0,58-0,88 (Ьт, 6Н), 0,49 (т, 6Н).
Н-3:
Выход: 50%; !Н ЯМР (СПС13, 300 МГц, ррт, ротамеры): 4,9 (б, 1Н), 3,54-3,82 (Ьт, 6Н), 3,4 (б, 1Н),
2,49-2,78 (т, 2Н), 2,3-2,52 (Ьт, 3Н), 2,2 (б, 3Н), 1,45-1,72 (т, 4Н), 1,3 (б, 9Н), 0,8-1,2 (Ьт, 6Н).
Н-4:
Выход: 45%; !Н ЯМР (СПС13, 300 МГц, ррт, ротамеры): 4,5 (б, 1Н), 3,9-4,1 (т, 6Н), 3,6 (б, 1Н), 2,753,0 (Ьт, 1Н), 2,4-2,6 (т, 3Н), 1,48-1,71 (Ьт, 4Н), 1,3 (б, 9Н), 0,9-1,25 (Ьт, 6Н).
4. а. К раствору гидрохлорида трет-бутилового эфира β-аланина (5 ммоль, 816МА) в СН2С12 (20 мл) добавляют триэтиламин (5 ммоль) при комнатной температуре. Раствор перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре, образовавшийся осадок фильтруют и СН2С12 удаляют в вакууме с получением свободного амина, трет-бутилового эфира β-аланина.
4.Ь. К трет-бутиловому эфиру β-аланина (5 ммоль), полученному на стадии 4.а. (5 ммоль), в Νметилпирролидиноне (10 мл) при 0°С по каплям добавляют раствор Ν-замещенного бромацетильного продукта, полученного на стадии С3, в Ν-метилпирролидиноне (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 18 ч и распределяют между этилацетатом (15 мл) и деионизированной водой (10 мл). Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором NаНСО3 (2 х 10 мл) и насыщенным водным раствором №1С1 (10 мл), сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме с получением вторичного амина.
- 37 005526
1-1:
Выход: 75%; 1Н ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6, 300 МГц, ррт): 9,1 (ά, 1Н), 7,92-8,1 (т, 2Н), 7,45-7,61 (т, 4Н), 7,25 (т, 2Н), 7,04 (1, 1Н), 4,1-4,28 (Ьй, 2Н), 3,5 (т, 2Н), 2,74-2,91 (т, 3Н), 2,44 (т, 3Н), 2,32 (8, 3Н), 1,55-2,1 (т, 3Н), 1,5 (8, 9Н), 0,99 (т, 6Н) ; Μ8 (ГАВ): 554.
1-2:
Выход: 45%; '11 ЯМР (СПС13, 300 МГц, ррт, ротамеры): 4,6 (ά, 1Н), 3,9-4,2 (т, 6Н), 3,63-3,9 (т, 1Н),
3.25 (т, 1Н), 2,89-3,04 (т, 2Н), 2,4-2,7 (т, 5Н), 1,0-1,85 (Ьт, 28Н); Μ8 (ГАВ): 511,4.
1-3:
Выход: 50%; '11 ЯМР (СПС13, 300 МГц, ррт, ротамеры): 4,55 (ά, 1Н), 4,0-4,3 (т, 4Н), 3,5-3,85 (т, 4Н), 2,85-3,18 (т, 5Н), 2,48-2,71 (т, 5Н), 1,0-1,85 (Ьт, 28Н); Μ8 (ГАВ): 525,4.
1-4:
Выход: 60%; '11 ЯМР (СПС13, 300 МГц, ррт, ротамеры): 3,75-4,62 (т, 8Н), 3,25 (т, 1Н), 2,9 (т, 2Н),
2,49-2,75 (т, 5Н), 1,0-1,85 (Ьт, 32Н), 0,9 (т, 6Н); Μ8 (ГАВ): 581,5.
Способ Ό.
1. К перемешанному раствору Вос-Ь-пролина или Вос-Ь-замещенного пролина (10 ммоль) и 1-(3диэтиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (11 ммоль) в Ν-метилпирролидиноне (10 мл) при комнатной температуре добавляют амин Е-1 (10 ммоль), полученный по способу А. Раствор перемешивают в течение 18 ч и реакционную смесь распределяют между этилацетатом (100 мл) и деионизированной водой (60 мл). Органическую фазу промывают 5% лимонной кислотой (2 х 60 мл), насыщенным водным раствором NаНСО3 и насыщенным водным раствором ΝηΓΊ (50 мл). Органическую фазу сушат (Μ§8Θ4) и концентрируют в вакууме с получением продукта реакции сочетания.
Предшественник 1-1:
Выход: 70%; '11 ЯМР (ΜеΟН-ά4, 300 МГц, ррт): 7,82 (ά, 1Н), 7,56-7,77 (т, 4Н), 7,4 (т, 2Н), 7,22 (1, 1Н), 4,4-4,6 (т, 1Н), 3,6-3,85 (т, 2Н), 2,5 (8, 3Н), 2,0-2,33 (т, 4Н), 1,5-1,75 (Ьй, 8Н); Μ8 (ГАВ): 439,2.
2. К продукту, полученному на стадии Ό1, при 0°С медленно добавляют раствор 75% трифторуксусной кислоты в СН2С12 (25 мл).
Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение примерно 2 ч и концентрируют в вакууме. Полученный продукт вновь растворяют в СН2С12, еще два раза концентрируют и помещают в высокий вакуум для полного удаления трифторуксусной кислоты. Твердый остаток растирают в порошок в простом эфире в течение 18 ч, фильтруют и подвергают воздушной сушке (количественный выход).
1-1:
Выход: 80%; '11 ЯМР (ΜеΟН-ά4, 300 МГц, ррт): 7,82 (ά, 1Н), 7,6-7,8 (т, 4Н), 7,82-7,93 (ф 2Н), 7,74 (1, 1Н), 4,58 (т, 1Н), ~3,6 (т, 2Н), 2,62 (т, 1Н), 2,5 (8, 3Н), 2,32 (т, 3Н); Μ8 (ГАВ): 339,5.
1-2:
Выход: 75%; '11 ЯМР (ΜеΟН-ά4, 300 МГц, ррт): 7,82 (ά, 1Н), 7,6-7,8 (т, 4Н), 7,82-7,93 (ф 2Н), 7,74 (1, 1Н), 4,58-4,76 (т, 3Н), 3,75 (т, 2Н), 2,5 (8, 3Н); Μ8 (ГАВ): 358,4 (N1' аддукт).
Пример 1. Соединение АУ50.
A. Выполняют процедуру, описанную в способе С, используя амины Е-1 (полученные при использовании о-толуидина по способу А) на стадии С1 и изоамиламин на стадии С2, что дает амин (Т-1) на стадии С4.
B. Перемешанный раствор амина, полученного в примере 1А (0,9102 ммоль, 0,504 г), сначала обрабатывают диизопропилэтиламином (0,9102 ммоль, 158,6 мкл) в 20 мл Ν-метилпирролидинона при 0°С (в атмосфере азота), а затем по каплям добавляют бензоилхлорид (0,9102 ммоль, 105,7 мкл). Реакционный раствор перемешивают в течение 4 ч и распределяют между этилацетатом (50 мл) и деионизированной водой (40 мл). Органическую фазу промывают 5% лимонной кислотой (2 х 25 мл), насыщенным водным раствором NаНСО3 (2 х 25 мл) и насыщенным водным раствором ΝηΓΊ (25 мл), сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме, что дает целевое соединение (350 мг, 59%) в виде пены.
'11 ЯМР (СПС13, 300 МГц, ррт): 6,72-7,55 (Ьгт, 12Н), 6,3-6,7 (Ьгй, 1Н), 3,8-4,2 (т, 4Н), 3,55-3,7 (т, 2Н), 3,1-3,5 (Ьгт, 2Н), 2,45 (1, 1Н), 2,1 (т, 3Н), 0,6-1,6 (Ьгт, 19Н); Μ8 (ГАВ): 658,5.
C. К продукту, полученному в примере 1В (350 мг, 0,5315 ммоль), при 0°С медленно добавляют раствор 25% трифторуксусной кислоты в СН2С12 (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и концентрируют в вакууме. Продукт вновь растворяют в СН2С12, еще два раза концентрируют и помещают в высокий вакуум для полного удаления трифторуксусной кислоты. Полученный продукт очищают ВЭЖХ с получением соединения АУ50 (260 мг, 91%) в виде лиофилизированного порошка.
'11 ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6, 300 МГц, ррт): 9,7-10,32 (т, 1Н), 9,05 (8, 1Н), 7,99 (т, 2Н), 7,35-7,77 (т, 7Н),
7.25 (ф 2Н), 7,05 (1, 1Н), 4,0-4,55 (Ьгт, 4Н), 3,68 (ф 1Н), 3,2 (т, 1Н), 2,72 (т, 1Н), 2,3 (8, 3Н), 1,3-1,75 (Ьгт, 4Н), 0,77-1,22 (Ьгт, 6Н); Μ8 (ГАВ): 602,5; ВЭЖХ (градиент А): 8,72 мин.
Пример 2. Соединение АУ49.
А. Выполняют процедуру, описанную в примере 1В, используя амин (1-1, 0,9102 ммоль, 0,504 г), полученный по примеру 1А, диизопропилэтиламин (0,9102 ммоль, 158,5 мкл) и м-анизоилхлорид (0,9102 ммоль, 127,9 мкл), что дает целевой продукт (380 мг, выход 61%) в виде пены.
- 38 005526 'Н ЯМР (ОМЗО-б6, 300 МГц, ррт): 9,1 (8, 1Н), 7,95 (т, 2Н), 7,3-7,65 (т, 5Н), 7,23 (т, 2Н), 6,83-7,15 (Ьгт, 4Н), 4,0-4,5 (Ьгт, 4Н), 3,8-3,91 (т, 3Н), 3,15-3,22 (т, 4Н), 2,5-2,8 (т, 2Н), 2,35 (8, 3Н), 1,35-1,8 (т, 12Н), 0,77-1,22 (Ьгт, 6Н); МЗ (ΕΑΒ): 710,2 (\а' аддукт).
В. Выполняют процедуру, описанную в примере 1С, используя соединение, полученное на стадии В (380 мг, 0,5523 ммоль), и 25% раствор трифторуксусной кислоты в СН2С12 (10 мл), что дает соединение ΑΥ49 (315,0 мг, 91%) в виде лиофилизированного порошка.
'|| ЯМР (ОМЗО-б6, 300 МГц, ррт): 9,1 (8, 1Н), 7,95 (т, 2Н), 7,3-7,65 (т, 5Н), 7,23 (т, 2Н), 6,83-7,15 (Ьгт, 3Н), 4,0-4,5 (Ьгт, 4Н), 3,8-3,91 (т, 3Н), 3,15-3,22 (т, 4Н), 2,5-2,8 (т, 2Н), 2,35 (8, 3Н), 1,35-1,8 (т, 3Н), 0,77-1,22 (Ьгт, 6Н); МЗ (ΕΑΒ): 632,3, 654,2 (N1' аддукт); ВЭЖХ (градиент А): 9,05 мин.
Пример 3. Соединение ΑΥ62.
A. К раствору 2,3-диметоксибензойной кислоты (10,9781 ммоль, 2,0 г) в СН2С12 (20 мл) с одной каплей ДМФ при комнатной температуре по каплям добавляют оксалилхлорид (10,9781 ммоль, 957,702 мкл). Реакционную смесь выдерживают в течение 2 ч и концентрируют в вакууме, что дает 2,2диметоксибензоилхлорид (1,9 г, 90%).
'Н ЯМР (СПС13, 300 МГц, ррт): 7,52 (т, 1Н), 7,12 (б, 2Н), 3,89 (8, 3Н), 3,88 (8, 3Н).
B. Выполняют процедуру, описанную в примере 1В, используя амин (1-1, 2,0031 ммоль, 1,073 г), полученный по примеру 1А, диизопропилэтиламин (2,2034 ммоль, 383,81 мкл) и 2,3-диметоксибензоилхлорид (2,2034 ммоль, 440,677 мг), полученный по примеру 3А, что дает целевой продукт (856,0 мг, выход 51%) в виде пены.
'Н ЯМР (ОМЗО-б6, 300 МГц, ррт) неполный спектр ЯМР соединения: 9,1 (8, 1Н), 7,9-8,1 (т, 2Н), 7,4-7,65 (т, 3Н), 6,95-7,3 (Ьгт, 4Н), 6,6-6,9 (Ьгт, 1Н), 3,7-4,7 (Ьгт, 10Н), 2,38 (8, 3Н), 1,2-1,8 (Ьгт, 12Н), 0,9-1,1 (т, 5Н), 0,8 (б, 2Н); МЗ (ΕΑΒ): 740,4 (\а' аддукт).
C. Выполняют процедуру, описанную в примере 1С, используя соединение, полученное на стадии В (856,0 мг, 1,1922 ммоль), и 25% раствор трифторуксусной кислоты в СН2С12, что дает соединение ΑΥ62 (786,0 мг, 98%) в виде лиофилизированного порошка.
'Н ЯМР (ЭМЗО-б6, 300 МГц, ррт) неполный спектр ЯМР соединения: 9,1 (8, 1Н), 7,9-8,1 (т, 2Н), 7,4-7,65 (т, 3Н), 6,95-7,3 (Ьгт, 4Н), 6,6- 6,9 (Ьгт, 1Н), 3,7-4,7 (Ьгт, 10Н), 2,38 (8, 3Н), 1,2-1,8 (Ьгт, 1Н), 1,18 (ΐ, 3Н), 0,89-1,1 (т, 4Н), 0,8 (б, 2Н); МЗ (ΕΑΒ): 662,2, 684,2 (\а' аддукт); ВЭЖХ (градиент А): 8,795 мин.
Пример 4. Соединение СХ13.
A. К перемешанному раствору монометиладипата (0,271 ммоль, 40,15 мл) и 1-(3- диэтиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,271 ммоль, 51,951 мг) в 4 мл Ν-метилпирролидинона при комнатной температуре добавляют амин (С-1, 0,271 ммоль, 100,0 мг), полученный на стадии С2 способа С при использовании аминов Е-1 (полученных при использовании о-толуидина по способу А) на стадии С1 и изоамиламина на стадии С2. Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре и распределяют между этилацетатом (15 мл) и деионизированной водой (10 мл). Органическую фазу промывают 5% лимонной кислотой (2 х 10 мл), насыщенным водным раствором NаНСО3 (2 х 10 мл) и насыщенным водным раствором №1С1 (10 мл), сушат (МдЗО4) и концентрируют в вакууме, что дает целевое соединение (103 мг, 75%) в виде пены.
'Н ЯМР (СПС13, 300 МГц, ррт, ротамеры): 8,88 (8, 1Н), 7,55 (б, 2Н), 6,6-7,4 (Ьгт, 7Н), 4,0 (т, 2Н), 3,62 (8, 3Н), 3,43 (т, 1Н), 1,9-2,4 (Ьгт, 7Н), 1,29-1,8 (Ьгт, 8Н), 0,9 (б, 6Н); МЗ (ΕΑΒ): 511,3.
B. Перемешанный раствор соединения, полученного на стадии А (103 мг, 0,2034 ммоль), в метаноле (2 мл) в течение 3 ч обрабатывают водным раствором ЫОН (1,0 М, 1,0 мл, 1,0 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь подкисляют 1 N раствором НС1 и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают ВЭЖХ, что дает соединение СХ13 (66,0 мг, 65%) в виде лиофилизированного порошка.
'Н ЯМР (ОМЗО-б6, 300 МГц, ррт): 9,9-10,1 (Ьгб, 1Н), 9,05 (б, 1Н), 7,95 (т, 2Н), 7,55 (т, 4Н), 7,25 (ц, 2Н), 7,05 (ΐ, 1Н), 4,1-4,25 (Ьгб, 1Н), 3,5 (т, 1Н), 2,21-2,52 (т, 7Н), 1,38-1,71 (т, 7Н), 1,2 (ΐ, 1Н), 0,95 (т, 6Н); МЗ (ΕΑΒ): 497,2; ВЭЖХ (Градиент А): 8,24 мин.
Пример 5. Соединение РЕ
A. Выполняют процедуру, описанную в способе С, используя амины Е-1 (полученные при использовании дигидрохлорида 4,4'-бипиперидина по способу В) на стадии С1 и аммиак на стадии С2, что дает амин 0-2) на стадии С4.
B. К перемешанному раствору бензойной кислоты (0,1351 ммоль, 16,5 мг) и 1-(3-диэтиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,1351 ммоль, 25,902 мг) в 3 мл Ν-метилпирролидинона добавляют амин (1-2, 0,1351 ммоль, 69,0 мг), полученный по способу, описанному в примере 5 А. Реакционный раствор перемешивают в течение 18 ч и распределяют между этилацетатом (10 мл) и деионизированной водой (5 мл). Органическую фазу промывают 5% лимонной кислотой (2 х 5 мл), насыщенным водным раствором NаНСО3 (2 х 5 мл) и насыщенным водным раствором №1С'1 (5 мл), сушат (МдЗО4) и концентрируют в вакууме, что дает целевой продукт (35,0 мг, 51%) в виде пены.
- 39 005526
С. Выполняют процедуру, описанную в примере 1С, используя соединение, полученное на стадии В (35,0 мг, 0,068 ммоль), и 25% раствор трифторуксусной кислоты в СН2С12, что дает соединение Р1 (17,0 мг, 55%) в виде лиофилизированного порошка.
1Н ЯМР (ОМ8О-б6, 300 МГц, ррт) неполный спектр ЯМР соединения: 8,4 (т, 1Н), 7,9-8,25 (т, 2Н), 7,4 (б, 3Н), 4,4 (б, 1Н), 3,7-4,2 (т, 5Н), 2,18-3,12 (т, 4Н), 1,6-1,85 (б, 4Н), 0,85-1,41 (т, 6Н); М8 (ГАВ): 458,8; ВЭЖХ (Градиент А): 4,1 мин.
Пример 6. Соединение Р2.
A. Выполняют процедуру, описанную в способе С, используя амины Е-1 (полученные при использовании дигидрохлорида 4,4'-бипиперидина по способу В) на стадии С1 и метиламин на стадии С2, что дает амин (Ι-3) на стадии С4.
B. Выполняют процедуру, описанную в примере 5В, используя амин (Ι-3, 0,2835 ммоль, 148,8 мг), полученный по примеру 6А, бензойную кислоту (0,2836 ммоль, 34,63 мг) и 1-(3-диэтиламинопропил)-3этилкарбодиимид (0,2836 ммоль, 54,37 мг), что дает целевой продукт (84,0 мг, выход 56%) в виде пены.
C. Выполняют процедуру, описанную в примере 1С, используя соединение, полученное на стадии В (84,0 мг, 0,158 ммоль), и 25% раствор трифторуксусной кислоты в СН2С12, что дает соединение Р2 (49,0 мг, 66%) в виде лиофилизированного порошка.
1Н ЯМР (ОМ8О-б6, 300 МГц, ррт) неполный спектр ЯМР соединения: 8,5 (т, 1Н), 8,2 (т, 1Н), 7,357,6 (т, 4Н), 4,1-4,6 (т, 6Н), 3,8-4,1 (т, 3Н), 2,77-3,2 (т, 7Н), 1,7-2,0 (т, 4Н), 1,0-1,6 (т, 6Н); М8 (ГАВ): 473,2; ВЭЖХ (Градиент А): 4,403 мин.
Пример 7. Соединение Р3.
A. Выполняют процедуру, описанную в способе С, используя амины Е-1 (полученные при использовании дигидрохлорида 4,4'-бипиперидина по способу В) на стадии С1 и изоамиламин на стадии С2, что дает амин (Ι-4) на стадии С4.
B. Выполняют процедуру, описанную в примере 5В, используя амин (Ι-4, 0,05131 ммоль, 29,8 мг), полученный по примеру 7А, бензойную кислоту (0,05131 ммоль, 6,2657 мг) и 1-(3-диэтиламинопропил)3-этилкарбодиимид (0,05131 ммоль, 9,386 мг), что дает целевой продукт (15,0 мг, выход 51%) в виде пены.
C. Выполняют процедуру, описанную в примере 1С, используя соединение, полученное на стадии В (15,0 мг, 0,0256 ммоль), и 25% раствор трифторуксусной кислоты в СН2С12, что дает соединение Р3 (9,0 мг, 67%) в виде лиофилизированного порошка.
1Н ЯМР (ОМ8О-б6, 300 МГц, ррт) неполный спектр ЯМР соединения: 8,5 (т, 1Н), 8,2 (т, 1Н), 7,337,6 (т, 4Н), 3,85-4,6 (Ьгт, 6Н), 2,8-3,2 (т, 4Н), 0,78-2,0 (Ьгт, 19Н) ; М8 (ГАВ): 529,4, 551,3 (№а+ аддукт); ВЭЖХ (градиент А): 6,27 мин.
Пример 8. Соединение СУ14.
A. К перемешанному раствору монометиладипата (0,2955 ммоль, 43,78 мкл) и 1-(3-диэтиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,2955 ммоль, 56,65 мг) в 4 мл Ν-метилпирролидинона при комнатной температуре добавляют свободный амин (Д-1, 0,2955 ммоль, 100,0 мг), полученный по способу Ό при использовании Вос-Ь-пролина. Реакционный раствор перемешивают в течение 18 ч и распределяют между этилацетатом (15 мл) и деионизированной водой. Органическую фазу промывают 5% лимонной кислотой (2 х 10 мл), насыщенным водным раствором №аНСО3 (2 х 10 мл) и насыщенным водным раствором №аС1 (10 мл), сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме с получением целевого продукта (88,2 мг, 62%) в виде пены.
Ή ЯМР (СБС1з, 300 МГц, ррт): 7,1-7,52 (Ьгт, 8Н), 6,1-6,42 (8, 1Н), 4,75 (б, 1Н), 3,42-3,68 (т, 5Н), 1,94-2,42 (Ьгт, 10Н), 1,6-1,8 (т, 4Н); М8 (ГАВ): 481,4, 503,3 (№а+ аддукт).
B. Выполняют процедуру, описанную в примере 4В, используя соединение, полученное на стадии А (88,2 мг, 0,1832 ммоль), и водный раствор ЫОН (1,0 М, 1,0 мл, 1,0 ммоль) в метаноле (2 мл), что дает соединение СУ14 (50,8 мг, 60%) в виде лиофилизированного порошка.
!Н ЯМР (ОМ8О-б6, 300 МГц, ррт): 9,9-10,12 (Ьгб, 1Н), 9,05 (б, 1Н), 7,95 (т, 2Н), 7,45-7,61 (т, 4Н),
7,24 (ф 2Н), 7,05 (!, 1Н), 4,45-4,61 (т, 1Н), 3,52-3,74 (т, 2Н), 1,88-2,44 (Ьгт, 11Н), 1,6 (т, 4Н); М8 (ГАВ): 467,2, 489,2 (№а+ аддукт); ВЭЖХ (градиент А): 6,66 мин.
Пример 9. Соединение СУ17.
А. К раствору трет-бутилдиэтилфосфоноацетата (3,0 ммоль, 756,75 мг) в 25 мл безводного ТГФ, перемешанному при температуре -75°С (смесь сухого льда с ацетоном) в атмосфере азота в течение 5 мин по каплям добавляют н-бутиллитий (3,0 ммоль, 1,875 мл). Раствор перемешивают в течение 1 ч при 0°С и добавляют этиллевулинат (2,7 ммоль, 425,7 мкл) в атмосфере Ν2 при той же температуре. Реакционную смесь постепенно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 3,5 ч. Через 3,5 ч реакционную смесь промывают насыщенным водным раствором №Н4С1 (3 х 100 мл) и концентрируют в вакууме. К остатку добавляют 100 мл простого эфира и эфирный слой промывают деионизированной водой (60 мл) и насыщенным водным раствором №аС1 (2 х 60 мл). Органический слой сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме с получением сырого продукта. Сырой продукт очищают флэшхроматографией, используя в качестве элюента смесь гексан/этилацетат (20:1), что дает ортогонально защищенный трет-бутил 6-карбоэтокси-3-метил-3-пентеноат (404,0 мг, 54%) в виде вязкой жидкости.
- 40 005526 'П ЯМР (СЭС13, 300 МГц, ррт, изомеры): 5,6 (8, 1Н), 4,12 (ц, 2Н), 2,84 (ΐ, 1Н), 2,4-2,53 (т, 4Н), 2,1 (8, 2Н), 1,47 (8, 9Н), 1,23 (ΐ, 3Н); Μ8 (РАВ): 264,6 (\а' аддукт); ВЭЖХ (градиент А): 12,24 мин и 12,48 мин.
B. Продукт, полученный по примеру 9А (0,8277 ммоль, 200,3 мг), в 10 мл этилацетата восстанавливают 5 мол.% 10% Ρά/С (0,04139 ммоль, 43,63 мг) в герметичном сосуде для гидрогенизации. Через 1 ч реакционную смесь центрифугируют в течение 30 мин. Затем смесь повторно центрифугируют с этилацетатом (2 х 30 мл) еще 30 мин. Все органические слои объединяют и концентрируют в вакууме с получением трет-бутил 6-карбоэтокси-3-метилпентаноата (150,0 мг, 75%).
'|| ЯМР (СЭС13, 300 МГц, ррт); 4,1 (ц, 2Н), 2,18-2,4 (т, 3Н), 1,88-2,1 (т, 2Н), 1,45-1,75 (т, 3Н), 1,44 (8, 9Н), 1,23 (ΐ, 3Н), 0,92 (ά, 3Н); Μ8 (РАВ): 266,6 (\а' аддукт).
C. Выполняют процедуру, описанную в примере 4В, используя трет-бутил 6-карбоэтокси-3-метил3-пентаноат (150,0 мг, 0,6147 ммоль) и водный раствор Ы0Н (1,0 М, 1,0 мл, 1,0 ммоль) в метаноле (2 мл), что дает одноосновную кислоту (100 мг, 75%) в виде твердого вещества.
'П ЯМР (СЭС13, 300 МГц, ррт): 2,18-2,4 (т, 3Н), 1,88-2,1 (т, 2Н), 1,45-1,75 (т, 3Н), 1,44 (8, 9Н), 0,92 (ά, 3Н); Μ8 (РАВ): 239,1 (\а' аддукт).
Ό. Выполняют процедуру, описанную в примере 8А, используя кислоту, полученную по примеру 9С (0,0925 ммоль, 20,0 мг), амин (1-1, 0,0925 ммоль, 31,30 мг), полученный при использовании Вос-Ьпролина по способу Ό, и 1-(3-диэтиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (0,0925 ммоль, 17,73 мг) в Νметилпирролидиноне (3 мл), что дает целевое соединение (39,3 мг, 73%).
'Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц, ррт) неполный спектр ЯМР соединения:
7,1-7,8 (Ьгт, 8Н), 4,75 (т, 1Н), 3,43-3,62 (т, 2Н), 1,9-2,6 (Ьгт, 12Н), 0,8-1,0 (т, 3Н); Μ8 (РАВ): 559,3.
Е. Выполняют процедуру, описанную в примере 1С, используя соединение, полученное на стадии Ό (39,3 мг, 0,0703 ммоль), и 25% раствор трифторуксусной кислоты в СН2С12, что дает соединение СУ17 (20,2 мг, 60%) в виде лиофилизированного порошка.
'П ЯМР (Μе0Н-ά4, 300 МГц, ррт): 7,81 (ά, 1Н), 7,52-7,71 (т, 4Н), 7,38 (ц, 2Н), 7,23 (ΐ, 1Н), 4,64-4,8 (т, 1Н), 3,7-4,0 (т, 2Н), 2,05-2,74 (Ьгт, 12Н), 1,68-2,0 (т, 2Н), 1,05-1,23 (т, 3Н); Μ8 (РАВ): 481,3, 503,4 (Νι' аддукт); ВЭЖХ (градиент А): 8,1 мин.
Пример 10. Соединение СХ12.
А. Выполняют процедуру, описанную в примере 8А, используя амин (1-2, 0,2974 ммоль, 100,0 мг), полученный при использовании Вос-Ь-тиопролина по способу Ό, адипиновую кислоту (0,2974 ммоль, 43,46 мг) и 1-(3-диэтиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (0,3569 ммоль, 68,414 мг) в Νметилпирролидиноне (3 мл), что дает сырую кислоту. Сырой продукт очищают ВЭЖХ с получением соединения СХ12 (30,0 мг, 30%) в виде лиофилизированного порошка.
'П ЯМР (ΌΜ80-ά6, 300 МГц, ррт): 9,99 (8, 1Н), 9,1 (8, 1Н), 7,98 (т, 2Н), 7,48-7,62 (т, 4Н), 7,25 (ц, 2Н), 7,05 (ΐ, 1Н), 4,55-5,05 (т, 4Н), 3,22 (т, 1Н), 2,41 (т, 6Н), 1,6 (т, 4Н); Μ8 (РАВ): 485,5; ВЭЖХ (Градиент А): 7,935 мин.
Пример 11. Соединение АХ41.
A. Выполняют процедуру, описанную в способе С, используя амин Е-1 (полученный при использовании о-толуидина по способу А) на стадии С1 и изоамиламин на стадии С2, что дает амин (1-1) на стадии С4.
B. К перемешанному раствору амина, полученного по примеру 11А (0,072 ммоль, 39,8 мг), и диизопропилэтиламина (0,0864 ммоль, 15,1 мкл) в Ν-метилпирролидиноне (4 мл) при 0°С добавляют уксусный ангидрид (0,0792 ммоль, 7,5 мкл). Реакционный раствор перемешивают в течение 4 ч при 0°С и распределяют между этилацетатом (10 мл) и деионизированной водой (5 мл). Органическую фазу промывают 5% лимонной кислотой (2 х 5 мл), насыщенным водным раствором NаНСО3 (2 х 5 мл) и насыщенным водным раствором №С1 (5 мл), сушат (Мд§04) и концентрируют в вакууме, что дает целевой продукт (20 мг, 50%) в виде пены.
C. Выполняют процедуру, описанную в примере 1С, используя соединение, полученное на стадии В (20,0 мг, 0,034 ммоль), и 25% раствор трифторуксусной кислоты в СН2С12, что дает соединение АХ41 (9,0 мг, 50%) в виде лиофилизированного порошка.
!Н ЯМР (ΌΜ80-ά6, 300 МГц, ррт) неполный спектр ЯМР соединения: 9,76-10,22 (Ьгт, 1Н), 9,05 (ά, 1Н), 7,95 (т, 2Н), 7,45-7,65 (т, 4Н), 7,24 (ц, 2Н), 7,03 (ΐ, 1Н), 4,1-4,54 (Ьгт, 4Н), 2,33 (8, 3Н), 2,18 (8, 1Н), 1,98 (ά, 2Н), 1,3-1,8 (Ьгт, 3Н), 0,98 (т, 6Н); Μ8 (РАВ): 540,3; ВЭЖХ (Градиент А): 7,047 мин.
Пример 12. Соединение АУ48.
A. Выполняют процедуру, описанную в способе С, используя амин Е-1 (полученный при использовании о-толуидина по способу А) на стадии С1 и изоамиламин на стадии С2, что дает амин (1-1) на стадии С4.
B. Выполняют процедуру, описанную в примере 5В, используя амин по примеру 12А (0,0905 ммоль, 50,0 мг), монометилсукцинат (0,0905 ммоль, 11,96 мг) и 1-(3-диэтиламинопропил)-3этилкарбодиимид (0,09955 ммоль, 19,084 мг), что дает целевое соединение (30 мг, 50%) в виде пены.
- 41 005526
С. Выполняют процедуру, описанную в примере 1С, используя соединение, полученное на стадии В (30 мг, 0,045 ммоль), и 25% раствор трифторуксусной кислоты в СИ2С12, что дает соединение АУ48 (15 мг, 46%) в виде лиофилизированного порошка.
1Η ЯМР (ЭМ80-б6, 300 МГц, ррт) неполный спектр ЯМР соединения: 9,76-10,22 (Ьгт, 1Η), 9,05 (б, 1Η), 7,95 (т, 2Η), 7,45-7,65 (т, 4Η), 7,24 φ, 2Η), 7,03 (ί, 1Η), 4,1-4,54 (Ьгт, 4Η), 3,18 (8, 3Η), 2,33 (8, 3Η), 1,3-1,8 (Ьгт, 3Η), 0,98 (т, 6Н); М8 (ЕАВ): 612,4; ВЭЖХ (Градиент А): 7,998 мин.
Пример 13. Соединение АУ44.
A. Выполняют процедуру, описанную в способе С, используя амин Е-1 (полученный при использовании о-толуидина по способу А) на стадии С1 и изоамиламин на стадии С2, что дает амин (1-1) на стадии С4.
B. Выполняют процедуру, описанную в примере 5В, используя амин по примеру 12А (0,0398 ммоль, 22,0 мг), 3-метоксипропионовую кислоту (0,0398 ммоль, 3,7 мкл) и 1-(3-диэтиламинопропил)-3этилкарбодиимид (0,04378 ммоль, 8,393 мг), что дает целевое соединение (15 мг, 59%) в виде пены.
C. Выполняют процедуру, описанную в примере 1С, используя соединение, полученное на стадии В (15 мг, 0,0234 ммоль), и 25% раствор трифторуксусной кислоты в СИ2С12, что дает соединение АУ44 (10 мг, 74%) в виде лиофилизированного порошка.
1Н ЯМР (ЭМ80-б6, 300 МГц, ррт) неполный спектр ЯМР соединения: 9,05 (б, 1Η), 7,95 (т, 2Η), 7,45-7,65 (т, 4Η), 7,24 (φ 2Η), 7,03 (ί, 1Η), 4,1-4,54 (Ьгт, 4Η), 3,29 (т, 3Η), 2,33 (8, 3Η), 1,3-1,8 (Ьгт, 3Η), 0,98 (т, 6Η); М8 (ЕАВ): 584,3, 607,4 (Ха' аддукт); ВЭЖХ (градиент А): 6,17 мин.
Способ получения соединения 8X44.
A. К суспензии 1,4-фенилендиамина (9,15 г, 86 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляют отолилизоцианат (10,5 мл, 86 ммоль). Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, фильтруют, промывают дихлорметаном (200 мл) и сушат в вакууме, что дает целевой продукт в виде серого твердого вещества (15,8 г, 65,6 ммоль, 76%) с чистотой >99% по результатам ВЭЖХ.
Ή ЯМР (б6-ЭМ80): δ 8,61 (1Η, 8), 7,95 (1Η, б), 7,81 (1Η, 8), 7,30 (2Η, т), 7,15 (2Η, б), 7,0 (1Η, ί), 6,61 (2Η, б), 4,88 (2Η, Ь8), 2,32 (3Η, 8).
B. К раствору (2К)-[(трет-бутилоксикарбонил)метил]-4-метилвалериановой кислоты (0хГогб Л8утшс1гу) (2,4 г, 10,4 ммоль) в ДМФ (20 мл), охлажденному до 0°С, добавляют гидрат 1-гидроксибензотриазола (НОВТ) (2,1 т, 15,5 ммоль), 1-(3-диэтиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (2,4 г, 13,0 ммоль) и основание Ханигса (5,4 мл, 31,1 ммоль). Смесь перемешивают в течение 15 мин и добавляют гидрохлорид метилового эфира 2,3-диметокси-β-фенилаланина (2,9 г, 10,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, позволяя ей нагреться до комнатной температуры и обрабатывают 60% водным раствором бикарбоната с образованием осадка. Полученный осадок фильтруют, промывают водой, 5% лимонной кислотой и насыщенным раствором соли и сушат в вакууме, что дает целевой продукт (4,5 г, 9,9 ммоль, 99%) в виде белого порошка с чистотой >88% по результатам ВЭЖХ.
!Η ЯМР (СЭС13) δ 6,81 (3Η, т), 6,60 (1Η, Ьб), 5,35 (1Η, т), 3,76 (3Η, 8), 3,75 (3Η, 8), 3,63 (3Η, 8), 2,90-2,50 (4Н, т), 2,30 (1Η), 1,45 (2Н, т), 1,40 (9Н, 8), 1,15 (1Η, т), 0,88 (3Η, б), 0,82 (3Η, 8).
C. К раствору соединения, полученного на стадии В (4,5 г, 9,9 ммоль), в дихлорметане (15 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (5 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворители удаляют в вакууме и добавляют простой эфир с образованием осадка. Твердое вещество фильтруют и сушат в вакууме, что дает целевое соединение (2,9 г, 7,3 ммоль, 74%) в виде белого порошка с чистотой >96% по результатам ВЭЖХ.
!ЯМР (СЭС13): δ 6,92 (1Η, Ьб), 6,70 (3Η, т), 5,35 (1Η, т), 3,85 (6Н, 8), 3,65 (3Η, 8), 2,95-2,40 (5Н, т), 1,55 (2Н, т), 1,35 (1Η, т), 0,90 (3Η, б), 0,87 (3Η, б).
Ό. К раствору соединения, полученного на стадии С (1,9 г, 4,8 ммоль), в ДМФ (15 мл) добавляют ΗΒΤυ (2,1 г, 5,5 ммоль), основание Ханигса (2,1 мл, 12,1 ммоль) и соединение, полученное на стадии А (1,15 г, 4,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и обрабатывают 60% водным раствором бикарбоната с образованием осадка. Полученный осадок промывают водой, 5% лимонной кислотой и насыщенным раствором соли и сушат в вакууме, что дает целевой продукт (2,9 г, 4,7 ммоль, 98%) в виде желтовато-коричневого твердого вещества с чистотой >87% по результатам ВЭЖХ.
Ή ЯМР (СЭС13): δ 9,01-6,81 (15Н, т), 5,35 (1Н, т), 3,85 (3Η, 8), 3,84 (3Η, 8), 3,65 (3Η, 8), 2,90-2,35 (5Н, т), 2,33 (3Η, 8), 1,65-0,90 (3Η, т), 0,90 (3Η, б), 0,86 (3Η, б).
Е. К раствору соединения, полученного на стадии Ό (2,9 г, 4,6 ммоль), в метаноле (30 мл), содержащем ДМФ (15 мл), добавляют 2 М раствор Ы0И (7 мл, 13,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Метанол удаляют в вакууме и сырую смесь по каплям добавляют при 0°С к 1 М раствору НС1. Осадок фильтруют и промывают водой, смесью метанол/простой эфир (1:9) и простым эфиром. Полученный продукт сушат в вакууме с получением сырого соединения 8X44 с чистотой >91% по результатам ВЭЖХ. Перекристаллизация из изопропанола дает чистое соединение 8X44 в виде белого твердого вещества (1,25 г, 2,1 ммоль, 46%) с чистотой >98% по результатам ВЭЖХ.
- 42 005526
Ή ЯМР (б6-БМ8О): δ 9,95 (1Н, 8), 9,11 (1Н, 8) , 8,61 (1Н, б), 8,01 (1Н, 8), 7,95 (1Н, б), 7,60 (2Н, б), 7,47 (2Н, б), 7,24 (2Н, т), 7,02 (2Н, т), 6,90 (2Н, т), 5,25 (1Н, т), 3,82 (3Н, 8), 3,81 (3Н, 8), 2,98-2,60 (3Н, т), 2,46 (2Н, т), 2,33 (3Н, 8), 1,65-1,10 (3Н, т), 0,93 (3Н, б), 0,84 (3Н, 8).
Е8М8(+): т/г = 605.
Способ получения соединения 8Υ62.
A. К раствору (8)-3-(1-оксопропил)-4-(фенилметил)-2-оксазолидинона (922 мг, 3,95 ммоль) в сухом ТГФ (40 мл), охлажденному до -78°С, по каплям добавляют диизопропиламид лития (2,4 мл, 4,5 ммоль, А1бпсй, 2,0 М). Реакционную смесь выдерживают при температуре -78°С в течение 1 ч с получением бледно-желтого раствора. К реакционной смеси сразу же добавляют трет-бутилбромацетат (1,74 мл, 11,8 ммоль) и перемешивают ее в течение 15 мин при температуре -78°С, а затем нагревают до 0°С и выдерживают еще 45 мин. Реакционную смесь гасят насыщенным водным раствором хлорида аммония и удаляют ТГФ. Водный слой экстрагируют дихлорметаном (3 х 50 мл), объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат сульфатом натрия и концентрируют с получением густого сиропа, который затвердевает в холодильнике с образованием воскообразного твердого вещества. Полученное вещество растирают в порошок с холодным гексаном, что дает целевой продукт (735 мг,
2,11 ммоль, 54%) в виде белого твердого вещества с чистотой >90% по результатам ВЭЖХ.
Ή ЯМР (СБС13): δ 7,40-7,15 (5Н, т), 4,65 (1Н, т), 4,25-4,0 (3Н, т), 3,32 (1Н, бб), 2,83 (1Н, бб), 2,76 (1Н, бб), 2,37 (1Н, бб), 1,41 (9Н, 8), 1,19 (3Н, б).
B. К раствору соединения, полученного на стадии А (350 мг, 1,00 ммоль), в ТГФ (15 мл) и воде (5 мл) при 0°С добавляют 30% перекись водорода (1,10 мл, 10,1 ммоль) и 2,0 М раствор гидроксида лития (1,0 мл, 2,0 ммоль), после чего раствор перемешивают в течение 2-3 ч до окончания реакции, определяемого ВЭЖХ. Реакционную смесь гасят избытком сульфита натрия и при необходимости доводят рН до ~10 насыщенным раствором бикарбоната натрия. ТГФ удаляют в вакууме, водный слой разбавляют водой (30 мл) и дважды экстрагируют дихлорметаном (30 мл). Водный слой подкисляют 1 М раствором НС1 до рН ~2 и экстрагируют этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (30 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют, что дает целевой продукт (153 мг, 0,81 ммоль, 81%) с чистотой >95% по результатам ВЭЖХ в виде прозрачного сиропа, который в холодильнике превращается в воскообразное твердое вещество.
Ή ЯМР (СБС13): δ 2,88 (1Н, т), 2,61 (1Н, бб), 2,35 (1Н, бб), 1,42 (9Н, 8), 1,22 (3Н, б).
C. В соответствии с процедурой синтеза соединения 8Х44В соединение, полученное на стадии В (153 мг, 0,81 ммоль), подвергают реакции сочетания с гидрохлоридом метилового эфира 2,3-диметоксиβ-фенилаланина (253 мг, 0,85 ммоль), что дает целевое соединение (268 мг, 0,6 ммоль, 78%) в виде белой пены с чистотой >85% по результатам ВЭЖХ.
Ή ЯМР (СБС13): δ 6,81 (3Н, т), 6,72 (1Н, Ьб), 5,40 (1Н, т), 3,85 (3Н, 8), 3,84 (3Н, 8), 3,41 (3Н, 8), 2,96-2,15 (5Н, т), 1,41 (9Н, 8), 1,14 (3Н, б).
Ό. В соответствии с процедурой синтеза соединения 8Х44С у соединения, полученного на стадии С (268 мг, 0,6 ммоль), снимают защиту, что дает целевой продукт (210 мг, 0,59 ммоль, 98%) в виде густого бледно-желтого сиропа.
!Н ЯМР (СБС13): δ 6,97 (1Н, Ьб), 5,33 (1Н, т), 3,85 (3Н, 8), 3,84 (3Н, 8), 3,58 (3Н, 8), 2,95-2,40 (5Н, т), 1,24 (3Н, б).
Е. В соответствии с процедурой синтеза соединения 8Х44Б соединение, полученное на стадии Ό (210 мг, 0,60 ммоль), подвергают реакции сочетания с соединением 8Х44А (168 мг, 0,70 ммоль), что дает целевое соединение (320 мг, 0,55 ммоль, 92%) в виде желтовато-коричневого твердого вещества с чистотой ~72% по результатам ВЭЖХ.
Ή ЯМР (б6-БМ8О): δ 9,92 (1Н, 8), 9,42 (1Н, Ьг), 8,52 (1Н, б), 8,15 (1Н, Ьг), 7,92 (1Н, б), 7,61 (2Н, б), 7,47 (2Н, б), 7,25 (2Н, т), 7,10-6,85 (4Н, т), 5,35 (1Н, т), 3,85 (3Н, 8), 3,84 (3Н, 8), 3,63 (3Н, 8), 3,15-2,40 (5Н, т), 2,35 (3Н, 8), 1,12 (3Н, б).
Р. В соответствии с процедурой гидролиза соединения 8Х44Б соединение, полученное на стадии Е (300 мг, 0,52 ммоль) превращают в сырое соединение 8Υ62 (108 мг) >90% по результатам ВЭЖХ. Небольшое количество этого вещества очищают ВЭЖХ, что дает соединение 8Υ62 (8 мг) в виде белого твердого вещества с чистотой >99%.
!Н ЯМР (б6-БМ8О): δ 9,95 (1Н, 8), 9,04 (1Н, 8), 8,46 (1Н, б), 7,93 (2Н, Ьт), 7,59 (2Н, б), 7,47 (2Н, б),
7,24 (2Н, т), 7,21-6,89 (4Н, т), 5,22 (1Н, т), 3,83 (3Н, 8), 3,8 (3Н, 8), 2,95-2,65 (5Н, т), 2,34 (3Н, 8), 1,10 (3Н, б).
Е8М8 (-): т/г-Н = 561
Способ получения соединения 8Υ60.
А. К раствору янтарного ангидрида (200 мг, 2,0 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляют соединение 8Х44А (482 мг, 2,0 ммоль) и перемешивают суспензию в течение ночи при комнатной температуре. Твердое вещество фильтруют и промывают дихлорметаном, что дает целевой продукт (630 мг, 1,8 ммоль, 92%) в виде светло-серого твердого вещества.
- 43 005526 1Η ЯМР (ά6-ΌΜ8Ο): δ 12,25 (1Η, Ьг), 9,95 (1Η, 8), 9,05 (1Η, δ), 7,95 (2Н, т), 7,60 (2Н, ά), 7,50 (2Н, ά),
7,25 (2Н, т), 7,05 (1Η, т), 2,33 (4Η, т).
B. К раствору соединения, полученного на стадии А (192 мг, 0,56 ммоль), в ДМФ (4 мл) добавляют ΗΒΤυ (265 мг, 0,70 ммоль), основание Ханигса (0,25 мл) и метиловый эфир 2,3-диметокси-вфенилаланина (154 мг, 0,56 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и обрабатывают 60% водным раствором бикарбоната с получением осадка. Твердое вещество промывают водой, 5% лимонной кислотой и насыщенным раствором соли и сушат в вакууме, что дает целевой продукт (100 мг, 0,18 ммоль, 32%) в виде желтовато-коричневого твердого вещества с чистотой >85% по результатам ВЭЖХ.
'II ЯМР (ά6-ΌΜ8Ο): δ 9,93 (1Η, 8), 9,10 (1Η, 8), 8,47 (1Η, ά), 8,0 (1Η, 8), 7,95 (1Η, ά), 7,60 (2Н, ά), 7,46 (2Н, ά), 7,25 (2Н, т), 7,05 (1Η, т), 6,92 (2Н, т), 5,26 (1Η, т), 3,85 (3Η, 8), 3,84 (3Η, 8), 3,66 (3Η, 8), 2,85 (2Н, т), 2,55 (2Н, т), 2,36 (3Η, 8).
C. К раствору соединения, полученного на стадии В (100 мг, 0,18 ммоль), в метаноле добавляют 2 М раствор ΜΟΗ (0,3 мл) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. Из реакционной смеси удаляют метанол и обрабатывают смесь 1 Ν раствором НС1 с получением осадка. Твердое вещество промывают водой, смесью простой эфир/метанол (9:1) и простым эфиром. Полученный продукт сушат в вакууме, что дает соединение 8Υ60 (74 мг, 0,13 ммоль, 72%) в виде светлого желтоватокоричневого твердого вещества с чистотой >97% по результатам ВЭЖХ.
Ή ЯМР (ά6-ΌΜ8Ο): δ 9,88 (1Η, 8), 9,05 (1Η, 8), 8,41 (1Η, ά), 8,47 (1Η, 8), 7,90 (1Η, ά), 7,54 (2Н, ά), 7,43 (2Н, ά), 7,20 (2Н, т), 6,96 (2Н, Ьт), 6,90 (2Н, Ьт), 5,21 (1Η, т), 3,81 (3Η, 8), 3,80 (3Η, 8), 2,71 (2Н, т), 2,50 (2Н, т), 2,30 (3Η, 8).
Ε8Μ8 (-): т/ζ = 547
Способ получения соединения КХ19.
A. К сложному эфиру №трет-Вос-Е-лейцин-Ы-гидроксисукцинимида (3,28 г, 0,01 ммоль) в ДМФ (20 мл) порциями добавляют тирамин (1,37 г, 0,01 ммоль), перемешивая смесь в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь продолжают перемешивать еще 2 ч, после чего ДМФ откачивают при пониженном давлении и остаток поглощают 50 мл метиленхлорида. Органическую фазу промывают 5% лимонной кислотой (2 х 15 мл), Н2О (15 мл) и насыщенным раствором соли (15 мл), сушат над Μ§8Ο.·|, фильтруют и концентрируют, что дает целевое соединение (3,32 г, 95%) в виде белой пены.
Ή ЯМР (СЭС13, 300 МГц, ррт) 7,96 (ά, 1Η, 8Ηζ), 6,93 (ά, 2Η, 8Ηζ), 6,73 (ά, 2Η, 8Ηζ), 6,53 (Ь8, 1Η), 5,09 (ά, 1Η, 8Ηζ), 4,02 (Ь8, 1Η), 3,47-3,31 (Ьт, 2Η), 2,64 (ΐ, 2Η, 7Ηζ), 1,55 (т, 2Η), 1,37 (8, 9Η), 0,84 (ά, 6Η, 6Ηζ), т/ζ 351.
B. Смесь соединения, полученного на стадии А (1 г, 2,85 ммоль), и бромметилацетата (0,45 г, 2,85 ммоль) в ацетоне (15 мл) нагревают с обратным холодильником вместе с твердым К2СО3 в течение 3,5 ч. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют и концентрируют, что дает целевой продукт (1,09 г, 91%) в виде желтой смолы.
Ή ЯМР (СЭС13, 300 МГц, ррт) 7,08 (ά, 2Η, 8Ηζ), 6,81 (ά, 2Η, 8Ηζ), 6,14 (8, 1Η), 4,84 (8, 1Η), 4,59 (8, 2Η), 4,00 (8, 1Η), 3,78 (8, 3Η), 3,78-3,40 (Ьт, 2Η), 2,71 (ΐ, 2Η, 7Ηζ), 1,60-1,39 (т, 2Η), 0,89 (8, 9Η), 0,87 (ά, 6Η, 6Ηζ); т/ζ 423.
C. К соединению, полученному на стадии В (353 мг, 0,836 ммоль), в 1 мл холодного СИ2С12 добавляют трифторуксусную кислоту (3 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с получением целевого продукта, который используют без дальнейшей очистки.
' Η ЯМР (СЭС13, 300 МГц, ррт) 7,59 (Ь8, 3Η), 7,24 (т, 1Η), 7,04 (ά, 2Η, 9 Ηζ), 6,77 (ά, 2Η, 9 Ηζ), 4,60 (8, 2Η), 4,04 (т, 1Η), 3,79 (8, 3Η), 3,52-3,43 (Ьт, 2Η), 2,75-2,70 (ΐ, 2Η, 6 Ηζ), 1,56 (т, 2Η), 1,46 (т, 1Η), 0,84 (ά, 6Η, 6 Ηζ); т/ζ 323.
Ό. Смесь 4-(№-(2-метилфенил)мочевина)фенилацетила (2-ΜΡυΡА) (225 мг, 0,79 ммоль), ΗΟΒΐ (169 мг, 1,25 ммоль) и 1-(3-диэтиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЕЭС) (192 мг, 1,00 ммоль) перемешивают в ДМФ (5 мл) при комнатной температуре в течение 1,5 ч. В отдельном сосуде нейтрализуют соединение, полученное на стадии С (0,836 ммоль), в холодном ДМФ (1 мл), добавляя по каплям триэтиламин (до окрашивания лакмуса в зеленый цвет) и перемешивая смесь. Два раствора объединяют и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют, наполовину уменьшают ее объем в вакууме и по каплям вводят в быстро перемешиваемый 5% раствор бикарбоната натрия (50 мл). Смесь перемешивают в течение 1 ч, после чего твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и подвергают воздушной сушке, что дает целевое соединение (140 мг, 35%) в виде бежевого твердого вещества.
' Η ЯМР (ΌΜ8Ο, 300 МГц, ррт) 9,06 (8, 1Η), 8,20 (ά, 1Η, 8Ηζ), 8,07 (т, 1Η), 8,00 (8, 1Η), 7,94 (ά, 1Η, 8Ηζ), 7,47 (ά, 2Η, 9Ηζ), 7,27-7,19 (т, 6Н), 7,03 (ΐ, 1Η, 7Ηζ), 6,92 (ά, 2Η, 9Ηζ), 4,84 (8, 2Η), 4,34-4,31 (т, 1Η), 3,78 (8, 2Η), 3,48 (ά, 1Η, 6Ηζ), 3,44 (8, 3Η), 3,37-3,27 (т, 2Η), 2,72 (ΐ, 2Η, 7Ηζ), 2,33 (8, 3Η), 1,58-1,46 (т, 3Η), 0,91 (άά, 6Η, 6Ηζ, 13Ηζ); т/ζ 589.
- 44 005526
Е. Раствор соединения, полученного на стадии Ό (24 мг, 0,041 ммоль), и 2 N раствора ЫОН (62 мкл, 0,122 ммоль) в ДМФ (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь подкисляют (до окрашивания лакмуса в красный цвет) трифторуксусной кислотой и очищают препаративной ВЭЖХ, что дает соединение КХ19 (10 мг, 43%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ОМ8О, 300 МГц, ррт) 9,27 (8, 1Н), 8,18 (т, 1Н), 8,16 (т, 1Н), 7,92 (ά, 1Н, 7Ήζ), 7,46 (ά, 2Н, 8Нг), 7,19-7,03 (т, 12Н), 6,88 (ά, 2Н, 8№), 4,63 (8, 2Н), 4,33 (т, 1Н), 2,69 (ΐ, 8Нг), 2,34 (8, 3Н), 1,51-1,33 (т, 3Н), 0,96-0,88 (άά, 6Н 6Нг, 12Нг), т/ζ 573.
Способ получения соединения КХ23.
A. К перемешанному раствору м-гидроксианилина (1,09 г, 0,01 ммоль) и НОВΐ (2,0 г, 0,015 ммоль) в ДМФ (12 мл) при 0°С добавляют 1-(3-диэтиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (2,7 г, 0,14 ммоль). Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют 2-МРИРА (2,84 г, 0,01 ммоль). Полученную смесь подщелачивают (до окрашивания лакмуса в зеленый цвет), добавляя по каплям триэтиламин, и продолжают перемешивать в течение ночи при комнатной температуре. Смесь фильтруют, по каплям вводят в 500 мл интенсивно перемешиваемого 5% раствора бикарбоната натрия и перемешивают в течение 2 ч. Твердое вещество отфильтровывают через воронку с фильтром из крупнозернистого спекшегося стекла, несколько раз промывают водой и в течение ночи сушат в вакууме, что дает целевой продукт (3,2 г, 85%) в виде серовато-белого твердого вещества.
'Н ЯМР (ОМ8О, 300 МГц, ррт) 7,94 (8, 1Н), 7,82 (ά, 1Н, 8Ш), 7,21 (ά, 2Н, 8Ш), 7,20-6,90 (т, 7Н),
6.42 (ά, 1Н, 7Ήζ), 3,53 (8, 2Н), 2,22 (8, 3Н); т/ζ 376.
B. К перемешанному раствору соединения, полученного на стадии А (200 мг, 0,53 ммоль), и 4бромэтилбутирата (104 мг, 0,53 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляют К2СО3 (120 мг, 1,45 ммоль). Суспензию перемешивают при температуре 70-75°С в течение 6 ч, фильтруют через воронку с фильтром из спекшегося стекла и по каплям вводят в 50 мл интенсивно перемешиваемого 5% раствора НС1. Водную суспензию экстрагируют этилацетатом (3 х 50 мл). Органические фазы объединяют и промывают насыщенным раствором соли (25 мл), сушат над Мд§О4 и концентрируют, что дает целевое соединение (150 мг, 57%) в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (ЭМЗО. 300 МГц, ррт) 8,98 (8, 1Н), 7,88 (8, 1Н), 7,85 (ά, 1Н, 8Ш), 7,40 (ά, 2Н, 7Н), 7,3-7,1 (т, 6Н), 6,95 (ΐ, 1Н, 6Ш), 6,6 (ά, 1Н, 6Ш), 4,45 (ΐ, 1Н, 6Ш), 4,02 (φ 2Н, 7Ήζ), 3,91 (ΐ, 2Н, 7Ш), 3,54 (8, 2Н),
2.42 (ΐ, 2Н, 7Ήζ), 2,25 (8, 3Н), 1,94 (ΐ, 2Н, 7Ήζ), 1,15 (ΐ, 3Н, 7Ήζ); т/ζ 490.
C. К перемешанному раствору соединения, полученного на стадии В (150 мг, 0,31 ммоль), в ДМФ (1 мл) при комнатной температуре добавляют 2 N раствор ЫОН (385 мкл, 0,77 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи, подкисляют трифторуксусной кислотой (до окрашивания лакмуса в красный цвет) и аликвоту полученного вещества очищают препаративной ВЭЖХ, что дает соединение КХ23.
Ή ЯМР (ЭМЗО. 300 МГц, ррт) 9,01 (8, 1Н), 7,91 (8, 1Н), 7,83 (ά, 1Н, 8Ш), 7,39 (ά, 1Н, 8Ш), 7,29 (8, 1Н), 7,23-7,14 (т, 5Н), 6,92 (ΐ, 1Н, 8Ш), 6,6 (ά, 1Н, 8Ш), 3,92 (ΐ, 2Н, 7Ήζ), 3,54 (8, 2Н), 2,35 (ΐ, 2Н, 7Ήζ),
2,22 (8, 1Н), 1,90 (т, 2Н); т/ζ 460.
Способ получения соединения КХ19.
A. Выполняют процедуру синтеза, описанную для соединения КХ23В, используя соединение КХ23А (119 мг, 0,317 ммоль) и диметилацеталь 3-бромпропиональдегида (89 мг, 0,49 ммоль) с 250 мг К2СО3. Твердое вещество отфильтровывают и ДМФ откачивают в высоком вакууме. Полученное вещество перекристаллизовывают из метанола, что дает целевой продукт (75 мг, 52%) в виде белого твердого вещества.
'|| ЯМР (ОМ8О, 300 МГц, ррт) 8,98 (8, 1Н), 7,88 (8, 1Н), 7,83 (ά, 1Н, 8Ш), 7,39 (ά, 2Н, 8Ш), 7,32 (8, 1Н), 7,32-7,12 (т, 6Н), 6,93 (ΐ, 1Н, 6Н), 6,6 (т, 1Н), 4,53 (ΐ, 6Н), 3,92 (ΐ, 2Н, 7Н), 3,54 (8, 2Н), 3,33 (8, 3Н), 3,24 (8, 3Н), 2,22 (8, 3Н), 1,95 (φ 2Н, 6Н, 6Ш), т/ζ (М+№)+ 500.
B. Соединение, полученное на стадии А (29 мг, 0,061 ммоль), в 2 мл смеси ТГФ/вода (50:50) с каталитическим количеством п-толуолсульфоновой кислоты перемешивают в течение 4 ч при температуре 40°С. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и используют без дальнейшей очистки: т/ζ 454. Сырой остаток поглощают 2 мл ацетона, охлажденного до 0°С на ледяной бане, и добавляют 44 мкл реагента Джонса. Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры, перемешивая в течение ночи. К смеси добавляют изопропанол (2 мл), продолжают перемешивать еще 30 мин, фильтруют и концентрируют в высоком вакууме. Полученное вещество подвергают препаративной ВЭЖХ, что дает соединение КХ19 (15,5 мг, 57%) в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
'|| ЯМР (ЭМЗО. 300 МГц, ррт) 9,01 (8, 1Н), 7,9 (8, 1Н), 7,83 (ά, 1Н, 8Н), 7,40 (ά, 2Н, 8Ш), 7,31 (8, 1Н), 7,24-7,09 (т, 6Н), 6,93 (ΐ, 1Н, 7Н), 6,59 (ά, 1Н, 8Ш), 4,09 (ΐ, 2Н, 6Ш), 3,54 (8, 2Н), 2,66 (ΐ, 2Н, 6Ш),
2,22 (8, 3Н); т/ζ 448.
Способ получения соединения ВХ41.
А. К раствору №2СО3 (1,33 г, 12,51 ммоль) в воде (35 мл) порциями добавляют 2-амино-4фторбензойную кислоту (1,94 г, 12,51 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре до однородного состояния и охлаждают на ледяной бане. К холодному раствору постепенно добавляют фосген (9,72 мл 1,93 М раствора в толуоле, 18,76 ммоль). Затем реакционную смесь интенсивно перемеши
- 45 005526 вают при комнатной температуре в течение 2 ч. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают всасывающим фильтром, промывают водой (1 х 35 мл, 1 х 20 мл), обрабатывают н-гексаном и сушат на фильтре, что дает 2,023 г (89%) целевого продукта в виде белого твердого вещества, т. пл. = 228-229°С;
ТСХ (СН2С12/Е12О, 1:1), 1® = 0,74; 1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц, ррт) 7,97-7,93 (т, 1Н), 6,84-6,79 (т, 2Н).
B. NаН (0,459 г 60% дисперсии, 11,48 ммоль) промывают н-гексаном (2 х 10 мл) в потоке сухого Ν2, суспендируют в ДМФ (55 мл) и охлаждают на ледяной бане. К холодной суспензии по каплям добавляют раствор продукта, полученного в части А (1,98 г, 10,93 ммоль), в безводном ДМФ (55 мл) и смесь перемешивают при 0°С в течение 45 мин. К полученному почти бесцветному раствору добавляют МеI (0,71 мл, 11,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч до окончания реакции, определяемого ТСХ. ДМФ удаляют посредством ротационного выпаривания в высоком вакууме. Полученный сироп растворяют в смеси этилацетата и воды, разделяют и органический слой промывают водой (1 раз) и насыщенным раствором соли (1 раз) и сушат (Мд§О4). Полученное вещество фильтруют и концентрируют, что дает 2,04 г (96%) целевого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества.
ТСХ (100% СН2С12), Вг = 0,18; '11 ЯМР (СОС13, 300 МГц, ррт) 8,10-8,04 (т, 1Н), 6,95-6,89 (т, 1Н), 6,84-6,77 (т, 1Н), 3,46 (8, 3Н).
C. Смесь продукта, полученного в части В (2,04 г, 10,45 ммоль), и глицина (0,79 г, 10,45 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (22 мл) интенсивно нагревают с обратным холодильником в атмосфере Ν2 в течение 18 ч до окончания реакции, определяемого ТСХ. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, большую часть уксусной кислоты удаляют посредством ротационного выпаривания в высоком вакууме. Полученный сироп растирают в порошок с диэтиловым эфиром (20 мл) и интенсивно перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают всасывающим фильтром, промывают диэтиловым эфиром и сушат на фильтре, что дает 1,806 г (83%) целевого продукта в виде белого твердого вещества.
М8 (Е8Р+) 208,9; ТСХ (100% ЕЮАс) Вг = 0,30; '11 ЯМР (СОС13, 300 МГц, ррт) 7,84 (Ьг ΐ, 1Н), 7,897,74 (т, 1Н), 6,92-6,86 (т, 1Н), 6,83-6,79 (т, 1Н), 3,65 (т, 2Н), 3,24 (8, 3Н).
Ό. В соответствии с процедурой синтеза соединения ВХ47 часть В, продукт, полученный в части С (0,50 г, 2,402 ммоль), этилакрилат (0,39 мл, 3,60 ммоль), безводный С8Р (0,401 г, 2,642 ммоль) и тетраэтилортосиликат (0,54 мл, 2,40 ммоль) в течение 18 ч подвергают взаимодействию в ТГФ (8 мл) в атмосфере Ν2 при комнатной температуре. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией (элюент: градиент от 100% СН2С12 до смеси 10% Е12О/СН2С12) с получением 0,51 г (69%) чистого продукта в виде белого твердого вещества.
М8 (Е8Р+) 309,2; ТСХ (10% Е12О/СН2С12) 1С = 0,30; Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц, ррт) 7,83-7,78 (т, 1Н), 6,97-6,90 (т, 1Н), 6,86-6,82 (т, 1Н), 4,08 (ц, 2Н, 1 = 7,15 Ш), 3,98 (В о£ АВ, 1Н, 1 = 14,91 Ш), 3,873,80 (т, 3Н), 3,30 (8, 3Н), 2,74-2,54 (т, 2Н), 1,19 (ΐ, 3Н, 1 = 7,20 Ш).
Е. В соответствии с процедурой синтеза соединения ВХ47 часть С, продукт, полученный в части Ό (0,51 г, 1,68 ммоль), в течение 18 ч подвергают взаимодействию с дымящей азотной кислотой (3 мл), что дает 0,49 г (83%) сырого целевого продукта в виде пены.
М8 (Е8Р+) 354,0; ТСХ (100% Е12О), Вг = 0,25; '11 ЯМР (СОС13, 300 МГц, ррт) 8,61 (б, 1Н, 1 = 8,34 Ш), 7,07 (б, 1Н, 1 = 11,83 Ш), 4,11 (ц, 2Н, 1 = 7,11 Ш), 4,02 (8, 2Н), 3,88 (ΐ, 2Н, 1 = 6,63 Ш), 3,38 (8, 3Н), 2,80-2,57 (т, 2Н), 1,23 (ΐ, 3Н, 1 = 7,21 Ш).
Е. В соответствии с процедурой синтеза соединения ВХ47, часть Ό, продукт, полученный в части Е (0,35 г, 0,991 ммоль), железный порошок (0,166 г, 2,97 ммоль) и ледяную уксусную кислоту (0,11 мл, 1,98 ммоль) в течение 3 ч нагревают с обратным холодильником в смеси этанол/вода (2:1) (10 мл) в атмосфере Ν2, что дает 0,302 г (94%) сырого целевого продукта в виде масла.
М8 (Е8Р+) 324,0; ТСХ (100% ЕЮАс) Вг = 0,53; '11 ЯМР (СОС13, 300 МГц, ррт) 7,32 (б, 1Н, 1 = 9,41 Ш), 6,85 (б, 1Н, 1 = 11,8 Ш), 4,51 ( Ьг 8, 1Н), 4,15-4,00 (т, 3Н), 3,89-3,79 (т, 3Н), 3,29 (8, 3Н), 2,78-2,60 (т, 2Н), 1,26-1,20 (т, 3Н).
С. Продукт, полученный в части Е (0,30 г, 0,93 ммоль), 4-нитрофенилуксусную кислоту (0,169 г, 0,93 ммоль) и 1-(3-диэтиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (0,269 г, 1,40 ммоль) растворяют в безводном ДМФ и перемешивают в атмосфере Ν2 при комнатной температуре в течение 18 ч до окончания реакции, определяемого ТСХ. ДМФ удаляют посредством ротационного выпаривания в высоком вакууме, остаток растворяют в смеси этилацетата и воды, разделяют и органический слой промывают водой (1 раз) и 5% раствором NаНСО3 (1 раз). Объединенные водные слои экстрагируют этилацетатом (2 раза). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (1 раз) и сушат (Мд§О4). Полученное вещество фильтруют, упаривают и подвергают флэш-хроматографии (элюент: градиент от 100% СНС13 до смеси 40% ТГФ/СНС13), что дает 0,279 г (61%) чистого целевого продукта в виде пены.
М8 (Е8Р+) 486,6; ТСХ (ТГФ/СНС13, 1:1) Вг = 0,53; '11 ЯМР (ΟϋΟ13, 300 МГц, ррт) 8,54 (б, 2Н, 1 = 8,64 Ш), 8,22 (бб, 1Н, 1 = 1,90, 6,82 Ш), 7,52 (б, 2Н, 1 = 8,68 Ш), 6,89 (б, 1Н, 1 = 11,79 Ш), 4,12 (ц, 2Н, 1 = 7,13 Ш), 4,01 (А о£ АВ, 1Н, 1 = 14,98 Ш), 3,87 (8, 2Н), 3,92-3,77 (т, 3Н), 3,31 (8, 3Н), 2,79-2,57 (т, 2Н),
1,23 (ΐ, 3Н, 1=7,13Ш).
- 46 005526
H. В соответствии с процедурой, описанной в части Е, продукт, полученный в части С (0,28 г, 0,574 ммоль), железный порошок (0,096 г, 1,722 ммоль) и ледяную уксусную кислоту (66 мкл) в течение 2 ч нагревают с обратным холодильником в смеси этанол/вода (2:1) (6 мл) в атмосфере Ν2, что дает 0,208 г (78%) сырого целевого продукта в виде пены.
М8 (Е8Р+) 457,3; ТСХ (ТГФ/СНС13, 1:1) Вг = 0,38; Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц, ррт) 8,54 (й, 1Н, 1 = 8,64 Ш), 7,53 (Ьг δ, 1Н), 7,07 (й, 2Н, 1 = 8,24 Н), 6,84 (й, 1Н, 1 = 11,70 Ш), 6,73 (й, 2Н, 1 = 8,06 Ш), 4,144,04 (т, 2Н), 3,99 (А о£ АВ, 1Н, 1 = 14,92 Ш), 3,88-3,72 (т, 3Н), 3,64 (δ, 2Н), 3,27 (δ, 3Н), 2,78-2,58 (т, 2Н), 1,25-1,20 (т, 3Н).
I. Раствор продукта, полученного в части Н (0,21 г, 0,456 ммоль), и о-толилизоцианата (0,11 мл, 0,89 ммоль) в этилацетате (4,5 мл) в течение 2 ч нагревают с обратным холодильником в атмосфере Ν2 до окончания реакции, определяемого ТСХ. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают всасывающим фильтром, промывают этилацетатом и сушат на фильтре, что дает 0,159 г (59%) чистого продукта в виде серовато-белого твердого вещества.
М8 (Е8Р+) 590,2; ТСХ (ТГФ/СНС13, 1:1) Вг = 0,50; ' Н ЯМР (ПМ8О-й6, 300 МГц, ррт) 10,07 (δ, 1Н), 8,99 (δ, 1Н), 8,22 (й, 1Н, 1 = 8,77 Н), 7,89 (δ, 1Н), 7,83 (й, 1Н, 1 = 7,96 Ш), 7,42-7,38 (т, 3Н), 7,23 (й, 2Н, 1 = 8,46 Ш), 7,17-7,10 (т, 2Н), 6,92 (ΐ, 1Н, 1 = 7,33 Ш), 4,08-3,98 (т, 3Н), 3,84-3,76 (т, 2Н), 3,70-3,60 (т, 1Н), 3,66 (δ, 2Н), 3,25 (δ, 3Н), 2,60-2,54 (т, 2Н), 2,23 (δ, 3Н), 1,14 (ΐ, 3Н, 1 = 7,11 Ш).
1. К суспензии продукта, полученного в части I (0, 100 г, 0,170 ммоль), в безводном ТГФ (17 мл), которую осторожно нагревают с обратным холодильником в атмосфере Ν2, добавляют триметилсиланолят натрия (0,68 мл, 1,0 М раствор в СН2С12, 0,678 ммоль). Реакционную смесь прекращают нагревать и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают всасывающим фильтром, промывают ТГФ и сушат на фильтре. Сырой продукт растворяют в ледяной уксусной кислоте (1 мл), обрабатывают диэтиловым эфиром (1 мл) и интенсивно перемешивают в течение ночи. Полученное твердое вещество собирают, промывают смесью диэтиловый эфир/уксусная кислота (1:1) и сушат на фильтре, что дает 0,059 г (62%) соединения ВХ41 в виде серовато-белого твердого вещества.
М8 (Е8Р+) 584,0 (\1-\а); ' Н ЯМР ЩМ8О-й6, 300 МГц, ррт) 10,07 (δ, 1Н), 9,03 (δ, 1Н), 8,22 (й, 1Н, 1 = 8,71 Ш), 7,93 (δ, 1Н), 7,82 (й, 1Н, 1 = 7,91 Н), 7,42-7,38 (т, 3Н), 7,24 (й, 2Н, 1 = 8,36 Н), 7,17-7,10 (т, 2Н), 6,92 (ΐ, 1Н, 1 = 7,32 Ш), 4,05 (А о£ АВ, 1Н, 1 = 15,1 Ш), 3,83 (В о£ АВ, 1Н, 1 = 15,1 Ш), 3,72-3,66 (т, 4Н), 3,25 (δ, 3Н), 2,50-2,46 (т, 2Н), 2,23 (δ, 3Н).
Способ получения соединения ВХ67.
A. В соответствии с процедурой синтеза соединения ВХ41, часть Ό, 1-метил-1,4-бензодиазепин-2,5дион (5,00 г, 26,29 ммоль), безводный СδЕ (4,393 г, 28,92 ммоль), этилкротонат (4,90 мл, 39,44 мл) и тетраэтилортосиликат (5,86 мл, 26,29 ммоль) в течение 72 ч подвергают взаимодействию в безводном ТГФ (88 мл) в атмосфере Ν2 при комнатной температуре. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией (элюент: градиент от 100% СН2С12 до смеси 25% диэтиловый эфир/СН2С12), что дает 4,04 г (50%) чистого целевого продукта в виде белого твердого вещества.
М8 (Е8Р+) 305,4; т. пл. = 84-86°С; ТСХ (Е12О/СН2С12, 1:1) Вг = 0,51; '11 ЯМР (СПС13, 300 МГц, ррт, ротамеры) 7,87-7,79 (т, 1Н), 7,51-7,45 (т, 1Н), 7,28-7,23 (т, 1Н), 7,17-7,14 (т, 1Н), 5,31-5,22 и 5,19-5,08 (т, 1Н), 4,13-4,03 (т, 2Н), 3,86-3,73 (т, 2Н), 3,35 (δ, 3Н), 2,85-2,77 и 2,59-2,45 (т, 2Н), 1,33 и 1,28 (й, 3Н, 1= 6,9 Ш), 1,24-1,16 (т, 3Н).
B. В соответствии с процедурой синтеза соединения ВХ47, часть Е, продукт, полученный в части А (4,04 г, 13,27 ммоль), в течение 2 ч подвергают взаимодействию с дымящей азотной кислотой (26 мл). Сырой продукт растирают в порошок с диэтиловым эфиром (45 мл) при температуре -20°С с получением твердой массы, которую измельчают шпателем. Полученную суспензию интенсивно перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Твердое вещество собирают всасывающим фильтром, промывают диэтиловым эфиром и сушат на фильтре, что дает 4,061 г (88%) чистого продукта в виде слегка желтоватого порошка.
М8 (Е8Р+) 350,3; т. пл. = 104-106°С; ТСХ (100% ЕЮАс) Вг = 0,76; Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц, ррт, ротамеры) 8,75-8,70 (т, 1Н), 8,34-8,29 (т, 1Н), 7,33-7,30 (т, 1Н), 5,24-5,06 (т, 1Н), 4,15-4,03 (т, 2Н), 3,94-3,78 (т, 2Н), 3,41 (δ, 3Н), 2,85-2,76 и 2,63-2,47 (т, 2Н), 1,35 и 1,30 (й, 3Н, 1 = 6,9 Ш), 1,27-1,17 (т, 3Н).
C. Суспензию продукта, полученного в части В (4,06 г, 11,62 ммоль), железного порошка (1,95 г, 34,87 ммоль) и ледяной уксусной кислоты (1,33 мл, 23,24 ммоль) в смеси этанол/вода (2:1) (120 мл) в течение 3 ч нагревают с обратным холодильником в атмосфере Ν2. Реакционную смесь после окончания реакции охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой (40 мл) и фильтруют через целит. Реакционную колбу и фильтровальную лепешку промывают этилацетатом (4 х 100 мл). Объединенный фильтрат помещают в делительную воронку и промывают 5% раствором NаΗСО3 (2 х 100 мл). Объединенные промывные воды экстрагируют этилацетатом (1 х 100 мл), объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (1 х 100 мл) и сушат (Мд8О4). Полученное вещество фильтруют и концентрируют с получением сырого продукта в виде пены. Пену очищают, растирая в порошок с диэтиловым эфиром сначала при температуре -20°С, а затем при температуре кипения с обратным холо- 47 005526 дильником в течение 2 ч, и охлаждают до комнатной температуры. Твердое вещество собирают всасывающим фильтром, промывают диэтиловым эфиром и сушат на фильтре, что дает 3,09 г (83%) чистого продукта в виде бледно-розового твердого вещества.
М8 (Е8Р+) 320,0; т. пл. = 116-118°С; ТСХ (100% ЕЮАс) КГ = 0,35; Ή ЯМР (СВС13, 300 МГц, ррт, ротамеры) 7,15-7,08 (т, 1Н), 6,96-6,93 (т, 1Н), 6,84-6,79 (т, 1Н), 5,27-5,05 (т, 1Н), 4,27 (Ьг б, 2Н), 4,114,01 (т, 2Н), 3,84-3,62 (т, 2Н), 3,26 (б, 3Н), 2,81-2,73 и 2,56-2,42 (т, 2Н), 1,30-1,24 (б, 3Н, ί = 6,9 Нд), 1,22-1,14 (т, 3Н).
Ό. В соответствии с процедурой синтеза соединения ВХ41, часть 6, продукт, полученный в части С (3,09 г, 9,66 ммоль), в течение 18 ч конденсируют с 4-нитрофенилуксусной кислотой (2,10 г, 11,59 ммоль) в присутствии 1-(3-диэтиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (2,78 г, 14,49 ммоль) в безводном ДМФ (50 мл) в атмосфере Ν2 при комнатной температуре. Сырой продукт очищают, растирая в порошок с диэтиловым эфиром при комнатной температуре. Твердое вещество собирают всасывающим фильтром, промывают диэтиловым эфиром (100 мл) и сушат на фильтре, что дает 4,30 г (92%) целевого продукта в виде бледно-желтого порошка.
М8 (Е8Р+) 483,3; т. пл. = 118-120°С; ТСХ (100% ЕЮАс) КГ = 0,45; Ή ЯМР (СВС13, 300 МГц, ррт, ротамеры) 8,77 и 8,32 (б, 1Н), 8,25 (бб, 1Н, ί = 2,54, 8,99 Нд), 8,19 и 8,17 (б, 2Н, ί = 8,67 и 8,64 Нд, соответственно), 7,69 и 7,59 (б, 1Н, I = 2,60 и 2,56 Нд, соответственно), 7,50 и 7,49 (б, 2Н, I = 8,73 и 8,68 Нд, соответственно), 7,15 (б, 1Н, ί = 8,98 Нд), 5,28-5,13 (т, 1Н), 4,09 и 3,98 (ц, 2Н, ί = 7,12 и 7,13 Нд, соответственно), 3,87-3,73 (т, 4Н), 3,35 и 3,32 (б, 3Н), 2,84-2,75 и 2,54-2,47 (т, 2Н), 1,32 и 1,25 (б, 3Н, 6,93 и 6,86 Нд, соответственно), 1,21 и 1,15 (ΐ, 3Н, I = 7,23 и 7,12 Нд, соответственно).
Е. В соответствии с процедурой, описанной в части С, продукт, полученный в части Ό (4,30 г, 8,91 ммоль), восстанавливают железным порошком (1,49 г, 26,74 ммоль) и уксусной кислотой (1,02 мл, 17,82 ммоль) в кипящей с обратным холодильником смеси этанол/вода (2:1) (90 мл). В результате водной обработки получают 3,98 г (99%) сырого продукта в виде хрупкой пены.
М8 (Е8Р+) 453,3; ТСХ (100% ЕЮАс) КГ = 0,30; !Н ЯМР (СВС13, 300 МГц, ррт) 8,09 (т, 1Н), 7,437,38 (т, 1Н), 7,10-7,02 (т, 3Н), 6,73-6,69 (т, 2Н), 5,21-5,08 (т, 1Н), 4,13-4,01 (т, 2Н), 3,76 (б, 2Н), 3,60 (б, 2Н), 3,31 и 3,30 (б, 3Н), 2,82-2,74 и 2,53-2,46 (т, 2Н), 1,34-1,15 (т, 6Н).
Р. В соответствии с процедурой синтеза соединения ВХ41, часть Ι, продукт, полученный в части Е (3,98 г, 8,8 ммоль), в течение 3 ч нагревают с обратным холодильником в смеси этилацетата (90 мл) с отолилизоцианатом (2,18 мл, 17,6 ммоль). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют примерно до одной трети первоначального объема. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают всасывающим фильтром, промывают этилацетатом (1 х 25 мл) и сушат на фильтре, что дает 3,77 г (73%) целевого продукта в виде серовато-белого порошка.
М8 (Е8Р+) 586,4; т. пл. = 164-166°С; ТСХ (ТГФ/СНС13, 1:1) КГ = 0,45; Ί1 ЯМР (СВС13, 300 МГц, ррт, ротамеры) 9,02 и 8,90 (Ьг б, 1Н), 7,96 и 7,92 (Ьг б, 1Н), 7,88-7,84 (т, 1Н), 7,68-7,63 (т, 1Н), 7,51-7,48 (т, 1Н), 7,31 (Ьг б, 1Н), 7,03-6,85 (т, 8Н), 5,22-5,10 (т, 1Н), 4,06-3,92 (т, 2Н), 3,75-3,65 (т, 2Н), 3,40 (б, 2Н), 3,26 и 3,23 (б, 3Н), 2,79-2,70 и 2,51-2,44 (т, 2Н) , 2,06 (б, 3Н), 1,30 и 1,22 (б, 3Н, ί = 6,9 Нд), 1,17-1,11 (т, 3Н).
6. К мутному раствору продукта, полученного в части Р (1,00 г, 1,71 ммоль), в СН2С12 (7 мл) при комнатной температуре постепенно добавляют триметилсиланолят натрия (10,25 мл, 1,0 М раствор в СН2С12, 10,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и концентрируют досуха, твердый остаток обрабатывают 1 Ν раствором НС1 до рН 2-3. Вязкую смесь разбавляют водой ( 50 мл) и экстрагируют смесью 20% диэтилового эфира и ТГФ (1 х 100 мл). Органический экстракт промывают водой (1 х 25 мл) и насыщенным раствором соли (2 х 25 мл) и сушат (Мд8О4). Полученное вещество фильтруют и упаривают, что дает 0,93 г сырого продукта, который перекристаллизовывают из ΜеСN (25 мл) с получением 0,657 г (69%) соединения ВХ67 в виде бежевого порошка.
М8 (Е8Р+) 558,2; т. пл. = 237-239°С; ТСХ (ТГФ,СНС13, 3:1) КГ = 0,37; Ή ЯМР (ПМ8О-б6, 300 МГц, ррт, ротамеры) 10,46 (б, 1Н), 9,99 (б, 1Н), 7,95-7,93 (т, 1Н), 7,88 (б, 1Н), 7,84-7,76 (т, 2Н), 7,40 (б, 2Н, ί = 8,56 Нд), 7,33 (бб, 1Н, ί = 1,82, 8,93 Нд), 7,23 (б, 2Н, ί = 8,50 Нд), 7,17-7,07 (т, 2Н), 6,95-6,90 (т, 1Н), 5,034,90 (т, 1Н), 3,84-3,71 (АЬц, 2Н), 3,56 (б, 2Н), 3,24 и 3,22 (б, 3Н), 2,56-2,40 (т, 2Н), 2,22 (б, 3Н), 1,17 и 1,14 (б, 3Н, I = 7,0 и 6,80 Нд, соответственно).
Способ получения соединения МХ3.
А. К раствору Ζ-ΑБр(ОΐВи) (1,00 г, 3,09 ммоль) в безводном диметилэтаноламине (ОМЕ) (8 мл) при температуре -20°С в атмосфере Ν2 добавляют в указанном порядке Ν-метилморфолин (0,34 мл, 3,09 ммоль) и изобутилхлорформиат (0,40 мл, 3,09 ммоль). Через 5 мин реакционную смесь фильтруют через стекловату, удаляя таким образом твердое вещество. К фильтрату добавляют раствор €Ή2Ν2 в эфире (примерно 4,64 ммоль) при 0°С. Через 30 мин избыток ί.Ή2Ν2 удаляют, для чего в течение 10 мин через смесь барботируют поток сухого Ν2. Затем реакционную смесь концентрируют досуха, остаток растворяют в метаноле (16 мл) и при комнатной температуре добавляют раствор бензоата серебра (0,14 г, 0,62 ммоль) в ЕДЫ (1,55 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 30 мин и упаривают досуха, остаток растворяют в этилацетате и этот раствор пропускают через подушку из 812О. Фильтрат промывают 5% раствором NаНСО3 (3 раза), водой (1 раз), 5% лимонной кислотой (3 раза) и насыщенным раствором
- 48 005526 соли (2 раза) и сушат (Мд8О4). Полученное вещество фильтруют и упаривают, что дает сырой продукт в виде масла (0,70 г, 64%).
М8 (ЕАВ) 348; ТСХ (20% ЕЮАс/гексан) Вг = 0,30; '11 ЯМР (СПС13, 300 МГц, ррт) 7,35-7,27 (т, 5Н), 5,72 и 5,58 (Ьг б, 1Н, 8,9 Н), 5,10 и 5,06 (х, 2Н), 4,60-4,51 и 4,36-4,29 (т, 1Н), 3,73 и 3,64 (х, 3Н), 2,752,47 (т, 4Н), 1,40 (х, 9Н).
B. Раствор вышеуказанного продукта (0,70 г, 1,99 ммоль) в метаноле (3 мл) обрабатывают 1 Ν раствором №ОН (3 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч до окончания реакции, определяемого ТСХ. Метанол удаляют на роторном испарителе. Остаток разбавляют водой и экстрагируют диэтиловым эфиром (3 раза). Полученные экстракты выбрасывают. Водный слой подкисляют (рН 4), добавляя 1 М раствор NаΗ8О4 и экстрагируют этилацетатом (3 раза). Объединенные этилацетатные экстракты промывают водой (1 раз) и насыщенным раствором соли (1 раз) и сушат (Мд8О4), что дает продукт в виде масла (0,52 г, 77%).
М8 (ЕАВ) 338 (М+Н), 360 (М+№); ТСХ (Е1ОАс/СНС13, 1:1) Вг = 0,13; '11 ЯМР (СПС13, 300 МГц, ррт) 7,33-7,28 (т, 5Н), 5,77 и 5,63 (б, 1Н, 1=8,7 Н), 5,11 и 5,07 (х, 2Н), 4,63-4,58 и 4,37-4,30 (т, 1Н), 2,782,50 (т, 4Н), 1,40 (х, 9Н).
C. Смесь ОСС (1,85 г, 8,95 ммоль) и гидрата 1-гидроксибензотриазола (НОВТ) (1,37 г, 8,95 ммоль) в этилацетате (55 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин до получения однородной смеси. К полученной смеси добавляют продукт, полученный в части В (3,02 г, 8,95 ммоль), 4метоксибензиламин (1,17 мл, 8,95 ммоль) и Ν-метилморфолин (1,97 мл, 17,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и фильтруют, чтобы удалить твердые вещества. Фильтровальную лепешку промывают свежим этилацетатом (50 мл). Фильтрат промывают водой (2 раза), 5% лимонной кислотой (1 раз), 5% раствором NаНСО3 (1 раз) и насыщенным раствором соли (1 раз) и сушат (Мд8О4). Полученное вещество подвергают флэш-хроматографии на колонках из 81О2, элюируя 100% СНС13 и смесью 10% этилацетат/СНС13, что дает продукт в виде белого твердого вещества (3,41 г, 83%).
Т.пл. = 100-102°С; М8 (ЕАВ) 457; ТСХ (СНС13/МеОН, 9:1) Вг = 0,71; '11 ЯМР (СПС13, 300 МГц, ррт) 7,33-7,27 (т, 5Н), 7,16 (б, 2Н, 1=8,6 Ш), 6,82 (б, 2Н, 1=8,7 Ш), 6,06 (Ьг х, 1Н), 5,89 (Ьг б, 1Н), 5,04 (х, 2Н), 4,31 (б, 2Н, 1=5,6 Ш), 4,31-4,22 (т, 1Н), 3,76 (х, 3Н), 2,68-2,44 (т, 4Н), 1,39 (х, 9Н).
Ό. Суспензию вышеуказанного продукта (0,50 г, 1,1 ммоль) и 10% Рб/С Дегусса типа Е101 ΝΕ/А (0,117 г) в метаноле (20 мл) в течение 18 ч подвергают гидрогенолизу в атмосфере Н2 под давлением 1,75 атм. Реакционную смесь фильтруют через целит и промывают метанолом. Фильтрат упаривают досуха с получением продукта в виде бесцветного масла (0,36 г, 100%).
М8 (ЕАВ) 323; ТСХ (СНС13/МеОН, 9:1) Вг = 0,30; '11 ЯМР (СПС13, 300 МГц, ррт) 7,58 (Ьг х, 1Н), 7,15 (б, 2Н, 1=8,6 Н), 6,79 (б, 2Н, 1=8,6 Ш), 4,30 (б, 2Н, 1=6,50 Ш), 3,74 (х, 3Н), 3,54 (т, 1Н), 3,15 (Ьг х, 2Н), 2,46-2,29 (т, 4Н), 1,40 (х, 9Н).
Е. Продукт, полученный в части Ό (0,36 г, 1,1 ммоль), и соль Эшенмозера (0,204 г, 1,1 ммоль) в течение 42 ч нагревают с обратным холодильником в ΜеСN (10 мл) в инертной атмосфере. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и упаривают досуха. Остаток разбавляют 5% раствором NаНСО3 и экстрагируют этилацетатом (3 раза). Объединенные органические экстракты промывают 5% раствором NаНСО3 (1 раз), водой (1 раз) и насыщенным раствором соли (1 раз) и сушат (Мд8О4). Полученное вещество подвергают флэш-хроматографии на колонках, элюируя градиентом смеси СНС13/этилацетат, что дает продукт в виде масла (0,19 г, 51%).
М8 (ЕАВ) 335; ТСХ (Е1ОАс/СНС13, 1:1) Вг = 0,22; ЯМР (СПС13, 300 МГц, ррт) 7,16 (б, 2Н, 1=8,6 Ш), 6,81 (б, 2Н, 1=8,6 Н), 4,64 (А о! АВ, 1Н, 1=14,6 Нз), 4,27 (В о! АВ, 1Н, 1=14,6 Н), 4,10 (ЛЬд, 2Н, 1=11,7 Н), 3,75 (х, 3Н), 3,28 (т, 1Н), 2,50 (бб, 1Н, 1=4,4, 17,2 Н), 2,37 (АВ о! АВХ, 2Н, 1=15,8 Н), 2,24 (бб, 1Н, 1=11,2, 17,2 Ш), 1,99 (Ьг х, 1Н), 1,40 (х, 9Н).
Е. Смесь о-толилуреидофенилуксусной кислоты (3,53 г, 12,4 ммоль), Н-Ьеи-О®и.НС1 (2,78 г, 12,4 ммоль), тетрафторбората 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (ТВТИ) (3,98 г, 12,4 ммоль) и ίΓΓ2ΝΕΐ (4,32 мл, 24,8 ммоль) в ДМФ (25 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Продукт осаждают, добавляя воду (10 мл). Твердое вещество отфильтровывают на среднезернистой спекшейся стекломассе, промывают смесью ДМФ/вода (2:1) (35 мл), водой (25 мл) и диэтиловым эфиром (2 х 25 мл) и сушат на фильтре (4,18 г, 74%). Весь полученный продукт суспендируют в СН2С12 (16 мл), обрабатывают трифторуксусной кислотой (16 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют до образования сиропа, из которого выпаривают СН2С12 (2 х 20 мл). Остаток растирают в порошок с диэтиловым эфиром (100 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч. Твердое вещество отфильтровывают на среднезернистой спекшейся стекломассе, промывают диэтиловым эфиром (50 мл) и сушат на фильтре (3,40 г, 93%).
М8 (ЕАВ) 398.
Н. Продукт, полученный на стадии С (0,66 г, 1,96 ммоль), продукт, полученный в части Е (0,78 г, 1,96 ммоль), и 1-(3-диэтиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (0,410 г, 2,14 ммоль) в течение 48 ч перемешивают в Ν-метилпирролидиноне (4 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в этилацетат (60 мл), промывают водой (8 х 6 мл), насыщенным раствором соли (1 раз) и сушат (Мд8О4).
- 49 005526
Целевой диастереомер выделяют в чистом виде (0,34 г, 24%), выполняя повторную флэшхроматографию на колонках с использованием в качестве элюента смеси этилацетат/ СН2С12 (1:1).
М8 (Е8Р+) 714,3; ТСХ (100% ЕЮАс) 1С = 0,53; Ή ЯМР (СЦС13, 300 МГц, ррт) 7,53-7,43 (т, 2Н), 7,20-7,00 (т, 9Н), 6,80-6,73 (т, 2Н), 6,45-6,33 (т, 1Н), 5,31-4,58 (т, 4Н), 4,21-4,00 (т, 1Н), 3,73 (8, 3Н), 3,41 (8, 2Н), 2,74-2,35 (т, 4Н), 2,14 (8,3Н), 1,36 (8, 9Н), 1,56-1,05 (т, 3Н), 0,88, 0,82, 0,68, 0,63 (4б, 6Н всего, 1=6,17, 6,32, 6,46, 6,37 Ш, соответственно).
С. Указанный продукт (0,34 г, 0,476 ммоль) в течение 3 ч перемешивают в трифторуксусной кислоте (3 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют досуха и из остатка выпаривают СН2С12 (3 х 3 мл). Сырой продукт растирают в порошок с диэтиловым эфиром при комнатной температуре, отфильтровывают и сушат на фильтре. Целевой продукт МХ3 получают в виде светло-желтого твердого вещества (0,263 г, 84%).
М8 (Е8Р+) 680,2 (М+Ыа); 1Н ЯМР (б6-ЭМ8О, 300 МГц, ррт) соответствует структуре соединения и свидетельствует о наличии ротамеров.
Специалистам в этой области должно быть очевидно, что возможны различные модификации и варианты способов и композиций по настоящему изобретению, не выходящие за пределы объема изобретения. Поэтому необходимо иметь в виду, что данное изобретение относится ко всем модификациям и вариантам, входящим в объем нижеследующей формулы изобретения, и к их эквивалентам.
Таблица 2
Таблица 3
Структура - Активность 9 - 52 соединения
- 50 005526
. Ч? >
Назв. соед: ΑΥ52 Акт: пролек. Назв. соед: ΑΥ53 Акт: Назв. соед: ΑΥ54 Акт:
ίΜΛ’Ϋξ
Назв. соед: ΑΥ55 Акт: Назв. соед: ΑΥ56 Акт: 0,0095 Назв. соед: ΑΥ57 Акт:
Υ'· 1
Назв. соед: ΑΥ58 Акт: 0,008666 Назв. соед: ΑΥ59 Акт: Назв. соед: ΑΥ60 Акт: 0,808888
- 51 005526
г·*
УУс
Назв. соед: 8Υ61 Акт: 0,0125 Назв. соед: 8Υ62 Акт: 0,009666 Назв. соед: 8Υ63 Акт: 0,0095
%· \ /· X ΧγοΟ
Назв. соед: 8Υ64 Акт: 0,0056 Назв. соед: 8Υ65 Акт: 0,004 Назв. соед: 8Υ66 Акт:
ЯЖ Л ЖЕ У г ж / О ) д
Назв. соед: ΒΥ70 Акт: 0,0038 Назв. соед: ΒΥ75 Акт: 0,0185 Назв. соед: ΒΥ76 Акт:
Ή «.дог7 λ о ) У I ©.л.Ж'ТЖД· /
Назв. соед: ΒΥ78 Акт: 0,12 Назв. соед: ΒΥ79 Акт: 0,01 Назв. соед: ΒΥ80 Акт: 0,087668
^.а.Ж^’жУ У- • Ж.Э 7^·
Назв. соед: ΒΥ81 Акт: 0,00275 Назв. соед: ΒΥ82 Акт: 3,635 Назв. соед: ΒΥ83 Акт:
%%%/ У < ф.А.жтХ'^·
Назв. соед: ΒΥ84 Акт: 0,0545 Назв. соед: ΒΥ85 Акт: 0,0545 Назв. соед: ΚΥ28 Акт: 0,048
- 52 005526
Т ι ι 1 ι ι 1 СС^
Назв. соед: ΚΥ29 Акт: 0,0385 Назв. соед: ΚΥ30 Акт: 0,01 Назв. соед: СУ14 Акт: 0,038
Назв. соед: СУ15 Акт: 0,033 Назв. соед: СУ16 Акт: 0,0065 Назв. соед: ϋΥ17 Акт: 0,085
-X
Назв. соед: СУ18 Акт: 0,002
- 53 005526
Мегск из 5340798 И-й
- 54 005526
В Мегск ννθ 94/18981
1 Мегск /Сегталу ЕР 623615 иЗ 5532255 ^/Ό-ΟΟ2Η Η*νθΎ ΗΝ Г/~'О~СО1Н
Мегск /Зегтапу ЕР 645376 мутЪ ΗΝ ° <со2н τ и и ^с°*н ι
1 Мегск |/(Эегтапу ЕР 668278 0-ШхХ”· Р,ушХгт“ 1 П 'о
I Мегск 6В 2292558 “СоАс/ах »2
1 Мегск |/Оегтапу ЕР 711770 -4ч о Чаи О
Залскзг ЕР 560730 ΗΝ Η2Ν 0 нТг άΥτΜ_ 0 Ηγγ
1 белел* 1 1есЬ ив 5250679 άν-оцд^
белел* (есЬ У70 93/08174 ”л,г№ег О2Ы * ΧΖ >=о ΖΖ -Ό
- 55 005526
- 56 005526
ТЪотае
НоНтап ЬаНосЬа
НоНтап ЬаЯосЬе
НоНтап ЬаЙосЬе
СааааПа (НоесЛвГ)
НоНтал СаНосЬа
ΡουΙθησ
- 57 005526
I 5тйЬКНпе ВеесЬат ИО 94/29273 ΗΝ “·”Χ«№ ο όΥΟΑγ, ο χΗ'·γ'Μ''/^οο2Η ο
5тНККНле ВеесЬат ννθ 94/29273 ΗΝ 0 I
ВтИЬ» КНле ВеесЬат \А/0 95/18619 Μ· ν· ιΓΎ>ο иЧсогН
ЗтИЬ- К11пе ВеесЬат \А/О 95/18619 9-Λ·0^
8тИЬ- КИпе ВеесЬат У70 96/19223 ΗΝ^ •ΑΑ-*0* ΡΛ-σ1 ν
- 58 005526
8(ηί(ίιКПпе ВеесЬат 0/0 96/19222
Запой ΕΡ 719775 ΗΝ Ν>ϋθ,Η αΛ.
ЕН Шу ΕΡ 635492 4·^. ο 0 ϋ^γΜ^εο,Η ο
Εΐί ину ΕΡ 635492 Αχ- ο ο
ΕΙϊ Ы11у ΕΡ 655439 ο Μβ 0 Μ·
ΟΠηο УУО 95/25091 -сАо1·—'
гепеса У/О 94/22834 ^Ζ^ο'^'ΌΟϊΗ άν^Αν·^ ^^'О'^СОаН
Ζβπβοα ΕΡ 632016 Чт.„ ά’·4·4_
Ζθπθο3 υβ 5463011 υ$ 5494922 (С1Р>
- 59 005526

Claims (32)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Ингибитор УЪА-4 общей формулы (1) где А включает УЬА-4 детерминанту специфичности, которая не сообщает 11в/111а активность и представляет собой фрагмент, выбранный из группы, включающей Сцоалкилкарбониламинозамещенный С1_10 алкил, арилкарбониламинозамещенный С1-10алкил, ариламинокарбонилзамещенный С1-10алкил, ариламинокарбонил, арилкарбониламино, гетероарилкарбониламино, арилкарбонилзамещенный арил С1-10алкилкарбониламино, арилкарбониламинозамещенный арил С1-10алкилкарбониламино, арилмочевиназамещенный арил С1-10алкилкарбониламино, гетероариламидозамещенный арил С1-10алкилкарбониламино и арилмочевиназамещенная арилмочевина, где А1 выбирают из группы, включающей ΝΚ1, О, 8, (СЯ!Я2)Г и N[(СЯ1Я2)т(С=Υ)А2Я1];
    А2 выбирают из группы, включающей О, ΝΚ2, 8 и (СЯ!Я2)Г;
    Х выбирают из группы, включающей СН2, О и 8;
    Υ обозначает Н2 или О;
    г = 0, 1; η = 0-5; т = 1-4;
    выбирают из группы, включающей С02Н, 803Н, Р0/Ц2, тетразол и Н;
    Ζ обозначает СО или (СЯ!Я2)П;
    Я1 и К2 независимо друг от друга выбирают из группы, включающей Н, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, аралкил, гетероцикл; алкил, необязательно замещенный циклоалкилом, циклоалкенилом, гетероциклом, алкенилом, алкинилом, алкоксилом, гидроксилом, галогеном, аралкокси, тиоалкокси, карбокси, алкоксикарбонилом и карбоксамидом;
    Я3 аналогичен Я1 или обозначает боковые цепи аминокислоты;
    Я5 и Я6 независимо друг от друга выбирают из группы, включающей Н, 0Я1, галоген, алкил, 8Я1, ΝΖΚ12 и \Я1Я;
    Я12 выбирают из группы, включающей Н, алкил, циклоалкенил, арил, аралкил, гетероцикл; алкил, необязательно замещенный циклоалкилом, гетероциклом, алкоксилом, гидроксилом, галогеном, аралкокси, тиоалкокси, карбокси, алкоксикарбонилом, карбоксамидом и аралкокси, причем в вышеуказанных определениях алкил является С1-10алкилом;
    алкенил является С2-10алкенилом;
    алкинил является С2-10алкинилом;
    циклоалкил является С3-12циклоалкильным радикалом, который может содержать до трех заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, нитро, трифторметила, трифторметокси, алкила, алкенила, алкинила, циано, карбокси, карбоалкокси, Аг'-замещенного алкила, Аг'-замещенного алкенила или алкинила, 1,2-диоксиметилена, 1,2-диоксиэтилена, алкокси, алкенокси или алкинокси, Аг'-замещенного алкокси, Аг'-замещенного алкенокси или алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, Аг'-замещенного алкиламино, Аг'-замещенного алкениламино или алкиниламино, Аг'-замещенного карбонилокси, алкилкарбонилокси, алифатического или ароматического ацила, Аг'-замещенного ацила, Аг'-замещенного алкилкарбонилокси, Аг'-замещенного карбониламино, Аг'замещенного окси, Аг'-замещенного амино, Аг'-замещенного карбонила, алкилкарбониламино, Аг'замещенного алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, Аг'-замещенного алкоксикарбониламино, Аг'-замещенного оксикарбониламино, алкилсульфониламино, моно- или бис-(Аг'-сульфонил)амино, Аг'замещенного алкилсульфониламино, морфолинокарбониламино, тиоморфолинокарбониламино, Νалкилгуанидино, Ν-Аг'гуанидино, алкил), N,N-(А^',А^')-гуанидино, Ν,Ν-диалкилгуанидино,
    Ν,Ν,Ν-триалкилгуанидино, Ν-алкилмочевины, Ν,Ν-диалкилмочевины, ^АГмочевины, Ν,Ν(Аг',алкил)мочевины, N,N-(А^')2мочевины, аралкоксикарбонилзамещенного алкила, аралкиламинокарбонила и тиоарилокси; в которых Аг', независимо, представляет собой арил, содержащий до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино, нитро, трифторметила, трифторметокси, алкила, алкенила, алкинила, 1,2-диоксиметилена, диоксиэтилена, алкокси, алкенокси, алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, алкилкарбокси, алифатического или ароматического ацила, алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, алкилсульфониламино, Ν-алкил или Ν,Νдиалкилмочевины;
    циклоалкенил является С4-8циклическим карбоциклом, содержащим одну или более двойных связей, и может содержать до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси,
    - 60 005526 амино, нитро, трифторметила, трифторметокси, алкила, алкенила, алкинила, циано, карбокси, карбоалкокси, Аг'-замещенного алкила, Аг'-замещенного алкенила или алкинила, 1,2-диоксиметилена, 1,2диоксиэтилена, алкокси, алкенокси или алкинокси, Аг'-замещенного алкокси, Аг'-замещенного алкенокси или алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, Аг'-замещенного алкиламино, Аг'замещенного алкениламино или алкиниламино, Аг'-замещенного карбонилокси, алкилкарбонилокси, алифатического или ароматического ацила, Аг'-замещенного ацила, Аг'-замещенного алкилкарбонилокси, Аг'-замещенного карбониламино, Аг'-замещенного окси, Аг'-замещенного амино, Аг'-замещенного карбонила, алкилкарбониламино, Аг'-замещенного алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, Аг'замещенного алкоксикарбониламино, Аг'-замещенного оксикарбониламино, алкилсульфониламино, моно- или бис-(Аг'-сульфонил)амино, Аг'-замещенного алкилсульфониламино, морфолинокарбониламино, тиоморфолинокарбониламино, Ν-алкилгуанидино, Ν-Аг'гуанидино, Ы.Ы(Аг''алкил). Ν,Ν-САТ,Аг')гуанидино, Ν,Ν-диалкилгуанидино, Ν,Ν,Ν-триалкилгуанидино, Ν-алкилмочевины, Ν,Νдиалкилмочевины, №Аг'мочевины, Ν,№(Аг', алкил)мочевины, №'Н-(Аг')2мочевины, аралкоксикарбонилзамещенного алкила, аралкиламинокарбонила и тиоарилокси; в которых Аг' имеет значения, определенные выше;
    арил является карбоциклической или гетероциклической ароматической группой, выбранной из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, азуленила, флуоренила, антраценила, фурила, тиенила, пиридила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, 2-пиразолидинила, пиразолидинила, изоксазолила, изотиазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, 1,3,5-триазинила, 1,3,5-тритианила, индолизинила, индолила, изоиндолила, 3Н-индолила, индолинила, бензо [Ь]фуранила, 2,3-дигидробензофуранила, бензо [Ь]тиофенила, 1Ниндазолила, бензимидазолила, бензтиазолила, пуринила, 4Н-хинолизинила, хинолинила, изохинолинила, циннолинила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, 1,8-нафтиридинила, пиперидинила, карбазолила, акридинила, феназинила, фенотиазинила, феноксазинила и пиразоло [1,5-с]триазинила; и может содержать до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, нитро, трифторметила, трифторметокси, алкила, алкенила, алкинила, циано, карбокси, карбоалкокси, Аг'замещенного алкила, Аг'-замещенного алкенила или алкинила, 1,2-диоксиметилена, 1,2-диоксиэтилена, алкокси, алкенокси или алкинокси, Аг'-замещенного алкокси, Аг'-замещенного алкенокси или алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, Аг'-замещенного алкиламино, Аг'-замещенного алкениламино или алкиниламино, Аг'-замещенного карбонилокси, алкилкарбонилокси, алифатического или ароматического ацила, Аг'-замещенного ацила, Аг'-замещенного алкилкарбонилокси, Аг'-замещенного карбониламино, Аг'- замещенного окси, Аг'-замещенного амино, Аг'-замещенного карбонила, алкилкарбониламино, Аг'-замещенного алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, Аг'-замещенного алкоксикарбониламино, Аг'-замещенного оксикарбониламино, алкилсульфониламино, моно- или бис-(Аг'сульфонил)амино, Аг'-замещенного алкилсульфониламино, морфолинокарбониламино, тиоморфолинокарбониламино, Ν-алкилгуанидино, Ν-Аг'гуанидино, Ν,Ν^γ',алкил), N,N-(А^',А^')-гуанидино, Ν,Νдиалкилгуанидино, Ν,Ν,Ν-триалкилгуанидино, Ν-алкилмочевины, Ν,Ν-диалкилмочевины, №Аг'мочевины, Ν,Ν-САг', алкил)мочевины, №'Н-(Аг')2мочевины, аралкоксикарбонилзамещенного алкила, аралкиламинокарбонила и тиоарилокси; в которых Аг' имеет значения, определенные выше;
    аралкил является арилзамещенным алкилом, в котором арил и алкил определены выше; алкокси является радикалом простого алкильного эфира, в котором алкил определен выше; алкенокси является радикалом простого алкенильного эфира, в котором алкенил определен выше; алкинилокси является радикалом простого алкинильного эфира, в котором алкинил определен выше;
    тиоалкилокси является радикалом простого алкильного тиоэфира, в котором алкил определен выше;
    алкиламино является моно- или диалкилзамещенным аминорадикалом, в котором алкил определен выше;
    алкениламино является моно- или диалкенилзамещенным аминорадикалом, в котором алкенил определен выше;
    алкиниламино является моно- или диалкинилзамещенным аминорадикалом, в котором алкинил определен выше;
    арилокси является радикалом простого арильного эфира, где арил определен выше;
    ариламино является радикалом формулы арил-ИН-, где арил определен выше; биарил является радикалом формулы арил-арил-, в котором арил определен выше; тиоарил является радикалом простого арильного тиоэфира, в котором алкил определен выше; арилконденсированный циклоалкил является циклоалкильным радикалом, который имеет два общих атома с арильным радикалом, где циклоакил и арил определены выше;
    алифатический ацил является радикалами формул алкил-СО-, алкенил-СО- или алкинил-СО-, в которых алкил, алкенил и алкинил определены выше;
    ароматический ацил или ароил является радикалом формулы арил-СО-, в котором арил определен выше;
    - 61 005526 гетероцикл или гетероциклическое кольцо является неароматическим 3-10-членным кольцом, содержащим по крайней мере один эндоциклический атом Ν, О, 8; и может содержать до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, нитро, трифторметила, трифторметокси, алкила, алкенила, алкинила, арила, циано, карбокси, карбоалкокси, Аг'-замещенного алкила, Аг'замещенного алкенила или алкинила, 1,2-диоксиметилена, 1,2-диоксиэтилена, алкокси, алкенокси или алкинокси, Аг'-замещенного алкокси, Аг'-замещенного алкенокси или алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, Аг'-замещенного алкиламино, Аг'-замещенного алкениламино или алкиниламино, Аг'-замещенного карбонилокси, алкилкарбонилокси, алифатического или ароматического ацила, Аг'замещенного ацила, Аг'-замещенного алкилкарбонилокси, Аг'-замещенного карбониламино, Аг'замещенного окси, Аг'-замещенного амино, Аг'-замещенного карбонила, алкилкарбониламино, Аг'замещенного алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, Аг'-замещенного алкоксикарбониламино, Аг'-замещенного оксикарбониламино, алкилсульфониламино, моно- или бис-(Аг'-сульфонил)амино, Аг'замещенного алкилсульфониламино, морфолинокарбониламино, тиоморфолинокарбониламино, Νалкилгуанидино, Ν-Аг'гуанидино, Ν,Ν^γ', алкил), ^^^ЦАг^-гуанидино, Ν,Ν-диалкилгуанидино, Ν,Ν,Ν-триалкилгуанидино, Ν-алкилмочевины, Ν,Ν-диалкилмочевины, ^Аг'мочевины, ^^(Аг', алкил)мочевины, Ν, Ν-( А г')2 мочевины, аралкоксикарбонилзамещенного алкила, аралкиламинокарбонила, оксо, арилсульфонила, аралкиламинокарбонила, в которых Аг' определен выше;
    гетероциклоил является радикалом формулы гетероцикл-СО-, где гетероцикл определен выше; морфолинокарбонил является Ν-карбонилированным морфолиновым радикалом; тиоморфолинокарбонил является Ν-карбонилированным тиоморфолиновым радикалом; алкилкарбониламино является радикалом формулы алкил-СОНН-, где алкил определен выше; алкоксикарбониламино является радикалом формулы алкил-ОСОИН, где алкил определен выше; алкилсульфониламино является радикалом формулы алкил-8О2 ΝΉ, где алкил определен выше; арилсульфониламино является радикалом формулы арил-8О2НН, где арил определен выше; Ν-алкилмочевина является радикалом формулы алкил-NН-СО-NН-, где алкил определен выше; Ν-арилмочевина является радикалом формулы арил-NН-СО-NН-, где ацил определен выше;
    галоген представляет собой фтор, хлор, бром или иод и боковая цепь аминокислоты представляет собой боковую цепь, присоединенную к альфа-углероду аминокислоты.
  2. 2. Ингибитор клеточной адгезии по п.1, в котором клеточная адгезия не сообщает СР Пв/Ша активность.
  3. 3. Ингибитор клеточной адгезии по п.1, в котором А включает детерминанту УЪА-4 специфичности, которая не сообщает значительную Пв/Ша активность и которую выбирают из группы, включающей ариламинокарбонил, гетероариламидозамещенный арилС1-10алкилкарбониламино, арилмочевинозамещенную арилмочевину.
  4. 4. Ингибитор клеточной адгезии по п.1, в котором А содержит группу мочевины.
  5. 5. Ингибитор УЪА-4, выбранный из группы, состоящей из следующих соединений:
    метиловый эфир 2-(4-(2-карбоксиэтил)-2,5-диоксо-7-{2-[4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетиламино}2,3,4,5-тетрагидробензо [е]-[1,4] диазепин-1-ил)-3 -метилмасляной кислоты;
    3-[7-(2-{4-[(1Н-индол-3-карбонил)амино]фенил}ацетиламино)-1-метил-2,5-диоксо-1,2,3,5-тетрагидробензо [е]-[1,4] диазепин-1 -ил]-пропионовая кислота;
    3-(4-(6-гидрокси-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидропиридазин-4-ил)-2,5-диоксо-7-{2-[4-(3-о-толилуреидо) фенил] ацетиламино }-2,3,4,5-тетрагидробензо [е] [ 1,4]диазепин-1-ил)-пропионовая кислота.
  6. 6. Ингибитор УЪА-4, выбранный из группы, состоящей из следующих соединений:
    3-(4-метил-2,5-диоксо-7-{2-[4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетиламино}-1,2,3,5-тетрагидробензо[е] [1.4] диазепин-1-ил)-пропионовая кислота;
    3-(1-втор.бутил-2,5-диоксо-7-{2-[4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетиламино}-1,2,3,5-тетрагидробензо [е][1,4]диазепин-4-ил)-пропионовая кислота;
    2- метил-3-(1-метил-2,5-диоксо-7-{2-[4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетиламино}-1,2,3,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-4-ил)-пропионовая кислота;
    3- (1-изобутил-2,5-диоксо-7-{2-[4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетиламино}-1,2,3,5-тетрагидробензо [е][1,4]диазепин-4-ил)-пропионовая кислота;
    3-(1-фторбензил)-2,5-диоксо-7-{2-[4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетиламино}-1,2,3,5-тетрагидробензо[е][1,4]диазепин-4-ил)-пропионовая кислота;
    3-(1-метил-2,5-диоксо-7-{3-[4-(3-о-толилуреидо)фенил]-уреидо}-1,2,3,5-тетрагидробензо[е][1,4] диазепин-4-ил)-пропионовая кислота;
    2- диэтиламиноэтиловый эфир 3 -(1 -метил-2,5-диоксо-7-{3-[4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетил- амино }-1,2,3,5-тетрагидробензо [е] [1,4]диазепин-4-ил)-пропионовой кислоты;
    3- (2,5-диоксо-1-фенетил-7-{2-[4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетиламино}-1,2,3,5-тетрагидробензо[е] [1.4] диазепин-4-ил)-пропионовая кислота;
    2-диметиламиноэтиловый эфир 3 -(1 -метил-2,5-диоксо-7-{2-[4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетиламино }-1,2,3,5-тетрагидробензо [е][ 1,4] диазепин-4-ил)-пропионовой кислоты;
    - 62 005526
    3-(1-циклопропилметил-2,5-диоксо-7-{2-[4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетиламино}-1,2,3,5-тетрагидробензо[е][ 1,4] диазепин-4-ил)-пропионовая кислота,
  7. 7. Ингибитор клеточной адгезии по п.1, в котором А выбирают из группы, включающей алкил, замещенный алкилкарбониламиногруппой, и ариламинокарбонил.
  8. 8. Ингибитор УЬА-4 по п.1, в котором А представляет Ж-Аг'-мочевинаУпаразамещенный аралкилкарбониламино.
  9. 9. Ингибитор УЬА-4 по п.1, в котором А представляет Ж-Аг'-мочевинаЕпаразамещенный фенилметилкарбониламино.
  10. 10. Ингибитор клеточной адгезии, выбранный из следующих соединений:
  11. 11. Ингибитор клеточной адгезии, выбранный из следующих соединений:
    - 63 005526
  12. 12. Фармацевтическая композиция, включающая ингибитор клеточной адгезии по п.1 в количестве, эффективном для предотвращения, ингибирования или подавления клеточной адгезии, и фармацевтически приемлемый носитель.
  13. 13. Ингибитор УЬА-4 по п.1, который имеет значение 1С50 от около 1 пмоля до около 10 мкмолей, измеренное при помощи анализа прямого связывания.
  14. 14. Ингибитор УЬА-4 по п.13, который имеет значение 1С50 от около 1 пмоля до около 100 нмолей.
  15. 15. Ингибитор УЬА-4 по п.14, который имеет значение 1С50 от около 1 пмоля до около 10 нмолей.
  16. 16. Способ превращения первого соединения, обладающего ингибирующей 11Ь/111а активностью, которое состоит из детерминанты специфичности 11Ь/111а, включающей фениламидиновую часть или основную функциональную группу, и клеточного каркаса интегрина, во второе соединение с другими свойствами, которое способно ингибировать у млекопитающих клеточную адгезию, опосредованную УЬА-4, без значительного подавления клеточной адгезии, вызываемой 11Ь/111а, который включает нижеследующие стадии:
    - 64 005526
    a) идентификацию фениламидиновой части в детерминанте специфичности указанного первого соединения или, в случае ее отсутствия, превращение основной функциональной группы в указанной детерминанте специфичности в фантомную фениламидиновую часть путем создания фантомных связей в параориентации и удаления ненужных связей;
    b) удаление фениламидиновой части, идентифицированной на стадии а), и замену указанной части детерминантой специфичности УЪА-4 с получением второго соединения, где второе соединение представляет собой ингибитор УЪА-4 по п.1.
  17. 17. Способ по п.16, который далее включает стадию введения метилена.
  18. 18. Способ получения фармацевтической композиции для лечения состояний, обусловленных клеточной адгезией, который включает нижеследующие стадии:
    a) получение первого соединения, обладающего ингибирующей ГГЬ/ГГГа активностью, которое состоит из (ί) детерминанты специфичности ГГЬ/ГГГа, имеющей фениламидиновую часть или основную азотную функциональную группу, и (и) клеточного каркаса интегрина;
    b) удаление указанной детерминанты специфичности ГГЬ/ГГГа и ее замену детерминантой специфичности УЪА-4 с получением второго соединения, ингибирующего УЪА-4; и
    c) смешивание указанного второго соединения с фармацевтически приемлемым носителем с получением фармацевтической композиции, где второе соединение представляет собой ингибитор УЪА-4 по п.1.
  19. 19. Фармацевтическая композиция, полученная в соответствии со способом по п.18.
  20. 20. Способ по п.18, который далее включает стадию изготовления указанной фармацевтической композиции в промышленных количествах.
  21. 21. Способ лечения у млекопитающих состояний, обусловленных клеточной адгезией, который заключается в том, что указанному млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (Г), способное ингибировать УЪА-4 по п.1.
  22. 22. Способ по п.21, в котором А выбирают из группы, включающей алкил, замещенный алкилкарбониламиногруппой и ариламинокарбонил.
  23. 23. Способ по п.21, в котором А представляет (Ы-Аг'-мочевина)-паразамещенный аралкилкарбониламино.
  24. 24. Способ по п.21, в котором А представляет (Ы-Аг'-мочевина)-паразамещенный фенилметилкарбониламино.
  25. 25. Способ по п.21, в котором ингибитор выбирают из следующих соединений:
    - 65 005526 <
  26. 26. Способ по п. 21, в котором ингибитор выбирают из следующих соединений:
    - 66 005526
    - 67 005526
    - 68 005526
    - 69 005526
    - 70 005526
    - 71 005526
    - 72 005526
    - 73 005526
    - 74 005526
  27. 27. Способ по п.21, в котором ингибитор выбирают из следующих соединений:
    - 75 005526
  28. 28. Способ по п.21, в котором ингибитор выбирают из следующих соединений:
    - 76 005526
    - 77 005526
  29. 29. Способ по п.21, в котором состояние, обусловленное указанной клеточной адгезией, является астмой или респираторным дистресс-синдромом.
  30. 30. Способ по п.21, в котором состояние, обусловленное указанной клеточной адгезией, является рассеянным склерозом.
  31. 31. Способ по п.21, в котором состояние, обусловленное указанной клеточной адгезией, является диабетом.
  32. 32. Способ по п.21, в котором состояние, обусловленное указанной клеточной адгезией, является воспалительным или аутоиммунным заболеванием.
EA199900162A 1996-07-25 1997-07-24 Ингибиторы клеточной адгезии EA005526B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2289096P 1996-07-25 1996-07-25
US3278696P 1996-12-06 1996-12-06
PCT/US1997/013013 WO1998004247A1 (en) 1996-07-25 1997-07-24 Cell adhesion inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199900162A1 EA199900162A1 (ru) 1999-10-28
EA005526B1 true EA005526B1 (ru) 2005-04-28

Family

ID=26696476

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900162A EA005526B1 (ru) 1996-07-25 1997-07-24 Ингибиторы клеточной адгезии

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0917462B1 (ru)
JP (1) JP2000516596A (ru)
KR (3) KR100504449B1 (ru)
CN (2) CN1478472A (ru)
AT (1) ATE339196T1 (ru)
AU (1) AU3738597A (ru)
BG (2) BG64902B1 (ru)
BR (1) BR9710570A (ru)
CA (1) CA2261848C (ru)
CZ (2) CZ298080B6 (ru)
DE (1) DE69736669T2 (ru)
EA (1) EA005526B1 (ru)
EE (1) EE04604B1 (ru)
ES (1) ES2271971T3 (ru)
HK (1) HK1020262A1 (ru)
IL (1) IL128221A (ru)
IS (1) IS4955A (ru)
NO (1) NO990338L (ru)
NZ (1) NZ333904A (ru)
PL (2) PL190866B1 (ru)
PT (2) PT917462E (ru)
SG (2) SG124234A1 (ru)
SK (1) SK8199A3 (ru)
TR (1) TR199900781T2 (ru)
WO (2) WO1998004913A1 (ru)

Families Citing this family (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002501518A (ja) * 1997-05-30 2002-01-15 セルテック セラピューティックス リミテッド 抗炎症性チロシン誘導体
US6423688B1 (en) 1997-07-31 2002-07-23 Athena Neurosciences, Inc. Dipeptide and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6489300B1 (en) 1997-07-31 2002-12-03 Eugene D. Thorsett Carbamyloxy compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6362341B1 (en) 1997-07-31 2002-03-26 Athena Neurosciences, Inc. Benzyl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6492421B1 (en) 1997-07-31 2002-12-10 Athena Neurosciences, Inc. Substituted phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6583139B1 (en) 1997-07-31 2003-06-24 Eugene D. Thorsett Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6559127B1 (en) 1997-07-31 2003-05-06 Athena Neurosciences, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6939855B2 (en) 1997-07-31 2005-09-06 Elan Pharmaceuticals, Inc. Anti-inflammatory compositions and method
US6291453B1 (en) 1997-07-31 2001-09-18 Athena Neurosciences, Inc. 4-amino-phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US7030114B1 (en) 1997-07-31 2006-04-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
DE19741235A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19741873A1 (de) * 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
SK5462000A3 (en) * 1997-10-31 2001-02-12 Aventis Pharma Ltd Substituted anilides
GB9723789D0 (en) 1997-11-12 1998-01-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19751251A1 (de) 1997-11-19 1999-05-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate
US6645939B1 (en) 1997-11-24 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Substituted β-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
AU751950B2 (en) * 1997-11-24 2002-09-05 Merck & Co., Inc. Substituted beta-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
US6407065B1 (en) 1998-01-23 2002-06-18 Novartis Ag VLA-4 antagonists
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
GB9805655D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
AU3748399A (en) 1998-04-16 1999-11-01 Texas Biotechnology Corporation N,n-disubstituted amides that inhibit the binding of integrins to their receptors
DE19821483A1 (de) 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CZ298413B6 (cs) * 1998-05-28 2007-09-26 Biogen Idec Ma Inc. Beta-Alaninový derivát, farmaceutická kompozice tento derivát obsahující a použití tohoto derivátu pro prípravu léciva
GB9811969D0 (en) * 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO2000002903A1 (en) * 1998-07-10 2000-01-20 Cytel Corporation Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
US6352977B1 (en) 1998-07-13 2002-03-05 Aventis Pharma Limited Substituted β-alanines
GB9916374D0 (en) 1998-07-23 1999-09-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821222D0 (en) 1998-09-30 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6407066B1 (en) 1999-01-26 2002-06-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyroglutamic acid derivatives and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
GB9909409D0 (en) * 1999-04-24 1999-06-23 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP4707240B2 (ja) * 1999-05-05 2011-06-22 アベンティス・フアーマ・リミテッド 細胞接着調節剤としての尿素
US6723711B2 (en) 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6972296B2 (en) 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
NZ515249A (en) * 1999-05-07 2004-07-30 Texas Biotechnology Corp Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrin alpha4-beta1 to its receptors
JP3620577B2 (ja) * 1999-05-14 2005-02-16 栗田工業株式会社 超純水製造システムの洗浄方法
DE19922462A1 (de) 1999-05-17 2000-11-23 Aventis Pharma Gmbh Spiro-imidazolidinderivate, ihre Herstellung ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
US6756378B2 (en) 1999-06-30 2004-06-29 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. VLA-4 inhibitor compounds
AU5826100A (en) 1999-07-13 2001-01-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzazepinones and quinazolines
EP1741428A3 (en) 1999-08-13 2007-05-09 Biogen Idec MA, Inc. Cell adhesion inhibitors
EP1700606A1 (en) * 1999-09-14 2006-09-13 Biogen Idec MA, Inc. Therapies for chronic renal failure using one or more integrin antagonists
DK1214091T3 (da) * 1999-09-14 2006-08-28 Biogen Idec Inc Terapier til kronisk nyresvigt under anvendelse af én eller flere integrinantagonister
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
CA2388686A1 (en) * 1999-12-07 2001-06-14 Sompong Wattanasin Vla-4 integrin antagonists
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
SK8692002A3 (en) 1999-12-28 2003-06-03 Pfizer Prod Inc Non-peptidyl inhibitors of VLA-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
GB0001348D0 (en) * 2000-01-21 2000-03-08 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
DE10006453A1 (de) * 2000-02-14 2001-08-16 Bayer Ag Piperidylcarbonsäuren als Integrinantagonisten
WO2001079173A2 (en) 2000-04-17 2001-10-25 Celltech R & D Limited Enamine derivatives as cell adhesion molecules
GB0011817D0 (en) * 2000-05-16 2000-07-05 Pharmacia & Upjohn Spa Antagonists of integrin receptors
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
US7065453B1 (en) 2000-06-15 2006-06-20 Accelrys Software, Inc. Molecular docking technique for screening of combinatorial libraries
JP2004516237A (ja) 2000-06-21 2004-06-03 ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー ケモカイン受容体活性調節剤としてのピペリジンアミド類
JP2004502762A (ja) 2000-07-07 2004-01-29 セルテック　アール　アンド　ディ　リミテッド 二環性ヘテロ芳香環を含有するインテグリンアンタゴニストとしてのスクエア酸誘導体
EP1305291A1 (en) 2000-08-02 2003-05-02 Celltech R&amp;D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
GB2369357A (en) * 2000-10-09 2002-05-29 Bayer Ag Aliphatic, cyclic amino carboxylic acids as integrin antagonists
NZ525573A (en) 2000-11-28 2005-08-26 Genentech Inc LFA-1 antagonist compounds
CA2430978C (en) 2000-12-28 2012-05-15 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Vla-4 inhibitors
ES2200617B1 (es) 2001-01-19 2005-05-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de urea como antagonistas de integrinas alfa 4.
IL157254A0 (en) 2001-02-23 2004-02-19 Merck & Co Inc N-substituted nonaryl-heterocyclic nmda/mr2b antagonists
DE10111877A1 (de) 2001-03-10 2002-09-12 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
WO2002080928A1 (en) 2001-04-03 2002-10-17 Merck & Co., Inc. N-substituted nonaryl-heterocyclo amidyl nmda/nr2b antagonists
US7056917B2 (en) 2001-04-26 2006-06-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug efflux pump inhibitor
GB2377933A (en) * 2001-07-06 2003-01-29 Bayer Ag Succinic acid derivatives useful as integrin antagonists
DE10137595A1 (de) 2001-08-01 2003-02-13 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
TWI340134B (en) 2003-07-24 2011-04-11 Daiichi Seiyaku Co Cyclohexanecarboxylic acids
JPWO2005066124A1 (ja) * 2003-12-26 2007-12-20 第一三共株式会社 ピロリジン誘導体の製造法
US7196112B2 (en) 2004-07-16 2007-03-27 Biogen Idec Ma Inc. Cell adhesion inhibitors
GB0517292D0 (en) 2005-08-24 2005-10-05 Univ Dundee Cell migration modulating compounds
WO2008103378A2 (en) 2007-02-20 2008-08-28 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating multiple sclerosis by administration of alpha-fetoprotein in combination with an integrin antagonist
ES2576643T3 (es) 2007-03-09 2016-07-08 Second Genome, Inc. Compuestos de bicicloheteroarilo como moduladores de P2X7 y usos de los mismos
CN102057054B (zh) 2008-04-11 2015-06-10 梅里麦克制药股份有限公司 人血清白蛋白接头以及其结合物
US8563690B2 (en) 2008-11-03 2013-10-22 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Modulation of platelet aggregation
AU2011239512B2 (en) 2010-04-16 2016-01-21 Biogen Ma Inc. Anti-VLA-4 antibodies
US20140094512A1 (en) 2012-10-02 2014-04-03 Nikolas Gunkel Method of modulating the degree of adipose tissue deposited intramuscularly
US10875875B2 (en) 2017-04-26 2020-12-29 Aviara Pharmaceuticals, Inc. Propionic acid derivatives and methods of use thereof
CA3114240C (en) 2018-10-30 2023-09-05 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
CN112969504B (zh) 2018-10-30 2024-04-09 吉利德科学公司 用于抑制α4β7整合素的化合物
WO2020092375A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Quinoline derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
CA3115820A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of .alpha.4.beta.7 integrin
CA3148613A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Gilead Sciences, Inc. Phenylalanine derived compounds and their use as inhinitors of alpha 4 beta 7 integrin

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
US5256812A (en) * 1989-01-31 1993-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Carboxamides and sulfonamides
IE904705A1 (en) * 1989-12-29 1991-07-17 Univ Technologies Int Methods for modelling tertiary structures of biologically¹active ligands including agonists and antagonists thereto¹and novel synthetic antagonists based on angiotensin
US5260277A (en) * 1990-09-10 1993-11-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
WO1992008464A1 (en) * 1990-11-15 1992-05-29 Tanabe Seiyaku Co. Ltd. Substituted urea and related cell adhesion modulation compounds
ZA924760B (en) * 1991-06-28 1993-03-31 Smithkline Beecham Corp Bicyclic fibrinogen antagonists
US5250679A (en) * 1991-10-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor
WO1993008823A1 (en) * 1991-11-06 1993-05-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
US5272162A (en) * 1992-07-02 1993-12-21 G. D. Searle & Co. Platelet aggregation inhibitors
US5358956A (en) * 1992-10-14 1994-10-25 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5340798A (en) * 1992-10-14 1994-08-23 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DE4302485A1 (de) * 1993-01-29 1994-08-04 Merck Patent Gmbh Piperazinderivate
NZ262664A (en) * 1993-02-22 1997-04-24 Merck & Co Inc Heterocyclic substituted derivatives, and medicaments thereof
US5614539A (en) * 1993-03-15 1997-03-25 G. D. Searle & Co. Urea compounds which are useful as platelet aggregation inhibitors
WO1994022444A1 (en) * 1993-03-29 1994-10-13 Smithkline Beecham Corporation Tricyclic compounds for inhibiting platelet aggregation
EP0691953B1 (en) * 1993-03-31 2000-08-02 G.D. Searle & Co. 1-amidinophenyl-pyrrolidones/ piperidinones as platelet aggregation inhibitors
US5441952A (en) * 1993-04-05 1995-08-15 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
IL110172A (en) * 1993-07-22 2001-10-31 Lilly Co Eli Bicycle compounds and pharmaceuticals containing them
DE4332384A1 (de) * 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
DE4341665A1 (de) * 1993-12-07 1995-06-08 Basf Ag Bicyclen-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4405378A1 (de) * 1994-02-19 1995-08-24 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
US5525617A (en) * 1994-08-24 1996-06-11 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
DE69736669D1 (de) 2006-10-26
KR100504449B1 (ko) 2005-07-29
CN1478472A (zh) 2004-03-03
TR199900781T2 (xx) 1999-07-21
ES2271971T3 (es) 2007-04-16
SG124234A1 (en) 2006-08-30
PT917462E (pt) 2006-12-29
ATE339196T1 (de) 2006-10-15
HK1020262A1 (en) 2000-04-07
WO1998004913A1 (en) 1998-02-05
AU3738697A (en) 1998-02-20
KR20000029538A (ko) 2000-05-25
EP0917462B1 (en) 2006-09-13
PL191082B1 (pl) 2006-03-31
EE04604B1 (et) 2006-04-17
NO990338D0 (no) 1999-01-25
KR20050085979A (ko) 2005-08-29
JP2000516596A (ja) 2000-12-12
PL331332A1 (en) 1999-07-05
EA199900162A1 (ru) 1999-10-28
KR20040084945A (ko) 2004-10-06
KR100637110B1 (ko) 2006-10-23
CA2261848C (en) 2006-10-24
IL128221A (en) 2003-12-10
BG108806A (en) 2005-04-30
NO990338L (no) 1999-03-25
BG64470B1 (bg) 2005-04-30
AU737372B2 (en) 2001-08-16
BR9710570A (pt) 2005-06-28
WO1998004247A1 (en) 1998-02-05
CA2261848A1 (en) 1998-02-05
EP0917462A1 (en) 1999-05-26
EE9900032A (et) 1999-08-16
PL190866B1 (pl) 2006-02-28
IL128221A0 (en) 1999-11-30
PT914605E (pt) 2007-08-07
CN1230110A (zh) 1999-09-29
IS4955A (is) 1999-01-25
CZ298080B6 (cs) 2007-06-13
CZ298089B6 (cs) 2007-06-20
NZ333904A (en) 2000-06-23
AU3738597A (en) 1998-02-20
BG64902B1 (bg) 2006-08-31
DE69736669T2 (de) 2007-09-13
CZ23299A3 (cs) 1999-06-16
SG158733A1 (en) 2010-02-26
BG103193A (en) 1999-09-30
SK8199A3 (en) 2000-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA005526B1 (ru) Ингибиторы клеточной адгезии
US6630503B1 (en) Cell adhesion inhibitors
US20060030553A1 (en) Cell adhesion inhibitors
RU2012556C1 (ru) Способ получения производных циклоалкилглутарамида или их фармацевтически приемлемых солей
US20060166866A1 (en) Cell adhesion inhibitors
EA001594B1 (ru) Ингибиторы адгезии клеток
KR20010034317A (ko) Ｖｌａ-4 길항제
AU759063B2 (en) Cell adhesion inhibitors
AU737372C (en) Cell adhesion inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU