EA001594B1 - Ингибиторы адгезии клеток - Google Patents

Ингибиторы адгезии клеток Download PDF

Info

Publication number
EA001594B1
EA001594B1 EA199800119A EA199800119A EA001594B1 EA 001594 B1 EA001594 B1 EA 001594B1 EA 199800119 A EA199800119 A EA 199800119A EA 199800119 A EA199800119 A EA 199800119A EA 001594 B1 EA001594 B1 EA 001594B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
substituted
alkyl
amino
aryl
group
Prior art date
Application number
EA199800119A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199800119A1 (ru
Inventor
Ко-Чунг Лин
Стивен П. Адамс
Альфредо К. Кастро
Крейг Н. Зиммерман
Хулио Хернан Куэрво
Вен-Чернг Ли
Чарльз И. Хаммонд
Мэри Бет Картер
Рональд А. Олмквист
Кэрол Ли Энсингер
Original Assignee
Байоджен, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Байоджен, Инк. filed Critical Байоджен, Инк.
Publication of EA199800119A1 publication Critical patent/EA199800119A1/ru
Publication of EA001594B1 publication Critical patent/EA001594B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/39—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin, cold insoluble globulin [CIG]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/78—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin, cold insoluble globulin [CIG]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0815—Tripeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0819—Tripeptides with the first amino acid being acidic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/101—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/1013—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/868—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof involving autoimmunity, allergy, immediate hypersensitivity, delayed hypersensitivity, immunosuppression, or immunotolerance

Abstract

Настоящее изобретение касается новых соединений, которые пригодны для ингибирования и предотвращения адгезии клеток и обусловленных этим явлением патологий. Изобретение включает также фармацевтические композиции на основе этих соединений и способы их применения для ингибирования и предотвращения адгезии клеток и обусловленных ею патологий. Соединения и фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут использоваться в качестве терапевтических или профилактических средств. Они особенно полезны для лечения многих заболеваний воспалительного и аутоиммунного характера.

Description

Техническая область изобретения
Настоящее изобретение касается новых соединений, которые пригодны для ингибирования и предотвращения адгезии клеток и обусловленных этим явлением патологий. Это изобретение касается также фармацевтических композиций, включающих такие соединения, и способов их применения для торможения и предотвращения адгезии клеток и обусловленных этим явлением патологий. Соединения и фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут использоваться в качестве терапевтических или профилактических средств. Они особенно пригодны для лечения многих заболеваний воспалительного и аутоиммунного характера.
Предпосылки создания изобретения
Адгезия клеток представляет собой процесс, благодаря которому клетки соединяются друг с другом, мигрируют к специфической мишени или локализуются во внеклеточной матрице. Как таковая, адгезия клеток является составной частью одного из фундаментальных механизмов, лежащего в основе многочисленных биологических явлений. Например, адгезия клеток отвечает за адгезию кроветворных клеток с эндотелиальными клетками и последующую миграцию этих кроветворных клеток наружу из кровеносных сосудов и к месту травмы. Сама по себе адгезия клеток играет роль при таких патологиях, как воспаление и иммунные реакции у млекопитающих.
Исследованиями молекулярной основы адгезии клеток показано, что различные макромолекулы поверхности клеток - в совокупности известные как молекулы или рецепторы адгезии клеток - являются посредниками во взаимодействиях клетка-клетка и клетка-матрица. Например, белки суперсемейства, называемого интегрины, являются ключевыми медиаторами в адгезионных взаимодействиях между кроветворными клетками и их микросредой (М.Е. Нет1ег, У1А Рго!ешк ίη 111е 1п1сдг1п Батйу: Б!гис!игек, БипсДопк, апб Тйеп Но1е оп Ьеикосу!ек. Апп. Неу. 1ттипо1., 8, р. 365 (1990). Интегрины представляют собой нековалентные гетеродимерные комплексы, состоящие из двух субъединиц, называемых а и β. Имеется, по меньшей мере, 12 различных субъединиц а (а1α6, а-Ь, α-М, α-Χ, α-НВ, α-ν и α-Е) и, по меньшей мере, 9 различных субъединиц β (β1β9). На основе типа составляющих ее компонентов, а именно субъединиц а и β, каждую молекулу интегрина относят к какому-либо подсемейству.
Интегрин α4β1, известный также как очень поздний антиген-4 (уегу 1а1е ап!1депе-4, \ЕА-4), или ΟΌ496/ΟΌ29, представляет собой рецептор поверхности клетки лейкоцита, который принимает участие в широком спектре адгезионных взаимодействий, как типа клетка клетка, так и типа клетка-матрикс (М.Е. Нет1ег, Апп. Неу. 1ттипо1., 8, р. 365 (1990)). Он служит в качестве рецептора для цитокин-индуцируемого белка поверхности эндотелиальной клетки, молекулы-1 адгезии васкулярной клетки (νθΑΜ-1), а также к фибронектину (ΕΝ) белка внеклеточного матрикса (Ниедд е! а1., 1. Се11. Вю1., 177, р. 179 (1991); ХХаупег е! а1., 1. Се11. Вю1., 105, р. 1873 (1987); Кгатег е! а1., 1. Вю1. Сйет., 264, р. 4684 (1989); ОеЫкеп е! а1., 8с1епсе, 24, р. 1228 (1988)). Было показано, что моноклональные антитела (тАЬ) к УЕА-4 (анти-УЪА-4) ингибируют зависящие от νΕΑ-4 адгезионные взаимодействия как т уйго, так и 1п у1уо (Бегдикоп е! а1., Ргос. №!1. Асаб. БсЕ, 88, р. 8072 (1991); Бегдикоп е! а1., 1. 1ттипо1., 150, р. 1172 (1993)). Результаты экспериментов ш У1уо предполагают, что это торможение \ЕА-4зависимой адгезии клеток может предотвращать или ингибировать некоторые патологии воспалительного и аутоиммунного характера (НЕ. БоЬЬ е! а1., Тйе Ра11юр11укю1одю Но1е о! а4 1п!едппк 1п ^уо, 1. Сйп. 1пуек!., 94, рр. 1722-28 (1994)).
Для того чтобы идентифицировать минимальную активную последовательность аминокислот, необходимую для связывания УЕА-4, Комория и сотр. (Котопуа е! а1., Тйе М1тта1 Еккеп!1а1 Бецнепсе Гог а Ма.)ог Се11 Туре-БресШс Абйекюп Бйе (С81) УйЫп !йе А1!егпа11уе1у БрНсеб Туре III Соппесбпд Бедтеп! Эотат оГ Б1Ьгопес11п 1к Беисте-АкрагПс Ааб^аБпе, 1. Вю1. Сйет., 266 (23), рр. 15075-79 (1991) синтезировали ряд перекрывающихся пептидов на основе последовательности аминокислот области СБ1 (\ЕА-4-связывающий домен) отдельных разновидностей фибронектина. Они идентифицировали пептид из 8 аминокислот, С1и-Пе-ЕеиАкрО11-Рго-Бег-Т11г |БЕО ΙΌ ΝΟ: 1], а также два меньших перекрывающихся пентапептида О1иПе-Ееи-АкрО11 |БЕО ΙΌ ΝΟ: 2] и Беи-Акр^аИ Рго-Бег [БЕр ΙΌ ΝΟ: 3], которые обладают активностью в отношении ингибирования ΡΝзависимой адгезии клеток. Эти результаты предполагают, что трипептид Беи-АкрОй является минимальной последовательностью, необходимой для проявления активности в отношении адгезии клеток. Позже было показано, что Беи-АкрОй связывается только с лимфоцитами, которые экспрессируют активированную форму УЕА-4, и тем самым был поставлен вопрос о полезности такого пептида ш у1уо (Е.А. ХУаупег е! а1., АсбуаДоп-Оерепбеп! Несодпйюп Ьу Нета!оро1е!1с Се11к оГ !Де ΕΌν Бедуепсе т !Де V Недюп оГ БЛгопесДп, 1. Се11. Вю1., 116 (2), рр. 489-497 (1992). Однако впоследствии было показано, что некоторые более крупные пептиды, содержащие последовательность ΕΌν, являются активными 1п у1уо (Т.А. Бегдикоп е! а1., Т\со [п(едг1п Втбтд РерДбек АЬгода!е Т-се11Меб1а!еб Iттиηс Некропкек Ш ^уо, Ргос. №11. Асаб. БсЕ ИБА, 88, рр. 8072-76 (1991); апб Б.М.
^аЫ с1 а1., 8уп111еОс РЛгопесйп Рерйбек 8ирргекк АпЬгШк ίη Ра1к Ьу Iп1еггир(1пд Ьеикосу!е АбЬекюп апб Кесгийтеп!, 1. С1ш. 1пуек1., 94, рр. 655-62 (1994)).
Был также описан циклический пентапептид, Агд-Сук-Акр-Трго-Сук (где Трго означает 4тиопролин), который может тормозить адгезию, как УБЛ-4, так и УБЛ-5 с ΡΝ (Ό.Μ. №д1т е! а1., А №се1 Сусйс Рейарерйбе 1пЫЬйк α4β1 апб α5β1 1п1едгт-теб1а!еб Се11 АбЬекюп, 1. Бю1. СЬет., 268 (27), рр. 20352-59 (1993); и публикация по договору о патентной кооперации РСТ/ϋδ 91/04862. Этот пептид основан на трипептидной последовательности Агд-С1у-Акр из ΡΝ, о которой стало известно, что она является общим мотивом в сайте узнавания для некоторых белков внеклеточного матрикса.
Несмотря на эти успехи, сохраняется потребность в малых по размеру специфических ингибиторах УЬА-4-зависимой адгезии клеток. В идеальном случае, такие ингибиторы должны были бы иметь полупептидную или непептидную природу, так чтобы их можно было вводить перорально. Благодаря таким веществам можно было бы получить средства, пригодные для лечения, предотвращения или подавления различных патологий, опосредованных адгезией клеток и связыванием УЬА-4. В одновременно находящейся на рассмотрении заявке 08/376,372 на патент США описываются β-аминокислоты, содержащие линейные пептидильные соединения с активностью по ингибированию адгезии клеток. В заявках на международный патент \νϋ 94/15958 и νθ 92/00995 описываются циклические пептидные и пептидоподобные соединения с модулирующей адгезию клеток активностью. В заявках на международный патент νθ 93/08823 и νθ 92/08464 описываются гуанидинил- мочевино- и тиомочевиносодержащие соединения с модулирующей адгезию клеток активностью. В патенте США 5,260,277 описываются гуанидинилсодержащие соединения с модуляцией адгезии клеток.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение решает эту проблему, предлагая новые соединения полупептидной природы, которые тормозят связывание лигандов с УЬА-4. Эти соединения пригодны для торможения, предотвращения и подавления опосредованной УЬА-4 адгезии клеток и патологий, связанных с такой адгезией, таких как воспаление и иммунные реакции. Соединения согласно настоящему изобретению могут использоваться сами по себе или в комбинации с другими терапевтическими или профилактическими средствами, чтобы затормозить, предотвратить или подавить адгезию клеток. В настоящем изобретении предлагаются также фармацевтические составы, содержащие указанные ингибиторы УЬА-4-опосредованной адгезии клеток, и способы использования соединений и композиций согласно настоящему изобретению для торможения адгезии клеток.
Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения эти новые соединения, композиции и способы используются преимущественно для лечения воспалительных и иммунных заболеваний. В настоящем изобретении предлагаются также способы получения соединений согласно настоящему изобретению и интермедиатов, пригодных в этих способах.
Подробное описание изобретения
В описании используются следующие сокращения:
Обозначение Реагент или фрагмент
Ас ацетил
Вп бензил
Вос трет-бутоксикарбонил
Ви бутил
СЬ/ карбобензилокси
Су циклогексил
СуМ циклогексилметил
О1РЕА диизопропилэтиламин
ЕОС 1 -(3-диэтиламинопропил)-3 этилкарбодиимид
НОВТ (1 -гидроксибензотриазол) гидрат
изо-атй изоамил
изо-Рп изопентил
изо-Рг изопропил
Ме метил
2-МРиВА 4-(№-(2-метилфенил)мочеви- но)фенилметиламино
2-МРИРА 4-(Ν'-(2-метилфенил) мочевинофенилацетил
ΝΜ^ Ν-метилпирролидинон
ΝΜΜ Ν-метилморфолин
РЬ фенил
РИРА 4-(№-фенилмочевино) фенилацетил
8И сукцинимидил
твти тетрафторборат 2-(1Н-бензотриазол-1 -ил) -1,1,3,3-тетраметилурония
ТЕА триэтиламин
ТРА трифторуксусная кислота
ТНАМ трис(гидрокси)метиламиноме-
тан
Определения
Термин алкил, как он используется в настоящем описании сам по себе или в сочетании, относится к алкильному радикалу с неразветвленной (линейной) цепью или разветвленной цепью, содержащему от 1 до 10, предпочтительно от 1 до 6 и более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Примеры таких радикалов включают, не ограничиваясь, однако, указанным ниже списком, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, третбутил, пентил, изоамил, гексил, децил и тому подобное.
Термин алкенил, сам по себе или в сочетании, относится к алкенильному радикалу с линейной или разветвленной цепью, содержащему от 2 до 10, предпочтительно от 2 до 6 и более предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода. Примеры таких радикалов включают, не ограничиваясь, однако, указанным ниже списком, этенил, Е- и Ζ-пропенил, изопропенил, Е- и Ζбутенил, Е- и Ζ-изобутенил, Е- и Ζ-пентенил, деценил и тому подобное.
Термин алкинил, сам по себе или в сочетании, относится к алкинильному радикалу с линейной или разветвленной цепью, содержащему от 2 до 10, предпочтительно от 2 до 6 и более предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода. Примеры таких радикалов включают, не ограничиваясь, однако, указанным ниже списком, этинил (ацетиленил), пропинил, пропаргил, бутинил, гексинил, децинил и тому подобное.
Термин циклоалкил, сам по себе или в сочетании, относится к циклическому алкильному радикалу, содержащему от 3 до 10, предпочтительно от 3 до 8 и более предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода, и который может быть, необязательно, арилконденсированным. Примеры таких радикалов включают, не ограничиваясь, однако, указанным ниже списком, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и тому подобное.
Термин циклоалкенил, сам по себе или в сочетании, относится к циклическому карбоциклу, содержащему от 4 до 8, предпочтительно от 5 до 6 атомов углерода и одну или несколько двойных связей. Примеры таких циклоалкенильных радикалов включают, не ограничиваясь, однако, указанным ниже списком, циклопентенил, циклогексенил, циклопентадиенил и тому подобное.
Термин арил, относится к карбоциклической ароматической группе, выбираемой из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, азуленила, флуоренила и антраценила; или к гетероциклической ароматической группе, выбираемой из группы, состоящей из фурила, тиенила, пиридила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, 2пиразолинила, пиразолидинила, изоксазолила, изотиазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,3триазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, 1,3,5-триазинила, 1,3,5-тритианила, индолизинила, индолила, изоиндолила, ЗН-индолила, индолинила, бензо [Ь]фуранила, 2,3-дигидробензофуранила, бензо [Ь]тиофенила, 1Н-индазолила, бензимидазолила, бензтиазолила, пуринила, 4Н-хинолизинила, хинолинила, изохинолинила, циннолинила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, 1,8-нафтиридинила, птеридинила, карбазолила, акридинила, феназинила, фенотиазинила, феноксазинила, пиразоло[1,5-с]триазинила и тому подобное.
Группы арил, циклоалкил и циклоалкенил, как они определены в настоящей заявке, могут независимо содержать вплоть до трех заместителей, которые независимо выбираются из группы, состоящей из радикалов и групп галоген, гидроксил, амино, нитро, трифторметил, трифторметокси, алкил, алкенил, алкинил, циано, карбокси, карбоалкокси, Аг'-замещенный алкил, Аг'-замещенный алкенил или алкинил,
1.2- диоксиметилен, 1,2-диоксиэтилен, алкокси, алкенокси или алкинокси, Аг'-замещенная алкокси, Аг'-замещенная алкенокси или алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, Аг'-замещенная алкиламино, Аг'замещенная алкениламино или алкиниламино, Аг'-замещенная карбонилокси, алкилкарбонилокси, алифатический или ароматический ацил, АГ-замещенный ацил, Аг'-замещенная алкилкарбонилокси, Аг'-замещенная карбониламино, Аг'-замещенная амино, Аг'-замещенная окси, Аг'-замещенный карбонил, алкилкарбониламино, Аг'-замещенная алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, (Аг'-замещенный алкоксикарбонил)амино, Аг'-оксикарбониламино, алкилсульфониламино, моно- или бис-(Аг'сульфоил)амино, (Аг'-замещенный алкил) сульфониламино, морфолинокарбониламино, тиоморфолинокарбониламино, Ν-алкилгуанидино, Ν-Аг'-гуанидино, М,М-(Аг',алкил)гуанидино, Ν.Ν-(Αγ'.Аг')гуанидино, Ν,Ν-диалкилгуанидино, Ν,Ν,Ν-триалкилгуанидино, Ν-алкилмочевино, Ν,Ν-диалкилмочевино, Ν-Аг'мочевино, ^№(Аг',алкил)мочевино, Ν,Ν(Аг')2мочевино, аралкилоксикарбонилзамещенный алкил, аралкиламинокарбонил, тиоарилокси и тому подобное; где Аг' определяется подобно арилу, но содержит вплоть до трех заместителей, которые независимо выбираются из группы, состоящей из групп галоген, гидроксил, амино, нитро, трифторметил, трифторметокси, алкил, алкенил, алкинил, 1,2-диоксиметилен,
1.2- диоксиэтилен, алкокси, алкенокси, алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, алкилкарбонилокси, алифатический или ароматический ацил, алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, алкилсульфониламино, Νалкил- или, Ν,Ν-диалкилмочевино.
Термин аралкил, сам по себе или в сочетании, относится к арилзамещенному алкильному радикалу, где термины алкил и арил определены как указано выше. Примеры подходящих аралкильных радикалов включают, не ограничиваясь, однако, указанным ниже списком, фенилметил, фенетил, фенилгексил, дифенилметил, пиридилметил, тетразолилметил, фурилметил, имидазолилметил, индолилметил, тиенилпропил и тому подобное.
Термин алкокси, сам по себе или в сочетании, относится к составляющему алкиловый простой эфир радикалу (т.е. к радикалу формулы алкил-О-), где термин алкил определен как указано выше. Примеры подходящих радикалов, составляющих алкиловый простой эфир, включают, не ограничиваясь, однако, указанным ниже списком, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и тому подобное.
Термин алкенокси, сам по себе или в сочетании, относится к радикалу формулы алкенил-Ο-, где термин алкенил определен как указано выше, при условии, что радикал не является енольным эфиром. Примеры подходящих алкеноксирадикалов включают, не ограничиваясь, однако, указанным ниже списком, аллилокси, Е- и 2-3-метил-2-пропенокси и тому подобное.
Термин алкинилокси, сам по себе или в сочетании, относится к радикалу формулы алкинил-Ο-, где термин алкинил определен как указано выше, при условии, что радикал не является инольным эфиром. Примеры подходящих алкинилоксирадикалов включают, не ограничиваясь, однако, указанным ниже списком, пропаргилокси, 2-бутинилокси и тому подобное.
Термин тиоалкокси относится к радикалу тиоэфира формулы алкил-8-, где алкил определен как указано выше.
Термин алкиламино, сам по себе или в сочетании, относится к моно- или дизамещенному аминорадикалу (т.е. радикалу формулы алкил-ΝΗ- или (алкил)2-Ы-), где термин алкил определен как указано выше. Примеры подходящих алкиламинорадикалов включают, не ограничиваясь, однако, указанным ниже списком, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, трет-бутиламино, Ν,Ν-диэтиламино и тому подобное.
Термин алкениламино, сам по себе или в сочетании, относится к радикалу формулы алкенил-ΝΗ- или (алкенил)У-. где термин алкенил определен как указано выше, при условии, что радикал не представляет собой енамин. Примером таких алкениламинорадикалов является радикал аллиламино.
Термин алкиниламино, сам по себе или в сочетании, относится к радикалу формулы алкинил-ΝΗ- или (алкинил)2№, где термин алкинил определен как указано выше, при условии, что радикал не представляет собой инамин. Примером таких алкиниламиновых радикалов является радикал пропаргиламино.
Термин арилокси, сам по себе или в сочетании, относится к радикалу формулы арилΟ-, где арил определен как указано выше. Примеры арилоксирадикалов включают, не ограничиваясь, однако, указанным ниже списком, фенокси, нафтокси, пиридилокси и тому подобное.
Термин ариламино, сам по себе или в сочетании, относится к радикалу формулы арилΝΗ-, где арил определен как указано выше. Примеры ариламинорадикалов включают, не ограничиваясь, однако, указанным ниже спи ском, фениламино (анилидо), нафтиламино, 2-, 3- и 4-пиридиламино и тому подобное.
Термин биарил, сам по себе или в сочетании, относится к радикалу формулы ариларил-, где термин арил определен как указано выше.
Термин тиоарил, сам по себе или в сочетании, относится к радикалу формулы арил-8-, где термин арил определен как указано выше. Примером тиоарильного радикала является радикал тиофенил.
Термин арилконденсированный циклоалкил, сам по себе или в сочетании, относится к циклоалкильному радикалу, который имеет два смежных атома, одновременно принадлежащих арильному радикалу, где термины циклоалкил и арил определены как указано выше. Примером арилконденсированного циклоалкильного радикала является бензоконденсированный циклобутил-радикал.
Термин алифатический ацил, сам по себе или в сочетании, относится к радикалам формулы алкил-СО-, алкенил-СО- и алкинил-СО-, являющимися производными алкан-, алкен- или алкинкарбоновой кислоты, где термины алкил, алкенил и алкинил определены как указано выше. Примеры таких алифатических ацилрадикалов включают, не ограничиваясь, однако, указанным ниже списком, ацетил, пропионил, бутирил, валерил, 4-метилварил, акрилоил, кротил, пропиолил, метилпропиолил и тому подобное.
Термины ароматический ацил или ароил, сами по себе или в сочетании, относятся к радикалу формулы арил-СО-, где термин арил определен как указано выше. Примеры подходящих ароматических ацилрадикалов включают, не ограничиваясь, однако, указанным ниже списком, бензоил, 4-галогенбензоил, 4карбоксибензоил, нафтоил, пиридилкарбонил и тому подобное.
Термин гетероциклоил, сам по себе или в сочетании, относится к радикалам формулы гетероцикл-СО-, где термин гетероцикл определен как указано ниже. Примеры подходящих гетероциклоильных радикалов включают, не ограничиваясь, однако, указанным ниже списком, тетрагидрофуранилкарбонил, пиперидинилкарбонил, тетрагидротиофенкарбонил и тому подобное.
Термины морфолинокарбонил и тиоморфолинокарбонил, сами по себе или в сочетании с другими терминами, относятся к Νкарбонилированному морфолиновому радикалу и Ν-карбонилированному тиоморфолиновому радикалу, соответственно.
Термин алкилкарбониламино, сам по себе или в сочетании, относится к радикалу формулы алкил-СΟNΗ-, где термин алкил определен как указано выше.
Термин алкоксикарбониламино, сам по себе или в сочетании, относится к радикалу формулы алкил-ОСОИН-, где термин алкил определен как указано выше.
Термин алкилсульфониламино, сам по себе или в сочетании, относится к радикалу формулы алкил-8О2ИН-, где термин алкил определен как указано выше.
Термин арилсульфониламино, сам по себе или в сочетании, относится к радикалу формулы арил-8О2ИН-, где термин арил определен как указано выше.
Термин Ν-алкилмочевино, сам по себе или в сочетании, относится к радикалу формулы алкил-ИН-СО-ИН-, где термин алкил определен как указано выше.
Термин Ν-арилмочевино, сам по себе или в сочетании, относится к радикалу формулы арил-ИН-СО-ИН-, где термин арил определен как указано выше.
Термин галоген обозначает фтор, хлор, бром и иод.
Термины гетероцикл и гетероциклическое кольцо, сами по себе или в сочетании, относятся к не ароматическому кольцу, от 3- до 10-членного, содержащему, по меньшей мере, один эндоциклический (т.е. входящий в число атомов, образующих кольцо) атом Ν, О или 8. Гетероцикл может быть, необязательно, арилконденсированным. Гетероцикл может также быть, необязательно, замещенным заместителями в количестве от одного до трех, которые независимо выбираются из группы, состоящей из следующих радикалов и групп: водород, галоген, гидроксил, амино, нитро, трифторметил, трифторметокси, алкил, аралкил, алкенил, алкинил, арил, циано, карбокси, карбоалкокси, Аг'замещенный алкил, Аг'-замещенный алкенил или алкинил, 1,2-диоксиметилен, 1,2-диоксиэтилен, алкокси, алкенокси или алкинокси, Аг'замещенная алкокси, Аг'-замещенная алкенокси или алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, Аг'-замещенная алкиламино, Аг'замещенная алкениламино или алкиниламино, Аг'-замещенная карбонилокси, алкилкарбонилокси, алифатический или ароматический ацил, Аг'-замещенный ацил, Аг'-замещенная алкилкарбонилокси, Аг'-замещенная карбониламино, Аг'-замещенная амино, Аг'-замещенная окси, Аг'-замещенный карбонил, алкилкарбониламино, Аг'-замещенная алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, (Аг'-замещенный алкоксикарбонил)амино, Аг'-оксикарбониламино, алкилсульфониламино, моно- или бис-(Аг'сульфонил)амино, (Аг'-замещенный алкил) сульфониламино, морфолинокарбониламино, тиоморфолинокарбониламино, И-алкилгуанидино, Ν-Аг'-гуанидино, №№(Аг',алкил)гуанидино, Ν,Ν-(Αγ',Аг')гуанидино, Ν,Ν-диалкилгуанидино, Ν,Ν,Ν-триалкилгуанидино, И-алкилмочевино, И,И-диалкилмочевино, И-Аг'мочевино, №№(Аг',алкил)мочевино, Ν,Ν(Аг')2мочевино, аралкоксикарбонилзамещенный алкил, карбоксиалкил, оксо, арилсульфонил и аралкиламинокарбонил.
Термин уходящая группа в целом относится к группам, легко замещаемым нуклеофилом, таким как нуклеофил типа амина и спирта или тиола. Такие уходящие группы хорошо известны и включают карбоксилаты, Νгидроксисукцинимид, И-гидроксибензотриазол, галоген (галогениды), трифлаты, тозилаты, мезилаты, алкокси, тиоалкокси и тому подобное.
Термин гидрофобная группа относится к группе, которая устойчива к соединению с водой или к абсорбции воды. Примеры таких гидрофобных групп включают, не ограничиваясь, однако, указанные ниже списком, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, фенил, бензил, нафтил, И-бензилимидазолил, метилтиоэтил и тому подобное.
Термин кислотная функциональная группа относится к группе, которая имеет в своем составе кислотный водород. Примеры таких групп включают, не ограничиваясь, однако, указанным ниже списком, карбоновую кислоту, тетразол, имидазол, гидроксил, меркапто, гидроксиаминокарбонил, сульфоновую кислоту, сульфиновую кислоту, фосфорную кислоту и фосфоновую кислоту.
Термины активированное производное подходящим образом защищенной αаминокислоты и активированное производное замещенной фенилуксусной кислоты относятся к производным карбоновых кислот, в которых группа -ОН замещена превосходящей ее уходящей группой. Примеры активированных производных кислот включают, не ограничиваясь, однако, указанным ниже списком, соответствующие ацилгалогениды (т.е., фторангидрид кислоты, хлорангидрид кислоты и бромангидрид кислоты), соответствующие активированные сложные эфиры (например, нитрофениловый эфир, эфир 1 -гидрооксибензотриазола) (НОВТ) или эфир гидроксисукцинимида (НО8и), и другие стандартные производные, известные квалифицированным специалистам.
Термины защищенный или защитная группа относятся к подходящей химической группе, которая может быть присоединена к функциональной группе молекулы, а затем удалена на более поздней стадии, открывая незатронутую функциональную группу и молекулу. Примеры подходящих защитных групп для различных функциональных групп описаны в работах Τ.ν. Сгееп апб Р.С.М. ^и18, РгсИссйус Сгоирк ίη Огдапю 8уп1йек1к, 2пб Еб., Ιοίιη XVПсу апб 8опк (1991); Ь. Иекег апб М. Иекеп, Иекег апб Иекег'к Кеадейк Гог Огдашс 8уп1йек1к, Ιοίιη \νίΚ\· апб 8опк (1994); Ь. Расщепе, еб. Епсус1ореб1а оГ Кеадейк Гог Огдашс 8уп1йек1к, 1о1т \νίΚ\· апб 8опк (1995).
Соединения согласно настоящему изобретению содержат один или несколько асимметричных атомов углерода, и, таким образом, встречаются в виде рацематов и рацемических смесей, отдельно взятых энантиомеров, диастереомерных смесей и отдельных диастереомеров. Все такие изомерные формы этих соединений определенно включаются в настоящее изобретение. Каждый порождающий стереоизомерию атом углерода может иметь В- или 8-конфигурацию. Хотя конкретные соединения, приведенные в качестве примеров в настоящей заявке, могут быть описаны в одной конкретной стереохимической конфигурации, соединения, имеющие противоположную стереохимическую конфигурацию при любом имеющемся хиральном центре, либо смеси этих соединений рассматриваются как часть изобретения. Хотя аминокислоты и боковые цепи аминокислот могут быть описаны в одной конкретной конфигурации, как встречающиеся в природе, так и не встречающиеся в природе формы рассматриваются как часть изобретения.
В свете данных выше определений, другие химические термины, используемые в настоящей заявке, могут легко быть поняты квалифицированными специалистами. Термины могут использоваться сами по себе или в любых их сочетаниях. Предпочтительные и более предпочтительные размеры цепей радикалов относятся ко всем таким сочетаниям.
В настоящем изобретении предлагаются соединения, которые способны тормозить опосредованную УТЛ-4 адгезию клеток путем торможения связывания лигандов с этим рецептором. Эти соединения представлены формулой
Ζ-(Υ1)-(Υ2)-(Υ3)η-Χ (I) и их фармацевтически приемлемые производные;
где Ζ выбирается из группы, состоящей из следующих радикалов и групп: алкил; алифатический ацил, необязательно замещенный группой Ν-алкил- или Ν-ариламидо; ароил; гетероциклоил; алкил- или арилсульфонил; аралкилкарбонил, необязательно замещенный арилом; гетероциклоалкилкарбонил; алкоксикарбонил; аралкилоксикарбонил; циклоалкилкарбонил, необязательно сконденсированный с арилом; гетероциклоалкоксикарбонил; алкиламинокарбонил; ариламинокарбонил и аралкиламинокарбонил, необязательно замещенные группой бис(алкилсульфонил)амино, алкоксикарбониламино или алкенил; алкилсульфонил; аралкилсульфонил; арилсульфонил; циклоалкилсульфонил, необязательно сконденсированный с арилом; гетероциклилсульфонил; гетероциклилалкилсульфонил; аралкоксикарбонил; арилоксикарбонил; циклоалкилоксикарбонил; гетероциклилоксикарбонил; гетероциклилалкоксикарбонил; моно- или диалкиламинокарбонил, необязательно замещенный арилом; (алкил)(аралкил) аминокарбонил; моно- или диаралкиламинокарбонил; моно- или диариламинокарбонил; (арил)(алкил)аминокарбонил; моно- или дициклоалкиламинокарбонил; гетероциклиламинокарбонил; гетероциклилалкиламинокарбонил; (алкил)(гетероциклил)аминокарбонил; (алкил) (гетероциклилалкил)аминокарбонил; (аралкил) (гетероциклил)аминокарбонил; (аралкил)(гетероциклилалкил)аминокарбонил; алкеноил, необязательно замещенный арилом; алкенилсульфонил, необязательно замещенный арилом; алкиноил, необязательно замещенный арилом; алкинилсульфонил, необязательно замещенный арилом; циклоалкенилкарбонил; циклоалкенилсульфонил; циклоалкилалканоил; циклоалкилалкилсульфонил; арилароил; биарилсульфонил; алкоксисульфонил; аралкоксисульфонил; алкиламиносульфонил; арилоксисульфонил; ариламиносульфонил; Ν-арилмочевинозамещенный алканоил; Ν-арилмочевинозамещенный алкилсульфонил; циклоалкенилзамещенный карбонил; циклоалкенилзамещенный сульфонил; алкеноксикарбонил, необязательно замещенный арилом; алкеноксисульфонил, необязательно замещенный арилом; алкиноксикарбонил, необязательно замещенный арилом; алкиноксисульфонил, необязательно замещенный арилом; алкенил- или алкиниламинокарбонил, необязательно замещенный арилом; алкенил- или алкиниламиносульфонил, необязательно замещенный арилом; ациламинозамещенный алканоил; ациламинозамещенный алкилсульфонил; аминокарбонилзамещенный алканоил; карбамоилзамещенный алканоил; карбамоилзамещенный алкилсульфонил; гетероциклилалканоил; гетероциклиламиносульфонил; карбоксиалкилзамещенный аралкоил; карбоксиалкилзамещенный аралкилсульфонил; оксокарбоциклилконденсированный ароил; оксокарбоциклилконденсированный арилсульфонил; гетероциклилалканоил; Ν',Ν' -алкил, арилгидразинокарбонил; арилоксизамещенный алканоил и гетероциклилалкилсульфонил;
Υ1 представляет собой -Ν(Β1)-Ο(Κ2)(Ά1)С(О)-;
Υ2 представляет собой -МВ'дСТКДА2)С(О)-;
каждый Υ3 представляется формулой ^(ВУС^ДАУ^О)-;
каждый В1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, алкила и аралкила; алкенила; алкинила; циклоалкила; циклоалкенила; циклоалкилалкила; арила; аминоалкила; моно- или диалкилзамещенного аминоалкила; моно- или диаралкилзамещенного аминоалкила; гидроксиалкила; алкоксиалкила; меркаптоалкила; тиоалкоксиалкила;
А1 выбирается из группы, состоящей из боковых цепей аминокислот и соответствующих защищенных производных; циклоалкила; и алкила, необязательно замещенного группами амино, ациламино, аминозамещенная ациламино, алкоксикарбониламино, арил, циклоалкил, карбокси, алкокси, аралкилокси, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, (ал кил)(аралкил)аминокарбонил, аралкиламинокарбонил, диаралкиламинокарбонил, гидроксил, карбоксиалкиламинокарбонил, гидроксиламинокарбонил, меркапто, тиоалкокси или гетероцикл;
А2 выбирается из группы, состоящей из кислотных функциональных групп и алкила, необязательно замещенного кислотной функциональной группой, защищенной кислотной функциональной группой или арилом;
каждый А3 независимо выбирается из группы, состоящей из боковых цепей аминокислот и соответствующих защищенных производных; арила; циклоалкила; и алкила, необязательно замещенного группами амино, ациламино, аминозамещенная ациламино, арил, циклоалкил, карбокси, алкокси, аралкилокси, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, (алкил)(аралкил)аминокарбонил, аралкиламинокарбонил, диаралкиламинокарбонил, гидроксил, карбоксиалкиламинокарбонил, гидроксиламинокарбонил, меркапто, тиоалкокси или гетероцикл;
или же К1 и любой из А, взятые совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероцикл с кольцом от 3- до 6-членного;
каждый К2 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода и алкила;
η является целым числом от 0 до 8; и
Х выбирается из группы, состоящей из групп алкокси; арилокси; аралкилокси; гидроксил; амино; алкиламино, необязательно замещенная группами гидрокси, аминокарбонил, Νалкиламинокарбонил, карбокси- или алкоксикарбонил; диалкиламино; циклоалкиламино; дициклоалкиламино; циклоалкилалкиламино; (алкил)(арил)амино; аралкиламино, необязательно замещенная группой карбокси; диаралкиламино; ариламино; гетероцикл; и алкиламин, замещенный моно- или бискарбоновой кислотой; гетероциклиламино; (гетероциклилзамещенный алкил)амино, и где соединение формулы (I) определенно не является Ν'карбоксиметил-№(фенилацетил-Ь-лейцил-Ьаспартил-Ь-фенилаланил-Ь-пролил)пиперазином (т.е. когда 2=фенилацетил, У1=Ь, Υ2=Ό, Υ3=Ρ/Ρ, п=2 и Х=4-карбоксиметилпиперазинил) и определенно не является (фенилацетил-Ьлейцил-Ь-аспартил-Ь-фенилаланил-О-пролин) амидом (т.е. когда 2=фенилацетил, Υ1=ί, Υ2=Ό, Υ3=Ρ/Ρ, п=2 и Χ=ΝΗ2).
Фармацевтически приемлемое производное обозначает любую (любой) фармацевтически приемлемую (приемлемый) соль, сложный эфир, соль такого эфира, амид или соль такого амида соединения согласно настоящему изобретению. Изобретение включает также любое другое соединение, которое при введении пациенту способно давать, прямо или косвенно, соединение согласно настоящему изобретению (например, пролекарство). Изобретение включает так же метаболиты или остатки соединения согласно настоящему изобретению, характеризуемые способностью тормозить, предотвращать или подавлять адгезию клеток и обусловленные адгезией клеток патологии.
В предпочтительном варианте реализации этого изобретения А1 выбирается из группы, состоящей из циклоалкила; гетероциклического кольца (когда А1 и К1 взяты совместно); и алкила, необязательно замещенного группами амино, ациламино, аминозамещенная ациламино, арил, карбокси, циклоалкил, гидрокси, алкокси, аралкилокси, алкоксикарбонил, аралоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, (алкил)(аралкил)аминокарбонил, аралкиламинокарбонил, диаралкиламинокарбонил, алкоксикарбониламино, меркапто, тиоалкокси или гетероцикл.
Более предпочтительно А1 выбирается из группы, состоящей из групп аминокарбонилэтил, бензил, н-бутил, изобутил, карбоксиэтил, циклогексил, 1-гидроксиэтил, гидроксиметил, меркаптометил, 1-метилпропил, метилтиоэтил, н-пропил, изопропил, метоксикарбониламинобутил, 6-аминогексаноиламинобутил, и (когда А1 и К1 взяты совместно) азетидин, азиридин, пирролидин и пиперидин.
Еще более предпочтительно А1 выбирается из группы, состоящей из групп бензил, н-бутил, изобутил, метилтиоэтил, циклогексил, 1 метилпропил, н-пропил и изопропил. Альтернативный предпочтительный А1 представляет собой (когда А1 и К1 взяты совместно) пирролидин.
В альтернативном предпочтительном варианте реализации этого изобретения А2 выбирается из группы, состоящей из алкила, необязательно замещенного группами амино, аминокарбонил, арил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гидроксиаминокарбонил, карбокси, ΝΗ-содержащий гетероцикл, гидрокси или меркапто; аралкила, необязательно замещенного группами амино, аминокарбонил, карбокси, ΝΗсодержащий гетероцикл, гидрокси или меркапто; и гетероциклического кольца (когда А2 и К1 взяты совместно).
Более предпочтительно А2 выбирается из группы, состоящей из групп карбоксиметил, 2карбоксиэтил, 1 -карбоксиэтил, гидроксиаминокарбонилметил, гидроксиметил, меркаптометил, имидазолилметил, Ν-Βη-имидазолилметил, фенил, карбометоксиметил, карбобензилоксиметил и (когда А2 и К1 взяты совместно) азетидин, азиридин, пирролидин и пиперидин.
Еще более предпочтительно А2 выбирается из группы, состоящей из групп карбоксиметил, 2-карбоксиэтил, 1 -карбоксиэтил, гидроксиламинокарбонилметил, гидроксиметил, меркаптометил и имидазолилметил.
Согласно другому предпочтительному варианту реализации А3 независимо выбирается из группы, состоящей из боковых цепей ами нокислот и соответствующих защищенных производных; циклоалкила; и алкила, необязательно замещенного группами арил, циклоалкил, карбокси, гидроксиламинокарбонил, алкокси, аралкилокси, меркапто, Ν-содержащий гетероцикл, карбоксиалкиламинокарбонил или аминозамещенная ациламино.
Более предпочтительно А3 независимо выбирается из группы, состоящей из боковых цепей аминокислот и соответствующих защищенных производных; циклогексила; и алкила, необязательно замещенного группами фенил, циклогексил, карбокси, гидроксиламинокарбонил, метокси, бензилокси, меркапто, Ν-бензилимидазолил, биотинил, тетразолил, валинил-Νкарбонил или 6-аминогексаноиламино.
Согласно другому предпочтительному варианту реализации каждый Υ3 независимо выбирается из группы, состоящей из аминокислот и соответствующих защищенных производных.
Согласно другому предпочтительному варианту реализации Υ1 представляет собой лейцинил (В1=Н, В2=Н, А1=изо-Ви); Υ2 представляет собой аспартил (В1=Н, В2=Н,
А2=карбоксиметил); п=2; и Υ3 представляет собой валинилпролинил (В1=Н, В2=Н, А3=изо-Рг)/ (В2=Н, В1 с А3=пролин).
В другом предпочтительном варианте реализации Х выбирается из группы, состоящей из групп алкокси; арилокси; аралкилокси; гидроксил; амино; моно- и диалкиламино, необязательно замещенная группами гидрокси, аминокарбонил, Ν-алкиламинокарбонил, карбоксиили алкоксикарбонил; диалкиламино; циклоалкиламино; циклоалкилалкиламино; дициклоалкиламино; (алкил)(арил)амино; аралкиламино, необязательно замещенная группой карбокси; диаралкиламино; ариламино; Ν-содержащий гетероцикл; алкиламин, замещенный бискарбоновой кислотой и (моно- или бискарбокси)метиламинокарбонилзамещенный Νсодержащий гетероцикл.
Более предпочтительно Х выбирается из группы, состоящей из групп амино, метиламино, изопропиламино, изобутиламино, нбутиламино, трет-бутиламино, изоамиламино, изопентиламино, гексиламино, циклогексиламино, циклогексилметиламино, метилфениламино, фенилметиламино, фениламино, 4метоксифенилметиламино, диметиламино, диизопропиламино, диизобутиламино, гидрокси, метокси, н-бутокси, трет-бутокси, бензилокси, 2-пиперидинкарбоновая кислота, ^-(аа'-бискарбоксиметил)-2-пиперидинкарбоксамид, Ν'карбоксиметил-2-пиперидинкарбоксамид, 1 гидроксиметил-2-метилпропиламино, 1-Ν'метиламидо -1 -метилэтиламино, 3,3-диметилбутиламино, 1-Ы'-метиламидобутиламино, 1амидо-2-метилбутиламино, 1-карбометокси-2метилбутиламино, 1 -Ν' -метиламидо -2 -метилбутиламино, 1 -карбокси-1 -фенилметиламино, морфолино, пиперидинил, Ν-фенилпиперазинил, пипеколинил и пиперазинил.
Согласно другому предпочтительному варианту реализации Ζ выбирается из группы, состоящей из следующих радикалов и групп: алифатический ацил, ароил, аралкилкарбонил, гетероциклоил, алкоксикарбонил, аралкилоксикарбонил и гетероциклоалкилкарбонил. Более предпочтительно Ζ представляет собой (Ν-Аг'мочевино)-паразамещенную аралкилкарбонильную группу и еще более предпочтительно Ζ представляет собой (Х-Аг'-мочевино)-паразамещенную фенилметилкарбонильную группу или (Ы-Аг'-мочевино)-паразамещенную пиридилметилкарбонильную группу. Еще более предпочтительно Ζ представляет собой (Ν(ортозамещенный-Аг')-мочевино)-паразамещенную фенилметилкарбонильную группу или (Ν(метазамещенный Аг')-мочевино)-паразамещенную фенилметилкарбонильную группу.
Примеры некоторых конкретных предпочтительных соединений, согласно настоящему изобретению, представлены в табл. 1.
Таблица 1 Ζ-(Υ1)-(Υ2)-(Υ3)η-Χ (I) где Υ1 представляет собой -ИЩ^-ЦВ^А1)С(О)-;
Υ2 представляет собой -ЫЩ^-С^ХА2)С(О)-;
каждый Υ3 представляется формулой -Ы(В1)-С(В2)(А3)-С(О)-.
Для А1, А2 и А3 обозначение одной буквой относится к боковой цепи соответствующей аминокислоты, обозначенной этой буквой. Прописная буква (например, А) обозначает Ьаминокислоту, тогда как строчная буква (например, а) обозначает Ό-аминокислоту. Наличие одновременно как прописной, так и строчной буквы (например, Ь(1)) обозначает смесь.
Если специально не указано иначе, соединения в данной таблице имеют В1 и В2, которые представляют собой водород.
8 3-изохинолинкарбонил ’ В (Ы-Вп)-Н V ОН
9 3-изохинолинкарбонил ь С V ОН
10 3-изохинолинкарбонил ъ тетразол-5-ил метил V ОН
11 3-изохинолинкарбонил в ϋ
12 3-изохинолинкарбонил В П ОН
13 3-(4-гидроксифенил)пропионил В(К2=Ме) В V ОМе
14 3-(4-гидроксифенил)пропионил в В ΝΗ-СуМ
15 3-(4-гидроксифенил)пропионил в ά ΝΗ-изоВи
16 3-.(.4-гидроксифенил) пропионил 1 ά ΝΗ-изоВи
17 3-(4-гидроксифенил)пропионил 1 В ΝΗ-изоВи
18 3-(4-гидроксифенил)пропионил (Ν-Ме)-В Ο V ОМе
19 3-{4-гидроксифенил)пропионил В В V ОМе
20 3-(4-гидроксифенил)пропионил Ь В ' (Ν-Μβ)-ν ОМе
21 3-(4-гидроксифенил)пропионил 1-карбоксиэтил V ОМе
22 3-(4-гидроксифенил)пропионил ь (Ν-Μβ)-Ο V ОМе
23 тетрагидро-3иэохинолинкарбонил ь ϋ ОН
24 3-фенилпропионил В Ο ЫН-СуМ
25 4-фенилбутирил в η ΝΗ-СуМ
26 5-фенилпентаноил в В ΝΗ-СуМ
27 тетрагидро-3изохинолинкарбонил в (Ν-Βη)-Η V ОН
28 ацетил (Ν-Βη)-Β В V ОМе
29 ацетил (Ν-фенетил)-Ь 0 V ОМе
30 3-фенилпропионил (Ν-фене- Ό V ОМе
31 тетрагидро-3- тил)-Ь Ь Е V он
32 изохинолинкарбонил 3-изохинолинкарбонил в В ν/Ρ он
33 тетрагидро-3- в В ν/Ρ он
34 изохинолинкарбонил фенилацетил в ϋ ν/Ρ ОН
35 фенилацетил в ϋ ν/Ρ ОН
36 3-фенилпропионил в О ν/Ρ ОН
37 3-фенилпропионил в ϋ ν/Ρ ОН
38 3-(4-гидроксифенил)- в в ν/Ρ ОН
39 пропионил 3-(4-гидроксифенил)- в ϋ ν/Ρ ОМе
40 пропионил Вос ъ в ν/Ρ ОМе
41 2-хинолинкарбонил в 0 ν/Ρ ОМе
42 фенилацетил в В У/пипеко ОН
43 фенилацетил в В ЛИНИЛ ν/н- ОН
44 2-хинолинкарбонил в Ο бутил ν/н- ОН
45 4-метоксифенилацетил (Ы-Ме)-Ъ ο бутил V ынме
46 3-(4-гидроксифенил)- (И-Ме)-Ь 0 V ΝΗΜβ
47 пропионил бензиламинокарбонил ь В V ΝΗΜβ
48 п-толиламинокарбонил в Ο V ΝΗΜβ
49 фенилацетил н-пропил ϋ V ΝΗΜβ
50 фенилацетил . Ь В V ΝΗΝβρ
51 фенилацетил В 0 н-пропил ΝΗΜβ
52 2-хинолинкарбонил В В н-пропил ΝΗΜβ
53 фенилацетил в В 2-бутил νη2
54 1 фенилацетил в Π 2-бутил оме
55 фенилацетил в' в 2-бутил ΝΗΜβ
56 2-хинолинкарбонил Ь в 2-бутил ОМе
57 2-хинолинкарбонил В в 2-бутил ΝΗΜβ
58 1,2,3,4-тетрагидро-2- . хинолин карбонил В в 2-бутил ΝΗΜβ
59 2-хинолинкарбонил В в (О-Ме)-Т ΝΗΜβ
60 2-хинолинкарбонил В в Т ΝΗ-третВи
61 2-хинолинкарбонил В в Т морфолино
62 Вос ь в т ΝΗ-третВи
63 2-Ы-Вос-амино-1,2,3,4тетрагидро-2-нафтоил В в V ОН
64 3,-фенилпропионил в в V ОН
65 3-(4-гидроксифенил)-2бис-(метилсульфонил)аминопропионил ь в V ОН
66 3-(4-гидроксифенил)-2Ν-Вос-аминопропионил в Ώ V ОН
67 2-Ν-Βοο-амино-1,2,3,4тетрагидро-2-нафтоил, соль с ТЕА ь в V ОН
68 Вос В V ОН
69 3-изохинолинкарбонил в в V ОН
70 3-изохинолинкарбонил 0 V он
71 1,2,3,4-тетрагидро-Зизохинолинкарбонил в V он
72 нафтоил в 0 V он
73 1,2,3,4-тетрагидро-2нафтоил в в V он
74 нафтоил * в V он
75 1,2,3,4-тетрагидро-2нафтоил в V он
76 5-фенилпеитаноил в V он
77 2-пириди нкарбонил в в V он
78 2-пиридинкарбонил в V он
79 3-тетрагидрофуранкарбонил В в V ОН
80 3-тетрагидрофуранкарбонил В в V ОН
81 3-изохинолинкарбонил Е в V ОН
82 3-изохинолинкарбонил А(Яг=Ме) в V он
83 3-изохинолинкарбонил циклогек сил в V он
84 1,2,3,4-тетрагидро-3изохинолинкарбонил циклогек сил в V он
85 3-изохинолинкарбонил циклогек силметил в V он
86 1,2,3,4-тетрагидро-Зизохинолинкарбонил циклогек силметил в V он
87 3-изохинолинкарбонил В Е он
88 1,2,3,4-тетрагидро-Зизохинолинкарбонил В В он
89 3-изохинолинкарбонил В в он
90 1,2,3,4-тетрагидро-Зизохинолинкарбонил В в в он
91 3-изохинолинкарбонил В в в он
92 1,2,3,4-тетрагидро-Зизохинолинкарбонил В в Е он
93 3-изохинолинкарбонил В Ό Е он
94 2-хинолинкарбонил В В V он
95 3,3-дифенилпропионил в в V он
96 1,2,3,4-тетрагидро-3изохинолинкарбонил в Э V он
97 3-изохинолинкарбонил А ϋ V он
98 5-фенилпентаноил А В V он
99 индол-2-карбонил В в V он
100 3-(4-гидроксифенил)пропионил В в ΝΗ-изоВи
101 бензоил В в ΝΗ-изоВи
102 5-фенилпентаноил в Ό ΝΗ-изоамил
103 3-(4-гидроксифенил)пропионил Б в — ЫН-иэоамил
104 6-фенилгексаноил в в V он
105 бензоил в о V он
106 5-фенилпентаноил в В ЫН-изоВи
107 Ы-фенилсукцинамоил Ь в V он
108 Ν-4-фторфенилсукцинамоил в 0 V он
109 Ы-фенил-Ы-метилсукцинамоил Ь 0 V он
110 1,2,3,4-тетрагидро-2хинолинкарбонил в Б ЫН-изоамил
111 Ы-фенилсукцинамоил 1 0 ΝΗ-изоВи
112 3-фенилпропил (Ы-Ме)-Б (О-Ме)-В V оме
113 бензоил (Ы-Ме)-Б 0 V он
114 1,2,3,4-тетрагидро-2хинолинкарбонил Ь 0 V ЫННех
115 1,2,3,4-тетрагидро-2хинолинкарбонил в 0 V 4-фенилпиперидин
116 3-(4-гидроксифенил)пропионил Б Б ЫННех
117 3-(4-гидроксифенил)пропионил В Б Ы(изоВи)а
118 3-(4-гидроксифенил)пропионил Б Б Ы(изоВи)2
119 3-(4-гидроксифенил)пропионил в Б V ЫННех
120 1,2,3,4-тетрагидро-2хинолинкарбонил б Б V ЫМеРЬ
121 2-хинолинкарбонил б Б V ЫМеРЬ
122 1,2,3,4-тетрагидр'о-2хинолинкарбонил б Б V ΝΗ-4- фторфенил
123 2-хинолинкарбокил в Б V ΝΗ-4фторфенил
124 1,2,3,4-тетрагидро-2хинолинкарбонил в 0 V ΝΗΡΪ1
I 125 2-хинолинкарбонил б Б V ЫНРЬ
126 2-пиридинкарбонил (Ы-Ме)-Б В V ЫНМе
127 2-хинолинкарбонил Б Б V 4-фениллилеразинил
128 4-метоксибенэоил (ы-Ме)-в Б V ЫНМе
129 фенилацетил Υ Б V ЫНМе
130 фенилацетил Р Б V ЫНМе
131. фенилацетил в Б V ЫНМе
132 фенилацетил N Б V ЫНМе
133 2-Ы-Вос-амино-1,2,3, 4тетрагидро-2-нафтоил Б V ЫНМе
134 2-Ы-фенилацетиламино- 1,2.,3,4-тетрагидро-2нафтоил Б V ЫНМе
135 Вос Б Р с ОН
136 фенилацетил Б Р Θ ОН
137 фенилацетил Б Б Ы-1бис(карбокси) метил] пипеколин амидо
138 фенилацетил ь Б Р Ы-(бис(карбокси)метил]
139 фенилацетил В Б Ы- [карбоксиметил]пипеколин амидо
140 3-фенилпропионил (Ы-Ме)-Ь В V ОМе
141 4-гидроксифенилацетил (Ν-Ме)-Б Б V ОМе
142 2-хинолинкарбонил (Ы-Ме)-Б В V ОМе
143 4-фенилбутирил (Ы-Ме)-Ь В V ОМе
144 4-(Ν'-2-гидроксифенилмочевино)фенилацетил в В ν/Ρ ОН
145 риРА в Б ν/Ρ ОН
146 4-(Ν'-2-гидроксифенилмочевино)фенилацетил М В ν/ρ он
147 З-метокси-4-(Ν'-фенилмочевино)фенилацетил Б Б ν/ρ ЫН2
148 2-ΜΡϋΡΑ в В ν/ρ ын2
149 Вос В V Р он
150 5-фенилпентаноил Б V Р он
151 2-аллил-4-фенилбутирил V Р он
152 ацетил Г Б Β/ν он
153 бензоил Г Б в/ν он
154 1,2,3,4-тетрагидро-Зизохинолинкарбонил в В V оме
155 '4-фенилбутирил Б В V он
156 3-изохинолинкарбонил Б в V оме
157 3-иэохинолинкарбонил Б Б ЫН-изоВи
158 2-хинолинкарбонил Б В V О-третВи
159 2-хинолинкарбонил Б (О-Вп)В V он
160 2-хинолинкарбонил Б Б в ОН
161 4-фенилбутирил Б В ЫН-изоВи
162 3-фенилпропионил Б Б ЫН-изоВи
163 бензоил О Б 0 ЫН-изоВи
164 2-хинолинкарбонил Б В V ЫНМе,
165 4-метоксибензоил Б В ЫН-изоВи
166 4-фе нилбутирил Б В V ОМе
167 Вос ’ Ь Б ν/Μ ОМе
168 2-хинолинкарбонил Б В ν/м ОМе
169 Ν-н-бутиламинокарбонил Б V ОМе
170 2-хинолинкарбонил Б В τ ОМе
171 Ы-трет-бутиламинокарбонил Б Б ЫН-изоВи
172 бензоил С В V ОМе
173 бензоил С (О-Ме)-В V ОМе
174 2-хинолинкарбонил Б Б ЫН(1гидроксиметил2-мётилпропил)
175 2-хинолинкарбонил Б В V морфолино
176 4-ме то ксифе нилаце тил Ь В т ОМе
177 4-метоксифенилацетил В В т ОМе
178 2-хинолинкарбонил Б в V ЫН2
179 2-хинолинкарбонил (Ы-ме)-Ь в V ЫНМе
180 фенилацетил (Ы-Ме)-Б в V ЫНМе
181 фенилацетил Б в V ынме
182 3-фенилпропионил (Ы-ме)-Б в V ЫНМе
183 фенилацетил м в V ЫНМе
184 3-фенилпропионил (Ы-Ме)-Б в V ынме
185 2-хинолинкарбонил Б в А(Н2=Ме) ЫНМе
186 2-хинолинкарбонил Б Б ν/Μ ОН
187 фениламинокарбонил Б В V ЫНМе
188 4-гидроксифенилацетил (Ы-ме)-Б В V ЫНМе
189 фенилацетил Б в V ЫНМе
190 фенилацетил В в (О-Ме)-Т ОМе
191 фенилацетил Б в . т ОМе
192 фенилацетил ’ Б в (О-Вп)-Т ОМе
193 фенилацетил Б в (О-Ас)-Т ОМе
194 фенилацетил V в V ЫНМе
195 2-хинолинкарбонил Б в Т О-н-Ви
196 фенилацетил Б в V О-н-Ви
197 2-хинолинкарбонил ь Б V ΝΗ(4-
метоксибензил)
198 2-хинолинкарСонил £ О V ΝΗ(3,3диметилн-бутил)
199 РБРА 1 Б ν/Ρ νη2
200 рбра ъ ά ν/Ρ νη2
201 РБРА ь Б ν/Ρ νη2
202 2-МРБРА (Ν-б-аминогексаноил)-К Б ν/Ρ ОН
203 риРА £ Б V ОН
204 рбра £ Б V ЫНМе
205 рбра £ Б V ΝΗ-изоВи
206 2-МРБРА £ Б ν/Ρ ОН
207 2-МРБРА £ В фенил ОН .
208 ΡϋΡΑ ь Б ν/Ρ ΝΗΖ
209 ΡϋΡΑ 1 Б ν/Ρ νη2
210 рбра £ ά ν/Ρ νη2
211 ΡϋΡΑ 1 В ν/Ρ νη2
212 ΡϋΡΑ 1 ά ν/ρ νη2
213 ΡϋΡΑ ь В — ΝΗΒη
214 рцра £ В морфолино
215 ΡϋΡΑ £ в ΝΗ-иэоРг
216 ΡϋΡΑ ь в ЫНСу
217 рбра ь в ΝΗ-изоВи
218 ΡϋΡΑ £ в пиперидинил
219 2-МРБРА М Б Б мн2
220 2-МРБРА М Б £ νη2
221 2-МРБРА М Б V νη2
222 2-МРиРА М Б νη2
223 2-МРБРА м Б Е νη2
224 2-МРБРА м Б Т νη2
225 2-МРиРА м Б м νη2
226 2-МРБРА м Б η νη2
227 2-МРБРА м Б е νη2
228 2-МРБРА м Б и νη2
229 2-МРБРА м Б 2 νη2
230 2-МРБРА £ В в νη2
231 2-МРБРА £ Б £ νη2
232 2-МРБРА £ Б V νη2
233 2-МРБРА £ Б νη2
234 2-МРБРА £ В Е νη2
235 2-МРБРА £ В Т νη2
236 2-МРБРА £ в м νη2
237 2-МРБРА £ в η νη2
238 2-МРБРА £ в е νη2
239 2-МРБРА £ в И νη2
240 2-МРБРА £ Б 3 νη2
241 2-МРБРА Р В В νη2
242 2-МРБРА Р В £ νη2
243 2-МРБРА Р В V νη2
244 2-МРБРА Р в νη2
245 2-МРБРА Р Б Е νη2
246 2-МРБРА Р В Т νη2
247 2-МРБРА Р В М νη2
248 2-МРБРА Р ' в η νη2
249 2-МРБРА Р в е νη2
250 2-МРБРА Р в И νη2
251 2-МРБРА Р в 3 νη2
252 2-МРБРА Т В в νη2
253 2-МРБРА Т В в νη2
254 2-МРБРА Т В V νη2
255 2-МРБРА Т В νη2
256 2-МРБРА т ϋ Е νη2
257 2-МРБРА т В т νη2
258 2-МРБРА т в м νη2
259 2-МРБРА т в η νη2
260 2-МРБРА т в е νη2
261 2-МРБРА т в и νη2
262 2-МРБРА т в 3 νη2
263 2-МРБРА Е в в νη2
264 2-МРБРА Е в £ νη2
265 2-МРБРА Е в V νη2
266 2-МРБРА Е в νη2
267 2-МРБРА Е О Е νη2
268 2-МРБРА Е в т νη2
269 2-МРБРА Е В м νη2
270 2-МРБРА Е в η νη2
271 2-МРБРА Е в е νη2
272 2-МРБРА Е в И νη2
273 2-МРБРА Е в 3 νη2
274 2-МРБРА С ϋ V νη2
275 2-МРБРА 3 в в νη2
276 2-МРБРА 5 в £ νη2
277 2-МРБРА 3 в V νη2
278 2-МРБРА 3 в νη2
279 2-МРБРА 3 в Е νη2
280 2-МРБРА 3 в Т νη2
281 2-МРБРА 3 В м νη2
282 2-МРБРА 3 в η νη2
283 2-МРБРА 5 в е νη2
284 2-МРБРА 3 в И νη2
285 2-МРБРА 3 в νη2
286 2-МРБРА I в в νη2
287 2-МРБРА I в £ νη2
288 2-МРБРА I в V νη2
289 2-МРБРА I в νη2
290 2-МРБРА I в Е νη2
291 2-МРБРА I в Т νη2
292 2-МРБРА I в м νη2
293 2-МРБРА I в η νη2
294 2-МРБРА I в е νη2
295 2-МРБРА I ϋ и νη2
296 2-МРБРА I в νη2
297 2-МРБРА 0 в В νη2
298 2-МРБРА 0 в £ νη2
299 2-МРБРА 0 в V νη2
300 2-МРБРА 0 в νη2
301 2-МРБРА 0 в Е νη2
302 2-МРБРА 0 в Т νη2
303 2-МРБРА 0 в м νη2
304 2-МРБРА Ω в η νη2
305 2-МРБРА 0 ϋ е νη2
306 2-МРБРА 0 в И νη2
307 2-МРБРА 0 в 3 νη2
308 2-МРБРА м Е В νη2
309 2-МРБРА м Е V νη2
310 2-МРБРА £ Е ϋ νη2
311 2-МРБРА £ Е V νη2
312 2-МРБРА Р Е в νη2
313 2-МРБРА Р Е V νη2
314 2-МРБРА т Е в νη2
315 2-МРБРА м В ν/ρ он
316 4-(Ν'-2-пиридилмочевино)фенилацетил β Β ν/ρ он
317 З-метокси-4-(Ν' -(2метилфенил)мочевино)фенилацетил Б Β ν/Ρ ΝΗζ
318 РОТА В Β V морфолино
319 РОТА В Β V ΝΗ-ИЗОРГ
320 РОТА β β V ЫНСу
321 РОТА β Β V ΝΗΕη
322 РОТА β Β V пиперидинил
323 РОТА β Β V ΝΗ-изоВи
324 РОТА β в ν/Ρ ΝΗΟγ
325 РОТА β Β ν/ρ пиперидинил
326 РОТА β Β ν/ρ ΝΗΒη
327 РОТА β Β ν/ρ ΝΗ-изоРг
328 РОТА β в ν/ρ ΝΗ-изоВи
329 330 2-МРОТА Ν-3-(4-гидроксифенил)пропионил β пипеколил Β Β V морфолино ΝΗ-изоВи
331 Ν-3-(4-гидроксифенил) ρ Β ΝΗ-изоВи
332 3-изохинолинкарбонил β (Ν-3метил-2бутироил) -Ν ОН
333 4-метилпентаноил Β — — ΝΗΟγΜ
334 СЬг -сн2сн2(Ν из . Α1) (Ν- СН2СН2(С ИЗ АГ)-0 V ОМе
335 3-(4-гидроксифенил)пропионил -СН2СН2(Ν иэ Α1) (Νснгснг(С ИЗ А1)-Б V оме
336 4-(2-фторфенилмочевино)фенилацетил Β в ν/ρ ОН
366
367
368
369
370
371
372
373
374
375
376
377
378
379
380
381 флуоренилметоксикарбонил 3-метоксифенилацетил
3-(3-метилиндолил)пропионил 2-фенил-З-метилпиразол4-илкарбонил 6-метилбензилпиримидон2-илкарбонил 4-оксо-4,5,6,7-тетрагидробензо[Ь]фуран-3илкарбонил
3-(5-(фенилацетиленил))пиридинкарбонил
3- (2-фенилтио)пиридинкарбонил
4- пропилбензоил
382
4-(2-(3~пиридинил))тиазолкарбонил
4- (2-(4-пиридинил))тиазолкарбонил
5- (2-(3-пиридинил))тиофенсульфонил
5-(2-(1-пирролил))пиридинкарбонил
Ν,Ν-(4-трифторметилпиридин-2-ил)метилгидразинкарбонил 2-хиноксалиниламинокарбонил
Ν-(4-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазинокарбонил
5-(2-(2-трифторметил)фенилсульфонил)1,2,3,4-тетрагидротиофенсульфонил
ОН
ОН
ОН
ОН
ОН
ОН он
ОН он он он
ОН
ОН он он он он
337 2-МРОТА β Β ν/Ρ/3 ОН
338 2-МРОТА β β ν/Ρ/5/Τ он
339 2-МРОТА V β Р/В ОН
340 2-МРОТА ν ρ/ά он
341 2-МРОТА β Ρ ν/в он
342 2-МРОТА Ρ β ___ он
343 водород Ρ ν ά/1 2-МРОТА
344 водород ν ά 1 2-МРиВА
345 2-МРОТА β Β V он
346 4-(Ν-(6-метил~2-пиридил)мочевино)фенилацетил β Β ν/Ρ ОН
347 4-(Ν-2-фторфенилмочевино)фенилацетил β Β ν/Ρ ОН
348 4-фенилбутироил (Ν-Μβ)β Β V ЫНМе
349 фенилацетил • 3 Β V ИНМе
350 фенилацетил К Β V ынме
351 фенилацетил β Β А(К2=Ме) ИНМе
352 фенилацетил β β (Ο-Βη)-3 ΝΗΜβ
353 2-хинолиикарбонил β Β (0-Βη)-3 ЫНМе
354 Вос β в τ ынме
355 Вос β ϋ ν/ρ он
356 2-хинолинкарбонил β в ν/Ρ он
357 4-(Ν'-2-пиридилмочевино)фенилацетил β в ν/Ρ νη2
358 2-МРОТА β Β*ΤΗΑΜ ν/Ρ ОТНАМ
359 2-МРОТА β Β*Ν3 ν/ρ ΟΝβ
360 2-МРОТА β (I) НеС1 — —
361 2-МРОТА I Нес1 — —
362 2-МРОТА β(Ι) Нес2 ___ —
363 2-МРОТА β(ΐ) Нес3 — ___
364 2-МРОТА β I) Нес4 — ___
365 2-МРОТА β I) НеС5 ___ —
383
384
385
386
387
388
389
390
391
392
393
394
395
396
397
398
399
400
401
402
403
404
1-(4-хлорфенилметил)пирролидин-2-он4-илкарбонил
1- (2-фуранметил)пирролидин-2 -он- 4-илкарбонил
2- (1-пирролил)бензоил
6-хлорохроман-Зилкарбонил
2.3- дигидробензофуран-
5-илкарбонил
4,6-диметилпиразоло[1,5-с]-3-илкарбонил
3.4- бензоциклогексаноил норборнилацетил
1,2,3,4-тетрагидро-9акридинилкарбонил
5,6,7,8-тетрагидронафталиламинокарбонил 3-(2-(4-метилтиофенокси) )пиридинкарбонил
2-(6-метоксинафт-2ил)пропионил (2-нафтилокси)ацетил
3-хинуклидиниламинокарбонил 2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин) карбонил адамантан-2-илкарбонил (2-пиридил)аце тил
6-метилциклогексен-2илкарбонил (3-хинолинил)ацетил
4-(2-бутил)фениламинокарбонил
1,4-дигидро-1-этил-7метил-4-оксо-7,8нафтиридин-3-илкарбонил (2-тиенил)ацетил β
β β
β β
β β β β β β
β β
β β
I β
β β V ОН β V он
V он
Β V он
Β V он
Β V он β V он β V он
Β V он β ν он
Β V он
Β V он β V он
Β V он
Β V он
Β V он в ν он
Β V он
В V он
В V он в V он
В V он
405 4- (2-пропил)бензоил Б Б V он
406 3,4-метилендиоксибенэоил ъ Б V он
407 2-(5-(2-пиридил))тиофенкарбонил ь О V он
408 Ν-иминодибензилкарбонилил ь 0 V он
409 2-МРИРА Р . 0 I ΝΗΜΘ
410 2-МРиРА Р Б I оме
411 2-ΜΡϋΡΑ Р 0 I он
412 2-ΜΡϋΡΑ -сн2сн2(Ν из К1 ) Б I он
413 2-ΜΡϋΡΑ Р Е №пе
414 2-МРИРА Р Е №пе
415 2-МРИРА Р Е ОН
416 2-МРиРА Р Е ОН
где Не!1, Не!2, Не!3, Не!4 и Не!5 в табл. 1 определены ниже:
-А **
Чо,н
Более предпочтительные соединения формулы (I) выбираются из группы, состоящей из соединений с номерами 1, 2, 4, 144, 145, 146, 147, 148, 206, 315, 316, 317, 337, 338, 345, 346, 347, 357, 358 и 359, определенных в табл. 1. Еще более предпочтительные соединения формулы (I) выбираются из группы, состоящей из соединений с номерами 1, 206, 316, 358 и 359, определенных в табл. 1. Наиболее предпочтительные соединения формулы (I) выбираются из группы, состоящей из соединений с номерами 358 и 359, определенных в табл. 1.
Другими соединениями согласно настоящему изобретению являются соединения фор мулы
К-(¥1)-(¥2)-(¥3)п-1 (II) и их фармацевтически приемлемые производные;
где К выбирается из группы, состоящей из водорода, алкила, алифатического ацила, ароила, аралкилкарбонила, гетероциклоила, сульфонила, аралкилкарбонила, гетероциклоалкилкарбонила, алкоксикарбонила, аралкилоксикарбонила, гетероциклоалкоксикарбонила, алкиламинокарбонила и аралкиламинокарбонила;
выбирается из группы, состоящей из групп алкокси; арилокси; аралкилокси; гидроксил; амино; алкиламино, необязательно замещенная группами гидрокси, аминокарбонил, Ν алкиламинокарбонил, карбокси- или алкоксикарбонил; диалкиламино; циклоалкиламино; дициклоалкиламино; (алкил)(арил)амино; аралкиламино, необязательно замещенная группой карбокси; диаралкиламино; ариламино; и алкиламин, замещенный моно- или бис-карбоновой кислотой; и каждый из Υ1, Υ2, Υ3, К1, А1, А2, А3, К2 и η независимо определен как указано выше для формулы I.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы с использованием любой стандартной методики. Предпочтительно эти соединения синтезируют химически из легко доступных исходных веществ, таких как α-аминокислоты и их функциональные эквиваленты. Модульный и конвергентный способы синтеза этих соединений также являются предпочтительными. Например, при конвергентном подходе крупные части конечного продукта соединяют вместе на последних стадиях синтеза, а не последовательным добавлением малых составляющих частиц к растущей молекулярной цепи.
Согласно одному варианту реализации соединения согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы следующим образом. Защищенную аминокислоту или ее функциональный эквивалент связывают с составной частью подходящего активированного сложного эфира. Продукт их связывания, если он подходящим образом функционализирован, может быть затем введен во взаимодействие с еще одной составной частью активированного сложного эфира. Затем можно обрабатывать это вещество с получением желаемых соединений согласно настоящему изобретению. На каждой стадии описанной выше последовательности сложный эфир может быть гидролизован до соответствующей кислоты с получением другого соединения согласно настоящему изобретению. Эта кислота может быть также превращена в соответствующее производное кислоты при помощи стандартных способов.
В альтернативном варианте упомянутые выше составные части активированных сложных эфиров могут сначала соединяться друг с другом, а затем получившееся соединение может присоединяться к дополнительным аминокислотам или к эквивалентам их функциональной группы. В этом случае могут выполняться заключительные операции и/или необходимые стадии снятия защиты.
В другом варианте реализации, в подходящих условиях желаемые функциональности могут включаться (в защищенном или в незащищенном виде) в одну из составных частей активированных сложных эфиров. Такой эфир затем соединяется с производным аминокислоты или с частью, состоящей из производного аминокислоты, предварительно соединенного с активированным эфиром. Образовавшийся про дукт затем может быть, если необходимо, обработан при помощи любых стадий снятия защиты с получением соединений согласно настоящему изобретению.
В альтернативном варианте соединения согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы с использованием методик с твердой подложкой. Образующие каркас аминокислоты или являющиеся их функциональными эквивалентами группы собираются с использованием стандартной методологии повторяющегося (реитеративного) связывания на полимерной смоле. Когда желаемый каркас полностью готов, получившийся фрагмент может связываться с составной частью активированного сложного эфира и/или закрепленный конец фрагмента может быть далее видоизменен с получением желаемого продукта. Подходящие способы защиты/снятия защиты могут использоваться в любом месте в последовательности синтеза.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть также модифицированы путем добавления подходящих функциональностей с целью улучшения выбранных биологических свойств. Такие модификации известны в технологии и включают модификации, которые повышают биологическое проникновение в данную биологическую систему (например, кровь, лимфатическую систему, центральную нервную систему), повышают усваиваемость при пероральном введении, повышают растворимость, чтобы дать возможность введения путем инъекции, изменяют метаболизм и изменяют скорость выделения. Примеры этих модификаций включают, не ограничиваясь, однако, приведенным ниже списком, этерификацию полиэтиленгликолями, получение производных с пиволатами или заместителями жирнокислотной природы, превращение в карбаматы, гидроксилирование ароматических колец и замещение при гетероатоме в ароматических кольцах.
Термин пациент, как он используется в настоящей заявке, относится к млекопитающим, включая людей. А термин клетка относится к клеткам млекопитающих, включая клетки человека.
После того как соединения согласно настоящему изобретению синтезированы, их активность и специфичность к УЪА-4 могут определяться с использованием испытаний ίη νίΐτο и ίη νίνο.
Например, активность этих соединений по ингибированию адгезии клеток может быть измерена путем определения концентрации ингибитора, требуемой для того, чтобы блокировать связывание клеток, экспрессирующих УЪА-4, с планшетами, покрытыми фибронектином или С8-1. В этом испытании лунки микротитровального планшета покрывают либо фибронектином (содержащим последовательность С8-1), либо С8-1. Если используется С8-1, он должен образовывать конъюгат с белком-носителем, таким как альбумин коровьей сыворотки, для того чтобы связываться с лунками. После покрытия лунок добавляют испытуемые соединения в различных концентрациях совместно с подходящим образом помеченными клетками, экспрессирующими УЪА-4. В альтернативном варианте испытуемое соединение может добавляться первым, и ему дают возможность инкубироваться с покрытыми лунками перед добавлением клеток. Клеткам дают возможность инкубироваться в лунках, по меньшей мере, в течение 30 мин. После инкубации лунки опорожняют и промывают. Торможение связывания измеряют при помощи количественного определения флуоресценции или радиоактивности, связанной на планшете, для каждой из различных концентраций испытуемого соединения, а также для контрольных образцов, не содержащих испытуемых соединений.
Клетки, экспрессирующие УЪА-4, которые могут использоваться в этих испытаниях, включают клетки Рамоса (Каток се11к), клетки Джурката Онгка! се11к), клетки меланомы А375, а также лимфоциты периферической крови человека (РВЬ). Клетки, используемые в этом испытании, могут быть помечены флуоресцентной или радиоактивной меткой.
Для количественного определения ингибирующей активности соединений согласно настоящему изобретению может также использоваться испытание на непосредственное связывание. В этом испытании представляющий собой слияние УСАМ-1дО белок, содержащий первые два иммуноглобулиновых домена УСАМ (Ό1Ό2), присоединенные сверху шарнирной области молекулы 1дС1 (УСАМ2О-ОдС). образует конъюгат с маркерным ферментом, таким как щелочная фосфатаза (АР). Синтез этого слияния УСАМ-1дС описан в публикации по договору о патентной кооперации (РСТ) АО 90/13300, содержание которой упомянуто здесь для сведения. Конъюгация этого слияния с маркерным ферментом достигается методами перекрестного сшивания, хорошо известными в технологии.
Конъюгат УСАМ-1дО и фермента затем помещают в лунки многолуночного фильтрационного планшета, например, такого, который содержится в системе для проведения испытаний Мййроте МиШкетееп Аккау 8ук1ет (М1Шроге Согр., ВебГотб, МА). Затем в лунки добавляют испытуемое соединение-ингибитор в различных концентрациях, после чего добавляют клетки, экспрессирующие УЪА-4. Клетки, соединения и конъюгат УСАМ-1дО с ферментом смешивают вместе и дают инкубироваться при комнатной температуре.
После инкубирования лунки подвергают вакуумному осушению, оставляя в них клетки и связанную УСАМ в любом виде. Количественное определение связанной УСАМ проводят путем добавления подходящего колориметрического субстрата для фермента, образующего конъюгат с УСАМ-1дС. и определения количества продукта реакции. Пониженное количество продукта реакции указывает на повышенную активность по торможению связывания.
Для того чтобы оценить специфичность по отношению к УЪЛ-4 ингибирования соединениями согласно настоящему изобретению, выполняются испытания для других главных групп интегринов, т.е. β2- и β3-, а также других β1интегринов, таких как УЬЛ5. УЬЛб и α4β7. Эти испытания могут быть подобны испытаниям на торможение адгезии и на непосредственное связывание, описанным выше, с заменой на клетки, экспрессирующие подходящий интегрин, и на соответствующий лиганд. Например, полиморфно-ядерные клетки (ΡΜΝ) экспрессируют на своей поверхности интегрины β2 и связываются с 1САМ. β3-интегрины принимают участие в процессе агрегации тромбоцитов, и торможение может быть измерено в стандартном испытании на агрегацию тромбоцитов. УЬА5 специфически связывается с последовательностями Агд-61у-А§р. тогда как УЬАб связывается с ламинином (1аш1ши). α4β7 представляет собой недавно открытый гомолог УЬА4. который также связывается с фибронектином и УСАМ. Специфичность по отношению к α4β7 определяется в испытании на связывание, в котором используется вышеописанный конъюгат УСАМ-ЦС и маркерного фермента и линия клеток, которая экспрессирует α4β7, но не УЪА-4. таких как клетки ΚΡΜΙ-8866.
После того как УЪЛ-4-специфические ингибиторы идентифицированы, их характеристики могут быть далее получены в испытаниях ίη νίνο. В одном из таких испытаний проверяется ингибирование контактной гиперчувствительности у животных, например, как описано в работе Οιίδΐιοίιη с1 а1.. Мопос1опа1 ΛηΙίόοάίοδ ίο 111е ΙηΙοβΓίη α-4 ΞηόηηίΙ ΙηΠίΠίΙ ίΗο Мигше ^Шас! НурегаепЫГОйу ^φοη^. Еиг. 1. Iттиηο1.. 23. рр. 682-688 (1993) и в работе Сиггеп! Ρτοίο^Π ίη Ιιηιηι.ιηο1οβν. ЕЕ. ^Ндая е1 а1.. Ебз.. ίοΐιη ^11еу & δοη8. Νο\ν ΥοΑ. 1. рр. 4.2.1.-4.2.5. (1991). содержание которых упомянуто здесь для сведения. В этом испытании кожу животного сенсибилизируют путем воздействия раздражителя, такого как динитрофторбензол, за которой следует легкое физическое раздражение, как, например, легкое оцарапывание кожи острой кромкой. После периода восстановления животных повторно сенсибилизируют, следуя той же методике. Через несколько дней после сенсибилизации одно ухо животного подвергают воздействию химического раздражителя, тогда как другое ухо обрабатывают не раздражающим контрольным раствором. Вскоре после обработки ушей животные получают различные дозы УЕА-4-ингибитора путем подкожной инъ екции. Торможение ίη νίνο воспаления связанного с адгезией клеток определяют путем измерения реакции животного в виде припухлости уха у обработанного уха по отношению к необработанному уху. Припухлость измеряют с использованием штангенциркуля или другого подходящего для измерения толщины уха инструмента. Таким способом можно идентифицировать те ингибиторы, согласно настоящему изобретению, которые лучше всего подходят для торможения воспаления.
Другое испытание ίη νίνο. которое может использоваться для тестирования ингибиторов согласно настоящему изобретению, представляет собой испытание на астму овец. Это испытание выполняется, по существу, способом, описанным в работе XV.М. АЬгайат е1 а1.. αΙηίο^τίηκ Меб1а1е Ληΐ^деη-^ηбисеб Ьа1е ВгопПшй ^φοη^δ а об Ρτο1οη^6 А1гсау Нуре^^е8рοηδίνοηοδδ ίη 8йеер. 1. С1т. ИщеЧ.. 93. рр. 776-87 (1994). содержание которой упомянуто здесь для сведения. В этом испытании измеряется вызванная антигеном Авсапв ответная реакция дыхательных путей в поздней фазе и повышенная реактивность дыхательных путей у страдающих астмой овец.
Соединения согласно настоящему изобретению могут использоваться в форме фармацевтически приемлемых солей, являющихся производными неорганических или органических кислот и оснований. В число солей кислот включаются, в числе прочих, следующие: ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат. Соли оснований включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия, соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли с органическими основаниями, такие как соли дициклогексиламина, Ν-метил-Э -глюкамина, трис(гидроксиметил) метиламина, и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и так далее. Кроме того, азотсодержащие основные группы могут быть кватернизованы такими агентами, как галогениды низших алкилов, как, например, метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, бромиды и иодиды; диалкилсульфаты как, например, диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты, галогениды с длинной цепью, как, например, (децил-, лаурил-, миристил- и стеарил)хлориды, бромиды и иодиды, аралкилгалогениды, такие как бензил- и фенетилбромиды, и другие. Таким образом получают растворимые или диспергируемые в воде или в масле продукты.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены в виде фармацевтических композиций, которые могут вводиться перорально, парентерально, при помощи аэрозоля для ингаляции, локально, ректально, назально, трансбуккально, вагинально или посредством имплантируемого резервуара. Термин парентерально, как он используется в настоящем описании, включает методики подкожной, внутривенной, внутримышечной, интраартикулярной, внутрисуставной, внутригрудинной, подоболочечной, внутрипеченочной, вводимой внутрь очага поражения и внутричерепной инъекции или инфузии.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению включают любые соединения согласно настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые производные совместно с любым фармацевтически приемлемым носителем. Термин носитель, как он используется в настоящем описании, включает приемлемые адъюванты и среды. Фармацевтически приемлемые носители, которые могут использоваться в фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению, включают, не ограничиваясь, однако, приведенным ниже списком, иониты, окись алюминия, стеарат алюминия, лецитин, белки сыворотки, как, например, альбумин сыворотки человека, буферирующие вещества, как, например, фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, смеси частичных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, гидрофосфат натрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидную двуокись кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, полиакрилаты, воски, блоксополимеры полиэтиленоксида и полипропиленоксида, полиэтиленгликоль и ланолин.
Согласно настоящему изобретению фармацевтические композиции могут находиться в форме стерильного препарата для инъекций, например, в форме стерильной водной или масляной суспензии для инъекций. Эта суспензия может быть приготовлена согласно известным в технологии методикам с использованием подходящих диспергаторов или увлажняющих средств и суспендирующих средств. Стерильный препарат для инъекций может также представлять собой стерильный раствор или стерильную суспензию для инъекций в нетоксичном, приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, например, раствор в 1,3-бутандиоле. Приемлемыми средами и растворителями, которые могут применяться, являются, в числе прочих, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды традиционно применяются стерильные нелетучие масла. Для этой цели может применяться любое успокаивающее нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды.
Пригодными для приготовления препаратов для инъекций являются жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, а также фармацевтически приемлемые масла природного происхождения, такие как оливковое масло или касторовое масло, в особенности в виде их полиоксиэтилированных производных. Эти растворы или суспензии в масле могут также содержать разбавитель или диспергатор в виде спирта с длинной цепью, как, например, Р11. Не1у или другой аналогичный спирт.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут вводиться перорально в любой приемлемой для перорального введения лекарственной форме, включая, но не ограничиваясь приведенным ниже списком, капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для перорального применения носители, которые обычно используются, включают лактозу и кукурузный крахмал. Обычно добавляются также смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсулы пригодные разбавители включают лактозу и сушеный кукурузный крахмал. В том случае, когда для перорального применения требуются водные суспензии, активный ингредиент объединяют с эмульгаторами и суспендирующими средствами. Если это желательно, могут также добавляться определенные подсластители, вкусовые добавки или красители.
В альтернативном варианте фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут вводиться в форме суппозиториев для ректального введения. Последние могут быть приготовлены путем смешивания средства с подходящим не раздражающим эксципиентом, который является твердым веществом при комнатной температуре, но жидкостью при ректальной температуре и, следовательно, может расплавляться в прямой кишке с выделением лекарственного средства. Такие вещества включают масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут также вводиться локально, в особенности в тех случаях, когда целевой объект лечения включает области или органы, легко доступные для местного применения, включая заболевания глаз, кожи или нижнего отдела кишечника. Подходящие составы для местного применения легко приготовить для любой/любого из этих областей или органов.
Местное применение в случае нижнего отдела кишечника может быть произведено в виде ректального суппозитория (см. выше) или в виде подходящего состава для клизмы. Могут также использоваться локально-трансдермальные пластыри (повязки).
Для целей местного применения фармацевтические композиции могут готовиться в виде подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или нескольких носителях. Носители для местного введения соединений согласно настоящему изобретению включают, не ограничиваясь, однако, приведенным ниже списком, минеральное масло, вазелиновое масло, белый вазелин, пропиленгликоль, полиэтиленоксид, соединения полипропиленоксида, эмульсифицирующий воск и воду. В альтернативном варианте фармацевтические композиции могут быть приготовлены в форме подходящего лосьона или крема, содержащего активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или нескольких фармацевтически приемлемых носителях. Подходящие носители включают, не ограничиваясь, однако, приведенным ниже списком, минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полисорбат 60, воск на основе цетиловых сложных эфиров, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.
Для офтальмологического применения фармацевтические композиции могут готовиться в виде микронных суспензий в изотоническом физиологическом растворе с установленным значением рН или предпочтительно в виде растворов в изотоническом физиологическом растворе с установленным значением рН, либо содержащих, либо не содержащих консервант, такой как бензилалконийхлорид. В альтернативном варианте для целей офтальмологического применения фармацевтические композиции могут готовиться в виде мази, такой как вазелин.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут также вводиться посредством аэрозоля для назального применения или посредством ингаляции с использованием ингалятора-распылителя, ингалятора для сухого порошка или ингалятора с измеряемой дозой. Такие композиции готовят согласно методикам, хорошо известным в технологии приготовления фармацевтических составов, и они могут быть приготовлены в виде растворов в солевом (физиологическом) растворе с применением бензилового спирта или других подходящих консервантов, промоторов абсорбции для улучшения биологической усваиваемости, фторуглеродов и/или других стандартных солюбилизаторов или диспергаторов.
Количество активного ингредиента, которое может объединяться с веществаминосителями с получением лекарственной формы в дозировке для одноразового применения, может изменяться в зависимости от подвергаемого лечению реципиента и конкретного способа введения. Однако следует понимать, что конкретные дозировка и схема лечения для любого отдельного пациента будут зависеть от ряда факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, режим питания, время введения, скорость выделения, сочетание лекарственных препаратов и оценку лечащего врача и степень тяжести конкретного заболевания, требующего лечения. Количество активного ингредиента может также зависеть от терапевтического или профилактического средства, если оно вообще присутствует, совместно с которым вводится ингредиент.
Дозировка и объем дозы соединений согласно настоящему изобретению, эффективные для предотвращения, подавления или торможения адгезии клеток, будут зависеть от ряда факторов, таких как природа ингибитора, размеры пациента, цель лечения, природа патологии, которая требует лечения, конкретная используемая фармацевтическая композиция и оценка лечащего врача. Пригодными являются уровни дозировки в диапазоне от около 0,001 до около 100 мг/кг веса тела в день, предпочтительно от около 0,1 до около 10 мг/кг веса тела в день соединения, являющегося активным ингредиентом.
Согласно другому варианту реализации композиции, содержащие соединение согласно настоящему изобретению, могут также содержать дополнительный агент, выбранный из группы, состоящей из кортикостероидов, бронхолитических средств, противоастматических средств (стабилизаторы мастоцитов), противовоспалительных средств, противоревматических средств, иммунодепрессантов, антиметаболитов, иммуномодуляторов, антипсориатических средств и противодиабетических средств. Конкретные соединения в рамках каждого из этих классов могут быть выбраны из числа любых соединений, перечисленных под соответствующими групповыми заголовками в издании СотргеЬепыуе Мебюта1 СЬет1к!гу, Регдатоп Ргекк, ОхГогб, Епд1апб, рр. 970-986 (1990), содержание которой упомянуто здесь для сведения. Также включаются в эту группу такие соединения, как теофиллин, сульфасалазин (и1£ака1ахте) и аминосалицилаты (противовоспалительные средства); циклоспорин, РК-506 и рапамицин (иммунодепрессанты); циклофосфамид и метотрексат (те!Ьо!геха!е) (антиметаболиты); и интерфероны (иммуномодуляторы).
Согласно другим вариантам реализации изобретением предусматриваются способы предотвращения, торможения или подавления связанного с адгезией клеток воспаления и связанными с адгезией клеток иммунными или аутоиммунными ответными реакциями. Адгезия клеток, связанная с УЪА-4, играет центральную роль в ряде воспалительных, иммунных и аутоиммунных заболеваний. Предпочтительно заболевания для лечения способами согласно настоящему изобретению выбираются из числа астмы, артрита, псориаза, отторжения при трансплантации, множественного склероза, диабета и воспалительного заболевания пищеварительного тракта.
Соединения согласно настоящему изобретению могут применяться в этих способах в варианте монотерапии или в сочетании с противовоспалительным средством или иммунодепрессантом. Такие комбинированные терапии включают введение средств в виде лекарственной формы для одноразового применения или во многих лекарственных формах, вводимых в одно и то же время или в различные моменты времени.
Для того чтобы можно было более полно понять настоящее изобретение, представлены следующие примеры. Эти примеры служат только для иллюстрации и не должны истолковываться как ограничивающие каким-либо образом объем изобретения.
Примеры
Общие методики образования амидной связи в растворах
Методика А: связывание с ЕЭС/НОВТ.
Раствор карбоновой кислоты (1,2 экв.) в ДМФА при 0°С обрабатывали НОВТ (1,8 экв.) и ЕОС (1,4 экв.). Смесь перемешивали при 0°С в течение от 1 до 2 ч, а затем добавляли свободный амин (1,0 экв., нейтрализованный при помощи ТЕ А или ΌΙΡΕΑ). После перемешивания при комнатной температуре в продолжение более чем 3 ч реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой (1Χ), 5% водным раствором лимонной кислоты (2Х), насыщенным №1НСО3 (2Χ) и солевым раствором (1Χ), сушили (№28О4 или Мд8О4) и упаривали в вакууме.
Методика В: связывание с использованием активированного сложного эфира (Νгидроксисукцинат или хлорид).
Раствор свободного амина (1-1,2 экв., нейтрализованный при помощи ТЕА или ΌΙΡΕΑ) в СН2С12 обрабатывали активированным сложным эфиром или ацилгалогенидом (галогенангидридом карбоновой кислоты) (1 экв.) при 0°С или при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в продолжение более чем 1 ч реакционную смесь промывали 5% водным раствором лимонной кислоты (2Χ), насыщенным NаНСО3 (2Χ) и солевым раствором (1Χ), сушили (№ь8О4 или Мд8О4) и упаривали в вакууме.
Общая методика получения мочевины в растворе
Методика С: получение мочевины с использованием изоцианата и амина.
Раствор амина (1 экв.) и ТЕА (1 экв.) в СН2С12 обрабатывали изоцианатом (1 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в продолжение более чем 0,5 ч. После упаривания в вакууме продукт либо использовали в том виде, как он есть, либо очищали при помощи хроматографии.
Общие методики снятия защиты в растворе
Методика Ό: удаление ВОС с помощью ТЕА.
Раствор трет-ВиОС(О^Н-В (где В представляет собой алкил, необязательно замещенный любым числом подходящих функциональных групп) в СН2С12 при 0°С обрабатывали трифторуксусной кислотой. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение от 1 до 2 ч. После упаривания в вакууме образовавшуюся соль амина с ТЕА сохраняли и непосредственно перед использованием нейтрализовали при помощи ТЕА или 01РЕА.
Методика Е: удаление ВОС с помощью НС1.
Раствор трет-ВиОС(О)NН-В (где В представляет собой алкил, необязательно замещенный любым числом подходящих функциональных групп) в диоксане при 0°С обрабатывали 4 н. НС1 в диоксане. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение от 1 до 2 ч. После упаривания в вакууме получившуюся соль амина с НС1 сохраняли и непосредственно перед использованием нейтрализовали при помощи ТЕА или О1РЕА.
Методика Е: гидрирование.
Смесь исходного вещества и 10% Рб/С в метаноле, воде, этилацетате и/или ДМФА энергично перемешивали в атмосфере водорода (от 276 до 345 кПа) в течение более чем 2 ч при комнатной температуре. Получившуюся смесь фильтровали через пробку из целита (Се1йе) и фильтрат упаривали в вакууме.
Общие методики образования амидной связи на твердофазной подложке Методика 6: связывание с ЭСС/НОВк Смесь полимерной смолы (см. ниже методику получения смолы МСВ1), третВи0с(О)NН-ΑΑx-СО2Н (где АА представляет собой аминокислоту или ее функциональный эквивалент) или В-СО2Н (10 экв.), НОВ! (10 экв.), ОСС (10 экв.), и Ν-метилморфолина (3 экв.) в ΝΜΡ встряхивали в течение более чем 0,5 ч при комнатной температуре. Затем смолу промывали ΝΜΡ (2Χ) и СН2С12 (3Х).
Методика Н: вытеснение из смолы при помощи амина.
Смесь смолы и амина (хк) в ДМФА встряхивали в течение 6 ч при комнатной температуре. Затем смолу промывали метанолом (3Х) и объединенные промывные растворы упаривали в вакууме.
Общие методики снятия защиты на твердофазной подложке
Методика I: удаление ВОС с помощью ТРА/СН2С12.
Смесь смолы и 50% ТРА/СН2С12 встряхивали в течение более чем 0,5 ч при комнатной температуре. Затем смолу промывали СН2С12 (2Χ), изопропанолом (1Χ) и СН2С12 (ЗХ).
Методика I: ΗΡ с поглотителями.
Защищенный продукт обрабатывали ΗΡ при температуре от -10 до 0°С в продолжение более чем 1,5 ч в присутствии анизола или тиоанизола в качестве поглотителя. ΗΡ удаляли потоком Ν2 при 0°С.
Пример 1. Синтез общих интермедиатов.
Сукцинимидил(З-изохинолинкарбоксилат) (изо-Цп-О8и).
Раствор 3-изохинолинкарбоновой кислоты (1,2 экв.) в ДМФА при 0°С обрабатывали БОС (1,4 экв.). Смесь перемешивали при 0°С в течение от 1 до 2 ч, а затем добавляли Νгидроксисукцинимид (1,0 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в продолжение более чем 3 ч реакционную смесь выливали в 60% насыщенный раствор NаНСО3 и продукт отфильтровывали.
1Н ЯМР (СРС13, 300 МГц, млн-1) 9,35 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,09 (м, 1Н), 7,96 (м, 1Н), 7,82 (м, 2Н), 2,94 (с, 4Н).
Сукцинимидил(2-хинолинкарбоксилат) (Цп-О8и).
Раствор 2-хинолинкарбоновой кислоты (1,2 экв.) в ДМФА при 0°С обрабатывали БОС (1,4 экв.). Смесь перемешивали при 0°С в течение от 1 до 2 ч, а затем добавляли Νгидроксисукцинимид (1,0 экв.).
После перемешивания при комнатной температуре в продолжение более чем 3 ч реакционную смесь выливали в 60% насыщенный раствор NаΗСО3 и продукт отфильтровывали.
1Н ЯМР (СРС13, 300 МГц, млн-1) 8,35 (д, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 7,68 (м, 1Н), 2,91 (с, 4Н).
Метил-4 -изоцианато фе нилацетат (КС1).
Хорошо перемешиваемый холодный раствор метил-п-аминофенилацетата (9,8 г, 59,4 ммоль) в СН2С12 (200 мл) и ТЕА (25 мл, 18 г, 178,2 ммоль) обрабатывали СОС12 (96 мл 1,9М раствора в толуоле) в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивали при 0°С дополнительно в течение 1 ч. Реакционную смесь упаривали и добавляли смесь эфира и петролейного эфира 3:1 (125 мл). Смесь фильтровали и фильтрат упаривали с получением КС1 в виде коричневой жидкости. Сырой продукт очищали при помощи перегонки (118-120°С/133 Па) с получением чистого КС1 (8,5 г, 75%) в виде бесцветной жидкости.
1Н ЯМР (СРС13, 300 МГц, млн-1) 7,20 (д, 1=8,4 Гц), 7,02 (д, 1=8,4 Гц), 3,69 (с, ЗН), 3,48 (с, 2Н).
4-Фенилуреидофенилуксусная кислота.
4-Фенилуреидофенилуксусную кислоту получали с применением методики С с 4аминофенилуксусной кислотой и фенилизоцианатом.
1Н ЯМР (СО38ОСП3, 300 МГц, млн-1) 8,728,64 (м, 2Н), 7,44 (д, 2Н), 7,36 (д, 2Н), 7,28 (д, 2Н), 7,16 (д, 2Н), 6,96 (т, 1Н), 3,52 (с, 2Н); т/ζ 272.
4-о-Толилуреидофенилуксусная кислота.
4-о-Толилуреидофенилуксусную кислоту получали с применением методики С с 4аминофенилуксусной кислотой и о-толилизоцианатом.
1Н ЯМР (СО38ОСП3, 300 МГц, млн-1) 8,97 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,38 (д, 2Н),
7,17-7,09 (м, 4Н), 6,92 (т, 1Н), 3,48 (с, 2Н), 2,23 (с, ЗН); т/ζ 285.
4-(2-Фторфенил)уреидофенилуксусная кислота.
4-(2-Фторфенил)уреидофенилуксусную кислоту получали с применением методики С с
2-фторанилином и КС1.
1Н ЯМР (СО38ОСП3, 300 МГц, млн-1) 9,00 (с, 1Н), 8,51 (д, 2,4 Гц, 1Н), 8,14 (дд, 8,3 Гц, 1,5 Гц, 1Η), 7,37 (д, 8,5 Гц, 2Н), 7,07-7,25 (м, 4Н),
6,99 (м, 1Н), 3,48 (с, 2Н).
4-(2-Гидроксифенилуреидо)фенилуксусная кислота.
4-(2-Гидроксифенилуреидо)фенилуксусную кислоту получали с применением методики С с 2-гидроксианилином и КС1.
1Н ЯМР (СО38ОСП3, 300 МГц, млн-1) 9,90 (с, 1Η), 9,25 (с, 1Η), 8,12 (с, 1Н), 8,02 (ушир. д, 1Η), 7,37 (д, 2Н), 7,13 (д, 2Н), 6,70-6,97 (м, ЗН),
3,48 (с, 2Н).
№Сукцинимидил-4-(2-(3-метилпиридилуреидо))фенилацетат.
Получен в три стадии следующим образом.
Методика С с 2-амино-З-метилпиридином и КС1 с получением метил-4-(2-(З-метилпиридилуреидо))фенилацетата.
Раствор метил-4-(2-(З-метилпиридилуреидо))фенилацетата (1 экв.) в метаноле обрабатывали 1н. №ОН (2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч, затем осторожно подкисляли 1н. НС1 до рН 7, затем уксусной кислотой до рН 3. Продукт отфильтровывали и промывали метанолом, а затем эфиром с получением 4-(2-(З-метилпиридилуреидо))фенилуксусной кислоты.
1Н ЯМР (СО38ОСП3, 300 МГц, млн-1) 11,97 (с, 1Η), 8,64 (ушир. с, 1Η), 8,31 (с, 1Η), 7,69 (м, 1Η), 7,62 (д, 8,4 Гц, 2Н), 7,33 (д, 8,4 Гц, 2Н), 7,09 (м, 1Η), 3,62 (с, 2Н), 2,38 (с, ЗН); т/ζ 286.
Раствор 4-(2-(З-метилпиридилуреидо)) фенилуксусной кислоты (1 экв. ), Νгидроксисукцинимида (1,2 экв.) и ЕЭС (1,2 экв.) в ДМФА подщелачивали (рН 10) при помощи ТЕА. После перемешивания при комнатной температуре в продолжение более чем 12 ч реакционную смесь выливали в 60% насыщенный раствор №1НСО3 и продукт отфильтровывали.
Ή ЯМР (СйзЗОСОз, 300 МГц, млн-1) 12,04 (с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 7,72 (м, 3Н),
7,42 (м, 2Н), 7,10 (м, 1Н), 4,18 (с, 2Н), 2,98 (с, 4Н), 2,38 (с, 3Н); т/ζ 383.
Ы-Сукцинимидил-4-(2-пиридилуреидо) фенилацетат.
Получен в три стадии следующим образом.
Методика С с 2-аминопиридином и КС1 с получением метил-4-(2-пиридилуреидо))фенилацетата.
1Н ЯМР (СВС13, 300 МГц, млн-1) 8,20 (с, 2Н), 7,62-7,51 (м, 3Н), 7,33 (д, 2Н), 7,01 (д, 2Н),
6,89-6,85 (м, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 3,59 (с, 2Н).
Раствор метил-4-(2-пиридилуреидо)) фенилацетата (5,7 г, 20,0 ммоль) в метаноле (20 мл) обрабатывали 1н. №1ОН (40 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч, затем осторожно подкисляли 1н. НС1 до рН 1, затем уксусной кислотой до рН 3. Продукт отфильтровывали и промывали метанолом, а затем эфиром с получением 4-(2-пиридил)уреидофенилуксусной кислоты (4,7 г, 87%) в виде белого порошка.
1Н ЯМР (СО38ОСП3, 300 МГц, млн-1) 10,62 (ушир. с, 1Н), 9,53 (ушир. с, 1Н), 8,39 (д, 1Н),
7,82 (т, 1Н), 7,63- 7,55 (м, 1Н), 7,33-7,27 (д, 2Н),
7,14- 7,08 (м, 1Н), 3,62 (с, 3Н).
Раствор 4-(2-пиридил)уреидофенилуксусной кислоты (1 экв.), Ν-гидроксисукцинимида (1,2 экв.) и ЕЭС (1,2 экв.) в ДМФА подщелачивали (рН 10) при помощи ТЕА. После перемешивания при комнатной температуре в продолжение более чем 12 ч реакционную смесь выливали в 60% насыщенный раствор NаНСО3 и продукт отфильтровывали.
1Н ЯМР (СО3БОСП3, 300 МГц, млн-1) 10,08 (с, 1Н), 9,57 (с, 1Н), 8,39 (м, 1Н), 7,86 (м, 1Н),
7,62 (м, 3Н), 7,38 (д, 2Н), 7,12 (м, 1Н), 4,15 (с, 2Н), 2,91 (с, 4Н); т/ζ 369.
3-Метокси-4-фенилуреидофенилуксусная кислота.
Получена в шесть стадий из 3-метокси-4нитробензойной кислоты следующим образом:
Смесь 3-метокси-4-нитробензойной кислоты (2,01 г, 10,2 ммоль) и тионилхлорида (2,3 мл, 31,5 ммоль) перемешивали при 80-90°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь упаривали и остаток разбавляли эфиром. Органический раствор промывали насыщенным водным NаНСО3 (2Х), Н2О, затем насыщенным водным №С1, сушили (МдБО4) и упаривали с получением 3-метокси4-нитробензоилхлорида (1,92 г, 87%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (ϋϋα3, 300 МГц, млн-1) 7,95-7,70 (м, 3Н), 4,06 (с, 3Н).
Холодный (0°С) раствор триметилсилилί.ΉΝ; (2М в гексане, 1,5 мл, 3,0 ммоль) и триэтиламина (420 мкл, 3,0 ммоль) обрабатывали раствором 3-метокси-4-нитробензоилхлорида (0,52 г, 2,4 ммоль) в ацетонитриле (8,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 24 ч и затем упаривали. Остаток суспен дировали при помощи насыщенного водного NаНСО3 и смесь экстрагировали эфиром (3Х). Объединенные эфирные фракции промывали водой, затем насыщенным водным №С1, сушили (МдБО4) и упаривали с получением ω-диазо3-метокси-4-нитроацетофенона (0,53 г, 100%) в виде желтой пены.
1Н ЯМР (СПС13, 300 МГц, млн-1) 7,88 (д, 10 Гц, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,27 (д, 10 Гц, 1Н), 5,97 (с, 1Н), 4,02 (с, 3Н).
Кипящий с обратным холодильником раствор о>-диазо-3-метокси-4-нитроацетофенона (7,95 г, 35,9 ммоль) в трет-ВиОН (100 мл) обрабатывали отфильтрованным раствором бензоата серебра (2,50 г, 10,9 ммоль) в триэтиламине (15 мл), добавляя его по каплям в течение 1 ч. После кипячения с обратным холодильником в течение 45 мин добавляли обесцвечивающий уголь и горячую смесь фильтровали через подушку из целита. Фильтрат упаривали и остаток разбавляли этилацетатом. Органический раствор промывали 5% водным NаНСО3 (2Х), Н2О, 5% водным раствором лимонной кислоты, Н2О, затем насыщенным водным №С1, сушили (МдБО4) и упаривали с получением трет-бутил-
3- метокси-4-нитрофенилацетата (8,92 г, 93%) в виде коричневого масла.
1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц, млн-1) 7,83 (д,
8,3 Гц, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 6,93 (д, 8,3 Гц, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 3,58 (с, 2Н), 1,45 (с, 9Н).
Смесь трет-бутил-3-метокси-4-нитрофенилацетата (0,144 г, 0,539 ммоль) и 10% Рб на угле (0,155 г) в этилацетате (8 мл) и метаноле (2 мл) перемешивали в атмосфере Н2 (276-414 кПа) в течение 2 ч. Смесь фильтровали через целит и фильтрат упаривали с получением трет-бутил-4амино-3-метоксифенилацетата (0,123 г, 96%) в виде светло-желтого масла.
1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц, млн-1) 6,70 (м, 3Н), 4,04 (ушир. с, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,42 (с, 2Н),
1,43 (с, 9Н).
Применение методики С с трет-бутил-4амино-3-метоксифенилацетатом и фенилизоцианатом давало трет-бутил-3-метокси-4-фенилуреидофенилацетат.
1Н ЯМР (СПС13, 300 МГц, млн-1) 8,00 (д, 11 Гц, 1Н), 7,65- 6,94 (м, 7Н), 6,80 (д, 9,0 Гц, 1Н),
6,74 (с, 1Н), 3,68 (с, 3Н), 3,45 (с, 2Н), 1,44 (с, 9Н).
Раствор трет-бутил-3-метокси-4-фенилуреидофенилацетата (0,108 г, 0,303 ммоль) в трифторуксусной кислоте (5,0 мл) перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь упаривали и остаток испаряли совместно с дихлорметаном (2Х), а затем с эфиром с получением 3-метокси-
4- фенилуреидофенилуксусной кислоты (0,090 г, 99%) в виде белой пены.
1Н ЯМР (СО38ОСП3, 300 МГц, млн-1) 9,28 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,02 (д, 7,5 Гц, 1Н), 7,58-
7,15 (м, 5Н), 6,91 (ушир. м, 2Н), 6,77 (д, 7,5 Гц, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 3,49 (с,2Н).
№Сукцинимидил-3-метокси-4-фенилуреидофенилацетат.
Раствор 3 -метокси-4 -фенилуреидофенилуксусной кислоты (1 экв.) в ДМФА при 0°С обрабатывали ЕЭС (1,1 экв.). Смесь перемешивали при 0°С в течение от 1 до 2 ч, а затем добавляли Ν-гидроксисукцинимид (1,1 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в продолжение более чем 3 ч реакционную смесь выливали в 60% насыщенный раствор NаНСОз и отфильтровывали №сукцинимидил-3метокси-4-фенилуреидофенилацетат.
№Сукцинимидил-6-(2-метокси-3-о-толилуреидо)пиридилацетат.
Получен в шесть стадий из 2,6-дихлор-3нитропиридина следующим образом.
Суспензию 2,6-дихлор-3-нитропиридина (92%, 9,9 г, 47 ммоль) и порошка К2СО3 (6,5 г, 47 ммоль) в метаноле (100 мл) перемешивали в течение недели при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и упаривали. Остаток распределяли между этилацетатом и 60% насыщенным водным раствором NаНСО3. Органический раствор промывали 60% насыщенным водным NаНСО3 (2Х), Н2О, затем насыщенным водным №С1, сушили (Мд8О4) и упаривали с получением 2-хлор-6-метокси-5нитропиридина и 2-хлор-6-метокси-3-нитропиридина (8,9 г, 100%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц, млн-1) 8,31 (д,
8,3 Гц, 1Н), 8,28 (д, 8,9 Гц, 1Н), 7,10 (д, 8,3 Гц, 1Н), 6,82 (д, 8,9 Гц, 1Н), 4,15 (с, 3Н), 4,06 (с, 3Н).
Смесь 2-хлор-6-метокси-5-нитропиридина и 2-хлор-6-метокси-3-нитропиридина (8,9 г, 47 ммоль), (трет-бутил)(метил)малоната (10 мл, 60 ммоль) и №1Н (95%, 3,1 г, 120 ммоль) в ТГФ (250 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь упаривали и остаток обрабатывали трифторуксусной кислотой (200 мл) в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали и продукт отделяли при помощи флэш-хроматографии (силикагель, гексанэтилацетат (95:5) с получением метил-6-(2метокси-3-нитро)пиридилацетата (3,3 г, 62%) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц, млн-1) 8,27 (д, 8,0 Гц, 1Н), 7,04 (д, 8,0 Гц, 1Н), 4,09 (с, 3Н), 3,85 (с, 2Н), 3,75 (с, 3Н).
Смесь метил-6-(2-метокси-3-нитро)пиридилацетата (0,047 г, 0,21 ммоль) и 10% Рб на угле (0,063 г) в этилацетате (2 мл) и этаноле (1 мл) перемешивали в атмосфере Н2 (276-345 кПа) в течение 6 ч. Смесь фильтровали через целит и фильтрат упаривали с получением метил-6-(2метокси-3-амино)пиридилацетат а (0,041 г, 100%) в виде светло-желтого масла.
1Н ЯМР (СПС13, 300 МГц, млн-1) 6,82 (д,
7,6 Гц, 1Н), 6,65 (д, 7,6 Гц, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 3,70 (с, 3Н), 3,65 (с, 2Н).
Применение методики С с использованием метил-6-(2-метокси-3 -амино)пиридилацетата и о-толилизоцианата давало метил-6-(2-метокси3-о-толилуреидо)пиридилацетат.
1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц, млн-1) 8,33 (д,
7,9 Гц, 1Н), 7,51 (д, 7,8 Гц, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,71 (м, 2Н), 7,08 (м, 2Н), 6,77 (д, 7,9 Гц, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,71 (с, 3Н), 3,67 (с, 2Н), 2,20 (с, 3Н).
Раствор метил-6-(2-метокси-3 -о-толилуреидо)пиридилацетата (0,023 г, 0,070 ммоль) в метаноле (1,0 мл) обрабатывали 2М ЫОН (90 мкл, 0,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 8 ч, разбавляли Н2О (5 мл) и промывали эфиром (2Х). Затем водный раствор подкисляли 5% лимонной кислотой. Продукт фильтровали и промывали Н2О, а затем эфиром с получением 6-(2-метокси-3-о-толилуреидо) пиридилуксусной кислоты (0,014 г, 64%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (СП3ОП, 300 МГц, млн-1) 8,50-8,25 (м, 3Н), 7,60 (ушир. д, 1Н), 7,28-7,00 (м, 3Н), 4,01 (с, 3Н), 3,69 (с, 2Н), 2,30 (с, 3Н); М8, т/ζ 316.
Раствор 6-(2-метокси-3-о-толилуреидо) пиридилуксусной кислоты (1,61 г, 5,10 ммоль) в ДМФА при 0°С обрабатывали ЕЭС (1,00 г, 5,2 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение от 1 до 2 ч, а затем добавляли Νгидрокисукцинимид (0,60 г, 5,2 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в продолжение более чем 3 ч в реакционную смесь выливали в 60% насыщенный раствор NаНСО3 и отфильтровывали Ν-сукцинимидил6-(2-метокси-3-о-толилуреидо)пиридилацетат.
Н-ЬП(ОВп)У-МНСН3.
Н-ЬП(ОВп)У-ХНСН3 получали путем последовательного применения методики В с использованием ВОС-Уа1-О8и и метиламина, методики Ό, методики В с использованием ВОСА§р(ОВп)-О8и, методики Ό, методики В с использованием ВОС-Ьеи-О8и, и затем методики Ό.
Н-ЬП(ОВп)У-ОСН3.
Н-ЬП(ОВп)У-ОСН3 получали путем последовательного применения методики В с использованием ВОС-А§р(ОВп)-О8и и Н-Уа1ОМе, методики Ό, методики В с использованием ВОС-Ьеи-О8и, и затем методики Ό.
Н-ЬП(ОВп)У-ОЬп.
Н-ЬП(ОВп)У-ОВп получали путем последовательного применения методики В с использованием ВОС-А§р(ОВп)-О8и и Н-Уа1-ОВп, методики Ό, методики В с использованием ВОС-Ьеи-О8и, и затем методики Ό.
Н-ЬП(ОВп)УР-ОВп.
Н-ЬП(ОВп)УР-ОВп получали путем последовательного применения методики В с использованием ВОС-Уа1-О8и и Н-Рго-ОВп, методики Ό, методики В с использованием ВОСА§р(ОВп)-О8и, методики Ό, методики В с использованием ВОС-Ьеи-О8и, и затем методики Ό.
Н-ЬЬ(ОВп)УР-Оме.
Н-ЬП(ОВп)УР-ОМе получали путем последовательного применения методики А с использованием ВОС-Уа1-ОН и Н-Рго-ОМе, методики Ό, методики В с использованием ВОСА§р(ОВп)-О8и, методики Ό, методики В с использованием ВОС-Ьеи-О8и и затем методики Ό.
Н-ЬОУР-ОН.
Н-ЬЭУР-ОН получали путем последовательного применения методики В с использованием ВОС-Уа1-О8и и Н-Рго-ОВп, методики Ό, методики В с использованием ВОС-Акр(ОВп)О8и, методики Ό, методики В с использованием ВОС-Ьеи-О8и, методики Р и затем методики Ό.
Н-МО(ОВп)УР-ОВп.
Н-МО(ОВп)УР-ОВп получали путем последовательного применения методики В с использованием ВОС-Уа1-О8и и Н-Рго-ОВп, методики Ό, методики В с использованием ВОСА§р(ОВп)-О8и, методики Ό, методики В с использованием ВОС-Ме1-О8и и затем методики Ό.
Н-БО^В^УТ-ХН^
Н-ЬО/ОВгрУР-ННз получали путем последовательного применения методики В с использованием ВОС-Уа1-О8и и Н-Рго--НН2. методики Ό, методики В с использованием ВОСА§р(ОВп)-О8и, методики Ό, методики В с использованием ВОС-Ьеи-О8и и затем методики Ό.
Полимерная смола (МВС1).
Модифицированную полимерную смолу МВС1 (0,437 ммоль/г) синтезировали согласно описанной в литературе методике (см. ВюЫег, Ь.8., е! а1., Тейайебгоп Ьей. 35, р. 5547 (1994)). МВС1 обрабатывали 50% ТРА/СН2С12 и триэтилсиланом в течение 2 ч при комнатной температуре, затем перед использованием промывали СН2С12 (2Х), изопропанолом (1Χ) и СН2С12 (3Х).
МВС2.
МВС2 получали путем последовательного применения методики С с использованием ВОС-А§р(ОВп)-ОН, методики I, методики С с использованием ВОС-Ьеи-ОН, методики I и затем методики С с использованием 4фенилуреидофенилуксусной кислоты.
МВС3.
МВС3 получали путем последовательного применения методики С с использованием ВОС-Уа1-ОН, методики I, методики С с использованием ВОС-А§р(ОВп)-ОН, методики I, методики С с использованием ВОС-Ьеи-ОН, методики I и затем методики С с использованием 4фенилуреидофенилуксусной кислоты.
МВС4.
МВС4 получали путем последовательного применения методики С с использованием ВОС-Рго-ОН, методики I, методики С с использованием ВОС-Уа1-ОН, методики I, методики С с использованием ВОС-А§р(ОВп)-ОН, методики
I, методики С с использованием ВОС-Ьеи-ОН, методики I и затем методики С с использованием 4-фенилуреидофенилуксусной кислоты.
Пример 2. Соединение 77.
Соединение 77 получали путем применения методики А с использованием пиколиновой кислоты и Н-ЬО(ОВп)У-ОВп и затем методики Р. Очистка при помощи жидкостной хроматографии высокого разрешения (НРЬС) давала указанное в заголовке соединение: т/ζ 451.
Пример 3. Соединение 64.
Соединение 64 получали путем применения методики А с использованием гидрокоричной кислоты и Н-ЬО(ОВп)У-ОВп и затем методики Р. Очистка при помощи НРЬС давала указанное в заголовке соединение: т/ζ 478.
Пример 4. Соединение 155.
Соединение 155 получали путем применения методики В с использованием хлор-4фенилбутирата и Н-ЬО(ОВп)У-ОВп и затем методики Р. Очистка при помощи НРЬС давала указанное в заголовке соединение: т/ζ 492.
Пример 5. Соединение 157.
Соединение 157 получали путем применения методики В с использованием ВОСА§р(ОВп)-О8и и изобутиламина, методики Ό, методики В с использованием ВОС-Ьеи-О8и, методики Ό, методики В с использованием изоОп-О8и и затем методики Р. Очистка при помощи НРЬС давала указанное в заголовке соединение: т/ζ 457.
Пример 6. Соединение 164.
Соединение 164 получали путем применения методики В с использованием Оп-О8и и НЬО(ОВп)У-МНСН3 и затем методики Р. Очистка при помощи НРЬС давала указанное в заголовке соединение: т/ζ 514.
Пример 7. Соединение 174.
Соединение 174 получали путем применения методики В с использованием ВОСА§р(ОВп)-О8и и валинола, методики Ό, методики В с использованием ВОС-Ьеи-О8и, методики Ό, методики В с использованием Оп-О8и и затем методики Р. Очистка при помощи НРЬС давала указанное в заголовке соединение: т/ζ 487.
Пример 8. Соединение 177.
Соединение 177 получали путем применения методики В с использованием ВОСА§р(ОВп)-О8и и Н-ТЬг-ОСН3, методики Ό, методики В с использованием ВОС-Ьеи-О8и, методики Ό, методики В с использованием 4метоксибензолсульфонилхлорида и затем методики Р. Очистка при помощи НРЬС давала указанное в заголовке соединение: т/ζ 532.
Пример 9. Соединение 180.
Соединение 180 получали путем применения методики В с использованием ВОС-Уа1-О8и и метиламина, методики Ό, методики В с использованием ВОС-А§р(ОВп)-О8и, методики Ό, методики В с использованием ВОС-Ы-МеЬеиО8и, методики Ό, методики В с использованием фенилацетилхлорида и затем методики Ρ. Очистка при помощи НРЬС давала указанное в заголовке соединение: т/ζ 491.
Пример 10. Соединение 189.
Соединение 189 получали путем применения методики В с использованием ВОС-Уа1-О8и и метиламина, методики Ό, методики В с использованием ВОС-Акр(ОВп)-О8и, методики Ό, методики В с использованием ВОС-Ьеи-О8и, методики Ό, методики В с использованием фенилсульфонилхлорида и затем методики Ρ. Очистка при помощи НРЬС давала указанное в заголовке соединение: т/ζ 499.
Пример 11. Соединение 345.
Соединение 345 получали путем применения методики А с использованием 4-отолилуреидофенилуксусной кислоты и НЬО(ОВп)У-ОВп и затем методики Р. Очистка при помощи НРЬС давала указанное в заголовке соединение: т/ζ 606.
Пример 12. Соединение 206.
Соединение 206 получали путем применения методики А с использованием 4-отолилуреидофенилуксусной кислоты и НЬО(ОВп)УР-ОВп и затем методики Р. Очистка при помощи НРЬС давала указанное в заголовке соединение: т/ζ 709.
Пример 13. Соединение 144.
Соединение 144 получали путем применения методики А с использованием 4-(2гидроксифенилуреидо)фенилуксусной кислоты и Н-ЬО(ОВп)УР-ОВп и затем методики Р. Очистка при помощи НРЬС давала указанное в заголовке соединение: т/ζ 711, 24,6 мин (градиент 8).
Пример 14. Соединение 145.
Соединение 145 получали путем применения методики А с использованием 4-фенилуреидофенилуксусной кислоты и НЬО(ОВп)УР-ОВп и затем методики Р. Очистка при помощи НРЬС давала указанное в заголовке соединение: т/ζ 695, 26,8 мин (градиент 8).
Пример 15. Соединение 146.
Соединение 146 получали путем применения методики А с использованием 4-(2гидроксифенилуреидо)фенилуксусной кислоты и Н-МО(ОВп)УР-ОВп и затем методики Р. Очистка при помощи НРЬС давала указанное в заголовке соединение: т/ζ 729, 22,4 мин (градиент 8).
Пример 16. Соединение 1.
Соединение 1 получали путем применения методики А с использованием 3-метокси-4фенилуреидофенилуксусной кислоты и НЬО(ОВп)УР-ОВп и затем методики Р. Очистка при помощи НРЬС давала указанное в заголовке соединение: т/ζ 725, 28,5 мин (градиент 8).
Пример 17. Соединение 2.
Соединение 2 получали путем применения методики А с использованием 3-метокси-4фенилуреидофенилуксусной кислоты и НМО(ОВп)УР-ОВп и затем методики Р. Очистка при помощи НРЬС давала указанное в заголовке соединение: т/ζ 743, 27,0 мин (градиент 8).
Пример 18. Соединение 315.
Соединение 315 получали путем применения методики А с использованием 4-отолилуреидофенилуксусной кислоты и НМО(ОВп)УР-ОВп и затем методики Р. Очистка при помощи НРЬС давала указанное в заголовке соединение: т/ζ 727.
Пример 19. Соединение 346.
Соединение 346 получали путем применения методики В с использованием Νгидроксисукцинимидил-4-(2-(3-метилпиридилуреидо))фенилацетата и Н-ЬОУР-ОН. Очистка при помощи НРЬС давала соединение 346: т/ζ 710.
Пример 20. Соединение 316.
Соединение 316 получали путем применения методики В с использованием Νгидроксисукцинимидил-4-(2-пиридилуреидо) фенилацетата и Н-ЬОУР-ОН. Очистка при помощи НРЬС давала указанное в заголовке соединение: т/ζ 696.
Пример 21. Соединение 4.
Соединение 4 получали путем применения методики В с использованием Ν-гидроксисукцинимидил-6-(2-метокси-3-о-толилуреидо) пиридилацетата и Н-ЬОУР-ОН. Очистка при помощи НРЬС давала указанное в заголовке соединение: т/ζ 740, 30,7 мин (градиент 8).
Пример 22. Соединение 147.
Соединение 147 получали путем применения методики В с использованием Ν-гидроксисукцинимидил-3-метокси-4-фенилуреидофенилацетата и Н-ЬО(ОВп)УР-НН; и затем методики Р. Очистка при помощи НРЬС давала указанное в заголовке соединение: т/ζ 724, 26,7 мин (градиент 8).
Пример 23. Соединение 148.
Соединение 148 получали путем применения методики А с использованием 4-отолилуреидофенилуксусной кислоты и НРО(ОВп)УР^Н2 и затем методики Р. Очистка при помощи НРЬС давала указанное в заголовке соединение: т/ζ 708, 26,0 мин (градиент 8).
Пример 24. Соединение 317.
Соединение 317 получали путем применения методики В с использованием Νгидроксисукцинимидил-6-(2-метокси-3-о-толилуреидо)пиридилацетата и Н-^^(ОВη)УР-NН2 и затем методики Р. Очистка при помощи НРЬС давала указанное в заголовке соединение: т/ζ 739, 28,0 мин (градиент 8).
Пример 25. Соединение 336.
Соединение 336 получали путем применения методики А с использованием 4-(2фторфенил)уреидофенилуксусной кислоты и НЬП(ОВп)УР-ОВп и затем методики Р. Очистка при помощи НРЬС давала указанное в заголовке соединение: т/ζ 713.
Пример 26. Соединение 32.
Соединение 32 получали путем применения методики В с использованием изо-Оп-ОЗи и Н-БЭ(ОВп)УР-ОВп и затем методики Б. Очистка при помощи НРЬС давала указанное в заголовке соединение: т/ζ 598, 24,7 мин (градиент 8).
Пример 27. Соединение 34.
Соединение 34 получали путем применения методики В с использованием фенилацетилхлорида и Н-БЭ(ОВп)УР-ОВп и затем методики Б. Очистка при помощи НРЬС давала указанное в заголовке соединение: т/ζ 561, 23,7 мин (градиент 8).
Пример 28. Соединение 39.
Соединение 39 получали путем применения методики А с использованием 3-(4гидроксифенил)пропионовой кислоты и НБЭ(ОВп)УР-ОМе и затем методики Б. Очистка при помощи НРЬС давала указанное в заголовке соединение 39: т/ζ 591, 21,5 мин (градиент 8).
Пример 29. Соединение 42.
Соединение 42 получали путем последовательного применения методики А с использованием ВОС-Уа1-ОН и Н-гомоРго-ОВп, методики Ό, методики В с использованием ВОСАкр(ОВп)-О8и, методики Ό, методики В с использованием ВОС-Ьеи-О8и, методики Ό, методики В с использованием фенилацетилхлорида и затем методики Б. Очистка при помощи НРЬС давала указанное в заголовке соединение: т/ζ 575, 26,4 мин (градиент 8).
Пример 30. Соединение 52.
Соединение 52 получали путем последовательного применения методики А с использованием ВОС-норУа1-ОН и метиламина, методики Ό, методики В с использованием ВОСАкр(ОВп)-О8и, методики Ό, методики В с использованием ВОС-Ьеи-О8и, методики Ό, методики В с использованием Оп-О8и и затем методики Б. Очистка при помощи НРЬС давала указанное в заголовке соединение: т/ζ 518, 30,2 мин (градиент 8).
Пример 31. Соединение 46.
Соединение 46 получали путем последовательного применения методики А с использованием ВОС-Уа1-ОН и метиламина, методики Ό, методики В с использованием ВОС-Акр(ОВп)О8и, методики Ό, методики А с использованием ВОС-И-МсЬси-ОН, методики Ό, методики А с использованием 3 -(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты и затем методики Б. Очистка при помощи НРЬС давала указанное в заголовке соединение: т/ζ 521, 18,7 мин (градиент 8).
Пример 32. Соединение 61.
Соединение 61 получали путем последовательного применения методики В с использованием ВОС-ТЬг-О8и и морфолина, методики Ό, методики В с использованием ВОС-Акр(ОВп)О8и, методики Ό, методики В с использованием ВОС-Ьеи-О8и, методики Ό, методики В с использованием Оп-О8и и затем методики Б. Очистка при помощи НРЬС давала указанное в за головке соединение: т/ζ 572, 24,0 мин (градиент 8).
Пример 33. Соединение 213.
Соединение 213 получали путем применения методики Н с использованием МВС2 и бензиламина и затем методики I: т/ζ 588.
Пример 34. Соединение 214.
Соединение 214 получали путем применения методики Н с использованием МВС2 и морфолина и затем методики I: т/ζ 568.
Пример 35. Соединение 215.
Соединение 215 получали путем применения методики Н с использованием МВС2 и изопропиламина и затем методики I: т/ζ 540.
Пример 36. Соединение 216.
Соединение 216 получали путем применения методики Н с использованием МВС2 и циклогексиламина и затем методики I: т/ζ 580.
Пример 37. Соединение 217.
Соединение 217 получали путем применения методики Н с использованием МВС2 и изобутиламина и затем методики I: т/ζ 554.
Пример 38. Соединение 218.
Соединение 218 получали путем применения методики Н с использованием МВС2 и пиперидина и затем методики I: т/ζ 566.
Пример 39. Соединение 318.
Соединение 318 получали путем применения методики Н с использованием МВС3 и морфолина и затем методики I: т/ζ 667.
Пример 40. Соединение 319.
Соединение 319 получали путем применения методики Н с использованием МВС3 и изопропиламина и затем методики I: т/ζ 640.
Пример 41. Соединение 320.
Соединение 320 получали путем применения методики Н с использованием МВС3 и циклогексиламина и затем методики I: т/ζ 679.
Пример 42. Соединение 321.
Соединение 321 получали путем применения методики Н с использованием МВС3 и бензиламина и затем методики I: т/ζ 687.
Пример 43. Соединение 322.
Соединение 322 получали путем применения методики Н с использованием МВС3 и пиперидина и затем методики I: т/ζ 665.
Пример 44. Соединение 323.
Соединение 323 получали путем применения методики Н с использованием МВС3 и изобутиламина и затем методики I: т/ζ 653.
Пример 45. Соединение 324.
Соединение 324 получали путем применения методики Н с использованием МВС4 и циклогексиламина и затем методики I: т/ζ 777.
Пример 46. Соединение 325.
Соединение 325 получали путем применения методики Н с использованием МВС4 и пиперидина и затем методики I: т/ζ 763.
Пример 47. Соединение 326.
Соединение 326 получали путем применения методики Н с использованием МВС4 и бензиламина и затем методики I: т/ζ 785.
Пример 48. Соединение 327.
Соединение 327 получали путем применения методики Н с использованием МВС4 и изопропиламина и затем методики 1: т/ζ 736.
Пример 49. Соединение 328.
Соединение 328 получали путем применения методики Н с использованием МВС4 и изобутиламина и затем методики 1: т/ζ 750.
Пример 50. Соединение 363.
A. Смесь о-толилуреидофенилуксусной кислоты (3,53 г, 12,4 ммоль), Н-Ьеи-О-третВиНС1 (2,78 г, 12,4 ммоль), ТВТИ (3,98 г, 12,4 ммоль) и изоР1^Е1 (4,32 мл, 24,8 ммоль) в ДМФА (25 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Продукт осаждали путем добавления Н2О (10 мл). Твердые фазы собирали при помощи фильтрования на средней фритте, промывания смесью ДМФА/Н2О 2:1 (25 мл), Н2О (25 мл) и Е!2О (2 х 25 мл) и сушили на фильтре (4,18 г, 74%). Весь этот продукт суспендировали в СН2С12 (16 мл) и обрабатывали трифторуксусной кислотой (16 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали до консистенции сиропа, который выпаривали с СН2С12 (2 х 20 мл). Остаток растирали с Е!2О (100 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч. Твердые фазы собирали посредством фильтрования на средней фритте, промывания Е!2О (50 мл) и сушили на фильтре (3,40 г, 93%): М8 (ЕАВ) (данные масс-спектрометрии с бомбардировкой быстрыми атомами) 398.
B. Смесь ОСС (0,206 г, 1,0 моль) и НОВТ (0,135 г, 1,0 ммоль) в Е!ОАс (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин до тех пор, пока она не становилась гомогенной. Добавляли Етос-Акр-О-третВи (0,411 г, 1,0 ммоль), пиперониламин (0,12 мл, 1,0 ммоль) и Ν-метилморфолин (0,22 мл, 2,0 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь фильтровали, чтобы удалить твердые фазы, и осадок промывали свежим Е!ОАс (10 мл). Фильтрат промывали Н2О (2х), 5% лимонной кислотой (1х), 5% NаНСОз (1х) и солевым раствором (1х) и сушили (Мд8О4). Колоночная флэш-хроматография на 81О2 с элюированием смесью от 100% СНС13 до 2% МеОН/СНС13 давала 0,54 г (100%) чистого продукта в виде твердого вещества: Т.пл.=128-130°С; тонкослойная хроматография (2% МеОН/СНС13) К=0,10; М8 (ЕАВ) 545;
1Н ЯМР (СИС13, 300 МГц, млн-1) 7,75-7,72 (м, 2Н), 7,59-7,56 (м, 2Н), 7,40-7,34 (м, 2Н), 7,30-
7,25 (м, 2Н), 6,71-6,66 (м, 3Н), 6,13-6,10 (м, 2Н),
5,84 (с, 2Н), 4,46 (м, 1Н), 4,38-4,16 (м, 5Н), 2,86 (дд, 1Н, 1=4,7, 15,6 Гц), 2,72 (дд, 1Н, 1=4,16, 15,6 Гц), 1,45 (с, 9Н).
C. Продукт из примера 50В (0,25 г, 0,46 ммоль), пиперидин (0,45 мл, 4,6 ммоль) и СН2С12 (0,45 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Реакционную смесь выпаривали до твердого остатка. Колоночная флэш-хроматография на 81О2 с применением градиента МеОН/Е!ОАс давала продукт (0,138 г, 93%) в виде бесцветного масла: М8 (ЕАВ) 323; тонкослойная хроматография (10% МеОН/Е!ОАс) К=0,15;
1Н ЯМР (СПС13, 300 МГц, млн-1) 7,63 (ушир. с, 1Н), 6,75-6,68 (м, 3Н), 5,90 (с, 2Н), 4,34 (дд, 1Н, 1=5,7, 14,7 Гц), 4,28 (дд, 1Н, 1=5,7, 14,7 Гц), 3, 65 (дд, 1Н, 1=3,4, 9,3 Гц), 2,62 (дд, 1Н, 1=3,4, 15,7 Гц), 2,38 (дд, 1Н, 1=9,3, 15,7 Гц), 1,74 (с, 2Н), 1,42 (с,9Н).
Ό. Продукт из примера 50С (2,55 г, 7,91 ммоль) и соль Эшенмозера (Ексйептокег'к каИ) (1,61 г, 8,70 ммоль) кипятили с обратным холодильником в МеСN (80 мл) в инертной атмосфере в течение 42 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали досуха. Остаток разбавляли 5% NаΗСО3 и экстрагировали Е!ОАс (3х). Объединенные органические экстракты промывали 5% NаНСО3 (1х), Н2О (1х) и солевым раствором (1х) и сушили (Мд8О4). Сырой продукт растворяли в Е!2О (250 мл) и пропускали через короткую подушку из 8Ю2, элюируя при помощи Е!2О, а затем Е!ОАс. Полученный таким образом слегка загрязненный продукт далее очищали путем растирания с охлаждаемым льдом Е!2О (30 мл) и собирали при помощи фильтрования с получением твердого вещества белого цвета (0,904 г, 34%); Т.пл.=121-123°С; тонкослойная хроматография (10% МеОН/СНС13) К==0,59;
1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц, млн-1) 6,75-6,66 (м, 3Н), 5,92 (с, 2Н), 4,66 (А из АВ, 1Н, 1=14,7),
4,23 (В из АВ, 1Н, 1=14,7 Гц), 4,15 (АБф 2Н, 1=11,9 Гц), 3,68 (дд, дд, 1Н, 1=5,2, 10,9 Гц), 2,72 (дд, 1Н, 1=5,2, 17,3 Гц), 2,41 (дд, 1Н, 1=10,9, 17,3 Гц), 1,45 (с, 9Н);
С, Н, N для С17Н22^О5, теория - С: 61,07, Н: 6,63, Ν: 8,38, найдено - С: 60,80, Н: 6,59, Ν: 8,22.
Е. Продукт из примера 50Ό (0,50 г, 1,5 ммоль), продукт из примера 50А (0,596 г, 1,5 ммоль) и ЕЭС (0,314 г, 1,64 ммоль) перемешивали в NМΡ (3 мл) при комнатной температуре в продолжение 48 ч. Реакционную смесь выливали в Е!ОАс (60 мл), промывали Н2О (8 х 6 мл), солевым раствором (1х) и сушили (Мд8О4). Колоночная флэш-хроматография на 81О2 с элюированием от 100% СНС13 до 30% Е!ОАс/СНС13 давала продукт (0,94 г, 88%) в виде бледножелтого масла: М8 (ЕАВ) 714; тонкослойная хроматография (10% МеОН/СНС13) К(=0.40;
1Н ЯМР (СИС13, 300 МГц, млн-1) согласуется со структурой и является показателем присутствия диастереомеров.
Е. Продукт из примера 50Е (0,94 г, 1,32 ммоль) перемешивали в ТЕА (10 мл) при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь упаривали досуха и остаток выпаривали с СН2С12 (3 х 10 мл). Сырой продукт растирали с
Е!О2 при комнатной температуре, собирали при помощи фильтрования и сушили на фильтре (0,733 г, 84%): М8 (РАВ) 658 (М+Н, 680 (М+Ыа); тонкослойная хроматография (5% НОАс/Е!ОАс) КГ=0,15;
Ή ЯМР (б6-ЭМ8О, 300 МГц, млн-1) согласуется со структурой и является показателем присутствия диастереомеров.
Пример 51. Соединение 364.
A. Таким же образом, как описано в при- мере 50В, проводили реакцию Ртос-Акр-ОтретВи (8,23 г, 20,0 ммоль) с Н-61у-ОВп-НС1 (4,03 г, 20,0 ммоль). Колоночная флэшхроматография на 81О2 с использованием градиента Е1ОАс/гексан давала продукт (9,8 г, 88%) в виде твердого восковидного вещества: М8 (РАВ) 559; тонкослойная хроматография (10% МеОН/СНС13) КГ=0,71;
1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц, млн-1) 7,73 (д, 2Н, .1X5 Гц), 7,59 (д, 2Н, 4 7,4 Гц), 7,40-7,26 (м, 9Н), 6,44 (ушир. с, 1Н) , 6,09 (д, 1Н, .1 87 Гц),
5,13 (с, 2Н), 4,52-4,49 (м, 1Н), 4,41-4,29 (м, 2Н),
4,21 (т, 1Н, Л=7,1 Гц), 4,04 (д, 2Н, ^=5,2 Гц), 2,95 (дд, 1Н, 1=4,6, 15,7 Гц), 2,79 (дд, 1Н, 1=4,3, 15,7 Гц), 1,46 (с, 9Н).
B. Снятие защиты с продукта, полученного в примере 51А (9,8 г, 17,54 ммоль), проводили таким же образом, как описано в примере 50С. Фильтрация через подушку из 81О2 с применением 100% Е!ОАс, а затем 5% МеОН/СНС13 давала продукт (4,24 г, 72%) в виде масла: М8 (РАВ) 337; тонкослойная хроматография (3% МеОН/ЕЮАс) КГ=0,15;
1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц, млн-1) 8,00 (т, 1Н, .15,4 Гц), 7,30-7,21 (м, 5Н), 5,07 (с, 2Н), 3,98 (АВ из АВХ, 2Н, 1=5,4, 18,1 Гц), 3,60 (дд, 1Н, 1=3,4, 9,2 Гц), 2,60 (дд, 1Н, 1=3,4, 5,4 Гц), 2,38 (дд, 1Н, 1=9,2, 15,4 Гц), 1,79 (ушир. с, 2Н), 1,36 (с, 9Н).
C. Продукт из примера 51В (4,24 г, 12,60 ммоль) подвергали циклизации таким же образом, как описано в примере 50Ό. Колоночная флэш-хроматография с применением градиента Е1ОАс/СНС13 давала продукт в виде сиропа (1,4 г, 32%): М8 (РАВ) 349; тонкослойная хроматография (1:1 Е1ОАс/СНС13) КГ=0,53;
1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц, млн-1) 7,35-7,25 (м, 5Н), 5,11 (с, 2Н), 4,21 (А из АВ, 1Н, 1=17,5 Гц), 3,95 (В из АВ, 1Н, 1=17,5 Гц), 3,71 (дд, 1Н, 1=5,1, 11,2 Гц), 2,68 (дд, 1Н, 1=5,1, 17,2 Гц), 2,36 (дд, 1Н, 1=11,2, 17,2 Гц), 1,43 (с, 9Н).
Ό. Продукт из примера 51С (1,40 г, 4,02 ммоль) соединяли с продуктом из примера 50А, применяя методику из примера 50Е. Колоночная флэш-хроматография с применением градиента СНС13/Е!ОАс давала продукт в виде неустойчивой бледно-желтой пены (2,21 г, 76%): М8 (РАВ) 728; тонкослойная хроматография (1:1 СНС13/Е!ОАс) КГ=0,28;
1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц, млн-1) согласуется со структурой и является показателем присутствия диастереомеров.
Е. С продукта, полученного в примере 51Ό, снимали защиту и очищали его таким же образом, как описано в примере 50Р. Продукт получали в виде почти белого (с легким оттенком) твердого вещества (0,127 г, 90%): М8 (РАВ) 672 (М+Н), 695 (М+Ыа); тонкослойная хроматография (9:1:0,1 СНС13/МеОН/АсОН) КГ=0,54;
1Н ЯМР (б6-ЭМ8О, 300 МГц, млн-1) согласуется со структурой и является показателем присутствия диастереомеров.
Пример 52. Соединение 365.
A. Продукт из примера 51Е (0,100 г, 0,15 ммоль), 4-метоксибензиламин (20 мкл, 0,15 ммоль) и ТВТи (0,0482 г, 0,15 ммоль) в ЫМР (0,3 мл) обрабатывали изоРг2ЫЕ! (78 мкл, 0,45 ммоль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли Е!ОАс (10 мл), промывали Н2О (5 х 2 мл), 5% лимонной кислотой (2 х 2 мл), 5% ЫаНСО3 (2 х 2 мл) и солевым раствором (1 х 2 мл) и сушили (Мд8О4). Фильтрация через короткую подушку из 81О2 с элюированием смесью 2% МеОН/СНС13, а затем смесью 4% МеОН/СНС13 давала продукт в виде пены (0,087 г, 73%): М8 (РАВ) 792; тонкослойная хроматография (9:1 СНС13/МеОН) КГ=0,41;
1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц, млн-1) согласуется со структурой и является показателем присутствия диастереомеров.
B. Суспензию продукта из примера 52А (0,087 г, 0,11 ммоль) и 10% Рб/С типа Эедикка Е101 ХЕ/А (0,017 г) в МеОН (10 мл) гидрировали под давлением Н2 в 172 кПа в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали МЕОН. Фильтрат выпаривали досуха. Остаток растирали с Е!2О и получившиеся твердые фазы бежевого цвета собирали посредством фильтрования (36,1 мг, 47%): М8 (РАВ) 701 (М+Н), 723 (М+Ыа);
1Н ЯМР (б6-ЭМ8О, 300 МГц, млн-1) согласуется со структурой и является показателем присутствия диастереомеров.
Пример 53. Торможение УЪА-4-зависимой адгезии с В8А-С81.
Это испытание использовали для оценки действенности соединений согласно настоящему изобретению, обладающих ингибирующими свойствами, направленными на УЪА-4.
1. Конъюгация С81 с В8А.
Растворяют В8А-8МСС (альбумин бычьей сыворотки - смешанная культура клеток сыворотки) (Р1егсе Сйет1са1, КоскГогб, 1Ъ; Са1а1о§ # 77115) в Н2О в концентрации 10 мг/мл. [8ЕЦ ГО ЫО:4]: Сук-Туг-Акр-61и-Ъеи-Рго-61п-Ъеи-Уа1Тйг-Ъеи-Рго-Н1к-Рго-Акп-Ъеи-Н1к-61у -Рго-61и11е-Ъеи-Акр-Уа1-Рго-8ег-Тйг (пептид Сук-ТугС81), который синтезировали при помощи стандартных методов химического синтеза на твердой фазе и очищали при помощи НРЪС, растворяли в 10 мМ НЕРЕ8 (Ν-2-гидрокси этилпиперазин-Ы'-2-этансульфоновая кислота) с рН 5, 50 мМ №10’1 и 0,1 мМ ЕЭТА (этилендиаминтетрауксусная кислота) также в концентрации 10 мг/мл. Затем смешивали 500 мкл В8А8МСС, 250 мкл пептида Су к-Ту г-С81 и 75 мкл 1мМ НЕΡЕ8 с рН 7,5, и давали реакции конъюгации протекать в течение 30 мин. Мы останавливали реакцию путем добавления 1 мкл бетамеркаптоэтанола. Образцы анализировали на перекрестное сшивание при помощи 8Э8^АСЕ (электрофореза в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия). В этой реакции образовывался конъюгат множества молекул пептида С’ук-Туг-С’81 с каждой молекулой В8А.
2. Подготовка планшетов для испытания на адгезию.
Покрывали лунки полистиролового 96луночного плоскодонного планшета ЪтЬго ШеПек (Е1ои ЪаЬогаЮпек, Мас1еап, УА; са!а1од # 76-231-05) 100 мкл вышеуказанного раствора В8А-С81, разбавленного до концентрации 1 мкл/мг в 0,05М NаНСО3 (15 мМ NаНСО3, 35 мМ №2СО3) с рН 9,2. Некоторые лунки не покрывали С81 для того, чтобы оценить неспецифичное связывание клеток (Ν8Β). Затем планшет инкубировали в продолжение ночи при 4°С.
Вслед за этим инкубированием содержимое лунок удаляли путем переворачивания планшета и промокания его промокательной бумагой. Затем все лунки блокировали при помощи 100 мкл 1% В8А в физиологическом растворе с фосфатным буфером (ΡΒ8), 0,02% №Ν3, в течение, как минимум, одного часа при комнатной температуре.
3. Приготовление клеток Рамоса, меченых флуоресцентной меткой.
Клетки Рамоса выращивали, сохраняли и метили в культуральной среде ΚΡΜI 1640, содержащей 1% В8А. Непосредственно перед началом проведения испытаний мы добавляли к культуре клеток Рамоса (4 х 106 клеток/мл) ацетоксиметиловый эфир 2',7'-бис-(2-карбоксиэтил)-5 (и -6)-карбоксифлуоресцеина (ВСЕСЕ-АМ; Мо1еси1аг Ργο^κ 1пс., Еидепе, Огедоп; са!а1од # В-1150) до конечной концентрации в 2 мкМ. Мы инкубировали клетки в течение 20 мин при 37°С.
После нанесения метки клетки дважды промывали в испытательном буфере (24 мМ ТВ18, 137 мМ №С1, 2,7 мМ КС1, рН 7,4, содержащем 0,1% В8А и 2 мМ глюкозы), чтобы удалить любые катионы, происходящие из культуральной среды. Затем клетки повторно суспендировали в испытательном буфере до кон центрации (4 х 106 клеток/мл) и добавляли 2 мМ МпС12, чтобы регулировать УЪА-4 на поверхности клеток.
4. Проведение испытания.
Непосредственно перед началом испытания удаляли блокирующий раствор В8А из 96луночных планшетов и промывали лунки 100 мкл испытательного буфера. Затем добавляли к каждой лунке 25 мкл испытуемого соединения, тормозящего адгезию клеток, с 2х конечной концентрацией и 25 мкл помеченных клеток Рамоса. Конечные концентрации выбирали в диапазоне ожидаемых значений 1С50, обычно в интервале 0,01 нМ - 10 мкМ. Соединение в каждой концентрации тестировали в трех повторяющихся опытах. Соединению и клеткам давали возможность инкубироваться в течение 30 мин при комнатной температуре.
Затем выливали содержимое планшета и четырежды промывали лунки испытательным буфером. Используя оптический микроскоп, мы исследовали лунки для не специфичного связывания клеток. Если в таких лунках имелись связанные клетки в количестве более чем несколько штук, промывали планшет еще раз, чтобы удалить избыток неспецифично связанных клеток.
Связывание клеток Рамоса с покрытыми С81-пептидом лунками измеряли путем добавления в каждую лунку 100 мкл испытательного буфера и количественного определения флуоресценции в установке для чтения планшетов М1Шроге Су!о£1иог 2300 8ук1еш при возбуждении при 485 нм и испускании при 530 нм. Связывание выражали через 1С50 - концентрацию ингибитора, при которой имеет место контрольное связывание на 50%. Процент связывания рассчитывали по формуле:
% связывания = [(Етв-Е^ХЕгЕ^МСЕтв-Е^)] х 100 где ЕТВ представляет собой общее количество флуоресценции, связанной с С81-содержащими лунками без добавления ингибитора;
Еш представляет собой количество флуоресценции, связанной в не содержащих С81 лунках; и
Е1 представляет собой количество флуоресценции, связанной в лунках, содержащих ингибитор согласно настоящему изобретению.
Другие соединения согласно настоящему изобретению испытывали аналогичным образом. Диапазон 1С50 для каждого из этих соединений указан в таблице ниже.
Стрб# Стра# 1С^ Стрб# 1С^ Стрб# 1С„
1 А 30 С 59 В 88 С
2 А 31 С 60 С 89 С
3 А 32 С 61 в 90 С
4 А 33 с 62 с 91 С
5 С 34 в 63 с 92 С
6 С 35 в 64 с 93 С
7 С 36 с 65 с 94 С
8 С 37 с 66 с 95 С
9 С 38 с 67 с 96 С
10 С 39 с 6В с 97 с
11 С 40 с 69 с 98 с
12 С 41 в 70 с 99 с
13 В 42 в 71 с 100 с
14 с 43 в 72 с 101 с
15 с 44 в 73 с 102 с
16 с 45 с 74 с 103 с
17 с 46 с 75 с 104 с
18 в 47 с 76 с 105 с
19 с 48 с 77 с 106 с
20 с 49 с 78 с 107 с
21 с 50 с 79 с 108 с
22 с 51 с 80 с 109 с
23 с 52 с 81 с 110 с
24 с ' 53 с 82 с 111 с
25 с 54 с 83 с 112 с
26 с 55 с 84 с 113 с
27 с 56 в 85 с 114 с
28 с 57 в 86 с 115 с
г 5я Р Я7 г 11Я п
Стра# ю. Стра« ΙΟν, Стрб# 1С„ Стрб# 1С„
117 с 146 А 175 в 204 В
118 с 147 А 176 с 205 В
119 с 148 А 177 с 206 А
120 с 149 С 178 с 207 В
121 с 150 С 179 с 208 А
122 с 151 С 180 в 209 в
123 с 152 С 181 с 210 В
124 с 153 С 182 с 211 В
125 . с 154 С 183 с 212 в
126 с 155 С 184 с 213 в
127 с 156 В 185 с 214 в
• 128 с 157 в 186 с 215 в
129 с 158 с 187 с 216 В
130 с 159 с 188 с 217 в
131 с 160 с 189 с 218 в
132 с 161 с 190 с 219 А
133 с 162 с 191 с 220 А
134 с 163 с 192 в 221 А
135 с 164 в 193 с 222 А
136 с 165 с 194 пб 223 А
137 с 166 с 195 с 224 А
138 с 167 с 196 с 225 А
139 с 168 в 197 в 226 А
140 с 169 с 198 с 227 А
141 с 170 с 199 в 228 А
142 с 171 с 200 в 229 А
143 с 172 с 201 в 230 А
144 А 173 с 202 в 231 А
145 А 174 я 2ПЗ * РЯ9 А
нМ-10 мкМ; С - >10 мкм; пб - не определялось. Все соединения, результаты испытания которых даны в этой таблице, показали значение 1С50 < 1 мМ.
Пример 54. Прямое связывание клеток, в которых присутствует УЪА-4, с УСАМЧдб.
Исследуют способность соединений согласно настоящему изобретению тормозить связывание УСАМ/УЪА-4, используя конъюгат УСАМ-1дС со щелочной фосфатазой. Чтобы провести это испытание, использовали тестовую систему М1Шроге МнЫксгееп Аккау 8ук!ет (М1Шроге Согр., ВебГогб, МА), чтобы эффективно промыть клетки.
1. Получение конъюгатов УСАМ-1дС-АР.
Конструирование векторов экспрессии VСΑМ ΣΩ-ΙβΠ трансфекция клеток СНО с этими конструкциями и очистка получившегося в результате этого продукта экспрессии описана в публикации по договору о патентной кооперации РСТ XVО 90/13300, содержание которой упомянуто здесь для сведения.
1,2 мл очищенного VСΑМ 2Ω-Ι§Ο (5 мг/мл в 10 мМ НЕРЕБ, рН 7,5) вводили в реакцию с 44 мкл реагента Траута (2-иминотиолан, 20 мг/мл в воде; Р1егсе СНеппсак НоскГогб, Ш) при комнатной температуре в течение 30 мин. Выполняли обессоливание образца на колонке с 15 мл Сефадекса С-25, уравновешенной раствором 100 мМ №С1, 10 мМ МЕБ с рН 5,0. Собирали фракции объемом один мл и определяли поглощение при 280 нм. Фракции с двумя пиками соединяли вместе.
мл щелочной фосфатазы из кишечника теленка (19 мг/мл; Р1егсе С Не писак НоскГогб, Ш) вводили в реакцию со 100 мкл сульфоБМСС ( 30 мг/мл в воде) и 100 мкл 1М НЕРЕБ, рН 7,5, в течение 35 мин при комнатной температуре. Выполняли обессоливание образца на колонке с 12 мл Сефадекса С-25, уравновешенной раствором 150 мМ №С1, 10 мМ НЕРЕБ, рН 6,0. Собирали фракции объемом один мл и определяли поглощение при 280 нм. Фракции с двумя пиками соединяли вместе и сохраняли на льду.
Аддукты щелочная фосфотаза-8МСС и VСΑМ 2О-1д6-иминотиолан подвергали перекрестному сшиванию при молярном соотношении 2:1 в Тпк-НСк рН 1,5, путем инкубирования при комнатной температуре в течение 30 мин. Степень перекрестного сшивания определяли при помощи БЭБ-РАСЕ. Продукты перекрестного сшивания стабилизировали путем добавления 2 мМ МдС12 и 0,25 мМ 2пС12 и сохраняли при 4°С.
2. Испытание на связывание.
Вначале блокируют 96-луночный фильтрационный планшет путем добавления в каждую лунку 275 мл физиологического раствора с фосфатным буфером, содержащего 0,1% Твин 20 и 2% ВБА (блокирующий буфер), и инкубирования в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем планшет помещали в вакуумную фильтрационную установку и блокирующий раствор сливали через дно фильтрационных лунок в лоток для сбора отходов. Затем трижды промывали лунки 200-250 мкл Тпкбуферированного физиологического раствора, содержащего 0,1% ВБА, 2 мМ глюкозы и 1мМ НЕРЕБ, рН 7,5 (испытательный буфер), чтобы вымыть все остатки блокирующего буфера. Затем осушали планшеты и промокали их на бумажных полотенцах, чтобы удалить буфер на нижней стороне планшета.
Затем готовили исходный раствор VСΑМ^С-АР (4 мкг/мл в испытательном буфере) и фильтровали его через 0,2 μ шприцевой фильтр с низким связыванием белка (Се1тап Бсюпсек, Апп АгЬог, МI # 4454). Затем этот раствор разбавляли в соотношении 1:10 испытательным буфером и добавляли по 25 мкл в каждую лунку промытого планшета.
Разбавляли ингибитор адгезии клеток, который требовалось протестировать, до двукратной конечной концентрации испытательным буфером и добавляли 25 мкл каждого разбавленного образца в три лунки на планшете. Использовавшиеся конечные концентрации изменялись в диапазоне от 0,01 нМ до 10 нМ. В контрольные лунки для определения общего (полного) связывания и неспецифического связывания вместо ингибитора добавляли 25 мкл испытательного буфера. Лунки для определения общего связывания содержали клетки и VСΑМ^С-АР в испытательном буфере. Лунки для определения неспецифического связывания содержали только VСΑМ-IдС-ΑР в испытательном буфере.
Клетки Джурката промывали один раз испытательным буфером, чтобы удалить культуральную среду, и повторно суспендировали в количестве 8 х 106/мл в испытательном буфере, содержащем 2 мМ МпС12. Добавляли 50 мкл суспендированных клеток Джурката к каждой лунке, за исключением лунок для определения неспецифического связывания, которые уже были добавлены по 50 мкл испытательного буфера, чтобы конечный объем для проведения испытания везде составлял 100 мкл на лунку. Осторожно перемешивали содержимое лунок путем легкого постукивания по сторонам планшета. Затем планшету давали инкубироваться в спокойном состоянии в течение 60 мин при комнатной температуре.
По окончании 60-минутной инкубации помещали планшет на вакуумную фильтрационную установку, чтобы осушить лунки. Осторожно добавляли 100 мкл испытательного буфера, содержащего 1 мМ МпС12 (промывочный буфер), к каждой лунке, таким образом, чтобы не взмутить клетки на дне. Промывочный буфер удаляли при помощи вакуума и планшет снова промывали 150 мкл промывочного буфера. После повторного слива промывочного буфера нижнюю сторону планшета промокали на бумажных полотенцах.
Затем готовили раствор с концентрацией 10 мг/мл 4-нитрофенилфосфата в 0,1М глицине, 1 мМ 2пС12, рН 10,5 (субстратный буфер) и немедленно добавляли к каждой лунке дополнительные 100 мкл. Планшет инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре, чтобы дать возможность пройти колориметрической реакции. Останавливали реакцию путем добавления 100 мкл 3н. №1ОН в каждую лунку.
Содержимое 96-луночного фильтрационного планшета затем переносили непосредственно в 96-луночный плоскодонный планшет, используя вакуумную фильтрационную уста новку. Планшет считывали при длине волны 405 нм, чтобы определить количество конъюгата УСАМ, связанного с клетками. Процент связывания рассчитывали по формуле:
% связывания = [(Атв-Аж)-(АгАж)]/[(Атв-Аж)]х100 где АТВ представляет собой поглощение при 405 нм С81-содержащих лунок без добавления ингибитора;
А№ представляет собой поглощение при 405 нм не содержащих С81 лунок; и
А£ представляет собой поглощение при 405 нм лунок, содержащих ингибитор согласно настоящему изобретению.
Испытывали другие соединения согласно настоящему изобретению в таком же испытании. Значения 1С50 являются сопоставимыми со значениями, полученными из испытания на связывание с С81, описанного в предыдущем примере, хотя для некоторых соединений в настоящем испытании наблюдалось большее, вплоть до 1 0-кратного, связывание по сравнению с предыдущим испытанием.
Пример 55. Ингибирование контактной гиперчувствительности у мышей.
Анестезировали самок мышей линии Ва1Ь/с Иасккоп ЬаЬога!опек, Ваг НагЬог, МЕ) массой 20 г натрийпентобарбиталом (90 мг/кг, внутрибрюшинно). Лоскут абдоминальной кожи площадью 3 см подвергали воздействию короткого сбривания шерсти. Затем кожу обрабатывали 70% этанолом, после чего наносили 25 мкл 0,5% И№В (динитрофторбензола) в смеси 4:1 (по объему) ацетон : оливковое масло на обнаженную абдоминальную кожу. Затем слегка оцарапывали кожу кончиком применявшейся для нанесения пипетки, чтобы спровоцировать легкое воспаление. Через двадцать четыре часа после первоначальной сенсибилизации снова сенсибилизировали мышь при помощи 25 мкл 0,5% И№В на том же участке абдоминальной кожи, после чего снова производили легкое оцарапывание кончиком пипетки. Вторую сенсибилизацию выполняли, удерживая неанастезированную мышь.
На 5 день (через 120 ч после первоначальной сенсибилизации) анастезировали мышей смесью кетамин:ксилазин 90:10 мг/кг внутрибрюшинно и наносили дозу ниже раздражающей, составляющую 10 мкл 0,2% И№В, на заднюю поверхность левого уха. На правое ухо аналогичным образом наносили среду, представляющую смесь 4:1 (по объему) ацетон : оливковое масло.
Через 4 ч после провоцирования иммунного отклика вводили мышам ингибиторы согласно настоящему изобретению в различных концентрациях в 100 мкл буфера с 0,5% фосфатом натрия, рН 8,8, и 3% (по объему) ДМСО путем подкожной инъекции. Менее растворимые ингибиторы иногда требовали добавления вплоть до 30% ДМСО для наиболее высоких испытывавшихся концентраций. Для каждого испыты вавшегося варианта обработки использовали группы из 8 мышей. Группы положительного (антитело Р82, являющееся антителом к УЬА-4 мыши, 8 мг/кг, внутривенно) и отрицательного (физиологический раствор с фосфатным буфером, РВ8, 100 мкл, внутривенно; ДМСО в РВ8, 100 мкл, подкожно) контроля тестирования для сравнения стандартным образом в рамках испытания тестируемых соединений.
Через 24 ч после провоцирования отклика мышей снова анестезировали смесью кетамин: ксилазин и толщину уха измеряли для обоих ушей с помощью технического микрометра с точностью 10-4 дюйма (~2,5 мкм). Реакция в виде припухлости уха для каждой мыши составляла разницу между толщиной ее контрольного уха и уха, подвергнутого провокационной пробе с И№В. Обычно для неингибированных экземпляров величина реакции в виде припухлости уха составляла 65-75 х 10-4 дюйма (~165-191 мкм). Ингибирование реакции в виде припухлости уха оценивали путем сравнения обработанных групп с их группой отрицательного контроля. Процент торможения рассчитывали следующим образом:
/среднее опухание уха у X /Среднее опухание уха у \ (отрицательной контрольной группы/ \_ тестируемой контрольной группы/ ---------------------------------------------------------------------х юо
Среднее опухание уха у отрицательной контрольной группы
Статистическую значимость различия между подвергшимися обработке группами оценивали с использованием однофакторного дисперсионного анализа, а затем вычисления истинно значимого различия по Туки-Крамеру (1МР, 8А8 1пк111и(е) с использованием р <0,05.
Ингибиторы согласно настоящему изобретению приводят к статистически значимому снижению реакции в виде припухлости уха у обработанных Ь^В мышей по сравнению с неингибированными контрольными животными.
Пример 56. Ингибирование вызванной антигеном Аксапк чувствительности дыхательных путей в поздней фазе у страдающих аллергией овец.
В этом исследовании использовались овцы, у которых, как было предварительно показано, развивается как ранняя, так и поздняя бронхиальная реакция на антиген Аксапк 8иит. Применявшийся порядок проведения эксперимента был таким, как описано в работе V.Μ.АЬ^аЬат е! а1., 1. С1т. 1пуек!., 93, рр. 776-87 (1994), за исключением того, что ингибиторы УЬА-4 согласно настоящему изобретению, вводившиеся животным, растворяли в 3-4 мл 50% водного этанола и подавали их при помощи распыления аэрозоля.
Результаты показали, что все ингибиторы УЬА-4 согласно настоящему изобретению ингибировали реакцию верхних дыхательных путей, связанную с введением антигена Аксапк 8иит.
Хотя выше были представлены различные варианты реализации настоящего изобретения, является очевидным, что основная идея может быть изменена таким образом, чтобы обеспечить получение других соединений и способов, в которых используются заявленные соединения. Объем настоящего изобретения должен определяться прилагаемой формулой изобретения, а не конкретными вариантами реализации, которые были представлены выше в качестве примера.
(ϋϊ) (XI)
С1и
ВНЕСЕНИЕ
В СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ зеообысе ызттыс
НУРОТНЕТХСАЛ: ΝΟ
ГИПОТЕТИЧЕСКАЯ:
ЗЕОиЕЫСЕ ОЕЗСМРТЮЫ: 5Е0 ΙΟ ΝΟ: 1: ОПИСАНИЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ:
Не Леи Авр Уа1 Рго Зег ТЬг (2) ИНФОРМАЦИЯ О ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ ЗЕО 10 N0: 2:
(Ϊ) (ϋ) (ϋϊ) (1) СЕЫЕКАЬ ΖΝΓΟΚΜΑΤΙΟΝ:
ОБЩАЯ ИНФОРМАЦИЯ
ЬЕЫСТН: 5 ат1по асхбв ΤΥΡΕ: атхпо асхб 3ΤΚΑΝΟΕΟΝΕ33: δίηςίβ ТОРОЬОСУ: Нпеаг
МОЛЕСО1.Е ΤΥΡΕ: рерсгбе
НУРОТНЕИСАЬ: Ν(
ΆΝΤΙ-5ΕΝ5Ε: ΝΟ
ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ: ДЛИНА: 5 аминокислот ТИП: аминокислота ПО ЧИСЛУ НИТЕЙ: одиночная ТОПОЛОГИЯ: линейная (ΧΪ) -ЗЕОиЕИСЕ ОЕ5СЯ1РТХОЫ: 5Е<2 ΙΟ ΝΟ:
С1и Не 1еи Авр Уа1
5
ТИП МОЛЕКУЛЫ: пептид
ПРОТИВОДЕЙСТВИЕ ВОСПРИЯТИЮ: нет 2: ОПИСАНИЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ:
(2) ИНФОРМАЦИЯ О ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ 5ΕΏ ХО N0: 3:
(ί) ЗЕООЕЫСЕ СНАЙАСТЕК13Т1С5:
(A) ЬЕЫСТН: 5 атЦпо асхбв (B) ΤΥΡΕ: атХпс ас1б (C) 5ΤΚΑΝΟΕΟΝΕ35: З1пд1е (О) ТОРОЬОСУ: Нпеаг
ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ:
ДЛИНА: 5 аминокислот
ТИП: аминокислота
ПО ЧИСЛУ НИТЕЙ: одиночная ТОПОЛОГИЯ: линейная (ϊ) ΑΡΡ1ΙΟΑΝΤ (A) (B) (C) (□;
(Е) (Е) (н;
ЗАЯВИТЕЛЬ (ίί) (ϋϊ (ΐν) (А) (В (С) СП) (£) (Г) (А5) (2) (С) (В (Е\
СЕ) (A) (B) (C) СП}
СЕ) (Г) /А) (B) (C) (Д) ЕЕ) (Г) (A) (B) (С1 (Р) £Е) (Г) (A) (B) (с) (О) (Е) (Г) (A) (B) (C) (О
СЕ) (Г)
ΝΑΜΕ: Входеп, 1пс. (ехсерО из) ' ЗТКЕЕТ: 14 СатЬгйбде СепЬег
СТТУ: СатЬг1бде ЗТАТЕ: МаззасЬизеОЪз
ΟΟϋΝΤΚΥ: ϋηίοβά ЗТаОез οί Атегчса РОЗТАЬ СООЕ (ΖΙΡ): 02142
ТЕЬЕРНОЫЕ: €17-679-2200 ТЕЬЕГАХ: 617-679-2838
ΝΑΜΕ: Ко-СЬипд Ъ1п (ϋ3 оп1у1 ЗТКЕЕТ: 253 Ипсо1п Зсгее: ΟΪΤΥ: Ьеххпдюп
ЗТАТЕ: МаззасНизесгз СО'ЦКТКУ: ϋηίιβά ЗСагез о: РСЗТАЪ СООЕ (ΖΙΡ): 02173
ΝΑΜΕ: Згеуеп Р. Абатз (Щ ЗТКЕЕТ: 12 ВегИ1еу Еаг.е ΟΙΤΥ: ΑηάονβΓ
ЗТАТЕ: Маззаспизеогз СОУКТНУ: ипхсеб згадез с: РС5ТА1 СООЕ {ΖΙΡ): С181С
Алегхса >п!у)
Апегхса опдуΝΑΜΕ: А1£гебс С. Сазтгс -;Г! ЗТКЕЕТ: 31 С1епыооб Ауепие СТТ:: Нооигп 5ТАТЕ: МаззасЬизесиз
ΟΟΠΝΤΚΥ: ϋηίϊεά зсасез οί кяетхеа РОЗГА! СООЕ (ΖΙΡ): 01801
ΝΑΜΕ: Сгахд К. 21пипегтаг. Ί-5 гп!у} ЗТКЕЕТ: 134 НхдЫапб Ауепие #с ΟΙΤΪ: ЗотпегуШе
МаззасЬизеб^з СОСМТКУ: ипхтеб Збагез οί Апегхса РОЗДАЛ СООЕ (ΖΙΡΙ: 02143
ЗТ.-.ТЕ
ΝΑΜΕ: ДиИо Негпап Сиегуо ίϋ3 оп1у)
ЗТКЕЕТ: 16 Е1тег Зигееи #303
ΟΙΤΥ: СатЬгхбде
ЗТАТЕ: МаззасЬизегсз
СОШТКУ: ϋηίΐβά ЗЬагез о£ Атегхса РОЗТАЬ СООЕ (ΖΙΡ): 02138
ΝΑΜΕ: Иеп-СЬегпд Ьее (ЦЗ оп!у)
ЗТКЕЕТ: 192 Зргапд ЗИгееЬ
С1ТУ: ЬеххпдСоп
ЗТАТЕ: МаззасНизебСз
СООЫТКУ: ϋηίοβά ЗЬабез о£ Атегхса
РОЗТАЬ СООЕ (ΖΙΡ): 02173
ΝΑΜΕ: СЬаг1ез Е. Напипопб (из оп1у) ЗТКЕЕТ: 4 СЬевОег Ауепие
ΟΙΤΥ: ВигИпдЪоп
ЗТАТЕ: МазвасЬизеЧз
ΟΟΟΝΤΚΥ: ϋηϋβά ЗгаЪез οί Атеггса РОЗТА1 СООЕ (ΖΙΡ): 01Θ03
ΝΑΜΕ: Магу ВегБ Сагсег (из оп1у) ЗТКЕЕТ: 106 Зусатоге Зггеег
С1ТУ: Ве1топ1
ЗТАТЕ: МаззасЬизеРИз
ΟΟΟΝΤΚΥ: ипхреб згагез οί Атегхеа РОЗТА1 СООЕ (ΖΙΡ): 0217е
ΝΑΜΕ: Копа1б С. А1тдисвх ГСЗ . ЗТКЕЕТ: 50 Зо1отоп Ргегее Аоап ΟΙΤΥ: Ьехйпдьог.
ЗТАТЕ: МаззасЬизесгз
ΟΟϋΝΤΚΥ: υηίϋβά зсахез =5 Ааегк РОЗТА1 СООЕ (ΖΙΡ): С2Х73
ΝΑΜΕ: Саго1 Ьее ΕηβϊηοβΓ (ПЗ оп1у: ЗТВЕЕТ: 732 Ргхпсеъоп ΒΙνί. Арх. #20 С1ТУ: Ьоме11 .
5ТАТЕ: МазваеЬивегсв
ΟΟϋΝΤΚΥ: ΟηίΧβα Згасев
РО5ТА1 СООЕ (ΖΖΡ): 013:
Атенса
ЗАГОЛОВОК ИЗОБРЕТЕНИЯ: - ИНГИБИТОРЫ АДГЕЗИИ
ΝυΜΒΕΚ ОЕ 3Ε<?ϋΕΝΟΕ5: 4
НАИМЕНОВАНИЕ УЛИЦА ГОРОД
ШТАТ
СТРАНА ПОЧТОВЫЙ КОД ТЕЛЕФОН ТЕЛЕФАКС
ИМЯ
УЛИЦА
ГОРОД
ШТАТ СТРАНА ПОЧТОВЫЙ КОД
ИМЯ
УЛИЦА
ГОРОД
ШТАТ СТРАНА ПОЧТОВЫЙ КОД
ИМЯ УЛИЦА ГОРОД ШТАТ СТРАНА
ПОЧТОВЫЙ код имя
УЛИЦА ГОРОД
ШТАТ СТРАНА ПОЧТОВЫЙ КОД имя
УЛИЦА ГОРОД ШТАТ
СТРАНА ПОЧТОВЫЙ код
ИМЯ УЛИЦА ГОРОД ШТАТ СТРАНА
ПОЧТОВЫЙ код
ИМЯ
УЛИЦА
ГОРОД ШТАТ СТРАНА ПОЧТОВЫЙ
ИМЯ УЛИЦА ГОРОД ШТАТ СТРАНА ПОЧТОВЫЙ ;ϋ) МОЬЕСиЬЕ ΤΥΡΕ: рергхбе
ТИП МОЛЕКУЛЫ: пептид ;ίν) (ΧΪ)
ГР0ТНЕТ1СА1: ΝΟ
ΑΝΤ2-5ΕΝ5Ε: N0
ГИПОТЕТИЧЕСКАЯ: нет
ПРОТИВОДЕЙСТВИЕ ВОСПРИЯТИЮ: нет
ЗЕОиЕИСЕ РЕЗСМРТЮК: ЗЕ<2 ΙΟ ΝΟ: 3: ОПИСАНИЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ:
Авр Уа1 Ргс Зег Ь (2) ИНФОРМАЦИЯ О ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ ЗЕО Ю ΝΟ:
(Ϊ) ЗЕООЕЫСЕ СНАКАСТЕК13Т1СЗ (A) ' ' (B) (C) (О)
ЕЕЫСТК: 27 атхпо асхбз ΤΥΡΕ: атхпо асхб 3ΤΚΑΝΟΕΟΝΕ35: 81пд1е Τ0Ρ0100Υ: Нпеаг
4:
ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ: ДЛИНА: 27 аминокислот ТИП: аминокислота ПО ЧИСЛУ НИТЕЙ: одиночная ТОПОЛОГИЯ: линейная
КОД
КОД имя
УЛИЦА
ГОРОД
ШТАТ СТРАНА ПОЧТОВЫЙ КОД
ИМЯ
УЛИЦА
ГОРОД
ШТАТ СТРАНА ПОЧТОВЫЙ КОД
КЛЕТОК
КОЛИЧЕСТВО ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ: 4
СОМРОТЕК КЕАОАВ1Е ГОРН: ЭЛЕКТРОННАЯ ФОРМА:
(А) ТИП НОСИТЕЛЯ: Гибкий диск !В> КОМПЬЮТЕР: ΙΒΜ РС - совместимый .
СС) ОПЕРАЦИОННАЯ СИСТЕМА: РС-ООЗ/МЗ-ОО5
СО ПРОГРАММНОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ: РаЬепС1п КеХеазе »1.0, версия #1.30 (ЕРО)
ДАННЫЕ О ПРЕДЫДУЩЕЙ ЗАЯВКЕ (А! НОМЕР ЗАЯВКИ: ϋ5 08/498,237 (В) ДАТА ПОДАЧИ: 11 июля 1995 (2) ИНФОРМАЦИЯ О ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ ЗЕО Ιϋ N0: 1:
(Ϊ) ЗЕООЕЫСЕ СНАЯАСТЕЯ13Т1С5:
(A) ЬЕЫСТН: 8 апйпо асхбз (B) ΤΥΡΕ: атхпо асхб {С) 3ΤΚΑΝ0Ε0ΝΕ33: вгпдХе (0) ΤΟΡΟΧ,ΟΟΥ: Нпеаг
ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ: ДЛИНА: 8 аминокислот ТИП: аминокислота ПО ЧИСЛУ НИТЕЙ: одиночная ТОПОЛОГИЯ: линейная (ϋ) (ϋϊ) (ΧΪ)
Суз
Ηί$
МОЬЕСиЪЕ ΤΥΡΕ: рер£1бе
ТИП МОЛЕКУЛЫ: пептид
ΗΥΡΟΤΗΕΤΙΟΑ1: ΝΟ
ГИПОТЕТИЧЕСКАЯ: нет
ЗЕООЕЫСЕ ΟΕ80ΒΙΡΤΙΟΝ: ЗЕО Ю ΝΟ: 4
Туг Авр 61и 1еи Рхо С1п Ьеи Уа1
ТЬг
Зег
ОПИСАНИЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ:
Ьеи Рго ΗΪ3 Рго Азп Ьеи
ТПг

Claims (34)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, ингибирующее адгезию клеток, формулы (I')
    Ζ-N(Κ1)-С(Κ2)(Λ1)-С(Ο)-N(Κ1)-С(Κ2)(А2)-С(О)-{-N (Р1)-С(Р2)(А3)-С(О)}п-Х которое может быть также описано формулой (I)
    Ζ-(Υ1)-(Υ2)-(Υ3)η-Χ причем Υ1 = -^К^-С^ХА^-^О)-, Υ2 = -^К^-С^ХА^-^О)-, и Υ3 = -^К^-С^ХА3)С(О)-, и его фармацевтически приемлемые производные, где Ζ выбирают из группы, включающей алкил; алифатический ацил, необязательно замещенный группой Ν-алкил- или Ν-ариламидо; ароил; гетероциклоил; алкил- или арилсульфонил; аралкилкарбонил, необязательно замещенный арилом; гетероциклоалкилкарбонил; алкоксикарбонил; аралкилоксикарбонил; циклоалкилкарбонил, необязательно сконденсированный с арилом; гетероциклоалкоксикарбонил; алкиламинокарбонил; ариламинокарбонил и аралкиламинокарбонил, необязательно замещенные группой бис(алкилсульфонил)амино, алкоксикарбониламино или алкенил; алкилсульфонил; аралкилсульфонил; арилсульфонил; циклоалкилсульфонил, необязательно сконденсированный с арилом; гетероциклилсульфонил; гетероциклилалкилсульфонил; аралкоксикарбо63 нил; арилоксикарбонил; циклоалкилоксикарбонил; гетероциклилоксикарбонил; гетероциклилалкоксикарбонил; моно- или диалкиламинокарбонил, необязательно замещенный арилом; (алкил)(аралкил)аминокарбонил; моно- или диаралкиламинокарбонил; моно- или диариламинокарбонил; (арил)(алкил)аминокарбонил;
    моно- или дициклоалкиламинокарбонил; гетероциклиламинокарбонил; гетероциклилалкиламинокарбонил; (алкил)(гетероциклил)аминокарбонил; (алкил)(гетероциклилалкил)аминокарбонил; (аралкил)(гетероциклил)аминокарбонил; (аралкил)(гетероциклилалкил)аминокарбонил; алкеноил, необязательно замещенный арилом; алкенилсульфонил, необязательно замещенный арилом; алкиноил, необязательно замещенный арилом; алкинилсульфонил, необязательно замещенный арилом; циклоалкенилкарбонил; циклоалкенилсульфонил; циклоалкилалканоил; циклоалкилалкилсульфонил; арилароил; биарилсульфонил; алкоксисульфонил; аралкоксисульфонил; алкиламиносульфонил; арилоксисульфонил; ариламиносульфонил; И-арилмочевинозамещенный алканоил; И-арилмочевинозамещенный алкилсульфонил; циклоалкенилзамещенный карбонил; циклоалкенилзамещенный сульфонил; алкеноксикарбонил, необязательно замещенный арилом; алкеноксисульфонил, необязательно замещенный арилом; алкиноксикарбонил, необязательно замещенный арилом; алкиноксисульфонил, необязательно замещенный арилом; алкенил- или алкиниламинокарбонил, необязательно замещенный арилом; алкенил- или алкиниламиносульфонил, необязательно замещенный арилом; ациламинозамещенный алканоил; ациламинозамещенный алкилсульфонил; аминокарбонилзамещенный алканоил; карбамоил, замещенный алканоил; карбамоилзамещенный алкилсульфонил; гетероциклилалканоил; гетероциклиламиносульфонил; карбоксиалкилзамещенный аралкоил; карбоксиалкилзамещенный аралкилсульфонил;
    оксокарбоциклилконденсированный ароил; оксокарбоциклилконденсированный арилсульфонил; гетероциклилалканоил; И',И'-алкил, арилгидразинокарбонил; арилоксизамещенный алканоил и гетероциклилалкилсульфонил, каждый К1 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила и аралкила; алкенила; алкинила; циклоалкила; циклоалкенила; циклоалкилалкила; арила; аминоалкила; моно- или диалкилзамещенного аминоалкила; моно- или диаралкилзамещенного аминоалкила; гидроксиалкила; алкоксиалкила; меркаптоалкила; тиоалкоксиалкила,
    А1 выбирают из группы, состоящей из боковых цепей аминокислот и соответствующих защищенных производных; циклоалкила и алкила, необязательно замещенного группами амино, ациламино, аминозамещенная ациламино, алкоксикарбониламино, арил, циклоалкил, карбокси, алкокси, аралкилокси, алкоксикарбо нил, аралкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, (алкил)(аралкил)аминокарбонил, аралкиламинокарбонил, диаралкиламинокарбонил, гидроксил, карбоксиалкиламинокарбонил, гидроксиламинокарбонил, меркапто, тиоалкокси или гетероцикл,
    А2 выбирают из группы, состоящей из кислотных функциональных групп и алкила, необязательно замещенного кислотной функциональной группой, защищенной кислотной функциональной группой или арилом;
    каждый А3 независимо выбирают из группы, состоящей из боковых цепей аминокислот и соответствующих защищенных производных; арила; циклоалкила; и алкила, необязательно замещенного группами амино, ациламино, аминозамещенная ациламино, арил, циклоалкил, карбокси, алкокси, аралкилокси, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, (алкил)(аралкил)аминокарбонил, аралкиламинокарбонил, диаралкиламинокарбонил, гидроксил, карбоксиалкиламинокарбонил, гидроксиламинокарбонил, меркапто, тиоалкокси или гетероцикл, или же К1 и любой из А, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют от 3- до 6-членное гетероциклическое кольцо, каждый К2 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и алкила;
    п является целым числом от 0 до 8; и
    Х выбирают из группы, включающей алкокси; арилокси; аралкилокси; гидроксил; амино; алкиламино, необязательно замещенный гидрокси, аминокарбонилом, И-алкиламинокарбонилом, карбокси- или алкоксикарбонилом; диалкиламино; циклоалкиламино; дициклоалкиламино; циклоалкилалкиламино; (алкил) (арил)амино; аралкиламино, необязательно замещенный карбокси; диаралкиламино; ариламино; гетероцикл; и алкиламин, замещенный моно- или бискарбоновой кислотой; гетероциклиламино; гетероциклилзамещенный алкиламино, и где используемые термины определяются следующим образом:
    алкил обозначает С1-С10 алкильный радикал, алкенил обозначает С2-Сю алкенильный радикал, алкинил обозначает С2-Сю алкинильный радикал, циклоалкил обозначает С3-С8 циклический алкильный радикал, который может содержать вплоть до трех заместителей, независимо выбираемых из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино, нитро, трифторметила, трифторметокси, алкила, алкенила, алкинила, циано, карбокси, карбоалкокси, Аг'-замещенного алкила, Аг'-замещенного алкенила или алкинила, 1,265 диоксиметилена, 1,2-диоксиэтилена, алкокси, алкенокси или алкинокси, Аг'-замещенной алкокси, Аг'-замещенной алкенокси или алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, Аг'-замещенной алкиламино, Аг'замещенной алкениламино или алкиниламино, Аг'-замещенной карбонилокси, алкилкарбонилокси, алифатического или ароматического ацила, Аг'-замещенного ацила, Аг'-замещенной алкилкарбонилокси, Аг'-замещенной карбониламино, Аг'-замещенной амино, Аг'-замещенной окси, Аг'-замещенного карбонила, алкилкарбониламино, Аг'-замещенной алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, Аг'-замещенной алкоксикарбониламино, Аг'-замещенной оксикарбониламино, алкилсульфониламино, моноили бис-(Аг'-сульфонил)амино, Аг'-замещенной алкилсульфониламино, морфолинокарбониламино, тиоморфолинокарбониламино, Νалкилгуанидино, Ν-Аг'-гуанидино, К-К-(Аг', алкил), №№(Аг', Аг')гуанидино, Ν,Ν-диалкилгуанидино, Ν,Ν,Ν-триалкилгуанидино, Νалкилмочевины, Ν,Ν-диалкилмочевины, ΝАг'мочевины, ^№(Аг', алкил)мочевины, Ν,Ν(Аг')2 мочевины, аралкилоксикарбонилзамещенного алкила, аралкиламинокарбонила и тиоарилокси; где каждый Аг' независимо представляет собой арил, содержащий вплоть до трех заместителей, выбираемых из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино, нитро, трифторметила, трифторметокси, алкила, алкенила, алкинила, 1,2-диоксиметилена, диоксиэтилена, алкокси, алкенокси, алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, алкилкарбонилокси, алифатического или ароматического ацила, алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, алкилсульфониламино, Ν-алкил или Ν,Νдиалкилмочевины;
    циклоалкенил обозначает С4-С8 циклический карбоцикл, содержащий одну или несколько двойных связей, и может содержать вплоть до трех заместителей, независимо выбираемых из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино, нитро, трифторметила, трифторметокси, алкила, алкенила, алкинила, циано, карбокси, карбоалкокси, Аг'-замещенного алкила, Аг'замещенного алкенила или алкинила, 1,2диоксиметилена, 1,2-диоксиэтилена, алкокси, алкенокси или алкинокси, Аг'-замещенной алкокси, Аг'-замещенной алкенокси или алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, Аг'-замещенной алкиламино, Аг'замещенной алкениламино или алкиниламино, Аг'-замещенной карбонилокси, алкилкарбонилокси, алифатического или ароматического ацила, Аг'-замещенного ацила, Аг'-замещенной алкилкарбонилокси, Аг'-замещенной карбониламино, Аг'-замещенной амино, Аг'-замещенной окси, Аг'-замещенного карбонила, алкилкарбониламино, Аг'-замещенной алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, Аг'-замещенной алкоксикарбониламино, Аг'-замещенной окси карбониламино, алкилсульфониламино, моноили бис-(Аг'-сульфонил)амино, Аг'-замещенной алкилсульфониламино, морфолинокарбониламино, тиоморфолинокарбониламино, Νалкилгуанидино, Ν-Аг' гуанидино, Ν-Ν-(Λγ'. алкил), Ν-Ν-(Λγ', Лг')гуанидино, Ν,Νдиалкилгуанидино, Ν,Ν,Ν-триалкилгуанидино, Ν-алкилмочевины, Ν,Ν-диалкилмочевины, ΝАг' мочевины, Ν,Ν-(Λγ', алкил) мочевины, Ν,Ν(Аг')2 мочевины, аралкилоксикарбонилзамещенного алкила, аралкиламинокарбонила и тиоарилокси; где Аг' определен, как указано выше, арил обозначает карбоциклическую или гетероциклическую ароматическую группу, выбираемую из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, азуленила, флуоренила, антраценила, фурила, тиенила, пиридила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, 2-пиразолинила, пиразолидинила, изоксазолила, изотиазолила, 1,2,3оксадиазолила, 1,2,3-триазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, 1,3,5-триазинила, 1,3,5-тритианила, индолизинила, индолила, изоиндолила, 3Н-индолила, индолинила, бензо[Ь]фуранила, 2,3-дигидробензофуранила, бензо [Ь]тиофенила, 1Н-индазолила, бензимидазолила, бензтиазолила, пуринила, 4Нхинолизинила, хинолинила, изохинолинила, циннолинила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, 1,8-нафтиридинила, птеридинила, карбазолила, акридинила, феназинила, фенотиазинила, феноксазинила и пиразоло[1,5-с] триазинила; и может содержать вплоть до трех заместителей, независимо выбираемых из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино, нитро, трифторметила, трифторметокси, алкила, алкенила, алкинила, циано, карбокси, карбоалкокси, Аг'-замещенного алкила, Аг'замещенного алкенила или алкинила, 1,2диоксиметилена, 1,2-диоксиэтилена, алкокси, алкенокси или алкинокси, Лг'-замещенной алкокси, Лг'-замещенной алкенокси или алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, Лг'-замещенной алкиламино, Лг'замещенной алкениламино или алкиниламино, Аг'-замещенной карбонилокси, алкилкарбонилокси, алифатического или ароматического ацила, Аг'-замещенного ацила, Аг'-замещенной алкилкарбонилокси, Аг'-замещенной карбониламино, Аг'-замещенной амино, Аг'-замещенной окси, Аг'-замещенного карбонила, алкилкарбониламино, Аг'-замещенной алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, Аг'-замещенной алкоксикарбониламино, Аг'-замещенной оксикарбониламино, алкилсульфониламино, моноили бис-(Аг'-сульфонил)амино, Аг'-замещенной алкилсульфониламино, морфолинокарбониламино, тиоморфолинокарбониламино, Ν-алкилгуанидино, Ν-Аг' гуанидино, №№(Аг', алкил), К-К-(Аг', Аг')гуанидино, Ν,Ν-диалкилгуанидино, Ν,Ν,Ν-триалкилгуанидино, Ν-алкилмочевины, Ν,Ν -диалкилмочевины, Ν-Аг' мочевины,
    Ν,Ν-(Αγ', алкил)мочевины, Д,Д-(Аг')2мочевины, аралкилоксикарбонилзамещенного алкила, аралкиламинокарбонила и тиоарилокси; где Аг' определен, как указано выше, аралкил обозначает арилзамещенный алкильный радикал, где арил и алкил определены как указано выше, алкокси обозначает образующий простой эфир радикал алкил-Ο-, где алкил определен как указано выше, алкенокси обозначает образующий простой эфир радикал алкенил-Ο-, где алкенил определен как указано выше, алкинокси обозначает образующий простой эфир радикал алкинил-Ο-, где алкинил определен как указано выше, тиоалкокси обозначает образующий простой тиоэфир радикал алкил-8-, где алкил определен как указано выше, алкиламино обозначает моно- или диалкилзамещенный амино-радикал, где алкил определен как указано выше, алкениламино обозначает моно- или диалкенилзамещенный амино-радикал, где алкенил определен как указано выше, алкиниламино обозначает моно- или диалкинилзамещенный амино-радикал, где алкинил определен как указано выше, арилокси обозначает образующий простой эфир радикал Аг-Ο-, где арил определен как указано выше, ариламино обозначает радикал формулы арил-ΝΗ-, где арил определен как указано выше, биарил обозначает радикал формулы ариларил-, где арил определен как указано выше, тиоарил обозначает образующий простой тиоэфир радикал Аг-8-, где арил определен как указано выше, арилконденсированный циклоалкил обозначает циклоалкильный радикал, который имеет два смежных атома, одновременно принадлежащих арильному радикалу, где циклоалкил и арил определены как указано выше, алифатический ацил обозначает радикалы формулы алкил-СО-, алкенил-СО- или алкинилСО-, где алкил, алкенил и алкинил определены как указано выше, ароматический ацил или ароил обозначает радикал формулы арил-СО-, где арил определен как указано выше, гетероцикл или гетероциклическое кольцо обозначает неароматическое 3-10-членное кольцо, содержащее, по меньшей мере, один эндоциклический атом Ν, О или 8; и может содержать вплоть до трех заместителей, независимо выбираемых из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино, нитро, трифторметила, трифторметокси, алкила, аралкила, алкенила, алкинила, арила, циано, карбокси, карбоалкокси, Аг'-замещенного алкила, Аг'-замещенного алкенила или алкинила, 1,2-диоксиметилена,
    1,2-диоксиэтилена, алкокси, алкенокси или алкинокси, Аг'-замещенной алкокси, Аг'замещенной алкенокси или алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, Аг'замещенной алкиламино, Аг'-замещенной алкениламино или алкиниламино, Аг'-замещенной карбонилокси, алкилкарбонилокси, алифатического или ароматического ацила, Аг'замещенного ацила, Аг'-замещенной алкилкарбонилокси, Аг'-замещенной карбониламино, Аг'замещенной амино, Аг'-замещенной окси, Аг'замещенного карбонила, алкилкарбониламино, Аг'-замещенной алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, Аг'-замещенной алкоксикарбониламино, Аг'-оксикарбониламино, алкилсульфониламино, моно- или бис-(Аг'-сульфонил) амино, Аг'-замещенной алкилсульфониламино, морфолинокарбониламино, тиоморфолинокарбониламино, Ν-алкилгуанидино, Ν-Аг' гуанидино, Ν-Ν-(Αγ', алкил)гуанидино, Ν-Ν-(Αγ',
    Аг')гуанидино, Ν,Ν-диалкилгуанидино, Ν,Ν,Νтриалкилгуанидино, Ν-алкилмочевины, Ν,Νдиалкилмочевины, Ν-Аг' мочевины, Ν,Ν-(Αγ', алкил) мочевины, Д.Д-(Аг')2мочевины. аралкилоксикарбонилзамещенного алкила, карбоксиалкила, оксо, арилсульфонила и аралкиламинокарбонила; где Аг определен как указано выше, гетероциклоил обозначает радикал формулы гетероцикл-СО-, где гетероцикл определен как указано выше, морфолинокарбонил обозначает Νкарбонилированный морфолиновый радикал;
    тиоморфолинокарбонил обозначает Νкарбонилированный тиоморфолиновый радикал;
    алкилкарбониламино обозначает радикал формулы алкил-ΟΟΝΗ, где алкил определен как указано выше, алкоксикарбониламино обозначает радикал формулы алкил-ОСОДН, где алкил определен как указано выше, алкилсульфониламино обозначает радикал формулы алкил-8О2ДН, где алкил определен как указано выше, арилсульфониламино обозначает радикал формулы арил-8Ο2NН, где арил определен как указано выше,
    Ν-алкилмочевина обозначает радикал формулы алкил-ΝΗ-ΟΟ-ΝΗ-, где алкил определен как указано выше,
    Ν-арилмочевина обозначает радикал формулы арил-NΗ-СΟ-NΗ-, где арил определен как указано выше, галоген обозначает фтор, хлор, бром или иод;
    и кислотная функциональная группа обозначает группу, имеющую кислотный водород, при условии, что соединение формулы (I) определенно не является Д'-карбоксиметил-Д(фенилацетил-Ь-лейцил-Ь-аспартил-Ь-фенилаланил-Ь-пролил)пиперазином (т.е. когда
  2. 2=фенилацетил, У1=Ь, Υ2=Ό, Υ3=Ρ/Ρ, п=2 и
    Х=4-карбоксиметилпиперазинил) и определенно не является (фенилацетил-Ь-лейцил-Ь-аспартилЬ-фенилаланил-Э-пролин)-амидом (т.е. когда 2=фенилацетил, У1=Ь, Υ2=Ό, Υ3=Ε/Ρ, п=2 и Χ=ΝΗ2).
    2. Соединение по п.1, где
    Ζ выбирают из группы, включающей алкил; алифатический ацил, необязательно замещенный Ν-алкил- или Ν-ариламидо; ароил; гетероциклоил; алкил- или арилсульфонил; аралкилкарбонил, необязательно замещенный арилом; гетероциклоалкилкарбонил; алкоксикарбонил; аралкилоксикарбонил; циклоалкилкарбонил, необязательно конденсированный с арилом; гетероциклоалкоксикарбонил; алкиламинокарбонил; ариламинокарбонил и аралкиламинокарбонил, необязательно замещенные бис(алкилсульфонил)амино, алкоксикарбониламино или алкенилом, каждый В1 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила и аралкила, и
    Х выбирают из группы, включающей алкокси; арилокси; аралкилокси; гидроксил; амино; алкиламино, необязательно замещенный гидрокси, аминокарбонилом, Ν-алкиламинокарбонилом, карбокси- или алкоксикарбонилом; диалкиламино; циклоалкиламино; дициклоалкиламино; циклоалкилалкиламино; (алкил) (арил)амино; аралкиламино, необязательно замещенный карбокси; диаралкиламино; ариламино; гетероцикл; и алкиламин, замещенный моно- или бискарбоновой кислотой.
  3. 3. Соединение по п. 1, где А1 выбирают из группы, состоящей из циклоалкила; гетероциклического кольца (когда А1 и В1 взяты вместе); и алкила, необязательно замещенного амино, ациламино, аминозамещенным ациламино, арилом, карбокси, алкокси, циклоалкилом, гидрокси, алкокси, аралкилокси, алкоксикарбонилом, аралкоксикарбонилом, аминокарбонилом, алкиламинокарбонилом, диалкиламинокарбонилом, (алкил)(аралкил)аминокарбонилом, аралкиламинокарбонилом, диаралкиламинокарбонилом, алкоксикарбониламином, меркапто, тиоалкокси или гетероциклом.
  4. 4. Соединение по п.3, где А1 выбирают из группы, включающей аминокарбонилэтил, бензил, н-бутил, изобутил, карбоксиэтил, циклогексил, 1-гидроксиэтил, гидроксиметил, меркаптометил, 1-метилпропил, метилтиоэтил, н-пропил, изопропил, метоксикарбониламинобутил, 6аминогексаноиламинобутил и (когда А1 и В1 взяты вместе) азетидин, азиридин, пирролидин и пиперидин.
  5. 5. Соединение по п.4, где А1 выбирают из группы, включающей бензил, н-бутил, изобутил, метилтиоэтил, циклогексил, 1-метилпропил, н-пропил и изопропил.
  6. 6. Соединение по п.4, где А1 представляет собой (когда А1 и В1 взяты совместно) пирролидин.
  7. 7. Соединение по п.1, где А2 выбирают из группы, состоящей из алкила, необязательно замещенного амино, аминокарбонилом, арилом, алкоксикарбонилом, аралкоксикарбонилом, гидроксиламинокарбонилом, карбокси, ΝΗсодержащим гетероциклом, гидрокси или меркапто; аралкила, необязательно замещенного амино, аминокарбонилом, карбокси, ΝΗсодержащим гетероциклом, гидрокси или меркапто; и гетероциклического кольца (когда А2 и В1 взяты совместно).
  8. 8. Соединение по п.7, где А2 выбирают из группы, включающей карбоксиметил, 2карбоксиэтил, 1-карбоксиэтил, гидроксиламинокарбонилметил, гидроксиметил, меркаптометил, имидазолилметил, Ν-Βη-имидазолилметил, фенил, карбометоксиметил, карбобензилоксиметил и (когда А2 и В1 взяты совместно) азетидин, азиридин, пирролидин и пиперидин.
  9. 9. Соединение по п.8, где А2 выбирают из группы, включающей карбоксиметил, 2карбоксиэтил, 1-карбоксиэтил, гидроксиламинокарбонилметил, гидроксиметил, меркаптометил и имидазолилметил.
  10. 10. Соединение по п.1, где А3 независимо выбирают из группы, состоящей из аминокислотных боковых цепей и соответствующих защищенных производных; циклоалкила; и алкила, необязательно замещенного арилом, циклоалкилом, карбокси, гидроксиламинокарбонилом, алкокси, аралкилокси, меркапто, Νсодержащим гетероциклом, карбоксиалкиламинокарбонилом или аминозамещенным ациламино.
  11. 11. Соединение по п.10, где А3 независимо выбирают из группы, состоящей из аминокислотных боковых цепей и соответствующих защищенных производных; циклогексила; и алкила, необязательно замещенного фенилом, циклогексилом, карбокси, гидроксиламинокарбонилом, метокси, бензилокси, меркапто, Νбензилимидазолилом, биотинилом, тетразолилом, валинил-Ы-карбонилом или 6-аминогексаноиламино.
  12. 12. Соединение по п. 1, где каждый Υ3 независимо выбирают из группы, состоящей из аминокислот и соответствующих защищенных производных.
  13. 13. Соединение по п.1, где η равно 2,
    Υ1 представляет собой лейцинил, Υ2 представляет собой аспартил; и Υ3 представляет собой валинилпролинил.
  14. 14. Соединение по п.1, где Х выбирают из группы, включающей алкокси; арилокси; аралкилокси; гидроксил; амино; моно- и диалкиламино, необязательно замещенный гидрокси, аминокарбонилом, Ν-алкиламинокарбонилом, карбокси или алкоксикарбонилом; диалкиламино; циклоалкиламино; циклоалкилалкиламино; дициклоалкиламино; (алкил)(арил)амино; аралкиламино, необязательно замещенный карбок си; диаралкиламино; ариламино; Ν-содержащий гетероцикл; алкиламин, замещенный бискарбоновой кислотой и (моно- или бискарбокси)метиламинокарбонилзамещенный Ν -содержащий гетероцикл.
  15. 15. Соединение по п.14, где Х выбирают из группы, включающей амино, метиламино, изопропиламино, изобутиламино, н-бутиламино, трет-бутиламино, изоамил, изопентиламино, гексиламино, циклогексиламино, циклогексилметиламино, метилфениламино, фенилметиламино, фениламино, 4-метоксифениламино, диметиламино, диизопропиламино, диизобутиламино, гидрокси, метокси, н-бутокси, третбутокси, бензилокси, 2-пиперидинкарбоновая кислота, №-(а,а'-бискарбоксиметил)-2-пиперидинкарбоксамид, №-карбоксиметил-2-пиперидинкарбоксамид, 1 -гидроксиметил-2-метилпропиламино, 1 -Ν'-метиламидо -1 -метилэтиламино, 3,3-диметилбутиламино, 1-Ы'-метиламидобутиламино, 1 -амино-2-метилбутиламино, 1 -карбометокси-2-метилбутиламино, 1 -Ν'-метиламидо2-метилбутиламино, 1 -карбокси-1 -фенилметиламино, морфолино, пиперидинил, Ν-фенилпиперазинил, пипеколинил и пиперазинил.
  16. 16. Соединение по п.1, где Ζ выбирают из группы, состоящей из алифатического ацила, ароила, аралкилкарбонила, гетероциклоила, алкоксикарбонила, аралкилоксикарбонила и гетероциклоалкилкарбонила.
  17. 17. Соединение по п. 16, где Ζ представляет собой (N-А^'-мочевино)-пара-замещенную аралкилкарбонильную группу.
  18. 18. Соединение по п. 17, где Ζ представляет собой (N-А^'-мочевино)-пара-замещенную фенилметилкарбонильную группу.
  19. 19. Соединение по п.2, выбираемое из группы, состоящей из соединений со следующими номерами:
    1 (Ь-пролин, 1-[N-[N-[N-[[4-[[фениламино] карбонил] амино] (3-метоксифенил)] ацетил] -Ьлейцил]-Ь-а-аспартил]-Ь-валил-),
    2 (Ь-пролин, 1-[N-[N-[N-[[4-[[фениламино] карбонил] амино] (3-метоксифенил)] ацетил] -Ьметионил] -Ь-а-аспартил]-Ь-валил-),
    4 (Ь-валин, 1-[N-[N-[[5-[[(2-метилфенил) амино]карбонил]амино]-(6-метокси-2-пиридил)] ацетил] -Ь-лейцил] -Ь-а-аспартил-),
    144 (Ь-пролин, 1-[Ν-[Ν-[Ν-[[4-[[(2гидрокси)фениламино]-карбонил]амино]фенил] ацетил] -Ь-лейцил] -Ь-а-аспартил] -Ь-валил-),
    145 (Ь-пролин, 1-[N-[N-[N-[[4-[[фениламино] карбонил] амино] -фенил] ацетил] -Ьлейцил]-Ь-а-аспартил]-Ь-валил-),
    146 (Ь-пролин, 1-[Ν-[Ν-[Ν-[[4-[[(2гидрокси)фениламино]-карбонил]амино] фенил] ацетил]-Ь-метионил] -Ь-а-аспартил] -Ьвалил-),
    147 (Ь-пролинамид, 1-|Ν-|Ν-|Ν-||4-| | фениламино]карбонил]-амино](3-метоксифенил)] ацетил] -Ь-лейцил] -Ь-а-аспартил] -Ь-валил-),
    148 (Ь-пролинамид, 1-[Ν-[Ν-[Ν-[[4-[[(2метилфенил)амино]карбонил]амино]фенил] ацетил] -Ь-лейцил] -Ь-а-аспартил] -Ь-валил-),
    206 (Ь-пролин, 1-[N-[N-[N-[[4-[[(2-метилфенил)амино] карбонил] амино] фенил] ацетил] -Ьлейцил]-Ь-а-аспартил]-Ь-валил-),
    315 (Ь-пролин, 1-[N-[N-[N-[[4-[[(2-метилфенил)амино] карбонил] амино] фенил] ацетил] -Ьметионил] -Ь-а-аспартил]-Ь-валил-),
    316 (Ь-пролин, 1-[N-[N-[[4-[[(2-пиридил)амино] карбонил] амино](фенил)ацетил] -Ьлейцил]-Ь-а-аспартил]-Ь-валил-),
    317 (Ь-пролинамид, 1-[N-[N-[[4-[[(фениламино]карбонил]амино](3-метоксифенил)] ацетил] -Ь-лейцил] -Ь-а-аспартил] -Ь-валил-),
    337 (Ь-серин, 1-[Ν-[Ν-[Ν-[Ν-[[4-[[(2метилфенил)амино]карбонил]амино]фенил] ацетил] -Ь-лейцил] -Ь-а-аспартил] -Ь-валил] -Ьпролил-)
    338 (Ь-треонин, 1-[Ν-[Ν-[Ν-[Ν-[Ν-[[4-[[(2метилфенил)амино]карбонил]амино]фенил] ацетил] -Ь-лейцил] -Ь-а-аспартил] -Ь-валил] -Ьпролил]-Ь-серил-),
    345 (Ь-валин, 1-[N-[N-[[4-[[(2-метилфенил)амино] карбонил] амино] фенил] ацетил] -Ьлейцил]-Ь-а-аспартил-),
    346 (Ь-пролин, 1-[N-[N-[[4-[[(6-метокси-2пиридил)амино]карбонил]амино](фенил)ацетил] -Ь-лейцил] -Ь-а-аспартил] -Ь-валил-),
    347 (Ь-пролин, 1-[N-[N-[N-[[4-[[(2-фторфенил)амино] карбонил] амино] фенил] ацетил] -Ьлейцил]-Ь-а-аспартил]-Ь-валил-),
    357 (Ь-пролинамид, 1-[Ν-[Ν-[Ν-[[4-[[(2пиридил)амино]карбонил]амино]фенил]ацетил]Ь-лейцил]-Ь-а-аспартил] -Ь-валил-),
    358 (Ь-пролин, 1-[N-[N-[N-[[4-[[(2-метилфенил)амино] карбонил] амино] фенил] ацетил] -Ьлейцил]-Ь-а-аспартил]-Ь-валил-), соединение с 2 эквивалентами 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3пропандиола) и
    359 (Ь-пролин, 1-[N-[N-[N-[[4-[[(2-метилфенил)амино] карбонил] амино] фенил] ацетил] -Ьлейцил]-Ь-а-аспартил]-Ь-валил-), двунатриевая соль.
  20. 20. Соединение по п.19, выбираемое из группы, состоящей из соединений с номерами 1, 206, 316, 358 и 359.
  21. 21. Соединение по п.20, выбираемое из группы, состоящей из соединений с номерами 358 и 359.
  22. 22. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп. 1-21 в количестве, эффективном для предотвращения, ингибирования или подавления адгезии клеток, и фармацевтически приемлемый носитель.
  23. 23. Фармацевтическая композиция по п.22, дополнительно включающая средство, выбираемое из группы, состоящей из кортикостероидов, бронхолитических, противоастматических, противовоспалительных, противоревматических средств, иммунодепрессантов, антиметаболитов, иммуномодуляторов, антипсориатических и противодиабетических средств.
  24. 24. Способ предотвращения, ингибирования или подавления адгезии клеток у млекопитающего, включающий стадию введения млекопитающему фармацевтической композиции по п.22 или 23.
  25. 25. Способ по п.24, используемый для предотвращения, ингибирования или подавления воспаления.
  26. 26. Способ по п.25, где указанное воспаление связано с адгезией клеток.
  27. 27. Способ по п.24, используемый для предотвращения, ингибирования или подавления иммунной или аутоиммунной реакции.
  28. 28. Способ по п.27, где указанная иммунная или аутоиммунная реакция связана с адгезией клеток.
  29. 29. Способ по п.24, используемый для лечения или предотвращения заболевания, выбираемого из группы, включающей астму, артрит, псориаз, отторжение при трансплантации, множественный склероз, диабет и воспалительное заболевание пищеварительного тракта.
  30. 30. Соединение, ингибирующее адгезию клеток, формулы (I)
    Ζ-(Υ!)-(Υ2)-(Υ3)η-Χ и его фармацевтически приемлемые производные, где Ζ представляет собой (Ν-Аг'мочевино)-пара-замещенную аралкилкарбонильную группу,
    Υ1 представляет собой -^КД-С^ДА1)С(О)-,
    Υ2 представляет собой -^КД-ЦКУА2)С(О)-, каждый Υ3 представляется формулой -^кД-цкУа^-цо)-, каждый К1 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила и аралкила; алкенила; алкинила; циклоалкила; циклоалкенила; циклоалкилалкила; арила; аминоалкила; моно- или диалкилзамещенного аминоалкила; моно- или диаралкилзамещенного аминоалкила; гидроксиалкила; алкоксиалкила; меркаптоалкила; тиоалкоксиалкила,
    А1 выбирают из группы, состоящей из боковых цепей аминокислот и соответствующих защищенных производных; циклоалкила; и алкила, необязательно замещенного группами амино, ациламино, аминозамещенная ациламино, алкоксикарбониламино, арил, циклоалкил, карбокси, алкокси, аралкилокси, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, (алкил)(аралкил)аминокарбонил, аралкиламино карбонил, диаралкиламинокарбонил, гидроксил, карбоксиалкиламинокарбонил, гидроксиламинокарбонил, меркапто, тиоалкокси или гетероциклом,
    А2 выбирают из группы, состоящей из кислотных функциональных групп и алкила, необязательно замещенного кислотной функциональной группой, защищенной кислотной функциональной группой или арилом, каждый А3 независимо выбирают из группы, состоящей из боковых цепей аминокислот и соответствующих защищенных производных; арила; циклоалкила; и алкила, необязательно замещенного группами амино, ациламино, аминозамещенная ациламино, арил, циклоалкил, карбокси, алкокси, аралкилокси, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, (алкил)(аралкил)-аминокарбонил, аралкиламинокарбонил, диаралкиламинокарбонил, гидроксил, карбоксиалкиламинокарбонил, гидроксиламинокарбонил, меркапто, тиоалкокси или гетероциклом, или же К1 и любой из А, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют (от 3 до 6)-членное гетероциклическое кольцо, каждый К2 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и алкила, η является целым числом от 0 до 8; и
    Х выбирают из группы, включающей алкокси; арилокси; аралкилокси; гидроксил; амино; алкиламино, необязательно замещенный гидрокси, аминокарбонилом, Ν-алкиламинокарбонилом, карбокси- или алкоксикарбонилом; диалкиламино; циклоалкиламино; дициклоалкиламино; циклоалкилалкиламино; (алкил) (арил)амино; аралкиламино, необязательно замещенный карбокси; диаралкиламино; ариламино; гетероцикл; и алкиламин, замещенный моно- или бискарбоновой кислотой; гетероциклиламино; гетероциклилзамещенный алкиламино;
    и где используемые при описании А1, А2, А3, К1, К2, Х и Ζ термины определены как указано в п.1.
  31. 31. Ингибирующее адгезию клеток соединение по п.30, где каждый Υ3 независимо выбирают из группы, состоящей из аминокислот и соответствующих защищенных производных.
  32. 32. Ингибирующее адгезию клеток соединение по п.30, где η равно 2,
    Υ1 представляет собой лейцинил, Υ2 представляет собой аспартил, и Υ3 представляет собой валинилпролинил.
  33. 33. Ингибирующее адгезию клеток соединение по п.30, где Ζ представляет собой (Ν-Аг'мочевино)-пара-замещенную фенилметилкарбонильную группу.
  34. 34. Соединение, ингибирующее адгезию клеток, формулы (I)
    Ζ-(Υ!)-(Υ2)-(Υ3)η-Χ и его фармацевтически приемлемые производные, где
    Ζ выбирают из группы, включающей алкил; алифатический ацил, необязательно замещенный группой Ν-алкил- или Ν-ариламидо; ароил; гетероциклоил; алкил- или арилсульфонил; аралкилкарбонил, необязательно замещенный арилом; гетероциклоалкилкарбонил; алкоксикарбонил; аралкилоксикарбонил; циклоалкилкарбонил, необязательно сконденсированный с арилом; гетероциклоалкоксикарбонил; алкиламинокарбонил; ариламинокарбонил и аралкиламинокарбонил, необязательно замещенные группой бис(алкилсульфонил)амино, алкоксикарбониламино или алкенил; алкилсульфонил; аралкилсульфонил; арилсульфонил; циклоалкилсульфонил, необязательно сконденсированный с арилом; гетероциклилсульфонил; гетероциклилалкилсульфонил; аралкоксикарбонил; арилоксикарбонил; циклоалкилоксикарбонил; гетероциклилоксикарбонил; гетероциклилалкоксикарбонил; моно- или диалкиламинокарбонил, необязательно замещенный арилом; (алкил)(аралкил)аминокарбонил; моно- или диаралкиламинокарбонил; моно- или диариламинокарбонил; (арил)(алкил)аминокарбонил;
    моно- или дициклоалкиламинокарбонил; гетероциклиламинокарбонил; гетероциклилалкиламинокарбонил; (алкил)(гетероциклил)аминокарбонил; (алкил)(гетероциклилалкил)аминокарбонил; (аралкил) (гетероциклил) аминокарбонил; (аралкил)(гетероциклилалкил)аминокарбонил; алкеноил, необязательно замещенный арилом; алкенилсульфонил, необязательно замещенный арилом; алкиноил, необязательно замещенный арилом; алкинилсульфонил, необязательно замещенный арилом; циклоалкенилкарбонил; циклоалкенилсульфонил; циклоалкилалканоил; циклоалкилалкилсульфонил; арилароил; биарилсульфонил; алкоксисульфонил; аралкоксисульфонил; алкиламиносульфонил; арилоксисульфонил; ариламиносульфонил; Ν-арилмочевинозамещенный алканоил; Ν-арилмочевинозамещенный алкилсульфонил; циклоалкенилзамещенный карбонил; циклоалкенилзамещенный сульфонил; алкеноксикарбонил, необязательно замещенный арилом; алкеноксисульфонил, необязательно замещенный арилом; алкиноксикарбонил, необязательно замещенный арилом; алкиноксисульфонил, необязательно замещенный арилом; алкенил- или алкиниламинокарбонил, необязательно замещенный арилом; алкенил- или алкиниламиносульфонил, необязательно замещенный арилом; ациламинозамещенный алканоил; ациламинозамещенный алкилсульфонил; аминокарбонилзамещенный алканоил; карбамоилзамещенный алканоил; карбамоилзамещенный алкилсульфонил; гетероциклилалканоил; гетероциклиламиносульфонил; карбоксиалкилзамещенный аралкоил; карбоксиалкилзамещенный аралкилсульфонил; оксокарбоциклилконденсированный ароил; оксокарбоциклилконденсированный арилсульфонил; гетероциклилалканоил; Ν',Ν'-алкил, арилгидразинокарбонил; арилоксизамещенный алканоил и гетероциклилалкилсульфонил,
    Υ1 представляет собой -ЫУДС^ДА1)С(О)-,
    Υ2 представляет собой -Ы(В!)-С(В2)(А2)С(О)-, каждый Υ3 представляется формулой -Ы(В1)-С(В2)(А3)-С(О)-, каждый В1 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила и аралкила; алкенила; алкинила; циклоалкила; циклоалкенила; циклоалкилалкила; арила; аминоалкила; моно- или диалкилзвмещенного аминоалкила; моно- или диаралкилзамещенного аминоалкила; гидроксиалкила; алкоксиалкила; меркаптоалкила; тиоалкоксиалкила,
    А1 выбирают из группы, состоящей из боковых цепей аминокислот и соответствующих защищенных производных; циклоалкила; и алкила, необязательно замещенного группами амино, ациламино, аминозамещенная ациламино, алкоксикарбониламино, арил, циклоалкил, карбокси, алкокси, аралкилокси, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, (алкил)(аралкил)аминокарбонил, аралкиламинокарбонил, диаралкиламинокарбонил, гидроксил, карбоксиалкиламинокарбонил, гидроксиламинокарбонил, меркапто, тиоалкокси или гетероцикл,
    А2 выбирают из группы, состоящей из кислотных функциональных групп и алкила, необязательно замещенного кислотной функциональной группой, защищенной кислотной функциональной группой или арилом, каждый А3 независимо выбирают из группы, состоящей из боковых цепей аминокислот и соответствующих защищенных производных; арила; циклоалкила; и алкила, необязательно замещенного группами амино, ациламино, аминозамещенная ациламино, арил, циклоалкил, карбокси, алкокси, аралкилокси, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, (алкил)(аралкил)аминокарбонил, аралкиламинокарбонил, диаралкиламинокарбонил, гидроксил, карбоксиалкиламинокарбонил, гидроксиламинокарбонил, меркапто, тиоалкокси или гетероцикл, или же В1 и любой из А, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют (от 3 до 6)-членное гетероциклическое кольцо;
    каждый В2 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и алкила;
    п является целым числом от 0 до 8; и
    Х выбирают из группы, включающей алкокси; арилокси; аралкилокси; гидроксил; амино; алкиламино, необязательно замещенный гидрокси, аминокарбонилом, Ν-алкиламинокарбонилом, карбокси- или алкоксикарбонилом; диалкиламино; циклоалкиламино; дициклоалкиламино; циклоалкилалкиламино; (алкил) (арил)амино; аралкиламино, необязательно замещенный карбокси; диаралкиламино; ариламино; гетероцикл; и алкиламин, замещенный моно- или бискарбоновой кислотой; гетероциклиламино; гетероциклилзамещенный алкиламино;
    и где используемые при описании А1, А2, А3, К1, К2, Х и Ζ термины определены, как указано в п.1, при условии, что, когда Υ3 представляет собой V, I, Р, Р, ^, Υ или Ь и п=1, Х не является циклом, содержащим 5 или 6 атомов, включая входящий в кольцо атом азота, образующий амидную связь с карбоксильной группой Υ3; и при условии, что, когда п=0, Х не является амидной группой, замещенной 6- или 7членным циклом или конденсированным 6,6или 6,7-членным лактамовым циклом;
    и при этом соединение формулы (I) определенно не является Ы'-карбоксиметил-№ (фенилацетил-Ь-лейцил-Ь-аспартил-Ь-фенилаланил-Ь-пролил)пиперазином (т.е. когда
    Ζ=фенилацетил, Υ1=ί, У2=Э. Υ3=Ρ/Ρ, п=2 и Х=4-карбоксиметилпиперазинил) и определенно не является (фенилацетил-Ь-лейцил-Ь-аспартилЬ-фенилаланил-0-пролин)-амидом (т.е. когда Ζ=фенилацетил, Υ1=ί, Υ2=Ό, Υ^Ρ/Р, п=2 и Χ=ΝΗ2).
    О Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, ГСП-9 101999, Москва, Центр, М. Черкасский пер., 2/6
EA199800119A 1995-07-11 1996-07-11 Ингибиторы адгезии клеток EA001594B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/498,237 US6248713B1 (en) 1995-07-11 1995-07-11 Cell adhesion inhibitors
PCT/US1996/011570 WO1997003094A1 (en) 1995-07-11 1996-07-11 Cell adhesion inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199800119A1 EA199800119A1 (ru) 1998-08-27
EA001594B1 true EA001594B1 (ru) 2001-06-25

Family

ID=23980177

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199800119A EA001594B1 (ru) 1995-07-11 1996-07-11 Ингибиторы адгезии клеток
EA200100103A EA003737B1 (ru) 1995-07-11 1996-07-11 Ингибиторы адгезии клеток

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100103A EA003737B1 (ru) 1995-07-11 1996-07-11 Ингибиторы адгезии клеток

Country Status (28)

Country Link
US (2) US6248713B1 (ru)
EP (1) EP0842196B1 (ru)
JP (2) JPH11511124A (ru)
KR (1) KR100531586B1 (ru)
CN (1) CN1195778C (ru)
AU (1) AU716276B2 (ru)
BG (1) BG63876B1 (ru)
BR (1) BR9609782A (ru)
CA (1) CA2226868A1 (ru)
CZ (1) CZ299054B6 (ru)
DE (1) DE69637328T2 (ru)
EA (2) EA001594B1 (ru)
EE (2) EE200200384A (ru)
FI (1) FI980033A (ru)
HK (1) HK1010888A1 (ru)
HU (1) HUP9802202A3 (ru)
IL (1) IL122783A (ru)
IS (1) IS4648A (ru)
MX (1) MX9800348A (ru)
NO (1) NO980097L (ru)
NZ (1) NZ312950A (ru)
PL (1) PL188446B1 (ru)
RO (1) RO121032B1 (ru)
SK (1) SK3798A3 (ru)
TR (1) TR199800028T1 (ru)
TW (1) TW570927B (ru)
UA (1) UA71888C2 (ru)
WO (1) WO1997003094A1 (ru)

Families Citing this family (131)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6248713B1 (en) * 1995-07-11 2001-06-19 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
US6037324A (en) * 1996-01-04 2000-03-14 Leukosite, Inc. Inhibitors of MAdCAM-1-mediated interactions and methods of use therefor
US6686350B1 (en) 1996-07-25 2004-02-03 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
DE69737769T2 (de) 1996-07-25 2008-05-15 Biogen Idec Ma Inc., Cambridge Molekülmodell für vla-4-inhibitoren
US6903075B1 (en) 1997-05-29 2005-06-07 Merck & Co., Inc. Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors
US6221888B1 (en) 1997-05-29 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Sulfonamides as cell adhesion inhibitors
CA2291762A1 (en) * 1997-05-29 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Biarylalkanoic acids as cell adhesion inhibitors
US6291511B1 (en) 1997-05-29 2001-09-18 Merck & Co., Inc. Biarylalkanoic acids as cell adhesion inhibitors
DE69820614T2 (de) * 1997-05-30 2004-09-30 Celltech Therapeutics Ltd., Slough Entzündungshemmende tyrosin-derivate
US6492421B1 (en) 1997-07-31 2002-12-10 Athena Neurosciences, Inc. Substituted phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6423688B1 (en) 1997-07-31 2002-07-23 Athena Neurosciences, Inc. Dipeptide and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
AR016133A1 (es) * 1997-07-31 2001-06-20 Wyeth Corp Compuesto de carbamiloxi que inhiben la adhesion de leucocitos mediada por vla-4, compuestos que son prodrogas de dichos compuestos, composicionfarmaceutica, metodo para fijar vla-4 a una muestra biologica, metodo para el tratamiento de una condicion inflamatoria
US6583139B1 (en) 1997-07-31 2003-06-24 Eugene D. Thorsett Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6939855B2 (en) 1997-07-31 2005-09-06 Elan Pharmaceuticals, Inc. Anti-inflammatory compositions and method
US6291453B1 (en) 1997-07-31 2001-09-18 Athena Neurosciences, Inc. 4-amino-phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US7030114B1 (en) 1997-07-31 2006-04-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6489300B1 (en) 1997-07-31 2002-12-03 Eugene D. Thorsett Carbamyloxy compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6362341B1 (en) 1997-07-31 2002-03-26 Athena Neurosciences, Inc. Benzyl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6559127B1 (en) 1997-07-31 2003-05-06 Athena Neurosciences, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
DE19741235A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19741873A1 (de) * 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6069163A (en) * 1997-10-21 2000-05-30 Merck & Co., Inc. Azapeptide acids as cell adhesion inhibitors
PT1027328E (pt) * 1997-10-31 2006-11-30 Aventis Pharma Ltd Anilidas substituídas
GB9723789D0 (en) 1997-11-12 1998-01-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO1999025685A1 (en) * 1997-11-18 1999-05-27 Merck & Co., Inc. 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives
US6020347A (en) * 1997-11-18 2000-02-01 Merck & Co., Inc. 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives
DE19751251A1 (de) 1997-11-19 1999-05-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate
US6191171B1 (en) 1997-11-20 2001-02-20 Merck & Co., Inc. Para-aminomethylaryl carboxamide derivatives
US6090841A (en) * 1997-11-21 2000-07-18 Merck & Co., Inc. Substituted pyrrole derivatives as cell adhesion inhibitors
EP1034164B1 (en) * 1997-11-24 2004-05-19 Merck & Co., Inc. Substituted beta-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
US6645939B1 (en) 1997-11-24 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Substituted β-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
US6407065B1 (en) 1998-01-23 2002-06-18 Novartis Ag VLA-4 antagonists
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
GB9805655D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
AU3716499A (en) * 1998-04-21 1999-11-08 Aventis Pharma Limited Substituted diamines and their use as cell adhesion inhibitors
DE19821483A1 (de) 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
NZ509199A (en) 1998-05-28 2003-10-31 Biogen Inc A VLA-4 inhibitor: oMePUPA-V
GB9811969D0 (en) * 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU1915399A (en) * 1998-07-10 2000-02-01 Cytel Corporation Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
GB9916374D0 (en) 1998-07-23 1999-09-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821222D0 (en) 1998-09-30 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9828074D0 (en) * 1998-12-18 1999-02-17 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
AP2000001924A0 (en) 1998-12-23 2000-09-30 Aventis Pharma Ltd Dihydro-benzo(1,4)oxazines and tetrahydroquinoxalines.
US6407066B1 (en) 1999-01-26 2002-06-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyroglutamic acid derivatives and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
DE19922462A1 (de) 1999-05-17 2000-11-23 Aventis Pharma Gmbh Spiro-imidazolidinderivate, ihre Herstellung ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
US6756378B2 (en) 1999-06-30 2004-06-29 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. VLA-4 inhibitor compounds
MXPA01013406A (es) * 1999-06-30 2003-09-04 Daiichi Seiyaku Co Compuestos inhibidores de vla-4.
CZ2002518A3 (cs) * 1999-08-13 2002-05-15 Biogen, Inc. Inhibitory buněčné adheze a farmaceutické prostředky, které je obsahují
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
JP2003517023A (ja) 1999-12-16 2003-05-20 バイオジェン インコーポレイテッド 中枢神経系の虚血性損傷または出血性損傷を、抗α４インテグリンアンタゴニストを用いて処置する方法
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
CA2396087A1 (en) 1999-12-28 2001-07-19 Louis Stanley Chupak Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
EP1332132B1 (en) 2000-04-17 2007-10-10 UCB Pharma, S.A. Enamine derivatives as cell adhesion molecules
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
JP2004502762A (ja) 2000-07-07 2004-01-29 セルテック　アール　アンド　ディ　リミテッド 二環性ヘテロ芳香環を含有するインテグリンアンタゴニストとしてのスクエア酸誘導体
AU2001275724A1 (en) 2000-08-02 2002-02-13 Celltech R&D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
EP1343502A2 (en) * 2000-11-17 2003-09-17 Idenix (Cayman) Limited Methods for inhibiting the transmission of hiv using topically applied substituted 6-benzyl-4-oxopyrimidines
US6875743B1 (en) 2000-11-28 2005-04-05 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
ATE524441T1 (de) 2000-12-28 2011-09-15 Daiichi Seiyaku Co Vla-4-inhibitoren
DE10111877A1 (de) 2001-03-10 2002-09-12 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
GB2377933A (en) 2001-07-06 2003-01-29 Bayer Ag Succinic acid derivatives useful as integrin antagonists
DE10137595A1 (de) 2001-08-01 2003-02-13 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
EP1419396B1 (en) * 2001-08-20 2009-05-06 Honeywell International Inc. Arcuately shaped flexures for micro-machined electromechanical system (mems) accelerometer device
AR038136A1 (es) 2002-01-24 2004-12-29 Merck Frosst Canada Inc Cicloalcanindoles con sustitucion con fluor composiciones que contienen estos compuestos y metodos de tratamiento
AU2003284984B2 (en) 2002-10-30 2008-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Gamma-aminoamide modulators of chemokine receptor activity
ES2382806T3 (es) 2003-07-24 2012-06-13 Daiichi Sankyo Company, Limited Compuesto ácido ciclohexanocarboxílico
CN1301426C (zh) * 2003-08-19 2007-02-21 友达光电股份有限公司 窄边框设计的液晶显示面板及其制作方法
EP1698621A4 (en) * 2003-12-26 2008-11-19 Daiichi Seiyaku Co PROCESS FOR PREPARING A PYRROLIDINE DERIVATIVE
WO2005122379A2 (en) * 2004-05-27 2005-12-22 The Regents Of The University Of California Alpha-4 beta-1 integrin ligands for imaging and therapy
US20060063828A1 (en) * 2004-06-28 2006-03-23 Weingarten M D 1,2-Bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and pharmaceutical compositions thereof
US7196112B2 (en) 2004-07-16 2007-03-27 Biogen Idec Ma Inc. Cell adhesion inhibitors
US7140250B2 (en) * 2005-02-18 2006-11-28 Honeywell International Inc. MEMS teeter-totter accelerometer having reduced non-linearty
JP5107724B2 (ja) 2005-12-13 2012-12-26 第一三共株式会社 Ｖｌａ−４阻害薬
US20100150915A1 (en) 2007-02-20 2010-06-17 Stewart Edward J Methods of treating multiple sclerosis by administration of alpha-fetoprotein in combination with an integrin antagonist
PT2327693E (pt) 2007-12-14 2012-07-24 Pulmagen Therapeutics Asthma Ltd Indoles e sua utilização terapêutica
CA2721093A1 (en) 2008-04-11 2009-10-15 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Human serum albumin linkers and conjugates thereof
CA2737483A1 (en) 2008-09-22 2010-03-25 Merck Frosst Canada Ltd. Indole derivatives as crth2 receptor antagonists
CA2748943A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Supergen, Inc. Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
GB0902648D0 (en) 2009-02-17 2009-04-01 Argenta Discovery Ltd Pharmaceutical compounds and compositions
BRPI1005327A2 (pt) 2009-02-17 2019-09-24 Chiesi Farm Spa derivados de triazolopiridina como inibidores de p38 map quinase
UA105039C2 (ru) 2009-02-24 2014-04-10 Мерк Шарп Енд Доме Корп. Производные индола как антагонисты рецептора crth2
MY159958A (en) * 2009-12-18 2017-02-15 Idenix Pharmaceuticals Inc 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitors
GB201009731D0 (en) 2010-06-10 2010-07-21 Pulmagen Therapeutics Inflamma Kinase inhibitors
WO2012031228A2 (en) 2010-09-02 2012-03-08 The Regents Of The University Of California Llp2a-bisphosphonate conjugates for osteoporosis treatment
US8927559B2 (en) 2010-10-11 2015-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinazolinone-type compounds as CRTH2 antagonists
JP5952829B2 (ja) 2010-12-23 2016-07-13 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｃｒｔｈ２受容体調節剤としてのキノキサリン類およびアザ−キノキサリン類
RU2612217C2 (ru) 2011-05-04 2017-03-03 Мерк Шарп И Доум Корп. Аминопиридинсодержащие ингибиторы тирозинкиназы селезенки (syk)
MX2013014900A (es) 2011-06-17 2014-02-17 Merck Sharp & Dohme Tetrahidroquinolinas condensadas con cicloalquilo como moduladores de la molecula receptora homologa quimioatrayente expresada en celulas t auxiliares de tipo 2.
EP2763975B1 (en) 2011-10-05 2016-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
CA2860479A1 (en) 2011-12-09 2013-06-13 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Kinase inhibitors
CN105968110B (zh) 2011-12-09 2018-04-27 奇斯药制品公司 激酶抑制剂
BR112014013178A2 (pt) 2011-12-09 2017-06-13 Chiesi Farm Spa composto, composição farmacêutica e uso de um composto
BR112015029970A2 (pt) 2013-06-06 2017-07-25 Chiesi Farm Spa inibidores de cinase
CN104817613A (zh) * 2014-01-30 2015-08-05 陈光健 寡肽cd06及其制备方法和应用
CN104817615A (zh) * 2014-01-30 2015-08-05 陈光健 寡肽cd05及其制备方法和应用
CN104817625A (zh) * 2014-01-30 2015-08-05 陈光健 寡肽cd03及其制备方法和应用
CN104817622A (zh) * 2014-01-30 2015-08-05 陈光健 寡肽cd04及其制备方法和应用
CN105294830A (zh) * 2014-06-18 2016-02-03 陈光健 一种二肽分子及其制备方法和应用
EP3370518B1 (en) 2015-10-14 2023-08-23 X-Therma, Inc. Compositions and methods for reducing ice crystal formation
TW201720828A (zh) 2015-11-23 2017-06-16 赫孚孟拉羅股份公司 治療性化合物及組合物以及其使用方法
WO2017108738A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A. 1-(3-tert-butyl-2h-pyrazol-5-yl or 5-tert-butyl-isoxaol-3-yl)-3-(4-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalenyl) urea derivatives and their use as p38 mapk inhibitors
AR107165A1 (es) 2015-12-23 2018-03-28 Chiesi Farm Spa Inhibidores de quinasa
WO2017108736A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A. N-[3-(3-{4-[[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yloxy]-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-1-yl} -ureido)-phenyl]-methanesulfonamide derivatives and their use as p38 mapk inhibitors
JP7034942B2 (ja) 2016-05-05 2022-03-14 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー ピラゾール誘導体、その組成物及び治療的使用
CA3035712A1 (en) 2016-09-06 2018-03-15 F. Hoffmann-La Roche Ag 8-(azetidin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinyl compounds, compositions and methods of use thereof
EP3939989A1 (en) 2016-11-11 2022-01-19 Zealand Pharma A/S Cyclic peptides multimers targeting alpha 4beta 7 integrin
MX2019007339A (es) 2016-12-29 2019-09-06 Hoffmann La Roche Compuestos de pirazolopirimidina y metodos de uso de los mismos.
WO2018140510A1 (en) 2017-01-25 2018-08-02 Biogen Ma Inc. Compositions and methods for treatment of stroke and other cns disorders
WO2018166993A2 (en) 2017-03-14 2018-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolochlorophenyl compounds, compositions and methods of use thereof
WO2018205008A1 (en) 2017-05-10 2018-11-15 Encycle Therapeutics, Inc. HOMODETIC CYCLIC PEPTIDES TARGETING α4β7 1NTEGRIN
TW201902896A (zh) 2017-05-22 2019-01-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 治療化合物及組合物及其使用方法
JP7228318B6 (ja) 2017-05-22 2023-03-10 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 処置用化合物及び組成物、並びにその使用方法
US10364245B2 (en) 2017-06-07 2019-07-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Kinase inhibitors
EP3740488A1 (en) 2018-01-15 2020-11-25 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrazolopyrimidine compounds as jak inhibitors
US11174256B2 (en) 2018-10-30 2021-11-16 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridine derivatives
AU2019373242B2 (en) 2018-10-30 2023-07-13 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin
US11179383B2 (en) 2018-10-30 2021-11-23 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of α4β7 integrin
CR20210213A (es) 2018-10-30 2021-06-24 Gilead Sciences Inc Derivados de quinolina como inhibidores de la integrina alfa4beta7
US20220098197A1 (en) 2019-01-10 2022-03-31 Cspc Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd Salts of heterocyclic compound and use thereof
WO2020257143A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine aryl ether inhibitors of jak kinases and uses thereof
WO2020257142A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Genentech, Inc. Tetrazole-substituted pyrazolopyrimidine inhibitors of jak kinases and uses thereof
EP3986901A1 (en) 2019-06-18 2022-04-27 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrazolopyrimidine sulfone inhibitors of jak kinases and uses thereof
AU2020329207B2 (en) 2019-08-14 2024-02-29 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1149971B (it) 1979-06-11 1986-12-10 Syntex Inc Derivati nonapeptide e decapeptide dell'ormone che rilascia l'ormone luteinizzante
US4725583A (en) 1985-01-23 1988-02-16 Abbott Laboratories Functionalized peptidylaminoalcohols
US4826815A (en) 1985-05-17 1989-05-02 Abbott Laboratories Renin inhibiting compounds
DK163689A (da) 1988-04-08 1989-10-30 Sandoz Ag Peptidderivater
EP0506748B1 (en) 1989-12-22 1995-12-13 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Amino acids, peptides or derivatives thereof coupled to fats
CA2043741C (en) 1990-06-07 2003-04-01 Kiyofumi Ishikawa Endothelin antagonistic peptide derivatives
US5192746A (en) 1990-07-09 1993-03-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Cyclic cell adhesion modulation compounds
US5260277A (en) 1990-09-10 1993-11-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
WO1992008464A1 (en) 1990-11-15 1992-05-29 Tanabe Seiyaku Co. Ltd. Substituted urea and related cell adhesion modulation compounds
CA2071674C (en) 1991-06-21 2003-08-19 Kevin T. Chapman Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1.beta. converting enzyme
WO1993008823A1 (en) 1991-11-06 1993-05-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
ATE158589T1 (de) 1991-11-22 1997-10-15 Yeda Res & Dev Nicht-peptidische surrogate der arg-gly-asp sequenz und entsprechende pharmazeutische zusammensetzungen
WO1993012809A1 (en) 1991-12-24 1993-07-08 Fred Hutchinson Cancer Research Center Competitive inhibition of high-avidity alpha4-beta1 receptor using tripeptide ldv
DE4212304A1 (de) 1992-04-13 1993-10-14 Cassella Ag Asparaginsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
IL102646A (en) 1992-07-26 1996-05-14 Yeda Res & Dev Non-peptidic surrogates of the ldv sequence and pharmaceutical compositions comprising them
WO1994015958A2 (en) 1993-01-08 1994-07-21 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Peptide inhibitors of cell adhesion
US5314902A (en) * 1993-01-27 1994-05-24 Monsanto Company Urea derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
DE4309867A1 (de) 1993-03-26 1994-09-29 Cassella Ag Neue Harnstoffderivate, ihre Herstellung und Verwendung
US5922755A (en) 1993-04-09 1999-07-13 Toyama Chemical Co., Ltd. Immunomodulator, cell adhesion inhibtor, and agent for treating, and preventing autoimmune diseases
AU693143B2 (en) 1993-12-06 1998-06-25 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
US5770573A (en) * 1993-12-06 1998-06-23 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
US5434188A (en) 1994-03-07 1995-07-18 Warner-Lambert Company 1-ether and 1-thioether-naphthalene-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion and as inhibitors of the activation of HIV
US6248713B1 (en) * 1995-07-11 2001-06-19 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
US6239108B1 (en) * 1996-07-11 2001-05-29 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EA199800119A1 (ru) 1998-08-27
EA003737B1 (ru) 2003-08-28
FI980033A (fi) 1998-03-05
CA2226868A1 (en) 1997-01-30
IL122783A (en) 2005-08-31
CZ299054B6 (cs) 2008-04-09
EE03694B1 (et) 2002-04-15
PL188446B1 (pl) 2005-02-28
NO980097L (no) 1998-03-11
US6596687B1 (en) 2003-07-22
BG63876B1 (bg) 2003-04-30
HUP9802202A3 (en) 1999-03-29
EE9700362A (et) 1998-06-15
EP0842196A1 (en) 1998-05-20
DE69637328T2 (de) 2008-10-09
SK3798A3 (en) 1998-07-08
DE69637328D1 (de) 2008-01-03
MX9800348A (es) 1998-07-31
TW570927B (en) 2004-01-11
IS4648A (is) 1998-01-08
EP0842196B1 (en) 2007-11-21
FI980033A0 (fi) 1998-01-09
RO121032B1 (ro) 2006-11-30
EA200100103A1 (ru) 2001-06-25
EE200200384A (et) 2002-10-15
NO980097D0 (no) 1998-01-09
AU716276B2 (en) 2000-02-24
HUP9802202A2 (hu) 1999-01-28
IL122783A0 (en) 1998-08-16
AU6489496A (en) 1997-02-10
BR9609782A (pt) 1999-03-09
NZ312950A (en) 2000-01-28
US6248713B1 (en) 2001-06-19
CZ5298A3 (cs) 1998-04-15
JPH11511124A (ja) 1999-09-28
JP2008088171A (ja) 2008-04-17
KR19990028926A (ko) 1999-04-15
WO1997003094A1 (en) 1997-01-30
CN1195778C (zh) 2005-04-06
HK1010888A1 (en) 1999-07-02
CN1193325A (zh) 1998-09-16
BG102241A (en) 1998-12-30
KR100531586B1 (ko) 2006-10-31
UA71888C2 (en) 2005-01-17
PL324491A1 (en) 1998-05-25
TR199800028T1 (xx) 1998-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA001594B1 (ru) Ингибиторы адгезии клеток
EP0917462B1 (en) Cell adhesion inhibitors
US6630503B1 (en) Cell adhesion inhibitors
US20060030553A1 (en) Cell adhesion inhibitors
RO119885B1 (ro) Inhibitori ai adeziunii celulare
US20070066533A1 (en) Cell adhesion inhibitors
US6239108B1 (en) Cell adhesion inhibitors
TW552259B (en) Cycloalkyl inhibitors of protein farnesyltransferase
US6875743B1 (en) Cell adhesion inhibitors
AU758886B2 (en) Cell adhesion inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU