EA003737B1 - Ингибиторы адгезии клеток - Google Patents

Ингибиторы адгезии клеток Download PDF

Info

Publication number
EA003737B1
EA003737B1 EA200100103A EA200100103A EA003737B1 EA 003737 B1 EA003737 B1 EA 003737B1 EA 200100103 A EA200100103 A EA 200100103A EA 200100103 A EA200100103 A EA 200100103A EA 003737 B1 EA003737 B1 EA 003737B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
substituted
alkyl
aryl
group
amino
Prior art date
Application number
EA200100103A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100103A1 (ru
Inventor
Ко-Чунг Лин
Стивен П. Адамс
Альфредо К. Кастро
Крейг Н. Зиммерман
Хулио Хернан Куэрво
Вен-Чернг Ли
Чарльз И. Хаммонд
Мэри Бет Картер
Рональд Г. Олмквист
Кэрол Ли Энсингер
Original Assignee
Байоджен, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Байоджен, Инк. filed Critical Байоджен, Инк.
Publication of EA200100103A1 publication Critical patent/EA200100103A1/ru
Publication of EA003737B1 publication Critical patent/EA003737B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/39—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin, cold insoluble globulin [CIG]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/78—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin, cold insoluble globulin [CIG]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0815—Tripeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0819—Tripeptides with the first amino acid being acidic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/101—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/1013—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/868—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof involving autoimmunity, allergy, immediate hypersensitivity, delayed hypersensitivity, immunosuppression, or immunotolerance

Abstract

Настоящее изобретение касается новых соединений, которые пригодны для ингибирования и предотвращения адгезии клеток и обусловленных этим патологий. Изобретение включает также фармацевтические композиции, включающие эти соединения, и способы их применения для ингибирования и предотвращения адгезии клеток и обусловленных ею патологий. Соединения и фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут использоваться в качестве терапевтических или профилактических средств. Они особенно полезны для лечения многих заболеваний воспалительного и аутоиммунного характера.

Description

Настоящее изобретение касается новых соединений, которые пригодны для ингибирования и предотвращения адгезии клеток и обусловленных этим явлением патологий. Это изобретение касается также фармацевтических композиций, включающих такие соединения, и способов их применения для торможения и предотвращения адгезии клеток и обусловленных этим явлением патологий. Соединения и фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут использоваться в качестве терапевтических или профилактических средств. Они особенно пригодны для лечения многих заболеваний воспалительного и аутоиммунного характера.
Предпосылки создания изобретения
Адгезия клеток представляет собой процесс, благодаря которому клетки соединяются друг с другом, мигрируют к специфической мишени или локализуются во внеклеточной матрице. Как таковая, адгезия клеток является составной частью одного из фундаментальных механизмов, лежащего в основе многочисленных биологических явлений. Например, адгезия клеток отвечает за адгезию кроветворных клеток с эндотелиальными клетками и последующую миграцию этих кроветворных клеток наружу из кровеносных сосудов и к месту травмы. Сама по себе адгезия клеток играет роль при таких патологиях, как воспаление и иммунные реакции у млекопитающих.
Исследованиями молекулярной основы адгезии клеток показано, что различные макромолекулы поверхности клеток - в совокупности известные как молекулы или рецепторы адгезии клеток - являются посредниками во взаимодействиях клетка-клетка и клетка-матрица. Например, белки суперсемейства, называемого интегрины, являются ключевыми медиаторами в адгезионных взаимодействиях между кроветворными клетками и их микросредой (М.Е. Нет1ег, УЪА Рто1етз ίη 1Нс 1п1сдг1п Ратйу: 81гисШгез. Рипсйопз, апб ТНей Ко1е оп Ъеикосу!ез. Апп. Кеу. 1ттипо1., 8, р. 365 (1990)). Интегрины представляют собой нековалентные гетеродимерные комплексы, состоящие из двух субъединиц, называемых α и β. Имеется, по меньшей мере, 12 различных субъединиц α (α1α6, α-Ь, α-М, α-Х, α-ΙΙΒ, α-У и α-Е) и, по меньшей мере, 9 различных субъединиц β (β1β9). На основе типа составляющих ее компонентов, а именно субъединиц α и β, каждую молекулу интегрина относят к какому-либо подсемейству.
Интегрин α4β1, известный также как очень поздний антиген-4 (уету 1а1е апйдепе-4, УЪА-4), или ΟΌ496/ΟΌ29, представляет собой рецептор поверхности клетки лейкоцита, который принимает участие в широком спектре адгезионных взаимодействий, как типа клетка клетка, так и типа клетка-матрикс (М.Е. Нет1ег, Апп. Неу. 1ттипо1., 8, р. 365 (1990)). Он служит в качестве рецептора для цитокининдуцируемого белка поверхности эндотелиальной клетки, молекулы-1 адгезии васкулярной клетки (УСАМ-1), а также к фибронектину (ΡΝ) белка внеклеточного матрикса (Ниедд е( а1., 1. Се11. Вю1., 177, р. 179 (1991); №аупет е! а1., 1. Се11. Вю1., 105, р. 1873 (1987); Кгатег е! а1., 1. Вю1. СНет.. 264, р. 4684 (1989); ОеЫзеп е( а1., 8с1епсе, 24, р. 1228 (1988)). Было показано, что моноклональные антитела (тАЬ) к УЪА-4 (анти-УЪА-4) ингибируют зависящие от УЪА-4 адгезионные взаимодействия как т νίίΐΌ. так и 1п νί\Ό (Регдизоп е( а1., Ргос. №11. Асаб. 8сЕ, 88, р. 8072 (1991); Регдизоп е( а1., 1. 1ттипо1., 150, р. 1172 (1993)). Результаты экспериментов т νί\Ό предполагают, что это торможение УЪА-4зависимой адгезии клеток может предотвращать или ингибировать некоторые патологии воспалительного и аутоиммунного характера (В.Ъ. ЪоЬЬ е( а1., Т1е Ра1йорЬузю1одк Но1е о! α4 !п1едппз 1п Ушо, 1. С11п. [пуезЪ, 94, рр. 1722-28 (1994)).
Для того чтобы идентифицировать минимальную активную последовательность аминокислот, необходимую для связывания УЪА-4, Комория и сотр. (Котонуа е( а1., Т1е М1шта1 Еззеп11а1 Зедиепсе Гот а Ма)ог Се11 Туре-8рес1йс Абйезюп 8йе (С81) \УИ1нп (Не Л11егпа1Е'е1у 8р1юеб Туре III Соппесйпд 8едтеп1 Эотат о! Р1Ьгопесйп 1з Ъеисте-Азратйс Ас1б-Уа1ше, 1. Вю1. С1ет., 266 (23), рр. 15075-79 (1991)) синтезировали ряд перекрывающихся пептидов на основе последовательности аминокислот области С81 (УЪА-4-связывающий домен) отдельных разновидностей фибронектина. Они идентифицировали пептид из 8 аминокислот, О1и-11е-ЪеиАзр-Уа1-Рго-8ег-Тйт |8ЕО ΙΌ ΝΟ: 1], а также два меньших перекрывающихся пентапептида О1и11е-Ъеи-Азр-Уа1 |8ЕО ΙΌ ΝΟ: 2] и Ъеи-Азр-Уа1Рто-8ет |8ЕО ΙΌ ΝΟ: 3], которые обладают активностью в отношении ингибирования ΡΝзависимой адгезии клеток. Эти результаты предполагают, что трипептид Ъеи-Азр-Уа1 является минимальной последовательностью, необходимой для проявления активности в отношении адгезии клеток. Позже было показано, что Ъеи-Азр-Уа1 связывается только с лимфоцитами, которые экспрессируют активированную форму УЪА-4, и тем самым был поставлен вопрос о полезности такого пептида ш νί\Ό (Е.А. ^аупет е( а1., Ас1Е'а1юп-ЭерепбеЩ Весодпйюп Ьу НетаЮроюШ Се11з о! Не ЪИУ 8едуепсе ш Не У Ведюп о! Р1Ьтопесйп, 1. Се11. Вю1., 116 (2), рр. 489-497 (1992)). Однако впоследствии было показано, что некоторые более крупные пептиды, содержащие последовательность ЪЭУ, являются активными 1п νί\Ό (Т.А. Регдизоп е( а1., Т\то [п(едг1п Втбшд Рерббез АЬгода1е Т-се11Меб1а1еб [ттипе Незропзез Ш УКо, Ргос. №11. Асаб. δα. И8А, 88, рр. 8072-76 (1991); апб 8.М.
\ν;·ι1ι1 с1 а1., 8уп1Ьебс РФгопесбп Рерббек 8ирргекк ΛΗΐιπΙίκ ίη Ра1к Ьу 1п1еггцр1шд Ьеикосу1е АбЬекюп апб Весгийтеп!, 1 С1ш. 1пуек1.. 94, рр. 655-62 (1994)).
Был также описан циклический пентапептид, Агд-Сук-Акр-Трго-Сук (где Трго означает 4тиопролин), который может тормозить адгезию, как УЪЛ-4, так и УЬА-5 с ΡΝ (Ό.Μ. Νο\ν1ίπ е! а1., А Νο\ό1 СусПс Реп1арерббе 1пЫЬйк α4β1 апб α5β1 1п1едгт-теб1а1еб Се11 АбЬекюп, 1. Βΐοΐ. СЬет., 268 (27), рр. 20352-59 (1993)); и публикация по договору о патентной кооперации РСТ/ϋδ 91/04862. Этот пептид основан на трипептидной последовательности Агд-С1у-Акр из ΡΝ, о которой стало известно, что она является общим мотивом в сайте узнавания для некоторых белков внеклеточного матрикса.
Несмотря на эти успехи, сохраняется потребность в малых по размеру, специфических ингибиторах УЬА-4-зависимой адгезии клеток. В идеальном случае, такие ингибиторы должны были бы иметь полупептидную или непептидную природу, так чтобы их можно было вводить перорально. Благодаря таким веществам можно было бы получить средства, пригодные для лечения, предотвращения или подавления различных патологий, опосредованных адгезией клеток и связыванием УЬА-4. В одновременно находящейся на рассмотрении заявке 08/376,372 на патент США описываются β-аминокислоты, содержащие линейные пептидильные соединения с активностью по ингибированию адгезии клеток. В заявках на международный патент νθ 94/15958 и νθ 92/00995 описываются циклические пептидные и пептидоподобные соединения с модулирующей адгезию клеток активностью. В заявках на международный патент νθ 93/08823 и νθ 92/08464 описываются гуанидинил- мочевино- и тиомочевиносодержащие соединения с модулирующей адгезию клеток активностью. В патенте США 5,260,277 описываются гуанидинилсодержащие соединения с модуляцией адгезии клеток.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение решает эту проблему, предлагая новые соединения полупептидной природы, которые тормозят связывание лигандов с УЬА-4. Эти соединения пригодны для торможения, предотвращения и подавления опосредованной УЬА-4 адгезии клеток и патологий, связанных с такой адгезией, таких как воспаление и иммунные реакции. Соединения согласно настоящему изобретению могут использоваться сами по себе или в комбинации с другими терапевтическими или профилактическими средствами, чтобы затормозить, предотвратить или подавить адгезию клеток. В настоящем изобретении предлагаются также фармацевтические составы, содержащие указанные ингибиторы УЬА-4-опосредованной адгезии клеток, и способы использования соединений и композиций согласно настоящему изобретению для торможения адгезии клеток.
Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения, эти новые соединения, композиции и способы используются преимущественно для лечения воспалительных и иммунных заболеваний. В настоящем изобретении предлагаются также способы получения соединений согласно настоящему изобретению и интермедиатов, пригодных в этих способах.
Подробное описание изобретения
В описании используются следующие со-
кращения:
Обозначение Реагент или фрагмент
Ас ацетил
Вп бензил
Вос трет-бутоксикарбонил
Ви бутил
СЬ/ карбобензилокси
Су циклогексил
СуМ циклогексилметил
Э1РЕА диизопропилэтиламин
ЕЭС 1-(3-диэтиламинопропил)-3- этилкарбодиимид
НОВТ (1-гидроксибензотриазол)гидрат
изо-атй изоамил
изо-Рп изопентил
изо-Рг изопропил
Ме метил
2-МРиВА 4-(№-(2-метилфенил)мочевино) фенилметиламино
2-МРИРА 4-(№-(2-метилфенил)мочевино- фенилацетил
ΝΜ^ Ν-метилпирролидинон
ΝΜΜ Ν-метилморфолин
РЬ фенил
РИРА 4-(№-фенилмочевино)фенилацетил
8и сукцинимидил
твти тетрафторборат 2-(1Н-бензотриазол-1 -ил)- 1,1,3,3-тетраметилурония
ТЕА триэтиламин
ТРА трифторуксусная кислота
ТНАМ трис(гидрокси)метиламинометан
Определения.
Термин алкил, как он используется в настоящем описании, сам по себе или в сочетании, относится к алкильному радикалу с неразветвленной (линейной) цепью или разветвленной цепью, содержащему от 1 до 10, предпочтительно от 1 до 6 и более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Примеры таких радикалов включают, не ограничиваясь, однако, указанным ниже списком, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, третбутил, пентил, изоамил, гексил, децил и тому подобное.
Термин алкенил, сам по себе или в сочетании, относится к алкенильному радикалу с линейной или разветвленной цепью, содержащему от 2 до 10, предпочтительно от 2 до 6, и более предпочтительно от 2 до 4 атомов углеро да. Примеры таких радикалов включают, не ограничиваясь, однако, указанным ниже списком, этенил, Е- и Ζ-пропенил, изопропенил, Е- и Ζбутенил, Е- и Ζ-изобутенил, Е- и Ζ-пентенил, деценил и тому подобное.
Термин алкинил, сам по себе или в сочетании, относится к алкинильному радикалу с линейной или разветвленной цепью, содержащему от 2 до 10, предпочтительно от 2 до 6 и более предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода. Примеры таких радикалов включают, не ограничиваясь, однако, указанным ниже списком, этинил (ацетиленил), пропинил, пропаргил, бутинил, гексинил, децинил и тому подобное.
Термин циклоалкил, сам по себе или в сочетании, относится к циклическому алкильному радикалу, содержащему от 3 до 10, предпочтительно от 3 до 8 и более предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода, и который может быть, необязательно, арилконденсированным. Примеры таких радикалов включают, не ограничиваясь, однако, указанным ниже списком, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и тому подобное.
Термин циклоалкенил сам по себе или в сочетании относится к циклическому карбоциклу, содержащему от 4 до 8, предпочтительно от 5 до 6, атомов углерода и одну или несколько двойных связей. Примеры таких циклоалкенильных радикалов включают, не ограничиваясь, однако, указанным ниже списком, циклопентенил, циклогексенил, циклопентадиенил и тому подобное.
Термин арил относится к карбоциклической ароматической группе, выбираемой из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, азуленила, флуоренила и антраценила; или к гетероциклической ароматической группе, выбираемой из группы, состоящей из фурила, тиенила, пиридила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, 2пиразолинила, пиразолидинила, изоксазолила, изотиазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,3-триазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, 1,3,5-триазинила, 1,3,5тритианила, индолизинила, индолила, изоиндолила, 3Н-индолила, индолинила, бензо [Ь]фуранила, 2,3-дигидробензофуранила, бензо [Ь]тиофенила, 1Н-индазолила, бензимидазолила, бензтиазолила, пуринила, 4Н-хинолизинила, хинолинила, изохинолинила, циннолинила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, 1,8нафтиридинила, птеридинила, карбазолила, акридинила, феназинила, фенотиазинила, феноксазинила, пиразоло[1,5-с]триазинила и тому подобное.
Группы арил, циклоалкил и циклоалкенил, как они определены в настоящей заявке, могут независимо содержать вплоть до трех заместителей, которые независимо выбираются из группы, состоящей из радикалов и групп галоген, гидроксил, амино, нитро, трифторметил, трифторметокси, алкил, алкенил, алкинил, циано, карбокси, карбоалкокси, Аг'-замещенный алкил, Аг'-замещенный алкенил или алкинил, 1,2-диоксиметилен, 1,2-диоксиэтилен, алкокси, алкенокси или алкинокси, Аг'-замещенная алкокси, Аг'-замещенная алкенокси или алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, Аг'-замещенная алкиламино, Аг'-замещенная алкениламино или алкиниламино, Аг'замещенная карбонилокси, алкилкарбонилокси, алифатический или ароматический ацил, Аг'замещенный ацил, Аг'-замещенная алкилкарбонилокси, Аг'-замещенная карбониламино, Аг'замещенная амино, Аг'-замещенная окси, Аг'замещенный карбонил, алкилкарбониламино, Аг'-замещенная алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, (Аг'-замещенный алкоксикарбонил)амино, Аг'-оксикарбониламино, алкилсульфониламино, моно- или бис-(Аг'-сульфонил)амино, (Аг'-замещенный алкил)сульфониламино, морфолинокарбониламино, тиоморфолинокарбониламино, Ν-алкилгуанидино, Ν-Аг'гуанидино, ^№(Ат',алкил)гуанидино, Ν,Ν(Аг',Аг')гуанидино, Ν,Ν-диалкилгуанидино,
Ν,Ν,Ν-триалкилгуанидино, Ν-алкилмочевино, Ν,Ν-диалкилмочевино, Ν-Аг'-мочевино, Ν,Ν(Аг',алкил)мочевино, №№(Аг')2мочевино. аралкилоксикарбонилзамещенный алкил, аралкиламинокарбонил, тиоарилокси и тому подобное; где Аг' определяется подобно арилу, но содержит вплоть до трех заместителей, которые независимо выбираются из группы, состоящей из групп галоген, гидроксил, амино, нитро, трифторметил, трифторметокси, алкил, алкенил, алкинил, 1,2-диоксиметилен, 1,2-диоксиэтилен, алкокси, алкенокси, алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, алкилкарбонилокси, алифатический или ароматический ацил, алкил-карбониламино, алкоксикарбониламино, алкилсульфониламино, Ν-алкил- или, Ν,Ν-диалкилмочевино.
Термин аралкил, сам по себе или в сочетании, относится к арилзамещенному алкильному радикалу, где термины алкил и арил определены как указано выше. Примеры подходящих аралкильных радикалов включают, не ограничиваясь, однако, указанным ниже списком, фенилметил, фенетил, фенилгексил, дифенилметил, пиридилметил, тетразолилметил, фурилметил, имидазолилметил, индолилметил, тиенилпропил и тому подобное.
Термин алкокси, сам по себе или в сочетании, относится к составляющему алкиловый простой эфир радикалу (т.е. к радикалу формулы алкил-О-), где термин алкил определен как указано выше. Примеры подходящих радикалов, составляющих алкиловый простой эфир, включают, не ограничиваясь, однако, указанным ниже списком, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и тому подобное.
Термин алкенокси, сам по себе или в сочетании, относится к радикалу формулы алкенил-Ο-, где термин алкенил определен как указано выше, при условии, что радикал не является енольным эфиром. Примеры подходящих алкеноксирадикалов включают, не ограничиваясь, однако, указанным ниже списком, аллилокси, Е- и 2-3-метил-2-пропенокси и тому подобное.
Термин алкинилокси, сам по себе или в сочетании, относится к радикалу формулы алкинил-Ο-, где термин алкинил определен как указано выше, при условии, что радикал не является инольным эфиром. Примеры подходящих алкинилоксирадикалов включают, не ограничиваясь, однако, указанным ниже списком, пропаргилокси, 2-бутинилокси и тому подобное.
Термин тиоалкокси относится к радикалу тиоэфира формулы алкил-8-, где алкил определен как указано выше.
Термин алкиламино, сам по себе или в сочетании, относится к моно- или дизамещенному аминорадикалу (т.е. радикалу формулы алкил-ΝΗ- или (алкил)2-Ы-), где термин алкил определен как указано выше. Примеры подходящих алкиламинорадикалов включают, не ограничиваясь, однако, указанным ниже списком, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, трет-бутиламино, Ν,Ν-диэтиламино и тому подобное.
Термин алкениламино, сам по себе или в сочетании, относится к радикалу формулы алкенил-ΝΗ- или (алкенил)2№, где термин алкенил определен как указано выше, при условии, что радикал не представляет собой енамин. Примером таких алкениламинорадикалов является радикал аллиламино.
Термин алкиниламино, сам по себе или в сочетании, относится к радикалу формулы алкинил-ΝΗ- или (алкинил)^-, где термин алкинил определен как указано выше, при условии, что радикал не представляет собой инамин. Примером таких алкиниламиновых радикалов является радикал пропаргиламино.
Термин арилокси, сам по себе или в сочетании, относится к радикалу формулы арилΟ-, где арил определен как указано выше. Примеры арилоксирадикалов включают, не ограничиваясь, однако, указанным ниже списком, фенокси, нафтокси, пиридилокси и тому подобное.
Термин ариламино, сам по себе или в сочетании, относится к радикалу формулы арилΝΗ-, где арил определен как указано выше. Примеры ариламинорадикалов включают, не ограничиваясь, однако, указанным ниже списком, фениламино (анилидо), нафтиламино, 2-, 3- и 4-пиридиламино и тому подобное.
Термин биарил, сам по себе или в сочетании, относится к радикалу формулы ариларил-, где термин арил определен как указано выше.
Термин тиоарил, сам по себе или в сочетании, относится к радикалу формулы арил-8-, где термин арил определен как указано выше. Примером тиоарильного радикала является радикал тиофенил.
Термин арилконденсированный циклоалкил, сам по себе или в сочетании, относится к циклоалкильному радикалу, который имеет два смежных атома, одновременно принадлежащих арильному радикалу, где термины циклоалкил и арил определены как указано выше. Примером арилконденсированного циклоалкильного радикала является бензоконденсированный циклобутил-радикал.
Термин алифатический ацил, сам по себе или в сочетании, относится к радикалам формулы алкил-СО-, алкенил-СО- и алкинил-СО-, являющимся производными алкан-, алкен- или алкинкарбоновой кислоты, где термины алкил, алкенил и алкинил определены как указано выше. Примеры таких алифатических ацилрадикалов включают, не ограничиваясь, однако, указанным ниже списком, ацетил, пропионил, бутирил, валерил, 4-метилварил, акрилоил, кротил, пропиолил, метилпропиолил и тому подобное.
Термины ароматический ацил или ароил, сами по себе или в сочетании, относятся к радикалу формулы арил-СО-, где термин арил определен как указано выше. Примеры подходящих ароматических ацилрадикалов включают, не ограничиваясь, однако, указанным ниже списком, бензоил, 4-галогенбензоил, 4карбоксибензоил, нафтоил, пиридилкарбонил и тому подобное.
Термин гетероциклоил, сам по себе или в сочетании, относится к радикалам формулы гетероцикл-СО-, где термин гетероцикл определен как указано ниже. Примеры подходящих гетероциклоильных радикалов включают, не ограничиваясь, однако, указанным ниже списком, тетрагидрофуранилкарбонил, пиперидинилкарбонил, тетрагидротиофенкарбонил и тому подобное.
Термины морфолинокарбонил и тиоморфолинокарбонил, сами по себе или в сочетании с другими терминами, относятся к Νкарбонилированному морфолиновому радикалу и Ν-карбонилированному тиоморфолиновому радикалу, соответственно.
Термин алкилкарбониламино, сам по себе или в сочетании, относится к радикалу формулы алкил-ΟΟΝΗ-, где термин алкил определен как указано выше.
Термин алкоксикарбониламино, сам по себе или в сочетании, относится к радикалу формулы алкил-ΟΟΟΝΗ-, где термин алкил определен как указано выше.
Термин алкилсульфониламино, сам по себе или в сочетании, относится к радикалу формулы алкил-8Ο2NН-, где термин алкил определен, как указано выше.
Термин арилсульфониламино, сам по себе или в сочетании, относится к радикалу формулы арил-8О2МН-, где термин арил определен, как указано выше.
Термин Ν-алкилмочевино, сам по себе или в сочетании, относится к радикалу формулы алкил-NΗ-СО-NΗ-, где термин алкил определен, как указано выше.
Термин Ν-арилмочевино, сам по себе или в сочетании, относится к радикалу формулы арил-NΗ-СО-NΗ-, где термин арил определен, как указано выше.
Термин галоген обозначает фтор, хлор, бром и иод.
Термины гетероцикл и гетероциклическое кольцо, сами по себе или в сочетании, относятся к неароматическому кольцу, от 3- до 10членному, содержащему, по меньшей мере, один эндоциклический (т.е. входящий в число атомов, образующих кольцо) атом Ν, О или 8. Гетероцикл может быть, необязательно, арилконденсированным. Гетероцикл может также быть, необязательно, замещенным заместителями в количестве от одного до трех, которые независимо выбираются из группы, состоящей из следующих радикалов и групп: водород, галоген, гидроксил, амино, нитро, трифторметил, трифторметокси, алкил, аралкил, алкенил, алкинил, арил, циано, карбокси, карбоалкокси, Аг'замещенный алкил, Аг'-замещенный алкенил или алкинил, 1,2-диоксиметилен, 1,2-диоксиэтилен, алкокси, алкенокси или алкинокси, Аг'замещенная алкокси, Аг'-замещенная алкенокси или алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, Аг'-замещенная алкиламино, Аг'замещенная алкениламино или алкиниламино, Аг'-замещенная карбонилокси, алкилкарбонилокси, алифатический или ароматический ацил, Аг'-замещенный ацил, Аг'-замещенная алкилкарбонилокси, Аг'-замещенная карбониламино, Аг'-замещенная амино, Аг'-замещенная окси, Аг'-замещенный карбонил, алкилкарбониламино, Аг'-замещенная алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, (Аг'-замещенный алкоксикарбонил)амино, Аг'-оксикарбониламино, алкилсульфониламино, моно- или бис-(Аг'-сульфонил)амино, (Аг'-замещенный алкил)сульфониламино, морфолинокарбониламино, тиоморфолинокарбониламино, Ν-алкилгуанидино, ΝАг'-гуанидино, ЖЖ(Аг'.алкил)гуанидино. Ν,Ν(Аг',Аг')гуанидино, Ν,Ν-диалкилгуанидино,
Ν,Ν,Ν-триалкилгуанидино, Ν-алкилмочевино, Ν,Ν-диалкилмочевино, Ν-Аг'-мочевино, Ν-Ν(Аг',алкил)мочевино, ЖЖ(Аг')2мочевино, аралкоксикарбонилзамещенный алкил, карбоксиалкил, оксо, арилсульфонил и аралкиламинокарбонил.
Термин уходящая группа в целом относится к группам, легко замещаемым нуклеофилом, таким как нуклеофил типа амина и спирта или тиола. Такие уходящие группы хорошо известны и включают карбоксилаты, Ν-гидрокси сукцинимид, Ν-гидроксибензотриазол, галоген (галогениды), трифлаты, тозилаты, мезилаты, алкокси, тиоалкокси и тому подобное.
Термин гидрофобная группа относится к группе, которая устойчива к соединению с водой или к абсорбции воды. Примеры таких гидрофобных групп включают, не ограничиваясь, однако, указанным ниже списком, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, фенил, бензил, нафтил, Ν-бензилимидазолил, метилтиоэтил и тому подобное.
Термин кислотная функциональная группа относится к группе, которая имеет в своем составе кислотный водород. Примеры таких групп включают, не ограничиваясь, однако, указанным ниже списком, карбоновую кислоту, тетразол, имидазол, гидроксил, меркапто, гидроксиаминокарбонил, сульфоновую кислоту, сульфиновую кислоту, фосфорную кислоту и фосфоновую кислоту.
Термины активированное производное подходящим образом защищенной αаминокислоты и активированное производное замещенной фенилуксусной кислоты относятся к производным карбоновых кислот, в которых группа -ОН замещена превосходящей ее уходящей группой. Примеры активированных производных кислот включают, не ограничиваясь, однако, указанным ниже списком, соответствующие ацилгалогениды (т.е. фторангидрид кислоты, хлорангидрид кислоты и бромангидрид кислоты), соответствующие активированные сложные эфиры (например, нитрофениловый эфир, эфир 1-гидрооксибензотриазола) (НОВТ) или эфир гидроксисукцинимида (НО8и) и другие стандартные производные, известные квалифицированным специалистам.
Термины защищенный или защитная группа относятся к подходящей химической группе, которая может быть присоединена к функциональной группе молекулы, а затем удалена на более поздней стадии, открывая незатронутую функциональную группу и молекулу. Примеры подходящих защитных групп для различных функциональных групп описаны в работах Т.^. Сгееп апб Р.С.М. ^и1к, Рго1есбуе Сгоирк ίη Огдашс 8упИек1к, 2пб Еб., 1о1ш ^йеу апб 8опк (1991); Ь. Иекег апб М. Иекеп, Иекег апб Иекег'к КеадеШк £ог Огдашс 8упИек1к, 1о1ш \УПеу апб 8опк (1994); Ь. Расщепе, еб. Епсус1ореб1а о£ КеадеШк £ог Огдашс 8уп1йек1к, 1о1ш \УПеу апб 8опк (1995)).
Соединения согласно настоящему изобретению содержат один или несколько асимметричных атомов углерода, и, таким образом, встречаются в виде рацематов и рацемических смесей, отдельно взятых энантиомеров, диастереомерных смесей и отдельных диастереомеров. Все такие изомерные формы этих соединений определенно включаются в настоящее изобретение. Каждый порождающий стереоизомерию атом углерода может иметь К,- или 8 конфигурацию. Хотя конкретные соединения, приведенные в качестве примеров в настоящей заявке, могут быть описаны в одной конкретной стереохимической конфигурации, соединения, имеющие противоположную стереохимическую конфигурацию при любом имеющемся хиральном центре, либо смеси этих соединений рассматриваются как часть изобретения. Хотя аминокислоты и боковые цепи аминокислот могут быть описаны в одной конкретной конфигурации, как встречающиеся в природе, так и не встречающиеся в природе формы рассматриваются как часть изобретения.
В свете данных выше определений, другие химические термины, используемые в настоящей заявке, могут легко быть поняты квалифицированными специалистами. Термины могут использоваться сами по себе или в любых их сочетаниях. Предпочтительные и более предпочтительные размеры цепей радикалов относятся ко всем таким сочетаниям.
В настоящем изобретении предлагаются соединения, которые способны тормозить опосредованную УБА-4 адгезию клеток путем торможения связывания лигандов с этим рецептором. Эти соединения представлены формулой (I)
2-(¥1)-(¥2)-(¥3)п-Х (I) и их фармацевтически приемлемые производные;
где Ζ выбирается из группы, состоящей из следующих радикалов и групп: алкил; алифатический ацил, необязательно замещенный группой Ν-алкил- или Ν-ариламидо; ароил; гетероциклоил; алкил- или арилсульфонил; аралкилкарбонил, необязательно замещенный арилом; гетероциклоалкилкарбонил; алкоксикарбонил; аралкилоксикарбонил; циклоалкилкарбонил, необязательно сконденсированный с арилом; гетероциклоалкоксикарбонил; алкиламинокарбонил; ариламинокарбонил и аралкиламинокарбонил, необязательно замещенные группой бис(алкилсульфонил)амино, алкоксикарбониламино или алкенил; алкилсульфонил; аралкилсульфонил; арилсульфонил; циклоалкилсульфонил, необязательно сконденсированный с арилом; гетероциклилсульфонил; гетероциклилалкилсульфонил; аралкоксикарбонил; арилоксикарбонил; циклоалкилоксикарбонил; гетероциклилоксикарбонил; гетероциклилалкоксикарбонил; моно- или диалкиламинокарбонил, необязательно замещенный арилом; (алкил)(аралкил)аминокарбонил; моно- или диаралкиламинокарбонил; моно- или диариламинокарбонил; (арил)(алкил)аминокарбонил; моноили дициклоалкиламинокарбонил; гетероциклиламинокарбонил; гетероциклилалкиламинокарбонил; (алкил)(гетероциклил)аминокарбонил; (алкил)(гетероциклилалкил)аминокарбонил;
(аралкил)(гетероциклил)аминокарбонил; (аралкил)(гетероциклилалкил) аминокарбонил; алкеноил, необязательно замещенный арилом; алкенилсульфонил, необязательно замещенный арилом; алкиноил, необязательно замещенный арилом; алкинилсульфонил, необязательно замещенный арилом; циклоалкенилкарбонил; циклоалкенилсульфонил; циклоалкилалканоил;
циклоалкилалкилсульфонил; арилароил; биарилсульфонил; алкоксисульфонил; аралкоксисульфонил; алкиламиносульфонил; арилоксисульфонил; ариламиносульфонил; Ν-арилмочевинозамещенный алканоил; Ν-арилмочевинозамещенный алкилсульфонил; циклоалкенилзамещенный карбонил; циклоалкенилзамещенный сульфонил; алкеноксикарбонил, необязательно замещенный арилом; алкеноксисульфонил, необязательно замещенный арилом; алкиноксикарбонил, необязательно замещенный арилом; алкиноксисульфонил, необязательно замещенный арилом; алкенил- или алкиниламинокарбонил, необязательно замещенный арилом; алкенил- или алкиниламиносульфонил, необязательно замещенный арилом; ациламинозамещенный алканоил; ациламинозамещенный алкилсульфонил; аминокарбонилзамещенный алканоил; карбамоилзамещенный алканоил; карбамоилзамещенный алкилсульфонил; гетероциклилалканоил; гетероциклиламиносульфонил; карбоксиалкилзамещенный аралкоил; карбоксиалкилзамещенный аралкилсульфонил;
оксокарбоциклилконденсированный ароил; оксокарбоциклилконденсированный арилсульфонил; гетероциклилалканоил; Ν',Ν'-алкил, арилгидразинокарбонил; арилоксизамещенный алканоил и гетероциклилалкилсульфонил;
Υ1 представляет собой -Ν(Β1)-Ο(Β2)(Α1)С(О)-;
Υ2 представляет собой -МВ'хСТВЦА2)С(О)-;
каждый Υ3 представляется формулой -Н(В1)-С(В2)(А3)-С(О)-;
каждый В1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, алкила и аралкила; алкенила; алкинила; циклоалкила; циклоалкенила; циклоалкилалкила; арила; аминоалкила; моно- или диалкилзамещенного аминоалкила; моно- или диаралкилзамещенного аминоалкила; гидроксиалкила; алкоксиалкила; меркаптоалкила; тиоалкоксиалкила;
А1 выбирается из группы, состоящей из боковых цепей аминокислот и соответствующих защищенных производных; циклоалкила; и алкила, необязательно замещенного группами амино, ациламино, аминозамещенная ациламино, алкоксикарбониламино, арил, циклоалкил, карбокси, алкокси, аралкилокси, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, (алкил)(аралкил)аминокарбонил, аралкиламинокарбонил, диаралкиламинокарбонил, гидроксил, карбоксиалкиламинокарбонил, гидроксиламинокарбонил, меркапто, тиоалкокси или гетероцикл;
А2 выбирается из группы, состоящей из кислотных функциональных групп и алкила, необязательно замещенного кислотной функциональной группой, защищенной кислотной функциональной группой или арилом;
каждый А3 независимо выбирается из группы, состоящей из боковых цепей аминокислот и соответствующих защищенных производных; арила; циклоалкила; и алкила, необязательно замещенного группами амино, ациламино, аминозамещенная ациламино, арил, циклоалкил, карбокси, алкокси, аралкилокси, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, (алкил)(аралкил)аминокарбонил, аралкиламинокарбонил, диаралкиламинокарбонил, гидроксил, карбоксиалкиламинокарбонил, гидроксиламинокарбонил, меркапто, тиоалкокси или гетероцикл;
или же К.1 и любой из А, взятые совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероцикл с кольцом от 3- до 6-членного;
каждый К2 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода и алкила;
η является целым числом от 0 до 8; и
Х выбирается из группы, состоящей из групп алкокси; арилокси; аралкилокси; гидроксил; амино; алкиламино, необязательно замещенная группами гидрокси, аминокарбонил, Νалкиламинокарбонил, карбокси- или алкоксикарбонил; диалкиламино; циклоалкиламино; дициклоалкиламино; циклоалкилалкиламино; (алкил)(арил)амино; аралкиламино, необязательно замещенная группой карбокси; диаралкиламино; ариламино; гетероцикл; и алкиламин, замещенный моно- или бискарбоновой кислотой; гетероциклиламино; (гетероциклилзамещенный алкил)амино, и где соединение формулы (I) определенно не является Ν'карбоксиметил-№(фенилацетил-Ь-лейцил-Ьаспартил-Ь-фенилаланил-Ь-пролил)пиперазином (т.е. когда 2=фенилацетил, У1=Ь. Υ2=Ό, Υ3=Ρ/Ρ, η=2 и Х=4-карбоксиметилпиперазинил) и определенно не является (фенилацетил-Ьлейцил-Ь-аспартил-Ь-фенилаланил-О-пролин) амидом (т.е. когда 2=фенилацетил, Υ1=Ρ, Υ2=Ό, Υ3=Ρ/Ρ, η=2 и Χ=ΝΗ2).
Фармацевтически приемлемое производное обозначает любую (любой) фармацевтически приемлемую (приемлемый) соль, сложный эфир, соль такого эфира, амид или соль такого амида соединения согласно настоящему изобретению. Изобретение включает также любое другое соединение, которое, при введении пациенту способно давать, прямо или косвенно, соединение согласно настоящему изобретению (например, пролекарство). Изобретение включает также метаболиты или остатки соединения согласно настоящему изобретению, характеризуемые способностью тормозить, предотвращать или подавлять адгезию клеток и обусловленные адгезией клеток патологии.
В предпочтительном варианте реализации этого изобретения А1 выбирается из группы, состоящей из циклоалкила; гетероциклического кольца (когда А1 и К1 взяты совместно); и алкила, необязательно замещенного группами амино, ациламино, аминозамещенная ациламино, арил, карбокси, циклоалкил, гидрокси, алкокси, аралкилокси, алкоксикарбонил, аралоксикарбонил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, (алкил)(аралкил)аминокарбонил, аралкиламинокарбонил, диаралкиламинокарбонил, алкоксикарбониламино, меркапто, тиоалкокси или гетероцикл.
Более предпочтительно А1 выбирается из группы, состоящей из групп аминокарбонилэтил, бензил, н-бутил, изобутил, карбоксиэтил, циклогексил, 1-гидроксиэтил, гидроксиметил, меркаптометил, 1-метилпропил, метилтиоэтил, н-пропил, изопропил, метоксикарбониламинобутил, 6-аминогексаноиламинобутил и (когда А1 и К1 взяты совместно) азетидин, азиридин, пирролидин и пиперидин.
Еще более предпочтительно А1 выбирается из группы, состоящей из групп бензил, н-бутил, изобутил, метилтиоэтил, циклогексил, 1метилпропил, н-пропил и изопропил. Альтернативный предпочтительный А1 представляет собой (когда А1 и К1 взяты совместно) пирролидин.
В альтернативном предпочтительном варианте реализации этого изобретения А2 выбирается из группы, состоящей из алкила, необязательно замещенного группами амино, аминокарбонил, арил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гидроксиаминокарбонил, карбокси, ΝΗ-содержащий гетероцикл, гидрокси или меркапто; аралкила, необязательно замещенного группами амино, аминокарбонил, карбокси, ΝΗсодержащий гетероцикл, гидрокси или меркапто; и гетероциклического кольца (когда А2 и К1 взяты совместно).
Более предпочтительно А2 выбирается из группы, состоящей из групп карбоксиметил, 2карбоксиэтил, 1-карбоксиэтил, гидроксиаминокарбонилметил, гидроксиметил, меркаптометил, имидазолилметил, Ν-Βη-имидазолилметил, фенил, карбометоксиметил, карбобензилоксиметил, и (когда А2 и К1 взяты совместно) азетидин, азиридин, пирролидин и пиперидин.
Еще более предпочтительно А2 выбирается из группы, состоящей из групп карбоксиметил, 2-карбоксиэтил, 1-карбоксиэтил, гидроксиламинокарбонилметил, гидроксиметил, меркаптометил и имидазолилметил.
Согласно другому предпочтительному варианту реализации А3 независимо выбирается из группы, состоящей из боковых цепей аминокислот и соответствующих защищенных производных; циклоалкила; и алкила, необязательно замещенного группами арил, циклоалкил, карбокси, гидроксиламинокарбонил, алкокси, аралкилокси, меркапто, Ν-содержащий гетероцикл, карбоксиалкиламинокарбонил или аминозамещенная ациламино.
Более предпочтительно А3 независимо выбирается из группы, состоящей из боковых цепей аминокислот и соответствующих защищенных производных; циклогексила; и алкила, необязательно замещенного группами фенил, циклогексил, карбокси, гидроксиламинокарбонил, метокси, бензилокси, меркапто, Ν-бензилимидазолил, биотинил, тетразолил, валинил-Νкарбонил или 6-аминогексаноиламино.
Согласно другому предпочтительному варианту реализации каждый Υ3 независимо выбирается из группы, состоящей из аминокислот и соответствующих защищенных производных.
Согласно другому предпочтительному варианту реализации Υ1 представляет собой лейцинил (К1=Н, К2=Н, А1=изо-Ви); Υ2 представляет собой аспартил (К1=Н, К2=Н,
А2=карбоксиметил); п=2; и Υ3 представляет собой валинилпролинил (К1=Н, К2=Н, А3=изоРг)/(К2=Н, К1 с А3=пролин).
В другом предпочтительном варианте реализации Х выбирается из группы, состоящей из групп алкокси; арилокси; аралкилокси; гидроксил; амино; моно- и диалкиламино, необязательно замещенная группами гидрокси, аминокарбонил, Ν-алкиламинокарбонил, карбоксиили алкоксикарбонил; диалкиламино; циклоалкиламино; циклоалкилалкиламино; дициклоалкиламино; (алкил)(арил)амино; аралкиламино, необязательно замещенная группой карбокси; диаралкиламино; ариламино; Ν-содержащий гетероцикл; алкиламин, замещенный бискарбоновой кислотой и (моно- или бискарбокси)метиламинокарбонилзамещенный Νсодержащий гетероцикл.
Более предпочтительно Х выбирается из группы, состоящей из групп амино, метиламино, изопропиламино, изобутиламино, н-бутиламино, трет-бутиламино, изоамиламино, изопентиламино, гексиламино, циклогексиламино, циклогексилметиламино, метилфениламино, фенилметиламино, фениламино, 4-метоксифенилметиламино, диметиламино, диизопропиламино, диизобутиламино, гидрокси, метокси, нбутокси, трет-бутокси, бензилокси, 2-пиперидинкарбоновая кислота, №-(аа'-бис-карбоксиметил)-2-пиперидинкарбоксамид, Ν'-карбоксиметил-2-пиперидинкарбоксамид, 1-гидроксиметил-2-метилпропиламино, 1 -Ы'-метиламидо-1метилэтиламино, 3,3 -диметилбутиламино, 1 -Ν' метиламидобутиламино, 1-амидо-2-метилбутиламино, 1-карбометокси-2-метилбутиламино, 1№-метиламидо-2-метилбутиламино, 1 -карбокси1-фенилметиламино, морфолино, пиперидинил, Ν-фенилпиперазинил, пипеколинил и пиперазинил.
Согласно другому предпочтительному варианту реализации Ζ выбирается из группы, состоящей из следующих радикалов и групп: алифатический ацил, ароил, аралкилкарбонил, гетероциклоил, алкоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, и гетероциклоалкилкарбонил. Более предпочтительно Ζ представляет собой (Ν-Аг'мочевино)паразамещенную аралкилкарбонильную группу, и еще более предпочтительно, Ζ представляет собой Щ-АГ-мочевино^аразамещенную фенилметилкарбонильную группу или Щ-Ат'-мочевино)паразамещенную пиридилметилкарбонильную группу. Еще более предпочтительно Ζ представляет собой (Ы-(ортозамещенный-АГ )мочевино)паразамещенную фенилметилкарбонильную группу или Щ-(метазамещенный Аг')мочевино)паразамещенную фенилметилкарбонильную группу.
Наиболее предпочтительными соединениями, составляющими предмет настоящего изобретения, являются те соединения, в которых Ζ выбирается из группы, состоящей из алкилсульфонила; аралкилсульфонила; арилсульфонила; циклоалкилсульфонила, необязательно сконденсированного с арилом; гетероциклилсульфонила; гетероциклилалкилсульфонила; алкенилсульфонила, необязательно замещенного арилом; алкинилсульфонила, необязательно замещенного арилом; циклоалкенилсульфонила; циклоалкилалкилсульфонила; биарилсульфонила; алкоксисульфонила; аралкоксисульфонила; алкиламиносульфонила; арилоксисульфонила; ариламиносульфонила; алкилсульфонила, замещенного Ν-арилмочевиной; циклоалкенилзамещенного сульфонила; алкеноксисульфонила, необязательно замещенного арилом; алкиноксисульфонила, необязательно замещенного арилом; алкенила или алкиниламиносульфонила, необязательно замещенного арилом; ациламинозамещенного алкилсульфонила; карбамоилзамещенного алкилсульфонила; гетероциклиламиносульфонила; карбоксиалкилзамещенного аралкилсульфонила; оксокарбоциклила, сконденсированного с арилсульфонилом; и арилоксизамещенного гетероциклилалкилсульфонила.
Примеры некоторых конкретных предпочтительных соединений, описанных выше, представлены в следующей табл. 1.
Таблица1 Ζ-(Υ1)-(Υ2)-(Υ3)η-Χ (I) где Υ1 представляет собой -ЫЩ^-С^ХА1)С(О)-;
Υ2 представляет собой -ИЩ^-С^ХА2)С(О)-; 3 каждый Υ3 представляется формулой -М(К1)-С(К2)(А3)-С(О)-.
Для А1, А2 и А3 обозначение одной буквой относится к боковой цепи соответствующей аминокислоты, обозначенной этой буквой. Прописная буква (например, А) обозначает Ьаминокислоту, тогда как строчная буква (например, а) обозначает Ό-аминокислоту. Наличие одновременно как прописной, так и строчной буквы (например, Ь(1)) обозначает смесь.
Если специально не указано иначе, соединения в данной таблице имеют К1 и К2, которые представляют собой водород.
А1 А2 (А3) η X
СО- ζ ед.№
1 З-метокси-4-(Ν'-фенилмочевино)фенилацетил Ь β ν/ρ он
2 З-метокси-4-(Ν'-фенилмочевино)фенилацетил М β ν/Ρ он
3 б-метокси-5-(Ν'-(2метилфенилмочевино) -2-пиридилацетил Ь β V νη2
4 б-метокси-5-(Ν' -(2метилфенилмочевино) -2-пиридилаце тил ъ О V он
5 3-изохинолинкарбонил ь Е V он
€ 3-иэохинолинкарбонил ъ гидроксиламинокарбонилметил V он
7 3-изохинолинкарбонил ъ 3 V он
8 3-изохинолинкарбонил ‘ Ь (Ы-Вп)-Н V он
9 3-изохинолинкарбонил Ь с V он
10 3-изохинолинкарбонил ь тетразол-5-ил метил V он
11 3-изохинолинкарбонил ъ 0
12 3-изохинолинкарбонил ь 0 он
13 3-(4-гидроксифенил)пропионил Ъ(В2=Ме) β V ОМе
14 3-(4-гидроксифенил)пропионил ь β ΝΗ-СуМ
15 3-(4-гидроксифенил)пропионил ъ ά ΝΗ-изоВи
16 3-(4-гидроксифенил)пропионил 1 ά ΝΗ-иэоВи
17 3-(4-гидроксифекил)пропионил 1 0 ЫН-изоВи
18 3-(4-гидроксифенил)пропионил (Ы-Ме)-ь π V ОМе
19 3-(4-гидроксифенил)пропионил ъ Β V ОМе
20 3-(4-гидроксифенил)пропионил ь Ό ' (Ν-Μβ)-ν ОМе
21 3-(4-гидроксифенил)пропионил 1-карбоксиэтил V ОМе
22 3-(4-гидроксифенил)пропионил ь (Ν-Ме)-β V ОМе
23 тетрагидро-3изохинолинкарбонил ъ β ОН
24 3-фенилпропионил ь β ΝΗ-СуМ
25 4-фенилбутирил ь 0 ΝΗ-СуМ
26 5-фенилпентаноил Σ β ΝΗ-СуМ
27 тетрагидро-3изохинолинкарбонил Ь (Ν-Βη)-Η V ОН
28 ацетил (Ν-Βη)-Σ β V ОМе
29 ацетил (Ν-фенетил)-Ъ 0 V оме
30 3-фенилпропионил (Ν-фене- β V ОМе
тил)-Ь
31 тетрагидро-Зиэохинолинкарбонил Ь Е V ОН
32 3-изохинолинкарбонил Ь 0 ν/ρ ОН
33 тетрагидро-3иэохинолинкарбонил ь β ν/ρ ОН
34 фенилацетил ь 0 ν/ρ ОН
35 фенилацетил ь β ν/ρ ОН
36 3-фенилпропионил ь ϋ ν/ρ ОН
37 3-фенилпропионил ъ о ν/Ρ ОН
38 3-(4-гидроксифенил)пропионил Ь 0 ν/ρ ОН
39 3-(4-гидроксифенил)пропионил ь 0 ν/ρ ОМе
40 Вос Ь ϋ ν/Ρ ОМе
41 2-хинолинкарбонил ъ э ν/ρ ОМе
42 фенилацетил ь β ν/пипеко ЛИНИЛ ОН
43 фенилацетил ь β ν/Ηбутил ОН
44 2-хинолинкарбонил ь в ν/нбутил он
45 4-метоксифенилацетил (Ы-Ме)-Ъ β V ΝΗΜθ
46 3-(4-гидроксифенил)пропионил (Ν-Ме)-! β V ΝΗΜθ
47 бензиламинокарбонил Ъ β V ынме
48 п-толиламинокарбонил Ь β V ИНМе
49 фенилацетил н-пропил β V ΝΗΜθ
50 фенилацетил ь β V ыныар
51 фенилацетил ъ β н-пропил ΝΗΜθ
52 2-хинолинкарбонил Ь β н-пропил ΝΗΜθ
53 фенилацетил Ъ β 2-бутил νη2
54 фенилацетил Ъ β 2-бутил ОМе
55 фенилацетил Ь β 2-бутил ΝΗΜθ
56 2-хинолинкарбонил Ъ β 2-бутил ОМе
57 2-хинолинкарбонил Ъ β 2-бутил ΝΗΜθ
58 1,2,3,4-тетрагидро-2хинолинкарбонил Ь β 2-бутил ΝΗΜθ
59 2-хинолинкарбонил ь β (О-Ме)-Т ΝΗΜθ
60 2-хинолинкарбонил ь β Т ΝΗ-третВи
61 2-хинолинкарбонил ь β Т морфолино
62 Вос ь β Т ΝΗ-третВи
63 2-Н-Вос-амино-1, 2,3,4тетрагидро-2-нафтоил ь β V ОН
64 3-фенилпропионил I β V ОН
65 3-(4-гидроксифенил)-2бис-(метилсульфонил)аминопропионил ъ β V ОН
66 3-(4-гидроксифенил)-2Ν-Вос-аминопропионил ъ β V ОН
67 2-Ы-Вос-амино-1,2,3,4тетрагидро-2-нафтоил, соль с ΤΕΆ ь β V ОН
68 Вос β V ОН
69 3-изохинолинкарбонил ъ β V ОН
70 3-изохинолинкарбонил β V ОН
71 1,2,3,4-тетрагидро-Зизохинолинкарбонил β V ОН
72 нафтоил ь β V он
73 1,2,3,4-тетрагидро-2нафтоил ъ β V он
74 нафтоил β V он
75 1,2,3,4-тетрагидро-2нафтоил 0 V он
76 5-фенилпентаноил с V он
77 2-пиридинкарбонил ь β V он
78 2-пиридинкарбонил β V он
79 3-тетрагидрофуранкарбонил Б В V он
80 3-тетрагидрофуранкарбонил Б в V он
81 3-изохинолинкарбонил Е с V он
82 3-иэохинолинкарбонил А(В2=Ме) 0 V он
83 3-изохинолинкарбонил циклогек сил В V он
84 1,2,3,4-тетрагидро-Зиэохинолинкарбонил циклогек сил 0 V он
85 3-изохинолинкарбонил циклогек силметил 0 V он
86 1,2,3,4-тетрагидро-Зизохинолинкарбонил циклогек силметил 0 V он
87 3-изохинолинкарбонил 0 г он
88 1,2,3,4-тетрагидро-Зиэохинолинкарбонил О б он
89 3-изохинолинкарбонил В в он
90 1,2,3,4-тетрагидро-Зизохинолинкарбонил Б В в он
91 3-изохинолинкарбонил б 0 в он
92 1,2,3,4-тетрагидро-Зизохинолинкарбонил в Б г он
93 3-изохинолинкарбонил б Б Е он
94 2-хинолинкарбонил в Б V он
95 3,3-дифенилпропионил в Б V он
96 1,2,3,4-тетрагидро-Зизохинолинкарбонил в Б V он
97 3-иэохинолинкарбонил А Б V он
98 5-фенилпентаноил А Б V он
99 индол-2-карбонил В Б V он
100 3-(4-гидроксифенил)пропионил В Б ΝΗ-изоВи
101 бензоил Б Б ЫН-изоВи
102 5-фенилпентаноил Б Б ΝΗ-изоамил
103 3-(4-гидроксифенил)пропионил Б Б — ΝΗ-иэоамил
104 6-фенилгексаноил В В V он
105 бензоил Б Б V ОН
106 5-фенилпентаноил в Б ЫН-изоВи
107 Ν-фенилсукцинамоил в Б V он
108 Ν-4-фторфенилсукцинамоил б Б V он
109 Ы-фенил-Ы-метилсукцинамоил I Б V он
110 1,2,3,4-тетрагидро-2хинолинкарбонил Б Б ΝΗ-изоамил
111 Ν-фенилсукцинамоил в Б ΝΗ-изоВи
112 3-фенилпропил (Ν-Ме)-Б (О-Ме)-Б V ОМе
113 бензоил (Ν-Ме)-Б В V ОН
114 1,2,3,4-тетрагидро-2хинолинкарбонил Б в V ЫННех
115 1,2,3,4-тетрагидро-2хинолинкарбонил Б в V 4-фенилпилеридин
116 3-(4-гидроксифенил)пропионил б Б ЫННех
117 3-(4-гидроксифенил) пропионил в Б Ы(изоВи)г
118 3-(4-гидроксифенил)пропионил В Б Ы(иэоВи)2
119 3-(4-гидроксифеиил)пропионил Б Б V ЫННех
120 1,2,3,4-тетрагидро-2хинолинкарбонил в Б V ЫМеРЬ
121 2-хинолинкарбонил в В V ЫМеРП
122 1,2,3,4-тетрагидро-2хинолинкарбонил в Б V ΝΗ-4фторфенил
123 2-хинолинкарбонил в В V ΝΗ-4фторфенил
124 1,2,3,4-тетрагидро-2хинолинкарбонил в В V ЫНРЬ
125 2-хинолинкарбонил в В V ЫНРЬ
126 2-пиридинкарбонил (Ы-ме)-в В V ЫНМе
127 2-хинолинкарбонил Б В V 4-фенилпиперазинил
128 4-метоксибензоил (Ν-Ме)-Б В V ЫНМе
129 фенилацетил Υ В V ЫНМе
130 фенилацетил Р В V ЫНМе
131 фенилацетил к В V ЫНМе
132 фенилацетил N Б V ынме
133 2-Ы-Вос-амино-1,2, 3,4тетрагидро-2-нафтоил В V ЫНМе
134 2-Ы-фенилацетиламино- 1,2, 3,4-тетрагидро-2нафтоил В V ынме
135 Вос в Р С ОН
136 фенилацетил в Р С ОН
137 фенилацетил Б Б Ν-[бис(карбокси)метил] пипеколин амидо
138 фенилацетил Б В Р Ν-[бис(карбокси) метил]
139 фенилацетил Б В Ν- [карбоксиметил) пипеколин амидо
140 3-фенилпропионил (Ы-Ме)-Б в V ОМе
141 4-гидроксифенилацетил (Ы-Ме)-Б в V ОМе
142 2-хинолинкарбонил (Ν-Ме)-Б Б V ОМе
143 4-фенилбутирил (Ы-Ме)-Б Б V ОМе
144 4-(Ν'-2-гидроксифенилмочевино)фенилацетил Б В ν/Ρ ОН
145 рбра Б Б ν/Ρ ОН
146 4-(Ν'-2-гидроксифенилмочевино)фенилацетил М В ν/Ρ он
147 З-метокси-4-(Ν'-фенилмочевино)фенилацетил Б Б ν/Ρ νη2
148 2-МРВРА Б В ν/Ρ νη2
149 Вос В V Р он
150 5-фенилпентаноил В V Р он
151 2-аллил-4-фенилбутирил V Р он
152 ацетил г Б Β/ν он
153 бензоил г Б в/ν он
154 1,2,3,4-тетрагидро-Зизохинолинкарбонил Б В V ОМе
155 4-фенил бутирил Б В V он
156 3-изохинолинкарбонил Б В V ОМе
157 3-иэохинолинкарбонил Б В ЫН-изоВи
158 2-хинолинкарбонил Б в V О-третВи
159 2-хинолинкарбонил Б (О-Вп)В V он
160 2-хинолинкарбонил Б Б в он
161 4-фенилбутирил Б В ΝΗ-изоВи
162 3-фенилпропионил Б В ΝΗ-изоВи
163 бензоил 0 Б в ΝΗ-изоВи
164 2-хинолинкарбонил Б В V ЫНМе
165 4-метоксибенэоил Б В ΝΗ-изоВи
166 4-фенилбутирил Б В V ОМе
167 Вос Б О ν/Μ ОМе
168 2-хинолинкарбонил Б В ν/м ОМе
169 Ν-н-бутиламинокарбонил В V ОМе
170 2-хинолинкарбонил Б В т ОМе
171 Ν-трет-бутил- Б В ΝΗ-изоВи
аминокарбонил
172 бензоил <3 0 V ОМе
173 бензоил С (Ο-Μβ)-Ω V ОМе
174 2-хинолинкарбоиил Σ Ω ΝΗ(1гидроксиметил2-мётилпропил)
175 2-хинолинкарбонил Σ Ω V морфолино
176 4-метоксифенилацетил Σ 0 Т ОМе
177 4-метоксифениланетил Σ Ω Т ОМе
176 2-хинолинкарбонил Σ Ω V ЫН2
179 2-хинолинкарбонил (Ν-Ме)-Σ О V ΝΗΜβ
180 фенилацетил (Ν-Ме)-Σ 0 V ΝΗΜβ
181 фенилацетил Σ Ω V ΝΗΜβ
182 3-фенилпропионил (Ν-Μβ)-Σ 0 V ΝΗΜβ
183 фенилацетил М Ω V ΝΗΜβ
134 3-фенилпропионил (Ν-Μβ)-Σ Ω V ΝΗΜβ
185 2-хинолинкарбонил Σ 0 А {К2=Ме) ΝΗΜβ
186 2-хинолинкарбонил Σ Ω ν/м ОН
187 фениламинокарбонил Σ Ω V ΝΗΜβ
188 4-гидроксифенилацетил (Ν-Μβ)-Σ Ω V ΝΗΜβ
189 фенилацетил Σ Ω V ΝΗΜβ
190 фенилацетил Σ Ω (О-Ме)-Т ΟΜβ
191 фенилацетил Σ Ω т ΟΜβ
192 фенилацетил Σ Ω (О-Вп)-Т ОМе
193 фенилацетил Σ Ω (О-Ас)-Т ОМе
194 фенилацетил V О V ΝΗΜβ
195 2-хинолинкарбонил Σ Ω т О-н-Ви
196 фенилацетил Σ Ω V О-н-Ви
219
220
222
223
224
225
226
227
228
229
230
231
232
233
234
235
236
237
238
239
240
241
243
244
245
246
247
248
249
250
2-ΜΡΩΡΑ
ΝΗ2
2-ΜΡΩΡΑ
2-ΜΡΩΡΑ
2-ΜΡΩΡΑ
2-ΜΡΩΡΑ
2-ΜΡΩΡΑ
2-ΜΡΩΡΑ
2-ΜΡΩΡΑ
2-ΜΡΩΡΑ
2-ΜΡΩΡΑ
2-ΜΡΩΡΑ
2-ΜΡΩΡΑ
2-ΜΡΩΡΑ
2-ΜΡΩΡΑ
2-ΜΡΩΡΑ
2-ΜΡΩΡΑ
2-ΜΡΩΡΑ
2-ΜΡΩΡΑ
2-ΜΡΩΡΑ
2-ΜΡΩΡΑ
2-ΜΡΩΡΑ
2-ΜΡΩΡΑ
2-ΜΡΩΡΑ
2-ΜΡΩΡΑ
2-ΜΡΩΡΑ
2-ΜΡΩΡΑ
2-ΜΡΩΡΑ
2-ΜΡΩΡΑ
2-ΜΡΩΡΑ
2-ΜΡΩΡΑ
2-ΜΡΩΡΑ
2-ΜΡΩΡΑ
ΝΗ2
ΝΗ.2
ΝΗ2
ΝΗ2
ΝΗ2
ΝΗ2 νη2
ΝΗ2
ΝΗ2
ΝΗ2
ΝΗ2
ΝΗ2
ΝΗ2
ΝΗ2
ΝΗ2 νη2 νη2 νη2 νη2
ΝΗ2
ΝΗ2
ΜΗ;
νη2
ΝΗ2
ΝΗ2 νη2 νη2 νη2 ν:-:2
197 2-хинолинкарбонил Σ Ω V ΝΗ(4-
метоксибензил)
198 2-хинолинкарбонил Σ Ω V ΝΗ{3,3диметилн-бутил)
199 ΡΩΡΑ Ω ν/Ρ νη2
200 ΡΩΡΑ Σ ά ν/Ρ νη2
201 ри₽А Σ Ω ν/Ρ νη2
202 2-ΜΡΩΡΑ {Ν-6-аминогексаноил)-К Ω ν/Ρ ОН
203 ΡϋΡΑ Σ Ω V ОН
204 ΡΩΡΑ Σ Ω V ΝΗΜβ
205 ΡΩΡΑ Σ Ω V ΝΗ-изоВи
206 2-ΜΡΩΡΑ Σ Ω ν/Ρ ОН
207 2-ΜΡΩΡΑ Σ Ω фенил ОН
208 ΡΩΡΑ Σ Ω ν/Ρ νη2
209 ΡΩΡΑ 1 Ω ν/Ρ νη2
210 ΡΩΡΑ Σ ά ν/Ρ νη2
211 ΡΩΡΑ Σ Ω ν/Ρ νη2
212 ΡΩΡΑ 1 ά ν/ρ νη2
213 ΡϋΡΑ Σ Ω ΝΗΒη
214 ΡΩΡΑ Σ Ω морфолино
215 ΡΩΡΑ Σ Ω ΝΗ-изоРг
216 ΡΩΡΑ Σ Ω ЫНСу
217 ΡΩΡΑ Σ Ω ΝΗ-изоВи
218 ΡΩΡΑ Σ Ω пиперидинил
251
252
253
254
255
256
257
258
259
260
261
262
263
264
265
266
267
268
269
270
271
272
273
274
275
276
277
278
279
280
281
282
283
2-ΜΡΩΡΑ νη2
2-ΜΡΩΡΑ
2-ΜΡΩΡΑ
2-ΜΡΩΡΑ
2-ΜΡΩΡΑ
2-ΜΡΩΡΑ
2-ΜΡΩΡΑ
2-ΜΡΩΡΑ
2-ΜΡΩΡΑ
2-ΜΡΩΡΑ
2-ΜΡΩΡΑ
2-ΜΡΩΡΑ
2-ΜΡΩΡΑ
2-ΜΡΩΡΑ
2-ΜΡΩΡΑ
2-ΜΡΩΡΑ
2-ΜΡΩΡΑ
2-ΜΡΩΡΑ
2-ΜΡΩΡΑ
2-ΜΡΩΡΑ
2-ΜΡΩΡΑ
2-ΜΡΩΡΑ
2-ΜΡΩΡΑ
2-ΜΡΩΡΑ
2-ΜΡΩΡΑ
2-ΜΡΩΡΑ
2-ΜΡΩΡΑ
2-ΜΡΩΡΑ
2-ΜΡΩΡΑ
2-ΜΡΩΡΑ
2-ΜΡΩΡΑ
2-ΜΡΩΡΑ
2-ΜΡΩΡΑ
ΝΗ2
ΝΗ2 νη2 νη2
ΝΗ2
ΝΗ2
ΝΗ;
ΝΗ2 νη2 νη2 νη2
ΝΗ;
ΝγΙ2
ΝΗ2
ΝΗ2
ΝΗ2 νη2 νη2
ΝΗ2
ΝΗ2 νη2
ΝΗ2
ΝΗ;
ΝΗ2
ΝΗ2 νη2 νη2
ΝΗ2 νη2 νη2 νη2
ΝΗ2
284 2-ΜΡϋΡΑ 5 ϋ И νη2
285 2-ΜΡϋΡΑ 5 в νη2
286 2-ΜΡΌΡΑ I в В νη2
287 2-ΜΡϋΡΑ I ϋ ь νη2
288 2-МРиРА I Ό V νη2
289 2-ΜΡϋΡΑ I В νη2
290 2-ΜΡϋΡΑ I В Е νη2
291 2-ΜΡϋΡΑ 1 в т νη2
292 2-ΜΡϋΡΑ I Ω м νκ2
293 2-ΜΡϋΡΑ I В η νη2
294 2-ΜΡϋΡΑ I В е νη2
295 2-ΜΡϋΡΑ I В И νη2
296 2-ΜΡϋΡΑ I Ώ 3 νη2
297 2-ΜΡϋΡΑ С В в νη2
298 2-ΜΡϋΡΑ 0 Ό ь νη2
299 2-ΜΡϋΡΑ <2 Ώ V νη2
300 2-ΜΡϋΡΑ 0 В νη2
301 2-ΜΡϋΡΑ 0 ϋ Е νη2
302 2-ΜΡϋΡΑ <2 В Т νη2
303 2-ΜΡϋΡΑ Ώ В м νη2
304 2-ΜΡϋΡΑ 0 в η νη2
305 2-ΜΡϋΡΑ <2 в е νη2
306 2-МРиРА 0 в И νη2
307 2-ΜΡϋΡΑ Ώ в νη2
308 2-ΜΡϋΡΑ М Е В νη2
309 2-ΜΡϋΡΑ М Е V νη2
310 2-ΜΡϋΡΑ Σ Е в νη2
311 2-ΜΡϋΡΑ Σ Е V νη2
312 2-ΜΡΌΡΑ Р Е в νη2
313 2-ΜΡϋΡΑ Р Е V νη2
314 2-ΜΡϋΡΑ т Е Б νη2
315 2-МРиРА м В ν/ρ ΟΗ
316 4-(Ν'-2-пиридилмочевино)фенилацетил Σ ϋ ν/ρ ΟΗ
317 З-метокси-4-(Ν' -(2метилфенил)мочевино)фенилацетил Σ В ν/Ρ νη2
318 ₽и₽А Σ о V Морфолино
319 рвра Σ в V ΝΗ-изоРг
320 ΡϋΡΑ Σ 0 V ЫНСу
321 риРА Σ в V ΝΗΒη
322 ΡϋΡΑ Σ 0 V пиперидинил
323 ΡϋΡΑ Σ 0 V ΝΗ-изоВи
324 ΡϋΡΑ Σ ϋ ν/Ρ ЫНСу
325 риРА Σ ϋ ν/Ρ пиперидинил
326 риРА Σ Β ν/Ρ ΝΗΒη
327 риРА Σ Β ν/Ρ ΝΗ-изоРг
328 риРА Σ Β ν/Ρ ΝΗ-изоВи
329 2-ΜΡϋΡΑ Σ Β V морфолино
330 4-гидроксифенил пипеколил в ΝΗ-изоВи
331 3-(4-гидроксифенил)пропионил Р Β ΝΗ-изоВи
332 3-изохинолинкарбонил Σ (Ν-3метил-2бутироил)-Ы ОН
333 4-метилпентаноил 0 — — NΗСуΜ
334 ΟΡζ -сн2сн2(Ν из А1) (ΝСН2СН2(С из Аг)-0 V ОМе
335 3-(4-гидроксифенил)пропионил -СН2СН2(Ν из А1) (ΝСН2СН2(С из Α’ί-ϋ V ОМе
336 4-(2-фторфенилмочевино)фенилацетил Σ В ν/Ρ ОН
2-ΜΡϋΡΑ
2-ΜΡϋΡΑ
2-ΜΡϋΡΑ
2-ΜΡϋΡΑ
2-ΜΡυΡΑ
2-ΜΡϋΡΑ
2-ΜΡϋΡΑ
4-(Ν-(6-метил-2-пирид)мочевино)фенилацетил
4-(Ν-2-фторфенилмочевино)фенилацетил
4-фенилбутироил фенилацетил фенилацетил фенилацетил фенилацетил
-хинолинкарбонил
Вос
ВОС
2-хинолинкарбонил
4-(Ν'-2-пиридилмочевино)фенилацетил
2-ΜΡϋΡΑ
2-ΜΡϋΡΑ
2-ΜΡΟΡΑ
2-ΜΡυΡΑ
2-ΜΡϋΡΑ
2-ΜΡϋΡΑ
2-ΜΡϋΡΑ
2-ΜΡυΡΑ
9-флуоренилметоксикарбонил
3-метоксифенилацетил
3-(3-метилиндолил)пропионил
-фенил-3-метилпиразол4-илкарбонил
6-метилбенэилпиримидон2-илкарбонил
4-оксо-4,5,6,7-тетрагидробензо[Ь]фуран-3илкарбонил
3-(5-(фенилацетиленил))пиридинкарбонил
3-(2-фенилтио)пиридинкарбонил
4-пропилбензоил
4- (2-(3-пиридинил))тиазолкарбонил
4- (2- (4-пиридинил))тиазолкарбонил
5-(2-(3-пиридинил))тиофенсульфонил
5-(2-(1-пирролил))пиридинкарбонил
Ν,Ν-(4-трифторметилпиридин-2-ил)метилгидразинкарбонил
2-хиноксалиниламинокарбонил
Ν-(4-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазинокарбонил
5- (2- (2-трифторметил)фенилсульфонил)тетрагидротиофенсульфонил (Ν-Μβ)Σ
Ь(1)
Ь(1) ь (1>
Ρ*ΤΗΑΜ
Β*Νβ
НеС1
НеС1
Нес2
Ней3
НеС4
НеС5 ν/Ρ/5 ν/Ρ/3/Τ
Р/Р ρ/ά ν/ρ ν/Ρ ν/Ρ
А(К2=Ме) (Ο-Βη)-5 (Ο-Βη)-5 ν/ρ ν/ρ ν/ρ ν/ρ ν/ρ
ОН он он он он он он он он
ΝΗΜβ
ΝΗΜβ
ΝΗΜβ
ΝΗΜβ
ΝΗΜβ
ΝΗΜβ
ΝΗΜβ
ОН
ΟΗ
ΝΗ2
ΟΤΗΑΜ
ОЫа
ΟΗ
ΟΗ
ΟΗ
ΟΗ
ΟΗ
ΟΗ
ΟΗ
ΟΗ
ОН
ΟΗ
ΟΗ
ΟΗ
ΟΗ
ΟΗ
ОН он
383 1- (4-хлорфенилметил)пирролидин-2-он-4илкарбонил Б 0 V он
384 1- (2-фуранметил)пирролидин-2-он-4-илкарбонил ь Б V он
385 2-(1-пирролил)бензоил б 0 V он
386 6-хлорохроман-Зилкарбонил Б Б V он
387 2,З-дигидробензофуран-5илкарбонил Б Б V он
388 4,6-диметилпиразоло[1,5- с]триазин-3-илкарбонил Б Б V он
389 3,4-бензоциклогексаноил Б Б V он
390 норборнилацетил Б Б V он
391 1,2,3,4-тетрагидро-9- акридинилкарбонил Б Б V он
392 5,6,7,8-тетрагидронафталиламинокарбонил Б Б V он
393 3-(2-(4-метилтиофенокси))пиридинкарбонил Б Б V он
394 2-(6-метоксинафт-2ил)пропионил Б Б V он
395 (2-нафтилокси)ацетил Б Б V он
396 3-хинуклидиниламинокарбонил Б Б V он
397 2- (1,2,3,4-тетрагидроизохинолин)карбонил Б Б V он
398 адамантан-2-илкарбонил Б Б V он
399 (2-пиридил)ацетил Б Б V он
400 б-метилциклогексен-2илкарбонил Б Б V он
401 (3-хинолинил)ацетил Б Б V он
402 4- (2-бутил)фениламинокарбонил Б Б V он
403 1,4-дигидро-1-этил-7метил-4-оксо-7,8-нафтиридин-3-илкарбонил Б Б V он
404 (2-тиенил)ацетил Б Б V он
405 4-(2-пропил)бензоил Б Б V он
406 3,4-метилендиоксибензоил Б Б V он
407 2-(5-(2-пиридил))тиофенкарбонил Б Б V он
408 Ν-иминодибензилкарбонил Б Б V он
409 2-МРиРА ₽ Б ΝΗΜβ
410 2-ΜΡϋΡΑ Р Б ОМе
411 2-ΜΡϋΡΑ Р Б он
412 2-ΜΡϋΡΑ -сн2сн2- (Ν из К1) Б он
413 2-МРБРА Р Е Νπιβ
414 2-ΜΡϋΡΑ Р Е Кте
415 2-МРБРА Р Р он
416 2-МРБРА Р Е он
где обозначения в виде отдельных латинских букв в табл. 1 являются стандартными однобуквенными обозначениями для аминокислот, рекомендованными ИЮПАК, и
Не!1, Не!2, Не!3, Не!4 и Не!5 в табл. 1 определены ниже
ЧА, ™ ^со,н
Более предпочтительные соединения формулы (I) выбираются из группы, состоящей из соединений с номерами 1, 2, 4, 144, 145, 146, 147, 148, 206, 315, 316, 317, 337, 338, 345, 346, 347, 357, 358 и 359, определенных в табл. 1. Еще более предпочтительные соединения формулы (I) выбираются из группы, состоящей из соединений с номерами 1, 206, 316, 358 и 359, определенных в табл. 1. Наиболее предпочтительные соединения формулы (I) выбираются из группы, состоящей из соединений с номерами 358 и 359, определенных в табл. 1.
Другими соединениями согласно настоящему изобретению являются соединения формулы (II)
К-(¥1)-(¥2)-(¥3)п-! (II) и их фармацевтически приемлемые производные, где К выбирается из группы, состоящей из водорода, алкила, алифатического ацила, ароила, аралкилкарбонила, гетероциклоила, сульфонила, аралкилкарбонила, гетероциклоалкилкарбонила, алкоксикарбонила, аралкилоксикарбонила, гетероциклоалкоксикарбонила, алкиламинокарбонила и аралкиламинокарбонила;
I выбирается из группы, состоящей из групп алкокси; арилокси; аралкилокси; гидроксил; амино; алкиламино, необязательно замещенная группами гидрокси, аминокарбонил, Νалкиламинокарбонил, карбокси- или алкоксикарбонил; диалкиламино; циклоалкиламино; дициклоалкиламино; (алкил)(арил)амино; аралкиламино, необязательно замещенная группой карбокси; диаралкиламино; ариламино; и алкиламин, замещенный моно- или бис-карбоновой кислотой; и каждый из Υ1, Υ2, Υ3, К1, А1, А2, А3, К2 и η независимо определен, как указано выше для формулы I.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы с использованием любой стандартной методики. Предпочтительно эти соединения синтезируют химически из легко доступных исходных веществ, таких как α-аминокислоты и их функциональные эквиваленты. Модульный и конвергентный способы синтеза этих соединений также являются предпочтительными. Например, при конвергентном подходе крупные части конечного продукта соединяют вместе на последних стадиях синтеза, а не последовательным добавлением малых составляющих частиц к растущей молекулярной цепи.
Согласно одному варианту реализации, соединения согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы следующим образом. Защищенную аминокислоту или ее функциональный эквивалент связывают с составной частью подходящего активированного сложного эфира. Продукт их связывания, если он подходящим образом функционализирован, может быть затем введен во взаимодействие с еще одной составной частью активированного сложного эфира. Затем можно обрабатывать это вещество с получением желаемых соединений согласно настоящему изобретению. На каждой стадии описанной выше последовательности сложный эфир может быть гидролизован до соответствующей кислоты с получением другого соединения согласно настоящему изобретению. Эта кислота может быть также превращена в соответствующее производное кислоты при помощи стандартных способов.
В альтернативном варианте упомянутые выше составные части активированных сложных эфиров могут сначала соединяться друг с другом, а затем получившееся соединение может присоединяться к дополнительным аминокислотам или к эквивалентам их функциональной группы. В этом случае могут выполняться заключительные операции и/или необходимые стадии снятия защиты.
В другом варианте реализации в подходящих условиях желаемые функциональности могут включаться (в защищенном или в незащищенном виде) в одну из составных частей активированных сложных эфиров. Такой эфир затем соединяется с производным аминокислоты или с частью, состоящей из производного аминокислоты, предварительно соединенного с активированным эфиром. Образовавшийся продукт затем может быть, если необходимо, обработан при помощи любых стадий снятия защиты с получением соединений согласно настоящему изобретению.
В альтернативном варианте соединения согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы с использованием методик с твердой подложкой. Образующие каркас аминокислоты или являющиеся их функциональными эквивалентами группы собираются с использованием стандартной методологии повторяющегося (реитеративного) связывания на полимерной смоле. Когда желаемый каркас полностью готов, получившийся фрагмент может связываться с составной частью активированного сложного эфира и/или закрепленный конец фрагмента может быть далее видоизменен с получением желаемого продукта. Подходящие способы защиты/снятия защиты могут использоваться в любом месте в последовательности синтеза.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть также модифицированы путем добавления подходящих функциональностей с целью улучшения выбранных биологических свойств. Такие модификации известны в технологии и включают модификации, которые повышают биологическое проникновение в данную биологическую систему (например, кровь, лимфатическую систему, центральную нервную систему), повышают усваиваемость при пероральном введении, повышают растворимость, чтобы дать возможность введения путем инъекции, изменяют метаболизм и изменяют скорость выделения. Примеры этих модификаций включают, не ограничиваясь, однако, приведенным ниже списком, этерификацию полиэтиленгликолями, получение производных с пиволатами или заместителями жирнокислотной природы, превращение в карбаматы, гидроксилирование ароматических колец и замещение при гетероатоме в ароматических кольцах.
Термин пациент, как он используется в настоящей заявке, относится к млекопитающим, включая людей. А термин клетка относится к клеткам млекопитающих, включая клетки человека.
После того, как соединения согласно настоящему изобретению синтезированы, их активность и специфичность к УБА-4 могут определяться с использованием испытаний ίη νίίΓΟ и ίη νίνο.
Например, активность этих соединений по ингибированию адгезии клеток может быть измерена путем определения концентрации ингибитора, требуемой для того, чтобы блокировать связывание клеток, экспрессирующих УБА-4, с планшетами, покрытыми фибронектином или С8-Б В этом испытании лунки микротитровального планшета покрывают либо фибронектином (содержащим последовательность С8-1), либо С8-Б Если используется С8-1, он должен образовывать конъюгат с белком-носителем, таким как альбумин коровьей сыворотки, для того чтобы связываться с лунками. После покрытия лунок добавляют испытуемые соединения в различных концентрациях совместно с подходящим образом помеченными клетками, экспрессирующими УБА-4. В альтернативном варианте испытуемое соединение может добавляться первым, и ему дают возможность инкубироваться с покрытыми лунками перед добавлением клеток. Клеткам дают возможность инкубироваться в лунках, по меньшей мере, в течение 30 мин. После инкубации лунки опорожняют и промывают. Торможение связывания измеряют при помощи количественного определения флуоресценции или радиоактивности, связанной на планшете, для каждой из различных концентраций испытуемого соединения, а также для контрольных образцов, не содержащих испытуемых соединений.
Клетки, экспрессирующие УЬА-4, которые могут использоваться в этих испытаниях, включают клетки Рамоса (Ваток се11к), клетки Джурката (1игка1 се11к), клетки меланомы А375, а также лимфоциты периферической крови человека (РВЬ). Клетки, используемые в этом испытании, могут быть помечены флуоресцентной или радиоактивной меткой.
Для количественного определения ингибирующей активности соединений согласно настоящему изобретению может также использоваться испытание на непосредственное связывание. В этом испытании представляющий собой слияние УСАМ-1дС белок, содержащий первые два иммуноглобулиновых домена УСАМ (Ό1Ό2), присоединенные сверху шарнирной области молекулы 1дС1 (УСАМ2О-Од0), образует конъюгат с маркерным ферментом, таким как щелочная фосфатаза (АР). Синтез этого слияния УСАМ-1дС описан в публикации по договору о патентной кооперации (РСТ) νθ 90/13300, содержание которой упомянуто здесь для сведения. Конъюгация этого слияния с маркерным ферментом достигается методами перекрестного сшивания, хорошо известными в технологии.
Конъюгат УСАМ-1дС и фермента затем помещают в лунки многолуночного фильтрационного планшета, например, такого, который содержится в системе для проведения испытаний М1Шроге МиШксгееп Аккау 8ук1ет (М1Шроге Согр., ВебТогб, МА). Затем в лунки добавляют испытуемое соединение-ингибитор в различных концентрациях, после чего добавляют клетки, экспрессирующие УЬА-4. Клетки, соединения и конъюгат УСАМ-1дС с ферментом смешивают вместе и дают инкубироваться при комнатной температуре.
После инкубирования лунки подвергают вакуумному осушению, оставляя в них клетки и связанную УСАМ в любом виде. Количественное определение связанной УСАМ проводят путем добавления подходящего колориметрического субстрата для фермента, образующего конъюгат с УСАМ-ЦП и определения количества продукта реакции. Пониженное количество продукта реакции указывает на повышенную активность по торможению связывания.
Для того чтобы оценить специфичность по отношению к УЬА-4 ингибирования соединениями согласно настоящему изобретению, выполняются испытания для других главных групп интегринов, т.е. β2- и β3-, а также других β1интегринов, таких как УЬА5, УЬА6 и α4β7. Эти испытания могут быть подобны испытаниям на торможение адгезии и на непосредственное связывание, описанным выше, с заменой на клетки, экспрессирующие подходящий интегрин, и на соответствующий лиганд. Например, поли морфно-ядерные клетки (РМ^ экспрессируют на своей поверхности интегрины β2 и связываются с 1САМ. β3-интегрины принимают участие в процессе агрегации тромбоцитов, и торможение может быть измерено в стандартном испытании на агрегацию тромбоцитов. УЬА5 специфически связывается с последовательностями Агд-С1у-Акр, тогда как УЬА6 связывается с ламинином (1ат1шп). α4β7 представляет собой недавно открытый гомолог УЬА4, который также связывается с фибронектином и УСАМ. Специфичность по отношению к α4β7 определяется в испытании на связывание, в котором используется вышеописанный конъюгат УСАМ-1дС и маркерного фермента и линия клеток, которая экспрессирует α4β7, но не УЬА-4, таких как клетки ВРМ1-8866.
После того как УЬА-4-специфические ингибиторы идентифицированы, их характеристики могут быть далее получены в испытаниях ш νίνο. В одном из таких испытаний проверяется ингибирование контактной гиперчувствительности у животных, например, как описано в работе СЫкЬо1т е! а1., Мопос1опа1 АпИЬоб1ек ίο !Ье 1п1едпп α-4 8иЬипй ΙπΙιίΕίΙ !Ье Миппе Соп1ас1 НурегкепкйВйу Вгкропке, Еиг. Ь 1ттипо1., 23, рр. 682-688 (1993) и в работе Сиггеп! Рго!осо1к т 1ттипо1оду, ЬЕ. СоЬдап, е! а1., Ебк., 1оЬп νίΚν & 8опк, Νο\ν Уогк, 1, рр. 4.2.1.-4.2.5. (1991), содержание которых упомянуто здесь для сведения. В этом испытании кожу животного сенсибилизируют путем воздействия раздражителя, такого как динитрофторбензол, за которой следует легкое физическое раздражение, как например легкое оцарапывание кожи острой кромкой. После периода восстановления животных повторно сенсибилизируют, следуя той же методике. Через несколько дней после сенсибилизации одно ухо животного подвергают воздействию химического раздражителя, тогда как другое ухо обрабатывают не раздражающим контрольным раствором. Вскоре после обработки ушей животные получают различные дозы УЬА- 4-ингибитора путем подкожной инъекции. Торможение ш νίνο воспаления, связанного с адгезией клеток, определяют путем измерения реакции животного в виде припухлости у обработанного уха по отношению к необработанному уху. Припухлость измеряют с использованием штангенциркуля или другого подходящего для измерения толщины уха инструмента. Таким способом можно идентифицировать те ингибиторы согласно настоящему изобретению, которые лучше всего подходят для торможения воспаления.
Другое испытание ш νίνο, которое может использоваться для тестирования ингибиторов согласно настоящему изобретению, представляет собой испытание на астму овец. Это испытание выполняется, по существу, способом, описанным в работе УМ. АЬгаЬат е! а1., α
ЬИедпщ Ме61а!е ΛηΙφοη-ίηάιιοοά Ьа!е ΒΐΌποΙιίαΙ Кс5]эоп5С5 αηά Рго1о1ще6 Λίπναν Нуреггехрог!81успс88 ίη 8йеер, 1. С1т. Ιη\Ό8ΐ., 93, рр. 776-87 (1994), содержание которой упомянуто здесь для сведения. В этом испытании измеряется вызванная антигеном Лзсапз ответная реакция дыхательных путей в поздней фазе и повышенная реактивность дыхательных путей у страдающих астмой овец.
Соединения согласно настоящему изобретению могут использоваться в форме фармацевтически приемлемых солей, являющихся производными неорганических или органических кислот и оснований. В число солей кислот включаются, среди прочих, следующие: ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат. Соли оснований включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия, соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли с органическими основаниями, такие как соли дициклогексиламина, Ν-метил-Э-глюкамина, трис(гидроксиметил)метиламина, и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и так далее. Кроме того, азотсодержащие основные группы могут быть кватернизованы такими агентами, как галогениды низших алкилов, как, например, метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, бромиды и иодиды; диалкилсульфаты, как, например, диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты, галогениды с длинной цепью, как, например, (децил-, лаурил-, миристил- и стеарил)хлориды, бромиды и иодиды, аралкилгалогениды, такие как бензил- и фенетилбромиды, и другие. Таким образом получают растворимые или диспергируемые в воде или в масле продукты.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены в виде фармацевтических композиций, которые могут вводиться перорально, парентерально, при помощи аэрозоля для ингаляции, локально, ректально, назально, трансбуккально, вагинально или посредством имплантируемого резервуара. Термин парентерально, как он используется в настоящем описании, включает методики подкожной, внутривенной, внутримышечной, интраартикулярной, внутрисуставной, внутригрудинной, подоболочечной, внутрипеченочной, вводимой внутрь очага поражения и внутричерепной инъекции или инфузии.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению включают любые соединения согласно настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые производные совместно с любым фармацевтически приемлемым носителем. Термин носитель, как он используется в настоящем описании, включает приемлемые адъюванты и среды. Фармацевтически приемлемые носители, которые могут использоваться в фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению, включают, не ограничиваясь, однако, приведенным ниже списком, иониты, окись алюминия, стеарат алюминия, лецитин, белки сыворотки, как, например, альбумин сыворотки человека, буферирующие вещества, как, например, фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, смеси частичных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, гидрофосфат натрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидную двуокись кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, полиакрилаты, воски, блок-сополимеры полиэтиленоксида и полипропиленоксида, полиэтиленгликоль и ланолин.
Согласно настоящему изобретению, фармацевтические композиции могут находиться в форме стерильного препарата для инъекций, например в форме стерильной водной или масляной суспензии для инъекций. Эта суспензия может быть приготовлена согласно известным в технологии методикам с использованием подходящих диспергаторов или увлажняющих средств и суспендирующих средств. Стерильный препарат для инъекций может также представлять собой стерильный раствор или стерильную суспензию для инъекций в нетоксичном, приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, например, раствор в 1,3-бутандиоле. Приемлемыми средами и растворителями, которые могут применяться, являются, в числе прочих, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды традиционно применяются стерильные нелетучие масла. Для этой цели может применяться любое успокаивающее нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды.
Пригодными для приготовления препаратов для инъекций являются жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, а также фармацевтически приемлемые масла природного происхождения, такие как оливковое масло или касторовое масло, в особенности в виде их полиоксиэтилированных производных. Эти растворы или суспензии в масле могут также содержать разбавитель или диспергатор в виде спирта с длинной цепью, как например Р1, Не1у или другой аналогичный спирт.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут вводиться перорально в любой приемлемой для перорального введения лекарственной форме, включая, но не ограничиваясь приведенным ниже списком, капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для перорального применения носители, которые обычно используются, включают лактозу и кукурузный крахмал. Обычно добавляются также смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсулы пригодные разбавители включают лактозу и сушеный кукурузный крахмал. В том случае, когда для перорального применения требуются водные суспензии, активный ингредиент объединяют с эмульгаторами и суспендирующими средствами. Если это желательно, могут также добавляться определенные подсластители, вкусовые добавки или красители.
В альтернативном варианте фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут вводиться в форме суппозиториев для ректального введения. Последние могут быть приготовлены путем смешивания средства с подходящим не раздражающим эксципиентом, который является твердым веществом при комнатной температуре, но жидкостью при ректальной температуре и, следовательно, может расплавляться в прямой кишке с выделением лекарственного средства. Такие вещества включают масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут также вводиться локально, в особенности в тех случаях, когда целевой объект лечения включает области или органы, легко доступные для местного применения, включая заболевания глаз, кожи или нижнего отдела кишечника. Подходящие составы для местного применения легко приготовить для любой/любого из этих областей или органов.
Местное применение в случае нижнего отдела кишечника может быть произведено в виде ректального суппозитория (см. выше) или в виде подходящего состава для клизмы. Могут также использоваться локально-трансдермальные пластыри (повязки).
Для целей местного применения фармацевтические композиции могут готовиться в виде подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или нескольких носителях. Носители для местного введения соединений согласно настоящему изобретению включают, не ограничиваясь, однако, приведенным ниже списком, минеральное масло, вазелиновое масло, белый вазелин, пропиленгликоль, полиэтиленоксид, соединения полипропиленоксида, эмульсифицирующий воск и воду. В альтернативном варианте фармацевтические композиции могут быть приготовлены в форме подходящего лосьона или крема, содержащего активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или нескольких фармацевтически приемлемых носителях. Подходящие носители включают, не ограничиваясь, однако, приведенным ниже списком, минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полисорбат 60, воск на основе цетиловых сложных эфиров, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.
Для офтальмологического применения фармацевтические композиции могут готовиться в виде микронных суспензий в изотоническом физиологическом растворе с установленным значением рН или предпочтительно в виде растворов в изотоническом физиологическом растворе с установленным значением рН, либо содержащих, либо не содержащих консервант, такой как бензилалконийхлорид. В альтернативном варианте, для целей офтальмологического применения фармацевтические композиции могут готовиться в виде мази, такой как вазелин.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут также вводиться посредством аэрозоля для назального применения или посредством ингаляции с использованием ингалятора-распылителя, ингалятора для сухого порошка или ингалятора с измеряемой дозой. Такие композиции готовят согласно методикам, хорошо известным в технологии приготовления фармацевтических составов, и они могут быть приготовлены в виде растворов в солевом (физиологическом) растворе с применением бензилового спирта или других подходящих консервантов, промоторов абсорбции для улучшения биологической усваиваемости, фторуглеродов и/или других стандартных солюбилизаторов или диспергаторов.
Количество активного ингредиента, которое может объединяться с веществаминосителями с получением лекарственной формы в дозировке для одноразового применения, может изменяться в зависимости от подвергаемого лечению реципиента и конкретного способа введения. Однако следует понимать, что конкретные дозировка и схема лечения для любого отдельного пациента будут зависеть от ряда факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, режим питания, время введения, скорость выделения, сочетание лекарственных препаратов и оценку лечащего врача и степень тяжести конкретного заболевания, требующего лечения. Количество активного ингредиента может также зависеть от терапевтического или профилактического средства, если оно вообще присутствует, совместно с которым вводится ингредиент.
Дозировка и объем дозы соединений согласно настоящему изобретению, эффективные для предотвращения, подавления или торможения адгезии клеток, будут зависеть от ряда факторов, таких как природа ингибитора, размеры пациента, цель лечения, природа патологии, которая требует лечения, конкретная используемая фармацевтическая композиция и оценка лечащего врача. Пригодными являются уровни дозировки в диапазоне от около 0,001 до около 100 мг/кг веса тела в день, предпочтительно от около 0,1 до около 10 мг/кг веса тела в день соединения, являющегося активным ингредиентом.
Согласно другому варианту реализации, композиции, содержащие соединение согласно настоящему изобретению, могут также содержать дополнительный агент, выбранный из группы, состоящей из кортикостероидов, бронхолитических средств, противоастматических средств (стабилизаторы мастоцитов), противовоспалительных средств, противоревматических средств, иммунодепрессантов, антиметаболитов, иммуномодуляторов, антипсориатических средств и противодиабетических средств. Конкретные соединения в рамках каждого из этих классов могут быть выбраны из числа любых соединений, перечисленных под соответствующими групповыми заголовками в издании Сотргсйспбус Мебкта1 Сйештейу, Регдатоп Ргекк, ОхЕогб, Епд1апб, рр. 970-986 (1990), содержание которой упомянуто здесь для сведения. Также включаются в эту группу такие соединения, как теофиллин, сульфасалазин (н1Га8а1ахте) и аминосалицилаты (противовоспалительные средства); циклоспорин, РК-506 и рапамицин (иммунодепрессанты); циклофосфамид и метотрексат (ше!йо1геха1е) (антиметаболиты); и интерфероны (иммуномодуляторы).
Согласно другим вариантам реализации изобретением предусматриваются способы предотвращения, торможения или подавления связанного с адгезией клеток воспаления и связанными с адгезией клеток иммунными или аутоиммунными ответными реакциями. Адгезия клеток, связанная с УЪА-4, играет центральную роль в ряде воспалительных, иммунных и аутоиммунных заболеваний. Предпочтительно заболевания для лечения способами согласно настоящему изобретению выбираются из числа астмы, артрита, псориаза, отторжения при трансплантации, множественного склероза, диабета и воспалительного заболевания пищеварительного тракта.
Соединения согласно настоящему изобретению могут применяться в этих способах в варианте монотерапии или в сочетании с противовоспалительным средством или иммунодепрессантом. Такие комбинированные терапии включают введение средств в виде лекарственной формы для одноразового применения или во многих лекарственных формах, вводимых в од но и то же время или в различные моменты времени.
Для того чтобы можно было более полно понять настоящее изобретение, представлены следующие примеры. Эти примеры служат только для иллюстрации и не должны истолковываться как ограничивающие каким-либо образом объем изобретения.
Примеры
Общие методики образования амидной связи в растворах
Методика А: связавание с ЕЭС/НОВТ.
Раствор карбоновой кислоты (1,2 экв.) в ДМФА при 0°С обрабатывали НОВТ (1,8 экв.) и ЕЭС (1,4 экв.). Смесь перемешивали при 0°С в течение от 1 до 2 ч, а затем добавляли свободный амин (1,0 экв., нейтрализованный при помощи ТЕА или ΌΙΡΕΑ). После перемешивания при комнатной температуре в продолжение более чем 3 ч реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой (1Х), 5% водным раствором лимонной кислоты (2Х), насыщенным ЫаНСО3 (2Х) и солевым раствором (1Х), сушили (Ыа28О4 или Мд8О4) и упаривали в вакууме.
Методика В: связывание с использованием активированного сложного эфира (Ν-гидроксисукцинат или хлорид).
Раствор свободного амина (1-1,2 экв., нейтрализованный при помощи ТЕА или Э1РЕА) в СН2С12 обрабатывали активированным сложным эфиром или ацилгалогенидом ( галогенангидридом карбоновой кислоты) (1 экв.) при 0°С или при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в продолжение более чем 1 ч реакционную смесь промывали 5% водным раствором лимонной кислоты (2Х), насыщенным NаНСО3 (2Х) и солевым раствором (1Х), сушили (№128О4 или Мд8О4) и упаривали в вакууме.
Общая методика получения мочевины в растворе
Методика С: получение мочевины с использованием изоцианата и амина.
Раствор амина (1 экв.) и ТЕА (1 экв.) в СН2С12 обрабатывали изоцианатом (1 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в продолжение более чем 0,5 ч. После упаривания в вакууме продукт либо использовали в том виде, как он есть, либо очищали при помощи хроматографии.
Общие методики снятия защиты в растворе
Методика Ό: удаление ВОС с помощью ТЕА.
Раствор трет-ВиОС(О)NН-В (где В представляет собой алкил, необязательно замещенный любым числом подходящих функциональных групп) в СН2С12 при 0°С обрабатывали трифторуксусной кислотой. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение от 1 до 2 ч. После упаривания в вакууме образовавшуюся соль амина с ТРА сохраняли и непосредственно перед использованием нейтрализовали при помощи ТЕА или ΌΙΡΕΑ.
Методика Е: удаление ВОС с помощью НС1.
Раствор трет-ВиОС(О)ХН-В (где В представляет собой алкил, необязательно замещенный любым числом подходящих функциональных групп) в диоксане при 0°С обрабатывали 4н. НС1 в диоксане. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение от 1 до 2 ч. После упаривания в вакууме получившуюся соль амина с НС1 сохраняли и непосредственно перед использованием нейтрализовали при помощи ТЕА или ΌΙΡΕΑ.
Методика Р: гидрирование.
Смесь исходного вещества и 10% Ρά/С в метаноле, воде, этилацетате и/или ДМФА энергично перемешивали в атмосфере водорода (от 276 до 345 кПа) в течение более чем 2 ч при комнатной температуре. Получившуюся смесь фильтровали через пробку из целита (Се11!е) и фильтрат упаривали в вакууме.
Общие методики образования амидной связи на твердофазной подложке Методика 6: связывание с ОСС.7НОВ1. Смесь полимерной смолы (см. ниже методику получения смолы МСВ1), третВцОс(О)НН-ААх-СО2Н (где АА представляет собой аминокислоту или ее функциональный эквивалент) или В-СО2Н (10 экв.), НОВ! (10 экв.), ОСС (10 экв.), и Ν-метилморфолина (3 экв.) в ΝΜΡ встряхивали в течение более чем 0,5 ч при комнатной температуре. Затем смолу промывали ΝΜΡ (2Х) и СН2С12 (ЗХ).
Методика Н: вытеснение из смолы при помощи амина.
Смесь смолы и амина (χδ) в ДМФА встряхивали в течение 6 ч при комнатной температуре. Затем смолу промывали метанолом (ЗХ) и объединенные промывные растворы упаривали в вакууме.
Общие методики снятия защиты на твердофазной подложке
Методика I: удаление ВОС с помощью ТРА/СН2С12.
Смесь смолы и 50% ТРА/СН2С12 встряхивали в течение более чем 0,5 ч при комнатной температуре. Затем смолу промывали СН2С12 (2Х), изопропанолом (IX) и СН2С12 (ЗХ).
Методика 1: НР с поглотителями.
Защищенный продукт обрабатывали НР при температуре от -10 до 0°С в продолжение более чем 1,5 ч в присутствии анизола или тиоанизола в качестве поглотителя. НР удаляли потоком Ν2 при 0°С.
Пример 1. Синтез общих интермедиатов. Сукцинимидил(З-изохинолинкарбоксилат) (изо-Оп-О8и).
Раствор З-изохинолинкарбоновой кислоты (1,2 экв.) в ДМФА при 0°С обрабатывали ЕЭС (1,4 экв.). Смесь перемешивали при 0°С в течение от 1 до 2 ч, а затем добавляли Νгидроксисукцинимид (1,0 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в продолжение более чем З ч реакционную смесь выливали в 60% насыщенный раствор NаНСОЗ и продукт отфильтровывали.
1Н ЯМР (СОС13, З00 МГц, млн-1) 9,З5 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,09 (м, 1Н), 7,96 (м, 1Н), 7,82 (м, 2Н), 2,94 (с, 4Н).
Сукцинимидил(2-хинолинкарбоксилат) (Оп-О8и).
Раствор 2-хинолинкарбоновой кислоты (1,2 экв.) в ДМФА при 0°С обрабатывали ЕОС (1,4 экв.). Смесь перемешивали при 0°С в течение от 1 до 2 ч, а затем добавляли Νгидроксисукцинимид (1,0 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в продолжение более чем З ч реакционную смесь выливали в 60% насыщенный раствор NаНСОЗ и продукт отфильтровывали.
1Н ЯМР (СОС1З, З00 МГц, млн-1) 8,З5 (д, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 7,80 (м, 1Н), 7,68 (м, 1Н), 2,91 (с, 4Н).
Метил-4-изоцианатофенилацетат (КС1).
Хорошо перемешиваемый холодный раствор метил-п-аминофенилацетата (9,8 г, 59,4 ммоль) в СН2С12 (200 мл) и ТЕА (25 мл, 18 г, 178,2 ммоль) обрабатывали СОС12 (96 мл 1,9 М раствора в толуоле) в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивали при 0°С дополнительно в течение 1 ч. Реакционную смесь упаривали и добавляли смесь эфира и петролейного эфира 3:1 (125 мл). Смесь фильтровали и фильтрат упаривали с получением КС1 в виде коричневой жидкости. Сырой продукт очищали при помощи перегонки (118-120°С/1ЗЗ Па) с получением чистого КС1 (8,5 г, 75%) в виде бесцветной жидкости.
1Н ЯМР (СОС1З, З00 МГц, млн-1) 7,20 (д, 1=8,4 Гц), 7,02 (д, 1=8,4 Гц), З,69 (с, ЗН), З,48 (с, 2Н).
4-Фенилуреидофенилуксусная кислота.
4-Фенилуреидофенилуксусную кислоту получали с применением методики С с 4аминофенилуксусной кислотой и фенилизоцианатом.
1Н ЯМР (СОЗ8ОСОЗ, З00 МГц, млн-1) 8,728,64 (м, 2Н), 7,44 (д, 2Н), 7,З6 (д, 2Н), 7,28 (д, 2Н), 7,16 (д, 2Н), 6,96 (т, 1Н), 3,52 (с, 2Н); т/ζ 272.
4-о-Толилуреидофенилуксусная кислота.
4-о-Толилуреидофенилуксусную кислоту получали с применением методики С с 4аминофенилуксусной кислотой и о-толилизоцианатом.
1Н ЯМР (СОЗ8ОСОЗ, З00 МГц, млн-1) 8,97 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,8З (д, 1Н), 7,З8 (д, 2Н), 7,17-7,09 (м, 4Н), 6,92 (т, 1Н), З,48 (с, 2Н), 2,23 (с, ЗН); т/ζ 285.
4-(2-Фторфенил)уреидофенилуксусная кислота.
4-(2-Фторфенил)уреидофенилуксусную кислоту получали с применением методики С с 2-фторанилином и КС1.
Ή ЯМР (СБ38ОСБ3, 300 МГц, млн-1) 9,00 (с, 1Н), 8,51 (д, 2,4 Гц, 1Н), 8,14 (дд, 8,3 Гц, 1,5 Гц, 1Н), 7,37 (д, 8,5 Гц, 2Н), 7,07-7,25 (м, 4Н), 6,99 (м, 1Н), 3,48 (с, 2Н).
4-(2-Гидроксифенилуреидо)фенилуксусная кислота.
4-(2-Гидроксифенилуреидо)фенилуксусную кислоту получали с применением методики С с 2-гидроксианилином и КС1.
1Н ЯМР (СБ38ОСБ3, 300 МГц, млн-1) 9,90 (с, 1Н), 9,25 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,02 (ушир. д, 1Н), 7,37 (д, 2Н), 7,13 (д, 2Н), 6,70-6,97 (м, 3Н), 3,48 (с, 2Н).
Ы-Сукцинимидил-4-(2-(3-метилпиридилуреидо))фенилацетат.
Получен в три стадии следующим образом.
Методика С с 2-амино-3-метилпиридином и КС1 с получением метил-4-(2-(3-метилпиридилуреидо))фенилацетата.
Раствор метил-4-(2-(3 -метилпиридилуреидо))фенилацетата (1 экв.) в метаноле обрабатывали 1н. ЫаОН (2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч, затем осторожно подкисляли 1н. НС1 до рН 7, затем уксусной кислотой до рН 3. Продукт отфильтровывали и промывали метанолом, а затем эфиром с получением 4-(2-(3-метилпиридилуреидо))фенилуксусной кислоты.
1Н ЯМР (СБ38ОСБ3, 300 МГц, млн-1) 11,97 (с, 1Н), 8,64 (ушир. с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 7,69 (м, 1Н), 7,62 (д, 8,4 Гц, 2Н), 7,33 (д, 8,4 Гц, 2Н), 7,09 (м, 1Н), 3,62 (с, 2Н), 2,38 (с, 3Н); т/ζ 286.
Раствор 4-(2-(3 -метилпиридилуреидо)) фенилуксусной кислоты (1 экв.), Ν-гидроксисукцинимида (1,2 экв.) и ЕБС (1,2 экв.) в ДМФА подщелачивали (рН 10) при помощи ТЕА. После перемешивания при комнатной температуре в продолжение более чем 12 ч реакционную смесь выливали в 60% насыщенный раствор NаНСО3 и продукт отфильтровывали.
1Н ЯМР (СБ38ОСБ3, 300 МГц, млн-1) 12,04 (с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 7,72 (м, 3Н),
7,42 (м, 2Н), 7,10 (м, 1Н), 4,18 (с, 2Н), 2,98 (с, 4Н), 2,38 (с, 3Н); т/ζ 383.
№Сукцинимидил-4-(2-пиридилуреидо) фенилацетат.
Получен в три стадии следующим образом.
Методика С с 2-аминопиридином и КС1 с получением метил-4-(2-пиридилуреидо)фенилацетата.
1Н ЯМР (СБС13, 300 МГц, млн-1) 8,20 (с, 2Н), 7,62-7,51 (м, 3Н), 7,33 (д, 2Н), 7,01 (д, 2Н), 6,89-6,85 (м, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 3,59 (с, 2Н).
Раствор метил-4-(2-пиридилуреидо) фенилацетата (5,7 г, 20,0 ммоль) в метаноле (20 мл) обрабатывали 1н. №ОН (40 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч, затем осторожно подкисляли 1н. НС1 до рН 7, затем уксусной кислотой до рН 3. Продукт отфильт ровывали и промывали метанолом, а затем эфиром с получением 4-(2-пиридил)уреидофенилуксусной кислоты (4,7 г, 87%) в виде белого порошка.
1Н ЯМР (СБ38ОСБ3, 300 МГц, млн-1) 10,62 (ушир.с, 1Н), 9,53 (ушир. с, 1Н), 8,39 (д, 1Н), 7,82 (т, 1Н), 7,63-7,55 (м, 1Н), 7,33-7,27 (д, 2Н), 7,14-7,08 (м, 1Н), 3,62 (с, 3Н).
Раствор 4-(2-пиридил)уреидофенилуксусной кислоты (1 экв.), Ν-гидроксисукцинимида (1,2 экв.) и ЕБС (1,2 экв.) в ДМФА подщелачивали (рН 10) при помощи ТЕА. После перемешивания при комнатной температуре в продолжение более чем 12 ч реакционную смесь выливали в 60% насыщенный раствор NаНСО3 и продукт отфильтровывали.
1Н ЯМР (СБ38ОСБ3, 300 МГц, млн-1) 10,08 (с, 1Н), 9,57 (с, 1Н), 8,39 (м, 1Н), 7,86 (м, 1Н), 7,62 (м, 3Н), 7,38 (д, 2Н), 7,12 (м, 1Н), 4,15 (с, 2Н), 2,91 (с, 4Н); т/ζ 369.
3-Метокси-4-фенилуреидофенилуксусная кислота.
Получена в шесть стадий из 3-метокси-4нитробензойной кислоты следующим образом.
Смесь 3-метокси-4-нитробензойной кислоты (2,01 г, 10,2 ммоль) и тионилхлорида (2,3 мл, 31,5 ммоль) перемешивали при 80-90°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь упаривали и остаток разбавляли эфиром. Органический раствор промывали насыщенным водным NаНСО3 (2Х), Н2О, затем насыщенным водным №С1, сушили (Мд8О4) и упаривали с получением 3-метокси4-нитробензоилхлорида (1,92 г, 87%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (СБС13, 300 МГц, млн-1) 7,95-7,70 (м, 3Н), 4,06 (с, 3Н).
Холодный (0°С) раствор триметилсилилΓΉΝ; (2 М в гексане, 1,5 мл, 3,0 ммоль) и триэтиламина (420 мкл, 3,0 ммоль) обрабатывали раствором 3-метокси-4-нитробензоилхлорида (0,52 г, 2,4 ммоль) в ацетонитриле (8,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 24 ч и затем упаривали. Остаток суспендировали при помощи насыщенного водного NаНСО3 и смесь экстрагировали эфиром (3Х). Объединенные эфирные фракции промывали водой, затем насыщенным водным №С1, сушили (Мд8О4) и упаривали с получением ω-диазо3-метокси-4-нитроацетофенона (0,53 г, 100%) в виде желтой пены.
1Н ЯМР (СБС13, 300 МГц, млн-1) 7,88 (д, 10 Гц, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,27 (д, 10 Гц, 1Н), 5,97 (с, 1Н), 4,02 (с, 3Н).
Кипящий с обратным холодильником раствор ω -диазо-3 -метокси-4-нитроацетофенона (7,95 г, 35,9 ммоль) в трет-ВиОН (100 мл) обрабатывали отфильтрованным раствором бензоата серебра (2,50 г, 10,9 ммоль) в триэтиламине (15 мл), добавляя его по каплям в течение 1 ч. После кипячения с обратным холодильником в течение 45 мин добавляли обесцвечивающий уголь и горячую смесь фильтровали через подушку из целита. Фильтрат упаривали и остаток разбавляли этилацетатом. Органический раствор промывали 5% водным №1НСО3 (2Χ), Н2О, 5% водным раствором лимонной кислоты, Н2О, затем насыщенным водным ΝαΟΙ. сушили (Мд8О4) и упаривали с получением трет-бутил3-метокси-4-нитрофенилацетата (8,92 г, 93%) в виде коричневого масла.
1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц, млн-1) 7,83 (д, 8,3 Гц, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 6,93 (д, 8,3 Гц, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 3,58 (с, 2Н), 1,45 (с, 9Н).
Смесь трет-бутил-3 -метокси-4-нитрофенилацетата (0,144 г, 0,539 ммоль) и 10% Р6 на угле (0,155 г) в этилацетате (8 мл) и метаноле (2 мл) перемешивали в атмосфере Н2 (276-414 кПа) в течение 2 ч. Смесь фильтровали через целит и фильтрат упаривали с получением трет-бутил-4амино-3-метоксифенилацетата (0,123 г, 96%) в виде светло-желтого масла.
1Н ЯМР (СПС13, 300 МГц, млн-1) 6,70 (м, 3Н), 4,04 (ушир. с, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,42 (с, 2Н),
1,43 (с, 9Н).
Применение методики С с трет-бутил-4амино-3-метоксифенилацетатом и фенилизоцианатом давало трет-бутил-3-метокси-4-фенилуреидофенилацетат.
1Н ЯМР (СПС13, 300 МГц, млн-1) 8,00 (д, 11 Гц, 1Н), 7,65- 6,94 (м, 7Н), 6,80 (д, 9,0 Гц, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 3,68 (с, 3Н), 3,45 (с, 2Н), 1,44 (с, 9Н).
Раствор трет-бутил-3-метокси-4-фенилуреидофенилацетата (0,108 г, 0,303 ммоль) в трифторуксусной кислоте (5,0 мл) перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь упаривали и остаток испаряли совместно с дихлорметаном (2Χ), а затем с эфиром с получением 3метокси-4-фенилуреидофенилуксусной кислоты (0,090 г, 99%) в виде белой пены.
1Н ЯМР (СП38ОСП3, 300 МГц, млн-1) 9,28 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,02 (д, 7,5 Гц, 1Н), 7,587,15 (м, 5Н), 6,91 (ушир.м, 2Н), 6,77 (д, 7,5 Гц, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 3,49 (с,2Н).
N-Сукцинимидил-3-метокси-4-фенилуреидофенилацетат.
Раствор 3 -метокси-4-фенилуреидофенилуксусной кислоты (1 экв.) в ДМФА при 0°С обрабатывали ЕЭС (1,1 экв.). Смесь перемешивали при 0°С в течение от 1 до 2 ч, а затем добавляли Ν-гидроксисукцинимид (1,1 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в продолжение более чем 3 ч реакционную смесь выливали в 60% насыщенный раствор NаНСО3 и отфильтровывали N-сукцинимидил-3-метокси-4-фенилуреидофенилацетат.
N-Сукцинимидил-6-(2-метокси-3-о-толилуреидо)пиридилацетат.
Получен в шесть стадий из 2,6-дихлор-3нитропиридина следующим образом.
Суспензию 2,6-дихлор-3-нитропиридина (92%, 9,9 г, 47 ммоль) и порошка К2СО3 (6,5 г, 47 ммоль) в метаноле (100 мл) перемешивали в течение недели при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и упаривали. Остаток распределяли между этилацетатом и 60% насыщенным водным раствором NаНСО3. Органический раствор промывали 60% насыщенным водным NаНСО3 (2Х), Н2О, затем насыщенным водным №1С1 сушили (Мд8О4) и упаривали с получением 2-хлор-6-метокси-5нитропиридина и 2-хлор-6-метокси-3-нитропиридина (8,9 г, 100%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц, млн-1) 8,31 (д, 8,3 Гц, 1Н), 8,28 (д, 8,9 Гц, 1Н), 7,10 (д, 8,3 Гц, 1Н), 6,82 (д, 8,9 Гц, 1Н), 4,15 (с, 3Н), 4,06 (с, 3Н).
Смесь 2-хлор-6-метокси-5-нитропиридина и 2-хлор-6-метокси-3-нитропиридина (8,9 г, 47 ммоль), (трет-бутил)(метил)малоната (10 мл, 60 ммоль) и №Н (95%, 3,1 г, 120 ммоль) в ТГФ (250 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь упаривали и остаток обрабатывали трифторуксусной кислотой (200 мл) в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали и продукт отделяли при помощи флэш-хроматографии силикагель, гексанэтилацетат (95:5) с получением метил-6-(2метокси-3-нитро)пиридилацетата (3,3 г, 62%) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц, млн-1) 8,27 (д, 8,0 Гц, 1Н), 7,04 (д, 8,0 Гц, 1Н), 4,09 (с, 3Н), 3,85 (с, 2Н), 3,75 (с, 3Н).
Смесь метил-6-(2-метокси-3-нитро)пиридилацетата (0,047 г, 0,21 ммоль) и 10% Р6 на угле (0,063 г) в этилацетате (2 мл) и этаноле (1 мл) перемешивали в атмосфере Н2 (276-345 кПа) в течение 6 ч. Смесь фильтровали через целит и фильтрат упаривали с получением метил-6-(2метокси-3-амино)пиридилацетата (0,041 г, 100%) в виде светло-желтого масла.
1Н ЯМР (СПС13, 300 МГц, млн-1) 6,82 (д, 7,6 Гц, 1Н), 6,65 (д, 7,6 Гц, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 3,70 (с, 3Н), 3,65 (с, 2Н).
Применение методики С с использованием метил-6-(2-метокси-3-амино)пиридилацетата и о-толилизоцианата давало метил-6-(2-метокси3-о-толилуреидо)пиридилацетат.
1Н ЯМР (СПС13, 300 МГц, млн-1) 8,33 (д, 7,9 Гц, 1Н), 7,51 (д, 7,8 Гц, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,71 (м, 2Н), 7,08 (м, 2Н), 6,77 (д, 7,9 Гц, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,71 (с, 3Н), 3,67 (с, 2Н), 2,20 (с, 3Н).
Раствор метил-6-(2-метокси-3-о-толилуреидо)пиридилацетата (0,023 г, 0,070 ммоль) в метаноле (1,0 мл) обрабатывали 2М ЫОН (90 мкл, 0,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч, разбавляли Н2О (5 мл) и промывали эфиром (2Х). Затем водный раствор подкисляли 5% лимонной кислотой. Продукт фильтровали и промывали Н2О, а затем эфиром с получением 6-(2-метокси-3-о-толилуреидо) пиридилуксусной кислоты (0,014 г, 64%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (С1);О1Ь 300 МГц, млн-1) 8,50-8,25 (м, 3Н), 7,60 (ушир.д, 1Н), 7,28-7,00 (м, 3Н), 4,01 (с, 3Н), 3,69 (с, 2Н), 2,30 (с, 3Н); М8, т/ζ 316.
Раствор 6-(2-метокси-3-о-толилуреидо) пиридилуксусной кислоты (1,61 г, 5,10 ммоль) в ДМФА при 0°С обрабатывали ЕЭС (1,00 г, 5,2 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение от 1 до 2 ч, а затем добавляли Ν-гидрокисукцинимид (0,60 г, 5,2 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в продолжение более чем 3 ч реакционную смесь выливали в 60% насыщенный раствор NаНСО3 и отфильтровывали Жсукцинимидил-6-(2-метокси3-о-толилуреидо)пиридилацетат.
Н-ЬП(ОВп)У-ЦНСН3.
Н-ЬП(ОВп)У-ЦНСН3 получали путем последовательного применения методики В с использованием ВОС-Уа1-О8и и метиламина, методики Ό, методики В с использованием ВОСАкр(ОВп)-О8и, методики Ό, методики В с использованием ВОС-Ьеи-О8и и затем методики Ό.
11-Е1)(ОВ11)\’-ОС11;.
Н-ЬО(ОВп)У-ОСН3 получали путем последовательного применения методики В с использованием ВОС-Акр(ОВп)-О8и и Н-Уа1ОМе, методики Ό, методики В с использованием ВОС-Ьеи-О8и и затем методики Ό.
Н-ЬЬ(ОВп)У-ОВп.
Н-ЬЬ(ОВп)У-ОВп получали путем последовательного применения методики В с использованием ВОС-Акр(ОВп)-О8и и Н-Уа1-ОВп, методики Ό, методики В с использованием ВОС-Ьеи-О8и и затем методики Ό.
Н-ЬЬ(ОВп)УР-ОВп.
Н-ЬЬ(ОВп)УР-ОВп получали путем последовательного применения методики В с использованием ВОС-Уа1-О8и и Н-Рго-ОВп, методики Ό, методики В с использованием ВОСАкр(ОВп)-О8и, методики Ό, методики В с использованием ВОС-Ьеи-О8и и затем методики Ό.
Н-ЬЬ(ОВп)УР-ОМе.
Н-ЬЬ(ОВп)УР-ОМе получали путем последовательного применения методики А с использованием ВОС-Уа1-ОН и Н-Рго-ОМе, методики Ό, методики В с использованием ВОСАкр(ОВп)-О8и, методики Ό, методики В с использованием ВОС-Ьеи-О8и и затем методики Ό.
Н-ЬОУР-ОН.
Н-ЬЭУР-ОН получали путем последовательного применения методики В с использованием ВОС-Уа1-О8и и Н-Рго-ОВп, методики Ό, методики В с использованием ВОС-Акр(ОВп)О8и, методики Ό, методики В с использованием ВОС-Ьеи-О8и, методики Р и затем методики Ό.
Н-МО(ОВп)УР-ОВп.
Н-МО(ОВп)УР-ОВп получали путем последовательного применения методики В с использованием ВОС-Уа1-О8и и Н-Рго-ОВп, методики Ό, методики В с использованием ВОС
Акр(ОВп)-О8и, методики Ό, методики В с использованием ВОС-Ме1-О8и и затем методики Ό.
Н-ЬП(ОВп)УР-ЫН2.
Н-ЬП(ОВп)УР-ЦН2 получали путем последовательного применения методики В с использованием ВОС-Уа1-О8и и Н-Рго-ЦН2, методики Ό, методики В с использованием ВОСАкр(ОВп)-О8и, методики Ό, методики В с использованием ВОС-Ьеи-О8и и затем методики Ό.
Полимерная смола (МВС1).
Модифицированную полимерную смолу МВС1 (0,437 ммоль/г) синтезировали согласно описанной в литературе методике (см. КгсЫег, Ь.8., е1 а1., ТеПаЬебгоп ЬеН. 35, р. 5547 (1994)). МВС1 обрабатывали 50% ТРА/СН2С12 и триэтилсиланом в течение 2 ч при комнатной температуре, затем перед использованием промывали СН2С12 (2Х), изопропанолом (1Х) и СН2С12 (3Х).
МВС2.
МВС2 получали путем последовательного применения методики С с использованием ВОС-Акр(ОВп)-ОН, методики I, методики С с использованием ВОС-Ьеи-ОН, методики I и затем методики С с использованием 4фенилуреидофенилуксусной кислоты.
МВС3.
МВС3 получали путем последовательного применения методики С с использованием ВОС-Уа1-ОН, методики I, методики С с использованием ВОС-Акр(ОВп)-ОН, методики I, методики С с использованием ВОС-Ьеи-ОН, методики I и затем методики С с использованием 4фенилуреидофенилуксусной кислоты.
МВС4.
МВС4 получали путем последовательного применения методики С с использованием ВОС-Рго-ОН, методики I, методики С с использованием ВОС-Уа1-ОН, методики I, методики С с использованием ВОС-Акр(ОВп)-ОН, методики I, методики С с использованием ВОС-Ьеи-ОН, методики I и затем методики С с использованием 4-фенилуреидофенилуксусной кислоты.
Пример 2. Соединение 77.
Соединение 77 получали путем применения методики А с использованием пиколиновой кислоты и Н-ЬЬ(ОВп)У-ОВп и затем методики Р. Очистка при помощи жидкостной хроматографии высокого разрешения (НРЬС) давала указанное в заголовке соединение: т/ζ 451.
Пример 3. Соединение 64.
Соединение 64 получали путем применения методики А с использованием гидрокоричной кислоты и Н-ЬЬ(ОВп)У-ОВп и затем методики Р. Очистка при помощи НРЬС давала указанное в заголовке соединение: т/ζ 478.
Пример 4. Соединение 155.
Соединение 155 получали путем применения методики В с использованием хлор-4фенилбутирата и Н-ЬЬ(ОВп)У-ОВп и затем ме тодики Ρ. Очистка при помощи НРЬС давала указанное в заголовке соединение: т/ζ 492.
Пример 5. Соединение 157.
Соединение 157 получали путем применения методики В с использованием ВОСЛ5р(ОВи)-О8и и изобутиламина, методики Ό, методики В с использованием ВОС-Ьеи-О8и, методики Ό, методики В с использованием изоОп-О8и и затем методики Ρ. Очистка при помощи НРЬС давала указанное в заголовке соединение: т/ζ 457.
Пример 6. Соединение 164.
Соединение 164 получали путем применения методики В с использованием Оп-О8и и ΗЬО(ОВп)У-МНСН3 и затем методики Ρ. Очистка при помощи НРЬС давала указанное в заголовке соединение: т/ζ 514.
Пример 7. Соединение 174.
Соединение 174 получали путем применения методики В с использованием ВОСЛ5р(ОВи)-О8и и валинола, методики Ό, методики В с использованием ВОС-Ьеи-О8и, методики Ό, методики В с использованием Оп-О8и и затем методики Ρ. Очистка при помощи НРЬС давала указанное в заголовке соединение: т/ζ 487.
Пример 8. Соединение 177.
Соединение 177 получали путем применения методики В с использованием ВОСЛ§р(ОВп)-О8и и Н-Тйг-ОСН3, методики Ό, методики В с использованием ВОС-Ьеи-О8и, методики Ό, методики В с использованием 4метоксибензолсульфонилхлорида и затем методики Ρ. Очистка при помощи НРЬС давала указанное в заголовке соединение: т/ζ 532.
Пример 9. Соединение 180.
Соединение 180 получали путем применения методики В с использованием ВОС-Уа1-О8и и метиламина, методики Ό, методики В с использованием ВОС-Л5р(ОВп)-О8и, методики Ό, методики В с использованием ВОС-Н-МеЬеиО8и, методики Ό, методики В с использованием фенилацетилхлорида и затем методики Ρ. Очистка при помощи НРЬС давала указанное в заголовке соединение: т/ζ 491.
Пример 10. Соединение 189.
Соединение 189 получали путем применения методики В с использованием ВОС-Уа1-О8и и метиламина, методики Ό, методики В с использованием ВОС-Л5р(ОВп)-О8и, методики Ό, методики В с использованием ВОС-Ьеи-О8и, методики Ό, методики В с использованием фенилсульфонилхлорида и затем методики Ρ. Очистка при помощи НРЬС давала указанное в заголовке соединение: т/ζ 499.
Пример 11. Соединение 345.
Соединение 345 получали путем применения методики А с использованием 4-отолилуреидофенилуксусной кислоты и ΗЬЭ(ОВп)У-ОВп и затем методики Ρ. Очистка при помощи НРЬС давала указанное в заголовке соединение: т/ζ 606.
Пример 12. Соединение 206.
Соединение 206 получали путем применения методики А с использованием 4-отолилуреидофенилуксусной кислоты и ΗЬЭ(ОВп)УР-ОВп и затем методики Ρ. Очистка при помощи НРЬС давала указанное в заголовке соединение: т/ζ 709.
Пример 13. Соединение 144.
Соединение 144 получали путем применения методики А с использованием 4-(2гидроксифенилуреидо)фенилуксусной кислоты и Н-ЬЭ(ОВп)УР-ОВп и затем методики Ρ. Очистка при помощи НРЬС давала указанное в заголовке соединение: т/ζ 711, 24,6 мин (градиент 8).
Пример 14. Соединение 145.
Соединение 145 получали путем применения методики А с использованием 4фенилуреидофенилуксусной кислоты и ΗЬЭ(ОВп)УР-ОВп и затем методики Ρ. Очистка при помощи НРЬС давала указанное в заголовке соединение: т/ζ 695, 26,8 мин (градиент 8).
Пример 15. Соединение 146.
Соединение 146 получали путем применения методики А с использованием 4-(2гидроксифенилуреидо)фенилуксусной кислоты и Н-МО(ОВп)УР-ОВп и затем методики Ρ. Очистка при помощи НРЬС давала указанное в заголовке соединение: т/ζ 729, 22,4 мин (градиент 8).
Пример 16. Соединение 1.
Соединение 1 получали путем применения методики А с использованием 3-метокси-4фенилуреидофенилуксусной кислоты и НЬЭ(ОВп)УР-ОВп и затем методики Ρ. Очистка при помощи НРЬС давала указанное в заголовке соединение: т/ζ 725, 28,5 мин (градиент 8).
Пример 17. Соединение 2.
Соединение 2 получали путем применения методики А с использованием 3-метокси-4фенилуреидофенилуксусной кислоты и НМО(ОВп)УР-ОВп и затем методики Ρ. Очистка при помощи НРЬС давала указанное в заголовке соединение: т/ζ 743, 27,0 мин (градиент 8).
Пример 18. Соединение 315.
Соединение 315 получали путем применения методики А с использованием 4-отолилуреидофенилуксусной кислоты и ΗМО(ОВп)УР-ОВп и затем методики Ρ. Очистка при помощи НРЬС давала указанное в заголовке соединение: т/ζ 727.
Пример 19. Соединение 346.
Соединение 346 получали путем применения методики В с использованием Νгидроксисукцинимидил-4-(2-(3-метилпиридилуреидо))фенилацетата и Н-ЬЭУР-ОН. Очистка при помощи НРЬС давала соединение 346: т/ζ 710.
Пример 20. Соединение 316.
Соединение 316 получали путем применения методики В с использованием Νгидроксисукцинимидил-4-(2-пиридилуреидо) фенилацетата и Н-ЬОУР-ОН. Очистка при помощи НРЬС давала указанное в заголовке соединение: т/ζ 696.
Пример 21. Соединение 4.
Соединение 4 получали путем применения методики В с использованием Ν-гидроксисукцинимидил-6-(2-метокси-3-о-толилуреидо)пиридилацетата и Н-ЬПУР-ОН. Очистка при помощи НРЬС давала указанное в заголовке соединение: т/ζ 740, 30,7 мин (градиент 8).
Пример 22. Соединение 147.
Соединение 147 получали путем применения методики В с использованием Νгидроксисукцинимидил-3-метокси-4-фенилуреидофенилацетата и Н-ЬО (ОВп)УР-ХН2 и затем методики Р. Очистка при помощи НРЬС давала указанное в заголовке соединение: т/ζ 724, 26,7 мин (градиент 8).
Пример 23. Соединение 148.
Соединение 148 получали путем применения методики А с использованием 4-отолилуреидофенилуксусной кислоты и НЬП(ОВп)УР-НН2 и затем методики Р. Очистка при помощи НРЬС давала указанное в заголовке соединение: т/ζ 708, 26,0 мин (градиент 8).
Пример 24. Соединение 317.
Соединение 317 получали путем применения методики В с использованием Νгидроксисукцинимидил-6-(2-метокси-3-о-толилуреидо)пиридилацетата и Н-ЬП(ОВп)УР-НН2, и затем методики Р. Очистка при помощи НРЬС давала указанное в заголовке соединение; т/ζ 739, 28,0 мин (градиент 8).
Пример 25. Соединение 336.
Соединение 336 получали путем применения методики А с использованием 4-(2фторфенил)уреидофенилуксусной кислоты и НЬО(ОВп)УР-ОВп и затем методики Р. Очистка при помощи НРЬС давала указанное в заголовке соединение: т/ζ 713.
Пример 26. Соединение 32.
Соединение 32 получали путем применения методики В с использованием изо-Оп-О8и и Н-ЬП(ОВп)УР-ОВп, и затем методики Р. Очистка при помощи НРЬС давала указанное в заголовке соединение: т/ζ 598, 24,7 мин (градиент 8).
Пример 27. Соединение 34.
Соединение 34 получали путем применения методики В с использованием фенилацетилхлорида и Н-ЬП(ОВп)УР-ОВп, и затем методики Р. Очистка при помощи НРЬС давала указанное в заголовке соединение: т/ζ 561, 23,7 мин (градиент 8).
Пример 28. Соединение 39.
Соединение 39 получали путем применения методики А с использованием 3-(4гидроксифенил)пропионовой кислоты и НЬП(ОВп)УР-ОМе, и затем методики Р. Очистка при помощи НРЬС давала указанное в заголовке соединение 39: т/ζ 591, 21,5 мин (градиент 8).
Пример 29. Соединение 42.
Соединение 42 получали путем последовательного применения методики А с использованием ВОС-Уа1-ОН и Н-гомоРго-ОВп, методики Ό, методики В с использованием ВОСАзр(ОВп)-О8и, методики Ό, методики В с использованием ВОС-Ьеи-О8и, методики Ό, методики В с использованием фенилацетилхлорида, и затем методики Р. Очистка при помощи НРЬС давала указанное в заголовке соединение; т/ζ 575, 26,4 мин (градиент 8).
Пример 30. Соединение 52.
Соединение 52 получали путем последовательного применения методики А с использованием ВОС-НорУа1-ОН и метиламина, методики Ό, методики В с использованием ВОСАзр(ОВп)-О8и, методики Ό, методики В с использованием ВОС-Ьеи-О8и, методики Ό, методики В с использованием Оп-О8и. и затем методики Р. Очистка при помощи НРЬС давала указанное в заголовке соединение: т/ζ 518, 30,2 мин (градиент 8).
Пример 31. Соединение 46.
Соединение 46 получали путем последовательного применения методики А с использованием ВОС-Уа1-ОН и метиламина, методики Ό, методики В с использованием ВОС-Азр(ОВп)О8и, методики Ό, методики А с использованием ВОС-И-МеЬеи-ОН, методики Ό, методики А с использованием 3 -(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты и затем методики Р. Очистка при помощи НРЬС давала указанное в заголовке соединение: т/ζ 521, 18,7 мин (градиент 8).
Пример 32. Соединение 61.
Соединение 61 получали путем последовательного применения методики В с использованием ВОС-ТЬг-О8и и морфолина, методики Ό, методики В с использованием ВОС-Азр(ОВп)О8и, методики Ό, методики В с использованием ВОС-Ьеи-О8и, методики Ό, методики В с использованием Оп-О8и. и затем методики Р. Очистка при помощи НРЬС давала указанное в заголовке соединение: т/ζ 572, 24,0 мин (градиент 8).
Пример 33. Соединение 213.
Соединение 213 получали путем применения методики Н с использованием МВС2 и бензиламина, и затем методики I: т/ζ 588.
Пример 34. Соединение 214.
Соединение 214 получали путем применения методики Н с использованием МВС2 и морфолина, и затем методики I: т/ζ 568.
Пример 35. Соединение 215.
Соединение 215 получали путем применения методики Н с использованием МВС2 и изопропиламина, и затем методики I: т/ζ 540.
Пример 36. Соединение 216.
Соединение 216 получали путем применения методики Н с использованием МВС2 и циклогексиламина, и затем методики I: т/ζ 580.
Пример 37. Соединение 217.
Соединение 217 получали путем применения методики Н с использованием МВС2 и изобутиламина, и затем методики 1: т/ζ 554.
Пример 38. Соединение 218.
Соединение 218 получали путем применения методики Н с использованием МВС2 и пиперидина, и затем методики 1: т/ζ 566.
Пример 39. Соединение 318.
Соединение 318 получали путем применения методики Н с использованием МВС3 и морфолина, и затем методики 1: т/ζ 667.
Пример 40. Соединение 319.
Соединение 319 получали путем применения методики Н с использованием МВС3 и изопропиламина и затем методики 1: т/ζ 640.
Пример 41. Соединение 320.
Соединение 320 получали путем применения методики Н с использованием МВС3 и циклогексиламина и затем методики 1: т/ζ 679.
Пример 42. Соединение 321.
Соединение 321 получали путем применения методики Н с использованием МВС3 и бензиламина и затем методики 1: т/ζ 687.
Пример 43. Соединение 322.
Соединение 322 получали путем применения методики Н с использованием МВС3 и пиперидина и затем методики 1: т/ζ 665.
Пример 44. Соединение 323.
Соединение 323 получали путем применения методики Н с использованием МВС3 и изобутиламина, и затем методики 1: т/ζ 653.
Пример 45. Соединение 324.
Соединение 324 получали путем применения методики Н с использованием МВС4 и циклогексиламина и затем методики 1: т/ζ 777.
Пример 46. Соединение 325.
Соединение 325 получали путем применения методики Н с использованием МВС4 и пиперидина и затем методики 1: т/ζ 763.
Пример 47. Соединение 326.
Соединение 326 получали путем применения методики Н с использованием МВС4 и бензиламина и затем методики 1: т/ζ 785.
Пример 48. Соединение 327.
Соединение 327 получали путем применения методики Н с использованием МВС4 и изопропиламина и затем методики 1: т/ζ 736.
Пример 49. Соединение 328.
Соединение 328 получали путем применения методики Н с использованием МВС4 и изобутиламина и затем методики 1: т/ζ 750.
Пример 50. Соединение 363.
А. Смесь о-толилуреидофенилуксусной кислоты (3,53 г, 12,4 ммоль), Н-Ьеи-О-третВиНС1 (2,78 г, 12,4 ммоль), ТВТИ (3,98 г, 12,4 ммоль) и изоР^ЫЕ! (4,32 мл, 24,8 ммоль) в ДМФА (25 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Продукт осаждали путем добавления Н2О (10 мл). Твердые фазы собирали при помощи фильтрования на средней фритте, промывания смесью ДМФА/Н2О 2:1 (25 мл), Н2О (25 мл) и Е!2О (2x25 мл), и сушили на фильтре (4,18 г, 74%). Весь этот продукт суспендировали в СН2С12 (16 мл) и обрабатывали трифторуксусной кислотой (16 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали до консистенции сиропа, который выпаривали с СН2С12 (2x20 мл). Остаток растирали с ЕьО (100 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч. Твердые фазы собирали посредством фильтрования на средней фритте, промывания Е!2О (50 мл) и сушили на фильтре (3,40 г, 93%): М8 (РАВ) (данные масс-спектрометрии с бомбардировкой быстрыми атомами) 398.
B. Смесь ОСС (0,206 г, 1,0 моль) и НОВТ (0,135 г, 1,0 ммоль) в ЕЮАс (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин до тех пор, пока она не становилась гомогенной. Добавляли Ртос-Акр-О-третВи (0,411 г, 1,0 ммоль), пиперониламин (0,12 мл, 1,0 ммоль) и Ν-метилморфолин (0,22 мл, 2,0 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь фильтровали, чтобы удалить твердые фазы, и осадок промывали свежим ЕЮАс (10 мл). Фильтрат промывали Н2О (2х), 5% лимонной кислотой (1х), 5% NаНСОз (1х) и солевым раствором (1х) и сушили (Мд8О4). Колоночная флэш-хроматография на 8Ю2 с элюированием смесью от 100% СНС13 до 2% МеОН/СНС13 давала 0,54 г (100%) чистого продукта в виде твердого вещества: Т.пл.= 128-130°С; тонкослойная хроматография (2% МеОН/СНС13) В{=0,10; М8 (РАВ) 545;
1Н ЯМР (СБС13, 300 МГц, млн-1) 7,75-7,72 (м, 2Н), 7,59-7,56 (м, 2Н), 7,40-7,34 (м, 2Н), 7,307,25 (м, 2Н), 6,71-6,66 (м, 3Н), 6,13-6,10 (м, 2Н), 5,84 (с, 2Н), 4,46 (м, 1Н), 4,38-4,16 (м, 5Н), 2,86 (дд, 1Н, 1=4,7, 15,6 Гц), 2,72 (дд, 1Н, 1=4,16, 15,6 Гц), 1,45 (с, 9Н).
C. Продукт из примера 50В (0,25 г, 0,46 ммоль), пиперидин (0,45 мл, 4,6 ммоль) и СН2С12 (0,45 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Реакционную смесь выпаривали до твердого остатка. Колоночная флэш-хроматография на 8Ю2 с применением градиента МеОН/ЕЮАс давала продукт (0,138 г, 93%) в виде бесцветного масла: М8 (РАВ) 323; тонкослойная хроматография (10% МеОН/ЕЮАс) В(=0,15;
1Н ЯМР (СПС13, 300 МГц, млн-1) 7,63 (ушир.с, 1Н), 6,75-6,68 (м, 3Н), 5,90 (с, 2Н), 4,34 (дд, 1Н, 1=5,7, 14,7 Гц), 4,28 (дд, 1Н, 1=5,7, 14,7 Гц), 3,65 (дд, 1Н, 1=3,4, 9,3 Гц), 2,62 (дд, 1Н, 1=3,4, 15,7 Гц), 2,38 (дд, 1Н, 1=9,3, 15,7 Гц), 1,74 (с, 2Н), 1,42 (с,9Н).
Ό. Продукт из примера 50С (2,55 г, 7,91 ммоль) и соль Эшенмозера (ЕксЬептокег'к ка1!) (1,61 г, 8,70 ммоль) кипятили с обратным холодильником в ΜеСN (80 мл) в инертной атмосфере в течение 42 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали досуха. Остаток разбавляли 5% NаНСО3 и экстрагировали ЕЮАс (3х). Объединенный органи ческие экстракты промывали 5% ΝαΠΟΟβ (1х), Н2О (1х) и солевым раствором (1х) и сушили (Мд8О4). Сырой продукт растворяли в Е!2О (250 мл) и пропускали через короткую подушку из 81О2, элюируя при помощи Е!2О, а затем Е!ОАс. Полученный таким образом слегка загрязненный продукт далее очищали путем растирания с охлаждаемым льдом Е!2О (30 мл) и собирали при помощи фильтрования с получением твердого вещества белого цвета (0,904 г, 34%): Т.пл.=121-123°С; тонкослойная хроматография (10% МеОН/СНС13) К=0,59;
Ή ЯМР (ΟΌΟ13, 300 МГц, млн-1) 6,75-6,66 (м, 3Н), 5,92 (с, 2Н), 4,66 (А из АВ, 1Н, 1=14,7), 4,23 (В из АВ, 1Н, 1=14,7 Гц), 4,15 (АВф 2Н, 1=11,9 Гц), 3,68 (дд, дд, 1Н, 1=5,2, 10,9 Гц), 2,72 (дд, 1Н, 1=5,2, 17,3 Гц), 2,41 (дд, 1Н, 1=10,9, 17,3 Гц), 1,45 (с, 9Н);
С, Н, Ν для С-НА-О·., теория - С: 61,07, Н: 6,63, Ν: 8,38, найдено - С: 60,80, Н: 6,59, Ν: 8,22.
Е. Продукт из примера 50Ό (0,50 г, 1,5 ммоль), продукт из примера 50А (0,596 г, 1,5 ммоль) и ЕЭС (0,314 г, 1,64 ммоль) перемешивали в ΝΜΡ (3 мл) при комнатной температуре в продолжение 48 ч. Реакционную смесь выливали в Е!ОАс (60 мл), промывали Н2О (8x6 мл), солевым раствором (1х) и сушили (Мд8О4). Колоночная флэш-хроматография на 81О2 с элюированием от 100% СНС13 до 30% Е!ОАс/СНС13 давала продукт (0,94 г, 88%) в виде бледножелтого масла: М8 (ЕАВ) 714; тонкослойная хроматография (10% МеОН/СНС13) К(=0,40;
1Н ЯМР (СЭСк 300 МГц, млн-1) согласуется со структурой и является показателем присутствия диастереомеров.
Е. Продукт из примера 50Е (0,94 г, 1,32 ммоль) перемешивали в ТЕА (10 мл) при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь упаривали досуха и остаток выпаривали с СН2С12 (3x10 мл). Сырой продукт растирали с Е!О2 при комнатной температуре, собирали при помощи фильтрования и сушили на фильтре (0,733 г, 84%): М8 (ЕАВ) 658 (М+Н), 680 (М+Να); тонкослойная хроматография (5% НОАс/Е!ОАс) К=0,15; 1Н ЯМР (й6-ПМ8О, 300 МГц, млн-1) согласуется со структурой и является показателем присутствия диастереомеров.
Пример 51. Соединение 364.
А. Таким же образом, как описано в примере 50В, проводили реакцию Етос-Акр-ОтретВи (8,23 г, 20,0 ммоль) с Н-С1у-ОВп-НС1 (4,03 г, 20,0 ммоль). Колоночная флэшхроматография на 81О2 с использованием градиента Е!ОАс/гексан давала продукт (9,8 г, 88%) в виде твердого восковидного вещества: М8 (ЕАВ) 559; тонкослойная хроматография (10% МеОН/СНС13) К=0,71;
1Н ЯМР (СПС13, 300 МГц, млн-1) 7,73 (д, 2Н, 1=7,5 Гц), 7,59 (д, 2Н, 1=7,4 Гц), 7,40-7,26 (м, 9Н), 6,44 (ушир. с, 1Н), 6,09 (д, 1Н, 1=8,3 Гц),
5,13 (с, 2Н), 4,52-4,49 (м, 1Н), 4,41-4,29 (м, 2Н), 4,21 (т, 1Н, 1=7,1 Гц), 4,04 (д, 2Н, 1=5,2 Гц), 2,95 (дд, 1Н, 1=4,6, 15,7 Гц), 2,79 (дд, 1Н, 1=4,3, 15,7 Гц), 1,46 (с, 9Н).
B. Снятие защиты с продукта, полученного в примере 51А (9,8 г, 17,54 ммоль), проводили таким же образом, как описано в примере 50С. Фильтрация через подушку из 81О2 с применением 100% Е!ОАс, а затем 5% МеОН/СНС13 давала продукт (4,24 г, 72%) в виде масла: М8 (ЕАВ) 337; тонкослойная хроматография (3% МеОН/Е!ОАс) К(=0,15;
1Н ЯМР (СПС13, 300 МГц, млн-1) 8,00 (т, 1Н, 1=5, 4 Гц), 7,30-7,21 (м, 5Н), 5,07 (с, 2Н), 3,98 (АВ из АВХ, 2Н, 1=5,4, 18,1 Гц), 3,60 (дд, 1Н, 1=3,4, 9,2 Гц), 2,60 (дд, 1Н, 1=3,4, 5,4 Гц), 2,38 (дд, 1Н, 1=9,2, 15,4 Гц), 1,79 (ушир. с, 2Н),
1,36 (с, 9Н).
C. Продукт из примера 51В (4,24 г, 12,60 ммоль) подвергали циклизации таким же образом, как описано в примере 50Ό. Колоночная флэш-хроматография с применением градиента Е!ОАс/СНС13 давала продукт в виде сиропа (1,4 г, 32%): М8 (ЕАВ) 349; тонкослойная хроматография (1:1 Е!ОАс/СНС13) К(=0,53;
1Н ЯМР (СПС13, 300 МГц, млн-1) 7,35-7,25 (м, 5Н), 5,11 (с, 2Н), 4,21 (А из АВ, 1Н, 1=17,5 Гц), 3,95 (В из АВ, 1Н, 1=17,5 Гц), 3,71 (дд, 1Н, 1=5,1, 11,2 Гц), 2,68 (дд, 1Н, 1=5,1, 17,2 Гц), 2,36 (дд, 1Н, 1=11,2, 17,2 Гц), 1,43 (с, 9Н).
Ό. Продукт из примера 51С (1,40 г, 4,02 ммоль) соединяли с продуктом из примера 50А, применяя методику из примера 50Е. Колоночная флэш-хроматография с применением градиента СНС13/Е!ОАс давала продукт в виде неустойчивой бледно-желтой пены (2,21 г, 76%): М8 (ЕАВ) 728; тонкослойная хроматография (1:1 СНС13/Е!ОАс) Кг=0,28;
1Н ЯМР (СЭСЕ, 300 МГц, млн-1) согласуется со структурой и является показателем присутствия диастереомеров.
Е. С продукта, полученного в примере 51Ό, снимали защиту и очищали его таким же образом, как описано в примере 50Е. Продукт получали в виде почти белого (с легким оттенком) твердого вещества (0,127 г, 90%): М8 (ЕАВ) 672 (М+Н), 695 (М+Να); тонкослойная хроматография (9:1:0,1 СНС13/МеОН/АсОН) К(=0,54;
1Н ЯМР (й6-ЭМ8О, 300 МГц, млн-1) согласуется со структурой и является показателем присутствия диастереомеров.
Пример 52. Соединение 365.
А. Продукт из примера 51Е (0,100 г, 0,15 ммоль), 4-метоксибензиламин (20 мкл, 0,15 ммоль) и ТВТи (0,0482 г, 0,15 ммоль) в ЯМР (0,3 мл) обрабатывали изоРг2ЫЕ! (78 мкл, 0,45 ммоль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли Е!ОАс (10 мл), промывали Н2О (5x2 мл), 5% лимонной кислотой (2x2 мл), 5%
NаНСОз (2x2 мл) и солевым раствором (1x2 мл) и сушили (Мд8О4). Фильтрация через короткую подушку из 81О2 с элюированием смесью 2% МеОН/СНС13, а затем смесью 4% МеОН/СНС13 давала продукт в виде пены (0,087 г, 73%); М8 (РАВ) 792; тонкослойная хроматография (9:1 СНС13/МеОН) КГ=0,41;
1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц, млн-1) согласуется со структурой и является показателем присутствия диастереомеров.
В. Суспензию продукта из примера 52А (0,087 г, 0,11 ммоль) и 10% Р6/С типа Эеди^а Е101 ΝΕΛν (0,017 г) в МеОН (10 мл) гидрировали под давлением Н2 в 172 кПа в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали МЕОН. Фильтрат выпаривали досуха. Остаток растирали с ЕьО и получившиеся твердые фазы бежевого цвета собирали посредством фильтрования (36,1 мг, 47%): М8 (РАВ) 701 (М+Н), 723 (М+Να);
1Н ЯМР (66-ЭМ8О, 300 МГц, млн-1) согласуется со структурой и является показателем присутствия диастереомеров.
Пример 53. Торможение УЪА-4-зависимой адгезии с В8А-С81.
Это испытание использовали для оценки действенности соединений согласно настоящему изобретению, обладающих ингибирующими свойствами, направленными на УЪА-4.
1. Конъюгация С81 с В8А.
Растворяют В8А-8МСС (альбумин бычьей сыворотки - смешанная культура клеток сыворотки) (Р1егсе Сбеш1са1, КоскГогб, 1Ь; Са!а1од # 77115) в Н2О в концентрации 10 мг/мл. |8ЕО ГО NО:4]: Су8-Туг-А8р-61и-Ъеи-Рго-61п-Ъеи-Уа1ТЬг-Ъеи-Рго-Н18-Рго-А8п-Ъеи-Н18-61у-Рго-61и11е-Ъеи-А5р-Уа1-Рго-8ег-ТЬг (пептид Сук-ТугС81), который синтезировали при помощи стандартных методов химического синтеза на твердой фазе и очищали при помощи НРЬС, растворяли в 10 мМ НЕРЕ8 (Ν-2гидроксиэтилпиперазин-М'-2-этансульфоновая кислота) с рН 5, 50 мМ №1С1 и 0,1 мМ ЕЭТА (этилендиаминтетрауксусная кислота) также в концентрации 10 мг/мл. Затем смешивали 500 мкл В8А-8МСС, 250 мкл пептида Су§-Туг-С81 и 75 мкл 1мМ НЕРЕ8 с рН 7,5, и давали реакции конъюгации протекать в течение 30 мин. Мы останавливали реакцию путем добавления 1 мкл бетамеркаптоэтанола. Образцы анализировали на перекрестное сшивание при помощи 8Ό8РА6Е (электрофореза в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия). В этой реакции образовывался конъюгат множества молекул пептида Сук-Туг-С81 с каждой молекулой В8А.
2. Подготовка планшетов для испытания на адгезию. Покрывали лунки полистиролового 96-луночного плоскодонного планшета ЫпЬго ШегГек (Р1о\у ЪаЬогаГопек, Мас1еап, УА; са!а1од #76-231-05) 100 мкл вышеуказанного раствора В8А-С81, разбавленного до концентрации 1 мкл/мг в 0,05 М ХаНСО, (15 мМ ЦаНСОз, 35 мМ Ка2СО3) с рН 9,2. Некоторые лунки не покрывали С81, для того чтобы оценить неспецифичное связывание клеток (Ν8Ε). Затем планшет инкубировали в продолжение ночи при 4°С.
Вслед за этим инкубированием содержимое лунок удаляли путем переворачивания планшета и промокания его промокательной бумагой. Затем все лунки блокировали при помощи 100 мкл 1% В8А в физиологическом растворе с фосфатным буфером (РВ8), 0,02% ΝηΝη в течение, как минимум, 1 ч при комнатной температуре.
3. Приготовление клеток Рамоса, меченых флуоресцентной меткой.
Клетки Рамоса выращивали, сохраняли и метили в культуральной среде КРМ1 1640, содержащей 1% В 8 А. Непосредственно перед началом проведения испытаний мы добавляли к культуре клеток Рамоса (4х106 клеток/мл) ацетоксиметиловый эфир 2',7'-бис-(2-карбоксиэтил)-5 (и -6)-карбоксифлуоресцеина (ВСЕСРАМ; Мо1еси1аг РгоЬек 1пс., Еидепе, Огедоп; са!а1од #В-1150) до конечной концентрации в 2 мкМ. Мы инкубировали клетки в течение 20 мин при 37°С.
После нанесения метки клетки дважды промывали в испытательном буфере (24 мМ ТК18, 137 мМ КаС1, 2,7 мМ КС1, рН 7,4, содержащем 0,1% В8А и 2 мМ глюкозы), чтобы удалить любые катионы, происходящие из культуральной среды. Затем клетки повторно суспендировали в испытательном буфере до концентрации (4х106 клеток/мл) и добавляли 2 мМ МпС12, чтобы регулировать УЪА-4 на поверхности клеток.
4. Проведение испытания.
Непосредственно перед началом испытания удаляли блокирующий раствор В8А из 96луночных планшетов и промывали лунки 100 мкл испытательного буфера. Затем добавляли к каждой лунке 25 мкл испытуемого соединения, тормозящего адгезию клеток, с 2х конечной концентрацией и 25 мкл помеченных клеток Рамоса. Конечные концентрации выбирали в диапазоне ожидаемых значений 1С50, обычно в интервале 0,01 нМ - 10 мкМ. Соединение в каждой концентрации тестировали в трех повторяющихся опытах. Соединению и клеткам давали возможность инкубироваться в течение 30 мин при комнатной температуре.
Затем выливали содержимое планшета и четырежды промывали лунки испытательным буфером. Используя оптический микроскоп, мы исследовали лунки для неспецифичного связывания клеток. Если в таких лунках имелись связанные клетки в количестве более чем несколько штук, промывали планшет еще раз, чтобы удалить избыток неспецифично связанных клеток.
Связывание клеток Рамоса с покрытыми С81-пептидом лунками измеряли путем добав ления в каждую лунку 100 мкл испытательного буфера и количественного определения флуоресценции в установке для чтения планшетов М1Шроге Су1оПиог 2300 8ук1еш при возбуждении при 485 нм и испускании при 530 нм. Связывание выражали через 1С50 - концентрацию ингибитора, при которой имеет место контрольное связывание на 50%. Процент связывания рассчитывали по формуле:
% связывания = [(Гтв-Г№)-(Г1-Г№)]/[(Гтв-Г№)]х100 где ЕТВ представляет собой общее количество флуоресценции, связанной с С81-содержащими лунками без добавления ингибитора;
ΕΝ3 представляет собой количество флуоресценции, связанной в не содержащих С81 лунках; и
ΡΙ представляет собой количество флуоресценции, связанной в лунках, содержащих ингибитор согласно настоящему изобретению.
Другие соединения согласно настоящему изобретению испытывали аналогичным образом. Диапазон 1С50 для каждого из этих соединений указан в таблице ниже.
П Стрй* Ю. Стрс! # •Сч, Стрб# 1С^ Стрб* «а...
1 А 30 с 59 в 88 С
2 А 31 с 60 с 89 с
3 А 32 с 61 в 90 с
4 А 33 с 62 с 91 с
5 С 34 в 63 с 92 с
П 6 С 35 в 64 с 93 с
и 7 С 36 с 65 с 94 с
8 с 37 с 66 с 95 с
9 с 38 с 67 с 96 с
ю с 39 с 68 с 97 с
11 с 40 с 69 с 98 с
12 с 41 в 70 с 99 с
13 в 42 в 71 с 100 с
14 с 43 в 72 с 101 с
15 с 44 в 73 с 102 с
16 с 45 с 74 с 103 с
17 с 46 с 75 с 104 с
18 в 47 с 76 с 105 с
19 с 48 с 77 с 106 с
20 с 49 с 78 с 107 с
21 с 50 с 79 с 108 с
22 с 51 с 80 с 109 с
23 с 52 с 81 с 110 с
24 с 53 с 82 с 111 с
25 с 54 с 83 с 112 с
26 с 55 с 84 с 113 с
27 с 56 в 85 с 114 с
28 с 57 в 86 с 115 с
?.Ч г В— 7 г . 116 с
Стрй* Стрй# 1С„ Стрй# 1С„ Стрй# 1С^
349 с 366 с 383 пй 401 пй
350 с 367 с 384 пй 402 пй
351 с 368 с 385 пй 403 С
352 с 369 с 386 С 404 С
353 с 370 с 387 С 405 С
354 с 371 в 388 пй 406 С
355 пй 372 с 389 пй 407 С
356 пй 373 с 390 С 408 С
357 пй 374 с 391 С 409 В
358 А 375 в 392 пй 410 в
359 А 376 с 393 С 411 А
360 С 377 пй 394 С 412 В
361 С 378 пй 395 с 413 в
362 С 379 пй 396 пй 414 в
363 с 380 С 398 С 415 в
364 6 381 пй 399 ПЙ 416 в
168 й _ па 4ПП яг!
Сокращения в таблице:
А - <50 нМ; В - 50 нМ-10 мкМ; С - >10 мкм; пй - не определялось. Все соединения, результаты испытания которых даны в этой таблице, показали значение 1С50 <1 мМ.
Пример 54. Прямое связывание клеток, в которых присутствует УЪА-4, с УСАМ-1дС.
Исследуют способность соединений согласно настоящему изобретению тормозить связывание УСАМ/УЪА-4, используя конъюгат УС-АМ-1дС со щелочной фосфатазой. Чтобы провести это испытание, использовали тестовую систему М1Шроте МиШкстееп Аккау 8ук1ет (М1Шроте Согр., ВейГогй, МА) чтобы эффективно промыть клетки.
1.Получение конъюгатов УСАМ-1дС-АР.
Конструирование векторов экспрессии УСАМ 2Б-1дС, трансфекция клеток СНО с этими конструкциями и очистка получившегося в результате этого продукта экспрессии описана в публикации по договору о патентной кооперации РСТ XV О 90/13300, содержание которой упомянуто здесь для сведения.
1,2 мл очищенного УСАМ 2Б-1дС (5 мг/мл в 10 мМ НЕРЕ8, рН 7,5) вводили в реакцию с 44 мкл реагента Траута (2-иминотиолан, 20 мг/мл в воде; Р1егсе Сйеппсак ВоскГогй, 1Ь.) при комнатной температуре в течение 30 мин. Выполняли обессоливание образца на колонке с 15 мл Сефадекса С-25, уравновешенной раствором 100 мМ №С1, 10 мМ МЕ8 с рН 5,0. Собирали фракции объемом один мл и определяли поглощение при 280 нм. Фракции с двумя пиками соединяли вместе.
мл щелочной фосфатазы из кишечника теленка (19 мг/мл; Р1егсе СНеписак ВоскГогй, 1Ь.) вводили в реакцию со 100 мкл сульфо8МСС ( 30 мг/мл в воде) и 100 мкл 1М НЕРЕ8, рН 7,5, в течение 35 мин при комнатной температуре. Выполняли обессоливание образца на колонке с 12 мл Сефадекса С-25, уравновешенной раствором 150 мМ №С1, 10 мМ НЕРЕ8, рН 6,0. Собирали фракции объемом 1 мл и определяли поглощение при 280 нм. Фракции с двумя пиками соединяли вместе и сохраняли на льду.
Аддукты щелочная фосфотаза-8МСС и УСАМ 2Б-1дС-иминотиолан подвергали перекрестному сшиванию при молярном соотношении 2:1 в Тпк-НСк рН 7,5, путем инкубирования при комнатной температуре в течение 30 мин. Степень перекрестного сшивания определяли при помощи 8Б8-РАСЕ. Продукты перекрестного сшивания стабилизировали путем добавления 2 мМ МдС12 и 0,25 мМ ΖπΟ2 и сохраняли при 4°С.
2. Испытание на связывание.
Вначале блокируют 96-луночный фильтрационный планшет путем добавления в каждую лунку 275 мл физиологического раствора с фосфатным буфером, содержащего 0,1% Твин 20 и 2% В8А (блокирующий буфер), и инкубирования в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем планшет помещали в вакуумную фильтрационную установку и блокирующий раствор сливали через дно фильтрационных лунок в лоток для сбора отходов. Затем трижды промывали лунки 200-250 мкл Тпкбуферированного физиологического раствора, содержащего 0,1% В8А, 2 мМ глюкозы и 1мМ НЕРЕ8, рН 7,5 (испытательный буфер), чтобы вымыть все остатки блокирующего буфера. Затем осушали планшеты и промокали их на бумажных полотенцах, чтобы удалить буфер на нижней стороне планшета.
Затем готовили исходный раствор УСАМ1дС-АР (4 мкг/мл в испытательном буфере) и фильтровали его через 0,2 μ шприцевой фильтр с низким связыванием белка (Се1тап 8с1епсек, Апп АтЬот, М1 #4454). Затем этот раствор разбавляли в соотношении 1:10 испытательным буфером и добавляли по 25 мкл в каждую лунку промытого планшета.
Разбавляли ингибитор адгезии клеток, который требовалось протестировать, до двукратной конечной концентрации испытательным буфером и добавляли 25 мкл каждого разбавленного образца в три лунки на планшете. Использовавшиеся конечные концентрации изменялись в диапазоне от 0,01 нМ до 10 нМ. В контрольные лунки для определения общего (полного) связывания и неспецифического связывания вместо ингибитора добавляли 25 мкл испытательного буфера. Лунки для определения общего связывания содержали клетки и УСАМ1дС-АР в испытательном буфере. Лунки для определения неспецифического связывания содержали только и УСАМ-1дС-АР в испытательном буфере.
Клетки Джурката промывали один раз испытательным буфером, чтобы удалить культуральную среду, и повторно суспендировали в количестве 8х106/мл в испытательном буфере, содержащем 2 мМ МпС12. Добавляли 50 мкл суспендированных клеток Джурката к каждой лунке, за исключением лунок для определения неспецифического связывания, которые уже были добавлены по 50 мкл испытательного буфера, чтобы конечный объем для проведения испытания везде составлял 100 мкл на лунку. Осторожно перемешивали содержимое лунок путем легкого постукивания по сторонам планшета. Затем планшету давали инкубироваться в спокойном состоянии в течение 60 мин при комнатной температуре.
По окончании 60-минутной инкубации помещали планшет на вакуумную фильтрационную установку, чтобы осушить лунки. Осторожно добавляли 100 мкл испытательного буфера, содержащего 1 мМ МпС12 (промывочный буфер), к каждой лунке, таким образом, чтобы не взмутить клетки на дне. Промывочный буфер удаляли при помощи вакуума и планшет снова промывали 150 мкл промывочного буфера. После повторного слива промывочного буфера нижнюю сторону планшета промокали их на бумажных полотенцах.
Затем готовили раствор с концентрацией 10 мг/мл 4-нитрофенилфосфата в 0,1 М глицине, 1 мМ ΖπΟ2. рН 10,5 (субстратный буфер) и немедленно добавляли к каждой лунке дополнительные 100 мкл. Планшет инкубировали в течение З0 мин при комнатной температуре, чтобы дать возможность пройти колориметрической реакции. Останавливали реакцию путем добавления 100 мкл Зн. №ОН в каждую лунку.
Содержимое 96-луночного фильтрационного планшета затем переносили непосредственно в 96-луночный плоскодонный планшет, используя вакуумную фильтрационную установку. Планшет считывали при длине волны 405 нм, чтобы определить количесство конъюгата УСАМ, связанного с клетками. Процент связывания рассчитывали по формуле:
% связывания = [(Атв-Ам8)-(А1-Ам8)]/[(Атв-Ам8)]х100 где АТВ представляет собой поглощение при 405 нм СЗ1-содержащих лунок без добавления ингибитора;
А№ представляет собой поглощение при 405 нм не содержащих СЗ1 лунок; и
Αχ представляет собой поглощение при 405 нм лунок, содержащих ингибитор согласно настоящему изобретению.
Испытывали другие соединения согласно настоящему изобретению в таком же испытании. Значения 1С50 являются сопоставимыми со значениями, полученными из испытания на связывание с С81, описанного в предыдущем примере, хотя для некоторых соединений в настоящем испытании наблюдалось большее, вплоть до 10-кратного, связывание по сравнению с предыдущим испытанием.
Пример 55. Ингибирование контактной гиперчувствительности у мышей.
Анестезировали самок мышей линии Ва1Ь/с (1аск§оп ЬаЬогаЮпек, Ваг НагЬог, МЕ) массой 20 г натрийпентобарбиталом (90 мг/кг, внутрибрюшинно). Лоскут абдоминальной кожи площадью З см подвергали воздействию корот кого сбривания шерсти. Затем кожу обрабатывали 70% этанолом, после чего наносили 25 мкл 0,5% ΌΝΡΒ (динитрофторбензола) в смеси 4:1 (по объему) ацетон:оливковое масло на обнаженную абдоминальную кожу. Затем слегка оцарапывали кожу кончиком применявшейся для нанесения пипетки, чтобы спровоцировать легкое воспаление. Через 24 ч после первоначальной сенсибилизации снова сенсибилизировали мышь при помощи 25 мкл 0,5% ΌΝΡΒ на том же участке абдоминальной кожи, после чего снова производили легкое оцарапывание кончиком пипетки. Вторую сенсибилизацию выполняли, удерживая неанастезированную мышь.
В день 5 (через 120 ч после первоначальной сенсибилизации) анастезировали мышей смесью кетамин:ксилазин 90:10 мг/кг внутрибрюшинно и наносили дозу ниже раздражающей, составляющую 10 мкл 0,2% ΌΝΡΒ, на заднюю поверхность левого уха. На правое ухо аналогичным образом наносили среду, представляющую смесь 4:1 (по объему) ацетон:оливковое масло.
Через 4 ч после провоцирования иммунного отклика вводили мышам ингибиторы согласно настоящему изобретению в различных концентрациях в 100 мкл буфера с 0,5% фосфатом натрия, рН 8,8, и З% (по объему) ДМСО путем подкожной инъекции. Менее растворимые ингибиторы иногда требовали добавления вплоть до З0% ДМСО для наиболее высоких испытывавшихся концентраций. Для каждого испытывавшегося варианта обработки использовали группы из 8 мышей. Группы положительного (антитело Ρ82. являющееся антителом к УЪА-4 мыши, 8 мг/кг, внутривенно) и отрицательного (физиологический раствор с фосфатным буфером, ΡΒ8, 100 мкл, внутривенно; ДМСО в ΡΒ8, 100 мкл, подкожно) контроля тестирования для сравнения стандартным образом в рамках испытания тестируемых соединений.
Через 24 ч после провоцирования отклика мышей снова анестезировали смесью кетамин: ксилазин и толщину уха измеряли для обоих ушей с помощью технического микрометра с точностью 10-4 дюйма (~2,5 мкм). Реакция в виде припухлости уха для каждой мыши составляла разницу между толщиной ее контрольного уха и уха, подвергнутого провокационной пробе с ΌΝΡΒ. Обычно для неингибированных экземпляров величина реакции в виде припухлости уха составляла 65-75х10-4 дюйма (~165-191 мкм). Ингибирование реакции в виде припухлости уха оценивали путем сравнения обработанных групп с их группой отрицательного контроля. Процент торможения рассчитывали следующим образом:
/Среднее опухание уха у \ /среднее опухание уха у \ \отрицательной контрольной группы/ \ тестируемой контрольной группы/ ---------------------------------------------------------------------х 100 Среднее опухание уха у отрицательной контрольной группы
Статистическую значимость различия между подвергшимися обработке группами оценивали с использованием однофакторного дисперсионного дисперсионного анализа, а затем вычисления истинно значимого различия по ТукиКрамеру (ДМР, 8А8 1пк1йи1е) с использованием р<0,05.
Ингибиторы согласно настоящему изобретению приводят к статистически значимому снижению реакции в виде припухлости уха у обработанных ЭКРВ мышей по сравнению с неингибированными контрольными животными.
Пример 56. Ингибирование вызванной антигеном Аксапк чувствительности дыхательных путей в поздней фазе у страдающих аллергией овец.
В этом исследовании использовались овцы, у которых, как было предварительно показано, развивается как ранняя, так и поздняя бронхиальная реакция на антиген Аксапк 8иит. Применявшийся порядок проведения эксперимента был таким, как описано в работе УМ. АЬгаЬат е! а1., 1. С1т. [пуек!., 93, рр. 776-87 (1994), за исключением того, что ингибиторы УЬА-4 согласно настоящему изобретению, вводившиеся животным, растворяли в 3-4 мл 50% водного этанола и подавали их при помощи распыления аэрозоля.
Результаты показали, что все ингибиторы УЬА-4 согласно настоящему изобретению ингибировали реакцию верхних дыхательных путей, связанную с введением антигена Аксапк 8иит.
Хотя выше были представлены различные варианты реализации настоящего изобретения, является очевидным, что основная идея может быть изменена таким образом, чтобы обеспечить получение других соединений и способов, в которых используются заявленные соединения. Объем настоящего изобретения должен определяться прилагаемой формулой изобретения, а не конкретными вариантами реализации, которые были представлены выше в качестве примера.
Внесение в список последовательностей
ОБЩАЯ ИНФОРМАЦИЯ (1) СЕЫЕНАБ “ΝΕΟΗΜΑΤΙΟΝ (Ϊ) АРРБ1САКТ (А) СВ) (С) (О/ (Е) (Г/ (С) (н;
ЗАЯВИТЕЛЬ (И 1 ίϋί) (ίν) (νί) (А) (В (С) (0) (£) (Е1 (А·) (B) (C) (В (Е) И] (А) (И СС) 10) ΙΕ) <Г) (А\ (B) (C) СО) (Е) (Г)
КАМЕ: Входеп, 1пс. (ехсерД ϋδ) ЗТНЕЕТ: 14 СатЬг1бде СепДег С1ТУ: СатЬгхйде 5ТАТЕ: МаззасЬизеДДз
СОиытНУ: ипхдеб здадез о£ Апегхса РОЗТАБ СОВЕ (ΖΙΡ): 02142 ТЕЪЕРНОЫЕ: 617-67&-2200
ТЕБЕГАХ: 617-679-2830
ΝΑΜΕ: Ко-СЬипд Ып (ϋδ оп1у: ЗТНЕЕТ: 253 Ыпсо1п Зсгее: С1ТУ: Ьеххпдьоп
ЗТАТЕ: Ма5$асЬи5ес£5 СОПЫТЯУ: ОпИеб Здагез о£ РОЗТАБ СООЕ (ΖΙΡ): 02173
ΝΑΜΞ: ЗДеуеп Р. Абатз (ϋδ
ЗТНЕЕТ: 12 Вегк1еу Бапе СХТУ: ΑηάονβΓ
ЗТАТЕ: Ма55асНи5еДДз ССУКТНУ: ипхдеб Здадез с£ РОЗТАБ СООЕ (ΖΙΡ): С1810
Айегхса оп1у>
Алегьса
ΝΑΜΕ: А1£геас С. Саздгс ;?· оп’у ЗТНЕЕТ: 31 Οίβηνοοο АУепие
С1ТУ: ИоЬигг.
ЗТАТЕ: МаззасЬиведдз
СОДКТНУ: ϋηϊΐβά Здаде5 с£ Алегхса
РОЗТАБ СООЕ (ΖΙΡ): 01801
ΝΑΜΕ: Схайд К. 21пипегтап '1'5 гг.1у; ЗТНЕЕТ: 134 НхдЫапб Ауепие ₽с СХТУ: ЗотегУХ11е
ЗТАТЕ: МаззасЬизеддз
СОСМТЯУ: ипхдеб Здадез о: РОЗТАБ СООЕ (ΖΙΡ1: 02143
Апегхса
ΝΑΜΕ: ДиИо Негпап Сиегуо (05 оп1у) 8ТВЕЕТ: 16 Е1тег Зггеес #303
С1ТУ: СагаЬгхНде
ЗТАТЕ: Ма55асЬи5еДБ5
СОЦЫТНУ: ϋηίχβεί ЗДаДев о£ Апегйса РОЗТАБ СООЕ (ΖΙΡ): 0213В
НАИМЕНОВАНИЕ УЛИЦА ГОРОД
ШТАТ СТРАНА ПОЧТОВЫЙ КОД ТЕЛЕФОН ТЕЛЕФАКС
ИМЯ
УЛИЦА
ГОРОД
ШТАТ СТРАНА ПОЧТОВЫЙ КОД
ИМЯ
УЛИЦА ГОРОД
ШТАТ СТРАНА ПОЧТОВЫЙ КОД
ИМЯ
УЛИЦА
ГОРОД
ШТАТ СТРАНА ПОЧТОВЫЙ КОД
ИМЯ
УЛИЦА ГОРОД
ШТАТ СТРАНА ПОЧТОВЫЙ КОД
ИМЯ
УЛИЦА ГОРОД
ШТАТ СТРАНА ПОЧТОВЫЙ КОД (A) (B) (C) (Р) (£)
ИМЯ УЛИЦА ГОРОД ШТАТ СТРАНА
ΝΑΜΕ: Иеп-СЬегпд Ьее (ϋδ оп1у) 5ТНЕЕТ: 192 Зргхпд ЗОгееЕ
С1ТУ: ЬеххпдОоп 5ТАТЕ: МаззасЬизеОБз
ΟΟϋΝΤΚΥ: ϋηίΐβά ЗЬаЬез о£ Алегхса
(Г) РОЗТАБ СООЕ (ΖΙΡ): 02173 ПОЧТОВЫЙ КОД
(А) ΝΑΜΕ: СЬах1ез Б. Напдаопй (05 оп1у) ИМЯ
(В) ЗТНЕЕТ: 4 СЬезДех Ανβηυβ УЛИЦА
(С) С1ТУ: ВигИпдДоп ГОРОД
(О) ЗТАТЕ: МаззасЬивеДДз ШТАТ
(Е) СОиытНУ: ОпхДеб ЗДаДез о£ Апегхса СТРАНА
(Г) РОЗТАБ СООЕ (ΖΙΡ): 01803 ПОЧТОВЫЙ КОД
(А) ΝΑΜΕ: Магу ВеДЬ СагДех (ϋ3 оп1у) ИМЯ
(В) ЗТНЕЕТ: 106 Зусатохе Здгеех УЛИЦА
(С) С1ТУ: Ве1топД ГОРОД
(0) ЗТАТЕ: МаззасЬизеДДз ШТАТ
(Б) СООЫТВУ: ϋηίΧβά ЗДадез о£ Ашеххса СТРАНА
(Г) РОЗТАБ СООЕ (ΖΙΡ): 02175 ПОЧТОВЫЙ КОД
(А) ΝΑΜΕ: Нопайб б. А1п»ди1з: :ТЗ гп.1·.·. ИМЯ
(В) ЗТНЕЕТ: 50 Зо1отоп Рхегее Аса:: УЛИЦА
(С) С1ТУ: Беххпддог. ГОРОД
(0) ЗТАТЕ: МаззасЬизедхз ШТАТ
(Е) ΟΟϋΝΤΗΥ: ϋηίχβό Здадез χί Апех:са СТРАНА
(Е) РОЗТАБ СООЕ (ΖΙΡ): 02173 ПОЧТОВЫЙ код
(А) ΝΑΜΕ: Сахой Ьее Епзхпаех (05 оп1у: ИМЯ
(В) ЗТНЕЕТ: 732 Ргхпседоп Βίνο. Арх #20 УЛИЦА
(С) С1ТУ: Боме11 . ГОРОД
(01 ЗТАТЕ: МаззасЬизесхз ШТАТ
СЕ) соиытну: ϋηίχβΰ ЗСахез χί Атеххса СТРАНА
СЕ) РОЗТАБ СООЕ (ΖΙΡ): 018x1 ПОЧТОВЫЙ КОД
ИНГИБИТОРЫ АДГЕЗИИ
ЗАГОЛОВОК ИЗОБРЕТЕНИЯ: КЛЕТОК
КиНБЕВ ОГ БЕООЕЫСЕБ: 4
КОЛИЧЕСТВО ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ: 4
ЭЛЕКТРОННАЯ ФОРМА:
СОМРОТЕВ НЕАОАВБЕ ГОВМ:
СА* ТИП НОСИТЕЛЯ: Гибкий диск
СВ' КОМПЬЮТЕР: ΙΒΜ РС - совместимый .
(С1 ОПЕРАЦИОННАЯ СИСТЕМА: РС-РОЗ/МЗ-БОЗ со» ПРОГРАММНОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ: РаДепД1п Не1еазе #1.0, версия #1.30 (ЕРО)
ДАННЫЕ О предыдущей ЗАЯВКЕ (A) НОМЕР ЗАЯВКИ: 08 08/498,237 (B) ДАТА ПОДАЧИ: 11 июля 1995 \21 ИНФОРМАЦИЯ О ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ ЗЕО Ю ΝΟ: 1:
(ΐ) δΕΟϋΕΝΟΕ СНАНАСТЕН13Т1СЗ:
(A) БЕЫСТН: 8 апйпо ас1б5 (B) ТУРЕ: ат по асхб (C) 3ΤΗΑΝ0Ε0ΝΕ33: з!пд1е (О) ТОРОБОСУ: Ипеаг
ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ: ДЛИНА: 8 аминокислот ТИП: аминокислота ПО ЧИСЛУ НИТЕЙ: одиночная ТОПОЛОГИЯ: линейная (ΐϋ) НУР0ТНЕТ1САЕ: N0 ГИПОТЕТИЧЕСКАЯ: нет (χΐ> 3Ε0ϋΕΝ0Ε ОЕЗСМРТЮЫ: 5Е0 Ю N0: 1: ОПИСАНИЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ:
61и Не Ьей Аэр Уа1 Рго Зет ТЬг
5 (2) ИНФОРМАЦИЯ О ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ (1) ЗЕОиЕИСЕ СНАКАСТЕВ13Т1СЗ:
(A) ЕЕЫСТН: 5 βιηϊηο асхбз (B) ТУРЕ: атхпо асхд (C) 5ΤΒΑΝΟΕΟΝΕ53: З1пд1е (О) ТОРОЕОСУ: Ипеаг (ϋ) МОЬЕСиЕЕ ТУРЕ: рерЫбе (И1) НУР0ТНЕТ1САБ: N0 (ίν) ΑΝΤΙ-5ΕΝ3Ε: ΝΟ ) Ιϋ N0: 2:
ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ: ДЛИНА: 5 аминокислот
ТИП: аминокислота
ПО ЧИСЛУ НИТЕЙ: одиночная ТОПОЛОГИЯ: линейная
ТИП МОЛЕКУЛЫ: пептид
ГИПОТЕТИЧЕСКАЯ: нет
ПРОТИВОДЕЙСТВИЕ ВОСПРИЯТИЮ: нет (XI) 'ЗЕОиЕЫСЕ 0Е5СМРТ10Ы: 5Е2 10 N0: 2: ОПИСАНИЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ:
С1и Не Ьей Азр Уа1
5 (2) ИНФОРМАЦИЯ О ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ (Ϊ) ЗЕОиЕЫСЕ СНАПАСТЕШ5Т1СЗ: (Ά) ЕЕЫСТН: 5 атхпо асхбз (B) ТУРЕ: алйпс ас1б (C) 3ΤΗΑΝΟΕΟΝΕ55: 31пд1е (О) ТОРОЕОСУ: Ипеаг (И) МОБЕСЦЕЕ ТУРЕ: рерС14е (ίΐί) НУРОТНЕТ1САЕ: N0
Ιίν) ΑΝΤΞ-5ΕΝ5Ε: НО
Ю N0: 3:
ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ: ДЛИНА: 5 аминокислот ТИП: аминокислота ПО ЧИСЛУ НИТЕЙ: одиночная ТОПОЛОГИЯ: линейная
ТИП МОЛЕКУЛЫ: пептид
ГИПОТЕТИЧЕСКАЯ: нет
ПРОТИВОДЕЙСТВИЕ ВОСПРИЯТИЮ: нет (χί) ЗЕОЦЕЫСЕ 0Е5СЕ1РТ10К: 5Е0 Ю N0: 3: ОПИСАНИЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ:
Ееи Азр νβΐ Рго Зег
5 (2) ИНФОРМАЦИЯ О ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ 5Ξ2 ΙΟ ΝΟ: 4:
(ί) ЗЕОиЕЫСЕ СНАВАСТЕВ13Т1СЗ: (Α) ΕΕΝ5ΤΗ: 2Ί апйпо ас1бз (B) ТУРЕ: апйпо асхб (C) 5ΤΗΑΝ0Ε0ΝΕ38: зхпд1е (О) ТОРОЕОСУ: Ипеаг (ϋ) МОБЕСТЪЕ ΤΥΡΕ: рерНбе (ίϋ) НУРОТНЕТ1САЕ: N0
ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ: ДЛИНА: 27 аминокислот ТИП: аминокислота ПО ЧИСЛУ НИТЕЙ: одиночная ТОПОЛОГИЯ: линейная
ТИП МОЛЕКУЛЫ: пептид
ГИПОТЕТИЧЕСКАЯ: нет (м-ί) ЗЕОЦЕЫСЕ 0Е5СВ1РТ1ОЫ: ЗЕО Ю N0: 4: ОПИСАНИЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ:
Суз Туг Азр 61и Беи Рго 61п Беи Уа1 ТЬг Беи Рго Нхз Рго Азп Беи 15 Ю15
ΗΪ5 С1у Рго С1и Не Беи Азр νβΐ Рго Зег ТЬг
2025

Claims (34)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, ингибирующее адгезию клеток, формулы (Ι)
  2. 2-(¥1)-(¥2)-(¥3)п-Х(Ι) и его фармацевтически приемлемые производные;
    отличающееся тем, что
    Ζ выбирается из группы, состоящей из алкилсульфонила; аралкилсульфонила; арилсульфонила; циклоалкилсульфонила, необязательно сконденсированного с арилом; гетероциклилсульфонила; гетероциклилалкилсульфонила; алкенилсульфонила, необязательно замещенного арилом; алкинилсульфонила, необязательно замещенного арилом; циклоалкенилсульфонила; циклоалкилалкилсульфонила; биарилсульфонила; алкоксисульфонила; аралкоксисульфонила; алкиламиносульфонила; арилоксисульфонила; ариламиносульфонила; алкилсульфонила, замещенного Ν-арилмочевиной; циклоалкенилзамещенного сульфонила; алкеноксисульфонила, необязательно замещенного арилом; алкиноксисульфонила, необязательно замещенного арилом; алкенила или алкиниламиносульфонила, необязательно замещенного арилом; ациламинозамещенного алкилсульфонила; карбамоилзамещенного алкилсульфонила; гетероциклиламиносульфонила; карбоксиалкилзамещенного аралкилсульфонила; оксокарбоциклила, сконденсированного с арилсульфонилом; и арилоксизамещенного гетероциклилалкилсульфонила;
    Υ1 представляет собой -ЫЩ^-СЩ^А1)С(О)-; 2 1 2 2
    Υ2 представляет собой -ИЩ^-СЩ^А2)С(О)-; 3 каждый Υ3 представляется формулой -МЩ^-СЩ^А^-С^)-;
    каждый Н1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, алкила и аралкила; алкенила; алкинила; циклоалкила; циклоалкенила; циклоалкилалкила; арила; аминоалкила; моно- или диалкилзамещенного аминоалкила; моно- или диаралкилзамещенного аминоалкила; гидроксиалкила; алкоксиалкила; меркаптоалкила и тиоалкоксиалкила;
    А1 выбирается из группы, состоящей из аминокислотных боковых цепей и соответствующих защищенных производных; циклоалкила и алкила, необязательно замещенного амино, ациламино, аминозамещенной ациламино, алкоксикарбониламино, арилом, циклоалкилом, карбокси, алкокси, аралкилокси, алкоксикарбонилом, аралкоксикарбонилом, аминокарбонилом, алкиламинокарбонилом, диалкиламинокарбонилом, (алкил)(аралкил)аминокарбонилом, аралкиламинокарбонилом, диаралкиламинокарбонилом, гидроксилом, карбоксиалкиламинокарбонилом, гидроксиламинокарбонилом, меркапто, тиоалкокси или гетероциклом;
    А2 выбирается из группы, состоящей из кислотных функциональных групп и алкила, необязательно замещенного кислотной функциональной группой, защищенной кислотной функциональной группой или арилом;
    каждый А3 независимо выбирается из группы, состоящей из аминокислотных боковых цепей и соответствующих защищенных производных; арила; циклоалкила; и алкила, необязательно замещенного группами амино, ациламино, аминозамещенной ациламино, арилом, циклоалкилом, карбокси, алкокси, аралкилокси, алкоксикарбонилом, аралкоксикарбонилом, аминокарбонилом, алкиламинокарбонилом, диалкиламинокарбонилом, (алкил)(аралкил) аминокарбонилом, аралкиламинокарбонилом, диаралкиламинокарбонилом, гидроксилом, карбоксиалкиламинокарбонилом, гидроксиламинокарбонилом, меркапто, тиоалкокси или гетероциклом;
    или же Н1 и любой из А, взятые совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероцикл с кольцом, содержащим от 3 до 6 членов;
    каждый Н2 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода и алкила;
    п является целым числом от 0 до 8 и
    Х выбирается из группы, состоящей из алкокси; арилокси; аралкилокси; гидроксила; амино; алкиламино, необязательно замещенного гидрокси, аминокарбонилом, Ν-алкиламинокарбонилом, карбокси- или алкоксикарбонилом; диалкиламино; циклоалкиламино; дициклоалкиламино; циклоалкилалкиламино; (алкил) (арил)амино; аралкиламино, необязательно замещенного карбокси; диаралкиламино; ариламино; гетероциклом; и алкиламина, замещенного моно- или бис-карбоновой кислотой; гетероциклиламино; замещенного гетероциклом алкиламино; и где алкил представляет собой См0 алкильный радикал;
    алкенил представляет собой С2-10 алкенильный радикал;
    алкинил представляет собой С2-10 алкинильный радикал;
    циклоалкил представляет собой С3-8 циклический алкильный радикал, который может содержать вплоть до трех заместителей, которые независимо выбираются из группы, состоящей из галогена, гидроксила, аминогруппы, нитрогруппы, трифторметила, трифторметокси, алкила, алкенила, алкинила, цианогруппы, карбокси, карбоалкокси, Аг'-замещенного алкила, Аг'-замещенного алкенила или алкинила, 1,2диоксиметилена, 1,2-диоксиэтилена, алкокси, алкенокси или алкинокси, Аг'-замещенного алкокси, Аг'-замещенного алкенокси или алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, Аг'-замещенного алкиламино, Аг'замещенного алкениламино или алкиниламино, Аг'-замещенного карбонилокси, алкилкарбонилокси, алифатического или ароматического ацила, Аг'-замещенного ацила, Аг'-замещенного алкилкарбонилокси, Аг'-замещенного карбониламино, Аг'-замещенного амино, Аг'замещенного окси, Аг'-замещенного карбонила, алкилкарбониламино, Аг'-замещенного алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, Аг'замещенного алкоксикарбониламино, Аг'замещенного оксикарбониламино, алкилсульфониламино, моно- или бис-(Аг'сульфонил)амино, Аг'-замещенного алкилсульфониламино, морфолинкарбониламино, тиоморфолинкарбониламино, Ν-алкилгуанидино, Ν-Аг'-гуанидино, Ν-Ν-(Λγ',алкил), Ν-Ν(Аг',Аг')гуанидино, Ν,Ν-диалкилгуанидино,
    Ν,Ν,Ν-триалкилгуанидино, Ν-алкилмочевины, Ν,Ν-диалкилмочевины, Ν-Аг' мочевины, Ν,Ν(Аг',алкил)мочевины, ^№(Аг')2мочевины, замещенного аралкилоксикарбонилом алкила, аралкиламинокарбонила, и тиоарилокси; в которых каждый Аг, независимо, обозначает арил, содержащий вплоть до трех заместителей, которые выбираются из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино, нитро, трифторметила, трифторметокси, алкила, алкенила, алкинила, 1,2-диоксиметилена, диоксиэтилена, алкокси, алкенокси, алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, алкилкарбонилокси, алифатического или ароматического ацила, алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, алкилсульфониламино, Ν-алкил- или Ν,Νдиалкилмочевины;
    циклоалкенил представляет собой С4-8 циклический карбоцикл, содержащий одну или несколько двойных связей, и может содержать вплоть до трех заместителей, которые независимо выбираются из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино, нитро, трифторметила, трифторметокси, алкила, алкенила, алкинила, циано, карбокси, карбоалкокси, Аг'замещенного алкила, Аг'-замещенного алкенила или алкинила, 1,2-диоксиметилена, 1,2диоксиэтилена, алкокси, алкенокси или алкинокси, Аг'-замещенного алкокси, Аг'замещенного алкенокси или алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, Аг'замещенного алкиламино, Аг'-замещенного алкениламино или алкиниламино, Аг'замещенного карбонилокси, алкилкарбонилокси, алифатического или ароматического ацила, Аг'-замещенного ацила, Аг'-замещенного алкилкарбонилокси, Аг'-замещенного карбониламино, Аг'-замещенного амино, Аг'-замещенного окси, Аг'-замещенного карбонила, алкилкарбониламино, Аг'-замещенного алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, Аг'-замещенного алкоксикарбониламино, Аг'-замещенного оксикарбониламино, алкилсульфониламино, моно- или бис-(Аг'-сульфонил)амино, Аг'-замещенного алкилсульфониламино, морфолинкарбониламино, тиоморфолинкарбониламино, Ν-алкилгуанидино, Ν-Аг'-гуанидино, Ν-Ν-(Λγ',алкил)-, Ν-Ν(Аг', Аг')-гуанидино, Ν,Ν-диалкилгуанидино, Ν,Ν,Ν-триалкилгуанидино, Ν-алкилмочевины, Ν,Ν-диалкилмочевины, Ν-Аг'мочевины, Ν,Ν(Аг',алкил)мочевины, ^№(Аг')2мочевины, замещенного аралкилоксикарбонилом алкила, аралкиламинокарбонила и тиоарилокси; в которых Аг определен, как указано выше;
    арил представляет собой карбоциклическую или гетероциклическую ароматическую группу, которая выбирается из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, азуленила, флуоренила, антраценила, фурила, тиенила, пиридила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, 2-пиразолинила, пиразолидинила, изоксазолила, изотиазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,3-триазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, 1,3,5-триазинила, 1,3,5тритианила, индолизинила, индолила, изоиндолила, 3Н-индолила, индолинила, бензо[Ь] фуранила, 2,3-дигидробензофуранила, бензо[Ь] тиофенила, 1Н-индазолила, бензимидазолила, бензтиазолила, пуринила, 4Н-хинолизинила, хинолинила, изохинолинила, циннолинила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, 1,8нафтиридинила, птеридинила, карбазолила, акридинила, феназинила, фенотиазинила, феноксазинила, и пиразоло[1,5-с]триазинила; и может содержать вплоть до трех заместителей, которые независимо выбираются из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино, нитро, трифторметила, трифторметокси, алкила, алкенила, алкинила, циано, карбокси, карбоалкокси, Аг'-замещенного алкила, Аг'-замещенного алке нила или алкинила, 1,2-диоксиметилена, 1,2диоксиэтилена, алкокси, алкенокси или алкинокси, Аг'-замещенного алкокси, Аг'-замещенного алкенокси или алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, Аг'-замещенного алкиламино, Аг'-замещенного алкениламино или алкиниламино, Аг'-замещенного карбонилокси, алкилкарбонилокси, алифатического или ароматического ацила, Аг'-замещенного ацила, Аг'-замещенного алкилкарбонилокси, Аг'замещенного карбониламино, Аг'-замещенного амино, Аг'-замещенного окси, Аг'-замещенного карбонила, алкилкарбониламино, Аг'-замещенного алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, Аг'-замещенного алкоксикарбониламино, Аг'-замещенного оксикарбониламино, алкилсульфониламино, моно- или бис-(Аг'сульфонил)амино, Аг'-замещенного алкилсульфониламино, морфолинкарбониламино, тиоморфолинкарбониламино, Ν-алкилгуанидино, Ν-Аг'-гуанидино, №№(Аг',алкил)гуанидино, Ν№(Аг',Аг')дигуанидино, Ν,Ν-диалкилгуанидино, Ν,Ν,Ν-триалкилгуанидино, Ν-алкилмочевины, Ν,Ν-диалкилмочевины, Ν-Аг'мочевины, Ν,Ν(Аг',алкил)мочевины, НН-(Аг')2мочевины. замещенного аралкилоксикарбонилом алкила, аралкиламинокарбонила и тиоарилокси; в которых Аг определен, как указано выше;
    аралкил представляет собой арилзамещенный алкильный радикал, где арил и алкил определены, как указано выше;
    алкокси представляет собой радикал простого алкилового эфира, где алкил определен, как указано выше;
    алкенокси представляет собой радикал алкенилового простого эфира, где алкенил определен, как указано выше;
    алкинилокси представляет собой радикал простого алкинилового эфира, где алкинил определен, как указано выше;
    тиоалкилокси представляет собой радикал простого алкилового тиоэфира, где алкил определен, как указано выше;
    алкиламино представляет собой моно- или диалкилзамещенный аминорадикал, где алкил определен, как указано выше;
    алкениламино представляет собой моноили диалкенилзамещенный аминорадикал, где алкенил определен, как указано выше;
    алкиниламино представляет собой моноили диалкинилзамещенный аминорадикал, где алкинил определен, как указано выше;
    арилокси представляет собой радикал простого арилового эфира, где арил определен, как указано выше;
    ариламино представляет собой радикал формулы арил-ΝΉ-, где арил определен, как указано выше;
    биарил представляет собой радикал формулы арил-арил, где арил определен, как указано выше;
    тиоарил представляет собой радикал простого арилового тиоэфира, где арил определен, как указано выше;
    арилконденсированный циклоалкил представляет собой циклоалкильный радикал, у которого два смежных атома являются общими с арильным радикалом, где циклоалкил и арил определены, как указано выше;
    алифатический ацил представляет собой радикалы формулы алкил-СО-, алкенил-СО- или алкинил-СО-, где алкил, алкенил и алкинил определены, как указано выше;
    ароматический ацил или ароил представляет собой радикал формулы арил-СО-, где арил определен, как указано выше;
    гетероцикл или гетероциклическое кольцо обозначает неароматическое 3-10-членное кольцо, содержащее, по меньшей мере, один эндоциклический атом Ν, О или 8; и может содержать вплоть до трех заместителей, которые независимо выбираются из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино, нитро, трифторметила, трифторметокси, алкила, аралкила, алкенила, алкинила, арила, циано, карбокси, карбоалкокси, Аг'-замещенного алкила, Аг'-замещенного алкенила или алкинила, 1,2-диоксиметилена, 1,2-диоксиэтилена, алкокси, алкенокси или алкинокси, Аг'-замещенного алкокси, Аг'-замещенного алкенокси или алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, Аг'-замещенного алкиламино, Аг'-замещенного алкениламино или алкиниламино, Аг'замещенного карбонилокси, алкилкарбонилокси, алифатического или ароматического ацила, Аг'-замещенного ацила, Аг'-замещенного алкилкарбонилокси, Аг'-замещенного карбониламино, Аг'-замещенного амино, Аг'-замещенного окси, Аг'-замещенного карбонила, алкилкарбониламино, Аг'-замещенного алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, Аг'-замещенного алкоксикарбониламино, Аг'-замещенного оксикарбониламино, алкилсульфониламино, моно- или бис-(Аг'-сульфонил)амино, Аг'-замещенного алкилсульфониламино, морфолинкарбониламино, тиоморфолинкарбониламино, Ν-алкилгуанидино, Ν-Аг'-гуанидино, Н-Н-(Аг',алкил)гуанидино, №№(Аг',Аг')дигуанидино, Ν,Ν-диалкилгуанидино, Ν,Ν,Ν-триалкилгуанидино, Ν-алкилмочевины, Ν,Ν-диалкилмочевины, Ν-Аг'мочевины, ^№(Аг',алкил)мочевины, ^№(Аг')2мочевины, замещенного аралкилоксикарбонилом алкила, карбоксиалкила, оксо, арилсульфонила и аралкиламинокарбонила; в которых Аг определен, как указано выше;
    гетероциклоил обозначает радикал формулы гетероцикл-СО-, где гетероцикл определен, как указано выше;
    морфолинокарбонил обозначает Νкарбонилированный морфолиновый радикал;
    тиоморфолинокарбонил обозначает Νкарбонилированный тиоморфолиновый радикал;
    алкилкарбониламино обозначает радикал формулы алкил-СОЯН, где алкил определен, как указано выше;
    алкоксикарбониламино обозначает радикал формулы алкил-ОСОЯН, где алкил определен, как указано выше;
    алкилсульфониламино обозначает радикал формулы алкил-8О2ЯН, где алкил определен, как указано выше;
    арилсульфониламино обозначает радикал формулы арил-8О2ЯН, где арил определен, как указано выше;
    Ν-алкилмочевина обозначает радикал формулы алкил-ЯН-СО-ЯН-, где алкил определен, как указано выше;
    Я-арилмочевина обозначает радикал формулы арил-ЯН-СО-ЯН-, где арил определен, как указано выше;
    галоген обозначает фтор, хлор, бром или иод и кислотная функциональная группа представляет собой группу, имеющую кислотный водород.
    2. Соединение, ингибирующее адгезию клеток, по п.1, отличающееся тем, что
    Ζ выбирается из группы, состоящей из алкилсульфонила; арилсульфонила; аралкилсульфонила; гетероциклилсульфонила; гетероциклилалкилсульфонила; циклоалкилсульфонила и циклоалкилалкилсульфонила;
    каждый К.1 независимо выбирается из группы, состоящей из водорода, алкила и аралкила; и
    Х выбирается из группы, состоящей из алкокси; арилокси; аралкилокси; гидроксила; амино; алкиламино, необязательно замещенного гидрокси, аминокарбонила, Я-алкиламинокарбонила, карбокси- или алкоксикарбонила; диалкиламино; циклоалкиламино; дициклоалкиламино; циклоалкилалкиламино; (алкил)(арил) амино; аралкиламино, необязательно замещенного карбокси; диаралкиламино; ариламино; гетероцикла и алкиламина, замещенного моно- или бис-карбоновой кислотой.
  3. 3. Соединение, ингибирующее адгезию клеток, по п.1, отличающееся тем, что А1 выбирается из группы, состоящей из циклоалкила; гетероциклического кольца (когда А1 и К1 взяты совместно) и алкила, необязательно замещенного амино, ациламино, аминозамещенным ациламино, арилом, карбокси, циклоалкилом, гидрокси, алкокси, аралкилокси, алкоксикарбонилом, аралкоксикарбонилом, аминокарбонилом, алкиламинокарбонилом, диалкиламинокарбонилом, (алкил)(аралкил)аминокарбонилом, аралкиламинокарбонилом, диаралкиламинокарбонилом, алкоксикарбониламино, меркапто, тиоалкокси или гетероциклом.
  4. 4. Соединение, ингибирующее адгезию клеток, по п.3, отличающееся тем, что А1 выбирается из группы, состоящей из аминокарбонилэтила, бензила, н-бутила, изобутила, карбокси- этила, циклогексила, 1-гидроксиэтила, гидроксиметила, меркаптометила, 1-метилпропила, метилтиоэтила, н-пропила, изопропила, метоксикарбониламинобутила, 6-аминогексаноиламинобутила и (когда А1 и К1 взяты совместно) азетидина, азиридина, пирролидина и пиперидина.
  5. 5. Соединение, ингибирующее адгезию клеток, по п.4, отличающееся тем, что А1 выбирается из группы, состоящей из бензила, нбутила, изобутила, метилтиоэтила, циклогексила, 1-метилпропила, н-пропила и изопропила.
  6. 6. Соединение, ингибирующее адгезию клеток, по п.3, отличающееся тем, что А1 представляет собой (когда А1 и К1 взяты совместно) гетероциклическое кольцо необязательно с внутренним мостиком.
  7. 7. Соединение, ингибирующее адгезию клеток, по п.6, отличающееся тем, что гетероциклическое кольцо обозначает азетидин, азиридин, пирролидин и пиперидин.
  8. 8. Соединение, ингибирующее адгезию клеток, по п.7, отличающееся тем, что гетероциклическое кольцо обозначает пирролидин.
  9. 9. Соединение, ингибирующее адгезию клеток, по п.1, отличающееся тем, что А2 выбирается из группы, состоящей из алкила, необязательно замещенного амино, аминокарбонилом, арилом, алкоксикарбонилом, аралкоксикарбонилом, гидроксиламинокарбонилом, карбокси, ЯН-содержащим гетероциклом, гидрокси или меркапто; аралкила, необязательно замещенного амино, аминокарбонилом, карбокси, ЯН-содержащим гетероциклом, гидрокси или меркапто; и гетероциклического кольца (когда А2 и К1 взяты совместно).
  10. 10. Соединение, ингибирующее адгезию клеток, по п.9, отличающееся тем, что А2 выбирается из группы, состоящей из карбоксиметила, 2-карбоксиэтила, 1-карбоксиэтила, гидроксиламинокарбонилметила, гидроксиметила, меркаптометила, имидазолилметила, Ν-Βηимидазолилметила, фенила, карбометоксиметила, карбобензилоксиметила и (когда А2 и К1 взяты совместно) азетидина, азиридина, пирролидина и пиперидина.
  11. 11. Соединение, ингибирующее адгезию клеток, по п.10, отличающееся тем, что А2 выбирается из группы, состоящей из карбоксиметила, 2-карбоксиэтила, 1-карбоксиэтила, гидроксиламинокарбонилметила, гидроксиметила, меркаптометила и имидазолилметила.
  12. 12. Соединение, ингибирующее адгезию клеток, по п.1, отличающееся тем, что А3 независимо выбирается из группы, состоящей из аминокислотных боковых цепей и соответствующих защищенных производных; циклоалкила и алкила, необязательно замещенного арилом, циклоалкилом, карбокси, гидроксиламинокарбонилом, алкокси, аралкилокси, меркапто, Ν-содержащим гетероциклом, карбоксиалкила минокарбонилом или аминозамещенным ациламино.
  13. 13. Соединение, ингибирующее адгезию клеток, по п.12, отличающееся тем, что А3 независимо выбирается из группы, состоящей из аминокислотных боковых цепей и соответствующих защищенных производных; циклогексила и алкила, необязательно замещенного фенилом, циклогексилом, карбокси, гидроксиламинокарбонилом, метокси, бензилокси, меркапто, Ν-бензилимидазолилом, биотинилом, тетразолилом, валинил-Ы-карбонилом или 6аминогексаноиламино.
  14. 14. Соединение, ингибирующее адгезию клеток, по п.1, отличающееся тем, что каждый Υ3 независимо выбирается из группы, состоящей из аминокислот и соответствующих защищенных производных.
  15. 15. Соединение, ингибирующее адгезию клеток, по п.1, отличающееся тем, что п равно 2; Υ1 представляет собой лейцинил; Υ2 представляет собой аспартил и Υ3 представляет собой валинилпролинил.
  16. 16. Соединение, ингибирующее адгезию клеток, по п.1, отличающееся тем, что Х выбирается из группы, состоящей из алкокси; арилокси; аралкилокси; гидроксила; амино; моно- и диалкиламино, необязательно замещенного гидрокси, аминокарбонилом, Ν-алкиламинокарбонилом, карбокси или алкоксикарбонилом; диалкиламино; циклоалкиламино; циклоалкилалкиламино; дициклоалкиламино; (алкил)(арил) амино; аралкиламино, необязательно замещенного карбокси; диаралкиламино; ариламино; Ν-содержащего гетероцикла; алкиламина, замещенного бис-карбоновой кислотой и (моноили бис-карбокси)метиламинокарбонилзамещенного Ν-содержащего гетероцикла.
  17. 17. Соединение, ингибирующее адгезию клеток, по п.16, отличающееся тем, что Х выбирается из группы, состоящей из амино, метиламино, изопропиламино, изобутиламино, нбутиламино, трет-бутиламино, изоамила, изопентиламино, гексиламино, циклогексиламино, циклогексилметиламино, метилфениламино, фенилметиламино, фениламино, 4-метоксифенилметиламино, диметиламино, диизопропиламино, диизобутиламино, гидрокси, метокси, нбутокси, трет-бутокси, бензилокси, 2-пиперидинкарбоновой кислоты; №-(а,а'-бис-карбоксиэтил)-2-пиперидинкарбоксамида, Ν'-карбоксиметил-2-пиперидинкарбоксамида, 1-гидроксиметил-2-метилпропиламино, 1 -Ν'-метиламидо1-метилэтиламино, 3,3 -диметилбутиламино, 1 Ν'-метиламидобутиламино, 1 -амидо-2-метилбутиламино, 1-карбометокси-2-метилбутиламино, 1-Ν'-метиламидо-2-метилбутиламино, 1карбокси-1-фенилметиламино, морфолино, пиперидинила, Ν-фенилпиперазинила, пипеколинила и пиперазинила.
  18. 18. Соединение, ингибирующее адгезию клеток, по п.1, отличающееся тем, что Ζ выби рается из группы, состоящей из арилсульфонила, аралкилсульфонила, гетероциклилсульфонила, арилоксисульфонила, аралкилоксисульфонила и гетероциклилалкилсульфонила.
  19. 19. Соединение, ингибирующее адгезию клеток, по п.18, отличающееся тем, что Ζ представляет собой арилсульфонил.
  20. 20. Соединение, ингибирующее адгезию клеток, по п.19, отличающееся тем, что Ζ представляет собой галогензамещенный арилсульфонил.
  21. 21. Соединение, ингибирующее адгезию клеток, по п.18, отличающееся тем, что Ζ представляет собой (ЖАг'-мочевино)замещенную аралкилсульфонильную группу.
  22. 22. Соединение, ингибирующее адгезию клеток, по п.21, отличающееся тем, что Ζ представляет собой (ЖАг'-мочевино)замещенную фенилметилсульфонильную группу.
  23. 23. Соединение, ингибирующее адгезию клеток, по п.22, отличающееся тем, что Ζ представляет собой (ЖАг'-мочевино^аразамещенную фенилметилсульфонильную группу.
  24. 24. Соединение, ингибирующее адгезию клеток, по п.1, отличающееся тем, что А1 выбирается из группы, состоящей из циклоалкила; гетероциклического кольца необязательно с внутренним мостиком (когда А1 и К1 взяты совместно) и алкила, необязательно замещенного амино, ациламино, аминозамещенным ациламино, арилом, карбокси, циклоалкилом, гидрокси, алкокси, аралкилокси, алкоксикарбонилом, аралкоксикарбонилом, аминокарбонилом, алкиламинокарбонилом, диалкиламинокарбонилом, (алкил)(аралкил)аминокарбонилом, аралкиламинокарбонилом, диаралкиламинокарбонилом, алкоксикарбониламино, меркапто, тиоалкокси или гетероциклом; А2 выбирается из группы, состоящей из алкила, необязательно замещенного амино, аминокарбонилом, арилом, алкоксикарбонилом, аралкоксикарбонилом, гидроксиламинокарбонилом, карбокси, ΝΉсодержащим гетероциклом, гидрокси или меркапто; аралкила, необязательно замещенного амино, аминокарбонилом, карбокси, ΝΉсодержащим гетероциклом, гидрокси или меркапто; и гетероциклического кольца (когда А2 и К1 взяты совместно); А3 независимо выбирается из группы, состоящей из аминокислотных боковых цепей и соответствующих защищенных производных; циклогексила и алкила, необязательно замещенного фенилом, циклогексилом, карбокси, гидроксиламинокарбонилом, метокси, бензилокси, меркапто, Ν-бензилимидазолилом, биотинилом, тетразолилом, валинил-Νкарбонилом или 6-аминогексаноиламино; Х выбирается из группы, состоящей из алкокси; арилокси; аралкилокси; гидроксила; амино; моно- и диалкиламино, необязательно замещенного гидрокси, аминокарбонилом, Νалкиламинокарбонилом, карбокси или алкоксикарбонилом; диалкиламино; циклоалкиламино;
    циклоалкилалкиламино; дициклоалкиламино; (алкил)(арил)амино; аралкиламино, необязательно замещенного карбокси; диаралкиламино; ариламино; Ν-содержащего гетероцикла; алкиламина, замещенного бис-карбоновой кислотой и (моно- или бис-карбокси)метиламинокарбонилзамещенного Ν-содержащего гетероцикла; и Ζ выбирается из группы, состоящей из арилсульфонила, аралкилсульфонила, гетероциклилсульфонила, арилоксисульфонила, аралкилоксисульфонила и гетероциклилалкилсульфонила.
  25. 25. Соединение, ингибирующее адгезию клеток, по п.24, отличающееся тем, что А1 выбирается из группы, состоящей из аминокарбонилэтила, бензила, н-бутила, изобутила, карбоксиэтила, циклогексила, 1-гидроксиэтила, гидроксиметила, меркаптометила, 1-метилпропила, метилтиоэтила, н-пропила, изопропила, метоксикарбониламинобутила, 6-аминогексаноиламинобутила и (когда А1 и В1 взяты совместно) азетидина, азиридина, пирролидина и пиперидина; А2 выбирается из группы, состоящей из карбоксиметила, 2-карбоксиэтила, 1-карбоксиэтила, гидроксиламинокарбонилметила, гидроксиметила, меркаптометила, имидазолилметила, Ν-Вп-имидазолилметила, фенила, карбометоксиметила, карбобензилоксиметила и (когда А2 и В1 взяты совместно) азетидина, азиридина, пирролидина и пиперидина; Х выбирается из группы, состоящей из амино, метиламино, изопропиламино, изобутиламино, н-бутиламино, третбутиламино, изоамила, изопентиламино, гексиламино, циклогексиламино, циклогексилметиламино, метилфениламино, фенилметиламино, фениламино, 4-метоксифенилметиламино, диметиламино, диизопропиламино, диизобутиламино, гидрокси, метокси, н-бутокси, третбутокси, бензилокси, 2-пиперидинкарбоновой кислоты; №-(а,а'-бис-карбоксиэтил)-2-пиперидинкарбоксамида, №-карбоксиметил-2-пиперидинкарбоксамида, 1-гидроксиметил-2-метилпропиламино, 1 -Ы'-метиламидо-1-метилэтиламино, 3,3-диметилбутиламино, 1-Ы'-метиламидобутиламино, 1-амидо-2-метилбутиламино, 1карбометокси-2-метилбутиламино, 1 -Ν'-метиламидо-2-метилбутиламино, 1-карбокси-1-фенилметиламино, морфолино, пиперидинила, Νфенилпиперазинила, пипеколинила и пиперазинила; и Ζ представляет собой (Ν-Аг'мочевино)замещенную аралкилсульфонильную группу.
  26. 26. Соединение, ингибирующее адгезию клеток, по п.25, отличающееся тем, что А1 выбирается из группы, состоящей из бензила, н бутила, изобутила, метилтиоэтила, циклогексила, 1-метилпропила, н-пропила, изопропила и (когда А2 и В1 взяты совместно) азетидина, азиридина, пирролидина и пиперидина; А2 выбирается из группы, состоящей из карбоксиметила, 2-карбоксиэтила, 1-карбоксиэтила, гидроксиламинокарбонилметила, гидроксиметила, меркаптометила и имидазолилметила; и Ζ представляет собой (№Аг'-мочевино)замещенную фенилметилсульфонильную группу.
  27. 27. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-26 в количестве, эффективном для предотвращения, торможения или подавления адгезии клеток, и фармацевтически приемлемый носитель.
  28. 28. Фармацевтическая композиция по п.27, дополнительно содержащая агент, выбираемый из группы, состоящей из кортикостероидов, бронхолитических средств, противоастматических средств, противовоспалительных средств, противоревматических средств, иммунодепрессантов, антиметаболитов, иммуномодуляторов, антипсориатических средств и противодиабетических средств.
  29. 29. Способ предотвращения, торможения или подавления адгезии клеток у млекопитающего, включающий в себя стадию введения указанному млекопитающему фармацевтической композиции по п.27 или 28.
  30. 30. Способ по п.29, отличающийся тем, что указанный способ применяется для предотвращения, торможения или подавления воспаления.
  31. 31. Способ по п.30, отличающийся тем, что указанное воспаление представляет собой воспаление, связанное с адгезией клеток.
  32. 32. Способ по п. 29, отличающийся тем, что указанный способ применяется для предотвращения, торможения или подавления иммунной или аутоиммунной реакции.
  33. 33. Способ по п.32, отличающийся тем, что указанная иммунная или аутоиммунная реакция представляет собой иммунную или аутоиммунную реакцию, связанную с адгезией клеток.
  34. 34. Способ по п.29, отличающийся тем, что указанный способ применяется для лечения или предотвращения заболевания, выбираемого из группы, включающей астму, артрит, псориаз, отторжение трансплантата, рассеянный склероз, диабет и воспалительное заболевание пищеварительного тракта.
EA200100103A 1995-07-11 1996-07-11 Ингибиторы адгезии клеток EA003737B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/498,237 US6248713B1 (en) 1995-07-11 1995-07-11 Cell adhesion inhibitors
PCT/US1996/011570 WO1997003094A1 (en) 1995-07-11 1996-07-11 Cell adhesion inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200100103A1 EA200100103A1 (ru) 2001-06-25
EA003737B1 true EA003737B1 (ru) 2003-08-28

Family

ID=23980177

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199800119A EA001594B1 (ru) 1995-07-11 1996-07-11 Ингибиторы адгезии клеток
EA200100103A EA003737B1 (ru) 1995-07-11 1996-07-11 Ингибиторы адгезии клеток

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199800119A EA001594B1 (ru) 1995-07-11 1996-07-11 Ингибиторы адгезии клеток

Country Status (28)

Country Link
US (2) US6248713B1 (ru)
EP (1) EP0842196B1 (ru)
JP (2) JPH11511124A (ru)
KR (1) KR100531586B1 (ru)
CN (1) CN1195778C (ru)
AU (1) AU716276B2 (ru)
BG (1) BG63876B1 (ru)
BR (1) BR9609782A (ru)
CA (1) CA2226868A1 (ru)
CZ (1) CZ299054B6 (ru)
DE (1) DE69637328T2 (ru)
EA (2) EA001594B1 (ru)
EE (2) EE200200384A (ru)
FI (1) FI980033A (ru)
HK (1) HK1010888A1 (ru)
HU (1) HUP9802202A3 (ru)
IL (1) IL122783A (ru)
IS (1) IS4648A (ru)
MX (1) MX9800348A (ru)
NO (1) NO980097L (ru)
NZ (1) NZ312950A (ru)
PL (1) PL188446B1 (ru)
RO (1) RO121032B1 (ru)
SK (1) SK3798A3 (ru)
TR (1) TR199800028T1 (ru)
TW (1) TW570927B (ru)
UA (1) UA71888C2 (ru)
WO (1) WO1997003094A1 (ru)

Families Citing this family (131)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6248713B1 (en) * 1995-07-11 2001-06-19 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
US6037324A (en) * 1996-01-04 2000-03-14 Leukosite, Inc. Inhibitors of MAdCAM-1-mediated interactions and methods of use therefor
US6686350B1 (en) 1996-07-25 2004-02-03 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
DE69737769T2 (de) 1996-07-25 2008-05-15 Biogen Idec Ma Inc., Cambridge Molekülmodell für vla-4-inhibitoren
US6903075B1 (en) 1997-05-29 2005-06-07 Merck & Co., Inc. Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors
US6221888B1 (en) 1997-05-29 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Sulfonamides as cell adhesion inhibitors
CA2291762A1 (en) * 1997-05-29 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Biarylalkanoic acids as cell adhesion inhibitors
US6291511B1 (en) 1997-05-29 2001-09-18 Merck & Co., Inc. Biarylalkanoic acids as cell adhesion inhibitors
DE69820614T2 (de) * 1997-05-30 2004-09-30 Celltech Therapeutics Ltd., Slough Entzündungshemmende tyrosin-derivate
US6492421B1 (en) 1997-07-31 2002-12-10 Athena Neurosciences, Inc. Substituted phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6423688B1 (en) 1997-07-31 2002-07-23 Athena Neurosciences, Inc. Dipeptide and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
AR016133A1 (es) * 1997-07-31 2001-06-20 Wyeth Corp Compuesto de carbamiloxi que inhiben la adhesion de leucocitos mediada por vla-4, compuestos que son prodrogas de dichos compuestos, composicionfarmaceutica, metodo para fijar vla-4 a una muestra biologica, metodo para el tratamiento de una condicion inflamatoria
US6583139B1 (en) 1997-07-31 2003-06-24 Eugene D. Thorsett Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6939855B2 (en) 1997-07-31 2005-09-06 Elan Pharmaceuticals, Inc. Anti-inflammatory compositions and method
US6291453B1 (en) 1997-07-31 2001-09-18 Athena Neurosciences, Inc. 4-amino-phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US7030114B1 (en) 1997-07-31 2006-04-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6489300B1 (en) 1997-07-31 2002-12-03 Eugene D. Thorsett Carbamyloxy compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6362341B1 (en) 1997-07-31 2002-03-26 Athena Neurosciences, Inc. Benzyl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6559127B1 (en) 1997-07-31 2003-05-06 Athena Neurosciences, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
DE19741235A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19741873A1 (de) * 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6069163A (en) * 1997-10-21 2000-05-30 Merck & Co., Inc. Azapeptide acids as cell adhesion inhibitors
PT1027328E (pt) * 1997-10-31 2006-11-30 Aventis Pharma Ltd Anilidas substituídas
GB9723789D0 (en) 1997-11-12 1998-01-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO1999025685A1 (en) * 1997-11-18 1999-05-27 Merck & Co., Inc. 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives
US6020347A (en) * 1997-11-18 2000-02-01 Merck & Co., Inc. 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives
DE19751251A1 (de) 1997-11-19 1999-05-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate
US6191171B1 (en) 1997-11-20 2001-02-20 Merck & Co., Inc. Para-aminomethylaryl carboxamide derivatives
US6090841A (en) * 1997-11-21 2000-07-18 Merck & Co., Inc. Substituted pyrrole derivatives as cell adhesion inhibitors
EP1034164B1 (en) * 1997-11-24 2004-05-19 Merck & Co., Inc. Substituted beta-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
US6645939B1 (en) 1997-11-24 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Substituted β-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
US6407065B1 (en) 1998-01-23 2002-06-18 Novartis Ag VLA-4 antagonists
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
GB9805655D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
AU3716499A (en) * 1998-04-21 1999-11-08 Aventis Pharma Limited Substituted diamines and their use as cell adhesion inhibitors
DE19821483A1 (de) 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
NZ509199A (en) 1998-05-28 2003-10-31 Biogen Inc A VLA-4 inhibitor: oMePUPA-V
GB9811969D0 (en) * 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU1915399A (en) * 1998-07-10 2000-02-01 Cytel Corporation Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
GB9916374D0 (en) 1998-07-23 1999-09-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821222D0 (en) 1998-09-30 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9828074D0 (en) * 1998-12-18 1999-02-17 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
AP2000001924A0 (en) 1998-12-23 2000-09-30 Aventis Pharma Ltd Dihydro-benzo(1,4)oxazines and tetrahydroquinoxalines.
US6407066B1 (en) 1999-01-26 2002-06-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyroglutamic acid derivatives and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
DE19922462A1 (de) 1999-05-17 2000-11-23 Aventis Pharma Gmbh Spiro-imidazolidinderivate, ihre Herstellung ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
US6756378B2 (en) 1999-06-30 2004-06-29 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. VLA-4 inhibitor compounds
MXPA01013406A (es) * 1999-06-30 2003-09-04 Daiichi Seiyaku Co Compuestos inhibidores de vla-4.
CZ2002518A3 (cs) * 1999-08-13 2002-05-15 Biogen, Inc. Inhibitory buněčné adheze a farmaceutické prostředky, které je obsahují
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
JP2003517023A (ja) 1999-12-16 2003-05-20 バイオジェン インコーポレイテッド 中枢神経系の虚血性損傷または出血性損傷を、抗α４インテグリンアンタゴニストを用いて処置する方法
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
CA2396087A1 (en) 1999-12-28 2001-07-19 Louis Stanley Chupak Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
EP1332132B1 (en) 2000-04-17 2007-10-10 UCB Pharma, S.A. Enamine derivatives as cell adhesion molecules
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
JP2004502762A (ja) 2000-07-07 2004-01-29 セルテック　アール　アンド　ディ　リミテッド 二環性ヘテロ芳香環を含有するインテグリンアンタゴニストとしてのスクエア酸誘導体
AU2001275724A1 (en) 2000-08-02 2002-02-13 Celltech R&D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
EP1343502A2 (en) * 2000-11-17 2003-09-17 Idenix (Cayman) Limited Methods for inhibiting the transmission of hiv using topically applied substituted 6-benzyl-4-oxopyrimidines
US6875743B1 (en) 2000-11-28 2005-04-05 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
ATE524441T1 (de) 2000-12-28 2011-09-15 Daiichi Seiyaku Co Vla-4-inhibitoren
DE10111877A1 (de) 2001-03-10 2002-09-12 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
GB2377933A (en) 2001-07-06 2003-01-29 Bayer Ag Succinic acid derivatives useful as integrin antagonists
DE10137595A1 (de) 2001-08-01 2003-02-13 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
EP1419396B1 (en) * 2001-08-20 2009-05-06 Honeywell International Inc. Arcuately shaped flexures for micro-machined electromechanical system (mems) accelerometer device
AR038136A1 (es) 2002-01-24 2004-12-29 Merck Frosst Canada Inc Cicloalcanindoles con sustitucion con fluor composiciones que contienen estos compuestos y metodos de tratamiento
AU2003284984B2 (en) 2002-10-30 2008-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Gamma-aminoamide modulators of chemokine receptor activity
ES2382806T3 (es) 2003-07-24 2012-06-13 Daiichi Sankyo Company, Limited Compuesto ácido ciclohexanocarboxílico
CN1301426C (zh) * 2003-08-19 2007-02-21 友达光电股份有限公司 窄边框设计的液晶显示面板及其制作方法
EP1698621A4 (en) * 2003-12-26 2008-11-19 Daiichi Seiyaku Co PROCESS FOR PREPARING A PYRROLIDINE DERIVATIVE
WO2005122379A2 (en) * 2004-05-27 2005-12-22 The Regents Of The University Of California Alpha-4 beta-1 integrin ligands for imaging and therapy
US20060063828A1 (en) * 2004-06-28 2006-03-23 Weingarten M D 1,2-Bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and pharmaceutical compositions thereof
US7196112B2 (en) 2004-07-16 2007-03-27 Biogen Idec Ma Inc. Cell adhesion inhibitors
US7140250B2 (en) * 2005-02-18 2006-11-28 Honeywell International Inc. MEMS teeter-totter accelerometer having reduced non-linearty
JP5107724B2 (ja) 2005-12-13 2012-12-26 第一三共株式会社 Ｖｌａ−４阻害薬
US20100150915A1 (en) 2007-02-20 2010-06-17 Stewart Edward J Methods of treating multiple sclerosis by administration of alpha-fetoprotein in combination with an integrin antagonist
PT2327693E (pt) 2007-12-14 2012-07-24 Pulmagen Therapeutics Asthma Ltd Indoles e sua utilização terapêutica
CA2721093A1 (en) 2008-04-11 2009-10-15 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Human serum albumin linkers and conjugates thereof
CA2737483A1 (en) 2008-09-22 2010-03-25 Merck Frosst Canada Ltd. Indole derivatives as crth2 receptor antagonists
CA2748943A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Supergen, Inc. Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
GB0902648D0 (en) 2009-02-17 2009-04-01 Argenta Discovery Ltd Pharmaceutical compounds and compositions
BRPI1005327A2 (pt) 2009-02-17 2019-09-24 Chiesi Farm Spa derivados de triazolopiridina como inibidores de p38 map quinase
UA105039C2 (ru) 2009-02-24 2014-04-10 Мерк Шарп Енд Доме Корп. Производные индола как антагонисты рецептора crth2
MY159958A (en) * 2009-12-18 2017-02-15 Idenix Pharmaceuticals Inc 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitors
GB201009731D0 (en) 2010-06-10 2010-07-21 Pulmagen Therapeutics Inflamma Kinase inhibitors
WO2012031228A2 (en) 2010-09-02 2012-03-08 The Regents Of The University Of California Llp2a-bisphosphonate conjugates for osteoporosis treatment
US8927559B2 (en) 2010-10-11 2015-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinazolinone-type compounds as CRTH2 antagonists
JP5952829B2 (ja) 2010-12-23 2016-07-13 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｃｒｔｈ２受容体調節剤としてのキノキサリン類およびアザ−キノキサリン類
RU2612217C2 (ru) 2011-05-04 2017-03-03 Мерк Шарп И Доум Корп. Аминопиридинсодержащие ингибиторы тирозинкиназы селезенки (syk)
MX2013014900A (es) 2011-06-17 2014-02-17 Merck Sharp & Dohme Tetrahidroquinolinas condensadas con cicloalquilo como moduladores de la molecula receptora homologa quimioatrayente expresada en celulas t auxiliares de tipo 2.
EP2763975B1 (en) 2011-10-05 2016-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
CA2860479A1 (en) 2011-12-09 2013-06-13 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Kinase inhibitors
CN105968110B (zh) 2011-12-09 2018-04-27 奇斯药制品公司 激酶抑制剂
BR112014013178A2 (pt) 2011-12-09 2017-06-13 Chiesi Farm Spa composto, composição farmacêutica e uso de um composto
BR112015029970A2 (pt) 2013-06-06 2017-07-25 Chiesi Farm Spa inibidores de cinase
CN104817613A (zh) * 2014-01-30 2015-08-05 陈光健 寡肽cd06及其制备方法和应用
CN104817615A (zh) * 2014-01-30 2015-08-05 陈光健 寡肽cd05及其制备方法和应用
CN104817625A (zh) * 2014-01-30 2015-08-05 陈光健 寡肽cd03及其制备方法和应用
CN104817622A (zh) * 2014-01-30 2015-08-05 陈光健 寡肽cd04及其制备方法和应用
CN105294830A (zh) * 2014-06-18 2016-02-03 陈光健 一种二肽分子及其制备方法和应用
EP3370518B1 (en) 2015-10-14 2023-08-23 X-Therma, Inc. Compositions and methods for reducing ice crystal formation
TW201720828A (zh) 2015-11-23 2017-06-16 赫孚孟拉羅股份公司 治療性化合物及組合物以及其使用方法
WO2017108738A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A. 1-(3-tert-butyl-2h-pyrazol-5-yl or 5-tert-butyl-isoxaol-3-yl)-3-(4-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalenyl) urea derivatives and their use as p38 mapk inhibitors
AR107165A1 (es) 2015-12-23 2018-03-28 Chiesi Farm Spa Inhibidores de quinasa
WO2017108736A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A. N-[3-(3-{4-[[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yloxy]-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-1-yl} -ureido)-phenyl]-methanesulfonamide derivatives and their use as p38 mapk inhibitors
JP7034942B2 (ja) 2016-05-05 2022-03-14 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー ピラゾール誘導体、その組成物及び治療的使用
CA3035712A1 (en) 2016-09-06 2018-03-15 F. Hoffmann-La Roche Ag 8-(azetidin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinyl compounds, compositions and methods of use thereof
EP3939989A1 (en) 2016-11-11 2022-01-19 Zealand Pharma A/S Cyclic peptides multimers targeting alpha 4beta 7 integrin
MX2019007339A (es) 2016-12-29 2019-09-06 Hoffmann La Roche Compuestos de pirazolopirimidina y metodos de uso de los mismos.
WO2018140510A1 (en) 2017-01-25 2018-08-02 Biogen Ma Inc. Compositions and methods for treatment of stroke and other cns disorders
WO2018166993A2 (en) 2017-03-14 2018-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolochlorophenyl compounds, compositions and methods of use thereof
WO2018205008A1 (en) 2017-05-10 2018-11-15 Encycle Therapeutics, Inc. HOMODETIC CYCLIC PEPTIDES TARGETING α4β7 1NTEGRIN
TW201902896A (zh) 2017-05-22 2019-01-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 治療化合物及組合物及其使用方法
JP7228318B6 (ja) 2017-05-22 2023-03-10 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 処置用化合物及び組成物、並びにその使用方法
US10364245B2 (en) 2017-06-07 2019-07-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Kinase inhibitors
EP3740488A1 (en) 2018-01-15 2020-11-25 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrazolopyrimidine compounds as jak inhibitors
US11174256B2 (en) 2018-10-30 2021-11-16 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridine derivatives
AU2019373242B2 (en) 2018-10-30 2023-07-13 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin
US11179383B2 (en) 2018-10-30 2021-11-23 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of α4β7 integrin
CR20210213A (es) 2018-10-30 2021-06-24 Gilead Sciences Inc Derivados de quinolina como inhibidores de la integrina alfa4beta7
US20220098197A1 (en) 2019-01-10 2022-03-31 Cspc Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd Salts of heterocyclic compound and use thereof
WO2020257143A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine aryl ether inhibitors of jak kinases and uses thereof
WO2020257142A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Genentech, Inc. Tetrazole-substituted pyrazolopyrimidine inhibitors of jak kinases and uses thereof
EP3986901A1 (en) 2019-06-18 2022-04-27 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrazolopyrimidine sulfone inhibitors of jak kinases and uses thereof
AU2020329207B2 (en) 2019-08-14 2024-02-29 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1149971B (it) 1979-06-11 1986-12-10 Syntex Inc Derivati nonapeptide e decapeptide dell'ormone che rilascia l'ormone luteinizzante
US4725583A (en) 1985-01-23 1988-02-16 Abbott Laboratories Functionalized peptidylaminoalcohols
US4826815A (en) 1985-05-17 1989-05-02 Abbott Laboratories Renin inhibiting compounds
DK163689A (da) 1988-04-08 1989-10-30 Sandoz Ag Peptidderivater
EP0506748B1 (en) 1989-12-22 1995-12-13 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Amino acids, peptides or derivatives thereof coupled to fats
CA2043741C (en) 1990-06-07 2003-04-01 Kiyofumi Ishikawa Endothelin antagonistic peptide derivatives
US5192746A (en) 1990-07-09 1993-03-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Cyclic cell adhesion modulation compounds
US5260277A (en) 1990-09-10 1993-11-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
WO1992008464A1 (en) 1990-11-15 1992-05-29 Tanabe Seiyaku Co. Ltd. Substituted urea and related cell adhesion modulation compounds
CA2071674C (en) 1991-06-21 2003-08-19 Kevin T. Chapman Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1.beta. converting enzyme
WO1993008823A1 (en) 1991-11-06 1993-05-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
ATE158589T1 (de) 1991-11-22 1997-10-15 Yeda Res & Dev Nicht-peptidische surrogate der arg-gly-asp sequenz und entsprechende pharmazeutische zusammensetzungen
WO1993012809A1 (en) 1991-12-24 1993-07-08 Fred Hutchinson Cancer Research Center Competitive inhibition of high-avidity alpha4-beta1 receptor using tripeptide ldv
DE4212304A1 (de) 1992-04-13 1993-10-14 Cassella Ag Asparaginsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
IL102646A (en) 1992-07-26 1996-05-14 Yeda Res & Dev Non-peptidic surrogates of the ldv sequence and pharmaceutical compositions comprising them
WO1994015958A2 (en) 1993-01-08 1994-07-21 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Peptide inhibitors of cell adhesion
US5314902A (en) * 1993-01-27 1994-05-24 Monsanto Company Urea derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
DE4309867A1 (de) 1993-03-26 1994-09-29 Cassella Ag Neue Harnstoffderivate, ihre Herstellung und Verwendung
US5922755A (en) 1993-04-09 1999-07-13 Toyama Chemical Co., Ltd. Immunomodulator, cell adhesion inhibtor, and agent for treating, and preventing autoimmune diseases
AU693143B2 (en) 1993-12-06 1998-06-25 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
US5770573A (en) * 1993-12-06 1998-06-23 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
US5434188A (en) 1994-03-07 1995-07-18 Warner-Lambert Company 1-ether and 1-thioether-naphthalene-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion and as inhibitors of the activation of HIV
US6248713B1 (en) * 1995-07-11 2001-06-19 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
US6239108B1 (en) * 1996-07-11 2001-05-29 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EA199800119A1 (ru) 1998-08-27
FI980033A (fi) 1998-03-05
CA2226868A1 (en) 1997-01-30
IL122783A (en) 2005-08-31
CZ299054B6 (cs) 2008-04-09
EE03694B1 (et) 2002-04-15
PL188446B1 (pl) 2005-02-28
NO980097L (no) 1998-03-11
US6596687B1 (en) 2003-07-22
BG63876B1 (bg) 2003-04-30
HUP9802202A3 (en) 1999-03-29
EE9700362A (et) 1998-06-15
EP0842196A1 (en) 1998-05-20
DE69637328T2 (de) 2008-10-09
SK3798A3 (en) 1998-07-08
DE69637328D1 (de) 2008-01-03
MX9800348A (es) 1998-07-31
TW570927B (en) 2004-01-11
IS4648A (is) 1998-01-08
EP0842196B1 (en) 2007-11-21
FI980033A0 (fi) 1998-01-09
RO121032B1 (ro) 2006-11-30
EA200100103A1 (ru) 2001-06-25
EE200200384A (et) 2002-10-15
NO980097D0 (no) 1998-01-09
AU716276B2 (en) 2000-02-24
HUP9802202A2 (hu) 1999-01-28
IL122783A0 (en) 1998-08-16
AU6489496A (en) 1997-02-10
BR9609782A (pt) 1999-03-09
NZ312950A (en) 2000-01-28
US6248713B1 (en) 2001-06-19
CZ5298A3 (cs) 1998-04-15
JPH11511124A (ja) 1999-09-28
EA001594B1 (ru) 2001-06-25
JP2008088171A (ja) 2008-04-17
KR19990028926A (ko) 1999-04-15
WO1997003094A1 (en) 1997-01-30
CN1195778C (zh) 2005-04-06
HK1010888A1 (en) 1999-07-02
CN1193325A (zh) 1998-09-16
BG102241A (en) 1998-12-30
KR100531586B1 (ko) 2006-10-31
UA71888C2 (en) 2005-01-17
PL324491A1 (en) 1998-05-25
TR199800028T1 (xx) 1998-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA003737B1 (ru) Ингибиторы адгезии клеток
EP0917462B1 (en) Cell adhesion inhibitors
AU780610B2 (en) Cell adhesion inhibitors
EP0805796B1 (en) Cell adhesion inhibitors
US20060030553A1 (en) Cell adhesion inhibitors
CZ369896A3 (en) Inhibitors of enzyme converting interleukin-1beta, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
US20070066533A1 (en) Cell adhesion inhibitors
US6239108B1 (en) Cell adhesion inhibitors
US6875743B1 (en) Cell adhesion inhibitors
AU758886B2 (en) Cell adhesion inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU