PL188446B1 - Inhibitory adhezji komórek zawierające grupę aralkilokarbonylową para-podstawioną grupą (N-arylo-ureidową), kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie takich inhibitorów - Google Patents

Inhibitory adhezji komórek zawierające grupę aralkilokarbonylową para-podstawioną grupą (N-arylo-ureidową), kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie takich inhibitorów

Info

Publication number
PL188446B1
PL188446B1 PL96324491A PL32449196A PL188446B1 PL 188446 B1 PL188446 B1 PL 188446B1 PL 96324491 A PL96324491 A PL 96324491A PL 32449196 A PL32449196 A PL 32449196A PL 188446 B1 PL188446 B1 PL 188446B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
alkyl
amino
substituted
term
Prior art date
Application number
PL96324491A
Other languages
English (en)
Other versions
PL324491A1 (en
Inventor
Ko-Chung Lin
Steven P. Adams
Alfredo C. Castro
Craig N. Zimmerman
Julio Hernan Cuervo
Wen-Cherng Lee
Charles E. Hammond
Mary Beth Carter
Ronald G. Almquist
Carol Lee Ensinger
Original Assignee
Biogen
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biogen filed Critical Biogen
Publication of PL324491A1 publication Critical patent/PL324491A1/xx
Publication of PL188446B1 publication Critical patent/PL188446B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/39—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin, cold insoluble globulin [CIG]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/78—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin, cold insoluble globulin [CIG]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0815—Tripeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0819—Tripeptides with the first amino acid being acidic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/101—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/1013—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/868—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof involving autoimmunity, allergy, immediate hypersensitivity, delayed hypersensitivity, immunosuppression, or immunotolerance

Abstract

1. Inhibitory adhezji kom órek, zaw ierajace grupe a lk ilo k a rb o n y lo w a p ara-podstaw iona g ru p a (N -arylo-ureidow a), o w zorze (I) Z-(Y1)-(Y2 )-(Y3)n-X (I) i ich farm aceutycznie dopuszczalne pochodne, w którym to wzorze: Z oznacza a lk ilo k a rb o n y l para-podstaw iony grupa (N-Ar'-ureidowa); Y 1 oznacza -N (R 1 )-C (R 2) (A 1 )-C (O )-; Y 2 oznacza -N (R 1 )-C (R 2) (A 2)-C (O )-; kazdy Y3 jest przedstaw iony w zorem -N (R 1 )-C (R 2) (A 3)-C (O)-; kazdy R 1 jest niezaleznie w ybrany z grupy obejm ujacej wodór; alkil; aralkil; alkenyl; alkinyl; cykloalkil; ... A 1 je st niezaleznie w ybrany z grupy obejm ujacej alkil, cykloalkil, hydroksyalkil, am inoalkil, karboksyalkil, m erkap- toalkil, (alkilotio)alkil, aryloalkil, (hydroksyarylo)alkil, am inokarbonyloalkil, hydroksykarbonyloalkil, .... A 2 je s t wybrany z grupy obejm ujacej kw asow e grupy funkcyjne oraz a lk il.... kazdy A3 jest niezaleznie w ybrany z grupy obejm ujacej alkil, cykloalkil, hydroksyalkil, am inoalkil, karboksyalkil, m erkaptoalkil, (alkilotio)alkil, aryloalkil, (hydroksyarylo)alkil, am inokarbonyloalkil, h y d ro k sy k arb o n y lo alk il,... lub R 1 i dow olna grupa A razem z atom am i, do których sa przylaczone, tw orza 3- do 6-czlonow y ... kazdy R 2 je st niezaleznie w ybrany z grupy obejm ujacej wodór i alkil; n oznacza liczbe calkow ita od 0 do 8; a X jest w ybrany z grupy obejm ujacej alkoksyl; aryloksyl; aralkiloksyl; hydroksyl; grupe am inow a; .... przy czym alkil oznacza rodnik C 1-1 0 alkilow y; alkenyl oznacza rodnik C 2-10 alkenylow y; alkinyl oznacza rodnik C 2-10 alkinylow y; cykloalkil oznacza cykliczny rodnik C3-8 alkilowy; cykloalkenyl oznacza cykliczny C 4-8 k a rb o cy k l... 20. K om pozycja farm aceutyczna, zn am ien n a tym , ze zawiera zwiazek okreslony w zastrz. 1 w ilosci skutecznej do zapobiegania, ham ow ania lub tlum ienia adhezji kom órek oraz dopuszczalny farm aceutycznie nosnik. 22. Z astosow anie zw iazku okreslonego w zastrz. I do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania chorobom w y- branym z grupy obejm ujacej astme, artretyzm , luszczyce, odrzucenie przeszczepów , stw ardnienie rozsiane, cukrzyce i chorobe zap aln a jelit. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są związki, które są zdolne do hamowania adhezji komórek związanej z VLA-4 poprzez hamowanie wiązania ligandu z tym receptorem. Związki te oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne są przedstawione wzorem (I):
Z-(Y')-(Y2)-(Y3)n-X (I) w którym:
Z oznacza aralkilokarbonyl para-podstawiony grupą (N-Ar'-ureidową);
Y1 oznacza -N (R')-C (R2) (A^-C (O)-;
Y2 oznacza -N (R‘)-C (R2) (A2)-C (O)-;
każdy Y3 jest przedstawiony wzorem -N(R')-C(R2) (a3)-C(O)-;
każdy R1 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej wodór; alkil; aralkil; alkenyl; alkinyl; cykloalkil; cykloalkenyl; cykloalkiloalkil; aryl; aminoalkil; mono- lub di-alkilopodstawiony aminoalkil; mono- lub di-aralkilo-podstawiony aminoalkil; hydroksyalkil; alkoksyalkil; merkaptoalkil; i tioalkoksyalkil;
A1 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej alkil, cykloalkil, hydroksyalkil, aminoalkil, karboksyalkil, merkaptoalkil, (alkilotio)alkil, aryloalkil, (hydroksyarylo)alkil, aminokarbonyloalkil, hydroksykarbonyloalkil, ureidoalkil, amidoalkil, alkilokarbonyloalkil, alkoksyaryloalkil oraz alkil podstawiony grupą acyloaminową, grupą acyloaminową podstawioną grupą aminową, grupą alkoksykarbonyloaminową, cykloalkilem, karboksylem, alkoksylem, aralkiloksylem, alkoksykarbonylem, aralkoksykarbonylem, aminokarbonylem, alkiloaminokarbonylem, dialkiloaminokarbonylem, (alkilo)(aralkilo)aminokarbonylem, aralkiloaminokarbonylem, diaralkiloaminokarbonylem, karboksyaminokarbonylem, hydroksyloaminokarbonylem, tioalkoksylem lub heterocyklem, z których każdy może być w chronionej formie;
A2 jest wybrany z grupy obejmującej kwasowe grupy funkcyjne oraz alkil ewentualnie podstawiony kwasową grupą funkcyjną, chronioną kwasową grupą funkcyjną lub arylem;
każdy a3 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej alkil, cykloalkil, hydroksyalkil, aminoalkil, karboksyalkil, merkaptoalkil, (alkilotio)alkil, aryloalkil, (hydroksyarylo)alkil, aminokarbonyloalkil, hydroksykarbonyloalkil, ureidoalkil, amidoalkil, alkilokarbonyioalkil, alkoksyaryloalkil, aryl oraz alkil podstawiony grupą acyloaminową, grupą acyloaminową podstawioną grupą aminową, cykloalkilem, karboksylem, alkoksylem, aralkiloksylem, alkoksykarbonylem, aralkoksykarbonylem, aminokarbonylem, alkiloaminokarbonylem, dialkiloaminokarbonylem, (alkilo)(aralkilo)aminokarbonylem, aralkiloaminokarbonylem, diaralkiloaminokarbonylem, karboksyalkiloaminokarbonylem, hydroksyloaminokarbonylem, tioalkoksylem lub heterocyklem, z których każdy może być w chronionej formie;
188 446 lub R1 i dowolnr grupr A rrzam z rtomrmi, do któryeS są przyłąezona, tworzą 3- do 6-ezłonowy piarśeiań Seteroeykliezny;
krżdy R2eest niezrleżnie wybrrny z grupy obeemueącej wodór i rlkil; n oznrezr liezbę erłkowitą od 0 do 8; r
X jast wybrrny z grupy obejmjeąeej rlkoksyl; rryloksyl; rralkiloksyl; Sydroksyl; grupę rminową; grupę rlkilorminową awanturlnia podstrwioną Sydroksylam, rminokrrbonylam, N-rlkilorminokrrbonyiem, krrboksylam lub rlkjksykrrbonyiem; grupę dirlkilorminową; grupę eyklorlkilormmową; grupę dieykiorikiiorminowr; grupę eykiorikiiorlkiiorminjwr; grupę (rlkilo)(rryio)rminowr; grupę rrrlkiljrminjwą ewenturinie podstrwioną krrboksylam; grupę dirrrlkilorminową; grupę rrylorminową; Seterjcyki; grupę rlkilorminową podstrwioną (kwrsam mono- lub bis-krrboksylowym); grupę Seterocyklilorminowr; orrz grupę rlkilorminową podstrwioną Sataroeyklilam;
przy ezym rlkil oznrezr rodnik Cno rlkilowy; rlkanyl oznrezr rodnik C2-10 rlkanylowy; rlkinyl oznrezr rodnik C2-10 rlkinylowy; eyklorlkil oznrezr eykliezny rodnik C3.8 rlkilowy; cykljrlkenyl oznrezr eykliezny C4-8 krrboeykl 8rwierąjąey jadno lub więeaj podwójnyeS wiązrń; rryl oznrezr krrboeykliezną lub Seterjeyklie8ną grupę rromrtyezną wybrrną z grupy obajmująeaj fanyl, nrftyl, indanyl, indrnyl, rzulanyl, fluorenyl, rntrreanyl, furyl, tianyl, pirydyl, pirolil, oksrzolil, tirzolil, imidrzolil, pirrzolil, 2-pirr8olinyl, pirrzolidynyl, izoksrzolil, izotirzolil, 1:2,3-oksrdirzolil, 1,2,3-triązoiii, 1,3,4-tirdirzolil, pirydrzynyl, pirymidynyl, pirrzynyl, 1,3,5-trirzynyl, 1,3,5-tritirnyl, indolizynyl, indolil, izoindolil, ŚH-indolil, indolinyl, benzo[b]fjιrrnyi, 2,3-dihydroben8ofurrnyl, banzołbltiofanyl, 1H-indrzolil, benzimidr8olil, banztirzolil, purynyl, d-ebinolizynyl, eSinolinyl, izoeSinolinyl, eSinolinyl, ftrlrzynyl, eSinrzolinyl, eSinoksrlinyl, 1,8-nrftyrydynyl, ptarydynyl, krrbrzolil, rkrydynyl, faurzynyl, fanotirzynyl, fanoksrzynyl i pirrzolo[1,5-e]trir8ynyl; rrrlkil oznrezr podstrwiony rrylam rodnik rlkilowy; Seteroeykl lub piarśeiań Seteroeykiiezny oznrezr niarromrtyezny 3- do 10-ezłonowy piarśeiań zrwiarrjąey eo nrjmniej jadan andoeykliezny rtom N, O lub S; r kwrsowr grupr funkeyjnr oznrezr grupę zrwierąjąeą kwrsowy rtom wodoru.
Określania „frrmreeutye8nie dopuszezrlnr poeSodnr” odnosi się do k^daj dopuszezrlnaj frrmreautyeznia soli, astru, soli trkiago astru, rmidu lub soli trkiago rmidu związku wadług wynrlrzku.
Korzystnia krżdy R1 jast niezrieżnie wybrrny z grupy obeemująeee wodór, rlkil i rrrlkil;
X jast wybrrny z grupy obejmueąeej rlkoksyl; rryloksyl, rralkiloksyl; Sydroksyl; grupę rminową; grupę rlkilorminową ewenturlnie podstrwioną grupą hydroksyiow¾ rminokrrbonylową, N-rlkiljrminokrrbonylowr, krrboksylową lub rlkoksykurbonylową; grupę dirlkilorminową; eyklorlkilorminową; dieykljrlkiiorminjwr; eyklorikilorikiiorminową; (rlkilo)(rrylo)rminową; rrylorlkilorminową awanturniia podstawioną krrboksylam; dirrrlkilorminową; rrylorminową; heterocyki; orrz grupę rlkilorminową podstrwioną kwrsam mono- lub bis-krrboksylowym.
W korzystnym wykonrniu niniejs8ego wynrlrzku, A1 jast wybrrny z grupy obeemueąeej eyklorlkil; piarśeiań Seterjeykliezny (w którym A1 i R1 są wzięta rrzam); orrz rlkil awanturlnia podstrwiony grupą rminową, reylorminową, rmino-podstawioną reylorminową, rrylam, krrboksylam, eykiorlkiiem, Sydroksylam, rlkoksylam, rrrlkiloksylam, rlkoksykrrbjnyiem, rrrlkoksykrrbonylam, ąminokrrbonylem, rlkilorminjkrrbonyiem, dirlkiiorminokrrT)onz,iem, (rlkilo) (rrrikiio)rminokrrbonylam, rrrlkilorminokrrbonylam, dirrrlkiioaminj)krrbonyiam, grupą rlkoksykrrbonylorminową, markrpto, tiorlkoksylam lub heteroeykiam.
Brr-dziaj korzystnia, A1 jast wybrrny z grupy jbajmjljąeej banzyl, n-butyl, izobutyl, krrboksyatyl, eykloSaksyl, 1-Sydrjksyatyi, Sydroksymatyl, markrptomatyl, 1-matylopropyl, matylotioatyl, n-propyl, izopropyl, matoksykrrbonyiormmobutyl, 6-rminoSeksrnoiiorminobutyi i (gdy A1 i R1 są wzięta rrzam) rzatydynę, rzyrydynę, pirolidynę i piparydynę.
Jaszeza br-dziaj korzystnia, A1 jast wybrrny z grupy obajmująeaj banzyl, n-butyl, izobutyl, matylotioatyl, eykloSaksyl, 1-metyijpropyl, n-propyl i izopropyl. W innym korzystnym przyprdku A1 oznrezr (gdy A1 i R1 są wzięta rrzam) pirolidynę.
188 446
W innym korzystnym wykonaniu, A2 jest wybrany z grupy obejmującej alkil ewentualnie podstawiony grupą aminową, aminokarbonylem, arylem, alkoksykarbonylem, aralkiloksykarbonylem, hydroksyloaminokarbonylem, karboksylem, heterocyklem zawierającym grupę NH, hydroksylem lub grupą merkapto; aralkil ewentualnie podstawiony grupą aminową, aminokarbonylem, karboksylem, heterocyklem zawierającym grupę NH, hydroksylem lub grupą merkapto; oraz pierścień hetrocykliczny (gdy A2 i Rr są wzięte razem).
Bardziej korzystnie, a2 jest wybrany z grupy obejmującej karboksymetyl, 2-karboksyetyl, 1-karboksyetyl, hydroksyloaminokarbonylometyl, hydroksymetyl, merkaptometyl, imidazolilometyl, N-Bn-imidazolilometyl, fenyl, karbometoksymetyl, karbobenzyloksymetyl oraz (gdy A' i R1 są wzięte razem) azetydynę, azyrydynę, pirolidynę i piperydynę.
Jeszcze bardziej korzystnie, A2jest wybrany z grupy obejmującej karboksymetyl, 2-karboksyetyl, 1-karboksyetyl, hydroksyloaminokarbonylometyl, hydroksymetyl, merkaptometyl i imidazolilometyl.
Zgodnie z następnym korzystnym wykonaniem, A3 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej alkil, cykloalkil, hydroksyalkil, aminoalkil, merkaptoalkil, (alkilotio)alkil, aryloalkil, (hydroksyarylo)alkil, aminokarbonyloalkil, hydroksykarbonyloalkil, ureidoalkil, amidoalkil, alkilokarbonyloalkil, alkoksyaryloalkil oraz alkil podstawiony cykloalkilem, karboksylem, hydroksyloaminokarbonylem, alkoksylem, grupą aralkiloksy, heterocyklem zawierającym N, karboksyalkiloaminokarbonylem lub amino-podstawioną grupą acyloaminową, z których każdy może być w chronionej formie.
Bardziej korzystnie, a3 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej alkil, cykloalkil, hydroksyalkil, aminoalkil, merkaptoalkil, (alkilotio)alkil, aryloalkil, (hydroksyarylo)alkil, aminokarbonyloalkil, hydroksykarbonyloalkil, ureidoalkil, amidoalkil, alkilokarbonyloalkil, alkoksyaryloalkil; oraz alkil podstawiony fenylem, cykloheksylem, karboksylem, hydroksyloaminokarbonylem, metoksylem, grupą benzyloksy, N-benzyloimidazolilem, biotynylem, tetrazolilem, walinylo-N-karbonylem lub grupą 6-aminoheksanoiloaminową.
Zgodnie z następnym korzystnym wykonaniem, każdy γ3 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej aminokwasy i odpowiednie chronione pochodne.
Zgodnie z następnym korzystnym wykonaniem, Y1 oznacza leucynyl (R1 = H, r2 = H, A1 = i-Bu); γ2 oznacza aspartyl (R1 = H, R2 = H, A1 = karboksymetyl); n=2; oraz Y3 oznacza walinyloprolinyl (R1 = H, r2 = H, a3 = i-Pr) / (R2 = H, R1z a3 = prolina).
W następnym korzystnym wykonaniu, X jest wybrany z grupy obejmującej alkoksyl; aryloksyl; aralkiloksyl; hydroksyl; grupę aminową; grupę mono- i dialkiloaminową ewentualnie podstawioną hydroksylem, aminokarbonylem, N-alkiloaminokarbonylem, karboksylem lub alkoksykarbonylem; grupę dialkiloaminową; cykloalkiloaminową; cykloalkiloalkiloaminową; dicykloalkiloaminową; (alkilo) (arylo)aminową; aralkiloaminową ewentualnie podstawioną karboksylem; grupę diaralkiloaminową; aryloaminową; heterocykl zawierający N; grupę alkiloaminową podstawioną kwasem bis-karboksylowym; oraz zawierający N pierścień heterocykliczny podstawiony (mono- lub bis-karboksy)metyloaminokarbonylem.
Bardziej korzystnie, X jest wybrany z grupy obejmującej grupę aminową, metyloaminową, izopropyloaminową, izobutyloaminową, n-butyloaminową, t-butyloaminową, izoamyloaminową, izopentyloaminową, heksyloaminową, cykloheksyloaminową, cykloheksylometyloaminową, metylofenyloaminową, fenylometyloaminową, fenyloami nową, 4-metoksyfenylometyloaminową, dimetyloaminową, diizopropyloaminową, diizobutyloaminową, hydroksyl, metoksyl, n-butoksyl, t-butoksyl, benzyloksyl, kwas 2-piperydynokarboksylowy, N'-(a,ct'-bis-karboksymetylo)-2-piperydynokarboksamid, N'-karboksymetylo-2-piperydynokarboksamid, grupę 1 -hydroksymetylo-2-metylopropyloaminową, 1 -N'-metyloamido-1 -metyloetyloaminową, 3,3-dimetylobutylo-aminową, 1 ,-N'-metyloamidobutyloaminową, 1 -amido-2metylobutyloaminową, 1 -karbometoksy-2-metylobutyloaminową, 1 -N'-metyloamido-2-metylobutyloaminową, 1 -karboksy-1-fenylometyloaminową, morfolinową, piperydynylową, N-fenylopiperazynylową, pipekolinylową i piperazynylową.
Zgodnie z kolejnym korzystnym wykonaniem, Z oznacza (N-Ar'-ureido)-parapodstawioną grupę fenylometylokarbonylową.
188 446
W tpboli 1 zpmioszczono przykłady eioktórych eonerotnych związków wodług wyealazku.
Tabela 1
O-(Y1)-(Y2)-(Y3)i-X (I) gdzio
γ. ozeacza -N (R1) -C (R2) (A1) -C (O)-;
Y2 ozeacza -N (R')-C (R2) (A2)-C(O)-;
każdy Y3jost przodstpwioey wzorom -N (R')-C (r2) (A3)-C(O)-;
Dla A. A i A3 kod jodnolitorowy nOmsi się do łańcucha boczeogo odpowiodniogo pmieokwasu rz^cznogo tą litorą. Wiolkp litora typ. A) ozeacza L-ammokwas, podczas gdy mała litora typ. p) ozeacza D-ammokwps. Dwio litory, małp i wiolka typ. L(l)) oznpcza(ąmioszpmeę.
Jożoli wyrpźmo nio zpznaczono maczoj, w związkach przoOstawioeych w droższo) taboli R. i R2 oznaczają wodór.
Owiązok er O A. A2 (A3)e Χ
1 2 3 4 5 6
1 3-motoksy-4-(N’-fonyloureiOo)foeylopcotyl L D V/P OH
2 3-motoksy-4-(N'-foeylouroi0o)feeyloacotyl M D V/P OH
3 6-motoksy-5-(Nl-(2-motylofeeylo)-uroi0o)- -2-pirydyloacotyl L D V NH2
4 6-motoksy-5-('Ni-(2-motylofoeylo)-uroi0o)- -2-ρϊγ.0.1ο-ρ^υ1 L D V OH
5 3-izocainolieokarboeyl L E V OH
6 3-izochieolieokarbonyl L hydroksylo- pminokprbo- nylomoayl V OH
7 3-izocainolieokprboeyl L S V OH
8 3-izocainolieokarboeyl L (N-Be)-H V OH
9 3-izocainolinokprboeyl L C V OH
10 3-izocainoanokarboeyl L totrpzol-5-ilo- motyl V OH
1 1 3-izocaieolieokarbonyl L D - NH-CyM
12 3-izocaieolieokprbonyl L D - OH
13 3-(4-aydiOksyfenylo)pi'opioeyl L (R2= Mo) D V OMo
14 3-(4-ay0roksyfoeylo)propioeyl L D - NH-CyM
15 3-(4-aydroksyfoeylo)propioeyl L o - NHi-Bu
16 3-(4-ay0roksyfoeylo)propi’oeyl 1 o - NHi-Bu
17 3-(4-hy0roksyfoeylo)propioeyl 1 D - NHi-Bu
188 446 cd. tabeli
1 2 3 4 5 6
18 3-(4-l^ydroksyfezyln>prnpinzyl (N-Me>-L D V OMe
19 3-(4-hydroksyfenylo)propionyl L D V OMe
20 3-(4-l^adIΌksyfezyln>propinnyl L D (N-Me>-V OMe
21 3-(4-0ydroksafezyln>prnpinnal L 1-karbnksyetyl V OMe
22 3- (4-Oy<Oroksyfezyln>propinnyl L (N-Me>-D V OMe
23 tetra0ydro-3-izoc0iznlizo-karbozyl L D - OH
24 3-fezaloprnpionyl L D - NH-CyM
25 4-fenalobutyral L D - NH-CyM
26 5-fenalopeztanoil L D - NH-CyM
27 tetra0ydl'o-3-izoc0innlizn-karbozyl L (N-Bn>-H V OH
28 acetyl (N-Bn>-L D V OMe
29 acetyl (N-feny- ^ιΙΟΑ D V OMe
30 3-fenalopropional (N-feny- loetylo>-L D V OMe
31 tetral^adιΌ-3-izoc0iznliznkarbonyl L E V OH
32 3-izoo0inolizokarbnnyl L D V/P OH
3 3 JJ tetra0ydlΌ-3-izocl^innlinokai'bozyl L D V/P OH
34 fezyloaoetal L D V/P OH
35 fezaloaoetyl L D V/P OMe
36 3-fenaldpropional L D V/P OH
37 3-fenaldpropionyl L D V/P OMe
38 3-(4-l^ydrolisafenyln>piΌpinzal L D V/P OH
39 3-(4-0y<0ιΌksyfezyln>propinzal L D V/P OMe
40 Boc L D V/P OMe
41 2-cl^inolizokarbnnyl L D V/P OMe
42 fezaldaoetyl L D V/pi- pekolizal OH
43 fenaloaoetal L D V/n-butal OH
44 2-o0wolinokarbnzal L D V/n-butyl OH
45 4-metoksafezalnacetyl (N-Me>-L D V NHMe
188 446 cd. tabeli
1 2 3 4 5 6
46 3-(4-hydroksyfenylo)-propionyl (N-Me)-L D V NHMe
47 benzyloaminokarbonyl L D V NHMe
48 p-toliloaminokarbonyl L D V NHMe
49 fenyloacetyl n-propyl D V MHMe
50 fenyloacetyl L D V NHNap
51 fenyloacetyl L D n-propyl NHMe
52 2-chinolinokarbonyl L D n-propyl NHMe
53 fenyloacetyl L D 2-butyl NH2
54 fenyloacetyl L D 2-butyl OMe
55 fenyloacetyl L D 2-butyl NHMe
56 2-chinolinokarbonyl L D 2-butyl OMe
57 2-chinolinokarbonyl L D 2-butyl NHMe
58 1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolinokarbonyl L D 2-butyl NHMe
59 2-chinolinokarbonyl L D (O-Me)-T NHMe
60 2-cliinolinokarbonyl L D T NHt-Bu
61 2-chinolinokarbonyl L D T morfo- lino
62 Boc L D T NHt-Bu
63 2-N-Boc-amino-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftoil L D V OH
64 3-fenylopropionyl L D V OH
65 3-(4-hydroksyfenylo)-2-bis-(metylo- -sulfonylo)-aminopropionyl L D V OH
66 3-(4-hydroksyfenylo)-2-N-Boc- -aminopropionyl L D V OH
67 2-amino-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftoil, sól TFA L D V OH
68 Boc D V - OH
69 3-izochinolinokarbonyl L D V OH
70 3-izochinohnokarbonyl D V - OH
71 1,2,3,4-tetraliydiO-3-izochinolinokarbonyl D V - OH
72 naftoil L D V OH
188 446 cd tabeli
1 2 3 4 5 6
73 1,2,3,4-tetrahyOro-2-naftoil L D V OH
74 naftoil D V - OH
75 1,2,3,4-tetrahyOro-2-naftoil D V - OH
76 5-fenylopentanoil D V - OH
77 2-piryOynoearaonyl L D V OH
78 2-piryOynoearaonyl D V - OH
79 3-tetrahyOrofaranoearaonyl L D V OH
80 2-tetrahyOrofaranoearaonyl L D V OH
81 3-izophirolinoearaonyl F D V OH
82 3-izochinolinoeaι·aonyl A(R2=Me) D V OH
83 3-izophinolinoearaonyl cyklohek- syl D V OH
84 1,2,3,4-tetral^yOro-3-izoclnnolinoearaonyl cyelohek- syl D V OH
85 3-izophirolinoearaonyl cyklo- heksylome- tyl D V OH
86 1,2,3,4-tetrahyOιΌ-3-izochinoliιroeαι'aonyl cyklohee- sylometyl D V OH
87 3-izochirolinoearaonyl D F - OH
88 1,2,3,4-tetrallydι'o-3-izoclliιrol]|loeal'bonyl D L - OH
89 3-izochiroliroearaonyl D L - OH
90 1 ąąą-tetrahydiOU-izocliinolinoeaiLonyl L D L OH
91 3-izochirolinoearaonyl L D L OH
92 1,2,3,4-tetI·al^y0tΌ-3-izochinolinoeαι·aonyl L D F OH
93 3-izochiroliroearaonyl L D F OH
94 2-phirolinoearaonyl L D V OH
95 3,3-Oifenylopropionyl L D V OH
96 1,2,3,4-tetral^y0ro-3-izophiιrolinoeαι·aonyl A D V OH
97 3-izochiroliroearaonyl A D V OH
98 5-fenylopentanoil L D V OH
99 indolo^-karbonyl L D V OH
188 446 cd. tabeli
1 2 3 4 5 6
100 3-(4-hydrnksy)fenylnprnpinnyl L D - NHi-Bu
101 benzoil L D - NHi-Bu
102 5-fenylnpentannil L D - NH-i- amyl
103 3-(4-hydrnksy)fenylnprnpinnyl L D - NH-i- amyl
104 6-fenylnheksannil L D V OH
105 benzoil L D V OH
106 5-fenylnpentannil L D - NHi-Bu
107 N-fenylnsukcynnamnil L D V OH
108 N-4-flunrnfenylnsukcynnamnil L D V OH
109 N-metyln-N-fenylnsukcynnamnil L D V OH
110 1,2,3,4-tett'al^ydrn-2-chinnlinnkaabonyl L D - NH-i- amyl
111 N-fenylnsukcynnamnil L D - NHi-Bu
1 12 3-fenylnpanpyl (N-Me)-L (O-Me)-D V OMe
113 benzoil (N-Me)-L D V OH
114 1,2,3,4-tetral^ydrn-2-chinnlinnkaabnnyl L D V NHHeks
115 1,2,3,4-tetral^ydι·n-2-chinnlinnkarbonyl L D V 4-fenylo- pipery- dyna
116 3-(4-hydrnksy)fenylnprnpinnyl L D - NHHeks
117 3-(4-hydrnksy)fenylnprnpinnyl L D - N(iBu)2
118 3-(4-hydanksy)fenylnprnpinnyl L D - N(iBu)2
1 19 3-(4-hydanksy)fenylnpropinnyl L D V NHHeks
120 1,2,3,4-tetI'al^ydI'n-2-chinnlinnkaabnnyl L D V NMePh
121 2-chinnlinnkarbnnyl L D V NMePh
122 1,2,3,4-tetrahydrn-2-cl^innlinnkarbnnyl L D V NH-4- fluoro- fenyl
123 2-chinnlinnkarbnnyl L D V NH-4- fluorofe- nyl
124 1,2,3,4-tetrahydan-2-clunnlinnkarbnnyl L D V NHPh
125 2-chinnlinnkarbnnyl L D V NHPh
126 2-piaydynnkarbnnyl (N-Me)-L D V NHMe
188 446 cd. tabeli
1 2 3 4 5 6
127 2-caieolinokprbonyl L D V 4- foeylopiporpzynyl
128 4-moaoksybonzoil (N-Mo)-L D V NHMo
129 fonyloacoayl y D V NHMo
130 ί^Ιορ^ΐτΊ P D V NHMo
131 fonyloacoayl R D V NHMo
132 Α^Ιορ^ΙτΊ N D V NHMo
133 2-N-Boc-amino-1,2,3,4-totrphy0ro-2- -npfaoil D V - NHMo
134 2-N-foeylopcotyloamino-1,2,3,4-totrphydro-2-epftoil D V NHMo
135 Boc D P G OH
136 Ο^τ^ρ^ι^Ι D P G OH
137 Ο^^ρ^ι^Ι L D N-[bis-(kprbo- ksy)motylo]- pipokolinoamiOo
138 fonyloacotyl L D P NH-[bis-(kprbo- ksy)-motyl]
139 Ο^^ρ^Ι^Ι L D N-[kprbo- ksymoaylo]pipo- ΚοΠιΟΡΠΪΟ
140 3-foeylopropionyl (N-Mo)-L D V OMo
141 4-ay0roksyfonyloPCoayl (N-Mo)-L D V OMo
142 2-caieolieokarboeyl (N-Mo)-L D V OMo
143 4-fonylobuayryl (N-Mo)-L D V OMo
144 4-(N|-2-hy0roksyfoeylouroi0o)foeylo- -pcotyl L D V/P OH
145 PUPA L D V/P OH
146 4-(N|-2-hy0roksyfoeylouroi0o)foeylo- -pcotyl M D V/P OH
147 3-motoksy-4-(N'-fonylouroiOo)foeylo- -pcotyl L D V/P NH2
148 2-MPUPA L D V/P nh2
188 446 cd tabeli
1 2 3 4 5 6
149 Boc D V P OH
150 5-fenalnpeztaznil D V P OH
151 2-alliln-4-fezyln-butyral V P - OH
152 acetyl F L D/V OH
153 benzoil F L D/V OH
154 1,2,3,4-tetraOydrn-3-iznoOinnlino-karbonyl L D V OMe
155 4-fenalnbptyryl L D V OH
156 3-iznc0iznlinnkarbnzal L D V OMe
157 3-iznoOinolinokarbonal L D - NHi-Bu
158 2-c0iznlinnkarbnnyl L D V Ot-Bu
159 2-o0iznlinnkarbnzal L (O-Bn>-D V OH
160 2-o0iznlinnkarbnzyl L D D OH
161 4-fenylnbptyryl L D - NHi-Bu
162 3-fezaloprnpinzal L D - NHi-Bu
163 benzoil G L D NHi-Bu
164 2-c0innlinokarbonal L D V NHMe
165 4-metoksybezzoil L D - NHi-Bu
166 4-fenylnbutyiyl L D V OMe
167 Boc L D V/M OMe
168 2-c0innlinokarbozyl L D V/M OMe
169 N-z-butylnamiznkarbozyl D V - OMe
170 2-c0innliznkarbnnyl L D T OMe
171 N-t-butylnamiznkarbozyl L D - NHi-Bu
172 benzoil G D V OMe
173 benzoil G (O-Me>-D V OMe
174 2-ohinnliznkhrbnzyl L D NH-(1 hydroksymetylo-2metylopropyl
188 446 cd tabeli
1 2 3 4 5 6
175 2-chinolinokarbonyl L D V morfolino
176 4-metoksyfenyloacetyl L D T OMe
177 4-metoksyfenylosulfonyl L D T OMe
178 2-chinolinokarbonyl L D V NH2
179 2-chinolinokarbonyl (N-Me)-L D V NHMe
180 fenyloacetyl (N-Me)-L D V NHMe
181 fenyloacetyl L D V NHMe
182 3-fenylopropionyl (N-Me)-L D V NHMe
183 fenyloacetyl M D V NHMe
184 3-fenylopropionyl (N-Me)-L D V NHMe
185 2-chinolinokarbonyl L D A(R2= Me) NHMe
186 2-chinolinokarbonyl L D V/M OH
187 fenyloaminokarbonyl L D V NHMe
188 4-hydroksyfenyloacetyl (N-Me)-L D V NHMe
189 fenylosulfonyl L D V NHMe
190 fenyloacetyl L D (O-Me)-T OMe
191 fenyloacetyl L D T OMe
192 fenyloacetyl L D (O-Bn)-T OMe
193 fenyloacetyl L D (O-Ac)-T OMe
194 fenyloacetyl V D V NHMe
195 2-chinolinokarbonyl L D T On-Bu
196 fenyloacetyl L D V On-Bu
197 2-chinolinokarbonyl L D T NH(4- metoksy- benzyl)
198 2-chinolinokarbonyl L D • NH(3,3- dimetylo- n-butyl)
199 PUPA 1 D V/P NH2
200 PUPA L d V/P NH2
201 PUPA L D v/P NH2
188 446 cd. tabeli
1 2 3 4 5 6
202 2-MPUPA N-(6- rmino- Saksrno- ilo)-K D V/P OH
203 PUPA L D V OH
204 PUPA L D V NHMa
205 PUPA L D V NHi-Bu
206 2-MPUPA L D V/P OH
207 2-MPUPA L D fanyl OH
208 PUPA L D V/P NH,
209 PUPA 1 D V/P NH2
210 PUPA L d V/P NH2
211 PUPA L D v/P NH2
2 12 PUPA 1 d v/p NH2
213 PUPA L D - NHBn
214 PUPA L D - morfolino
215 PUPA L D - NHi-Pr
216 PUPA L D - NHCy
217 PUPA L D - NHi-Bu
218 PUPA L D - pipary- dynyl
219 2-MPUPA M D D NH,
220 2-MPUPA M D L NH,
22 1 2-MPUPA M D V NH2
222 2-MPUPA M D 1 NH2
223 2-MPUPA M D E NH2
224 2-MPUPA M D T NH2
225 2-MPUPA M D M NH2
226 2-MPUPA M D n NH,
227 2-MPUPA M D a NH,
228 2-MPUPA M D W NH2
188 446 cd. tabeli
1 2 3 4 5 6
229 2-MPUPA M D S nh2
230 2-MPUPA L D D NH2
231 2-MPUPA L D L NH2
232 2-MPUPA L D V nh2
233 2-MPUPA L D 1 NH2
234 2-MPUPA L D E nh2
235 2-MPUPA L D T NH2
236 2-MPUPA L D M NH2
237 2-MPUPA L D n NH2
238 2-MPUPA L D e NH2
239 2-MPUPA L D W NH2
240 2-MPUPA L D s NH2
241 2-MPUPA P D D NH2
242 2-MPUPA P D L NH2
243 2-MPUPA P D V NH2
244 2-MPUPA P D 1 NH2
245 2-MPUPA P D E nh2
246 2-MPUPA P D T nh2
247 2-MPUPA P D M nh2
248 2-MPUPA P D n nh2
249 2-MPUPA P D e nh2
250 2-MPUPA P D W nh2
251 2-MPUPA P D s NH2
252 2-MPUPA T D D NH2
253 2-MPUPA T D L NH2
254 2-MPUPA T D V NH2
255 2-MPUPA T D 1 NH2
256 2-MPUPA T D E NH2
257 2-MPUPA T D T NH2
188 446 cd. tabeli
1 2 3 4 5 6
258 2-MPUPA T D M nh2
259 2-MPUPA T D n NH2
260 2-MPUPA T D e NH2
261 2-MPUPA T D W NH2
262 2-MPUPA T D s NH2
263 2-MPUPA E D D NH2
264 2-MPUPA E D L NH2
265 2-MPUPA E D V nh2
266 2-MPUPA E D 1 NH2
267 2-MPUPA E D E NH2
268 2-MPUPA E D T nh2
269 2-MPUPA E D M nh2
270 2-MPUPA E D n nh2
271 2-MPUPA E D e NH2
272 2-MPUPA E D W nh2
273 2-MPUPA E D s nh2
274 2-MPUPA C D V NH2
275 2-MPUPA S D D NH2
276 2-MPUPA s D L nh2
277 2-MPUPA s D V NH2
278 2-MPUPA s D 1 NH2
279 2-MPUPA s D E nh2
280 2-MPUPA s D T nh2
281 2-MPUPA s D M NH2
282 2-MPUPA s D n NH2
283 2-MPUPA s D e nh2
284 2-MPUPA s D W NH2
285 2-MPUPA s D s NH2
286 2-MPUPA 1 D D nh2
188 446 cd tabeli
1 2 3 4 5 6
287 2-MPUPA 1 D L NH,
288 2-MPUPA 1 D V NH,
289 2-MPUPA 1 D 1 NH2
290 2-MPUPA 1 D E NH,
291 2-MPUPA 1 D T NH,
292 2-MPUPA 1 D M NH,
293 2-MPUPA 1 D n NH,
294 2-MPUPA 1 D e NH,
295 2-MPUPA 1 D W NH,
296 2-MPUPA 1 D s NH,
297 2-MPUPA Q D D NH,
298 2-MPUPA Q D L NH,
299 2-MPUPA Q D V NH,
300 2-MPUPA Q D 1 NH,
301 2-MPUPA Q D E NH,
302 2-MPUPA Q D T NH,
303 2-MPUPA Q D M NH,
304 2-MPUPA Q D n NH,
305 2-MPUPA Q D e NH,
306 2-MPUPA Q D W NH,
307 2-MPUPA Q D s NH,
308 2-MPUPA M E D NH,
309 2-MPUPA M E V NH,
310 2-MPUPA L E D NH,
311 2-MPUPA L E V NH,
312 2-MPUPA P E D NH2
313 2-MPUPA P E V NH,
314 2-MPUPA T E D NH2
188 446 cd. tabeli
1 2 3 4 5 6
315 2-MPUPA M D V/P OH
316 4-(N'-2-pirydyloureido)tenyloacetyl L D V/P OH
317 3-metoksy-4-(N'-(2-metylo- -fenyl)ureido)fenyloacetyl L D V/P NH2
318 PUPA L D V morfolino
319 PUPA L D V NHi-Pr
320 PUPA L D V NHCy
321 PUPA L D V NHBn
322 PUPA L D V pipery- dynyl
323 PUPA L D V NHi-Bu
324 PUPA L D V/P NHCy
325 PUPA L D V/P pipery- dynyl
326 PUPA L D V/P NHBn
327 PUPA L D V/P NHi-Pr
328 PUPA L D V/P NHi-Bu
329 2-MPUPA L D V morfolino
330 N-3-(4-hydroksyfenyl) pipekolil D - NHi-Bu
Ί 3 1 1 N-3-(4-hydroksyfenylo)- -propionyl P D - NHi-Bu
-ł -i 332 3-izochinolinokarbonyl L (N-3-metylo-2- butyroilo)-N - OH
333 4-metylopentanoil D - - NHCyM
334 Cbz -CH2CH2(N z A2) (N-CH2-CH2-(C zA*)-D V OMe
335 3-(4-hydroksyfenylo)propionyl -CH2CH2(N z A2) (N-CH2-CH2-(C z A')-D V OMe
336 4-(2-fluorofenylo-ureido)- fenyloacetyl L D V/P OH
337 2-MPUPA L D V/P/S OH
338 2-MPUPA L D V/P/S/T OH
339 2-MPUPA V L P/D OH
340 2-MPUPA V I p/d OH
188 446 cd. tabeli
1 2 3 4 5 6
341 2-MPUPA L P V/D OH
342 2-MPUPA P D - OH
343 wodór P V d/1 2- MPUBA
344 wodór V o 1 2- MPUBA
345 2-MPUPA L D V OH
346 4-(N-(6-moaylo-2-piry0ylo)- -uroiOo)-fonyloρcotyl L D V/P OH
347 4-(N-2-fluorofonylouroiOo)- -fonyloacotyl L D V/P OH
348 4-foeylobuayroil (N-Mo)-L D V NHMo
349 foeylopcotyl S D V NHMo
350 foeyloacotyl K D V NHMo
351 foeyloacotyl L D A (R2=Mo) NHMo
352 foeylopcotyl L D (O-BN-S NHMo
353 2-chinolinokarboeyl L D (O-Be)-S NHMo
354 Boc L D T NHBu
355 Boc L D V/P OH
356 2-chinolinokarbonyl L D V/P OH
357 4-(N|-2-piry0ylourei0o)foeyloacoayl L D V/P NH2
358 2-MPUPA L D*THAM V/P OTHAM
359 2-MPUPA L D*Np V/P Oep
360 2-MPUPA L(I) Hot - -
361 2-MPUPA 1 Hot. - -
362 2-MPUPA L(l) Hot2 - -
363 2-MPUPA L(l) Hot3 - -
364 2-MPUPA L(l) Hot4 - -
365 2-MPUPA L(l) Hot5 - -
366 fluoronylomotoksykarbolryl L D V OH
367 3-motoksyfonyloacotyl L D V OH
188 446 cd. tabeli
1 2 3 4 5 6
368 3-(3-wetalnin0nliln>-propionyl L D V OH
369 2-fezylo-3-metylo-piraznl-4-iln- -karbonyl L D V OH
370 6-wetylobezepiramidnz-2-ylnkarbozyl L D V OH
371 4-oksn-4,5,6,7-tetra0ydrnbezzn[b]- -furaz-3-alokarbozal L D V OH
372 3-(5-fezalnacetylezyln>- -pirydanokarbnnal L D V OH
373 3-(2-feIlylntin>pii·ydynokarbnzyl L D V OH
374 4-propylobezenil L D V OH
375 4-(2-(3-piradyzylo>tiaeolnkarbozal L D V OH
376 4-(2-(4-pii'ydyzylo>tiaznlokarbnnyl L D V OH
377 5-(2-(3-pirydynylo>tinf'ezosulfnnal L D V OH
378 5-(2-(1-pirnliln>pirydyznkarbnzal L D V OH
379 N,N-(4-triflpnrometylopiradaz-2-ald>metalo- -hadrazanokarbnzal L D V OH
380 2-c0izoksalizaloaminokarbonal L D V OH
381 N-(4-trifluornmetalnpirydyz-2- alo>piperazaznkarbozal L D V OH
382 5-(2-(2-triflunrometalo>fezalnsulfozyln>1,2,3,4-tetra0adrntiofenosulfnzyl L D V OH
3 0 3 1-(4-o0lorofezalnwetaln>pirnlidyn-2-oz-4-alo- -karbonyl L D V OH
384 1-(2-fprazalowetyln>pirolidaz-2-oz-4-ylo- -karbonyl L D V OH
385 2-(l-piroilo>bezznil L D V OH
386 6-c0lorooOrnmaz-3-alokarbonyl L D V OH
387 2,3-0il^y0iΌbeneofpiaz-5-yln-karbonyl L D V OH
388 4,6-diwet(^'rd[^π^^aeolc^[1,5-cj-triazaz-3-ylnkarbozal L D V OH
389 3,4-rezzooaklnheksazoil L D V OH
390 norbornylnacetal L D V OH
391 1,2,3,4-tetra0ydrn-9-akradyzylokarbozyl L D V OH
392 5,6,7,8-tetI·al^ydlΌnafΐyloamiznkarbozyl L D V OH
393 3-(2-(4-wetalntiofenoksa>-pirydyzokarbozal L D V OH
188 446 cd. tabeli
394 2-(6-metoksynaft-2-ylo)-propionyl L D V OH
395 (2-naftyloksy)acetyl L D V OH
396 3-chinuklidynyloaminokarbonyl L D V OH
397 2-( 1,2,3,4-tetrahydroizochinolino)karbonyl L D V OH
398 adamantan-2-ylokai'bonyl L D V OH
399 (2-pirydylo)acetyl L D V OH
400 6-metylocykloheksen-2-ylo-karbonyl L D V OH
401 (3-chinolinylo)acetyl L D V OH
402 4-(2-butylo)fenyloaminokarbonyl L D V OH
403 1,4-dihydro-1 -etylo-7-metyl o-4-okso-1,8-naftyrydyn-3-ylo-karbonyl L D V OH
404 (2-tienylo)acetyl L D V OH
405 4-(2-propylo)benzoil L D V OH
406 3,4-metylenodioksybenzoil L D V OH
407 2-(5-(2-pirydylo)tiofenokarbonyl L D V OH
408 N-iminodibenzylokarbonyl L D V OH
409 2-MPUPA P D 1 NHMe
410 2-MPUPA P D 1 OMe
411 2-MPUPA P D 1 OH
412 2-MPUPA -CH2CH2(N z R1) D 1 OH
413 2-MPUPA P E - NMe
414 2-MPUPA P E I NMe
415 2-MPUPA P E 1 OH
416 2-MPUPA P E - OH
188 446 przy ezym Hat1, Hat2, Hat3, Hat4 i Hat5 w trbali 1 mrją znrezanir przadstrwiona poniCO2H
Het’
CO,H
OMe
O
Korzystna są związki o wzorza (I) wybrana z grupy obajmująeaj związki o numarreS 1,
przadstrwiona w trbali 1:
1. (1 -[N-[N-[N-[[4-[[fenyiormino]krrbonyio]amίno](3-metoksyfenylo)]ąeetylo]-L-leueyio]-L-r-rsprrtyio]-L-wrliio]- L-prolinr),
2. (1-[N-[N-[N-[[4-[[fanylorminj]krrbjnzlo]rmino](3-matoksyfanylo)]neatylj]-L-metijnyio]-L-r-rsprrtyio]-L-wriilo]-L-prolinn.),
144. (1-[N-[N-[N-[[4-[[(2-Sydrjksy)fanyiorminj]krrbonylo]rmino]fenylo]reatylj]-L-ieucylo]-L-r-rsprrtyio]-L-wrlilo]-L-prjlinr),
145. (1-|\-|N-|N-[|4-||lanj'Ίoamino|krrbj)nzio|rmino|lenj·lojrcetz4j)|-I-ieu.ey/lj|-L-r-rsprrtylo]-L-wriiio]-L-prolinr),
146. (1 -[N-[N-[N-[[4-[[(2-Sydroksy)fenyiormino]kąrbonyio]ąmino]fenylo]aeetyio]-L-metionyio]-L-r-rspąrtyio]- L-wrliloj-L-prolinr),
147. (1-[N-[N-[N-[[4-[[fanylormino]krrbonyij]rmino](3-metoksyfenylo)]acetylj]-L-lajcylj]-L-r-rsprrtyio]-L-wriilo]-L-proiinrmid),
148. (1 -[N-[N-[N-[[4-[[(2-metyiofenylo)rmino]krrbonylo]ąmino]fenylo]acetylo]-L-lejcyio]-L-r-rsprrtyio]-L-wriilj]-L-prolinrmid),
206. (1-[N-[N-[N-[[4-[[(2-metyijfanzlj)rminj]krrbonyio]rmmo]fanylo]aeetylo]-L-lejeylo]-L-r-rsprrtyio]-L-wrliio]-L-proiinr),
315. (1-[N-[N-[N-[[4-[[(2-matyiofanylj)rminj]krrbonyio]rmino]fenylo]neetyio]-L-metionylo]-L-r-rsprrtylo]-L- wrliloj-L-prolinr),
316. (1-|N-|^'-|^i-l|4-||(lenyijrmino)krrbjnzlij]lIninj'](2-pirydj4j\)|ίκ:e'Z'lj)|-l.-iaueylj]-L-r-rsprrtylo]-L-wrlilj]-L-prolinr),
317. (1-[N-[N-[N-[[4-[[fenyiormino]krrbonylo]rmino]-(3-metoksyfenylo)]aeetyio]-L-ieueyio]-L-r-rsprrtylo]-L-wrlilo]-L-prolinrmid),
337. (1 -[N-[N-[N-[N-[[4-[[(2-metylofenylo)amino]kąbonyio]rmino]fenyio]reetylo-Llaιjcyij]-L-r-rsprrtyio]-L-wrliij)]-L-prolίlo]-L-serynr),
338. (1-[N-[N-[N-[N-[N-[[4-[[(2-matjΊjfenyij)rminj]-krrbonylo]rmino]fanylj]reetylj|-L-iaueyio]-L-r-rsprrtyio]-L-wriilo]-L-proiiio]-L-saryio]-L-treoninr),
345. (1-|\-|\-||4-(2-matyiolanyij)rmino|kar'bjnyio!rmlno]fenj4j)]acetj4oj-l.-iaucylo]-L-r-rsprrtylj]-L-wrlinr),
346. (1 -[N-[N-[N-ί[4-[[fenyioąmino]krrbonyij]rmino](6-metoksy-2-piry'dylo)]reetylo]-L-ieueylo]-L-r-rspąrtylo]-L-waliio]-L-proiinr),
188 446
347. (1 -[N[[N-[N-[[4-[[(2-fluorofenylo)rminα]kaΓbonylo]rminα]fenolo]rcetyip]-L-leuI cylo]-L-a-aspartylo]-L-walilo]-L-prolina),
357. (υ[Ν-[Ν-Ν1-[[4-[[(2-piy/dylo)amino]karbonylo]amino]lenylo]acetylo]L-leucylo]L-a-aspartylo]-L-walilo]-L-ptOlinamiO),
358. (ΙΝΝ-^Ν-ΙΝΝ[N-[[('2k^^etylofen\''lo)aklil^o]eaΓa7on^yloalklinolf'enylo]acetylo]-L-leucylo]-L-a-aspartylo]-L-waliIo]-L-proIina, związek z 2 równoważnikami 2-amino-2 (hyOroksymetylo)- 1,3-propanoOiolu); oraz
359. (l-INi-NHN-[[4-1122-metylof?enylo)amino]karbonylo]aminof'enylo]acetylo]-I,-ieucylo]-L-a-aspartylo]-L-walilo]-L-prolina, sól OisoOową).
Jeszcze barOziej korzystnymi związkami o wzorze (I) są wymienione w tabeli 1 związki wybrane z grupy obejmującej związki o numerach 1, 206, 316, 358 i 359. Najkorzystniejszymi związkami o wzorze (i) są związki wybrane z grupy obejmującej związki o numerach 358 i 359, jak przeOstawione w tabeli 1.
Związki weOług wynalazku mogą być syntetyzowane przy zastosowaniu Oowolnych typowych technik. Korzystnie związki te syntetyzuje się chemicznie z łatwo Oostępnych materiałów wyjściowych, takich jak a-aminokwasy i ich funkcjonalne równoważniki. Korzystne są także moOulame i konwergentne metoOy syntezy tych związków. Przy poOejściu konwergentnym, na przykłaO, zamiast stopniowego Oołączania małych kawałków rosnącego łańcucha cząsteczki łączy się Ouże fragmenty proOuktu końcowego w ostatnim etapie syntezy.
ZgoOnie z jeOną postacią, związki weOług wynalazku mogą być syntetyzowane w następujący sposób. Chroniony aminokwas lub funkcjonalny równoważnik sprzęga się z oOpowieOnią resztą aktywowanego estru. Sprzężony proOukt, jeśli jest oOpowieOnio funecjonahzowany, można następnie poOOać reakcji z jeszcze innym ugrupowaniem aktywowanego estru. Materiał ten można następnie poOOać manipulacjom mającym na celu wytworzenie żąOanych związków weOług wynalazku. Na każOym z etapów powyższej sekwencji ester można hyOrolizować Oo oOpowieOniego kwasu z wytworzeniem innego związku weOług wynalazku. Kwas ten można również stanOarOowymi sposobami przeprowaOzić w oOpowieOnią pochoOną kwasową.
Alternatywnie, wspomniane powyżej ugrupowania aktywowanych estrów można przyłączyć razem najpierw, po czym uzyskany związek można przyłączyć Oo Oalszych aminokwasów lub równoważników ich grup funkcyjnych. W tym punkcie można przeprowaOzić końcowe manipulacje i/lub niezbęOne etapy oOblokowania.
W innym wykonaniu, w oOpowieOnich warunkach, żąOane grupy funkcyjne można włączyć (chronione lub niezabezpieczone) Oo jeOnego z aktywowanych ugrupowań estrowych. Ester ten sprzęga się następnie z pochoOną aminokwasu lub z ugrupowaniem skłaOającym się z pochoOnej aminokwasu poprzeOnio sprzężonej z aktywowanym estrem. Uzyskany proOukt można następnie poOOać w razie potrzeby Oowolnym etapom oOblokowania, z wytworzeniem związków weOług wynalazku.
Alternatywnie, związki weOług wynalazku można syntetyzować, stosując techniki syntezy na stałym nośniku. Aminokwas stanowiący rOzeń lub równoważne grupy funkcyjne skłaOa się stosując stanOarOową metoOę powtarzającego się sprzęgania na żywicy. GOy żąOany rOzeń został wytworzony, uzyskany fragment można sprzęgać z resztą aktywowanego estru i/lub przyłączony koniec fragmentu można następnie przeprowaOzić w pochoOną i wytworzyć żąOany proOukt. W każOym punkcie tej sekwencji syntez stosować można oOpowieOnie sposoby ophranialrij/oOaioeowywania.
W celu zwiększenia selektywnych własności biologicznych związki weOług wynalazku można również moOyfikować przez Oołączenie oOpowieOnich grup funkcyjnych. Takie moOyfieacje są znane w technice i obejmują moOyfikacje, które zwiększają penetrację biologiczną Oo Oanego ukłaOu biologicznego (na przykłaO Oo krwi, ukłaOu limfatycznego, ośroOkowego ukłaOu nerwowego), zwiększają Oostępność przy poOawaniu Ooustnym, zwiększają rozpuszczalność, co umożliwia poOawame przez wstrzykiwanie, zmieniają metabolizm i zmieniają szybkość wyOalania. PrzykłaOy takich moOyfieacji obejmują, ale nie wyłącznie, estryfikację przy użyciu glikoli polietylenowych, przeprowaOzenie w pochoOne przy użyciu piwalanów lub wprowaOzenie poOstawników pochoOzących oO kwasów tłuszczowych, konwersję Oo kar188 446 baminianów, hydroksylowanie pierścieni aromatycznych oraz podstawienie heteroatomem w pierścieniach aromatycznych.
Stosowane w opisie określenie „pacjent” odnosi się do ssaków, w tym ludzi. Określenie „komórka” odnosi się do komórek ssaków, w tym komórek ludzkich.
Po zsyntetyzowaniu związki według wynalazku możną poddać badaniom na aktywność i swoistość w stosunku do VLA-4, stosując testy in vitro i in vivo.
Na przykład aktywność tych związków hamującą adhezję komórek można zmierzyć przez oznaczenie stężenia inhibitora, wymagane do blokowania wiązania komórek wyrażających VLA-4 do płytek powlekanych fibronektyną lub CS1. W teście tym studzienki mikropłytek powleka się albo fibronektyną (zawierającą sekwencję CS-1) albo CS-1. Jeśli stosuje się CS-1, to musi on być sprzężony z białkiem nośnika, takim jak bydlęca albumina z osocza, w celu związania do studzienek. Po powleczeniu studzienek dodaje się związki badane w różnych stężeniach, razem z odpowiednio znakowanymi komórkami wyrażającymi VLA-4. Alternatywnie, związek badany może być dodany najpierw i inkubowany z powlekanymi studzienkami przed dodaniem komórek. Komórki pozostawia się do inkubacji w studzienkach przez co najmniej 30 minut. Po inkubacji studzienki opróżnia się i przemywa. Hamowanie wiązania mierzy się przez pomiar ilościowy fluorescencji lub radioaktywności związanej z płytką dla każdego z różnych stężeń związku badanego, jak również dla kontroli nie zawierających związku badanego.
Do komórek wyrażających VLA-4, które mogą być stosowane w tym teście, należą komórki Ramos, komórki Jurkat, komórki czerniaka A375, jak również ludzkie limfocyty z krwi obwodowej (PBL). Komórki stosowane w tym teście mogą być znakowane fluorescencyjnie lub radioaktywnie.
Do ilościowego oznaczenia aktywności hamującej związków według wynalazku może być także stosowany test wiązania bezpośredniego. W teście tym białko fuzyjne VCAM-IgG zawierające pierwsze dwie domeny immunoglobuliny VCAM (D1D2) przyłączone powyżej regionu zawiasowego cząsteczki IgG 1 („VCAM 2D-IgG”), sprzęga się z enzymem znacznikowym, takim jak fosfataza alkaliczna („AP”). Synteza tej fuzji VCAM-IgG jest opisana w publikacji PCT nr W090/13300. Sprzężenie tej fuzji z enzymem znacznikowym przeprowadza się metodami sieciowania, znanymi ze stanu techniki.
Koniugat VCAM-IgG z enzymem umieszcza się następnie w studzienkach wielostudzienkowych płytek filtracyjnych, takich jak płytki wchodzące w skład zestawu Millipore Multiscreen Assay System (Millipore Corp., Bedford, MA). Następnie do studzienek dodaje się związek badany w różnych stężeniach, po czym dodaje się komórki wyrażające VLA-4. Komórki, związek i koniugat VCAM-IgG z enzymem miesza się ze sobą i inkubuje w temperaturze pokojowej.
Po inkubacji z płytek usuwa się ciecz za pomocą próżni, pozostawiając komórki i związany VCAM. Związany VCAM oznacza się ilościowo przez dodanie odpowiedniego substratu kolorymetrycznego dla enzymu sprzężonego do VCAM-IgG i oznaczenie ilości produktu reakcji. Zmniejszona ilość produktu reakcji wskazuje na zwiększoną aktywność hamującą adhezję komórek.
W celu oceny swoistości hamowania VLA-4 przez związki według wynalazku przeprowadza się testy dla innych głównych grup integryn, to jest integryn β2 i β3, jak również innych integryn pi, takich jak VLA-5, VLA-6 i a4|37. Testy te można przeprowadzić podobnie do testów hamowania adhezji i testów wiązania bezpośredniego, opisanych powyżej, zmieniając odpowiednie komórki wyrażające integrynę i odpowiadający ligand. Na przykład komórki wielokształtnojądrzaste (PMN) wyrażają na swojej powierzchni integryny β2 i wiążą się z 1C AM. Integryny P3 pośredniczą w agregacji płytek i hamowanie można mierzyć za pomocą standardowego testu agregacji płytek. VLA-5 wiąże się swoiście z sekwencjami Arg-Gly-Asp, natomiast VLA-6 wiąże się z lamininą. A4p7 jest ostatnio odkrytym homo^iem VLA-4, który także wiąże się z fibronektyną i VCAM. Swoistość w stosunku do σ4β7 oznacza się w teście wiązania, w którym stosuje się opisany powyżej koniugat VCAM-IgG z enzymem znacznikowym oraz linię komórkową wyrażającą a4p7 ale nie wyrażającą VLA-4, taką jak komórki RPMI-8866.
188 446
Po zidentyfikowaniu inhibitorów VLA-4 specyficznych mogą one być dalej scharakteryzowane w testach in vivo. W jednym z takich testów mierzy się hamowanie nadwrażliwości kontaktowej u zwierząt, jak opisano w P. L. Chisholm i współpr., „Monoclonal Antibodies to the Integrin a-4 Subunit Inhibit the Murine Contact Hypersensitivity Response”, Eur. J. Immunol., 23, str. 682-688 (1993) i w „Current Protocols in Immunology”, J. E. Coligan i współpr., John Wiley & Sons, New York, 1, str. 4.2.1-4.2.5 (1991). W teście tym skórę zwierząt uczula się przez ekspozycję na środek drażniący, taki jak dinitrofluorobenzen, następnie lekko podrażnia fizycznie, na przykład przez delikatne drapanie skóry ostrym ostrzem. Po okresie wyzdrowienia zwierzęta uczula się ponownie, stosując taką samą procedurę. Kilka dni po uczuleniu jedno ucho zwierzęcia poddaje się ekspozycji na chemiczny środek drażniący, natomiast ucho drugie traktuje się niedrażniącym roztworem kontrolnym. Krótko po traktowaniu uszu zwierzętom podaje się przez wstrzyknięcie podskórne różne dawki inhibitora VLA-4. Hamowanie in vivo stanu zapalnego związanego z adhezją komórek ocenia się przez pomiar opuchlizny ucha zwierząt traktowanych w porównaniu z uchem zwierząt nie traktowanych. Opuchliznę mierzy się za pomocą cyrkli lub innych instrumentów odpowiednich do pomiaru grubości ucha. W ten sposób można zidentyfikować te inhibitory według wynalazku, które są najlepsze do hamowania stanów zapalnych.
Innym testem in vivo, który można zastosować do badania inhibitorów jest test astmy owczej. Test ten przeprowadza się zasadniczo w sposób opisany w publikacji W. M. Abraham i współpr., „a-Integrins Mediate Antigen-induced Hyperrespon-sivness in Sheep”, J. Clin. Invest., 93, str. 776-87 (1994). W teście tym mierzy się hamowanie odpowiedzi późnej fazy dróg oddechowych i nadreaktywności dróg oddechowych u astmatycznych owiec, indukowanych antygenem Ascaris.
Związki według wynalazku mogą być stosowane w postaci dopuszczalnych farmaceutycznie soli, otrzymanych z kwasów nieorganicznych lub organicznych i zasad. Spośród takich soli z kwasami można wymienić następujące: octan, adypinian, alginian, asparaginian, benzoesan, benzenosulfonian, wodorosiarczan, maślan, cytrynian, kamforan, kamoforosulfonian, cyklopentanopropionian, diglukonian, dodecylosiarczan, etanosulfonian, fumaran, glukoheptanian, glicerofosforan, hemisiarczan, heptanian, heksanian, chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, 2-hydroksyetanosulfonian, mleczan, maleinian, metanosulfonian, 2-naftalenosulfonian, nikotynian, szczawian, pamoesan, pektynian, nadsiarczan, 3-fenylopropionian, pikrynian, piwalan, propionian, bursztynian, winian, tiocyjanian, tosylan i undekanian. Do soli z zasadami należą sole amonowe, sole z metalami alkalicznymi, takie jak sole sodowe i potasowe, sole z metalami ziem alkalicznych, takie jak sole wapniowa i magnezowa, sole z zasadami organicznymi, takie jak sole dicykloheksyloaminowa, N-metylo-D-glukaminowa, tris(hydroksymetylo)metyloaminowa i sole z aminokwasami, takimi jak arginina, lizyna i tak dalej. Grupy zawierające zasadowy azot mogą być także czwartorzędowane takimi czynnikami jak nizsze halogenki alkilowe, takie jak chlorki, bromki i jodki metylu, etylu, propylu i butylu, siarczany dialkilowe, takie jak siarczany dimetylu, dietylu, dibutylu i diamylu, halogenki długołańcuchowe, takie jak chlorki, bromki i jodki decylu, laurylu, mirystylu i stearylu, halogenki aryloalkilowe, takie jak bromki benzylu i fenetylu i inne. Otrzymuje się w ten sposób produkty rozpuszczalne lub dyspergowalne w wodzie lub oleju.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycją farmaceutyczna, która zawiera związek inhibitor według wynalazku w ilości skutecznej do zapobiegania, hamowania lub tłumienia adhezji komórek oraz dopuszczalny farmaceutycznie nośnik. Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku może dodatkowo zawierać środek wybrany z grupy obejmującej kortykosteroidy, środki rozszerzające oskrzela, środki przeciwastmatyczne, środki przeciwzapalne, środki przeciwreumatyczne, immunosupresanty, antymetabolity, immunomodulatory, środki przeciwłuszczycowe oraz środki przeciwcukrzycowe.
Określenie „nośnik” obejmuje dopuszczalne adiuwanty i podłoża. Do nieograniczających przykładów dopuszczalnych farmaceutycznie nośników, które mogą być stosowane w kompozycjach farmaceutycznych według wynalazku należą wymieniacze jonowe, tlenek glinu, stearynian glinu, lecytyna, białka osocza, takie jak ludzka albumina z osocza, substancje buforowe, takie jak fosforany, glicyna, kwas sorbowy, sorbinian potasu, mieszaniny częścio188 446 wych glicerydów nasyconych roślinnych kwasów tłuszczowych, woda, sole lub elektrolity, takie jak siarczan protaminy, wodorofosforan disodowy, wodorofosforan potasu, chlorek sodu, sole cynku, krzemionka koloidalna, trikrzemian magnezu, poliwinylopirolidon, substancje na bazie celulozy, glikol polietylenowy, sól sodowa karboksymetylocelulozy, poliakrylany, woski, polimery blokowe polietylen-polioksypropylen, glikol polietylenowy i lanolina.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą być podawane doustnie, pozajelitowo, za pomocą inhalacji rozpylanych, miejscowo, doodbytniczo, donosowo, dopoliczkowo, dopochwowo lub za pomocą zbiorników implantowanych. Określenie „pozajelitowo” obejmuje techniki iniekcji lub infuzji podskórnych, dożylnych, domięśniowych, dostawowych, domostkowych, domaziówkowych, dooponowych, dowątrobowych, douszkodzeniowych i doczaszkowych. Kompozycje mogą mieć postać jałowego preparatu do iniekcji, na przykład jałowej wodnej lub olejowej zawiesiny do iniekcji. Zawiesina ta może być formułowana technikami znanymi ze stanu techniki przy użyciu odpowiednich środków dyspergujących lub zwilżających i zawieszających. Jałowy preparat do iniekcji może być także jałowym roztworem lub zawiesiną do iniekcji w nietoksycznym, dopuszczalnym pozajelitowo rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku, na przykład 1,3-butanodiolu. Do dopuszczalnych podłoży i rozpuszczalników, które mogą być zastosowane należą woda, roztwór Ringera i izotoniczny roztwór chlorku sodu. Ponadto typowo jako rozpuszczalnik lub medium zawieszające stosuje się jałowe oleje. Do tego celu można zastosować dowolny niedrażniący olej w tym syntetyczne mono- lub diglicerydy. Do wytwarzania preparatów do iniekcji użyteczne są kwasy tłuszczowe, takie jak kwas oleinowy i jego pochodne glicerydowe, jak również naturalne dopuszczalne farmaceutycznie oleje, takie jak olej z oliwek lub olej rycynowy, zwłaszcza w wersjach polietoksylowanych. Te roztwory lub zawiesiny olejowe mogą także zawierać alkohol o długim łańcuchu jako rozcieńczalnik lub dyspergator, taki jak Ph. Helv. lub podobny alkohol.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą być podawane doustnie w dowolnej dopuszczalnej doustnie postaci leku, w tym w kapsułkach, tabletkach, zawiesinach lub roztworach wodnych, ale bez ograniczenia do nich. W przypadku tabletek do stosowania doustnego do typowych nośników należą laktoza i skrobia kukurydziana. Typowo są dodawane środki smarujące, takie jak stearynian magnezu. Do użytecznych rozcieńczalników do podawania doustnego w postaci kapsułek należą laktoza i suszona skrobia kukurydziana. Gdy do podawania doustnego wymagane są zawiesiny wodne, składnik czynny łączy się ze środkami emulgującymi i zawieszającymi. W razie potrzeby dodaje się niektóre środki słodzące, smakowo-zapachowe lub barwiące.
Alternatywnie, kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą być podawane w formie czopków do podawania doodbytniczego. Mogą być one sporządzane przez zmieszanie środka z odpowiednim niedrażniącym podłożem, które jest stałe w temperaturze pokojowej ale ciekłe w temperaturze odbytnicy i w związku z tym będzie się topić w odbytnicy, uwalniając lek. Do takich substancji należą masło kakaowe, wosk pszczeli i glikole polietylenowe.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą być również podawane miejscowo, zwłaszcza gdy celem są obszary lub narządy łatwo dostępne dla podania miejscowego, w tym oko, skóra lub dolne odcinki przewodu pokarmowego. Dla każdego z tych obszarów lub narządów łatwo wytwarza się odpowiednie preparaty.
Podawanie miejscowe do dolnych odcinków przewodu pokarmowego można przeprowadzić za pomocą czopków do podawania doodbytniczego (patrz powyżej) lub w postaci odpowiedniego wlewu. Mogą być także stosowane miejscowe plastry transdermalne.
Do zastosowań miejscowych kompozycje farmaceutyczne mogą być formułowane w odpowiednie maści, zawierające składnik czynny zawieszony lub rozpuszczony w jednym lub w większej ilości nośników. Nośniki do podawania miejscowego związków według wynalazku obejmują, ale bez ograniczania się do nich, olej mineralny, parafinę ciekłą, wazelinę białą, glikol propylenowy, polioksyetylen, polioksypropylen, wosk emulgujący i wodę. Alternatywnie, kompozycje farmaceutyczne mogą być formułowane w odpowiedni płyn do nacierania lub krem, zawierający składnik czynny zawieszony lub rozpuszczony w jednym lub w większej ilości dopuszczalnych farmaceutycznie nośników. Do odpowiednich nośników
188 446 ealożą, alo boz ngrpeiczonip dn eich, nloj mieorplny, mnenstoprynipe sorbilpeu, Polrsorbato 60, woski z ostrów cotylowych, alkohol cotoarylowy, 2-oktylo-dodokpeol, alkohol bonzylewy i wodę.
Dn stnsowaeia do oczu kompozycjo farmacoutyczeo mogą być formułowano jako mikrneiznwpeo zawiosiey w izntnniczeoó solanco o wyrogulnwaeym pH, lub knrzysteio jako roztwory w izntneicznoj solanco o wyregulowanym pH, z dodatkiom lub boz środka knesorw^ijącogn, takiogn jak chlzrok bonzplkzniowy. Altornptywnio, do stosowania do oczu kompozycjo farmpcoutyczno mogą być fnrmułnwaeo w maści, takioj jak wazolma.
Kompozycjo farmacoutyczeo wodług wynalazku mngą być takżo podawano za pomocą aornznlu eeensnwogn lub inhalacji przy użyciu rozpylacza, inhalatora suchogn proszku lub inhalatora z odmiorzaną dawką. Kompozycjo takio wytwarza się tochnikami dnbrzo znanymi w dziodzinio proparptów farmpcoutycznych i mogą być ono wytwarzano w postaci roztworów w solanco, przy użyciu alkoholu bonzylnwogn lub innych ndpnwiodnich knnsorwpetew, promotorów absorpcji zwiększających biodostępność, fluorowanych węglowodorów i/lub typowych środków solubilizujących lub drsporgujących.
Ilość składnika czyneogn, która możo być połączona z mptoriałpmi nośnika z wytwerzoniom pojodynczoj formy dawkowania będzio zalożoć od loczonogo gospodarza i sposobu podawania. Joerρkżo powinno być zrozumiało, żo konkretna dawka i schomat podawania dla koekroteogo ppcjoeta będą zalożoć nd wiolu czynników, w tym od aktywności kenkroteoge zastosowanogo związku, wioku, ciężaru ciała, ogólnogo zdrowia, płci, dioty, czasu podawania, szybkości wydalania, kombinacji loków nraz opinii lokarzp prewpdzącogn, ciężkości konkroteoj loczenoj choroby. Ilość składnika czynnogo możo tpkżo zalożoć od środka torapoutrcznore lub loczniczogo, z którym składnik jost łącznio podawany, jośli jost taki środok.
Dawkowanio i wiolkość dawki związków wodług wynalazku skutocznp do zppebiogpnip, tłumionia lub hamowania adhozji komórek będzio zalożoć od wiolu czynników, takich jak rodzaj inhibitora, wiolkość pacjontp, col loczonip, rodzaj loczonoj patologii, konkrotnoj zastesowanoj kompozycji farmacoutycznoj oraz ocony lokarza prowadzącogo. Użytoczeo są poziomy dawok między około 0,001 p około 100 mg/kg wagi ciała na dzioń, korzystnio między około 0,1 p okołe 10 mg składnika czynnogo np kg wagi ciała np dzioń.
Ogednio z inną postacią kompozycjo zawiorająco związok wodług wynalazku mogą t(kżo zawiorać dodatkowy środok, wybrany z grupy składającoj się z kortykostoroidów, środków rezszorzających eskrzolp, środków przociwpstmptyczerch (stabilizatorów komórek tucznych), środków przociwzppplerch, przociwroumatycznych, immunosuprosantów, antymotabolitów, immunemodulptorów, środków przociwłuszczrcowych i przociwcukrzycowych. Konkretno związki w każdoj z tych klas można wybrać zo związków wymionionych pod o0powioeeimi nagłówkami w „Comprohonsivo Modicieal Chomistry”, Porgamon Pross, Oxford, Wiolkp Brytania, str. 970-986 (1990). Grupa ta obojmujo takżo takio związki jak toofilinp, sulfasalazyna i aminosalicylany (przociwzppalno), cyklosporyna, FK-506 i rapamycynp (immunosuprosanty), crrlofosfpmid i mototroksat (antymotabolity) i intorforony.
W zakros wynalazku wchodzi równioż zastosowanio związku inhibitora wodług wynalazku do wytwarzania loku do loczonip lub zapebiogpeip chorobom wybranym z grupy obojmującoj astmę, artrotyzm, łuszczycę, odrzuconio przoszczopew, stwareeionio rozsiano, cukrzycę i chorobę zapalną jolit. Korzystnio, lok jost przozepczony do zppobioganip, hamowania lub tłumionia stanów zapalnych związanych z adhozją komórek i odpowiodzi immunologicznych lub puteimmunelogicznych związanych z adhozją komórek. Adhozja komórek związana z VLA-4 odgrywa contralną rolę w wiolu chorobach zapalnych, immunologicznych i pute(grosyjnych. Oatom hamowanio adhozji komórok przoz związki wodług wynalazku możo być wykorzystano w sposobach loczonip lub zppobiogpnip chorobom zapalnym, immunologicznym i autoagrosyjnym.
Związki wodług wynalazku można stosować w monotorppii lub w kombinacji zo środkiom przociwzapplnym lub immunosuprosyjnym. De takich torppii kombinowanych naloży podawanio środków w pojodynczoj formio dawkowania lub w formach dawkowania wiolekrotnoge, podawanych w tym samym czasio lub w różnych czasach.
188 446
W celu lepszego zrozumienia wynalazku zamieszczono poniżej następujące przykłady. Przykłady przedstawiono jedynie w celu ilustracyjnym i w żaden sposób nie ograniczają one zakresu wynalazku.
PRZYKŁADY
OGÓLNE PROCEDURY TWORZENIA WIĄZANIA AMIDOWEGO W ROZTWORZE:
Procedura A: sprzęganie z EDC/HOBt
Roztwór kwasu karboksylowego (1,2 równ.> w DMF w temperaturze 0°C potraktowano HOBT (1,8 równ.> i EDC (1,4 równ.>. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 1 do 2 godzin, a następnie dodano wolnej aminy (1,0 równ., zobojętnionej TEA lub DIPEA). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez ponad 3 godziny, po czym mieszaninę reakcyjną rdeoieńceond octanem etylu, przemyto wodą(1x>, 5% wodnym roztworem kwasu cytrazdwego (2x>, nasyconym roztworem NaHCO (2x> i solanką (1x>, wysuszono (nad Na2SO4 lub MgSOą) i zwężono pod próżnią.
Procedura B: sprzęganie przy użyciu aktywowanego estru (N-hadroksabursetazihnu lub chlorku)
Roztwór wolnej aminy (1-1,2 równ., zobojętnionej TEA lub DIPEA) w CH2CI2 w temperaturze 0°C lub w temperaturze pokojowej potraktowano aktywowanym estrem lub halogenkiem acylu (1 równ.). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez ponad 1 godzinę mieszaninę reakcyjną przemyto 5% wodnym roztworem kwasu cytrynowego (2x), nasacdnaw roztworem NaHCO3 (2x) i solanką (1x), wysuszono (nad Na2SO4 lub MgSO4) i eatężdnd pod próżnią.
OGÓLNA PROCEDURA WYTWARZANIA MOCZNIKA W ROZTWORZE:
Procedura C: wytwarzanie mocznika z izocyjanianu i aminy
Roztwór aminy (1 równ.) i TEA (1 równ.) w CH2CI2 potraktowano izocyjanianem (1 równ.) i mieszano w temperaturze pokojowej przez ponad 0,5 godziny. Po zatężeniu pod próżnią produkt stosowano jako taki lub po doeaseoeeziu metodą chromatografii.
OGÓLNE PROCEDURY ODBLOKOWYWANIA W ROZTWORZE:
Procedura D: usunięcie BOC przy użyciu TFA
Roztwór tBuOC(O)NH-R (gdzie R oznacza alkil ewentualnie podstawiony dowolną liczbą odpowiednich grup funkcyjnych) w CH 2CI2 w temperaturze 0 °C potraktowano kwasem trif^udradctdwam. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury pokojowej i mieszano przez 1 do 2 godzin. Po zatężeniu pod próżnią wytworzoną aminę/sól TFA przechowywano i zobojętniono TEA lub DIPEA przed użyciem.
Procedura E: usunięcie BOC przy użyciu HCl
Roztwór tBuOC(O)NH-R (gdzie R oznacza alkil ewentualnie podstawiony dowolną liczbą odpowiednich grup funkcyjnych) w dioksanie w temperaturze 0°C potraktowano 4N HCl w dioksanie. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono, aby ogrzała się do temperatury pokojowej i mieszano przez 1 do 2 godzin. Po zatężeniu pod próżnią wytworzoną aminę/sól HCl przechowywano, a przed użyciem zobojętniono TEA lub DIPEA.
Procedura F: uwodornianie
Mieszaninę substancji wyjściowej i 10% Pd/C w metanolu, wodzie, octanie etylu i/lub DMF mieszano energicznie pod wodorem (40 do 50 psi) przez ponad 2 godziny w temperaturze pokojowej. Wytworzoną mieszaninę przesączono przez wkładkę Celite, a przesącz zatężono pod próżnią.
OGÓLNE PROCEDURY TWORZENIA WIĄZANIA AMIDOWEGO NA STAŁYM NOŚNIKU:
Procedura G: sprzęganie z DCC/HOBt
Mieszaninę żywicy (patrz poniżej, wytwarzanie żywicy MCB1), tBuOC^NH-Aa*CO2H (gdzie AA oznacza aminokwas lub jego funkcjonalny równoważnik) lub R2-CO2H (10 równ.), HOBt (10 równ.), DCC (10 równ.) i N-wetyloworfollna (3 równ.) w NMP wytrząsano przez ponad 0,5 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie żywicę przemyto NMP (2x) i CH 2CI2 (3x).
188 446
Proeadurr H: usuwrnia z żywiey przy użyeiu rminy
Miaszminę żywiey i rminy (xs) w DMF anargieznia miaszrno przaz 6 godzin w tamparrturza pokojowaj. Nrstępnia żywieę przamyto matmolam (3x) i połąezona roztwory zrtężono pod próżnią.
OGÓLNE PROCEDURY ODBLOKOWYWANIA NA STAŁYM NOŚNIKU:
Proeadurr I: usunięeia BOC przy użyeiu TFA/CH2O2
Miaszrninę żywiey i 50% TFA/CTFCF miaszrno anargieznia przaz ponrd 0,5 godziny w tamparrturza pokojowaj. Nrstępnia żywieę przamyto CH2CU (2x), izoproprnolam (1x) i CH2O2 (3x).
Proeadurr J: HF z wymirtrezrmi
CSroniony produkt w tamparrturza -10°C do 0°C przaz ponrd 1,5 godziny trrktowrno HF w obaenośei rnizolu lub tiornizolu jrko wymirtrezr. HF usunięto w strumianiu N2 w tamparrturza 0°C.
Przykład 1
SYNTEZA WSPÓLNYCH ZWIĄZKÓW PRZEJŚCIOWYCH:
3- i8jeSinjlinokrrbjksylrn sukeynimidylu (iOn-Osu):
Roztwór kwrsu 3-izoeSinoiinokrrboksylowego (1,2 równ.) w DMF w tamparrturza 0°C potrrktowrno EDC (1,4 równ.). Miaszrninę miaszrno w tamparrturza 0°C przaz 1 do 2 godzin, r nrstępnia dodrno N-Sydroksysukeynimidu (1,0 równ.). Po miaszrniu w tamparrturza pokojowaj przaz ponrd 3 godziny, miaszrninę rarkeyjną przalrno do 60% nrsyeonago roztworu NrHCO3 i produkt przasąezono. 'H NMR (CdCł, 300 MHz, ppm) 9,35 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 2, 94 (s, 4H).
2-eSinolinokrrboksylrn sukeynimidylu (On-Osu):
Roztwór kwrsu 2-eSinjlinokrrboksylowago (1,2 równ.) w DMF w tamparrturza 0°C potrrktowrno EDC (1,4 równ.) Miaszrninę miaszrno w tamparrturza 0°C przaz 1 do 2 godzin, r nrstępnia dodrno N-Sydroksysukeynimidu (1,0 równ.). Po miaszrniu w temperrturza pokojowaj przaz ponrd 3 godziny, miaszrninę rarkeyjną przalrno do 60% nrsyeonago roztworu NrHCO3 i produkt przasąezono. ’H NMR (CDCL, 300 MHz, ppm) 8,35 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 2,91 (s, 4H).
4- i8oeyirnirnofenyljoetrn matylu (KCl):
Do dokłrdnia wymiaszrnago zimnago roztworu p-rminofanylooetrnu matylu (9,8 g, 59.4 mmolr) w CH2CU (200 ml) i TEA (25 ml, 18 g, 178,2 mmolr) w eiągu 1 godziny dodrno COCl2 (96 ml, 1,9 M roztwór w toluania). Miaszrninę rarkeyjną miaszrno w tamparrturza 0°C jaszeza przaz 1 godzinę. Miaszrninę rarkeyjną zrtężono i dodrno miaszrniny 3:1 ataru i ataru nrftowago (125 ml). Miaszrninę przasąezono, r przasąez zrtężono i otrzymrno KCl w postrei brązowaj eiaezy. Surowy produkt oezyszezono przaz dastylreję (118-120°C/1,0 mm) i otrzymrno ezysty KCl (8,5 g, 75%) w postrei bezbrrwnae eiaezy. 'H NMR (CDCL, 300 MHz, ppm) 7,20 (d, J = 8,4 Hz), 7,02 (d, J = 8,4 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,48 (s, 2H).
Kwrs 4-fanylouraidjfanylooetowy:
Kwrs 4-fanylouraidofanylooetowy wytworzono stosująe proeadurę C z kwrsu 4-rminofanylooetowago i izoeyjrnirnu fanylu: Ή NmR (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm) 8,72-8,64 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 6,96 (t, 1H), 3,52 (s, 2H); m/z 272.
Kwrs 4-j-toliljuraidofanylooetowz':
Kwrs 4-o-tolilouraidofanylooetowy wytworzono stosująe proeadurę C z kwrsu 4-rminofanylooetowago i izoeyjrnirnu tolilu: 'H NMR (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm) 8,97 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,17-7,09 (m, 4H), 6,92 (t, 1H), 3,48 (s, 2H), 2,23 (s, 3H); m/z 285.
Kwrs 4-(2-f|jlorΌfenylo)ureidofenylooetowy:
Kwrs 4-(2-fluorofanylo)uraidofenyijoetowy wytworzono stosująe proeadurę C z 2-fluororniliny i KCl: H NMR (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm) 9,00 (s, 1H), 8,51 (d, 2,4 Hz, 1H), 8,14 (dd, 8,3 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,37 (d, 8,5 Hz, 2H), 7,07-7,25 (m, 4H), 6,99 (m, 1H), 3,48 (s, 2H).
188 446
Kwas 4-(2-hydiOksyfenyloureido')fenylooctowy:
Kwas 4-(2-hydroksyfenyloureido)fenylooctnwy wytworzono stosując procedurę C z 2-hydroksyaniliny i KCl: ‘H NMR (CD3SOCD3; 300 MHz, ppm) 9,90 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,02 (bd, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 6,70-6,97 (m, 3H), 3,48 (s, 2H).
4-(2-(3-metyloβirydyloureidn)fenylooctan N-sukcynimidylu:
Wytworzono w trzech etapach, jak następuje:
Stosując procedurę C z 2-aminometylopirydyny i KCl wytworzono 4-(2-(3-metylopirydyloureidojfenylooctan metylu.
Roztwór 4-(2-(3-metylopirydyloureidn)fenylnnctanu metylu (1 równ.) w metanolu potraktowano 1N roztworem NaOH (2 równ.). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin, po czym zakwaszono ostrożnie 1N HCl aż pH osiągnęło wartość 7, a następnie kwasem octowym do pH 3. Produkt przesączono i przemyto metanolem, a następnie eterem i otrzymano kwas 4-(2-(3-metylopirydyloureido) fenylooctowy: !H NMR (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm) 11,97 (s, 1H), 8,64 (brs, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,62 (d, 8,4 Hz, 2H), 7,33 (d, 8,4 Hz, 2H), 7,09 (m, 1H), 3,62 (s, 2H), 2,38 (s, 3H); m/z 286.
Roztwór kwasu 4-(2-(3-metylnpirydyloureidn)fenylooctowegn (1 równ.), N-hydroksysukcynimidu (1,2 równ.) i EDC (1,2 równ.) w DMF zalkalizowano (pH 10) przy użyciu TEA. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez ponad 12 godzin, po czym przelano do 60% nasyconego roztworu NaHCO3 i produkt przesączono: ’H NMR (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm) 12,04 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,72 (m, 3H), 7,42 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 2,98 (3, 4H), 2,38 (s, 3H); m/z 383.
4-(2-pirydylnureido)fenylooctαn N-sukcynimidylu
Wytworzono w trzech etapach, jak następuje:
Stosując procedurę C z 2-aminopirydyny i KCl otrzymano 4-(2-pirydyloureido)fenylooctan metylu: 'H NMR (CDCl3, 300 MHz, ppm) 8,20 (s, 2H), 7,62-7,51 (m, 3H), 7,33 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 6,89-6,85 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,59 (s, 2H).
Roztwór 4-(2-βirydylnureido)fenylonctanu metylu (5,7 g, 20,0 mmola) w metanolu (20 ml) potraktowano 1N roztworem NaOH (40 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin, po czym ostrożnie zakwaszono przy użyciu 1N HCl do pH 7, po czym kwasem octowym do pH 3. Produkt przesączono i przemyto metanolem, a następnie eterem i otrzymano kwas 4-(2-pirydylo)ureidofenylooctowy (4,7 g, 87%) w postaci białego proszku: 'H NMR (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm) 10,62 (bs, 1H), 9,53 (bs, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,637,55 (m, 1H), 7,33-7,27 (d, 2H), 7,14-7,08 (m, 1H), 3,62 (s, 3H).
Roztwór kwasu 4-(2-pirydylo)ureidofenylonctnwego (1 równ.), N-hydroksysukcynimidu (1,2 równ.) i EDC (1,2 równ.) w DMR zalkalizowano (pH 10) za pomocą TEA. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez ponad 12 godzin, po czym przelano do 60% nasyconego roztworu NaHCO3 i produkt przesączono: *H NMR (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm) 10,08 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,39 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,62 (m, 3H), 7,38 (d, 2H), 7,12 (m, 1H), 4,15 (s, 2H), 2,91 (s, 4H); m/z 369.
Kwas 3-metnksy-4-fenyloureidnfenylonctnwy:
Wytworzono w sześciu etapach z kwasu 3-metnksy-4-nitrobenznesowego, jak następuje:
Mieszaninę kwasu 3-metoksy-4-nitrobenzoesnwegn (2,01 g, 10,2 mmola) i chlorku tionylu (2,3 ml, 31,5 mmola) mieszano w temperaturze 80-90°C przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a pozostałość rozcieńczono eterem. Roztwór organiczny przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO 3 (2 x), H2O, a następnie nasyconym wodnym roztworem NaCl, wysuszono (MgSO4) i zatężono, uzyskując chlorek 3-metoksy-4-nitrobenzoilu (1,92 g, 87%) w postaci białej substancji stałej: ’H NMR (CDO3, 300 MHz, ppm) 7,95-7,70 (m, 3H), 4,06 (s, 3H).
Do zimnego (0°C) roztworu TMSCHN2 (2M roztwór w heksanie, 1,5 ml, 3,0 mmola) i trietyloaminy (420 pl, 3,0 mmola) dodano roztworu chlorku 3-metoksy-4-nitrobenzoilu (0,52 g, 2,4 mmola) w acetonitrylu (8,5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 24 godziny, po czym zatężono. Pozostałość zawieszono w nasyconym wodnym roztworze NaHCO3 i mieszaninę ekstrahowano eterem (3x). Połączone przemywki eterowe przemyto wodą, nastę pnie nasyconym wodnym roztworem NaCl, wysuszono (MgSO4) i zatężono, uzy40
188 446 skując o-diazo-3-metoksy-4-nitroacetofenon (0,53 g, 100%) w postaci żółtej piany: *H NMR (CDCl3, 300 MHz, ppm) 7,88 (d, 10 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,27 (d, 10 Hz, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,02 (s, 3H).
Do ogrzewanego do wrzenia pod chłodnicą zwrotną roztworu ω-diαzo-3-metoksy-4-nitroacetofenonu (7,95 g, 35,9 mmola) wt-BuOH (100 ml) wciągu 1 godziny wkroplono przesączony roztwór benzoesanu srebra (2,50 g, 10,9 mmola) w trietyloaminie (15 ml). Po ogrzewaoiu do wrzenia po° chłodnicą zwrotną przez 4 5 minut dodano węgla odbarwiaj ącego i gorącą mieszaninę przesączono przez wkładkę Celite. Przesącz zatężono, a pozostałość rozcieńczono octanem etylu. Roztwór organiczny przemyto 5% wodnym roztworeNi NaHCO3 (2 x), H2O, 5% wodnym roztworem kwasu cytrynowego, H 2O, a następnie nasyconym wodnym roztworem NaCl, wysuszono (MgSO4) i zatężono, uzyskując 3-metoksy-4-nitrofeny looctaw t-bntylu (8,92 g, 93%) w postaci brązowego oleju: zH NMR (CDCty 300 MHz, ppm) o,83 (d, 8,3 Hz, 1H), 7,03 ( s, 1H), 6,93 (d, 8,3 Hz, 1H), 3,97 R, 3H), 3,58 (s, 2H), 1,45 (s, 9H)(
Mieszaninę 3-metoksy-4-nitiOfenylooctanu t-butylu (0,144 g, 0,539 mmola) i 10% Pd na węglu (0,155 g) w octanie etylu (8 ml) i metanolu (2 ml) mieszano pod H2 (40-60 psi) przez 2 godziny. Mieszaninę przesączono przez Celite, a przesącz zatężono, uzyskując 4-amino-3-metoksyfenylooctan t-butylu (0,123 g, 96%) w postaci jasnożółtego oleju: 'H NMR (CDCl3, 300 MHz, ppm) 6,70 (m, 3H), 4,04 (bs, 2H), 3,84 (s, 3H), n,42 (s, 2H), 1,43 (s, 9HM.
Stosując procedurę C z 4-amino-3-Netoksyfenylooctanu t-butylu i izocyjanianu fenylu otrzyacaoe 3-a^ftoksy-4-fenyloureidofenyN3C-an t-butylo: *H NMR ^DCty 300 MHz, ppm) o,00 (d, 11 Hn, 1H), 7,65-n,9o (m, 7H), 6,80 (d, 9,b Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,N5 (s, 0H), 1,44 (s, 9H).
Roztwór o-metoksy-4-fenyloureidofenylooctαnu t-butylu (0,108 g, 0,303 mmola) w kwasie trifluorooctowym (5,0 ml) mieszano przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono a pozostałość odparowano z chlorkiem metylenu (2x), a następnie z eterem i otrzymano kwas 3 -noetoksy-4-fionylawure^ofenylooctowy (0,090 g, 99%) w postaci biatej piany: aH NMR (CD^OCD4, 300 MHz, fpm) 9,28 (s, 1HX 8,18 (s, 8,02 (d , 7,5 Hz, 1H), 7,58-7,15 (m, 5H), 6,91 (bm, 2H), 6,77 (d , 7,5 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3 ,49 (s , 2H).
o-Netoksy-4-fenyloureidofenylooct)n N-sukcynimidylu:
Roztwór kwasu o-m3tokzy-4-f3fylo8r3idofenylooctoM3go (1 równ.) w DMF w temperaturze 0°C potraktowano EDC (1,1 równ.). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 1 do 2 godzin, po czym dodano N-hydroksozukcyniNidu (1,1 równ.). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez ponad 3 godziny, po czym przelano do 60% nasyconego roztworu NaHCO3 i fraesączono, uzyskując o-metoksy-4-fenyloureidofenylooctan N-sukcynimidylu.
6-(2-a^etoksy-3-o-toliloureido)firydolooctαn N-sukcynimidylu:
Z)Miezifę 2,6-dichloro-3-nitropirydono (92%, 9,9 g, 47 mmola) i sprozzkoManego K2CO3 (6,5 g, 47 mmola) w metanolu (100 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez tonaień. Mieszaninę reakcyjną fraezącaono i zatężono. Pozostałość rozdzielono pomięday octan etylu i 60% nasycony wodny roatMÓr NaHCO3. Roztwór organiczny frzeNyto 60% nasyconym Monfym roztworem NaHCO3 (2x), H2O, po czym nasyconym wodnym roatMoreaa NaCl, Mysuzaono (MgSO4) i zatężono, uzyskując 2-chloro-6-Nletokso-5-nitropil·odonę i 2-chloro-6-rne-okso-0-nitropirydynę (8,9 g, 100%) w postaci jasnażóhej zubftancji stałnj:
112 NMR (CDCl3, 300 MHz, PPmt: 8,31 (d, 8,3 Hz, 1 H), 8,28 (d, 8,9 Hz, 1H), 7,10 (d, 8,3 Hz, 1 H), 6,82 (d, 8,9 Hz, 1H), 4,15 (s, 3H), 4,06 (s, 3H).
Mieszamy 2-chloro-6-Netoksy-5-nitropirydyfy i 2-chloro-6-laletokzo-3-nitropirodony (8,9 g, 47 mmoli), rnety1omnloniαnu t-butylu (100 ml, 60 mmoli) i NaH (95%, 3,1 g, o(0 ramoli) w THF (250 mÓ mieszano w temperaturze fokoj6wea jarzez 24 godziny. Cało ść zatęzono, a foaostałość przez 2 godziny traktowano kwasem trifluorooctoMym (200 ml). Mieszaninę reakcyjną aatężono i produkt wyodrębniono metodą szybkiej chromatografii (żel krzemionkoMy, mieszanina heksan-octan etylu, 95:5). Otrzymano 6-(2-Netoksy-0-nitro)188 446 pirydylooctan metylu (3,3 g, 62%) w postaci żółtego oleju: *H NMR (CDCl3, 300 MHz, ppm) 8,27 (d, 8,0 Hz, 1H), 7,04 (d, 8,0 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,75 (s, 3H).
Mieszaninę 6-(2-mctoksy-3-nitro)pirydvlooctanu metylu (0,047 g, 0,21 mmola) i 10% Pc na węglu (0,063 g) w octanie etylu (2 ml) i etanolu (1 ml) mieszano pod H2 (40-50 psi) przez 6 godzin. Mieszaninę przesączono przez Celite, a przesącz zatężono, uzyskując 6-(2-metoksy-3-amino)pirydylooctan metylu (0,041 g, 100%) w postaci jasnożółtego oleju: 'H NMR (CDCI3, 300 MHz, ppm) 6,82 (d, 7,6 Hz, 1H), 6,65 (d, 7,6 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,65 (s, 2H).
Stosując procedurę C z 6-(2-metoksy-3-amino)pirydylooctanu metylu i izocyjanianu o-tolilu otrzymano 6-(2-metoksy-3-o-toliloureido)pirydylooctan metylu: rH NMR (CDO3, 300 MHz, ppm) 8,33 (d, 7,9 Hz, 1H), 7,51 (d, 7,8 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), 6,77 (d, 7,9 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 2,20 (s, 3H).
Roztwór 6-(2-metoksy-3-o-toliloureido)pirydylooctanu metylu (0,023 g, 0,070 mmola) w metanolu (1,0 ml) potraktowano 2M roztworem LiOH (90 pl, 0,18 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin, rozcieńczono H2O (5,0 ml) i przemyto eterem (2x). Następnie roztwór wodny zakwaszono 5% wodnym roztworem kwasu cytrynowego. Produkt przesączono i przemyto H2O, a następnie eterem, otrzymując kwas 6-(2-metoksy-3-otoliloureido)fenylooctowy (0,014 g, 64%) w postaci białej substancji stałej: 'H NMR (CD3OD, 300 MHz, ppm) 8,50-8,25 (m, 3H), 7,60 (bd, 1H), 7,28-7,00 (m, 3H), 4,01 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 2,30 (s, 3H); MS, m/z 316.
Roztwór kwasu 6-(2-metoksy-3-o-toliloureido)fenylooctowego (1,61 g, 5,10 mmola) w DMF w temperaturze 0°C potraktowano EDC (1,00 g, 5,2 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 1 do 2 godzin, po czym dodano N-hydroksysukcynimidu (0,60 g, 5,2 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez ponad 3 godziny, po czym przelano do 60% nasyconego roztworu NaHCO 3 i odsączono 6-(2-metoksy-3-o-toliloureido)pirydylooctan N-sukcynimidylu.
H-LD(OBn)V-NHCH3:
H-LD(OBn)V-NHCH3 wytworzono stosując kolejno procedurę B zBOC-Val-Osu i metyloaminy, procedurę D, procedurę B z BOC-Asp(OBn)-Osu, procedurę D, procedurę B z BOC-Leu-Osu, po czym procedurę D.
H-LD(OBn)V-OCH3:
H-LD(OBn)V-OCH3 wytworzono stosując kolejno procedurę B z BOC-Asp(OBn)-Osu i H-Val-OMe, procedurę D, procedurę B z BOC-Leu-Osu, a następnie procedurę D.
H-LD(OBn)V-OBn:
H-LD(OBn)V-OBn wytworzono stosując kolejno procedurę B z BOC-Asp(OBn)-Osu i H-Val-OBn, procedurę D, procedurę B z BOC-Leu-Osu, a następnie procedurę D.
H-LD(OBn)VP-OBn:
H-LD(OBn)VP-OBn wytworzozo stosując kolejno procedurę B z BOC-Val-Osu i H-Pro-OBn, procedurę D, f^ooeeur^rę B z BOC-Asp SOBn)-OjU, piOeeuurę D, piOeedurę B z BOC-Leu-OSu, a następnie procedurę D.
H-LD(OBn)VP-OMe:
H-LB(OBn)VP-OMe wytworzono kolejno procedurę A zBOC-Vv1-OH i H-Pro-OMe, procedurę D, procedurę B z BOC-Asp(OBn)-OSu, procedurę D, procedurę B z BOC-Leu-OSu, a następnie procedurę D.
H-LDYP-OH:
H-LDVP-OH wytworzono stosując kolejno procedurę B z BOC-Val-OSu i H-Pro-OBn, procedurę D, procedurę B z BOC-Asp(OBn)-OSu, procedurę D, procedurę B z BOC-LeuOsu, procedurę F, a następnie procedurę D.
H-MD(OBn)VP-OBn:
H-MD(OBn)VP-OBn wytworzono st^o^^u^o kolejno procedurę B z BOC-Vv1-OSu i H-Pro-OBn, procedurę D, procedurę B z BOC-Asp (OBn)-OSu, procedurę D, procedurę B z BOC-Met-Osu, a następnie procedurę D.
188 446
H-LD^BzWP-NH?:
H-LDCOBn^P-NH2 wytworzono stosując kolejno procedurę B z BOC-VaI-OSu i H-Pro-NH2, procedurę D, procedurę B z BOC-Asp (OBn)-OSu, procedurę D, procedurę B z BOC-Leu-OSu, a następnie procedurę D.
Żywica (MBC1):
Modyfikowaną żywicę MBC1 (0,437 mmola/g) zsaztetaedwand zgodnie ze sposobami opisanymi w literaturze (patrz: L.S. Richter i in., Tetrahedron Lett., 35, str. 5547 (1994)). MBC1 przez 2 godziny w temperaturze pokojowej traktowano mieszaniną 50 TFA/CH2ĆI2 i trietaldsilanem, po czym przed użyciem przemyto CH?Cl2 (2x), izdpropandlem (1x) i CH7CI2 (3x).
MBC2:
MBC2 wytworzono stosując kolejno procedurę G z BOC-Asp(OBn)-OH, procedurę I, procedurę G z BOC-Leu-OH, procedurę I, a następnie procedurę G i kwas 4^ζι^ureiOdfezalddctdwa.
BC3:
MBC3 wytworzono stosując kolejno procedurę G z BOC-Val-OH, procedurę I, procedurę G z BOC-Asp^Bi^-OH, procedurę I, procedurę G z BOC-Le-OH, procedurę I, a następnie procedurę G i kwas 4-fenaldslrei0dfenaIddotowa.
MBC4:
MBC4 wytworzono stosując kolejno procedurę G z BOC-Pro-OH, procedurę I, procedurę G z BOC-Yal-OH, procedurę I, procedurę G z BOC-Asp^B^-OH, procedurę I, procedurę G z BOC-Leu-OH, procedurę I, a następnie procedurę G i kwas 4-feInaldurel0dfenyldootowa.
Przykład 2
Związek 77:
Związek 77 wytworzono stosując procedurę A z kwasem pikolinowym i H-LD(OBn)V-OBn, a następnie procedurę F. Po dozaszozeniu metodą HPLC dtrzamand związek tytułowy: m/z 451.
Przykład 3
Związek 64:
Związek 64 wytworzono stosując procedurę A z kwasem haOrdcanamdndwaw i H-LD(OBz)V-OBn, a następnie procedurę F. Po dozaseoeeniu metodą HPLC otrzymano związek tytułowy: m/z 478.
Przykład 4
Związek 155:
Związek 155 wytworzono stosując procedurę B z chIdro-4-fenaIdmaślanem i H-LD(OBn>V-OBz, a następnie procedurę F. Po oczyszczeniu metodą HPLC otrzymano związek tytułowy: m/z 492.
Przykład 5
Związek 157:
Związek 157 wytworzono stosując procedurę B z BOC-Asp^B^-Osu i lzobutaloawlną, procedurę D, procedurę B z BOC-Leu-Osu, procedurę D, procedurę B z iQn-OSu, a następnie procedurę F. Po oczyszczeniu metodą HPLC otrzymano związek tytułowy: m/z 457.
Przykład 6
Związek 164:
Związek 164 wytworzono stosując procedurę B z Qn-OSu i H-LD(OBn>V-NHĆH3, a następnie procedurę F. Po dozaszczeniu metodą HPLC otrzymano związek tytułowy: m/z 514.
Przykład 7
Związek 174
Związek 174 watwdrednd stosując procedurę B z BOĆ-Asp(OBn)-OSu i walinol, procedurę D, procedurę B z BOC-Leu-OSu, procedurę D, procedurę B z Qn-OSu, a następnie procedurę F. Po dozaszceeziu metodą HPLC dtreamand związek tytułowy: m/z 487.
Przykład 8
Związek 177:
188 446
Związek 177 wytworzono stosując proceOurę B z BOC-Asp^BnEOSu i H-Thr-OCH 3, proceOurę D, proceOurę B z BOC-Leu-OSu, proceOurę D, proceOurę B i chlorek 4-metoesyaenzenosaifonyiu, a następnie proceOurę F. Po oczyszczeniu metoOą HPLC otrzymano związek tytułowy: m/z 532.
Przykład 9
Związek 180:
Związek 180 wytworzono stosując proceOurę B z BOC-Yal-OSu i metyloaminy, proceOurę D, proceOurę B z BOC-Asp(OBn)-OSu, proceOurę D, proceOurę B z BOC-N-MeLeuOSu, proceOurę D, proceOurę B i chlorek fenylooctowy, a następnie proceOurę F. Po oczyszczeniu metoOą HPLC otrzymano związek tytułowy: m/z 491.
Przykład 10
Związek 189:
Związek 189 wytworzono stosując proceOurę B zBOC-Val-OSu i metyloaminą, proceOurę D, proceOurę B z BOC-Asp^Bnj-OSu, proceOurę D, proceOurę B z BOC-Leu-OSu, proceOurę D, proceOurę B i chlorek fenylosulfonylu, a następnie proceOurę F. Po oczyszczeniu metoOą HPLC otrzymano związek tytułowy: m/z 499.
Przykład 11
Związek 345:
Związek 345 wytworzono stosując proceOurę A z kwasu 4-o-tohloureiOofenylooctowego i H-ED^Bi^-OBi, a następnie proceOurę F. Po oczyszczeniu metoOą HPLC otrzymano związek tytułowy: m/z 606.
Przykład 12
Związek 206:
Związek 206 wytworzono stosując proceOurę A z kwasu 4-o-tohloureiOofenylooctowego i H-LD^Bi^yP-OBn, a następnie proceOurę F. Po oczyszczeniu metoOą HPLC otrzymano związek tytułowy: m/z 709.
Przykład 13
Związek 144:
Związek 144 wytworzono stosując proceOurę A z kwasu 4-(2-hyOroesyferyloureiOo)fenyiooctowego i H-LD(OBn)VP-OBn, a następnie proceOurę F. Po oczyszczeniu metoOą HPLC otrzymano związek tytułowy: m/z 711, 24,6 min. (graOient 8).
Przykład 14:
Związek 145:
Związek 145 wytworzono stosując proceOurę A z kwasu 4-fenyioureiOofenyiooctoweao i H-LD^BiriyP-OBn, a następnie proceOurę F. Po oczyszczeniu metoOą HPLC otrzymano związek tytułowy: m/z 695, 26,8 min. [grαOient 8).
Przykład 15:
Związek 146:
Związek 146 wytworzono stosując proceOurę A z kwasu 4-(2-hyOroksyfenyloureidojfenylooctowego i H-MD(OBn)VP-OBn, następnie proceOurę F. Po oczyszczeniu metoOą HplC otrzymano związek tytułowy: m/z 729, 22,4 min. (graOient 8).
Przykład 16
Związek 1:
Związek 1 wytworzono stosując proceOurę A z kwasu 3-metoesy-4-fenyloureiOofenylooctowego i H-LD^BnjyP-OBn, a następnie proceOurę F. Po oczyszczeniu metoOą HPLC otrzymano związek tytułowy: m/z 725, 28,5 min. (graOient 8).
Przykład 17
Związek 2:
Związek 2 wytworzono stosując proceOurę A z kwasu 3-metoesy-4-fenyloureiOofenyiooctowego i H-MD(OBn)VP-OBn, a następnie proceOurę F. Po oczyszczeniu metoOą HPLC otrzymano związek tytułowy: m/z 743, 27,0 min. (graOient 8).
Przykład 18
Związek 315:
188 446
Owiązok 315 wytworzono stosując precodurę A z kwasu 4-o-tolilouroidofonylooctewogo i H-MD(OBe)VP-OBe, a następnio procodurę F. Po oczyszczoniu motodą HPLC otrzymano związok tytułowy: m/z 727.
Przykład 19
Owiązok 346:
Owiązok 346 wytworzono stosując ρό^Οιι^ B z 4-(2-(3-motylopiryeyleuroide)fonyleoctanu N-hydroksysukcynimiOylu i H-LDVP-OH. Po oczyszczoniu motodą HPLC otrzymano związok tytułowy: m/z 7l0.
Przykład 20
Owiązok 316:
Owiązok 316 wytworzono stosując procodurę B z 4-(2-pirydylouroido)foeylooctpnu N-ayOrorsysukcynimiOylu i H-LDVP-OH. Po oczyszczoniu motodą HPLC otrzymane związok tytułowy: m/z 696.
Przykład 21
Owiązok 4:
Owiązok 4 wytworzono stosując procodurę B z 6-(2-motoksy-3-o-tolilouroido)fonyleoctanu N-ayOroksysukcynimidylu i H-LDVP-OH. Po oczyszczoniu motodą HPLC otrzymane związok tytułowy: m/z 740, 30,7 min. (grpdiont 8).
Przykład 22
Owiązok 147:
Owiązok 147 wytworzono stosując procoOurę B z 3-motoksy-4-fonylouroidofonylooctanu N-hrdroksysukcynimidylu i H-LD(OBn)VP-NH2, p następnio procodurę F. Po oczyszczoniu motodą HPLC otrzymano związok tytułowy: m/z 724, 26,7 min. (gradiont 8).
Przykład 23
Owiązok 148:
Owiązok 148 wytworzono stosując procoOurę A z kwasu 4-n-tnlilouroiOniceyloectowogo i H-LD(OBn)VP-NH2, a następnio procoOurę F. Pe oczyszczoniu motodą HPLC otrzymane związok tytułowy: m/z 708, 26,0 min. (gradiont 8).
Przykład 24:
Owiązok 317:
Owiązok 317 wytworzono stosując procodurę B z 6-(2-motoksy-3-o-telilouroieo)pirrerlooctpnu N-hydroksysukcynimidylu i H-LD(OBn)VP-NH 2, ( następnio procodurę F. Po oczyszczoniu motodą HPLC otrzymano związok tytułowy: m/z 739, 28,0 min. (gradiont 8).
Przykład 25:
Owiązok 336:
Owiązok 336 wytworzono stosując procodurę A z kwasu 4-(2-fluorefoerlo)uroidofonylooctewoge i H-LD(OBe)VP-OBn, a następnio procodurę F. Po oczyszczoniu motodą HPLC otrzymane związok tytułowy: m/z 713.
Przykład 26
Owiązok 32:
Owiązok 32 wytworzone stosując precodurę B z iQn-OSu i H-LD(OBn)VP-OBe, a następnio procodurę F. Pe oczyszczoniu motodą HPLC otrzymano związok tytułowy: m/z 598, 24,7 min. (gradiont 8).
Przykład 27
Owiązok 34:
Owiązok 34 wytworzone stosując procodurę B z chlorku fonyloacotylu i H-LD(OBn)VPOBe, p następnio precodurę F. Po oczyszczoniu motodą HPLC otrzymano związok tytułowy: m/z 561,23,7 min. (gradiont 8).
Przykład 28
Owiązok 39:
Owiązok 39 wytworzono stosując ρΌ^π^ A z kwasu 3-(4-ayOroksyfonylo)propionowogo i H-LD(OBn)VP-OMo, p następnio precoOurę F. Po oczyszczoniu motodą HPLC otrzymano związok tytułowy: m/z 591,2l,5 min. (gradiom 8).
188 446
Przykład 29
Związak 42:
Surowy związak 42 wytworzono stosująe kolajno proeadurę A z BOC-Vrl-OH i H-SomoPro-OBn, proeadurę D, proeadurę B z BOC-Asp(OBn)-OSu, proeadurę D, proeadurę B z BOC-Lau-OSu, proeadurę D, proeadurę B i eSlorek fanyloreatylu, r nrstępnia proeadurę F. Po oezyszezaniu matodą HplC otrzymrno związak tytułowy: m/z 575, 26,4 min. (grrdiant 8).
Przykład 30
Związak 52:
Związak 52 wytworzono stosująe kolajno proeadurę A z BOC-norVrl-OH i matylorminy, proeadurę D, proeadurę B z BOC-Asp(OBn)-OSu, proeadurę D, proeadurę B z BOC-LauOSu, proeadurę D, proeadurę B z Qn-Osu, r nrstępnia proeadurę F. Po oezyszezaniu matodą HPLC otrzymrno związak tytułowy: m/z 518, 30,2 min. (grrdiant 8).
Przykład 31
Związak 46:
Związak 46 wytworzono stosująe kolajno proeadurę A z BOC-Vrl-OH i matylorminy, proeadurę D, proeadurę B z BOC-Asp(OBn)-OSu, proeadurę D, proeadurę A z BOC-NMaLau-OH, proeadurę D, proeadurę A i kwrs 3-(4-Sydroksyfenyio)propionowy, r nrstępnia proeadurę F. Po oezyszezaniu matodą HPLC otrzymrno związak tytułowy: m/z 521, 18,7 min. (grrdiant 8).
Przykład 32
Związak 61:
Związak 61 wytworzono stosująe kolajno proeadurę B z BOC-TSr-OSu i morfoliny, proeadurę D, proeadurę B z BOC-Asp(OBn)-OSu, proeadurę D, proeadurę B z BOC-LauOSu, proeadurę D, proeadurę B z Qn-OSu, r nrstępnia proeadurę F. Po oezyszezaniu matodą HPLC otrzymrno związak tytułowy: m/z 572, 24,0 min. (grrdiant 8).
Przykład 33
Związak 213:
Związak 213 wytworzono stosująe proeadurę H orrz MBC2 i banzylorminę, r nrstępnia proeadurę J: m/z 588.
Przykład 34
Związak 214:
Związak 214 wytworzono stosująe proeadurę H orrz MBC2 i morfolinę, r nrstępnia proeadurę J: m/z 568.
Przykład 35
Związak 215:
Związak 215 wytworzono stosująe proeadurę H orrz MBC2 i izopropylorminę, r nrstępnia proeadurę J: m/z 540.
Przykład 36
Związak 216:
Związak 216 wytworzono stosująe proeadurę H orrz MBC2 i eykloSaksylorminę, r nrstępnia proeadurę J: m/z 580.
Przykład 37
Związak 217:
Związak 217 wytworzono stosująe proeadurę H orrz MBC2 i izobutylorminę, r nrstępnia proeadurę J: m/z 554.
Przykład 38
Związak 218:
Związak 218 wytworzono stosująe proeadurę H orrz MBC2 i piparydynę, r nrstępnia proeadurę J: m/z 566.
Przykład 39
Związak 318:
Związak 318 wytworzono stosująe proeadurę H orrz MBC3 i morfolinę, r nrstępnia proeadurę J: m/z 667.
188 446
Przykład 40
Związek 319:
Związek 319 wytworzono stosując procedurę H oraz MBC3 i izopropyloaminę, a następnie procedurę J: m/z 640.
Przykład 41
Związek 320:
Związek 320 wytworzono stosując procedurę H oraz MBC3 i cykloheksyloaminę, a następnie procedurę J: m/z 679.
Przykład 42
Związek 321:
Związek 321 wytworzono stosując procedurę H oraz MBC3 i benzyloaminę, a następnie procedurę J: m/z 687.
Przykład 43
Związek 322:
Związek 322 wytworzono stosując procedurę H oraz MBC3 i piperydynę, a następnie procedurę J: m/z 665.
Przykład 44
Związek 323:
Związek 323 wytworzono stosując procedurę H oraz MBC3 i izobutyloaminę, a następnie procedurę J: m/z 653.
Przykład 45
Związek 324:
Związek 324 wytworzono stosując procedurę H oraz MBC4 i cykloheksyloaminę, a następnie procedurę J: m/z 777.
Przykład 46
Związek 325:
Związek 325 wytworzono stosując procedurę H oraz MBC4 i piperydynę, a następnie procedurę J: m/z 763.
Przykład 47
Związek 326:
Związek 326 wytworzono stosując procedurę H oraz MBC4 i benzyloaminę, a następnie procedurę J: m/z 785.
Przykład 48
Związek 327:
Związek 327 wytworzono stosując procedurę H oraz MBC4 i izopropyloaminę, a następnie procedurę J: m/z 736.
Przykład 49
Związek 328:
Związek 328 wytworzono stosując procedurę H oraz MBC4 i izobutyloaminę, a następnie procedurę J: m/z 750.
Przykład 50
Związek 363
A. Mieszaninę kwasu o-toliloiuciloiieudlooLUowego (e,53 g, 3 2,4 mmoh), H-LeuOtBu.HCl (2,78 g, 12,4 mmola), TBTU (3,98 g, 12,4 mmola) i iP^Net (4,32 ml, 24,8 mmola) w DMF (25 ml) mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Produkt wytrącono dodatkiem H?O (10 ml). Substancje stałe zebrano przez odsączenie na średniej frycie, przemywając mieszaniną DMF/H2O, 2:1 (35 ml), H2O (25 ml) i Et2O (2 x 25 ml) i wysuszono na filtrze (4,18 g, 74%). Całość tego produktu zawieszono w CH2C2 (16 m)) 1 potraktowano TFA (16 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zαtężnno do syropu, który odparowano z CH2O2 (2 x 20 ml). Pozostałość rozcierano z Et2O (100 ml) w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Substancje stałe zebrano przez odsączenie na średniej frycie, przemywając Et2O (50 ml) i wysuszono na filtrze (3,40 g, 93%): MS (FAB) 398.
188 446
B. Mieszaninę DCC (0,206 g, 1,0 mmola) i HOBT (0,135 g, 1,0 mmola) w EtOAc (6 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 minut, aż stała się jednorodna. Dodano Fwde-Asp-OtBu (0,411 g, 1,0 mmola), piperdzaloaminy (0,12 ml, 1,0 mmola) i N-me(0,22 ml, 2,0 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc, po czym przesączono, aby usunąć substancje stałe i placek przemyto świeżym EtOAc (10 ml). Przesącz przemyto H2O (2x), 5% kwasem cytrynowym (1x), 5% roztworem NaHCO3 (1x), solanką (1x) i wysuszono (MgSO4). Po dozaseoeeniu metodą szybkiej chromatografii na SiO2, eluując 100% CHCl3 do 2% MeOH/CHCl3 otrzymano 0,54 g (100%) czystego produktu w postaci substancji stałej; temp. topn. 128-130°C; TLC (2% MeOWCHCb) Rf = 0,10; MS (FAB) 545; 'H NMR (CDCI3, 300 MHz, ppm) 7,75-7,72 (w, 2H), 7,59-7,56 (m, 2H), 7,40-7,34 (m, 2H), 7,30-7,25 (m, 2H), 6,71-6,66 (m, 3H), 6,13-6,10 (w, 2H), 5,84 (s, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,384,16 (m, 5H), 2,86 (dd, 1H, J = 4,7, 15,6 Hz), 2,72 (dd, 1H, J = 41,6, 15,6 Hz), 1,45 (s, 9H).
C. Produkt z przykładu 50B (0,25 g, 0,46 mmola), piperydynę (0,45 ml, 4,6 mmola) i CH2CI2 (0,45 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 90 minut. Mieszaninę reakcyjną odparowano do stałej pozostałości. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na SiO2 stosując gradient MeOH/EtOAc otrzymano produkt (0,138 g, 93%) w postaci bezbarwnego oleju: MS (FAB) 323; TLC (10% MeOH/EtOAc) Rf = 0,15; Ή NmR (CDCfi, 300 MHz, ppm) 7,63 (brs, 1H), 6,75-6,68 (w, 3H), 5,90 (s, 2H), 4,34 (dd, 1H, J = 5,7, 14,7 Hz), 4,28 (dd, 1H, J = 5,7, 14,7 Hz), 3,65 (dd, 1H, J = 3,4, 9,3 Hz), 2,62 (dd, 1H, J = 3,4, 15,7 Hz), 2,38 (dd, 1H, J = 9,3, 15,7 Hz), 1,74 (s, 2H), 1,42 (s, 9H).
D. Produkt z przykładu 50C (2,55 g, 7,91 mmola) i sól Eschenmoser'a (1,61 g, 8,70 mmola) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w MeCN (80 ml) w obojętnej atmosferze przez 42 godziny. Mieszaninę oziębiono do temperatury pokojowej i odparowano do suchości. Pozostałość rozcieńczono 5% roztworem NaHCO 3 i ekstrahowano EtOAc (3x). Połączone ekstrakty organiczne przemyto 5% roztworem NaHCO3 (1x), H2O (1x), solanką (1x) i wysuszono (MgSOą). Surowy produkt rozpuszczono w Et2O (250 ml) i przepuszczono przez wkładkę z SiO2, eluując Et?O, a następnie EtOAc. Tak dtreamaza nieznacznie zazieoeaszoeony produkt oczyszczono następnie przez roztarcie z oziębionym lodem Et2O (30 ml) i zebrano przez odsączenie, uzyskując białą substancję stałą (0,904 g, 34%); temp. topn. 121-123°C; TLC (10% MeOH/CHCb) Rf = 0,59; *H NMR (CDCf, 300 MHz, ppm) 6,75-6,66 (m, 3H), 5,92 (s, 2H), 4,66 (A z AB, 1H, J = 14,7 Hz), 4,23 (B z AB, 1H, J = 14,7 Hz), 4,15 (Abq, 2H, J = 11,9 Hz), 3,68 (dd, dd, 1H, J = 5,2, 10,9 Hz), 2,72 (dd, 1H, J = 5,2, 17,3 Hz), 2,41 (dd, 1H, J = 10,9, 17,3 Hz), 1,45 (s, 9H); C, H, N dla C17H22N2O5, teoretycznie-C: 61,07, H: 6,63, N: 8,38, znaleziono-C: 60,80, H: 6,59, N: 8,22.
E. Produkt z przykładu 50D (0,50 g, 1,5 mmola), produkt z przykładu 50A (0,596 g, 1,5 mmola) i EDC (0,314 g, 1,64 mmola) mieszano w NMP (3 ml) w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną przelano do EtOAc (60 ml), przemyto H2O (8x6 ml), solanką (1x) i wysuszono (MgSOą). Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na SiO?, eluując 100%) CHCI3 do 30% EtOAc/CHCf otrzymano produkt (0,94 g, 88%) w postaci rladdżółtegd oleju: MS (FAB) 714; TLC (10% MeOH/CHCfi) Rf = 0,40; *H NMR (CDCI3, 300 MHz, ppm) zgodne ze strukturą i wykazujące obecność diastereomerów.
F. Produkt z przykładu 50E (0,94 g, 1,32 mmola) mieszano w TFA (10 ml) w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono do suchości, a pozostałość odparowano z CH2CI2 (3 x 10 ml). Surowy produkt w temperaturze pokojowej roztarto z Et7O, zebrano przez odsączenie i wysuszono na filtrze (0,733 g, 84%); MS (FAB) 658 (M+H), 680 (M+Na); TLC (5% HOAc/EtOAc) Rf = 0,15; 'H NMR (d6-DMSO, 300 MHz, ppm) zgodne ze strukturą i wykazujące obecność 0iasteredmerów.
Przykład 51
Związek 364:
A. W taki sam sposób, jaó o jisa no wnozykładzik 50Eł, Fi-noc-AsocOtBu {SBu g, 20,g mmola) poddano reakcji z H-Gly- OBn.HCl (4,03 g, 20,0 mmola). Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na SiO2, stosując gradient mieszaniny EtOAc/heksan otrzymano produkt (9,8 g, 88%) w postaci woskowatej substancji stałej: MS (FAB) 559; TLC (10% MeOH/CHCh) Rf = 0,71; 'H NMR (CDCI3, 300 MHz, ppm) 7,73 (d, 2H, J = 7,5 Hz),
188 446
7,59 (O, 2H, J = 7,4 Hz), 7,40-7,26 (m, 9H), 6,44 (br s, 1H), 6,09 (O, 1H, J = 8,3 Hz), 5,13 (s, 2H), 4,52-4,49 (m, 1H), 4,41-4,29 (m, 2H), 4,21 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 4,04 (O, 2H, J = 5,2 Hz), 2,95 (OO, 1H, J = 4,6, 15,7 Hz), 2,79 (OO, 1H, J = 4,3, 15,7 Hz), 1,46 (s, 9H).
B. ProOukt z przykłaOu 51A (9,8 g, 17,54 mmola) oOblokowano w sposób opisany w przykłaOzie 50C. Po przesączeniu przez wełaOkę z SiO 2 z 100% EtOAc, a następnie z mieszaniną 5% MeOH/CHCl3 otrzymano proOukt (4,24 g, 72%) w postaci oleju: MS (FAB) 337; TLC (3% MeOH/EtOAc) R = 0,15; *H NMR (CDCh, 300 MHz, ppm) 8,00 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 7,30-7,21 (m, 5H), 5,07 (s, 2H), 3,98 (AB z ABX, 2H, J = 5,4, 18,1 Hz), 3,60 (OO, 1H, J = 3,4, 9,2 Hz), 2,60 (OO, 1H, J = 3,4, 5,4 Hz), 2,38 (OO, 1H, J = 9,2, 15,4 Hz), 1,79 (br s, 2H), 1,36 (s, 9H).
C. ProOukt z przykłaOu 51B (4,24 g, 12,60 mmola) cyklizowano w sposób opisany w przykłaOzie 50D. Po oczyszczeniu metoOą szybkiej chromatografii kolumnowej, stosując graOient mieszaniny EtOAc/CHCf otrzymano proOukt w postaci syropu (1,4 g, 32%): MS (FAB) 349; TLC (EtOAc/CHCf, 1:1) Rf = 0,53; 'H NMR (CDCh, 300 MHz, ppm) 7,35-7,25 (m, 5H), 5,11 (s, 2H), 4,21 (A z AB, 1H, J = 17,5 Hz), 3,95 (B z AB, 1H, J = 17,5 Hz), 3,71 (OO, 1H, J = 5,1, 11,2 Hz), 2,68 (OO, 1H, J = 5,1, 17,2 Hz), 2,36 (OO, 1H, J = 11,2, 17,2 Hz), 1,43 (s, 9H).
D. ProOukt z przykłaOu 51C (1,40 g, 4,02 mmola) sprzęgano z proOuktem z przykłaOu 50A, stosując proceOurę z przykłaOu 50E. Po oczyszczeniu metoOą szybkiej chromatografii kolumnowej, stosując graOient mieszaniny CIICT/PtOAc otrzymano proOukt w postaci kruchej, aiaOożółtej piany (2,21 g, 76%): MS (FAB) 728; TLC (CH^/EtCAc, 1:1) Rf= 0,28; *H NMR (ΟΧΤ;, 300 MHz, ppm) zgoOne ze strukturą i wykazujące obecność Oiastereomerów.
E. ProOukt z przyełaOu 51D (0,15 g, 0,21 mmola) oOblokowano i oczyszczono, jak opisano w przyeiaOzie 50F. Otrzymano proOukt w postaci białawej substancji stałej (0,127 g, 90%); MS (FAB) 672 (M+H), 695 (M+Na); TLC (CHCf/MeOH/AcOH, 9:1:0,1) Rf = 0,54; 'hi NMR (O^DMSO, 300 MHz, ppm) zgoOne ze strukturą i wykazujące obecność Oiastereomerów.
Przykład 52
Związek 365
A. ProOukt z przyełaOu 51E (0,100 g, 0,15 mmola), 4-metoesybenzyloaminę (20 μΐ, 0,15 mmola) i TBTU (0,0482 g, 0,15 mmola) w NMP (0,3 ml) potraktowano iPrNEt (78 μΐ, 0,45 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, po czym rozcieńczono EtOAc (10 ml), przemyto H2O (5x2 ml), 5% kwasem cytrynowym (2x2 ml), 5% roztworem NaHCO3 (2 x 2 ml), solanką (1x2 ml) i wysuszono (MgSO4). Po przesączeniu przez wkłaOkę z SiO2, eluując 2% MeOH/CHCl3, a następnie 4% MeOH/CHCl3, otrzymano proOukt w postaci piany (0,087 g, 73%): MS (FAB) 792; TLC [CHCi3/MeOH, 9:1) Rf = 0,41; ‘H NMR (CDCh, 300 MHz, ppm) zgoOne ze strukturą i wykazujące obecność Oiastereomerów.
B. Zawiesinę proOuktu z przykłaOu 52A (0,087 g, 0,11 mmola) i 10% PO/C firmy Degussa typ E101 NE/W (0,017 g) w MeOH (10 ml) poOOawano uwoOornieniu poO ciśnieniem 171,75 kPa H2 przez 18 goOzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celite, przepłukując MeOH. Przesącz oOparowano Oo suchości. Pozostałość roztarto z Et2O i uzyskane beżowe substancje stałe zebrano przez oOsączenie (36,1 mg, 47%): MS (FAB) 701 (M+H), 723 (M+Na); 'H NMR (O6-DMSO, 300 MHz, ppm) zgoOne ze strukturą i wykazujące obecność Oiastereomerów.
Przykład 53
Zahamowanie aOhezji zależnej oO YLA4 Oo BSA-CS1
BaOanie wykonano w celu oceny siły hamującej związków weOług wynalazku wobec VLA4. 1.
1. K.ooluuaair CCI do BSA
BSA-SMCC (Pierce Chemical, RockforO, IL, Katalog # 77115) rozpuszczono w H2O w stężeniu 10 mg/ml. [SEK NR ID: 4]: Cys-'Pyr-.Asp-Glu-Peu-Pro-Gln-Peu-Val-T'hr-Peu-ProHis-Pro-Asn-Leu-His-Gly-Pro-Giu-Iie-Leu-Asp-yal-Pro-Ser-Thr („peptyO Cys-Tyr-CS1”), który zsyntetyzowano stanOarOową metoOą chemiczną na fazie stałej i oczyszczono metoOą
188 446
HPLC, rozpuszczono w 10 mM HEPES, pH 5, 50 mM NaCl i 1,0 mM EDTA również w stężeniu 10 mg/ml. Następnie zmieszano 500 pl BSA-SMCC, 250 pl peptydu Cys-Tyr-CS1 i 75 pl mM HEPES, pH 7,5 i przez 30 minut prowadzono reakcję koniugacji. Reakcję przerwano dodaniem 1 pl beta-merkaptoetanolu. Próbki poddano badaniu na sieciowanie metodą SDS-PAGE. W wyniku reakcji otrzymano wiele cząsteczek koniugatu peptydu Cys-TyrCS1 z każdą cząsteczką BSA.
2. Wytwarzanie płytek do badania adhezji
Studzienki płaskodenne płytki polistyrenowej do mikromiareczkowania Linbro, o 96 studzienkach (Flow Laboratories, Maclean, VA, katalog # 76-231-05) pokryto 100 pl opisanego wyżej roztworu BSA-CS1 rozcieńczonego do 1 pg/ml w 0,05 NaHCO3 (15 mM NaHCO3, 35 mM Ni2CO3), pH 9,2. Dla pomiaru nieswoistego wiązania komórek (NSB) kilka płytek nie pokryto CS1. Płytki inkubowano przez noc w 4°C.
Po inkubowaniu zawartość płytek usunięto przez odwrócenie i blotting. Następnie wszystkie płytki zablokowano 100 pl 1% BSA w PBS, 0,02% NaN3, na co najmniej jedną godzinę w temperaturze pokojowej.
3. Wytwarzanie znakowanych fluorescencyjnie komórek Ramos
Hodowano komórki Ramos, utrzymywano i znakowano w podłożu do hodowli RPMI 1640 zawierającym 1% BSA. Tuż przed badaniem dodano estru αcetoksymetylowegz 2',7'bis-(2-karboksyetylo)-5- (i 6^-karboksyfluoresceiny („BCECF-AM”; Molecular Probes Inc., Eugene. Oregon, katalot # B-1150) w końcowym stężeniu 2 pM do hodowli komórek Ramos (4x 106 komórek/ml). Komórki inkubowano przez 20 minut w 37°C.
Po znakowaniu, komórki dwukrotnie przemyto buforem do badań (24 mM Tris, 137 mM NaCl, 2,7 mM KCl, pH 7,4, zawierającym 0,1% BSA i 2 mM glukozy) w celu usunięcia kationów pochodzących z hodowli komórek. Komórki zawieszono ponownie w buforze do badań 4 x 106 komórek/ml i w celu uregulowania V-LA4 na powierzchni komórek dodano 2 mM MnCf.
4. Przebieg badania
Tuż przed rozpoczęciem badania z 96 studzienek płytki usunięto roztwór blokujący BSA i studzienki przemyto 100 pl buforu do badań. Następnie do każdej studzienki dodano 25 pl badanego związku w dwukrotnym stężeniu końcowym i 25 pl znakowanych komórek Ramos. Końcowe stężenia dobrano zgodnie z zakresem przewidywanych wartości IC50, zazwyczaj pomiędzy 0,01 nM - 10 mM. Każde stężenie badanego związku badano w trzykrotnych powtórzeniach. Związki i komórki pozostawiono do inkubowania na 30 minut w temperaturze pokojowej.
Następnie usunięto zawartość płytek i studzienki przemyto 4 razy buforem do badań. Stosując mikroskop świetlny zbadano NSB w studzienkach. Gdy ze studzienkami związało się więcej niż kilka komórek, wówczas płytkę przemyto jeszcze raz, aby usunąć nadmiar nieswoiście związanych komórek.
Wiązanie komórek Ramos ze studzienkami pokrytymi peptydem CS1 mierzono dodając do każdej studzienki 100 pl buforu do badań i określając fluzrescencję za pomocą zestawu czytnika płytek Millipore Cytofluor 2300 System przy 485 nm pobudzenia i 530 nm emisji. Wiązanie wyrażono jako IC50, co odpowiada stężeniu inhibitora, przy którym obserwuje się 50% wiązania kontrolnego. Procent wiązania obliczono według następującego wzoru:
[Ftb - Fns) - (Fi - Fns)]/[(Ftb- Fns) x 100 = % wiązania, gdzie Ftb oznacza całkowitą fluzwiązaną ze studzienkami zawierającymi CS1 bez dodatku inhibitora; Fns oznacza fluorescencję związaną w studzienkach nie zawierających CS1; a F1 oznacza fluorescencję związaną w studzienkach zawierających inhibitor według wynalazku.
Podobnie badano inne związki według wynalazku. Wartości IC50 dla każdego z tych związków przedstawiono w poniższej tabeli.
188 446
Zw. nr. IC50 Zw. nr IC50 Zw. nr IC30 Zw. nr IC50
1 A 30 C 59 B 88 C
2 A 31 C 60 C 89 C
3 3 A 32 C 61 B 90 C
4 A 3 3 C 62 C 91 C
5 C 34 B 63 C 92 C
6 C 35 B 64 C 93 c
7 C 36 C 65 C 94 c
8 C 37 C 66 C 95 c
9 C 38 C 67 C 96 c
10 C 39 C 68 C 97 c
11 C 40 C 69 C 98 c
12 C 41 B 70 c 99 c
13 B 42 B 71 c 100 c
14 C 43 B 72 c 101 c
15 C 44 B 73 c 102 c
16 C 45 C 74 c 103 c
17 C 46 C 75 c 104 c
18 B 47 C 76 c 105 c
19 C 48 C 77 c 106 c
20 C 49 C 78 c 107 c
21 C 50 C 79 c 108 c
22 C 51 C 80 c 109 c
23 C 52 C 81 c 110 c
24 C 53 C 82 c 111 c
25 C 54 C 83 c 112 c
26 C 55 C 84 c 113 c
27 C 56 B 85 c 114 c
28 c 57 B 86 c 115 c
29 c 58 B 87 c 116 c
188 446
Ow. nr IC50 Ow. nr IC50 Ow. nr IC50 Ow. nr IC50
117 c 146 A 175 B 204 B
118 c 147 A 176 C 205 B
119 c 148 A 177 C 206 A
120 c 149 C 178 C 207 B
121 c 150 C 179 C 208 A
122 c 151 C 180 B 209 B
123 c 152 C 181 C 210 B
124 c 153 C 182 C 211 B
125 c 154 C 183 C 212 B
126 c 155 c 184 c 213 B
127 c 156 B 185 c 214 B
128 c 157 B 186 c 215 B
129 c 158 C 187 c 216 B
130 c 159 C 188 c 217 B
131 c 160 C 189 c 218 B
132 c 161 C 190 c 219 A
133 c 162 C 191 c 220 A
134 c 163 C 192 B 221 A
135 c 164 B 193 c 222 A
136 c 165 C 194 nd 223 A
137 c 166 C 195 C 224 A
138 c 167 C 196 C 225 A
139 c 168 B 197 B 226 A
140 c 169 C 198 C 227 A
m c 170 C 199 B 228 A
142 c 171 C 200 B 229 A
143 c 172 C 201 B 230 A
144 A 173 C 202 B 231 A
145 A 174 B 203 A 232 A
188 446
Zw. Nr IC50 Zw. Nr IC50 Zw. Nr IC50 Zw. Nr IC50
233 A 262 A 291 A 320 B
234 A 263 A 292 A 321 B
235 A 264 A 293 A 322 A
236 A 265 A 294 A 323 B
237 A 266 A 295 A 324 B
238 A 267 A 296 A 325 B
239 A 268 A 297 A 326 A
240 A 269 A 298 A 327 A
241 A 270 A 299 A 328 A
242 A 271 A 300 A 329 A
243 A 272 A 301 A 330 C
244 A 273 A 302 A 331 C
245 A 274 A 303 A 332 C
246 A 275 A 304 A 3 3 -> C
247 A 276 A 305 A 334 C
248 A 277 A 306 A 335 C
249 A 278 A 307 A 336 A
250 A 279 A 308 A 337 A
251 A 280 A 309 A 338 A
252 A 281 A 310 A 339 C
253 A 282 A 311 A 340 c
254 A 283 A 312 A 341 c
255 A 284 A 313 A 342 c
256 A 285 A 314 A 343 c
257 A 286 A 315 A 344 c
258 A 287 A 316 A 345 A
259 A 288 A 317 A 346 A
260 A 289 A 318 A 347 A
261 A 290 A 319 B 348 C
188 446
Zw. nr IC50 Zw. nr IC50 Zw. nr IC50 Zw. nr IC50
349 c 366 c 383 nd 401 nd
350 c 367 c 384 nd 402 nd
351 c 368 c 385 nd 403 c
352 c 369 c 386 c 404 c
353 c 370 c 387 c 405 c
354 c 371 B 388 nd 406 c
355 nd 372 c 389 nd 407 c
356 nd 373 c 390 c 408 c
357 nd 374 c 391 c 409 B
358 A 375 B 392 nd 410 B
359 A 376 c 393 c 411 A
360 c 377 nd 394 c 412 B
361 c 378 nd 395 c 413 B
362 c 379 nd 396 nd 414 B
363 c 380 c 398 c 415 B
364 B 381 nd 399 nd 416 B
365 B 382 nd 400 nd
Skróty w tabeli: A - <50 nM;
B - 50 nM - 10 mM;
C - > 10 mM; nd - nie określono.
Wszystkie badane związki wykazują IC 50 < 1 mM.
Przykład 54
Bezpośrednie wiązanie komórek prezentujących VLA4 z YCAM-IgG
Badano zdolność związków według wynalazku do hamowania wiązania VCAM/VLA4, stosując koniugat VCAM-IgG-fosfataza zasadowa. Do przeprowadzenia badania i dokładnego przemycia komórek stosowano urządzenie Millipore Multiscreen Assay System (Millipore Corp., Bedford, MA),
1. Wytwarzanie koniugatów VCAM-IgG-AP
Konstrukcję wektorów ekspresyjnych VCAM 2D-IgG, transfekcję komórek CHO tymi konstruktami i oczyszczanie wytworzonych produktów ekspresji opisano w publikacji PCT WO 90/13300, którą powołano tu jako literaturę.
1,2 ml oc/mszczonego nCA M 2A-IgG (5 mg/nel w 10 mM HEMES, pH 7 poddeno reakcji z 44 pl reagentu Trauta (2-iminn-tinlαn, 20 mg/ml w wodzie; Pierce Chemical, Rockford, IL) w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Próbkę odsalano na 15 ml kolumnie Sephadex G-25 zrównoważonej 100 mM NaCl, 10 mM MES, pH 5,0. Frakcje po 1 ml zbierano i Eierznnn absotbangję przy długości fali 280 nm. Zbierano frakcje o dwóch pikach.
ml ciemcej jelito wej n(meat foy alkzlicznej (in mg/rn 1, Pimce Chcmical, Rcak fornl, IL) poddano reakcji z 100 pl sulfo-SMCc (30 mg/ml wmndzie) i 100 pl 1M HHPHS, pH 7,5 βtene 35 minut w temperaturze pnkojnmej. Minszanina reakcyjną odsalano na 12 ml kolumnie Seβhadex G-25 etómnnważonej 150 mM NaCl, 10 mM HEpEs, pH 6,0. Frakcje po 1 ml zbie54
188 446 rano i mierzono ich absorbancję przy długości fali 280 nm. Łączono frakcje o dwóch pikach i przechowywano na lodzie.
Addukty fosfataza alkaliczna-SMCC i VCAM 2D-IgG-lmlnztiolan sieciowano w stosunku molarnym 2:1 w Tris-HCl, pH 7,5 przez inkubowanie w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Stopień usieciowania mierzono przez SDS-PAGE. Sieciowane produkty stabilizowano przez dodanie 2 mM MgCl2 i 0,25 mM ZnCl2 i przechowywano w 4°C.
2. Testy wiązania
Najpierw zablokowano 96-stuezienkzwą płytkę filtracyjną przez dodanie do każdej studzienki 275 pl PBS zawierającego 0,1% Tween 20 i 2% BSA („bufor blokujący”) i inkubowanie przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Płytkę umieszczono na urządzeniu próżniowym i odciągnięto bufor przez dno studzienek filtracyjnych do tacy na odpady. Następnie płukano studzienki trzykrotnie 200-250 pl roztworu soli buforowanego Tris, zawierającego 0,1% BSA, 2 mM glukozy i 1 mM HEPES, pH 7,5 („bufor testowy”) w celu wypłukania pozostałości buforu blokującego. Następnie osuszono płytki i umieszczono na papierowych ręcznikach w celu usunięcia buforu z podstawy płytki.
Następnie wytworzono roztwór wyjściowy VCAM-IgG-AP (4 pg/ml w buforze testowym) i filtrowano go przez 0,2 pm filtr strzykawkowy o niskiej zdolności wiązania białka (Gelman Sciences, Ann Arbor, MI, #4454). Roztwór ten następnie rozcieńczano 1:10 w buforze testowym i dodawano do każdej studzienki płytki po 25 pl.
Rozcieńczono badany inhibitor adhezji komórkowej w 2x stężeniu końcowym w buforze testowym i dodano po 25 pl w potrójnym powtórzeniu do studzienek płytki. Stężenia końcowe zawierały się w zakresie od 0,01 nM do 10 pM. Studzienki kontrolne dla wiązania całkowitego i nieswoistego otrzymały 25 pl buforu testowego zamiast inhibitora. Studzienki wiązania całkowitego zawierały komórki i VCAM-IgG-AP w buforze testowym. Studzienki wiązania nieswoistego zawierały wyłącznie VCAM-IgG-AP w buforze testowym.
Komórki Jurkat płukano raz w buforze testowym w celu usunięcia pożywki hodowlanej i zawieszano w gęstości 8xl06/mł w buforze lessowym zawierającym 2 mM MnCf. Dodano 50 pl komórek Jurkat do każdej studzienki, z wyjątkiem studzienki wiązania nieswoistego, która otrzymała 50 pl buforu testowego w celu zachowania objętości końcowej równej 100 pl na studzienkę. Zawartość studzienek mieszano delikatnie przez stukanie w krawędź płytki. Następnie płytkę pozostawiono inkubując przez 60 minut w temperaturze pokojowej.
Na zakończenie inkubacji, płytki umieszczono w urządzeniu próżniowym w celu opróżnienia studzienek. Następnie dodano delikatnie do każdej studzienki 100 pl buforu testowego zawierającego 1 mM MnCB (bufor płuczący) w taki sposób aby nie poruszyć komórek na dnie. Bufor płuczący usunięto pod próżnią i płukano płytkę ponownie 150 pl buforu płuczącego. Po odsączeniu buforu płuczącego, podstawę płytki osuszono na ręcznikach papierowych.
Następnie, wytworzono roztwór 10 mg/ml 4-nitrofenylofzsfzuαnu w 0,1 M glicynie, 1 mM ZnCB, pH 10,5 (bufor substratui) i niezwłocznie dodano do każdlej ze studzienek po 100 pl. Płytkę inkubowano przez 30 minut w temperaturze pokojowej w celu umożliwienia zajścia reakcji kolorymetrycznej. Reakcję zatrzymano przez dodanie do każdej studzienki 100 pl 3 N NaOH.
Zawartość Oó-studzienkowej płytki filtracyjnej przeniesiono bezpośrednio na 96 studzienkową płytkę płaskodenną, przy użyciu urządzenia próżniowego. Płytkę odczytywano przy długości fali 405 nm w celu określenia ilości koniugatu VCAM związanego z komórkami. Procent wiązania obliczano z równania:
[(Atb-Ans) - (A1-Ans)]/[(Atb-Ans)] x100 = % wiązania
Gdzie Atb oznacza absorbancję przy 405 nm studzienki zawierającej CS 1 bez dodanego inhibitora; Ans oznacza absorbancję przy 405 nm w studzience nie zawierającej CS1; zaś Ar oznacza absorbancję przy 405 nm w studzience zawierającej inhibitor według wynalazku.
Badano inne związki według wynalazku w tym samym teście. Wartości IC50 są porównywalne z uzyskanymi w teście wiązania CS1 opisanego w poprzednim Przykładzie, jednakże pewne związki wykazywały ponad 10-krotnie większe wiązanie w tym teście w porównaniu z poprzednim testem.
188 446
Przykład 55
Zahamowanie nadwrażliwości kontaktowej u wasea
Znieczulono 20-grawdwe samice masea Balb/c (Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) przy użyciu peztdrarritalu (90 mg/kg, ip). Następnie odsłonięto 3 cm3 fragment skóry brzucha przez całkowite wygolenie futra. Skórę przetarto etanolem 70%, a następnie na skórę nałożono 25 μΙ 0,5% DNBF w mieszaninie 4:1 aoetdzu:dliwy. Następnie delikatnie drapano skórę końcem pipety w celu uzyskania nieznacznego stanu zapalnego. 24 godziny po początkowym uczuleniu, mysz ponownie uczulano 25 pi 0,5% DNBF w tym samym miejscu skóry brzucha, ponownie drapiąc skórę końcówką pipety. Drugie uczulenie wykonano na nieznieczulonej wyszy.
Dnia 5 (120 godzin po początkowym uczuleniu) znieczulono myszy mieszaniną ketawizy:ksalhzyna 90:10 mg/kg, i.p. i podano dawkę niższą od drażniącej równą 10 pl 0,2% DNBF na powierzchnię grzbietową lewego ucha. Prawe ucho otrzymało podobną ilość nośnika mieszaniny 4:1 aoetdnu:oliąy.
Cztery godziny po ekspozycji, podawano różne ilości inhibitorów według wynalazku w 100 |il 0,5%) bufora fosforanu sodu, pH 8,8 i 3% DMSO przez wstrzyknięcie podskórne (sc). Mniej rozpuszczalne inhibitory niekiedy wymagały 30% DMSO w najważszach testowanych dawkach. Dla każdego badanego leczenia stosowano grupy po 8 myszy. Grupy kontrolne pozytywne (przeciwciało przeciwko mysim VLA-4 PS2, 8 mg/kg, iv) i negatywne (roztwór soli buforowany fosforanem; DMSO w PBS, 100 pi) rutynowo badano dla porównania jako część testu badanego związku.
godziny po ekspozycji, myszy ponownie znieczulano ketaminą:ksalazaną i wierzono grubość obu uszu mikrometrem z dokładnością do 104 cala. Odpowiedź obrzęku ucha dla każdej myszy oznaczała różnicę pomiędzy grubością ucha kontrolnego i eksponowanego na DNFB. Zwykle obrzęk ucha nie poddanego działaniu inhibitora wynosił 65-75x10* cala. Zahamowanie odpowiedzi obrzęku ucha oceniano przez porównanie grup badanych z ich grupą kontroli negatywnej. Procent zahamowania drliozdnd jako:
(średnia obrzęku ucha kontroli negatywnej) - (średnia obrzęku ucha grupy badanej) _inn średnia obrzęku ucha kontroli negatywnej
Istotność statystyczną różnicy pomiędzy grupami leczonymi badano stosując analizę jednoczynnikową wariancji, a następnie analizę komputerową Różnicy Istotności Turkey'aKramera-Honesty'ego (JMP, SAS Institute) stosując p<0,05. Inhibitory według wynalazku powodowały istotne statystycznie zmniejszenie obrzęku ucha w odpowiedzi na DNBF w porównaniu z kontrolą nie poddaną działaniu inhibitora.
Przykład 56
Zahamowanie nadwrażliwości typu późnego dróg oddechowych uczulonych owiec wywołanej antygenem Ascaris
W badaniu tym zastosowano owce, które jak wykazano wcześniej rozwijają wczesną i późną odpowiedź oskrzelową na antygen Ascaris suum. Protokół który zastosowano w doświadczeniu opisano w Abrahaw i in., J. Clin. Invest., 93:776-87 (1994) z takiw wyjątkiem, że in0iritdra VLA-4 według wynalazku podawano zwierzętom rozpuszczone w 3-4 ml 50% roztworu wodnego etanolu i dostarczano w postaci rozpylonej.
Wyniki wskazywały, że wszystkie iz0iritdra VLA-4 według wynalazku hamowały odpowiedź dróg oddechowych związaną z podaniem antygenu Ascaris suum.
O ile zaprezentowano tu Bczue wykoiwnia naniajszego eegjalązku, oczywirre jest, że podstawa ta może zostać zmodyfikowana dostarczając inne związki i sposoby, wykorzystujące związki według wynalazku. Tak więc, uważa się, że zakres wynalazku określony jest raczej przez dołączone tu zastrzeżenia patentowe, a nie przez konkretne wykonania, które przedstawiono tu na zasadzie przykładu.
188 446
LISTA SEKWENCJI (1) INFORMACJE OGÓLNE:
(i) ZGŁASZAJĄCY:
(A) NAZWA: BIOGEN, INC. (z wyjątkiem USA) (B) ULICA: 14 CambriOge Center (C) MIASTO: CambriOge (D) : STAN: Massachusetts (E) KRAJ: Stany ZjeOnoczone Ameryki (F) KOD POCZTOWY (ZIP): 02142 (G) TELEFON: 617-679-2220 (H) TELEFAX: 617-679-2838 (A) NAZWISKO: LIN, Ko-Chung (tylko w USA) (B) ULICA: 253 Lincoln Street (C) MIASTO: Lexington (D) STAN: Massachusetts (E) KRAJ: Stany ZjeOnoczone Ameryki (F) KOD POCZTOWY (ZIP): 02173 (A) NAZWISKO: ADAMS Steven P. (tylko w USA) (B) ULICA: 12 Berkeley Lane (C) MIASTO: AnOover (D) STAN: Massachusetts (E) KRAJ: Stany ZjeOnoczone Ameryki (F) KOD POCZTOWY (ZIP): 01810 (A) NAZWISKO: CASTRO, AlfreOo (tylko w USA) (B) ULICA: 31 GlenwooO Avenue (C) MIASTO: Woburn (D) STAN: Massachusetts (E) KRAJ: Stany ZjeOnoczone Ameryki (F) KOD POCZTOWY (ZIP): 01801 (A) NAZWISKO: ZIMMERMAN, Craig N (tylko w USA) (B) ULICA: 134 HighlanO Avenue #6 (C) MIASTO: Somerville (D) STAN: Massachusetts (E) KRAJ: Stany ZjeOnoczone Ameryki (F) KOD POCZTOWY (ZIP): 02143 (A) NAZWISKO: CUERVO Julio H. (tylko w USA) (B) ULICA: 16 Elmer Street #303 (C) MIASTO: CambriOge (D) STAN: Massachusetts (E) KRAJ: Stany ZjeOnoczone Ameryki (F) KOD POCZTOWY (ZIP): 02138 (A) NAZWISKO: LEE, Wen-Cherng (tylko w USA) (B) ULICA: 192 Spring Street (C) MIASTO: Lexington (D) STAN: Massachusetts (E) KRAJ: Stany ZjeOnoczone Ameryki (F) KOD POCZTOWY (ZIP): 02173
188 446 (A) NAOWISKO: HAMMOND, Charlos E. (tylko w USA) (b) ULICA: 4 Chostor Avonuo (C) MIASTO: Burlington (D) STAN: Massachusotts (E) KRAJ: Stany Ojodnoczono Amoryki (F) KOD POCOTOWY (OIP): 01803 (A) NAOWISKO: CARTER, Mary Both (tylko w USA) (B) ULICA: 106 Sycpmoro Stroot (C) MIASTO: Bolmont (D) STAN: Massachusotts (E) KRAJ: Stany Ojodnoczono Amoryki (F) KOD POCOTOWY (OIP): 02178 (A) NAOWISKO: ALMQUIST, Ronald G. (tylko w USA) (b) ULICA: 50 Solomon Piorco Road (C) MIASTO: Loxiegtoe (D) STAN: Massachusotts (E) KRAJ: Stany Ojodnoczono Amoryki (F) KOD POCOTOWY (OIP): 02173 (A) NAOWISKO: ENSINGER, Carol Loo (tylko w USA) (B) ULICA: 732 Princoten Blvd. Apt # 20 (C) MIASTO: Lowoll (D) STAN: Massachusotts (E) KRAJ: Stany Ojodnoczono Amoryki (F) KOD POCOTOWY (OIP): 01851 (ii) TYTUŁ WYNALAOKU: INHIBITORY ADHEOJI KOMÓREK (iii) LICOBA SEKWENCJI: 4 (v) DANE DO ODCOYTANIA O KOMPUTERA:
(A) TYP NOŚNIKA: Dyskiotkp (B) KOMPUTER: PC kompatybilny z IBM (C) SYSTEM OPERACYJNY: PC-DOS/MS-DOS (2) OPROGRAMOWANIE: PatontIn Roloaso #1,0, Worsja #1,30 (EPO) (vii ) DANE DOTYCOĄCE PIERWSOEGO OGŁOSOENIA:
(A) NUMER OGŁOSOENIA: US 08/498,237 (B) DATA OGŁOSOENIA: 11 lipca 1995 (2) INFORMACJA O SEK. NR ID: 1 (i) charakterystyka sekwenccu (A) DŁUGOŚĆ: 8 aminokwasów (b) TYP: aminokwas (C) RODOAJ NICI: pojodynczp (d) TOPOLOGIA: liniowa (iii) HIPOTETYCZNIE: me
188 446 (xi) OPIS SEK. NR ID: 1
Glu Ile Leu Asp Val Pro Ser Thr 1 5 (2) INFORMACJA O SEK. NR ID: 2 (1) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
(A) DŁUGOŚĆ: 5 Aminokwasów (B) TYP: aminokwas (C) RODZAJ NICI: pojedyncza (D) TOPOLOGIA: liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI: peptyd (iii) HIPOTETYCZNIE: nie (iv) ANTYSENS: nie (xi) OPIS SEK. NR ID: 2
Glu Ile Leu Asp Val 1 5 (2) INFORMACJA O SEK. NR ID: 3 (1) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
(A) DŁUGOŚĆ: 5 aminokwasów (B) TYP: aminokwas (C) RODZAJ NICI: pojedyncza (D) TOPOLOGIA: liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI: peptyd (iii) HIPOTETYCZNIE: nie (iv) ANTYSENS: nie (xi) OPIS SEK. NR ID: 3
Leu Asp Val Pro Ser 1 5 (2) INFORMACJA O SEK. NR ID: 4 (i) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
(A) DŁUGOŚĆ: 27 aminokwasów (B) TYP: aminokwas (c) RODZAJ NICI: pojedyncza (D) TOPOLOGIA: liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI: peptyd
188 446 (iii) HIPOTETYCZNIE: nia (iv) ANTYSENS: nia (xi) OPIS SEK. NR ID: 4
Cys Tyr Asp Glu Lau Pro Gln Lau Vrl TSr Lau Pro His Pro Asn Lau 15 10 15
His Gly Pro Glu Ila Lau Asp Vrl Pro Sar TSr
25
188 446
Deprrtrment Wydrwnietw UP RP. Nrkłrd 50 agz. Canr 6,00 zł.

Claims (26)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Inhibitory adOezji komóreO, zawierające grupe aralki lokarbonylową pora-ppastawioną grupą (N-arylo-ureiOową), o wzorze (I)
    Z-(Y')-(Y2)-(Y3)r-X (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne, a którym to wzorze:
    Z oznacza araieiloearOonyl para-poOstawiony grapą (N-Ar'-ureiOową);
    Y1 oznacza -N(R')-C(R2) (A1)-C(O)-;
    Y2 oznacza -N(Ri)-C(R2) (A2)-C(O)-;
    każOy Y3 jest przedstawiony wzorem -N(R1)-C(R2) (A3)-C(O)-;
    każOy Ri jest niezależnie wybrany z grapy obejmującej woOór; alkil; aralkil; alkenyl; aleinyl; cykloalkil; cykloalkenyl; cyeloalkiloalkil; aryl; aminoalkil; mono- lub Oi-alkilopoOstawiony aminoalkil; mono- lub Oi-aralkilo-poOstawiony ąminoąleil; hyOroksyalkil; alkoksyalkil· merkaptoalkil; i tioaleoesyąleil;
    A 1 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej alkil, cykloalkil, hyOroksyalkil, aminoalkil, earboksyaleil, merkaptoalkil, (aleilotio)alkil, aryloalkil, (hyOroksyarylo)alkil, aminokarbonyloaleil, hyOroesyearbonyloalkil, ureiOoaleil, amiOoalkil, alkilokarbonyloaleil, alkoksyaryloalkil oraz alkil poOstawiony grupą acyloaminową, grupą acyloaminową poOstawioną grupą aminową, grupą aleoksykarbonyloaminową, cykloaleilem, karboksylem, alkoksylem, aralkiloksylem, alkoksykarbonylem, araleoksykarbonylem, aminokarbonylem, alkiloaminokarbonylem, Oialeiloaminokarbonylem, (alkilo)(aralkilo)aminokarbonylem, araleiloaminokarbonylem, Oiaraleiloaminokarbonylem, kαraoksyaminokaraonylem, hyOroksyloaminoearbonylem, tioaleoksylem lub heterocyklem, z których każOy może być w chronionej formie;
    A~ jest wybrany z grupy obejmującej kwasowe grupy funkcyjne oraz alkil ewentualnie poOstawiony kwasową grupą funkcyjną, chronioną kwasową grupą funkcyjną lub arylem;
    każOy a3 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej alkil, cykloalkil, hyOroksyalkil, aminoalkil, karboesyaleil, merkaptoalkil, (alkilotio)aleil, aryloalkil, (hyOroesyarylo)alkil, aminokαrboryloαlkil, hyOroesyearbonyloalkil, ureiOoaleil, amiOoalkil, alkilokarbonyloalkil, aleoksyaryloaleil, aryl oraz alkil poOstawiony grupą acyloaminową, grupą acyloaminową poOstawioną grupą aminową, cykloaleilem, karboksylem, aleoksylem, aralkiloesylem, alkoksykarbonylem, araleoksykarbonylem, aminokarbonylem, aleiloaminokarbonylem, Oialkiloaminoejrborylem, (alkilo)(aralkilo)aminokarbonylem, araleiloaminokarbonylem, Oiaralkiloamiroejrborylem, eαraoesyalkiloaminokaraonylem, hyOroesyloaminokarbonylem, tioalkoksylem lub heterocyklem, z których każOy może być w chronionej formie;
    lub Ri i Oowolna grupa A razem z atomami, Oo których są przyłączone, tworzą 3- Oo 6-członowy pierścień heterocykliczny;
    eażOy R2jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej woOór i alkil; n oznacza liczbę całkowitą oO 0 Oo 8; a
    X jest wybrany z grupy obejmującej alkoksyl; aryloksyl; aralkiloksyl; hyOroksyl; grupę aminową; grupę aleiloaminową ewentualnie poOstawioną hyOroksylem, aminokarbonylem, N-jleilojminokαrbonylem, karboksylem lub alkoksykarbonylem; grupę Oialkiloaminową; grupę cyeioalkiloaminową; grupę Oicykloalkiloaminową; grupę cykloaleiloalkiloaminową; grupę (jleilo)(arylo)aminową; grupę araleiloaminową ewentualnie poOstawioną earboksylem; grupę Oiaralkiloaminową; grupę aryloaminową; heterocykl; grupę alkiloaminową poOstawioną (kwasem mono- lub bis-karboksylowym); grupę heterocykliloaminową; oraz grupę alkiloaminową poOstawioną heterocyklilem;
    188 446 przy czym alkil oznacza rodnik Cmo alkilowy; alkenyl oznacza rodnik C2-10 alkenylowy; alkinyl oznacza rodnik C 2-10 alkinylowy; cykloalkil oznacza cykliczny rodnik C 3.3 alkilowy; cykloalkenyl oznacza cykliczny C4-8 karbocykl zawierający jedno lub więcej podwójnych wiązań; aryl oznacza karbocykliczną lub heterocykliczną grupę aromatyczną wybraną z grupy obejmującej fenyl, naftyl, indenyl, indanyl, azulenyl, fluorenyl, antracenyl, furyl, tienyl, pirydyl, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, 2-pirazolinyl, pirazolidynyl, izoksazolil, izotiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, 1,3,5-triazynyl, 1,3,5-tritianyl, indolizynyl, indolil, izoindolil, 3H-indolil, indolinyl, benzo[b]furanyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, benzo[b]tiofenyl, 1H-indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, purynyl, 4-chinolizynyl, chinolinyl, izochinolinyl, cinolinyl, ftalazynyl, chinazolinyl, chinoksalinyl, 1,8-naftyrydynyl, pterydynyl, karbazolil, akrydynyl, fenazynyl, fenotiazynyl, fenoksazynyl i pirazolo[l :5-c|tria/.Ynvl; aralkil oznacza podstawiony arylem rodnik alkilowy; heterocykl lub pierścień heterocykliczny oznacza niearomatyczny 3- do 10-członowy pierścień zawierający co najmniej jeden endocykliczny atom N, O lub S; a kwasowa grupa funkcyjna oznacza grupę zawierającą kwasowy atom wodoru.
  2. 2. Inhibitory według zastrz. 1, w których:
    każdy R1 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej wodór, alkil i aralkil;
    X jest wybrany z grupy obejmującej alkoksyl; aryloksyl, aralkiloksyl; hydroksyl; grupę aminową; grupę alkiloaminową ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową, aminokarbonylowią N-alkiloaminokarbonylowją karboksylową lub alkoksykarbonylową; grupę dialkiloaminową; cykloalkiloaminową; dicykloalkiloaminową; cykloalkiloalkiloaminową; (alkilo)(arylo)aminową; aryloalkiloaminową ewentualnie podstawioną karboksylem; diaralkiloaminową; aryloaminową; heterocykl; oraz grupę alkiloaminową podstawioną kwasem mono- lub bis-karboksylowym.
  3. 3. Inhibitory według zastrz. 1, w których A1 jest wybrany z grupy obejmującej cykloalkil; pierścień heterocykliczny (w którym A1 i R1 są wzięte razem);
    oraz alkil ewentualnie podstawiony grupą aminową, acyloaminową, amino-podstawioną acyloaminową, arylem, karboksylem, cykloalkilem, hydroksylem, alkoksylem, aralkiloksylem, alkoksykarbonylem, aralkoksykarbonylem, aminokarbonylem, alkiloaminokarbonylem, dialkiloaminokarbonylem, (alkilo)(aralkilo)aminokarbonylem, aralkiloaminokarbonylem, diaralkiloaminokarbonylem, grupą alkoksykarbonyloaminowćą merkapto, tioalkoksylem lub heterocyklem.
  4. 4. Inhibitory według zastrz. 3, w których A1 jest wybrany z grupy obejmującej aminokarbonyloetyl, benzyl, n-butyl, izobutyl, karboksyetyl, cykloheksyl, 1-hydroksyetyl, hydroksymetyl, merkaptometyl, 1-metylopropyl, metylotioetyl, n-propyl, izopropyl, metoksykarbonyloaminobutyl, 6-aminoheksanoiloaminobutyl i (gdy a1 i R1 są wzięte razem) azetydynę, azyrydynę, pirolidynę i piperydynę.
  5. 5. Inhibitory według zastrz. 4, w których A1 jest wybrany z grupy obejmującej benzyl, n-butyl, izobutyl, metylotioetyl, cykloheksyl, 1-metylopropyl, n-propyl i izopropyl.
  6. 6. Inhibitory według zastrz. 4, w których A1 oznacza (gdy A1 i R1 są wzięte razem) pirolidynę.
  7. 7. Inhibitory według zastrz. 1, w których A2 jest wybrany z grupy obejmującej alkil ewentualnie podstawiony grupą aminową, aminokarbonylem, arylem, alkoksykarbonylem, aralkiloksykarbonylem, hydroksyloaminokarbonylem, karboksylem, heterocyklem zawierającym grupę NH, hydroksylem lub grupą merkapto; aralkil ewentualnie podstawiony grupą aminową, aminokarbonylem, karboksylem, heterocyklem zawierającym grupę NH, hydroksylem lub grupą merkapto; oraz pierścień heterocykliczny (gdy a2 i R1 są wzięte razem).
  8. 8. Inhibitory według zastrz. 7, w których A jest wybrany z grupy obejmującej karboksymetyl, 2-karboksyetyl, 1-karboksyetyl, hydroksyloaminokarbonylometyl, hydroksymetyl, merkaptometyl, imidazolilometyl, N-Bn-imidazolilometyl, fenyl, karbometoksymetyl, karbobenzyloksymetyl oraz (gdy A2 i R 1 są wzięte razem) azetydynę, azyrydynę, pirolidynę i piperydynę.
    188 446
  9. 9. Inhibitory według zastrz. 8, w których A2 jest wybrany z grupy obejmującej karboksymetyl, 2-krrbjkszatjl, 1-krrbokszatji, Szdrokszlorminokrrbonzlomatjl, Sydroksymatyl, markrptomatjl i imidrzolilomatyl.
  10. 10. Inhibitory wadług zrstrz. 1, w któryeS krżdy A3 jast niazalażnia wybrrny 8 grupy obeemueąeee rlkil, eyklorlkil, Sydroksyrlkil, rminorlkil, markrptorlkil, (rikiiotio)rikii, rrylorlkil, (Sydroksyrrylo)rlkil, rminokarbonylorlkil, Sydroksykarbonylorlkil, uraidorlkil, rmidorlkil, rikiljkrrbonyiorlkii, rlkoksyrrylorlkil orrz rlkil podstawiony eyklorlkilam, krrboksykm, Sydrjksylormmokrrbonyiem, rlkoksylam, grupą rrrlkiloksy, Seteroeykiem zrwiarająeym N, krrboksyalkilormmokrrbonylam lub rmino-podstrwioną grupą reylorminową, z któryeS krżdy moża być w eSronionaj formia.
  11. 11. Inhibitory wadług zrstrz. 1, w któryeS krżdy A3 jast nie8rieżnie wybrrny z grupy obeemueącee rlkil, eyklorlkil, Sydroksyrlkil, rminorlkil, mark^to^kU, (rlkilotio^lkil, rrylorlkil, (Sydroksyrrylo^lkil, rminokrrbonyljrikii, Sydroksykrrbonylorlkii, uraidorlkil, rmidorlkil, rlkiljkrrbjnyiorlkii, rlkoksyrrylorlkil; orrz rlkil podstrwiony fanylam, eykloSaksylam, krrboksylam, Sydroksyiorminokrrbonyiem, matoksylam, grupą banzyloksy, N-ban-8yljimidr8olilem, biotynylam, tatrrzolilam, wriinylo-N-krrbonyiem lub grupą 6-rmino-Seksrnjiljrminjwą.
  12. 12. InSibitory wadług zrstrz. 1, w któryeS krżdy γ3 jast miaz^żnia wybrrny z grupy jbeemueącee rminokwrsy i odpowiadnia eSroniona poeSodna.
  13. 13. InSibitory wadług zrstrz. 1, w któryeS n oznrezr 2; Y1 oznrezr laueynyl; Y2 oznrezr rsprrtyl; r γ3 oznrezr wrlinyloprolinyl.
  14. 14. InSibitory wadług zrstrz. 1, w któryeS X jast wybrrny z grupy obaemueąeae rlkoksyl; rryloksyl; rralkiloksyl; Sydroksyl; grupę rminową; grupę mono- i dirlkilorminową awanturlnia podstawioną Sydroksylam, rminokrrbonylam, N-rikiiorminokrrbonyiem, krrboksylam lub rikjksykrrbonyiem; grupę dirlkilorminową; eyklorlkilorminową; eykiorikiiorlkilorminową; dieyklorlkilorminową; (rlki^tyrylotyrminową; rrrlkilorminową awantu^nia podstawioną krrboksylam; grupę dirrrlkilorminową; rrylorminową; S^tarcey^ zrwiarrjąey N; grupę rlkilorminową podstrwioną kwrsam bis-krrboksylowym; orrz zrwiarrkąey N piarśeiań Seteroczkiic8ny podstrwiony (mono- lub bis-krrboksy)metyiorminokrrbonyiem.
  15. 15. InSibitory wadług zrstrz. 14, w któryeS X jast wybrrny z grupy obaemueąeae grupę rminową matylorminową, izopropylorminową, izobutylorminową, n-butylorminową, t-butylorminową, izormylorminową, izopantylorminową, Saksylorminową, eykloSeksyijrminową, eykloSeksyiometyiorminową, matylofanylorminową, fenylometylorminjwr, fanylorminową, 4-metoksyfenyljmetyijrminowr, dimatylorminową, diizopropylorminową, diizobutylorminową, Sydroksyl, matoksyl, n-butoksyl, t-butoksyl, banzyloksyl, kwrs 2-pipary-dynokrrboksylowy, N'-(n.n'-bis-kar'boksymetylo)-2-piparydynokrrbjksrmld. N'-krrbjksymetylo-2-piperydynokrrboksrmid, grupę 1-Sydroksymetylo-2-metyloprjpylorminowr, 1-N'-matylormido-1-metyloetylorminową, 3,3-dimetyiobutyiorminjwr, 1-N'-metyiormidjbutylorminową, 1 -rmido-2-metyiobutyiorminow¾ 1 -krrbometoksy-2-metylobutyiormmową,
    1 -N'-metylormido-2-metylobutyiorminowr, 1 -krrboksy-1 -fenyiometylormmową, morfolinową, piperydynylowr, N-fenyljpiperrzynyljwr, pipekoIinylowąi piparrzynylową.
  16. 16. InSibitory wadług zrstrz. 1, w któryeS Z oznrezr (N-Ar'-ureido)-prrr-podstrwijną grupę fenylometylokrrbonylową.
  17. 17. InSibitor wadług zrstrz. 1, wybrrny z grupy obejmująeee związki oznrezona numarrmi
    1. (l-IN-lN-INfo [4-[Jriay^jdoanυno|kaldχ}nyloJamin()|(3-nletj)ksjfanj'lo)]aaetjdo]-L-lajlcylj]-L-r-rsprrtylo]-L-wrlilo]-L-proimr),
    2. (l·-[\-|N-lN-||4-[[lanjdoaminj)jkar'bonylo |amino |(3-matj)ksytanylo)|aceP^jdo|-l.-metionylj]-L-ą-rsprrtyio]-L-wrliio]-L-proiinr),
    144. (1-[N-[N-[N-[[4-[[(2-Sydroksy)fenylormmo]krrbonylo]rmmo]fenylo]aeetylj]-L-leueylj]-L-r-rsprrtylo]-L-wriilo]-L-proiinr),
    145. (1-[N-[N-[N-[[4-[[fenylormino]karbonylo]amino]fenylo]aeetylo]-L-leucylo]-L-r-rsprrtylo]-L-wrlilo]-L-prolinr),
    188 446
    146. (1-[N-[N-[N-[[4-[[(2-hydroksy)fenyloamino]karbonylo]amino]fenylo]acetylo]-L-metionylo]-L-a-aspartylo]-L-walilo]-L-prolina),
    147. (1-[N-[N-[N-[[4-[[fenyloamino]karbonylo]amino](3-metoksyfenylo)]acetylo]-L-leucylo|-L--a-aspartyloj-L-walilo|-L-pio)linamid).
    148. (1-[N-[N-[N-[[4-[[(2-metylofenylo)amino]karbonylo]amino]fenylo]acetylo]-L-leucylo]-L-a-aspartylo]-L-walilo]-L-prolinamid),
    206. (1 -[N-[N-[N-[[4-[[(2-metylofenylo)amino]karbonylo]amino]fenylo]acetylo]-L-leucylo]-L-a-aspartylo]-L-walilo]-L-prolina),
    315. (1-[N-[N-[N-[[4-[[(2-metylofenylo)amino]karbonylo]amino]fenylo]acetylo]-L-metionylo]-L-a-aspartylo]-L-walilo]-L-prolina),
    316. (1-[N-[N-[N-[[4-[[(fenyloamino)karbonylo]amino](2-pirydylo)]acetylo]-L-leucylo]-L-a-aspartylo]-L-walilo]-L-prolina),
    317. (1 -[N-[N-[N-[[4-[[fenyloamino]karbonylo]amino]-(3-metoksyfenylo)]acetylo]-L-leucylo]-L-a-aspartylo]-L-walilo]-L-prolinamid),
    337. (1-[N-[N-[N-[N-[[4-[[(2-metylofenylo)amino]karbonylo]amino]fenylo]acetylo-L-leucylo]-L-a-aspartylo]-L-walilo]-L-prolilo]-L-seIyna),
    338. (1-[N-[N-[N-[N-[N-[[4-[[(2-metylofenylo)amino]-karbonylo]amino]fenylo]acetylo]-L-leucylo]-L-a-aspartylo]-L-walilo]-L-prolilo]-L-serylo]-L-treonina),
    345. (1-[N-[N-[[4-(2-metylofenylo)amino]karbonylo]amino]fenylo]acetylo]-L-leucylo]-L-a-aspartylo]-L-walina),
    346. (1 -[N-[N-[N-[[4-[[fenyloamino]karbonylo]amino](6-metoksy-2-pirydylo)]acetylo]-L-leucylo]-L-a-aspartylo]-L-walilo]-L-prolina),
    347. (1-[N-[N-[N-[[4-[[(2-fluorofenylo)amino]karbonylo]amino]fenylo]acetylo]-L-leucylo]-L-a-aspartylo]-L-walilo]-L-prolina),
    357. (1-[N-[N-[N-[[4-[[(2-pirydylo)amino]karbonylo]amino]fenylo]acetylo]L-leucylo]-L-a-aspartylo]-L-walilo]-L-prolinamid),
    358. (1-[N-[N-[N-[[4-[[(2-metylofenylo)amino]karbonylo]amino]fenylo]acetylo]-L-leucylo]-L-a-aspartylo]-L-walilo]-L-prolina, związek z 2 równoważnikami 2-amino-2(hydroksymetylo)-1,3-propanodiolu); oraz
    359. (1-[N-[N-[N-[[4-[[(2-metylofenylo)amino]karbonylo]amino]fenylo]acetylo]-L-leucylo]-L-a-aspartylo]-L-walilo]-L-prolina, sól disodowa).
  18. 18. Inhibitor według zastrz. 17, wybrany z grupy obejmującej związki o numerach 1, 206, 316, 358 i 359.
  19. 19. Inhibitor według zastrz. 18, wybrany z grupy obejmującej związki o numerach 358 i 359.
  20. 20. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek określony w zastrz. 1 w ilości skutecznej do zapobiegania, hamowania lub tłumienia adhezji komórek oraz dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.
  21. 21. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 20, znamienna tym, że dodatkowo zawiera środek wybrany z grupy obejmującej kortykosteroidy, środki rozszerzające oskrzela, środki przeciwastmatyczne, środki przeciwzapalne, środki przeciwreumatyczne, immunosupresanty, antymetabolity, immunomodulatory, środki przeciwłuszczycowe oraz środki przeciwcukrzycowe.
  22. 22. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania chorobom wybranym z grupy obejmującej astmę, artretyzm, łuszczycę, odrzucenie przeszczepów, stwardnienie rozsiane, cukrzycę i chorobę zapalnąjelit.
  23. 23. Zastosowanie według zastrz. 22, znamienne tym, że lek przeznaczony jest do zapobiegania, hamowania lub tłumienia zapaleń.
  24. 24. Zastosowanie według zastrz. 23, znamienne tym, że zapaleniem jest zapalenie związane z adhezją komórek.
  25. 25. Zastosowanie według zastrz. 22, znamienne tym, że lek przeznaczony jest do zapobiegania, hamowania lub tłumienia odpowiedzi odpornościowej lub autoimmunizacyjnej.
    188 446
  26. 26. Zastosowanie według zastrz. 25, znamienne tym, żeodpowiedzią odpornościową lub autnimmueizacyjeą jost nddnwiodź immuenlegiczea albn auteimmunizacyjea ząiązaea z adhozją komórek.
    Przodmintom wyealazku są enwo iehibitory adhozji knmórok, któro są użytoczeo dn hamnwaeia i zadnbiogaeia adhozji knmórok i datnlnginm dnwedewanym przoz adhozję knmórok nraz knmdnzycjo farmacoutyczeo zawiorająco to związki i zastnsnwaeio takich iehibitnrów. Związki i knmdnzycjo farmacoutyczeo wodług wyealazku mngą być stnsnwaeo jakn środki loczeiczo lub drnfilaktyczeo. Nadają się neo w szczogólenąci dn loczoeia wiolu chnrób zadaliiych i autnimmueizacyjr^ych.
    Adhozja knmórok jost drncosom, dndrzoz który knmórki asncjują zo sobą, migrują w kiorueku sdocyficzeogn colu lub umiojscawiają się w maciorzy zownątrzknmórknwoj. Adhozja knmórok jakn taka stamwi jodoe z dndstawnwych mochaeizmów, lożących u dndłnża wiolu zjawisk binlngiczeych. Na drzykład adhozja knmórok jost ndpnwiodzialea za adhozję knmórok krwintwórczych dn knmórok ąródbłnnka i eastędczą migrację tych knmórok krwintwórczych z eaczyń krwinnnąnych i dn miojsca uszkodzoma. Adhozja knmórok jakn taka odgrywa rnlę w patologipch takich jak stmy zapaleo i roakcjo immuunlngiczeo u ssaków.
    Badamia dedstaw mnlokulamych adhozji knmórok wykazały, żo różeo makrncząstoczki pewiorzcheinwo knmórki, łączmo zeaeo jakn cząstoczki lub rocodtnry adhozji knmórok, pośrodmczą w eddziaływaniach knmórka-knmórka i knmórka-maciorz. Na przykład białka z raerodziey zwaieoj „ietogryey” są klucznwymi modiatnrami nddziaływań adhozyjeych między knmórkami krwiotwórczymi a ich mikrootoczoeiom (M. E. Homlor, „VLA Prntoms ie tho Ietogrie Family: Structuros, md Thoir Rolo ne Loukncytos.”, Am. Rov. Immuml.,
    8, str. 365 (1990). Intogryey są nioknwaloecyjnymi knmploksami hotorodimorycznymi, składającymi się z dwóch pndjodenstok zwanych a i β. Istaiojo cn uajmeioj 12 różnych pndjodenstok α (α1-α6, α-L, α-M, α-Χ, α-IIB, a-V i α-E) nraz cn najmnioj 9 różeych podjodmstok β (β1-β9). W oparciu n rndzaj składmków pndjodnnstok a i β każda cząstoczka inaogryny jost klasyfikewana dn pndrndzmy.
    Ietogryua α4β1, zuaua takżo jakn bardzn późey antygoe-4 („VLA-4”), CD49d/CD29, jost rocoptnrom pnwiorzchmnwym knmórki loukocytu, który uczostmczy w szornkim zakrosio eeeziaływań zarówm knmórka-knmórka jak i knmórka-maciorz (M. E. Homlor, Am. Rov. Immuml., 8, str. 365 (1990). Służy ma jakn rocoptnr dla induknwalnogn cytnkmą białka powiorzchniewoge knmórok ąródbłneka, cząstoczki adhozyjeej-1 knmórok naczyniewych („VCAM-1”), jak rówmoż dla fibronoktyey białknwoj maciorzy międzykemórknwoj („FN”) (Ruegg i współpr., J. Coh Biol., 177, str. 179) (1991 o; Wpymr i współpr., J. Cell Binl., 105, str. o 873 (1987); Kramorl współpr., J. Binl. Chom., 264, str. 4(584 (1989). Go hlson i współpr., Scionco, 24, str. 1228 (1988)). Wykazmo, zo przociwciała anty-VLA4 (mAb) hamują eddzipływanip pdhozyjno zalożm nd VLA-4 zarówm in vi(ro jak i in vivo (Forgusm i współpr., Prze. Nad. Adad. Sci., 88, str. 8072 (1991 ); Fergusnn i wsp ó(pr , J. Imm unol., 150, str. 1172 (1993)). Wymki oksporymontew in vivo sugorują, żo to hamowmio adhozji komórek zplożeoj nd VLA-4 możo zapobiogpć wiolu patnlnginm zapalnym i autoagrosyjnym lub jo hamewpć (R. L. Lnbb i współpr., „Tho Pathnphysinlngic rolo nf a-4 fotogi-ms in vivn”, J. Clim Imrest., 94, str. 1722-2w (1994)).
    W colu zidontyfienwanip minimalnoj aktywnoj sokwoecji pminnewpsew eiozbędeoj dn wiązmia VLA-4, Komoriyp i współpr. („Tho Mimmal Essoetial Soquoeco for a Major Coll Typo-Spocific Adhosim Sito (CS1) Withm tho Altomativoly Splicod Typo III Connoctier Sogmeet Dom (in of Fibroeoc tiie Is Loucino-Aspρrtic Acid-Valmo”, Jo Bio.. Chom., 266 (23), str. 15075-79 (1991)) zsyntotyzowpli wiolo κΗρΟ.)^.^ się poptydów w oparciu o sokwoecję aminokwpsew rogioeu CS-1 (Oomoea wiążąca VLA-4) konkrotnych rodzajów fibrmoktyey. Oieontyfikowali mi poptyd o długości 8 ammokwasów, Glu-Ilo-Lou-Asp-Val-Pro-Sor-Thr (solrnw. rn id.: 1), jak rówmoż dwa mmojszo, nakłpdająco się doetppoptydy,
    188 446
    Glu-Ile-Leu-Asp-Val (sekw. nr id.: 2) i Leu-Asp-Val-Pro-Ser (sekw. nr id.: 3), posiadające czynność hamującą przeciwko zależnej od FN adhezji komórek. Rezultaty te sugerują, że minimalną sekwencją dla aktywności przeciw adhezji komórek jest tripeptyd Leu-Asp-Val. Później wykazano, że Leu-Asp-Val wiąże się tylko z limfocytami, które wyrażają aktywną formę VLA-4, co kwestionuje użyteczność takiego peptydu in vivo (E. A. Wayner i wspólpr., „Activation-Dependent Recognition by Hematopoietic Cells of the LDV Sequence in the V Region of Fibronectin”, J. Cell Biol., 116(2), str. 489-497 (1992). Jednakże później stwierdzono, że pewne większe peptydy zawierające sekwencję LDV są czynne in vivo (T. A. Ferguson i współpr., „Two Integrin Binding Peptides Abrogate T-cell Mediated Immune Responses in Vivo”, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 88, str. 8072-76 (1991); i S. M. Wahl i współpr., „Synthetic Fibronectin Peptides Supress Arthrithis in Rats by Interrupting Leukocyte Adhesion and Recruitment”, J. Clin., Invest., 94, str. 655-62 (1994)).
    Opisano również cykliczny pentapeptyd, Arg-Cys-Asp-TPro-Cys (w którym TPro oznacza 4-tioprolinę), który może hamować adhezję zarówno VLA-4 jak i VLA-5 do FN (D. M. Nowlin i współpr., „A Novel Cyclic Pentapeptide Inhibits σ4β1 and a5(31 Integrinmediated Cell Adhesion”, J. Biol. Chem., 268(27), str. 20352-59 (1993); i publikacja PCT nr PCT/US91/04862). Peptyd ten jest oparty na tripeptydowej sekwencji Arg-Gly-Asp z FN, znanej jako wspólny motyw w miejscu rozpoznawania dla wielu białek macierzy zewnątrzkomórkowej.
    W międzynarodowych zgłoszeniach patentowych WO 94/15958 i WO 92/00995 opisano cykliczny peptyd oraz związki naśladujące peptydy o aktywności modulującej adhezję komórek. W międzynarodowych zgłoszeniach patentowych WO 93/08823 i WO 92/08464 opisano związki guanidynylowe, mocznikowe i tiomocznikowe o aktywności modulującej adhezję komórek. W patencie USA nr 5,260,277 ujawniono związki guanidynylowe modulujące adhezję komórek.
    W zgłoszeniu patentowym USA 08/376,372 opisano liniowe związki peptydylowe zawierające β-aminokwas o aktywności hamującej adhezję komórek.
    W publikacji WO 95/15973 ujawniono związki, które są inhibitorami adhezji komórek o wzorze
    X-B-Asp-Z w którym B oznacza hydrofobowy aminokwas, najkorzystniej Leu, X oznacza grupę amidową związaną z atomem azotu grupy B, a Z może oznaczać co najwyżej dwa aminokwasy, z których jeden musi stanowić Val, Ile, Leu lub aminokwas z łańcuchem bocznym zawierającym jeden lub dwa skondensowane pierścienie aromatyczne. Ponadto, X może też oznaczać 5- lub 6-ezłonowy pierścień , korzystnie aromatyczny i związany przez odstępnik z karbonylowym atomem węgla tworzącym wiązanie amidowe.
    W publikacji WO 93/12809 ujawniono peptydy składające się zasadniczo z LDV.
    Mimo tych postępów, istnieje nadal zapotrzebowanie na małe, swoiste inhibitory adhezji komórek zależnej od VLA-4. Idealne byłoby, gdyby takie inihibitory były półpeptydowe lub niepeptydowe, tak aby mogły być podawane doustnie. Takie związki byłyby użytecznymi środkami do leczenia, profilaktyki lub tłumienia różnych patologii związanych z adhezją komórek i wiązaniem VLA-4.
    Wynalazek niniejszy rozwiązuje ten problem przez dostarczenie nowych, półpeptydowych związków, które swoiście hamują wiązanie ligandów z VLA-4. Związki te są użyteczne do hamowania, zapobiegania i tłumienia adhezji komórek, której mediatorem jest VLA-4 oraz różnych patologii związanych z tą adhezją, takich jak stany zapalne i reakcje immunologiczne. Związki według wynalazku mogą być stosowane pojedynczo lub w kombinacji z innymi środkami terapeutycznymi lub profilaktycznymi w celu hamowania, zapobiegania lub tłumienia adhezji komórek. Przedmiotem wynalazku są także kompozycje farmaceutyczne, zawierające te inhibitory adhezji komórek przebiegającej za pośrednictwem VLA-4 oraz zastosowanie tych związków.
    188 446
    W opisie stosuje się następujące skróty:
    Oznaczenie Reagent lub fragment Ac acetyl BN benzyl Boc tert-butdksakhrrdzal Bu butyl Cbz khrrdrezealdksal Cy oakldheksal CyM cakldheksalowetal DIPEA diiedpropaldetaldawina EDC 1-(3-dietyldawizdpropald>-3-etaldkarrddiiwi0 HOBT hydrat 1 -hadroksabezedtriheolu i-amyl iedhwal i-Pn iedpental i-Pr izopropyl Me metyl 2-MPUBA 4-(N'-(2-wetaldfenald>ureidd>fezalowetaldawizd 2-MPUPA 4-(N'-(2-metaldfezald>ureidd>fezalhoetal NMP N-wetaldpirolidazdn NMM N-wetalowdrfdliza po fenyl PUPA 4-(N'-fenaldureidd>fezalohoetal Su sukcazimiOal TBTU tetrhflpdrobdran 2-( 1 H-rezedtriazol-1 ^^)1, 1,3,3-tetrhwetaldurozidwa TEA trietaldamiza TFA kwas trifludrodctdwa THAM Definicje tris(hadroksa>metaldamizdmetaz
    Stosowane tu określenie „alkil”, pojedynczo lub w kombinacji, odnosi się do rodnika alkilowego o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierającego od 1 do 10, korzystnie od 1 do 6, zwłaszcza od 1 do 4 atomów węgla. Nieograniczającymi przykładami takich rodników są metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, izoamyl, heksyl, decyl i podobne.
    Określenie „alkenyl”, pojedynczo lub w kombinacji, odnosi się do rodnika alkenylowego o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierającego od 2 do 10, korzystnie od 2 do 6, zwłaszcza od 2 do 4 atomów węgla. Nieograniczającymi przykładami takich rodników są etenyl, E- i Z-propenyl, izopropenyl, E- i Z-butenyl, E- i Z-izobutenyl, E- i Z-pentenyl, decenyl i podobne.
    Określenie „alkinyl”, pojedynczo lub w kombinacji, odnosi się do rodnika alkinylowego o łańcuchu prostym lrUm rozbalęzignym zawierającego od 2 do ł 0, korzyktnie od 2 do 2 , zwłaszcza od 2 do 4 atomów węgla. Niedgrhzioehjąoami przykładami takich rodników sąetynyl (acetylenyl), propazal, propargil, bztazal, 0eksazal, 0eoazal i podobne.
    Określenie pojedynczo lub w kombinacji, d0zdsi się do oaklioezegd rodnika alkilowego, zawierającego od 3 do 8, a korzystnie od 3 do 6 atomów węgla. Nieogrhzioeająoami przykładami takich rodników są cakldpropal, cakldbutal, oakldpeztal, oakldheksal i podobne.
    Określenie „oaklohlkezal”, pojedynczo lub w kombinacji, odnosi się do oaklioezegd pierścienia węglowego, zawierającego od 4 do 8, korzystnie 5 lub 6 atomów węgla. Nieogranioeająrami przykładami takich rodników oakldhlkezaldwaoO są cyklope^^yl, oakldOeksenyl, oakldpenthOienal i podobne.
    Określenie „aryl” odnosi się do khrbdcaklicezej grupy aromatycznej wybranej z grupy składającej się z fenylu, naftylu, iz0ezalz, inda^l^ azuleny^, fluorezalz i aztrhcenalu; lub heterocyklicznej grupy aromatycznej wybranej z grupy składającej się z furylu, tieny^,
    188 446 pirydylu, pirolilu, oksazoJilu, tiazolilu, imidazolilu, pirazolilu, 2-pirazolinylu, pirazolidynylu, izooksazolilu, izotiazolilu, 1,2,3-oksadiazolilu, 1,2,3-triazolilu, 1,3,4-tiadiazolilu, pirydazynylu, pirymidynylu, pirazynylu, 1,3,5-triazynylu, 1,3,5-tritianylu, indolizynylu, indolilu, izoindolilu, 3H-indolilu, indolinylu, benzo[b]-furanylu, 2,3-dihydrobenzofuranylu, benzo[b]tiofenylu, 1H-indazolilu, benzimidazolilu, benzotiazolilu, purynylu, 4H-chinolizynylu, chinolinylu, izochinolinylu, cynnolinylu, ftalazynylu, chinazolinylu, chinoksalinylu, 1,8-naftyrydynylu, pterydynylu, karbazolilu, akrydynylu, fenazynylu, fenotiazynylu, fenoksazynylu, pirazolo[1 ,5-c]triazynylu i podobnych.
    Grupy arylowe, cykloalkilowe i cykloalkenylowe, jak zdefiniowano dla celów niniejszego wynalazku, mogą niezależnie zawierać jeden do trzech podstawników, które są niezależnie wybrane z grupy składającej się z chlorowców, grupy hydroksylowej, aminowej, nitrowej, trifluorometylowej, trifluorometoksylowej, alkilowej, alkenylowej, alkinylowej, cyjanowej, karboksylowej, karboalkoksylowej, Ar'-podstawionej alkilowej, Ar'-podstawionej alkenylowej lub alkinylowej, 1,2-dioksymetylenowej, 1,2-dioksyetylenowej, alkoksylowej, alkenoksylowej lub alkinoksylowej, Ar'-podstawionej alkoksylowej, Ar'-podstawionej alkenoksylowej lub alkinoksylowej, alkiloaminowej, alkenyloaminowej lub alkinyloaminowej, Ar'-podstawionej alkiloaminowej, Ar'-podstawionej alkenyloaminowej lub alkinyloaminowej, Ar'-podstawionej karbonyloksylowej, alkilokarbonyloksylowej, alifatycznej lub aromatycznej acylowej, Ar'podstawionej acylowej, Ar'-podstawionej alkilokarbonyloksylowej, Ar'-podstawionej karbonyloaminowej, Ar'-podstawionej aminowej, Ar'-podstawionej oksy, Ar'-podstawionej karbonylowej, alkilokarbonyloaminowej, Ar'-podstawionej alkilokarbonyloaminowej, alkoksykarbonyloaminowej, Ar'-podstawionej alkoksykarbonyloaminowej, Ar'-oksykarbonyloaminowej, alkilosulfonyloaminowej, mono- lub bis-(Ar'-sulfonylo)aminowej, Ar'-podstawionej alkilosulfonyloaminowej, morfolinokarbonyloaminowej, tiomorfolinokarbonyloaminowej, N-alkiloguanidynowej, N-Ar'-guanidynowej, N,N-(Ar',alkilo)guanidynowej, N,N-(Ar',Ar')guanidynowej, N,N-(dialkilo)guanidynowej, N,N,N-(trialkilo)guanidynowej, N-alkiloureidowej, N,N-dialkiloureidowej, N-Ar'-ureidowej, N,N-(Ar',alkilo)ureidowej i N,N-(Ar')2ureidowej, aralkiloksykartxuiyh)-podsta\vionej alkilowej, aralkiloannnoaarboriykwYej, tioaryloksy i podobnych; gdzie grupę Ar' określa się podobnie jak aryl, ale zawiera ona do trzech podstawników wybranych z grupy składającej się z chlorowca, grupy hydroksylowej, aminowej, nitrowej, taifluornmetylowej, taifluoaometnksylowej, alkilowej, alkenylowej, alkinylowej, 1,2-dioksymetylenowej, 1,2-dinksyetylennwej, alkoksylowej, alkenoksylowej, alkinoksylowej, alkiloaminowej, alkenyloaminowej lub alkinyloaminowej, alkilnkarbonyloksylowej, alifatycznej lub aromatycznej acylowej, alkilokarbonyloaminowej, alkoksykarbonyloaminowej, alkilnsulfnnyloaminnwej, N-alkilo- lub N^N-dialkiloureidowej.
    Określenie „aralkil”, pojedynczo lub w kombinacji, odnosi się do podstawionego arylem rodnika alkilowego, w którym „alkil” i „aryl” mają powyżej podane znaczenia. Przykłady odpowiednich rodników aralkilowych obejmują, ale nie wyłącznie, fenylometyl, fenetyl, fenyloheksyl, difenylometyl, pirydylometyl, tetrazolilometyl, furylometyl, imidazolilometyl, indolilometyl, tienylopropyl i podobne.
    Określenie „alkoksyl”, pojedynczo lub w kombinacji, odnosi się do rodnika alkiloeterowego, w którym określenie „alkil” ma znaczenie zdefiniowane powyżej. Nieograniczającymi przykładami odpowiednich rodników alkiloeterowych są metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izo-propoksyl, n-butoksyl, izo-butoksyl, sec-butoksyl, tert-butoksyl i podobne.
    Określenie „alkenyloksyl”, pojedynczo lub w kombinacji, odnosi się do rodnika o wzorze alkenyl-O-, w którym określenie „alkenyl” ma znaczenie zdefiniowane powyżej, pod warunkiem że rodnik nie jest eterem enolowym. Nieograniczającymi przykładami odpowiednich rodników alkenoksylowych są alliloksyl, E- i Z-j-metylo^-propenoksyl i podobne.
    Określenie „alkinyloksyl”, pojedynczo lub w kombinacji, odnosi się do rodnika o wzorze alkinyl-O-, w którym określenie „alkinyl” ma znaczenie zdefiniowane powyżej, pod warunkiem że rodnik nie jest eterem ynolowym. Nieograniczającymi przykładami odpowiednich rodników alkinoksylowych są propargiloksyl, 2-butynyloksyl i podobne.
    Określenie „tioalkoksyl” odnosi się do rodnika tioeterowego o wzorze alkil-S-, w którym alkil ma znaczenie zdefiniowane powyżej.
    188 446
    Określenie grupa „alkiloaminowa”, pojedynczo lub w kombinacji, odnosi się do monolub di-alkilopodstawionego rodnika alkilowego (to jest rodnika o wzorze alkil-NH- lub (alkil)2-N-), w którym określenie „alkil” ma znaczenie zdefiniowane powyżej. Nieograniczającymi przykładami odpowiednich rodników alkiloaminowych są grupa metyloaminowa, etyloaminowa, propyloaminowa, izopropyloaminowa, t-butyloaminowa, N,N-dietyloaminowa i podobne.
    Określenie grupa „alkenyloaminowa”, pojedynczo lub w kombinacji, odnosi się do rodnika o wzorze alkenyl-NH- lub (alkenyl)2-N-, w którym określenie „alkenyl” ma znaczenie zdefiniowane powyżej, pod warunkiem że rodnik nie jest enaminowy. Przykładem takich rodników alkenyloaminowych jest rodnik alliloaminowy.
    Określenie grupa „alkinyloaminowa”, pojedynczo lub w kombinacji, odnosi się do rodnika o wzorze alkinyl-NH- lub (alkinylty-N-, w którym określenie „alkinyl” ma znaczenie zdefiniowane powyżej, pod warunkiem że rodnik nie jest enaminowy. Przykładem takich rodników alkinyloaminowych jest rodnik propargiloaminowy.
    Określenie „aryloksyl”, pojedynczo lub w kombinacji, odnosi się do rodnika o wzorze aryl-O-, w którym aryl ma znaczenie zdefiniowane powyżej. Nieograniczającymi przykładami rodników aryloksylowych sąfenoksyl, naftoksyl, pirydyloksyl i podobne.
    Określenie „aryloamino”, pojedynczo lub w kombinacji, odnosi się do rodnika o wzorze aryl-NH-, w którym aryl ma znaczenie zdefiniowane powyżej. Nieograniczającymi przykładami rodników aryloaminowych są rodnik fenyloaminowy (anilidowy), naftyloaminowy, 2-,
    3- i 4-pirydyloaminowy i podobne.
    Określenie „biaryl”, pojedynczo lub w kombinacji, odnosi się do rodnika o wzorze arylaryl, w którym określenie „aryl” ma znaczenie zdefiniowane powyżej.
    Określenie „tioaryl”, pojedynczo lub w kombinacji, odnosi się do rodnika o wzorze aryl-S, w którym określenie „aryl” ma znaczenie zdefiniowane powyżej. Przykładem rodnika tioarylowego jest rodnik tiofenylowy.
    Określenie „arylo-skondensowany cykloalkil”, pojedynczo lub w kombinacji, odnosi się do rodnika cykloalkilowego, którego dwa sąsiadujące ze sobą atomy są wspólne z rodnikiem arylowym, przy czym określenia „aryl” i „cykloalkil” mają znaczenia zdefiniowane powyżej. Przykładem aryloskondensowanego rodnika cykloalkilowego jest benzoskondensowany rodnik cyklobutylowy.
    Określenie „alifatyczny acyl”, pojedynczo lub w kombinacji, odnosi się do rodników o wzorze alkil-CO-, alkenyl-CO i alkinyl-CO, pochodzących od kwasu alkano-, alkeno- lub alkinokarboksylowego, w których określenia „alkil”, „alkenyl” i „alkinyl” mają znaczenia zdefiniowane powyżej. Nieograniczającymi przykładami takich alifatycznych rodników acylowych są acetyl, propionyl, butyryl, waleryl, 4-metylowaleryl, akryloil, krotyl, propiolil, metylopropiolil i podobne.
    Określenie „aromatyczny acyl” lub „aroil”, pojedynczo lub w kombinacji, odnosi się do rodników o wzorze aryl-CO-, w którym określenie „aryl” ma znaczenie zdefiniowane powyżej. Nieograniczającymi przykładami takich aromatycznych rodników acylowych są benzoil,
    4- chlorowcobenzoil, 4-karboksybenzoil, naftoil, pirydylokarbonyl i podobne.
    Określenie „grupa heterocykloilowa”, pojedynczo lub w kombinacji, odnosi się do rodników o wzorze heterocyklo-CO-, w którym grupa heterocykliczna jest określona powyżej. Przykłady odpowiednich rodników heterocykloilowych obejmują, ale nie wyłącznie, tetrahydrofuranylokarbonyl, piperydynylokarbonyl, tetrahydrotiofenokarbonyl i podobne.
    Określenia „morfolinokarbonyl” i „tiomorfolinokarbonyl”, pojedynczo lub w kombinacji z innymi określeniami, odnoszą się odpowiednio do N-karbonylowanego rodnika morfolinowego i N-karbonylowanego rodnika tiomorfolinowego.
    Określenie „alkilokarbonyloamino”, pojedynczo lub w kombinacji, odnosi się do rodnika o wzorze alkil-CONH-, w którym określenie „alkil” ma znaczenie zdefiniowane powyżej.
    Określenie „alkoksykarbonyloamino”, pojedynczo lub w kombinacji, odnosi się do rodnika o wzorze alkil-OCONH-, w którym określenie „alkil” ma znaczenie zdefiniowane powyżej.
    Określenie „alkilosulfonyloamino”, pojedynczo lub w kombinacji, odnosi się do rodnika o wzorze alkil-SO2NH-, w którym określenie „alkil” ma znaczenie zdefiniowane powyżej.
    188 446
    Określenie „arylosulfonyloamino”, pojeOynczo lub w kombinacji, oOnosi się Oo roOnika o wzorze aryl-SO2NH-, w którym określenie „aryl” ma znaczenie zOefiniowane powyżej.
    Określenie „N-alkiloureiOo”, pojeOynczo lub w kombinacji, oOnosi się Oo roOnika o wzorze alkil-NH-CO-NH-, w którym określenie „alkil” ma znaczenie zOefiniowane powyżej.
    Określenie „N-aryloureiOo”, pojeOynczo lub w kombinacji, oOnosi się Oo roOnika o wzorze aryl-NH-CO-NH-, w którym określenie „aryl” ma znaczenie zOefiniowane powyżej.
    Określenie „chlorowiec” oznacza fluor, chlor, brom lub joO.
    Określenie „heterocykl” i „pierścień heterocykliczny, pojeOynczo lub w kombinacji, oznacza niearomatyczny 3- Oo 10-członowy pierścień zawierający co najmniej jeOen enOocykliczny atom N, O lub S. Heterocykl ewentualnie może być skonOensowany z arylem. Heterocykl może także być ewentualnie poOstawiony jeOnym Oo trzech poOstawnikami, które są niezależnie wybrane z grupy skłaOającej się z woOoru, chlorowców, grup hyOroksylowej, aminowej, nitrowej, trifluorometylowej, triiluorometoesylowej, alkilowej, aryloaleilowej, alkenylowej, alkinylowej, arylowej, cyjanowej, karboksylowej, karboalkoksylowej, Ar'-poOstawionej alkilowej, Ar'-poOstawionej alkenylowej lub alkinylowej, 1,2-Oioksymetylenowej, 1,2-dioksyetylenowej, aleoksylowej, alkenoksylowej lub alkinoksylowej, Ar-poOstawionej alkoesylowej, Ar'-poOstawioner alkenoesylowej lub aleinoksylowej, alkiloaminowej, alkenyloaminowej lub αlkinolokmmowej, Ar'-poOstawionej alkiloaminowej, Ar'-poOstawionej alkenyloaminowej lub alkinolokmmowej, Ar'-poOstawionej earbonyloksylowej, aleilokarbonyloksylowej, alifatycznej lub aromatycznej acylowej, Ar'-poOstawionej acylowej, Ar'-poOstawionej alkilokaraonyloesylowej, Ar'-poOstawionej karaonyloaminowej, Ar'-poOstawionej aminowej, Ar'-poOstawionej oksy, Ar'-poOstawionej karbonylowej, alkiloearbonyloaminowej, Ar'-poOstawionej aleilokarbonyloaminowej, aleoesykarbonyloaminowej, Ar'-poOstawioner αlkoesyeαraonylojminowej, Ar'-oksykarbonyloaminowej, aleilosulfonyloaminowej, mono- lub bis-(Ar'-sulfonylo)aminowej, Ar'-poOstawionej alkilosulfonyloaminowej, morfolinokarbonyloaminowej, tiomorfolinokaraonyloaminowej, N-alkiloguaniOynowej, N-Ar'-guaniOynowej, N,N-(Ar',alkilo)guaniOynowej, N,N-(Ar',Ar')guaniOynowej, N,N-(Oialkilo)guaniOynowej, N,N,N-(trialeilo)guaniOynowej, N-alkiloureiOowej, N,N-OialkiloureiOowej, N-Ar'-ureiOowej, N,N-(Ar',aleilo)ureiOowej i N,N-(Ar')2ureiOowej, araleoesykarbonylo-poOstawionej alkilowej, earboksyalkilowej, okso, arylosulfonylowej i aralkiloaminokarbonylowej.
    Określenie „grupa opuszczająca” generalnie oOnosi się Oo grup, które mogą być łatwo zastąpione nukleofilem, takim jak nukleofil aminowy, alkoholowy i tiolowy. Takie grupy opuszczające są Oobrze znane i obejmują karboksylany, N-hyOroksysukcynoimiO, N-hyOroesybenzotriazol, chlorowiec (halogenki), triflany, tosylany, mesylany, grupy alkoksy, tioalkoksy i poOobne.
    Określenie „grupa hyOrofobowa” oOnosi się Oo grupy, która jest oporna na łączenie się z woOą lub absorbowanie woOy. PrzykłaOy takich grup hyOrofobowych obejmują, ale nie wyłącznie, metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, fenyl, benzyl, naftyl, N-benzyloimiOazolil, metylotioetyl i poOobne.
    Określenie „kwasowa grupa funkcyjna” oOnosi się Oo grupy, która zawiera kwasowy atom woOoru. PrzykłaOy takich grup obejmują, ale nie wyłącznie, kwas karboksylowy, tetrazol, imiOazol, hyOroksyl, grupę merkapto, hyOroksyloaminokarbonyl, kwas sulfonowy, kwas sulfinowy, kwas fosforowy i kwas fosfonowy.
    Określenie „aktywowana pochoOna oOpowieOnio chronionego a-aminokwasu” i „aktywowana pochoOna poOstawionego kwasu fenylooctowego” oOnosi się Oo pochoOnych kwasów karboksylowych, w których grupę -OH zastąpiono lepszą grupą opuszczającą. PrzykłaOy aktywowanych pochoOnych kwasów obejmują, ale nie wyłącznie, oOpowieOnie halogenki acylowe (np. fluorek kwasowy, chlorek kwasowy i bromek kwasowy), oOpowieOnie aktywowane estry (np. ester nitrofenylowy, ester 1-hyOroesybenzotriazolu, HOBT lub ester hyOroksysukcynimiOu, HOSu), oraz inne konwencjonalne pochoOne, znane specjalistom w tej OzieOzinie.
    Określenie „chroniony” lub „grupa ochronna” oOnosi się Oo oOpowieOniej grupy chemicznej, która może być przyłączona Oo grupy funkcyjnej w cząsteczce, a następnie w późniejszym etapie usunięta, oOsłaniając nienaruszoną grupę funkcyjną i cząsteczkę. Przy12
    188 446 kłady grup ochronnych dla różnych grup funkcyjnych opisali T.W. Greene i P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, wyd. 2, John Wiley and Sons (1991); L. Fieser i M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); oraz L. Paquette, wyd. Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995).
    Związki według wynalazku zawierają jeden lub więcej asymetrycznych atomów węgla, tak więc mogą występować w postaci racematów i mieszanin racemicznych, pojedynczych enancjomerów, mieszanin diastereomerycznych i pojedynczych diastereomerów. Wszystkie takie postaci izomeryczne związków są wyraźnie objęte zakresem wynalazku. Każdy stereogenny atom węgla może być w konfiguracji R albo S. Aczkolwiek wyszczególnione w niniejszym zgłoszeniu konkretne związki mogą być przedstawione w konkretnej stereochemicznej konfiguracji, zakresem wynalazku objęte są również związki mające przeciwległą konfigurację przy dowolnym danym centrum chiralnym lub ich mieszaniny. Aczkolwiek aminokwasy i aminokwasowe łańcuchy boczne przedstawiono w konkretnej konfiguracji, zakresem wynalazku objęte są zarówno naturalne, jak i nie występujące w naturze formy.
    W świetle powyższych definicji inne stosowane w niniejszym zgłoszeniu terminy chemiczne będą łatwo zrozumiałe dla specjalistów w tej dziedzinie techniki. Określenia mogą być stosowane pojedynczo lub w kombinacjach. Korzystne i bardziej korzystne długości łańcuchów rodników odnoszą się do wszystkich takich kombinacji.
PL96324491A 1995-07-11 1996-07-11 Inhibitory adhezji komórek zawierające grupę aralkilokarbonylową para-podstawioną grupą (N-arylo-ureidową), kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie takich inhibitorów PL188446B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/498,237 US6248713B1 (en) 1995-07-11 1995-07-11 Cell adhesion inhibitors
PCT/US1996/011570 WO1997003094A1 (en) 1995-07-11 1996-07-11 Cell adhesion inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL324491A1 PL324491A1 (en) 1998-05-25
PL188446B1 true PL188446B1 (pl) 2005-02-28

Family

ID=23980177

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96324491A PL188446B1 (pl) 1995-07-11 1996-07-11 Inhibitory adhezji komórek zawierające grupę aralkilokarbonylową para-podstawioną grupą (N-arylo-ureidową), kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie takich inhibitorów

Country Status (28)

Country Link
US (2) US6248713B1 (pl)
EP (1) EP0842196B1 (pl)
JP (2) JPH11511124A (pl)
KR (1) KR100531586B1 (pl)
CN (1) CN1195778C (pl)
AU (1) AU716276B2 (pl)
BG (1) BG63876B1 (pl)
BR (1) BR9609782A (pl)
CA (1) CA2226868A1 (pl)
CZ (1) CZ299054B6 (pl)
DE (1) DE69637328T2 (pl)
EA (2) EA001594B1 (pl)
EE (2) EE200200384A (pl)
FI (1) FI980033A (pl)
HK (1) HK1010888A1 (pl)
HU (1) HUP9802202A3 (pl)
IL (1) IL122783A (pl)
IS (1) IS4648A (pl)
MX (1) MX9800348A (pl)
NO (1) NO980097L (pl)
NZ (1) NZ312950A (pl)
PL (1) PL188446B1 (pl)
RO (1) RO121032B1 (pl)
SK (1) SK3798A3 (pl)
TR (1) TR199800028T1 (pl)
TW (1) TW570927B (pl)
UA (1) UA71888C2 (pl)
WO (1) WO1997003094A1 (pl)

Families Citing this family (131)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6248713B1 (en) * 1995-07-11 2001-06-19 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
US6037324A (en) * 1996-01-04 2000-03-14 Leukosite, Inc. Inhibitors of MAdCAM-1-mediated interactions and methods of use therefor
US6686350B1 (en) 1996-07-25 2004-02-03 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
DE69737769T2 (de) 1996-07-25 2008-05-15 Biogen Idec Ma Inc., Cambridge Molekülmodell für vla-4-inhibitoren
US6903075B1 (en) 1997-05-29 2005-06-07 Merck & Co., Inc. Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors
US6221888B1 (en) 1997-05-29 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Sulfonamides as cell adhesion inhibitors
CA2291762A1 (en) * 1997-05-29 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Biarylalkanoic acids as cell adhesion inhibitors
US6291511B1 (en) 1997-05-29 2001-09-18 Merck & Co., Inc. Biarylalkanoic acids as cell adhesion inhibitors
DE69820614T2 (de) * 1997-05-30 2004-09-30 Celltech Therapeutics Ltd., Slough Entzündungshemmende tyrosin-derivate
US6492421B1 (en) 1997-07-31 2002-12-10 Athena Neurosciences, Inc. Substituted phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6423688B1 (en) 1997-07-31 2002-07-23 Athena Neurosciences, Inc. Dipeptide and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
AR016133A1 (es) * 1997-07-31 2001-06-20 Wyeth Corp Compuesto de carbamiloxi que inhiben la adhesion de leucocitos mediada por vla-4, compuestos que son prodrogas de dichos compuestos, composicionfarmaceutica, metodo para fijar vla-4 a una muestra biologica, metodo para el tratamiento de una condicion inflamatoria
US6583139B1 (en) 1997-07-31 2003-06-24 Eugene D. Thorsett Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6939855B2 (en) 1997-07-31 2005-09-06 Elan Pharmaceuticals, Inc. Anti-inflammatory compositions and method
US6291453B1 (en) 1997-07-31 2001-09-18 Athena Neurosciences, Inc. 4-amino-phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US7030114B1 (en) 1997-07-31 2006-04-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6489300B1 (en) 1997-07-31 2002-12-03 Eugene D. Thorsett Carbamyloxy compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6362341B1 (en) 1997-07-31 2002-03-26 Athena Neurosciences, Inc. Benzyl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6559127B1 (en) 1997-07-31 2003-05-06 Athena Neurosciences, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
DE19741235A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19741873A1 (de) * 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6069163A (en) * 1997-10-21 2000-05-30 Merck & Co., Inc. Azapeptide acids as cell adhesion inhibitors
PT1027328E (pt) * 1997-10-31 2006-11-30 Aventis Pharma Ltd Anilidas substituídas
GB9723789D0 (en) 1997-11-12 1998-01-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO1999025685A1 (en) * 1997-11-18 1999-05-27 Merck & Co., Inc. 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives
US6020347A (en) * 1997-11-18 2000-02-01 Merck & Co., Inc. 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives
DE19751251A1 (de) 1997-11-19 1999-05-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate
US6191171B1 (en) 1997-11-20 2001-02-20 Merck & Co., Inc. Para-aminomethylaryl carboxamide derivatives
US6090841A (en) * 1997-11-21 2000-07-18 Merck & Co., Inc. Substituted pyrrole derivatives as cell adhesion inhibitors
EP1034164B1 (en) * 1997-11-24 2004-05-19 Merck & Co., Inc. Substituted beta-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
US6645939B1 (en) 1997-11-24 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Substituted β-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
US6407065B1 (en) 1998-01-23 2002-06-18 Novartis Ag VLA-4 antagonists
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
GB9805655D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
AU3716499A (en) * 1998-04-21 1999-11-08 Aventis Pharma Limited Substituted diamines and their use as cell adhesion inhibitors
DE19821483A1 (de) 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
NZ509199A (en) 1998-05-28 2003-10-31 Biogen Inc A VLA-4 inhibitor: oMePUPA-V
GB9811969D0 (en) * 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU1915399A (en) * 1998-07-10 2000-02-01 Cytel Corporation Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
GB9916374D0 (en) 1998-07-23 1999-09-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821222D0 (en) 1998-09-30 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9828074D0 (en) * 1998-12-18 1999-02-17 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
AP2000001924A0 (en) 1998-12-23 2000-09-30 Aventis Pharma Ltd Dihydro-benzo(1,4)oxazines and tetrahydroquinoxalines.
US6407066B1 (en) 1999-01-26 2002-06-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyroglutamic acid derivatives and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
DE19922462A1 (de) 1999-05-17 2000-11-23 Aventis Pharma Gmbh Spiro-imidazolidinderivate, ihre Herstellung ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
US6756378B2 (en) 1999-06-30 2004-06-29 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. VLA-4 inhibitor compounds
MXPA01013406A (es) * 1999-06-30 2003-09-04 Daiichi Seiyaku Co Compuestos inhibidores de vla-4.
CZ2002518A3 (cs) * 1999-08-13 2002-05-15 Biogen, Inc. Inhibitory buněčné adheze a farmaceutické prostředky, které je obsahují
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
JP2003517023A (ja) 1999-12-16 2003-05-20 バイオジェン インコーポレイテッド 中枢神経系の虚血性損傷または出血性損傷を、抗α４インテグリンアンタゴニストを用いて処置する方法
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
CA2396087A1 (en) 1999-12-28 2001-07-19 Louis Stanley Chupak Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
EP1332132B1 (en) 2000-04-17 2007-10-10 UCB Pharma, S.A. Enamine derivatives as cell adhesion molecules
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
JP2004502762A (ja) 2000-07-07 2004-01-29 セルテック　アール　アンド　ディ　リミテッド 二環性ヘテロ芳香環を含有するインテグリンアンタゴニストとしてのスクエア酸誘導体
AU2001275724A1 (en) 2000-08-02 2002-02-13 Celltech R&D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
EP1343502A2 (en) * 2000-11-17 2003-09-17 Idenix (Cayman) Limited Methods for inhibiting the transmission of hiv using topically applied substituted 6-benzyl-4-oxopyrimidines
US6875743B1 (en) 2000-11-28 2005-04-05 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
ATE524441T1 (de) 2000-12-28 2011-09-15 Daiichi Seiyaku Co Vla-4-inhibitoren
DE10111877A1 (de) 2001-03-10 2002-09-12 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
GB2377933A (en) 2001-07-06 2003-01-29 Bayer Ag Succinic acid derivatives useful as integrin antagonists
DE10137595A1 (de) 2001-08-01 2003-02-13 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
EP1419396B1 (en) * 2001-08-20 2009-05-06 Honeywell International Inc. Arcuately shaped flexures for micro-machined electromechanical system (mems) accelerometer device
AR038136A1 (es) 2002-01-24 2004-12-29 Merck Frosst Canada Inc Cicloalcanindoles con sustitucion con fluor composiciones que contienen estos compuestos y metodos de tratamiento
AU2003284984B2 (en) 2002-10-30 2008-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Gamma-aminoamide modulators of chemokine receptor activity
ES2382806T3 (es) 2003-07-24 2012-06-13 Daiichi Sankyo Company, Limited Compuesto ácido ciclohexanocarboxílico
CN1301426C (zh) * 2003-08-19 2007-02-21 友达光电股份有限公司 窄边框设计的液晶显示面板及其制作方法
EP1698621A4 (en) * 2003-12-26 2008-11-19 Daiichi Seiyaku Co PROCESS FOR PREPARING A PYRROLIDINE DERIVATIVE
WO2005122379A2 (en) * 2004-05-27 2005-12-22 The Regents Of The University Of California Alpha-4 beta-1 integrin ligands for imaging and therapy
US20060063828A1 (en) * 2004-06-28 2006-03-23 Weingarten M D 1,2-Bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and pharmaceutical compositions thereof
US7196112B2 (en) 2004-07-16 2007-03-27 Biogen Idec Ma Inc. Cell adhesion inhibitors
US7140250B2 (en) * 2005-02-18 2006-11-28 Honeywell International Inc. MEMS teeter-totter accelerometer having reduced non-linearty
JP5107724B2 (ja) 2005-12-13 2012-12-26 第一三共株式会社 Ｖｌａ−４阻害薬
US20100150915A1 (en) 2007-02-20 2010-06-17 Stewart Edward J Methods of treating multiple sclerosis by administration of alpha-fetoprotein in combination with an integrin antagonist
PT2327693E (pt) 2007-12-14 2012-07-24 Pulmagen Therapeutics Asthma Ltd Indoles e sua utilização terapêutica
CA2721093A1 (en) 2008-04-11 2009-10-15 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Human serum albumin linkers and conjugates thereof
CA2737483A1 (en) 2008-09-22 2010-03-25 Merck Frosst Canada Ltd. Indole derivatives as crth2 receptor antagonists
CA2748943A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Supergen, Inc. Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
GB0902648D0 (en) 2009-02-17 2009-04-01 Argenta Discovery Ltd Pharmaceutical compounds and compositions
BRPI1005327A2 (pt) 2009-02-17 2019-09-24 Chiesi Farm Spa derivados de triazolopiridina como inibidores de p38 map quinase
UA105039C2 (uk) 2009-02-24 2014-04-10 Мерк Шарп Енд Доме Корп. Похідні індолу як антагоністи рецептора crth2
MY159958A (en) * 2009-12-18 2017-02-15 Idenix Pharmaceuticals Inc 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitors
GB201009731D0 (en) 2010-06-10 2010-07-21 Pulmagen Therapeutics Inflamma Kinase inhibitors
WO2012031228A2 (en) 2010-09-02 2012-03-08 The Regents Of The University Of California Llp2a-bisphosphonate conjugates for osteoporosis treatment
US8927559B2 (en) 2010-10-11 2015-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinazolinone-type compounds as CRTH2 antagonists
JP5952829B2 (ja) 2010-12-23 2016-07-13 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｃｒｔｈ２受容体調節剤としてのキノキサリン類およびアザ−キノキサリン類
RU2612217C2 (ru) 2011-05-04 2017-03-03 Мерк Шарп И Доум Корп. Аминопиридинсодержащие ингибиторы тирозинкиназы селезенки (syk)
MX2013014900A (es) 2011-06-17 2014-02-17 Merck Sharp & Dohme Tetrahidroquinolinas condensadas con cicloalquilo como moduladores de la molecula receptora homologa quimioatrayente expresada en celulas t auxiliares de tipo 2.
EP2763975B1 (en) 2011-10-05 2016-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
CA2860479A1 (en) 2011-12-09 2013-06-13 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Kinase inhibitors
CN105968110B (zh) 2011-12-09 2018-04-27 奇斯药制品公司 激酶抑制剂
BR112014013178A2 (pt) 2011-12-09 2017-06-13 Chiesi Farm Spa composto, composição farmacêutica e uso de um composto
BR112015029970A2 (pt) 2013-06-06 2017-07-25 Chiesi Farm Spa inibidores de cinase
CN104817613A (zh) * 2014-01-30 2015-08-05 陈光健 寡肽cd06及其制备方法和应用
CN104817615A (zh) * 2014-01-30 2015-08-05 陈光健 寡肽cd05及其制备方法和应用
CN104817625A (zh) * 2014-01-30 2015-08-05 陈光健 寡肽cd03及其制备方法和应用
CN104817622A (zh) * 2014-01-30 2015-08-05 陈光健 寡肽cd04及其制备方法和应用
CN105294830A (zh) * 2014-06-18 2016-02-03 陈光健 一种二肽分子及其制备方法和应用
EP3370518B1 (en) 2015-10-14 2023-08-23 X-Therma, Inc. Compositions and methods for reducing ice crystal formation
TW201720828A (zh) 2015-11-23 2017-06-16 赫孚孟拉羅股份公司 治療性化合物及組合物以及其使用方法
WO2017108738A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A. 1-(3-tert-butyl-2h-pyrazol-5-yl or 5-tert-butyl-isoxaol-3-yl)-3-(4-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalenyl) urea derivatives and their use as p38 mapk inhibitors
AR107165A1 (es) 2015-12-23 2018-03-28 Chiesi Farm Spa Inhibidores de quinasa
WO2017108736A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A. N-[3-(3-{4-[[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yloxy]-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-1-yl} -ureido)-phenyl]-methanesulfonamide derivatives and their use as p38 mapk inhibitors
JP7034942B2 (ja) 2016-05-05 2022-03-14 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー ピラゾール誘導体、その組成物及び治療的使用
CA3035712A1 (en) 2016-09-06 2018-03-15 F. Hoffmann-La Roche Ag 8-(azetidin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinyl compounds, compositions and methods of use thereof
EP3939989A1 (en) 2016-11-11 2022-01-19 Zealand Pharma A/S Cyclic peptides multimers targeting alpha 4beta 7 integrin
MX2019007339A (es) 2016-12-29 2019-09-06 Hoffmann La Roche Compuestos de pirazolopirimidina y metodos de uso de los mismos.
WO2018140510A1 (en) 2017-01-25 2018-08-02 Biogen Ma Inc. Compositions and methods for treatment of stroke and other cns disorders
WO2018166993A2 (en) 2017-03-14 2018-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolochlorophenyl compounds, compositions and methods of use thereof
WO2018205008A1 (en) 2017-05-10 2018-11-15 Encycle Therapeutics, Inc. HOMODETIC CYCLIC PEPTIDES TARGETING α4β7 1NTEGRIN
TW201902896A (zh) 2017-05-22 2019-01-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 治療化合物及組合物及其使用方法
JP7228318B6 (ja) 2017-05-22 2023-03-10 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 処置用化合物及び組成物、並びにその使用方法
US10364245B2 (en) 2017-06-07 2019-07-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Kinase inhibitors
EP3740488A1 (en) 2018-01-15 2020-11-25 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrazolopyrimidine compounds as jak inhibitors
US11174256B2 (en) 2018-10-30 2021-11-16 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridine derivatives
AU2019373242B2 (en) 2018-10-30 2023-07-13 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin
US11179383B2 (en) 2018-10-30 2021-11-23 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of α4β7 integrin
CR20210213A (es) 2018-10-30 2021-06-24 Gilead Sciences Inc Derivados de quinolina como inhibidores de la integrina alfa4beta7
US20220098197A1 (en) 2019-01-10 2022-03-31 Cspc Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd Salts of heterocyclic compound and use thereof
WO2020257143A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine aryl ether inhibitors of jak kinases and uses thereof
WO2020257142A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Genentech, Inc. Tetrazole-substituted pyrazolopyrimidine inhibitors of jak kinases and uses thereof
EP3986901A1 (en) 2019-06-18 2022-04-27 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrazolopyrimidine sulfone inhibitors of jak kinases and uses thereof
AU2020329207B2 (en) 2019-08-14 2024-02-29 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1149971B (it) 1979-06-11 1986-12-10 Syntex Inc Derivati nonapeptide e decapeptide dell'ormone che rilascia l'ormone luteinizzante
US4725583A (en) 1985-01-23 1988-02-16 Abbott Laboratories Functionalized peptidylaminoalcohols
US4826815A (en) 1985-05-17 1989-05-02 Abbott Laboratories Renin inhibiting compounds
DK163689A (da) 1988-04-08 1989-10-30 Sandoz Ag Peptidderivater
EP0506748B1 (en) 1989-12-22 1995-12-13 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Amino acids, peptides or derivatives thereof coupled to fats
CA2043741C (en) 1990-06-07 2003-04-01 Kiyofumi Ishikawa Endothelin antagonistic peptide derivatives
US5192746A (en) 1990-07-09 1993-03-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Cyclic cell adhesion modulation compounds
US5260277A (en) 1990-09-10 1993-11-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
WO1992008464A1 (en) 1990-11-15 1992-05-29 Tanabe Seiyaku Co. Ltd. Substituted urea and related cell adhesion modulation compounds
CA2071674C (en) 1991-06-21 2003-08-19 Kevin T. Chapman Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1.beta. converting enzyme
WO1993008823A1 (en) 1991-11-06 1993-05-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
ATE158589T1 (de) 1991-11-22 1997-10-15 Yeda Res & Dev Nicht-peptidische surrogate der arg-gly-asp sequenz und entsprechende pharmazeutische zusammensetzungen
WO1993012809A1 (en) 1991-12-24 1993-07-08 Fred Hutchinson Cancer Research Center Competitive inhibition of high-avidity alpha4-beta1 receptor using tripeptide ldv
DE4212304A1 (de) 1992-04-13 1993-10-14 Cassella Ag Asparaginsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
IL102646A (en) 1992-07-26 1996-05-14 Yeda Res & Dev Non-peptidic surrogates of the ldv sequence and pharmaceutical compositions comprising them
WO1994015958A2 (en) 1993-01-08 1994-07-21 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Peptide inhibitors of cell adhesion
US5314902A (en) * 1993-01-27 1994-05-24 Monsanto Company Urea derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
DE4309867A1 (de) 1993-03-26 1994-09-29 Cassella Ag Neue Harnstoffderivate, ihre Herstellung und Verwendung
US5922755A (en) 1993-04-09 1999-07-13 Toyama Chemical Co., Ltd. Immunomodulator, cell adhesion inhibtor, and agent for treating, and preventing autoimmune diseases
AU693143B2 (en) 1993-12-06 1998-06-25 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
US5770573A (en) * 1993-12-06 1998-06-23 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
US5434188A (en) 1994-03-07 1995-07-18 Warner-Lambert Company 1-ether and 1-thioether-naphthalene-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion and as inhibitors of the activation of HIV
US6248713B1 (en) * 1995-07-11 2001-06-19 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
US6239108B1 (en) * 1996-07-11 2001-05-29 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EA199800119A1 (ru) 1998-08-27
EA003737B1 (ru) 2003-08-28
FI980033A (fi) 1998-03-05
CA2226868A1 (en) 1997-01-30
IL122783A (en) 2005-08-31
CZ299054B6 (cs) 2008-04-09
EE03694B1 (et) 2002-04-15
NO980097L (no) 1998-03-11
US6596687B1 (en) 2003-07-22
BG63876B1 (bg) 2003-04-30
HUP9802202A3 (en) 1999-03-29
EE9700362A (et) 1998-06-15
EP0842196A1 (en) 1998-05-20
DE69637328T2 (de) 2008-10-09
SK3798A3 (en) 1998-07-08
DE69637328D1 (de) 2008-01-03
MX9800348A (es) 1998-07-31
TW570927B (en) 2004-01-11
IS4648A (is) 1998-01-08
EP0842196B1 (en) 2007-11-21
FI980033A0 (fi) 1998-01-09
RO121032B1 (ro) 2006-11-30
EA200100103A1 (ru) 2001-06-25
EE200200384A (et) 2002-10-15
NO980097D0 (no) 1998-01-09
AU716276B2 (en) 2000-02-24
HUP9802202A2 (hu) 1999-01-28
IL122783A0 (en) 1998-08-16
AU6489496A (en) 1997-02-10
BR9609782A (pt) 1999-03-09
NZ312950A (en) 2000-01-28
US6248713B1 (en) 2001-06-19
CZ5298A3 (cs) 1998-04-15
JPH11511124A (ja) 1999-09-28
EA001594B1 (ru) 2001-06-25
JP2008088171A (ja) 2008-04-17
KR19990028926A (ko) 1999-04-15
WO1997003094A1 (en) 1997-01-30
CN1195778C (zh) 2005-04-06
HK1010888A1 (en) 1999-07-02
CN1193325A (zh) 1998-09-16
BG102241A (en) 1998-12-30
KR100531586B1 (ko) 2006-10-31
UA71888C2 (en) 2005-01-17
PL324491A1 (en) 1998-05-25
TR199800028T1 (xx) 1998-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL188446B1 (pl) Inhibitory adhezji komórek zawierające grupę aralkilokarbonylową para-podstawioną grupą (N-arylo-ureidową), kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie takich inhibitorów
ES2270868T3 (es) Inhibidores de la adhesion celular.
DE69824007T2 (de) Carbamyloxy-verbindungen zur hemmung der durch vla-4 vermittelten leukozytenadhäsion
US7229970B2 (en) Carbamyloxy compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
PL191082B1 (pl) Inhibitor IIb/IIIa, sposób jego wytwarzania i jego zastosowanie
ES2211096T3 (es) Un inhibidor de vla-4: omepupa-v.
PL188042B1 (pl) Nowe pochodne dioksoimidazolidyny, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych dioksoimidazolidyny
US20030114514A1 (en) Pharmaceutical compositions containing anti-beta 1 integrin compounds and uses
US20070066533A1 (en) Cell adhesion inhibitors
US6221888B1 (en) Sulfonamides as cell adhesion inhibitors
US7910556B2 (en) PAR-2 agonist
US6239108B1 (en) Cell adhesion inhibitors
US6875743B1 (en) Cell adhesion inhibitors
JPH09509146A (ja) Ｃｓ−１ペプチド模擬物、組成物およびその使用法
AU758886B2 (en) Cell adhesion inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20090711