CN1193325A - 细胞粘附抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于抑制和防止细胞粘附和细胞粘附媒介的病理的新型化合物。本发明还涉及包括这些化合物的药物配制剂和使用它们抑制和防止细胞粘附和细胞粘附媒介的病理的方法。本发明的化合物和药物组合物能够用作治疗剂或预防剂。它们尤其适合于治疗许多炎症和自身免疫性疾病。

Description

细胞粘附抑制剂
                     本发明的技术领域
本发明涉及用于抑制和防止细胞粘附和细胞粘附媒介的病理的新型化合物。本发明还涉及包括这些化合物的药物配制剂和使用它们来抑制和防止细胞粘附和细胞粘附媒介的病理的方法。本发明的化合物和药物组合物能够用作治疗或预防剂。它们特别适合于处理许多炎症和自身免疫性疾病。
                        本发明背景
细胞粘附是细胞相互粘附、向特定目标迁移或定位于细胞外基质内的过程。细胞粘附本身构成了众多生物现象下基本机理中的一种。例如，细胞粘附是造血细胞粘附于内皮细胞和随后这些造血细胞从血管迁出并转移至受伤处的主要原因。细胞粘附本身导致哺乳动物的病理如炎症和免疫反应。
在分子水平上对细胞粘附的研究揭示了各种细胞-表面大分子--总体上已知为细胞粘附分子或受体--媒介细胞-细胞和细胞-基质相互作用。例如，例如，称作“整联蛋白”的超家族的蛋白质是造血细胞和它们的微环境之间相互粘附作用的关键媒介剂(M.E.Hemler，“整联蛋白家族中的VLA蛋白质：结构，功能和它们对白细胞的作用”，Ann.Rev.Immunol.，8，p.365(1990))。整联蛋白是由称作α和β的两个亚单位组成的非共价杂二聚配合物。有至少12种不同的α亚单位(α1-α6，α-L，α-M，α-X，α-IIB，α-V和α-E)和至少9种不同的β(β1-β9)亚单位。以其α和β亚单位组分的类型为基础，各整联蛋白分子被分成亚族。
α4β1整联蛋白，也已知为极迟抗原-4(“VLA-4”)或CD49d/CD29，是参与各种细胞-细胞和细胞-基质相互粘附作用的白细胞表面受体(M.E.Hemler，Ann.Rev.Immunol.，8，p.365(1990))。它用作细胞因子-诱导内皮细胞表面蛋白质，血管细胞粘附分子-1(“VCAM-1”)，以及细胞外基质蛋白质纤连蛋白(“FN”)的受体(Ruegg等人，J.Cell Biol.，177，p.179(1991)；Wayner等人，J.Cell Biol.，105，p.1873(1987)；Kramer等人，J.Biol.Chem.，264，p.4684(1989)；Gehlsen等人，Science，24，p.1228(1988))。抗-VLA4单克隆抗体(“mAb’s”)已显示能够在活体内、外抑制VLA4-依赖性相互粘附作用(Ferguson等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，88，p.8072(1991))；Ferguson等人，J.Immunol.，150，p.1172(1993))。活体内实验的结果表明，VLA-4-依赖性细胞粘附的这一抑制作用可以防止或抑制多种炎症和自身免疫性疾病(R.L.Lobb等人，“α4整联蛋白在活体内的病理生理作用”，J.Clin.Invest.，94，pp.1722-28(1994))。
为了验证为结合VLA-4所必要的最低活性氨基酸序列，Komoriya等人(“The Minimal Essential Sequence for a Major Cell Type-SpecificAdhesion Site(CS1)Within the Alternatively Spliced Type III ConnectingSegment Domain of Fibronectin Is Leucine-Aspartic Acid-Valine”，J.Biol.Chem.，266(23)，pp.15075-79(1991))合成了许多以特殊类型纤连蛋白的CS-1区(VLA-4结合域)的氨基酸序列为基础的重叠肽。他们证实了8-氨基酸肽，Glu-Ile-Leu-Asp-Val-Pro-Ser-Thr[SEQ ID NO：1]，以及两种较小的重叠五肽，Glu-Ile-Leu-Asp-Val[SEQ ID NO：2]和Leu-Asp-Val-Pro-Ser[SEQ ID NO：3]，它们具有对FN-依赖性细胞粘附的抑制活性。这些结果表明三肽Leu-Asp-Val为细胞粘附活性的最小序列。随后显示，Leu-Asp-Val仅仅结合于表达VLA-4的活化形式的淋巴细胞，从而使该肽在活体内的应用成为问题(E.A.Wayner等人“Activation-DependentRecognition by Hematopoietic Cells of the LDV Sequence in the V Regionof Fibronectin”，J.Cell.Biol.，116(2)，pp.489-497(1992))。然而，某些含有LDV序列的较大肽随后被显示在活体内具有活性[T.A.Ferguson等人，“Two Integrin Binding Peptides Abrogate T-cell-Mediated ImmuneResponses In Vivo”，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，88，pp.8072-76(1991)；和S.M.Wahl等人，“Synthetic Fibronectin Peptides SuppressArthritis in Rats by Interrupting Leukocyte Adhesion andRecruitment”，J.Clin.Invest.，94，pp.655-62(1994)]。
环状五肽Arg-Cys-Asp-TPro-Cys(其中TPro表示4-硫代脯氨酸)，它能够抑制VLA-4和VLA5粘附于FN，已有描述(D.M.Nowlin等人，“ANovel Cyclic Pentapeptide Inhibits α4β1和α5β1 Integrin-mediated CellAdhesion(新型环状五肽抑制α4β1和α5β1整联蛋白媒介的细胞粘附)”，J.Biol.Chem.，268(27)，pp.20352-59(1993)；和PCT公开PCT/US91/04862)。此肽是以来自FN的三肽序列Arg-Gly-Asp为基础的，它已知为多种细胞外基质蛋白质的识别部位中的共同基序。
尽管有这些优点，仍然需要小的、特定的VLA-4-依赖性细胞粘附的抑制剂。理想地，此类抑制剂将是半肽或非肽的，这样它们可以通过口服施用。此类化合物可以提供一种用来治疗、防止或抑制由细胞粘附和VLA-4结合作用所媒介的各种病理的有用试剂。共同未决US专利申请08/376,372描述了具有细胞粘附抑制活性的一种含有β-氨基酸的线性肽基化合物。国际专利申请WO94/15958和WO92/00995描述了具有细胞粘附控制活性的环状肽和肽模拟化合物。国际专利申请WO93/08823和WO92/08464描述了含有胍基、脲和硫脲的细胞粘附控制化合物。US专利5,260,277描述了胍基细胞粘附控制化合物。
        本发明概述
本发明通过提供抑制配体结合于VLA-4的新型半肽化合物解决了这一问题。这些化合物可用于抑制、防止和控制VLA-4-媒介的细胞粘附和与该粘附有关的病理，如炎症和免疫反应。本发明的化合物可以单独使用或与其它治疗剂或预防剂一起使用来抑制、防止或控制细胞粘附。本发明还提供了含有这些VLA-4-媒介的细胞粘附抑制剂的药物配制剂和使用本发明的化合物和组合物来抑制细胞粘附的方法。
根据本发明的一个实施方案，这些新型化合物、组合物和方法可以理想地用来治疗炎症和免疫疾病。本发明还提供制备本发明的化合物的方法和用于这些方法中的中间体。
              本发明的详细叙述
在本说明书中使用以下简写：符号          试剂或片段Ac            乙酰基Bn            苄基Boc       叔丁氧基羰基Bu        丁基Cbz       苄氧羰基Cy        环己基CyM       环己基甲基DIPEA     二异丙基乙基胺EDC       1-(3-二乙基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺HOBT      1-羟基苯并三唑水合物i-amyl    异戊基(isoamyl)i-Pn      异戊基(isopentyl)i-Pr      异丙基Me        甲基2-MPUBA   4-(N’-(2-甲基苯基)脲)-苯基甲基氨基2-MPUPA   4-(N’-(2-甲基苯基)脲)-苯基乙酰基NMP       N-甲基吡咯烷酮NMM       N-甲基吗啉Ph        苯基PUPA      4-(N’-苯基脲)苯基乙酰基Su        琥珀酰亚胺基.TBTU      2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四
      氟硼酸盐TEA       三乙基胺TFA       三氟乙酸THAM      三(羟基)甲基氨基甲烷
          定义
这里所使用的术语“烷基”，单独或组合，是指含有1-10个碳原子、优选1-6个碳原子和更优选1-4个碳原子的直链或支链烷基。此类基团的例子包括，但不限于，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基，癸基等。
术语“链烯基”，单独或组合，是指含有2-10个碳原子，优选2-6个碳原子和更优选2-4个碳原子的的直链或支链链烯基。此类基团的例子包括，但不限于，乙烯基，E-和Z-丙烯基，异丙烯基，E-和Z-丁烯基，E-和Z-异丁烯基，E-和Z-戊烯基，癸烯基等。
术语“炔基”，单独或组合，是指含有2-10个碳原子，优选2-6个碳原子和更优选2-4个碳原子的的直链或支链炔基。此类基团的例子包括，但不限于，乙炔基，丙炔基，炔丙基，丁炔基，己炔基，癸炔基等。
术语“环烷基”，单独或组合，是指含有3-10、优选3-8和更优选3-6个碳原子的环烷基并可以是可选地被芳基稠合的环状烷基。此类基团的例子包括，但不限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基等。
术语“环烯基”，单独或组合，是指含有4-8、优选5或6个碳原子和一个或多个双键的环状碳环。此类基团的例子包括，但不限于环戊烯基，环己烯基，和环戊二烯基等。
术语“芳基”是指选自苯基，萘基，茚基，2，3-二氢化茚基，薁基，芴基，和蒽基的碳环芳族基；或选自呋喃基，噻吩基，吡啶基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，2-吡唑啉基，吡唑烷基，异噁唑基，异噻唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，3-三唑基，1，3，4-噻二唑基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，1，3，5-三嗪基，1，3，5-三噻烷基，中氮茚基，吲哚基，异氮杂茚基，3H-吲哚基，二氢吲哚基，苯并[b]呋喃基，2，3-二氢苯并呋喃基，苯并[b]噻吩基，1H-吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，喹啉基，异喹啉基，1，2-二氮杂萘基，2，3-二氮杂萘基，喹唑啉基，喹喔啉基，1，8-二氮杂萘基，蝶啶基，咔唑基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩噁嗪基，吡唑并[1，5-c]三嗪基等的杂环芳族基。
在本申请中所定义的“芳基”、“环烷基”和“环烯基”可以独立地含有至多三个取代基，该取代基独立地选自卤素，羟基，氨基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基，链烯基，炔基，氰基，羧基，烷酯基，Ar’-取代的烷基，Ar’-取代的链烯基或炔基，1，2-二氧基亚甲基，1，2-二氧基亚乙基，烷氧基，链烯氧基或炔氧基，Ar’-取代的烷氧基，Ar’-取代的链烯氧基或炔氧基，烷基氨基，链烯基氨基或炔基氨基，Ar’-取代的烷基氨基，Ar’-取代的链烯基氨基或炔基氨基，Ar’-取代的羰基氧基，烷基羰基氧基，脂族或芳族酰基，Ar’-取代的酰基，Ar’-取代的烷基羰基氧基，Ar’-取代的羰基氨基，Ar’-取代的氨基，Ar’-取代的氧基，Ar’-取代的羰基，烷基羰基氨基，Ar’-取代的烷基羰基氨基，烷氧基羰基氨基，Ar’-取代的烷氧基羰基氨基，Ar’-氧基羰基氨基，烷基磺酰基氨基，单或双-(Ar’-磺酰基)氨基，Ar’-取代的烷基磺酰基氨基，吗啉代羰基氨基，硫代吗啉代羰基氨基，N-烷基胍基，N-Ar’胍基，N，N-(Ar’，烷基)胍基，N，N-(Ar’，Ar’)胍基，N，N-二烷基胍基，N，N，N-三烷基胍基，N-烷基脲，N，N-二烷基脲，N-Ar’脲，N，N-(Ar’，烷基)脲，N，N-(Ar’)2脲，芳烷基氧基羰基取代的烷基，芳烷基氨基羰基，硫代芳基氧基和类似基团；其中“Ar’”的定义与芳基类似，但含有至多三个选自卤素，羟基，氨基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基，链烯基，炔基，1，2-二-氧基亚甲基，1，2-二氧基亚乙基，烷氧基，链烯氧基，炔氧基，烷基氨基，链烯基氨基或炔基氨基，烷基羰基氧基，脂族或芳族酰基，烷基羰基氨基，烷氧基羰基氨基，烷基磺酰基氨基，N-烷基或N，N-二烷基脲的取代基。
术语“芳烷基”，单独或组合，是指芳基取代的烷基，其中术语“烷基”和“芳基”如上所定义。合适芳烷基的例子包括，但不限于，苯甲基，苯乙基，苯己基，二苯基甲基，吡啶基甲基，四唑基甲基，呋喃基甲基，咪唑基甲基，吲哚基甲基，噻吩基丙基和类似基团。
术语“烷氧基”，单独或组合，是指烷基醚基团，其中术语“烷基”如上所定义。合适的烷基醚基团的例子包括，但不限于，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基和类似基团。
术语“链烯氧基”，单独或组合，是指具有通式链烯基-O-的基团，其中术语“链烯基”如上所定义，只是该基团不是烯醇醚。合适的链烯氧基基团的例子包括，但不限于，烯丙基氧基，E-和Z-3-甲基-2-丙烯氧基等。
术语“炔氧基”，单独或组合，是指具有通式炔基-O-的基团，其中“炔基”如上所定义，只是该基团不是炔醇醚。合适的炔氧基的例子包括，但不限于，炔丙氧基，2-丁炔氧基和类似基团。
术语“硫代烷氧基”是指具有通式烷基-S-的硫醚基团，其中烷基如上所定义。
术语“烷基氨基”，单独或组合，是指单-或二-烷基取代的氨基(即，具有通式烷基-NH-或(烷基)2-N-的基团，其中术语“烷基”如上所定义)。合适的烷基氨基的例子包括，但不限于，甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，异丙基氨基，叔丁基氨基，N，N-二乙基氨基和类似基团。
术语“链烯基氨基”，单独或组合，是指具有通式链烯基-NH-或(链烯基)2N-的基团，其中术语“链烯基”如上所定义，只是该基团不是烯胺。此类链烯基氨基的一个例子是烯丙基氨基。
术语“炔基氨基”，单独或组合，是指具有通式炔基-NH-或(炔基)2N-的基团，其中术语“炔基”如上所定义，只是该基团不是炔胺。此类基团的一个例子是炔丙基氨基。
术语“芳基氧基”，单独或组合，是指具有通式芳基-O-的基团，其中芳基如上所定义。芳氧基的例子包括，但不限于，苯氧基，萘氧基，吡啶氧基等。
术语“芳基氨基”，单独或组合，是指具有通式芳基-NH-的基团，其中芳基如上所定义。芳基氨基的例子包括，但不限于，苯基氨基(苯胺基)，萘基氨基，2-、3-和4-吡啶基氨基和类似基团。
术语“双芳基”，单独或组合，是指具有通式芳基-芳基-的基团，其中术语“芳基”如上所定义。
术语“硫代芳基”，单独或组合，是指具有通式芳基-S-的基团，其中术语“芳基”如上所定义。硫代芳基的例子是硫代苯基。
术语“芳基稠合的环烷基”，单独或组合，是指与芳基共享两个相邻原子的环烷基，其中术语“环烷基”和“芳基”如上所定义。芳基稠合的环烷基的例子是苯并稠合的环丁基。
术语“脂族酰基”，单独或组合，是指来自链烷、链烯或炔羧酸的、具有通式烷基-CO-、链烯基-CO-和炔基-CO-的基团，其中术语“烷基”、“链烯基”和“炔基”如上所定义。此类脂族酰基的例子包括，但不限于，乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，4-甲基戊酰基，丙烯酰基，丁烯基，丙炔酰基，甲基丙炔酰基等。
术语“芳族酰基”或“芳酰基”，单独或组合，是指具有通式芳基-CO-的基团，其中术语“芳基”如上所定义。合适的芳族酰基的例子包括，但不限于，苯甲酰基，4-卤素苯甲酰基，4-羧基苯甲酰基，萘酰基，吡啶基羰基和类似基团。
术语“杂环酰基”，单独或组合，是指具有通式杂环-CO-的基团，其中术语“杂环”如下所定义。合适的杂环酰基的例子包括但不限于，四氢呋喃基羰基，哌啶基羰基，四氢噻吩羰基等。
术语“吗啉代羰基”和“硫代吗啉代羰基”，单独或与其它术语组合，分别是指N-羰基化吗啉代和N-羰基化硫代吗啉代。
术语“烷基羰基氨基”，单独或组合，是指具有通式烷基-CONH的基团，其中术语“烷基”如上所定义。
术语“烷氧基羰基氨基”，单独或组合，是指具有通式烷基-OCONH-的基团，其中术语“烷基”如上所定义。
术语“烷基磺酰基氨基”，单独或组合，是指具有通式烷基-SO2NH-的基团，其中术语“烷基”如上所定义。
术语“芳基磺酰基氨基”，单独或组合，是指具有通式芳基-SO2NH-的基团，其中术语“芳基”如上所定义。
术语“N-烷基脲”，单独或组合，是指具有通式烷基-NH-CO-NH-的基团，其中术语“烷基”如上所定义。
术语“N-芳基脲”，单独或组合，是指具有通式芳基-NH-CO-NH-的基团，其中术语“芳基”如上所定义。
术语“卤素”是指氟，氯，溴和碘。
术语“杂环”和“杂环类环”，单独或组合，是指含有至少一个桥环N、O或S的非芳族3-至10-员环。该杂环可以任意性地被芳基稠合。该杂环也可以任意性地被一至三个取代基所取代，该取代基独立地选自氢，卤素，羟基，氨基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基，芳烷基，链烯基，炔基，芳基、氰基，羧基，烷酯基，Ar’-取代的烷基，Ar’-取代的链烯基或炔基，1，2-二氧基亚甲基，1，2-二氧基亚乙基，烷氧基，链烯氧基或炔氧基，Ar’-取代的烷氧基，Ar’-取代的链烯氧基或炔氧基，烷基氨基，链烯基氨基或炔基氨基，Ar’-取代的烷基氨基，Ar’-取代的链烯基氨基或炔基氨基，Ar’-取代的羰基氧基，烷基羰基氧基，脂族或芳族酰基，Ar’-取代的酰基，Ar’-取代的烷基羰基氧基，Ar’-取代的羰基氨基，Ar’-取代的氨基，Ar’-取代的氧基，Ar’-取代的羰基，烷基羰基氨基，Ar’-取代的烷基羰基氨基，烷氧基羰基氨基，Ar’-取代的烷氧基羰基氨基，Ar’-氧基羰基氨基，烷基磺酰基氨基，单或双-(Ar’-磺酰基)氨基，Ar’-取代的烷基磺酰基氨基，吗啉代羰基氨基，硫代吗啉代羰基氨基，N-烷基胍基，N-Ar’胍基，N-N-(Ar’，烷基)胍基，N，N-(Ar’，Ar’)胍基，N，N-二烷基胍基，N，N，N-三烷基胍基，N-烷基脲，N，N-二烷基脲，N-Ar’脲，N，N-(Ar’，烷基)脲，N，N-(Ar’)2脲，芳烷基氧基羰基取代的烷基，羧基烷基，氧代，芳基磺酰基和芳烷基氨基羰基。
术语“离去基团”一般是指容易被亲核试剂置换的基团，如胺，醇或硫醇亲核试剂。该离去基团是众所周知的并包括羧化物，N-羟基琥珀酰亚胺，N-羟基苯并三唑，卤素(卤化物)，三氟硼酸根(triflate)，甲苯磺酸根，甲磺酸根，烷氧基，硫代烷氧基等。
术语“疏水性基团”是指拒绝结合或吸附水的基团。此类疏水性基团的例子包括，但不限于，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，苯基，苄基，萘基，N-苄基咪唑基，甲基硫代乙基和类似基团。
术语“酸性官能团”是指在其中具有酸性氢的基团。此类基团的例子包括，但不限于，羧酸，四唑，咪唑，羟基，巯基，羟基氨基羰基，磺酸，亚磺酸，磷酸和膦酸。
术语“适当保护的α-氨基酸的活化衍生物”和“活化的取代的苯基乙酸衍生物”是指其中-OH基被优越的离去基团置换的羧酸衍生物。活化酸衍生物的例子包括，但不限于，相应的酰卤(例如酰氟，酰氯和酰溴)，相应的活化酯(例如硝基苯酯，1-羟基苯并三唑的酯，HOBT，或羟基琥珀酰亚胺的酯，HOSu)，和现有技术中其它的普通衍生物。
术语“保护的”或“保护基团”是指连接于分子的官能团的、然后在后面的阶段中除去来恢复原来的官能团和分子的一种合适化学基团。各种官能团的合适保护基团的例子描述在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基团，第2版，John Wiley and Sons(1991)；L.Fieser and M.Fieser，Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis(有机合成的费舍和费舍氏试剂)，John Wiley and Sons(1994)；L.Paquette，ed.Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis(有机合成试剂大全)，John Wiley and Sons(1995)。
本发明的化合物含有一个或多个不对称碳原子，因此存在外消旋物和外消旋混合物，单对映体，非对映异构体混合物和各自的非对映异构体。这些化合物的所有此类异构体形式都包括在本发明范围内。各立体构型碳原子可以是R或S构型。尽管以具体的立体化学构型说明了本发明中例举的特定化合物，但具有在任何指定手性中心的相反立体化学形式或其混合形式的化合物都应认为是本发明的一部分。尽管以具体的构型说明了氨基酸和氨基酸侧链，但天然和非天然形式都被认为是本发明的一部分。
鉴于上述定义，在本说明书通篇中所使用的化学术语都能够容易被本技术领域中那些熟练人员所理解。术语可以单独使用或组合使用。基团的优选和更优选链长适用于所有此类组合形式。
本发明提供一种化合物，它能够通过抑制配体与受体的结合来抑制VLA-4-媒介的细胞粘附。这些化合物由通式(I)表示：
      Z-(Y1)-(Y2)-(Y3)n-X    (I)和其药物学上可接受的衍生物；其中：
Z选自烷基；任意性被N-烷基-或N-芳基酰氨基取代的脂族酰基；芳酰基；杂环酰基；烷基-或芳基磺酰基；任意性被芳基取代的芳烷基羰基；杂环烷基羰基；烷氧基羰基；芳烷基氧基羰基；任意性与芳基稠合的环烷基羰基；杂环烷氧基羰基；烷基氨基羰基；任意性被双(烷基磺酰基)氨基、烷氧基羰基氨基或链烯基取代的芳基氨基羰基和芳烷基氨基羰基；烷基磺酰基；芳烷基磺酰基；芳基磺酰基；任意性与芳基稠合的环烷基磺酰基；杂环磺酰基；杂环烷基磺酰基；芳烷氧基羰基；芳氧基羰基；环烷氧基羰基；杂环基氧基羰基；杂环基烷氧基羰基；任意性被芳基取代的单-或二-烷基氨基羰基；(烷基)(芳烷基)氨基羰基；单-或二-芳烷基氨基羰基；单-或二-芳基氨基羰基；(芳基)(烷基)氨基羰基；单-或二-环烷基氨基羰基；杂环基氨基羰基；杂环基烷基氨基羰基；(烷基)(杂环基)氨基羰基；(烷基)(杂环基烷基)氨基羰基；(芳烷基)(杂环基)氨基羰基；(芳烷基)(杂环基烷基)氨基羰基；任意性被芳基取代的链烯酰基；任意性被芳基取代的链烯基磺酰基；任意性被芳基取代的炔酰基；任意性被芳基取代的炔基磺酰基；环烯基羰基；环烯基磺酰基；环烷基链烷酰基；环烷基烷基磺酰基；芳基芳酰基，双芳基磺酰基；烷氧基磺酰基；芳烷氧基磺酰基；烷基氨基磺酰基；芳氧基磺酰基；芳基氨基磺酰基；N-芳基脲取代的链烷酰基；N-芳基脲取代的烷基磺酰基；环烯基取代的羰基；环烯基取代的磺酰基；任意性被芳基取代的链烯氧基羰基；任意性被芳基取代的链烯氧基磺酰基；任意性被芳基取代的炔氧基羰基；任意性被芳基取代的炔氧基磺酰基；任意性被芳基取代的链烯基-或炔基-氨基羰基；任意性被芳基取代的链烯基-或炔基-氨基磺酰基；酰基氨基取代的链烷酰基；酰基氨基取代的烷基磺酰基；氨基羰基取代的链烷酰基；氨基甲酰基取代的链烷酰基；氨基甲酰基取代的烷基磺酰基；杂环基链烷酰基；杂环氨基磺酰基；羧基烷基取代的芳烷酰基；羧基烷基取代的芳烷基磺酰基；氧代碳环基稠合的芳酰基；氧代碳环基稠合的芳基磺酰基；杂环基链烷酰基；N’，N’-烷基，芳基肼基羰基；芳氧基取代的链烷酰基和杂环基烷基磺酰基；
Y1是-N(R1)-C(R2)(A1)-C(O)-；
Y2是-N(R1)-C(R2)(A2)-C(O)-；
各Y3由通式-N(R1)-C(R2)(A3)-C(O)-表示；
各R1独立地选自：氢，烷基，和芳烷基；链烯基；炔基；环烷基；环烯基；环烷基烷基；芳基；氨基烷基；单-或二-烷基取代的氨基烷基；单-或二-芳烷基取代的氨基烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；巯基烷基；硫代烷氧基烷基；
A1选自：氨基酸侧链和对应的被保护的衍生基；环烷基；和任意性被氨基、酰基氨基、氨基取代酰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳基、环烷基、羧基、烷氧基、芳烷基氧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、(烷基)(芳烷基)氨基羰基、芳烷基氨基羰基、二芳烷基氨基羰基、羟基、羧基烷基氨基羰基、羟基氨基羰基、巯基、硫代烷氧基或杂环所取代的烷基；
A2选自：酸性官能团和任意性被酸性官能团、已保护的酸性官能团或芳基取代的烷基；
各A3独立地选自：氨基酸侧链和对应的被保护的衍生基；芳基；环烷基；和任意性被氨基、酰基氨基、氨基取代酰基氨基、芳基、环烷基、羧基、烷氧基、芳烷基氧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、(烷基)(芳烷基)氨基羰基、芳烷基氨基羰基、二芳烷基氨基羰基、羟基、羧基烷基氨基羰基、羟基氨基羰基、巯基、硫代烷氧基或杂环所取代的烷基；
或R1和任何A与它们所连接的原子一起形成3-至6-员环杂环；
各R2独立地选自氢和烷基；
n是0-8的整数；和
X选自：烷氧基；芳氧基；芳烷基氧基；羟基；氨基；任意性被羟基、氨基羰基、N-烷基氨基羰基、羧基或烷氧基羰基取代的烷基氨基；二烷基氨基；环烷基氨基；二环烷基氨基；环烷基烷基氨基；(烷基)(芳基)氨基；任意性被羧基取代的芳烷基氨基；二芳烷基氨基；芳基氨基；杂环；和(单-或二-羧酸)取代的烷基胺；杂环基氨基；杂环基取代的烷基氨基
其中通式I的化合物明显地不是N’-羧基甲基-N-(苯基乙酰基-L-亮氨酰基-L-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酰基-L-脯氨酰基)哌嗪(即，当Z＝苯基乙酰基，Y1＝L，Y2＝D，Y3＝F/P，n＝2，和X＝4-羧基甲基哌嗪基)和明显地不是苯基乙酰基-L-亮氨酰基-L-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酰基-D-脯氨酸酰胺(即，当Z＝苯基乙酰基，Y1＝L，Y2＝D，Y3＝F/P，n＝2，和X＝NH2)。
“药物学上可接受的衍生物”表示本发明化合物的任何药物学上可接受的盐，酸酯，该酸酯的盐，酰胺或该酰胺的盐。本发明也包括任何其它化合物，经施用给病者后它能够(直接或间接)提供本发明的化合物(例如前身药物)。本发明还涉及本发明化合物的代谢物或残留物，这些代谢物和残留物有能力抑制、防止或控制细胞粘附和细胞粘附媒介的病理。
在本发明的优选实施方案中，A1选自：环烷基；杂环(当A1和R1连在一起)；和任意性被氨基、酰基氨基、氨基取代的酰基氨基、芳基、羧基、环烷基、羟基、烷氧基、芳烷基氧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、(烷基)(芳烷基)氨基羰基、芳烷基氨基羰基、二芳烷基氨基羰基、烷氧基羰基氨基、巯基、硫代烷氧基或杂环所取代的烷基。
更优选地，A1选自：氨基羰基乙基，苄基，正丁基，异丁基，羧基乙基，环己基，1-羟基乙基，羟基甲基，巯基甲基，1-甲基丙基，甲基硫代乙基，正丙基，异丙基，甲氧基羰基氨基丁基，6-氨基己酰基氨基丁基和(当A1和R1连在一起)氮杂环丁烷，1-氮杂环丙烷，吡咯烷，和哌啶。
甚至更优选地，A1选自苄基，正丁基，异丁基，甲基硫代乙基，环己基，1-甲基丙基，正丙基和异丙基。另外优选的A1是(当A1和R1连在一起)吡咯烷。
在再一个优选的实施方案中，A2选自：任意性被氨基、氨基羰基、芳基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、羟基氨基羰基、羧基、含有NH的杂环、羟基或巯基所取代的烷基；任意性被氨基、氨基羰基、羧基、含NH的杂环、羟基或巯基所取代的芳烷基；和杂环(当A2和R1连在一起)。
更优选地，R2选自：羧基甲基，2-羧基乙基，1-羧基乙基，羟基氨基羰基甲基，羟基甲基，巯基甲基，咪唑基甲基，N-Bn-咪唑基甲基，苯基，甲酯基甲基，苄酯基甲基，和(当A2和R1连在一起)氮杂环丁烷，1-氮杂环丙烷，吡咯烷，和哌啶。
甚至更优选地，A2选自羧基甲基，2-羧基乙基，1-羧基乙基，羟基氨基羰基甲基，羟基甲基，巯基甲基和咪唑基甲基。
根据另一优选的实施方案，A3独立地选自氨基酸侧链和对应的被保护的衍生基；环烷基；和任意性被芳基、环烷基、羧基、羟基氨基羰基、烷氧基、芳烷氧基、巯基、含N的杂环、羧基烷基氨基羰基或氨基取代的酰基氨基所取代的烷基。
更优选地，A3独立地选自氨基酸侧链和对应的被保护的衍生基；环己基；和任意性被苯基、环己基、羧基、羟基氨基羰基、甲氧基、苄氧基、巯基、N-苄基咪唑基、生物素基、四唑基、缬氨酰基-N-羰基或6-氨基己酰基氨基所取代的烷基。
根据另一优选的实施方案，各Y3独立地选自氨基酸和对应的被保护的衍生基。
根据另一优选的实施方案，Y1是亮氨酰基(R1＝H，R2＝H，A1＝i-Bu)；Y2是天冬氨酰基(R1＝H，R2＝H，A2＝羧基甲基)；n＝2；和Y3是缬氨酰基脯氨酰基(R1＝H，R2＝H，A3＝i-pr)/(R2＝H，R1与A3＝脯氨酸)。
在另一优选实施方案中，X选自：烷氧基；芳氧基；芳烷氧基；羟基；氨基；任意性被羟基、氨基羰基、N-烷基氨基羰基、羧基或烷氧基羰基所取代的单-和二-烷基氨基；二烷基氨基；环烷基氨基；环烷基烷基氨基；二环烷基氨基；(烷基)(芳基)氨基；任意性被羧基取代的芳烷基氨基；二芳烷基氨基；芳基氨基；含N的杂环；双羧酸取代的烷基胺和(单或双羧基)甲基氨基羰基取代的含N杂环。
更优选地，X选自氨基，甲基氨基，异丙基氨基，异丁基氨基，正丁基氨基，叔丁基氨基，异戊基(isoamyl)氨基，异戊基(isopentyl)氨基，己基氨基，环己基氨基，环己基甲基氨基，甲基苯基氨基，苯基甲基氨基，苯基氨基，4-甲氧基苯基甲基氨基，二甲基氨基，二异丙基氨基，二异丁基氨基，羟基，甲氧基，正丁氧基，叔丁氧基，苄氧基，2-哌啶羧酸，N’-(α，α′-双羧甲基)-2-哌啶羧酰胺，N’-羧甲基-2-哌啶羧酰胺，1-羟甲基-2-甲基丙基氨基，1-N’-甲基酰氨基-1-甲基乙基氨基，3，3-二甲基丁基氨基，1-N’-甲基酰氨基丁基氨基，1-酰氨基-2-甲基丁基氨基，1-甲酯基-2-甲基丁基氨基，1-N’-甲基酰氨基-2-甲基丁基氨基，1-羧基-1-苯基甲基氨基，吗啉代，哌啶基，N-苯基哌嗪基，2-甲基哌啶基，和哌嗪基。
根据另一个优选的实施方案，Z选自脂族酰基，芳酰基，芳烷基羰基，杂环酰基，烷氧基羰基，芳烷氧基羰基和杂环烷基羰基。更优选，Z是(N-Ar’-脲)-对位-取代的芳烷基羰基；甚至更优选地，Z是(N-Ar’-脲)-对位-取代的苯基甲基羰基或(N-Ar’-脲)-对位-取代的吡啶基甲基羰基。甚至更优选，Z是(N-邻位取代的-Ar’脲)-对位-取代的苯基甲基羰基或(N-间位取代的-Ar’脲)-对位取代的-苯基甲基羰基。
本发明的一些特定的优选化合物的例子被提供在表1中。
                    表1
      Z-(Y1)-(Y2)-(Y3)n-X    (I)其中Y1是-N(R1)-C(R2)(A1)-C(O)-；
Y2是-N(R1)-C(R2)(A2)-C(O)-；
各Y3由通式-N(R1)-C(R2)(A3)-C(O)-表示；
对于A1，A2和A3，单个字母代码是指由该字母表示的对应氨基酸的侧链。大写字母(例如A)表示L-氨基酸，而小写字母(例如a)表示D-氨基酸。大写和小写字母两者(例如L(l))表示混合物。
除非有相反的指示；在本表中的化合物所具有R1和R2为氢。
化合物#     Z     A1     A2     (A3)n     X
    1  3-甲氧基-4-(N′-苯基脲)苯基乙酰基     L     D     V/P     OH
    2  3-甲氧基-4-(N′-苯基脲)苯基乙酰基     M     D     V/P     OH
    3  6-甲氧基-5-(N′-(2-甲基苯基)-脲)-2-吡啶基乙酰基     L     D     V     NH2
4 6-甲氧基-5-(N＇-(2-甲基苯基)-脲)-2-吡啶基乙酰基 L D V OH
    5     3-异喹啉羰基     L     E     V     OH
    6     3-异喹啉羰基     L 羟基氨基羰基甲基     V     OH
    7     3-异喹啉羰基     L     S     V     OH
    8     3-异喹啉羰基     L  (N-Bn)-H     V     OH
    9     3-异喹啉羰基     L     C     V     OH
10 3-异喹啉羰基 L  四唑-5-基-甲基 V OH
 化合物#     Z     A1     A2     (A3)n     X
    11     3-异喹啉羰基     L     D     ——   NH-CyM
    12     3-异喹啉羰基     L     D     ——     OH
    13     3-(4-羟基苯基)丙酰基 L(R2＝Me)     D     V     OMe
    14     3-(4-羟基苯基)丙酰基     L     D     ——   NH-CyM
    15     3-(4-羟基苯基)丙酰基     L     d     ——   NHi-Bu
    16     3-(4-羟基苯基)丙酰基     I     d     ——   NHi-Bu
    17     3-(4-羟基苯基)丙酰基     I     D     ——   NHi-Bu
    18     3-(4-羟基苯基)丙酰基 (N-Me)-L     D     V     OMe
    19     3-(4-羟基苯基)丙酰基     L     D     V     OMe
    20     3-(4-羟基苯基)丙酰基     L     D   (N-Me)-V     OMe
    21     3-(4-羟基苯基)丙酰基     L 1-羧基-乙基     V     OMe
    22     3-(4-羟基苯基)丙酰基     L (N-Me)-D     V     OMe
    23     四氢-3-异喹啉羰基     L     D     ——     OH
    24     3-苯基丙酰基     L     D     ——   NH-CyM
    25     4-苯基丁酰基     L     D     ——   NH-CyM
    26     5-苯基戊酰基     L     D     ——   NH-CyM
    27     四氢-3-异喹啉羰基     L   (N-Bn)-H     V     OH
    28     乙酰基 (N-Bn)-L     D     V     OMe
    29     乙酰基 (N-苯乙基)-L     D     V     OMe
    30     3-苯基丙酰基 (N-苯乙基)-L     D     V     OMe
    31     四氢-3-异喹啉羰基     L     E     V     OH
    32     3-异喹啉羰基     L     D     V/P     OH
    33     四氢-3-异喹啉羰基     L     D     V/P     OH
    34     苯基乙酰基     L     D     V/P     OH
    35     苯基乙酰基     L     D     V/P     OMe
    36     3-苯基丙酰基     L     D     V/P     OH
    37     3-苯基丙酰基     L     D     V/P     OMe
化合物#             Z     A1     A2     (A3)n     X
    38     3-(4-羟基苯基)丙酰基     L     D     V/P   OH
    39     3-(4-羟基苯基)丙酰基     L     D     V/P   OMe
    40     Boc     L     D     V/P   OMe
    41     2-喹啉羰基     L     D     V/P   OMe
    42     苯基乙酰基     L     D  v/2-甲基哌啶基   OH
    43     苯基乙酰基     L     D   V/正丁基   OH
    44     2-喹啉羰基     L     D   V/正丁基   OH
    45     4-甲氧基苯基乙酰基 (N-Me)-L     D     V   NHMe
    46     3-(4-羟基苯基)丙酰基 (N-Me)-L     D     V   NHMe
    47     苄基氨基羰基     L     D     V   NHMe
    48     对-甲苯基氨基羰基     L     D     V   NHMe
    49     苯基乙酰基   正丙基     D     V   NHMe
    50     苯基乙酰基     L     D     V   NHNap
    51     苯基乙酰基     L     D   正丙基   NHMe
    52     2-喹啉羰基     L     D   正丙基   NHMe
    53     苯基乙酰基     L     D   2-丁基   NH2
    54     苯基乙酰基     L     D   2-丁基   OMe
    55     苯基乙酰基     L     D   2-丁基   NHMe
    56     2-喹啉羰基     L     D   2-丁基   OMe
    57     2-喹啉羰基     L     D   2-丁基   NHMe
    58     1，2，3，4-四氢-2-喹啉羰基     L     D   2-丁基   NHMe
    59     2-喹啉羰基     L     D   (O-Me)-T   NHMe
    60     2-喹啉羰基     L     D     T   NHt-Bu
    61     2-喹啉羰基     L     D     T   吗啉代
    62     Boc     L     D     T   NHt-Bu
化合物#             Z     A1     A2     (A3)n     X
   63     2-N-Boc-氨基-1，2，3，-4-四氢-2-萘甲酰基     L     D     V     OH
   64     3-苯基丙酰基     L     D     V     OH
   65     3-(4-羟基苄基)-2-双-(甲基磺酰基)氨基丙酰基     L     D     V     OH
   66     3-(4-羟基苯基)-2-N-Boc-氨基丙酰基     L     D     V     OH
   67     2-氨基-1，2，3，4-四氢-2-萘甲酰基TFA盐     L     D     V     OH
   68     Boc     D     V     ——     OH
   69     3-异喹啉羰基     L     D     V     OH
   70     3-异喹啉羰基     D     V     ——     OH
   71     1，2，3，4-四氢-3-异喹啉羰基     D     V     ——     OH
   72     萘甲酰基     L     D     V     OH
   73     1，2，3，4-四氢-2-萘甲酰基     L     D     V     OH
   74     萘甲酰基     D     V     ——     OH
   75     1，2，3，4-四氢-2-萘甲酰基     D     V     ——     OH
   76     5-苯基戊酰基     D     V     ——     OH
   77     2-吡啶羰基     L     D     V     OH
   78     2-吡啶羰基     D     V     ——     OH
   79     3-四氢呋喃羰基     L     D     V     OH
   80     2-四氢呋喃羰基     L     D     V     OH
   81     3-异喹啉羰基     F     D     V     OH
   82     3-异喹啉羰基 A(R2＝Me)     D     V     OH
   83     3-异喹啉羰基   环己基     D     V     OH
   84     1，2，3，4-四氢-3-异喹啉羰基   环己基     D     V     OH
   85     3-异喹啉羰基 环己基甲基     D     V     OH
86     1，2，3，4-四氢-3-异喹啉羰基 环己基甲基 D V OH
 化合物#          Z     A1     A2     (A3)n     X
   87     3-异喹啉羰基     D     F     ——     OH
   88     1，2，3，4-四氢-3-异喹啉羰基     D     L     ——     OH
   89     3-异喹啉羰基     D     L     ——     OH
   90     1，2，3，4-四氢-3-异喹啉羰基     L     D     L     OH
   91     3-异喹啉羰基     L     D     L     OH
   92     1，2，3，4-四氢-3-异喹啉羰基     L     D     F     OH
   93     3-异喹啉羰基     L     D     F     OH
   94     2-喹啉羰基     L     D     V     OH
   95     3，3，-二苯基丙酰基     L     D     V     OH
   96     1，2，3，4-四氢-3-异喹啉羰基     A     D     V     OH
   97     3-异喹啉羰基     A     D     V     OH
   98     5-苯基戊酰基     L     D     V     OH
   99     吲哚-2-羰基     L     D     V     OH
  100     3-(4-羟基)苯基丙酰基     L     D     ——   NHl-Bu
  101     苯甲酰基     L     D     ——   NHi-Bu
  102     5-苯基戊酰基     L     D     ——   NHl-amyl
  103     3-(4-羟基)苯基丙酰基     L     D     ——   NHl-amyl
  104     6-苯基己酰基     L     D     V     OH
  105     苯甲酰基     L     D     V     OH
  106     5-苯基戊酰基     L     D     ——   NHl-Bu
  107     N-苯基琥珀酰胺酰基     L     D     V     OH
  108     N-4-氟苯基琥珀酰胺酰基     L     D     V     OH
  109     N-甲基-N-苯基琥珀酰胺酰基     L     D     V     OH
  110     1，2，3，4-四氢-2-喹啉羰基     L     D     ——  NHi-amyl
  111     N-苯基琥珀酰胺酰基     L     D     ——  NHi-Bu
  112     3-苯基丙基    (N-Me)-L     (O-Me)-D     V     OMe
化合物#               Z     A1     A2     (A3)n     X
  113     苯甲酰基 (N-Me)-L     D     V   OH
  114     1，2，3，4-四氢-2-喹啉羰基     L     D     V   NHHex
  115     1，2，3，4-四氢-2-喹啉羰基     L     D     V   4-苯基哌啶
  116     3-(4-羟基)苯基丙酰基     L     D     ——   NHHex
  117     3-(4-羟基)苯基丙酰基I     L     D     ——   N(iBu)2
  118     3-(4-羟基)苯基丙酰基     L     D     ——   N(iBu)2
  119     3-(4-羟基)苯基丙酰基     L     D     V   NHHex
  120     1，2，3，4-四氢-2-喹啉羰基     L     D     V   NMePh
  121     2-喹啉羰基     L     D     V   NMePh
  122     1，2，3，4-四氢-2-喹啉羰基     L     D     V   NH-4-氟苯基
  123     2-喹啉羰基     L     D     V   NH-4-氟苯基
  124     1，2，3，4-四氢-2-喹啉羰基     L     D     V   NHPh
  125     2-喹啉羰基     L     D     V   NHPh
  126     2-吡啶羰基 (N-Me)-L     D     V   NHMe
  127     2-喹啉羰基     L     D     V   4-苯基哌嗪
  128     4-甲氧基苯甲酰基 (N-Me)-L     D     V   NHMe
  129     苯基乙酰基     Y     D     V   NHMe
  130     苯基乙酰基     P     D     V   NHMe
  131     苯基乙酰基     R     D     V   NHMe
  132     苯基乙酰基     N     D     V   NHMe
  133     2-N-Boc-氨基-1，2，3，4-四氢-2-萘甲酰基     D     V     ——   NHMe
  134     2-N-苯基乙酰基氨基-1，2，3，4-四氢-2-萘甲酰基     D     V     ——   NHMe
  135     Boc     D     P     G   OH
化合物#            Z     A1     A2     (A3)n     X
  136     苯基乙酰基     D     P     G     OH
  137     苯基乙酰基     L     D     ——    N[双-(羧基)-甲基]-2-甲基哌啶酰氨基
  138     苯基乙酰基     L     D     P  NH-(双-(羧基)-甲基]
  139     苯基乙酰基     L     D     ——     N-[羧基甲基]2-甲基哌啶酰胺
  140     3-苯基丙酰基 (N-Me)-L     D     V     OMe
  141     4-羟基苯基乙酰基 (N-Me)-L     D     V     OMe
  142     2-喹啉羰基 (N-Me)-L     D     V     OMe
  143     4-苯基丁酰基 (N-Me)-L     D     V     OMe
  144     4-(N′-2-羟基-苯基脲)苯基乙酰基     L     D     V/P     OH
  145     PUPA     L     D     V/P     OH
  146     4-(N′-2-羟基-苯基脲)苯基乙酰基     M     D     V/P     OH
  147     3-甲氧基-4-(N′-苯基脲)苯基乙酰基     L     D     V/P     NH2
  148     2-MPUPA     L     D     V/P     NH2
  149     Boc     D     V     P     OH
  150     5-苯基戊酰基     D     V     P     OH
  151     2-烯丙基-4-苯基丁酰基     V     P     ——     OH
  152     乙酰基     F     L     DN     OH
  153     苯甲酰基     F     L     DN     OH
  154     1，2，3，4-四氢-3-异喹啉羧基     L     D     V     OMe
  155     4-苯基丁酰基     L     D     V     OH
化合物#          Z     A1     A2     (A3)n     X
  156     3-异喹啉羰基     L     D     V     OMe
  157     3-异喹啉羰基     L     D     ——    NHi-Bu
  158     2-喹啉羰基     L     D     V    Ot-Bu
  159     2-喹啉羰基     L (O-Bn)-D     V     OH
  160     2-喹啉羰基     L     D     D     OH
  161     4-苯基丁酰基     L     D     ——    NHi-Bu
  162     3-苯基丙酰基     L     D     ——    NHi-Bu
  163     苯甲酰基     G     L     D    NHi-Bu
  164     2-喹啉羰基     L     D     V    NHMe
  165     4-甲氧基苯甲酰基     L     D     ——    NHi-Bu
  166     4-苯基丁酰基     L     D     V     OMe
  167     Boc     L     D     V/M     OMe
  168     2-喹啉羰基     L     D     V/M     OMe
  169     N-正丁基氨基羰基     D     V     ——     OMe
  170     2-喹啉羰基     L     D     T     OMe
  171     N-叔丁基氨基羰基     L     D     ——    NHi-Bu
  172     苯甲酰基     G     D     V     OMe
  173     苯甲酰基     G (O-Me)-D     V     OMe
  174     2-喹啉羰基     L     D     ——   NH(1-羟基-甲基-2-甲基-丙基)
  175     2-喹啉羰基     L     D     V   吗啉代
  176     4-甲氧基苯基乙酰基     L     D     T     OMe
  177     4-甲氧基苯基磺酰基     L     D     T     OMe
  178     2-喹啉羰基     L     D     V     NH2
  179     2-喹啉羰基 (N-Me)-L     D     V     NHMe
  180     苯基乙酰基 (N-Me)-L     D     V     NHMe
  181     苯基乙酰基     L     D     V     NHMe
化合物#          Z     A1     A2     (A3)n     X
  182     3-苯基丙酰基 (N-Me)-L     D     V   NHMe
  183     苯基乙酰基     M     D     V   NHMe
  184     3-苯基丙酰基 (N-Me)-L     D     V   NHMe
  185     2-喹啉羰基     L     D  A(R2＝Me)   NHMe
  186     2-喹啉羰基     L     D     V/M   OH
  187     苯基氨基羰基     L     D     V   NHMe
  188     4-羟基苯基乙酰基 (N-Me)-L     D     V   NHMe
  189     苯基磺酰基     L     D     V   NHMe
  190     苯基乙酰基     L     D   (O-Me)-T   OMe
  191     苯基乙酰基     L     D     T   OMe
  192     苯基乙酰基     L     D   (O-Bn)-T   OMe
  193     苯基乙酰基     L     D   (O-Ac)-T   OMe
  194     苯基乙酰基     V     D     V   NHMe
  195     2-喹啉羰基     L     D     T   On-Bu
  196     苯基乙酰基     L     D     V   On-Bu
  197     2-喹啉羰基     L     D     T   NH(4-甲氧基苄基)
  198     2-喹啉羰基     L     D    ——   NH(3，3-二甲基正丁基)
  199     PUPA     I     D     V/P   NH2
  200     PUPA     L     d     V/P   NH2
  201     PUPA     L     D     V/P   NH2
  202     2-MPUPA   (N-6-氨基己酰基)-K     D     V/P   OH
  203     PUPA     L     D     V   OH
  204     PUPA     L     D     V   NHMe
  205     PUPA     L     D     V   NHi-Bu
  206     2-MPUPA     L     D     V/P   OH
化合物#       Z     A1     A2     (A3)n     X
  207     2-MPUPA     L     D     苯基     OH
  208     PUPA     L     D     V/P     NH2
  209     PUPA     I     D     V/P     NH2
  210     PUPA     L     d     V/P     NH2
  211     PUPA     L     D     V/P     NH2
  212     PUPA     I     d     V/P     NH2
  213     PUPA     L     D    ——     NHBn
  214     PUPA     L     D    ——   吗啉代
  215     PUPA     L     D    ——   NHi-Pr
  216     PUPA     L     D    ——     NHCy
  217     PUPA     L     D    ——   NHi-Bu
  218     PUPA     L     D    ——   哌啶基
  219     2-MPUPA     M     D     D     NH2
  220     2-MPUPA     M     D     L     NH2
  221     2-MPUPA     M     D     V     NH2
  222     2-MPUPA     M     D     I     NH2
  223     2-MPUPA     M     D     E     NH2
  224     2-MPUPA     M     D     T     NH2
  225     2-MPUPA     M     D     M     NH2
  226     2-MPUPA     M     D     n     NH2
  227     2-MPUPA     M     D     e     NH2
  228     2-MPUPA     M     D     W     NH2
  229     2-MPUPA     M     D     s     NH2
  230     2-MPUPA     L     D     D     NH2
  231     2-MPUPA     L     D     L     NH2
  232     2-MPUPA     L     D     V     NH2
  233     2-MPUPA     L     D     I     NH2
  234     2-MPUPA     L     D     E     NH2
化合物#        Z     A1     A2     (A3)n     X
  235     2-MPUPA     L     D     T     NH2
  236     2-MPUPA     L     D     M     NH2
  237     2-MPUPA     L     D     n     NH2
  238     2-MPUPA     L     D     e     NH2
  239     2-MPUPA     L     D     W     NH2
  240     2-MPUPA     L     D     s     NH2
  241     2-MPUPA     P     D     D     NH2
  242     2-MPUPA     P     D     L     NH2
  243     2-MPUPA     p     D     V     NH2
  244     2-MPUPA     P     D     I     NH2
  245     2-MPUPA     P     D     E     NH2
  246     2-MPUPA     P     D     T     NH2
  247     2-MPUPA     P     D     M     NH2
  248     2-MpUPA     P     D     n     NH2
  249     2-MPUPA     P     D     e     NH2
  250     2-MPUPA     P     D     W     NH2
  251     2-MPUPA     P     D     s     NH2
  252     2-MPUPA     T     D     D     NH2
  253     2-MPUPA     T     D     L     NH2
  254     2-MPUPA     T     D     V     NH2
  255     2-MPUPA     T     D     I     NH2
  256     2-MPUPA     T     D     E     NH2
  257     2-MPUPA     T     D     T     NH2
  258     2-MPUPA     T     D     M     NH2
  259     2-MPUPA     T     D     n     NH2
  260     2-MPUPA     T     D     e     NH2
  261     2-MPUPA     T     D     W     NH2
  262     2-MPUPA     T     D     s     NH2
  263     2-MPUPA     E     D     D     NH2
化合物#        Z     A1     A2   (A3)n     X
  264     2-MPUPA     E     D     L     NH2
  265     2-MPUPA     E     D     V     NH2
  266     2-MPUPA     E     D     I     NH2
  267     2-MPUPA     E     D     E     NH2
  268     2-MPUPA     E     D     T     NH2
  269     2-MPUPA     E     D     M     NH2
  270     2-MPUPA     E     D     n     NH2
  271     2-MPUPA     E     D     e     NH2
  272     2-MPUPA     E     D     W     NH2
  273     2-MPUPA     E     D     s     NH2
  274     2-MPUPA     C     D     V     NH2
  275     2-MPUPA     S     D     D     NH2
  276     2-MPUPA     S     D     L     NH2
  277     2-MPUPA     S     D     V     NH2
  278     2-MPUPA     S     D     I     NH2
  279     2-MPUPA     S     D     E     NH2
  280     2-MPUPA     S     D     T     NH2
  281     2-MPUPA     S     D     M     NH2
  282     2-MPUPA     S     D     n     NH2
  283     2-MPUPA     S     D     e     NH2
  284     2-MPUPA     S     D     W     NH2
  285     2-MPUPA     S     D     s     NH2
  286     2-MPUPA     I     D     D     NH2
  287     2-MPUPA     I     D     L     NH2
  288     2-MPUPA     I     D     V     NH2
  289     2-MPUPA     I     D     I     NH2
  290     2-MPUPA     I     D     E     NH2
  291     2-MPUPA     I     D     T     NH2
  292     2-MPUPA     I     D     M     NH2
化合物#                   Z     A1     A2     (A3)n     X
  293     2-MPUPA     I     D     n     NH2
  294     2-MPUPA     I     D     e     NH2
  295     2-MPUPA     I     D     W     NH2
  296     2-MPUPA     I     D     s     NH2
  297     2-MPUPA     Q     D     D     NH2
  298     2-MPUPA     Q     D     L     NH2
  299     2-MPUPA     Q     D     V     NH2
  300     2-MPUPA     Q     D     I     NH2
  301     2-MPUPA     Q     D     E     NH2
  302     2-MPUPA     Q     D     T     NH2
  303     2-MPUPA     Q     D     M     NH2
  304     2-MPUPA     Q     D     n     NH2
  305     2-MPUPA     Q     D     e     NH2
  306     2-MPUPA     Q     D     W     NH2
  307     2-MPUPA     Q     D     s     NH2
  308     2-MPUPA     M     E     D     NH2
  309     2-MPUPA     M     E     V     NH2
  310     2-MPUPA     L     E     D     NH2
  311     2-MPUPA     L     E     V     NH2
  312     2-MPUPA     P     E     D     NH2
  313     2-MPUPA     P     E     V     NH2
  314     2-MPUPA     T     E     D     NH2
  315     2-MPUPA     M     D     V/P     OH
  316     4-(N′-2-吡啶基，脲)苯基乙酰基     L     D     V/P     OH
  317     3-甲氧基-4-(N′-(2-甲基苯基)-脲)苯基乙酰基     L     D     V/P     NH2
  318     PUPA     L     D     V 吗啉代
  319     PUPA     L     D     V   NHi-Pr
  320     PUPA     L     D     V   NHCy
化合物#                Z     A1     A2     (A3)n     X
  321     PUPA     L     D     V   NHBn
  322     PUPA     L     D     V   哌啶基
  323     PUPA     L     D     V   NHi-Bu
  324     PUPA     L     D     V/P   NHCy
  325     PUPA     L     D     V/P   哌啶基
  326     PUPA     L     D     V/P   NHBn
  327     PUPA     L     D     V/P   NHi-pr
  328     PUPA     L     D     V/P   NHi-Bu
  329     2-MPUPA     L     D     V   吗啉代
330 N-3-(4-羟基苯基) 2-甲基哌啶基 D —— NHi-Bu
  331     N-3-(4-羟基苯基)-丙酰基     D     D     ——   NHi-Bu
332 3-异喹啉羰基 L (N-3-甲基-2-丁酰基)-N     —— OH
  333     4-甲基戊酰基     D   ——     ——   NHCyM
  334     Cbz -CH2CH2-(N of A″)     (N-CH2CH2-(Cof A″)-D     V   OMe
  335     3-(4-羟基苯基)丙酰基  -CH2CH2-(N of A1)     (N-CH2CH2-(Cof A″)-D     V   OMe
  336     4-(2-氟苯基脲)苯基乙酰基     L     D     V/P   OH
  337     2-MPUPA     L     D    V/P/S   OH
  338     2-MPUPA     L     D   V/P/S/T   OH
  339     2-MPUPA     V     L     P/D   OH
  340     2-MPUPA     v     I     p/d   OH
  341     2-MPUPA     L     P     V/D   OH
  342     2-MPUPA     P     D     ——   OH
  343     氢     p     v     d/l   2-MPUBA
  344     氢     v     d     I   2-MPUBA
  345     2-MPUPA     L     D     V   OH
化合物#               Z     A1     A2     (A3)n     X
  346     4-(N-(6-甲基-2-吡啶基)脲)苯基乙酰基     L     D     V/P     OH
  347     4-(N-2-氟苯基脲)苯基乙酰基     L     D     V/P     OH
  348     4-苯基丁酰基 (N-Me)-L     D     V    NHMe
  349     苯基乙酰基     S     D     V    NHMe
  350     苯基乙酰基     K     D     V    NHMe
  351     苯基乙酰基     L     D  A(R2＝Me)    NHMe
  352     苯基乙酰基     L     D  (O-Bn)-S    NHMe
  353     2-喹啉羰基     L     D  (O-Bn)-S    NHMe
  354     Boc     L     D     T    NHBu
  355     Boc     L     D     V/P     OH
  356     2-喹啉羰基     L     D     V/P     OH
  357     4-(N′-2-吡啶基脲)苯基乙酰基     L     D     V/P     NH2
  358     2-MPUPA     L     D*THAM     V/P    OTHAM
  359     2-MPUPA     L     D*Na     V/P     ONa
  360     2-MPUPA     L(I)     Het1     ——    ——
  361     2-MPUPA     I     Het1     ——    ——
  362     2-MPUPA     L(I)     Het2     ——    ——
  363     2-MPUPA     L(I)     Het3     ——    ——
  364     2-MPUPA     L(I)     Het2     ——    ——
  365     2-MPUPA     L(I)     Het5     ——    ——
  366     芴基甲氧基羰基     L     D     V     OH
  367     3-甲氧基苯基乙酰基     L     D     V     OH
  368     3-(3-甲基吲哚基)丙酰基     L     D     V     OH
  369     2-苯基-3-甲基-吡唑-4-基羰基     L     D     V     OH
  370     6-甲基苯并嘧啶酮-2-基羰基     L     D     V     OH
化合物#                Z     A1     A2     (A3)n     X
  371   4-氧代-4，5，6，7-四氢苯并[b]呋喃-3-基羰基     L     D     V     OH
  372     3-(5-(苯基乙炔基))吡啶羰基     L     D     V     OH
  373   3-(2-苯硫基)-吡啶羰基     L     D     V     OH
  374     4-丙基苯甲酰基     L     D     V     OH
  375   4-(2-(3-吡啶基))噻唑羰基     L     D     V     OH
  376   4-(2-(4-吡啶基))噻唑羧基     L     D     V     OH
  377  5-(2-(3-吡啶基))噻吩磺酰基     L     D     V     OH
  378   5-(2-(1-吡咯基))吡啶羰基     L     D     V     OH
  379   N，N-(4-三氟甲基吡啶-2-基)甲基肼基羰基     L     D     V     OH
  380     2-喹喔啉基氨基羰基     L     D     V     OH
  381   N-(4-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪基羰基     L     D     V     OH
  382   5-(2-(2-三氟甲基)苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢噻吩磺酰基     L     D     V     OH
  383   1-(4-氯苯基甲基)吡咯烷-2-酮-4-基羰基     L     D     V     OH
  384   1-(2-呋喃基甲基)吡咯烷-2-酮-4-基羰基     L     D     V     OH
  385   2-(1-吡咯基)苯甲酰基     L     D     V     OH
  386   6-氯苯并二氢吡喃-3-基羰基     L     D     V     OH
  387   2，3-二氢苯并呋喃-5-基羰基     L     D     V     OH
  388  4，6-二甲基吡唑并[1，5-c]三嗪-3-基羰基     L     D     V     OH
  389     3，4-苯并环己酰基     L     D     V     OH
390 降冰片基乙酰基 L D V OH
  391     1，2，3，4-四氢-9-吖啶基羰基     L     D     V     OH
  392     5，6，7，8-四氢萘基氨基羰基     L     D     V     OH
化合物#               Z     A1     A2     (A3)n     X
  393   3-(2-(4-甲硫基苯氧基))-吡啶羰基     L     D     V     OH
  394   2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酰基     L     D     V     OH
  395     (2-萘氧基)乙酰基     L     D     V     OH
  396     3-奎宁环基氨基羰基     L     D     V     OH
  397     2-(1，2，3，4-四氢异喹啉)羰基     L     D     V     OH
  398     金刚烷-2-基羰基     L     D     V     OH
  399     (2-吡啶基)乙酰基     L     D     V     OH
  400     6-甲基环己烯-2-基羰基     L     D     V     OH
  401     (3-喹啉基)乙酰基     L     D     V     OH
  402   4-(2-丁基)苯基氨基羰基     L     D     V     OH
  403   1，4-二氢-1-乙基-7-甲基-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基羰基     L     D     V     OH
  404     (2-噻吩基)乙酰基     L     D     V     OH
  405     4-(2-丙基)苯甲酰基     L     D     V     OH
  406     3，4-亚甲基二氧基苯甲酰基     L     D     V     OH
  407     2-(5-(2-吡啶基)噻吩羰基     L     D     V     OH
  408     N-亚氨基二苄基羰基     L     D     V     OH
  409     2-MPUPA     P     D     I     NHMe
  410     2-MPUPA     P     D     I     OMe
  411     2-MPUPA     P     D     I     OH
  412     2-MPUPA -CH2CH2-(N of R1)     D     I     OH
413 2-MPUPA P E —— NMe
  414     2-MPUPA     P     E     I     NMe
  415     2-MPUPA     P     E     I     OH
  416     2-MPUPA     P     E    ——     OH
其中表1中的Het1，Het2，Het3，Het4和Het5被定义如下：
Figure A9619638000391
更优选的通式(I)的化合物是选自表1中列出的化合物No.1，2，4，144，145，146，147，148，206，315，316，317，337，338，345，346，347，357，358和359。甚至更优选的通式(I)的化合物是选自表1中列出的化合物No.1，206，316，358和359。最优选的通式(I)化合物是选自表1中列出的化合物No.358和359。
本发明的其它化合物是具有通式II的化合物：
    K-(Y1)-(Y2)(Y3)n-J    (II)和其药物学上可接受的衍生物，其中：
K选自氢，烷基，脂族酰基，芳酰基，芳烷基羰基，杂环酰基，磺酰基，芳烷基羰基，杂环烷基羰基，烷氧基羰基，芳烷氧基羰基，杂环烷氧基羰基，烷基氨基羰基和芳烷基氨基羰基；
J选自：烷氧基；芳氧基；芳烷基氧基；羟基；氨基；任意性被羟基、氨基羰基、N-烷基氨基羰基、羧基或烷氧基羰基所取代的烷基氨基；二烷基氨基；环烷基氨基；二环烷基氨基；(烷基)(芳基)氨基；任意性被羧基取代的芳烷基氨基；二芳烷基氨基；芳基氨基和(单-或双-羧酸)-取代的烷基胺；和
各Y1，Y2，Y3，R1，A1，A2，A3，R2和n独立地如以上通式I中所定义。
可以使用任何普通的技术合成本发明的化合物。优选地，这些化合物是从容易获得的起始原料如α-氨基酸和它们的官能化等同物由化学方法合成的。合成这些化合物的模式和收敛方法也是优选的。在收敛方法中，例如，在合成的最后阶段中将最终产物的大片段连接在一起，而不是向正在增长的分子链中增量引入小片段。
根据一个实施方案，本发明的化合物可以按以下方法合成。被保护的氨基酸或官能化等同物被偶联到适宜的活化的酯结构部分上。偶联的产物，如果适当地官能化，可以进一步与另一种活化的酯结构部分反应。这一物质能够进一步加以处理获得本发明的所需化合物。在以上顺序的各步骤中，酯能够水解成相应的酸得到本发明的另一化合物。通过标准方法该酸也可以被转化成相应的酸衍生物。
此外，上述活化的酯结构部分能够首先被连接，然后所得到的化合物能够连接于另外的氨基酸或它们的官能团等同物上。在此时，能够进行最终的处理和/或必要的去保护步骤。
在另一个实施方案中，在合适的条件下，所需官能度能够被引入(保护或去保护)活化的酯结构部分中的一个中。该酯然后与氨基酸衍生物或由先前偶联于活化酯的氨基酸衍生物组成的结构部分发生偶联。所得到的产物然后进行任何去保护步骤(若必要的话)，得到本发明的化合物。
此外，本发明的化合物可通过使用固体支持体技术来合成。使用标准的重复偶联技术在树脂上组装核心氨基酸或它们的官能化等同基团。当所需核心完成时，所得到的片段能够与活化的酯结构部分偶联和/或该片段的系留端可以进一步衍生化得到所需产物。在该合成顺序的任何时间可以使用合适的保护/去保护方法。
本发明的化合物也可以通过附加合适的官能团增强选择性生物性能来改性。此类改性在现有技术中是已知的并包括这样一些方法，它们可提高生物穿透入给定的生物系统(例如血液，淋巴系统，中枢神经系统)中的能力，增加口服施用性，提高溶解度以实施注射施药，改变代谢机理和改变排泄速度。这些改性的例子包括，但不限于，用聚乙二醇酯化，用三甲基乙酸酯(pivolates)或脂肪酸取代物衍生化，转化成氨基甲酸酯，芳环的羟基化，和芳族环上杂原子取代。
在整个申请中所使用的术语“患者”是指哺乳动物，包括人。术语“细胞”是指哺乳动物细胞，包括人体细胞。
一旦合成，根据本发明的化合物的活性和VLA-4特异性能够使用活体内、外分析来测定。
例如，通过测定为阻断VLA-4-表达细胞与纤连蛋白-或CS1-涂敷的板的结合所需要的抑制剂的浓度来测量这些化合物的细胞粘附抑制活性。在该分析方法中，微量滴定孔(well)用纤连蛋白(含有CS-1序列)或CS-1涂敷。如果使用CS-1，它必须共轭到载体蛋白质上，如牛血清白蛋白，为的是结合于孔上。一旦孔被涂敷，然后将变化浓度的试验化合物与适当标记的VLA-4-表达细胞一起添加。此外，可以首先添加试验化合物，然后在添加细胞之前与已被涂敷的孔一起培养。让细胞在孔中培养至少30分钟。在培养后，倾空孔并加以洗涤。对于各种浓度试验化合物的每一种浓度，以及对于不合试验化合物的对照物，通过定量被结合于板的荧光或放射性来测量结合的抑制作用。
在该分析中可以使用的VLA-4-表达细胞包括Ramos细胞，Jurkat细胞，A375黑素瘤细胞，以及人外周血淋巴细胞(PBLs)。在该分析所使用的细胞可以是荧光或放射性标记的。
直接结合分析也可以用来定量本发明化合物的抑制活性。在该分析中，一种VCAM-IgG融合蛋白质(它含有被连接在IgGl分子(“VCAM2D-IgG”)的铰接区上的VCAM的前两个免疫球蛋白结构域(D1D2))被共轭到标记酶上，如碱性磷酸酶(“AP”)。这一VCAM-IgG融合体的合成描述在PCT公开WO90/13300，其公开内容被引入本文供参考。该融合体与标记酶的共轭连接是通过现有技术中众所周知的交联方法实现的。
然后将VCAM-IgG酶共轭体放入多孔过滤板的各孔内，如含于Millipore Multiscreen Assay System(多孔多筛分析系统)(Millipore Corp.，Bedford，MA)中的。然后将不同浓度的试验抑制化合物加入到孔中，随后添加VLA-4-表达细胞。细胞，化合物和VCAM-IgG酶共轭体被混合在一起并在室温下培养。
在培养之后，将各孔抽真空，留下孔和任何结合的VCAM。结合VCAM的定量是通过添加被共轭于VCAM-IgG的酶的合适比色底物并测定反应产物的量来测定的。减少的反应产物表明增加的结合抑制活性。
为了分析本发明化合物的VLA-4抑制特异性，对其它主要类型的整联蛋白即β2和β3，以及其它β1整联蛋白如VLA-5、VLA-6和α4β7进行分析。这些分析类似于上述粘附抑制和直接的结合分析，取代该合适的整联蛋白-表达细胞和相应的配体。例如，多形核细胞(PMNs)在它们的表面上表达β2整联蛋白并结合于ICAM。在血小板聚集中包括β3整联蛋白，在标准血小板聚集分析方法中测量抑制作用。VLA-5专门结合于Arg-Gly-Asp序列，而VLA-6结合于层粘连蛋白。最近发现α4β7是VLA-4的类似物，它也结合纤连蛋白和VCAM。在一结合分析方法中测定对于α4β7的特异性，该分析方法利用了上述VCAM-IgG-酶标记共轭体和表达α4β7、但非VLA-4的细胞系如RPMI-8866细胞。
一旦VLA-4-特异性抑制剂被确认，它们进一步在活体内分析中被鉴定。一种这样的分析是测试哺乳动物体内接触过敏性的抑制，如这方面的描述有P.L.Chisholm等人“Monoclonal Antibodies to the Integrin α-4Subunit Inhibit the Murine Contact Hypersensitivity Response(整联蛋白α-4小单元的单克隆抗体抑制鼠接触过敏性反应)”，Eur.J.Immunol.，23，PP.682-688(1993)和“Current Protocols in Immunology”(免疫学概论)”，J.E.Coligan等人编，John Wiley & Sons(纽约)出版，1，pp.4.2.1-4.2.5(1991)，这些文献的公开内容被引入本文供参考。在该分析中，动物的皮肤通过暴露于刺激物如二硝基氟代苯致敏，随后用轻的物理刺激如用尖刺轻轻地划皮肤。在恢复期过后，该动物按照同样的方法进行再敏感化。在致敏几天后，将动物的一只耳朵暴露于化学刺激物，而另一只耳朵用非刺激物对照溶液处理。在耳朵处理不久后，通过皮下注射为动物施用给定各种剂量的VLA-4抑制剂。通过测量处理/未处理耳朵中动物的耳朵膨胀反应来分析与细胞粘附有关的炎症的活体内抑制作用。使用卡尺或其它合适的仪器测量耳朵厚度来测量膨胀情况。按这种方式，能够确认最适合于抑制炎症的本发明的那些抑制剂。
另一种用来测试本发明的抑制剂的活体内分析是羊气喘分析。该分析基本上是按W.M.Abraham等人“α-Integrins Mediate Antigen-inducedLate Bronchial Responses and Prolonged Airway Hyperresponsiveness inSheep”，J.Clin.Invest.(临床研究期刊)，93，pp.776-87(1994)所述来进行，其公开内容被引入本文供参考。该分析测量了在气喘羊体内蛔虫抗原-诱发的后期气管反应和气管反应性过度的抑制。
本发明的化合物能够以一种从无机或有机酸和碱衍生而来的药物学上可接受的盐形式使用。包括在该酸盐内的是以下这些：乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙烷磺酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙烷磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲烷磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，草酸盐，pamoate，果胶酯酸盐，过硫酸盐，3-苯基-丙酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，硫代氰酸盐，甲苯磺酸盐，和十一烷酸盐。碱的盐包括铵盐，碱金属盐，如钠和钾盐，碱土金属盐，如钙盐和镁盐，有机碱的盐，如二环己基胺盐，N-甲基-D-葡糖胺，三(羟基甲基)甲基胺和氨基酸如精氨酸、赖氨酸等的盐。同样，碱性含氮基团能够用试剂加以季铵化，此类试剂比如是低级烷基卤化物类，如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯类，如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯，长链卤化物类如癸基、月桂基、十四烷基和硬脂酰的氯化物、溴化物和碘化物，芳烷基卤化物，如苄基和苯乙基的溴化物等等。从而获得水或油可溶或可分散的产物。
本发明的化合物可以配制成药物组合物，它可以通过口服施用，肠胃外施用，通过喷射吸入，局部施用，直肠施用，鼻部施用，颊部施用，阴道施用或经由植入药包施用。这里所使用的术语“肠胃外”包括皮下，静脉，肌内，关节内，滑膜腔内，胸骨内，鞘内，肝内，病灶内和颅内注射或输注技术。
本发明的药物组合物包括本发明的任何化合物，或其药物学上可接受的衍生物，连同任何药物学上可接受的载体。这里所使用的术语“载体”包括可接受的辅助剂和媒介剂。在本发明的药物组合物中可使用的药物学上可接受的载体包括，但不限于，离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血清白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，盐类或电解质类，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯基吡咯烷酮，纤维素基物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯(盐)，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物，聚乙二醇和羊毛脂。
根据本发明，药物组合物可以是无菌的可注射制剂形式，例如无菌的可注射水或油悬浮液。可以根据现有技术中已知的技术使用合适的分散或润湿剂和悬浮剂来配制该悬浮液。该无菌可注射制剂也可以是在非毒性肠胃外-可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介剂和溶剂当中能够使用的是水，Ringer溶液和等渗氯化钠溶液。还有，无菌、固定油是平常用作溶剂或悬浮介质。为此，任何清淡固定油都可以使用，包括合成的单-或二酸-甘油酯。脂肪酸，如油酸和其甘油酯衍生物可用于注射剂的制备，与天然的药物学上可接受的油一样，如橄榄油或蓖麻油，尤其为它们的聚氧乙烯化变体形式。这些油溶液或悬浮液也可含有长链醇稀释剂或分散剂，如PH.Helv或类似醇。
本发明的药物组合物能够以任何口服可接受的剂量形式来口服，这些形式包括、但不限于胶囊剂、片剂、含水悬浮液或溶液。对于口服施用的片剂，常常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。润滑剂如硬脂酸镁也是一般使用的。对于胶囊剂形式的口服，有用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。当为口服施用需要含水悬浮液时，活性成分与乳化剂和悬浮剂混合。若需要，还可以使用某些甜味剂、调味剂或着色剂。
此外，本发明的药物组合物能够以直肠施用的栓剂形式施用。这些是通过将药剂和合适的非刺激性赋形剂混合来制备，这些赋形剂在室温下为固体但在直肠温度下为液体，从而在直肠中熔化释放出药物。此类原料包括可可脂，蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药物组合物还可以局部施用，尤其当被处理目标包括局部施用容易到达的区域或组织，包括眼病、皮肤病或下部肠道病。比较容易制备供这些区域或组织用的合适的局部配制剂。
下部肠道的局部施用能够以直肠栓剂配制剂(参见以上内容)或以合适的灌肠配制剂形式来进行。也可以使用局部-经皮贴片。
对于局部施用，该药物组合物可以被配制成在一种或多种载体中含有被悬浮或溶解的活性组分的合适膏剂。用于本发明化合物的局部施用的载体包括，但不限于，矿物油，液体矿脂，白色矿脂，丙二醇，聚氧乙烯，聚氧丙烯化合物，乳化蜡和水。此外，该药物组合物能够被配制成在一种或多种药物学上可接受的载体中含有被悬浮或溶解的活性组分的合适洗剂或乳膏。合适的载体包括、但不限于矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，聚乙氧基醚60，十六烷基酯蜡，cetearyl醇，2-辛基十二烷醇，苄基醇和水。
对于眼部施用，药物组合物可以被配制成在等渗的、PH调节的无菌盐水中的微粒化悬浮液，或，优选地，配制成在等渗的、PH调节的无菌盐水中的溶液，有或没有防腐剂如氯化苄基烷翁(benzylalkoniumchloride)。此外，对于眼部施用，药物组合物可以被配制成膏剂如矿脂剂。
本发明的药物组合物也可以通过鼻用气雾剂或通过使用喷雾器、干粉吸入器或计量剂量吸入器吸入来施用。此类组合物可根据药物配制剂技术中众所周知的技术来制备并可以配制成在盐水中的溶液，使用苄基醇或其它合适的防腐剂，增强生物利用率的吸收促进剂，碳氟化合物，和/或其它普通的增溶剂或分散剂。
与载体物质混合来生产单个剂量形式的活性成分的量将根据被治疗的主体和使用的具体形式来变化。然而，应该理解，任何具体的患者的特定剂量和治疗方式取决于各种因素，包括所使用的特定化合物的活性，年龄，体重，健康状况，性别，饮食，施用时间，排泄速度，药物组合，以及治疗医生的判断和被治疗疾病的严重程度。活性成分的量也取决于治疗剂或预防剂，即使有也很少，与该成分一起施用。
有效防止、控制或抑制细胞粘附的本发明化合物的剂量和剂量率将取决于许多因素，如抑制剂的性质，患者的大小，治疗的目标，被治疗的病理的性质，所使用的特定药物组合物，和治疗医生的判断。约0.001至约100mg/kg体重/天，优选约0.1至约10mg/kg体重/天的剂量水平的活性成分化合物是有用的。
根据另一实施方案含有本发明化合物的组合物还包括附加的试剂，该试剂选自皮质类固醇，支气管扩张药，止喘药(肥大细胞稳定剂)，抗炎药，抗风湿药，免疫抑制剂，抗代谢物，免疫调节剂，治牛皮癣药和抗糖尿病药。在这些类别的每一种中特定的化合物可以选自在“ComprehensiveMedicinal Chemistry”，Pergamon Press，Oxford，England，pp.970-986(1990)(其公开内容被引入本文供参考)中以合适的分组标题列出的任何那些化合物。也包括在该组中的是诸如茶碱、柳氮磺胺吡啶和氨基水杨酸盐(抗炎药)；环孢菌素、FK-506和雷怕霉素(免疫抑制剂)；环磷酰胺和氨甲蝶呤(抗代谢物)；和干扰素(免疫调节剂)的化合物。
根据其它实施方案，本发明提供了防止、抑制或控制与细胞粘附有关的炎症和与细胞粘附有关的免疫或自身免疫反应。VLA4-相关的细胞粘附对各种炎症、免疫和自身免疫疾病起着中心作用。因此，本发明化合物对细胞粘附的抑制可以用于治疗或防止炎症、免疫和自身免疫性疾病的方法中。优选地，用本发明的方法治疗的疾病选自气喘、关节炎、银屑病、移植排斥、多发性硬化病、糖尿病和炎症性肠病。
这些方法可在单独治疗中或在结合有抗炎药或免疫抑制剂的结合疗法中使用本发明的化合物。结合疗法包括在同一时间或在不同时间以单剂量形式使用该药剂或以多剂量形式使用。
为了更充分地理解本发明，给出下面的实施例。这些实施例的目的是仅仅用来说明，绝不能认为限制本发明的范围。
                    实施例
在溶液中形成酰胺键的一般方法
方法A：与EDC/HOBt的偶联
羧酸(1.2当量)在DMF中的溶液在0℃下用HOBT(1.8当量)和EDC(1.4当量)处理。混合物在0℃下被搅拌1-2小时，然后添加游离胺(1.0当量，用TEA或DIPEA中和)。在RT下搅拌3小时以上后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水(1x)，5％含水柠檬酸(2x)，饱和NaHCO3(2x)和盐水(1x)洗涤，干燥(硫酸钠或硫酸镁)，真空浓缩。
方法B：使用活化酯(N-羟基琥珀酸酯或氯化物)的偶联
游离胺(1-1.2当量，用TEA或DIPEA中和)在CH2Cl2中的溶液用活化酯或酰卤(1当量)在0℃下或RT下处理。在RT下搅拌1小时后，反应混合物用5％柠檬酸水溶液(2x)、饱和碳酸氢钠(2x)和盐水(1x)洗涤，干燥(硫酸钠或硫酸镁)，和真空浓缩。
    在溶液中形成脲的一般方法
方法C：用异氰酸酯和胺形成脲。
胺(1当量)和TEA(1当量)在二氯甲烷中的溶液用异氰酸酯(1当量)处理和在RT下搅拌0.5小时。在真空浓缩后，产物直接使用或通过色谱分离加以提纯。
在溶液中去保护的一般方法
方法D：用TFA除去BOC
tBuOC(O)NH-R(其中R是任意性被任何数目的合适官能团取代的烷基)在二氯甲烷中的溶液在0℃下用三氟乙酸处理。反应液升温至RT(室温)并搅拌1-2小时。在真空浓缩后，所得到的胺/TFA盐在使用之前被贮存和用TEA或DIPEA中和。
方法E：用HCl除去BOC
tBuOC(O)NH-R(其中R是任意性被任何数目的合适官能团取代的烷基)在二噁烷中的溶液在0℃下用4N HCl(在二噁烷中)处理。反应液升温至RT(室温)并搅拌1-2小时。在真空浓缩后，所得到的胺/HCl盐在使用之前被贮存和用TEA或DIPEA中和。
方法F：氢化
起始原料和10％Pd/C在甲醇，水，乙酸乙酯和/或DMF中的混合物在氢气气氛(40-50psi)下、在RT下被剧烈搅拌2小时以上。所得到的混合物通过一柱塞的硅藻土(Celite)过滤，真空浓缩滤液。
在固体支持体上形成酰胺键的一般方法
方法G：用DCC/HOBt的偶联
树脂(参见以下的树脂MCB1的制备)，tBuOC(O)NH-AAx-CO2H(其中AA是氨基酸或官能等同物)或R1-CO2H(10当量)，HOBt(10当量)，DCC(10当量)和N-甲基吗啉(3当量)在NMP中的混合物在RT下被振荡0.5小时。树脂然后用NMP(2x)和二氯甲烷(3x)洗涤。
方法H：用胺从树脂中置换
树脂和胺(xs)在DMF中的混合物在RT下被振荡6小时。树脂然后用甲醇(3x)洗涤，合并的溶液进行真空浓缩。
在固体支持体上去保护的一般方法
方法I：用TFA/CH2Cl2除去BOC
树脂和50％TFA/CH2Cl2的混合物在RT下被振荡0.5小时。树脂用二氯甲烷(2x)、异丙醇(1x)和二氯甲烷(3x)洗涤。
方法J：使用清除剂的HF处理
在-10℃-0℃下和在作为清除剂的茴香醚或硫代茴香醚的存在下用HF处理被保护的产物1.5小时。在0℃下用氮气流除去HF。
                        实施例1
                   普通中间体的合成
琥珀酰亚胺3-异喹啉羧酸盐(iOn-OSu)：
3-异喹啉羧酸(1.2当量)在DMF中的溶液在0℃下用EDC(1.4当量)处理。混合物在0℃下被搅拌1-2小时，然后添加N-羟基琥珀酰亚胺(1.0当量)。在RT下搅拌3小时以上，反应混合物被倾入60％饱和碳酸氢钠中然后过滤产物：1H NMR(CDCl3，300MHz，ppm)9.35(s，1H)，8.67(s，1H)，8.09(m，1H)，7.96(m，1H)，7.82(m，2H)，2.94(s，4H)。
琥珀酰亚胺2-喹啉羧酸盐(On-OSu)：
2-喹啉羧酸(1.2当量)在DMF中的溶液在0℃下用EDC(1.4当量)处理。混合物在0℃下被搅拌1-2小时，然后添加N-羟基琥珀酰亚胺(1.0当量)。在RT搅拌3小时以上后，反应混合物被倾入60％饱和碳酸氢钠中，过滤产物：1H NMR(CDCl3，300MHz，ppm)8.35(d，1H)，8.27(d，1H)，8.19(d，1H)，7.87(d，1H)，7.80(m，1H)，7.68(m，1H)，2.91(s，4H)。
4-异氰酸基苯基乙酸甲酯(KC1)
对-氨基苯基乙酸甲酯(9.8g，59.4mmol)在二氯甲烷(200mL)和TEA(25mL，18g，178.2mmol)中的充分搅拌的冷却溶液用COCl2(96mL的在甲苯中的1.9M溶液)处理1小时。反应混合物在0℃下被另外搅拌1小时。浓缩反应混合物和添加3∶1乙醚/石油醚(125mL)。过滤混合物，滤液被浓缩得到棕色液体形式的KC1。通过蒸馏提纯粗产物(118-120℃/1.0mm)，获得无色液体形式的纯KC1(8.5g，75％)：1H NMR(CDCl3，300MHz，ppm)7.20(d，J＝8.4Hz)，7.02(d，J＝8.4Hz)，3.69(s，3H)，3.48(s，2H)。
4-苯基脲基苯基乙酸：
使用方法C，用4-氨基-苯基乙酸和异氰酸苯基酯制备4-苯基脲基苯基乙酸：1H NMR(CD3SOCD3，300MHz，ppm)8.72-8.64(m，2H)，7.44(d，2H)，7.36(d，2H)，7.28(d，2H)，7.16(d，2H)，6.96(t，1H)，3.52(s，2H)；m/z 272。
4-邻-甲苯基脲基苯基乙酸：
使用方法C，用4-氨基-苯基乙酸和异氰酸邻-甲苯基酯制备4-邻-甲苯基脲基苯基乙酸：1H NMR(CD3SOCD3，300MHz，ppm)8.97(s，1H)，7.88(s，1H)，7.83(d，1H)，7.38(d，2H)，7.17-7.09(m，4H)，6.92(t，1H)，3.48(s，2H)，2.23(s，3H)；m/z 285。
4-(2-氟苯基)脲基苯基乙酸：
使用方法C，用2-氟苯胺和KC1制备4-(2-氟苯基)脲基苯基乙酸：1HNMR(CD3SOCD3，300MHz，ppm)9.00(s，1H)，8.51(d，2.4Hz，1H)，8.14(dd，8.3Hz，1.5Hz，1H)，7.37(d，8.5Hz，2H)，7.07-7.25(m，4H)，6.99(m，1H)，3.48(s，2H)。
4-(2-羟基苯基脲基)苯基乙酸：
使用方法C，用2-羟基苯胺和KC1制备4-(2-羟基苯基脲基)苯基乙酸：1H NMR(CD3SOCD3，300MHz，ppm)9.90(s，1H)，9.25(s，1H)，8.12(s，1H)，8.02(bd，1H)，7.37(d，2H)，7.13(d，2H)，6.70-6.97(m，3H)，3.48(s，2H)。
N-琥珀酰亚胺4-(2-(3-甲基吡啶基脲基)苯基乙酸盐
按照以下方法在三个步骤中制备：
使用方法C，用2-氨基-3-甲基吡啶和KC1，得到4-(2-(3-甲基吡啶基脲基)苯基乙酸甲酯。
4-(2-(3-甲基吡啶基脲基)苯基乙酸甲酯(1当量)在甲醇中的溶液用1N氢氧化钠(2当量)处理。反应被搅拌16小时，然后小心地用1N HCl酸化至PH7，然后用乙酸酸化至PH3。过滤产物并用甲醇洗涤，然后用乙醚洗涤，得到4-(2-(3-甲基吡啶基脲基)苯基乙酸：1H NMR(CD3SOCD3，300MHz，ppm)11.97(s，1H)，8.64(brs，1H)，8.31(s，1H)，7.69(m，1H)，7.62(d，8.4Hz，2H)，7.33(d，8.4Hz，2H)，7.09(m，1H)，3.62(s，2H)，2.38(s，3H)；m/z 286。
4-(2-(3-甲基吡啶基脲基)苯基乙酸(1当量)，N-羟基琥珀酰亚胺(1.2当量)和EDC(1.2当量)在DMF中的溶液用TEA调节至碱性(PH10)。在RT下搅拌12小时后，将反应液倾入60％饱和碳酸氢钠中并过滤产物：1HNMR(CD3SOCD3，300MHz，ppm)12.04(s，1H)，8.84(s，1H)，8.31(s，1H)，7.72(m，3H)，7.42(m，2H)，7.10(m，1H)，4.18(s，2H)，2.98(3，4H)，2.38(s，3H)；m/z 383。
N-琥珀酰亚胺4-(2-吡啶基脲基)苯基乙酸盐
按照以下方法在三个步骤中制备：
使用方法C，用2-氨基-吡啶和KC1，得到4-(2-吡啶基脲基)苯基乙酸甲酯。1H NMR(CDCl3，300MHz，ppm)8.20(s，2H)，7.62-7.51(m，3H)，7.33(d，2H)，7.01(d，2H)，6.89-6.85(m，1H)，3.70(s，3H)，3.59(s，2H)。
4-(2-吡啶基脲基)苯基乙酸甲酯(5.7g，20.0mmol)在甲醇(20mL)中的溶液用1N氢氧化钠(40mL)处理。反应被搅拌16小时，然后小心地用1N HCl酸化至PH7，然后用乙酸酸化至PH3。过滤产物并用甲醇洗涤，然后用乙醚洗涤，得到白色粉末形式的4-(2-吡啶基)脲基苯基乙酸(4.7g，87％)：1HNMR(CD3SOCD3，300MHz，ppm)10.62(bs，1H)，9.53(bs，1H)，8.39(d，1H)，7.82(t，1H)，7.63-7.55(m，1H)，7.33-7.27(d，2H)，7.14-7.08(m，1H)，3.62(s，3H)。
4-(2-吡啶基)脲基苯基乙酸(1当量)，N-羟基琥珀酰亚胺(1.2当量)和EDC(1.2当量)在DMF中的溶液用TEA调节至碱性(PH10)。在RT下搅拌12小时后，将反应液倾入60％饱和碳酸氢钠中，过滤产物：1HNMR(CD3SOCD3，300MHz，ppm)10.08(s，1H)，9.57(s，1H)，8.39(m，1H)，7.86(m，1H)，7.62(m，3H)，7.38(d，2H)，7.12(m，1H)，4.15(s，2H)，2.91(s，4H)；m/z 369。
3-甲氧基-4-苯基脲基苯基乙酸：
按照以下方法在六个步骤中从3-甲氧基-4-硝基苯甲酸制备：
3-甲氧基-4-硝基苯甲酸(2.01g，10.2mmol)和亚硫酰二氯(2.3mL，31.5mmol)的混合物在80-90℃下搅拌1.5小时。浓缩反应液，残留物用乙醚稀释。有机溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(2x)，水，然后饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)，并加以浓缩获得3-甲氧基-4-硝基苯甲酰氯(1.92g，87％)，白色固体：1H NMR(CDCl3，300MHz，ppm)7.95-7.70(m，3H)，4.06(s，3H)。
TMSCHN2(在己烷中浓度2M，1.5mL，3.0mmol)和三乙基胺(420μl，3.0mmol)的冷(0℃)溶液用3-甲氧基-4-硝基苯甲酰氯(0.52g，2.4mmol)在乙腈(8.5mL)中的溶液处理。反应在0℃下被搅拌24小时，然后浓缩。残留物与饱和碳酸氢钠水溶液一起被制成淤浆，混合物用乙醚萃取(3x)。合并的乙醚洗涤液用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)和浓缩，获得ω-重氮基-3-甲氧基-4-硝基苯乙酮(0.53g，100％)，白色泡沫：1HNMR(CDCl3，300MHz，ppm)7.88(d，10Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.27(d，10Hz，1H)，5.97(s，1H)，4.02(s，3H)。
ω-重氮基-3-甲氧基-4-硝基苯乙酮(7.95g，35.9mmol)在t-BuOH(100mL)中的回流溶液用苯甲酸银(2.50g，10.9mmol)在三乙胺(15mL)中的过滤溶液经1小时滴加进去进行处理。在回流45分钟后，添加脱色用的炭，通过硅藻土(Celite)垫过滤热的混合物。浓缩滤液，残留物用乙酸乙酯稀释。有机溶液用5％碳酸氢钠水溶液(2x)，水，5％柠檬酸水溶液，水，然后饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)和浓缩，获得3-甲氧基-4-硝基苯基乙酸叔丁基酯(8.92g，93％)，棕色油：1H NMR(CDCl3，300 MHz，ppm)7.83(d，8.3 H2，1H)，7.03(s，1H)，6.93(d，8.3Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.58(s，2H)，1.45(s，9H).
3-甲氧基-4-硝基苯基乙酸叔丁基酯(0.144g，0.539mmol)和10％Pd/C(0.155g)在乙酸乙酯(8mL)和甲醇(2mL)中的混合物在H2(40-60psi)下搅拌2小时。混合物通过Celite过滤，浓缩滤液，获得浅黄色油形式的4-氨基-3-甲氧基苯基乙酸叔丁基酯(0.123g，96％)：1H NMR(CDCl3，300 MHz，ppm)6.70(m，3H)，4.04(bs，2H)，3.84(s，3H)，3.42(s，2H)，1.43(s，9H).
使用方法C，用4-氨基-3-甲氧基苯基乙酸叔丁基酯和异氰酸苯基酯，得到3-甲氧基-4-苯基脲基苯基乙酸叔丁基酯：1H NMR(CDCl3，300MHz，ppm)8.00(d，11 Hz，1H)7.65-6.94(m，7H)，6.80(d，9.0Hz，1H)，6.74(s，1H)，3.68(s，3H)，3.45(s，2H)，1.44(s，9H).
3-甲氧基-4-苯基脲基苯基乙酸叔丁基酯(0.108g，0.303mmol)在三氟乙酸(5.0mL)中的溶液被搅拌30分钟。浓缩反应液，残留物与二氯甲烷(2x)一起共蒸发，然后与乙醚共蒸发，获得3-甲氧基-4-苯基脲基苯基乙酸(0.090g，99％)，为白色泡沫：1H NMR(CD3SOCD3，300 MHz，ppm)9.28(s，1H)，8.18(s，1H)，8.02(d，7.5Hz，1H)，7.58-7.15(m，5H)，6.91(bm，2H)，6.77(d，7.5Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.49(s，2H).
N-琥珀酰亚胺3-甲氧基-4-苯基脲基苯基乙酸盐：
3-甲氧基-4-苯基脲基苯基乙酸(1当量)在DMF中的溶液在0℃下用EDC(1.1当量)处理。混合物在0℃下被搅拌1-2小时，然后添加N-羟基琥珀酰亚胺(1.1当量)。在RT下搅拌3小时以上后，将反应混合物倾入60％饱和碳酸氢钠水溶液中，过滤出N-琥珀酰亚胺3-甲氧基-4-苯基脲基苯基乙酸盐。
N-琥珀酰亚胺6-(2-甲氧基-3-邻-甲苯基脲基)吡啶基乙酸盐：
按照以下方法在六个步骤中从2，6-二氯-3-硝基吡啶制备：
2，6-二氯-3-硝基吡啶(92％，9.9g，47mmol)和碳酸钾粉末(6.5g，47mmol)在甲醇(100mL)中的淤浆在RT下被搅拌一星期。过滤反应液和浓缩。残留物被分配在乙酸乙酯和60％饱和碳酸氢钠水溶液中。有机溶液用60％饱和碳酸氢钠水溶液(2x)，水，然后饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)和浓缩，获得2-氯-6-甲氧基-5-硝基吡啶和2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶(8.9g，100％)为浅黄色固体：
1H NMR(CDCl3，300 MHz，ppm)8.31(d，8.3 Hz，1H)，8.28(d，8.9 Hz，1H)，7.10(d，8.3 Hz，1H)，6.82(d，8.9Hz，1H)，4.15(s，3H)，4.06(s，3H).
2-氯-6-甲氧基-5-硝基吡啶和2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶(8.9g，47mmol)，丙二酸叔丁基甲基酯(10mL，60mmol)，和NaH(95％，3.1g，120mmol)在THF(250mL)中的混合物在RT下被搅拌24小时。浓缩反应液，残留物用三氟乙酸(200mL)处理2小时。浓缩反应液，通过快速色谱分离(硅胶，95∶5己烷-乙酸乙酯)分离出产物，获得6-(2-甲氧基-3-硝基)吡啶基乙酸甲酯(3.3g，62％)为黄色油：1H NMR(CDCl3，300MHz，ppm)8.27(d，8.0 Hz，1H)，7.04(d，8.0 Hz，1H)，4.09(s，3H)，3.85(s，2H)，3.75(s，3H).
6-(2-甲氧基-3-硝基)吡啶基乙酸甲酯(0.047g，0.21mmol)和10％Pd/C(0.063g)在乙酸乙酯(2mL)和乙醇(1mL)中的混合物在H2(40-50psi)下搅拌6小时。混合物通过硅藻土(Celite)过滤，浓缩滤液，获得6-(2-甲氧基-3-氨基)吡啶基乙酸甲酯(0.041g，100％)，浅黄色油：1H NMR(CDCl3，300MHz，ppm)6.82(d，7.6 Hz，1H)，6.65(d，7.6 Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.70(s，3H)，3.65(s，2H).
使用方法C，用6-(2-甲氧基-3-氨基)吡啶基乙酸甲酯和异氰酸邻-甲苯基酯，得到6-(2-甲氧基-3-邻-甲苯基脲基)吡啶基乙酸甲酯：1H NMR
(CDCl3，300 MHz，ppm)8.33(d，7.9 Hz，1H)，7.51(d，7.8 Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.17(m，2H)，7.08(m，2H)，6.77(d，7.9 Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.71(s，3H)，3.67(s，2H)，2.20(s，3H).
6-(2-甲氧基-3-邻-甲苯基脲基)吡啶基乙酸甲酯(0.023g，0.070mmol)在甲醇(1.0mL)中的溶液用2MLiOH(90μL，0.18mmol)处理。反应液被搅拌18小时，用水(5.0mL)稀释，用乙醚洗涤(2x)。水溶液用5％柠檬酸水溶液酸化。过滤产物，用水洗涤，然后用乙醚洗涤，得到白色固体形式的6-(2-甲氧基-3-邻-甲苯基脲基)吡啶基乙酸(0.014g，64％)：1H NMR(CD3OD，300 MHz，ppm)8.50-8.25(m，3H)，7.60(bd，1H)，7.28-7.00(m，3H)，4.01(s，3H)，3.69(s，2H)，2.30(s，3H)；MS，m/2 316.
6-(2-甲氧基-3-邻-甲苯基脲基)吡啶基乙酸(1.61g，5.10mmol)在DMF中的溶液在0℃下用EDC(1.00g，5.2mmol)处理。混合物在0℃下被搅拌1-2小时，然后添加N-羟基琥珀酰亚胺(0.60g，5.2mmol)。在RT下搅拌3小时以上后，将反应混合物倾入60％饱和碳酸氢钠水溶液中，过滤出N-琥珀酰亚胺6-(2-甲氧基-3-邻-甲苯基脲基)吡啶基乙酸盐。
H-LD(OBn)V-NHCH3
通过顺序使用方法B(用BOC-Val-OSu和甲基胺)，方法D，方法B(用BOC-Asp(OBn)-OSu)，方法D，方法B(用BOC-Leu-OSu)，然后方法D来制备H-LD(OBn)V-NHCH3。
H-LD(OBn)V-OCH3
通过顺序使用方法B(用BOC-Asp(OBn)-OSu和H-Val-OMe)，方法D，方法B(用BOC-Leu-OSu)，然后方法D来制备H-LD(OBn)V-OCH3。
H-LD(OBn)V-OBn
通过顺序使用方法B(用BOC-Asp(OBn)-OSu和H-Val-OBn)，方法D，方法B(用BOC-Leu-OSu)，然后方法D来制备H-LD(OBn)V-OBn。
H-LD(OBn)VP-OBn
通过顺序使用方法B(用BOC-Val-OSu和H-Pro-OBn)，方法D，方法B(用BOC-Asp(OBn)-OSu)，方法D，方法B(用BOC-Leu-OSu)，然后方法D，来制备H-LD(OBn)VP-OBn。
H-LD(OBn)VP-OMe
通过顺序使用方法A(用BOC-Val-OH和H-Pro-OMe)，方法D，方法B(用BOC-Asp(OBn)-OSu)，方法D，方法B(用BOC-Leu-OSu)，然后方法D，来制备H-LD(OBn)VP-OMe。
H-LDVP-OH
通过顺序使用方法B(用BOC-Val-OSu和H-Pro-OBn)，方法D，方法B(用BOC-Asp(OBn)-OSu)，方法D，方法B(用BOC-Leu-OSu)，方法F，然后方法D，来制备H-LDVP-OH。
H-MD(OBn)VP-OBn
通过顺序使用方法B(用BOC-Val-OSu和H-Pro-OBn)，方法D，方法B(用BOC-Asp(OBn)-OSu)，方法D，方法B(用BOC-Met-OSu)，然后方法D，来制备H-MD(OBn)VP-OBn。
H-LD(OBn)VP-NH2
通过顺序使用方法B(用BOC-Val-OSu和H-Pro-NH2)，方法D，方法B(用BOC-Asp(OBn)-OSu)，方法D，方法B(用BOC-Leu-OSu)，然后方法D，来制备H-LD(OBn)VP-NH2。
树脂(MBC1)
根据文献中的方法来合成改性树脂MBC1(0.437mmol/g)(参见Richter，L.S.，等人，Tetrahedron Lett.35，p.5547(1994))。MBC1用50TFA/CH2Cl2和三乙基硅烷在RT下处理2小时，然后在使用前用CH2Cl2(2x)，异丙醇(1x)和CH2Cl2(3x)洗涤。
MBC2：
通过顺序使用方法G(用BOC-Asp(OBn)-OH)，方法I，方法G(用BOC-Leu-OH)，方法I，然后方法G(用4-苯基脲基苯基乙酸)，来制备MBC2。
MBC3：
通过顺序使用方法G(用BOC-Val-OH)，方法I，方法G(用BOC-Asp(OBn)-OH)，方法I，然后方法G(用BOC-Leu-OH)，方法I，方法G(用4-苯基脲基苯基乙酸)，来制备MBC3。
MBC4：
通过顺序使用方法G(用BOC-Pro-OH)，方法I，方法G(用BOC-Val-OH)，方法I，然后方法G(用BOC-Asp(OBn)-OH)，方法I，方法G(用BOC-Leu-OH)，方法I，然后方法G(用4-苯基脲基苯基乙酸)，来制备MBC4。
                        实施例2
化合物77：
通过使用方法A(用吡啶甲酸和H-LD(OBn)V-OBn)，然后方法F制备化合物77。通过HPLC提纯得到标题化合物：m/z 451。
                        实施例3
化合物64：
通过使用方法A(用氢化肉桂酸和H-LD(OBn)V-OBn)，然后方法F制备化合物64。通过HPLC提纯得到标题化合物：m/z 478。
                        实施例4
化合物155：
通过使用方法B(用4-苯基丁酰氯和H-LD(OBn)V-OBn)，然后方法F制备化合物155。通过HPLC提纯得到标题化合物：m/z 492。
                        实施例5
化合物157：
通过使用方法B(用BOC-Asp(OBn)-OSu和异丁基胺)，方法D，方法B(用BOC-Leu-OSu)，方法D，方法B(用iQn-OSu)，然后方法F，制备化合物157。通过HPLC提纯得到标题化合物：m/z 457。
                        实施例6
化合物164：
通过使用方法B(用Qn-OSu和H-LD(OBn)V-NHCH3)，然后方法F制备化合物164。通过HPLC提纯得到标题化合物：m/z 514。
                        实施例7
化合物174：
通过使用方法B(用BOC-Asp(OBn)-OSu和缬氨酸醇)，方法D，方法B(用BOC-Leu-OSu)，方法D，方法B(用Qn-OSu)，然后方法F，制备化合物174。通过HPLC提纯得到标题化合物：m/z 487。
                        实施例8
化合物177：
通过使用方法B(用BOC-Asp(OBn)-OSu和H-Thr-OCH3)，方法D，方法B(用BOC-Leu-OSu)，方法D，方法B(用4-甲氧基苯磺酰氯)，然后方法F，制备化合物177。通过HPLC提纯得到标题化合物：m/z 532。
                        实施例9
化合物180：
通过顺序使用方法B(用BOC-Val-OSu和甲基胺)，方法D，方法B(用BOC-Asp(OBn)-OSu)，方法D，方法B(用BOC-N-MeLeu-OSu)，方法D，方法B(用苯基乙酰氯)，然后方法F，制备化合物180。通过HPLC提纯得到标题化合物：m/z 491。
                        实施例10
化合物189：
通过使用方法B(用BOC-Val-OSu和甲基胺)，方法D，方法B(用BOC-Asp(OBn)-OSu)，方法D，方法B(BOC-Leu-OSu)，方法D，方法B(用苯基磺酰氯)，然后方法F，制备化合物189。通过HPLC提纯得到标题化合物：m/z499。
                        实施例11
化合物345：
通过使用方法A(用4-邻-甲苯基脲基苯基乙酸和H-LD(OBn)V-OBn)，然后方法F制备化合物345。通过HPLC提纯得到标题化合物：m/z 606。
                        实施例12
化合物206：
通过使用方法A(用4-邻-甲苯基脲基苯基乙酸和H-LD(OBn)VP-OBn)，然后方法F制备化合物206。通过HPLC提纯得到标题化合物：m/z709。
                        实施例13
化合物144：
通过使用方法A(用4-(2-羟基苯基脲基)苯基乙酸和H-LD(OBn)VP-OBn)，然后方法F制备化合物144。通过HPLC提纯得到标题化合物：m/z711，24.6分钟(梯度8)。
                        实施例14
化合物145：
通过使用方法A(用4-苯基脲基苯基乙酸和H-LD(OBn)VP-OBn)，然后方法F制备化合物145。通过HPLC提纯得到标题化合物：m/z695，26.8分钟(梯度8)。
                        实施例15
化合物146：
通过使用方法A(用4-(2-羟基苯基脲基)苯基乙酸和H-MD(OBn)VP-OBn)，然后方法F制备化合物146。通过HPLC提纯得到标题化合物：m/z729，22.4分钟(梯度8)。
                        实施例16
化合物1：
通过使用方法A(用3-甲氧基-4-苯基脲基苯基乙酸和H-LD(OBn)VP-OBn)，然后方法F制备化合物1。通过HPLC提纯得到标题化合物：m/z725，28.5分钟(梯度8)。
                        实施例17
化合物2：
通过使用方法A(用3-甲氧基-4-苯基脲基苯基乙酸和H-MD(OBn)VP-OBn)，然后方法F制备化合物2。通过HPLC提纯得到标题化合物：m/z743，27.0分钟(梯度8)。
                        实施例18
化合物315：
通过使用方法A(用4-邻-甲苯基脲基苯基乙酸和H-MD(OBn)VP-OBn)，然后方法F制备化合物315。通过HPLC提纯得到标题化合物：m/z727。
                        实施例19
化合物346：
通过使用方法B(用N-羟基琥珀酰亚胺4-(2-(3-甲基吡啶基-脲基))苯基乙酸盐和H-LDVP-OH)制备化合物346。通过HPLC提纯得到化合物346：m/z710。
                        实施例20
化合物316：
通过使用方法B(用N-羟基琥珀酰亚胺4-(2-吡啶基-脲基)苯基乙酸盐和H-LDVP-OH)制备化合物316。通过HPLC提纯得到标题化合物：m/z696。
                        实施例21
化合物4：
通过使用方法B(用N-羟基琥珀酰亚胺6-(2-甲氧基-3-邻-甲苯基脲基)吡啶基乙酸盐和H-LDVP-OH)制备化合物4。通过HPLC提纯得到标题化合物：m/z740，30.7分钟(梯度8)。
                        实施例22
化合物147：
通过使用方法B(用N-羟基琥珀酰亚胺3-甲氧基-4-苯基脲基苯基乙酸盐和H-LD(OBn)VP-NH2)，然后方法F制备化合物147。通过HPLC提纯得到标题化合物：m/z724，26.7分钟(梯度8)。
                        实施例23
化合物148：
通过使用方法A(用4-邻-甲苯基脲基苯基乙酸和H-LD(OBn)VP-NH2)，然后方法F，制备化合物148。通过HPLC提纯得到标题化合物：m/z708，26.0分钟(梯度8)。
                        实施例24
化合物317：
通过使用方法B(用N-羟基琥珀酰亚胺6-(2-甲氧基-3-邻-甲苯基脲基)吡啶基乙酸盐和H-LD(OBn)VP-NH2)，然后方法F，制备化合物317。通过HPLC提纯得到标题化合物：m/z739，28.0分钟(梯度8)。
                        实施例25
化合物336：
通过使用方法A(用4-(2-氟苯基)脲基苯基乙酸和H-LD(OBn)VP-OBn)，然后方法F，制备化合物336。通过HPLC提纯得到标题化合物：m/z713。
                    实施例26
化合物32：
通过使用方法B(用iQn-OSu和H-LD(OBn)VP-OBn)，然后方法F，制备化合物32。通过HPLC提纯得到标题化合物：m/z598，24.7min(梯度8)。
                    实施例27
化合物34：
通过使用方法B(用苯基乙酰氯和H-LD(OBn)VP-OBn)，然后方法F，制备化合物34。通过HPLC提纯得到标题化合物：m/z561，23.7min(梯度8)。
                    实施例28
化合物39：
通过使用方法A(用3-(4-羟基苯基)丙酸和H-LD(OBn)VP-OMe)，然后方法F，制备化合物39。通过HPLC提纯得到化合物39：m/z591，21.5min(梯度8)。
                    实施例29
化合物42：
通过顺序使用方法A(用BOC-Val-OH和H-homoPro-OBn)，方法D，方法B(用BOC-Asp(OBn)-OSu)，方法D，方法B(用BOC-Leu-OSu)，方法D，方法B(苯基乙酰氯)，然后方法F，制备化合物42。通过HPLC提纯得到标题化合物：m/z575，26.4min(梯度8)。
                    实施例30
化合物52：
通过顺序使用方法A(用BOC-norVal-OH和甲基胺)，方法D，方法B(用BOC-Asp(OBn)-OSu)，方法D，方法B(用BOC-Leu-Osu)，方法D，方法B(用Qn-OSu)，然后方法F，来制备化合物52。由HPLC提纯得到标题化合物：m/z518，30.2分钟(梯度8)。
                    实施例31
化合物46：
通过顺序使用方法A(用BOC-Val-OH和甲基胺)，方法D，方法B(用BOC-Asp(OBn)-OSu)，方法D，方法A(用BOC-N-MeLeu-OH)，方法D，方法A(用3-(4-羟基苯基)丙酸)，然后方法F，来制备化合物46。由HPLC提纯得到标题化合物：m/z521，18.7分钟(梯度8)。
                        实施例32
化合物61：
通过顺序使用方法B(用BOC-Thr-OSu和吗啉)，方法D，方法B(用BOC-Asp(OBn)-OSu)，方法D，方法B(用BOC-Leu-Osu)，方法D，方法B(用Qn-OSu)，然后方法F，来制备化合物61。由HPLC提纯得到标题化合物：m/z572，24.0分钟(梯度8)。
                        实施例33
化合物213：
通过使用用MBC2和苄基胺的方法H，然后使用方法J来制备化合物213：m/z588。
                        实施例34
化合物214：
通过使用用MBC2和吗啉的方法H，然后使用方法J来制备化合物214：m/z568。
                        实施例35
化合物215：
通过使用用MBC2和异丙基胺的方法H，然后使用方法J来制备化合物215：m/z540。
                        实施例36
化合物216：
通过使用用MBC2和环己基胺的方法H，然后使用方法J来制备化合物216：m/z580。
                        实施例37
化合物217：
通过使用用MBC2和异丁基胺的方法H和然后使用方法J来制备化合物217：m/z554。
                        实施例38
化合物218：
通过使用用MBC2和哌啶的方法H和然后使用方法J来制备化合物218：m/z566。
                        实施例39
化合物318：
通过使用用MBC3和吗啉的方法H和然后使用方法J来制备化合物318：m/z667。
                        实施例40
化合物319：
通过使用用MBC3和异丙基胺的方法H和然后使用方法J来制备化合物319：m/z640。
                        实施例41
化合物320：
通过使用用MBC3和环己基胺的方法H和然后使用方法J来制备化合物320：m/z679。
                        实施例42
化合物321：
通过使用用MBC3和苄基胺的方法H和然后使用方法J来制备化合物321：m/z687。
                        实施例43
化合物322：
通过使用用MBC3和哌啶的方法H和然后使用方法J来制备化合物322：m/z665。
                        实施例44
化合物323：
通过使用用MBC3和异丁基胺的方法H和然后使用方法J来制备化合物323：m/z653。
                        实施例45
化合物324：
通过使用用MBC4和环己基胺的方法H和然后使用方法J来制备化合物324：m/z777。
                   实施例46
化合物325：
通过使用用MBC4和哌啶的方法H和然后使用方法J来制备化合物325：m/z763。
                   实施例47
化合物326：
通过使用用MBC4和苄基胺的方法H和然后使用方法J来制备化合物326：m/z785。
                   实施例48
化合物327：
通过使用用MBC4和异丙基胺的方法H和然后使用方法J来制备化合物327：m/z736。
                   实施例49
化合物328：
通过使用用MBC4和异丁基胺的方法H和然后使用方法J来制备化合防328：m/z750。
                   实施例50
化合物363：
A.邻-甲苯基脲基苯基乙酸(3.53g，12.4mmol)，H-Leu-OtBu·HCl(2.78g，12.4mmol)，TBTU(3.98g，12.4mmol)，和iPr2NEt(4.32mL，24.8mmol)在DMF(25mL)中的混合物在RT下被搅拌一夜。通过添加水(10mL)来沉淀产物。通过在中级玻璃碎料上过滤，用2∶1的DMF/H2O(35mL)、H2O(25mL)和乙醚(2×25mL)洗涤，然后在过滤器上干燥来收集固体物(4.18g，74％)。将所有的产物悬浮在CH2Cl2(16mL)中，用TFA(16mL)处理和在RT下搅拌2小时。将反应物浓缩成浆，从CH2Cl2(2×20mL)中蒸发。残留物与乙醚(100mL)一起在RT下研磨2小时。通过在中级玻璃碎料上过滤，用乙醚(50mL)洗涤和在过滤器上干燥来收集固体物(3.40g，93％)：MS(FAB)398。
B.DCC(0.206g，1.0mmol)和HOBT(0.135g，1.0mmol)在EtOAc(6mL)中的混合物在RT下被搅拌20分钟直至均匀为止。添加Fmoc-Asp-OtBu(0.411g，1.0mmol)，胡椒基胺(0.12mL，1.0mmol)，和N-甲基吗啉(0.22mL，2.0mmol)。在搅拌一夜后，过滤反应液分离出固体物，滤饼用新鲜EtOAc(10mL)洗涤。滤液用H2O(2x)、5％柠檬酸(1x)、5％碳酸氢钠(1x)和盐水(1x)洗涤，然后干燥(用硫酸镁)。在SiO2上快速色谱柱分离，用100％CHCl3-2％MeOH/CHCl3洗脱，得到0.54g(100％)的固体形式的纯产物：mp＝128-130℃；TLC(2％MeOH/CHCl3)Rf＝0.10；Ms(FAB)545；1H NMR(CDCl3，300 MHz，ppm)7.75-7.72(m，2H，7.59-7.56(m，2H)，7.40-7.34(m，2H)，7.30-7.25(m，2H)，6.71-6.66(m，3H)，6.13-6.10(m，2H)，5.84(s，2H)，4.46(m，1H)，4.38-4.16(m，5H)，2.86(dd，1H，J＝4.7，15.6Hz)，2.72(dd，1H，J＝4.16，15.6 Hz)，1.45(s，9H).
C.来自实施例50B的产物(0.25g，0.46mmol)，哌啶(0.45mL，4.6mmol)，和CH2Cl2(0.45mL)在RT下搅拌90分钟。反应混合物被蒸发成固体残留物。使用MeOH/EtOAc梯度在SiO2上进行快速色谱柱分离，得到无色油状产物(0.138g，93％)：Ms(FAB)323；TLC(10％MeOH/EtOAc)Rf＝0.15；1H NMR(CDCl3，300 MHz，ppm)7.63(brs，1H)，6.75-6.68(m，3H)，5.90(s，2H)，4.34(dd，1H，J＝5.7，14.7Hz)，4.28(dd，1H，J＝5.7，14.7Hz)，3.65(dd，1H，J＝3.4，9.3Hz)，2.62(dd，1H，J＝3.4，15.7Hz)，2.38(dd，1H，J＝9.3，15.7Hz)，1.74(s，2H)，1.42(s，9H).
D.来自实施例50C的产物(2.55g，7.91mmol)和Eschenmoser氏盐(1.61g，8.70mmol)在MeCN(80mL)中在惰性气氛下回流42小时。反应被冷却至RT和蒸发至干。残留物用5％碳酸氢钠稀释和用EtOAc(3x)萃取。合并的有机萃取液用5％碳酸氢钠(1x)，H2O(1x)和盐水(1x)洗涤，和干燥(用硫酸镁)。粗产物溶于乙醚(250mL)中并通过SiO2的短垫层，用乙醚洗脱，然后用EtOAc洗脱。如此获得的稍显不纯的产物进一步与冰冷乙醚一起(30mL)研磨来提纯并通过过滤收集，得到白色固体(0.904g，34％)：
                        mp＝121-123℃；TLC(10％MeOH/CHCl3)R：＝0.59；1H NMR(CDCl3，300 MHz，ppm)6.75-6.66(m，3H)，5.92(s，2H)，4.66(A of AB，1H，J＝14.7Hz)，4.23(B of AB，1H，J＝14.7 Hz)，4.15(ABq，2H，J＝11.9 Hz)，3.68(dd，dd，1H，J＝5.2，10.9 Hz)，2.72(dd，1H，J＝5.2，17.3 Hz)，2.41(dd，1H，J＝10.9，17.3 Hz)，1.45(s，9H)；C，H，N for C1-H22N2O5，theory--C：61.07，H：6.63，N：8.38，found--C：60.80，H：6.59，N：8.22.
E.来自实施例50D的产物(0.50g，1.5mmol)，来自实施例50A的产物(0.596g，1.5mmol)，和EDC(0.314g，1.64mmol)在NMP(3mL)中在RT下被搅拌48小时。将反应物倾入EtOAc(60mL)，用H2O(8×6mL)，盐水(1x)洗涤和干燥(用硫酸镁)。在SiO2上快速色谱柱分离，用100％CHCl3-30％EtOAc/CHCl3洗脱，得到浅黄色油形式的产物(0.94g，88％)：MS(FAB)714；TLC(10％ MeOH/CHCl3)Rf＝0.40；1H NMR(CDCl3，300MHz，ppm)与非对映体的结构和指示一致。
F.来自实施例50E的产物(0.94g，1.32mmol)在TFA(10mL)中在RT下被搅拌3小时。反应物被浓缩至干，从CH2Cl2(3×10mL)中蒸发出残留物。粗产物与乙醚一起在RT下研磨，通过过滤收集并在过滤器上干燥(0.733g，84％)：MS(FAB)658(M+H)，680(M+Na)；TLC(5％ HOAc/EtOAc)Rf＝0.15；1H NMR(d6-DMSO，300MHz，ppm)与非对映体的结构和指示一致。
                   实施例51
化合物364：
A.按照与实施例50B相同的方式，Fmoc-Asp-OtBu(8.23g，20.0mmol)与H-Gly-OBn.HCl(4.03g，20.0mmol)反应。在SiO2上快速色谱柱分离，用EtOAc/己烷梯度，得到蜡状固体形式的产物(9.8g，88％)：
  MS(FAB)559；TLC(10％MeOH/CHCl3)Rf＝0.71；1H NMR(CDCl3，300 MHz，ppm)7.73(d，2H，J＝7.5 Hz)，7.59(d，2H，J＝7.4 Hz)，7.40-7.26(m，9H)，6.44(br s，1H)，6.09(d，1H，J＝8.3 Hz)，5.13(s，2H)，4.52-4.49(m，1H)，4.41-4.29(m，2H)，4.21(t，1H，J＝7.1 Hz)，4.04(d，2H，J＝5.2 Hz)，2.95(dd，1H，J＝4.6，15.7 Hz)，2.79(dd，1H，J＝4.3，15.7 Hz)，1.46(s，9H).
B.按照与实施例50C中相同的方式将来自实施例51A的产物(9.8g，17.54mmol)去保护。通过SiO2的垫层过滤，用100％EtOAc、随后用5％MeOH/CHCl3，得到油形式的产物(4.24g，72％)：MS(FAB)337；TLC(3％ MeOH/EtOAc)R＝0.15；1H NMR(CDCl3，300 MHz，ppm)8.00(t，1H，J＝5.4 Hz，7.30-7.21(m，5H)，5.07(s，2H)，3.98(AB of ABX，2H，J＝5.4，18.1 Hz)，3.60(dd，1H，J＝3.4，9.2 Hz)，2.60(dd，1H，J＝3.4，5.4 Hz)，2.38(dd，1H，J＝9.2，15.4 Hz)，1.79(br s，2H)，1.36(s，9H).
C.按照与实施例50D中相同的方式将来自实施例51B(4.24g，12.60mmol)的产物环化。使用EtOAc/CHCl3梯度进行快速色谱柱分离，得到浆状产物(1.4g，32％)：MS(FAB)349；TLC(1∶1 EtOAc/CHCl3)Rf＝0.53；1H NMR(CDCl3，300 MHz，ppm)7.35-7.25(m，5H)，5.11(s，2H)，4.21(A of AB，1H，J＝17.5 Hz)，3.95(B of AB，1H，J＝17.5 Hz)，3.71(dd，1H，J＝5.1，11.2 Hz)，2.68(dd，1H，J＝5.1，17.2 Hz)，2.36(dd，1H，J＝11.2，17.2 Hz)，1.43(s，9H).
D.使用实施例50E的方法，实施例51C的产物(1.40g，4.02mmol)与实施例50A的产物偶联。使用CHCl3/EtOAc梯度进行快速色谱柱分离，得到脆的浅黄色泡沫形式的产物(2.21g，76％)：MS(FAB)728；TLC(1∶1 CHCl3/EtOAc)Rf＝0.28；1H NMR(CDCl3，300MHz，ppm)与非对映体的结构和指示一致。
E.按实施例50F中所述将实施例51D的产物(0.15g，0.21mmol)去保护和提纯。获得近乎白色固体形式的产物(0.127g，90％)：MS(FAB)672(M+H)，695(M+Na)；TLC(9∶1∶0.1 CHCl3/MeOH/AcOH)Rf＝0.54；1H NMR(d6-DMSO，300MHz，ppm)与非对映体的结构和指示一致。
                   实施例52
化合物365
A.来自实施例51E的产物(0.100g，0.15mmol)，4-甲氧基苄基胺(20μl，0.15mmol)，和TBTU(0.0482g，0.15mmol)在NMP(0.3mL)中的混合物用iPrNEt(78μl，0.45mmol)处理。在RT下搅拌一夜后，反应液用EtOAc(10mL)稀释，用水(5×2mL)、5％柠檬酸(2×2mL)、5％碳酸氢钠(2×2mL)和盐水(1×2mL)洗涤，然后干燥(用硫酸镁)。通过SO2的短垫层过滤，用2％MeOH/CHCl3、随后用4％ MeOH/CHCl3洗脱，得到泡沫形式的产物(0.087g，73％)：MS(FAB)792；TLC(9∶1 CHCl3/MeOH)Rf＝0.41；1HNMR(CDCl3，300MHz，ppm)与非对映体的结构和指示一致。
B.实施例52A的产物(0.087g，0.11mmol)和Degussa型E101NE/W10％Pd/C(0.017g)在MeOH(10mL)中的悬浮液在25psi H2下被氢化18小时。反应液通过硅藻土(Celite)过滤，用甲醇漂洗。滤液被蒸发至干。残留物与乙醚一起研磨和通过过滤收集米色固体(36.1mg，47％)：MS(FAB)701(M+H)，723(M+Na)；1H NMR(d6-DMSO，300MHz，ppm)与非对映体的结构和指示一致。
                   实施例53
         抑制VLA4-依赖性粘附于BSA-CS1
该分析方法用来评估针对VLA4的本发明抑制化合物的潜力。
1.CS1与BSA的共轭
我们将BSA-SMCC(Pierce Chemical，Rockford，IL；Catalog#77115)以10mg/mL的浓度溶解在水中。[SEQ ID NO.4]：Cys-Tyr-Asp-Glu-Leu-Pro-Gln-Leu-Val-Thr-Leu-Pro-His-Pro-Asn-Leu-His-Gly-Pro-Glu-Ile-Leu-Asp-Val-Pro-Ser-Thr(“Cys-Tyr-CS1肽”)，它通过常规的固相化学方法合成并通过HPLC提纯，也以10mg/mL的浓度被溶解于10mMHEPES PH5、50mM NaCl和0.1mM EDTA中。然后混合500μl BSA-SMCC、250μl Cys-Tyr-CS1肽和75μl的1mM HEPES PH7.5，并让共轭反应进行30分钟。通过添加1μl的β-巯基乙醇来终止反应。通过SDS-PAGE分析样品被交联的情况。该反应产生Cys-Tyr-CS1肽的多个分子与各BSA分子的共轭。
2.粘附分析用的板的制备
用100μL已在0.05M碳酸氢钠(15mM碳酸氢钠，35mM碳酸钠)中稀释至1μg/mL的上述BSA-CS1溶液(PH9.2)涂敷Linbro titertek聚苯乙烯96孔平底板(Flow Laboratories，Maclean，VA；catalog#76-231-05)的孔。一些孔没有用CS1涂敷，为的是分析非特异性细胞结合(NSB)。该板然后在4℃下培养一夜。
在此培养之后，通过颠倒和擦拭该板来除去孔的内容物。所有的孔然后用100μl的1％BSA(在PBS中)溶液，用0.02％NaN3溶液封闭，在室温下最少1小时。
3.荧光标记的Ramos细胞的制备
Ramos细胞在含有1％BSA的RPMI 1640培养基中生长、保持和标记。刚好在进行该分析之前，将2′，7，-双-(2-羧基乙基)-5(和-6)羧基荧光素乙酰氧基甲基酯(“BCECF-AM”；Molecular Probes Inc.，Eugene，Oregon；catalog#B-1150)加入到Ramos细胞培养物(4×106个细胞/mL)中，至最终浓度为2μM。该细胞在37℃下被培养20分钟。
在标记之后，该细胞在分析缓冲液(24mM TRIS，137mM NaCl，2.7mMKCl，PH7.4，含有0.1％BSA和2mM葡萄糖)中被洗涤两次，以除去任何来源于培养基的阳离子。将细胞再悬浮于分析缓冲液中至4×106个细胞/mL，将2mM MnCl2加入来上调细胞表面上的VLA4。
4.分析的进行
刚好在进行该分析之后，从96-孔板中移出BSA封闭溶液和用100μl分析缓冲液洗涤这些孔。然后向每一孔中加入25μl试验细胞粘附抑制化合物(以2倍于最终浓度)和25μl标记Ramos细胞。在预料的IC50范围内选择最终浓度，通常在0.01nM-10μM之间。各浓度的化合物被试验三次。该化合物和细胞在室温下被培养30分钟。
然后倾空该板的内容物并用分析缓冲液洗涤孔4次。使用光学显微镜检查NSB孔。如果几个以上的细胞粘附于那些孔，再一次洗涤该板以除去该剩余的非特异性结合细胞。
Ramos细胞与CS1肽涂敷的孔的结合是通过向每一孔中添加100μl分析缓冲液和在Millipore Cytofluor 2300 System板读取器(设定在485nm激发和530nm发射)中定量荧光而测量的。结合被表达为IC50 - - 抑制剂的浓度，在此浓度下发生50％的对照物结合。结合百分数由下式计算：[(FTB-FNS)-(FI-FNS)]/[(FTB-FNS)×100＝％结合，
其中FTB是没有添加抑制剂时被结合于含有CS1的孔的总荧光；FNS是在缺少CS1的孔内被结合的荧光；FI是在含有本发明抑制剂的孔内被结合的荧光。
类似分析本发明的其它化合物。这些化合物中每一种的IC50范围被表示在下表中：
化合物#    IC50 化合物#     IC50 化合物#   IC50  化合物#   IC50
    1     A     30     C     59   B    88     C
    2     A     31     C     60   C    89     C
3 A 32 C 61 B 90 C
    4     A     33     C     62   C    91     C
    5     C     34     B     63   C    92     C
    6     C     35     B     64   C    93     C
    7     C     36     C     65   C    94     C
    8     C     37     C     66   C    95     C
    9     C     38     C     67   C    96     C
    10     C     39     C     68   C    97     C
    11     C     40     C     69   C    98     C
    12     C     41     B     70   C    99     C
    13     B     42     B     71   C   100     C
    14     C     43     B     72   C   101     C
    15     C     44     B     73   C   102     C
    16     C     45     C     74   C   103     C
    17     C     46     C     75   C   104     C
    18     B     47     C     76   C   105     C
    19     C     48     C     77   C   106     C
    20     C     49     C     78   C   107     C
    21     C     50     C     79   C   108     C
    22     C     51     C     80   C   109     C
    23     C     52     C     81   C   110     C
    24     C     53     C     82   C   111     C
    25     C     54     C     83   C   112     C
    26     C     55     C     84   C   113     C
    27     C     56     B     85   C   114     C
    28     C     57     B     86   C   115     C
    29     C     58     B     87   C   116     C
化合物#    IC50 化合物#    IC50  化合物#    IC50   化合物#     IC50
  117     C     146     A     175     B     204     B
  118     C     147     A     176     C     205     B
  119     C     148     A     177     C     206     A
  120     C     149     C     178     C     207     B
  121     C     150     C     179     C     208     A
  122     C     151     C     180     B     209     B
  123     C     152     C     181     C     210     B
  124     C     153     C     182     C     211     B
  125     C     154     C     183     C     212     B
  126     C     155     C     184     C     213     B
  127     C     156     B     185     C     214     B
  128     C     157     B     186     C     215     B
  129     C     158     C     187     C     216     B
  130     C     159     C     188     C     217     B
  131     C     160     C     189     C     218     B
  132     C     161     C     190     C     219     A
133 C 162 C 191 C 220 A
  134     C     163     C     192     B     221     A
  135     C     164     B     193     C     222     A
  136     C     165     C     194    nd     223     A
  137     C     166     C     195     C     224     A
  138     C     167     C     196     C     225     A
  139     C     168     B     197     B     226     A
  140     C     169     C     198     C     227     A
  141     C     170     C     199     B     228     A
  142     C     171     C     200     B     229     A
  143     C     172     C     201     B     230     A
  144     A     173     C     202     B     231     A
  145     A     174     B     203     A     232     A
化合物#   IC50 化合物#   IC50  化合物#     IC50  化合物#   IC50
  233     A   262     A     291      A     320     B
  234     A   263     A     292      A     321     B
  235     A   264     A     293      A     322     A
  236     A   265     A     294      A     323     B
  237     A   266     A     295      A     324     B
  238     A   267     A     296      A     325     B
  239     A   268     A     297      A     326     A
  240     A   269     A     298      A     327     A
  241     A   270     A     299      A     328     A
  242     A   271     A     300      A     329     A
  243     A   272     A     301      A     330     C
  244     A   273     A     302      A     331     C
  245     A   274     A     303      A     332     C
  246     A   275     A     304      A     333     C
  247     A   276     A     305      A     334     C
  248     A   277     A     306      A     335     C
  249     A   278     A     307      A     336     A
  250     A   279     A     308      A     337     A
  251     A   280     A     309      A     338     A
  252     A   281     A     310      A     339     C
  253     A   282     A     311      A     340     C
  254     A   283     A     312      A     341     C
  255     A   284     A     313      A     342     C
  256     A   285     A     314      A     343     C
  257     A   286     A     315      A     344     C
  258     A   287     A     316      A     345     A
  259     A   288     A     317      A     346     A
  260     A   289     A     318      A     347     A
  261     A   290     A     319      B     348     C
 化合物#     IC50 化合物#   IC50 化合物#    IC50 化合物#     IC50
    349     C     366     C     383     nd    401     nd
    350     C     367     C     384     nd    402     nd
    351     C     368     C     385     nd    403     C
    352     C     369     C     386     C    404     C
    353     C     370     C     387     C    405     C
    354     C     371     B     388     nd    406     C
    355     nd     372     C     389     nd    407     C
    356     nd     373     C     390     C    408     C
    357     nd     374     C     391     C    409     B
    358     A     375     B     392     nd    410     B
    359     A     376     C     393     C    411     A
    360     C     377     nd     394     C    412     B
    361     C     378     nd     395     C    413     B
    362     C     379     nd     396     nd    414     B
    363     C     380     C     398     C    415     B
    364     B     381     nd     399     nd    416     B
    365     B     382     nd     400     nd
表中简写：A-＜50nm；B-50nm-10μm；C-＞10μm；nd-未检测。在本表中所有测试的化合物显示出IC50＜1mM。
                   实施例54
VLA4-呈递细胞与VCAM-IgG的直接结合
接着检查本发明化合物抑制VCAM/VLA4结合的能力，利用VCAM-IgG-碱性磷酸酶共轭体。为了进行本分析，使用Millipore MultiscreenAssay System(Millipore Corp.，Bedford，MA)来有效地洗涤细胞。
1.VCAM-IgG-AP共轭体的制备
VCAM2D-IgG表达载体的构建，用这些构建体转染CHO细胞和所得到的表达产物的提纯描述在PCT公开WO90/13300，其公开内容被引入本文供参考。
1.2ml的提纯VCAM2D-IgG(5mg/ml，在10mM HEPES中，PH7.5)与44μl的Traut氏试剂(2-iminothiolane，20mg/ml，在水中；PierceChemical，Rockford，IL.)在室温下反应30分钟。样品在用100mM NaCl、10mM MES、pH5.0平衡过的15mL Sephadex G-25柱上脱盐。收集1ml各种级分，测定280nm下的吸光度。汇集两个峰级分。
1ml的牛小肠碱性磷酸酶(19mg/ml；Pierce Chemical，Rockford，IL)与100μl的Sulfo-SMCC(30mg/ml，在水中)和100μl 1M HEPES(PH7.5)在室温下反应35分钟。反应混合物在已用150mM氯化钠、10mMHEPES(PH6.0)平衡的12ml SepHadex G-25柱上脱盐。收集1ml的级分，测定在280nm下的吸光度。合并两峰值级分并在冰块上贮存。
通过在室温下培养30分钟，碱性磷酸酶-SMCC和VCAM 2D-IgG-iminothilane加合物按2∶1的摩尔比在Tris-HCL(PH7.5)中进行交联。由SDS-PAGE测定交联程度。交联的产物通过添加2mM氯化镁和0.25mM氯化锌来加以稳定并在4℃下贮存。
2.结合分析
首先向每一孔中添加275μl的含有0.1％Tween20和2％BSA的PBS(“封闭缓冲剂”)并在室温下培养1小时来封闭96-孔过滤板。然后将该板放入真空歧管中，封闭缓冲液通过过滤孔的底部排泄到废物收集盘中。然后用200-250μl的含有0.1％BSA、2mM葡萄糖和1mM HEPES的Tris-缓冲的盐水(PH7.5)(“分析缓冲液”)洗涤孔三次以洗掉任何残留的封闭缓冲剂。将板排空，并在纸巾上擦拭以除去板下侧的缓冲剂。
然后准备VCAM-IgG-AP的贮备溶液(4μg/mL，在分析缓冲液中)，然后让其通过0.2μ低蛋白质结合的针筒式过滤器(Gelman Sciences，AnnArbor，MI #4454)过滤。所得到的溶液然后按1∶10稀释在分析缓冲液中，将25μl加入到被洗涤过的板的每一个孔中。
将待测试的细胞粘附抑制剂在分析缓冲液中稀释至2x最终浓度，然后将25μl各稀释液加入到板上三个一组的孔中。所使用的最终浓度是0.01nM-10μM。总结合和非特异性结合的对照孔接受25μl的分析缓冲液，而不是抑制剂。总结合孔在分析缓冲液中含有细胞和VCAM-IgG-AP。非特异性结合孔在分析缓冲液中仅仅含有VCAM-IgG-AP。
Jurkat细胞在分析缓冲液中洗涤1次以除去生长介质并以8×106/mL再悬浮于含有2mM MnCl2的分析缓冲液中。向每一孔中加入50μl的Jurkat细胞，非特异性结合孔除外，它们接受50μl分析缓冲液以保持最终分析体积为100μl/孔。通过弹该板的侧面来轻轻地混合孔的内容物。然后将该板在无干扰的情况下在室温下培养60分钟。
在60分钟培养结束后，将该板放入真空歧管中来清空该板上的内容物。向每一孔中小心地加入100μl含有1mM MnCl2的分析缓冲液(洗涤缓冲液)，以便不干扰底部上的细胞。真空抽除洗涤缓冲液，该板再次用150μl洗涤缓冲液洗涤。在再次清空洗涤缓冲液后，板的下侧在纸巾上擦拭。
接着，制备4-硝基苯基磷酸盐在0.1M甘氨酸、1mM ZnCl2中的10mg/mL溶液(PH10.5)(底物缓冲液)，立即向各孔中添加100μl。板在室温下培养30分钟，进行比色反应。通过向每一孔中添加100μl的3N氢氧化钠来停止反应。
使用真空歧管将96-孔过滤板的内容物直接转移至96-孔平底板上。该板在405nm波长下被读数以测定结合于细胞上的VCAM共轭体的量。结合百分数由下式计算：[(ATB-ANS)-(AI-ANS)]/[(ATB-ANS)×100＝％结合，
其中ATB是没有添加抑制剂时含有CS1的孔在405nm下的吸光度；ANS是缺少CS1的孔在405nm下的吸光度；和AI是在含有本发明抑制剂的孔在405nm下的吸光度。
在相同的分析中分析本发明的其它化合物。IC50值与从前面实施例描述的CS1结合分析所得到的那些值具有可比性，虽然某些化合物在本分析中显示出比前面分析中高10倍的结合。
                   实施例55
               鼠接触超敏性的抑制
用戊基巴比妥钠(90mg/kg，i.p.)麻醉20-g雌性Balb/c小鼠(JacksonLaboratories，Bar Harbor，ME)。腹部皮肤的3cm2区域通过完全剃掉毛来暴露。此处皮肤用70％乙醇擦拭，随后在裸露的腹部皮肤上涂敷25μl的0.5％ DNFB(在4∶1 v/v丙酮∶橄榄油中)。然后用涂敷移液吸管尖轻轻地划擦所述皮肤，以引发轻微的炎症。在初始致敏后的24小时，在同一腹部皮肤部位再次用25μl 0.5％DNFB致敏，随后再次用移液吸管尖轻轻划擦。进行第二次致敏，与此同时束缚未麻醉的小鼠。
第5天(在初始致敏120小时后)，用90∶10 mg/kg氯氨酮∶赛拉嗪麻醉(i.p.)这些小鼠，向左耳的背面涂敷亚刺激剂量的10μl的0.2％ DNFB。右耳接受4∶1 v/v丙酮∶橄榄油媒介物的类似涂敷。
在激发免疫反应后的4小时，通过皮下(s.c.)注射，对小鼠施用了在100μl0.5％磷酸钠缓冲液(PH8.8)和3％v/v DMSO中各种浓度的本发明的抑制剂。不太可溶的抑制剂偶然需要高达30％DMSO添加量，被测试的最高浓度。8只小鼠的各组用于所测试的各治疗。阳性(PS2抗小鼠VLA-4抗体，8mg/kg，i.v.)，和阴性对照(磷酸盐-缓冲的生理盐水，PBS，100μl i.v.；DMSO，在PBS中，100μl s.c.)组例行进行测试，作为测试化合物的分析的一部分来对比。
在激发小鼠24小时后再次用氯氨酮∶赛拉嗪麻醉，用精确至10-4英寸的精确度的工程用测微计测量两耳朵的耳朵厚度。每只鼠的耳朵膨胀反应是其对照-和DNFB-激发的耳朵厚度的差值。典型的未抑制的耳朵膨胀反应是65-75×10-4英寸。通过将处理过的各组与它们的阴性对照组比较来判断耳朵膨胀反应的抑制效果。抑制百分数计算如下：
Figure A9619638000761
使用方差的单向分析，然后使用p＜0.05由Tukey-Kramer HonestlySignificant Difference(JMP，SAS Institute)的计算来评价处理组当中差值的统计显著性。
本发明的抑制剂导致在DNFB处理小鼠的耳朵膨胀反应的统计显著性的减少，与未抑制的对照动物相比而言。
                   实施例56
      在变应性羊体内的蛔虫抗原-诱发的后期
                  气管敏感性
在本研究中使用预先显示对蛔虫suum抗原同时产生早期和后期支气管反应的羊。用于该实验的方案被描述在W.M.Abraham等人，J.Clin.Invest.，93，pp.776-87(1994)，只是施用于动物的本发明的VLA-4抑制剂被溶于3-4ml的50％乙醇水溶液中并由气雾剂喷雾来施用。
结果显示，所有本发明的VLA-4抑制剂都抑制与施用蛔虫suum抗原有关的气管反应。
尽管前面给出了许多本发明的实施方案，显然，本文的基本结构能够加以改变以提供其它化合物和利用这一化合物的方法。所以，应该认识到的是，本发明的范围由权利要求限定而不是由以实施例方式给出的特定实施方案限定。
                      序列表(1)一般信息：
(i)申请人：
    (A)名称：Biogen，Inc.(except US)
    (B)街道：14 Cambridge Center
    (C)城市：Cambridge
    (D)州：Massachusetts
    (E)国家：United States of America
    (F)邮政编码：(ZIP)：02142
    (G)电话：617-679-2200
    (H)传真：617-679-2838
    (A)名称：Ko-Chung Lin(US only)
    (B)街道：253 Lincoln Street
    (C)城市：Lexington
    (D)州：Massachusetts
    (E)国家：United States of America
    (F)邮政编码：(ZIP)：02173
    (A)名称：Steven P.Adams(US only)
    (B)街道：12 Berkley Lane
    (C)城市：Andover
    (D)州：Massachusetts
    (E)国家：United States of America
    (F)邮政编码：(ZIP)：01810
    (A)名称：Alfredc C.Castro(US only)
    (B)街道：31 Glenwood Avenue
    (C)城市：Woburn
    (D)州：Massachusetts
    (E)国家：United States of America
    (F)邮政编码：(ZIP)：01801
    (A)名称：Craig N.Zimmerman(US only)
    (B)街道：134 Highland Avenue #6
    (C)城市：Somerville
    (D)州：Massachusetts
    (E)国家：United States of America
    (F)邮政编码：(ZIP)：02143
    (A)名称：Julio Hernan Cuervo(US only)
    (B)街道：16 Elmer Street #303
    (C)城市：Cambridge
    (D)州：Massachusetts
    (E)国家：United States of America
    (F)邮政编码：(ZIP)：02138
    (A)名称：Wen-Cherng Lee(US only)
    (B)街道：192 Spring Street
    (C)城市：Lexington
    (D)州：Masschusetts
    (E)国家：United States of America
    (F)邮政编码：(ZIP)：02173
    (A)名称：Charles E.Hammond(US only)
    (B)街道：4 Chester Avenue
    (C)城市：Burlington
    (D)州：Massachusetts
    (E)国家：United States of America
    (F)邮政编码：(ZIP)：01803
    (A)名称：Mary Beth Carter(US only)
    (B)街道：106 Sycamore Street
    (C)城市：Belmont
    (D)州：Massachusetts
    (E)国家：United States of America
    (F)邮政编码：(ZIP)：02178
    (A)名称：Ronald G.Almquist(US only)
    (B)街道：50 Solomon Pierce Roao
    (C)城市：Lexington
    (D)州：Massachusetts
    (E)国家：United States of America
    (F)邮政编码：(ZIP)：02173
    (A)名称：Carol Lee Ensinger(US only)
    (B)街道：732 Princeton Blvd.Apt #20
    (C)城市：Lowell
    (D)州：Massachusetts
    (E)国家：United States of America
    (F)邮政编码：(ZIP)：01851
(ii)发明名称：细胞粘附抑制剂
(iii)序列数：4
(iv)计算机可读形式
    (A)介质类型：软盘
    (B)计算机：IBM PC兼容
    (C)操作系统：PC-DOS/MS-DOS
    (D)软件：PatentIn Release #1.0，Version #1.30(EPO)
(vi)在先申请资料：
    (A)申请号：US08/498,237
    (B)递交日：11-JUL-1995(2)SEQ ID NO：1的信息：
(i)序列特征：
    (A)长度：8个氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (C)链形：单链
    (D)拓扑结构：线型
(iii)假设：无
(xi)序列描述：SEQ ID NO：1：
Glu Ile Leu Asp Val Pro Ser Thr
1               5(2)SEQ ID NO：2的信息
(i)序列特征：
    (A)长度：5个氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (C)链型：单链
    (D)拓扑结构：线型
(ii)分子类型：肽
(iii)假设：无
(iv)反义：无
(xi)序列描述：SEQ ID NO：2：
Glu Ile Leu Asp Val
1               5(2)SEQ ID NO：3：的信息
(i)序列特征：
    (A)长度：5个氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (C)链型：单链
    (D)拓扑结构：线型
(ii)分子类型：肽
(iii)假设：无
(iv)反义：无
(xi)序列描述：SEQ ID NO：3：
Leu Asp Val  Pro Ser
1                5(2)SEQ ID NO：4：的信息
(i)序列特征：
    (A)长度：27个氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (C)链型：单链
    (D)拓扑结构：线型
(ii)分子类型：肽
(iii)假设：无
(xi)序列描述：SEQ ID NO：4：Cys Tyr Asp Glu Leu Pro Gln Leu Val Thr Leu Pro His Pro Asn Leu1               5                   10                  15His Gly Pro Glu Ile Leu Asp Val Pro Ser Thr
        20                  25

Claims (29)

1、具有以下通式(I)的细胞粘附抑制化合物：
        Z-(Y1)-(Y2)-(Y3)n-X    (I)和其药物学上可接受的衍生物；其中：
Z选自烷基；任意性被N-烷基-或N-芳基酰氨基取代的脂族酰基；芳酰基；杂环酰基；烷基-或芳基磺酰基；任意性被芳基取代的芳烷基羰基；杂环烷基羰基；烷氧基羰基；芳烷基氧基羰基；任意性与芳基稠合的环烷基羰基；杂环烷氧基羰基；烷基氨基羰基；任意性被双(烷基磺酰基)氨基、烷氧基羰基氨基或链烯基取代的芳基氨基羰基和芳烷基氨基羰基；烷基磺酰基；芳烷基磺酰基；芳基磺酰基；任意性与芳基稠合的环烷基磺酰基；杂环磺酰基；杂环烷基磺酰基；芳烷氧基羰基；芳氧基羰基；环烷氧基羰基；杂环基氧基羰基；杂环基烷氧基羰基；任意性被芳基取代的单-或二-烷基氨基羰基；(烷基)(芳烷基)氨基羰基；单-或二-芳烷基氨基羰基；单-或二-芳基氨基羰基；(芳基)(烷基)氨基羰基；单-或二-环烷基氨基羰基；杂环基氨基羰基；杂环基烷基氨基羰基；(烷基)(杂环基)氨基羰基；(烷基)(杂环基烷基)氨基羰基；(芳烷基)(杂环基)氨基羰基；(芳烷基)(杂环基烷基)氨基羰基；任意性被芳基取代的链烯酰基；任意性被芳基取代的链烯基磺酰基；任意性被芳基取代的炔酰基；任意性被芳基取代的炔基磺酰基；环烯基羰基；环烯基磺酰基；环烷基链烷酰基；环烷基烷基磺酰基；芳基芳酰基，双芳基磺酰基；烷氧基磺酰基；芳烷氧基磺酰基；烷基氨基磺酰基；芳氧基磺酰基；芳基氨基磺酰基；N-芳基脲取代的链烷酰基；N-芳基脲取代的烷基磺酰基；环烯基取代的羰基；环烯基取代的磺酰基；任意性被芳基取代的链烯氧基羰基；任意性被芳基取代的链烯氧基磺酰基；任意性被芳基取代的炔氧基羰基；任意性被芳基取代的炔氧基磺酰基；任意性被芳基取代的链烯基-或炔基-氨基羰基；任意性被芳基取代的链烯基-或炔基-氨基磺酰基；酰基氨基取代的链烷酰基；酰基氨基取代的烷基磺酰基；氨基羰基取代的链烷酰基；氨基甲酰基取代的链烷酰基；氨基甲酰基取代的烷基磺酰基；杂环基链烷酰基；杂环氨基磺酰基；羧基烷基取代的芳烷酰基；羧基烷基取代的芳烷基磺酰基；氧代碳环基稠合的芳酰基；氧代碳环基稠合的芳基磺酰基；杂环基链烷酰基；N’，N’-烷基，芳基肼基羰基；芳氧基取代的链烷酰基和杂环基烷基磺酰基；
Y1是-N(R1)-C(R2)(A1)-C(O)-；
Y2是-N(R1)-C(R2)(A2)-C(O)-；
各Y3由通式-N(R1)-C(R2)(A3)-C(O)-表示；
各R1独立地选自：氢，烷基，和芳烷基；链烯基；炔基；环烷基；环烯基；环烷基烷基；芳基；氨基烷基；单-或二-烷基取代的氨基烷基；单-或二-芳烷基取代的氨基烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；巯基烷基；硫代烷氧基烷基；
A1选自：氨基酸侧链和对应的被保护的衍生基；环烷基；和任意性被氨基、酰基氨基、氨基取代酰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳基、环烷基、羧基、烷氧基、芳烷基氧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、(烷基)(芳烷基)氨基羰基、芳烷基氨基羰基、二芳烷基氨基羰基、羟基、羧基烷基氨基羰基、羟基氨基羰基、巯基、硫代烷氧基或杂环所取代的烷基；
A2选自：酸性官能团和任意性被酸性官能团、已保护的酸性官能团或芳基取代的烷基；
各A3独立地选自：氨基酸侧链和对应的被保护的衍生基；芳基；环烷基；和任意性被氨基、酰基氨基、氨基取代酰基氨基、芳基、环烷基、羧基、烷氧基、芳烷基氧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、(烷基)(芳烷基)氨基羰基、芳烷基氨基羰基、二芳烷基氨基羰基、羟基、羧基烷基氨基羰基、羟基氨基羰基、巯基、硫代烷氧基或杂环所取代的烷基；
或R1和任何A与它们所连接的原子一起形成3-至6-员环杂环；
各R2独立地选自氢和烷基；
n是0-8的整数；和
X选自：烷氧基；芳氧基；芳烷基氧基；羟基；氨基；任意性被羟基、氨基羰基、N-烷基氨基羰基、羧基或烷氧基羰基取代的烷基氨基；二烷基氨基；环烷基氨基；二环烷基氨基；环烷基烷基氨基；(烷基)(芳基)氨基；任意性被羧基取代的芳烷基氨基；二芳烷基氨基；芳基氨基；杂环；和(单-或二-羧酸)取代的烷基胺；杂环基氨基；杂环基取代的烷基氨基
其中通式I的化合物明显地不是N’-羧基甲基-N-(苯基乙酰基-L-亮氨酰基-L-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酰基-L-脯氨酰基)哌嗪(即，当Z＝苯基乙酰基，Y1＝L，Y2＝D，Y3＝F/p，n＝2，和X＝4-羧基甲基哌嗪基)和明显地不是苯基乙酰基-L-亮氨酰基-L-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酰基-D-脯氨酸酰胺(即，当Z＝苯基乙酰基，Y1＝L，Y2＝D，Y3＝F/P，n＝2，和X＝NH2)。
2、根据权利要求1的细胞粘附抑制化合物，其中：
Z选自：烷基；任意性被N-烷基-或N-芳基酰氨基取代的脂族酰基；芳酰基；杂环酰基；烷基-和芳基磺酰基；任意性被芳基取代的芳烷基羰基；杂环烷基羰基；烷氧基羰基；芳烷氧基羰基；任意性与芳基稠合的环烷基羰基；杂环烷氧基羰基；烷基氨基羰基；芳基氨基羰基和任意性被双-(烷基磺酰基)氨基、烷氧基羰基氨基或链烯基取代的芳烷基氨基羰基；
各R1独立地选自氢，烷基和芳烷基；和
X选自：烷氧基；芳氧基；芳烷基氧基；羟基；氨基；任意性被羟基、氨基羰基、N-烷基氨基羰基、羧基或烷氧基羰基取代的烷基氨基；二烷基氨基；环烷基氨基；二环烷基氨基；环烷基烷基氨基；(烷基)(芳基)氨基；任意性被羧基取代的芳烷基氨基；二芳烷基氨基；芳基氨基；杂环；和(单-或双-羧酸)取代的烷基胺。
3、根据权利要求1的细胞粘附抑制化合物，其中A1选自：环烷基；杂环(当A1和R1连在一起时)；和任意性被氨基、酰基氨基、氨基取代酰基氨基、芳基、羧基、环烷基、羟基、烷氧基、芳烷基氧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、(烷基)(芳烷基)氨基羰基、芳烷基氨基羰基、二芳烷基氨基羰基、烷氧基羰基氨基、巯基、硫代烷氧基或杂环所取代的烷基。
4、根据权利要求3的细胞粘附抑制化合物，其中A1选自：氨基羰基乙基，苄基，正丁基，异丁基，羧基乙基，环己基，1-羟基乙基，羟基甲基，巯基甲基，1-甲基丙基，甲基硫代乙基，正丙基，异丙基，甲氧基羰基氨基丁基，6-氨基己酰基氨基丁基和(当A1和R1连在一起)氮杂环丁烷，1-氮杂环丙烷，吡咯烷，和哌啶。
5、根据权利要求4的细胞粘附抑制化合物，其中A1选自：苄基，正丁基，异丁基，甲基硫代乙基，环己基，1-甲基丙基，正丙基和异丙基。
6、根据权利要求4的细胞粘附抑制化合物，其中A1是(当A1和R1连在一起)吡咯烷。
7、根据权利要求1的细胞粘附抑制化合物，其中A2选自：任意性被氨基、氨基羰基、芳基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、羟基氨基羰基、羧基、含有NH的杂环、羟基或巯基所取代的烷基；任意性被氨基、氨基羰基、羧基、含NH的杂环、羟基或巯基所取代的芳烷基；和杂环(当A2和R1连在一起)。
8、根据权利要求7的细胞粘附抑制化合物，其中A2选自：羧基甲基，2-羧基乙基，1-羧基乙基，羟基氨基羰基甲基，羟基甲基，巯基甲基，咪唑基甲基，N-Bn-咪唑基甲基，苯基，甲酯基甲基，苄酯基甲基，和(当A2和R1连在一起)氮杂环丁烷，氮杂环丙烷，吡咯烷，和哌啶。
9、根据权利要求8的细胞粘附抑制化合物，其中A2选自：羧基甲基，2-羧基乙基，1-羧基乙基，羟基氨基羰基甲基，羟基甲基，巯基甲基和咪唑基甲基。
10、根据权利要求1的细胞粘附抑制化合物，其中A3独立地选自：氨基酸侧链和对应的被保护的衍生基；环烷基；和任意性被芳基、环烷基、羧基、羟基氨基羰基、烷氧基、芳烷氧基、巯基、含N的杂环、羧基烷基氨基羰基或氨基取代的酰基氨基所取代的烷基。
11、根据权利要求10的细胞粘附抑制化合物，其中A3独立地选自：氨基酸侧链和对应的被保护的衍生基；环己基；和任意性被苯基、环己基、羧基、羟基氨基羰基、甲氧基、苄氧基、巯基、N-苄基咪唑基、生物素基、四唑基、缬氨酰基-N-羰基或6-氨基己酰基氨基所取代的烷基。
12、根据权利要求1的细胞粘附抑制化合物，其中各Y3独立地选自氨基酸和对应的被保护的衍生基。
13、根据权利要求1的细胞粘附抑制化合物，其中：
n是2；
Y1是亮氨酰基；
Y2是天冬氨酰基；和
Y3是缬氨酰基脯氨酰基。
14、根据权利要求1的细胞粘附抑制化合物，其中X选自：烷氧基；芳氧基；芳烷氧基；羟基；氨基；任意性被羟基、氨基羰基、N-烷基氨基羰基、羧基或烷氧基羰基所取代的单-和二-烷基氨基；二烷基氨基；环烷基氨基；环烷基烷基氨基；二环烷基氨基；(烷基)(芳基)氨基；任意性被羧基取代的芳烷基氨基；二芳烷基氨基；芳基氨基；含N的杂环；双羧酸取代的烷基胺和(单或双羧基)甲基氨基羰基取代的含N杂环。
15、根据权利要求14的细胞粘附抑制化合物，其中X选自：氨基，甲基氨基，异丙基氨基，异丁基氨基，正丁基氨基，叔丁基氨基，异戊基，异戊基氨基，己基氨基，环己基氨基，环己基甲基氨基，甲基苯基氨基，苯基甲基氨基，苯基氨基，4-甲氧基苯基甲基氨基，二甲基氨基，二异丙基氨基，二异丁基氨基，羟基，甲氧基，正丁氧基，叔丁氧基，苄氧基，2-哌啶羧酸，N’-(α，α′-双-羧甲基)-2-哌啶羧酰胺，N’-羧甲基-2-哌啶羧酰胺，1-羟甲基-2-甲基丙基氨基，1-N’-甲基酰氨基-1-甲基乙基氨基，3，3-二甲基丁基氨基，1-N’-甲基酰氨基丁基氨基，1-酰氨基-2-甲基丁基氨基，1-甲酯基-2-甲基丁基氨基，1-N’-甲基酰氨基-2-甲基丁基氨基，1-羧基-1-苯基甲基氨基，吗啉代，哌啶基，N-苯基哌嗪基，2-甲基哌啶基，和哌嗪基。
16、根据权利要求1的细胞粘附抑制化合物，其中Z选自脂族酰基，芳酰基，芳烷基羰基，杂环酰基，烷氧基羰基，芳烷基氧基羰基和杂环烷基羰基。
17、根据权利要求16的细胞粘附抑制化合物，其中Z是(N-Ar’-脲)-对位-取代的芳烷基羰基。
18、根据权利要求17的细胞粘附抑制化合物，其中Z是(N-Ar’-脲)-对位-取代的苯基甲基羰基。
19、根据权利要求2的细胞粘附抑制化合物，它们选自化合物No.1，2，4，144，145，146，147，148，206，315，316，317，337，338，345，346，347，357，358和359。
20、根据权利要求19的细胞粘附抑制化合物，它们选自化合物No.1，206，316，358和359。
21、根据权利要求20的细胞粘附抑制化合物，它们选自化合物No.358和359。
22、包括根据权利要求1-21中任何一项的化合物和药物学上可接受载体的一种药物组合物，该化合物的含量足以有效地防止、抑制或控制细胞粘附。
23、根据权利要求22的药物组合物，进一步包括选自皮质类固醇，支气管扩张药，止喘药，抗炎药，抗风湿药，免疫抑制剂，抗代谢物，免疫调节剂，治牛皮癣药和抗糖尿病药的药剂。
24、一种防止、抑制或控制哺乳动物中细胞粘附的方法，该方法包括对哺乳动物施用根据权利要求22或23的药物组合物的步骤。
25、根据权利要求24的方法，其中该方法用于防止、抑制或控制炎症。
26、根据权利要求25的方法，其中炎症是与细胞粘附有关的炎症。
27、根据权利要求24的方法，其中该方法用于防止、抑制或控制免疫或自身免疫性反应。
28、根据权利要求27的方法，其中免疫或自身免疫性反应是与细胞粘附有关的免疫或自身免疫性反应。
29、根据权利要求24的方法，其中该方法用来治疗或防止选自气喘、关节炎、银屑病、移植排斥、多发性硬化病、糖尿病和炎症性肠病的疾病。
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