UA71888C2 - Cells adhesion inhibitors, pharmaceutical composiition containing them (variants), and a method for inhibition or suppression of cells adhesion in mammals (variants) - Google Patents

Cells adhesion inhibitors, pharmaceutical composiition containing them (variants), and a method for inhibition or suppression of cells adhesion in mammals (variants) Download PDF

Info

Publication number
UA71888C2
UA71888C2 UA98020687A UA98020687A UA71888C2 UA 71888 C2 UA71888 C2 UA 71888C2 UA 98020687 A UA98020687 A UA 98020687A UA 98020687 A UA98020687 A UA 98020687A UA 71888 C2 UA71888 C2 UA 71888C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
side chain
alkyl
phenylacetyl
compound
cell adhesion
Prior art date
Application number
UA98020687A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Biogen Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biogen Inc filed Critical Biogen Inc
Publication of UA71888C2 publication Critical patent/UA71888C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/39—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin, cold insoluble globulin [CIG]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/78—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin or cold insoluble globulin [CIG]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0815—Tripeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0819—Tripeptides with the first amino acid being acidic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/101—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/1013—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/868—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof involving autoimmunity, allergy, immediate hypersensitivity, delayed hypersensitivity, immunosuppression, or immunotolerance

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)

Description

Опис винаходу
Цей винахід стосується нових сполук, що є придатними для інгібування та запобігання адгезії клітин та 2 зумовленим цим явищем патологіям. Цей винахід стосується також фармацевтичних композицій, які включають такі сполуки, та способів їх застосування для гальмування й відвертання адгезії клітин та зумовлених цим явищем патологій. Сполуки та фармацевтичні композиції відповідно до цього винаходу можуть використовуватися як терапевтичні або профілактичні засоби. Вони особливо придатні для лікування багатьох захворювань запального та аутоімунного характеру. 70 Адгезія клітин являє собою процес, завдяки якому клітини з'єднуються одна з одною, мігрують до специфічної мішені або локалізуються в позаклітинній матриці. Як така, адгезія клітин є складовою частиною одного з фундаментальних механізмів, що лежить в основі численних біологічних явищ. Наприклад, адгезія клітин відповідає за адгезію кровотворних клітин з ендотелі«альними клітинами та подальшу міграцію цих кровотворних клітин назовні з кровоносних судин та до місця травми. Сама собою адгезія клітин відіграє роль 12 при таких патологіях, як запалення та імунні реакції у ссавців.
Дослідженнями молекулярної основи адгезії клітин показано, що різні макромолекули поверхні клітин - в сукупності відомі як молекули або рецептори адгезії клітин - є посередниками у взаємодії клітина - клітина та клітина - матриця. Наприклад, білки суперсімейства, що називається "інтегрини", є ключовими медіаторами в адгезійних взаємодіях між кровотворними клітинами та їх мікросередовищем (М.Е. Нетіег, "МІ А Ргоїеіпз іп Те
Іпіедгіп Раптіу: бігисіцгев, Еипсіопв, апа Тпеійг Коїе оп ІеиКосуїев" Апп. Кем. Іттипої., 8, р.365 (1990).
Інтегрини являють собою нековалентні гетеродивимірні комплекси, що складаються з двох субодиниць, що називаються с та Д. Існує, принаймні, 12 різних субодиниць о; (01-06, о-Ї, о-М, о-Х, о-ІІВ, о0-М та о-Е) та, принаймні, 9 різних субодиниць ДВ (81-09). На основі типу компонентів, що її складають, а саме субодиниць о; та р, кожну молекулу інтегрину відносять до певного підсімейства. сч
Інтегрин о4р1, відомій також як "дуже пізній антиген-4" (мегу Іа(е апіїдепе-4, "МГ А-4"), або СО4 9а/Сс029, (о) являє собою рецептор поверхні клітини лейкоциту, що бере участь в широкому спектрі адгезійних взаємодій, як типу клітина-клітина, так і типу клітина-матрикс (М.Е. Нетіег, Апп. Кем. Іттипої., 8, р.365 (1990)). Він служить як рецептор для цитокін-індукованого білка поверхні ендотеліальної клітини, молекули-1 адгезії со зо васкулярної клітини ("МСАМ-1"), а також до фібронектину ("ЕМ") білка позаклітинного матриксу (Киеда еї аї.,
У. Се. Віої., 177, р.179 (1991); МУаупег еї аї., 9. СеїЇ. ВіоіЇ., 105, р.1873 (1987); Кгатег еї аї., 9. Віої. г)
Спет., 264, р.4684 (1989); Сепівеп еї аїЇ., Зсіепсе, 24, р.1228 (1988)). Було показано, що моноклональні со антитіла ("тАбБ") до МІ А-4 (анти-мМІ А-4) інгібують залежні від МІ А-4 адгезійні взаємодії як іп міо, так і іп мімо (Бегдизоп еї аї., Ргос. Май. Асай. Зсі.,, 88, р.8072 (1991); Регдивоп еї аї., 9. ІттипоїЇ., 150, р.1172 (я (1993)). Результати експериментів іп мімо припускають, що це гальмування Мі А-4-залежної адгезії клітин може чн відвертати або інгібувати деякі патології запального та аутоімунного характеру (К.Г. їорЬБ еї аї., "Те
Раїйпорпузіоіодіс Коїе ої аА Іпіедгіпе Іп Мімо", 9). Сіїіп Іпмеві., 94, рр.1722-28 (1994)).
Для того щоб ідентифікувати мінімальну активну послідовність амінокислот, необхідну для зв'язування.
МІА-4, Коморія та співр. (Котогіуа еї аЇ., "Те Міпіта! Евзепіїаіа Зедцепсе їог а Ма|ог Сеї! Туре-Зресійс « 20 Аапезіоп Зпйе (С51) УУйпіп (Ще АКегпаймему Зріїсеа Туре ШІ Соппесіпо Зедтепі Оотаїп ої Ріргопесіп І8 пу с Ї еисіпе-Авзрагіїс Асіа-Маїїпе", 9. Віої. Спет., 266 (23), рр.15075-79 (1991) синтезували ряд пептидів, що перекриваються, на основі послідовності амінокислот ділянки С51 (МІ А-4-зв'язувальний домен) окремих :з» різновидностей фібронектину. Вони ідентифікували пептид з 8 амінокислот, С1Ш-ГПе-І ей-Азр-МаІ-Рго-Зег-Тпг |ІЗЕО
ІЮО МО: 1), а також два менших пентапептиди, що перекриваються, с1ш-ГПе-І ен-Азр-МаІ |(ЗЕО ІЮО МО: 2) та
І ен-Азр-МаІ-Рго-Зег (ЗЕО ІЮО МО: З), які мають активність щодо інгібування ЕМ-залежної адгезії клітин. Ці -І результати припускають, що трипептид Іеш-Авзр-МаІ є мінімальною послідовністю, необхідної для прояву активності відносно до адгезії клітин. Пізніше було показане, що І ец-Азр-Ма! зв'язується лише з лімфоцитами, - які експресують активізовану форму МІ А-4, і завдяки цьому було поставлено питання про корисність такого оо пептиду іп мімо (Е.А. МУаупег еї аї., "Асіїмайоп-Оерепдепі Кесодпійоп ру Нетайроїіеїіїс Сеїв ої (Ше ГОМ
Зедцепсе іп Ше М КЕдіоп ої Рібгопесіїп", 9. СеїІ. ВіоІ.,, 116 (2), рр.489-497 (1992). Однак, згодом було (о) показано, що деякі більш великі пептиди, які містять послідовність ГОМ, є активними іп мімо (Т.А. Регдизоп еї со аі.,, "Тмо Іпіедгіп Віпадіпуд Рерііїдез АБгодаїе Т-се-Медіаїеай Іттипе Кезропзез ІМ Мімо", Ргос. Маїй). Асаа.
Зсі. ОСОБА, 88, рр.8072-76 (1991); апа 5.М. УУанпі еї аї., "Зупіпеййс Ріргопесіїп Реріїдез Зирргезв Аг іп
Каїв Бу Іпіеггирііпу І еикосуїе Аапевіоп апа Кесгийтепі", У. Сііп. Іпмеві., 94, рр.655-62 (1994)).
Було також описано циклічній пентапептид, Ага-Суз-Азр-Трго-Суз (де Трго означає 4-тіопролін), який може гальмувати адгезію, як МІ А-4, так і МІ А-5 з ЕМ (О.М. Мом/їп еї аі., "А Моме! Сусіїс Репіареріїде Іппіріїв с4р1 (Ф) апа о5р1 Іпіедгіп-тедіаєєй Сей Айпевіоп", 3. Віої. Спет., 268 (27), рр.20352-59 (1993); та публікація за ко договором про патентну кооперацію РСТ/О591/04862. Цей пептид заснований на трипептидній послідовності
Аго-Сіу-Азр з ЕМ, про яку стало відомо, що вона є загальним мотивом у сайті пізнавання для деяких білків бо позаклітинного матриксу.
Незважаючи на ці успіхи, все ще є потреба в малих за розміром, специфічних інгібіторах МІ А-4-залежної адгезії клітин. В ідеальному випадку, такі інгібітори повинні були б мати напівпептидну або непептидну природу, так щоб їх можна було вводити перорально. Завдяки таким речовинам можна було б отримати засоби, придатні для лікування, відвертання або пригнічення різних патологій, опосередкованих адгезією клітин та 65 зв'язуванням МІА-4. У заявці 08/376,372 на патент США, яка одночасно перебуває на розгляді, описуються Д-амінокислоти, що містять лінійні пептидильні сполуки з активністю щодо інгібування адгезії клітин. В заявках на міжнародній патент МО 94/15958 та М/О 92/00995 описуються циклічні пептидні та пептидоподібні сполуки з активністю, що модулює адгезію клітин. В заявках на міжнародній патент УУО 93/08823 та МО 92/08464 описуються сполуки, які містять гуанідиніл сечовино- та тіо-сечовино-, що мають активність, яка модулює адгезію клітин. В патенті США 5,260,277 описуються сполуки, що містять гуанідиніл, з модуляцією адгезії клітин.
Цей винахід вирішує цю проблему, пропонуючи нові сполуки напівпептидної природи, що гальмують зв'язування лігандів з МІ А-4. Ці сполуки придатні для гальмування, запобігання та пригнічення опосередкованої
МІА-4 адгезії клітин та патологій, пов'язаних з такою адгезією, таких як запалення і імунні реакції. Сполуки 7/о Відповідно до цього винаходу можуть використовуватися самі собою або в комбінації з іншими терапевтичними або профілактичними засобами, щоб загальмувати, відвернути або пригнітити адгезію клітин. В цьому винаході пропонуються також фармацевтичні суміші, які містять зазначені інгібітори МІ А-4-опосередкованої адгезії клітин, та способи використання сполук і композицій відповідно до цього винаходу для гальмування адгезії клітин.
Згідно з одним варіантом реалізації цього винаходу, ці нові сполуки, композиції і способи використовуються здебільшого для лікування запальних та імунних захворювань. В цьому винаході пропонуються також способи одержання сполук відповідно до цього винаходу та інтермедіатів, що є придатними у цих способах.
В описі використовуються такі скорочення: сч о со зо со со - зв м « з 2 с . з 4 їх -
Визначення (ее) Термін "алкіл", як він використовується в цьому описі, сам собою або в поєднанні, стосується алкільного со 50 радикалу з нерозгалуженим (лінійним) ланцюгом або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 10, більш прийнятно від 1 до 6, та ще більш прийнятно від 1 до 4 атомів вуглецю. Приклади таких радикалів включають, не і42) обмежуючись, однак, наведеним нижче списком, метил, етил, н-пропил, ізопропил, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізоаміл, гексил, децил і таке інше.
Термін "алкеніл", сам собою або в поєднанні, стосується алкенільного радикалу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що містить від 2 до 10, більш прийнятно від 2 до 6, та ще більш прийнятно від 2 до 4 атомів о вуглецю. Приклади таких радикалів включають, не обмежуючись, однак, наведеним нижче списком, етеніл, Е- та 7-пропеніл, ізопропеніл, Е- та 7-бутеніл, Е- та 7-ізобутеніл, Е- та 7-пентеніл, деценіл і таке інше. їмо) Термін "алкініл", сам собою або в поєднанні, стосується алкінільного радикалу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що містить від 2 до 10, більш прийнятно від 2 до 6, та ще більш прийнятно від 2 до 4 атомів бо вуглецю. Приклади таких радикалів включають, не обмежуючись, однак, наведеним нижче списком, етиніл (ацетиленіл), пропініл, пропаргіл, бутиніл, гексиніл, дециніл і таке інше.
Термін "циклоалкіл", сам собою або в поєднанні, стосується циклічного алкільного радикалу, що містить від
З до 10, більш прийнятно від З до 8, та ще більш прийнятно від З до б атомів вуглецю, та який може бути, необов'язково, арил-конденсованим. Приклади таких радикалів включають, не обмежуючись, однак, наведеним 65 нижче списком, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил і таке інше.
Термін "циклоалкеніл", сам собою або в поєднанні, стосується циклічного карбоциклу, що містить від 4 до
8, більш прийнятно від 5 до б, атомів вуглецю та один чи кілька подвійних зв'язків. Приклади таких циклоалкенільних радикалів включають, не обмежуючись, однак, наведеним нижче списком, циклопентеніл, циклогексеніл, циклопентадієніл тощо.
Термін "арил", стосується карбоциклічної ароматичної групи, що вибирається з групи, яка складається з фенілу, нафтилу, інденілу, інданілу, азуленілу, флуоренілу та антраценілу; або до гетероциклічної ароматичної групи, що вибирається з групи, яка складається з фурилу, тієнілу, піридилу, піролілу, оксазолілу, тіазолілу, імідазолілу, піразолілу, 2-піразолінілу, піразолідинілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, 1,2,3-оксадіазолілу, 1,2,3-триазолілу, 1,3,4-тіадіазолілу, піридазинілу, піримідинілу, піразинілу, 1,3,5-триазинілу, 70 1,3,5-тритіанілу, індолізинілу, індолілу, ізоіндолілу, ЗН-індолілу, індолінілу, бензо|б|фуранілу, 2,3-дигідробензофуранілу, бен-зо|б|Ігіофенілу, 1Н-індазолілу, бензимідазолілу, бензтіазолілу, пуринілу, 4Н-хінолізинілу, хінолінілу, ізохінолінілу, цинолінілу, фталазинілу, хіназолінілу, хіноксалінілу, 1,8-нафтиридинілу, птеридинілу, карбазолілу, акридинілу, феназинілу, фенотіазинілу, феноксазинілу, піразоло|1,5-с|гриазинілу і таке інше.
Групи "арил", "циклоалкіл" та "циклоалкеніл", як їх визначено в цій заявці, можуть незалежно містити аж до трьох замісників, які незалежно вибираються з групи, що складається з радикалів та груп галоген, гідроксил, аміно, нітро, трифторметил, трифторметокси, алкіл, оалкеніл, алкініл, ціано, карбокси, карбоалкокси, Аг-заміщений алкіл, Аг-заміщений алкеніл або алкініл, 1,2-діоксиметилен, 1,2-діоксіетилен, алкокси, алкенокси або алкінокси, Аг-заміщена алкокси, Аг-заміщена алкенокси або алкінокси, алкіламіно, алкеніламіно або алкініламіно, Аг-заміщена алкіламіно, Аг-заміщена алкеніламіно або алкініламіно,
Аг-заміщена карбонілокси, алкілкарбонілокси, аліфатичний або ароматичний ацил, Аг-заміщений ацил,
Аг-заміщена алкілкарбонілокси, Аг-заміщена карбоніламіно, Аг-заміщена аміно, Аг-заміщена окси,
Аг-заміщений карбоніл, алкілкарбоніламіно, Аг-заміщена алкілкарбоніламіно, алкоксикарбоніламіно, (Аг-заміщений /алкоксикарбоніл)аміно, Аг-оксикарбоніламіно, алкілсульфоніламіно, моно- або біс-( с ов Аг-сульфоніл)аміно, (Аг-заміщений алкіл)сульфоніламіно, морфолінокарбоніламіно, тіоморфолінокарбоніламіно,
М-алкілгуанідино, М-Аг-гуанідино, М,М-(Аг, алкіл)гуанідино, /М,М-(Аг,Аг)гуанідино, /М,М-діалкілгуанідино, (8)
М,М,М-триалкілгуанідино, М-алкілсечовино, М,М-діалкілсечовино, М-Аг-сечовино, М,М-(Аг, алкіл)сечовино,
М,М-(Аг)осечовино, аралкілоксикарбонілзаміщений алкіл, аралкіламінокарбоніл, тідозарилокси і таке інше; де "Аг" визначається подібно до арилу, але містить аж до трьох замісників, які незалежно вибираються з групи, со зо що складається з груп галоген, гідроксил, аміно, нітро, трифторметил, трифторметокси, алкіл, алкеніл, алкініл, 1,2-діоксиметилен, 1,2-діоксіетилен, алкокси, алкенокси, алкінокси, алкіламіно, алкеніламіно або со алкініламіно, алкілкарбонілокси, аліфатичний або ароматичний ацил, алкілкарбоніламіно, алкоксикарбоніламіно, со алкілсульфоніламіно, М-алкіл- або, М,М-діалкілсечовино.
Термін "аралкіл", сам собою або в поєднанні, стосується арилзаміщеного алкільного радикалу, де терміни -- "алкіл" та "арил" визначені як зазначено вище. Приклади підхожих аралкільних радикалів включають, не ї- обмежуючись, однак, наведеним нижче списком, фенілметил, фенетил, фенілгексил, дифенілметил, піридилметил, тетразолілметил, фурилметил, імідазолілметил, індолілметил, тієнілпропил і таке інше.
Термін "алкокси", сам собою або в поєднанні, стосується радикалу, що складає алкіловий простий ефір (тобто радикалу формули алкіл-О-), де термін "алкіл" визначено вище. Приклади підхожих радикалів, що « складають алкіловий простий ефір, включають, не обмежуючись, однак, наведеним нижче списком, метокси, ПЗ) с етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси і таке інше. . Термін "алкенокси", сам собою або в поєднанні, стосується радикалу формули алкеніл-О-, де термін и?» "алкеніл" визначено як зазначається вище, за умови, що радикал не є енольним ефіром. Приклади підхожих алкеноксирадикалів включають, не обмежуючись, однак, наведеним нижче списком, алілокси, Е- та 5-З-метил-2-пропенокси і таке інше. -І Термін "алкінілокси", сам собою або в поєднанні, стосується радикалу формули алкініл-О-, де термін "алкініл" визначено вище, за умови, що радикал не є інольним ефіром. Приклади підхожих алкінілоксирадикалів - включають, не обмежуючись, однак, наведеним нижче списком, пропаргілокси, 2-бутинілокси і таке інше.
Го! Термін "тісалкокси" стосується радикалу тіоефира формули алкіл-5-, де алкіл визначено вище.
Термін "алкіламіно", сам собою або в поєднанні, стосується моно- або дизаміщеного амінорадикалу (тобто со радикалу формули алкіл-МН- або (алкіл)»-М-), де термін "алкіл" визначено вище. Приклади підхожих с алкіламінорадикалів включають, не обмежуючись, однак, наведеним нижче списком, метиламіно, етиламіно, пропиламіно, ізопропиламіно, трет-бутиламіно, М,М-діетиламіно і таке інше.
Термін "алкеніламіної сам собою або в поєднанні, стосується радикалу формули алкеніл-МН- або дв (алкеніл)2М-, де термін "алкеніл" визначено вище, за умови, що радикал не являє собою енамін. Прикладом таких алкеніламінорадикалів є радикал аліламіно.
Ф) Термін "алкініламіної, сам собою або в поєднанні, стосується радикалу формули алкініл-МН- або ка (алкініл)2М-, де термін "алкініл" визначено вище, за умови, що радикал не являє собою інамін. Прикладом таких алкініламінових радикалів є радикал пропаргіламіно. во Термін "арилокси", сам собою або в поєднанні, стосується радикалу формули арил-О-, де арил визначено вище. Приклади арилоксирадикалів включають, не обмежуючись, однак, наведеним нижче списком, фенокси, нафтокси, піридилокси і таке інше.
Термін "ариламіно", сам собою або в поєднанні, стосується радикалу формули арил-МН-, де арил визначено вище. Приклади ариламінорадикалів включають, не обмежуючись, однак, наведеним нижче списком, феніламіно 65 (анілідо), нафтиламіно, 2-, 3- та 4-піридиламіно і таке інше.
Термін "біарил", сам собою або в поєднанні, стосується радикалу формули арил-арил-, де термін "арил"
визначено вище.
Термін "тіосарил", сам собою або в поєднанні, стосується радикалу формули арил-5-, де термін "арил" визначено вище. Прикладом тісарильного радикала є радикал тіофеніл.
Термін "арил-конденсований циклоалкіл", сам собою або в поєднанні, стосується циклоалкільного радикалу, що має два суміжних атоми, які водночас належать арильному радикалу, де терміни "циклоалкіл" та "арил" визначено вище. Прикладом арил-конденсованого циклоалкільного радикала є бензоконденсований циклобутил-радикал.
Термін "аліфатичний ацил", сам собою або в поєднанні, стосується радикалів формули алкіл-СО-, 70 алкеніл-СО- та алкініл-СО-, які є похідними алкан-, алкен- або алкінкарбонової кислоти, де терміни "алкіл", "алкеніл" та "алкініл" визначені вище. Приклади таких аліфатичних ацилрадикалів включають, не обмежуючись, однак, наведеним нижче списком, ацетил, пропіоніл, бутирил, валерил, 4-метилварил, акрилоїл, кротил, пропіоліл, метилпропіоліл і таке інше.
Терміни "ароматичний ацил" або "ароїл", самі собою або в поєднанні, стосуються радикалу формули /5 арил-СО-, де термін "арил" визначено вище. Приклади підхожих ароматичних ацилрадикалів включають, не обмежуючись, однак, наведеним нижче списком, бензоїл, 4-галогенбензоїл, 4-карбоксибензоїл, нафтоїл, піридилкарбоніл і таке інше.
Термін "гетероциклоїл", сам собою або в поєднанні, стосується радикалів формули гетероцикл-СО-, де термін "гетероцикл" визначено нижче. Приклади підхожих гетероциклоїльних радикалів включають, не обмежуючись, однак, наведеним нижче списком, тетрагідрофуранілкарбоніл, піперидинілкарбоніл, тетрагідротіофенкарбоніл і таке інше.
Терміни "морфолінокарбоніл" та "тіоморфолінокарбоніл", самі собою або в поєднанні з іншими термінами, стосуються М-карбонілованого морфолінового радикалу та М-карбонілованого тіоморфолінового радикалу, відповідно. сч
Термін "алкілкарбоніламіно", сам собою або в поєднанні, стосується радикалу формули алкіл-СОМН-, де термін "алкіл" визначено вище. і)
Термін "алкоксикарбоніламіно", сам собою або в поєднанні, стосується радикалу формули алкіл-0ОСОМН-, де термін "алкіл" визначено вище.
Термін "алкілсульфоніламіно", сам собою або в поєднанні, стосується радикалу формули алкіл-5О 2МН-, де со зо термін "алкіл" визначено вище.
Термін "арилсульфоніламіно", сам собою або в поєднанні, стосується радикалу формули арил-5О2МН-, де со термін "арил" визначено вище. со
Термін "М-алкілсечовино", сам собою або в поєднанні, стосується радикалу формули алкіл-МН-СО-МН-, де термін "алкіл" визначено вище. --
Термін "М-арилсечовино", сам собою або в поєднанні, стосується радикалу формули арил-МН-СО-МН-, де ї- термін "арил" визначено вище.
Термін "галоген" означає фтор, хлор, бром та йод.
Терміни "гетероцикл" та "гетероциклічне кільце", самі собою або в поєднанні, стосуються неароматичного кільця, від З-до 10--ленного, що містить, принаймні, один ендоциклічний (тобто такий, що входить до числа « 470 атомів, які утворюють кільце) атом М, О або 5. Гетероцикл може бути, необов'язково, арилконденсованим. з с Гетероцикл може також бути, необов'язково, заміщеним замісниками кількістю від одного до трьох, які незалежно
Й вибираються з групи, що складається з таких радикалів та груп: водень, галоген, гідроксил, аміно, нітро, и?» трифторметил, трифторметокси, алкіл, аралкіл, алкеніл, алкініл, арил, ціано, карбокси, карбоалкокси,
Аг-заміщений алкіл, Аг-заміщений алкеніл або алкініл, 1,2-діоксиметилен, 1,2-діоксіетилен, алкокси, алкенокси або алкінокси, Аг-заміщена алкокси, Аг-заміщена алкенокси або алкінокси, алкіламіно, алкеніламіно -І або алкініламіно, Аг-заміщена алкіламіно, Аг-заміщена алкеніламіно або алкініламіно, Аг-заміщена карбонілокси, алкілкарбонілокси, аліфатичний або ароматичний ацил, Аг-заміщений ацил, Аг-заміщена - алкілкарбонілокси, Аг-заміщена карбоніламіно, Аг-заміщена аміно, Аг-заміщена окси, Аг-заміщений карбоніл,
Го! алкілкарбоніламіно, Аг-заміщена алкілкарбоніламіно, алкоксикарбоніламіно, (Аг-заміщений алкоксикарбоніл)аміно, Аг-оксикарбоніламіно, алкілсульфоніламіно, моно- або біс-(Аг-сульфоніл)аміно, со (Аг-заміщений алкіл)сульфоніламіно, морфолінокарбоніламіно, тіоморфолінокарбоніламіно, М-алкілгуанідино, с М-Аг-гуанідино, М-М-(Аг, алкіл)гуанідино, М,М-(Аг, Аг)гуанідино, М,М-діалкілгуанідино,
М,М,М-триалкілгуанідино, М-алкілсечовино, М,М-діалкілсечовино, М-Аг-сечовино, М-М-(Аг, алкіл)сечовино,
М,М-( Аг)»осечовино, аралкоксикарбонілзаміщений алкіл, карбоксіалкіл, оксо, арилсульфоніл та аралкіламінокарбоніл.
Термін "група, що відходить" в цілому стосується груп, які легко заміщаються нуклеофілом, таким як
Ф) нуклеофіл типу аміну та спирту чи тіолу. Такі групи, що відходять, добре відомі та включають карбоксилати, ка М-гідроксисукцинімід, М-гідроксибензотриазол, галоген (галогеніди), трифлати, тозилати, мезилати, алкокси, тіоалкокси і таке інше. во Термін "гідрофобна група" стосується групи, яка є стійкою до сполучення з водою або до абсорбції води.
Приклади таких гідрофобних груп включають, не обмежуючись, однак, наведеним нижче списком, метил, етил, пропил, бутил, пентил, гексил, феніл, бензил, нафтил, М-бензилимідазоліл, метилтіоетил і таке інше.
Термін "кислотна функціональна група" стосується групи, що має в своєму складі кислотний водень.
Приклади таких груп включають, не обмежуючись, однак, наведеним нижче списком, карбонову кислоту, б5 тетразол, імідазол, гідроксил, меркапто, гідроксіамінокарбоніл, сульфонову кислоту, сульфінову кислоту, фосфорну кислоту та фосфонову кислоту.
Терміни "активована похідна підхожим образом захищеної о-амінокислоти" та "активована похідна заміщеної фенілоцтової кислоти" стосуються похідних карбонових кислот, в яких група -ОН є заміщеною переважаючою Її групою, що відходить. Приклади активованих похідних кислот включають, не обмежуючись, однак, наведеним
Нижче списком, відповідні ацилгалогеніди (тобто, фторангідрид кислоти, хлорангідрид кислоти та бромангідрид кислоти), відповідні активовані складні ефіри (наприклад, нітрофеніловій ефір, ефір 1-гідрооксибензотриазолу) (НнОВтТабо ефір гідроксисукциніміду (НОЗИи), та інші стандартні похідні, відомі кваліфікованим фахівцям.
Терміни "захищений" або "захисна група" стосуються підхожої хімічної групи, яку може бути приєднано до функціональної групи молекули, а потім усунено на пізнішій стадії, відкриваючи непорушену функціональну групу 7/0 та молекулу. Приклади підхожих захисних груп для різних функціональних груп описані в роботах Т.МУ. сгееп апа
Р.О.М. МуУців, Ргоїесіїме Сгоирз іп Огдапіс Зупіпевів, 274 Ей. допп УМпеу апа Зопз (1991); І. Біезег апа М.
Ріезеп, БРіезег апа ГРіезегз Кеадепів їог Огдапіс Зупіпевзії, Уодп УМПеу апа Бопз (1994); Її. Радиеце, ей.
Епсусіоредіа ої Кеадепів їог Огдапіс Зупіпевів, допп УМіеу апа 5опз (1995).
Сполуки відповідно до цього винаходу містять один або кілька асиметричних атомів вуглецю, і, таким чином, 75 трапляються у вигляді рацематів та рацемічних сумішей, окремо взятих енантіомерів, діастереомерних сумішей та окремих діастереомерів. Всі такі ізомерні форми цих сполук явно включаються до цього винаходу. Кожен атом вуглецю, що породжує стереоізомерію, може мати К- або 5-конфігурацію. Хоча конкретні сполуки, наведені як приклади в цій заявці, можуть бути описані в одній конкретній стереохімічній конфігурації, сполуки, що мають протилежну стереохімічну конфігурацію при будь-якому наявному хіральному центрі, або суміші цих сполук розглядаються як частина винаходу. Хоча амінокислоти та бокові ланцюги амінокислот можуть бути описані в одній конкретній конфігурації, як форми, що трапляються в природі, так і форми, що не трапляються в природі, розглядаються як частина винаходу.
В світлі поданих вище визначень, інші хімічні терміни, що використовуються в цій заявці, можуть легко зрозуміти кваліфіковані фахівці. Терміни можуть використовуватися самі собою або в будь-яких їх поєднаннях. Ге
Більш прийнятні та ще більш прийнятні розміри ланцюгів радикалів стосуються всіх таких поєднань. о
В цьому винаході пропонуються сполуки, які здатні гальмувати опосередковану МІ А-4 адгезію клітин шляхом гальмування зв'язування лігандів з цим рецептором. Ці сполуки представлено формулою (1): 2-72 Ух () с та їх фармацевтично прийнятні похідні; де: со 7 вибирається з групи, що складається з таких радикалів і груп: алкіл; аліфатичний ацил, необов'язково Ге) заміщений групою М-алкіл- або М-ариламідо; ароїл; гетероциклоїл; алкіл- або арилсульфоніл; аралкілкарбоніл, необов'язково заміщений арилом; гетероциклоалкілкарбоніл; алкоксикарбоніл; аралкілоксикарбоніл; - циклоалкілкарбоніл, необов'язково сконденсований з арилом; гетероциклоалкоксикарбоніл; алкіламінокарбоніл; ї- ариламінокарбоніл та аралкіламінокарбоніл, необовчязково заміщені групою біс(алкілсульфоніл)аміно, алкоксикарбоніламіно або алкеніл; алкілсульфоніл; аралкілсульфоніл; арилсульфоніл; циклоалкілсульфоніл, необов'язково сконденсований з арилоїл; гетероциклілсульфоніл; гетероциклілалкілсульфоніл; аралкоксикарбоніл; арилоксикарбоніл; циклоалкілоксикарбоніл; георероциклілоксикарбоніл; « гетероциклілалкоксикарбоніл; моно- або діалкіламінокарбоніл, необов'язково заміщений арилом; (алкіл) шщ с (аралкіл)амінокарбоніл; МОоно- або діаралкіламінокарбоніл; МОоно- або діариламінокарбоніл; й (арил)(алкіл)амінокарбоніл; МОоно- або дициклоалкіламінокарбоніл; гетероцикліламінокарбоніл; «» гетероциклілалкіламінокарбоніл; (алкіл)(гетероцикліл)амінокарбоніл; (алкіл)(гетероциклілалкіл)амінокарбоніл; (аралкіл)Хгетероцикліл)амінокарбоніл; (аралкіл)(гетероциклілалкіл)амінокарбоніл; алкеноїл, необов'язково
Ззаміщений арилом; алкенілсульфоніл, необов'язково заміщений арилом; алкіноїл, необов'язково заміщений -і арилом; алкінілсульфоніл, необов'язково заміщений арилом; циклоалкенілкарбоніл; циклоалкенілсульфоніл; циклоалкілалканоїл; циклоалкілалкілсульфоніл; арилароїл; біарилсульфоніл; алкоксисульфоніл; - аралкоксисульфоніл; алкіламіносульфоніл; арилоксисульфоніл; ариламіносульфоніл; о М-арилсечовино-заміщений алканоїл; М-арилсечовино-заміщений алкілсульфоніл; циклоалкеніл-заміщений 5р Ккарбоніл; циклоалкеніл-заміщений сульфоніл; алкеноксикарбоніл, необов'язково заміщений арилом; бо алкеноксисульфоніл, необов'язково заміщений арилом; алкіноксикарбоніл, необов'язково заміщений арилом; со алкіноксисульфоніл, необов'язково заміщений арилом; алкеніл- або алкініламінокарбоніл, необов'язково заміщений арилом; алкеніл- або алкініламіносульфоніл, необов'язково заміщений арилом; ациламінозаміщений алканоїл; ациламінозаміщений алкілсульфоніл; амінокарбонілзаміщений алканоїл; карбамоїлзаміщений алканоїл; карбамоїлзаміщений алкілсульфоніл; гетероциклілалканоїл; гетероцикліламіносульфоніл; карбоксіалкіл-заміщений аралкоїл; карбоксіалкіл-заміщений аралкілсульфоніл; оксокарбоцикліл-конденсований іФ) ароїл; оксокарбоцикліл-конденсований арилсульфоніл; гетероциклілалканоїл; М',М'-алкіл, ко арилгідразинокарбоніл; арилоксизаміщений алканоїл та гетероциклілалкілсульфоніл.
У являє собою -М(В )-С(В2ХА7)-С(О)-; 6о У? являє собою -М(В.)-С(В2ХА?І-С(О)-; кожен УЗ представляється формулою -М(В.)-С(В2ХАЗ)-С(О)-; кожен КЕ! незалежно вибирається з групи, яка складається з водню, алкілу та аралкілу; алкенілу; алкінілу; циклоалкілу; циклоалкенілу; циклоалкілалкілу; арилу; аміноалкілу; моно-або діалкілзаміщеного аміноалкілу; моно- або діаралкілзаміщеного аміноалкілу; гідроксіалкілу; алкоксіалкілу; меркаптоалкілу; тіоалкоксіалкілу; бо А! вибирається з групи, що складається з бокових ланцюгів амінокислот та відповідних захищених похідних;
циклоалкілу; та алкілу, необов'язково заміщеного групами аміно, ациламіно, амінозаміщена ациламіно, алкоксикарбоніламіно, арил, циклоалкіл, карбокси, алкокси, аралкілокси, алкоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, (алкіл)аралкіл)амінокарбоніл, аралкіламінокарбоніл, діаралкіламінокарбоніл, гідроксил, карбоксіалкіламінокарбоніл, гідроксиламінокарбоніл, меркапто, тіоалкокси або гетероцикл;
А? вибирається з групи, що складається з кислотних функціональних груп та алкілу, необов'язково заміщеного кислотною функціональною групою, захищеною кислотною функціональною групою або арилом; кожен АЗ незалежно вибирається з групи, що складається з бокових ланцюгів амінокислот та відповідних 70 захищених похідних; арилу; циклоалкілу; та алкілу, необов'язково заміщеного групами аміно, ациламіно, амінозаміщена ациламіно, арил, циклоалкіл, карбокси, алкокси, аралкілокси, алкоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, діалкіламіно-карбоніл, (алкіл)(аралкіл)амінокарбоніл, аралкіламіно-карбоніл, діаралкіламінокарбоніл, гідроксил, карбоксіалкіламінокарбоніл, гідроксиламінокарбоніл, меркапто, тіоалкокси або гетероцикл; або ж ВЕ та будь-який з А, взяті разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють гетероцикл з кільцем від 3- до б--ленного; кожен К? незалежно вибирається з групи, що складається з водню та алкілу; п є цілим числом від 0 до 8; та
Х вибирається з групи, що складається з груп алкокси; арилокси; аралкілокси; гідроксил; аміно; алкіламіно, необов'язково заміщена групами гідрокси, амінокарбоніл, М-алкіламінокарбоніл, карбокси- або алкоксикарбоніл; діалкіламіно; циклоалкіламіно; дициклоалкіламіно; циклоалкілалкіламіно; (алкіл3арил)аміно; аралкіламіно, необов'язково заміщена групою карбокси; діаралкіламіно; ариламіно; гетероцикл; та алкіламін, заміщений моно- або біскарбоновою кислотою; гетероцикліламіно; (гетероцикліл-заміщений алкіл)аміно, та де сполука формули (І) явно не є М'-карбоксиметил-М-(фенілацетил-і! -лейцил-іІ -аспартил-! -фенілаланіл-і -проліл) с піперазином (тобто, коли 2-фенілацетил, 7-1, 2-0, у3-Р/Р, п-2 та Х-4-карбоксиметилпіперазиніл) та явно не Ге) є (фенілацетил-і -лейцил-І -аспартил-І -фенілаланіл-О-пролін)замідом (тобто, коли 2-фенілацетил, М-ї,
У2Ер, м3-Р/Р, п-2 та Х-МН»). "Фармацевтично прийнятна похідна" означає будь-яку (будь-який) фармацевтично прийнятну (прийнятний) со зо сіль, складний ефір, сіль такого ефіру, амід чи сіль такого аміду сполуки відповідно до цього винаходу.
Винахід включає також будь-яку іншу сполуку, яка, при введенні пацієнту здатна давати, прямо або непрямо, со сполуку відповідно до цього винаходу (наприклад, проліки). Винахід включає також метаболіти або залишки с сполуки відповідно до цього винаходу, що характеризуються здатністю гальмувати, відвертати або пригнічувати адгезію клітин та зумовлені адгезією клітин патології. «-
В більш прийнятному варіанті реалізації цього винаходу А вибирають з групи, що складається з циклоалкілу; їм гетероциклічного кільця (коли А!" та К" взяті разом); та алкілу, необов'язково заміщеного групами аміно, ациламіно, амінозаміщена ациламіно, арил, карбокси, циклоалкіл, гідрокси, алкокси, аралкілокси, алкоксикарбоніл, аралоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, (алкіл)харалкіл)амінокарбоніл, аралкіламінокарбоніл, діаралкіламінокарбоніл, алкоксикарбоніламіно, меркапто, « тіоалкокси або гетероцикл. шщ с Ще більш прийнятно, А" вибирається з групи, що складається з груп амінокарбонілетил, бензил, н-бутил, ц ізобутил, карбоксіетил, циклогексил, 1-гідроксіетил, гідроксиметил, меркаптометил, 1-метилпропил, є» метилтіоетил, н-пропил, ізопропил, метоксикарбоніламінобутил, б-аміногексаноїламінобутил, та (коли А" та В! взято разом) азетидин, азиридин, піролідин та піперидин.
Ще більш прийнятно, А " вибирається з групи, що складається з груп бензил, н-бутил, ізобутил,
Ше метилтіоетил, циклогексил, 1-метилпропил, н-пропил та ізопропил. Альтернативний більш прийнятний А" являє - собою (коли А" та ВК" взято разом) піролідин. со В альтернативному більш прийнятному варіанті реалізації цього винаходу А 2 вибирається з групи, що складається з алкілу, необов'язково заміщеного групами аміно, амінокарбоніл, арил, алкоксикарбоніл, (ее) 50 аралкоксикарбоніл, гідроксіамінокарбоніл, карбокси, гетероцикл, що містить МН, гідрокси або меркапто; со аралкілу, необов'язково заміщеного групами аміно, амінокарбоніл, карбокси, гетероцикл, що містить МН, гідрокси або меркапто; та гетероциклічного кільця (коли А? та КЕ" взято разом).
Ще більш прийнятно, А ? вибирається з групи, що складається з груп карбоксиметил, 2-карбоксіетил, 1-карбоксіетил, гідроксіамінокарбонілметил, гідроксиметил, меркаптометил, імідазолілметил,
М-Вп-імідазолілметил, феніл, карбометоксиметил, карбобензилоксиметил, та (коли А? та Б" взято разом) о азетидин, азиридин, піролідин та піперидин. ко Ще більш прийнятно, А ? вибирається з групи, що складається з груп карбоксиметил, 2-карбоксіетил, 1-карбоксіетил, гідроксиламінокарбонілметил, гідроксиметил, меркаптометил та імідазолілметил. бо Згідно з іншим більш прийнятним варіантом реалізації, АЗ незалежно вибирається з групи, що складається з бокових ланцюгів амінокислот та відповідних захищених похідних; циклоалкілу; та алкілу, необов'язково заміщеного групами арил, циклоалкіл, карбокси, гідроксиламінокарбоніл, алкокси, аралкілокси, меркапто, гетероцикл, що містить М, карбоксіалкіламінокарбоніл або амінозаміщена ациламіно.
Ще більш прийнятно, АЗ незалежно вибирається з групи, що складається з бокових ланцюгів амінокислот та бо відповідних захищених похідних; циклогексилу; та алкілу, необов'язково заміщеного групами феніл, циклогексил,
карбокси, гідроксиламінокарбоніл, метокси, бензилокси, меркапто, М-бензилимідазоліл, біотиніл, тетразоліл, валініл-М-карбоніл або б-аміногексаноїламіно.
Згідно з іншим більш прийнятним варіантом реалізації, кожен М З незалежно вибирається з групи, що складається з амінокислот та відповідних захищених похідних.
Згідно з іншим більш прийнятним варіантом реалізації, У! являє собою лейциніл (К7-Н, В2-Н, А "-ізо-Ви); У? являє собою аспартил (В 1-Н, В?-Н, А?-карбоксиметил); п-2; та УЗ являє собою валінілпролініл (В 1-Н, В2-Н,
АЗ-ізо-РОДВ?-Н, В! з АЗ-пролін) .
В іншому більш прийнятному варіанті реалізації Х вибирається з групи, що складається з груп алкокси; 70 арилокси; аралкілокси; гідроксил; аміно; моно- та діалкіламіно, необов'язково заміщена групами гідрокси, амінокарбоніл, М-алкіламінокарбоніл, карбокси- або алкоксикарбоніл; діалкіламіно; циклоалкіламіно; циклоалкілалкіламіно; дициклоалкіламіно; (алкіл)харил)аміно; аралкіламіно, необов'язково заміщена групою карбокси; діаралкіламіно;х ариламіно; та гетероцикл, що містить М; алкіламін, заміщений біс-карбоновою кислотою та (моно- чи біс-карбокси)метиламінокарбонілзаміщений гетероцикл, що містить М.
Ще більш прийнятно, Х вибирається з групи, що складається з груп аміно, метиламіно, ізопропиламіно, ізобутиламіно, н-бутиламіно, трет-бутиламіно, ізоаміламіно, ізопентиламіно, гексиламіно, циклогексиламіно, циклогексилметиламіно, метилфеніламіно, фенілметиламіно, феніламіно, 4-метоксифенілметиламіно, диметиламіно, діїзопропиламіно, діїзобутиламіно, гідрокси, метокси, н-бутокси, трет-бутокси, бензилокси, 2-піперидинкарбонова кислота, М'-«(со-біс-карбоксиметил)-2-піперидинкарбоксамід,
М'-карбоксиметил-2-піперидинкарбоксамід, 1-гідроксиметил-2-метилпропиламіно, 1-М'-метиламідо-1-метилетиламіно, 3,3-диметилбутиламіно, 1-М'єметиламідобутиламіно, 1-амідо-2-метилбутиламіно, 1-карбометокси-2-метилбутиламіно, 1-М'єметиламідо-2-метилбутиламіно, 1-карбокси-1-фенілметиламіно, морфоліно, піперидиніл, М-фенілпіперазиніл, піпеколініл та піперазиніл.
Згідно з іншим більш прийнятним варіантом реалізації 7 вибирається з групи, що складається з таких с радикалів та груп: аліфатичний ацил, ароїл, аралкілкарбоніл, гетероциклоїл, алкоксикарбоніл, (3 аралкілоксикарбоніл, та гетероциклоалкілкарбоніл. Ще більш прийнятно, 7 являє собою (М-Аг-сечовино)-пара-заміщену аралкілкарбонільну групу, та ще більш прийнятно, 7 являє собою (М-Аг-сечовино)-паразаміщену фенілметилкарбонільну групу або (М-Аг-сечовино)-паразаміщену піридилметилкарбонільну групу. Ще більш прийнятно, 7 являє собою со (М-(ортозаміщений-Аг)-сечовино)-паразаміщену фенілметилкарбонільну групу або (М-(метазаміщений о
Аг)-сечовино)-паразаміщену фенілметилкарбонільну групу.
Приклади деяких конкретних більш прийнятних сполук відповідно до цього винаходу подано в таблиці 1. со - дев - де
У2 являє собою -М(В.1)-С(В 2ХА2)-С(ОХ-; « кожен УЗ представляється формулою -М(В.1)-С(В 2ХА 3)-С(О)-.
Для АТ, А2 та АЗ позначення однією літерою стосується бокового ланцюга відповідної амінокислоти, що її позначено цією літерою. Прописна 8 (наприкл с (наприклад, а) означає О-амінокислоту. Наявність водночас як прописної, так і малої літери (наприклад, Ц(І)) означає суміш.
Якщо спеціально не вказане інакше, сполуки в цій таблиці мають В! та 2, що являють собою водень.
І» 4 - з бетонні оминати 00000005 а я (буеююив(сометфенловтовино ридилацети У 00101119 со в |вяюднолнкадзони дроксиламнокареониметя 1У 01011193 со в (аюююлнаююни 100000 ун 00101163 со 80 Зіюхіюлнаююн//О1111111111с11М11онс1С
Ся аююлнаютн 17000061 зв в Зфохюлнаююни 11111108 о я тролю 10100101 ном з Б З пдроифенлюрююни 10901010 мні 5 В тдрокифенлротюнт 09010000 мні щ 7 впдроксифенілудолонл 01111111 МНаюви бо 22 3-(А-гідроксиді зніл)/пропіоніл (М-Ме)-О М ОМе тв нірвани 00010010 зе фентвюи 11111110 мом офі 000100000006000001010100000тмом зв Бфеняетня 11111061 том вом фен 100011100600011111001М01111111100ом 2аецетмлімфФенмл. 1111111016111111М11111111111111оме зо зфеніхфет 11110001101001У01001000ом ю ве віюмюлнаююня 10000000 мон свя фенлацемль 11111161 МР111111111111198 звоофеаютиї 01000000 мон ів зв (фентвюи 17111110 мб вк фени 11111061 мон ше чин о по Пот В ПО: т 2 я одна 01000000 мом о з2 вфіляютии 17111106 миле | 771118 яв (віти 01000000 мет 11111111 я юлнажця 11000000 Мем 1111118 зво жменя 000000000101100М000111000000ж сч в) я вераилемноюювми 000000000000010001У00010000000мме зв (аолемноювни 1010001011111000101У0011100000000че яв феідаюютюми 10000000000000001001У0010000000мме юю (вне 10000010000111110001М0111000000ве;1 со з воофааютиї 10100000000000000000н0000000мме со ве аолюарват 10000000000000000100жом 10000000 чне вовна 00110811 в фенлацемль 11111110 бум 11111111 оМе | - зво ффаютиї 100100000000000000010овм0000000мме щ вв (аолюарват 1010011010100000000100овую 01000000 оме вро вжюлнажця 00000000000000000000овум010000000мме ве жюлнажшй 10000000 мет 000000омме « и юна 31000000 Мети з с ворона 101001101000001111100000101111000000моррелю ев ї001011711110601111101001700000тни 1 г» в Іфентвия 111110611111111м01111111он1111 4 - 66 З(йтідроксифзнілуо М Весамінолрооря 011М1о
В вовю60010У00011013011н со ве іонна 11110003 о У о режнднаютня 00000010 я пазялетепрюзюнорнарт Мо со ПЕН З ЗМ ПО о ПО Я НО:
ЕСЕ НИ, НИ ПО о ПО: тп ява 60010411
ЕН нн пн п ПОЛ: тп о в вфеіяенают 10000004 я види 00000000 ю ув идяерюи 00000001 9 ввтрапдрофіовннаюони 000001110100001У001011111он во во (ваетепдроіланняввони 00100100001У0001000111он вовіюмюлнаюоня 1110000000010101М011111он оовеюжнаму 11000051 ва (дежнщятовюит 11110101 65 вв Врощиклоюилеми 00000100100001У0010000110он (86 1дзциклогексилметилінорінкарбоніл 0
Кн 88 1,24,3,4-тетрагідро-3-ізохінолінкарбоніл г - он в фреш 1772711 зо Мзалераіюзюкнорнерюю 0111 вовкюлнаюни 00000111 ва вкюлнаюи 00001061 водна 111813 ово Зддифенлиютониї/ 1111111111011М11111он 5 пдзатерапцюзжннаютт 01111113 1000 некюлнадюня 00000061 вв вфнтетия 11111101 в (вина 111181 лою Затідрокоидізнілупропідня 00001010 мнаюви оврю000000111 жо шок фа 17176111 нюму з вфндрюкфнленя 1011311 мнюми о фенлеюаня 000008 вв 20111101 юю фнтеют 178 у рення 318 ме рекордні 11011111 чо пдзатрапютннлнаюти 07777771: Меню
Со ференюрщиююй 00000018 мов сч 2 о звір м 11110061 пе дрон 0115000 со 20000 вфтдюєкрняуттня 1191 мех од в Бфлдюєкрнтттня 1571 ми о - то 00000 взюлюи 00000110 в лаз (бзнолінарбснія/011111111110111110111111М 11101111 Мнафторфени одна 00000181 « рен ет т НО по ПОЛК Ост СНИ З с и дна 1111111811111М афенйтерюти ' стол НИ зи ПО ПО НН
І» вон 8 аю (вн 8 шо время 11111011 - аю (нят 8
В заз рюзинорозятиридютевюу 1111-1111 11 зм мрренлацеолемното зятем ме со аю вбо600000000601539н
Фі 00000вовфо 11111815 я (нят 71781 Мвотарожотметипріюкюлкомдо со во врлми 1111111001111110Р000000боажоюимету лю (нят 71777181 Моарбоюимотидріпеюльсмдо мо (вфенлидммен /11111111101111М11111111111111оме я 0000 івент 11110611 о ем 18 вовну 11111061 іх ор їн во
Сер 01001561 ев 81114161 тою врииюя 1171161 ові (беліляфенімутрий 11111181 -11он ! 153 |бензоїл Е І 7. Оу он во фею 00100005 вв (рохнолнеюти 11001011 У11 ом ву оовююльаююя 10000001 Мн зва зола 31010100 У1111 ол
Слво (фнолінарвсі 10001619 во ферит 0100111 Мн о вх фена 17101 Мн оф 600001110611111 Мн яв лежаи 3101Ж1 м лев (вметюиєвної 01100000 Маю евоефенлвутюх 01001111 ом і Свв 00107715 мом зво лава 310001 мм 11111111 ом яв фрвумлемнарюнт 0111101 ом аю зона 01010101 ом я рекеуиланоаєни 10101011 Мн яв 600001711110151111111Ж11 ом вовна 60000100 бмеб 00111101 я лежаи 1170 МН тідроюиметит у метилоропил) тво зона 310001110101111111У111000 морю я нреюженяюм 11111101 ом сч
Отто (ветоюифенняцетил о 110000000101001100000000оМе С о
ПЛ с ТЗН ПООТОНЯ ПОЛОК ТННЯ ПО Н днк 100111 ло (фенлацеємМмеє 11111000 М0111111100000 Ме во (вн 00001111 м со зо ва фен 17110111 мм со зва (внтмо 00001011 ж о вве 17101011 вв зуюлнаюши 10100000 джем 10000000 мм - зв лавою 31000001 мм 1111 ін зви фірмою 31711001 нм лев ідрокомМемюти 10000000 М01100000мМе С вв (вніс 00100111 же во фіат 13171110 мет 17... ом ч и во (вн 10101011 ом з с в фіат 11317110 ву 17 ом . вв фряаєти 11117181 олег 171 ом
І» вору 11111101 мм вв леж 317011 ояв в яв (вне 10170101 ож - в леж 3170 Май мети щ в тюолнажшя 317111101У| МНоддятемтноми
Пи: МИС ЗНИНЕИНИ НО по НО тн Пс со ПО тс НИМ НО НО тс Пн
Фор 00008 з» тухвамновюаютх 11016116 со ПОЕТ НОТ ЗМИВ ПОН ПОН ПОН ННЯ НО: з я вв 11151 в вв 00010116 вн 5 ПЕВНЕ ст Вл ПО ПОН ПОЛОН ПОЛО зп
Ф. т МОВА Ю16001феи1111он ю яв 181 ов 101066 "ТИНИ ЕТ ст ст НО тя ПОН сс НО зн
ПОЕТ з ЗННН Ноя НОТ Пн
ПОЕТ ННЯ ПО ТОНЯ ПОН Ост но
ПОЯВИ Ст ЗИ ЧНННЯ ПОН ТОНЯ ПОЛОН НО УНН м вв 11115 мою 65 яв вв 111151 вн яв вві 60001116 му ато 11111551 Мн 218 РОРА г ІВ) - піперидиніл зер мо 01000506 бю мо 00000060 банок мо 00000060 а мкм 01006000 ом 00000006 ом 00000006 вою мо 00000006 во ем 01000060010600
ПЕ лих стисиин ни пи Но НО вовк мо 00000060 бю мо 00000006 бю оююхї0000000060000000006000000
ІННИ ст зни НОЯ НО НО нн
ПИ ств нон Ноя Осн п ств НИ пон НО НАС
Ех сти НИ пон Но НО
НЕ и сто нн НИ сп НО НЯ Осн
ШЕ их ств НИ ПОС НАС
ПЕ лих ств НИ НО НАС
ПИ сти НИ НО НО
ПИ ств НИ НО НО МАК вою вик 00000603
ПЕ сни ниви Но НАС
Ес ств носин НО НО
Ес сни нон НО НАС НА оо маю 01000600
ПЕН стос НИ НО НО НА
ПЕС ствснин нин НОВО Осн НА
ПЕТлИ сти НИ НОСА НО ння НАХ авовкє000000006000000006000000
СДИННН НЕ ст; НС НО ня НО НО син КА
ШЕ их сни нос Ноя НАС
Ех сни нон Но НО
ПЕС ств НИМ НОЯ НАС НА "ХНН и ст нки НИ тин НО НО тин КАН с ПЕ: ств НИ НО НАС г» вовк т ше их сови нин пи п НО
Ел: сови нин пи поп НАС 45 - вовк тм
ШЕ их сли НИ пон Пн НО - Ех ств НИ НО НО со ПЕ ств но НО НАС мо Дим и ст: кл НИ ня НО ПО сн
ШЕ их стннин нс НО НАС со Ех стннИ Ноп НО НО
ШЕ их стннин Но спн НО ня НАС шосе маю є 01000006
ПЕ: ств нон НО НО о Ех ств нин нон Но п Осн ю Ех стен нон НО НАС
Ел стоннин Новин НО НО вортовею є 00100069
Ес стоннин носин Ноя НАС
Ес стоннин нон Ноя НАС
Если стен нин Но ня НАС
ПОД ни ст: НЕННЯ Ноя ПОС Ос УНН
Ес стен нон Ноя НАС 218 2-МРОРА з р І МНг вюк Є 01000601 века 00100610 вк 0011110600000100090010000000ю000000000009 вюкЮ 01000601 вю а 00100006000108106 вк. 01001116 с вк 01000116 ся вм 71777788 цк 01180 вові 01111161 мною з сю рр 27771776 ко со ові 01111116 ж б ва УРА 111111111101111111111111М1111101111111111пперидини////// со се рр 27771776 жов со змові 00101166 чнсу
С рр 27771777 пак вові 00111116 60111110 шо рр 77117766 ж вові 00111116 м6011111000 нави о вв 01111611 ж зо омайтароююену 00010000 нави зав іофтюрренісеювиноенящени 008108 рова У ги: 340 2-МРОРА У І р/а он зи фе 00118161 ваш 00101116
ПЕН: У УНИСж НИМ НЯ ПОЛ ТЯ ПОТ змова к00011191111 ами зво ім 00001161 юн зво вфнеднмею 00001001111У11111100 ж о во оферявмія 10110061 во (внттко 30111
Софія 00010621 зв; фею 01111116 овув 01111100 же зва зола 10811110 чне і зв 00500151
НЕ НВОС: УМО ОН ПО» ПОН НО НН НО НО зве ноляавая 30006011 2 аю фе 010 ом 000000 ов аМРвА Он сч шо ув у 001198 ве 011010009 зов 18 звв Ффожнлметкожажня 11001111 вет Зщетоифеноветмио | 1101111М11онс1С со зо со зло (бмемпженмйлримаснотеюсни 01У10н со - зв в ворення 01001116 «
З щі с- :» 382 5-(2-(2-трифтоїЇ метил)фенілсульфоніл)-1,03,4-тетрагідротіофенсуль М он
ДИ і нон іно Пон НИК
В. - вав (прелиююют 00000011 У11он со зв вророромасзикаюни 10100111 со 5 со зве здбенюцяттеєнт 00000011 зво (ербораця 01010001 й о ю зав (Фреотлююинет 01011010 5 зав (вдямантнойжаюни 00001011У1он вве Флрядялюцтми 11111163 яю (вмемлиююююентткарєня 1011У1н де ж (оюлняюют 1000101101011Ж1 6 404 (2-тієніл)ацетіл р М он жов (вдметмлендіхсивенют 11101001111011011У001111111о3 т 2Бтпридиутофенари 07111111
РИБА Р вон
Де Неї", Неї?, НеїЗ, Нейі та Неї? в таблиці 1 визначено нижче: сон сон ков ко Щ
Ней о й "б. м о щ с фон фон о почи ж й обо
Гн! "оо у й о (ее) (ее)
Бош - в! ! і -
СХ нев ів;
М сом « - с Ще більш прийнятні сполуки формули (І) вибираються з групи, що складається з сполук з номерами 1, 2, 4, ц 144, 145, 146, 147, 148, 206, 315, 316, 317, 337, 338, 345, 346, 347, 357, 358 та 359, визначених в таблиці "» 1. Ще більш прийнятні сполуки формули (І) вибираються з групи, що складається з сполук з номерами 1, 206, 316, 358 та 359, визначених в таблиці 1. Найбільш прийнятні сполуки формули (І) вибираються з групи, що складається з сполук з номерами 358 та 359, визначених в таблиці 1. -І Іншими сполуками відповідно до цього винаходу є сполуки формули (11): -
КАМ) КИ) (ее) та їх фармацевтично прийнятні похідні; (ее) де: о К вибирається з групи, що складається з водню, алкілу, аліфатичного ацилу, ароїлу, аралкілкарбонілу, гетероциклоїлу, сульфонілу, аралкілкарбонілу, гетероциклоалкілкарбонілу, алкоксикарбонілу, аралкілоксикарбонілу, гетероциклоалкоксикарбонілу, алкіламінокарбонілу та аралкіламінокарбонілу;
У вибирається з групи, що складається з груп алкокси; арилокси; аралкілокси; гідроксил; аміно; алкіламіно, необов'язково заміщена групами гідрокси, амінокарбоніл, М-алкіламінокарбоніл, карбокси- або
Ф) алкоксикарбоніл; діалкіламіно; циклоалкіламіно; дициклоалкіламіно; (алкіл)/арил)аміно; аралкіламіно, ко необов'язково заміщена групою карбокси; діаралкіламіно; ариламіно; та алкіламін, заміщений моно- або біс-карбоновою кислотою; та во кожен з 7, 2, 3, 87, А", А?, АЗ, ВЕ? та п незалежно визначено вище для формули І.
Сполуки відповідно до цього винаходу може бути синтезовано з використанням будь-якої стандартної методики. Більш прийнятно, ці сполуки синтезують хімічно з легко доступних вихідних речовин, таких як о-амінокислоти та їх функціональні еквіваленти. Модульний та конвергентний способи синтезу цих сполук також є більш прийнятними. Наприклад, при конвергентному підході великі частини кінцевого продукту з'єднують 65 разом на останніх стадіях синтезу, а не послідовним доданням малих складових частинок до зростаючого молекулярного ланцюга.
Згідно з одним варіантом реалізації, сполуки відповідно до цього винаходу може бути синтезовано так.
Захищену амінокислоту або її функціональний еквівалент зв'язують з складовою частиною підхожого активованого складного ефіру. Продукт їх зв'язування, якщо його підхожим чином функціоналізовано, може бути потім введений у взаємодію з ще однією складовою частиною активованого складного ефіру. Потім можна обробляти цю речовину з отриманням бажаних сполук відповідно до цього винаходу. На кожний стадії описаної вище послідовності складний ефір може бути гідролізовано до відповідної кислоти з отриманням іншої сполуки відповідно до цього винаходу. Ця кислота може бути також перетворена на відповідну похідну кислоти за допомогою стандартних способів. 70 В альтернативному варіанті, зазначені вище складові частини активованих складних ефірів можуть спочатку з'єднуватися одна з одною, а потім сполука, що її одержують може приєднуватися до додаткових амінокислот або до еквівалентів їх функціональної групи. В цьому випадку можуть виконуватися заключні операції та/або необхідні стадії зняття захисту.
В іншому варіанті реалізації, за підхожих умов бажані функціональності можуть включатися (в захищеному або в незахищеному вигляді) до однієї з складових частин активованих складних ефірів. Такій ефір потім сполучається з похідною амінокислоти або з частиною, що складається з похідної амінокислоти, попередньо з'єднаної з активованим ефіром. Продукт, що утворився, потім може бути, якщо необхідно, оброблено за допомогою будь-яких стадій зняття захисту з отриманням сполук відповідно до цього винаходу.
В альтернативному варіанті, сполуки відповідно до цього винаходу може бути синтезовано з використанням го Методик з твердою основою. Амінокислоти, що утворюють каркас, або групи, які є їх функціональними еквівалентами, збираються з використанням стандартної методології звчязування, що повторюється, (реітеративного) зв'язування на полімерній смолі. Коли бажаний каркас повністю готовий, одержаний фрагмент може зв'язуватися з складовою частиною активованого складного ефіру та/або закріплений кінець фрагменту може бути далі видозмінено з отриманням бажаного продукту. Підхожі способи захисту/зняття захисту можуть с об ВИиКористовуватися в будь-якому місці в послідовності синтезу.
Сполуки відповідно до цього винаходу можуть бути також модифіковані шляхом додання підхожих (8) функціональностей з метою покращення вибраних біологічних властивостей. Такі модифікації відомі в технології та включають модифікації, що підвищують біологічне проникнення в дану біологічну систему (наприклад, кров, лімфатичну систему, центральну нервову систему), підвищують засвоюваність при пероральному введенні, (у зо підвищують розчинність, щоб дати можливість введення шляхом ін'єкції, змінюють метаболізм та змінюють швидкість виділення. Приклади цих модифікацій включають, не обмежуючись, однак, наведеним нижче списком, со етерифікацію поліетиленгліколями, отримання похідних з піволатами або замісниками жирнокислотної природи, со перетворення на карбамати, гідроксилування ароматичних кілець та заміщення при гетероатомі в ароматичних кільцях. --
Термін "пацієнт", як він використовується в цій заявці, стосується ссавців, включаючи людей. А термін ї- "клітина" стосується клітин ссавців, включаючи клітини людини.
Після того, як сполуки відповідно до цього винаходу синтезовано, їх активність та специфічність до МІ А-4 можуть визначатися з використанням випробувань іп мігго та іп мімо.
Наприклад, активність цих сполук щодо інгібування адгезії клітин може бути зміряно шляхом визначення «
Концентрації інгібітора, необхідної для того, щоб блокувати зв'язування клітин, які експресують МІ А-4, з з с планшетами, покритими фібронектином або С5-1. В цьому випробуванні лунки мікротитрувального планшета покривають або фібронектином (що містить послідовність С5-1), або С5-1. Якщо використовується С5-1, він ;» повинен утворювати кон'югат з білком-носієм, таким як альбумін коров'ячої сироватки, для того щоб зв'язуватися з лунками. Після покриття лунок додають сполуки, що випробовуються, в різних концентрації разом
З підхожим чином позначеними клітинами, що експресують МІ А-4. В альтернативному варіанті, сполука, що -І випробовується, може додаватися першою, та їй дають можливість інкубуватися з покритими лунками перед доданням клітин. Клітинам дають змогу інкубуватися в лунках, принаймні, протягом 30 хвилин. Після інкубації - лунки спорожняють та промивають. Гальмування зв'язування вимірюють за допомогою кількісного визначення
Го! флуоресценції або радіоактивності, зв'язаної на планшеті, для кожної з різних концентрацій сполуки, що випробовується, а також для контрольних зразків, які не містять сполук, що випробовують. со Клітини, які експресують МІ А-4, що можуть використовуватися в цих тестах, включають клітини Рамоса с (Катоз сеїІв), клітини Джурката (дигКаї сеї), клітини меланоми АЗ75, а також лімфоцити периферійної крові людини (РВІ). Клітини, що використовуються в цьому тесті можна позначити флуоресцентною або радіоактивною міткою.
Для кількісного визначення інгібуючої активності сполук відповідно до цього винаходу може також використовуватися тест на безпосереднє зв'язування. В цьому тесті білок, що являє собою злиття МСАМ-ІДО,
Ф) який містить перші два імуноглобу-лінові домени МСАМ (0102), приєднані згори шарнірної ділянки молекули ІдсІ ка (МСАМ20О-Одо), утворює кон'югат з маркерним ферментом, таким як лужна фосфатаза ("АР"). Синтез цього злиття МСАМ-ІдДдО описано в публікації за договором про патентну кооперацію (РСТ) УУО 90/13300, зміст якої бо згадано тут для відомості. Кон'югація цього злиття з маркерним ферментом досягається методами перехресного зшивання, добре відомими в технології.
Кон'югат МСАМ-Ідо та ферменту потім приміщують в лунки багатолункового фільтраційного планшета, наприклад, такого, який входить до системи для проведення тестів Міййроге Миййізсгееп Аззау Зузіет (МіШроге Согр., Вега, МА). Потім у лунки додають сполуку-інгібітор, що тестується, в різних 65 концентраціях, після чого додають клітини, які експресують МІ А-4. Клітини, сполуки та кон'югат МСАМ-ІДО з ферментом змішують разом та дають інкубуватися при кімнатній температурі.
Після інкубування лунки піддають вакуумному осушенню, залишаючи в них клітини та зв'язану МСАМ в будь-якому вигляді. Кількісне визначення зв'язаної МСАМ проводять шляхом додання підхожого колориметричного субстрату для ферменту, що утворює кон'югат з дадуть, та визначення кількості продукту реакції. Зменшена кількість продукту реакції вказує на підвищену активність щодо гальмування зв'язування.
Для того щоб оцінити специфічність відносно до МІ А-4 інгібування сполуками відповідно до цього винаходу, виконуються тести для інших головних груп інтегринів, тобто р2- та ДЗ-, а також інших р1-інтегринів, таких як
МІАБ5, МІ Аб та МІ А7. Ці тести можуть бути подібним тестам на гальмування адгезії та на безпосереднє зв'язування, описаним вище, з заміною на клітини, що експресують підхожій інтегрин, та на відповідний ліганд. 7/0 Наприклад, поліморфноядерні клітини (РММ) експресують на своїй поверхні інтегрини Д2 та зв'язуються з
ІСАМ. ДЗ-інтегрини беруть участь в процесі агрегації тромбоцитів, та гальмування може бути вимірюватись в стандартному тесті на агрегацію тромбоцитів. МІ А5 специфічно зв'язується з послідовностями Аго-с1у-Агр, тоді як МІ Аб зв'язується з ламінином (Іатіпіп). о487 являє собою нещодавно відкритій гомолог МІ А4, що також зв'язується з фібронектином та МСАМ. Специфічність відносно до о4ф7 визначається в тесті на зв'язування, в якому використовується описаний вище кончюгат МСАМ-|дОо та маркерного ферменту і лінія клітин, що експресує о4р7, але не МІ А-4, таких як клітини КРМІ-8866.
Після того, як МІ А-4-специфічні інгібітори ідентифіковано, їх характеристики можуть бути далі отримані в тестах іп мімо. В одному з таких тестів перевіряється інгібування контактної гіперчутливості у тварин, наприклад, як описано в роботі СпізпоЇт еї аї., "Мопосіопа! Апіїрбодіев о (Ше Іпіведгіп о-4 Зирипії Іппірї (Те
Миіпе Сопіасі Нурегзепейімйу Бевзропсе", Еиг 4). Іттипої., 23, рр.б82-688 (1993) та в роботі "Сшитепі
Ргоїосоїв іп Іттипоіоду", У.Е. Соїїдап, еї аї., Еав., дойп УМПеу 5 Бопв, Мем МогК, 1, рр.4.2.1-4.2.5. (1991), зміст яких зазначено тут для довідки. В цьому тесті шкіру тварини сенсибілізують шляхом впливу подразника, такого як динітрофторбензол, за яким слідує легке фізичне подразнення, як наприклад легке подряпання шкіри гострою кромкою. Після періоду відновлення тварин повторно сенсибілізують, додержуючись тієї самої методики. Через с кілька днів після сенсибілізації одне вухо тварини піддають впливу хімічного подразника, тоді як інше вухо Ге) обробляють не подразнюючим контрольним розчином. Незабаром після обробки вух тварини одержують різні дози МІ А-4-інгібітора шляхом підшкірної інфекції. Гальмування іп мімо запалення пов'язаного з адгезією клітин, визначають шляхом вимірювання реакції тварини у вигляді припухлості вуха у обробленого вуха відносно до необробленого вуха. Припухлість вимірюють з використанням штангенциркулю або іншого підхожого для со вимірювання товщини вуха інструменту. Таким способом можна ідентифікувати ті інгібітори відповідно до цього со винаходу, які краще за все підходять для гальмування запалення.
Іншій тест іп мімо, що може використовуватися для тестування інгібіторів відповідно до цього винаходу, со являє собою тест на ядуху овець. Цей тест виконується, по суті, у спосіб, описаний в роботі МУ.М. Абгапат еї - а!., "о-Іпіедгіпе Медіа(е Апіідеп-іпдисед І аїе Вгопспіаї Кезропзез апа Ргоіопдей Аїіглиау Нурегтезропвімепевззв іп 3о ЗПеер", 9. Сііп. Іпмеві., 93, рр.776-87 (1994), зміст якої згадано тут для довідки. В цьому тесті вимірюється в викликана антигеном Авзсагіз відповідна реакція дихальних шляхів в пізній фазі та підвищена реактивність дихальних шляхів овець, що хворіють на ядуху.
Сполуки відповідно до цього винаходу можуть використовуватися в формі фармацевтично прийнятних солей, « що є похідними неорганічних або органічних кислот та основ. В число солей кислот включаються, серед інших, З 70 такі: ацетат, адипат, альгінат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бісульфат, бутират, цитрат, камфорат, с камфорсульфонат, циклопентанпропіонат, диглюконат, додецилсульфат, етансульфонат, фумарат,
Із» глюкогептаноат, гліцерофосфат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, 2-гідрокси-етансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталін-сульфонат, нікотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, З-фенілпропіонат, пікрат, півалат, пропіонат, сукцинат, тартрат, тіоціанат, тозилат та ундеканоат. Солі основи включають солі амонію, солі лужних металів, такі як солі натрію та калію, солі це. лужноземельних металів, такі як солі кальцію та магнія, солі з органічними основами, такі як солі - дициклогексиламіну, М-метил-О-глюкаміну, трис(гідроксиметил)-метиламіна, та солі з амінокислотами, такими як аргінін, лізин тощо. Крім того, основні групи, що містять азот, можуть бути кватернізовані такими агентами, со як галогеніди нижчих алкілів, як наприклад метил-, етил-, пропил- та бутилхлориди, броміди та йодиди; о 20 діалкілсульфати як наприклад диметил-, діетил-, дибутил- та діамілсульфати, галогеніди з довгим ланцюгом, як наприклад (децил-, лаурил-, міристил- та стеарил)хлориди, броміди та йодиди, аралкілгалогеніди, такі як со бензил- та фенетилброміди, тощо. Таким чином одержують розчинні або дисперговані в воді чи у маслі продукти.
Сполуки відповідно до цього винаходу можуть бути приготовані у вигляді фармацевтичних композицій, які 25 можуть вводитися перорально, парентерально, за допомогою аерозолю для інгаляції, локально, ректально,
ГФ) назально, трансбукально, вагінально або шляхом імплантованого резервуару. Термін "парентерально", як він використовується в цьому описі, включає методики підшкірної, внутрішньовенної, внутрішньом'язкової, о інтраартикулярної, внутрішньосуглобової, внутрішньогрудинної, підоболонкової, внутрішньопечінкової, інфекції або інфузії, що вводиться всередину осередку ураження, та внутрішньочерепної. бо Фармацевтичні композиції відповідно до цього винаходу включають будь-які сполуки відповідно до цього винаходу або їх фармацевтично прийнятні похідні разом з будь-яким фармацевтично прийнятним носієм. Термін "носій", як він використовується в цьому описі, включає прийнятні ад'юванти та середовища. Фармацевтично прийнятні носії, що можуть використовуватися в фармацевтичних композициях відповідно до цього винаходу, включають, не обмежуючись, однак, наведеним нижче списком, іоніти, окис алюмінію, стеарат алюмінію, бо лецитин, білки сироватки, як наприклад альбумін сироватки людини, буферні речовини, як наприклад фосфати,
гліцин, сорбінову кислоту, сорбат калію, суміші часткових гліцеридів насичених рослінних жирних кислот, воду, солі або електроліти, такі як протамінсульфат, гідрофосфат натрія, гідрофосфат калію, хлорид натрія, солі цинку, колоїдний двоокис кремнію, трисилікат магнію, полівінілпіролідон, речовини на основі целюлози, Пполіетиленгліколь, натрійкарбоксиметилцелюлозу, поліакрилати, воски, блоксополімери поліетиленоксиду та поліпропиленоксиду, поліетиленгліколь та ланолін.
Відповідно до цього винаходу, фармацевтичні композиції можуть знаходитися в формі стерильного препарату для ін'єкцій, наприклад в формі стерильної водної або масляної суспензії для ін'єкцій. Цю суспензію може бути приготовано згідно з відомими в технології методиками з використанням підхожих диспергаторів або /о зволожуючих засобів та суспендуючих засобів. Стерильний препарат для ін'єкцій може також являти собою стерильний розчин або стерильну суспензію для інфекцій в нетоксичному, прийнятному для парентерального введення розбавителю або розчиннику, наприклад, розчин в 1,3-бутандіолі. Прийнятними середовищами та розчинниками, що можуть застосовуватися, є, серед інших, вода, розчин Рінгера та ізотонічний розчин хлориду натрія. Крім того, як розчинник або суспендуюче середовище, традиційно застосовуються стерильні нелеткі /5 масла. Для цієї мети може використовуватись будь-яке нелетке масло, що заспокоює, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди.
Придатними для приготування препаратів для інфекцій є жирні кислоти, такі як олеїнова кислота та її гліцеридні похідні, а також фармацевтично прийнятні масла природного походження, такі як олівкове масло або касторове масло, особливо у вигляді їх поліоксіетгилованих похідних. Ці розчини або суспензії в маслі можуть 2о також містити розріджувач або диспергатор у вигляді спирту з довгим ланцюгом, як наприклад РИ. Нем. або іншій аналогічний спирт.
Фармацевтичні композиції відповідно до цього винаходу можуть вводитися перорально в будь-якій прийнятний для перорального введення лікарській формі, включаючи, але не обмежуючись наведеним нижче списком, капсули, таблетки, водні суспензії або розчини. В випадку таблеток для перорального застосування с ге Носії, що звичайно використовуються, включають лактозу та кукурузний крохмаль. Як правило додаються також агенти, що змащують, такі як стеарат магнія. Для перорального введення в формі капсули придатні розріджувачі і) включають лактозу та сушений кукурудзяний крохмаль. В тому випадку, коли для перорального застосування вимагаються водні суспензії, активний ингредієнт об'єднують з емульгаторами та суспендуючими засобами.
Якщо це бажано, можуть також додаватись певні підсолоджувачі, смакові добавки або барвники. со зо В альтернативному варіанті, фармацевтичні композиції відповідно до цього винаходу можуть вводитися в формі супозиторієв для ректального введення. Останні можуть бути приготовані шляхом змішування засобу з со підхожим ексципієнтом, що не подразнює, який є твердою речовиною при кімнатній температурі, алерідиноюпри оз ректальній температурі і, отже, може розплавлятись в прямій кишці з виділенням лікарського засобу. Такі речовини включають масло какао, бджолиний віск та поліетиленгліколі. --
Фармацевтичні композиції відповідно до цього винаходу можуть також вводитися локально, особливо в тих ї- випадках, коли цільовій об'єкт лікування включає ділянки або органи, що є легко доступними для місцевого застосування, включаючи захворювання очей, шкіри або нижнього відділу кишечника. Підхожі суміші для місцевого застосування легко приготувати для будь-якої/будь-якого з цих ділянок або органів.
Місцеве застосування у випадку нижнього відділу кишечника може бути здійснено у вигляді ректального « бупозиторію (див. вище) або у вигляді підхожої суміши для клізми. Можуть також використовуватися з с локально-трансдермальні пластирі (перев'язки). . З метою місцевого застосування фармацевтичні композинії можуть готуватися у вигляді підхожої мазі, що и? містить активний компонент, суспендований або розчинений в одному чи кількох носіях. Носії для місцевого введення сполук відповідно до цього винаходу включають, не обмежуючись, однак, наведеним нижче списком, мінеральне масло, вазелінове масло, білий вазелін, пропиленгліколь, поліетиленоксид, сполуки -І поліпропиленоксида, емульсифікуючий віск та воду. В альтернативному варіанті фармацевтичні композиції можуть бути приготовані в формі підхожого лосьйону або крему, що містить активні компоненти, суспендовані - або розчинені в одному чи кількох фармацевтично прийнятних носіях. Підхожі носії включають, не обмежуючись,
Го! однак, наведеним нижче списком, мінеральне масло, сорбітанмоностеарат, полісорбат 60, віск на основі Четилових складних ефірів, цетеариловий спирт, 2-октилдодеканол, бензиловий спирт та воду. со Для офтальмологічного застосування фармацевтичні композиції можуть готуватися у вигляді мікронних с суспензій в ізотонічному фізиологічному розчині з встановленим значенням рН або, більш прийнятно, у вигляді розчинів в ізотонічному фізиологічному розчині з встановленим значенням рН, або таких, що містять, або не містять консервант, такий як бензилалконійхлорид. В альтернативному варіанті, з метою офтальмологічного ов Застосування фармацевтичні композиції можуть готуватися у вигляді мазі, такої як вазелін.
Фармацевтичні композиції відповідно до цього винаходу можуть також вводитися шляхом аерозолю для (Ф, назального застосування або шляхом інгаляції з використанням інгалятора-розпилювача, інгалятора для сухого ка порошку або інгалятора з дозою, що вимірюється. Такі композиції готують згідно з методиками, добре відомими в технології приготування фармацевтичних сумішей, і вони можуть бути приготовані у вигляді розчинів в бо сольовому (фізіологічному) розчині з застосуванням бензилового спирту або інших підхожих консервантів, промоторів абсорбції для покращення біологічної засвоюваності, фторвуглеводів та/або інших стандартних солюбілізаторів або диспергаторів.
Кількість активного інгредієнта, що може об'єднуватися з речовинами-носіями з отриманням лікарської форми в дозуванні для одноразового застосування, може змінюватися залежно від реципієнта, який піддається 65 лікуванню, та конкретного способу введення. Однак, слід розуміти, що конкретні дозування та схема лікування для будь-якого окремого пацієнта будуть залежати від ряду факторів, включаючи активність конкретної сполуки,
що застосовується, вік, вага тіла, загальний стан здоров'я, стать, режим харчування, час введення, швидкість виділення, поєднання лікарських препаратів та оцінку лікаря, що лікує, й міру тяжкості конкретного захворювання, що вимагає лікування. Кількість активного інгредієнта може також залежати від терапевтичного або профілактичного засобу, якщо він взагалі присутній, разом з яким вводиться інгредієнт.
Дозування та об'єм дози сполук відповідно до цього винаходу, ефективні для відвертання, пригнічення або гальмування адгезії клітин, будуть залежати від ряду факторів, таких як природа інгібітора, розміри пацієнта, мета лікування, природа патології що вимагає лікування, конкретна фармацевтична композиція, що використовується та оцінка лікаря, що лікує. Придатними є рівні дозування в діапазоні від близько 0,001 до 70 близько 1О0Омг/кг ваги тіла на день, більш прийнятно від близько 0,1 до близько 1Омг/кг ваги тіла на день сполуки, що є активним інгредієнтом.
Згідно з іншим варіантом реалізації, композиції, що містять сполуки відповідно до цього винаходу, можуть також містити додатковий агент, вибраний з групи, що складається з кортикостероїдів, бронхолітичних засобів, противоастматичних засобів (стабілізатори мастоцитів), протизапальних засобів, противоревматичних засобів, 7/5 імунодепрессантів, антиметаболітів, імуномодуляторів, антипсоріатичних засобів та противодіабетичних засобів.
Конкретні сполуки в рамках кожного з цих класів можуть бути вибрані з числа будь-яких сполук, названих під відповідними груповими заголовками у виданні "Сотргепепвіме Медісіпа! Спетівігу", Регдатоп Ргевзв, Ожхога,
Епадіапа, рр.970-986 (1990), зміст якої згадано тут для довідки. Також включаються в цю групу такі сполуки, як теофілін, сульфасалазин (ШМазаїагіпе) та аміносаліцилати (протизапальні засоби); циклоспорин, ЕК-506 та рапаміцин (імунодепресанти); циклофосфамід та метотрексат (тейпоїгеха(е) (антиметаболіти); та інтерферони (імуномодулятори).
Згідно з іншим варіантом реалізації, винаходом передбачаються способи відвертання, гальмування або пригнічення пов'язаного з адгезією клітин запалення та пов'язаних з адгезією клітин імунними або аутоїмунними відповідними реакціями. Адгезія клітин, повчязана з МІ А-4, відіграє центральну роль в ряді запальних, імунних сч ов та аутоїмунних захворювань. Більш прийнятні захворювання для лікування способами відповідно до цього винаходу вибираються з числа астми, артриту, псоріаза, відторгнення при трансплантації, множинного склероза, і) діабету та запального захворювання травного тракту.
Сполуки відповідно до цього винаходу можуть застосовуватися в цих способах в варіанті монотерапії або в поєднанні з протизапальним засобом або імунодепресантом. Такі комбіновані терапії включають введення со зо засобів у вигляді лікарської форми для одноразового застосування або в багатьох лікарських формах, що вводяться в один та той же час або в різні моменти часу. со
Для того, щоб можна було більш повно зрозуміти цей винахід, наведено такі приклади. Ці приклади служать со тільки для ілюстрації і не повинні тлумачитись як такі, що обмежують будь-яким чином обсяг винаходу.
Приклади --
Загальні методики утворення амідного зв'язку в розчинах ї-
Методика А: зв'язування з ЕОС/НОВТ
Розчин карбонової кислоти (1,2екв.) в ДМФА при 07"С обробляли НОВТ (1,векв.) та ЕОС (1 4екв.). Суміш перемішували при 0"С протягом від 1 до 2год, а потім додавали вільний амін (1,0екв., нейтралізований за допомогою ТЕА або ПІРЕА). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж більше З годин реакційну « буміш розбавляли етилацетатом, промивали водою (1Х), 590 водним розчином лимонної кислоти (2Х) насиченим пт») с Мансоз (2Х)та сольовим розчином (1Х), сушили (Ма»5О,у або МазО)) та упарювали у вакуумі. ц Методика В: зв'язування з використанням активованого складного ефіру (М-гідроксисукцинат або хлорид) "» Розчин вільного аміна (1-1,2екв., нейтралізований за допомогою ТЕА або ОІРЕА) в СНьЬСІ» обробляли активованим складним ефіром або ацилгалогенідом (галогенангідридом карбонової кислоти) (Текв.) при 0"С або при кімнатній температурі. Після перемішуванія при кімнатній температурі впродовж більш ніж год реакційну -І суміш промивали 595 водним розчином лимонної кислоти (2Х), насиченим Мансо» (2Х) та сольовим розчином з (1Х), сушили (Ма»зО, або Мо950О,) та упарювали у вакуумі.
Загальна методика отримання сечовини в розчині (ее) Методика С: одержання сечовини з використанням ізоціаната та аміна
Розчин аміна (Текв.) та ТЕА (Текв.)в СНЬСІ» обробляли ізоціанатом (Текв.) та перемішували при кімнатній со температурі впродовж більш ніж О,5год. Після упарювання у вакуумі продукт або використовували в тому (Че вигляді, як він є, або очищали за допомогою хроматографії.
Загальні методики зняття захисту в розчині
Методика Е: вилучення ВОС з допомогою НС
Розчин трет-ВНОС(О)МН-К (де К являє собою алкіл, необов'язково заміщений будь-яким числом підхожих функціональних груп) в СНоСі» при 0"С обробляли трифтороцтовою кислотою. Реакційній суміші давали
Ф, нагрітися до комнатної температури та перемішували протягом від 1 до 2год. Після упарювання у вакуумі сіль, ко що утворилася, аміна з ТРА зберігали та безпосередньо перед використанням нейтралізовували за допомогою
ТЕА або ПІРЕА. во Методика Е: вилучення ВОС за допомогою НСІ
Розчин трет-ВНОС(О)МН-К (де К являє собою алкіл, необов'язково заміщений будь-яким числом підхожих функціональних груп) в діоксані при 0"С обробляли 4н. НОСІ в діоксані. Реакційній суміші давали нагрітися до комнатної температури та перемішували протягом від 1 до 2год. Після упарювання у вакуумі одержану сіль аміна з НСІ зберігали та безпосередньо перед використанням нейтралізовували за допомогою ТЕА або ОІРЕА. 65 Методика Е: гідрування
Суміш вихідної речовини та 1095 Ра/сС в метанолі, воді, етилацетаті та"або ДМФА енергійно перемішували в атмосфері водню (від 276 до 345кПа)протягом більш ніж 2год при кімнатній температурі. Одержану суміш фільтрували через пробку з целіта (Сеїйе) та фільтрат упарювали у вакуумі.
Загальні методики утворення амідного зв'язку на твердофазиїйй основі
Методика 0: зв'язування з ПООС/НОВІ
Суміш полімерної смоли (див. нижче методику отримання СМОЛИ МеВ), трет-ВІОС(О)МН-АА,-СОК (де
АА являє собою амінокислоту або її функціональний еквівалент) або К-СО 2оН (1Оекв.), НОВІ (1Оекв.), ОСС (1Оекв.), та М-метилморфоліна (Зекв.) в ММР струшували протягом більш ніж 0О,5год при кімнатній температурі.
Потім смолу промивали ММР (2Х) та СНоСІ» (ЗХ). 70 Методика Н: витискання з смоли за допомогою аміну
Суміш смоли та аміну (хз) в ДМФА струшували протягом бгод при кімнатній температурі. Потім смолу промивали метанолом (З3Х)та об'єднані промивні розчини упарювали у вакуумі.
Загальні методики зняття захисту на твердофазній основі
Методика І: вилучення ВОС з допомогою ТЕА/СНь»СІ»
Суміш смоли та 5095 ТЕА/СНоСІ» струшували протягом більш ніж 0О,5год при кімнатній температурі. Потім смолу промивали СНеоСІі» (2Х), ізопропанолом (1Х)та СНоСІ» (ЗХ).
Методика .: НЕ з абсорбентами
Захищений продукт обробляли НЕ при температурі від -10 до 0"С впродовж більше ніж 1,5год в присутності анізола або тіоанізола як абсорбенту. НЕ вилучали потоком М» при 07.
Приклад 1
Синтез загальних інтермедіатів
Сукцинімідил (З-ізохінолінкарбоксилат)(ізо-0Оп-О5и):
Розчин З-ізохінолінкарбонової кислоти (1,2екв) в ДМФА при 0"С обробляли ЕС (1,4екв.). Суміш перемішували при 0"С протягом від 1 до 2год, а потім додавали М-гідроксисукцинімід (1,О0екв.). Після сч ов перемішуванія при кімнатній температурі впродовж більш ніж З годин реакційну суміш виливали в 6090 насичений розчин МансСО»з та продукт відфільтровували. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ, млн.) 9,35 (с, 1Н), 8,67 і9) (с, 1Н), 8,09 (м, 1Н), 7,96 (м, 1Н), 7,82 (м, 2Н), 2,94 (с, 4Н).
Сукцинімідил (2-хінолінкарбоксилат)/Оп-О5и):
Розчин 2-хінолінкарбонової кислоти (1,2екв) в ДМФА при 0"С обробляли ЕОС (1,4екв.). Суміш перемішували с при 0"С протягом від 1 до 2год, а потім додавали М-гідроксисукцинімід (1,0екв.). Після перемішуванія при кімнатній температурі впродовж більше З годин реакційну суміш виливали в 6095 насичений розчин МанСоО»з та со продукт відфільтровували. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ, млн") 8,35 (д, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 7,87 (д, (ее) 1Н), 7,80 (м, 1Н), 7, 68 (м, 1Н), 2, 91 (с, 4Н). -
Метил-4-ізоціанатофенілацетат (КС):
Холодний розчин метил-п-амінофенілацетата, який добре перемішують (9,8г, 594ммоль) в СНЬСІ» (200мл) їчш та ТЕА (25мл, 18г, 178,2ммоль) обробляли СОСІ» (9бмл 1,9М розчину в толуолі) протягом год. Реакційну суміш перемішували при 0"С додатково протягом год. Реакційну суміш упарювали та додавали суміш ефіру та петролейного ефіру 3:11 (125мл). Суміш фільтрували та фільтрат упарювали з отриманням КСІ у вигляді « коричневої рідини. Сирий продукт очищали за допомогою перегонки (118-120"С/133Па) з отриманням чистого
КС (8,5г, 7595) у вигляді безбарвної рідини. ТН яЯМР (СОС, зЗООоМгц, млн") 7,20 (д, У-8,4Гц), 7,02 (д, - с у-8,4Гу), 3,69 (с, ЗН), 3,48 (с, 2Н). ч 4-фенілуреїдофенілоцтова кислота: » 4-фенілуреїдофенілоцтову кислоту одержували з застосуванням методики С з 4-амінофенілоцтовою кислотою та фенілізоціанатом. ІН яЯМР (Сб05350С05, ЗООМГЦц, млн") 8,72-8,64 (м, 2Н), 7, 44 (д, 2Н), 7,36 (д, 2Н), 7,28 (д, 2Н), 7,16 (д, 2Н), 6,96 (т, 1Н), 3,52 (с, 2Н); т/2 272. ш- 4-О-Толілуреїдофенілоцтова кислота: - 4-О-Толілуреїдофенілоцтову кислоту одержували з застосуванням методики С з 4-амінофенілоцтовою кислотою та о-толілиз оці анатом. ІН яЯМР (Сб05350С05, ЗООМГЦ, млн") 8,97 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,83 (д, со 1Н), 7,38 (д, 2Н), 7,17-7,09 (м, 4Н), 6,92 (т, 1Н), 3,48 (с, 2Н), 2,23 (с, ЗН); т/2 285.
Ге | 20 4-(2-фторфеніл)ууреїдофенілоцтова кислота: 4-(2-фторфеніл)ууреїдофенілоцтову кислоту одержували з застосуванням методики С з 2-фтораніліном та со КСІ. Но ЯМР (С0О5350С05, ЗООМГуЦ, млн") 9,00 (с, 1Н), 8,51 (д, 2,4Гц, 1), 8,14 (дд, 8,3Гц, 1,5Гц, 1Н), 7,37 (д, 8,5Гц, 2Н), 7,07-7,25 (м, 4Н), 6,99 (м, 1Н), 3,48 (с, 2Н). 4-(2-Гідроксифенілуреїдо)фенілоцтова кислота: 4-(2-Гідроксифенілуреїдо)фенілоцтову кислоту одержували з застосуванням методики С з 2-гідроксианіліном (Ф. та КСІ. "ЯН ЯМР (СО550ОСО5, ЗООМГц, млн") 9, 90 (с, 1Н), 9, 25 (с, 1Н), 8, 12 (с, 1Н), 8, 02 (ушир, д, 1Н), г 7, 37 (д, 2Н), 7, 13 (д, 2Н), 6, 70-6, 97 (м, ЗН), 3, 48 (с, 2Н).
М-Сукцинімідил-4-(2-(З-метилпіридилуреїдо))фенілацетат во Отриманий в три стадії таким чином.
Методика (Ф Кк! 2-аміно-3-метилпіридином та КСІ Кк! отриманням метил-4-(2-(3-метилпіридилуреїдо))фенілацетату.
Розчин метил-4-(2-(З3-метилпіридилуреїдо))фенілацетата (Т1екв.) в метанолі обробляли їн. Маон (2екв.).
Реакційну суміш перемішували протягом 16бгод, потім обережно підкислювали Ін НСІ до рН 7, потім оцтовою де Кислотою до рН 3. Продукт відфільтровували та промивали метанолом, а потім ефіром з отриманням 4-(2-(3-метилпіридилуреїдо))фенілоцтової кислоти. "Н ЯМР (СО550СО3, ЗООМГЦ, млн") 11,97 (с, 1Н), 8,64
(ушир, с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 7,69 (м, 1Н), 7,62 (д, 8,4ГцЦ, 2Н), 7,33 (д, 8,4Гц, 2Н), 7,09 (м, 71Н), 3,62 (с, 2Н), 2,38 (с, ЗН); т/2 286.
Розчин 4-(2-(З3-метилпіридилуреїдо))фенілоцтової кислоти (Текв.), М-гідроксисукциніміда (1,2екв.) та ЕОС (Т2екв.) в ДМФА підлуговували (рН 10) за допомогою ТЕА. Після перемішування при кімнатній температурі впродовж більш ніж 12 годин реакційну суміш виливали в 6095 насичений розчин МанНнсСОз та продукт відфільтровували. ІН яЯМР (Сб0550С05, ЗООМГЦ, млн") 12,04 (с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 7,72 (м,
ЗН), 7,42 (м, 2Н), 7,10 (м, 1Н), 4,18 (с, 2Н), 2,98 (с, 4Н), 2,38 (с, ЗН); т/2 383.
М-Сукцинімідил-4-(2-пірвдилурещо)фенілацетат 70 Отримано в три стадії таким чином.
Методика С з 2-амінопіридином та КСІ з отриманням метил-4-(2-піридилуреїдо) )фенілацетата. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ, млн") 8,20 (с, 2Н), 7,62-7,51 (м, ЗН), 7,33 (д, 2Н), 7,01 (д, 2Н), 6,89-6,85 (м, 1Н), 3,70-(с, ЗН), 3,59 (с, 2Н).
Розчин метил-4-(2-піридилуреїдо))фенілацетата (бммоль)в метанолі (20мл) обробляли їн. Маон (4Омл). 75 Реакційну суміш перемішували протягом 16бгод, потім обережно підкислювали 1н. НСІ до рН 7, потім оцтовою кислотою до рН 3. Продукт відфільтровували та промивали метанолом, а потім ефіром з отриманням 4-(2-піридил)ууреїдофенілоцтової кислоти (4,7г, 8795) у вигляді білого порошку. "Н ЯМР (С05850С0О5, ЗООМГЦ,
МлН-7) 10,62 (ушир, с, 1Н), 9,53 (ушир, с, 1Н), 8,39 (д, 1Н), 7,82 (т, 1Н), 7,63-7,55 (м, 1Н), 7,33-7,27 (д, 2Н), 7,14-7,08 (м, 1Н), 3,62 (с, ЗН).
Розчин 4-(2-піридил)ууреїдофенілоцтової кислоти (Текв.), М-гідроксисукциніміда (1,2екв.) та ЕЮОС (1,2екв.) в ДМФЛ підлуговували (рН 10) за допомогою ТЕА. Після перемішування при кімнатній температурі впродовж більш ніж 12 годин реакційну суміш виливали в 6095 насичений розчин МансСоО» та продукт відфільтровували. "Н
ЯМР (С0О580СО05, ЗООМГЦ, млн") 10,08 (с, 1Н), 9,57 (с, 1Н), 8,39 (м, 1Н), 7,86 (м, 1Н), 7,62 (м, ЗН), 7,38 сч (д, 2Н), 7,12 (м, 1Н), 4,15 (с, 2Н), 2,91 (с, 4Н); т/2 369.
З-Метокси-4-фенілуреїдофенілоцтова кислота о)
Отримана в шість стадій з З-метокси-4-нітробензойної кислоти таким чином:
Суміш З-метокси-4-нітробензойної кислоти (2,01г, 10,2ммоль) та тіонілхлорида (2,3мл, 31,5ммоль) перемішували при 80-90" протягом 1,5год. Реакційну суміш упарювали та залишок розбавляли ефіром. с зо Органічний розчин промивали насиченим водним МансСо» (2Х), Н2О, потім насиченим водним Масі, сушили (Мо50,) та упарювали з отриманням З-метокси-4-нітробензоїлхлорида (1,92г, 8795)у вигляді твердої речовини со білого кольору. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ, млн") 7,95-7,70 (м, ЗН), 4,06 (с, ЗН). со
Холодний (0"С) розчин триметилсиліл-«СНМ. (2М в гексані, 1,5мл, З, Оммоль) та триетиламіна (42Омкл,
З, Оммоль) обробляли розчином З-метокси-4-нітробензоїлхлорида (0,52г, 2,4ммоль) в ацетонітрилі (8,5мл) . -
Зз5 Реакційну суміш перемішували при 0"С протягом 24год та потім упарювали. Залишок суспендували за че допомогою насиченого водного МаНСО»з та суміш екстрагували ефіром (ЗХ). Об'єднані ефірні фракції промивали водою, потім насиченим водним масі, сушили (Ма5О,) та упарювали з отриманням о-діазо-3-метокси-4-нітроацетофенону (0,53г, 10095) у вигляді жовтої піни. "Н ЯМР (СОСІз, ЗО0МГЦ, « млн") 7,88 (д, 1ОГц, 1Н), 7,61 (с, 1Н) 7,27 (д, 10Гц, 1Н), 5,97 (с, 1Н), 4,02 (с, ЗН).
Киплячий із зворотним холодильником розчин о-діазо-3-метокси-4-нітроацетофенону (7,95г, 35,9ммоль) в т с трет-ВИОН (100мл) обробляли відфільтрованим розчином бензоата срібла (2,50г, 10,9ммоль) в триетиламіні "» (15мл), додаючи його краплями протягом год. Після кип'ятіння з зворотним холодильником протягом 45бхвил " додавали знебарвлююче вугілля та гарячу суміш фільтрували крізь подушку з целіту. Фільтрат упарювали та залишок розбавляли етилацетатом. Органічний розчин промивали 595 водним Мансо з (2Х), НО, 596 водним розчином лимонної кислоти, НО, потім насиченим водним Масі, сушили (Ма950),) та упарювали з отриманням і тре бутил З-метокси-4-нітрофенілацетата (8,92г, 9395) у вигляді коричневого масла. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ, -й МЛН) 7,83 (д, 8,3Гц, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 6,93 (д, 8,3Гц, 1Н), 3,97 (с, ЗН), 3,58 (с, 2Н), 1,45 (с, 9Н). бо Суміш трет-бутил-3-метокси-4-нітрофенілацетата (0,144г, 0,53Оммоль)та 1095 Ра на вугіллі (0,155г) в етилацетаті (дмл) та метанолі (2мл) перемішували в атмосфері Но (276-414кПа) протягом 2год. Суміш (ее) 20 фільтрували крізь целіт та фільтрат упарювали з отриманням тре бутил 4-аміно-3-метоксифенілацетата (0,123Гг, «со 9690) у вигляді світло-жовтого масла. ІН яЯМР (СОСІз, ЗООМГц, млн") 6,70 (м, ЗН), 4,04 (ушир, с, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 3,42 (с, 2Н), 1,43 (с, 9Н).
Застосування методики С з трет-бутил-4-аміно-3-метокси-фенілацетатом та фенілизоціанатом давало трет-бутил-З-метокси-4-фенілуреїдофенілацетат. 'Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ, млн") 8,00 (д, 11Гц, 1Н), 7,65-6,94 (м, 7Н), 6,80 (д, 9,0Гц, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 3,68 (с, ЗН), 3,45 (с, 2Н), 1,44 (с, 9Н).
Ф) Розчин Трет-бутил-3-метокси-4-фенілуреїдофенілацетата (0,108г, 0,30Зммоль) в трифтороцтовой кислоті ка (5,Омл) перемішували протягом ЗОхвил. Реакційну суміш упарювали та залишок випарювали разом з дихлорметаном (2Х), а потім з ефіром, одержуючи З-метокси-4-фенілуреїдофенілоцтову кислоту (0,090г, 9996) у бор вигляді білої піни. ІН яЯМР (Сб0550С005, ЗООМГЦ, млн") 9,28 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,02 (д, 7,5Гц, 1Н), 7,58-7,15 (м, 5Н), 6,91 (ушир. М, 2Н), 6,77 (д, 7,5ГцЦ, 1Н), 3,85 (с, ЗН), 3,49 (с, 2Н).
М-Сукцинімідил-3-метокси-4-фенілуреїдофенілацетат
Розчин З-метокси-4-фенілуреїдофенілоцтової кислоти (л1екв.) в ДМФА при 0"С обробляли ЕОС (1,Текв.).
Суміш перемішували при 07"С протягом від 1 до 2год, а потім додавали М-гідроксисукцинімід (1,1екв.). Після 65 перемішування при кімнатній температурі впродовж більш ніж З годин реакційну суміш виливали в 6090 насичений розчин Мансо» та відфільтровували М-сукцинімідил-3З-метокси-4-фенілуреїдофенілацетат.
М-Сукцинімідил-6-(2-метокси-3-о-толілуреїдо)тридилацетат
Отриманий в шість стадій з 2,6-дихлор-3-нітропіридину таким чином:
Суспензию 2,6-дихлор-З-нітропіридину (92965, 9,9г, 47ммоль) та порошку К»СО» (6,5г, 47ммоль) в метанолі (100мл) перемішували протягом тижня при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрували та упарювали.
Залишок розподіляли між етилацетатом та 6095 насиченим водним розчином Мансо з. Органічний розчин промивали 6096 насиченим водним МансСоз (2Х), НоО, потім насиченим водним МасСі,зсушили (МазО)) та упарювали з отриманням 2-хлор-6б-метокси-5-нітропіридина та 2-хлор-б-метокси-3-нітропіридина (8,9г, 100905) у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору. ІН ЯМ (СОС, ЗООМГц, млн") 8,31 (д, 8,9Гц, 1Н), 8,28 70 (д, 8,9ГцЦ, 1Н), 7,10 (д, 8,93Гц, 1Н), 6,82 (д, 8,9Гц, 1Н), 4,15 (с, ЗН), 4,06 (с, ЗН).
Суміш 2-хлор-6-метокси-5-нітропіридина та 2-хлор-б-метокси-3-нітропіридина (8,9г, 47 ммоль), (трет-бутил) (метил)малоната (1Омл, бОммоль) та Ман (9595, З,1г, 120ммоль)) в ТГФ (250мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 24год. Реакційну суміш упарювали та залишок обробляли трифтороцтовою кислотою (200мл) протягом 2год. Реакційну суміш упарювали та продукт відділялли за допомогою флеш-хроматографії 75 (силикагель, гексан-етилацетат (95:5) з отриманням метил-6-(2-метокси-З-нітро)піридилацетата (3,3г, 6290)у вигляді жовтого масла. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООоМГц, млн") 8,27 (д, 8,0ГуЦ, 1), 7,04 (д, 8,0Гц, 1Н), 4,09 (с,
ЗН), 3,85 (с, 2Н), 3,75 (с, ЗН).
Суміш метил-6-(2-метокси-3-нітро)піридилацетата (0,047г, О0,21ммоль) та 1095 Ра на вугіллі (0,063г) в етилацетаті (2мл) та етанолі (мл) перемішували в атмосфері Но (276-345кПа) протягом бгод. Суміш фільтрували через целіт та фільтрат упарювали з отриманням метил-6-(2-метокси-3-аміно)піридилацетата (0,041г, 10095)у вигляді світло-жовтого масла. ІН яЯМР (СОСІз, зЗООоМгГц, млн") 5,82 (д, 7,6Гц, 1Н), 6,65 (д, 7,6ГЦ, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 3,70 (с, ЗН), 3,65 (с, 2Н).
Застосування методики С з використанням метил-6-(2-метокси-3-аміно)піридилацеїгата та о-толілизоціаната давало метил-6-(2-метокси-3-О-толілуреїдо)піридилацетат. "Н ЯМР (СОСІЗ, ЗООМГц, млн") 8,33 (д, 7,9Гц, с 259 1Н), 7,51 (д, 7,8ГЦ, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,71 (м, 2Н), 7,08 (м, 2Н), 6,77 (д, 7,9ГЦ, 71Н), 3,81 (с, ЗН), 3,71 о (с, ЗН), 3,67 (с, 2Н), 2,20 (с, ЗН).
Розчин метил-6-(2-метокси-3-О-толілуреїдо)піридилацетата (0,023г, 0,07Оммоль) в метанолі (1,Омл) обробляли 2М ПОН (9Омкл, 0,18ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 18год, розбавляли НО (5мл) та промивали ефіром (2Х). Потім водний розчин підкислювали 596 лимонною кислотою. Продукт фільтрували та со промивали НоО, а потім ефіром з отриманням 6-(2-метокси-3-О-толілуреїдо)піридилоцтової кислоти (0,014г, со 6496) у вигляді твердої речовини білого кольору. "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ, млн") 8,50-8,25 (м, ЗН), 7,60 (ушир. Д, 1Н), 7,28-7,00 (м, ЗН), 4,01 (с, ЗН), 3,69 (с, 2Н), 2,30 (с, ЗН); М5, т/2 316. со
Розчин 6-(2-метокси-3-О-толілуреїдо)піридилоцтової кислоти (1,61г, 5,10ммоль)в ДМФА при 0"С обробляли «-
ЕОС (1,00г, 5,2ммоль). Суміш перемішували при 0"С протягом від 1 до 2год, а потім додавали
Зо М-гідрокисукцинімід (0,60г, 5,2ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж більш ніж З - годин реакційну суміш виливали в бОбо насичений розчин МаНСОз та відфільтровували
М-сукцинімідил-6-(2-метокси-3-О-толілуреїдо)піридилацетат.
Н-АГО(ОВМ-МНеСН з: «
Н-ГО(ОВп)М-МН!НОСН У одержували шляхом послідовного застосування методики В з використанням - вос-ма-о5и та метиламіна, методики ОО, методики В з використанням ВОС-Азр(ОВп)-О5и, методики 0, с методики В з використанням ВОС-Ї еи-Ови, та потім методики Ю.
Із» Н--О(ОВтМ-ОСН з;
Н-ГО(ОВп)М-ОСНУ одержували шляхом послідовного застосування уєтодики В з використанням
ВОС-Азр(ОВп)-О5и та Н-МаІ-ОМе, методики 0, методики В з використанням ВОС-Ї ец-О5и, та потім методики 0. нН-гО(ОВп)М-ОВп: і Н-ГО(ОВп)М-ОВп одержували шляхом послідовного застосування методики В з використанням - ВОС-Азр(ОВп)-О5и та Н-МаІ-ОВп, методики 0, методики В з використанням ВОС-Ї еи-О5и, та потім методики 0.
Н-СО(ОВЛМР-ОВп: со Н-ГО(ОВп)МР-ОВп: одержували шляхом послідовного застосування методики В з використанням
Ге | 20 вос-уа-Ови та Н-Рго-ОВп, методики Е, методики В з використанням ВОС-Азр(ОВп)-О5и, методики 0, методики
В з використанням ВОС-І/ ец-О5и, та потім методики Е. со НІ О(ОВп)МР-ОМе:
Н-(О(ОВп)МР-ОМе одержували шляхом послідовного застосування методики А з використанням ВОС-МаІ-ОН та Н-Рго-ОМе, методики ОО, методики В з використанням ВОС-Азр(ОВп)-О5и, методики О, методики В з 29 використанням ВОС-І еи-О5и, та потім методики Ю.
ГФ) Н-ГОМР-ОН:
Н-ГОМР-ОН одержували шляхом послідовного застосування методики В з використанням ВОС-МаІ-О5Ии та о Н-Рго-ОВп, методики О, методики В з використанням ВОС-Азр(ОВп)-О5Би, методики О, методики В з використанням ВОС-І еи-О5и, методики Е і потім методики 0. 60 Н-МО(ОВп)МР-ОВП:
Н-МО(ОВп)МР-ОВп одержували шляхом послідовного застосування методики В з використанням вОосС-МаІ-О5и та Н-Рго-ОВп, методики 0, методики В з використанням ВОС-Азр(ОВп)-О5и, методики 0, методики
В з використанням ВОС-Меї-О5и, і потім методики 0.
Н-СО(ОВЛМР-ОН о: бо Н-ГО(ОВп)МР-ОН.о одержували шляхом послідовного застосування методики В з використанням воОсС-Маі-О5и та Н-Рго--МНо, методики О, методики В з використанням ВОС-Азр(ОВп)-ОЗи, методики 0, методики В з використанням ВОС-Ї еи-О5и, і потім методики 0.
Полімерна смола (МВС):
Модифіковану полімерну смолу МВС1 (0,437ммоль/г) синтезували згідно з описаною в літературі методикою (див. Кіспіег, І.5., еї аЇ., Тейапедгооп Іейф. 35, р.5547 (1994)3) МВСІ обробляли 5095 ТЕРА/СН 5Сі» та триетилсиланом протягом 2год при кімнатній температурі, потім перед використанням промивали СН Сі» (2Х), ізопропанолом (1Х) та СНЬСІ» (ЗХ).
Мвс2: 70 МВС2 одержували шляхом послідовного застосування методики б з використанням ВОС-Авзр(ОВп)-ОН, методики І, методики б з використанням ВОС-І|ец-ОН, методики І, та потім методики б з використанням 4-фенілуреїдофенілоцтової кислоти.
Моз:
МВСОЗ одержували шляхом послідовного застосування методики С з використанням ВОС-Ма!-ОН, методики |, /5 Методики б з використанням ВОС-Азр(ОВп)-ОН, методики І методики б з використанням ВОС-Ї ец-ОН, методики І і потім методики ОС з використанням 4-фенілуреїдофенілоцтової кислоти.
Мвса:
МВС одержували шляхом послідовного застосування методики ОС з використанням ВОС-Рго-ОН, методики І, методики о з використанням ВОС-МаІ-ОН, методики І, методики С з використанням ВОС-Азр(ОВп)-ОН, методики
Її, методики 5 з використанням 4-фенілуреїдофенілоцтової кислоти.
Приклад 2
Сполука 77:
Сполуку 77 одержували шляхом застосування методики А з використанням піколінової кислоти та
Н--Ф(ОВп)М-ОВп, і потім методики Б. Очищення за допомогою рідинної хроматографії високого розрішення сч (НРІС) давала зазначену в заголовку сполуку: т/2 451.
Приклад З (8)
Сполука 64:
Сполуку 64 одержували шляхом застосування методики А з використанням гідрокоричної кислоти та
НАФ(ОВпМ-ОВ, і потім методики Р. Очищення за допомогою НРІ-С давало зазначену в заголовку сполуку: т/2 3 зо 418.
Приклад 4 со
Сполука 155: со
Сполуку 155 одержували шляхом застосування методики В з використанням хлор-4-фенілбутирата та
Н--(О(ОВпМ-ОВП, і потім методики Е. Очищення за допомогою НРІ С давало зазначену в заголовку сполуку: пт/2 /ї7 зв 92. і -
Приклад 5
Сполука 157:
Сполуку 157 одержували шляхом застосування методики В з використанням ВОС-Азр(ОВп)-О5и та ізобутиламіну, методики От методики В з використанням ВОС І ец-О5и, методіки 0, методіки В з використанням « ізо-ЮОп-ОзИ, І потім методики Р. Очищення за допомогою НРІС давало зазначену в заголовку сполуку: т/2 457. з
Приклад 6 ін Сполука 164: ;» Сполуку 164 одержували шляхом застосування методики В з використанням Оп-О5Би та
Н--О(ОВпМ-МНеН 3, і потім методики РЕ. Очищення за допомогою НРІ С давало зазначену в заголовку сполуку: тТ/2 514. -І Приклад 7
Сполука 174: - Сполуку 174 одержували шляхом застосування методики В з використанням ВОС-Азр(ОВп)-О5и та валінола,
Го! методики О, методики В, використовуючи лише ВОС-І е0-О5и, мотодики О, методики В та з використанням 5о 0 бп-О5И, і потім методики Р. Очищення за допомогою НРІ С давало зазначену в заголовку сполуку: т/2 487. бо Приклад 8 с Сполука 177:
Сполуку 177 одержували шляхом застосування методики В з використанням ВОС-Азр(ОВп)-О5и та
Н-Тй-ОСНУ, методики О, методики В з використанням ВОС-Іец-О5и, мотодики О, методики В та з дв Використанням 4-метоксибензолсульфонілхлориду, і потім методики Е. Очищення за допомогою НРІ С давало зазначену в заголовку сполуку: т/2 532. (Ф) Приклад 9 ка Сполука 180:
Сполуку 180 одержували шляхом застосування методики В з використанням ВОС-МаІ-О5и та метиламіну, бо методики Ор, методики В, використовуючи ВОС-Азр(ОВп)-О5и, методики О, методики В та з використанням
ВОС-М-Меі ен-О5Би, методики О, Методики В з використанням фенілацетилхлорида, і потім методики ЕК.
Очищення за допомогою НРІ С давало зазначену в заголовку сполуку: т/2 491.
Приклад 10
Сполука 189: 65 Сполуку 189 одержували шляхом застосування методики В з використанням ВОС-МаІ-О5и та метиламіну, методики О, методики В, використовуючи ВОС-Азр(ОВп)-О5и, методики О, методики В з використанням
ВОС-І е-О5и, методики О, Методики В з використанням фенілсульфонілхлориду, і потім методики Р. Очищення за допомогою НРІ С давало зазначену в заголовку сполуку: т/2 499.
Приклад 11
Сполука 345:
Сполуку 345 одержували шляхом застосування методики А з використанням 4-о-толілуреїдофенілоцтової кислоти та Н- Ф(ОВп)М-ОВа, і потім методики РЕ. Очищення за допомогою НРІ С давало зазначену в заголовку сполуку: т/2 606.
Приклад 12 70 Сполука 206:
Сполуку 206 одержували шляхом застосування методики А з використанням 4-о-толілуредофенілоцтової кислоти та Н- Ф(ОВп)М-ОВа, і потім методики РЕ. Очищення за допомогою НРІ С давало зазначену в заголовку сполуку: т/2 709.
Приклад 13
Сполука 144:
Сполуку 144 одержували шляхом застосування методики А з використанням 4-(2-гідроксифенілурекідо)фенілоцтової кислоти та Н-О(ОВп)М-ОВп, і потім методики ЕР. Очищення за допомогою НРІ С давало зазначену в заголовку сполуку: п/2 711, 24 бхвил (градієнт 8).
Приклад 14
Сполука 145:
Сполуку 145 одержували шляхом застосування методики А з використанням 4-фенілуреїдофенілоцтової кислоти та Н- Ф(ОВп)М-ОВа, і потім методики РЕ. Очищення за допомогою НРІ С давало зазначену в заголовку сполуку: т/2 695, 26,вхвил (градієнт 8).
Приклад 15 сч
Сполука 146:
Сполуку 146 одержували шляхом застосування методики А з використанням і) 4-(2-гідроксифенілуреїдо)фенілоцтової кислоти та Н-МО(ОВп)МР-ОВп, і потім методики Е. Очищення за допомогою НРІ С давало зазначену в заголовку сполуку: п/2 729, 22 4хвил (градієнт 8).
Приклад 16 со зо Сполука 1:
Сполуку 1 одержували шляхом застосування методики А з використанням со
З-метокси-4-фенілуреїдофенілоцтової кислоти та Н-/ О(ОВип)МР-ОВп, і потім методики БЕ. Очищення за со допомогою НРІ С давало зазначену в заголовку сполуку: п/2 725, 28,5хвил (градієнт 8).
Приклад 17 --
Сполука 2: ї-
Сполукуй. 2 одержували шляхом застосування методики А з використанням
З-метокси-4-фенілуреїдофенілоцтової кислоти та Н-МО(ОВл)МР-ОВп, і потім методики РЕ. Очищення за допомогою НРІ С давало зазначену в заголовку сполуку: пт/2 743, 27 Охвил (градієнт 8).
Приклад 18 «
Сполука 315: з с Сполуку 315 одержували шляхом застосування методики А з використанням 4-о-толілуредофенілоцтової . кислоти та Н-"МОХОВпМР-ОВП, і потім методики ЕР. Очищення за допомогою НРІ С давало зазначену в заголовку и?» сполуку: т/2 727.
Приклад 19
Сполука 346: -І Сполуку 346 одержували шляхом застосування методики в з використанням
М-гідроксисукцинімідил-4-(2-(З3-метилпіридилуреїдо))фенілацетату та Н-ГОМР-ОН. Очищення за допомогою - НРІ С давало сполуку 346: п/з 710.
Го! Приклад 20
Сполука 316: со Сполуку 316 одержували шляхом застосування методики в з використанням с М-гідроксисукцинімідил-4-(2-піридилуреїдо)фенілацетату та Н- ОМР-ОН. Очищення за допомогою НРІ С давало сполуку 316: т/2 696.
Приклад 21
Сполука 4:
Сполуку 4 одержували шляхом застосування методики в Кк! використанням
Ф) М-гідроксисукцинімідил-6-(2-метокси-3-о-толілуреїдо)піридилацетату та Н-'ОМР-ОН. Очищення за допомогою ка НРГІС давало зазначену в заголовку сполуку: т/2 740, З0,7хвил (градієнт 8).
Приклад 22 во Сполука 147:
Сполуку 147 одержували шляхом застосування методики в з використанням
М-гідроксисукцинімідил-З-метокси-4-фенілуреїдофенілацетату та Н- Ф(ОВп)МР-МН»о, і потім методики РЕ.
Очищення за допомогою НРІ С давало зазначену в заголовку сполуку: т/2 724, ЗО, 7хвил (градієнт 8).
Приклад 23 65 Сполука 148:
Сполуку 14 8 одержували шляхом застосування методики А з використанням 4-о-толілуреїдофенілоцтової кислоти та Н- Б(ОВп)МР-МН», і потім методики ЕР. Очищення за допомогою НРІ С давало зазначену в заголовку сполуку: т/2 708, 26,Охвил (градієнт 8).
Приклад 24
Сполука 317:
Сполуку 317 одержували шляхом застосування методики в з використанням
М-гідроксисукцинімідил-6-(2-метокси-3-о-толілуреїдо)піридилацетату та Н- Б(ОВп)МР-МН», і потім методики РЕ.
Очищення за допомогою НРІ С давало зазначену в заголовку сполуку: т/2 739, 28,Охвил (градієнт 8).
Приклад 25 70 Сполука 336:
Сполуку 336 одержували шляхом застосування методики А з використанням 4-(2-фторфеніл)ууреїдофенілоцтової кислоти та Н-І С(ОВп)МР-ОВ, і потім методики Е. Очищення за допомогою
НР'І С давало зазначену в заголовку сполуку: пт/2 713.
Приклад 26
Сполука 32:
Сполуку 32 одержували шляхом застосування методики В з використанням ізо-0п-О5и та Н- С(ОВп)МР-ОВп, і потім методики Е. Очищення за допомогою НРІС давало зазначену в заголовку сполуку: т/2 598, 24,7хвил (градієнт 8).
Приклад 27
Сполука 34:
Сполуку 34 одержували шляхом застосування методики В з використанням фенілацетилхлориду та
Н-СО(ОВпМР-ОВИ, і потім методики РЕ. Очищення за допомогою НРІ С давало зазначену в заголовку сполуку: т/2 561, 23,7хвил (градієнт 8).
Приклад 28 сч
Сполука 39:
Сполуку 39 одержували шляхом застосування методики А з використанням 3-(4-гідроксифеніл)пропіонової і) кислоти та Н- Ф(ОВп)МР-ОМЕе, і потім методики ЕР. Очищення за допомогою НРІ С давало зазначену в заголовку сполуку: т/2 591, 21,5хвил (градієнт 8).
Приклад 29 со зо Сполука 42:
Сполуку 42 одержували шляхом послідовного застосування методики А з використанням ВОС-МаІ-ОН та со
Н-гомоРго-ОВп, методики ОО, методики В з використанням ВОС-Азр(ОВп)-О5и, методики О, методики В з со використанням фенілацетилхлорида, і потім методики РЕ. Очищення за допомогою НРІ С давало зазначену в заголовку сполуку: т/2 575, 26 4хвил (градієнт 8). --
Приклад 30 ї-
Сполука 52:
Сполуку 52 одержували шляхом послідовного застосування методики А з використанням ВОС-НормМа!-ОН та метиламіну, методики О, методики В з використанням ВОС-Азр(ОВп)-О5Би, методики ОО, методики В з використанням ВОС-Ї еп-О5и, методики 0, методики В з використанням Оп-О5и, і потім методики Е. Очищення « за допомогою НРІ С давало зазначену в заголовку сполуку: т/2 518, 30,2хвил (градієнт 8). з
Приклад 31 ін Сполука 46: ;» Сполуку 46 одержували шляхом послідовного застосування методики А з використанням ВОС-МаІ-ОН та метиламіну, методики О, методики А з використанням ВОС-М-Меі еи-ОН, методики ОО, методики А з Використанням 3-(4-гідроксифеніл)пропіонової кислоти, і потім методики Р. Очищення за допомогою НРІС -І давало зазначену в заголовку сполуку: т/2 521, 18,7хвил (градієнт 8).
Приклад 32 - Сполука 61:
Го! Сполуку 61 одержували шляхом послідовного застосування методики В з використанням ВОС-ТИг-О5и та морфоліну, методики О, методики В з використанням ВОС-Азр(ОВп)-О5Би, методики О, методики В з бо використанням ВОС-Ї еп-О5и, методики 0, методики В з використанням Оп-О5и, і потім методики Е. Очищення с за допомогою НРІ С давало зазначену в заголовку сполуку: п/2 572, 24 Охвил (градієнт 8).
Приклад 33
Сполука 213:
Сполуку 213 одержували шляхом застосування методики Н з використанням МВС2 та бензиламіну, і потім методики .: т/2 588. (Ф) Приклад 34 ка Сполука 214:
Сполуку 214 одержували шляхом застосування методики Н з використанням МВС2 та морфоліну, і потім бо методики У: т/2 558.
Приклад 35
Сполука 215:
Сполуку 215 одержували шляхом застосування методики Н з використанням МВС та ізопропиламіну, і потім методики .: т/2 540. 65 Приклад 36
Сполука 216:
Сполуку 216 одержували шляхом застосування методики Н з використанням МВС2 та циклогексиламіну, і потім методики У: т/2 580.
Приклад 37
Сполука 217:
Сполуку 217 одержували шляхом застосування методики Н з використанням МВС та ізобутиламіну, і потім методики .): т/2 554.
Приклад 38
Сполука 218: 70 Сполуку 218 одержували шляхом застосування методики Н з використанням МВС та піперидину, і потім методики .): т/2 566.
Приклад 39
Сполука 318:
Сполуку 318 одержували шляхом застосування методики Н з використанням МВСОСЗ та морфоліну, і потім /5 Методики У: т/2 667.
Приклад 40
Сполука 319:
Сполуку 319 одержували шляхом застосування методики Н з використанням МВСОЗ та ізопропиламіну, і потім методики .: т/2 640.
Приклад 41
Сполука 320:
Сполуку 320 одержували шляхом застосування методики Н з використанням МВСОЗ та циклогексиаміну, і потім методики У: т/2 679.
Приклад 42 сч
Сполука 321:
Сполуку 321 одержували шляхом застосування методики Н з використанням МВСЗ та бензиаміну, і потім і) методики .: т/2 687.
Приклад 43
Сполука 322: со зо Сполуку 322 одержували шляхом застосування методики Н з використанням МВСОЗ та піперидину, і потім методики .): т/2 665. со
Приклад 44 со
Сполука 323:
Сполуку 323 одержували шляхом застосування методики Н з використанням МВСОЗ та ізобутиламіну, і потім --
Зв Методики У: т/2 653. ї-
Приклад 45
Сполука 324:
Сполуку 324 одержували шляхом застосування методики Н з використанням МВС4 та циклогексиаміну, і потім методики У: т/г 777. «
Приклад 46 з с Сполука 325: . Сполуку 325 одержували шляхом застосування методики Н з використанням МВС та піперидину, і потім и? методики ./: т/2 763.
Приклад 47
Сполука 326: -І Сполуку 326 одержували шляхом застосування методики Н з використанням МВС та бензиаміну, і потім методики .: т/2 785. - Приклад 48
Го! Сполука 327:
Сполуку 327 одержували шляхом застосування методики Н з використанням МВС та ізопропиламіну, і потім бо методики .): т/2 736. с Приклад 49
Сполука 328:
Сполуку 328 одержували шляхом застосування методики Н з використанням МВС та ізобутиламіну, і потім дв Методики У: т/» 750.
Приклад 50
Ф) Сполука 363: ка А. Суміш про-толілуреїдофенілоцтової кислоти (3,53г, 12,4ммоль), Н-І еи-О-третВи-НСЇІ (2,78г, 12,4ммоль),
ТвтТи (3,98г, 12 ,4ммоль) та ізоРг2МЕї (4,32мл, 24,6ммоль)в ДМФА (25мл) перемішували протягом ночі при бо Кімнатній температурі. Продукт осаджували шляхом додання Н 20 (1Омл). Тверді фази збирали за допомогою фільтрування на середній фритті, промивання сумішшю ДМФА/Н 20 2:1 (25мл), НО (25мл)та ЕБО (2хХ25мл), та сушили на фільтрі (4,18г, 7495). Весь цей продукт суспендували в СНоСі» (1бмл) та обробляли трифтороцтовою кислотою (1бмл) й перемішували при кімнатній температурі протягом 2год. Реакційну суміш упарювали до консистенції сиропу, який випарювали з СН СІ» (2х20мл). Залишок розтирали з ЕБО (100Омл) при кімнатній б5 температурі протягом 2год. Тверді фази збирали шляхом фільтровання на середній фритті, промивання ЕЇ 20 (5Омл), та сушили на фільтрі (3,40г, 9395): М5 (РАВ) (дані мас-спектрометрії з бомбардуванням швидкими атомами) 398.
В. Суміш ОСС (0,206г, 1,0моль) та НОВТ (0,135г, 1,0ммоль) в ЕЮАс (б мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хвил аж доки вона не ставала гомогенною. Додавали Етос-Авзр-О-третВи (0,411г, 1,0ммоль), піпероніламін (0,12мл, 1,0ммоль) та М-метилморфолін (0,22мл, 2,О0ммоль). Після перемішування протягом ночі реакційну суміш фільтрували, щоб вилучити тверді фази, і осад промивали свіжим Е(ЮАс (1Омл).
Фільтрат промивали Но (2х), 596 лимонною кислотою (їх), 590 МанНсСоО»з (1х) та сольовим розчином (1х) і сушили (Ма5зО,)). Колонкова флеш-хроматографія на 5іО»о з елююванням сумішшю від 10095 СОСІз до 296 МЕеОН/
СОСІЗз давала 0,54г (10095) чистого продукту у вигляді твердої речовини: Т.пл.-128-1307"С, Тонкошарова 7/0 Хроматографія (2906 Меон/СОСІз) Ве0,10; М5 (РАВ) 545; "Н ЯМР (СОСІ», ЗО0МГЦ, млн") 7,75-7,72 (м, 2Н), 7,59-7,56 (м, 2Н), 7,40-7,34 (м, 2Н), 7,30-7,25 (м, 2Н), 6,71-6,66 (м, ЗН), 6,13-6,10 (м, 2Н) 5,84 (с, 2Н), 4,46 (м, 1Н), 4,38-4,16 (м, 5Н), 2,86 (дд, 1Н, 9У-4,7, 15,6Гц), 2,72 (дд, 1Н, 9У-4,16, 15,6ГЦц), 1,45 (с, 9Н).
С. Продукт з прикладу 508 (0,25г, О4бммоль), піперидин (0,45мл, 4,бммоль) та СНоСіІ» (045мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 9Охвил. Реакційну суміш випарювали до твердого залишку. 75 Колонкова флеш-хроматографія на 5іО» з застосуванням градієнта МеоОн/ЕЮАс давала продукт (0,138г, 9390) у вигляді безбарвного масла: М5 (ГАВ) 323; тонкошарова хроматографія (10956 МеонН/ЕЮАс) В 0,15; "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ, млн") 7,63 (ушир.с, 1Н), 6,75-6,68 (м, ЗН), 5,90 (с, 2Н), 4,34 (дд, 1Н, 9У-5,7, 14,7Гу), 4,28 (дд, 1Н, 9У-5,7, 14,7ГЦ), 3,65 (дд, 1Н, 9-34, 9,3ГЦ), 2,62 (дд, 7ТН, 9-34, 15,7Гц), 2,38 (дд, 1Н, 9-9,3, 15,7Гц), 1,74 (с, 2Н), 1,42 (с, 9Н).
ОО. Продукт з прикладу 50С (2,55г, 7,91ммоль) та сіль Ешенмозера (Евзспептозегз заї) (1,61г, 8,7Оммоль)кипчятили з зворотним холодильником в МесмМ (8Омл) в інертний атмосфері протягом 42год.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та випарювали досуха. Залишок розбавляли 595
Мансо»з та екстрагували ЕІЮАс (Зх). Об'єднані органічні екстракти промивали 595 МаНсо» (1х), НО (1х) та сольовим розчином (1х) і сушили (Ма5О4). Сирий продукт розчиняли в Е2О (25О0мл) та пропускали через короткуй СМ подушку з 5і0О, елююючи за допомогою Е2О, а потім Е(ОАс. Отриманий таким чином злегка забруднений о продукт далі очищали шляхом розтирання з ЕТО, що охолоджуються льодом (ЗОмл) та збирали за допомогою фільтрування з отриманням твердої речовини білого кольору (0,904г, 34965): Т.пл.-121-1237С; тонкошарова хроматографія (1096 Меон/СОСІ 3) Б-0,59, "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦц, млн") 6,75-6,66 (м, ЗН), 5,92 (с, 2Н), 4,66 (А з АВ, 1Н, 9У-14,7), 423 (В з АВ, 1Н, 9У-14,7Гц), 4,15 (АВа, 2Н, 9У-11,9Гц), 3,68 (дд, ди, 1Н, 9-52, со 10,9Гц), 2,72 (дд, 1Н, 9У-5,2, 17,3Гц), 2,41 (дд, 1Н, У-10,9, 17,3ГЦ), 1,45 (с, 9Н); С, Н, М для С.47НооМоО»в, теорія - со
С: 61,07, Н: 6,63, М: 8,38, знайдено - С: 60,80, Н: 6,59, М: 8,22.
Е. Продукт з прикладу 500 (0,50г, 1,5ммоль), продукт з прикладу 50ОА (0,596г, 1,5ммоль)та ЕОС. (0,314г, со 1,64ммоль) перемішували в ММР (Змл) при кімнатній температурі впродовж 48год. Реакційну суміш виливали в о/р
ЕЮАс (бОмл) промивали НьО (8хбмл) сольовим розчином (їх) та сушили (Ма5О)). Колонкова
Зо флеш-хроматографія на 5іО» з елююванням від 10095 СОСІз до 3095 ЕЮАс/ СОСІз- давала продукт (0,94г, 8895) - у вигляді блідо-жовтого масла: МЗ (ЕАВ) 714; тонкошарова хроматографія (10956 МЕОН/СОСІ 5) К0,40; "Н ЯМР (СОСІ»з, ЗООМГЦ, млн") погоджується із структурою і є показником наявності діастереомерів.
Е. Продукт з прикладу 5ОЕ (0,94г, 1,32ммоль) перемішували в ТРА (1Омл) при кімнатній температурі протягом «
Згод. Реакційну суміш упарювали досуха та залишок випарювали з СНЬСІ» (Зх10мл). Сирий продукт розтирали з з 70 ЕФ» при кімнатній температурі, збирали за допомогою фільтрування та сушили на фільтрі (0,733г, 8490): М5 с (ЕАВ) 658 (М--Н), 680 (Мама); тонкошарова хроматографія (596 НОАС/ЕАс) К 0,15; "Н ЯМР (42-ОМ50О, ;» З0ОМГц, млн") погоджується із структурою і є показником наявності діастереомерів.
Приклад 51
Сполука 364: -І А. Так само, як описано в прикладі 50, проводили реакцію Етос-Азр-О-третВи (8,23г, 20,О0ммоль) з
Н-СІу-ОВп.НСІ (4,03г, 20, О0ммоль). Колонкова флеш-хроматографія на ЗіО 5 з використанням градієнта - ЕЮОАс/гексан давала продукт (9,8г, 8895) у вигляді твердої воскоподібної речовини: М5 (РАВ) 559; тонкошарова (о) хроматографія (1096 МеОН/СОСІ») В-0,71; "Н ЯМР (СОСІЗ ЗООМГЦ, млн") 7,73 (д, 2Н, 9У-7,5Гц), 7,59 (д, 2Н, ут агЦ), 7,40-7,26 (м, 9Н), 644 (ушир, с, 1Н), 6,09 (д, 1Н, 9У-8,3ГЦЩ), 5,13 (с, 2Н), 4,52-449 (м, 1Н), бо 4,41-4,29 (м, 2Н), 4,21 (т, 1Н, 9У-7,1Гц), 4,04 (д, 2Н, 9У-52Гц), 2,95 (дд, 1Н, 9-46, 15,7Гц), 2,79 (дд, 1Н,
ІЧ е) у-4,3, 15,7 Гу), 1,46 (с, 9Н).
В. Зняття захисту з продукту, отриманого в прикладі 51А (9,8г, 17,54ммоль), проводили так само, як описано в прикладі 50С. Фільтрування крізь подушку з БІО 5 з застосуванням 10095 ЕТАс, а потім 590 Меон/СОсСіІз давало продукт (4,24г, 72906) у вигляді масла: М5 (БГАВ) 337; тонкошарова хроматографія (390 о Меон/ЕюдАс) 0,15; "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГц, млн") 8,00 (т, 1Н, 9У-5,4Гц), 7,30-7,21 (м, 5Н), 5,07 (с, 2Н), 3,98 (АВ з АВХ, 2Н, 9У-5,4, 18,1Гц), 3,60 (дд, 1Н, 9-34, 9,2Гцщ), 2,60 (дд, 1ТН, 9-34, 554Гц), 2,38 (ддк 1Н, іме) 4-9,2, 15,4ГЦ), 1,79 (ушир, с, 2Н), 1,36 (с, 9Н).
С. Продукт з прикладу 518 (4,24г, 12,6б0ммоль) піддавали циклізації так само, як описано в прикладі 500. 60 Колонкова флеш-хроматографія з застосуванням градієнта ЕЮАсС/СОСІ з давала продукт у вигляді сиропу (14г, 3295): М5 (ЕГАВ) 349; тонкошарова хроматографія (1:11 ЕЮАС/СОСІ 3) Б-0,53; "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦ, млн") 7,35-7,25 (м, 5Н), 5,11 (с, 2Н), 4,21 (А з АВ, 1Н, 9-17,5Гц), 3,95 (В з АВ, 1Н, 49-17,5Гц), 3,71 (дд, 1Н, 9-51, 11,2Гу), 2,68 (дд, 1Н, 9-51, 17,2Гц), 2,36 (дд, 1Н, У-11,2, 17,2Гц), 1,43 (с, 9Н).
ОО. Пролукт з прикладу 51С (1,40г, 4,02ммоль) сполучали з продуктом З прикладу 50А, застосовуючи бо методику з прикладу 5ОЕ. Колонкова флеш-хроматографія з застосуванням градієнта СОСІ 3з/ЕЮДАс давала продукт у вигляді нестійкої блідо-жовтої піни (2,21г, 7690): М (ГАВ) 728; тонкошарова хроматографія (1:1
СОСІЗ/ЕАс) К.-0,28; "Н ЯМР (СОСІз, ЗООМГЦц, млн") погоджується з структурою і є показником наявності діастереомерів.
Е. З продукта, одержаного в прикладі 510, знімали захист та очищали його так само, як описано в прикладі
БОР. Продукт одержували у вигляді майже білої (з легким відтінком) твердої речовини (0,127г, 90905): М5 (РАВ) 672 (М--Н), 695 (М-Ма); тонкошарова хроматографія (9:1: 0,1 СОСІз/Меон/Асон) вВ.-0,54, "Н ЯМР (ДМСО-ав,
З0ОМГЦц, млн") погоджується з структурою і є показником наявності діастереомерів.
Приклад 52
Сполука 365:
А. Продукт з прикладу 51Е (0,100г, 0,15ммоль), 4-метоксибензиламін (20мкл, 0,15ммоль) та ТВТИ (0,0482Гг,
О,15ммоль) в ММР (0,Змл) обробляли ізоРгоМЕЇ (78мкл, 0,45ммоль). Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі реакційну суміш розбавляли ЕТАс (1Омл), промивали Н 20 (5х2мл), 595 лимонною кислотою (2х2мл), 590 МанНсСоО» (2х2мл) та сольовим розчином (1х2мл) та сушили (М95О4). Фільтрування крізь коротку подушку з Біо з елююванням сумішшю 295 Меон/СОсІі»з, а потім сумішшю 4956 Меон/СОсСіІЗ давало продукт у вигляді піни (0,087г, 7396): МЗ (ГАВ) 792; тонкошарова хроматографія (9:1 СОСІ у/Меон) в0,41; "Н
ЯМР (СОСІ», ЗООМГЦ, млн") погоджується з структурою і є показником наявності діастереомерів.
В. Суспензию продукту з прикладу 52А (0,087г, 0,11ммоль) та 1095 Ра/С типу Оедизза Е101 МЕЛАУ (0,017г) в
Меон (1ТОмл) гідрували під тиском Но в 172кПа протягом 18 годин. Реакційну суміш фільтрували крізь целіт, промивали МЕОН. Фільтрат випарювали досуха. Залишок розтирали з ЕБО та тверді фази, що їх отримали, бежевого кольору збирали шляхом фільтрування (36,1мг, 47965): М5 (ЕАВ) 701 (МН), 723 (Ме-Ма); "Н ЯМР (ДМОСО-ав, ЗООМГЦ, млн") погоджується з структурою і є показником наявності діастереомерів.
Приклад 53 сч
Гальмування МІ А-4-залежної адгезії з ВБА-С5І
Цей тест використовували для оцінки дієвості сполук відповідно до цього винаходу, які мають інгібуючі (о) властивості, спрямовані на МІ А-4. 1. Кон'югація С5І з ВБА
Розчиняють В5БА-ЗМСС (альбумін бичачої сироватки - змішана культура клітин сироватки) (Ріегсе СпетісаїЇ, со
Коскога, Ш; Сайваіюд ж 0771155 у воді в концентрації 1Омг/мл. |ЗЕБЕО ОО МО: 41
Сув-Туг-Авр-С1Ш-І еш-Рго-С|Іп-І еи-МаІ-Тиг-І ец-Рго-Нів-Рго-Авп-І еш-Нівз-СІу-Рго-С1ш-Пе-Ї ен-Азр-МаІ-Рго-Зег- ТАг (2,0) ("пептид Суг-Туг-С5І"), який синтезували за допомогою стандартних методів хімічного синтезу на твердій фазі со та очищали за допомогою НРІС, розчиняли в 10ММ НЕРЕЗ (М-2-гідроксиетилпіперазин-М'-2-етансульфонова кислота) з рН 5, 50мМ Масі та 0.1мММ ЕОТА (етилендіамінтетраоцтова кислота) також в концентрації ТОмг/мл. ж
Потім змішували 500мкл В5БА-5МОСС, 250мкл пептида Сувз-Туг-С5І та 75мкл 1ММ НЕРЕЗ з рн 7,5, та давали їч- реакції кон'югації протікати протягом ЗО хвилин. Ми зупиняли реакцію шляхом додання 1мкл бетамеркаптоетанолу. Зразки аналізували на перехресне зшивання за допомогою 5ОЗ-РАСЕ (електрофореза в поліакриламідному гелі з додецилсульфатом натрію). В цій реакції утворювався кон'югат множини молекул пептида Сувз-Туг-С8І з кожною молекулою ВЗА. « 20 2. Підготовка планшетів для тесту на адгезію ш-в
Покривали лунки полістиролового 9б-лункового плоскодонного планшета І іпрбго Шепек (Ріом/ І арогайфгієв, с Масіеап, МА; саїаіод й76-231-05) 100мкл вищезазначеного розчину В5А-С5І, розбавленого до концентрації :з» 1мкл/мг в 0005М Мансо»з (15мММ Мансо»з, з5мМ Ма»Со») з рН 9,2. Деякі лунки не покривали СІ, для того щоб оцінити неспецифічне зв'язування клітин (М5В). Потім планшет інкубували впродовж ночі при 4"С. 415 Слідом за цим інкубуванням вміст лунок вилучали шляхом обертання планшета та промокання його - промокальним папером. Потім всі лунки блокували за допомогою 100мкл 195 ВЗА в фізіологічному розчині з фосфатним буфером (РВ5), 0,0295 Мам», протягом, як мінімум, однієї години при кімнатній температурі. - З. Приготування клітин Рамоса, мічених флуоресцентною міткою о Клітки Рамоса вирощували, зберігали та мітили в культуральному середовищі КРМІ 1640, що містить 195
В5БА. Безпосередньо перед початком проведення тестів ми додавали до культури клітин Рамоса со (4х106бклітин/мл) ацетоксиметиловий ефір 2",7-біс-(2-карбоксіетил)-5 (та-6)-карбоксифлуоресцеїну ("ВСЕСЕ-АМ"; «со МоїІесшіаг Ргорез Іпс., Едепе, Огедоп; сайаїд Ж8-1150) до кінцевої концентрації в 2мкМ. Ми інкубували клітини протягом 20хвил при 3770.
Після нанесення мітки клітини двічі промивали в випробувальному буфері (24мМ ТКІ5, 137мМ Масі, 2,7мМ
КСІ, рН 7,4, що містить 0,195 ВБ5А та 2мМ глюкози), щоб усунути будь-які катіони, які походять з культурального середовища. Потім клітини знаву сусендували в випробувальному буфері до концентрації (4х1Обклітин/мл) та (Ф) додавали 2мММ Мпсі», щоб регулювати МІ А-4 на поверхні клітин.
ГІ 4. Проведення тесту
Безпосередньо перед початком тесту вилучали блокуючий розчин В5А з 96б-лункових планшетів та бр промивали лунки 100мкл випробувального буферу. Потім додавали до кожної лунки 25мкл сполуки, що її випробовували, яка гальмує адгезію клітин, з 2х кінцевою концентрацією та 25мкл мічених клітин Рамоса.
Кінцеві концентрації вибирали в діапазоні очікуваних значень ІС5О, як правило в інтервалі 0,01нмМ-1ОмкМм.
Сполуки в кожній концентрації тестировали в трьох тестах, які повторювались. Сполуці та кліткам давали змогу інкубуватись протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. бе Потім виливали вміст планшета та чотири рази промивали лунки випробувальним буфером. Використовуючи оптичний мікроскоп, ми досліджували лунки для неспецифічного зв'язування клітин. Якщо в таких лунках були зв'язані клітини кількістю більше ніж кілька штук, промивали планшет ще раз, щоб усунути надлишок неспецифічно зв'язаних клітин.
Зв'язування клітин Рамоса з покритими С5І-пептидом лунками вимірювали шляхом додання до кожної лунки 10О0мкл випробувального буферу та кількісного визначення флуоресценції в установці для читання планшетів
МиіШроге Суїойцог 2300 Зузіет при збудженні при 485нм та випусканні при 5ЗОнм. Зв'язування виражали через
ІС5О - концентрацію інгібітора, при якій має місце контрольне зв'язування на 5095. Відсоток зв'язування розраховували за формулою: уозв'язування- (Ртв-Рмае)- (Р УРмаКЕтв-Рне))ют00 70 Де ЕТВ являє собою загальну кількість флуоресценції, зв'язаної з лунками, що містять С5І, без додання інгібітора; ЕМ5 являє собою кількість флуоресценції, зв'язаної в лунках, не що містять С5І; та Е | являє собою кількість флуоресценції, зв'язаної в лунках, що містять інгібітор відповідно до цього винаходу.
Інші сполуки згідно з цим винаходом випробовували аналогічним чином. Діапазон ІС5О для кожної з цих сполук подано в таблиці нижче. нини пиши єм г и ни НЯ ПОЛ ТОН о вв зо со со - в зв м « о 2 с їз» 5 т - со
ВИ ПОП "ООН ПОЛ ТО со вв о о) в в вв в 5 49 с
6 2020202 0 Т 2 2 6 о нашити ю Св 202 0 «2 ЛО ОО 85 0 о них пиши лю 02020202 2 0 « л5 2 0 о 6 2Л 2 Л Л Л Л ЛО 62 о ів нших нин нин
ЕД ПН ООН ПОН Я нини ннн нин сч 2 о со зо со 0020-0205 - з й нншши нн ння нн б з є в 202020- (20 Щ7)Ь 6 «ЛО л5 2 0 (« («З 00700000 5000 в - щ "ТВ п ЗОН ОН зо
Ф/ 07777778
Фо 80005 зв о ю во 65 те зо. 115 с о ів 2 сч
2 о со зо со со
-
з й
«
б з є 00060000 600000 ши шин ни в - щ со дя нншншии нн нишшш со я 16000000 80000 о ю во нний 00000008 65 тво зв
181 с о нини Інн ПО ів 662 2 Л Л Л Л Л 6 о пн нн я 20000008 нн нин нини ян нн І я00-00000000000 56000000 шов 00000008 о 07000008 вв яю пи нн ПО по 00000008 00000006 тя 00000086 00000008 02020202 6 2 о нини: б з є г» в - щ со дя со зв о ю во 65 зе за. 247 А о ів сч
2 о со зо со со
-
з й
«
б з є г» в - щ со в 7 со зв о ю во 65 ла зв
313 А
00000008 нн НН я по нших нн шиин нин о нших нн аа ян нн І в 00000008 ів сч
2 о со
» со со -
з й «
б з є г» в - щ со дя со ншшшие пншшшшшш ши Інн в 00000008 зв о ю
"ДВ НН ОН ПОН ОН 6 202 0 « 2 Л Л 2 6 о
65
«те зв. 379 па о і см 5 о со
ВИ ПОП НЯ ПОЛО НА
00000080 со я з 00000008 вк п Я ПОЛО вв вв «
Скорочення в таблиці: А - «БОнМ; В - БонМ-1ОмкМ; С - »1Омкм; па - не визначалося. Всі сполуки, результати випробування яких подано в цій й 5 с ч Приклад 54 я Пряме зв'язування клітин, в яких наявна МІ А-4, з МСАМ-ІДО
Досліджують здатність сполук відповідно до цього винаходу гальмувати зв'язування. МСАМЛІ/І А-4, використовуючи кон'югат МСАМ-ІдО з лужною фосфатазою. Щоб провести цей тест, використовували тестову - систему Мійроге Миїізсгееп Аззау Зузіет (МіПроге Согр., Ведїтога, МА), щоб ефективно промити клітини. - 1. Отримання кон'югатів МСАМ-ІдДО-АР
Конструювання векторів експресії МСАМ 20-Ідо, трансфекція клітин СНО з цими конструкціями та очищення со продукту експрессии, який було отримано внаслідок цього, описано в публикації за договором про патентну со 50 кооперацію РСТ УМО 90/13300, зміст якої згадано тут для довідки. 1,2мл очищеного МСАМ 20-ІдО (мг/мл в 10ММ НЕМЕЗ, рН 7,5) вводили в реакцію з 44мкл реагенту Траута со (2-імінотіолан, 20мг/мл у воді; Ріегсе Спетіса!, Коскіога, ІС.) при кімнатній температурі протягом 30 хвилин.
Виконували знесолення зразку на колонці з ї5мл Сефадекса 0-25, яку було врівноважено розчином 100ММ масі, 10ММ МЕЗ з рН 5,0. Збирали фракції обчємом один мл та визначали абсорбцію при 28Онм. Фракції з двома пиками з'єднували разом. о Один мл лужної фосфатази з кишечника теляти (19мг/мл; Ріегсе Спетіса!, Коскіога, ІІ.) вводили у реакцію з 100мкл сульфо-ЗМОС (ЗОмг/мл в воді) та ї0О0мкл 1М НЕРЕБ5, рН 7,5, протягом 35 хвилин при кімнатній іме) температурі. Виконували знесолення зразка на колонці з 12мл Сефадекса 0-25, урівноваженій розчином 150ММ масі, тЛ0ММ НЕРЕЗБ, рН 6,0. Збирали фракції обчємом одна мл та визначали абсорбцію при 28Онм. Фракції з 60 двома піками з'єднували разом та зберігали на кризі.
Адукти лужна фосфотаза-ЗМСС та МСАМ 20-ІдС-імінотіолзан піддавали перехресному зшиванню при молярному співвідношенні 2: 1 в Тгіз-НСІ, рН 7,5, шляхом інкубування при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Ступінь перехресного зшивання визначали за допомогою 5О0О5-РАСЕ. Продукти перехресного зшивання стабілізували шляхом додання 2ММ Масі» та 0,25мММ 2псі» та зберігали при 47С. 65 2. Тест на зв'язування
Спочатку блокують 96-лунковий фільтраційний планшет шляхом додання в кожну лунку 275мл фізіологічного розчину з фосфатним буфером, що містить 0,13 Твін 20 та 295 ВЗА ("блокувальний буфер"), та інкубування протягом 1 години при кімнатній температурі. Потім планшет приміщували до вакуумної фільтраційної установки та розчин, що блокує, зливали через дно фільтраційних лунок в лоток для збору відходів. Потім тричі промивали лунки 200-250мкл Тгіз-буферованого фізіологічного розчину, що містить 0,195 ВБ5А, 2мММ глюкози та імМ НЕРЕБ5, рН 7,5 (випробувальний буфер"), щоб вимити всі залишки блокувального буферу. Потім осушали планшети та промокали їх на паперових рушниках, щоб вилучити буфер на нижньому боці планшета.
Потім готували вихідний розчин МСАМ-ІдО-АР (4мкг/мл в випробувальному буфері) та фільтрували його крізь 0,2 шприцевий фільтр з низьким зв'язуванням білка (СеІтап Зсієпсев, Апп Агрог, МІ 2? 4454). Потім цей розчин 7/0 розбавляли у співвідношенні 1: 10 випробувальним буфером та додавали по 25мкл у кожну лунку промитого планшета.
Розбавляли інгібітор адгезії клітин, який потрібно було протестувати, до дворазової кінцевої концентрації випробувальним буфером та додавали 25мкл кожного розбавленого зразка в три лунки на планшеті. Кінцеві концентрації, що використовувались, змінювалися в діапазоні від О01НМ до Т1ОнНМ. В контрольні лунки для 7/5 визначення загального (повного) зв'язування та неспецифічного зв'язування замість інгібітора додавали 25мкл випробувального буфера. Лунки для визначення загального зв'язування містили клітини та МСАМ-ІдДО-АР. в випробувальному буфері. Лунки для визначення неспецифічного зв'язування містили лише МСАМ-ІдДО-АР. в випробувальному буфері.
Клітини Джурката промивали один раз випробувальним буфером, щоб усунути культуральне середовище, і повторно суспендували кількістю 8х105/мл в випробувальному буфері, що містить 24М МписСі». Додавали 5Омкл суспендованих клітин Джурката до кожної лунке, за винятком лунок для визначення неспецифічного зв'язування, що вже були додані по 5О0мкл випробувального буферу, щоб кінцевий об'єм для проведення тесту скрізь складав 10О0мкл на лунку. Обережно перемішували вміст лунок шляхом легкого постукування по боках планшету. Потім планшету давали інкубуватись в спокійному стані протягом 60 хвилин при кімнатній температурі. Ге
По закінченні бО-хвилинної інкубації приміщували планшет на вакуумну фільтраційну установку, щоб осушити о лунки. Обережно додавали 100мкл випробувального буферу, що містить 1мМ МасСі» (промивальний буфер), до кожної лунке, таким чином, щоб не замутити клітини на дні. Промивальний буфер вилучали за допомогою вакууму та планшет знову промивали 15О0мкл промивального буферу. Після повторного зливання промивального буферу нижній бік планшета промокали їх на паперових рушниках. (ее)
Потім готували розчин з концентрацією 1Омг/мл 4-нітрофенілфосфату в 0,1М гліцині, їмМ 2псСІ», рН 10,5 (субстратний буфер) та негайно додавали до кожної лунки додаткові 100мкл. Планшет інкубували протягом 30 09 хвилин при кімнатній температурі, щоб дати можливість відбутися колориметричній реакції. Зупиняли реакцію (ее) шляхом додання 10Омкл Зн. Маон в кожну лунку.
Вміст 96-лункового фільтраційного планшета потім переносили безпосередньо в 96б-лунковий плоскодонний - планшет, використовуючи вакуумну фільтраційну установку. Планшет зчитували при довжині хвилі 405нм, щоб |ч визначити кількість кон'югата МСАМ, зв'язаного з клітинами. Відсоток зв'язування розраховували за формулою:
Уозв'язування-ЦА тв-Амв) (А АкаЛИКАтв-Ама)х100 де АТБ являє собою абсорбцію при 405нм лунок, що містять С5І, без додання інгібітора; АМЗ являє собою « абсорбцію при 405нм лунок, які не містять С5І; та А являє собою абсорбцію при 405нм лунок, що містять інгібітор відповідно до цього винаходу. - с Випробовували інші сполуки відповідно до цього винаходу в такому ж тесті. Значення ІС5БО є порівнянними з ц значеннями, одержаними з тесту на зв'язування з С5І, який описано в попередньому прикладі, хоча для деяких ,» сполук в цьому тесті спостерігалося більше, аж до 10-разового, зв'язування порівняно з попереднім тестом.
Приклад 55
Інгібування контактної гіперчутливості у мишей - І Анестезували самиць мишей лінії Ваїр/с (дасКвоп І арогайогіеєз, Ваг Нагрог, МЕ) масою 20г - натрійпентобарбіталом (9Омг/кг, внутрішньочеревно). Шматок абдомінальної шкіри площею Зсм? піддавали впливу короткого збривання вовни. Потім шкіру обробляли 7095 етанолом, після чого наносили 25мкл 0,590 (ее) ОМЕВ (динітрофторбензолу) в суміші 41 (за об'ємом) ацетон:олівкове масло на оголену абдомінальну шкіру. со 50 Потім злегка дряпали шкіру кінчиком піпетки, яку застосовували для нанесення, щоб спровокувати легке запалення. Через двадцять чотири години після початкової сенсибілізації знову сенсибілізували мишу за 42) допомогою 25мкл 0,595 ЮМЕВ на тій самій ділянці абдомінальної шкіри, після чого знову здійснювале легке дряпання кінчиком піпетки. Другу сенсибілізацію виконували, утримуючи неанастезовану мишу.
В день 5 (через 120 годин після початкової сенсибілізації) анастезували мишей сумішшю кетамін: ксилазин 90:10 мг/кг внутрішньочеревно та наносили дозу, нижчу від подразнювальної, що складає 1Омкл 0,295 ОМЕВ, на о задню поверхню лівого вуха. На праве вухо в аналогічний спосіб наносили середовище, що являло собою суміш 41 (за обьемом) ацетон: олівкове масло. іме) Через чотири години після провокування імунної відповіді вводили мишам інгібітори відповідно до цього винаходу в різних концентраціях в 100мкл буферу з 0,595 фосфатом натрію, рН 8,8, та 395 (за обьемом) ДМСО 60 шляхом підшкірної інчєкції. Менш розчинні інгібітори інколи вимагали додання аж до 3095 ДМСО для найбільш високих концентрацій, що їх випробовували. Для кожного досліджуваного варінту обробки використовували групи з 8 мишей. Групи позитивного (антитіло Р52, що є антитілом до МІ А-4 миши, 8мг/кг, внутрішньовенно) та негативного (фізіологічний розчин з фосфатним буфером, РВ5, 100мкл; внутрішньовенно; ДМСО в РВ5, 100мкл, підшкірно) контролю тестували для порівняння стандартним чином в рамках тесту тестування досліджуваних 65 сполук.
Через двадцять чотири години після провокування відповіді мишей знову анестезували сумішшю кетамін:ксилазин та товщину вуха вимірювали для обох вух за допомогою технічного мікрометра з точністю 107 дюйму (72,5мкм). Реакція у вигляді припухлості вуха для кожної миши становила різницю між товщиною її контрольного вуха та вуха, підданого провокаційній пробі з ОМЕВ. Як правило для неінгібованих тварин величина реакції у вигляді припухлості вуха становила 65-75х10 7 дюйму (-165-191мкм). Інгібування реакції у вигляді припухлості вуха оцінювали шляхом порівняння оброблених груп з їх групою негативного контролю. Відсоток гальмування розраховували так: ее ран ен ен -
Середнє опухання вуха у негативної контрольної групи
Статистичну значущусть відмінності між підданими обробці групами оцінювали з використанням однофакторного дисперсійного аналізу, а потім обчислення істинно значущої відмінності за Туки-Крамером (МР,
ЗАБ Іпзійше) з використанням р«е0,05.
Інгібітори відповідно до цього винаходу ведуть до статистично значущого зниження реакції у вигляді 75 припухлості вуха у оброблених ОМЕВ мишей порівняно з неінгібованими контрольними тваринами.
Приклад 56
Інгібування спричиненої антигеном Азсагіз чутливості дихальних шляхів в пізній фазі у овець з алергією
В цьому дослідженні використовувались вівці, у якиз, як було раніше показано, розвивається як рання, так і пізня бронхіальна реакція на антиген Авзсагіз ЗХиШт. Порядок проведення експерименту був таким, як описано в роботі М.М. Абгапйат еї аї., У. Сііп. Іпмеві,, 93, рр.776-87 (1994), за винятком того, що інгібітори МІ А-4 відповідно до цього винаходу, що їх вводили тваринам, розчиняли в 3-4мл 5095 водного етанолу та подавали їх за допомогою розпилення аерозолю.
Результати показали, що всі інгібітори МІ А-4 відповідно до цього винаходу інгібували реакцію верхніх дихальних шляхів, пов'язану з введенням антигену Авсагіз БиШТт. Га
Хоча вище було подано різні варіанти реалізації цього винаходу, є очевидним, що основна ідея може бути змінена таким чином, щоб забезпечити одержання інших сполук та способів, в яких використовуються заявлені і) сполуки. Об'єм цього винаходу повинен визначатися Формулою винаходу, що додається, а не конкретними варіантами реалізації, які було наведено вище як приклади.
Внесення у список послідовностей ее) (1) СЕМЕКАГ. ІМЕОКМАТІОМ: загальна інформація со () АРРГІСАМТ: заявник с (А) МАМЕ: Віодеп, Іпс. (ехсері ОБ) найменування (В) З ТКЕЕТ: 14 Сатрбгідде Сепіег вулиця -- (С) СІТУ: Сатьгіаде місто ч- (Ф) ЗТАТЕ: Мавзаспизейв штат (Е) СОШМТКУ: Опйеай зіагез огАтегіса країна (Р) РОЗТАГ СООЕ (2ІР) 02142 поштовий код « (б) ТЕГЕРНОМЕ: 617-679-2200 телефон (Н) ТЕГЕРАХ: 617-679-2838 телефакс - с (А) МАМЕ: Ко-Спипа Гіп (05 опу) ім'я ч (В) ЗТКЕЕТ: 253 І іпсоїп Зігееї вулиця щі » (С) СІТУ: Гехіпдіоп місто (0) ЗТАТ8: Мавзаспизейв штат (Е) СООМТАУ: Опнеа Зіаіез огАтегіса країна - і (Р) РОЗТАГ СООЕ (2ІР)У 02173 поштовий код - (А) МАМЕ: 5іемеп Р. Адатв (05 опіу) ім'я (В) ЗТКЕЕТ: 12 Вегкіеу І апе вулиця со (С) СІТУ: Апдомег місто о 20 (0) ЗТАТЕ: Мазваспивейв5 штат (Е) СОШМТКУ: Опйеай зіагез огАтегіса країна со (Р) РОЗТАГ СООЕ (2ІР); С1810 поштовий код (А) МАКЕ: Аїїтедо С. Савіго (05 опіу) ім'я (в) ЗТКЕЕТ: 31 Сіепжоса Амепие вулиця (С) СІТУ: Мовит місто
ГФ) (0) БТАТЕ: Маввзаспивейз штат (Е) СОШМТКУ: Опйеай зіагез огАтегіса країна о (Р) РОЗТАГ. СООЕ (21ІР): 01801 поштовий код (А) МАМЕ: Стаїд М. 7іттегтап (05 опіу) ім'я 60 (В) ЗТКЕЕТ: 134 Нідніапа Амепице Я вулиця (С) СІТУ: ЗотегіПе місто (Ф) ЗТАТЕ: Мавзаспизейв штат (Е) СОШМТКУ: Опйеай зіагез огАтегіса країна (Р) РОЗТАГ СООЕ (2ІР); 02143 поштовий код 65 (А) МАМЕ: шо Негпап Сцего (З опіу) ім'я
(В) ЗТКЕЕТ: 16 ЕІтег Зігееї 5303 вулиця (С) СІТУ: Сатьгіаде місто (Ф) ЗТАТЕ: Мавзаспизейв штат (Е) СОШМТКУ: Опйеай зіагез огАтегіса країна (Р) РОЗТАГ СООЕ (2ІР) 02138 поштовий код (А) МАМЕ: М/еп-Спета Гее (05 опіу) ім'я (В) ЗТКЕЕТ: 192 Зргіпо Зігеєї вулиця (С) СІТУ: Гехіпдіоп місто (О0) БТАТЕ: Маззаспизейнь штат (Е) СОШМТКУ: Опйеай зіагез огАтегіса країна (Р) РОЗТАГ СООЕ (2ІР)У 02173 поштовий код (А) МАМЕ: Спагіез Е. Наттопа (05 опіу) ім'я (В) ЗТКЕЕТ: 4 Спевіег Амепие вулиця (С) СІТУ: Випіпдіюп місто (Ф) ЗТАТЕ: Мавзаспизейв штат (Е) СОШМТКУ: Опйеай зіагез огАтегіса країна (Р) РОЗТАГ СООЕ (2ІР); 01803 поштовий код (А) МАМЕ: Магу Вейй Сапег (05 опіу) ім'я (В) ЗТЕЕЕТ: 106 Бусатоге Зігевї вулиця (С) СІТУ: ВеІтопі місто (Ф) ЗТАТЕ: Мавзаспизейв штат (Е) СОШМТКУ: Опйеай зіагез огАтегіса країна (Р) РОЗТАГ СООЕ (2ІР) 02178 поштовий код с (А) МАМЕ: Копаї С. Аітаціві (05 опіу) ім'я о (В) ЗТКЕЕТ: 50 зоЇотоп Ріегсе Ксап вулиця (С) СІТУ: Гехіпдіоп місто (Ф) ЗТАТЕ: Мавзаспизейв штат (Е) СОШМТКУ: Опйеай зіагез огАтегіса країна со (Р) РОЗТАГ СООЕ (2ІР)У 02173 поштовий код (ее) (А) МАМЕ: Сагої! ее Епзіпдег (ОЗ опІу) ім'я (В) ЗТКЕЕТ: 732 Ргіпсейп Вімс. Ап Я2О вулиця со (С) СІТУ: Гожмеї місто ч- (0) ЗТАТЕ: Мазваспивейв | щтет їм (Е) СОШМТКУ: Опйеай зіагез огАтегіса країна (Р) РОЗТАГ. СООЕ (21ІР): 01851 поштовий код (ї) ЗАГОЛОВОК ВИНАХОДУ: ІНГІБІТОРИ АДГЕЗІЇ КЛІТИН « (її) КІЛЬКІСТЬ ПОСЛІДОВНОСТЕЙ: 4 З т0 (м) ЕЛЕКТРОННА ФОРМА: с (А) ТИП НОСІЯ: Гнучкий диск "з (В) КОМП'ЮТЕР: ІВМ РО-сумісний (С) ОПЕРАЦІЙНА СИСТЕМА: РО-0О5/М5-БО5 (0) ПРОГРАМНЕ ЗАБЕЗПЕЧЕННЯ: Раїепіп Кеїеазе 241.0, версія 21.30 (ЕРО) 15 (М) ВІДОМОСТІ ПРО ПОПЕРЕДНЮ ЗАЯВКУ ї (А) НОМЕР ЗАЯВКИ: 05 08/498,237 - (В) ДАТА ПОДАННЯ: 11 липня 1995 (2) ІНФОРМАЦІЯ ПРО ПОСЛІДОВНІСТЬ ЗЕО ІО МО:1: со (І) ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОСЛІДОВНОСТІ: бо 70 (А) ДОВЖИНА: 8 амінокислот (В) ТИП: амінокислота со (С) ЗА КІЛЬКІСТЮ НИТЕЙ: одиночна (Б) ТОПОЛОГІЯ: лінійна (ії) ППОТЕТИЧНА: ні 25 (х) ОПИС ПОСЛІДОВНОСТІ:
ГФ) віз Ії цез Азр тв Рго бек ТВг т (2) ІНФОРМАЦІЯ ПРО ПОСЛІДОВНІСТЬ ЗЕО ІО МО:2: () ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОСЛІДОВНОСТІ: 60 (А) ДОВЖИНА: 5 амінокислот (В) ТИП: амінокислота (С) ЗА КІЛЬКІСТЮ НИТЕЙ: одиночна (Б) ТОПОЛОГІЯ: лінійна (ї) ТИП МОЛЕКУЛИ: пептид бо (її) ГІПОТЕТИЧНА: ні -4О-
(М) ПРОТИДІЯ СПРИЙНЯТТЮ: ні (хі) ОПИС ПОСЛІДОВНОСТІ: біз 116 Пец Ар Уаї 1 5 9 (2) ІНФОРМАЦІЯ ПРО ПОСЛІДОВНІСТЬ 5ЕО ІО МО:3: () ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОСЛІДОВНОСТІ: (А) ДОВЖИНА: 5 амінокислот (В) ТИП: амінокислота (С) ЗА КІЛЬКІСТЮ НИТЕЙ: одиночна (Б) ТОПОЛОГІЯ: лінійна (ї) ТИП МОЛЕКУЛИ: пептид (ії) ППОТЕТИЧНА: ні (М) ПРОТИДІЯ СПРИЙНЯТТЮ: ні (хі) ОПИС ПОСЛІДОВНОСТІ: 75 ШПеч Ар Маї Рхо 5ехг 1 5 (2) ІНФОРМАЦІЯ ПРО ПОСЛІДОВНІСТЬ 5ЕО ІО МО:4: () ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОСЛІДОВНОСТІ: (А) ДОВЖИНА: 27 амінокислот (В) ТИП: амінокислота Й (С) ЗА КІЛЬКІСТЮ НИТЕЙИ: одиночна (Б) ТОПОЛОГІЯ: лінійна (ї) ТИП МОЛЕКУЛИ: пептид (ії) ППОТЕТИЧНА: ні с (хі) ОПИС ПОСЛІДОВНОСТІ:
Суз Тук Ар біц йео Рго біп Тез Уа! ТВх Пе Рго Ніз Рго Азп Гей Ге) 1 5 10 15
Ніз біу Рго біт І1е ей Азр Уаї Рго 5Зег Та 20 25 с

Claims (58)

Формула винаходу со
1. Сполука, що інгібує адгезію клітин, яка має формулу (1): 2-02И7)А2)Х ДІ) - в якій: ч- У" являє собою -М(В.)-С(В2А 3-С(О-; у? являє собою -М(В )-С(В2ХА2)-С(О)-; кожен УЗ, незалежно, представлено формулою -М(В.7)-С(В2АЗ)-С(О)-; і « п є цілим числом від 0 до 8; де кожен В", незалежно, являє собою водень, алкіл або аралкіл; і в) с кожен КВ, незалежно, являє собою водень або алкіл; "з і де сполука має складові частини (групи), перераховані в одному з підпунктів а)-г): а) 7 - З-метокси-4-(М'-фенілсечовино)фенілацетил, А" - боковий ланцюг лейцину, А? - боковий ланцюг аспарагіну, АЗ - боковий ланцюг валіну або проліну, Х - ОН; -і в) 7 - З-метокси-4-(М'-фенілсечовино)фенілацетил, А" - боковий ланцюг метионіну, А? - боковий ланцюг з аспарагіну, АЗ - боковий ланцюг валіну або проліну, Х - ОН; с) 7 - 6-метокси-5-(М'-2-метилфеніл)-сечовино)-2-піридилацетил, А" - боковий ланцюг лейцину, А? - со боковий ланцюг аспарагіну, А? - боковий ланцюг валіну або проліну, Х - ОН; Го! 50 а) 7 - 4-(М'-2-гідрокси-фенілсечовино)фенілацетил, А" - боковий ланцюг лейцину, А? - боковий ланцюг со аспарагіну, АЗ - боковий ланцюг валіну або проліну, Х - ОН; е) 7 - (фенілсечовино)фенілацетил, А" - боковий ланцюг лейцину, А? - боковий ланцюг аспарагіну, АЗ - боковий ланцюг валіну або проліну, Х - ОН; 85 7 - 4-(«М'-2-гідрокси-фенілсечовино)фенілацетил, А" - боковий ланцюг метионіну, А? - боковий ланцюг аспарагіну, АЗ - боковий ланцюг валіну або проліну, Х - ОН; о 9) 7 - З-метокси-4-(М'-фенілсечовино)фенілацетил, А" - боковий ланцюг лейцину, А? - боковий ланцюг іме) аспарагіну, АЗ - боковий ланцюг валіну або проліну, Х - МН»; п) 72 - 2-метокси-(фенілсечовино)фенілацетил, А" - боковий ланцюг лейцину, А? - боковий ланцюг 60 аспарагіну, АЗ - боковий ланцюг валіну або проліну, Х - МН»; її й - 2-метокси-(фенілсечовино)фенілацетил, А" - боковий ланцюг лейцину, А? - боковий ланцюг аспарагіну, АЗ - боковий ланцюг валіну або проліну, Х - ОН; ) 7 - 2-метокси-(фенілсечовино)фенілацетил, А" - боковий ланцюг метионіну, А? - боковий ланцюг б5 аспарагіну, АЗ - боковий ланцюг валіну або проліну, Х - ОН; Ю) 7 - 4-(«М'-2-піридилсечовино)фенілацетил, А" - боковий ланцюг лейцину, А? - боковий ланцюг аспарагіну,
АЗ - боковий ланцюг валіну або проліну, Х - ОН; І) 7 - З-метокси-4-(М'-метилфеніл)сечовино)фенілацетил, А" - боковий ланцюг лейцину, А? - боковий ланцюг аспарагіну, АЗ - боковий ланцюг валіну або проліну, Х - МН»; т) 7 - 2-метокси-(фенілсечовино)фенілацетил, А" - боковий ланцюг лейцину, А? - боковий ланцюг аспарагіну, АЗ - боковий ланцюг валіну, проліну або серину, Х - ОН; п) 7 - 2-метокси-(фенілсечовино)фенілацетил, А" - боковий ланцюг лейцину, А? - боковий ланцюг аспарагіну, АЗ - боковий ланцюг валіну, проліну, серину або треоніну, Х - ОН; 70 0) 7 - 2-метокси-(фенілсечовино)фенілацетил, А" - боковий ланцюг лейцину, А? - боковий ланцюг аспарагіну, АЗ - боковий ланцюг валіну, Х - ОН; р) 7 - 4-(М-в-метил-2-піридил)сечовино)фенілацетил, А" - боковий ланцюг лейцину, А? - боковий ланцюг аспарагіну, АЗ - боковий ланцюг валіну або проліну, Х - ОН; а) 7 - 4-(М-2-фторфенілсечовино)фенілацетил, А" - боковий ланцюг лейцину, А? - боковий ланцюг 19 аспарагіну, АЗ - боковий ланцюг валіну або проліну, Х - ОН; або г) 27 - 4-(«М'-2-піридилсечовино)фенілацетил, А" - боковий ланцюг лейцину, А? - боковий ланцюг аспарагіну, А З - боковий ланцюг валіну або проліну, Х - МН».
2. Сполука, що інгібує адгезію клітин, за п. 1, де сполука має складові частини, перераховані в одному з підпунктів а), ї) або а): а) 7 - З-метокси-4-(М'-фенілсечовино)фенілацетил, А" - боковий ланцюг лейцину, А? - боковий ланцюг аспарагіну, АЗ - боковий ланцюг валіну або проліну, Х - ОН; її й - 2-метокси-(фенілсечовино)фенілацетил, А" - боковий ланцюг лейцину, А? - боковий ланцюг аспарагіну, АЗ - боковий ланцюг валіну або проліну, Х - ОН; або с 4) 20 - 4-(М-2-фторфенілсечовино)фенілацетил, А" - боковий ланцюг лейцину, А? - боковий ланцюг о аспарагіну, АЗ - боковий ланцюг валіну або проліну, Х - ОН.
З. Сполука, що інгібує адгезію клітин, за п. 1, де сполука має складові частини, перераховані в одному з підпунктів Б)-Й): зо в) 7 - З-метокси-4-(М'-фенілсечовино)фенілацетил, А" - боковий ланцюг метионіну, А? - боковий ланцюг со аспарагіну, АЗ - боковий ланцюг валіну або проліну, Х - ОН; (2,0) с) 7 - б-метокси-5-(М'-2-метилфеніл)-сечовино)-2-піридилацетил, А" - боковий ланцюг лейцину, А? - со боковий ланцюг аспарагіну, АЗ - боковий ланцюг валіну або проліну, Х - ОН; а) 7 - 4-(М'-2-гідрокси-фенілсечовино)фенілацетил, А" - боковий ланцюг лейцину, А? - боковий ланцюг -- аспарагіну, АЗ - боковий ланцюг валіну або проліну, Х - ОН; - е) 7 - (фенілсечовино)фенілацетил, А" - боковий ланцюг лейцину, А? - боковий ланцюг аспарагіну, АЗ - боковий ланцюг валіну або проліну, Х - ОН; 8 7 - 4-(«М'-2-гідрокси-фенілсечовино)фенілацетил, А" - боковий ланцюг метионіну, А? - боковий ланцюг « дю аспарагіну, АЗ - боковий ланцюг валіну або проліну, Х - ОН; -о с 9) 7 - З-метокси-4-(М'-фенілсечовино)фенілацетил, А" - боковий ланцюг лейцину, А? - боковий ланцюг аспарагіну, АЗ - боковий ланцюг валіну або проліну, Х - МН»; ;» п) 72 - 2-метокси-(фенілсечовино)фенілацетил, А" - боковий ланцюг лейцину, А? - боковий ланцюг аспарагіну, АЗ - боковий ланцюг валіну або проліну, Х - МН».
4. Сполука, що інгібує адгезію клітин, за п. 1, де сполука має складові частини, перераховані в одному з -і підпунктів Ї)-п): - ) 7 - 2-метокси-(фенілсечовино)фенілацетил, А" - боковий ланцюг метионіну, А? - боковий ланцюг аспарагіну, АЗ - боковий ланцюг валіну або проліну, Х - ОН; со К) 7 - 4-(«М'-2-піридилсечовино)фенілацетил, А" - боковий ланцюг лейцину, А? - боковий ланцюг аспарагіну, (ее) 50 АЗ - боковий ланцюг валіну або проліну, Х - ОН; «со І) 7 - З-метокси-4-(М'-метилфеніл)сечовино)фенілацетил, А" - боковий ланцюг лейцину, А? - боковий ланцюг аспарагіну, АЗ - боковий ланцюг валіну або проліну, Х - МН»; т) 7 - 2-метокси-(фенілсечовино)фенілацетил, А" - боковий ланцюг лейцину, А? - боковий ланцюг аспарагіну, АЗ - боковий ланцюг валіну, проліну або серину, Х - ОН; о п) 7 - 2-метокси-(фенілсечовино)фенілацетил, А" - боковий ланцюг лейцину, А? - боковий ланцюг аспарагіну, АЗ - боковий ланцюг валіну, проліну, серину або треоніну, Х - ОН.
о 5. Сполука, що інгібує адгезію клітин, за п. 1, де сполука має складові частини, перераховані в одному з підпунктів ос), р) або г): 60 0) 7 - 2-метокси-(фенілсечовино)фенілацетил, А" - боковий ланцюг лейцину, А? - боковий ланцюг аспарагіну, АЗ - боковий ланцюг валіну, Х - ОН; р) 7 - 4-(М-6-метил-2-піридил)сечовино)фенілацетил, А" - боковий ланцюг лейцину, А? - боковий ланцюг аспарагіну, АЗ - боковий ланцюг валіну або проліну, Х - ОН або 65 г) 27 - 4-(«М'-2-піридилсечовино)фенілацетил, А" - боковий ланцюг лейцину, А? - боковий ланцюг аспарагіну, А З - боковий ланцюг валіну або проліну, Х - МН».
6. Спосіб інгібування або пригнічення адгезії клітин у ссавця, який цього потребує, який включає стадію введення названому ссавцю сполуки за п. 1.
7. Фармацевтична композиція, яка включає сполуку за п. 1 кількістю, ефективною для інгібування або пригнічення адгезії клітин, і фармацевтично прийнятний носій.
8. Спосіб інгібування або пригнічення адгезії клітин у ссавця, який цього потребує, який включає стадію введення названому ссавцю фармацевтичної композиції за п. 7.
9. Спосіб за п. 8, який використовують для інгібування або пригнічення запалення.
10. Спосіб за п. 9, де зазначене запалення є запаленням, пов'язаним з адгезією клітин. 70
11. Спосіб за п. 8, який використовують для інгібування або пригнічення імунної або аутоімунної реакції.
12. Спосіб за п. 11, де зазначена імунна або аутоіїмунна реакція пов'язана з адгезією клітин.
13. Спосіб за п. 8, який використовують для лікування захворювання, яке вибирають з групи, що складається з ядухи, артриту, псоріазу, відторгнення при трансплантації, множинного склерозу, цукрового діабету і запального захворювання травного тракту.
14. Сполука, що інгібує адгезію клітин, яка має формулу (1): 2-04 7)-0И2)-ИиХ ДІ) в якій: 7 вибирають з групи, що складається з аліфатичного ацилу, заміщеного групою М-алкілу або М-ариламідо, гетероциклоїлу, алкілсульфонілу, заміщеного аралкілкарбонілу, гетероциклоалкілкарбонілу, циклоалкілкарбонілу, сконденсованого з арилом, гетероциклоалкоксикарбонілу, алкіламінокарбонілу, ариламінокарбонілу, необов'язково заміщеного групою біс-(алкілсульфоніл)аміно, алкоксикарбоніламіно або алкенілу; і аралкіламінокарбонілу, необов'язково заміщеного групою біс-(алкілсульфоніл)аміно, алкоксикарбоніламіно або алкенілу; У" являє собою -М(В.)-С(В2А 3-С(О-; Га! У? являє собою -М(В.)-С(В2ХА?І-С(О)-; о кожен УЗ, незалежно, представлено формулою -М(Б.7)-С(В2ХАЗ)-С(О)-; А!" незалежно вибирають з групи, що складається з алкілу, циклоалкілу, гідроксіалкілу, аміноалкілу, карбоксіалкілу, меркаптоалкілу, (алкілтіо)далкілу, арилалкілу, (гідроксіарил)алкілу, амінокарбонілалкілу, гідроксикарбонілалкілу, сечовиноалкілу, амідоалкілу, алкілкарбонілалкілу, алкоксіарилалкілу і алкілу, со заміщеного групою ациламіно, амінозаміщеного ациламіно, алкоксикарбоніламіно, циклоалкілу, карбокси, со алкокси, аралкілокси, алкоксикарбонілу, аралкоксикарбонілу, амінокарбонілу, алкіламінокарбонілу, діалкіламінокарбонілу, (алкіл)Ххаралкіл)амінокарбонілу, аралкіламінокарбонілу, діаралкіламінокарбонілу, со карбоксіалкіламінокарбонілу, гідроксиламінокарбонілу, тіосалкокси або гетероциклу; кожен з яких може бути «- представлений в його захищеній формі; А? вибирають з групи, що складається з кислотних функціональних груп та алкілу, необов'язково заміщеного ге кислотною функціональною групою, захищеною функціональною групою або арилом; кожен АЗ незалежно вибирають з групи, що складається з алкілу, циклоалкілу, гідроксіалкілу, аміноалкілу, карбоксіалкілу, меркаптоалкілу, (алкілтіо)далкілу, арилалкілу, (гідроксіарил)алкілу, амінокарбонілалкілу, « 20 гідроксикарбонілалкілу, сечовиноалкілу, амідоалкілу, алкілкарбонілалкілу, алкоксіарилалкілу, арилу і алкілу, ш-в заміщеного групою ациламіно, амінозаміщеного ациламіно, циклоалкілу, карбокси, алкокси, аралкілокси, с алкоксикарбонілу, аралкоксикарбонілу, амінокарбонілу, алкіламінокарбонілу, діалкіламінокарбонілу, :з» (алкіл)харалкіл)амінокарбонілу, аралкіламінокарбонілу, діаралкіламінокарбонілу, карбоксіалкіламінокарбонілу, гідроксиламінокарбонілу, тіосалкокси або гетероциклу; кожен з яких може бути представлений в його захищеній формі; -І за умови, що ВЕ та будь-який з А 1, А? і ді можуть бути взяті з атомами, до яких вони приєднані, з утворенням 3-6б--ленного кільцевого гетероциклу; - кожен К? незалежно вибирають з групи, що складається з водню та алкілу; (ее) п є цілим числом від 0 до 8; і Х вибирають з групи, що складається з алкокси, арилокси, аралкілокси, гідроксилу, аміно, діалкіламіно, со циклоалкіламіно, дициклоалкіламіно, циклоалкілалкіламіно, (алкіл/уарил)аміно, алкіламіно, заміщеного моно- (Че або біс-карбоновою кислотою, алкіламіно, необов'язково заміщеного гідрокси, амінокарбонілу, М-алкіламінокарбонілу, карбокси або алкоксикарбонілу, аралкіламіно, необов'язково заміщеного карбокси, діаралкіламіно, ариламіно і гетероциклу; за додаткової умови, що сполука формули (І) явно не є М'-карбоксиметил-М-(феноксіацетил-і! -лейцил-і -аспартил-! -фенілаланіл-І -проліл)піперазином (тобто, коли о 7-фенілацетил, М'-ї, 2-0, МЗ-Б/Р, п-2 та Х-4-карбоксиметилпіперазиніл) та явно не є де фенілацетил-їі -лейцил-І -аспартил-І -фенілаланіл-О-пролінамідом (тобто, коли 7-фенілацетил, М'-|, м2-0, УЗ Р/Р, п-2 та Х-МНО). 60
15. Сполука, що інгібує адгезію клітин, за п. 14, де: А! являє собою циклоалкіл або алкіл, необов'язково заміщений групами аміно, ациламіно, амінозаміщений ациламіно, арил, карбокси, циклоалкіл, гідрокси, алкокси, аралкілокси, алкоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, (алкіл)аралкіл)амінокарбоніл, аралкіламінокарбоніл, діаралкіламінокарбоніл, алкоксикарбоніламіно, меркапто, тісалкокси або гетероциклу; або бо А! та В", взяті разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють гетероциклічне кільце.
16. Сполука, що інгібує адгезію клітин, за п. 15, де: А! вибирають з групи, що складається з амінокарбонілетилу, бензилу, н-бутилу, ізобутилу, карбоксиметилу, циклогексилу, 1-гідроксіетилу, гідроксиметилу, меркаптометилу, 1-метилпропілу, метилтіоетилу, н-пропілу, ізопропілу, метоксикарбоніламінобутилу і б-аміногексаноїламінобутилу; або АВ! взяті разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють гетероциклічне кільце, вибране з групи, що складається з азетидину, азиридину, піролідину і піперидину.
17. Сполука, що інгібує адгезію клітин, за п. 16, в якій А вибирають з групи, що складається з бензилу, н-бутилу, ізобутилу, метилтіоетилу, циклогексилу, 1-метилпропілу, н-пропілу та ізопропілу.
18. Сполука, що інгібує адгезію клітин, за п. 14, де А? являє собою алкіл, необов'язково заміщений групами аміно, амінокарбонілу, арилу, алкоксикарбонілу, аралкілоксикарбонілу, гідроксиламінокарбонілу, карбокси, МН-вмісного гетероциклу, гідрокси або меркапто; або аралкіл, необов'язково заміщений групами аміно, амінокарбонілу, карбокси, арилу, МН-вмісного гетероциклу, гідрокси або меркапто; або А? і В, взяті разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють гетероциклічне кільце.
19. Сполука, що інгібує адгезію клітин, за п. 18, де А? вибирають оз групи, що складається з карбоксиметилу, 2-карбоксіетилу, 1-карбоксіетилу, гідроксиламінокарбонілметилу, гідроксиметилу, меркаптометилу, імідазолілметилу, М-Вп-імідазолілметилу, фенілу, карбометоксиметилу і карбобензилоксиметилу, або А? і в взяті разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють гетероциклічне кільце, вибране з групи, що складається з азетидину, азиридину, піролідину і піперидину.
20. Сполука, що інгібує адгезію клітин, за п. 19, де А? вибирають з групи, що складається з карбоксиметилу, 2-карбоксіетилу, 1-карбоксіетилу, гідроксиламінокарбонілметилу, гідроксиметилу, меркаптометилу та імідазолілметилу. сч
21. Сполука, що інгібує адгезію клітин, за п. 14, де кожний АЗ незалежно вибирають з групи, що складається з алкілу, циклоалкілу, гідроксіалкілу, аміноалкілу, меркаптоалкілу, (алкілтіо)алкілу, арилалкілу, і9) (гідроксіарил)алкілу, амінокарбонілалкілу, гідроксикарбонілалкілу, сечовиноалкілу, амідоалкілу, алкілкарбонілалкілу, алкоксіарилалкілу і алкілу, заміщеного групами циклоалкілу, карбокси, гідроксиламінокарбонілу, алкокси, аралкілокси, М-вмісного гетероциклу, карбоксіалкіламінокарбонілу або со аміно-заміщеного ациламіно; кожний з яких може бути представлений в його захищеній формі.
22. Сполука, що інгібує адгезію клітин, за п. 14, де кожний АЗ незалежно вибирають з групи, що складається з 09 алкілу, циклоалкілу, гідроксіалкілу, аміноалкілу, меркаптоалкілу, (алкілтіо)алкілу, арилалкілу,,8 00 (гідроксіарил)алкілу, амінокарбонілалкілу, гідроксикарбонілалкілу, сечовиноалкілу, амідоалкілу, алкілкарбонілалкілу, алкоксіарилалкілу і алкілу, заміщеного групами феніл, циклогексил, карбокси, -- гідроксиламінокарбоніл, метокси, бензилокси, М-бензилімідазол, біотиніл, тетразоліл, валініл-М-карбоніл або Їч- б-аміногексаноїламіно.
23. Сполука, що інгібує адгезію клітин, за п. 14, де кожний АЗ незалежно вибирають з групи, що складається з алкілу, циклоалкілу, гідроксіалкілу, аміноалкілу, меркаптоалкілу, (алкілтіо)алкілу, арилалкілу, « (гідроксіарил)алкілу, амінокарбонілалкілу, гідроксикарбонілалкілу, сечовиноалкілу, амідоалкілу, алкілкарбонілалкілу і алкоксіарилалкілу, кожний з яких може бути представлений у захищеній формі. т с
24. Сполука, що інгібує адгезію клітин, за п. 14, де ч» п дорівнює 2 ; " У являє собою лейциніл; У? являє собою аспартил; і 15 УЗ являє собою валінілпролініл. -І р
25. Сполука, що інгібує адгезію клітин, за п. 14, де Х вибирають з групи, що складається з алкокси, - арилокси, аралкілокси, гідроксилу, аміно, (моно- або біс-карбокси)метиламінокарбоніл-заміщеного-М-вмісного бо гетероциклу, моно- і діалкіламіно, необов'язково заміщеного групами гідрокси, амінокарбоніл, М-алкіламінокарбоніл, карбокси або алкоксикарбоніл, діалкіламіно, циклоалкіламіно, циклоалкілалкіламіно, (ее) 20 дициклоалкіламіно, (алкіл)уарил)аміно, аралкіламіно, необов'язково заміщеного групами карбокси, со діаралкіламіно, ариламіно, М-вмісного гетероциклу або алкіламіну, заміщеного біс-карбоновою кислотою.
26. Сполука, що інгібує адгезію клітин, за п. 25, де Х вибирають з групи, що складається з аміно, метиламіно, ізопропіламіно, ізобутиламіно, н-бутиламіно, трет-бутиламіно, ізоамілу, ізопентиламіно, гексиламіно, циклогексиламіно, циклогексилметиламіно, метилфеніламіно, фенілметиламіно, феніламіно, 59 4-метоксифенілметиламіно, діметиламіно, діїзопропіламіно, діїзобутиламіно, гідрокси, метокси, н-бутокси, ГФ) трет-бутокси, бензилокси, 2-піперидинкарбонової Кислоти, 7 М'М'А( не -біс-карбоксиметил)-2-піперидинкарбоксаміду, М'-карбоксиметил-2-піперидинкарбоксаміду, 1-гідроксиметил-2-метилпропіламіно, 1-М'-метиламідо-1-метилетиламіно, 3,3-диметилбутиламіно, 1-М'-метиламідобутиламіно, 1-амідо-2-метилбутиламіно, 1-карбометокси-2-метилбутиламіно, 60 1-М'-метиламідо-2-метилбутиламіно, 1-карбокси-1-фенілметиламіно, морфоліно, піперидинілу, М-фенілпіперазинілу, піпеколінілу і піперазинілу.
27. Сполука, що інгібує адгезію клітин, за п. 14, де 7 вибирають з групи, що складається з аліфатичного ацилу, заміщеного групою М-алкіл- або М-ариламідо, заміщеного аралкілкарбонілу, алкіламінокарбонілу, ариламінокарбонілу, необов'язково заміщеного групою біс-(алкілсульфоніл)аміно, алкоксикарбоніламіно або бо алкенілу, і аралкіламінокарбонілу, необов'язково заміщеного групою біс-(алкілсульфоніл)аміно,
алкоксикарбоніламіно або алкенілу.
28. Сполука, що інгібує адгезію клітин, за п. 27, де А! являє собою циклоалкіл або алкіл, необов'язково заміщений групами аміно, ациламіно, аміно-заміщений ациламіно, арилу, карбокси, циклоалкілу, гідрокси, алкокси, аралкілокси, алкоксикарбонілу, аралкоксикарбонілу, амінокарбонілу, алкіламінокарбонілу, діалкіламінокарбонілу, (алкіл)Ххаралкіл)амінокарбонілу, аралкіламінокарбонілу, діаралкіламінокарбонілу, алкоксикарбоніламіно, меркапто, тіоалкокси або гетероциклом; або АВ", взяті разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють гетероциклічне кільце.
29. Сполука, що інгібує адгезію клітин, за п. 27, де А? являє собою алкіл, необов'язково заміщений групами 70 аміно, амінокарбонілу, арилу, алкоксикарбонілу, аралкоксикарбонілу, гідроксиламінокарбонілу, карбокси, МН-вмісного гетероциклу, гідрокси або меркапто; або аралкіл, необов'язково заміщений групами аміно, амінокарбонілу, карбокси, арилу, МН-вмісного гетероциклу, гідрокси або меркапто; або А? і В, взяті разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють гетероциклічне кільце.
30. Сполука, що інгібує адгезію клітин, за п. 27, де кожний АЗ незалежно вибирають з групи, що складається з 19 алкілу, циклоалкілу, гідроксіалкілу, аміноалкілу, меркаптоалкілу, (алкілтіо)алкілу, арилалкілу, (гідроксіарил)алкілу, амінокарбонілалкілу, гідроксикарбонілалкілу, сечовиноалкілу, амідоалкілу, алкілкарбонілалкілу, алкоксіарилалкілу і алкілу, заміщеного групою циклоалкілу, карбокси, гідроксиламінокарбонілу, алкокси, аралкілокси, М-вмісного гетероциклу, карбоксиалкіламінокарбонілу або амінозаміщеного ациламіно; кожний з яких може бути представлений в його захищеній формі.
31. Сполука, що інгібує адгезію клітин, за п. 27, де кожний АЗ незалежно вибирають з групи, що складається з алкілу, циклоалкілу, гідроксіалкілу, аміноалкілу, меркаптоалкілу, (алкілтіо)алкілу, арилалкілу, (гідроксіарил)алкілу, амінокарбонілалкілу, гідроксикарбонілалкілу, сечовиноалкілу, амідоалкілу, алкілкарбонілалкілу і алкоксіарилалкілу; кожний з яких може бути представлений в його захищеній формі.
32. Сполука, що інгібує адгезію клітин, за п. 27, де Х вибирають з групи, що складається з алкокси, с арилокси, аралкілокси, гідроксилу, аміно, (моно- або біс-карбокси)метиламінокарбоніл-заміщеного-М-вмісного (СУ гетероциклу, моно- і діалкіламіно, необов'язково заміщеного групами гідрокси, амінокарбонілу, М-алкіламінокарбонілу, карбокси або алкоксикарбонілу, діалкіламіно, циклоалкіламіно, циклоалкілалкіламіно, дициклоалкіламіно, (алкіл)/харил)аміно, аралкіламіно, необов'язково заміщеного групами карбокси, діаралкіламіно, ариламіно, М-вмісного гетероциклу або заміщеного біс-карбоновою кислотою алкіламіну. со
33. Сполука, що інгібує адгезію клітин, за п. 28, де А? являє собою алкіл, необов'язково заміщений групами с аміно, амінокарбонілу, арилу, алкоксикарбонілу, аралкілоксикарбонілу, гідроксиламінокарбонілу, карбокси, со МН-вмісного гетероциклу, гідрокси або меркапто; або аралкіл, необов'язково заміщений групами аміно, амінокарбонілу, карбокси, арилу, МН-вмісного гетероциклу, гідрокси або меркапто; або «-- А? ІК", взяті разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють гетероциклічне кільце. ї-
34. Сполука, що інгібує адгезію клітин, за п. 28, де кожний АЗ незалежно вибирають з групи, що складається з алкілу, циклоалкілу, гідроксіалкілу, аміноалкілу, меркаптоалкілу, (алкілтіо)алкілу, арилалкілу, (гідроксіарил)алкілу, амінокарбонілалкілу, гідроксикарбонілалкілу, сечовиноалкілу, амідоалкілу, « алкілкарбонілалкілу і алкоксіарилалкілу; і алкілу, заміщеного групами циклоалкілу, карбокси, гідроксиламінокарбонілу, алкокси, аралкілокси, М-вмісного гетероциклу, карбоксіалкіламінокарбонілу або й с амінозаміщений ациламіно; кожний з яких може бути представлений в його захищеній формі. а
35. Сполука, що інгібує адгезію клітин, за п. 28, де кожний АЗ незалежно вибирають з групи, що складається з "» алкілу, циклоалкілу, гідроксіалкілу, аміноалкілу, меркаптоалкілу, (алкілтіо)алкілу, арилалкілу, (гідроксіарил)алкілу, амінокарбонілалкілу, гідроксикарбонілалкілу, сечовиноалкілу, амідоалкілу, алкілкарбонілалкілу і алкоксіарилалкілу; кожний з яких може бути представлений в його захищеній формі. -|
36. Сполука, що інгібує адгезію клітин, за п. 28, де Х вибирають з групи, що складається з алкокси, - арилокси, аралкілокси, гідроксилу, аміно, (моно- або біс-карбокси)метиламінокарбоніл-заміщеного-М-вмісного гетероциклу, моно- і діалкіламіно, необов'язково заміщеного групами гідрокси, амінокарбонілу, (ее) М-алкіламінокарбонілу, карбокси або алкоксикарбонілу, діалкіламіно, циклоалкіламіно, циклоалкілалкіламіно, бо 50 дициклоалкіламіно, (алкіл)//арил)аміно, аралкіламіно, необов'язково заміщеного групами карбокси, діаралкіламіно, ариламіно, М-вмісного гетероциклу або алкіламіну, заміщеного біс-карбоновою кислотою. і42)
37. Сполука, що інгібує адгезію клітин, за п. 33, де кожний АЗ незалежно вибирають з групи, що складається з алкілу, циклоалкілу, гідроксіалкілу, аміноалкілу, меркаптоалкілу, (алкілтіо)алкілу, арилалкілу, (гідроксіарил)алкілу, амінокарбонілалкілу, гідроксикарбонілалкілу, сечовиноалкілу, амідоалкілу, алкілкарбонілалкілу, алкоксіарилалкілу; і алкілу, заміщеного групами циклоалкілу, карбокси, Ге! гідроксиламінокарбонілу, алкокси, аралкілокси, М-вмісного гетероциклу, карбоксіалкіламінокарбонілу або амінозаміщеного ациламіно; кожний з яких може бути представлений в його захищеній формі. о
38. Сполука, що інгібує адгезію клітин, за п. 33, де кожний АЗ незалежно вибирають з групи, що складається з алкілу, циклоалкілу, гідроксіалкілу, аміноалкілу, меркаптоалкілу, (алкілтіо)алкілу, арилалкілу, 60 (гідроксіарил)алкілу, амінокарбонілалкілу, гідроксикарбонілалкілу, сечовиноалкілу, амідоалкілу, алкілкарбонілалкілу і алкоксіарилалкілу; кожний з яких може бути представлений в його захищеній формі.
39. Сполука, що інгібує адгезію клітин, за п. 33, де Х вибирають з групи, що складається з алкокси, арилокси, аралкілокси, гідроксилу, аміно, (моно- або біс-карбокси)метиламінокарбоніл-заміщеного-М-вмісного гетероциклу, моно- і діалкіламіно, необов'язково заміщеного групами гідрокси, амінокарбонілу, бо М-алкіламінокарбонілу, карбокси або алкоксикарбонілу, діалкіламіно, циклоалкіламіно, циклоалкілалкіламіно,
дициклоалкіламіно, (алкіл)уарил)аміно, аралкіламіно, необов'язково заміщеного групами карбокси, діаралкіламіно, ариламіно, М-вмісного гетероциклу або алкіламіну, заміщеного біс-карбоновою кислотою.
40. Сполука, що інгібує адгезію клітин, за п. 37, де кожний АЗ незалежно вибирають з групи, що складається з алкілу, циклоалкілу, гідроксіалкілу, аміноалкілу, меркаптоалкілу, (алкілтіо)алкілу, арилалкілу, (гідроксіарил)алкілу, амінокарбонілалкілу, гідроксикарбонілалкілу, сечовиноалкілу, амідоалкілу, алкілкарбонілалкілу і алкоксіарилалкілу; кожний з яких може бути представлений в його захищеній формі.
41. Сполука, що інгібує адгезію клітин, за п. 37, де Х вибирають з групи, що складається з алкокси, арилокси, аралкілокси, гідроксилу, аміно, (моно- або біс-карбокси)метиламінокарбоніл-заміщеного-М-вмісного 70 гетероциклу, моно- і діалкіламіно, необов'язково заміщеного групами гідрокси, амінокарбонілу, М-алкіламінокарбонілу, карбокси або алкоксикарбонілу, діалкіламіно, циклоалкіламіно, циклоалкілалкіламіно, дициклоалкіламіно, (алкіл)/харил)аміно, аралкіламіно, необов'язково заміщеного групами карбокси, діаралкіламіно, ариламіно, М-вмісного гетероциклу або алкіламіну, заміщеного біс-карбоновою кислотою.
42. Сполука, що інгібує адгезію клітин, за п. 14, де 7 вибирають з групи, що складається з аліфатичного 75 ацилу, ароїлу, аралкілкарбонілу, гетероциклоїлу, алкоксикарбонілу, аралкілоксикарбонілу і гетероциклоалкілкарбонілу.
43. Сполука, що інгібує адгезію клітин, яка має формулу (1): 2-02И7)А2)Х ДІ) де: 7 являє собою (М-Аг-сечовино)-пара-заміщену аралкілкарбонільну групу; У являє собою -М(В )-А-С(В2ХА)-С(О)-; у? являє собою -М(В )-С(Е2(А2)-С(О)-; кожний УЗ, незалежно, представлений формулою -М(Б7)-С(В2ХАЗ)-С(О)-; кожний В", незалежно, вибраний з групи, що складається з водню, алкілу або аралкілу; сч » А!" незалежно вибирають з групи, що складається з алкілу, циклоалкілу, гідроксіалкілу, аміноалкілу, (о) карбоксіалкілу, меркаптоалкілу, (алкілтіо)далкілу, арилалкілу, (гідроксіарил)алкілу, амінокарбонілалкілу, гідроксикарбонілалкілу, сечовиноалкілу, амідоалкілу, алкілкарбонілалкілу, алкоксіарилалкілу і алкілу, заміщеного групою ациламіно, амінозаміщеного ациламіно, алкоксикарбоніламіно, циклоалкілу, карбокси, со зр Влкокси, аралкілокси, алкоксикарбонілу, аралкоксикарбонілу, амінокарбонілу, алкіламінокарбонілу, діалкіламінокарбонілу, (алкіл)Ххаралкіл)амінокарбонілу, аралкіламінокарбонілу, діаралкіламінокарбонілу, 00 карбоксіалкіламінокарбонілу, гідроксиламінокарбонілу, тіосалкокси або гетероциклу; кожен з яких може бути со представлений в його захищеній формі; А? вибирають з групи, що складається з кислотних функціональних груп та алкілу, необов'язково заміщеного (87 з5 Кислотною функціональною групою, захищеною функціональною групою або арилом; ча кожен АЗ незалежно вибирають з групи, що складається з алкілу, циклоалкілу, гідроксіалкілу, аміноалкілу, карбоксіалкілу, меркаптоалкілу, (алкілтіо)далкілу, арилалкілу, (гідроксіарил)алкілу, амінокарбонілалкілу, гідроксикарбонілалкілу, сечовиноалкілу, амідоалкілу, алкілкарбонілалкілу, алкоксіарилалкілу і алкілу, « заміщеного групою ациламіно, амінозаміщеного ациламіно, циклоалкілу, карбокси, алкокси, аралкілокси, 70 алкоксикарбонілу, аралкоксикарбонілу, амінокарбонілу, алкіламінокарбонілу, діалкіламінокарбонілу, ЩО с (алкіл)харалкіл)амінокарбонілу, аралкіламінокарбонілу, діаралкіламінокарбонілу, карбоксіалкіламінокарбонілу, й гідроксиламінокарбонілу, тіосалкокси або гетероциклу; кожен з яких може бути представлений в його захищеній "» формі; за умови, що ВЕ та будь-який з А", А? і АЗ можна взяти разом з атомами, до яких вони приєднані, для утворення 3-6--ленного кільцевого гетероциклу; - кожен В? незалежно вибирають з групи, що складається з водню та алкілу; - п є цілим числом від 0 до 8; і Х вибирають з групи, що складається з алкокси, арилокси, аралкілокси, гідроксилу, аміно, діалкіламіно, со циклоалкіламіно, дициклоалкіламіно, циклоалкілалкіламіно, (алкіл/уарил)аміно, алкіламіно, заміщеного моно- о 50 або біс-карбоновою кислотою, алкіламіно, необов'язково заміщеного гідрокси, амінокарбонілу, М-алкіламінокарбонілу, карбокси або алкоксикарбонілу, аралкіламіно, необов'язково заміщеного карбокси, со діаралкіламіно, ариламіно і гетероциклу.
44. Сполука, що інгібує адгезію клітин, за п. 43, де 7 являє собою (М-Аг-сечовино)-пара-заміщену фенілметилкарбонільну групу. 22
45. Композиція, що містить сполуку за п. 43 і фармацевтично прийнятний носій. Ге!
46. Сполука, що інгібує адгезію клітин, за п. 14, яку вибирають з групи, що складається з З-метокси-4-(М'-фенілсечовино)фенілацетил-і -лейцил-і -аспартил-їі -валіл-! -проліну, де З-метокси-4-(М'-фенілсечовино)фенілацетил-і -метионіл-і! -аспартил-ї -валіл-! -проліну, б-метокси-5-(М'-(2-метилфеніл)-сечовино)-2-піридилацетил-і -лейцил-і -аспартилч-і -валіну, 60 4-(«М'-2-гідрокси-фенілсечовино)фенілацетил-і -лейцил-і -аспартил-їі -валіл-І - проліну, 4-(М'-фенілсечовино)фенілацетил-і -лейцил-і -аспартил-їі -валіл-І - проліну, 4-(М'-2-гідрокси-фенілсечовино)фенілацетил-і -метионіл-! -аспартил-і -валіл-! -проліну, З-метокси-4-(М'-фенілсечовино)фенілацетил-їі -лейцил-і -аспартил-їі -валіл-! -проліл-аміду, 4-(М'2-метилфеніл)сечовино)фенілацетил-і -лейцил-і -аспартил-ї -валіл-І -проліл-аміду, 65 4-(«М'2-метилфеніл)сечовино)фенілацетил-і -лейцил-і -аспартил-їі -валіл-І - проліну, 4-(М'(2-метилфеніл)сечовино)фенілацетил-і -метионіл-! -аспартил-ї -валіл-! -проліну,
4-(М'-2-піридинілсечовино)фенілацетил-і -лейцил-і -аспартилч-і -валіл-і -проліну, З-метокси-4-(М'-(2-метилфеніл)сечовино)фенілацетил-їі -лейцил-і -аспартил-їі -валіл-! -проліл-аміду, 4-(М'2-метилфеніл)сечовино)фенілацетил-і -лейцил-і -аспартил-і -валіл-! -проліл-Ї -серину, 4-(М'2-метилфеніл)сечовино)фенілацетил-і -лейцил-і -аспартил-їі -валіл-І -проліл-! -серил-і -треоніну, 4-(М'2-метилфеніл)сечовино)фенілацетил-і -лейцил-і -аспартил-їі -валіну, 4-(М-(6-метил-2-піридил)сечовино)фенілацетилч-і -лейцил-і -аспартилч-і -валіл-і -проліну, 4-(М-2-фторфенілсечовино)фенілацетил-і -лейцил-і -аспартилч-і -валіл-і -проліну, і 4-(М'-2-піридинілсечовино)фенілацетил-їі -лейцил-і -аспартил-їі -валіл-І -проліл-аміду. 70
47. Сполука, що інгібує адгезію клітин, за п. 14, яку вибирають з групи, що складається з З-метокси-4-(М'-фенілсечовино)фенілацетил-і -лейцил-і -аспартил-їі -валіл-! -проліну, 4-(М'2-метилфеніл)сечовино)фенілацетил-і -лейцил-і -аспартил-їі -валіл-І - проліну і 4-(М'«(2-піридинілсечовино)фенілацетил-і -лейцил-і -аспартил-їі -валіл-І - проліну.
48. Композиція, яка включає сполуку за п. 46 і фармацевтично прийнятний носій.
49. Композиція, яка включає сполуку за п. 47 і фармацевтично прийнятний носій.
50. Фармацевтична композиція, яка включає сполуку за п. 14 кількістю, ефективною для запобігання, інгібування або пригнічення адгезії клітин, і фармацевтично прийнятний носій.
51. Спосіб запобігання, інгібування або пригнічення адгезії клітин у ссавця, який цього потребує, який включає стадію введення названому ссавцю сполуки, що інгібує адгезію клітин, за п. 33.
52. Спосіб за п. 51, який використовують для запобігання, інгібування або пригнічення запалення.
53. Спосіб за п. 52, де зазначене запалення є запаленням, пов'язаним з адгезією клітин.
54. Спосіб за п. 51, який використовують для запобігання, інгібування або пригнічення імунної або аутоімунної реакції.
55. Спосіб за п. 54, де зазначена імунна або аутоїмунна реакція є імунною або аутоїмунною реакцією, сч пов'язаною з адгезією клітин.
56. Спосіб за п. 51, який використовують для лікування або запобігання захворювання, що вибирають з і) групи, яка складається з ядухи, артриту, псоріазу, відторгнення при трансплантації, множинного склерозу, цукрового діабету і запального захворювання травного тракту.
57. Спосіб інгібування або пригнічення пов'язаних з адгезією клітин запалень, імунних або аутоіїмунних со зо реакцій у ссавця, який включає введення названому ссавцю ефективної кількості сполуки за п. 46.
58. Спосіб інгібування або пригнічення пов'язаних з адгезією клітин запалення, імунних або аутоїмунних со реакцій у ссавця, який включає введення названому ссавцю ефективної кількості сполуки за п. 47. со Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних /їЄ7 мікросхем", 2005, М 1, 15.01.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і ї- науки України.
-
. и? -і - (ее) (ее) ІЧ е) іме) 60 б5
UA98020687A 1995-07-11 1996-11-07 Cells adhesion inhibitors, pharmaceutical composiition containing them (variants), and a method for inhibition or suppression of cells adhesion in mammals (variants) UA71888C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/498,237 US6248713B1 (en) 1995-07-11 1995-07-11 Cell adhesion inhibitors
PCT/US1996/011570 WO1997003094A1 (en) 1995-07-11 1996-07-11 Cell adhesion inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA71888C2 true UA71888C2 (en) 2005-01-17

Family

ID=23980177

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA98020687A UA71888C2 (en) 1995-07-11 1996-11-07 Cells adhesion inhibitors, pharmaceutical composiition containing them (variants), and a method for inhibition or suppression of cells adhesion in mammals (variants)

Country Status (28)

Country Link
US (2) US6248713B1 (uk)
EP (1) EP0842196B1 (uk)
JP (2) JPH11511124A (uk)
KR (1) KR100531586B1 (uk)
CN (1) CN1195778C (uk)
AU (1) AU716276B2 (uk)
BG (1) BG63876B1 (uk)
BR (1) BR9609782A (uk)
CA (1) CA2226868A1 (uk)
CZ (1) CZ299054B6 (uk)
DE (1) DE69637328T2 (uk)
EA (2) EA001594B1 (uk)
EE (2) EE200200384A (uk)
FI (1) FI980033A (uk)
HK (1) HK1010888A1 (uk)
HU (1) HUP9802202A3 (uk)
IL (1) IL122783A (uk)
IS (1) IS4648A (uk)
MX (1) MX9800348A (uk)
NO (1) NO980097L (uk)
NZ (1) NZ312950A (uk)
PL (1) PL188446B1 (uk)
RO (1) RO121032B1 (uk)
SK (1) SK3798A3 (uk)
TR (1) TR199800028T1 (uk)
TW (1) TW570927B (uk)
UA (1) UA71888C2 (uk)
WO (1) WO1997003094A1 (uk)

Families Citing this family (131)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6248713B1 (en) * 1995-07-11 2001-06-19 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
US6037324A (en) 1996-01-04 2000-03-14 Leukosite, Inc. Inhibitors of MAdCAM-1-mediated interactions and methods of use therefor
CA2261974A1 (en) 1996-07-25 1998-02-05 Biogen, Inc. Molecular model for vla-4 inhibitors
US6686350B1 (en) 1996-07-25 2004-02-03 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
WO1998053817A1 (en) * 1997-05-29 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Biarylalkanoic acids as cell adhesion inhibitors
US6903075B1 (en) 1997-05-29 2005-06-07 Merck & Co., Inc. Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors
US6221888B1 (en) 1997-05-29 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Sulfonamides as cell adhesion inhibitors
US6291511B1 (en) 1997-05-29 2001-09-18 Merck & Co., Inc. Biarylalkanoic acids as cell adhesion inhibitors
DE69820614T2 (de) * 1997-05-30 2004-09-30 Celltech Therapeutics Ltd., Slough Entzündungshemmende tyrosin-derivate
US7030114B1 (en) 1997-07-31 2006-04-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6939855B2 (en) 1997-07-31 2005-09-06 Elan Pharmaceuticals, Inc. Anti-inflammatory compositions and method
AR016133A1 (es) * 1997-07-31 2001-06-20 Wyeth Corp Compuesto de carbamiloxi que inhiben la adhesion de leucocitos mediada por vla-4, compuestos que son prodrogas de dichos compuestos, composicionfarmaceutica, metodo para fijar vla-4 a una muestra biologica, metodo para el tratamiento de una condicion inflamatoria
US6489300B1 (en) 1997-07-31 2002-12-03 Eugene D. Thorsett Carbamyloxy compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6583139B1 (en) 1997-07-31 2003-06-24 Eugene D. Thorsett Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6559127B1 (en) 1997-07-31 2003-05-06 Athena Neurosciences, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6291453B1 (en) 1997-07-31 2001-09-18 Athena Neurosciences, Inc. 4-amino-phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6492421B1 (en) 1997-07-31 2002-12-10 Athena Neurosciences, Inc. Substituted phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6423688B1 (en) 1997-07-31 2002-07-23 Athena Neurosciences, Inc. Dipeptide and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6362341B1 (en) 1997-07-31 2002-03-26 Athena Neurosciences, Inc. Benzyl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
DE19741235A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19741873A1 (de) * 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6069163A (en) * 1997-10-21 2000-05-30 Merck & Co., Inc. Azapeptide acids as cell adhesion inhibitors
JP4555468B2 (ja) * 1997-10-31 2010-09-29 アベンテイス・フアルマ・リミテツド 置換アニリド
GB9723789D0 (en) 1997-11-12 1998-01-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6020347A (en) * 1997-11-18 2000-02-01 Merck & Co., Inc. 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives
AU1415099A (en) * 1997-11-18 1999-06-07 Merck & Co., Inc. 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives
DE19751251A1 (de) 1997-11-19 1999-05-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate
US6191171B1 (en) 1997-11-20 2001-02-20 Merck & Co., Inc. Para-aminomethylaryl carboxamide derivatives
US6090841A (en) * 1997-11-21 2000-07-18 Merck & Co., Inc. Substituted pyrrole derivatives as cell adhesion inhibitors
ES2221227T3 (es) * 1997-11-24 2004-12-16 MERCK & CO., INC. Derivados sustituidos de beta-alanina como inhibidores de la adhesion celular.
US6645939B1 (en) 1997-11-24 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Substituted β-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
US6407065B1 (en) 1998-01-23 2002-06-18 Novartis Ag VLA-4 antagonists
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
GB9805655D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
AU3716499A (en) * 1998-04-21 1999-11-08 Aventis Pharma Limited Substituted diamines and their use as cell adhesion inhibitors
DE19821483A1 (de) 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
SI1082302T1 (en) 1998-05-28 2004-06-30 Biogen, Inc. A vla-4 inhibitor: omepupa-v
GB9811969D0 (en) * 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU1915399A (en) * 1998-07-10 2000-02-01 Cytel Corporation Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
GB9916374D0 (en) 1998-07-23 1999-09-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821222D0 (en) 1998-09-30 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9828074D0 (en) * 1998-12-18 1999-02-17 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
SK14192000A3 (sk) * 1998-12-23 2001-07-10 Aventis Pharma Limited Dihydro-benzo(1,4)oxazíny a tetrahydrochinoxalíny, ich použitie a farmaceutický prostriedok obsahujúci tieto zlúčeniny
US6407066B1 (en) 1999-01-26 2002-06-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyroglutamic acid derivatives and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
DE19922462A1 (de) 1999-05-17 2000-11-23 Aventis Pharma Gmbh Spiro-imidazolidinderivate, ihre Herstellung ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
US6756378B2 (en) 1999-06-30 2004-06-29 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. VLA-4 inhibitor compounds
BR0012068A (pt) * 1999-06-30 2002-05-14 Daiichi Seiyaku Co Compostos inibidores de vla-4
PL354063A1 (en) 1999-08-13 2003-12-15 Biogen, Inc.Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
AU783110B2 (en) 1999-12-16 2005-09-22 Biogen Ma Inc. Methods of treating central nervous system ischemic or hemorrhagic injury using anti alpha4 integrin antagonists
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
EP1244656A1 (en) 1999-12-28 2002-10-02 Pfizer Products Inc. Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
DE60130910T2 (de) 2000-04-17 2008-07-10 Ucb Pharma, S.A. Enamin-derivate als zell-adhäsionsmoleküle
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
EP1301488A1 (en) 2000-07-07 2003-04-16 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives containing a bicyclic heteroaromatic ring as integrin antagonists
JP2004505110A (ja) 2000-08-02 2004-02-19 セルテック　アール　アンド　ディ　リミテッド ３位置換イソキノリン−１−イル誘導体
CA2428753C (en) * 2000-11-17 2013-05-21 Idenix (Cayman) Limited Methods for inhibiting the transmission of hiv using topically applied substituted 6-benzyl-4-oxopyrimidines
US6875743B1 (en) 2000-11-28 2005-04-05 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
IL156064A0 (en) 2000-12-28 2003-12-23 Daiichi Seiyaku Co Vla-4 inhibitors
DE10111877A1 (de) 2001-03-10 2002-09-12 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
GB2377933A (en) 2001-07-06 2003-01-29 Bayer Ag Succinic acid derivatives useful as integrin antagonists
DE10137595A1 (de) 2001-08-01 2003-02-13 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE60232250D1 (de) * 2001-08-20 2009-06-18 Honeywell Int Inc Bogenförmige federelemente für mikro-elektromechanischen beschleunigungssensor
AR038136A1 (es) 2002-01-24 2004-12-29 Merck Frosst Canada Inc Cicloalcanindoles con sustitucion con fluor composiciones que contienen estos compuestos y metodos de tratamiento
AU2003284984B2 (en) 2002-10-30 2008-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Gamma-aminoamide modulators of chemokine receptor activity
CA2528586A1 (en) 2003-07-24 2005-02-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclohexanecarboxylic acid compound
CN1301426C (zh) * 2003-08-19 2007-02-21 友达光电股份有限公司 窄边框设计的液晶显示面板及其制作方法
JPWO2005066124A1 (ja) * 2003-12-26 2007-12-20 第一三共株式会社 ピロリジン誘導体の製造法
WO2005122379A2 (en) * 2004-05-27 2005-12-22 The Regents Of The University Of California Alpha-4 beta-1 integrin ligands for imaging and therapy
US20060063828A1 (en) * 2004-06-28 2006-03-23 Weingarten M D 1,2-Bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and pharmaceutical compositions thereof
US7196112B2 (en) 2004-07-16 2007-03-27 Biogen Idec Ma Inc. Cell adhesion inhibitors
US7140250B2 (en) * 2005-02-18 2006-11-28 Honeywell International Inc. MEMS teeter-totter accelerometer having reduced non-linearty
US8129366B2 (en) 2005-12-13 2012-03-06 Daiichi Sankyo Company, Limited VLA-4 inhibitory drug
CA2714335A1 (en) 2007-02-20 2008-08-28 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating multiple sclerosis by administration of alpha-fetoprotein in combination with an integrin antagonist
DE602008005796D1 (de) 2007-12-14 2011-05-05 Pulmagen Therapeutics Asthma Ltd Indole und ihre therapeutische verwendung
AU2009234253C1 (en) 2008-04-11 2015-05-07 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Human serum albumin linkers and conjugates thereof
WO2010031183A1 (en) 2008-09-22 2010-03-25 Merck Frosst Canada Ltd. Indole derivatives as crth2 receptor antagonists
CA2748943A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Supergen, Inc. Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
GB0902648D0 (en) 2009-02-17 2009-04-01 Argenta Discovery Ltd Pharmaceutical compounds and compositions
BRPI1005327A2 (pt) 2009-02-17 2019-09-24 Chiesi Farm Spa derivados de triazolopiridina como inibidores de p38 map quinase
PT2401269E (pt) 2009-02-24 2014-03-11 Merck Canada Inc Derivados de indol como antagonistas de recetor crth2
WO2011075615A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitors
GB201009731D0 (en) 2010-06-10 2010-07-21 Pulmagen Therapeutics Inflamma Kinase inhibitors
WO2012031228A2 (en) 2010-09-02 2012-03-08 The Regents Of The University Of California Llp2a-bisphosphonate conjugates for osteoporosis treatment
US8927559B2 (en) 2010-10-11 2015-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinazolinone-type compounds as CRTH2 antagonists
JP5952829B2 (ja) 2010-12-23 2016-07-13 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｃｒｔｈ２受容体調節剤としてのキノキサリン類およびアザ−キノキサリン類
MX2013012776A (es) 2011-05-04 2013-11-21 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de la tirosina cinasa de bazo que contienen aminopiridina.
EP2720545B1 (en) 2011-06-17 2016-11-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Cycloalkyl-fused tetrahydroquinolines as crth2 receptor modulators
WO2013052393A1 (en) 2011-10-05 2013-04-11 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-PYRIDYL CARBOXAMIDE-CONTAINING SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
ES2612259T3 (es) 2011-12-09 2017-05-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Inhibidores de cinasa
US9458154B2 (en) 2011-12-09 2016-10-04 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Kinase inhibitors
SG10201604656YA (en) 2011-12-09 2016-07-28 Chiesi Farma Spa Kinase inhibitors
BR112015029970A2 (pt) 2013-06-06 2017-07-25 Chiesi Farm Spa inibidores de cinase
CN104817613A (zh) * 2014-01-30 2015-08-05 陈光健 寡肽cd06及其制备方法和应用
CN104817615A (zh) * 2014-01-30 2015-08-05 陈光健 寡肽cd05及其制备方法和应用
CN104817625A (zh) * 2014-01-30 2015-08-05 陈光健 寡肽cd03及其制备方法和应用
CN104817622A (zh) * 2014-01-30 2015-08-05 陈光健 寡肽cd04及其制备方法和应用
CN105294830A (zh) * 2014-06-18 2016-02-03 陈光健 一种二肽分子及其制备方法和应用
KR102686073B1 (ko) 2015-10-14 2024-07-17 엑스-써마 인코포레이티드 얼음 결정 형성을 감소시키기 위한 조성물 및 방법
TW201720828A (zh) 2015-11-23 2017-06-16 赫孚孟拉羅股份公司 治療性化合物及組合物以及其使用方法
WO2017108736A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A. N-[3-(3-{4-[[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yloxy]-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-1-yl} -ureido)-phenyl]-methanesulfonamide derivatives and their use as p38 mapk inhibitors
WO2017108737A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A. 1-(3-tert-butyl-phenyl)-3-(4-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydro- naphthalen-1-yl)-urea derivatives and their use as p38 mapk inhibitors
AR107164A1 (es) 2015-12-23 2018-03-28 Chiesi Farm Spa INHIBIDORES DE QUINASA p38
EP3452464B1 (en) 2016-05-05 2021-12-15 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrazole derivatives, compositions and therapeutic use thereof
PE20190632A1 (es) 2016-09-06 2019-04-26 Hoffmann La Roche Compuestos 8-(azetidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinilo, composiciones y metodos de utilizacion de los mismos
CA3042576A1 (en) 2016-11-11 2018-05-17 Encycle Therapeutics, Inc. Cyclic peptides multimers targeting .alpha.4.beta.7 integrin
PE20191236A1 (es) 2016-12-29 2019-09-11 Hoffmann La Roche Compuestos de pirazolopirimidina y metodos de uso de los mismos
WO2018140510A1 (en) 2017-01-25 2018-08-02 Biogen Ma Inc. Compositions and methods for treatment of stroke and other cns disorders
JP2020510061A (ja) 2017-03-14 2020-04-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ピラゾロクロロフェニル化合物、組成物及びその使用方法
IL270465B (en) 2017-05-10 2022-09-01 Encycle Therapeutics Inc Cyclic peptides targeting alpha4beta7 integrin
JP7228318B6 (ja) 2017-05-22 2023-03-10 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 処置用化合物及び組成物、並びにその使用方法
MA48942A (fr) 2017-05-22 2020-04-08 Hoffmann La Roche Composés thérapeutiques, compositions et procédés d'utilisation associés
US10364245B2 (en) 2017-06-07 2019-07-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Kinase inhibitors
EP3740488A1 (en) 2018-01-15 2020-11-25 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrazolopyrimidine compounds as jak inhibitors
EP3873897B1 (en) 2018-10-30 2024-08-14 Gilead Sciences, Inc. N-benzoyl-phenylalanine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors for treating inflammatory diseases
WO2020092401A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. COMPOUNDS FOR INHIBITION OF ALPHA 4β7 INTEGRIN
PE20211866A1 (es) 2018-10-30 2021-09-21 Gilead Sciences Inc Derivados de quinolina como inhibidores de la integrina alfa4beta7
US11174256B2 (en) 2018-10-30 2021-11-16 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridine derivatives
WO2020143793A1 (zh) 2019-01-10 2020-07-16 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 杂环化合物盐及其应用
MA56518A (fr) 2019-06-18 2022-04-27 Hoffmann La Roche Inhibiteurs de sulfone pyrazolopyrimidine de jak kinases et leurs utilisations
CN114008050A (zh) 2019-06-18 2022-02-01 豪夫迈·罗氏有限公司 Jak激酶的吡唑并嘧啶芳基醚抑制剂及其用途
EP3986900A1 (en) 2019-06-18 2022-04-27 F. Hoffmann-La Roche AG Tetrazole-substituted pyrazolopyrimidine inhibitors of jak kinases and uses thereof
WO2021030438A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1149971B (it) 1979-06-11 1986-12-10 Syntex Inc Derivati nonapeptide e decapeptide dell'ormone che rilascia l'ormone luteinizzante
US4725583A (en) 1985-01-23 1988-02-16 Abbott Laboratories Functionalized peptidylaminoalcohols
US4826815A (en) 1985-05-17 1989-05-02 Abbott Laboratories Renin inhibiting compounds
GB2218102B (en) 1988-04-08 1992-09-16 Sandoz Ltd Calcitonin peptide derivatives
ES2084150T3 (es) 1989-12-22 1996-05-01 Commw Scient Ind Res Org Aminoacidos, peptidos o sus derivados asociados a las grasas.
CA2043741C (en) 1990-06-07 2003-04-01 Kiyofumi Ishikawa Endothelin antagonistic peptide derivatives
US5192746A (en) 1990-07-09 1993-03-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Cyclic cell adhesion modulation compounds
US5260277A (en) 1990-09-10 1993-11-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
WO1992008464A1 (en) 1990-11-15 1992-05-29 Tanabe Seiyaku Co. Ltd. Substituted urea and related cell adhesion modulation compounds
DE69226820T2 (de) 1991-06-21 1999-05-12 Merck & Co., Inc., Rahway, N.J. Peptidylderivate als Inhibitoren von Interleukin-1B-konvertierenden Enzymen
WO1993008823A1 (en) 1991-11-06 1993-05-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
ATE158589T1 (de) 1991-11-22 1997-10-15 Yeda Res & Dev Nicht-peptidische surrogate der arg-gly-asp sequenz und entsprechende pharmazeutische zusammensetzungen
AU3420693A (en) 1991-12-24 1993-07-28 Fred Hutchinson Cancer Research Center Competitive inhibition of high-avidity alpha4-beta1 receptor using tripeptide ldv
DE4212304A1 (de) 1992-04-13 1993-10-14 Cassella Ag Asparaginsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
IL102646A (en) 1992-07-26 1996-05-14 Yeda Res & Dev Non-peptidic surrogates of the ldv sequence and pharmaceutical compositions comprising them
EP0677060A1 (en) 1993-01-08 1995-10-18 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Peptide inhibitors of cell adhesion
US5314902A (en) * 1993-01-27 1994-05-24 Monsanto Company Urea derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
DE4309867A1 (de) 1993-03-26 1994-09-29 Cassella Ag Neue Harnstoffderivate, ihre Herstellung und Verwendung
US5922755A (en) 1993-04-09 1999-07-13 Toyama Chemical Co., Ltd. Immunomodulator, cell adhesion inhibtor, and agent for treating, and preventing autoimmune diseases
WO1995015973A1 (en) 1993-12-06 1995-06-15 Cytel Corporation Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
US5770573A (en) * 1993-12-06 1998-06-23 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
US5434188A (en) 1994-03-07 1995-07-18 Warner-Lambert Company 1-ether and 1-thioether-naphthalene-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion and as inhibitors of the activation of HIV
US6248713B1 (en) * 1995-07-11 2001-06-19 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
US6239108B1 (en) * 1996-07-11 2001-05-29 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
PL324491A1 (en) 1998-05-25
EA199800119A1 (ru) 1998-08-27
EA001594B1 (ru) 2001-06-25
IS4648A (is) 1998-01-08
SK3798A3 (en) 1998-07-08
JPH11511124A (ja) 1999-09-28
CZ5298A3 (cs) 1998-04-15
HUP9802202A2 (hu) 1999-01-28
CZ299054B6 (cs) 2008-04-09
RO121032B1 (ro) 2006-11-30
CN1195778C (zh) 2005-04-06
AU6489496A (en) 1997-02-10
IL122783A (en) 2005-08-31
TR199800028T1 (xx) 1998-05-21
EP0842196B1 (en) 2007-11-21
PL188446B1 (pl) 2005-02-28
HUP9802202A3 (en) 1999-03-29
US6596687B1 (en) 2003-07-22
WO1997003094A1 (en) 1997-01-30
KR19990028926A (ko) 1999-04-15
EE200200384A (et) 2002-10-15
BG102241A (en) 1998-12-30
EE9700362A (et) 1998-06-15
BR9609782A (pt) 1999-03-09
EP0842196A1 (en) 1998-05-20
NO980097L (no) 1998-03-11
FI980033A (fi) 1998-03-05
DE69637328T2 (de) 2008-10-09
BG63876B1 (bg) 2003-04-30
CA2226868A1 (en) 1997-01-30
DE69637328D1 (de) 2008-01-03
HK1010888A1 (en) 1999-07-02
EA003737B1 (ru) 2003-08-28
JP2008088171A (ja) 2008-04-17
AU716276B2 (en) 2000-02-24
EA200100103A1 (ru) 2001-06-25
IL122783A0 (en) 1998-08-16
TW570927B (en) 2004-01-11
MX9800348A (es) 1998-07-31
US6248713B1 (en) 2001-06-19
EE03694B1 (et) 2002-04-15
CN1193325A (zh) 1998-09-16
NO980097D0 (no) 1998-01-09
KR100531586B1 (ko) 2006-10-31
FI980033A0 (fi) 1998-01-09
NZ312950A (en) 2000-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA71888C2 (en) Cells adhesion inhibitors, pharmaceutical composiition containing them (variants), and a method for inhibition or suppression of cells adhesion in mammals (variants)
EP0805796B1 (en) Cell adhesion inhibitors
EP0917462B1 (en) Cell adhesion inhibitors
US20060030553A1 (en) Cell adhesion inhibitors
BG65755B1 (bg) Инхибитори на клетъчна адхезия
SI9420017A (en) Hiv protease inhibitors in pharmaceutical combinations for the treatment of aids
US6239108B1 (en) Cell adhesion inhibitors
EP1482930B1 (en) Peptide deformylase inhibitors
US6875743B1 (en) Cell adhesion inhibitors
AU758886B2 (en) Cell adhesion inhibitors
AU766538B2 (en) Cell adhesion inhibitors