SK3798A3 - Cell adhesion inhibitors - Google Patents

Cell adhesion inhibitors Download PDF

Info

Publication number
SK3798A3
SK3798A3 SK37-98A SK3798A SK3798A3 SK 3798 A3 SK3798 A3 SK 3798A3 SK 3798 A SK3798 A SK 3798A SK 3798 A3 SK3798 A3 SK 3798A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
amino
groups
compound
substituted
Prior art date
Application number
SK37-98A
Other languages
English (en)
Inventor
Ko-Chung Lin
Steven P Adams
Alfredo C Castro
Craig N Zimmerman
Julio H Cuervo
Wen-Cherng Lee
Charles E Hammond
Mary B Carter
Ronald A Almquist
Carol L Ensinger
Original Assignee
Biogen Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biogen Inc filed Critical Biogen Inc
Publication of SK3798A3 publication Critical patent/SK3798A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/39—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin, cold insoluble globulin [CIG]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/78—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin, cold insoluble globulin [CIG]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0815—Tripeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0819—Tripeptides with the first amino acid being acidic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/101—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/1013—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/868—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof involving autoimmunity, allergy, immediate hypersensitivity, delayed hypersensitivity, immunosuppression, or immunotolerance

Description

Inhibítory bunkovej adhézie
Oblast techniky
Predkladaný vynález sa týka nových zlúčenín, ktoré sú užitočné pre inhibíciu a prevenciu bunkovej adhézie a chorôb sprostredkovaných bunkovou adhéziou. Predložený vynále^z sa tiež týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich tieto
-<i, zlúčeniny a spôsobov ich použitia pre inhibíciu a prevenciu bunkovej adhézie a chorôb sprostredkovaných bunkovou adhéziou.
'* Zlúčeniny a farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu môžu byt. použité ako liečebné a profylaktické činidlá. Najmä sú vhodné pre liečbu mnohých zápalových a autoimunitných ochorení.
Doterajší stav techniky
Bunková adhézia je proces, pomocou ktorého sa bunky zhlukujú dohromady, stahujú sa smerom k špecifickému cieľu, alebo sa lokalizujú vo vnútri mimobunkovej matrice. Bunková adhézia ako taká tvorí jeden zo základných mechanizmov mnohých biologických javov. Bunková adhézia je napríklad zodpovedná za adhéziu hemopoetických buniek v bunkách endotelu a nasledujúcu migráciu týchto hemopoetických buniek z krvných ciev a na miesto zranenia. Bunková adhézia ako taká hrá úlohu pri ochoreniach ako sú zápal a imunitná reakcia cicavcov.
*r
Výskumom molekulárneho zakladu pre bunkovú adhéziu sa < zistilo, že rôzne makromolekuly na povrchu buniek - spoločne známe ako molekuly alebo receptory bunkovej adhézie - sprostredkujú interakcie bunka-bunka a bunka-matrica. Napríklad, proteíny zo skupiny nazývanej integríny sú kľúčovými sprostredkovateľmi v adhéznej interakcii medzi hematopoietickými bunkami a ich mikrookolím (M. E. Hemler, VLA Proteins in the Integrin Family: Structures, Functions, and Their Role on Leukocytes, Ann., Rev., Immunol., 6, p. 365 (1990)). Integrí- ny sú nekovalentné heterodimérne komplexy skladajúce sa z dvoch podjednotiek nazývaných a a S. Existuje najmenej 12 rôznych podjednotiek a (al-a6, a-L, a-M, α-X, a-IIB, α-V, a a-E a najmenej 9 rôznych β podjednotiek (S1-S9). Na základe typu zložiek podjednotky a a β je každá molekula integrínu priradená do podskupiny.
Integrín α4-β1, známy tiež ako veľmi neskorý antigén 4 (VLA-4) alebo CD49d/CD29, je receptorom na povrchu bunky leukocytu, ktorý sa podieľa na mnohých rôznych adhéznych interakciách, ako bunka-bunka, tak bunka-matrica (M.E.Hemler, Arn. Rev. Immunol., 6, str. 365 (1990)). Slúži ako receptor pre povrchový proteín cytokínom indukovaných endoteliálnych buniek, adhéznu molekulu 1 cievnych buniek (VCAM-1), takisto ako pre extracelulárny matricový proteín fibronektin (FN) (Ruegg a kol., J. Celí. Biol. 177, str. 179 (1991); Wayner a kol., J. Celí. Biol., 105, str. 1873 (1987); Kramer a kol., J. Biol. Chem., 264, str. 4684 (1989); Gehisen a kol. Science, 24, str. 1228 (1988)) . Ukázalo sa, že Anti-VLA4 monoklonálne protilátky (mAb) inhibujú adhézne interakcie závislé na VLA4 ako in vitro, tak in vivo (Ferguson a kol. Proc. Natl. Acad. Sci., 88, str. 8072 (1991); Ferguson a kol., J. Immunol., 150, str. 1172 (1993)) . Výsledky in vivo experimentov naznačujú, že táto inhibícia VLA-4 závislej bunkovej adhézie môže predísť alebo inhibovať niektoré zápalové.a autoimúnne ochorenia (R.L. Lobb a kol., The Pathophysiologic Role of a 4 Integrins In Vivo, J. Clin, Invest., 94, str. 1722-28 (1994)).
S cieľom identifikácie minimálnej aminokyselinovej sekvencie s aktivitou potrebnou pre väzbu VLA-4, Komoriya a kol. (The Minimal-Essential Sequence for a Major Celí Type-Specific Adhesion Site (CSI) Within the Alternatively Spliced Type III Connecting Segment Domain of Fibronectin Is Leucine-Aspartic Acid-Valine, J. Biol., Chem., 266 (23), str. 15075-79 (1991)) syntetizovali sadu prekrývajúcich sa peptidov založených na aminokyselinovej sekvencii CS-1 úseku (VLA-4 väzbová doména) rôznych druhov fibronektínu. Identifikovali osemaminokyselinový peptid, Glu-Ile-Leu-Asp-Val-Pro-Ser-THr (sekvencia id. čísla 1), takisto ako dva menšie prekrývajúce sa peptidy, Glu-Ile-Leu-Asp-Val (sekvencia id. čísla 2) a Leu-Asp-Val-Pro-Ser (sekvencia id. čísla 3), ktoré majú inhibičnú aktivitu proti FN závislej bunkovej adhézii. Tieto výsledky naznačujú, že tripeptid Leu-Asp-Val je minimálna sekvencia pre aktivitu na bunkovú adhéziu. Neskôr sa zistilo, že Leu-Asp-Val viaže iba lymfocyty, ktoré vykazujú aktivovanú formu VLA-4, a tak sa objavila otázka využiteľnosti týchto peptidov in vivo (E.A.Wayner a kol., Activation-Dependent Recognition by Hematopoietic Cells of the LDV Sequence in the V Región of Fibronectin, J. Celí., Biol., 116(2), str.
489-497 (1992)) . Určité väčšie peptidy obsahujúce LDV postupne vykázali aktivitu in vivo (T. A. Ferguson a kol., Two Integrin Binding Peptides Abrogate Tcell-Mediated Immune Responses In Vivo, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, str. 8072-76 (1991); a S.M. Wahl a kol., Synthetic Fibronectin Peptides Suppress Arthritis in Rats by Interrupting Leukocyte Adhesion and Recruitment, J. Clin. Invest., 94, str. 655-62 (1994)).
Bolo už opísané, že cyklický pentapeptid Arg-Cys-Asp-TPro-Cys (kde TPro znamená 4-tioprolín) , môže inhibovať ako VLA-4, tak aj VLA-5 adhéziu k FN (D. M. Nowlin a kol. A Novel Cyclic Pentapeptide Inhibits a4Sl a a5Sl Integrin-mediated Celí Adhesion, J. Biol. Chem., 268(27), str. 20352-59 (1993); a PCT publikácia PCT/US91/04862). Tento peptid bol založený na tripeptidovej sekvencii Arg-Gly-Asp z FN, ktorá bola známa ako bežný motív v mieste rozpoznania pre niekoľko mimobunkových matricových proteínov.
Napriek tomuto pokroku sú potrebné malé, špecifické inhibítory VLA-4 závislej bunkovej adhézie. V ideálnom prípade by tieto inhibítory mali byť. semipeptidické alebo nepeptidické, aby sa mohli podávať orálne. Také zlúčeniny by poskytovali užitočné činidlá pre liečbu, prevenciu alebo potláčanie rôznych ochorení spôsobených bunkovou adhéziou a viazaním VLA-4. U.S. patentová prihláška 08/376 372 opisuje S-aminokyselinu obsahujúcu lineárne peptidové zlúčeniny, ktoré majú inhibičnú aktivitu bunkovej adhézie. Medzinárodné patentové prihlášky WO 94/15958 a WO 92/00995 opisujú cyklický peptid a peptidomimetické zlúčeniny s modulovanou aktivitou bunkovej adhézie. Medzinárodná patentová prihláška WO 93/08823 a WO 92/08464 opisujú modulované zlúčeniny pre bunkovú adhéziu, ktoré obsahujú guanidylový zvyšok, zvyšok močoviny a zvyšok tiomočoviny. U.S. patentová prihláška 5 260 277 opisuje guanidylové modulované zlúčeniny pre bunkovú adhéziu.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález rieši tento problém pomocou prípravy nových semipeptidických zlúčenín, ktoré inhibujú viazanie ligandov k VLA-4.Tieto zlúčeniny sa môžu využiť pre inhibíciu, prevenciu a potláčanie bunkovej adhézie sprostredkovanej VLA-4 a ochorení spojených s touto adhéziou, ako sú zápaly a imunitné reakcie. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť, samotné alebo v spojení s inými terapeutickými alebo profylaktickými činidlami pre inhibíciu, prevenciu alebo potláčanie bunkovej adhézie. Predložený vynález tiež poskytuje farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto inhibítory bunkovej adhézie spôsobené VLA-4 a spôsob využitia zlúčenín a prostriedkov podľa predloženého vynálezu pre inhibíciu bunkovej adhézie.
V súlade s jedným uskutočnením predloženého vynálezu tieto nové zlúčeniny, prostriedky a spôsoby sú výhodne využité pre liečbu zápalových a imunitných ochorení. Predložený vynález tiež poskytuje spôsob pre prípravu zlúčenín podľa predloženého vynálezu a medziproduktov využiteľných v týchto spôsoboch.
Podrobný opis vynálezu
V opise sa použili nasledujúce skratky:
Označenie Činidlo alebo fragment
Ac
Bn acetylová skupina benzylová skupina
Boe terc-butoxykarbonylová skupina
Bu butylová skupina
Cbz karbobenzyloxy skupina
Cy cyklohexylová skupina
CyM cyklohexylmetylová skupina
DIPEA diizopropyletylamino skupina
EDC 1-(3-dietylaminopropyl)-3-etylkarbodi- imidová skupina
HOBT 1-hydroxybenzotriazol hydrát
i-amyl izoamylová skupina
i-Pn izopentylová skupina
i-Pr izopropylová skupina
Me metylová skupina
2-MPUBA 4- (Ν' - (2-metylfenyl)močovina)fenylmetylamino skupina
2-MPUPA 4-(Ν' -(2-metylfenyl)močovina)fenylacetylová skupina
NMP N-metylpyrolidinón
NMM N-metylmorfolín
Ph fenylová skupina
PUPA 4- (Ν' -fenylmočovina)fenylacetylová skupina
Su sukcínimidylová skupina
TBTU 2- (lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametylurónium tetrafluoroborát
TEA trietylamín
TFA kyselina trifluóroctová
THAM tris(hydroxy)metylaminometán
Definície
Pri použití v predloženom vynáleze, termín alkylová skupina, samotný alebo v spojení, znamená alkylový zvyšok s priamym reťazcom alebo s rozvetveným reťazcom obsahujúci 1 až 10, výhodne 1 až 6 a výhodnejšie 1 až 4 atómy uhlíka. Príklady týchto zvyškov zahŕňajú metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, n-butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, sec-butylovú skupinu, terc-butylovú skupinu, pentylovú skupinu, izo-amylovú skupinu, hexylovú skupinu, decylovú skupinu a podobne, ale zvyšky nie sú obmedzené na tieto príklady.
Termín alkenylová skupina, samotný alebo v spojení, znamená alkenylový zvyšok s priamym reťazcom alebo s rozvetveným reťazcom obsahujúci 2 až 10, výhodne 2 až 6 a výhodnejšie 2 až 4 atómy uhlíka. Príklady týchto zvyškov zahŕňajú etenylovú skupinu, E- a Z-propenylovú skupinu, izopropenylovú skupinu, E- a Z-butenylovú skupinu, E- a Z-izobutenylovú skupinu, E- a Z-pentenylovú skupinu, decenylovú skupinu a podobne, ale zvyšky nie sú obmedzené na tieto príklady.
Termín alkinylová skupina, samotný alebo v spojení, znamená alkinylový zvyšok s priamym reťazcom alebo s rozvetveným reťazcom obsahujúci 2 až 10, výhodne 2 až 6 a výhodnejšie 2 až 4 atómy uhlíka. Príklady týchto zvyškov zahŕňajú etinylovú skupinu (acetylenylovú skupinu), propinylovú skupinu, propargylovú skupinu, butynylovú skupinu, hexynylovú skupinu, decynylovú skupinu a podobne, ale zvyšky nie sú obmedzené na tieto príklady.
Termín cykloalkylová skupina, samotný alebo v spojení, znamená cyklický alkylový zvyšok s priamym reťazcom alebo s rozvetveným reťazcom obsahujúci 3 až 10, výhodne 3 až 8a výhodnejšie 3 až 6 atómov uhlíka a môže byť prípadne spojený s arylovým zvyškom. Príklady týchto zvyškov zahŕňajú cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu a podobne, ale zvyšky nie sú obmedzené na tieto príklady.
Termín cykloalkenylová skupina, samotný alebo v spojení, znamená cyklický uhľovodík obsahujúci 4 až 8, výhodne 5 alebo 6 atómov uhlíka a jednu alebo viac dvojitých väzieb. Príklady týchto zvyškov zahŕňajú cyklopentenylovú skupinu, cyklohexenylovú skupinu, cyklopentadienylovú skupinu a podobne, ale zvyšky nie sú obmedzené na tieto príklady.
Termín arylová skupina znamená karbocyklickú aromatickú skupinu vybranú zo skupiny, ktorá obsahuje fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, indenylovú skupinu, indanylovú skupinu, azulenylovú skupinu, fluorenylovú skupinu a antracenylovú skupinu; alebo a heterocyklickú aromatickú skupinu vybranú zo skupiny, ktorá obsahuje furylovú skupinu, tienylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, 2-pyrazolinylovú skupinu, pyrazolidinylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, 1,2,3-oxadiazolylovú skupinu, 1,2,3-triazolylovú skupinu, 1,3,4-tiadiazolylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, 1,3,5-triazinylovú skupinu, 1,3,5-tritianylovú skupinu,indolizinylovú skupinu, indolylovú skupinu, izoindolylovú skupinu, 3H-indolylovú skupinu, indolinylovú skupinu, benzo[b]furanylovú skupinu, 2,3-dihydrobenzofuranylovú skupinu, benzo[b]tiofenylovú skupinu, IH-indazolylovú skupinu, benzimidazolylovú skupinu, benztiazolylovú skupinu, purinylovú skupinu, 4H-chinolizinylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, izochinolinylovú skupinu, cinolinylovú skupinu, ftalazinylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, 1,8-naftyridinylovú skupinu, pteridinylovú skupinu, karbazolylovú skupinu, akridinylovú skupinu, fenazinylovú skupinu, fenotiazinylovú skupinu, fenoxazinylovú skupinu, pyrazolo[1,5-c]triazinylovú skupinu a podobne.
Arylová skupina, cykloalkylová skupina a cykloalkenylová skupina, ako sú definované v predloženom vynáleze, môžu nezávisle obsahovať: až tri substituenty, ktoré sú nezávisle vybrané zo skupiny skladajúcej sa z atómu halogénu, hydroxylovej skupiny, amino skupiny, nitro skupiny, trifluórmetylovej skupiny, trifluórmetoxylovej skupiny, alkylovej skupiny, alkenylovej skupiny, alkinylovej skupiny, kyano skupiny, karboxylovej skupiny, karboalkoxylovej skupiny, Ar1-substituovanej alkylovej skupiny, Ar1-substituovanéj alkenylovej skupiny alebo alkinylovej skupiny, 1,2-dioxometylénovej skupiny, 1,2-dioxyetylénovej skupiny, alkoxylovej skupiny, alkenoxylovej skupiny alebo alkinoxylovej skupiny, Ar'-substituovanéj alkoxylovej skupiny, Ar1-substituovanej alkenoxylovej skupiny alebo alkinoxylovej skupiny, alkylamino skupiny, alkenylamino skupiny alebo alkinylamino skupiny, Ar1-substituovanéj alkylamino skupiny, Ar'-substituovanej alkenylamino skupiny alebo alkinylamino skupiny, Ar'-substituovanej karbonyloxy skupiny, alkylkarbonyloxy skupiny, alifatickej alebo aromatickej acylovej skupiny, Ar'-substituovanej acylovej skupiny, Ar'-substituovanej alkylkarbonyloxy skupiny, Ar1-substituovanéj karbonylamino skupiny, Ar1-substituovanéj amino skupiny, Ar'-substituovanej oxy skupiny, Ar'-substituovanéj karbonylovej skupiny, alkylkarbonylamino skupiny, Ar'-substituovanej alkylkarbonylamino skupiny, alkoxykarbonylamino skupiny, Ar'-substituovanej alkoxykarbonylamino skupiny, Ar'-oxykarbonylamino skupiny, alkylsulfonylamino skupiny, mono- alebo bis-(Ar'-sulfonyl)amino skupiny, Ar'-substituovanéj alkylsulfonylamino skupiny, morfolinokarbonylamino skupiny, tiomorfolinokarbonylamino skupiny, N-alkyl guanidino skupiny, N-Ar'-guanidino skupiny, N-N-(Ar',alkyl)guanidino skupiny, N, N-(Ar',Ar')guanidino skupiny, N,N-dialkylguanidino skupiny, N, N, N-trialkylguanidino skupiny, N-alkylmočoviny, N, N-dialkyl močoviny, N-Ar'-močoviny, N,N-(Ar',alkyl)močoviny, N,N-(Ar')2 močoviny, aralkyloxykarbonylovou skupinou substituované alkylové skupiny, aralkylaminokarbonylové skupiny, tioaryloxy skupiny a podobne; kde Ar' je definované podobne ako arylová skupina, ale obsahuje až tri substituenty vybrané zo skupiny obsahujúcej atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, amino skupinu, nitro sku- pinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, 1,2-dioxymetylénovú skupinu, 1, 2-dioxyetylénovú skupinu, alkoxylovú skupinu, alkenoxylovú skupinu, alkinoxylovú skupinu, alkylamino skupinu, alkenylamino skupinu alebo alkinylamino skupinu, alkylkarbonyloxy skupinu, alifatickú alebo aromatickú acylovú skupinu, alkylkarbonylamino skupinu, alkoxykarbonylamino skupinu, alkylsulfonylamino skupinu, N-alkyl alebo N,N-dialkyl močovinu.
Termín aralkylová skupina, samotný alebo v spojení, znamená arylovú skupinu substituovanú alkylovým zvyškom, kde termíny alkylová skupina a arylová skupina sú definované vyššie. Príklady vhodných aralkylových zvyškov zahŕňajú fenylmetylovú skupinu, fenetylovú skupinu, fenylhexylovú skupinu, difenylmetylovú skupinu, pyridylmetylovú skupinu, tetrazolylmetylovú skupinu, furylmetylovú skupinu, imidazolylmetylovú skupinu, indolylmetylovú skupinu, tienylpropylovú skupinu a podobne, ale predložený vynález sa však neobmedzuje iba na tieto príklady.
Termín alkoxy skupina, samotný alebo v spojení, znamená alkyléterový zvyšok, kde termín alkylová skupina je definovaný vyššie. Príklady vhodných alkyléterových zvyškov zahŕňajú metoxylovú skupinu, etoxylovú skupinu, n-propoxylovú skupinu, izo-propoxylovú skupinu, n-butoxylovú skupinu, izo-butoxylovú skupinu, sec-butoxylovú skupinu, terc-butoxylovú skupinu a podobne, ale predložený vynález sa však neobmedzuje iba na tieto príklady.
Termín alkenoxy skupina, samotný alebo v spojení, znamená zvyšok všeobecného vzorca alkenyl-O-, kde termín alkenylová skupina je definovaný vyššie, okrem toho, že zvyškom nie je enoléter. Príklady vhodných alkénoxylových zvyškov zahŕňajú alyloxy skupinu, E- a Z-3-metyl-2-propenoxy skupinu a podobne, ale predložený vynález sa však neobmedzuje iba na tieto príklady.
Termín alkinyloxy skupina, samotný alebo v spojení, znamená zvyšok všeobecného vzorca alkinyl-O-, kde termín alkinylová skupina je definovaný vyššie, okrem toho, že zvyškom nie je inoléter. Príklady vhodných alkínoxylových zvyškov zahŕňajú propargyloxylovú skupinu, 2-butynyloxylovú skupinu a podobne, ale predložený vynález sa však neobmedzuje iba na tieto príklady.
Termín tioalkoxy skupina znamená tioéterový zvyšok všeobecného vzorca alkyl-S-, kde alkylový zvyšok je definovaný vyššie.
Termín alkylamino skupina, samotný alebo v spojení, znamená monoalkylsubstituovaný alebo dialkylsubstituovaný amino zvyšok (t.j., zvyšok všeobecného vzorca alkyl-NH- alebo (alkyl)2-N-, kde termín alkyl je definovaný vyššie. Príklady vhodných alkylamino zvyškov zahŕňajú metylamino skupinu, etylamino skupinu, propylamino skupinu, izopropylamino skupinu, terc-butylamino skupinu, N,N-dietylamino skupinu a podobne, ale predložený vynález sa však neobmedzuje iba na tieto príklady.
Termín alkenylamino skupina, samotný alebo v spojení, znamená zvyšok všeobecného vzorca alkenyl-NH- alebo (alkenyl)2N-, kde termín alkenylová skupina je definovaný vyššie, okrem toho, že zvyškom nie je enamín. Príkladom takých zvyškov je alylamino skupina.
Termín alkinylamino skupina, samotný alebo v spojení, znamená zvyšok všeobecného vzorca alkinyl-NH- alebo (alkinyl)2N-, kde termín alkinylová skupina je definovaný vyššie, okrem toho, že zvyškom nie je ynamín. Príkladom týchto alkinylamino zvyškov je propargylamino skupina.
Termín aryloxy skupina, samotný alebo v spojení, znamená zvyšok všeobecného vzorca aryl-Ο-, kde aryl je definovaný vyššie. Príklady vhodných aryloxylových zvyškov zahŕňajú fenoxylovú skupinu, naftoxylovú skupinu, pyridyloxylovú skupinu a podobne, ale predložený vynález sa však neobmedzuje iba na tieto príklady.
Termín arylamino skupina, samotný alebo v spojení, znamená zvyšok všeobecného vzorca aryl-NH-, kde aryl je definovaný vyššie. Príklady arylamino zvyškov zahŕňajú fenylamino skupinu (anilido skupinu), naftylamino skupinu, 2-, 3- a 4-pyridylamino skupinu a podobne, ale predložený vynález sa však neobmedzuje iba na tieto príklady.
Termín biarylová skupina, samotný alebo v spojení znamená zvyšok všeobecného vzorca aryl-aryl-, kde termín arylová skupina je definovaný vyššie.
Termín tioarylová skupina, samotný alebo v spojení, znamená zvyšok všeobecného vzorca aryl-S-, kde termín arylová skupina je definovaný vyššie. Príkladom tioarylového zvyšku je tiofenylová skupina.
Termín arylová skupina spojená s cykloalkylovou skupinou, samotný alebo v spojení znamená cykloalkylový zvyšok, ktorý zdiela dva susedné atómy s arylovou skupinou, kde termíny cykloalkylová skupina a arylová skupina sú definované vyššie. Príkladom arylovej skupiny spojenej s cykloalkylovou skupinou je benzén spojený s cyklobutylovou skupinou.
Termín alifatická acylová skupina, samotný alebo v spojení, znamená skupinu všeobecného vzorca alkyl-CO-, alkenyl-CO- a alkinyl-CO- odvodenú od alkánkarboxylových kyselín, alkénkarboxylových kyselín alebo alkínkarboxylových kyselín, kde termíny alkylová skupina, alkenylová skupina a alkinylová skupina sú definované vyššie. Príklady týchto alifatických acylových zvyškov zahŕňajú acetylovú skupinu, propionylovú skupinu, butyrylovú skupinu, valerylovú skupinu, 4-metylvalerylovú skupinu, akryloylovú skupinu, krotylovú skupinu, propiolylovú skupinu, metylpropiolylovú skupinu a podobne, ale predložený vynález sa však neobmedzuje iba na tieto príklady.
Termíny aromatická acylová skupina alebo aroylová skupina, samotné alebo v spojení, znamenajú zvyšok všeobecného vzorca aryl-CO-, kde termín arylová skupina je definovaný vyššie. Príklady vhodných aromatických acylových zvyškov zahŕňajú benzoylovú skupinu, 4-halogénbenzoylovú skupinu, 4-karboxybenzoylovú skupinu, naftoylovú skupinu, pyridylkarbonylovú skupinu a podobne, ale predložený vynález sa však neobmedzuje iba na tieto príklady.
Termín heterocykloylová skupina, samotný alebo v spojení, znamená zvyšok všeobecného vzorca heterocyklus-CO-, termín heterocyklus je definovaný nižšie. Príklady vhodných heterocykloylových zvyškov zahŕňajú tetrahydrofuranylkarbonylovú skupinu, piperidinylkarbonylovú skupinu, tetrahydrotiofénkarbonylovú skupinu a podobne, ale predložený vynález sa však neobmedzuje iba na tieto príklady.
Termíny morfolinokarbonylový zvyšok a tiomorfolinokarbonylový zvyšok, samotné alebo v spojení, znamenajú N-karbonylovú morfolínovú skupinu a N-karbonylovanú tiomorfolínovú skupinu.
Termín alkylkarbonylamino skupina, samotný alebo v spojení znamená zvyšok všeobecného vzorca alkyl-CONH, kde termín alkylová skupina je definovaný vyššie.
Termín alkoxykarbonylamino skupina, samotný alebo v spojení znamená zvyšok všeobecného vzorca alkyl-OCONH-, kde termín alkylová skupina je definovaný vyššie.
Termín alkylsulfonylamino skupina, samotný alebo v spojení znamená zvyšok všeobecného vzorca alkyl-SC^NH-, kde termín alkylová skupina je definovaný vyššie.
Termín arylsulfonylamino skupina, samotný alebo v spojení znamená zvyšok všeobecného vzorca aryl-SC^NH-, kde termín arylová skupina je definovaný vyššie.
Termín N-alkylmočovina, samotný alebo v spojení, znamená zvyšok všeobecného vzorca alkyl-NH-CONH-, kde termín alkylová skupina je definovaný vyššie.
Termín N-arylmočovina, samotný alebo v spojení, znamená zvyšok všeobecného vzorca aryl-NH-CO-NH-, kde termín arylová skupina je definovaný vyššie.
Termín halogén znamená atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu.
Termín heterocyklus a heterocyklický kruh, samotné alebo v spojení znamenajú nearomatický tri až desaťčlenný kruh obsahujúci najmenej jeden atóm dusíka, kyslíka alebo síry vo vnútri kruhu. Heterocyklus môže byť prípadne spojený s arylovou skupinou. Heterocykly môžu byť tiež prípadne substituované jedným až troma substituentami, ktoré sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, amino skupinu, nitro skupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, kyano skupinu, karboxylovú skupinu, karboalkoxylovú skupinu, Ar'-substituovanú alkylovú skupinu, Ar'-substituovanú alkenylovú skupinu alebo alkinylovú skupinu, 1,2-dioxymetylénovú skupinu, 1,2-dioxyetylénovú skupinu, alkoxylovú skupinu, alkénoxylovú skupinu alebo alkínoxylovú skupinu, Ar'-substituovanú alkoxylovú skupinu, Ar'-substituovanú alkénoxylovú skupinu alebo alkínoxylovú skupinu,alkylamino skupinu, alkenylamino skupinu alebo alkinylamino skupinu, Ar'-substituovanú alkylamino skupinu, Ar'-substituovanú alkenylamino skupinu alebo alkinylamino skupinu, Ar1-substituovanú karbonyloxy skupinu, alkylkarbonyloxy skupinu, alifatickú alebo aromatickú acylovú skupinu, Ar'-substituovanú acylovú skupinu, Ar'-substituovanú alkylkarbonyloxy skupinu, Ar'-substituovanú karbonylamino skupinu, Ar1-substituovanú amino skupinu, Ar'-substituovanú oxy skupinu, Ar'-substituovanú karbonylovú skupinu, alkylkarbonylamino skupinu, Ar'-substituovanú alkylkarbonylamino skupinu, alkoxykarbonylamino skupinu, Ar'-substituovanú alkoxykarbonylamino skupinu, Ar'-oxykarbonylamino skupinu, alkylsulfonylamino skupinu, mono- alebo bis-(Ar'-sulfonyl)amino skupinu, Ar'-substituovanú alkylsulfonylamino skupinu, morfolinokarbonylamino skupinu, tiomorfolinokarbonylamino skupinu, N-alkylguanidino skupinu, N-Ar'-guanidino skupinu, N-N-(Ar'-alkyl)guanidino skupinu, N,N-(Ar,'Ar')guanidino skupinu, N,N-dialkylguanidino skupinu, N,N,N-trialkylguanidino skupinu, N-alkylmočovinu, N,N-dialkylmočovinu, N-Ar'-močovinu, N,N-(Ar'-alkyl)močovinu, N,N-(Ar')2močovinu, aralkoxykarbonylom substituovanú alkylovú skupinu, karboxyalkylovú skupinu, oxo skupinu, arylsulfonylovú skupinu a aralkylaminokarbonylovú skupinu .
Termín odstupujúca skupina všeobecne znamená skupinu, ktorá je ľahko nahraditeľná nukleofilnou skupinou, ako je amino nukleofil, alkoholový nukleofil alebo tiolový nukleofil. Tieto odstupujúce skupiny sú dobre známe a zahŕňajú karboxyláty, N-hydroxysukcínimidy, N-hydroxybenzotriazol, halogénové skupiny, (halidy), trifláty, tozyláty, mezyláty, alkoxylové skupiny, tioalkoxylové skupiny a podobne.
Termín hydrofóbna skupina znamená skupinu, ktorá je odolná proti spojeniu alebo absorpcii vody. Príklady takých hydrofóbnych skupín zahŕňajú metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, butylovú skupinu, pentylovú skupinu, hexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, naftylovú skupinu, N-benzylimidazolylovú skupinu, metyltioetylovú skupinu a podobne, ale predložený vynález sa však neobmedzuje iba na tieto príklady.
Termín kyslá funkčná skupina znamená skupinu, ktorá obsahuje kyslé vodíkové atómy. Príklady takých skupín zahŕňajú karboxylové kyseliny, tetrazol, imidazol, hydroxylovú skupinu, merkapto skupinu, hydroxylaminokarbonylovú skupinu, sulfónové kyseliny, sulfínové kyseliny, kyselinu fosforečnú a fosfónovú kyselinu.
Termíny aktivovaný derivát vhodne chránenej «-aminokyseliny a aktivovaný substituovaný derivát kyseliny fenyloctovej znamenajú deriváty karboxylových kyselín, kde sú hydroxylové skupiny nahradené lepšou odstupujúcou skupinou. Príklady aktivovaných derivátov kyselín zahŕňajú zodpovedajúce acylhalogenidy (napríklad acylfluorid, acylchlorid a acylbromid) zodpovedajúce aktivované estery (napríklad nitrofenyl ester, ester 1-hydroxybenzotriazolu, BOBT alebo ester hydroxysukcínimidu, HOSu) a bežné deriváty používané odborníkmi v tejto oblasti, ale predložený vynález sa však neobmedzuje iba na tieto príklady.
Termíny chránený alebo ochranná skupina znamenajú vhodnú chemickú skupinu, ktorá môže byť pripojená k funkčnej skupine molekuly, potom v neskoršom stupni odstránená pri odhalení nepoškodenej funkčnej skupiny a molekuly. Príklady vhodných ochranných skupín pre rôzne funkčné skupiny sú opísané v T.W. Greene a P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, druhé vydanie, John Wiley a synovia (1991); L. Fieser a M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley a synovia (1994); L. Paquette, vyd. Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley a synovia (1995).
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu obsahujú jeden alebo viac asymetrických uhlíkových atómov a tak sa vyskytujú ako racemáty a racemické zmesi, jednotlivé enantioméry, diastereoizomérne zmesi a jednotlivé diastereoizoméry. Všetky také izomérne formy týchto zlúčenín sú úmyselne zahrnuté do predloženého vynálezu. Každý stereogénny uhlíkový atóm môže mať. konfiguráciu R alebo konfiguráciu S .' A j keď zlúčeniny uvedené v predloženom vynáleze ako príklady môžu byť zobrazené v jednotlivých stereochemických konfiguráciách, zlúčeniny, ktoré majú buď opačnú stereochémiu na danom chirálnom centre, a alebo ich zmesi sú pokladané za súčasť predloženého vynálezu. Aj keď aminokyseliny a vedľajšie reťazce aminokyselín môžu byť zobrazené v jednotlivých konfiguráciách, sú ako prírodné, tak aj neprírodné formy pokladané za súčasť predloženého vynálezu.
Vzhľadom k vyššie uvedeným definíciám, ďalšie chemické termíny použité v tejto patentovej aplikácii môžu byť pre odborníkov v tejto oblasti ľahko pochopiteľné. Termíny sa môžu použiť samostatne alebo ako kombinácie. Výhodné a výhodnejšie dĺžky reťazcov zvyškov sa týkajú všetkých týchto kombinácií.
Predložený vynález poskytuje zlúčeniny, ktoré sú schopné inhibovať bunkovú adhéziu spôsobenú VLA-4 pomocou inhibície viazania ligandov k receptorom. Tieto zlúčeniny reprezentuje všeobecný vzorec I:
Z-(Y1)-(Y2)-(Y3)n-x (I) a jej farmaceutický prijateľné deriváty;
kde:
Z je vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje alkylovú skupinu; alifatickú acylovú skupinu prípadne substituovanú N-alkylamido skupinou alebo N-arylamido skupinou; aroylovú skupinu; heterocykloylovú skupinu; alkylsulfonylovú skupinu alebo arylsulfonylovú skupinu; aralkylkarbonylovú skupinu prípadne substituovanú arylovou skupinou; heterocykloalkylkarbonylovú skupinu; alkoxykarbonylovú skupinu; aralkyloxykarbonylovú skupinu; cykloalkylkarbonylovú skupinu prípadne spojenú s arylovou skupinou; heterocykloalkoxykarbonylovú skupinu; alkylaminokarbonylovú skupinu; arylaminokarbonylovú skupinu a aralkylaminokarbonylovú skupinu prípadne substituovanú bis(alkylsulfonyl)amino skupinou; alkoxykarbonylamino skupinou alebo alkenylovú skupinu; alkylsulfonylovú skupinu; aralkylsulfonylovú skupinu; arylsulfonylovú skupinu; cykloalkylsulfonylovú skupinu prípadne spojenú s arylovou skupinou,· heterocyklylsulfonylovú skupinu; heterocyklylalkylsulfonylovú skupinu; aralkoxykarbonylovú skupinu; aryloxykarbonylovú skupinu; cykloalkyloxykarbonylovú skupinu; heterocyklyloxykarbonylovú skupinu; heterocyklylalkoxykarbonylovú skupinu; monoalkylaminokarbonylovú alebo dialkylaminokarbonylovú skupinu prípadne substituovanú arylovou skupinou; (alkyl)(aralkyl)aminokarbonykarbonylovú skupinu; monodiaralkylaminokarbonylovú alebo diaralkylaminokarbonylovú skupinu; monoarylaminokarbonylovú alebo diarylaminokarbonylovú skupinu; (aryl)(alkyl)aminokarbonylovú skupinu; monocykloalkylaminokarbonylovú aledo dicykloalkylaminokarbonylovú skupinu; heterocyklylaminokarbonylovú skupinu; heterocyklylalkylaminokarbonylovú skupinu; (alkyl)(heterocyklyl)aminokarbonylovú skupinu; (alkyl)(heterocyklylalkyl)aminokarbonylovú skupinu; (aralkyl)(heterocyklyl)aminokarbonylovú skupinu; (aralkyl)(heterocyklylalkyl)aminokarbonylovú skupinu; alkenoylovú skupinu prípadne substituovanú arylovou skupinou; alkenylsulfonylovú skupinu prípadne substituovanú arylovou skupinou; alkinoylovú skupinu prípadne substituovanú arylovou skupinou; alkinylsulfonylovú skupinu prípadne substituovanú arylovou skupinou; cykloalkenylkarbonylovú skupinu; cykloalkenylsulfonylovú skupinu; cykloalkylalkanoylovú skupinu; cykloalkylalkylsulfonylovú skupinu; arylaroylovú skupinu; biarylsulfonylovú skupinu; alkoxysulfonylovú skupinu; aralkoxysulfonylovú skupinu; alkylaminosulfonylovú skupinu; aryloxysulfonylovú skupinu; arylaminosulfonylovú skupinu; N-arylmočovinou substituovanú alkanoylovú skupinu; N-arylmočovinou substituovanú alkylsulfonylovú skupinu; cykloalkenylovou skupinou substituovanú karbonylovú skupinu; cykloalkenylovou skupinou substituovanú sulfonylovú skupinu; alkénoxykarbonylovú skupinu prípadne substituovanú arylovou skupinou; alkénoxysulfonylovú skupinu prípadne substituovanú arylovou skupinou; alkínoxykarbonylovú skupinu prípadne substituovanú arylovou skupinou; alkínoxysulfonylovú skupinu prípadne substituovanú arylovou skupinou; alkenylaminokarbonylovú skupinu alebo alkinylaminokarbonylovú skupinu prípadne substituovanú arylovou skupinou; alkenylaminosulfonylovú skupinu alebo alkinylaminosulfonylovú skupinu prípadne substituovanú arylovou skupinou; acylamino skupinu substituovanú alkanoylovou skupinou;acylamino skupinou substituovanú alkylsulfonylovú skupinu; aminokarbonylovou skupinou substituovanú alkanoylovú skupinu; karbamoylovou skupinou substituovanú alkanoylovú skupinu; karbamoylovou skupinou substituovanú alkylsulfonylovú skupinu; heterocyklylalkanoylovú skupinu; heterocyklylaminosulfonylovú skupinu; karboxyalkylovou skupinou substituovanú aralkoylovú skupinu; karboxyalkylovou skupinou substituovanú aralkylsulfonylovú skupinu; oxokarbocyklylovú skupinu spojenú s aroylovou skupinou; oxokarbocyklylovú skupinu spojenú s aralsulfonylovou skupinou; heterocyklylalkanoylovú skupinu; Ν',N'-alkyl, arylhydrazinokarbonylovú skupinu; aryloxy skupinou substituovanú alkanoylovú skupinu a heterocyklylalkylsulfonylovú skupinu.
Y1 je -N(R1)-C(R2)(A1)-C(0)-;
Y2 je -NÍR1)-C(R2)(A2)-C(0)-;
každé Y2 predstavuje všeobecný vzorec -N(R1)-C(R2)(A2)-C(O)-;
každé R1 je nezávisle vybrané zo skupiny ktorá pozostáva z atómu vodíka, alkylovej skupiny a aralkylovej skupiny; alkenylovej skupiny; alkinylovej skupiny; cykloalkylovej skupiny; cykloalkenylovej skupiny; cykloalkylalkylovej skupiny; arylovej skupiny; aminoalkylovej skupiny; mono- alebo dialkylovou skupinou substituovanej aminoalkylovej skupiny; monoaralkylovou alebo diaralkylovou skupinou substituovanej aminoalkylovej skupiny; hydroxyalkýlovéj skupiny; alkoxyalkylovej skupiny; merkaptoalkylovej skupiny; tioalkoxyalkylovej skupiny.
A1 je vybrané zo skupiny ktorá pozostáva z bočných aminokyselinových reťazcov a zodpovedajúcich chránených derivátov; cykloalkylovej skupiny a alkylovej skupiny prípadne substituskupiny, amino skupinou subalkoxykarbonylamino skupiny, skupiny, karboxylovej skupiovanej amino skupinou, acylamino stituovanej acylamino skupiny, arylovej skupiny, cykloalkylovej ny, alkoxylovej skupiny, aralkyloxy skupiny, alkoxykarbonylovej skupiny, aralkoxykarbonylovej skupiny, aminokarbonylovej skupiny, alkylaminokarbonylovej skupiny, dialkylaminokarbonylovej skupiny, (alkyl)(aralkyl)aminokarbonylovej skupiny, aralkylaminokarbonylovej skupiny, diaralkylaminokarbonylovej skupiny, hydroxylovej skupiny, karboxyalkylaminokarbonylovej skupiny, hydroxylaminokarbonylovej skupiny, merkapto skupiny, tioalkoxy skupiny alebo heterocyklickej skupiny;
o
A je vybrané zo skupiny ktorá pozostává z kyslých funkčných skupín a alkylovej skupiny prípadne substituovanej kyslou funkčnou skupinou, chránenej kyslej funkčnej skupiny alebo arylovej skupiny;
Každé je nezávisle vybrané zo skupiny ktorá pozostáva z aminokyselinových bočných reťazcov a zodpovedajúcich chránených derivátov; arylovej skupiny; cykloalkylovej skupiny; a alkylovej skupiny prípadne substituovanej amino skupinou, acylamino skupinou, amino skupinou substituovanou acylamino skupinou, arylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, karboxylovou skupinou, alkoxy skupinou, aralkyloxy skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aralkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, alkylaminokarbonylovou skupinou, dialkylaminokarbonylovou skupinou, (alkyl)(aralkyl)aminokarbonylovou skupinou, aralkylaminokarbonylovou skupinou, diaralkylaminokarbonylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, karboxyalkylaminokarbonylovou skupinou, hydroxylaminokarbonylovou skupinou, merkapto skupinou, tioalkoxy skupinou alebo heterocyklickou skupinou;
alebo R1 a každé A spoločne s atómami, ku ktorým sú pripojené tvoria tri až šesťčlenný heterocyklický kruh;
každé R2 je nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a alkylová skupina;
n je celé číslo 0 až 8; a
X je vybrané zo skupiny ktorá pozostáva z alkoxy skupiny; aryloxy skupiny; aralkyloxy skupiny; hydroxylovej skupiny; amino skupiny; alkylamino skupiny prípadne substituovanej hydroxylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, N-alkylaminokarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou; dialkylamino skupiny; cykloalkylamino skupiny; dicykloalkylamino skupiny; cykloalkylalkylamino skupiny; (alkyl)(aryl)amino skupiny; aralkylamino skupiny prípadne substituovanej karboxylovou skupinou; diaralkylamino skupiny; arylamino skupiny; heterocyklickej skupiny; a (mono- alebo bis-karboxylovou kyselinou) substituovanej alkylamino skupiny; heterocyklylamino skupiny;heterocyklickou skupinou substituovanej alkylamino skupiny a zlúčenina všeobecného vzorca I úmyselne nie je N' -karboxymetyl-N-(fenylacetyl-L-leucyl-L-aspartyl-L-fenylalanyl-L-propyl)piperazín (t.j., keď Z=fenylacetylová skupina, Y1=L, Y2=D, Y3=F/P, n=2 a X=4-karboxymetylpiperazinyl) a úmyselne nie je fenylacetyl-L-leucyl-L-aspartyl-L-fenylalanyl-D-prolín amid (t. j., keď Z=fenylacetylová skupina, Y1=L, Y2=D, Y3=F/p, n=2 a X=NH2).
Farmaceutický prijateľný derivát znamená farmaceutický prijateľnú soľ, ester, soľ takého esteru, amid alebo soľ takého amidu podľa predloženého vynálezu. Predložený vynález tiež zahŕňa akúkoľvek ďalšiu zlúčeninu, ktorá je, po podaní pacientovi, schopná poskytnúť. (priamo alebo nepriamo) zlúčeninu podľa predloženého vynálezu (napríklad preliečivo). Predložený vynález tiež zahŕňa metabolity alebo zvyšky zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ktoré sú charakterizované schopnosťou inhibovať, pôsobiť preventívne alebo potláčať bunkovú adhéziu a ochorenia spôsobené bunkovou adhéz iou.
Vo výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu je A1 vybrané zo skupiny ktorá pozostáva z cykloalkylovej skupiny;
-i η heterocyklického kruhu (kedy A a R sú uvažované spoločne);a alkylovej skupiny prípadne substituovanej amino skupinou, acylamino skupinou, amino skupinu substituovanou acylamino skupinou, arylovou skupinou, karboxylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, alkoxy skupinou, aralkyloxy skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aralkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonylovou skupinou, (alkyl) (aralkyl)aminokarbonylovou skupinou, aralkylaminokarbonylovou skupinou, diaralkylaminokarbonylovou skupinou, alkoxykarbonylamino skupinou, merkapto skupinou, tioalkoxy skupinou alebo heterocyklickou skupinou.
Výhodnejšie je A1 vybrané zo skupiny ktorá sa skladá z aminokarbonyletylovej skupiny, benzylovej skupiny, n-butylovej skupiny, izobutylovej skupiny, karboxyetylovej skupiny, cyklohexylovej skupiny, 1-hydroxyetylovej skupiny, hydroxymetylovej skupiny, merkaptometylovej skupiny, 1-metylpropylovej skupiny, metyltioetylovej skupiny, n-propylovej skupiny, izopropylovej skupiny, metoxykarbonylaminobutylovej skupiny, 6-aminohexanoylaminobutylovej skupiny a (keď A1 a R1 sú uvažované spolu) azetidínovej skupiny, aziridínovej skupiny, pyrolidínovej skupiny a piperidínovej skupiny.
Ďalej je A výhodnejšie vybrané zo skupiny obsahujúcej benzylovú skupinu, n-butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, metyltioetylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, 1-metylpropylovú skupinu, n-propylovú skupinu a izopropylovú skupinu. Alternatívne je výhodnou A1 skupinou (pokiaľ A1 a R1 sú uvažované spolu) pyrolidínová skupina.
V alternatívnom výhodnom uskutočnení je A vybrané zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu prípadne substituovanú amino skupinou, aminokarbonylovou skupinou, arylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aralkyloxykarbonylovou skupinou, hydroxylaminokarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou, heterocyklickou skupinou obsahujúcou NH skupinu, hydroxylovou skupinou, alebo merkapto skupinou; aralkylovú skupinu prípadne substituovanú amino skupinou, aminokarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou, heterocyklickou skupinou obsahujúcou NH-skupinu, hydroxylovou skupinou,' alebo merkapto skupinou; a heterocyklický kruh (pokiaľ A a R sú uvažované spolu).
Výhodnejšie je A skupina vybrana zo skupiny obsahujúcej karboxymetylovú skupinu, 2-karboxyetylovú skupinu, 1-karboxyetylovú skupinu, hydroxylaminokarbonylmetylovú skupinu, hydroxymetylovú skupinu, merkaptometylovú skupinu, imidazolylmetylovú skupinu, N-Bn-imidazolylmetylovú skupinu, fenylovú skupinu, karbometoxymetylovú skupinu, karbobenzyloxymetylovú skupinu, a (pokiaľ A a R sú uvažované spolu) azetidínovú skupinu, aziridínovú skupinu, pyrolidínovú skupinu a piperidínovú skupinu.
Ďalej je výhodne A skupina vybraná zo skupiny obsahujúcej karboxymetylovú skupinu, 2-karboxyetylovú skupinu, 1-karboxyetylovú skupinu, hydroxylaminokarbonylmetylovú skupinu, hydroxymetylovú skupinu, merkaptometylovú skupinu a imidazolylmetylovú skupinu.
V súlade s ďalším uskutočnením predloženého vynálezu je
Q
A skupina nezávisle vybraná zo skupiny obsahujúcej aminokyselinové vedľajšie reťazce a zodpovedajúce chránené deriváty; cykloalkylovú skupinu; a alkylovú skupinu prípadne substituovanú arylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, karboxylovou skupinou, hydroxylaminokarbonylovou skupinou, alkoxy skupinou, aralkyloxy skupinou, merkapto skupinou, heterocyklickou skupinou obsahujúcou atóm dusíka, karboxyalkylaminokarbonylovou skupinou alebo acylamino skupinou substituovanú amino skupinu.
O
Výhodnejšie je A skupina nezávisle vybrana zo skupiny obsahujúcej aminokyselinové vedľajšie reéazce a zodpovedajúce chránené deriváty; cyklohexylovú skupinu; a alkylovú skupinu prípadne substituovanú fenylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, karboxylovou skupinou, hydroxylaminokarbonylovou skupinou, metoxy skupinou, benzyloxy skupinou, merkapto skupinou, N-benzylimidazolylovou skupinou, biotinylovou skupinou, tetrazolylovou skupinou, valinyl-N-karbonylovou skupinou alebo 6-aminohexanoylamino skupinou.
V súlade s ďalším uskutočnením podľa predloženého vynálezu, každá Y2 skupina je nezávisle vybraná zo skupiny ktorá pozostáva z aminokyselín a zodpovedajúcich chránených derivátov.
V súlade s iným uskutočnením podľa predloženého vynálezu je Y leucinylova skupina (R =H, R =H, A =i-Bu); Y je aspartylová skupina (R1=H, R2=H, A2=karboxymetylová skupina);n=2;
a Y2je valinylprolinylová skupina (R1=H, R2=H, A2=i-Pr)/(R2=H, R s A =prolmova skupina) .
V inom uskutočnení podľa predloženého vynálezu je X vybrané zo skupiny ktorá pozostáva z alkoxy skupiny; aryloxy skupiny; aralkyloxy skupiny; hydroxylovej skupiny; amino skupiny; mono- a dialkylamino skupiny prípadne substituovanej hydroxylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, N-alkylaminokarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou; dialkylamino skupiny; cykloalkylamino skupiny; cykloalkylalkylamino skupiny; dicykloalkylamino skupiny; (alkyl)(aryl)amino skupiny; aralkylamino skupiny prípadne substituovanej karboxylovou skupinou; diaralkylamino skupiny; arylamino skupiny; heterocyklickej skupiny obsahujúcej atóm dusíka;alkylamino skupiny substituovanej bi s-karboxylovou kyselinou a heterocyklickej skupiny obsahujúcej (mono- alebo biskarboxy)metylaminokarbonylovú skupinu.
Výhodnejšie je X vybrané zo skupiny ktorá pozostáva z amino skupiny, metylamino skupiny, izopropylamino skupiny, izobutylamino skupiny, n-butylamino skupiny, t-butylamino skupiny, izoamylamino skupiny, izopentylamino skupiny, hexylamino skupiny, cyklohexylamino skupiny, cyklohexylmetylamino skupiny, metylfenylamino skupiny, fenylmetylamino skupiny, fenylamino skupiny, 4-metoxyfenylmetylamino skupiny, dimetylamino skupiny, diizopropylamino skupiny, diizobutylamino skupiny, hydroxylovej skupiny, metoxy skupiny, n-butoxy skupiny, t-butoxy skupiny, benzyloxy skupiny, kyseliny 2-piperidínkarboxylovej, N1-(a,a1-biskarboxymetyl)-2-piperidínkarboxamidovej skupiny, N'-karboxymetyl-2-piperidínkarboxamidovej skupiny,
1-hydroxymetyl-2-metylpropylamino skupiny, l-Ν'-metylamido-1-metyletylamino skupiny, 3,3-dimetylbutylamino skupiny, 1-N1-metylamidobutylamino skupiny, l-amido-2-metylbutylamino skupiny, l-karbometoxy-2-metylbutylamino skupiny, l-Ν'-metylamido-2-metylbutylamino skupiny, 1-karboxy-l-fenylmetylamino skupiny, morfolino skupiny, piperidinylovej skupiny, N-fenylpiperazinylovej skupiny, pipekolinylovej skupiny a piperazinylovej skupiny.
V súlade s iným uskutočnením podľa predloženého vynálezu je Z vybrané zo skupiny ktorá pozostáva z alifatickej acylovej skupiny, aroylovej skupiny, aralkylkarbonylovej skupiny, heterocykloylovej skupiny, alkoxykarbonylovej skupiny, aralkyloxykarbonylovej skupiny a heterocykloalkylkarbonylovej skupiny. Výhodnejšie je Z (N-Ar1-močovinou)-para-substituovanou aralkylkarbonylovou skupinou a ďalej výhodnejšie je Z (N-Ar1-močovinou) -para-substituovanou fenylmetylkarbonylovou skupinou alebo (n-Ar'-močovinou)-para-substituovanou pyridylmetylkarbonylovou skupinou. Ďalej je výhodnejšie Z (N-ortosubstituovanou-Ar'-močovinou)-para-substituovanou fenylmetylkarbonylovou skupinou alebo (N-meta-substituovanou-Ar'-močovinou)-para-substituovanou fenylmetylkarbonylovou skupinou.
Príklady niektorých špecifických výhodných zlúčenín podľa predloženého vynálezu sú uvedené v Tabuľke 1.
Tabuľka 1
Z-(Y1)-(Y2)-(Y3)n-X (I) kde
Y1 je -N(R1)-C(R2)(A1)-C(0)-;
Y2 je -N(R1)-C(R2)(A2)-C(O)-;
kazde Y je reprezentované všeobecným vzorcom
-N(R1)-C(R2)(A3)-C(0)Pre Ax, A a A znamena kód obsahujúci jedno písmeno vedľajšieho reťazca aminokyseliny zodpovedajúce označenie týmto písmenom. Veľké písmeno (napríklad A) označuje L-aminokyselinu, zatiaľ čo malé písmeno (napríklad a) označuje D-aminokyselinu. Veľké a malé písmeno (napríklad L(l)) označuje zmes.
Pokiaľ nie je uvedené inak, zlúčeniny v tabuľke majú R1 a R2 vodík.
ζι. č. Z A1 A2 (A3)n x
1 3-metoxv-4- (N'-fenyl- močovina)fenylacetyl L D V/P OH
2 3-metoxy-4- (N'-fenyl- močovina)fenylacetyl M D V/P OH
3 6-metoxv-5- (Ν'- (2-metyl- fenyl!močovina)-2-pyridyla- cetyl L D v nh2
4 6-metoxv-5- (Ν'- (2-metyl- fenyl)močovina)-2-pyridyla- cetyl L D v OH
5 3-izochinolínkarbonyl L E v OH
6 3-izochinolínkarbonyl L hydroxya- minokar- bonyl- metyl v OH
7 3-izocninolínkarbonyl L S v OH
8 3-izochinolínkaŕbonyl L (N-Bz)-H v OH
9 3-izochinolínkarbonyl L C v OH
10 3-izochinolínkarbonyl L tetrazo- -5-yl- -metyl v OH
11 3-izochinolínkarbonyl L D — NH-CyM
12 3-izochinolínkarbonyl L D — OH
13 3-(4-hydroxyfenyl)propionyl L(R2=Me) D v OMe
ζι. č. Z A1 A2 (A3)n X
14 3-(4-hydroxyfenyl)propionyl L D — NH-CyM
15 3-(4-hydroxyfenyl)propionyl L d — NHi-Bu
16 3-(4-hydroxyfenyl)propionyl 1 d — NHi-Bu
17 3-(4-hydroxyfenyl)propionyl 1 D — NHi-Bu
18 3-(4-hydroxyfenyl)propionyl (N-Me)-L D V OMe
19 3-(4-hydroxyfenyl)propionyl L D V OMe
20 3-(4-hydroxyfenyl)propionyl L D (N-Me)-V OMe
21 3-(4-hydroxyfenyl)propionyl L 1-karbo- xyetyl V OMe
22 3-(4-hydroxyfenyl)propionyl L (N-Me)-D V OMe
23 tetrahydro-3-izochinolinkar- bonyl L D -- OH
24 3-fenylpropionyl L D — NH-CyM
25 4-fenylbutyryl L D — NH-CyM
26 5-fenylpentanoyl L D — NH-CyM
27 tetrahydro-3-izochinolínkarfc>O' nyl L (N-Bn)-H v OH
28 acetyl (N-Bn)-L D v OMe
29 acetyl (N-fen- etyl)-L D v OMe
30 3-fenylpropionyl (N-fen- etyl)-L D v OMe
ζι. č. Z A1 A2 (A3)n X
31 tetrahydro-3-izochinolinkarbo nyl L E V OH
32 3-izochinolínkarbonyl L D V/P OH
33 tetrahydro-3-izochinolinkarbo- nyl L D V/P OH
34 fenylacetyl L D V/P OH
35 fenylacetyl L D V/P OMe
36 3-fenylpropionyl L D V/P OH
37 3-fenylpropionyl L D V/P OMe
38 3-(4-hydroxyfenyl)propionyl L D V/P OH
39 3-(4-hydroxyfenyl)propionyl L D V/P OMe
40 Boe L D V/P OMe
41 2-chinolínkarbonyl L D V/P OMe
42 fenylacetyl L D V/pipe- konyl OH
43 fenylacetyl L D V/n-buty l· OH
44 2-chinolínkarbonyl L D V/n-buty 1 OH
45 4-metoxyfenylacetyl (N-Me)-L D V NHMe
46 3-(4-hydroxyfenyl)propionyl (N-Me)-L D v NHMe
47 benzylaminokarbonyl L D v NHMe
ζι. č. Z A1 A2 (A3)n x
46 p-tolylaminokarbonyl L D V NHMe
49 fenylacetyl n-propyl D V NHMe
50 fenylacetyl L D v NHNap
5i fenylacetyl L D n-propyl NHMe
52 2-chinolínkarbonyl L D n-propyl NHMe
53 fenylacetyl L D 2-butyl nh2
54 fenylacetyl L D 2-butyl OMe
55 fenylacetyl L D 2-butyl NHMe
56 2-chinolínkarbonyl L D 2-butyl OMe
57 2-chinolínkarbonyl L D 2-butyl NHMe
58 1,2,3,4-tetrahydro-2-chino- línkarbonyl L D 2-butyl NHMe
59 2-chinolínkarbonyl L D (OMe)-T NHMe
60 2-chinolínkarbonyl L D T NHt-Bu
61 2-chinolínkarbonyl L D T morfo- lino
62 Boe L D T NHt-Bu
63 2-N-Boc-amino-l,2,3, 4-tetra- hydro-2-naftoyl L D v OH
64 3-fenylpropionyl L D v OH
ζι. č. Z A1 A2 (A3)n x
65 3-(4-hydroxyfenyl)-2-bis(me- tylsulfonyl)aminopropionyl L D V OH
66 3-(4-hydroxyfenyl)-2-N-3oc- -aminopropionyl L D V OH
67 2-amino-l,2,3,4-tetrahydro- -2-naftoyl TFA soľ L D v OH
68 Boe D V — OH
69 3-izochinolinkarbonyl L D v OH
70 3-izochinolinkarbonyl D V — OH
71 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftoyl D V — OH
72 naftoyl L D v OH
73 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftoyl L D v OH
74 naftoyl D V — OH
75 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftoyl D V — OH
76 5-fenylpentanoyl D V — OH
77 2-pyridinkarbonyl L D v OH
78 2-pyridinkarbonyl D V — OH
79 3-tetrahydrofuránkarbonyl L D v OH
80 3-tetrahydrofuránkarbonyl L D v OH
81 3-izochinolinkarbonyl F D v OH
82 3-izochinolínkarbonyl A(R2=Me) D v OH
ζι. č. Z A1 A2 (A3)n x
83 3-i zochinolínkarbonyl cyklo- hexyl D V OH
84 1,2,3,4-tetrahydro-3-izochi- nolínkarbonyl cyklo- hexyl D V OH
85 3-izochinolínkarbonyl cyklohe- xylmetyl D v OH
86 1,2,3,4-tetrahydro-3-izochi- nolínkarbonyl cyklohe- xylmetyl D v OH
87 3-izochinolínkarbonyl D F — OH
88 1,2,3,4-tetrahydro-3-izochi- nolínkarbonyl D L — OH
89 3-izochinolínkarbonyl D L — OH
90 1, 2, 3, 4-tetrahydro-3-izochi- nolínkarbonyl L D L OH
91 3-izochinolínkarbonyl L D L OH
92 1,2,3, 4-tetrahydro-3-izochi- nolínkarbonyl L D F OH
93 3-izochinolínkarbonyl L D F OH
94 2-chinolínkarbonyl L D V OH
95 3,3-difenylpropionyl L D V OH
96 1,2,3, 4-tetrahydro-3-izochi- nolínkarbonyl A D V OH
97 3-izochinolínkarbonyl A D v OH
ζι. č. Z A1 A2 (A3)n X
98 5-fenylpentanoyl L D V OH
99 indol-2-karbonyl L D V OH
100 3-(4-hydroxy)fenylpropionyl L D — NHi-Bu
101 benzoyl L D — NHi-Bu
102 5-fenylpentanoyl L D — NHi-amyl
103 3-(4-hydroxy)fenylpropionyl L D — NHi-amyl
104 6-fenylhexanoyl L D v OH
105 benzoyl L D v OH
106 5-fenylpentanoyl L D — NHi-Bu
107 N-fenylsukcinamoyl L D v OH
108 N-fluórenylsukcinamoyl L D v OH
109 N-metyl-N-fenylsukcinamoyl L D v OH
110 1,2,3,4-tetrahydro-3-izochi- nolinkarbonyl L D — NHi-amyl
111 N-fenylsukcinamoyl L D — NHi-Bu
112 3-fenylpropyl (N-Me)-L (O-Me)-D v OMe
113 benzoyl (N-Me)-L D v OH
114 1,2,3,4-tetrahydro-3-izochi- nolinkarbonyl L D v NHHex
ζι. č. Z A1 A2 (A3)n x
115 1,2,3,4-tetrahydro-3-izochi- nolínkarbonyl L D V 4-fenyl- piperi- din
116 3-(4-hydroxy)fenylpropionyl L D — NHHex
117 3-(4-hydroxy)fenylpropionyl L D — N(iBu)2
118 3-(4-hydroxy)fenylpropionyl L D — N(iBu)2
119 3-(4-hydroxy)fenylpropionyl L D V NHHex
120 2-chinolinkarbonyl L D v NMePh
121 1,2,3,4-tetrahydro-3-izochi- nolínkarbonyl L D v NMePh
122 1,2,3,4-tetrahydro-3-izochi- nolinkarbonyl L D v NH-4- -fluór- fenyl
123 2-chinolinkarbonyl L D v NH-4- -fluór- fenyl
124 1,2,3,4-tetrahydro-3-izochi- nolínkarbonyl L D v NHPh
125 2-chinolinkarbonyl L D v NHPh
126 2-pyridinkarbonyl (N-Me)-L D v NHMe
127 2-chinolink.arbonyl L D v 4-fenyl- pipera- zinyl
128 4-metoxybenzoyl (N-Me)-L D v NHMe
ζι. č. Z A1 A2 (A3)n X
129 fenylacetyl Y D V NHMe
130 fenylacetyl P D V NHMe
131 fenylacetyl R D v NHMe
132 fenylacetyl N D v NHMe
133 2-N-Boc-amino-l, 2,3,4-tetra- hydro-2-naftoyl D V — NHMe
134 2-N-fenylacetylamino-l,2, 3,4- -tetrahydro-2-naftoyl D V — NHMe
135 Boe D P G OH
136 fenylacetyl D P G OH
137 fenylacetyl L D N-[bis- (karbo- xy)me- tyljpipe- kolín- amido
138 fenylacetyl L D P N-[bis- (karbo- xy)metyl]
139 fenylacetyl L D N-[bis- (karbo- xy)metyl]
140 3-fenylpropionyl (N-Me)-L D V OMe
141 4-hydroxyfenylacetyl (N-Me)-L D v OMe
ζι. č. Z A1 A2 (A’)„ x
142 2-chinolínkarbonyl (N-Me)-L D V OMe
143 4-fenylbutyryl (N-Me)-L D v OMe
144 4- (N'-2-hydroxyfenylmočovi- na)fenylacetyl L D V/P OH
145 PUPA L D V/P OH
146 4- (N'-2-hydroxyfenylmočovi- na)fenylacetyl M D V/P OH
147 3-metoxy-4- (N'-fenylmočovi- na)fenylacetyl L D V/P nh2
148 2-MPUPA L D V/P nh2
149 Boe D V P OH
150 5-fenylpentanoyl D V P OH
151 2-alyl-4-fenylbutyryl V P — OH
152 acetyl F L D/V OH
153 benzoyl F L D/V OH
154 1,2,3,4-tetrahydro-3-izochi- nolínkarbonyl L D V OMe
155 4-fenylbutyryl L D V OH
156 3-izochinolínkarbonyl L D v OMe
157 3-izochinolínkarbonyl L D — NHi-Bu
158 2-chinolínkarbonyl L D v Ot-bu
ζι. č. Z A1 A2 (A3)n X
159 2-chinolinkarbonyl L (O-Bn)-D V OH
160 2-chinolínkarbonyl L D D OH
161 4-fenylbutyryl L D — NHi-Bu
162 3-fenylpropionyl L D — NHi-Bu
163 benzoyl G L D NHi-Bu
164 2-chinolinkarbonyl L D V NHMe
165 4-metoxybenzoyl L D — NHi-Bu
166 4-fenylbutyryl L D V OMe
167 Boe L D V/M OMe
168 2-chinolínkarbonyl L D V/M OMe
169 N-n-butylaminokarbonyl D V — OMe
170 2-chinolinkarbonyl L D T OMe
171 N-n-butylaminokarbonyl L D — NHi-Bu
172 benzoyl G D V OMe
173 benzoyl G (O-Me)-D v OMe
174 2-chinolínkarbonyl L D NH (1- -hydro- xymetyl- -2-metyl propyl)
175 2-chinolínkarbonyl L D v morfo- lino
ζι. č. Z A1 A2 (A3)n X
176 4-metoxyfenylacetyl L D T OMe
177 4-metoxyfenylsulfonyl L D T OMe
178 2-chinolínkarbonyl L D v nh2
179 2-chinolínkarbonyl (N-Me)-L D v NHMe
180 fenylacetyl (N-Me)-L D v NHMe
181 fenylacetyl L D v NHMe
182 3-fenylpropionyl (N-Me)-L D v NHMe
183 fenylacetyl M D v NHMe
184 3-fenylpropionyl (N-Me)-L D v NHMe
185 2-chinolínkarbonyl L D A(R2=Me) NHMe
186 2-chinolinkarbonyl L D V/M OH
187 fenylaminokarbonyl L D V NHMe
188 4-hydroxyfenylacetyl (N-Me)-L D V NHMe
189 fenylsulfonyl L D v NHMe
190 fenylacetyl L D (O-Me)-T OMe
191 fenylacetyl L D T OMe
192 fenylacetyl L D (O-Bn)-T OMe
193 fenylacetyl L D (O-Ac)-T OMe
194 fenylacetyl V D V NHMe
ζι. č. Z A1 A2 (A3)n X
195 2-chinolínkarbonyl L D T On-Bu
196 fenylacetyl L D V On-Bu
197 2-chinolínkarbonyl L D T NH (4- -metoxy- benzyl)
198 2-chinolínkarbonyl L D NH(3,3- -dime- tyl-n- -butyl
199 PUPA 1 D V/P nh2
200 PUPA L d v/p nh2
201 PUPA L D v/P nh2
202 2-MPUPA (Ν-6-ami- nohexa- noyl)-K D V/P OH
203 PUPA L D v OH
204 PUPA L D v NHMe
205 PUPA L D v NHi-Bu
206 2-MPUPA ' L D V/P OH
207 2-MPUPA L D fenyl OH
208 PUPA L D V/P nh2
209 PUPA 1 D V/P nh2
ζι. č. Z A1 A2 (A3)n x
210 PUPA L d V/P nh2
211 PUPA L D v/P nh2
212 ΡϋΡΑ 1 d v/p nh2
213 PUPA L D — NHBn
214 PUPA L D — morfo- lino
215 PUPA L D — NHi-Pr
216 PUPA L D — NHCy
217 PUPA L D — NHi-Bu
218 PUPA L D — piperi- dinyl
219 2-MPUPA M D D nh2
220 2-MPUPA M D L nh2
221 2-MPUPA M D V nh2
222 2-MPUPA M D I nh2
223 2-MPUPA M D E nh2
224 2-MPUPA M D T nh2
225 2-MPUPA M D M nh2
226 2-MPUPA M D n nh2
227 2-MPUPA M D e nh2
ΖΙ. č. Z A1 A2 (A3)n X
228 2-MPUPA M D W nh2
229 2-MPUPA M D S nh2
230 2-MPUPA L D D nh2
231 2-MPUPA L D L nh2
232 2-MPUPA L D V nh2
233 2-MPUPA L D 1 nh2
234 2-MPUPA L D E nh2
235 2-MPUPA L D T nh2
236 2-MPUPA L D M nh2
237 2-MPUPA L D n nh2
238 2-MPUPA L D e nh2
239 2-MPUPA L D w nh2
240 2-MPUPA L D s nh2
241 2-MPUPA P D D nh2
242 2-MPUPA P D L nh2
243 2-MPUPA P D V nh2
244 2-MPUPA P D 1 nh2
245 2-MPUPA P D E nh2
246 2-MPUPA P D T nh2
ΖΙ. č. Z A1 A2 (A3)n X
247 2-MPUPA P D M nh2
248 2-MPUPA P D n nh2
249 2-MPUPA P D e nh2
250 2-MPUPA ' P D w nh2 .
251 2-MPUPA P D s nh2
252 2-MPUPA T D D nh2
253 2-MPUPA T D L nh2
254 2-MPUPA T D V nh2
255 2-MPUPA T D 1 nh2
256 2-MPUPA T D E nh2
257 2-MPUPA T D T nh2
258 2-MPUPA T D M nh2
259 2-MPUPA T D n nh2
260 2-MPUPA T D e nh2
261 2-MPUPA T D W nh2
262 2-MPUPA T D s nh2
263 2-MPUPA E D D nh2
264 2-MPUPA E D L nh2
265 2-MPUPA E D V nh2
ΖΙ. č. Z A1 A2 (A3)n X
266 2-MPUPA E D 1 nh2
267 2-MPUPA E D E nh2
268 2-MPUPA E D T nh2
269 2-MPUPA E D M nh2
270 2-MPUPA E D n nh2
271 2-MPUPA E D e nh2
272 2-MPUPA E D w nh2
273 2-MPUPA E D s nh2
274 2-MPUPA C D v nh2
275 2-MPUPA S D D nh2
276 2-MPUPA S D L nh2
277 2-MPUPA S D V nh2
278 2-MPUPA S D 1 nh2
279 2-MPUPA S D E nh2
280 2-MPUPA S D T nh2
281 2-MPUPA S D M nh2
282 2-MPUPA S D n •nh2
283 2-MPUPA S D e nh2
284 2-MPUPA S D w NH,
ζι. č. Z A1 A2 (A3)n X
285 2-MPUPA s D S nh2
286 2-MPUPA 1 D D nh2
287 2-MPUPA 1 D L nh2
288 2-MPUPA 1 D V nh2
289 2-MPUPA 1 D 1 nh2
290 2-MPUPA 1 D E nh2
291 2-MPUPA 1 D T nh2
292 2-MPUPA 1 D M nh2
293 2-MPUPA 1 D n nh2
294 2-MPUPA 1 D e nh2
295 2-MPUPA 1 D W nh2
296 2-MPUPA 1 D s nh2
297 2-MPUPA Q D D nh2
298 2-MPUPA Q D L nh2
299 2-MPUPA Q D V nh2
300 2-MPUPA Q D 1 nh2
301 2-MPUPA Q D E nh2
302 2-MPUPA Q D T nh2
303 2-MPUPA Q D M nh2
ζι. č. Z A1 A2 (A3)n X
304 2-MPUPA Q D n nh2
305 2-MPUPA Q D e nh2
306 2-MPUPA Q D W nh2
307 2-MPUPA Q D S nh2
308 2-MPUPA M E D nh2
309 2-MPUPA M E V nh2 .
310 2-MPUPA L E D nh2
311 2-MPUPA L E V nh2
312 2-MPUPA P E D nh2
313 2-MPUPA P E V nh2
314 2-MPUPA T E D nh2
315 2-MPUPA M D V/P OH
316 4- (N'-2-pyridylmočovina)fe- nylacetyl L D V/P OH
317 3-metoxy-4-(Ν'-(2-metyl- fenylmočovina)fenylacetyl L D V nh2
318 PUPA L D V morío- lino
319 PUPA L D V NHi-Pr
320 PUPA L D V NHCy
321 PUPA L D V NHBn
ζι. č. Z A1 A2 (A3)n x
322 PUPA L D V piperi- dinyl
323 PUPA L D V NHi-Bu
324 PUPA L D V/P NHCy
325 PUPA L D V/P piperi- dinyl
326 PUPA L D V/P NHBn
327 PUPA L D V/P NHi-Pr
328 PUPA L D V/P NHi-Bu
329 2-MPUPA L D v morfoli- no
330 N-3-(4-hydroxyfenyl) pipekolyl D — NHi-Bu
331 N-3-(4-hydroxyfenyl)propionyl P D — NHi-Bu
332 3-izochinolinkarbonyl L (Ν-3-me- tyl-2-bu- tyroyl)-N OH
333 4-metylpentanoyl D — — NHCyM
334 Cbz -CH2CH2- (N-CH2CH2 v OMe
(N Z A2) (C z A1)- -D
335 3-(4-hydroxyfenyl)propionyl -CH2CH2- (N z A2) (N-CH2CH2- (C Z A1) -D v OMe
ΖΙ. č. Z A1 A2 (A3)n X
336 4-(2-fluórfenylmočovina)fenyl- acetyl L D v/p OH
337 2-MPUPA L D V/P/S OH
338 2-MPUPA L D V/P/S/T OH
339 2-MPUPA V L P/D OH
340 2-MPUPA V 1 p/d OH
341 2-MPUPA L P V/D OH
342 2-MPUPA P D — OH
343 atóm vodíka P V d/1 2-MPUPA
344 atóm vodíka V d 1 2-MPUPA
34 5 2-MPUPA L D V OH
346 4-(N-(6-metyl-2-pyridyl)močovina) fenylacetyl L D V/P OH
347 4-(Ν-2-fluórfenylmočovina)- fenylacetyl L D V/P OH
348 4 - fenylbutyroyl (N-Me)-L D v NHMe
349 fenylacetyl S D v NHMe
350 fenylacetyl K D v NHMe
351 fenylacetyl L D A(R2=Me) NHMe
352 fenylacetyl L D (O-Bn)-S NHMe
353 2-chinolínkarbonyl L D (O-Bn)-S NHMe
ζι. č. Z A1 A2 (A3)n x
354 Boe L D T NHBu
355 Boe L D V/P OH
356 2-chinolínkarbonyl L D V/P OH
357 4- (N'-2-pyridylmočovina)fe- nylacetyl L D V/P nh2
358 2-MPUPA L D*THAM V/P OTHAM
359 2-MPUPA L D*Na V/P Ona
360 2-MPUPA L(l) Het1 — —
361 2-MPUPA 1 Het1 — —
362 2-MPUPA L(l) Het2 — —
363 2-MPUPA L (1) Het3 — —
364 2-MPUPA L (1) Het4 — —
365 2-MPUPA L (1) Het5 — —
366 fluorenylmetylkarbonyl L D v OH
367 3-metoxyfenylacetyl L D v OH
368 3-(3-metylindolyl)propionyl L D v OH
369 2-fenyl-3-metylpyrazol-4-yl- -karbonyl L D v OH
370 6-metylbenzpyrimidón-2-yl- karbonyl L D v OH
ΖΙ. č. Z A1 A2 (A3)„ x
371 4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroben- zo[b]furan-3-ylkarbonyl L D v OH
372 3-(5-fenylacetyl)pyridín- karbonyl L D v OH
373 3-(2-fenyltio)pyridínkarbonyl L D v OH
374 4-propylbenzoyl L ' D v OH
375 4-(2-(3-pyridinyl))tiazol- karbonyl L D v OH
376 4-(2-(3-pyridinyl))tiazol- karbonyl L D v OH
377 5-(2-(3-pyridinyl))tiofenyl- sulfonyl L D v OH
378 5-(2-(1-pyrolyl)pyridinkar- bonyl L D v OH
379 N,N-(4-trifluórmetylpyridin- -2-yl)metylhydrazínkarbonyl L D v OH
380 2-chinoxalinylkarbonyl L D v OH
381 N-(4-trifluórmetylpyridin-2- -yl)piperazínkarbonyl L D v OH
382 5-(2-(2-trifluórmetyl)fenyl- sulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydro- tiofénsulfonyl L D v OH
383 1-(4-chlórfenylmetyl)pyroli- din-2-ón-4-ylkarbonyl L D v OH
ΖΙ. č. Z A1 A2 (A3)n x
384 1-(2-furanylmetyl)pyrolidin- -ón-4-ylkarbonyl L D V OH
385 2-(1-pyrolyl)benzoyl L D V OH
386 6-chlórchroman-3-ylkarbonyl L D v OH
387 2,3-dihydroxybenzofuran-5-yl- karbonyl L D v OH
388 4,6-dimetylpyrazol[l, 5-c]tri- azin-3-ylkarbonyl L D v OH
389 3,4-benzocyklohexanoyl L D v OH
390 norbornylacetyl L D v OH
391 1,2,3,4-tetrahydro-9-akridi- nylkarbonyl L D v OH
392 5,6,7,8-tetrahydronaftylami- nokarbonyl L D v OH
393 3-(2-(4-metyltiofenoxy))pyri- dínkarbonyl L D v OH
394 2-(6-metoxynaft-2-yl)propio- nyl L D v OH
395 (2-naftyloxy)acetyl L D v OH
396 3-chinuklidinylaminokarbonyl L D v OH
397 2-(1,2,3,4-tetrahydroizochi- nolín)karbonyl L D v OH
398 adamantyl-2-ylkarbonyl L D v OH
ΖΙ. č. Z A1 A2 (A3)n x
399 (2-pyridyl)acetyl L D V OH
400 6-metylcyklohexen-2-ylkarbo- nyl L D V OH
401 (3-chinolinyl)acetyl L D v OH
402 4-(2-butyl)fenylaminokarbonyl L D v OH
403 1, 4-dihydro-l-etyl-7-metyl- -4-oxo-l,8-naftyridin-3-yl- karbonyl L D v OH
404 (2-tienyl)acetyl L D v OH
405 4-(2-propyl)benzoyl L D v OH
406 3,4-metylénoxybenzoyl L D v OH
407 2-(5-(2-pyridyl)tiofénkarbo- nyl L D v OH
408 N-iminodibenzylkarbonyl L D v OH
409 2-MPUPA P D 1 NHMe
410 2-MPUPA P D 1 OMe
411 2-MPUPA P D 1 OH
412 2-MPUPA -ch2ch2- -(N z R1) D 1 OH
413 2-MPUPA P E — NMe
Zl. č. Z A1 CM < (A3)n X
414 2-MPUPA P E 1 NMe
415 2-MPUPA P E 1 OH
416 2-MPUPA P E — OH
Kde Het1, Het2, Het3 nižšie:
Het4 a Het5 v tabuľke 1 sú definované
co2h
Výhodnejšie zlúčeniny všeobecného vzorca I sú vybrané zo skupiny ktorá sapoyostáva zo zlúčenín číslo 1, 2, 4, 144, 145, 146, 147, 148, 206, 315, 316, 317, 337, 338, 345, 346, 347, 357, 358 a 359 ako sú definované v Tabuľke 1. Ďalej sú výhodnejšie zlúčeniny všeobecného vzorca I vybrané zo skupiny obsahujúcej zlúčeniny číslo 1, 206, 316, 358 a 359 ako sú definované v Tabuľke 1. Najvýhodnejšie zlúčeniny všeobecného vzorca I sú vybrané zo skupiny ktorá pozostáva zo zlúčenín číslo 358 a 359 ako sú definované v Tabuľke 1.
i
Ďalšími zlúčeninami v súlade s predloženým vynálezom sú * zlúčeniny všeobecného vzorca II:
K-(Y1)-(Y2)-(Y3)n-J (II) a ich farmaceutický prijateľné soli, kde
K je vybrané zo skupiny ktorá pozostáva z atómu vodíka, alkylovej skupiny, alifatickej acylovej skupiny, aroylovej skupiny, aralkylkarbonylovej skupiny, heterocykloylovej skupiny, sulfonylovej skupiny, aralkylkarbonylovej skupiny, heterocykloalkylkarbonylovej skupiny, alkoxykarbonylovej skupiny, aralkyloxykarbonylovej skupiny, heterocykloalkoxykarbonylovej skupiny, alkylaminokarbonylovej skupiny a aralkylaminokarbonylovej skupiny;
J je vybrané zo skupiny ktorá sa skladá z alkoxy skupiny; s aryloxy skupiny; aralkyloxy skupiny; hydroxylovej skupiny;amino skupiny; alkylamino skupiny prípadne substituovanej hyd» roxylovou skupinou,aminokarbonylovou skupinou, N-alkylaminokarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou; dialkylamino skupiny; cykloalkylamino skupiny; dicykloalkylamino skupiny,·, (alkyl) (aryl) amino skupiny; aralkylamino skupiny prípadne substituovanej karboxylovou skupinou; diaralkylamino skupiny; arylamino skupiny; a alkylamino skupiny substituovanej (mono- alebo bis-karboxylovou)kyselinou; a každé Y1,Y2,Y3,R1,A1,A2,A3,R2 a n je nezávisle definované tak, ako bolo uvedené v definíciách pre zlúčeninu všeobecného vzorca I vyššie.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť syntetizované s použitím bežných techník. Výhodne sa tieto zlúčeniny chemicky syntetizujú z ľahko dostupných východiskových látok, ako sú a-aminokyseliny alebo ich funkčné ekvivalenty. Sú tiež výhodné štandardné a konvergenčné spôsoby pre syntézu týchto zlúčenín. U konvergenčného prístupu je napríklad výhodnejšie spájanie veľkých fragmentov na konci syntézy, ako postupné pripájanie malých častí k rastúcemu reťazcu molekuly.
V súlade s jedným uskutočnením podľa predloženého vynálezu môžu byť. zlúčeniny podľa predloženého vynálezu syntetizované nasledujúcim spôsobom. Chránená aminokyselina alebo funkčný ekvivalent sa spoja s vhodnou aktivovanou esterovou skupinou. Pokiaľ je spojený produkt vhodne funkcionalizovaný, môže sa ešte ďalej reagovať s inou aktivovanou esterovou skupinou. Tento materiál sa môže ďalej reagovať pri vzniku požadovaných zlúčenín podľa predloženého vynálezu. V každom kroku vyššie uvedenej sekvencie sa môže ester hydrolyzovať na zodpovedajúcu kyselinu pri vzniku inej zlúčeniny podľa predloženého vynálezu. Táto kyselina sa môže pomocou štandardných postupov ďalej previesť na zodpovedajúci derivát kyseliny.
Alternatívne sa môžu najskôr vyššie uvedené aktivované esterové skupiny spojiť dokopy, potom sa môže vzniknutá zlúčenina pripojiť k ďalšej aminokyseline alebo k jej funkčnému ekvivalentu. Na tomto mieste sa môže uskutočniť posledná reakcia a/alebo, pokiaľ je to potrebné, odstránenie ochrannej skupiny.
V inom uskutočnení podľa predloženého vynálezu sa môže pri vhodných podmienkach k jednej z aktivovaných esterových skupín pripojiť požadovaná funkčná skupina (chránená alebo nechránená). Esterová skupina sa potom spojí s derivátom ami53 nokyseliny alebo so skupinou obsahujúcou derivát aminokyseliny, skôr pripojený k aktivovanej esterovej skupine. Pokiaľ je to potrebné, zo vzniknutého produktu sa môže potom odstrániť ochranná skupina pri vzniku zlúčenín podľa predloženého vynálezu.
Alternatívne sa môžu zlúčeniny podľa predloženého vynálezu pripraviť s použitím techník na pevnom nosiči. Aminokyselina tvoriaca jadro alebo jej funkčné ekvivalentné skupiny sa spoja s použitím štandardného reiteračného spojovacieho postupu na živici. Keď je požadované jadro kompletné, vzniknutá časť sa môže spojiť s aktivovanou esterovou skupinou a/alebo môže byť voľný koniec fragmentu ďalej derivátizovaný pri vzniku požadovaného produktu. V akomkoľvek mieste v priebehu syntetického postupu sa môžu použiť vhodné spôsoby chránenia alebo odstránenia ochranných skupín.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu ďalej upraviť pomocou pripojenia vhodných funkčných skupín pri získaní selektívnych biologických vlastností. Tieto úpravy sú v tejto oblasti známe a zahŕňajú také úpravy, ktoré zvýšia biologickú priechodnosť do daného biologického systému (napríklad krv, miazgový systém, centrálny nervový systém), zvýšia orálnu použiteľnosť, zvýšia rozpustnosť a tak umožnia podávanie pomocou injekcie, upravia metabolizmus a upravia rýchlosť vylučovania. Príklady týchto úprav zahŕňajú esterifikáciu polyetylénglykolmi, derivátizáciu pomocou pivolátov alebo substituentov mastných kyselín, prevedenie na karbamáty, hydroxyláciu aromatických kruhov a substitúciu heteroatómu aromatického kruhu, predložený vynález sa však neobmedzuje iba na tieto príklady.
Termín pacient používaný v predloženom vynáleze znamená cicavca, vrátane človeka. Termín bunka znamená bunky cicavcov vrátane buniek človeka.
Po syntéze môže byť aktivita a VLA-4 špecifita zlúčenín podľa predloženého vynálezu určená pomocou in vitro a in vivo testov.
Napríklad inhibičná aktivita bunkovej adhézie sa môže merač pomocou určenia koncentrácie inhibítora potrebného pre zablokovanie väzby buniek vylučujúcich VLA-4 k doske potiahnutej fibronektínom alebo CS1. Pri tejto skúške sa mikrotitračné jamky potiahnu buď fibronektínom (obsahujúcim CS-1 sekvenciu) alebo CS-1. Pokiaľ sa použije CS-1, musí byť konjugované s nosičovým proteínom, ako je sérum hovädzieho albumínu, aby došlo k väzbe na jamku. Keď je jamka obalená, pridávajú sa rôzne koncentrácie testovanej zlúčeniny spoločne s vhodne označenými bunkami vylučujúcimi VLA-4. Alternatívne sa môže testovaná zlúčenina pridať najskôr a môže sa pred pridaním buniek nechať inkubovať s potiahnutou jamkou. Bunky sa nechajú inkubovať v jamke najmenej 30 minút. Po inkubácii sa bunky izolujú a premyjú. Inhibícia väzby sa meria pomocou určenia fluorescencie a rádioaktivity väzby k doske pre každú rôznu koncentráciu testovanej zlúčeniny a pomocou kontrolného testu bez testovanej zlúčeniny.
Bunky vylučujúce VLA-4, ktoré sa môžu použiť pri tejto skúške zahŕňajú Ramosove bunky, Jurkatove bunky, bunky melanómu A375 a lymfocyty ľudskej periférnej krvi (PBL). Bunky ktoré sa použijú pri tejto skúške sa môžu fluorescenčné alebo rádioaktívne označiť.
Na určenie hodnoty inhibičnej aktivity zlúčenín podľa predloženého vynálezu môže sa tiež použiť priama skúška väzby. Pri tejto skúške sa spojený proteín VCAM-IgG obsahujúci prvé dve imunoglobulínové domény VCAM (D1D2) pripojené nad oblasť, na ktorú je pripojená molekula IgGl (VCAM 2D-IgG) konjuguje k označenému enzýmu, ako je alkalická fosfatáza (AP). Príprava tohto spojenia VCAM-IgG je opísaná v PTC prihláške WO 90/13300, ktorá je tu uvedená ako odkaz. Konjugácia tohto spojenia s označeným enzýmom sa uskutooční pomocou spojenia krížom cez reťazce, ktoré je odborníkom v tejto oblasti známe.
Konjugát VCAM-IgG - enzým sa potom umiestni do jamiek mnohojamkovej filtračnej dosky, ako je doska z milipórového multifiltračného testovacieho systému (Millipore Corp., Bedford, MA) . Potom sa do jamiek pridá testovaná inhibičná zlúčenina v rôznych koncentráciách a bunky vylučujúce VLA-4. Bunky, zlúčenina a konjugát VCAM-IgG - enzým sa zmiešajú a nechajú inkubovač pri laboratórnej teplote.
Potom sa jamky pomocou vákua odvodnia a zostanú bunky a všetok viazaný VCAM. Množstvo viazaného VCAM sa určí pomocou pridania vhodného kolorimetrického substrátu pre konjugát VCAM-IgG - enzým a určí sa množstvo produktu reakcie. Úbytok produktu reakcie znamená zvýšenie väzbovej inhibičnej aktivity.
Pre účel stanovenia inhibičnej špecifity zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa uskutočnia testy pre ostatné väčšie skupiny integrínov, t.j. pre integríny S2 a S3, takisto ako pre Sl, ako sú VLA-5, VLA-6 a α4β7. Tieto skúšky by mali byč podobné skúške inhibície adhézie a skúške priamej väzby, ktoré sú opísané vyššie, pri náhrade vhodnej bunky vylučujúcej integrín a zodpovedajúceho Ugandu. Napríklad polymorfonukleárne bunky (PMN) vylučujú na svojom povrchu integríny ÍŠ2 a viažu sa k ICAM. Integríny E3 sa zúčastňujú agregácie krvných doštičiek a inhibícia sa môže merač pomocou štandardného testu na agregácii krvných doštičiek. VLA-5 sa špecificky viažu k sekvencii Arg-Gly-Asp, zatiaľ čo VLA-6 sa viaže k laminínu. 0 α4β7 sa nedávno zistilo, že je homológom VLA-4, ktorý tiež viaže fibronektín a VCAM. Špecifita vzhľadom k a4S7 sa určí pri väzbovej skúške, pri ktorej sa využíva vyššie opísaný konjugát VCAM-IgG - označený enzým a bunky, ktoré vylučujú α4β7, ale nevylučujú VLA-4, ako sú bunky RPMI-8866.
Keď sa identifikujú špecifické inhibítory pre VLA-4, môžu sa ďalej charakterizovať pomocou in vivo testov. Jedna taká skúška testuje inhibíciu precitlivelosti pri dotyku u zvierat, ako skúška opísaná v P.L. Chisholm a kol., Monoclonal Antibidies to the Integrin a-4 Subunit Inhibit the Murine Contact Hypersensitivity Response, Eur. J. Immunol. , 23, str. 682-688 (1993) a v Curent Protocols in Immunology J.E. Col56 ligan a kol., Eds., John Wiley and Sons, New York, 1, str. 4.2.1.až 4.2.5. (1991), čo je tu uvedené ako odkazy. Pri tejto skúške sa koža zvierat dráždi vystavením nejakému dráždidlu, ako je dinitrofluórbenzén, potom nasleduje ľahké fyzické dráždenie, ako je ľahké poškrabanie pokožky pomocou ostrej hrany. Nasleduje uzdravovacie obdobie, po ktorom sú zvieratá dráždené pomocou rovnakého postupu. Niekoľko dní po podráždení sa ucho zvieraťa vystaví chemickému dráždidlu, a druhé ucho sa potrie nedráždivým kontrolným roztokom. Krátko po aplikácii na uši sa zvieratám pomocou podkožnej injekcie podá rôzna dávka inhibítora VLA-4. In vivo inhibícia bunkovej adhézie spojenej so zápalom sa stanoví pomocou merania opuchu ucha zvieraťa v porovnaní s druhým uchom. Opuch sa meria pomocou posuvného meradla alebo iného nástroja, ktorý je vhodný pre meranie hrúbky ucha.· Týmto spôsobom sa môžu identifikovať inhibítory podľa predloženého vynálezu, ktoré sú najlepšie pre inhibíciu zápalov.
Ďalšou in vivo skúškou, ktorá sa môže využiť pre testovanie inhibítorov podľa predloženého vynálezu je testovanie astmy oviec. Táto skúška sa uskutočňuje podľa postupu, ktorý je opísaný v W. M. Abraham a kol., α-Integrins Mediated Antigén- Induced Late Bronchial Responses and Prolongated Airway Hyperresponsiveness in Sheep, J. Clin. Invest., 93, str. 776-87 (1994), čo je tu uvedené ako odkaz. Týmto testom sa u astmatických oviec stanovuje inhibícia reakcie dýchacích ciest, ktorá je indukovaná Askaris-antigénom.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu používať vo forme farmaceutický prijateľných solí odvodených od anorganických alebo organických kyselín a zásad. Medzi takéto soli kyselín patrí: acetát, adipát, alginát, asparagát, benzoát, benzénsulfonát, kyslý síran, butyrát, citrát, gafrát, gáforsulfonát, cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, etánsulfonát, fumarát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyetánsulfonát, laktát, maleát, metánsulfonát, 2-naftalénsulfonát, nikotinát, oxalát, palmoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukci57 nát, tartrát, tiokyanát, tozylát a undekanoát. Soli zásad zahŕňajú amónne soli, soli alkalických kovov, ako sú sodné a draselné soli, soli kovov alkalických zemín, ako sú soli vápnika a horčíka, soli organických zásad, ako sú soli dicyklohexylaminu, N-metyl-D-glukamín, tris(hydroxymetyl)metylamín a soli s aminokyselinami, ako sú arginín, lyzín a tak ďalej. Taktiež zásadité skupiny obsahujúce atóm dusíka môžu byť kvarternizované pomocou činidiel ako sú nižšie alkylhalogenidy, ako sú metyl, etyl, propyl a butyl chloridy, bromidy a jodidy; dialkyl sulfáty, ako sú dimetylsulfát, dietylsulfát, dibutylsulfát a diamylsulfát, halogenidy s dlhším reťazcom, ako sú decyl, lauryl, myristyl a stearyl chloridy, bromidy a jodidy, aralkyl halogenidy, ako sú benzylbromid a fenetylbromid a ďalšie. Takto sa získajú produkty, ktoré sú rozpustné alebo dispergovateľné vo vode alebo v oleji.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu upraviť do farmaceutických prostriedkov, ktoré sa môžu podávať orálne, parenterálne, inhaláciou spreja, miestne, rektálne, nasálne, bukálne, vaginálne alebo pomocou implantovaného zásobníka. Termín parenterálny, ako sa tu použil zahŕňa podkožné podávanie, vnútrožilové podávanie, vnútrosvalové podávanie, vnútrokíbové podávanie, intrasynoviálne podávanie, intrasternálne podávanie, intratekálne podávanie, podávanie do zranenia a podávanie intrakraniálnych injekcií alebo pomocou infúznych techník.
Farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu obsahujú akékoľvek zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ·* alebo ich farmaceutický prijateľné deriváty, spoločne s akýmikoľvek farmaceutický prijateľnými nosičmi. Termín nosič, ako * sa tu používa, zahŕňa prijateľné adjuvanty a vehikulá. Farmaceutický prijateľné nosiče, ktoré sa môžu použiť vo farmaceutických prostriedkoch podľa predloženého vynálezu zahŕňajú meniče iónov, oxid hlinitý, stearát hlinitý, lecitín, sérum proteínov, ako sú sérum ľudského albumínu, pufrovacie látky, ako sú fosfáty, glycín, kyselina sorbová, sorban draselný, čiastočná glyceridová zmes nasýtených rastlinných mastných kyselín, voda, soli alebo elektrolyty, ako sú protamín sulfát, hydrogénfosforečnan dvojsódny, hydrogénfosforečnan draselný, chlorid sodný, soli zinku, koloidný oxid kremičitý, trisilikát horčíka, polyvinylpyrolidón, látky založené na celulóze, polyetylénglykol, karboxymetylcelulóza sodná, polyakryláty, vosky, polymérne bloky polyetylén-polyoxypropylén, polyetylénglykol a tuk z ovčej vlny.
V súlade s predloženým vynálezom sa môžu farmaceutické prostriedky vo forme sterilných preparátov pre injekčné podávanie, napríklad sterilná vodná alebo olejovitá suspenzia pre injekčné podávanie. Suspenzia sa môže pripraviť, pomocou techník, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe, s použitím vhodných disperzných alebo zvlhčujúcich činidiel a suspendujúcich činidiel. Sterilné prostriedky vhodné pre injekčné podávanie môžu byť sterilné roztoky alebo suspenzie vhodné pre injekčné podávanie v netoxických parenterálne prijateľných riedidlách alebo rozpúšťadlách, napríklad ako je roztok 1,3-butándiolu. Medzi prijateľné nosiče a rozpúšťadlá, ktoré sa môžu použiť patrí voda, Ringerov roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Taktiež sa môžu použiť sterilné, stabilné oleje, ktoré sú bežne používané ako rozpúšťadlá alebo suspendujúce médiá. Pre tento účel, sa môže použiť akýkoľvek nedráždivý stabilný olej, medzi ktoré patria monoglyceridy alebo diglyceridy. Pre prípravu prostriedkov vhodných pre injekčné podávanie, sú vhodné prírodné farmaceutický prijateľné oleje, ako olivový olej alebo ricínový olej, zvlášť v ich polyoxyetylovanej podobe a mastné kyseliny, ako sú kyselina olejová a jej glyceridové deriváty. Tieto olejové roztoky alebo suspenzie môžu tiež obsahovať alkohol s dlhým reťazcom, ako je Ph. Helv. alebo podobný alkohol, ktorý je riedidlom alebo dispergujúcou látkou.
Farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu sa môžu podávať orálne v akýchkoľvek orálne prijateľných dávkovacích formách zahŕňajúcich kapsule, tablety, vodné suspenzie alebo roztoky, predložený vynález však nie je obmedzený na tieto príklady. V prípade tabliet pre orálne použitie, sa ako nosiče bežne používajú laktóza a kukuričný škrob.
Bežne sa tiež pridávajú zvlhčujúce činidlá ako je stearát horečnatý. Pre orálne podávanie vo forme kapsulí je vhodným riedidlom laktóza a kukuričný škrob. Keď sa pre orálne použitie vyžaduje vodný roztok, aktívna zložka sa kombinuje s emulgačnými a suspendujúcimi činidlami. Pokiaľ je to potrebné, môžu sa tiež pridať sladiace, vonné a farbiace činidlá.
Alternatívne sa môžu prostriedky podľa predloženého vynálezu podávať vo forme čapíkov pre rektálne podávanie. Tieto čapíky sa môžu pripraviť zmiešaním činidiel s vhodnou nedráždivou látkou uľahčujúcou podávanie, ktorá je pevná pri laboratórnej teplote, ale kvapalná pri rektálnej teplote, a tak sa bude v konečníku topiť s uvoľnením liečiva. Takýmito materiálmi sú kakaové maslo, včelí vosk a polyetylénglykoly. Farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu sa môžu podávať miestne, zvlášť pokiaľ sú miestom liečby miesta alebo orgány, ktoré sú dobre prístupné pre miestnu aplikáciu. Medzi ne patria očné ochorenia, kožné ochorenia alebo ochorenia konečníka. Pre každú z týchto oblastí alebo orgánov sa vhodné farmaceutické prostriedky ľahko pripravujú.
Miestna aplikácia pre spodný intestinálny trakt sa môže uskutočniť pomocou rektálnej čapíkovej formy (viď vyššie) alebo pomocou vhodného klystírového prostriedku. Môžu sa tiež použiť miestne transdermálne náplaste.
Pre miestnu aplikáciu sa môžu farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu upraviť do vhodných mastí obsahujúcich aktívnu zložku suspendovanú alebo rozpustenú v jednom alebo vo viacerých nosičoch. Nosiče pre miestne podávanie zlúčenín podľa predloženého vynálezu zahŕňajú minerálne oleje, kvapalnú vazelínu z ropy, bielu vazelínu z ropy, propylénglykol, polyoxyetylénové zlúčeniny, emulgačné vosky a vodu, predložený vynález však nie je obmedzený iba na tieto príklady. Alternatívne sa môžu farmaceutické prostriedky pripraviť vo vhodnom roztoku alebo kréme obsahujúcom aktívne zložky suspendované alebo rozpustené v jednom alebo vo viacerých farmaceu60 tických nosičoch. Medzi vhodné nosiče patrí minerálny olej, sorbitan monostearát, polysorbát 60, cetylesterový vosk, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a voda, predložený vynález však nie je obmedzený iba na tieto príklady.
Pre očné použitie sa môžu farmaceutické prostriedky pripraviť ako mikronizované suspenzie v izotonickom roztoku, pH upravené pomocou sterilnej sol'anky, alebo výhodne ako roztoky v izotoniku, pH upravené pomocou sterilnej sol'anky, buď s alebo bez konzervačných látok ako je benzylakóniumchlorid. Alternatívne sa môžu farmaceutické prostriedky pre očné použitie pripraviť vo forme oleja ako je kvapalná vazelína z ropy.
Farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu sa môžu tiež podávať pomocou nasálneho aerosólu alebo inhalačné pomocou použitia nebulizéru, suchej práškové formy pre inhaláciu alebo odmeriavacieho dávkovacieho inhalátora. Takéto prostriedky sa pripravia v súlade s technikami, ktoré sú odborníkom v oblasti farmaceutických prostriedkov známe, a môžu sa pripraviť ako roztoky v soľanke, s využitím benzylalkoholu alebo iných vhodných konzervačných látok, látok podporujúcich absorpciu pre zvýšenie biologickej využiteľnosti, fluorovaných uhľovodíkov a/alebo iných bežných látok podporujúcich rozpustnosť alebo dispergujúcich činidiel.
Množstvo aktívnej zložky, ktorá sa môže kombinovať s nosičom pri vzniku jednej dávkovej formy sa bude meniť v závislosti od liečeného pacienta a konkrétnom spôsobe podávania. Je zrejmé, že špecifická dávka a liečebný režim pre konkrétneho pacienta bude závislý na rôznych faktoroch zahŕňajúcich aktivitu využitej zlúčeniny, vek, telesnú hmotnosť, zdravotný stav, pohlavie, diétu, dobu podávania, rýchlosť vylučovania, kombináciu liečiva a úsudok lekára a závažnosť ochorenia, ktoré je liečené. Množstvo aktívnej zložky môže tiež závisieť na liečebnom alebo profylaktickom činidle, s ktorým je zložka podávaná.
Dávkovanie a interval dávok zlúčenín podľa predloženého vynálezu účinné pri prevencii, potláčaní alebo inhibícii bunkovej adhézie bude závisieť na rôznych faktoroch, ako je povaha inhibítora, veľkosť pacienta, cieľ liečby, povaha ochorenia ktoré je liečené, konkrétne použitý farmaceutický prostriedok a úsudok lekára. Užitočné je dávkové množstvo medzi 0,001 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti za deň, výhodne medzi 0,1 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti za deň aktívnej zložky zlúčeniny podľa predloženého vynálezu.
V súlade s iným uskutočnením, prostriedky, ktoré obsahujú zlúčeninu podľa predloženého vynálezu môžu tiež obsahovať ďalšie činidlá vybrané zo skupiny obsahujúcej kortikosteroidy, bronchodilatátory, antiastmatiká (bunkové stabilizátory), protizápalové látky, antireumatiká, imunosupresíva, antimetaboliká, imunomodulátory, antipsoriatiká a antidiabetiká. Špecifické zlúčeniny z týchto tried sa môžu vybrať zo zlúčenín, uvedených pod vhodným názvom v Comprehensive Medicinal Chemistry, Pergamon Press, Oxford, England, str. 970-986 (1991), čo je tu uvedené ako odkaz. Okrem tejto skupiny môžu prostriedky obsahovať zlúčeniny ako sú theofilín, sulfasalazín a aminosalicyláty (protizápalové látky); cyklosporín, FK-506, a rampamycín (imunosupresívum); a interferóny (imunomodulátory) .
V súlade s iným uskutočnením, predložený vynález poskytuje spôsob pre prevenciu, inhibíciu alebo potláčanie zápalov spojených s bunkovou adhéziou a imunitnými a autoimunitnými reakciami spojenými s bunkovou adhéziou. Bunková adhézia spojená s VLA-4 hrá kľúčovú úlohu pri rôznych zápaloch, imunitných a autoimunitných ochoreniach. Teda, inhibícia bunkovej adhézie pomocou zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa môže využiť pri spôsoboch liečenia alebo prevencie zápalových, imunitných a autoimunitných ochoreniach. Výhodne sú ochorenia, ktoré sa budú liečiť pomocou spôsobov podľa predloženého vynálezu vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje astmu, artritídu, psoriázu, odmietnutie transplantovaného tkaniva, mnohonásobnú sklerózu, cukrovku a zápalové črevné ochorenie.
Tieto spôsoby môžu využiť zlúčeniny podľa predloženého vynálezu pri monoterapii alebo v spojení s protizápalovými alebo imunosupresívnymi činidlami. Takéto spojené liečenie zahŕňa podávanie činidla v jednotlivej dávkovej forme alebo vo viacnásobných dávkových formách podávaných v rovnakom čase alebo v rôznych časoch.
Aby sa mohol predložený vynález plne pochopiť, uvedené sú nasledujúce príklady. Tieto príklady sú tu uvedené iba na ilustráciu a nemajú byť v žiadnom prípade chápané ako obmedzenie predloženého vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Všeobecný postup pre tvorbu amidovej väzby v roztoku
Postup A: spojenie s EDC/BOBt
Roztok karboxylovej kyseliny (1,2 ekvivalentu) v dimetylformamide pri 0 °C reaguje s HOBT (1,8 ekvivalentu) a EDC (1,4 ekvivalentu). Zmes sa mieša pri 0 °C 1 až 2 hodiny a potom sa pridá voľný amín (1,0 ekvivalentu, neutralizovaný pomocou TEA alebo DIPEA). Po ďalších troch hodinách miešania pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes zriedi etylacetátom, premyje vodou (jedenkrát), 5 % hmotn. vodným roztokom kyseliny citrónovej (dvakrát), nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (dvakrát), a soľankou (jedenkrát) suší sa nad síranom sodným alebo síranom horečnatým a odparí sa vo vákuu.
Postup B: spojenie s využitím aktivovaného esteru (N-hydroxysukcinát alebo chlorid)
Roztok voľného amínu (1 až 1,2 ekvivalentu, neutralizovaného TEA alebo DIPEA) v dichlórmetáne reaguje s aktivovaným esterom alebo acylhalogenidom (1 ekvivalent) pri 0 °C alebo pri laboratórnej teplote. Po jednej hodine miešania pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes premyje 5 % hmotn. vodným roztokom kyseliny citrónovej (dvakrát), nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (dvakrát), a soľankou (jedenkrát) , suší sa' nad síranom sodným alebo síranom horečnatým a odparí vo vákuu.
Všeobecný postup pre prípravu močoviny v roztoku
Postup C: príprava močoviny s izokyanátom a amínom
Roztok amínu (1 ekvivalent) a TEA (1 ekvivalent) v dichlórmetáne reaguje s izokyanátom (1 ekvivalent) a mieša sa pri laboratórnej teplote 0,5 hodiny. Po odparení vo vákuu sa produkt použije buď surový alebo sa čistí chromatograficky.
Všeobecný postup pre odstránenie ochrannej skupiny v roztoku
Postup D: odstránenie skupiny BOC pomocou TFA
Roztok tBUOC(O)NH-R (kde R je alkylová skupina prípadne substituovaná akýmkoľvek počtom vhodných funkčných skupín) v dichlórmetáne pri 0 °C reaguje s kyselinou trifluóroctovou. Reakčná zmes sa nechá zohriať na laboratórnu teplotu a mieša sa 1 až 2 hodiny. Po odparení vo vákuu sa vzniknutá soľ amín/TFA uskladní a pred použitím sa neutralizuje pomocou TEA alebo DIPEA.
Postup E: odstránenie skupiny BOC pomocou kyseliny chlorovodíkovej
Roztok tBUOC(O)NH-R (kde R je alkylová skupina prípadne substituovaná akýmkoľvek počtom vhodných funkčných skupín) v dioxáne pri 0 °C reaguje so 4 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne. Reakčná zmes sa nechá zohrievať na laboratórnu teplotu a mieša sa 1 až 2 hodiny. Po odparení vo vákuu sa vzniknutá soľ amín/kyselina chlorovodíková uskladní a pred použitím sa neutralizuje pomocou TEA alebo DIPEA.
Postup P: hydrogenácia
Zmes východiskovej látky a 10 % hmotn. Pd/C v metanole, vode, etylacetáte a/alebo dimetylformamide sa intenzívne mieša vo vodíkovej atmosfére (280,32 až 350,4 kPa) viac ako dve hodiny pri laboratórnej teplote. Vzniknutá zmes sa filtruje cez lôžko z kremeliny a filtrát sa odparí vo vákuu.
Všeobecný postup pre vznik amidovej väzby na pevnom nosiči
Postup G: spojenie s DCC/HOBt
Zmes živice (viď nižšie príprava živice MCB1), tBuOC(0)NH-AAx-CO2H (kde AA je aminokyselina alebo jej funkčný ekvivalent) alebo R-CC^H (10 ekvivalentov), HOBt (10 ekvivalentov) , DCC (10 ekvivalentov) a N-metylmorfolín (3 ekvivalenty) v NMP sa trepe 0,5 hodiny pri laboratórnej teplote. Živica sa potom premyje NMP (dvakrát) a dichlórmetánom (trikrát).
Postup H: odstránenie zo živice pomocou amínu
Zmes živice a amínu (xs) v dimetylformamide sa 6 hodín trepe pri laboratórnej teplote. Živica sa potom premyje metanolom (trikrát) a spojené roztoky sa odparia vo vákuu.
Všeobecný postup pre odstránenie ochrannej skupiny na pevnom nosiči
Postup I: odstránenie skupiny BOC pomocou TFA/dichlórmetán
Zmes živice a 50 % TFA/dichlórmetánu sa trepe 0,5 hodiny pri laboratórnej teplote. Živica sa potom premyje dichlórmetánom (dvakrát), izopropanolom (jedenkrát) a dichlórmetánom (trikrát).
Posup J: HF pomocou lapačov
Chránený produkt reaguje s HF 1,5 hodiny pri -10' až 0 °C v prítomnosti anizolu alebo tioanizolu ako lapača. HF sa odstráni pomocou prúdu dusíka pri 0 °C.
Príklad 1
Syntéza spoločných medziproduktov
Sukcínimidyl 3-izochinolínkarboxylát (iOn-OSu) :
Roztok kyseliny 3-izochinolínkarboxylovej (1,2 ekvivalentu) v dimetylformamide pri 0 °C reaguje s EDC (1,4 ekvivalentu) . Zmes sa mieša pri 0 °C 1 až 2 hodiny a potom sa pridá N-hydroxysukcínimid (1,0 ekvivalentu). Po ďalších troch hodinách miešania pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes naleje do 60 % hmotn. nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a produkt sa filtruje: NMR (CDCl^, 300 MHz, ppm)
9.35 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 2,94 (s, 4H).
Sukcínimidyl 2-chinolínkarboxylát (On-OSu):
Roztok kyseliny 2-chinolínkarboxylovej (1,2 ekvivalentu) v dimetylformamide pri 0 °C reaguje s EDC (1,4 ekvivalentu) . Zmes sa mieša pri 0 °C 1 až 2 hodiny a potom sa pridá N-hydroxysukcínimid (1,0 ekvivalentu). Po ďalších troch hodinách miešania pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes naleje do 60 % hmotn. nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a produkt sa filtruje: 1H NMR (CDC13, 300 MHz, ppm)
8.35 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 2,91 (s, 4H).
Metyl 4-izokyanátfenylacetát (KCl):
Dobre miešaný chladný roztok metyl p-aminofenylacetátu (9,8 g, 59,4 mmól) v dichlórmetáne (200 ml) a TEA (25 ml, 18 g, 178,2 mmól) 1 hodinu reaguje s COC12 (96 ml, 1,9 M roztok v toluéne). Reakčná zmes sa mieša pri 0 °C ďalšiu jednu hodinu. Reakčná zmes sa odparí a pridá sa zmes 3:1 éter/petroléter (125 ml).Reakčná zmes sa filtruje a filtrát sa odparí pri získaní KC1 ako hnedej kvapaliny. Surový produkt sa čistí pomocou destilácie (118-120 °C/1 mm) pri získaní čistého KC1 (8,5 g, 75 % hmotn.) ako bezfarebnej kvapaliny: 1H NMR (CDC13, 300 MHz, ppm) 7,20 (d, J=8,4 Hz), 7,02 (d, J=8,4 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,48 (s, 2H).
Kyselina 4-fenylureidofenyloctová:
Kyselina 4-fenylureidofenyloctová sa pripraví s použitím postupu C s kyselinou 4-aminofenyloctovou a fenylizokyanátom:
1H NMR (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm) 8,72-8,64 (m, 2H), 7,44 (d,2H), 7,36 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 6,96 (t,
1H), 3,52 (s, 2H); m/z 272.
Kyselina 4-o-tolylureidofenyloctová:
Kyselina 4-o-tolylureidofenyloctová sa pripraví s použitím postupu C s kyselinou 4-aminofenyloctovou a o-tolyl izokyanátom: 1H NMR (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm) 8,97 (s, 1H), 7,88 (s,lH),
7,83 (d, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,17-7,09 (m, 4H), 6,92 (t, 1H),
3,48 (s, 2H), 2,23 (s, 3H); m/z 285.
Kyselina 4-(2-fluórfenyl)ureidofenyloctová:
Kyselina 4-(2-fluórfenyl)ureidofenyloctová sa pripraví pomocou postupu C s 2-fluóranilínom a KCl: 1H NMR (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm) 9,00 (s,lH), 8,51 (d, 2,4 Hz, 1H), 8,14 (dd, 8,3 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,37 (d, 8,5 Hz, 2H), 7,07-7,25 (m, 4H), 6,99 (m, 1H), 3,48 (s, 2H).
Kyselina 4-(2-hydroxyfenylureido)fenyloctová:
Kyselina 4-(2-hydroxyfenylureido)fenyloctová sa pripraví pomocou postupu C s 2-hydroxyanilínom a KCl: 1H NMR (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm) 9,90 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,02 (široký d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 6,70-6,97 (m, 3H),
3,48 (s, 2H).
N-Sukcínimidyl 4-(2-(3-metylpyridylureido)fenylacetát:
Pripraví sa v troch nasledujúcich krokoch:
Postupom C s 2-amino-3-metylpyridínom a KC1 sa získa metyl 4-(2-(3-metylpyridylureido)fenylacetát.
Roztok metyl 4-(2-(3-metylpyridylureido)fenylacetátu (1,0 ekvivalentu v metanole reaguje s 1 N NaOH (2,0 ekvivalentu). Reakčná zmes sa mieša 16 hodín, potom sa opatrne okyslí 1 N kyselinou chlorovodíkovou do pH 7, potom kyselinou octovou do pH 3. Produkt sa filtruje a premyje metanolom, potom éterom pri získaní kyseliny 4-(2-(3-metylpyridylureido)fenyloctovej: 1H NMR (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm) 11,97 (s, 1H), 8,64 (široký s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,62 (d, 8,4 Hz, 2H), 7,33 (d, 8,4 Hz, 2H), 7,09 (m, 1H), 3, 62 (s, 2H) 2, 38 (s, 3H) ; m/z 286.
K roztoku kyseliny 4-(2-(3-metylpyridylureido)fenyloctovej (1,0 ekvivalentu), N-hydroxysukcínimidu (1,2 ekvivalentu) a EDC (1,2 ekvivalentu) v DMF sa pridá TEA, a tak sa pH upraví na hodnotu 10. Po 12 hodinách miešania pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes naleje do 60 % hmotn. nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a produkt sa filtruje: ľH NMR (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm) 12,04 (s, 1H), 8,84 (s, 1H),
8,31 (s, 1H), 7,72 (m, 3H), 7,42 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 2,98 (3, 4H), 2,38 (s, 3H); m/z 383.
N-Sukcínimidyl 4-(2-pyridylureido)fenylacetát:
Pripraví sa v troch nasledujúcich krokoch:
Postupom C s 2-aminopyridínom a KCl sa získa metyl-4-(2-pyridylureido)fenylacetát: 1H NMR (CDC13, 300 MHz, ppm) 8,20 (s, 2H), 7,67-7,51 (m, 3H), 7,33 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 6,89-6,85 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,59 (s, 2H).
Roztok metyl-4-(2-pyridylureido)fenylacetátu (5,7 g, 20,0 mmól) v metanole (20 ml) reaguje s 1 N NaOH (40 ml). Reakčná zmes sa mieša 16 hodín, potom sa opatrne okyslí pomocou 1 N kyseliny chlorovodíkovej na pH 7 a pomocou kyseliny octovej na pH 3. Produkt sa filtruje a premyje metanolom, potom éterom pri získaní kyseliny 4 -(2-pyridyl)ureidofenyloctovej (4,7 g, 87 % hmotnostných) ako biely prášok: 1H NMR (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm) 10,62 (široký s, 1H), 9,53 (široký s, 1H), 8,39 (d, 1H) , 7,82 (t, 1H) , 7,63-7,55 (m, 1H) , 7,33-7,27 (d, 2H), 7,14-7,08 (m, 1H),3,62 (s, 3H).
K roztoku kyseliny 4 -(2-pyridyl)ureidofenyloctovej (1,0 ekvivalentu), N-hydroxysukcínimidu (1,2 ekvivalentu) a EDC (1,2 ekvivalentu) v dimetylformamide sa pridá TEA, a tak sa upraví pH na hodnotu 10. Po 12 hodinách miešania pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes naleje do 60 % hmotn. nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a produkt sa filtruje: 1H NMR (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm) 10,08 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,39 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,62 (m, 3H), 7,38 (d,
2H), 7,12 (m, 1H), 4,15 (s, 2H), 2,91 (s, 4H); m/z 369.
Kyselina 3-metoxy-4- fenylureidofenyloctová:
Pripraví sa podl'a nasledujúceho postupu v šiestich krokoch z kyseliny 3-metoxy-4-nitrobenzoovej:
Zmes kyseliny 3-metoxy-4-nitrobenzoovej (2,01 g,
10,2 mmól) a tionylchloridu (2,3 ml, 31,5 mmól) sa mieša 1,5 hodiny pri 80 až 90 °C. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa zriedi éterom. Organický roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (dvakrát), vodou, potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, suší sa nad bezvodým síranom sodným a odparí pri získaní 3-metoxy-4-nitrobenzoylchloridu (1,92 g, 87 % hmotn.) ako bielej pevnej látky: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz, ppm) 7,95-7,70 (m, 3H), 4,06 (s, 3H).
Chladný roztok (0 °C) TMSCHN2 (2 M v hexáne, 1,5 ml,
3,0 mmól) a trietylamín (420 μΐ, 3,0 mmól) reaguje' s roztokom 3-metoxy-4-nitrobenzoylchloridu (0,52 g, 2,4 mmól) v acetonitrile (8,5 ml). Reakčná zmes sa mieša 24 hodín pri 0 °C a potom sa odparí. Zvyšok sa zmieša s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a zmes sa extrahuje éterom (trikrát). Spojené éterové podiely sa premyjú vodou, potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, sušia sa nad bezvodým síranom sodným a odparia pri získaní co-diazo-3-metoxy-4 -nitroacetofenónu (0,53 g, 100 % hmotn.) ako žltej peny: TH NMR (CDC13, 300 MHz, ppm) 7,88 (d, 10 Hz, 1H) , 7,61 (s, 1H) , 7,27 (d, 10 Hz, 1H) , 5,97 (s, 1H) , 4,02 (s, 3H) .
Refluxujúci roztok cu-diazo-3-metoxy-4-nitroacetofenónu (7,95 g, 35,9 mmól) v t-BuOH (100 ml) reaguje s filtrovaným roztokom benzoanu strieborného (2,50 g, 10,9 mmól) n trietylamínu (15 ml),ktorý sa pridal po kvapkách v priebehu 1 hodiny. Po 45 minútach varu sa pre odfarbenie pridá aktívne uhlie a horúca zmes sa filtruje cez kremelinu. Filtrát sa odparí a zvyšok sa zriedi etylacetátom. Organický roztok sa premyje 5 % hmotn. vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (dvakrát), vodou, 5 % hmotn. vodným roztokom kyseliny citrónovej, vodou, potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, suší sa nad bezvodým síranom horečnatým a odparí sa pri získaní t-butyl-3-metoxy-4-nitrofenylacetátu (8,92 g, 93 % hmotn.) ako hnedý olej: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz, ppm) 7,83 (d, 8,3 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,93 (d, 8,3 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H),3,58 (s, 2H),1,45 (s, 9H).
Zmes t-butyl-3-metoxy-4-nitrofenylacetátu (0,144 g, 0,539 mmól) a 10 % hmotn. Pd na uhlí (0,155 g) v etylacetáte (8 ml) a metanole (2 ml) sa 2 hodiny mieša pod vodíkovou atmosférou (280,32 až 420,48 kPa). Zmes sa filtruje cez kremelinu a filtrát sa odparí pri získaní t-butyl-4-amino-3-metoxyfenylacetátu (0,123 g, 93 % hmotn.) ako svetlo žltého oleja: 'H NMR (CDCl3, 300 MHz, ppm) 6,70 (m, 3H) , 4,04 (široký S, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,42 (s, 2H) , 1,43 (s, 9H).
Postupom C so 4-amino-3-metoxyfenylacetátom a fenylizokyanátom sa získa t-butyl-3-metoxy-4-fenylureidofenylacetát: 1H NMR (CDC13, 300 MHz, ppm) 8,00 (d, 11 Hz, 1H),
7,65-6,94 (m, 7H) , 6,80 (d, 9,0 Hz, 1H) , 6,74 (s, 1H) , 3,68 (s,
3H), 3,45 (S, 2H), 1,44 (s, 9H) .
Roztok t-butyl- 3-metoxy-4 - fenylureidofenylacetátu (0,108 g, 0,303 mmól) v kyseline trifluóroctovej (5,0 ml) sa mieša 30 minút. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa znova odparí s dichlórmetánom (dvakrát), potom s éterom pri získaní kyseliny 3-metoxy-4-fenylureidofenyloctovej (0,090 g,99 % hmotn.) ako bielej peny: 1H NMR (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm) 9,28 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,02 (d, 7,5 Hz, 1H), 7,58-7,15 (m, 5H), 6,91 (širokým, 2H), 6,77 (d, 7,5 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,49 (s,
2H) .
N-Sukcínimidyl-3-metoxy-4-fenylureidofenylacetát:
Roztok kyseliny 3-metoxy-4-fenylureidofenyloctovej (1,0 ekvivalentu) v dimetylformamide sa pri 0 °C reaguje s EDC (1,1 ekvivalentu). Reakčná zmes sa mieša 1 až 2 hodiny pri 0 °C a potom sa pridá N-hydroxysukcínimid (1,1 ekvivalentu). Po ďalších troch hodinách miešania pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes naleje do 60 % hmotn. nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a N-sukcínimidyl-3-metoxy-4-fenylureidofenylacetát sa filtruje.
N-Sukcínimidyl 6-(2-metoxy-3-o-tolylureido)pyridylacetát:
>
Pripraví sa v nasledujúcich šiestich krokoch z 2,6-dichlór-3-nitropyridínu:
Kašovitá zmes 2,6-dichlór-3-nitropyridínu (92 % hmotn., 9,9 g 47 mmól) a práškového (6,5 g, 47 mmól) v metanole (100 ml) sa mieša týždeň pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa filtruje a odparí sa. Zvyšok sa extrahuje medzi etylacetát a 60 % nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného. Organický roztok sa premyje 60 % nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (dvakrát), vodou, potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, suší sa nad bezvodým síranom horečnatým a odparí sa pri získaní 2-chlór-6-metoxy-5-nitropyridínu a 2-chlór-6-metoxy-3-nitropyridínu (8,9 g, 100 % hmotn.) ako svetlo žltej pevnej látky: NMR (CDClg, 300 MHz, ppm) 8,31 (d, 8,3 Hz, 1H), 8,28 (d, 8,9 Hz, 1H), 7,10 (d,
8,3 Hz, 1H), 6,82 (d, 8,9 Hz, 1H), 4,15 (s, 3H), 4,06 (s, 3H).
Zmes 2-chlór-6-metoxy-5-nitropyridínu a 2-chlór-6-metoxy-3-nitropyridínu (8,9 g,47 mmól), t-butylmetylmalonátu (10 ml, 60 mmól) a NaH (95 %, 3,1 g, 120 mmól) v THF (250 ml) sa mieša 24 hodín pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa reaguje 2 hodiny s kyselinou trifluóroctovou (200 ml). Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa izoluje pomocou chromatografie (silikagél, 95:5 hexán-etylacetát) pri získaní metyl-6-(2-metoxy-3-nitro)pyridylacetátu (3,3 g, 62 % hmotn.) ako žltého oleja: 1H NMR (CDC13, 300 MHz, ppm) 8,27 (d, 8,0 Hz, 1H), 7,04 (d, 8,0 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,85 (s,2H), 3,75 (s, 3H).
Zmes metyl 6-(2-metoxy-3-nitro)pyridylacetátu (0,047 g, 0,21 mmól) a 10 % Pd na uhlí (0,063 g) v etylacetáte (2 ml) a etanole (1 ml) sa mieša vo vodíkovej atmosfére (280,32 až 350,4 kPa) 6 hodín. Zmes sa filtruje cez kremelinu a filtrát sa odparí pri získaní metyl-6-(2-metoxy-3-amino)pyridylacetátu (0,041 g, 100 % hmotn.) ako svetlo žltého oleja:1H NMR (CDC13, 300 MHz, ppm) 6,82 (d, 7,6 Hz, 1H), 6,65 (d, 7,6 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,65 (s, 2H).
Postupom C s metyl-6-(2-metoxy-3-amino)pyridylacetátom a o-tolylizokyanátom sa získa metyl 6-(2-metoxy-3-o-tolylureido)pyridylacetát: 1H NMR (CDCl3,300 MHz, ppm) 8,33 (d, 7,9 Hz, 1H), 7,51 (d, 7,8 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), 6,77 (d, 7,9 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 2,20 (s, 3H).
Roztok metyl-6-(2-metoxy-3-o-tolylureido)pyridylacetátu (0,023 g, 0,070 mmól) v metanole (1,0 ml) reaguje s 2 M LiOH (90 μΐ, 0,18 mmól). Reakčná zmes sa 18 hodín mieša, zriedi sa vodou (5,0 ml) a premyje sa éterom (dvakrát). Vodný roztok sa potom okyslí 5 % vodnou kyselinou citrónovou. Produkt'sa filtruje a premyje vodou, potom éterom pri získaní kyseliny 6-(2-metoxy-3-o-tolylureido)pyridyloctovej (0,014 g, 64 % hmotn.) ako bielej pevnej látky: 1H NMR (CD3OD, 300 MHz, ppm) 8,50-8,25 (m, 3H), 7,60 (široký d, 1H), 7,28-7,00 (m, 3H), 4,0 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 2,30 (s, 3H); m/z 316.
Roztok kyseliny 6-(2-metoxy-3-o-tolylureido)pyridyloctovej (1,61 g, 5,10 mmól) v DMF pri 0 °C reaguje s EDC (1,00 g, °C a potom sa Po ďalších troch sa reakčná zmes
5,2 mmól). Zmes sa mieša 1 až 2 hodiny pri pridá N-hydroxysukcínimid (0,60 g, 5,2 mmól) hodinách miešania pri laboratórnej teplote naleje do 60 % nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a odfiltruje sa N-sukcínimidyl-6-(2-metoxy-3-o-tolylureido)pyridylacetát.
H-LD(OBn)V-NHCH3:
H-LD(OBn)V-NHCH3 sa pripraví postupným použitím postupu B s BOC-Val-OSu a metylamínom, postupu D, postupu B s BOC-Asp(OBn)-OSu, postupu D, postupu B s BOC-Leu-OSu, potom postupu D.
H-LD(OBn)V-OCH3:
H-LD(OBn)V-OCH3 sa pripraví postupným použitím postupu B s BOC-Asp(OBn)-OSu a H-Val-OMe, postupu D, postupu B s BOC-Leu-OSu, potom postupu D.
H-LD(OBn)V-OBn:
H-LD(OBn)V-OBn sa pripraví postupným použitím postupu B s BOC-Asp(OBn)-OSu a H-Val-OBn, postupu D, postupu B s BOC-Leu-OSu, potom postupu D.
H-LD(OBn)VP-OBn:
H-LD(OBn)VP-OBn B sa pripraví postupným použitím postupu B s BOC-Val-OSu a H-Pro-OBn, postupu D, postupu B s
BOC-Asp(OBn)-OSu, postupu D, postupu B s BOC-Leu-OSu, potom postupu D.
H-LD(OBn)VP-OMe:
H-LD(OBn)VP-OMe sa pripraví postupným použitím postupu A s BOC-Val-OH a H-Pro-OMe, postupu D, postupu B s BOC-Asp(OBn)-OSu, postupu D, postupu B s BOC-Leu-OSu, potom postupu D.
H-LDVP-OH:
H-LDVP-OH sa pripraví postupným použitím postupu B s BOC-Val-OSu a H-Pro-OBn, postupu D, postupu B s BOC-Asp(OBn)-OSu, postupu D, postupu B s BOC-Leu-Osu, postupu F, potom postupu
D.
H-MD(OBn)VP-OBn:
H-MD(OBn)VP-OBn sa pripraví postupným použitím postupu B s BOC-Val-OSu a H-Pro-OBn, postupu D, postupu B s BOC-Asp(OBn)-OSu, postupu D, postupu B s BOC-Met-OSu, potom postupu D.
H-LD(OBn)VP-NH2:
H-LD(OBn)VP-NH2 sa pripraví postupným použitím postupu B s BOC-Val-OSu a H-Pro-N^, postupu D, postupu B s BOC-Asp(OBn)-OSu, postupu D, postupu B s BOC-Leu-OSu, potom postupu D.
Živica (MBC1):
Upravená živica MBC1 (0,437 mmól/g) sa pripraví podľa postupu opísaného v literatúre (viď: Richter, L.S. a kol., Tetrahedron Lett. 35, str. 5547 (1994)) . MBC1 reaguje s
TFA/DCM a trietylsilánom 2 hodiny pri laboratórnej teplote, a pred použitím sa premyje dichlórmetánom (dvakrát), izopropanolom (jedenkrát) a dichlórmetánom (trikrát).
MBC2 :
MBC2 sa pripraví postupným použitím postupu G s BOC-Asp(OBn)-OH, postupu I, postupu G s BOC-Leu-OH, postupu I, potom postupu G s kyselinou 4 - fenylureidofenyloctovou.
MBC3 :
MBC3 sa pripraví postupným použitím postupu G s BOC-Val-0H postupu I, postupu G s BOC-Asp(OBn)-OH, postupu I, postupu G s BOC-Leu-OH, postupu I, potom postupu G s kyselinou 4 - fenylureidofenyloctovou.
MBC4 :
MBC4 sa pripraví postupným použitím postupu G s BOC-Pro-OH, postupu I, postupu G s BOC-Val-OH, postupu I, postupu G s BOC-Asp (OBn)-OH, postupu I, postupu G s BOCá>-Leu-OH, postupu I, potom postupu G s kyselinou 4-fenylureidofenyloctovou .
Príklad 2
Zlúčenina 77:
Zlúčenina 77 sa pripraví s použitím postupu A s kyselinou nikotínovou a H-LD(OBn)V-OBn, potom postupu F. Po čistení pomocou HPLC sa získa cieľová zlúčenina : m/z 451.
Príklad 3
Zlúčenina 64:
Zlúčenina 64 sa pripraví s použitím postupu A s kyselinou hydroškoricovou a H-LD(OBn)V-OBn, potom postupu F. Po čistení pomocou HPLC sa získa cieľová zlúčenina: m/z 478.
Príklad 4 Zlúčenina 155:
Zlúčenina 155 sa pripraví s použitím postupu B s chlór-4-fenylbutyrátom a H-LD(OBn)V-OBn, potom postupu F. Po čistení pomocou HPLC sa získa cieľová zlúčenina: m/z 492.
Príklad 5
Zlúčenina 157:
Zlúčenina 157 sa pripraví s použitím postupu B s BOC-Asp(OBn)-OSu a izobutylamínom, postupu D, postupu B s BOC-Leu-OSu, postupu D, postupu B s iQn-OSu, potom postupu F. Po čistení pomocou HPLC sa získa cieľová zlúčenina: m/z 457.
Príklad 6
Zlúčenina 164:
Zlúčenina 164 sa pripraví s použitím postupu B s Qn-OSu a
H-LD(OBn)V-NHCH^, potom postupu F, , Po čistení í Domocou HPLC sa
získa cieľová zlúčenina: : m/z 514.
Príklad 7
Zlúčenina 174:
Zlúčenina 174 sa pripraví s použitím postupu B s
BOC-Asp(OBn)-OSu s valinolom, postupu D, postupu B s
BOC-Leu-OSu, postupu D, postupu B s Qn-OSu, potom postupu F. Po čistení pomocou HPLC sa získa cieľová zlúčenina: m/z 487.
Príklad 8
Zlúčenina 177:
Zlúčenina 177 sa pripraví s použitím postupu B s BOC-Asp(OBn)-OSu a H-Thr-OCH3, postupu D, postupu B s BOC-Leu-OSu, postupu D, postupu B so 4-metoxybenzénsulfonylchloridu, potom postupu F. Po čistení pomocou HPLC sa získa cieľová zlúčenina: m/z 532.
Príklad 9
Zlúčenina 180:
Zlúčenina 180 sa pripraví s použitím postupu B s BOC-Val-OSu a metylamínom, postupu D, postupu B s BOC-Asp(OBn)-OSu, postupu D, postupu B s BOC-N-MeLeu-OSu, postupu D, postupu B s fenylacetylchloridom, potom postupu F. Po čistení pomocou HPLC sa získa cieľová zlúčenina: m/z 491.
Príklad 10
Zlúčenina 189:
Zlúčenina 189 sa pripraví s použitím postupu B s BOC-Val-OSu a metylamínom, postupu D, postupu B s BOC-Asp(OBn)-OSu, postupu D, postupu B s BOC-Leu-OSu, postupu D, postupu B s fenylsulfonylchloridom, potom postupu F. Po čistení pomocou HPLC sa získa cieľová zlúčenina: m/z 499.
Príklad 11
Zlúčenina 345:
Zlúčenina 345 sa pripraví s použitím postupu A s kyselinou 4-o-tolylureidofenyloctovou a H-LD(OBn)V-OBn,potom postupu F. Po čistení pomocou HPLC sa získa cieľová zlúčenina:m/z 606.
Príklad 12
Zlúčenina 206:
Zlúčenina 206 sa pripraví s použitím postupu A s kyselinou 4-o-tolylureidofenyloctovou a H-LD(OBn)VP-OBn, potom postupu F. Po čistení pomocou HPLC sa získa cieľová zlúčenina: m/z 709.
Príklad 13
Zlúčenina 144:
Zlúčenina 144 sa pripraví s použitím postupu A s kyselinou 4-(2-hydroxyfenylureido)fenyloctovou a H-LD(OBn)VP-OBn, potom postupu F. Po čistení pomocou HPLC sa získa cieľová zlúčenina: m/z 711, 24,6 minúty (gradient 8).
Príklad 14 Zlúčenina 145:
Zlúčenina 145 sa pripraví s použitím postupu A s kyselinou 4 - fenylureidofenyloctovou a H-LD(OBn)VP-OBn, potom postupu F. Po čistení pomocou HPLC sa získa cieľová zlúčenina: m/z 695, 26,8 minúty (gradient 8).
Príklad 15
Zlúčenina 146:
Zlúčenina 146 sa pripraví s použitím postupu A s kyselinou 4 -(2-hydroxyfenylureido)fenyloctovou a H-MD(OBn)VP-OBn, potom postupu F. Po čistení pomocou HPLC sa získa cieľová zlúčenina: m/z 729, 22,4 minúty (gradient 6).
Príklad 16
Zlúčenina 1:
Zlúčenina 1 sa pripraví s použitím postupu A s kyselinou 3-metoxy-4-fenylureidofenyloctovej a H-LD(OBn)VP-OBn, potom postupu F. Po čistení pomocou HPLC sa získa cieľová zlúčenina: m/z 725, 28,5 minúty (gradient 8).
Príklad 17
Zlúčenina 2:
Zlúčenina 2 sa pripraví s použitím postupu A s kyselinou 3-metoxy-4-fenylureidofenyloctovou a H-MD(OBn)VP-OBn, potom postupu F. Po čistení pomocou HPLC sa získa cieľová zlúčenina: m/z 743, 27,0 minúty (gradient 8).
Príklad 18
Zlúčenina 315:
Zlúčenina 315 sa pripraví s použitím postupu A s kyselinou 4-o-tolylureidofenyloctovou a H-MD(OBn)VP-OBn, potom postupu F. Po čistení pomocou HPLC sa získa cieľová zlúčenina:
m/z 727.
Príklad 19
Zlúčenina 346:
Zlúčenina 346 sa pripraví s použitím postupu B s N-hydroxysukcínimidyl-4-(2-(3-metylpyridylureido)fenylacetátom a H-LDVP-OH. Po čistení pomocou HPLC sa získa zlúčenina 346: m/z 710 .
Príklad 20
Zlúčenina 316:
Zlúčenina 316 sa pripraví s použitím postupu B s N-hydroxysukcínimidyl-4-(2-pyridylureido)fenylacetátom a H-LDVP-OH. Po čistení pomocou HPLC sa získa cieľová zlúčenina: m/z 696.
Príklad 21
Zlúčenina 4:
Zlúčenina 4 sa pripraví s použitím postupu B s N-hydroxysukcínimidyl-6-(2-metoxy-3-o-tolylureido)pyridylacetátom a H-LDVP-OH. Po čistení pomocou HPLC sa získa cieľová zlúčenina: m/z 740, 30,7 minút (gradient 6).
Príklad 22
Zlúčenina 147:
Zlúčenina 147 sa pripraví s použitím postupu B s N-hydroxysukcínimidyl-3-metoxy-4-fenylureidofenylacetátom a H-LD(OBn)VP-NH2, potom postupu F. Po čistení pomocou HPLC sa získa cieľová zlúčenina : m/z 724, 26,7 minút (gradient 8).
Príklad 23
Zlúčenina 148:
Zlúčenina 148 . sa pripraví s použitím postupu A s kyselinou 4-o-tolyl-ureidofenyloctovou a H-LD(OBn)VP-NH2, potom postupu F. Po čistení pomocou HPLC sa získa cieľová zlúčenina : m/z 708, 26,7 minút (gradient 8).
Príklad 24
Zlúčenina 317:
Zlúčenina 317 sa pripraví s použitím postupu B s N-hydroxysukcínimidyl-6-(2-metoxy-3-o-tolylureidocio) pyridylacetátom a H-LD(OBn)VP-NH2, potom postupu F. Po čistení pomocou HPLC sa získa cieľová zlúčenina : m/z 739, 28,0 minút (gradient 8).
Príklad 25
Zlúčenina 336:
Zlúčenina 336 sa pripraví s použitím postupu A s kyselinou 4 -(2 - fluórfenyl)ureidofenyloctovou a H-LD(OBn)VP-OBn, potom postupu F. Po čistení pomocou HPLC sa získa cieľová zlúčenina : m/z 713.
Príklad 26
Zlúčenina 32:
Zlúčenina 32 sa pripraví s použitím postupu B s iQn-OSu a H-LD(OBn)VP-OBn, potom postupu F. Po čistení pomocou HPLC sa získa cieľová zlúčenina : m/z 598, 24,7 minút (gradient 8).
Príklad 27
Zlúčenina 34:
Zlúčenina 34 sa pripraví s použitím postupu B s fenylacetylchloridom a H-LD(OBn)VP-OBn, potom postupu F. Po čistení pomocou HPLC sa získa cieľová zlúčenina : m/z 561, 23,7 minút (gradient 8).
Príklad 28
Zlúčenina 39:
Zlúčenina 39 sa pripraví,s použitím postupu A s kyselinou 3-(4-hydroxyfenyl)propiónovou a H-LD(OBn)VP-OMe, potom postupu F. Po čistení pomocou HPLC sa získa zlúčenina 39: m/z 591,
21,5 min (gradient 8).
Príklad 29
Zlúčenina 42:
Surová zlúčenina 42 sa pripraví postupne použitím postupu A s BOC-Val-OH a H-homoPro-OBn, postupu D, postupu B s BOC-Asp(OBn)-OSu, postupu D, postupu B s BOC-Leu-OSu, postupu D, postupu B s fenylacetylchloridom, potom postupu F. Po čistení pomocou HPLC sa získa cieľová zlúčenina: m/z 575, 26,4 minút (gradient 8).
Príklad 30
Zlúčenina 52:
Zlúčenina 52 sa pripraví postupne použitím postupu A s BOC-norVal-OH a metylamínom, postupu D, postupu B s BOC-Asp(OBn)-OSu, postupu D, postupu B s BOC-Leu-OSu, postupu D, postupu B s Qn-OSu, postupu F. Po čistení pomocou HPLC sa získa cieľová zlúčenina: m/z 518, 30,2 minúty (gradient 8).
Príklad 31
Zlúčenina 46:
Zlúčenina 46 sa pripraví postupne použitím postupu A s BOC-Val-OH a metylamínom, postupu D, postupu B s BOC-Asp(OBn)-OSu, postupu D, postupu A s BOC-N-MeLeu-OH, postupu D, postupu A s kyselinou 3- (4-hydroxyfény1)propiónovou a postupu F. Po čistení pomocou HPLC sa získa cieľová zlúčenina: m/z 521, 16,7 minúty (gradient 8).
Príklad 32
Zlúčenina 61:
Zlúčenina 61 sa pripraví postupne použitím postupu B s BOC-Thr-OSu a morfolínom, postupu D, postupu B s BOC-Asp(OBn)-OSu, postupu D, postupu B s BOC-Leu-OSu, postupu D, postupu B s Qn-OSu, potom postupu F. Po čistení pomocou HPLC sa získa cieľová zlúčenina: m/z 572, 24,0 minúty (gradient 8).
Príklad 33
Zlúčenina 213:
Zlúčenina 213 sa pripraví použitím postupu H benzylamínom, potom postupu J: m/z 588.
Príklad 34
Zlúčenina 214:
Zlúčenina 214 sa pripraví použitím postupu H morfolínom, potom postupu J: m/z 568.
Príklad 35
Zlúčenina 215
Zlúčenina 215 sa pripraví použitím postupu H izopropylamínom, potom postupu J: m/z 540.
Príklad 36
Zlúčenina 216:
Zlúčenina 216 sa pripraví použitím postupu H cyklohexylamínom, potom postupu J: m/z 580.
Príklad 37
Zlúčenina 217
Zlúčenina 217 sa pripraví použitím postupu H izobutylamínom, potom postupu J: m/z 554.
Príklad 38
Zlúčenina 218:
s MBC2 a s MBC2 a s MBC2 a s MBC2 a s MBC2 a
Zlúčenina 218 sa pripraví použitím postupu H piperidínom, potom postupu J: m/z 566.
s MBC2 a
Príklad 39 Zlúčenina 318:
Zlúčenina 318 sa pripraví použitím postupu H morfolínom, potom postupu J: m/z 667.
Príklad 40
Zlúčenina 319:
Zlúčenina 319 sa pripraví použitím postupu H izopropylamínom, potom postupu J: m/z 640.
Príklad 41
Zlúčenina 320:
Zlúčenina 320 sa pripraví použitím postupu H cyklohexylamínom, potom postupu J: m/z 679.
Príklad 42
Zlúčenina 321:
Zlúčenina 321 sa pripraví použitím postupu H benzylamínom, potom postupu J: m/z 687.
Príklad 43
Zlúčenina 322:
Zlúčenina 322 sa pripraví použitím postupu H piperidínom, potom postupu J: m/z 665.
Príklad 44
Zlúčenina 323 s MBC3 a s MBC3 a s MBC3 a s MBC3 a s MBC3 a
Zlúčenina 323 sa pripraví použitím postupu H izobutylamínom, potom postupu J: m/z 653.
s MBC3 a
Príklad 45 Zlúčenina 324:
Zlúčenina 324 sa pripraví použitím cyklohexylamínom, potom postupu J: m/z 777 postupu H s MBC4 a
Príklad 46 Zlúčenina 325:
Zlúčenina 325 sa pripraví použitím piperidínom, potom postupu J: m/z 763. Príklad 47 Zlúčenina 326: postupu H s MBC4
Zlúčenina 326 sa pripraví použitím benzylamínom, potom postupu J: m/z 785. Príklad 48 Zlúčenina 327: postupu H s MBC4
Zlúčenina 327 sa pripraví použitím izopropylamínom, potom postupu J: m/z 736. Príklad 49 Zlúčenina 328: postupu H s MBC4
Zlúčenina 328 sa pripraví použitím postupu H s MBC4 a izobutylamínom, potom postupu J: m/z 750.
Príklad 50
Zlúčenina 363:
A. Zmes kyseliny o-tolylureidofenyloctovej (3,53 g, 12,4 mmól), H-Leu-OtBu.HC1 (2,78 g, 12,4 mmól), TBTU (3,98 g, 12,4 mmól) a iP^NEt (4,32 ml, 24,8 mmól) v DMF (25 ml) sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Produkt sa zrazí pridaním vody (10 ml). Pevná látka sa odfiltruje na strednej fríte, premyje zmesou 2:1 dimetylformamid/voda (35 ml), vodou (25 ml) a dietyléterom (2 x 25 ml), a suší sa na filtri (4,18 g, 74 % hmotn.). Všetok produkt sa suspenduje v dichlórmetáne (16 ml) a reaguje s TFA (16 ml) a mieša sa 2 hodiny pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa odparí pri vzniku sirupu, ktorý sa odparí z dichlórmetánu (2 x 20 ml). Zvyšok sa trituruje s dietyléterom (100 ml) 2 hodiny pri laboratórnej teplote. Pevná látka sa oddelí pomocou filtrácie na strednej frite, premyje sa dietyléterom (50 ml) a suší sa na filtri (3,40 g, 93 % hmotn.): MS (FAB) 398.
B. Zmes DCC (0,206 g, 1,0 mmól) a HOBT (0,135 g, 1,0 mmól) v etylacetáte (6 ml) sa mieša 20 minút pri laboratórnej teplote pokiaľ sa nestane homogénnou. Pridá sa Fmoc-Asp-OtBu (0,411 g, 1,0 mmól), piperonylamín (0,12 ml, 1,0 mmól) a N-metylmorfolín (0,22 ml, 2,0 mmól). Po miešaní cez noc sa reakčná zmes filtruje a tak sa odstránia pevné látky a filtračný koláč sa premyje studeným etylacetátom (10 ml). Filtrát sa premyje vodou (dvakrát), 5 % kyselinou citrónovou (jedenkrát), 5 % vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (jedenkrát), soľankou (jedenkrát) a suší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Po chromátografii na silikagéli pri elúcii 100 % chloroformom až 2 % metanolom v chloroforme sa získa 0,54 g (100 % hmotn.) čistého produktu ako pevnej látky: teplota topenia = 128 - 130 °C; TLC (2 % objemové metanol/chloroform) R^ = 0,10; MS (FAB) 545; ΣΗ NMR (CDC13, 300 MHz, ppm) 7,75-7,72 (m, 2H), 7,59-7,56 (m, 2H), 7,40-7,34 (m, 2H), 7,30-7,25 (m, 2H), 6,71-6,66 (m, 3H), 6,13-6,10 m, 2H), 5,84 (s, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,38-4,16 (m, 5H) , 2,86 (dd, 1H, J=4,7, 15,6 Hz), 2,72 (dd, 1H, J=4,16, 15,6 Hz) , 1,45 (s, 9H) .
C. Produkt z Príkladu 50B (0,25 g, 0,46 mmól), piperidín (0,45 ml, 4,6 mmól) a dichlórmetánu (0,45 ml) sa mieša 90 minút pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa odparí pri vzniku pevného zvyšku. Po chromatografii na silikagéli s použitím gradientu zmesi metanol/etylacetát ako eluentu sa získa produkt (0,138 g, 93 % hmotn.) ako bezfarebný olej: MS (FAB) 323; TLC (10 % objemových MeOH/EtOAc) Rf=0,15; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz, ppm) 7,63 (široký s, 1H), 6,75-6,68 (m, 3H), 5,90 (s, 2H) , 4,34 (dd, 1H, J=5,7, 14,7 Hz), 4,28 (dd, 1H, J=5,7,
14.7 Hz), 3,65
15.7 Hz), 2,38 (s, 9H) .
(dd, 1H, J=3,4, 9,3 Hz), 2,62 (dd, 1H, J=3,4, (dd, 1H, J=9,3, 15,7 Hz), 1,74 (s, 2H), 1,42 soľankou (jedenkrát) a sušia Surový produkt sa rozpustí
D. Produkt z príkladu 50 C (2,55 g, 7,91 mmól) a Eschenmoserova soľ (1,61 g, 8,70 mmól) sa zohrieva do varu v acetonitryle (80 ml) pod inertnou atmosférou 42 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu a odparí sa dosucha. Zvyšok sa zriedi 5 % vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a extrahuje etylacetátom (trikrát). Spojené organické extrakty sa premyjú 5 % vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (jedenkrát), vodou (jedenkrát) a sa bezvodým síranom horečnatým.
v dietylétere (250 ml) a prefiltruje sa cez krátky stĺpec silikagélu za elúcie dietyléterom, potom etylacetátom. Takto získaný slabo znečistený produkt sa ďalej čistí pomocou triturácie ľadovým dietyléterom (30 ml) a izoluje pomocou filtrácie pri získaní bielej pevnej látky (0,904 g, 34 %): teplota topenia = 121-123 °C; TLC (10 % objemových MeOH/CHCl3) Rf=0,59; ΧΗ NMR (CDC13, 300 MHz, ppm) 6,75-6,66 (m, 3H), 5,92 (s, 2H), 4,66 (A z AB, 1H, J=14,7 Hz), 4,23 (B z AB, 1H, J=14,7 Hz), 4,15 (AB kvartet, 2H, J=ll,9 Hz), 3,68 (dd,lH, J=5,2,10,9 Hz), 2,72 (dd, 1H, J=5,2, 17,3 Hz), 2,41 (dd, 1H, J=10,9, 17,3 Hz), 1,45 (s, 9H); C,H,N pre CXH22N2O5, vypočítané C:61,07, H:6,63, N:8,38, nájdené C:60,80, H:6,59, N:8,22.
E. Produkt z príkladu 50D (0,50 g, 1,5 mmól), produkt z príkladu 50A (0,596 g, 1,5 mmól), a EDC (0,314 g, 1,64 mmól) sa mieša v NMP (3 ml) 48 hodín pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa naleje do etylacetátu (60 ml) , premyje sa vodou (8 x 6 ml), soľankou (jedenkrát) a suší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Po kolónovej chromatografii na silikagéli pri elúcii zmesi 100 % chloroform až 30 % objemových etylacetát/chloroform sa získa produkt (0,94 g, 88 % hmotn.) ako svetlo žltý olej : MS (FAB). 714; TLC (10 % objemových metanol/chloroform) R^=0,40;1H NMR (CDCl3, 300 MHz, ppm) zodpovedá štruktúre a naznačuje, že sa jedná o diastereoméry.
F. Produkt z príkladu 50E (0,94 g, 1,32 mmól) sa mieša v TFA (10 ml) pri laboratórnej teplote 3 hodiny. Reakčná zmes sa odparí do sucha a zvyšok sa odparí z dichlórmetánu (3x10 ml). Surový produkt sa trituruje pri laboratórnej teplote dietyléterom, oddelí sa pomocou filtrácie a suší na filtri (0,733 g, 84 % hmotn.): MS (FAB) 658 (M+H), 680 (M+Na); TLC (5 % objemových kyselina octová/etylacetát) Rf=0,15; 1H NMR (dg-DMSO, 300 MHz, ppm) zodpovedá štruktúre a naznačuje, že sa jedná o diastereoméry.
Príklad 51 Zlúčenina 364:
A. Rovnakým spôsobom, ako je opísané v príklade 50B sa Fmoc-Asp-OtBu (8,23 g, 20,0 mmól) reaguje s H-Gly-OBn-HCl (4,03 g, 20,0 mmól). Po chromatografii na silikagéli s použitím gradientu zmesi etylacetát/hexán sa získa produkt (9,8 g, 88 % hmotn.) ako voskovítá pevná látka: MS (FAB) 559; TLC (10 % objemových metanol/chloroform) Rf=0,71; 1H NMR (CDCl-j, 300 MHz, ppm) 7,73 (d, 2H, J=7,5 Hz), 7,59 (d, 2H, J=7,4 Hz), 7,40-7,26 (m, 9H) , 6,44 (široký s, 1H), 6,09 (d, 1H, J=8,3 Hz) 5,13 (s, 2H), 4,52-4,49 (m, 1H), 4,41-4,29 (m, 2H), 4,21 (t, 1H, J=7,l Hz), 4,04 (d, 2H, J=5,2 Hz), 2,95 (dd, 1H, J=4,6, 15,7 Hz), 2,79 (dd, 1H, J=4,3, 15,7 Hz), 1,46 (s, 9H).
B. Z produktu z príkladu 51A (9,8 g, 17,54 mmól) sa odstránila ochranná skupina rovnakým spôsobom, ako je opísané v príklade 50C. Po filtrácii cez krátky stĺpec silikagélu za elúcíe 100 % etylacetátom, potom 5 % objemových metanol/chloroform sa získa produkt (4,24 g, 72 % hmotn.) ako olej: MS (FAB) 337; TLC (3 % objemové metanol/etylacetát) Rf=0,15; 1H NMR (CDCl^,
300 MHz, ppm), 8,00 (t, 1H, J=5,4 Hz), 7,30-7,21 (m, 5H), 5,07 (s, 2H), 3,98 (AB z ABX, 2H, J=5,4, 18,1 Hz), 3,60 (dd, 1H,
J=3,4, 9,2 Hz), 2,60 (dd, 1H, J=3,4, 5,4 Hz), 2,38 (dd, 1H, J=9,2, 15,4 Hz), 1,79 (široký s, 2H), 1,36 (s, 9H).
C. Produkt príkladu 51B (4,24 g, nakým spôsobom, ako je opísané
12,60 mmól) sa cyklizuje rovv príklade 50D. Po kolónovej chromatografii pomocou gradientu zmesi etylacetát/chlorofórm sa získa produkt vo forme sirupu (1,4 g, 32 % hmotn.): MS (FAB) 349; TLC (1:1 etylacetát/chloroform) Rf = 0,53; 1H NMR (CDC13, 300 MHz, ppm), 7,35-7,25 (m, 5H), 5,11 (s, 2H), 4,22 (A z AB, 1H, J=17,5 Hz), 3,95 (dd, 1H, J=5,l, 11,2 Hz), 2,68 (B z AB, 1H, J=17,5 Hz), 3,71 (dd, 1H, J=5,l, 17,2 Hz), 2,36 (dd, 1H, J=ll,2, 17,2 Hz), 1,43 (s, 9H).
D. Produkt z príkladu 51C (1,40 g, 4,02 mmól) sa spojí s produktom príkladu 50A s použitím postupu opísaného v príklade 50E. Po kolónovej chromatografii pomocou gradientu zmesi chloroform/etylacetát sa získa produkt vo forme krehkej svetlo žltej peny (2,21 g, 76 % hmotn.): MS (FAB) 728; TLC (1:1 chlorof orm/etylacetát ) Rf=0,28; 1H NMR (CDC13, 300 MHz, ppm) zodpovedá štruktúre a naznačuje, že sa jedná o diastereoméry.
E. Z produktu príkladu 51D (0,15 g, 0,21 mmól) sa odstráni ochranná skupina a produkt sa čistí podľa opisu v príklade 50F. Produkt sa získa ako biela pevná látka (0,127 g, 90 % hmotn.): MS (FAB) 672 (M+H), 695 (M+Na); TLC (9:1:0,1 chloroform/metanol/kyselina octová) Rf=0,54; 1H NMR (dg-DMSO, 300 MHz, ppm) zodpovedá štruktúre a naznačuje, že sa jedná o diastereoméry.
Príklad 52 Zlúčenina 365:
A. Produkt z príkladu 51E (0,100 g, 0,15 mmól), 4-metoxybenzylamín (20 ml, 0,115 mmól), a TBTU (0,0482 g, 0,15 mmól), NMP (0,3 ml) reaguje s iPrNEt (78 μΐ, 0,45 mmól). Po miešaní pri laboratórnej teplote cez noc sa reakčná zmes zriedi etylacetátom (10 ml), premyje sa vodou (5 x 2 ml), 5 % kyselinou citrónovou (2 x 2 ml), 5 % vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2 x 2 ml) a soľankou (1 x 2 ml) a suší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Po filtrácii cez krátky stĺpec silikagélu za elúcie zmesí 2 % objemové metanol/chloroform až 4 % objemové metanol/chloroform sa získa produkt vo forme peny (0,087 g, 73 % hmotn.): MS (FAB) 792; TLC (9:1 chloroform/metanol)
Rf=0,41; ^H NMR (CDCl3, 300 MHz, ppm) zodpovedá štruktúre a naznačuje, že sa jedná o diastereoméry.
B. Suspenzia produktu príkladu 52A (0,087 g, 0,11 mmól) a
Degussa typu E101 NE/W 10 % hmotn. Pd/C (0,017 g) v metanole (10 ml) sa hydrogenuje vo vodíkovej atmosfére pri tlaku vodíka 175,2 kPa 18 hodín. Reakčná zmes sa filtruje cez kremelinu, vypláchne sa metanolom. Filtrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa trituruje dietyléterom a vzniknutá béžová pevná látka sa oddelí pomocou filtrácie (36,1 mg, 47 % hmotn.): MS (FAB) 701 (M+H), 723 (M+Na); ΣΗ NMR (dg-DMSO, 300 MHz, ppm) zodpovedá štruktúre a naznačuje, že sa jedná o diastereoméry.
Príklad 53
Inhibícia adhézie na BSA-CS1 závislej na VLA-4
Tento test sa uskutočnil pre stanovenie aktivity zlúčenín v súlade s predloženým vynálezom, ktoré inhibujú VLA-4.
1. Konjugácia CS1 k BSA
BSA-SMCC (Pierce Chemical, Rockford, IL; Katalóg # 77115) sa rozpustí vo vode pri koncentrácii 10 mg/ml. [sekvencia číslo: 4] Cys-Tyr-Asp-Glu-Leu-Pro-Gln-Leu-Val-Thr-Leu-Pro-His-Pro-Asn-Leu-His-Gly-Pro-Glu-Ile-Leu-Asp-Val-Pro-Ser-Thr (Cys-Tyr-CSl peptid), ktorý sa pripraví pomocou bežného chemického postupu na pevnej fáze a čistí sa pomocou HPLC, rozpustí sa v 10 mM HEPES pH 5,50 mM NaCl a 0,1 mM EDTA tiež s koncentráciou 10 mg/mj. Potom sa zmieša 500 μΐ BSA-SMCC, 250 μΐ Cys-Tyr-CSl peptidu a 75 μΐ 1 mM HEPES pH 7,5 a konjugačná reakcia prebieha 30 minút. Reakcia sa zastaví pomocou pridania l μΐ β-merkaptometanolu. Vzorky sa analyzujú pre zosietenie pomocou SDS-PAGE. Reakciou sa získajú viacnásobné molekuly Cys-Tyr-CSl peptidu konjugovaného ku každej molekule BSA.
2. Príprava dosiek pre skúšku adhézie
Na mikrotitračnú polystyrénovú dosku Linbro (96 jamiek s plochým dnom - Flow Laboratories, Maclean, VA; katalóg # 76-231-05) sme naniesli po 100 μΐ vyššie opísaného roztoku BSA-CS1 zriedeného na 1 μg/ml v 0,05 M hydrogénuhličitanu sodnom (15 mM NaHCO3, 35 mM Na2CO3) pH 9,2. Do niektorých jamiek nebol CS1 nanesený za účelom stanovenia nešpecifickej väzby buniek (NSB). Doska sa nechá inkubovať cez noc pri 4 °C.
Po tejto inkubácii sa obsah jamiek odstráni pomocou obrátenia a vysatia dosky. Všetky jamky sa blokujú pomocou 100 μΐ 1 % BSA v PBS, 0,02 % NaN3, minimálne počas 1 hodiny pri laboratórnej teplote.
3. Príprava fluorescenčné označených Ramosových buniek
Ramosove bunky sa kultivujú v RPMI 1640 nosiči kultúry obsahujúcom 1 % BSA. Tesne pred začiatkom skúšky sa pridá 2',7'-bis-(2-karboxyetyl)-5 (a -6) karboxyfluoresceín acetoxymetyl ester (BCECF-AM; Molecular Probes Inc., Eugene, Oregon; katalóg #B-1150) do konečnej koncentrácie 2 μΜ na kultúru Ramosových buniek (4 x 10θ buniek/ml). Bunky sa inkubujú 20 minút pri 37 °C.
Po označení sa bunky dvakrát premyjú v testovacom pufri (24 mM TRIS, 137 mM NaCl, 2,7 mM KCl, pH 7,4, obsahujúcom 0,1 % BSA a 2 mM glukózy) a tak sa odstránia všetky katióny pochádzajúce z kultivačného prostredia. Bunky sa potom znova suspendujú v testovacom pufri pri zriedení na koncentráciu 4 x 10θ buniek/ml a za účelom vylúčenia VLA-4 na povrchu buniek sa pridajú 2 mM chloridu manganatého.
4. Priebeh testu
Tesne pred uskutočnením testu sa odstráni BSA blokujúci roztok z dosiek s 96 jamkami a jamky sa premyjú 100 μΐ testovacieho pufru. Potom sa do každej jamky pridá 25 μΐ testovanej zlúčeniny, ktorá inhibuje bunkovú adhéziu pri dvoch konečných koncentráciách a 25 μΐ označených Ramosových buniek. Konečné koncentrácie sa zvolili v rozsahu očakávanej IC5Q (obvykle medzi 0,01 nM až 10 μΜ). Každá koncentrácia zlúčeniny sa testovala trojnásobne. Zlúčenina sa s bunkami inkubovala 30 minút pri laboratórnej teplote.
Obsah mikrotitračnej dosky sa potom vyprázdnil a doska sa štyrikrát vymyla testovacím pufrom. S použitím mikroskopu sa študovali NSB jamky. Pokiaľ sa v jamke naviazalo niekoľko buniek, mikrotitračná doska sa ešte niekoľkokrát premyla, aby sa odstránili prebytočné nešpecifický viazané bunky.
Väzba Ramosových buniek v jamkách s CS1 peptidom sa stanovila pridaním 100 μΐ testového pufru do každej jamky a odmeraním fluorescencie (Millipore Cytofluor 2 300 System) pri 485 nm excitačnej a 530 nm emisnej vlnovej dĺžke. Väzba sa vyjadrila ako IC^q, čo je koncentrácia inhibítora, pri ktorej dochádza k 50 % obmedzeniu väzby. Percento väzby sa vypočíta podľa vzorca:
[ (ΡψΒ- FNS^ ~ (FI - FNS^ 1 / (ΡψΒ ~ ^NS^ 100 = % väzby, kde Frpg je celková fluorescencia jamiek s CS1 bez pridania inhibítora, fNS 3e fluorescencia jamiek bez CS1, Fj je fluorescencia jamiek obsahujúcich inhibítor v súlade s predloženým vynálezom .
Takisto sa testovali aj ostatné zlúčeniny v súlade s predloženým vynálezom. Rozsah IC^q pre každú z nich je uvedený v nasledujúcej tabuľke.
Zlúč. ic50 Zlúč. ICso Zlúč. ICíc -Zlúč. ICso
1 A 30 C 59 E 88 C
2 A 31 C 60 C 89 c
3 A 32 C 61 E 90 c 1
4 A 33 c 62 C 91 c 1
5 C 34 B 63 C 92 C 1
6 C 35 B 64 C 07 o* c
7 C 36 C 65 C 94 c í
8 C 37 C 66 C 95 c 1
9 C 38 C 67 c 96 c
10 c 39 c 63 c 97 c
11 c 40 c 69 c 98 c 1
12 c 41 B 70 c 99 c
13 B 42 B 71 c 100 c
14 C 43 B 72 c 101 c
15 C 44 B 73 c . 102 r
16 C 45 C 74 c 103 C
17 C 46 C 75 c 104 r
18 B 47 C 76 c 105 c
19 C 48 C 77 c 106 c 1
20 C 49 C 78 r 107 1 c |
21 C 50 C 79 c 103 c |
22 C 51 C 3 0 r 109 c
23 C 52 C 81 Q 110 c !
24 C 53 C 82 c 111 c !
25 c 54 C 83 n 112 c
26 c 55 C 84 c 113 c I
27 c 56 B 85 c 114 c
28 c 57 B 86 c 115 C |
29 c 58 B 87 c 116 1 c
Zlúč. IC50 Zlúč. ICso Zlúč. ICs; Zlúč. ic„ j
117 C 146 A 175 B 204 E
118 C 147 A 176 C 205 s
119 c 148 A 177 C 206 A
120 c 149 C 178 c 207 B |
121 c 150 C 179 c 208 A |
122 c 151 c 180 209 B I
123 c 152 c 181 c 210
124 c 153 c 182 c 211 3
125 c 154 c 183 c 212 B
126 c 155 c 184 c 213 B í
127 c 156 B 135 c 214 E
128 c 157 B 186 c 215 g
129 c 158 C 187 c 216 B
130 c 159 C 188 c 217 B
131 c 160 C 189 c 213 3
132 c 161 c 190 c 219 7\
133 c 162 C 191 c 220 A
134 c 163 c 192 B 221 A
135 c 164 B 193 c 222 A
136 c 165 C 194 nd 223 A
137 c 166 c 195 C 224 A
138 c 167 c 196 r* 225 a
139 c 168 3 197 O 226 1 A 1
140 c 169 C 193 c 227 A
141 c 170 c 199 B 228 A
142 c 171 c 200 229 £
143 c 172 c 201 3 230 A
144 A. 17 3 c 202 B 2 31 A
145 A 174 B 203 A 232 A
Zlúč. IC5Q Zlúč. IC50 Zlúč. IC;.; Zlúč. 1 ICÍO 'j·
233 A 262 A 291 A 320 | Ξ |
234 A 263 A 292 k 321 | g |
235 A 264 A 293 k 322 | 2, i
236 A 265 A 294 323 | Q
237 A 266 A 295 A 324 j 5 1
238 A. 267 A 296 A 325 | s
239 A 268 A 297 A 326 [ 7\
240 A 269 A 298 k 327 a_
241 A 270 A 299 H. 328 a_
242 A. 271 A 300 a_ 329 L
243 A 272 A 301 7^ 330 c
244 A 273 A 302 7^ 331 c
245 A 274 A 303 7 332 c
246 A. 275 A 304 7 333 r
247 A 276 A 305 a 334 c I
248 A 277 k 306 7 335 p
249 A 278 k 307 a_ 336 A i
250 A 279 k 308 a. 337 7
251 A 280 k 309 a 338 7
252 A 281 k 310 a_ 339 c
253 A. 282 A 311 a_ 340 c
2 54 A 283 A 312 A 341 c !
255 A 284 A 313 a 342 C !
256 k 285 A 314 A 343 c |
257 A 286 A 315 A 344 C 1
258 A. 287 A 316 A 345 A I
259 k 288 A 317 jl 346 a
260 k 289 A 318 A 347 a
261 k 290 A 319 B 348 C
Zlúč. IC5o Zlúč. IC-;0 Zlúč. IC=.; Zlúč. T.~ i -'-50 !
349 C 366 C 383 nd 401 nd i
350 C 367 C 384 nd 402 nd !
351 C 363 c 385 nd 403 C i
352 C 369 C 386 c 404 C i
353 C 370 c 387 C 405 c i
354 C 371 B 383 nd 406 1 C i
355 nd 372 C 389 nd 407 1 c !
3 5 6 nd 373 c 390 c 4 08 1 c. !
3 57 nd 374 c 391 1 c 409 i £ i
358 A 375 B 392 | nd 410 | B
359 a. 376 C 393 1 c 411 1 a í
360 C 377 nd 394 1 c 412 | B i
3 61 C 378 nd 395 1 c 413
362 C 379 nd 396 | nd 414 1 5 1
3 63 C 380 c 398 1 c a i 5 1 — !
364 B 381 nd 399 | nd 415 1 b i
365 B 382 nd 400 | nd I i
Skratky uvedené v tabuľke: A-<50 nm; B-50 nm-10 μιπ; C-> 10 μπί; nd- neurčené.
Všetky zlúčeniny testované v tejto tabuľke vykazujú IC5O<1 mM.
Príklad 54
Priama väzba buniek s VLA-4 na VCAM-IgG
Ďalej sme testovali schopnosť zlúčenín podľa predloženého vynálezu inhibovať väzbu VCAM/VLA4 s použitím konjugátu VCAM-IgG-alkalická fosfatáza. Pri uskutočnení tohto testu sme pri dôkladnom premytí buniek použili milipórový multifiltračný testovací systém (Millipore Corp., Bedford, MA).
1. Príprava konjugátu VCAM-IgG-AP
Príprava VCAM 2D-IgG expresného vektora, prenos buniek CHO pomocou týchto stavebných blokov a čistenie vzniknutého produktu je opísané v PCT publikácii WO 90/13300, ktorá je tu uvedená ako odkaz.
1,2 ml čistého VCAM 2D-IgG (5 mg/ml v 10 mM HEPES, pH 7,5) reaguje so 44 μΐ Trautovho činidla (2-iminotiolan, 20 mg/ml vo vode; Pierce Chemical, Rockford, IL) pri laboratórnej teplote počas 30 minút. Vzorka sa odsolí na 15 ml Sephadex G-25 kolóne ekvilibrovanej pomocou 100 mM NaCl, 10 mM MES, pH 5,0. Odoberajú sa 1 ml frakcie a určuje sa absorpcia pri 280 nm. Frakcie, ktoré vykazovali dva piky sa spoja.
ml intestinálnej alkalickej fosfatázy teliat (19 mg/ml; Pierce Chemical, Rockford, IL) reaguje so 100 μΐ sulfo-SMCC (30 mg/ml vo vode) a 100 μΐ 1 M HEPES, pH 7,5 počas 35 minút pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa odsolí na 12 ml Sephadex G-25 kolóne ekvilibrovanej pomocou 150 mM NaCl, 10 mM HEPES, pH 6,0. Odoberajú sa 1 ml frakcie a určuje sa absorpcia pri 280 nm. Frakcie, ktoré vykazovali dva piky sa spoja a skladujú sa na ľade.
Alkalická fosfatáza -SMCC a VCAM 2D-IgG iminotilánový adukt sa priečne spoja v molárnom pomere 2:1 v Tris-HCl, pH 7,5 pomocou inkubácie pri laboratórnej teplote počas 30 minút. Stupeň zosietenia sa určí pomocou SDS-PAGE. Zosietené produkty sa stabilizujú pridaním 2 mM MgCl2 a 0,25 mM ZnCl2 a skladujú sa pri 4 °C.
2. Väzbová skúška
Najskôr sa zablokuje filtračná doska s 96 jamkami pomocou pridania 275 μΐ PBS obsahujúceho 0,1 % Tween 20 a 2 % BSA (blokovací pufor) do každej jamky a inkubuje sa jednu hodinu pri laboratórnej teplote. Doska sa potom umiestni do vákuového zariadenia s rozvodom a blokovací pufor sa odvedie cez dno do odpadnej zbernej misky. Potom sa jamky trikrát premyjú 200-250 μΐ Tris pufrovej soľanky obsahujúcej 0,1 % BSA, 2 mM glukózy a 1 mM HEPES, pH 7,5 (testovací pufor), a tak sa vymyje celý zvyšný blokovací pufor. Potom sa doska odvodní a vysuší sa na papierovej osuške a tak sa odstráni pufor z rubovej strany dosky.
Pripraví sa zásobný roztok VCAM-IgG-AP (4 /xg/ml v testovacom pufri) a filtruje sa cez 0,2 μ ihlový filter, ktorý viaže nižšie proteíny (Gelman Sciences, Ann Arbor, MI # 4454) .
Roztok sa potom zriedi 1:10 v testovacom pufri a pridá sa 25 μΐ do každej jamky premytej dosky.
Inhibítor bunkovej adhézie, ktorý sa testuje, sa zriedi na dvojnásobok konečnej koncentrácie v testovacom pufri a pridá sa 25 μΐ každého zriedenia do troch jamiek na doske. Konečné použité koncentrácie sa pohybujú v rozsahu 0,01 nM až 10 μΜ. Kontrolné jamky pre úplnú väzbu a nešpecifickú väzbu obsahujú 25 μΐ testovacieho pufru namiesto inhibítora. Jamky pre úplnú väzbu obsahujú bunky a VCAM-IgG-AP v testovacom pufri. Jamky pre nešpecifickú väzbu obsahujú iba VCAM-IgG-AP v testovacom pufri.
Jurkatove bunky sa jedenkrát premyjú v testovacom pufri a tak sa odstráni rastové médium a znova sa suspendujú v 8 x x 106/ml v testovacom pufri obsahujúcom 2 mM MnCl2. Do každej jamky, ktorá obsahuje 50 μΐ testovacieho pufru (pre dodržanie konečného objemu 100 μΐ na jamku), okrem jamiek pre nešpecifickú väzbu sa pridá 50 μΐ Jurkatových buniek. Obsah jamiek sa opatrne zmieša pomocou vybočenia okrajov dosky. Doska sa potom nechá v kľude inkubovaú 60 minút pri laboratórnej teplote.
Po skončení šesťdesiatminútovej inkubácie sa doska umiestni do vákuového zariadenia s rozvodom a jamky sa odvodnia. Do každej jamky sa opatrne pridá 100 μΐ testovacieho pufru obsahujúceho 1 mM MnCl2 (premývací pufor) tak, aby sa neporušili bunky na dne. Premývací pufor sa odstráni pomocou vákua a doska sa znova premyje 150 μΐ premývacieho pufru. Po odvedení premývacieho pufru sa rubová strana dosky vysuší papierovou osuškou.
Ďalej sa pripraví roztok 10 mg/ml 4-nitrofenylfosfátu v 0,1 M glycínu, 1 mM ZnCl2, pH 10,5 (substrátový pufor) a
100 μΐ sa okamžite pridá do každej jamky. Aby došlo ku kolorimetrickej reakcii, doska sa inkubuje 30 minút pri laboratórnej teplote. Reakcia sa zastaví pomocou pridania 100 μΐ 3 N NaOH do každej jamky.
Pomocou prístroja s vákuovým rozvodom sa obsah 96 jamkovej filtračnej dosky prevedie priamo do 96 jamkovej dosky s rovným dnom. Množstvo VCAM konjugátu viazaného k bunkám sa určí pomocou pozorovania dosky pri vlnovej dĺžke 405 nm. Percento väzby sa určí pomocou vzorca:
[ (Arpg — ^NS ~ A i ~ ^NS ~ ^NS 100 = väzby, kde Arpg je absorbancia pri 405 nm jamiek obsahujúcich CS1 bez pridania inhibítora; A^g je absorbancia pri 405 nm jamiek, ktoré neobsahujú CS1; a Aj je absorbancia pri 405 nm jamiek, ktoré obsahujú inhibítor podl'a predloženého vynálezu.
Pomocou takej istej skúšky sa testovali ďalšie zlúčeniny podľa predloženého vynálezu. Hodnoty IC50 sú porovnateľné s hodnotami odvodenými zo skúšky väzby CS1 opísanej v predchádzajúcom príklade, aj keď určité zlúčeniny vykazujú pri tejto skúške až desaťkrát vyššiu väzbu ako pri predchádzajúcej.
Príklad 55
Zníženie precitlivelosti pri dotyku u myší
Samice Balb/c myší Jackson Laboratories, Bar Harbour, Me) s hmotnosťou 20 g sa zanestetizujú pomocou pentobarbitálu sodného (90 mg/kg, i.p.). Na 3 cmz kože na bruchu sa dôkladne oholí srsť. Koža sa potom očití 70 % etanolom a aplikuje sa 25 μΐ 0,5 % DNFB v zmesi 4:1 objem/objem acetón:olivový olej na oholenú kožu na bruchu. Potom sa ľahko poškriabe koža pomocou konca aplikačnej pipety a vyprovokuje sa ľahký zápal. Dvadsaťštyri hodín po úvodnom dráždení sa myši znova na rovnakom mieste brušnej pokožky dráždia 25 μΐ DNFB, znova nasleduje ľahké poškriabanie pokožky koncom pipety. Pri druhom dráždení sa myši, ktoré nie sú v narkóze musia držať.
Piaty deň (120 hodín po prvom dráždení) sa myši anesteti98 žujú pomocou zmesi 90:10 mg/kg ketamín:xylazín, i.p. a aplikuje sa dráždidlo v dávke 10 μΐ 0,2 % DNFB na chrbtový povrch ľavého ucha. Na pravé ucho sa podobne aplikuje zmes 4:1 objem/objem, acetón:olivový olej.
Štyri hodiny po vyvolaní imunitnej odpovede sa myšiam podávajú rôzne koncentrácie inhibítorov podľa predloženého vynálezu v 100 μΐ 0,5 % pufri fosfátu sodného, pH 8,8, a 3 % objem/objem DMSO pomocou podkožnej injekcie. Menej rozpustné inhibítory niekedy vyžadovali pridanie až 30 % DMSO pri najvyšších testovaných koncentráciách. Pri každom teste sa použila skupina 8 myší. Pre porovnanie sa uskutočnilo testovanie pozitívne (PS2 protimyšie VLA-4 protilátka, 8 mg/kg, i.v.) a negatívne (soľný fyziologický roztok pufrovaný fosfátom, PBS, 100 μΐ, i.v.; DMSO v PBS, 100 μΐ s.c.) skupiny, ktoré bolo súčasťou skúšky testovaných zlúčenín.
Dvadsaťštyri hodín po dráždení sa myši znova anestetizovali pomocou zmesi ketamín:xylazín a u obidvoch uší sa pomocou technického mikrometra odmerala hrúbka ucha s presnosťou na 10”4 palca. Opuch ucha u každej myši bol iný pri kontrolnom a DNFB dráždeného ucha. Typický neinhibovaný opuch ucha bol 65-75xl0”4. Inhibícia opuchu ucha sa posudzovala pomocou porovnania liečenej skupiny s negatívne kontrolovanou skupinou. Percento inhibície sa vypočíta podľa vzorca:
stredný opuch ucha negatívnej kontrolnej skupiny - stredný opuch ucha testovanej skupiny ------------------------------------------------------------------------------------- x 100 . stredný opuch ucha negatívnej kontrolnej skupiny
Štatistické hodnoty v testovaných skupinách sa spracovali pomocou výpočtu Turkey-Kramer (JMP, SAS Inštitút), s použitím p<0,05.
Inhibítory podľa predloženého vynálezu spôsobujú štatisticky významné zníženie opuchu ucha ako odpoveď na dráždenie ucha myši pomocou DNFB v porovnaní s neinhibovanými kontrolnými zvieratami. i
Príklad 56
Inhibícia citlivosti alergických ovci na Askaris antigén
Pre štúdiu sa použili ovce, ktoré skôr vykazovali ako skorú, tak aj neskorú bronchiálnu reakciu na antigén Askaris suum. Postup, použitý pri tomto pokuse je opísaný vo W. M. Abraham a kol., J. Clin. Invest., 93, str. 776-87 (1994), okrem toho, že inhibítory podľa predloženého vynálezu, ktoré sa podávali živočíchom sa rozpustili v 3 až 4 ml 50 % vodného etanolu a podávali sa vo forme aerosolového spreja.
Výsledky ukazujú, že všetky inhibítory VLA-4 podľa predloženého vynálezu vykazujú odozvu spojenú s podávaním antigénu Ascaris suum.
Aj keď sme skôr uviedli mnoho uskutočnení podľa predloženého vynálezu, je zrejmé, že naše základné zlúčeniny sa môžu pozmeniť pri vzniku iných zlúčenín a spôsobov, ktoré využívajú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu. Preto sa teda ocenení, že rozsah tohto vynálezu je definovaný v nárokoch, ktoré sú pripojené nižšie, skôr ako špecifické uskutočnenia, ktoré sa prezentovali vyššie pomocou príkladov.
Priemyselná využiteľnosť
Predložený vynález poskytuje nové semipeptidické zlúčeniny, ktoré inhibujú viazanie ligandov k VLA-4. Tieto zlúčeniny sú využiteľné pre inhibíciu, prevenciu a potlačenie bunkovej adhézie sprostredkovanej VLA-4 a chorôb spojených s touto adhéziou, ako sú zápaly a imunitné reakcie. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť samotné alebo v spojení s inými terapeutickými alebo profylaktickými činidlami pre inhibíciu, prevenciu alebo potlačenie bunkovej adhézie. Predložený vynález tiež poskytuje farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto inhibítory bunkovej adhézie spôsobené VLA-4 a spôsob využitia zlúčenín a prostriedkov podľa predloženého vynálezu pre inhibíciu bunkovej adhézie.
100
Prehľad (1) Všeobecné informácie:
(i) Uchádzač:
(A) Meno: Biochem, Inc. (okrem US) (B) Ulica: 14 Cambridge center (C) Mesto: Cambridge (D) Štát: Massachusetts (E) Krajina: Spojené štáty americké (F) Smerovacie číslo (ZIP): 02142 (G) Telefón: 617-679-2200 (H) Telefax: 617-679-2838 (A) Meno: Ko-Chung Lin (iba US) (B) Ulica: 253 Lincoln Street (C) Mesto: Lexington (D) Štát: Massachusetts (E) Krajina: Spojené štáty americké (F) Smerovacie číslo (ZIP): 02173 (A) Meno: Steven P. Adams (iba US) (B) Ulica: 12 Berkley Lane (C) Mesto: Andover (D) Štát: Massachusetts (E) Krajina: Spojené štáty americké (F) Smerovacie číslo (ZIP): 01810 (A) Meno: Alfredo C. Castro (iba US) (B) Ulica: 31 Glenwood Avenue (C) Mesto: Woburn (D) Štát: Massachusetts (E) Krajina: Spojené štáty americké (F) Smerovacie číslo (ZIP): 01801 (A) Meno: Craig N. Zimmerman (iba US) (B) Ulica: 134 Highland Avenue # 6 (C) Mesto: Somerville
101 (D) Štát: Massachusetts (E) Krajina: Spojené štáty americké (F) Smerovacie číslo (ZIP): 02143 (A) Meno: Julio Hernan Cuervo (iba US) (B) Ulica: 16 Elmer Street # 303 (C) Mesto: Cambridge (D) Štát: Massachusetts (E) Krajina: Spojené štáty americké (F) Smerovacie číslo (ZIP): 02138 (A) Meno: Wen-Cherng Lee (iba US) (B) Ulica: 192 Spring Street (C) Mesto: Lexington (D) Štát: Massachusetts (E) Krajina: Spojené štáty americké (F) Smerovacie číslo (ZIP): 02173 (A) Meno: Charles E. Hammond (iba US) (B) Ulica: 4 Chester Avenue (C) Mesto: Burlington (D) Štát: Massachusetts (E) Krajina: Spojené štáty americké (F) Smerovacie číslo (ZIP): 01803 (A) Meno: Mary Beth Carter (iba US) (B) Ulica: 106 Sycamore Street (C) Mesto: Belmont (D) Štát: Massachusetts (E) Krajina: Spojené štáty americké (F) Smerovacie číslo (ZIP): 02178 (A) Meno: Ronald G. Almquist (iba US) (B) Ulica: 50 Solomon Pierce Road (C) Mesto: Lexington (D) Štát: Massachusetts (E) Krajina: Spojené štáty americké (F) Smerovacie číslo (ZIP): 02178
102 (A) Meno: Carol Lee Ensinger (iba US) (B) Ulica: 732 Princeton Blvd. Apt #.20 (C) Mesto: Lowell (D) Štát: Massachusetts (E) Krajina: Spojené štáty americké (F) Smerovacie číslo (ZIP): 01851 (ii) Názov vynálezu: inhibítory bunkovej adhézie (iii) Počet sekvencii: 4 (iv) Počítačová verzia:
(A) Typ nosiča: Floppy disk (B) Počítač: IBM PC kompatibilný (C) Operačný systém: PC-DOS/MS-DOS (D) Software:Patent In Release #1.0, Verzia #1.30 (EPO) (vi) Údaje z prioritných prihlášok:
(A) Číslo prihlášky: US 08/498 237 (B) Dátum: 11. 7. 1995 (2) Informácia pre sekvenciu identifikačné číslo 1:
(i) Charakteristiky sekvencie:
(A) DÍžka: 8 aminokyselín (B) Typ: aminokyselina (C) Počet prameňov: jeden (D) Topológia: lineárna (iii) Hypotetický: Nie (xi) Opis sekvencie: Identifikačné číslo sekvencie: 1:
103
Glu íle Leu Asp Val Pro Ser Thr 1 5 (2) Informácia pre sekvenciu identifikačné číslo 2:
(1) Charakteristiky sekvencie:
(A) Dĺžka: 5 aminokyselín (B) Typ: aminokyselina (C) Počet prameňov: jeden (D) Topológia: lineárna (ii) Typ molekuly: peptid (iii) Hypotetický: Nie (iv) Anti význam: Nie (xi) Opis sekvencie: Identifikačné číslo sekvencie: 2:
Glu íle Leu Asp Val 1 5 (2) Informácia pre sekvenciu identifikačné číslo 3:
(i) Charakteristiky sekvencie:
(A) Dĺžka: 5 aminokyselín (B) Typ: aminokyselina (C) Počet prameňov: jeden (D) Topológia: lineárna (ii) Typ molekuly: peptid (iii) Hypotetický: Nie (iv) Anti význam: Nie (xi) Opis sekvencie: Identifikačné číslo sekvencie: 3:
104
Leu Asp Val Pro Ser
5 (2) Informácia pre sekvenciu identifikačné číslo 4:
(i) Charakteristiky sekvencie:
(A) DÍžka: 27 aminokyselín (B) Typ: aminokyselina (C) Počet prameňov: jeden (D) Topológia: lineárna (ii) Typ molekuly: peptid (iii) Hypotetický: Nie (xi) Opis sekvencie: Identifikačné číslo sekvencie: 4:
Cys Tyr Asp Glu Leu Pro Gin Leu Val Thr Leu Pro His Pro Asn 15 10 15
Leu His Gly Pro Glu íle Leu Asp Val Pro Ser Thr 20 25
105

Claims (29)

1. Zlúčenina všeobecného vzorca I,
Z-(Y1)-(Y2)-(Y3)n-X (I) ktorá inhibuje bunkovú adhéziu a jej farmaceutický prijateľné deriváty;
kde:
Z je vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z alkylovej skupiny; alifatickej acylovej skupiny prípadne substituovanej N-alkylovou skupinou alebo N-arylamidovou skupinou; aroylovej skupiny; heterocykloylovej skupiny; alkylsulfonylovej skupiny alebo arylsulfonylovej skupiny; aralkylkarbonylovej skupiny prípadne substituovanej arylovou skupinou; heterocykloalkylkarbonylovej skupiny; alkoxykarbonylovej skupiny; aralkyloxykarbonylovej skupiny; cykloalkylkarbonylovej skupiny prípadne kondenzovanej na arylovú skupinu; heterocykloalkoxykarbonylovej skupiny; alkylaminokarbonylovej skupiny; arylaminokarbonylovej skupiny a aralkylaminokarbonylovej skupiny prípadne substituovanej bis(alkylsulfonyl)aminoskupinou; alkoxykarbonylaminoskupinou alebo alkenylovou skupinou; alkylsulfonylovej skupiny; aralkylsulfonylovej skupiny; arylsulfonylovej skupiny; cykloalkylsulfonylovej skupiny prípadne kondenzovanej na arylovú skupinu; heterocyklylsulfonylovej skupiny; heterocyklylalkylsulfonylovej skupiny; aralkoxykarbonylovej skupiny; aryloxykarbonylovej skupiny; cykloalkyloxykarbonylovej skupiny; heterocyklyloxykarbonylovej skupiny; heterocyklylalkoxykarbonylovej skupiny; mono- alebo dialkylaminokarbonylovej skupiny prípadne substituovanej arylovou skupinou; (alkyl)(aralkyl)aminokarbonylovej skupiny; monoaralkylaminokarbonylovej skupiny alebo diaralkylaminokarbonylovej skupiny; monoarylaminokarbonylovej skupiny alebo diarylaminokarbonylovej skupiny;
106 (aryl)(alkyl)aminokarbonylovej skupiny; monocykloalkylaminokarbonylovej skupiny alebo dicykloalkylaminokarbonylovej skupiny; heterocyklylaminokarbonylovej skupiny; heterocyklylalkylaminokarbonylovej skupiny; (alkyl)(heterocyklyl)aminokarbonylovej skupiny; (alkyl)(heterocyklylalkyl)aminokarbonylovej skupiny; (aralkyl)(heterocyklyl)aminokarbonylovej skupiny; (aralkyl)(heterocyklylalkyl)aminokarbonylovej skupiny;alkenoylovej skupiny prípadne substituovanej arylovou skupinou; alkenylsulfonylovej skupiny prípadne substituovanej arylovou skupinou; alkinoylovej skupiny prípadne substituovanej arylovou skupinou; alkinylsulfonylovej skupiny prípadne substituovanej arylovou skupinou;cykloalkenylkarbonylovej skupiny; cykloalkenylsulfonylovej skupiny; cykloalkylalkanoylovej skupiny; cykloalkylalkylsulfonylovej skupiny; arylaroylovej skupiny; biarylsulfonylovej skupiny; alkoxysulfonylovej skupiny; aralkoxysulfonylovej skupiny; alkylaminosulfonylovej skupiny; aryloxysulfonylovej skupiny; arylaminosulfonylovej skupiny; N-arylmočovinou substituovanej alkanoylovej skupiny; N-arylmočovivinou substituovanej alkylsulfonylovej skupiny; cykloalkenylovou skupinou substituovanej karbonylovej skupiny; cykloalkenylovou skupinou substituovanej sulfonylovej skupiny; alkenoxykarbonylovej skupiny prípadne substituovanej arylovou skupinou; alkenoxysulfonylovej skupiny prípadne substituovanej arylovou skupinou; alkinoxykarbonylovej skupiny prípadne substituovanej arylovou skupinou; alkinoxysulfonylovej skupiny prípadne kondenzovanej na arylovú skupinu; alkenylamino- alebo alkinylaminokarbonylovej skupiny prípadne substituovanej arylovou skupinou; alkenylamino- alebo alkinylaminosulfonylovej skupiny prípadne substituovanej arylovou skupinou; acylamino skupinou substituovanej alkanoylovej skupiny; acylamino skupinou substituovanej alkylsulfonylovej skupiny; aminokarbonylovou skupinou substituovanej alkanoylovej skupiny; karbamoylovou skupinou substituovanej alkanoylovej skupiny; karbamoylovou skupinou substituovanej alkylsulfonylovej skupiny; heterocyklylalkanoylovej skupiny; heterocyklylaminosulfonylovej skupiny; karboxyalkylovou skupinou substituovanej aralkoylovej skupiny; karboxyalkylovou skupinou substituovanej aralkylsulfonylovej skupiny; oxokarbocyklylovej skupiny kondenzovanej na
107 aroylovú skupinu; oxokarbocyklylovej skupiny kondenzovanej na arylsulfonylovú skupinu; heterocyklylalkanoylovej skupiny; N',
N'-alkylarylhydrazinokarbonylove j skupiny; aryloxyskupinou substituovanej alkanoylovej skupiny a heterocyklylalkylsulfonylovej skupiny.
Y1 je -N(R1)-C(R2)(A1)-C(O)-;
Y2 je -N(R1)-C(R2)(A2)-C(O)-;
každé Y2 predstavuje všeobecný vzorec -N (R·*·)-C (R2 )(A2)-C(O)-;
každé R1 je nezávisle vybrané zo skupiny ktorá pozostáva z atómu vodíka, alkylovej skupiny a aralkylovej skupiny; alkenylovej skupiny; alkinylovej skupiny; cykloalkylovej skupiny; cykloalkenylovej skupiny; cykloalkylalkylovej skupiny; arylovej skupiny; aminoalkylovej skupiny; monoalkylovou skupinou alebo dialkylovou skupinou substituovanej aminoalkylovej skupiny; monoaralkylovou skupinou alebo diaralkylovou skupinou substituovanej aminoalkylovej skupiny; hydroxyalkylovej skupiny; alkoxyalkylovej skupiny; merkaptoalkylovej skupiny; tioalkoxyalkýlovéj skupiny.
A1 je vybrané zo skupiny ktorá pozostáva z aminokyselinových bočných reťazcov a zodpovedajúcich chránených derivátov; cykloalkylovej skupiny; a alkylovej skupiny prípadne substituovanej amino skupinou, acylamino skupinou, amino skupinou substituovanou acylamino skupinou, alkoxykarbonylamino skupinou, arylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, karboxylovou skupinou, alkoxy skupinou, aralkyloxy skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aralkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, alkylaminokarbonylovou skupinou, dialkylaminokarbonylovou skupinou, (alkyl)(aralkyl)-aminokarbonylovou skupinou, aralkylaminokarbonylovou skupinou, diaralkylaminokarbonylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, karboxyalkylaminokarbonylovou skupinou, hydroxyaminokarbonylovou skupinou, merkapto skupinou, tioalkoxy skupinou alebo heterocyklickou skupinou;
108 η
A je vybrané zo skupiny ktorá pozostáva z kyslých funkčných skupín a alkylovej skupiny prípadne substituovanej kyslou funkčnou skupinou, chránenou kyslou funkčnou skupinou alebo arylovou skupinou;
každé A3 je nezávisle vybrané zo skupiny ktorá pozostáva z aminokyselinových bočných reťazcov a zodpovedajúcich chránených derivátov; arylovej skupiny; cykloalkylovej skupiny; a alkylovej skupiny prípadne substituovanej amino skupinou, acylamino skupinou, aminosubstituovanou acylamino skupinou, arylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou,karboxylovou skupinou, alkoxy skupinou, aralkyloxy skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aralkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, alkylaminokarbonylovou skupinou, dialkylaminokarbonylovou skupinou, (alkyl)(aralkyl)aminokarbonylovou skupinou, aralkylaminokarbonylovou skupinou, diaralkylaminokarbonylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, karboxyalkylaminokarbonylovou skupinou, hydroxylaminokarbonylovou skupinou, merkapto skupinou, tioalkoxy skupinou alebo heterocyklickou skupinou;
alebo R1 a akékoľvek A spoločne s atómami, ku ktorým sú pripojené tvoria tri až šesťčlenný heterocyklický kruh;
O každé R je nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z atómu vodíka a alkylovej skupiny;
n je celé číslo 0 až 6; a
X je vybrané zo skupiny ktorá pozostáva z alkoxy skupiny; aryloxy skupiny; aralkyloxy skupiny; hydroxylovej skupiny; amino skupiny; alkylamino skupiny prípadne substituovanej hydroxylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, N-alkylaminokarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou; dialkylamino skupiny; cykloalkylamino skupiny; dicykloalkylamino skupiny; cykloalkylalkylamino skupiny; (alkyl)(aryl)amino skupiny; aralkylamino skupiny prípadne substituovanej karboxylovou skupinou; diaralkylamino skupiny; arylamino skupiny; heterocyklickej skupiny; a (monokar109 boxylovou kyselinou alebo biskarboxylovou kyselinou) substituovanej alkylamino skupiny; heterocyklylamino skupiny; heterocyklickou skupinou substituovanej alkylamino skupiny; a kde zlúčenina všeobecného vzorca I výslovne nie je N1 -karboxymetyl - N-(fenylacetyl-L-leucyl-L-aspartyl-L-fenylalanyl-L-propyl) piperazín (t.j., keď Z=fenylacetylová skupina, Y1=L, Y2=D, Y3=F/P, n=
2 a X=4-karboxymetylpiperazinylová) a výslovne nie je fenylacetyl-L-leucyl-L-aspartyl-L-fenylalanyl-D-pŕolin amid (t. j., keď Z=fenylacetylová skupina, Y1=L, Y2=D, Y3=F/p, n=2 a X=NH2).
u 2. Zlúčenina, ktorá inhibuje bunkovú adhéziu podľa nároku 1, kde :
Z je vybrané zo skupiny, ktorá sa skladá z alkylovéj skupiny; alifatickej acylovej skupiny prípadne substituovanej N-alkylamido skupinou alebo N-arylamido skupinou; aroylovej skupiny; heterocykloylovej skupiny; alkylsulfonylovej skupiny a arylsulfonylovej skupiny; aralkylkarbonylovej skupiny prípadne kondenzovanej na arylovú skupinu; heterocykloalkylkarbonylovej skupiny; alkoxykarbonylovej skupiny; aralkyloxykarbonylovej skupiny; cykloalkylkarbonylovej skupiny prípadne spojenej s arylovou skupinou; heterocykloalkoxykarbonylovej skupiny; alkylaminokarbonylovej skupiny; arylaminokarbonylovej skupiny a aralkylaminokarbonylovej skupiny prípadne substituovanej bis(alkylsulfonyl)amino skupinou; alkoxykarbonylamino skupinou alebo alkenylovou skupinou;
• * * 1 každé R je nezávisle vybrané zo skupiny ktorá pozostáva z atómu vodíka, alkylovej skupiny a aralkylovej skupiny; a
X je vybrané zo skupiny ktorá pozostáva z alkoxy skupiny; aryloxy skupiny; aralkyloxy skupiny; hydroxylovej skupiny; amino skupiny; alkylamino skupiny prípadne substituovanej hydroxylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, N-alkylaminokarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou; dialkylamino skupiny; cykloalkylamino skupiny; dicykloalkylamino skupiny; cykloalkylalkylamino sku110 piny; (alkyl)(aryl)amino skupiny; aralkylamino skupiny prípadne substituovanej karboxylovou skupinou; diaralkylamino skupiny; arylamino skupiny; heterocyklickej skupiny; a (monokarboxylovou kyselinou alebo biskarboxylovou kyselinou) substituovanej alkylamino skupiny.
3. Zlúčenina, ktorá inhibuje bunkovú adhéziu podl'a nároku 1, kde A1 je vybrané zo skupiny ktorá pozostáva z cykloalkylovej skupiny; heterocyklického kruhu (pokiaľ Ax a Rx sú uvažované spolu); a alkylovej skupiny prípadne substituovanej amino skupinou, acylamino skupinou, amino skupinu substituovanú acylamino skupinou, arylovou skupinou, karboxylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, alkoxy skupinou, aralkyloxy skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aralkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, alkylaminokarbonylovou skupinou, dialkylaminokarbonylovou skupinou, (alkyl)(aralkyl)aminokarbonylovou skupinou, aralkylaminokarbonylovou skupinou, diaralkylaminokarbonylovou skupinou, alkoxykarbonylamino skupinou, merkapto skupinou, tioalkoxyskupinou alebo heterocyklickou skupinou.
4. Zlúčenina, ktorá inhibuje bunkovú adhéziu podľa nároku 3, kde A1 je vybrané zo skupiny ktorá pozostáva z aminokarbonyletylovej skupiny, benzylovej skupiny, n-butylovej skupiny, izobutylovej skupiny, karboxyetylovej skupiny, cyklohexylovej skupiny, 1-hydroxyetylovej skupiny, hydroxymetylovej skupiny, merkaptometylovej skupiny, 1-metylpropylovej skupiny, metyltioetylovej skupiny, n-propylovej skupiny, izopropylovej skupiny, metoxykarbonylaminobutylovej skupiny, 6-aminohexanoylaminobutylovej skupiny a (pokiaľ A1 a R1 sú uvažované spolu) azetidínovej skupiny, aziridínovej skupiny, pyrolidínovej skupiny a piperidínovej skupiny.
5. Zlúčenina, ktorá inhibuje bunkovú adhéziu podľa nároku 4, kde A1 je vybrané zo skupiny ktorá pozostáva z benzylovej sku111 piny, n-butylovej skupiny, izobutylovej skupiny, metyltioetylovej skupiny, cyklohexylovej skupiny, 1-metylpropylovej skupiny, n-propylovej skupiny a izopropylovej skupiny.
6. Zlúčenina, ktorá inhibuje bunkovú adhéziu podl'a nároku 4, kde A1 je (pokiaľ A^ a R3 sú uvažované spolu) pyrolidínová skupina.
,
7. Zlúčenina, ktorá inhibuje bunkovú adhéziu podľa nároku 1, kde A j e vybrané zo skupiny ktorá pozostává z alkylovej « skupiny prípadne substituovanej amino skupinou, aminokarbonylovou skupinou, arylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aralkyloxykarbonylovou skupinou, hydroxylaminokarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou, NH-obsahujúcej heterocyklickú skupinu, hydroxylovou skupinou, alebo merkapto skupinou; aralkylovej skupinz prípadne substituovanej amino skupinou, aminokarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou,
NH-obsahujúcou heterocyklickou skupinou, hydroxylovou skupinou, alebo merkapto skupinou; a heterocyklického kruhu (keď A a R sú uvažované spolu).
8. Zlúčenina, ktorá inhibuje bunkovú adhéziu podľa nároku 7,
O kde Az je vybrané zo skupiny ktorá pozostáva z karboxymetylovej skupiny, 2-karboxyetylovej skupiny, 1-karboxyetylovej skupiny, hydroxylaminokarbonylmetylovej skupiny, hydroxymetylovej i·’ skupiny, merkaptometylovej skupiny, imidazolylmetylovej skupiny, N-Bn-imidazolylmetylovej skupiny, fenylovej skupiny, karbometoxymetylovej skupiny, karbobenzyloxymetylovej skupiny, a (keď A2 a R1 sú uvažované spolu) azetidínovej skupiny, aziridínovej skupiny, pyrolidínovej skupiny a piperidínovej skupiny.
9. Zlúčenina, ktorá inhibuje bunkovú adhéziu podľa nároku 8, kde A2 je vybrané zo skupiny ktorá pozostáva z karboxymetylo112 vej skupiny, 2-karboxyetylovej skupiny, 1-karboxyetylovej skupiny, hydroxylaminokarbonylmetylovej skupiny, hydroxymetylovej skupiny, merkaptometylovej skupiny a imidazolylmetylovej skupiny.
10. Zlúčenina, ktorá inhibuje bunkovú adhéziu podľa nároku 1, kde A^ je nezávisle vybrané zo skupiny ktorá pozostáva z aminokyselinových bočných reťazcov a zodpovedajúcich chránených derivátov; cykloalkylovej skupiny; a alkylovej skupiny » prípadne substituovanej arylovou skupinou, cykloalkylovou skut pinou,' karboxylovou skupinou, hydroxyaminokarbonylovou skúpi6 nou, alkoxy skupinou, aralkyloxy skupinou, merkapto skupinou,
N-obsahujúcou heterocyklickou skupinou, karboxyalkylaminokarbonylovou skupinou alebo amino skupinou substituovanou acylamino skupinou.
11. Zlúčenina, ktorá inhibuje bunkovú adhéziu podľa nároku 10,
O kde A je nezávisle vybrané zo skupiny ktorá pozostáva z aminokyselinových bočných reťazcov a zodpovedajúcich chránených derivátov; cyklohexylovej skupiny; a alkylovej skupiny prípadne substituovanej fenylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, karboxylovou skupinou, hydroxyaminokarbonylovou skupinou, metoxy skupinou, benzyloxy skupinou, merkapto skupinou, N-benzylimidazolylovou skupinou, biotinylovou skupinou, tetrazolylovou skupinou, valinyl-N-karbonylovou skupinou alebo 6-aminohexanoylamino skupinou.
i ·’
6· .·
12. Zlúčenina, ktorá inhibuje bunkovú adhéziu podľa nároku 1,
Q kde každé Y je nezávisle vybrané zo skupiny ktorá pozostáva z aminokyselinových bočných reťazcov a zodpovedajúcich chránených derivátov.
13. Zlúčenina, ktorá inhibuje bunkovú adhéziu podľa nároku 1, kde :
113 n j e 2 ;
Y1 je leucinyl;
O
Y je aspartyl; a
Y3 je valinylprolinyl.
14. Zlúčenina, ktorá inhibuje bunkovú adhéziu podľa nároku 1, kde X je vybrané zo skupiny ktorá pozostáva z alkoxy skupiny; aryloxy skupiny; aralkyloxy skupiny; hydroxylovej skupiny; amino skupiny; monoalkylamino skupiny a dialkylamino skupiny prípadne substituovanej hydroxylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, N-alkylaminokarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou; dialkylamino skupiny; cykloalkylamino skupiny; cykloalkylalkylamino skupiny; dicykloalkylamino skupiny; (alkyl)(aryl)amino skupiny; aralkylamino skupiny prípadne substituovanej karboxylovou skupinou; diaralkylamino skupiny; arylamino skupiny; N-obsahujúcej heterocyklickej skupiny; bi s-karboxylovou kyselinou substituovanej alkylaminoskupiny a (mono- alebo biskarboxz)metylaminokarbonylovou skupinou substituovanej N-obsahujúcej heterocyklickej skupiny.
15. Zlúčenina, ktorá inhibuje bunkovú adhéziu podľa nároku 14, kde X je vybrané zo skupiny ktorá sa skladá z amino skupiny, metylamino skupiny, izopropylamino skupiny, izobutylamino skupiny, n-butylamino skupiny, t-butylamino skupiny, izoamylovej skupiny, izopentylamino skupiny, hexylamino skupiny, cyklohexylamino skupiny, cyklohexylmetylamino skupiny, metylfenylamino skupiny, fenylmetylamino skupiny, fenylamino skupiny, 4-metoxyfenylmetylamino skupiny, dimetylamino skupiny, diizopropylamino skupiny, diizobutylamino skupiny, hydroxylovej skupiny, metoxy skupiny, n-butoxy skupiny, t-butoxy skupiny, benzyloxy skupiny, 2-piperidínkarboxylovej kyseliny, N'-(«,«'-biskarboxymetyl)-2114
-piperidínkarboxamidovej skupiny, Ν'-karboxymetyl-2-piperidínkarboxamidovej skupiny, 1-hydroxymetyl-2-metylpropylamino skupiny, I-Ν'-metylamido-l-metyletylamino skupiny, 3,3-dimetylbutylamino skupiny, 1-N'-metylamidobutylamino skupiny, l-amido-2-metylbutylamino skupiny, 1-karbometoxy-2-metylbutylamino skupiny, 1-N'-metylamido-2-metylbutylamino skupiny, 1-karboxy-l-fenylmetylamino skupiny, morfolino skupiny, piperidinylovej skupiny, N-fenylpiperazinylovej skupiny, pipekolinylovej skupiny a piperazinylovej skupiny.
16. Zlúčenina, ktorá inhibuje bunkovú adhéziu podľa nároku 1, kde Z je vybrané zo skupiny ktorá pozostáva z alifatickej acylovej skupiny, aroylovej skupiny, aralkylkarbonylovej skupiny, heterocykloylovej skupiny, alkoxykarbonylovej skupiny, aralkyloxykarbonylovej skupiny a heterocykloalkylkarbonylovej skupiny.
17. Zlúčenina, ktorá inhibuje bunkovú adhéziu podľa nároku 16, kde Z je (N-Ar'-močovinou) para- substituovaná aralkylkarbonylová skupina.
18. Zlúčenina, ktorá inhibuje bunkovú adhéziu podľa nároku 17, kde Z je (N-Ar'-močovinou) para- substituovaná fenylmetylkarbonylová skupina.
19. Zlúčenina, ktorá inhibuje bunkovú adhéziu podľa nároku 2, vybraná zo skupiny ktorá pozostáva zo zlúčenín číslo 1 (L-prolín, 1-[N-[N-[N-[[4- [ [fenylamino]karbonyl]amino] (3-metoxyfenyl)]acetyl)-L-leucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-), 2 (L-prolín,1-[N-[N-[N-[ [4- [ [fenylamino]karbonyl]amino] -(3-metoxyfenyl) ] acetyl]-L-metionyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-), 4 (L-Valín, 1-[N-[N-[(4-[ [ (2-metylfenyl)amino]karbonyl]amino] (6-metoxy-2-pyridyl)]acetyl]-L-leucyl]-L-a-aspartyl]), 144 (L-Prolín, 1-[N-[N-[N-[ [4- [ [ (2-hydroxy)fenylamino]karbonyl]amino]fenyl] acetyl]-L-leucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-) , 145 (L-Prolín, 1-[N-[N-[N-[ [4- [ [fenylamino]karbonyl]amino]fenyl]acetyl]-L-leucyl)-L-a-aspartyl]-L-valyl]-), 146 (L-Prolín, 1-[N-[N- [N-[[4-[[(2-hydroxy)fenylamino]karbonyl]amino]fenyl] acetyl]-
114a
-L-metionyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-) , 147 (L-Prolínamíd,
1-[N-[N-[N-[[4-[[fenylamino]karbonyl]amino](3-metoxyfenyl)]-acetyl]-L-leucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-), 148 (L-Prolínamid, 1-[N-[N-[N-[[4-[[(2-metylfenyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]acetyl]-L-leucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-), 206 (L-Prolín, 1-[N-[N-[N-[ [4- [ [ (2-metylfenyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]acetyl]-L-leucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-), 315 (L-Prolín, 1- [N-[N-[N-[[4-[[(2-metylfenyl)amino] karbonyl]amino] fenyl]acetyl]-L-metionyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-) , 316 (L-Prolín, 1- [N-[N-[N-[[4-[[(fenylamino]karbonyl]amino] (2-pyridyl)]acetyl]-L-leucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-) , 317 (L-Prol£namid,
1-[N-[N-[N-[[4-[[fenylamino]karbonyl]amino)(3-metoxyfenyl)]acetyl]-L-leucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-), 337 (L-Serín,
1-[N- [N-[N-[N-[[4- [ [ (2-metylfenyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]acetyl]-L-leucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-L-prolyl]-) , 338 (L-treonín, 1-[N- [N- [N- [N- [N- [ [4-[[(2-metylfenyl)amino]karbonyl] amino]fenyl]acetyl]-L-leucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-L-prolyl]-L-seryl]-), 345 (L-Valín, 1-EN-[N-[[4-[[(2-metylfenyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]acetyl] -L-leucyl]-L-a-aspartyl]), 346 (L-Prolín, 1-[N-[N-[N-(4-[[fenylamino] karbonyl]amino] (6-metoxy-2-pyridyl)]acetyl]-L-leucyl]-L-a-aspartyl] -L-valyl]-), 347 (L-Prolín, 1-[N-[N-[N-[[4-[[(2-fluórfenyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]acetyl]-L-leucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-), 357 (L-Prolínamid, 1-[N-[N-[N-[[4-[[(2-pyridyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]acetyl]-L-leucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-), 358 (L-Prolín, 1-[N-[N-[N-[[4-[[(2-metylfenyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]acetyl]-L-leucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-), zlúčenina s dvoma ekvivalentami 2-amino-2-(hydroxymetyl) -1, 3 -propánendiolu) a 359 (L-Prolín, 1-[N-[N-[N-[[4-[[(2-metylfenyl)amino]karbonyl]amino] fenyl]acetyl] -L-leucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl] - , dvojsodná sol') .
20. Zlúčenina, ktorá inhibuje bunkovú adhéziu podľa nároku 19, vybraná zo skupiny ktorá pozostáva zo zlúčenín číslo 1, 206, 316, 358 a 359.
21. Zlúčenina, ktorá inhibuje bunkovú adhéziu podľa nároku 20, vybraná zo skupiny ktorá sa skladá zo zlúčenín číslo 358 a 359
SUBSTITUTE SHEET
115
22. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 21 v množstve, ktoré je účinné pre prevenciu, inhibíciu alebo potláčanie bunkovej adhézie a farmaceutický prijateľný nosič.
23. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje činidlo vybrané zo skupiny obsahujúcej kortikosteroidy, bronchodilatátory, antiastmatiká, protizápalové látky, antireumatiká, imunosupresíva, » antimetaboliká, imunomodulátory, antipsoriatiká a antidiabetic ká.
»
24. Spôsob prevencie, inhibície alebo potláčania bunkovej adhézie u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že obsahuje krok podávania farmaceutického prostriedku podľa nároku 22 alebo 23 menovaným cicavcom.
25. Spôsob podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že menovaný spôsob sa používa pre prevenciu, inhibíciu alebo potláčanie zápalov.
26. Spôsob podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že menovaný zápal je zápal spojený s bunkovou adhéziou.
27. Spôsob podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že menovaný spôsob sa používa pre prevenciu, inhibíciu í’* alebo potláčanie imunitnej alebo autoimunitnej reakcie.
'* t
28. Sposob podlá nároku 27, vyznačujúci sa tým, že menovaná imunitná alebo autoimunitná reakcia je imunitná alebo autoimunitná reakcia spojená s bunkovou adhéziou.
29. Spôsob podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že menovaný spôsob sa používa pre prevenciu ochorení vybraných zo skupiny obsahujúcej astmu, artritídu, psoriázu,
116 odmietnutie transplantovaného tkaniva, mnohonásobnú sklerózu, cukrovku a zápalové črevné ochorenia.
SK37-98A 1995-07-11 1996-07-11 Cell adhesion inhibitors SK3798A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/498,237 US6248713B1 (en) 1995-07-11 1995-07-11 Cell adhesion inhibitors
PCT/US1996/011570 WO1997003094A1 (en) 1995-07-11 1996-07-11 Cell adhesion inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK3798A3 true SK3798A3 (en) 1998-07-08

Family

ID=23980177

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK37-98A SK3798A3 (en) 1995-07-11 1996-07-11 Cell adhesion inhibitors

Country Status (28)

Country Link
US (2) US6248713B1 (sk)
EP (1) EP0842196B1 (sk)
JP (2) JPH11511124A (sk)
KR (1) KR100531586B1 (sk)
CN (1) CN1195778C (sk)
AU (1) AU716276B2 (sk)
BG (1) BG63876B1 (sk)
BR (1) BR9609782A (sk)
CA (1) CA2226868A1 (sk)
CZ (1) CZ299054B6 (sk)
DE (1) DE69637328T2 (sk)
EA (2) EA001594B1 (sk)
EE (2) EE200200384A (sk)
FI (1) FI980033A (sk)
HK (1) HK1010888A1 (sk)
HU (1) HUP9802202A3 (sk)
IL (1) IL122783A (sk)
IS (1) IS4648A (sk)
MX (1) MX9800348A (sk)
NO (1) NO980097L (sk)
NZ (1) NZ312950A (sk)
PL (1) PL188446B1 (sk)
RO (1) RO121032B1 (sk)
SK (1) SK3798A3 (sk)
TR (1) TR199800028T1 (sk)
TW (1) TW570927B (sk)
UA (1) UA71888C2 (sk)
WO (1) WO1997003094A1 (sk)

Families Citing this family (131)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6248713B1 (en) * 1995-07-11 2001-06-19 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
US6037324A (en) * 1996-01-04 2000-03-14 Leukosite, Inc. Inhibitors of MAdCAM-1-mediated interactions and methods of use therefor
US6686350B1 (en) 1996-07-25 2004-02-03 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
DE69737769T2 (de) 1996-07-25 2008-05-15 Biogen Idec Ma Inc., Cambridge Molekülmodell für vla-4-inhibitoren
US6903075B1 (en) 1997-05-29 2005-06-07 Merck & Co., Inc. Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors
US6221888B1 (en) 1997-05-29 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Sulfonamides as cell adhesion inhibitors
CA2291762A1 (en) * 1997-05-29 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Biarylalkanoic acids as cell adhesion inhibitors
US6291511B1 (en) 1997-05-29 2001-09-18 Merck & Co., Inc. Biarylalkanoic acids as cell adhesion inhibitors
DE69820614T2 (de) * 1997-05-30 2004-09-30 Celltech Therapeutics Ltd., Slough Entzündungshemmende tyrosin-derivate
US6492421B1 (en) 1997-07-31 2002-12-10 Athena Neurosciences, Inc. Substituted phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6423688B1 (en) 1997-07-31 2002-07-23 Athena Neurosciences, Inc. Dipeptide and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
AR016133A1 (es) * 1997-07-31 2001-06-20 Wyeth Corp Compuesto de carbamiloxi que inhiben la adhesion de leucocitos mediada por vla-4, compuestos que son prodrogas de dichos compuestos, composicionfarmaceutica, metodo para fijar vla-4 a una muestra biologica, metodo para el tratamiento de una condicion inflamatoria
US6583139B1 (en) 1997-07-31 2003-06-24 Eugene D. Thorsett Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6939855B2 (en) 1997-07-31 2005-09-06 Elan Pharmaceuticals, Inc. Anti-inflammatory compositions and method
US6291453B1 (en) 1997-07-31 2001-09-18 Athena Neurosciences, Inc. 4-amino-phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US7030114B1 (en) 1997-07-31 2006-04-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6489300B1 (en) 1997-07-31 2002-12-03 Eugene D. Thorsett Carbamyloxy compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6362341B1 (en) 1997-07-31 2002-03-26 Athena Neurosciences, Inc. Benzyl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6559127B1 (en) 1997-07-31 2003-05-06 Athena Neurosciences, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
DE19741235A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19741873A1 (de) * 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6069163A (en) * 1997-10-21 2000-05-30 Merck & Co., Inc. Azapeptide acids as cell adhesion inhibitors
PT1027328E (pt) * 1997-10-31 2006-11-30 Aventis Pharma Ltd Anilidas substituídas
GB9723789D0 (en) 1997-11-12 1998-01-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO1999025685A1 (en) * 1997-11-18 1999-05-27 Merck & Co., Inc. 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives
US6020347A (en) * 1997-11-18 2000-02-01 Merck & Co., Inc. 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives
DE19751251A1 (de) 1997-11-19 1999-05-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate
US6191171B1 (en) 1997-11-20 2001-02-20 Merck & Co., Inc. Para-aminomethylaryl carboxamide derivatives
US6090841A (en) * 1997-11-21 2000-07-18 Merck & Co., Inc. Substituted pyrrole derivatives as cell adhesion inhibitors
EP1034164B1 (en) * 1997-11-24 2004-05-19 Merck & Co., Inc. Substituted beta-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
US6645939B1 (en) 1997-11-24 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Substituted β-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
US6407065B1 (en) 1998-01-23 2002-06-18 Novartis Ag VLA-4 antagonists
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
GB9805655D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
AU3716499A (en) * 1998-04-21 1999-11-08 Aventis Pharma Limited Substituted diamines and their use as cell adhesion inhibitors
DE19821483A1 (de) 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
NZ509199A (en) 1998-05-28 2003-10-31 Biogen Inc A VLA-4 inhibitor: oMePUPA-V
GB9811969D0 (en) * 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU1915399A (en) * 1998-07-10 2000-02-01 Cytel Corporation Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
GB9916374D0 (en) 1998-07-23 1999-09-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821222D0 (en) 1998-09-30 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9828074D0 (en) * 1998-12-18 1999-02-17 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
AP2000001924A0 (en) 1998-12-23 2000-09-30 Aventis Pharma Ltd Dihydro-benzo(1,4)oxazines and tetrahydroquinoxalines.
US6407066B1 (en) 1999-01-26 2002-06-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyroglutamic acid derivatives and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
DE19922462A1 (de) 1999-05-17 2000-11-23 Aventis Pharma Gmbh Spiro-imidazolidinderivate, ihre Herstellung ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
US6756378B2 (en) 1999-06-30 2004-06-29 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. VLA-4 inhibitor compounds
MXPA01013406A (es) * 1999-06-30 2003-09-04 Daiichi Seiyaku Co Compuestos inhibidores de vla-4.
CZ2002518A3 (cs) * 1999-08-13 2002-05-15 Biogen, Inc. Inhibitory buněčné adheze a farmaceutické prostředky, které je obsahují
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
JP2003517023A (ja) 1999-12-16 2003-05-20 バイオジェン インコーポレイテッド 中枢神経系の虚血性損傷または出血性損傷を、抗α４インテグリンアンタゴニストを用いて処置する方法
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
CA2396087A1 (en) 1999-12-28 2001-07-19 Louis Stanley Chupak Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
EP1332132B1 (en) 2000-04-17 2007-10-10 UCB Pharma, S.A. Enamine derivatives as cell adhesion molecules
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
JP2004502762A (ja) 2000-07-07 2004-01-29 セルテック　アール　アンド　ディ　リミテッド 二環性ヘテロ芳香環を含有するインテグリンアンタゴニストとしてのスクエア酸誘導体
AU2001275724A1 (en) 2000-08-02 2002-02-13 Celltech R&D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
EP1343502A2 (en) * 2000-11-17 2003-09-17 Idenix (Cayman) Limited Methods for inhibiting the transmission of hiv using topically applied substituted 6-benzyl-4-oxopyrimidines
US6875743B1 (en) 2000-11-28 2005-04-05 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
ATE524441T1 (de) 2000-12-28 2011-09-15 Daiichi Seiyaku Co Vla-4-inhibitoren
DE10111877A1 (de) 2001-03-10 2002-09-12 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
GB2377933A (en) 2001-07-06 2003-01-29 Bayer Ag Succinic acid derivatives useful as integrin antagonists
DE10137595A1 (de) 2001-08-01 2003-02-13 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
EP1419396B1 (en) * 2001-08-20 2009-05-06 Honeywell International Inc. Arcuately shaped flexures for micro-machined electromechanical system (mems) accelerometer device
AR038136A1 (es) 2002-01-24 2004-12-29 Merck Frosst Canada Inc Cicloalcanindoles con sustitucion con fluor composiciones que contienen estos compuestos y metodos de tratamiento
AU2003284984B2 (en) 2002-10-30 2008-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Gamma-aminoamide modulators of chemokine receptor activity
ES2382806T3 (es) 2003-07-24 2012-06-13 Daiichi Sankyo Company, Limited Compuesto ácido ciclohexanocarboxílico
CN1301426C (zh) * 2003-08-19 2007-02-21 友达光电股份有限公司 窄边框设计的液晶显示面板及其制作方法
EP1698621A4 (en) * 2003-12-26 2008-11-19 Daiichi Seiyaku Co PROCESS FOR PREPARING A PYRROLIDINE DERIVATIVE
WO2005122379A2 (en) * 2004-05-27 2005-12-22 The Regents Of The University Of California Alpha-4 beta-1 integrin ligands for imaging and therapy
US20060063828A1 (en) * 2004-06-28 2006-03-23 Weingarten M D 1,2-Bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and pharmaceutical compositions thereof
US7196112B2 (en) 2004-07-16 2007-03-27 Biogen Idec Ma Inc. Cell adhesion inhibitors
US7140250B2 (en) * 2005-02-18 2006-11-28 Honeywell International Inc. MEMS teeter-totter accelerometer having reduced non-linearty
JP5107724B2 (ja) 2005-12-13 2012-12-26 第一三共株式会社 Ｖｌａ−４阻害薬
US20100150915A1 (en) 2007-02-20 2010-06-17 Stewart Edward J Methods of treating multiple sclerosis by administration of alpha-fetoprotein in combination with an integrin antagonist
PT2327693E (pt) 2007-12-14 2012-07-24 Pulmagen Therapeutics Asthma Ltd Indoles e sua utilização terapêutica
CA2721093A1 (en) 2008-04-11 2009-10-15 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Human serum albumin linkers and conjugates thereof
CA2737483A1 (en) 2008-09-22 2010-03-25 Merck Frosst Canada Ltd. Indole derivatives as crth2 receptor antagonists
CA2748943A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Supergen, Inc. Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
GB0902648D0 (en) 2009-02-17 2009-04-01 Argenta Discovery Ltd Pharmaceutical compounds and compositions
BRPI1005327A2 (pt) 2009-02-17 2019-09-24 Chiesi Farm Spa derivados de triazolopiridina como inibidores de p38 map quinase
UA105039C2 (uk) 2009-02-24 2014-04-10 Мерк Шарп Енд Доме Корп. Похідні індолу як антагоністи рецептора crth2
MY159958A (en) * 2009-12-18 2017-02-15 Idenix Pharmaceuticals Inc 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitors
GB201009731D0 (en) 2010-06-10 2010-07-21 Pulmagen Therapeutics Inflamma Kinase inhibitors
WO2012031228A2 (en) 2010-09-02 2012-03-08 The Regents Of The University Of California Llp2a-bisphosphonate conjugates for osteoporosis treatment
US8927559B2 (en) 2010-10-11 2015-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinazolinone-type compounds as CRTH2 antagonists
JP5952829B2 (ja) 2010-12-23 2016-07-13 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｃｒｔｈ２受容体調節剤としてのキノキサリン類およびアザ−キノキサリン類
RU2612217C2 (ru) 2011-05-04 2017-03-03 Мерк Шарп И Доум Корп. Аминопиридинсодержащие ингибиторы тирозинкиназы селезенки (syk)
MX2013014900A (es) 2011-06-17 2014-02-17 Merck Sharp & Dohme Tetrahidroquinolinas condensadas con cicloalquilo como moduladores de la molecula receptora homologa quimioatrayente expresada en celulas t auxiliares de tipo 2.
EP2763975B1 (en) 2011-10-05 2016-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
CA2860479A1 (en) 2011-12-09 2013-06-13 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Kinase inhibitors
CN105968110B (zh) 2011-12-09 2018-04-27 奇斯药制品公司 激酶抑制剂
BR112014013178A2 (pt) 2011-12-09 2017-06-13 Chiesi Farm Spa composto, composição farmacêutica e uso de um composto
BR112015029970A2 (pt) 2013-06-06 2017-07-25 Chiesi Farm Spa inibidores de cinase
CN104817613A (zh) * 2014-01-30 2015-08-05 陈光健 寡肽cd06及其制备方法和应用
CN104817615A (zh) * 2014-01-30 2015-08-05 陈光健 寡肽cd05及其制备方法和应用
CN104817625A (zh) * 2014-01-30 2015-08-05 陈光健 寡肽cd03及其制备方法和应用
CN104817622A (zh) * 2014-01-30 2015-08-05 陈光健 寡肽cd04及其制备方法和应用
CN105294830A (zh) * 2014-06-18 2016-02-03 陈光健 一种二肽分子及其制备方法和应用
EP3370518B1 (en) 2015-10-14 2023-08-23 X-Therma, Inc. Compositions and methods for reducing ice crystal formation
TW201720828A (zh) 2015-11-23 2017-06-16 赫孚孟拉羅股份公司 治療性化合物及組合物以及其使用方法
WO2017108738A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A. 1-(3-tert-butyl-2h-pyrazol-5-yl or 5-tert-butyl-isoxaol-3-yl)-3-(4-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalenyl) urea derivatives and their use as p38 mapk inhibitors
AR107165A1 (es) 2015-12-23 2018-03-28 Chiesi Farm Spa Inhibidores de quinasa
WO2017108736A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A. N-[3-(3-{4-[[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yloxy]-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-1-yl} -ureido)-phenyl]-methanesulfonamide derivatives and their use as p38 mapk inhibitors
JP7034942B2 (ja) 2016-05-05 2022-03-14 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー ピラゾール誘導体、その組成物及び治療的使用
CA3035712A1 (en) 2016-09-06 2018-03-15 F. Hoffmann-La Roche Ag 8-(azetidin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinyl compounds, compositions and methods of use thereof
EP3939989A1 (en) 2016-11-11 2022-01-19 Zealand Pharma A/S Cyclic peptides multimers targeting alpha 4beta 7 integrin
MX2019007339A (es) 2016-12-29 2019-09-06 Hoffmann La Roche Compuestos de pirazolopirimidina y metodos de uso de los mismos.
WO2018140510A1 (en) 2017-01-25 2018-08-02 Biogen Ma Inc. Compositions and methods for treatment of stroke and other cns disorders
WO2018166993A2 (en) 2017-03-14 2018-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolochlorophenyl compounds, compositions and methods of use thereof
WO2018205008A1 (en) 2017-05-10 2018-11-15 Encycle Therapeutics, Inc. HOMODETIC CYCLIC PEPTIDES TARGETING α4β7 1NTEGRIN
TW201902896A (zh) 2017-05-22 2019-01-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 治療化合物及組合物及其使用方法
JP7228318B6 (ja) 2017-05-22 2023-03-10 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 処置用化合物及び組成物、並びにその使用方法
US10364245B2 (en) 2017-06-07 2019-07-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Kinase inhibitors
EP3740488A1 (en) 2018-01-15 2020-11-25 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrazolopyrimidine compounds as jak inhibitors
US11174256B2 (en) 2018-10-30 2021-11-16 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridine derivatives
AU2019373242B2 (en) 2018-10-30 2023-07-13 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin
US11179383B2 (en) 2018-10-30 2021-11-23 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of α4β7 integrin
CR20210213A (es) 2018-10-30 2021-06-24 Gilead Sciences Inc Derivados de quinolina como inhibidores de la integrina alfa4beta7
US20220098197A1 (en) 2019-01-10 2022-03-31 Cspc Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd Salts of heterocyclic compound and use thereof
WO2020257143A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine aryl ether inhibitors of jak kinases and uses thereof
WO2020257142A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Genentech, Inc. Tetrazole-substituted pyrazolopyrimidine inhibitors of jak kinases and uses thereof
EP3986901A1 (en) 2019-06-18 2022-04-27 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrazolopyrimidine sulfone inhibitors of jak kinases and uses thereof
AU2020329207B2 (en) 2019-08-14 2024-02-29 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1149971B (it) 1979-06-11 1986-12-10 Syntex Inc Derivati nonapeptide e decapeptide dell'ormone che rilascia l'ormone luteinizzante
US4725583A (en) 1985-01-23 1988-02-16 Abbott Laboratories Functionalized peptidylaminoalcohols
US4826815A (en) 1985-05-17 1989-05-02 Abbott Laboratories Renin inhibiting compounds
DK163689A (da) 1988-04-08 1989-10-30 Sandoz Ag Peptidderivater
EP0506748B1 (en) 1989-12-22 1995-12-13 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Amino acids, peptides or derivatives thereof coupled to fats
CA2043741C (en) 1990-06-07 2003-04-01 Kiyofumi Ishikawa Endothelin antagonistic peptide derivatives
US5192746A (en) 1990-07-09 1993-03-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Cyclic cell adhesion modulation compounds
US5260277A (en) 1990-09-10 1993-11-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
WO1992008464A1 (en) 1990-11-15 1992-05-29 Tanabe Seiyaku Co. Ltd. Substituted urea and related cell adhesion modulation compounds
CA2071674C (en) 1991-06-21 2003-08-19 Kevin T. Chapman Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1.beta. converting enzyme
WO1993008823A1 (en) 1991-11-06 1993-05-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
ATE158589T1 (de) 1991-11-22 1997-10-15 Yeda Res & Dev Nicht-peptidische surrogate der arg-gly-asp sequenz und entsprechende pharmazeutische zusammensetzungen
WO1993012809A1 (en) 1991-12-24 1993-07-08 Fred Hutchinson Cancer Research Center Competitive inhibition of high-avidity alpha4-beta1 receptor using tripeptide ldv
DE4212304A1 (de) 1992-04-13 1993-10-14 Cassella Ag Asparaginsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
IL102646A (en) 1992-07-26 1996-05-14 Yeda Res & Dev Non-peptidic surrogates of the ldv sequence and pharmaceutical compositions comprising them
WO1994015958A2 (en) 1993-01-08 1994-07-21 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Peptide inhibitors of cell adhesion
US5314902A (en) * 1993-01-27 1994-05-24 Monsanto Company Urea derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
DE4309867A1 (de) 1993-03-26 1994-09-29 Cassella Ag Neue Harnstoffderivate, ihre Herstellung und Verwendung
US5922755A (en) 1993-04-09 1999-07-13 Toyama Chemical Co., Ltd. Immunomodulator, cell adhesion inhibtor, and agent for treating, and preventing autoimmune diseases
AU693143B2 (en) 1993-12-06 1998-06-25 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
US5770573A (en) * 1993-12-06 1998-06-23 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
US5434188A (en) 1994-03-07 1995-07-18 Warner-Lambert Company 1-ether and 1-thioether-naphthalene-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion and as inhibitors of the activation of HIV
US6248713B1 (en) * 1995-07-11 2001-06-19 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
US6239108B1 (en) * 1996-07-11 2001-05-29 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EA199800119A1 (ru) 1998-08-27
EA003737B1 (ru) 2003-08-28
FI980033A (fi) 1998-03-05
CA2226868A1 (en) 1997-01-30
IL122783A (en) 2005-08-31
CZ299054B6 (cs) 2008-04-09
EE03694B1 (et) 2002-04-15
PL188446B1 (pl) 2005-02-28
NO980097L (no) 1998-03-11
US6596687B1 (en) 2003-07-22
BG63876B1 (bg) 2003-04-30
HUP9802202A3 (en) 1999-03-29
EE9700362A (et) 1998-06-15
EP0842196A1 (en) 1998-05-20
DE69637328T2 (de) 2008-10-09
DE69637328D1 (de) 2008-01-03
MX9800348A (es) 1998-07-31
TW570927B (en) 2004-01-11
IS4648A (is) 1998-01-08
EP0842196B1 (en) 2007-11-21
FI980033A0 (fi) 1998-01-09
RO121032B1 (ro) 2006-11-30
EA200100103A1 (ru) 2001-06-25
EE200200384A (et) 2002-10-15
NO980097D0 (no) 1998-01-09
AU716276B2 (en) 2000-02-24
HUP9802202A2 (hu) 1999-01-28
IL122783A0 (en) 1998-08-16
AU6489496A (en) 1997-02-10
BR9609782A (pt) 1999-03-09
NZ312950A (en) 2000-01-28
US6248713B1 (en) 2001-06-19
CZ5298A3 (cs) 1998-04-15
JPH11511124A (ja) 1999-09-28
EA001594B1 (ru) 2001-06-25
JP2008088171A (ja) 2008-04-17
KR19990028926A (ko) 1999-04-15
WO1997003094A1 (en) 1997-01-30
CN1195778C (zh) 2005-04-06
HK1010888A1 (en) 1999-07-02
CN1193325A (zh) 1998-09-16
BG102241A (en) 1998-12-30
KR100531586B1 (ko) 2006-10-31
UA71888C2 (en) 2005-01-17
PL324491A1 (en) 1998-05-25
TR199800028T1 (xx) 1998-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK3798A3 (en) Cell adhesion inhibitors
EP0917462B1 (en) Cell adhesion inhibitors
KR100720907B1 (ko) 세포 유착 억제제
US20070066533A1 (en) Cell adhesion inhibitors
US20060030553A1 (en) Cell adhesion inhibitors
US6239108B1 (en) Cell adhesion inhibitors
US6875743B1 (en) Cell adhesion inhibitors
AU758886B2 (en) Cell adhesion inhibitors