SK3798A3 - Cell adhesion inhibitors - Google Patents
Cell adhesion inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- SK3798A3 SK3798A3 SK37-98A SK3798A SK3798A3 SK 3798 A3 SK3798 A3 SK 3798A3 SK 3798 A SK3798 A SK 3798A SK 3798 A3 SK3798 A3 SK 3798A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- amino
- groups
- compound
- substituted
- Prior art date
Links
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 title claims abstract description 59
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 263
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 220
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 23
- -1 hydroxyaminocarbonyl Chemical group 0.000 claims description 311
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 75
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 59
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 45
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 43
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 36
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 33
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 28
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 27
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 27
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 24
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 23
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 20
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 20
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims description 13
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 125000005125 aryl alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 10
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 10
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 9
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 8
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 230000003405 preventing effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 6
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylprop-2-en-1-one Chemical group [O]C(=O)C=C ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 4
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004372 methylthioethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004911 3,3-dimethylbutylamino group Chemical group CC(CCN*)(C)C 0.000 claims description 2
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005089 alkenylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005137 alkenylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005138 alkoxysulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005095 alkynylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005139 alkynylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 claims description 2
- 230000002682 anti-psoriatic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940030999 antipsoriatics Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000005141 aryl amino sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005142 aryl oxy sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000004057 biotinyl group Chemical group [H]N1C(=O)N([H])[C@]2([H])[C@@]([H])(SC([H])([H])[C@]12[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005170 cycloalkyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005144 cycloalkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005358 mercaptoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims 12
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 11
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 claims 11
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 9
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 4
- VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-O (2S)-2-carbamoylpyrrolidin-1-ium Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCC[NH2+]1 VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-O 0.000 claims 3
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims 2
- 229960004295 valine Drugs 0.000 claims 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 claims 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 claims 1
- HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N L-pipecolic acid Chemical group [O-]C(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims 1
- 125000004689 alkyl amino carbonyl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims 1
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 claims 1
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Chemical group OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims 1
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 claims 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 claims 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 13
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 8
- 230000017455 cell-cell adhesion Effects 0.000 abstract description 6
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000007170 pathology Effects 0.000 abstract 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 61
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 44
- 239000000047 product Substances 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 description 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 33
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 32
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 31
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 241000382353 Pupa Species 0.000 description 29
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 25
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 24
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 23
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 22
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 20
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 19
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 17
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 17
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea group Chemical group NC(=O)N XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 13
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 13
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 13
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 12
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 12
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102100032831 Protein ITPRID2 Human genes 0.000 description 12
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 12
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 12
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 11
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- AEMXNRIHRLEYAK-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-yl acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=N1 AEMXNRIHRLEYAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010014025 Ear swelling Diseases 0.000 description 8
- 102100036763 Extended synaptotagmin-1 Human genes 0.000 description 8
- 101000851525 Homo sapiens Extended synaptotagmin-1 Proteins 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 7
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical class ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 7
- LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- APWLNHOMEJHFGM-UHFFFAOYSA-N 2-[3-methoxy-4-(phenylcarbamoylamino)phenyl]acetic acid Chemical compound COC1=CC(CC(O)=O)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1 APWLNHOMEJHFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DDKMATGXLMCTOX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-methylphenyl)carbamoylamino]phenyl]acetic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 DDKMATGXLMCTOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 125000006323 alkenyl amino group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical class 0.000 description 6
- 125000006319 alkynyl amino group Chemical group 0.000 description 6
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- RUSLWOBOKXLMRG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(phenylcarbamoylamino)phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1 RUSLWOBOKXLMRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QCSFMCFHVGTLFF-NHCYSSNCSA-N Leu-Asp-Val Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QCSFMCFHVGTLFF-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 5
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 5
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical class 0.000 description 5
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical class 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010083708 leucyl-aspartyl-valine Proteins 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 1-Phenylurea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=CC=C1 LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCKVATVAFXBJKY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-hydroxyphenyl)carbamoylamino]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1O SCKVATVAFXBJKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 101710178046 Chorismate synthase 1 Proteins 0.000 description 4
- 101710152695 Cysteine synthase 1 Proteins 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 4
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 4
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 3
- SOHLZANWVLCPHK-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-oxo-4-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SOHLZANWVLCPHK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- GTXRJRZOFUKPEM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-fluorophenyl)carbamoylamino]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1F GTXRJRZOFUKPEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100032369 Coiled-coil domain-containing protein 112 Human genes 0.000 description 3
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 101100059310 Homo sapiens CCDC112 gene Proteins 0.000 description 3
- 102100032817 Integrin alpha-5 Human genes 0.000 description 3
- 108010041014 Integrin alpha5 Proteins 0.000 description 3
- 108010042918 Integrin alpha5beta1 Proteins 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 3
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical group 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 3
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 3
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLSVCHHBHKGCSQ-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)urea Chemical compound CC1=CC=CC=C1NC(N)=O BLSVCHHBHKGCSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 2
- VZXQYACYLGRQJU-IBGZPJMESA-N (3s)-3-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)OC(C)(C)C)C3=CC=CC=C3C2=C1 VZXQYACYLGRQJU-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHCWQWRTKPNTEM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)N=C1Cl SHCWQWRTKPNTEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSEWAUGPAQPMDC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetic acid Chemical compound NC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 CSEWAUGPAQPMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMYMCLGPBIPPBE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(3-methylpyridin-2-yl)carbamoylamino]phenyl]acetic acid Chemical compound CC1=CC=CN=C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1CC(O)=O CMYMCLGPBIPPBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWWBJMAIDBRFLI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(pyridin-2-ylcarbamoylamino)phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC=N1 CWWBJMAIDBRFLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVRGUTNVDGIKTP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methoxy-3-nitropyridine Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=N1 DVRGUTNVDGIKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPSNETAIJADFTO-UHFFFAOYSA-N 2-pyridinylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=N1 BPSNETAIJADFTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAYMIYBJLRRIFR-UHFFFAOYSA-N 2-tolyl isocyanate Chemical compound CC1=CC=CC=C1N=C=O VAYMIYBJLRRIFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWURRRRGLCVBMX-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1[N+]([O-])=O PWURRRRGLCVBMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCPUOOUROHGAOD-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(Cl)=O)=CC=C1[N+]([O-])=O CCPUOOUROHGAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- OVVBXVJFGCFEFK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methoxy-3-nitropyridine Chemical compound COC1=NC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O OVVBXVJFGCFEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 2
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102100032818 Integrin alpha-4 Human genes 0.000 description 2
- 102100032816 Integrin alpha-6 Human genes 0.000 description 2
- 108010041100 Integrin alpha6 Proteins 0.000 description 2
- 108010030465 Integrin alpha6beta1 Proteins 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWMZPPWYBVZIER-XGEHTFHBSA-N Pro-Ser-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KWMZPPWYBVZIER-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010000134 Vascular Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 2
- 102100023543 Vascular cell adhesion protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical class [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical class [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 2
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- BFXLJWUGRPGMFU-UHFFFAOYSA-N dipropoxyphosphinothioyl n,n-diethylcarbamodithioate;sulfane Chemical compound S.CCCOP(=S)(OCCC)SC(=S)N(CC)CC BFXLJWUGRPGMFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000959 ear middle Anatomy 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 108010046775 glutamyl-isoleucyl-leucyl-aspartyl-valine Proteins 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 2
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- SZFNJMJAEPWZBD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(pyridin-2-ylcarbamoylamino)phenyl]acetate Chemical compound C1=CC(CC(=O)OC)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC=N1 SZFNJMJAEPWZBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- MQDVUDAZJMZQMF-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylurea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=CC=N1 MQDVUDAZJMZQMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 2
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- HHKXDAKAQJSFAT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(3-methoxy-4-nitrophenyl)acetate Chemical compound COC1=CC(CC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1[N+]([O-])=O HHKXDAKAQJSFAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJWJNSAXMCXANB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[3-methoxy-4-(phenylcarbamoylamino)phenyl]acetate Chemical compound COC1=CC(CC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1 XJWJNSAXMCXANB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005000 thioaryl group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 2
- QIVRPCTZAIORQH-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) isoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2C=NC=1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O QIVRPCTZAIORQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMTUBZOIPOXUTD-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) quinoline-2-carboxylate Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=NC=1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O IMTUBZOIPOXUTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLNMCNFAJCMMHI-YGHIGYJTSA-N (4s)-4-amino-5-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-3-carboxy-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-1-[[(1s,2r)-1-carboxy-2-hydroxypropyl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan- Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O FLNMCNFAJCMMHI-YGHIGYJTSA-N 0.000 description 1
- LJSHAKCKEUNWGS-UHFFFAOYSA-N (6-methylpyridin-2-yl)urea Chemical compound CC1=CC=CC(NC(N)=O)=N1 LJSHAKCKEUNWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 1
- ZILSBZLQGRBMOR-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=C2OCOC2=C1 ZILSBZLQGRBMOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHMICZRJTHFXRX-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CN1C(=O)CCC1 HHMICZRJTHFXRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUMPNUYDJBTNO-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 JZUMPNUYDJBTNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLQUGXNBGZREQP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-3-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC(CC(O)=O)=CC=C1N NLQUGXNBGZREQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWYYWIJOWOLJNR-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-3-methyl-1-butanol Chemical compound CC(C)C(N)CO NWYYWIJOWOLJNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSVQNWVRYYMFKO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(2-methylphenyl)carbamoylamino]phenyl]acetic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1CC(O)=O OSVQNWVRYYMFKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZTUOIWEPZNBI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)-(phenylcarbamoyl)amino]-3-methoxyphenyl]acetic acid Chemical compound COC1=C(C=CC(=C1)CC(=O)O)N(C(=O)NC2=CC=CC=C2)N3C(=O)CCC3=O VMZTUOIWEPZNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBGAYCYFNGPNPV-UHFFFAOYSA-N 2-aminooxybenzoic acid Chemical class NOC1=CC=CC=C1C(O)=O NBGAYCYFNGPNPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERUSXAPBOEEBJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-phenylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)CCC1=CC=CC=C1 CERUSXAPBOEEBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1F FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006325 2-propenyl amino group Chemical group [H]C([H])=C([H])C([H])([H])N([H])* 0.000 description 1
- 125000006321 2-propynyl amino group Chemical group [H]C#CC([H])([H])N([H])* 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033458 26S proteasome non-ATPase regulatory subunit 4 Human genes 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGDQRXPEZUNWHX-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=CN=C1N RGDQRXPEZUNWHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPSYZCWYRWHVCC-UHFFFAOYSA-N 3-o-tert-butyl 1-o-methyl propanedioate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC(C)(C)C XPSYZCWYRWHVCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- OYNANFOWNSGDJL-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylpyrrolidin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1CC(S)CN1 OYNANFOWNSGDJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002471 4H-quinolizinyl group Chemical group C=1(C=CCN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004731 Acer pseudoplatanus Species 0.000 description 1
- 235000002754 Acer pseudoplatanus Nutrition 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000244188 Ascaris suum Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010032001 CS1 peptide Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 1
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- LHRCZIRWNFRIRG-SRVKXCTJSA-N Cys-Tyr-Asp Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)O LHRCZIRWNFRIRG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical group O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108700042658 GAP-43 Proteins 0.000 description 1
- 101000994375 Homo sapiens Integrin alpha-4 Proteins 0.000 description 1
- 101000935043 Homo sapiens Integrin beta-1 Proteins 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 108060004056 Integrin alpha Chain Proteins 0.000 description 1
- 108010041012 Integrin alpha4 Proteins 0.000 description 1
- 102100025304 Integrin beta-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102100024319 Intestinal-type alkaline phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 101710184243 Intestinal-type alkaline phosphatase Proteins 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 1
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 description 1
- CFZZDVMBRYFFNU-QWRGUYRKSA-N Leu-His-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)NCC(O)=O CFZZDVMBRYFFNU-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- MUCIDQMDOYQYBR-IHRRRGAJSA-N Leu-Pro-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N MUCIDQMDOYQYBR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N Leu-Val-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 240000001307 Myosotis scorpioides Species 0.000 description 1
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150001079 PSMD4 gene Proteins 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006485 Platanus occidentalis Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000015815 Rectal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002200 Respiratory Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 101150006293 Rpn10 gene Proteins 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- NTECHUXHORNEGZ-UHFFFAOYSA-N acetyloxymethyl 3',6'-bis(acetyloxymethoxy)-2',7'-bis[3-(acetyloxymethoxy)-3-oxopropyl]-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-5-carboxylate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(C(=O)OCOC(C)=O)=CC=C2C21C1=CC(CCC(=O)OCOC(C)=O)=C(OCOC(C)=O)C=C1OC1=C2C=C(CCC(=O)OCOC(=O)C)C(OCOC(C)=O)=C1 NTECHUXHORNEGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001262 acyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001265 acyl fluorides Chemical class 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000010085 airway hyperresponsiveness Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical class [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001399 anti-metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010072041 arginyl-glycyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 1
- 238000013096 assay test Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005347 biaryls Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000008619 cell matrix interaction Effects 0.000 description 1
- 230000035289 cell-matrix adhesion Effects 0.000 description 1
- 210000003570 cell-matrix junction Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002561 chemical irritant Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- NXAKDBCNODQXBZ-YSZCVPRFSA-N cs1 peptide Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)C1=CN=CN1 NXAKDBCNODQXBZ-YSZCVPRFSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000005070 decynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N dibutyl sulfate Chemical compound CCCCOS(=O)(=O)OCCCC LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical compound CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- VVDUZZGYBOWDSQ-UHFFFAOYSA-M eschenmoser's salt Chemical compound [I-].C[N+](C)=C VVDUZZGYBOWDSQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005104 human peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006301 indolyl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 102000017777 integrin alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 230000008611 intercellular interaction Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007916 intrasternal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KVMMIDQDXZOPAB-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C=NC(C(=O)O)=CC2=C1 KVMMIDQDXZOPAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003125 jurkat cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000023404 leukocyte cell-cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940099607 manganese chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- CEMZBWPSKYISTN-YFKPBYRVSA-N methyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)C(C)C CEMZBWPSKYISTN-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- BLWYXBNNBYXPPL-YFKPBYRVSA-N methyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1CCCN1 BLWYXBNNBYXPPL-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- TVIVLENJTXGRAM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-aminophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(N)C=C1 TVIVLENJTXGRAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- LCEDQNDDFOCWGG-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carbaldehyde Chemical group O=CN1CCOCC1 LCEDQNDDFOCWGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005184 naphthylamino group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)N* 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000023578 negative regulation of cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- PSACHCMMPFMFAJ-UHFFFAOYSA-N nmm n-methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1.CN1CCOCC1 PSACHCMMPFMFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N pipecolic acid Chemical group OC(=O)C1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005400 pyridylcarbonyl group Chemical group N1=C(C=CC=C1)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005554 pyridyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 239000004180 red 2G Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000011492 sheep wool Substances 0.000 description 1
- CLDWGXZGFUNWKB-UHFFFAOYSA-M silver;benzoate Chemical compound [Ag+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 CLDWGXZGFUNWKB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- VUFNRPJNRFOTGK-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[4-[(2,5-dioxopyrrol-1-yl)methyl]cyclohexanecarbonyl]oxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)C1CCC(CN2C(C=CC2=O)=O)CC1 VUFNRPJNRFOTGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003455 sulfinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- RFUWRXIYTQGFGA-QRPNPIFTSA-N tert-butyl (2s)-2-amino-4-methylpentanoate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC(C)C[C@H](N)C(=O)OC(C)(C)C RFUWRXIYTQGFGA-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- PWSDLNUEQRJUSS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(4-amino-3-methoxyphenyl)acetate Chemical compound COC1=CC(CC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1N PWSDLNUEQRJUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006318 tert-butyl amino group Chemical group [H]N(*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005296 thioaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- CNHYKKNIIGEXAY-UHFFFAOYSA-N thiolan-2-imine Chemical compound N=C1CCCS1 CNHYKKNIIGEXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATGUDZODTABURZ-UHFFFAOYSA-N thiolan-2-ylideneazanium;chloride Chemical compound Cl.N=C1CCCS1 ATGUDZODTABURZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical group C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea group Chemical group NC(=S)N UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/39—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin, cold insoluble globulin [CIG]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/78—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin or cold insoluble globulin [CIG]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0815—Tripeptides with the first amino acid being basic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0819—Tripeptides with the first amino acid being acidic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/101—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/1013—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/868—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof involving autoimmunity, allergy, immediate hypersensitivity, delayed hypersensitivity, immunosuppression, or immunotolerance
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
Description
Inhibítory bunkovej adhézie
Oblast techniky
Predkladaný vynález sa týka nových zlúčenín, ktoré sú užitočné pre inhibíciu a prevenciu bunkovej adhézie a chorôb sprostredkovaných bunkovou adhéziou. Predložený vynále^z sa tiež týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich tieto
-<i, zlúčeniny a spôsobov ich použitia pre inhibíciu a prevenciu bunkovej adhézie a chorôb sprostredkovaných bunkovou adhéziou.
'* Zlúčeniny a farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu môžu byt. použité ako liečebné a profylaktické činidlá. Najmä sú vhodné pre liečbu mnohých zápalových a autoimunitných ochorení.
Doterajší stav techniky
Bunková adhézia je proces, pomocou ktorého sa bunky zhlukujú dohromady, stahujú sa smerom k špecifickému cieľu, alebo sa lokalizujú vo vnútri mimobunkovej matrice. Bunková adhézia ako taká tvorí jeden zo základných mechanizmov mnohých biologických javov. Bunková adhézia je napríklad zodpovedná za adhéziu hemopoetických buniek v bunkách endotelu a nasledujúcu migráciu týchto hemopoetických buniek z krvných ciev a na miesto zranenia. Bunková adhézia ako taká hrá úlohu pri ochoreniach ako sú zápal a imunitná reakcia cicavcov.
*r
Výskumom molekulárneho zakladu pre bunkovú adhéziu sa < zistilo, že rôzne makromolekuly na povrchu buniek - spoločne známe ako molekuly alebo receptory bunkovej adhézie - sprostredkujú interakcie bunka-bunka a bunka-matrica. Napríklad, proteíny zo skupiny nazývanej integríny sú kľúčovými sprostredkovateľmi v adhéznej interakcii medzi hematopoietickými bunkami a ich mikrookolím (M. E. Hemler, VLA Proteins in the Integrin Family: Structures, Functions, and Their Role on Leukocytes, Ann., Rev., Immunol., 6, p. 365 (1990)). Integrí- ny sú nekovalentné heterodimérne komplexy skladajúce sa z dvoch podjednotiek nazývaných a a S. Existuje najmenej 12 rôznych podjednotiek a (al-a6, a-L, a-M, α-X, a-IIB, α-V, a a-E a najmenej 9 rôznych β podjednotiek (S1-S9). Na základe typu zložiek podjednotky a a β je každá molekula integrínu priradená do podskupiny.
Integrín α4-β1, známy tiež ako veľmi neskorý antigén 4 (VLA-4) alebo CD49d/CD29, je receptorom na povrchu bunky leukocytu, ktorý sa podieľa na mnohých rôznych adhéznych interakciách, ako bunka-bunka, tak bunka-matrica (M.E.Hemler, Arn. Rev. Immunol., 6, str. 365 (1990)). Slúži ako receptor pre povrchový proteín cytokínom indukovaných endoteliálnych buniek, adhéznu molekulu 1 cievnych buniek (VCAM-1), takisto ako pre extracelulárny matricový proteín fibronektin (FN) (Ruegg a kol., J. Celí. Biol. 177, str. 179 (1991); Wayner a kol., J. Celí. Biol., 105, str. 1873 (1987); Kramer a kol., J. Biol. Chem., 264, str. 4684 (1989); Gehisen a kol. Science, 24, str. 1228 (1988)) . Ukázalo sa, že Anti-VLA4 monoklonálne protilátky (mAb) inhibujú adhézne interakcie závislé na VLA4 ako in vitro, tak in vivo (Ferguson a kol. Proc. Natl. Acad. Sci., 88, str. 8072 (1991); Ferguson a kol., J. Immunol., 150, str. 1172 (1993)) . Výsledky in vivo experimentov naznačujú, že táto inhibícia VLA-4 závislej bunkovej adhézie môže predísť alebo inhibovať niektoré zápalové.a autoimúnne ochorenia (R.L. Lobb a kol., The Pathophysiologic Role of a 4 Integrins In Vivo, J. Clin, Invest., 94, str. 1722-28 (1994)).
S cieľom identifikácie minimálnej aminokyselinovej sekvencie s aktivitou potrebnou pre väzbu VLA-4, Komoriya a kol. (The Minimal-Essential Sequence for a Major Celí Type-Specific Adhesion Site (CSI) Within the Alternatively Spliced Type III Connecting Segment Domain of Fibronectin Is Leucine-Aspartic Acid-Valine, J. Biol., Chem., 266 (23), str. 15075-79 (1991)) syntetizovali sadu prekrývajúcich sa peptidov založených na aminokyselinovej sekvencii CS-1 úseku (VLA-4 väzbová doména) rôznych druhov fibronektínu. Identifikovali osemaminokyselinový peptid, Glu-Ile-Leu-Asp-Val-Pro-Ser-THr (sekvencia id. čísla 1), takisto ako dva menšie prekrývajúce sa peptidy, Glu-Ile-Leu-Asp-Val (sekvencia id. čísla 2) a Leu-Asp-Val-Pro-Ser (sekvencia id. čísla 3), ktoré majú inhibičnú aktivitu proti FN závislej bunkovej adhézii. Tieto výsledky naznačujú, že tripeptid Leu-Asp-Val je minimálna sekvencia pre aktivitu na bunkovú adhéziu. Neskôr sa zistilo, že Leu-Asp-Val viaže iba lymfocyty, ktoré vykazujú aktivovanú formu VLA-4, a tak sa objavila otázka využiteľnosti týchto peptidov in vivo (E.A.Wayner a kol., Activation-Dependent Recognition by Hematopoietic Cells of the LDV Sequence in the V Región of Fibronectin, J. Celí., Biol., 116(2), str.
489-497 (1992)) . Určité väčšie peptidy obsahujúce LDV postupne vykázali aktivitu in vivo (T. A. Ferguson a kol., Two Integrin Binding Peptides Abrogate Tcell-Mediated Immune Responses In Vivo, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, str. 8072-76 (1991); a S.M. Wahl a kol., Synthetic Fibronectin Peptides Suppress Arthritis in Rats by Interrupting Leukocyte Adhesion and Recruitment, J. Clin. Invest., 94, str. 655-62 (1994)).
Bolo už opísané, že cyklický pentapeptid Arg-Cys-Asp-TPro-Cys (kde TPro znamená 4-tioprolín) , môže inhibovať ako VLA-4, tak aj VLA-5 adhéziu k FN (D. M. Nowlin a kol. A Novel Cyclic Pentapeptide Inhibits a4Sl a a5Sl Integrin-mediated Celí Adhesion, J. Biol. Chem., 268(27), str. 20352-59 (1993); a PCT publikácia PCT/US91/04862). Tento peptid bol založený na tripeptidovej sekvencii Arg-Gly-Asp z FN, ktorá bola známa ako bežný motív v mieste rozpoznania pre niekoľko mimobunkových matricových proteínov.
Napriek tomuto pokroku sú potrebné malé, špecifické inhibítory VLA-4 závislej bunkovej adhézie. V ideálnom prípade by tieto inhibítory mali byť. semipeptidické alebo nepeptidické, aby sa mohli podávať orálne. Také zlúčeniny by poskytovali užitočné činidlá pre liečbu, prevenciu alebo potláčanie rôznych ochorení spôsobených bunkovou adhéziou a viazaním VLA-4. U.S. patentová prihláška 08/376 372 opisuje S-aminokyselinu obsahujúcu lineárne peptidové zlúčeniny, ktoré majú inhibičnú aktivitu bunkovej adhézie. Medzinárodné patentové prihlášky WO 94/15958 a WO 92/00995 opisujú cyklický peptid a peptidomimetické zlúčeniny s modulovanou aktivitou bunkovej adhézie. Medzinárodná patentová prihláška WO 93/08823 a WO 92/08464 opisujú modulované zlúčeniny pre bunkovú adhéziu, ktoré obsahujú guanidylový zvyšok, zvyšok močoviny a zvyšok tiomočoviny. U.S. patentová prihláška 5 260 277 opisuje guanidylové modulované zlúčeniny pre bunkovú adhéziu.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález rieši tento problém pomocou prípravy nových semipeptidických zlúčenín, ktoré inhibujú viazanie ligandov k VLA-4.Tieto zlúčeniny sa môžu využiť pre inhibíciu, prevenciu a potláčanie bunkovej adhézie sprostredkovanej VLA-4 a ochorení spojených s touto adhéziou, ako sú zápaly a imunitné reakcie. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť, samotné alebo v spojení s inými terapeutickými alebo profylaktickými činidlami pre inhibíciu, prevenciu alebo potláčanie bunkovej adhézie. Predložený vynález tiež poskytuje farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto inhibítory bunkovej adhézie spôsobené VLA-4 a spôsob využitia zlúčenín a prostriedkov podľa predloženého vynálezu pre inhibíciu bunkovej adhézie.
V súlade s jedným uskutočnením predloženého vynálezu tieto nové zlúčeniny, prostriedky a spôsoby sú výhodne využité pre liečbu zápalových a imunitných ochorení. Predložený vynález tiež poskytuje spôsob pre prípravu zlúčenín podľa predloženého vynálezu a medziproduktov využiteľných v týchto spôsoboch.
Podrobný opis vynálezu
V opise sa použili nasledujúce skratky:
Označenie Činidlo alebo fragment
Ac
Bn acetylová skupina benzylová skupina
Boe | terc-butoxykarbonylová skupina |
Bu | butylová skupina |
Cbz | karbobenzyloxy skupina |
Cy | cyklohexylová skupina |
CyM | cyklohexylmetylová skupina |
DIPEA | diizopropyletylamino skupina |
EDC | 1-(3-dietylaminopropyl)-3-etylkarbodi- imidová skupina |
HOBT | 1-hydroxybenzotriazol hydrát |
i-amyl | izoamylová skupina |
i-Pn | izopentylová skupina |
i-Pr | izopropylová skupina |
Me | metylová skupina |
2-MPUBA | 4- (Ν' - (2-metylfenyl)močovina)fenylmetylamino skupina |
2-MPUPA | 4-(Ν' -(2-metylfenyl)močovina)fenylacetylová skupina |
NMP | N-metylpyrolidinón |
NMM | N-metylmorfolín |
Ph | fenylová skupina |
PUPA | 4- (Ν' -fenylmočovina)fenylacetylová skupina |
Su | sukcínimidylová skupina |
TBTU | 2- (lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametylurónium tetrafluoroborát |
TEA | trietylamín |
TFA | kyselina trifluóroctová |
THAM | tris(hydroxy)metylaminometán |
Definície
Pri použití v predloženom vynáleze, termín alkylová skupina, samotný alebo v spojení, znamená alkylový zvyšok s priamym reťazcom alebo s rozvetveným reťazcom obsahujúci 1 až 10, výhodne 1 až 6 a výhodnejšie 1 až 4 atómy uhlíka. Príklady týchto zvyškov zahŕňajú metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, n-butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, sec-butylovú skupinu, terc-butylovú skupinu, pentylovú skupinu, izo-amylovú skupinu, hexylovú skupinu, decylovú skupinu a podobne, ale zvyšky nie sú obmedzené na tieto príklady.
Termín alkenylová skupina, samotný alebo v spojení, znamená alkenylový zvyšok s priamym reťazcom alebo s rozvetveným reťazcom obsahujúci 2 až 10, výhodne 2 až 6 a výhodnejšie 2 až 4 atómy uhlíka. Príklady týchto zvyškov zahŕňajú etenylovú skupinu, E- a Z-propenylovú skupinu, izopropenylovú skupinu, E- a Z-butenylovú skupinu, E- a Z-izobutenylovú skupinu, E- a Z-pentenylovú skupinu, decenylovú skupinu a podobne, ale zvyšky nie sú obmedzené na tieto príklady.
Termín alkinylová skupina, samotný alebo v spojení, znamená alkinylový zvyšok s priamym reťazcom alebo s rozvetveným reťazcom obsahujúci 2 až 10, výhodne 2 až 6 a výhodnejšie 2 až 4 atómy uhlíka. Príklady týchto zvyškov zahŕňajú etinylovú skupinu (acetylenylovú skupinu), propinylovú skupinu, propargylovú skupinu, butynylovú skupinu, hexynylovú skupinu, decynylovú skupinu a podobne, ale zvyšky nie sú obmedzené na tieto príklady.
Termín cykloalkylová skupina, samotný alebo v spojení, znamená cyklický alkylový zvyšok s priamym reťazcom alebo s rozvetveným reťazcom obsahujúci 3 až 10, výhodne 3 až 8a výhodnejšie 3 až 6 atómov uhlíka a môže byť prípadne spojený s arylovým zvyškom. Príklady týchto zvyškov zahŕňajú cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu a podobne, ale zvyšky nie sú obmedzené na tieto príklady.
Termín cykloalkenylová skupina, samotný alebo v spojení, znamená cyklický uhľovodík obsahujúci 4 až 8, výhodne 5 alebo 6 atómov uhlíka a jednu alebo viac dvojitých väzieb. Príklady týchto zvyškov zahŕňajú cyklopentenylovú skupinu, cyklohexenylovú skupinu, cyklopentadienylovú skupinu a podobne, ale zvyšky nie sú obmedzené na tieto príklady.
Termín arylová skupina znamená karbocyklickú aromatickú skupinu vybranú zo skupiny, ktorá obsahuje fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, indenylovú skupinu, indanylovú skupinu, azulenylovú skupinu, fluorenylovú skupinu a antracenylovú skupinu; alebo a heterocyklickú aromatickú skupinu vybranú zo skupiny, ktorá obsahuje furylovú skupinu, tienylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, 2-pyrazolinylovú skupinu, pyrazolidinylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, 1,2,3-oxadiazolylovú skupinu, 1,2,3-triazolylovú skupinu, 1,3,4-tiadiazolylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, 1,3,5-triazinylovú skupinu, 1,3,5-tritianylovú skupinu,indolizinylovú skupinu, indolylovú skupinu, izoindolylovú skupinu, 3H-indolylovú skupinu, indolinylovú skupinu, benzo[b]furanylovú skupinu, 2,3-dihydrobenzofuranylovú skupinu, benzo[b]tiofenylovú skupinu, IH-indazolylovú skupinu, benzimidazolylovú skupinu, benztiazolylovú skupinu, purinylovú skupinu, 4H-chinolizinylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, izochinolinylovú skupinu, cinolinylovú skupinu, ftalazinylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, 1,8-naftyridinylovú skupinu, pteridinylovú skupinu, karbazolylovú skupinu, akridinylovú skupinu, fenazinylovú skupinu, fenotiazinylovú skupinu, fenoxazinylovú skupinu, pyrazolo[1,5-c]triazinylovú skupinu a podobne.
Arylová skupina, cykloalkylová skupina a cykloalkenylová skupina, ako sú definované v predloženom vynáleze, môžu nezávisle obsahovať: až tri substituenty, ktoré sú nezávisle vybrané zo skupiny skladajúcej sa z atómu halogénu, hydroxylovej skupiny, amino skupiny, nitro skupiny, trifluórmetylovej skupiny, trifluórmetoxylovej skupiny, alkylovej skupiny, alkenylovej skupiny, alkinylovej skupiny, kyano skupiny, karboxylovej skupiny, karboalkoxylovej skupiny, Ar1-substituovanej alkylovej skupiny, Ar1-substituovanéj alkenylovej skupiny alebo alkinylovej skupiny, 1,2-dioxometylénovej skupiny, 1,2-dioxyetylénovej skupiny, alkoxylovej skupiny, alkenoxylovej skupiny alebo alkinoxylovej skupiny, Ar'-substituovanéj alkoxylovej skupiny, Ar1-substituovanej alkenoxylovej skupiny alebo alkinoxylovej skupiny, alkylamino skupiny, alkenylamino skupiny alebo alkinylamino skupiny, Ar1-substituovanéj alkylamino skupiny, Ar'-substituovanej alkenylamino skupiny alebo alkinylamino skupiny, Ar'-substituovanej karbonyloxy skupiny, alkylkarbonyloxy skupiny, alifatickej alebo aromatickej acylovej skupiny, Ar'-substituovanej acylovej skupiny, Ar'-substituovanej alkylkarbonyloxy skupiny, Ar1-substituovanéj karbonylamino skupiny, Ar1-substituovanéj amino skupiny, Ar'-substituovanej oxy skupiny, Ar'-substituovanéj karbonylovej skupiny, alkylkarbonylamino skupiny, Ar'-substituovanej alkylkarbonylamino skupiny, alkoxykarbonylamino skupiny, Ar'-substituovanej alkoxykarbonylamino skupiny, Ar'-oxykarbonylamino skupiny, alkylsulfonylamino skupiny, mono- alebo bis-(Ar'-sulfonyl)amino skupiny, Ar'-substituovanéj alkylsulfonylamino skupiny, morfolinokarbonylamino skupiny, tiomorfolinokarbonylamino skupiny, N-alkyl guanidino skupiny, N-Ar'-guanidino skupiny, N-N-(Ar',alkyl)guanidino skupiny, N, N-(Ar',Ar')guanidino skupiny, N,N-dialkylguanidino skupiny, N, N, N-trialkylguanidino skupiny, N-alkylmočoviny, N, N-dialkyl močoviny, N-Ar'-močoviny, N,N-(Ar',alkyl)močoviny, N,N-(Ar')2 močoviny, aralkyloxykarbonylovou skupinou substituované alkylové skupiny, aralkylaminokarbonylové skupiny, tioaryloxy skupiny a podobne; kde Ar' je definované podobne ako arylová skupina, ale obsahuje až tri substituenty vybrané zo skupiny obsahujúcej atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, amino skupinu, nitro sku- pinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, 1,2-dioxymetylénovú skupinu, 1, 2-dioxyetylénovú skupinu, alkoxylovú skupinu, alkenoxylovú skupinu, alkinoxylovú skupinu, alkylamino skupinu, alkenylamino skupinu alebo alkinylamino skupinu, alkylkarbonyloxy skupinu, alifatickú alebo aromatickú acylovú skupinu, alkylkarbonylamino skupinu, alkoxykarbonylamino skupinu, alkylsulfonylamino skupinu, N-alkyl alebo N,N-dialkyl močovinu.
Termín aralkylová skupina, samotný alebo v spojení, znamená arylovú skupinu substituovanú alkylovým zvyškom, kde termíny alkylová skupina a arylová skupina sú definované vyššie. Príklady vhodných aralkylových zvyškov zahŕňajú fenylmetylovú skupinu, fenetylovú skupinu, fenylhexylovú skupinu, difenylmetylovú skupinu, pyridylmetylovú skupinu, tetrazolylmetylovú skupinu, furylmetylovú skupinu, imidazolylmetylovú skupinu, indolylmetylovú skupinu, tienylpropylovú skupinu a podobne, ale predložený vynález sa však neobmedzuje iba na tieto príklady.
Termín alkoxy skupina, samotný alebo v spojení, znamená alkyléterový zvyšok, kde termín alkylová skupina je definovaný vyššie. Príklady vhodných alkyléterových zvyškov zahŕňajú metoxylovú skupinu, etoxylovú skupinu, n-propoxylovú skupinu, izo-propoxylovú skupinu, n-butoxylovú skupinu, izo-butoxylovú skupinu, sec-butoxylovú skupinu, terc-butoxylovú skupinu a podobne, ale predložený vynález sa však neobmedzuje iba na tieto príklady.
Termín alkenoxy skupina, samotný alebo v spojení, znamená zvyšok všeobecného vzorca alkenyl-O-, kde termín alkenylová skupina je definovaný vyššie, okrem toho, že zvyškom nie je enoléter. Príklady vhodných alkénoxylových zvyškov zahŕňajú alyloxy skupinu, E- a Z-3-metyl-2-propenoxy skupinu a podobne, ale predložený vynález sa však neobmedzuje iba na tieto príklady.
Termín alkinyloxy skupina, samotný alebo v spojení, znamená zvyšok všeobecného vzorca alkinyl-O-, kde termín alkinylová skupina je definovaný vyššie, okrem toho, že zvyškom nie je inoléter. Príklady vhodných alkínoxylových zvyškov zahŕňajú propargyloxylovú skupinu, 2-butynyloxylovú skupinu a podobne, ale predložený vynález sa však neobmedzuje iba na tieto príklady.
Termín tioalkoxy skupina znamená tioéterový zvyšok všeobecného vzorca alkyl-S-, kde alkylový zvyšok je definovaný vyššie.
Termín alkylamino skupina, samotný alebo v spojení, znamená monoalkylsubstituovaný alebo dialkylsubstituovaný amino zvyšok (t.j., zvyšok všeobecného vzorca alkyl-NH- alebo (alkyl)2-N-, kde termín alkyl je definovaný vyššie. Príklady vhodných alkylamino zvyškov zahŕňajú metylamino skupinu, etylamino skupinu, propylamino skupinu, izopropylamino skupinu, terc-butylamino skupinu, N,N-dietylamino skupinu a podobne, ale predložený vynález sa však neobmedzuje iba na tieto príklady.
Termín alkenylamino skupina, samotný alebo v spojení, znamená zvyšok všeobecného vzorca alkenyl-NH- alebo (alkenyl)2N-, kde termín alkenylová skupina je definovaný vyššie, okrem toho, že zvyškom nie je enamín. Príkladom takých zvyškov je alylamino skupina.
Termín alkinylamino skupina, samotný alebo v spojení, znamená zvyšok všeobecného vzorca alkinyl-NH- alebo (alkinyl)2N-, kde termín alkinylová skupina je definovaný vyššie, okrem toho, že zvyškom nie je ynamín. Príkladom týchto alkinylamino zvyškov je propargylamino skupina.
Termín aryloxy skupina, samotný alebo v spojení, znamená zvyšok všeobecného vzorca aryl-Ο-, kde aryl je definovaný vyššie. Príklady vhodných aryloxylových zvyškov zahŕňajú fenoxylovú skupinu, naftoxylovú skupinu, pyridyloxylovú skupinu a podobne, ale predložený vynález sa však neobmedzuje iba na tieto príklady.
Termín arylamino skupina, samotný alebo v spojení, znamená zvyšok všeobecného vzorca aryl-NH-, kde aryl je definovaný vyššie. Príklady arylamino zvyškov zahŕňajú fenylamino skupinu (anilido skupinu), naftylamino skupinu, 2-, 3- a 4-pyridylamino skupinu a podobne, ale predložený vynález sa však neobmedzuje iba na tieto príklady.
Termín biarylová skupina, samotný alebo v spojení znamená zvyšok všeobecného vzorca aryl-aryl-, kde termín arylová skupina je definovaný vyššie.
Termín tioarylová skupina, samotný alebo v spojení, znamená zvyšok všeobecného vzorca aryl-S-, kde termín arylová skupina je definovaný vyššie. Príkladom tioarylového zvyšku je tiofenylová skupina.
Termín arylová skupina spojená s cykloalkylovou skupinou, samotný alebo v spojení znamená cykloalkylový zvyšok, ktorý zdiela dva susedné atómy s arylovou skupinou, kde termíny cykloalkylová skupina a arylová skupina sú definované vyššie. Príkladom arylovej skupiny spojenej s cykloalkylovou skupinou je benzén spojený s cyklobutylovou skupinou.
Termín alifatická acylová skupina, samotný alebo v spojení, znamená skupinu všeobecného vzorca alkyl-CO-, alkenyl-CO- a alkinyl-CO- odvodenú od alkánkarboxylových kyselín, alkénkarboxylových kyselín alebo alkínkarboxylových kyselín, kde termíny alkylová skupina, alkenylová skupina a alkinylová skupina sú definované vyššie. Príklady týchto alifatických acylových zvyškov zahŕňajú acetylovú skupinu, propionylovú skupinu, butyrylovú skupinu, valerylovú skupinu, 4-metylvalerylovú skupinu, akryloylovú skupinu, krotylovú skupinu, propiolylovú skupinu, metylpropiolylovú skupinu a podobne, ale predložený vynález sa však neobmedzuje iba na tieto príklady.
Termíny aromatická acylová skupina alebo aroylová skupina, samotné alebo v spojení, znamenajú zvyšok všeobecného vzorca aryl-CO-, kde termín arylová skupina je definovaný vyššie. Príklady vhodných aromatických acylových zvyškov zahŕňajú benzoylovú skupinu, 4-halogénbenzoylovú skupinu, 4-karboxybenzoylovú skupinu, naftoylovú skupinu, pyridylkarbonylovú skupinu a podobne, ale predložený vynález sa však neobmedzuje iba na tieto príklady.
Termín heterocykloylová skupina, samotný alebo v spojení, znamená zvyšok všeobecného vzorca heterocyklus-CO-, termín heterocyklus je definovaný nižšie. Príklady vhodných heterocykloylových zvyškov zahŕňajú tetrahydrofuranylkarbonylovú skupinu, piperidinylkarbonylovú skupinu, tetrahydrotiofénkarbonylovú skupinu a podobne, ale predložený vynález sa však neobmedzuje iba na tieto príklady.
Termíny morfolinokarbonylový zvyšok a tiomorfolinokarbonylový zvyšok, samotné alebo v spojení, znamenajú N-karbonylovú morfolínovú skupinu a N-karbonylovanú tiomorfolínovú skupinu.
Termín alkylkarbonylamino skupina, samotný alebo v spojení znamená zvyšok všeobecného vzorca alkyl-CONH, kde termín alkylová skupina je definovaný vyššie.
Termín alkoxykarbonylamino skupina, samotný alebo v spojení znamená zvyšok všeobecného vzorca alkyl-OCONH-, kde termín alkylová skupina je definovaný vyššie.
Termín alkylsulfonylamino skupina, samotný alebo v spojení znamená zvyšok všeobecného vzorca alkyl-SC^NH-, kde termín alkylová skupina je definovaný vyššie.
Termín arylsulfonylamino skupina, samotný alebo v spojení znamená zvyšok všeobecného vzorca aryl-SC^NH-, kde termín arylová skupina je definovaný vyššie.
Termín N-alkylmočovina, samotný alebo v spojení, znamená zvyšok všeobecného vzorca alkyl-NH-CONH-, kde termín alkylová skupina je definovaný vyššie.
Termín N-arylmočovina, samotný alebo v spojení, znamená zvyšok všeobecného vzorca aryl-NH-CO-NH-, kde termín arylová skupina je definovaný vyššie.
Termín halogén znamená atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu.
Termín heterocyklus a heterocyklický kruh, samotné alebo v spojení znamenajú nearomatický tri až desaťčlenný kruh obsahujúci najmenej jeden atóm dusíka, kyslíka alebo síry vo vnútri kruhu. Heterocyklus môže byť prípadne spojený s arylovou skupinou. Heterocykly môžu byť tiež prípadne substituované jedným až troma substituentami, ktoré sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, amino skupinu, nitro skupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, kyano skupinu, karboxylovú skupinu, karboalkoxylovú skupinu, Ar'-substituovanú alkylovú skupinu, Ar'-substituovanú alkenylovú skupinu alebo alkinylovú skupinu, 1,2-dioxymetylénovú skupinu, 1,2-dioxyetylénovú skupinu, alkoxylovú skupinu, alkénoxylovú skupinu alebo alkínoxylovú skupinu, Ar'-substituovanú alkoxylovú skupinu, Ar'-substituovanú alkénoxylovú skupinu alebo alkínoxylovú skupinu,alkylamino skupinu, alkenylamino skupinu alebo alkinylamino skupinu, Ar'-substituovanú alkylamino skupinu, Ar'-substituovanú alkenylamino skupinu alebo alkinylamino skupinu, Ar1-substituovanú karbonyloxy skupinu, alkylkarbonyloxy skupinu, alifatickú alebo aromatickú acylovú skupinu, Ar'-substituovanú acylovú skupinu, Ar'-substituovanú alkylkarbonyloxy skupinu, Ar'-substituovanú karbonylamino skupinu, Ar1-substituovanú amino skupinu, Ar'-substituovanú oxy skupinu, Ar'-substituovanú karbonylovú skupinu, alkylkarbonylamino skupinu, Ar'-substituovanú alkylkarbonylamino skupinu, alkoxykarbonylamino skupinu, Ar'-substituovanú alkoxykarbonylamino skupinu, Ar'-oxykarbonylamino skupinu, alkylsulfonylamino skupinu, mono- alebo bis-(Ar'-sulfonyl)amino skupinu, Ar'-substituovanú alkylsulfonylamino skupinu, morfolinokarbonylamino skupinu, tiomorfolinokarbonylamino skupinu, N-alkylguanidino skupinu, N-Ar'-guanidino skupinu, N-N-(Ar'-alkyl)guanidino skupinu, N,N-(Ar,'Ar')guanidino skupinu, N,N-dialkylguanidino skupinu, N,N,N-trialkylguanidino skupinu, N-alkylmočovinu, N,N-dialkylmočovinu, N-Ar'-močovinu, N,N-(Ar'-alkyl)močovinu, N,N-(Ar')2močovinu, aralkoxykarbonylom substituovanú alkylovú skupinu, karboxyalkylovú skupinu, oxo skupinu, arylsulfonylovú skupinu a aralkylaminokarbonylovú skupinu .
Termín odstupujúca skupina všeobecne znamená skupinu, ktorá je ľahko nahraditeľná nukleofilnou skupinou, ako je amino nukleofil, alkoholový nukleofil alebo tiolový nukleofil. Tieto odstupujúce skupiny sú dobre známe a zahŕňajú karboxyláty, N-hydroxysukcínimidy, N-hydroxybenzotriazol, halogénové skupiny, (halidy), trifláty, tozyláty, mezyláty, alkoxylové skupiny, tioalkoxylové skupiny a podobne.
Termín hydrofóbna skupina znamená skupinu, ktorá je odolná proti spojeniu alebo absorpcii vody. Príklady takých hydrofóbnych skupín zahŕňajú metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, butylovú skupinu, pentylovú skupinu, hexylovú skupinu, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, naftylovú skupinu, N-benzylimidazolylovú skupinu, metyltioetylovú skupinu a podobne, ale predložený vynález sa však neobmedzuje iba na tieto príklady.
Termín kyslá funkčná skupina znamená skupinu, ktorá obsahuje kyslé vodíkové atómy. Príklady takých skupín zahŕňajú karboxylové kyseliny, tetrazol, imidazol, hydroxylovú skupinu, merkapto skupinu, hydroxylaminokarbonylovú skupinu, sulfónové kyseliny, sulfínové kyseliny, kyselinu fosforečnú a fosfónovú kyselinu.
Termíny aktivovaný derivát vhodne chránenej «-aminokyseliny a aktivovaný substituovaný derivát kyseliny fenyloctovej znamenajú deriváty karboxylových kyselín, kde sú hydroxylové skupiny nahradené lepšou odstupujúcou skupinou. Príklady aktivovaných derivátov kyselín zahŕňajú zodpovedajúce acylhalogenidy (napríklad acylfluorid, acylchlorid a acylbromid) zodpovedajúce aktivované estery (napríklad nitrofenyl ester, ester 1-hydroxybenzotriazolu, BOBT alebo ester hydroxysukcínimidu, HOSu) a bežné deriváty používané odborníkmi v tejto oblasti, ale predložený vynález sa však neobmedzuje iba na tieto príklady.
Termíny chránený alebo ochranná skupina znamenajú vhodnú chemickú skupinu, ktorá môže byť pripojená k funkčnej skupine molekuly, potom v neskoršom stupni odstránená pri odhalení nepoškodenej funkčnej skupiny a molekuly. Príklady vhodných ochranných skupín pre rôzne funkčné skupiny sú opísané v T.W. Greene a P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, druhé vydanie, John Wiley a synovia (1991); L. Fieser a M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley a synovia (1994); L. Paquette, vyd. Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley a synovia (1995).
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu obsahujú jeden alebo viac asymetrických uhlíkových atómov a tak sa vyskytujú ako racemáty a racemické zmesi, jednotlivé enantioméry, diastereoizomérne zmesi a jednotlivé diastereoizoméry. Všetky také izomérne formy týchto zlúčenín sú úmyselne zahrnuté do predloženého vynálezu. Každý stereogénny uhlíkový atóm môže mať. konfiguráciu R alebo konfiguráciu S .' A j keď zlúčeniny uvedené v predloženom vynáleze ako príklady môžu byť zobrazené v jednotlivých stereochemických konfiguráciách, zlúčeniny, ktoré majú buď opačnú stereochémiu na danom chirálnom centre, a alebo ich zmesi sú pokladané za súčasť predloženého vynálezu. Aj keď aminokyseliny a vedľajšie reťazce aminokyselín môžu byť zobrazené v jednotlivých konfiguráciách, sú ako prírodné, tak aj neprírodné formy pokladané za súčasť predloženého vynálezu.
Vzhľadom k vyššie uvedeným definíciám, ďalšie chemické termíny použité v tejto patentovej aplikácii môžu byť pre odborníkov v tejto oblasti ľahko pochopiteľné. Termíny sa môžu použiť samostatne alebo ako kombinácie. Výhodné a výhodnejšie dĺžky reťazcov zvyškov sa týkajú všetkých týchto kombinácií.
Predložený vynález poskytuje zlúčeniny, ktoré sú schopné inhibovať bunkovú adhéziu spôsobenú VLA-4 pomocou inhibície viazania ligandov k receptorom. Tieto zlúčeniny reprezentuje všeobecný vzorec I:
Z-(Y1)-(Y2)-(Y3)n-x (I) a jej farmaceutický prijateľné deriváty;
kde:
Z je vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje alkylovú skupinu; alifatickú acylovú skupinu prípadne substituovanú N-alkylamido skupinou alebo N-arylamido skupinou; aroylovú skupinu; heterocykloylovú skupinu; alkylsulfonylovú skupinu alebo arylsulfonylovú skupinu; aralkylkarbonylovú skupinu prípadne substituovanú arylovou skupinou; heterocykloalkylkarbonylovú skupinu; alkoxykarbonylovú skupinu; aralkyloxykarbonylovú skupinu; cykloalkylkarbonylovú skupinu prípadne spojenú s arylovou skupinou; heterocykloalkoxykarbonylovú skupinu; alkylaminokarbonylovú skupinu; arylaminokarbonylovú skupinu a aralkylaminokarbonylovú skupinu prípadne substituovanú bis(alkylsulfonyl)amino skupinou; alkoxykarbonylamino skupinou alebo alkenylovú skupinu; alkylsulfonylovú skupinu; aralkylsulfonylovú skupinu; arylsulfonylovú skupinu; cykloalkylsulfonylovú skupinu prípadne spojenú s arylovou skupinou,· heterocyklylsulfonylovú skupinu; heterocyklylalkylsulfonylovú skupinu; aralkoxykarbonylovú skupinu; aryloxykarbonylovú skupinu; cykloalkyloxykarbonylovú skupinu; heterocyklyloxykarbonylovú skupinu; heterocyklylalkoxykarbonylovú skupinu; monoalkylaminokarbonylovú alebo dialkylaminokarbonylovú skupinu prípadne substituovanú arylovou skupinou; (alkyl)(aralkyl)aminokarbonykarbonylovú skupinu; monodiaralkylaminokarbonylovú alebo diaralkylaminokarbonylovú skupinu; monoarylaminokarbonylovú alebo diarylaminokarbonylovú skupinu; (aryl)(alkyl)aminokarbonylovú skupinu; monocykloalkylaminokarbonylovú aledo dicykloalkylaminokarbonylovú skupinu; heterocyklylaminokarbonylovú skupinu; heterocyklylalkylaminokarbonylovú skupinu; (alkyl)(heterocyklyl)aminokarbonylovú skupinu; (alkyl)(heterocyklylalkyl)aminokarbonylovú skupinu; (aralkyl)(heterocyklyl)aminokarbonylovú skupinu; (aralkyl)(heterocyklylalkyl)aminokarbonylovú skupinu; alkenoylovú skupinu prípadne substituovanú arylovou skupinou; alkenylsulfonylovú skupinu prípadne substituovanú arylovou skupinou; alkinoylovú skupinu prípadne substituovanú arylovou skupinou; alkinylsulfonylovú skupinu prípadne substituovanú arylovou skupinou; cykloalkenylkarbonylovú skupinu; cykloalkenylsulfonylovú skupinu; cykloalkylalkanoylovú skupinu; cykloalkylalkylsulfonylovú skupinu; arylaroylovú skupinu; biarylsulfonylovú skupinu; alkoxysulfonylovú skupinu; aralkoxysulfonylovú skupinu; alkylaminosulfonylovú skupinu; aryloxysulfonylovú skupinu; arylaminosulfonylovú skupinu; N-arylmočovinou substituovanú alkanoylovú skupinu; N-arylmočovinou substituovanú alkylsulfonylovú skupinu; cykloalkenylovou skupinou substituovanú karbonylovú skupinu; cykloalkenylovou skupinou substituovanú sulfonylovú skupinu; alkénoxykarbonylovú skupinu prípadne substituovanú arylovou skupinou; alkénoxysulfonylovú skupinu prípadne substituovanú arylovou skupinou; alkínoxykarbonylovú skupinu prípadne substituovanú arylovou skupinou; alkínoxysulfonylovú skupinu prípadne substituovanú arylovou skupinou; alkenylaminokarbonylovú skupinu alebo alkinylaminokarbonylovú skupinu prípadne substituovanú arylovou skupinou; alkenylaminosulfonylovú skupinu alebo alkinylaminosulfonylovú skupinu prípadne substituovanú arylovou skupinou; acylamino skupinu substituovanú alkanoylovou skupinou;acylamino skupinou substituovanú alkylsulfonylovú skupinu; aminokarbonylovou skupinou substituovanú alkanoylovú skupinu; karbamoylovou skupinou substituovanú alkanoylovú skupinu; karbamoylovou skupinou substituovanú alkylsulfonylovú skupinu; heterocyklylalkanoylovú skupinu; heterocyklylaminosulfonylovú skupinu; karboxyalkylovou skupinou substituovanú aralkoylovú skupinu; karboxyalkylovou skupinou substituovanú aralkylsulfonylovú skupinu; oxokarbocyklylovú skupinu spojenú s aroylovou skupinou; oxokarbocyklylovú skupinu spojenú s aralsulfonylovou skupinou; heterocyklylalkanoylovú skupinu; Ν',N'-alkyl, arylhydrazinokarbonylovú skupinu; aryloxy skupinou substituovanú alkanoylovú skupinu a heterocyklylalkylsulfonylovú skupinu.
Y1 je -N(R1)-C(R2)(A1)-C(0)-;
Y2 je -NÍR1)-C(R2)(A2)-C(0)-;
každé Y2 predstavuje všeobecný vzorec -N(R1)-C(R2)(A2)-C(O)-;
každé R1 je nezávisle vybrané zo skupiny ktorá pozostáva z atómu vodíka, alkylovej skupiny a aralkylovej skupiny; alkenylovej skupiny; alkinylovej skupiny; cykloalkylovej skupiny; cykloalkenylovej skupiny; cykloalkylalkylovej skupiny; arylovej skupiny; aminoalkylovej skupiny; mono- alebo dialkylovou skupinou substituovanej aminoalkylovej skupiny; monoaralkylovou alebo diaralkylovou skupinou substituovanej aminoalkylovej skupiny; hydroxyalkýlovéj skupiny; alkoxyalkylovej skupiny; merkaptoalkylovej skupiny; tioalkoxyalkylovej skupiny.
A1 je vybrané zo skupiny ktorá pozostáva z bočných aminokyselinových reťazcov a zodpovedajúcich chránených derivátov; cykloalkylovej skupiny a alkylovej skupiny prípadne substituskupiny, amino skupinou subalkoxykarbonylamino skupiny, skupiny, karboxylovej skupiovanej amino skupinou, acylamino stituovanej acylamino skupiny, arylovej skupiny, cykloalkylovej ny, alkoxylovej skupiny, aralkyloxy skupiny, alkoxykarbonylovej skupiny, aralkoxykarbonylovej skupiny, aminokarbonylovej skupiny, alkylaminokarbonylovej skupiny, dialkylaminokarbonylovej skupiny, (alkyl)(aralkyl)aminokarbonylovej skupiny, aralkylaminokarbonylovej skupiny, diaralkylaminokarbonylovej skupiny, hydroxylovej skupiny, karboxyalkylaminokarbonylovej skupiny, hydroxylaminokarbonylovej skupiny, merkapto skupiny, tioalkoxy skupiny alebo heterocyklickej skupiny;
o
A je vybrané zo skupiny ktorá pozostává z kyslých funkčných skupín a alkylovej skupiny prípadne substituovanej kyslou funkčnou skupinou, chránenej kyslej funkčnej skupiny alebo arylovej skupiny;
Každé je nezávisle vybrané zo skupiny ktorá pozostáva z aminokyselinových bočných reťazcov a zodpovedajúcich chránených derivátov; arylovej skupiny; cykloalkylovej skupiny; a alkylovej skupiny prípadne substituovanej amino skupinou, acylamino skupinou, amino skupinou substituovanou acylamino skupinou, arylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, karboxylovou skupinou, alkoxy skupinou, aralkyloxy skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aralkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, alkylaminokarbonylovou skupinou, dialkylaminokarbonylovou skupinou, (alkyl)(aralkyl)aminokarbonylovou skupinou, aralkylaminokarbonylovou skupinou, diaralkylaminokarbonylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, karboxyalkylaminokarbonylovou skupinou, hydroxylaminokarbonylovou skupinou, merkapto skupinou, tioalkoxy skupinou alebo heterocyklickou skupinou;
alebo R1 a každé A spoločne s atómami, ku ktorým sú pripojené tvoria tri až šesťčlenný heterocyklický kruh;
každé R2 je nezávisle vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a alkylová skupina;
n je celé číslo 0 až 8; a
X je vybrané zo skupiny ktorá pozostáva z alkoxy skupiny; aryloxy skupiny; aralkyloxy skupiny; hydroxylovej skupiny; amino skupiny; alkylamino skupiny prípadne substituovanej hydroxylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, N-alkylaminokarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou; dialkylamino skupiny; cykloalkylamino skupiny; dicykloalkylamino skupiny; cykloalkylalkylamino skupiny; (alkyl)(aryl)amino skupiny; aralkylamino skupiny prípadne substituovanej karboxylovou skupinou; diaralkylamino skupiny; arylamino skupiny; heterocyklickej skupiny; a (mono- alebo bis-karboxylovou kyselinou) substituovanej alkylamino skupiny; heterocyklylamino skupiny;heterocyklickou skupinou substituovanej alkylamino skupiny a zlúčenina všeobecného vzorca I úmyselne nie je N' -karboxymetyl-N-(fenylacetyl-L-leucyl-L-aspartyl-L-fenylalanyl-L-propyl)piperazín (t.j., keď Z=fenylacetylová skupina, Y1=L, Y2=D, Y3=F/P, n=2 a X=4-karboxymetylpiperazinyl) a úmyselne nie je fenylacetyl-L-leucyl-L-aspartyl-L-fenylalanyl-D-prolín amid (t. j., keď Z=fenylacetylová skupina, Y1=L, Y2=D, Y3=F/p, n=2 a X=NH2).
Farmaceutický prijateľný derivát znamená farmaceutický prijateľnú soľ, ester, soľ takého esteru, amid alebo soľ takého amidu podľa predloženého vynálezu. Predložený vynález tiež zahŕňa akúkoľvek ďalšiu zlúčeninu, ktorá je, po podaní pacientovi, schopná poskytnúť. (priamo alebo nepriamo) zlúčeninu podľa predloženého vynálezu (napríklad preliečivo). Predložený vynález tiež zahŕňa metabolity alebo zvyšky zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ktoré sú charakterizované schopnosťou inhibovať, pôsobiť preventívne alebo potláčať bunkovú adhéziu a ochorenia spôsobené bunkovou adhéz iou.
Vo výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu je A1 vybrané zo skupiny ktorá pozostáva z cykloalkylovej skupiny;
-i η heterocyklického kruhu (kedy A a R sú uvažované spoločne);a alkylovej skupiny prípadne substituovanej amino skupinou, acylamino skupinou, amino skupinu substituovanou acylamino skupinou, arylovou skupinou, karboxylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, alkoxy skupinou, aralkyloxy skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aralkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonylovou skupinou, (alkyl) (aralkyl)aminokarbonylovou skupinou, aralkylaminokarbonylovou skupinou, diaralkylaminokarbonylovou skupinou, alkoxykarbonylamino skupinou, merkapto skupinou, tioalkoxy skupinou alebo heterocyklickou skupinou.
Výhodnejšie je A1 vybrané zo skupiny ktorá sa skladá z aminokarbonyletylovej skupiny, benzylovej skupiny, n-butylovej skupiny, izobutylovej skupiny, karboxyetylovej skupiny, cyklohexylovej skupiny, 1-hydroxyetylovej skupiny, hydroxymetylovej skupiny, merkaptometylovej skupiny, 1-metylpropylovej skupiny, metyltioetylovej skupiny, n-propylovej skupiny, izopropylovej skupiny, metoxykarbonylaminobutylovej skupiny, 6-aminohexanoylaminobutylovej skupiny a (keď A1 a R1 sú uvažované spolu) azetidínovej skupiny, aziridínovej skupiny, pyrolidínovej skupiny a piperidínovej skupiny.
Ďalej je A výhodnejšie vybrané zo skupiny obsahujúcej benzylovú skupinu, n-butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, metyltioetylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, 1-metylpropylovú skupinu, n-propylovú skupinu a izopropylovú skupinu. Alternatívne je výhodnou A1 skupinou (pokiaľ A1 a R1 sú uvažované spolu) pyrolidínová skupina.
V alternatívnom výhodnom uskutočnení je A vybrané zo skupiny obsahujúcej alkylovú skupinu prípadne substituovanú amino skupinou, aminokarbonylovou skupinou, arylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aralkyloxykarbonylovou skupinou, hydroxylaminokarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou, heterocyklickou skupinou obsahujúcou NH skupinu, hydroxylovou skupinou, alebo merkapto skupinou; aralkylovú skupinu prípadne substituovanú amino skupinou, aminokarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou, heterocyklickou skupinou obsahujúcou NH-skupinu, hydroxylovou skupinou,' alebo merkapto skupinou; a heterocyklický kruh (pokiaľ A a R sú uvažované spolu).
Výhodnejšie je A skupina vybrana zo skupiny obsahujúcej karboxymetylovú skupinu, 2-karboxyetylovú skupinu, 1-karboxyetylovú skupinu, hydroxylaminokarbonylmetylovú skupinu, hydroxymetylovú skupinu, merkaptometylovú skupinu, imidazolylmetylovú skupinu, N-Bn-imidazolylmetylovú skupinu, fenylovú skupinu, karbometoxymetylovú skupinu, karbobenzyloxymetylovú skupinu, a (pokiaľ A a R sú uvažované spolu) azetidínovú skupinu, aziridínovú skupinu, pyrolidínovú skupinu a piperidínovú skupinu.
Ďalej je výhodne A skupina vybraná zo skupiny obsahujúcej karboxymetylovú skupinu, 2-karboxyetylovú skupinu, 1-karboxyetylovú skupinu, hydroxylaminokarbonylmetylovú skupinu, hydroxymetylovú skupinu, merkaptometylovú skupinu a imidazolylmetylovú skupinu.
V súlade s ďalším uskutočnením predloženého vynálezu je
Q
A skupina nezávisle vybraná zo skupiny obsahujúcej aminokyselinové vedľajšie reťazce a zodpovedajúce chránené deriváty; cykloalkylovú skupinu; a alkylovú skupinu prípadne substituovanú arylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, karboxylovou skupinou, hydroxylaminokarbonylovou skupinou, alkoxy skupinou, aralkyloxy skupinou, merkapto skupinou, heterocyklickou skupinou obsahujúcou atóm dusíka, karboxyalkylaminokarbonylovou skupinou alebo acylamino skupinou substituovanú amino skupinu.
O
Výhodnejšie je A skupina nezávisle vybrana zo skupiny obsahujúcej aminokyselinové vedľajšie reéazce a zodpovedajúce chránené deriváty; cyklohexylovú skupinu; a alkylovú skupinu prípadne substituovanú fenylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, karboxylovou skupinou, hydroxylaminokarbonylovou skupinou, metoxy skupinou, benzyloxy skupinou, merkapto skupinou, N-benzylimidazolylovou skupinou, biotinylovou skupinou, tetrazolylovou skupinou, valinyl-N-karbonylovou skupinou alebo 6-aminohexanoylamino skupinou.
V súlade s ďalším uskutočnením podľa predloženého vynálezu, každá Y2 skupina je nezávisle vybraná zo skupiny ktorá pozostáva z aminokyselín a zodpovedajúcich chránených derivátov.
V súlade s iným uskutočnením podľa predloženého vynálezu je Y leucinylova skupina (R =H, R =H, A =i-Bu); Y je aspartylová skupina (R1=H, R2=H, A2=karboxymetylová skupina);n=2;
a Y2je valinylprolinylová skupina (R1=H, R2=H, A2=i-Pr)/(R2=H, R s A =prolmova skupina) .
V inom uskutočnení podľa predloženého vynálezu je X vybrané zo skupiny ktorá pozostáva z alkoxy skupiny; aryloxy skupiny; aralkyloxy skupiny; hydroxylovej skupiny; amino skupiny; mono- a dialkylamino skupiny prípadne substituovanej hydroxylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, N-alkylaminokarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou; dialkylamino skupiny; cykloalkylamino skupiny; cykloalkylalkylamino skupiny; dicykloalkylamino skupiny; (alkyl)(aryl)amino skupiny; aralkylamino skupiny prípadne substituovanej karboxylovou skupinou; diaralkylamino skupiny; arylamino skupiny; heterocyklickej skupiny obsahujúcej atóm dusíka;alkylamino skupiny substituovanej bi s-karboxylovou kyselinou a heterocyklickej skupiny obsahujúcej (mono- alebo biskarboxy)metylaminokarbonylovú skupinu.
Výhodnejšie je X vybrané zo skupiny ktorá pozostáva z amino skupiny, metylamino skupiny, izopropylamino skupiny, izobutylamino skupiny, n-butylamino skupiny, t-butylamino skupiny, izoamylamino skupiny, izopentylamino skupiny, hexylamino skupiny, cyklohexylamino skupiny, cyklohexylmetylamino skupiny, metylfenylamino skupiny, fenylmetylamino skupiny, fenylamino skupiny, 4-metoxyfenylmetylamino skupiny, dimetylamino skupiny, diizopropylamino skupiny, diizobutylamino skupiny, hydroxylovej skupiny, metoxy skupiny, n-butoxy skupiny, t-butoxy skupiny, benzyloxy skupiny, kyseliny 2-piperidínkarboxylovej, N1-(a,a1-biskarboxymetyl)-2-piperidínkarboxamidovej skupiny, N'-karboxymetyl-2-piperidínkarboxamidovej skupiny,
1-hydroxymetyl-2-metylpropylamino skupiny, l-Ν'-metylamido-1-metyletylamino skupiny, 3,3-dimetylbutylamino skupiny, 1-N1-metylamidobutylamino skupiny, l-amido-2-metylbutylamino skupiny, l-karbometoxy-2-metylbutylamino skupiny, l-Ν'-metylamido-2-metylbutylamino skupiny, 1-karboxy-l-fenylmetylamino skupiny, morfolino skupiny, piperidinylovej skupiny, N-fenylpiperazinylovej skupiny, pipekolinylovej skupiny a piperazinylovej skupiny.
V súlade s iným uskutočnením podľa predloženého vynálezu je Z vybrané zo skupiny ktorá pozostáva z alifatickej acylovej skupiny, aroylovej skupiny, aralkylkarbonylovej skupiny, heterocykloylovej skupiny, alkoxykarbonylovej skupiny, aralkyloxykarbonylovej skupiny a heterocykloalkylkarbonylovej skupiny. Výhodnejšie je Z (N-Ar1-močovinou)-para-substituovanou aralkylkarbonylovou skupinou a ďalej výhodnejšie je Z (N-Ar1-močovinou) -para-substituovanou fenylmetylkarbonylovou skupinou alebo (n-Ar'-močovinou)-para-substituovanou pyridylmetylkarbonylovou skupinou. Ďalej je výhodnejšie Z (N-ortosubstituovanou-Ar'-močovinou)-para-substituovanou fenylmetylkarbonylovou skupinou alebo (N-meta-substituovanou-Ar'-močovinou)-para-substituovanou fenylmetylkarbonylovou skupinou.
Príklady niektorých špecifických výhodných zlúčenín podľa predloženého vynálezu sú uvedené v Tabuľke 1.
Tabuľka 1
Z-(Y1)-(Y2)-(Y3)n-X (I) kde
Y1 je -N(R1)-C(R2)(A1)-C(0)-;
Y2 je -N(R1)-C(R2)(A2)-C(O)-;
kazde Y je reprezentované všeobecným vzorcom
-N(R1)-C(R2)(A3)-C(0)Pre Ax, A a A znamena kód obsahujúci jedno písmeno vedľajšieho reťazca aminokyseliny zodpovedajúce označenie týmto písmenom. Veľké písmeno (napríklad A) označuje L-aminokyselinu, zatiaľ čo malé písmeno (napríklad a) označuje D-aminokyselinu. Veľké a malé písmeno (napríklad L(l)) označuje zmes.
Pokiaľ nie je uvedené inak, zlúčeniny v tabuľke majú R1 a R2 vodík.
ζι. č. | Z | A1 | A2 | (A3)n | x |
1 | 3-metoxv-4- (N'-fenyl- močovina)fenylacetyl | L | D | V/P | OH |
2 | 3-metoxy-4- (N'-fenyl- močovina)fenylacetyl | M | D | V/P | OH |
3 | 6-metoxv-5- (Ν'- (2-metyl- fenyl!močovina)-2-pyridyla- cetyl | L | D | v | nh2 |
4 | 6-metoxv-5- (Ν'- (2-metyl- fenyl)močovina)-2-pyridyla- cetyl | L | D | v | OH |
5 | 3-izochinolínkarbonyl | L | E | v | OH |
6 | 3-izochinolínkarbonyl | L | hydroxya- minokar- bonyl- metyl | v | OH |
7 | 3-izocninolínkarbonyl | L | S | v | OH |
8 | 3-izochinolínkaŕbonyl | L | (N-Bz)-H | v | OH |
9 | 3-izochinolínkarbonyl | L | C | v | OH |
10 | 3-izochinolínkarbonyl | L | tetrazo- -5-yl- -metyl | v | OH |
11 | 3-izochinolínkarbonyl | L | D | — | NH-CyM |
12 | 3-izochinolínkarbonyl | L | D | — | OH |
13 | 3-(4-hydroxyfenyl)propionyl | L(R2=Me) | D | v | OMe |
ζι. č. | Z | A1 | A2 | (A3)n | X |
14 | 3-(4-hydroxyfenyl)propionyl | L | D | — | NH-CyM |
15 | 3-(4-hydroxyfenyl)propionyl | L | d | — | NHi-Bu |
16 | 3-(4-hydroxyfenyl)propionyl | 1 | d | — | NHi-Bu |
17 | 3-(4-hydroxyfenyl)propionyl | 1 | D | — | NHi-Bu |
18 | 3-(4-hydroxyfenyl)propionyl | (N-Me)-L | D | V | OMe |
19 | 3-(4-hydroxyfenyl)propionyl | L | D | V | OMe |
20 | 3-(4-hydroxyfenyl)propionyl | L | D | (N-Me)-V | OMe |
21 | 3-(4-hydroxyfenyl)propionyl | L | 1-karbo- xyetyl | V | OMe |
22 | 3-(4-hydroxyfenyl)propionyl | L | (N-Me)-D | V | OMe |
23 | tetrahydro-3-izochinolinkar- bonyl | L | D | -- | OH |
24 | 3-fenylpropionyl | L | D | — | NH-CyM |
25 | 4-fenylbutyryl | L | D | — | NH-CyM |
26 | 5-fenylpentanoyl | L | D | — | NH-CyM |
27 | tetrahydro-3-izochinolínkarfc>O' nyl | L | (N-Bn)-H | v | OH |
28 | acetyl | (N-Bn)-L | D | v | OMe |
29 | acetyl | (N-fen- etyl)-L | D | v | OMe |
30 | 3-fenylpropionyl | (N-fen- etyl)-L | D | v | OMe |
ζι. č. | Z | A1 | A2 | (A3)n | X |
31 | tetrahydro-3-izochinolinkarbo nyl | L | E | V | OH |
32 | 3-izochinolínkarbonyl | L | D | V/P | OH |
33 | tetrahydro-3-izochinolinkarbo- nyl | L | D | V/P | OH |
34 | fenylacetyl | L | D | V/P | OH |
35 | fenylacetyl | L | D | V/P | OMe |
36 | 3-fenylpropionyl | L | D | V/P | OH |
37 | 3-fenylpropionyl | L | D | V/P | OMe |
38 | 3-(4-hydroxyfenyl)propionyl | L | D | V/P | OH |
39 | 3-(4-hydroxyfenyl)propionyl | L | D | V/P | OMe |
40 | Boe | L | D | V/P | OMe |
41 | 2-chinolínkarbonyl | L | D | V/P | OMe |
42 | fenylacetyl | L | D | V/pipe- konyl | OH |
43 | fenylacetyl | L | D | V/n-buty l· | OH |
44 | 2-chinolínkarbonyl | L | D | V/n-buty 1 | OH |
45 | 4-metoxyfenylacetyl | (N-Me)-L | D | V | NHMe |
46 | 3-(4-hydroxyfenyl)propionyl | (N-Me)-L | D | v | NHMe |
47 | benzylaminokarbonyl | L | D | v | NHMe |
ζι. č. | Z | A1 | A2 | (A3)n | x |
46 | p-tolylaminokarbonyl | L | D | V | NHMe |
49 | fenylacetyl | n-propyl | D | V | NHMe |
50 | fenylacetyl | L | D | v | NHNap |
5i | fenylacetyl | L | D | n-propyl | NHMe |
52 | 2-chinolínkarbonyl | L | D | n-propyl | NHMe |
53 | fenylacetyl | L | D | 2-butyl | nh2 |
54 | fenylacetyl | L | D | 2-butyl | OMe |
55 | fenylacetyl | L | D | 2-butyl | NHMe |
56 | 2-chinolínkarbonyl | L | D | 2-butyl | OMe |
57 | 2-chinolínkarbonyl | L | D | 2-butyl | NHMe |
58 | 1,2,3,4-tetrahydro-2-chino- línkarbonyl | L | D | 2-butyl | NHMe |
59 | 2-chinolínkarbonyl | L | D | (OMe)-T | NHMe |
60 | 2-chinolínkarbonyl | L | D | T | NHt-Bu |
61 | 2-chinolínkarbonyl | L | D | T | morfo- lino |
62 | Boe | L | D | T | NHt-Bu |
63 | 2-N-Boc-amino-l,2,3, 4-tetra- hydro-2-naftoyl | L | D | v | OH |
64 | 3-fenylpropionyl | L | D | v | OH |
ζι. č. | Z | A1 | A2 | (A3)n | x |
65 | 3-(4-hydroxyfenyl)-2-bis(me- tylsulfonyl)aminopropionyl | L | D | V | OH |
66 | 3-(4-hydroxyfenyl)-2-N-3oc- -aminopropionyl | L | D | V | OH |
67 | 2-amino-l,2,3,4-tetrahydro- -2-naftoyl TFA soľ | L | D | v | OH |
68 | Boe | D | V | — | OH |
69 | 3-izochinolinkarbonyl | L | D | v | OH |
70 | 3-izochinolinkarbonyl | D | V | — | OH |
71 | 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftoyl | D | V | — | OH |
72 | naftoyl | L | D | v | OH |
73 | 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftoyl | L | D | v | OH |
74 | naftoyl | D | V | — | OH |
75 | 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftoyl | D | V | — | OH |
76 | 5-fenylpentanoyl | D | V | — | OH |
77 | 2-pyridinkarbonyl | L | D | v | OH |
78 | 2-pyridinkarbonyl | D | V | — | OH |
79 | 3-tetrahydrofuránkarbonyl | L | D | v | OH |
80 | 3-tetrahydrofuránkarbonyl | L | D | v | OH |
81 | 3-izochinolinkarbonyl | F | D | v | OH |
82 | 3-izochinolínkarbonyl | A(R2=Me) | D | v | OH |
ζι. č. | Z | A1 | A2 | (A3)n | x |
83 | 3-i zochinolínkarbonyl | cyklo- hexyl | D | V | OH |
84 | 1,2,3,4-tetrahydro-3-izochi- nolínkarbonyl | cyklo- hexyl | D | V | OH |
85 | 3-izochinolínkarbonyl | cyklohe- xylmetyl | D | v | OH |
86 | 1,2,3,4-tetrahydro-3-izochi- nolínkarbonyl | cyklohe- xylmetyl | D | v | OH |
87 | 3-izochinolínkarbonyl | D | F | — | OH |
88 | 1,2,3,4-tetrahydro-3-izochi- nolínkarbonyl | D | L | — | OH |
89 | 3-izochinolínkarbonyl | D | L | — | OH |
90 | 1, 2, 3, 4-tetrahydro-3-izochi- nolínkarbonyl | L | D | L | OH |
91 | 3-izochinolínkarbonyl | L | D | L | OH |
92 | 1,2,3, 4-tetrahydro-3-izochi- nolínkarbonyl | L | D | F | OH |
93 | 3-izochinolínkarbonyl | L | D | F | OH |
94 | 2-chinolínkarbonyl | L | D | V | OH |
95 | 3,3-difenylpropionyl | L | D | V | OH |
96 | 1,2,3, 4-tetrahydro-3-izochi- nolínkarbonyl | A | D | V | OH |
97 | 3-izochinolínkarbonyl | A | D | v | OH |
ζι. č. | Z | A1 | A2 | (A3)n | X |
98 | 5-fenylpentanoyl | L | D | V | OH |
99 | indol-2-karbonyl | L | D | V | OH |
100 | 3-(4-hydroxy)fenylpropionyl | L | D | — | NHi-Bu |
101 | benzoyl | L | D | — | NHi-Bu |
102 | 5-fenylpentanoyl | L | D | — | NHi-amyl |
103 | 3-(4-hydroxy)fenylpropionyl | L | D | — | NHi-amyl |
104 | 6-fenylhexanoyl | L | D | v | OH |
105 | benzoyl | L | D | v | OH |
106 | 5-fenylpentanoyl | L | D | — | NHi-Bu |
107 | N-fenylsukcinamoyl | L | D | v | OH |
108 | N-fluórenylsukcinamoyl | L | D | v | OH |
109 | N-metyl-N-fenylsukcinamoyl | L | D | v | OH |
110 | 1,2,3,4-tetrahydro-3-izochi- nolinkarbonyl | L | D | — | NHi-amyl |
111 | N-fenylsukcinamoyl | L | D | — | NHi-Bu |
112 | 3-fenylpropyl | (N-Me)-L | (O-Me)-D | v | OMe |
113 | benzoyl | (N-Me)-L | D | v | OH |
114 | 1,2,3,4-tetrahydro-3-izochi- nolinkarbonyl | L | D | v | NHHex |
ζι. č. | Z | A1 | A2 | (A3)n | x |
115 | 1,2,3,4-tetrahydro-3-izochi- nolínkarbonyl | L | D | V | 4-fenyl- piperi- din |
116 | 3-(4-hydroxy)fenylpropionyl | L | D | — | NHHex |
117 | 3-(4-hydroxy)fenylpropionyl | L | D | — | N(iBu)2 |
118 | 3-(4-hydroxy)fenylpropionyl | L | D | — | N(iBu)2 |
119 | 3-(4-hydroxy)fenylpropionyl | L | D | V | NHHex |
120 | 2-chinolinkarbonyl | L | D | v | NMePh |
121 | 1,2,3,4-tetrahydro-3-izochi- nolínkarbonyl | L | D | v | NMePh |
122 | 1,2,3,4-tetrahydro-3-izochi- nolinkarbonyl | L | D | v | NH-4- -fluór- fenyl |
123 | 2-chinolinkarbonyl | L | D | v | NH-4- -fluór- fenyl |
124 | 1,2,3,4-tetrahydro-3-izochi- nolínkarbonyl | L | D | v | NHPh |
125 | 2-chinolinkarbonyl | L | D | v | NHPh |
126 | 2-pyridinkarbonyl | (N-Me)-L | D | v | NHMe |
127 | 2-chinolink.arbonyl | L | D | v | 4-fenyl- pipera- zinyl |
128 | 4-metoxybenzoyl | (N-Me)-L | D | v | NHMe |
ζι. č. | Z | A1 | A2 | (A3)n | X |
129 | fenylacetyl | Y | D | V | NHMe |
130 | fenylacetyl | P | D | V | NHMe |
131 | fenylacetyl | R | D | v | NHMe |
132 | fenylacetyl | N | D | v | NHMe |
133 | 2-N-Boc-amino-l, 2,3,4-tetra- hydro-2-naftoyl | D | V | — | NHMe |
134 | 2-N-fenylacetylamino-l,2, 3,4- -tetrahydro-2-naftoyl | D | V | — | NHMe |
135 | Boe | D | P | G | OH |
136 | fenylacetyl | D | P | G | OH |
137 | fenylacetyl | L | D | N-[bis- (karbo- xy)me- tyljpipe- kolín- amido | |
138 | fenylacetyl | L | D | P | N-[bis- (karbo- xy)metyl] |
139 | fenylacetyl | L | D | N-[bis- (karbo- xy)metyl] | |
140 | 3-fenylpropionyl | (N-Me)-L | D | V | OMe |
141 | 4-hydroxyfenylacetyl | (N-Me)-L | D | v | OMe |
ζι. č. | Z | A1 | A2 | (A’)„ | x |
142 | 2-chinolínkarbonyl | (N-Me)-L | D | V | OMe |
143 | 4-fenylbutyryl | (N-Me)-L | D | v | OMe |
144 | 4- (N'-2-hydroxyfenylmočovi- na)fenylacetyl | L | D | V/P | OH |
145 | PUPA | L | D | V/P | OH |
146 | 4- (N'-2-hydroxyfenylmočovi- na)fenylacetyl | M | D | V/P | OH |
147 | 3-metoxy-4- (N'-fenylmočovi- na)fenylacetyl | L | D | V/P | nh2 |
148 | 2-MPUPA | L | D | V/P | nh2 |
149 | Boe | D | V | P | OH |
150 | 5-fenylpentanoyl | D | V | P | OH |
151 | 2-alyl-4-fenylbutyryl | V | P | — | OH |
152 | acetyl | F | L | D/V | OH |
153 | benzoyl | F | L | D/V | OH |
154 | 1,2,3,4-tetrahydro-3-izochi- nolínkarbonyl | L | D | V | OMe |
155 | 4-fenylbutyryl | L | D | V | OH |
156 | 3-izochinolínkarbonyl | L | D | v | OMe |
157 | 3-izochinolínkarbonyl | L | D | — | NHi-Bu |
158 | 2-chinolínkarbonyl | L | D | v | Ot-bu |
ζι. č. | Z | A1 | A2 | (A3)n | X |
159 | 2-chinolinkarbonyl | L | (O-Bn)-D | V | OH |
160 | 2-chinolínkarbonyl | L | D | D | OH |
161 | 4-fenylbutyryl | L | D | — | NHi-Bu |
162 | 3-fenylpropionyl | L | D | — | NHi-Bu |
163 | benzoyl | G | L | D | NHi-Bu |
164 | 2-chinolinkarbonyl | L | D | V | NHMe |
165 | 4-metoxybenzoyl | L | D | — | NHi-Bu |
166 | 4-fenylbutyryl | L | D | V | OMe |
167 | Boe | L | D | V/M | OMe |
168 | 2-chinolínkarbonyl | L | D | V/M | OMe |
169 | N-n-butylaminokarbonyl | D | V | — | OMe |
170 | 2-chinolinkarbonyl | L | D | T | OMe |
171 | N-n-butylaminokarbonyl | L | D | — | NHi-Bu |
172 | benzoyl | G | D | V | OMe |
173 | benzoyl | G | (O-Me)-D | v | OMe |
174 | 2-chinolínkarbonyl | L | D | NH (1- -hydro- xymetyl- -2-metyl propyl) | |
175 | 2-chinolínkarbonyl | L | D | v | morfo- lino |
ζι. č. | Z | A1 | A2 | (A3)n | X |
176 | 4-metoxyfenylacetyl | L | D | T | OMe |
177 | 4-metoxyfenylsulfonyl | L | D | T | OMe |
178 | 2-chinolínkarbonyl | L | D | v | nh2 |
179 | 2-chinolínkarbonyl | (N-Me)-L | D | v | NHMe |
180 | fenylacetyl | (N-Me)-L | D | v | NHMe |
181 | fenylacetyl | L | D | v | NHMe |
182 | 3-fenylpropionyl | (N-Me)-L | D | v | NHMe |
183 | fenylacetyl | M | D | v | NHMe |
184 | 3-fenylpropionyl | (N-Me)-L | D | v | NHMe |
185 | 2-chinolínkarbonyl | L | D | A(R2=Me) | NHMe |
186 | 2-chinolinkarbonyl | L | D | V/M | OH |
187 | fenylaminokarbonyl | L | D | V | NHMe |
188 | 4-hydroxyfenylacetyl | (N-Me)-L | D | V | NHMe |
189 | fenylsulfonyl | L | D | v | NHMe |
190 | fenylacetyl | L | D | (O-Me)-T | OMe |
191 | fenylacetyl | L | D | T | OMe |
192 | fenylacetyl | L | D | (O-Bn)-T | OMe |
193 | fenylacetyl | L | D | (O-Ac)-T | OMe |
194 | fenylacetyl | V | D | V | NHMe |
ζι. č. | Z | A1 | A2 | (A3)n | X |
195 | 2-chinolínkarbonyl | L | D | T | On-Bu |
196 | fenylacetyl | L | D | V | On-Bu |
197 | 2-chinolínkarbonyl | L | D | T | NH (4- -metoxy- benzyl) |
198 | 2-chinolínkarbonyl | L | D | NH(3,3- -dime- tyl-n- -butyl | |
199 | PUPA | 1 | D | V/P | nh2 |
200 | PUPA | L | d | v/p | nh2 |
201 | PUPA | L | D | v/P | nh2 |
202 | 2-MPUPA | (Ν-6-ami- nohexa- noyl)-K | D | V/P | OH |
203 | PUPA | L | D | v | OH |
204 | PUPA | L | D | v | NHMe |
205 | PUPA | L | D | v | NHi-Bu |
206 | 2-MPUPA | ' L | D | V/P | OH |
207 | 2-MPUPA | L | D | fenyl | OH |
208 | PUPA | L | D | V/P | nh2 |
209 | PUPA | 1 | D | V/P | nh2 |
ζι. č. | Z | A1 | A2 | (A3)n | x |
210 | PUPA | L | d | V/P | nh2 |
211 | PUPA | L | D | v/P | nh2 |
212 | ΡϋΡΑ | 1 | d | v/p | nh2 |
213 | PUPA | L | D | — | NHBn |
214 | PUPA | L | D | — | morfo- lino |
215 | PUPA | L | D | — | NHi-Pr |
216 | PUPA | L | D | — | NHCy |
217 | PUPA | L | D | — | NHi-Bu |
218 | PUPA | L | D | — | piperi- dinyl |
219 | 2-MPUPA | M | D | D | nh2 |
220 | 2-MPUPA | M | D | L | nh2 |
221 | 2-MPUPA | M | D | V | nh2 |
222 | 2-MPUPA | M | D | I | nh2 |
223 | 2-MPUPA | M | D | E | nh2 |
224 | 2-MPUPA | M | D | T | nh2 |
225 | 2-MPUPA | M | D | M | nh2 |
226 | 2-MPUPA | M | D | n | nh2 |
227 | 2-MPUPA | M | D | e | nh2 |
ΖΙ. č. | Z | A1 | A2 | (A3)n | X |
228 | 2-MPUPA | M | D | W | nh2 |
229 | 2-MPUPA | M | D | S | nh2 |
230 | 2-MPUPA | L | D | D | nh2 |
231 | 2-MPUPA | L | D | L | nh2 |
232 | 2-MPUPA | L | D | V | nh2 |
233 | 2-MPUPA | L | D | 1 | nh2 |
234 | 2-MPUPA | L | D | E | nh2 |
235 | 2-MPUPA | L | D | T | nh2 |
236 | 2-MPUPA | L | D | M | nh2 |
237 | 2-MPUPA | L | D | n | nh2 |
238 | 2-MPUPA | L | D | e | nh2 |
239 | 2-MPUPA | L | D | w | nh2 |
240 | 2-MPUPA | L | D | s | nh2 |
241 | 2-MPUPA | P | D | D | nh2 |
242 | 2-MPUPA | P | D | L | nh2 |
243 | 2-MPUPA | P | D | V | nh2 |
244 | 2-MPUPA | P | D | 1 | nh2 |
245 | 2-MPUPA | P | D | E | nh2 |
246 | 2-MPUPA | P | D | T | nh2 |
ΖΙ. č. | Z | A1 | A2 | (A3)n | X |
247 | 2-MPUPA | P | D | M | nh2 |
248 | 2-MPUPA | P | D | n | nh2 |
249 | 2-MPUPA | P | D | e | nh2 |
250 | 2-MPUPA | ' P | D | w | nh2 . |
251 | 2-MPUPA | P | D | s | nh2 |
252 | 2-MPUPA | T | D | D | nh2 |
253 | 2-MPUPA | T | D | L | nh2 |
254 | 2-MPUPA | T | D | V | nh2 |
255 | 2-MPUPA | T | D | 1 | nh2 |
256 | 2-MPUPA | T | D | E | nh2 |
257 | 2-MPUPA | T | D | T | nh2 |
258 | 2-MPUPA | T | D | M | nh2 |
259 | 2-MPUPA | T | D | n | nh2 |
260 | 2-MPUPA | T | D | e | nh2 |
261 | 2-MPUPA | T | D | W | nh2 |
262 | 2-MPUPA | T | D | s | nh2 |
263 | 2-MPUPA | E | D | D | nh2 |
264 | 2-MPUPA | E | D | L | nh2 |
265 | 2-MPUPA | E | D | V | nh2 |
ΖΙ. č. | Z | A1 | A2 | (A3)n | X |
266 | 2-MPUPA | E | D | 1 | nh2 |
267 | 2-MPUPA | E | D | E | nh2 |
268 | 2-MPUPA | E | D | T | nh2 |
269 | 2-MPUPA | E | D | M | nh2 |
270 | 2-MPUPA | E | D | n | nh2 |
271 | 2-MPUPA | E | D | e | nh2 |
272 | 2-MPUPA | E | D | w | nh2 |
273 | 2-MPUPA | E | D | s | nh2 |
274 | 2-MPUPA | C | D | v | nh2 |
275 | 2-MPUPA | S | D | D | nh2 |
276 | 2-MPUPA | S | D | L | nh2 |
277 | 2-MPUPA | S | D | V | nh2 |
278 | 2-MPUPA | S | D | 1 | nh2 |
279 | 2-MPUPA | S | D | E | nh2 |
280 | 2-MPUPA | S | D | T | nh2 |
281 | 2-MPUPA | S | D | M | nh2 |
282 | 2-MPUPA | S | D | n | •nh2 |
283 | 2-MPUPA | S | D | e | nh2 |
284 | 2-MPUPA | S | D | w | NH, |
ζι. č. | Z | A1 | A2 | (A3)n | X |
285 | 2-MPUPA | s | D | S | nh2 |
286 | 2-MPUPA | 1 | D | D | nh2 |
287 | 2-MPUPA | 1 | D | L | nh2 |
288 | 2-MPUPA | 1 | D | V | nh2 |
289 | 2-MPUPA | 1 | D | 1 | nh2 |
290 | 2-MPUPA | 1 | D | E | nh2 |
291 | 2-MPUPA | 1 | D | T | nh2 |
292 | 2-MPUPA | 1 | D | M | nh2 |
293 | 2-MPUPA | 1 | D | n | nh2 |
294 | 2-MPUPA | 1 | D | e | nh2 |
295 | 2-MPUPA | 1 | D | W | nh2 |
296 | 2-MPUPA | 1 | D | s | nh2 |
297 | 2-MPUPA | Q | D | D | nh2 |
298 | 2-MPUPA | Q | D | L | nh2 |
299 | 2-MPUPA | Q | D | V | nh2 |
300 | 2-MPUPA | Q | D | 1 | nh2 |
301 | 2-MPUPA | Q | D | E | nh2 |
302 | 2-MPUPA | Q | D | T | nh2 |
303 | 2-MPUPA | Q | D | M | nh2 |
ζι. č. | Z | A1 | A2 | (A3)n | X |
304 | 2-MPUPA | Q | D | n | nh2 |
305 | 2-MPUPA | Q | D | e | nh2 |
306 | 2-MPUPA | Q | D | W | nh2 |
307 | 2-MPUPA | Q | D | S | nh2 |
308 | 2-MPUPA | M | E | D | nh2 |
309 | 2-MPUPA | M | E | V | nh2 . |
310 | 2-MPUPA | L | E | D | nh2 |
311 | 2-MPUPA | L | E | V | nh2 |
312 | 2-MPUPA | P | E | D | nh2 |
313 | 2-MPUPA | P | E | V | nh2 |
314 | 2-MPUPA | T | E | D | nh2 |
315 | 2-MPUPA | M | D | V/P | OH |
316 | 4- (N'-2-pyridylmočovina)fe- nylacetyl | L | D | V/P | OH |
317 | 3-metoxy-4-(Ν'-(2-metyl- fenylmočovina)fenylacetyl | L | D | V | nh2 |
318 | PUPA | L | D | V | morío- lino |
319 | PUPA | L | D | V | NHi-Pr |
320 | PUPA | L | D | V | NHCy |
321 | PUPA | L | D | V | NHBn |
ζι. č. | Z | A1 | A2 | (A3)n | x |
322 | PUPA | L | D | V | piperi- dinyl |
323 | PUPA | L | D | V | NHi-Bu |
324 | PUPA | L | D | V/P | NHCy |
325 | PUPA | L | D | V/P | piperi- dinyl |
326 | PUPA | L | D | V/P | NHBn |
327 | PUPA | L | D | V/P | NHi-Pr |
328 | PUPA | L | D | V/P | NHi-Bu |
329 | 2-MPUPA | L | D | v | morfoli- no |
330 | N-3-(4-hydroxyfenyl) | pipekolyl | D | — | NHi-Bu |
331 | N-3-(4-hydroxyfenyl)propionyl | P | D | — | NHi-Bu |
332 | 3-izochinolinkarbonyl | L | (Ν-3-me- tyl-2-bu- tyroyl)-N | OH | |
333 | 4-metylpentanoyl | D | — | — | NHCyM |
334 | Cbz | -CH2CH2- | (N-CH2CH2 | v | OMe |
(N Z A2) | (C z A1)- -D | ||||
335 | 3-(4-hydroxyfenyl)propionyl | -CH2CH2- (N z A2) | (N-CH2CH2- (C Z A1) -D | v | OMe |
ΖΙ. č. | Z | A1 | A2 | (A3)n | X |
336 | 4-(2-fluórfenylmočovina)fenyl- acetyl | L | D | v/p | OH |
337 | 2-MPUPA | L | D | V/P/S | OH |
338 | 2-MPUPA | L | D | V/P/S/T | OH |
339 | 2-MPUPA | V | L | P/D | OH |
340 | 2-MPUPA | V | 1 | p/d | OH |
341 | 2-MPUPA | L | P | V/D | OH |
342 | 2-MPUPA | P | D | — | OH |
343 | atóm vodíka | P | V | d/1 | 2-MPUPA |
344 | atóm vodíka | V | d | 1 | 2-MPUPA |
34 5 | 2-MPUPA | L | D | V | OH |
346 | 4-(N-(6-metyl-2-pyridyl)močovina) fenylacetyl | L | D | V/P | OH |
347 | 4-(Ν-2-fluórfenylmočovina)- fenylacetyl | L | D | V/P | OH |
348 | 4 - fenylbutyroyl | (N-Me)-L | D | v | NHMe |
349 | fenylacetyl | S | D | v | NHMe |
350 | fenylacetyl | K | D | v | NHMe |
351 | fenylacetyl | L | D | A(R2=Me) | NHMe |
352 | fenylacetyl | L | D | (O-Bn)-S | NHMe |
353 | 2-chinolínkarbonyl | L | D | (O-Bn)-S | NHMe |
ζι. č. | Z | A1 | A2 | (A3)n | x |
354 | Boe | L | D | T | NHBu |
355 | Boe | L | D | V/P | OH |
356 | 2-chinolínkarbonyl | L | D | V/P | OH |
357 | 4- (N'-2-pyridylmočovina)fe- nylacetyl | L | D | V/P | nh2 |
358 | 2-MPUPA | L | D*THAM | V/P | OTHAM |
359 | 2-MPUPA | L | D*Na | V/P | Ona |
360 | 2-MPUPA | L(l) | Het1 | — | — |
361 | 2-MPUPA | 1 | Het1 | — | — |
362 | 2-MPUPA | L(l) | Het2 | — | — |
363 | 2-MPUPA | L (1) | Het3 | — | — |
364 | 2-MPUPA | L (1) | Het4 | — | — |
365 | 2-MPUPA | L (1) | Het5 | — | — |
366 | fluorenylmetylkarbonyl | L | D | v | OH |
367 | 3-metoxyfenylacetyl | L | D | v | OH |
368 | 3-(3-metylindolyl)propionyl | L | D | v | OH |
369 | 2-fenyl-3-metylpyrazol-4-yl- -karbonyl | L | D | v | OH |
370 | 6-metylbenzpyrimidón-2-yl- karbonyl | L | D | v | OH |
ΖΙ. č. | Z | A1 | A2 | (A3)„ | x |
371 | 4-oxo-4,5,6,7-tetrahydroben- zo[b]furan-3-ylkarbonyl | L | D | v | OH |
372 | 3-(5-fenylacetyl)pyridín- karbonyl | L | D | v | OH |
373 | 3-(2-fenyltio)pyridínkarbonyl | L | D | v | OH |
374 | 4-propylbenzoyl | L | ' D | v | OH |
375 | 4-(2-(3-pyridinyl))tiazol- karbonyl | L | D | v | OH |
376 | 4-(2-(3-pyridinyl))tiazol- karbonyl | L | D | v | OH |
377 | 5-(2-(3-pyridinyl))tiofenyl- sulfonyl | L | D | v | OH |
378 | 5-(2-(1-pyrolyl)pyridinkar- bonyl | L | D | v | OH |
379 | N,N-(4-trifluórmetylpyridin- -2-yl)metylhydrazínkarbonyl | L | D | v | OH |
380 | 2-chinoxalinylkarbonyl | L | D | v | OH |
381 | N-(4-trifluórmetylpyridin-2- -yl)piperazínkarbonyl | L | D | v | OH |
382 | 5-(2-(2-trifluórmetyl)fenyl- sulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydro- tiofénsulfonyl | L | D | v | OH |
383 | 1-(4-chlórfenylmetyl)pyroli- din-2-ón-4-ylkarbonyl | L | D | v | OH |
ΖΙ. č. | Z | A1 | A2 | (A3)n | x |
384 | 1-(2-furanylmetyl)pyrolidin- -ón-4-ylkarbonyl | L | D | V | OH |
385 | 2-(1-pyrolyl)benzoyl | L | D | V | OH |
386 | 6-chlórchroman-3-ylkarbonyl | L | D | v | OH |
387 | 2,3-dihydroxybenzofuran-5-yl- karbonyl | L | D | v | OH |
388 | 4,6-dimetylpyrazol[l, 5-c]tri- azin-3-ylkarbonyl | L | D | v | OH |
389 | 3,4-benzocyklohexanoyl | L | D | v | OH |
390 | norbornylacetyl | L | D | v | OH |
391 | 1,2,3,4-tetrahydro-9-akridi- nylkarbonyl | L | D | v | OH |
392 | 5,6,7,8-tetrahydronaftylami- nokarbonyl | L | D | v | OH |
393 | 3-(2-(4-metyltiofenoxy))pyri- dínkarbonyl | L | D | v | OH |
394 | 2-(6-metoxynaft-2-yl)propio- nyl | L | D | v | OH |
395 | (2-naftyloxy)acetyl | L | D | v | OH |
396 | 3-chinuklidinylaminokarbonyl | L | D | v | OH |
397 | 2-(1,2,3,4-tetrahydroizochi- nolín)karbonyl | L | D | v | OH |
398 | adamantyl-2-ylkarbonyl | L | D | v | OH |
ΖΙ. č. | Z | A1 | A2 | (A3)n | x |
399 | (2-pyridyl)acetyl | L | D | V | OH |
400 | 6-metylcyklohexen-2-ylkarbo- nyl | L | D | V | OH |
401 | (3-chinolinyl)acetyl | L | D | v | OH |
402 | 4-(2-butyl)fenylaminokarbonyl | L | D | v | OH |
403 | 1, 4-dihydro-l-etyl-7-metyl- -4-oxo-l,8-naftyridin-3-yl- karbonyl | L | D | v | OH |
404 | (2-tienyl)acetyl | L | D | v | OH |
405 | 4-(2-propyl)benzoyl | L | D | v | OH |
406 | 3,4-metylénoxybenzoyl | L | D | v | OH |
407 | 2-(5-(2-pyridyl)tiofénkarbo- nyl | L | D | v | OH |
408 | N-iminodibenzylkarbonyl | L | D | v | OH |
409 | 2-MPUPA | P | D | 1 | NHMe |
410 | 2-MPUPA | P | D | 1 | OMe |
411 | 2-MPUPA | P | D | 1 | OH |
412 | 2-MPUPA | -ch2ch2- -(N z R1) | D | 1 | OH |
413 | 2-MPUPA | P | E | — | NMe |
Zl. č. | Z | A1 | CM < | (A3)n | X |
414 | 2-MPUPA | P | E | 1 | NMe |
415 | 2-MPUPA | P | E | 1 | OH |
416 | 2-MPUPA | P | E | — | OH |
Kde Het1, Het2, Het3 nižšie:
Het4 a Het5 v tabuľke 1 sú definované
co2h
Výhodnejšie zlúčeniny všeobecného vzorca I sú vybrané zo skupiny ktorá sapoyostáva zo zlúčenín číslo 1, 2, 4, 144, 145, 146, 147, 148, 206, 315, 316, 317, 337, 338, 345, 346, 347, 357, 358 a 359 ako sú definované v Tabuľke 1. Ďalej sú výhodnejšie zlúčeniny všeobecného vzorca I vybrané zo skupiny obsahujúcej zlúčeniny číslo 1, 206, 316, 358 a 359 ako sú definované v Tabuľke 1. Najvýhodnejšie zlúčeniny všeobecného vzorca I sú vybrané zo skupiny ktorá pozostáva zo zlúčenín číslo 358 a 359 ako sú definované v Tabuľke 1.
i
Ďalšími zlúčeninami v súlade s predloženým vynálezom sú * zlúčeniny všeobecného vzorca II:
K-(Y1)-(Y2)-(Y3)n-J (II) a ich farmaceutický prijateľné soli, kde
K je vybrané zo skupiny ktorá pozostáva z atómu vodíka, alkylovej skupiny, alifatickej acylovej skupiny, aroylovej skupiny, aralkylkarbonylovej skupiny, heterocykloylovej skupiny, sulfonylovej skupiny, aralkylkarbonylovej skupiny, heterocykloalkylkarbonylovej skupiny, alkoxykarbonylovej skupiny, aralkyloxykarbonylovej skupiny, heterocykloalkoxykarbonylovej skupiny, alkylaminokarbonylovej skupiny a aralkylaminokarbonylovej skupiny;
J je vybrané zo skupiny ktorá sa skladá z alkoxy skupiny; s aryloxy skupiny; aralkyloxy skupiny; hydroxylovej skupiny;amino skupiny; alkylamino skupiny prípadne substituovanej hyd» roxylovou skupinou,aminokarbonylovou skupinou, N-alkylaminokarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou; dialkylamino skupiny; cykloalkylamino skupiny; dicykloalkylamino skupiny,·, (alkyl) (aryl) amino skupiny; aralkylamino skupiny prípadne substituovanej karboxylovou skupinou; diaralkylamino skupiny; arylamino skupiny; a alkylamino skupiny substituovanej (mono- alebo bis-karboxylovou)kyselinou; a každé Y1,Y2,Y3,R1,A1,A2,A3,R2 a n je nezávisle definované tak, ako bolo uvedené v definíciách pre zlúčeninu všeobecného vzorca I vyššie.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť syntetizované s použitím bežných techník. Výhodne sa tieto zlúčeniny chemicky syntetizujú z ľahko dostupných východiskových látok, ako sú a-aminokyseliny alebo ich funkčné ekvivalenty. Sú tiež výhodné štandardné a konvergenčné spôsoby pre syntézu týchto zlúčenín. U konvergenčného prístupu je napríklad výhodnejšie spájanie veľkých fragmentov na konci syntézy, ako postupné pripájanie malých častí k rastúcemu reťazcu molekuly.
V súlade s jedným uskutočnením podľa predloženého vynálezu môžu byť. zlúčeniny podľa predloženého vynálezu syntetizované nasledujúcim spôsobom. Chránená aminokyselina alebo funkčný ekvivalent sa spoja s vhodnou aktivovanou esterovou skupinou. Pokiaľ je spojený produkt vhodne funkcionalizovaný, môže sa ešte ďalej reagovať s inou aktivovanou esterovou skupinou. Tento materiál sa môže ďalej reagovať pri vzniku požadovaných zlúčenín podľa predloženého vynálezu. V každom kroku vyššie uvedenej sekvencie sa môže ester hydrolyzovať na zodpovedajúcu kyselinu pri vzniku inej zlúčeniny podľa predloženého vynálezu. Táto kyselina sa môže pomocou štandardných postupov ďalej previesť na zodpovedajúci derivát kyseliny.
Alternatívne sa môžu najskôr vyššie uvedené aktivované esterové skupiny spojiť dokopy, potom sa môže vzniknutá zlúčenina pripojiť k ďalšej aminokyseline alebo k jej funkčnému ekvivalentu. Na tomto mieste sa môže uskutočniť posledná reakcia a/alebo, pokiaľ je to potrebné, odstránenie ochrannej skupiny.
V inom uskutočnení podľa predloženého vynálezu sa môže pri vhodných podmienkach k jednej z aktivovaných esterových skupín pripojiť požadovaná funkčná skupina (chránená alebo nechránená). Esterová skupina sa potom spojí s derivátom ami53 nokyseliny alebo so skupinou obsahujúcou derivát aminokyseliny, skôr pripojený k aktivovanej esterovej skupine. Pokiaľ je to potrebné, zo vzniknutého produktu sa môže potom odstrániť ochranná skupina pri vzniku zlúčenín podľa predloženého vynálezu.
Alternatívne sa môžu zlúčeniny podľa predloženého vynálezu pripraviť s použitím techník na pevnom nosiči. Aminokyselina tvoriaca jadro alebo jej funkčné ekvivalentné skupiny sa spoja s použitím štandardného reiteračného spojovacieho postupu na živici. Keď je požadované jadro kompletné, vzniknutá časť sa môže spojiť s aktivovanou esterovou skupinou a/alebo môže byť voľný koniec fragmentu ďalej derivátizovaný pri vzniku požadovaného produktu. V akomkoľvek mieste v priebehu syntetického postupu sa môžu použiť vhodné spôsoby chránenia alebo odstránenia ochranných skupín.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu ďalej upraviť pomocou pripojenia vhodných funkčných skupín pri získaní selektívnych biologických vlastností. Tieto úpravy sú v tejto oblasti známe a zahŕňajú také úpravy, ktoré zvýšia biologickú priechodnosť do daného biologického systému (napríklad krv, miazgový systém, centrálny nervový systém), zvýšia orálnu použiteľnosť, zvýšia rozpustnosť a tak umožnia podávanie pomocou injekcie, upravia metabolizmus a upravia rýchlosť vylučovania. Príklady týchto úprav zahŕňajú esterifikáciu polyetylénglykolmi, derivátizáciu pomocou pivolátov alebo substituentov mastných kyselín, prevedenie na karbamáty, hydroxyláciu aromatických kruhov a substitúciu heteroatómu aromatického kruhu, predložený vynález sa však neobmedzuje iba na tieto príklady.
Termín pacient používaný v predloženom vynáleze znamená cicavca, vrátane človeka. Termín bunka znamená bunky cicavcov vrátane buniek človeka.
Po syntéze môže byť aktivita a VLA-4 špecifita zlúčenín podľa predloženého vynálezu určená pomocou in vitro a in vivo testov.
Napríklad inhibičná aktivita bunkovej adhézie sa môže merač pomocou určenia koncentrácie inhibítora potrebného pre zablokovanie väzby buniek vylučujúcich VLA-4 k doske potiahnutej fibronektínom alebo CS1. Pri tejto skúške sa mikrotitračné jamky potiahnu buď fibronektínom (obsahujúcim CS-1 sekvenciu) alebo CS-1. Pokiaľ sa použije CS-1, musí byť konjugované s nosičovým proteínom, ako je sérum hovädzieho albumínu, aby došlo k väzbe na jamku. Keď je jamka obalená, pridávajú sa rôzne koncentrácie testovanej zlúčeniny spoločne s vhodne označenými bunkami vylučujúcimi VLA-4. Alternatívne sa môže testovaná zlúčenina pridať najskôr a môže sa pred pridaním buniek nechať inkubovať s potiahnutou jamkou. Bunky sa nechajú inkubovať v jamke najmenej 30 minút. Po inkubácii sa bunky izolujú a premyjú. Inhibícia väzby sa meria pomocou určenia fluorescencie a rádioaktivity väzby k doske pre každú rôznu koncentráciu testovanej zlúčeniny a pomocou kontrolného testu bez testovanej zlúčeniny.
Bunky vylučujúce VLA-4, ktoré sa môžu použiť pri tejto skúške zahŕňajú Ramosove bunky, Jurkatove bunky, bunky melanómu A375 a lymfocyty ľudskej periférnej krvi (PBL). Bunky ktoré sa použijú pri tejto skúške sa môžu fluorescenčné alebo rádioaktívne označiť.
Na určenie hodnoty inhibičnej aktivity zlúčenín podľa predloženého vynálezu môže sa tiež použiť priama skúška väzby. Pri tejto skúške sa spojený proteín VCAM-IgG obsahujúci prvé dve imunoglobulínové domény VCAM (D1D2) pripojené nad oblasť, na ktorú je pripojená molekula IgGl (VCAM 2D-IgG) konjuguje k označenému enzýmu, ako je alkalická fosfatáza (AP). Príprava tohto spojenia VCAM-IgG je opísaná v PTC prihláške WO 90/13300, ktorá je tu uvedená ako odkaz. Konjugácia tohto spojenia s označeným enzýmom sa uskutooční pomocou spojenia krížom cez reťazce, ktoré je odborníkom v tejto oblasti známe.
Konjugát VCAM-IgG - enzým sa potom umiestni do jamiek mnohojamkovej filtračnej dosky, ako je doska z milipórového multifiltračného testovacieho systému (Millipore Corp., Bedford, MA) . Potom sa do jamiek pridá testovaná inhibičná zlúčenina v rôznych koncentráciách a bunky vylučujúce VLA-4. Bunky, zlúčenina a konjugát VCAM-IgG - enzým sa zmiešajú a nechajú inkubovač pri laboratórnej teplote.
Potom sa jamky pomocou vákua odvodnia a zostanú bunky a všetok viazaný VCAM. Množstvo viazaného VCAM sa určí pomocou pridania vhodného kolorimetrického substrátu pre konjugát VCAM-IgG - enzým a určí sa množstvo produktu reakcie. Úbytok produktu reakcie znamená zvýšenie väzbovej inhibičnej aktivity.
Pre účel stanovenia inhibičnej špecifity zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa uskutočnia testy pre ostatné väčšie skupiny integrínov, t.j. pre integríny S2 a S3, takisto ako pre Sl, ako sú VLA-5, VLA-6 a α4β7. Tieto skúšky by mali byč podobné skúške inhibície adhézie a skúške priamej väzby, ktoré sú opísané vyššie, pri náhrade vhodnej bunky vylučujúcej integrín a zodpovedajúceho Ugandu. Napríklad polymorfonukleárne bunky (PMN) vylučujú na svojom povrchu integríny ÍŠ2 a viažu sa k ICAM. Integríny E3 sa zúčastňujú agregácie krvných doštičiek a inhibícia sa môže merač pomocou štandardného testu na agregácii krvných doštičiek. VLA-5 sa špecificky viažu k sekvencii Arg-Gly-Asp, zatiaľ čo VLA-6 sa viaže k laminínu. 0 α4β7 sa nedávno zistilo, že je homológom VLA-4, ktorý tiež viaže fibronektín a VCAM. Špecifita vzhľadom k a4S7 sa určí pri väzbovej skúške, pri ktorej sa využíva vyššie opísaný konjugát VCAM-IgG - označený enzým a bunky, ktoré vylučujú α4β7, ale nevylučujú VLA-4, ako sú bunky RPMI-8866.
Keď sa identifikujú špecifické inhibítory pre VLA-4, môžu sa ďalej charakterizovať pomocou in vivo testov. Jedna taká skúška testuje inhibíciu precitlivelosti pri dotyku u zvierat, ako skúška opísaná v P.L. Chisholm a kol., Monoclonal Antibidies to the Integrin a-4 Subunit Inhibit the Murine Contact Hypersensitivity Response, Eur. J. Immunol. , 23, str. 682-688 (1993) a v Curent Protocols in Immunology J.E. Col56 ligan a kol., Eds., John Wiley and Sons, New York, 1, str. 4.2.1.až 4.2.5. (1991), čo je tu uvedené ako odkazy. Pri tejto skúške sa koža zvierat dráždi vystavením nejakému dráždidlu, ako je dinitrofluórbenzén, potom nasleduje ľahké fyzické dráždenie, ako je ľahké poškrabanie pokožky pomocou ostrej hrany. Nasleduje uzdravovacie obdobie, po ktorom sú zvieratá dráždené pomocou rovnakého postupu. Niekoľko dní po podráždení sa ucho zvieraťa vystaví chemickému dráždidlu, a druhé ucho sa potrie nedráždivým kontrolným roztokom. Krátko po aplikácii na uši sa zvieratám pomocou podkožnej injekcie podá rôzna dávka inhibítora VLA-4. In vivo inhibícia bunkovej adhézie spojenej so zápalom sa stanoví pomocou merania opuchu ucha zvieraťa v porovnaní s druhým uchom. Opuch sa meria pomocou posuvného meradla alebo iného nástroja, ktorý je vhodný pre meranie hrúbky ucha.· Týmto spôsobom sa môžu identifikovať inhibítory podľa predloženého vynálezu, ktoré sú najlepšie pre inhibíciu zápalov.
Ďalšou in vivo skúškou, ktorá sa môže využiť pre testovanie inhibítorov podľa predloženého vynálezu je testovanie astmy oviec. Táto skúška sa uskutočňuje podľa postupu, ktorý je opísaný v W. M. Abraham a kol., α-Integrins Mediated Antigén- Induced Late Bronchial Responses and Prolongated Airway Hyperresponsiveness in Sheep, J. Clin. Invest., 93, str. 776-87 (1994), čo je tu uvedené ako odkaz. Týmto testom sa u astmatických oviec stanovuje inhibícia reakcie dýchacích ciest, ktorá je indukovaná Askaris-antigénom.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu používať vo forme farmaceutický prijateľných solí odvodených od anorganických alebo organických kyselín a zásad. Medzi takéto soli kyselín patrí: acetát, adipát, alginát, asparagát, benzoát, benzénsulfonát, kyslý síran, butyrát, citrát, gafrát, gáforsulfonát, cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, etánsulfonát, fumarát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyetánsulfonát, laktát, maleát, metánsulfonát, 2-naftalénsulfonát, nikotinát, oxalát, palmoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukci57 nát, tartrát, tiokyanát, tozylát a undekanoát. Soli zásad zahŕňajú amónne soli, soli alkalických kovov, ako sú sodné a draselné soli, soli kovov alkalických zemín, ako sú soli vápnika a horčíka, soli organických zásad, ako sú soli dicyklohexylaminu, N-metyl-D-glukamín, tris(hydroxymetyl)metylamín a soli s aminokyselinami, ako sú arginín, lyzín a tak ďalej. Taktiež zásadité skupiny obsahujúce atóm dusíka môžu byť kvarternizované pomocou činidiel ako sú nižšie alkylhalogenidy, ako sú metyl, etyl, propyl a butyl chloridy, bromidy a jodidy; dialkyl sulfáty, ako sú dimetylsulfát, dietylsulfát, dibutylsulfát a diamylsulfát, halogenidy s dlhším reťazcom, ako sú decyl, lauryl, myristyl a stearyl chloridy, bromidy a jodidy, aralkyl halogenidy, ako sú benzylbromid a fenetylbromid a ďalšie. Takto sa získajú produkty, ktoré sú rozpustné alebo dispergovateľné vo vode alebo v oleji.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu upraviť do farmaceutických prostriedkov, ktoré sa môžu podávať orálne, parenterálne, inhaláciou spreja, miestne, rektálne, nasálne, bukálne, vaginálne alebo pomocou implantovaného zásobníka. Termín parenterálny, ako sa tu použil zahŕňa podkožné podávanie, vnútrožilové podávanie, vnútrosvalové podávanie, vnútrokíbové podávanie, intrasynoviálne podávanie, intrasternálne podávanie, intratekálne podávanie, podávanie do zranenia a podávanie intrakraniálnych injekcií alebo pomocou infúznych techník.
Farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu obsahujú akékoľvek zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ·* alebo ich farmaceutický prijateľné deriváty, spoločne s akýmikoľvek farmaceutický prijateľnými nosičmi. Termín nosič, ako * sa tu používa, zahŕňa prijateľné adjuvanty a vehikulá. Farmaceutický prijateľné nosiče, ktoré sa môžu použiť vo farmaceutických prostriedkoch podľa predloženého vynálezu zahŕňajú meniče iónov, oxid hlinitý, stearát hlinitý, lecitín, sérum proteínov, ako sú sérum ľudského albumínu, pufrovacie látky, ako sú fosfáty, glycín, kyselina sorbová, sorban draselný, čiastočná glyceridová zmes nasýtených rastlinných mastných kyselín, voda, soli alebo elektrolyty, ako sú protamín sulfát, hydrogénfosforečnan dvojsódny, hydrogénfosforečnan draselný, chlorid sodný, soli zinku, koloidný oxid kremičitý, trisilikát horčíka, polyvinylpyrolidón, látky založené na celulóze, polyetylénglykol, karboxymetylcelulóza sodná, polyakryláty, vosky, polymérne bloky polyetylén-polyoxypropylén, polyetylénglykol a tuk z ovčej vlny.
V súlade s predloženým vynálezom sa môžu farmaceutické prostriedky vo forme sterilných preparátov pre injekčné podávanie, napríklad sterilná vodná alebo olejovitá suspenzia pre injekčné podávanie. Suspenzia sa môže pripraviť, pomocou techník, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe, s použitím vhodných disperzných alebo zvlhčujúcich činidiel a suspendujúcich činidiel. Sterilné prostriedky vhodné pre injekčné podávanie môžu byť sterilné roztoky alebo suspenzie vhodné pre injekčné podávanie v netoxických parenterálne prijateľných riedidlách alebo rozpúšťadlách, napríklad ako je roztok 1,3-butándiolu. Medzi prijateľné nosiče a rozpúšťadlá, ktoré sa môžu použiť patrí voda, Ringerov roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Taktiež sa môžu použiť sterilné, stabilné oleje, ktoré sú bežne používané ako rozpúšťadlá alebo suspendujúce médiá. Pre tento účel, sa môže použiť akýkoľvek nedráždivý stabilný olej, medzi ktoré patria monoglyceridy alebo diglyceridy. Pre prípravu prostriedkov vhodných pre injekčné podávanie, sú vhodné prírodné farmaceutický prijateľné oleje, ako olivový olej alebo ricínový olej, zvlášť v ich polyoxyetylovanej podobe a mastné kyseliny, ako sú kyselina olejová a jej glyceridové deriváty. Tieto olejové roztoky alebo suspenzie môžu tiež obsahovať alkohol s dlhým reťazcom, ako je Ph. Helv. alebo podobný alkohol, ktorý je riedidlom alebo dispergujúcou látkou.
Farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu sa môžu podávať orálne v akýchkoľvek orálne prijateľných dávkovacích formách zahŕňajúcich kapsule, tablety, vodné suspenzie alebo roztoky, predložený vynález však nie je obmedzený na tieto príklady. V prípade tabliet pre orálne použitie, sa ako nosiče bežne používajú laktóza a kukuričný škrob.
Bežne sa tiež pridávajú zvlhčujúce činidlá ako je stearát horečnatý. Pre orálne podávanie vo forme kapsulí je vhodným riedidlom laktóza a kukuričný škrob. Keď sa pre orálne použitie vyžaduje vodný roztok, aktívna zložka sa kombinuje s emulgačnými a suspendujúcimi činidlami. Pokiaľ je to potrebné, môžu sa tiež pridať sladiace, vonné a farbiace činidlá.
Alternatívne sa môžu prostriedky podľa predloženého vynálezu podávať vo forme čapíkov pre rektálne podávanie. Tieto čapíky sa môžu pripraviť zmiešaním činidiel s vhodnou nedráždivou látkou uľahčujúcou podávanie, ktorá je pevná pri laboratórnej teplote, ale kvapalná pri rektálnej teplote, a tak sa bude v konečníku topiť s uvoľnením liečiva. Takýmito materiálmi sú kakaové maslo, včelí vosk a polyetylénglykoly. Farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu sa môžu podávať miestne, zvlášť pokiaľ sú miestom liečby miesta alebo orgány, ktoré sú dobre prístupné pre miestnu aplikáciu. Medzi ne patria očné ochorenia, kožné ochorenia alebo ochorenia konečníka. Pre každú z týchto oblastí alebo orgánov sa vhodné farmaceutické prostriedky ľahko pripravujú.
Miestna aplikácia pre spodný intestinálny trakt sa môže uskutočniť pomocou rektálnej čapíkovej formy (viď vyššie) alebo pomocou vhodného klystírového prostriedku. Môžu sa tiež použiť miestne transdermálne náplaste.
Pre miestnu aplikáciu sa môžu farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu upraviť do vhodných mastí obsahujúcich aktívnu zložku suspendovanú alebo rozpustenú v jednom alebo vo viacerých nosičoch. Nosiče pre miestne podávanie zlúčenín podľa predloženého vynálezu zahŕňajú minerálne oleje, kvapalnú vazelínu z ropy, bielu vazelínu z ropy, propylénglykol, polyoxyetylénové zlúčeniny, emulgačné vosky a vodu, predložený vynález však nie je obmedzený iba na tieto príklady. Alternatívne sa môžu farmaceutické prostriedky pripraviť vo vhodnom roztoku alebo kréme obsahujúcom aktívne zložky suspendované alebo rozpustené v jednom alebo vo viacerých farmaceu60 tických nosičoch. Medzi vhodné nosiče patrí minerálny olej, sorbitan monostearát, polysorbát 60, cetylesterový vosk, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol a voda, predložený vynález však nie je obmedzený iba na tieto príklady.
Pre očné použitie sa môžu farmaceutické prostriedky pripraviť ako mikronizované suspenzie v izotonickom roztoku, pH upravené pomocou sterilnej sol'anky, alebo výhodne ako roztoky v izotoniku, pH upravené pomocou sterilnej sol'anky, buď s alebo bez konzervačných látok ako je benzylakóniumchlorid. Alternatívne sa môžu farmaceutické prostriedky pre očné použitie pripraviť vo forme oleja ako je kvapalná vazelína z ropy.
Farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu sa môžu tiež podávať pomocou nasálneho aerosólu alebo inhalačné pomocou použitia nebulizéru, suchej práškové formy pre inhaláciu alebo odmeriavacieho dávkovacieho inhalátora. Takéto prostriedky sa pripravia v súlade s technikami, ktoré sú odborníkom v oblasti farmaceutických prostriedkov známe, a môžu sa pripraviť ako roztoky v soľanke, s využitím benzylalkoholu alebo iných vhodných konzervačných látok, látok podporujúcich absorpciu pre zvýšenie biologickej využiteľnosti, fluorovaných uhľovodíkov a/alebo iných bežných látok podporujúcich rozpustnosť alebo dispergujúcich činidiel.
Množstvo aktívnej zložky, ktorá sa môže kombinovať s nosičom pri vzniku jednej dávkovej formy sa bude meniť v závislosti od liečeného pacienta a konkrétnom spôsobe podávania. Je zrejmé, že špecifická dávka a liečebný režim pre konkrétneho pacienta bude závislý na rôznych faktoroch zahŕňajúcich aktivitu využitej zlúčeniny, vek, telesnú hmotnosť, zdravotný stav, pohlavie, diétu, dobu podávania, rýchlosť vylučovania, kombináciu liečiva a úsudok lekára a závažnosť ochorenia, ktoré je liečené. Množstvo aktívnej zložky môže tiež závisieť na liečebnom alebo profylaktickom činidle, s ktorým je zložka podávaná.
Dávkovanie a interval dávok zlúčenín podľa predloženého vynálezu účinné pri prevencii, potláčaní alebo inhibícii bunkovej adhézie bude závisieť na rôznych faktoroch, ako je povaha inhibítora, veľkosť pacienta, cieľ liečby, povaha ochorenia ktoré je liečené, konkrétne použitý farmaceutický prostriedok a úsudok lekára. Užitočné je dávkové množstvo medzi 0,001 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti za deň, výhodne medzi 0,1 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti za deň aktívnej zložky zlúčeniny podľa predloženého vynálezu.
V súlade s iným uskutočnením, prostriedky, ktoré obsahujú zlúčeninu podľa predloženého vynálezu môžu tiež obsahovať ďalšie činidlá vybrané zo skupiny obsahujúcej kortikosteroidy, bronchodilatátory, antiastmatiká (bunkové stabilizátory), protizápalové látky, antireumatiká, imunosupresíva, antimetaboliká, imunomodulátory, antipsoriatiká a antidiabetiká. Špecifické zlúčeniny z týchto tried sa môžu vybrať zo zlúčenín, uvedených pod vhodným názvom v Comprehensive Medicinal Chemistry, Pergamon Press, Oxford, England, str. 970-986 (1991), čo je tu uvedené ako odkaz. Okrem tejto skupiny môžu prostriedky obsahovať zlúčeniny ako sú theofilín, sulfasalazín a aminosalicyláty (protizápalové látky); cyklosporín, FK-506, a rampamycín (imunosupresívum); a interferóny (imunomodulátory) .
V súlade s iným uskutočnením, predložený vynález poskytuje spôsob pre prevenciu, inhibíciu alebo potláčanie zápalov spojených s bunkovou adhéziou a imunitnými a autoimunitnými reakciami spojenými s bunkovou adhéziou. Bunková adhézia spojená s VLA-4 hrá kľúčovú úlohu pri rôznych zápaloch, imunitných a autoimunitných ochoreniach. Teda, inhibícia bunkovej adhézie pomocou zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa môže využiť pri spôsoboch liečenia alebo prevencie zápalových, imunitných a autoimunitných ochoreniach. Výhodne sú ochorenia, ktoré sa budú liečiť pomocou spôsobov podľa predloženého vynálezu vybrané zo skupiny, ktorá obsahuje astmu, artritídu, psoriázu, odmietnutie transplantovaného tkaniva, mnohonásobnú sklerózu, cukrovku a zápalové črevné ochorenie.
Tieto spôsoby môžu využiť zlúčeniny podľa predloženého vynálezu pri monoterapii alebo v spojení s protizápalovými alebo imunosupresívnymi činidlami. Takéto spojené liečenie zahŕňa podávanie činidla v jednotlivej dávkovej forme alebo vo viacnásobných dávkových formách podávaných v rovnakom čase alebo v rôznych časoch.
Aby sa mohol predložený vynález plne pochopiť, uvedené sú nasledujúce príklady. Tieto príklady sú tu uvedené iba na ilustráciu a nemajú byť v žiadnom prípade chápané ako obmedzenie predloženého vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Všeobecný postup pre tvorbu amidovej väzby v roztoku
Postup A: spojenie s EDC/BOBt
Roztok karboxylovej kyseliny (1,2 ekvivalentu) v dimetylformamide pri 0 °C reaguje s HOBT (1,8 ekvivalentu) a EDC (1,4 ekvivalentu). Zmes sa mieša pri 0 °C 1 až 2 hodiny a potom sa pridá voľný amín (1,0 ekvivalentu, neutralizovaný pomocou TEA alebo DIPEA). Po ďalších troch hodinách miešania pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes zriedi etylacetátom, premyje vodou (jedenkrát), 5 % hmotn. vodným roztokom kyseliny citrónovej (dvakrát), nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (dvakrát), a soľankou (jedenkrát) suší sa nad síranom sodným alebo síranom horečnatým a odparí sa vo vákuu.
Postup B: spojenie s využitím aktivovaného esteru (N-hydroxysukcinát alebo chlorid)
Roztok voľného amínu (1 až 1,2 ekvivalentu, neutralizovaného TEA alebo DIPEA) v dichlórmetáne reaguje s aktivovaným esterom alebo acylhalogenidom (1 ekvivalent) pri 0 °C alebo pri laboratórnej teplote. Po jednej hodine miešania pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes premyje 5 % hmotn. vodným roztokom kyseliny citrónovej (dvakrát), nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (dvakrát), a soľankou (jedenkrát) , suší sa' nad síranom sodným alebo síranom horečnatým a odparí vo vákuu.
Všeobecný postup pre prípravu močoviny v roztoku
Postup C: príprava močoviny s izokyanátom a amínom
Roztok amínu (1 ekvivalent) a TEA (1 ekvivalent) v dichlórmetáne reaguje s izokyanátom (1 ekvivalent) a mieša sa pri laboratórnej teplote 0,5 hodiny. Po odparení vo vákuu sa produkt použije buď surový alebo sa čistí chromatograficky.
Všeobecný postup pre odstránenie ochrannej skupiny v roztoku
Postup D: odstránenie skupiny BOC pomocou TFA
Roztok tBUOC(O)NH-R (kde R je alkylová skupina prípadne substituovaná akýmkoľvek počtom vhodných funkčných skupín) v dichlórmetáne pri 0 °C reaguje s kyselinou trifluóroctovou. Reakčná zmes sa nechá zohriať na laboratórnu teplotu a mieša sa 1 až 2 hodiny. Po odparení vo vákuu sa vzniknutá soľ amín/TFA uskladní a pred použitím sa neutralizuje pomocou TEA alebo DIPEA.
Postup E: odstránenie skupiny BOC pomocou kyseliny chlorovodíkovej
Roztok tBUOC(O)NH-R (kde R je alkylová skupina prípadne substituovaná akýmkoľvek počtom vhodných funkčných skupín) v dioxáne pri 0 °C reaguje so 4 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne. Reakčná zmes sa nechá zohrievať na laboratórnu teplotu a mieša sa 1 až 2 hodiny. Po odparení vo vákuu sa vzniknutá soľ amín/kyselina chlorovodíková uskladní a pred použitím sa neutralizuje pomocou TEA alebo DIPEA.
Postup P: hydrogenácia
Zmes východiskovej látky a 10 % hmotn. Pd/C v metanole, vode, etylacetáte a/alebo dimetylformamide sa intenzívne mieša vo vodíkovej atmosfére (280,32 až 350,4 kPa) viac ako dve hodiny pri laboratórnej teplote. Vzniknutá zmes sa filtruje cez lôžko z kremeliny a filtrát sa odparí vo vákuu.
Všeobecný postup pre vznik amidovej väzby na pevnom nosiči
Postup G: spojenie s DCC/HOBt
Zmes živice (viď nižšie príprava živice MCB1), tBuOC(0)NH-AAx-CO2H (kde AA je aminokyselina alebo jej funkčný ekvivalent) alebo R-CC^H (10 ekvivalentov), HOBt (10 ekvivalentov) , DCC (10 ekvivalentov) a N-metylmorfolín (3 ekvivalenty) v NMP sa trepe 0,5 hodiny pri laboratórnej teplote. Živica sa potom premyje NMP (dvakrát) a dichlórmetánom (trikrát).
Postup H: odstránenie zo živice pomocou amínu
Zmes živice a amínu (xs) v dimetylformamide sa 6 hodín trepe pri laboratórnej teplote. Živica sa potom premyje metanolom (trikrát) a spojené roztoky sa odparia vo vákuu.
Všeobecný postup pre odstránenie ochrannej skupiny na pevnom nosiči
Postup I: odstránenie skupiny BOC pomocou TFA/dichlórmetán
Zmes živice a 50 % TFA/dichlórmetánu sa trepe 0,5 hodiny pri laboratórnej teplote. Živica sa potom premyje dichlórmetánom (dvakrát), izopropanolom (jedenkrát) a dichlórmetánom (trikrát).
Posup J: HF pomocou lapačov
Chránený produkt reaguje s HF 1,5 hodiny pri -10' až 0 °C v prítomnosti anizolu alebo tioanizolu ako lapača. HF sa odstráni pomocou prúdu dusíka pri 0 °C.
Príklad 1
Syntéza spoločných medziproduktov
Sukcínimidyl 3-izochinolínkarboxylát (iOn-OSu) :
Roztok kyseliny 3-izochinolínkarboxylovej (1,2 ekvivalentu) v dimetylformamide pri 0 °C reaguje s EDC (1,4 ekvivalentu) . Zmes sa mieša pri 0 °C 1 až 2 hodiny a potom sa pridá N-hydroxysukcínimid (1,0 ekvivalentu). Po ďalších troch hodinách miešania pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes naleje do 60 % hmotn. nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a produkt sa filtruje: NMR (CDCl^, 300 MHz, ppm)
9.35 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 2,94 (s, 4H).
Sukcínimidyl 2-chinolínkarboxylát (On-OSu):
Roztok kyseliny 2-chinolínkarboxylovej (1,2 ekvivalentu) v dimetylformamide pri 0 °C reaguje s EDC (1,4 ekvivalentu) . Zmes sa mieša pri 0 °C 1 až 2 hodiny a potom sa pridá N-hydroxysukcínimid (1,0 ekvivalentu). Po ďalších troch hodinách miešania pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes naleje do 60 % hmotn. nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a produkt sa filtruje: 1H NMR (CDC13, 300 MHz, ppm)
8.35 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 2,91 (s, 4H).
Metyl 4-izokyanátfenylacetát (KCl):
Dobre miešaný chladný roztok metyl p-aminofenylacetátu (9,8 g, 59,4 mmól) v dichlórmetáne (200 ml) a TEA (25 ml, 18 g, 178,2 mmól) 1 hodinu reaguje s COC12 (96 ml, 1,9 M roztok v toluéne). Reakčná zmes sa mieša pri 0 °C ďalšiu jednu hodinu. Reakčná zmes sa odparí a pridá sa zmes 3:1 éter/petroléter (125 ml).Reakčná zmes sa filtruje a filtrát sa odparí pri získaní KC1 ako hnedej kvapaliny. Surový produkt sa čistí pomocou destilácie (118-120 °C/1 mm) pri získaní čistého KC1 (8,5 g, 75 % hmotn.) ako bezfarebnej kvapaliny: 1H NMR (CDC13, 300 MHz, ppm) 7,20 (d, J=8,4 Hz), 7,02 (d, J=8,4 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,48 (s, 2H).
Kyselina 4-fenylureidofenyloctová:
Kyselina 4-fenylureidofenyloctová sa pripraví s použitím postupu C s kyselinou 4-aminofenyloctovou a fenylizokyanátom:
1H NMR (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm) 8,72-8,64 (m, 2H), 7,44 (d,2H), 7,36 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 6,96 (t,
1H), 3,52 (s, 2H); m/z 272.
Kyselina 4-o-tolylureidofenyloctová:
Kyselina 4-o-tolylureidofenyloctová sa pripraví s použitím postupu C s kyselinou 4-aminofenyloctovou a o-tolyl izokyanátom: 1H NMR (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm) 8,97 (s, 1H), 7,88 (s,lH),
7,83 (d, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,17-7,09 (m, 4H), 6,92 (t, 1H),
3,48 (s, 2H), 2,23 (s, 3H); m/z 285.
Kyselina 4-(2-fluórfenyl)ureidofenyloctová:
Kyselina 4-(2-fluórfenyl)ureidofenyloctová sa pripraví pomocou postupu C s 2-fluóranilínom a KCl: 1H NMR (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm) 9,00 (s,lH), 8,51 (d, 2,4 Hz, 1H), 8,14 (dd, 8,3 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,37 (d, 8,5 Hz, 2H), 7,07-7,25 (m, 4H), 6,99 (m, 1H), 3,48 (s, 2H).
Kyselina 4-(2-hydroxyfenylureido)fenyloctová:
Kyselina 4-(2-hydroxyfenylureido)fenyloctová sa pripraví pomocou postupu C s 2-hydroxyanilínom a KCl: 1H NMR (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm) 9,90 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,02 (široký d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 6,70-6,97 (m, 3H),
3,48 (s, 2H).
N-Sukcínimidyl 4-(2-(3-metylpyridylureido)fenylacetát:
Pripraví sa v troch nasledujúcich krokoch:
Postupom C s 2-amino-3-metylpyridínom a KC1 sa získa metyl 4-(2-(3-metylpyridylureido)fenylacetát.
Roztok metyl 4-(2-(3-metylpyridylureido)fenylacetátu (1,0 ekvivalentu v metanole reaguje s 1 N NaOH (2,0 ekvivalentu). Reakčná zmes sa mieša 16 hodín, potom sa opatrne okyslí 1 N kyselinou chlorovodíkovou do pH 7, potom kyselinou octovou do pH 3. Produkt sa filtruje a premyje metanolom, potom éterom pri získaní kyseliny 4-(2-(3-metylpyridylureido)fenyloctovej: 1H NMR (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm) 11,97 (s, 1H), 8,64 (široký s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,62 (d, 8,4 Hz, 2H), 7,33 (d, 8,4 Hz, 2H), 7,09 (m, 1H), 3, 62 (s, 2H) 2, 38 (s, 3H) ; m/z 286.
K roztoku kyseliny 4-(2-(3-metylpyridylureido)fenyloctovej (1,0 ekvivalentu), N-hydroxysukcínimidu (1,2 ekvivalentu) a EDC (1,2 ekvivalentu) v DMF sa pridá TEA, a tak sa pH upraví na hodnotu 10. Po 12 hodinách miešania pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes naleje do 60 % hmotn. nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a produkt sa filtruje: ľH NMR (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm) 12,04 (s, 1H), 8,84 (s, 1H),
8,31 (s, 1H), 7,72 (m, 3H), 7,42 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 2,98 (3, 4H), 2,38 (s, 3H); m/z 383.
N-Sukcínimidyl 4-(2-pyridylureido)fenylacetát:
Pripraví sa v troch nasledujúcich krokoch:
Postupom C s 2-aminopyridínom a KCl sa získa metyl-4-(2-pyridylureido)fenylacetát: 1H NMR (CDC13, 300 MHz, ppm) 8,20 (s, 2H), 7,67-7,51 (m, 3H), 7,33 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 6,89-6,85 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,59 (s, 2H).
Roztok metyl-4-(2-pyridylureido)fenylacetátu (5,7 g, 20,0 mmól) v metanole (20 ml) reaguje s 1 N NaOH (40 ml). Reakčná zmes sa mieša 16 hodín, potom sa opatrne okyslí pomocou 1 N kyseliny chlorovodíkovej na pH 7 a pomocou kyseliny octovej na pH 3. Produkt sa filtruje a premyje metanolom, potom éterom pri získaní kyseliny 4 -(2-pyridyl)ureidofenyloctovej (4,7 g, 87 % hmotnostných) ako biely prášok: 1H NMR (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm) 10,62 (široký s, 1H), 9,53 (široký s, 1H), 8,39 (d, 1H) , 7,82 (t, 1H) , 7,63-7,55 (m, 1H) , 7,33-7,27 (d, 2H), 7,14-7,08 (m, 1H),3,62 (s, 3H).
K roztoku kyseliny 4 -(2-pyridyl)ureidofenyloctovej (1,0 ekvivalentu), N-hydroxysukcínimidu (1,2 ekvivalentu) a EDC (1,2 ekvivalentu) v dimetylformamide sa pridá TEA, a tak sa upraví pH na hodnotu 10. Po 12 hodinách miešania pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes naleje do 60 % hmotn. nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a produkt sa filtruje: 1H NMR (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm) 10,08 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,39 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,62 (m, 3H), 7,38 (d,
2H), 7,12 (m, 1H), 4,15 (s, 2H), 2,91 (s, 4H); m/z 369.
Kyselina 3-metoxy-4- fenylureidofenyloctová:
Pripraví sa podl'a nasledujúceho postupu v šiestich krokoch z kyseliny 3-metoxy-4-nitrobenzoovej:
Zmes kyseliny 3-metoxy-4-nitrobenzoovej (2,01 g,
10,2 mmól) a tionylchloridu (2,3 ml, 31,5 mmól) sa mieša 1,5 hodiny pri 80 až 90 °C. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa zriedi éterom. Organický roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (dvakrát), vodou, potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, suší sa nad bezvodým síranom sodným a odparí pri získaní 3-metoxy-4-nitrobenzoylchloridu (1,92 g, 87 % hmotn.) ako bielej pevnej látky: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz, ppm) 7,95-7,70 (m, 3H), 4,06 (s, 3H).
Chladný roztok (0 °C) TMSCHN2 (2 M v hexáne, 1,5 ml,
3,0 mmól) a trietylamín (420 μΐ, 3,0 mmól) reaguje' s roztokom 3-metoxy-4-nitrobenzoylchloridu (0,52 g, 2,4 mmól) v acetonitrile (8,5 ml). Reakčná zmes sa mieša 24 hodín pri 0 °C a potom sa odparí. Zvyšok sa zmieša s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a zmes sa extrahuje éterom (trikrát). Spojené éterové podiely sa premyjú vodou, potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, sušia sa nad bezvodým síranom sodným a odparia pri získaní co-diazo-3-metoxy-4 -nitroacetofenónu (0,53 g, 100 % hmotn.) ako žltej peny: TH NMR (CDC13, 300 MHz, ppm) 7,88 (d, 10 Hz, 1H) , 7,61 (s, 1H) , 7,27 (d, 10 Hz, 1H) , 5,97 (s, 1H) , 4,02 (s, 3H) .
Refluxujúci roztok cu-diazo-3-metoxy-4-nitroacetofenónu (7,95 g, 35,9 mmól) v t-BuOH (100 ml) reaguje s filtrovaným roztokom benzoanu strieborného (2,50 g, 10,9 mmól) n trietylamínu (15 ml),ktorý sa pridal po kvapkách v priebehu 1 hodiny. Po 45 minútach varu sa pre odfarbenie pridá aktívne uhlie a horúca zmes sa filtruje cez kremelinu. Filtrát sa odparí a zvyšok sa zriedi etylacetátom. Organický roztok sa premyje 5 % hmotn. vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (dvakrát), vodou, 5 % hmotn. vodným roztokom kyseliny citrónovej, vodou, potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, suší sa nad bezvodým síranom horečnatým a odparí sa pri získaní t-butyl-3-metoxy-4-nitrofenylacetátu (8,92 g, 93 % hmotn.) ako hnedý olej: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz, ppm) 7,83 (d, 8,3 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,93 (d, 8,3 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H),3,58 (s, 2H),1,45 (s, 9H).
Zmes t-butyl-3-metoxy-4-nitrofenylacetátu (0,144 g, 0,539 mmól) a 10 % hmotn. Pd na uhlí (0,155 g) v etylacetáte (8 ml) a metanole (2 ml) sa 2 hodiny mieša pod vodíkovou atmosférou (280,32 až 420,48 kPa). Zmes sa filtruje cez kremelinu a filtrát sa odparí pri získaní t-butyl-4-amino-3-metoxyfenylacetátu (0,123 g, 93 % hmotn.) ako svetlo žltého oleja: 'H NMR (CDCl3, 300 MHz, ppm) 6,70 (m, 3H) , 4,04 (široký S, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,42 (s, 2H) , 1,43 (s, 9H).
Postupom C so 4-amino-3-metoxyfenylacetátom a fenylizokyanátom sa získa t-butyl-3-metoxy-4-fenylureidofenylacetát: 1H NMR (CDC13, 300 MHz, ppm) 8,00 (d, 11 Hz, 1H),
7,65-6,94 (m, 7H) , 6,80 (d, 9,0 Hz, 1H) , 6,74 (s, 1H) , 3,68 (s,
3H), 3,45 (S, 2H), 1,44 (s, 9H) .
Roztok t-butyl- 3-metoxy-4 - fenylureidofenylacetátu (0,108 g, 0,303 mmól) v kyseline trifluóroctovej (5,0 ml) sa mieša 30 minút. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa znova odparí s dichlórmetánom (dvakrát), potom s éterom pri získaní kyseliny 3-metoxy-4-fenylureidofenyloctovej (0,090 g,99 % hmotn.) ako bielej peny: 1H NMR (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm) 9,28 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,02 (d, 7,5 Hz, 1H), 7,58-7,15 (m, 5H), 6,91 (širokým, 2H), 6,77 (d, 7,5 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,49 (s,
2H) .
N-Sukcínimidyl-3-metoxy-4-fenylureidofenylacetát:
Roztok kyseliny 3-metoxy-4-fenylureidofenyloctovej (1,0 ekvivalentu) v dimetylformamide sa pri 0 °C reaguje s EDC (1,1 ekvivalentu). Reakčná zmes sa mieša 1 až 2 hodiny pri 0 °C a potom sa pridá N-hydroxysukcínimid (1,1 ekvivalentu). Po ďalších troch hodinách miešania pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes naleje do 60 % hmotn. nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a N-sukcínimidyl-3-metoxy-4-fenylureidofenylacetát sa filtruje.
N-Sukcínimidyl 6-(2-metoxy-3-o-tolylureido)pyridylacetát:
>
Pripraví sa v nasledujúcich šiestich krokoch z 2,6-dichlór-3-nitropyridínu:
Kašovitá zmes 2,6-dichlór-3-nitropyridínu (92 % hmotn., 9,9 g 47 mmól) a práškového (6,5 g, 47 mmól) v metanole (100 ml) sa mieša týždeň pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa filtruje a odparí sa. Zvyšok sa extrahuje medzi etylacetát a 60 % nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného. Organický roztok sa premyje 60 % nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (dvakrát), vodou, potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, suší sa nad bezvodým síranom horečnatým a odparí sa pri získaní 2-chlór-6-metoxy-5-nitropyridínu a 2-chlór-6-metoxy-3-nitropyridínu (8,9 g, 100 % hmotn.) ako svetlo žltej pevnej látky: NMR (CDClg, 300 MHz, ppm) 8,31 (d, 8,3 Hz, 1H), 8,28 (d, 8,9 Hz, 1H), 7,10 (d,
8,3 Hz, 1H), 6,82 (d, 8,9 Hz, 1H), 4,15 (s, 3H), 4,06 (s, 3H).
Zmes 2-chlór-6-metoxy-5-nitropyridínu a 2-chlór-6-metoxy-3-nitropyridínu (8,9 g,47 mmól), t-butylmetylmalonátu (10 ml, 60 mmól) a NaH (95 %, 3,1 g, 120 mmól) v THF (250 ml) sa mieša 24 hodín pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa reaguje 2 hodiny s kyselinou trifluóroctovou (200 ml). Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa izoluje pomocou chromatografie (silikagél, 95:5 hexán-etylacetát) pri získaní metyl-6-(2-metoxy-3-nitro)pyridylacetátu (3,3 g, 62 % hmotn.) ako žltého oleja: 1H NMR (CDC13, 300 MHz, ppm) 8,27 (d, 8,0 Hz, 1H), 7,04 (d, 8,0 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,85 (s,2H), 3,75 (s, 3H).
Zmes metyl 6-(2-metoxy-3-nitro)pyridylacetátu (0,047 g, 0,21 mmól) a 10 % Pd na uhlí (0,063 g) v etylacetáte (2 ml) a etanole (1 ml) sa mieša vo vodíkovej atmosfére (280,32 až 350,4 kPa) 6 hodín. Zmes sa filtruje cez kremelinu a filtrát sa odparí pri získaní metyl-6-(2-metoxy-3-amino)pyridylacetátu (0,041 g, 100 % hmotn.) ako svetlo žltého oleja:1H NMR (CDC13, 300 MHz, ppm) 6,82 (d, 7,6 Hz, 1H), 6,65 (d, 7,6 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,65 (s, 2H).
Postupom C s metyl-6-(2-metoxy-3-amino)pyridylacetátom a o-tolylizokyanátom sa získa metyl 6-(2-metoxy-3-o-tolylureido)pyridylacetát: 1H NMR (CDCl3,300 MHz, ppm) 8,33 (d, 7,9 Hz, 1H), 7,51 (d, 7,8 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), 6,77 (d, 7,9 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 2,20 (s, 3H).
Roztok metyl-6-(2-metoxy-3-o-tolylureido)pyridylacetátu (0,023 g, 0,070 mmól) v metanole (1,0 ml) reaguje s 2 M LiOH (90 μΐ, 0,18 mmól). Reakčná zmes sa 18 hodín mieša, zriedi sa vodou (5,0 ml) a premyje sa éterom (dvakrát). Vodný roztok sa potom okyslí 5 % vodnou kyselinou citrónovou. Produkt'sa filtruje a premyje vodou, potom éterom pri získaní kyseliny 6-(2-metoxy-3-o-tolylureido)pyridyloctovej (0,014 g, 64 % hmotn.) ako bielej pevnej látky: 1H NMR (CD3OD, 300 MHz, ppm) 8,50-8,25 (m, 3H), 7,60 (široký d, 1H), 7,28-7,00 (m, 3H), 4,0 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 2,30 (s, 3H); m/z 316.
Roztok kyseliny 6-(2-metoxy-3-o-tolylureido)pyridyloctovej (1,61 g, 5,10 mmól) v DMF pri 0 °C reaguje s EDC (1,00 g, °C a potom sa Po ďalších troch sa reakčná zmes
5,2 mmól). Zmes sa mieša 1 až 2 hodiny pri pridá N-hydroxysukcínimid (0,60 g, 5,2 mmól) hodinách miešania pri laboratórnej teplote naleje do 60 % nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a odfiltruje sa N-sukcínimidyl-6-(2-metoxy-3-o-tolylureido)pyridylacetát.
H-LD(OBn)V-NHCH3:
H-LD(OBn)V-NHCH3 sa pripraví postupným použitím postupu B s BOC-Val-OSu a metylamínom, postupu D, postupu B s BOC-Asp(OBn)-OSu, postupu D, postupu B s BOC-Leu-OSu, potom postupu D.
H-LD(OBn)V-OCH3:
H-LD(OBn)V-OCH3 sa pripraví postupným použitím postupu B s BOC-Asp(OBn)-OSu a H-Val-OMe, postupu D, postupu B s BOC-Leu-OSu, potom postupu D.
H-LD(OBn)V-OBn:
H-LD(OBn)V-OBn sa pripraví postupným použitím postupu B s BOC-Asp(OBn)-OSu a H-Val-OBn, postupu D, postupu B s BOC-Leu-OSu, potom postupu D.
H-LD(OBn)VP-OBn:
H-LD(OBn)VP-OBn B sa pripraví postupným použitím postupu B s BOC-Val-OSu a H-Pro-OBn, postupu D, postupu B s
BOC-Asp(OBn)-OSu, postupu D, postupu B s BOC-Leu-OSu, potom postupu D.
H-LD(OBn)VP-OMe:
H-LD(OBn)VP-OMe sa pripraví postupným použitím postupu A s BOC-Val-OH a H-Pro-OMe, postupu D, postupu B s BOC-Asp(OBn)-OSu, postupu D, postupu B s BOC-Leu-OSu, potom postupu D.
H-LDVP-OH:
H-LDVP-OH sa pripraví postupným použitím postupu B s BOC-Val-OSu a H-Pro-OBn, postupu D, postupu B s BOC-Asp(OBn)-OSu, postupu D, postupu B s BOC-Leu-Osu, postupu F, potom postupu
D.
H-MD(OBn)VP-OBn:
H-MD(OBn)VP-OBn sa pripraví postupným použitím postupu B s BOC-Val-OSu a H-Pro-OBn, postupu D, postupu B s BOC-Asp(OBn)-OSu, postupu D, postupu B s BOC-Met-OSu, potom postupu D.
H-LD(OBn)VP-NH2:
H-LD(OBn)VP-NH2 sa pripraví postupným použitím postupu B s BOC-Val-OSu a H-Pro-N^, postupu D, postupu B s BOC-Asp(OBn)-OSu, postupu D, postupu B s BOC-Leu-OSu, potom postupu D.
Živica (MBC1):
Upravená živica MBC1 (0,437 mmól/g) sa pripraví podľa postupu opísaného v literatúre (viď: Richter, L.S. a kol., Tetrahedron Lett. 35, str. 5547 (1994)) . MBC1 reaguje s
TFA/DCM a trietylsilánom 2 hodiny pri laboratórnej teplote, a pred použitím sa premyje dichlórmetánom (dvakrát), izopropanolom (jedenkrát) a dichlórmetánom (trikrát).
MBC2 :
MBC2 sa pripraví postupným použitím postupu G s BOC-Asp(OBn)-OH, postupu I, postupu G s BOC-Leu-OH, postupu I, potom postupu G s kyselinou 4 - fenylureidofenyloctovou.
MBC3 :
MBC3 sa pripraví postupným použitím postupu G s BOC-Val-0H postupu I, postupu G s BOC-Asp(OBn)-OH, postupu I, postupu G s BOC-Leu-OH, postupu I, potom postupu G s kyselinou 4 - fenylureidofenyloctovou.
MBC4 :
MBC4 sa pripraví postupným použitím postupu G s BOC-Pro-OH, postupu I, postupu G s BOC-Val-OH, postupu I, postupu G s BOC-Asp (OBn)-OH, postupu I, postupu G s BOCá>-Leu-OH, postupu I, potom postupu G s kyselinou 4-fenylureidofenyloctovou .
Príklad 2
Zlúčenina 77:
Zlúčenina 77 sa pripraví s použitím postupu A s kyselinou nikotínovou a H-LD(OBn)V-OBn, potom postupu F. Po čistení pomocou HPLC sa získa cieľová zlúčenina : m/z 451.
Príklad 3
Zlúčenina 64:
Zlúčenina 64 sa pripraví s použitím postupu A s kyselinou hydroškoricovou a H-LD(OBn)V-OBn, potom postupu F. Po čistení pomocou HPLC sa získa cieľová zlúčenina: m/z 478.
Príklad 4 Zlúčenina 155:
Zlúčenina 155 sa pripraví s použitím postupu B s chlór-4-fenylbutyrátom a H-LD(OBn)V-OBn, potom postupu F. Po čistení pomocou HPLC sa získa cieľová zlúčenina: m/z 492.
Príklad 5
Zlúčenina 157:
Zlúčenina 157 sa pripraví s použitím postupu B s BOC-Asp(OBn)-OSu a izobutylamínom, postupu D, postupu B s BOC-Leu-OSu, postupu D, postupu B s iQn-OSu, potom postupu F. Po čistení pomocou HPLC sa získa cieľová zlúčenina: m/z 457.
Príklad 6
Zlúčenina 164:
Zlúčenina 164 sa pripraví s použitím postupu B s Qn-OSu a
H-LD(OBn)V-NHCH^, potom postupu F, | , Po | čistení í | Domocou HPLC | sa | |
získa cieľová zlúčenina: | : m/z 514. | ||||
Príklad 7 | |||||
Zlúčenina 174: | |||||
Zlúčenina 174 sa | pripraví | s | použitím | postupu B | s |
BOC-Asp(OBn)-OSu s valinolom, | postupu D, | postupu B | s |
BOC-Leu-OSu, postupu D, postupu B s Qn-OSu, potom postupu F. Po čistení pomocou HPLC sa získa cieľová zlúčenina: m/z 487.
Príklad 8
Zlúčenina 177:
Zlúčenina 177 sa pripraví s použitím postupu B s BOC-Asp(OBn)-OSu a H-Thr-OCH3, postupu D, postupu B s BOC-Leu-OSu, postupu D, postupu B so 4-metoxybenzénsulfonylchloridu, potom postupu F. Po čistení pomocou HPLC sa získa cieľová zlúčenina: m/z 532.
Príklad 9
Zlúčenina 180:
Zlúčenina 180 sa pripraví s použitím postupu B s BOC-Val-OSu a metylamínom, postupu D, postupu B s BOC-Asp(OBn)-OSu, postupu D, postupu B s BOC-N-MeLeu-OSu, postupu D, postupu B s fenylacetylchloridom, potom postupu F. Po čistení pomocou HPLC sa získa cieľová zlúčenina: m/z 491.
Príklad 10
Zlúčenina 189:
Zlúčenina 189 sa pripraví s použitím postupu B s BOC-Val-OSu a metylamínom, postupu D, postupu B s BOC-Asp(OBn)-OSu, postupu D, postupu B s BOC-Leu-OSu, postupu D, postupu B s fenylsulfonylchloridom, potom postupu F. Po čistení pomocou HPLC sa získa cieľová zlúčenina: m/z 499.
Príklad 11
Zlúčenina 345:
Zlúčenina 345 sa pripraví s použitím postupu A s kyselinou 4-o-tolylureidofenyloctovou a H-LD(OBn)V-OBn,potom postupu F. Po čistení pomocou HPLC sa získa cieľová zlúčenina:m/z 606.
Príklad 12
Zlúčenina 206:
Zlúčenina 206 sa pripraví s použitím postupu A s kyselinou 4-o-tolylureidofenyloctovou a H-LD(OBn)VP-OBn, potom postupu F. Po čistení pomocou HPLC sa získa cieľová zlúčenina: m/z 709.
Príklad 13
Zlúčenina 144:
Zlúčenina 144 sa pripraví s použitím postupu A s kyselinou 4-(2-hydroxyfenylureido)fenyloctovou a H-LD(OBn)VP-OBn, potom postupu F. Po čistení pomocou HPLC sa získa cieľová zlúčenina: m/z 711, 24,6 minúty (gradient 8).
Príklad 14 Zlúčenina 145:
Zlúčenina 145 sa pripraví s použitím postupu A s kyselinou 4 - fenylureidofenyloctovou a H-LD(OBn)VP-OBn, potom postupu F. Po čistení pomocou HPLC sa získa cieľová zlúčenina: m/z 695, 26,8 minúty (gradient 8).
Príklad 15
Zlúčenina 146:
Zlúčenina 146 sa pripraví s použitím postupu A s kyselinou 4 -(2-hydroxyfenylureido)fenyloctovou a H-MD(OBn)VP-OBn, potom postupu F. Po čistení pomocou HPLC sa získa cieľová zlúčenina: m/z 729, 22,4 minúty (gradient 6).
Príklad 16
Zlúčenina 1:
Zlúčenina 1 sa pripraví s použitím postupu A s kyselinou 3-metoxy-4-fenylureidofenyloctovej a H-LD(OBn)VP-OBn, potom postupu F. Po čistení pomocou HPLC sa získa cieľová zlúčenina: m/z 725, 28,5 minúty (gradient 8).
Príklad 17
Zlúčenina 2:
Zlúčenina 2 sa pripraví s použitím postupu A s kyselinou 3-metoxy-4-fenylureidofenyloctovou a H-MD(OBn)VP-OBn, potom postupu F. Po čistení pomocou HPLC sa získa cieľová zlúčenina: m/z 743, 27,0 minúty (gradient 8).
Príklad 18
Zlúčenina 315:
Zlúčenina 315 sa pripraví s použitím postupu A s kyselinou 4-o-tolylureidofenyloctovou a H-MD(OBn)VP-OBn, potom postupu F. Po čistení pomocou HPLC sa získa cieľová zlúčenina:
m/z 727.
Príklad 19
Zlúčenina 346:
Zlúčenina 346 sa pripraví s použitím postupu B s N-hydroxysukcínimidyl-4-(2-(3-metylpyridylureido)fenylacetátom a H-LDVP-OH. Po čistení pomocou HPLC sa získa zlúčenina 346: m/z 710 .
Príklad 20
Zlúčenina 316:
Zlúčenina 316 sa pripraví s použitím postupu B s N-hydroxysukcínimidyl-4-(2-pyridylureido)fenylacetátom a H-LDVP-OH. Po čistení pomocou HPLC sa získa cieľová zlúčenina: m/z 696.
Príklad 21
Zlúčenina 4:
Zlúčenina 4 sa pripraví s použitím postupu B s N-hydroxysukcínimidyl-6-(2-metoxy-3-o-tolylureido)pyridylacetátom a H-LDVP-OH. Po čistení pomocou HPLC sa získa cieľová zlúčenina: m/z 740, 30,7 minút (gradient 6).
Príklad 22
Zlúčenina 147:
Zlúčenina 147 sa pripraví s použitím postupu B s N-hydroxysukcínimidyl-3-metoxy-4-fenylureidofenylacetátom a H-LD(OBn)VP-NH2, potom postupu F. Po čistení pomocou HPLC sa získa cieľová zlúčenina : m/z 724, 26,7 minút (gradient 8).
Príklad 23
Zlúčenina 148:
Zlúčenina 148 . sa pripraví s použitím postupu A s kyselinou 4-o-tolyl-ureidofenyloctovou a H-LD(OBn)VP-NH2, potom postupu F. Po čistení pomocou HPLC sa získa cieľová zlúčenina : m/z 708, 26,7 minút (gradient 8).
Príklad 24
Zlúčenina 317:
Zlúčenina 317 sa pripraví s použitím postupu B s N-hydroxysukcínimidyl-6-(2-metoxy-3-o-tolylureidocio) pyridylacetátom a H-LD(OBn)VP-NH2, potom postupu F. Po čistení pomocou HPLC sa získa cieľová zlúčenina : m/z 739, 28,0 minút (gradient 8).
Príklad 25
Zlúčenina 336:
Zlúčenina 336 sa pripraví s použitím postupu A s kyselinou 4 -(2 - fluórfenyl)ureidofenyloctovou a H-LD(OBn)VP-OBn, potom postupu F. Po čistení pomocou HPLC sa získa cieľová zlúčenina : m/z 713.
Príklad 26
Zlúčenina 32:
Zlúčenina 32 sa pripraví s použitím postupu B s iQn-OSu a H-LD(OBn)VP-OBn, potom postupu F. Po čistení pomocou HPLC sa získa cieľová zlúčenina : m/z 598, 24,7 minút (gradient 8).
Príklad 27
Zlúčenina 34:
Zlúčenina 34 sa pripraví s použitím postupu B s fenylacetylchloridom a H-LD(OBn)VP-OBn, potom postupu F. Po čistení pomocou HPLC sa získa cieľová zlúčenina : m/z 561, 23,7 minút (gradient 8).
Príklad 28
Zlúčenina 39:
Zlúčenina 39 sa pripraví,s použitím postupu A s kyselinou 3-(4-hydroxyfenyl)propiónovou a H-LD(OBn)VP-OMe, potom postupu F. Po čistení pomocou HPLC sa získa zlúčenina 39: m/z 591,
21,5 min (gradient 8).
Príklad 29
Zlúčenina 42:
Surová zlúčenina 42 sa pripraví postupne použitím postupu A s BOC-Val-OH a H-homoPro-OBn, postupu D, postupu B s BOC-Asp(OBn)-OSu, postupu D, postupu B s BOC-Leu-OSu, postupu D, postupu B s fenylacetylchloridom, potom postupu F. Po čistení pomocou HPLC sa získa cieľová zlúčenina: m/z 575, 26,4 minút (gradient 8).
Príklad 30
Zlúčenina 52:
Zlúčenina 52 sa pripraví postupne použitím postupu A s BOC-norVal-OH a metylamínom, postupu D, postupu B s BOC-Asp(OBn)-OSu, postupu D, postupu B s BOC-Leu-OSu, postupu D, postupu B s Qn-OSu, postupu F. Po čistení pomocou HPLC sa získa cieľová zlúčenina: m/z 518, 30,2 minúty (gradient 8).
Príklad 31
Zlúčenina 46:
Zlúčenina 46 sa pripraví postupne použitím postupu A s BOC-Val-OH a metylamínom, postupu D, postupu B s BOC-Asp(OBn)-OSu, postupu D, postupu A s BOC-N-MeLeu-OH, postupu D, postupu A s kyselinou 3- (4-hydroxyfény1)propiónovou a postupu F. Po čistení pomocou HPLC sa získa cieľová zlúčenina: m/z 521, 16,7 minúty (gradient 8).
Príklad 32
Zlúčenina 61:
Zlúčenina 61 sa pripraví postupne použitím postupu B s BOC-Thr-OSu a morfolínom, postupu D, postupu B s BOC-Asp(OBn)-OSu, postupu D, postupu B s BOC-Leu-OSu, postupu D, postupu B s Qn-OSu, potom postupu F. Po čistení pomocou HPLC sa získa cieľová zlúčenina: m/z 572, 24,0 minúty (gradient 8).
Príklad 33
Zlúčenina 213:
Zlúčenina 213 sa pripraví použitím postupu H benzylamínom, potom postupu J: m/z 588.
Príklad 34
Zlúčenina 214:
Zlúčenina 214 sa pripraví použitím postupu H morfolínom, potom postupu J: m/z 568.
Príklad 35
Zlúčenina 215
Zlúčenina 215 sa pripraví použitím postupu H izopropylamínom, potom postupu J: m/z 540.
Príklad 36
Zlúčenina 216:
Zlúčenina 216 sa pripraví použitím postupu H cyklohexylamínom, potom postupu J: m/z 580.
Príklad 37
Zlúčenina 217
Zlúčenina 217 sa pripraví použitím postupu H izobutylamínom, potom postupu J: m/z 554.
Príklad 38
Zlúčenina 218:
s MBC2 a s MBC2 a s MBC2 a s MBC2 a s MBC2 a
Zlúčenina 218 sa pripraví použitím postupu H piperidínom, potom postupu J: m/z 566.
s MBC2 a
Príklad 39 Zlúčenina 318:
Zlúčenina 318 sa pripraví použitím postupu H morfolínom, potom postupu J: m/z 667.
Príklad 40
Zlúčenina 319:
Zlúčenina 319 sa pripraví použitím postupu H izopropylamínom, potom postupu J: m/z 640.
Príklad 41
Zlúčenina 320:
Zlúčenina 320 sa pripraví použitím postupu H cyklohexylamínom, potom postupu J: m/z 679.
Príklad 42
Zlúčenina 321:
Zlúčenina 321 sa pripraví použitím postupu H benzylamínom, potom postupu J: m/z 687.
Príklad 43
Zlúčenina 322:
Zlúčenina 322 sa pripraví použitím postupu H piperidínom, potom postupu J: m/z 665.
Príklad 44
Zlúčenina 323 s MBC3 a s MBC3 a s MBC3 a s MBC3 a s MBC3 a
Zlúčenina 323 sa pripraví použitím postupu H izobutylamínom, potom postupu J: m/z 653.
s MBC3 a
Príklad 45 Zlúčenina 324:
Zlúčenina 324 sa pripraví použitím cyklohexylamínom, potom postupu J: m/z 777 postupu H s MBC4 a
Príklad 46 Zlúčenina 325: | ||||
Zlúčenina 325 sa pripraví použitím piperidínom, potom postupu J: m/z 763. Príklad 47 Zlúčenina 326: | postupu | H | s | MBC4 |
Zlúčenina 326 sa pripraví použitím benzylamínom, potom postupu J: m/z 785. Príklad 48 Zlúčenina 327: | postupu | H | s | MBC4 |
Zlúčenina 327 sa pripraví použitím izopropylamínom, potom postupu J: m/z 736. Príklad 49 Zlúčenina 328: | postupu | H | s | MBC4 |
Zlúčenina 328 sa pripraví použitím postupu H s MBC4 a izobutylamínom, potom postupu J: m/z 750.
Príklad 50
Zlúčenina 363:
A. Zmes kyseliny o-tolylureidofenyloctovej (3,53 g, 12,4 mmól), H-Leu-OtBu.HC1 (2,78 g, 12,4 mmól), TBTU (3,98 g, 12,4 mmól) a iP^NEt (4,32 ml, 24,8 mmól) v DMF (25 ml) sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Produkt sa zrazí pridaním vody (10 ml). Pevná látka sa odfiltruje na strednej fríte, premyje zmesou 2:1 dimetylformamid/voda (35 ml), vodou (25 ml) a dietyléterom (2 x 25 ml), a suší sa na filtri (4,18 g, 74 % hmotn.). Všetok produkt sa suspenduje v dichlórmetáne (16 ml) a reaguje s TFA (16 ml) a mieša sa 2 hodiny pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa odparí pri vzniku sirupu, ktorý sa odparí z dichlórmetánu (2 x 20 ml). Zvyšok sa trituruje s dietyléterom (100 ml) 2 hodiny pri laboratórnej teplote. Pevná látka sa oddelí pomocou filtrácie na strednej frite, premyje sa dietyléterom (50 ml) a suší sa na filtri (3,40 g, 93 % hmotn.): MS (FAB) 398.
B. Zmes DCC (0,206 g, 1,0 mmól) a HOBT (0,135 g, 1,0 mmól) v etylacetáte (6 ml) sa mieša 20 minút pri laboratórnej teplote pokiaľ sa nestane homogénnou. Pridá sa Fmoc-Asp-OtBu (0,411 g, 1,0 mmól), piperonylamín (0,12 ml, 1,0 mmól) a N-metylmorfolín (0,22 ml, 2,0 mmól). Po miešaní cez noc sa reakčná zmes filtruje a tak sa odstránia pevné látky a filtračný koláč sa premyje studeným etylacetátom (10 ml). Filtrát sa premyje vodou (dvakrát), 5 % kyselinou citrónovou (jedenkrát), 5 % vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (jedenkrát), soľankou (jedenkrát) a suší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Po chromátografii na silikagéli pri elúcii 100 % chloroformom až 2 % metanolom v chloroforme sa získa 0,54 g (100 % hmotn.) čistého produktu ako pevnej látky: teplota topenia = 128 - 130 °C; TLC (2 % objemové metanol/chloroform) R^ = 0,10; MS (FAB) 545; ΣΗ NMR (CDC13, 300 MHz, ppm) 7,75-7,72 (m, 2H), 7,59-7,56 (m, 2H), 7,40-7,34 (m, 2H), 7,30-7,25 (m, 2H), 6,71-6,66 (m, 3H), 6,13-6,10 m, 2H), 5,84 (s, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,38-4,16 (m, 5H) , 2,86 (dd, 1H, J=4,7, 15,6 Hz), 2,72 (dd, 1H, J=4,16, 15,6 Hz) , 1,45 (s, 9H) .
C. Produkt z Príkladu 50B (0,25 g, 0,46 mmól), piperidín (0,45 ml, 4,6 mmól) a dichlórmetánu (0,45 ml) sa mieša 90 minút pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa odparí pri vzniku pevného zvyšku. Po chromatografii na silikagéli s použitím gradientu zmesi metanol/etylacetát ako eluentu sa získa produkt (0,138 g, 93 % hmotn.) ako bezfarebný olej: MS (FAB) 323; TLC (10 % objemových MeOH/EtOAc) Rf=0,15; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz, ppm) 7,63 (široký s, 1H), 6,75-6,68 (m, 3H), 5,90 (s, 2H) , 4,34 (dd, 1H, J=5,7, 14,7 Hz), 4,28 (dd, 1H, J=5,7,
14.7 Hz), 3,65
15.7 Hz), 2,38 (s, 9H) .
(dd, 1H, J=3,4, 9,3 Hz), 2,62 (dd, 1H, J=3,4, (dd, 1H, J=9,3, 15,7 Hz), 1,74 (s, 2H), 1,42 soľankou (jedenkrát) a sušia Surový produkt sa rozpustí
D. Produkt z príkladu 50 C (2,55 g, 7,91 mmól) a Eschenmoserova soľ (1,61 g, 8,70 mmól) sa zohrieva do varu v acetonitryle (80 ml) pod inertnou atmosférou 42 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu a odparí sa dosucha. Zvyšok sa zriedi 5 % vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a extrahuje etylacetátom (trikrát). Spojené organické extrakty sa premyjú 5 % vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (jedenkrát), vodou (jedenkrát) a sa bezvodým síranom horečnatým.
v dietylétere (250 ml) a prefiltruje sa cez krátky stĺpec silikagélu za elúcie dietyléterom, potom etylacetátom. Takto získaný slabo znečistený produkt sa ďalej čistí pomocou triturácie ľadovým dietyléterom (30 ml) a izoluje pomocou filtrácie pri získaní bielej pevnej látky (0,904 g, 34 %): teplota topenia = 121-123 °C; TLC (10 % objemových MeOH/CHCl3) Rf=0,59; ΧΗ NMR (CDC13, 300 MHz, ppm) 6,75-6,66 (m, 3H), 5,92 (s, 2H), 4,66 (A z AB, 1H, J=14,7 Hz), 4,23 (B z AB, 1H, J=14,7 Hz), 4,15 (AB kvartet, 2H, J=ll,9 Hz), 3,68 (dd,lH, J=5,2,10,9 Hz), 2,72 (dd, 1H, J=5,2, 17,3 Hz), 2,41 (dd, 1H, J=10,9, 17,3 Hz), 1,45 (s, 9H); C,H,N pre CXH22N2O5, vypočítané C:61,07, H:6,63, N:8,38, nájdené C:60,80, H:6,59, N:8,22.
E. Produkt z príkladu 50D (0,50 g, 1,5 mmól), produkt z príkladu 50A (0,596 g, 1,5 mmól), a EDC (0,314 g, 1,64 mmól) sa mieša v NMP (3 ml) 48 hodín pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa naleje do etylacetátu (60 ml) , premyje sa vodou (8 x 6 ml), soľankou (jedenkrát) a suší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Po kolónovej chromatografii na silikagéli pri elúcii zmesi 100 % chloroform až 30 % objemových etylacetát/chloroform sa získa produkt (0,94 g, 88 % hmotn.) ako svetlo žltý olej : MS (FAB). 714; TLC (10 % objemových metanol/chloroform) R^=0,40;1H NMR (CDCl3, 300 MHz, ppm) zodpovedá štruktúre a naznačuje, že sa jedná o diastereoméry.
F. Produkt z príkladu 50E (0,94 g, 1,32 mmól) sa mieša v TFA (10 ml) pri laboratórnej teplote 3 hodiny. Reakčná zmes sa odparí do sucha a zvyšok sa odparí z dichlórmetánu (3x10 ml). Surový produkt sa trituruje pri laboratórnej teplote dietyléterom, oddelí sa pomocou filtrácie a suší na filtri (0,733 g, 84 % hmotn.): MS (FAB) 658 (M+H), 680 (M+Na); TLC (5 % objemových kyselina octová/etylacetát) Rf=0,15; 1H NMR (dg-DMSO, 300 MHz, ppm) zodpovedá štruktúre a naznačuje, že sa jedná o diastereoméry.
Príklad 51 Zlúčenina 364:
A. Rovnakým spôsobom, ako je opísané v príklade 50B sa Fmoc-Asp-OtBu (8,23 g, 20,0 mmól) reaguje s H-Gly-OBn-HCl (4,03 g, 20,0 mmól). Po chromatografii na silikagéli s použitím gradientu zmesi etylacetát/hexán sa získa produkt (9,8 g, 88 % hmotn.) ako voskovítá pevná látka: MS (FAB) 559; TLC (10 % objemových metanol/chloroform) Rf=0,71; 1H NMR (CDCl-j, 300 MHz, ppm) 7,73 (d, 2H, J=7,5 Hz), 7,59 (d, 2H, J=7,4 Hz), 7,40-7,26 (m, 9H) , 6,44 (široký s, 1H), 6,09 (d, 1H, J=8,3 Hz) 5,13 (s, 2H), 4,52-4,49 (m, 1H), 4,41-4,29 (m, 2H), 4,21 (t, 1H, J=7,l Hz), 4,04 (d, 2H, J=5,2 Hz), 2,95 (dd, 1H, J=4,6, 15,7 Hz), 2,79 (dd, 1H, J=4,3, 15,7 Hz), 1,46 (s, 9H).
B. Z produktu z príkladu 51A (9,8 g, 17,54 mmól) sa odstránila ochranná skupina rovnakým spôsobom, ako je opísané v príklade 50C. Po filtrácii cez krátky stĺpec silikagélu za elúcíe 100 % etylacetátom, potom 5 % objemových metanol/chloroform sa získa produkt (4,24 g, 72 % hmotn.) ako olej: MS (FAB) 337; TLC (3 % objemové metanol/etylacetát) Rf=0,15; 1H NMR (CDCl^,
300 MHz, ppm), 8,00 (t, 1H, J=5,4 Hz), 7,30-7,21 (m, 5H), 5,07 (s, 2H), 3,98 (AB z ABX, 2H, J=5,4, 18,1 Hz), 3,60 (dd, 1H,
J=3,4, 9,2 Hz), 2,60 (dd, 1H, J=3,4, 5,4 Hz), 2,38 (dd, 1H, J=9,2, 15,4 Hz), 1,79 (široký s, 2H), 1,36 (s, 9H).
C. Produkt príkladu 51B (4,24 g, nakým spôsobom, ako je opísané
12,60 mmól) sa cyklizuje rovv príklade 50D. Po kolónovej chromatografii pomocou gradientu zmesi etylacetát/chlorofórm sa získa produkt vo forme sirupu (1,4 g, 32 % hmotn.): MS (FAB) 349; TLC (1:1 etylacetát/chloroform) Rf = 0,53; 1H NMR (CDC13, 300 MHz, ppm), 7,35-7,25 (m, 5H), 5,11 (s, 2H), 4,22 (A z AB, 1H, J=17,5 Hz), 3,95 (dd, 1H, J=5,l, 11,2 Hz), 2,68 (B z AB, 1H, J=17,5 Hz), 3,71 (dd, 1H, J=5,l, 17,2 Hz), 2,36 (dd, 1H, J=ll,2, 17,2 Hz), 1,43 (s, 9H).
D. Produkt z príkladu 51C (1,40 g, 4,02 mmól) sa spojí s produktom príkladu 50A s použitím postupu opísaného v príklade 50E. Po kolónovej chromatografii pomocou gradientu zmesi chloroform/etylacetát sa získa produkt vo forme krehkej svetlo žltej peny (2,21 g, 76 % hmotn.): MS (FAB) 728; TLC (1:1 chlorof orm/etylacetát ) Rf=0,28; 1H NMR (CDC13, 300 MHz, ppm) zodpovedá štruktúre a naznačuje, že sa jedná o diastereoméry.
E. Z produktu príkladu 51D (0,15 g, 0,21 mmól) sa odstráni ochranná skupina a produkt sa čistí podľa opisu v príklade 50F. Produkt sa získa ako biela pevná látka (0,127 g, 90 % hmotn.): MS (FAB) 672 (M+H), 695 (M+Na); TLC (9:1:0,1 chloroform/metanol/kyselina octová) Rf=0,54; 1H NMR (dg-DMSO, 300 MHz, ppm) zodpovedá štruktúre a naznačuje, že sa jedná o diastereoméry.
Príklad 52 Zlúčenina 365:
A. Produkt z príkladu 51E (0,100 g, 0,15 mmól), 4-metoxybenzylamín (20 ml, 0,115 mmól), a TBTU (0,0482 g, 0,15 mmól), NMP (0,3 ml) reaguje s iPrNEt (78 μΐ, 0,45 mmól). Po miešaní pri laboratórnej teplote cez noc sa reakčná zmes zriedi etylacetátom (10 ml), premyje sa vodou (5 x 2 ml), 5 % kyselinou citrónovou (2 x 2 ml), 5 % vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2 x 2 ml) a soľankou (1 x 2 ml) a suší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Po filtrácii cez krátky stĺpec silikagélu za elúcie zmesí 2 % objemové metanol/chloroform až 4 % objemové metanol/chloroform sa získa produkt vo forme peny (0,087 g, 73 % hmotn.): MS (FAB) 792; TLC (9:1 chloroform/metanol)
Rf=0,41; ^H NMR (CDCl3, 300 MHz, ppm) zodpovedá štruktúre a naznačuje, že sa jedná o diastereoméry.
B. Suspenzia produktu príkladu 52A (0,087 g, 0,11 mmól) a
Degussa typu E101 NE/W 10 % hmotn. Pd/C (0,017 g) v metanole (10 ml) sa hydrogenuje vo vodíkovej atmosfére pri tlaku vodíka 175,2 kPa 18 hodín. Reakčná zmes sa filtruje cez kremelinu, vypláchne sa metanolom. Filtrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa trituruje dietyléterom a vzniknutá béžová pevná látka sa oddelí pomocou filtrácie (36,1 mg, 47 % hmotn.): MS (FAB) 701 (M+H), 723 (M+Na); ΣΗ NMR (dg-DMSO, 300 MHz, ppm) zodpovedá štruktúre a naznačuje, že sa jedná o diastereoméry.
Príklad 53
Inhibícia adhézie na BSA-CS1 závislej na VLA-4
Tento test sa uskutočnil pre stanovenie aktivity zlúčenín v súlade s predloženým vynálezom, ktoré inhibujú VLA-4.
1. Konjugácia CS1 k BSA
BSA-SMCC (Pierce Chemical, Rockford, IL; Katalóg # 77115) sa rozpustí vo vode pri koncentrácii 10 mg/ml. [sekvencia číslo: 4] Cys-Tyr-Asp-Glu-Leu-Pro-Gln-Leu-Val-Thr-Leu-Pro-His-Pro-Asn-Leu-His-Gly-Pro-Glu-Ile-Leu-Asp-Val-Pro-Ser-Thr (Cys-Tyr-CSl peptid), ktorý sa pripraví pomocou bežného chemického postupu na pevnej fáze a čistí sa pomocou HPLC, rozpustí sa v 10 mM HEPES pH 5,50 mM NaCl a 0,1 mM EDTA tiež s koncentráciou 10 mg/mj. Potom sa zmieša 500 μΐ BSA-SMCC, 250 μΐ Cys-Tyr-CSl peptidu a 75 μΐ 1 mM HEPES pH 7,5 a konjugačná reakcia prebieha 30 minút. Reakcia sa zastaví pomocou pridania l μΐ β-merkaptometanolu. Vzorky sa analyzujú pre zosietenie pomocou SDS-PAGE. Reakciou sa získajú viacnásobné molekuly Cys-Tyr-CSl peptidu konjugovaného ku každej molekule BSA.
2. Príprava dosiek pre skúšku adhézie
Na mikrotitračnú polystyrénovú dosku Linbro (96 jamiek s plochým dnom - Flow Laboratories, Maclean, VA; katalóg # 76-231-05) sme naniesli po 100 μΐ vyššie opísaného roztoku BSA-CS1 zriedeného na 1 μg/ml v 0,05 M hydrogénuhličitanu sodnom (15 mM NaHCO3, 35 mM Na2CO3) pH 9,2. Do niektorých jamiek nebol CS1 nanesený za účelom stanovenia nešpecifickej väzby buniek (NSB). Doska sa nechá inkubovať cez noc pri 4 °C.
Po tejto inkubácii sa obsah jamiek odstráni pomocou obrátenia a vysatia dosky. Všetky jamky sa blokujú pomocou 100 μΐ 1 % BSA v PBS, 0,02 % NaN3, minimálne počas 1 hodiny pri laboratórnej teplote.
3. Príprava fluorescenčné označených Ramosových buniek
Ramosove bunky sa kultivujú v RPMI 1640 nosiči kultúry obsahujúcom 1 % BSA. Tesne pred začiatkom skúšky sa pridá 2',7'-bis-(2-karboxyetyl)-5 (a -6) karboxyfluoresceín acetoxymetyl ester (BCECF-AM; Molecular Probes Inc., Eugene, Oregon; katalóg #B-1150) do konečnej koncentrácie 2 μΜ na kultúru Ramosových buniek (4 x 10θ buniek/ml). Bunky sa inkubujú 20 minút pri 37 °C.
Po označení sa bunky dvakrát premyjú v testovacom pufri (24 mM TRIS, 137 mM NaCl, 2,7 mM KCl, pH 7,4, obsahujúcom 0,1 % BSA a 2 mM glukózy) a tak sa odstránia všetky katióny pochádzajúce z kultivačného prostredia. Bunky sa potom znova suspendujú v testovacom pufri pri zriedení na koncentráciu 4 x 10θ buniek/ml a za účelom vylúčenia VLA-4 na povrchu buniek sa pridajú 2 mM chloridu manganatého.
4. Priebeh testu
Tesne pred uskutočnením testu sa odstráni BSA blokujúci roztok z dosiek s 96 jamkami a jamky sa premyjú 100 μΐ testovacieho pufru. Potom sa do každej jamky pridá 25 μΐ testovanej zlúčeniny, ktorá inhibuje bunkovú adhéziu pri dvoch konečných koncentráciách a 25 μΐ označených Ramosových buniek. Konečné koncentrácie sa zvolili v rozsahu očakávanej IC5Q (obvykle medzi 0,01 nM až 10 μΜ). Každá koncentrácia zlúčeniny sa testovala trojnásobne. Zlúčenina sa s bunkami inkubovala 30 minút pri laboratórnej teplote.
Obsah mikrotitračnej dosky sa potom vyprázdnil a doska sa štyrikrát vymyla testovacím pufrom. S použitím mikroskopu sa študovali NSB jamky. Pokiaľ sa v jamke naviazalo niekoľko buniek, mikrotitračná doska sa ešte niekoľkokrát premyla, aby sa odstránili prebytočné nešpecifický viazané bunky.
Väzba Ramosových buniek v jamkách s CS1 peptidom sa stanovila pridaním 100 μΐ testového pufru do každej jamky a odmeraním fluorescencie (Millipore Cytofluor 2 300 System) pri 485 nm excitačnej a 530 nm emisnej vlnovej dĺžke. Väzba sa vyjadrila ako IC^q, čo je koncentrácia inhibítora, pri ktorej dochádza k 50 % obmedzeniu väzby. Percento väzby sa vypočíta podľa vzorca:
[ (ΡψΒ- FNS^ ~ (FI - FNS^ 1 / (ΡψΒ ~ ^NS^ 100 = % väzby, kde Frpg je celková fluorescencia jamiek s CS1 bez pridania inhibítora, fNS 3e fluorescencia jamiek bez CS1, Fj je fluorescencia jamiek obsahujúcich inhibítor v súlade s predloženým vynálezom .
Takisto sa testovali aj ostatné zlúčeniny v súlade s predloženým vynálezom. Rozsah IC^q pre každú z nich je uvedený v nasledujúcej tabuľke.
Zlúč. | ic50 | Zlúč. | ICso | Zlúč. | ICíc | -Zlúč. | ICso |
1 | A | 30 | C | 59 | E | 88 | C |
2 | A | 31 | C | 60 | C | 89 | c |
3 | A | 32 | C | 61 | E | 90 | c 1 |
4 | A | 33 | c | 62 | C | 91 | c 1 |
5 | C | 34 | B | 63 | C | 92 | C 1 |
6 | C | 35 | B | 64 | C | 07 o* | c |
7 | C | 36 | C | 65 | C | 94 | c í |
8 | C | 37 | C | 66 | C | 95 | c 1 |
9 | C | 38 | C | 67 | c | 96 | c |
10 | c | 39 | c | 63 | c | 97 | c |
11 | c | 40 | c | 69 | c | 98 | c 1 |
12 | c | 41 | B | 70 | c | 99 | c |
13 | B | 42 | B | 71 | c | 100 | c |
14 | C | 43 | B | 72 | c | 101 | c |
15 | C | 44 | B | 73 | c | . 102 | r |
16 | C | 45 | C | 74 | c | 103 | C |
17 | C | 46 | C | 75 | c | 104 | r |
18 | B | 47 | C | 76 | c | 105 | c |
19 | C | 48 | C | 77 | c | 106 | c 1 |
20 | C | 49 | C | 78 | r | 107 | 1 c | |
21 | C | 50 | C | 79 | c | 103 | c | |
22 | C | 51 | C | 3 0 | r | 109 | c |
23 | C | 52 | C | 81 | Q | 110 | c ! |
24 | C | 53 | C | 82 | c | 111 | c ! |
25 | c | 54 | C | 83 | n | 112 | c |
26 | c | 55 | C | 84 | c | 113 | c I |
27 | c | 56 | B | 85 | c | 114 | c |
28 | c | 57 | B | 86 | c | 115 | C | |
29 | c | 58 | B | 87 | c | 116 | 1 c |
Zlúč. | IC50 | Zlúč. | ICso | Zlúč. | ICs; | Zlúč. | ic„ j |
117 | C | 146 | A | 175 | B | 204 | E |
118 | C | 147 | A | 176 | C | 205 | s |
119 | c | 148 | A | 177 | C | 206 | A |
120 | c | 149 | C | 178 | c | 207 | B | |
121 | c | 150 | C | 179 | c | 208 | A | |
122 | c | 151 | c | 180 | 209 | B I | |
123 | c | 152 | c | 181 | c | 210 | |
124 | c | 153 | c | 182 | c | 211 | 3 |
125 | c | 154 | c | 183 | c | 212 | B |
126 | c | 155 | c | 184 | c | 213 | B í |
127 | c | 156 | B | 135 | c | 214 | E |
128 | c | 157 | B | 186 | c | 215 | g |
129 | c | 158 | C | 187 | c | 216 | B |
130 | c | 159 | C | 188 | c | 217 | B |
131 | c | 160 | C | 189 | c | 213 | 3 |
132 | c | 161 | c | 190 | c | 219 | 7\ |
133 | c | 162 | C | 191 | c | 220 | A |
134 | c | 163 | c | 192 | B | 221 | A |
135 | c | 164 | B | 193 | c | 222 | A |
136 | c | 165 | C | 194 | nd | 223 | A |
137 | c | 166 | c | 195 | C | 224 | A |
138 | c | 167 | c | 196 | r* | 225 | a |
139 | c | 168 | 3 | 197 | O | 226 | 1 A 1 |
140 | c | 169 | C | 193 | c | 227 | A |
141 | c | 170 | c | 199 | B | 228 | A |
142 | c | 171 | c | 200 | 229 | £ | |
143 | c | 172 | c | 201 | 3 | 230 | A |
144 | A. | 17 3 | c | 202 | B | 2 31 | A |
145 | A | 174 | B | 203 | A | 232 | A |
Zlúč. | IC5Q | Zlúč. | IC50 | Zlúč. | IC;.; | Zlúč. 1 | ICÍO 'j· |
233 | A | 262 | A | 291 | A | 320 | | Ξ | |
234 | A | 263 | A | 292 | k | 321 | | g | |
235 | A | 264 | A | 293 | k | 322 | | 2, i |
236 | A | 265 | A | 294 | 323 | | Q | |
237 | A | 266 | A | 295 | A | 324 j | 5 1 |
238 | A. | 267 | A | 296 | A | 325 | | s |
239 | A | 268 | A | 297 | A | 326 [ | 7\ |
240 | A | 269 | A | 298 | k | 327 | a_ |
241 | A | 270 | A | 299 | H. | 328 | a_ |
242 | A. | 271 | A | 300 | a_ | 329 | L |
243 | A | 272 | A | 301 | 7^ | 330 | c |
244 | A | 273 | A | 302 | 7^ | 331 | c |
245 | A | 274 | A | 303 | 7 | 332 | c |
246 | A. | 275 | A | 304 | 7 | 333 | r |
247 | A | 276 | A | 305 | a | 334 | c I |
248 | A | 277 | k | 306 | 7 | 335 | p |
249 | A | 278 | k | 307 | a_ | 336 | A i |
250 | A | 279 | k | 308 | a. | 337 | 7 |
251 | A | 280 | k | 309 | a | 338 | 7 |
252 | A | 281 | k | 310 | a_ | 339 | c |
253 | A. | 282 | A | 311 | a_ | 340 | c |
2 54 | A | 283 | A | 312 | A | 341 | c ! |
255 | A | 284 | A | 313 | a | 342 | C ! |
256 | k | 285 | A | 314 | A | 343 | c | |
257 | A | 286 | A | 315 | A | 344 | C 1 |
258 | A. | 287 | A | 316 | A | 345 | A I |
259 | k | 288 | A | 317 | jl | 346 | a |
260 | k | 289 | A | 318 | A | 347 | a |
261 | k | 290 | A | 319 | B | 348 | C |
Zlúč. | IC5o | Zlúč. | IC-;0 | Zlúč. | IC=.; | Zlúč. | T.~ i -'-50 ! |
349 | C | 366 | C | 383 | nd | 401 | nd i |
350 | C | 367 | C | 384 | nd | 402 | nd ! |
351 | C | 363 | c | 385 | nd | 403 | C i |
352 | C | 369 | C | 386 | c | 404 | C i |
353 | C | 370 | c | 387 | C | 405 | c i |
354 | C | 371 | B | 383 | nd | 406 | 1 C i |
355 | nd | 372 | C | 389 | nd | 407 | 1 c ! |
3 5 6 | nd | 373 | c | 390 | c | 4 08 | 1 c. ! |
3 57 | nd | 374 | c | 391 | 1 c | 409 | i £ i |
358 | A | 375 | B | 392 | | nd | 410 | | B |
359 | a. | 376 | C | 393 | 1 c | 411 | 1 a í |
360 | C | 377 | nd | 394 | 1 c | 412 | | B i |
3 61 | C | 378 | nd | 395 | 1 c | 413 | |
362 | C | 379 | nd | 396 | | nd | 414 | 1 5 1 |
3 63 | C | 380 | c | 398 | 1 c | a i 5 | 1 — ! |
364 | B | 381 | nd | 399 | | nd | 415 | 1 b i |
365 | B | 382 | nd | 400 | | nd | I i |
Skratky uvedené v tabuľke: A-<50 nm; B-50 nm-10 μιπ; C-> 10 μπί; nd- neurčené.
Všetky zlúčeniny testované v tejto tabuľke vykazujú IC5O<1 mM.
Príklad 54
Priama väzba buniek s VLA-4 na VCAM-IgG
Ďalej sme testovali schopnosť zlúčenín podľa predloženého vynálezu inhibovať väzbu VCAM/VLA4 s použitím konjugátu VCAM-IgG-alkalická fosfatáza. Pri uskutočnení tohto testu sme pri dôkladnom premytí buniek použili milipórový multifiltračný testovací systém (Millipore Corp., Bedford, MA).
1. Príprava konjugátu VCAM-IgG-AP
Príprava VCAM 2D-IgG expresného vektora, prenos buniek CHO pomocou týchto stavebných blokov a čistenie vzniknutého produktu je opísané v PCT publikácii WO 90/13300, ktorá je tu uvedená ako odkaz.
1,2 ml čistého VCAM 2D-IgG (5 mg/ml v 10 mM HEPES, pH 7,5) reaguje so 44 μΐ Trautovho činidla (2-iminotiolan, 20 mg/ml vo vode; Pierce Chemical, Rockford, IL) pri laboratórnej teplote počas 30 minút. Vzorka sa odsolí na 15 ml Sephadex G-25 kolóne ekvilibrovanej pomocou 100 mM NaCl, 10 mM MES, pH 5,0. Odoberajú sa 1 ml frakcie a určuje sa absorpcia pri 280 nm. Frakcie, ktoré vykazovali dva piky sa spoja.
ml intestinálnej alkalickej fosfatázy teliat (19 mg/ml; Pierce Chemical, Rockford, IL) reaguje so 100 μΐ sulfo-SMCC (30 mg/ml vo vode) a 100 μΐ 1 M HEPES, pH 7,5 počas 35 minút pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa odsolí na 12 ml Sephadex G-25 kolóne ekvilibrovanej pomocou 150 mM NaCl, 10 mM HEPES, pH 6,0. Odoberajú sa 1 ml frakcie a určuje sa absorpcia pri 280 nm. Frakcie, ktoré vykazovali dva piky sa spoja a skladujú sa na ľade.
Alkalická fosfatáza -SMCC a VCAM 2D-IgG iminotilánový adukt sa priečne spoja v molárnom pomere 2:1 v Tris-HCl, pH 7,5 pomocou inkubácie pri laboratórnej teplote počas 30 minút. Stupeň zosietenia sa určí pomocou SDS-PAGE. Zosietené produkty sa stabilizujú pridaním 2 mM MgCl2 a 0,25 mM ZnCl2 a skladujú sa pri 4 °C.
2. Väzbová skúška
Najskôr sa zablokuje filtračná doska s 96 jamkami pomocou pridania 275 μΐ PBS obsahujúceho 0,1 % Tween 20 a 2 % BSA (blokovací pufor) do každej jamky a inkubuje sa jednu hodinu pri laboratórnej teplote. Doska sa potom umiestni do vákuového zariadenia s rozvodom a blokovací pufor sa odvedie cez dno do odpadnej zbernej misky. Potom sa jamky trikrát premyjú 200-250 μΐ Tris pufrovej soľanky obsahujúcej 0,1 % BSA, 2 mM glukózy a 1 mM HEPES, pH 7,5 (testovací pufor), a tak sa vymyje celý zvyšný blokovací pufor. Potom sa doska odvodní a vysuší sa na papierovej osuške a tak sa odstráni pufor z rubovej strany dosky.
Pripraví sa zásobný roztok VCAM-IgG-AP (4 /xg/ml v testovacom pufri) a filtruje sa cez 0,2 μ ihlový filter, ktorý viaže nižšie proteíny (Gelman Sciences, Ann Arbor, MI # 4454) .
Roztok sa potom zriedi 1:10 v testovacom pufri a pridá sa 25 μΐ do každej jamky premytej dosky.
Inhibítor bunkovej adhézie, ktorý sa testuje, sa zriedi na dvojnásobok konečnej koncentrácie v testovacom pufri a pridá sa 25 μΐ každého zriedenia do troch jamiek na doske. Konečné použité koncentrácie sa pohybujú v rozsahu 0,01 nM až 10 μΜ. Kontrolné jamky pre úplnú väzbu a nešpecifickú väzbu obsahujú 25 μΐ testovacieho pufru namiesto inhibítora. Jamky pre úplnú väzbu obsahujú bunky a VCAM-IgG-AP v testovacom pufri. Jamky pre nešpecifickú väzbu obsahujú iba VCAM-IgG-AP v testovacom pufri.
Jurkatove bunky sa jedenkrát premyjú v testovacom pufri a tak sa odstráni rastové médium a znova sa suspendujú v 8 x x 106/ml v testovacom pufri obsahujúcom 2 mM MnCl2. Do každej jamky, ktorá obsahuje 50 μΐ testovacieho pufru (pre dodržanie konečného objemu 100 μΐ na jamku), okrem jamiek pre nešpecifickú väzbu sa pridá 50 μΐ Jurkatových buniek. Obsah jamiek sa opatrne zmieša pomocou vybočenia okrajov dosky. Doska sa potom nechá v kľude inkubovaú 60 minút pri laboratórnej teplote.
Po skončení šesťdesiatminútovej inkubácie sa doska umiestni do vákuového zariadenia s rozvodom a jamky sa odvodnia. Do každej jamky sa opatrne pridá 100 μΐ testovacieho pufru obsahujúceho 1 mM MnCl2 (premývací pufor) tak, aby sa neporušili bunky na dne. Premývací pufor sa odstráni pomocou vákua a doska sa znova premyje 150 μΐ premývacieho pufru. Po odvedení premývacieho pufru sa rubová strana dosky vysuší papierovou osuškou.
Ďalej sa pripraví roztok 10 mg/ml 4-nitrofenylfosfátu v 0,1 M glycínu, 1 mM ZnCl2, pH 10,5 (substrátový pufor) a
100 μΐ sa okamžite pridá do každej jamky. Aby došlo ku kolorimetrickej reakcii, doska sa inkubuje 30 minút pri laboratórnej teplote. Reakcia sa zastaví pomocou pridania 100 μΐ 3 N NaOH do každej jamky.
Pomocou prístroja s vákuovým rozvodom sa obsah 96 jamkovej filtračnej dosky prevedie priamo do 96 jamkovej dosky s rovným dnom. Množstvo VCAM konjugátu viazaného k bunkám sa určí pomocou pozorovania dosky pri vlnovej dĺžke 405 nm. Percento väzby sa určí pomocou vzorca:
[ (Arpg — ^NS ~ A i ~ ^NS ~ ^NS 100 = väzby, kde Arpg je absorbancia pri 405 nm jamiek obsahujúcich CS1 bez pridania inhibítora; A^g je absorbancia pri 405 nm jamiek, ktoré neobsahujú CS1; a Aj je absorbancia pri 405 nm jamiek, ktoré obsahujú inhibítor podl'a predloženého vynálezu.
Pomocou takej istej skúšky sa testovali ďalšie zlúčeniny podľa predloženého vynálezu. Hodnoty IC50 sú porovnateľné s hodnotami odvodenými zo skúšky väzby CS1 opísanej v predchádzajúcom príklade, aj keď určité zlúčeniny vykazujú pri tejto skúške až desaťkrát vyššiu väzbu ako pri predchádzajúcej.
Príklad 55
Zníženie precitlivelosti pri dotyku u myší
Samice Balb/c myší Jackson Laboratories, Bar Harbour, Me) s hmotnosťou 20 g sa zanestetizujú pomocou pentobarbitálu sodného (90 mg/kg, i.p.). Na 3 cmz kože na bruchu sa dôkladne oholí srsť. Koža sa potom očití 70 % etanolom a aplikuje sa 25 μΐ 0,5 % DNFB v zmesi 4:1 objem/objem acetón:olivový olej na oholenú kožu na bruchu. Potom sa ľahko poškriabe koža pomocou konca aplikačnej pipety a vyprovokuje sa ľahký zápal. Dvadsaťštyri hodín po úvodnom dráždení sa myši znova na rovnakom mieste brušnej pokožky dráždia 25 μΐ DNFB, znova nasleduje ľahké poškriabanie pokožky koncom pipety. Pri druhom dráždení sa myši, ktoré nie sú v narkóze musia držať.
Piaty deň (120 hodín po prvom dráždení) sa myši anesteti98 žujú pomocou zmesi 90:10 mg/kg ketamín:xylazín, i.p. a aplikuje sa dráždidlo v dávke 10 μΐ 0,2 % DNFB na chrbtový povrch ľavého ucha. Na pravé ucho sa podobne aplikuje zmes 4:1 objem/objem, acetón:olivový olej.
Štyri hodiny po vyvolaní imunitnej odpovede sa myšiam podávajú rôzne koncentrácie inhibítorov podľa predloženého vynálezu v 100 μΐ 0,5 % pufri fosfátu sodného, pH 8,8, a 3 % objem/objem DMSO pomocou podkožnej injekcie. Menej rozpustné inhibítory niekedy vyžadovali pridanie až 30 % DMSO pri najvyšších testovaných koncentráciách. Pri každom teste sa použila skupina 8 myší. Pre porovnanie sa uskutočnilo testovanie pozitívne (PS2 protimyšie VLA-4 protilátka, 8 mg/kg, i.v.) a negatívne (soľný fyziologický roztok pufrovaný fosfátom, PBS, 100 μΐ, i.v.; DMSO v PBS, 100 μΐ s.c.) skupiny, ktoré bolo súčasťou skúšky testovaných zlúčenín.
Dvadsaťštyri hodín po dráždení sa myši znova anestetizovali pomocou zmesi ketamín:xylazín a u obidvoch uší sa pomocou technického mikrometra odmerala hrúbka ucha s presnosťou na 10”4 palca. Opuch ucha u každej myši bol iný pri kontrolnom a DNFB dráždeného ucha. Typický neinhibovaný opuch ucha bol 65-75xl0”4. Inhibícia opuchu ucha sa posudzovala pomocou porovnania liečenej skupiny s negatívne kontrolovanou skupinou. Percento inhibície sa vypočíta podľa vzorca:
stredný opuch ucha negatívnej kontrolnej skupiny - stredný opuch ucha testovanej skupiny ------------------------------------------------------------------------------------- x 100 . stredný opuch ucha negatívnej kontrolnej skupiny
Štatistické hodnoty v testovaných skupinách sa spracovali pomocou výpočtu Turkey-Kramer (JMP, SAS Inštitút), s použitím p<0,05.
Inhibítory podľa predloženého vynálezu spôsobujú štatisticky významné zníženie opuchu ucha ako odpoveď na dráždenie ucha myši pomocou DNFB v porovnaní s neinhibovanými kontrolnými zvieratami. i
Príklad 56
Inhibícia citlivosti alergických ovci na Askaris antigén
Pre štúdiu sa použili ovce, ktoré skôr vykazovali ako skorú, tak aj neskorú bronchiálnu reakciu na antigén Askaris suum. Postup, použitý pri tomto pokuse je opísaný vo W. M. Abraham a kol., J. Clin. Invest., 93, str. 776-87 (1994), okrem toho, že inhibítory podľa predloženého vynálezu, ktoré sa podávali živočíchom sa rozpustili v 3 až 4 ml 50 % vodného etanolu a podávali sa vo forme aerosolového spreja.
Výsledky ukazujú, že všetky inhibítory VLA-4 podľa predloženého vynálezu vykazujú odozvu spojenú s podávaním antigénu Ascaris suum.
Aj keď sme skôr uviedli mnoho uskutočnení podľa predloženého vynálezu, je zrejmé, že naše základné zlúčeniny sa môžu pozmeniť pri vzniku iných zlúčenín a spôsobov, ktoré využívajú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu. Preto sa teda ocenení, že rozsah tohto vynálezu je definovaný v nárokoch, ktoré sú pripojené nižšie, skôr ako špecifické uskutočnenia, ktoré sa prezentovali vyššie pomocou príkladov.
Priemyselná využiteľnosť
Predložený vynález poskytuje nové semipeptidické zlúčeniny, ktoré inhibujú viazanie ligandov k VLA-4. Tieto zlúčeniny sú využiteľné pre inhibíciu, prevenciu a potlačenie bunkovej adhézie sprostredkovanej VLA-4 a chorôb spojených s touto adhéziou, ako sú zápaly a imunitné reakcie. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť samotné alebo v spojení s inými terapeutickými alebo profylaktickými činidlami pre inhibíciu, prevenciu alebo potlačenie bunkovej adhézie. Predložený vynález tiež poskytuje farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto inhibítory bunkovej adhézie spôsobené VLA-4 a spôsob využitia zlúčenín a prostriedkov podľa predloženého vynálezu pre inhibíciu bunkovej adhézie.
100
Prehľad (1) Všeobecné informácie:
(i) Uchádzač:
(A) Meno: Biochem, Inc. (okrem US) (B) Ulica: 14 Cambridge center (C) Mesto: Cambridge (D) Štát: Massachusetts (E) Krajina: Spojené štáty americké (F) Smerovacie číslo (ZIP): 02142 (G) Telefón: 617-679-2200 (H) Telefax: 617-679-2838 (A) Meno: Ko-Chung Lin (iba US) (B) Ulica: 253 Lincoln Street (C) Mesto: Lexington (D) Štát: Massachusetts (E) Krajina: Spojené štáty americké (F) Smerovacie číslo (ZIP): 02173 (A) Meno: Steven P. Adams (iba US) (B) Ulica: 12 Berkley Lane (C) Mesto: Andover (D) Štát: Massachusetts (E) Krajina: Spojené štáty americké (F) Smerovacie číslo (ZIP): 01810 (A) Meno: Alfredo C. Castro (iba US) (B) Ulica: 31 Glenwood Avenue (C) Mesto: Woburn (D) Štát: Massachusetts (E) Krajina: Spojené štáty americké (F) Smerovacie číslo (ZIP): 01801 (A) Meno: Craig N. Zimmerman (iba US) (B) Ulica: 134 Highland Avenue # 6 (C) Mesto: Somerville
101 (D) Štát: Massachusetts (E) Krajina: Spojené štáty americké (F) Smerovacie číslo (ZIP): 02143 (A) Meno: Julio Hernan Cuervo (iba US) (B) Ulica: 16 Elmer Street # 303 (C) Mesto: Cambridge (D) Štát: Massachusetts (E) Krajina: Spojené štáty americké (F) Smerovacie číslo (ZIP): 02138 (A) Meno: Wen-Cherng Lee (iba US) (B) Ulica: 192 Spring Street (C) Mesto: Lexington (D) Štát: Massachusetts (E) Krajina: Spojené štáty americké (F) Smerovacie číslo (ZIP): 02173 (A) Meno: Charles E. Hammond (iba US) (B) Ulica: 4 Chester Avenue (C) Mesto: Burlington (D) Štát: Massachusetts (E) Krajina: Spojené štáty americké (F) Smerovacie číslo (ZIP): 01803 (A) Meno: Mary Beth Carter (iba US) (B) Ulica: 106 Sycamore Street (C) Mesto: Belmont (D) Štát: Massachusetts (E) Krajina: Spojené štáty americké (F) Smerovacie číslo (ZIP): 02178 (A) Meno: Ronald G. Almquist (iba US) (B) Ulica: 50 Solomon Pierce Road (C) Mesto: Lexington (D) Štát: Massachusetts (E) Krajina: Spojené štáty americké (F) Smerovacie číslo (ZIP): 02178
102 (A) Meno: Carol Lee Ensinger (iba US) (B) Ulica: 732 Princeton Blvd. Apt #.20 (C) Mesto: Lowell (D) Štát: Massachusetts (E) Krajina: Spojené štáty americké (F) Smerovacie číslo (ZIP): 01851 (ii) Názov vynálezu: inhibítory bunkovej adhézie (iii) Počet sekvencii: 4 (iv) Počítačová verzia:
(A) Typ nosiča: Floppy disk (B) Počítač: IBM PC kompatibilný (C) Operačný systém: PC-DOS/MS-DOS (D) Software:Patent In Release #1.0, Verzia #1.30 (EPO) (vi) Údaje z prioritných prihlášok:
(A) Číslo prihlášky: US 08/498 237 (B) Dátum: 11. 7. 1995 (2) Informácia pre sekvenciu identifikačné číslo 1:
(i) Charakteristiky sekvencie:
(A) DÍžka: 8 aminokyselín (B) Typ: aminokyselina (C) Počet prameňov: jeden (D) Topológia: lineárna (iii) Hypotetický: Nie (xi) Opis sekvencie: Identifikačné číslo sekvencie: 1:
103
Glu íle Leu Asp Val Pro Ser Thr 1 5 (2) Informácia pre sekvenciu identifikačné číslo 2:
(1) Charakteristiky sekvencie:
(A) Dĺžka: 5 aminokyselín (B) Typ: aminokyselina (C) Počet prameňov: jeden (D) Topológia: lineárna (ii) Typ molekuly: peptid (iii) Hypotetický: Nie (iv) Anti význam: Nie (xi) Opis sekvencie: Identifikačné číslo sekvencie: 2:
Glu íle Leu Asp Val 1 5 (2) Informácia pre sekvenciu identifikačné číslo 3:
(i) Charakteristiky sekvencie:
(A) Dĺžka: 5 aminokyselín (B) Typ: aminokyselina (C) Počet prameňov: jeden (D) Topológia: lineárna (ii) Typ molekuly: peptid (iii) Hypotetický: Nie (iv) Anti význam: Nie (xi) Opis sekvencie: Identifikačné číslo sekvencie: 3:
104
Leu Asp Val Pro Ser
5 (2) Informácia pre sekvenciu identifikačné číslo 4:
(i) Charakteristiky sekvencie:
(A) DÍžka: 27 aminokyselín (B) Typ: aminokyselina (C) Počet prameňov: jeden (D) Topológia: lineárna (ii) Typ molekuly: peptid (iii) Hypotetický: Nie (xi) Opis sekvencie: Identifikačné číslo sekvencie: 4:
Cys Tyr Asp Glu Leu Pro Gin Leu Val Thr Leu Pro His Pro Asn 15 10 15
Leu His Gly Pro Glu íle Leu Asp Val Pro Ser Thr 20 25
105
Claims (29)
1. Zlúčenina všeobecného vzorca I,
Z-(Y1)-(Y2)-(Y3)n-X (I) ktorá inhibuje bunkovú adhéziu a jej farmaceutický prijateľné deriváty;
kde:
Z je vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z alkylovej skupiny; alifatickej acylovej skupiny prípadne substituovanej N-alkylovou skupinou alebo N-arylamidovou skupinou; aroylovej skupiny; heterocykloylovej skupiny; alkylsulfonylovej skupiny alebo arylsulfonylovej skupiny; aralkylkarbonylovej skupiny prípadne substituovanej arylovou skupinou; heterocykloalkylkarbonylovej skupiny; alkoxykarbonylovej skupiny; aralkyloxykarbonylovej skupiny; cykloalkylkarbonylovej skupiny prípadne kondenzovanej na arylovú skupinu; heterocykloalkoxykarbonylovej skupiny; alkylaminokarbonylovej skupiny; arylaminokarbonylovej skupiny a aralkylaminokarbonylovej skupiny prípadne substituovanej bis(alkylsulfonyl)aminoskupinou; alkoxykarbonylaminoskupinou alebo alkenylovou skupinou; alkylsulfonylovej skupiny; aralkylsulfonylovej skupiny; arylsulfonylovej skupiny; cykloalkylsulfonylovej skupiny prípadne kondenzovanej na arylovú skupinu; heterocyklylsulfonylovej skupiny; heterocyklylalkylsulfonylovej skupiny; aralkoxykarbonylovej skupiny; aryloxykarbonylovej skupiny; cykloalkyloxykarbonylovej skupiny; heterocyklyloxykarbonylovej skupiny; heterocyklylalkoxykarbonylovej skupiny; mono- alebo dialkylaminokarbonylovej skupiny prípadne substituovanej arylovou skupinou; (alkyl)(aralkyl)aminokarbonylovej skupiny; monoaralkylaminokarbonylovej skupiny alebo diaralkylaminokarbonylovej skupiny; monoarylaminokarbonylovej skupiny alebo diarylaminokarbonylovej skupiny;
106 (aryl)(alkyl)aminokarbonylovej skupiny; monocykloalkylaminokarbonylovej skupiny alebo dicykloalkylaminokarbonylovej skupiny; heterocyklylaminokarbonylovej skupiny; heterocyklylalkylaminokarbonylovej skupiny; (alkyl)(heterocyklyl)aminokarbonylovej skupiny; (alkyl)(heterocyklylalkyl)aminokarbonylovej skupiny; (aralkyl)(heterocyklyl)aminokarbonylovej skupiny; (aralkyl)(heterocyklylalkyl)aminokarbonylovej skupiny;alkenoylovej skupiny prípadne substituovanej arylovou skupinou; alkenylsulfonylovej skupiny prípadne substituovanej arylovou skupinou; alkinoylovej skupiny prípadne substituovanej arylovou skupinou; alkinylsulfonylovej skupiny prípadne substituovanej arylovou skupinou;cykloalkenylkarbonylovej skupiny; cykloalkenylsulfonylovej skupiny; cykloalkylalkanoylovej skupiny; cykloalkylalkylsulfonylovej skupiny; arylaroylovej skupiny; biarylsulfonylovej skupiny; alkoxysulfonylovej skupiny; aralkoxysulfonylovej skupiny; alkylaminosulfonylovej skupiny; aryloxysulfonylovej skupiny; arylaminosulfonylovej skupiny; N-arylmočovinou substituovanej alkanoylovej skupiny; N-arylmočovivinou substituovanej alkylsulfonylovej skupiny; cykloalkenylovou skupinou substituovanej karbonylovej skupiny; cykloalkenylovou skupinou substituovanej sulfonylovej skupiny; alkenoxykarbonylovej skupiny prípadne substituovanej arylovou skupinou; alkenoxysulfonylovej skupiny prípadne substituovanej arylovou skupinou; alkinoxykarbonylovej skupiny prípadne substituovanej arylovou skupinou; alkinoxysulfonylovej skupiny prípadne kondenzovanej na arylovú skupinu; alkenylamino- alebo alkinylaminokarbonylovej skupiny prípadne substituovanej arylovou skupinou; alkenylamino- alebo alkinylaminosulfonylovej skupiny prípadne substituovanej arylovou skupinou; acylamino skupinou substituovanej alkanoylovej skupiny; acylamino skupinou substituovanej alkylsulfonylovej skupiny; aminokarbonylovou skupinou substituovanej alkanoylovej skupiny; karbamoylovou skupinou substituovanej alkanoylovej skupiny; karbamoylovou skupinou substituovanej alkylsulfonylovej skupiny; heterocyklylalkanoylovej skupiny; heterocyklylaminosulfonylovej skupiny; karboxyalkylovou skupinou substituovanej aralkoylovej skupiny; karboxyalkylovou skupinou substituovanej aralkylsulfonylovej skupiny; oxokarbocyklylovej skupiny kondenzovanej na
107 aroylovú skupinu; oxokarbocyklylovej skupiny kondenzovanej na arylsulfonylovú skupinu; heterocyklylalkanoylovej skupiny; N',
N'-alkylarylhydrazinokarbonylove j skupiny; aryloxyskupinou substituovanej alkanoylovej skupiny a heterocyklylalkylsulfonylovej skupiny.
Y1 je -N(R1)-C(R2)(A1)-C(O)-;
Y2 je -N(R1)-C(R2)(A2)-C(O)-;
každé Y2 predstavuje všeobecný vzorec -N (R·*·)-C (R2 )(A2)-C(O)-;
každé R1 je nezávisle vybrané zo skupiny ktorá pozostáva z atómu vodíka, alkylovej skupiny a aralkylovej skupiny; alkenylovej skupiny; alkinylovej skupiny; cykloalkylovej skupiny; cykloalkenylovej skupiny; cykloalkylalkylovej skupiny; arylovej skupiny; aminoalkylovej skupiny; monoalkylovou skupinou alebo dialkylovou skupinou substituovanej aminoalkylovej skupiny; monoaralkylovou skupinou alebo diaralkylovou skupinou substituovanej aminoalkylovej skupiny; hydroxyalkylovej skupiny; alkoxyalkylovej skupiny; merkaptoalkylovej skupiny; tioalkoxyalkýlovéj skupiny.
A1 je vybrané zo skupiny ktorá pozostáva z aminokyselinových bočných reťazcov a zodpovedajúcich chránených derivátov; cykloalkylovej skupiny; a alkylovej skupiny prípadne substituovanej amino skupinou, acylamino skupinou, amino skupinou substituovanou acylamino skupinou, alkoxykarbonylamino skupinou, arylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, karboxylovou skupinou, alkoxy skupinou, aralkyloxy skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aralkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, alkylaminokarbonylovou skupinou, dialkylaminokarbonylovou skupinou, (alkyl)(aralkyl)-aminokarbonylovou skupinou, aralkylaminokarbonylovou skupinou, diaralkylaminokarbonylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, karboxyalkylaminokarbonylovou skupinou, hydroxyaminokarbonylovou skupinou, merkapto skupinou, tioalkoxy skupinou alebo heterocyklickou skupinou;
108 η
A je vybrané zo skupiny ktorá pozostáva z kyslých funkčných skupín a alkylovej skupiny prípadne substituovanej kyslou funkčnou skupinou, chránenou kyslou funkčnou skupinou alebo arylovou skupinou;
každé A3 je nezávisle vybrané zo skupiny ktorá pozostáva z aminokyselinových bočných reťazcov a zodpovedajúcich chránených derivátov; arylovej skupiny; cykloalkylovej skupiny; a alkylovej skupiny prípadne substituovanej amino skupinou, acylamino skupinou, aminosubstituovanou acylamino skupinou, arylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou,karboxylovou skupinou, alkoxy skupinou, aralkyloxy skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aralkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, alkylaminokarbonylovou skupinou, dialkylaminokarbonylovou skupinou, (alkyl)(aralkyl)aminokarbonylovou skupinou, aralkylaminokarbonylovou skupinou, diaralkylaminokarbonylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, karboxyalkylaminokarbonylovou skupinou, hydroxylaminokarbonylovou skupinou, merkapto skupinou, tioalkoxy skupinou alebo heterocyklickou skupinou;
alebo R1 a akékoľvek A spoločne s atómami, ku ktorým sú pripojené tvoria tri až šesťčlenný heterocyklický kruh;
O každé R je nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá pozostáva z atómu vodíka a alkylovej skupiny;
n je celé číslo 0 až 6; a
X je vybrané zo skupiny ktorá pozostáva z alkoxy skupiny; aryloxy skupiny; aralkyloxy skupiny; hydroxylovej skupiny; amino skupiny; alkylamino skupiny prípadne substituovanej hydroxylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, N-alkylaminokarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou; dialkylamino skupiny; cykloalkylamino skupiny; dicykloalkylamino skupiny; cykloalkylalkylamino skupiny; (alkyl)(aryl)amino skupiny; aralkylamino skupiny prípadne substituovanej karboxylovou skupinou; diaralkylamino skupiny; arylamino skupiny; heterocyklickej skupiny; a (monokar109 boxylovou kyselinou alebo biskarboxylovou kyselinou) substituovanej alkylamino skupiny; heterocyklylamino skupiny; heterocyklickou skupinou substituovanej alkylamino skupiny; a kde zlúčenina všeobecného vzorca I výslovne nie je N1 -karboxymetyl - N-(fenylacetyl-L-leucyl-L-aspartyl-L-fenylalanyl-L-propyl) piperazín (t.j., keď Z=fenylacetylová skupina, Y1=L, Y2=D, Y3=F/P, n=
2 a X=4-karboxymetylpiperazinylová) a výslovne nie je fenylacetyl-L-leucyl-L-aspartyl-L-fenylalanyl-D-pŕolin amid (t. j., keď Z=fenylacetylová skupina, Y1=L, Y2=D, Y3=F/p, n=2 a X=NH2).
u 2. Zlúčenina, ktorá inhibuje bunkovú adhéziu podľa nároku 1, kde :
Z je vybrané zo skupiny, ktorá sa skladá z alkylovéj skupiny; alifatickej acylovej skupiny prípadne substituovanej N-alkylamido skupinou alebo N-arylamido skupinou; aroylovej skupiny; heterocykloylovej skupiny; alkylsulfonylovej skupiny a arylsulfonylovej skupiny; aralkylkarbonylovej skupiny prípadne kondenzovanej na arylovú skupinu; heterocykloalkylkarbonylovej skupiny; alkoxykarbonylovej skupiny; aralkyloxykarbonylovej skupiny; cykloalkylkarbonylovej skupiny prípadne spojenej s arylovou skupinou; heterocykloalkoxykarbonylovej skupiny; alkylaminokarbonylovej skupiny; arylaminokarbonylovej skupiny a aralkylaminokarbonylovej skupiny prípadne substituovanej bis(alkylsulfonyl)amino skupinou; alkoxykarbonylamino skupinou alebo alkenylovou skupinou;
• * * 1 každé R je nezávisle vybrané zo skupiny ktorá pozostáva z atómu vodíka, alkylovej skupiny a aralkylovej skupiny; a
X je vybrané zo skupiny ktorá pozostáva z alkoxy skupiny; aryloxy skupiny; aralkyloxy skupiny; hydroxylovej skupiny; amino skupiny; alkylamino skupiny prípadne substituovanej hydroxylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, N-alkylaminokarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou; dialkylamino skupiny; cykloalkylamino skupiny; dicykloalkylamino skupiny; cykloalkylalkylamino sku110 piny; (alkyl)(aryl)amino skupiny; aralkylamino skupiny prípadne substituovanej karboxylovou skupinou; diaralkylamino skupiny; arylamino skupiny; heterocyklickej skupiny; a (monokarboxylovou kyselinou alebo biskarboxylovou kyselinou) substituovanej alkylamino skupiny.
3. Zlúčenina, ktorá inhibuje bunkovú adhéziu podl'a nároku 1, kde A1 je vybrané zo skupiny ktorá pozostáva z cykloalkylovej skupiny; heterocyklického kruhu (pokiaľ Ax a Rx sú uvažované spolu); a alkylovej skupiny prípadne substituovanej amino skupinou, acylamino skupinou, amino skupinu substituovanú acylamino skupinou, arylovou skupinou, karboxylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, alkoxy skupinou, aralkyloxy skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aralkoxykarbonylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, alkylaminokarbonylovou skupinou, dialkylaminokarbonylovou skupinou, (alkyl)(aralkyl)aminokarbonylovou skupinou, aralkylaminokarbonylovou skupinou, diaralkylaminokarbonylovou skupinou, alkoxykarbonylamino skupinou, merkapto skupinou, tioalkoxyskupinou alebo heterocyklickou skupinou.
4. Zlúčenina, ktorá inhibuje bunkovú adhéziu podľa nároku 3, kde A1 je vybrané zo skupiny ktorá pozostáva z aminokarbonyletylovej skupiny, benzylovej skupiny, n-butylovej skupiny, izobutylovej skupiny, karboxyetylovej skupiny, cyklohexylovej skupiny, 1-hydroxyetylovej skupiny, hydroxymetylovej skupiny, merkaptometylovej skupiny, 1-metylpropylovej skupiny, metyltioetylovej skupiny, n-propylovej skupiny, izopropylovej skupiny, metoxykarbonylaminobutylovej skupiny, 6-aminohexanoylaminobutylovej skupiny a (pokiaľ A1 a R1 sú uvažované spolu) azetidínovej skupiny, aziridínovej skupiny, pyrolidínovej skupiny a piperidínovej skupiny.
5. Zlúčenina, ktorá inhibuje bunkovú adhéziu podľa nároku 4, kde A1 je vybrané zo skupiny ktorá pozostáva z benzylovej sku111 piny, n-butylovej skupiny, izobutylovej skupiny, metyltioetylovej skupiny, cyklohexylovej skupiny, 1-metylpropylovej skupiny, n-propylovej skupiny a izopropylovej skupiny.
6. Zlúčenina, ktorá inhibuje bunkovú adhéziu podl'a nároku 4, kde A1 je (pokiaľ A^ a R3 sú uvažované spolu) pyrolidínová skupina.
,
7. Zlúčenina, ktorá inhibuje bunkovú adhéziu podľa nároku 1, kde A j e vybrané zo skupiny ktorá pozostává z alkylovej « skupiny prípadne substituovanej amino skupinou, aminokarbonylovou skupinou, arylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, aralkyloxykarbonylovou skupinou, hydroxylaminokarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou, NH-obsahujúcej heterocyklickú skupinu, hydroxylovou skupinou, alebo merkapto skupinou; aralkylovej skupinz prípadne substituovanej amino skupinou, aminokarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou,
NH-obsahujúcou heterocyklickou skupinou, hydroxylovou skupinou, alebo merkapto skupinou; a heterocyklického kruhu (keď A a R sú uvažované spolu).
8. Zlúčenina, ktorá inhibuje bunkovú adhéziu podľa nároku 7,
O kde Az je vybrané zo skupiny ktorá pozostáva z karboxymetylovej skupiny, 2-karboxyetylovej skupiny, 1-karboxyetylovej skupiny, hydroxylaminokarbonylmetylovej skupiny, hydroxymetylovej i·’ skupiny, merkaptometylovej skupiny, imidazolylmetylovej skupiny, N-Bn-imidazolylmetylovej skupiny, fenylovej skupiny, karbometoxymetylovej skupiny, karbobenzyloxymetylovej skupiny, a (keď A2 a R1 sú uvažované spolu) azetidínovej skupiny, aziridínovej skupiny, pyrolidínovej skupiny a piperidínovej skupiny.
9. Zlúčenina, ktorá inhibuje bunkovú adhéziu podľa nároku 8, kde A2 je vybrané zo skupiny ktorá pozostáva z karboxymetylo112 vej skupiny, 2-karboxyetylovej skupiny, 1-karboxyetylovej skupiny, hydroxylaminokarbonylmetylovej skupiny, hydroxymetylovej skupiny, merkaptometylovej skupiny a imidazolylmetylovej skupiny.
10. Zlúčenina, ktorá inhibuje bunkovú adhéziu podľa nároku 1, kde A^ je nezávisle vybrané zo skupiny ktorá pozostáva z aminokyselinových bočných reťazcov a zodpovedajúcich chránených derivátov; cykloalkylovej skupiny; a alkylovej skupiny » prípadne substituovanej arylovou skupinou, cykloalkylovou skut pinou,' karboxylovou skupinou, hydroxyaminokarbonylovou skúpi6 nou, alkoxy skupinou, aralkyloxy skupinou, merkapto skupinou,
N-obsahujúcou heterocyklickou skupinou, karboxyalkylaminokarbonylovou skupinou alebo amino skupinou substituovanou acylamino skupinou.
11. Zlúčenina, ktorá inhibuje bunkovú adhéziu podľa nároku 10,
O kde A je nezávisle vybrané zo skupiny ktorá pozostáva z aminokyselinových bočných reťazcov a zodpovedajúcich chránených derivátov; cyklohexylovej skupiny; a alkylovej skupiny prípadne substituovanej fenylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, karboxylovou skupinou, hydroxyaminokarbonylovou skupinou, metoxy skupinou, benzyloxy skupinou, merkapto skupinou, N-benzylimidazolylovou skupinou, biotinylovou skupinou, tetrazolylovou skupinou, valinyl-N-karbonylovou skupinou alebo 6-aminohexanoylamino skupinou.
i ·’
6· .·
12. Zlúčenina, ktorá inhibuje bunkovú adhéziu podľa nároku 1,
Q kde každé Y je nezávisle vybrané zo skupiny ktorá pozostáva z aminokyselinových bočných reťazcov a zodpovedajúcich chránených derivátov.
13. Zlúčenina, ktorá inhibuje bunkovú adhéziu podľa nároku 1, kde :
113 n j e 2 ;
Y1 je leucinyl;
O
Y je aspartyl; a
Y3 je valinylprolinyl.
14. Zlúčenina, ktorá inhibuje bunkovú adhéziu podľa nároku 1, kde X je vybrané zo skupiny ktorá pozostáva z alkoxy skupiny; aryloxy skupiny; aralkyloxy skupiny; hydroxylovej skupiny; amino skupiny; monoalkylamino skupiny a dialkylamino skupiny prípadne substituovanej hydroxylovou skupinou, aminokarbonylovou skupinou, N-alkylaminokarbonylovou skupinou, karboxylovou skupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou; dialkylamino skupiny; cykloalkylamino skupiny; cykloalkylalkylamino skupiny; dicykloalkylamino skupiny; (alkyl)(aryl)amino skupiny; aralkylamino skupiny prípadne substituovanej karboxylovou skupinou; diaralkylamino skupiny; arylamino skupiny; N-obsahujúcej heterocyklickej skupiny; bi s-karboxylovou kyselinou substituovanej alkylaminoskupiny a (mono- alebo biskarboxz)metylaminokarbonylovou skupinou substituovanej N-obsahujúcej heterocyklickej skupiny.
15. Zlúčenina, ktorá inhibuje bunkovú adhéziu podľa nároku 14, kde X je vybrané zo skupiny ktorá sa skladá z amino skupiny, metylamino skupiny, izopropylamino skupiny, izobutylamino skupiny, n-butylamino skupiny, t-butylamino skupiny, izoamylovej skupiny, izopentylamino skupiny, hexylamino skupiny, cyklohexylamino skupiny, cyklohexylmetylamino skupiny, metylfenylamino skupiny, fenylmetylamino skupiny, fenylamino skupiny, 4-metoxyfenylmetylamino skupiny, dimetylamino skupiny, diizopropylamino skupiny, diizobutylamino skupiny, hydroxylovej skupiny, metoxy skupiny, n-butoxy skupiny, t-butoxy skupiny, benzyloxy skupiny, 2-piperidínkarboxylovej kyseliny, N'-(«,«'-biskarboxymetyl)-2114
-piperidínkarboxamidovej skupiny, Ν'-karboxymetyl-2-piperidínkarboxamidovej skupiny, 1-hydroxymetyl-2-metylpropylamino skupiny, I-Ν'-metylamido-l-metyletylamino skupiny, 3,3-dimetylbutylamino skupiny, 1-N'-metylamidobutylamino skupiny, l-amido-2-metylbutylamino skupiny, 1-karbometoxy-2-metylbutylamino skupiny, 1-N'-metylamido-2-metylbutylamino skupiny, 1-karboxy-l-fenylmetylamino skupiny, morfolino skupiny, piperidinylovej skupiny, N-fenylpiperazinylovej skupiny, pipekolinylovej skupiny a piperazinylovej skupiny.
16. Zlúčenina, ktorá inhibuje bunkovú adhéziu podľa nároku 1, kde Z je vybrané zo skupiny ktorá pozostáva z alifatickej acylovej skupiny, aroylovej skupiny, aralkylkarbonylovej skupiny, heterocykloylovej skupiny, alkoxykarbonylovej skupiny, aralkyloxykarbonylovej skupiny a heterocykloalkylkarbonylovej skupiny.
17. Zlúčenina, ktorá inhibuje bunkovú adhéziu podľa nároku 16, kde Z je (N-Ar'-močovinou) para- substituovaná aralkylkarbonylová skupina.
18. Zlúčenina, ktorá inhibuje bunkovú adhéziu podľa nároku 17, kde Z je (N-Ar'-močovinou) para- substituovaná fenylmetylkarbonylová skupina.
19. Zlúčenina, ktorá inhibuje bunkovú adhéziu podľa nároku 2, vybraná zo skupiny ktorá pozostáva zo zlúčenín číslo 1 (L-prolín, 1-[N-[N-[N-[[4- [ [fenylamino]karbonyl]amino] (3-metoxyfenyl)]acetyl)-L-leucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-), 2 (L-prolín,1-[N-[N-[N-[ [4- [ [fenylamino]karbonyl]amino] -(3-metoxyfenyl) ] acetyl]-L-metionyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-), 4 (L-Valín, 1-[N-[N-[(4-[ [ (2-metylfenyl)amino]karbonyl]amino] (6-metoxy-2-pyridyl)]acetyl]-L-leucyl]-L-a-aspartyl]), 144 (L-Prolín, 1-[N-[N-[N-[ [4- [ [ (2-hydroxy)fenylamino]karbonyl]amino]fenyl] acetyl]-L-leucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-) , 145 (L-Prolín, 1-[N-[N-[N-[ [4- [ [fenylamino]karbonyl]amino]fenyl]acetyl]-L-leucyl)-L-a-aspartyl]-L-valyl]-), 146 (L-Prolín, 1-[N-[N- [N-[[4-[[(2-hydroxy)fenylamino]karbonyl]amino]fenyl] acetyl]-
114a
-L-metionyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-) , 147 (L-Prolínamíd,
1-[N-[N-[N-[[4-[[fenylamino]karbonyl]amino](3-metoxyfenyl)]-acetyl]-L-leucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-), 148 (L-Prolínamid, 1-[N-[N-[N-[[4-[[(2-metylfenyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]acetyl]-L-leucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-), 206 (L-Prolín, 1-[N-[N-[N-[ [4- [ [ (2-metylfenyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]acetyl]-L-leucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-), 315 (L-Prolín, 1- [N-[N-[N-[[4-[[(2-metylfenyl)amino] karbonyl]amino] fenyl]acetyl]-L-metionyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-) , 316 (L-Prolín, 1- [N-[N-[N-[[4-[[(fenylamino]karbonyl]amino] (2-pyridyl)]acetyl]-L-leucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-) , 317 (L-Prol£namid,
1-[N-[N-[N-[[4-[[fenylamino]karbonyl]amino)(3-metoxyfenyl)]acetyl]-L-leucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-), 337 (L-Serín,
1-[N- [N-[N-[N-[[4- [ [ (2-metylfenyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]acetyl]-L-leucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-L-prolyl]-) , 338 (L-treonín, 1-[N- [N- [N- [N- [N- [ [4-[[(2-metylfenyl)amino]karbonyl] amino]fenyl]acetyl]-L-leucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-L-prolyl]-L-seryl]-), 345 (L-Valín, 1-EN-[N-[[4-[[(2-metylfenyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]acetyl] -L-leucyl]-L-a-aspartyl]), 346 (L-Prolín, 1-[N-[N-[N-(4-[[fenylamino] karbonyl]amino] (6-metoxy-2-pyridyl)]acetyl]-L-leucyl]-L-a-aspartyl] -L-valyl]-), 347 (L-Prolín, 1-[N-[N-[N-[[4-[[(2-fluórfenyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]acetyl]-L-leucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-), 357 (L-Prolínamid, 1-[N-[N-[N-[[4-[[(2-pyridyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]acetyl]-L-leucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-), 358 (L-Prolín, 1-[N-[N-[N-[[4-[[(2-metylfenyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]acetyl]-L-leucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl]-), zlúčenina s dvoma ekvivalentami 2-amino-2-(hydroxymetyl) -1, 3 -propánendiolu) a 359 (L-Prolín, 1-[N-[N-[N-[[4-[[(2-metylfenyl)amino]karbonyl]amino] fenyl]acetyl] -L-leucyl]-L-a-aspartyl]-L-valyl] - , dvojsodná sol') .
20. Zlúčenina, ktorá inhibuje bunkovú adhéziu podľa nároku 19, vybraná zo skupiny ktorá pozostáva zo zlúčenín číslo 1, 206, 316, 358 a 359.
21. Zlúčenina, ktorá inhibuje bunkovú adhéziu podľa nároku 20, vybraná zo skupiny ktorá sa skladá zo zlúčenín číslo 358 a 359
SUBSTITUTE SHEET
115
22. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 21 v množstve, ktoré je účinné pre prevenciu, inhibíciu alebo potláčanie bunkovej adhézie a farmaceutický prijateľný nosič.
23. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje činidlo vybrané zo skupiny obsahujúcej kortikosteroidy, bronchodilatátory, antiastmatiká, protizápalové látky, antireumatiká, imunosupresíva, » antimetaboliká, imunomodulátory, antipsoriatiká a antidiabetic ká.
»
24. Spôsob prevencie, inhibície alebo potláčania bunkovej adhézie u cicavcov, vyznačujúci sa tým, že obsahuje krok podávania farmaceutického prostriedku podľa nároku 22 alebo 23 menovaným cicavcom.
25. Spôsob podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že menovaný spôsob sa používa pre prevenciu, inhibíciu alebo potláčanie zápalov.
26. Spôsob podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že menovaný zápal je zápal spojený s bunkovou adhéziou.
27. Spôsob podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že menovaný spôsob sa používa pre prevenciu, inhibíciu í’* alebo potláčanie imunitnej alebo autoimunitnej reakcie.
'* t
28. Sposob podlá nároku 27, vyznačujúci sa tým, že menovaná imunitná alebo autoimunitná reakcia je imunitná alebo autoimunitná reakcia spojená s bunkovou adhéziou.
29. Spôsob podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že menovaný spôsob sa používa pre prevenciu ochorení vybraných zo skupiny obsahujúcej astmu, artritídu, psoriázu,
116 odmietnutie transplantovaného tkaniva, mnohonásobnú sklerózu, cukrovku a zápalové črevné ochorenia.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/498,237 US6248713B1 (en) | 1995-07-11 | 1995-07-11 | Cell adhesion inhibitors |
PCT/US1996/011570 WO1997003094A1 (en) | 1995-07-11 | 1996-07-11 | Cell adhesion inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK3798A3 true SK3798A3 (en) | 1998-07-08 |
Family
ID=23980177
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK37-98A SK3798A3 (en) | 1995-07-11 | 1996-07-11 | Cell adhesion inhibitors |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6248713B1 (sk) |
EP (1) | EP0842196B1 (sk) |
JP (2) | JPH11511124A (sk) |
KR (1) | KR100531586B1 (sk) |
CN (1) | CN1195778C (sk) |
AU (1) | AU716276B2 (sk) |
BG (1) | BG63876B1 (sk) |
BR (1) | BR9609782A (sk) |
CA (1) | CA2226868A1 (sk) |
CZ (1) | CZ299054B6 (sk) |
DE (1) | DE69637328T2 (sk) |
EA (2) | EA001594B1 (sk) |
EE (2) | EE200200384A (sk) |
FI (1) | FI980033A (sk) |
HK (1) | HK1010888A1 (sk) |
HU (1) | HUP9802202A3 (sk) |
IL (1) | IL122783A (sk) |
IS (1) | IS4648A (sk) |
MX (1) | MX9800348A (sk) |
NO (1) | NO980097L (sk) |
NZ (1) | NZ312950A (sk) |
PL (1) | PL188446B1 (sk) |
RO (1) | RO121032B1 (sk) |
SK (1) | SK3798A3 (sk) |
TR (1) | TR199800028T1 (sk) |
TW (1) | TW570927B (sk) |
UA (1) | UA71888C2 (sk) |
WO (1) | WO1997003094A1 (sk) |
Families Citing this family (131)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6248713B1 (en) * | 1995-07-11 | 2001-06-19 | Biogen, Inc. | Cell adhesion inhibitors |
US6037324A (en) * | 1996-01-04 | 2000-03-14 | Leukosite, Inc. | Inhibitors of MAdCAM-1-mediated interactions and methods of use therefor |
DK0914605T3 (da) | 1996-07-25 | 2007-09-10 | Biogen Idec Inc | Molekylemodel for VLA-4-inhibitorer |
US6686350B1 (en) | 1996-07-25 | 2004-02-03 | Biogen, Inc. | Cell adhesion inhibitors |
DE69833654T2 (de) * | 1997-05-29 | 2006-12-14 | Merck & Co., Inc. (A New Jersey Corp.) | Biarylalkansäuren in der verwendung als zelladhäsionsinhibitoren |
US6221888B1 (en) | 1997-05-29 | 2001-04-24 | Merck & Co., Inc. | Sulfonamides as cell adhesion inhibitors |
US6291511B1 (en) | 1997-05-29 | 2001-09-18 | Merck & Co., Inc. | Biarylalkanoic acids as cell adhesion inhibitors |
US6903075B1 (en) | 1997-05-29 | 2005-06-07 | Merck & Co., Inc. | Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors |
WO1998054207A1 (en) * | 1997-05-30 | 1998-12-03 | Celltech Therapeutics Limited | Anti-inflammatory tyrosine derivatives |
US6362341B1 (en) | 1997-07-31 | 2002-03-26 | Athena Neurosciences, Inc. | Benzyl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
US6489300B1 (en) | 1997-07-31 | 2002-12-03 | Eugene D. Thorsett | Carbamyloxy compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
US6492421B1 (en) | 1997-07-31 | 2002-12-10 | Athena Neurosciences, Inc. | Substituted phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
US6291453B1 (en) | 1997-07-31 | 2001-09-18 | Athena Neurosciences, Inc. | 4-amino-phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
US7030114B1 (en) | 1997-07-31 | 2006-04-18 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
AR016133A1 (es) * | 1997-07-31 | 2001-06-20 | Wyeth Corp | Compuesto de carbamiloxi que inhiben la adhesion de leucocitos mediada por vla-4, compuestos que son prodrogas de dichos compuestos, composicionfarmaceutica, metodo para fijar vla-4 a una muestra biologica, metodo para el tratamiento de una condicion inflamatoria |
US6423688B1 (en) | 1997-07-31 | 2002-07-23 | Athena Neurosciences, Inc. | Dipeptide and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
US6939855B2 (en) | 1997-07-31 | 2005-09-06 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Anti-inflammatory compositions and method |
US6559127B1 (en) | 1997-07-31 | 2003-05-06 | Athena Neurosciences, Inc. | Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
US6583139B1 (en) | 1997-07-31 | 2003-06-24 | Eugene D. Thorsett | Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
DE19741235A1 (de) | 1997-09-18 | 1999-03-25 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
DE19741873A1 (de) * | 1997-09-23 | 1999-03-25 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
US6069163A (en) * | 1997-10-21 | 2000-05-30 | Merck & Co., Inc. | Azapeptide acids as cell adhesion inhibitors |
SK5462000A3 (en) * | 1997-10-31 | 2001-02-12 | Aventis Pharma Ltd | Substituted anilides |
GB9723789D0 (en) | 1997-11-12 | 1998-01-07 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
WO1999025685A1 (en) * | 1997-11-18 | 1999-05-27 | Merck & Co., Inc. | 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives |
US6020347A (en) * | 1997-11-18 | 2000-02-01 | Merck & Co., Inc. | 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives |
DE19751251A1 (de) | 1997-11-19 | 1999-05-20 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate |
US6191171B1 (en) | 1997-11-20 | 2001-02-20 | Merck & Co., Inc. | Para-aminomethylaryl carboxamide derivatives |
US6090841A (en) * | 1997-11-21 | 2000-07-18 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyrrole derivatives as cell adhesion inhibitors |
US6645939B1 (en) | 1997-11-24 | 2003-11-11 | Merck & Co., Inc. | Substituted β-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors |
ES2221227T3 (es) * | 1997-11-24 | 2004-12-16 | MERCK & CO., INC. | Derivados sustituidos de beta-alanina como inhibidores de la adhesion celular. |
US6407065B1 (en) | 1998-01-23 | 2002-06-18 | Novartis Ag | VLA-4 antagonists |
US6329372B1 (en) | 1998-01-27 | 2001-12-11 | Celltech Therapeutics Limited | Phenylalanine derivatives |
GB9805655D0 (en) | 1998-03-16 | 1998-05-13 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
US6521626B1 (en) | 1998-03-24 | 2003-02-18 | Celltech R&D Limited | Thiocarboxamide derivatives |
AU3716499A (en) * | 1998-04-21 | 1999-11-08 | Aventis Pharma Limited | Substituted diamines and their use as cell adhesion inhibitors |
DE19821483A1 (de) | 1998-05-14 | 1999-11-18 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
GB9811159D0 (en) | 1998-05-22 | 1998-07-22 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
PL198189B1 (pl) | 1998-05-28 | 2008-06-30 | Biogen Idec Ma | (R)-N-{[4-{[(2-metylofenyloamino)-karbonylo]amino}fenylo]acetylo}-L-prolilo-3-metylo]-ß-alanina, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca |
GB9811969D0 (en) * | 1998-06-03 | 1998-07-29 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9814414D0 (en) | 1998-07-03 | 1998-09-02 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
WO2000002903A1 (en) * | 1998-07-10 | 2000-01-20 | Cytel Corporation | Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same |
GB9916374D0 (en) | 1998-07-23 | 1999-09-15 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9821061D0 (en) | 1998-09-28 | 1998-11-18 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9821222D0 (en) | 1998-09-30 | 1998-11-25 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9825652D0 (en) | 1998-11-23 | 1999-01-13 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9826174D0 (en) | 1998-11-30 | 1999-01-20 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9828074D0 (en) | 1998-12-18 | 1999-02-17 | Glaxo Group Ltd | Therapeutically useful compounds |
AP2000001924A0 (en) | 1998-12-23 | 2000-09-30 | Aventis Pharma Ltd | Dihydro-benzo(1,4)oxazines and tetrahydroquinoxalines. |
US6407066B1 (en) | 1999-01-26 | 2002-06-18 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Pyroglutamic acid derivatives and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
DE19922462A1 (de) | 1999-05-17 | 2000-11-23 | Aventis Pharma Gmbh | Spiro-imidazolidinderivate, ihre Herstellung ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
US6518283B1 (en) | 1999-05-28 | 2003-02-11 | Celltech R&D Limited | Squaric acid derivatives |
US6756378B2 (en) | 1999-06-30 | 2004-06-29 | Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. | VLA-4 inhibitor compounds |
IL146288A0 (en) * | 1999-06-30 | 2002-07-25 | Daiichi Seiyaku Co | Vla-4 inhibitor compounds |
JP2003506491A (ja) * | 1999-08-13 | 2003-02-18 | バイオジェン インコーポレイテッド | 細胞接着インヒビター |
US6534513B1 (en) | 1999-09-29 | 2003-03-18 | Celltech R&D Limited | Phenylalkanoic acid derivatives |
EP1242118B1 (en) | 1999-12-16 | 2009-11-11 | Biogen Idec MA Inc. | Methods of treating central nervous system ischemic or hemorrhagic injury using anti alpha4 integrin antagonists |
US6455539B2 (en) | 1999-12-23 | 2002-09-24 | Celltech R&D Limited | Squaric acid derivates |
BR0016818A (pt) * | 1999-12-28 | 2002-10-01 | Pfizer Prod Inc | Inibidores não-peptidila de adesão celular dependente de vla-4 úteis no tratamento de doenças inflamatórias, auto-imunes e respiratórias |
ATE375330T1 (de) | 2000-04-17 | 2007-10-15 | Ucb Pharma Sa | Enamin-derivate als zell-adhäsionsmoleküle |
US6545013B2 (en) | 2000-05-30 | 2003-04-08 | Celltech R&D Limited | 2,7-naphthyridine derivatives |
US6403608B1 (en) | 2000-05-30 | 2002-06-11 | Celltech R&D, Ltd. | 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives |
WO2002004426A1 (en) | 2000-07-07 | 2002-01-17 | Celltech R & D Limited | Squaric acid derivatives containing a bicyclic heteroaromatic ring as integrin antagonists |
EP1305291A1 (en) | 2000-08-02 | 2003-05-02 | Celltech R&D Limited | 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives |
WO2002040021A2 (en) * | 2000-11-17 | 2002-05-23 | Idenix (Cayman) Limited | Methods for inhibiting the transmission of hiv using topically applied substituted 6-benzyl-4-oxopyrimidines |
US6875743B1 (en) | 2000-11-28 | 2005-04-05 | Biogen, Inc. | Cell adhesion inhibitors |
RU2290403C2 (ru) | 2000-12-28 | 2006-12-27 | Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. | Ингибиторы vla-4 |
DE10111877A1 (de) | 2001-03-10 | 2002-09-12 | Aventis Pharma Gmbh | Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
GB2377933A (en) | 2001-07-06 | 2003-01-29 | Bayer Ag | Succinic acid derivatives useful as integrin antagonists |
DE10137595A1 (de) | 2001-08-01 | 2003-02-13 | Aventis Pharma Gmbh | Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung |
WO2003016919A1 (en) * | 2001-08-20 | 2003-02-27 | Honeywell International Inc. | Micro-machined electromechanical system (mems) accelerometer device having arcuately shaped flexures |
AR038136A1 (es) | 2002-01-24 | 2004-12-29 | Merck Frosst Canada Inc | Cicloalcanindoles con sustitucion con fluor composiciones que contienen estos compuestos y metodos de tratamiento |
EP1558250A4 (en) | 2002-10-30 | 2006-11-02 | Merck & Co Inc | GAMMA AMINOAMIDE MODULATORS OF THE CHEMOKIN RECEPTOR ACTIVITY |
TWI340134B (en) | 2003-07-24 | 2011-04-11 | Daiichi Seiyaku Co | Cyclohexanecarboxylic acids |
CN1301426C (zh) * | 2003-08-19 | 2007-02-21 | 友达光电股份有限公司 | 窄边框设计的液晶显示面板及其制作方法 |
WO2005066124A1 (ja) * | 2003-12-26 | 2005-07-21 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | ピロリジン誘導体の製造法 |
WO2005122379A2 (en) * | 2004-05-27 | 2005-12-22 | The Regents Of The University Of California | Alpha-4 beta-1 integrin ligands for imaging and therapy |
US20060063828A1 (en) * | 2004-06-28 | 2006-03-23 | Weingarten M D | 1,2-Bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and pharmaceutical compositions thereof |
US7196112B2 (en) | 2004-07-16 | 2007-03-27 | Biogen Idec Ma Inc. | Cell adhesion inhibitors |
US7140250B2 (en) * | 2005-02-18 | 2006-11-28 | Honeywell International Inc. | MEMS teeter-totter accelerometer having reduced non-linearty |
EP1961750B1 (en) | 2005-12-13 | 2013-09-18 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Vla-4 inhibitory drug |
AU2008219007A1 (en) | 2007-02-20 | 2008-08-28 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating multiple sclerosis by administration of alpha-fetoprotein in combination with an integrin antagonist |
AU2008337342B2 (en) | 2007-12-14 | 2012-05-24 | Pulmagen Therapeutics (Asthma) Limited | Indoles and their therapeutic use |
CA2721093A1 (en) | 2008-04-11 | 2009-10-15 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Human serum albumin linkers and conjugates thereof |
US8637671B2 (en) | 2008-09-22 | 2014-01-28 | Merck Canada Inc. | Indole derivatives as CRTH2 receptor antagonists |
JP2012517426A (ja) | 2009-02-09 | 2012-08-02 | アステックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ピロロピリミジニルaxlキナーゼ阻害剤 |
GB0902648D0 (en) | 2009-02-17 | 2009-04-01 | Argenta Discovery Ltd | Pharmaceutical compounds and compositions |
PE20120655A1 (es) | 2009-02-17 | 2012-06-07 | Chiesi Farma Spa | Derivados de triazolopiridina como inhibidores de proteinas cinasas activadas por mitogeno p38 (map) |
EP2492267B1 (en) | 2009-02-24 | 2014-11-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indole derivatives as CRTH2 receptor antagonists in combination with a second active ingredient |
CA2784748A1 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitors |
GB201009731D0 (en) | 2010-06-10 | 2010-07-21 | Pulmagen Therapeutics Inflamma | Kinase inhibitors |
WO2012031228A2 (en) | 2010-09-02 | 2012-03-08 | The Regents Of The University Of California | Llp2a-bisphosphonate conjugates for osteoporosis treatment |
US8927559B2 (en) | 2010-10-11 | 2015-01-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Quinazolinone-type compounds as CRTH2 antagonists |
BR112013015397A2 (pt) | 2010-12-23 | 2016-09-20 | Merck Sharp & Dohme | composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto |
BR112013028430A2 (pt) | 2011-05-04 | 2017-08-01 | Merck Sharp & Dohme | composto, composição farmacêutica, método para tratar uma doença ou condição mediada por tirosina quinase do baço (syk), e, uso de uma quantidade terapeuticamente eficiente do composto |
MX2013014900A (es) | 2011-06-17 | 2014-02-17 | Merck Sharp & Dohme | Tetrahidroquinolinas condensadas con cicloalquilo como moduladores de la molecula receptora homologa quimioatrayente expresada en celulas t auxiliares de tipo 2. |
EP2763975B1 (en) | 2011-10-05 | 2016-04-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 3-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors |
PT2788349T (pt) | 2011-12-09 | 2017-02-02 | Chiesi Farm Spa | Inibidores de cinase |
EP2788348B1 (en) | 2011-12-09 | 2016-10-19 | Chiesi Farmaceutici S.p.A. | Kinase inhibitors |
CA2858420A1 (en) | 2011-12-09 | 2013-06-13 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Derivatives of 4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl urea and their use in the treatment of, inter alia, diseases of the respiratory tract |
KR20160018567A (ko) | 2013-06-06 | 2016-02-17 | 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. | 키나아제 억제제 |
CN104817613A (zh) * | 2014-01-30 | 2015-08-05 | 陈光健 | 寡肽cd06及其制备方法和应用 |
CN104817615A (zh) * | 2014-01-30 | 2015-08-05 | 陈光健 | 寡肽cd05及其制备方法和应用 |
CN104817622A (zh) * | 2014-01-30 | 2015-08-05 | 陈光健 | 寡肽cd04及其制备方法和应用 |
CN104817625A (zh) * | 2014-01-30 | 2015-08-05 | 陈光健 | 寡肽cd03及其制备方法和应用 |
CN105294830A (zh) * | 2014-06-18 | 2016-02-03 | 陈光健 | 一种二肽分子及其制备方法和应用 |
WO2017066454A2 (en) | 2015-10-14 | 2017-04-20 | X-Therma, Inc. | Compositions and methods for reducing ice crystal formation |
TW201720828A (zh) | 2015-11-23 | 2017-06-16 | 赫孚孟拉羅股份公司 | 治療性化合物及組合物以及其使用方法 |
TW201730189A (zh) | 2015-12-23 | 2017-09-01 | 吉斯藥品公司 | 激酶抑制劑 |
MA44131A (fr) | 2015-12-23 | 2021-05-26 | Chiesi Farm Spa | Dérivés de 1-(3-tert-butyl-2h-pyrazol-5-yl or 5-tert-butyl-isoxaol-3-yl)-3-(4-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalenyl) urée et leur utlisation en tant qu'inhibiteurs de p38 mapk |
EP3394058B1 (en) | 2015-12-23 | 2020-10-14 | Chiesi Farmaceutici S.p.A. | N-[3-(3-{4-[[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yloxy]-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-1-yl} -ureido)-phenyl]-methanesulfonamide derivatives and their use as p38 mapk inhibitors |
CN109476638B (zh) | 2016-05-05 | 2021-12-28 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 吡唑衍生物、其组合物及治疗用途 |
EP4198036A1 (en) | 2016-09-06 | 2023-06-21 | F. Hoffmann-La Roche AG | 8-(azetidin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pyridinyl compounds, compositions and methods of use thereof |
JP7035044B2 (ja) | 2016-11-11 | 2022-03-14 | ジーランド ファーマ エー/エス | α4β7インテグリンを標的とする環状ペプチド多量体 |
MX2019007339A (es) | 2016-12-29 | 2019-09-06 | Hoffmann La Roche | Compuestos de pirazolopirimidina y metodos de uso de los mismos. |
WO2018140510A1 (en) | 2017-01-25 | 2018-08-02 | Biogen Ma Inc. | Compositions and methods for treatment of stroke and other cns disorders |
WO2018166993A2 (en) | 2017-03-14 | 2018-09-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrazolochlorophenyl compounds, compositions and methods of use thereof |
EP3621980A4 (en) | 2017-05-10 | 2021-06-30 | Zealand Pharma A/S | HOMODETIC CYCLIC PEPTIDES TARGETING INTEGRIN ALPHA4 BETA7 |
WO2018215389A1 (en) | 2017-05-22 | 2018-11-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Therapeutic compounds and compositions, and methods of use thereof |
TW201900648A (zh) | 2017-05-22 | 2019-01-01 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 治療性化合物及組成物以及其使用方法 |
US10364245B2 (en) | 2017-06-07 | 2019-07-30 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Kinase inhibitors |
EP3740488A1 (en) | 2018-01-15 | 2020-11-25 | F. Hoffmann-La Roche AG | Pyrazolopyrimidine compounds as jak inhibitors |
CA3114240C (en) | 2018-10-30 | 2023-09-05 | Gilead Sciences, Inc. | Imidazopyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors |
WO2020092401A1 (en) | 2018-10-30 | 2020-05-07 | Gilead Sciences, Inc. | COMPOUNDS FOR INHIBITION OF ALPHA 4β7 INTEGRIN |
US11224600B2 (en) | 2018-10-30 | 2022-01-18 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin |
EP3873884A1 (en) | 2018-10-30 | 2021-09-08 | Gilead Sciences, Inc. | Quinoline derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors |
JP2022517610A (ja) | 2019-01-10 | 2022-03-09 | シーエスピーシー ゾンチー ファーマシューティカル テクノロジー(シージアチュアン)カンパニー,リミテッド | 複素環化合物塩およびその使用 |
EP3986899A1 (en) | 2019-06-18 | 2022-04-27 | F. Hoffmann-La Roche AG | Pyrazolopyrimidine aryl ether inhibitors of jak kinases and uses thereof |
KR20220024405A (ko) | 2019-06-18 | 2022-03-03 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Jak 키나제의 피라졸로피리미딘 설폰 억제제 및 그 사용 |
JP2022536805A (ja) | 2019-06-18 | 2022-08-18 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | Jakキナーゼのテトラゾール置換ピラゾロピリミジン阻害剤及びその使用 |
JP7491996B2 (ja) | 2019-08-14 | 2024-05-28 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | α4β7インテグリンの阻害のための化合物 |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1149971B (it) | 1979-06-11 | 1986-12-10 | Syntex Inc | Derivati nonapeptide e decapeptide dell'ormone che rilascia l'ormone luteinizzante |
US4725583A (en) | 1985-01-23 | 1988-02-16 | Abbott Laboratories | Functionalized peptidylaminoalcohols |
US4826815A (en) | 1985-05-17 | 1989-05-02 | Abbott Laboratories | Renin inhibiting compounds |
GB2218102B (en) | 1988-04-08 | 1992-09-16 | Sandoz Ltd | Calcitonin peptide derivatives |
WO1991009837A1 (en) | 1989-12-22 | 1991-07-11 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Amino acids, peptides or derivatives thereof coupled to fats |
CA2043741C (en) | 1990-06-07 | 2003-04-01 | Kiyofumi Ishikawa | Endothelin antagonistic peptide derivatives |
US5192746A (en) | 1990-07-09 | 1993-03-09 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Cyclic cell adhesion modulation compounds |
US5260277A (en) | 1990-09-10 | 1993-11-09 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds |
WO1992008464A1 (en) | 1990-11-15 | 1992-05-29 | Tanabe Seiyaku Co. Ltd. | Substituted urea and related cell adhesion modulation compounds |
DE69226820T2 (de) | 1991-06-21 | 1999-05-12 | Merck & Co Inc | Peptidylderivate als Inhibitoren von Interleukin-1B-konvertierenden Enzymen |
WO1993008823A1 (en) | 1991-11-06 | 1993-05-13 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds |
WO1993009795A1 (en) | 1991-11-22 | 1993-05-27 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Non-peptidic surrogates of the arg-gly-asp sequence and pharmaceutical compositions comprising them |
AU3420693A (en) | 1991-12-24 | 1993-07-28 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Competitive inhibition of high-avidity alpha4-beta1 receptor using tripeptide ldv |
DE4212304A1 (de) | 1992-04-13 | 1993-10-14 | Cassella Ag | Asparaginsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung |
IL102646A (en) | 1992-07-26 | 1996-05-14 | Yeda Res & Dev | Non-peptidic surrogates of the ldv sequence and pharmaceutical compositions comprising them |
WO1994015958A2 (en) | 1993-01-08 | 1994-07-21 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Peptide inhibitors of cell adhesion |
US5314902A (en) * | 1993-01-27 | 1994-05-24 | Monsanto Company | Urea derivatives useful as platelet aggregation inhibitors |
DE4309867A1 (de) | 1993-03-26 | 1994-09-29 | Cassella Ag | Neue Harnstoffderivate, ihre Herstellung und Verwendung |
DE69427907T2 (de) | 1993-04-09 | 2002-04-04 | Toyama Chemical Co Ltd | Immunomodulator, zelladhäsionsinhibitor und mittel zur behandlung und vorbeugung von autoimmunerkrankungen |
AU693143B2 (en) | 1993-12-06 | 1998-06-25 | Cytel Corporation | CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same |
US5770573A (en) * | 1993-12-06 | 1998-06-23 | Cytel Corporation | CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same |
US5434188A (en) | 1994-03-07 | 1995-07-18 | Warner-Lambert Company | 1-ether and 1-thioether-naphthalene-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion and as inhibitors of the activation of HIV |
US6248713B1 (en) * | 1995-07-11 | 2001-06-19 | Biogen, Inc. | Cell adhesion inhibitors |
US6239108B1 (en) * | 1996-07-11 | 2001-05-29 | Biogen, Inc. | Cell adhesion inhibitors |
-
1995
- 1995-07-11 US US08/498,237 patent/US6248713B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-07-11 EA EA199800119A patent/EA001594B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-11 HU HU9802202A patent/HUP9802202A3/hu unknown
- 1996-07-11 NZ NZ312950A patent/NZ312950A/xx unknown
- 1996-07-11 TR TR1998/00028T patent/TR199800028T1/xx unknown
- 1996-07-11 CN CNB961963808A patent/CN1195778C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-11 RO RO98-00033A patent/RO121032B1/ro unknown
- 1996-07-11 CZ CZ0005298A patent/CZ299054B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-11 EA EA200100103A patent/EA003737B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-11 IL IL12278396A patent/IL122783A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-11 SK SK37-98A patent/SK3798A3/sk unknown
- 1996-07-11 AU AU64894/96A patent/AU716276B2/en not_active Ceased
- 1996-07-11 PL PL96324491A patent/PL188446B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-07-11 JP JP9505989A patent/JPH11511124A/ja not_active Ceased
- 1996-07-11 EP EP96924444A patent/EP0842196B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-11 DE DE69637328T patent/DE69637328T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-11 EE EEP200200384A patent/EE200200384A/xx unknown
- 1996-07-11 BR BR9609782A patent/BR9609782A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-07-11 KR KR1019980700228A patent/KR100531586B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-07-11 WO PCT/US1996/011570 patent/WO1997003094A1/en active IP Right Grant
- 1996-07-11 EE EE9700362A patent/EE03694B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-11 CA CA002226868A patent/CA2226868A1/en not_active Abandoned
- 1996-07-12 TW TW085108493A patent/TW570927B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-11-07 UA UA98020687A patent/UA71888C2/uk unknown
-
1998
- 1998-01-08 IS IS4648A patent/IS4648A/is unknown
- 1998-01-09 NO NO980097A patent/NO980097L/no unknown
- 1998-01-09 FI FI980033A patent/FI980033A/fi unknown
- 1998-01-12 MX MX9800348A patent/MX9800348A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-02-10 BG BG102241A patent/BG63876B1/bg unknown
- 1998-11-20 HK HK98112181A patent/HK1010888A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-13 US US09/482,296 patent/US6596687B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-09-13 JP JP2007238556A patent/JP2008088171A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK3798A3 (en) | Cell adhesion inhibitors | |
EP0917462B1 (en) | Cell adhesion inhibitors | |
KR100720907B1 (ko) | 세포 유착 억제제 | |
US20070066533A1 (en) | Cell adhesion inhibitors | |
US20060030553A1 (en) | Cell adhesion inhibitors | |
US6239108B1 (en) | Cell adhesion inhibitors | |
US6875743B1 (en) | Cell adhesion inhibitors | |
AU758886B2 (en) | Cell adhesion inhibitors |