RO121032B1 - Inhibitori de adeziune celulară, compoziţie farmaceutică şi utilizarea inhibitorilor - Google Patents

Inhibitori de adeziune celulară, compoziţie farmaceutică şi utilizarea inhibitorilor Download PDF

Info

Publication number
RO121032B1
RO121032B1 RO98-00033A RO9800033A RO121032B1 RO 121032 B1 RO121032 B1 RO 121032B1 RO 9800033 A RO9800033 A RO 9800033A RO 121032 B1 RO121032 B1 RO 121032B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
amino
alkyl
substituted
aryl
group
Prior art date
Application number
RO98-00033A
Other languages
English (en)
Inventor
Ko-Chung Lin
Steven P. Adams
Alfredo C. Castro
Craig N. Zimmerman
Julio Hernan Cuervo
Wen-Cherng Lee
Charles E. Hammond
Mary Beth Carter
Ronald A. Almquist
Carol Lee Ensinger
Original Assignee
Biogen Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biogen Inc. filed Critical Biogen Inc.
Publication of RO121032B1 publication Critical patent/RO121032B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/39—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin, cold insoluble globulin [CIG]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/78—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin, cold insoluble globulin [CIG]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0815—Tripeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0819—Tripeptides with the first amino acid being acidic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/101—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/1013—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/868—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof involving autoimmunity, allergy, immediate hypersensitivity, delayed hypersensitivity, immunosuppression, or immunotolerance

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Abstract

Prezenta invenţie se referă la noi compuşi, având activitate de inhibare şi prevenire a adeziunii celulare, la compoziţii farmaceutice cuprinzând aceşti compuşi şi la utilizarea acestora, pentru inhibarea şi prevenirea adeziunii celulare şi a patologiilor mediate de adeziunea celulară.

Description

Prezenta invenție se referă la noi compuși având activitate de inhibare și prevenire a adeziunii celulare și a patologiilor mediate de adeziunea celulelor. Această invenție se referă, de asemenea, la compoziții farmaceutice cuprinzând acești compuși și la utilizarea acestora în inhibarea și prevenirea adeziunii celulare și a patologiilor mediate de adeziunea celulară. Compușii și compozițiile farmaceutice, din această invenție, potfi utilizate ca agenți terapeutici sau profilactici. Aceștia sunt utili, în mod deosebit, în tratamentul multor boli inflamatorii și autoimune.
Adeziunea celulelor este un proces în care celulele se asociază una cu cealaltă, migrează către o țintă specifică și se localizează în interiorul unei rețele extracelulare. Ca atare, adeziunea celulelor constituie unul dintre mecanismele fundamentale care stau la baza numeroaselor fenomene biologice. De exemplu, adeziunea celulelor este responsabilă pentru adeziunea celulelor hematopoietice la celulele endoteliale și pentru migrarea ulterioară a celulelor hematopoietice în afara vaselor sanguine și către locul leziunii. Deci, adeziunea celulelor joacă un rol important în patologiile cum sunt reacțiile inflamatorii și imunologice la mamifere.
Investigațiile întreprinse în ceea ce privește baza moleculară pentru adeziunea celulelor au demonstrat faptul că macromoleculele diferite ale suprafeței celulelor cunoscuteîn mod generic-ca molecule de adeziune a celulelor sau receptori-mediază interacțiunile celulă-celulă și celulă-rețea. De exemplu, proteinele din superfamilia denumită integrine reprezintă mediatorii cheie în interacțiunile adezive dintre celulele hematopoietice și micromediul înconjurător (M.B. Hemler, VLA Proteins in the Integrin Family: Structures, Functions, and their Hote on Leukocites (Proteine VLA din familia integrinelor: Structuri, funcții și rolul lor asupra leucocitelor), Ann. Rev. Immunol., p.365 (1990). Integrinele sunt complecși heterodimerîci ne-covalenți, constituiți din două subunități denumite a și β. Există cel puțin 12 subunități a diferite (a1-a6, a-L, a-M, a-X, a-IIB, a-V și a-E) și cel puțin 9 subunități β diferite (β1-β9). Pe baza tipului componenților subunității lor a și β, fiecare moleculă de integrină este clasificată într-o subfamilie.
Integrina α4β1, de curând cunoscută ca antigen-4 (“VLA-4'') sau CD49d/CD29, este un receptor de suprafață a leucocitelor care participă la o mare varietate de interacțiuni adezive, atât celulă-celulă, cât și celulă-rețea (M.E. Hemler, Ann. Rev. Immunol, 8, p. 365 (1990)). El servește ca receptor pentru proteina de suprafață a celulelor endoteliale indusă de citokină, molecula-1 de adeziune a celulelor vasculare (VCAM-1), precum și pentru rețeaua extracelulară a proteinei fibronectine (FN) (Ruegg și colab., J. Cell Biol., 177, p. 179 (1991); Wainerși colab., J. Cell. Biol., 105, p.1873 (1987); Kramerși colab., J. Biol. Chem, 264, p.4684 (1989); Ghelsen și colab., Science, 24, p.1228 (1988). S-a dovedit faptul că anticorpii monoclonali anti-VLA4 (mAb's) inhibă interacțiunile adezive dependente de VLA4, atât in vitro, cât și in vivo (Ferguson și colab., Proc. Hatl. Acad. Soi., 88, p.8072 (1991); Ferguso și colab., J.lmmunol., 150, p. 1172 (1993). Rezultatele experiențelor in vivo arată că această inhibare a adeziunii celulelor dependentă de VLA-4 poate preveni sau inhiba diferite patologii inflamatorii și autoimunologice (R.L. Lobb și colab., The pathophysiologic Role of a 4 Integrins in vivo'' (Rolul patofiziologic al integrinelor a4 in vivo) J. Clin. Invest., 94, pp.1722-28 (1994)).
în scopul de a identifica secvența de aminoacizi minim activă pentru a lega VLA-4, Komoriya și colab., (The minimal Essential Sequence for a Major Cell Type-Specific Adhesion Site (CSI) Within the Alternatively Spliced Type III Connecting Segment Domain of Fibronectin IsLeucine-Aspartic Acid-Valine, J. Biol. Chem., 266 (23), pp.15075-79 (1991) au sintetizat un număr mare de peptide suprapuse, bazat pe secvența de amino acid a regiunii CS-1 (domeniul de legare VLA-4) a diferitelor specii de fibronectină. Ei au identificat
RO 121032 Β1 o peptidă de 8 aminoacizi, Glu-lle-Leu-Asp-Val-Pro-Ser-Thr[Secv. IDNr.; 1], precum și două 1 pentapeptide mici care se suprapun, Glu-lle-Leu-Asp-Val [Secv. ID Nr.: 2] și Leu-Asp-ValPro-Ser [Secv. ID Nr.: 3] ,care posedă activitate inhibitoriefață de adeziunea celulelordepen- 3 dente-FN. Aceste rezultate au sugerat tripeptida Leu-Asp-Val drept secvența minimă pentru activitatea adeziunii celulelor. Recent, s-a demonstrat că Leu-Asp-Val leagă numai limfocitele 5 care exprimă o formă activată a VLA-4, aducând astfel în discuție utilitatea unei asemenea peptide in vivo (E, A. Waynerși colab., Activation-DependentRecognitionbyHematopoietic 7 Cell of the LDV Sequence in the V Region of Fibronectin (Recunoașterea în funcție de activare de către celulele hematopoietice ale secvenței LDV în regiunea V a fibronectinei), 9 J. Cell. Biol., 116 (2), pp. 489 - 497, (1992). Cu toate acestea, s-a demonstrat ulterior că anumite peptide mari care conțin secvența LDV ar fi active in vivo, E.A. Ferguson și colab., 11 Two Integrin Binding Peptides Abrogate T-Cell-Mediated Immune Response in vivo, Proc.
Natl. Acad. Sci. USA, 88, pp. 8072 - 76 (1991); și S.M. Wahl și colab., SyntheticFibronectin 13 Peptides Supress Arthritis in Rats by Interrupting Leukocyte Adhesion and Recruitment' (Peptide de fibronectină sintetice care reprimă artrita la șobolani prin întreruperea adeziunii 15 leucocitelor și restabilire), J. Clin. Invest., 94, pp. 655-62, (1994).
O pentapeptidă ciclică, Arg-Cys-Asp-TPro-Cys (în care TPro reprezintă 4|_| 19 tioprolină), care poate inhiba atât adeziunea VLA-4 și VLA-5 la FN a fost, de asemenea, 21 descrisă (D.M, Nowlin și colab., A novei Cyclic Pentapeptide Inhibits α4β1 și α5β1 Integrin—Mediated Cell-Adhesion” J. Biol. Chem., 266 (37), pp. 20352-59 (1993); și publi- 23 cația PCT/US91/04862). Această peptidă s-a bazat pe secvența tripeptidă Arg-Gly-Asp de la FN care a fost demonstrată ca fiind un motiv comun în recunoașterea locului pentru mai 25 multe proteine cu rețea extracelulară.
în ciuda acestor avansuri, rămâne o reală necesitate asigurarea unor inhibitori spe- 27 cifici ai adeziunii celulelor dependente de VLA-4. La modul ideal, asemenea inhibitori ar trebui să fie semipeptide sau non-peptide, astfel încât acestea să poată fi administrate oral. 29 Asemenea compuși ar asigura agenții utilizabili pentru tratamentul, prevenirea și suprimarea diferitelor patologii mediate de adeziunea celulelor și de legătura VLA-4. Brevetul paralel al 31 Statelor Unite, respectiv cererea 08/376,372 descriu aminoacidul-β conținând compuși peptidil linear cu o activitate de inhibare a adeziunii celulelor. Solicitările de brevet internațional 33 WO 94/15958 și WO 92/00995 descriu peptidă ciclică și compuși peptidomimetici cu activitate de modulare a adeziunii celulelor. Solicitările de brevet internațional WO 93/08823 și 35 WO 92/08464 descriu compuși de modulare a adeziunii celulelor conținând guan id inii-, ureași tiourea-. Brevetul Statelor Unite 5.260.277 descrie compuși guanidinil de modulare a 37 adeziunii celulelor.
Problema pe care o rezolvă invenția este de a prezenta o clasă de compuși care 39 inhibă adeziunea celulară și derivații lorfarmaceutici, o compoziție farmaceutică care conține acești compuși și utilizarea acestora în prevenirea, inhibarea sau suprimarea unei inflamații 41 sau a unui răspuns imun sau autoimun.
Compusul de inhibare celulară, conform invenției, înlătură dezavantajele de mat sus, 43 prin aceea că are formula (I)
Z-(Y1)-(Yz)-(Y3)n-X (I) 45 ca și de derivați ai acestuia, acceptabili din punct de vedere farmaceutic,
RO 121032 Β1 în care:
Z este ales din grupul format din alchil; acil alifatic opțional substituit cu N-alchil- sau N-arilamido; aroil; heterociclil; alchil- sau arilsulfonil; aralchilcarbonil opțional substituit cu arii; heterocicloalchilcarbonil; alcoxicarbonil; aralchiloxicarbonil; cicloalchilcarbonil opțional condensat cu arii; heterocicloaloxicarbonil; alchilaminocarbonil; arilaminocarbonil și aralchilamino-carbonil opțional substituit cu bis(alchilsulfonilamino), alcoxicarbonilamino sau alchenil; alchilsulfonil; aralchilsulfonil; arilsulfonil; cicloalchilsulfonil opțional condensat cu arii; heterociclilsulfonil; heterociclilalchilsulfonil; aralcoxicarbonil; ariloxicarbonil; cicloalchiloxicarbonil; heterocicliloxicarbonil; heterociclil-alcoxicarbonil; mono- sau d/-alchiiaminocarbonil opțional substituit cu arii; (-alchil)(aralchil)aminocarbonil; mono- sau diaralchilaminocarbonil; mono- sau d/-arilaminocarbonil; (aril(alchil)aminocarbonil; mono- sau d/-cicloalchilaminocarbonil; heterociclilaminocarbonil; heterociclilalchilaminocarbonil; (alchil) (heterociclil)aminocarbonil;(alchil)(heterociclilalchil)aminocarbonil;(aralchil)(heterociclil)-aminocarbonil; (aralchil)(heterociclilalchil)aminocarbonil; alchenoil opțional substituit cu arii; alchenilsulfonil opțional substituit cu arii; alchinoil opțional substituit cu arii; alchinilsulfonil opțional substituit cu arii; cicloalchenilcarbonil; cicloalchenilsulfonil; cicloalchilalcanoil; cicloalchilalchilsulfonil; arilaroil, b/'-arilsulfonil; alcoxisulfonil; aralcoxisulfonil; alchilaminosulfonil; ariloxisulfonil; arilaminosulfonil; alcanoil substituit cu N-ariluree; alchilsulfonil substituit cu N-ariluree; carbonil substituit cu cicloalchenil; cicloalchenil substituit cu sulfonil; alchenoxicarbonil opțional substituit cu arii; alchenoxisulfonil opțional substituit cu arii; alchinoxicarbonil opțional substituit cu arii; alchinoxisulfonil opțional substituit cu arii; alchenil- sau alchinilaminocarbonil opțional substituit cu arii; alchenil- sau -alchinil-aminosulfonil opțional substituit cu arii; alcanoil substituit cu acilamino; alchilsulfonil substituit cu acilamino; alcanoil substituit cu aminocarbonil; alcanoil substituit cu carbamoil; alchilsulfonil substituit cu carbamoil; heterociclilalcanoil; heterociclilaminosulfonil; aralcoil substituit cu carboxialchil; aralchilsulfonilsubstituit cu carboxialchil; aroil condensat cu oxocarbociclil; arilsulfonil condensat cu oxocarbociclil; heterociclilalcanoil; N’-N’-alchil, arilhidrazinocarbonil; alcanoil substituit cu ariloxi și heterociclilalchilsulfonil.
Y1 este -N(R1)-C(R2)(A1)-C(O)-;
Y2 este-N(R1 )-C(R2)(A2)-C(O)-;
fiecare Y3 este reprezentat prin formula -N(R1)C(R2)(A3)-C(O)-;
fiecare R1 este ales independent din grupul format din hidrogen, alchil și aralchil;
alchenil; alchinil; cicloalchil; cicloalchenil; cicloalchilalchil; arii; aminoalchil; aminoalchil monosau d/-alchil-substituit; aminoalchil substituit cu mono- sau d/'-aralchil; hidroxialchil; alcoxialchil; mercaptoalchil; tioalcoxialchil.
A1 este ales din grupul format din catene laterale de aminoacizi și derivații protejați corespunzător; cicloalchil; și alchil opțional substituit cu amino, acilamino, acilamino substituit cu amino, alcoxicarbonilamino, arii, cicloalchil, carboxi, alcoxi, aralchiloxi, alcoxicarbonil, aralcoxicarbonil, aminocarbonil, alchilaminocarbonil, d/'-alchilaminocarbonil, (alchil) (aralchil) aminocarbonil, aralchilaminocarbonil, diar-alchilaminocarbonil, hidroxil, carboxialchilaminocarbonil, hidroxilaminocarbonil, mercapto, tioalcoxi sau heterociclu;
A2 este ales din grupul format din grupe funcționale acide și alchil opțional substituit cu o grupă funcțională acidă, o grupă funcțională acidă protejată sau arii;
fiecare A3 este ales independent din grupul format din catene laterale de aminoacizi și derivați protejați corespunzător; arii; cicloalchil; și alchil opțional substituit cu amino, acilamino, acilamino substituit cu amino, arii, cicloalchil, carboxi, alcoxi, aralchiloxi, alcoxicarbonil, aralcoxicarbonil, aminocarbonil, alchilaminocarbonil, dialchilaminocarbonil, (alchil) (aralchil)aminocarbonil, aralchilaminocarbonil, diaralchilaminocarbonil, hidroxil, carboxialchilaminocarbonil, hidroxilaminocarbonil, mercapto, tioalcoxi sau heterociclu;
RO 121032 Β1 sau R1 și oricare A, luați împreună cu atomii la care aceștia sunt atașați, formează 1 un heterociclu cu 3- până la 6 atomi în ciclu;
fiecare R2 este independent ales din grupul format din hidrogen și alchil; 3 n este un număr întreg de la 0 la 8; și
X este ales din grupul format din alcoxi; ariloxi; aralchiloxi; hidroxil; amino; alchilamino 5 opțional substituit cu hidroxi, aminocarbonil, N-alchil-aminocarbonil, carboxi sau alcoxicarbonil; dialchilamino; cicloalchilamino; diciclo-aichilamino; cicloaichilalchilamino; (alchil) 7 (aril)amino; aralchilamino opțional substituit cu carboxil; diaralchilamino; arilamino; heterociclu; și alchilamine substituite cu (acid mono- sau b/s-carboxilic); heterociclilamino; alchil- 9 amino substituit cu heterociclil;
și în care compusul cu formula I nu este în mod expres N'-carboximetil-N-(fenilacetil- 11 L-leucil-L-aspartil-L-fenilalanil-L-prolil)piperazină (adică, atunci când Z=-fenilacetil, Y1 = L,
Y2 = D, Y3 =F/P, n=2 și X=4-carboximetilpiperazinil) și în mod expres nu este fenilacetil-L- 13 leucil-L-aspartil-L-fenilalanil-D-prolin amidă, când Z=fenilacetil, Y1 = L, Y2 = D, Y3 =F/p, n=2 șiX=NH2. 15
Compoziția farmaceutică, în conformitate cu invenția, conține un compus conform cu oricare dintre revendicările 1 la 21, într-o cantitate eficientă pentru prevenirea, inhibarea sau 17 suprimarea adeziunii celulare, și un purtător acceptabil farmaceutic.
Prin aplicarea invenției, se obțin următoarele avantaje: 19
- compușii sunt inhibitori specifici ai adeziunii celulare dependente de VLA-4,
- compușii sunt de natură semipeptidică, astfel încât aceștia pot fi administrați oral. 21
Prezenta invenție asigură compuși noi semipeptidici care inhibă legarea liganzilor la
VLA-4. Acești compuși sunt utilizabili pentru inhibarea, prevenirea și suprimarea adeziunii 23 celulelor mediate de VLA-4 și patologiile asociate cu această adeziune, cum sunt reacțiile inflamatorii și imunologice. Compușii din prezenta invenție pot fi utilizați singuri sau în 25 combinație cu alți agenți terapeutici sau profilactici, pentru a inhiba, preveni sau suprima adeziunea celulelor. Prezenta invenție asigură, de asemenea, formulări farmaceutice 27 conținând acești inhibitori de adeziune a celulelor mediate de VLA-4 și metodele de utilizare a compușilor și compozițiilor din prezenta invenție, în vederea inhibării adeziunii celulelor. 29 în conformitate cu un mod de realizare a acestei invenții, acești compuși, compoziții și metode noi sunt utilizate în mod avantajos, pentru a trata boli inflamatorii și imunologice. 31 Prezenta invenție asigură, de asemenea, metode de preparare a compușilor din prezenta invenție și a produșilor intermediari utilizați în aceste metode. 33
Pentru o mai bună înțelegere a prezentei invenții sunt utilizate următoarele abrevieri:
Denumire Reactivul sau fragmentul
Ac acetil
Bn benzii
Boc terf-butoxicarbonil
Bu butii
Cbz carbobenziloxi
Cy ciclohexil
Cym ciclohexilmetil
RO 121032 Β1
Tabel (continuare)
Denumire Reactivul sau fragmentul
DIPEA diizopropiletilamină
EDC 1-(3-dietilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă
HOBT 1-hidroxibenzotriazol hidrat
/-amil izoamil
/-Pn izopentil
/-Pr izopropil
Me metil
2-MPUBA 4-(N’-(2-metilfenil)uree)-fenilmetilamino
2-MPUPA 4-(N’-(2-metilfenil)uree)-fenilacetil
NMP N-metilpirolidonă
NMM N-metilmorfolină
Ph fenil
PUPA 4-(N’-feniluree)fenilacetil
Su succinimidil
TBTU 2-(1 H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluroniu tetrafluoroborat
TEA trietilamină
TFA acid trifluoroacetic
THAM tris (hidroxi)metilaminometan
Definiții t
Așa cum este utilizat aici, termenul alchil, singur sau în combinație, se referă la un lanț linear sau un lanț ramificat radical alchil conținând de la 1 până la 10, preferabil de la 1 până la 6 și mai preferabil de la 1 până la 4 atomi de carbon. Exemple de asemenea radicali includ, dar nu se limitează la metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sec-butil, te/ț-butil, pentil, izoamil, hexil, decil și alții asemenea.
Termenul de alchenil, singur sau în combinație, se referă la un lanț linear sau un lanț ramificat radical conținând de la 2 la 10, preferabil de la 2 la 6 și mai preferabil de la 2 la 4 atomi de carbon. Exemple de asemenea radicali includ, dar nu se limitează la etenil, E și Z -propenil, izopropenil, E - și Z - butenil, E - și Z - izobutenil, E - și Z - pentenil, decenii și alții asemenea.
Termenul alchinil, singur sau în combinație, se referă la un lanț linear sau un lanț ramificat radicalic conținând de la 2 la 10, preferabil de la 2 la 6 și cel mai preferabil de la 2 la 4 atomi de carbon. Exemple de asemenea radicali includ, dar nu se limitează la etinil (acetinil), propinil, propargil, butinil, hexinil, decinil și alții asemenea.
Termenul cicloalchil, singur sau în combinație, se referă la un radical ciclic alchil conținând de la 3 la 10, preferabil de la 3 la 8 și mai preferabil de la 3 la 6, atomi de carbon și poate fi, opțional, arii - fuzionat. Exemple de asemenea radicali includ, dar nu se limitează la, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil și alții asemenea.
RO 121032 Β1
Termenul decicloalchenil, singursauîn combinație, se referă la un carbociclu ciclic 1 conținând de la 4 până la 6, preferabil 5 sau 6, atomi de carbon și una sau mai multe duble legături. Exemple de asemenea radicali cicloalchenilici includ, dar nu se limitează la, 3 ciclopentenil, ciclohexenil, ciclopentadienil și alții asemenea.
Termenul de arii se referă la un grup aromatic carbociclic selectat dintr-un grup 5 constând din fenil, naftil, indenil, indanil, azulenil, fluorenil, și antracenil; sau la un grup aromatic heterociclic constituit din furii, tienil, piridil, pirolil, oxazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, 7
2-pirazolinil, pirazolidinil, izoxazolil, izotiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,3- oxadiazolil, 1,3,4tiadiazolil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, 1,3,5- triazinil, 1,3, 5-tritianil, indolizinil, indolil, 9 izoindolil, 3H-indolil, indolinil, benzo/b/furanil, 2,3-dihidrobenzofuranil, benzo/b/tiofenil, 1Hindazolil, benzimidazolil, benztiazolil, purinil, 4H-chinolizinil, chinolinil, izochinolinil cinolinil, 11 ftalazinil, chinazolinil, chinoxalinil, 1,8- naftiridinil pteridinii, carbazolil, acridinil, fenazinil, fenotiazinil.fenoxazinil, pirazolo/1,5-c/triazinil, și alții asemenea. 13
Grupările arii, cicloalchil și “cicloalchenil, așa cum sunt definite în această cerere, pot conține, în mod independent, până la trei substituenți care sunt în mod independent 15 selectați dintr-un grup constând din halogen, hidroxil, amino, nitro, trifluorometil, trifluorometoxi, alchil, alchenil, alchinil, ciano, carboxi, carboalcoxi, Ar’-alchil substituit, Ar'-alchenil 17 substituit sau alchinil substituit, 1,2-dioximetilen, 1,2- dioxietilen, alcoxi, alchenoxi sau alchinoxi, Ar'-alcoxi substituit, Ar’- alchenoxi substituit, sau Ar’-alchinoxi substituit, alchil- 19 amino, alchenilamino sau alchinilamino, Ar'-alchilamino substituit, Af-alchenilamino substituit sau alchinilamino substituit, Ar'-carboniloxi substituit, alchilcarboniloxi, acil alifatic sau 21 aromatic, Ar'-acil substituit, Ar'- alchilcarboniloxi substituit, Ar'-carbonilamino substituit, Ar1 amino substituit, Ar'-oxi substituit, Ar'-carbonil substituit, alchilcarbonilamino, Ar'-alchil- 23 carbonilamino substituit, Art-alccxicarbonil-amino substituit, Ar'-oxicarbonilamino, alchilsulfonilamino, mono- sau b/s-(Ar'-sulfonil) amino, Ar'-alchil substituit, sulfonilamino, 25 morfolinocarbonilamino, tiomorfolinocarbonilamino, N-Ar1 guanidină, alchil guanidină, N, N(Ar’-alchil)guanidină, N,N-(Ar', Ar’)guanidină, N, N-dialchil guanidino, N, N, N-trialchil 27 guanidino, N-alchil uree, N, N-dialchil uree, N-Ar’ uree, N, N-(Ar'-alchil)uree, N, N-(Ar’)2uree, aralchiloxicarbonil- alchil substituit, aralchilaminocarbonil, tioariloxi și altele asemenea; în 29 care Ar' este definit în mod similar ca arii, dar conține până la trei substituenți selectați dintrun grup constând din halogen, hidroxil, amino, nitro, trifluorometil, trifluorometoxi, alchil, 31 alchenil, alchinil, 1,2-dioximetilen, 1,2-dioxietilen, alcoxi, alchenoxi, alchinoxi, alchilamino, alchenilamino sau alchinilamino, alchilcarboniloxi, acil alifatic sau aromatic, alchilcarbonil- 33 amino, alcoxicarbonilamino, alchilsulfonilamino, N-alchil sau N,N-dialchil uree.
Termenul aralchil, singur sau în combinație, se referă la un radical alchil arii 35 substituit, în care termenii alchil și arii sunt definiți ca mai înainte. Exemple de radicali aralchil includ, dar nu se limitează la, fenilmetil, fenetil, fenilhexil, difenilmetil, piridilmetil, 37 tetrazolilmetil, furilmetil, imidazolilmetil, indolilmetil, tienilpropil și altele asemenea.
Termenul alcoxi, singursau în combinație, se referă la un radical eter alchil, în care 39 termenul alchil este definit ca mai înainte. Exemple de radicali alchil eter includ, dar nu se limitează la, metoxi, etoxi, n-propoxi, /zo-propoxi, n-butoxi, izo-butoxi, sec-butoxi, te/ț-butoxi 41 și alții asemenea.
Termenul alchenoxi, singur sau în combinație, se referă la un radical cu formula 43 alchenil-O-, în care termenul “alchenil este așa cum a fost definit mai înainte, admițând că radicalul nu este un eter enol. Exemple de radicali alchenoxi adecvați includ, dar nu se 45 limitează la, aliloxi, E- și Z-3-metil-2-propenoxi și altele asemenea.
Termenul alchiniloxi, singur sau în combinație, se referă la un radical cu formula 47 alchinil-O-, în care termenul alchinil'1 este așa cum a fost definit mai înainte, admițând că radicalul nu este un eter inol. Exemple de radicali alchinoxi adecvați includ, dar nu se 49 limitează la, propargiloxi, 2-butiniloxi și alții asemenea.
RO 121032 Β1
Termenul tioalcoxi se referă la un tioeter radical cu formula alchil -S-, în care alchil este așa cum a fost definit mai înainte.
Termenul alchilamino, singursau în combinație, se referă la un radical amino monosau c//-alchil substituit (respectiv un radical cu formula alchil-NH- sau (alchil)2-N-, în care termenul alchil este așa cum a fost definit mai înainte. Exemple de radicali alchilamino adecvați includ, dar nu se limitează la, metilamino, etilamino, propilamino, izopropilamino, t-butilamino, Ν,Ν-dietilamino și alții asemenea.
Termenul alchenilamino, singur sau în combinație, se referă la un radical cu formula alchenil-NH- sau (alchenil)2-N-, în care termenul alchenil este așa cum a fost definit mai înainte, admițând că radicalul nu este o enamină. Un exemplu de asemenea radical alchenilamino este radicalul alilamino.
Termenul alchinilamino, singur sau în combinație, se referă la un radical cu formula alchinil-NH-sau (alchinil)2-N-, în care termenul alchinil” este așa cum a fost definit mai înainte, admițând că radicalul nu este o enamină. Un exemplu de asemenea radical alchinilamino este radicalul propargilamino.
Termenul ariloxi, singursau în combinație, se referă la un radical având formula arilO-, în care arii este așa cum a fost definit mai înainte. Exemple de radicali ariloxi includ, dar nu se limitează la, fenoxi, naftoxi, piridiloxi și alții asemenea.
Termenul arilamino, singur sau în combinație, se referă la un radical având formula ari -NH, în care termenul arii este așa cum a fost definit mai înainte. Exemple de radicali arilamino includ, dar nu se limitează la, fenilamino, (anilido), naftilamino, 2-, 3- și 4-piridilamino și alții asemănători.
Termenul biaril, singursau în combinație, se referă la un radical cu formula aril-aril-, în care termenul arii este așa cum a fost definit mai înainte.
Termenul tioaril, singur sau în combinație, se referă la un radical având formula arilS-, în care termenul arii este așa cum a fost definit mai înainte. Un exemplu de radical tioaril este radicalul tiofenil.
Termenul cicloalchil fuzionat-aril, singur sau în combinație, se referă la un radical cicloalchil care împarte doi atomi adiacenți cu un radical arii, în care termenii cicloalchil și arii sunt așa cum au fost definiți mai înainte. Un exemplu de radical cicloalchil fuzionat -arii este radicalul ciclobutil benzo-fuzionat.
Termenul acil alifatic, singur sau în combinație, se referă la radicali având formula alchil-CO-, alchenil-CO- și alchinil-CO-derivați dintr-un alean-, alchen- sau acid alchincarboxilic, în care termenii 2 alchil, alchenil și “alchinil sunt așa cum au fost definiți mai înainte. Exemple de asemenea radicali acil alifatici includ, dar nu se limitează la, acetil, propionil, butiril, valeril, 4-metil-valeril, acriloil, crotil, propiolil.
Termenul acil aromatic” sau aroil, singursau în combinație, se referă la un radical având formula aril-CO-, în care termenul arii este așa cum a fost definit mai înainte. Exemple de radicali acil aromatici adecvați includ, dar nu se limitează la, benzoil, 4halobenzoil, 4-carboxibenzoil, naftoil, piridilcarbonil și alții asemenea.
Termenul de heterocicloil, singur sau în combinație, se referă la radicali având formula heterociclo-CO-, în care termenul heterociclo este așa cum a fost definit mai înainte. Exemple de radicali heterocicloil adecvați includ, dar nu se limitează la, tetrahidrofuranilcarbonil, piperidinilcarbonil, tetrahidrotiofencarbonil și alții asemenea.
Termenul morfolinocarbonil și tiomorfolinocarbonil, singur sau în combinație, se referă la un radical morfolino N-carbonilat și tiomorfolino-N-carbonilat.
Termenul alchilcarbonilamino, singur sau în combinație, se referă la un radical având formula alchil-CONH, în care termmenul alchil este așa cum a fost definit mai înainte.
RO 121032 Β1
Termenul alcoxicarbonilamino, singur sau în combinație, se referă la un radical 1 având formula alchil-CONH-, în care termenul alcoxi este așa cum a fost definit mai înainte.
Termenul alchilsulfonilamino, singursau în combinație, se referă la un radical având 3 formula alchil-SO2NH-, în care termenul alchil este așa cum a fost definit mai înainte.
Termenul arilsulfonilamino, singur sau în combinație, se referă la un radical având 5 formula aril-SO2NH-, în care termenul arii este așa cum a fost definit mai înainte.
Termenul N-alchiluree, singur sau în combinație, se referă la un radical având 7 formula alchil-NH-CO-NH-, în care termenul alchil este așa cum a fost definit mai înainte.
Termenul N-ariluree, singur sau în combinație, se referă la un radical având formula 9 aril-NH-CO-NH-, în care termenul arii este așa cum a fost definit mai înainte.
Termenul halogen înseamnă fluor, clor, brom și iod. 11
Termenul heterociclu și inel heterociclic, singursau în combinație, se referă la un inel nearomatic cu 5 până la 10 membri, conținând cel puțin un atom endociclic N, O sau S. 13 Heterociclul poate fi, opțional, aril-fuzionat. Heterociclul poate fi, de asemenea, substituit cu unul până la trei substituenți care sunt, în mod independent, selectați dintr-un grup constând 15 din hidrogen, halogen, hidroxil, amino, nitro, trifluorometil, trifluorometoaxi, alchil, aralchil, alchenil, alchinil, arii, ciano, carboxi, carboalcoxi, alchil Ar’-substituit, alchenil sau alchinil Ar’- 17 substituit, 1,2-dioximetilen, 1,2-dioxietilen, alcoxi, alchenoxi sau alchinoxi, alcoxi-Ar'-substituit, alchenoxi sau alchinoxi Ar'-substituit, alchilamino, alchenilamino sau alchinilamino, 19 alchilamino Ar’-substituit , alchenilamino sau alchinilamino Ar'-substituit, carboniloxi Ar'substituit, alchilcarboniloxi, acil alifatic sau aromatic, acil Ar’-substituit, alchilcarboniloxi Ar'- 21 substituit, carbonilamino Ar'-substituit, amino Ar'-substituit, oxi Ar'-substituit, carbonil Ar'substituit, alchilcarboxilamino, alchilcarbonilamino Ar'-substituit, alcoxicarbonilamino, alcoxi- 23 carbonil-amino Ar’-substituit, oxicarbonilamino Ar'-substituit, alchilsulfonilamino, mono-sau b/s-(Ar'-sulfonil)amino, alchil sulfonilamino Ar'-substituit, morfonilcarbonilamino, tiomorfolino- 25 carbonilamino, N-alchil guanidină, N-Ar’-guanidino, N,N-(Ar',alchil)guanidino, N,N(Ar',Ar’)guanidino, N,N-dialchil guanidino, N,N,N-trialchil guanidino, N-alchil uree, N,N-dialchil 27 uree, N-Ar' uree, N, N-(Ar', alchil)uree, N,N-(Ar’)2uree, alchil aralcoxicarbonil substituit, carboxialchil, oxo, arilsulfonil și aralchilaminocarbonil. 29
Termenul grupare labilă se referă, în general, la grupări ce pot fi ușor înlocuite de o grupare nucleofilă, cum este o amină și alcool sau un tiol nucleofil. Asemenea grupări care 31 părăsesc molecula sunt bine cunoscute și includ carboxilați, N-hidroxisuccinimidă, N-hidroxibenzotriazol, halogen (halogenuri), triflați, tosilați, mesilați, alcoxi, tioalcoxi și altele 33 asemenea.
Termenul grupare hidrofobică se referă la o grupare care este rezistentă în a lega 35 sau a absorbi apa. Exemple de asemenea grupări hidrofobice includ, dar nu se limitează la, metil, etil, propil, butii, pentil, hexil, fenil, benzii, naftil, 1 - benzilimidazolil, metiltioetil și altele 37 asemenea.
Termenul de grupare funcțională acidă se referă la o grupare care posedă, în 39 interiorul ei, un hidrogen acid. Exemple de asemenea grupări includ, dar nu se limitează la, acid carboxilic, tetrazol, imidazol, hidroxil, mercapto, hidroxilaminocarbonil, acid sulfonic, acid 41 sulfinic, acid fosforic și acid fosfonic.
Termenii de derivat activat al unui α-aminoacid protejat corespunzător și cel de 43 derivat al acidului fenilacetic substituit activat” se referă la derivați ai acizilor carboxilici în care gruparea -OH este înlocuită de o grupare superioară, care părăsește molecula. 45 Exemple de derivat activat al unui acid includ, dar nu se limitează la, halogenurile acil corespunzătoare (de exemplu fluorură acidă, clorură acidă și bromură acidă), esteri activați 47 corespunzători (de exemplu nitrofenil ester, esterul 1 -hidroxibenzotriazol, HOBT, sau esterul hidroxisuccinimidei, HOSu) și alți derivați convenționali din acest domeniu. 49
RO 121032 Β1
Termenul protejat” sau grupă protectoare se referă la o grupare chimică adecvată, care poate fi atașată la o grupare funcțională a moleculei, apoi îndepărtată într-o fază ulterioară, pentru a restabili intactă grupa funcțională și molecula. Exemple de grupări protectoare adecvate pentru diferite grupări funcționale sunt descrise de T. W. Greene și P.G.M. Wuts, Proiective Groups in Organic Synthesis (Grupări protectoare în sinteza organică), Ed. 2-a, John Wiley and Sons (1991): L. Paquette, Ed. Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995); L. Fieserși M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994).
Compușii din prezenta invenție conțin unul sau mai mulți atomi asimetrici și, astfel, există ca amestecuri racemice și racemați, enantiomeri singulari, amestecuri de diastereomeri și diastereomeri individuali. Toate aceste forme izomere sunt, în mod expres, incluse în prezenta invenție. Fiecare carbon stereogenic poate fi de configurație R sau S. Cu toate că, compușii specifici exemplificați în această solicitare de brevet pot fi reprezentați printr-o configurație stereochimică particulară, compușii având fie o structură stereochimică opusă la oricare centru chiral dat, fie amestecuri ale acestora, se consideră ca parte a prezentei invenții. Cu toate că aminoacizii și catenele laterale ale aminoacizilor pot fi reprezentate printr-o configurație particulară, atât forma naturală, cât și cea nenaturală, pot fi considerate ca parte a invenției de față.
în lumina definițiilor de mai sus, alți termeni chimici, utilizați în cursul acestei solicitări de brevet, pot fi cu ușurință înțeleși de specialiștii care lucrează în domeniu. Termenii pot fi utilizați individual sau în orice combinație a acestora. Lungimile lanțurilor preferate și mai preferate ale radicalilor se aplică la toate asemenea combinații.
Această invenție asigură compuși care sunt capabili a inhiba adeziunea celulelor, mediată de VLA-4 prin inhibarea legării liganzilor la acel receptor. Acești compuși sunt reprezentați prin formula (I):
Z-(Y1)-(Y2)-(Y3)n-X (I) precum și derivați acceptabili din punct de vedere farmaceutic al acestora; în care
Z este selectat dintr-un grup constituit din alchil; acil alifaticîn mod opțional substituit cu N-alchil- sau N-arilamido; aroil; heterocicloil; alchil- sau arilsulfonil; aralchilcarbonil în mod opțional substituit cu arii, heterocicloalchilcarbonil; alcoxicarbonil; aralchiloxicarbonil; cicloalchilcarbonil în mod opțional fuzionat cu arii; heterocicloalcoxicarbonil; alchilaminocarbonil; arilaminocarbonil și aralchilaminocarbonil în mod opțional substituit cu bis(alchilsulfonil) amino; alcoxicarbonilamino sau alchenil; alchil s u Ifoni I; aralch ilsu Ifon ii; arilsulfonil; cicloalchi Isulfonil în mod opțional fuzionat cu arii; heterociclilsulfoniI; heterociclilalchilsulfonil; aralcoxicarbonil; ariloxicarbonil; cicloalchiloxicarbonil; heterocicliloxicarbonil; heterociclilalcoxicarbonil; mono - sau d/-alchilaminocarbonil în mod opțional substituit cu arii; (alchil) (aralchil) aminocarbonil; mono- sau d/'-arilaminocarbonil; (aril)(alchil)aminocarbonil; mono- sau dicicloalchilaminocarbonil;heterociclilaminocarbonil; heterociclilalchilaminocarbonil; (alchil) (heterociclil) aminocarbonil; (alchil) (heterociclilalchil) aminocarbonil; (aralchil) (heterociclil) aminocarbonil; (aralchil) (heterociclilalchil) aminocarbonil; alchenoil în mod opțional substituit cu arii; alchenilsulfonil în mod opțional substituit cu arii; alchinoil în mod opțional substituit cu arii; alchinilsulfonil în mod opțional substituit cu arii; cicloalchenilcarbonil; cicloalchenilsulfonil; cicloalchilalcanoil; cicloalchilalchilsulfonil; arilaroil; biarilsulfonil; alcoxisulfonil; aralcoxisulfonil; alchilaminosulfonil; ariloxisulfonil; arilaminosulfonil; N-ariluree substituit alcanoil; alchilsulfonil substituit cu N-ariluree; carbonil substituit cu cicloalchenil; sulfonil substituit cu cicloalchenil; alchenoxicarbonil în mod opțional substituit cu arii; alchenoxisulfonil în mod opțional substituit cu arii; alchinoxicarbonil în mod opțional substituit cu arii; alchinoxisulfonil în mod opțional substituit cu arii; alchenil- sau alchinil-aminocarbonil în mod opțional substituit cu arii; alchenil- sau alchinil-aminosulfonil în mod opțional substituit cu arii, alcanoil substituit cu acilamino; alchilsulfonil substituit cu acilamino; alcanoil substituit cu
RO 121032 Β1 aminocarbonil; alcanoil substituit cu carbamoil; alchilsulfonil substituit cu carbamoil; hetero- 1 ciclilalcanoil; heterociclilaminosulfonil; aralcoil substituit cu carboxialchil; aralchilsulfonil substituit cu carboxialchil; aroil fuzionat cu oxocarbociclil; arilsulfonil fuzionat cu oxo- 3 carbociclil heterociclilalcanoil Ν’, N'-alchil; arilhidrazinocarbonil; ariloxi substituit carbonil și heterociclilalchilsulfonil. 5
Y1 este -N(R1)-C(R2)(A1)-C(O)-;
Y 2 este -N(R1)-C(R2)(A2)-C(O)-; 7 fiecare Y3 este reprezentat prin formula - N(R1)-C(R2)(A3)-C(O)-;
fiecare R1 este, în mod independent, selectat dimtr-un grup constând din hidrogen, 9 alchil și aralchil; alchenil; alchinil; cicloalchil; cicloalchenil; cicloalchilalchil; arii; aminoalchil; aminoalchil mono- sau d/-alchil substituit; aminoalchil mono- sau d/'-aralchil substituit; 11 hidroxialchil; alcoxialchil; mercaptoalchil; tioalcoxialchil.
A1 este selectat dintr-un grup constând din lanțuri laterale de aminoacid și derivați 13 protejați în mod corespunzător; cicloalchil; și alchil în mod opțional substituit cu o amină, acilamino, acilamino substituit cu amino; alcoxicarbonilamino, arii, cicloalchil, carboxi, alcoxi, 15 aralchiloxi, alcoxicarbonil, aralcoxicarbonil, aminocarbonil, alchilaminocarbonil, dialchilaminocarbonil, (alchil)(aralchil)aminocarbonil, aralchilaminocarbonil, diaralchilaminocarbonil, hi- 17 droxil, carboxialchilaminocarbonil, hidroxilaminocarbonil, mercapto, tioalcoxi sau heterociclu;
A2 este selectat dintr-un grup constând din grupări funcționale acide și alchil substituit 19 în mod opțional cu o grupare funcțională acidă, grupare funcțională acidă protejată sau arii;
fiecare A3 este în mod independent selectat dintr-un grup constând din lanțuri laterale 21 de amino acid și derivați protejați corespunzător; arii; cicloalchil; și alchil substituit în mod opțional cu amino, acilamino, acilamino substituit cu grupare amino, arii, cicloalchil, carboxi, 23 alcoxi, aralchiloxi, alcoxicarbonil, aralcoxicarbonil, aminocarbonil, alchilaminocarbonil, dialchilaminocarbonil, (alchil)(aralchil)aminocarbonil, aralchilaminocarbonil, diaralchilamino- 25 carbonil, hidroxil, carboxialchilaminocarbonil, hidroxilaminocarbonil, mercapto, tioalcoxi sau heterociclu; 27 sau R1 și oricare dintre A sunt luați împreună cu atomii de care sunt atașați pentru a forma un inel heterociclic cu 3 până la 6 membri; 29 fiecare R2 este, în mod independent, selectat dintr-un grup constând din hidrogen și alchil; 31 n este un număr întreg de la 0 la opt;
X este selectat dintr-un grup constând din alcoxi; arilalcoxi; aralchiloxi; hidroxil; 33 amino; alchilamino substituit în mod opțional cu hidroxi, aminocarbonil, N-alchilaminocarbonil, carboxi sau alcoxicarbonil; dialchiiamino; cicloalchilamino; dicicloalchilamino; 35 cicloalchilalchilamino; (alchil)(aril)amino; aralchilamino în mod opțional substituit cu carboxi; diaralchilamino; arilamino; heterociclu; și alchilamină substituită cu (mono- sau b/'s-acid 37 carboxilic); heterociclilamino; alchilamino substituit cu heterociclil și în care compusul reprezentat prin formula (I) nu este în mod expres N’-carboximetil- N-(fenilacetil-L-leucil-L- 39 aspartil-L-fenilalanil-L-prolil) piperazină (respectiv, atunci când Z=fenilacetil, Y1=L, X2=D ,Y3=F/P, n=2, și X=4 - carboximetilpiperazinil) și în mod expres să nu fie fenilacetil-L-leucil-L- 41 aspartil-L-fenilalanil-D-prolinamidă (respectiv, atunci când Z=fenilacetil, Y1=L, Y2=2, Y3=F/P, n=2 și X=NH2). 43
Un “derivat acceptabil din punct de vedere farmaceutic reprezintă orice sare, ester, sarea unui asemenea ester, amidă sau sarea unei asemenea amide a unui compus din 45 această invenție acceptabilă din punct de vedere farmaceutic. Invenția de față include, de asemenea, orice alt compus care, după administrare la un pacient, este capabil să asigure 47 (în mod direct sau indirect) un compus al acestei invenții (de exemplu un promedicament). Invenția include, de asemenea, metaboliți sau reziduuri ale unui compus din această 49 invenție, caracterizat prin abilitatea lui de a inhiba, preveni sau suprima adeziunea celulelor și patologiile mediate de adeziune a celulelor. 51
RO 121032 Β1 într-un exemplu preferat de realizare a prezentei invenții, A1 este selectat dintr-un grup constând din cicloalchil; inel heterociclic (atunci când A1 și R1 sunt luați împreună); și alchil, în mod opțional, substituit cu amino, acilamino, acilamino substituit cu grupări amino, arii, carboxi, cicloalchil, hidroxi, alcoxi, aralchiloxi, alcoxicarbonil, aralcoxicarbonil, aminocarbonil, alchilaminocarbonil.dialchilaminocarbonil, (alchil) (aralchil) aminocarbonil, aralchilaminocarbonil, d/'-aralchilaminocarbonil, alcoxicarbonilamino, mercapto, tioalcoxi, sau heterociclu.
Mai preferabil este ca A1 să fie selectat dintr-un grup constituit din aminocarboniletil, benzii, n-butil, izobutil, carboxietil, ciclohexil, 1-hidroxietil, hidroximetil, mercaptometil, 1 -metilpropil, metiltioetil, n-propil, izopropil, metoxicarbonilaminobutil, 6-aminohexanoilaminobutil și (atunci când A1 și R1 sunt luați împreună) azetidină, aziridină, pirolidină și piperidină.
Chiar și mai preferabil este ca A1 să fie selectat dintr-un grup constituit din benzii, n-butil, izobutil, metiltioetil, ciclohexil, 1-metilpropil, n-propil și izopropil. Un A1 preferat ca alternativă este (atunci când A1 și R1 sunt luați împreună) pirolidină.
într-un exemplu alternativ, preferat, de realizare a invenției, A2 este selectat dintr-un grup constituit din alchil substituit, în mod opțional, cu amino, aminocarbonil, arii, alcoxicarbonil, aralchiloxicarbonil, hidroxilaminocarbonil, carboxi, heterociclu conținând NH-, hidroxi, sau mercapto; aralchil substituit, în mod opțional, cu amino, aminocarbonil, carboxi, heterociclu conținând NH-, hidroxi sau mercapto; și un inel heterociclic (atunci când A2 și R1 sunt luați împreună).
Mai preferabil este ca A2 să fie selectat dintr-un grup constând din carboximetil, 2carboxietil, 1-carboxietil, hidroxilaminocarbonilmetil, hidroximetil, mercaptometil, imidazolilmetil, N-Bn-imidazolilmetil, fenil, carbometoximetil, carbobenziloximetil, și (atunci când A2 și R1 sunt luați împreună) azetidină, aziridină, pirolidină și piperidină.
Chiar mai preferabil este ca A2 să fie selectat dintr-un grup constituit din carboximetil,
2-carboxietil, 1-carboxietil, hidroxilaminocarbonilmetil, hidroximetil, mercaptometil și imidazolilmetil.
în conformitate cu un alt exemplu preferat de realizare a invenției, A3 este în mod independent selectat dintr-un grup constituit din lanțuri laterale de aminoacid și derivați protejați corespunzători; cioloalchil; și alchil substituit în mod opțional cu arii, cicloalchil, carboxi, hidroxilaminocarbonil, alcoxi, aralchiloxi, mercapto, heterociclu conținând N- carboxilalchilaminocarbonil sau acilamino substituit cu amino.
Mai preferabil, A3 este în mod independent selectat dintr-un grup constituit din lanțuri laterale de aminoacizi și derivați protejați corespunzător; ciclohexil; și alchil în mod opțional substituit cu fenil, ciclohexil, carboxi, hidroxilaminocarbonil, metoxi, benziloxi, mercapto, N-benzilimidazolil, biotinil, tetrazolil, valinil-N-carbonil sau 6-aminohexanoilamino.
în conformitate cu un alt exemplu preferat de realizare a invenției, fiecare Y3 este în mod independent selectat dintr-un grup constituit din amino acizi și derivați protejați corespunzători.
în conformitate cu un alt exemplu preferat de realizare a invenției, Y1 este leucinil (R1=H, R2=H, A1=i-Bu); Y2 este aspartil (R1=H, R2=H, A1=carboximetil; n=2; și Y1 este valinilprolinil (R1=H, R2=H, A3=i-Pr)/(R2=H, R1 cu A3=prolină).
într-un alt exemplu preferat de realizare a invenției, X este selectat dintr-un grup constituit din alcoxi, ariloxi; aralchiloxi; hidroxil; amino; mono- și dialchilamino substituite în mod opțional cu hidroxi, aminocarbonil, N-alchilaminocarbonil, carboxi sau alcoxicarbonil; dialchilamino; cicloalchilamino; cicloalchilalchilamino; dicicloalchilamino; (alchil) (arii) amino; aralchilamino în mod opțional substituit cu carboxi; diaralchilamino; arilamino; heterociclu conținând N-; acid biscarboxilic, ca substituient pentru alchilamină și heterociclu conținând N-substituit cu (mono- sau b/s-carboxi) metilaminocarbonil.
Este mai preferat ca X să fie selectat dintr-un grup constituit dintr-un grup amino, metilamino, izopropilamino, izobutilamino, n-butilamino, i-butilamino, izoamilamino, izopentilamino, hexilamino, ciclohexilamino, ciclohexilmetilamino, metilfenilamino, fenilmetilamino,
RO 121032 Β1 fenilamino, 4-metoxifenilmetilamino, dimetilamino, diizopropilamino, diizobutilamino, hidroxi, 1 metoxi, n-butoxi, te/f-butoxi, benziloxi, acid 2-piperidincarboxilic, N’-(a,a'b/s-carboximetil)-2piperidincarboxamidă, N'carboximetil-2-piperidincarboxamidă, 1-hidroximetil-2-metilpropil- 3 amino, 1-N’-metilamido-1-metiletilamino, 3,3-dimetilbutilamino, 1-N’-metilamidobutilamino, 1-amido-2-metil-butilamino, 1-carbometoxi-2-metilbutilamino, 1-N'-metilamido-2-metilbutil- 5 amino, 1-carboxi-l-fenilmetilamino, morfolino, piperidinil, N-fenilpiperazinil, pipecolinil și piperazinil. 7 în conformitate cu un alt exemplu preferat de realizare a invenției de față, Z este selectat dintr-un grup constituit din acil alifatic, aroil, aralchilcarbonil, heterocicloil, alcoxi- 9 carbonil, aralchiloxicarbonil și heterocicloalchilcarbonil. Este mai preferat ca Z să fie (N-Arureej-para-substituită aralchilcarbonil grup și chiar mai preferabil Z este o grupare fenilmetil- 11 carbonil para-substituită cu (N-Ar’-uree) sau o grupare piridiImetilcarbonil para-substituită cu (N-Ar'-uree). Chiar mai preferabil Z este o grupare fenilmetilcarbonil para-substituită cu (N- 13 o/fo-substituită-uree cu Ar’) sau o grupare fenilmetilcarbonil para-substituită cu (uree Ar'Nmeta-substituită). 15
Exemple de asemenea compuși specifici, preferați în conformitate cu prezenta invenție, sunt prevăzute în tabelul 1 care urmează în continuare. 17
Z-(Y1)-(Yz)-(Y3)„-X (I) 19 în care :
Y1 este -N(R’)-C(R2)(A1)-C(O)-; 21
Y2 este -N(R1)-C(R2)(A2)-C(O)-;
fiecare Y3 este reprezentat prin formula, -N(R1)-(R2)(A3)C(O)-. 23
Pentru A1, A2 și A3, codul de o singură literă se referă la catena laterală a aminoacidului corespunzător prevăzut de această literă. Litera mare (de exemplu, A) înseamnă 25 aminoacidul-L, în timp ce litera mică (de exemplu, a) înseamnă aminoacidul-D. Litera mare însoțită de cea mică (de exemplu, L(1)) reprezintă un amestec. 27 în afara cazurilor în care este menționat altceva, compușii din acest tabel au R1 și R2 ca hidrogen. 29
Tabelul 1
......... ...... ;..............................., ........................... 31
Com- pus z A' A’ (A*), x
1 3-me,toxî-4-(N'- fenil urea) fenilacetrl L D V/P OH
2 3-met oxi-4-(N'- fenil urea) fenilacetrl M D V/P OH
3 6-met .ori-5-(N'-(2-met:i I fenil)urea)-2-piridilacetil L D V NH,
4 6-me toxi-5-(N'-(2-rneîi.(fewif )ureaî-2-ρί ridi lacetîl L D V OH
5 3-isoquinolinecarbonî I L E V OH
6 3-isoquinolinecarbonil L hidroxilaminocarbonilmet» I V OH
7 3-isoquinolinecarbon j> L S V OH
6 3-isoquinolinecarboni l L (N-Bn)-H V OH
9 3-isoquinolinecarboni·! L C V OH
10 3-isoquinolÎnecarbon i l L tetrazol-57l-metil. V OH
RO 121032 Β1
Tabelul 1 (continuare)
Goia- puș Z A1 A’ (A’)„ X
11 3-isoquinotinecarbonțl L D —— NH-CyM
12 3-isoquinoîinecarbonÎ 1 L D -- OH
13 3-{4-hidrox< fen il)propioniI L (R2=Me) D V OMe
14 3-(4-hidroxî,. f enîl)propionț! L D .......... NH-CyM
15 3-(4-hîdroxi fen tijpropion il L d ____ NHi-Bu
16 3-(4-htdroxî feni!)propiont‘l 1 d NHi-Bu
17 3-(4-hîdrox i fen il)propionjl 1 D NHi-Bu
18 3-(4-hi'droxi'· fenil)propionil (N-Me)-l D V OMe
19 3-(4-h‘idroxÎ, fenîl)propionil L D V OMe
20 3-(4-h tdroxr. feni 1) propionil L D (N-Me)-V OMe
21 3-(4-hÎdrorî fen·!)propionil L 1-carboxt- et'il V OMe
22 3-(4-hi droxi fenil)propionil L (N-Me)-D V OMe
23 tetrahidro-3-isoquinolînecarbonil L D ,-------- OH
24 3- fenîlpropionîl L 0 -i- . . NH-CyM
25 4- •fenilbutirîl L D , x.. - NH-CyM
26 5-· fenilpentanoil L D v - .. - NH-CyM
27 tetrab idro-3*isoquin otine ca rboni i L (N-Bn)-H V OH
28 acettl (N-Bn)-L D V OMe
29 acetrl (N- fenetil :)-L D V OMe
30 3- fenîlpropionîl (N- fenet i i ,)-L D V OMe
31 Jetrab idro-3-isoquinolinecarbon il L E V OH
32 3-isoquinoDnecarbon>l L D V/P OH
33 telrahidro-3-isoqutnolinecarb0n rl L D V/P OH
34 fenrlacet il L D V/P OH
35 fenilacetil L D V/P OMe
36 3- fenilpropionii L D V/P OH
37 3- fenilpropionii L D V/P OMe
RO 121032 Β1
Tabelul 1 (continuare)
COEl- pus Z A’ A5 (A5)„ X
38 3-(4-hί drob fen i Qpropioni 1 L D V/P OH
39 3-(4-hf’droxT feni l)propion» 1 L D V/P OMe
40 Boc L D V/P OMe
41 2-quinolinecarbonÎI L D V/P OMe
42 fenîlacetil L D V/pipecolîni t OH
43 fenilacetrl L D V/n-butii OH
44 2-quinolinecarbonil L D V/n-butil OH
45 4-methoxÎ' fenilacetrl (N-Me)-L D V NHMe
45 3-(4-bidroxi fenrl)propion i 1 (N-Me)-L D V NHMe
47 benzi laminocarbonit L D V NHMe
48 p-tol ilaminocarbon îl L D V NHMe
49 fsnrlacetii n-propil D V NHMe
50 . femlacetit L D V NHNap
51 fen iiacet [i L D n-propil NHMe
52 2-quinolinecarbon 1 L D n-prop/l NHMe
53 fentlaceh! L D 2-butil NH.
54 fenilacetrl L D 2-butîf OMe
55 fenilacetrl L D 2-butil NHMe
56 2-quinolinecarbonil L D 2-butîf OMe
57 2-quinolinecarbonil L D 2-butil NHMe
58 1,2,3,4-tetrahidro-2- quinolinecarbonîl L D 2-butjl NHMe
59 2-quinalinecarboniI L D (O-Me)-T NHMe
60 2-quinolinecarbonil l D T NHt-Bu
61 2-quinotinecarbont’l L D T morpho- iino
62 Boc L D T NHt-Bu
RO 121032 Β1
Tabelul 1 (continuare)
Com- pus Z A’ A’ (A3)„ X
63 2-N-Boc-amino-1,2,3,4-tetrabî dro2- naftoil L D V OH
64 3-, fenllpropionil L D V OH
65 3-(4-hî'drox.i ferii !)-2-bis- _ (me t i !sulforu'l)arninopropioni'l L D V OH
66 3-(4-Μόί·οχΪ feni!)-2-N*Bocaminopropioni! L D V OH
67 2-amino-1,2,3.4-tetrabîdro-2naftoil ,.TFA sare L 0 V OH
68 Boc D V OH
69 3-isoquinolinecarbon il L D V OH
70 3-isoquinolinecarboni 1 D V OH
71 1,2,3.4-tetrabîdro-3- isoquinohnecarbonîl D V .—. OH
72 naf toii . L D V OH
73 1,2.3.4-îetrahi dro-2-naf to ii,. L D V OH
74 naftoil D V — OH
75 1.2.3.4-tetrahidro-2-najPieîi, D V _____ OH
76 5- ferii Ipentanoi! D V OH
77 2-pmdinecarbonil L D V OH
78 2-piridînecarbonil D V OH
79 3-îetrahidroksrancarboni 1 L D V OH
80 2-tetrahidro(urancarbonîl L D V OH
81 3-îsoquinolinecarbon r! F D V OH
82 3-isoquinolinecarbon il A (R‘=Me) D V OH
83 3-isoquinolinecarbor.i'l cîclohexrl D V OH
84 1,2,3,4-tetrahîdro-3isoquinolinecarbonil cîclobexî! D V OH
85 3‘isoquînolinec3rbon<1 ciclobexilmet ț I D V OH
86 1,2,3,4-tetrah‘idro-3- isoquinolinecarbonil cîctohexilmet î I 0 V OH
RO 121032 Β1
Tabelul 1 (continuare)
Com- pus Z A' A’ ÎA’)„ X
87 3-isoquinolinecarbonî 1 D F OH
88 1,2»3,4-t0trahîdro-3isoquinolînecarboni I D L —- OH
89 3-isoquinolinecarbon! I D L OH
90 1,2.3,4-tetrahîdro-3- isoqLiinoiinecafbonîl L D L OH
91 3-isoquinolinecarbon îl L D L OH
92 1.2,3,4-tetrahidro-3- isoquinolinecarbonțl L D F OH
93 3-isoquinolinecarboni I L D F OH
94 2-quinolinecarbonil L 0 V OH
95 3.3-d; i ferii loropion ii L D V OH
98 1.2.3,4-tetrahțdro-3isoquinolinecarbonfi A D V OH
97 3-isoquinolinecarbon'î I A 0 V OH
98 5 ferii Ipentanoil L 0 V OH
99 indote-2-carbonil L 0 V OH
100 3-(4-hidroxi) feniiproptonjl L 0 -______- NHt-Bu
101 benzoil L O NHi-Bu
102 5-- £ enllpsntaaoil L 0 --U,- ΝΗι-ami l
103 3-(4-hîdroxjr) .fentlpropionil L 0 NHt-ami I
104 6-, fenilhexanojl L 0 V OH
105 benzoil l 0 V OH
106 5 7 £ enilpsntaxioil L 0 NHi-Bu
107 N- fenrlsuccinamoil L 0 V OH
108 Ν-4-fluoro fenilsuceinamoil L 0 V OH
109 N-me tî'l-N- fenrlsuccinamoil L 0 V OH
110 1.2.3,4-tetrahidro-2- quinolinecarbonil L 0 — NHi-amil
111 N- fenllsuccinamoîl L 0 -........ NHi-Bu
112 3- fsnilpropil (N-Me)-L (O-Me)-D V OMe
RO 121032 Β1
Tabelul 1 (continuare)
Com- pus Z A’ A’ (A3)„ X
113 benzoil (N-Me)-L D V OH
114 1,2,3,4-tetrah idro-2quinolinecarbonil L D V NHHex
115 1,2,3,4-tetrabîdro-2- quinolinecarbonil L D V 4- fenîlpiperidin-
116 3-(4-hidroxi) fenilpropioni 1 L D NHHex
117 3-(4-hidrori) fenilpropîonil L D N(iBu),
118 3-(4-h'ifJroxi)· fenilpropîonil L D NfiBu),
119 3-(4-hidroxî) fenilpropîonil L D V NHHex
120 1,2,3,4-tetrahidro-2- quinolinecarbonil L D V NMePh
121 2-quinolinecarbonit L D V NMePh
122 1,2,3,4-tețrahidro-2quinolinecarbonîl L D V ΝΗ-4-fluoro .fenil
123 2-quinoltnecarbonîl L D V ΝΗ-4-flu- oro fenil
124 1,2,3.4-letrahrdro-2quirtolinecarbonil L D V NHPh
125 2-quinolinecarbonît L D V NHPh
126 2-pyridmecarbontl (N-Me)-L D V NHMe
127 2-quinolinecarbonîl L D V 4- fenflptperazinil
128 4-methoxibenzoil (N-Me)-L D V NHMe
123 fen rl acetil Y D V NHMe
130 fenilacetîl P D V NHMe
131 fenilacetîl R D V NHMe
132 fentlacetiI N D V NHMe
133 2-N-Boe-amino-1,2,3,4-tetrah idro2-na-P t oii D V — NHMe
134 2-N- en lacetilamino-1,2,3,4tetrahidro-2-naftoil. 0 V — NHMe
135 Boc D P G OH
RO 121032 Β1
Tabelul 1 (continuare)
Com- pus Z A' A’ (A3)„ X
136 fenilacetil .· D P G OH
137 fenilacetil L D N-{bis- (carboxi)- • pipecolin- amido
138 fenilacetil L D P NH-[bis(carboxî metil. J
139 fenilacetil L D N- # {carbox/m et.il ]pipecolin- amid
140 3- feniipropton)! (N-Me)-l D V OMe
141 4-h idror-i, fen lîacet il (N-Me)-L D V OMe
142 2-quinolÎnecarbonf'i (N-Me)-L - D V OMe
143 4 fenîSPuti.ni (N-Me)-t 0 V OMe
144 4-(N'-2-hîdroxtfenilurea) fenilacetil L D V/P OH
145 PUPA L D V/P OH
146 4-(N'-2-hidroxîfen/lurea) -fenilacetil M D V/P OH
147 3-me.ioxi-4-(N’fenîlurea), fenilacetil L D V/P NH,
148 2-MPUPA L D V/P NH-
149 Boc D V P OH
150 5-· fenilpentanorl D V P OH
151 2-alitl-4- ȚeniIbutiril « V P - - OH
152 acetrl F L D/V OH
153 benzoii F L D/V OH
li 1,2,3.4-tetrahidro-3- isoquinolinecarbonil L D V OMe
II 155 4- -fen (tfeutirjl L D V OH
RO 121032 Β1
Tabelul 1 (continuare)
Goa- I pus Z A’ A2 (A\ X
156 3-jsoquinolinecarbonÎ î L D V OMe
157 3-isoquinolÎnecarboni I L D --. NHi-Bu
158 2-quinolinecarbonii L D V Ot-Bu
159 2-quinolinecarbonîl L (O-Bn)-D V OH
160 2-quinolinecarbon ii L D D OH
161 4- fenilbutjrh L D ---- NHi-Bu
162 3-, fen ilpfopioni I L D — . . NHi-Bu
163 benzoil G L D NHi-Bu
164 2-quinolinecarbonîl L D V NHMe
165 4-methoxibenzoî! L D NHi-Bu
166 4- f enilbutlril L D V OMe
167 Boc L D V/M OMe
168 2-qutnolinecarbontl L D V/M OMe
169 N-n-bui laminocarbontl D V ,—... OMe
170 2-quinolinecarbonîl L D T OMe
171 N-t-bufilaminocarbonî I L D n______ NHi-Bu
172 benzoil G D V OMe
173 benzoil G (O-Me)-D V OMe
174 2-quinoiinecarbonti L D NH(1-hi droximeti'l -2met'rf propil)
175 2-quinolinecarbonîl L D V mor o- hno
176 4~metoxifsnilsoetil L D T OMe
177 4- metoxif enilsulfonll L D T OMe
178 2-quinolinecarbonîl L D V NH?
179 2-quinolinecarbonil (N-Me)-L D V NHMe
180 fenilacetil (N-Me)-L D V NHMe
181 faail.soet.il L D V NHMe
RO 121032 Β1
Tabelul 1 (continuare)
Com- pus 2 A' A’ (A3). X
182 3- fenilpropionjl (N-Me)-L D V NHMe
183 -feniiacetfl M D V NHMe
184 3- ./βηιΊρΓορίοητΙ (N-Me)-L D V NHMe
185 2-quinolinecarbon rl L D A (R’=Me) NHMe
186 2-quinolinecarbon ii L D V/M OH
187 . feni'lamtnocarbonÎI L D V NHMe
188 4-hidroxî fenilacetil (N-Me)-L D V NHMe
189 fenilsulfonîl L D V NHMe
190 fenilacet.il L D (O-Me)-Ț OMe
191 ..fenilacetil L D T OMe
192 fen haceîrl L D (O-Sn)-T OMe
193 feniiacetfl L D (O-Ac)-T OMe
194 fenilacet.il V D V NHMe
195 2-quino!inecarbont’l L D T On-Bu
196 feniiacetfl L D V On-Bu
197 2-quinolinecarbonrl L D T NH{4meiox». benzi 1)
198 2-quinolinecarbon» f L D —, NH(3.3dimetl Unturi 1)
199 PUPA 1 D V/P NH.
200 PUPA L d V/P NH.
201 PUPA L D v/P NH,
202 2-MPUPA (N-6- aminohexa noil)-K D V/P OH
203 PUPA L D V OH
204 PUPA L D V NHMe
205 PUPA L D V NHi-Bu
206 2-MPUPA L D V/p OH
RO 121032 Β1
Tabelul 1 (continuare)
Com- pus 2 A’ A’ (A\ X I
207 2-MPUPA L D ohenyl OH
208 PUPA L D V/P NH,
209 PUPA I D V/P NH,
210 PUPA L d V/P NH,
211 PUPA L D vP NH,
212 PUPA I d v/p NH,
213 PUPA L D NHSn
214 PUPA L D — morpho- lino
215 PUPA L D ... NHi-Pr
216 PUPA l D _ NHCy
217 PUPA L D NHi-Bu
218 PUPA L D piperidinyl
219 2-MPUPA M 0 D NH-
220 2-MPUPA M D L NH,
221 2-MPUPA M D V NH-
222 2-MPUPA M D ) NH.
223 2-MPUPA M D E NH.
224 2-MPUPA M D T NH.
225 2-MPUPA M D M NH.
226 2-MPUPA M D , n NH.
227 2-MPUPA M D e NH.
228 2-MPUPA M D W NH-
229 2-MPUPA M D s NH,
230 2-MPUPA L D D NH,
231 2-MPUPA L D L NH,
232 2-MPUPA L D V NH,
233 2-MPUPA L D i NH,
234 2-MPUPA L D E NH,
RO 121032 Β1
Tabelul 1 (continuare)
Com- pus Z A' A’ (A’)„ X
235 2-MPUPA L D T NH,
236 2-MPUPA L D M NH,
237 2-MPUPA L D n NH,
238 2-MPUPA L D e NH,
239 2-MPUPA L D W NH,
240 2-MPUPA L D s NH,
241 2-MPUPA P D D NH-
242 2-MPUPA P D L NH-
243 2-MPUPA P D V NH-
244 2-MPUPA P D I NH-
245 2-MPUPA P D E NH-
246 2-MPUPA P D T NH-
247 2-MPUPA P D M NH,
248 2-MPUPA P D π NH-
249 2-MPUPA P D e NH-
250 2-MPUPA P D W NH-
251 2-MPUPA P D s NH.
252 2-MPUPA T D D NH-
253 2-MPUPA T D L NH.
254 2-MPUPA τ D V NH.
255 2-MPUPA T D 1 NH.
256 2-MPUPA T D E NH-
257 2-MPUPA T D T NH-
258 2-MPUPA T D M NH-
259 2-MPUPA T D n NH,
260 2-MPUPA T D e NH,
261 2-MPUPA T D W NH,
262 2-MPUPA T D s NH,
263 2-MPUPA E D D NH,
RO 121032 Β1
Tabelul 1 (continuare)
Com- pus Z A’ AJ (A’)„ X
264 2-MPUPA E D L NH,
265 2-MPUPA E D V NH,
266 2-MPUPA E D I NH,
267 2-MPUPA E D E NH-
268 2-MPUPA E D T NH.
269 2-MPUPA E D M NH.
270 2-MPUPA E D n NH.
271 2-MPUPA E D e NH-
272 2-MPUPA E D w NH.
273 2-MPUPA E D s NH-
274 2-MPUPA C D V NH.
275 2-MPUPA S D D NH.
276 2-MPUPA s D L NH.
277 2-MPUPA s D V NH.
278 2-MPUPA s D 1 NH.
279 2-MPUPA s D E NH
280 2-MPUPA s D T NH.
281 2-MPUPA s D M NH.
282 2-MPUPA s D n NH
2B3 2-MPUPA s D e NH.
284 2-MPUPA s D W NH
285 2-MPUPA s D s NH
286 2-MPUPA I D D NH.
287 2-MPUPA I D L NH.
288 2-MPUPA I D V NH.
289 2-MPUPA i 0 [ NH,
290 2-MPUPA I D E NH?
291 2-MPUPA I D T NH,
292 2-MPUPA I D M NH.
RO 121032 Β1
Tabelul 1 (continuare) 1
Com- pila Z A' AJ (A3), X
293 2-MPUPA 1 D n NH,
294 2-MPUPA t D e NH,
295 2-MPUPA 1 D W NH,
296 2-MPUPA 1 D s NH,
297 2-MPUPA Q D D NH?
298 2-MPUPA Q D L NH,
299 2-MPUPA Q D V NH,
300 2-MPUPA Q D I NH.
301 2-MPUPA Q D E NH,
302 2-MPUPA Q D T NH,
303 2-MPUPA Q D M NH,
304 2-MPUPA Q D n NH,
305 2-MPUPA Q D e NH,
306 2-MPUPA Q D W NH,
307 2-MPUPA G D s NH-
308 2-MPUPA M E D NH,
309 2-MPUPA M E V NH,
310 2-MPUPA L E D NH.
311 2-MPUPA L E V NH-
312 2-MPUPA P E D NH,
313 2-MPUPA P E V NH,
314 2-MPUPA T E D NH,
315 2-MPUPA M D V/P OH
316 4-(N‘-2-prri0îlurea) fenilacetil L D V/P OH
317 3-me fcoxî-4-(N’-(2- metili enil urea). fenilacetil L D V/P NHj
316 PUPA L D V morf olino
319 PUPA L D V NHi-Pr
320 PUPA L D V NHCv
RO 121032 Β1
Tabelul 1 (continuare)
Com- pus Z A’ A2 (A3)„ ........... ι X
321 PUPA L D V NHSn
322 PUPA L D V pipendini’l
323 PUPA L D V NHi-Bu
324 PUPA L D V/P NHCy
325 PUPA L D V/P piperidinpl
32S PUPA L 0 V/P NHBn
327 PUPA l D V/P NHi-Pr
328 PUPA L D V/P NHi-Bu
329 2-MPUPA L D V mordko- lino
330 N-3-(4-hț droxț phen 11) pipecoiyf 0 NHi-Bu
331 N-3-(4-hicfroxif'enîl J-propionjl P D _____— NHi-Bu
332 3-isoquînoîinBcarbon«l L (N-3- methyf-2- bufyroyl)-N — OH
333 4-metîlpentano'ii D ____ NHCyM
334 Cbz -CH-CH(N oi A;) (N- CH-CH-(C of A')-D V OMe
335 3-(4— hidroxif enil) propionil -CH.CH · (N of A ) (N- CH,CH,-(C oi A')-D V OMe
336 4-{2-f1uoro fenrlurea) ienilacetîl L D V/P OH
337 2-MPUPA L D V/P/S OH
338 2-MPUPA L D v/p/s/r OH
339 2-MPUPA V L P/D OH
340 2-MPUPA V f p/d OH
341 2-MPUPA L P V/D OH
342 2-MPUPA P D OH
343 h/drogen P V ύη 2-MPUBA
344 h/drogen V d I 2-MPUBA
345 2-MPUPA L D V OH
RO 121032 Β1
Tabelul 1 (continuare)
Com- pus Z A’ A’ (A3)„ X
346 4;(N-(6-met.U-2ptridil)urea). lenhacetrl L D V/P OH
347 4-(N-2- fluoro, fenilurea), .^enilacetil L D V/P OH
348 4- -fenilbut/roli (N-Me)-L D V NHMe
349 f enilacetil s 0 V NHMe
350 f enilacetil K D V NHMe
351 fenilace.til L 0 A (R:=Me) NHMe
352 fenilacetil L D (O-Bn)-S NHMe
353 2-puinolinecarbonil L D (O-Bn)-S NHMe
354 Boc L D T NHBu
355 Boc L D V/P OH
356 2-quinolinecarbonrl L D V/P OH
357 4-(N'-2- pirldilureâ )f enila îetil I D V/P NH-
358 2-MPUPA L D'THAM V/P OTHAM
359 2-MPUPA L D*Na V/P ONa
360 2-MPUPA L(l) Hei1
361 2-MPUPA 1 Hei1 ____
362 2-MPUPA L(D Het2 _____
363 2-MPUPA ..............LC).......... Hei3
364 2-MPUPA L(l) Het*
365 2-MPUPA L(l) Het5 ,_______
366 fluoranilinetoxicarhonil L D V OH
367 3-m.etoxif enilacqtil L D V OH
368 3-(3®©tilindoHl ) propice til L D V OH
369 2-f sn.il-5-ffietil-pir az ol -Hoaxlonil, L D V OH
| 370 6-metilbenzpirimid.an. 2-ilcarbonil L D V OH
RO 121032 Β1
Tabelul 1 (continuare)
Com- pila Z A’ A! (A3)„ X
371 4-OXO-4,5,6,7tetra h î d robenzo(b]fu ran-3ilcarbonil L D V OH
372 3-(5- ( fenilacetjleni l))p»ridtnecarbont! L D V OH
373 3-(2- Fentlthio)-pîridÎnecarboni( L D V OH
374 4-propî'lbenzorl L D V OH
375 4-(2-(3-pi ridini l))thiazoiecarbonrl L D V OH
376 4-(2-(4-p| ridini î))thîazolecarbon ii L D V OH
377 5-(2-(3-piridin>-1»tbiDif.2nesulfon»l L D V OH
378 5-(2-(1-pîrrolil^pi'ridirtecarboni 1 L D V OH
379 N,N-(4-trifluqromeU l'îpțridin-2t!)metil-.hidrazinocarbonî·! L D V OH
380 Z-quinoxalinrlaminocarbonfl L D V OH
381 N-(4-îrifluoromet ÎÎ/piridin-2rl)piperazinocarbon 1 L D V OH
382 5-(2-(2- trifluoromeîrii 1); fen dsulfoni 1)1,2.3.4-tetrahîdrothtcr f enesutfonfl L D V OH
383 1-(4- cloro fenrimetl l;)pțrrolidin2-on-4-ilcarboni) L D V OH
384 1-(2-(υί3ηίΐΓηβ1ΐΙ·)ίρ»ΓΓΡϋάίη-2-οη- 4-rfcarbonit L D V OH
385 2-(1-pirrol»i)benzori L D V OH
386 6- clorochroman-3-)lcarbonj’l L D V OH
387 2.3-dihidrobenzofuran-5-î tcarbonfl L D V OH
388 4,6-dimeÎil p'rrazolo[1 ,5-c]triazin-3(Icarbontl L D V OH
389 4 l 3,4-benzocrclohexanofl L D V OH
390 norborntlaceftl L D V , OH
391 1,2,3,4-tetrahîdro-9- acridinilcarbonț' L D V OH
392 5,6,7,8- tețrahfdronaf tîI aminocarbon.1 ..... L D V OH
RO 121032 Β1
Tabelul 1 (continuare)
00111-- pus Z A’ A’ (AJ)n X
393 3-(2-(4-metÎJ tio' .fenox/))piridinecarbonil L D V OH
394 2-{6-mett.oxîna-f t. ;-2-iI)propion jl L D V OH
395 (2-na f ti loxi)acetîl L D V OH
396 3-quinucltdințîaminocarbonil L D V OH
397 , 2-(1,2,3,4- tetrah {droisoquinorme)carbonîl L D V OH
398 adamantan-2-tlcarbon îl L D V OH
399 (2-prridȚl)aceth L D V OH
400 6-metÎf cîclohexen-2-r!carbonț'l L D V OH
401 (3-quinolinîl)acettl L D V OH
402 4-(2-butî1)! jtenHaminocarbonî-l L D V OH
403 1,4-dih¥dro-1-et i 't-7-meVt Ι·-4-οχο1,8-naf .ti ,ridîn-3-rlcarbon>î L D V OH
404 (2-t îeni5)acel¥i L D V OH
405 4-(2-propj!)bsnzoil L D V OH
406 3.4-meta lenedoxibenzoil L D V OH
407 2-(5-{2-pfrid(0)thiO' fenecarbon»! L O V OH
408 N-iminodibenrîlcarbon ri L D V OH
409 2-MPUPA P D ί NHMe
410 2-MPUPA P D 1 OMe
411 2-MPUPA P D 1 OH
412 2-MPUPA -CKjCH,(N of R') D 1 OH
413 2-MPUPA P E ______ , NMe
414 2-MPUPA P E 1 NMe
415 2-MPUPA P E 1 OH
416 2-MPUPA P E ~_ OH
în care Het1, Het2, Het3, Het4 și Het5 din tabelul 1 sunt definiți aici, mai jos:
RO 121032 Β1
Compușii mai preferați reprezentați prin formula (I) sunt selectați dintr-un grup constituit din compuși având numerele 1,2,4,144,145,146,147,148, 206, 315, 316, 317, 337, 338, 345, 346, 347,357, 358 și 359, așa cum sunt identificați în tabelul 1. Dar compuși mai preferați reprezentați prin formula (I) sunt cei selectați dintr-un grup constituit din compușii cu numerele 1, 206, 316, 358 și 359, așa cum sunt identificați în tabelul 1. Compușii cei mai preferați reprezentați prin formula (I) sunt cei selectați dintr-un grup constituit din compușii cu numerele 358 și 359, așa cum sunt identificați în tabelul 1.
Alți compuși din prezenta invenție sunt compușii reprezentați prin formula (II): K-(Y1)-(Y2)-(Y3)n-J ' (II) și derivați ai acestora, acceptabili din punct de vedere farmaceutic, în care:
K este selectat dintr-un grup constituit din hidrogen, alchil, acil alifatic, aroil aralchilcarbonil, heterocicloil, sulfonil, aralchilcarbonil, heterocicloalchilcarbonil, alcoxicarbonil, aralachiloxicarbonil, heterocicloalcoxicarbonil, alchilaminocarbonil și aralchilaminocarbonil;
J este selectat dintr-un grup constituit din alcoxi; ariloxi; aralchiloxi; hidroxil; amino; alchilamino în mod opțional substituit cu hidroxi, aminocarbonil, N-alchilaminocarbonil, carboxil sau alcoxicarbonil; dialchilamino; cicloalchilamino; dicicloalchilamino; (alchil) (arii) amino; aralchilamino substituit în mod opțional cu carboxi; diaralchilamino; arilamino; și alchilamină substituită cu (acid mono- sau bis- carboxilic); și fiecare Y1, Y2, Y3, R1, A1, A2, A3, R2 și n sunt, în mod independent unul de altul, așa cum s-a definit în formula (I) de mai înainte.
RO 121032 Β1
Compușii din această invenție pot fi sintetizați folosind oricare dintre tehnicile conven- 1 ționale. Este preferabil ca acești compuși să fie sintetizați pe cale chimică, din materiale de pornire ușor de obținut, cum sunt α-aminoacizii și echivalenții funcțional ai acestora. Meto- 3 dele modulare și convergente pentru sinteza acestor compuși sunt, de asemenea, preferate, în modul de abordare convergent, cantități mari din produsul final sunt aduse împreună, în 5 ultimele faze ale sintezei, față de adiția incrementală a unor piese mici, la un lanț molecular în creștere. 7 în conformitate cu un mod de realizare a invenției, compușii din invenție potfi sintetizați în modul următor. Un aminoacid protejat sau un echivalent funcțional este cuplat la un 9 miez de ester activat adecvat. Acest material poate fi pus să reacționeze în continuare, în cazul în care este în mod adecvat funcționalizat, cu încă o cantitate de ester activat. Mate- 11 rialul poate fi ulterior manevrat, pentru a se obține compușii doriți din cadrul invenției. La fiecare fază a secvenței de mai sus, esterul poate fi hidrolizat în acidul corespunzător, pentru 13 a produce un alt compus al invenției. Acest acid poate fi, de asemenea, transformat într-un derivat corespunzător al acidului, prin metode standard. 15
Ca o alternativă, miezurile de ester activat, menționate mai înainte, pot fi mai întâi atașate împreună, apoi compusul rezultat poate fi atașat la amino acizi adiționali sau la 17 echivalenții grupelor lor funcționale. în această fază, manevrările finale și/sau deprotecția necesară pot fi efectuate. 19 într-un alt mod de realizare, în condiții adecvate, pot fi încorporate funcționalitățile dorite (protejate sau neprotejate), într-unul din miezurile de ester activat. Acest ester este 21 apoi cuplat cu un derivat aminoacid sau cu un miez constituit dintr-un derivat aminoacid cuplat, în prealabil, la un ester activat. Produsul rezultat poate fi apoi supus oricăror faze de 23 deprotejare, în cazul în care este necesar, pentru a se obține compușii din invenție.
Ca o alternativă, compușii din prezenta invenție pot fi sintetizați folosind tehnici de 25 suport solid. Miezul aminoacid sau grupele funcționale echivalente sunt asamblate folosind metodologia de cuplare reiterativă, standard, pe o rășină. Atunci când miezul dorit este corn- 27 plet, fragmentul rezultat poate fi cuplat cu un miez de ester activat și/sau capătul marginal al fragmentului poate fi ulterior derivatizat, pentru a se obține produsul dorit. Metode adec- 29 vate de protejare/deprotejare pot fi utilizate în orice fază, în timpul secvenței de sintetizare.
Compușii din prezenta invenție pot fi, de asemenea, modificați prin atașarea unor 31 funcționalități adecvate, pentru a intensifica proprietățile biologice selective. Asemenea modificări sunt cunoscute în domeniu și includ pe acelea care conduc la creșterea penetrației 33 biologice într-un sistem biologic dat (de exemplu, sânge, sistem limfatic, sistem nervos central), la creșterea disponibilității orale, creșterea solubilității pentru a permite administra- 35 rea prin injecții, la modificarea metabolismului și modificarea vitezei de excreție. Exemple de asemenea modificări includ, dar nu se limitează la, esterificarea cu polietilen glicoli, derivați- 37 zarea cu substituenți pivolați sau acizi grași, conversia în carbamați, hidroxilarea inelelor aromatice și substituția cu heteroatomi în inelele aromatice. 39
Așa cum este utilizat în cursul acestei solicitări de brevet, termenul de pacient se referă la mamifere, incluzând oameni. Și termenul celulă se referă la celule de mamifere, 41 incluzând celule umane.
Odată sintetizați, activitățile și specificitățile la VLA-4, ale compușilor în conformitate 43 cu prezenta invenție, pot fi determinate utilizând teste in vitro și in vivo.
De exemplu, activitatea de inhibare a adeziunii celulelor acestor compuși poate fi 45 determinată prin măsurarea concentrației inhibitorului necesar pentru a bloca legarea celulelor exprimate ca VLA-4, la plăci căptușite cu fibronectină sau cu CS-1. în acest test, 47 sondele microtitru sunt căptușite fie cu fibronectină (conținând secvența CS-1), fie cu CS-1.
RO 121032 Β1 în cazul în care este utilizat CS-1, acesta trebuie conjugat la o proteină purtător, cum este albumina serului de bovine, cu scopul de a-l lega la sonde. Odată ce sondele au fost căptușite, se adaugă apoi concentrații variabile de compus de testare, împreună cu celulele exprimate ca VLA-4, marcate în mod corespunzător. Ca o alternativă, compusul de testat poate fi adăugat mai întâi și lăsat la incubație cu sondele căptușite, înainte de adăugarea celulelor. Celulele sunt lăsate la incubație în sonde, timp de cel puțin 30 min. După incubare, sondele sunt golite și spălate. Inhibarea legăturii este măsurată prin măsurarea fluorescentei sau radioactivității legate de placă, pentru fiecare dintre diferitele concentrații ale compusului testat, precum și pentru cele de control ce nu conțin compus pentru testare.
Celule exprimând VLA-4, care potfi utilizate în acest test, includ celule Ramos, celule Jurcat, celule melanoma A375, precum și limfocite sanguine periferiale umane (PBLsPeriphe-real Blood Lymphocytes). Celulele utilizate în acest test pot fi marcate fluorescent sau radioactiv.
Un test de legare directă poate fi, de asemenea, utilizat pentru a cuantifica activitatea inhibitoare a compușilor din prezenta invenție. în acest test, proteina de fuziune VCAM-lgG conținând primele două domenii imunoglobulin ale VCAM (D1D2), atașate deasupra regiunii de legătură a moleculei IgGI (VCAM 2D-lgG), este conjugată cu o enzimă indicator, cum este fosfataza alcalină (AP-Alcaline Phosphatase). Sinteza acestei fuziuni VCAM-lgG este descrisă în publicația PCT WO 90/13300, care este încorporată aici, drept referință. Conjugarea acestei fuziuni la o enzimă indicator se realizează prin metode de reticulare binecunoscute în domeniu.
Conjugatul enzimă VCAM-lgG este apoi plasat în godeuri, pe o placă filtrantă multigodeu, cum este cea conținută în Millipore Multiscreen Assay System (Millipore Corp., Bedford, Ma). Se adaugă apoi concentrații variabile de compus de testare inhibitor în godeu, urmată de adăugarea celulelor ce exprimă VLA-4. Celulele, compusul și conjugatul enzimă VCAM-lgG sunt amestecate împreună și lăsate la incubat, la temperatura camerei.
După incubare, godeurile sunt golite sub vid, lăsând în urmă celulele și ceva VCAM legat. Măsurarea VCAM legat este determinată prin adăugarea unui substrat colorimetric adecvat pentru enzimă conjugată la VCAM-lgG și determinarea cantității de produs de reacție. O cantitate scăzută de produs de reacție indică o activitate de inhibare a legării, crescută.
Cu scopul de a evalua specificitatea de inhibare VLA-4 a compușilor din această invenție, au fost efectuate teste privind alte grupe importante de integrină, respectiv β2 și β3, precum și alte integrine β1, cum sunt VLA-5, VLA-6 și α4β7. Aceste teste pot fi similare testelor de inhibare a adeziunii și de legare directă, descrise mai Înainte, substituind celula ce exprimă întegrina în mod adecvat, precum și ligandul corespunzător. De exemplu, celulele polimorfonucleare (PMNs-celule polimorfonucleare) exprimând integrină β2 pe suprafața lor se leagă la ICAM. Integrinele β3 sunt implicate în agregarea plateleților și inhibarea poate fi măsurată prin teste standard de agregare a plateleților. VLA-5 se leagă în mod specific de secvențele Arg-Gly-Asp, în timp ce VLA-6 se leagă la laminină, α4β7 este un omolog al VLA4 recent descoperit, care se leagă, de asemenea, la fibronectină și VCAM. Specificitatea în raport cu α4β7 este determinată într-un test de legare, care utilizează conjugatul indicator VCAM-lgG-enzimă și o linie celulară care exprimă α4β7, dar nu VLA-4, ca celulele RPMI8866.
Odată ce inhibitorii specifici VLA-4 au fost identificați, ei pot fi caracterizați ulterior prin teste in vivo. Unul dintre aceste teste testează inhibarea hipersensibilității de contact la un animal, cum este descris de P. L. Chisholm și colab., MonoclonalAntibodies to the Integrin
RO 121032 Β1 a -4 Subunit Inhibit the Marine Contact Hypersensitivîty Response (Anticorpi monoclonali 1 ai subunității de integrin a-4 inhibă răspunsul hipersensibilității de contact murine), Eur. J. Immunol., 23, pp. 682-688 (1993) și în Current Protocols in Immunology, J. E. Coligan și 3 colab., Ed. John Wiley and Sons, New York, 1, pp. 4.2.1-4.2.5 (1991) a cărui descriere este încorporată aici, drept referință. în acest test, pielea animalului este sensibilizată prin 5 expunere la un agent iritant, cum este dinitrofluorobenzen, urmată de o ușoară iritare fizică, cum este zgârierea ușoară a pielii, cu o muchie ascuțită. După o perioadă de recuperare, 7 animalele sunt resensibilizate, urmând aceeași procedură. Mai multe zile după sensibilizare, o ureche a animalului este expusă unui agent iritant chimic, în timp ce cealaltă ureche este 9 tratată cu o soluție de control, neiritantă. La scurtă vreme după tratarea urechilor, animalelor li s-au administrat diferite doze stabilite de inhibitor VLA-4, prin injecții subcutanate. Inhibarea 11 adeziunii celulelor asociată inflamării in vivo a fost evaluată prin măsurarea răspunsului de umflare (inflamare) a urechii animalului, în urechea tratată față de cea netratată. Inflamarea 13 se măsoară folosind șublere sau alte instrumente adecvate de măsurare a grosimii urechii, în acest mod, se pot identifica acei inhibitori din prezenta invenție care sunt cei mai potriviți 15 pentru inhibarea inflamațiilor.
Un alt test in vivo, care poate fi folosit pentru a testa inhibitorii din prezenta invenție, 17 este testul de astm la oi. Acest test este efectuat, în principal, așa cum este descris de W.
M. Abraham și colab., α-lntegrins Mediate Antigen-induced Late Bronchial Response and 19 Prolonged Airway Hyperresponsiveness in Sheep (Răspunsul bronhial întârziat indus de antigenul mediat de α-integrină și hipersensibilitatea prelungită a traseului de aer la oi), 21 J. Clin. Invest, 93, pp. 776-87, (1994), a cărui descriere este încorporată aici, drept referință.
Acest test măsoară inhibarea răspunsurilor traseului de aer, în fază întârziată, induse de 23 antigenul Ascaris și hipersensibilitatea traseului de aer, la o oaie astmatică.
Compușii din prezenta invenție pot fi utilizați sub formă de săruri acceptabile din 25 punct de vedere farmaceutic, derivate din acizi și baze anorganice și organice. în seria unor asemenea săruri provenite din acizi sunt incluse următoarele: acetat, adipat, alginat, aspar- 27 tat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butirat, citrat, camforat, camforsulfonat, ciclopentanpropionat, digluconat, dodecilsulfat, etansulfonat, fumarat, glucoheptanoat, glicerofosfat, 29 hemisulfat, heptanoat, hexanoat, clorhidrat, bromhidrat, iodhidrat, 2- hidroxietansulfonat, lactat, maleat, metansulfonat, 2-naftalinsulfonat, nicotinat, oxalat, pamoat, pectinat, persulfat, 31
3-fenilpropionat, picrat, pivalat, propionat, succinat, tartrat, tiocianat, tosilat și undecanoat.
Săruri provenite din baze includ săruri de amoniu, săruri ale metalelor alcaline, cum sunt 33 sărurile de sodiu și de potasiu, săruri ale metalelor alcalino-pământoase, cum sunt sărurile de calciu și magneziu, săruri cu baze organice, cum sunt sărurile de diciclohexilamină, N- 35 metil-D-glucamină, tris-(hidroximetil)metilamină și săruri de aminoacizi cum sunt arginina, lizina și așa mai departe. De asemenea, grupări conținând azot bazic pot fi cuaternare cu 37 asemenea agenți, ca cloruri alchil inferioare, cum sunt clorurile de metil, etil, propil și butii, bromuri și ioduri; dialchilsulfați, cum sunt dimetil-, dietil-, dibutil - și diamil sulfați, halogenuri 39 cu catenă lungă, cum sunt clorurile de decil, laurii,miriștii și stearil,bromuri și ioduri, cloruri aralchil și, în general, halogenuri aralchil, cum sunt bromurile de benzii și fenetil și altele. 41 Sunt, în acest fel, obținute produse solubile sau dispersabile în apă sau în uleiuri.
Compușii din prezenta invenție pot fi formulați în compoziții farmaceutice care pot fi 43 administrate pe cale orală, parenterală, prin spray-uri inhalatorii, pe cale topică, rectală, nazală, bucală, vaginală sau prin intermediul unui dispozitiv implantat. Termenul parenteral, 45 așa cum este utilizat aici, include injecții subcutanate, intravenoase, intramusculare, intraarticulare, intrasinoviale, intrasternale, intratecal, intrahepatic, intralezional și intracranian sau 47 tehnici de infuzie.
RO 121032 Β1
Compozițiile farmaceutice ale acestei invenții cuprind oricare dintre compușii din prezenta invenție sau derivați ai acestora, acceptabili din punct de vedere farmaceutic, împreună cu un agent purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic. Termenul de agent purtător, așa cum este utilizat aici, include adjuvanți și agenți de transport acceptabili. Agenți purtători acceptabili din punct de vedere farmaceutic ce pot fi utilizați în compozițiile farmaceutice din prezenta invenție includ, dar nu se limitează la, schimbători de ioni, alumină, stearat de aluminiu, lecitină, seruri proteinice, cum este serul albuminic uman, substanțe tampon cum sunt fosfați, glicină, acid sorbic, sorbat de potasiu, amestecuri parțiale de gliceride ale acizilor grași vegetali saturați, apă, săruri sau electroliți, cum este sulfatul de protamină, fosfat acid disodic, fosfat acid de potasiu, clorură de sodiu, săruri de zinc, silice coloidală, trisilicat de magneziu, polivinil pirolidonă, substanțe pe bază de celuloză, polietilen glicoli, sodiu carboximetilceluloză, poliacrilați, ceruri, polimeri bloc polietilen-polioxipropilen, polietilen glicoli și altele.
în conformitate cu această invenție, compozițiile farmaceutice pot fi prezentate sub forma unor preparate injectabile sterile, de exemplu o suspensie oleaginoasă sau apoasă injectabilă sterilă. Această suspensie poate fi formulată în conformitate cu tehnici cunoscute în domeniu, folosind agenți de dispersie și de umectare, precum și agenți de suspendare. Preparatul injectabil steril poate fi, de asemenea, o soluție sau o suspensie sterilă injectabilă într-un diluant sau solvent acceptabil din punct de vedere parenteral, netoxic, de exemplu ca o soluție în 1,3-butandiol. Printre agenții de transport și solvenții acceptabili care pot fi utilizați se numără apa, soluția Ringer și soluția izotonică de clorură de sodiu. în mod suplimentar, uleiuri stabile nevolatile, sterile, pot fi în mod convenabil folosite ca solvent sau ca mediu de suspendare. în acest scop, poate fi folosit orice ulei stabil care nu irită, incluzând mono- și digliceride sintetice. Acizi grași, cum este acidul oleic și derivați ai gliceridei acestuia pot fi utilizați în prepararea compozițiilor injectabile, așa cum se utilizează uleiurile naturale acceptabile din punct de vedere farmaceutic, cum este uleiul de măsline, sau uleiul de ricin, în mod deosebit în versiunea polioxietilată a acestora. Aceste soluții sau suspensii în uleiuri pot conține, de asemenea, ca diluant sau dispersant, un alcool cu catenă lungă, cum este Ph. Helv. sau un alcool similar.
Compozițiile farmaceutice, din prezenta invenție, pot fi administrate pe cale orală, în orice formă de dozare orală acceptabilă, incluzând, dar fără a se limita la, capsule, tablete, soluții sau suspensii apoase. în cazul tabletelor pentru utilizare orală, agenții purtători care se folosesc în mod obișnuit includ lactoză și amidon de porumb. Agenți de lubrifiere, cum este stearatul de magneziu, se adaugă de asemenea în mod obișnuit. Pentru administrare orală, sub formă de capsule, diluanții utilizabili includ lactoza și amidonul de porumb uscat. Atunci când sunt necesare suspensii apoase, în vederea utilizării orale, ingredientul activ este combinat cu agenți de suspendare și de emulsifiere. în cazul în care se dorește, pot fi, de asemenea, adăugați agenți de îndulcire, arome sau agenți de colorare.
Ca o alternativă, compozițiile farmaceutice din prezenta invenție pot fi administrate sub formă de supozitoare, în vederea administrării rectale. Acestea pot fi preparate prin amestecarea agentului cu un excipient adecvat care nu irită și care este solid la temperatura camerei, dar care devine lichid la temperatura rectală și, prin urmare, este topit în rect pentru a elibera medicamentul respectiv. Asemenea materiale includ unt de cocos, ceară de albine precum și polietilen glicoli.
Compozițiile farmaceutice din această invenție pot fi administrate, de asemenea, pe cale topică, în special atunci când ținta tratamentului include zone sau organe ușor accesibile pentru o aplicare topică, incluzând boli ale ochilor, ale pielii, sau ale tractului intestinal inferior. Formulări topice adecvate sunt ușor de preparat pentru fiecare din aceste zone sau organe.
RO 121032 Β1
Aplicații topice pentru tractul intestinal inferior pot fi efectuate cu formulări de tipul 1 supozitoarelor rectale (vezi mai sus) sau cu formulări adecvate a fi folosite sub formă de clisme. Plasturi pentru administrare topică-transdermală pot fi, de asemenea, utilizați. 3
Pentru aplicații topice, compozițiile farmaceutice pot fi formulate sub forma unui unguent adecvat conținând componentul activ suspendat sau dizolvat în unul sau mai mulți 5 agenți purtători. Agenții purtători în vederea administrării topice a compușilor din prezenta invenție includ, dar nu se limitează la, uleiuri minerale, petrolatum lichid, petrolatum alb, 7 propilen glicoli, polioxietilena, copaund de polioxipropilenă, rășini emulsifiabile și apă. Ca o alternativă, compozițiile farmaceutice pot fi formulate sub forma unor loțiuni sau creme 9 adecvate, conținând componenții activi suspendați sau dizolvați în unul sau mai mulți agenți purtători, acceptabili din punct de vedere farmaceutic. Agenți purtători adecvați includ, dar 11 nu se limitează la, uleiuri minerale, monostearatdesorbitan, polisorbat60, cetii esteri, ceruri, cetearil alcool, 2-octildodecanol, benzii alcool și apă. 13
Pentru uz oftalmic, compozițiile farmaceutice potfi formulate sub formă de suspensii micronizate în ser fiziologic steril, izototonic, având pH ajustat, cu sau fără adăugarea unei 15 substanțe prezervante, cum este clorură de benzilalconiu. Ca o alternativă, pentru scopuri oftalmice, compozițiile farmaceutice pot fi formulate într-un unguent cum este petrolatum. 17
Compozițiile farmaceutice din prezenta invenție pot fi administrate, de asemenea, ca aerosoli nazali sau pentru inhalații cu folosirea unui aparat de făcut ceață, ca inhalare de 19 pulbere uscată, sau ca inhalare de doze măsurate. Asemenea compoziții se prepară în conformitate cu tehnicile binecunoscute în domeniul formulărilor farmaceutice și potfi preparate 21 ca soluții în ser fiziologic, folosind benzii alcool sau alte substanțe prezervative adecvate, promotori de absorbție pentru intensificarea biodisponibilității, substanțe fluorocarbonate 23 și/sau alți agenți de solubilizare sau de dispersie.
Cantitatea de ingredient activ, care poate fi combinată cu materialele ce reprezintă 25 agentul purtător, pentru a produce o formă singulară de dozare, variază în funcție de pacientul ce trebuie tratat și de modul specific de administrare. Trebuie luat în considerare, 27 totuși, că un dozaj specific și un regim specific de tratament depind de un număr mare de factori, incluzând activitatea compusului specific utilizat, vârsta, greutatea corporală, nivelul 29 de sănătate, sex, regimul alimentar, durata de administrare, viteza de excreție, combinarea de medicamente, precum și de hotărârea medicului curant și de boala specifică ce urmează 31 a fi tratată. Cantitatea de ingredient activ depinde, de asemenea, de agentul terapeutic sau profilactic, dacă acesta există, cu care ingredientul urmează a fi administrat în comun. 33
Dozajul și rata de dozare a compușilordin prezenta invenție, eficientă pentru prevenirea, suprimarea sau inhibarea adeziunii celulelor, depind de o serie de factori, cum sunt na- 35 tura inhibitorului, dimensiunile pacientului, locul de tratament, natura patologiei ce urmează a fi tratată, compoziția farmaceutică specifică utilizată și de hotărârea medicului curant. Sunt 37 utilizabile nivele de dozare cuprinse între aproximativ 0,001 și aproximativ 100 mg/kg corp greutate pe zi, preferabil între aproximativ 0,1 și aproximativ 10 mg/kg greutate corp pe zi, 39 din compusul ce reprezintă ingredientul activ.
în conformitate cu un alt mod de realizare, compozițiile conținând un compus din pre- 41 zenta invenție pot conține, de asemenea, un agent adițional selectat dintr-un grup constituit din corticosteroizi, bronhodilatatori, antiastmatice (stabilizatori ai coloanei celulare), sub- 43 stanțe antiinflamatorii, substanțe antireumatice, substanțe de reprimare imunologică, substanțe antimetabolice, substanțe imunonodulare, substanțe antipsoriatice și antidiabetice. 45 Compuși specifici aparținând fiecărei dintre aceste clase de substanțe pot fi selectați dintre oricare din cei enumerați din grupa conducătoare adecvată, descrisă în Comprehensive 47 Medicinal Chemistry, Pergamon Press, Oxford, Anglia, pp. 970-986 (1990), încorporată aici
RO 121032 Β1 drept referință. De asemenea, incluși în această grupă sunt compuși ca teofilin, sulfasalazin și aminosalicilați (antiinflamatori); ciclosporin, FK-506, și rapamicin (substanțe imunosuprimante); ciclofosfamide și metotrexat (antimetabolice); și interferon (imunomodulare).
în conformitate cu alte exemple de realizare, prezenta invenție asigură metode pentru prevenirea, inhibarea sau suprimarea inflamației asociată cu adeziunea celulelor și răspunsurile autoimunologice sau imunologice asociate de adeziunea celulelor. Adeziunea celulelor asociate la VLA-4 joacă un rol central într-un număr mare de boli inflamatorii, imunologice și autoimunologice. Astfel, inhibarea adeziunii celulelor, de către compușii din prezenta invenție, poate fi utilizată în metode de tratament și prevenire a bolilor inflamatorii, imunologice și autoimunologice. Este preferabil ca bolile, ce urmează a fi tratate cu metode din prezenta invenție, să fie selectate dintre astm, artrită, psoriasis, rejecția transplantului, scleroza multiplă, diabet și boala de intestin inflamator”.
Aceste metode pot utiliza compușii din prezenta invenție într-o monoterapie sau în combinație cu un agent antiinflamator sau imunorepresiv. O asemenea terapie combinată include administrarea agenților într-o formă de dozare singulară sau în forme multiple de dozare, administrate în același timp sau la intervale de timp diferite.
în scopul unei mai bune înțelegeri a invenției de față, sunt menționate exemplele care urmează. Aceste exemple sunt date doar în scop ilustrativ și nu pot fi considerate, în nici un caz, ca fiind limitative în ceea ce privește scopul prezentei invenții.
Exemple
PROCEDURI GENERALE PENTRU FORMAREA LEGĂTURII AMIDE ÎN SOLUȚIE
PROCEDURA A: cuplarea cu EDC/HOBt
O soluție de acid carboxilic (1,2 echivalenți) în dimetil formamidă (DMF) a fost tratată la temperatura de 0°C, cu HOBT (1,8 echivalenți) și dicloretan (EDG) (1,4 echivalenți). Amestecul a fost agitat la temperatura de 0°C, timp de una până la două ore, și apoi s-a adăugat amina liberă (1,0 echivalenți, neutralizată cu TEA sau DIPSA). După agitare la temperatura camerei, timp de mai mult de trei ore, amestecul de reacție a fost diluat cu acetat de etil, spălat cu apă (IX), soluție 5% de acid citric (2 x), soluție saturată de bicarbonat de sodiu (2 x) și solă (soluție apoasă de clorură de sodiu) (IX), uscat (pe sulfat de sodiu sau sulfat de magneziu) și concentrat sub vid.
PROCEDURA B: cuplare utilizând ester activat (N-hidroxisuccinat sau clorură)
O soluție de amină liberă (1-1,2 echivalenți, neutralizată cu TEA sau DIPEA) în clorură de metilen (CH2CI2) a fost tratată cu ester activat sau clorură de acil (1 echivalent), la temperatura de 0°C sau la temperatura camerei. După agitare la temperatura camerei, timp de peste o oră, amestecul de reacție a fost spălat cu soluție apoasă 5% de acid citric (2 x), soluție saturată de bicarbonat de sodiu (2 x) și solă (soluție apoasă de clorură de sodiu) (IX), uscat (pe sulfat de sodiu sau sulfat de magneziu) și concentrat sub vid.
PROCEDURA GENERALĂ PENTRU FORMAREA UREE! ÎN SOLUȚIE:
I
PROCEDURA C: formare de uree cu izocianat și amină
O soluție de amină (1 echivalent) și TEA (1 echivalent) în clorură de metilen (CH2CI2) a fost tratată cu izocianat (1 echivalent) și a fost agitată la temperatura camerei, timp de jumătate de oră. După concentrare sub vid, produsul a fost fie utilizat ca atare, fie purificat pe cale cromatografică.
RO 121032 Β1
PROCEDURI GENERALE PENTRU DEPROTEJAREA ÎN SOLUȚIE 1
PROCEDURA D: îndepărtarea fert-butoxicarbonilului cu TFA
O soluție de tert-butoxicarbonil (O) NH-R (în care R este alchil, substituit în mod 3 opțional cu oricare număr de grupe funcționale adecvate) în clorură de metilen (CH2CI2), la temperatura de 0”C, a fost tratată cu acid trifluoroacetic. Reacția a fost lăsată să se încăl- 5 zească la temperatura camerei și agitată timp 1 până la 2 h. După concentrare sub vid, amina rezultată/TFA a fost stocată și neutralizată cu TEA sau DIPEA, înainte de utilizare. 7
PROCEDURA E: îndepărtarea fert-butoxicarbonilului cu acid clorhidric
O soluție de fert-butoxicarbonil (O) NH-R (în care R este alchil substituit în mod 9 opțional cu un număr oricare de grupe funcționale adecvate) în dioxan, la temperatura de 0°C, a fost tratată cu acid clorhidric 4 N dioxan. Amestecul de reacție a fost lăsat să se 11 încălzească la temperatura camerei și agitat timp de 1 până la 2 h. După concentrare sub vid, amina rezultată/sare de acid clorhidric a fost stocată și neutralizată cu TEA sau DIPEA, 13 înainte de utilizare.
PROCEDURA F: hidrogenare 15
Un amestec de materii prime și 10% paladiu pe suport de cărbune în metanol, apă, acetat de etil și/sau dimetilformamidă (DMF) a fost agitat în mod viguros, în atmosferă de 17 hidrogen (presiune 40 până la 50 psi), timp de mai mult de 2 h, la temperatura camerei. Amestecul rezultat a fost filtrat printr-un strat de celită, iar filtratul a fost concentrat sub vid. 19
PROCEDURI GENERALE PENTRU FORMAREA LEGĂTURII AMIDICE PE SUPORT SOLID 21
PROCEDURA G: cuplarea cu DCC/1-hidroxibenzotriazol
Un amestec de rășină (vezi mai jos prepararea rășinii MCB1), terf-butoxicarbonil 23 (O)NH-AA-CO2H (în care AA este un amino acid sau un echivalent funcțional) sau R-CO2H (10 echivalenți), 1-hidroxibenztriazol (HOBt) (10 echivalenți), DCC (10 echivalenți) și N- 25 metilmorfolină (3 echivalenți) în N-metilpirolidonă (NMP) a fost agitat timp de 0,5 h, la temperatura camerei. Rășina a fost apoi spălată cu N-metilpirolidonă (NMP) (2 x) și cu 27 clorură de metilen (CH2CI2) (3 x).
PROCEDURA H: protejarea aminei din rășină 29
Un amestec de rășină și amină (xs) în dimetilformamidă (DMF) a fost agitat timp de 6 h, la temperatura camerei. Rășina a fost apoi spălată cu metanol (3 x), iar soluțiile 31 combinate au fost concentrate sub vid.
PROCEDURI GENERALE PENTRU DEPRO TEJARE PE SUPORT SOLID 33
PROCEDURA I: îndepărtarea fert-butoxicarbonilului cu acid trifluoroacetic (TFA) și clorură de metilen (CH2CI2) 35
Un amestec de rășină și 50% terf-butoxicarbonil/clorură de metilen a fost agitat timp de peste o jumătate de oră, la temperatura camerei. Rășina a fost apoi spălată cu clorură 37 de metilen (2 x), izopropanol (1 x) și clorură de metilen (3 x).
PROCEDURA J: acid fluorhidric cu sistem de purjă 39
Produsul protejat a fost tratat cu acid fluorhidric, la temperatura de -10°C până la 0°C, timp de o oră și jumătate, în prezența anisolului sau tioanisol ulu i, drept agent de îndepărtare. 41
Acidul fluorhidric a fost îndepărtat cu un flux de azot, la temperatura de 0°C.
Exemplul 1. Sinteza intermediarilor comuni 43
Succinimidil 3-izochinolincarboxilat (iOn-OSu)
O soluție de acid 3-izocninolincarboxilic (1,2 echivalenți) în dimetilformamidă (DMF), 45 la temperatura de 0°C, a fost tratată cu 1 -(3-dietilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (1,4 echivalenți). Amestecul a fost agitat la temperatura de 0°C, timp de una până la două ore, și apoi 47 s-a adăugat N-hidroxisuccinimidă (1,0 echivalenți). După agitare la temperatura camerei, timp de mai mult de trei ore, amestecul de reacție a fost turnat în soluție saturată de 49 bicarbonat de sodiu 60%, iar produsul a fost filtrat.
RO 121032 Β1 1H-RMN(CDCI3), 300 MHz, ppm) 9,35 (s, 1H), 8,67 (s, 1 H), 8,09 (m, 1 H), 7,96 (m, 1H), 7,82 (m, 21), 2,94 (s,4 H).
Succinimidil 2 - chinolincarboxilat (On-OSu):
O soluție de acid 2-chinolin carboxilic (1,2 echivalenți) în dimetilformamidă (DMF), la temperatura de O’C, a fost tratată cu 1-(3-dietilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (1,4 echivalenți). Amestecul a fost agitat la temperatura de O’C, timp de una până la două ore, și apoi s-a adăugat N-hidroxisuccinimidă (1,0 echivalenți). După agitare la temperatura camerei, timp de mai mult de trei ore, amestecul de reacție a fost turnat într-o soluție saturată de bicarbonat de sodiu de 60%, iar produsul este filtrat.
1H-RMN(CDCI3, 300 MHz, ppm) 8,35 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,19 (d,1 H), 7,87 (d, 1 H), 7,80 (m, 1 H), 2,91 (s, 4 H).
Metil 4-izocianatofenilacetat (KCI):
O soluție răcită, bine agitată, de metil p-aminofenilacetat (9,8g, 59,4 mmoli) în clorură de metilen (200 ml) și trietilamină (25 ml, 18 g, 178,2 mmol) a fost tratată cu COCI2 (96 ml soluție 1,9 M în toluen) timp de o oră. Amestecul de reacție a fost agitat la temperatura de O’C, un timp suplimentar de o oră. Amestecul de reacție afost concentrat și s-a adăugat eter/pet eter în raport de 3:1 (125 ml). Amestecul a fost filtrat, iar filtratul concentrat pentru a se obține produsul din titlu, sub forma unui lichid de culoare brună. Produsul brut a fost purificat prin distilare (118-120°C/1,0 mm), pentru a se obține metil 4-izocianatofenilacetat în stare pură (8,5g, randament 75%), sub forma unui lichid incolor.
1H-RMN (CDCI3,300 MHz, ppm) 7,20 (d, J=8,4 Hz), 7,02 (d, J=8,4 Hz), 3,69 (s, 3 H), 3,48 (s, 2 H).
Acid 4 - fenilureidofenilacetic:
Acidul 4-fenilureidofenilacetic a fost preparat folosind procedura C cu acid 4-aminofenilacetic și fenil izocianat.
1H-RMN CD3SOCD3, 300 MHz, ppm) 8,72-8,64 (m, 2 H), 7,44 (d, 2 H), 7,36 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,16 (d, 2 H), 6,96 (t, 1H), 3,52(s, 2 H); m/z 272.
Acid 4-o-tolilureidofenilacetic·.
Acidul 4-o-tolilureidofenilacetic a fost preparat folosind procedura C cu acid 4 -aminofenilacetic și o-tolil izocianat.
1H-RMN(CD3 SOCD3, 300 MHz, ppm) 8,97 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,83 (d,1 H], 7,38 (d,2H), 7,17-7,09 (m, 4 H), 6,92(t, 1 H) 3,48 (s, 21), 2,23 (s, 3 H).
m/z = 285
Acid 4-(2 - fluorofenil) ureidofenilacetic:
Acidul 4-(2-fluorofenil) ureidofenilacetic a fost preparat folosind procedura C cu 2fluoroanilină și metil 4-izocianatofenilacetat.
1H RMN (CD3SOCD3,300 MHz, ppm)9,00 (s, 1 H), 8,51 (d, 2,4 Hz, 1H), 8,14 (dd, 8,3 Hz, 1,5 Hz, 1 H), 7,37 (d, 8,5 Hz, 2 H), 7,07 - 7,25 m, 4 H), 6,99 (m, 1 H), 3,48 (s, 2 H).
Acid 4-(2-hidroxifenilureido) fenilacetic:
Acidul 4-(2-hidroxifenilureido) fenilacetic a fost preparat folosind procedura C cu 2hidroxianilină și metil 4-izocianatofenilacetat.
1H RMN (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm)9,90 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,12 (S, 1H), 8,02 (bd, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 6,70 - 6,97 (m, 3H), 3,48 (s, 2H).
RO 121032 Β1
N-Succinimidil 4-(2-(3-metilpindilureido)fenii-acetat: 1
Se prepară în 3 faze, după cum urmează:
Procedura C cu 2-amino-3-metilpiridină și metil 4-izocianatofenilacetat, pentru a se 3 obține metil 4-(2-(3-metilpiridilureido)fenilacetat.
O soluție de metil 4-(2-(3-metilpiridilureido)fenilacetat (1 echivalent) în metanol a fost 5 tratată cu soluție de hidroxid de sodiu 1N (2 echivalenți). Reacția a fost agitată timp de 16h, apoi acidifiată, cu grijă, cu soluție de acid clorhidric 1N, până la un pH de 7, apoi cu acid 7 acetic, până la un pH de 3. Produsul a fost filtrat și spălat cu metanol, apoi cu eter, pentru se obține acid 4-(2-(3-metilpiridilureido)fenilacetic. 9 1H RMN (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm)11,97 (s, 1H), 8,64 (brs, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,62 (d, 8,4 Hz,2H), 7,33(d, 8,4 Hz, 2H), 7,09(m,1H), 3,62 (s, 2H), 2,38 (s, 3H); 11 m /z - 286.
O soluție de acid 4-(2-(-metilpiridilureido) fenilacetic (1 echivalent), N-hidroxisucci- 13 nimidă (1,2 echivalenți) și 1-(3-dietilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă (1,2 echivalenți) în dimetilformamidă (DMF) a fost dusă la pH bazic (pH 10) cu trietilamină (TEA). După agitare 15 la temperatura camerei, timp de peste 12 h, amestecul de reacție a fost turnat într-o soluție saturată de bicarbonat de sodiu 60%, iar produsul a fost filtrat. 17 1H RMN (CD3S0CD3, 300 MHz, ppm)12,04 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,72 (m, 3H), 7,42(m, 2H), 7,10 (m, 1H), 4,18 (s ,2H), 2,98 (s, 1H), 2,38(s, 3H); 19 m/z=383.
N-Succinimidil-(2-piridilureido) fenilacetat 21
Se prepară în trei faze, după cum urmează:
Procedura C cu 2-aminopiridină și metil 4-izocianato -fenilacetat, pentru a se obține 23 metil 4-(2-piridilureido)fenilacetat.
1H RMN (CDC1, 300 MHz, ppm) 8,20 (s, 2H), 7,62-7,51 (m,3 H), 7,33 (d, 2H), 7,01 25 (d, 2H), 6,89-6,85 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,59 (s, 2H).
O soluție de metil 4-(2-piridilureido) fenilacetat (5,7 g, 20,0 mmol) în metanol (20 ml) 27 a fost tratată cu soluție de hidroxid de sodiu 1N (40 ml). Amestecul de reacție a fost agitat timp de 16 h, apoi acidifiat, cu grijă, cu soluție de acid clorhidric 1N, până la un pH de 7, apoi 29 cu acid acetic, până la o valoare a pH-ului de 3. Produsul a fost filtrat și spălat cu metanol, apoi cu eter, pentru a se obține acid 4-(2-piridiIureido)fenilacetic (4,7g, randament 87%), sub 31 forma unei pulberi de culoare albă.
1H RMN (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm ) 10,62 (bs, 1H), 9,53 (bs, 1 h), 8,39(d, 1H), 33
7,82(t, 1H), 7,63-7,55 (m, 1H), 7,33-7,27 (d, 2H), 7,14-7,08 (m, 1H), 3,62(s, 3H).
O soluție de acid 4-(2-piridilureido) fenilacetic (1 echivalent), N-hidroxisuccinimidă 35 (1,2 echivalenți) și 1-(3-dietilaminopropil-3-etilcarbodiimidă (1,2 echivalenți) în dimetilformamidă (IMF) a fost adusă la pH bazic (pH 10) cu trietilamină. După agitare la tempera- 37 tura camerei, timp de peste 12 h, amestecul de reacție a fost turnat într-o soluție saturată de bicarbonat de sodiu 60% și produsul a fost filtrat. 39 1H RMN (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm) 10,08 (s,1H), 9,57 (s, 1H), 8,39 (m, 1H), 7,86 (m,1H), 7,62 (m,3 H), 7,38 (d, 2H), 7,12 (m, 1H), 4,15 (s, 2H), 2,91 (s, 4H). 41 m/z=369.
Acid 3-metoxi-4-fenilureidofenilacetic: 43
Se prepară, în 6 faze, din acid 3-metoxi-4-nitrobenzoic, după cum urmează:
Un amestec de acid 3-metoxi-4-nitrobenzoic (2,01 g, 10,2 mmoli) și clorură de tionil 45 (2,3 ml, 31,5 mmoli) a fost agitat la temperatura de 80-90°C, timp de o oră și jumătate.
Amestecul de reacție a fost concentrat, iar reziduul diluat cu eter. Soluția organică a fost 47 spălată cu o soluție apoasă saturată de bicarbonat de potasiu (2 x), apă, apoi cu o soluție
RO 121032 Β1 apoasă saturată de clorură de sodiu, uscată (pe sulfat de magneziu), concentrată pentru a se obține clorură de 3-metoxi-4-nitrobenzoil (1,92 g, randament 87%), sub forma unui solid de culoare albă. 1H RMN (CDI3, 300 MHz, ppm) 7,95-7,70 (m,3H), 4,06 (s, 3H).
O soluție răcită (la temperatura de 0°C) de TMSCHN2 (2M în hexan, 1,5 ml, 3,0 mmol) și trietilamină (420 ml, 3,0 mmol) a fost tratată cu o soluție de 3-metoxi-4-nitrobenzoil clorură (0,52 g, 2,4 mmoli) în acetonitril (8,5 ml). Amestecul de reacție a fost agitat la temperatura de 0°C, timp de 24 h, și apoi concentrat. Reziduul a fost adus sub formă de șlam cu o soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu și amestecul a fost extras cu eter (3 x). Soluțiile combinate de eter au fost spălate cu apă, apoi cu soluție apoasă saturată de clorură de sodiu, uscate (pe sulfat de magneziu) și concentrate pentru a se obține (j)-diazo-3-metoxi-4nitroacetofenonă (0,53 g, randament 100%), sub forma unei spume de culoare galbenă.
1H RMN (CDCI, 300 MHz, ppm) 7,88 (d, 10 Hz), 1H), 7,61 (s, 1H)7,27 (d, 10 Hz, 1H), 5,97 (s,1H), 4,02 (s,3H).
O soluție aflată sub reflux de (o-diazo-3-metoxi-4-nitroacetofenonă (7,95 g, 35,9 mmol) în f-BuOH (I00 ml) a fost tratată cu o soluție filtrată de benzoat de argint (2,50 g, 10,9 mmol) în trietilamină (15 ml), prin picurare timp de o oră. După o perioadă de refluxare de 45 min, s-a adăugat cărbune decolorant și amestecul fierbinte a fost filtrat printr-un strat de celită. Filtratul a fost concentrat, iar reziduul diluat cu acetat de etil. Soluția organică a fost spălată cu soluție apoasă de bicarbonat de sodiu de concentrație 5% (2 x), cu apă, cu o soluție apoasă de acid citric de concentrație 5%, apoi cu o soluție apoasă de clorură de sodiu, uscată (pe sulfat de magneziu) și concentrată pentru a obține f-butil-3-metoxi-4nitrofenil-acetat (8,92 g, randament 93%), sub forma unui produs uleios, de culoare brună.
1H RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm) 7,83 (d, 8,3 Hz 1 H), 7,03 (s, 1H), 6,93 (d, 8,3 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 1,45 (s, 9H).
Un amestec de f-butil-3-metoxi-4-nitrofenilacetat (0,144 g, 0,539 mmoli) și 10% Pd pe cărbune (0,155 g) în acetat de etil,(8 ml) și metanol (2 ml) a fost agitat în flux de hidrogen (presiunea 40-60 psi), timp de 2 h. Amestecul a fost filtrat printr-un strat de celită, iar filtratul a fost concentrat pentru a se obține terf-butil-4-amino-3-metoxifenilacetat (0,123 g, randament 96%), sub forma unui lichid uleios, de culoare galben pal.
1H RMN (CDCI3, 300 MHz, ppm) 6,70 (m, 3H), 4,04 (bs, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,42 (s, 2H), 1,43 (s, 9H).
Procedura C cu ferf-butil 4-amino-3-metoxifenilacetat și fenil izocianat a condus la ferț-butil-3-metoxi-4-fenilureidofenilacetat. 1H RMN (CDCL3 300 MHz, ppm) 8,00 (d, 11 Hz, 1H), 7,65-6,94 (m, 7 H), 6,80 (d, 9,0 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,45 (s, 2H), 1,44 (s, 9H).
O soluție de ferf-butil 3-metoxi-4-fenilureidofenil-acetat (0,108 g, 0,303 mmoli) în acid trifluoroacetic (5,0 ml) a fost agitată timp de 30 min. Amestecul de reacție a fost concentrat, iar reziduul a fost coevaporat cu clorură de metilen (2 X), apoi cu eter, pentru a se obține acid 3-metoxi-4-fenilureidofenilacetic (0,090 g, randament 99%), sub forma unei spume de culoare albă. 1H RMN (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm) 9,28 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,02 (d, 7,5 Hz, 1H), 7,58-7,15 (m, 5H), 6,91 (bm, 2H), 6,77 (d, 7,5 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,49 (s, 2H).
N-Succinimidil 3-metoxi-4-fenilureidofenilacetat:
O soluție de acid 3-metoxi-4-fenilureidofenilacetic (1 echivalent) în dimetilformamidă (DMF), la temperatura de 0°C, a fost tratată cu 1-P-dietilaminopropil-3-etilcarbodiimidă (1,1 echivalenți). Amestecul a fost agitat la temperatura de 0°C, timp de una până la două ore, și apoi s-a adăugat N-hidroxisuccinimidă (1,1 echivalenți). După agitare la temperatura camerei, timp de mai mult de trei ore, amestecul de reacție a fost turnat într-o soluție saturată de bicarbonat de sodiu 60%, iar N-succinimidil 3-metoxi-4-fenilureidofenilacetatul a fost filtrat.
RO 121032 Β1
N-Succinimidil 6-(2-metoxi-3-orto-tolilureido)piridilacetat·. 1
Se prepară în șase faze, din 2,6-dicloro-3-nitropiridină, după cum urmează:
Un șlam de 2,6- dicloro-3-nitropiridină (92%, 9,9 g, 47 mmol) și pulbere de carbonat 3 de potasiu (6,5 g, 47 mmol) în metanol (I00 ml) a fost agitat timp de o săptămână, la temperatura camerei. Amestecul de reacție a fost filtrat și concentrat. Reziduul a fost partiționat în 5 acetat de etil și o soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu 60%. Soluția organică a fost spălată cu o soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu 60% (2 x), cu apă, apoi cu 7 soluție saturată apoasă de clorură de sodiu, uscată (pe sulfat de magneziu) și concentrată pentru a obține 2-cloro-6-metoxi-5-nitropiridină și 2-cloro-6-metoxi-3-nitropiridină (8,9 g, ran- 9 dament 100%), sub forma unui solid de culoare galben pal. 1H RMN CDCI, 300 MHz, ppm)
8,51 (d, 8,3 Hz, 1H), 8,28 (d, 8,9 Hz, 1 H),7,IO (d, 8,3 Hz, 1H), 6,82 (d, 8,9 Hz, 1H), 4,15 (s, 11
3H), 4,06 (s, 3H).
Un amestec de 2-cloro-6-metoxi-5-nitropiridină și 2-cloro-6-metoxi-3-nitropiridină 13 (8,9 g, 47 mmol), fe/f-butil metil malonat (10 ml, 60 mmoli) și hidrură de sodiu (NaH) (95%,
3,1 g, 120 mmol) în tetrahidrofuran (THF) (250 ml) a fost agitat la temperatura camerei, timp 15 de 24h. Amestecul de reacție a fost concentrat, iar reziduul a fost tratat cu acid trifluoroacetic (200 ml), timp de două ore. Amestecul de reacție a fost concentrat, iar produsul a fost 17 separat cu ajutorul flash cromatografiei (pe silicagel, soluția făcându-se cu hexan/acetat de etil în raport de 95:5), pentru a se obține metil 6-(2-metoxi-3-nitro)piridilacetat (3,3 g, 19 randament 62%), sub forma unui produs uleios de culoare galbenă: 1H RMN (CDCL3 300 MHz, ppm) 8,27 (d, 8,0 Hz, 1 H), 7,04 (d, 8,0 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,75 (s, 3H). 21
Un amestec de metil 6-(2-metoxi-3-nitro)piridil-acetat (0,047 g, 0,21 mmol) și 10% Pd pe cărbune (0,063 g) în acetat de etil (2 ml) și etanol (1 ml) a fost agitat în flux de hidrogen 23 (la presiunea de 40-50 psi), timp de șase ore. Amestecul a fost filtrat printr-un strat de celită, iar filtratul a fost concentrat pentru a se obține metil 6-(2-metoxi-3-amino)piridilacetat (0,041 25 g, randament 100%), sub forma unui produs uleios, de culoare galben pal: 1H RMN (CDCL3 300 MHz, ppm) 6,82 (d, 7,6 Hz, 1H), 6,65 (d, 7,6 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,70 (s, 3), 3,65 (s, 27
2H).
Procedura C cu metil 6-(2-metoxi-3-amino) piridil-acetat și orfo-tolil izocianat pentru 29 a obține metil 6-(2-metoxi-3-orto-tolilureido) piridilacetat: 1H RMN (CDCI3 300 MHz, ppm),
8,33 (d, 7,9 Hz, 1H), 7,51 (d, 7,8 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), 6,77 (d, 31
7,9 Hz, 3,81 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 2,20 (s, 3H).
O soluție de metil 6-(2-metoxi-3-orfo-toliureido) piridilacetat (0,023 g, 0,070 mmol) în 33 metanol (1,0 ml) a fost tratată cu o soluție de hidroxid de litiu 2 M (90 ml, 0,18 mmol).
Amestecul de reacție a fost agitat timp de 18 h, diluat cu apă (5,0 ml) și spălat cu eter (2 x). 35
Soluția apoasă a fost apoi acidifiată cu o soluție de acid citric apoasă 5%. Produsul a fost filtrat și spălat cu apă, apoi cu eter, pentru a se obține 6-(2-metoxi-3-orfo-tolil-ureido- 37 piridilacetic acid (0,014 g, randament 64%), sub forma unui solid de culoare albă: 1H RMN (CD3OD 300 MHz, ppm) 8,50-8,25 (m,3 H), 7,60 (bd, 1H), 7,28-7,00 (m, 3H), 4,01 (s ,3H), 39
3,69 (s, 2H), 2,30 (s,3H), MS, m/z = 316.
O soluție de acid 6-(2-metoxi-3-orto-tolilureido)piridilacetic (1,61 g, 5,10 mmoli) în 41 dimetilformamidă (DMF),la temperatura de 0°C, a fost tratată cu 1-P-dietilamino-propil-3etilcarbodiimidă (1,00 g, 5,2 mmoli). Amestecul a fost agitat la temperatura de 0°C, timp de 43 una până la două ore, și apoi s-a adăugat N-hidroxisuccinimidă (0,60g, 5,2 mmoli). După agitare la temperatura camerei, timp de mai mult de trei ore, amestecul de reacție a fost 45 turnat într-o soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu 60%, iar N-succilimidil-6-(2metoxi-3-orfo-tolilureido)piridilacetatul a fost filtrat. 47
RO 121032 Β1
H-LD(OBn) V-NHCHy.
H-LD(OBn)V-NHCH3 fost preparat prin utilizarea secvențială a procedurii B cu terțbutoxicarbonil-Val-OSu și metilamină, procedura D, procedura B cu terf-butoxicarbonil-Asp(OBn)-OSu, procedura D, procedura B cu ferf-butoxicarbonil-Leu-OSu, apoi procedura D.
H-LD (OBn) V-OCH3;
H-LD(OBn)V-OCH3 fost preparat prin utilizarea secvențială a procedurii B cu terțbutoxicarbonil-Asp-OBa)-OSu și H-Val-OMe, procedura D, procedura B cu tert-butoxcarbonilLeu-OSu, apoi procedura D.
H-LD (OBn) V-OBn:
E-LD(OBn)V-OBn a fost preparat folosind, în mod secvențial, procedura B cu terțbutoxicarbonil-Asp(OBn)-OBu și H-Val-OBn, procedura D, procedura B cu terf-butoxicarbonil-Leu-OSu, apoi procedura D.
H-LD (OBn) VP-OBn:
H-LD(OBn)VP-OBn a fost preparat folosind, în mod secvențial, procedura B cu terțbutoxicarbonil-Val-OSu și H-Pro-OBn, procedura D, procedura B cu terf-butoxicarbonilAsp(OBn)-OSu, procedura D, procedura B cu ferf-butoxicarbonil-Leu-OSu, apoi procedura D.
H-LD (OBn) VP-OMe:
H-LD(OBn)VP-OMe a fost preparat folosind, în mod secvențial, procedura A cu tertbutoxicarbonil-Val-OH și H-Pro-OMe, procedura D, procedura B cu ferf-butoxicarbonilAsp(OBn)-OSu, procedura D, procedura B cu ferf-butoxicarbonil-Leu-OSu apoi procedura D.
H-LDVP-OH:
H-LDVP-OH a fost preparat folosind, în mod secvențial, procedura B cu ferfbutoxicarbonil-Val-OSu și H-Pro-OBn, procedura D, procedura B cu ferf-butoxicarbonil-Asp (Obn)-OSu, procedura D, procedura B cu fert-butoxicarbonil-Leu-Osu, procedura F, apoi procedura D.
H-MD (OBn) VP-OBn;
H-MD (OBn) VP-OBn a fost preparat folosind, în mod secvențial, procedura B cu terfbutoxicarbonil-Val-OSu și H-Pro-OBn, procedura D, procedura B cu ferf-butoxicarbonil-Asp (OBn)-OSu, procedura B, procedura B cu ferf-butoxicarbonil-Met-OSu, apoi procedura D.
H-LD (OBn) VP-NHZ:
H-LD (OBn) VP - NH2 a fost preparat folosind, în mod secvențial, procedura B cu terțbutoxicarbonil-Val-OSu și H-Pro—NH2, procedura D, procedura B cu tert-butoxicarbonil Asp (OBn)-Osu, procedura D, procedura B cu ferf-butoxicarbonil-Leu-OSu, apoi procedura D.
Rășina (MBC1):
Rășina modificată MBC1 (0,437 mmol/g) a fost sintetizată în conformitate cu procedura descrisă în literatura de specialitate (vezi: Richter, L, S, și colab., Tetrahedron Lett 35, pp. 5547 (1994). MBCI a fost tratat cu 50% acid trifluoroacetic/cloroform și trietilsilan, timp de două ore, la temperatura camerei, apoi spălat cu clorură de metilen (CH2CI2) (2 x), cu izopropanol (1 x) și cu clorură de metil (3 x), înainte de utilizare.
MBC2:
MBC2 a fost preparat folosind, în mod secvențial, procedura G cu ferf-butoxicarbonilAsp (OBn-OH, procedura I, procedura G cu fert-butoxicarbonil-Leu-OH, procedura I, apoi procedura G cu acid 4-fenilureidofenilacetic.
MBC3:
MBG3 a fost preparat folosind, în mod secvențial, procedura G cu terf-butoxicarbonilVal-OH, procedura 1, procedura G cu terf-butoxicarbonil-Asp-(OBn)-OH, procedura I, procedura G cu ferf-butoxicarbonil-Leu-OH, procedura I, apoi procedura G cu acid 4-fenilureidofenilacetic.
RO 121032 Β1
MBC4: 1
MBC4 a fost preparat folosind, în mod secvențial, procedura G ca fert-butoxicarbonilPro-OH, procedura I, procedura G cu fert-butoxicarbonil-Val-OH, procedura I, procedura G 3 cu fert-butoxicaxbonil-Asp(OBn)-OH, procedura I, procedura G cu fert-butoxicarbonil-LeuOH, procedura I, apoi procedura G cu acid 4- fenilureidofenilacetic. 5
Exemplul 2
Compusul 77: 7
Compusul 77 a fost preparat prin folosirea procedurii A cu acid picolinicși H-LI) (OBn)
V-OBn, apoi a procedurii F. Purificarea cu ajutorul cromatografiei lichide de înaltă perfor- 9 manță (HPLC) a condus la compusul din titlu: m/z = 451.
Exemplul 3 11
Compusul 64'.
Compusul 64 a fost preparat prin utilizarea procedurii A cu acid hidrocinamic și H- 13 LD(Obn)V-OBn și apoi a procedurii. Purificarea cu ajutorul cromatografiei de lichid, de înaltă performanță (HPLC), a condus la compusul din titlu: m/z = 478. 15
Exemplul 4
Compusul 155: 17
Compusul 155 a fost preparat prin utilizarea procedurii B cu cloro 4-fenilbutirat și HLD(OBn)V-OBn, apoi a procedurii F. Purificarea cu ajutorul cromatografiei de lichid, de înaltă 19 performanță (HPLC), a condus la compusul din titlu: m/z = 492.
Exemplul 5 21
Compusul 157:
Compusul 157 a fost preparat prin utilizarea procedurii B cu fert-butoxicarbonil-Asp 23 (OBn)-OSu și izobutilamină, a procedurii D, procedurii B cu fert-butoxicarbonil-Leu-OSu, a procedurii D, a procedurii B cu 1Qn-OSu, apoi a procedurii F. Purificarea cu ajutorul crama- 25 tografiei lichide de înaltă performanță (HPLC) a condus la compusul din titlu, m/z = 457.
Exemplul 6 27
Compusul 164:
Compusul 164 a fost preparat prin utilizarea procedurii B cu Qn-Osu și H-LD (OBn) 29 V-NHCH3, apoi a procedurii F. Purificarea cu ajutorul cromatografiei de lichid, de înaltă performanță (HPLC), a condus la compusul din titlu: m/z = 514. 31
Exemplul 7
Compusul 174: 33
Compusul 174 a fost preparat prin utilizarea procedurii B cu fert-butoxicarbonil-Asp (OBn)-OSu și valinol, a procedurii D, a procedurii B cu fert-butoxicarbonil-Leu-OSu, a pro- 35 cedurii D, a procedurii B cu Qn-OSu, apoi a procedurii F. Purificarea cu ajutorul cromatografiei lichide de înaltă performanță (HPLC) a condus la compusul din titlu; m/z = 487. 37
Exemplul 8
Compusul 177: 39
Compusul 177 a fost preparat prin utilizarea procedurii B cu fert-butoxicarbonilAsp(OBn)-OSu și H-Thr-OCH3, a procedurii D, a procedurii B cu fert-butoxicarbonil-Leu-OSu, 41 a procedurii D, a procedurii B cu clorură de 4-metoxibenzensulfonil, apoi a procedurii F. Purificarea cu ajutorul cromatografiei de lichid, de înaltă performanță (HPLC), a condus la 43 compusul din titlu, m/z = 532.
Exemplul 9 45
Compusul 180:
Compusul 18o a fost preparat folosind, succesiv, procedura B cu fert-butoxicarbonil 47 Val-OSu și metilamină, procedura D, procedura B cu fert-butoxicarbonil-Asp(OBn)-OSu,
RO 121032 Β1 procedura D, procedura B cu ferf-butoxicarbonil-N-MeLeu-OSu, procedura D, procedura B cu clorură de fenilacetil, apoi procedura F. Purificarea cu ajutorul cromatografiei lichide de înaltă performanță (HPLC) a condus la compusul din titlu: m/z = 491.
Exemplul 10
Compusul 189:
Compusul 189 a fost preparat utilizând, succesiv, procedura B cu fe/f-butoxicarbonilVal-OSu și metilamină, procedura D, procedura B cu fe/f-butoxicarbonil a Asp(OBn)-OSu, procedura D, procedura B cu fert-butoxicarbonil-Asp (OBn)-OSu, procedura D, procedura B cu ferf-butoxi-Leu-OSu, procedura D, procedura B cu clorură de fenilsulfonil, apoi procedura F. Purificarea cu ajutorul cromatografiei de lichid, de înaltă performanță (HPLC), a condus la compusul din titlu: m/z = 499.
Exemplul 11
Compusul 345:
Compusul 535 a fost preparat folosind procedura A cu acid 4-orto-tolilureidofenilaceticși H-LD (OBn) V-OBn, apoi procedura F. Purificarea cu ajutorul cromatografiei lichide de înaltă performanță (HPLC) a condus la compusul din titlu: m/z = 606.
Exemplul 12
Compusul 206:
Compusul 206 a fost preparat utilizând procedura A cu acid 4-(2-hidroxifenilureido) fenilacetic și H-LD(OBn) VP-OBn, apoi procedura F. Purificarea cu ajutorul cromatografiei lichide de înaltă performanță (HPLC) a condus la compusul din titlu:
m/z = 711, 24,6 min (gradient 8).
Exemplul 13
Compusul 144:
Compusul 144 a fost preparat folosind procedura A cu acid 4-(2-hidroxifenilureido)fenilacetic și H-LD(OBn)VP-OBn, apoi procedura F. Purificarea cu ajutorul cromatografiei de înaltă performanță (HPLC) a condus la compusul din titlu: m/z = 711, 24,6 min (gradient 8).
Exemplul 14
Compusul 145:
Compusul 145 a fost preparat folosind procedura A cu acid 4-fenilureidofenilacetic și H-LD (OBn) VP-OBn, apoi procedura F. Purificarea cu ajutorul cromatografiei de înaltă performanță (HPLC) a condus la compusul din titlu: m/z = 695, 26,8 min (gradient 8).
Exemplul 15
Compusul 146:
Compusul 146 a fost preparat folosind procedura A cu acid 4-(2-hidroxifenilureido)fenilacetic și H-MD(Obn)VP-OBn, apoi procedura F. Purificarea cu ajutorul cromatografiei lichide de înaltă performanță (HPLC) a condus la compusul din titlu: m/z = 729, 22,4 min (gradient 8).
Exemplul 16
Compusul 1:
Compusul 1 a fost preparat folosind procedura A cu acid 3-metoxi-4-fenilureido fenilacetic și H-LD(OBn)VP-OBn, apoi procedura F. Purificarea cu ajutorul cromatografiei lichide de înaltă performanță (HPLC) a condus la compusul din titlu: m/z 725, 28,5 min (gradient 8).
RO 121032 Β1
Exemplul 17 1
Compusul 2:
Compusul 2 a fost preparat folosind procedura A cu acid 3-metoxi-4-fenilureidofenil- 3 acetic și H-MD(OBn)VP-OBn, apoi procedura F. Purificarea cu ajutorul cromatografiei de lichid de înaltă performanță (HPLC) a condus la compusul din titlu:m/z 743, 27,0 min 5 (gradient 8).
Exemplul 18 7
Compusul 315:
Compusul 315 a fost preparat folosind procedura A cu acid 4-o/îo-tolilureidofenil- 9 acetic și H-MD(OBn)VP-OBn, apoi procedura F. Purificarea cu ajutorul cromatografiei de lichid de înaltă performanță (HPLC) a condus la compusul din titlu:m/z 727. 11
Exemplul 19
Compusul 346: 13
Compusul 346 a fost preparat utilizând procedura B cu N-hidroxisuccinimidil 4-(2-(3metilpiridilureido)fenilacetat și H-LDVP-OH. Purificarea cu ajutorul cromatografiei de lichid 15 de înaltă performanță (HPLC) a condus la compusul din titlu:m/z 710.
Exemplul 20 17
Compusul 316:
Compusul 316 a fost preparat folosind procedura B cu N-hidroxisuccinimidil 4-(2- 19 piridilureido)fenilacetat și H-LDVP-OH. Purificarea cu ajutorul cromatografiei de lichid de înaltă performanță (HPLC) a condus la compusul din titlu: m/z 696. 21
Exemplul 21
Compusul 4: 23
Compusul 4 a fost preparat folosind procedura B cu N-hidroxisuccinimidil 6-(2-metoxi3- orfo-tolilureido)fenil-acetat și H-LDVP-OH. Purificarea cu ajutorul cromatografiei de lichid 25 de înaltă performanță (HPLC) a condus la compusul din titlu:m/z 740, 30,7 min (gradient 8).
Exemplul 22 27
Compusul 147:
Compusul 147 afost preparat utilizând procedura Acu N-hidroxisuccinimidil-3-metoxi- 29
4- fenilureidofenilacetat și H-LD(OBn)VP-NH2, apoi procedura F. Purificarea cu ajutorul cromatografiei de lichid de înaltă performanță (HPLC) a condus la compusul din titlu: m/z 31 724, 26,7 min (gradient 8).
Exemplul 23 33
Compusul 148:
Compusul 148 a fost preparat folosind procedura A cu acid 4-orto-tolilureidofenil- 35 acetic și H-LD (OBn) VP-NH2, apoi procedura F. Purificarea cu ajutorul cromatografiei de lichid de înaltă performanță a condus la compusul din titlu: m/z 708, 26,0 min (gradient 8). 37
Exemplul 24
Compusul 317: 39
Compusul 317 a fost preparat folosind procedura B cu acetat de N-hidroxisuccinimidil 6-(2-metoxi-3-orfo-tolilureido) piridil și H-LD(OBm)VP-NH2, apoi procedura F. Purificarea cu 41 ajutorul cromatografiei de lichid de înaltă performanță (HPLC) a condus la compusul din titlu, m/z 739, 28,0 min (gradient 8). 43
Exemplul 25
Compusul 336: 45
Compusul 336 a fost preparat folosind procedura A cu acid 4-(2-fluorofenil) ureidofenilacetic și H-LD (OBn) VP-OBn, apoi procedura F, Purificarea cu ajutorul cromatografiei 47 de lichid de înaltă performanță (HPLC) a condus la compusul din titlu: m/z 713.
RO 121032 Β1
Exemplul 26
Compusul 32:
Compusul 32 a fost preparat folosind procedura B cu iQn-OSu-și H-LD (OBn) VPOBn, apoi procedura F. Purificarea cu ajutorul cromatografiei de lichid de înaltă performanță (HPLC) a condus la compusul din titlu: m/z 598, 24,7 (gradient 8).
Exemplul 27
Compusul 34:
Compusul 34 a fost preparat utilizând procedura B cu clorură de fenilacetil și H-LD (OBn) VP-OBn, apoi procedura F. Purificarea cu ajutorul cromatografiei de lichid de înaltă performantă (HPLC) a condus la compusul din titlu.
m/z 561, 23,7 min (gradient 8).
Exemplul 28
Compusul 39:
Compusul 39 a fost preparat folosind procedura A cu acid 3-(4-hidroxifenil)propionic cu H-LD(OBn)VP-OMe, apoi procedura F. Purificarea cu ajutorul cromatografiei de lichid de înaltă performanță (HPLC) a condus la compusul din titlu: m/z 591, 21,5 min (gradient 8).
Exemplul 29
Compusul 42:
Compusul 42 a fost preparat utilizând, în mod secvențial, procedura A cu terțbutoxicarbonil-Val-OH și H-homoPro-OBn, procedura D, procedura B cu /erf-butoxicarbonilAsp-(OBn)-OSu, procedura D, procedura B cu fe/j-butoxicarbonil-Leu-OSu, procedura D, procedura B cu clorură de fenil-acetil, apoi procedura F. Purificarea cu ajutorul cromatografiei de lichid de înaltă performanță a condus la compusul din titlu: m/z 575,26,4 min (gradient 8).
Exemplul 30
Compusul 52:
Compusul 52 a fost preparat folosind, în mod secvențial, procedura A cu terțbutoxicarbonil-nor-Val-OH și metilamină, procedura D, procedura B cu feri-butoxicarbonilAsp(OBn)-OSu, procedura D, procedura B cu fert-butoxicarbonil-Leu OSu, procedura, D, procedura B cu Qn-OSu, apoi procedura F. Purificarea cu ajutorul cromatografiei de lichid de înaltă performanță a condus la compusul din titlu: m/z 518, 30,2 min (gradient 8).
Exemplul 31
Compusul 46:
Compusul 46 a fost preparat utilizând, în mod secvențial, procedura A cu terțbutoxicarbonil-Val-OH și metilamină, procedura D, procedura B cu fert-butoxicarbonil-Asp (OBn), procedura D, procedura A cu ferf-butoxicarbonil-N-MeLeu-OH, procedura D, procedura A cu 3-(4-hidroxifenil) propionic acid, apoi procedura F. Purificarea cu ajutorul cromatografiei de lichid de înaltă performanță (HPLC) a condus la compusul din titlu: m/z 521, 18,7 min (gradient 8).
Exemplul 32
Compusul 61:
Compusul 61 a fost preparat folosind, în mod secvențial, procedura B cu terțbutoxicarbonil-Thr-OSu și morfolină, procedura D, procedura B cu fert-butoxicarbonilAsp(OBn)-OSu, procedura D, procedura B cu fert-butoxicarbonil-Leu-OSu, procedura D, procedura B cu Qn-OSu, apoi procedura F. Purificarea cu ajutorul cromatografiei de lichid de înaltă performanță a condus la compusul din titlu: m/z, 24,0 min (gradient 8).
RO 121032 Β1
Exemplul 33 1
Compusul 213:
Compusul 213 a fost preparat utilizând procedura H cu MBC2 și benzilamină, apoi 3 procedura J, pentru a se obține compusul din titlu: m/z 588.
Exemplul 34 5
Compusul 214:
Compusul 214 a fost preparat folosind procedura H cu MBC2 și morfolină, apoi 7 procedura J, pentru a se obține compusul din titlu: m/z 568.
Exemplul 35 9
Compusul 215:
Compusul 215 a fost preparat folosind procedura H cu MBC2 și izopropilamină, apoi 11 procedura J, pentru a se obține compusul din titlu: m/z 540.
Exemplul 36 13
Compusul 216:
Compusul 216 a fost preparat folosind procedura H cu MBC2 și ciclohexilamină, apoi 15 procedura J, pentru a se obține compusul din titlu: m/z 580.
Exemplul 37 17
Compusul 217:
Compusul 217 a fost preparat utilizând procedura H cu MBC2 și izobutilamină, apoi 19 procedura J, pentru a se obține compusul din titlu: m/z 554.
Exemplul 38 21
Compusul 218:
Compusul 218 a fost preparat folosind procedura H cu MBC2 și piperidină, apoi 23 procedura J, pentru a obține compusul din titlu: m/z 566.
Exemplul 39 25
Compusul 318:
Compusul 318 a fost preparat folosind procedura H cu MBC3 și morfolină, apoi 27 procedura J, pentru a se obține compusul din titlu: m/z 667.
Exemplul 40 29
Compusul 319:
Compusul 319 a fost preparat folosind procedura H cu MBC3 și izopropilamină, apoi 31 procedura J, pentru a se obține compusul din titlu: m/z 640.
Exemplul 41 33
Compusul 320:
Compusul 320 a fost preparat folosind procedura H cu MBC3 și ciclohexilamină, apoi 35 procedura J, pentru a se obține compusul din titlu: m/z 679.
Exemplul 42 37
Compusul 321:
Compusul 321 a fost preparat folosind procedura H cu MBC3 și benzilamină, apoi 39 procedura J, pentru a se obține compusul din titlu: m/z 687.
Exemplul 43 41
Compusul 322:
Compusul 322 a fost preparat utilizând procedura H cu MBC3 și piperidină, apoi 43 procedura J, pentru a se obține compusul din titlu: m/z 665.
RO 121032 Β1
Exemplul 44
Compusul 323:
Compusul 323 a fost preparat folosind procedura H cu MBC3 și izobutilamină, apoi procedura J, pentru a se obține compusul din titlu: m/z 653.
Exemplul 45
Compusul 324:
Compusul 324 afost preparat prin utilizarea procedurii H cu MBC4 și ciclohexilamină, apoi a procedurii J, pentru a se obține compusul din titlu: m/z 777.
Exemplul 46
Compusul 325:
Compusul 325 a fost preparat prin utilizarea procedurii H cu piperidină, apoi a procedurii J, pentru a se obține compusul din titlu: m/z 763.
Exemplul 47
Compusul 326:
Compusul 326 a fost preparat prin utilizarea procedurii H și benzilamină, apoi a procedurii J, pentru a se obține compusul din titlu: m/z 785.
Exemplul 48
Compusul 327:
Compusul 327 a fost preparat prin utilizarea procedurii H cu MBC4 și izopropilamină, apoi a procedurii J, pentru a se obține compusul din titlu: m/z 736.
Exemplul 49
Compusul 328:
Compusul 328 a fost preparat prin utilizarea procedurii H cu MBC4 și izobutilamină, apoi a procedurii J, pentru a se obține compusul din titlu: m/z 750.
Exemplul 50
Compusul 363:
A. Un amestec de acid orfo-tolilureidofenilacetic (3,53 g, 12,4 mmoli), H-Leu-OtBu. HCI (2,78g, 12,4 mmoli), 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluroniu tetrafluoroborat (3,98 g, 12,4 mmoli) și iPr2NEt (4,32 ml, 24,8 mmol) în dimetilformamidă (TMS) (25 ml) a fost agitat, peste noapte, la temperatura camerei. Produsul a fost precipitat prin adăugare de apă (10 ml). Solidele au fost colectate prin filtrare, pe un mediu sinterizat, spălat cu amestec dimetilformamidă (DMF)/apă în raport de 2:1, cu apă (25 ml) și cu Et20 (2 x 25 ml), apoi uscat pe un filtru (4,18 g, randament 74%). Tot acest produs a fost suspendat în clorură de metilen (16 ml) și tratat cu acid trifluoroacetic (16 ml) și agitat la temperatura camerei, timp de două ore.
Amestecul de reacție a fost concentrat până ce a ajuns la starea de sirop care a fost evaporat din clorură demetilen (2 x 20 ml). Reziduul a fost triturat cu Et20 (I00 ml), la temperatura camerei, timp de două ore. Solidele au fost colectate, prin filtrare, pe un mediu sinterizat, spălate cu Et2O (50 ml) și uscate pe filtru, obținându-se 3,40 g,(randament 93%): MS (FAB) 398.
B. Un amestec de DCC (0,206 g, 1,0 mmoli) și 1-hidroxibenzotriazol hidrat(0,135g, 1,0 mmoli) în EtOAc (6 ml) a fost agitat la temperatura camerei, timp de 20 min, până când a devenit omogen. S-au adăugat Fmoc-Asp-OtBu (0,411 g, 1,0 mmoli), piperonilamină (0,12 ml, 1,0 mmoli) și N-metilmorfolină (0,22 ml, 2,0 mmol). După agitare, peste noapte,
RO 121032 Β1 amestecul de reacție a fost filtrat pentru a îndepărta solidele, iar turta a fost spălată cu EtOAc 1 proaspăt (10 ml). Filtratul a fost spălat cu apă (2 X), soluție de acid citric de concentrație 5% (1X), soluție de bicarbonat de sodiu de concentrație 5% (IX) și soluție apoasă saturată de 3 clorură de sodiu (IX) și uscat (pe sulfat de magneziu). Purificarea s-a făcut cu ajutorul flash cromatografiei pe bioxid de siliciu (SiO2), eluția făcându-se cu cloroform (CHCI3) 100%, până 5 la 2% metanol/cloroform, a condus la 0,54 g (randament 100%) de produs pur, sub forma unui solid având punctul de topire 128-130°C; TLC (2% metanol/cloroform) Rf = 0,10; MS 7 (FAB) 545 1H-RMN(CDCI3), 300 MHz, ppm) 1,75-7,72 (m, 2H), 7,59-7,56 (m, 2H), 7,40-7,34 (m, 9
2H), 7,30-7,25 (m, 2H), 6,71-6,66 (m, 3H), 6,13-6,10 (m, 2H), 5,84 (s, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,38-4,16 (m, 5H), 2,86 (dd, IH, J = 4,7, 15,6 Hz), 2,72 (dd, 1H, J = 4,16, 15,6 Hz), 1,45 (s, 11
9H).
C. Produsul din exemplul 50B (0,25 g, 0,46 mmol), piperidină (0,45 ml, 4,6 mmol) și 13 clorură de metilen (0,45 ml) a fost agitat la temperatura camerei, timp de 90 min. Amestecul de reacție a fost evaporat până la obținerea unul solid reziduu. Purificarea cu ajutorul flash 15 cromatografiei pe coloană cu bioxid de siliciu (SiO), folosind un gradient metanol/EtQAc, a condus la produsul dorit (0,138 g, randament 93%), sub forma unui produs uleios incolor: 17
MS (FAB) 323; TLC (10% metanol/ETOAc) R, 0,15;
1H-RMN(CDCI3), 300 MHz, ppm) 7,63 (br s,11), 6,75-6,68 (m, 3H), 5,90 (s ,2H), 4,34 19 (dd ,1H), J=5,7,14,7 Hz), 4,28 (dd, 1H, J=5,7,14,7 Hz), 3,65 (dd, 1H, J=3,4,15,7 Hz), 2,38 (dd, 1H, J = 9,3, 15,7 Hz), 1,74 (s, 2H), 1,42 ((s, 9H). 21
D. Produsul din exemplul 50C (2,55 g, 7,91 mmol) și o sare Eschenmoser (1,61 g,
8,70 mmol) au fost aduse la reflux în cianură de metil (80 ml), într-o atmosferă de gaz inert, 23 timp de 42 h. Amestecul de reacție a fost răcit la temperatura camerei și evaporat până la sec. Reziduul a fost diluat cu soluție apoasă de bicarbonat de sodiu de concentrație 5% și 25 extras cu EtOAc (3 X). Extractele organice combinate au fost spălate cu soluție apoasă de bicarbonat de sodiu de concentrație 5%(1 x), cu apă (1 x) și cu solă (soluție apoasă saturată 27 de clorură de sodiu) (1 x) și uscate (pe sulfat de magneziu). Produsul brut a fost dizolvat în Et2O (250 ml) și trecut printr-un strat de mică înălțime de bioxid de siliciu (SiO2), eluția 29 făcându-se cu Et2O, urmată de EtOAc. Produsul ușor impur, astfel obținut, a fost în continuare purificat prin triturare cu Et2O (30 ml) și colectat prin filtrare, pentru a obține un 31 solid de culoare albă (0,904 g, randament 34%), având punct de topire 121 -123°C;
TLG(10% metanol/cloroform) R, = 0,59; 33 1H RMN (CDCI3), 300 MHz, ppm) 6,75-6,66 (m,3 H), 5,92 (s, 2H), 4,66 (A din AB, 1H,
J = 14,7 Hz), 4,23 (B din AB, 1H, J = 14,7 Hz), 4,15 (AB q, 2H, J = 11,9 Hz), 3,68 (dd, dd, 35 IH, J = 5,2, 10,9 Hz), 2,72 (dd, 1H, J = 5,2, 17,3 Hz), 2,41 (dd, 1H, J = 10,9, 17,3 Hz), 1,45 (s, 9H); 37
C, Η, N pentru C17H22N2O5, teoretică C, 61,07; H, 6,63; N, 8,38; găsită C, 60,80; H,
6,59; N 8,22. 39
E. Produsul din exemplul 50D (0,50 g, 1,50 mmol), produsul din exemplul 50A (0,596 g, 1,5 mmol), și 1-(3-dietilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă EDC) (0,314 g, 1,14 mmol) 41 au fost agitate în N-metilpirolidinonă (3 ml), la temperatura camerei, timp de 48 h. Amestecul de reacție a fost turnat în EtOAc (60 ml), spălat cu apă (8x6 ml) cu solă (soluție apoasă 43 saturată de clorură de sodiu) (1 x) și uscat (pe sulfat de magneziu). Purificarea s-a făcut cu ajutorul flash cromatografiei pe coloană cu bioxid de siliciu (SiO2), eluția făcându-se cu 100% 45 cloroform până la 30% EtOAc/cloroform, pentru a se obține compusul dorit (0,94 g, randament 88%), sub forma unui produs uleios, de culoare galben pal. 47
RO 121032 Β1
MS (FAB) 714; TLC (10% metanol/cloroform) Rf = 0,40.
1H-RMN(CDCI3), 300 MHz, ppm) constituit cu structură și indicativ de diastereomeri.
F. Produsul din exemplul 50 E (0,94 g, 1,32 mmol)a fost agitat în acid trifluoroacetic (10 ml), la temperatura camerei, timp de trei ore. Amestecul de reacție a fost concentrat până la sec, iar reziduul a fost evaporat din clorură de metilen (3x10 ml). Produsul brut a fost triturat cu Et2O, la temperatura camerei, colectat prin filtrare și uscat pe filtru, obținându-se 0,733 g (randament 84%):
MS (FAB) 658 (Μ + H), 680 (M + Na); TLC (5% HOAc/EtOAc)Rf = 0,15;
1H-RMN (d6-DMSO, 300 MHz, ppm) constituit cu structură și indicativ de diastereomeri.
Exemplul 51
Compusul 364:
A. în același mod cu cel descris în exemplul 50 B, Fmoc-Asp-OtBu (8,23 g, 20,0 mmol) a fost pus să reacționeze cu H-Gly-OM. HCI(4,03 g, 20,0 mmol). Purificarea cu ajutorul flash cromatografiei pe coloană cu bioxid de siliciu (SiO2), folosind un gradient de EtOAc/hexan, a condus la un produs (9,8 g, randament 88%), sub forma unui solid având consistența de ceară.
MS (FAB) 559; TLC (10% metanol/cloroform) R, = 0,71.
1H RMN(CDCI3, 300 MHz, ppm) 7,73 (d, 2 PH, J = 7,5 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 7,40-7,26 (m,9H),6,44 (br s,IH), 6,09 (d, 1H J = 8,3 Hz), 5,13 (s, 2H), 4,52-4,49 (m, 1H), 4,41 4,29 (m,2H), 4,21 (t, 1H, J =7,1 Hz), 4,04 (d, 2H, J=5,2 Hz), 2,95 (dd, 1H, J=4,6, 15,7 Hz), 2,79 (dd, 1H, J =4,3, 15,7 Hz), 1,46 (s, 9H).
B. Produsul din exemplul 51A (9,8 g, 17,54 mmol) afostdeprotejatîn modul descris în exemplul 50C. Filtrarea printr-un strat de bioxid de siliciu (SiO2) cu 100% EtOAc, urmată de 5% alcool metilic/cloroform, a condus la un produs (4,24 g, randament 72%) sub forma unui ulei:
MS (FAB) 337; TLC (3% metanol/EtOAc) R,=15.
1H RMN (CDCI3), 300 MHz, ppm) 8,00 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 7,30-7,21 (m ,5H), 5,07 (s, 2H), 3,98(AB din ABX, 2H, J = 5,4, 18,1 Hz), 3,60 (dd, 1H, J = 3,4, 9,2Hz), 2,60 (dd, 1H, J = 3,4, 5,4 Hz), 2,38 (dd, 1H, J = 9,2, 15,4 Hz), 1,79 (br, 2H), 1,36 (s, 9H).
C. Produsul din exemplul 51B (4,24g, 12,60 mmol) a fost ciclizat în maniera descrisă în exemplul 50D. Purificarea cu ajutorul flash cromatografiei, utilizând un gradient de EtOAc/cloroform, a condus la compusul dorit (1,4g, randament 32%) sub forma unui sirop:
MS (FAB)349; TLC (1:1 EtOAc/cloroform), R( = 0,53.
Ή RMN(CDCI3), 300 MHz, ppm) 7,35 - 7,25 (m, 5H), 5,11 (s, 2H), 4,21 (A din AB, 1H, J = 17,5 Hz), 3,95 (BdinAB, 1H, J = 17,5 Hz), 3,71 (dd, 1H, J = 5,1,11,2 Hz), 2,68 (dd, 1H, J = 5,1, 17,2 Hz), 2,36 (dd, 1H, J = 11,2, 17,2 Hz), 1,43 (s, 9H).
D. Produsul din exemplul 51C (1,40 g, 4,02 mmol) a fost cuplat cu produsul din exemplul 50A, utilizând procedura din exemplul 50E. Purificarea cu ajutorul flash cromatografiei, folosind un gradient de cloroform/EtOAc, a condus la obținerea unui produs (2,21 g, randament 76%) sub forma unei spume fragile, de culoare galben pal:
MS (FAB) 728; TLC (1:1 cloroform/EtOAc), R, = 0,28.
1H RMN(CDCI3), 300 MHz, ppm) constituit cu structură și indicativ de diastereomeri.
E. Produsul din exemplul 51D (0,15g, 0,21 mmol) a fost deprotejat și purificat așa cum este descris în exemplul 50F. Produsul a fost obținut sub forma unui solid de culoare albă (0,127 g, randament 90%):
MS (FAB) 672; Μ + H), 695 (M + Na); TLC (9:1:0,1 cloroform/metanol/AcOH); Rf = 0,54.
1H-RMN (d6-DMSO), 300 MHz, ppm) constituit cu structură și indicativ de diastereomeri.
RO 121032 Β1
Exemplul 52 1
Compusul 365:
A. Produsul din exemplul 51E (0,100 g, 0,15 mmol), 4-metoxibenzilamină (20 pl, 3
0,15 mmol) și 2-(1H-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametiluroniutetrafluoro-borat (TBTU) (0,0482 g, 0,15 mmol) în N-metilpirolidinonă (0,3 ml) a fost tratat cu iPrNEt (78 pl, 5 0,45 mmol). După agitare, peste noapte, la temperatura camerei, amestecul de reacție a fost diluat EtOAc (10 ml), spălat cu apă (5x2 ml), soluție de acid citric de concentrație 5% 7 (2x2 ml), soluție apoasă de bicarbonat de sodiu de concentrație 5% (2x2 ml) și solă (soluție apoasă saturată de clorură de sodiu) (1x2ml) și uscat (pe sulfat de magneziu). Filtrarea 9 printr-un strat, nu prea înalt, de bioxid de siliciu (SiO2), eluția făcându-se cu o soluție de 2% metanol/cloroform, urmată de o soluție de 4% metanol/cloroform, a condus la obținerea 11 produsului (0,087g, randament 73%) sub forma unei spume:
MS (FAB)792; TLC(9:2 cloroform/metanol)R, = 0,41. 13 1H RMN(CDC13,300 MHz, ppm) constituit cu structură și indicativ de diastereomeri.
B. O suspensie de produs din exemplul 52A (0,087 g, 0,ll mmol) și 10% Pd pe 15 cărbune NE/W de tipul E I0I Degussa (o,017 g, în metanol (10 ml) a fost hidrogenată sub o presiune de 25 psi hidrogen, timp de 18 h. Amestecul de reacție a fost filtrat printr-un strat 17 de celită, spălată cu metanol. Filtratul a fost evaporat până la sec. Reziduul a fost triturat cu
Et2O și solidele de culoare bej, rezultate, au fost colectate prin filtrare (36,1 mg, randament 19 47%);
MS (FAB) 701 ( M+H), 723 (M+Na). 21 1H RMN (d6 - DMSO), 300 MHz, ppm) constituit cu structură și indicativ ca diastereomeri. 23
Exemplul 53
Inhibarea adeziunii dependentă de VLA-4 la BSA-CS1 25
Acest test a fost utilizat pentru a evalua potența compușilor de inhibare, dirijată de VLA-4 din această invenție. 27
1. Conjugarea a CS1 la BSA
S-a dizolvat BSA-SMCC (Pierce Chemical, Rockford, IL; Catalog nr. 77115) în apă, 29 la o concentrație de 10 mg/ml. [Secv ID Nr.;4j: Cys-Tyr-Asp-Glu-Leu-Pro-Gln-Leu-Val-ThrLeu-Pro-His-Pro-Asn-Leu-His-Gly-Pro-Glu-lle-Leu-Isp-Val-Pro-Ser-Thr (Cys-Tyr-CS1 31 peptidă), care a fost sintetizată prin metode chimice convenționale, în fază solidă, și purificată cu ajutorul cromatografiei de lichid de înaltă performanță (HPLC), a fost dizolvată 33 în 10 m M HEPES pH 5, 50 mM clorură de sodiu și 0,1 mM EDTA, de asemenea, la o concentrație de 10 mg/ml. Apoi, s-au amestecat 500 pl de BSA-SMCC, 250 pl de peptidă Cys- 35 Tyr-CS1 și 75 pl de 1 mM HEPES pH 7,5 și lăsată ca reacția să aibă loc timp de 30 min. S-a întrerupt reacția prin adăugarea a 1 pl de befa-mercaptoetanol. Probele au fost analizate în 37 ceea ce privește reticularea de către SDS-PAGE. Această reacție a produs molecule multiple din peptidă Cys-Tyr-CS1, conjugate la fiecare moleculă BSA. 39
2. Prepararea plăcilor pentru testul de adeziune
S-au căptușit sondele unei plăci cu fundul plat de 96 de sonde din polistiren multititru 41 Linbro (Flow Laboratories, Ma-Clean, VA; nr. de catalog 76-231-05) cu I00 pl din soluția de BSA-CS1, descrisă mai înainte, diluată până la 1 pg/ml în 0,05 M soluție bicarbonat de sodiu 43 (15 mM-bicarbonat de sodiu, 35 mM carbonat de sodiu) pH 9,2. Unele sonde nu au fost căptușite cu CS1, cu scopul de a evalua legarea non-specifică a celulelor (NSB-Non-specific 45 Cell Binding). Placa a fost apoi incubată peste noapte, la temperatura de 40°C.
RO 121032 Β1
După această incubație, conținuturile sondelor au fost îndepărtate prin răsturnarea și spălarea plăcii. Toate sondele au fost apoi blocate cu I00 μΙ de 1% BSA în PBS, 0,02% azotură de sodiu (NaN3), pentru un timp minim de o oră la temperatura camerei.
3. Prepararea celulelor Ramos, marcate fluorescent
Celulele Ramos sunt cultivate, menținute și marcate în mediul de cultură RPM11640 conținând un procent BSA. Chiar cu puțin timp înainte de începerea testului, s-a adăugat 2',7'-0/s-(2-carboxietil)-5(și-6)carboxifluorescein acetoximetil ester(BCECF-AM; Molecular Probes Inc., Eugene, Oregon; nr. de catalog B-1150), până la o concentrație finală de 2 microM la o cultură de celule Ramos (4 x 106 celule/ml). Celulele au fost incubate timp de douăzeci de minute, la temperatura de 37C.
După marcare, celulele au fost spălate de două ori, în soluția tampon de testare (24 mM TRIS, 137 mM clorură de sodiu, 2,7 mM clorură de potasiu, pH 7,4, conținând 0,l% BSA și 2 mM glucoză), pentru a îndepărta orice cationi inițiați din mediul de cultură. Celulele au fost apoi resuspendate în soluția tampon de testare la 4 x 106 celule/ml și s-a adăugat 2 mM clorură de mangan (MaCI2), pentru a regla VLA-4 de pe suprafața celulelor.
4. Operarea testului
Imediat, înainte de efectuarea testului, s-a îndepărtat soluția de blocare BSA din plăcile cu 96 de sonde și s-au spălat sondele cu I00 μΙ de soluție tampon de testare. S-au adăugat apoi, la fiecare sondă, 25 μΙ din compusul de inhibare a adeziunii celulelor, ce urma a fi testat la concentrație finală, și 25 μΙ de celule Ramos marcate. Concentrațiile finale au fost selectate de-a lungul unui domeniu de valori IC50 anticipate, cuprinse în general între 0,01 nanoM până la 10 microM. Fiecare concentrație de compus a fost testată în triplicat. Compusul și celulele au fost lăsate la incubație, timp de 30 min, la temperatura camerei.
S-au golit apoi conținuturile plăcii și sondele s-au spălat de patru ori, consecutiv, cu soluția tampon de testare. Utilizând un microscop cu iluminare, au fost examinate sondele NSB. în cazul în care s-au găsit legate, la acele sonde, mai mult de câteva celule, placa cu sondele a fost spălată încă o dată, pentru a îndepărta celulele legate non-specific în exces.
Legarea celulelor ramos la sondele căptușite cu peptida CS1 a fost măsurată prin adăugarea unei cantități de I00 μΙ de soluție tampon de testare, la fiecare sondă, și cuantificarea fluorescenței într-un set de citirea plăcii Millipore Cytofluor 2300 System, la o excitație de 485 nm și la o excitație de 530 nm.
Legarea a fost exprimată ca IC50, respectiv concentrația inhibitorului la care s-a efectuat 50% din legarea de control. Procentul de legare este calculat folosind formula care urmează:
[(FTB-FNS)-(FI-FNS)]:[(FI.FNS)]: [(Ftb-Fns)X 100 = % legare, în care :
Ftb reprezintă fluorescența totală legată la sondele conținând CS1, fără adăugarea inhibitorului;
Fns reprezintă fluorescența legată în sondele în care lipsește CS1, iar
F, reprezintă fluorescența legată în sondele conținând, ca inhibitor, un compus prevăzut în prezenta invenție.
Alți compuși în conformitate cu prezenta invenție au fost testați într-un mod similar. Domeniul IC50 pentru fiecare dintre acești compuși ai invenției de față este indicat în tabelul care urmează:
RO 121032 Β1
Compus ......ic*..... Compus ic,,.......... Qoapua IC„ Compu Ϊ ic*
1 A 30 C 59 B 88 C
2 A 31 c 60 C 89 c
3 A 32 c 61 B 90 c
4 A 33 c 62 C 91 c
5 C 34 B 63 c 92 c
6 C 35 B 64 ... C.......... 93 c
7 C 36 C 65 c 94 c
8 C 37 c 66 c 95 c
9 C 38 c 67 c 96 c
10 c 39 c 68 c 97 c
11 c 40 c 69 c 98 c
12 c 41 B 70 c | ț 99 c
13 B 42 B 71 c I 100 c
14 c I 43 B 72 c | 101 c
15 c 44 B n c 102 c
16 c 45 c 74 c 103 c
17 c I 46 c 75 c 104 c
18 B 47 c 76 c 105 c
19 c 48 c 77 c 105 c
20 c 49 c 78 c 107 c
21 c 50 c 79 c 108 c
22 c 51 c 80 c 109 c
23 c 52 c 81 c 110 c
24 c 53 c 82 c 111 c
25 c 54 c 83 c 112 c
26 c I 55 c 84 c 113 c
27 c 56 B 85 c 114 c
28 c 57 B 86 c 115 c
.....29 r -....58 ....... .............. R . I 87 c....... 115 ... c
RO 121032 Β1
Tabel (continuare)
Compus icM Compus- ICW Compus/ ICV Compus ICV
117 c 146 A 175 B 204 B
118 c 147 A 176 C 205 B
119 c 148 A 177 c 206 A
120 c 149 C 178 c 207 B
121 c 150 c 179 c 208 A
122 c 151 c 180 B 209 B
123 c 152 c 181 c 210 B
124 c 153 c I 182 c 211 B
125 c 154 c 183 c 212 B
125 c 155 e 184 c 213 B
127 c 156 B 185 c 214 B
128 c I 157 B 186 c 215 B
129 c 158 c I 187 c 215 B
130 c | 159 C i 188 c 217 B
131 c I 160 c j 189 c 218 B
132 c ! 161 c 190 c 219 A
133 c : 162 c 191 c 220 A
134 c 163 c 192 B 221 A
135 c 164 B 193 c 222 A
138 c 165 c 194 nd 223 A
137 c 165 c 195 c 224 A
138 c 167 c 196 c 225 A
139 c 168 B 197 B 226 A
140 c 169 c 198 C 227 A
141 c 170 c 199 B 228 A
142 c 1 171 c 200 B 229 A
143 c I 172 c 201 B 230 A
144 A I 173 c 202 B 231 A
145 A 1 174 ............ B................ , 203 ..... A I 737 A .
RO 121032 Β1
Tabel (continuare) 1
Compus IC„ Compus ICW Compus ICM Compila IC^
233 A 262 A | 291 A 320 B
234 A 263 A 292 A 321 B
235 A 264 A 293 A 322 A
236 A 265 A 294 A 323 B
237 A 266 A 295 A 324 B
238 A 267 A 296 A 325 B
239 A 268 A 297 A 326 A
240 A 269 A 298 A 327 A
241 A 270 A 299 A 328 A
242 A 271 A 300 A 329 A
243 A 272 A 301 A 330 C
244 A. 273 A 302 A 331 C
245 A 274 A 303 A 332 C
246 A 275 A 304 A 333 C
247 A 276 A 305 A 334 C
248 A 277 A 306 A 535 C
249 A 278 A 1 307 A j 335 A
250 A I 279 A 308 A 337 A
251 A 280 A 309 A 338 A
252 A 281 A 310 A 339 C
253 A 282 A 311 A 340 c
254 A 283 A 312 A 341 c
255 A 284 A 313 A 342 c
256 A 285 A 314 A 343 c
257 A 286 A 315 A I 344 c
258 A 287 A 316 A I 345 A
259 A 288 A I 317 A I 345 A
260 A 9 289 A 318 A 34? A
..........2B1. ..... A 1 290 .....A —3.12, ........R . ....... I ........ . ......G.............
RO 121032 Β1
Tabel (continuare)
Compus ICW Compila I Compus IC- Compus ICV
349 c 365 c 383 nd 401 nd
350 c 357 c I 384 nd 402 nd
351 c 368 c i 385 nd- 403 C
352 c 369 C 386 c 404 C
353 c 370 c 387 C 405 c
354 c 371 B 388 nd 406 c
355 nd 372 C 389 nd 407 c
356 nd 373 c 390 C 408 c
357 nd 374 c 391 c I 409 B
358 A 375 Β I : 392 nd 410 B
359 A 376 c I 393 c 411 A
350 C 377 nd 394 c 412 B
351 c 378 nd ț 395 . c î 413 B
3S2 c 379 nd Ϊ 396 nd 414 B
363 c 350 c 1 398 r* ! V/ | 415 B
354 B 381 „d 1 399 nc i 416 B
366 R 382 nd J znn =£d===Ji i
Abrevierile la tabel: A mai mic de 50 nm; B cuprins între 50 nm și 10 pm; C mai mare de 10 pm nd - nu este determinat.
Toți compușii testați din acest tabel au demonstrat o valoare a IC5q mai mică de 1 nM.
Exemplul 54. Legarea directă a celulelor prezentând VLA-4 la VCAM-lgG
S-a examinat, în continuare, abilitatea compușilor din această invenție de a inhiba legătura VCAM/VLA-4, utilizând un conjugat VCAM-lgG-fosfatază alcalină. Pentru efectuarea acestui test, s-a utilizat Millipore Multiscreen Assay System (Millipore Corp., Bedford, MA), pentru a spăla în mod eficient celulele.
1. Prepararea conjugatelor VCAM-lgG-AP
Construcția vectorilor de expresie VCAM 2D-lgG, transfecția celulelor GHO cu acele construcții și purificarea produsului de expresie rezultat sunt descrise în publicația PCT WO 90/13300, a cărei descriere este încorporată aici drept referință.
1,2 ml de VCAM 2D-lgG purificat (5 mg/mlîn 10 mM HEPES, pH 7,5) au fost puși să reacționeze cu 44 pl de reactiv Traut (2-iminotiolan, 20 mg/ml în apă; Pierce Chemical, Rockford, IL), la temperatura camerei, timp de 30 min. Proba a fost desalinifiată pe o coloană de 15 ml Sephadex-G-25, echilibrată cu 100 mM clorură de sodiu, 10 mM MES, pH 5,0. S-au colectat fracțiuni de 1 ml și s-a determinat absorbanța la 280 nm. Cele două fracțiuni de vârf au fost unificate.
RO 121032 Β1
Un ml defosfatază alcalină intestinală de vițel (19 mg/ml; Pierce Chemical, Rockford, 1
IL) a fost pusă să reacționeze cu 100 pl de sulfo-SMCC (30 mg /ml în apă) și 100 pl 1M
HEPSS, pH 7,5, timp de 35 min, la temperatura camerei. Amestecul de reacție a fost 3 desalinifiat pe o coloană de 12 ml Sephadex G - 25, echilibrată cu 150 mM clorură de sodiu, mM HEPES, pH 6,0. Au fost colectate fracțiuni de 1ml și s-a determinat absorbanta la 5 280 nm. Cele două fracțiuni de vârf au fost unificate și depozitate pe gheață. Fosfataza alcalină SMCC și aductul iminotilan VCAM 2D-lgG au fost reticulate la un raport molar de 2:1 7 în Tris-acid clorhidric, pH 7,5, prin incubare la temperatura camerei, timp de 30 min. Extinderea reticulării a fost determinată de SDS-PAGE. Produsele reticulate au fost stabilizate 9 prin adăugarea a 2 mM clorură de magneziu și 0,25 mM clorură de zinc și stocate la temperatura de 4°C. 11
2. Testul de legare în primul rând, s-a blocat placa de filtrare cu 96 de godeuri, prin adăugarea a 275 pl 13 de PBS conținând 0,1 % Tween 20 și 2% BSA (blocking buffer-“tampon de blocare) la fiecare sondă și prin incubarea, timp de o oră, la temperatura camerei. Placa a fost apoi 15 plasată la un manifold pentru vacuum și soluția tampon de blocare a fost drenată prin partea inferioară a sondelor de filtrare, într-un taler de colectare a deșeurilor. Apoi sondele au fost 17 spălate de trei ori cu 200-250 ml de saramură tamponată Tris, conținând 0,1 % BSA, 2 mM de glucoză și 1 mM de HEPES, pH 7,5 (tampon de testare), pentru a îndepărta orice urmă 19 de soluție “tampon de blocare”. Au fost apoi drenate plăcile și șterse cu prosoape de hârtie (așezate pe acestea), pentru a îndepărta soluția tampon de pe partea cealaltă a plăcii. 21
S-a preparat, apoi, o soluție stoc de VCAM-lgG-AP (4 pg/ml în soluția tampon de testare și aceasta a fost filtrată pritr-un filtru seringă de legare a proteinei inferioare (Gelman 23 Sciences, Ann Arbor, Ml Nr. 4454). Această soluție a fost apoi diluată 1:10 în soluția tampon de testare și s-au adăugat 25 pl din fiecare diluție, pentru a triplica sondele din placă. 25 Concentrațiile finale utilizate au fost cuprinse în domeniul de la, 0,01 nM până la 10 pM. Sondele de control pentru legarea totală și legarea nespecifică au primit 25 pl de soluție 27 tampon de testare, în loc de inhibitor. Sondele de legare totală au conținut celule și VCAMlgG-AP în soluția tampon de testare. 29
Celulele Jurkat au fost spălate odată în soluția tampon de testare, pentru a îndepărta mediul de creștere, și resuspendate la 8 x 106/ml în soluția tampon de testare conținând 31 2 mM clorură de mangan. S-au introdus 50 pl de celule Jurkat, în fiecare sondă, cu excepția sondelor de legare non-specifică, în care s-au introdus 50 pl de soluție tampon de testare, 33 pentru a menține un volum final al testului de 100 pl/ per sondă. Au fost amestecate încetișor conținuturile sondelor, prin lovirea ușoară a marginilor plăcii. Placa a fost lăsată apoi la 35 incubație, nedisturbată, timp de 60 min, la temperatura camerei.
La sfârșitul celor 60 min de incubație, placa a fost amplasată la un manifold de 37 vacuum, pentru a drena sondele. S-a adăugat cu grijă I00 pl de soluție tampon de testare conținând 1 mM clorură de mangan (soluție tampon de spălare) la fiecare sondă, astfel încât 39 să nu se disturbe celulele de la partea inferioară. Soluția tampon de spălare a fost îndepărtată cu vacuum și placa a fost spălată din nou cu 150 pl de soluție tampon de 41 spălare. După drenarea din nou a soluției tampon de spălare, partea inferioară a plăcii a fost uscată pe prosoape de hârtie. 43
Ulterior a fost preparată o soluție de 10 mg/ml de 4-nitrofenilfosfat în 0,l M glicină, mM clorură de zinc, pH 0,5 (soluție tampon substrat) și s-au adăugat imediat I00 pl la 45 fiecare din sonde. Placa a fost incubată timp de 30 min, la temperatura camerei, pentru a permite să aibă loc reacția colorimetrică. Reacția a fost întreruptă prin adăugarea de 100 pl 47 de soluție de hidroxid de sodiu 3 N, la fiecare sondă.
RO 121032 Β1
Conținuturile celor 96 sonde din placa de Filtrare au fost apoi transferate direct, într-o placă cu 96 de godeuri cu fund plat, utilizând manifoldul de vacuum. Placa a fost interpretată la o lungime de undă de 405 nm, pentru a determina cantitatea de VCAM conjugată legată la celule. Procentul de legare este calculat cu formula:
[(Atb - Ans) - (A, - Ans)]:[(Ats - Ans)] x 100 = % de legare, în care:
Atb reprezintă absorbanța la 405 nm a sondelor conținând CS1, fără adăugarea de inhibitor;
Ans reprezintă absorbanța la 405 nm în sondele la care lipsește; și
A, reprezintă absorbanța la 405 nm în sondele conținând un inhibitor din prezenta invenție.
în același test, au fost testați și alți compuși din prezenta invenție. Valorile IC50 sunt comparabile celor derivate din testul de legare CSI descris în exemplul anterior, cu toate că anumiți compuși au demonstrat legături până la de 10 ori mai mari în acest test, față de testul anterior.
Exemplul 55. Inhibarea hipersensibilității de contact, la șoareci
A fost anesteziat un șoarece femelă de 20 g Balb/c(Jackson Laboratories, Bar Hârb, ME), cu pentabarbital de sodiu (90 mg/kg, injecții parenterale). Un petec cu suprafața de 3 cm de piele abdominală a fost apoi expusă prin raderea atentă a blănii. Pielea a fost apoi spălată cu 70% etanol, urmată de aplicarea a 25 pl de 0,5% DNFB în 4:1 (vol/vol) acetonă: ulei de măsline, pe pielea abdominală despuiată. S-a zgâriat apoi, ușor, pielea, cu vârful unei pipete de aplicare, pentru a provoca o inflamare ușoară. Douăzeci și patru de ore după sensibilizarea inițială, șoarecele a fost sensibilizat din nou cu 25 μΙ de 0,5% DNFB, în același loc al pielii abdominale, urmată din nou de zgârierea cu vârful pipetei. Cea de-a doua sensibilizare a fost efectuată prin constrângerea șoarecelui neanesteziat.
în ziua a 5-a (120 h, după sensibilizarea inițială), șoarecele a fost anesteziat cu 90:10 mg/kg ketamină xilazină, injecții parenterale și s-a aplicat o doză subiritantă de 10 μΙ de 0,2% DNFB, pe fața dorsală a urechii stângi. Urechea dreaptă a primit o aplicare similară de 4:1 (vol/vol) acetonă:ulei de măsline, ca agent transportor.
Patru ore după provocarea răspunsului imunologic, s-au administrat diferite concentrații de inhibitori în conformitate cu prezenta invenție, șoarecelui, în 100 μΙ de soluție tampon de fosfat de sodiu 0,5%, pH 8,8, și dimetilsulfoxid (DMSO) 3% (vol/vol), prin injecție subcutanată. Inhibitorii mai puțin solubili reclamă în mod ocazional până la 30% dimetilsulfoxid, la testarea concentrațiilor celor mai ridicate. Grupe de 8 șoareci au fost folosite pentru fiecare tratament testat. Au fost testate, în mod curent, grupe pozitive (anticorpi VLA4 anti-șoareci PS 2,8 mg/kg, injecții intravenoase) și grupe negative de control (ser fiziologic tamponat cu fosfat, PBS, 100 μΙ injecții intravenoase; dimetilsulfoxid (DMSO) în PBS, 100 μΙ s.c.), pentru comparație ca parte a testului pentru testarea compușilor.
Douăzeci și patru de ore după provocare, șoarecele a fost anesteziat din nou cu ketamină: xilazină și s-a măsurat grosimea urechii la ambele urechi, cu un micrometru ingineresc, cu o acuratețe de 10'4 inches (țoii). Răspunsul de inflamare a urechii, pentru fiecare șoarece, a fost diferența dintre grosimea urechii provocată de DNFB și cea de control. Răspunsul tipic de inflamare a urechii neinhibate a fost de 65-75 x 104 inches (țoii). Inhibarea răspunsului de inflamare au rechii a fost evaluată prin compararea grupelor tratate, cu grupul de control negativ al acestora.
RO 121032 Β1
Procentul de inhibare a fost calculat ca: 1 (inflamarea urechii la grupul de control (inflamarea urechii la grupul de testare 3 negativ principal) - principal)
- X100 5 infamarea urechii la grupul de control negativ principal
Semnificația statistică a diferenței dintre grupele de tratament a fost evaluată utilizând analiza “one way” a permisiunii de abatere de la regulă, urmată de evaluarea a Tukey - 9
Kramer Honestly Significant Difference (JMP, SAS Institute), utilizând p mai mic decât 0,05.
Inhibitorii din această invenție provoacă o reducere semnificativă din punct de vedere 11 statistic, în răspunsul de inflamare a urechii, la șoarecele tratat cu DNFB, în comparație cu animalele de control neinhibate. 13
Exemplul 56. Inhibarea antigenului Ascaris indus cu întârziere
Faza de sensibilitate a traiectuluide aer, la o oaie alergică 15
A fost utilizată, în acest studiu, oaia care a prezentat anterior că provoacă răspunsuri bronhiale timpurii și târzii, la antigenul Ascaris suum. Protocolul utilizat pentru experimenta 17 fost cel descris de W.M. Abraham și colab., J.CIin.Invest., 93, pp. 776-787 (1994), exceptând faptul că inhibitorii de VLA-4 din această invenție au fost administrate la animale, dizolvate 19 în 3 - 4 ml de soluție apoasă 50% de alcool etilic și pulverizată cu spray de aerosoli.
Rezultatele prezentate de toți inhibitorii de VLA-4 din prezenta invenție inhibă 21 răspunsurile traiectului de aer, asociate cu administrarea de Ascaris suum antigen.
Cu toate că a fost prezentat, aici, un număr mare de exemple de realizare a prezentei 23 invenții, este evident pentru oricine că interpretarea de bază poate fi modificată pentru a asigura alți compuși și metode care să utilizeze compușii din invenția de față. Prin urmare, 25 trebuie apreciat că scopul prezentei invenții este de a fi definită mai degrabă de către revendicările anexate aici, mai jos, decât de exemplele de realizare specifice, care au fost 27 prezentate, mai înainte, doar cu titlu de exemplu.
LISTA DE SECVENȚE (1) INFORMAȚII GENERALE (i) SOLICITANT:
(A) NUMELE: Biogen, Inc. (exceptând SUA) 35 (B) STRADA: 14 Cambridge Center (C) ORAȘ: Cambridge 37 (D) STAT: Massachusetts (E) ȚARA: USA 39 (F) CODUL POȘTAL (ZIP): 02142 (G) TELEFON: 617-679-2200 41 (H) TELEFAX: 617-679-2838 (A) NUMELE: Ko-Chung Lin (numai SUA) (B) STRADA: 253 Lincoln 45 (C) ORAȘ: Lexington (D) STAT: Massachusetts 47 (E) ȚARA: USA (F) CODUL POȘTAL (ZIP): 021773 49
RO 121032 Β1 (A) NUMELE: Steven-P. Adams (numai SUA) (B) STRADA: 12 Bercley Lane (C) ORAȘ: Andover (D) STAT: Massachusetts (E) ȚARA: USA (F) CODUL POȘTAL (ZIP): 01810 (A) NUMELE: Alfredo C. Castra (numai SUA) (B) STRADA: 31 Glenwood Avenue (C) ORAȘ: Woburn (D) STAT: Massachusetts (E) ȚARA: USA (F) CODUL POȘTAL (ZIP): 02143 (A) NUMELE: Julio Hernan Cuervo (numai SUA) (B) STRADA: 13 Elmer Nr 303 (C) ORAȘ: Cambridge (D) STAT: Massachusetts (E) ȚARA: USA (F) CODUL POȘTAL (ZIP): 02138 (A) NUMELE: Wen-Cherng Lee (numai SUA) (B) STRADA: 192 Spring (C) ORAȘ: Lexington (D) STAT: Massachusetts (E) ȚARA: USA (F) CODUL POȘTAL (ZIP): 02173 (A) NUMELE: Charles E. Hammond (numai SUA) (B) STRADA: 4 Chester Avenue (C) ORAȘ: Burlington (D) STAT: Massachusetts (E) ȚARA: USA (F) CODUL POȘTAL (ZIP): 01803 (A) NUMELE: Mary Beth Carter (numai SUA) (B) STRADA: 106 Sycamore (C) ORAȘ: Belmont (D) STAT: Massachusetts (E) ȚARA: USA (F) CODUL POȘTAL (ZIP): 02178 (A) NUMELE: Roland G. Almquist (numai SUA) (B) STRADA: 50 Solomon Pierce Road (C) ORAȘ: Lexington (D) STAT: Massachusetts (E) ȚARA: USA (F) CODUL POȘTAL (ZIP): 02173
RO 121032 Β1 (A) NUMELE: Carol Lee Ensinger (numai SUA) 1 (B) STRADA: 732 Princenton Bvd. Apt. Nr. 20 (C) ORAȘ: Lowell 3 (D) STAT: Massachusetts (E) ȚARA: USA 5 (F) CODUL POȘTAL (ZIP): 01851 (ii) TITILUL INVENȚIEI: INHIBITORI DE ADEZIUNE A CELULELOR,
COMPOZIȚIE FARMACEUTICĂ Șl UTILIZAREA INHIBITORILOR 9 (iii) NUMĂRUL DE SECVENȚE: 4 11 (v) FORMA CITIBILĂ PE COMPUTER: 13 (A) TIPUL MEDIULUI: Dischetă (B) COMPUTER: Compatibil IBM 15 (C) SISTEM DE OPERARE: PC-DOS/MS-DOS (D) SOFTWERE: Patent in ReleaseNr. 1,0, Versiunea Nr. 1,30 (EPO) 17 (vi) DATE DESPRE CERERE: 19 (A) NUMĂR DE CERERE: SUA 08/498 237 (B) DATA DE ÎNREGISTRARE: 21 (2) INFORMAȚII PENTRU SECV. ID. NR. 1 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:
(A) Lungime: 8 aminoacizi 25 (B) TIP: aminoacid (C) CATENĂ: singulară 27 (D) TOPOLOGIE: lineară (iii) IPOTETIC: NU (xi) DESCRIERE SECVENȚĂ: SECV. ID. NR. 1
Glu Ile leu Asp Val Pro Ser Thr
35 (2) INFORMAȚII PENTRU SECV. ID. NR. 2 37 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ: 39 (A) Lungime: 5 aminoacizi (B) TIP: aminoacid 41 (C) CATENĂ: singulară (D) TOPOLOGIE: lineară 43 (ii) TIPUL MOLECULEI: peptidă 45 (iii) IPOTETIC: NU 47
RO 121032 Β1 (iv) ANTI-SENS: NU (xi) DESCRIERE SECVENȚĂ: SECV. ID. NR. 2
Glu Ile Leu Asp Val 1 5 (2) INFORMAȚII PENTRU SECV. ID. NR. 3 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:
(A) Lungime: 5 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (C) CATENĂ: singulară (D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: peptidă (iii) IPOTETIC: NU (iv) ANTI-SENS: NU (xi) DESCRIERE SECVENȚĂ: SECV. ID. NR. 3
Leu Asp Val Pro Ser 1 5 (2) INFORMAȚII PENTRU SECV. ID. NR. 4 (i) CARACTERISTICI DE SECVENȚĂ:
(A) Lungime: 27 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (C) CATENĂ: singulară (D) TOPOLOGIE: lineară (ii) TIPUL MOLECULEI: peptidă (iii) IPOTETIC: NU (xi) DESCRIERE SECVENȚĂ: SECV. ID. NR. 4
Cys Tyr Asp SI a Leu Pro SI» Leu Val Thr Lea Pro His Pro ..As» Leu 1 5 10 ÎS
His Gly Pro Glu Ile Leu Asp Val Pro Ser thr 20 25
RO 121032 Β1

Claims (27)

  1. Revendicări 1
    1. Compus de inhibare a adeziunii celulare, cu formula (I) 3
    Z-(Y1)-(Y2)-(Y3)n-X (I) și derivați ai acestuia acceptabili din punct de vedere farmaceutic, caracterizați prin 5 aceea că:
    Z este ales din grupul format din alchil; acil alifatic opțional substituit cu N-alchil- sau 7 N-arilamido; aroil; heterocicloil; alchil- sau arilsulfonil; ar-alchilcarbonil opțional substituit cu arii; heterocicloalchilcarbonil; alcoxicarbonil; aralchiloxicarbonil; cicloalchilcarbonil opțional 9 condensat cu arii; heterocicloalcoxicarbonil; alchilaminocarbonil; arilaminocarbonil și aralchilamino-carbonil opțional substituit cu bis(alchilsulfonilamino), alcoxicarbonilamino sau 11 alchenil; alchiIsulfonil; aralchilsulfonil; arilsulfonil; cicloalchilsulfonil opțional condensat cu arii; heterociclilsulfonil; heterociclilalchilsulfonil; aralcoxicarbonil; ariloxicarbonil; cicloalchiloxi- 13 carbonil; heterocicliloxicarbonil; heterociclil-alcoxicarbonil; mono-sau (//-alchilaminocarbonil opțional substituit cu arii; (-alchil)(aralchil)aminocarbonil; mono- sau diaralchilaminocarbonil; 15 mono- sau (//'-arilaminocarbonil; (aril(alchil)aminocarbonil; mono- sau d/'-cicloalchilaminocarbonil; heterociclilaminocarbonil; heterociclilalchilaminocarbonil; (alchil) (heterociclil)- 17 aminocarbonil; (alchil)(heterociclilalchil)aminocarbonil; (aralchil) (heterociclil)-aminocarbonil; (aralchil)(heterociclilalchil)aminocarbonil; alchenoil opțional substituit cu arii; alchenilsulfonil 19 opțional substituit cu arii; alchinoil opțional substituit cu arii; alchinilsulfoniI opțional substituit cu arii; cicloalchenilcarbonil; cicloalchenilsulfonil; cicloalchilalcanoil; cicloalchilalchilsulfonil; 21 arilaroil, £»/'-arilsulfonil; alcoxisulfonil; aralcoxisulfonil; alchilaminosulfonil; ariloxisulfonil; arilaminosulfonil; alcanoil substituit cu N-ariluree; alchilsulfonil substituit cu N-ariluree; carbonil 23 substituit cu cicloalchenil; sulfonil substituit cu cicloalchenil; alchenoxicarbonil opțional substituit cu arii; alchenoxisulfonil opțional substituit cu arii; alchinoxicarbonil opțional substi- 25 tuit cu arii; alchinoxisulfonil opțional substituit cu arii; alchenil- sau alchinilaminocarbonil opțional substituit cu arii; alchenil- sau -alchinil-aminosulfonil opțional substituit cu arii; 27 alcanoil substituit cu acilamino; alchilsulfonil substituit cu acilamino; alcanoil substituit cu aminocarbonil; alcanoil substituit cu carbamoil; alchilsulfonil substituit cu carbamoil; hetero- 29 ciclilalcanoil; heterociclilaminosulfonil; aralcoil substituit cu carboxialchil; aralchilsulfonil substituit cu carboxialchil; aroil condensat cu oxocarbociclil; arilsulfonil condensat cu oxo- 31 carbociclil; heterociclilalcanoil; Ν',N'-alchil, arilhidrazinocarbonil; alcanoil substituit cu ariloxi și heterociclilalchilsulfonil. 33
    Y1 este -N(R1)-C(R2) (A1)-C(O)-;
    Y2 este-N(R1)-C(R2)(A2)-C(O)-; 35 fiecare Y3 este reprezentat prin formula -N(R1)C(R2) (A3)-C (O)-;
    fiecare R1 este ales independent din grupul format din hidrogen, alchil și aralchil; 37 alchenil; alchinil; cicloalchil; cicloalchenil; cicloalchilalchil; arii; aminoalchil; aminoalchil monosau d/'-alchil-substituit; aminoalchil substituit cu mono- sau (//-aralchil; hidroxialchil; 39 alcoxialchil; mercaptoalchil; tioalcoxialchil.
    A1 este ales din grupul format din catene laterale de aminoacizi și derivații protejați 41 corespunzător; cicloalchil; și alchil opțional substituit cu amino, acilamino, acilamino substituit cu amino, alcoxicarbonilamino, arii, cicloalchil, carboxi, alcoxi, aralchiloxi, alcoxicarbonil, 43 aralcoxicarbonil, aminocarbonil, alchilaminocarbonil, (//-alchilaminocarbonil, (alchil) (aralchil) aminocarbonil, aralchilaminocarbonil, diar-alchilaminocarbonil, hidroxil, carboxialchilamino- 45 carbonil, hidroxilaminocarbonil, mercapto, tioalcoxi sau heterociclu;
    A2 este ales din grupul format din grupe funcționale acide și alchil opțional substituit 47 cu o grupă funcțională acidă, o grupă funcțională acidă protejată sau arii;
    RO 121032 Β1 fiecare A3 este ales independent din grupul format din catene laterale de aminoacizi și derivați protejați corespunzător; arii; cicloalchil; și alchil opțional substituit cu amino, acilamino, acilamino substituit cu amino, arii, cicloalchil, carboxi, alcoxi, aralchiloxi, alcoxicarbonil, aralcoxicarbonil, aminocarbonil, alchilaminocarbonil, dialchilaminocarbonil, (alchil) (aralchil) aminocarbonil, aralchilaminocarbonil, diaralchilaminocarbonil, hidroxil, carboxialchilaminocarbonil, hidroxilaminocarbonil, mercapto, tioalcoxi sau heterociclu;
    sau R1 și oricare A, luați împreună cu atomii la care aceștia sunt atașați, formează un heterociclu cu 3- până la 6 atomi în ciclu;
    fiecare R2 este independent ales din grupul format din hidrogen și alchil; n este un număr întreg de la 0 la 8; și
    X este ales din grupul format din alcoxi; ariloxi; aralchiloxi; hidroxil; amino; alchilamino opțional substituit cu hidroxi, aminocarbonil, N-alchil-aminocarbonil, carboxi sau alcoxicarbonil; dialchilamino; cicloalchilamino; diciclo-aichilamino; cicloaichilalchilamino; (alchil) (aril)amino; aralchilamino opțional substituit cu carboxi; diaralchilamino; arilamino; heterociciu; și alchilamine substituite cu (acid mono- sau b/s-carboxilic); heterociclilamino; alchilamino substituit cu heterociclil;
    și în care compusul cu formula I nu este în mod expres N'-carboximetil-N-(fenilacetilL-leucil-L-aspartil-L-fenilalanil-L-proliOpiperazină (adică, atunci când Z=-fenilacetil, Y2=L, Y2=D, Y3=F/P, n=2 și X=4-carboximetilpiperazinil) și în mod expres nu este fenilacetil-Lleucil-L-aspartil-L-fenilalanil-D-prolin amidă, adică, atunci când Z=fenilacetil, Y1=L, Y2=D, Y3=F/p, n=2 și X=NH2).
  2. 2. Compus de inhibare a adeziunii celulare, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că
    Z este ales din grupul format din alchil; acil alifatic opțional substituit cu N-alchil- sau N-arilamido; aroil; heterocicloil; alchil- și ariIsuifoniI; aralchilcarbonil opțional substituit cu arii; heterocicloalchilcarbonil; alcoxicarbonil; aralchiloxi-carbonil; cicloalchilcarboniI opțional condensat cu arii; heterocicloalcoxicarbonil; -alchilaminocarbonil; arilaminocarbonil și aralchilaminocarbonil opțional substituit cu b/s-(alchilsulfonil) amino, alcoxicarbonilamino sau alchenil;
    fiecare R1 este independent ales din grupul format din hidrogen, alchil și aralchil; și
    X este ales din grupul format din alcoxi; ariloxi; aralchiloxi; hidroxil; amino; alchilamino opțional substituit cu hidroxi, aminocarbonil, N-alchilaminocarbonil, carboxi sau alcoxicarbonil; dialchilamino; cicloalchilamino; dicicloalchilamino; ciclo-alchilalchilamino; (alchil) (aril)amino; aralchilamino opțional substituit cu carboxi; diaralchilamino; arilamino; heterociciu; și alchilamină substituită cu acid mono- sau b/'s-carboxilic.
  3. 3. Compus de inhibare a adeziunii celulare, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că
    A2 este ales din grupul format din cicloalchil; heterociclu (când A1 și R1 sunt luați împreună ); și alchil opțional substituit cu amino, acilamino, acilamino substituit cu amino, arii, carboxi, cicloalchil, hidroxi, alcoxi, aralchiloxi, alcoxicarbonil, aralcoxicarbonil, aminocarbonil, alchilaminocarbonil, dialchil-aminocarbonil, (alchil) (aralchil) aminocarbonil, aralchilaminocarbonil, diaralchil-aminocarbonil, alcoxicarbonilamino, mercapto, tioalcoxi sau heterociclu.
  4. 4. Compus de inhibare a adeziunii celulare, conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că
    A1 este ales din grupul formatdinaminocarboniletil, benzii, n-butil, izobutil.carboxietil, ciclohexil, 1 -hidroxietil, hidroximetil, me rea ptom etil, 1-metil-propil, metiltioetil, n-propil, izopropil, metoxicarbonilaminobutil, 6-aminohexanoil-aminobutil și (când A1 și R1 sunt luați împreună ) azetidin, aziridin, pirolidin și piperidin.
    RO 121032 Β1
  5. 5. Compus de inhibare a adeziunii celulare, conform revendicării 4, caracterizat prin 1 aceea că
    A1 este ales din grupul format din benzii, n-butil, izobutil, metiltioetil, ciclohexil, 1- 3 metilpropil, n-propil și izopropil.
  6. 6. Compus de inhibare a adeziunii celulare, conform revendicării 4, caracterizat prin 5 aceea că
    A1 este (când A1 și R1 sunt luați împreună) pirolidin. 7
  7. 7. Compus de inhibare a adeziunii celulare, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că 9
    A2 este alchil, opțional substituit cu alcoxicarbonil, aralchiloxicarbonil sau carboxi.
  8. 8. Compus de inhibare a adeziunii celulare, conform revendicării 7, caracterizat prin 11 aceea că
    A2 este ales din grupul format din carboximetil, 2-carboxietil, 1-carboxietil, carbo- 13 metoximetil și carbobenziloximetil.
  9. 9. Compus de inhibare a adeziunii celulare, conform revendicării 7, caracterizat prin 15 aceea că
    A2 este ales din grupul format din carboximetil, 2-carboxietil și 1-carboxietil. 17
  10. 10. Compus de inhibare a adeziunii celulare, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că 19
    A1 este ales independent din grupul format din catene laterale de aminoacid și derivați protejați corespunzător; cicloalchil; și alchil opțional substituit cu arii, cicloalchil, 21 carboxi, hidroxilaminocarbonil, alcoxi, aralchiloxi, mercapto, heterociclu cu N, carboxialchilaminocarbonil sau acilamino substituită cu amino. 23
  11. 11. Compus de inhibare a adeziunii celulare, conform revendicării 10, caracterizat prin aceea că 25
    A1 este ales independent din grupul format din catene laterale de aminoacid și derivați protejați corespunzător; ciclohexil; și alchil opțional substituit cu fenil, ciclohexil, 27 carboxi, hidroxilaminocarbonil, metoxi, benziloxi, mercapto, N-benzilimidazolil, biotinil, tetrazolil, valinil-N-carbonil sau 6-aminohexanoilamino. 29
  12. 12. Compus de inhibare a adeziunii celulare, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că 31 fiecare Y3 este ales independent din grupul format din aminoacizi și derivați protejați corespunzător. 33
  13. 13. Compus de inhibare a adeziunii celulare, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că 35 n este 2;
    Y1 este leucinil; 37
    Y2 este aspartil; și
    Y3 este valinilprolinil. 39
  14. 14. Compus de inhibare a adeziunii celulare, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că 41
    X este ales din grupul format din alcoxi; ariloxi; aralchiloxi; hidroxil; amino; mono- și dialchiiamino opțional substituit cu hidroxi, aminocarbonil, N-alchilaminocarbonil, carboxi sau 43 alcoxicarbonil; dialchiiamino; cicloalchilamino; cicloalchilalchilamino; dicicloalchilamino; (alchil)(aril)amlno; aralchilamino opțional substituit cu carboxi; diaralchilamino; arilamino; 45 heterociclu cu N; alchilamină substituită cu acid ό/s-carboxilic și heterociclu cu N substituit cu (mono- sau b/s-carboxi)metilaminocarbonil. 47
    RO 121032 Β1
  15. 15. Compus de inhibare a adeziunii celulare, conform revendicării 14, caracterizat prin aceea că
    X este ales din grupul format din amino, metilamino, izopropilamino, izobutilamino, n-butilamino, f-butilamino, izoamil, izopentilamino, hexilamino, ciclo-hexilamino, ciclohexilmetilamino, metilfenilamino, fenilmetilamino, fenilamino, 4-metoxifenilmetilamino, dimetilamino, diizopropilamino, diizobutilamino, hidroxi, metoxi, n-butoxi, f-butoxi, benziloxi, acid 2-piperidin carboxilic, N'-(a,a'-fci/s-carboximetil)-2-pipendincarboxamida, N'-carboximetil-2piperidinacarboxamida, 1-hidroximetil-2-metilpropilamino, 1-N'-metilamido-1-metiletilamino, 3,3-dimetilbutil-amino, 1-N'-metilamidobutilamino, 1-amido-2-metilbutilamino, 1-carbometoxi2-metilbutilamino, 1-N'-metilamido-2-metilbutilamino, 1-carboxi-1 -fenilmetilamino, morfolino, piperidinil, N-fenilpiperazinil, pipecolinil si piperazinil.
  16. 16. Compus de inhibare a adeziunii celulare, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că
    Z este ales din grupul format din acid alifatic, aroil, aralchilcarbonil, hetero-cicloil, alcoxicarbonil, aralchiloxicarbonil și heterocicloalchilcarbonil.
  17. 17. Compus de inhibare a adeziunii celulare, conform revendicării 16, caracterizat prin aceea că
    Z este o grupă aralchilcarbonil para-substituită cu (N-Ar'-uree).
  18. 18. Compus de inhibare a adeziunii celulare, conform revendicării 17, caracterizat prin aceea că
    Z este o grupă fenilmetil carbonil para-substituită cu (N-Ar'-uree).
  19. 19. Compus de inhibare a adeziunii celulare, conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că este ales din grupul format din compușii cu numerele:
    1. (L-Prolina, 1 -[N-[N-[N-[[4-[[fenilamino]carbonil]amino](3-metoxifenil)]-acetil]-Lleucil]-L-a-aspartil]-L-valil]-);
    2. (L-Prolina, 1 -[N-[N-[N-[[4-[[fenilamino]carbonil]amino](3-metoxifenil)]-acetil]-Lmetionil]-L-a-aspartil]-L-valil]-);
    4. (L-Valina, 1-[N-[N-[[4-[[(2-metilfenii)amino]carbonil]amino](6-metoxi-2-piridil)]acetil]L-leuci l]-L-a-aspartil]-L);
    144. (L-Prolina, 1 -[N-[N-[N-[[4-[[(2-hidroxi)fenilamino]carbonil]amino]fenil]-acetil]-Lleucil]-L-a-aspartil]-L-valil]-);
    145. (L-Prolina, 1 -[N-[N-[N-[[4-[[fenilamino]carbonil]amino]fenil]acetil]-L-leucil]-L-aaspartil]-L-valil]-);
    146. (L-Prolina, 1 -[N-[N-[N-[[4-[[(2-hidroxi)fenilamino]carbonil]amino]fenil]-acetil]-Lmetionil]-L-a-aspartil]-L-valil]-);
    147. (L-Protinamida, 1-[N-[N-[N-[[4-[[fenilamino]carbonil]amino](3-metoxifenil)] acetil]L-leucil]-L-a-aspartil]-L-valil]-);
    148. (L-Prolinamida, 1 -[N-[N-[N-[[4-[[(2-metilfenil)amino]carbonil]amino]-fenil]acetil]-Lleucil]-L-a-aspartil]-L-valil]-);
    206. (L-Prolina, 1 -[N-[N-[N-[[4-[[(2-metilfenil)amino]carbonil]amino]fenil]-acetil]-LleucÎI]-L-a-aspartil]-L-valil]-);
    315. (L-Prolina, 1 -[N-[N-[N-[[4-[[(2-metilfenil)amino]carbonil]amino]fenilacetil]-Lmetionil]-L-a-aspartil]-L-valil]-);
    316. (L-Prolina, 1-[N-[N-[N-[[4-[[fenilamino]carbonil]amino](2-piridil)]acetil]-L-leucil]-La-aspartil]-L-valil]-);
    317. (L-Prolinamida, 1-[N-[N-[N-[[4-[[fenilamino]carbonil]amino](3-metoxifenil)]acetil]L-leucil]-L-a-aspartil]-L-valil]-);
    RO 121032 Β1
    337. (L-Serina, 1 -[N-[N-[N-[N-[[4-[[(2-metilfenil)amino]carbonil]amino]fenil]-acetil]-L- 1 leucil]-L-a-aspartil]-L-valil]-L-prolil-);
    338. (L-Treonina, 1 -[N-[N-[N-[N[N-[4-[[(2-metilfenil)amino]carbonil] amino]fenil]acetil]- 3
    L-leucil]-L-a-aspartil]-L-valil]-L-prolil]-L-seril]-);
    345. (L-Valina, 1-[N-[N-[4-[[(2-metilfenil)amino]carbonil]amino]fenil]acetil]-L-leucil]-L-a- 5 aspartil]-);
    346. (L-Pralina, 1 -[N-[N-[N-[[4-[[feni lamino]carbonil]a mi no] (6-metoxi-2-pi ridil )]acetil]-L- 7 leucil]-L-a-aspartil]-L-valil]-);
    347. (L-Prolina, 1-[N-[N-[N-[[4-[[(2-fluorfenil)amino]carbonil]amino]fenil)]-acetil]-L- 9 leucil]-L-a-aspartil]-L-valil]-);
    357. (L-Prolinamida, 1 -[N-[N-[N-[[4-[[(2-piridil)amino]carbonil]amino]fenil)]-acetil]-L- 11 leucil]-L-a-aspartil]-L-valil]-);
    358. (L-Prolina, 1 -[N-[N-[N-[[4-[[(2-metilfenil)amino]carbonil]amino]fenil)]-acetil]-L- 13 leucil]-L-a-aspartil]-L-valil]-), compus cu 2 echivalenți de 2-amino-2(hidroximetil)-1,3propandiol) și 15
    359. (L-Prolina, 1 -[N-[N-[N-[[4-[[(2-metilfenil)amino]carbonil]amino]fenil)]-acetil]-Lleucil]-L-a-aspartil]-L-valil]-), sare disodică. 17
  20. 20. Compus de inhibare a adeziunii celulare, conform revendicării 19, caracterizat prin aceea că este ales din grupul format din compușii cu numerele 1,206, 316,358 și 359. 19
  21. 21. Compus de inhibare a adeziunii celulare, conform revendicării 20, caracterizat prin aceea că este ales din grupul format din compușii cu numerele 358 și 359. 21
  22. 22. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că aceasta conține un compus conform cu oricare dintre revendicările 1 la 21, într-o cantitate eficientă pentru 23 prevenirea, inhibarea sau suprimarea adeziunii celulare, și un purtător acceptabil farmaceutic. 25
  23. 23. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 22, caracterizată prin aceea că, conține și un agent ales din grupul format din corticosteroizi, bronhodilatatoare, antiastma- 27 tice, antiinflamatoare, antireumatice.imunosupresoare, antimetaboliți, imunomodulatoare, antipsoriatice și antidiabetice. 29
  24. 24. Utilizarea compusului de inhibare a adeziunii celulare, definit în oricare dintre revendicările de la 1 la 22, pentru fabricarea unei compoziții farmaceutice, administrată 31 pentru prevenirea, inhibarea sau suprimarea unei inflamații sau a unui răspuns imun sau autoimun. 33
  25. 25. Utilizare conform revendicării 24, în care respectiva inflamație este inflamație asociată adeziunii celulare. 35
  26. 26. Utilizare conform revendicării 24, în care respectivul răspuns imun sau autoimun este răspuns imun sau autoimun, asociat adeziunii celulare. 37
  27. 27. Utilizare conform revendicării 24, în care respectiva boală imună sau autoimună este aleasă din grupul alcătuit din astm, artrită, psoriazis, respingerea transplantului, 39 scleroză multiplă, diabet și afecțiuni abdominale inflamatorii.
RO98-00033A 1995-07-11 1996-07-11 Inhibitori de adeziune celulară, compoziţie farmaceutică şi utilizarea inhibitorilor RO121032B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/498,237 US6248713B1 (en) 1995-07-11 1995-07-11 Cell adhesion inhibitors
PCT/US1996/011570 WO1997003094A1 (en) 1995-07-11 1996-07-11 Cell adhesion inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO121032B1 true RO121032B1 (ro) 2006-11-30

Family

ID=23980177

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO98-00033A RO121032B1 (ro) 1995-07-11 1996-07-11 Inhibitori de adeziune celulară, compoziţie farmaceutică şi utilizarea inhibitorilor

Country Status (28)

Country Link
US (2) US6248713B1 (ro)
EP (1) EP0842196B1 (ro)
JP (2) JPH11511124A (ro)
KR (1) KR100531586B1 (ro)
CN (1) CN1195778C (ro)
AU (1) AU716276B2 (ro)
BG (1) BG63876B1 (ro)
BR (1) BR9609782A (ro)
CA (1) CA2226868A1 (ro)
CZ (1) CZ299054B6 (ro)
DE (1) DE69637328T2 (ro)
EA (2) EA001594B1 (ro)
EE (2) EE200200384A (ro)
FI (1) FI980033A (ro)
HK (1) HK1010888A1 (ro)
HU (1) HUP9802202A3 (ro)
IL (1) IL122783A (ro)
IS (1) IS4648A (ro)
MX (1) MX9800348A (ro)
NO (1) NO980097L (ro)
NZ (1) NZ312950A (ro)
PL (1) PL188446B1 (ro)
RO (1) RO121032B1 (ro)
SK (1) SK3798A3 (ro)
TR (1) TR199800028T1 (ro)
TW (1) TW570927B (ro)
UA (1) UA71888C2 (ro)
WO (1) WO1997003094A1 (ro)

Families Citing this family (131)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6248713B1 (en) * 1995-07-11 2001-06-19 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
US6037324A (en) * 1996-01-04 2000-03-14 Leukosite, Inc. Inhibitors of MAdCAM-1-mediated interactions and methods of use therefor
US6686350B1 (en) 1996-07-25 2004-02-03 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
DE69737769T2 (de) 1996-07-25 2008-05-15 Biogen Idec Ma Inc., Cambridge Molekülmodell für vla-4-inhibitoren
US6903075B1 (en) 1997-05-29 2005-06-07 Merck & Co., Inc. Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors
US6221888B1 (en) 1997-05-29 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Sulfonamides as cell adhesion inhibitors
CA2291762A1 (en) * 1997-05-29 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Biarylalkanoic acids as cell adhesion inhibitors
US6291511B1 (en) 1997-05-29 2001-09-18 Merck & Co., Inc. Biarylalkanoic acids as cell adhesion inhibitors
DE69820614T2 (de) * 1997-05-30 2004-09-30 Celltech Therapeutics Ltd., Slough Entzündungshemmende tyrosin-derivate
US6492421B1 (en) 1997-07-31 2002-12-10 Athena Neurosciences, Inc. Substituted phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6423688B1 (en) 1997-07-31 2002-07-23 Athena Neurosciences, Inc. Dipeptide and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
AR016133A1 (es) * 1997-07-31 2001-06-20 Wyeth Corp Compuesto de carbamiloxi que inhiben la adhesion de leucocitos mediada por vla-4, compuestos que son prodrogas de dichos compuestos, composicionfarmaceutica, metodo para fijar vla-4 a una muestra biologica, metodo para el tratamiento de una condicion inflamatoria
US6583139B1 (en) 1997-07-31 2003-06-24 Eugene D. Thorsett Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6939855B2 (en) 1997-07-31 2005-09-06 Elan Pharmaceuticals, Inc. Anti-inflammatory compositions and method
US6291453B1 (en) 1997-07-31 2001-09-18 Athena Neurosciences, Inc. 4-amino-phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US7030114B1 (en) 1997-07-31 2006-04-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6489300B1 (en) 1997-07-31 2002-12-03 Eugene D. Thorsett Carbamyloxy compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6362341B1 (en) 1997-07-31 2002-03-26 Athena Neurosciences, Inc. Benzyl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6559127B1 (en) 1997-07-31 2003-05-06 Athena Neurosciences, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
DE19741235A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19741873A1 (de) * 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6069163A (en) * 1997-10-21 2000-05-30 Merck & Co., Inc. Azapeptide acids as cell adhesion inhibitors
PT1027328E (pt) * 1997-10-31 2006-11-30 Aventis Pharma Ltd Anilidas substituídas
GB9723789D0 (en) 1997-11-12 1998-01-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO1999025685A1 (en) * 1997-11-18 1999-05-27 Merck & Co., Inc. 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives
US6020347A (en) * 1997-11-18 2000-02-01 Merck & Co., Inc. 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives
DE19751251A1 (de) 1997-11-19 1999-05-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate
US6191171B1 (en) 1997-11-20 2001-02-20 Merck & Co., Inc. Para-aminomethylaryl carboxamide derivatives
US6090841A (en) * 1997-11-21 2000-07-18 Merck & Co., Inc. Substituted pyrrole derivatives as cell adhesion inhibitors
EP1034164B1 (en) * 1997-11-24 2004-05-19 Merck & Co., Inc. Substituted beta-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
US6645939B1 (en) 1997-11-24 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Substituted β-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
US6407065B1 (en) 1998-01-23 2002-06-18 Novartis Ag VLA-4 antagonists
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
GB9805655D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
AU3716499A (en) * 1998-04-21 1999-11-08 Aventis Pharma Limited Substituted diamines and their use as cell adhesion inhibitors
DE19821483A1 (de) 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
NZ509199A (en) 1998-05-28 2003-10-31 Biogen Inc A VLA-4 inhibitor: oMePUPA-V
GB9811969D0 (en) * 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU1915399A (en) * 1998-07-10 2000-02-01 Cytel Corporation Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
GB9916374D0 (en) 1998-07-23 1999-09-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821222D0 (en) 1998-09-30 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9828074D0 (en) * 1998-12-18 1999-02-17 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
AP2000001924A0 (en) 1998-12-23 2000-09-30 Aventis Pharma Ltd Dihydro-benzo(1,4)oxazines and tetrahydroquinoxalines.
US6407066B1 (en) 1999-01-26 2002-06-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyroglutamic acid derivatives and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
DE19922462A1 (de) 1999-05-17 2000-11-23 Aventis Pharma Gmbh Spiro-imidazolidinderivate, ihre Herstellung ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
US6756378B2 (en) 1999-06-30 2004-06-29 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. VLA-4 inhibitor compounds
MXPA01013406A (es) * 1999-06-30 2003-09-04 Daiichi Seiyaku Co Compuestos inhibidores de vla-4.
CZ2002518A3 (cs) * 1999-08-13 2002-05-15 Biogen, Inc. Inhibitory buněčné adheze a farmaceutické prostředky, které je obsahují
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
JP2003517023A (ja) 1999-12-16 2003-05-20 バイオジェン インコーポレイテッド 中枢神経系の虚血性損傷または出血性損傷を、抗α４インテグリンアンタゴニストを用いて処置する方法
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
CA2396087A1 (en) 1999-12-28 2001-07-19 Louis Stanley Chupak Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
EP1332132B1 (en) 2000-04-17 2007-10-10 UCB Pharma, S.A. Enamine derivatives as cell adhesion molecules
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
JP2004502762A (ja) 2000-07-07 2004-01-29 セルテック　アール　アンド　ディ　リミテッド 二環性ヘテロ芳香環を含有するインテグリンアンタゴニストとしてのスクエア酸誘導体
AU2001275724A1 (en) 2000-08-02 2002-02-13 Celltech R&D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
EP1343502A2 (en) * 2000-11-17 2003-09-17 Idenix (Cayman) Limited Methods for inhibiting the transmission of hiv using topically applied substituted 6-benzyl-4-oxopyrimidines
US6875743B1 (en) 2000-11-28 2005-04-05 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
ATE524441T1 (de) 2000-12-28 2011-09-15 Daiichi Seiyaku Co Vla-4-inhibitoren
DE10111877A1 (de) 2001-03-10 2002-09-12 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
GB2377933A (en) 2001-07-06 2003-01-29 Bayer Ag Succinic acid derivatives useful as integrin antagonists
DE10137595A1 (de) 2001-08-01 2003-02-13 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
EP1419396B1 (en) * 2001-08-20 2009-05-06 Honeywell International Inc. Arcuately shaped flexures for micro-machined electromechanical system (mems) accelerometer device
AR038136A1 (es) 2002-01-24 2004-12-29 Merck Frosst Canada Inc Cicloalcanindoles con sustitucion con fluor composiciones que contienen estos compuestos y metodos de tratamiento
AU2003284984B2 (en) 2002-10-30 2008-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Gamma-aminoamide modulators of chemokine receptor activity
ES2382806T3 (es) 2003-07-24 2012-06-13 Daiichi Sankyo Company, Limited Compuesto ácido ciclohexanocarboxílico
CN1301426C (zh) * 2003-08-19 2007-02-21 友达光电股份有限公司 窄边框设计的液晶显示面板及其制作方法
EP1698621A4 (en) * 2003-12-26 2008-11-19 Daiichi Seiyaku Co PROCESS FOR PREPARING A PYRROLIDINE DERIVATIVE
WO2005122379A2 (en) * 2004-05-27 2005-12-22 The Regents Of The University Of California Alpha-4 beta-1 integrin ligands for imaging and therapy
US20060063828A1 (en) * 2004-06-28 2006-03-23 Weingarten M D 1,2-Bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and pharmaceutical compositions thereof
US7196112B2 (en) 2004-07-16 2007-03-27 Biogen Idec Ma Inc. Cell adhesion inhibitors
US7140250B2 (en) * 2005-02-18 2006-11-28 Honeywell International Inc. MEMS teeter-totter accelerometer having reduced non-linearty
JP5107724B2 (ja) 2005-12-13 2012-12-26 第一三共株式会社 Ｖｌａ−４阻害薬
US20100150915A1 (en) 2007-02-20 2010-06-17 Stewart Edward J Methods of treating multiple sclerosis by administration of alpha-fetoprotein in combination with an integrin antagonist
PT2327693E (pt) 2007-12-14 2012-07-24 Pulmagen Therapeutics Asthma Ltd Indoles e sua utilização terapêutica
CA2721093A1 (en) 2008-04-11 2009-10-15 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Human serum albumin linkers and conjugates thereof
CA2737483A1 (en) 2008-09-22 2010-03-25 Merck Frosst Canada Ltd. Indole derivatives as crth2 receptor antagonists
CA2748943A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Supergen, Inc. Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
GB0902648D0 (en) 2009-02-17 2009-04-01 Argenta Discovery Ltd Pharmaceutical compounds and compositions
BRPI1005327A2 (pt) 2009-02-17 2019-09-24 Chiesi Farm Spa derivados de triazolopiridina como inibidores de p38 map quinase
UA105039C2 (uk) 2009-02-24 2014-04-10 Мерк Шарп Енд Доме Корп. Похідні індолу як антагоністи рецептора crth2
MY159958A (en) * 2009-12-18 2017-02-15 Idenix Pharmaceuticals Inc 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitors
GB201009731D0 (en) 2010-06-10 2010-07-21 Pulmagen Therapeutics Inflamma Kinase inhibitors
WO2012031228A2 (en) 2010-09-02 2012-03-08 The Regents Of The University Of California Llp2a-bisphosphonate conjugates for osteoporosis treatment
US8927559B2 (en) 2010-10-11 2015-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinazolinone-type compounds as CRTH2 antagonists
JP5952829B2 (ja) 2010-12-23 2016-07-13 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｃｒｔｈ２受容体調節剤としてのキノキサリン類およびアザ−キノキサリン類
RU2612217C2 (ru) 2011-05-04 2017-03-03 Мерк Шарп И Доум Корп. Аминопиридинсодержащие ингибиторы тирозинкиназы селезенки (syk)
MX2013014900A (es) 2011-06-17 2014-02-17 Merck Sharp & Dohme Tetrahidroquinolinas condensadas con cicloalquilo como moduladores de la molecula receptora homologa quimioatrayente expresada en celulas t auxiliares de tipo 2.
EP2763975B1 (en) 2011-10-05 2016-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
CA2860479A1 (en) 2011-12-09 2013-06-13 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Kinase inhibitors
CN105968110B (zh) 2011-12-09 2018-04-27 奇斯药制品公司 激酶抑制剂
BR112014013178A2 (pt) 2011-12-09 2017-06-13 Chiesi Farm Spa composto, composição farmacêutica e uso de um composto
BR112015029970A2 (pt) 2013-06-06 2017-07-25 Chiesi Farm Spa inibidores de cinase
CN104817613A (zh) * 2014-01-30 2015-08-05 陈光健 寡肽cd06及其制备方法和应用
CN104817615A (zh) * 2014-01-30 2015-08-05 陈光健 寡肽cd05及其制备方法和应用
CN104817625A (zh) * 2014-01-30 2015-08-05 陈光健 寡肽cd03及其制备方法和应用
CN104817622A (zh) * 2014-01-30 2015-08-05 陈光健 寡肽cd04及其制备方法和应用
CN105294830A (zh) * 2014-06-18 2016-02-03 陈光健 一种二肽分子及其制备方法和应用
EP3370518B1 (en) 2015-10-14 2023-08-23 X-Therma, Inc. Compositions and methods for reducing ice crystal formation
TW201720828A (zh) 2015-11-23 2017-06-16 赫孚孟拉羅股份公司 治療性化合物及組合物以及其使用方法
WO2017108738A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A. 1-(3-tert-butyl-2h-pyrazol-5-yl or 5-tert-butyl-isoxaol-3-yl)-3-(4-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalenyl) urea derivatives and their use as p38 mapk inhibitors
AR107165A1 (es) 2015-12-23 2018-03-28 Chiesi Farm Spa Inhibidores de quinasa
WO2017108736A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A. N-[3-(3-{4-[[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yloxy]-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-1-yl} -ureido)-phenyl]-methanesulfonamide derivatives and their use as p38 mapk inhibitors
JP7034942B2 (ja) 2016-05-05 2022-03-14 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー ピラゾール誘導体、その組成物及び治療的使用
CA3035712A1 (en) 2016-09-06 2018-03-15 F. Hoffmann-La Roche Ag 8-(azetidin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinyl compounds, compositions and methods of use thereof
EP3939989A1 (en) 2016-11-11 2022-01-19 Zealand Pharma A/S Cyclic peptides multimers targeting alpha 4beta 7 integrin
MX2019007339A (es) 2016-12-29 2019-09-06 Hoffmann La Roche Compuestos de pirazolopirimidina y metodos de uso de los mismos.
WO2018140510A1 (en) 2017-01-25 2018-08-02 Biogen Ma Inc. Compositions and methods for treatment of stroke and other cns disorders
WO2018166993A2 (en) 2017-03-14 2018-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolochlorophenyl compounds, compositions and methods of use thereof
WO2018205008A1 (en) 2017-05-10 2018-11-15 Encycle Therapeutics, Inc. HOMODETIC CYCLIC PEPTIDES TARGETING α4β7 1NTEGRIN
TW201902896A (zh) 2017-05-22 2019-01-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 治療化合物及組合物及其使用方法
JP7228318B6 (ja) 2017-05-22 2023-03-10 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 処置用化合物及び組成物、並びにその使用方法
US10364245B2 (en) 2017-06-07 2019-07-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Kinase inhibitors
EP3740488A1 (en) 2018-01-15 2020-11-25 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrazolopyrimidine compounds as jak inhibitors
US11174256B2 (en) 2018-10-30 2021-11-16 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridine derivatives
AU2019373242B2 (en) 2018-10-30 2023-07-13 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin
US11179383B2 (en) 2018-10-30 2021-11-23 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of α4β7 integrin
CR20210213A (es) 2018-10-30 2021-06-24 Gilead Sciences Inc Derivados de quinolina como inhibidores de la integrina alfa4beta7
US20220098197A1 (en) 2019-01-10 2022-03-31 Cspc Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd Salts of heterocyclic compound and use thereof
WO2020257143A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine aryl ether inhibitors of jak kinases and uses thereof
WO2020257142A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Genentech, Inc. Tetrazole-substituted pyrazolopyrimidine inhibitors of jak kinases and uses thereof
EP3986901A1 (en) 2019-06-18 2022-04-27 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrazolopyrimidine sulfone inhibitors of jak kinases and uses thereof
AU2020329207B2 (en) 2019-08-14 2024-02-29 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1149971B (it) 1979-06-11 1986-12-10 Syntex Inc Derivati nonapeptide e decapeptide dell'ormone che rilascia l'ormone luteinizzante
US4725583A (en) 1985-01-23 1988-02-16 Abbott Laboratories Functionalized peptidylaminoalcohols
US4826815A (en) 1985-05-17 1989-05-02 Abbott Laboratories Renin inhibiting compounds
DK163689A (da) 1988-04-08 1989-10-30 Sandoz Ag Peptidderivater
EP0506748B1 (en) 1989-12-22 1995-12-13 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Amino acids, peptides or derivatives thereof coupled to fats
CA2043741C (en) 1990-06-07 2003-04-01 Kiyofumi Ishikawa Endothelin antagonistic peptide derivatives
US5192746A (en) 1990-07-09 1993-03-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Cyclic cell adhesion modulation compounds
US5260277A (en) 1990-09-10 1993-11-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
WO1992008464A1 (en) 1990-11-15 1992-05-29 Tanabe Seiyaku Co. Ltd. Substituted urea and related cell adhesion modulation compounds
CA2071674C (en) 1991-06-21 2003-08-19 Kevin T. Chapman Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1.beta. converting enzyme
WO1993008823A1 (en) 1991-11-06 1993-05-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
ATE158589T1 (de) 1991-11-22 1997-10-15 Yeda Res & Dev Nicht-peptidische surrogate der arg-gly-asp sequenz und entsprechende pharmazeutische zusammensetzungen
WO1993012809A1 (en) 1991-12-24 1993-07-08 Fred Hutchinson Cancer Research Center Competitive inhibition of high-avidity alpha4-beta1 receptor using tripeptide ldv
DE4212304A1 (de) 1992-04-13 1993-10-14 Cassella Ag Asparaginsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
IL102646A (en) 1992-07-26 1996-05-14 Yeda Res & Dev Non-peptidic surrogates of the ldv sequence and pharmaceutical compositions comprising them
WO1994015958A2 (en) 1993-01-08 1994-07-21 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Peptide inhibitors of cell adhesion
US5314902A (en) * 1993-01-27 1994-05-24 Monsanto Company Urea derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
DE4309867A1 (de) 1993-03-26 1994-09-29 Cassella Ag Neue Harnstoffderivate, ihre Herstellung und Verwendung
US5922755A (en) 1993-04-09 1999-07-13 Toyama Chemical Co., Ltd. Immunomodulator, cell adhesion inhibtor, and agent for treating, and preventing autoimmune diseases
AU693143B2 (en) 1993-12-06 1998-06-25 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
US5770573A (en) * 1993-12-06 1998-06-23 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
US5434188A (en) 1994-03-07 1995-07-18 Warner-Lambert Company 1-ether and 1-thioether-naphthalene-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion and as inhibitors of the activation of HIV
US6248713B1 (en) * 1995-07-11 2001-06-19 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
US6239108B1 (en) * 1996-07-11 2001-05-29 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EA199800119A1 (ru) 1998-08-27
EA003737B1 (ru) 2003-08-28
FI980033A (fi) 1998-03-05
CA2226868A1 (en) 1997-01-30
IL122783A (en) 2005-08-31
CZ299054B6 (cs) 2008-04-09
EE03694B1 (et) 2002-04-15
PL188446B1 (pl) 2005-02-28
NO980097L (no) 1998-03-11
US6596687B1 (en) 2003-07-22
BG63876B1 (bg) 2003-04-30
HUP9802202A3 (en) 1999-03-29
EE9700362A (et) 1998-06-15
EP0842196A1 (en) 1998-05-20
DE69637328T2 (de) 2008-10-09
SK3798A3 (en) 1998-07-08
DE69637328D1 (de) 2008-01-03
MX9800348A (es) 1998-07-31
TW570927B (en) 2004-01-11
IS4648A (is) 1998-01-08
EP0842196B1 (en) 2007-11-21
FI980033A0 (fi) 1998-01-09
EA200100103A1 (ru) 2001-06-25
EE200200384A (et) 2002-10-15
NO980097D0 (no) 1998-01-09
AU716276B2 (en) 2000-02-24
HUP9802202A2 (hu) 1999-01-28
IL122783A0 (en) 1998-08-16
AU6489496A (en) 1997-02-10
BR9609782A (pt) 1999-03-09
NZ312950A (en) 2000-01-28
US6248713B1 (en) 2001-06-19
CZ5298A3 (cs) 1998-04-15
JPH11511124A (ja) 1999-09-28
EA001594B1 (ru) 2001-06-25
JP2008088171A (ja) 2008-04-17
KR19990028926A (ko) 1999-04-15
WO1997003094A1 (en) 1997-01-30
CN1195778C (zh) 2005-04-06
HK1010888A1 (en) 1999-07-02
CN1193325A (zh) 1998-09-16
BG102241A (en) 1998-12-30
KR100531586B1 (ko) 2006-10-31
UA71888C2 (en) 2005-01-17
PL324491A1 (en) 1998-05-25
TR199800028T1 (xx) 1998-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO121032B1 (ro) Inhibitori de adeziune celulară, compoziţie farmaceutică şi utilizarea inhibitorilor
KR100637110B1 (ko) 세포 유착 억제제
KR100720907B1 (ko) 세포 유착 억제제
TW591026B (en) Inhibitors of alpha4beta1 mediated cell adhesion
US20060030553A1 (en) Cell adhesion inhibitors
US6239108B1 (en) Cell adhesion inhibitors
US6875743B1 (en) Cell adhesion inhibitors
AU758886B2 (en) Cell adhesion inhibitors
AU737372C (en) Cell adhesion inhibitors