JP2008088171A - 細胞接着インヒビター - Google Patents
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Abstract
【課題】細胞接着および細胞接着媒介性の病理の阻害および予防に対して有用である新規の化合物の提供。
【解決手段】細胞接着および細胞接着媒介性の病理の阻害および予防に対して有用な、超遅発型抗原−4(VLA−4)に対するリガンドの結合を阻害する新規な半ペプチド化合物。および、これらの化合物を包含する薬学的処方物ならびに細胞接着および細胞接着媒介性の病理の阻害および予防に対してこれらの化合物を使用する方法。
【選択図】なし
【解決手段】細胞接着および細胞接着媒介性の病理の阻害および予防に対して有用な、超遅発型抗原−4(VLA−4)に対するリガンドの結合を阻害する新規な半ペプチド化合物。および、これらの化合物を包含する薬学的処方物ならびに細胞接着および細胞接着媒介性の病理の阻害および予防に対してこれらの化合物を使用する方法。
【選択図】なし
Description
発明の技術分野
本発明は、細胞接着および細胞接着媒介性の病理の阻害および予防に対して有用である新規の化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含有する薬学的処方物、ならびに細胞接着および細胞接着媒介性の病理の阻害および予防に対してこれらを使用する方法に関連する。本発明の化合物および薬学的組成物は治療剤または予防剤として使用され得る。これらは特に、多くの炎症性疾患および自己免疫疾患の処置に対して非常に適切である。
本発明は、細胞接着および細胞接着媒介性の病理の阻害および予防に対して有用である新規の化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含有する薬学的処方物、ならびに細胞接着および細胞接着媒介性の病理の阻害および予防に対してこれらを使用する方法に関連する。本発明の化合物および薬学的組成物は治療剤または予防剤として使用され得る。これらは特に、多くの炎症性疾患および自己免疫疾患の処置に対して非常に適切である。
発明の背景
細胞接着は、細胞が互いに結合するか、特定の標的に向かって移動するかまたは細胞外マトリックス内に局在することによるプロセスである。このように、細胞接着は多数の生物学的現象の基礎となる基本的な機構の1つを構成する。例えば、細胞接着は、造血細胞の内皮細胞への接着を担い、そしてその後の造血細胞の血管外への移動および損傷部位への移動を担う。このように、細胞接着は哺乳動物における炎症および免疫反応のような病理において役割を果たす。
細胞接着は、細胞が互いに結合するか、特定の標的に向かって移動するかまたは細胞外マトリックス内に局在することによるプロセスである。このように、細胞接着は多数の生物学的現象の基礎となる基本的な機構の1つを構成する。例えば、細胞接着は、造血細胞の内皮細胞への接着を担い、そしてその後の造血細胞の血管外への移動および損傷部位への移動を担う。このように、細胞接着は哺乳動物における炎症および免疫反応のような病理において役割を果たす。
細胞接着に対する分子ベースでの研究により、種々の細胞表面高分子(細胞接着分子またはレセプターとして総合的に知られている)が、細胞-細胞および細胞-マトリクス相互作用を媒介することが明らかとなった。例えば、「インテグリン」と呼ばれるタンパク質のスーパーファミリーは、造血細胞とそれらの微環境との間の接着相互作用において重要な媒介物である(非特許文献1:M.E.Hemler,「インテグリンファミリーにおけるVLAタンパク質:白血球における構造、機能およびその役割。」,Ann.Rev.Immunol.,8,365頁(1990))。インテグリンは、αおよびβと呼ばれる2つのサブユニットからなる非共有ヘテロダイマー複合体である。少なくとも12の異なるαサブユニット(α1〜α6、α-L、α-M、α-X、α-IIB、α-V、およびα-E)が存在し、そして少なくとも9の異なるβサブユニット(β1〜β9)が存在する。そのαおよびβサブユニット成分のタイプに基づいて、各インテグリン分子はサブファミリーに類別される。
α4β1インテグリンは、超遅発型(very late)抗原-4(「VLA-4」)、またはCD49d/CD29としてもまた知られており、広範に多様な細胞-細胞および細胞-マトリックス接着相互作用の両方に関与する白血球細胞表面レセプターである(非特許文献1:M.E.Hemler,Ann.Rev.Immunol.,8,365頁(1990)。これはサイトカイン誘導性内皮細胞表面タンパク質、血管細胞接着分子-1(「VCAM-1」)、ならびに細胞外マトリックスタンパク質フィブロネクチン(「FN」)に対するレセプターとして作用する(非特許文献2:Rueggら、J.Cell Biol.,177,179頁(1991);非特許文献3:Waynerら、J.Cell Biol.,105,1873頁(1987);非特許文献4:Kramerら、J.Biol.Chem.,264,4684頁(1989);非特許文献5:Gehlsenら、Science,24,1228頁(1988))。抗-VLA4モノクローナル抗体(「mAb」)は、インビトロおよびインビボの両方において、VLA4依存性接着相互作用を阻害することが示されている(非特許文献6:Fergusonら、Proc.Natl.Acad.Sci.,88,8072頁(1991);非特許文献7:Fergusonら、J.Immunol.,150,1172頁(1993))。インビボ実験の結果は、VLA4依存性細胞接着のこの阻害がいくつかの炎症性病理および自己免疫疾患を予防または阻害し得ることを示唆する(非特許文献8:R.L.Lobbら、「インビボにおけるα4インテグリンの病態生理学的な役割」,J.Clin.Invest.,94,1722-28頁(1994))。
VLA-4に結合するために必要な最少の活性アミノ酸配列を同定するために、特定のフィブロネクチン種のCS-1領域(VLA-4結合ドメイン)のアミノ酸配列に基づいて多様な重複ペプチドが合成された(非特許文献9:Komoriyaら、「フィブロネクチンの別のスプライスされたタイプIII関連セグメントドメイン内の主要な細胞タイプ特異的接着部位(CS1)に対する最少の必須配列はロイシン-アスパラギン酸-バリンである」J.Biol.Chem.,266(23),15075-79頁(1991))。彼らは8アミノ酸ペプチド(Glu-Ile-Leu-Asp-Val-Pro-Ser-Thr(配列番号1))、ならびに2つのより小さい重複ペンタペプチド(Glu-Ile-Leu-Asp-Val(配列番号2)およびLeu-Asp-Val-Pro-Ser(配列番号3))を同定し、これらはFN-依存性細胞接着に対して阻害活性を有した。これらの結果は、Leu-Asp-Valのトリペプチドが細胞接着活性に対する最少配列であることを示唆した。Leu-Asp-ValがVLA-4の活性型を発現するリンパ球に対してのみ結合することが最近示された。従って、インビボでのこのようなペプチドの有用性に関する問題が生じた(非特許文献10:E.A.Waynerら、「フィブロネクチンのV領域におけるLDV配列の、造血細胞による認識に依存する活性化」J.Cell.Biol.,116(2),489-497頁(1992))。しかし、LDV配列を含有する特定のより大きなペプチドはインビボにおいて活性であることが続いて示された(非特許文献11:T.A.Fergusonら、「2つのインテグリン結合ペプチドはインビボにおいてT細胞媒介性免疫応答を排除する」Proc.Natl.Acad.Sci.USA,88,8072-76頁(1991);および非特許文献12:S.M.Wahlら、「合成フィブロネクチンペプチドは白血球接着および再発を妨害することによりラットにおける関節炎を抑制する」J.Clin.Invest.,94,655-62頁(1994))。
環状ペンタペプチドである
これらの進歩にもかかわらず、VLA-4依存性細胞接着の小さく特異的なインヒビターの必要性は残ったままである。理想的には、このようなインヒビターは、経口投与し得るように半ペプチドまたは非ペプチドである。このような化合物は、細胞接着およびVLA-4結合により媒介される種々の病理の処置、予防または抑制のために有用な薬剤を提供する。同時係属中の米国特許出願第08/376,372号(特許文献1)は、細胞接着阻害活性を有する直鎖ペプチド化合物を含有するβ-アミノ酸を記載する。国際特許出願WO94/15958およびWO92/00995(特許文献2および3)は、細胞接着モジュレーティング活性を有する環状ペプチドおよびペプチド模倣化合物を記載する。国際特許出願WO93/08823およびWO92/08464(特許文献4および5)はグアニジニル、ウレアおよびチオウレアを含有する細胞接着モジュレーティング化合物を記載する。米国特許第5,260,277号(特許文献6)は、グアニジニル細胞接着モジュレーション化合物について記載する。
米国特許出願公開第08/376,372号明細書
国際公開第94/15958号パンフレット
国際公開第92/00995号パンフレット
国際公開第93/08823号パンフレット
国際公開第92/08464号パンフレット
米国特許第5,260,277号明細書
M.E.Hemler, Ann.Rev.Immunol.,8,365頁(1990)
Rueggら、J.Cell Biol.,177,179頁(1991)
Waynerら、J.Cell Biol.,105,1873頁(1987)
Kramerら、J.Biol.Chem.,264,4684頁(1989)
Gehlsenら、Science,24,1228頁(1988)
Fergusonら、Proc.Natl.Acad.Sci.,88,8072頁(1991)
Fergusonら、J.Immunol.,150,1172頁(1993)
R.L.Lobbら、J.Clin.Invest.,94,1722-28頁(1994)
Komoriyaら、J.Biol.Chem.,266(23),15075-79頁(1991)
E.A.Waynerら、J.Cell.Biol.,116(2),489-497頁(1992)
T.A.Fergusonら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA,88,8072-76頁(1991)
S.M.Wahlら、J.Clin.Invest.,94,655-62頁(1994)
D.M.Nowlinら、J.Biol.Chem.,268(27)20352-59頁(1993)
発明の要旨
本発明は、VLA-4に対するリガンドの結合を阻害する新規な半ペプチド化合物を提供することにより、この問題を解決する。これらの化合物は、VLA-4媒介性細胞接着およびこの接着と関連する病理(例えば、炎症および免疫反応)の阻害、予防および抑制に有用である。本発明の化合物は、単独で、または細胞接着を阻害、予防または抑制するための他の治療剤または予防剤と組合せて使用され得る。本発明はまた、これらのVLA-4媒介性細胞接着インヒビターを含有する薬学的処方物ならびに細胞接着の阻害のために本発明の化合物および組成物を用いる方法を提供する。
本発明は、VLA-4に対するリガンドの結合を阻害する新規な半ペプチド化合物を提供することにより、この問題を解決する。これらの化合物は、VLA-4媒介性細胞接着およびこの接着と関連する病理(例えば、炎症および免疫反応)の阻害、予防および抑制に有用である。本発明の化合物は、単独で、または細胞接着を阻害、予防または抑制するための他の治療剤または予防剤と組合せて使用され得る。本発明はまた、これらのVLA-4媒介性細胞接着インヒビターを含有する薬学的処方物ならびに細胞接着の阻害のために本発明の化合物および組成物を用いる方法を提供する。
本発明の1つの実施態様に従って、これらの新規な化合物、組成物および方法は、炎症および免疫疾患の処置に対して有用に使用される。本発明はまた、本発明の化合物の調製方法およびこれらの方法において有用な中間物を提供する。
上記目的を達成するために、本発明は、例えば、以下の手段を提供する。
(項目1)以下の式(I)の細胞接着阻害化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体:
Z−(Y 1 )−(Y 2 )−(Y 3 ) n −X (I)
ここで:
Zは、アルキル;必要に応じてN−アルキルアミドまたはN−アリールアミドで置換された脂肪族アシル;アロイル;ヘテロシクロイル;アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル;必要に応じてアリールで置換されたアラルキルカルボニル;ヘテロシクロアルキルカルボニル;アルコキシカルボニル;アラルキルオキシカルボニル;必要に応じてアリールと縮合したシクロアルキルカルボニル;ヘテロシクロアルコキシカルボニル;アルキルアミノカルボニル;必要に応じてビス(アルキルスルホニル)アミノ、アルコキシカルボニルアミノまたはアルケニルで置換されたアリールアミノカルボニルおよびアラルキルアミノカルボニル;アルキルスルホニル;アラルキルスルホニル;アリールスルホニル;必要に応じてアリールと縮合したシクロアルキルスルホニル;ヘテロシクリルスルホニル;ヘテロシクリルアルキルスルホニル;アラルコキシカルボニル;アリールオキシカルボニル;シクロアルキルオキシカルボニル;ヘテロシクリルオキシカルボニル;ヘテロシクリルアルコキシカルボニル;必要に応じてアリールで置換されたモノまたはジアルキルアミノカルボニル;(アルキル)(アラルキル)アミノカルボニル;モノまたはジアラルキルアミノカルボニル;モノまたはジアリールアミノカルボニル;(アリール)(アルキル)アミノカルボニル;モノまたはジシクロアルキルアミノカルボニル;ヘテロシクリルアミノカルボニル;ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル;(アルキル)(ヘテロシクリル)アミノカルボニル;(アルキル)(ヘテロシクリルアルキル)アミノカルボニル;(アラルキル)(ヘテロシクリル)アミノカルボニル;(アラルキル)(ヘテロシクリルアルキル)アミノカルボニル;必要に応じてアリールで置換されたアルケノイル;必要に応じてアリールで置換されたアルケニルスルホニル;必要に応じてアリールで置換されたアルキノイル;必要に応じてアリールで置換されたアルキニルスルホニル;シクロアルケニルカルボニル;シクロアルケニルスルホニル;シクロアルキルアルカノイル;シクロアルキルアルキルスルホニル;アリールアロイル;ビアリールスルホニル;アルコキシスルホニル;アラルコキシスルホニル;アルキルアミノスルホニル;アリールオキシスルホニル;アリールアミノスルホニル;N−アリールウレア置換アルカノイル;N−アリールウレア置換アルキルスルホニル;シクロアルケニル置換カルボニル;シクロアルケニル置換スルホニル;必要に応じてアリールで置換されたアルケノキシカルボニル;必要に応じてアリールで置換されたアルケノキシスルホニル;必要に応じてアリールで置換されたアルキノキシカルボニル;必要に応じてアリールで置換されたアルキノキシスルホニル;必要に応じてアリールで置換されたアルケニルアミノカルボニルまたはアルキニルアミノカルボニル;必要に応じてアリールで置換されたアルケニルアミノスルホニルまたはアルキニルアミノスルホニル;アシルアミノ置換アルカノイル;アシルアミノ置換アルキルスルホニル;アミノカルボニル置換アルカノイル;カルバモイル置換アルカノイル;カルバモイル置換アルキルスルホニル;ヘテロシクリルアルカノイル;ヘテロシクリルアミノスルホニル;カルボキシアルキル置換アラルコイル;カルボキシアルキル置換アラルキルスルホニル;オキソカルボシクリル縮合アロイル;オキソカルボシクリル縮合アリールスルホニル;ヘテロシクリルアルカノイル;N’,N’−アルキル、アリールヒドラジノカルボニル;アリールオキシ置換アルカノイルおよびヘテロシクリルアルキルスルホニルからなる群より選択され;
Y 1 は−N(R 1 )−C(R 2 )(A 1 )−C(O)−であり;
Y 2 は−N(R 1 )−C(R 2 )(A 2 )−C(O)−であり;
各Y 3 は式−N(R 1 )−C(R 2 )(A 3 )−C(O)−で表され;
各R 1 は、水素、アルキル、およびアラルキル;アルケニル;アルキニル;シクロアルキル;シクロアルケニル;シクロアルキルアルキル;アリール;アミノアルキル;モノまたはジアルキル置換アミノアルキル;モノまたはジアラルキル置換アミノアルキル;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;メルカプトアルキル;チオアルコキシアルキルからなる群より独立して選択され;
A 1 は、アミノ酸側鎖および対応する保護された誘導体;シクロアルキル;および必要に応じてアミノ、アシルアミノ、アミノ置換アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリール、シクロアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アラルキルオキシ、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、(アルキル)(アラルキル)アミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、ジアラルキルアミノカルボニル、ヒドロキシル、カルボキシアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシルアミノカルボニル、メルカプト、チオアルコキシまたは複素環で置換されたアルキルからなる群より選択され;
A 2 は、酸性官能基および必要に応じて酸性官能基、保護された酸性官能基またはアリールで置換されたアルキルからなる群より選択され;
各A 3 は、アミノ酸側鎖および対応する保護された誘導体;アリール;シクロアルキル;および必要に応じてアミノ、アシルアミノ、アミノ置換アシルアミノ、アリール、シクロアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アラルキルオキシ、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、(アルキル)(アラルキル)アミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、ジアラルキルアミノカルボニル、ヒドロキシル、カルボキシアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシルアミノカルボニル、メルカプト、チオアルコキシまたは複素環で置換されたアルキルからなる群より独立して選択され;
あるいはR 1 と任意のAはそれらが結合する原子と一緒になって、3〜6員環複素環を形成し;
各R 2 は、水素およびアルキルからなる群より独立して選択され;
nは0〜8の整数であり;そして
Xは、アルコキシ;アリールオキシ;アラルキルオキシ;ヒドロキシル;アミノ;必要に応じてヒドロキシ、アミノカルボニル、N−アルキルアミノカルボニル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルで置換されたアルキルアミノ;ジアルキルアミノ;シクロアルキルアミノ;ジシクロアルキルアミノ;シクロアルキルアルキルアミノ;(アルキル)(アリール)アミノ;必要に応じてカルボキシで置換されたアラルキルアミノ;ジアラルキルアミノ;アリールアミノ;複素環;および(モノまたはビスカルボン酸)置換アルキルアミン;ヘテロシクリルアミノ;ヘテロシクリル置換アルキルアミノからなる群より選択され;
ここで式Iの化合物は、明白にN’−カルボキシメチル−N−(フェニルアセチル−L−ロイシル−L−アスパルチル−L−フェニルアラニル−L−プロリル)ピペラジン(すなわち、Z=フェニルアセチル、Y 1 =L、Y 2 =D、Y 3 =F/P、n=2、およびX=4−カルボキシメチルピペラジニル)ではなく、かつ明白にフェニルアセチル−L−ロイシル−L−アスパルチル−L−フェニルアラニル−D−プロリンアミド(すなわち、Z=フェニルアセチル、Y 1 =L、Y 2 =D、Y 3 =F/p、n=2、およびX=NH)ではない。
(項目2)Zが、アルキル;必要に応じてN−アルキルアミドまたはN−アリールアミドで置換された脂肪族アシル;アロイル;ヘテロシクロイル;アルキルスルホニルおよびアリールスルホニル;必要に応じてアリールで置換されたアラルキルカルボニル;ヘテロシクロアルキルカルボニル;アルコキシカルボニル;アラルキルオキシカルボニル;必要に応じてアリールと縮合したシクロアルキルカルボニル;ヘテロシクロアルコキシカルボニル;アルキルアミノカルボニル;必要に応じてビス(アルキルスルホニル)アミノ、アルコキシカルボニルアミノまたはアルケニルで置換されたアリールアミノカルボニルおよびアラルキルアミノカルボニルからなる群より選択され;
各R 1 が、水素、アルキル、およびアラルキルからなる群より独立して選択され;そして
Xが、アルコキシ;アリールオキシ;アラルキルオキシ;ヒドロキシル;アミノ;必要に応じてヒドロキシ、アミノカルボニル、N−アルキルアミノカルボニル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルで置換されたアルキルアミノ;ジアルキルアミノ;シクロアルキルアミノ;ジシクロアルキルアミノ;シクロアルキルアルキルアミノ;(アルキル)(アリール)アミノ;必要に応じてカルボキシで置換されたアラルキルアミノ;ジアラルキルアミノ;アリールアミノ;複素環;および(モノまたはビスカルボン酸)置換アルキルアミンからなる群より選択される、項目1に記載の細胞接着阻害化合物。
(項目3)A 1 が、シクロアルキル;複素環式環(A 1 とR 1 とが一緒になる場合);および必要に応じてアミノ、アシルアミノ、アミノ置換アシルアミノ、アリール、カルボキシ、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキルオキシ、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、(アルキル)(アラルキル)アミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、ジアラルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、メルカプト、チオアルコキシまたは複素環で置換されたアルキルからなる群より選択される、項目1に記載の細胞接着阻害化合物。
(項目4)A 1 が、アミノカルボニルエチル、ベンジル、n−ブチル、イソブチル、カルボキシエチル、シクロヘキシル、1−ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル、メルカプトメチル、1−メチルプロピル、メチルチオエチル、n−プロピル、イソプロピル、メトキシカルボニルアミノブチル、6−アミノヘキサノイルアミノブチルならびに(A 1 とR 1 とが一緒になる場合)アゼチジン、アジリジン、ピロリジン、およびピペリジンからなる群より選択される、項目3に記載の細胞接着阻害化合物。
(項目5)A 1 が、ベンジル、n−ブチル、イソブチル、メチルチオエチル、シクロヘキシル、1−メチルプロピル、n−プロピルおよびイソプロピルからなる群より選択される、項目4に記載の細胞接着阻害化合物。
(項目6)A 1 が、(A 1 とR 1 とが一緒になる場合)ピロリジンである、項目4に記載の細胞接着阻害化合物。
(項目7)A 2 が、必要に応じてアミノ、アミノカルボニル、アリール、アルコキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヒドロキシルアミノカルボニル、カルボキシ、NH含有複素環、ヒドロキシ、またはメルカプトで置換されたアルキル;必要に応じてアミノ、アミノカルボニル、カルボキシ、NH含有複素環、ヒドロキシ、またはメルカプトで置換されたアラルキル;および複素環式環(A 2 とR 1 とが一緒になる場合)からなる群より選択される、項目1に記載の細胞接着阻害化合物。
(項目8)A 2 が、カルボキシメチル、2−カルボキシエチル、1−カルボキシエチル、ヒドロキシルアミノカルボニルメチル、ヒドロキシメチル、メルカプトメチル、イミダゾリルメチル、N−Bn−イミダゾリルメチル、フェニル、カルボメトキシメチル、カルボベンジルオキシメチル、ならびに(A 2 とR 1 とが一緒になる場合)アゼチジン、アジリジン、ピロリジン、およびピペリジンからなる群より選択される、項目7に記載の細胞接着阻害化合物。
(項目9)A 2 が、カルボキシメチル、2−カルボキシエチル、1−カルボキシエチル、ヒドロキシルアミノカルボニルメチル、ヒドロキシメチル、メルカプトメチル、およびイミダゾリルメチルからなる群より選択される、項目8に記載の細胞接着阻害化合物。
(項目10)A 3 が、アミノ酸側鎖および対応する保護された誘導体;シクロアルキル;および必要に応じてアリール、シクロアルキル、カルボキシ、ヒドロキシルアミノカルボニル、アルコキシ、アラルキルオキシ、メルカプト、N含有複素環、カルボキシアルキルアミノカルボニルまたはアミノ置換アシルアミノで置換されたアルキルからなる群より独立して選択される、項目1に記載の細胞接着阻害化合物。
(項目11)A 3 が、アミノ酸側鎖および対応する保護された誘導体;シクロヘキシル;および必要に応じてフェニル、シクロヘキシル、カルボキシ、ヒドロキシルアミノカルボニル、メトキシ、ベンジルオキシ、メルカプト、N−ベンジルイミダゾリル、ビオチニル、テトラゾリル、バリニル−N−カルボニルまたは6−アミノヘキサノイルアミノで置換されたアルキルからなる群より独立して選択される、項目10に記載の細胞接着阻害化合物。
(項目12)各Y 3 が、アミノ酸および対応する保護された誘導体からなる群より独立して選択される、項目1に記載の細胞接着阻害化合物。
(項目13)nが2であり;
Y 1 がロイシニルであり;
Y 2 がアスパルチルであり;そして
Y 3 がバリニルプロリニルである、項目1に記載の細胞接着阻害化合物。
(項目14)Xが、アルコキシ;アリールオキシ;アラルキルオキシ;ヒドロキシル;アミノ;必要に応じてヒドロキシ、アミノカルボニル、N−アルキルアミノカルボニル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルで置換されたモノおよびジアルキルアミノ;ジアルキルアミノ;シクロアルキルアミノ;シクロアルキルアルキルアミノ;ジシクロアルキルアミノ;(アルキル)(アリール)アミノ;必要に応じてカルボキシで置換されたアラルキルアミノ;ジアラルキルアミノ;アリールアミノ;N含有複素環;ビスカルボン酸置換アルキルアミンおよび(モノまたはビスカルボキシ)メチルアミノカルボニル置換N含有複素環からなる群より選択される、項目1に記載の細胞接着阻害化合物。
(項目15)Xが、アミノ、メチルアミノ、イソプロピルアミノ、イソブチルアミノ、n−ブチルアミノ、t−ブチルアミノ、イソアミル、イソペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘキシルメチルアミノ、メチルフェニルアミノ、フェニルメチルアミノ、フェニルアミノ、4−メトキシフェニルメチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジイソブチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、n−ブトキシ、t−ブトキシ、ベンジルオキシ、2−ピペリジンカルボン酸、N’−(α,α’−ビス−カルボキシメチル)−2−ピペリジンカルボキサミド、N’−カルボキシメチル−2−ピペリジンカルボキサミド、1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピルアミノ、1−N’−メチルアミド−1−メチルエチルアミノ、3,3−ジメチルブチルアミノ、1−N’−メチルアミドブチルアミノ、1−アミノ−2−メチルブチルアミノ、1−カルボメトキシ−2−メチルブチルアミノ、1−N’−メチルアミド−2−メチルブチルアミノ、1−カルボキシ−1−フェニルメチルアミノ、モルホリノ、ピペリジニル、N−フェニルピペラジニル、ピペコリニル、およびピペラジニルからなる群より選択される、項目14に記載の細胞接着阻害化合物。
(項目16)Zが、脂肪族アシル、アロイル、アラルキルカルボニル、ヘテロシクロイル、アルコキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルおよびヘテロシクロアルキルカルボニルからなる群より選択される、項目1に記載の細胞接着阻害化合物。
(項目17)Zが(N−Ar’−ウレア)−パラ置換アラルキルカルボニル基である、項目16に記載の細胞接着阻害化合物。
(項目18)Zが(N−Ar’−ウレア)−パラ置換フェニルメチルカルボニル基である、項目17に記載の細胞接着阻害化合物。
(項目19)化合物番号1、化合物番号2、化合物番号4、化合物番号144、化合物番号145、化合物番号146、化合物番号147、化合物番号148、化合物番号206、化合物番号315、化合物番号316、化合物番号317、化合物番号337、化合物番号338、化合物番号345、化合物番号346、化合物番号347、化合物番号357、化合物番号358および化合物番号359からなる群より選択される、項目2に記載の細胞接着阻害化合物。
(項目20)化合物番号1、206、316、358および359からなる群より選択される、項目19に記載の細胞接着阻害化合物。
(項目21)化合物番号358および359からなる群より選択される、項目20に記載の細胞接着阻害化合物。
(項目22)細胞接着の予防、阻害または抑制に有効な量の項目1〜21のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
(項目23)コルチコステロイド、気管支拡張剤、抗喘息剤、抗炎症剤、抗リウマチ剤、免疫抑制剤、低代謝剤、免疫調節剤、抗乾癬剤、および抗糖尿病剤からなる群より選択される薬剤をさらに含有する、項目22に記載の薬学的組成物。
(項目24)哺乳動物における細胞接着を予防、阻害、または抑制する方法であって、項目22または23に記載の薬学的組成物を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
(項目25)項目24に記載の方法であって、炎症を予防、阻害、または抑制するために使用される、方法。
(項目26)項目25に記載の方法であって、前記炎症が細胞接着関連炎症である、方法。
(項目27)項目24に記載の方法であって、免疫応答または自己免疫応答を予防、阻害、または抑制するために使用される、方法。
(項目28)項目27に記載の方法であって、前記免疫応答または自己免疫応答が細胞接着関連免疫応答または自己免疫応答である、方法。
(項目29)項目24に記載の方法であって、喘息、関節炎、乾癬、移植拒絶反応、多発性硬化症、糖尿病、および炎症性腸疾患からなる群より選択される疾患を処置または予防するために使用される、方法。
(項目1)以下の式(I)の細胞接着阻害化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体:
Z−(Y 1 )−(Y 2 )−(Y 3 ) n −X (I)
ここで:
Zは、アルキル;必要に応じてN−アルキルアミドまたはN−アリールアミドで置換された脂肪族アシル;アロイル;ヘテロシクロイル;アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル;必要に応じてアリールで置換されたアラルキルカルボニル;ヘテロシクロアルキルカルボニル;アルコキシカルボニル;アラルキルオキシカルボニル;必要に応じてアリールと縮合したシクロアルキルカルボニル;ヘテロシクロアルコキシカルボニル;アルキルアミノカルボニル;必要に応じてビス(アルキルスルホニル)アミノ、アルコキシカルボニルアミノまたはアルケニルで置換されたアリールアミノカルボニルおよびアラルキルアミノカルボニル;アルキルスルホニル;アラルキルスルホニル;アリールスルホニル;必要に応じてアリールと縮合したシクロアルキルスルホニル;ヘテロシクリルスルホニル;ヘテロシクリルアルキルスルホニル;アラルコキシカルボニル;アリールオキシカルボニル;シクロアルキルオキシカルボニル;ヘテロシクリルオキシカルボニル;ヘテロシクリルアルコキシカルボニル;必要に応じてアリールで置換されたモノまたはジアルキルアミノカルボニル;(アルキル)(アラルキル)アミノカルボニル;モノまたはジアラルキルアミノカルボニル;モノまたはジアリールアミノカルボニル;(アリール)(アルキル)アミノカルボニル;モノまたはジシクロアルキルアミノカルボニル;ヘテロシクリルアミノカルボニル;ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル;(アルキル)(ヘテロシクリル)アミノカルボニル;(アルキル)(ヘテロシクリルアルキル)アミノカルボニル;(アラルキル)(ヘテロシクリル)アミノカルボニル;(アラルキル)(ヘテロシクリルアルキル)アミノカルボニル;必要に応じてアリールで置換されたアルケノイル;必要に応じてアリールで置換されたアルケニルスルホニル;必要に応じてアリールで置換されたアルキノイル;必要に応じてアリールで置換されたアルキニルスルホニル;シクロアルケニルカルボニル;シクロアルケニルスルホニル;シクロアルキルアルカノイル;シクロアルキルアルキルスルホニル;アリールアロイル;ビアリールスルホニル;アルコキシスルホニル;アラルコキシスルホニル;アルキルアミノスルホニル;アリールオキシスルホニル;アリールアミノスルホニル;N−アリールウレア置換アルカノイル;N−アリールウレア置換アルキルスルホニル;シクロアルケニル置換カルボニル;シクロアルケニル置換スルホニル;必要に応じてアリールで置換されたアルケノキシカルボニル;必要に応じてアリールで置換されたアルケノキシスルホニル;必要に応じてアリールで置換されたアルキノキシカルボニル;必要に応じてアリールで置換されたアルキノキシスルホニル;必要に応じてアリールで置換されたアルケニルアミノカルボニルまたはアルキニルアミノカルボニル;必要に応じてアリールで置換されたアルケニルアミノスルホニルまたはアルキニルアミノスルホニル;アシルアミノ置換アルカノイル;アシルアミノ置換アルキルスルホニル;アミノカルボニル置換アルカノイル;カルバモイル置換アルカノイル;カルバモイル置換アルキルスルホニル;ヘテロシクリルアルカノイル;ヘテロシクリルアミノスルホニル;カルボキシアルキル置換アラルコイル;カルボキシアルキル置換アラルキルスルホニル;オキソカルボシクリル縮合アロイル;オキソカルボシクリル縮合アリールスルホニル;ヘテロシクリルアルカノイル;N’,N’−アルキル、アリールヒドラジノカルボニル;アリールオキシ置換アルカノイルおよびヘテロシクリルアルキルスルホニルからなる群より選択され;
Y 1 は−N(R 1 )−C(R 2 )(A 1 )−C(O)−であり;
Y 2 は−N(R 1 )−C(R 2 )(A 2 )−C(O)−であり;
各Y 3 は式−N(R 1 )−C(R 2 )(A 3 )−C(O)−で表され;
各R 1 は、水素、アルキル、およびアラルキル;アルケニル;アルキニル;シクロアルキル;シクロアルケニル;シクロアルキルアルキル;アリール;アミノアルキル;モノまたはジアルキル置換アミノアルキル;モノまたはジアラルキル置換アミノアルキル;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;メルカプトアルキル;チオアルコキシアルキルからなる群より独立して選択され;
A 1 は、アミノ酸側鎖および対応する保護された誘導体;シクロアルキル;および必要に応じてアミノ、アシルアミノ、アミノ置換アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリール、シクロアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アラルキルオキシ、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、(アルキル)(アラルキル)アミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、ジアラルキルアミノカルボニル、ヒドロキシル、カルボキシアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシルアミノカルボニル、メルカプト、チオアルコキシまたは複素環で置換されたアルキルからなる群より選択され;
A 2 は、酸性官能基および必要に応じて酸性官能基、保護された酸性官能基またはアリールで置換されたアルキルからなる群より選択され;
各A 3 は、アミノ酸側鎖および対応する保護された誘導体;アリール;シクロアルキル;および必要に応じてアミノ、アシルアミノ、アミノ置換アシルアミノ、アリール、シクロアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アラルキルオキシ、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、(アルキル)(アラルキル)アミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、ジアラルキルアミノカルボニル、ヒドロキシル、カルボキシアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシルアミノカルボニル、メルカプト、チオアルコキシまたは複素環で置換されたアルキルからなる群より独立して選択され;
あるいはR 1 と任意のAはそれらが結合する原子と一緒になって、3〜6員環複素環を形成し;
各R 2 は、水素およびアルキルからなる群より独立して選択され;
nは0〜8の整数であり;そして
Xは、アルコキシ;アリールオキシ;アラルキルオキシ;ヒドロキシル;アミノ;必要に応じてヒドロキシ、アミノカルボニル、N−アルキルアミノカルボニル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルで置換されたアルキルアミノ;ジアルキルアミノ;シクロアルキルアミノ;ジシクロアルキルアミノ;シクロアルキルアルキルアミノ;(アルキル)(アリール)アミノ;必要に応じてカルボキシで置換されたアラルキルアミノ;ジアラルキルアミノ;アリールアミノ;複素環;および(モノまたはビスカルボン酸)置換アルキルアミン;ヘテロシクリルアミノ;ヘテロシクリル置換アルキルアミノからなる群より選択され;
ここで式Iの化合物は、明白にN’−カルボキシメチル−N−(フェニルアセチル−L−ロイシル−L−アスパルチル−L−フェニルアラニル−L−プロリル)ピペラジン(すなわち、Z=フェニルアセチル、Y 1 =L、Y 2 =D、Y 3 =F/P、n=2、およびX=4−カルボキシメチルピペラジニル)ではなく、かつ明白にフェニルアセチル−L−ロイシル−L−アスパルチル−L−フェニルアラニル−D−プロリンアミド(すなわち、Z=フェニルアセチル、Y 1 =L、Y 2 =D、Y 3 =F/p、n=2、およびX=NH)ではない。
(項目2)Zが、アルキル;必要に応じてN−アルキルアミドまたはN−アリールアミドで置換された脂肪族アシル;アロイル;ヘテロシクロイル;アルキルスルホニルおよびアリールスルホニル;必要に応じてアリールで置換されたアラルキルカルボニル;ヘテロシクロアルキルカルボニル;アルコキシカルボニル;アラルキルオキシカルボニル;必要に応じてアリールと縮合したシクロアルキルカルボニル;ヘテロシクロアルコキシカルボニル;アルキルアミノカルボニル;必要に応じてビス(アルキルスルホニル)アミノ、アルコキシカルボニルアミノまたはアルケニルで置換されたアリールアミノカルボニルおよびアラルキルアミノカルボニルからなる群より選択され;
各R 1 が、水素、アルキル、およびアラルキルからなる群より独立して選択され;そして
Xが、アルコキシ;アリールオキシ;アラルキルオキシ;ヒドロキシル;アミノ;必要に応じてヒドロキシ、アミノカルボニル、N−アルキルアミノカルボニル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルで置換されたアルキルアミノ;ジアルキルアミノ;シクロアルキルアミノ;ジシクロアルキルアミノ;シクロアルキルアルキルアミノ;(アルキル)(アリール)アミノ;必要に応じてカルボキシで置換されたアラルキルアミノ;ジアラルキルアミノ;アリールアミノ;複素環;および(モノまたはビスカルボン酸)置換アルキルアミンからなる群より選択される、項目1に記載の細胞接着阻害化合物。
(項目3)A 1 が、シクロアルキル;複素環式環(A 1 とR 1 とが一緒になる場合);および必要に応じてアミノ、アシルアミノ、アミノ置換アシルアミノ、アリール、カルボキシ、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルキルオキシ、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、(アルキル)(アラルキル)アミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、ジアラルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、メルカプト、チオアルコキシまたは複素環で置換されたアルキルからなる群より選択される、項目1に記載の細胞接着阻害化合物。
(項目4)A 1 が、アミノカルボニルエチル、ベンジル、n−ブチル、イソブチル、カルボキシエチル、シクロヘキシル、1−ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル、メルカプトメチル、1−メチルプロピル、メチルチオエチル、n−プロピル、イソプロピル、メトキシカルボニルアミノブチル、6−アミノヘキサノイルアミノブチルならびに(A 1 とR 1 とが一緒になる場合)アゼチジン、アジリジン、ピロリジン、およびピペリジンからなる群より選択される、項目3に記載の細胞接着阻害化合物。
(項目5)A 1 が、ベンジル、n−ブチル、イソブチル、メチルチオエチル、シクロヘキシル、1−メチルプロピル、n−プロピルおよびイソプロピルからなる群より選択される、項目4に記載の細胞接着阻害化合物。
(項目6)A 1 が、(A 1 とR 1 とが一緒になる場合)ピロリジンである、項目4に記載の細胞接着阻害化合物。
(項目7)A 2 が、必要に応じてアミノ、アミノカルボニル、アリール、アルコキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヒドロキシルアミノカルボニル、カルボキシ、NH含有複素環、ヒドロキシ、またはメルカプトで置換されたアルキル;必要に応じてアミノ、アミノカルボニル、カルボキシ、NH含有複素環、ヒドロキシ、またはメルカプトで置換されたアラルキル;および複素環式環(A 2 とR 1 とが一緒になる場合)からなる群より選択される、項目1に記載の細胞接着阻害化合物。
(項目8)A 2 が、カルボキシメチル、2−カルボキシエチル、1−カルボキシエチル、ヒドロキシルアミノカルボニルメチル、ヒドロキシメチル、メルカプトメチル、イミダゾリルメチル、N−Bn−イミダゾリルメチル、フェニル、カルボメトキシメチル、カルボベンジルオキシメチル、ならびに(A 2 とR 1 とが一緒になる場合)アゼチジン、アジリジン、ピロリジン、およびピペリジンからなる群より選択される、項目7に記載の細胞接着阻害化合物。
(項目9)A 2 が、カルボキシメチル、2−カルボキシエチル、1−カルボキシエチル、ヒドロキシルアミノカルボニルメチル、ヒドロキシメチル、メルカプトメチル、およびイミダゾリルメチルからなる群より選択される、項目8に記載の細胞接着阻害化合物。
(項目10)A 3 が、アミノ酸側鎖および対応する保護された誘導体;シクロアルキル;および必要に応じてアリール、シクロアルキル、カルボキシ、ヒドロキシルアミノカルボニル、アルコキシ、アラルキルオキシ、メルカプト、N含有複素環、カルボキシアルキルアミノカルボニルまたはアミノ置換アシルアミノで置換されたアルキルからなる群より独立して選択される、項目1に記載の細胞接着阻害化合物。
(項目11)A 3 が、アミノ酸側鎖および対応する保護された誘導体;シクロヘキシル;および必要に応じてフェニル、シクロヘキシル、カルボキシ、ヒドロキシルアミノカルボニル、メトキシ、ベンジルオキシ、メルカプト、N−ベンジルイミダゾリル、ビオチニル、テトラゾリル、バリニル−N−カルボニルまたは6−アミノヘキサノイルアミノで置換されたアルキルからなる群より独立して選択される、項目10に記載の細胞接着阻害化合物。
(項目12)各Y 3 が、アミノ酸および対応する保護された誘導体からなる群より独立して選択される、項目1に記載の細胞接着阻害化合物。
(項目13)nが2であり;
Y 1 がロイシニルであり;
Y 2 がアスパルチルであり;そして
Y 3 がバリニルプロリニルである、項目1に記載の細胞接着阻害化合物。
(項目14)Xが、アルコキシ;アリールオキシ;アラルキルオキシ;ヒドロキシル;アミノ;必要に応じてヒドロキシ、アミノカルボニル、N−アルキルアミノカルボニル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルで置換されたモノおよびジアルキルアミノ;ジアルキルアミノ;シクロアルキルアミノ;シクロアルキルアルキルアミノ;ジシクロアルキルアミノ;(アルキル)(アリール)アミノ;必要に応じてカルボキシで置換されたアラルキルアミノ;ジアラルキルアミノ;アリールアミノ;N含有複素環;ビスカルボン酸置換アルキルアミンおよび(モノまたはビスカルボキシ)メチルアミノカルボニル置換N含有複素環からなる群より選択される、項目1に記載の細胞接着阻害化合物。
(項目15)Xが、アミノ、メチルアミノ、イソプロピルアミノ、イソブチルアミノ、n−ブチルアミノ、t−ブチルアミノ、イソアミル、イソペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘキシルメチルアミノ、メチルフェニルアミノ、フェニルメチルアミノ、フェニルアミノ、4−メトキシフェニルメチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジイソブチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、n−ブトキシ、t−ブトキシ、ベンジルオキシ、2−ピペリジンカルボン酸、N’−(α,α’−ビス−カルボキシメチル)−2−ピペリジンカルボキサミド、N’−カルボキシメチル−2−ピペリジンカルボキサミド、1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピルアミノ、1−N’−メチルアミド−1−メチルエチルアミノ、3,3−ジメチルブチルアミノ、1−N’−メチルアミドブチルアミノ、1−アミノ−2−メチルブチルアミノ、1−カルボメトキシ−2−メチルブチルアミノ、1−N’−メチルアミド−2−メチルブチルアミノ、1−カルボキシ−1−フェニルメチルアミノ、モルホリノ、ピペリジニル、N−フェニルピペラジニル、ピペコリニル、およびピペラジニルからなる群より選択される、項目14に記載の細胞接着阻害化合物。
(項目16)Zが、脂肪族アシル、アロイル、アラルキルカルボニル、ヘテロシクロイル、アルコキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルおよびヘテロシクロアルキルカルボニルからなる群より選択される、項目1に記載の細胞接着阻害化合物。
(項目17)Zが(N−Ar’−ウレア)−パラ置換アラルキルカルボニル基である、項目16に記載の細胞接着阻害化合物。
(項目18)Zが(N−Ar’−ウレア)−パラ置換フェニルメチルカルボニル基である、項目17に記載の細胞接着阻害化合物。
(項目19)化合物番号1、化合物番号2、化合物番号4、化合物番号144、化合物番号145、化合物番号146、化合物番号147、化合物番号148、化合物番号206、化合物番号315、化合物番号316、化合物番号317、化合物番号337、化合物番号338、化合物番号345、化合物番号346、化合物番号347、化合物番号357、化合物番号358および化合物番号359からなる群より選択される、項目2に記載の細胞接着阻害化合物。
(項目20)化合物番号1、206、316、358および359からなる群より選択される、項目19に記載の細胞接着阻害化合物。
(項目21)化合物番号358および359からなる群より選択される、項目20に記載の細胞接着阻害化合物。
(項目22)細胞接着の予防、阻害または抑制に有効な量の項目1〜21のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
(項目23)コルチコステロイド、気管支拡張剤、抗喘息剤、抗炎症剤、抗リウマチ剤、免疫抑制剤、低代謝剤、免疫調節剤、抗乾癬剤、および抗糖尿病剤からなる群より選択される薬剤をさらに含有する、項目22に記載の薬学的組成物。
(項目24)哺乳動物における細胞接着を予防、阻害、または抑制する方法であって、項目22または23に記載の薬学的組成物を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
(項目25)項目24に記載の方法であって、炎症を予防、阻害、または抑制するために使用される、方法。
(項目26)項目25に記載の方法であって、前記炎症が細胞接着関連炎症である、方法。
(項目27)項目24に記載の方法であって、免疫応答または自己免疫応答を予防、阻害、または抑制するために使用される、方法。
(項目28)項目27に記載の方法であって、前記免疫応答または自己免疫応答が細胞接着関連免疫応答または自己免疫応答である、方法。
(項目29)項目24に記載の方法であって、喘息、関節炎、乾癬、移植拒絶反応、多発性硬化症、糖尿病、および炎症性腸疾患からなる群より選択される疾患を処置または予防するために使用される、方法。
発明の詳細な説明
本説明中で以下の略語を使用する。
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記号 試薬もしくはフラグメント
Ac アセチル
Bn ベンジル
Boc tert−ブトキシカルボニル
Bu ブチル
Cbz カルボベンジルオキシ
Cy シクロヘキシル
CyM シクロヘキシルメチル
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
EDC 1−(3−ジエチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
i−amyl イソアミル
i−Pn イソペンチル
i−Pr イソプロピル
Me メチル
2−MPUBA 4−(N’−(2−メチルフェニル)ウレア)−フェニルメチルアミノ
2−MPUPA 4−(N’−(2−メチルフェニル)ウレア)−フェニルアセチル
NMP N−メチルピロリジノン
NMM N−メチルモルホリン
Ph フェニル
PUPA 4−(N’−フェニルウレア)フェニルアセチル
Su スクシンイミジル
TBTU 2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THAM トリス(ヒドロキシ)メチルアミノメタン
定義
本明細書中で使用されるように、用語「アルキル」は、単独または組合せにおいて、炭素原子を1〜10個、好ましくは1〜6個、さらに好ましくは1〜4個含む直鎖または分岐鎖のアルキル基をいう。このような基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、デシル、などが挙げられるが、これらに限定されない。
Ac アセチル
Bn ベンジル
Boc tert−ブトキシカルボニル
Bu ブチル
Cbz カルボベンジルオキシ
Cy シクロヘキシル
CyM シクロヘキシルメチル
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
EDC 1−(3−ジエチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
i−amyl イソアミル
i−Pn イソペンチル
i−Pr イソプロピル
Me メチル
2−MPUBA 4−(N’−(2−メチルフェニル)ウレア)−フェニルメチルアミノ
2−MPUPA 4−(N’−(2−メチルフェニル)ウレア)−フェニルアセチル
NMP N−メチルピロリジノン
NMM N−メチルモルホリン
Ph フェニル
PUPA 4−(N’−フェニルウレア)フェニルアセチル
Su スクシンイミジル
TBTU 2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THAM トリス(ヒドロキシ)メチルアミノメタン
定義
本明細書中で使用されるように、用語「アルキル」は、単独または組合せにおいて、炭素原子を1〜10個、好ましくは1〜6個、さらに好ましくは1〜4個含む直鎖または分岐鎖のアルキル基をいう。このような基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、デシル、などが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルケニル」は、単独または組合せにおいて、炭素原子を2〜10個、好ましくは2〜6個、さらに好ましくは2〜4個含む直鎖または分岐鎖のアルケニル基をいう。このような基の例は、エテニル、E-プロペニル、Z-プロペニル、イソプロペニル、E-ブテニル、Z-ブテニル、E-イソブテニル、Z-イソブテニル、E-ペンテニル、Z-ペンテニル、デセニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルキニル」は、単独または組合せにおいて、炭素原子を2〜10個、好ましくは2〜6個、さらに好ましくは2〜4個含む直鎖または分岐鎖のアルキニル基をいう。このような基の例は、エチニル(アセチレニル)、プロピニル、プロパルギル、ブチニル、ヘキシニル、デシニル、などが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「シクロアルキル」は、単独または組合せにおいて、炭素原子を3〜10個、好ましくは3〜8個、さらに好ましくは3〜6個含む環式アルキル基をいい、必要に応じてアリール縮合され得る。このような基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「シクロアルケニル」は、単独または組合せにおいて、炭素原子を4〜8個、好ましくは5〜6個を含み、かつ1個以上の二重結合を含む環式炭素環をいう。このようなシクロアルケニル基の例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロペンタジエニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、アズレニル、フルオレニル、およびアントラセニルからなる群から選択される炭素環式芳香族基;またはフリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル(oxazolyly)、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、2-ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5-トリアジニル、1,3,5-トリチアニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリニル、ベンゾ[b]フラニル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、1H-インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1,8-ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、およびピラゾロ[1,5-C]トリアジニルなどからなる群から選択される複素環式芳香族基をいう。
本出願において定義される「アリール」、「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、Ar’置換アルキル、Ar’置換アルケニルまたはアルキニル、1,2-ジオキシメチレン、1,2-ジオキシエチレン、アルコキシ、アルケノキシまたはアルキノキシ、Ar’置換アルコキシ、Ar’置換アルケノキシまたはアルキノキシ、アルキルアミノ、アルケニルアミノまたはアルキニルアミノ、Ar’置換アルキルアミノ、Ar’置換アルケニルアミノまたはアルキニルアミノ、Ar’置換カルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、脂肪族アシルまたは芳香族アシル、Ar’置換アシル、Ar’置換アルキルカルボニルオキシ、Ar’置換カルボニルアミノ、Ar’置換アミノ、Ar’置換オキシ、Ar’置換カルボニル、アルキルカルボニルアミノ、Ar’置換アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、Ar’置換アルコキシカルボニルアミノ、Ar’-オキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、モノ(Ar’スルホニル)アミノまたはビス(Ar’スルホニル)アミノ、Ar’置換アルキルスルホニルアミノ、モルホリノカルボニルアミノ、チオモルホリノカルボニルアミノ、N-アルキルグアニジノ、N-Ar’グアニジノ、N-N-(Ar’,アルキル)グアニジノ、N,N-(Ar’,Ar’)グアニジノ、N,N-ジアルキルグアニジノ、N,N,N-トリアルキルグアニジノ、N-アルキルウレア、N,N-ジアルキルウレア、N-Ar’ウレア、N,N-(Ar’,アルキル)ウレア、N,N-(Ar’)2ウレア、アラルキルオキシカルボニル置換アルキル、アラルキルアミノカルボニルおよびチオアリールオキシなどからなる群から独立して選択される3つまでの置換基を独立して含み得る。ここで、「Ar’」はアリールと同様に定義されるが、このアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、1,2,-ジオキシメチレン、1,2,-ジオキシエチレン、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アルキルアミノ、アルケニルアミノまたはアルキニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、脂肪族アシルまたは芳香族アシル、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、N-アルキルウレアまたはN,N-ジアルキルウレアからなる群から選択される3個までの置換基を有する。
用語「アラルキル」は、単独でまたは組合せにおいて、アリール置換アルキル基をいい、ここで、用語「アルキル」ならびに「アリール」は、上記で定義した通りである。適切なアラルキル基の例は、フェニルメチル、フェネチル、フェニルヘキシル、ジフェニルメチル、ピリジルメチル、テトラゾリルメチル、フリルメチル、イミダゾリルメチル、インドリルメチル、チエニルプロピルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
用語「アルコキシ」は、単独でまたは組合せにおいて、アルキルエーテル基をいい、ここで、用語「アルキル」は、上記で定義した通りである。適切なアルキルエーテル基の例は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシなどが挙げられるがこれらに限定されない。
用語「アルケノキシ」は、単独でまたは組合せにおいて、アルケニル-O-の式の基をいい、ここで、用語「アルケニル」は、上記で定義した通りであり、ただしその基はエノールエーテルではない。適切なアルケノキシ基の例は、アリルオキシ、E-3-メチル-2-プロペノキシおよびZ-3-メチル-2-プロペノキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルキニルオキシ」は、単独でまたは組合せにおいて、アルキニル-O-の式の基をいい、ここで、用語「アルキニル」は、上記で定義した通りであり、ただしその基はイノールエーテルではない。適切なアルキノキシ基の例は、プロパルギルオキシ、2-ブチニルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「チオアルコキシ」は、アルキル-S-の式のチオエーテル基をいい、ここで、アルキルは上記で定義した通りである。
用語「アルキルアミノ」は、単独でまたは組合せにおいて、モノアルキル置換アミノ基またはジアルキル置換アミノ基(すなわち、アルキル-NH-式または(アルキル)2-N-式の基)をいい、ここで、用語「アルキル」は、上記で定義した通りである。適切なアルキルアミノ基の例は、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、t-ブチルアミノ、N,N-ジエチルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルケニルアミノ」は、単独でまたは組合せにおいて、アルケニル-NH-または(アルケニル)2N-式の基をいい、ここで、用語「アルケニル」は、上記で定義した通りであり、ただしその基はエナミンではない。このようなアルケニルアミノ基の例は、アリルアミノ基である。
用語「アルキニルアミノ」は、単独でまたは組合せにおいて、アルキニル-NH-または(アルキニル)2N-式の基をいい、ここで、用語「アルキニル」は、上記で定義した通りであり、ただしその基はイナミンではない。このようなアルキニルアミノ基の例は、プロパルギルアミノ基である。
用語「アリールオキシ」は、単独でまたは組合せにおいて、アリール-O-式の基をいい、ここで、アリールは、上記で定義した通りである。アリールオキシ基の例は、フェノキシ、ナフトキシ、ピリジルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アリールアミノ」は、単独でまたは組合せにおいて、アリール-NH-式の基をいい、ここで、アリールは、上記で定義した通りである。アリールアミノ基の例は、フェニルアミノ(アニリド)、ナフチルアミノ、2-ピリジルアミノ、3-ピリジルアミノ、および4-ピリジルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ビアリール」は、単独でまたは組合せにおいて、アリール-アリール-式の基をいい、ここで、用語「アリール」は、上記で定義した通りである。
用語「チオアリール」は、単独でまたは組合せにおいて、アリール-S-式の基をいい、ここで、用語「アリール」は、上記で定義した通りである。チオアリール基の例は、チオフェニル基である。
用語「アリール縮合シクロアルキル」は、単独でまたは組合せにおいて、アリール基と2つの隣接原子を共有するシクロアルキル基をいい、ここで、用語「シクロアルキル」および「アリール」は、上記で定義した通りである。アリール縮合シクロアルキル基の例は、ベンゾ縮合シクロブチル基である。
用語「脂肪族アシル」は、単独でまたは組合せにおいて、アルカン、アルケン、またはアルキンカルボン酸から誘導されるアルキル-CO-、アルケニル-CO-、およびアルキニル-CO-式の基をいい、ここで、用語「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」は、上記で定義した通りである。このような脂肪族アシル基の例は、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、4-メチルバレリル、アクリロイル、クロチル、プロピオリル、メチルプロピオリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「芳香族アシル」または「アロイル(aroyl)」は、単独でまたは組合せにおいて、アリール-CO-式の基をいい、ここで、用語「アリール」は、上記で定義した通りである。適切な芳香族アシル基の例は、ベンゾイル、4-ハロベンゾイル、4-カルボキシベンゾイル、ナフトイル、ピリジルカルボニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ヘテロシクロイル」は、単独でまたは組合せにおいて、複素環-CO-式の基をいい、ここで、用語「複素環」は下記で定義する通りである。適切なヘテロシクロイル基の例は、テトラヒドロフラニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、テトラヒドロチオフェンカルボニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「モルホリノカルボニル」および「チオモルホリノカルボニル」は、単独でまたは他の用語との組合せにおいて、それぞれN-カルボニル化モルホリノ基およびN-カルボニル化チオモルホリノ基をいう。
用語「アルキルカルボニルアミノ」は、単独でまたは組合せにおいて、アルキル-CONH-式の基をいい、ここで、用語「アルキル」は、上記で定義した通りである。
用語「アルコキシカルボニルアミノ」は、単独でまたは組合せにおいて、アルキル-OCONH-式の基をいい、ここで、用語「アルキル」は、上記で定義した通りである。
用語「アルキルスルホニルアミノ」は、単独でまたは組合せにおいて、アルキル-SO2NH-式の基をいい、ここで、用語「アルキル」は、上記で定義した通りである。
用語「アリールスルホニルアミノ」は、単独でまたは組合せにおいて、アリール-SO2NH-式の基をいい、ここで、用語「アリール」は、上記で定義した通りである。
用語「N-アルキルウレア」は、単独でまたは組合せにおいて、アルキル-NH-CO-NH-式の基をいい、ここで、用語「アルキル」は、上記で定義した通りである。
用語「N-アリールウレア」は、単独でまたは組合せにおいて、アリール-NH-CO-NH-式の基をいい、ここで、用語「アリール」は、上記で定義した通りである。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。
用語「複素環」および「複素環式環」は、単独でまたは組合せにおいて、少なくとも1つの環内窒素、酸素または硫黄原子を含む非芳香族の3〜10員環をいう。この複素環は必要に応じてアリール縮合され得る。この複素環はまた、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、Ar’置換アルキル、Ar’置換アルケニルまたはアルキニル、1,2-ジオキシメチレン、1,2-ジオキシエチレン、アルコキシ、アルケノキシまたはアルキノキシ、Ar’置換アルコキシ、Ar’置換アルケノキシまたはアルキノキシ、アルキルアミノ、アルケニルアミノまたはアルキニルアミノ、Ar’置換アルキルアミノ、Ar’置換アルケニルアミノまたはアルキニルアミノ、Ar’置換カルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、脂肪族アシルまたは芳香族アシル、Ar’置換アシル、Ar’置換アルキルカルボニルオキシ、Ar’置換カルボニルアミノ、Ar’置換アミノ、Ar’置換オキシ、Ar’置換カルボニル、アルキルカルボニルアミノ、Ar’置換アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、Ar’置換アルコキシカルボニルアミノ、Ar’-オキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、モノ(Ar’スルホニル)アミノまたはビス(Ar’スルホニル)アミノ、Ar’置換アルキルスルホニルアミノ、モルホリノカルボニルアミノ、チオモルホリノカルボニルアミノ、N-アルキルグアニジノ、N-Ar’グアニジノ、N-N-(Ar’,アルキル)グアニジノ、N,N-(Ar’,Ar’)グアニジノ、N,N-ジアルキルグアニジノ、N,N,N-トリアルキルグアニジノ、N-アルキルウレア、N,N-ジアルキルウレア、N-Ar’ウレア、N,N-(Ar’,アルキル)ウレア、N,N-(Ar’)2ウレア、アラルコキシカルボニル置換アルキル、カルボキシアルキル、オキソ、アリールスルホニル、およびアラルキルアミノカルボニルからなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で必要に応じて置換され得る。
用語「脱離基」は、一般に、求核剤(例えば、アミン、およびアルコールまたはチオール求核剤)によって容易に置換され得る基をいう。このような脱離基は周知であり、そしてカルボキシレート、N-ヒドロキシスクシンイミド、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン(ハロゲン化物)、トリフレート、トシレート、メシレート、アルコキシ、チオアルコキシなどを含む。
用語「疎水性基」は、水との結びつきまたは水の吸収に対して耐性である基をいう。このような疎水性基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、ベンジル、ナフチル、N−ベンジルイミダゾリル、メチルチオエチルなどを含むが、これらに限定されない。
用語「酸性官能基」は、その中に酸性水素を有する基をいう。このような基の例は、カルボン酸、テトラゾール、イミダゾール、ヒドロキシル、メルカプト、ヒドロキシルアミノカルボニル、スルホン酸、スルフィン酸、リン酸およびホスホン酸を含むが、これらに限定されない。
用語「適切に保護されたα−アミノ酸の活性化誘導体」および「活性化置換フェニル酢酸誘導体」は、−OH基がより上位の(superior)脱離基で置換されているカルボン酸誘導体をいう。活性化酸誘導体の例は、対応するアシルハライド(例えば、酸フッ化物、酸塩化物および酸臭化物)、対応する活性化エステル(例えば、ニトロフェニルエステル、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)のエステル、またはヒドロキシスクシンイミド(HOSu)のエステル)、および当該分野の技術範囲内の他の従来の誘導体を含むが、これらに限定されない。
用語「保護された」または「保護基」は、分子の官能基に結合し、次いで後の工程で除去されて完全な官能基および分子を現し得る適切な化学基をいう。種々の官能基に適切な保護基の例は、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第2版、John Wiley and Sons(1991);L.FieserおよびM.Fieser、「Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis」、John Wiley and Sons(1994);L.Paquette編、「Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis」、John Wiley and Sons(1995)に記載されている。
本発明の化合物は、1つ以上の不斉炭素原子を有し、それゆえラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生じる。これらの化合物の全てのこのような異性体は、本発明に明白に含まれる。各ステレオジェン炭素は、RまたはS配置であり得る。本出願に例示される具体的な化合物は特定の立体化学配置で示され得るが、任意の所定のキラル中心で反対の立体化学を有する化合物またはその混合物が本発明の一部として想定される。アミノ酸およびアミノ酸側鎖は特定の配置で示され得るが、天然および非天然形態の両方が本発明の一部として想定される。
上記定義を考慮して、本出願中で使用される他の化学用語は、当業者に容易に理解され得る。用語は、単独で、またはそれらの任意の組み合わせで使用され得る。基の好ましい鎖長およびより好ましい鎖長は、すべてのこのような組み合わせに当てはまる。
本発明は、リガンドのそのレセプターへの結合を阻害することによりVLA-4媒介細胞接着を阻害し得る化合物を提供する。これらの化合物は以下の式(I)およびその薬学的に受容可能な誘導体で表される:
Z−(Y1)−(Y2)−(Y3)n−X (I)
ここで:
Zは、アルキル;必要に応じてN−アルキルアミドまたはN−アリールアミドで置換された脂肪族アシル;アロイル;ヘテロシクロイル;アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル;必要に応じてアリールで置換されたアラルキルカルボニル;ヘテロシクロアルキルカルボニル;アルコキシカルボニル;アラルキルオキシカルボニル;必要に応じてアリールと縮合したシクロアルキルカルボニル;ヘテロシクロアルコキシカルボニル;アルキルアミノカルボニル;必要に応じてビス(アルキルスルホニル)アミノ、アルコキシカルボニルアミノまたはアルケニルで置換されたアリールアミノカルボニルおよびアラルキルアミノカルボニル;アルキルスルホニル;アラルキルスルホニル;アリールスルホニル;必要に応じてアリールと縮合したシクロアルキルスルホニル;ヘテロシクリルスルホニル;ヘテロシクリルアルキルスルホニル;アラルコキシカルボニル;アリールオキシカルボニル;シクロアルキルオキシカルボニル;ヘテロシクリルオキシカルボニル;ヘテロシクリルアルコキシカルボニル;必要に応じてアリールで置換されたモノまたはジアルキルアミノカルボニル;(アルキル)(アラルキル)アミノカルボニル;モノまたはジアラルキルアミノカルボニル;モノまたはジアリールアミノカルボニル;(アリール)(アルキル)アミノカルボニル;モノまたはジシクロアルキルアミノカルボニル;ヘテロシクリルアミノカルボニル;ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル;(アルキル)(ヘテロシクリル)アミノカルボニル;(アルキル)(ヘテロシクリルアルキル)アミノカルボニル;(アラルキル)(ヘテロシクリル)アミノカルボニル;(アラルキル)(ヘテロシクリルアルキル)アミノカルボニル;必要に応じてアリールで置換されたアルケノイル;必要に応じてアリールで置換されたアルケニルスルホニル;必要に応じてアリールで置換されたアルキノイル;必要に応じてアリールで置換されたアルキニルスルホニル;シクロアルケニルカルボニル;シクロアルケニルスルホニル;シクロアルキルアルカノイル;シクロアルキルアルキルスルホニル;アリールアロイル;ビアリールスルホニル;アルコキシスルホニル;アラルコキシスルホニル;アルキルアミノスルホニル;アリールオキシスルホニル;アリールアミノスルホニル;N−アリールウレア置換アルカノイル;N−アリールウレア置換アルキルスルホニル;シクロアルケニル置換カルボニル;シクロアルケニル置換スルホニル;必要に応じてアリールで置換されたアルケノキシカルボニル;必要に応じてアリールで置換されたアルケノキシスルホニル;必要に応じてアリールで置換されたアルキノキシカルボニル;必要に応じてアリールで置換されたアルキノキシスルホニル;必要に応じてアリールで置換されたアルケニルアミノカルボニルまたはアルキニルアミノカルボニル;必要に応じてアリールで置換されたアルケニルアミノスルホニルまたはアルキニルアミノスルホニル;アシルアミノ置換アルカノイル;アシルアミノ置換アルキルスルホニル;アミノカルボニル置換アルカノイル;カルバモイル置換アルカノイル;カルバモイル置換アルキルスルホニル;ヘテロシクリルアルカノイル;ヘテロシクリルアミノスルホニル;カルボキシアルキル置換アラルコイル;カルボキシアルキル置換アラルキルスルホニル;オキソカルボシクリル縮合アロイル;オキソカルボシクリル縮合アリールスルホニル;ヘテロシクリルアルカノイル;N’,N’−アルキル、アリールヒドラジノカルボニル;アリールオキシ置換アルカノイルおよびヘテロシクリルアルキルスルホニルからなる群より選択され;
Y1は−N(R1)−C(R2)(A1)−C(O)−であり;
Y2は−N(R1)−C(R2)(A2)−C(O)−であり;
各Y3は式−N(R1)−C(R2)(A3)−C(O)−で表され;
各R1は、水素、アルキル、およびアラルキル;アルケニル;アルキニル;シクロアルキル;シクロアルケニル;シクロアルキルアルキル;アリール;アミノアルキル;モノまたはジアルキル置換アミノアルキル;モノまたはジアラルキル置換アミノアルキル;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;メルカプトアルキル;チオアルコキシアルキルからなる群より独立して選択され;
A1は、アミノ酸側鎖および対応する保護された誘導体;シクロアルキル;および必要に応じてアミノ、アシルアミノ、アミノ置換アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリール、シクロアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アラルキルオキシ、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、(アルキル)(アラルキル)アミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、ジアラルキルアミノカルボニル、ヒドロキシル、カルボキシアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシルアミノカルボニル、メルカプト、チオアルコキシまたは複素環で置換されたアルキルからなる群より選択され;
A2は、酸性官能基および必要に応じて酸性官能基、保護された酸性官能基またはアリールで置換されたアルキルからなる群より選択され;
各A3は、アミノ酸側鎖および対応する保護された誘導体;アリール;シクロアルキル;および必要に応じてアミノ、アシルアミノ、アミノ置換アシルアミノ、アリール、シクロアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アラルキルオキシ、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、(アルキル)(アラルキル)アミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、ジアラルキルアミノカルボニル、ヒドロキシル、カルボキシアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシルアミノカルボニル、メルカプト、チオアルコキシまたは複素環で置換されたアルキルからなる群より独立して選択され;
あるいはR1と任意のAはそれらが結合する原子と一緒になって、3〜6員環複素環を形成し;
各R2は、水素およびアルキルからなる群より独立して選択され;
nは0〜8の整数であり;そして
Xは、アルコキシ;アリールオキシ;アラルキルオキシ;ヒドロキシル;アミノ;必要に応じてヒドロキシ、アミノカルボニル、N−アルキルアミノカルボニル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルで置換されたアルキルアミノ;ジアルキルアミノ;シクロアルキルアミノ;ジシクロアルキルアミノ;シクロアルキルアルキルアミノ;(アルキル)(アリール)アミノ;必要に応じてカルボキシで置換されたアラルキルアミノ;ジアラルキルアミノ;アリールアミノ;複素環;および(モノまたはビスカルボン酸)置換アルキルアミン;ヘテロシクリルアミノ;ヘテロシクリル置換アルキルアミノからなる群より選択され;
ここで式Iの化合物は、明白にN’−カルボキシメチル−N−(フェニルアセチル−L−ロイシル−L−アスパルチル−L−フェニルアラニル−L−プロリル)ピペラジン(すなわち、Z=フェニルアセチル、Y1=L、Y2=D、Y3=F/P、n=2、およびX=4−カルボキシメチルピペラジニル)ではなく、かつフェニルアセチル−L−ロイシル−L−アスパルチル−L−フェニルアラニル−D−プロリンアミド(すなわち、Z=フェニルアセチル、Y1=L、Y2=D、Y3=F/p、n=2、およびX=NH)ではない。
Z−(Y1)−(Y2)−(Y3)n−X (I)
ここで:
Zは、アルキル;必要に応じてN−アルキルアミドまたはN−アリールアミドで置換された脂肪族アシル;アロイル;ヘテロシクロイル;アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル;必要に応じてアリールで置換されたアラルキルカルボニル;ヘテロシクロアルキルカルボニル;アルコキシカルボニル;アラルキルオキシカルボニル;必要に応じてアリールと縮合したシクロアルキルカルボニル;ヘテロシクロアルコキシカルボニル;アルキルアミノカルボニル;必要に応じてビス(アルキルスルホニル)アミノ、アルコキシカルボニルアミノまたはアルケニルで置換されたアリールアミノカルボニルおよびアラルキルアミノカルボニル;アルキルスルホニル;アラルキルスルホニル;アリールスルホニル;必要に応じてアリールと縮合したシクロアルキルスルホニル;ヘテロシクリルスルホニル;ヘテロシクリルアルキルスルホニル;アラルコキシカルボニル;アリールオキシカルボニル;シクロアルキルオキシカルボニル;ヘテロシクリルオキシカルボニル;ヘテロシクリルアルコキシカルボニル;必要に応じてアリールで置換されたモノまたはジアルキルアミノカルボニル;(アルキル)(アラルキル)アミノカルボニル;モノまたはジアラルキルアミノカルボニル;モノまたはジアリールアミノカルボニル;(アリール)(アルキル)アミノカルボニル;モノまたはジシクロアルキルアミノカルボニル;ヘテロシクリルアミノカルボニル;ヘテロシクリルアルキルアミノカルボニル;(アルキル)(ヘテロシクリル)アミノカルボニル;(アルキル)(ヘテロシクリルアルキル)アミノカルボニル;(アラルキル)(ヘテロシクリル)アミノカルボニル;(アラルキル)(ヘテロシクリルアルキル)アミノカルボニル;必要に応じてアリールで置換されたアルケノイル;必要に応じてアリールで置換されたアルケニルスルホニル;必要に応じてアリールで置換されたアルキノイル;必要に応じてアリールで置換されたアルキニルスルホニル;シクロアルケニルカルボニル;シクロアルケニルスルホニル;シクロアルキルアルカノイル;シクロアルキルアルキルスルホニル;アリールアロイル;ビアリールスルホニル;アルコキシスルホニル;アラルコキシスルホニル;アルキルアミノスルホニル;アリールオキシスルホニル;アリールアミノスルホニル;N−アリールウレア置換アルカノイル;N−アリールウレア置換アルキルスルホニル;シクロアルケニル置換カルボニル;シクロアルケニル置換スルホニル;必要に応じてアリールで置換されたアルケノキシカルボニル;必要に応じてアリールで置換されたアルケノキシスルホニル;必要に応じてアリールで置換されたアルキノキシカルボニル;必要に応じてアリールで置換されたアルキノキシスルホニル;必要に応じてアリールで置換されたアルケニルアミノカルボニルまたはアルキニルアミノカルボニル;必要に応じてアリールで置換されたアルケニルアミノスルホニルまたはアルキニルアミノスルホニル;アシルアミノ置換アルカノイル;アシルアミノ置換アルキルスルホニル;アミノカルボニル置換アルカノイル;カルバモイル置換アルカノイル;カルバモイル置換アルキルスルホニル;ヘテロシクリルアルカノイル;ヘテロシクリルアミノスルホニル;カルボキシアルキル置換アラルコイル;カルボキシアルキル置換アラルキルスルホニル;オキソカルボシクリル縮合アロイル;オキソカルボシクリル縮合アリールスルホニル;ヘテロシクリルアルカノイル;N’,N’−アルキル、アリールヒドラジノカルボニル;アリールオキシ置換アルカノイルおよびヘテロシクリルアルキルスルホニルからなる群より選択され;
Y1は−N(R1)−C(R2)(A1)−C(O)−であり;
Y2は−N(R1)−C(R2)(A2)−C(O)−であり;
各Y3は式−N(R1)−C(R2)(A3)−C(O)−で表され;
各R1は、水素、アルキル、およびアラルキル;アルケニル;アルキニル;シクロアルキル;シクロアルケニル;シクロアルキルアルキル;アリール;アミノアルキル;モノまたはジアルキル置換アミノアルキル;モノまたはジアラルキル置換アミノアルキル;ヒドロキシアルキル;アルコキシアルキル;メルカプトアルキル;チオアルコキシアルキルからなる群より独立して選択され;
A1は、アミノ酸側鎖および対応する保護された誘導体;シクロアルキル;および必要に応じてアミノ、アシルアミノ、アミノ置換アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリール、シクロアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アラルキルオキシ、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、(アルキル)(アラルキル)アミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、ジアラルキルアミノカルボニル、ヒドロキシル、カルボキシアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシルアミノカルボニル、メルカプト、チオアルコキシまたは複素環で置換されたアルキルからなる群より選択され;
A2は、酸性官能基および必要に応じて酸性官能基、保護された酸性官能基またはアリールで置換されたアルキルからなる群より選択され;
各A3は、アミノ酸側鎖および対応する保護された誘導体;アリール;シクロアルキル;および必要に応じてアミノ、アシルアミノ、アミノ置換アシルアミノ、アリール、シクロアルキル、カルボキシ、アルコキシ、アラルキルオキシ、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、(アルキル)(アラルキル)アミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、ジアラルキルアミノカルボニル、ヒドロキシル、カルボキシアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシルアミノカルボニル、メルカプト、チオアルコキシまたは複素環で置換されたアルキルからなる群より独立して選択され;
あるいはR1と任意のAはそれらが結合する原子と一緒になって、3〜6員環複素環を形成し;
各R2は、水素およびアルキルからなる群より独立して選択され;
nは0〜8の整数であり;そして
Xは、アルコキシ;アリールオキシ;アラルキルオキシ;ヒドロキシル;アミノ;必要に応じてヒドロキシ、アミノカルボニル、N−アルキルアミノカルボニル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルで置換されたアルキルアミノ;ジアルキルアミノ;シクロアルキルアミノ;ジシクロアルキルアミノ;シクロアルキルアルキルアミノ;(アルキル)(アリール)アミノ;必要に応じてカルボキシで置換されたアラルキルアミノ;ジアラルキルアミノ;アリールアミノ;複素環;および(モノまたはビスカルボン酸)置換アルキルアミン;ヘテロシクリルアミノ;ヘテロシクリル置換アルキルアミノからなる群より選択され;
ここで式Iの化合物は、明白にN’−カルボキシメチル−N−(フェニルアセチル−L−ロイシル−L−アスパルチル−L−フェニルアラニル−L−プロリル)ピペラジン(すなわち、Z=フェニルアセチル、Y1=L、Y2=D、Y3=F/P、n=2、およびX=4−カルボキシメチルピペラジニル)ではなく、かつフェニルアセチル−L−ロイシル−L−アスパルチル−L−フェニルアラニル−D−プロリンアミド(すなわち、Z=フェニルアセチル、Y1=L、Y2=D、Y3=F/p、n=2、およびX=NH)ではない。
「薬学的に受容可能な誘導体」は、本発明の化合物の任意の薬学的に受容可能な塩、エステル、このようなエステルの塩、アミドまたはこのようなアミドの塩を表す。本発明はまた、患者へ投与すると、本発明の化合物を(直接的または間接的に)提供し得る任意の他の化合物(例えば、プロドラッグ)を含む。本発明はまた、細胞接着および細胞接着媒介病理を阻害、予防または抑制する能力により特徴付けられる、本発明の化合物の代謝物または残基を含む。
本発明の好ましい実施態様において、A1は、シクロアルキル;複素環式環(A1とR1とが一緒になる場合);および必要に応じてアミノ、アシルアミノ、アミノ置換アシルアミノ、アリール、カルボキシ、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アラルキルオキシ、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、(アルキル)(アラルキル)アミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、ジアラルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、メルカプト、チオアルコキシまたは複素環で置換されたアルキルからなる群より選択される。
より好ましくは、A1は、アミノカルボニルエチル、ベンジル、n−ブチル、イソブチル、カルボキシエチル、シクロヘキシル、1−ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル、メルカプトメチル、1−メチルプロピル、メチルチオエチル、n−プロピル、イソプロピル、メトキシカルボニルアミノブチル、6−アミノヘキサノイルアミノブチルならびに(A1とR1とが一緒になる場合)アゼチジン、アジリジン、ピロリジン、およびピペリジンからなる群より選択される。
さらにより好ましくは、A1は、ベンジル、n−ブチル、イソブチル、メチルチオエチル、シクロヘキシル、1−メチルプロピル、n−プロピルおよびイソプロピルからなる群より選択される。別の好ましいA1は、(A1とR1とが一緒になる場合)ピロリジンである。
別の好ましい実施態様において、A2は、必要に応じてアミノ、アミノカルボニル、アリール、アルコキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヒドロキシルアミノカルボニル、カルボキシ、NH含有複素環、ヒドロキシ、またはメルカプトで置換されたアルキル;必要に応じてアミノ、アミノカルボニル、カルボキシ、NH含有複素環、ヒドロキシ、またはメルカプトで置換されたアラルキル;および複素環式環(A2とR1とが一緒になる場合)からなる群より選択される。
より好ましくは、A2は、カルボキシメチル、2−カルボキシエチル、1−カルボキシエチル、ヒドロキシルアミノカルボニルメチル、ヒドロキシメチル、メルカプトメチル、イミダゾリルメチル、N−Bn−イミダゾリルメチル、フェニル、カルボメトキシメチル、カルボベンジルオキシメチル、ならびに(A2とR1とが一緒になる場合)アゼチジン、アジリジン、ピロリジン、およびピペリジンからなる群より選択される。
さらにより好ましくは、A2は、カルボキシメチル、2−カルボキシエチル、1−カルボキシエチル、ヒドロキシルアミノカルボニルメチル、ヒドロキシメチル、メルカプトメチル、およびイミダゾリルメチルからなる群より選択される。
別の好ましい実施態様によれば、A3は、アミノ酸側鎖および対応する保護された誘導体;シクロアルキル;および必要に応じてアリール、シクロアルキル、カルボキシ、ヒドロキシルアミノカルボニル、アルコキシ、アラルキルオキシ、メルカプト、N含有複素環、カルボキシアルキルアミノカルボニルまたはアミノ置換アシルアミノで置換されたアルキルからなる群より独立して選択される。
より好ましくは、A3は、アミノ酸側鎖および対応する保護された誘導体;シクロヘキシル;および必要に応じてフェニル、シクロヘキシル、カルボキシ、ヒドロキシルアミノカルボニル、メトキシ、ベンジルオキシ、メルカプト、N−ベンジルイミダゾリル、ビオチニル、テトラゾリル、バリニル−N−カルボニルまたは6−アミノヘキサノイルアミノで置換されたアルキルからなる群より独立して選択される。
別の好ましい実施態様によれば、各Y3は、アミノ酸および対応する保護された誘導体からなる群より独立して選択される。
別の好ましい実施態様によれば、Y1はロイシニル(R1はHであり、R2はHであり、A1はi−Buである)であり;Y2はアスパルチル(R1はHであり、R2はHであり、A2はカルボキシメチルである)であり;nは2であり;そしてY3はバリニルプロリニル(R1はHであり、R2はHであり、A3はi−Prである)/(R2はHであり、R1とA3とでプロリンである)である。
別の好ましい実施態様によれば、Xは、アルコキシ;アリールオキシ;アラルキルオキシ;ヒドロキシ;アミノ;必要に応じてヒドロキシル、アミノカルボニル、N−アルキルアミノカルボニル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルで置換されたモノおよびジアルキルアミノ;ジアルキルアミノ;シクロアルキルアミノ;シクロアルキルアルキルアミノ;ジシクロアルキルアミノ;(アルキル)(アリール)アミノ;必要に応じてカルボキシで置換されたアラルキルアミノ;ジアラルキルアミノ;アリールアミノ;N含有複素環;ビスカルボン酸置換アルキルアミンおよび(モノまたはビスカルボキシ)メチルアミノカルボニル置換N含有複素環からなる群より選択される。
より好ましくは、Xは、アミノ、メチルアミノ、イソプロピルアミノ、イソブチルアミノ、n−ブチルアミノ、t−ブチルアミノ、イソアミルアミノ、イソペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘキシルメチルアミノ、メチルフェニルアミノ、フェニルメチルアミノ、フェニルアミノ、4−メトキシフェニルメチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジイソブチルアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、n−ブトキシ、t−ブトキシ、ベンジルオキシ、2−ピペリジンカルボン酸、N’−(α,α’−ビス−カルボキシメチル)−2−ピペリジンカルボキサミド、N’−カルボキシメチル−2−ピペリジンカルボキサミド、1−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピルアミノ、1−N’−メチルアミド−1−メチルエチルアミノ、3,3−ジメチルブチルアミノ、1−N’−メチルアミドブチルアミノ、1−アミド−2−メチルブチルアミノ、1−カルボメトキシ−2−メチルブチルアミノ、1−N’−メチルアミド−2−メチルブチルアミノ、1−カルボキシ−1−フェニルメチルアミノ、モルホリノ、ピペリジニル、N−フェニルピペラジニル、ピペコリニル、およびピペラジニルからなる群より選択される。
別の好ましい実施態様によれば、Zは、脂肪族アシル、アロイル、アラルキルカルボニル、ヘテロシクロイル、アルコキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルおよびヘテロシクロアルキルカルボニルからなる群より選択される。より好ましくは、Zは(N−Ar’−ウレア)−パラ置換アラルキルカルボニル基であり、さらにより好ましくは、Zは(N−Ar’−ウレア)−パラ置換フェニルメチルカルボニル基または(N−Ar’−ウレア)−パラ置換ピリジルメチルカルボニル基である。さらにより好ましくは、Zは(N−オルト置換Ar’ウレア)−パラ置換フェニルメチルカルボニル基または(N−メタ置換Ar’ウレア)−パラ置換フェニルメチルカルボニル基である。
本発明のいくつかの特定の好ましい化合物の例を表1に挙げる。
表1
Z−(Y1)−(Y2)−(Y3)n−X (I)
ここで
Y1は−N(R1)−C(R2)(A1)−C(O)−であり;
Y2は−N(R1)−C(R2)(A2)−C(O)−であり;
各Y3は式−N(R1)−C(R2)(A3)−C(O)−で表される;
A1、A2およびA3について、1文字表記は、その文字で示される対応するアミノ酸の側鎖をいう。大文字(例えば、A)は、L−アミノ酸を示し、一方、小文字(例えば、a)は、D−アミノ酸を示す。大文字と小文字の両方(例えば、L(l))は、混合物を示す。
明白にそうでないことを示さない限り、この表中の化合物はR1およびR2を水素として有する。
Z−(Y1)−(Y2)−(Y3)n−X (I)
ここで
Y1は−N(R1)−C(R2)(A1)−C(O)−であり;
Y2は−N(R1)−C(R2)(A2)−C(O)−であり;
各Y3は式−N(R1)−C(R2)(A3)−C(O)−で表される;
A1、A2およびA3について、1文字表記は、その文字で示される対応するアミノ酸の側鎖をいう。大文字(例えば、A)は、L−アミノ酸を示し、一方、小文字(例えば、a)は、D−アミノ酸を示す。大文字と小文字の両方(例えば、L(l))は、混合物を示す。
明白にそうでないことを示さない限り、この表中の化合物はR1およびR2を水素として有する。
本発明の他の化合物は、以下の式IIの化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体である:
K−(Y1)−(Y2)−(Y3)n−J (II)
ここで;
Kは、水素、アルキル、脂肪族アシル、アロイル、アラルキルカルボニル、ヘテロシクリロイル、スルホニル、アラルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびアラルキルアミノカルボニルからなる群より選択され;
Jは、アルコキシ;アリールオキシ;アラルキルオキシ;ヒドロキシル;アミノ;必要に応じてヒドロキシ、アミノカルボニル、N−アルキルアミノカルボニル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルで置換されたアルキルアミノ;ジアルキルアミノ;シクロアルキルアミノ;ジシクロアルキルアミノ;(アルキル)(アリール)アミノ;必要に応じてカルボキシで置換されたアラルキルアミノ;ジアラルキルアミノ;アリールアミノ;および(モノまたはビスカルボン酸)置換アルキルアミンからなる群より選択され;そして
Y1、Y2、Y3、R1、A1、A2、A3、R2、およびnのそれぞれは、独立して上記式Iで定義した通りである。
K−(Y1)−(Y2)−(Y3)n−J (II)
ここで;
Kは、水素、アルキル、脂肪族アシル、アロイル、アラルキルカルボニル、ヘテロシクリロイル、スルホニル、アラルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロシクロアルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびアラルキルアミノカルボニルからなる群より選択され;
Jは、アルコキシ;アリールオキシ;アラルキルオキシ;ヒドロキシル;アミノ;必要に応じてヒドロキシ、アミノカルボニル、N−アルキルアミノカルボニル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルで置換されたアルキルアミノ;ジアルキルアミノ;シクロアルキルアミノ;ジシクロアルキルアミノ;(アルキル)(アリール)アミノ;必要に応じてカルボキシで置換されたアラルキルアミノ;ジアラルキルアミノ;アリールアミノ;および(モノまたはビスカルボン酸)置換アルキルアミンからなる群より選択され;そして
Y1、Y2、Y3、R1、A1、A2、A3、R2、およびnのそれぞれは、独立して上記式Iで定義した通りである。
本発明の化合物は、任意の従来の技術を用いて合成され得る。好ましくは、これらの化合物は、容易に入手可能な出発物質(例えば、α-アミノ酸およびそれらの機能的等価物)から化学的に合成される。これらの化合物の合成のためには、モジュラー法および収束法がまた好ましい。例えば、収束アプローチにおいては、最終生成物の大部分は、伸長する分子鎖に小断片を増加的に付加するよりはむしろ、合成の最終段階において寄せ集められる。
1つの実施態様によれば、本発明の化合物は、以下のようにして合成され得る。保護されたアミノ酸または機能的等価物を、適切に活性化されたエステル部分に結合させる。結合生成物は、適切に機能化されれば、さらに別の活性化エステル部分とさらに反応し得る。この物質は、本発明の所望の化合物を得るためにさらに操作され得る。上記の順序の各工程において、エステルは対応する酸に加水分解されて、本発明の別の化合物を提供し得る。この酸はまた、標準的な方法により対応する酸誘導体に転換され得る。
あるいは、上記の活性化されたエステル部分が最初に一緒に結合され得、次いで、得られた化合物がさらなるアミノ酸またはそれらの官能基等価物に結合させられ得る。この時点で、最後の操作および/または必要な脱保護工程が行われ得る。
別の実施態様において、適切な条件下で、活性化されたエステル部分の1つにおいて、所望の官能性が組み込まれ得る(保護される、または保護されない)。次いで、このエステルを、アミノ酸誘導体、または活性化されたエステルに予め結合させたアミノ酸誘導体からなる部分に結合させる。次いで、得られた生成物は、必要な場合、本発明の化合物を得るために任意の保護工程に供させられ得る。
あるいは、本発明の化合物は、固体支持技術を用いて合成され得る。コアアミノ酸またはそれらの機能的に等価な基は、標準的な樹脂上への反復結合方法を用いてアセンブリされる。所望のコアが完成したとき、得られるフラグメントは活性化されたエステル部分と結合し得、そして/またはフラグメントのつながれた末端はさらに誘導体化されて所望の生成物を生じ得る。適切な保護/脱保護の方法が、配列の合成における任意の時点で使用され得る。
本発明の化合物はまた、選択的な生物学的特性を増強するために適切な官能性を付加することにより修飾され得る。このような修飾は当該分野で公知であり、そして所定の生体系(例えば、血液、リンパ系、中枢神経系)への生物学的な浸透力を増大する修飾、経口有効性を増大する修飾、注射による投与を許容できるように可溶性を増大する修飾、代謝を変化させる修飾、および排泄速度を変化させる修飾を包含する。これらの修飾の例として、ポリエチレングリコールを用いるエステル化、ピボレート(pivolate)または脂肪酸置換基での誘導体化、カルバメートへの転換、芳香族環のヒドロキシル化、および芳香族環でのヘテロ原子置換が挙げられるが、これらに限定されない。
本出願を通して使用されるように、用語「患者」は、ヒトを含む哺乳動物を示す。そして用語「細胞」は、ヒト細胞を含む哺乳動物細胞を示す。
一旦合成されると、本発明の化合物の活性およびVLA-4特異性は、インビトロおよびインビボのアッセイを用いて決定され得る。
例えば、これらの化合物の細胞接着阻害活性は、VLA-4発現細胞のフィブロネクチン-コートプレートまたはCS-1-コートプレートへの結合をブロックするために必要とされるインヒビターの濃度を決定することにより測定され得る。このアッセイにおいて、マイクロタイターウェルは、フィブロネクチン(CS-1配列を含有する)またはCS-1のいずれかでコートされる。CS-1が用いられる場合、これは、ウェルに結合させるために、キャリアタンパク質(例えばウシ血清アルブミン)に結合されなくてはならない。一旦ウェルがコートされると、次いで多様な濃度の試験化合物が適切に標識されたVLA-4発現細胞とともに添加される。あるいは、試験化合物が最初に添加され得、そして細胞を添加する前に、コートしたウェルとともにインキュベートされ得る。この細胞を、ウェル内で少なくとも30分間インキュベートさせる。インキュベーション後、ウェルを空にし、そして洗浄する。結合の阻害は、種々の各濃度の試験化合物および試験化合物を含まないコントロールのプレートに結合した蛍光または放射能を定量することにより測定される。
このアッセイに利用され得るVLA-4発現細胞は、Ramos細胞、Jurkat細胞、A375メラノーマ細胞、およびヒト末梢血液リンパ球(PBL)を包含する。このアッセイに使用される細胞は、蛍光標識または放射性標識され得る。
直接結合アッセイもまた、本発明の化合物の阻害活性を定量するために使用され得る。このアッセイにおいて、IgG1分子のヒンジ領域の上に結合したVCAMの最初の2つの免疫グロブリンドメイン(D1D2)を含有するVCAM-IgG融合タンパク質(「VCAM 2D-IgG」)を、マーカー酵素(例えば、アルカリホスファターゼ(「AP」))と結合させる。このVCAM-IgG融合物の合成は、PCT公開WO 90/13300(この開示は、本明細書中で参考として援用される)に記載される。この融合物のマーカー酵素に対する結合は、当該分野で周知の架橋法により達成される。
次いで、VCAM-IgG酵素結合物を、マルチウェルフィルトレーションプレート(例えば、Millipore Multiscreen Assay System(Millipore Corp., Bedford, MA)に含まれるプレート)のウェル内に置く。次いで、種々の濃度の試験阻害化合物をウェルに添加し、次いでVLA-4発現細胞を添加する。細胞、化合物、およびVCAM-IgG酵素結合物を共に混合し、そして室温でインキュベートさせる。
インキュベーション後、ウェルを真空排水し、細胞および任意の結合VCAMを後に残す。結合VCAMの定量は、VCAM-IgGに結合した酵素に対する適切な比色定量基質を添加し、そして反応生成物の量を決定することにより決定する。反応生成物の減少は、結合阻害活性の増大を示す。
本発明の化合物のVLA-4阻害特異性を評価するために、インテグリンの他の主要な群(すなわち、β2およびβ3)、ならびにVLA-5、VLA-6、およびα4β7のような他のβ1インテグリンについてアッセイを行う。これらのアッセイは、上記の接着阻害および直接結合アッセイに類似であり得、適切なインテグリン発現細胞および対応するリガンドを置き換える。例えば、多形核細胞(PMN)は、その表面でβ2インテグリンを発現し、そしてICAMに結合する。β3インテグリンは血小板凝集に関与し、そして阻害は、標準的な血小板凝集アッセイにおいて測定され得る。VLA-5は、Arg-Gly-Asp配列に特異的に結合し、一方、VLA-6はラミニンに結合する。α4β7はVLA-4の最近発見されたホモログであり、これはまた、フィブロネクチンおよびVCAMに結合する。α4β7に関する特異性は、上記のVCAM-IgG-酵素マーカー結合物、およびα4β7を発現するが、VLA-4を発現しない細胞株(例えばRPMI-8866細胞)を用いる結合アッセイにおいて決定される。
一旦VLA-4-特異的インヒビターが同定されると、これらはインビボのアッセイにおいてさらに特徴づけられ得る。このようなアッセイの1つは、例えば、P.L.Chisholmら、「インテグリンα-4サブユニットに対するモノクローナル抗体が、マウス接触過敏応答を阻害する」、Eur.J.Immunol.,23,682-688頁(1993)および「免疫学における現在のプロトコル(Current Protocols in Immunology)」、J.E.Coliganら、編、John Wiley & Sons、New York,1、4.2.1〜4.2.5頁、(1991)(これらの開示は、本明細書中で参考として援用される)に記載されるように、動物における接触過敏の阻害を試験する。このアッセイにおいて、動物の皮膚は、刺激物(例えばジニトロフルオロベンゼン)に曝すこと、次いで軽い物理的刺激(例えば、鋭い縁で皮膚を軽く引っかくこと)により感作される。回復期間後、動物は同様の手順に従って再感作される。感作の数日後、動物の一方の耳を化学的刺激に曝し、一方、他方の耳を非刺激コントロール溶液で処置する。耳を処置した直後に、この動物に皮下注射によりVLA-4インヒビターの種々の投与量を与える。細胞接着関連炎症のインビボの阻害は、処置した耳と未処置の耳とにおける動物の耳の膨張する応答を測定することにより評価される。膨張は、ノギス、または耳の厚さを測定するために適切な他の器具を用いて測定する。このようにして、炎症を阻害するために最も適切な本発明のインヒビターを同定し得る。
本発明のインヒビターを試験するために使用され得る他のインビボのアッセイは、ヒツジ喘息アッセイである。このアッセイは、本質的には、W. M. Abrahamら、「α-インテグリンは、ヒツジにおいて抗原誘導後期気道応答および伸長した気道過敏性を媒介する」J.Clin Invest., 93, 776-87頁(1994)(この開示は本明細書中で参考として援用される)において記載されるように行われる。このアッセイは、喘息ヒツジにおけるAscaris抗原-誘導後期気道応答および気道過敏性の阻害を測定する。
本発明の化合物は、無機または有機の酸および塩基より誘導される薬学的に受容可能な塩の形態で使用され得る。このような酸の塩は以下を包含する:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモエート(pamoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニル-プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩。塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩)、有機塩基を有する塩(例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、N-メチル-D-グルカミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン)、およびアルギニン、リジンなどのようなアミノ酸を有する塩を包含する。また、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物);ジアルキル硫酸塩(例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸塩);長鎖ハロゲン化物(例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物)、アラルキルハロゲン化物(例えば、ベンジル、およびフェネチルの臭化物)などのような試薬を用いて4級化され得る。これにより、水溶性または油溶性または分散性の生成物が得られる。
本発明の化合物は、経口、非経口、吸入スプレーにより、局所的、直腸、鼻腔、口腔、膣、または移植リザーバーを通じて投与され得る薬学的組成物中に処方され得る。本明細書中で用いられる用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、クモ膜下腔内、肝臓内、病巣内、および頭蓋内注射または注入技術を包含する。
本発明の薬学的組成物は、本発明の任意の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体を任意の薬学的に任意の受容可能なキャリアと共に含有する。本明細書中で用いられる用語「キャリア」は、本明細書中で、受容可能なアジュバントおよびビヒクルを包含する。本発明の薬学的組成物中で使用され得る薬学的に受容可能なキャリアは、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質(例えば、ヒト血清アルブミン)、緩衝化物質(例えば、リン酸緩衝液)、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質(例えば、硫酸プロタミン)、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベース物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂を包含するが、これらに限定されない。
本発明によれば、薬学的組成物は、例えば、無菌の注射可能な水溶性または油性の懸濁物のような、無菌の注射可能な調製物の形態であり得る。この懸濁物は、適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤を用いて当該分野で公知の技術に従って処方され得る。無菌の注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈物あるいは溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁物(例えば、1,3-ブタンジオール)中の溶液であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル溶液、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の不揮発油は、溶媒または懸濁培地として従来的に使用され得る。この目的のために、低刺激性の不揮発油は、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含有して使用され得る。オレイン酸またはそのグリセリド誘導体のような脂肪酸は、天然の薬学的に受容可能な油(例えば、オリーブ油またはヒマシ油)と同様に、注射可能物の調製に有用であり、特に、これらのポリオキシエチレン化形態である。これらの油溶液または懸濁物はまた、長鎖アルコール希釈物または分散剤(例えば、Ph.Helvまたは類似のアルコール)を含有し得る。
本発明の薬学的組成物は、カプセル、錠剤、水溶性懸濁物、または溶液を包含するが、これらに限定されない経口的に受容可能な任意の投与形態で、経口投与され得る。経口用途のための錠剤の場合は、通常使用されるキャリアはラクトースおよびコーンスターチを包含する。潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム)もまた、典型的に添加される。カプセル形態における経口投与のために、有用な希釈物は、ラクトースおよび乾燥コーンスターチを包含する。水溶性の懸濁物が経口用途のために必要とされる場合、活性成分が乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。所望される場合は、特定の甘味料、香料、または色素剤もまた添加され得る。
あるいは、本発明の薬学的組成物は、直腸投与のための坐薬の形態で投与され得る。これらは、薬剤を適切な非刺激性賦形剤(これは室温で固体であるが、直腸温度においては液体であり、それにより、直腸内で融解して薬物を放出する)と混合することにより調製され得る。このような物質は、ココアバター、密ろう、およびポリエチレングリコールを包含する。
本発明の薬学的組成物はまた、特に処置する標的が、目、皮膚、または腸管下部の疾患を包含する、局所的な適用により容易に接近できる領域または器官を含有する場合に、局所的に投与され得る。適切な局所的処方は、これらの各領域または器官について容易に調製される。
腸管下部のための局所的な適用は、直腸坐薬処方(上記を参照のこと)において、または適切な浣腸剤処方において行われ得る。局所的経皮パッチもまた、使用され得る。
局所適用のために、薬学的組成物は、1つ以上のキャリア中に懸濁または溶解させた活性成分を含有する適切な軟膏中で処方され得る。本発明の化合物の局所的な投与のためのキャリアは、鉱油、液状ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、および水を包含するが、これらに限定されない。あるいは、薬学的組成物は、1つ以上の薬学的に受容可能なキャリア中に懸濁または溶解させた活性成分を含有する適切なローション剤またはクリーム剤中で処方され得る。適切なキャリアは、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水を包含するが、これらに限定されない。
眼用途のために、薬学的組成物は、等張pH調整滅菌生理食塩溶液中の微粒化懸濁物として、または好ましくは、等張pH調整滅菌生理食塩溶液中の溶液として、塩化ベンジルアルコニウムのような保存剤を用いて、または用いないでのいずれかで処方され得る。あるいは、眼用途のために、薬学的組成物は、例えば、ワセリンのような軟膏中で処方され得る。
本発明の薬学的組成物はまた、ネブライザー、乾燥粉末吸入器、または計量投与吸入器の使用を通じて、鼻腔エアロゾルまたは鼻腔吸入により投与され得る。このような組成物は、製剤処方の分野で周知の技術に従って調製され、そしてベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収プロモーター、フルオロカーボン、および/または他の従来の可溶化剤または分散剤を用いて、生理食塩溶液中の溶液として調製され得る。
単回投与形態を生成するためにキャリア物質と組み合わされ得る活性成分の量は、処置される宿主、および特定の投与形態に依存して変化する。しかし、任意の特定の患者のための特定の投与量および処置用法は、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、通常の健康状態、性別、食餌、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、および処置医の判断、ならびに処置中の特定の疾患の重篤度を包含する種々の因子に依存する。活性成分の量はまた、もしあれば、成分が同時投与される治療剤または予防剤に依存し得る。
細胞接着を妨害、抑制、または阻害するために効果的な本発明の化合物の投与量および投与速度は、インヒビターの性質、患者のサイズ、処置の目標、処置される病理の性質、使用される特定の薬学的組成物、および処置医の判断のような種々の因子に依存する。1日あたり約0.001〜約100mg/kg体重、好ましくは、1日あたり約0.1〜約10mg/kg体重の活性成分化合物の投与レベルが有用である。
他の実施態様によれば、本発明の化合物を含有する組成物はまた、コルチコステロイド、気管支拡張剤、抗喘息剤(マスト細胞安定剤)、抗炎症剤、抗リウマチ剤、免疫抑制剤、抗代謝剤、免疫調節剤、抗乾癬剤、および抗糖尿病剤からなる群より選択される付加的な薬剤を含み得る。これらの各クラス中の特定の化合物は、「Comprehensive Medicinal Chemistry」Pergamon Press, Oxford, England,970-986頁(1990)(この開示は本明細書中で参考として援用される)中の適切な群見出しで列挙される任意の化合物から選択され得る。この群内にはまた、テオフィリン、スルファサラジン、およびアミノサリチル酸塩(抗炎症剤)のような化合物;シクロスポリン、FK-506、およびラパマイシン(免疫抑制剤);シクロホスファミドおよびメソトレキセート(抗代謝剤);ならびにインターフェロン(免疫調節剤)のような化合物が含まれる。
他の実施態様によれば、本発明は、細胞接着関連炎症、および細胞接着関連免疫または自己免疫応答を、妨害、阻害、または抑制するための方法を提供する。VLA4関連細胞接着は、種々の炎症、免疫疾患、および自己免疫疾患において中心的な役割を果たす。従って、本発明の化合物による細胞接着の阻害は、炎症、免疫疾患、および自己免疫疾患の処置方法または予防方法において利用され得る。好ましくは、本発明の方法を用いて処置される疾患は、喘息、関節炎、乾癬、移植拒絶反応、多発性硬化症、糖尿病、および炎症性腸疾患から選択される。
これらの方法は、単治療において、または抗炎症剤または免疫抑制剤との組み合わせにおいて本発明の化合物を使用し得る。このような組み合わせ療法は、単回投与形態、あるいは同時にまたは異なる時間に投与される複数回投与形態における薬剤の投与を包含する。
本発明がより十分に理解され得るために、以下の実施例を記載する。これらの実施例は、例示のみの目的のためであり、どのようにも本発明の範囲を限定するように解釈されるべきではない。
実施例
溶液中におけるアミド結合形成の一般的手順:
手順A:EDC/HOBtとのカップリング
カルボン酸(1.2当量)のDMF溶液(0℃)をHOBT(1.8当量)およびEDC(1.4当量)で処理した。混合物を0℃で1〜2時間撹拌し、次いで遊離アミン(1.0当量、TEAまたはDIPEAで中和)を添加した。室温で3時間より以上撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(1×)、5%クエン酸水溶液(2×)、飽和NaHCO3(2×)およびブライン(1×)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4またはMgSO4)、そして真空下で濃縮した。
溶液中におけるアミド結合形成の一般的手順:
手順A:EDC/HOBtとのカップリング
カルボン酸(1.2当量)のDMF溶液(0℃)をHOBT(1.8当量)およびEDC(1.4当量)で処理した。混合物を0℃で1〜2時間撹拌し、次いで遊離アミン(1.0当量、TEAまたはDIPEAで中和)を添加した。室温で3時間より以上撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(1×)、5%クエン酸水溶液(2×)、飽和NaHCO3(2×)およびブライン(1×)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4またはMgSO4)、そして真空下で濃縮した。
手順B:活性エステル(N-ヒドロキシスクシネートまたはクロライド)を用いるカップリング
遊離アミン(1〜1.2当量、TEAまたはDIPEAで中和)のCH2Cl2溶液を、0℃または室温にて、活性エステルまたはハロゲン化アシル(1当量)で処理した。室温で1時間以上撹拌後、反応混合物を、5%クエン酸水溶液(2×)、飽和NaHCO3(2×)およびブライン(1×)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4またはMgSO4)、そして真空下で濃縮した。
遊離アミン(1〜1.2当量、TEAまたはDIPEAで中和)のCH2Cl2溶液を、0℃または室温にて、活性エステルまたはハロゲン化アシル(1当量)で処理した。室温で1時間以上撹拌後、反応混合物を、5%クエン酸水溶液(2×)、飽和NaHCO3(2×)およびブライン(1×)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4またはMgSO4)、そして真空下で濃縮した。
溶液中での尿素形成の一般的手順:
手順C:イソシアネートおよびアミンを用いる尿素形成
アミン(1当量)およびTEA(1当量)CH2Cl2溶液をイソシアネート(1当量)で処理し、そして室温で0.5時間以上撹拌した。真空下で濃縮後、生成物をそのまま用いるかまたはクロマトグラフィーにより精製した。
手順C:イソシアネートおよびアミンを用いる尿素形成
アミン(1当量)およびTEA(1当量)CH2Cl2溶液をイソシアネート(1当量)で処理し、そして室温で0.5時間以上撹拌した。真空下で濃縮後、生成物をそのまま用いるかまたはクロマトグラフィーにより精製した。
溶液中での脱保護の一般的手順:
手順D:TFAを用いるBOCの除去
tBuOC(O)NH-R(ここで、Rは任意数の適切な官能基で必要に応じて置換されたアルキルである)のCH2Cl2溶液(0℃)をトリフルオロ酢酸で処理した。反応物を室温まで加温し、そして1〜2時間撹拌した。真空下で濃縮した後、得られたアミン/TFA塩を貯蔵し、そして使用前にTEAまたはDIPEAで中和した。
手順D:TFAを用いるBOCの除去
tBuOC(O)NH-R(ここで、Rは任意数の適切な官能基で必要に応じて置換されたアルキルである)のCH2Cl2溶液(0℃)をトリフルオロ酢酸で処理した。反応物を室温まで加温し、そして1〜2時間撹拌した。真空下で濃縮した後、得られたアミン/TFA塩を貯蔵し、そして使用前にTEAまたはDIPEAで中和した。
手順E:HClを用いるBOCの除去
tBuOC(O)NH-R(ここで、Rは任意数の適切な官能基で必要に応じて置換されたアルキルである)のジオキサン溶液(0℃)を、ジオキサン中の4N HClで処理した。反応物を室温まで加温し、そして1〜2時間撹拌した。真空下で濃縮した後、得られたアミン/HCl塩を貯蔵し、そして使用前にTEAまたはDIPEAで中和した。
tBuOC(O)NH-R(ここで、Rは任意数の適切な官能基で必要に応じて置換されたアルキルである)のジオキサン溶液(0℃)を、ジオキサン中の4N HClで処理した。反応物を室温まで加温し、そして1〜2時間撹拌した。真空下で濃縮した後、得られたアミン/HCl塩を貯蔵し、そして使用前にTEAまたはDIPEAで中和した。
手順F:水素化
メタノール、水、酢酸エチルおよび/またはDMF中の、出発物質と10% Pd/Cとの混合物を、室温、水素下(40〜50 psi)で2時間より以上激しく撹拌した。得られた混合物をセライトのプラグを通して濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。
メタノール、水、酢酸エチルおよび/またはDMF中の、出発物質と10% Pd/Cとの混合物を、室温、水素下(40〜50 psi)で2時間より以上激しく撹拌した。得られた混合物をセライトのプラグを通して濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。
固体支持体上でのアミド結合形成の一般的手順:
手順G:DCC/HOBtとのカップリング
樹脂(以下の、樹脂MCBlの調製を参照のこと)と、tBuOC(O)NH-AA-CO2H(ここで、AAはアミノ酸または機能性等価物である)またはR-CO2H(10当量)と、HOBt(10当量)と、DCC(10当量)と、N-メチルモルホリン(3当量)との混合物(NMP中)を、室温で0.5時間以上振盪した。次いで、この樹脂をNMP(2×)およびCH2Cl2(3×)で洗浄した。
手順G:DCC/HOBtとのカップリング
樹脂(以下の、樹脂MCBlの調製を参照のこと)と、tBuOC(O)NH-AA-CO2H(ここで、AAはアミノ酸または機能性等価物である)またはR-CO2H(10当量)と、HOBt(10当量)と、DCC(10当量)と、N-メチルモルホリン(3当量)との混合物(NMP中)を、室温で0.5時間以上振盪した。次いで、この樹脂をNMP(2×)およびCH2Cl2(3×)で洗浄した。
手順H:アミンを用いる樹脂からの取り出し(displacement)
樹脂とアミン(xs)との混合物(DMF中)を室温で6時間振盪した。次いで、この樹脂をメタノール(3×)で洗浄し、そして合わせた溶液を真空下で濃縮した。
樹脂とアミン(xs)との混合物(DMF中)を室温で6時間振盪した。次いで、この樹脂をメタノール(3×)で洗浄し、そして合わせた溶液を真空下で濃縮した。
固体支持体上での脱保護の一般的手順:
手順I;TFA/CH2Cl2を用いるBOCの除去
樹脂と50% TFA/CH2Cl2との混合物を室温で0.5時間以上振盪した。次いで、樹脂をCH2Cl2(2×)、イソプロパノール(1×)およびCH2Cl2(3×)で洗浄した。
手順I;TFA/CH2Cl2を用いるBOCの除去
樹脂と50% TFA/CH2Cl2との混合物を室温で0.5時間以上振盪した。次いで、樹脂をCH2Cl2(2×)、イソプロパノール(1×)およびCH2Cl2(3×)で洗浄した。
手順J:捕捉剤を伴うHF
保護された生成物を、-10〜0℃において、1.5時間以上、捕捉剤としてアニソールまたはチオアニソールの存在下で、HFで処理した。HFを、0℃にてN2気流を用いて除去した。
保護された生成物を、-10〜0℃において、1.5時間以上、捕捉剤としてアニソールまたはチオアニソールの存在下で、HFで処理した。HFを、0℃にてN2気流を用いて除去した。
実施例1
一般的な中間体の合成
スクシンイミジル 3-イソキノリンカルボキシレート(iQn-OSu):
3-イソキノリンカルボン酸(1.2当量)のDMF溶液(0℃)をEDC(1.4当量)で処理した。混合物を0℃で1〜2時間撹拌し、次いで、N-ヒドロキシスクシンイミド(1.0当量)を添加した。室温で3時間より以上撹拌した後、反応混合物を60%飽和NaHCO3中に注ぎ、そして生成物を濾過した:
一般的な中間体の合成
スクシンイミジル 3-イソキノリンカルボキシレート(iQn-OSu):
3-イソキノリンカルボン酸(1.2当量)のDMF溶液(0℃)をEDC(1.4当量)で処理した。混合物を0℃で1〜2時間撹拌し、次いで、N-ヒドロキシスクシンイミド(1.0当量)を添加した。室温で3時間より以上撹拌した後、反応混合物を60%飽和NaHCO3中に注ぎ、そして生成物を濾過した:
2-キノリンカルボン酸(1.2当量)のDMF溶液(0℃)をEDC(1.4当量)で処理した。混合物を0℃で1〜2時間撹拌し、次いで、N-ヒドロキシスクシンイミド(1.0当量)を添加した。室温で3時間より以上撹拌した後、反応混合物を60%飽和NaHCO3中に注ぎ、そして生成物を濾過した:
CH2Cl2(200mL)およびTEA(25mL、18g、178.2mmol)中のメチルp-アミノフェニルアセテート(9.8g;59.4mmol)の十分に撹拌された冷溶液を、COCl2(トルエン中1.9M溶液の96mL)で1時間にわたって処理した。反応混合物を0℃でさらに1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そしてエーテル/石油エーテル(3:1、125mL)を添加した。混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、KC1を茶色の液体として得た。粗生成物を蒸留(118〜120℃/1.0mm)により精製し、純粋なKC1(8.5g、75%)を無色の液体として得た:
以下のように3工程にて調製した:
2-アミノ-3-メチルピリジンおよびKC1を用いる手順Cにより、メチル4-(2-(3-メチルピリジルウレイド)フェニルアセテートを得た。
メチル 4-(2-(3-メチルピリジルウレイド)フェニルアセテート(1当量)のメタノール溶液を1N NaOH(2当量)で処理した。反応物を16時間撹拌し、次いで、1N HClを用いてpH7まで、次いで酢酸を用いてpH3まで注意深く酸性化した。生成物を濾過し、そしてメタノールで、次いでエーテルで洗浄し、4-(2-(3-メチルピリジルウレイド)フェニル酢酸を得た:
以下のように3工程で調製した:
2-アミノピリジンおよびKC1を用いる手順Cにより、メチル4-(2-ピリジルウレイド)フェニルアセテートを得た:
以下のように、3-メトキシ-4-ニトロ安息香酸から6工程で調製した:
3-メトキシ-4-ニトロ安息香酸(2.01g、10.2mmol)とチオニルクロライド(2.3mL、31.5mmol)との混合物を80〜90℃で1.5時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をエーテルで希釈した。有機溶液を飽和NaHCO3水溶液(2×)、H2O、次いで飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)そして濃縮して、3-メトキシ-4-ニトロベンゾイルクロライド(1.92g、87%)を白色の固体として得た:1H NMR(CDCl3,300MHz, ppm)7.95-7.70(m,3H), 4.06(s, 3H)。
TMSCHN2(ヘキサン中2M、1.5mL、3.0mmol)およびトリエチルアミン(420μL、3.0mmol)の冷溶液(0℃)を、アセトニトリル(8.5mL)中の3-メトキシ-4-ニトロベンゾイルクロライド(0.52g、2.4mmol)の溶液で処理した。反応物を、0℃で24時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液でスラリー化し、そして混合物をエーテルで抽出した(3×)。合わせたエーテル洗液を、水、次いで飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして濃縮して、ω-ジアゾ-3-メトキシ-4-ニトロアセトフェノンを黄色の発泡体として得た(0.53g、100%):
3-メトキシ-4-フェニルウレイドフェニル酢酸(1当量)のDMF溶液(0℃)をEDC(1.1当量)で処理した。混合物を、0℃で1〜2時間撹拌し、次いでN-ヒドロキシスクシンイミド(1.1当量)を添加した。室温で3時間より以上撹拌した後、反応混合物を60% 飽和NaHCO3に注ぎ、そしてN-スクシンイミジル3-メトキシ-4-フェニルウレイドフェニルアセテートを濾過した。
N-スクシンイミジル6-(2-メトキシ-3-o-トリルウレイド)ピリジルアセテート:
以下のように、2,6-ジクロロ-3-ニトロピリジンから6工程で調製した:
メタノール(100mL)中の2,6-ジクロロ-3-ニトロピリジン(92%、9.9g、47mmol)とK2CO3粉末(6.5g、47mmol)とのスラリーを、室温で1週間撹拌した。反応物を濾過しそして濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび60%飽和NaHCO3水溶液中で分配した。有機溶液を60%飽和NaHCO3水溶液(2×)、H2O、次いで飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)そして濃縮して、2-クロロ-6-メトキシ-5-ニトロピリジンおよび2-クロロ-6-メトキシ-3-ニトロピリジンを淡黄色の固体として得た(8.9g、100%):
以下のように、2,6-ジクロロ-3-ニトロピリジンから6工程で調製した:
メタノール(100mL)中の2,6-ジクロロ-3-ニトロピリジン(92%、9.9g、47mmol)とK2CO3粉末(6.5g、47mmol)とのスラリーを、室温で1週間撹拌した。反応物を濾過しそして濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび60%飽和NaHCO3水溶液中で分配した。有機溶液を60%飽和NaHCO3水溶液(2×)、H2O、次いで飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)そして濃縮して、2-クロロ-6-メトキシ-5-ニトロピリジンおよび2-クロロ-6-メトキシ-3-ニトロピリジンを淡黄色の固体として得た(8.9g、100%):
H-LD(OBn)V-NHCH 3 :
H-LD(OBn)V-NHCH3を、BOC-Val-OSuおよびメチルアミンを用いる手順B、手順D、BOC-Asp(OBn)-OSuを用いる手順B、手順D、BOC-Leu-OSuを用いる手順B、次いで手順Dを連続して行うことによって調製した。
H-LD(OBn)V-NHCH3を、BOC-Val-OSuおよびメチルアミンを用いる手順B、手順D、BOC-Asp(OBn)-OSuを用いる手順B、手順D、BOC-Leu-OSuを用いる手順B、次いで手順Dを連続して行うことによって調製した。
H-LD(OBn)V-OCH 3 :
H-LD(OBn)V-OCH3を、BOC-Asp(OBn)-OSuおよびH-Val-OMeを用いる手順B、手順D、BOC-Leu-OSuを用いる手順B、次いで手順Dを連続して行うことによって調製した。
H-LD(OBn)V-OCH3を、BOC-Asp(OBn)-OSuおよびH-Val-OMeを用いる手順B、手順D、BOC-Leu-OSuを用いる手順B、次いで手順Dを連続して行うことによって調製した。
H-LD(OBn)V-OBn:
H-LD(OBn)V-OBnを、BOC-Asp(OBn)-OSuおよびH-Val-OBnを用いる手順B、手順D、BOC-Leu-OSuを用いる手順B、次いで手順Dを連続して行うことによって調製した。
H-LD(OBn)V-OBnを、BOC-Asp(OBn)-OSuおよびH-Val-OBnを用いる手順B、手順D、BOC-Leu-OSuを用いる手順B、次いで手順Dを連続して行うことによって調製した。
H-LD(OBn)VP-OBn:
H-LD(OBn)VP-OBnを、BOC-Val-OSuおよびH-Pro-OBnを用いる手順B、手順D、BOC-Asp(OBn)-OSuを用いる手順B、手順D、BOC-Leu-OSuを用いる手順B、次いで手順Dを連続して行うことによって調製した。
H-LD(OBn)VP-OBnを、BOC-Val-OSuおよびH-Pro-OBnを用いる手順B、手順D、BOC-Asp(OBn)-OSuを用いる手順B、手順D、BOC-Leu-OSuを用いる手順B、次いで手順Dを連続して行うことによって調製した。
H-LD(OBn)VP-OMe:
H-LD(OBn)VP-OMeを、BOC-Val-OHおよびH-Pro-OMeを用いる手順A、手順D、BOC-Asp(OBn)-OSuを用いる手順B、手順D、BOC-Leu-OSuを用いる手順B、次いで手順Dを連続して行うことによって調製した。
H-LD(OBn)VP-OMeを、BOC-Val-OHおよびH-Pro-OMeを用いる手順A、手順D、BOC-Asp(OBn)-OSuを用いる手順B、手順D、BOC-Leu-OSuを用いる手順B、次いで手順Dを連続して行うことによって調製した。
H-LDVP-OH:
H-LDVP-OHを、BOC-Val-OSuおよびH-Pro-OBnを用いる手順B、手順D、BOC-Asp(OBn)-OSuを用いる手順B、手順D、BOC-Leu-OSuを用いる手順B、手順F,次いで手順Dを連続して行うことによって調製した。
H-LDVP-OHを、BOC-Val-OSuおよびH-Pro-OBnを用いる手順B、手順D、BOC-Asp(OBn)-OSuを用いる手順B、手順D、BOC-Leu-OSuを用いる手順B、手順F,次いで手順Dを連続して行うことによって調製した。
H-MD(OBn)VP-OBn:
H-MD(OBn)VP-OBnを、BOC-Val-OSuおよびH-Pro-OBnを用いる手順B、手順D、BOC-Asp(OBn)-OSuを用いる手順B、手順D、BOC-Met-OSuを用いる手順B、次いで手順Dを連続して行うことによって調製した。
H-MD(OBn)VP-OBnを、BOC-Val-OSuおよびH-Pro-OBnを用いる手順B、手順D、BOC-Asp(OBn)-OSuを用いる手順B、手順D、BOC-Met-OSuを用いる手順B、次いで手順Dを連続して行うことによって調製した。
H-LD(OBn)VP-NH 2 :
H-LD(OBn)VP-NH2を、BOC-Val-OSuおよびH-Pro--NH2を用いる手順B、手順D、BOC-Asp(OBn)-OSuを用いる手順B、手順D、BOC-Leu-OSuを用いる手順B、次いで手順Dを連続して行うことによって調製した。
H-LD(OBn)VP-NH2を、BOC-Val-OSuおよびH-Pro--NH2を用いる手順B、手順D、BOC-Asp(OBn)-OSuを用いる手順B、手順D、BOC-Leu-OSuを用いる手順B、次いで手順Dを連続して行うことによって調製した。
樹脂(MBC1)
修飾樹脂MBC1(0.437mmol/g)を、文献の手順に従って合成した(Richter,L.S.ら、Tetrahedron Lett. 35、5547頁(1994)を参照のこと)。MBC1を、50のTFA/CH2Cl2およびトリエチルシランにより室温で2時間処理し、次いで、使用前にCH2Cl2(2×)、イソプロパノール(1×)およびCH2Cl2(3×)で洗浄した。
修飾樹脂MBC1(0.437mmol/g)を、文献の手順に従って合成した(Richter,L.S.ら、Tetrahedron Lett. 35、5547頁(1994)を参照のこと)。MBC1を、50のTFA/CH2Cl2およびトリエチルシランにより室温で2時間処理し、次いで、使用前にCH2Cl2(2×)、イソプロパノール(1×)およびCH2Cl2(3×)で洗浄した。
MBC2:
MBC2を、BOC-Asp(OBn)-OHを用いる手順G、手順I、BOC-Leu-OHを用いる手順G、手順I、次いで4-フェニルウレイドフェニル酢酸を用いる手順Gを連続して行うことによって調製した。
MBC2を、BOC-Asp(OBn)-OHを用いる手順G、手順I、BOC-Leu-OHを用いる手順G、手順I、次いで4-フェニルウレイドフェニル酢酸を用いる手順Gを連続して行うことによって調製した。
MBC3:
MBC3を、BOC-Val-OHを用いる手順G、手順I、BOC-Asp(OBn)-OHを用いる手順G、手順I、BOC-Leu-OHを用いる手順G、手順I、次いで4-フェニルウレイドフェニル酢酸を用いる手順Gを連続して行うことによって調製した。
MBC3を、BOC-Val-OHを用いる手順G、手順I、BOC-Asp(OBn)-OHを用いる手順G、手順I、BOC-Leu-OHを用いる手順G、手順I、次いで4-フェニルウレイドフェニル酢酸を用いる手順Gを連続して行うことによって調製した。
MBC4:
MBC4を、BOC-Pro-OHを用いる手順G、手順I、BOC-Val-OHを用いる手順G、手順I、BOC-Asp(OBn)-OHを用いる手順G、手順I、BOC-Leu-OHを用いる手順G、手順I、次いで4-フェニルウレイドフェニル酢酸を用いる手順Gを連続して行うことによって調製した。
MBC4を、BOC-Pro-OHを用いる手順G、手順I、BOC-Val-OHを用いる手順G、手順I、BOC-Asp(OBn)-OHを用いる手順G、手順I、BOC-Leu-OHを用いる手順G、手順I、次いで4-フェニルウレイドフェニル酢酸を用いる手順Gを連続して行うことによって調製した。
実施例2
化合物77:
化合物77を、ピコリン酸およびH-LD(OBn)V-OBnを用いる手順A、次いで手順Fを行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た:m/z 451。
化合物77:
化合物77を、ピコリン酸およびH-LD(OBn)V-OBnを用いる手順A、次いで手順Fを行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た:m/z 451。
実施例3
化合物64:
化合物64を、ヒドロケイ皮酸およびH-LD(OBn)V-OBnを用いる手順A、次いで手順Fを行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た:m/z 478。
化合物64:
化合物64を、ヒドロケイ皮酸およびH-LD(OBn)V-OBnを用いる手順A、次いで手順Fを行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た:m/z 478。
実施例4
化合物155:
化合物155を、クロロ4-フェニルブチレートおよびH-LD(OBn)V-OBnを用いる手順B、次いで手順Fを行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た:m/z 492。
化合物155:
化合物155を、クロロ4-フェニルブチレートおよびH-LD(OBn)V-OBnを用いる手順B、次いで手順Fを行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た:m/z 492。
実施例5
化合物157:
化合物157を、BOC-Asp(OBn)-OSuおよびイソブチルアミンを用いる手順B、手順D、BOC-Leu-OSnを用いる手順B、手順D、iQn-OSuを用いる手順B、次いで手順Fを行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た:m/z 457。
化合物157:
化合物157を、BOC-Asp(OBn)-OSuおよびイソブチルアミンを用いる手順B、手順D、BOC-Leu-OSnを用いる手順B、手順D、iQn-OSuを用いる手順B、次いで手順Fを行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た:m/z 457。
実施例6
化合物164:
化合物164を、Qn-OSuおよびH-LD(OBn)V-NHCH3を用いる手順B、次いで手順Fを行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た:m/z 514。
化合物164:
化合物164を、Qn-OSuおよびH-LD(OBn)V-NHCH3を用いる手順B、次いで手順Fを行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た:m/z 514。
実施例7
化合物174:
化合物174を、BOC-Asp(OBn)-OSuおよびバリノールを用いる手順B、手順D、BOC-Leu-OSuを用いる手順B、手順D、Qn-OSuを用いる手順B、次いで手順Fを行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た:m/z 487。
化合物174:
化合物174を、BOC-Asp(OBn)-OSuおよびバリノールを用いる手順B、手順D、BOC-Leu-OSuを用いる手順B、手順D、Qn-OSuを用いる手順B、次いで手順Fを行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た:m/z 487。
実施例8
化合物177:
化合物177を、BOC-Asp(OBn)-OSuおよびH-Thr-OCH3を用いる手順B、手順D、BOC-Leu-OSuを用いる手順B、手順D、4-メトキシベンゼンスルホニルクロライドを用いる手順B、次いで手順Fを行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た:m/z 532。
化合物177:
化合物177を、BOC-Asp(OBn)-OSuおよびH-Thr-OCH3を用いる手順B、手順D、BOC-Leu-OSuを用いる手順B、手順D、4-メトキシベンゼンスルホニルクロライドを用いる手順B、次いで手順Fを行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た:m/z 532。
実施例9
化合物180:
化合物180を、BOC-Val-OSuおよびメチルアミンを用いる手順B、手順D、BOC-Asp(OBn)-OSuを用いる手順B、手順D、BOC-N-MeLeu-OSuを用いる手順B、手順D、フェニルアセチルクロライドを用いる手順B、次いで手順Fを行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た:m/z 491。
化合物180:
化合物180を、BOC-Val-OSuおよびメチルアミンを用いる手順B、手順D、BOC-Asp(OBn)-OSuを用いる手順B、手順D、BOC-N-MeLeu-OSuを用いる手順B、手順D、フェニルアセチルクロライドを用いる手順B、次いで手順Fを行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た:m/z 491。
実施例10
化合物189:
化合物189を、BOC-Val-OSuおよびメチルアミンを用いる手順B、手順D、BOC-Asp(OBn)-OSuを用いる手順B、手順D、BOC-Leu-OSuを用いる手順B、手順D、フェニルスルホニルクロライドを用いる手順B、次いで手順Fを行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た:m/z 499。
化合物189:
化合物189を、BOC-Val-OSuおよびメチルアミンを用いる手順B、手順D、BOC-Asp(OBn)-OSuを用いる手順B、手順D、BOC-Leu-OSuを用いる手順B、手順D、フェニルスルホニルクロライドを用いる手順B、次いで手順Fを行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た:m/z 499。
実施例11
化合物345:
化合物345を、4-o-トリルウレイドフェニル酢酸およびH-LD(OBn)V-OBnを用いる手順A、次いで手順Fを行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た:m/z 606。
化合物345:
化合物345を、4-o-トリルウレイドフェニル酢酸およびH-LD(OBn)V-OBnを用いる手順A、次いで手順Fを行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た:m/z 606。
実施例12
化合物206:
化合物206を、4-o-トリルウレイドフェニル酢酸およびH-LD(OBn)VP-OBnを用いる手順A、次いで手順Fを行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た:m/z 709。
化合物206:
化合物206を、4-o-トリルウレイドフェニル酢酸およびH-LD(OBn)VP-OBnを用いる手順A、次いで手順Fを行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た:m/z 709。
実施例13
化合物144:
化合物144を、4-(2-ヒドロキシフェニルウレイド)フェニル酢酸およびH-LD(OBn)VP-OBnを用いる手順A、次いで手順Fを行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た:m/z 711、24.6分(グラジエント8)。
化合物144:
化合物144を、4-(2-ヒドロキシフェニルウレイド)フェニル酢酸およびH-LD(OBn)VP-OBnを用いる手順A、次いで手順Fを行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た:m/z 711、24.6分(グラジエント8)。
実施例14
化合物145:
化合物145を、4-フェニルウレイドフェニル酢酸およびH-LD(OBn)VP-OBnを用いる手順A、次いで手順Fを行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た:m/z 695、26.8分(グラジエント8)。
化合物145:
化合物145を、4-フェニルウレイドフェニル酢酸およびH-LD(OBn)VP-OBnを用いる手順A、次いで手順Fを行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た:m/z 695、26.8分(グラジエント8)。
実施例15
化合物146:
化合物146を、4-(2-ヒドロキシフェニルウレイド)フェニル酢酸およびH-MD(OBn)VP-OBnを用いる手順A、次いで手順Fを行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た:m/z 729、22.4分(グラジエント8)。
化合物146:
化合物146を、4-(2-ヒドロキシフェニルウレイド)フェニル酢酸およびH-MD(OBn)VP-OBnを用いる手順A、次いで手順Fを行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た:m/z 729、22.4分(グラジエント8)。
実施例16
化合物1:
化合物1を、3-メトキシ-4-フェニルウレイドフェニル酢酸およびH-LD(OBn)VP-OBnを用いる手順A、次いで手順Fを行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た:m/z 725、28.5分(グラジエント8)。
化合物1:
化合物1を、3-メトキシ-4-フェニルウレイドフェニル酢酸およびH-LD(OBn)VP-OBnを用いる手順A、次いで手順Fを行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た:m/z 725、28.5分(グラジエント8)。
実施例17
化合物2:
化合物2を、3-メトキシ-4-フェニルウレイドフェニル酢酸およびH-MD(OBn)VP-OBnを用いる手順A、次いで手順Fを行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た:m/z 743、27.0分(グラジエント8)。
化合物2:
化合物2を、3-メトキシ-4-フェニルウレイドフェニル酢酸およびH-MD(OBn)VP-OBnを用いる手順A、次いで手順Fを行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た:m/z 743、27.0分(グラジエント8)。
実施例18
化合物315:
化合物315を、4-o-トリルウレイドフェニル酢酸およびH-MD(OBn)VP-OBnを用いる手順A、次いで手順Fを行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た:m/z 727。
化合物315:
化合物315を、4-o-トリルウレイドフェニル酢酸およびH-MD(OBn)VP-OBnを用いる手順A、次いで手順Fを行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た:m/z 727。
実施例19
化合物346:
化合物346を、N-ヒドロキシスクシンイミジル4-(2-(3-メチルピリジルウレイド)フェニルアセテートおよびH-LDVP-OHを用いる手順Bを行うことによって調製した。HPLCによる精製により化合物346を得た:m/z 710。
化合物346:
化合物346を、N-ヒドロキシスクシンイミジル4-(2-(3-メチルピリジルウレイド)フェニルアセテートおよびH-LDVP-OHを用いる手順Bを行うことによって調製した。HPLCによる精製により化合物346を得た:m/z 710。
実施例20
化合物316:
化合物316を、N-ヒドロキシスクシンイミジル4-(2-ピリジルウレイド)フェニルアセテートおよびH-LDVP-OHを用いる手順Bを行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た:m/z 696。
化合物316:
化合物316を、N-ヒドロキシスクシンイミジル4-(2-ピリジルウレイド)フェニルアセテートおよびH-LDVP-OHを用いる手順Bを行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た:m/z 696。
実施例21
化合物4:
化合物4を、N-ヒドロキシスクシンイミジル6-(2-メトキシ-3-o-トリルウレイド)ピリジルアセテートおよびH-LDVP-OHを用いる手順Bを行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物346を得た:m/z 740、30.7分(グラジエント8)。
化合物4:
化合物4を、N-ヒドロキシスクシンイミジル6-(2-メトキシ-3-o-トリルウレイド)ピリジルアセテートおよびH-LDVP-OHを用いる手順Bを行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物346を得た:m/z 740、30.7分(グラジエント8)。
実施例22
化合物147:
化合物147を、N-ヒドロキシスクシンイミジル3-メトキシ-4-フェニルウレイドフェニルアセテートおよびH-LD(OBn)VP-NH2を用いる手順B、次いで手順Fを行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た:m/z 724、26.7分(グラジエント8)。
化合物147:
化合物147を、N-ヒドロキシスクシンイミジル3-メトキシ-4-フェニルウレイドフェニルアセテートおよびH-LD(OBn)VP-NH2を用いる手順B、次いで手順Fを行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た:m/z 724、26.7分(グラジエント8)。
実施例23
化合物148:
化合物148を、4-o-トリルウレイドフェニル酢酸およびH-LD(OBn)VP-NH2を用いる手順A、次いで手順Fを行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た:m/z 708、26.0分(グラジエント8)。
化合物148:
化合物148を、4-o-トリルウレイドフェニル酢酸およびH-LD(OBn)VP-NH2を用いる手順A、次いで手順Fを行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た:m/z 708、26.0分(グラジエント8)。
実施例24
化合物317:
化合物317を、N-ヒドロキシスクシンイミジル6-(2-メトキシ-3-o-トリルウレイド)ピリジルアセテートおよびH-LD(OBn)VP-NH2を用いる手順B、次いで手順Fを行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た:m/z 739、28.0分(グラジエント8)。
化合物317:
化合物317を、N-ヒドロキシスクシンイミジル6-(2-メトキシ-3-o-トリルウレイド)ピリジルアセテートおよびH-LD(OBn)VP-NH2を用いる手順B、次いで手順Fを行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た:m/z 739、28.0分(グラジエント8)。
実施例25
化合物336:
化合物336を、4-(2-フルオロフェニル)ウレイドフェニル酢酸およびH-LD(OBn)VP-OBnを用いる手順A、次いで手順Fを行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た:m/z 713。
化合物336:
化合物336を、4-(2-フルオロフェニル)ウレイドフェニル酢酸およびH-LD(OBn)VP-OBnを用いる手順A、次いで手順Fを行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た:m/z 713。
実施例26
化合物32:
化合物32を、iQn-OSuおよびH-LD(OBn)VP-OBnを用いる手順B、次いで手順Fを行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た:m/z 598、24.7分(グラジエント8)。
化合物32:
化合物32を、iQn-OSuおよびH-LD(OBn)VP-OBnを用いる手順B、次いで手順Fを行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た:m/z 598、24.7分(グラジエント8)。
実施例27
化合物34:
化合物34を、フェニルアセチルクロライドおよびH-LD(OBn)VP-OBnを用いる手順B、次いで手順Fを行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た:m/z 561、23.7分(グラジエント8)。
化合物34:
化合物34を、フェニルアセチルクロライドおよびH-LD(OBn)VP-OBnを用いる手順B、次いで手順Fを行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た:m/z 561、23.7分(グラジエント8)。
実施例28
化合物39:
化合物39を、3-(-4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸およびH-LD(OBn)VP-OMeを用いる手順A、次いで手順Fを行うことによって調製した。HPLCによる精製により化合物39を得た:m/z 591、21.5分(グラジエント8)。
化合物39:
化合物39を、3-(-4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸およびH-LD(OBn)VP-OMeを用いる手順A、次いで手順Fを行うことによって調製した。HPLCによる精製により化合物39を得た:m/z 591、21.5分(グラジエント8)。
実施例29
化合物42:
粗化合物42を、BOC-Val-OHおよびH-ホモPro-OBnを用いる手順A、手順D、BOC-Asp(OBn)-OSuを用いる手順B、手順D、BOC-Leu-OSuを用いる手順B、手順D、フェニルアセチルクロライドを用いる手順B、次いで手順Fを連続して行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た:m/z 575、26.4分(グラジエント8)。
化合物42:
粗化合物42を、BOC-Val-OHおよびH-ホモPro-OBnを用いる手順A、手順D、BOC-Asp(OBn)-OSuを用いる手順B、手順D、BOC-Leu-OSuを用いる手順B、手順D、フェニルアセチルクロライドを用いる手順B、次いで手順Fを連続して行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た:m/z 575、26.4分(グラジエント8)。
実施例30
化合物52:
化合物52を、BOC-ノルVal-OHおよびメチルアミンを用いる手順A、手順D、BOC-Asp(OBn)-OSuを用いる手順B、手順D、BOC-Leu-OSuを用いる手順B、手順D、Qn-OSuを用いる手順B、次いで手順Fを連続して行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た:m/z 518、30.2分(グラジエント8)。
化合物52:
化合物52を、BOC-ノルVal-OHおよびメチルアミンを用いる手順A、手順D、BOC-Asp(OBn)-OSuを用いる手順B、手順D、BOC-Leu-OSuを用いる手順B、手順D、Qn-OSuを用いる手順B、次いで手順Fを連続して行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た:m/z 518、30.2分(グラジエント8)。
実施例31
化合物46:
化合物46を、BOC-Val-OHおよびメチルアミンを用いる手順A、手順D、BOC-Asp(OBn)-OSuを用いる手順B、手順D、BOC-N-MeLeu-OHを用いる手順A、手順D、3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸を用いる手順A、次いで手順Fを連続して行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た:m/z 521、18.7分(グラジエント8)。
化合物46:
化合物46を、BOC-Val-OHおよびメチルアミンを用いる手順A、手順D、BOC-Asp(OBn)-OSuを用いる手順B、手順D、BOC-N-MeLeu-OHを用いる手順A、手順D、3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸を用いる手順A、次いで手順Fを連続して行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た:m/z 521、18.7分(グラジエント8)。
実施例32
化合物61:
化合物61を、BOC-Thr-OSuおよびモルホリンを用いる手順B、手順D、BOC-Asp(OBn)-OSuを用いる手順B、手順D、BOC-Leu-OSuを用いる手順B、手順D、Qn-OSuを用いる手順B、次いで手順Fを連続して行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た:m/z 572、24.0分(グラジエント8)。
化合物61:
化合物61を、BOC-Thr-OSuおよびモルホリンを用いる手順B、手順D、BOC-Asp(OBn)-OSuを用いる手順B、手順D、BOC-Leu-OSuを用いる手順B、手順D、Qn-OSuを用いる手順B、次いで手順Fを連続して行うことによって調製した。HPLCによる精製により表題化合物を得た:m/z 572、24.0分(グラジエント8)。
実施例33
化合物213:
化合物213を、MBC2およびベンジルアミン(benzyamine)を用いる手順H、次いで手順Jを行うことによって調製した:m/z 588。
化合物213:
化合物213を、MBC2およびベンジルアミン(benzyamine)を用いる手順H、次いで手順Jを行うことによって調製した:m/z 588。
実施例34
化合物214:
化合物214を、MBC2およびモルホリンを用いる手順H、次いで手順Jを行うことによって調製した:m/z 568。
化合物214:
化合物214を、MBC2およびモルホリンを用いる手順H、次いで手順Jを行うことによって調製した:m/z 568。
実施例35
化合物215:
化合物215を、MBC2およびイソプロピルアミンを用いる手順H、次いで手順Jを行うことによって調製した:m/z 540。
化合物215:
化合物215を、MBC2およびイソプロピルアミンを用いる手順H、次いで手順Jを行うことによって調製した:m/z 540。
実施例36
化合物216:
化合物216を、MBC2およびシクロヘキシルアミンを用いる手順H、次いで手順Jを行うことによって調製した:m/z 580。
化合物216:
化合物216を、MBC2およびシクロヘキシルアミンを用いる手順H、次いで手順Jを行うことによって調製した:m/z 580。
実施例37
化合物217:
化合物217を、MBC2およびイソブチルアミンを用いる手順H、次いで手順Jを行うことによって調製した:m/z 554。
化合物217:
化合物217を、MBC2およびイソブチルアミンを用いる手順H、次いで手順Jを行うことによって調製した:m/z 554。
実施例38
化合物218:
化合物218を、MBC2およびピペリジン(piperdine)を用いる手順H、次いで手順Jを行うことによって調製した:m/z 566。
化合物218:
化合物218を、MBC2およびピペリジン(piperdine)を用いる手順H、次いで手順Jを行うことによって調製した:m/z 566。
実施例39
化合物318:
化合物318を、MBC3およびモルホリンを用いる手順H、次いで手順Jを行うことによって調製した:m/z 667。
化合物318:
化合物318を、MBC3およびモルホリンを用いる手順H、次いで手順Jを行うことによって調製した:m/z 667。
実施例40
化合物319:
化合物319を、MBC3およびイソプロピルアミンを用いる手順H、次いで手順Jを行うことによって調製した:m/z 640。
化合物319:
化合物319を、MBC3およびイソプロピルアミンを用いる手順H、次いで手順Jを行うことによって調製した:m/z 640。
実施例41
化合物320:
化合物320を、MBC3およびシクロヘキシルアミンを用いる手順H、次いで手順Jを行うことによって調製した:m/z 679。
化合物320:
化合物320を、MBC3およびシクロヘキシルアミンを用いる手順H、次いで手順Jを行うことによって調製した:m/z 679。
実施例42
化合物321:
化合物321を、MBC3およびベンジルアミンを用いる手順H、次いで手順Jを行うことによって調製した:m/z 687。
化合物321:
化合物321を、MBC3およびベンジルアミンを用いる手順H、次いで手順Jを行うことによって調製した:m/z 687。
実施例43
化合物322:
化合物322を、MBC3およびピペリジンを用いる手順H、次いで手順Jを行うことによって調製した:m/z 665。
化合物322:
化合物322を、MBC3およびピペリジンを用いる手順H、次いで手順Jを行うことによって調製した:m/z 665。
実施例44
化合物323:
化合物323を、MBC3およびイソブチルアミンを用いる手順H、次いで手順Jを行うことによって調製した:m/z 653。
化合物323:
化合物323を、MBC3およびイソブチルアミンを用いる手順H、次いで手順Jを行うことによって調製した:m/z 653。
実施例45
化合物324:
化合物324を、MBC4およびシクロヘキシルアミンを用いる手順H、次いで手順Jを行うことによって調製した:m/z 777。
化合物324:
化合物324を、MBC4およびシクロヘキシルアミンを用いる手順H、次いで手順Jを行うことによって調製した:m/z 777。
実施例46
化合物325:
化合物325を、MBC4およびピペリジン(piperdine)を用いる手順H、次いで手順Jを行うことによって調製した:m/z 763。
化合物325:
化合物325を、MBC4およびピペリジン(piperdine)を用いる手順H、次いで手順Jを行うことによって調製した:m/z 763。
実施例47
化合物326:
化合物326を、MBC4およびベンジルアミンを用いる手順H、次いで手順Jを行うことによって調製した:m/z 785。
化合物326:
化合物326を、MBC4およびベンジルアミンを用いる手順H、次いで手順Jを行うことによって調製した:m/z 785。
実施例48
化合物327:
化合物327を、MBC4およびイソプロピルアミンを用いる手順H、次いで手順Jを行うことによって調製した:m/z 736。
化合物327:
化合物327を、MBC4およびイソプロピルアミンを用いる手順H、次いで手順Jを行うことによって調製した:m/z 736。
実施例49
化合物328:
化合物328を、MBC4およびイソブチルアミンを用いる手順H、次いで手順Jを行うことによって調製した:m/z 750。
化合物328:
化合物328を、MBC4およびイソブチルアミンを用いる手順H、次いで手順Jを行うことによって調製した:m/z 750。
実施例50
化合物363
A.o-トリルウレイドフェニル酢酸(3.53g、12.4mmol)と、H-Leu-OtBu・HCl(2.78g、12.4mmol)と、TBTU(3.98g、12.4mmol)とiPr2NEt(4.32mL、24.8mmmol)との混合物(DMF(25mL)中)を室温で一晩撹拌した。H2O(10mL)の添加により生成物を沈殿させた。固体を濾過により中粒のフリット(medium frit)上に集め、DMF/H2O(2:1、35mL)、H2O(25mL)およびEt2O(2×25mL)で洗浄し、そしてフィルター上で乾燥した(4.18g、74%)。この生成物全てを、CH2Cl2(16mL)中に懸濁し、そしてTFA(16mL)で処理し、そして室温で2時間撹拌した。反応物をシロップ状になるまで濃縮し、CH2Cl2からエバポレートした(2×20mL)。残渣をEt2O(100mL)を用いて室温で2時間破砕した。固体を濾過により中粒のフリット上に集め、Et2O(50mL)で洗浄し、そしてフィルター上で乾燥した(3.40g、93%):MS(FAB)398。
化合物363
A.o-トリルウレイドフェニル酢酸(3.53g、12.4mmol)と、H-Leu-OtBu・HCl(2.78g、12.4mmol)と、TBTU(3.98g、12.4mmol)とiPr2NEt(4.32mL、24.8mmmol)との混合物(DMF(25mL)中)を室温で一晩撹拌した。H2O(10mL)の添加により生成物を沈殿させた。固体を濾過により中粒のフリット(medium frit)上に集め、DMF/H2O(2:1、35mL)、H2O(25mL)およびEt2O(2×25mL)で洗浄し、そしてフィルター上で乾燥した(4.18g、74%)。この生成物全てを、CH2Cl2(16mL)中に懸濁し、そしてTFA(16mL)で処理し、そして室温で2時間撹拌した。反応物をシロップ状になるまで濃縮し、CH2Cl2からエバポレートした(2×20mL)。残渣をEt2O(100mL)を用いて室温で2時間破砕した。固体を濾過により中粒のフリット上に集め、Et2O(50mL)で洗浄し、そしてフィルター上で乾燥した(3.40g、93%):MS(FAB)398。
B.DCC(0.206g、1.0mmol)とHOBT(0.135g、1.0mmol)との混合物(EtOAc(6mL)中)を、均一になるまで室温で20分間撹拌した。Fmoc-Asp-OtBu(0.411g、1.0mmol)、ピペロニルアミン(0.12mL、10mmol)およびN-メチルモルホリン(0.22mL、2.0mmol)を添加した。一晩の撹拌の後、反応物を濾過して固体を除き、そしてケーキを新鮮なEtOAc(10mL)で洗浄した。濾液を、H2O(2×)、5%クエン酸(1×)、5% NaHCO3(1×)およびブライン(1×)で洗浄し、そして乾燥(MgSO4)した。SiO2上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(100% CHCl3から2% MeOH/CHCl3で溶出する)にかけて、純粋な生成物を固体として得た(0.54g、100%):
F.実施例50Eからの生成物(0.94g、1.32mmol)を室温で3時間TFA(10mL)中で撹拌した。反応物を乾固するまで濃縮し、そして残渣をCH2Cl2(3×10mL)からエバポレートした。粗生成物を室温にてEt2Oを用いて破砕し、そして濾過して集め、そしてフィルター上で乾燥した(0.733g、84%):MS(FAB)658(M+H)、680(M+Na);TLC(5% HOAc/EtOAc)Rf=0.15;1H NMR(d6-DMSO,300MHz, ppm)はジアステレオマーの構造および指標に一致する。
実施例51
化合物364:
A.実施例50Bにおける記載と同じ様式で、Fmoc-Asp-OtBu(8.23g、20.0mmol)をH-Gly-OBn・HCl(4.03g、20.0mmol)と反応させた。SiO2上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサングラジエントを用いる)にかけて、生成物をワックス状固体として得た(9.8g、88%):
化合物364:
A.実施例50Bにおける記載と同じ様式で、Fmoc-Asp-OtBu(8.23g、20.0mmol)をH-Gly-OBn・HCl(4.03g、20.0mmol)と反応させた。SiO2上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサングラジエントを用いる)にかけて、生成物をワックス状固体として得た(9.8g、88%):
E.実施例51Dの生成物(0.15g、0.21mmol)を、実施例50Fに記載のように脱保護し、精製した。生成物をオフホワイトの固体として得た(0.127g、90%):MS(FAB)672(M+H)、695(M+Na);TLC(9:1:0.1 CHCl3/MeOH/AcOH)Rf=0.54;1H NMR(d6-DMSO,300MHz, ppm)はジアステレオマーの構造および指標に一致する。
実施例52
化合物365
A.NMP(0.3mL)中の、実施例51Eからの生成物(0.100g、0.15mmol)、4-メトキシベンジルアミン(20μL、0.15mmol)およびTBTU(0.0482g、0.15mmol)をiPrNEt(78μL、0.45mmol)で処理した。室温で一晩撹拌した後、反応物をEtOAc(10mL)で希釈し、H2O(5×2mL)、5%クエン酸(2×2mL)5% NaHCO3(2×2mL)およびブライン(1×2mL)で洗浄し、そして乾燥した(MgSO4)。SiO2の短いパッドを通して2% MeOH/CHCl3次いで4% MeOH/CHCl3で溶出して濾過し、生成物を発泡体として得た(0.087g、73%):MS(FAB)792;TLC(9:1 CHCl3/MeOH)Rf=0.41;1H NMR(CDCl3,300MHz, ppm)はジアステレオマーの構造および指標に一致する。
化合物365
A.NMP(0.3mL)中の、実施例51Eからの生成物(0.100g、0.15mmol)、4-メトキシベンジルアミン(20μL、0.15mmol)およびTBTU(0.0482g、0.15mmol)をiPrNEt(78μL、0.45mmol)で処理した。室温で一晩撹拌した後、反応物をEtOAc(10mL)で希釈し、H2O(5×2mL)、5%クエン酸(2×2mL)5% NaHCO3(2×2mL)およびブライン(1×2mL)で洗浄し、そして乾燥した(MgSO4)。SiO2の短いパッドを通して2% MeOH/CHCl3次いで4% MeOH/CHCl3で溶出して濾過し、生成物を発泡体として得た(0.087g、73%):MS(FAB)792;TLC(9:1 CHCl3/MeOH)Rf=0.41;1H NMR(CDCl3,300MHz, ppm)はジアステレオマーの構造および指標に一致する。
B.実施例52Aの生成物(0.087g、0.11mmol)およびDegussaタイプE101 NE/W 10% Pd/C(0.017g)のMeOH(10mL)中における懸濁液を、25psiのH2下で18時間水素化した。反応物をセライトを通して濾過し、MeOHですすいだ。濾液を乾固するまでエバポレートした。残渣をEt2Oで破砕し、得られたベージュ色の固体を濾過により集めた(36.1mg、47%):MS(FAB)701(M+H)、723(M+Na);1H NMR(d6-DMSO,300MHz, ppm)はジアステレオマーの構造および指標に一致する。
実施例53
BSA-CS1に対するVLA4依存性接着の阻害
このアッセイは、本発明のVLA4-指向型阻害化合物の有効性を評価するために用いられた。
BSA-CS1に対するVLA4依存性接着の阻害
このアッセイは、本発明のVLA4-指向型阻害化合物の有効性を評価するために用いられた。
1.BSAに対するCS1の結合
本発明者らは、10mg/mLの濃度で、水にBSA-SMCC(Pierce Chemical,Rockford,IL;カタログ番号77115)を溶解した。(配列番号4):Cys-Tyr-Asp-Glu-Leu-Pro-Gln-Leu-Val-Thr-Leu-Pro-His-Pro-Asn-Leu-His-Gly-Pro-Glu-Ile-Leu-Asp-Val-Pro-Ser-Thr(「Cys-Tyr-CS1ペプチド」)を、従来の固相化学により合成し、そしてHPLCにより精製した。これをまた、10mg/mLの濃度で10mM HEPES(pH 5)、50mM NaClおよび0.1mM EDTAに溶解した。次いで、500μLのBSA-SMCC、250μLのCys-Tyr-CS1ペプチドおよび75μLの1mM HEPES(pH 7.5)を混合し、そして結合反応を30分間行わせた。1μLのβ-メルカプトエタノールを添加することにより反応を停止した。サンプルをSDS-PAGEによる架橋で分析した。この反応により、各BSA分子に対するCys-Tyr-CS1ペプチド結合物の複合分子を作製した。
本発明者らは、10mg/mLの濃度で、水にBSA-SMCC(Pierce Chemical,Rockford,IL;カタログ番号77115)を溶解した。(配列番号4):Cys-Tyr-Asp-Glu-Leu-Pro-Gln-Leu-Val-Thr-Leu-Pro-His-Pro-Asn-Leu-His-Gly-Pro-Glu-Ile-Leu-Asp-Val-Pro-Ser-Thr(「Cys-Tyr-CS1ペプチド」)を、従来の固相化学により合成し、そしてHPLCにより精製した。これをまた、10mg/mLの濃度で10mM HEPES(pH 5)、50mM NaClおよび0.1mM EDTAに溶解した。次いで、500μLのBSA-SMCC、250μLのCys-Tyr-CS1ペプチドおよび75μLの1mM HEPES(pH 7.5)を混合し、そして結合反応を30分間行わせた。1μLのβ-メルカプトエタノールを添加することにより反応を停止した。サンプルをSDS-PAGEによる架橋で分析した。この反応により、各BSA分子に対するCys-Tyr-CS1ペプチド結合物の複合分子を作製した。
2.接着アッセイのためのプレートの調製
0.05M NaHCO3(15mM NaHCO3,35mM Na2CO3)(pH 9.2)中1μg/mLに希釈した100μLの上記のBSA-CS1溶液で、Linbroタイターテックポリスチレン96ウェル平底プレート(Flow Laboratories,Maclean,VA;カタログ番号76-231-05)をコートした。いくつかのウェルは、非特異的細胞結合(NSB)を評価するためにCS1でコートしなかった。次いで、プレートを4℃で一晩インキュベートした。
0.05M NaHCO3(15mM NaHCO3,35mM Na2CO3)(pH 9.2)中1μg/mLに希釈した100μLの上記のBSA-CS1溶液で、Linbroタイターテックポリスチレン96ウェル平底プレート(Flow Laboratories,Maclean,VA;カタログ番号76-231-05)をコートした。いくつかのウェルは、非特異的細胞結合(NSB)を評価するためにCS1でコートしなかった。次いで、プレートを4℃で一晩インキュベートした。
インキュベーションの後、ウェルの内容物を、プレートを倒置し、そして水気を拭い取る(blot)ことにより除去した。次いで、すべてのウェルを、室温で最低1時間、100μLのPBS中の1%BSAを含むPBS、0.02%NaN3でブロックした。
3.蛍光標識Ramos細胞の調製
Ramos細胞を、1%BSA含有RPMI 1640培地中で増殖させ、維持し、そして標識した。アッセイを行う直前に、2’,7’-ビス-(2-カルボキシエチル)-5(および-6)カルボキシフルオレセインアセトキシメチルエステル(「BCECF-AM」;Molecular Probes Inc.,Eugene,Oregon;カタログ番号B-1150)をRamos細胞の培養物(4×106細胞/mL)に最終濃度2μMになるように添加した。細胞を37℃で20分間インキュベートした。
Ramos細胞を、1%BSA含有RPMI 1640培地中で増殖させ、維持し、そして標識した。アッセイを行う直前に、2’,7’-ビス-(2-カルボキシエチル)-5(および-6)カルボキシフルオレセインアセトキシメチルエステル(「BCECF-AM」;Molecular Probes Inc.,Eugene,Oregon;カタログ番号B-1150)をRamos細胞の培養物(4×106細胞/mL)に最終濃度2μMになるように添加した。細胞を37℃で20分間インキュベートした。
標識した後、細胞をアッセイ緩衝液(24mM TRIS、137mM NaCl、2.7mM KCl(pH 7.4)、0.1% BSAおよび2mM グルコース含有)中で2回洗浄し、培養培地由来のすべてのカチオンを除去した。次いで、細胞を4×106細胞/mLになるようにアッセイ緩衝液中で再懸濁し、そして2mM MnCl2を添加して細胞表面上のVLA4をアップレギュレートした。
4.アッセイの実行
アッセイを行う直前に、BSAブロッキング溶液を96ウェルプレートから除去し、100μLのアッセイ緩衝液でウェルを洗浄した。次いで、各ウェルに2×最終濃度の25μLの試験細胞接着阻害化合物および25μLの標識Ramos細胞を添加した。最終濃度を予想されたIC50の範囲(通常は0.01nM〜10μMの間である)にわたって選択した。化合物の各濃度を3連で試験した。化合物および細胞を室温で30分間インキュベートさせる。
アッセイを行う直前に、BSAブロッキング溶液を96ウェルプレートから除去し、100μLのアッセイ緩衝液でウェルを洗浄した。次いで、各ウェルに2×最終濃度の25μLの試験細胞接着阻害化合物および25μLの標識Ramos細胞を添加した。最終濃度を予想されたIC50の範囲(通常は0.01nM〜10μMの間である)にわたって選択した。化合物の各濃度を3連で試験した。化合物および細胞を室温で30分間インキュベートさせる。
次いで、プレートの内容物を空にし、そしてアッセイ緩衝液で4回ウェルを洗浄した。光学顕微鏡を用いて、NSBウェルを調べた。これらのウェルに少なからず細胞が結合していた場合、もう一度プレートを洗浄し、過剰な非特異的結合細胞を除去した。
CS1ペプチドでコートしたウェルに対するRamos細胞の結合は、各ウェルに100μLのアッセイ緩衝液を添加し、485nm励磁および530nm放射にセットしたMillipore Cytofluor 2300 System plate readerで蛍光定量計測することにより測定した。結合はIC50(50%のコントロールの結合が生じるインヒビターの濃度)として表わされた。結合パーセントは以下の式で算定される。
[(FTB-FNS)-(FI-FNS)]/[FTB-FNS)]×100=結合%、
ここで、FTBはインヒビター未添加のCS1含有ウェルに対する総蛍光結合である;FNSはCS1非含有ウェルにおける蛍光結合である;およびFIは本発明のインヒビター含有ウェルにおける蛍光結合である。
ここで、FTBはインヒビター未添加のCS1含有ウェルに対する総蛍光結合である;FNSはCS1非含有ウェルにおける蛍光結合である;およびFIは本発明のインヒビター含有ウェルにおける蛍光結合である。
本発明の他の化合物を同様にアッセイした。これらの化合物の各々についてのIC50の範囲を以下の表に示す:
VCAM-IgGに対するVLA4提示細胞の直接結合
次に、VCAM-IgG-アルカリホスファターゼ結合物を利用して、本発明の化合物がVCAM/VL4結合を阻害する能力を試験した。このアッセイを実行するために、Millipore Multiscreen Assay System(Millipore Corp.,Bedford,MA)を用いて細胞を効率よく洗浄した。
1.VCAM-IgG-AP結合物の調製
VCAM 2D-IgG発現ベクターの構築、これらの構築物を用いたCHO細胞のトランスフェクション、および得られた発現産物の精製は、PCT公開WO 90/13300(この開示は本明細書に参考として援用される)に記載されている。
VCAM 2D-IgG発現ベクターの構築、これらの構築物を用いたCHO細胞のトランスフェクション、および得られた発現産物の精製は、PCT公開WO 90/13300(この開示は本明細書に参考として援用される)に記載されている。
1.2mLの精製VCAM 2D-IgG(10mM HEPES(pH 7.5)中の5mg/mL)を、44μlのTraut’s試薬(2-イミノチオラン、水中の20mg/mL;Pierce Chemical,Rockford,IL)で室温にて30分間反応させた。サンプルを、100mM NaCl,10mM MES(pH 5.0)で平衡化した15mL Sephadex G-25カラムで脱塩した。1mLの画分を回収し、そして280nmの吸光度を測定した。2つのピーク画分をプールした。
1mLの仔ウシ腸アルカリホスファターゼ(19mg/mL);Pierce Chemical,Rockford,IL)を100μLのスルホ-SMCC(水中の30mg/mL)および100μLの1M HEPES(pH 7.5)と、35分間室温にて反応させた。反応混合物を、150mMのNaCl、10mM HEPES(pH 6.0)で平衡化した12mL Sephadex G-25カラムで脱塩した。1mL画分を回収し、吸光度280nmで測定した。2つのピーク画分をプールし、そして氷上で保存した。
アルカリホスファターゼ-SMCCとVCAM 2D-IgG-イミノチオラン(iminothilane)付加生成物とを、室温での30分間のインキュベーションにより、Tris-HCl(pH 7.5)中2:1のモル比で架橋した。架橋の程度をSDS-PAGEにより決定した。架橋産物を、2mM MgCl2および0.25mM ZnCl2の添加により安定化し、そして4℃で保存した。
2.結合アッセイ
まず、96ウェル濾過プレートを、0.1%のTween 20および2%BSAを含む275μLのPBS(「ブロッキング緩衝液」)を各ウェルに添加し、そして室温にて1時間インキュベートしてブロックした。次いで、このプレートを真空のマニホールド上に置き、そしてブロッキング緩衝液を濾過ウェルの底から廃物回収トレーに排水した。次いで、0.1% BSA、2mMグルコースおよび1mM HEPES(pH 7.5)含有200〜250μLのTris緩衝化生理食塩水(「アッセイ緩衝液」)でウェルを3回洗浄し、残りの全てのブロッキング緩衝液を洗浄して除いた。次いで、プレートを排水し、そしてペーパータオルで水気を吸い取り、プレート下部の緩衝液を除去した。
まず、96ウェル濾過プレートを、0.1%のTween 20および2%BSAを含む275μLのPBS(「ブロッキング緩衝液」)を各ウェルに添加し、そして室温にて1時間インキュベートしてブロックした。次いで、このプレートを真空のマニホールド上に置き、そしてブロッキング緩衝液を濾過ウェルの底から廃物回収トレーに排水した。次いで、0.1% BSA、2mMグルコースおよび1mM HEPES(pH 7.5)含有200〜250μLのTris緩衝化生理食塩水(「アッセイ緩衝液」)でウェルを3回洗浄し、残りの全てのブロッキング緩衝液を洗浄して除いた。次いで、プレートを排水し、そしてペーパータオルで水気を吸い取り、プレート下部の緩衝液を除去した。
次いで、VCAM-IgG-APのストック溶液(アッセイ緩衝液中の4μg/mL)を調製し、0.2μの低分子タンパク質結合シリンジフィルター(Gelman Sciences,Ann Arbor,MI番号4454)を通して濾過した。次いで、この溶液をアッセイ緩衝液で1:10に希釈し、そして洗浄したプレートの全てのウェルに25μLを添加した。
試験した細胞接着インヒビターをアッセイ緩衝液中で2×最終濃度に希釈し、そしてプレート内の3連のウェルに25μLの各希釈物を添加した。使用した最終濃度は、0.01nM〜10μMの範囲であった。総結合および非特異的結合についてのコントロールウェルには、インヒビターの代わりに25μLのアッセイ緩衝液を添加した。すべての結合ウェルはアッセイ緩衝液中に細胞およびVCAM-IgG-APを含有した。非特異的結合ウェルは、アッセイ緩衝液中にVCAM-IgG-APのみを含有した。
Jurkat細胞をアッセイ緩衝液中で1度洗浄し、増殖培地を除去し、そして2mMMnCl2含有アッセイ緩衝液中に8×106/mLで再懸濁した。非特異的結合ウェルを除いて、50μLのJurkat細胞を各ウェルに添加した。このウェルには、最終アッセイ容量をウェル当たり100μLを維持するために50μLのアッセイ緩衝液を添加した。プレートの側部を叩いてウェルの内容物を穏やかに混合した。次いで、このプレートを室温で60分間平静にインキュベートさせた。
60分間のインキュベーションの終了後、プレートを真空のマニホールド上に置いてウェルを排水した。1mM MnCl2含有アッセイ緩衝液(洗浄緩衝液)100μLを、底部の細胞を破壊しないように各ウェルに慎重に添加した。洗浄緩衝液を真空により除去し、そしてプレートを150μlの洗浄緩衝液で再度洗浄した。洗浄緩衝液を再び排出した後、プレートの底部をペーパータオルにブロットした。
次に、0.1Mグリシン、1mM ZnCl2(pH 10.5)中の4-ニトロフェニルホスフェートの10mg/mL溶液(基質緩衝液)を調製し、そして直ちに100μLを各ウェルに添加した。このプレートを室温で30分間インキュベートし、比色反応を進行させた。各ウェルに100μLの3N NaOHを添加することにより反応を停止した。
次いで、96ウェル濾過プレートの内容物を、真空のマニホールドを用いて直接96ウェル平底プレートに移した。このプレートを405nmの波長で読み取り、細胞に対して結合したVCAM結合物の量を測定した。結合パーセントは以下の式で算定される:
[(ATB-ANS)-(AI-ANS)]/[ATB-ANS]×100=結合%、
ここで、ATBはインヒビター未添加のCS1含有ウェルの405nmでの吸収である;ANSはCS1非含有ウェルにおける405nmでの吸収である;そしてAIは本発明のインヒビター含有ウェルにおける405nmでの吸収である。
[(ATB-ANS)-(AI-ANS)]/[ATB-ANS]×100=結合%、
ここで、ATBはインヒビター未添加のCS1含有ウェルの405nmでの吸収である;ANSはCS1非含有ウェルにおける405nmでの吸収である;そしてAIは本発明のインヒビター含有ウェルにおける405nmでの吸収である。
同じアッセイで本発明の他の化合物をアッセイした。IC50値は先の実施例に記載したCS1結合アッセイ由来のIC50値に匹敵したが、ある化合物は先のアッセイよりも本アッセイにおいて10倍まで優れたことを示した。
実施例55
マウス接触過敏症の阻害
20gの雌Balb/cマウス(Jackson Laboratories,Bar Harbor,ME)を、ペントバルビタールナトリウム(90mg/kg、i.p.)で麻酔した。次いで、腹部皮膚の3cm3パッチを毛皮をほぼ剃ることにより曝露した。次いで、この皮膚を70%エタノールで洗浄し、続いて4:1v/vのアセトン:オリーブオイル中の0.5% DNFBの25μLを裸の腹部皮膚に塗布した。次いで、アプライピペットチップで皮膚を軽く引っ掻き、緩慢な炎症を引き起こした。最初の感作の24時間後、同じ腹部皮膚の場所で、25μLの0.5% DNFBを用いてマウスを感作した。続いて再びピペットチップで軽く引っ掻いた。2回目の感作を行ったが、非麻酔マウスでは行わなかった。
マウス接触過敏症の阻害
20gの雌Balb/cマウス(Jackson Laboratories,Bar Harbor,ME)を、ペントバルビタールナトリウム(90mg/kg、i.p.)で麻酔した。次いで、腹部皮膚の3cm3パッチを毛皮をほぼ剃ることにより曝露した。次いで、この皮膚を70%エタノールで洗浄し、続いて4:1v/vのアセトン:オリーブオイル中の0.5% DNFBの25μLを裸の腹部皮膚に塗布した。次いで、アプライピペットチップで皮膚を軽く引っ掻き、緩慢な炎症を引き起こした。最初の感作の24時間後、同じ腹部皮膚の場所で、25μLの0.5% DNFBを用いてマウスを感作した。続いて再びピペットチップで軽く引っ掻いた。2回目の感作を行ったが、非麻酔マウスでは行わなかった。
5日目(最初の感作から120時間後)、90:10 mg/kgのケタミン:キシラジンを用いて、マウスをi.p.で麻酔し、そして10μLの0.2% DNFBの刺激をおこさない(sub-ittitant)用量を、左耳の背面表面に塗布した。右耳は、4:1v/vのアセトン:オリーブオイルビヒクルの同様の塗布を受けた。
免疫応答のチャレンジの4時間後、本発明の種々の濃度のインヒビター、100μLの0.5%リン酸ナトリウム緩衝液(pH 8.8)、および3%v/v DMSO中でを皮下(s.c.)注射により投与した。可溶性に乏しいインヒビターは、必要に応じて、30%(試験した最も高い濃度である)までのDMSOを必要とした。8匹のマウスの群を試験した各処置について使用した。陽性コントロール(PS2 抗マウスVLA-4抗体、8mg/kg、i.v.)および陰性コントロール(リン酸緩衝化生理学的食塩水、PBS、100μL i.v.;PBS中のDMSO、100μL s.c.)群を、試験化合物のアッセイの一部としての対照のために、ルーチンで試験した。
チャレンジの24時間後、マウスを再度ケタミン:キシラジンで麻酔し、そして両耳の耳の厚さを、10-4インチの精度まで技術者のマイクロメーターで測定した。各マウスに対する耳の膨張反応は、コントロールでチャレンジしたの耳の厚さとDNFBでチャレンジした耳の厚さとの間で異なった。代表的な阻害されなかった耳の膨張反応は65〜75×10-4インチであった。耳の膨張反応の阻害を、処置群とそれらの陰性コントロール群とを比較することにより判定した。阻害パーセントは以下のように算定した:
本発明のインヒビターは、DNFB処置マウス耳の膨張反応において、阻害されなかったコントロールの動物と比較して、統計学的に有意な減少を生じた。
実施例56
アレルギー性ヒツジにおけるAscaris抗原誘導後期気管感受性の阻害
Ascaris suum抗原に対して、初期および後期の両方の気管支応答を発症することが以前に示されたヒツジを本研究で用いた。本実験で用いたプロトコルは、3〜4mlの50%水溶性のエタノールに溶解し、エアゾールスプレーにより送達して本発明のVLA-4インヒビターを動物に投与したこと以外は、W.M.Abrahamら、J.Clin.Invest.,93,776-87頁(1994)に記載されたものである。
アレルギー性ヒツジにおけるAscaris抗原誘導後期気管感受性の阻害
Ascaris suum抗原に対して、初期および後期の両方の気管支応答を発症することが以前に示されたヒツジを本研究で用いた。本実験で用いたプロトコルは、3〜4mlの50%水溶性のエタノールに溶解し、エアゾールスプレーにより送達して本発明のVLA-4インヒビターを動物に投与したこと以外は、W.M.Abrahamら、J.Clin.Invest.,93,776-87頁(1994)に記載されたものである。
結果は、本発明の全てのVLA-4インヒビターが、Ascaris suum抗原の投与と関連する気管応答を阻害するということを示した。
本発明の多くの実施態様を上記に示したが、本発明者らの基礎的な構成物を改変して、他の化合物および本発明の化合物を利用する方法が提供され得ることが明らかである。従って、本発明の範囲は、実施例の方法により上記に示された特定の実施態様よりも本明細書に添付された請求の範囲により規定されることが認識される。
(配列表)
(配列表)
Claims (1)
- 本明細書中に記載される細胞接着阻害化合物およびその薬学的に受容可能な誘導体。
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US6291453B1 (en) | 1997-07-31 | 2001-09-18 | Athena Neurosciences, Inc. | 4-amino-phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
US7030114B1 (en) | 1997-07-31 | 2006-04-18 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
US6489300B1 (en) | 1997-07-31 | 2002-12-03 | Eugene D. Thorsett | Carbamyloxy compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
US6362341B1 (en) | 1997-07-31 | 2002-03-26 | Athena Neurosciences, Inc. | Benzyl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
US6559127B1 (en) | 1997-07-31 | 2003-05-06 | Athena Neurosciences, Inc. | Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
DE19741235A1 (de) | 1997-09-18 | 1999-03-25 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
DE19741873A1 (de) * | 1997-09-23 | 1999-03-25 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
US6069163A (en) * | 1997-10-21 | 2000-05-30 | Merck & Co., Inc. | Azapeptide acids as cell adhesion inhibitors |
PT1027328E (pt) * | 1997-10-31 | 2006-11-30 | Aventis Pharma Ltd | Anilidas substituídas |
GB9723789D0 (en) | 1997-11-12 | 1998-01-07 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
WO1999025685A1 (en) * | 1997-11-18 | 1999-05-27 | Merck & Co., Inc. | 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives |
US6020347A (en) * | 1997-11-18 | 2000-02-01 | Merck & Co., Inc. | 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives |
DE19751251A1 (de) | 1997-11-19 | 1999-05-20 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate |
US6191171B1 (en) | 1997-11-20 | 2001-02-20 | Merck & Co., Inc. | Para-aminomethylaryl carboxamide derivatives |
US6090841A (en) * | 1997-11-21 | 2000-07-18 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyrrole derivatives as cell adhesion inhibitors |
EP1034164B1 (en) * | 1997-11-24 | 2004-05-19 | Merck & Co., Inc. | Substituted beta-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors |
US6645939B1 (en) | 1997-11-24 | 2003-11-11 | Merck & Co., Inc. | Substituted β-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors |
US6407065B1 (en) | 1998-01-23 | 2002-06-18 | Novartis Ag | VLA-4 antagonists |
US6329372B1 (en) | 1998-01-27 | 2001-12-11 | Celltech Therapeutics Limited | Phenylalanine derivatives |
GB9805655D0 (en) | 1998-03-16 | 1998-05-13 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
US6521626B1 (en) | 1998-03-24 | 2003-02-18 | Celltech R&D Limited | Thiocarboxamide derivatives |
AU3716499A (en) * | 1998-04-21 | 1999-11-08 | Aventis Pharma Limited | Substituted diamines and their use as cell adhesion inhibitors |
DE19821483A1 (de) | 1998-05-14 | 1999-11-18 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
GB9811159D0 (en) | 1998-05-22 | 1998-07-22 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
NZ509199A (en) | 1998-05-28 | 2003-10-31 | Biogen Inc | A VLA-4 inhibitor: oMePUPA-V |
GB9811969D0 (en) * | 1998-06-03 | 1998-07-29 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9814414D0 (en) | 1998-07-03 | 1998-09-02 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
AU1915399A (en) * | 1998-07-10 | 2000-02-01 | Cytel Corporation | Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same |
GB9916374D0 (en) | 1998-07-23 | 1999-09-15 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9821061D0 (en) | 1998-09-28 | 1998-11-18 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9821222D0 (en) | 1998-09-30 | 1998-11-25 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9825652D0 (en) | 1998-11-23 | 1999-01-13 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9826174D0 (en) | 1998-11-30 | 1999-01-20 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9828074D0 (en) * | 1998-12-18 | 1999-02-17 | Glaxo Group Ltd | Therapeutically useful compounds |
AP2000001924A0 (en) | 1998-12-23 | 2000-09-30 | Aventis Pharma Ltd | Dihydro-benzo(1,4)oxazines and tetrahydroquinoxalines. |
US6407066B1 (en) | 1999-01-26 | 2002-06-18 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Pyroglutamic acid derivatives and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
DE19922462A1 (de) | 1999-05-17 | 2000-11-23 | Aventis Pharma Gmbh | Spiro-imidazolidinderivate, ihre Herstellung ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
US6518283B1 (en) | 1999-05-28 | 2003-02-11 | Celltech R&D Limited | Squaric acid derivatives |
US6756378B2 (en) | 1999-06-30 | 2004-06-29 | Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. | VLA-4 inhibitor compounds |
MXPA01013406A (es) * | 1999-06-30 | 2003-09-04 | Daiichi Seiyaku Co | Compuestos inhibidores de vla-4. |
CZ2002518A3 (cs) * | 1999-08-13 | 2002-05-15 | Biogen, Inc. | Inhibitory buněčné adheze a farmaceutické prostředky, které je obsahují |
US6534513B1 (en) | 1999-09-29 | 2003-03-18 | Celltech R&D Limited | Phenylalkanoic acid derivatives |
JP2003517023A (ja) | 1999-12-16 | 2003-05-20 | バイオジェン インコーポレイテッド | 中枢神経系の虚血性損傷または出血性損傷を、抗α4インテグリンアンタゴニストを用いて処置する方法 |
US6455539B2 (en) | 1999-12-23 | 2002-09-24 | Celltech R&D Limited | Squaric acid derivates |
CA2396087A1 (en) | 1999-12-28 | 2001-07-19 | Louis Stanley Chupak | Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases |
EP1332132B1 (en) | 2000-04-17 | 2007-10-10 | UCB Pharma, S.A. | Enamine derivatives as cell adhesion molecules |
US6545013B2 (en) | 2000-05-30 | 2003-04-08 | Celltech R&D Limited | 2,7-naphthyridine derivatives |
US6403608B1 (en) | 2000-05-30 | 2002-06-11 | Celltech R&D, Ltd. | 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives |
JP2004502762A (ja) | 2000-07-07 | 2004-01-29 | セルテック アール アンド ディ リミテッド | 二環性ヘテロ芳香環を含有するインテグリンアンタゴニストとしてのスクエア酸誘導体 |
AU2001275724A1 (en) | 2000-08-02 | 2002-02-13 | Celltech R&D Limited | 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives |
EP1343502A2 (en) * | 2000-11-17 | 2003-09-17 | Idenix (Cayman) Limited | Methods for inhibiting the transmission of hiv using topically applied substituted 6-benzyl-4-oxopyrimidines |
US6875743B1 (en) | 2000-11-28 | 2005-04-05 | Biogen, Inc. | Cell adhesion inhibitors |
ATE524441T1 (de) | 2000-12-28 | 2011-09-15 | Daiichi Seiyaku Co | Vla-4-inhibitoren |
DE10111877A1 (de) | 2001-03-10 | 2002-09-12 | Aventis Pharma Gmbh | Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
GB2377933A (en) | 2001-07-06 | 2003-01-29 | Bayer Ag | Succinic acid derivatives useful as integrin antagonists |
DE10137595A1 (de) | 2001-08-01 | 2003-02-13 | Aventis Pharma Gmbh | Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung |
EP1419396B1 (en) * | 2001-08-20 | 2009-05-06 | Honeywell International Inc. | Arcuately shaped flexures for micro-machined electromechanical system (mems) accelerometer device |
AR038136A1 (es) | 2002-01-24 | 2004-12-29 | Merck Frosst Canada Inc | Cicloalcanindoles con sustitucion con fluor composiciones que contienen estos compuestos y metodos de tratamiento |
AU2003284984B2 (en) | 2002-10-30 | 2008-10-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Gamma-aminoamide modulators of chemokine receptor activity |
ES2382806T3 (es) | 2003-07-24 | 2012-06-13 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Compuesto ácido ciclohexanocarboxílico |
CN1301426C (zh) * | 2003-08-19 | 2007-02-21 | 友达光电股份有限公司 | 窄边框设计的液晶显示面板及其制作方法 |
EP1698621A4 (en) * | 2003-12-26 | 2008-11-19 | Daiichi Seiyaku Co | PROCESS FOR PREPARING A PYRROLIDINE DERIVATIVE |
WO2005122379A2 (en) * | 2004-05-27 | 2005-12-22 | The Regents Of The University Of California | Alpha-4 beta-1 integrin ligands for imaging and therapy |
US20060063828A1 (en) * | 2004-06-28 | 2006-03-23 | Weingarten M D | 1,2-Bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and pharmaceutical compositions thereof |
US7196112B2 (en) | 2004-07-16 | 2007-03-27 | Biogen Idec Ma Inc. | Cell adhesion inhibitors |
US7140250B2 (en) * | 2005-02-18 | 2006-11-28 | Honeywell International Inc. | MEMS teeter-totter accelerometer having reduced non-linearty |
JP5107724B2 (ja) | 2005-12-13 | 2012-12-26 | 第一三共株式会社 | Vla−4阻害薬 |
US20100150915A1 (en) | 2007-02-20 | 2010-06-17 | Stewart Edward J | Methods of treating multiple sclerosis by administration of alpha-fetoprotein in combination with an integrin antagonist |
PT2327693E (pt) | 2007-12-14 | 2012-07-24 | Pulmagen Therapeutics Asthma Ltd | Indoles e sua utilização terapêutica |
CA2721093A1 (en) | 2008-04-11 | 2009-10-15 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Human serum albumin linkers and conjugates thereof |
CA2737483A1 (en) | 2008-09-22 | 2010-03-25 | Merck Frosst Canada Ltd. | Indole derivatives as crth2 receptor antagonists |
CA2748943A1 (en) | 2009-02-09 | 2010-08-12 | Supergen, Inc. | Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors |
GB0902648D0 (en) | 2009-02-17 | 2009-04-01 | Argenta Discovery Ltd | Pharmaceutical compounds and compositions |
BRPI1005327A2 (pt) | 2009-02-17 | 2019-09-24 | Chiesi Farm Spa | derivados de triazolopiridina como inibidores de p38 map quinase |
UA105039C2 (uk) | 2009-02-24 | 2014-04-10 | Мерк Шарп Енд Доме Корп. | Похідні індолу як антагоністи рецептора crth2 |
MY159958A (en) * | 2009-12-18 | 2017-02-15 | Idenix Pharmaceuticals Inc | 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitors |
GB201009731D0 (en) | 2010-06-10 | 2010-07-21 | Pulmagen Therapeutics Inflamma | Kinase inhibitors |
WO2012031228A2 (en) | 2010-09-02 | 2012-03-08 | The Regents Of The University Of California | Llp2a-bisphosphonate conjugates for osteoporosis treatment |
US8927559B2 (en) | 2010-10-11 | 2015-01-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Quinazolinone-type compounds as CRTH2 antagonists |
JP5952829B2 (ja) | 2010-12-23 | 2016-07-13 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | Crth2受容体調節剤としてのキノキサリン類およびアザ−キノキサリン類 |
RU2612217C2 (ru) | 2011-05-04 | 2017-03-03 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Аминопиридинсодержащие ингибиторы тирозинкиназы селезенки (syk) |
MX2013014900A (es) | 2011-06-17 | 2014-02-17 | Merck Sharp & Dohme | Tetrahidroquinolinas condensadas con cicloalquilo como moduladores de la molecula receptora homologa quimioatrayente expresada en celulas t auxiliares de tipo 2. |
EP2763975B1 (en) | 2011-10-05 | 2016-04-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 3-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors |
CA2860479A1 (en) | 2011-12-09 | 2013-06-13 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Kinase inhibitors |
CN105968110B (zh) | 2011-12-09 | 2018-04-27 | 奇斯药制品公司 | 激酶抑制剂 |
BR112014013178A2 (pt) | 2011-12-09 | 2017-06-13 | Chiesi Farm Spa | composto, composição farmacêutica e uso de um composto |
BR112015029970A2 (pt) | 2013-06-06 | 2017-07-25 | Chiesi Farm Spa | inibidores de cinase |
CN104817613A (zh) * | 2014-01-30 | 2015-08-05 | 陈光健 | 寡肽cd06及其制备方法和应用 |
CN104817615A (zh) * | 2014-01-30 | 2015-08-05 | 陈光健 | 寡肽cd05及其制备方法和应用 |
CN104817625A (zh) * | 2014-01-30 | 2015-08-05 | 陈光健 | 寡肽cd03及其制备方法和应用 |
CN104817622A (zh) * | 2014-01-30 | 2015-08-05 | 陈光健 | 寡肽cd04及其制备方法和应用 |
CN105294830A (zh) * | 2014-06-18 | 2016-02-03 | 陈光健 | 一种二肽分子及其制备方法和应用 |
EP3370518B1 (en) | 2015-10-14 | 2023-08-23 | X-Therma, Inc. | Compositions and methods for reducing ice crystal formation |
TW201720828A (zh) | 2015-11-23 | 2017-06-16 | 赫孚孟拉羅股份公司 | 治療性化合物及組合物以及其使用方法 |
WO2017108738A1 (en) | 2015-12-23 | 2017-06-29 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | 1-(3-tert-butyl-2h-pyrazol-5-yl or 5-tert-butyl-isoxaol-3-yl)-3-(4-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalenyl) urea derivatives and their use as p38 mapk inhibitors |
AR107165A1 (es) | 2015-12-23 | 2018-03-28 | Chiesi Farm Spa | Inhibidores de quinasa |
WO2017108736A1 (en) | 2015-12-23 | 2017-06-29 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | N-[3-(3-{4-[[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yloxy]-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen-1-yl} -ureido)-phenyl]-methanesulfonamide derivatives and their use as p38 mapk inhibitors |
JP7034942B2 (ja) | 2016-05-05 | 2022-03-14 | エフ.ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | ピラゾール誘導体、その組成物及び治療的使用 |
CA3035712A1 (en) | 2016-09-06 | 2018-03-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 8-(azetidin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinyl compounds, compositions and methods of use thereof |
EP3939989A1 (en) | 2016-11-11 | 2022-01-19 | Zealand Pharma A/S | Cyclic peptides multimers targeting alpha 4beta 7 integrin |
MX2019007339A (es) | 2016-12-29 | 2019-09-06 | Hoffmann La Roche | Compuestos de pirazolopirimidina y metodos de uso de los mismos. |
WO2018140510A1 (en) | 2017-01-25 | 2018-08-02 | Biogen Ma Inc. | Compositions and methods for treatment of stroke and other cns disorders |
WO2018166993A2 (en) | 2017-03-14 | 2018-09-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrazolochlorophenyl compounds, compositions and methods of use thereof |
WO2018205008A1 (en) | 2017-05-10 | 2018-11-15 | Encycle Therapeutics, Inc. | HOMODETIC CYCLIC PEPTIDES TARGETING α4β7 1NTEGRIN |
TW201902896A (zh) | 2017-05-22 | 2019-01-16 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 治療化合物及組合物及其使用方法 |
JP7228318B6 (ja) | 2017-05-22 | 2023-03-10 | エフ. ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | 処置用化合物及び組成物、並びにその使用方法 |
US10364245B2 (en) | 2017-06-07 | 2019-07-30 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Kinase inhibitors |
EP3740488A1 (en) | 2018-01-15 | 2020-11-25 | F. Hoffmann-La Roche AG | Pyrazolopyrimidine compounds as jak inhibitors |
US11174256B2 (en) | 2018-10-30 | 2021-11-16 | Gilead Sciences, Inc. | Imidazopyridine derivatives |
AU2019373242B2 (en) | 2018-10-30 | 2023-07-13 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin |
US11179383B2 (en) | 2018-10-30 | 2021-11-23 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds for inhibition of α4β7 integrin |
CR20210213A (es) | 2018-10-30 | 2021-06-24 | Gilead Sciences Inc | Derivados de quinolina como inhibidores de la integrina alfa4beta7 |
US20220098197A1 (en) | 2019-01-10 | 2022-03-31 | Cspc Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd | Salts of heterocyclic compound and use thereof |
WO2020257143A1 (en) | 2019-06-18 | 2020-12-24 | Genentech, Inc. | Pyrazolopyrimidine aryl ether inhibitors of jak kinases and uses thereof |
WO2020257142A1 (en) | 2019-06-18 | 2020-12-24 | Genentech, Inc. | Tetrazole-substituted pyrazolopyrimidine inhibitors of jak kinases and uses thereof |
EP3986901A1 (en) | 2019-06-18 | 2022-04-27 | F. Hoffmann-La Roche AG | Pyrazolopyrimidine sulfone inhibitors of jak kinases and uses thereof |
AU2020329207B2 (en) | 2019-08-14 | 2024-02-29 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1149971B (it) | 1979-06-11 | 1986-12-10 | Syntex Inc | Derivati nonapeptide e decapeptide dell'ormone che rilascia l'ormone luteinizzante |
US4725583A (en) | 1985-01-23 | 1988-02-16 | Abbott Laboratories | Functionalized peptidylaminoalcohols |
US4826815A (en) | 1985-05-17 | 1989-05-02 | Abbott Laboratories | Renin inhibiting compounds |
DK163689A (da) | 1988-04-08 | 1989-10-30 | Sandoz Ag | Peptidderivater |
EP0506748B1 (en) | 1989-12-22 | 1995-12-13 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Amino acids, peptides or derivatives thereof coupled to fats |
CA2043741C (en) | 1990-06-07 | 2003-04-01 | Kiyofumi Ishikawa | Endothelin antagonistic peptide derivatives |
US5192746A (en) | 1990-07-09 | 1993-03-09 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Cyclic cell adhesion modulation compounds |
US5260277A (en) | 1990-09-10 | 1993-11-09 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds |
WO1992008464A1 (en) | 1990-11-15 | 1992-05-29 | Tanabe Seiyaku Co. Ltd. | Substituted urea and related cell adhesion modulation compounds |
CA2071674C (en) | 1991-06-21 | 2003-08-19 | Kevin T. Chapman | Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1.beta. converting enzyme |
WO1993008823A1 (en) | 1991-11-06 | 1993-05-13 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds |
ATE158589T1 (de) | 1991-11-22 | 1997-10-15 | Yeda Res & Dev | Nicht-peptidische surrogate der arg-gly-asp sequenz und entsprechende pharmazeutische zusammensetzungen |
WO1993012809A1 (en) | 1991-12-24 | 1993-07-08 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Competitive inhibition of high-avidity alpha4-beta1 receptor using tripeptide ldv |
DE4212304A1 (de) | 1992-04-13 | 1993-10-14 | Cassella Ag | Asparaginsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung |
IL102646A (en) | 1992-07-26 | 1996-05-14 | Yeda Res & Dev | Non-peptidic surrogates of the ldv sequence and pharmaceutical compositions comprising them |
WO1994015958A2 (en) | 1993-01-08 | 1994-07-21 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Peptide inhibitors of cell adhesion |
US5314902A (en) * | 1993-01-27 | 1994-05-24 | Monsanto Company | Urea derivatives useful as platelet aggregation inhibitors |
DE4309867A1 (de) | 1993-03-26 | 1994-09-29 | Cassella Ag | Neue Harnstoffderivate, ihre Herstellung und Verwendung |
US5922755A (en) | 1993-04-09 | 1999-07-13 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Immunomodulator, cell adhesion inhibtor, and agent for treating, and preventing autoimmune diseases |
AU693143B2 (en) | 1993-12-06 | 1998-06-25 | Cytel Corporation | CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same |
US5770573A (en) * | 1993-12-06 | 1998-06-23 | Cytel Corporation | CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same |
US5434188A (en) | 1994-03-07 | 1995-07-18 | Warner-Lambert Company | 1-ether and 1-thioether-naphthalene-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion and as inhibitors of the activation of HIV |
US6248713B1 (en) * | 1995-07-11 | 2001-06-19 | Biogen, Inc. | Cell adhesion inhibitors |
US6239108B1 (en) * | 1996-07-11 | 2001-05-29 | Biogen, Inc. | Cell adhesion inhibitors |
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