KR100413328B1 - 세포유착억제제 - Google Patents

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리 웬-청
씨. 카스트로 알프레도
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이. 하몬드 찰스
리아오 유-셍
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Abstract

본 발명은 세포 접착 및 세포 접착-매개 병변의 억제 및 예방에 유용한 신규 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 약학 제제 및 이들 제제를 세포 접착 및 세포 접착-매개 병변의 억제 및 예방에 사용하는 방법에 관한 것이기도 하다. 상기 본 발명의 화합물 및 약학 조성물은 치료 또는 예방 제제로서 사용할 수 있다. 이들은 특히 많은 염증 및 지가면역 질환의 치료에 적합하다.

Description

세포 유착 억제제{CELL ADHESION INHIBITORS}
세포 유착이란, 세포가 서로 결합하여 특이적 표적을 향해 이동하거나 또는 세포외 매트릭스 내에 편중되는 현상을 칭하는 것이다. 세포 유착은 그 자체로서 다양한 생물학적 현상의 기본이 되는 기본적인 매카니즘의 하나를 구성한다. 예를 들어, 세포 유착은, 내피 세포에 대한 헤모아토포이어틴 세포(hemoatopoietic cells)의 유착 및 그 후 이들 헤모포이어틴 세포의 혈관 밖 및 상해부로의 이동의 원인이 된다. 세포 유착은 자체적으로 포유 동물의 염증 및 면역 반응과 같은 병변의 원인이 된다.
세포 유착에 대한 분자 수준의 연구 결과, 각종 세포 표면 거대분자(총체적으로 세포 유착 분자 또는 수용체로 공지되어 있음)는 세포-세포 및 세포-매트릭스의 반응을 매개하는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 소위 "인테그린"이라는초과(superfamily) 단백질은 헤마토포이어틴 세포와 이들의 미소 환경 사이의 유착적 상호 반응에 있어 중요한 매개체이다. [M.E. Hemler, "VLA Proteins in the Integrin Family: Structures, Functions, and Their Role on Leukocytes,",Ann. Rev. Immunol., 8, p.365(1990)]. 인테그린은 일명 α 및 β 의 2개의 서브유닛으로 구성된 비공유 이종 이량체 착물이다. 12개 이상의 다른 α 서브유닛(α1∼α 6, α -L, α -M, α -X, α -IIB, α -V 및 α -E)과 9개 이상의 다른 β (β1∼β9) 서브유닛이 존재한다. 이것의 α 및 β 서브유닛 성분의 유형에 따라 각 인테그린 분자는 아과(subfamily)로 분류된다.
최근 항원-4 ("VLA-4")로도 공지되어 있는 α4β1 인테그린, 즉 CD49d/CD29는 광범위한 세포-세포 및 세포-매트릭스 유착 반응에 관여하는 백혈구 표면 수용체이다. [M.E. Hemler,Ann. Rev. Immunol., 8, p. 365(1990)]. 이것은 사이토카인 유도성 내피 세포의 표면 단백질, 소포 세포 유착 분자-1 ("VCAM-1"), 및 세포외 매트릭스 단백질 피브로넥틴("FN")의 수용체로서 작용한다. [Ruegg,J. Cell Biol., 177, p. 179(1991); Wayner et al.,J. Cell Biol., 105, p 1873(1987), Kramer et al.,J. Biol. Chem., 264, p. 4684(1989); Gehlsen et al,,Science, 24, p.1228(1988)]. 항VLA4 모노클로날 항체("mAb's")는 생체외 및 생체내에서 모두 VLA4 의존성 유착 반응을 억제시키는 것으로 밝혀졌다. [Ferguson et al.,Proc. Natl. Acad. Sci., 88, p. 8072(1991); Ferguson et al.,J. Immunol., 150, p. 1172(1993)]. 생체내 실험 결과는, 이러한 VLA-4 의존성 세포 유착을 억제시키면 수종의 염증 및 자가면역 병태를 예방 또는 억제시킬 수도 있음을 시사한다.[R.L. Lobb et al., "The Pathophysiologic Role of α -4 Integrins In Vivo",J. Clin. Inverst., 94, pp. 1722-28(1994)].
VLA-4를 결합시키는데 필요한 최소의 활성 아미노산 서열을 확인하기 위해, 문헌 [Komoriya et al., "The Minimal Essential Sequence for a Major Cell Type-Specific Adhesion Site(CS1) Within the Alternatively Spliced Type III Connecting Segment Domain of Fibronectin Is Leucine-Aspartic Acid-Valine",J. Biol. Chem., 266(23), pp. 15075-79(1991)]에서는 특정 종의 피브로넥틴의 CS-1 영역(VLA-4 결합 도메인)의 아미노산 서열을 기본으로 하는 다수의 중첩 펩티드를 합성하였다. 이들은, FN 의존성 세포 유착에 대해 억제 활성을 지닌 8-아미노산 펩티드, 즉 Glu-Ile-Leu-Asp-Val-Pro-Ser-Thr [서열번호: 1)과, 2개의 더 작은 중첩 펜타펩티드, 즉 Glu-Ile-Leu-Asp-Val [서열번호: 2] 및 Leu-Asp-Val-Pro-Ser [서열번호: 3]인 것으로 확인되었다. 이들 결과는 트리펩티드 Leu-Asp-Val가 세포 유착 활성을 위한 최소 서열임을 시사해준다. 그후, Leu-Asp-Val은 VLA-4의 활성 형태를 형질 발현시키는 림프구에만 결합하는 것으로 밝혀졌으며, 따라서 그러한 펩티드의 생체내 효용성이 문제로 제기되었다. [E.A. Wayner et al., "Activation-dependent Recognition by Hematopoietic Cells of the LDV Sequence in the V Region of Fibronectin",J. Cell. Biol., 116(2), pp. 489-497(1992)]. 그러나, 그 후 LDV 서열을 포함하는 특정의 더 큰 펩티드는 생체내에서 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. [T.A. Ferguson et al., "Two Integrin Binding Peptides Abrogate T-cell-Mediated Immune Responses In Vivo",Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, pp. 8072-76 (1991); S.M. Wahl et al., "Synthetic Fibronectin Peptides Suppress Arthritis in Rats by Interrupting Leukocyte Adhesion and Recruitment.",J. Clin. Invest., 94, pp. 655-62(1994)].
FN에 대한 VLA-4 및 VLA-5의 유착을 모두 억제시킬 수 있는 환형 펜타펩티드, 즉
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(여기서, TPro는 4-티오프롤린임)도 또한 공지되어 있다. [D.M. Nowlin et al., "A Novel Cyclic Pentapeptide Inhibits α4β1 and α5 β1 Integrin-mediated Cell Adhesion",J. Biol. Chem., 268(27), pp. 20352-59(1993)] 및 PCT 공개 PCT/US91/04862 참조. 이 펩티드는, 수종의 세포외 매트릭스 단백질의 인식 부위 내 통상의 모티프로서 공지된 FN 으로부터의 트리펩티드 서열 Arg-Gly-Asp를 기본으로 한다.
이러한 진보에도 불구하고, VLA-4 의존성 세포 유착에 대한 소형의 특이적 억제제가 여전히 요구되고 있다. 그러한 억제제는 경구 투여될 수 있도록 반펩티드 또는 비펩티드인 것이 이상적이다. 그러한 화합물은 세포 유착 및 VLA-4 결합에 의해 매개되는 각종 병태의 치료, 예방 또는 억제에 유용한 제제이다.
발명의 개요
본 발명에서는, VLA-4에 대한 리간드의 결합을 특이적으로 억제시키는 신규의 비펩티드 화합물을 제공함으로써 상기 문제점을 해소한다. 이들 화합물은, VLA-4 매개의 세포 유착 및 이러한 유착과 관련된 병태(예, 염증 및 면역 반응)를 억제, 예방 및 저해하는데 유용하다. 본 발명의 화합물은 세포 유착을 예방, 억제 또는 저해시키기 위해 단독으로 또는 다른 치료제 또는 예방제와 혼합하여 사용할 수있다. 또한, 본 발명은 이들 VLA-4 매개의 세포 유착 억제제를 함유하는 약학 제제 및 세포 유착을 억제시키기 위하여 본 발명의 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명의 한 구체예에 따르면, 이들 신규 화합물, 조성물 및 방법은 염증 및 면역 질환을 치료하는데 유리하게 사용된다. 또한, 본 발명은 상기 방법에 유용한 본 발명의 화합물 및 중간체의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 세포 유착 및 세포 유착 매개 병변의 억제 및 예방에 유용한 신규 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이들 화합물을 포함하는 약학 제제 및 이들 제제를 세포 유착 및 세포 유착 매개 병변의 억제 및 예방에 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 및 약학 조성물을 치료제 또는 예방제로서 사용할 수 있다. 이들은 많은 염증 및 자가 면역 질환의 치료에 특히 적합하다.
정의
본 명세서에 사용된 용어 "알킬"은 단독으로 또는 조합되어 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 6, 보다 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 라디칼을 칭하는 것이다. 그러한 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소아밀, 헥실, 데실 등이 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
용어 "알케닐"은 단독으로 또는 조합되어 2 내지 10, 바람직하게는 2 내지 6, 보다 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐 라디칼을 칭하는 것이다. 그러한 라디칼의 예로는 에테닐, E- 및 Z-프로페닐, 이소프로페닐, E- 및 Z-부테닐, E- 및 Z-이소부테닐, E- 및 Z-펜테닐, 데케닐 등이 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
용어 "알키닐"은 단독으로 또는 조합되어 2 내지 10, 바람직하게는 2 내지 6, 보다 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄형 또는 분지쇄형알키닐 라디칼을 칭하는 것이다. 그러한 라디칼의 예로는 에티닐(아세틸레닐), 프로피닐, 프로파르길, 부티닐, 헥시닐, 데키닐 등이 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
용어 "시클로알킬"은 단독으로 또는 조합되어, 3 내지 8, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 고리형 알킬 라디칼을 칭하는 것이다. 그러한 시클로알킬기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
용어 "시클로알케닐"은 단독으로 또는 조합되어, 4 내지 8, 바람직하게는 5 또는 6개의 탄소 원자 및 1 개 이상의 이중 결합을 포함하는 환형 탄소환을 칭하는 것이다. 그러한 시클로알케닐 라디칼의 예로는 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로펜타디에닐 등이 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
용어 "아릴"은 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 아줄레닐, 플루오레닐 및 안트라세닐로 구성된 군에서 선택된 탄소환 방향족기, 또는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,3,5-트리티아닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸라닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐 및 페녹사지닐로 구성된 군에서 선택된 복소환(heterocyclic) 방향족기를 칭하는 것이다.
본 명세서에 정의된 "아릴기"는 각각, 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 카르복시, 카르보알콕시, Ar' 치환된 알킬, Ar' 치환된 알케닐 또는 알키닐, 1,2-디옥시메틸렌, 1,2-디옥시에틸렌, 알콕시, 알케녹시 또는 알키녹시, Ar' 치환된 알콕시, Ar' 치환된 알케녹시 또는 알키녹시, 알킬아미노, 알케닐아미노 또는 알키닐아미노, Ar' 치환된 알킬아미노, Ar' 치환된 알케닐아미노 또는 알키닐아미노, Ar' 치환된 카르보닐옥시, 알킬카르보닐옥시, 지방족 또는 방향족 아실, Ar' 치환된 아실, Ar' 치환된 알킬카르보닐옥시, Ar' 치환된 카르보닐아미노, Ar' 치환된 아미노, Ar' 치환된 옥시, Ar' 치환된 카르보닐, 알킬카르보닐아미노, Ar' 치환된 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, Ar' 치환된 알콕시카르보닐아미노, Ar'-옥시카르보닐아미노, 알킬설포닐아미노, 모노- 또는 비스-(Ar'-설포닐)아미노, Ar' 치환된 알킬설포닐아미노, 모르폴리노카르보닐아미노, 티오모르폴리노카르보닐아미노, N-알킬 구아니디노, N-Ar' 구아니디노, N-N-(Ar',알킬)구아니디노, N-(Ar',Ar')구아니디노, N,N-디알킬 구아니디노, N,N,N-트리알킬 구아니디노, N-알킬 우레아, N,N,-디알킬 우레아, N-Ar' 우레아, N,N-(Ar',알킬)우레아 및 N,N-(Ar')2우레아, 아실카르보닐아미노, Ar' 치환된 아실, 방향족 아실 치환된 방향족 또는 지방족 아실, Ar' 치환된 헤테로시클릴, Ar' 치환된 시클로알킬 또는 시클로알케닐,헤테로시클릴알콕시, N,N-(Ar', 히드록시)우레아, Ar' 치환된 시클로알킬 및 시클로알케닐, Ar' 치환된 비아릴, Ar' 치환된 아미노카르보닐아미노, Ar'-머캡토 치환된 알킬, Ar'-아미노 치환된 아릴, Ar'-옥시치환된 알킬, Ar' 치환된 아미노시클로알킬 및 시클로알케닐, 아르알킬아미노설포닐, 아르알콕시알킬, N-Ar' 치환된 티오우레아, N-아르알콕시우레아, N-히드록시우레아, N-알케닐우레아, N,N-(알킬, 히드록시)우레아, 헤테로시클릴, 티오아릴옥시 치환된 아릴, N,N-(아릴, 알킬)히드라지노, Ar' 치환된 설포닐헤테로시클로, 아르알킬 치환된 헤테로시클릴, 시클로알킬 및 시클로알케닐 치환된 헤테로시클릴, 시클로알킬 융합된 아릴, 아릴옥시 치환된 알킬, 헤테로시클릴아미노, Ar' 치환된 아릴아미노설포닐, 티오아릴 치환된 티옥시, 및 Ar' 치환된 알케노일, 지방족 또는 방향족 아실아미노카르보닐, 지방족 또는 방향족 아실 치환된 알케닐, Ar' 치환된 아미노카르보닐옥시, Ar',Ar' 이치환된 아릴, 지방족 또는 방향족 아실 치환된 아실, 벤조 융합된 헤테로시클릴카르보닐아미노, Ar' 치환된 히드라지노, Ar' 치환된 아미노설포닐, Ar' 치환된 알킬이미노, Ar' 치환된 헤테로시클릴, Ar',Ar' 이치환된 아실아미노, Ar' 치환된 시클로알케노닐아미노, 헤테로시클릴알콕시, N,N-Ar', 히드록실우레아, N,N'-Ar, 히드록실우레아, 헤테로시클릴카르보닐아미노, Ar' 치환된 아미노카르보닐헤테로시클릴, Ar' 치환된 아미노카르보닐, Ar' 치환된 카르보닐아미노, Ar' 치환된 아미노설포닐아미노, Ar' 치환된 머캡토알킬, Ar'-아미노 치환된 비아릴, 아르알킬아미노알콕시, 알킬- 및 아릴옥시 치환된 알콕시, 헤테로시클릴카르보닐, Ar' 치환된 설포닐알킬, Ar'-아미노 카르보시클릴, 아르알킬설포닐, 아릴 치환된 알케닐, 헤테로시클릴알킬아미노, 헤테로시클릴알킬아미노카르보닐, Ar' 치환된 설포닐아미노알킬, Ar' 치환된 시클로알킬, 티오아릴옥시알킬, 티오아릴옥시머캡토, 시클로알킬카르보닐알킬, 시클로알킬 치환된 아미노, Ar' 치환된 아릴아미노, 아릴옥시카르보닐알킬, 포스포로디아미딜산 또는 에스테르, 아릴옥시디메틸실록시, 1,3-인단디오닐카르보닐알킬, 1,3-인단디오닐카르보닐, 옥사미딜, 헤테로시클릴알킬리데닐, 포름아미디닐, 벤잘리지닐, 벤잘히드라지노, 아릴설포닐우레아, 벤질릴아미노, 4-(N-2-카르복시알킬-1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-아미노-N-류시닐알킬아미딜아릴우레아), Ar'-카르바모일옥시 및 알킬- 및 아릴옥시-치환된 우레아로 구성된 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환체를 포함할 수 있으며, 여기서 「Ar'」 은 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 1,2-디옥시메틸렌, 1,2-디옥시에틸렌, 알콕시, 알케녹시, 알키녹시, 알킬아미노, 알케닐아미노 또는 알키닐아미노, 알킬카르보닐옥시, 지방족 또는 방향족 아실, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬설포닐아미노, N-알킬 또는 N,N-디알킬 우레아로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가진 전술한 탄소환 또는 복소환 아릴기이다.
용어 "알콕시"는 단독으로 또는 조합되어 알킬 에테르 라디칼을 칭하는 것으로서, 이때 용어 "알킬"은 전술한 바와 같다. 적당한 알킬 에테르 라디칼의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급 부톡시, t-부톡시 등이 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
용어 "알케녹시"는 단독으로 또는 조합되어 화학식 알케닐-O-의 라디칼을 칭하는 것으로서, 이때 용어 "알케닐"은 전술한 라디칼 중에서 에놀 에테르가 제외된 것을 의미한다. 적당한 알케녹시 라디칼의 예로는 알릴옥시, E- 및 Z-3-메틸-2-프로페녹시 등이 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
용어 "알키닐옥시"는 단독으로 또는 조합되어 화학식 알키닐-O-의 라디칼을 칭하는 것으로서, 이때 용어 "알키닐"은 전술한 라디칼 중에서 이놀 에테르가 제외된 것을 의미한다. 적당한 알키녹시기의 예로는 프로파르길옥시, 2-부티닐옥시 등이 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
용어 "티오알콕시"는, 화학식 알킬-S-의 티오에테르기를 칭하는 것으로서, 이때 용어 "알킬"은 전술한 바와 같다.
용어 "알킬아미노"는 단독으로 또는 조합되어 모노-또는 디-알킬 치환된 아미노 라디칼(즉, 식 알킬-NH- 또는 (알킬)2-N-의 라디칼)을 칭하는 것으로서, 이때 용어 "알킬"은 전술한 바와 같다. 적당한 알킬아미노 라디칼의 예로는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, t-부틸아미노, N,N-디에틸아미노 등이 있으나 이들에 국한되는 것은 아니다.
용어 "알케닐아미노"는 단독으로 또는 조합되어 식 알케닐 -NH- 또는 (알케닐)2N-의 라디칼을 칭하는 것으로서, 이때 용어 "알케닐"은 전술한 라디칼 중에서 에나민이 제외된 것을 의미하는 것이다. 그러한 알케닐아미노 라디칼의 일례가 알릴아미노 라디칼이다.
용어 "알키닐아미노"는 단독으로 또는 조합되어 식 알키닐-NH- 또는 (알키닐)2N-의 라디칼을 칭하는 것으로서, 이때 용어 "알키닐"은 전술한 라디칼 중에서 이나민이 제외된 것을 의미하는 것이다. 그러한 알키닐아미노 라디칼의 일례가 프로파르길 아미노 라디칼이다.
용어 "아릴옥시"는 단독으로 또는 조합되어 화학식 아릴-O-의 라디칼을 칭하는 것으로서, 이때 용어 "아릴"은 전술한 바와 같다. 그러한 아릴옥시 라디칼의 예로는 페녹시, 나프톡시, 피리딜옥시 등이 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
용어 "아릴아미노"는 단독으로 또는 조합되어 화학식 아릴-NH-의 라디칼을 칭하는 것으로서, 이때 용어 "아릴"은 전술한 바와 같다. 그러한 아릴아미노 라디칼의 예로는 페닐아미노(아닐리도), 나프틸아미노, 2-, 3- 및 4-피리딜아미노 등이 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
용어 "비아릴"은 단독으로 또는 조합되어 화학식 아릴-아릴-의 라디칼을 칭하는 것으로서, 이때 용어 "아릴"은 전술한 바와 같다.
용어 "티오아릴"은 단독으로 또는 조합되어 화학식 아릴-S-의 라디칼을 칭하는 것으로서, 이때 용어 "아릴"은 전술한 바와 같다. 그러한 티오아릴 라디칼의 일례가 티오페닐 라디칼이다.
용어 "아릴 융합된 시클로알킬"은 단독으로 또는 조합되어, 아릴 라디칼과 2개의 인접 원자를 공유하는 시클로알킬 라디칼을 칭하는 것으로서, 용어 "시클로알킬" 및 "아릴"은 전술한 바와 같다. 아릴 융합된 시클로알킬 라디칼의 예가 벤조 융합된 시클로부틸 라디칼이다.
용어 "지방족 아실"은 단독으로 또는 조합되어, 알칸-, 알켄- 또는 알킨카르복실산으로부터 유도된 식 알킬-CO-, 알케닐-CO- 및 알키닐-CO-의 라디칼을 칭하는 것으로서, 이때 용어 "알킬", "알케닐" 및 "알키닐"은 전술한 바와 같다. 그러한 지방족 아실 라디칼의 예로는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 4-메틸발레릴, 아크릴로일, 크로틸, 프로피올릴, 메틸프로피올릴 등이 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
용어 "방향족 아실"은 단독으로 또는 조합되어 식 아릴-CO-의 라디칼을 칭하는 것으로서, 이때 용어 "아릴"은 전술한 바와 같다. 적당한 방향족 아실 라디칼의 예로는 벤조일, 4-할로벤조일, 4-카르복시벤조일, 나프토일, 피리딜카르보닐 등이 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
용어 "모르폴리노카르보닐" 및 "티오모르폴리노카르보닐"은 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 각각 N-카르보닐화 모르폴리노 및 N-카르보닐화 티오모르폴리노 라디칼을 칭하는 것이다.
용어 "알킬카르보닐아미노"는 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 식 알킬-CONH-의 라디칼을 칭하는 것으로서, 이때 용어 "알킬"은 전술한 바와 같다.
용어 "알콕시카르보닐아미노"는 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 식 알킬-OCONH-의 라디칼을 칭하는 것으로서, 이때 용어 "알킬"은 전술한 바와 같다.
용어 "알킬설포닐아미노"는 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 식 알킬-SO2NH-의 라디칼을 칭하는 것으로서, 이때 용어 "알킬"은 전술한 바와 같다.
용어 "아릴설포닐아미노"는 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 식 아릴-SO2NH-의 라디칼을 칭하는 것으로서, 이때 용어 "아릴"은 전술한 바와 같다.
용어 "N-알킬우레아"는 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 식 알킬-NH-CO-NH-의 라디칼을 칭하는 것으로서, 이때 용어 "알킬"은 전술한 바와 같다.
용어 "N-아릴우레아"는 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 식 아릴-NH-CO-NH-의 라디칼을 칭하는 것으로서, 이때 용어 "아릴"은 전술한 바와 같다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
용어 "복소환"(및 이에 상응하는 "복소환"기 형태)은 특별한 지시가 없는 한, 불포화된 안정한 3∼7원의 모노시클릭 복소환 고리 또는 8∼11원의 비시클릭 복소환 고리를 칭하는 것으로서, 임의로 벤조 융합될 수도 있다. 각 복소환은 하나 이상의 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 4개의 이종 원자로 구성된다. 본 명세서에 사용된 용어 "질소 및 황 이종원자"로는 질소 및 황의 임의의 산화된 형태와, 4차화된 형태의 임의의 염기성 질소가 있다. 또한, 임의의 고리 질소는 화학식 1의 화합물에서 정의된 바와 같이 치환기 R4에 의해 임의로 치환될 수도 있다. 복소환은, 안정한 구조를 형성시키는 임의의 내향고리 탄소 또는 이종 원자에 결합될 수도 있다. 바람직한 복소환으로는 5 내지 7원의 모노 시클릭 복소환 및 8 내지 10원의 비시클릭 복소환이 있다. 복소환은, 1∼3의 고리 위치가 임의로 옥소 치환될 수도 있으며, 상기 "아릴" 치환체 군 중에서 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환될 수도 있다.
용어 "이탈기"는 통상적으로 친핵체(예, 아민), 및 알코올 또는 티올 친핵체에 의해 쉽게 치환 가능한 기를 칭하는 것이다. 그러한 이탈기는 공지되어 있으며, 그 예로는 카르복실레이트, N-히드록시숙신이미드, N-히드록시벤조트리아졸, 할로겐(할라이드), 트리플레이트, 토실레이트, 메실레이트, 알콕시, 티오알콕시 등이 있다.
용어 "적절히 보호된 α-아미노산의 활성화된 유도체" 및 "활성화된 치환된 페닐아세트산 유도체"는 해당 아실 할라이드(예, 산 플루오리드, 산 클로라이드 및 산 브로마이드), 해당 활성화된 에스테르(예, 니트로페닐 에스테르, 1-히드록시벤조트리아졸의 에스테르, HOBT, 또는 히드록시숙신이미드의 에스테르, HOSu), 및 당업계의 기타의 통상적인 유도체를 칭하는 것이다.
상기 정의에 비추어 본 명세서 전반에 사용된 기타의 화학 용어들도 당업자들이 쉽게 알 수 있다. 용어는 단독으로 또는 서로 조합하여 사용할 수도 있다. 라디칼의 바람직한, 보다 바람직한 쇄 길이는 그러한 조합시 모두 적용된다.
본 발명은 리간드가 수용체에 결합하는 것을 억제함으로써 VLA-4 매개의 세포 유착을 억제시킬 수 있는 화합물을 제공한다. 이들 화합물의 예로는 하기 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체이다.
[화학식 1]
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상기 화학식에서,
X는 -COO2H, -PO- 3H, -SO2R5, -SO3H, -OPO- 3H, -CO2R4및 -C(O)N(R4)2로 구성된 군 중에서 선택되고, 여기서, R5는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아릴 치환된 알킬 및 아릴 치환된 알케닐 또는 알키닐로 구성된 군 중에서 선택되며,
Y는 -CO-, -SO2- 및 -PO2-로 구성된 군 중에서 선택되고,
R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 융합된 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아릴 치환된 알킬("아랄킬"), 아릴 치환된 알케닐 또는 알키닐, 시클로알킬 치환된 알킬, 시클로알케닐 치환된 시클로알킬, 비아릴, 알콕시, 알케녹시, 알키녹시, 이릴 치환된 알콕시("아랄콕시"), 아릴 치환된 알케녹시 또는 알키녹시, 알킬아미노, 알케닐아미노 또는 알키닐아미노, 아릴 치환된 알킬아미노, 아릴 치환된 알케닐아미노 또는 알키닐아미노, 아릴옥시, 아릴아미노, N-알킬우레아 치환된 알킬, N-아릴우레아 치환된 알킬, 알킬카르보닐아미노 치환된 알킬, 아미노카르보닐 치환된 알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴 치환된 알킬, 헤테로시클릴 치환된 아미노, 카르복시알킬 치환된 아르알킬, 옥소카르보시클릴 융합된 아릴 및 헤테로시클릴알킬로 구성된 군 중에서 선택되며,
R2는 수소, 아릴, 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 치환된 알킬로 구성된 군 중에서 선택되고, R2및 R3은 이들이 결합된 원자와 함께 복소환을 형성할 수도 있고,
R3은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아르알킬, 아릴 치환된 알케닐 또는 알키닐, 히드록시 치환된 알킬, 알콕시 치환된 알킬, 아르알콕시 치환된 알킬, 아미노 치환된 알킬, (아릴 치환된 알킬옥시카르보닐아미노) 치환된 알킬, 티올 치환된 알킬, 알킬설포닐 치환된 알킬, (히드록시 치환된 알킬티오)치환된 알킬, 티오알콕시 치환된 알킬, 아실아미노 치환된 알킬, 알킬설포닐아미노 치환된 알킬, 아릴설포닐아미노 치환된 알킬, 모르폴리노알킬, 티오모르폴리노-알킬, 모르폴리노 카르보닐 치환된 알킬, 티오모르폴리노카르보닐 치환된 알킬, [N-(알킬, 알케닐 또는 알키닐)- 또는 N,N-[디알킬, 디알케닐, 디알키닐 또는 (알킬, 알케닐)-아미노]카르보닐 치환된 알킬, 카르복실 치환된 알킬, 디알킬아미노 치환된 아실아미노알킬, 및 아미노산 측쇄로 구성된 군 중에서 선택되고, 여기서 아미노산 측쇄는 아르기닌, 아스파르트, 글루타민, S-메틸 시스테인, 메티오닌과, 해당 설폭시드 및 설폰 유도체, 글리신, 류신, 이소류신, 알로-이소류신, t-류신, 노르류신, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 프롤린, 알라닌, 오르니틴, 히스티딘, 글루타민, 발린, 트레오닌, 세린, 아스파르트산, 베타-시아노알라닌 및 알로트레오닌 중에서 선택되며, 여기서 R2및 R3은 이들이 결합된 원자와 함께 복소환을 형성할 수 있으며,
R4는 아릴, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐 및 아릴 치환된 알킬, 수소, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴카르보닐, 아미노카르보닐, 아미도, 모노- 또는 디알킬아미노카르보닐, 모노- 또는 디아릴아미노카르보닐, 알킬아릴아미노카르보닐, 디아릴아미노카르보닐, 모노- 또는 디아실아미노카르보닐, 방향족 또는 지방족 아실 및 치환체로 임의로 치환된 알킬로 구성된 군 중에서 선택되고, 이때 치환체는 아미노, 히드록시, 머캡토, 모노- 또는 디알킬아미노, 모노- 또는 디아릴아미노, 알킬아릴아미노, 디아릴아미노, 모노- 또는 디아실아미노, 알콕시, 알케녹시, 아릴옥시, 티오알콕시, 티오알케녹시, 티오알키녹시, 티오아릴옥시 및 헤테로시클릴로 구성된 군에서 선택되며,
n은 0, 1 또는 2이다.
"약학적으로 허용 가능한 유도체"는 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 그러한 에스테르의 염을 칭하는 것이다. 또한, 본 발명은 환자에게 투여시 본 발명의 화합물(예, 전구약물)을 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 임의의 다른 화합물도 포함한다. 또한, 본 발명은 세포 유착 및 세포 유착 매개의 병태를 예방, 억제 또는 저해시킬 수 있는 것을 특징으로 하는 본 발명의 화합물의 대사물 또는 잔류물도 포함한다.
본 발명의 또다른 바람직한 구체예에서, R1은 벤질옥시, 시아노메틸, 시클로헥실메틸, 메틸, n-헥실, n-페닐아미노, 페닐, 페닐카르보닐, 페닐메틸, t-부톡시, t-부틸아미노, 1-인다닐, 1-나프틸메틸, 1-페닐시클로프로필, 2-(4-히드록실페닐)에틸, 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-페닐메틸, 2-(비스(페닐-설포닐)아미노)-페닐메틸, 2-(N'-페닐우레아)페닐-메틸, 2-아미노페닐메틸, 2-벤즈아미도페닐메틸, 2-브로모-4-히드록시-5-메톡시페닐메틸, 2-히드록시페닐-메틸, 2-나프틸메틸, 2-페닐에틸, 2-피리딜메틸, 2-퀴놀리닐, 2-[4-(N'-페닐우레아)페닐]-에틸, 3-(벤질옥시카르보닐아미노)페닐메틸, 3-(N'-페닐우레아)페닐메틸, 3-(N'-페닐우레아)프로필, 3-(페닐설폰-아미도)페닐메틸, 3-아세트아미도페닐메틸, 3-아미노-페닐메틸, 3-벤즈아미도페닐메틸, 3-히드록시-4-(N'-페닐우레아)페닐메틸, 3-히드록시페닐메틸, 3-인돌릴, 3-메톡시-4-(N'-페닐우레아)페닐메틸, 3-메톡시-4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페닐메틸, 3-메틸-4-(N'-페닐우레아)페닐메틸, 3-니트로페닐메틸, 3-페닐프로필, 3-피리딜메틸, 4-(2-아미노벤즈아미도)페닐메틸, 4-(벤즈아미도)페닐메틸, 4-(벤질옥시카르보닐아미노)페닐메틸, 4-(모르폴리노카르보닐아미노)페닐메틸, 4-(N'-(2-클로로페닐)우레아)-페닐메틸, 4-(N'-(2-클로로페닐)우레아)-3-메톡시페닐메틸, 4-(N'-(2-에틸페닐)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(2-이소프로필페닐)우레아)-페닐메틸, 4-(N'-(2-메톡시페닐)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(2-메틸-3-피리딜)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(2-니트로페닐)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(2-피리딜)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(2-t-부틸페닐)-우레아)-페닐메틸, 4-(N'-(2-티아졸릴)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(3-클로로페닐)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(3-메톡시페닐)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(3-피리딜)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(4-피리딜)우레아)페닐메틸, 4-(N'(3-메틸페닐)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페닐메틸, 4-(N'-벤질우레아)페닐메틸, 4-(N'-시클로헥실우레아)페닐메틸, 4-(N'-에틸우레아)페닐메틸, 4-(N'-이소프로필우레아)페닐메틸, 4-(N'-메틸우레아)페닐메틸, 4-(N'-p-톨루일우레아)페닐-메틸, 4-(N'-페닐우레아)페닐, 4-(N'-페닐우레아)페닐아미노, 4-(N'-페닐우레아)페닐메틸,4-(N'-t-부틸우레아)페닐메틸, 4-(페닐아미노카르보닐아미노메틸)페닐, 4-(페닐설폰아미도)페닐메틸, 4-(t-부톡시카르보닐아미노)-페닐메틸, 4-아세트아미도-페닐메틸, 4-아미노페닐아미노, 4-아미노-페닐메틸, 4-벤즈아미도페닐메틸, 4-클로로페닐메틸, 4-히드록시-3-니트로페닐메틸, 4-히드록시페닐메틸, 4-메톡시페닐메틸, 4-니트로페닐아미노, 4-니트로페닐메틸, 4-펜아세트아미도페닐메틸, 4-페닐페닐메틸, 4-피리딜메틸, 4-트리플루오로메틸페닐메틸, 4-[2-(N'-메틸우레아)벤즈아미도]페닐메틸, 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페닐메틸, 4-(N'-페닐-N''-메틸구아니디노)페닐-메틸, 5-(N'-페닐우레아)펜틸, 5-(N'-t-부틸우레아)펜틸, 2,2-디메틸프로필, 2,2-디페닐메틸, 2,3-벤조시클로부틸, 3,4-디히드록시페닐메틸, 3,5-디메톡시-4-히드록시페닐메틸, 4-(1-인돌카르복실아미노)페닐메틸, 6-메톡시-5-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-2-피리딜메틸, 4-(1,3-벤족사졸-2-일아미노)페닐메틸 및 4-(1,3-이미다졸-2-일아미노)페닐메틸, 3-카르복시-1-페닐프로필, 3-히드록시-4-(2-메틸페닐)우레아페닐메틸, 3-히드록시-4-(2-클로로페닐)우레아페닐메틸, 6-(페닐우레아)헵틸, 4-(페닐우레아)부틸, 2-티에닐메틸, 4-(2,6-디메틸페닐우레아)페닐메틸, 4-(2-히드록시페닐우레아)페닐메틸, 3-부톡시-4-(2-메틸페닐)우레아페닐메틸, 3-부톡시-4-(페닐우레아)페닐메틸, 4-(N-2-피라지닐우레아)페닐메틸, 2-페닐에티닐, 5-페닐우레아-2-피리딜메틸, 5-(2-메틸페닐우레아)-2-피리딜메틸, 4-(3-메틸-2-피리딜우레아)페닐메틸, 3-니트로-4-(페닐우레아)페닐메틸, 3-아실아미노-4-(페닐우레아)페닐메틸, 4-(N,N-페닐, 메틸우레아)페닐메틸, 4-(3-히드록시페닐우레아)페닐메틸, 4-(2-아세틸아미노페닐우레아)페닐메틸, 4-(2-프로피오닐아미노페닐우레아)페닐메틸, 4-(3-벤질옥시-2-피리딜우레아)페닐메틸, 4-(3-메틸-2-피리딜우레아)페닐메틸, 4-(인돌릴카르보닐아미노)페닐메틸, 2-(4-(페닐우레아)페닐)옥시라닐, 4-(N,N'-페닐, 메틸우레아)페닐메틸, 4-(2-디메틸아미노페닐우레아)페닐메틸, 4-(2-벤즈이미다졸릴아미노)페닐메틸, 4-(2-벤족사졸릴아미노)페닐메틸, 4-(2-벤즈티아졸릴아미노)페닐메틸, 4-(테트라히드로퀴놀리닐카르보닐아미노)페닐메틸, 1,3-디메틸-3-(페닐우레아)부틸, 히드록시에틸티오메틸, 4-(페닐우레아)페닐에테닐, 3-아미노-4-(페닐우레아)페닐메틸, 4-(4-히드록시페닐우레아)페닐메틸, 4-(2-아미노페닐우레아)페닐메틸, 4-((2-메틸우레아)페닐우레아)페닐, 4-(2-히드록시페닐우레아)-3-메톡시페닐메틸, 4-(2-메틸설포닐메틸페닐우레아)페닐메틸, 4-(2-메틸페닐우레아)테트라히드로-2-피리미도닐메틸, 3-메톡시-4-(페닐우레아)-2-피리딜메틸, 4-(2-트리플루오로메틸페닐우레아)페닐메틸, 4-(3-메틸-2-피리딜우레아)페닐메틸, 4-(2,4(1H,3H)-퀴나졸린디오닐)페닐메틸, 4-티오우레아페닐메틸, 4-(페닐티오우레아)페닐메틸, 4-(피롤리디닐카르보닐아미노)페닐메틸, 4-(2-벤족사졸리노닐카르보닐아미노)페닐메틸, 4-(벤질옥시우레아)페닐메틸, 4-(티아졸리디닐카르보닐아미노)페닐메틸, 4-벤조일우레아페닐메틸, 히드록실우레아페닐메틸, N',N'-메틸, 히드록시우레아페닐메틸, 4-(N'-알릴우레아)페닐메틸, 4-(3-피롤리디닐카르보닐아미노)페닐메틸, 4-(1-피롤릴카르보닐아미노)페닐메틸, 4-(2-피롤릴카르보닐아미노)페닐메틸, 4-(프로필우레아)페닐메틸, 4-(메톡시우레아)페닐메틸, 4-(디메틸우레아)페닐메틸, 4-(2-퀴나졸리닐아미노)페닐메틸, 4-(2-푸라노일아미노)페닐메틸, 4-(2-히드록시-6-메틸페닐우레아)페닐메틸, 4-(2-피리딜카르보닐아미노)페닐메틸, 4-(3-히드록시-2-메틸페닐우레아)페닐메틸, 4-(2-플루오로페닐우레아)페닐메틸, 4-(3-플루오로페닐우레아)페닐메틸, 4-(4-플루오로페닐우레아)페닐메틸, 4-(2-퀴놀리닐카르보닐아미노)페닐메틸, 4-(이소퀴놀리닐카르보닐아미노)페닐메틸, 4-(2,3-디메틸페닐우레아)페닐메틸, 4-(2,5-디메틸페닐우레아)페닐메틸, 4-(2-메틸-4-플루오로페닐우레아)페닐메틸, 4-(2-메틸-3-플루오로페닐우레아)페닐메틸, 3-카르복시-3-페닐프로필, 4-(5-히드록시-2-메틸페닐우레아)페닐메틸, 4-(4-히드록시-2-메틸페닐우레아)페닐메틸, 4-(2,4-디플루오로페닐우레아)페닐메틸, 3-디벤조푸라닐카르보닐, 4-(페녹시카르보닐아미노)페닐메틸, 3-페닐우레아프로필, 4-(페닐아미노카르보닐옥시)페닐메틸, 4-신나모일페닐메틸, 디벤조푸라닐메틸, 4-(2-메틸페닐아미노카르보닐옥시)페닐메틸, (메틸페닐우레아)페닐아미노, 4-(3-인돌릴카르보닐아미노)페닐메틸, 4-(페닐아미노카르보닐)페닐메틸, 4-페닐알키닐페닐메틸, 4-(3-피롤릴카르보닐아미노)페닐메틸, 5-니트로벤조푸란-2-일, 5-(2-메틸페닐우레아)벤조푸란-2-일, 3-카르복시-3-페닐프로필, 2-(3-피리딜)-티아졸-4-일, 2-(4-피리딜)-티아졸-4-일, 2-옥소- 및 4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]푸란-3-일, 3-메톡시-4-(페닐카르바모일옥시)페닐메틸, 5-아미노-벤조푸란-2-일, 벤질릴아미노페닐메틸 및 4-[N-2-카르복시에틸-1-(1,3-벤조디옥솔릴-5-일)아미노-N-류시닐아세트아미딜페닐우레아]페닐메틸로 구성된 군에서 선택된다.
R1은 4-히드록시페닐메틸, 3-메톡시-4-(N'-페닐우레아)페닐메틸, 4-(N'-페닐우레아)페닐-메틸, 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페닐메틸, 4-(N'-2-피리딜)우레아)-페닐메틸, 3-메톡시-4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페닐메틸, 6-메톡시-5-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-2-피리딜메틸, 4-(N'-3-메틸-2-피리딜우레아)페닐메틸, 3-메톡시-4-(N'-3-메틸-2-피리딜우레아)페닐메틸 및 3-메톡시-4-(N'-2-피리딜우레아)페닐메틸로 구성된 군에서 선택되는 것이 가장 바람직하다.
또 다른 바람직한 구체예에서, R1은 아릴 치환된 C1∼C4의 알킬기이다. 보다 바람직하게는, R1이 (N-Ar'-우레아)-파라-치환된 아릴알킬기이고, 가장 바람직하게는 (N-Ar'-우레아) 파라 치환된 페닐메틸기이다.
또다른 바람직한 구체예에 따르면, R2는 수소, 메틸 또는 펜아세틸로 구성된 군에서 선택된다. R2는 수소인 것이 가장 바람직하다.
또다른 바람직한 구체예에 따르면, R3은 2-(메틸-설포닐)-에틸, 3-(히드록시프로필티오)메틸, 4-(메틸설포닐아미노)부틸, 4-아세틸아미노부틸, 아미노메틸, 벤질, 부틸, 히드록시메틸, 이소부틸, 메틸, 메틸티오메틸, 페닐메틸, 프로필, 4-(벤질옥시카르보닐아미노)부틸, N,N-(메틸프로파르길)아미노, 2-(메틸티오)에틸, 2-(모르폴리노-N-카르보닐)에틸, 2-(N-모르폴리노)-에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 4-아미노-부틸, 4-벤질옥시페닐메틸, 2-벤질티오메틸, t-부톡시카르보닐아미노메틸, sec-부틸, t-부틸, N,N-디메틸아미노카르보닐메틸, 1,1-에타노, 4-히드록시페닐메틸(이 아미노산 측쇄는 1-아미노-시클로프로필카르복실산에서 제공된 것임), 1-히드록시에틸, 1-메톡시에틸, 4-메톡시페닐메틸, 벤질옥시-메틸, 벤질티오-메틸,카르보닐메틸, 2-메틸설피닐에틸, 모르폴리노-N-카르보닐메틸, 티오모르폴리노-N-카르보닐메틸, 2-페닐에틸, 아스파르트 측쇄, 프롤린 측쇄, 2-티아졸릴-메틸, 4-(페닐우레아)부틸, 4-(메틸우레아)부틸, 모르폴리노카르보닐메틸티오메틸, 모르폴리노에틸티오메틸, 3-피리딜메틸, 4-메틸설포닐아미노부틸, 히드록시메틸티오메틸, 2-메틸설포닐에틸, 4-프로피오닐아미노부틸, 4-에톡시카르보닐아미노부틸, 메톡시카르보닐아미노부틸, 카르보메톡시메틸티오메틸, 4-t-부틸우레아부틸, 카르복시메틸티오메틸, 디메틸아미도메틸티오메틸, 아세틸아미노프로필, 3-메틸우레아프로필, 4-비오티노일아미노부틸, 2-티에닐메틸, 3-피리딜메틸, 4-트리플루오로아세틸아미노부틸, 디메틸아미노메틸티오메틸, 디메틸아미노에틸티오메틸, 4-(디메틸아미노아세틸아미노)부틸로 구성된 군 중에서 선택되거나, 또는 R2와 함께 프롤린, 아제티딘 또는 피페콜린 고리를 형성한다.
R3는 이소부틸, 2-(메틸티오)에틸, 3-(히드록시프로필티오)메틸, 2-(메틸설포닐)에틸, 4-아세틸아미노-부틸, 4-(메틸설포닐아미노)-부틸 및 4-(에톡시카르보닐아미노)부틸로 구성된 군에서 선택되는 것이 가장 바람직하다.
또다른 구체예에 따르면, R4는 4-카르보메톡시페닐, 4-카르복시페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 메틸, 페닐, 페닐메틸, 페닐에틸, 4-클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-니트로페닐, 3-피리딜, 4-페녹시페닐, 4-에톡시페닐, 4-니트로페닐, 4-아세틸아미노페닐, 4-메틸우레아페닐, 2-플루오로페닐, 나프틸, 3-플루오로페닐, 3-니트로페닐, 수소, 2-니트로페닐, 4-시아노페닐, 3-메톡시페닐, 4-메틸설포닐아미노, 3-시아노페닐, 4-프로피오닐아미노, 4-아미노페닐, 3-아미노페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-메틸페닐, 4-아미노-3-니트로페닐, 4-히드록시-3-메톡시페닐, 4-헥실옥시페닐, 4-메틸티오페닐, 3-푸라닐, 4-디메틸아미노페닐, 3-히드록시-4-니트로페닐, n-펜틸, 카르복시메틸, 2-카르복시에틸, 에티닐, 2-티에닐, 2-프로페닐, 2-프로피닐, 메틸 및 프로필로 구성된 군에서 선택된다. R4는 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-카르복시페닐, 4-카르보메톡시페닐, 페닐에틸, 페닐메틸, 알릴, 에티닐 및 3,4-메틸렌디옥시페닐로 구성된 군에서 선택되는 것이 보다 바람직하다.
또다른 바람직한 구체예의 Y는 CO, CH2또는 SO2이다. Y가 CO인 것이 가장 바람직하다.
또다른 바람직한 구체예에 따르면, 화학식 1의 X는 COOH이다.
또다른 바람직한 구체예에 따르면, n은 1이다.
본 발명의 일부 바람직한 화합물의 예(X는 카르복실기이고 n은 1임)는 하기 표 1a 내지 표 1k에 제시한다.
[표 1a]
Figure pct00003
[표 1b]
Figure pct00004
[표 1c]
Figure pct00005
[표 1d]
Figure pct00006
[표 1e]
Figure pct00007
[표 1f]
Figure pct00008
[표 1g]
Figure pct00009
[표 1h]
Figure pct00010
[표 1i]
Figure pct00011
[표 1j]
Figure pct00012
[표 1k]
Figure pct00013
Figure pct00014
본 발명의 화합물은 임의의 통상의 기술을 이용하여 합성할 수 있다. 이들 화합물은 입수가 용이한 출발 물질(예, α-아미노산)로부터 화학적으로 합성하는 것이 바람직하다. 이들 화합물의 수렴적인 합성 방법도 또한 바람직하다. 예를 들어, 수렴적인 접근법에서, 최종 생성물의 대부분은 성장하는 분자쇄에 소편을 증분적으로 첨가하기 보다는 합성 과정의 최종 단계에서 모아진다.
한 구체예에 따르면, 본 발명의 화합물은 다음의 방법을 통해 합성할 수도 있다. 보호된 키랄 아민을 α,β -불포화된 에스테르에 첨가하면 보호된 β-아미노산 에스테르가 생성된다. 적절한 탈보호시, β-아미노산 에스테르는 적당한 활성화된 에스테르부와 결합한다. 결합된 생성물은 적절히 작용화된 경우, 또다른 활성화된 에스테르부와 더 반응할 수도 있다. 이 물질을 더 조절하면 본 발명의 원하는 화합물을 제공할 수 있다. 상기 과정의 각 단계에서, 에스테르를 상응하는 산으로 가수분해시키면 본 발명의 또다른 화합물을 얻을 수 있다.
또는, 상기 활성화된 에스테르부가 서로 결합한 후, 생성된 화합물이 β-아미노산 에스테르부에 결합할 수 있다. 이 지점에서, 최종 조절 단계 및/또는 필수 탈보호 단계를 수행할 수 있다.
또는, 적당한 조건 하에서 원하는 작용기를 활성화된 에스테르부 중 하나에 삽입(보호 또는 탈보호)시킬 수도 있다, 이 부분은 이어서 β-아미노산 에스테르, 또는 활성화된 에스테르에 미리 결합시킨 β-아미노 에스테르로 구성된 부와 결합한다. 생성된 생성물은 이어서 필요에 따라 임의의 탈보호 단계를 거쳐 본 발명의화합물을 제공할 수 있다.
또는, 본 발명의 화합물의 합성에 사용된 키랄 β-아미노산 에스테르는 공지된 기술, 예를 들면 본 명세서에 참고로 인용되어 있는 미국 특허 제5,344,957호에 기재된 바와 같은 기술을 이용하여 합성할 수도 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 선택적 생물학적 특성을 향상시키기 위해, 적당한 작용기를 부착시켜 변형시킬 수도 있다. 그러한 변형법은 당업계에 공지되어 있으며, 그 예로는 소정의 생물계(예, 혈액, 림프계, 중추 신경계) 내로의 생물학적 침투를 증가시키는 방법, 경구 이용율을 상승시키는 방법, 주사 투여가 가능하도록 용해도를 상승시키는 방법, 대사를 변경시키는 방법, 및 배출율을 변경시키는 방법이 있다.
본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 용어 "환자"는 사람을 비롯한 포유 동물을 칭하는 것이다. 용어 "세포"는 사람의 세포를 비롯한 포유 동물의 세포를 칭하는 것이다.
본 발명의 화합물의 합성 후 시험관내 및 생체내 분석법을 이용하여 화합물의 활성 및 VLA-4 특이성을 측정할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물의 세포 유착 억제 활성은, VLA-4 형질 발현 세포가 피브로넥틴 코팅 또는 CS1 코팅된 평판에 결합되는 것을 차단하는데 소요되는 억제제의 농도를 측정함으로써 결정할 수도 있다. 이러한 분석법에서는, 미량 역가 웰을 피브로넥틴(CS-1 서열 포함) 또는 CS-1로 코팅한다. CS-1을 사용하는 경우에는, 웰에 결합할 수 있도록 소의 혈청 알부민과 같은 담체 단백질에 콘쥬게이션 처리를 하여야만 한다. 웰을 일단 코팅한 후에는, 다양한 농도의 시험 화합물을 적절히 표지된 VLA-4 형질 발현 세포와 함께 첨가한다. 또는, 시험 화합물을 첨가한 후, 세포를 첨가하기 전에 코팅된 웰과 함께 항온 배양할 수도 있다. 세포는 30 분 이상동안 웰 내에서 항온 배양시킨다. 항온 배양시킨 후에는, 웰을 비우고 세척한다. 결합 억제율은, 다양한 농도의 시험 화합물 각각의 경우와 시험 화합물을 함유하지 않은 대조군의 경우에 대해, 평판에 부착된 형광 또는 방사능을 정량화하여 측정한다.
이 분석법에 사용할 수 있는 VLA-4 형질 발현 세포로는 라모스 세포, 쥬르카트 세포, A375 흑색종 세포 및 사람의 말초 혈액 림프구(PBL)가 있다. 이 분석법에 사용된 세포는 형광 또는 방사능에 의해 표지될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 억제 활성을 측정하기 위해 직접적인 결합 분석법을 이용할 수도 있다. 이 분석법에서, IgG1 분자의 힌지 영역 위에 결합된 VCAM(D1D2)의 처음 2개의 면역 글로블린 도메인을 함유한 VCAM-IgG 융합 단백질("VCAM 2D-IgG")은 마커 효소(예, 알칼리 포스파타아제("AP"))에 결합된다. 이 VCAM-IgG 결합체의 합성은 본 명세서에서 참고로 인용하고 있는 PCT 공보 WO 90/13300에 기재되어 있다. 상기 융합체의 마커 효소에 대한 결합은 당업계에 공지된 가교 결합법에 의하여 이루어진다.
이어서, VCAM-IgG 효소 결합체를 밀리포어 멀티스크린 분석 시스템(미국 매사츄세츠주 베드포드 소재의 밀리포어사 제공) 내에 수용된 것과 같은 다중웰 여과판의 웰 내에 넣는다. 이어서, 각종 농도의 시험 억제 화합물을 웰에 첨가한 후VLA-4 형질 발현 세포를 첨가한다. 이어서, 세포, 화합물 및 VCAM-IgG 효소 결합체를 함께 혼합한 후, 실온에서 항온 처리한다.
항온 처리한 후, 웰을 진공 유출시켜, 세포와 임의의 결합된 VCAM만을 남긴다. 결합된 VCAM의 양은, VCAM-IgG에 결합된 효소에 대한 적합한 비색 기재를 첨가한 후 반응 생성물의 양을 측정함으로써 결정한다. 반응 생성물이 감소한다는 것은 세포 유착 억제 활성이 증가하였다는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물의 VLA-4 억제 특이성을 분석하기 위해, 인테그린의 다른 주 그룹(즉, β2 및 β3) 및 다른 β1 인테그린(예, VLA-5, VLA-6 및 α4β7)에 대한 분석을 실시한다. 이들 분석법은 적절한 인테그린 형질 발현 세포 및 해당 리간드를 사용하는 것을 제외하고는 전술한 유착 억제 및 직접 결합 측정법과 유사할 수 있다. 예를 들어, 다상핵 세포(PMN)는 그 표면 상의 β2 인테그린을 형질 발현시켜 ICAM에 결합한다. β3 인테그린은 혈소판의 응집과 관련이 있으며, 억제율은 표준 혈소판 응집 분석법으로 측정할 수 있다. VLA-5는 Arg-Gly-Asp 서열에 특이적으로 결합하는 한편, VLA-6은 라미닌에 결합한다. α4β7은 최근에 밝혀진 VLA-4의 유사체로서, 피브로넥틴 및 VCAM에 결합한다. α4β7에 대한 특이성은 전술한 VCAM-IgG-효소 마커 결합체, 및 α4β7를 형질 발현시키되, VLA-4는 발현시키지 않는 세포주(예, RPMI-8866 세포)를 이용하는 결합 분석법으로 측정한다.
VLA-4 특이성 억제제를 동정한 후에는, 이들을 생체내 분석법을 통해 더 특징 분석을 실시할 수도 있다. 그러한 분석법에서는 동물 중의 접촉 과민성의 억제율을 시험하는데, 이는 본 명세서에서 참고로 인용하고 있는 문헌 [P.L. Chisholmet al., "Monoclonal Antibodies to the Integrin α -4 Subunit Inhibit the Murine Contact Hypersensitivity Response",Eur. J. Immunol. 23, pp. 682-688(1993); J.E. Coligan et al.,Eds., "Current Protocols in Immunology",John Wiley & Sons, New York, 1, pp. 4.2.1-4.2.5(1991)]에 기재되어 있다. 이 분석법에서는, 동물의 피부를 자극물(예, 디니트로플루오로벤젠)로 처리한 후, 예리한 날로 가볍게 피부를 긁는 등의 방식으로 물리적으로 가볍게 자극시켜 감작시킨다. 회복 기간 후에는, 동물을 동일한 절차로 재감작시킨다. 감작시키고 수일이 지난 후, 동물의 한쪽 귀를 화학 자극물에 노출시키는 한편, 다른쪽 귀는 비자극성 대조액으로 처리한다. 귀를 처리한 후 즉시, 동물에게 다양한 투여량의 VLA-4 억제제를 피하 투여하였다. 세포 유착 관련 염증의 생체내 억제율은, 처리된 귀 대 미처리 귀에서 동물의 귀 팽윤 반응을 측정함으로써 분석한다. 팽윤도는 캘리퍼 또는 기타의 적절한 기구를 사용하여 귀의 두께를 측정함으로써 결정한다. 이러한 방식으로, 염증을 억제하는데 가장 적합한 것은 본 발명의 억제제라는 것을 확인할 수 있을 것이다.
본 발명의 억제제를 시험하는데 사용할 수 있는 또다른 생체내 분석법은 양(羊)의 천식 분석법이다. 이 분석법은 본 명세서에서 참고로 인용하고 있는 문헌 [W.M. Abraham et al., "α-Integrins Mediate Antigeninduced Late Bronchial Responses and Prolonged Airway Hyperresponsiveness in Sheep,"J. Clin. Invesf., 93, pp. 776-87(1994)]에 기재된 바에 따라 수행한다. 이 분석법에서는 회충(Ascaris)의 항원 유도된 후기 기도 반응 및 천식에 걸린 양에 있어서의 기도과민 반응에 대한 억제율을 측정한다.
본 발명의 화합물은 무기산, 유기산, 유기 염기 또는 무기 염기로부터 유도된 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수도 있다. 그러한 산 염으로는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 2-히드록시에탄설포네이트, 젖산염, 말레에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐-프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 주석산염, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트가 있다. 염기염으로는, 암모늄염, 알칼리 금속염(예, 나트륨염 및 칼륨염), 알칼리 토금속염(예, 칼슘염 및 마그네슘염), 유기 염기와의 염(예, 디시클로헥실아민염, N-메틸-D-글루카민) 및 아미노산(예, 아르기닌, 리신)과의 염 등이 있다. 또한, 염기성 질소 포함기는 저급 알킬 할라이드(예, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트), 장쇄 할라이드(예, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등이 있다. 이로써 수용성 또는 지용성, 또는 수분산성 또는 지분산성 생성물이 얻어진다.
본 발명의 화합물은 경구, 비경구, 흡입 분사, 국소, 직장, 비강내, 협측, 질내 또는 이식 리저버(reservoir)를 통해 투여가 가능한 약학 조성물 형태로 제형화할 수도 있다. 본 명세서에 사용된 용어 "비경구"에는 피하, 정맥내, 근육내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 초내, 간내, 병변내, 및 두개내 주사 또는 주입 기술이 있다.
본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 임의의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염과 임의의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 본 명세서에 사용된 용어 "담체"로는 허용 보조제 및 부형제가 있다. 본 발명의 약학 조성물에 사용될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 담체로는 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간의 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 인산염, 글리신, 솔빈산, 칼륨 솔베이트, 포화된 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 황산염, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로즈계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 울 지방이 있다.
본 발명의 약학 조성물은 무균 주사 제제, 예를 들면 무균의 주사 가능한 수성 또는 지성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화할 수도 있다. 또한, 무균 주사 제제는 비독성의 비경구 허용 희석제 또는 용매 중의 무균 주사성 용액 또는 현탁액의 형태, 예컨대 1,3-부탄디올 중의 용액이 될 수 있다. 사용할 수 있는 허용 가능한 부형제 및 용매로는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 종래에는 무균의 비휘발성 오일을 용매 또는 현탁 매질로서 사용하였다. 이러한 목적으로, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 비롯한 임의의 저자극성의 비휘발성 오일을 사용할 수도 있다. 올레산 및 이것의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산은 특히 폴리옥시에틸화된 형태의 천연 약학적으로 허용 가능한 오일(예, 올리브유 또는 캐스터유)와 같이 주사 제제에 유용하다. 또한, 이들 오일 용액 또는 현탁액은 장쇄의 알코올 희석제 또는 분산제, 예를 들면Ph. Helv또는 유사한 알코올을 포함할 수도 있다.
본 발명의 약학 조성물은 임의의 경구 허용적 투여 제형, 예를 들면 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액으로 경구 투여할 수 있으나, 이에 한정된 것은 아니다. 경구 투여용 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체로는 락토스 및 옥수수 전분이 있다. 또한, 활택제(예, 마그네슘 스테아레이트)도 통상적으로 첨가한다. 캡슐 제형으로 경구 투여하는 경우, 유용한 희석제로는 락토스 및 건조된 옥수수 전분이 있다. 경구 투여시 수성 현탁액이 필요한 경우에는, 활성 성분을 유화제 및 현탁제와 혼합한다. 필요에 따라, 특정의 감미료, 방향제 또는 착색제를 첨가할 수도 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 직장 투여용 좌약 형태로 투여할 수도 있다. 이들은, 이들 제제는, 실온에서는 고형이나 직장 온도에서는 액체이므로 직장 내에서 용융되어 약물을 방출시키는 적절한 비자극성 부형제와 제제를 혼합하여 제조할수 있다. 그러한 물질로는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜 등이 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 치료 표적이 국소 도포에 의해 쉽게 접근 가능한 기관 또는 부위, 예를 들면 눈, 피부 또는 하부 장관인 경우에 특히 국소적으로 투여할 수도 있다. 적당한 국소 제제는 이들 각 부위 또는 기관에 맞게 용이하게 제조된다.
하부 장관에 대한 국소 도포는 상기 직장 좌약 제제 또는 적절한 관장 제제로 실시할 수 있다. 또한, 국소적 경피 패치를 사용할 수도 있다.
국소 도포시, 약학 조성물은 하나 이상의 담체 중에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적당한 연고 형태로 제형화할 수도 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여용 담체로는 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물이 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다. 또는, 약학 조성물은, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 중에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적당한 로션 또는 크림 형태로 제형화할 수 있다. 적당한 담체로는 광유, 솔비탄 모노스테아레이트, 폴리솔베이트 60, 세틸에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물이 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
안과용 약학 조성물은 염화벤질코늄 등의 방부제의 존재 또는 부재 하에서 등장성의 pH 조절된 무균 염수 중의 미분 현탁액, 또는 바람직하게는 등장성의 pH 조절된 무균 염수 중의 용액 형태로 제형화할 수도 있다. 또는, 안과용 약학 조성물은 바셀린과 같은 연고 형태로 제형화할 수도 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 분무기, 건조 분말 흡입기 또는 측량 투여 흡입기를 사용한 취입 또는 비강 에어로졸을 통해 투여할 수도 있다. 그러한 조성물은 약학 제제 분야에 공지된 기술에 따라 제조하며, 벤질 알콜 또는 기타 적절한 방부제, 생체내 이용율을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 기타 통상의 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중의 용액 형태로 제조할 수 있다.
단일 투여 제형을 제조하기 위해 담체 물질과 혼합할 수도 있는 활성 성분의 양은 처리 개체 및 특정의 투여 방식에 따라 달라진다. 그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정의 투여량 및 처방은 여러 인자, 예를 들면 사용되는 특정 화합물의 활성, 환자의 연령, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 배출율, 약물 조합, 주치의의 판단 및 치료하는 구체적 질환의 경중도에 따라 달라진다. 또한, 활성 성분의 양은 상기 성분들과 임의로 함께 투여되는 치료제 또는 예방제에 따라 좌우될 수 있다.
세포 유착을 방지, 억제 또는 저해하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 투여량 및 투여 속도는 많은 인자, 예를 들면 억제제의 성질, 환자의 신체 크기, 치료 목적, 치료하고자 하는 병변의 성질, 사용되는 구체적 약학 조성물, 및 치료 의사의 판단에 따라 좌우된다. 활성 성분 화합물의 투여량은 1일 체중 1 kg당 약 0.001 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 mg이 유용하다.
또다른 구체예에 따르면, 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물은 코르티코스테로이드, 기관지 확장제, 항천식제(비만 세포 안정제), 소염제, 항류마티스제, 면역 억제제, 항대사제, 면역 조절제, 항건선제 및 항당뇨병제로 구성된 군에서 선택된 또다른 제제를 포함할 수도 있다. 이들 부류에 해당하는 구체적 화합물은 본 명세서에서 참고로 인용하고 있는 문헌["Comprehensive Medicinal Chemistry," Pergamon Press, Oxford, England, PP 970-986(1990)] 중의 적당한 군 표제 하에 나열된 임의의 것들 중에서 선택할 수 있다. 이 군으로는 테오필린, 설파살라진 및 아미노살리실레이트(소염제), 시클로스포린, FK-506 및 라파마이신(면역 억제제), 시클로포스파미드 및 메토트렉세이트(항대사제), 및 인터페론(면역 조절제)과 같은 화합물이 있다.
다른 구체예에 따르면, 본 발명은 세포 유착과 연관된 염증 및 세포 유착과 연관된 면역 또는 자가 면역 반응을 억제, 예방 또는 저해하는 방법을 제공한다. VLA4 관련 세포 유착은, 각종 염증, 면역 및 자가 면역 질환에 중추적인 역할을 한다. 따라서, 염증, 면역 및 자가 면역 질환을 치료하거나 또는 예방하는 방법에는 본 발명의 화합물에 의한 세포 유착 억제를 이용할 수도 있다. 본 발명의 방법에 의해 치료하고자 하는 질환은 천식, 관절염, 건선, 이식 거부 반응, 다발성 경화증, 당뇨병 및 염증성 장 질환 중에서 선택하는 것이 바람직하다.
이들 방법에서는 본 발명의 화합물을 단일 치료에서 또는 항염증제 또는 면역 억제제와 함께 사용할 수도 있다. 그러한 조합 치료법으로는 상기 제제를 단일 투여 제형으로 투여하는 방법 또는 복수의 투여 제형으로 동시에 또는 상이한 시간에 투여하는 방법이 있다.
본 발명을 보다 충분히 이해할 수 있도록 이하 실시예를 제시한다. 이 실시예는 예시를 위한 것이며, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다,
절차 A : 신나메이트 에스테르의 합성
방법 A :
CH2Cl2(10 ml) 중의 신남산 또는 치환된 신남산(1.0 mmol)에 (COCl)2(1.5 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반하고 용매를 진공 제거하여 산 클로라이드를 얻었다. 메탄올 또는 t-부틸 알코올(5 ml)을 첨가하여 용매를 제거한 후에 메틸 에스테르 또는 t-부틸 에스테르를 정량적으로 얻었다.
방법 B :
THF(10 ml) 중의 적당한 알데히드(1.0 mmol)에 t-부톡시카르보닐 메틸렌 트리페닐포스포란(1.0 mmol, 알드리치사 제품)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 페트롤륨 에테르(10 ml)로 희석하고 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 수거한 후 진공 농축시켜 소정의 생성물을 얻었다.
E-1 :
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
절차 B : β -아미노산의 합성
자기 교반 막대가 장착된 2 L의 둥근바닥 플라스크에 1000 mL의 MeOH을 넣고, 그 내용물과 함께 플라스크를 칭량하였다. 무수 HCl (11 g, 0.29 몰)을 실린더로부터 버블링하였다. 이 용액에 순수한 신남산(0.29 몰)을 한꺼번에 첨가하였다. TLC 분석에 의해 반응이 완결된 것으로 판단될 때까지 생성된 혼합물을 환류 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후 밤새 냉장 보관하였다. 결정형 생성물을 중간 프릿 상에서 흡입 여과하여 수거하고, 케이크(cake)는 찬 MeOH로 세척하였다. 고체는 필터 상에서 건조시켜 백색 또는 거의 백색의 생성물을 얻었다.
Figure pct00021
메틸 4-메톡시-신나데이트에 대한 (R)-(+)-N-벤질-1-페닐에틸아민의 마이클 첨가
스토퍼, 온도계, 및 Ar 주입구가 있는 250 ml 첨가 깔때기가 장착된 1 L들이 3목 둥근바닥 플라스크에 (R)-(+)-N-벤질-1-페닐에틸아민 염산염(신나메이트를 기준으로 0.132 몰, 32.6 g, 1.1 당량)을 넣고, 장치를 30 분동안 Ar 으로 세척하였다. 염을 무수 THF (200 ml) 중에 현탁시킨 후, 드라이아이스/아세톤 조를 사용하여 혼합물을 내부 온도가 -70℃가 되도록 냉각시켰다. 현탁액에 첨가 깔때기로부터 n-BuLi (아민 염산염을 기준으로 헥산 중 2.5 M, 0.257몰, 103 mL, 1.95 당량)을 서서히 첨가하되, 내부 온도가 -65℃을 초과하지 않는 속도로 첨가하였다. 이 첨가과정에는 90 분이 소요되었다. 첨가를 완료한 후에, 반응물을 -70℃에서 1 시간동안 교반하였다. 첨가 깔때기로부터 90 분에 걸쳐 THF (125 mL) 중의 메틸 4-메톡시 신나메이트 용액(0.120 몰, 23 g, 1 당량)을 서서히 첨가하되, 내부 온도가 -65℃를 초과하지 않는 속도로 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응물을 -70℃에서 2시간동안 교반하였다. TLC 분석은 반응 완료를 지시해준다. 5% 구연산(250 mL)을 첨가하여 반응물을 냉각시킨 후 실온에서 밤새 교반하였다. 2L의 분별 깔때기 내에서 층들을 분리시키고, 유기층은 5% 구연산(1 x 125 mL)으로 세척하였다. 수성층을 합하고, 이를 EtOAc (1 x 200 mL)으로 추출하였다. 그후, 유기층을 합하고, 이를 5% NaHCO3(1 x 150 mL) 및 염수(1 x 150 mL)로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 여과한 후 일정한 중량으로 증발시켜 미정제 생성물(50.04 g, 이론치의 103%)을 점성 오일로서 얻은 후, 방치시켜 고화시켰다. 이 미정제 생성물을 분쇄한 후 실온에서 헵탄(1.5∼2 mL/g, 총 부피 75∼100 mL)과 함께 밤새 교반하여 순수한 물질을 얻었다. 고체를 중간 프릿에서 흡입 여과하여 수거하고, 케이크는 저온 헵탄(2 x 50 mL)을 흘려보내 세척하였다. 고체는 필터 상에서 건조시켜 순수한 생성물(28.93 g,60% 수율)을 백색 분말로서 얻었다.
Figure pct00022
벤질기의 가수소 분해
상기 부가물(0.071 몰, 28 g)을 MeOH (300 mL) 중에 현탁시키고, 교반하면서 한 번에 니트 포름산(96%, 0.179 몰, 8.25 g, 6.8 mL, 2.5 당량)을 넣어 처리하였다. 이 현탁액에 데구사 유형의 E101 NE/W 10% Pd/C (50% 습윤 상태, 0.00179 몰, 3.81 g, 0.025 당량)을 한번에 첨가하였다. TLC 분석에 의해 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지, 생성된 혼합물을 1∼2 시간동안 환류 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드 상에서 여과한 후 플라스크와 패드를 MeOH(150 mL)로 세척하였다. 여액을 혼합하고, 혼합된 여액을 증발시켜 미정제 생성물(15.42 g, 이론치의 102%)을 오일로 얻었다. 미정제 생성물을 i-PrOH (250 mL)에 용해시키고 부드럽게 환류시키면서 가열하였다. 고형 D-주석산(0.071 몰, 10.76 g, 1 당량)을 한 번에 첨가하였다. 15 분동안 계속 가열하여 염을 미세한 백색 고체로 침전시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 밤새 냉장 보관하였다. 결정형 염을 중간 프릿 상에서 흡입 여과하여 수거하고, 찬 i-PrOH (50∼70 mL)로 세척한 후 필터 상에서 건조시켜 생성물(23 g, 79%)을 얻었다. 이어서, 상기 염을 최소 부피의 H2O(125mL)에 용해시킨 후, 수성상이 포화될 때까지 이 용액을 고체 NaHCO3로 처리하여 유리 염기로 전환시켰다. 이것을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기층을 합하고, 혼합된 유기층을 염수(1 x 100 mL)로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 여과한 후 증발시켜 순수한 생성물(11.75 g, 78%)을 거의 무색의 오일로서 얻었는데,이는 냉각시 고화되었다.
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
β -13 아미노산의 제조
Figure pct00028
THF (10 ml) 중의 (R)-α-메틸벤질아민(3.4 g, 28 mmol)과 Et3N(4 g, 40 mmol)의 혼합물에 CH2Cl2중의 1 M TMSCl (33 ml, 33 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 1 시간동안 실온에서 교반하였다. 여과하여 고체를 제거한 후에 용액을 농축시켜 액체를 얻었다. 이 실릴아민(2.4 g, 12.5 mmol)을 THF (35 ml)에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. 이 냉각 용액에 n-BuLi(헥산 중의 1.6 M 용액 7.8 mL, 12.5 mmol)를 서서히 첨가하였다. 이 온도에서 0.5 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물에 THF (10 ml) 중의 t-부틸 트랜스-3-(3-피리딜)아크릴레이트(2.56 g, 12.4 mmol) 용액을 첨가하였다. 30분동안 다시 계속 교반하고, 혼합물을 포화된 NH4Cl (20 mL)로 급냉시킨 후 실온으로 가온하고 에테르로 추출하였다. 에테르층을 혼합하고, 혼합된 에테르 층을 건조시키고(K2CO3) 농축시켜 오일을 얻었다. 이 오일(500 mg)을 에탄올(1.5 ml)에 용해시키고 t-부탄올(15 ml), 암모늄 포르메이트(1.5 g) 및 10% Pd/C (1.2 g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3 시간동안 환류 가열한 후 산 및 염기로 워크업 처리하여 원하는 아민 β-13 (300 mg)을 얻었다. FAB-MS = 223.
β-14 :
Figure pct00029
M-1, M-2 및 M-3의 일반적인 합성 절차
0℃로 냉각된 MeOH(1 ml) 및 CH2Cl2(4 ml) 중의 시판되는 아미노산(1.5 mmol) 용액에 염화티오닐(0.125 ml, 1.65 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 2 시간동안 40℃로 가온하고 진공 하에 농축 건조시켜 원하는 아미노산 에스테르 HCl 염을 얻었다.
M-1 :
Figure pct00030
M-2 :
Figure pct00031
Figure pct00032
M-3 :
Figure pct00033
절차 C : 커플링된 아미노산의 합성
CH2Cl2(5 ml) 중의 에틸 3-아미노-3-페닐-1-프로파노에이트(또는 절차 B에 의해 제조된 다른 β-아미노산 에스테르)(0.50 g, 5.25 mmol)의 용액에, 냉각시키면서 BocLeuOSu (1.5 g, 4.67 mmol)(CbzLeuOSu는 Cbz 보호된 유사체에 대하여 사용됨) 및 Et3N(5 방울)을 첨가하였다. 이 혼합물을 1 시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(10 ml)로 희석하고 5% 구연산(5 ml x 2), 5% NaHCO3(5 ml) 및 포화된 NaCl(5 ml)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜, 백색 고체 1.26 g(66%)을 얻었다.
절차 D : 탈보호된 아미노산의 합성
0∼5℃ 하에서 2 ml의 CH2Cl2중의 절차 C의 생성물(Boc-Leu-β-아미노산 에스테르)(41.5 mg, 0.102 mmol) 교반 용액에 4 mL의 TFA을 첨가하였다. 이 혼합물을 1 시간 동안 계속 교반하면서 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, CH2Cl2에 재용해시킨 후 2회 이상 농축시키고 고진공 하에 방치하여 최종 미량의 TFA를 제거하였다. HPLC에 의하면 체류 시간이 보다 짧은 2개의 새로운 피크로 완전히 전환된 것으로 나타났다. 이 잔류물을 DMF 중에서 취하고, 추가 반응물의 제조시 리트머스지가 염기성으로 될 때까지 교반하면서 TFA를 첨가하였다.
Cbz 기는 이하의 방법을 이용하여 제거하였다.
접촉량의 10% 탄소상 팔라듐의 존재 하에 MeOH 중의 절차 C의 생성물(여기서 t-부틸 3-아미노-3-페닐-1-프로파노에이트와 CbzLeuOSu를 사용한 경우)(110 mg, 0.23 mmol)을 40 psi에서 수소 하에 밤새 교반하였다. 반응물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고 진공 농축시켜 유리 염기 Leu BOC β-아미노산(87 mg, 정량적)을 투명한 오일로서 얻었다.
Figure pct00034
실시예 1
BIO-1002의 합성
A. DMF (0.5 mL)중의 시아노아세트산(13 mg, 0.15 mmol), EDC (30 mg, 0.16mmol) 및 HOBt (30 mg, 0.20 mmol)의 교반 용액을 실온에서 DMF (1.0 mL) 중의 절차 D에서 제조된 아민(52 mg, 0.105 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.30 mL, 1.7 mmol) 용액으로 처리하였다. 이 용액을 18 시간 이상 동안 교반한 후에, 반응물을 에틸 아세테이트(15 mL) 및 60% 포화된 NaHCO3(10 mL)로 분배시켰다. 유기상을 60% 포화된 수성 NaHCO3(2 x 10 mL), H2O (5 mL), 5% 구연산(3 x 10 mL), H2O (5 mL) 및 포화된 수성 NaCl (10 mL)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4) 진공 농축시켜 BIO1002-OEt (27 mg, 69%)를 발포체로서 얻었다.
Figure pct00035
B. 메탄올(3 mL) 중의 BIO1002-OEt (27 mg, 0.072 mmol)의 교반 용액을 실온에서 22 시간 동안 수성 LiOH (1.0 M, 0.25 mL, 0.25 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 트리플루오로아세트산으로 산성화하고 진공하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 HPLC로 정제하여 BIO-1002A(2.5 mg, 10%) 및 BIO-1002B (4.4 mg, 18%)을 백색 고체로 얻었다.
Figure pct00036
실시예 2
BIO-1003의 합성
A. 시클로헥실아세트산(22 mg, 0.15 mmol), EDC (30 mg, 0.16 mmol), HOBt (30 mg, 0.20 mmol)와, DMF (1.0 mL)중의 절차 D에서 제조된 아민(52 mg, 0.105 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.30 mL, 1.7 mmol)을 사용하여 실시예 1A에 기재된 과정을 수행하여 BIO1003-OEt (32 mg, 71%)을 발포체로서 얻었다.
Figure pct00037
B. MeOH (3.0 mL) 중의 BIO1003-OEt (32 mg, 0.074 mmol) 및 수성 LiOH (1.0 M, 0.25 mL, 0.25 mmol)을 사용하여 실시예 1B에 기재된 절차를 수행하여 BIO-1003A (3.5 mg, 11%) 및 BIO-1003B (5.3 mg, 18%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00038
실시예 3
BIO-1014의 합성
A. 절차 C에 기재된 방법에 의해 메틸 3-아미노-3-페닐-1-프로파노에이트와 BocLeuOSu를 커플링시켰다. 이 물질을 절차 D1에 사용된 조건에 적용시켜 원하는 TFA 아민염을 얻었다.
B. 인돌-3-카르복실산(19 mg, 0.12 mmol), EDC (26 mg, 0.14 mmol), HOBt (26 mg, 0.17 mmol)와, CH2Cl2(5.0 mL) 중의 실시예 3A에서 제조된 아민(44 mg, 0.11 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.10 mL, 0.56 mmol)을 사용하여 실시예 1A에 기재된 과정을 수행하여 BIO1014-OMe(25 mg, 52%)을 발포체로서 얻었다.
C. MeOH (5 mL) 중의 BIO1014-OMe (25 mg, 0.057 mmol) 및 수성 LiOH (1.0 M, 0.115 mL, 0.115 mmol)을 사용하여 실시예 1B에 기재된 바와 동일한 과정을 수행하여 BIO-1014A (5.1 mg, 21%) 및 BIO-1014B (4.7 mg, 20%)를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00039
실시예 4
BIO-1017의 합성
A. 1-페닐-1-시클로프로판-카르복실산(21 mg, 0.13 mmol), EDC (26 mg, 0.14 mmol), HOBt (26 mg, 0.17 mmol)와, CH2Cl2(5.0 mL)중의 실시예 3A에서 제조된 아민(44 mg, 0.11 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.10 mL, 0.56 mmol)을 사용하여 실시예 1A에 기재된 과정을 수행하여 BIO1017-OMe (39 mg, 68%)을 발포체로서 얻었다.
B. MeOH (2 mL)중의 BIO1017-OMe (39 mg, 0.089 mmol) 및 수성 LiOH (1.0 M, 0.27 mL, 0.27 mmol)을 사용하여 실시예 1B에 기재된 과정을 수행하여 BIO-1017A(10.3 mg, 27%) 및 BIO-1017B (12.2 mg, 32%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00040
실시예 5
BIO-1022의 합성
A. 2-나프틸아세트산(20 mg, 0.11 mmol), EDC (25 mg, 0.13 mmol), HOBt (25 mg, 0.16 mmol)와, DMF (2.0 mL)중의 실시예 3A에서 제조된 아민(42 mg, 0.10 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.10 mL, 0.56 mmnol)을 사용하여 실시예 1A에 기재된 과정을 수행하여 BIO1022-OMe (36 mg, 70%)을 발포체로서 얻었다.
B. MeOH (3 mL)중의 BIO1022-OMe (36 mg, 0.078 mmol) 및 수성 LiOH (1.0 M, 0.50 mL, 0.50 mmol)을 사용하여 실시예 1B에 기재된 절차를 수행하여 BIO-1022A (1.7 mg, 4.8%) 및 BIO-1022B (6.8 mg, 19%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00041
Figure pct00042
실시예 6
BIO-1029의 합성
A. 절차 C에 기재된 방법을 사용하여 t-부틸 3-아미노-3-페닐-1-프로파노에이트와 BocLeuOSu를 커플링시켰다. 이 물질을 절차 D2에 사용된 조건에 적용시켜 원하는 아민염을 얻었다.
B. 4-(2-아미노벤즈아미도)페닐아세트산(18 mg, 0.067 mmol), EDC (13 mg, 0.067 mmol), HOBt (13 mg, 0.085 mmol)와, DMF (0.5 mL)중의 실시예 6A에서 제조된 아민(18 mg, 0.054 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.048 mL, 0.27 mmol)을 사용하여 실시예 1A에 기재된 절차를 수행하여 NH2-BIO1029-OtBu (32 mg, 100%)을 오일로서 얻었다.
Figure pct00043
C. 트리플루오로아세트산 (1 mL) 중의 NH2-BIO1029-OtBu (16 mg, 0.027 mmol) 용액을 실온에서 45 분동안 교반한 후 농축시켰다. 미정제 생성물을 HPLC을사용하여 정제하여 NH2-BIO1029 (3.4 mg, 26%)을 백색 고체로서 얻었다. MS, m/z 531.
D. CH2Cl2(0.30 mL)중의 NH2-BIO1029 (3.4 mg, 0.0064 mmol), 메틸 이소시아네이트(3 방울) 및 디이소프로필에틸아민(1 방울) 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 진공 농축시켰다. 미정제 생성물을 HPLC을 사용하여 정제하여 BIO-1029 (2.6 mg, 69%)을 백색 고체로 얻었다. 구조와 일치하는1H NMR (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm), HPLC (구배 A), 28.2 분, MS, m/z 588.
실시예 7
BIO-1032의 합성
A. 3-아미노-페닐아세트산(29 mg, 0.19 mmol), EDC (44 mg, 0.23 mmol), HOBt (44 mg, 0.29 mmo1)와, DMF (1.0 mL)중의 실시예 6A에서 제조된 아민( 49 mg, 0.15 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.17 mL, 0.95 mmol)을 사용하여 실시예 1A에 기재된 과정을 수행하여 NH2-BIO1032-OtBu (22 mg, 31%)을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 60% 에틸 아세테이트-헥산)한 후에 발포체로서 얻었다.
Figure pct00044
B. CH2Cl2중의 NH2-BIO1032-OtBu (7.0 mg, 0.015 mmol), 페닐 설포닐 클로라이드(1.7 μL, 0.014 mmol), 및 디이소프로필에틸아민(5.4 μL, 0.030 mmol)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시킨 후 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 용액을 60% 포화된 수성 NaHCO3(2회), H2O, 5% 구연산(3회), H2O, 및 포화된 수성 NaCl 로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 후 농축시켰다. 진공 농축시키기 전에 잔류물(9 mg)을 30 분동안 실온에서 트리플루오로아세트산 (1 mL) 중에서 교반하였다. 생성된 미정제 생성물을 HPLC을 사용하여 정제하여 BIO-1032 (3.9 mg, 47%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00045
실시예 8
BIO-1093의 합성
A. 0∼5℃에서 2 ml의 CH2Cl2중의 절차 C의 Boc 보호된 아민 생성물(41.5 mg, 0.102 mmol) 교반 용액에 4 mL의 TFA을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 만든 후 1 시간동안 계속 교반하였다. 반응물을 진공 하에서 농축시키고, CH2Cl2에 재용해시킨 후 2회 이상 농축시키고 고진공 하에 놓아서 미량의 TFA를 제거하였다. 보다 짧은 체류 시간을 가진 2개의 신규한 피이크로 완전히 전환되었음을 HPLC 로 확인하였다.
B. 실시예 8A의 물질을 0.75 mL의 DMF에 재용해시키고, 0∼5℃로 냉각시킨 후 리트머스지로 시험했을 때 혼합물이 염기성이 될 때까지 DIEA를 첨가하고, 빙조를 제거하였다. 실시예 1A에 기재된 조건 하에서 이 물질을 4-니트로페닐 아세트산(16.5 mg, 0.091 mmol), HOBt(20.4 mg, 0.151 mmol) 및 EDC(19.4 mg, 0.101 mmol)와 혼합하여 BIO1093-OEt (21.4 mg, 50%)을 투명한 오일로서 얻었다.
C. 1 mL의 MeOH 중의 BIO1093-OEt (21.4 mg, 0.053 mmol) 용액을 1N LiOH (130 μl, 0.13 mmol)과 함께 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 TFA로 산성화시키고(리트머스지가 적색이 됨), 진공 농축시켰다. 순수한 이성체를 분취용 HPLC를 통해 분석한 후 동결 건조시켰다. 50/50 MeOH/CH2Cl2에 반복해서 용해시키고 진공 농축시킨 후 24 시간동안 고도의 진공 하에 놓아서 각 이성체의 BIO-1093(3 mg, 13%)을 백색의 무정형 고체로서 얻었다.
Figure pct00046
실시예 9
BIO-1099의 합성
A. DMF 중의 디페닐아세트산(25.6 mg, 0.121 mmol), HOBt (26 mg, 0.19 mmol) 및 EDC(27 mg, 0.14 mmol)을 사용하여, 실시예 3A의 아민(50.0 mg, 0.127 mmol)을 실시예 8B에 기재된 바와 같은 조건에 적용시켜 투명한 점성 오일로서 BIO 1099-OMe (49.2 mg, 83%)을 얻었다.
B. BIO 1099-OMe (49 mg, 0.1 mmol)을 비누화시키고 실시예 8C에서와 같이 정제하여 BIO-1099A (7 mg, 15%) 및 BIO-1099B (5 mg, 11%)을 백색의 무정형 고체로서 얻었다.
Figure pct00047
실시예 10
BIO-1100의 합성
A. 실시예 6A의 아민염(40.5 mg, 0.093 mmol의 Boc 보호된 물질로부터 제조됨)을 1.0 mL의 DMF에 용해시킨 후, 교반하면서 리트머스지로 염기성이 될 때까지 TEA을 첨가하였다.
B. 2-브로모-5-메톡시-4-히드록시페닐아세트산(23.1 mg, 0.089 mmol), HOBt (18.9 mg, 0.14 mmol), 1.0 mL의 DMF 중의 EDC (19.6 mg, 0.10 mmol) 및 실시예 10A에서 제조한 유리 아민을 사용하여 실시예 1A에 기재된 방법을 수행하여 백색 고체(49 mg, 정량)를 얻었다. 일정 분획을 분취용 역상 HPLC(구배 2)로 정제하고,동결 건조시킨 후, 50/50 MeOH/CH2Cl2에 반복해서 용해시키고 건조시킨 다음 감압하에 농축시켜 BIO-1100(1.8 mg)을 무정형 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00048
실시예 11
BIO-1106의 합성
A. TEA (1.7 ml, 11.25 mmol)를 함유하는 물(6 ml) 및 디옥산(6 ml) 중의 6-아미노헥산산(1.0 g, 7.6 mmol) 용액에 BOC-ON (2.1 g, 8.4 mmol, 알드리치사 제품)을 첨가하였다. 실온에서 3 시간동안 교반한 후에, 반응물을 물(20 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트(10 ml)로 2회 세척하였다. 수성 층을 1N HCl 로 pH 1-2 까지 산성화시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 5회 추출한 후 Na2SO4으로 건조시키고 농축시켜 1106-1 (842 mg, 51%)을 얻었다.
Figure pct00049
B. 절차 C에 기재한 바와 같이, t-부틸 3-아미노-3-페닐-1-프로파노에이트를 CbzLeuOSu와 커플링시켰다. 이 물질을 절차 D2의 조건에 적용시켜 원하는 유리 아민을 얻었다.
C. N-Boc 6-아미노헥산산(실시예 11A에서 제조됨)(17.3 mg, 0.075 mmol), HOBt (15.2 mg, 0.11 mmol) 및 EDC (17.3 mg, 0.09 mmol)을 실온에서 1.5 시간동안 0.5 ml의 DMF 중에서 교반시켰다. 0.5 ml의 DMF 중의 실시예 11B의 유리 아민(25 mg, 0.075 mmol)을 2방울의 TEA와 함께 활성화된 에스테르의 교반 용액에 첨가하여 리트머스지로 시험하여 반응물이 염기성이 되게 하였다. 수 시간 후, HPLC를 통해 반응이 완료되지 않은 것으로 결정되었다. 소량의 N-Boc-6-아미노헥산산, HOBt 및 EDC을 첨가하여 반응을 완결시켰다. 실시예 8C에 기재된 바와 같이 정제하여, BIO 1106 Boc t-부틸 에스테르(26 mg, 63%)를 투명한 점성 오일로서 얻었다.
Figure pct00050
실시예 10A에 기재된 바와 같이, BIO 1106 Boc t-부틸 에스테르의 t-부틸 보호기를 제거하였다. 생성된 잔류물을 0.5 ml의 DMF 중에서 교반시키고, 2방울의 TEA를 첨가한 후 페닐 이소시아네이트(13.6 mg, 0.3 mmol)를 첨가하여 리트머스지로 시험하여 염기성이 된 후 밤새 교반하였다. 실시예 10B에 상술한 바와 같이, 반응 혼합물을 정제하여 BIO-1106 (3.5 mg, 29%)을 베이지색 무정형 고체로서 얻었다.
Figure pct00051
실시예 12
BIO-1142의 합성
(±)-1-벤조시클로부텐 카르복실산(16.3 mg, 0.11 mmol), HOBt(22.4 mg, 0.165 mmol) 및 EDC(23.7 mg, 0.121 mmol)을 0.5 mL의 DMF에 넣고 실온에서 45 분 동안 교반시켜 활성화된 에스테르를 얻었다. 실시예 10A의 생성물(15.3 mg, 0.055 mmol)을 상기 활성화된 에스테르에 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 실시예 10B에 기재된 바와 같이, 여과하고 분취용 HPLC로 정제하여 BIO-1142 이성체 A(4.4 mg, 70%) 및 BIO-1142 이성체 B(4.9 mg, 22%)를 백색의 무정형 고체로서 얻었다.
Figure pct00052
Figure pct00053
실시예 13
BIO-1189의 합성
(±)-1-인단카르복실산(6.2 mg, 0.038 mmol), HOBt (7.7 mg, 0.057 mmol) 및 EDC (8.0 mg, 0.042 mmo1)을 0.5 mL의 DMF에 넣고 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 실시예 11B에서 제조한 유리 아민을 TFA로 처리한 후, 이 물질(10 mg, 0.038 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 실시예 10B에 기재된 바와 같이, 여과하고 분취용 HPLC로 정제하여, BIO-1189 이성체 A(1 mg 미만) 및 이성체 B(2 mg, 12%)을 백색의 무정형 고체로서 얻었다.
Figure pct00054
Figure pct00055
실시예 14
BIO-1006의 합성
A. 아민 β-3을 절차 C에 따라서 BocLeuOSu(디에틸 에테르로 재결정한 생성물)와 결합시키고, 절차 D에 따라서 탈보호시켜 원하는 TFA 아민 염을 얻었다.
Figure pct00056
B. CH2Cl2중의 실시예 14A의 아민 TFA 염(24 mg) 용액을 4-히드록시페닐아세트산 숙신이미딜 에스테르(14 mg, 1.1 당량)에 첨가하고 실온에서 약 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5% 구연산(2회), 포화된 수성 NaHCO3(2회) 및 염수(1회)로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4) 여과하고 농축시켜 28 mg의 미정제 BIO-1006 메틸 에스테르를 얻었다.
Figure pct00057
C. MeOH 중의 미정제 BIO-1006 메틸 에스테르를 1N LiOH 에 첨가하고 실온에서 약 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 트리플루오로아세트산으로 중화시키고, HPLC로 정제하였다. 깨끗한 분획물을 수거하고 건조시켜 BIO-1006을 얻었다.
Figure pct00058
실시예 15
BIO-1050의 합성
A. CH2Cl2중의 4-아미노페닐아세트산(9 g, 60 mmol) 및 N-(벤질옥시카르보닐옥시)숙신이미드(15 g, 60 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민을 충분량 첨가하여 균질한 용액을 형성하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하고, 회전 증발기로 CH2Cl2를 제거하였다. 생성된 잔류물을 물에 용해시키고, 5% HCl로 산성화시켰다. 이렇게 형성된 고체를 여과하고, 5% HCl, 물 및 디에틸 에테르로 세척하여 12g(70%)의 Cbz-아미노페닐아세트산을 갈색 분말로 얻었다.
Figure pct00059
Figure pct00060
B. DMF 중의 실시예 15A의 Cbz-아미노페닐아세트산(342 mg, 1.2 mmol), HOBT (275 mg, 1.8 mmol), EDC (276 mg, 1.44 mmol), 및 DMF 중의 실시예 14A의 유리 아민(432 mg, 0.94 mmol) 용액을 사용하여 실시예 1A의 방법을 수행하여 커플링된 생성물을 얻었고, 이것은 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
C. 실시예 15B의 생성물을 수소화하였다(H2, 50 psi, 10% Pd/C, MeOH/H2O, 밤새). 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표) 패드를 통해 여과하고 농축시켜 0.4 g(90%)의 유리 아민을 갈색 분말로서 얻었다.
Figure pct00061
D. CH2Cl2중의 실시예 15C의 유리 아민(22 mg) 용액에 1 방울의 트리에틸아민과 함께 페닐이소시아네이트(8 mg, 1.5 당량)를 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석한 후에, 혼합물을 5% 구연산(2회), 포화된 수성 NaHCO3(2회) 및 염수(1회)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 후 여과하고 농축시켜 미정제 페닐우레아메틸 에스테르를 얻었다.
E. 미정제 페닐우레아메틸 에스테르를 MeOH에 용해시키고 1N LiOH를 0℃에서첨가하였다. 그후 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 트리플루오로아세트산으로 중화시키고, HPLC로 정제하였다. 순수한 분획물을 수거하고 건조시켜 BIO-1050을 얻었다.
Figure pct00062
실시예 16
BIO-1068의 합성
페닐이소시아네이트 대신에 시클로헥실이소시아네이트를 사용하여 실시예 15D의 절차를 수행하였다. 그 생성물을 실시예 15E에 기재된 바와 같이 가수분해하였고, HPLC로 정제시킨 순수한 분획물을 수거하고 건조시켜 BIO-1068을 얻었다.
Figure pct00063
실시예 17
BIO-1079의 합성
페닐이소시아네이트 대신에 2-메톡시페닐이소시아네이트를 사용하여 실시예 15D의 과정을 수행하였다. 그 생성물을 실시예 15E에 기재된 바와 같이 가수분해하였고, HPLC로 정제시킨 순수한 분획물을 수거하고 건조시켜 BIO-1079를 얻었다.
Figure pct00064
실시예 18
BIO-1082의 합성
A. pH가 9.0이 될 때까지, 0℃에서 CH2Cl2중의 절차 D의 TFA 아민 염(43 mg)용액에 트리에틸아민을 첨가한 후, 4-페닐부티릴 클로라이드(26 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반한 후에, 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석시키고, 5% 구연산(2회), 포화된 수성 NaHCO3(2회) 및 염수(1회)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 후 여과하고 농축시켜 원하는 생성물을 에틸 에스테르로서 얻었다.
B. 미정제 에틸 에스테르를 MeOH에 용해시키고 1N LiOH를 0℃에서 첨가하였다. 그후 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 트리플루오로 아세트산으로 중화시키고, HPLC로 정제하였다. 2개의 부분 입체 이성체를 분리한후, 순수한 분획물을 수거하고 건조시켜 BIO-1082-A 및 BIO-1082-B을 얻었다.
Figure pct00065
실시예 19
BIO-1148의 합성
A. 아민 β-13을 절차 C에 기재된 방법을 이용하여 BocLeuOSu와 결합시켰다. 이 물질을 절차 D1의 조건에 적용시켜 원하는 아민염 1148-1을 얻었다.
B. DMF 중의 4-히드록시페닐아세트산(3.0 g, 20 mmol) 용액에 HOBT (3.7 g, 24 mmol) 및 EDC (4.2 g, 22 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 N-히드록시숙신이미드(2.3 g, 20 mmol)를 첨가하고 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(150 mL)로 희석시키고, 5% 구연산(2회), 포화된 NaHCO3(2회) 및 염수(1회)로 추출한 후 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 진공 하에서 용매를 제거하고 생성물을 CH2Cl2에 용해시킨 후에, 헥산으로 침전시켜 4-히드록시페닐아세트산 숙신이미딜 에스테르(3.9 g, 78%)를 얻었다.
Figure pct00066
C. MeOH/수성 LiOH 조건 하에서 아민염 1148-1을 가수분해하여 산을 생성시켰다. CH2Cl2중의 상기 산, 트리에틸아민 및 4-히드록시페닐아세트산-OSu (실시예 19B에서 제조됨) 용액을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HPLC로 정제하였다. 순수한 분획물을 수거하고 건조시켜 BIO-1148을 2개의 부분입체 이성체의 혼합물로서 얻었다.
Figure pct00067
Figure pct00068
실시예 20
BIO-1168의 합성
페닐이소시아네이트 대신에 3-메틸페닐이소시아네이트를 이용하여 실시예 15D에서 사용된 절차를 수행하였다. 생성물을 실시예 15E에서 기술한 대로 가수분해시키고, HPLC 정제를 통해 순수 분획을 수거하고 건조시켜서 BIO-1168을 얻었다.
Figure pct00069
실시예 21
BIO-1179의 합성
페닐이소시아네이트 대신에 2-메틸페닐이소시아네이트를 이용하여 실시예15D에서 사용된 과정을 수행하였다. 생성물을 실시예 15E에서 기술한 대로 가수분해시키고, HPLC 정제를 통해 순수 분획을 수거하고 건조시켜서 BIO-1179을 얻었다.
Figure pct00070
Figure pct00071
실시예 22
BIO-1195의 합성
A. 아민 β-9를 절차 C에 따라 BocLeuOSu와 결합시켜서 원하는 생성물을 얻었다.
Figure pct00072
B. 절차 D에서 기술한 대로 실시예 22A의 생성물을 TFA로 처리하여 상응하는 TFA 아민염 1195-2를 얻었다.
C. 에틸 아세테이트(100 mL) 중의 98% 페닐 이소시아네이트(8.27 g, 68.0 mmol) 및 4-아미노-페닐아세트산(10.0 g. 66.1 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한 다음 1.5 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 생성물을 여과하고, 에틸 아세테이트, 메탄올, 그 다음 에테르로 세척하여 백색 분말로서 페닐우레아페닐아세트산 1195-3(17.5 g, 98%)을 얻었다.
Figure pct00073
D. DMF 중의 페닐우레아페닐아세트산 1195-3, HOBT, 및 EDC의 용액을 실온에서 30분간 교반한 다음, 실시예 22B의 생성물로 제조하여 TEA 처리한 유리 아민을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 HPLC에 의해 정제하고 순수 분획을 수거하고 건조시켜서 BIO-1195를 얻었다.
Figure pct00074
실시예 23
BIO-1198의 합성
A. 0℃에서 CH2Cl2중의 포스겐 용액에 CH2Cl2중의 모르폴린 및 트리에틸아민 용액을 적가하였다. 그 다음 실온에서 30분간 반응물을 교반하고 진공에서 농축시켜서 백색의 고체를 얻었다. 이 미정제 생성물을 CH2Cl2에 용해시키고 4-아미노페닐아세트산 t-부틸 에스테르를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트(20 ml)로 희석하고, 5% 구연산(2회), 포화 NaHCO3수용액(2회) 및 염수(1회)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켜서 모르폴린우레아 t-부틸 에스테르 1198-1을 얻었다.
Figure pct00075
B. 모르폴린우레아 t-부틸 에스테르 1198-1을 CH2Cl2에 용해시키고 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 3 시간동안 교반하고 농축시켜서 상응하는 카르복실산 1198-2를 26 mg 얻었다.
C. DMF, HOBT, EDC에 용해시킨 카르복실산 1198-2(26 mg), 및 실시예 14A에서 제조한 아민을 사용하여 실시예 1A에서 기술한 방법을 수행하여 27 mg의 미정제 메틸 에스테르 1198-3을 얻었다.
D. 미정제 메틸 에스테르 1198-3의 용액을 실시예 14C에서 기술한 대로 처리
Figure pct00076
실시예 24
BIO-1190의 합성
A. 아민 β-5를 절차 C에 기술된 대로 BocLeuOSu와 결합시켰다. 이 물질을 처리 D1의 조건에 적용시켜서 원하는 아민염을 얻었다.
B. DMF(2.5 ml) 중의 2-메틸페닐우레아페닐아세트산(135 mg, 0.47 mmol),HOBt(135 mg, 0.88 mmol), EDC(0.71 mmol) 및 실시예 29A의 아민염(200 mg, 0.46 mmol)(pH 10에 도달할 때까지 Et3N으로 처리)을 사용하여 실시예 1A에서 기술된 절차를 수행하여 1190-1(235 mg, 89%)을 백색 고체로서 얻었다.
C. MeOH(3 ml) 중의 1190-1(20 mg, 0.034 mmol)의 교반된 용액에 수성 LiOH(2N, 3 ml)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 pH=3∼4(pH 종이 이용)이 될 때까지 TFA를 첨가하여 산성화시켰다. 원하는 생성물을 분리하고 LC(Vydac C18 칼럼, 구배 8)에 의해 정제하여 백색 고체로서 10 mg(0.017 mmol, 50%)의 BIO-1190을 얻었다.
Figure pct00077
실시예 25
BIO-1197의 합성
A. 아민 β-1(0.884 g, 4.0 mmol)를 절차 C에 기술된 대로 BocLeuOSu(1.32 g, 4.0 mmol)와 결합시켰다. 이 물질을 절차 D1의 조건에 적용시켜서 원하는 아민염(1.42 g, 85%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00078
B. Et3N의 존재 하에서 2-메틸페닐우레아페닐아세트산(34 mg, 0.12 mmol), HOBT(20 mg, 0.14 mmol), EDC(26 mg, 0.134 mmol) 및 실시예 25A의 아민염(30 mg, 0.079 mmol)을 사용하여 실시예 1A의 절차를 수행하여 백색 발포체로서 15 mg(0.028 mmol, 35%)의 BIO-1197을 얻었다. FABMS, m/z 545(M+1의 C31H36N4O5이론치: 545).
실시예 26
BIO-1201의 합성
A. 실시예 15C의 유리 아민(40 mg, 0.086 mmol) 및 2-니트로페닐 이소시아네이트(28 mg, 0.172 mmol)를 사용하여 실시예 15D의 절차를 수행하여 담황색 오일로서 50 mg(92%)의 1201-1을 얻었다.
Figure pct00079
B. 1201-1(50 mg, 0.079 mmol)을 사용하여 실시예 24C의 절차를 수행하여 담황색 고체로서 17 mg(0.027 mmol, 35%)의 BIO-1201을 얻었다. FABMS, m/z 620(M+1의 C31H35N5O9의 이론치: 620).
실시예 27
BIO-1217의 합성
A. 아민 β-4(30 mg, 0.1 mmol)를 실시예 25A에서 기술한 대로 Nα-t-Boc-Nε-CBZ-L-리신-N-히드록시숙신이미드(50 mg, 0.1 mmol)와 커플링시켜서 백색 발포체로서 60 mg(93%)의 1217-1을 얻었다.
Figure pct00080
Figure pct00081
B. 절차 D1에서 기술한 대로 CH2Cl2(5 mL) 중의 화합물 1217-1(60 mg, 0.09 mmol)을 트리플루오로아세트산(0.5 mL)으로 탈보호시켜 백색 발포체로서 56 mg(100%)의 1217-2를 얻었다.
Figure pct00082
C. 2-메틸페닐우레아페닐아세트산(40 mg, 0.14 mmol), HOBT(23 mg, 0.167mmol), EDC(30 mg, 0.158 mmol)을 사용하여 실시예 1A의 절차를 수행하고 Et3N의 존재 하에서 아민 1217-2(56 mg, 0.093 mmol)을 첨가하여 백색 발포체로서 21 mg(30%)의 BIO-1217을 얻었다.
Figure pct00083
실시예 28
BIO-1225의 합성
A. 아민 β-3(90 mg, 0.4 mmol)를 실시예 25A에서 기술한 대로 Nα-t-Boc-Nε-CBZ-L-리신-N-히드록시숙신이미드(193 mg, 0.4 mmol)와 결합시켜서 백색 발포체로서 220 mg(94%)의 1225-1을 얻었다.
Figure pct00084
B. 절차 D1에서 기술한 대로 1225-1(170 mg, 0.29 mmol)의 BOC 보호기를 제거하여 백색 발포체로서 100 mg(71%)의 유리 아민 1225-2를 얻었다.
Figure pct00085
C. 2-메틸페닐우레아페닐아세트산(44 mg, 0.155 mmol), HOBT(36 mg, 0.264 mmol), EDC(47 mg, 0.248 mmol) 및 유리 아민 1225-2(50 mg, 0.103 mmol)을 이용하여 실시예 1A의 방법을 수행하여 백색 발포체로서 46 mg(80%)의 BIO-1225-3을 얻었다.
Figure pct00086
D. 실시예 24C에서 기술한 대로 BIO- 1225-3(25 mg, 0.033 mmol)을 처리하여 백색 고체로서 15 mg(62%)의 BIO-1225를 얻었다. FABMS, m/z 738(M+1의 C40H43N5O9의 이론치: 738).
실시예 29
BIO-1036의 합성
A. 메틸 3-아미노-5-인다닐-1-프로파노에이트(에스테르 M-1, 이것의 제법은절차 B에 기술됨)(85 mg, 0.33 mmol)를 이용하여 절차 C에 기술된 방법을 수행하여 황색 발포체로서 1036-1(96 mg, 0.22 mmol, 67%)을 얻었고, 이것은 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00087
B. 절차 D에서 기술한 대로 화합물 1036-1(98 mg, 0.22 mmol)을 처리하여 대응하는 아민염을 생성하였다. 생성된 아민염과 페닐아세트산을 이용하여(TEA의 존재 하에) 실시예 1A에서 기술된 방법을 수행하여 황색 고체로서 1036-2(75 mg, 0.17 mmol, 77%)을 얻었고, 이것은 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00088
C. 상기의 일반적인 방법을 이용하여 소량의 화합물 1036-2를 실시예 1B에서 기술한 대로 가수분해시키고, HPLC로 정제하고, 정제된 분획을 수거하여 백색 고체로서 BIO-1036B(~2 mg) m/z=437(HPLC에 의한 순도 98%)과 함께 BIO-1036A(~2 mg) m/z=437(HPLC에 의한 순도 98%)를 얻었다.
Figure pct00089
Figure pct00090
실시예 30
BIO-1137의 합성
A. 메틸 3-아미노-3-(2-니트로페닐)-1-프로파노에이트(에스테르 M-3, 이것의 제법은 방법 B에 기술됨)(58 mg, 0.22 mmol)를 이용하여 절차 C에 기술된 방법을 수행하여 농후한 담황색 오일로서 1137-1(106 mg, 0.22 mmol, 100%)을 얻었다.
Figure pct00091
B. 화합물 1137-1(106 mg, 0.22 mmol)을 실시예 29B에서 기술한 대로 처리하여 황색 반고체로서 1137-2(69 mg, 0.16 mmol, 73%)를 얻었다.
Figure pct00092
C. 소량의 화합물 1137-1를 실시예 1B에서 기술한 대로 가수분해시키고,HPLC로 정제하고, 정제된 분획을 수거하여 BIO-1037A(~1 mg) m/z=442(HPLC에 의한 순도 97%)과 함께 BIO-1037B(~2 mg) m/z=442(HPLC에 의한 순도 100%)를 얻었다.
실시예 31
BIO-1043의 합성
A. DMF(3 mL)중의 시판되는 N-BOC-1-아미노시클로프로판 카르복실산(80 mg, 0.4 mmol)을 실온에서 BOP(221 mg, 0.5 mmol)를 이용하여 활성화시켰다. 15 분후 메틸 3-아미노-3-페닐-1-프로파노에이트 HCl 염(86 mg, 0.4 mmol)(과량의 휴닉(Hunig) 염기(0.15 mL, 0.8 mmol)로 중화시킴)을 DMF(1 mL)에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응물을 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석하고, 60% 포화 중탄산염(2X10 mL), 5% 구연산(2X5 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 백색 발포체로서 1043-1(143 mg, 0 4 mmol, 100%)을 얻었다.
Figure pct00093
B. 실시예 1B에서 기술한 대로 소량의 화합물 1043-1을 가수분해시키고 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수거하여 백색 고체로서 BIO-1043(~3 mg) m/z=349(HPLC에 의한 순도 100%)을 얻었고, 이것은 생물학적 분석에 이용하였다.
Figure pct00094
실시예 32
BIO-1115의 합성
A. 메틸 3-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-프로파노에이트 HCl 염(에스테르 M-1, 이것의 제법은 절차 B에 기술됨)(68 mg, 0.27 mmol)를 이용하여 절차 C에 기술된 방법을 수행하여 백색 발포체로서 1115-1(94 mg, 0.22 mmol, 82%)을 얻었다.
Figure pct00095
B. 화합물 1115-1(68 mg, 0.27 mmol)을 실시예 29B에서 기술한 대로 처리하여 담황색 고체로서 미정제 1115-2(67 mg, 0.15 mmol, 68%)를 얻었다.
Figure pct00096
C. 소량의 미정제 1115-1를 가수분해시키고, LC로 정제하고, 순수 분획을 수거하여 백색 고체로서 BIO-1115A(~1 mg) m/z=431(HPLC에 의한 순도 100%)과 함께BIO-1115B(~2 mg) m/z=431(HPLC에 의한 순도 100%)를 얻었다.
Figure pct00097
Figure pct00098
실시예 33
BIO-1129의 합성
A. DMF(5 mL)중의 4-(페닐우레아)페닐아세트산(540 mg, 2.0 mmol, 실시예 22C에서 제조됨)의 용액에 EDC(460 mg, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 15 분간 보관한 후, 과량의 Hunig 염기(0.7 ml, 4.0 mmol)로 중화시킨 페닐알라닌 t-부틸 에스테르 HCl 염(515 mg, 2.0 mmol)을 DMF(3 ml)에 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 에틸 아세테이트(20 ml)로 희석하고, 60% 포화 중탄산염(2 x 10 ml), 구연산 (2 x 10 ml), 염수(2 x 10 ml)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축시켜 농후한 담황색 오일인 미정제 1129-1(662 mg, 1.40 mmol, 70%)를 얻었다.
Figure pct00099
B. 미정제 생성물 1129-1(662 mg, 1.40 mmol)에 염화메틸렌(5 mL) 및 TFA(1mL)를 순서대로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 무수 상태로 농축시키고 진공 펌프에서 건조시켰다. 소량(21 mg, 0.05 mmol)을 DMF(1 mL)에 용해시키고 HOBT(11 mg, 0.07 mmol) 그 다음 EDC(14 mg, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 15 분간 교반한 후, DMF(0.5 mL)중에 아민 β-3(13 mg, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하고, 포화 중탄산염(2X10 mL), 구연산(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 담황갈색 고체로서 미정제 1129-2(26 mg, 0.04 mmol, 80%)을 얻었다.
Figure pct00100
C. 소량의 미정제 1129-2를 실시예 1B에서 기술한 대로 가수분해하고 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 다음을 얻었다.
Figure pct00101
실시예 34
BIO-1131의 합성
A. 페닐우레아페닐 아세트산(실시예 22C에서 제조) 및 이소류신 메틸 에스테르 HCl 염(362 mg, 2.0 mmol)(TEA로 처리됨)을 이용하여 실시예 1A의 방법을 수행하여 투명한 진한 오일로서 미정제 1131-1(344 mg, 1.0 mmol, 51%)을 얻었다.
Figure pct00102
B. 메탄올(5 mL)중의 미정제 1131-1(344 mg, 0.95 mmol)의 용액에 2N LiOH(2 mL)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 메탄올을 제거하고 H2O(5 mL)를 가하고, pH를 pH=1-2로 조정하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(5X20 mL)로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 황갈색 고체로서 1131-2(365 mg, 0.95 mmol, 100%)을 얻었다.
Figure pct00103
C. 실시예 1A에서 기술한 대로 1131-2(27 mg, 0.07 mmol) 및 아민 β-3(11 mg, 0.07 mmol)로부터 제조하여 담갈색 고체로서 미정제 1131-3(34 mg, 89%)를 얻었다.
Figure pct00104
D. 소량의 미정제 1131-3을 실시예 1B에서 기술한 대로 가수분해시키고 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 BIO-1131A(∼2 mg) m/z=531(100:0 ds)(HPLC에 의한 순도 100%) 및 BIO-1131B(-3 mg) m/z=531(0:100 ds)(HPLC에 의한 순도 100%)를 얻었다.
Figure pct00105
Figure pct00106
실시예 35
BIO-1136의 합성
A. 시판되는 N-BOC-S-벤질-시스테인(25 mg, 0.08 mmol) 및 메틸 3-아미노-3-페닐-1-프로파노에이트(17 mg, 0.09 mmol)를 이용하여 실시예 1A에서 기술된 방법을 수행하여 미정제 보호된 아민 1136-1(42 mg, 0.08 mmol, 100%)을 얻었다.
Figure pct00107
B. 보호된 아민 1136-1을 방법 D에서 기술한 대로 처리하여 TFA 아민염1136-2를 얻었다.
C. 유리 아민 1136-2(42 mg, 0.08 mmol)(TEA 처리)를 이용하여 실시예 22D에서 기술한 방법을 수행하여 미정제 1136-3을 얻었고, 이것은 추가 정제없이 가수분해 단계에서 이용하였다.
D. 소량의 미정제 1136-3을 실시예 1B에서 기술한 대로 가수분해시키고 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 BIO-1136(~4 mg) m/z=611(HPLC에 의한 순도 100%)를 얻었다.
Figure pct00108
Figure pct00109
실시예 36
BIO-1176의 합성
A. DMF(5 mL)중의 시판되는 N-BOC-아스파르트산 α-벤질 에스테르(500 mg, 1.55 mmol)의 용액에 HOBT(283 mg, 2.10 mmol) 및 EDC(343 mg, 1.80 mmol)을 순서대로 첨가하였다. 실온에서 15 분간 교반한 후, 티오모르폴린(500 mg, 1.54 mmol) 및 휴닉 염기(0.7 mL, 92 mmol)를 순서대로 가하고 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 에틸아세테이트(25 mL)로 희석하고, 60% 포화 중탄산염(5 mL), 5% 구연산(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 진한 오렌지색 오일로서 에스테르 1176-1(421 mg,1.03 mmol, 69%)을 얻었다.
Figure pct00110
B. 에스테르 1176-1(100 mg, 0.25 mmol)을 실시예 1B에서 기술한대로 처리하여 투명한 진한 오일로서 산 1176-2(76 mg, 0.24 mmol)를 얻었다.
Figure pct00111
C. DMF, HOBT, EDC 중의 산 1176-2(32 mg, 0.10 mmol) 및 아민 β-3를 이용하여 실시예 1A의 방법을 수행하여 진한 담황색 오일로서 1176-3(36 mg, 0.07 mmol, 70%)를 얻었다.
Figure pct00112
D. 보호된 아민 1176-3(36 mg, 0.07 mmol)을 절차 D에서 기술한대로 처리하여 담황색 고체로서 TFA 아민염 1176-4(51 mg, 0.07 mmol, 100%)을 얻었다.
E. 유리 아민 1176-4(42 mg, 0.08 mmol)(TEA 처리후)을 이용하여 실시예 22D에서 기술된 방법을 수행하여 미정제 1176-5를 얻었고, 이것은 추가 정제없이 가수분해 단계에서 사용하였다.
Figure pct00113
F. 실시예 1B에서 기술한 대로 미정제 1176-5를 가수분해하고 소량을 HPLC에 주입하여 백색 고체로서 BIO-1176(~4 mg) m/z=662(HPLC에 의한 순도 >99%)를 얻었다.
Figure pct00114
Figure pct00115
실시예 37
BIO-1177의 합성
A. 티오모르폴린 대신에 메틸프로파르길아민을 이용하여 실시예 36A에서 기술된 방법을 수행하여 백색 발포체로서 미정제 1177-1(374 mg, 0 99 mmol, 66%)을 얻었다.
Figure pct00116
B. 미정제 1177-1을 실시예 1B에서 기술한 대로 처리하여 투명한 오일로서산 1177-2(76 mg, 0.26 mmol, 96%)을 얻었다.
Figure pct00117
C. DMF, HOBT, EDC 중의 산 1177-2(76 mg, 0.26 mmol) 및 아민 β-3를 이용하여 실시예 1A의 방법을 수행하여 백색 발포체로서 미정제 1177-3(78 mg, 0.15 mmol)을 얻었다.
Figure pct00118
D. 보호된 아민 1177-3(78 mg, 0.15 mmol)을 방법 D에서 기술한 대로 처리하여 TFA 아민염 1177-4를 얻었다.
E. 유리 아민 1177-4를 이용하여 실시예 22D에서 기술한 방법을 수행하여 황갈색 고체로서 1177-5(52 mg, 0.08 mmol, 77%)을 얻었다.
Figure pct00119
F. 소량의 1177-5를 실시예 1B에서 기술한 대로 가수분해하여 백색 고체로서 BIO-1177(-2 mg) m/z=628(HPLC에 의한 순도 100%)를 얻었다.
Figure pct00120
실시예 38
BIO-1214의 합성
A. 티오모르폴린 대신에 디메틸아민을 이용하여 N-BOC-아스파르트산 α-벤질에스테르(1.60g, 4.9 mmol)상에서 실시예 36A에서 기술된 방법을 수행하여 진한 무색 오일로서 에스테르 1214-1(1.43 g, 4.1 mmol, 83%)을 얻었다.
Figure pct00121
B, 에스테르 1214-1(124 mg, 0.33 mmol)을 에틸 아세테이트(2 mL)에 용해시키고 10% Pd/C(~50 mg)을 첨가하고 혼합물을 압력(40psi)하에서 2 시간 동안 수소화시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축하여 무색의 오일로서 산 1214-2(95 mg, 0.33 mmol, 100%)을 얻었다.
Figure pct00122
C. 산 1214-2(28 mg, 0.10 mmol) 및 아민 β-3(17 mg, 0.80 mmol)을 이용하여 실시예 1A의 방법을 수행하여 백색 발포체로서 보호된 아민 1214-3(55 mg, 0.10 mmol, 100%)을 얻었다.
Figure pct00123
D. 보호된 아민 1214-3(55 mg, 0.10 mmol)을 절차 D에서 기술한 대로 처리하여 TFA 아민염 1214-4를 얻었다.
E. 유리 아민 1214-4를 이용하여 실시예 22D에서 기술한 방법을 수행하여 황갈색 고체로서 1214-5(31 mg, 0.05 mmol, 50%)을 얻었다.
Figure pct00124
F. 소량의 1214-5를 실시예 1B에서 기술한 대로 가수분해하여 백색 고체로서 BIO-1214(~2 mg) m/z=604(HPLC에 의한 순도 100%)를 얻었다.
실시예 39
BIO-1215의 합성
A. 0℃로 냉각된 무수 테트라히드로푸란(5 mL)중의 아미드 1214-1(실시예 38A에서 제조됨)(671 mg, 1.9 mmol)의 용액에 1N의 BH3/THF 용액(4.1 mL, 3.8 mmol)을 적가하였다. 실온에서 2 시간동안 반응혼합물을 교반한 후, 반응물을 메탄올(2 mL)로 급냉시키고 무수 상태까지 농축시켰다. 메탄올을 3번 첨가 및 제거하여 형성된 모든 (MeO)3B을 제거하였다. 고진공에서 건조시켜서 무색의 진한 오일로서 아민 1215-1(623 mg, 1.7 mmol, 90%)을 얻었다.
Figure pct00125
B. 용매로서 메탄올/에틸 아세테이트/아세트산 그리고 10% Pd/C(~50 mg)을이용하여 아민 1215-1(124 mg, 0.34 mmol)을 접촉 수소화시켰다. 2 시간후, 반응 혼합물을 여과 및 농축하여 무색의 진한 오일로서 산 1215-2( 90 mg, 0.33 mmol, 97%)을 얻었다.
Figure pct00126
C. 산 1215-2(55 mg, 0.12 mmol) 및 아민 β-3(22 mg, 0.10 mmol)을 이용하여 실시예 1A의 방법을 수행하여 백색 발포체로서 보호된 아민 1215-3(44 mg, 0.09 mmol, 90%)을 얻었다.
Figure pct00127
D. 보호된 아민 1215-3(44 mg, 0.09 mmol)을 절차 D에서 기술한 대로 처리하여 TFA 아민염 1215-4를 얻었다.
E. 유리된 아민 1215-4를 이용하여 실시예 22D에서 기술한 방법을 수행하여 백색 고체로서 1215-5(38 mg, 0.06 mmol, 70%)을 얻었다.
Figure pct00128
F. 소량의 1214-5를 실시예 1B에서 기술한 대로 가수분해하여 백색 고체로서 BIO-1215(~3 mg) m/z=590(HPLC에 의한 순도 100%)를 얻었다.
실시예 40
BIO-1227의 합성
A. 시판되는 BOC-S-메틸시스테인(28 mg, 0.12 mmol) 및 아민 β-3(21 mg, 0.10 mmol)을 이용하여 실시예 1B에 기술된 방법을 수행하여 백색 발포체로서 보호된 아민 1227-1(32 mg, 0.07 mmol, 70%)을 얻었다.
Figure pct00129
B. 보호된 아민 1227-1(32 mg, 0.07 mmol)을 절차 D에서 기술한 대로 처리하여 TFA 아민염 1227-2를 얻었다.
C. 유리 아민 1227-2 및 2-메틸페닐우레아페닐아세트산(28 mg, 0.10 mmol)을 이용하여 실시예 22D에서 기술된 방법을 수행하여 담황갈색 고체로서 미정제 에스테르 1227-3(29 mg, 0.047 mmol, 67%)을 얻었다.
Figure pct00130
D. 소량의 미정제 에스테르 1227-3를 실시예 1B에서 기술한 대로 가수분해하여 백색 고체로서 BIO-1227(~4 mg) m/z=593(HPLC에 의한 순도 >99%)를 얻었다.
Figure pct00131
실시예 41
BIO-1149의 합성
A. CH2Cl2(2.5 mL) 중의 절차 C의 생성물(272 mg, 0.67 mmol) 용액에 TFA(2.5 mL)을 서서히 첨가하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 오일을 얻었다. 이 오일을 CH2Cl2(2.5 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 pH 9까지 Et3N을 첨가하고 그 다음 숙신이미딜 2-퀴놀린카르복실산(170 mg, 0.63 mmol)을 가하였다. 실온에서 1 시간동안 혼합물을 교반한 후 통상의 워크업 처리(5% 구연산, 5% NaHCO3및 포화 NaCl)를 하여 백색 고체로서 에스테르 1149-1(200 mg, 76%)를 얻었다.
B. 산 1149-1(200 mg, 0.43 mmol)을 메탄올(1.5 mL)에 용해시키고 이 용액에 1 M 수성 LiOH(0.5 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하고, 5% 구연산으로 pH 3으로 중화시키고 EtOAc(3 x 5 mL)으로 추출하였다. 추출물을 모아서 건조시키고(Na2SO4) 농축하여 155 mg(82.5%)의 미정제 1149를 얻었다. 소량의 미정제 생성물(30 mg)을 HPLC에 의해 정제하여 BIO-1149를 얻었고, 부분입체 이성체를 분리하였다. HPLC : 실온, A:36분, B:38 분. FAB-MS=434.
Figure pct00132
실시예 42
BIO-1152의 합성
A. CH2Cl2(0.5 mL) 중의 절차 D2의 생성물(33 mg, 0.1 mmol) 용액에 2,2-디메틸부티르산 클로라이드(14 mg, 0.1 mmol) 및 Et3N(50 ㎕)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 통상의 워크업 처리(5% NaHCO3, 5% 구연산 및 포화 NaCl)를 하여 백색 고체로서 1152-2(37 mg, 76%)를 얻었다.
Figure pct00133
B. 에스테르 1152-2를 CH2Cl2(2.5 mL) 및 TFA(2.5 mL)에 용해시키고 실온에서 3 시간 교반하여 오일을 얻었다. 이 오일을 HPLC에 의해 정제하여 순수한 BIO-1152를 얻었다.
Figure pct00134
실시예 43
BIO-1089의 합성
A. CH2Cl2(25 mL) 중의 아민 β-6(2.2 g, 8.76 mmol)의 용액에 N-BOC-메티오닌 숙신이미딜 에스테르(2.77 g, 8.0 mmol) 및 Et3N(5 방울)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 5% 구연산(2 x 10 mL), 5% NaHCO3(2 x 10 mL) 및 포화 NaCl(15 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축하여 백색 고체로서 1089-1(3.2 g, 83%)를 얻었다.
Figure pct00135
B. EtOAc(15 mL)중의 1089-1(3.2 g, 6.64 mmol)의 용액에 1 M HCl-EtOAc 용액(40 mL)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 4.5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(60 mL)로 급냉시키고 수성층을 모았다. 이것을 고체 NaHCO3를 사용하여 pH 8로 중화시키고 EtOAc(2 x 45 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 포화 NaCl(20mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축하여 오일로서 1089-2(1.7 g, 67%)을 얻었다.
Figure pct00136
Figure pct00137
C. 1089-2(1.7 g, 4.45 mmol)을 이용하여 실시예 22D의 방법을 수행하여 고체로서 1089-3(2.3 g, 81.6%)을 얻었다. 이 물질은 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00138
D. 화합물 1089-3(2.3 g, 3.63 mmol)을 4N HCl-디옥산(8 mL)에 용해시키고, 이 용액을 16 시간동안 실온에서 교반하였다. 디옥산을 제거한 후, 에테르(15 ml)를 첨가하고 혼합물을 10 분간 교반하였다. 침전물을 모으고 메탄올로부터 재결정화시켜서 담갈색 고체로서 순수한 BIO-1089를 얻었다.
Figure pct00139
실시예 44
BIO-1090의 합성
A. 아민 β-10(28 mg, 1.0 mmol)을 이용하여 절차 C에 기술된 방법을 수행하여 백색 고체로서 1090-1(38 mg, 84%)를 얻었다.
Figure pct00140
B. 절차 D1에서 기술한 대로 백색 고체의 1090-1(38 mg, 0.77 mmol)을 처리하여 오일로서 1090-2를 얻었다. 이 화합물은 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00141
C. 아민 1090-2를 이용하여 실시예 22D의 방법을 수행하여 미정제 1090(27 mg, 59%)을 얻었다. HPLC에 의해 미정제 생성물을 정제하여 백색 고체로서 순수한BIO-1090을 얻었다. FAB-MS=603.
실시예 45
BIO-1194의 합성
A. CH2Cl2(200 mL) 및 Et3N(25 ml, 18 g, 178.2 mmol)중의 메틸 p-아미노페닐아세테이트(9.8 g, 59.4 mmol)의 잘 교반된 냉각 용액에 부가 깔때기를 통해서 1시간 동안 COCl2(톨루엔 중의 1.9 M 용액 96 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 또 다른 1 시간동안 0℃에서 더 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 에테르:석유 에테르(3:1)(125 ml)를 첨가하였다. 고체를 여과하고 여과액을 수거하였다. 용매를 제거하여 갈색 액체로서 미정제 1194-1을 얻었다. 증류(118-120℃/10 mm)에 의해 미정제 생성물을 정제하여 무색의 액체로서 순수한 1194-1(8.5 g, 75%)을 얻었다.
Figure pct00142
B. CH2Cl2(60 mL)중의 1194-1(5.73 g, 30.0 mmol)의 용액에 2-아미노피리딘(2.82 g, 30 mmol)을 일부씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5 시간 그리고 35℃에서 0.5 시간 교반하였다. 생성된 혼합물을 석유 에테르(60 ml)로 희석하여 백색 고체를 형성시켰다. 이 고체를 여과하여 순수한 1194-2(8.35 g, 98%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00143
C. 화합물 1194-2(5.7 g, 20.0 mmol)을 메탄올(20 ml)에 용해시키고 여기에 1N NaOH(40 ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 투명한 용액이 형성될 때까지 가열하고 실온에서 16 시간 동안 교반한 다음, 1N HCl로 pH 7까지 주의깊게 중화시키고 그 다음 아세트산으로 pH 3으로 조정하였다. 이렇게 형성된 백색 고체를 여과하고 메탄올(15 ml) 및 에테르(2 x 30 ml)로 세척하여 백색 분말로서 1194-3(4.7 g, 87%)을 얻었다.
Figure pct00144
Figure pct00145
D. CH2Cl2(25 mL) 및 Et3N(5 방울) 중의 BocLeuOSu(3.28 g, 10 mmol)와 아민 β-6(2.65 g, 10.56 mmol)을 결합시킨 후 탈보호(TFA/ CH2Cl2)시켜서 표준 절차 C를 수행하여 1194-4를 제조하였으며, 1194-4(4.5 g, 83.6%)를 2 단계에 걸쳐 생성시켰다.
Figure pct00146
E. 산 1194-3(1.36 g, 5.0 mmol) 및 아민 1194-4를 이용하여 실시예 1A의 방법을 수행하여 백색 고체로서 미정제 BIO-1194(2.1 g, 78%)을 얻었다. 메탄올로부터 결정화시켜서 순수한 생성물(순도>97.5%)을 얻었다.
Figure pct00147
실시예 46
BIO-1180의 합성
A. t-부틸 p-아미노페닐아세테이트를 이용하여 실시예 45A에 기술된 방법을 수행하여 94% 수율로 1180-1을 생성시켰다.
Figure pct00148
B. CH2Cl2(5 mL) 중의 이소시아네이트 1180-1(233 mg, 1.0 mmol)의 용액에 2-아미노티아졸(100 mg, 1.0 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 투명한 용액이 형성될 때까지 가열하고 실온에서 1 시간 교반하였다. 용매를 제거하여 갈황색의 고체로서 1180-2(335 mg)을 얻었다. 이 고체를 CH2Cl2(2.5 mL)에 용해시키고, 여기에 TFA(2.5 ml)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고 농축시켜서 황색 고체로서 1180-3(300 mg)을 얻었다. FAB-MS=278.
C. DMF(0.25 ml) 중의 1180-3(28 mg, 0.1 mmol)의 용액에 EDC(60 mg, 0.31 mmol) 및 DMAP(55 mg)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하였고, 여기에 아민-TFA염 β-3(23 mg, 0.051 mmol)을 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 통상의 워크업 처리(5% 구연산, 5% NaHCO3및 포화 NaCl), 건조(Na2SO4), 및 농축에 의해 미정제 1180-4(22 mg, 72%)를 얻었다. FAB-MS=596.
D. 실시예 1B에서 기술한 대로 미정제 1180-4를 가수분해하여 미정제 BIO-1180을 얻었다. 미정제 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 순수한 BIO-1180을 얻었다. HPLC:실온, 26.3 분 >99% 순도.
Figure pct00149
Figure pct00150
실시예 47
BIO-1199의 합성
DMSO(1.0 ml), H2O(2 ml) 중의 BIO-1089(15 mg)의 용액에 Oxone(등록상표)(20 mg)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 교반하였다. HPLC 결과, BIO-1089(실온=20분)는 사라지고 새로운 피크(잔류 시간=16.9분)가 형성된다는 것을 알 수 있다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 출발 BIO-1089는 거의 완전히 소비되었다. HPLC에 의해 BIO-1199(실온=16.9분)이 분리되었고 순도는 >99%였다. FAB-MS=595.
실시예 48
BIO-1207의 합성
A. 아민 β-5(220 mg, 1.053 mmol)를 이용하여 절차 C를 수행하였으며, 그 다음 이 생성물을 절차 D1에서 기술된 조건에 적용시켜서 1207-1(383 mg, 2 단계에서 88%)을 얻었다.
B. p-Cbz-아미노페닐아세트산(260 mg, 0.91 mmol) 및 아민 1207-1(375 mg, 0.86 mmol)(Et3N으로 처리)을 이용하여 실시예 1A의 방법을 수행하여 담갈색 고체로서 1207-2(415 mg, 82%)을 얻었다.
C. 화합물 1207-2(390 mg, 0.66 mmol)을 절차 D2에서 기술한 대로 탈보호시켜서 담갈색 고체로서 1207-3(140 mg, 47%)을 얻었다.
D. CH2Cl2(2 mL) 및 Et3N(0.5 ml)중의 2-이소프로필아닐린(135 mg, 1.0 mmol)의 용액에 0℃에서 COCl2(톨루엔 중의 1.9 M 용액 1.6 ml, 3.0 mmol)을 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 에테르(15 ml)로 희석하였다. 그렇게 형성된 고체 및 용매를 제거하여 갈색 액체로서 1207-4(165 mg)을 얻었다.
Figure pct00151
E. DMF(0.12 ml)중의 1207-4(12 mg, 0.074 mmol)의 용액에 Et3N 1방울 및 1207-3(28 mg, 0.062 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 (FAB-MS=617) 메탄올(2 ml) 및 2 M LiOH(0.25 ml)에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고 HPLC에 적용시켰다. 순수한 분획을 모으고 농축하여 백색 고체로서 BIO-1207을 얻었다. FAB-MS=603. HPLC:실온=31.2 분, >98.5% 순도.
실시예 49
BIO-1210의 합성
2-메틸페닐우레아페닐아세트산 및 실시예 44B에서 제조한 TFA 아민염의 유리 아민(65 mg)을 이용하여 실시예 22D에서 기술된 절차를 수행하였다. 생성물을 HPLC에 적용시켰다. 순수한 분획을 모으고 농축하여 백색 고체로서 BIO-1210을 얻었다.
FAB-MS=603. HPLC:실온=28.6 분, >99% 순도.
실시예 50
BIO-1224의 합성
A. 아민 β-4(48 mg, 0.2 mmol)을 이용하여 절차 C를 수행하여 백색 고체로서 1224-1(82 mg, 91%)을 얻었다.
Figure pct00152
B. 화합물 1224-1(60 mg, 0.13 mmol)을 CH2Cl2(1.5 mL) 및 TFA(1.5 ml)에 용해시켰다. 이 혼합물을 실온에서 5 시간 교반하고 용매를 제거하여 TFA염으로서 1224-2를 얻었다. 이 화합물은 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00153
C. 2-메틸페닐우레아페닐아세트산(37 mg, 0.13 mmol) 및 아민 1224-2(60 mg, 0.13 mmol)을 이용하여 실시예 22D에서 기술한 방법을 수행하였다. 이어서 생성물을 HPLC 처리하였다. 순수한 분획을 모으고 건조시켜서 백색 고체로서 BIO-1224(22 mg, 22%)을 얻었다. FAB-MS=623. HPLC:실온=23.8분, >99% 순도.
Figure pct00154
Figure pct00155
실시예 51
화합물 BIO-1056의 합성
A. 3-메톡시-4-니트로벤조산(2.01 g, 10.2 mmol)과 염화티오닐(2.3 mL, 31.5 mmol)의 혼합물을 1.5 시간 동안 80∼90℃에서 교반하였다. 반응물을 농축하고 잔류물을 에테르로 희석하였다. 유기 용액을 포화 NaHCO3수용액(2X), H2O, 그 다음 포화 NaCl로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 농축하여 백색 고체로서 3-메톡시-4-니트로벤조일 클로라이드(1.92 g, 87%)를 얻었다.1H NMR (CDCl3, 300 MHz, ppm) 7.95-7.70(m,3H), 4.06(s,3H).
B. TMSCHN2(헥산 중의 2 M, 1.5 mL, 3.0 mmol) 및 트리에틸아민(420 ㎕, 3.0 mmol)의 냉각(0℃) 용액에, 아세토니트릴(8.5 ml) 중의 3-메톡시-4-니트로벤조일클로라이드(0.52 g, 2.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 24 시간 동안 0℃에서 교반한 다음 농축하였다. 잔류물을 포화 NaHCO3수용액으로 슬러리화하고 혼합물을 에테르(3회)로 추출하였다. 에테르 세척물을 모아서 물, 그 다음 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 농축하여 황색 발포체로서 ω-디아조-3-메톡시-4-니트로아세토페논(0.53 g, 100%)을 얻었다.
Figure pct00156
C. tBuOH(100 ml)중의 ω-디아조-3-메톡시-4-니트로아세토페논(7,95 g, 35.9mmol)의 환류 용액에 트리에틸아민(15 ml) 중의 은 벤조에이트(2.50g, 10.9 mmol)의 여과 용액을 1 시간 동안 적가하였다. 45 분간 환류시킨 후, 탈색 탄소를 첨가하고, 셀라이트 패드를 통해서 뜨거운 혼합물을 여과하였다. 여과액을 농축하고 잔류물은 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 용액을 5% NaHCO3수용액(2회), H2O, 5% 구연산 수용액, H2O, 그 다음 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 농축하여 갈색 오일로서 t-부틸 3-메톡시-4-니트로페닐아세테이트(8.92 g, 93%)를 얻었다.
Figure pct00157
D. t-부틸 3-메톡시-4-니트로페닐아세테이트(0.144 g, 0.539 mmol), 및 에틸아세테이트(8 ml) 및 메탄올(2 ml)중의 10% 탄소상의 Pd의 혼합물을 2 시간 동안 H2(40∼60 psi) 하에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과액을 농축하여 담황색 오일로서 t-부틸 4-아미노-3-메톡시페닐아세테이트(0.123 g, 96%)를 얻었다.
Figure pct00158
E. 염화메틸렌(2.0 ml) 중의 t-부틸 4-아미노-3-메톡시페닐아세테이트(0.123 g, 0.52 mmol)의 용액에 페닐 이소시아네이트(60 ㎕, 0.55 mmol)을 가하였다. 반응물을 45 분간 교반한 다음 농축하여 담황색 발포체로서 t-부틸 3-메톡시-4-페닐우레이도페닐아세테이트(0.190g, 100%)를 얻었다.
Figure pct00159
F. 트리플루오로아세트산(5.0 ml) 중의 t-부틸 3-메톡시-4-페닐우레이도페닐 아세테이트(0.108 g, 0.303 mmol)의 용액을 30분간 교반하였다. 반응물을 농축하고 잔류물을 염화메틸렌(2회) 그 다음 에테르와 함께 증발시켜서 백색 발포체로서 3-메톡시-4-페닐우레이도페닐아세트산(0.090g, 99%)을 얻었다.
Figure pct00160
G. DMF(5 ml) 중의 3-메톡시-4-페닐우레이도페닐아세트산(0.33 g, 0.88 mmol), 절차 C 및 D를 이용하여 제조한 Leu-β-2(0.27 g, 0.90 mmol), DIPEA(0.77 mL, 4.4 mmol) 및 BOP(0.39 g, 0.90 mmol)의 용액을 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 60% 포화 NaHCO3수용액(3회), H2O, 5% 구연산 수용액(3회), H2O, 그 다음 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 농축하여 미정제 생성물(0.49 g)을 얻었다. 미정제 생성물을 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 1:4 헥산-에틸아세테이트)에 의해 정제하여 백색 발포체로서 BIO-1056 t-부틸 에스테르(0.35 g, 60%)를 얻었다.
Figure pct00161
Figure pct00162
H. 염화메틸렌(5.0 mL) 중의 BIO-1056 t-부틸에스테르(0.35 g, 0.53 mmol)의 냉각(0℃) 용액에 트리플루오로아세트산(5.0 ml)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 1 시간 교반한 다음, 농축하여 미정제 BIO-1056(0.315 g)을 얻었다. 미정제 생성물을 두 번에 걸쳐 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 BIO-1056(0.16 g, 50%)을 얻었다.
Figure pct00163
실시예 52
화합물 BIO-1221의 합성
A. 염화메틸렌(2.0 ml)중의 t-부틸 4-아미노-3-메톡시페닐아세테이트(0.024 g, 0.10 mmol)의 용액에 o-톨릴 이소시아네이트(15 ㎕, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2 시간 교반한 다음 농축하여 황갈색 발포체로서 t-부틸 3-메톡시-4-o-톨릴우레이도페닐아세테이트(0.036 g, 97%)를 얻었다.
Figure pct00164
B. 트리플루오로아세트산(1.0 ml) 중의 t-부틸 3-메톡시-4-o-톨릴우레이도페닐아세테이트(0.016 g, 0.043 mmol)의 용액을 1 시간 교반하였다. 반응물을 농축하고, 잔류물을 염화메틸렌(2회) 그 다음 에테르와 함께 증발시켜서 백색 잔류물로서 3-메톡시-4-o-톨릴우레이도페닐아세트산(0.0135 g, 100%)을 얻었다.
C. 3-메톡시-4-o-톨릴우레이도페닐아세트산(0.0135 g, 0.043 mmol), 및 절차 C 및 D를 이용하여 β-3로부터 제조한 아민염(0.0185 g, 0.041 mmol)을 이용하여 실시예 51 G에서 기술한 방법을 수행하여 백색 발포체로서 BIO-1221 메틸 에스테르(0.016 g, 60%)를 얻었다.
Figure pct00165
D. 실시예 1B에서 기술한 방법을 이용하여 BIO-1221 메틸 에스테르(0.016 g,0.025 mmol)를 가수분해하여 백색 분말로서 BIO-1221(0.0087 g, 56%)을 얻었다.
Figure pct00166
실시예 53
화합물 BIO-1238의 합성
A. 아민 β-5를 사용하여 실시예 43A에서 설명한 절차를 수행함으로써
Figure pct00167
B. 2-메틸페닐우레아페닐아세트산(20 mg, 0.7 mmol)과 TFA염 1238-1(30 mg,0.7 mmol)을 사용하여 실시예 1A에서 설명한 과정을 수행하여 1238-2(35 mg, 83%)
Figure pct00168
C. MeOH(3 mL)와 수성 LiOH(2N 3 mL) 중의 1238-2(20 mg, 0.033 mmol) 용액을 밤새 상온에서 교반하고, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 pH=3∼4(pH 종이)가 될 때까지 TFA를 첨가하여 산성화시켰다. 원하는 산물을 분리하고 LC(Vydac C18 칼럼, 구배 8)에 의해 정제하여 BIO-1238 12 mg(0.017 mmol, 61%)을 백색 고체로 얻었다. FAB-MS=595.
실시예 54
화합물 BIO-1245의 합성
A. 실시예 1A에서 설명한 방법을 이용하여 시판되는 N-BOC-메티오닌 설폰(562 mg, 2.0 mmol)과 아민 β-3(470 mg, 2.10 mmol)로부터 1245-1을 제조하여 미정제 1245-1(962 mg, 1.90 mmol, 95%)을 백색 발포체로서 얻었다. 이것은 추가의
Figure pct00169
B. 화합물 1245-1(962 mg, 1.90 mmol)을 4N HCl/디옥산으로 처리하였다. 농축에 의해 염산염 1245-2를 백색 고체(800 mg, 1.89 mg, 1.89 mmol, 99%)로 얻고
Figure pct00170
C. 화합물 1245-2(800 mg, 1.89 mmol)와 o-메틸페닐우레아페닐 아세트산(543mg, 1.89mmol)을 이용하여 실시예 22D에서 설명한 과정을 수행하여 미정제 1245-3(1.15g, 1.76mmol, 93%)을 백색 고체로 얻었으며, 이는 추가의 정제없이 사용하였다.
Figure pct00171
D. 화합물 1245-3(1.1 g, 1.7 mmol)을 실시예 1B에서 설명한 대로 가수분해함으로써, 미정제 BIO-1245(490 mg, 0.77 mmol, 45%)를 HPLC에 의해 순도 > 90%의 백색 고체로 얻었다. 이것을 소량(∼150 mg)의 분취용 HPLC로 정제하여 순수한BIO-1245(81 mg, 54% 회수율)를 백색 고체로 얻었다. m/z=639(HPLC에 의해 100% 순
Figure pct00172
실시예 55
BIO-1246의 합성
A. 메탄올(8 mL) 중의 L-시스테인(1.5 g, 12.4 mmol) 현탁액에 과량의 나트륨 메톡사이드(2.0g, 37.2 mmol)를 첨가하고 접촉량의 요오드화나트륨(∼100 mg)을 첨가하였다. 상온에서 30분동안 교반한 후 1-브로모-2-프로판올(1.7 g, 12.4 mmol)을 첨가하고 반응물을 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 pH∼7로 중성화시키고, 물로(20 mL) 희석하고 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 이어서 용액을 디옥산(20 mL)으로 희석하고 트리에틸아민(7.0 mL, 50 mmol)을 첨가하고 이어서 BOCON(3.1 g, 12.4 mmol)을 첨가하고 반응물을 상온에서 3 시간동안 교반하였다. 이 반응물을 물로(20 mL) 희석시키고 에틸 아세테이트(3X25 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 버리고 수용액을 1N HCl로 pH=1까지 산성화시켰다. 수용액을 에틸 아세테이트(4 x 30 mL)로 추출하고, 황산나트륨에서 건조하고, 농축하여 1246-1(2.87g, 10.4 mmol, 83 %, 2 단계)을 진한 담황색 시럽으로 얻었다.1H NMR(CDCl3): δ
Figure pct00173
B. 실시예 1A 의 과정을 1246 - 1 (33 mg, 0.11 mmol) 과 아민 β -3 (22 mg, 0.10 mmol)를 이용하여 수행하여 1246 - 2 (39 mg, 0.08 mmol, 80%) 를 담황색 발포체로 얻었으며, 이는 정제없이 다음 단계에서 이용하였다.1H NMR(CDCl3): δ
Figure pct00174
C. 화합물 1246-2(39 mg, 0.08 mmol)를 TFA로 처리하여 1246-2의 상응하는 아민-TFA염을 수득하고, 이것을 실시예 54C에서 설명한 조건으로 처리하여 백색 고체를 얻었는데, 이것은 실시예 1B에서 설명한대로 유리 산으로 직접 가수분해시켰다. 이중 소량을 HPLC에 의해 정제시켰다. 정제된 부분을 모아 BIO - 1246(∼3 mg) M/Z = 637 (HPLC에 의해 100 % 순도)을 백색 고체로 얻었다.1H NMR(DMSO-d6): δ
Figure pct00175
실시예 56
BIO-1248의 합성
A. 에탄올(100 mL) 중의 4-플루오로벤즈알데히드(2.48 g, 20 mmol), 말론산(2.5 g, 24 mmol) 및 암모늄 아세테이트(2.16 g, 28 mmol)의 혼합물을 밤새 아르곤하에서 환류시켰다. 실온까지 식힌 후, 고체 침전물을 여과에 의해 모으고 에탄올(3 X 30 mL)로 세척하고 진공 하에서 건조시켜 1.0g(27%)의 백색 고체를 얻고, 이것은 추가 정제없이 사용하였다.
메탄올중의 백색 고체 (1.0g, 9.4 mmol) 의 현탁액에 SOCl2(6.01 mmol, CH2Cl2중의 2 M 5.2 mL)를 첨가하였다. 그 결과 얻은 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 과다한 용매를 제거한 후, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 NaHCO3로 염기화시키고 Na2SO4로 건조시켰다. 유기 용액을 감압 하에서 농축하여 아민 1248-1 900
Figure pct00176
B. 아민 1248-1(300mg,1.52mmol)을 절차 C에서 설명한 방법을 이용하여 Nα-t-Boc-Nε-leu-N-히드록시숙신이미드(300 mg, 1.52 mmol)와 커플링시켰다. 그 결과 얻은 부가물을 트리플루오로아세트산으로 탈보호시킨 후, 절차 D1에서 설명한 대로Et3N으로 염기화시켜 84 %의 아민 1248-2 를 얻었다.1H NMR(CDCl3, 300 MHz, ppm)
Figure pct00177
C. 실시예 22D에서 설명한 방법을 이용하여 2-메틸페닐우레아페닐아세트산(77 mg, 0.27 mmol)을 아민 1248-2(70 mg, 0.23 mmol)와 커플링시켜 1248-3을 61% 수율로 얻었다.
Figure pct00178
Figure pct00179
D. DMSO(1 mL)과 MeOH(2 mL)중의 1248-3(22 mg, 0.038 mmol)용액을 실시예 1B에서 설명한 대로 수성 LiOH로 가수분해 시켰다. 산물을 Vydac 역상 C18 칼럼(22 mm x 25cm)에서 15% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 40% CH3CN/H2O(0.1% TFA)의 직선 구배를 이용하여 10 mL/분의 유속으로 정제함으로써 BIO-1248을 29 % 분리 수율로 얻었
Figure pct00180
실시예 57
BIO-1270의 합성
A. 절차 C 를 이용하여 아민 β - 3(500 mg, 2.24 mmol)를 Nα -Cbz-Nε-t-Boc-L-Lys-N-히드록시숙신이미드(1.0 g, 2.1 mmol)에 결합시켜 결합된 부가물 1270 - 1 (1.1 g, 82 %)을 얻었다. 이 부가물을 트리플루오로아세트산으로 탈보호하고 절차 D에서 설명한 대로 Et3N 으로 염기화시켜 54 % 수율로 1270 - 2를 얻었다.1H
Figure pct00181
B. CH2Cl2중의 1270-2(15.5mg, 0.032 mmol)와 피리딘(10.1 mg, 0.128 mmol)의 교반된 용액에 염화아세틸(7.5mg, 0.096mmol)을 첨가하였다. 3 시간 동안 교반한 후 반응물을 농축하고 역상 크로마토그래피에 의해 1270-3(16.3 mg, 95%) 을 백
Figure pct00182
C. 절차 D2를 1270-3을 사용하여(반응을 HPLC에 따라 진행) 수행하여 화합물 1270-4(14.1 mg, 정량적 수율)를 투명한 오일로서 얻었다. 이것은 미정제 물질로서 사용하였다.
D. 1270-4(14.1 mg, 0.036 mmol)를 사용하여 실시예 54C의 절차를 수행하였다. 분취용 HPLC에 의해 정제하고 BIO 1270-OMe(9.1 mg, 38%)를 백색 고체로 얻었
Figure pct00183
Figure pct00184
E. DMSOD6(NMR 샘플) 1 ml 중의 BIO 1270-OMe(9.1 mg, 0.016)에 2N LiOH(0.041 mmol) 20 ㎕를 첨가하고 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 TFA 3 방울로 산성화시키고(리트머스지가 적색이 되도록) 분취용 HPLC로 정제하였다. 이로써 BIO-1270(6.2 mg, 60%)을 백색 고체로 얻었다.1H NMR(DMSOD6, 300 MHz,
Figure pct00185
실시예 56
BIO-1282의 합성
A. 32% 과아세트산(10 mL) 중의 에틸 3-피리딜아세테이트(1.65 g, 9.90 mmol) 용액을 80∼90℃에서 2 시간동안 교반하였다. 반응물을 농축하고 잔류물을 메탄올(2회)과 염화메틸렌으로 함께 증발시켜 에틸 3-피리딜아세테이트 N-옥사이드
Figure pct00186
B. 아세톤(40 mL) 중의 살리실아미드(4.14 g, 30.2 mmol)와 농축된 황산(3 방울) 용액을 5 시간동안 환류시켰다. 반응물을 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트에서 취하였다. 유기 용액을 1N NaOH(2회), 1N HCl(2회), H2O, 이어서 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켜 2,2-디메틸-4-케토-1,3-벤족사진(2.50g, 47%)을 백색 고체로 얻었다.1H NMR(CDCl3, 300 MHz,
Figure pct00187
C. POCl3(3.0 mL) 중의 2,2-디메틸-4-케토-1,3-벤족사진(1.77 g, 10.0 mmol)과 PCl5(2.09 g, 10.0 mmol) 용액을 실온에서 1 시간동안 교반한 후, 50∼60℃에서 2 시간동안 교반하였다. 반응물을 농축하고 생성물을 증류시켜(90∼95℃/2∼3 mmHg) 4-클로로-2,2-디메틸-3H-1,3-벤족사진 (0.496 g, 25%)을 투명한 오일로서 얻
Figure pct00188
D. 염화메틸렌(5.0 mL) 중의 4-클로로-2,2-디메틸-3H-1,3-벤족사진(0.145 g, 0.741 mmol)과 에틸 3-피리딜아세테이트 N-옥사이드(0.270g, 1.49 mmol)의 혼합물을 20 시간동안 환류시켰다. 반응물을 농축하고 잔류물은 에틸 아세테이트에서 취하였다. 유기 혼합물을 60% 포화 수성 NaHCO3(2회), H2O, 포화 수성 NaCl로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켜 유성 잔류물(0.148 g)을 얻었다.
진한 HCl(10 mL) 중의 미정제 유성 잔류물(0.148 g)을 18 시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 물과 염화메틸렌 사이에 분배시켰다. 수용액을 염화메틸렌(2회)으로 세척하고 이어서 농축하여 백색 고체를 얻었다(0.105g).
메탄올(5.0 mL) 중의 백색 고체(0.105 g) 용액에 30분동안 염화티오닐(0.5 mL, 7 mmol)을 적가하여 처리하였다. 반응물을 2 시간동안 교반한 후 농축시켰다. 잔류물은 5% 수성 NH4OH에 용해시키고 염화메틸렌(3회)으로 추출하였다. 유기 추출물은 건조시키고(황산마그네슘) 농축시켜 메틸 5-(2-아미노피리딜)아세테이트(0.012 g, 3 단계에 걸쳐 10%)를 백색 고체로 얻었다.1H NMR(CDCl3, 300 MHz, ppm) 7.93(s, 1H), 7.40(d, 1H), 6.50(d, 1H), 4.52(bs, 2H), 3.70(s, 3H), 3.49(s, 2H), MS, m/z 167.
E. 염화메틸렌(1.0 mL) 중의 메틸 5-(2-아미노피리딜)아세테이트(0.012 g, 0.072 mmol) 용액에 o-톨릴 이소시아네이트(10 ㎕, 0.081 mol)를 첨가하였다. 반응물을 1 시간동안 교반한 후 농축시켜 메틸 5-(2-o-톨릴우레이도)피리딜아세테이트를 함유하는 백색 잔류물(0.020 g)을 얻었다.
F. 메탄올(1.0 mL) 중의 미정제 메틸 5-(2-o-톨릴우레이도)피리딜아세테이트(0.020 g) 용액을 2 M LiOH(100 ㎕, 0.20 mmol)로 처리하였다. 반응물을 18 시간동안 교반한 후 농축하였다. 미정제 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 5-(2-o-톨릴우레이도)피리딜아세테이트(0.013 g, 65%)를 백색 분말로 얻었다.1H NMR(CDCl3, 300 MMz, ppm), 8.10 (s, 1H), 7.87(bd, 1H), 7.75(bd, 1H), 7.21(mn, 1H), 7.08(m, 1H), 3.62(s, 2H), 2.38(s, 3H), MS, m/z286.
G. 5-(2-o-톨릴우레이도)피리딜아세트산(0.013 g, 0.045 mmol)과 실시예 14A에서 제조한 아민(0.022 g, 0.049 mmol)을 사용하여 실시예 1A에서 설명한 절차를 수행함으로써, BIO-1282 메틸 에스테르(0.020 g, 60%)를 얻었다.1H NMR(CDCl3, 300
Figure pct00189
H. 메탄올(02.0 ml) 중의 BIO1282 메틸 에스테르(0.020g, 0.033 mmol)의 혼합물에 2.0 M LiOH(200 ㎕, 0.40 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 20 시간동안 교반한 후 농축시켰다. 잔류물(BIO1282와 출발 에스테르의 4:5 혼합물을 함유)을 DMF(0.5 mL)와 메탄올(0.5 mL)에 용해시킨 후 다시 28 시간동안 교반하였다. 반응물을 트리플루오로아세트산으로 산성화시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 BIO-1282(0.0056 g, 24%)를 백색 분말로 얻었다.1H NMR(CDCl3, 300
Figure pct00190
실시예 59
BIO-1294의 합성
A. CH2Cl2(20) 중의 실시예 57A에서 제조한 아민(102 mg, 0.21 mmnol)의 교반용액에 CH3SO2Cl(48 mg, 32 ㎕, 0.42 mmol)와 Et3N(50 ㎕)을 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(40 mL)로 희석하고, 5% 구연산(20 mL), 물(10 mL), 포화 NaHCO3(20 mL), 포화 염화나트륨(20 mL)으로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 유기 용액을 감압 하에서 농축시켜 1294-1
Figure pct00191
B. 메탄올(10 ml)에 용해시킨 화합물 1294-1(110 mg, 0.195 mmol) 용액에 아세트산(0.2 ml)과 Pd(OH)2(110 mg)를 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 실온에서 48 시간동안 수소로 처리하였다(H2, 50psi). 표준 워크업 처리 후, 1294-2(35 mg,
Figure pct00192
C. 2-메틸페닐우레아페닐아세트산(35 mg, 0.12 mmol)을 실시예 1A에서 설명한대로 아민 1294-2(35 mg, 0.08 mmol)과 결합시켜 화합물 1294-3을 88%로 얻었다.
Figure pct00193
D. 메탄올(3 mL) 중의 화합물 1294-3(50 mg, 0.07 mmol) 용액을 전술한 대로 수성 LiOH로 가수분해하였다. 산물을 Vydac 역상 C18 칼럼(22 mm x 25cm)에서 15% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 40% CH3CN/H2O(0.1% TFA)의 직선 구배를 이용하여 10 mL/분의 유속으로 정제하여 BIO - 1294를 41% 분리 수율로 얻었다.1H NMR (CDCl3, 300
Figure pct00194
실시예 60
BIO-1321의 합성
A. 에탄올(100 mL) 중의 메틸 4-포르밀벤조에이트(3.48 g, 20 mmol), 말론산(2.5 g, 24 mmol) 및 암모늄 아세테이트(2.16 g, 28 mmol)의 혼합물을 밤새아르곤하에서 환류시켰다. 실온으로 식힌 후, 고체 침전물을 여과에 의해 모으고 에탄올(3 X 30 mL)로 세척하였다. 백색 고체를 밤새 진공 하에서 건조하여 1321-1 2.8 g(63%)을 얻었다.
B. 메탄올 (50 mL) 중의 화합물 1321 - 1 (1.0g) 현탁액에 SOCl2(5.4 mmol, CH2Cl2중의 2 M 2.7 mL) 를 첨가하였다. 그 결과 얻은 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 과량의 용매 제거 후, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 NaHCO3로 염기화하고 Na2SO4로 건조시켰다. 유기 용액을 감압 하에서 농축시켜 아민 1321 - 2을 780
Figure pct00195
Figure pct00196
C. 절차 C에서 전술한 대로 아민 1321-2(500 mg, 1.11 mmol)를 Nα-t-Boc-Nε-류신-N-히드록시숙신이미드(380 mg, 1.0 mmol)와 결합시켜 산물을 얻고 이를 트리플루오로아세트산으로 탈보호하고, 이어서 절차 D1에서 설명한 대로 Et3N으로 염
Figure pct00197
D. 실시예 22D에서 설명한 방법을 이용하여 2-메틸페닐우레아페닐아세트산(54 mg, 0 19 mmol)을 아민 1321-3(70 mg, 0.23 mmol)과 결합시켜 1321-4를 87% 수
Figure pct00198
E. DMSO(1 mL)와 MeOH(2 mL) 중의 1321-4(70 mg, 0.11 mmol) 용액을 실시예 1B에서 설명한 대로 수성 LiOH로 가수분해하였다. 산물을 Vydac 역상 C18 칼럼(22 mm x 25cm)에서 15% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 40% CH3CN/H2O(0.1% TFA)의 직선 구배를 이용하여 10 mL/분의 유속으로 정제함으로써 BIO-1321(22 mg, 34% 분리 수율)을
Figure pct00199
실시예 61
화합물 1336의 합성
A. 메탄올(100 mL)중의 2,6-디클로로-3-니트로피리딘(92 %, 9.9 g, 47 mmol)과 K2CO3분말(6.5 g, 47 mmol)의 슬러리를 실온에서 일주일동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 농축하였다. 잔류물은 에틸 아세테이트와 60% 포화 수성 NaHCO3에 분배하였다. 유기 용액을 60 % 포화 수성 NaHCO3(2회), H2O, 이어서 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켜 농축시킴으로써 2-클로로-6-메톡시-5-니트로피리딘 (8.9 g, 100 %)을 담황색 고체로 얻었다.1H NMR (CDCl3, 300 MHz,
Figure pct00200
B. THF(250 mL)중의 2-클로로-6-메톡시-5-니트로피리딘과 2-클로로-6-메톡시-3-니트로피리딘(8.9 g, 47 mmol), t-부틸 메틸 말로네이트(10 mL, 60 mmol), 및 NaH(95%, 3.1 g, 120 mmol)의 혼합물을 24 시간동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 농축하고 잔류물을 2 시간동안 트리플루오로아세트산(200 mL)으로 처리하였다. 반응물을 농축하고 산물을 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 95:5 헥산-에틸 아세테이트)에 의해 분리하여 메틸 6-(2-메톡시-3-니트로)피리딜아세테이트(3.3 g, 62%)을 황색 오일로서 얻었다.1H NMR(CDCl3, 300 MHz, ppm) 8.27 (d, 8.0Hz, 1H), 7.04(d, 8.0 Hz, 1H), 4.09(s, 3H), 3.85(s, 2H), 3.75(s, 3H).
C. 에틸 아세테이트(2 mL)와 에탄올(1 mL) 중의 메틸 6-(2-메톡시-3-니트로)피리딜아세테이트(0.047 g, 0.21 mmol)와 10% 탄소상 Pd (0.063 g)의 혼합물을 수소 하에서(40-50psi) 6 시간동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고여과액을 농축시켜 메틸 6-(3-아미노-2-메톡시)피리딜아세테이트(0.041 g, 100%)를
Figure pct00201
D, 염화메틸렌(1.0 mL) 중의 메틸 6-(3-아미노-2-메톡시)피리딜아세테이트(0.078 g, 0.33 mmol)와 트리에틸아민(50 mL, 0.36 mmol)의 용액에 o-톨릴 이소시아네이트(41 ㎕, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 4 시간동안 교반한 후 농축하였다. 미정제 산물을 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 3:2 헥산-에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 메틸 6-(2-메톡시-3-o-톨릴우레이도)피리딜아세테이트(0.060 g, 55%)를 백색 분말로서 얻었다.1H, NMR(CDCl3, 300 MHz, ppm) 8.33(d, 7.9Hz, 1H), 7.51(d, 7.8Hz, 1H), 7.41(s, 1H), 7.17(m, 2H), 7.08(m, 2H), 6.77(d, 7.9Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 3.71(s, 3H), 3.67(s, 2H), 2.20(s, 3H).
E. 메탄올(1.0 mL) 중의 메틸 6-(2-메톡시-3-o-톨릴우레이도)피리딜아세테이트(0.023 g, 0.070 mmol) 용액을 2 M LiOH(90 ㎕, 0.18 nmnol)로 처리하였다. 반응물을 18 시간동안 교반하고 물(5.0 mL)로 희석하고 에테르(2회)로 세척하였다. 수용액을 이어서 5% 구연산으로 산성화하였다. 산물을 여과하고 물로 세척한 후 에테르로 세척하여 6-(2-메톡시-3-o-톨릴우레이도)피리딜아세트산(0.014 g, 64%)을 백
Figure pct00202
F. 아민 β-2를 사용해서 절차 C를 수행하였다. 그 결과 얻은 산물을 절차 D1에서 설명한 조건으로 처리하여 TFA 아민염 1336-1을 얻었다.
G. 6-(2-메톡시-3-o-톨릴우레이도)피리딜아세테이트(0.014 g, 0.044 mmol)과 아민 TFA 염 1336-1 (0.017 g, 0.045 nmnol)을 사용하여 실시예 1A에 설명한 절차를 수행하여 BIO1336 t-부틸 에스테르(0.024g, 79%)를 백색 발포체로서 얻었다. 1H
Figure pct00203
H. 염화메틸렌(3.0 mL) 중의 BIO1336 t-부틸 에스테르(0.024 g, 0.035 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산(3.0 mL)을 첨가하였다. 반응물을 2 시간동안 교반한 후 농축하였다. 미정제 산물을 HPLC에 의해 정제하여 BIO-1336(0.011 g, 50%)을 백
Figure pct00204
Figure pct00205
실시예 62
BIO-1382의 합성
A, CH2Cl2(5 ml) 중의 메틸 6-아미노-2(S)-N-BOC-아미노헥사노에이트 염산염(200mg, 0.60mmol)과 TEA에 메탄설포닐 클로라이드(76.2mg, 0.67mmol)를 2분 동안 실온에서 적가하였다(리트머스 종이로 판단컨대 염기성이 될 때까지). 1 시간동안 교반한 후, 반응물을 CH2Cl2(10ml), 5% 구연산(3 X 0.5ml), 물(1 X 1 ml), 염수(1 X 1 ml)로 희석하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 유기상을 진공 하에서 농축시켜 1382-1(230mg, 100%)을 투명한 오일로서 얻었다.1H NMR(CDCl3, 300 MHz,
Figure pct00206
B. 10 ml의 MeOH 중의 1382-1(225 mg, 0.60 mmol)에 2N LiOH(0.91 ml, 1.8 mmol)을 2 분동안 실온에서 교반하면서 적가하였다. 밤새 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 TFA로 산성화시키고(리트머스지가 적색이 되도록) 진공에서 농축시켰다. 투명한 미정제 껌을 EtOAc(20 ml)에 용해시키고 실시예 62A에서 설명한 대로 처리하여 1382-2(122mg, 57%)를 투명한 껌으로서 얻었다.1H NMR(CDCl3, 300 MHz, ppm),
Figure pct00207
C. 1382-2(48 mg, 0.13 mmol) 및 아민 β-14(25 mg, 0.09 mmol)을 사용하여실시예 1A에 기재된 절차를 수행함으로써 1382-3(51 mg, 62%)를 얻었다.
Figure pct00208
D. 화합물 1382-3의 CBZ 보호기를 절차 D2에서 설명한 대로 접촉 수소화 조건하에서 제거하여 산물 1382-4 (13.2 mg, 35%)를 얻었다.1H NMR(CDCl3, 300 MHz,
Figure pct00209
E. 1382-4(15.5 mg, 0.05 mmol)를 사용하여 실시예 49에서 설명한 절차를 수행하여 BIO 1382 t-부틸 에스테르(22.6 mg, 111%)를 백색 고체로 얻었다.
Figure pct00210
F. BIO 1382 t-부틸 에스테르(27.6 mg, 0.027 mmol)를 CH2Cl2(1 ml)에서 5℃에서 교반하였다. TFA(1.0 ml)를 한 번에 첨가하였다. 빙조를 제거하고 2 시간동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고 분취용 HPLC에 의해 정제하여 BIO-1382(14 mg, 75%)를 백색 고체로 얻었다.
Figure pct00211
실시예 63
BIO-1400의 합성
A. 실온에서 아르곤 하에 4-페닐-1-부텐(3.47 g, 3.94 mL, 26 mmol)에 클로로설포닐 이소시아네이트(3.54 g, 2.17 mL, 25 mmol)를 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 NaHCO3(5 g), NaHSO3(1.5 g)과 H2O/CH2Cl2(15 mL/10 mL)의 급속 교반 용액에 적가하였다. 1 시간후, 용액을 감압 하에서 농축하고 잔류물은 EtOAc(2X50 mL)로 추출하였다. 분리 후, 유기층을 포화 염화나트륨(30 mL)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켜 감압 하에서 농축시킴으로써 베타 락탐 1400-1 600 mg(14%)을 담황색 오일로서 얻었다.
Figure pct00212
B. 베타 락탐 1400-1(500 mg, 2.86 mmol), MeOH(25 mL), 및 HCl(33% 1 mL)의 용액을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석시키고 pH=9∼10(pH 종이)이 될 때까지 Et3N으로 염기화시켰다. 그 결과 얻은 용액을 물(10 mL), 포화 탄산수소나트륨(30 mL), 포화 염화나트륨(30 mL)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 아민 1400-2 270 mg을 황색 오일로서 얻었다.
Figure pct00213
C. 유리 아민 1400-2(100 mg, 0.55 mmol)를 절차 C에서 설명한 대로 Nα-t-Boc-Nε-leu-N-히드록시숙신이미드(163 mg, 1.52 mmol)와 결합시켜 얻은 물질을 트리플루오로아세트산(0.5 mL)으로 탈보호시킨 후, 절차 D1에서 설명한 대로 Et3N으로 염기화시켜 아민 1400-3을 95% 수율로 얻었다.
Figure pct00214
D. 2-메틸페닐우레아페닐아세트산(64 mg, 0.24 mmol)을 실시예 49에서 설명한 대로 유리 아민 1400-3(64 mg, 0.20 mmol)과 결합시켜 화합물 1400-4를 60% 수율로 얻었다.
Figure pct00215
E. DMSO(1 mL)와 MeOH(2 mL) 중의 화합물 1400-4(70 mg, 0.119 mmol)를 실시예 1B에서 설명한 대로 수성 LiOH로 가수분해시켰다. 산물을 Vydac 역상 C18 칼럼(22 mm x 25cm)에서 20% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 50% CH3CN/H2O(0.1% TFA)의 직선 구배를 이용하여 10 mL/분의 유속으로 정제하여 BIO-1400을 22% 분리 수율로 얻었다.
Figure pct00216
분석 HPLC 조건:
Figure pct00217
실시예 64
BIO 1051의 합성
A. CH2Cl2내의 4-아미노벤조산(420 mg, 3.1 mmol)을 실온에서 페닐 이소시아네이트(340 ㎕, 3.1 mmol)로 처리하였다. 반응물을 20분동안 교반한 후 농축시켰다. 잔류물을 1N 염산으로 세척한 후 과량의 에테르로 세척하여 산물(98 mg, 12%)을 백색 분말로서 얻었다.
Figure pct00218
B. DMF중의 실시예 6A의 아민(15 mg, 0.045 mmol)과 실시예 64A의 산물(12 mg, 0.047 mmol)의 용액을 실온에서 DIPEA(40 ㎕, 0.22 mmol)와 BOP(20 mg, 0.045)으로 처리하였다. 반응물을 밤새 교반한 후 실시예 1A에서와 같이 처리하여 BIO-1051-OtBu(18 mg, 69%)를 발포체로서 얻었다.
C. BIO-1051-OtBu(19 mg, 0.031 mmol)를 실온에서 30분동안 TFA(2 mL)로 처리한 후 농축시켰다. 미정제 산물을 HPLC에 의해 정제하여 BIO-1051(6.3 mg, 39%)을 백색 분말로서 얻었다. HPLC(구배 A) 19.2 분, FAB: 517 (M + H) +, MW 516.3.
실시예 65
BIO-1110의 합성
A. CH2Cl2중의 실시예 6A의 아민(49 mg, 0.15 mmol)을 실온에서 TFA(10 mL)로 처리하였다. 반응물을 3 시간동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 DMF에 용해시키고 실온에서 트리에틸아민으로 중화시켰다. 이어서 4-니트로페닐페닐이소시아네이트(26.5 mg, 0.16 mmol)를 첨가한 후 실온에서 1 시간동안 교반하였다. HPLC에 의해 정제하여 베이지색 고체 62 mg을 얻었다.
Figure pct00219
B. 실시예 65A의 산물(55 mg, 0.12 mmol)을 40 psi 수소 기체 하에서 교반하면서 MeOH 중의 10% Pd/C로 환원시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 545를 통해 여과하고 농축시켜 베이지색 고체 49 mg을 얻었다.
Figure pct00220
C. DMF와 트리에틸아민 중의 실시예 65B의 산물(5 mg, 0.012 mmol)을 페닐이소시아네이트(1.4 mg, 0.12 mmol)로 처리하였다. 밤새 교반한 후, 그 물질을 HPLC로 정제하였다.
Figure pct00221
실시예 66
BIO-1527의 합성
A. CH2Cl2중의 아민 β-3(1 당량) 용액에 BOC-Pro-OSu(1 당량)을 첨가한 후 실온에서 밤새 교반하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 후 5% 구연산(2회), 포화 수성 탄산수소나트륨(2회)과 염수(1회)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 산물을 백색 발포체로서 얻었다. 상기 미정제 산물을 CH2Cl2에 용해시키고 TFA를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하고 농축하여 아민을 TFA염으로 얻었다.
B. DMF중의 2-메틸페닐우레아페닐아세트산 용액에 HOBT(1.5 당량)와 EDC(1.2 당량)을 첨가하고 실시예 66A의 유리 아민을 첨가한 후 실온에서 밤새 교반하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 에틸아세테이트로 희석한 후 5% 구연산(2회), 포화 수성 탄산수소나트륨(2회)과 염수(1회)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 농축시켜 메틸 에스테르를 얻었다. 그 결과 얻은 메틸 에스테르를 메탄올에 용해시킨 후, 1N LiOH(수용액)로 처리하였다. 최종 산물(카르복실산)을 HPLC에 의해 정제하였다. HPLC 정제를 통해 순수한 부분을 모아서 건조시켜 BIO-1527을 얻었다.
Figure pct00222
실시예 67
BSA-CS1에 대한 VLA4 의존적 유착의 억제
이 분석은 본 발명의 VLA4 관련 억제 화합물의 효능을 측정하기 위해 사용하였다.
1. CS1의 BSA에 대한 결합
BSA-SMCC(미국 일리노이주 록포드 소재의 피어스 케미칼 시판, Catalog #77115)를 10 mg/mL의 농도로 물에 용해시켰다. [서열 번호: 4]: Cys-Tyr-Asp-Glu-Leu-Pro-Gln-Leu-Val-Thr-Leu-Pro-His-Pro-Asn-Leu-His-Gly-Pro-Glu-Ile-Leu-Asp-Val-Pro-Ser-Thr ("Cys-Tyr-CS1 펩티드"). 이것을 통상적인 고체상 화학 기술로 합성하고 HPLC에 의해 정제한 후, 10 mM HEPES(pH 5), 50 mM 염화나트륨 및 0.1 mM EDTA에 10 mg/mL의 농도로 용해시켰다. 이어서 BSA-SMCC 500 ㎕, Cys-Tyr-CS1 펩티드 250 ㎕ 및 1 mM HEPES (pH 7.5) 75 ㎕를 혼합한 후 결합 반응을 30분동안 진행시켰다. 베타-머캡토에탄올 1 ㎕을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 샘플을 SDS-PAGE에 의한 교차 결합면에서 분석하였다. 이 반응에서는 각 BSA 분자에 대한 다분자 Cys-Tyr-CS1 펩티드 결합체가 생성되었다.
2. 유착 분석을 위한 평판의 제조
린브로 티터텍 폴리스티렌 96웰 평면 바닥 평판(미국 버지니아주 맥클린 소재의 플로우 래보러토리즈, catalog # 76-231-05)의 웰을, 0.05 M탄산수소나트륨(15 mM 탄산수소나트륨, 35 mM 탄산나트륨)(pH 9.2)에 1 ㎍/mL로 희석시킨 전술한 BSA-CS1 용액 100 ㎕로 피복하였다. 일부 웰은 비특이적 세포 결합(NSB)을 평가하기 위해 CS1으로 피복하지 않았다. 이어서 평판을 4℃에서 밤새 항온 처리하였다.
이 항온 처리 후, 평판을 뒤집고 블롯팅하여 웰의 내용물을 제거하였다. 이어서, 모든 웰을 PBS 중의 1% BSA, 0.02% NaN3100 ㎕에 의해 실온에서 최소 1 시간동안 차단시켰다.
3. 형광 표지된 라모스 세포의 작제
라모스 세포를 1% BSA를 함유하는 RPMI 1640 배양 배지에서 성장시키고, 유지시킨 후 표지하였다. 분석 직전에, 2',7'-비스-(2-카르복시에틸)-5(및 -6) 카르복시플루오르세인 아세톡시메틸 에스테르("BCECF-AM", 미국 오레곤주 유진 소재의 몰리큘라 프로브스 인코오포레이티드 제공, catalog #B-1150)를 최종 농도가 2μM이 되도록 라모스 세포 배양액(4 X 106세포/mL)에 첨가하였다. 이어서, 37℃에서 20분동안 세포를 항온 처리하였다.
표지 후, 세포를 분석 완충액(24 mM TRIS, 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, pH 7.4, 0.1% BSA와 2 mM 글루코스 함유)으로 두 번 세척하여 배양 배지에서 유래한 양이온을 제거하였다. 이어서, 세포를 4 X 106세포/mL까지 완충 용액에서 재현탁시키고, 2 mM의 MnCl2를 첨가하여 세포 표면 상의 VLA4를 상향 조정하였다.
4. 분석
분석 직전에, 96웰 평판로부터 BSA 차단 용액을 제거하고 웰을 분석용 완충용액 100 ㎕로 세척하였다. 이어서, 2배의 최종 농도 하의 각 시험 화합물 25 ㎕ 및 표지된 라모스 세포 25 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 최종 농도는 예상되는 IC50의 범위에 걸쳐, 대개 0.01 nM∼10μM에서 정하였다. 화합물의 각 농도는 세 번씩 시험하였다. 화합물과 세포는 실온에서 30분동안 항온 처리하였다.
이어서 평판의 내용물을 비우고 웰을 분석용 완충 용액으로 4번씩 세척하였다. 광학 현미경을 사용해서 NSB웰을 검사하였다. 이들 웰에 세포가 결합되어 있는 경우에는, 평판을 한 번 더 세척하여 잉여의 비특이적 결합 세포를 제거하였다.
CS1 펩티드 피복된 웰에 대한 라모스 세포의 결합은, 각 웰에 분석 완충액 100 ㎕를 첨가한 후 485 nm 여기와 530 nm 방출로 설정된 Millipore Cytofluor 2300 시스템 플레이트리더에서 형광도를 정량함으로써 측정하였다. 결합도는 IC50으로 표현되었다. IC50은 대조군 결합의 50%가 이루어지는 억제제의 농도이다. 결합율은 하기 식으로 계산한다:
Figure pct00223
(상기 화학식에서, FTB는 억제제를 첨가하지 않은 상태에서 CS1 함유 웰에 결합된 전체 형광물의 양이다, FNS는 CS1이 없는 웰에 결합된 형광물의 양이다. FI는 본 발명의 억제제를 함유한 웰에 결합된 형광물의 양이다.)
본 발명에 따른 기타의 화합물도 유사하게 분석하였다. 이들 각 화합물의IC50은 하기 표 2a 내지 표 2c에 제시한다.
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
실시예 68
VLA4 지지 세포의 VCAM-IgG에 대한 직접적인 결합
VCAM-IgG-알칼리성 포스파타아제 결합체를 사용하여, 본 발명의 화합물이 VCAM/VLA4 결합을 억제시키는 능력을 검사하였다. 이 분석을 수행하기 위해, 밀리포어 멀티스크린 분석 시스템(미국 매사츄세츠주 베드포드 소재의 밀리포어사 제공)을 사용하여 세포를 효율적으로 세척하였다.
1. VCAM-IgG-AP 결합체의 제조
VCAM 2D-IgG 형질발현 벡터의 작제, 그 구조체에 의한 CHO 세포의 형질 도입 및 그 결과 얻어진 발현 산물의 정제 과정은 본 명세서에서 참고로 인용하고 있는 PCT 공보 WO 90/13300에 기재되어 있다.
정제된 VCAM 2D-IgG(10 mM HEPES 중의 5 mg/ml, pH 7.5) 1.2 mL을 실온에서30분동안 트라우트 시약(2-이미노티올란, 20 mg/ml(물), 미국 일리노이주 록포드 소재의 피어스 케미칼사 제공) 44 ㎕와 반응시켰다. 샘플을 100 mM NaCl, 10 mM MES, pH 5.0으로 평형을 이룬 15 ml 세파덱스 G-25 칼럼에서 탈염시켰다. 1 ml 분획을 모아서 280 nm에서의 흡광도를 측정하였다. 2개의 피크 분획이 모아졌다.
송아지 장 알카라인 포스파타아제(19 mg/ml, 미국 일리노이주 록포드 소재의 피어스 케미칼 제품) 1 ml을 설포-SMCC(30 mg/ml(물)) 100 ㎕ 및 1 M HEPES(pH 7.5) 100 ㎕와 35 분동안 실온에서 반응시켰다. 이 반응 혼합물을 150 mM NaCl, 10 mM HEPES, pH 6.0으로 평형을 이룬 12 ml 세파덱스 G-25 칼럼에서 탈염시켰다. 1 ml 분획을 모아서 280 nm에서의 흡광도를 측정하였다. 2개의 피크 분획을 모아서 얼음에 저장하였다.
알칼리-포스파타아제-SMCC와 VCAM 2D-IgG-이미노틸란 부가물을 30분동안 실온에서 항온 배양하여 Tris-HCl(pH 7.5)에서 2:1의 몰비로 가교 결합시켰다. 가교 결합도는 SDS-PAGE로 측정하였다. 가교 결합된 산물에 2 mM MgCl2와 0.25 nM ZnCl2를 첨가하여 안정화시킨 후 4℃에서 저장하였다.
2. 결합 분석
먼저 0.1% Tween 20과 2% BSA("차단 완충액")을 함유한 PBS 275 ㎕를 각 웰에 첨가하고 실온에서 1 시간동안 항온 처리하여 96웰 여과 평판을 차단시켰다. 이어서, 평판을 진공 메니폴드에 놓고, 여과 웰의 바닥을 통해 차단 완충액을 폐기물 수거 트레이로 유출시켰다. 이어서, 0.1% BSA, 2 mM 글루코스 및 1 mM HEPES(pH7.5)를 함유한 트리스 완충 식염수("분석 완충액") 200∼250 ㎕로 웰을 세 번 세척함으로써 남아있는 차단 완충액을 세척하였다. 이어서 평판을 배수시킨 후 종이 타월로 닦음으로써 평판의 아래에 있는 완충액을 제거하였다.
이어서, VCAM-IgG-AP(완충액 중의 4 ㎍/mL)의 모액을 제조하여 0.2μ의 저단백질 결합 주사기 필터(미국 미주리주 4454 앤 아버 소재의 겔만 사이언스 제공)를 통해 여과하였다. 이 용액을 분석용 완충액에 1:10으로 희석시킨 후, 세척된 평판의 각 웰에 25 ㎕씩 첨가하였다.
시험하고자 하는 세포 유착 억제제를 분석용 완충액에 2배의 최종 농도로 희석시키고, 각 희석액 25 ㎕를 평판의 3개 웰에 첨가하였다. 사용된 최종 농도는 0.01 nM∼10 μM이었다. 전체 결합과 비특이적 결합을 위한 대조용 웰에는 억제제 대신 분석용 완충액 25 ㎕를 첨가하였다. 전체 결합 웰에는 세포와 분석 완충액 중의 VCAM-IgG-AP가 수용되었다. 비특이적 결합 웰에는 단지 분석 완충액 중의 VCAM-IgG-AP만이 수용되었다.
쥬르카트 세포를 분석용 완충액으로 한 번 세척하여 성장 배지를 제거한 후 2 mM의 MnCl2를 함유한 분석 완충액에 8 x 106/mL로 재현탁시켰다. 비특이적 결합 웰을 제외한 모든 웰에 쥬르카트 세포 50 ㎕를 첨가하였으며, 분석 완충액 50 ㎕를 각 웰에 첨가함으로써 각 웰당 최종 분석 부피 100 ㎕를 유지시켰다. 평판의 옆면을 두드려 웰의 내용물을 부드럽게 섞었다. 이어서, 평판을 실온에서 60분동안 교란시키는 일이 없이 항온 처리하였다.
60분의 항온 처리 후에, 진공 매니폴드 상에 평판을 놓아 웰을 배수시켰다. 바닥에 있는 세포를 교란시키지 않도록, 1 mM의 MnCl2를 함유한 분석 완충액(세척 완충액) 100 ㎕를 각 웰에 조심스럽게 첨가하였다. 진공을 가해 세척 완충액을 제거한 후 평판을 세척 완충액 150 ㎕로 다시 세척하였다. 세척 완충액을 다시 배수시킨 후, 평판의 아래면을 종이 타월로 닦았다.
이어서, 0.1 M 글리신, 1 mM ZnCl2(pH 10.5) 중의 4-니트로페닐포스페이트 10 mg/mL 용액(기질 완충액)을 제조한 후 즉시 각 웰에 100 ㎕씩 첨가하였다. 비색 반응이 일어나도록 평판을 실온에서 30분동안 항온 처리하였다. 각 웰에 3N NaOH 100 ㎕를 첨가해 반응을 중지시켰다.
이어서, 96웰 여과 평판의 내용물을 진공 메니폴드를 사용하여 96웰 평면 바닥 평판로 직접 옮겼다. 405 nm의 파장에서 평판을 판독함으로써 세포에 결합한 VCAM 결합체의 양을 측정하였다. 결합율(%)은 하기 식으로 계산한다.
Figure pct00227
(식 중, ATB는 억제제를 첨가하지 않은 CS1 함유 웰의 405 nm에서의 흡광도이다. ANS는 CS1이 없는 웰 중의 405 nm에서의 흡광도이다, AI는 본 발명의 억제제를 함유한 웰 중의 405 nm에서의 흡광도이다.)
본 발명의 다른 화합물들도 동일한 분석 시험으로 분석하였다. 특정 화합물은 이전의 분석에 비해 이 분석에서 최대 10배 더 큰 결합율을 보였음에도 불구하고, IC50 값은 이전 실시예에서 설명한 CS1 결합 분석에서 산출된 값들과 비등하였다.
실시예 69
생쥐의 접촉 과민성에 대한 억제
20 g의 숫컷 Balb/c 마우스(미국 메인주 바 하버 소재의 잭슨 래보러토리즈 제공)를 소듐 펜토바르비탈(90 mg/kg, 정맥 투여)로 마취시켰다. 털을 세밀하게 깍아 복부 피부 3 cm2부위를 노출시켰다. 이어서 피부를 70% 에탄올로 세정하고, 드러난 복부 피부에 4:1 v/v 아세톤:올리브유 중의 0.5% DNFB 25 ㎕를 도포하였다. 이어서, 피펫팁으로 피부를 가볍게 긁어 가벼운 염증을 유발시켰다. 처음 감작 후 24 시간이 지난 후 다시 동일한 복부 피부 위치를 0.5% DNFB 25 ㎕로 감작시키고, 다시 피펫 팁으로 가볍게 긁었다. 2차 감작은 마취시키지 않은 상태에서 수행하였다.
5일째(처음 감작 후 120 시간), 마우스를 90:10 mg/kg 케타민:크실라진을 복강 내 투여하여 마취시킨 후, 왼쪽 귀의 뒷부분에 대해 비자극적 투여량인 10 ㎕의 0.2% DNFB을 도포하였다. 오른쪽 귀에는 4:1 v/v 아세톤:올리브유 부형제를 유사하게 도포하였다.
면역 반응을 유도하고 4 시간이 지난 후, 0.5% 인산나트륨 완충액(pH 8.8) 100 ㎕ 중의 다양한 농도의 본 발명의 억제제 및 3% v/v DMSO를 피하 주사로 마우스에 투여하였다. 용해도가 낮은 억제제에는 종종 최고 시험 농도인 최대 30%의 DMSO를 첨가해주어야 한다. 각 시험 처리 시마다 8마리의 마우스군을 사용하였다.대개 양성(PS2 항마우스 VLA-4 항체, 8 mg/kg, 정맥 주사)군과 음성(인산염 완충된 생리 식염수, PBS, 100 ㎕ 정맥 주사, PBS 중의 DMSO, 100 ㎕ 피하 주사)군을 시험 화합물 분석의 일부로서 비교 시험하였다.
항원 투여하고 24 시간후 생쥐를 다시 케타민:크실라진으로 마취시키고 양쪽 귀의 두께를 10-4인치까지 정확하게 측정하였다. 각 마우스의 귀 팽윤도는, 대조용 귀 두께와 DNFB 감작된 귀 두께 사이의 차이였다. 일반적으로, 억제되지 않은 귀 팽윤 반응에서의 귀 두께는 65∼75 x 10-4인치였다. 귀 팽창 반응의 억제도는 처리된 군과 이들의 음성 대조군을 비교하여 판단하였다. 억제율(%)은 다음과 같이 계산한다.
Figure pct00228
처리 군간의 차이의 통계적 유의성은, 단방향 분산 분석(one-way analysis of variance)을 이용한 후, p < 0.05를 이용한 터키-크레이머 아니스틀리 시그니피컨트 디퍼런스(Tukey-Kramer Honestly Significant Difference(JMP, SAS Institute))로 계산하여 평가하였다.
본 발명의 억제제는, DNFB 처리된 생쥐가 처리되지 않은 대조용 동물에 비해 귀 팽윤 반응에서 통계적으로 유의적인 상당한 감소를 보이도록 유도하였다.
실시예 70
알레르기성 양에서 회충(Ascaris) 항원에 의해 유도된 후기 기도 민감성에대한 억제
본 연구에는, 이전에 아스카리스 섬(Ascaris suum) 항원에 대한 초기 및 후기 기관지 반응을 일으켰던 양을 사용하였다. 실험 계획안은, 본 발명의 VLA-4 억제제를 50% 수성 에탄올 3∼4 ml에 용해시킨 후 에어로졸 9 분무에 의해 동물에 투여하는 것을 제외하고는 더블유. 엠. 아브라함 등의 문헌 [J. Clin. Invest., 93, pp. 776-87(1994)]에 기재된 바대로 실시하였다.
결과는 본 발명의 모든 VLA-4 억제제가 아스카리스 섬(Ascaris suum) 항원의 투여와 관련된 기도 반응을 억제시키는 것으로 나타났다.
이제까지 본 발명의 다수의 구체예를 제시하였으나, 본 발명의 기본적인 구성을 변경시킴으로써 다른 화합물 및 본 발명의 화합물을 사용하는 방법을 제공할 수 있음은 명백하다. 따라서 본 발명의 범위는 예시적으로 제시된 특정 구체예에의하여 한정되기 보다는 첨부된 청구범위에 의해 한정된다.
Figure pct00229
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232
Figure pct00233

Claims (46)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적 허용 유도체:
    화학식 1
    X는 -CO2H, -PO- 3H, -SO2R5, -OPO- 3H, -SO3H 및 -CO2R4로 구성된 군에서 선택되고; 여기서 R5는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아릴-치환된 알킬 및 아릴-치환된 알케닐 또는 알키닐로 구성된 군에서 선택되고;
    Y는 -CO-, -SO2- 및 -PO2-로 구성된 군에서 선택되고;
    R1은 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴-융합된 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아랄킬, 아릴-치환된 알케닐 또는 알키닐, 시클로알킬-치환된 알킬, 시클로알케닐-치환된 시클로알킬, 비아릴, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아랄콕시, 아릴-치환된 알켄옥시 또는 알킨옥시, 알킬아미노, 알케닐아미노 또는 알키닐아미노, 아릴-치환된 알킬아미노, 아릴-치환된 알케닐아미노, 아릴-치환된 알키닐아미노, 아릴옥시, N-알킬우레아-치환된 알킬, N-아릴우레아-치환된 알킬, 아미노카르보닐-치환된 알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-치환된 알킬, 헤테로시클릴-치환된아미노, 카르복시알킬 치환된 아랄킬, 옥소카르보시클릴 융합된 아릴 및 헤테로시클릴알킬로 구성된 군에서 선택되나; 단 R1은 t-부톡시, 벤질옥시 또는 아릴알킬(여기서, 아릴은 알킬, 할로 또는 히드록시로 치환됨)가 아니고;
    R2는 수소, 아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 아릴-치환된 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R3는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아랄킬, 아릴-치환된 알케닐 또는 알키닐, 히드록시-치환된 알킬, 알콕시-치환된 알킬, 아랄콕시-치환된 알킬, 아미노-치환된 알킬, (아릴-치환된 알킬옥시카르보닐아미노)-치환된 알킬, 티올-치환된 알킬, 알킬설포닐-치환된 알킬, (히드록시-치환된 알킬티오)-치환된 알킬, 티오알콕시-치환된 알킬, 아실아미노-치환된 알킬, 알킬설포닐아미노-치환된 알킬, 아릴설포닐아미노-치환된 알킬, 모르폴리노알킬, 티오모르폴리노알킬, 모르폴리노카르보닐-치환된 알킬, 티오모르폴리노카르보닐-치환된 알킬, N-(알킬, 알케닐 또는 알키닐)아미노카르보닐-치환된 알킬, N,N-(디알킬, 디알케닐, 디알키닐)아미노카르보닐-치환된 알킬, N,N-(알킬, 알케닐)아미노카르보닐-치환된 알킬, 카르복실-치환된 알킬, 디알킬아미노-치환된 아실아미노알킬 및 아미노산 측쇄로 구성된 군에서 선택되며, 여기서 아미노산 측쇄는 아르기닌, 아스파르트, 글루타민, S-메틸 시스테인, 메티오닌 그리고 이의 해당 설폭시드 및 설폰 유도체, 글리신, 류신, 이소류신, 알로-이소류신, t-류신, 노르류신, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 프롤린, 알라닌, 오르니틴, 히스티딘, 글루타민, 발린, 트레오닌, 세린, 아스파르트산, β-시아노알라닌 및 알로트레오닌으로부터 선택되거나; 또는
    R2및 R3는 이들이 결합된 원자와 함께 복소환을 형성하고;
    R4는 아릴, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐 및 아릴-치환된 알킬, 수소, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴카르보닐, 아미노카르보닐, 아미도, 모노알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 모노아릴아미노카르보닐, 디아릴아미노카르보닐, 알킬아릴아미노카르보닐, 디아릴아미노카르보닐, 모노아실아미노카르보닐, 디아실아미노카르보닐, 방향족 또는 지방족 아실 및 치환체로 임의로 치환된 알킬 (여기서 치환체는 아미노, 카르복시, 히드록시, 머캅토, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 모노아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬아릴아미노, 디아릴아미노, 모노아실아미노, 디아실아미노, 알콕시, 알켄옥시, 아릴옥시, 티오알콕시, 티오알켄옥시, 티오알킨옥시, 티오아릴옥시 또는 헤테로시클릴로 구성된 군에서 선택됨)로 구성된 군에서 선택되며; 그리고
    n은 1이며;
    여기서, 알킬은 C1-C10알킬 라디칼이고; 알케닐은 C2-C10알케닐 라디칼이며; 알키닐은 C2-C10알키닐 라디칼이며; 시클로알킬은 C3-C8고리형 알킬 라디칼이며; 시클로알케닐은 1개 이상의 이중 결합을 포함하는 C4-C8고리형 탄소환이고; 아릴은 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 아줄레닐, 플루오레닐, 안트라세닐, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,3,5-트리티아닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸라닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐 및 피라졸로[1,5-c]트리아지닐로 구성된 군에서 선택된 탄소환 또는 복소환 방향족기이며; 그리고 복소환 또는 복소환 고리는 1개 이상의 내향고리(endocyclic) N, O, 또는 S 원자를 포함하는 비-방향족 3원 내지 10원 고리를 나타내며;
    추가로, 단 R1이 N-알킬우레아-치환된 알킬 또는 N-아릴우레아-치환된 알킬인 경우 및 Y가 CO인 경우, R3는 3-인돌릴메틸이 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    X는 -CO2H, -PO- 3H, -SO2R5, -SO3H 및 -OPO-3H로 구성된 군에서 선택되고; 여기서
    R5는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아릴-치환된 알킬 및 아릴-치환된 알케닐 또는 알키닐로 구성된 군에서 선택되고;
    Y는 -CO, -SO2- 및 -PO2-로 구성된 군에서 선택되고;
    R1은 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴-융합된 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아랄킬, 아릴-치환된 알케닐 또는 알키닐, 시클로알킬-치환된 알킬, 시클로알케닐-치환된 시클로알킬, 비아릴, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴-치환된 알콕시, 아릴-치환된 알켄옥시 또는 알킨옥시, 알킬아미노, 알케닐아미노 또는 알키닐아미노, 아릴-치환된 알킬아미노, 아릴-치환된 알케닐아미노 또는 알키닐아미노, 아릴옥시, N-알킬우레아-치환된 알킬, N-아릴우레아-치환된 알킬 및 아미노카르보닐-치환된 알킬로 구성된 군에서 선택되나; 단 R1은 t-부톡시, 벤질옥시 또는 아릴알킬 (여기서 아릴은 알킬, 할로 또는 히드록시만으로 치환됨)은 아니고;
    R2는 수소, 아릴, 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 아릴-치환된 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R3는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아랄킬, 아릴-치환된 알케닐 또는 알키닐, 히드록시-치환된 알킬, 알콕시-치환된 알킬, 아랄콕시-치환된 알킬, 아미노-치환된 알킬, (아릴-치환된 알킬옥시카르보닐아미노)-치환된 알킬, 티올-치환된 알킬, 알킬설포닐-치환된 알킬 (히드록시-치환된 알킬티오)-치환된 알킬, 티오알콕시-치환된 알킬, 아실아미노-치환된 알킬, 알킬설포닐아미노-치환된 알킬, 아릴설포닐아미노-치환된 알킬, 모르폴리노-알킬, 티오모르폴리노-알킬, 모르폴리노카르보닐-치환된 알킬, 티오모르폴리노카르보닐-치환된 알킬, N-(알킬, 알케닐 또는 알키닐)아미노카르보닐-치환된 알킬, N,N-(디알킬, 디알케닐, 디알키닐)아미노카르보닐-치환된 알킬, N,N-(알킬, 알케닐)아미노카르보닐-치환된 알킬, 카르복실-치환된 알킬 및 아미노산 측쇄로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 아미노산 측쇄는 아르기닌, 아스파르트, 글루타민, S-메틸 시스테인, 메티오닌 그리고 이의 해당 설폭시드 및 설폰 유도체, 글리신, 류신, 이소류신, 알로-이소류신, t-류신, 노르류신, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 프롤린, 알라닌, 오르니틴, 히스티딘, 글루타민, 발린, 트레오닌, 세린, 아스파르트산, β-시아노알라닌 및 알로트레오닌으로부터 선택되며;
    R4는 아릴, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐 및 아릴-치환된 알킬로 구성된 군에서 선택되고; 그리고
    n은 1인 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X는 -CO2H인 것인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 아릴-치환된 C1-C4알킬기인 것인 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 (N-Ar'-우레아)-파라-치환된 아릴알킬기이며, 여기서 Ar'은 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 1,2-디옥시메틸렌, 1,2-디옥시에틸렌,알콕시, 알케녹시, 알키녹시, 알킬아미노, 알케닐아미노 또는 알키닐아미노, 알킬카르보닐옥시, 지방족 또는 방향족 아실, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬설포닐아미노, N-알킬 또는 N,N-디알킬 우레아로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가진 아릴기인 것인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R1은 (N-Ar'-우레아)-파라-치환된 페닐메틸기인 것인 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 시아노메틸, 시클로헥실메틸, 페닐, 페닐카르보닐, t-부틸아미노, 1-인다닐, 1-나프틸메틸, 1-페닐시클로프로필, 2-(벤질옥시카르보닐아미노)페닐메틸, 2-(비스(페닐설포닐)아미노)페닐메틸, 2-(N'-페닐우레아)페닐메틸, 2-아미노페닐메틸, 2-벤즈아미도페닐메틸, 2-브로모-4-히드록시-5-메톡시페닐메틸, 2-퀴놀리닐, 2-[4-(N'-페닐우레아)페닐]에틸, 3-(벤질옥시카르보닐아미노)페닐메틸, 2-(N'-페닐우레아)페닐메틸, 3-(N'-페닐우레아)프로필, 3-(페닐설폰아미도)페닐메틸, 3-아세트아미도페닐메틸, 3-아미노페닐메틸, 3-벤즈아미도페닐메틸, 3-히드록시-4-(N'-페닐우레아)페닐메틸, 3-인돌릴, 3-메톡시-4-(N'-페닐우레아)페닐메틸, 3-메톡시-4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페닐메틸, 3-메틸-4-(N'-페닐우레아)페닐메틸, 3-니트로페닐메틸, 4-(벤즈아미도)페닐메틸, 4-(벤질옥시카르보닐아미노)페닐메틸, 4-(모르폴리노카르보닐아미노)페닐메틸, 4-(N'-(2-클로로페닐)우레아)-3-메톡시페닐메틸, 4-(N'-(2-에틸페닐)우레아)페닐메틸, 4-N'-(2-메톡시페닐)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(2-메틸-3-피리딜)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(2-니트로페닐)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(2-피리딜우레아)페닐메틸, 4-(N'-(2-t-부틸페닐)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(2-티아졸릴)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(3-클로로페닐)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(3-메톡시페닐)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(3-피리딜)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(4-피리딜)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(3-메틸페닐)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페닐메틸, 4-(N'-벤질우레아)페닐메틸, 4-(N'-시클로헥실우레아)페닐메틸, 4-(N'-에틸우레아)페닐메틸, 4-(N'-이소프로필우레아)페닐메틸, 4-(N'-메틸우레아)페닐메틸, 4-(N'-p-톨루일우레아)페닐메틸, 4-(N'-페닐우레아)페닐, 4-(N'-페닐우레아)페닐아미노, 4-(N'-페닐우레아)페닐메틸, 4-(N'-t-부틸우레아)페닐메틸, 4-(페닐아미노카르보닐아미노메틸)페닐, 4-(페닐설폰아미도)페닐메틸, 4-(t-부톡시카르보닐아미노)페닐메틸, 4-아세트아미도페닐메틸, 4-아미노페닐아미노, 4-아미노페닐메틸, 4-벤즈아미도페닐메틸, 4-히드록시-3-니트로페닐메틸, 4-메톡시페닐메틸, 4-니트로페닐아미노, 4-니트로페닐메틸, 4-펜아세트아미도페닐메틸, 4-페닐페닐메틸, 4-트리플루오로메틸페닐메틸, 4-[2-(N'-메틸우레아)벤즈아미도]페닐메틸, 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페닐메틸, 4-(N'-페닐-N"-메틸구아니디노)페닐메틸, 5-(N'-페닐우레아)펜틸, 5-(N'-t-부틸우레아)펜틸, 2,2-디페닐메틸, 2,3-벤조시클로부틸, 3,5-디메톡시-4-히드록시페닐메틸, 4-(1-인돌카르복실아미노)페닐메틸, 6-메톡시-5-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-2-피리딜메틸, 4-(1,3-벤족사졸-2-일아미노)페닐메틸, 4-(1,3-이미다졸-2-일아미노)페닐메틸, 3-카르복시-1-페닐프로필, 3-히드록시-4-(2-메틸페닐)우레아페닐메틸, 3-히드록시-4-(2-클로로페닐)우레아페닐메틸, 6-(페닐우레아)헵틸, 4-(페닐우레아)부틸, 2-티에닐메틸, 4-(2,6-디메틸페닐우레아)페닐메틸, 4-(2-히드록시페닐우레아)페닐메틸, 3-부톡시-4-(2-메틸페닐)우레아페닐메틸, 3-부톡시-4-(2-메틸페닐)우레아페닐메틸, 3-부톡시-4-(2-메틸페닐)우레아페닐메틸, 3-부톡시-4-(페닐우레아)페닐메틸, 4-(N-2-피라지닐우레아)페닐메틸, 2-페닐에티닐, 5-페닐우레아-2-피리딜메틸, 5-(2-메틸페닐우레아)-2-피리딜메틸, 4-(3-메틸-2-피리딜우레아)페닐메틸, 3-니트로-4-(페닐우레아)페닐메틸, 3-아실아미노-4-(페닐우레아)페닐메틸, 4-(N,N-페닐, 메틸우레아)페닐메틸, 4-(3-히드록시페닐우레아)페닐메틸, 4-(2-아세틸아미노페닐우레아)페닐메틸, 4-(2-프로피오닐아미노페닐우레아)페닐메틸, 4-(3-벤질옥시-2-피리딜우레아)페닐메틸, 4-(3-메틸-2-피리딜우레아)페닐메틸, 4-(인돌릴카르보닐아미노)페닐메틸, 2-(4-(페닐우레아)페닐)옥시라닐, 4-(N,N'-페닐, 메틸우레아)페닐메틸, 4-(2-디메틸아미노페닐우레아)페닐메틸, 4-(2-벤즈이미다졸릴아미노)페닐메틸, 4-(2-벤족사졸릴아미노)페닐메틸, 4-(2-벤즈티아졸릴아미노)페닐메틸, 4-(테트라히드로퀴놀리닐카르보닐아미노)페닐메틸, 1,3-디메틸-3-(페닐우레아)부틸, 히드록시에틸티오메틸, 4-(페닐우레아)페닐에테닐, 3-아미노-4-(페닐우레아)페닐메틸, 4-(4-히드록시페닐우레아)페닐메틸, 4-(2-아미노페닐우레아)페닐메틸, 4-((2-메틸우레아)페닐우레아)페닐, 4-(2-히드록시페닐우레아)-3-메톡시페닐메틸, 4-(2-메틸설포닐메틸페닐우레아)페닐메틸, 4-(2-메틸페닐우레아)테트라히드로-2-피리미도닐메틸, 3-메톡시-4-(페닐우레아)-2-피리딜메틸, 4-(2-트리플루오로메틸페닐우레아)페닐메틸, 4-(3-메틸-2-피리딜우레아)페닐메틸, 4-(2,4-(1H,3H)-퀴나졸린디오닐)페닐메틸, 4-티오우레아페닐메틸, 4-(페닐티오우레아)페닐메틸, 4-(피롤리디닐카르보닐아미노)페닐메틸, 4-(2-벤족사졸리노닐카르보닐아미노)페닐메틸, 4-(벤질옥시우레아)페닐메틸, 4-(티아졸리디닐카르보닐아미노)페닐메틸, 4-벤조일우레아페닐메틸, 히드록실우레아페닐메틸, N',N'-메틸히드록실우레아페닐메틸, 4-(N'-알릴우레아)페닐메틸, 4-(3-피롤리디닐카르보닐아미노)페닐메틸, 4-(1-피롤릴카르보닐아미노)페닐메틸, 4-(2-피롤릴카르보닐아미노)페닐메틸, 4-(프로필우레아)페닐메틸, 4-(메톡시우레아)페닐메틸, 4-(디메틸우레아)페닐메틸, 4-(2-퀴나졸리닐아미노)페닐메틸, 4-(2-피리딜카르보닐아미노)페닐메틸, 4-(3-히드록시-2-메틸페닐우레아)페닐메틸, 4-(2-플루오로페닐우레아)페닐메틸, 4-(3-플루오로페닐우레아)페닐메틸, 4-(4-플루오로페닐우레아)페닐메틸, 4-(2-퀴놀리닐카르보닐아미노)페닐메틸, 4-(이소퀴놀리닐카르보닐아미노)페닐메틸, 4-(2,3-디메틸페닐우레아)페닐메틸, 4-(2,5-디메틸페닐우레아)페닐메틸, 4-(2-메틸-4-플루오로페닐우레아)페닐메틸, 4-(2-메틸-3-플루오로페닐우레아)페닐메틸, 3-카르복시-3-페닐프로필, 4-(5-히드록시-2-메틸페닐우레아)페닐메틸, 4-(4-히드록시-2-메틸페닐우레아)페닐메틸, 4-(2,4-디플루오로페닐우레아)페닐메틸, 3-디벤조푸라닐카르보닐, 4-(펜옥시카르보닐아미노)페닐메틸, 3-페닐우레아프로필, 4-(페닐아미노카르보닐옥시)페닐메틸, 4-신나모일페닐메틸, 디벤조푸라닐메틸, 4-(2-메틸페닐아미노카르보닐옥시)페닐메틸, (메틸페닐우레아)페닐아미노, 4-(3-인돌릴카르보닐아미노)페닐메틸, 4-(페닐아미노카르보닐)페닐메틸, 4-페닐알키닐페닐메틸, 4-(3-피롤릴카르보닐아미노)페닐메틸, 5-니트로벤조푸란-2-일, 5-(2-메틸페닐우레아)벤조푸란-2-일, 3-카르복시-3-페닐프로필, 2-(3-피리딜)티아졸-4-일, 2-(4-피리딜)티아졸-4-일, 2-옥소-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]푸란-3-일, 4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]푸란-3-일, 3-메톡시-4-(페닐카르보노일옥시)페닐메틸, 5-아미노벤조푸란-2-일, 벤질릴아미노페닐메틸 및 4-[N-2-카르복시에틸-1-(1,3-벤조디옥솔릴-5-일)아미노-N-류시닐아세트아미딜페닐우레아]페닐메틸로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 시아노메틸, 시클로헥실메틸, 페닐, 페닐카르보닐, t-부틸아미노, 1-인다닐, 1-페닐시클로프로필, 2-(벤질옥시카르보닐아미노)페닐메틸, 2-(비스(페닐설포닐)아미노)페닐메틸, 2-(N'-페닐우레아)페닐메틸, 2-아미노페닐메틸, 2-벤즈아미도페닐메틸, 2-브로모-4-히드록시-5-메톡시페닐메틸, 2-피리딜메틸, 2-퀴놀리닐, 2-[4-(N'-페닐우레아)페닐]에틸, 3-(벤질옥시카르보닐아미노)페닐메틸, 3-(N'-페닐우레아)페닐메틸, 3-(N'-페닐우레아)프로필, 3-(페닐설폰아미도)페닐메틸, 3-아세트아미도페닐메틸, 3-아미노페닐메틸, 3-벤즈아미도페닐메틸, 3-히드록시-4-(N'-페닐우레아)페닐메틸, 3-인돌릴, 3-메톡시-4-(N'-페닐우레아)페닐메틸, 3-메톡시-4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페닐메틸, 3-메틸-4-(N'-페닐우레아)페닐메틸, 3-니트로페닐메틸, 4-(2-아미노벤즈아미도)페닐메틸, 4-(벤즈아미디오)페닐메틸, 4-(벤질옥시카르보닐아미노)페닐메틸, 4-(모르폴리노카르보닐아미노)페닐메틸, 4-(N'-(2-클로로페닐)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(2-에틸페닐)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(2-이소프로필페닐)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(2-메톡시페닐)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(2-메틸-3-피리딜)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(2-니트로페닐)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(2-피리딜)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(2-t-부틸페닐)-우레아)페닐메틸, 4-(N'-(2-t-부틸페닐)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(2-티아졸릴)우레아)페닐메틸, 4-(N'-3-메틸페닐)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페닐메틸, 4-(N'-벤질우레아)페닐메틸, 4-(N'-시클로헥실우레아)페닐메틸, 4-(N'-에틸우레아)페닐메틸, 4-(N'-이소프로필우레아)페닐메틸, 4-(N'-메틸우레아)페닐메틸, 4-(N'-p-톨루일우레아)페닐메틸, 4-(N'-페닐우레아)페닐, 4-(페닐아미노카르보닐아미노메틸)페닐, 4-(페닐설폰아미도)페닐메틸, 4-(t-부톡시카르보닐아미노)페닐메틸, 4-아세트아미도페닐메틸, 4-아미노페닐아미노, 4-아미노페닐메틸, 4-벤즈아미도페닐메틸, 4-히드록시-3-니트로페닐메틸, 4-메톡시페닐메틸, 4-니트로페닐아미노, 4-니트로페닐메틸, 4-펜아세트아미도페닐메틸, 4-페닐페닐메틸, 4-트리플루오로메틸페닐메틸, 4-[2-(N'-메틸우레아)벤즈아미도]페닐메틸, 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페닐메틸, 4-(N'-페닐-N"-메틸구아니디노)페닐메틸, 5-(N'-페닐우레아)펜틸, 5-(N'-t-부틸우레아)펜틸, 2,2-디페닐메틸, 2,3-벤조시클로부틸, 3,5-디메톡시-4-히드록시페닐메틸, 4-(1-인돌카르복실아미노)페닐메틸, 6-메톡시-5-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-2-피리딜메틸, 4-(1,3-벤족사졸-2-일아미노)페닐메틸 및 4-(1,3-이미다졸-2-일아미노)페닐메틸로 구성된 군에서 선택된 것인 화합물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 3-메톡시-4-(N'-페닐우레아)페닐메틸, 4-(N'-페닐우레아)페닐메틸, 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(2-피리딜)우레아)페닐메틸, 3-메톡시-4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페닐메틸, 6-메톡시-5-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-2-피리딜메틸, 4-(N'-3-메틸-2-피리딜우레아)페닐메틸, 3-메톡시-4-(N'-3-메틸-2-피리딜우레아)페닐메틸 및 3-메톡시-4-(N'-2-피리딜우레아)페닐메틸로 구성된 군에서 선택된 것인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R1은 3-메톡시-4-(N'-페닐우레아)페닐메틸, 4-(N'-페닐우레아)페닐메틸, 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(2-피리딜)우레아)페닐메틸, 3-메톡시-4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페닐메틸 및 6-메톡시-5-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-2-피리딜메틸로 구성된 군에서 선택된 것인 화합물.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, Y는 -CO-인 것인 화합물.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2는 수소, 메틸, 또는 펜아실인 것인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R2는 수소인 것인 화합물.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3는 2-(메틸설포닐)에틸, 3-(히드록시프로필티오)메틸, 4-(메틸설포닐아미노)부틸, 4-아세틸아미노부틸, 아미노메틸, 벤질, 부틸, 히드록시메틸, 이소부틸, 메틸, 메틸티오메틸, 페닐메틸, 프로필, 4-(벤질옥시카르보닐아미노)부틸, N,N-(메틸프로파르길)아미노, 2-(메틸티오)에틸, 2-(모르폴리노-N-카르보닐)에틸, 2-(N-모르폴리노)에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 4-아미노부틸, 4-벤질옥시페닐메틸, 2-벤질티오메틸, t-부톡시카르보닐아미노메틸, sec-부틸, t-부틸, N,N-디메틸아미노카르보닐메틸, 1,1-에타노, 4-히드록시페닐메틸, 1-히드록시에틸, 1-메톡시에틸, 4-메톡시페닐메틸, 벤질옥시메틸, 벤질티오메틸, 카르보닐메틸, 2-메틸설피닐에틸, 모르폴리노-N-카르보닐메틸, 티오모르폴리노-N-카르보닐메틸, 2-페닐에틸, 아스파르트 측쇄, 프롤린 측쇄 및 2-티아졸릴메틸, 4-(페닐우레아)부틸, 4-(메틸우레아)부틸, 모르폴리노카르보닐메틸티오메틸, 모르폴리노에틸티오메틸, 3-피리딜메틸, 4-메틸설포닐아미노부틸, 히드록시메틸티오메틸, 2-메틸설포닐에틸, 4-프로피오닐아미노부틸, 4-에톡시카르보닐아미노부틸, 메톡시카르보닐아미노부틸, 카르보메톡시메틸티오메틸, 4-t-부틸우레아부틸, 카르복시메틸티오메틸, 디메틸아미도메틸티오메틸, 아세틸아미노프로필, 3-메틸우레아프로필, 4-비오티노일아미노부틸, 2-티에닐메틸, 3-피리딜메틸, 4-트리플루오로아세틸아미노부틸, 디메틸아미노메틸티오메틸, 디메틸아미노에틸티오메틸 및 4-(디메틸아미노아세틸아미노)부틸로 구성된 군에서 선택되거나; 또는 R2와 함께 프롤린, 아제티딘 또는 피페콜린 고리를 형성하는 것인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R3는 2-(메틸설포닐)에틸, 3-(히드록시프로필티오)메틸, 4-(메틸설포닐아미노)부틸, 4-아세틸아미노부틸, 아미노메틸, 벤질, 부틸, 히드록시메틸, 이소부틸, 메틸, 메틸티오메틸, 페닐메틸, 프로필, 4-(벤질옥시카르보닐아미노)부틸, N,N-(메틸프로파르길)아미노, 2-(메틸티오)에틸, 2-(모르폴리노-N-카르보닐)에틸, 2-(N-모르폴리노)에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 4-아미노부틸, 4-벤질옥시페닐메틸, 2-벤질티오메틸, t-부톡시카르보닐아미노메틸, sec-부틸, t-부틸, N,N-디메틸아미노카르보닐메틸, 1,1-에타노, 4-히드록시페닐메틸, 1-히드록시에틸, 1-메톡시에틸, 4-메톡시페닐메틸, 벤질옥시메틸, 벤질티오메틸, 카르보닐메틸, 2-메틸설피닐에틸, 모르폴리노-N-카르보닐메틸, 티오모르폴리노-N-카르보닐메틸, 2-페닐에틸, 아스파르트 측쇄, 프롤린 측쇄 및 2-티아졸릴메틸로 구성된 군에서 선택된 것인 화합물.
  16. 제14항에 있어서, R3는 이소부틸, 2-(메틸티오)에틸, 3-(히드록시프로필티오)메틸, 2-(메틸설포닐)에틸, 4-아세틸아미노부틸, 4-(메틸설포닐아미노)부틸 및 4-(에톡시카르보닐아미노)부틸로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R3는 이소부틸, 2-(메틸티오)에틸, 3-(히드록시프로필티오)메틸, 2-(메틸설포닐)에틸, 4-아세틸아미노부틸 및 4-(메틸설포닐아미노)부틸로구성된 군에서 선택되는 것인 화합물.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4는 4-카르보메톡시페닐, 4-카르복시페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 메틸, 페닐, 페닐메틸, 페닐에틸, 4-클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-니트로페닐, 3-피리딜, 4-펜옥시페닐, 4-에톡시페닐, 4-니트로페닐, 4-아세틸아미노페닐, 4-메틸우레아페닐, 2-플루오로페닐, 나프틸, 3-플루오로페닐, 3-니트로페닐, 수소, 2-니트로페닐, 4-시아노페닐, 3-메톡시페닐, 4-메틸설포닐아미노, 3-시아노페닐, 4-프로피오닐아미노, 4-아미노페닐, 3-아미노페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-메틸페닐, 4-아미노-3-니트로페닐, 4-히드록시-3-메톡시페닐, 4-헥실옥시페닐, 4-메틸티오페닐, 3-푸라닐, 4-디메틸아미노페닐, 3-히드록시-4-니트로페닐, n-펜틸, 카르복시메틸, 2-카르복시에틸, 에티닐, 2-티에닐, 2-프로페닐, 2-프로피닐, 메틸 및 프로필로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R4는 4-카르보메톡시페닐, 4-카르복시페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 메틸, 페닐, 페닐메틸, 페닐에틸, 4-클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-니트로페닐 및 3-피리딜로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물.
  20. 제18항에 있어서, R4는 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-카르복시페닐, 4-카르보메톡시페닐, 페닐에틸, 페닐메틸, 알릴, 에티닐 및 3,4-메틸렌디옥시페닐로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, R4는 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-카르복시페닐, 4-카르보메톡시페닐, 페닐에틸 및 페닐메틸로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물.
  22. 제1항 또는 제2항에 있어서, Y는 -CO- 또는 -SO2-인 것인 화합물.
  23. 제22항에 있어서, Y는 CO인 것인 화합물.
  24. 제1항 또는 제2항에 있어서, n은 1인 것인 화합물.
  25. 제2항에 있어서,
    BIO-1056
    b-알라닌, N-[[4-[[(페닐아미노)카르보닐]아미노](3-메톡시페닐)]아세틸]-L-류실-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-, (S)-,
    BIO-1089
    b-알라닌, N-[[4-[[(페닐아미노)카르보닐]아미노]페닐]아세틸]-L-메티오닐-3-(4 메톡시페닐)-, (S)-,
    BIO-1179
    b-알라닌, N-[[4-[[(2-에틸페닐아미노)카르보닐]아미노]페닐]아세틸]-L-류실-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-, (S)-,
    BIO-1194
    b-알라닌, N-[[4-[[(2-피리딜아미노)카르보닐]아미노]페닐]아세틸]-L-류실-3-(4-메톡시페닐)-, (S)-,
    BIO-1218
    b-알라닌, N-[[4-[[(2-피리딜아미노)카르보닐]아미노]페닐]아세틸]-L-류실-3-(3,4-디메톡시페닐)-, (S)-,
    BIO-1221
    b-알라닌, N-[[4-[[(2-메틸페닐아미노)카르보닐]아미노](3-메톡시페닐)]아세틸]-L-류실-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-, (S)-,
    BIO-1224
    b-알라닌, N-[[4-[[(2-메틸페닐아미노)카르보닐]아미노]페닐]아세틸]-L-메티오닐-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-, (S)-,
    BIO-1238
    b-알라닌, N-[[4-[[(2-메틸페닐아미노)카르보닐]아미노]페닐]아세틸]-L-메티오닐-3-(4-메톡시페닐)-, (S)-,
    BIO-1245
    b-알라닌, N-[[4-[[(2-메틸페닐아미노)카르보닐]아미노]페닐]아세틸]-L-메티오닌설포닐-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-, (S)-,
    BIO-1246
    b-알라닌, N-[[4-[[(2-메틸페닐아미노)카르보닐]아미노]페닐]아세틸]-L-(1-히드록시프로필)시스테이닐-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-, (S)-,
    BIO-1248
    b-알라닌, N-[[4-[[(2-메틸페닐아미노)카르보닐]아미노]페닐]아세틸]-L-류시닐-3-(4-플루오로페닐)-, (S)-,
    BIO-1270
    b-알라닌, N6-아세틸-N2-[[4-[[(2-메틸페닐)아미노]카르보닐]아미노]페닐]아세틸]-L-리실-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-, (S)-,
    BIO-1282
    b-알라닌 , N-[[4-[[(2-메틸페닐아미노)카르보닐]아미노](3-피리딜)]아세틸]-L-류시닐-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-, (S)-,
    BIO-1294
    b-알라닌, N6-(메탄설포닐)-N2-[[4-[[(2-메틸페닐)아미노]카르보닐]아미노]페닐]아세틸]-L-리실-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-, (S)-,
    BIO-1321
    b-알라닌, N-[[4-[[(5-메틸-2-피리디닐아미노)카르보닐]아미노]페닐]아세틸]-L-류실-3-(4-카르복시페닐)-, (S)-,
    BIO-1336
    b-알라닌, N-[[4-[[(2-메틸페닐아미노)카르보닐]아미노](3-메톡시-2-피리딜)]아세틸]-L-류시닐-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-, (S)-,
    BIO-1382
    b-알라닌, N6-(메탄설포닐)-N2-[[4-[[[2-메틸페닐)아미노]카르보닐]아미노]페닐]아세틸]-L-리실-3-(4-카르보메톡시페닐)-, (S)- 및
    BIO-1400
    b-알라닌, N-[[4-[[(2-메틸페닐아미노)카르보닐]아미노]페닐]아세틸]-L-메티오닐-3-(4-(1-펜에틸)-, (S)-로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물.
  26. 제1항에 있어서,
    BIO-1218
    b-알라닌, N-[[4-[[(2-피리딜아미노)카르보닐]아미노]페닐]아세틸]-L-류실-2-(3,4-디메톡시페닐)-, (S)-,
    BIO-1272
    b-알라닌, N6-(메톡시카르보닐)-N2-[[4-[[(2-메틸페닐)아미노]카르보닐]아미노]페닐]아세틸]-L-리실-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-, (S)-,
    BIO-1311
    b-알라닌, N-[[4-[[(5-메틸-2-피리디닐아미노)카르보닐]아미노]페닐]아세틸]-L-류실-3-(3,4-디메톡시페닐)-, (S)-,
    BIO-1319
    b-알라닌, N-[[4-[[(1-디히드로인돌)카르보닐]아미노]페닐]아세틸]-L-류실-3-(1,3-벤조디옥솔 5-일)-, (S)-,
    BIO-1345
    b-알라닌, N2-[[4-[[(2-메틸페닐)아미노]카르보닐]아미노]페닐]아세틸]-L-[(N,N-디메틸아미노에틸)-(시스테이닐)]-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-, (S)-,
    BIO-1347
    b-알라닌, N-[[4-[[(2-피리디닐아미노)카르보닐]아미노]페닐]아세틸]-L-메티오닐-3-(3,4-디메톡시페닐)-, (S)-,
    BIO-1358
    b-알라닌, N-[[4-[[(페닐아미노)티오카르보닐]아미노]페닐]아세틸]-L-류실-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-, (S)-,
    BIO-1361
    b-알라닌, N-[[4-[[(2-메틸페닐아미노)카르보닐]아미노]페닐]아세틸]-L-메티오닐-3-(4-카르보메톡시페닐)-, (S)-,
    BIO-1388
    b-알라닌, N-[[4-[[(페닐아미노)카르보닐]아미노]페닐]아세틸]-L-메티오닐-3-(4 카르보메톡시페닐)-, (S)-,
    BIO-1390
    b-알라닌, N-[[4-[[(1,3-벤즈이미다졸카르보닐]아미노]페닐]아세틸]-L-류실-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-, (S)-,
    BIO-1393
    b-알라닌, N-[[4-[[(2-피리디닐아미노)카르보닐]아미노]페닐]아세틸]-L-메티오닐-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-, (S)-,
    BIO-1396
    b-알라닌, N-[[4-[[(1,3-벤족사졸카르보닐]아미노]페닐]아세틸]-L-류실-3-(1,3-벤조디옥솔 5-일)-, (S)-,
    BIO-1429
    b-알라닌, N-[[4-[[(5-메틸-2-피리디닐아미노)카르보닐]아미노]페닐]아세틸]-L-메티오닐-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-, (S)-,
    BIO-1444
    b-알라닌, N-[[4-[[(2-아세톡시페닐아미노)카르보닐]아미노]페닐]아세틸]-L-류실-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-, (S)-,
    BIO-1474
    b-알라닌, N-[[4-[[(2-피롤로카르보닐]아미노]페닐]아세틸]-L-류실-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-, (S)-,
    BIO-1475
    b-알라닌, N-[[4-[[(알릴카르보닐)아미노]페닐]아세틸]-L-류실-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-, (S)-,
    BIO-1490
    b-알라닌, N-[[4-[[(2-메틸페닐아미노)카르보닐]아미노]페닐]아세틸]-L-류실-3-(에티닐)-, (S)-,
    BIO-1515
    b-알라닌, N-[[4-[(2-메틸페닐아미노)카르보닐]아미노]페닐]아세틸]-L-류실-3-(알릴)-, (S)-,
    BIO-1525
    b-알라닌, N-[[4-[[(2-플루오로페닐아미노)카르보닐]아미노]페닐]아세틸]-L-류실-3-(3,4-디메톡시페닐)-, (S)-,
    BIO-1526
    b-알라닌, N-[[4-[[(4-플루오로페닐아미노)카르보닐]아미노]페닐]아세틸]-L-류실-3-(3,4-디메톡시페닐)-, (S)-,
    BIO-1536
    b-알라닌, N-[[4-[[(2-메틸페닐아미노)카르보닐]아미노]페닐]아세틸]-L-류실-3-(메틸)-, (S)-,
    BIO-1594
    b-알라닌, N-[[4-[[(2-메틸페닐아미노)카르보닐]아미노]페닐]아세틸]-L-류실-3-, (S)-,
    BIO-1648
    b-알라닌, N-[[4-[[1H-인돌-2-일카르보닐아미노]페닐]아세틸]-L-류실-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-, (S)-,
    BIO-1655
    b-알라닌, N-[[4-[[1H-인돌-3-일카르보닐아미노]페닐]아세틸]-L-류실-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-, (S)-,
    BIO-1721
    b-알라닌, N-[[4-[[(2-메틸페닐아미노)카르보닐]아미노]페닐]아세틸]-L-류실-3-(4-메틸모르폴리닐)-, (S)-,
    BIO-1725
    b-알라닌, N-[[4-[[(페닐아미노)카르보닐]아미노](3-메톡시페닐)]아세틸]-L-메티오닐-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-, (S)-,
    BIO-1726
    b-알라닌, N-[[4-[[(페닐아미노)카르보닐]아미노](3-메톡시페닐)]아세틸]-L-류실-3-(3,4-디메톡시페닐)-, (S)-,
    BIO-1727
    b-알라닌, N-[[4-[[(페닐아미노)카르보닐]아미노](3-메톡시페닐)]아세틸]-L-메티오닐-3-(3,4-디메톡시페닐)-, (S)-,
    BIO-1728
    b-알라닌, N-[[4-[[(2-피리디닐아미노)카르보닐]아미노](3-메톡시페닐)]아세틸]-L-메티오닐-3-(3,4-디메톡시페닐)-, (S)-,
    BIO-1729
    b-알라닌, N-[[4-[[(5-메틸-2-피리디닐아미노)카르보닐]아미노](3-메톡시페닐)]아세틸]-L-류실-3-(3,4-디메톡시페닐)-, (S)-,
    BIO-1730
    b-알라닌, N-[[4-[[(5-메틸-2-피리디닐아미노)카르보닐]아미노](3-메톡시페닐)]아세틸]-L-메티오닐-3-(3,4-디메톡시페닐)-, (S)-,
    BIO-1731
    b-알라닌, N-[[4-[[(5-메틸-2-피리디닐아미노)카르보닐]아미노](3-메톡시페닐)]아세틸]-L-메티오닐-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-, (S)- 및
    BIO-1732
    b-알라닌, N-[[4-[[(5-메틸-2-피리디닐아미노)카르보닐]아미노]페닐]아세틸]-L-메티오닐-3-(3,4-디메톡시페닐)-, (S)-로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물.
  27. 제1항에 있어서,
    BIO-1218
    b-알라닌, N-[[4-[[(2-피리딜아미노)카르보닐]아미노]페닐]아세틸]-L-류실-3-(3,4-디메톡시페닐)-, (S)-,
    BIO-1272
    b-알라닌, N6-(메톡시카르보닐)-N2-[[4-[[[(2-메틸페닐)아미노]카르보닐]아미노]카르보닐]아미노]페닐]아세틸]-L-리실-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-, (S)-,
    BIO-1311
    b-알라닌, N-[[4-[[(5-메틸-2-피리디닐아미노)카르보닐]아미노]페닐]아세틸]-L-류실-3-(3,4-디메톡시페닐)-, (S)-,
    BIO-1347
    b-알라닌, N-[[4-[[(2-피리디닐아미노)카르보닐]아미노]페닐]아세틸]-L-메티오닐-3-(3,4-디메톡시페닐)-, (S)-,
    BIO-1393
    b-알라닌, N-[[4-[[(2-피리디닐아미노)카르보닐]아미노]페닐]아세틸]-L-메티오닐-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-, (S)-,
    BIO-1429
    b-알라닌, N-[[4-[[(5-메틸-2-피리디닐아미노)카르보닐]아미노]페닐]아세틸]-L-메티오닐-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-, (S)-,
    BIO-1515
    b-알라닌, N-[[4-[[(2-메틸페닐아미노)카르보닐]아미노]페닐]아세틸]-L-류실-3-(알릴)-, (S)-,
    BIO-1725
    b-알라닌, N-[[4-[[(페닐아미노)카르보닐]아미노](3-메톡시페닐)]아세틸]-L-메티오닐-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-, (S)-,
    BIO-1726
    b-알라닌, N-[[4-[[(페닐아미노)카르보닐]아미노](3-메톡시페닐)]아세틸]-L-류실-3-(3,4-디메톡시페닐)-, (S)-,
    BIO-1727
    b-알라닌, N-[[4-[[(페닐아미노)카르보닐]아미노](3-메톡시페닐)]아세틸]-L-메티오닐-3-(3,4-디메톡시페닐)-, (S)-,
    BIO-1728
    b-알라닌, N-[[4-[[(2-피리디닐아미노)카르보닐]아미노](3-메톡시페닐)]아세틸]-L-메티오닐-3-(3,4-디메톡시페닐)-, (S)-,
    BIO-1729
    b-알라닌, N-[[4-[[(5-메틸-2-피리디닐아미노)카르보닐]아미노](3-메톡시페닐)]아세틸]-L-류실-3-(3,4-디메톡시페닐)-, (S)-,
    BIO-1730
    b-알라닌, N-[[4-[[(5-메틸-2-피리디닐아미노)카르보닐]아미노](3-메톡시페닐)]아세틸]-L-메티오닐-3-(3,4-디메톡시페닐)-, (S)-,
    BIO-1731
    b-알라닌, N-[[4-[[(5-메틸-2-피리디닐아미노)카르보닐]아미노](3-메톡시페닐)]아세틸]-L-메티오닐-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일) , (S)- 및
    BIO-1732
    b-알라닌, N-[[4-[[(5-메틸-2-피리디닐아미노)카르보닐]아미노]페닐]아세틸]-L-메티오닐-3-(3,4-디메톡시페닐)-, (S)-로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물.
  28. 활성 성분으로서 제1항 또는 제2항의 화합물 및 약학적 허용 담체를 포함하고, 세포 유착을 예방, 억제 또는 저해하는데 효과적인 약학 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 코르티코스테로이드, 기관지 확장제, 항천식제, 항염증제, 항류마티스제, 면역 억제제, 항대사제, 면역 조절제, 항건선제 및 항당뇨병제로 구성된 군에서 선택된 제제를 더 포함하는 것인 약학 조성물.
  30. 제28항에 있어서, 세포 유착 관련 염증을 예방, 억제 또는 저해시키는데 시키는데 유효한 것인 약학적 조성물.
  31. 제28항에 있어서, 세포 유착 관련 면역 반응 또는 자가 면역 반응을 예방, 억제 또는 저해시키는데 유효한 것인 약학적 조성물.
  32. 제28항에 있어서, 천식, 관절염, 건선, 이식 거부 반응, 다발성 경화증, 당뇨병 및 염증성 장 질환으로 구성된 군에서 선택된 질환을 치료 또는 예방하는데 유효한 것인 약학적 조성물.
  33. 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적 허용 유도체:
    화학식 I
    Figure pct00235
    상기 화학식에서,
    X는 -CO2H, -PO- 3H, -SO2R5, -SO3H, -OPO- 3H 및 -CO2R4로 구성된 군에서 선택되며; R5는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아릴-치환된 알킬, 아릴-치환된 알케닐 및 아릴-치환된 알키닐로 구성된 군에서 선택되고;
    Y는 -CO-이며;
    R1은 아릴 또는 치환된 아랄킬이고;
    R2는 수소, 아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 아릴-치환된 알킬로 구성된 군에서 선택되며;
    R3는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아랄킬, 아릴-치환된 알케닐, 아릴-치환된 알키닐, 아릴-치환된 시클로알킬, 아릴-치환된 시클로알케닐, 아릴-치환된 아랄킬, 히드록시-치환된 알킬, 알콕시-치환된 알킬, 아랄콕시-치환된 알킬, 아미노-치환된 알킬, (아릴-치환된 알킬옥시카르보닐아미노)-치환된 알킬, 티올-치환된 알킬, 알킬설포닐-치환된 알킬, (히드록시-치환된 알킬티오)-치환된 알킬, 티오알콕시-치환된 알킬, 아실아미노-치환된 알킬, 알킬설포닐아미노-치환된 알킬, 아릴설포닐아미노-치환된 알킬, 모르폴리노알킬, 티오모르폴리노알킬, 모르폴리노카르보닐-치환된 알킬, 티오모르폴리노카르보닐-치환된 알킬, N-(알킬, 알케닐 또는 알키닐)아미노카르보닐-치환된 알킬, N,N-(디알킬, 디알케닐, 디알키닐)아미노카르보닐-치환된 알킬, N,N-(알킬, 알케닐)아미노카르보닐-치환된 알킬, 카르복실-치환된 알킬, 디알킬아미노-치환된 아실아미노알킬 및 아미노산 측쇄로 구성된 군에서 선택되며, 여기서 아미노산 측쇄는 아르기닌, 아스파르트, 글루타민, S-메틸 시스테인, 메티오닌 그리고 이의 해당 설폭시드 및 설폰 유도체, 글리신, 류신, 이소류신, 알로-이소류신, t-류신, 노르류신, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 프롤린, 알라닌, 오르니틴, 히스티딘, 글루타민, 발린, 트레오닌, 세린, β-시아노알라닌 및 알로트레오닌으로부터 선택되거나; 또는
    R2및 R3는 이들이 결합된 원자와 함께 복소환을 형성할 수 있고;
    R4는 아릴, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴-치환된 알킬, 수소, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴카르보닐, 아미도, 모노알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 모노아릴아미노카르보닐, 디아릴아미노카르보닐, 알킬아릴아미노카르보닐, 디아릴아미노카르보닐, 모노아실아미노카르보닐, 디아실아미노카르보닐, 방향족 아실 및 치환체로 임의로 치환된 알킬 (여기서 치환체는 아미노, 카르복시, 히드록시, 머캅토, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 모노아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬아릴아미노, 디아릴아미노, 모노아실아미노, 디아실아미노, 알콕시, 알켄옥시, 아릴옥시, 티오알콕시, 티오알켄옥시, 티오알킨옥시, 티오아릴옥시 및 헤테로시클릴로 구성된 군에서 선택됨)로 구성된 군에서 선택되며, 그리고
    n은 1이다.
  34. 제33항에 있어서, X는 -CO2H인 것인 화합물.
  35. 제33항에 있어서, R1은 아릴인 것인 화합물.
  36. 제33항에 있어서, R1은 (N-Ar'-우레아)-파라-치환된 아랄킬기이고, 여기서Ar'은 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 1,2-디옥시메틸렌, 1,2-디옥시에틸렌, 알콕시, 알케녹시, 알키녹시, 알킬아미노, 알케닐아미노 또는 알키닐아미노, 알킬카르보닐옥시, 지방족 또는 방향족 아실, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬설포닐아미노, N-알킬 또는 N,N-디알킬 우레아로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가진 아릴기인 것인 화합물.
  37. 제36항에 있어서, R1은 (N-Ar'-우레아)-파라-치환된 페닐메틸기인 것인 화합물.
  38. 제33항에 있어서, R2는 수소, 메틸 또는 펜아실인 것인 화합물.
  39. 제33항에 있어서, R3는 2-(메틸설포닐)에틸, 3-(히드록시프로필티오)메틸, 4-(메틸설포닐아미노)부틸, 4-아세틸아미노부틸, 아미노메틸, 벤질, 부틸, 히드록시메틸, 이소부틸, 메틸, 메틸티오메틸, 페닐메틸, 프로필, 4-(벤질옥시카르보닐아미노)부틸, N,N-(메틸프로파르길)아미노, 2-(메틸티오)에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 4-아미노부틸, 4-벤질옥시페닐메틸, 2-벤질티오메틸, t-부톡시카르보닐아미노메틸, sec-부틸, t-부틸, N,N-디메틸아미노카르보닐메틸, 1,1-에타노, 4-히드록시페닐메틸, 1-히드록시에틸, 1-메톡시에틸, 4-메톡시페닐메틸, 벤질옥시메틸, 벤질티오메틸, 카르보닐메틸, 2-메틸설피닐에틸, 모르폴리노-N-카르보닐메틸, 티오모르폴리노-N-카르보닐메틸, 2-페닐에틸, 아스파르트 측쇄, 프롤린 측쇄, 2-티아졸릴메틸, 4-(페닐우레아)부틸, 4-(메틸우레아)부틸, 모르폴리노카르보닐메틸티오메틸, 모르폴리노에틸티오메틸, 3-피리딜메틸, 4-메틸설포닐아미노부틸, 히드록시메틸티오메틸, 2-메틸설포닐에틸, 4-프로피오닐아미노부틸, 4-에톡시카르보닐아미노부틸, 메톡시카르보닐아미노부틸, 카르보메톡시메틸티오메틸, 디에틸아미도메틸티오메틸, 아세틸아미노프로필, 3-메틸우레아프로필, 4-비오티노일아미노부틸, 2-티에닐메틸, 3-피리딜메틸, 4-트리플루오로아세틸아미노부틸, 디메틸아미노메틸티오메틸, 디메틸아미노에틸티오메틸 및 4-(디메틸아미노아세틸아미노)부틸로 구성된 군에서 선택되거나 또는, R2와 함께 프롤린, 아제티딘, 또는 피페콜린 고리를 형성하는 것인 화합물.
  40. 제33항에 있어서, R4는 4-카르보메톡시페닐, 4-카르복시페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 메틸, 페닐, 페닐메틸, 페닐에틸, 4-클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-니트로페닐, 3-피리딜, 4-펜옥시페닐, 4-에톡시페닐, 4-니트로페닐, 4-아세틸아미노페닐, 4-메틸우레아페닐, 2-플루오로페닐, 나프틸, 3-플루오로페닐, 3-니트로페닐, 수소, 2-니트로페닐, 4-시아노페닐, 3-메톡시페닐, 4-메틸설포닐아미노페닐, 3-시아노페닐, 4-프로피오닐아미노, 4-아미노페닐, 3-아미노페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-메틸페닐, 4-아미노-3-니트로페닐, 4-히드록시-3-메톡시페닐, 4-헥실옥시페닐, 4-메틸티오페닐, 3-푸라닐, 4-디메틸아미노페닐, 3-히드록시-4-니트로페닐, n-펜틸, 카르복시메틸, 2-카르복시에틸, 에티닐, 2-티에닐, 2-프로페닐, 2-프로피닐, 메틸 및 프로필로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물.
  41. 제33항에 있어서, R2는 H이고; R3는 이소부틸, 2-(메틸티오)에틸, 3-(히드록시프로필티오)메틸, 2-(메틸설포닐)에틸, 4-아세틸아미노부틸, 4-(메틸설포닐아미노)부틸 및 4-(에톡시카르보닐아미노)부틸로 구성된 군에서 선택되고; R4는 4-카르보메톡시페닐, 4-카르복시페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 메틸, 페닐, 페닐메틸, 페닐에틸, 4-클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-니트로페닐 및 3-피리딜로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물.
  42. 제33항에 있어서, R1은 치환된 아랄킬인 것인 화합물.
  43. 제42항에 있어서, R1은 (N-Ar'-우레아)-파라-치환된 페닐메틸기이고, 여기서 Ar'은 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 1,2-디옥시메틸렌, 1,2-디옥시에틸렌, 알콕시, 알케녹시, 알키녹시, 알킬아미노, 알케닐아미노 또는 알키닐아미노, 알킬카르보닐옥시, 지방족 또는 방향족 아실, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬설포닐아미노, N-알킬 또는 N,N-디알킬 우레아로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가진 아릴기인 것인 화합물.
  44. 제33항에 있어서, R1은 (N-Ar'-우레아)-파라-치환된 아랄킬기이고, 여기서 Ar'은 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 1,2-디옥시메틸렌, 1,2-디옥시에틸렌, 알콕시, 알케녹시, 알키녹시, 알킬아미노, 알케닐아미노 또는 알키닐아미노, 알킬카르보닐옥시, 지방족 또는 방향족 아실, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬설포닐아미노, N-알킬 또는 N,N-디알킬 우레아로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가진 아릴기이며; R2및 R3은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 복소환을 형성하며; R4는 4-카르보메톡시페닐, 4-카르복시페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 메틸, 페닐, 페닐메틸, 페닐에틸, 4-클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-니트로페닐 및 3-피리딜로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물.
  45. 제34항 내지 제44항 중 어느 하나의 항의 화합물 및 약학적 허용 담체를 포함하고, 세포 유착을 예방, 억제 또는 저해하는데 효과적인 약학 조성물.
  46. 제45항에 있어서, 코르티코스테로이드, 기관지 확장제, 항천식제, 항염증제, 항류마티스제, 면역 억제제, 항대사제, 면역 조절제, 항건선제 및 항당뇨병제로 구성된 군에서 선택된 제제를 더 포함하는 것인 약학 조성물.
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