CN1177343A - 细胞粘着抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及抑制和预防细胞粘着和细胞粘着介导的病理状态有用的新化合物。本发明也涉及包含这些化合物的药物制剂以及使用它们抑制和预防细胞粘着和细胞粘着介导的病理状态的方法。本发明的化合物和药物组合物可用作治疗剂或预防剂。它们尤其适于治疗许多炎症和自身免疫疾病。

Description

细胞粘着抑制剂
                 相关申请的交叉参见
本申请是未决美国专利申请08/376,372(1995年1月23日提出申请)的部分后续申请。
                 发明所属技术领域
本发明涉及抑制和预防细胞粘着和细胞粘着介导的病理状态有用的新化合物。本发明也涉及包含这些化合物的药物制剂以及使用它们抑制和预防细胞粘着和细胞粘着介导的病理状态的方法。本发明的化合物和药物组合物可用作治疗剂或预防剂。它们尤其适于治疗许多炎症和自身免疫疾病。
                      发明背景
细胞粘着是细胞相互联系、向着特异性目标迁移或在胞外基质中定位的过程。这样，细胞粘着构成作为许多生物现象基础的基本机制。例如，细胞粘着对生血细胞粘着内皮细胞和随后这些造血细胞迁移出血管到达伤害位点起作用。这样，细胞粘着在哺乳动物的病理(如发炎和免疫反应)起作用。
研究细胞粘着的分子基础表明：各种细胞表面大分子—公认的细胞粘着分子或受体--调节细胞-细胞和细胞-基质的相互作用。例如，称为“整联蛋白”的超家族蛋白质是生血细胞和其微环境之间的粘着相互作用的关键介质(M.E.Hemler，“在整联蛋白家族中的VLA蛋白质：结构、功能及其对白细胞的作用”，免疫学年评，8，P.365(1990))。整联蛋白是由两个亚单位α和β组成的非共价异二聚体复合物。有至少12种不同的α亚单位(α1-α6、α-L、α-M、α-X、α-IIB、α-V以及α-E)和至少9种不同的β(β1-β9)亚单位。基于其α和β亚单位组分的类型，每个整联蛋白分子可归类进一个亚科。
α4β1整联蛋白(很晚才知道的抗原-4(VLA-4)，CD49d/CD29)是白细胞参与多种细胞-细胞和细胞-基质粘着相互作用的细胞表面受体(M.E.Hemler，免疫学年评，8，P.365(1990))。它作为细胞因子可诱导的内皮细胞表面蛋白质、血管细胞粘着分子-1(“VCAM-1”)以及胞外基质蛋白质纤连蛋白(“FN”)的受体(Ruegg等，细胞生物学杂志，177，P.179(1991)；Wayner等，细胞生物学杂志，105，P.1873(1987)；Kramer等，生物化学杂志，264，P.4684(1989)；Gehlsen等，科学，24，P.1228(1988))。抗-VLA4单克隆抗体(“mAb s”)在体外和体内都显示出抑制VLA4-依赖性的粘着相互作用(Ferguson等，美国科学院学报，88，P.8072(1991)；Ferguson等，免疫学杂志，150，P.1172(1993))。体内实验结果表明：VLA-4-依赖性细胞的这种抑制可预防或抑制几种炎症性和自身免疫病理(R.L.Lobb等，“α-4整联蛋白在体内的病理生理作用”临床研究杂志，94，pp.1722-28(1994))。
为了鉴别结合VLA-4必须的最小活性氨基酸序列，Komoriya等(“纤连蛋白的替代剪接类型III连接片断结构域之内，主要细胞类型特异性粘着位点(CS1)的最小必需序列是亮氨酸-天冬氨酸-缬氨酸”，生物化学杂志，266(23)，pp.15075-79(1991))基于纤连蛋白的特定种类的CS-1区的氨基酸序列(VLA-4结合结构域)合成了各种重叠肽。它们被鉴别为是8个氨基酸的肽：Glu-Ile-Leu-Asp-Val-Pro-Ser-Thr[SEQ ID NO：1]以及两种更小的重叠五肽：Glu-Ile-Leu-Asp-Val[SEQ ID NO：2]和Leu-Asp-Val-Pro-Ser[SEQ ID NO：3]，它们具有对FN依赖性细胞粘着的抑制活性。这些结果表明三肽Leu-Asp-Val是细胞粘着活性的最小序列。稍后可知Leu-Asp-Val仅结合到表达活性形式的淋巴细胞上，这样就产生了这样的肽在体内的实用问题(E.A.Wayner等，“通过纤连蛋白V区的LDV序列的生血细胞的活化依赖性识别”，细胞生物学杂志，116(2)，pp.489-497(1992))。然而，随后包含LDV序列的某些大肽在体内表现出活性[T.A.Ferguson等，“两种整联蛋白结合肽在体内取消T-细胞介导的免疫反应”，美国科学院学报，88，pp.8072-76(1991)；和S.M.Wahl等，“在大鼠中合成的纤连蛋白肽通过切断白细胞粘着和征集抑制风湿性关节炎”，临床研究杂志，94，pp.655-62(1994)]。
可抑制VLA-4和VLA-5和FN粘着的环形五肽Arg-Cvs-Asp-TPro-Cys(其中TPro指4-硫代脯氨酸)也有描述(D.M.”新的环形五肽抑制α4β1和α5β1整联蛋白介导的细胞粘着”，生物化学杂志，268(27)，pp.20352-59(1993)；PCT出版物PCT/US91/04862)。这种肽基于得自FN的三肽序列Arg-Gly-Asp，后者已知在几个胞外基质蛋白质的识别位点作为公共基元。
尽管有这些进步，仍需要小的、特异性的VLA-4-依赖性细胞粘着抑制剂。这样的抑制剂理想地是半肽的或非肽的以便它们可以口服施用。这样的化合物会提供用于治疗、预防或抑制由细胞粘着和VLA-4结合介导的各种病理状态的药剂。
                       发明概述
本发明通过提供特异性地抑制配体和VLA-4结合的新的非肽化合物解决这个问题。这些化合物可用于抑制和预防VLA-4介导的细胞粘着(celladhesion)和与这种粘着有关的病理状态(如发炎和免疫反应)。本发明的化合物可单独或与其它抑制或预防细胞粘着的治疗剂或预防剂结合使用。本发明也提供包含这些VLA-4介导的细胞粘着抑制剂的药物制剂以及使用本发明的化合物与组合物抑制细胞粘着的方法。
按照本发明的一个实施方案，这些新的化合物、组合物以及方法用于治疗炎症和免疫疾病是有优势的。本发明也提供用于制备本发明的化合物的方法和在这些方法中有用的中间体。
                        发明详述
定义
本文所用的术语“烷基”单独或结合使用时指直链或分支链烷基，它包含1至10个碳原子，优选地是1至6个，更优选地是1至4个。这样的基团的例子包括但不限于甲基、乙基、n-正丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、癸基等。
术语“烯基”单独或结合使用时指直链或分支烯基，它包含2至10个碳原子，优选地是2至6个，更优选地是2至4个。这样的基团的例子包括但不限于乙烯基、丙烯基、异丙烯基、E-和Z-丁烯基、E-和Z-异丁烯基、E-和Z-戊烯基、壬烯基等。
术语“炔基”单独或结合使用时指直链或分支炔基，它包含2至10个碳原子，优选地是2至6个，更优选地是2至4个。这样的基团的例子包括但不限于乙炔基、丙炔基、炔丙基、丁炔基、己炔基、癸炔基等。
术语“环烷基”单独或结合使用时指环烷基，它包含3至8个碳原子，优选地是3至6个。这样的环烷基的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“环烯基”单独或结合使用时指环形碳环，它包含4至8个碳原子，优选地是5至6个。这样的环烯基的例子包括但不限于环戊烯基、环己烯基、环戊二烯基等。
术语“芳基”指选自由苯基、萘基、茚基、二氢化茚基、甘菊环基、芴基和蒽酚基组成的组的碳环芳族基团；或选自由呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、恶唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、异恶唑基、异噻唑、1，2，3-恶二唑啉基、1，2，3-三唑基、1，3，4-噻二嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、1，3，5-三噻烷基、吲嗪基、吲哚基、异氮茚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯[b]呋喃基、2，3-二氢苯呋喃基、苯[b]苯硫基、1H-吲唑基、苯咪唑基、苯噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、和吩卓嗪基组成的组的杂环芳族基团。
本申请中定义的“芳基”基团可独立地包含一至四个取代基，这些取代基独立地选自由氢、卤、羟基、氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、链烯基、炔基、氰基、羧基、羰烷氧基、Ar-取代烷基、Ar-取代烯基或炔基、、1，2-二氧亚甲基、1，2-二氧乙烯、烷氧基、烯氧基或炔氧基、Ar-取代烷氧基、Ar-取代烯氧基或炔氧基、烷氨基、烯氨基、或炔氨基、Ar-取代烷氨基、Ar-取代烯氨基或炔氨基、Ar-取代羰氧基、烷羰氧基、脂族或芳族酰基、Ar-取代酰基、Ar-取代烷羰氧基、Ar-取代羰氨基、Ar-取代氨基、Ar-取代氧、Ar-取代羰基、烷羰氨基、Ar-取代烷羰氨基、烷氧基-羰氨基、Ar-取代烷氧羰氨基、Ar-氧羰氨基、烷磺酰氨基、单-或双-(Ar-磺酰)氨基、Ar-取代烷磺酰氨基、吗啉羰氨基、硫代吗啉羰氨基、N-烷胍基、N-Ar胍基、N-N-(Ar，烷基)胍基、N，N-(Ar，Ar)胍基、N，N-二烷胍基、N，N，N-三烷胍基、N-烷基脲、N，N-二烷基、N-Ar-脲、N，N-(Ar，烷基)脲和N，N-(Ar)2脲；酰羰氨基；Ar-取代芳基；芳族酰基取代的芳族或脂族酰基；Ar-取代杂环；Ar-取代环烷基或环烯基；杂环烷氧基；(Ar，羟基)脲；Ar-取代环烷基和环烯基；Ar-取代联芳基；Ar-取代氨羰氨基；Ar-巯基取代的烷基；Ar-氨基取代的芳基；Ar-氧取代烷基；Ar-取代氨环烷基和环烯基；芳烷氨磺酰基；芳氧烷基；N-Ar-取代硫脲；N-芳氧脲；N-羟基脲；N-烯基脲；N，N-(烷基，羟基)脲；杂环；硫代芳氧基取代的芳基；N，N-(芳基，烷基)肼基；Ar-取代磺酰杂环；芳烷基取代的杂环；环烷基和环烯基取代的杂环；环烷基稠合芳基；芳氧基取代的烷基；杂环氨基；Ar-取代芳氨磺酰基；硫代芳基取代的硫氧基；Ar-取代烯基；脂族或芳族酰氨羰基；脂族或芳族酰基取代的烯基；Ar-取代氨羰氧基；Ar，Ar-双取代芳基；脂族或芳族酰基取代的酰基；苯稠合杂环羰氨基；Ar-取代肼基；Ar-取代氨磺酰基；Ar-取代烷亚氨基；Ar-取代杂环；Ar，Ar-双取代酰氨基；Ar-取代环链烯氨基；杂环烷氧；N，N-Ar，羟基脲；N，N-Ar，羟基脲；杂环羰氨基；Ar-取代氨羰杂环；Ar-取代氨羰基；Ar-取代羰氨基；Ar-取代氨磺酰氨基；Ar-取代巯烷基；Ar-氨基取代的联芳基；芳烷基氨烷氧基；芳氧基取代的烷氧基；杂环羰基；Ar-取代磺酰烷基；Ar-氨基碳环；芳烷磺酰基；芳基取代的烯基；杂环烷氨基；杂环烷氨羰基；Ar-取代磺酰氨烷基；Ar-取代环烷基；硫代芳氧烷基；硫代芳氧巯基；环烷羰烷基；环烷基取代的氨基；Ar-取代芳氨基；芳氧羰烷基；偶磷二酰胺酸或酯；芳氧二甲甲硅烷氧基；1，3-茚二酮羰烷基；1，3-茚二酮羰基；草酰氨基；杂环烷基亚烷基；甲脒基；亚苄嗪基；亚苄肼；芳磺酰脲；二苯乙醇氨基；4-(N-2-羰烷基-1-(1，3-苯二氧-5-基)-氨基-N-亮氨酸烷酰胺芳脲)；Ar-氨基甲酰氧基和烷基和Ar-芳氧取代脲组成的组；其中“Ar”是上述的碳环或杂环芳基，该基团具有一至三个取代基，所述取代基选自由氢、卤、羟基、氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、链烯基、炔基、1，2-二氧亚甲基、1，2-二氧乙烯、烷氧基、烯氧基、炔氧基、烷氨基、烯氨基或炔氨基、烷羰氧基、脂族或芳族酰基、烷羰氨基、烷氧羰氨基、烷磺酰氨基、N-烷基或N，N-二烷基脲组成的组。
术语“烷氧基”单独或结合使用时指烷醚基团，其中所说的术语“烷基”如上所述。适合的烷醚基团的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、异丙氧基、n-丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
术语“烯氧基”单独或结合使用时指式为烯基-O-的基团，其中所说的术语“烯基”如上所述，但该基团不是烯醇醚。适合的烯氧基的例子包括但不限于烯丙氧基、E-和Z-3-甲基-2-丙烯氧基等。
术语“炔基氧基”单独或结合使用时指式为炔基-O-的基团，其中所说的术语“烯基”如上所述，但该基团不是炔醇醚。适合的炔氧基例子包括但不限于炔丙氧基、2-丁炔氧基等。
术语“硫代烷氧基”指式为烷基-S-的硫醚基团，其中烷基如上所述。
术语“烷氨基”单独或结合使用时指单-或二-烷基取代的氨基(即式为烷基-NH-或(烷基)2-N-的基团)，术语“烷基”如上所述。适合的烷氨基的例子包括但不限于甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、t-丁氨基、N，N-二乙氨基等。
术语“烯氨基”单独或结合使用时指式为烯基-NH-或(烯基)2N-的基团，其中所说的术语“烯基”如上所述，但该基团不是烯胺。这样的烯氨基的例子是烯丙氨基。
术语“炔氨基”单独或结合使用时指式为炔基-NH-或(炔基)2N-的基团，其中所说的术语“炔基”如上所述，但该基团不是炔胺。这样的炔氨基的例子是炔丙氨基。
术语“芳氧基”单独或结合使用时指的式为芳基-O-的基团，其中芳基如上所述。芳氧基的例子包括但不限于苯氧基、萘氧基、吡啶氧基等。
术语“芳氨基”单独或结合使用时指式为芳基-NH-的基团，其中芳基如上所述。芳氨基的例子包括但不限于苯氨基(酰苯胺)、萘氨基、2-，3-和4-吡啶氨基等。
术语“联芳基”单独或结合使用时指式为芳基-芳基-的基团，其中所说的术语“芳基”如上所述。
术语“硫代芳基”单独或结合使用时指式为芳基-S-的基团，其中所说的术语“芳基”如上所述。硫代芳基的实例是苯硫基。
术语“芳基稠合环烷基”单独或结合使用时指与芳基共用两个相邻的原子的环烷基，其中所说的术语“环烷基”和“芳基”如上所述。芳基稠合环烷基的例子是苯稠合环丁基。
术语“脂族酰基”单独或结合使用时指衍生自烷烃-、烯烃-或炔烃羧酸的式为烷基-CO-、链烯基-CO-和炔基-CO-的基团，其中所说的术语“烷基”烯基”和“炔基”如上所述。这样的脂族酰基的例子包括但不限于乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、4-甲戊酰基、丙烯酰基、巴豆基、丙炔酰基、甲丙炔酰基等。
术语“芳族酰基”单独或结合使用时指式为芳基-CO-的基团，其中所说的术语“芳基”如上所述。适合的芳族酰基的例子包括但不限于苯甲酰基、4-卤苯基、4-羰苯基、萘酰基、吡啶羰基等。
术语“吗啉羰基”和“硫代吗啉羰基”单独或结合使用时分别指N-羰基化的吗啉和N-羰基化的硫代吗啉基。
术语“烷羰氨基”单独或结合使用时指式为烷基-CONH-的基团，其中所说的术语“烷基”如上所述。
术语“烷氧羰氨基”单独或结合使用时指式为烷基-OCONH-的基团，其中所说的术语“烷基”如上所述。
术语“烷磺酰氨基”单独或结合使用时指式为芳基-SO2NH-的基团，其中所说的术语“烷基”如上所述。
术语“芳磺酰氨基”单独或结合使用时指式为芳基-SO2NH-的基团，其中所说的术语“芳基”如上所述。
术语“N-烷脲”单独或结合使用时指式为烷基-NH-CO-NH-的基团，其中所说的术语“烷基”如上所述。
术语“N-芳脲”单独或结合使用时指式为芳基-NH-CO-NH-的基团，其中所说的术语“芳基”如上所述。
术语“卤“指氟、氯、溴和碘。
除非本文特别指出，术语“杂环”(和相应的“杂环”基团形式)指稳定的3-7个单环的杂环或8-11个二环的杂环，它们是不饱和的，可有可无地苯稠合化。每个杂环由一个或多个碳原子组成，一至四个杂原子选自由氮、氧和硫组成的组。本文所使用的术语“氮和硫杂原子”包括氮和硫的任何氧化形式以及任何碱性氮的季化形式。此外，任何环中的氮可有可无地用如本文式I的化合物所定义的取代基R4取代。杂环可连接在任何导致产生稳定对结构的桥环碳或杂原子上。优选的杂环包括5-7个单环的杂环以及8-10个二环芳烃的杂环。杂环可有可无地在环的1-3位置氧代取代，也可以可有可无地用选自上述的“芳基”取代基组成的组1-4个取代基独立地取代。
术语“离去基团”通常指易于被亲核试剂(如胺和酒精或硫羟亲核试剂)取代的基团。这样的离去基团是已知的并包括羧化物、N-羟琥珀酰亚胺、N-羟苯三唑、卤(氧硫基卤)、triflates、甲苯磺酸盐、甲磺酰盐、烷氧基、硫代烷氧基等。
术语“适合的保护α-氨基酸的活化衍生物”和“活化的取代苯次乙酸衍生物”指相应的酰氧硫卤(例如，酰基氟、酰基氯和酰基溴)、相应的活化酯(例如硝苯基酯、1-羟基苯三唑的酯、HOBT或羟琥珀酰亚胺的酯，HOSu)以及其它在本领域的技术之内的常规衍生物。
由于上述定义，本领域技术人员将易于理解本申请中所用的其它化学术语。术语可单独或以其结合方式使用。基团的优选的和更优选的链长可用于所有这样的组合。
本发明提供了能够通过抑制配体和受体结合抑制VLA-4介导的细胞粘着的化合物。这些化合物由式(I)的化合物和其药学上可接受的衍生物代表：
Figure A9619227000191
其中：
X选自由-CO2H、-PO- 3H、-SO2R5、-SO3H、-OPO- 3H、-CO2R4和-C(O)N(R4)2组成的组；这里R5选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、芳基取代的烷基和芳基取代的烯基或炔基组成的组；
Y选自由-CO-、-SO2-和-PO2-组成的组；
R1选自由烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基稠合环烷基、环烯基、芳基、芳烷基、芳基取代的烯基或炔基、环烷基取代的烷基、环烯基取代的环烷基、联芳基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、芳基取代的烯氧基或炔氧基、烷氨基、烯氨基或炔氨基、芳基取代的烷氨基、芳基取代的烯氨基或炔氨基、芳氧基、芳氨基、N-烷基脲取代烷基、N-芳脲取代烷基、烷羰基氨基取代的烷基、氨羰基取代的烷基、杂环、杂环取代烷基、杂环取代氨基、羰烷基取代的芳烷基、氧碳环稠合芳基和杂环烷基组成的组；
R2选自由氢、芳基、烷基、链烯基或炔基、环烷基、环烯基、芳基取代的烷基组成的组，其中R2和R3可与它们连接的原子一起形成杂环；
R3选自由烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、芳基取代的烯基或炔基、羟基取代的烷基、烷氧基取代的烷基、芳氧基取代的烷基、氨基取代的烷基、(芳基取代的烷氧羰氨基)取代烷基、硫羟取代烷基、烷磺酰基取代的烷基、(羟基取代的烷基硫代)取代烷基、硫代烷氧基取代的烷基、酰氨基取代的烷基、烷磺酰氨基取代的烷基、芳磺酰氨基取代的烷基、吗啉-烷基、硫代吗啉-烷基、吗啉羰基取代的烷基、硫代吗啉羰基取代的烷基、[N-(烷基、链烯基或炔基)-或N，N-[二烷基、二烯基、二炔基或(烷基、链烯基)-氨基]羰基取代的烷基、羧基取代的烷基、二烷氨基取代的酰氨烷基和氨基酸侧链组成的组，所述氨基酸侧链选自精氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、S-甲基半胱氨酸、甲硫氨酸和相应的亚砜和其砜衍生物、甘氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、别异亮氨酸、叔亮氨酸、偶氮亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、丙氨酸、鸟氨酸、组氨酸、谷氨酰胺、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、天冬氨酸、β-腈丙氨酸和别苏氨酸；其中R2和R3可与它们连接的原子一起形成杂环；
R4选自由芳基、烷基、环烷基、链烯基、环烯基、alynyl和芳基取代的烷基、氢、杂环、杂环羰基、氨羰基、酰氨基、单或二烷氨羰基、单或二芳氨羰基、烷基芳氨基羰基、二芳氨基羰基、单或二酰氨羰基、芳族或脂族酰基、可有可无地被取代基取代的烷基，所述取代基选自由氨基、羟基、巯基、单或二烷氨基、单或二芳氨基、烷基芳氨基、二芳氨基、单或二酰氨基、烷氧基、烯氧基、芳氧基、硫代烷氧基、硫代烯氧基、硫代炔氧基、硫代芳氧基和杂环组成的组；并且
n为0、1或2。
“药学上可接受的衍生物”指本发明的化合物的任何药学上可接受的盐、酯或这样的酯的盐。本发明也包括任何通过对患者施用可提供(直接或间接)本发明的化合物(例如原药物)的其它化合物。本发明也包括以有能力抑制或预防细胞粘着和细胞粘着介导的病理状态为特征的本发明的化合物的代谢物或残基。
在本发明的另一个优选的实施方案中，R1选自由苄氧基、氰甲基、环己甲基、甲基、n-己基、n-苯氨基、苯基、苯羰基、苯甲基、t-丁氧基、t-丁氨基、1-二氢化茚基、1-萘甲基、1-苯基环丙基、(4-羟基-苯基)乙基、2-(苄氧羰基氨基)苯甲基、2-((苯磺酰基)氨基)-苯甲基、2-(N-苯脲)苯甲基、2-氨苯甲基、苯酰氨苯甲基、2-溴-4-羟基-5-甲氧苯甲基、2-羟氧苯甲基、2-萘甲基、2-苯乙基、2-吡啶甲基、2-喹啉基、2-[4-(N-苯脲)苯基]-乙基、3-(苄氧羰氨基)-苯甲基、3-(N-苯脲)苯甲基、3-(N-苯脲)丙基、3-(苯氨磺酰基)-苯甲基、3-次乙酰氨苯甲基、3-氨苯甲基、3-苯酰氨苯甲基、3-羟基-(N-苯脲)苯甲基、3-羟基-苯甲基、3-吲哚基、3-甲氧-4-(N-苯脲)-苯甲基、3-甲氧-4-(N-(2-甲苯基)-脲)-苯甲基、3甲基-4-(N-苯脲)-苯甲基、3-硝苯甲基、3-苯丙基、3-吡啶甲基、4-(2-氨苯酰氨基)-苯甲基、4-(苯甲酰氨基)苯甲基、4-(苄氧羰氨基)-苯甲基、4-(吗啉羰氨基)-苯甲基、4-(N-(2-氯苯基)脲)-苯甲基、4-(N-(2-氯苯基)脲)-3-甲氧苯甲基、4-(N-(2-乙苯基)脲)苯甲基、4-(N-(2-异丙苯基)脲)苯甲基、4-(N-(2-甲氧苯基)脲)-苯甲基、4-(N-(2-甲基-3-吡啶基)脲)-苯甲基、4-(N-(2-硝苯基)脲)-苯甲基、4-(N-(2-吡啶基)脲)苯甲基、4-(N-(2-t-丁苯基)-脲)-苯甲基、4-(N-(2-噻唑基)脲)-苯甲基、4-(N-(3-氯苯基)脲)-苯甲基、4-(N-(3-甲氧苯基)脲)-苯甲基、4-(N-(3-吡啶基)脲)苯甲基、4-(N-(4-吡啶基)脲)-苯甲基、4-(N-(3-甲苯基)脲)-苯甲基、4-(N-(2-甲苯基)脲)-苯甲基、4-(N-苄基脲)苯甲基、4-(N-环己脲)-苯甲基、4-(N-乙基脲)苯甲基、4-(N-异丙基脲)-苯甲基、4-(N-甲脲)-苯甲基、4-(N-p-甲苯甲酰脲)苯甲基、4-(N-苯脲)苯基、4-(N苯脲)苯氨基、4-(N-苯脲)苯甲基、4-(N-t-丁脲)-苯甲基、4-(苯氨羰氨甲基)-苯基、4-(苯磺酰氨基)苯甲基、t-丁氧羰氨基)-苯甲基、4-次乙酰氨苯甲基、4-氨苯氨基、4-氨苯甲基、4-苯酰氨苯甲基、4-氯苯甲基、4-羟基-3-硝苯甲基、4-羟苯甲基、4-甲氧苯甲基、4-硝苯氨基、4-硝苯甲基、4-酚次乙酰氨苯基甲基、4-苯苯甲基、4-吡啶甲基、4-三氟-甲苯甲基、4-[2-(N-甲脲)-苯酰氨基]-苯甲基、4-(N-(2-甲苯基)脲)-苯甲基、4(N-苯基-N-甲基胍)-苯甲基、5-(N-苯脲)戊基、5-(N-t-丁脲)戊基、2，2-二甲基丙基、2，2-二苯甲基、2，3-苯环丁基、3，4-二羟苯甲基、3，5-二甲氧-4-羟基-苯甲基、4-(1-吲哚羰氨基)-苯甲基、6-甲氧-5-(N-(2-甲苯基)脲)-2-吡啶甲基、4(1，3-苯并卓唑氨基-2-氨基)-苯甲基、4-(1，3-咪唑-2-氨基)-苯甲基、3-羧基-1-苯丙基；3-羟基-4-(2-甲苯基)脲苯甲基；3-羟基-4-(2-氯苯基)脲苯甲基；6-(苯脲)庚基、4-苯脲丁基；2-噻吩甲基；4-(2，6-二甲苯脲)苯甲基；4-(2-羟苯脲)苯甲基；3-丁氧-4-(2-甲苯基)脲苯甲基；3-丁氧-4-(苯脲)苯甲基；4-(N-2-吡嗪脲)苯甲基；2-苯乙炔基；5-苯脲-2-吡啶甲基；5-(2-甲苯脲)-2-吡啶甲基；4-(3-甲基-2-吡啶脲)苯甲基；3-硝基-4-(苯脲)苯甲基；3-酰氨基-4-(苯脲)苯甲基；4-(N，N-苯基，甲脲)苯甲基；4-(3-羟苯脲)苯甲基；4-(2-次乙氨苯脲)苯甲基；4-(2-丙酰氨苯脲)苯甲基；4-(3-苯氧-2-吡啶脲)苯甲基；4-(3-甲基-2-吡啶脲)苯甲基；4-(吲哚羰氨基)苯甲基；2-(4-(苯脲)苯基)环氧己烷基；4-(N，N-苯甲脲)苯甲基；4-(2-二甲氨苯脲)苯甲基；4-(2-苯咪唑氨基)苯甲基；4-(2-苯卓唑氨基)苯甲基；4-(2-苯噻唑氨基)苯甲基；4-(四氢化醌linyl羰氨基)苯甲基；1，3-二甲基-3-(苯脲)丁基；羟乙硫代甲基；4-(苯脲)苯乙烯基；3-氨基-4-(苯脲)苯甲基；4-(4-羟苯基脲)苯甲基；4-(2-氨苯脲)苯甲基；4-((2-甲脲)苯脲)苯基；4-(2-羟苯脲)-3-甲氧苯甲基；4-(2-甲磺酰甲基苯脲)苯甲基；4-(2-甲苯脲)-叔氢-2-嘧啶甲基；3-甲氧-4-(苯脲)-2-吡啶甲基；4-(2-三氟甲苯脲)苯甲基；4-(3-甲基-2-吡啶脲)苯甲基；4-(2，4(1H，3H)-间二氮杂萘二酮基(quinazolinedionyl))苯甲基；4-硫代脲苯甲基；4-(苯硫代脲)苯甲基；4-(吡咯烷羰氨基)苯甲基；4-(2-苯并卓唑啉酮羰氨基)苯甲基、4-(苄基脲)苯甲基；4-(噻唑烷羰氨基)苯甲基、4-苯脲苯甲基；羟脲苯甲基；N，N-甲基-羟脲苯甲基；4-(N-烯丙脲)苯甲基；4-(3-吡咯烷羰氨基)苯甲基；4-(1-吡咯甲酰氨)苯甲基；4-(2-吡咯甲酰氨)苯甲基；4-(丙基脲)苯甲基；4-(甲氧脲)苯甲基；4-(二甲脲)苯甲基；4-(2-喹唑啉氨基)苯甲基；4-(2-呋喃氨基)苯甲基；4-(2-羟基-6-甲苯脲)苯甲基；4-(2-吡啶羰氨基)苯甲基；4-(3-羟基-2-甲苯脲)苯甲基；4-(2-氟苯脲)苯甲基；4-(3-氟苯脲)苯甲基；4-(4-氟苯脲)苯甲基；4-(2-喹啉羰氨基)苯甲基；4-(异喹啉羰氨基)苯甲基、4-(2，3-二甲苯脲)苯甲基；4-(2，5-二甲苯脲)苯甲基；4-(2-甲基)4-氟苯脲)苯甲基；4-(2-甲基-3-氟苯基脲)苯甲基；3-羰基-3-苯丙基；4-(5-羟基-2-甲苯脲)苯甲基；4-(4-羟基-2-甲苯脲)苯甲基；4-(2，4-二氟苯脲)苯甲基；3-二苯呋喃羰基；4-(苯氧羰氨基)苯甲基；3-苯脲丙基；4-(苯氨羰氧基)苯甲基；4-肉桂酰苯甲基；二苯呋喃甲基；4-(2-甲苯氨羰氧基)苯甲基；甲苯脲)苯氨基；4-(3-吲哚羰氨基)苯甲基；4-(苯氨羰基)苯甲基；4-苯炔苯甲基；4-(3-吡咯羰氨基)苯甲基；5-硝基苯呋喃-2-基；5-(2-甲苯脲)苯呋喃-2-基；3-羰基-3-苯丙基；2-(3-吡定)-噻唑-4-基；2-(4-吡啶基)-噻唑-4-基；2-羰基-和4-羰基-4，5，6，7-叔氢苯[b]呋喃-3-基；3-甲氧基-4-(苯甲氨酰氧)苯甲基；5-氨基-苯呋喃-2-基；苯偶酰基氨苯甲基以及4-2-羧乙基-1-(1，3-苯间二氧杂环戊烯-5-基)氨基-N-亮氨酸基次乙酰胺苯脲]苯甲基组成的组。
更优选地，R1选自由选自由4-羟苯甲基、3-甲氧-4-(N-苯脲)-苯甲基、4-(N-苯脲)-苯甲基、4-(N-(2-甲苯)脲)-苯甲基、4-(N-(2-吡啶)脲)-苯甲基、3-甲氧-4-(N-(2-甲苯)脲)-苯甲基、6-甲氧-5-(N-(2-甲苯)脲)-2-吡啶甲基、4-(N-3-甲-2-吡啶脲)苯甲基、3-甲氧-4-(N-3-甲-2-吡啶脲)苯甲基以及3-甲氧-4-(N-2-吡啶脲)-苯甲基组成的组。
在另一个优选的实施方案中，R1是芳基取代的C1-C4烷基。更优选地，其中R1是(N-Ar-脲)-对-取代芳烷基。最优选地是(N-Ar-脲)-对-取代苯甲基。
按照另一个优选的实施方案，R2选自由氢、甲基或苯乙酰基组成的组。最优选地，R2是氢。
按照另一个优选的实施方案，R3选自由2-(甲磺酰基)-乙基、3-(羟丙硫代)-甲基、4-(甲磺酰氨基)-丁基、4-次乙氨丁基、氨甲基、苄基、丁基、羟甲基、异丁基、甲基、甲硫代甲基、苯甲基、正丙基、4-(苄氧羰氨基)-丁基、N，N-(甲炔丙基)氨基、2-(甲硫)-乙基、2-(吗啉-N-羰基)乙基、2-(N-吗啉基)-乙基、2-(N，N-二甲氨基)乙基、4-氨丁基、4-苄氧苯甲基、2-苄硫代甲基、t-丁氧基-羰基氨甲基、仲丁基、t-丁基、N，N-二甲氨羰甲基、1，1-醇(衍生自1-氨基-环丙羧酸的氨基酸侧链)、4-羟苯甲基、1-羟乙基、1-甲氧乙基、4-甲氧苯甲基、苄氧甲基、苄硫代甲基、羰甲基、2-甲亚硫酰乙基、吗啉-N-羰甲基、硫代吗啉-N-羰甲基、2-苯乙基、天冬酰胺侧链、脯氨酸侧链以及2-噻唑甲基、4-(苯脲)丁基；4-(甲脲)丁基；吗啉羰甲硫代甲基；吗啉乙硫代甲基；3-吡啶甲4-甲磺酰氨丁基；羟甲硫代甲基；2-甲磺酰乙基、4-丙酰氨丁基；4-乙氧羰氨丁基；甲氧羰氨丁基；羰甲氧甲硫代甲基；4-t-丁脲丁基；羰甲硫代甲基；二甲酰氨甲硫代甲基；次乙氨丙基；3-甲脲丙基；4-生物素氨丁基；2-噻吩甲基；3-吡啶甲基；4-三氟次乙氨丁基；二甲氨甲硫代甲基；二甲氨乙硫代甲基；4-(二甲氨次乙氨基)丁基组成的组或与R2一起形成脯氨酸、氮杂环丁烷或哌啶环。
最优选地，R3选自由异丁基、2-(甲硫基)-乙基、3-(羟丙硫代)-甲基、2-(甲磺酰)-乙基、4-乙酰氨丁基、4-(甲磺酰氨基)-丁基和4-(乙氧羰氨基)丁基组成的组。
按照另一个实施方案，R4选自由4-甲酯苯基、4-羰苯基、4-氟苯基、4-甲氧苯基、苄基、甲基、苯基、苯甲基、苯甲基、4-氯苯基、3，4-二氟苯基、3，4-二甲氧苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、2-硝苯基、3-吡啶基、4-苯氧苯基；4-乙氧苯基；4-硝苯基；4-次乙氨苯苯基、4-甲脲苯基；2-氟苯基；萘基；3-氟苯基；3-硝苯基；氢；2-硝苯基；4-氰苯基；3-甲氧苯基；4-甲磺酰氨基；3-氰苯基；4-丙酰氨基；4-氨苯基；3-氨苯基；4-三氟甲氧苯基；4-甲苯基；4-氨-3-硝苯；4-羟-3-甲氧苯基；4-己氧苯基；4-甲硫代苯基；3-呋喃基；4-二甲氨苯基；3-羟-4-硝苯基；n-戊基；羧甲基；2-羧乙基；乙炔基；2-噻吩基；2-丙烯基；2-丙炔基；甲基以及正丙基组成的组。更优选地，R4选自由4-甲氧苯基、3，4-二甲氧苯基、4-氟苯基、4-羰苯基、4-羰甲氧苯基、苯乙基、苯甲基、烯丙基、乙炔基和3，4-甲亚甲基二氧苯组成的组。
在另一个优选的实施方案中，Y是CO、CH2或SO2。最优选地，Y是CO。
按照另一个优选的实施方案，式(I)中的X是COOH。
按照另一个优选的实施方案，n是1。
在表1中提供了本发明的一些优选的化合物的例子，其中X是羧基，n是1。
表1
Figure A9619227000251
Bio#   R1              R2   R3       R4             Y1002   氰甲基           氢    异丁基    苯基             CO1003   环己甲基         氢    异丁基    苯基             CO1004   2-吡啶甲基       氢    异丁基    苯基             CO1005   3-吡啶甲基       氢    异丁基    苯基             CO1006   4-羟苯甲基       氢    异丁基    1，3-苯并间二氧  CO
                                    杂环戊烯-5-基1007   4-吡啶甲基       氢    异丁基    苯基             CO1008   苯基             氢    异丁基    苯基             CO1009   4-苯基苯甲基     氢    异丁基    苯基             CO1010   4-氯苯甲基       氢    异丁基    苯基             CO1011   4-三氟甲苯甲基   氢    异丁基    苯基             CO1013   苯甲基           氢    异丁基    苯基             SO21014   3-吲哚           氢    异丁基    苯基             CO1015   4-苯酰氨苯甲基   氢    异丁基    苯基             CO1016   4-氨苯甲基       氢    异丁基    苯基             CO1017   1-苯环丙基       氢    异丁基    苯基             CO1018   3-次乙酰氨苯甲基 氢    异丁基    苯基             CO1020   3-苯酰胺苯甲基   氢    异丁基    苯基             CO1021   1-萘甲基         氢    异丁基    苯基             CO1022   2-萘甲基            氢    异丁基         苯基              CO1023   4-苯次乙酰          氢    异丁基         苯基              CO
   氨苯甲基氢1024   2-氨基苯甲基        氢    异丁基         苯基              CO1025   2-(双(苯磺酰)氨)-   氢    异丁基         苯基              CO
   苯甲基1026   2-苯酰氨苯甲基      氢    异丁基         苯基              CO1027   2-(苄羰氨基)苯甲基  氢    异丁基         苯基              CO1028   4-(2-氨苯酰氨基)    氢    异丁基         苯基              CO
   苯甲基1029   4-[2-(N-甲脲)       氢    异丁基         苯基              CO
   -苯酰胺]-苯甲基1030   3-氨苯甲基          氢    异丁基         苯基              CO1031   3-(苄氧羰氨基)-     氢    异丁基         苯基              CO
   苯甲基1032   3-(苯磺酰氨基)-     氢    异丁基         苯基              CO
   苯甲基1036   苯甲基              氢    异丁基         1，3-苯并间二氧   CO
                                            杂环戊 烯-5-基1037   4-[2-(N-苯脲)苯甲基 氢    2-噻唑基-甲基  苯基              CO1038   苯甲基              氢    丙基           苯基              CO1039   苯甲基              氢    丁基           苯基              CO1040   苯甲基              氢    仲丁基         苯基              CO1041   t-丁氢基            氢    羟甲基         苯基              CO1042   t-丁氧基            氢    苯甲基         苯基              CO1043   t-丁氧基            氢    1，1-醇        苯基              CO1044   t-丁氧基            甲基  异丁基         苯基              CO1045   苯甲基              氢    羟甲基         苯基              CO1046   苯甲基              氢    苯甲基         苯基              CO1047   苯甲基              氢    脯氨酸侧链     苯基              CO1048  苯甲基                氢    1，1-醇1      苯基                CO1049B 苯甲基                氢    天冬酰胺侧链   苯基                CO1050  4-(N-苯脲)苯甲基      氢    异丁基         1，3-苯并间二氧     CO
  杂环戊烯-5-基1051  4-(N-苯脲)苯基        氢    异丁基         苯基                CO1052  2-[4-(N-苯脲)苯基]    氢    异丁基         苯基                CO
  乙基1053  4-(N-苯脲)苯甲基      甲基  异丁基         苯基                CO1054  4-(N-苯脲)苯甲基      氢    异丁基         苯基                CO1055  4-(N-苯脲)苯甲基      氢    异丁基         1，3-苯并间二氧     CO
                                             杂环戊烯-5-基1056  3-甲氧-4-(N-苯脲)-    氢    异丁基         1，3-苯并间二氧     CO
  苯甲基                                     杂环戊烯-5-基1057  3-羟基-4-(N-苯脲)     氢    异丁基         1，3-苯并间二氧     CO
  苯甲基                                     杂环戊烯-5-基1058  3-甲基-4-(N-苯脲)-    氢    异丁基         1，3-苯并间二氧     CO
  苯甲基                                     杂环戊烯-5-基1060  4-(N-苯脲)苯甲基      氢    异丁基         苯基                CO1063  4-(N-苯脲)苯甲基      氢    异丁基         苄基                CO1064  4-(N-甲脲)苯甲基      氢    异丁基         1，3-苯并间二氧     CO
                                             杂环戊烯-5-基1065  4-(N-异丙脲苯甲基     氢    异丁基         1，3-苯并间二氧     CO
                                             杂环戊烯-5-基1066  4-(N-甲脲)苯甲基      氢    异丁基         1，3-苯并间二氧     CO
                                             杂环戊烯-5-基1067  4-(N-p-甲苯甲酰脲)-   氢    异丁基         1，3-苯并间二氧     CO
  苯甲基                                     杂环戊烯-5-基1068  4-(N-环己脲)苯甲基    氢    异丁基         1，3-苯并间二氧     CO
                                             杂环戊烯-5-基1069  4-(N-苯脲)苯甲基      氢    异丁基         2-甲氧苯基          CO1070 4-羟苯甲基              氢    异丁基         2-甲氧苯基         CO1072 4-(N-苯脲)苯甲基        氢    异丁基         3甲氧苯基          CO1073 4-(苄氧羰氨基)-         氢    异丁基         1，3-苯并间二氧    CO
 苯甲基                                       杂环戊烯-5-基1074 4-(苯磺酰氨基)          氢    异丁基         1，3苯并间二氧     CO
 苯甲基                                       杂环戊烯-5-基1075 4-(苯甲酰氨基)          氢    异丁基         1，3-苯并间二氧    CO
 苯甲基                                       杂环戊烯-5-基1076 4-(N-t-丁脲)苯甲基      氢    异丁基         1，3-苯并间二氧    CO
 杂环戊烯-5-基1077 4-(N-乙脲)苯甲基        氢    异丁基         1，3-苯并间二氧    CO
 杂环戊烯-5-基1078 4-(N(3-甲氧苯)脲)       氢    异丁基         1，3-苯并间二氧    CO
 苯甲基                                       杂环戊烯-5-基1079 4-(N-(2-甲氧苯)脲)      氢    异丁基         1，3-苯并间二氧    CO
 苯甲基                                       杂环戊烯-5-基1080 4-(N-(3-吡啶)脲)        氢    异丁基         1，3-苯并间二氧    CO
 苯甲基                                       杂环戊烯-5-基1081 苯甲基                  氢    异丁基         苯基               CO1082 3-苯丙基                氢    异丁基         苯基               CO1083 甲基                    氢    异丁基         苯基               CO1084 2-(4-羟苯基)乙基        氢    异丁基         苯基               CO1085 苄氧基                  氢    异丁基         苯基               CO1086 N-苯氨基                氢    异丁基         苯基               CO1087 2-(4-羟苯基)乙基        甲基  异丁基         苯基               CO1088 4-(N-苯脲)苯甲基        氢    异丁基         4-甲氧苯基         CO1089 4-(N-苯脲)苯甲基        氢    2(甲硫基)-乙基 4-甲氧苯基         CO1090 4-(N-苯脲)苯甲基        氢    异丁基         1，3-苯并间二氧    CO
                                              杂环戊烯-5-基1091 4-羟苯甲基              氢    异丁基         苯基               CO1092 4-甲氧苯甲基          氢    异丁基       苯基     CO1093 4-硝苯甲基            氢    异丁基       苯基     CO1094 n-己基                氢    异丁基       苯基     CO1096 2-羟苯甲基            氢    异丁基       苯基     CO1097 3-羟苯甲基            氢    异丁基       苯基     CO1098 3，4-二羟苯甲基       氢    异丁基       苯基     CO1099 2，2-二苯乙基         氢    异丁基       苯基     CO1100 2-溴-4-羟基-5         氢    异丁基       苯基     CO
 甲氧苯甲基1101 4-(苄氧羰氨基)        氢    异丁基       苯基     CO
 苯甲基1102 2-(N-苯脲)苯甲基      氢    异丁基       苯基     CO1103 4-氨苯甲基            氢    异丁基       苯基     CO1104 4-(苯基磺酰氨基)-     氢    异丁基       苯基     CO
 苯甲基1105 4-(苯甲酰氨基)苯甲基  氢    异丁基       苯基     CO1106 5-(N-苯脲)戊基        氢    异丁基       苯基     CO1107 5-(N-t-丁脲)戊基      氢    异丁基       苯基     CO1108 4-硝苯氨基            氢    异丁基       苯基     CO1109 4-氨苯氨基            氢    异丁基       苯基1110 4-(N-苯脲)苯氨基      氢    异丁基       苯基1111 3，5-二甲氧-4-羟基-   氢    异丁基       苯基
 苯甲基1112 4-羟基-3-硝苯甲基     氢    异丁基       苯基1113 3-硝苯甲基            氢    异丁基       苯基1114 苯甲基                甲基  异丁基       苯基     CO1115 苯甲基                氢    异丁基       4-氯苯基 CO1116 苯甲基                氢    1-羟基-乙基  苯基     CO1117 苯甲基                氢    1-甲氧-乙基  苯基     CO1119 苯甲基                氢    甲基         苯基     CO1120 苯甲基            甲基   甲基             苯基             CO1122 苯甲基            氢     4-甲氧-苯甲基    苯基             CO1123 苯甲基            氢     2-苯乙基         苯基             CO1124 苯甲基            氢     4-苄基氧-苯甲基  苯基             CO1125 苯甲基            氢     4-羟基-苯甲基    苯基             CO1126 苯甲基            氢     苄氧基-甲基      苯基             CO1127 苯甲基            氢     苄硫基-甲基      苯基             CO1128 4-(N-苯脲)苯甲基  氢     异丁基           1，3-苯并间二氧  CO
                                           杂环戊烯-5-基1129 4-(N-苯脲)苯甲基  氢     苄基             1，3苯并间二氧   CO
                                           杂环戊烯-5-基1130 4-(N-苯脲)苯甲基  氢     苄基             苯基             CO1131 4-(N-苯脲)苯甲基  氢     仲丁基           苯基             CO1132 4-(N-苯脲)苯甲基  氢     4-(苄氧-羰氨基)- 苯基             CO
                          丁基1133 4-(N-苯脲)苯甲基  氢     仲丁基           1，3-苯并间二氧  CO
                                           杂环戊烯-5-基1134 4-(N-苯脲)苯甲基  氢     t-丁氧羰氨-      苯基             CO
                          甲基1135 4-(N-苯脲)苯甲基  氢     2-(甲硫基)-乙基  苯基             CO1136 4-(N-苯脲)苯甲基  氢     2-苄硫甲基       苯基             CO1137 苯甲基            氢     异丁基           2-硝苯基         CO1138 4-(N-苯脲)苯甲基  氢     氨甲基           苯基             CO1139 4-(N-苯脲)苯甲基  氢     氨丁基           苯基             CO1140 苯羰基            氢     异丁基           苯基             CH21141 苯羰基            苯酰基 异丁基           苯基             CH21142 2，3-苯环丁基     氢     异丁基           苯基             CO1143 4-羟苯甲基        氢     异丁基           苄基             CO1144 4-羟苯甲基        氢     异丁基           苯基             CO1145 4-(t-丁氧羰氨基)- 氢     异丁基           苯基             CO
 苯甲基1146 4-羟苯甲基        氢   异丁基          3-甲氧苯基          CO1147 4-次乙酰氨苯甲基  氢   异丁基          苯基                CO1148 4-羟苯甲基        氢   异丁基          3-吡啶基            CO1149 喹啉基            氢   异丁基          苯基                CO1150 2-苯乙基          氢   异丁基          苯基                CO1152 2，2-叔戊基       氢   异丁基          苯基                CO1153 苄氧基            氢   异丁基          3-吡啶基            CO1154 t-丁氨基          氢   异丁基          3-吡啶基            CO1155 苯甲基            氢   异丁基          苯基                CO1156 甲基              氢   t-丁基          苯基                CO1157 苯甲基            氢   异丁基          苄基                CO1158 苯甲基            氢   异丁基          1，3苯并间二氧      CO
                                        杂环戊烯-5-基1159 苯甲基            氢   异丁基          2-甲氧苯基          CO1160 苯甲基            氢   异丁基          3-甲氧苯基          CO1162 苯氧基            氢   异丁基          甲基                CO1163 4-(N-苯脲)苯甲基  氢   2(甲硫基)-乙基  1，3-苯并间二氧     CO
                                        杂环戊烯-5-基1164 苯甲基            氢   2-(甲硫基)乙基  1，3-苯并间二氧     CO
                                        杂环戊烯-5-基1168 4-(N-(m-甲苯      氢   异丁基          1，3-苯并间二氧     CO
 甲酰)脲)-苯甲基                        杂环戊烯-5-基1169 4-(N-苄脲)苯甲基  氢   异丁基          1，3-苯并间二氧     CO
                                        杂环戊烯-5-基1170 4-(N-苯脲)苯甲基  氢   吗啉-N-羰甲基   1，3-苯并间二氧     CO
                                        杂环戊烯-5-基1173 4-羟苯甲基        氢   异丁基          4-甲氧苯基          CO1174 4-羟苯甲基        氢   2-(甲硫基)-乙基 4-甲氧苯基          CO1175 苯甲基            氢   2-(甲硫基)-乙基 4-甲氧苯基          CO1176 4-(N-苯脲)苯甲基    氢    硫代吗啉-N-        1，3-苯并间二氧  CO
                           羰甲基             杂环戊烯-5-基1177 4-(N-苯脲)苯甲基    氢    N，N-(甲基炔丙基)  1，3-苯并间二氧  CO
                           氨羰甲基           杂环戊烯-5-基1178 苯甲基              氢    异丁基             4-甲氧苯基       CO1179 4-(N-(o-甲苯甲酰)   氢    异丁基             1，3-苯并间二氧  CO
 脲)-苯甲基                                   杂环戊烯-5-基1180 4-(N-(2-噻唑基)脲)- 氢    异丁基             4-甲氧苯基       CO
 苯甲基1181 4-(N-(3-氯苯基)     氢    异丁基             1，3-苯并间二氧  CO
 脲)-苯甲基                                   杂环戊烯-5-基1182 4-(N-(吡啶)         氢    异丁基             1，3-苯并间二氧  CO
 脲)-苯甲基                                   杂环戊烯-5-基1185 4-(N-(2-氯苯基)     氢    异丁基             1，3-苯并间二氧  CO
 脲)-苯甲基                                   杂环戊烯-5-基1186 4-(N-苯脲)苯甲基    氢    异丁基             异丁氨羰基       CO1187 4-(N-苯脲)正丙基    氢    异丁基             苯基             CO1188 1-苯环丙基          氢    异丁基             1，3-苯并间二氧  CO
                                              杂环戊烯-5-基1189 1-二氢茚基          氢    异丁基             苯基             CO1190 4-(N-(o-甲苯甲酰)   氢    异丁基             4-甲氧苯基       CO
 脲)-苯甲基1191 4-(N-苯脲)苯甲基    氢    2-(N-吗啉)-乙基    1，3-苯并间二氧  CO
                                              杂环戊烯-5-基1192 4-(N-(2-甲氧苯基)   氢    异丁基             4-甲氧苯基       CO
 脲)-苯甲基1193 4-(N-苯脲)苯甲基    甲基  异丁基             4-甲氧苯基       CO1194 4-(N-(2-吡啶基)     氢    异丁基             4-甲氧苯基       CO
 脲)-苯甲基1195 4-(N-苯脲)苯甲基    氢    异丁基             3，4-二氟苯基    CO1196 4-(N-苯脲)苯甲基    氢    异丁基            3，4-二甲氧苯基      CO1197 4-(N-(o-甲苯甲酰)-  氢    异丁基            苯基                 CO
 脲)苯甲基1198 4-(吗啉羰氨基)-     氢    异丁基            4-甲氧苯基           CO
 苯甲基1199 4-(N-苯脲)苯甲基    氢    2甲基-亚硫酰基    4-甲氧苯基           CO1200 4-(N-(2-乙苯基)     氢    异丁基            1，3-苯并间二氧      CO
 脲)-苯甲基                                  杂环戊烯-5-基1201 4-(N-(2-硝苯基)-    氢    异丁基            1，3-苯并间二氧      CO
 脲)-苯甲基                                  杂环戊烯-5-基1206 4-(N-(2-异丙苯基)-  氢    异丁基            1，3-苯并间二氧      CO
 脲)-苯甲基                                  杂环戊烯-5-基1207 4-(N-(2-异丙苯基)   氢    异丁基            4-甲氧苯基           CO
 脲)-苯甲基1208 4-(N-(2-乙苯基)     氢    异丁基            4-甲氧苯基           CO
 脲)-苯甲基1209 4-(N-(2-t-丁苯基)-  氢    异丁基            1，3-苯并间二氧      CO
 脲)-苯甲基                                  杂环戊烯-5-基1210 4-(N-(o-甲苯甲酰)-  氢    异丁基            1，3-苯并间二氧      CO
 脲)-苯甲基                                  杂环戊烯-5-基1212 4-(N-(o-甲苯甲酰)-  氢    异丁基            3，4-二甲氧苯基      CO
 脲)-苯甲基1214 4-(N-苯脲)苯甲基    氢    N，N-二甲氨羰甲基 1，3-苯并间二氧      CO
 脲)-苯甲基                                  杂环戊烯-5-基1215 4-(N-苯脲)苯甲基    氢    2-(N，N-二甲氨基) 1，3-苯并间二氧
 乙基                                        杂环戊烯-5-基1216 4-(N-苯脲)苯甲基    氢    2-(吗啉-N-羰基)   1，3-苯并间二氧
 乙基                                        杂环戊烯-5-基1217 4-(N-(o-甲苯甲酰    氢    4-(苄氧羰氨基)-   3，4-二甲氧苯基     CO
 脲)-苯甲基                丁基1218 4-(N-(2-吡啶基)    氢   异丁基             3，4-二甲氧苯基   CO
 脲)-苯甲基1219 4-(N-(3-吡啶基)    氧   异丁基             3，4-二甲氧苯基   CO
 脲)-苯甲基1220 4-(N-(2-甲基3-     氢   异丁基             4-甲氧苯基        CO
 吡啶基)脲)-苯甲基1221 3-甲氧-4-(N甲      氢   异丁基             1，3-苯并间二氧   CO
 苯甲酰)-苯甲基                             杂环戊烯-5-基1222 4-(N-(2-氯苯基)    氢   异丁基             1，3-苯并间二氧   CO
 脲)-苯甲基                                 杂环戊烯-5-基1223 4-(苯氨羰氨甲      氢   异丁基             1，3-苯并间二氧   CO
 基)-苯基                                   杂环戊烯-5-基1224 4-(N-(o-甲苯       氢   2-(甲硫基)-乙基    3，4-二甲氧苯基   CO
 甲酰)脲)苯甲基1225 4-(N(o-甲苯        氢   4(苄氧羰氨基)-     1，3-苯并间二氧   CO
 甲酰)脲)苯甲基          丁基               杂环戊烯-5-基1227 4-(N-(o-甲苯       氢   甲硫代甲基         1，3-苯并间二氧   CO
 甲酰)脲)苯甲基                             杂环戊烯-5-基1238 4-(N-(o-甲苯       氢   甲硫代甲基         1，3-苯并间二氧   CO
 甲酰)脲)苯甲基                             杂环戊烯-5-基1245 4-(N-(o-甲苯       氢   2-(硫代)乙基       1，3-苯并间二氧   CO
 甲酰)脲)苯甲基                             杂环戊烯-5-基1246 4-(N-(o-甲苯       氢   3-(羟丙硫代)甲基   1，3-苯并间二氧   CO
 甲酰)脲)苯甲基                             杂环戊烯-5-基1248 4-(N-(o-甲苯       氢   异丁基             1，3-苯并间二氧   CO
 甲酰)脲)苯甲基                             杂环戊烯-5-基1270 4-(N-(o-甲苯       氢   4-乙酰氨丁基       1，3-苯并间二氧   CO
 甲酰)脲)苯甲基                             杂环戊烯-5-基1272 4-(N-(2-甲苯基)    氢   4-(甲氧羰氨基)丁基 1，3-苯并间二氧   CO
 脲)苯甲基                                  杂环戊烯-5-基1282 4-(N-(o-甲苯甲     氢    异丁基            1，3-苯并间二氧    CO
 酰)脲)苯甲基                               杂环戊烯-5-基1294 4-(N(o-甲苯甲      氢    4-(甲磺酰氨基)    1，3-苯并间二氧    CO
 酰)脲)苯甲基             丁基              杂环戊烯-5-基1311 4-(N-(3-甲基-2     氢    4-(甲氧羰氨基)    3，4-二甲氧苯基    CO
 吡啶)脲)苯甲基           丁基1319 4-(吲哚羰氨基)     氢    异丁基            1，3-苯并间二氧    CO
 苯甲基                                     杂环戊烯-5-基1321 4-(N-(o-甲苯甲     氢    异丁基            4-羰苯基           CO
 酰)脲)苯甲基1327 4-(1-吲哚羰氨基)   氢    异丁基            1，3-苯并间二氧    CO
 苯甲基                                     杂环戊烯-5-基1336 6-甲氧-5-(N(o-甲苯 氢    异丁基            1，3-苯并间二氧    CO
 甲酰)脲)-2-吡啶甲基                        杂环戊烯-5-基1345 4-(N-(o-甲苯甲     氢    二甲氨乙硫代      1，3-苯并间二氧    CO
 酰)脲)苯甲基             -甲基             杂环戊烯-5-基1347 4-(N-2-吡啶)       氢    二甲硫代乙基      1，3-苯并间二氧    CO
 脲)苯甲基                                  杂环戊烯-5-基1358 4-(N-苯硫代脲      氢    异丁基            1，3-苯并间二氧    CO
 苯甲基                                     杂环戊烯-5-基1360 4-(N-(o-甲苯甲     氢    异丁基            2，3-二氢-苄呋喃   CO
 酰)脲)-苯甲基                              -5-基1361 4-(N-(o-甲苯甲     氢    甲硫基乙基        4-羰甲氧苯基       CO
 酰)脲)-苯甲基1380 4-(N-苯基-N-甲     氢    异丁基            1，3-苯并间二氧    CO
 胍)苯甲基                                  杂环戊烯-5-基1382 4-(N-(o-甲苯甲     氢    4-(甲磺酰氨)-     4-羰甲氧苯基       CO
 酰)脲)-苯甲基                              -丁基1388 4-(苯脲)苯甲基     氢    异丁基            4-羰甲氧苯基       CO1390 4-(1，3-咪唑基-2-  氢    异丁基            1，3-苯并间二氧    CO
 基氨基)苯甲基                                杂环戊烯-5-基1393 4-(N-(2-吡啶)        氢    2-(甲硫基)-乙基   1，3-苯并间二氧   CO
 苯甲基                                       杂环戊烯-5-基1396 4-(1，3-苯并卓唑-    氢    异丁基            1，3苯并间二氧    CO
 2-基氨基)苯甲基                              杂环戊烯-5-基1400 4-(N-(2-甲苯)脲)-    氢    异丁基            苯乙基            CO
 苯甲基1429 4-(N-(3-甲基-2       氢    2-(甲硫基)-乙基   1，3-苯并间二氧   CO
 吡啶)脲)苯甲基                               杂环戊烯-5-基1444 4-(2-苯并卓唑啉酮    氢    异丁基            1，3-苯并间二氧   CO
 羰氨基)苯甲基                                杂环戊烯-5-基1474 4-(2-吡咯基          氢    异丁基            1，3-苯并间二氧   CO
 羰氨基)苯甲基                                杂环戊烯-5-基1475 4-(N-烯丙基脲)       氢    异丁基            1，3-苯并间二氧   CO
 苯甲基                                       杂环戊烯-5-基1490 4-(N-(2-甲苯基)      氢    异丁基            乙炔基            CO
 脲)苯甲基1515 4-(N-(2-甲苯基)      氢    异丁基            烯丙基            CO
 脲)苯甲基1525 4-(N-(2-氟苯基)      氢    异丁基            3，4二甲氧苯基    CO
 脲)苯甲基1526 4-(4-氟苯脲)         氢    异丁基            3，4二甲氧苯基    CO
 苯甲基1536 4-(N-(2-甲苯基)      氢    异丁基            甲基              CO
 脲)苯甲基1594 4-(N-(2-甲苯脲)      氢    异丁基            氢                CO
 苯甲基1648 4-(2-吲哚羰氨基)     氢    异丁基            氢                CO
 苯甲基1655 4-(3-吲哚羰氨基)     氢    异丁基            1，3-苯并间二氧   CO
苯甲基                                          杂环戊烯-5-基
1721  4-(N-(2-甲苯基)     氢    异丁基          吗啉甲基         CO
      脲)苯甲基
1725  3-甲氧-4-(N-苯脲)   氢    2-(甲硫基)乙基  1，3-苯并间二氧  CO
      苯甲基                                    杂环戊烯-5-基
1726  3-甲氧-4-(N-苯脲)   氢    异丁基          1，3-苯并间二氧  CO
      苯甲基                                    杂环戊烯-5-基
1727  3-甲氧-4-(N-苯脲)   氢    2-(甲硫基)乙基  3，4-二甲氧苯基  CO
      苯甲基
1728  3-甲氧-4-(N-2       氢    2-(甲硫基)乙基  3，4-二甲氧苯基  CO
      吡啶脲)苯甲基
1729  3-甲氧-4-(N-2-      氢    2-(甲硫基)乙基  3，4-二甲氧苯基  CO
      吡啶脲)苯甲基
1730  3-甲氧-4-(N-3       氢    2-(甲硫基)乙基  3，4-二甲氧苯基  CO
      甲基)脲苯甲基
1731  3-甲氧-4-(N-3-甲基- 氢    2-(甲硫基)乙基  3，4-二甲氧苯基  CO
      2-吡啶基)脲苯甲基
1732  4(N-(3-甲基-2-      氢    2-(甲硫基)乙基  1，3-苯并间二氧  CO
      吡啶基)脲苯甲基                           杂环戊烯-5-基
式(I)更优选的化合物是：BIO-1006、BIO-1056、BIO-1089、BIO-1179、BIO-1194、BIO-1221、BIO-1224、BIO-1238、BIO-1245、BIO-1246、BIO-1248、BIO-1270、BIO-1282、BIO-1294、BIO-1321、BIO-1336、BIO-1382和BIO-1400。更优选的化合物是：BIO-1218、BIO-1272、BIO-1311、BIO-1319、BIO-1345、BIO-1347、BIO-1358、BIO-1361、BIO-1388、BIO-1390、BIO-1393、BIO-1396、BIO-1429、BIO-1444、BIO-1474、BIO-1475、BIO-1490、BIO-1515、BIO-1525、BIO-1526、BIO-1536、BIO-1594、BIO-1648、BIO-1655、BIO-1721、BIO-1725、BIO-1726、BIO-1727、BIO-1728、BIO-1729、BIO-1730、BIO-1731和BIO-1732。最优选的化合物是：BIO-1218、BIO-1272、BIO-1311、BIO-1347、BIO-1393、BIO-1429、BIO-1515、BIO-1725、BIO-1726、BIO-1727、BIO-1728、BIO-1729、BIO-1730、BIO-1731和BIO-1732。
本发明的化合物可以使用任何常规技术合成。优选地，这些化合物从易于得到的原始物质(如α-氨基酸)化学合成。用于这些化合物合成的模式(modular)和汇集(convergent)方法也是优选的。在一种汇聚方法中，例如，最终产物的一大部分在合成的最后阶段混合在一起，而非小片段逐渐加成到增长的分子链上。
按照一个实施方案，本发明的化合物可以以下列方式合成。把受保护的手性胺添加到α，β-不饱和酯中以产生α-保护的β-氨基酸酯。通过适当的去保护，把β-氨基酸酯偶联到适当的活化酯部分中。偶联产物如果适于功能化，可进一步与另一个活化酯部分进行反应。可以对这些物质进一步操作以产生本发明所需的化合物。在上述顺序的每个步骤中，酯可以水解成相应的酸以产生本发明的另一个化合物。
另外，首先把上述的活化的酯部分连接在一起，形成的化合物可连接到氨基酸酯部分上。在这时，可以进行最后的操作和/或必要的去保护步骤。
另外，在合适的条件下，可以把所需的官能团(funct ionalities)掺入(保护的或未保护的)进一种活化的酯部分中。然后把片段和β-氨基酸酯或由前面和活化的酯部分偶联的β-氨基酯组成的部分偶联。然后形成的产物进行去保护步骤(如果必要的话)以产生本发明的化合物。
另外，可通过众所周知的技术合成用于本发明的化合物合成的手性β-氨基酸酯，这些技术如在美国专利5,344,957中所描述的，本文一并参考了其说明书。
本发明的化合物也可以通过附加适当的官能团来修饰以提高选择的生物性质。这些修饰在本领域中是已知的，包括提高进入给定的生物系统(例如，血液、淋巴系统、中央神经系统)的生物穿透力、提高口服生物可利用率、提高溶解性以使其可以注射施用、改变代谢以及改变排泄速率。
本申请全文使用的术语“患者”指哺乳动物，包括人类。术语“细胞”指哺乳动物的细胞，包括人类细胞。
一旦合成，按照本发明的化合物的活性和VLA-4特异性可使用体外和体内分析方法测定。
例如，这些化合物的细胞粘着抑制活性可通过测定封闭VLA-4-表达的细胞与纤连蛋白-或CS1-涂覆的平板的结合所需的抑制剂浓度测定。在这个测定中，微滴定孔用纤连蛋白(包含CS-1序列)或CS-1涂覆。如果使用CS-1，必须把它缀合到载体蛋白(如牛血清蛋白)上以结合到孔上。在涂覆了孔之后，加入不同浓度的试验化合物和适当地标记的VLA-4-表达细胞。另外，可首先加入试验化合物，并在加入细胞之前使其和涂覆的孔温育。细胞在孔中温育至少30分钟。温育之后，倒空并洗涤孔。通过定量测定结合至各种浓度的每种试验化合物以及不包含试验化合物的对照的平板的荧光或放射性来测定结合抑制。
可用于这种测定的VLA-4-表达细胞包括Ramos细胞、Jurkat细胞、A375黑素瘤细胞以及人外围血淋巴细胞(PBLs)。用于这种测定的细胞可以是荧光标记或放射性标记的。
也可以使用直接结合测定以定量测定本发明的化合物的抑制活性。在这种测定中，把包含结合到IgG1分子(“VCAM 2D-IgG”)的铰链区的VCAM(D1D2)的头两个免疫球蛋白结合结构域的VCAM-IgG融合蛋白质缀合到标志酶，如碱性磷酸酶(“Ap”)上。这种VCAM-IgG融合物的合成在PCT出版物WO90/13300中描述，本文一并参考了其说明书。通过本领域中众所周知的交联方法可把融合物缀合到标志酶上。
然后把VCAM-IgG酶缀合物置于多孔过滤平板(如包含在MilliporeMultiscreen测定系统(Millipore公司，Bedford，MA)中的平板)的孔中。在加入VLA-4-表达细胞之后向孔中加入不同浓度的试验抑制化合物。把细胞、化合物和VCAM-IgG酶缀合物混合并在室温下温育。
温育之后，使孔处于真空中以除去水分，留下细胞和任何结合的VCAM。通过加入适当的缀合到VCAM-IgG的酶的比色底物并测定反应产物的量以测定结合的VCAM的量。降低的反应产物的量表明提高的细胞粘着抑制活性。
为了评价本发明的化合物的VLA-4的抑制特异性，进行了整联蛋白的其它主要基团(即β2和β3)以及其它β1整联蛋白(如VLA-5、VLA-6、和α4β7)的测定。这些测定类似于上述的粘着抑制和直接结合测定，它取代适当的整联蛋白-表达细胞和相应的配体。例如，多形核细胞(PMNs)在其表面表达整联蛋白并固定到ICAM上。参与血小板聚集和抑制的β3整联蛋白可在标准的血小板聚集测定中测量。VLA-5特异性地和Arg-Gly-Asp序列结合，而VLA-6和昆布氨酸结合。α4β7是最近发现的也和纤连蛋白与VCAM结合的VLA-4的同系物。关于α4β7的特异性在使用上述的VCAM-IgG-酶标志缀合物和表达α4β7但不表达VLA-4(如RPMI-8866细胞)的细胞系的结合测定中测定。
一旦鉴定了VLA-4-特异性抑制剂，就可以进一步确定它们在体内测定中的特征。一个这样的测定试验了动物体内的接触超敏性抑制，如由P，LChisholm等在“整联蛋白α-4亚单位的单克隆抗体抑制鼠接触超敏性反应”，欧洲免疫学杂志，23，pp.682-688(1993)和“免疫学的当前方案”，J.E.Coligan等，Eds.，John Wiley&Sons，纽约，1，pp.4.2.1-4.2.5(1991)，本文一并参考了其说明书。在这种测定中，通过使动物的皮肤接触刺激剂(如二硝氟苄)，其后通过轻度物理刺激(如以尖边轻轻地刮擦皮肤)使其致敏化。在恢复期后，动物用相同的方法再次致敏化。在致敏化几天后，使动物的一只耳朵接触化学刺激剂，而同时另一只耳朵用非刺激的对照溶液处理。在处理耳朵之后不久，给动物通过皮下注射施用不同剂量的抑制剂。通过测定动物处理的耳朵相对于未处理的耳朵的肿胀反应评价与细胞粘着有关的发炎的体内抑制。使用卡钳或其它适合测量耳朵厚度的仪器来测量肿胀。以这种方式可以鉴别那些最适宜于抑制发炎的本发明的抑制剂。
另一个可用于试验本发明的抑制剂的体内测定是羊气喘测定。这种测定基本按W.M.Abraham等在“α-整联蛋白调节羊中的抗原诱导的后期支气管反应和延长的导气管超感应性”，临床研究杂志，93，pp.776-87(1994)中所述的进行，本文一并参考了其说明书。这种测定测量在患哮喘症的羊中蛔虫属抗原诱导的晚期导气管反应和导气管超感应性的抑制。
本发明的化合物可以以药学上可接受的衍生自无机或有有机酸和碱的盐的形式使用。包括在这样的酸的盐中的是下列化合物：醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸沿、苯甲酸盐、苯磺酸盐、酸式硫酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、月桂基硫酸盐、乙烷磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸酯、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴化物、氢碘酸盐、2-羟乙烷磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基-丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸酯、新戊酸酯、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和非癸酸盐。碱的盐包括铵盐、碱金属盐(如钠和钾盐)、碱土金属盐(如钙和镁盐)、具有有机碱的盐(如二环己基胺盐、N-甲基-D-葡糖胺盐)、具有氨基酸的盐(如精氨酸、赖氨酸)等。碱性的含氮基团也可用以下试剂季盐化：如，低级卤化烷(例如甲基、乙基、正丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)；二烃硫酸盐(如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐)、长链卤化物(如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(如苄基和苯乙基溴化物)以及其它试剂。由此获得了水或油-溶性或可分散的产物。
本发明的化合物可以制成药物组合物，该组合物可口服、胃肠外、喷雾吸入、局部、直肠、鼻服、向颊、阴道或通过植入物液槽施用。本文使用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑液内、胸骨内、鞘内、肝内、损害部内和颅内注射或灌输技术。
本发明的药物组合物包括本发明的任何一种化合物或其药学上可接受的盐以及任何药学上可接受的载体。本文所使用的术语“载体”包括可接受的佐剂和载体。可用于本发明的药物组合物的药学上可接受的载体包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清清蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾酯、饱和的植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体硅石、三硅酸镁、乙烯聚合吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、钠羰甲基纤维素、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙基-封闭聚合物、聚乙二醇和羊毛脂)。
按照本发明，药物组合物可以是无菌的注射制剂形式，例如无菌的注射水悬浮液或含油悬浮液。这种悬浮液可按照本领域已知的技术使用适合的分散剂或湿润剂和悬浮剂制成制剂。无菌注射制剂也可以是在无毒的胃肠外施用可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受的载体和溶剂是水、Ringer s溶液和等渗的氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发油通常可用作溶剂或悬浮介质。为了这个目的，任何温和的不挥发油都可使用，包括合成的单-或二-甘油酯。如天然的药学上可接受的油(如橄榄油或蓖麻油)一样，脂肪酸(如油酸)及其甘油酯衍生物(具体来说是它们聚氧乙基化的化合物)可用于制备注射剂。油溶液或悬浮液也可以包含长链醇稀释剂或分散剂，如Ph.Helv或类似的醇。
本发明的药物组合物可以以任何可接受的剂型口服施用，这些剂型包括但不限于胶囊、片剂、含水的悬浮液或溶液。在口服施用的片剂的情况下，通常使用的载体包括乳糖和干燥玉米淀粉。典型地也添加润滑剂，如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服，有用的稀释剂包括乳糖和所干燥的玉米淀粉。在口服施用的胶囊的情况下，通常使用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。如果需要，也可以添加某些增甜剂、调味剂或着色剂。
另外，本发明的药物组合物可以以直肠施用的栓剂形式施用。这些可通过把药剂与合适的非刺激性赋形剂混合制备，该赋形剂在室温下为固体，但是在直肠温度下是液体，因而在直肠中熔化以释放药物。这样的物质包括可可油、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药物组合物也可以局部施用，尤其是当治疗靶包括易于通过局部施用接近的区域或器官时(包括眼睛、皮肤或下部肠道的疾病)。每一个这样的区域或器官的合适的局部制剂都易于制备。
下部肠道的局部施用可以以直肠栓剂制剂(见上)或以合适的灌肠制剂起作用。也可以使用局部经眼碎片(patch)。
用于局部施用的药物组合物可制成包含悬浮或溶解在一种或多种载体中的活性组分的合适软膏。用于本发明的化合物局部施用的载体包括但不限于矿物油、液体石蜡、白矿脂、丙烯1，2-亚乙基二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。另外，药物组合物可制成包含悬浮或溶解在一种或多种载体中的活性组分的合适洗剂或乳油。合适的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸、聚山梨醇酯60、鲸蜡基酯蜡、鲸蜡烯芳基醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
用于眼睛的药物组合物可制成在等渗的、调整pH的无菌盐水中的微粒化制剂或优选地制成在等渗的、调整pH的无菌盐水中的溶液，在盐水中可以有或无防腐剂，如氯化苄基alkonium。另外，用于眼睛的药物组合物可制成软膏，如矿脂。
本发明的药物组合物也可以通过烟雾剂鼻服或使用雾化器、干燥粉剂吸入器或定量药剂吸入器吸入。这样的组合物可使用苄醇或其它合适的防腐剂、提高生物可利用率的吸收促进剂、氟烃和/或其它常用的增溶剂或分散剂按照在药物制剂领域中众所周知的技术制备，也可制成盐水溶液。
可与载体物质结合以产生单一剂型的活性组分的量随处理的宿主和施用的特殊方式变化而变化。然而，应该理解，对特定的患者的特定剂量和治疗用药制度取决于各种因素，包括使用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般的健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄速率、药物组合以及治疗医生的判断和治疗的特定疾病的严重程度。活性组分的量也取决于治疗剂或预防剂(如果用，成分与其共施用)。
对预防或抑制细胞粘着有效的本发明的化合物的剂量和用药速率取决于各种因素，如抑制剂的性质、患者大小、治疗目的、要治疗的病理性质、所使用的特定药物组合物和治疗医生的判断。每天大约0.001和大约100mg/kg体重之间的活性成分的剂量水平，优选地是每天大约0.1和大约10mg/kg体重之间的活性组分化合物是有用的。
按照另一个实施方案，包含本发明化合物的组合物也可以包括选自由皮质甾类、支气管扩张药、平喘药、抗发炎药、抗风湿药、免疫抑制剂、抗代谢物、免疫调节剂、治牛皮癣药以及抗糖尿药组成的组的药剂。在每个这样的类别之内的特异性化合物可选自任何在“全面药物化学”，Pergamon出版社，牛津大学，英国，pp.970-986(1990)中适当的组标题下所列出的化合物，本文一并参考了其说明书。也包括在此组之内的是这样的化合物，如茶碱、柳氮磺胺吡啶和氨基水杨酸盐(抗发炎物质)；环孢菌素、FK-506和rapamycin(免疫抑制剂)；环磷酰胺和氨甲蝶呤(抗代谢物)；以及干扰素(免疫调节剂)。
按照其它的实施方案，本发明提供了用于预防或抑制与细胞粘着有关的炎症和与细胞粘着有关的免疫或自身免疫反应的方法。与VLA4-有关的细胞粘着在各种发炎、免疫和自身免疫疾病中起着中心作用。这样，可以使用通过本发明的化合物抑制细胞粘着以治疗或预防炎症、免疫和自身免疫疾病的方法。用本发明的方法治疗的疾病优选地选自由气喘、风湿性关节炎、牛皮癣、移植排斥、多硬化症、糖尿病和炎症性肠疾病的组的疾病。
在单一治疗或和抗炎症物质或免疫抑制剂结合使用中，这些方法可使用本发明的化合物。这样的组合疗法包括以单一剂型或多种剂型在相同或不同的时间下施用。
为了更充分地理解本发明，提出了下列的实施例。这些实施例仅仅是为了说明，而不以任何方式构成对本发明的范围的限制。
步骤A-肉桂酸酯的合成
方法A：缓慢地向在CH2Cl2(10ml)中的肉桂酸或取代肉桂酸(1.0mmol)添加(COCl)2(1.5mmol)。在r.t.下搅动反应混合物4小时，在真空中除去溶剂以提供酰基氯。在除去溶剂之后添加甲醇或t-丁醇(5ml)以定量地提供甲基或t-丁基酯。
方法B：向在THF(10ml)中的适当的醛(1.0mmol)添加t-丁氧羰亚甲三苯正膦(1.0mmol，Aldrich)，在室温下搅拌形成的混合物16小时。以石油醚(10ml)稀释反应混合物并通过C盐垫过滤。收集滤液并在真空中浓缩以产生所需产物。
E-1：
Figure A9619227000441
方法A；收率：95％；(CDCl3′300MHz，ppm)：7.57(d，1H，J＝16Hz)，7.47(m，2H)，7.34(m，3H)，6.35(d，1H，J＝16Hz)，1.52(s，9H)；
E-2：
Figure A9619227000442
方法B；收率：90％；(CDCl3′300MHz，ppm)：7.48(d，1H)，7.28-7.18(m，5H)，5.69(d，2H)，3.44(d，2H)，3.44(d，2H)，1.42(s，9H)；
E-3：
Figure A9619227000443
方法A；收率：94％；(CDCl3′300MHz，ppm)：7.95(d，1H，J＝16Hz)，7.49(d，1H)，7.42(t，1H)，6.94(dd，2H)，6.51(d，2H，J＝16Hz)，3.86(s，3H)，3.76(s，3H)；
E-4：
Figure A9619227000451
方法A；收率：92％；(CDCl3′300MHz，ppm)：7.52(d，1H，J＝15.9Hz)，7.28(t，1H)，7.09(d，1H)，7.02(br，s，1H)，6.89(d，1H)，6.34(d，1H，J＝15.9Hz)，3.82(s，3H)，1.54(S，9H)；
E-5：
方法A：收率：98％；(CDCl3′300MHz，ppm)：7.64(d，1H，J＝16Hz)，7.29(t，1H)，7.10(d，1H)，7.06(br，s，1H)，6.94(d，1H，J＝16Hz)，3.82(s，3H)，3.80(s，3H)；
E-6：
方法B；收率：88％；(CDCl3′300MHz，ppm)：8.62(br，s，1H)，8.51(m，1H)，7.72(d，1H)，7.48(d，1H，J＝15.9Hz)，7.22(m，1H)，6.36(d，1H，J＝15.9Hz)，1.49(s，9H)；
E-7：
方法B；收率：90％；(CDCl3′300MHz，ppm)：8.60(br，s，1H)，7.66(t，1H)，7.55(d，1H，J＝15.9Hz)，7.36(d，1H)，7.21(m，1 H)，6.78(d，1H，J＝15.9Hz)，1.52(s，9H)；
E-8：
方法A；收率：91％；(CDCl3′300MHz，ppm)：7.52(d，1H，J＝15.9Hz)，7.44(d，1H，J＝8.0Hz)，6.85(d，1H，J＝8.0Hz)，6.21(d，1H，J＝15.9Hz)，3.81(s，3H)，1.52(s，9H)；
E-9：
Figure A9619227000462
方法A；收率：90％；(CDCl3′300MHz，ppm)：7.61(d，1H，J＝16Hz)，7.42(d，2H，J＝7.9Hz)，6.86(d，1H，J＝7.9Hz)，6.28(d，1H，J＝16Hz)，3.78(s，3H)，3.74(s，3H)；
E-10：
Figure A9619227000463
方法B；收率：91％；(CDCl3′300MH ppm)：7.56(d，1H，J＝16Hz)，7.46(t，2H)，7.02(t，2H)，6.26(d，2H，J＝16Hz)，1.54(s，9H)；
E-11：
Figure A9619227000464
方法A；收率：89％；(CDCl3′300MHz，ppm)：7.47(d，1H，J＝15.9Hz)，7.01(d，1H，J＝8.3Hz)，6.98(br，s，1H)，6.78(d，1H，J＝8.3Hz)，3.84(s，6H)，1.48(s，9H)；
E-12：
方法A；收率：91％；(CDCl3′300MHz，ppm)：7.61(d，1H，J＝15.9Hz)，7.07(d，1H，J＝8.3Hz)，7.02(br，s，1H)，6.83(d，1H，J＝8.3Hz)，6.28(d，1H，J＝15.9)，3.88(s，3H)，3.76(s，3H)；
E-13：
Figure A9619227000472
方法A；收率：92％；(CDCl3′300MHz，ppm)：7.46(d，1H，J＝16.1Hz)，6.99(s，1H)，6.97(d，1H)，6.76(d，1H)，6.18(d，1H，J＝16.1Hz)，5.96(s，2H)，1.50(s，9H)；
E-14：
方法A；收率：88％；(CDCl3′300MHz，ppm)：7.55(d，1H，J＝15.9Hz)，6.98--6.75(m，2H)，6.22(d，1H，J＝15.9Hz)，5.96(s，2H)，3.75(s，3H)；
E-15：
方法B；收率：89％；(CDCl3′300MHz，ppm)：7.45(d，1H，J＝15.8Hz)，6.99(s，1H)，6.98(d，1H)，6.80(d，1H)，6.18(d，1H，J＝15.8Hz)，4.21(br，s，4H)，1.49(s，9H)；
E-16：
Figure A9619227000475
方法B；收率：88％.
E-17：
方法B；收率：93％；1HNMR(CDCl3)：δ8.00(2H，d，J＝5.5Hz)，7.53(2H，d，J＝5.5Hz)，7.58(1H，d，J＝10.7Hz)，6.42(1H，D，J＝10.7Hz)，3.90(3H，s)，1.51(9H，s).
步聚B-β氨基酸的合成
向装备有磁力搅拌棒的2L圆底培养瓶加入1000ml的MeOH，用其内含物配衡(tared)培养瓶。无水HCl(11g，0.29mol)从圆柱体中泡状加入(bubblein)。向这种溶液中添加一份纯净的(neat in one portion)肉桂酸(0.29mol)。形成的混合物回流加热直到反应通过TLC分析判断完成。反应冷却至RT，然后冷藏过夜。通过在用冷MeOH洗涤的介质玻璃料和饼状物(cake)上抽吸过滤以收集晶状产物。固体在滤膜上干燥以产生白色的或近白色的产物。β-3前体：收率：94％；TLC(3∶1己烷/EtOAc；UV)：Rf＝0.48；mp＝134-136℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)：7.58(d，1H，J＝15.9Hz)，7.00--6.97(m，3H)，6.79(d，1H，J＝7.9Hz)，6.24(d，1H，J＝15.9Hz)，5.98(s，2H)，3.77(s，3H)；Ms(FAB)：206。
β-5前体：收率：84％；TLC(3∶1 己烷/EtOAc；UV)：Rf＝0.48；mp＝89-91℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)：7.63(d，1H，J＝15.9Hz)，7.46(d，2H，J＝8.7Hz)，6.89(d，2H，J＝8.7Hz)，6.29(d，1H，J＝15.9Hz)，3.82(s，3H)，3.77(s，3H)；MS(FAB)：192。
(R)-(+)-N-苄基-1-苯乙氨Michael加成形成甲基4-甲氧-肉桂酸盐
向配备有塞子、温度计和具有Ar入口的250mL添加漏斗的1L三颈圆低烧瓶添加(R)-(+)-N-苄基-1-苯乙氨氢氯化物(0.132mol，32.6g，基于肉桂酸盐的1.1eq)，仪器以Ar冲刷30分钟。把盐悬浮在干燥的THF中(200mL)，混合物用干冰/丙酮浴冷却至内部温度为-70℃。从添加漏斗向悬浮液添加N-BuLi(在己烷中的2.5M，0.257mol，103mL，基于胺氢氯化物的1.95eq)，添加速率是使得内部温度不超过-65℃的速率。添加需90分钟。完成添加之后，反应在-70℃下搅拌1小时。从添加漏斗向悬浮液添加在THF中(125mL)的甲基4-甲氧桂皮酸盐(0.120mol，23g，1eq)，时间超过(over)90分钟，添加速率是使得内部温度不超过-65℃的速率。完成添加之后，反应在-70℃下搅拌2小时。TLC分析表明反应完全。反应通过添加5％的柠檬酸(250mL)骤冷，并在RT下搅拌过夜。在2L的分液漏斗中，分离各层，有机相以5％的柠檬酸(1×125mL)洗涤。结合的水相以EtOAc(1×200mL)提取。然后结合的有机相用5％NaHCO3(1×150mL)和盐水(1×150mL)洗涤并用(MgSO4)干燥。过滤并蒸发至恒重以提供作为胶粘油状的粗制品(50.04g，理论的103％)，它在静置时固化。可通过在RT下以庚烷研磨并搅拌粗制品获得纯化的物质(1.5-2mL/g，75-100mL的总体积)。通过在用冷庚烷淹没的介质玻璃料和饼状物(cake)上抽吸过滤以收集固体。固体在滤膜上干燥以产生白色粉状的纯化产物(28.93g，60％的收率)。TLC(4∶1己烷/EtOAc)：Rf比移值＝0.50(I2，UV)；mp＝87-88℃；1H NMR(CDCl3，300mHz)：1.20(d，3H，J＝6.9Hz)，2.51(dd，1H，J＝9.4，14.8Hz)，2.66(dd，1H，J＝5.7，14.8Hz)，3.45(s，3H)，3.67(ABq，2H，J＝14.7Hz)，3.79(s，3H)，3.98(q，1H，J＝6.8Hz)，4.37(dd，1H，J＝5.7，9.3Hz)，6.86(d，2H，J＝8.6Hz)，7.16--7.33(m，10H)，7.40(d，2H，J＝7.3Hz)；MS(FAB)：404
苯基的氢解
把上述加合物(0.071mol，28g)悬浮在MeOH(300mL)中，并在搅拌下用一份纯净的甲酸(96％，0.179mol，8.25g，6.8mL，2.5eq)处理。向这种悬浮液添加一份Degussa型的E101 NE/W 10％Pd/C(50％水分，0.00179mol，3.81g，0.025eq)。形成的混合物回流加热1-2小时直到由TLC分析判断反应完全。混合物冷却至RT，然后在C盐垫上过滤，以MeOH(150mL)洗涤培养瓶与垫。蒸发合并的滤液以产生油状的粗制品(15.42g，理论的102％)。粗制品在i-PrOH(250mL)中溶解并加热至轻微的回流。在一部分中添加固体的D-酒石酸(0.071mol，10.76g，1eq)。加热持续15分钟，在此期间盐为细小的白色固体沉淀。混合物冷却至RT，然后冷藏过夜。通过在用冷i-PrOH(50-75mL)洗涤的介质玻璃料上抽吸过滤收集结晶状的盐。上述的盐通过通过溶解在少量水(125mL)中并用固体NaHCO3处理至水溶液饱和以转化为游离碱。用EtOAc(3×100mL)提取。合并有机相以盐水(1×100mL)干燥，以(MgSO4)洗涤。过滤和蒸发后产生冷却时固化的近无色油状的纯化产物(11.75g，78％)。
TLC(9∶1 CHCl3/MeOH)：Rf＝0.30(I2，UV)HPLC(反相；MeCN/H2O/TFA梯度)：96％的纯度，Rt＝17.9分钟；1H NMR(CDCl3，300mHz)：1.87(br，s，2H)，2.62(d，2H，J＝6.9Hz)，3.64(s，3H)，3.76(s，3H)，4.35(t，1H，J＝6.9Hz)，6.84(d，2H，J＝8.6Hz)，7.25(d，2H，J＝8.6Hz)；MS(FAB)：210。
β-1：
Figure A9619227000501
1H NMR：(CDCl3，300mHz，ppm)7.41--7.28(m，5H)，4.18(q，2H)，2.65(d，2H)，2.12(br，2H)，1.16(t，3H)。
β-2：
Figure A9619227000502
1H NMR(CDCl3，300mHz，ppm)6.81(d，1H，J＝1.6Hz)，6.72(d，1H，J＝7.9Hz)，6.66(d，1H，J＝7.9Hz)，5.85(s，2H)，4.22(1H，dd，J＝7.5Hz和7.3Hz)，2.47(2H，dd，J＝7.5Hz和5.6Hz)，2.21(s，2H)，1.35(9H，s)。
β-3：
1H NMR(CDCl3，300mHz，ppm)6.82(d，1H，J＝1.6Hz)，6.76(d，1H，J＝7.9Hz)，6.73(d，1H，J＝7.9Hz)，5.89(s，2H)，4.29(1H，dd，J＝6.9Hz和6.8Hz)，3.63(3H，s)，2.57(d，2H，J＝6.9Hz)，1.75(s，2H)；
β-4：
Figure A9619227000504
1H NMR(CDCl3，300mHz，ppm)6.79--6.78(m，3H)，4.32(t，1H，J＝6.7Hz)，3.75(s，3H)，3.72(s，3H)，2.52(d，2H，J＝6.8Hz)，1.82(br，2H)，1.42(s，9H)；
β-5：
1H NMR(CDCl3，300mHz，ppm)7.20(d，J＝8.6Hz)，6.80(d，2H，J＝8.6Hz)，4.30(t，1H，6.8Hz)，3.71(s，3H)，3.60(s，3H)，2.57(d，2H，J＝6.8Hz)，1.91(s，2H)；
β-6：
1H NMR(CDCl3，300mHz，ppm)7.24(d，J＝8.4Hz)，6.82(d，2H，J＝8.4Hz)，4.26(t，1H，6.8＝Hz)，3.66(s，3H)，2.47(d，2H，J＝6.6Hz)，1.41(s，9H)；
β-7：
1H NMR(CDCl3，300mHz，ppm)7.21(dd，1H，J＝8.2Hz和8.1Hz)，6.95--6.93(m，2H)，6.78(d，1H，6.8Hz)，4.34(t，1H，J＝6.7Hz)，3.79(s，3H)，2.54(d，2H，J＝6.9Hz)，1.74(s，2H)，1.40(s，9H)；
β-8：
Figure A9619227000514
1H NMR(CDCl3，300mHz，ppm)：7.34-7.08(m，2H)，6.82-6.68(m，2H)，4.45(m，1H)，3.65(s，3H)，3.49(s，3H)，2.58(d，2H)，1.68(br，s，2H).
β-9：
Figure A9619227000521
1H NMR(CDCl3，300mHz，ppm)7.28-7.25(m，2H)，7.01(d，1H)，4.31(t，1H)，2.50(d，2H)，2.01(br，2H)，1.41(s，9H)；
β-10：
1H NMR(CDCl，300MHz，ppm)6.84(s，1H)，6.79-6.76(m，1H)，4.24-4.19(m，1H)，4.19(s，4H)，2.50(d，2H)，1.63(br，2H)，1.41(s，9H)；
β-11：
Figure A9619227000523
1H NMR(CDCl3，300MHz，ppm)3.34-3.05(m，1H)，2.65-2.58(m，2H)，1.65(d，2H)；
β-12：
1H NMR(CDCl3，300MHz，βpm)7.34-7.28(m，3H)，7.26-7.15(m，3H)，3.42-3.15(m，1H)，2.71(dd，1H，J＝5.5Hz和13.3Hz)，2.54(dd，1H，J＝8.1Hz和13.3Hz)，2.36(dd，1H，J＝4.2Hz和15.7Hz)，2.20(dd，J＝8.6和15.7Hz)，1.42(s，9H)。
制备β-13氨基酸
Figure A9619227000531
把在CH2Cl2中的1M TMSCl(33mL，33mmol)添加到(R)-α-甲苄胺(3.4g，28mmol)的混合物中，添加在THF(10mL)中的Et3N(4g，40mmol)并使混合物在室温下搅拌1小时。通过过滤除去固体之后，浓缩溶液就产生了液体。把这种甲硅烷胺(2.4g，12.5mmol)溶解在THF(35mL)中并冷却至-78℃。向冷却的溶液缓慢添加N-BuLi(在己烷中的1.6M溶液7.8mL，12.5mmol)。在所说的温度下搅拌0.5小时之后，向反应混合物中添加在THF(10mL)中的t-丁基反-3-(3-吡啶基)丙烯酸盐溶液(2.56g，12.4mmol)，搅拌再持续1/2小时，混合物用饱和的NH4Cl(20mL)骤冷，然后加热至室温并以醚提取。干燥结合的醚层(K2CO3)并浓缩以产生油。把所说的油(500mg)溶解在乙醇(1.5mL)中，添加t-丁醇(15mL)、甲酸铵(1.5g)和10％Pd/C(1.2g)。形成的混合物加热至回流3小时，其后用酸和碱处理以产生所需的胺β-13(300mg)。FAB-MS＝223。
3-14：
Figure A9619227000532
1H NMR(CDCl3)：δ7.97(2H，d，J＝5.4Hz)，7.41(2H，d，J＝5.4Hz)，4.40(1H，t，J＝4.5Hz)，3.88(3H，s)，2.55(2H，d，J＝4.5Hz)，1.71(2H，br)，1.39(9H，s)。
M-1、M-2、M-3合成的一般方法
向冷却至0℃的在CH2Cl2(4mL)和MeOH(1mL)中的市售的氨基酸的溶液(1.5mmol)添加亚硫酰氯(0.125mL，1.65mmol)。反应加温至40℃，保持2小时，在真空中浓缩至干燥以产生所需的氨基酯HCl盐。
M-1：
Figure A9619227000541
89％收率；1HNMR(DMSO-d6′，300mHz，ppm)：9.00-8.75(3H，bm)，7.71(2H，d，J＝7.3Hz)，7.58(2H，d，J＝7.3Hz)，4.71(1H，bs)，3.64(3H，s)，3.40-3.06(2H，m)；
M-2：
Figure A9619227000542
85％棕褐色固体收率。1HNMR(CDCl3′300mHz，ppm)：7.55-7.05(6H，bm)，3.66(3H，s)，3.65-3.45(2H，bm)，3.10-2.77(5H，bm)，2.17-1.95(2H，bm)；
M-3：
Figure A9619227000543
84％浅棕褐色固体收率；1HNMR(CDCl3′300mHz，ppm)：8.1-7.8(4H，bm)，7.65-7.45(3H，bm)，5.45(1H，br)，3.80-3.30(2H，bm)，3.55(3H，s).
步骤C-偶联氨基酸的合成
向在CH2Cl2(5mL)中的乙基3-氨基-3-苯基-1-丙酸盐(或通过方法B制备的其它β-氨基酸酯)(0.50g，5.25mmol)添加冷却的BocLeuOSu(1.5g，4.67mmol)(CbzLeuOSu用于Cbz保护的类似物)和Et3N(5滴)。混合物在室温下搅拌1小时。以CH2Cl2(10ml)稀释反应混合物，并以5％柠檬酸(5ml×2)、5％NaHCO3(5ml)和饱和NaCl(5ml)洗涤。干燥有机层(Na2SO4)并浓缩以产生白色固体1.26g(66％)。
步骤D-去保护氨基酸的合成
向在0-5℃下的2mL CH2Cl2中的方法C的产物(Boc-Leu-β-氨基酸酯)的搅拌溶液(41.5mg，0.102mmol)添加4mL的TFA。持续搅拌1小时使混合物达到室温。反应在真空中浓缩，重新溶解在CH2Cl2中，浓缩两次以上并在高真空下放置以除去最后的微量TFA。HPLC显示完成转换成更短的保留时间的两个新峰。把残留物吸收在DMF中，在搅拌下加入TEA直到在进一步反应的制备物中达到石蕊碱性。
Cbz基团使用下列方法除去：
在MeOH中的步骤C的产物(其中使用t-丁基-3-氨基-3-苯基-1-丙酸盐和CbzLeuOSu)(110mg，0.23mmol)和在炭中的催化量的10％钯在氢存在下以40psi搅拌过夜。反应通过Celite过滤并在真空中浓缩以产生澄清油状的游离碱Leu BOC β-氨基酸(87mg)。1H NMR：(CDCl3，300mHz，ppm)，7.30(m，5H)，5.33(dd，1H，J＝6，8.82Hz)，4.00(m，1H)，2.77(dd，1H J＝9，15Hz)，2.90(dd，1H，J＝6，15Hz)，1.69(m，2H)，1.45(m，1H)，1.29(s，9H)，0.90(d，6H，J＝6Hz)。
                             实施例1
                           BIO-1002的合成
A.用在DMF(1.0mL)中的步骤D制备的胺溶液(52mg，0.105mmol)和二异丙乙胺(0.30mL，1.7mmol)在室温下处理在DMF(0.5mL)中的氰乙酸(13mg，O.15mmol)、EDC(30mg，0.16mmol)和HOBt(30mg，0.20mmol)的搅拌溶液。在溶液搅拌超过18小时以上后，反应在乙酸乙酯(15mL)和60％的饱和NaHCO3(10mL)中分配。有机相以60％NaHCO3饱和水溶液(2×10mL)、水(5mL)、5％柠檬酸(3×10mL)、水(5mL)和NaCl饱和水溶液(10mL)洗涤。干燥有机相(MgSO4)并在真空中浓缩以产生泡沫状的BIO1002-OEt(27mg，69％)：1HNMR(CDCl3，300mHz，ppm)7.58(d，1H)，7.45(d，1H)，7.40-7.20(m，5H)，5.28(m，1H)，4.46(m，1H)，4.05(m，2H)，3.23(m，2H)，2.79(m，2H)，1.78-1.53(m，3H)，1.23(m，3H)，0.90(m，6H)。
B.用LiOH(1.0M，0.25mL，0.25mmol)水溶液在室温下处理在甲醇(3mL)中的BIO1002-OEt的搅拌溶液(27mg，0.072mmol)22小时。反应以三氟乙酸酸化，然后在真空中浓缩。粗制产物通过HPLC纯化以产生白色固体的BIO-1002A(2.5mg，10％)和BIO-1002B(4.4mg，18％)：
BIO1002A：1H NMR(CDCl3，300mHz，ppm)8.08(d，1H)，7.87(d，1H)，7.30-7.16(m，5H)，5.25(m，1H)，4.37(m，1H)，3.36(s，2H)，2.75(m，2H)，1.70-1.45(m，3H)，0.90(m，6H)；HPLC(梯度A)，16.7分钟；MS，m/z346。
BIO1002B：1H NMR(CDCl3，300mHz，ppm)8.00-7.70(m，2H)，7.40-7.20(m，5H)，5.28(m，1H)，4.39(m，1H)，3.45(s，2H)，2.78(m，2H)，1.65-1.40(m，3H)，0.90(m，6H)；HPLC(梯度A)，20.6分钟；MS，m/z 346。
                       实施例2
                      BIO-1003的合成
A.使用在DMF(1.0mL)中的环己基乙酸(22mg，0.15mmol)、EDC(30mg，0.16mmol)和HOBt(30mg，0.20mmol)以及步骤D的胺(52mg，0.105mmol)和二异丙乙胺(0.30mL，1.7mmol)按实施例1A所述的方法进行以产生泡沫状的BIO1003-OEt(32mg，71％)：1H NMR(CDCl3，300mHz，ppm)7.42-7.18(m，6H)，6.08(m，1H)，5.36(m，1H)，4.50(m，1H)，4.05(m，2H)，2.81(m，2H)，2.11-0.80(m，25H)。
B.使用在MeOH(3.0mL)中的BIO1003-OEt(32mg，0.074mmol)和LiOH水溶液(1.0M，0.25mL，0.25mmol)按实施例1B中所述的方法进行以产生白色固体状的BIO-1003A(3.5mg，11％)和BIO-1003B(5.3mg，18％)：
BIO-1003A：1H NMR(CDCl3，300mHz，ppm)7.35-7.16(m，5H)，5.23(m，1H)，4.38(m，1H)，2.28(d，2H)，2.03(m，2H)，1.75-0.80(m，22H)；HPLC(梯度A)，34.1分钟和35.3分钟(4∶1)；MS，m/z 403。
BIO-1003B：1H NMR(CDCl3，300mHz，ppm)7.35-7.16(m，5H)，5.23(m，1H)，4.38(m，1H)，2.28(m，2H)，2.03(m，2H)，1.75-0.80(m，22H)；HPLC(梯度A)，34.1分钟和35.3分钟(1∶10)；MS，m/z 403。
                         实施例3
                      BIO-1014的合成
A.通过步骤C所述的方法把甲基3-氨基-3-苯基-1-丙酸盐与BocLeuOSu偶联。这些物质经历步骤D1所用的条件以产生所需的TFA-胺盐。
B.使用在CH2Cl2(5.0mL)中的吲哚-3-羧酸(19mg，0.12mmol)、EDC(26mg，0.14mmol)、HOBt(26mg，0.17mmol)以及实施例3A的胺(44mg，0.11mmol)和二异丙乙胺(0.10mL，0.56mmol)按实施例1A所述的方法进行以产生泡沫状的BIO1014-OMe(25mg，52％)。
C.使用在MeOH(5mL)中的BIO1014-OMe(25mg，0.057mmol)和LiOH水溶液(1.0M，0.115mL，0.115mmol)按实施例1B中所述的方法相同的方法进行以产生白色固体状的BIO-1014A(5.1mg，21％)和BIO-1014B(4.7mg，20％)：
BIO-1014A：1H NMR(CDCl3，300mHz，ppm)8.52(d，1H)，8.13(d，1H)，8.10(d，1H)，7.81(d，1H)，7.46-7.03(m，9H)，5.20(m，1H)，4.58(m，1H)，2.69(m，2H)，1.75-1.45(m，3H)，0.90(m，6H)；HPLC(梯度A)，28.1分钟；MS，m/z 422。
BIO-1014B：1H NMR(CDCl3，300mHz，ppm)8.55(d，1H)，8.18(D，1H)，8.13(d，1H)，7.79(d，1H)，7.46-7.03(m，9H)，5.20(m，1H)，4.58(m，1H)，2.70(m，2H)，1.55-1.40(m，3H)，0.90(m，6H)；HPLC(梯度A)，29.5分钟；MS，m/z 422。
                         实施例4
                      BIO-1017的合成
A.使用在CH2Cl2(5.0mL)中的1-苯基-1-环丙烷-羧酸(21mg，0.13mmol)、EDC(26mg，0.14mmol)、HOBt(26mg，0.17mmol)以及实施例3A的胺(44mg，0.11mmol)和二异丙乙胺(0.10mL，0.56mmol)按实施例1A所述的方法进行以产生泡沫状的BIO1017-OMe(39mg，68％)。
B.使用在MeOH(2mL)中的BIO1017-OMe(39mg，0.089mmol)和LiOH水溶液(1.0M，0.27mL，0.27mmol)按实施例1B中所述的方法进行以产生白色固体状的BIO-1017A(10.3mg，27％)和BI0-1017B(12.2mg，32％)：
BIO-1017A：1H NMR(CD3SOCD3，300mHz，ppm)8.46(d，1H)，7.40-7.20(m，10H)，6.30(d，1H)，5.09(m，1H)，4.33(m，1H)，2.62(m，2H)，1.50-1.20(m，5H)，0.98(m，2H)，0.82(m，6H)；HPLC(梯度A)，33.9分钟；MS，m/z 423。
BIO-1017B：1H NMR(CD3SOCD3，300mHz，ppm)8.55(d，1H)，7.48-7.15(m，10H)，6.30(d，1H)，5.08(m，1H)，4.35(m，1H)，2.63(m，2H)，1.48-1.15(m，5H)，1.10-0.88(m，2H)，0.85-0.64(m，6H)；HPLC(梯度A)，33.9分钟和34.5分钟(1∶9)；MS，m/z 423。
                             实施例5
                          BIO-1022的合成
A.使用在DMF(2.0mL)中的2-萘乙酸(20mg，0.11mmol)、EDC(25mg，0.16mmol)、HOBt(25mg，0.16mmol)以及实施例3A的胺(42mg，0.10mmol)和二异丙乙胺(0.10mL，0.56mmol)按实施例1A所述的方法进行以产生泡沫状的BIO1022-OMe(36mg，70％)。
B.使用在MeOH(3mL)中的BIO1022-OMe(36mg，0.078mmol)和LiOH水溶液(1.0M，0.50mL，0.50mmol)按实施例1B中所述的方法进行以产生白色固体状的BIO-1022A(1.7mg，4.8％)和BIO-1022B(6.8mg，19％)：
BIO-1022A：1H NMR(CDCl3，300mHz，ppm)7.90-7.17(m，12H)，5.30(t，1H)，4.45(m，1H)，2.79(m，2H)，1.68-1.33(m，3H)，0.87(d，6H)；HPLC(梯度A)，25.7分钟；MS，m/z 447。
BIO-1022B：1H NMR(CDCl3，300mHz，ppm)7.90-7.17(m，12H)，5.35(t，1H)，4.49(m，1H)，2.79(d，2H)，1.58-1.33(m，3H)，0.82(m，6H)；HPLC(梯度A)，25.7分钟和26.4分钟(1∶9)；MS，m/z 447。
                            实施例6
                         BIO-1029的合成
A.使用步骤C所述的方法把t-丁基3-氨基-3-苯基-1-丙酸盐与BocLeuOSu偶联。这些物质经历步骤D2的条件以产生所需的胺盐。
B.使用在DMF(0.5mL)中的4-(2-氨苯酰氨基)-苯乙酸(18mg，0.067mmol)、EDC(13mg，0.067mmol)、HOBt(13mg，0.085mmol)以及实施例6A的胺(18mg，0.054mmol)和二异丙乙胺(0.048mL，0.27mmol)按实施例1A所述的方法进行以产生油状的NH2-BIO1029-OtBu(32mg，100％)。
1H NMR(CDCl3，300mHz，ppm)7.65-7.43(m，4H)，7.40-7.10(m，9H)，6.72(m，2H)，6.49(d，1H)，5.28(m，1H)，4.45(m，1H)，3.52(s，2H)，2.68(m，2H)，2.00(bs，2H)，1.65-1.15(m，13H)，0.85(m，6H)。
C.在三氟乙酸(1mL)中的NH2-BIO1029-OtBu(16mg，0.027mmol)的溶液在室温下搅拌45分钟，然后浓缩。粗制品通过HPLC纯化以产生白色固体状的NH2-BIO1029(3.4mg，26％)：MS，m/z 531。
D.在CH2Cl2(0.30mL)中的NH2-BIO1029(3.4mg，0.0064mmol)、异氰酸甲酯(3滴)以及二异丙乙胺(1滴)在室温下搅拌18小时，然后在真空中浓缩。粗制品通过HPLC纯化以产生白色固体状的BIO-1029(2.6mg，69％)：
1H NMR(CD3SOCD3，300mHz，ppm)与结构一致；HPLC(梯度A)，28.2分钟；MS，m/z 588。
                                 实施例7
                               BIO-1032的合成
A.使用在DMF(1.0mL)中的3-氨基-苯乙酸(29mg，0.19mmol)、EDC(44mg，0.23mmol)、HOBt(44mg，0.29mmol)以及实施例6A的胺(49mg，0.15mmol)和二异丙乙胺(0.l7mL，0.95mmol)按实施例1A所述的方法进行，在闪烁层析(SiO2，60％乙酸乙酯-己烷)之后产生泡沫状的NH2-BIO1032-OtBu(22mg，31％)。
1H NMR(CDCl3，300mHz，ppm)7.45-7.05(m，7H)，6.75-6.50(m，3H)，5.97(d，1H)，5.30(m，1H)，4.46(m，1H)，3.50(s，2H)，2.71(m，2H)，1-70-1.39(m，3H)，1.33(s，9H)，0.84(m，6H)。
B.在CH2Cl2中的NH2-BIO1032-OtBu(7.0mg，0.015mmol)、苯磺酰氯化物(1.7μL，0.014mmol)和二异丙乙胺(5.4μL，0.030mmol)的混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物在真空中浓缩，用乙酸乙酯稀释残余物。有机溶液用60％的NaHCO3饱和水溶液(2×)、水、5％柠檬酸(3×)、水和NaCl饱和水溶液洗涤，然后干燥(MgSO4)并浓缩。残余物(9mg)在真空中浓缩之前，在三氟乙酸中于室温下搅拌30分钟(1mL)。形成的粗制品通过HPLC纯化以产生白色固体状的BIO-1032(3.9mg，47％)：
1H NMR(CD3SOCD3，300mHz，ppm)8.52(d，1H)，8.17(d，1H)，7.75(d，2H)，7.61-7.45(m，3H)，7.35-6.85(m，9H)，5.13(m，1H)，4.28(m，1H)，3.40(m，2H)，2.65(bs，2H)，1.50-1.12(m，3H)，0.79(d，3H)，0.71(d，3H)；HPLC(梯度B)，18.7分钟；MS，m/z 552。
                           实施例8
                         BIO-1093的合成
A.向在0-5℃下的2mL CH2Cl2中的步骤C的Boc-保护胺产物的搅拌溶液(41.5mg，0.102mmol)添加4mL的TFA。持续搅拌1小时使混合物达到室温。反应在真空中浓缩，重新溶解在CH2Cl2中，浓缩两次以上并在高真空下放置以除去最后的微量TFA。HPLC显示完成转换成更短的保留时间的两个新峰。
B.实施例8A的物质重新溶解在冷却至0-5℃的0.75mL DMF中。添加DIEA直到混合物达到石蕊碱性，移去冰浴。这种物质在实施例1A所述的条件下与4-硝苯乙酸(16.5mg，0.091mmol)、HOBt(20.4mg，0.151mmol)和EDC(19.4mg，0.101mmol)结合以产生澄清油状的BIO-1093-OEt(21.4mg，50％)。
C.在1mL MeOH中的BIO-1093-OEt(21.4mg，0.053)在室温下和1NLiOH(130μL，0.13mmol)搅拌过夜。以TFA酸化混合物(至石蕊变红)并在真空中浓缩。通过制备HPLC和冷冻干燥溶解纯化的异构体。在50/50的MeOH/CH2Cl2中重复溶解并在真空中浓缩，其后在高真空之下24小时以产生白色无定形固体的每个异构体的BIO-1093(3mg，13％)：异构体A：1H NMR：(CDCl3，300mHz，ppm)，8.09(d，2H J＝8.2Hz)，7.38(d，2H，J＝8.21Hz)，7.15(s，5H)，5.21(m，1H)，4.32(m，1H)，3.28(s，1H)，2.67(m，2H)，1.40(m，3H)，0.75(dd，6H J＝6.9，7.6Hz)。FAB：442(M+H)+，464(M+Na)+分子量441.43。HPLC：梯度1单峰＞99％19.5分钟。Tlc：10％MeOH/CH2Cl2Rf＝0.25，EtOAc加1％HOAc Rf＝0.35。
异构体B：1H NMR：(CDCl3，300mHz，ppm)，8.0(d，2H，J＝9.7Hz)，7.56(d，1H J＝8.0Hz)，7.73(d，2H J＝9.7Hz)，7.07(s，5H)，5.15(t，1H，J＝5.5Hz)，4.29(m，1H)，3.45(s，2H)，2.65(m，2H)，1.45(m，3H)，0.78(dd，6H，J＝6.9，4.8Hz)。FAB：442(M+H)+，464(M+Na)+分子量441.43。HPLC：单峰＞99％19.3分钟。Tlc：10％MeOH/CH2Cl2 Rf＝0.29，EtOAc加1％HOAc Rf＝0.55。
                               实施例9
                            BIO-1099的合成
A.实施例3A的胺(50.0mg，0.127mmol)使用在DMF中的二苯乙酸(25.6mg，0.121mmol)、HOBt(26mg，0.19mmol)和EDC(27mg，0.14mmol)经历实施例8B中所述的条件以产生澄清的胶粘油状的BIO-1099-OMe(49.2mg，83％)。
B.按实施例8C所述皂化并纯化BIO1099-OMe(49mg，0.1mmol)以产生白色无定形固体的BIO-1099A(7mg，15％)和BIO-1099B(5mg，11％)。异构体A：1H NMR：(CDCl3，300mHz，ppm)，7.95(d，1H 8Hz)，7.19(m，15H)，6.95(d，1H 8Hz)，5.25(t，1H，J＝3.2)，4.84(s，1H)，4.41(m，1H)，2.70(dd，2H，J＝2.5，1.3Hz)，1.41(m，3H)，0.79(dd，6H，J＝6Hz)。FAB：(M+H)+474，(M+Na)+496分子量472.54。HPLC：单峰；100％纯度；30.074分钟。Tlc：10％MeOH/CH2Cl2 Rf＝0.33，50/50 EtOAc/Hex，1％HOAc Rf＝0.45。异构体B：1H NMR：(CDCl3，300mHz，ppm)7.72(d，1H，8Hz)，7.22(m，15H)，5.31(t，1H，1.2Hz)，6.70(d，1H 8Hz)，4.93(s，1H)，4.60(m，1H)，2.68(s，1H)，2.65(m，2H)，1.35(m，3H)，0.61(dd，6H，J＝2.5，1.3Hz)。FAB：473(M+H)+，495(M+Na)+；分子量472.54。HPLC：单峰；100％ 30.38分钟。Tlc：10％MeOH/CH2Cl2 Rf＝0.33，50/50 EtOAc/Hex加1％HOAc Rf＝0.38。
                                  实施例10
                                BIO-1100的合成
A.把实施例6A中所述的胺盐(从40.5mg，0.093mmol的Boc保护物质制备)吸收进1.0mL的DMF中，在搅拌条件下添加TEA直到达到石蕊碱性。
B.使用在1.0mL的DMF中的2-溴-5-甲氧-4-羟苯乙酸(23.1mg，0.089mmol)、HOBt(18.9mg，0.14mmol)、EDC(19.6mg，0.10mmol)以及在实施例10A中制备的游离胺按实施例1A中所述的方法进行以产生一种白色固体(49mg，定量)。等分试样通过制备反相HPLC(梯度2)纯化，通过重复溶解在50/50 MeOH/CH2Cl2中冻干并干燥，在低压下浓缩以产生无定形白色固体状的BIO-1100(1.8mg)。1H NMR：(CDCl3 300mHz，ppm)，7.25(s，5H)，7.05(s，1H)，6.30(s，1H)，5.28(m，1H)，3.81(s，3H)，3.59(s，2H)，2.77(m，2H)，1.45(m，3H)，0.82(dd，6H J＝2.5，1.2)。FAB：(M+H)+521，523；(M+Na)+543，545；分子量521.44。HPLC：主要峰在29.1分钟；＞97％的纯度。Tlc：10％MeOH/CH2Cl2 Rf＝0.16，50/50 EtOAc/Hex加1％HOAc Rf＝0.28。
                                实施例11
                              BIO-1106的合成
A.向在包含TEA(1.7mL，11.25mmol)的二恶烷(6mL)和水(6mL)中的6-氨己酸溶液(1.0g，7.6mmol)溶液添加BOC-ON(2.1g，8.4mmol，Aldrich)。在室温下搅拌3小时之后，反应以(20mL)水稀释并以乙酸乙酯洗涤两次(10mL)，然后水溶液以1N HCl酸化至PH＝1-2，以乙酸乙酯提取水层五次，在Na2SO4上干燥并浓缩以产生BIO-1106(842mg，51％)。1HNMR(CDCl3 300MHz，ppm)：4.61(1H，bs)，3.15-2.95(4H，bm)，2.55-2.23(4H，m)，1.65-1.50(4H)，1.46(9H)，1.45-1.30(2H，m)。
B.如步骤C所述把t-丁基3-氨基3-苯基-1-丙酸盐和CbzLeuOSu偶联。这种物质经历步骤D2的条件以产生所需的游离胺。
C.在0.5mL的DMF中的N-Boc 6-氨己酸(在实施例11A中制备)(17.3mg，0.075mmol)、HOBt(15.2mg，0.11mmol)和EDC(17.3mg，0.09mmol)在室温下搅拌1.5小时。向活化酯的搅拌溶液添加在0.5mLDMF中的实施例11B的游离胺(25mg，0.075mmol)，同时添加两滴TEA以使反应是石蕊碱性的。在几个小时之后，通过HPLC确定反应不完全。然后添加少量的N-Boc-6-氨己酸、HOBt和EDC以使反应完全。如实施例8C中详述的纯化产生澄清的胶粘油状的BIO 1106 Boc t-丁酯旨(26mg，63％)。1H NMR：(CDCl3 300mHz，ppm)，7.40(d，1H，8Hz)，7.32-7.25(m，5H)，6.30(d，1H，J＝8Hz)，5.30(q，1H，J＝7Hz)，4.49(m，1H)，3.09(bs，2H)，2.79(dd，1H，J＝8，15Hz)，2.69(dd，1H，J＝7，15Hz)，2.20(t，2H J＝8Hz)，1.69-1.39(m，9H)，1.42(s，9H)，1.29(s，9H)，0.88(m，6H)。HPLC：1个峰，在28.3分钟100％纯度。
在实施例10A水所述除去BIO 1106的t-丁基保护基团和Boc t-丁基酯。形成的残余物在0.5mL的DMF中搅拌，通过添加两滴TEA，其后异氰酸苯酯(13.6mg，0.3mmol)至石蕊碱性并搅拌过夜。反应混合物如实施例10B详述纯化，形成浅褐色的无定形固体的BIO-1106(3.5mg，29％)。1H NMR：(CDCl3，300mHz，ppm)，7.97(d，1H，8Hz)，7.22(m，11H)，6.91(t，1H J＝8Hz)，5.30(m，1H)，4.33(m，1H)，3.12(m，6H)，2.63(m，2H)，2.13(t，2H，J＝6Hz)，1.41(bm，9H)，0.80(m，6H)。FAB：(M+H)+511，(M+Na)+533；分子量510.59。HPLC：1个峰，在29.1分钟为100％。Tlc：15％MeOH/CH2Cl2Rf＝0.32，10％MeOH/EtOAc加1％HOAc Rf＝0.31。
                                 实施例12
                              B1O-1142的合成
在0.5mL DMF中的(±)-1-苄环丁烷羧酸(16.3mg，0.11mmol)、HOBt(22.4mg，0.165mmol)和EDC(23.7mg，0.121mmol)在室温下搅拌45分钟以产生活化的酯。把实施例10A的产物(15.3mg，0.055mmol)添加到活化的酯中并搅拌混合物两小时。如实施例10B中所述过滤和制备HPLC纯化产生白色无定形固体的BIO-1142异构体A(4.4mg，70％)和BIO-1142异构体B(4.9mg，22％)。
BIO-1142异构体A：1H NMR：(CDCl3，300mHz，ppm)，7.79(d，1H J＝8Hz)，7.31-7.05(m，9H)，6.81(d，1H J＝8Hz)，5.24(m，1H)，4.36(m，1H)，4.15(m，1H)，3.00-3.50(bm，11H)，2.70(m，2H)，1.43(m，3H)，0.70(m，6H)。FAB：(M+H)+409，(M+Na)+431；分子量408.46。HPLC：在20.2分钟有主峰，纯度＞96％。Tlc：10％MeOH/CH2Cl2Rf＝0.46，EtOAc加1％HOAc Rf＝0.53。
1142异构体B：1H NMR：(CDCl3，300mHz，ppm)，7.92(d，1H，J＝8Hz)，7.31-7.05(m，9H)，6.91(d，1H，J＝82)，5.25(m，1H)，4.38(m，1H)，4.14(m，1H)，3.28(m，2H)，2.72(m，2H)，1.42(m，3H)，0.77(m，6H)。FAB：(M+H)+409，(M+Na)+431；分子量408.46。HPLC：在20.62分钟有主峰，纯度＞96％。Tlc：10％MeOH/CH2Cl2 Rf＝0.52，EtOAc加1％HOAc Rf＝0.54。
                                 实施例13
                               BIO-1189的合成
在0.5mL DMF中的(±)-1-二氢化茚羧酸(6.2mg，0.038mmol)、HOBt(7.7mg，0.057mmol)和EDC(8.0mg，0.042mmol)在室温下搅拌2小时。用TFA处理实施例11B制备的游离胺，把这些物质(10mg，0.038mmol)添加到混合物中并搅拌过夜。如实施例10B中所述过滤和制备HPLC纯化产生白色无定形固体的BIO-1189异构体A(小于1mg)和BIO-1142异构体B(2mg，12％)。
BIO-1189异构体A：1H NMR：(CDCl3，300mHz，ppm)，7.3-7.1(m，12H)，5.32(m，1H)，4.48(m，1H)，3.91(t，1H J＝6.6Hz)，3.1-2.7(m，3H)，2.5-2.2(m，1H)，1.6-1.4(m，3H)，0.85(m，6H)。
FAB：(M+H)+423，(M+Na)+445；分子量422.5。
HPLC：在21.2分钟有主峰，纯度＞97％。
Tlc：5％MeOH/CH2Cl2 Rf＝0.19，EtOAc加1％HOAc Rf＝0.73。
BIO-1189异构体B：1H NMR：(CDCl3，300mHz，ppm)，7.7(d，1H，J＝8Hz)，7.45-7.1(m，9H)，6.65(d，1H，J＝8Hz)，5.33(m，1 H)，4.48(m，1H)，3.90(t，1H，J＝6.6Hz)，3.1-2.8(m，3H)，2.45-2.3(m，2H)，1.48(m，3H)，0.80(m，6H)。
FAB：(M+H)+423，(M+Na)+445；分子量422.5。
HPLC：在21.5分钟有主峰，纯度＞94％。
Tlc：5％MeOH/CH2Cl2 Rf＝0.12，EtOAc加1％HOAc Rf＝0.60。
                                 实施例14
                                BIO-1006的合成
A.按照步骤C把胺β-3和BocLeuOSu偶联(产物从乙醚中再结晶)并按照步骤D去保护以产生所需的TFA-胺盐。
BOC胺的1H NMR(300mHz，CDCl3)：0.90(m，6H)，1.42(9H)，1.55-1.75(m，3H)，2.8(m，2H)，3.61(s，3H)，4.05(m，1H)，4.83(m，1H)，5.26(m，1H)，5.92(s，2H)，6.68-6.78(m，3H)，7.06(d，1H)。
TFA-胺的1H NMR(300mHz，CDCl3)：0.83(d，3H)，0.87(d，3H)，1.50(m，1H)，1.63(bt，2H)，2.73-2.92(m，2H)，3.63(s，3H)，4.27(bs，1H)，5.26(m，1H)，5.95(s，2H)，6.66-6.78(m，3H)，7.58(bs，3H)，8.02(d，1H)。
B.把在CH2Cl2中的实施例14A的胺-TFA盐溶液(24mg)添加到4-羟苯乙酸琥珀酰亚胺基酯(14mg，1.1eq)中，在室温下搅拌大约2小时。反应混合物以5％柠檬酸(2×)、NaHCO3饱和水溶液(2×)和盐水(1×)洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩以产生28mg的粗制BIO-1006甲酯。1H NMR：(300mHz，CDCl3)0.82(6H)，1.35-1.58(3H)，2.62-2.82(2H)，3.48(2H)，3.57(3H)，4.41(1H)，5.70(1H)，5.89(2H)，6.08(1H)，6.65-6.75(5H)，7.04(2H)，7.22(1H)。
C.把在MeOH中的粗制BIO-1006甲酯添加到1NLiOH中并在室温下搅拌大约1小时。反应混合物通过三氟乙酸中和并通过HPLC纯化。收集并干燥清洁的片断以产生BIO-1006甲酯。1HNMR(300mHz，CDCl3)：0.73(d，J＝6Hz，3H)，0.80(d，J＝6Hz，3H)，1.35(bt，2H)，1.45(m，1H)，2.40(m，2H)，3.22-3.38(m，2H)，4.23(bq，1H)，5.02(m，1H)，5.93(s，2H)，6.65(d，J＝8Hz，2H)，6.68-6.80(m，2H)，6.83(s，1H)，7.03(d，J＝Hz，2H)，8.11(bd，1H)。质谱.M/z＝457
                          实施例15
                        BIO-1050的合成
A.向在CH2Cl2中的4-氨苯乙酸(9g，60mmol)和N-(苄氧羰氧基)-琥珀酰亚胺(15g，60mmol)的悬浮液添加足够的三乙胺以形成均一溶液。混合物在室温下搅拌30分钟，然后通过旋转蒸发除去CH2Cl2。形成的残余物溶解在水中并以5％的HCl酸化。过滤这样形成的固体并以5％的HCl、水和二乙醚洗涤以产生12g(70％)褐色粉末状的Cbz-氨苯乙酸。1HNMR(300mHz，DMSO-d6)：3.48(s，2H)，5.13(s，2H)，7.14(d，2H)，7.29-7.45(m，7H)，9.73(s，1H)。
B.使用在DMF中的实施例15A的Cbz-氨苯乙酸(342mg，1.2mmol)、HOBt(275mg，1.8mmol)、EDC(276mg，1.44mmol)以及在DMF中的实施例14A中制备的游离胺溶液(432mg，0.94mmol)按实施例1A中所述的方法进行以产生偶联的产物，它不进一步纯化而直接使用。
C.使实施例15B的产物经历氢化(H2，50psi，10％Pd/C，MeOH/H2O，过夜)。反应混合物通过Celite垫过滤并浓缩以产生棕色粉末状的0.4g(90％)游离胺。(F)的1HNMR(300mHz，CDCl3)：0.82(m，6H)，1.30-1.62(m，3H)，2.62-2.82(m，2H)，3.45(s，2H)，3.57(s，3H)，4.37(m，1H)，5.18(m，1H)，5.91(s，2H)，6.65-6.80(m，5H)，7.02(d，2H)。
D.向在CH2Cl2中的实施例15C的游离胺溶液(22mg)添加苯异氰酸盐(8mg，1.5eq)以及一滴三乙胺。然后溶液在室温下搅拌2小时。在以乙酸乙酯(15mL)稀释之后，以5％柠檬酸(2×)、NaHCO3饱和水溶液(2×)和盐水(1×)洗涤混合物，干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩以产生粗制苯脲甲酯。
E.把粗制的苯脲甲酯溶解在MeOH中，在0℃下添加1N LiOH，在室温下搅拌混合物2小时。在用三氟乙酸中和之后，通过HPLC纯化反应混合物。收集并干燥纯化的片断以产生BIO-1050。1H-NMR：(300mHz，DMSO-D6)：0.76(d，3H)，0.80(d，3H)，1.30-1.50(m，3H)，2.52-2.72(m，2H)，3.28-3.50comp，2H)，4.30(m，1H)，5.06(m，1H)，5.97(s，2H)，6.70(d，1H)，6.79-6，87(m，2H)，6.95(t，1H)，7.13(d，2H)，7.25(t，2H)，7.85(d，2H)，7.43(d，2H)，8.12(d，1H)，8.40(d，1H)，8.60(s，1H)，8.66(s，1H)。质谱：M/z＝575。
                            实施例16
                          BIO-1068的合成
使用环己异氰酸盐替代苯异氰酸盐按照实施例15D的方法进行。形成的产物如实施例15E所述水解，收集并干燥HPLC纯化的纯化片断以产生BIO-1068。1HNMR(300mHz，DMSO-d6)：0.73(d，J＝6Hz，3H)，0.80(d，J＝6Hz，3H)，1.05-1.85(m，13H)，2.50-2.75(m，2H)，3.23-3.50(m，3H)，4.28(bq，1H)，5.05(bq，1H)，5.95(bs，2H)，6.02(d，J＝8Hz，1H)，6.72(bd，1H)，6.71(d，J＝8Hz，1H)，6.84(bs，1H)，7.08(d，J＝8Hz，2H)，7.25(d，J＝8Hz，2H)，8.07(d，J＝8Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.40(d，J＝8Hz，1H)。质谱.M/z＝581。
                            实施例17
                          BIO-1079的合成
使用2-甲氧苯异氰酸盐替代苯异氰酸盐按照实施例15D的方法进行。形成的产物如实施例15E所述水解，收集并干燥HPLC纯化的纯化片断以产生BIO-1079。1HNMR(300mHz，DMSO-d6)：0.75(d，3H)，0.80(d，3H)，1.30-1.50(m，3H)，2.50-2.72(m，2H)，3.30-3.45(m，2H)，3.85(s，3H)，4.28(m，1H)，5.06(m，1H)，5.96(bs，2H)，6.69-7.02(m，8H)，7.13(d，2H)，7.34(d，2H)，8.05-8.15(m，3H)，8.42(bd，1H)，8.87(s，1H)，9.13(s，1H)。质谱.M/z＝605。
                            实施例18
                         BIO-1082的合成
A.于0℃下向在CH2Cl2中的步骤D制备的TFA-胺盐溶液(43mg)添加三乙胺直到pH达到9.0。然后再添加4-苯丁酸氯化物(26mg)。在室温下搅拌2小时之后，反应混合物以乙酸乙酯(20mL)稀释，然后以5％柠檬酸(2×)、NaHCO3饱和水溶液(2×)和盐水(1×)洗涤混合物，干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩以产生所需的作为乙酯的产物。
B.把粗制的乙酯溶解在MeOH中，在0℃下添加1N LiOH，在室温下搅拌混合物2小时。在用三氟乙酸中和之后，通过HPLC纯化反应混合物。分离两个非对映体，收集并干燥纯化的片断以产生BIO-1082-A和BIO-1082-B。
BIO-1082-B1HNMR(300mHz，DMSO-d6)：0.79(d，3H)，0.83(d，3H)，1.29-1.37(m，2H)，1.47(m，1H)，1.70-1.83(m，2H)，2.08-2.17(m，2H)，2.48-2.58(m，2H)，2.67(bt，2H)，4.31(m，1H)，5.03(m，1H)，7.12-7.32(m，10H)，7.90(d，1H)，8.45(d，1H)。质谱M/z＝425。
                         实施例19
                        BIO-1148的合成
A.如步骤C所述把胺β-13和BocLeuOSu偶联。这种物质经历步骤D1的条件以产生所需的胺盐1148-1。
B.向在DMF中的4-羟苯乙酸溶液(3.0g，20mmol)添加HOBT(3.7g，24mmol)，其后添加EDC(4.2g，22mmol)，在室温下搅拌混合物30分钟。添加N-羟琥珀酰亚胺(2.3g，20mmol)，并在室温下搅拌过夜。形成的混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释，以5％柠檬酸(2×)、饱和NaHCO3(2×)和盐水(1×)提取，用无水Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂之后，产物在CH2Cl2中溶解，并以己烷沉淀以产生4-羟苯乙酸琥珀酰亚胺酯(3.9g，78％)。1HNMR(300mHz，DMSO-d6)：2.79(s，4H)，3.93(s，2H)，6.72(d，J＝8.5Hz，2H)，7.12(d，J＝8.5Hz，2H)，9.41(s，1H)。
C.把胺盐1148-1在MeOH/含水LiOH条件之下水解以产生酸。把在CH2Cl2中的这种酸、三乙胺和4-羟苯乙酸-OSu(在实施例19B中制备)的溶液在室温下搅拌1小时。通过HPLC纯化反应混合物，收集并干燥纯化的片断以产生作为两种非对映体混合物的BIO-1148。1H-NMR(300mHz，DMSO-d6)：0.70-0.90(m，6H)，1.29-1.63(m，3H)，2.73-2.85(m，2H)，3.17-3.40(m，2H)，4.15-4.30(m，1H)，5.12-5.28(m，1H)，6.58-6.68(m，2H)，6.94-7.06(m，2H)，7.54-7.67(m，1H)，7.93-8.16(m，2H)，8.53-8.75(m，3H)。质谱M/z＝414。
                         实施例20
                       BIO-1168的合成
使用3-甲氧苯异氰酸盐替代苯异氰酸盐按照实施例15D的方法进行。形成的产物如实施例15E所述水解，收集并干燥HPLC纯化的纯化片断以产生BIO-1168。1H-NMR(300mHz，DMSO-d6)：0.76(d，3H)，0.82(d，3H)，1.30-1.52(m，3H)，2.28(s，3H)，2.54-2.70(m，2H)，3.35-3.48(m，2H)，4.28(m，1H)，5.07(m，1H)，5.96(m，2H)，6.68-6，86(m，4H)，7.10-7.25(m，4H)，7.30(s，1H)，7.35(d，2H)，8.11(d，1H)，8.44(d，1H)，8.63(s，1H)，8.67(s，1H)。质谱M/z＝589。
                      实施例21
                   BIO-1179的合成
使用2-甲苯异氰酸盐替代苯异氰酸盐按照实施例15D的方法进行。形成的产物如实施例15E所述水解，收集并干燥HPLC纯化的纯化片断以产生BIO-1179。1H-NMR(300mHz，DMSO-d6)：0.75(d，3H)，0.80(d，3H)，1.27-1.51(m，3H)，2.23(s，3H)，2.62(m，2H)，3.40(m，2H)，4.28(m，1H)，5.06(m，1H)，5.98(bs，2H)，6.71(bd，1H)，6.80(d，1H)，6.83(bs，1H)，6.92(bt，1H)，7.05-7.20(m，4H)，7.38(d，2H)，7.82(d，1H)，7.87(s，1H)，8.10(d，1H)，8.42(d，1H)，8.93(s，1H)。质谱M/z＝589。
                           实施例22
                         BIO-1195的合成
A.按照步骤C把胺β-9与BocLeuOSu偶联以产生所需的产物。1H-NMR(300mHz，CDCl3)：0.90(m，6H)，1.32(s，9H)，1.42(s，9H)，1.58-1.90(m，3H)，2.61-2.80(m，2H)，4.08(m，1H)，4.89(bd，1H)，5，37(bq，1H)，6.95-7.15(m，3H)，7.45(bd，1H)。
B.如步骤D所述用TFA处理实施例22A的产物以产生相应的TFA-胺盐1195-2。
C.在乙酸乙酯(100mL)中的4-氨苯乙酸(10.0g，66.1mmol))和98％苯异氰酸酯(8.27g，68.0mmol)的混合物在RT下搅拌1小时，然后回流1.5小时。使混合物冷却至RT，过滤产物，然后以乙酸乙酯、甲醇和醚洗涤以产生白色粉末状的苯脲苯乙酸1195-3(17.5g，98％)。1HNMR(DMSO-d6，300mHz，ppm)：8.72-8.64(m，2H)，7.44(d，2H)，7.36(d，2H)，7.28(d，2H)，7.16(d，2H)，6.96(t，1H)，3.52(s，2H)。FAB-MS＝272。
D.在DMF中的苯脲苯乙酸1195-3、HOBT和EDC的溶液在室温下为搅拌30分钟，然后添加制备自实施例22B和TEA处理的产物的游离胺。在室温下搅拌过夜之后，反应混合物通过是HPLC纯化，收集并干燥纯化的片断以产生BIO-1195。1H-NMR(300mHz，DMSO-d6)：0.71(d，3H)，0.78(d，3H)，1.25-1.46(m，3H)，2.56-2.72(m，2H)，3.26-3.41(m，2H)，4.21(bq，1H)，5.07(bq，1H)，6.90(bt，1H)，7.02-7.14(m，3H)，7.17-7.42(m，8H)，8.10(d，1H)，8.47(d，1H)，8.58(s，1H)，8.63(s，1H)。质谱M/z＝567。
                        实施例23
                     BIO-1198的合成
A.于0℃下向在CH2Cl2中的光气溶液滴加在CH2Cl2中的吗啉和三乙胺溶液。然后在室温下搅拌反应30分钟，并在真空中浓缩以产生白色固体。把该粗制品溶解在CH2Cl2中，添加4-氨苯乙酸t-丁酯。在室温下搅拌混合物过夜，以乙酸乙酯(20mL)稀释，5％柠檬酸(2×)、NaHCO3饱和水溶液(2×)和盐水(1×)洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩以产生吗啉脲t-丁酯1198-1。 t-丁酯(A)的1H-NMR(300mHz，CDCl3)：1.40(s，9H)，3.38-3.46(m，4H)，3.60-3.70(m，6H)，6.67(s，1H)，7.13(d，2H)，7.27(d，2H)。
B.把吗啉脲t-丁酯1198-1溶解在CH2Cl2中，添加三氟乙酸。溶液在室温下搅拌3小时，然后浓缩以产生26mg的相应羧酸1198-2。
C.使用溶解在DMF、HOBT、EDC以及在实施例14A中制备的胺中的羧酸1198-2(26mg)如实施例1A中所述的方法进行以产生27mg的粗制甲酯1198-3。
D.粗制的甲酯1198-3溶液如实施例14C所述处理以产生BIO-1198。BIO1198的1H-NMR(300mHz，DMSO-d6)：0.75(d，3H)，0.82(d，3H)，1.27-1.50(m，3H)，2.53-2.70(m，2H)，3.28-3.45(m，6H)，3.55-3.60(m，4H)，4.27(m，1H)，5.07(bq，1H)，5.96(bs，2H)，6.72(bd，1H)，6.82(d，1H)，6.85(bs，1H)，7.09(d，2H)，7.35(d，2H)，8.08(d，1H)，8.42(d，1H)，8.47(s，1H)。质谱M/z＝569
                         实施例24
                      BIO-1190的合成
A.如步骤C所述把胺β-5和BocLeuOSu偶联。这种物质经历步骤D1的条件以产生所需的胺盐1148-1。
B.使用在DMF(2.5mL)中的2-甲苯脲苯乙酸(135mg，0.47mmol)、HOBt(135mg，0.88mmol)、EDC(0.71mmol)以及实施例29A的胺盐(200mg，0.46mmol)(用Et3N处理直到达到pH 10)按照实施例1A中所述的方案进行以产生白色固体状的1190-1(235mg，89％)。
C.向在MeOH中的1190-1的搅拌溶液(20mg，0.034)添加含水的LiOH(2N的3mL)。在室温下搅拌过夜之后，反应冷却至0℃，并通过添加TFA酸化至PH＝3-4(pH试纸)。通过LC(Vydac C18柱；梯度8)分离和纯化所需的产物，以产生白色固体状的10mg(0.017mmol；50％)BIO-1190。1H NMR(DMSO-d6，300mHz，ppm)8.95(s，1H，NH)，8.39(d，1H，J＝9Hz，NH)，8.11(d，1H，J＝9Hz，NH)，7.88(s，1H，NH)，7.83(d，1H，J＝8Hz，Ar)，7.36(d，2H，J＝8.4Hz，Ar)，7.2-7.1(comp，6H，Ar)，6.92(m，1H，Ar)，6.83(d，2H，J＝9Hz，Ar)，5.08(m，1H)，4.28(m，1H)，3.70(s，3水Me)，3.39(d，1H，J＝8Hz)，3.31(d，1H，J＝7Hz)，2.63(m，1H)，2.23(s，3H，Me)，1.50-1.25(comp，3H)，0.81(d，3H，J＝6Hz)，0.75(d，3H，J＝6Hz)；FABMS，m/z575(M+1的C32H38N4O6需要575)。
                                  实施例25
                                BIO-1197的合成
A.如步骤C所述把胺β-1(0.884g，4.0mmol)和BocLeuOSu(1.32g，4.0mmol)偶联。这种物质经历步骤D1的条件以产生白色固体状的胺盐(1.42g，85％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz，ppm)：7.31-7.22(m，5H)，7.14(d，1H)，5.37-5.30(m，1H)，4.84(m，1H)，4.10(m，1H)，2.85-2.66(m，2H)，1.72-1.58(m，2H)，1.51-1.49(m，1H)，1.48(s，9H)，1.29(s，9H)，0.91(m，9H)。
B.使用在Et3N存在下的2-甲苯脲苯乙酸(34mg，0.12mmol)、HOBt(20mg，0.14mmol)、EDC(26mg，0.079mmol)以及实施例25A的胺盐(30mg，0.079mmol)按照实施例1A中所述的方案进行以产生15g白色泡沫状的BIO-1197(0.028mmol，35％)：FABMS，m/z 545(M+1的C31H36N4O5需要545)。
                                实施例26
                            BIO-1201的合成
A.使用实施例15C的游离胺(40mg，0.086mmol)和2-硝苯异氰酸盐(28mg，0.172mmol)按照实施例15D的方法进行以产生50mg(92％)浅黄色油状的1201-1。1H NMR(DMSO-d6，300mHz，ppm)8.55(d，1H，NH)，8.50(d，1H，NH)，8.15(d，1H，NH)，8.05(d，1H，NH)，7.6-6.7(11H，Ar)，5.85(bs，2H)，5.25(m，1H)，4.6(m，1H)，3.8-3.55(comp)，3.5(s，3水Me)，2.75(m，2H)，1.7-1.4(comp，3H)，0.85(m，6H)。
B.使用1201-1(50mg，0.079mmol)按照实施例24C的方法进行产生17mg(0.027mmol；35％)浅黄色固体状的BIO-1201。FABMS，m/z 620(M+I的C31H35N5O9需要620)。
                                  实施例27
                                BIO-1217的合成
A.如实施例25A所述把胺β-4(30mg，0.1mmol)与Nα-t-Boc-Nε-CBZ-L-赖氨酸-N-羟琥珀酰亚胺(50mg，0.1mmol)偶联产生60mg(93％)白色泡沫状的1217-1。1H NMR(CDCl3，300mHz，ppm)：7.35-7.25(comp，5H，Ar)，6.8-6.7(comp，3H，Ar)，5.3-5.1(comp，2H)，4.95(m，1H)，4.05(m，1H)，3.8(s，3水Me)，3.7 8(s，3水Me)，3.1(m，2H)，2.7(m，2H)，1.9-1.4(comp)，1.35(s，9H，But)，1.3(s，9H，But)。
B.在CH2Cl2(5mL)中的化合物1217-1(60mg，0.09mmol)如步骤D1所述用三氟乙酸(0.5mL)去保护产生56mg(100％)白色泡沫状的1217-2。1HNMR(CDCl3，300mHz，ppm)：8.75(bs)，7.35-7.15(comp，Ar)，6.85-6.65(comp，Ar)，5.4(m)，5.2-4.9(bs，Bn)，4.15(m)，3.75(bs)，3.15-2.6(comp)，1.8(m)，1.4-1.0(comp)。
C.使用2-甲苯脲苯乙酸(40mg，0.14mmol)、HOBT(23mg，0.167)、EDC(30mg，0.158mmol)按照实施例1A的方法进行，在Et3N存在下添加胺1217-2(56mg，0.093mmol)产生21mg(30％)白色泡沫状的BIO-1217。1HNMR(DMSO-D6，300mHz，ppm)9.05(m，1H，NH)，8.4(m，1H，NH)，8.1(m，1H，NH)，8.0(m，1H，NH)，7.4-6.7(comp，Ar)，5.1(m，1H)，5.0(bs，2H)，4.2(m，1H)，3.7(bs，6水Me)，2.9-2.6(comp)，2.2(s，3H，Me)，1.6-1.1(comp)；FABMS，m/z 754(M+1的C41H47N5O9需要754)。
                              实施例28
                            BIO-1225的合成
A.如实施例25A所述把胺β-3(90mg，0.4mmol)与Nα-t-Boc-Nε-CBZ-L-赖氨酸-N-羟琥珀酰亚胺(193mg，0.4mmol)偶联以产生220mg(94％)白色泡沫状的1225-1。1H NMR(CDCl3，300mHz，ppm)：7.4-7.25(5H，Ar)，7.1(m，1H，NH)，6.8-6.65(3H，Ar)，5.9(s，2H)，5.25(m，1H)，5.15(m，NH)，5.05(s，2H)，4.85(m，1H)，4.0(m，1H)，3.6(s，3水Me)，3.15(m，2H)，2.80(m，2H)，1.90-1.20(6H)，1.4(s，9H)。
B.如步骤D1所述把1225-1的BOC保护基团(170mg，0.29mmol)除去以产生100mg(71％)白色泡沫状的游离胺1225-2。1H NMR(CDCl3，300MHz，ppm)8.07(d，1H，J＝9Hz)，7.4-7.2(comp，5H)，6.80-6.65(comp，3H)，5.90(s，2H)，5.25(m，1H)，5.05(s，2H)，4.98(bs，1H)，3.58(s，3H，OMe)，3.32(m，1H)，3.16(m，2H)，2.27(m，2H)，1.90-1.70(comp，3H)，1.6-1.25(comp，5H)。
C.使用2-甲苯脲苯乙酸(44mg，0.155mmol)、HOBT(36mg，0.264mmol)、EDC(47mg，0.248mmol)以及游离胺1225-2(50mg，0.103mmol)按照实施例1A的方法进行以产生46mg(80％)的白色泡沫状的BIO-1225-3。1H NMR(DMSO-d6，300MHz，ppm)δ9.0-6.7(21H，Ar＆NH)，5.96(s，2H)，5.1(m，2H)，4.98(s，2H)，4.2(m，1H)，3.50(s，3H，OMe)，3.48-3.4(comp，2H)，2.88(m，2H)，2.71(m，2H)，2.24(s，3H，Me)，1.6-1.0(comp，6H)；FABMS，m/z 752(M+1的C40H43N5O9需要752)。
D.如实施例24C所述处理BIO-1225-3(25mg，0.033mmol)以产生15mg(62％)白色固体状的BIO-1225。FABMS，m/z 738(M+1的C40H43N5O9需要738)。
                            实施例29
                         BIO-1036的合成
A.使用甲基3-氨基-5-二氢化茚基-L-丙酸盐(酯M-1，按照步骤B所述制备)(85mg，0.33mmol)按照步骤C所述的方法产生黄色泡沫状的1036-1(96mg，0.22mmol，67％)，它在下一步中不进一步纯化就直接使用。1HNMR(CDCl3)：δ7.15(3H)，6.95(1H)，5.30(1H)，4.95(1H)，4.15(1H)，3.55(3H)，2.90-2.80(6H)，2.05(3H)，1.70(2H)，1.35(9H)，0.85(6H)。
B.如步骤D所述处理化合物1036-1(98mg，0.22mmol)以产生相应的胺盐。使用苯乙酸和形成的胺盐(在TEA存在下)按照实施例1A所述的方法进行产生淡黄色固体的1036-2(75mg，0.17mmol，77％)，它在下一步中不进一步纯化就直接使用。1HNMR(CDCl3)：δ7.35-6.8(9H)，6.25(1H)，5.25(1H)，4.45(1H)3.6(1.5H)3.5(1.5H)，2.80-2.60(6H)，2.00(2H)，1.70-1.30(5H)，0.85(6H)。
C.使用上述通常的方法如实施例1B所述水解化合物1036-2的一小部分，通过HPLC纯化，收集纯净的片断以产生白色固体状的Bio-1036A(2mg)m/z＝437(通过HPLC纯度为98％)与Bio-1036B(2mg)m/z＝437(通过HPLC纯度为98％)。
Bio-1036A：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.45(1H，d，J＝7.3Hz)，8.21(1H，d，J＝7.3Hz)，7.37-7.05(8H，m)，5.20(1H，m)，4.37(1H，m)，3.57-3.43(2H，m)，2.86(4H，m)，2.69(2H，m)，2.03(2H，m)，1.60(1H，m)，1.49(2H，m)，0.91(3H，d，J＝6.3Hz)，0.84(3H，d，J＝6.3Hz)。
Bio-1036B：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.45(1H，d，J＝8.4Hz)，8.22(1H，d，J＝8.4Hz)，7.40-7.00(8H，m)，5.18(1H，m)，4.35(1H，m)，3.55(2H，m)，2.85(4H，m)，2.57(2H，m)2.05(2H，m)，1.55(1H，m)，1.40(2H，m)，0.90(3H，d，J＝6.3Hz)，0.75(3H，d，J＝6.3Hz)。
                           实施例30
                        BIO-1137的合成
A.使用甲基3-氨基-(2-硝苯基)-L-丙酸盐(酯M-3，按照步骤B所述制备)(58mg，0.22mmol)按照步骤C所述的方法产生厚浅黄色油状的1137-1(106mg，0.22mmol，100％)。1H NMR(CDCl3)：δ7.95(1H)，7.85-7.35(5H)，5.85(1H)，4.95(1H)，4.15(1H)，3.55(1.5H)，3.50(1.5H)，2.90(2H)，1.70-1.60(2H)，1.45(9H)，0.90(6H)。
B.如实施例29B所述处理化合物1137-1(106mg，0.22mmol)产生黄色半固体的1137-2(69mg，0.16mmol，73％)。1HNMR(CDCl3)：δ7.90-7.15(10H)，6.35(0.5H)，6.20(0.5H)，5.75(1H)，4.45(1H)，3.55(1.5H)，3.50(1.5H)，2.85(4H)，1.70-1.30(3H)，0.70(6H)。
C.如实施例1B所述水解化合物1036-2的一小部分，通过HPLC纯化，分离纯净的片断以产生Bio-1037A(1mg)m/z＝442(通过HPLC纯度为97％)与Bio-1037B(2mg)m/z＝442(通过HPLC纯度为100％)。
                          实施例31
                         BIO-1043的合成
A.在室温下使用BOP(221mg，0.5mmol)活化在DMF(3mL)中的市售的N-BOC-1-氨基环丙羧酸(80mg，0.4mmol)。15分钟之后，向DMF(1mL)中添加甲基3-氨基-苯基-1-丙酸盐HCl盐(86mg，0.4mmol)(用过量的Hunig s碱(0.15mL，0.8mmol)中和)。在室温下搅拌过夜之后，反应物以乙酸乙酯(10mL)稀释，以60％的饱和碳酸氢盐(2×10mL)、5％柠檬酸(2×5mL)和盐水(10mL)洗涤，以硫酸钠干燥并浓缩以产生白色泡沫状的1043-1(143mg，0.4mmol，100％)。1H NMR(CDCl3)：δ7.6(1H)，7.2(5H)，5.4-5.3(2H)，3.55(3H)，2.85-2.70(2H)，1.55(2H)，1.40(9H)，0.9(2H)。
B.如实施例1B所述水解化合物1043-1的一小部分，通过HPLC纯化，收集纯化的片断产生白色固体状的Bio-1036A(3mg)m/z＝349(通过HPLC纯度为100％)，该物质可用于生物测定。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.55-8.05(2H，bm)，7.5-7.15(5H，m)，5.40(2H，bm)，3.0-2.65(2H，m)，1.45(9H，s)1.43-1.10(2H，m)，0.97(1H，bm)，0.85(1H，bm)。
                          实施例32
                        BIO-1115的合成
A.使用甲基3-氨基-(4-氯苯基)-1-丙酸盐HCl盐(酯M-1，按照步骤B所述制备)(68mg，0.27mmol)按照步骤C所述的方法产生白色泡沫状的1115-1(94mg，0.22mmol，82％)。
1HNMR(CDCl3)：δ7.35(1H)，7.25-7.10(4H)，5.35(1H)，4.95(1H)，4.05(1H)，3.60(1.5H)，3.55(1.5H)，2.80-2.65(2H)，1.65(2H)，1.40(10H)，0.80(6H)。
B.如实施例29B所述处理化合物1115-1(68mg，0.27mmol)产生浅黄色固体的1115-2(67mg，0.15mmol，68％)。1H NMR：δ7.50(1H)，7.40-7.00(9H)，6.20(1H)，5.25(1H)，4.45(1H)，3.60(1.5H)，3.55(1.5H)，2.7-2.55(4H)，1.65-1.40(3H)，0.80(6H)。
C.水解粗制的1115-1的一小部分，通过LC纯化，收集纯净的片断产生白色固体状的Bio-1115A(1mg)m/z＝431(通过HPLC纯度为100％)与Bio-1115B(2mg)m/z＝431(通过HPLC纯度为100％)。
Bio-1115A：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.46(1H，d，J＝8.2Hz)，8.27(1H，d，J＝8.2Hz)，7.46-7.18(9H，m)，5.20(1H，m)，4.35(1H，m)，3.60-3.45(2H，m)，2.71(2H，d，J＝7.3Hz)，1.63(1H，m)，1.48(2H，m)，0.91(3H，d，J＝6.4Hz)，0.84(3H，d，J＝6.4Hz)。
Bio-1115B：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.60(1H，d，J＝8Hz)，8.26(1H，d，J＝8Hz)，7.45-7.15(9H，m)，5.18(1H，m)，4.35(1H，m)，3.50(2H，m)，2.70(2H，m)，1.50(1H，m)，1.42(2H，m)0.85(3H，d，J＝6.3Hz)，0.75(3H，d，J＝6.3Hz)。
                            实施例33
                           BIO-1129的合成
A.向在DMF(5mL)中的4-(苯脲)苯基乙酸溶液(540mg，2.0mmol，在实施例22C中制备)添加EDC(460mg，2.4mmol)。在室温下保存15分钟之后，添加在DMF(3mL)中的用过量的Hunig s碱(0.7mL，4.0mmol)中和的苯丙氨酸t-丁酯HCl盐(515mg，2.0mmol)。搅拌过夜之后，反应物以乙酸乙酯(20mL)稀释，以60％的饱和碳酸氢盐(2×10mL)、柠檬酸(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤，以硫酸钠干燥并浓缩以产生厚浅黄色油状的粗制1129-1(662mg，1.40mmol，70％)。1HNMR(CDCl3)：δ7.45-6.90(16H)，6.45(1H)，4.70(1H)，3.4(2H)，3.15-2.90(2H)，1.35(9H)。
B.向粗制品1129-1(662mg，1.40mmol)添加二氯甲烷(5mL)，其后再添加TFA(1mL)。在搅拌过夜之后，浓缩反应物至干燥，然后在真空泵中干燥。把一小部分(21mg，0.05mmol)溶解在DMF(1mL)中，然后在添加EDC(14mg，0.06mmol)之后添加HOBt(11mg，0.07mmol)。在室温下搅拌15分钟之后，添加在DMF(0.5mL)中的β-3(13mg，0.05mmol)。搅拌过夜之后，反应物以乙酸乙酯(20mL)稀释，以60％的饱和碳酸氢盐(2×10mL)、柠檬酸(10mL)和盐水(10mL)洗涤，以硫酸钠干燥并浓缩以产生轻微棕褐色固体状的粗制品1129-1(26mg，0.04mmol，80％)。1HNMR(CDCl3)：δ8.4(1H)，7.4-6.5(19H)，5.95(2H)，5.7(1H)，5.25(1H)，4.70(1H)，3.65-3.50(5H)，3.10-2.65(4H)。
C.如实施例1B所述水解粗制的1129-2的一个小等分试样，通过HPLC纯化产生白色固体状的：
Bio-1129A(1.5mg)m/z＝609(通过HPLC纯度为100％)；
Bio-1129B(2mg)m/z＝609(通过HPLC纯度为100％)。
Bio-1129A：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.18(1H，s)，8.14(1H，s)，8.50(1H，bd)，8.23(1H，bd)，7.50(2H，d，J＝8.1Hz)，7.40-7.10(9H，m)，7.08-6.72(6H，m)，6 04(2H，s)，5.15(1H，m)，4.07(1H，m)，3.38(2H，m)，3.05-2.70(2H，m)，2.62(2H，s)。
                              实施例34
                           BIO-1131的合成
A.使用苯脲苯乙酸(在实施例22C中制备)和异亮氨酸甲酯HCl盐(362mg，2.0mmol)(用TEA处理)按照实施例1的方法进行以产生澄清的粘稠油状的粗制1131-1(344mg，1.0mmol，51％)。
1HNMR(CDCl3)：δ7.7(1H)，7.35-6.95(10H)，6.60(1H)4.55(1H)，3.65(3H)，3.45(2H)，1.90(1H)，1.45-1.20(3H)，0.85(5H)。
B.在甲醇(5mL)中的粗制1131-1(344mg，0.95mmol)的溶液添加2NLiOH(2mL)。搅拌过夜之后除去甲醇，添加水(5mL)并把pH调整至pH＝1-2。用乙酸乙酯(5×20mL)提取水层，以硫酸钠干燥并浓缩产生棕褐色固体状的1131-2(365mg，0.95mmol，100％)。1H NMR(CDCl3)：δ8.70(2H)，8.30(1H)，7.60-7.20(8H)，7.00(1H)，4.25(1H)，3.55(2H)，1.90(1H)，1.55(1H)，1.30(2H)，0.85(5H)。
C.如实施例1A所述从1131-2(27mg，0.07mmol)和胺β-3(11mg，0.07mmol)制备以产生浅褐色固体状的粗制1131-3(34mg，89％)。1H NMR(CDCl3)：δ8.3(2H)，7.45-6.65(16H)，5.45(1H)，4.45-4.30(1H)，3.55(2H)，3.2-2.90(2H)，2.00-0.70(9H)。
D.如实施例1B所述水解粗制品1131-1的一个小等分试样，通过HPLC纯化产生白色固体状的Bio-1131A(2mg)m/z＝531(通过HPLC纯度为100％)与Bio-1131B(3mg)m/z＝531(0∶100ds)(通过HPLC纯度为100％)。
Bio-1131A：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.69(1H，s)，8.63(1H，s)，8.50(1H，d，J＝8.1Hz)，7.50(2H，d，J＝7.8Hz)，7.44-7.22(8H，m)，7.19(2H，d，J＝8.4Hz)，7.00(1H，m)，5.27(1H，m)，4.36(1H，m)，3.52(2H，m)，3.00(2H，bm)，2.71(2H，d，J＝7.3Hz)，1.70(1H，bm)，1.44-1.26(1H，m)，1.22-1.00(3H，m)，0.95-0.78(5H，m)。
Bio-1131B：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.73(1H，s)，8.68(1H，s)，8.60(1H，d，J＝8Hz)，8.15(1H，d，J＝8Hz)，7.50(2H，d，J＝7.9Hz)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.37-7.23(5H，m)，7.20(2H，d，J＝8.4Hz)，7.00(1H，m)，5.35(1H，m)，4.23(1H，m)，3.50(2H，m)，3.05(2H，bm)，2.71(2H，m)，1.72(1H，bm)，1.20(3H，m)，0.72-0.60(5H，m)。
                           实施例35
                         BIO-1136的合成
A.使用市售的N-BOC-S-苄基-半胱氨酸(25mg，0.08mmol)和甲基3-氨基-3-苯基-1-丙酸盐(17mg，0.09mmol)按照实施例1的方法进行以产生粗制的保护胺1136-1(42mg，0.08mmol，100％)。1H NMR(CDCl3)：δ7.35(10H)，5.40-5.20(2H)，4.20(1H)，3.65(1.5H)，3.55(1.5H)，3.54(1.5H)，3.25-2.65(6H)，1.45-1.30(9H)。
B.如步骤D所述处理粗制的保护胺1136-1产生TFA-胺盐1136-2。
C.使用游离胺(42mg，0.08mmol)(TEA处理)按照实施例22D所述的方法进行以产生粗制的1136-3，该化合物不进一步纯化而在水解步骤使用。
D.如实施例1B所述水解粗制品1136-3的一个小等分试样，通过HPLC纯化产生白色固体状的Bio-1136(4mg)m/z＝611(通过HPLC纯度为100％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.05(2H，bm)，8.90(1H，br)，8.37(1H，br)，7.50(1H，d，J＝7.7Hz)，7.45(1H，d，J＝8.3Hz)，7.4-7.2(9H，m)，7.00(1H，m)5.25(1H，br)，4.65(1H，br)，3.5-3.2(4H，m)，2.70(2H，bm)。
                               实施例36
                             BIO-1176的合成
A.向在DMF中的市售的N-BOC-天冬氨酸α-苄酯(500mg，1.55mmol)中添加EDC(343mg，1.80mmol)和HOBt(283mg，2.10mmol)。在室温下搅拌15分钟之后，添加Hunig s碱(0.7mL，92mmol)和的硫代吗啉(500mg，1.54mmol)。反应在室温下搅拌过夜。反应物通过以乙酸乙酯(20mL)稀释、以60％的饱和碳酸氢盐(2×10mL)、柠檬酸(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤逐步建立(workup)，分离有机相，以硫酸钠干燥并浓缩以产生深桔黄色油状的酯1176-1(421mg，1.03mmol，69％)。1H NMR(CDCl3)：δ7.13(5H，m)，5.69(1H，bd，J＝9.4Hz)5.03(1H，d，J＝12.6Hz)，4.42(1H，m)，3.61(1H，m)，3.60-3.40(4H，m)，2.96(1H，bm)，2.58(1H，bm)，2.35(4H，m)1.22(9H，s)。
B.如实施例1B所述处理酯1176-1(100mg，0.25mmol)产生澄清的粘稠油状的酸1176-2(76mg，0.24mmol，96％)。1HNMR(CDCl3)：δ7.39-7.28(5H，m)，7.15-6.70(1H，br)，5.70(1H，bs，J＝6.3Hz)，4.55(1H，br)，4.40-3.40(4H，m)3.15(1H，m)，2.80-2.52(5H，m)，1.43(9H，s)。
C.使用在DMF、HOBT、EDC和胺β-3中的酸1176-2(32mg，0.10mmol)按照实施例1A的方法进行以产生粘稠的浅黄色油状的1176-3(36mg，0.07mmol，70％)。1H NMR(CDCl3)：δ7.71(1H，br)，6.61(3H，m)6.00(0.5H，br)，5.90(1H，s)，5.77(0.5H，br)，5.21(1H，m)，4.51(1H，bm)，3.90-3.40(4H，m)，3.39(3H，s)，3.12-3.00(1H，m)，2.85-2.65(3H，m)，2.63-2.45(4H，m)，1.43(4.5H，s)，1.43(4.5H，s)。
D.如步骤D所述处理保护的胺1176-3(36mg，0.07mmol)以产生浅黄色固体的TFA-胺盐1176-4(51mg，0.07mmol，100％)。
E.使用游离胺1176-4(42mg，0.08mmol)(在TEA处理之后)按照实施例22D中所述的方法进行以产生粗制的1176-5，该化合物不进一步纯化而在水解步骤使用。1H NMR(CDCl3)：δ7.95-6.9(13H，m)，6.61(3H，s)，5.85(2H，s)5.23(1H，m)，4.88(1H，m)，3.89-3.60(4H，s)，3.55(3H，s)，3.43(2H，br)，2.96(2H，m)，2.71(2H，m)，2.46(4H，m)。
F.如实施例1B所述水解粗制的1176-5，把一个小等分试样注入HPLC以产生白色固体状的BIO-1176(4mg)m/z＝662(通过HPLC纯度＞99％)。1HNMR：(DMSO-d6)δ8.69(2H，d，J＝9.8Hz)，8.33(1H，d，J＝8.0Hz)，8.26(1H，d，J＝8.0Hz)，7.61(2H，d，J＝8.0Hz)，7.43(2H，d，J＝8.0Hz)，7.34(2H，m)，7.21(2H，d，J＝8.0Hz)，7.10-6.95(4H，m)，6.11(2H，s)，5.13(1H，m)，4.68(1H，m)，3.71(4H，br)，3.56-3.18(2H，m)，2.73-2.46(8H，m)。
                              实施例37
                            BIO-1177的合成
A.使用甲炔丙胺取代硫代吗啉按照实施例36A中所述的方法进行产生白色泡沫状的粗制品1177-1(374mg，0.99mmol，66％)。1H NMR(CDCl3)：δ7.20(5H)，5.25(1H)，5.10(2H)，4.45(1H)，4.15-3.8(2H)，3.15-2.65(5H)，2.2-2.15(1H)，1.30(9H)。
B.如实施例1B所述处理粗制品1177-1(76mg，0.26mmol)以产生澄清油状的酸1177-2(76mg，0.26mmol，96％)。1H NMR(CDCl3)：δ5.35(1H)，4.55(1H)，4.35-3.8(2H)，3.30-2.65(5H)，2.4-2.25(1H)，1.45(9H)。
C.使用在DMF、HOBT、EDC和胺β-3中的酸1177-2(76mg，0.26mmol)按照实施例1A的方法进行以产生白色泡沫状的1177-3(78mg，0.15mmol)。1HNMR(CDCl3)：δ7.70(1H)，7.35(3H)，6.65(2H)，5.80(1H)5.30-5.00(2H)，4.60(1H)，4.45-3.80(2H)，3.60(3H)，3.30-2.70(5H)，2.30(1H)，1.45(4.5H)，1.40(4.5H)。
D.如步骤D所述处理保护的胺1177-3(78mg，0.15mmol)以产生TFA-胺盐1177-4。
E.使用游离胺1177-4按照实施例22D中所述的方法进行以产生棕褐色固体状的1177-5。1H NMR：(CDCl3)δ7.5-6.9(14H)，6.65(3H)，5.85(2H)5.25-5.00(2H)，4.85(1H)，4.25-3.70(2H)，3.60(3H)，3.55(2H)，3.30-2.65(5H)，2.22(1H)。
F.如实施例1B所述水解1177-5的一小部分以产生白色固体状的BIO-1177(2mg)m/z＝628(通过HPLC纯度＞100％)。1H NMR：(DMSO-d6)δ8.64(2H，bd)，8.27(2H，bm)，7.55-7.13(7H，m)，7.11-6.75(3H，m)6.15(2H，s)，5.12(1H，bm)，4.65(1H，bm)，4.25(2H，bm)，3.25(2H，m)，3.05(2H，br)2.88(1H，bm)，2.62(2H，m)。
                               实施例38
                             BIO-1214的合成
A.使用二甲胺取代硫代吗啉按照实施例36A中所述的方法对N-BOC-天冬氨酸α-苄酯(1.60g，4.9mmol)进行以产生粘稠的无色油状的酯1214-1(1.43g，4.1mmol，83％)。1H NMR(CDCl3)：δ7.32(5H，m)，5，85(1H，br)，5.15(2H，m)4.55(1H，br)，3.12(1H，m)，2.94(3H，s)，2.88(3H，s)，2.73(1H，m)，1.40(9H，s)。
B.把酯1214-1(124mg，0.33mmol)溶解在乙酸乙酯(2mL)中，添加10％的Pd/C(50mg)，混合物在高压下(40psi)氢化2小时。反应通过C盐过滤并浓缩以产生无色油状的酸1214-2(95mg，0.33mmol，100％)。1H NMR：(CDCl3)δ5.81(1H，bm)，4.48(1H，bs)，3.15(1H，m)，3.00(3H，s)，2.93(3H，s)，2.59(1H，m)，1.39(9H，s)。
C.使用酸1214-2(28mg，0.10mmol)和胺β-3(17mg，0.80mmol)按照实施例1A的方法进行以产生白色泡沫状的保护胺1214-3(55mg，0.10mmol，100％)。1H NMR：(CDCl3)δ7.77(1H，bd)，6.71(3H，m)，6.11(1H，bd)，5.91(2H，s)  5.25(1H，m)，4.51(1H，br)，3.60(3H，s)，3.12(1H，m)，2.94(3H，s)，2.90(3H，s)，2.88-2.68(2H，m)，2.48(1H，m)，1.43(9H，s)。
D.如步骤D所述处理保护的胺1214-3(55mg，0.10mmol)以产生TFA-胺盐1214-4。
E.使用游离胺1214-4按照实施例22D中所述的方法进行以产生棕褐色固体状的1214-5。1H NMR(CDCl3)：δ7.45-6.90(13H，m)，6.61(3H，m)，5.85(2H，s)，5.24(1H，m)，4.82(1H，m)，3.55(3H，s)，3.47(2H，m)，3.08-2.94(1H，m)，2.92(3H，s)，2.84(3H，s)，2.77-2.50(2H，m)，2.45(1H，m)。
F.如实施例1B所述水解1177-5的一小部分以产生白色固体状的BIO-1214(2mg)m/z＝604(通过HPLC纯度为100％)。
                           实施例39
                         BIO-1215的合成
A.向冷却至0℃、在干燥的四氢呋喃(5mL)中的酰胺1214-1(在实施例38A中制备)(671mg，1.9mmol)的溶液滴加1N BH3/THF溶液(4.1mL，3.8mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时后，反应以甲醇(2mL)骤冷并浓缩至干燥。添加甲醇(5mL)并倒去三次以除去所有形成的(MeO)3B。在高真空下干燥产生粘稠无色油状的胺1215-1(623mg，1.7mmol，90％)。1H NMR(CDCl3)δ7.38(5H，M)，5.48(1H，bm)，2.65-2.35(8H，m)，1.95(2H，m)，1.42(9H，s)。
B.使用甲醇/乙酸乙酯/乙酸作为溶剂以及10％Pd/C(50mg)使胺1215-1(124mg，0.34mmol)经历催化氢化。2小时后，过滤并浓缩反应混合物以产生粘稠无色油状的酸1215-2(90mg，0.33mmol，97％)。1H NMR(CDCl3)δ5.91(1H，br)；3.95(1H，br)，3.54(1H，bm)，2.71-2.42(8H，m)，2.15(2H，br)，1.33(9H，s)。
C.使用酸1215-2(55mg，0.12mmol)和胺β-3(22mg，0.10mmol)按照实施例1A的方法进行以产生白色泡沫状的保护胺1215-3(44mg，0.09mmol，90％)。1H NMR(CDCl3)δ6.75(3H，m)，6.51(1H，bd)，5.91(2H，s)，5.30(1H，m)，4.37-4.12(2H，m)，3.61(3H，s)，2.90-2.65(2H，m)，2.55-2.00(10H，m)，1.42(9H，s)。
D.如步骤D所述处理保护的胺1215-3(44mg，0.09mmol)以产生TFA-胺盐1215-4。
E.使用游离胺1215-4按照实施例22D中所述的方法进行以产生白色固体状的1215-5。1H NMR(CDCl3)δ7.41-6.90(13H，M)，6.71(3H，m)，5.91(2H，s)，5.29(1H，m)，4.21(1H，m)，3.61(3H，s)，3.45(2H，m)，2.90-2.70(2H，m)，2.40-1.95(10H，m)。
F.如实施例1B所述水解1214-5的一小部分以产生白色固体状的BIO-1215(3mg)m/z＝590(通过HPLC纯度为100％)。
                            实施例40
                          BIO-1227的合成
A.使用市售的BOC-S-甲基-半胱氨酸(28mg，0.12mmol)和胺β-3(21mg，0.10mmol)按照实施例1B所述的方法进行乙产生白色泡沫状的保护胺1227-1(32mg，0.07mmol，70％)。1H NMR(CDCl3)δ7.38(1H，bd)，6.81-6.67(3H，m)，5.90(2H，s)，5.40(1H，bd)，5.37(1H，m)，4.20(1H，m)，3.59(3H，s)，2.95-2.68(4H，m)，2.10(3H，s)，1.43(9H，s)。
B.如步骤D所述处理保护的胺1227-1(32mg，0.07mmol)以产生TFA-胺盐1227-2。
C.使用游离胺1227-2和2-甲苯脲苯乙酸(28mg，0.10mmol)按照实施例22D中所述的方法进行以产生微棕褐色固体状的1227-3(29mg，0.047mmol，67％)。1H NMR(CDCl3)δ7.62(1H，bd)，7.4-6.9(12H，m)，6.80(3H，m)5.90(2H，s)5.15(1H，m)，4.45(1H，m)，3.63-3.45(5H，m)，3.15-2.61(4H，m)，2.21(3H，s)，2.10(3H，s)。
F.如实施例1B所述水解1227-3的一小部分以产生白色固体状的BIO-1227(4mg)m/z＝593(通过HPLC纯度＞99％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ9.01(1H，s)，8.67(1H，d，J＝7.9Hz)，8.31(1H，d，J＝8.3Hz)，7.97(1H，s)，7.90(1H，d，J＝8Hz)，7.44(2H，d，J＝8.3Hz)，7.23(4H，m)，6.99(2H，m)，6.85(2H，m)，6.03(2H，s)，5.16(1H，m)，4.54(1H，M)，3.39(2H，m)，2.81-2.58(4H，m)2.30(3H，s)，2.05(3H，s)。
                           实施例41
                         BIO-1149的合成
A.向在CH2Cl2(2.5ml)中的步骤C产物溶液(272mg，0.67mmol)缓慢地添加TFA(2.5ml)，混合物在室温下搅拌1小时。除去溶剂以产生油。把这种油溶解在CH2Cl2(2.5ml)中。向这种溶液添加Et3N至pH9，然后添加琥珀酰亚胺2-喹啉羧酸(170mg，0.63mmol)。混合物在室温下被搅拌1小时，其后为通常的逐步建立(workup)(5％柠檬酸、5％NaKCO3和饱和NaCl)以产生白色固体状的酯1149-1(200mg，76％)。
B.把酸1149-1(200mg，0.43mmol)溶解在甲醇(1.5mL)中，向此溶液添加1M含水的LiOH(0.5mL)。混合物在室温下搅拌3小时，用5％柠檬酸中和至pH3，然后用EtOAc提取(3×5ml)。干燥(Na2SO4)并浓缩结合的提取物以产生155mg(82.5％)粗制的1149。通过HPLC纯化少量的粗制品(30mg)以产生BIO-1149，分离其非对映体。HPLC：室温；A：36分钟；B：38分钟。FAB-MS＝434。1H NMR：(CDCl3，300MHz，ppm)8.72(m，1H)，8.30-7.98(m，3H)，7.82-7.64(m，2H)，7.60-7.51(m，1H)，7.30-7.09(m，5H)，5.46-5.38(m，1H)，4.86-4.72(m，1H)，2.92-2.74(m，2H)，1.88-1.61(m，3H)，0.96-0.83(m，6H)。
                              实施例42
                           BIO-1152的合成
A.向在CH2Cl2(0.5ml)中的步骤D2产物的溶液(33mg，0.1mmol)添加2，2-二甲基丁酸氯化物(14mg，0.1mmol)和Et3N(50μl)。混合物在室温下搅拌16小时。通常的逐步建立(workup)(5％NaKCO3、5％柠檬酸和饱和NaCl)以产生白色固体状的1152-2(37mg，76％)。1H NMR：(CDCl3，300MHz，ppm)7.32-7.19(m，5H)，6.08(s，1H)，5.36-5.27(m，1H)，4.53-4.44(m，1H)，2.86-2.61(m，2H)，2.05(s，2H)，1.26(s，9H)，1.01(s，9H)，0.99-0.84(s，9H)。
B.把酯1152-2溶解在CH2Cl2(2.5mL)TFA(2.5mL)中，在室温下搅拌3小时以产生油状物。通过HPLC纯化油状物以产生纯化BIO-1152，1H NMR：(CDCl3，300MHz，ppm)8.29(d，1H)，7.44(d，1H)，7.34-7.18(m，5H)，5.44-5.32(m，1H)，4.78-4.69(m，1H)，3.21-3.14(m，2H)，2.98-2.77(dd，2H)，1.59-1.38(m，3H)，0.96(s，9H)，0.84(d，3H)，0.73(d，3H)。
                            实施例43
                         BIO-1089的合成
A.向在CH2Cl2(25ml)中的胺β-6溶液(2.2mg，8.76mmol)添加N-BOC-2，2-甲硫氨酸琥珀酰亚胺酯(2.77g，8.0mmol)和Et3N(5滴)。混合物在室温下搅拌1.5小时。以5％柠檬酸、5％NaHCO3(2×10ml)和饱和NaCl(15ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩以产生白色固体状的1089-1(3.2g，83％)。1H NMR：(CDCl3，300MHz，ppm)7.27(d，2H)，6.81(d，2H)，5.31-5.20(m，2H)，4.38-4.28(m，1H)，3.72(s，3H)，2.82-2.64(m，2H)，2.12(s，3H)，1.44(s，9H)，1.30(s，9H)。
B.向在EtOAc(15mL)中的1089-1溶液(3.2g，6.64mmol)添加1M HCl-EtOAc溶液(40mL)，混合物在室温下搅拌4.5小时。反应混合物以水(60mL)停止反应。收集水层。用坚固NaHCO3中和至pH8，以EtOAc(2×45mL)提取。以饱和NaCl(20mL)洗涤结合的有机提取物，干燥(Na2SO4)并浓缩以产生油状的1089-2(1.7g，67％)。
1H NMR：(CDCl3，300MHz，ppm)7.98(d，1H)，7.19(d，2H，J＝8.3Hz)，6.81(d，2H，J＝8.3Hz)，5.32-5.18(m，1H)，3.74(s，3H)，3.48-3.44(m，1H)，2.82-2.62(m，2H)，2.53(t，2H)，2.18-2.06(m，1H)，2.04(s，3H)，1.8-1.66(1H)，1.31(s，9H)。
C.使用1089-2(1.7g，4.45mmol)按照实施例的方法进行以产生固体的1089-3(2.3g，81.6％)。此物质不进一步纯化而在下一步使用。1H NMR：(DMSO-d6，300MHz，ppm)8.60(d，2H)，8.41(d，1H)，8.24(d，1H)，7.44(d，2H)，7.31(d，2H)，7.26(t，2H)，7.13(t，2H)，6.91(t，1H)，6.79(d，2H)，5.10-5.01(m，1H)，4.36-4.33(m，1H)，3.68(s，3H)，3.29(s，2H)，2.61-2.58(m，2H)，1.89(s，3H)，1.26(s，9H)。
D.把化合物1089-3(2.3g，3.63mmol)溶解在4N的HCl-二恶烷(8ml)中，溶液在室温下搅拌16小时，除去二恶烷之后，添加醚(15mL)并搅拌混合物10分钟。收集沉淀并从甲醇中再结晶以产生浅棕色固体的纯化BIO-1089。FAB-MS＝579。1H NMR：(DMSO-d6，300MHz，ppm)8.76(d，2H)，8.52(d，1H)，7.54(d，2H)，7.46(d，2H)，7.36(t，1H)，7.34-7.26(m，4H)，7.04(t，1H)，6.95(d，2H)，5.22-5.20(m，1H)，4.46-4.35(m，1H)，3.81(s，3H)，3.50，(s，2H)，3.20(m，2H)，2.79-2.73(m，2H)，2.35(t，2H)，2.03(s，3H)，1.87-1.80(m，2H)。
                           实施例44
                         BIO-1090的合成
A.使用胺β-10(28mg，1.0mmol)按照步骤C所述的方法以产生白色固体状的1090-1(38mg，84％)。1H NMR：(CDCl3，300MHz，ppm)7.08(m，1H)，6.82(s，1H)，6.74-6.70(m，2H)，5.24-5.15(m，1H)，4.98-4.93(m，1H)，4.16-4.13(m，4H)，2.74-2.53(m，2H)，1.62-1.42(m，3H)，1.44(s，9H)，1.40(s，9H)，0.89(m，6H)。
B.如步骤D1所述处理白色固体1090-1(38mg，0.77mmol)以产生油状的1090-2。此化合物不进一步纯化而在下一步使用。1H NMR：(CDCl3，300MHz，ppm)7.24-7.15(m，2H)，6.84-6.61(m，3H)，5.81-5.78(m，1H)，4.23(s，4H)，4.19-4.08(m，1H)，2.88-2.62(m，2H)，1.70-1.46(m，3H)，0.90-0.81(m，6H)。
C.使用胺1090-2按照实施例22D的方法进行以产生粗制的1090(27mg，59％)。粗制品通过HPLC纯化产生白色固体状的BIO-1090。FAB-MS＝603。
                          实施例45
                       BIO-1194的合成
A.向在CH2Cl2(200mL)和Et3N(25ml，18g，178.2mmol)中的甲基p-氨苯乙酸盐的充分搅拌的冷溶液(9.8g，59.4mmol)通过一个附加的漏斗添加COCl2(在甲苯中的1.9M溶液96mL)，时间为1小时。反应混合物在0℃下再搅拌1小时。浓缩反应混合物并添加醚：pet醚(3∶1)(125ml)。过滤固体并收集滤液。除去溶剂后产生棕色液体状的粗制1194-1。通过蒸馏(118-120℃/10mm)纯化粗制品产生无色液体状的纯化1194-1(8.5g，75％)。
1HNMR：(CDCl3，300MHz，ppm)7.20(d，J＝8.4Hz)，7.02(d，J＝8.4Hz)，3.69(s，3H)，3.48(s，2H)。
B.向在CH2Cl2(60ml)中的1194-1的溶液(5.73g，30.0mmol)添加2-氨吡啶(2.82g，30mmol)。混合物在室温下搅拌0.5小时，然后在35℃下搅拌0.5小时。用pet醚(60mL)稀释形成的混合物形成白色固体。过滤固体产生白色固体状的纯化1194-2(8.35g，98％)。
1H NMR：(CDCl3，300MHz，ppm)：8.20(s，2H)，7.62-7.51(m，3H)，7.33(d，2H)，7.01(d，2H)，6.89-6.85(m，1H)，3.70(s，3H)，3.59(s，2H)。
C.把化合物1194-2(5.7g，20.0mmol)溶解在甲醇(20mL)中，向此溶液添加1N NaOH(40mL)。加热混合物直到形成澄清溶液，在室温下搅拌16小时，其后用1N HCl小心地中和至pH7，然后以醋酸中和至pH3。过滤这样形成的白色固体并以甲醇(15mL)和醚(2×30ml)洗涤以产生白色粉状的1194-3(4.7g，87％)。1H NMR：(DMSO-D6，300MHz，ppm)10.62(br，s，1H)，9.53(br，s，1H)，8.39(d，1H)，7.82(t，1H)，7.63-7.55(m，1H)，7.33-7.27(d，2H)，7.14-7.08(m，1H)，3.62(a，3H)。
D.按照标准的步骤C通过把在CH2Cl2(25ml)和Et3N(5滴)中的胺β-6(2.65g，10.56mmol)和BocLeuOSu(3.28g，10mmol)偶联，然后通过去保护(TFA/CH2Cl2)以两个步骤产生1194-4(4.5g，83.6％)。
1194-4-Boc：1H NMR：(CDCl3，300MHz，ppm)7.18(d，2H)，6.36(d，2H)，5.13-5.10(m，1H)，4.12-4.01(m，1H)，3.72(s，3H)，2.79-2.60(m，2H)，1.62-1.40(3H)，1.38(s，9H)，1.26(s，9H)，0.85-0.80(m，6H)。
1194-4：1H NMR：(CDCl3，300MHz，ppm)7.10(d，2H)，6.78(d，2H)，5.43-5.27(m，1H)，4.21-4.06(m，1H)，3.71(s，3H)，2.95-2.76(m，1H)，2.75-2.56(m，1H)，1.62-1.32(m，6H)。
E.使用酸1194-3(1.36g，5.0mmol)和胺1194-4按照实施例1A的方法产生白色固体状的粗制1194(2.1g，78％)。通过从甲醇中结晶获得纯化的产物(纯度＞97.5％)。1H NMR：(CDCl3，300MHz，ppm)8.03-7.97(m，2H)，7.59(m，1H)，7.51(d，2H)，7.18-7.07(m，4H)，6.27(d，2H)，5.24(m，1H)，4.39-4.36(m，1H)，3.61(s，3H)，3.43(s，2H)，2.69-2.66(m，2H)，1.54-1.33(m，2H)，0.86-0.75(m，6H)。
                         实施例46
                        BIO-1180的合成
A.使用t-丁基p-氨苯乙酸盐按照实施例45A中所述的方法以产生94％收率的1180-1。FAB-MS＝234。1H NMR：(CDCl3，300MHZ，ppm)7.18(d，2H，J＝8.2Hz)，6.98(d，2H，8.2Hz)，3.49(s，3H)，1.45(s，9H)。
B.向在CH2Cl2(5mL)中的异氰酸盐1180-1溶液(233mg，1.0mmol)添加2-氨噻唑(100mg，1.0mmol)，加热混合物直到形成澄清溶液，在室温下搅拌1小时。除去溶剂以产生棕黄色固体状的1180-2(335mg)。把这种固体溶解在CH2Cl2(2.5mL)中，向此溶液添加mTFA(2.5mL)。混合物在室温下搅拌1.5小时并浓缩以产生黄色固体状的1180-3(300mg)。FAB-MS＝278。
C.向在DMF(0.25ml)中的1180-3溶液(28mg，0.1mmol)添加EDC(60mg，0.31mmol))和DMAP(55mg)。混合物在室温下搅拌10分钟。向此溶液添加胺-TFA盐β-3(23mg，0.051mmol)。形成的反应混合物在室温下搅拌16小时。通常的逐步建立(workup)(5％柠檬酸、5％NaHCO3、饱和NaCl)干燥(Na2SO4)并浓缩以产生粗制的1180-4(22mg，72％)。FAB-MS＝596。
D.如实施例1B所述水解粗制的1180-4以产生粗制的Bio-1180。通过HPLC纯化粗制品产生纯化的BIO1180。HPLC：室温；26.3分钟。纯度＞99％。FAB-MS＝582。1H NMR：(DMSO-D6，300MHZ，ppm)9.00(br，s，1H)，8.52(d，2H，J＝8.3Hz)，8.24(d，2H，J＝8.3Hz)，7.50-7.47(m，3H)，7.28(d，2H，J＝8.5Hz)，7.20(1H，d，J＝3.5Hz)，6.95-6.81(m，3H)，6.08(d，1H，J＝1.4)，5.19-5.16(m，1H)，4.4-4.2(m，1H)，3.51(dd，J＝14.1Hz和23.8Hz)，2.76-2.65(m，2H)，1.57-1.50(m，1H)，1.50-1.44(m，2H)，0.92(d，2H，J＝6.3Hz)，0.86(d，J＝6.3Hz)。
                            实施例47
                         BIO-1199的合成
向在DMSO(1.0mL)、水(2ml)中的BIO-1089溶液(15mg)添加Oxone(20mg)，在室温下搅拌混合物。HPLC痕量显示BIO-1089(室温下＝20分钟)消失，同时形成了一个新峰(保留时间＝16.9分钟)。在室温下搅拌16小时后，起始BIO-1089几乎完全完全消耗。通过HPLC分离BIO-1199(室温下＝16.9分钟)，纯度＞99％。FAB-MS＝595。
                            实施例48
                         BIO-1207的合成
A.使用胺β-5(220mg，1.053mmol)按照步骤C进行，产物经历在步骤D1中所述的条件以产生1207-1(383mg，两个步骤88％)。
B.使用p-Cbz-氨苯乙酸(260mg，0.91mmol)和胺1207-1(375mg，0.86mmol)(用Et3N处理)按照实施例1A的方法产生浅棕色固体状的1207-2(415mg，82％)。
C.化合物1207-2(390mg，0.66mmol)如步骤D2所述去保护以产生浅棕色固体状的1207-3(140mg，47％)。
D.向在CH2Cl2(2mL)和Et3N(0.5mL)中的2-异丙基苯胺溶液(135mg，1.0mmol)缓慢添加在0℃的COCl2(在甲苯中的1.9M溶液1.6mL，3.0mmol)溶液，形成的混合物在室温下搅拌1小时并以醚(15mL)稀释。除去这样形成的固体和溶剂以产生棕色液体状的1207-4(165mg)。1H NMR：(CDCl3，300MHz，ppm)7.87-7.64(m，4H)，3.83-3.74(m，1H)，1.81(d，6H)。
E.向在DMF(0.12mL)中的1207-4溶液(12mg，0.074mmol)添加1滴Et3N和1207-3(28mg，0.062mmol)。搅拌形成的混合物1小时(FAB-MS＝617)，添加甲醇(2mL)和2M LiOH(0.25mL)。混合物在室温下搅拌16小时并进行HPLC。收集并浓缩纯化的片断以产生白色固体状的BIO-1207。FAB-MS＝603。HPLC：室温＝31.2分钟；纯度＞98.5％。
                            实施例49
                          BIO-1210的合成
使用2-甲苯脲苯乙酸和在实施例44B中制备的TFA-胺盐的游离胺(65mg)按照实施例22D中所述的方法进行。形成的产物经历HPLC。收集并浓缩纯化的片断以产生白色固体状的BIO-1210。FAB-MS＝603。HPLC：室温＝28.6分钟；纯度＞99％。
                            实施例50
                          BIO-1224的合成
A.使用胺β-4(48mg，0.2mmol)按照步骤C进行以产生白色固体状的胺1224-1(82mg，91％)。1H NMR：(CDCl3，300MHz，ppm)7.49-7.39(1H)，6.73-6.62(m，3H)，5.35-5.28(m，1H)，5.19-5.06(m，1H)，4.16-4.08(m，1H)，3.74(s，3H)，3.69(s，3H)，2.72-2.51(m，2H)，2.40-2.36(m，2H)，1.98-1.75(m，2H)，1.90(s，3H)，1.28(s，9H)，1.19(s，9H)。
B.把化合物1224-1(60mg，0.13mmol)溶解在CH2Cl2(1.5mL)和TFA(1.5mL)中。混合物在室温下搅拌5小时并除去溶剂以产生TFA盐的1224-2。此化合物不再纯化而在下一步使用。
1H NMR：(CDCl3，300MHz，ppm)7.92(br，1H)，6.82-6.78(m，3H)，5.44-5.26(m，1H)，4.40-4.28(m，1H)，3.84-3.72(m，6H)，2.92-2.70(m，4H)，2.60-2.25(m，2H)，1.92(s，3H)。
C.使用2-甲苯脲苯乙酸(37mg，0.13mmol)和胺1224-2(60mg，0.13mmol)按照实施例22D中所述的方法进行。形成的产物经历HPLC。收集并浓缩纯化的片断以产生白色固体状的BIO-1224(22mg，22％)。FAB-MS＝623。HPLC：室温＝23.8分钟；纯度＞99％。1H NMR：(CDCl3，300MHz，ppm)7.38(d，1H)，6.98(d，2H)，6.74(d，2H)，6.72(m，2H)，6.51(t，1H)，6.43-6.40(m，1H)，6.35-6.31(m，1H)，4.84-4.76(m，1H)，4.04-3.97(m，1H)，3.39(s，6H)，3.33(s，2H)，2.36-2.18(m，2H)，1.91-1.75(m，2H)，1.72(s，3H)，1.19-0.99(m，2H)，0.46-0.37(m，6H)。
                           实施例51
                        BIO-1056的合成
A.在80-90℃下搅拌3-甲氧-4-硝苯酸(2.01g，10.2mmol))和亚硫酰氯(2.3mL，31.5mmol)的混合物1.5小时。浓缩反应物，残余物以醚稀释。以NaHCO3饱和水溶液(2×)、水、NaCl饱和水溶液洗涤有机溶液，干燥(MgSO4)并浓缩以产生白色固体状的3-甲氧-4-硝苯甲酰氯(1.92g，87％)：1H NMR：(CDCl3，300mHz，ppm)7.95-7.70(m，3H)，4.06(S，3H)。
B.向TMSCHN2(在己烷中的2M，1.5mL，3.0mmol)和三乙胺(420μL，3.0mmol)的冷溶液添加在乙腈(8.5mL)中的3-甲氧-4-硝苯甲酰氯(0.52g，2.4mmol)的溶液。然后反应在0℃小搅拌24小时，然后浓缩。用NaHCO3饱和水溶液结晶残余物，并以醚(3×)提取混合物。结合的醚洗液以水和NaCl饱和水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩以产生黄色泡沫状的ω-重氮基-3-甲氧-4-硝苯乙酮(0.53g，100％)：1H NMR：(CDCl3，300MHz，ppm)7.88(d，10Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.27(d，10Hz，1H)，5.97(s，1H)，4.02(s，3H)。
C.向在tBuOH(100mL)中的ω-重氮基-3-甲氧-4-硝苯乙酮的回流溶液(7.95g，35.9mmol)滴加在三乙胺(15mL)中的苯甲酸银(2.50g，10.9mmol)过滤溶液1小时。在45分钟的回流之后，添加脱色炭，通过C盐垫过滤热混合物。浓缩滤液，以乙酸乙酯稀释残余物。有机的溶液以5％NaHCO3水溶液(2×)、水、5％柠檬酸水溶液、水、NaCl饱和水溶液洗涤。干燥(MgSO4)并浓缩以产生棕色油状的t-丁基3-甲氧-4-硝苯乙酸盐(8.92g，93％)：1H NMR：(CDCl3，300MHz，ppm)7.83(d，8.3Hz，1H)，7.03(s，1H)，6.93(d，8.3Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.58(s，2H)，1.45(s，9H)。
D.在乙酸乙酯(8mL)和甲醇(2mL)中的t-丁基3-甲氧-4-硝苯乙酸盐(0.144g，0.539mmol)和在碳(0.155g)上的10％Pd的混合物在H2(40-60psi)存在下搅拌2小时。混合物通过C盐过滤，浓缩滤液以产生浅黄色油状的t-丁基4-氨基-3-甲氧苯乙酸盐(0.123g，96％)：1H NMR：(CDCl3，300MHz，ppm)6.70(m，3H)，4.04(bs，2H)，3.84(s，3H)，3.42(s，2H)，1.43(s，9H)。
E.向在二氯甲烷(2.0mL)中的t-丁基4-氨基-3-甲氧苯乙酸盐(0.123g，0.52mmol)添加异氰酸苯酯(60μL，0.55mmol)。反应搅拌45分钟，然后浓缩以产生浅黄色泡沫状的t-丁基3-甲氧-4-苯脲苯乙酸盐(0.190g，11％)：1H NMR：(CDCl3，300MHz，ppm)8.00(d，11Hz，1H)7.65-6.94(m，7H)，6.80(d，9.0Hz，1H)，6.74(s，1H)，3.68(s，3H)，3.45(s，2H)，1.44(s，9H)。
F.搅拌在三氟乙酸(5.0mL)中的t-丁基3-甲氧-4-苯脲苯乙酸盐(0.108g，0.303mmol)30分钟。浓缩反应，残余物和二氯甲烷(2×)和醚先后共蒸发以产生白色泡沫状的3-甲氧-4-苯脲苯乙酸(0.090g，99％)：1H NMR(CD3SOCD3，300MHz，ppm)9.28(s，1H)，8.18(s，1H)，8.02(d，7.5Hz，1H)，7.58-7.15(m，5H)，6.91(bm，2H)，6.77(d，7.5Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.49(s，2H)。
G.搅拌在DMF(5mL)中的3-甲氧-4-苯脲苯乙酸(0.33g，0.88mmol)、在步骤C和D中制备的Leu-β-2(0.27g，0.90mmol)、BOP(0.39g，0.90mmol)和DIPEA(0.77mL，4.4mmol)的溶液18小时。反应以乙酸乙酯稀释并以60％的NaHCO2饱和水溶液(3×)、水、5％柠檬酸水溶液(3×)、水、NaCl饱和水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩以产生粗制品(0.49g)。粗制品通过闪烁层析纯化(硅胶，1∶4己烷-乙酸乙酯)产生白色泡沫状的BIO1056 t-丁酯(0.35g，60％)：1H NMR：(CDCl3，300MHz，ppm)8.00(d，8.1Hz，1H)，7.55-7.20(m，8H)，7.05(m，1H)，6.70(m，5H)，5.89(s，2H)，5.18(m，1H)，4.50(s，1H)，3.63(s，3H)，3.47(s，2H)，2.67(m，2H)，1.68-1.40(bm，3H)，1.33(s，9H)。
H.向在二氯甲烷(5.0mL)中的BIO1056t-丁酯(0.35g，0.53mmol)的冷溶液添加三氟乙酸(5.0mL)。把反应加热到RT并搅拌1小时，然后浓缩以产生粗制的BIO1056(0.315g)，粗制品以两部分通过HPLC纯化以产生白色固体状的BIO1056(0.16g)：1H NMR(CD3SOCD3，300MHz，ppm)9.25(s，1H)，8.43(d，8.2Hz，1H)，8.15(m，2H)，8.01(d，8.2Hz，1H)，7.50-6.55(m，10H)，5.97(s，2H)，5.08(m，1H)，4.31(m，1H)，3.85(s，3H)，3.41(m，2H)，2.64(m，2H)，1.55-1.22(bm，3H)，0.80(m，6H)；HPLC(梯度A)，35.2分钟，(梯度B)，19.4分钟；MS，m/z 605。
                        实施例52
                      BIO-1221的合成
A.向在二氯甲烷(2.0mL)中的t-丁基4-氨基-3-甲氧苯乙酸盐溶液(0.024g，0.10mmol)添加o-甲苯异氰酸盐(15μL，0.12mmol)。反应搅拌2小时并浓缩以产生棕褐色泡沫状的t-丁基3-甲氧-4-O-甲苯脲苯乙酸盐(0.036g，97％)：1H NMR(CDCl3，300MHz，ppm)8.05(d，7.9Hz，1H)，7.55(d，7.9Hz，1H)，7.45-7.05(m，SH)，6.78(m，2H)，3.73(s，3H)，3.48(s，2H)，2.23(s，3H)，1.44(s，9H)。
B.在三氟乙酸(1.0mL)中的t-丁基3-甲氧-4-O-甲苯脲苯乙酸盐(0.016g，0.043mmol)的溶液搅拌1小时。浓缩反应，残余物与二氯甲烷(2×)和醚先后共蒸发以产生白色残余物3-甲氧-4-O-甲苯脲苯乙酸(0.0135g，100％)。
C.使用3-甲氧-4-O-甲苯脲苯乙酸(0.0135g，0.043mmol)和使用步骤C和D制备自β-3的胺盐(0.0185g，0.041mmol)按照在实施例51G所述的方法进行以产生白色泡沫状的BIO1221甲酯(0.016g，60％)：1H NMR(CDCl3，300MHz，ppm)8.10(d，1H)，7.61(d，1H)，7.45-7.00(m，7H)，6.85-6.65(m，5H)，5.93(s，2H)，5.20(m，1H)，4.37(m，1H)，3.85(s，3H)，3.61(s，3H)，3.52(s，2H)，2.75(m，2H)，2.30(s，3H)，1.65-1.10(bm，3H)，0.86(m，6H)。
D.使用实施例1B中所述的方法水解BIO1221甲基酯(0.016g，0.025mmol)以产生白色粉状的BIO-1221(0.0087g，56％)：1H NMR(CDCl3，300MHz，ppm).93(d，1H)，7.70(d，1H)，7.49(d，1H)，7.37-6.92(m，6H)，6.78-6.55(m，5H)5.81(s，2H)，5.09(m，1H)，4.27(m，1H)，3.73(s，3H)，3.40(s，2H)，2.58(m，2H)，2.19(s，3H)，1.48-1.25(bm，3H)，0.76(m，6H)；HPLC(梯度A)，35.2分钟；MS，m/z 619。
                          实施例53
                         BIO-1238的合成
A.使用β-5胺按照实施例43A所述的方法进行以产生1238-1。收率：92％，1HNMR(CDCl3，300MHz，ppm)：7.19(d，2H，J＝8.6Hz)，6.82(d，2H，J＝8.6Hz)，5.36-5.28(m，2H)，4.25-4.22(m，1H)，3.72(s，3H)，3.56(s，3H)，2.72-2.66(m，2H)，2.49-2.41(m，2H)，2.1(s，3H)，1.92-1.78(m，1H)，1.48(s，9H)。通过TFA/CH2Cl2除去Boc基团以产生TFA盐1238-1。1HNMR(CDCl3，300MHz，ppm)：7.12(d，2H，J＝8.5Hz)，6.74(d，2H，J＝8.5Hz)，5.32(m，1H)，4.38(m，1H)，3.68(s，3H)，3.51(s，3H)，2.77-2.69(m，2H)，2.55-2.38(m，1H)，2.36-2.31(m，1H)，2.16-2.02(m，2H)，1.91(s，3H)。
B.使用2-甲苯脲苯乙酸(20mg，0.7mmol)和TFA盐1238-1(30mg，0.7mmol)按照实施例1A中所述的方法进行以产生白色固体状的1238-2(35mg，83％)。1HNMR(DMSO-d6，300MHz，ppm)：7.91(d，1H)，7.52(d，2H，J＝8.5Hz)，7.35-7.30(m，4H)，7.02(d，1H)，6.80(d，2H，J＝8.5Hz)，5.79-5.68(m，1H)，4.40-4.28(m，1H)，3.71(s，3H)，3.63(s，3H)，3.35-3.38(m，2H)，2.49(br，s，2H)，2.00(s，3H)，
C.在MeOH(3mL)和含水的LiOH(2N的溶液3mL)中的1238-2(20mg，0.033mmol)的溶液在室温下搅拌过夜，把反应混合物冷却至0℃，通过添加TFA酸化直到pH＝3-4(pH试纸)。分离所需的产物并通过LC(Vydac C18柱；梯度8)纯化以产生12mg的白色固体状的BIO-1238(0.017mmol；61％)：FAB-MS＝595。
                           实施例54
                         BIO-1245的合成
A.使用在实施例1A中所述的方法从市售的N-BOC-甲硫氨酸砜(562mg，2.0mmol)和胺β-3(470mg，2.10mmol)制备1245-1以产生白色泡沫状的粗制1245-1(962mg，1.90mmol，95％)，这种化合物不进一步纯化就直接使用。1HNMR(CDCl3)：δ7.31(1H，d，J＝8.3Hz)，6.77-6.7(3H，m)，5.91(2H，s)，5.04(1H，d，J＝7.6Hz)，5.27(1H，m)，4.30(1H，br)，3.61(3H，s)，3.15(1H，m)，2.93(1H，m)，2.89(3H，s)，2.85(2H，m)，2.22(2H，m)，1.42(9H，s)。
B.以作为试剂的4N HCl/二恶烷处理化合物1245-1(962mg，1.90mmol)。浓缩后产生白色固体状的氢氯化物盐1245-2(800mg，1.89mg，1.89mmol，99％)，这种化合物不进一步纯化就直接使用。1HNMR(CDCl3)：δ8.75(1H，br)，8.20(2H，br)，6.91-6.55(3H，m)，5.90(2H，bs)，5.42(1H，br)，4.55(1H，br)3.60(3H，s)，3.45-3.0(2H，bm)，2.90(3H，s)，2.85-2.40(4H，bm)。
C.使用化合物1245-2(800mg，1.89mmol)和O-甲苯脲苯乙酸(543mg，1.89mmol)按照实施例22所述的方法进行以产生白色固体状的粗制1245-3(1.15g，1.76mmol，93％)，这种化合物不进一步纯化就直接使用。1HNMR(DMSO-d6)：δ7.95(1H，s)，7.89(1H，d，J＝7.9Hz)，7.43(2H，d，J＝7.9Hz)，7.20(4H，m)；7.00-6.78(4H，m)，6.03(2H，s)，5.18(1H，m)，4.40(1H，m)，3.58(3H，s)，3.49(3H，s)，3.39(2H，br)，2.90-2.49(2H，m)，2.29(3H，s)，2.00(2H，m)。
D.如实施例1B所述水解化合物1245-3(1.1g，1.7mmol)以产生白色固体状的粗制BIO-1245(490mg，0.77mmol，90％)，通过HPLC纯度＞90％。少量(150mg)通过制备HPLC纯化以产生白色固体状的纯BIO-1245(81mg，54％回收)m/z＝639，(通过HPLC纯度为100％)。1HNMR(DMSO-d6)：δ8.60(0.5H，bs)，8.57(1H，d，J＝8.1Hz)，8.37(1H，d，J＝8.1Hz)，8.18(1H，s)，8.05(0.5H，s)，7.89(1H，d，J＝8.0Hz)，7.43(2H，d，J＝8.04z)，7.21(4H，m)，6.97-6.81(4H，m)，6.03(2H，s)，5.13(1H，m)，4.43(1H，m)，3.80(1H，br)，3.49(3H，s)，2.93(2H，m)，2.45(2H，m)，2.30(3H，s)，2.01(2H，m)。
                               实施例55
                             BIO-1246的合成
A.向在甲醇(8mL)中的L-半胱氨酸(1.5g，12.4mmol)的悬浮液添加过量甲醇钠(2.0g，37.2mmol)，其后添加催化量的碘化钠(100mg)。在室温下搅拌30分钟之后，添加1-溴-2-丙醇(1.7g，12.4mmol)，反应搅拌过夜。把反应混合物中和至pH7，用水(20mL)稀释并浓缩以除去甲醇。然后以二恶烷(20mL)稀释溶液，在添加三乙胺(7.0mL，50mmol)之后添加BOCON(3.1g，12.4mmol)，反应在室温下搅拌3小时。反应通过以水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3×25mL)提取逐步建立。放弃有机提取物，以1N HCl把水溶液酸化至pH＝1。水相以乙酸乙酯(4×30mL)提取，以硫酸钠干燥并浓缩以产生厚的浅黄糖浆状的1246-1(2.87g，10.4mmol，83％，2个步骤)。1HNMR(CDCl3)5.60-5.50(1H，br)，4.60-4.50(1H，br)，4.44(2H，t，J＝6.3Hz)，3.02(2H，bm)，32.65(2H，br)2.03(2H，M)，1.45(9H，S)。
B.使用1246-1(33mg，0.1mmol)和胺β-3(22mg，0.10mmol)按照实施例1A的方法进行以产生浅黄泡沫状的1246-2(39mg，0.08mmol，80％)，这种化合物不进一步纯化在下一步就直接使用。1HNMR(CDCl3)：δ6.80-6.60(3H，m)，5.91(2H，s)，5.50(1H，bm)，4.35(1H，bm)，3.71(2H，bt)，3.61(3H，s)，3.15-2.65(6H，m)，1.85(2H，m)，1.46(9H，s)。
C.用TFA处理化合物1246-2(39mg，0.08mmol)以产生1246-2相应的1246-2的胺-TFA盐，这种盐经历实施例54C所述的条件以产生一种白色固体，这种白色固体如实施例1B所述直接水解成游离酸。通过HPLC纯化一个小等分试样。收集干净的片断以产生白色固体状的BIO-1246(3mg)M/Z＝637，(通过HPLC纯度为100％)。1HNMR(DMSO-d6)：δ9.01(1H，s)，8.66(1H，d，J＝5.3Hz)，8.30(1H，d，J＝5.5Hz)，7.94(1H，s)，7.88(1H，d，J＝5.3Hz)，7.42(2H，d，J＝5.5Hz)，7.20-7.15(4H，m)，7.00-6.94(2H，m)，6.88-6.79(2H，m)，6.02(2H，s)，5.12(1H，m)，4.48(1H，m)，3.65(2H，m)，2.90-2.45(6H，m)，2.28(3H，s)，1.65(2H，m)。
                          实施例56
                        BIO-1248的合成
A.在乙醇中(100mL)的4-氟代苯乙醛(2.48g；20mmol)、丙二酸(2.5g，24mmol)和乙酸铵(2.16g；28mmol)的混合物在氩存在下回流过夜。在冷却至室温之后，通过过滤收集固体沉淀，以乙醇洗涤(3×30mL)，在真空下干燥以产生1.0g(27％)的白色固体，此化合物不进一步纯化就直接使用。
向在甲醇(6.01mmol)中的白色固体悬浮液(1.0g，9.4mmol)添加SOCl2；(CH2Cl2中2M的5.2mL)。形成的溶液在室温下搅拌过夜。除去过量的溶剂之后，把残余物溶解在EtOAc中，用饱和NaHCO3碱化，用Na2SO4干燥。在低压下浓缩有机溶液以产生900mg(84％)浅黄色油状的胺1248-1：1H NMR(CDCl3，300MHz，ppm)、7.28(m，2H，Ar)，6.96(m，2H，Ar)，4.46(t，J＝6.8，1H)，3.62(s，3H，OMe)，2.58(d，J＝6.8Hz，2H)，1.69(s，2H，NH)；TLC，10％MeOH/CH2Cl2，Rf＝0.5。
B.使用在步骤C中所述的方法，把胺1248-1(300mg，1.52mmol)与Nα-t-Boc-Nε-leu-N-羟基琥珀酰亚胺(300mg，1.52mmol)偶联。形成的加合物用三氟乙酸去保护，然后如步骤D1所述用Et3N碱化以产生84％的胺1248-2：1HNMR(CDCl3，300MHz，ppm)8.20(d，J＝7.1Hz，1H)，7.24(m，2H，Ar)，6.97(m，2H，Ar)，5.33(m，1H)，3.58(s，3H，OMe)，3.38(m，1H)，2.82(m，2H)，1.66(m，2H)，1.30(m，1H)，1.22(s，2H)，0.91(m，6H)；TLC，10％MeOH/CH2Cl2，Rf＝0.47和0.38。
C.使用实施例22中所述的方法把2-甲苯脲苯乙酸(77mg，0.27mmol)和胺1248-2(70mg，0.23mmol)偶联以产生收率为61％的1248-3。1H NMR(DMSO-d6，300MHz，ppm)δ9.15(d，J＝5.9Hz，1H)，8.53(t，J＝7.5Hz)，8.17(d，J＝8.2Hz，1H)，8.0(s，1H)，7.84(d，J＝8.0Hz，2H)，7.35(m，4H)，7.13(m，6H)，6.92(t，J＝8.2Hz，1H)，5.20(m，1H)，4.30(m，1H)，3.52(s，两个峰，3H，OMe)，3.45-3.24(m，2H)，2.75(m，2H)，2.24(s，3H，Me)，1.57-1.33(m，3H)，0.82(m，6H)；HPLC(梯度1**)21.2分钟和21.5分钟(1∶24)；FABMS，m/z 577(M′+1的C33H37N4O5F需要577)。
D.如实施例1B所述用含水的LiOH水解在DMSO(1mL)和MeOH(2mL)中的1248-3溶液(22mg，0.038mmol)。产物在Vydac反相C18柱(22mm×25cm)中使用10ml/分钟流速的15％CH3CN/H2O(0.1％TFA)至40％CH2CN/H2O(0.1％TFA)的线性梯度纯化，产生29％分离收率的BIO-1248。1H NMR(DMSO-d6，300MHz，ppm)δ8.93(s，1H)，8.46(d，J＝8.3Hz，1H)，8.25(d，J＝8.2Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.82(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33(m，5H)，7.12(m，5H)，6.93(m，1H)，5.15(m，1H)，4.28(m，1H)，3.35(m，2H)，2.65(d，J＝7.2Hz，2H)，2.22(s，3H，Me)，1.55(m，1H)，1.43(m，2H)，0.83(m，6H)；HPLC(梯度1)18.7分钟和19.3分钟(1∶24)；FABMS，m/z 563(M′+1的C31H35N4O5F需要563)。
                           实施例57
                        BIO-1270的合成
A.使用步骤C把胺β-3(500mg，2.24mmol)与Nα-Cbz-Boc-L-Lys-N-羟基琥珀酰亚胺(1.0g，2.1mmol)偶联。加合物用三氟乙酸去保护，然后如先前步骤D1所述用Et3N碱化以产生54％的胺1270-2：1H NMR(CDCl3，300MHz，ppm)δ7.31(m，6H)，6.72(m，3H)，5.90(s，2H)，5.58(d，J＝9Hz，1H)，5.26(m，1H)，5.07(s，2H)，4.15(m，1H)，3.58(s，3H，OMe)，2.77(m，2H)，2.61(m，2H)，1.79(m，1H)，1.59(m，1H)，1.41-1.30(m，6H)；TLC，10％MeOH/CH2Cl2，Rf＝0.11。
 B.在rt下向在CH2Cl2中的1270-2(15.5mg，0.032mmol)和吡啶(10.1mg，0.128mmol)的搅拌溶液添加乙酰氯(7.5mg，0.096mmol)。搅拌3小时后，浓缩反应并进行反相色谱以产生白色泡沫状的1270-3(16.3mg，95％)。1HNMR(CDCl3，300MHz，ppm)7.32(s，5H)，6.70(m，3H)5.91(s，2H)，5.82(m，1H)，5.55(m，1H)，5.25(m，1H)，5.09(s，1H)，4.13(m，1H)，3.60(s，3H)，3.28(M，2H)，2.9-2.4(m，3H)，1.94(S，3H)，1.9-1.76(m，1H)1.70-1.58(m，1H)，1.52-1.42(m，2H)，1.36-1.22(m，2H)。
C.使用1270-3(反应过程后为HPLC)进行步骤D2以产生澄清油状的化合物1270-4(14.1mg，定量的收率)，此化合物用作粗制的物质。
D.使用1270-4(14.1mg，0.036mmol)按照实施例54C的方法进行。通过制备HPLC进行纯化以产生白色固体状的BIO 1270-OMe(9.1mg，38％)。1HNMR(DMSOD6，300MHz，ppm)，8.13(d，1H J＝10.35)，8.03(s，1H)，7.93(d，1H J＝10.35)，7.83(m，1H)，7.49(d，2H J＝10.35)，7.28(m，5H)，7.10-6.81(m，5H)，6.08(s，2H)，5.20(dd，1H J＝9.66，17.25)，4.33(dd，1H J＝8.97，15.18)，3.63(s，3H)，3.5(s，2H)，3.1-2.95(m，2H)，2.85-2.74(m，2H)，2.33(s，3H)，1.86(s，3H)，1.72-1.49(m，2H)，1.5-1.32(m，3H)，1.31-1.09(m，2H)。
E.向在1mL的DMSOD6(NMR样品)中的BIO 1270-OMe(9.1mg，0.016)添加20μl 2N的LiOH(0.041mmol)，反应在rt下搅拌过夜。用3滴TFA酸化反应(至石蕊变红)，通过制备HPLC纯化，这样产生白色固体状的BIO-1270(6.2mg，60％)。1HNMR(DMSOD6，300MHz，ppm)，8.5(d，12H J＝10.35)，8.19(d，1H，J＝10.35)，7.99(s，1H)，7.93(d，1H J＝10.35)，7.82(m，1H)，7.45(d，2H J＝10.35).7.28(m，4H)，7.05(m，1H)，6.98-6.89(m，2H)6.86(m，1H)，6.09(S，2H)，5.66(dd，1H J＝8.28，16.56)4.32(dd，1H J＝7.59，13，8)，3.27(s，2H)，2.98(m，2H)2.75(m，2H)，2.33(s，3H)，1.87(s，3H)，1.69-1.48(m，2H)，1.46-1.32(m，3H)，1.28-1.12(m，2H)；MS，m/z646；HPLC(梯度1)19.73分钟100％。
梯度3 15％B→65％B 50分钟。
梯度1 20％B→70％B 50分钟。
                              实施例58
                            BIO-1282的合成
A.在32％过乙酸(10mL)中的乙基3-吡啶乙酸盐(1.65g，9.90mmol)的溶液在80-90℃下搅拌2小时。浓缩反应，残余物与甲醇(2×)、然后与二氯甲烷共蒸发然后以产生白色固体状的乙基3-吡啶乙酸盐N-氧化物(1.80g，100％)：1H NMR(CDCl3，，300MHz，ppm)8.38(s，1H)，8.22(d，1H)，7.39(d，1H)，4.20(q，2H)，3.62(s，2H)，1.26(t，3H)。
B.使在丙酮(40mL)中的水杨酰胺(4.14g)，30.2mmol)和浓缩的硫酸(3滴)的溶液回流5小时。浓缩反应，把残余物吸收在乙酸乙酯中。以1NNaOH(2×)、1N HCl(2×)、水以及NaCl饱和水溶液洗涤有机溶液，干燥(MgSO4)并浓缩以产生白色固体状的2，2-二甲基-4-keno-1，3-苯并卓嗪(2.50g，47％)：1H NMR(CDCl3，300MHz，ppm)7.92(d，1H)，7.60(bs，1H)，7.47(m，1H)，7.06(m，1H)，6.92(d，1H)，1.65(s，6H)。
C.在POCl3(3.0mL)中的2，2-二甲基-4-keno-1，3-苯并卓嗪(1.77g，10.0mmol)和PCl3(2.09g，10.0mmol)的溶液在RT下搅拌1小时，然后在50-60℃下搅拌2小时。浓缩反应，蒸馏产物(90-95℃/2-3mm Hg)以产生澄清油状的4-氯-2，2-二甲基-1，3-苯并卓嗪(0.496g，25％)：1H NMR(CDCl3，300MHz，ppm)7.58(d，1H)，7.48(m，1H)，6.97(m，1H)，6.94(d，1H)，1.63(s，6H)。
D.使在二氯甲烷(5.0mL)中的4-氯-2，2-二甲基-1，3-苯并卓嗪(0.145g，0.741mmol)和乙基3-吡啶乙酸盐N-氧化物(0.270g，1.49mmol)的混合物被回流20小时。浓缩反应，把残余物吸收在乙酸乙酯中。以60％的Na2HCO3饱和水溶液(2×)、、水以及NaCl饱和水溶液洗涤有机混合物，干燥(MgSO4)并浓缩以产生油状残余物(0.148g)。
使在浓缩的HCl(10mL)中的粗制油状残余物(0.418g)回流18小时。浓缩反应，残余物在水和二氯甲烷中分配。用二氯甲烷(2×)洗涤水溶液，然后浓缩以产生一种白色固体(0.105g)。
 以亚硫酰氯(0.5mL，7mmol)处理在甲醇(5.0mL)中的白色固体(0.105g)的溶液，滴加超过30分钟。反应搅拌2小时，然后浓缩。把残余物吸收在5％NH4OH水溶液中，以二氯甲烷(3×)提取。干燥有机提取物(MgSO4)并浓缩以产生白色固体状的甲基5-(2-氨吡啶基)乙酸盐(0.012g，10％，三个步骤)：1H NMR(CDCl3，300MHz，ppm)7.93(s，1H)，7.40(d，1H)，6.50(d，1H)，4.52(bs，2H)，3.70(s，3H)，3.49(s，2H)；MS，m/z 167。
E.向在二氯甲烷(1.0mL)中的甲基5-(2-氨吡啶基)乙酸盐(0.012g，0.072mmol)的溶液添加o-甲苯异氰酸盐(10μL，0.081mmol)。反应搅拌1小时，然后浓缩以产生包含甲基5-(2-O-甲苯脲基)吡啶基乙酸盐的白色残余物(0.020g)。
F.使用2M LiOH(100μL，0.20mmol)处理在甲醇(1.0mL)中的粗制甲基5-(2-O-甲苯脲基)吡啶基乙酸盐(0.020g)的溶液。反应搅拌18小时，然后浓缩。通过HPLC纯化粗制品以产生白色粉状的5-(2-O-甲苯脲基)吡啶乙酸(0.013g，65％)：1H NMR(CDCl3，300MHz，ppm)8.10(s，1H)，7.87(bd，1H)，7.75(bd，1H)，7.21(m，1H)，7.08(m，1H)，3.62(s，2H)，2.38(s，3H)；MS，m/z 286。
g.使用5-(2-O-甲苯脲基)吡啶乙酸(0.013g，0.045mmol)和在实施例14A中制备的胺(0.022g，0.049mmol)按照实施例1A所述的方法进行以产生BIO1282甲酯(0.020g，60％)：1H NMR(CDCl3，300MHz，ppm)8.18-7.73(m，4H)，7.55(d，1H)，7.35-6.65(m，10H)，5.93(s，1H)，5.28(m，1H)，4.45(m，1H)，3.69-3.45(m，5H)，2.81(bm，2H)，2.20(s，3H)，1.54(bm，3H)，0.92(m，6H)。
H.向在甲醇(02.0mL)中的BIO1282甲酯的混合物(0.020g，O.033mmol)添加2.0M LiOH(200μL，0.40mmol)。反应搅拌20小时，然后浓缩。把残余物(包含4∶5的BIO1282和起始酯的混合物)溶解在DMF(0.5mL)和甲醇(0.5mL)中，然后搅拌28小时。反应以三氟乙酸酸化，然后浓缩。粗制品通过HPLC纯化以产生白色粉状的BIO-1282(0.0056g，24％)：1H NMR(CDCl3，300MHz，ppm)8.44(d，8.1Hz，1H)，8.26(d，8.3Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.04(d，8.0Hz，1H)，7.66(d，8.7Hz，1H)，7.32-7.13(m，3H)，7.05-6.94(m，1H)，6.85-6.65(m，3H)，5.96(s，2H)，5.06(m，1H)，4.29(m，1H)，3.45(m，2H)，2.63(m，2H)，2.31(s，3H)，1.57-1.20(m，3H)，0.78(m，6H)；HPLC(梯度A)，27.0分钟；MS，m/z 590。
                            实施例59
                         BIO-1294的合成
A.向在CH2Cl2(20)中的在实施例57A中制备的胺(102mg，0.21mmol)的搅拌溶液添加CH3SO2Cl(48mg，32μl，0.42mmol)和Et3N(50μl)。形成的混合物在RT下搅拌18小时。反应混合物以以CH2Cl2(40mL)稀释，用5％柠檬酸(20mL)、水(10mL)、饱和NaHCO3(20mL)、饱和NaCl(20mL)洗涤，以Na2SO4干燥。在减压条件下浓缩有机溶液以产生110mg(92％)白色固体状的1294-1：1HNMR(CDCl3，300MHz，ppm)δ 7.30(m，6H)，6.74(m，3H)，5.90(s，2H)，5.70(m，1H)，5.25(m，1H)，5.07(s，3H)，4.16(m，1H)，3.58(s，3H，OMe)，3.02(m，2H)，2.88(s，3H)，2.75(m，2H)，1.76(m，1H)，1.60(m，1H)，1.50(m，2H)，1.32(m，2H)；TLC，10％MeOH/CH2Cl2，Rf＝0.67
 B.向溶解在甲醇(10mL)中的化合物1294-1的溶液(110mg，0.195mmol)添加乙酸(0.2mL)和Pd(OH)2(110mg)。形成的混合物在RT下氢化(H2，50psi)48小时。在标准的逐步建立之后，获得了无色油状的1294-2(35mg，42％)：1H NMR(CDCl3，300MHz，ppm)δ8.06(m，1H)，6.75(m，3H)，5.92(s，2H)，5.25(m，1H)，5.02(m，1H)，3.61(s，3H)，3.35(m，1H)，3.10(m，2H)，2.94(s，3H)，2.80(m，2H)，1.87-1.30(m，8H)；HPLC(梯度8)12分钟。
C.如实施例1A所述把2-甲苯脲苯乙酸(35mg；0.12mmol)与胺1294-2(35mg，0.08mmol)偶联以产生88％的化合物1294-3。1H NMR(CDCl3，300MHz，ppm)δ8.50(m，1H)，8.30(s，1H)，8.16(m，1H)，7.82(m，1H)，7.40(m，2H)，7.22-7.05(m，5H)，7.00-6.70(m，5H)，5.98(s，2H)，5.11(m，1H)，4.22(m，1H)，3.52(s，3H)，3.36(m，2H)，2.91-2.62(m，7H)，2.25(s，3H)，1.60-1.05(m，6H)；HPLC(梯度8)31分钟；FABMS，m/z 696(M′+1的C34H41N5O9S需要696)。
D.如上所述用含水的LiOH水解在MeOH(3mL)中的化合物1294-3的溶液(50mg，0.07mmol)。产物在Vydac反相C18柱(22mm×25cm)中使用10ml/分钟流速的15％CH3CN/H2O(0.1％TFA)至40％CH2CN/H2O(0.1％TFA)的线性梯度纯化，产生41％分离收率的BIO-1294。1H NMR(CDCl3，300MHz，ppm)δ8.95(m，1H)，8.42(d，J＝8.2Hz，1H)，8.08(d，J＝8.1Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.83(d，J＝8.0Hz，2H)，7.36(d，J＝8.2Hz，2H)，7.15(m，4H)，7.10-6.71(m，5H)，5.97(s，2H)，5.04(m，1H)，4.22(m，1H)，3.41-3.25(m，2H)，2.83-2.80(m，6H)，2.23(s，3H)，1.70-1.04(m，6H)；HPLC(梯度8)27分钟；FABMS，m/z682(M′+1的C33H39N5O9S需要682)。
                                      实施例60
                                    BIO-1321的合成
A.在乙醇中(100mL)中的甲基4-甲酰苯甲酸盐(3.48g；20mmol)、丙二酸(2.5g，24mmol)和乙酸铵(2.16g；28mmol)的混合物在氩存在下回流过夜。在冷却至室温之后，通过过滤收集固体沉淀，以乙醇(3×30mL)洗涤。在真空下干燥过夜乙产生2.8g(63％)白色固体状的1321-1。
B.向在甲醇(50mL)中的化合物1321-1的悬浮液(1.0g，4.48mmol)添加SOCl2(5.4mmol；在CH2Cl2中的2M溶液2.7mL)。形成的溶液在室温下搅拌过夜。除去过量溶剂之后，把残余物溶解在EtOAc中，用饱和NaHCO3碱化，以Na2SO4干燥。在低压下浓缩有机溶液以产生780mg(53％)浅黄色油状的胺1321-2：1H NMR(CDCl3，300MHz，ppm)7.99(m，2H，Ar)，7.56(d，J＝8.1Hz，1H，Ar)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H，Ar)，4.46(t，J＝6.7，1H)，3.85(s，3H，OMe)，3.65(s，3H，OMe)，2.65(d，J＝6.8Hz，2H)，1.88(s，2H，NH)。
C.如步骤C所述把胺1321-2(500mg，1.11mmol)与Nα-t-Boc-Nε-亮氨酸-N-羟基琥珀酰亚胺偶联以产生物质，该物质如步骤D1所述用三氟乙酸去保护，然后用Et3N碱化以产生70％收率的胺1321-3。1H NMR(CDCl3，300MHz，ppm)8.32(t，J＝9.1Hz，1H)，8.20(d，J＝8.3Hz，2H)，7.34(m，2H，Ar)，5.40(m，1H)，3.86(s，3H，OMe)，3.58(s，3H，OMe)，3.41(m，1H)，2.85(m，2H)，1.67(m，2H)，1.53(s，2H)，1.30(m，1H)，0.90(m，6H)。
D.使用实施例22中所述的方法把2-甲苯脲苯乙酸(54mg，0.19mmol)和胺1321-3(70mg，0.23mmol)偶联以产生87％收率的1321-4：1H NMR(DMSO-d6，300MHz，ppm)δ8.62(m，1H)，8.18(d，J＝8.1Hz，1H)，8.10(m，1H)，7.94-7.82(m，4H)，7.48-7.34(m，4H)，7.17-7.13(m，4H)，6.91(t，J＝7.3Hz，1H)，5.24(m，1H)，4.30(m，1H)，3.53(s，两个峰，3H，OMe)，3.39-3.34(m，2H)，3.05(m，2H)，2.24(s，3H，Me)，1.60-1.36(m，3H)，0.83(m，6H)；HPLC(梯度8)40分钟(1∶1)；FABMS，m/z 617(M′+1的C33H40N4O7需要617)。
E.如实施例1B所述用含水的LiOH水解在DMSO(1mL)和MeOH(2mL)中的化合物1321-3的溶液(50mg，0.07mmol)。产物在Vydac反相C18柱(22mm×25cm)中使用10ml/分钟流速的15％CH3CN/H2O(0.1％TFA)至40％CH2CN/H2O(0.1％TFA)的线性梯度纯化以产生BIO-1321(22mg，34％的分离收率)：1H NMR(DMSO-d6，300 MHz，ppm)δ8.95(d，J＝4.6Hz，1H)，8.57(m，1H)，8.13(d，J＝8.3Hz，1H)，7.88-7.81(m，4H)，7.44-7.32(m，4H)，7.17-7.10(m，4H)，6.92(t，J＝7.4Hz，1H)，5.20(m，1H)，4.31(m，1H)，3.46-3.27(m，2H)，2.70(m，2H)，2.22(s，3H，Me)，1.59-1.32(m，3H)，0.81(m，6H)；HPLC(梯度8)27.8分钟和28.1分钟(1∶1)；FABMS，m/z 589(M′+1的C31H36N4O7需要589)。
                            实施例61
                         化合物1336的合成
A.在甲醇(100mL)中的2，6-二氯-3-硝吡啶(929，9.9g，47mmol)和K2CO3(6.5g，47mmol)的浆状物在RT下搅拌一周。过滤并浓缩反应。残余物在乙酸乙酯和60％的NaHCO3饱和水溶液中分配。用60％NaHCO3饱和水溶液(2×)、水以及NaCl饱和水溶液洗涤有机溶液，干燥(MgSO4)并浓缩以产生浅黄色固体状的2-氯-6-甲氧-5-硝吡啶和2-氯-6-甲氧-3-硝吡啶(8.9g，100％)：1H NMR(CDCl3，300MHz，ppm)8.31(d，8.3Hz，1H)，8.28(d，8.9Hz，1H)，7.10(d，8.3Hz，1H)，6.82(d，8.9Hz，1H)，4.15(s，3H)，4.06(s，3H)。
B.在THF(250mL)中的2-氯-6-甲氧-5-硝吡啶和2-氯-6-甲氧-3-硝吡啶(8.9g，47mmol)、t-丁甲基丙二酸(10mL，60mmol)和NaH(95％，3.1g，120mmol)的混合物在RT下搅拌24小时。浓缩反应，用三氟乙酸(200mL)处理残余物。浓缩反应，然后通过闪烁层析分离产物(硅胶，95∶5的己烷-乙酸乙酯)以产生黄色油状的甲基6-(2-甲氧-3-硝基)吡啶乙酸盐(3.3g，62％)：1HNMR(CDCl3，300MHz，ppm)8.27(d，8.0Hz，1H)，7.04(d，8.0Hz，1H)，4.09(s，3H)，3.85(s，2H)，3.75(s，3H)。
C.在乙酸乙酯(2mL)和乙醇(1mL)中的甲基6-(2-甲氧-3-硝基)吡啶乙酸盐(0.047g，0.21mmol)和在碳上的10％Pd(0.063g)的混合物在H2(40-50psi)存在下搅拌6小时。通过C盐过滤混合物，浓缩滤液以产生浅黄色油状的甲基6-(3-氨基-2-甲氧基)吡啶乙酸盐(0.011g，100％)：1H NMR(CDCl3，300MHz，ppm)6.82(d，7.6Hz，1H)，6.65(d，7.6Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.70(s，3H)，3.65(s，2H)。
D.向在二氯甲烷(1.0mL)中的甲基6-(3-氨基-2-甲氧基)吡啶乙酸盐(0.078g，0.33mmol)和三乙胺(50mL，0.36mmo1)的溶液添加o-甲苯异氰酸盐(41μL，0.36mmol)。反应搅拌4小时，然后浓缩。粗制品通过闪烁层析纯化(硅胶，3∶2己烷-乙酸乙酯)以产生白色粉状的甲基6-(2-甲氧-3-O-甲苯脲基)吡啶乙酸盐(0.060g，55％)：1H NMR(CDCl3，300MHz，ppm)8.33(d，7.9Hz，1H)，7.51(d，7.8Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.17(m，2H)，7.08(m，2H)，6.77(d，7.9Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.71(s，3H)，3.67(s，2H)，2.20(s，3H)。
E.用2M LiOH(90μL，0.18mmol)处理在甲醇(1.0mL)中的甲基6-(2-甲氧-3-O-甲苯脲基)吡啶乙酸盐(0.023g，0.070mmol)的溶液。反应搅拌18小时，用水(5.0mL)稀释，以醚(2×)洗涤。然后以5％柠檬酸水溶液酸化。过滤产物，以水和醚洗涤以产生白色固体状的6-(2-甲氧-3-O-甲苯脲基)吡啶乙酸盐(0.014g，64％)：1H NMR(CD3OD，300MHz，ppm)8.50-8.25(m，3H)，7.60(bd，1H)，7.28-7.00(m，3H)，4.01(s，3H)，3.69(s，2H)，2.30(s，3H)；MS，m/z316。
F.使用胺β-2按照步骤C进行。形成的产物经历在步骤D1中所述的条件以产生TFA-胺盐1336-1。
g.使用6-(2-甲氧-3-O-甲苯脲基)吡啶乙酸盐(0.014g，0.044mmol)和TFA-胺盐1336-1(0.017g，0.045mmol)按照实施例1A中所述的方法进行以产生白色泡沫状的B1O1336 t-丁酯(0.024g，79％)：1H NMR(CDCl3，300MHz，ppm)8.40(d，7.9Hz，1H)，7.63(d，8.3Hz，1H)，7.50(d，7.9Hz，1H)，7.43-7.06(m，6H)，6.80-6.67(m，4H)，5.92(s，2H)，5.19(m，1H)，4.47(m，1H)，3.91(s，3H)，3.61(s，3H)，2.65(m，2H)，2.31(s，3H)，1.58(m，3H)，1.31(s，9H)。
H.向在二氯甲烷(3.0mL)中的BIO1336 t-丁酯的溶液(0.024g，0.035mmol)添加三氟乙酸(3.0mL)。反应搅拌2小时，然后浓缩。粗制品通过HPLC纯化以产生白色粉状的BIO-1336(0.011g，50％)：1H NMR(CD3SOCD3，300 MHz，ppm)8.73(s，1H)，8.52(s，1H)，8.47(d，8.3Hz，1H)，8.31(d，7.9Hz，1H)，8.11(d，8.3Hz，1H)，7.81(d，7.9Hz，1H)，7.21-7.09(m，2H)，7.00-6.70(m，5H)，5.98(s，2H)，5.08(m，1H)，4.36(m，1H)，3.97(s，3H)，3.52(m，2H)，2.64(m，2H)，2.25(s，3H)，1.55-1.25(m，3H)，0.81(m，6H)；HPLC(梯度B)，20.0分钟；MS，m/z 620。
                              实施例62
                            BIO-1382的合成
A.向在CH2Cl2(5ml)和TEA(至石蕊碱性)中的甲基6-氨基-2(S)-N-BOC-氨己酸氢氯化物盐(200mg，0.60mmol)添加甲烷磺酰氯化物(76.2mg，0.67mmol)，在rt下滴加2分钟以上。反应搅拌1小时之后，反应以CH2Cl2(10ml)稀释，以5％柠檬酸(3×0.5ml)、水(1×1ml)、盐水(1×1ml)分配3次，以MgSO4干燥。在真空中浓缩有机相以产生澄清油状的1382-1(230mg，100％)。1HNMR(CDCl3，300 MHz，ppm)7.26(s，5H)，5.58(d，1H，J＝8)，5.02(s，2H)，4.27(m，1H)，3.64(s，3H)，3.02(m，2H)，2.78(s，3H)1.85-1.20(m，6H)。HPLC(梯度3)24.26分钟。98％MS，mz 373。
B.向在rt下搅拌的10ml MeOH中的1382-1(225mg，0.60mmol)添加2N的LiOH(0.91ml，1.8mmol)，滴加2分钟以上。搅拌持续过夜。反应混合物以TFA酸化(至石蕊变红)并在真空中浓缩。如实施例62A所述把澄清的粗制胶状物吸收在EtOAc(20ml)中并逐步建立以产生澄清胶状的1382-2(122mg，57％)。1HNMR(CDCl3，300Mz，ppm)，7.33(s，4H)，5.54(d，1H，J＝7.89)，4.39(m，1H)，3.47(S，3H)，3.09(m，2H)，1.92-1.28(m，6H)。HPLC(梯度3)19.23分钟。(100％)。MS，mz 359。
C.使用1382-2(48mg，0.13mmol)和胺β-14(25mg，0.09mmol)按照实施例1A中所述的方法进行以产生1382-3(51mg，62％)。1HNMR(CDCl3，300MHz，ppm)，7.97(d，2H J＝7.38)，7.35(m，7H)，5.51(m，1H)，5.35(dd，1H J＝5.77，13.50)，5.09(s，2H)，4.75(m，1H)，4.14(m，1H)，3.88(s，3H)，3.62(s，3H)，3.09(m，2H)，2.73(m，2H)，1.92-1.77(m，1H)，1.70-1.55(m，1H)，1.55-1.49(m，2H)，1.49-1.15(m，13H)。
D.如步骤D2所述在催化氢化的条件下除去化合物1382-3的CBZ保护基团以产生产物1382-4(13.2mg，35％)。1HNMR(CDCl3，300MHz，ppm)8.23-8.12(m，2H)，8.02-7.82(m，2H)，7.49-7.38(m，2H)，5.50-5.3l(m，1H)，3.86(s，3H)，3.57(s，3H)，3.20-2.65(m，4H)，1.89-172(m，1H)，1.50-1.10(m，14H)。
E.使用1382-4(15.5mg，0.05mmol)按照实施例49中所述的方法进行以产生白色固体状的BIO-1382 t-丁酯(22.6mg，111％)。1HNMR(CDCl3，300MHz，ppm)8.02(d，1H J＝8.1)，7.87(d，2H J＝8.0)，7.59(d，1H J＝8.1)，7.29-7.19(m，5H)，7.11-7.02(m，4H)，6.92(t，1H J＝7.19)，5.25-5.16(m，1H)，4.20-4.30(m，1H)，3.8(s，3H)，3.39(s，2H)，2.86-2.73(m，5H)，2.68-2.58(m，2H)，2.17(s，3H)，1.65-1.18(m，15H)。MS，mz 752。
F. BIO1382 t-T酯(27.6mg，0.027mmol)在CH2Cl2(1mL)中于5℃下搅拌。在一部分中添加TFA(1.0ml)；移去冰浴，搅拌持续2小时。反应混合物在真空中浓缩并经历制备HPLC纯化以产生白色固体状的BIO-1382(14mg，75％)。1HNMR(DMSOD6，300MHz，ppm)8.71.(d，1H J＝7.82)，8.21(d，1H J＝8.01)，8.04-7.91(m，3H)，7.59-7.44(m，3H)，7.32-7.20(m，3H)，7.01-6.98(m.2H)，5.30(dd，1H J＝7.50，14.93)4.35(m，1H)，3.93(s，3H)，3.84-3.62(m，2H)，3.09-3.45(m，2H)，2.99-2.78(m，6H)，2.32(s，3H)1.75-1.15(m，6H)。HPLC(梯度3)27.8分钟。(95％)。MS，mz 696。
                           实施例63
                         BIO-1400的合成
A.于RT下在氩存在下向4-苯基-1-丁烯(3.47g，3.94mL，26mmol)添加氯磺酰异氰酸盐(3.54g，2.17mL，25mmol)。形成的混合物搅拌过夜。反应混合物在0℃滴加至NaHCO3(5g)、NaHSO3(1.5g)和水/CH2Cl2(15mL/10mL)的快速搅拌的溶液中。1小时后，溶液在低压条件下浓缩，以EtOAC提取残余物(2×50mL)。分离后，用饱和NaCl(30mL)洗涤有机层，以Na2SO4干燥并在低压下浓缩以产生600mg(14％)浅黄色油状的β内酰胺1400-1：1H NMR(CDCl3，300MHz，ppm)δ7.30-7.13(m，5H，Ar)，6.45(s，1H，NH)，3.0(ddd，J＝14.8，4.7，1.7Hz，1H)，2.64(t，J＝7.6Hz，2H)，2.52(d，J＝14.8Hz，1H)，1.92(m，2H)；TLC，50％Hex/EtOAC，Rf＝0.27。
B. β内酰胺1400-1(500mg，2.86mmol)、MeOH(25mL)和HCl(33％的1mL)的溶液在RT下搅拌18小时。以EtOAC(100mL)稀释反应混合物并以Et3N碱化直到PH＝9-10(pH试纸)。形成的溶液以水(10mL)、饱和NaHCO3(30mL)、饱和NaCl(30mL)洗涤，以Na2SO4干燥并在低压浓缩以产生270mg(52％)黄色油状的胺1400-2：1H NMR(CDCl3，300MHz，ppm)δ7.28-7.15(m，5H，Ar)，3.66(s，3H，OMe)，2.66(m，2H)，2.48(dd，J＝15.7，4.0Hz，1H)，2.29(dd，J＝15.7，8.8Hz，1H)，1.70(m，2H)，1.54(s，2H，NH)；TLC，10％MeOH/CH2Cl2，Rf＝0.35；FABMS，m/z 207(M++1的C12H17NO2需要207)。
C.如步骤C所述把游离胺1400-2(100mg，0.55mmol)与Nα-t-Boc-Nε-leu-N-羟基琥珀酰亚胺(163mg，1.52mmol)偶联以产生物质，此物质如步骤D1所述以三氟乙酸(0.5mL)去保护，然后以Et3N碱化以产生95％收率的胺1400-3：1H NMR(CDCl3，300MHz，ppm)δ9.02(d，J＝9.0Hz，1H)，7.27-7.14(m，5H，Ar)，4.26(m，1H)，3.64(s，两个峰，3H，OMe)，3.44(m，1H)，2.79(s，2H)，2.62(t，J＝7.8Hz，1H)，2.54(d，J＝4.9Hz，1H)，1.87(m，2H)，1.68(m，2H)，1.36(m，1H)，0.92(m，6H)；TLC，10％MeOH/CH2Cl2，Rf＝0.47和0.18；HPLC(梯度1)12.2分钟和13.6分钟(1∶1)；FABMS，m/z 321(M′+1的C18H28N2O3需要321)。
D.如实施例49所述把2-甲苯脲苯乙酸(64mg，0.24mmol)与游离胺1400-3(64mg，0.20mmol)偶联以产生60％的化合物1400-4：1H NMR(DMSO-d6，300MHz，ppm)δ9.50(d，J＝6.8Hz，1H)，8.26-8.17(m，2H)，7.97(d，J＝6.1Hz，1H)，7.84(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(m，4H)，7.27-7.09(m，9H)，6.91(t，J＝7.3Hz，1H)，4.26(m，1H)，4.03(m，1H)，3.52(s，两个峰，3H，OMe)，3.38(m，2H)，2.57-2.40(m，4H)，2.25(s，3H)，1.70-1.41(m，5H)，0.86(m，6H)；FABMS，m/z 587(M′+1的C34H42N4O5需要587)。
E.如实施例1B所述用含水的LiOH水解在DMSO(1mL)和MeOH(2mL)中的化合物1400-4(70mg，0.119mmol)。产物在Vydac反相C18柱(22mm×25cm)中使用10ml/分钟流速的20％CH3CN/H2O(0.1％TFA)至50％CH2CN/H2O(0.1％TFA)的线性梯度纯化以产生22％的分离收率的BIO-1400：1H NMR(DMSO-d6，300MHz，ppm)δ8.93(m，1H)，8.14(m，1H)，7.91-7.81(m，3H)，7.34(m，2H)，7.27-7.09(m，9H)，6.92(t，J＝7.4Hz，1H)，4.27(m，1H)，4.00(m，1H)，3.43(d，J＝14.2Hz，1H)，3.36(d，J＝14.2Hz，1H)，2.60-2.30(m，4H)，2.22(s，3H)，1.68-1.55(m，3H)，1.45(t，J＝6.9Hz，2H)，0.86(m，6H)；HPLC(梯度1)20分钟和20.5分钟(1∶2.45)；FABMS，m/z 573(M++1的C33H40N4O5需要573)。
分析HPLC的条件：
梯度1：20％CH3CN/H2O(0.1％TFA)至70％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的线性梯度。
梯度8：15％CH3CN/H2O(0.1％TFA)至40％CH3CN/H2O(0.1％TFA)的线性梯度。
                                 实施例64
                              BIO-1051的合成
A.在RT下使用异氰酸苯酯(340μl，3.1mmol)处理在CH2Cl2中的4-氨苯甲酸(420mg，3.1mmol)。反应搅拌20分钟，然后浓缩。以1N HCl、然后以过量的醚洗涤残余物以产生白色粉状的产物(98mg，12％)。1H NMR：(CDCl3，300MHz，ppm)，9.08(s，1H)，8.80(s，1H)，7.90(d，2H)，7.58(d.2H)，7.45(d，2H)，7.30(m，2H)，7.00(m，1H)。FAB：257(M+H)+，MW 256.26。
B.在RT下使用DIPEA(40μl，0.22mmol)和BOP(20mg，0.045)处理在DMF中实施例6A胺(15mg，0.045mmol)和实施例64A的产物(12mg，0.047mmol)的溶液。反应搅拌过夜之后，如实施例1A中逐步建立以产生泡沫状的BIO-1051-OtBu(18mg，69％)。
C.在RT下使用TFA(2mL)处理BIO-1051-OtBu(19mg，0.031mmol)30分钟，然后浓缩。粗制品通过HPLC纯化以产生白色粉状的1051(6.3mg，39％)：HPLC(梯度A)19.2分钟，FAB：517(M+H)+，MW 516.3。
                         实施例65
                      BIO-1110的合成
A.在RT下用TFA(10mL)处理在CH2Cl2中的实施例6A的胺(49mg，0.15mmol)。反应搅拌3小时，然后浓缩。在RT下把残余物溶解在DMF中并以三乙胺中和。其后在RT下添加4-硝苯基苯异氰酸盐(26.5mg，0.16mmol)并搅拌1小时。通过HPLC纯化产生了62mg的浅褐色固体。1HNMR(CDCl3，300MHz，ppm)：8.05(d，2H)，7.25(m，5H)，5.35(m，1H)，4.34(m，1H)，2.22(m，2H)，1.59(m，3H)，0.84(m，6H)。FAB：442.9(M+H)+，MW 442.41。HPLC：(梯度A)21.05分钟。
B.在40psi氢气下搅拌的同时，在MeOH中以10％Pd/C还原实施例65A的产物(55g，0.12mmol)。反应混合物通过C盐545过滤并浓缩以产生49mg浅褐色的固体。1HNMR(CDCl3，300MHz，ppm)：7.19(m，5H)，7.03(d，2H)，6.94(d，2H)，5.27(m，1H)，4.23(m，2H)，2.72(m，2H)，1.52(m，3H)，0.78(m，6H)。FAB：413.3(M+H)+，MW 412.45。HPLC：(梯度A)11.93分钟。
C.使用苯异氰酸盐(1.4mg，0.12mmol)处理在DMF和三乙胺中的实施例65B的产物(5mg，0.012mmol)。搅拌过夜之后，物质通过HPLC纯化。1HNMR(CDCl3，300MHz，ppm)：7.55(d，2H)，7.36(m，12H)，7.04(m，1H)，6.34(d，1H)，5.36(m，1H)，4.41(m，1H)，2.78(m，2H)，1.39(m，3H)，0.91(m，6H)。FAB：532(M+H)+，MW 531.36。HPLC：(梯度A)20.31分钟。
                               实施例66
                            BIO-1527的合成
A.向在CH2Cl2中的胺β-3溶液(1当量)添加BOC-Pro-OSu(1当量)，然后在RT下搅拌过夜。形成的混合物用乙基乙酸盐稀释，然后用5％柠檬酸(2×)、NaHCO3(2×)饱和水溶液和盐水(1×)洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩以产生白色泡沫状的粗制品。把上述粗制品溶解在CH2Cl2中，然后在0℃下添加TFA。混合物在室温下搅拌1小时并浓缩产生作为TFA盐的胺。
B.向在DMF中的2-甲苯脲苯乙酸溶液添加HOBT(1.5当量)和EDC(1.2当量)，其后添加实施例66A的游离胺，然后在室温下搅拌过夜。形成的混合物以乙基乙酸盐稀释，然后以5％柠檬酸(2×)、NaHCO3饱和水溶液(2×)和盐水(1×)洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩以产生甲酯。把形成的甲酯溶解在甲醇中，然后使用1N LiOH(水溶液)处理。最终产物(羧酸)通过HPLC纯化。收集并干燥HPLC纯化的片断以产生Bio-1527。
质谱t：573(M+1)，595(M+Na)。
                             实施例67
                   VLA-4依赖性粘着对BSA-CS1的抑制
这种测定用于评价本发明的针对VLA4的抑制化合物的效能。
1. CS1和BSA的缀合
我们以10mg/mL的浓度把BSA-SMCC(Pierce Chemical，Rockford，IL；Catalog#77115)溶解在水中。把我们通过常规固相化学合成并通过HPLC纯化的[SEQ ID NO：4]：Cys-Tyr-Asp-Glu-Leu-Pro-Gln-Leu-Val-Thr-Leu-Pro-His-Pro-Asn-Leu-His-Gly-Pro-Glu-Ile-Leu-Asp-Val-Pro-Ser-Thr(“Cys-Tyr-CS1肽”)溶解在亦为10mg/mL浓度的10mM HEPES pH5、50mMNaC1和0.1mM EDTA中。然后我们把500μL的BSA-SMCC、250μL的Cys-Tyr-CS1肽和1mM HEPES pH 7.5混合，并使缀合反应进行30分钟。我们通过添加1μl的-巯基乙醇停止反应。样品通过SDS-PAGE分析交联。此反应产生了对每个BSA分子的多分子Cys-Tyr-CSl肽缀合物。
2.用于粘着的平板的制备
我们用把上述BSA-CS1溶液在0.05 M NaHCO3(15mM NaHCO3，35mM Na2CO3)pH9.2稀释至1μg/mL的100μL溶液涂覆Linbro titertek聚苯乙烯96孔平底板的孔(Flow实验室，Maclean，VA；Catalog#76-231-05)。为了评价非特异性的细胞结合(NSB)，一些孔不用CS1涂覆。然后平板在4℃下温育过夜。
温育之后，孔的内容物通过倒转除去并印迹平板。然后所有孔用100μL在PBS中的1％BSA、0.02％NaN3在室温下封闭最少一小时。
3.荧光标记Ramos细胞的制备
在包含1％BSA的RPMI 1640培养基中培养、保持并标记Ramos细胞。在进行测定之前，我们把2，7-5双-(2-羧乙基)-5(和-6)羰荧烷二醇乙氧甲酯(“BCECF-AM”；分子探针公司，Eugene，Oregon；Catalog#B-1150)添加到Ramos细胞(4×106细胞/mL)的培养物中至2μM的最终浓度。我们在37℃下培养细胞20分钟。
标记后，细胞在测定缓冲液(24mM TRIS，137mM NaCl，2.7mM KCl，pH 7.4，包含0.1％BSA和2mM葡萄糖)中洗涤两次以除去任何得自培养基的阳离子。然后细胞重新悬浮在测定缓冲液中至4×106细胞/mL，添加2mM MnCl2以正调节细胞表面上的VLA4。
4.进行测定
在进行测定之前的短时间内，我们从96孔平板除去BSA封闭溶液并以100μl的测定缓冲液洗涤孔。然后我们向每个孔添加25μL的试验化合物至2×的最终浓度以及25μl的标记的Ramos细胞。最终浓度选自预期的IC50s范围，通常在0.01nM-10μM之间。化合物的每种浓度重复三次试验。化合物和细胞在室温下温育30分钟。
然后我们倒空平板的内容物，并以测定缓冲液洗涤孔4次。我们使用了光学显微镜检查了NSB孔。如果有较多的细胞结合在孔上，我们在洗涤产板一次以除去过量的非特异性结合细胞。
通过把100μL的测定缓冲液添加至每个孔中测量Ramos细胞和CS1肽-涂覆的孔的结合并在设定在485nm激发和530nm发射的Millipore Cytofluor2300系统平板读数仪上定量测定荧光。结合表达为IC50--50％的对照结合发生的抑制剂浓度。结合百分比通过下列公式计算：
[(FTB-FNs)-(FI-FNs)]/[(FTH-FNs)×100＝％结合其中FTB是结合到不加抑制剂的包含CS1的孔中的总荧光；FNS是结合在无CS1的孔中的荧光；FI是结合至包含本发明的抑制剂的孔中的荧光。
同样地测定了其它按照本发明的化合物。这些化合物每一种的IC50在下表中指出：
  BIO#     IC50   BIO#     IC50   BIO#     IC50   BIO#     IC50
  1002     nd   1064     B   1122     C   1185     A
  1003     nd   1065     B   1123     C   1186     B
 B10#     IC50   B1O#     IC50   B10#     IC50     B1O#     IC50
 1004     C   1066     nd   1124     nd     1187     C
 1005     C   1067     B   1125     nd     1188     C
 1006     B   1068     B   1126     C     1189     C
 1007     C   1089     A   1127     B     1190     A
 1008     C   1070     B   1128     B     1191     B
 1009     C   1072     A   1129     B     1192     A
 1010     B   1073     B   1130     B     1193     B
 1011     C   1074     B   1131     B     1194     A
 1013     nd   1075     B   1132     B     1195     A
1014 C 1076 B 1133 B 1196 A
 1O15     B   1O77     B   1134     B     1197     A
 1016     C   1078     B   1135     A     1198     C
 1017     C   1079     A   1136     B     1199     B
 1018     C   1080     B   1137     nd     1200     B
 1020     C   1081     B   1138     B     1201     B
 1021     B   1082     C   1139     B     1206     A
 1022     C   1083     nd   1140     nd     1207     C
 1023     B   1O84     nd   1141     nd     1208     B
 1024     C   1085     C   1142     nd     1209     C
 1025     nd   1086     B   1143     C     1210     A
 1026     C   1087     C   1144     B     1212     A
 1027     C   1088     A   1145     B     1214     B
 1028     B   1089     A   1146     B     1215     C
 1029     C   1090     A   1147     B     1216     B
 1030     C   1091     B   1148     C     1217     A
 1031     C   1092     C   1149     C     1218     B
 1032     C   1093     C   1150     C     1219     B
 1036     B   1094     C   1152     nd     1220     B
 1037     B   1096     C   1153     C     1221     A
 1038     C   1097     B   1154     nd     1222     A
 1039     B   1098     C   1155     nd     1223     nd
  BIO#    IC50   BIO#     IC50   BIO#    IC50   BIO#     IC50
 1040     B   1099     C   1156     nd   1224     A
 1041     nd   1100     B   1157     C   1225     nd
 1042     nd   1101     C   1158     B   1227     nd
 1043     nd   1102     nd   1159     C   1238     A
 1044     nd   1103     C   1160     B   1245     A
 1045     nd   1104     B   1162     nd   1246     A
 1046     C   1105     B   1163     B   1248     A
 1047     nd   1106     C   1164     B   1270     A
 1048     nd   1107     C   1168     B   1282     A
 1049B     nd   1108     C   1169     B   1294     A
 1050     A   1109     C   1170     B   1321     A
1051 nd 1110 B 1173 B 1327 B
 1052     B   1111     C   1174     B   1336     A
 1053     B   1112     C   1175     B   1360     A
 1054     B   1113     C   1176     B   1380     B
 1055     A   1114     C   1177     B   1382     A
 1056     A   1115     B   1178     B   1390     B
 1057     nd   1116     nd   1179     A   1396     B
 1058     nd   1117     C   1180     B   1400     A
 1060     B   1119     nd   1181     B   1272     A
 1063     B   1120     nd   1182     B   1311     B
 1319     B   1345     A   1347     A   1358     B
 1361     A   1388     A   1393     A   1429     B
 1444     B   1474     B   1475     B   1490     A
 1515     A   1525     B   1526     B   1536     A
 1594     B   1648     B   1655     B   1721     B
 1725     nd   1726     nd   1727     nd   1728     nd
 1729     nd   1730     nd   1731     nd   1732     nd
表中缩写：A-＜50nM；B-50nM-10μM；C-＞10μM；nd-未测定。在表中的所有试验化合物表明IC50＜1mM
                               实施例68
                   VLA-4-呈递细胞和VCAM-IgG的直接结合
接下来我们使用VCAM-IgG-碱性磷酸酶缀合物测定了本发明的化合物抑制VCAM/VLA4结合的能力。要进行这种测定，我们使用了MilliporeMultiscreen测定系统(MLllipore公司，Bedford，MA)以有效地洗涤细胞。
1. VCAM-IgG-AP缀合物的制备
VCAM 2D-IgG表达载体、用这些构建体转染CHO细胞以及形成的表达产物的纯化在PCT出版物WO90/13300中描述，本文一并参考了其说明书。
1.2ml纯化的VCAM 2D-IgG(在10mM HEPES pH 7.5中的5mg/mL)与44μl的Traut s试剂在室温下反应30分钟(2-亚氨四氢噻吩，20mg/mL水溶液；PierceChemical，Rockford，IL.)。样品在用100mM NaCl，10mM MES，pH 5.0平衡的15mL的Sephadex G-25柱中脱盐。收集1mL的片断，在280nm下测定吸光度。收集两个峰片断。
1ml的小牛肠碱性磷酸酶(19mg/ml；Pierce Chemical，Rockford，IL.)与100μl的硫代-SMCC pH 7.5(30mg/ml水溶液)在室温下反应35分钟。反应混合物在用150mM NaCl，10mM MES，pH 5.0平衡的15mL的Sephadex G-25柱中脱盐。收集1mL的片断，在280nm下测定吸光度。收集两个峰片断并在冰上保存。
碱性磷酸酶-SMCC和VCAM 2D-IgG-亚氨基四氢噻吩加合物以2∶1的摩尔比在Tris-HCl，pH 7.5中通过在室温下温育30分钟交联。交联的程度通过SDS-PAGE测定。交联产物通过添加2mM MgCl2和0.25nM ZnCl2稳定，并在4℃下保存。
2.结合测定
我们首先通过向每个空添加包含0.1％Tween 20和2％BSA的275μL的PBS(“封闭缓冲液”)并在室温下温育1小时以封闭96孔过滤平板。把平板放置在真空多支管中，然后把封闭缓冲液通过滤孔底部引流进废物收集盘中。其后我们以200-250μL包含0.1％BSA、2mM葡萄糖和1mM HEPES，pH 7.5的Tris缓冲盐水(“测定缓冲液”)洗涤孔三次以洗去任何留下的封闭缓冲液。然后引流平板并把它们印迹在纸巾上以除去平板下侧的缓冲液。
然后我们制备了VCAM-IgG-AP的保存溶液(在测定缓冲液中4μg/mL)，并通过0.2μ的低蛋白质结合注射器滤膜过滤(Gelman Sc ience，Ann Arbor，MI#4454)。然后在测定缓冲液以1∶10稀释此溶液并向洗涤板的每个孔添加25μL。
我们稀释了在测定缓冲液中稀释至2×最终浓度的细胞粘着抑制剂，并把25μL的每种稀释液添加到平板中三次重复的孔中，使用的最终浓度在0.01nM-10μM之间。测定总结合和非特异性结合的对照孔接受25μL的测定缓冲液而无抑制剂。总结合孔包含在测定缓冲液中的细胞和VCAM-IgG-AP。非特异性结合孔仅包含在测定缓冲液中的VCAM-IgG-AP。
在测定缓冲液中洗涤Jurkat细胞一次以除去培养基并以8×106/mL重新悬浮在包含2mMMnCl2的测定缓冲液中。除了非特异性结合孔(它接收50μL的测定缓冲液以保持每个孔100μL的最终测定体积)之外，我们向所有的孔添加了50μL的Jurkat细胞。我们通过轻敲平板的侧面轻轻混合孔的内容物。然后使平板在室温下不打乱地温育60分钟。
60分钟温育的最后，我们把平板放置在真空多支管中以除去孔中的水分。我们细心地向每个孔添加100μL包含1mM MnCl2(洗涤缓冲液)的测定缓冲液以便不打乱底层的细胞。通过真空除去洗涤缓冲液，平板再以150μL的洗涤缓冲液再洗涤一次。在除去洗涤缓冲液之后，把平板的下侧印迹在纸巾上。
接着，我们制备了在0.1M甘氨酸，1mM ZnCl2，pH 10.5(底物缓冲液)中的4-硝苯磷酸盐的10mg/ml溶液，并立即向每个孔添加100μL。平板在室温下温育30分钟使之进行比色反应。我们通过向每个孔添加100μL的3N NaOH停止反应。
然后使用多头抽真空装置把96-孔过滤平板的内容物直接转移进96-孔平底平板。平板在405nm的波长下阅读以确定结合到细胞上的VCAM缀合物的量。结合百分比通过下列公式计算：
[(ATB-ANS)-(AI-ANS)]/[(ATB-ANS)×100＝％结合其中ATB是不加抑制剂的包含CS1的孔在405nm下的吸光度；ANS是无CS1的孔在405nm下的吸光度；AI是包含本发明的抑制剂的孔在405nm下的吸光度。
在同样的测定中，我们测定了本发明的其它化合物。尽管与先前的测定相比，某些化合物在这种测定中显示出多达10-倍的结合，但IC50值和那些得自先前实施例中所述的CS1结合测定的值是可比较的。
                     实施例69
                 小鼠接触过敏的抑制
我们用戊巴比妥钠(90mgkg，i.p.)麻醉了20只-雌性Balb/C小鼠(Jackson实验室，BAR HARBOR，ME)。通过在底部(closely)削刮毛皮使3cm2的腹部皮肤片暴露。然后皮肤以70％乙醇擦洗，其后把在4∶1 v/v的丙酮∶橄榄油中的25μL的0.5％DNFB施用到无毛的腹腔皮肤上。然后我们以应用移液管尖端轻轻地刮擦皮肤以产生轻微的发炎。在初始致敏的二十四小时之后，我们再次在相同的腹腔皮肤位置用25μL的0.5％DNFB致敏化小鼠，其后再次以移液管尖端轻轻地刮擦。当抑制非麻醉的小鼠时，进行第二次致敏化。
在第5天(初始的致敏化120小时之后)，我们用90：10mg/kg的氯胺酮：赛拉嗪i.p.麻醉小鼠并在左耳背部表面施用亚致死剂量的10μL的0.2％DNFB。右耳接收一种类似的4∶1 v/v丙酮∶橄榄油的赋形剂的施用。
激发免疫反应四小时之后，我们通过皮下(s.c.)注射向小鼠施用在100μL 0.5％磷酸钠缓冲液，pH 8.8中的各种浓度的本发明的抑制剂以及3％v/v的DMSO。溶解度低的抑制剂有时需添加高至30％DMSO，这是试验的最高浓度。8只小鼠的组用于每个试验的处理。常规用阳性的(PS2-抗小鼠VLA-4抗体，8mg/kg，i.v.)和阴性对照(磷酸盐缓冲生理盐水，PBS，100μL i.v.；在PBS中的DMSO，100μL s.c.)组进行试验以比较试验化合物的测定部分。
在激发免疫反应二十四小时之后，小鼠再次用氯胺酮：赛拉嗪麻醉，两只耳朵的耳厚度用准确度为10-4英寸的工程测微尺测量。在对照之间每只小鼠耳朵的肿胀反应是不同的，与DNFB-激发免疫反应的耳朵厚度之间也是不同的。典型的非抑制的耳朵肿胀反应是65-75×10-4英寸。耳朵肿胀反应的抑制通过比较处理组与其阴性对照组相比判断。抑制百分比计算为：
Figure A9619227001141
在处理组中不同的统计显著性通过使用变量的一维分析其后使用p＜0.05通过Tukey-Kramer Honestly显著差异(JMP，SAS研究所)计算评价。
本发明的抑制剂与未抑制的对照动物相比引起了DNFB-处理的小鼠耳朵肿胀反应的统计学显著的减弱。
                          实施例70
         在过敏羊中蛔虫属抗原诱导的晚期导气管敏感性抑制
在这项研究中使用了先前显示患对Ascaris suum抗原的早期到晚期支气管反应的羊。实验所使用的方案在W.M.Abraham等，临床研究杂志，93，pp.776-87(1994)中描述，除了施用给的动物本发明的VLA-4抑制剂溶解在3-4mL的50％乙醇水溶液并通过气雾剂喷雾施用之外。
结果显示本发明的所有VLA-4抑制剂抑制了与Ascaris suum抗原施用有关的导气管(airway)反应。
在上文中我们显示了本发明的许多实施方案，很明显，可以改变我们的基本构造以产生其它化合物与使用本发明的化合物的方法。因此，我们欣赏本发明的范围由所附的权利要求限定，而不是由上文中例证方式显示的特定实施方案限定。
                              序列表(i)一般信息：
(i)申请人：
(A)姓名：BIOGEN公司(除美国外的所有国家)
(B)街道：14剑桥中心
(C)城市：剑桥
(D)州：马萨诸塞
(E)国家：美国
(P)邮区代码(ZIP)：02142
(g)电话：(617)679-2817
(H)电传：(617)679-2838
(A)姓名：LIN，Ko-CHung(仅美国)
(B)街道：253 Lincoln街
(C)城市：Lexington
(D)州：马萨诸塞
(E)国家：美国
(F)邮区代码(ZIP)：02173
(A)姓名：ADAMS，Steven P(仅美国)
(B)街道：12 Berkeley路
(C)城市：Andover
(D)州：马萨诸塞
(E)国家：美国
(F)邮区代码(ZIP)：01810
(A)姓名：CASTRO，Alfredo C(仅美国)
(B)街道：31 Glenwood路
(C)城市：Woburn
(D)州：马萨诸塞
(E)国家：美国
(F)邮区代码(ZIP)：01801
(A)姓名：ZIMMERMAN，Craig N(仅美国)
(B)街道：134 Highland路
(C)城市：Somerville
(D)州：马萨诸塞
(E)国家：美国
(F)邮区代码(ZIP)：02143
(A)姓名：CUERVO，Julio H(仅美国)
(B)街道：16 Elmer街
(C)城市：剑桥
(D)州：马萨诸塞
(E)国家：美国
(F)邮区代码(ZIP)：02138
(A)姓名：Lee，Wen-Cherng(仅美国)
(B)街道：192 Spring街
(C)CITI：Lexington
(D)州：马萨诸塞
(E)国家：美国
(F)邮区代码(ZIP)：02173
(A)姓名：HAMMOND，Charlee E(仅美国)
(B)街道：4 Chester路
(C)城市：Burlington
(D)州：马萨诸塞
(B)国家：美国
(P)邮区代码(ZIP)：01803
(A)姓名：LIAO，Yu-Sheng(仅美国)
(B)街道：4401 Starns Hill路
(C)城市：Waltham
(D)州：马萨诸塞
(E)国家：美国
(F)邮区代码(ZIP)：02154
(A)姓名：SINGH，Juswinder(仅美国)
(B)街道：485 Charles街
(C)城市：Malden
(D)州：马萨诸塞
(E)国家：美国
(F)邮区代码(ZIP)：021489(ii)发明名称：细胞粘着抑制剂(iii)序列数：4(iv)通讯地址：
(A)收信人：Fisher&Neave
(B)街道：1251美国路
(C)城市：纽约
(D)州：纽约
(E)国家：美国
(F)邮区代码：10020(v)计算机可读形式：
(A)介基类型：软盘
(B)计算机：IBM PC兼容机
(C)操作系统：PC-DOS/MS-DOS
(D)软件：Patentin Release#1.0版本#1.30
(vii)在先申请的数据：
    (A)申请号：美国08/376,372
    (B)申请日：1995年1月23日(2)SEQ ID NO：1的信息：
(i)序列特征：
    (A)长度：8个氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (C)链型：单链
    (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(iii)假设：否
(iv)反义：否
(xi)序列描述：SEQ ID NO：1：
Glu Ile Leu Asp Val Pro Ser Thr
 1            5(2)SEQ ID NO：2的信息：
(i)序列特征：
    (A)长度：5个氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (C)链型：单链
    (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(iii)假设：否
(iv)反义：否
(xi)序列描述：SEQ ID NO：2：
Glu Ile Leu Asp Val
 1            5(2)SEQ ID NO：3的信息：
(i)序列特征：
    (A)长度：5个氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (C)链型：单链
    (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(iii)假设：否
(iv)反义：否
(xi)序列描述：SEQ ID NO：3：
Leu Asp Val Pro Ser
 1             5(2)SEQ ID NO：4的信息：
(i)序列特征：
    (A)长度：27个氨基酸
    (B)类型：氨基酸
    (C)链型：单链
    (D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(iii)假设：否
(xi)序列描述：SEQ ID NO：4：Cys Tyr Asp Glu Leu Pro Gln Leu Val Thr Leu Pro His Pro Asn Leu1             5                10               15His Gly Pro Glu Ile Leu Asp Val Pro Ser Thr
        20               25

Claims (33)

1.一种细胞粘着抑制化合物，其选自式(I)的化合物和其药学上可接受的衍生物：其中：
X选自由-CO2H、-PO- 3H、-SO2R5、-SO3H、-OPO- 3H、-CO2R4和-C(O)N(R4)2组成的组；这里R5选自由烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、芳基取代的烷基和芳基取代的烯基或炔基组成的组；
Y选自由-CO-、-SO2-和-PO2-组成的组；
R1选自由烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基稠合环烷基、环烯基、芳基、芳烷基、芳基取代的烯基或炔基、环烷基取代的烷基、环烯基取代的环烷基、联芳基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、芳基取代的烯氧基或炔氧基、烷氨基、烯氨基或炔氨基、芳基取代的烷氨基、芳基取代的烯氨基或炔氨基、芳氧基、芳氨基、N-烷基脲取代烷基、N-芳脲取代烷基、烷羰氨基取代的烷基、氨羰基取代的烷基、杂环、杂环取代烷基、杂环取代氨基、羰烷基取代的芳烷基、氧碳环稠合芳基和杂环烷基组成的组；
R2选自由氢、芳基、烷基、链烯基或炔基、环烷基、环烯基、芳基取代的烷基组成的组，其中R2和R3可与它们连接的原子一起形成杂环；
R3选自由烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、芳基取代的烯基或炔基、羟基取代的烷基、烷氧基取代的烷基、芳氧基取代的烷基、氨基取代的烷基、(芳基取代的烷氧羰氨基)取代烷基、硫羟基取代的烷基、烷磺酰基取代的烷基、(羟基取代的烷基硫代)取代烷基、硫代烷氧基取代的烷基、酰氨基取代的烷基、烷磺酰氨基取代的烷基、芳磺酰氨基取代的烷基、吗啉-烷基、硫代吗啉-烷基、吗啉羰基取代的烷基、硫代吗啉羰基取代的烷基、[N-(烷基、链烯基或炔基)-或N，N-[二烷基、二烯基、二炔基或(烷基、链烯基)-氨基]羰基取代的烷基、羧基取代的烷基、二烷氨基取代的酰氨烷基和氨基酸侧链组成的组，所述氨基酸侧链选自精氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、S-甲基半胱氨酸、甲硫氨酸和其相应的亚砜和其砜衍生物、甘氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、别异亮氨酸、叔亮氨酸、偶氮亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、丙氨酸、鸟氨酸、组氨酸、谷氨酰胺、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、天冬氨酸、β-腈丙氨酸和别苏氨酸；其中R2和R3可与它们连接的原子一起形成杂环；
R4选自由芳基、烷基、环烷基、链烯基、环烯基、alynyl和芳基取代的烷基、氢、杂环、杂环羰基、氨羰基、酰氨基、单或二烷氨羰基、单或二芳氨羰基、烷基芳氨基羰基、二芳氨基羰基、单或二酰氨羰基、芳族或脂族酰基、可有可无地被取代基取代的烷基组成的组，所述取代基选自由氨基、羰基、羟基、巯基、单或二烷氨基、单或二芳氨基、烷基芳氨基、二芳氨基、单或二酰氨基、烷氧基、烯氧基、芳氧基、硫代烷氧基、硫代烯氧基、硫代炔氧基、硫代芳氧基和杂环组成的组；并且
n为0、1或2。
2.按照权利要求1的化合物，其选自式(I)的化合物和其药学上可接受的衍生物：其中：
X选自由-CO2H、-PO- 3H、-SO2R5、-SO3H、-OPO- 3H组成的组；这里R5选自由烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、芳基取代的烷基和芳基取代的烯基或炔基组成的组；
Y选自由-CO-、-SO2-和-PO2-组成的组；
R1选自由烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基稠合环烷基、环烯基、芳基、芳基取代的烷基(芳烷基)、芳基取代的烯基或炔基、环烷基取代的烷基、环烯基取代的环烷基、联芳基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳基取代的烷氧基(芳氧基)、芳基取代的烯氧基或炔氧基、烷氨基、烯氨基或炔氨基、芳基取代的烷氨基、芳基取代的烯氨基或炔氨基、芳氧基、芳氨基、N-烷基脲取代烷基、N-芳脲取代烷基、烷羰基氨基取代的烷基、氨羰基取代的烷基组成的组；
R2选自由氢、芳基、烷基、链烯基或炔基、环烷基、环烯基、芳基取代的烷基组成的组；
R3选自由烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳烷基、芳基取代的烯基或炔基、羟基取代的烷基、烷氧基取代的烷基、芳氧基取代的烷基、氨基取代的烷基、(芳基取代的烷氧羰氨基)取代烷基、硫羟取代烷基、烷磺酰基取代的烷基、(羟基取代的烷基硫代)取代烷基、硫代烷氧基取代的烷基、酰氨基取代的烷基、烷磺酰氨基取代的烷基、芳磺酰氨基取代的烷基、吗啉-烷基、硫代吗啉-烷基、吗啉羰基取代的烷基、硫代吗啉羰基取代的烷基、[N-(烷基、链烯基或炔基)-或N，N-[二烷基、二烯基、二炔基或(烷基、链烯基)-氨基]羰基取代的烷基、羧基取代的烷基和氨基酸侧链组成的组，所述氨基酸侧链选自精氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、S-甲基半胱氨酸、甲硫氨酸和相应的亚砜和其砜衍生物、甘氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、别异亮氨酸、叔亮氨酸、偶氮亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、丙氨酸、鸟氨酸、组氨酸、谷氨酰胺、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、天冬氨酸、β-腈丙氨酸和别苏氨酸；
R4选自由芳基、烷基、环烷基、链烯基、环烯基、alynyl和芳基取代的烷基组成的组；并且
n为0、1或2。
3.按照权利要求1或2的细胞粘着抑制化合物，其中X是-CO2H。
4.按照权利要求1或2的细胞粘着抑制化合物，其中R1是芳基取代的C1-C4烷基。
5.按照权利要求4的细胞粘着抑制化合物，其中R1是(N-Ar-脲)-对-取代芳烷基。
6.按照权利要求5的细胞粘着抑制化合物，其中R1是(N-Ar-脲)-对-取代苯甲基。
7.按照权利要求1或2的细胞粘着抑制化合物，其中R1选自由苄氧基、氰甲基、环己甲基、甲基、n-己基、n-苯氨基、苯基、苯羰基、苯甲基、t-丁氧基、t-丁氨基、1-二氢化茚基、1-萘甲基、1-苯基环丙基、(4-羟苯基)乙基、2-(苄氧羰氨基)苯甲基、2-((苯磺酰)氨基)-苯甲基、2-(N-苯脲)苯甲基、2-氨苯甲基、苯酰氨苯甲基、2-溴-4-羟基-5-甲氧苯甲基、2-羟氧苯甲基、2-萘甲基、2-苯乙基、2-吡啶甲基、2-喹啉基、2-[4-(N-苯脲)苯基]-乙基、3-(苄氧羰氨基)-苯甲基、3-(N-苯脲)苯甲基、3-(N-苯脲)丙基、3-(苯氨磺酰基)-苯甲基、3-次乙酰氨苯甲基、3-氨苯甲基、3-苯酰氨苯甲基、3-羟基-(N-苯脲)苯甲基、3-羟基-苯甲基、3-吲哚基、3-甲氧-4-(N-苯脲)-苯甲基、3-甲氧-4-(N-(2-甲苯基)-脲)-苯甲基、3甲基-4-(N-苯脲)-苯甲基、3-硝苯甲基、3-苯丙基、3-吡啶甲基、4-(2-氨苯酰氨基)-苯甲基、4-(苯甲酰氨基)苯甲基、4-(苄氧羰氨基)-苯甲基、4-(吗啉羰氨基)-苯甲基、4-(N-(2-氯苯基)脲)-苯甲基、4-(N-(2-氯苯基)脲)-3-甲氧苯甲基、4-(N-(2-乙苯基)脲)苯甲基、4-(N-(2-异丙苯基)脲)苯甲基、4-(N-(2-甲氧苯基)脲)-苯甲基、4-(N-(2-甲基-3-吡啶基)脲)-苯甲基、4-(N-(2-硝苯基)脲)-苯甲基、4-(N-(2-吡啶基)脲)苯甲基、4-(N-(2-t-丁苯基)-脲)-苯甲基、4-(N-(2-噻唑基)脲)-苯甲基、4-(N-(3-氯苯基)脲)-苯甲基、4-(N-(3-甲氧苯基)脲)-苯甲基、4-(N-(3-吡啶基)脲)苯甲基、4-(N-(4-吡啶基)脲)-苯甲基、4-(N-(3-甲苯基)脲)-苯甲基、4-(N-(2-甲苯基)脲)-苯甲基、4-(N-苄基脲)苯甲基、4-(N-环己脲)-苯甲基、4-(N-乙基脲)苯甲基、4-(N-异丙基脲)-苯甲基、4-(N-甲脲)-苯甲基、4-(N-p-甲苯甲酰脲)苯甲基、4-(N-苯脲)苯基、4-(N苯脲)苯氨基、4-(N-苯脲)苯甲基、4-(N-t-丁脲)-苯甲基、4-(苯氨羰氨甲基)-苯基、4-(苯磺酰氨基)苯甲基、t-丁氧羰氨基)-苯甲基、4-次乙酰氨苯甲基、4-氨苯氨基、4-氨苯甲基、4-苯酰氨苯甲基、4-氯苯甲基、4-羟基-3-硝苯甲基、4-羟苯甲基、4-甲氧苯甲基、4-硝苯氨基、4-硝苯甲基、4-酚次乙酰氨苯基甲基、4-苯苯甲基、4-吡啶甲基、4-三氟-甲苯甲基、4-[2-(N-甲脲)-苯酰氨基]-苯甲基、4-(N-(2-甲苯基)脲)-苯甲基、4(N-苯基-N“-甲基胍)-苯甲基、5-(N-苯脲)戊基、5-(N-t-丁脲)戊基、2，2-二甲基丙基、2，2-二苯甲基、2，3-苯环丁基、3，4-二羟苯甲基、3，5-二甲氧-4-羟基-苯甲基、4-(1-吲哚羰氨基)-苯甲基、6-甲氧-5-(N-(2-甲苯基)脲)-2-吡啶甲基、4-(1，3-苯并卓唑-2-基氨基)-苯甲基、4-(1，3-咪唑-2-基氨基)-苯甲基、3-羧基-1-苯丙基；3-羟基-4-(2-甲苯基)脲苯甲基；3-羟基-4-(2-氯苯基)脲苯甲基；6-(苯脲)庚基、4-苯脲丁基；2-噻吩甲基；4-(2，6-二甲苯脲)苯甲基；4-(2-羟苯脲)苯甲基；3-丁氧-4-(2-甲苯基)脲苯甲基；3-丁氧-4-(苯脲)苯甲基；4-(N-2-吡嗪脲)苯甲基；2-苯乙炔基；5-苯脲-2-吡啶甲基；5-(2-甲苯脲)-2-吡啶甲基；4-(3-甲基-2-吡啶脲)苯甲基；3-硝基-4-(苯脲)苯甲基；3-酰氨基-4-(苯脲)苯甲基；4-(N，N-苯基，甲脲)苯甲基；4-(3-羟苯脲)苯甲基；4-(2-次乙氨苯脲)苯甲基；4-(2-丙酰氨苯脲)苯甲基；4-(3-苯氧-2-吡啶脲)苯甲基；4-(3-甲基-2-吡啶脲)苯甲基；4-(吲哚羰氨基)苯甲基；2-(4-(苯脲)苯基)环氧己烷基；4-(N，N-苯甲脲)苯甲基；4-(2-二甲氨苯脲)苯甲基；4-(2-苯咪唑氨基)苯甲基；4-(2-苯卓唑氨基)苯甲基；4-(2-苯噻唑氨基)苯甲基；4-(四氢喹啉羰氨基)苯甲基；1，3-二甲基-3-(苯脲)丁基；羟乙硫代甲基；4-(苯脲)苯乙烯基；3-氨基-4-(苯脲)苯甲基；4-(4-羟苯基脲)苯甲基；4-(2-氨苯脲)苯甲基；4-((2-甲脲)苯脲)苯基；4-(2-羟苯脲)-3-甲氧苯甲基；4-(2-甲磺酰甲基苯脲)苯甲基；4-(2-甲苯脲)-叔氢-2-嘧啶甲基；3-甲氧-4-(苯脲)-2-吡啶甲基；4-(2-三氟甲苯脲)苯甲基；4-(3-甲基-2-吡啶脲)苯甲基；4-(2，4(1H，3H)-间二氮杂萘二酮基)苯甲基；4-硫代脲苯甲基；4-(苯硫代脲)苯甲基；4-(吡咯烷羰氨基)苯甲基；4-(2-苯并卓唑啉酮羰氨基)苯甲基、4-(苄基脲)苯甲基；4-(噻唑烷羰氨基)苯甲基、4-苯脲苯甲基；羟脲苯甲基；N，N-甲基羟脲苯甲基；4-(N-烯丙脲)苯甲基；4-(3-吡咯烷羰氨基)苯甲基；4-(1-吡咯甲酰氨)苯甲基；4-(2-吡咯甲酰氨)苯甲基；4-(丙基脲)苯甲基；4-(甲氧脲)苯甲基；4-(二甲脲)苯甲基；4-(2-喹唑基)苯甲基；4-(2-呋喃氨基)苯甲基；4-(2-羟基-6-甲苯脲)苯甲基；4-(2-吡啶羰氨基)苯甲基；4-(3-羟基-2-甲苯脲)苯甲基；4-(2-氟苯脲)苯甲基；4-(3-氟苯脲)苯甲基；4-(4-氟苯脲)苯甲基；4-(2-喹啉羰氨基)苯甲基；4-(异喹啉羰氨基)苯甲基、4-(2，3-二甲苯脲)苯甲基；4-(2，5-二甲苯脲)苯甲基；4-(2-甲基)4-氟苯脲)苯甲基；4-(2-甲-3-氟苯基脲)苯甲基；3-羰基-3-苯丙基；4-(5-羟基-2-甲苯脲)苯甲基；4-(4-羟基-2-甲苯脲)苯甲基；4-(2，4-二氟苯脲)苯甲基；3-二苯呋喃羰基；4-(苯氧羰氨基)苯甲基；3-苯脲丙基；4-(苯氨羰氧基)苯甲基；4-肉桂酰苯甲基；二苯呋喃甲基；4-(2-甲苯氨羰氧基)苯甲基；(甲苯脲)苯氨基；4-(3-吲哚羰氨基)苯甲基；4-(苯氨羰基)苯甲基；4-苯炔苯甲基；4-(3-吡咯羰氨基)苯甲基；5-硝基苯呋喃-2-基；5-(2-甲苯脲)苯呋喃-2-基；3-羰基-3-苯丙基；2-(3-吡啶)-噻唑-4-基；2-(4-吡啶基)-噻唑-4-基；2-羰基-和4-羰基-4，5，6，7-叔氢苯[b]呋喃-3-基；3-甲氧基-4-(苯甲氨酰氧)苯甲基；5-氨基-苯呋喃-2-基；苯偶酰氨苯甲基以及4-2-羧乙基-1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氨基-N-亮氨酸基次乙酰胺苯脲]苯甲基组成的组。
8.按照权利要求1或2的细胞粘着抑制化合物，其中R1选自由苄氧基、氰甲基、环己甲基、甲基、n-己基、N-苯氨基、苯基、苯羰基、苯甲基、t-丁氧基、t-丁氨基、1-二氢化茚基、1-萘甲基、1-苯环丙基、2-(4-羟基-苯基)乙基、2-(苄氧羰氨基)苯甲基、2-(双(苯磺酰)氨基)苯甲基、2-(N-苯脲)苯甲基、2-氨苯甲基、2-苯酰氨苯甲基、2-溴-4-羟基-5-甲氧苯甲基、2-羟苯甲基、2-萘甲基、2-苯乙基、2-吡啶甲基、2-喹啉基、2-[4-(N-苯脲)苯基]-乙基、3-(苄氧羰氨基)苯甲基、3-(N-苯脲)苯甲基、3-(N-苯脲)丙基、3-(苯磺酰氨基)苯甲基、3-次乙酰氨苯甲基、3-氨苯甲基、3-苯酰氨苯甲基、3-羟基-4-(N-苯脲)苯甲基、3-羟苯甲基、3-吲哚基、3-甲氧-4-(N-苯脲)苯甲基、3-甲氧-4-(N-(2-甲苯)-脲)-苯甲基、3-甲基-4-(N-(2-甲苯基)-脲)-苯甲基、3-硝苯甲基、3-苯丙基、3-吡啶甲基、4-(2-氨苯酰氨基)-苯甲基、4-(苯甲酰氨基)苯甲基、4-(苄氧羰氨基)-苯甲基、4-(吗啉羰基-氨基)-苯甲基、4-(N-(2-氯苯基)脲)-苯甲基、4-(N-(2-氯苯基)脲)-3-甲氧苯甲基、4-(N-(2-乙苯基)脲)苯甲基、4-(N-(2-异丙苯基)脲)苯甲基、4-(N-(2-甲氧苯基)脲)-苯甲基、4-(N-(2-甲基-3-吡啶脲)-苯甲基、4-(N-(2-硝苯基)脲)-苯甲基、4-(N-(2-吡啶基)脲)苯甲基、4-(N-(2-t-丁苯基)-脲)-苯甲基、4-(N-(2-噻唑基)脲)-苯甲基、4-(N-(3-氯苯基)脲)苯甲基、4-(N-(3-甲氧苯基)脲)-苯甲基、4-(N-(3-吡啶基)脲)苯甲基、4-(N(4-吡啶基)脲)-苯甲基、4-(N-(3-甲苯基)脲)-苯甲基、4-(N-(2-甲苯基)脲)-苯甲基、4-(N-苄脲)苯甲基、4-(N-环己脲)-苯甲基、4-(N-乙脲)苯甲基、4-(N-异丙脲)-苯甲基、4-(N-甲脲)-苯甲基、4-(N-p-甲苯甲酰脲)苯甲基、4-(N-苯脲)苯基、4-(N苯脲)苯氨基、4-(N-苯脲)苯甲基、4(N-t-丁脲)-苯甲基、4-(苯氨羰氨甲基)-苯基、4-(苯磺酰氨)苯甲基、4-(t-丁氧羰氨)-苯甲基、4-次乙酰氨苯甲基、4-氨苯氨基、4-氨苯甲基、4-苯酰氨苯甲基、4-氯苯甲基、4-羟基-3-硝苯甲基、4-羟苯甲基、4-甲氧苯甲基、4-硝苯氨基、4-硝苯甲基、4-苯次乙酰氨苯甲基、4-苯苯甲基、4-吡啶甲基、4-三氟-甲苯甲基、4-[2-(N-甲脲)-苯酰氨]-苯甲基、4-(N-(2-甲苯)脲)-苯甲基、4-(N-苯基-N-甲胍)-苯甲基、5-(N-苯脲戊基、5-(N-t-丁脲)戊基、2，2-二甲丙基、2，2-二苯甲基、2，3-苯环丁基、3，4-二羟苯甲基、3，5-甲氧-4-羟苯甲基、4-(1-吲哚羰氨)-苯甲基、6-甲氧-5-N-(2-甲苯)脲)-2-吡啶甲基、4-(1，3苯并卓唑-2-基氨基)-苯甲基以及4-(1，3-2-咪唑-2-基氨基)-苯甲基组成的组。
9.按照权利要求1或2的细胞粘着抑制化合物，其中R1选自由4-羟苯甲基、3-甲氧-4-(N-苯脲)-苯甲基、4-(N-苯脲)-苯甲基、4-(N-(2-甲苯基)脲)-苯甲基、4-(N-(2-吡啶基)脲)-苯甲基、3-甲氧-4-(N-(2-甲苯基)脲)-苯甲基、6-甲氧-5-(N-(2-甲苯基)脲)-2-吡啶甲基、4-(N-3-甲-2-吡啶脲)苯甲基、3-甲氧--4-(N-3-甲-2-吡啶脲)苯甲基以及3-甲氧-4-(N-2-吡啶脲)-苯甲基组成的组。
10.按照权利要求9的细胞粘着抑制化合物，其中R1选自由4-羟苯甲基、3-甲氧-4-(N-苯脲)-苯甲基、4-(N-苯脲)-苯甲基、4-(N-(2-甲苯基)脲)-苯甲基、4-(N-(2-吡啶基)脲)-苯甲基、3-甲氧-4-(N-(2-甲苯基)脲)-苯甲基、6-甲氧-5-(N-(2-甲苯基)脲)-2-吡啶甲基组成的组。
11.按照权利要求1或2的细胞粘着抑制化合物，其中Y是羰基。
12.按照权利要求1或2的细胞粘着抑制化合物，其中R2是氢、甲基或苯甲酰甲基。
13.按照权利要求12的细胞粘着抑制化合物，其中R2是氢。
14.按照权利要求1或2的细胞粘着抑制化合物，其中R3选自由2-(甲磺酰基)-乙基、3-(羟丙硫代)-甲基、4-(甲磺酰氨基)-丁基、4-次乙氨丁基、氨甲基、苄基、丁基、羟甲基、异丁基、甲基、甲硫代甲基、苯甲基、正丙基、4-(苄氧羰氨基)-丁基、N，N-(甲炔丙基)氨基、2-(甲硫基)-乙基、2-(吗啉-N-羰基)乙基、2-(N-吗啉基)-乙基、2-(N，N-二甲氨基)乙基、4-氨丁基、4-苄氧苯甲基、2-苄硫代甲基、t-丁氧基-羰氨甲基、仲丁基、t-丁基、N，N-二甲氨羰甲基、1，1-醇-4-羟苯甲基、1-羟乙基、1-甲氧乙基、4-甲氧苯甲基、苄氧甲基、苄硫代甲基、羰甲基、2-甲亚硫酰乙基、吗啉-N-羰甲基、硫代吗啉-N-羰甲基、2-苯乙基、天冬酰胺侧链、脯氨酸侧链以及2-噻唑甲基、4-(苯脲)丁基；4-(甲脲)丁基；吗啉羰甲硫代甲基；吗啉乙硫代甲基；3-吡啶甲基；4-甲磺酰氨丁基；羟甲硫代甲基；2-甲磺酰乙基、4-丙酰氨丁基；4-乙氧羰氨丁基；甲氧羰氨丁基；羰甲氧甲硫代甲基；4-t-丁脲丁基；羰甲硫代甲基；二甲酰氨甲硫代甲基；次乙氨丙基；3-甲脲丙基；4-生物素氨丁基；2-噻吩甲基；3-吡啶甲基；4-三氟次乙氨丁基；二甲氨甲硫代甲基；二甲氨乙硫代甲基；4-(二甲氨次乙氨基)丁基组成的组或者与R2一起形成脯氨酸、氮杂环丁烷或哌啶环。
15.按照权利要求14的细胞粘着抑制化合物，其中R3选自由2-(甲磺酰基)-乙基、3-(羟丙硫代)-甲基、4-(甲磺酰氨基)-丁基、4-次乙氨丁基、氨甲基、苄基、丁基、羟甲基、异丁基、甲基、甲硫代甲基、苯甲基、正丙基、4-(苄氧羰氨基)-丁基、N，N-(甲炔丙基)氨基、2-(甲硫基)-乙基、2-(吗啉-N-羰基)乙基、2-(N-吗啉基)-乙基、2-(N，N-二甲氨基)乙基、4-氨丁基、4-苄氧苯甲基、2-苄硫代甲基、t-丁氧基-羰基氨基甲基、仲丁基、t-丁基、N，N-二甲基-氨基羰基甲基、1，1-醇-4-羟苯甲基、1-羟乙基，1-甲氧乙基、4-甲氧苯甲基、苄氧甲基、苄硫代甲基、羰甲基、2-甲亚硫酰乙基、吗啉-N-羰甲基、硫代吗啉-N-羰甲基、2-苯乙基、天冬酰胺侧链、脯氨酸侧链以及2-噻唑甲基组成的组。
16.按照权利要求14的细胞粘着抑制化合物，其中R3选自由异丁基、2-(甲硫代)-乙基、3-(羟丙硫代)-甲基、2-(甲磺酰基)-乙基、4-乙酰氨丁基、4-(甲磺酰氨基)-丁基以及4-(乙氧羰氨基)丁基组成的组。
17.按照权利要求16的细胞粘着抑制化合物，其中R3选自由异丁基、2-(甲硫代)-乙基、3-(羟丙硫代)-甲基、2-(甲磺酰基)-乙基、4-乙酰氨丁基以及4-(甲磺基)-丁基组成的组。
18.按照权利要求1或2的细胞粘着抑制化合物，其中R4选自由4-甲酯苯基、4-羰苯基、4-氟苯基、4-甲氧苯基、苄基、甲基、苯基、苯甲基、苯甲基、4-氯苯基、3，4-二氟苯基、3，4-二甲氧苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、2-硝苯基、3-吡啶基、4-苯氧苯基；4-乙氧苯基；4-硝苯基；4-次乙氨苯基；4-甲脲苯基；2-氟苯基；萘基；3-氟苯基；3-硝苯基；氢；2-硝苯基；4-氰苯基；3-甲氧苯基；4-甲磺酰氨基；3-氰苯基；4-丙酰氨基；4-氨苯基；3-氨苯基；4-三氟甲氧苯基；4-甲苯基；4-氨-3-硝苯；4-羟-3-甲氧苯基；4-己氧苯基；4-甲硫代苯基；3-呋喃基；4-二甲氨苯基；3-羟-4-硝苯基；n-戊基；羧甲基；2-羧乙基；乙炔基；2-噻吩基；2-丙烯基；2-丙炔基；甲基以及正丙基组成的组。
19.按照权利要求18的细胞粘着抑制化合物，其中R4选自由4-甲酯苯基、4-羰苯基、4-氟苯基、4-甲氧苯基、苄基、甲基、苯基、苯甲基、苯甲基、4-氯苯基、3，4-二氟苯基、3，4-二甲氧苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、2-硝苯基、3-吡啶基组成的组。
20.按照权利要求18的细胞粘着抑制化合物，其中R4选自由4-甲氧苯基、3，4-二甲氧苯基、4-氟苯基、4-羰苯基、4-羰甲氧苯基、苯乙基、苯甲基、烯丙基、乙炔基、3，4-甲单烯二氧苯基组成的组。
21.按照权利要求20的细胞粘着抑制化合物，其中R4选自由4-甲氧苯基、3，4-二甲氧苯基、4-氟苯基、4-羰苯基、4-羰甲氧苯基、苯乙基和苯甲基组成的组。
22.按照根据权利要求1或2的细胞粘着抑制化合物，其中Y是CO、CH2或SO2。
23.按照权利要求22的细胞粘着抑制化合物，其中Y是CO。
24.按照权利要求1或2的细胞粘着抑制化合物，其中n是1。
25.按照权利要求2的细胞粘着抑制化合物，该化合物选自由BIO-1006、BIO-1056、BIO-1089、BIO-1179、BIO-1194、BIO-1221、BIO-1224、BIO-1238、BIO-1245、BIO-1246、BIO-1248、BIO-1270、BIO-1282、BIO-1294、BIO-1321、BIO-1336、BIO-1382和BIO-1400组成的组。
26.按照权利要求1的细胞粘着抑制化合物，该化合物选自由BIO-1218、BIO-1272、BIO-1311、BIO-1319、BIO-1345、BIO-1347、BIO-1358、BIO-1361、BIO-1388、BIO-1390、BIO-1393、BIO-1396、BIO-1429、BIO-1444、BIO-1474、BIO-1475、BIO-1490、BIO-1515、BIO-1525、BIO-1526、BIO-1536、BIO-1594、BIO-1648、BIO-1655、BIO-1721、BIO-1725、BIO-1726、BIO-1727、BIO-1728、BIO-1729、BIO-1730、BIO-1731和BIO-1732组成的组。
27.按照权利要求1的细胞粘着抑制化合物，该化合物选自由BIO-1218、BIO-1272、BIO-1311、BIO-1347、BIO-1393、BIO-1429、BIO-1515、BIO-1725、BIO-1726、BIO-1727、BIO-1728、BIO-1729、BIO-1730、BIO-1731和BIO-1732组成的组。
28.一种药物组合物，该组合物包含预防或抑制细胞粘着有效量的按照权利要求1至27之任一的化合物和药学上可接受的载体。
29.按照权利要求28的药物组合物，该组合物还包括选自由皮质甾类、支气管扩张药、平喘药、抗发炎药、抗风湿药、免疫抑制剂、抗代谢物、免疫调节剂、治牛皮癣药以及抗糖尿药组成的组的药剂。
30.一种在哺乳动物中预防或抑制细胞粘着的方法，该方法包括给所说的哺乳动物施用按照权利要求28或29的药物组合物的步骤。
31.按照权利要求30的方法，其中所说的方法用于预防或抑制与细胞粘着有关的炎症。
32.按照权利要求31的方法，其中所说的方法用于预防或抑制与细胞粘着有关的免疫或自身免疫反应。
33.按照权利要求30的方法，其中所说的方法用于治疗或预防选自由气喘、风湿性关节炎、牛皮癣、移植排斥、多硬化症、糖尿病和炎症性肠疾病的组的疾病。
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