EA003320B1 - Ингибиторы клеточной адгезии - Google Patents

Ингибиторы клеточной адгезии Download PDF

Info

Publication number
EA003320B1
EA003320B1 EA199700135A EA199700135A EA003320B1 EA 003320 B1 EA003320 B1 EA 003320B1 EA 199700135 A EA199700135 A EA 199700135A EA 199700135 A EA199700135 A EA 199700135A EA 003320 B1 EA003320 B1 EA 003320B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
substituted
phenylmethyl
alkyl
aryl
amino
Prior art date
Application number
EA199700135A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199700135A1 (ru
Inventor
Стивен П. Адамс
Ко-Чунг Лин
Вен-Чернг Ли
Альфредо С. Кастро
Крайг Н. Зиммерман
Чарльз Е. Хаммонд
Ю-Шенг Лиао
Хулио Эрнан Куерво
Джусвиндер Сингх
Original Assignee
Байоджен, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Байоджен, Инк. filed Critical Байоджен, Инк.
Publication of EA199700135A1 publication Critical patent/EA199700135A1/ru
Publication of EA003320B1 publication Critical patent/EA003320B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/19—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/38—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
    • C07C275/48—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C275/54—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. benzoylureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым соединения, которые пригодны для ингибирования и предотвращения клеточной адгезии и опосредуемых клеточной адгезией патологий. Это изобретение также относится к фармацевтическим рецептурам, содержащим эти соединения, и способом применения их для ингибирования и предотвращения клеточной адгезии и опосредуемых клеточной адгезией патологий. Соединения и фармацевтические препараты этого изобретения могут быть использованы как терапевтические или профилактические средства. Они особенно пригодны для лечения многих воспалительных и аутоиммунных заболеваний.

Description

Эта заявка является частичным продолжением патентной заявки США № 08/376372, поданной 23 января 1995, в настоящее время находящейся на рассмотрении.
Область техники изобретения
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые пригодны для ингибирования и предотвращения клеточной адгезии и опосредуемых клеточной адгезией патологий. Это изобретение также относится к фармацевтическим препаратам, содержащим такие соединения, и способам применения их для ингибирования и предотвращения клеточной адгезии и опосредуемых клеточной адгезией патологий. Соединения и фармацевтические препараты этого изобретения могут быть использованы как терапевтические или профилактические средства. Они особенно подходят для лечения многих воспалительных и аутоиммунных заболеваний.
Предпосылки создания изобретения
Клеточная адгезия является процессом, посредством которого клетки ассоциируются друг с другом, мигрируют в направлении специфической мишени или локализуются внутри межклеточного материала. Таким образом, клеточная адгезия представляет собой один из фундаментальных механизмов, лежащих в основе многих биологических явления. Например, клеточная адгезия ответственна за адгезию гематопоэтических клеток к эндотелиальным клеткам и последующую миграцию таких гемопоэтических клеток из кровеносных сосудов к месту повреждения. Таким образом, клеточная адгезия играет роль в таких патологиях, как воспалительные и иммунные реакции у млекопитающих.
Исследования на молекулярном уровне клеточной адгезии показали, что различные макромолекулы поверхности клетки, совместно известные как молекулы клеточной адгезии или рецепторы, опосредуют взаимодействия клеткаклетка и клетка-межклеточное вещество. Например, белки, которым присвоено родовое название интегрины, являются ключевыми медиаторами в адгезивных взаимодействиях между гематопоэтическими клетками и их микроокружением (М.Е. Нет1ег, АТА Рто!ет8 ίη 1йе ΙηΙοβΓίη Ратбу: 81гис1игс5. Рипс1юп8 апб ТНей Во1е оп Ееикосу!е8., Апп. Веу. 1ттипо1., 8, р.365 (1990)). Интегрины являются нековалентными гетеродимерными комплексами, состоящими из двух субъединиц, названных α и β. Существует, по меньшей мере, 12 различных αсубъединиц (α1-α6, α-Ь, α-М, α-Х, а-11В, α-ν и α-Е) и, по меньшей мере, 9 различных β (β1-β9) субъединиц. На основе типов компонентов субъединиц α и β каждую молекулу интегрина относят к подсемейству.
Интегрин α4β1, также известный в последнее время антиген-4 (АТА-4), СП49б/СЭ29, является рецептором поверхности клетки лейкоцита, который принимает участие в широком разнообразии адгезивных взаимодействий клетка-клетка и клетка-матрикс. (М.Е. Нет1ег, Апп. Реу. 1ттипо1., 8, р.365 (1990)). Он служит в качестве рецептора для цитокининдуцируемого белка эндотелиальной клеточной поверхности, молекулы-1 сосудистой клеточной адгезии (АСАМ-1), а также для фибронектина (ΡΝ), белка межклеточного материала (Виедд е! а1., 1. Се11 Вю1., 177, р.179 (1991); \аупег е! а1., 1. Се11 Бю1., 105, р.1873 (1987); Кгатег е! а1., 1. Се11 Бю1., 264, р.4684 (1989); СеЫкеп е! а1., 8с1епсе, 24, р.1228 (1988)). Моноклональные антитела против АЪА-4 (тАЬ'8), как было показано, ингибируют АТА-4зависимые адгезивные взаимодействия как ш уйто, так и ш у1уо. (Ретдшоп е! а1., Ргос. №И. Асаб. 8сй, 88, р.8072 (1991); Регди8оп е! а1., 1. 1ттипо1., 150, р. 1172 (1993)). Результаты ш У1уо экспериментов подтверждают, что это ингибирование АТА-4-зависимой клеточной адгезии может предотвращать или ингибировать различные воспалительные и аутоиммунные патологии (В.Ь. ЬоЬЬ е! а1., Т1е Ра1йорйу8ю1одю Во1е о! α-4 1п!едтт8 1п А|уо, 1. Сйп. 1пуе8!., 94, рр.1722-28 (1994)).
Для того чтобы идентифицировать минимальную активную аминокислотную последовательность, необходимую для связывания АТА-4 Котопуа е! а1. (Т1е М1шта1 Е88епба1 8ес.|иепсе Гог а Март Се11 Туре-8ресШс Абйебоп 8йе (С81) \Уй1ип !1е А1!етпа!1уе1у 8рйсеб Туре III Соппесбпд 8едтеп! Эотат оГ Р1Ьгопес!ш 18 ЬеистеАзрагбс Ас1б-Аа1те, I. Бю1. С1ет., 266 (23), рр.15075-79 (1991)), синтезированы разнообразные перекрывающие пептиды на основе аминокислотной последовательности региона С8-1 (АТА-4-связывающего домена) определенного вида фибронектина. Они идентифицировали пептид из 8 аминокислот, С1и-11е-Ееи-А8р-Аа1Рго-8ег-Т11г |8ЕС ΙΌ ΝΟ: 1], а также два более маленьких перекрывающих пентапептида, С1и11е-Реи-А8р-Аа1 |8ЕС ΙΌ ΝΟ: 2] и Ьеи-А8р-Аа1Рто-8ет |8ЕС ΙΌ ΝΟ: 3], которые обнаруживают ингибирующую активность против ΡΝзависимой клеточной адгезии. Эти результаты предлагают трипептид Ьеи-А8р-Аа1 как минимальную последовательность для проявления активности клеточной адгезии. Позднее было обнаружено, что Ьеи-А8р-Аа1 связывается только с лимфоцитами, которые экспрессируют активированную форму АТА-4, ставя таким образом под вопрос пригодность такого пептида ш у1уо (Е.А. \аупег е! а1., Асбуабоп-Оерепбеп! Весодпйюп Ьу Нета!оро1е!ю Се118 оГ Не ΕΌν 8ес.|иепсе т !1е V Ведюп оГ РЛгопесбп, I. Се11. Бю1., 116 (2), рр.489-497 (1992)). Однако некоторые более крупные пептиды, содержащие ΕΌν последовательность, как было позднее обнаружено, являются активными ш у1уо [Т.А. Регди8оп е! аСТхсо 1п!едтт Втбшд Рер!1бе8 АЬгода!е Т-се11-Меб1а!еб 1ттипе Ве8роп8е8 1п Ауо, Ргос. №!1. Асаб. 8с1., И8А, 88, рр.8072-76 (1991); и 8.М. \\а111 е! а1., 8уп1йейс ЕЛгопесйп Рерйбез 8иррге§8 АгЛпйз ΐη Ка1§ Ъу 1п1еггир1т§ кеикосу!е Абйемоп апб Кесгш1теп1, 1. С1т. 1пуе§1., 94, рр.655-62 (1994)].
Циклический пентапептид Агд-Суз-Азр-ТРго-Суз
I_______________________________________1 (где ТРго обозначает 4-тиопролин), который может ингибировать адгезию как VI,А-4, так и νΐ.Λ-5 к ΕΝ, также описан (1).М. Νο\ν1ίη е! а1., А \оме1 Сусйс реп1арерйбе ΙηΙιίΙπΒ α4β1 и α5β1 1п1е§пп-теб1а1еб Се11 Абйемоп, 1. Βΐοΐ. СЬет., 268 (27), рр.20352-59 (1993) и РСТ публикация РСТ/И8 91/04862). Этот пептид основан на последовательности трипептида Аг§-О1уА§р из ΕΝ, который признан как общий мотив в участке (сайте) распознавания для нескольких белков внеклеточного материала.
Несмотря на эти преимущества остается потребность в небольших специфических ингибиторах VI .А-4-зависимой клеточной адгезии. Идеально, чтобы такие ингибиторы были бы полупептидными или непептидными с тем, чтобы их можно было вводить перорально. Такие соединения могли бы стать полезными средствами для лечения, предотвращения или подавления различных патологий, опосредуемых клеточной адгезией и связыванием VI ,А-4.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение решает эту проблему предоставлением новых непептидных соединений, которые специфически ингибируют связывание лигандов с VI.А-4. Эти соединения пригодны для ингибирования, предотвращения и подавления опосредуемой V^А4 клеточной адгезии и патологий, ассоциированных с такой адгезией, таких как воспалительные и иммунные реакции. Соединения этого изобретения могут быть использованы как таковые или в комбинации с другими терапевтическими или профилактическими средствами для ингибирования, предотвращения и подавления клеточной адгезии. Это изобретение также предоставляет фармацевтические препараты, содержащие ингибиторы V^А-4-опосредуемой клеточной адгезии, и способы применения соединений и препаратов изобретения для ингибирования клеточной адгезии.
В соответствии с одним из воплощений этого изобретения такие новые соединения, препараты и способы особенно пригодны для лечения воспалительных и иммунных заболеваний. Настоящее изобретение также предоставляет способы получения соединений этого изобретения и полупродукты, полезные в этих способах.
Подробное описание изобретения Обозначения
Как используется здесь, термин алкил, один или в комбинации, относится к линейному или разветвленному алкильному радикалу, содержащему от 1 до 10, предпочтительно от 1 до и более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Примеры таких радикалов включают, но не ограничиваются только этим, метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторбутил, трет-бутил, пентил, изоамил, гексил, децил и т. п.
Термин алкенил, один или в комбинации, обозначает линейный или разветвленный алкенильный радикал, содержащий от 2 до 10, предпочтительно от 2 до 6 и более предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода. Примеры таких радикалов включают, но не ограничиваются только этим, этенил, Е- и Ζ-пропенил, изопропенил, Е- и Ζ-бутенил, Е- и Ζ-изобутенил, Е- и Ζ-пентенил, деценил и т.п.
Термин алкинил, один или в комбинации, обозначает линейный или разветвленный алкинильный радикал, содержащий от 2 до 10, предпочтительно от 2 до 6 и более предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода. Примеры таких радикалов включают, но не ограничиваются только этим, этинил (ацетиленил), пропинил, пропаргил, бутинил, гексинил, децинил и т.п.
Термин циклоалкил, один или в комбинации, относится к циклическому алкильному радикалу, содержащему от 3 до 8, предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода. Примеры таких циклоалкильных радикалов включают, но не ограничиваются только этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п.
Термин циклоалкенил, один или в комбинации, относится к циклическому карбоциклу, содержащему от 4 до 8, предпочтительно 5 или 6 атомов углерода и одну или больше двойных связей. Примеры таких циклоалкенильных радикалов включают, но не ограничиваются только этим, циклопентенил, циклогексенил, циклопентадиенил и т.п.
Термин арил относится к карбоциклической ароматической группе, выбранной из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, азуленила, флуоренила и антраценила, или к гетероциклической ароматической группе, состоящей из фурила, тиенила, пиридила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, 2-пиразолинила, пиразолидинила, изоксазолила, изотиазолила, 1,2,3оксадиозалила, 1,2,3-триазолила, 1,3,4тиадиазолила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, 1,3,5-триазинила, 1,3,5-тритианила, индолизинила, индолила, изоиндолила, 3Ниндолила, индолинила, бензо[Ъ]фуранила, 2,3дигидробензофуранила, бензо [Ъ]тиофенила, 1Ниндазолила, бензимидазолила, бензтиазолила, пуринила, 4Н-хинолизинила, хинолинила, хиноксалинила, 1,8-нафтиридинила, птеридинила, карбазолила, акридинила, феназинила, фенотиазинила и феноксазилинила.
Арил группы, как определено в этой заявке, могут независимо содержать от одного до четырех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гало5 гена, гидроксила, амино, нитро, трифторметила, трифторметокси, алкила, алкенила, алкинила, циано, карбокси, карбоалкокси, Аг'-замещенного алкила, Аг'-замещенного алкенила или алкинила, 1,2-диоксиметилена, 1,2-диоксиэтилена, алкокси, алкенокси или алкинокси, Аг'замещенного алкоксила, Аг'-замещенной алкенокси или алкиноксигруппы, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, Аг'-замещенной алкиламиногруппы, Аг'-замещенной алкениламино- или алкиниламиногруппы, Аг'замещенной карбонилокси, алкилкарбонилокси, алифатического или ароматического ацила, Аг'замещенного ацила, Аг'-замещенной алкилкарбонилокси, Аг'-замещенной карбониламино, Аг'замещенной амино, Аг'-замещенной окси, Агзамещенного карбонила, алкилкарбониламино, Аг'-замещенной алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, Аг'-замещенной алкоксикарбониламино, Аг'-оксикарбониламино, алкилсульфониламино, моно- или бис-(Аг'-сульфонил) амино, Аг'-замещенной алкилсульфониламино, морфолинокарбониламино, тиоморфолинокарбониламино, Ν-алкилгуанидино Ν-Аг'-гуанидино, К№(Ат',алкил)гуанидино, КК(Ат',Ат') гуанидино, Ν,Ν-диалкилгуанидино, Ν,Ν,Νтриалкилгуанидино, Ν-алкилкарбамида, Ν,Νдиалкилкарбамида, Ν-Аг'-карбамида, Ν,Ν(Аг',алкил)карбамида и КК(Ат',алкил)2-карбамида; ацилкарбониламино, Аг'-замещенного ацила; ароматического или алифатического ацила, замещенного ароматическим ацилом; Аг'замещенного гетероциклила; Аг'-замещенного циклоалкила или циклоалкенила; гетероциклилалкокси; КК(Ат',гидроксил)карбамида; Аг'замещенного циклоалкила или циклоалкенила; Аг'-замещенного биарила, Аг'-замещенной аминокарбониламино, Аг'-меркаптозамещенного алкила; Аг'-аминозамещенного арила; Аг'оксизамещенного алкила; Аг'-замещенного аминоциклоалкила и циклоалкенила; аралкиламиносульфонила; аралкоксиалкила; Ν-Аг'замещенной тиомочевины; Ν-гидроксилмочевины; Ν-алкенилмочевины; КК(алкил, гидроксил)мочевины; гетероциклила; тиоарилоксизамещенного арила; КК(арил, алкил)гидразино; Аг'-замещенного сульфонилгетероциклила; аралкилзамещенного гетероциклила; замещенного циклоалкилом и циклоалкенилом гетероциклила; конденсированного с циклоалкилом арила; арилоксизамещенного алкила; гетероциклиламино; Аг'-замещенного ариламиносульфонила; тиоарилзамещенной тиоксигруппы и Аг'-замещенного алкеноила; алифатического или ароматического ациламинокарбонила; алифатического или ароматического ацилзамещенного алкенила; Аг'-замещенного аминокарбонилокси; Аг',Аг'-дизамещенного арила; алифатического или ароматического ацилзамещенного ацила; бензолконденсированной гетероциклилкарбониламиногруппы; Аг'-замещенного гидразино; Аг'-замещенного аминосульфонила; Аг'-замещенного алкиламино; Аг'-замещенного гетероциклила;
Аг',Аг'-дизамещенного ациламино; Аг'-замещенного циклоалкенониламино; гетероциклилалкокси; Ν,Ν-Аг'-гидроксилмочевины; Ν,Ν'-Аг'гидроксилмочевины; гетероциклилкарбониламино; Аг'-замещенного аминокарбонилгетероциклила; Аг'-замещенного аминокарбонила; Аг'замещенного карбониламино; Аг'-замещенного аминосульфониламино; Аг'-замещенного меркаптоалкила; Аг'-аминозамещенного биарила; аралкиламиноалкокси; алкил- и арилоксизамещенной алкоксигруппы; гетероциклилкарбонила; Аг'-замещенного сульфонилалкила; Аг'аминокарбоциклила; аралкилсульфонила; арилзамещенного алкенила; гетероциклилалкиламино; гетероциклилалкиламинокарбонила; Аг'замещенного сульфониламиноалкила; Аг'-замещенного циклоалкила; тиоарилоксиалкила; тиоарилоксимеркапто; циклоалкилкарбонилалкила; циклоалкилзамещенной аминогруппы; Аг'замещенного ариламино; арилоксикарбонилалкила; фосфородиамидилкислоты или сложного эфира; арилоксидиметилсилокси; 1,3-индандионилкарбонилалкила; 1,3 -индандионилкарбонила; оксамидила; гетероциклилалкилиденила; формамидинила; бензализинила; бензальгидразино; арилсульфонилкарбамида; бензилиламино; 4-(К2-карбоксиалкил-1-(1,3-бензодиоксол5-ил)-амино -Ν-лейцинилалкиламидиларилкарбамида); Аг'-карбамоилокси и алкил- и арилоксизамещенной мочевины; где Аг' является карбоциклической или гетероциклической арильной группой, как определено выше, имеющей от одного до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, амино, нитро, трифторметила, трифторметокси, алкила, алкенила, алкинила, 1,2диоксиметилена, 1,2-диоксиэтилена, алкокси, алкенокси, алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, алкилкарбонилокси, алифатического или ароматического ацила, алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, алкилсульфониламино, Ν-алкил- или Ν,Νдиалкилкарбамида.
Термин алкокси, один или в комбинации, относится к радикалу простого алкилового эфира, где термин алкил является таким, как определено выше. Примеры подходящих радикалов простого алкилового эфира включают, но не ограничиваются только этим, метокси, этокси, н-пропокси, н-бутокси, изобутокси и т. п.
Термин алкенокси, один или в комбинации, относится к радикалу формулы алкенил-О-, где термин алкенил является таким, как определено выше, при условии, что радикал не является простым эфиром енола. Примеры подходящих алкокси радикалов включают, но не ограничиваются только этим, аллилокси, Е- и Ζ-3метил-2-пропенокси и т.п.
Термин алкинилокси, один или в комбинации, относится к радикалу формулы алкинил003320
Ο-, где термин алкинил является таким, как определено выше, при условии, что радикал не является простым инольным эфиром. Примеры подходящих алкинокси радикалов включают, но не ограничиваются только этим, пропаргилокси, 2-бутинилокси и т.п.
Термин тиоалкокси относится к радикалу простого тиоэфира формулы алкил-8-, где алкил является таким, как определено выше.
Термин алкиламино, один или в комбинации, относится к моно- или диалкилзамещенному аминорадикалу (т.е. радикалу формулы алкил-ΝΉ- или (алкил)2-Ы-), где термин алкил является таким, как определено выше. Примеры подходящих алкиламино радикалов включают, но не ограничиваются только этим, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, трет-бутиламино, Ν,Ν-диэтиламино и т. п.
Термин алкениламино, один или в комбинации, относится к радикалу формулы алкенил-ΝΗ- или (алкенила-Ν-, где термин алкенил является таким, как определено выше, при условии, что радикал не является енамином. Примером таких алкениламино радикалов является аллиламино радикал.
Термин алкиниламино, один или в комбинации, относится к радикалу формулы алкинил-ΝΗ- или (алкинил)2-Н-, где термин алкинил является таким, как определено выше, при условии, что радикал не является инамином. Примером таких алкиниламино радикалов является пропаргиламино радикал.
Термин арилокси, один или в комбинации, относится к радикалу формулы арил-Ο-, где термин арил является таким, как определено выше. Примерами таких арилокси радикалов являются, но не ограничиваются только этим, фенокси, нафтокси, пиридилокси и т. п.
Термин ариламино, один или в комбинации, относится к радикалу формулы арил-ΝΗ-, где термин арил является таким, как определено выше. Примерами таких ариламино радикалов являются, но не ограничиваются только этим, фениламино, нафтиламино, 2-, 3- и 4пиридиламино и т. п.
Термин биарил, один или в комбинации, относится к радикалу формулы арил-арил-, где термин арил является таким, как определено выше.
Термин тиоарил, один или в комбинации, относится к радикалу формулы арил-8-, где термин арил является таким, как определено выше. Примером радикала тиоарила является радикал тиофенила.
Термин арилконденсированный циклоалкил, один или в комбинации, относится к радикалу циклоалкилу, который имеет два общих соседних атома с радикалом арилом, где термины циклоалкил и арил являются такими, как определено выше. Примером радикала арилконденсированного циклоалкила является радикал бензоконденсированный циклобутил.
Термин алифатический ацил, один или в комбинации, относится к радикалам формулы алкил-СО-, алкенил-СО- и алкинил-СО-, полученным из алкан-, алкен- или алкинкарбоновой кислоты, где термины алкил, алкенил и алкинил являются такими, как определено выше. Примеры таких алифатических ацильных радикалов включают, но не ограничиваются только этим, ацетил, пропионил, бутирил, валерил, 4метилвалерил, акрилоил, кротил, пропиолил, метилпропиолил и т.п.
Термин ароматический ацил, один или в комбинации, относится к радикалу формулы арил-СО-, где термин арил является таким, как определено выше. Примеры подходящих ароматических ацильных радикалов включают, но не ограничиваются только этим, бензоил, 4галогенбензоил, 4-карбоксибензоил, нафтоил, пиридилкарбонил и т. п.
Термины морфолинокарбонил и тиоморфолинокарбонил, одни или в комбинации с другими терминами, относятся к Ν-карбонилированным радикалам морфолино и тиоморфолино, соответственно.
Термин алкилкарбониламино, один или в комбинации, относится к радикалу формулы алкил-ΟΟΝΗ, где термин алкил является таким, как определено выше.
Термин алкоксикарбониламино, один или в комбинации, относится к радикалу формулы алкил-ΟΟΟΝΗ, где термин алкил является таким, как определено выше.
Термин алкилсульфониламино, один или в комбинации, относится к радикалу формулы алкил-8О2ПН, где термин алкил является таким, как определено выше.
Термин арилсульфониламино, один или в комбинации, относится к радикалу формулы арил-8Ο2NН, где термин арил является таким, как определено выше.
Термин Ν-алкилкарбамид, один или в комбинации, относится к радикалу формулы алкил-ΝΗ-ΟΟ-ΝΗ-, где термин алкил является таким, как определено выше.
Термин Ν-арилкарбамид, один или в комбинации, относится к радикалу формулы арил-ΝΗ-ΟΟ-ΝΗ-, где термин арил является таким, как определено выше.
Термин галоген обозначает фтор, хлор, бром и иод.
Термин гетероцикл (и соответствующая форма радикал гетероциклил), если не определен здесь иначе, относится к стабильному 3-7членному моноциклическому гетероциклическому кольцу или 8-11-членному бициклическому гетероциклическому кольцу, которое является ненасыщенным и которое может быть, необязательно, бензоконденсированным. Каждый гетероцикл состоит из одного или более атомов углерода и от одного до четырех гете9 роатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Как используется здесь, термины гетероатомы азота и серы включают любую окисленную форму азота и серы и кватернизованную форму любого основного азота. Кроме того, любой атом азота кольца может быть, необязательно, замещен заместителем Р4, как определено здесь для соединений формулы I. Гетероцикл может быть присоединен к любому эндоциклическому атому углерода или гетероатому, если в результате этого образуется устойчивая структура. Предпочтительные гетероциклы включают 5-7-членные моноциклические гетероциклы и 8-10-членные бициклические гетероциклические группы. Гетероциклы могут быть, необязательно, оксозамещенными в положениях 1-3 кольца и могут быть независимо замещены 1-4 заместителями, выбранными из группы арил заместителей, описанных выше.
Термин уходящая группа, в основном, относится к группам, легко замещаемым нуклеофилом, таким как аминный, спиртовый или тиольный нуклеофил. Такие уходящие группы хорошо известны и включают карбоксилаты, Νгидроксисукцинимид, Ν-гидроксибензотриазол, галоген (галогениды), трифлаты, тозилаты, мезилаты, алкокси, тиоалкокси и т.п.
Термины активированное производное соответствующе защищенной α-аминокислоты и активированное замещенное производное фенилуксусной кислоты относятся к соответствующим галогенангидридам (например, фторангидриду кислоты, хлорангидриду кислоты и бромангидриду кислоты), соответствующим активированным сложным эфирам (например, нитрофениловому эфиру, сложному эфиру 1гидроксибензотриазола, НОВТ, или сложному эфиру гидрокси сукцинимида, НО8и) или другим обычным производным в этой области. Ввиду вышеуказанных определений, другие химические термины, используемые в этой заявке, могут быть легко доступными для понимания специалистами. Термины могут быть использованы отдельно или в любом их сочетании. Предпочтительные и более предпочтительные длины цепей радикалов приводятся для всех таких комбинаций.
Это изобретение представляет соединения, которые способны ингибировать УЪЛ-4опосредуемую клеточную адгезию путем ингибирования связывания лигандов с этим рецептором. Соединения представлены формулой (I)
и их фармацевтически приемлемые соли, где Х выбран из группы, состоящей из -СО2Н, -РОзН, -8О2Я5, -8Ο3Ν, -ОРОзН, -СО2Я4 и -0(Ο)Ν(Ρ4)2. где В5 выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, арила, арилзамещенного алкила и арилзамещенного алкенила или алкинила; Υ выбран из группы, состоящей из -СО-, -8О2- и -РО2-;
Ρι выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, арилконденсированного циклоалкила, циклоалкенила, арила, арилзамещенного алкила (аралкила), арилзамещенного алкенила или алкинила, циклоалкилзамещенного алкила, циклоалкенилзамещенного циклоалкила, биарила, алкокси, алкенокси, алкинокси, арилзамещенного алкокси (аралкокси), арилзамещенного алкенокси или алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, арилзамещенного алкиламино, ариламещенного алкениламино или алкиниламино, арилокси, ариламино, Ν-алкилкарбамидзамещенного алкила, Ν-арилкарбамидзамещенного алкила, алкилкарбониламинозамещенного алкила, аминокарбонилзамещенного алкила, гетероциклила, гетероциклилзамещенного алкила, гетероциклилзамещенного амино, карбоксиалкилзамещенного аралкила, оксокарбоциклилконденсированного арила и гетероциклилалкила;
Р2 выбран из группы, состоящей из водорода, арила, алкила, алкенила или алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, арилзамещенного алкила, и где В2 и Р3 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать гетероцикл;
Р3 выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, аралкила, арилзамещенного алкенила или алкинила, гидроксизамещенного алкила, алкоксизамещенного алкила, аралкоксизамещенного алкила, аминозамещенного алкила, (арилзамещенный алкилоксикарбониламино)-замещенного алкила, тиолзамещенного алкила, алкилсульфонилзамещенного алкила, (гидроксизамещенный алкилтио)-замещенного алкила, тиоалкоксизамещенного алкила, ациламинозамещенного алкила, алкилсульфиниламинозамещенного алкила, арилсульфониламинозамещенного алкила, морфолиноалкила, тиоморфолиноалкила, морфолинокарбонилзамещенного алкила, тиоморфолинокарбонилзамещенного алкила, |Л-(алкил, алкенил или алкинил)- или Ν,Ν[диалкил, диалкенил, диалкинил или (алкил, алкенил)-амино]карбонилзамещенного алкила, карбоксилзамещенного алкила, диалкиламинозамещенного ациламиноалкила и аминокислотных боковых цепей, выбранных из аргинина, аспарагина, глутамина, 8-метилцистеина, метионина и их соответствующих сульфоксидов и сульфонпроизводных, глицина, лейцина, изолейцина, аллоизолейцина, трет-лейцина, норлейцина, фенилаланина, тирозина, триптофана, пролина, аланина, орнитина, гистидина, глутамина, валина, треонина, серина, аспартамовой кислоты, бета-цианоаланина и аллотреонина, где В2 и В3 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать гетероцикл;
В4 выбран из группы, состоящей из арила, алкила, циклоалкила, алкенила, циклоалкенила, алкинила и арилзамещенного алкила, водорода, гетероциклила, гетероциклилкарбонила, аминокарбонила, амидо, моно- или диалкиламинокарбонила, моно -или диариламинокарбонила, алкилариламинокарбонила, диариламинокарбонила, моно- или диациламинокарбонила, аромагического или алифатического ацила, алкила, возможно, замещенного заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, гидрокси, меркапто, моно- или диалкиламино, моно- или диариламино, алкилариламино, диариламино, моно- или ациламино, алкокси, алке нокси, арилокси, тиоалкокси, тиоалкенокси, тиоалкинокси, тиоарилокси и гетероциклила;
п - 0, 1 или 2.
Фармацевтически приемлемое производное обозначает фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или соль такого эфира соединения этого изобретения. Изобретение также включает любое другое соединение, которое при введении пациенту способно обеспечить (непосредственно или косвенно) соединение этого изобретения (т.е. пролекарство). Изобретение также включает метаболиты или остатки соединения этого изобретения, характеризующиеся способностью ингибировать, предотвра щать или подавлять клеточную адгезию и опосредуемые клеточной адгезией патологии.
В другом предпочтительном воплощении этого изобретения В1 выбран из группы, состоящей из бензилокси, цианометила, циклогек2-(4-гид2-(бензилоксикарбонил2-(бис(фенилсульфонил) силметила, метила, н-гексила, Ν-фениламино, фенила, фенилкарбонила, фенилметила, третбутокси, трет-бутиламино, 1-инданила, 1-нафтилметила, 1-фенилциклопропила, роксилфенил)этила, амино)фенилметила, амино)фенилметила, 2-(Ы'-фенилкарбамид)фенилметила, 2-аминофенилметила, 2-бензамидофенилметила, 2-бром-4-гидрокси-5-метоксифенилметила, 2-гидроксифенилметила, 2-нафтилметила, 2-фенилэтила, 2-пиридилметила, 2хинолинил, 2-[4-(№-фенилкарбамид)фенил] этила, 3-(бензилоксикарбониламино)фенилметила, 3-(Ы'-фенилкарбамид)фенилметила, 3-(Ν'фенилкарбамид)пропила, 3-(фенилсульфонамидо)фенилметила, 3-ацетаминофенилметила, 3аминофенилметила, 3-бензамидофенилметила,
3-гидрокси-4-(№-фенилкарбамид)фенилметила, 3-гидроксифенилметила, 3-индолила, 3- метокси-4-(№-фенилкарбамид)фенилметила, 3 метокси-4-(№-(2-метилфенил)карбамид)фенилметила, 3-метил-4-(№-фенилкарбамид)фенилметила, 3-нитрофенилметила, 3-фенилпропила, 3-пиридилметила, 4-(2-аминобензамидо)фенилметила, 4-(бензамидо)фенилметила, 4-(бензилоксикарбониламино)фенилметила, 4-(морфолинокарбониламино)фенилметила, 4-(Ы'-(2-хлорфенил)карбамид)фенилметила, 4-(№-(2-хлорфенил)карбамид)-3-метоксифенилметила, 4-(Ν'-(2этилфенил)карбамид)фенилметила, 4-(№-(2-изопропилфенил)карбамид)фенилметила, 4-(Ν'-(2метоксифенил)карбамид)фенилметила, 4-(Ν'-(2метил-3-пиридил)карбамид)фенилметила, 4-(Ν'(2-нитрофенил)карбамид)фенилметила, 4-(Ν-(2пиридил)карбамид)фенилметила, 4-(Ы-(2-третбутилфенил)карбамид)фенилметила, 4-(Ν-(2тиазолил)карбамид)фенилметила, 4-(Ν'-(3 -хлорфенил)карбамид)фенилметила, 4-(Ν'-(3 -метоксифенил)карбамид)фенилметила, 4-(Ν'-(3 -пиридил)карбамид)фенилметила, 4-(№-(4-пиридил) карбамид) фенилметила, 4-(Ν'-(3 -метилфенил) карбамид) фенилметила, 4-(Ν'-(2-метилфенил) карбамид) фенилметила, 4-(№-бензилкарбамид) фенилметила, 4-(№-циклогексилкарбамид)фенилметила, 4-(№-этилкарбамид)фенилметила, 4(№-изопропилкарбамид)фенилметила, 4-(№-метилкарбамид)фенилметила, 4-(№-п-толуилкарбамид)фенилметила, 4-(№-фенилкарбамид)фенила, 4-(№-фенилкарбамид)фениламино, 4-(Ν'фенилкарбамид)фенилметила, 4-(Ы'-трет-бутилкарбамид)фенилметила, 4-(фениламинокарбониламинометил)фенила, 4-(фенилсульфонамидо)фенилметила, 4-(трет-бутоксикарбониламино)фенилметила, 4-ацетамидофенилметила,
4-аминофениламино, 4-аминофенилметила, 4бензамидофенилметила, 4-хлорфенилметила, 4гидрокси-3-нитрофенилметила, 4-гидроксифе- нилметила, 4-метоксифенилметила, 4-нитрофениламино, 4-нитрофенилметила, 4-фенацетамидофенилметила, 4-фенилфенилметила, 4пиридилметила, 4-трифторметилфенилметила,
4-[2-(№-метилкарбамид)бензамидо]фенилметила, 4-(№-(2-метилфенил)карбамид)фенилметила,
4- (Ы'-фенил-Ы'-метилгуанидино)фенилметила,
5- (Ы'-фенилкарбамид)пентила, 5-(Ы'-трет-бутил- карбамид)пентила, 2,2-диметилпропила, 2,2дифенилметила, 2,3-бензоциклобутила, 3,4-дигидроксифенилметила, 3,5-диметокси-4-гидроксифенилметила, 4-(1-индолкарбоксиламино) фенилметила, 6-метокси-5-(№-(2-метилфенил) карбамид)-2-пиридилметила, 4-(1,3-бензоксазол-2-иламино)фенилметила и 4-(1,3-имидазол-
2-иламино)фенилметила, 3 -карбокси-1-фе- нилпропила; 3 -гидрокси-4-(2-метилфенил)карбамидфенилметила; 4-гидрокси-4-(2-хлорфенил)карбамидфенилметила; 6-(фенилкарбамид) гептила, 4-(фенилкарбамид)бутила, 2-тиенилметила, 4-(2,6-диметилфенилкарбамид)фенилметила; 4-(2-гидроксифенилкарбамид)фенилметила, 3 -бутокси-4-(2-метилфенил)карбамидфенилметила; 3 -бутокси-4-(фенилкарбамид)фенилметила; 4 -(Ν-2 -пиразинилкарбамид) фенилметила, 2-фенилэтинила; 5-фенилкарбамид-2пиридилметила; 5 -(2 -метилфенилкарбамид)-2пиридилметила; 4-(3 -метил-2-пиридилкарба13 мид)фенилметила, 3-нитро-4-(фенилкарбамид)фенилметила; 3 -ациламино-4-(фенилкарбамид)фенилметила; 4-(Ы,М-фенилметилкарбамид)фенилметила; 4-(3 -гидроксифенилкарбамид)фенилметила; 4-(2-ацетиламинофенилкарбамид)-фенилметила; 4-(2-пропиониламинофенилкарбамид)фенилметила; 4-(3-бензилокси-2пиридилкарбамид)фенилметила; 4-(3 -метил-2пиридилкарбамид)фенилметила; 4-(индолилкарбониламино)фенилметила, 2-(4-(фенилкарбамид)фенил)оксиранила, 4-(Ν,Ν'-фенил, метилкарбамид)фенилметила, 4-(2-диметиламинофенилкарбамид)фенилметила; 4-(2-бензимидазолиламино)фенилметила; 4-(2-бензоксазолиламино)фенилметила, 4-(2-бензтиазолиламино)фенилметила, 4-(тетрагидронинолинилкарбониламино)фенилметила, 1,3 -диметил-3-(фенилкарбамид)бутила; гидроксиэтилтиометила, 4-(фенилкарбамид)фенилэтенила; 3 -амино-4-(фенилкарбамид)фенилметила, 4-(4-гидроксифенилкарбамид)фенилметил; 4-(2-аминофенилкарбамид)фенилметила; 4-(2-(метилкарбамид)фенилкарбамид)фенила; 4-(2-гидроксифенилкарбамид)-3-метоксифенилметила, 4-(2-метилсульфонилметилфенилкарбамид)фенилметила; 4-(2метилфенилкарбамид)-тетрагидро-2-пиримидонилметила; 3 -метокси-4-(фенилкарбамид)-2пиридилметила, 4-(2-трифторметилфенилкарбамид)фенилметила, 4-(3-метил-2-пиридилкарбамид)фенилметила; 4-(2,4-( 1Н,3Н)-хиназолиндионил)фенилметила; 4-тиокарбамидфенилметила; 4-(фенилтиокарбамид)фенилметила; 4-(пирролидинилкарбониламино)фенилметила; 4-(2-бензоксазолинонилкарбониламино)-фенилметила; 4-(бензилоксикарбамид)фенилметила; 4-(тиазолидинилкарбониламино)фенилметила; 4-бензоилкарбамидфенилметила; гидроксилкарбамидфенилметила; Ν,Ν-метилгидроксилкарбамидфенилметила, 4-(№-аллилкарбамид)фенилметила; 4-(3 -пирролидинилкарбониламино)фенилметила; 4-(1-пирролилкарбониламино)фенилметила; 4-(2-пирролилкарбониламино)фенилметила; 4-(пропилкарбамид)фенилметила; 4(метоксикарбамид)фенилметила, 4-(диметилкарбамид)фенилметила; 4-(2-хиназолиниламино) фенилметила, 4-(2-фураноиламино)фенилметила; 4-(2-гидрокси-6-метилфенилкарбамид)фенилметила; 4-(2-пиридилкарбониламино)фенилметила; 4-(3 -гидрокси-2-метилфенилкарбамид) фенилметила; 4-(2-фторфенилкарбамид)фенилметила; 4-(3 -фторфенилкарбамид)фенилметила; 4-(4-фторфенилкарбамид)фенилметила; 4-(2хинолинилкарбониламино)фенилметила; 4-(изохинолинилкарбониламино)фенилметила; 4-(2,3диметилфенилкарбамид)фенилметила; 4-(2,5диметилфенилкарбамид)фенилметила,4-(2метил-4-фторфенилкарбамид)фенилметила,4(2-метил-3-фторфенилкарбамид)фенилметила; 3-карбокси-3-фенилпропила; 4-(5-гидрокси-2метилфенилкарбамид)фенилметила; 4-(4-гидрокси-2-метилфенилкарбамид)фенилметила,4(2,4-дифторфенилкарбамид)фенилметила; 3 -дибензофуранилкарбонила; 4-(феноксикарбониламино)фенилметила; 3 -фенилкарбамидпропила;
4- (фениламинокарбонилокси)фенилметила;4- циннамоилфенилметила; дибензофуранилметила, 4-(2-метилфениламинокарбонилокси)фенилметила; (метилфенилкарбамид)фениламино; 4(3-индолилкарбониламино)фенилметила; 4-(фениламинокарбонил)фенилметила; 4-фенилалкинилфенилметила; 4-(3 -пирролилкарбониламино)фенилметила, 5-нитробензофуран-2-ила;
5- (2-метилфенилкарбамид)бензофуран-2-ила; 3- карбокси-3-фенилпропила, 2-(3 -пиридил)тиазол-4-ила; 2-(4-пиридил)тиазол-4-ила; 2-оксо- и 4-оксо-4,5,6,7-тетрагидробензо[Ь]фуран-3-ила;
3-метокси-4-(фенилкарбамоилокси)фенилметила; 5-аминобензофуран-2-ила; бензилиламинофенилметила и 4-[№2-карбоксиэтил-1-(1,3- бензодиоксолил-5-ил)амино-Ы-лейцинилацетамидилфенилкарбамид] фенилметила.
Наиболее предпочтительно, К выбран из группы, состоящей из 4-гидроксифенилметила,
3- метокси-4-(№-фенилкарбамид)фенилметила,
4- (№-фенилкарбамид)фенилметила, 4-(№-(2-метилфенил)карбамид)фенилметила, 4-(№-2-пиридил)карбамид)фенилметила, 3-метокси-4-(№-(2метилфенил)карбамид)фенилметила, 6-метокси-
5- (№-(2-метилфенил)карбамид)-2-пиридилметила, 4-(№-3-метил-2-пиридилкарбамид)фенилметила, 3 -метокси-4-(Ц'-3-метил-2-пиридилкарбамид)фенилметила и 3-метокси-4-(№-2-пиридилкарбамид)фенилметила.
В альтернативном предпочтительном воплощении К.1 является арилзамещенной группой С1-С4 алкила. Более предпочтительно К1 является (№Аг'-карбамид)паразамещенным арилалкилом и наиболее предпочтительно (Ν-Аг'карбамид)паразамещенным фенилметилом.
В альтерантивном предпочтительном воплощении К2 выбран из группы, состоящей из водорода, метила или фенацетила. Наиболее предпочтительно К2 - водород.
Согласно другому предпочтительному воплощению К3 выбран из группы, состоящей из 2-(метилсульфонил)этила, 3-(гидроксипропилтио)метила, 4-(метилсульфониламино)бутила, 4ацетиламинобутила, аминометила, бензила, бутила, гидроксиметила, изобутила, метила, метилтиометила, фенилметила, пропила, 4-(бензилоксикарбониламино)бутила, ^№(метилпропаргил)амино, 2-(метилтио)этила, 2-(№морфолино-И-карбонил)этила, 2-(№морфолино)этила, 2-(Ц,№диметиламино)этила, 4-аминобутила, 4бензилоксифенилметила, 2-бензилтиометила, трет-бутоксикарбониламинометила, втор-бутила, трет-бутила, Ν,Ν-диметиламинокарбонилметила, 1,1-этано*(* Аминокислотная боковая цепь, полученная из 1-аминоциклопропилкарбоновой кислоты), 4-гидроксифенилметила, 1-гидроксиэтила, 1-метоксиэтила, 4-метоксифенилметила, бензилоксиметила, бензилтиометила, карбонилметила, 2-метилсульфинилэтила, морфолино-Ν15 карбонилметила, тиоморфолино-Х-карбонилметила, 2-фенилэтила, аспарагиновой боковой цепи, пролиновой боковой цепи, 2тиазолилметила, 4-(фенилкарбамид)бутила; 4(метилкарбамид)бутила; морфолинокарбонилметилтиометила; морфолиноэтилтиометила; 3пиридилметила; 4-метилсульфониламинобутила; гидроксиметилтиометила; метилсульфонилэтила, 4-пропиониламинобутила; 4-этоксикарбониламинобутила; метоксикарбониламинобутила; карбометоксиметилтиометила; 4-третбутилкарбамидбутила; карбоксиметилтиометила; диметиламидометилтиометила; ацетиламинопропила; 3-метилкарбамидпропила; 4биотиноиламинобутила; 2-тиенилметила; 3пиридилметила; 4-трифторацетиламинобутила; диметиламинометилтиометила; диметиламиноэтилтиометила; 4-(диметиламиноацетиламино) бутила или в комбинации с К2 образует пролин, азетидин или пипеколиновое кольцо.
Наиболее предпочтительно, К3 выбирают из группы, состоящей из изобутила, 2(метилтио)этила, 3 -(гидроксипропилтио)метила, 2-(метилсульфонил)метила, 4-ацетиламинобутила, 4-(метилсульфониламино)бутила и 4(этоксикарбониламино)бутила.
Согласно еще одному воплощению Кд выбран из группы, состоящей из 4-карбометоксифенила, 4-карбоксифенила, 4-фторфенила, 4-метоксифенила, бензила, метила, фенила, фенилметила, фенилэтила, 4-хлорфенила, 3,4-дифторфенила, 3,4-диметоксифенила, 2метоксифенила, 3-метоксифенила, 4метоксифенила, 2-нитрофенила, 3-пиридила, феноксифенила, 4-этоксифенила, 4-нитрофенила; 4-ацетиламинофенила; 4-метилкарбамидфенила; 2-фторфенила; 3-фторфенила; 3нитрофенила; водорода; 2-нитрофенила; 4цианофенила; 3-метоксифенила, 4-метилсульфониламино; 3-цианофенила; 4-пропиониламино,
4-аминофенила; 3-аминофенила, 3-аминофенила, 4-трифторметоксифенила, 4-метил- фенила; 4-амино-3-нитрофенила; 4-гидрокси-3метоксифенила; 4-гексилоксифенила; 4-метилтиофенила; 3-фуранила; 4-диметиламинофенила; 3-гидрокси-4-нитрофенила; н-пентила; карбоксиметила; 2-карбоксиэтила; этинила; 2тиенила; 2-пропенила; 2-пропинила; метила и пропила. Более предпочтительно Кд выбран из группы, состоящей из 4-метоксифенила, 3,4диметоксифенила, 4-фторфенила, 4-карбоксифенила, 4-карбометоксифенила, фенилэтила, фенилметила, аллила, этинила и 3,4метилендиоксифенила.
В другом предпочтительном воплощении Υ - СО, СН2 или 8О2. Более предпочтительно Υ СО.
Согласно другому предпочтительному воплощению Х в формуле (I) - СООН.
Согласно еще одному предпочтительному воплощению η - 1.
Примеры некоторых предпочтительных соединений этого изобретения, где Х является карбоксильной группой и η = 1, представлены в
Βίο * К1 К2 к4 Υ
1002 цианометил н изобутил фенил СО
1003 циклогексилметил н изабутил фенил со
1004 2-пи ридм лметип н иэобутил фенил со
1005 3-пиридилметил н иэобутил фенил со
1006 4-гидроксифенилметил н изобутил 1,3-бензодиоксол-5-ил со
1007 4-пиридилметил н изобутил фенил со
1008 фенил н изобутил фения со
1009 4-фенилфенилметил н изобутил фенил со
1010 4-хлорфенилметил н изабутил фенил со
1011 4-трифторметилфенилметил н изобутил фенил со
1013 фенилметил н изобутил фенил 50,
1014 3-индолил и иэобутил фенил со
1015 4-5 е нза ми дофе н ил мет ил н изобутил фенил со
1016 4 -а минофе нилмеги л н изобутил фенил со
1017 1-фенил циклопролил н изобутил фенил со
1018 3-ацетамидофенилметил н изобутил фенил со
1020 3-бензамидофенилметил н изобутил фенил со
1021 1-нафтил метил н изобутил фенил со
1022 2-нафтилметил н изобутил фенил со
1023 4-фенацетамидофенилметил н изобутил фенил со
1024 2*амияофенигметил н иэобутил фенил со
1025 2-(бис[фенилсульфонил)амино) фенилметил н изобутил фенил со
1026 2 -бензамидоф е мил метил н изобутил фенил со
1027 2-(бензилйхсмкарбониламимо)фенилметил н иэобутип фенил со
1028 4-{2- а м и нобеязами до) фенилметил н изобутил фенил со
1029 4-{2-{Г1-мегилкарбамид)’ бензамидо]- фенилметил н изобутил фенил со
1030 З-аминофенил метил н изабутил фенил со
1031 ЗЦбензилоксикербрниламиыо). фенилметил н изобутил фенил со
1032 3-{фенилсульфонамидо)фенилметил н изобутил фенил со
1036 фенилметил Н изобутил 1,3-бензо диоксол-5-ил СО
1037 4-(ГГ-фенилкарбамид)- фенилметил Н 2-тиазолилметил фенил СО
1038 фенилметил Н пролил фенил СО
1039 фенилметил н бутил фенил СО
1040 фенилметил н втор-бутил фенил СО
1041 трет.-бутокси н гидроксиметил фенил СО
1042 трет.-бутокси н фенилметил фенил СО
1043 трет.-бутокси н 1,1-этано фенил СО
1044 трет.-бутокси изобутил фенил СО
1045 фенилметил н гидроксиметил фенил со
1046 фенилметил н фенилметил фенил со
1047 фенилметил н пролин боковая цепь фенил со
1048 фенилметил н 1,1-этано фенил . СО
1049 В фенилметил н аспарагин боковая цепь фенил со
1050 4-(М’-фенилкарбамид)· фенилметил н изобутил 1,3-бензо диоксол-5-ил со
1051 4-(М'-фенилкарбамид)- фенил н изобутил фенил со
1052 2-[4-(И'-фенилкарбамид)- фенил)-этил н изобутип фенил со
1053 4-(М'-фенилкарбамид)- фенилметил метил изобутил фенил со
1054 З-(й-фенилкарбамид)- фенилметил н изобутип фенил со
1055 4-(Ы'-фенилкарбамид)- фенилметил метил изобутил 1,3-бензо диоксол-5-ил со
1056 3-метокси-4-(М'-фенигкарбамид)фенил метил н иэобутил 1.3-бенэо диоксол-5-ил со
1057 3-гидрохси=4-(Н'фенилкарбамид)- фенилметил н изобутил 1,3-бензо диоксол-5-ил со
1058 3-метил-4-(М’-фенилкарбамид)· фенилметил • н иэобутил 1,3-бензо диоксол-5-ил со
1060 4-(М'-фенилкарбамид)- фенилметил н изобутил фенил со
1063 4-(!4'-фенилкарбамид)- фенил- метил н иэобутил бензил- со
1064 4-(й'-метигхарбамид)- фенилметил н изобутип 1,3-бензо диоксол-5-ил со
1092 4-метоксифенил метил Н изобутил фенил
1093 4-нитрофенил метил Н иэобутил фенил
1094 н-гексил н изобутил фенил
1096 2 - оксифенилметил н изобутил фенил
1097 Згидроксифенилметил н изобутил фенил
1098 3,4-дигидроксифенилметил н изобутил фенил
1099 2,2-дифенилэтил н изобутил фенил
1100 2-бром-4-гидрокси-5метоксифенил метил н изобутил фенил
1101 4-(бензилотсикарбониламино)фенилметил н иэобутил фенил
1102 2-(И'-фенилкарбамид)· фенил- н изобутил фенил
метил
1103 4-аминофенилметил Н изобутил фенил
1104 4-(фенил сульфонамидо)- фенилметил н изобутил фенил
1105 4-(бензамидо) фенилметил н изобутил фенил
1106 5(М‘-фенилкарбамид)пентил К изобутип фенил
1107 5(Ы'-третбутилкарбамид)пентил н иэобутил фенил
1108 4-нитрофениламино н изобутил фенил
1109 4-аминофениламино н изобутил фенил
1110 4-(М’-фенилкарбамид)- фениламино н изобутмл фенил
1111 1112 3,5-ДИметокси-4-гидроксифенилметил 4-гидрокси-З-нитрофенилметип н н изобутил иэобутил фенил фенил
изобутил фенил
3-нитрофенилметил
Н
1113
1эобутил фенил
1114 фенилметил
1115 фенилметил н изобутил 4-хлорфенил
1116 фенилметил Н 1-гидрокси-тил фенил
1117 фенилметил н 1-метокси-этил фенил
1119 фенилметил н метил фенил
1120 фенилметил метил метил фенил
1122 фенилметил Н 4-метохсифенилметил фенил
1123 фенилметил Н 2-фенилзтил фенил
1124 фенилметил И 4-бензилоксифенилметил фенил
1125 фенилметил Н 4-гидрокси- фенил
фенил метил
СО
СО
СО
СО
СО
СО
СО
СО
СО
СО
СО
СО
СО
СО
СО
СО
1065 4-(М’-иэопропилкарбамид)фенилметил Н изобутил 1,3-бензо диоксол-5-ил СО
1066 4-(Ы'-фенилкарбамид)- фенилметил Н иэобутил 1,3-бензо диоксол-5-ил СО
1067 4-(млтолУилкарбамид)- фенилметил Н изобутил 1,3-бензо диоксол-5-ил СО
1068 4-(М'-циклогексилкарбамид)фенилметил н иэобутил 1,3-бензо диоксол-5-ил СО
1069 4-(Ы’-фенилкарбамид)- фенилметил н изобутил 2,фенил СО
1070 4-гидроксифенилметил . н иэобутил СО
1072 4-(Ы'-фенилкарбамид)- фенилметил н изобутил — СО
1073 4-(бензилоксикарбониламино)фенилметил н изобутил 1,3-бензо диоксол-5-ил СО
1074 4-(М'-фенилсульфонамидо)фенилметил н изобутил 1,3-бензо ДИОКСОЛ-5-ИЛ СО
1075 4-(бензамидо)· фенилметил н изобутил 1,3-бензо диоксол-5-ил СО
1076 4-(М'-трет-бутилкарбамид)- фенилметил н иэобутил 1,3-бензо диоксол-5-ил СО
1077 4-(И’-этилкарбамид)- фенилметил н изобутил 1,3-бензо диоксол-5-ил СО
1078 4-(М’-(3-метоксифенилкарбамид)- фенилметил н изобутил 1,3-бензо диоксол-5-ил СО
1079 4-(М'-(2-метоксифенилкарбамид)- фенилметил н изобутил 1,3-бензо диоксол-5-ил со
1080 4-(М'-(3-пиридил)карбамид)фенилметил н изобутип 1,3-бензо диоксол-5-ил СО
1081 фенилметил н изобутил фенил СО
1082 3-фенилпропил н изобутил фенил СО
1083 метил н изобутил фенил со
1084 2-(4-гидроксифенил)этил н изобутип фенил со
1085 бензилокси н изобутил фенил со
1086 Ν-фениламино Н изобутил фенил со
1087 2-(4-гидроксифенил)этил метил изобутип фенил со
1088 4-(М’-фенилкарбамид)- фенилметил н изобутил 4-метоксифенил со
1089 4-(М'-фенилкарбамид)- фенилметил н 2-метилтио)-эти ίη 4-метокси- фенил со
1090 4-(М-фекилкарбамид)- фенилметил н изобутил 1,3-бензо диоксол-5-ил со
1091 4-гидроксифенилметил н изобутил фенил со
1126
1127
1128
1129
1130
1131
1132
1133 фенилметил фенилметил
4-((Ч'-фенилкарбамид)- фенилметил
4-(й'-фенилкарбамид)- фенилметил
4-(Ы’-фенилкарбамид)· фенилметил
4-(М'-фенилкарбамид)- фенилметил
4-(М'-фенилкарбамид)- фенилметил
4-(М'-фенилкарбамид)- фенилметил
1134 4-(М’-фенилкарбамид)- фенил- Н метил
1135 4-(М'-фенилкарбамид)- фенил- Н метил
1136 4-(Ы'-фенилкарбамид)- фенил-Н метил
1137 фенилметилН
1138 4-(М’-фенилкарбамид)- фенил-Н метил
1139 4-(14'-фенилкарбамид)- фенил- метил Н
1140 фенилкарбонил Н
1141 фенилкарбонил фенацил
1142 2,3-бензоциклобутил Н
1143 4-гидроксифенилметил Н
1144 4-гидроксифенилметил Н
1145 4-(трет£утоксикарбониламино)- фенилметил Н
1146 4-гидроксифенилметил Н
1147 4-ацетамидофенил метил н
1148 4-гидроксифенилметил н
1149 2-хинолинил н
1150 2-фенилэтил н
1152 2,2-диметилпропил и
бензилоксиметил бензилтиометил изобутип бензил бензил втор-бутил
4-(бензипохсикарбониламино)бутил етор-бутил фенил фенил
1,3-бензодиоксол-5-ип
1,3-бензодиохсол-5-ил фенил фенил фенил
1,3-бензодиоксол-5-ил трет-бутокси- фенил карбониламинометил
2-(метилтио)этил со
СО
СО
СО
СО
СО
СО со со со со со со со со со со со
СО
СО фенил
2-бензилтиометил фенил СО
иэобутил 2-нитрофенил СО
аминометил фенил СО
4-амино-бутил фенил СО
изобутил фенил СН2
изобутип фенил СН2
изобутил фенил СО
иэобутил бензил СО
иэобутил фенил СО
иэобутил фенил СО
изобутил 3-метоксифенил СО
изобутил фенил СО
иэобутил 3-пиридил СО
изобутил фенил СО
иэобутил фенил СО
изобутил фенил со
1153 бенэилокси Н изобутил 3-пиридил СО
1154 трет-бутиламино Н изобутил фенил СО
1155 фенилметил н трет-бутил фенил СО
1156 метил н фенил СО
1157 фенилметил н изобутил бензил СО
1158 фенилметил н изобутил 1,3-бензодиоксол-5-ил СО
1159 фенилметил н изобутил 2-метоксифенил СО
1160 фенилметил н изобутил 3-метоксифенип СО
1162 бензилокси н иэобутил метил СО
1163 4-(кГ-фенилкарбамид)- фенилметил н 2-метил тиоэтил 1,3-бензодиоксол-5-ил СО
1164 фенилметил н 2-метилтиоэтил 1,3-бензодиоксол-5-ил СО
1168 4-Щ-(м-толуил)карбамид)фенилметил н изобутил 1,3-бензодиоксол-5-ил СО
1169 4-(Ы’-бензилкарбамид)- фенилметил к изобутил 1,3-бензодиоксол-5-ил СО
1170 4-(М'-фенилкарбамид)- фенилметил н морфолино-Νкарбонилметил 1,3-бензодиоксол-5-ил СО
1173 4-гидроксифенилметил н изобутил 4-метоксифенил СО
1174 4-гид роксифенилметил н 2-метилтиоэтил со
1175 фенилметил н 2-метил тиоэтил со
1176 Д-Щ-фенилкарбамид)- фенилметил н тиоморфолино-Νкарбонил-метил 1,3-бензодиоксол-5-ил со
1177 4-(Ы’-фенилкарбамид)- фенилметил н Ν,Ν-ίΜβτΗΠ-προηβρгил)аминокарбонилметил 1,3-бензоДИОКСОЛ-5-ИЛ со
1178 фенилметил н изобутил 4-метоксифенил со
1179 4-(Ы'-(о-толуил)карбамид)· фенилметил н изобутил 1,3-бенэодиоксоп-5-ил со
1180 4-(М-(2-триазолил)харбамид)фенилметил н изобутил 4-метоксифенил со
1181 4-(Ν’-( Γί'ί/Χ/Ιώ/χ-Имй})фенилметил н изобутил 1,3-бензодиоксол-5-ил со
1182 4-(М'-(4-лиридил)карбамид)фенилметил н изобутил 1.3-бензодиоксол-5-ил со
1185 4-(М'-(2-хлорфенил)карбамид)фенилметил н изобутил 1,3-бензодиоксол-5-ил со
1186 4-(М'-фенилкарбамид)- фенил- н изобутил изобутиламино- со
метил карбонил
1216
1217
1218
1219
1220
1221
1222
1223
1224
1225
1227
4-[1Г-фенилкарбамид)- фенилметил
4-(кГ-(о-тслуил)харбамид)фенилметил
4-(ГГ-(2-пиридил)харбамид)фенилметил
4-(М'-(3-пиридил)карбамид)фенилметил
4-(М'-(2-метил-3-пиридил)карбамид)-фенилметил
3-метокси-4-(Ы'-(о-толуил)карбамид)-фенилметил
4-(К'-(2-хлорфенил)карбамид)·
3-метоксифенил метил
4-(фениламинокарбониламинометил)-фенил
4-((4'-(о-толуил)карбамид)фенилметил
4-(Ы'-(о-толуил)карбамид)· фенилметил
4-(Ы'-(о-толуил)карбамид)· фенилметил
2-(морфолино-Якарбонил)-этил
4-(бензилоксикарбониламино)бутил изобутил изобутил изобутил изобутил изобутил изобутил
2-(метилтио)этил
4-(бензилоксикарбониламино)бутил метилтиометил
1,3-бенэоДИОКСОЛ-5-ИЛ
3,4-диметоксифенил
3,4-диметоксифенил
3,4-диметоксифенил
4-метохсифенил
1,3-бензо-диоксол5-ил
1,3-бенэодиоксол-5-ил
1,3-бензодиоксол-5-ил
3,4-диметоксифенил 1,3-бензодиоксол-5-ил
1,3-бензодиоксол-5-ил
СО
СО
СО
СО
СО
СО
СО
СО
СО
СО
СО
1238 4-(М'-(о-толуил)карбамид)фенил метил н 2-(метилтио)-этил 4-метоксифенил СО
1245 4-(кГ-(о-топуил)карбамид)фенилметил Н 2г(метилсульфонил)этил 1,3-бензодиоксол-5-ил СО
1246 4-(Ы'-(о-толуил)карбамид)фенилметил Н 3-(гидроксипропилтио)-метил 1,3-бензодиоксол-5-ил СО
1248 4-(Ы'-(о-толуил)карбамид)фенилметил Н изобутил 4-фторфенил СО
1270 4-(Ы’-(о-толуил)карбамид)фенилметил Н 4-ацетиламинобутил 1,3-бензодиоксол-5-ил СО
1272 4-(М'-(2-метилфенил)карбамид)фенилметил Н 4-(метоксикарбониламино) бутил 1,3-бензодиохсол-5-ил СО
1282 4-(М-(о-толуип)карбамид)пирид-5-илметил Н изобутил 1,3-бенэодиоксол-5-ил СО
1294 4-(М'-(о-толуил)карбамид)фенилметил н 4-(метилсульфонил амино)-бутил • 1,3-бензо- диохсол-5-ил СО
1311 4-(И'-(3-метил-2-пиридил)карбамид)фенилметил Н 4-( метокси карбониламино бутил 3,4-диметохси фенил СО
1319 4-(индолилкарбониламино)· фенилметил Н изобутил 1,3-бензодиоксол-5-ил СО
1321
1187 3-(М'-фенилкарбамид)пропил Н изобутил фенил со
1188 1-фенилциклопропил Н изобутил 1,3-бензодиоксол-5-ил СО
1189 1-инданил Н изобутил фенил со
1190 4-(М’-(о-толуил)карбамид)фенилметил Н иэобутил 4-метоксифенил со
1191 д-Щ-фенилкарбамид)- фенилметил К 2-(1М-морфолино)этил 1,3-бензодиоксол-5-ил со
1192 4-(Г4'-(2-метоксифенилкарбамид)- фенилметил Н иэобутил 4-метоксифенил со
1193 4-(М’-фенилкарбамид)- фенилметил метил иэобутил 4-метоксифенил со
1194 4-(М'-(2-пиридил)карбамид)фенилметил Н изобутил 4-метоксифенил со
1195 4-(Ы'-фенилкарбамид)- фенилметил н изобутил 3,4-дифторфенил со
1196 4-(М'-фенилкарбамид)- фенилметил к изобутил 3,4-диметоксифенил со
1197 4-(Ы'-(о-толуил)карбамид)фенилметил н изобутил фенил со
1198 4-(морфолинокарбониламино)фенилметил н иэобутил 1,3-бензодиоксол-5-ил со
1199 4-((М’-фенилкарбамид)- фенилметил н 2-метилсульфинилэтил 4-метоксифенил со
1200 4-(М'-(2-этилфенил)карбамид)фенилметил к иэобутил 1,3-бензодиоксол-5-ил со
1201 4-(кГ-(2-нитрофенил)карбамид)фенил метил н изобутил 1,3-бензодиоксол-5-ил со
1206 4-(и’-(2-изолролилфенил)карбамид)-фенилметил н изобутил 1.3-бензодиоксол-5-ип со
1207 4-(К'-(2-изолропилфенил)карбамид)-фенил метил я изобутил 4-метоксифенил со
1208 4-(К-(2-этилфенил)карбамид)фенилметил н изобутил 4-метоксифенил со
1209 4-(М'-(2-трет-бутилфенил)карбамид)фенилметил н изобутил 1,3-бензодиоксол-5-ил со
1210 4-(М’-(о-толуил)карбамид)фенилметил н изобутил 1,3-беизодиоксол-5-ил со
1212 4-(Ы'-(о-толуил)карбамид)фенилметил н изобутил 3,4-диметоксифенил со
4-(М'-(о-толуил)карбамид)фенилметил
4-(1-индолкарбоксиламино)· фенилметил
1336
1345
1347
1358
1360
1361
1380
1382
1388
1390
1393
1396
1400
1429 изобутил изобутил
6-метокси-5-(М‘-(о-толуил)карбамид)-2-пиридилметил
4-(Ы’-(о-толуил)карбамид)фенилметил
4-(М’-2-пиридил)карбамид)фенилмети!?
Д-Щ-фенилтиокарбамид)фенилметил
4-{Ы'-(о-толуил)карбамид)фенилметил
4-(М-(о-толуил)карбамид)фенилметил
4-(И'-фенил-Ы-метилгуанидино)-фенилметил
4-(М’-(о-толуил)карбамид)фенилметил
4-(фенилкарбамид)-фенилме4-(1,3-имидазол-2-иламино)фенилметил
4-(М‘-(2-пиридил)карбамид)фенилметил
4-(1,3-бензоксазол-2-иламино)фенил метил
4-(М-(2-метипфенил)карбамид)-фенилметил
4-(Н’-(3-метил-2-пиридил)карбамид)фенилметил изобутил диметиламиио этилтиометил
2-метил тиоэтил изобутил изобутил метил тиоэтил изобутил
4-карбокси фенил
1,3-бензоДИОКСОЛ-5-ИЛ
1,3-бензодиоксол-5-ил
1,3-бензодиоксол-5-ил
3,4-диметоксифенил
1,3-бензодиоксол-5-ил
2,3-дигидробензофуран-5-ил
4-карбометокси фенил
1,3-бензодиоксол-5-ил
4-(метилсульфонил 4-карбометокси амино)-бутил ' изобутил иаобутил
2-метил тиоэтил изобутил изобутил
2-метилтиоСО
СО
СО
СО
СО
СО
СО
СО
СО фенил
СО
4-карбометокси фенил
1,3-бензодиоксол-5-ил
1,3-бензодиоксол-5-ил
1,3-бензодиоксол-5-ил фенилзтил
1,3-бензодиоксол-5-ил
СО
СО
СО
СО
СО
СО
1214 4-(Ы'-фенилкарбамид)· фенил- Н метил Ν,Ν-диметиламинокарбонилметил 1,3-бензодиоксол-5-ип СО
1215 4-(М'-фенилкарбамид)- фенил- Н 2-( Ν,Ν-диметил- 1,3-бензо-
метил амино)-этил диоксол-5-ил
1444 4-(2-бензоксазолинонилкарбониламино)фенилметил Н изобутил 1,3-бензодиоксол-5-ил СО
1474 4-(2-пирролил- карбониламино)фенилметил Н изобутил 1,3-бензодиоксол-5-ил СО
1475 4-(М'-аллилкарбамид)фенилметил Н изобутил 1,3-бенэо- диоксол-5-ил СО
1490 4-(М'-(2-метилфенил) карбамид)фенил метил Н изобутил этинил СО
1515 4-(Ы'-(2-метил фенил) карбамид)фенилметил Н изобутил аллил СО
1525 4-(Ы'-(2-фторфенил) карбамид)феиилметил Я изобутил 3,4-диметоксифенил СО
1526 4-(4-фторфенилкарбамид)· фенилметил Н изобутил 3.4-диметоксифенил СО
1536 4-(Ы'-(2-метилфенил карбамид)фенилметил Н изобутил метил СО
1594 4-(^'-2-метилфенил) карбамид)фенилметил Н изобутил Н СО
1646 4-(2-индолил карбониламино)фенилметил н изобутил Н СО
1655 4-(3-индолил карбониламино)фенилметил н изобутил 1.3-бензодиоксол-5-ил СО
1721 4-(Ν'-(2-метил фенил) карбамид)фенилметил н изобутил морфолинометил СО
1725 3-метокси-4-(М-фенил карбамид)фенил метил н 2-(метилтио)-этил 1,3-бензодиоксол-5-ил СО
1726 3-метокси-4-(М'-фенил карбамид)фенилметил н иэобутил 3,4-диметоксифенил СО
1727 3-метокси-4-(Ы'-фенил карбамид)фенилметил н 2-(метилтио)-этил 3,4-диметоксифенип СО
1728 3-метокси-4-(Н'-2-пиридил карбамид)фенилметил н изобутил 3,4-диметоксифенил СО
1729 3-метокси-4-(Ы'-3-метил-2пиридил)карбамидфенилметил н иэобутил 3,4-диметоксифенил СО
1730 3-метокси-(М'-3-метил-2· пиридилкарбамид)фенилметил н 2-(метилтио)-этил 3,4-диметоксифенил СО
1731 3-метокси-4-(М'-3-метил-2лиридил)карбамидфенил метил н 2-(метилтио)-этил 1,3-бензоДИОКСОЛ-5-ИЛ СО
1732 4-(№-(3-метил-2- пиридилкарбамид)фенилметил н 2-(метилтио)-зтил 3,4-диметоксифенил СО
Более предпочтительные соединения формулы (I) представлены: ΒΙΟ-1ΟΟ6, ΒΙΟ-1056, ΒΙΟ-1Ο89, ΒΙΟ-1179, ВЮ-1194, ΒΙΟ-1221, ΒΙΟ1224, ΒΙΟ-1238, ΒΙΟ-1245, ΒΙΟ-1246, ΒΙΟ-1248, ΒΙΟ-127Ο, ΒΙΟ-1282, ΒΙΟ-1294, ΒΙΟ-1321, ΒΙΟ1336, ΒΙΟ-1382 и ΒΙΟ-14ΟΟ. Еще более предпочтительными соединениями являются ΒΙΟ-1218, ΒΙΟ-1272, ΒΙΟ-1311, ΒΙΟ-1319, ΒΙΟ-1345, ΒΙΟ1347, ΒΙΟ-1358, ВЮ-1361, ΒΙΟ-1388, ΒΙΟ-139Ο, ΒΙΟ-1393, ΒΙΟ-1396, ΒΙΟ-1429, ΒΙΟ-1444, ΒΙΟ1474, ΒΙΟ-1475, ΒΙΟ-149Ο, ΒΙΟ-1515, ΒΙΟ-1525, ΒΙΟ-1526, ΒΙΟ-1536, ΒΙΟ-1594, ΒΙΟ-1648, ΒΙΟ1655, ΒΙΟ-1721, ΒΙΟ-1725, ΒΙΟ-1726, ΒΙΟ-1727, ΒΙΟ-1728, ΒΙΟ-1729, ΒΙΟ-173Ο, ΒΙΟ-1731 и ΒΙΟ1732. Наиболее предпочтительными являются ΒΙΟ-1218, ΒΙΟ-1272, ΒΙΟ-1311, ΒΙΟ-1347, ΒΙΟ1393, ΒΙΟ-1429, ΒΙΟ-1515, ΒΙΟ-1725, ΒΙΟ-1726, ΒΙΟ-1727, ΒΙΟ-1728, ΒΙΟ-1729, ΒΙΟ-173Ο, ΒΙΟ1731 и ΒΙΟ-1732.
Соединения этого изобретения могут быть синтезированы с использованием обычной методики. Предпочтительно, эти соединения химически синтезируют из легко доступных исходных материалов, таких как α-аминокислоты. Для синтеза этих соединений также предпочтительны модулярные и конвергентные методы. При конвергентном подходе, например, предпочтительнее совмещение больших частей конечного продукта на последних стадиях синтеза, чем приращение небольших кусков к растущей молекулярной цепи.
В соответствии с одним воплощением, соединения настоящего изобретения могут быть синтезированы следующим образом. Защищенный хиральный амин присоединяют к α,βненасыщенному сложному эфиру для получения α-защищенного сложного эфира β-аминокислоты.
При соответствующем удалении защитной группы эфир β-аминокислоты сочетают с подходящим фрагментом молекулы активированного сложного эфира. Сопряженный продукт, если он имеет подходящие функциональные группы, может затем реагировать еще с одной частью молекулы другого активированного сложного эфира. Этот материал в дальнейшем пригоден для манипуляций для получения целевых соединений этого изобретения. На каждой стадии вышеупомянутой последовательности сложный эфир может быть гидролизован до соответствующей кислоты, чтобы получить другое соединение изобретения.
Альтернативно, активированные сложноэфирные части молекул, упомянутые выше, вначале могут быть соединены вместе, а затем полученное соединение может быть присоединено к сложноэфирной части β-аминокислоты. На этом этапе могут быть осуществлены конечные манипуляции и/или необходимые стадии удаления защитных групп.
Альтернативно, при подходящих условиях желательные функциональные группы (защищенные или незащищенные) могут быть включены в одну из активированных сложноэфирных частей молекул. Этот кусок затем сочетают со сложным эфиром β-аминокислоты или частью молекулы, состоящей из сложного эфира β-аминокислоты, предварительно сопряженной с активированным сложным эфиром. Полученный продукт может быть затем подвергнут любым стадиям удаления защитных групп, если это необходимо, чтобы получить соединения этого изобретения.
Альтернативно, хиральные сложные эфиры β-аминокислоты, используемые в синтезе соединений этого изобретения, могут быть синтезированы хорошо известными методиками, такими, как те, что описаны в патенте США № 5344957, содержание которого включено здесь в виде ссылок.
Соединения данного изобретения могут быть также модифицированы добавлением подходящих боковых функциональных групп для улучшения определенных биологических свойств. Такие модификации известны и включают те, которые усиливают биологическую проницаемость в данную биологическую систему (например, кровь, лимфатическую систему, центральную нервную систему), повышают оральную доступность, улучшают растворимость, чтобы сделать возможным введение путем инъекции, изменяют метаболизм и изменяют скорость экскреции.
Как используется по всему тексту заявки, термин пациент относится к млекопитающим, включая людей. И термин клетка относится к клеткам млекопитающих, включая клетки человека.
После синтеза, активности и УБА-4 специфичность соединений согласно этому изобретению могут быть определены путем анализов ίη νίίτο и ίη νίνο.
Например, ингибирующая активность этих соединений в отношении клеточной адгезии может быть измерена определением концентра23 ции ингибитора, необходимой для блокирования связывания УЪА-4-экспрессирующих клеток с планшетами, покрытыми фибронектином или С8-1. В этом анализе ячейки микротитрационного планшета покрывают либо фибронектином (содержащим последовательность С8-1), либо С8-1. Если используют С8-1, она должна быть конъюгирована с несущим белком, таким как бычий сывороточный альбумин, для того чтобы связываться с ячейками. Когда ячейки покрыты, добавляют изменяющиеся концентрации испытуемого соединения вместе с соответствующим образом помеченными УЪА-4экспрессирующими клетками. Альтернативно, вначале может быть добавлено испытуемое соединение и оставлено для инкубирования с покрытыми ячейками до добавления клеток. Клетки культивируют в ячейках, по меньшей мере, в течение 30 мин. После культивирования ячейки опорожняют и промывают. Ингибирование связывания измеряют путем количественной оценки связанного с планшетом флуоресцентного или радиоактивного вещества для каждой из различных концентраций испытуемого соединения, а также для контролей, не содержащих испытуемого соединения.
УЪА-4-экспрессирующие клетки, которые могут быть использованы в этом анализе, включают клетки Рамоса, клетки Джурката, клетки меланомы А375, а также лимфоциты периферической крови человека (РВЪк). Клетки, используемые в этом анализе, могут быть флуоресцентно или радиоактивно меченными.
Для количественной оценки ингибирующей активности соединений этого изобретения может быть также использован анализ непосредственного связывания. В этом анализе слитый белок УСАМ-ЪдС, содержащий первые два домена иммуноглобулина УСАМ (Ό1Ό2), прикрепленные выше шарнирной области (области талии) молекулы 1дС1 (УСАМ 2И-1дС), конъюгирован с маркерным ферментом, таким как щелочная фосфатаза (АР). Синтез этого слияния УСАМ-ЪдС описан в публикации РСТ \νθ 90/13300, содержание которой включено здесь в виде ссылки. Конъюгирование такого слияния с маркерным ферментом достигается методами поперечной сшивки, хорошо известными в этой области.
Конъюгат фермента УСАМ-ЪдС помещают затем в ячейки многоячеечного фильтрационного планшета такого, который содержится в М1Шроге МиШксгееи Аккау 8ук1ет (М1Шроге Согр., ВейГогй, МА). Различные концентрации испытуемого ингибирующего соединения добавляют затем в ячейки с последующим добавлением УЪА-4-экспрессирующих клеток. Клетки, соединение и конъюгат фермента УСАМЬдС смешивают и инкубируют при комнатной температуре.
После инкубации ячейки сушат под вакуумом, оставляя клетки и любой связанный
УСАМ. Количество связанного УСАМ определяют путем добавления подходящего калориметрического субстрата для фермента, конъюгированного с УСАМ-ЬдС, и определения количества продукта реакции. Пониженное количество продукта реакции показывает повышенную ингибирующую активность в отношении клеточной адгезии.
Чтобы оценить специфичность соединений этого изобретения в ингибировании УЪА-4, проводят анализы других групп интегринов, например β2 и β3, а также других β1 интегринов, таких как УЪА-5, УЪА-6 и α4β7. Эти анализы могут быть подобными анализам непосредственного связывания и ингибирования адгезии, описанным выше, с заменой подходящей интегрин-экспрессирующей клетки и соответствующего лиганда. Например, полиморфонуклеарные клетки (РМ№) экспрессируют β2 интегрины на своей поверхности и связываются с УСАМ. Интегрины β3 вовлекаются в агрегацию тромбоцитов, и ингибирование может быть измерено в стандартном анализе агрегации тромбоцитов. УЪА-5 специфично связывается с последовательностями Агд-С1у-Акр, в то время как УЪА-6 связывается с ламинином. α4β7 является недавно открытым гомологом УЪА-4, который также связывает фибронектин и УСАМ. Специфичность по отношению к α4β7 определяют в анализе связывания, который использует описанный выше маркерный конъюгат фермента УСАМ-ЪдС и клеточную линию, которая экспрессирует α4β7, но не УЪА-4, такую как клетки КРМ1-8866.
Когда УЪА-4-специфичные ингибиторы идентифицированы, они могут быть далее охарастеризованы в анализах ίη у1уо. Один такой анализ определяет ингибирование контактной гиперчувствительности на животном, как описано Р.Ъ. С1ик11о1т е1 а1., Мопос1опа1 АпЛЬоФек 1о (Не 1йедпп α-4 8иЬипД ΙπΙιίΝΐ (Не Мигте Сойас! Нурегкеп81У11у Рекропке, Еиг. Ъ 1ттипо1., 23, рр.682-688 (1993) и в Сиггей Рго1осо1к т 1ттипо1оду, ЪЕ.СоНдап, е1 а1., Ейк., 1оЬп νίΕ.ν & 8опк, №\ν Υо^к. 1, рр. 4.2.1.-4.2.5. (1991), содержание которых включено здесь в качестве ссылки. В этом анализе кожу животного сенсибилизируют воздействием раздражителя, таким как динитрофторбензол, с последующим легким физическим раздражением, таким как легкое царапание кожи острым краем. После периода регенерации животных ресенсибилизируют тем же способом. Несколько дней спустя после сенсибилизации одно ухо животного подвергают воздействию химического раздражителя, а другое ухо обрабатывают нераздражающим контрольным раствором. Сразу после обработки ушей животным дают различные дозы ингибитора УЪА-4 путем подкожной инъекции. Ингибирование ш у1уо ассоциированного с клеточной адгезией воспаления оценивают путем измерения реакции распухания обработанного уха животного в сравнении с необработанным ухом. Распухание измеряют штангенциркулями или другими подходящими инструментами для измерения толщины уха. Таким образом, можно установить те ингибиторы этого изобретения, которые в наибольшей степени пригодны для ингибирования воспаления.
Другим испытанием ίη νίνο, которое может быть использовано для испытания ингибиторов этого изобретения, является тест на астму у овец. Этот тест проводят, по существу, как описано в У.М. ЛЬгайаш с1 а1., а-Инедгнъ МеФа1е ЛпИдепшбисеб Иа1е ВтопсЫа1 Кезропвез апб Рто1опдеб Лютау Нуретгезропзкепезз ίη §йеер, 1. С1ш. Ищем.. 93, рр.77687 (1994), содержание которой включено здесь в качестве ссылки. Это испытание измеряет ингибирование индуцированной антигеном Лзсапз поздней фазы реакции респираторных путей и гиперчувствительности респираторных путей у астматических овец.
Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в форме фармацевтически приемлемых солей, полученных из неорганических или органических кислот и оснований. К ним отнесены следующие соли кислот: ацетат, адипинат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат. Соли основного характера включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия, соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли с органическими основаниями, такие как соли дициклогексиламина, Ν-метил-Э-глюкамина, и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т. д. Кроме того, содержащие основный азот группы могут быть кватернизованы такими веществами, как галогениды низших алкилов, таких как метил, этил, пропил, и бутилхлориды, бромиды и иодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил, диэтил, дибутил, и диамилсульфаты, длинноцепочечные галогениды, такие как децил, лаурил, миристил, и стеарилхлориды, бромиды и иодиды, аралкилгалогениды, такие как бензил и фенетилбромиды и др. Таким путем получают растворимые или диспергируемые в воде или масле продукты.
Соединения настоящего изобретения могут быть приготовлены в виде фармацевтических препаратов, которые могут быть введены перорально, парентерально, путем распыления для ингаляции, местно, ректально, назально, трансбуккально, вагинально или посредством имплантированной емкости (резервуара). Термин парентерально, как используется здесь, включает подкожное, внутривенное, внутримышечное, интраартикулярное, внутрисуставное, подгрудинное, подоболочечное, внутрипеченочное, внутрь повреждения или внутричерепное введение путем инъекции или вливания.
Фармацевтические составы этого изобретения содержат любые соединения настоящего изобретения или их фармацевтически приемлемые соли вместе с любым фармацевтически приемлемым носителем. Термин носитель, как используется здесь, охватывает приемлемые адъюванты и носители. Фармацевтически приемлемые носители, которые могут быть использованы в фармацевтических препаратах этого изобретения, включают, но не ограничиваются только этим, ионообменные вещества, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как альбумин сыворотки человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, динатрий кислыйфосфат, дикалий кислыйфосфат, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, полиакрилаты, воски, блок-сополимеры полиэтиленполиоксипропилен, полиэтиленгликоль и шерстный жир (ланолин).
Согласно этому изобретению, фармацевтические препараты могут быть в форме стерильного препарата для инъекции, например стерильной водной, или маслянистой суспензии для инъекции. Эта суспензия может быть приготовлена в соответствии с известными методиками с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих веществ и суспендирующих веществ. Стерильный препарат для инъекции может быть также стерильным раствором или суспензией для инъекции в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например как раствор в 1,3бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые могут быть использованы, вода, раствор Рингера и изотоничный раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворяющей или суспендирующей среды обычно используют стерильные нелетучие масла. Для этой цели может быть использовано любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- и диглицериды. При получении препаратов для инъекции пригодны жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, которые образуют натуральные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое мас ло, особенно в их полиоксилированных формах. Эти масляные растворы или суспензии могут также содержать длинноцепочечный спиртовый разбавитель или диспергатор, такой как РЬ. Не1у или подобный спирт.
Фармацевтические препараты этого изобретения могут быть введены перорально в любой перорально приемлемой дозированной лекарственной форме, включая, но не ограничиваясь только этим, капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для орального применения носители, которые обычно используются, включают лактозу и кукурузный крахмал. Обычно добавляют смазывающие вещества, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсулы полезные разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Когда для перорального применения требуются водные суспензии, активный ингредиент объединяют с эмульгирующими и суспендирующими веществами. При желании, могут быть добавлены также подслащивающие, ароматизирующие или окрашивающие вещества.
Альтернативно, фармацевтические препараты этого изобретения могут быть введены в форме суппозиториев для ректального введения. Они могут быть получены смешиванием агента с подходящим нераздражающим наполнителем, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре и поэтому способным плавиться в прямой кишке для выделения лекарства. Такие материалы включают кокосовое масло, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
Фармацевтические препараты этого изобретения можно также вводить местно, особенно когда мишень лечения охватывает участки или органы, легко доступные для местного нанесения, включая болезни глаза, кожи или нижнего отдела кишечного тракта. Подходящие местные препараты легко получают для каждого из этих участков или органов.
Местное применение в нижнем отделе кишечного тракта может быть осуществлено с использованием препарата ректального суппозитория (см. выше) или подходящего состава для клизмы. Могут быть также использованы бляшки для местно-трансдермального введения.
Для местных применений фармацевтические препараты могут быть приготовлены в виде подходящей мази, содержащей активный ингредиент, суспендированный или растворенный в одном или нескольких носителях. Носители для местного введения соединений этого изобретения включают, но не ограничиваются только этим, минеральное масло, жидкий вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропиленовое соединение, эмульгирующий воск и воду. Альтернативно, фармацевтические препараты могут быть приготовлены как подходящий лосьон или крем, содержащий активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или нескольких фармацевтически приемлемых носителях. Подходящие носители включают, но не ограничиваются только этим, минеральное масло, моностеарат сорбитана, полисорбат 60, сложные цетиловые эфиры воска, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.
Для офтальмического применения фармацевтические препараты могут быть приготовлены как микронизированные суспензии в изотоничном стерильном солевом растворе с доведенным рН либо с консервантом, таким как хлорид бензалкония, либо без него. Альтерантивно, для офтальмических целей фармацевтические препараты могут быть приготовлены в виде мази, такой как вазелин.
Фармацевтические препараты этого изобретения могут быть также введены назальным аэрозолем или ингаляцией с использованием распылителя или дозирующего ингалятора. Такие препараты получают в соответствии с хорошо известными в фармации технологиями приготовления лекарств, и могут быть приготовлены как растворы в солевом растворе с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, промоторов абсорбции для повышения биодоступности, фторуглеродов и/или других обычных солюбилизирующих или диспергирующих веществ.
Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с несущими материалами для получения единичной дозированной формы, должно изменяться в зависимости от подвергающегося лечению реципиента и специфической формы введения. Понятно, однако, что специфическая дозировка и режим лечения для любого отдельно взятого пациента должны зависеть от разнообразных факторов, включая активность используемого специфического соединения, возраст, массу тела, общее самочувствие, пол, диету, время введения, скорость выведения, лекарственную комбинацию и оценку лечащим врачом и тяжесть определенной болезни, требующей лечения. Количество активного ингредиента может также зависеть от терапевтического или профилактического средства, если такое имеется, с которым ингредиент совместно вводят.
Дозировка или степень дозирования соединений этого изобретения, эффективные для профилактики, подавления или ингибирования клеточной адгезии, должны зависеть от разнообразных факторов, таких как природа ингибитора, размеры пациента, места назначения лечения, природы патологии, требующей лечения, используемого специфического фармацевтического препарата и оценки лечащим врачом. Уровни дозировок между около 0,001 и около 100 мг/кг массы тела в сутки, предпочтительно между около 0,1 и около 10 мг/кг массы тела в сутки соединения активного ингредиента являются полезными.
В соответствии с другим воплощением, препараты, содержащие соединение данного изобретения, могут также содержать дополнительный агент, выбранный из группы, состоящей из кортикостероидов, бронхолитических средств, антиасматических средств (стабилизаторов мастоцитов), противовоспалительных, антиревматических, иммуноподавляющих, антиметаболических средств, иммуномодуляторов, средств против псориаза и против диабета. Специфические соединения внутри каждого из этих классов могут быть выбраны из тех, которые перечислены под соответствующими групповыми заголовками в СотргеЕепыуе МеФста1 Сйет181гу, Регдатоп Ргезз, Οχίοτά, Епд1апб, рр. 970-986 (1990), раскрытие которых включено для ссылки. Также включенными в эту группу являются соединения, такие как теофиллин, сульфасалазин и аминосалицилаты (противовоспалительные средства); циклоспорин, РК506 и рапамицин (иммуноподавляющие средства); циклофосфамид и метотрексат (антиметаболические средства) и интерфероны (иммуномодуляторы).
В соответствии с другими воплощениями изобретение предоставляет способы предотвращения, ингибирования или подавления опосредуемого клеточной адгезией воспаления и ассоциированных с клеточной адгезией иммунных или аутоиммунных ответов. УЬЛ-Ф-ассоциированная клеточная адгезия играет центральную роль в различных воспалительных, иммунных и аутоиммунных заболеваниях. Поэтому, ингибирование клеточной адгезии соединениями этого изобретения может быть использовано в способах лечения или предупреждения воспаления, иммунных и аутоиммунных заболеваний. Предпочтительно заболевания для лечения способами этого изобретения выбраны из таких заболеваний, как астма, артрит, псориаз, отторжение трансплантата, рассеянный склероз, диабеты и воспаление кишечника.
В этих способах могут использоваться соединения этого изобретения в монотерапии или в комбинации с противовоспалительным или иммуноподавляющим средством. Такие комбинированные терапевтические способы лечения включают введение агентов в единой дозированной форме или в дробных дозированных формах, вводимых в одно и то же время или в разное время.
Для более полного понимания этого изобретения приведены следующие примеры. Эти примеры предназначены только для иллюстрации и не должны рассматриваться как ограничивающие каким-либо образом объем изобретения.
МЕТОДИКА А - Синтез сложных эфиров коричной кислоты (циннаматов)
Метод А. К коричной кислоте или замещенной коричной кислоте (1,0 ммоль) с СН2С12 (10 мл) медленно добавляют СОС12 (1,5 ммоль).
Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч и удаляют растворитель в вакууме, чтобы получить хлорангидрид кислоты. Метанол или трет-бутиловый спирт (5 мл) добавляют, чтобы обеспечить количественный выход метилового или трет-бутилового сложного эфира после удаления растворителей.
Метод В. К соответствующему альдегиду (1,0 ммоль) в ТГФ (ТНР) (10 мл) добавляют третбутоксикарбонилметилентрифенилфосфоран (1,0 ммоль, ЛИпсЕ) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 16 ч. Реакционную смесь разбавляют петролейным эфиром (10 мл) и фильтруют через прокладку из СеШе. Фильтрат собирают и концентрируют в вакууме, чтобы получить целевой продукт.
Е-1:
Метод А. Выход: 95%; (СИС13, 300 МГц, м.д.): 7.57 (д, 1Н, I = 16 Гц), 7.47 (м, 2Н), 7.34 (м, 3Н), 6.35 (д, 1Н, I = 16 Гц), 1.52 (с, 9Н).
Е-2:
Метод В. Выход: 90%; (СИС13, 300 МГц, м.д.): 7.48 (д, 1Н), 7.28-7.18 (м, 5Н), 5.69 (д, 2Н),
3.44 (д, 2Н), 1.42 (с, 9Н).
Е-3:
Метод А. Выход: 94%; (СИС13, 300 МГц, м.д.): 7.95 (д, 1Н, I = 16 Гц), 7.49 (д, 1Н), 7.42 (т, 1Н), 6.94 (дд, 2Н), 6.51 (д, 2Н, I = 16 Гц), 3.86 (с, 3Н), 3.76 (с, 3Н).
Е-4:
Метод А. Выход: 92%; (СИС13, 300 МГц, м.д.): 7.52 (д, 1Н, I = 15.9 Гц), 7.28 (т, 1Н), 7.09 (д, 1Н), 7.02 (шир.с, 1Н), 6.89 (д, 1Н), 6.34 (д, 1Н, I = 15.9 Гц), 3.82 (с, 3Н), 1.54 (с, 9Н).
Е-5:
Метод А. Выход: 98%; (СИС13, 300 МГц, м.д.): 7.64 (д, 1Н, I = 16 Гц), 7.29 (т, 1Н), 7.10 (д, 1Н), 7.06 (шир.с, 1Н), 6.94 (д, 1Н, I = 16 Гц),
3.82 (с, 3Н), 3.80 (с, 3Н).
Е-6:
Метод В. Выход: 88%; (СИС13, 300 МГц, м.д.): 8.62 (шир.с, 1Н), 8.51 (м, 1Н), 7.72 (д, 1Н),
7.48 (д, 1Н, I = 15.9Гц), 7.22 (м, 1Н), 6.36 (д, 1Н, I = 15.9 Гц), 1.49 (с, 9Н).
Е-7:
Метод В. Выход: 90%; (СИС13, 300 МГц, м.д.): 8.60 (шир.с, 1Н), 7.66 (т, 1Н), 7.55 (д, 1Н, I = 15.9 Гц), 7.36 (д, 1Н), 7.21 (м, 1Н), 6.78 (д, 1Н, I = 15.9 Гц), 1.52 (с, 9Н).
Метод А. Выход: 91%; (СБС13, 300 МГц, м.д.): 7.52 (д, 1Н, I = 15.9 Гц), 7.44 (д, 1Н, I = 8.0 Гц), 6.85 (д, 1Н, I = = 8.0 Гц), 6.21 (д, 1Н, I =
15.9 Гц), 3.81 (с, 3Н), 1.52 (с, 9Н).
Е-9:
Метод А. Выход: 90%; (СБС13, 300 МГц, м.д.): 7.61 (д, 1Н, I = 16 Гц), 7.42 (д, 2Н, I = 7.9 Гц), 6.86 (д, 1Н, I = 7.9 Гц), 6.28 (д, 1Н, I = 16 Гц), 3.78 (с, 3Н), 3.74 (с, 3Н).
Е-10:
Метод В. Выход: 91%; (СИС13, 300 МГц, м.д.): 7.56 (д, 1Н, I = 16 Гц), 7.46 (т, 2Н), 7.02 (т, 2Н), 6.26 (д, 2Н, I = 16 Гц), 1.54 (с, 9Н).
Е-11:
Метод А. Выход: 89%; (СИС13, 300 МГц, м.д.): 7.47 (д, 1Н, I = 15.9 Гц), 7.01 (д, 1Н, I = 8.3 Гц), 6.98 (шир.с, 1Н), 6.78 (д, 1Н, I = 8.3 Гц), 2.84 (с, 6Н), 1.48 (с, 9Н).
Е-12:
Метод А. Выход: 91%; (СБС13, 300 МГц, м.д.): 7.61 (д, 1Н, I = 15.9 Гц), 7.07 (д, 1Н, I = 8.3 Гц), 7.02 (шир.с, 1Н), 6.83 (д, 1Н, I = 8.3 Гц),
6.28 (д, 1Н, I = 15.9 Гц), 3.88 (с, 3Н), 3.76 (с, 3Н).
Е-13:
СО^Ви
О < О
Метод А. Выход: 92%; (СИС13, 300 МГц, м.д.): 7.46 (д, 1Н, I = 16.1 Гц), 6.99 (с, 1Н), 6.97 (д, 1Н), 6.76 (д, 1Н), 6.18 (д, 1Н, I = 16.1 Гц),
5.96 (с, 2Н), 1.50 (с, 9Н).
Е-14:
Метод А. Выход: 88%; (СБС13, 300 МГц, м.д.): 7.55 (д, 1Н, I = 15.9 Гц), 6.98-6.75 (м, 2Н),
6.22 (д, 1Н, I = 15.9 Гц), 5.96 (с, 2Н), 3.75 (с, 3н).
Е-15:
Метод В. Выход: 89%; (СИС13, 300 МГц, м.д.): 7.45 (д, 1Н, I = 15.8 Гц), 6.99 (с, 1Н), 6.98 (д, 1Н), 6.80 (д, 1Н), 6.18 (д, 1Н, I = 15.8 Гц), 4.21 (шир.с, 4Н), 1.49 (с, 9Н).
Е-16:
Метод В. Выход: 88%.
Е-17:
ίίίί>γ^ζΟθ2ίΒυ
Метод В. Выход: 93%; 1Н-ЯМР (СЭС13): δ 8.00 (2Н, д, I = 5.5 Гц), 7.53 (2Н, д, I = 5.5 Гц), 7.58 (1Н, д, I = 10.7 Гц), 6.42 (1Н, д, I = 10.7 Гц), 3.90 (3Н, с), 1.51 (9Н, с).
МЕТОДИКА В - Синтез β-аминокислот
В двухлитровую круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, загружают 1000 мл МеОН (метанол) и тарируют колбу с ее содержимым. Безводный НС1 (11 г, 0,29 ммоль) барботируют в нее из цилиндра. К этому раствору добавляют неразбавленную коричную кислоту (0,29 ммоль) одной порцией. Полученную смесь нагревают с обратным холодильни ком до установления завершения реакции по анализу ТСХ (тонкослойной хроматографией). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем выдерживают при пониженных температурах (в холодильнике) в течение ночи. Кристаллический продукт собирают фильтрацией под вакуумом на средней фритте и осадок промывают холодным МеОН. Твердое вещество высушивают на фильтре до получения белого или почти белого продукта.
Предшественник для β-3: Выход: 94%; ТСХ (3:1 гексан/ ЕЮАс; Уф): КГ = 0.48; т.пл. = 134-136°С; 1Н-ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 7.58 (д, 1Н, I = 15.9 Гц), 7.00-6.97 (м, 3Н), 6.79 (д, 1Н, I = 7.9 Гц), 6.24 (д, 1Н, I = 15.9 Гц), 5.98 (с, 2Н), 3.77 (с, 3Н); МС (ГАВ) (масс-спектр с бомбардировкой ускоренными атомами): 206.
Предшественних для β-5: Выход: 84%; ТСХ (3:1 гексан/ ЕЮАс; Уф): КГ = 0.48; т.пл. = 89-91°С; Ή-ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 7.63 (д, 1Н, I = 15.9 Гц), 7.46 (д, 2Н, I = 8.7 Гц), 6.89 (д, 2Н, I = 8.7 Гц), 6.29 (д, 1Н, I = 15.9 Гц), 3.82 (с, 3Н),
3.77 (с, 3Н); МС (ГАВ): 192.
Реакция присоединения по Михаэлю (К)(+)-Ы-бензил-1-фенилэтиламина к метил-4-метоксициннамату
В однолитровую трехгорлую круглодонную колбу, снабженную пробкой, термометром и капельной воронкой емкостью 250 мл с вводом для Аг, загружают гидрохлорид (Κ)-(+)-Νбензил-1-фенилэтиламина (0,132 ммоль, 32,6 г, 1,1 экв. на основе циннамата) и промывают аппарат Аг 30 мин. Соль суспендируют в ТГФ (200 мл) и смесь охлаждают до внутренней температуры -70°С в ванне сухой лед/ацетон. К суспензии добавляют п-ВиГ1 (2,5М в гексанах, 0,257 моль, 103 мл, 1,95 экв. на основе гидрохлорида амина) из вводной воронки с такой скоростью, что внутренняя температура не превышает -65°С. Реакция присоединения требует мин. После завершения присоединения реак33 ционную смесь перемешивают при -70°С в течение 1 ч. Раствор метил-4-метоксициннамата (0,120 моль, 23 г, 1 экв.) в ТГФ (125 мл) добавляют из вводной воронки в течение более 90 мин при такой скорости, что внутренняя температура не превышает -65°С. После завершения присоединения реакционную смесь перемешивают при -70°С в течение 2 ч. Анализ ТСХ показывает завершение реакции. Реакционную смесь быстро охлаждают добавлением 5% лимонной кислоты (250 мл) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. В двухлитровой делительной воронке слои разделяют и органический слой промывают 5% лимонной кислотой (1 х 125 мл). Объединенные водные слои экстрагируют ЕЮАс (1 х 200 мл). Органические вещества затем промывают 5% №НСО3, (1 х 150 мл) и сушат (Мд§О4). Фильтрация и испарение до постоянной массы дает сырой продукт (50,04 г, 103% от теоретического) в виде вязкого масла, которое затвердевает при стоянии. Чистое вещество получают растиранием в порошок и перемешиванием сырого продукта с гептаном (1,5-2 мл/г, 75-100 мл общий объем) при комнатной температуре в течение ночи. Твердые вещества собирают фильтрацией под вакуумом на средней фритте и осадок промывают затоплением холодным гептаном (2 х 50 мл). Твердые вещества сушат на фильтре, чтобы получить чистый продукт (28,93 г, выход 60%) в виде белого порошка. ТСХ (4:1 гексан/ЕЮАс): РГ = 0,50 (12, УФ); т.пл. = 87-88°С; '11 ЯМР (СОС13, 300 МГц): 1.20 (д, 3Н, 1 = 6.9 Гц), 2.51 (дд, 1Н, 1 = 9.4, 14.8 Гц),
2.66 (дд, 1Н, 1 = 5.7, 14.8 Гц), 3.45 (с, 3Н), 3.67 (АВф 2Н, 1 = 14.7 Гц), 3.79 (с, 3Н), 3.98 (кв, 1Н, 1 = 6.8 Гц), 4.37 (дд, 1Н, 1 = 5.7, 9,3 Гц), 6.86 (д, 2Н, 1 = 8.6 Гц), 7.16-7.33 (м, 10Н), 7.40 (д, 2Н, 1 = 7.3 Гц), МС (РАВ): 404.
Гидрогенолиз бензильных групп
Упомянутый выше аддукт (продукт присоединения) (0,071 моль, 28 г) суспендируют в МеОН (метаноле) (300 мл) и обрабатывают неразбавленной муравьиной кислотой (96%, 0,179 моль, 8,25 г, 6,8 мл, 2,5 экв.) одной порцией с перемешиванием. К этой суспензии добавляют Ε101ΝΕ/\ν типа Эсди^а 10% Рб/С (50% влаги, 0,00179 моль, 3,81 г, 0.025 экв.) одной порцией. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1-2 ч до определенного по анализу ТСХ завершения. Смесь охлаждают до комнатной температуры, затем фильтруют на прокладке из Се111е, промывают колбу и проклад МеОН (150 мл). Объединенные фильтраты испаряют до получения сырого продукта (15,42 г, 102% от теоретического) в виде масла. Сырой продукт растворяют в ί-РгОН (изопропанол) (250 мл) и нагревают до умеренной дефлегмации. Ό-Винную кислоту (0,071 моль, 10,76 г, 1 экв.) добавляют как твердое вещество одной порцией. Нагревание продолжают 15 мин, в течение этого времени соль осаждается как тонкое белое твердое вещество. Смесь охлаждают до комнатной температуры, затем выдерживают при пониженной температуре в течение ночи. Кристаллическую соль собирают фильтрацией под вакуумом на средней фритте, промывают холодным ί-РгОН (50-75 мл) и сушат на фильтре, чтобы получить продукт (23 г, 79%). Вышеупомянутую соль превращают в свободное основание растворением в минимальном объеме Н2О (125 мл) и обработкой раствора твердым NаНСОз до насыщения водной части. Объединенные органические слои экстрагируют ЕЮАс (этилацетатом) (3 х 100 мл) и сушат (Мд§О4). Фильтрация и испарение дают чистый продукт (11.75 г, 78%) в виде почти бесцветного масла, которое затвердевает при охлаждении. ТСХ (9:1 СНС13/МеОН): РГ = 0,30 (12, УФ); ЖХВР (с обращенной фазой); (МеСN/Н2О/ТГФ градиент): чистота 96%, Р! -
17,9 мин; '11 ЯМР (СОС13, 300 МГц): 1.87 (ш.с., 2Н), 2.62 (д, 2Н, 1 = 6.9 Гц), 3.64 (с, 3Н), 3.76 (с, 3Н), 4.35 (т, 1Н, 1 = 6.9 Гц), 6.84 (д, 2Н, 1 = 8.6 Гц),
7.25 (д, 2Н, 1 = 8.6 Гц); МС (РАВ): 210.
β-1:
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц, м.д.): 7.41-7.28 (м, 5Н), 4.18 (кв, 2Н), 2.65 (д, 2Н), 2.12 (шир, 2Н), 1.16 (т, 3Н).
β-2:
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц, м.д.): 6.81 (д, 1Н, 1 = 1.6 Гц), 6.72 (д, 1Н, 1 = 7.9 Гц), 6.66 (д, 1Н, 1 = 7.9 Гц), 5.85 (с, 2Н), 4.22 (1Н, дд, 1 = 7.5 Гц и 7.3 Гц), 2.47 (2Н, дд, 1 = 7.5 Гц и 5.6 Гц), 2.21 (с, 2Н), 1.35 (9Н, с).
β-3:
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГЦ, м.д.): 6.82 (д, 1Н, 1 = 1.6 Гц), 6.76 (д, 1Н, 1 = 7.9 Гц), 6.73 (д, 1Н, 1 = 7.9 Гц), 5.89 (с, 2Н), 4.29 (1Н, дд, 1 = 6.9 Гц и 6.8 Гц), 3.63 (3Н, с), 2.57 (д, 2Н, 1 = 6.9 Гц),
1.75 (с, 2Н).
β-4:
Ή ЯМР (СЦС13, 300 МГц, м.д.): 6.79-6.78 (м, 3Н), 4.32 (т, 1Н, 1 = 6.7 Гц), 3.75 (с, 3Н), 3.72 (с, 3Н), 2.52 (д, 2Н, 1 = 6.8 Гц), 1.82 (шир, 2Н), 1.42 (с, 9Н).
β-5:
1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц, м.д.): 7.20 (д, I =
8.6 Гц), 6.80 (д, 2Н, I = 8.6 Гц), 4.30 (т, 1Н, 6.8 Гц), 3.71 (с, 3Н), 3.60 (с, 3Н), 2.57 (д, 2Н, I = 6.8 Гц), 1.91 (с, 2Н).
β-6:
1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц, м.д.): 7.24 (д, I =
8.4 Гц), 6.82 (д, 2Н, I = 8.4 Гц), 4.26 (т, 1Н, 6.8 Гц), 3.66 (с, 3Н), 2.47 (д, 2Н, I = 6.6 Гц), 1.41 (с, 9Н).
β-7:
1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц, м.д.): 7.21 (дд, 1Н, I = 8.2 Гц и 8.1 Гц), 6.95-6.93 (м, 2Н), 6.78 (д, 1Н, 6.8 Гц), 4.34 (т, 1Н, I = 6.7 Гц), 3.79 (с, 3Н), 2.54 (д, 2Н, I = 6.9 Гц), 1.74 (с, 2Н), 1.40 (с, 9Н).
β-8:
1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц, м.д.): 7.34-7.08 (м, 2Н), 6.82-6.68 (м, 2Н), 4.45 (м, 1Н), 3.65 (с, 3Н), 3.49 (с, 3Н), 2.58 (д, 2Н), 1.68 (шир.с, 2Н).
β-9:
1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц, м.д.): 7.28-7.25 (м, 2Н), 7.01 (д, 1Н), 4.31 (т, 1Н), 2.50 (д, 2Н), 2.01 (шир, 2Н), 1.41 (с, 9Н).
β-10:
1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц, м.д.): 6.84 (с, 1Н), 6.79-6.76 (м, 1Н), 4.24-4.19 (м, 1Н), 4.19 (с, 4Н), 2.50 (д, 2Н), 1.63 (шир, 2Н), 1.41 (с, 9Н).
β-11:
1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц, м.д.): 3.34-3.05 (м, 1Н), 2.65-2.58 (м, 2Н), 1.65 (д, 2Н).
β-12:
(дд, 1Н, I = 5.5 Гц и 13.3 Гц), 2.54 (дд, 1Н, I = 8.1 Гц и 13.3 Гц), 2.36 (дд, 1Н, I = 4.2 Гц и 15.7 Гц),
2.20 (дд, I = 8.6 Гц и 15.7 Гц), 1.42 (с, 9Н).
Для получения β-аминокислоты
1М ТМ8С1 (триметилсилана хлорид) в СН2С12 (33 мл, 33 ммоль) добавляют к смеси (К)-а-метилбензиламина (3,4 г, 28 ммоль) и Εΐ3Ν (триэтиламин) (4 г, 40 ммоль) в ТГФ (10 мл) и смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. После удаления твердого вещества фильтрацией раствор концентрируют для получения жидкости. Этот силиламин (2,4 г, 12,5 ммоль) растворяют в ТГФ (35 мл) и охлаждают до -78°С. К этому охлажденному раствору медленно добавляют п-ВиЕ1 (7,8 мл 1,6 М раствора в гексанах, 12,5 ммоль). После перемешивания в течение 0,5 ч при этой температуре к реакционной смеси добавляют раствор трет-бутил-транс-3-(3-пиридил)акрилата (2,56 г, 12,4 ммоль) в ТГФ (10 мл). Перемешивание продолжают еще 1/2 ч и смесь гасят насыщ. ΝΠ4Ο1 (20 мл) и позволяют нагреться до комнатной температуры и экстрагируют простым эфиром. Объединенные эфирные слои сушат (К2СО3) и концентрируют, чтобы получить масло. Это масло (500 мг) растворяют в этаноле (1,5 мл), трет-бутаноле (15 мл), формиате аммония (1,5 г) и добавляют 10% Ρά/С (1,2 г). Полученную смесь нагревают до дефлегмации в течение 3 ч с последующей обработкой кислотой и основанием для получения целевого амина β-13 (300 мг). ГАВ-М8 = 223.
β-14:
1Н ЯМР (СЭС13): δ 7.97 (2Н, д, I = 5.4 Гц),
7.41 (2Н, д, I = 5.4 Гц), 4.40 (1Н, т, I = 4.5 Гц),
3.88 (3Н, с), 2.55 (2Н, д, I = 4.5 Гц), 1.71 (2Н, шир), 1.39 (9Н, с).
Общая методика синтеза М-1, М-2 и М-3
К раствору коммерчески доступной аминокислоты (1,5 моль) в СН2С12 (4 мл) и МеОН (1 мл), охлажденному до 0°С, добавляют тионилхлорид (0,125 мл, 1,65 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 40°С в течение 2 ч и концентрируют в вакууме до сухости, чтобы получить гелевую хлористо-водородную соль аминоэфира.
М-1:
1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц, м.д.): 7.34-7.28 (м, 3Н), 7.26-7.15 (м, 3Н), 3.42-3.15 (м, 1Н), 2.71
Выход: 89%; 1Н ЯМР (ϋΜδΘ-άβ, 300 МГц,
м.д.): 9.00-8.75 (3Н, шм), 7.71 (2Н, д, I = 7.3 Гц),
7.58 (2Н, д, Ί = 7.3 Гц), 4.71 (1Н, шир.с), 3.64 (3Н, с), 3.40-3.06 (2Н, м).
М-2:
85% выход в виде слабоокрашенного твердого вещества. 1Н ЯМР (СПС13, 300 МГц, м.д.): 7.557.05 (6Н, шир.м), 3.66 (3Н, с), 3.65-3.45 (2Н, шир.м), 3.10-2.77 (5Н, шир.м), 2.17-1.95 (2Н, шир. м).
М-3:
выход 84% в виде слабоокрашенного твердого вещества; 1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц, м.д.): 8.1-7.8 (4Н, шир.м), 7.65-7.45 (3Н, шир.м), 5.45 (1Н, шир), 3.80-3.30 (2Н, шир.м), 3.55 (3Н, с).
МЕТОДИКА С - Синтез связанных аминокислот
К раствору этил-3-амино-3-фенил-1-пропаноата (или другого эфира β-аминокислоты, полученного методикой В) (0,50 мг, 5,25 ммоль) в СН2С12 (5 мл) добавляют при охлаждении ВосЬеиО8и (1,5 г, 4,67 ммоль) (Сг7ЬеиО8и используют для Οτζ защищенного аналога) и Εΐ3Ν (5 капель). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют СН2С13 (10 мл) и промывают 5% лимонной кислотой (5 мл х 2), 5% ХаНСО3 (5 мл) и насыщ. ХаС1 (5 мл). Органический слой сушат (Ха28О4) и концентрируют до получения 1,26 г (66%) белого твердого вещества.
МЕТОДИКА Ό - Синтез аминокислот со снятой защитной группой
К перемешиваемому раствору продукта, полученного методикой С (сложный эфир ВосЬеи-β-аминокислоты) (41,5 мг, 0,102 ммоль) при 0-5°С в 2 мл СН2С12 добавляют 4 мл ТГФ. Смеси позволяют нагреться до комнатной температуры с продолжающимся перемешиванием в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, повторно растворяют в СН2С12, концентрируют в два или более раз и помещают в высокий вакуум для удаления конечных следов ТГФ. ЖХВР показывает полное превращение до двух новых пиков более короткого времени удерживания. Остаток может быть поглощен ДМФ (диметилформамид) и может быть добавлен ТЭА (триэтаноламин) при перемешивании до щелочной реакции препарата на лакмус, для последующей реакции. С% группу удаляют, используя следующий метод:
Продукт, полученный по методике С (где используют трет-бутил-3-амино-3-фенил-1-пропаноат и (Ί'ζΙ ,еиО8и) (110 мг, 0,23 ммоль) в МеОН с каталитическим количеством 10% пал ладия на угле перемешивают в течение ночи под давлением водорода 2,81 кг/кв.см. Реакционную смесь фильтруют через Се1ДеЕ и концентрируют в вакууме, получая Ьеи-Вос-в-аминокислоту в форме свободного основания (87 мг, количественно) как светлое масло. 1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц, м.д.): 7.30 (м, 5Н), 5.33 (дд, 1Н, Д = 6, 8.82 Гц), 4.00 (м, 1Н), 2.77 (дд, 1Н, Д = 9,15 Гц), 2.90 (дд, 1Н, Д = 6,15 Гц), 1.69 (м, 2Н), 1.45 (м, 1Н),
1.29 (с, 9Н), 0.90 (д, 6Н, Д = 6 Гц).
Пример 1. Синтез В1О-1002.
A. Перемешиваемый раствор цианоуксусной кислоты (13 мг, 0,16 ммоль), ЕЭС (30 мг, 0,16 ммоль) и НОВ! (30 мг, 0,20 ммоль) в ΌΜΕ обрабатывают раствором амина, полученным в процессе Ό (52 мг, 0,105 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,30 мл, 1,7 ммоль) в ΌΜΕ при комнатной температуре. Затем раствор перемешивают более 18 ч, продукт реакции распределяют в этилацетате (15 мл) и 60% насыщ. ХаНСО3 (10 мл). Органическую фазу промывают 60% насыщ. водн. ХаНСО3 (2 х 10 мл), 5% лимонной кислотой (3 х 10 мл), Н2О (5 мл) и насыщ. водн. ХаС1 (10 мл). Органическую фазу сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме до получения В1О1002-ОЕ! (27 мг, 69%) в виде пены. 1Н ЯМР (СБС1з, 300 МГц, м.д.): 7.58 (д, 1Н), 7.45 (д, 1Н), 7.40-7.20 (м, 5Н), 5.28 (м, 1Н), 4.46 (м, 1Н), 4.05 (м, 2Н), 3.23 (м, 2Н), 2.79 (м, 2Н), 1.78-1.53 (м, 3Н), 1.23 (м, 3Н), 0.90 (м, 6Н).
B. Перемешиваемый раствор В1О1002-ОЕ! (27 мг, 0,072 ммоль) в метаноле (3 мл) обрабатывают водн. Ь1ОН (1,0 М, 0,25 мл, 0,25 ммоль) при комнатной температуре в течение 22 ч. Продукт реакции подкисляют трифторуксусной кислотой, затем концентрируют в вакууме. Сырые продукты очищают ЖХВР до получения В1О-1002А (2,5 мг, 10%) и В1О-1002В (4,4 мг, 18%) как белых твердых веществ.
В1О-1002А: 1Н ЯМР (СВС13, 300 МГц, м.д.): 8.08 (д, 1Н), 7.87 (д, 1Н), 7.30-7.16 (м, 5Н),
5.25 (м, 1Н), 4.37 (м, 1Н), 3.36 (с, 2Н), 2.75 (м, 2Н), 1.70-1.45 (м, 3Н), 0.90 (м, 6Н), ЖХВР (градиент А), 16.7 мин; МС, т/ζ 346.
В1О-1002В: 1Н ЯМР (СВС13, 300 МГц, м.д.): 8.00-7.70 (м, 2Н), 7.40-7.20 (м, 5Н), 5.28 (м, 1Н), 4.39 (м, 1Н), 3.45 (с, 2Н), 2.78 (м, 2Н), 1.65-1.40 (м, 3Н), 0.90 (м, 6Н), ЖХВР (градиент А), 20,6 мин; МС, т/ζ 346.
Пример 2. Синтез В1О-1003.
А. Процесс, как описано в примере 1А, проводят с использованием циклогексилуксусной кислоты (22 мг, 0,15 ммоль), ЕЭС (30 мг, 0,16 ммоль) и НОВ! (30 мг, 0,20 ммоль), амина из процесса Ό (52 мг, 0.105 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,30 мл, 1,7 ммоль) в ДМФ (1,0 мл) до получения В1О1003-ОЕ! (32 мг, 71%) в виде пены.
1Н ЯМР (СБС1з, 300 МГц, м.д.): 7.42-7.18 (м, 6Н), 6.08 (м, 1Н), 5.36 (м, 1Н), 4.50 (м, 1Н),
4.05 (м, 2Н), 2.81 (м, 2Н), 2.11-0.80 (м, 25Н).
В. Процесс, как описано в примере 1В, проводят с использованием В1О1003-ОЕ! (32 мг, 0,074 ммоль) и ЫОН (1,0М, 0.25 мл, 0,25 ммоль) в МеОН (3,0 мл) до получения В1О-1003А (3,5 мг, 11%) и В1О-1003В (5,3 мг, 18%) как белых твердых веществ. В1О-1003А: 1Н ЯМР (СЭС13. 300 МГц, м.д.): 7.35-7.16 (м, 5Н), 5.23 (м, 1Н),
4.38 (м, 1Н), 2.28 (д, 2Н), 2.03 (м, 2Н), 1.75-0.80 (м, 22Н), ЖХВР (градиент А), 34,1 мин и 35,3 мин (4:1); МС, т/ζ 403.
В1О-1003В: !Н ЯМР (СОС13, 300 МГц, м.д.): 7.35-7.16 (м, 5Н), 5.23 (м, 1Н), 4.38 (м, 1Н), 2.28 (м, 2Н), 2.03 (м, 2Н), 1.75-0.80 (м, 22Н), ЖХВР (градиент А), 34,1 мин и 35,3 мин (1:10); МС, т/ζ 403.
Пример 3. Синтез В1О-1014.
A. Метил-3-амино-3-фенил-1-пропаноат сочетают с ВосЬеиО8и способом, описанным в процессе С. Этот материал подвергают воздействию условий, используемых в процессе Ό1, чтобы получить целевую соль ТРА-амина (трифторуксусной кислоты (ТФУК)).
B. Процесс, как описано в примере 1А, проводят с использованием индол-3-карбоновой кислоты (19 мг, 0,12 ммоль), ЕЭС (26 мг, 0,14 ммоль) и НОВ! (26 мг, 0,17 ммоль), амина из примера 3А (44 мг, 0,11 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,10 мл, 0,56 ммоль) в СН2С12 (5,0 мл) до получения В1О1014-ОМе (32 мг, 71%) в виде пены.
C. Такой же процесс, как описано в примере 1В, проводят с использованием В1О1014ОМе (25 мг, 0,057 ммоль) и водн. ЫОН (1,0М, 0,115 мл, 0,115 ммоль) в МеОН (5 мл) до получения В1О-1014А (5,1 мг, 21%) и В1О-1014В (4,7 мг, 20% как белых твердых веществ.
В1О-1014А: !Н ЯМР (СОС13, 300 МГц, м.д.): 8.52 (д, 1Н), 8.13 (д, 1Н), 8.10 (д, 1Н), 7.81 (д, 1Н), 7.46-7.03 (м, 9Н), 5.20(м, 1Н), 4.58(м, 1Н), 2.69(м, 2Н), 1.75-1.45(м, 3Н), 0.90(м, 6Н). ЖХВР (градиент А), 28.1 мин; МС, т/ζ 422.
В1О-1014В: !Н ЯМР (СОС13, 300 МГц, м.д.): 8.55 (д, 1Н), 8.18 (д, 1Н), 8.13 (д, 1Н), 7.79 (д, 1Н), 7.46-7.03 (м, 9Н), 5.20 (м, 1Н), 4.58 (м, 1Н), 2.70 (м, 2Н), 1.55-1.40 (м, 3Н), 0.90 (м, 6Н), ЖХВР (градиент А), 29,5 мин; МС т/ζ 422.
Пример 4. Синтез В1О-1017.
A. Процесс, как описано в примере 1А, проводят с использованием 1-фенил-1-циклопропанкарбоновой кислоты (21 мг, 0,13 ммоль), ЕЭС (26 мг, 0,14 ммоль) и НОВ! (26 мг, 0,17 ммоль), амина из примера 3А (44 мг, 0,11 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,10 мл, 0,56 ммоль) в СН2С12 (5,0 мл) до получения В1О1017ОМе (39 мг, 68%) в виде пены.
B. Такой же процесс, как описано в примере 1В, проводят с использованием В1О1017ОМе (39 мг, 0,089 ммоль) и водн. ЫОН (1,0 М, 0,27 мл, 0,27 ммоль) в МеОН (2 мл) до получения В1О-1017А (10,3 мг, 27%) и В1О-1017В (12,2 мг, 32%) как белых твердых веществ.
В1О-1017А: !Н ЯМР (СО38ОСО3, 300 МГц, м.д.): 8.46 (д, 1Н), 7.40-7.20 (м, 10Н), 6.30 (д, 1Н), 5.09 (м, 1Н), 4.33 (м, 1Н), 2.62 (м, 2Н), 1.50-
1.20 (м, 5Н), 0.98 (м, 2Н), 0.82 (м, 6Н), ЖХВР (градиент А), 33.9 мин; МС, т/ζ 423.
В1О-1017В: !Н ЯМР (СО38ОСО3, 300 МГц, м.д.): 8.55 (д, 1Н), 7.48-7.15 (м, 10Н), 6.30 (д, 1Н), 5.08 (м, 1Н), 4.35 (м, 1Н), 2.63 (м, 2Н), 1.48-
1.15 (м, 5Н), 1.10-0.88 (м, 2Н), 0.85-0.64 (м, 6Н), ЖХВР (градиент А), 33,9 мин и 34,5 мин (1:9); МС, т/ζ 423.
Пример 5. Синтез В1О-1022.
A. Процесс, как описано в примере 1А, проводят с использованием 2-нафтилуксусной кислоты (20 мг, 0,11 ммоль), ЕЭС (25 мг, 0,13 ммоль) и НОВ! (25 мг, 0,13 ммоль), амина из примера 3А (42 мг, 0,10 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,10 мл, 0,56 ммоль) в ДМФ (2,0 мл) до получения В1О1022-ОМе (36 мг, 70%) в виде пены.
B. Такой же процесс, как описано в примере 1В, проводят с использованием В1О1022ОМе (36 мг, 0,078 ммоль) и водн. ЫОН (1,0М, 0,50 мл, 0,50 ммоль) в МеОН (3 мл) до получения В1О-1022А (1,7 мг, 4.8%) и В1О-1022В (6,8 мг, 19%) как белых твердых веществ.
В1О-1022А: !Н ЯМР (СОС13, 300 МГц, м.д.): 7.90-7.17 (м, 12Н), 5.30 (т, 1Н), 4.45 (м, 1Н), 2.79 (м, 2Н), 1.68-1.33 (м, 3Н), 0.87 (д, 6Н), ЖХВР (градиент А), 25,7 мин; МС, т/ζ 447.
В1О-1022В: !Н ЯМР (ΟϋΟ13, 300 МГц, м.д.): 7.90-7.17 (м, 12Н), 5.35 (т, 1Н), 4.49 (м, 1Н), 2.79 (д, 2Н), 1.58-1.33 (м, 3Н), 0.82 (м, 6Н), ЖХВР (градиент А), 25,7 мин и 26,4 мин (1:9); МС, т/ζ 447.
Пример 6. Синтез В1О-1029.
A. Трет-бутил-3-амино-3-фенил-1-пропаноат связывают с ВосЬеиО8и, используя способ, описанный в процессе С. Этот материал подвергают воздействию условий процесса Ό2, чтобы получить желательную соль амина.
B. Процесс, как описано в примере 1А, проводят с использованием 4-(2-аминобензамидо)фенилуксусной кислоты (18 мг, 0,067 ммоль), ЕЭС (13 мг, 0,067 ммоль) и НОВ! (13 мг, 0,085 ммоль), амина из примера 6 А (18 мг, 0,054 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,048 мл, 0,27 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) до получения МН2-ВЮ1029-О!Ви (32 мг, 100%) в виде масла.
!Н ЯМР (СОС13, 300 МГц, м.д.): 7.65-7.43 (м, 4Н), 7.40-7.10 (м, 9Н), 6.72 (м, 2Н), 6.49 (д, 1Н), 5.28 (м, 1Н), 4.45 (м, 1Н), 3.52 (с, 2Н), 2.68 (м, 2Н), 2.00 (шир.с, 2Н), 1.65-1.15 (м, 13Н), 0.85 (м, 6Н).
C. Раствор МН2-ВЮ1029-О!Ви (16 мг, 0,027 ммоль) в трифторуксусной кислоте (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин и затем концентрируют. Сырой продукт очищают ЖХВР до получения ΝΉ2В1О1029 (3,4 мг, 26%) как белого твердого вещества. МС, т/ζ 531.
Ό. Раствор ΝΗ2-ΒΙΟ1029 (3,4 мг, 0,0064 ммоль), метилизоцианата (3 капли) и диизопропилэтиламина (1 капля) в СН2С12 (0,30 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и затем концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают ЖХВР до получения ΒΙΟ-1029 (2,6 мг, 69%) как белого твердого вещества: 'Н ЯМР (СО38ОСП3, 300 МГц, м.д.): согласуется со структурой; ЖХВР (градиент А),
28,2 мин; МС, т/ζ 588.
Пример 7. Синтез В1О-1032.
A. Процесс, как описано в примере 1А, проводят с использованием 3-аминофенилуксусной кислоты (29 мг, 0,19 ммоль), ЕЭС (44 мг, 0,23 ммоль) и ΗΟΒ1 (44 мг, 0.29 ммоль), амина из примера 6А (49 мг, 0,15 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,17 мл, 0,95 ммоль) в ДМФ (1,0 мл) до получения КН2-В1О1032-О1Ви (22 мг, 31%) в виде пены после флешхроматографии (8Ю2, 60% этилацетат-гексан).
'Н ЯМР (СПС13, 300 МГц, м.д.): 7.45-7.05 (м, 7Н), 6.75-6.50 (м, 3Н), 5.97 (д, 1Н), 5.30 (м, 1Н), 4.46 (м, 1Н), 3.50 (с, 2Н), 2.71 (м, 2Н), 1.70-
1.39 (м, 3Н), 1.33 (с, 9Н), 0.84 (м, 6Н).
B. Смесь ИН2-ВЮ1032 -О1Ви (7,0 мг, 0,015 ммоль), фенилсульфонилхлорида (1,7 мкл, 0,014 ммоль) и диизопропилэтиламина (5,4 мкд, 0,030 ммоль) в СН2С12 перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток разбавляют этилацетатом. Органический раствор промывают 60% насыщ. водн. NаНСО3 (2 Х), 5% лимонной кислотой (3 Х), Н2О и насыщ. водн. №С1, сушат (Мд8О4) и концентрируют. Остаток (9 мл) перемешивают в трифторуксусной кислоте (1 мл) при комнатной температуре 30 мин до концентрирования в вакууме. Полученный сырой продукт очищают ЖХВР до получения В1О1032 (3,9 мг, 47%) как белого твердого вещества.
'Н ЯМР (СО38ОСП3, 300 МГц, м.д.): 8.52 (д, 1Н), 8.17 (д, 1Н), 7.75 (д, 2Н), 7.61-7.45 (м, 3Н), 7.35-6.85 (м, 9Н), 5.13 (м, 1Н), 4.28 (м, 1Н), 3.40 (м, 2Н), 2.65 (шир.с, 2Н), 1.50-1.12 (м, 3Н), 0.79 (д, 3Н), 0.71 (д, 3Н), ЖХВР (градиент В),
18.7 мин; МС, т/ζ 552.
Пример 8. Синтез В1О-1093.
A. К перемешиваемому раствору Восзамещенного аминопродукта процесса С (41,4 мг, 0,102 ммоль) при 0-5°С в 2 мл СН2С12 добавляют 4 мл ТЕА (ТФУК). Смеси позволяют охладиться до комнатной температуры при продолжении перемешивания в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, повторно растворяют в СН2С12, концентрируют более чем вдвое и помещают в высокий вакуум для удаления конечных следов ТЕА. ЖХВР показывает полное превращение до двух новых пиков более короткого времени удерживания.
B. Материал из примера 8А повторно растворяют в 0,75 мл ДМФ, охлаждают до 0-5°С и добавляют ΩΙΕΛ (диэтиламин), пока смесь не станет основной на лакмус, и ледяную ванну удаляют. Этот материал объединяют с 4нитрофенилуксусной кислотой (16,5 мг, 0,091 ммоль), НОВ1 (20,4 мг, 0,151 ммоль) и ЕОС (19,4 мг, 0,101 ммоль) в условиях, описанных в примере 1А, до получения В1О-1093-ОЕ1 (21,4 мг, 50%) как светлого масла.
С. Раствор В1О-1093-ОЕ1 (21,4 мг, 0,053 ммоль) в 1 мл МеОН перемешивают в течение ночи при комнатной температуре с 1Ν БЮН (130 мкл, 0,13 ммоль). Смесь подкисляют (красная на лакмус) ТГФ и концентрируют в вакууме. Чистые изомеры разделяют путем препаративной ЖХВР с последующей лиофилизацией. Повторное растворение в 50/50 МеОН/СН2С12 и концентрирование в вакууме, сопровождающееся выдерживанием в высоком вакууме в течение 24 ч, обеспечивает В1О-1093 (3 мг, 13%) каждого изомера как белых аморфных твердых веществ.
Изомер А: Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц, м.д.), 8.09 (д, 2Н, 1 = 8.2 Гц), 7.38 (д, 2Н, 1 = 8.21 Гц),
7.15 (с, 5Н), 5.21 (м, 1Н), 4.32 (м, 1Н), 3.28 (с, 1Н), 2.67 (м, 2Н), 1.40 (М, 3Н), 0.75 (дд, 6Н, 1 = 6.9, 7.6 Гц), ЕАВ: 442 (М+Н)+, 464 (М+№)+, ММ 441.43. ЖХВР (градиент 1): единственный пик >99%, 19,5 мин; ТСХ: 10% МеОН/СН2С12, В£ = 0,25 ЕЮАс плюс 1% НОАс, Вг = 0,35.
Изомер В: Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц, м.д.): 8.0 (д, 2Н, 1 = 9.7 Гц), 7.56 (д, 1Н, 1 = 8.0 Гц), 7.73 (д, 2Н, 1 = 9.7 Гц), 7.07 (с, 5Н), 5.15 (т, 1Н, 1 = 5.5 Гц), 4.29 (м, 1Н), 3.45 (с, 2Н), 2.65 (м, 2Н),
1.45 (м, 3Н), 0.78 (дд, 6Н, 1 = 6.9, 4.8 Гц). ЕАВ: 442 (М+Н)+, 464 (М+Να)', ММ 441.43. ЖХВР: единственный пик >99%, 19,3 мин; ТСХ: 10% МеОН/ СН2С12 В, = 0,29 ЕЮАс плюс 1% НОАс Вг = 0,55.
Пример 9. Синтез В1О-1099.
A. Амин примера 3А (50,0 мг, 0,127 ммоль) обрабатывают в условиях, описанных в примере 8В, используя дифенилуксусную кислоту (25,6 мг, 0,121 ммоль), НОВ1 (26 мг, 0,19 ммоль) и ЕОС (27 мг, 0,14 ммоль) в ДМФ, чтобы получить В1О-1099-ОМе (49,2 мг, 83%) в виде прозрачного вязкого масла.
B. В1О-1099-ОМе (49 мг, 0,1 ммоль) омыляют и очищают, как описывается в примере 8С, для получения В1О-1099А (7 мг, 15%) и В1О1099Β (5 мг, 11%) в виде белых аморфных твердых продуктов.
Изомер А: '11 ЯМР (СПС13, 300 МГц, м.д.):
7.95 (д, 1Н, 8 Гц), 7.19 (м, 15Н), 6.95 (д, 1Н, 8 Гц), 5.25 (т, 1Н, 1 = 3.2 Гц), 4.84 (с, 1Н), 4.41 (м, 1Н), 2.70 (дд, 2Н, 1 = 2.5, 1.3 Гц), 1.41 (м, 3Н), 0.79 (дд, 5Н, 1 = 6 Гц). ЕАВ-МС (масс-спектр с бомбардировкой ускоренными атомами): (М+Н)+ 474, (М+Να)' 496. Молекулярная масса (ММ) 472.54. ЖХВР: 1 пик; 100% чистота; 30,074 мин. ТСХ: 10% МеОН/СН2С12 Вг=0,33; 50/50 ЕЮАс/гексан, 1% НОАс Вг = 0,45.
Изомер В: '11 ЯМР: (СПС13, 300 МГц, м.д.): 7.72 (д, 1Н, 8 Гц), 7.22 (м, 15Н), 5.31 (т, 1Н, 1.2
Гц), 6.70 (д, 1Н, 8 Гц), 4.93 (с, 1Н), 4.60 (м, 1Н),
2.68 (с, 1Н), 2.65 (м, 2Н), 1.35 (м, 3Н), 0.61 (дд, 6Н, I = 2.5, 1.3 Гц), РАВ-МС: 473 (М+Н)+, 495 (М+Ыа)+; ММ 472.54; ЖХВР: 1 пик; 100%; 30,38 мин. ТСХ: 10% МеОН/СН2С12 Кг = 0,33, 50/50 Е!ОАс/гексан, 1% НОАс «г = 0,38.
Пример 10. Синтез В1О-1100.
A. Соль амина, описанная в примере 6А (получена из 40,5 мг, 0,093 ммоль Восзащищенного материала), растворяют в 1,0 мл ДМФ и при перемешивании добавляют ТЕА до тех пор, пока раствор не станет основным на лакмус.
B. Способ, описанный в примере 1А, проводят с применением 2-бром-5-метокси-4гидроксифенилуксусной кислоты (23,1 мг, 0,089 ммоль), НОВ! (18,9 мг, 0,14 ммоль), ЕЭС (19,6 мг, 0,10 ммоль) в 1,0 мл ДМФ и свободного амина, полученного в примере 10А, получая белый твердый продукт (49 мг, количественный выход). Аликвоту очищают препаративной ЖХВР с обращенной фазой (градиент 2), лиофилизуют и сушат путем неоднократного растворения в 50/50 МеОН/СН2С12 и концентрируют при пониженном давлении, получая В1О1100 (1,8 г) в виде аморфного белого твердого продукта.
Ή ЯМР: (СПС13, 300 МГц, м.д.): 7.25 (с, 5Н), 7.05 (с, 1Н), 6.30 (с, 1Н), 5.28 (м, 1Н), 3.81 (с, 3Н), 3.59 (с, 2Н), 2.77 (м, 2Н), 1.45 (м, 3Н), 0.82 (дд, 6Н, I = 2.5, 1.2 Гц). РАВ-МС: (М+Н)+ 521, 523; (М+Ыа)+ 543, 545; ММ 521.44. ЖХВР: основной пик при 29,1 мин (время удерживания); >97% чистота. ТСХ: 10% МеОН/СН2С12, «=0,16; 50/50 Е!ОАс/гексан, 1% НОАс, 1С 0,28.
Пример 11. Синтез В1О-1106.
A. К раствору 6-аминогексановой кислоты (1,0 г, 7,6 ммоль) в диоксане (6 мл) и воде (6 мл), содержащему ТЕА (1,7 мл, 11,25 ммоль) добавляют ВОС-ОЫ (2,1 г, 8,4 ммоль, А1бпс11). После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляют водой (20 мл) и промывают два раза этилацетатом (10 мл). Водный слой затем подкисляют до рН=1-2 при помощи 1Ν НС1 и водный слой экстрагируют пять раз этилацетатом, сушат над Ыа28О4 и концентрируют, что дает 1106-1 (842 мг, 51%).
Ή ЯМР (СИС13, 300 МГц, м.д.): 4.61 (1Н, шир.с), 3.15-2.95 (4Н, шир.м), 2.55-2.23 (4Н, м), 1.65-1.50 (4Н), 1.46 (9Н), 1.45-1.30 (2Н, м).
B. трет-Бутил-3-амино-3-фенил-1-пропаноат связывают с СЬгЕеиОЗи, как описывается в методике С. Этот материал подвергают обработке в условиях методики Ό2, получая целевой свободный амин.
C. Ы-Вос-6-аминогексановую кислоту (получена в примере 11 А) (17,3 мг, 0,075 ммоль), НОВ! (15,2 мг, 0,11 ммоль) и ЕЭС (17,3 мг, 0,09 ммоль) перемешивают в 0,5 мл ДМФ при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Свободный амин примера 11В (25 мг, 0,075 ммоль) в 0,5 мл
ДМФ добавляют в перемешиваемый раствор активированного эфира вместе с двумя каплями ТЕА так, чтобы реакционная смесь была основной на лакмус. Через несколько часов реакцию анализируют на завершение ЖХВР. Для доведения реакции до завершения добавляют небольшие порции Ы-Вос-6-аминогексановой кислоты, НОВ! и ЕЭС. Очистка, как подробно указывается в примере 8С, обеспечивает получение трет-бутилового эфира В1О-1106-Вос (26 мг, 63%) в виде прозрачного вязкого масла.
Ή ЯМР (СЭС13, 300 МГц, м.д.): 7.40 (д, 1Н, 8Гц), 7.32-7.25 (м, 5Н), 6.30 (д, 1Н, 1 = 8 Гц),
5.30 (кв, 1Н, 1 = 7 Гц), 4.49 (м, 1Н), 3.09 (шир.с, 2Н), 2.79 (дд, 1Н, 1 = 8,15 Гц), 2.69 (дд, 1Н, 1 =
7,15 Гц), 2.20 (т, 2Н, 1 = 8 Гц), 1.69-1.39 (м, 9Н),
1.42 (с, 9Н), 1.29 (с, 9Н), 0.88 (м, 6Н). ЖХВР: 1 пик, 100% чистота, время удерживания 28,3 мин.
Обе трет-бутиловые защитные группы трет-бутилового эфира В1О-1106-Вос удаляют, как описывается в примере 10А. Получаемый остаток перемешивают в 0,5 мл ДМФ, доводят до основного на лакмус добавлением двух капель ТЕА, затем фенилизоцианата (13,6 мг, 0,3 ммоль) и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь очищают, как подробно описывается в примере 10В, что приводит к получению В1О-1106 (3,5 мг, 29%) в виде аморфного твердого продукта цвета беж.
Ή ЯМР (СЭС13, 300 МГц, м.д.): 7.97 (д, 1Н, 8 Гц), 7.22 (м, 11Н), 6.91 (т, 1Н, 1 = 8 Гц),
5.30 (м, 1Н), 4.33 (м, 1Н), 3.12 (м, 6Н), 2.63 (м, 2Н), 2.13 (т, 2Н, 1 = 6 Гц), 1.41 (шир.м, 9Н), 0.80 (м, 6Н). РАВ-МС: (М+Н)+ 511, (М+Ыа)+ 533; ММ 510.59. ЖХВР: 1 пик; 100%, время удерживания 19,4 мин. ТСХ: 15% МеОН/СН2С12, Кг = 0,32, 10% МеОН/Е!ОАс ,+1% НОАс, Кг = 0,31.
Пример 12. Синтез В1О-1142.
(±)-1-Бензоциклобутенкарбоновую кислоту (16,3 мг, 0,11 ммоль), НОВ! (22,4 мг, 0,165 ммоль) и ЕЭС (23,7 мг, 0,121 ммоль) перемешивают в 0,5 мл ДМФ при комнатной температуре в течение 45 мин, получая активированный эфир. К активированному эфиру добавляют продукт примера 10А (15,3 мг, 0,055 ммоль) и смесь перемешивают в течение 2 ч. Фильтрование и очистка препаративной ЖХВР, как описывается в примере 10В, дают изомер А В1О1142 (4,4 мг, 70%) и изомер В В1О-1142 (4,9 мг, 22%) в виде белых аморфных твердых продуктов.
Изомер А: В1О-1142: Ή ЯМР (СИС13, 300 МГц, м.д.): 7.79 (д, 1Н, 1 = 8 Гц), 7.31-7.05 (м, 9Н), 6.81 (д, 1Н, 1 = 8 Гц), 5.24 (м, 1Н), 4.36 (м, 1Н), 4.15 (м, 1Н), 3.00-3.50 (шир.м, 11Н), 2.70 (м, 2Н), 1.43 (м, 3Н), 0.70 (м, 6Н). РАВ-МС: (М+Н)+ 409, (М+Ыа)+ 431; ММ 408.46. ЖХВР: основной пик с временем удерживания 20,2 мин; >99% чистота. ТСХ: 10% МеОН/СН2С12, «=0,.46, Е!ОАс + 1% НОАс, Кг = 0,53.
Изомер В: В1О-1142: 1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц, м.д.): 7.92 (д, 1Н, I = 8 Гц), 7.31-7.05 (м, 9Н), 6.91 (д, 1Н, I = 8 Гц), 5.25 (м, 1Н), 4.38 (м, 1Н), 4.14 (м, 1Н), 3.28 (м, 2Н), 7.72 (м, 2Н), 1.42 (м, 3Н), 0.77 (м, 6Н). РАВ-МС: (М+Н)+ 409, (М+№)+ 431; ММ 408.46. ЖХВР: основной пик с временем удерживания 20,62 мин; >96% чистота. ТСХ: 10% МеОН/СН2С12, = 0,52, ЕЮАс + 1% НОАс, 1(=0,54.
Пример 13. Синтез В1О-1189.
(±)-1-Инданкарбоновую кислоту (6,2 мг, 0,038 ммоль). НОВ! (7,7 мг, 0,057 ммоль) и ЕИС (8,0 мг, 0,042 ммоль) перемешивают в 0,5 мл ДМФ при комнатной температуре в течение 2 ч. Свободный амин, полученный в примере 11В, обрабатывают ТРА (ТФУК) и этот материал (10 мг, 0,038 ммоль) затем добавляют в реакционную смесь и смесь перемешивают в течение ночи. Фильтрование и очистка препаративной ЖХВР, как описывается в примере 10В, дают изомер А В1О-1189 (менее 1 мг) и изомер В (2 мг, 12%) в виде белых аморфных продуктов.
Изомер А: В1О-1189: '11 ЯМР (СПС13, 300 МГц, м.д.): 7.3-7.1 (м, 12Н), 5.32 (м, 1Н), 4.48 (м, 1Н), 3.91 (т, 1Н, I = 6.6 Гц), 3.1-2.7 (м, 3Н), 2.5-
2.2 (м, 1Н), 1.6-1.4 (м, 3Н), 0.85 (м, 6Н). РАВМС: (М+Н)+ 423, (М+№)+ 445; ММ 422.5. ЖХВР: основной пик с временем удерживания 21,2 мин; >97% чистота. ТСХ: 5% Ме-
ОН/СН2С12, 1(=0,19; ЕЮАс + 1% НОАс, 1(=0,73.
Изомер В: В1О-1189: '11 ЯМР (СОС13, 300 МГц, м.д.): 7.7 (д, 1Н, I = 8 Гц), 7.45-7.1 (м, 9Н),
6.65 (д, 1Н, I = 8 Гц), 5.33 (м, 1Н), 4.48 (м, 1Н),
3.90 (т, 1Н, I = 6.6 Гц), 3.1-2.8 (м, 3Н), 2.45-2.3 (м, 2Н), 1.48 (м, 3Н), 0.80 (м, 6Н). РАВ-МС: (М+Н)+ 423, (М+№1)' 445; ММ 422.5. ЖХВР: основной пик с временем удерживания 21,5 мин; >94% чистота. ТСХ: 5% МеОН/СН2С12, 1( = 0,12; ЕЮАс + 1% НОАс, 1г = 0,60.
Пример 14. Синтез В1О-1006.
A. Амин β-3 связывают с ВосЬеиО8и в соответствии с методикой С (продукт перекристаллизован из диэтилового эфира) и защитную группу его удаляют по методике Ό, получая целевую соль ТРА (ТФУК) амина.
'Н ЯМР (300 МГц, СИС13) для Вос-амина: 0.90 (м, 6Н), 1.42 (9Н), 1.55-1.75 (м, 3Н), 2.8 (м, 2Н), 3.61 (с, 3Н), 4.05 (м, 1Н), 4.83 (м, 1Н), 5.26 (м, 1Н), 5.92 (с, 2Н), 6.68-6.78 (м, 3Н), 7.06 (д, 1Н).
'11 ЯМР (300 МГц, СЫС13) для соли ТРАамин: 0.83 (д,3Н), 0.87 (д, 3Н), 1.50 (м, 1Н), 1.63 (шир.т, 2Н), 2.73-2.92 (м, 2Н), 3.63 (с, 3Н), 4.27 (шир.с, 1Н), 5.26 (м, 1Н), 5.95 (с, 2Н), 6.66-6.78 (м, 3Н), 7.58 (шир.с, 3Н), 8.02 (д, 1Н).
B. Раствор соли ТРА-амин примера 14А (24 мг) в СН2С12 добавляют к сукцинимидиловому эфиру 4-гидроксифенилуксусной кислоты (14 мг, 1,1 экв.) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь промывают 5% лимонной кисло той (2 раза), насыщенным водным NаНСО3 (2 раза) и солевым раствором (1 раз), сушат (№28О4), фильтруют и концентрируют, получая 28 мг сырого метилового эфира В1О-1006.
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13): 0.82 (6Н), 1.35-
1.58 (3Н), 2.62-2.82 (2Н), 3.48 (2Н), 3.57 (3Н),
4.41 (1Н), 5.70 (1Н), 5.89 (2Н), 6.08 (1Н), 6.65-
6.75 (5Н), 7.04 (2Н), 7.22 (1Н).
С. Сырой метиловый эфир В1О-1006 в МеОН добавляют к 1Ν ЫОН и перемешивают при комнатной температуре в течение около 1 ч. Реакционную смесь нейтрализуют трифторуксусной кислотой и очищают ЖХВР. Чистую фракцию собирают и сушат, получая В1О-1006.
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13): 0.73 (д, I = 6 Гц, 3Н), 0.80 (д, I = 6 Гц, 3Н), 1.35 (шир.т, 2Н), 1.45 (м, 1Н), 2.40 (м, 2Н), 3.22-3.38 (м, 2Н), 4.23 (шир.кв, 1Н), 5.02 (м, 1Н), 5.93 (с, 2Н), 6.65 (д, I = 8 Гц, 2Н), 6.68-6.80 (м, 2Н), 6.83 (с, 1Н), 7.03 (д, I = Гц, 2Н), 8.11 (шир.д, 1Н). Масс-спектр: т/ζ = 457.
Пример 15. Синтез В1О-1050.
A. К суспензии 4-аминофенилуксусной кислоты (9 г, 60 ммоль) и №(бензилоксикарбонилокси)сукцинимида (15 г, 60 ммоль) в СН2С12 добавляют триэтиламин в количестве, достаточном для образования гомогенного раствора. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и затем СН2С12 удаляют роторным испарением. Получаемый остаток растворяют в воде и подкисляют 5% НС1. Образованную таким образом твердую часть фильтруют и промывают 5% НС1, водой и диэтиловым эфиром, получая 12 г (70%) ί,Εζаминофенилуксусной кислоты в виде коричневатого порошка.
Ή ЯМР (300 МГц, ОМ8О-06): 3.48 (с, 2Н),
5.13 (с, 2Н), 7.14 (д, 2Н), 7.29-7.45 (м, 7Н), 9.73 (с, 1Н).
B. Способ примера 1А проводят с применением СЬг-аминофенилуксусной кислоты примера 15А (342 мг, 1,2 ммоль) в ДМФ, НОВ! (275 мг, 1,8 ммоль), ЕИС (276 мг, 1,44 ммоль) и раствора свободного амина, полученного в примере 14А (432 мг, 0,94 ммоль), в ДМФ, получая связанный продукт, который применяют без дальнейшей очистки.
C. Продукт примера 15В подвергают гидрированию (Н2, 3,515 атм (50 пси), 10% Рб/С, МеОН/Н2О, в течение ночи). Реакционную смесь фильтруют через подушку целита® и концентрируют, получая 0,4 г (90%) свободного амина в виде коричневого порошка.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) для (Р): 0.82 (м, 6Н), 1.30-1.62 (м, 3Н), 2.62-2.82 (м, 2Н), 3.45 (с, 2Н), 3.57 (с, 3Н), 4.37 (м, 1Н), 5.18 (м, 1Н), 5.91 (с, 2Н), 6.65-6.80 (м, 5Н), 7.02 (д, 2Н).
Ό. К раствору свободного основания примера 15С (22 мг) в СН2С12 добавляют фенилизоцианат (8 мг, 1,5 экв.) с одной каплей триэтиламина. Раствор затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. После разбавле47 ния этилацетатом (15 мл) смесь промывают 5% лимонной кислотой (2 раза), насыщенным водным NаНСОз (2 раза) и солевым раствором (1 раз), сушат (№28О4), фильтруют и концентрируют, получая сырой фенилкарбамидметиловый эфир.
Е. Сырой фенилкарбамидметиловый эфир растворяют в МеОН, при 0°С добавляют 1Ν ЫОН и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. После нейтрализации трифторуксусной кислотой реакционную смесь очищают ЖХВР. Чистую фракцию собирают и сушат, получая В1О-1050.
' Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-йб): 0.76 (д, 3Н), 0.80 (д, 3Н), 1.30-1.50 (м, 3Н), 2.52-2.72 (м, 2Н), 3.28-3.50 (комп., 2Н), 4.30 (м, 1Н), 5.06 (м, 1Н),
5.97 (с, 2Н), 6.70 (д, 1Н), 6.79-6.87 (м, 2Н), 6.95 (т, 1Н), 7.13 (д, 2Н), 7.25 (т, 2Н), 7.85 (д, 2Н),
7.43 (д, 2Н), 8.12 (д, 1Н), 8.40 (д, 1Н), 8.60 (с, 1Н), 8.66 (с, 1Н). Масс-спектр: т/ζ = 575.
Пример 16. Синтез В1О-1068.
Получение проводят по методике примера 15Ό, применяя циклогексилизоцианат вместо фенилизоцианата. Получаемый продукт гидролизуют, как описывается в примере 15Е, и чистую фракцию после очистки ЖХВР собирают и сушат, получая В1О-1068.
' Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й6): 0.73 (д, 1 = 6 Гц, 3Н), 0.80 (д, 1 = 6 Гц, 3Н), 1.05-1.85 (м, 13Н),
2.50-2.75 (м, 2Н), 3.23-3.50 (м, 3Н), 4.28 (шир.кв, 1Н), 5.05 (шир.кв, 1Н), 5.95 (шир.с, 2Н), 6.02 (д, 1 = 8 Гц, 1Н), 6.72 (шир.д, 1Н), 6.71 (д, 1 = 8 Гц, 1Н), 6.84 (шир.с, 1Н), 7.08 (д, 1 = 8 Гц, 2Н), 7.25 (д, 1 = 8 Гц, 2Н), 8.07 (д, 1 = 8 Гц, 1Н), 8.20 (с, 1Н), 8.40 (д, 1 = 8 Гц, 1Н). Масс-спектр: т/ζ = 581.
Пример 17. Синтез В1О-1079.
Получение проводят по методике примера 15Ό, применяя 2-метоксифенилизоцианат вместо фенилизоцианата. Получаемый продукт гидролизуют, как описывается в примере 15Е, и чистую фракцию после очистки ЖХВР собирают и сушат, получая В1О-1079.
' Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-йб): 0.75 (д, 3Н), 0.80 (д, 3Н), 1.30-1.50 (м, 3Н), 2.50-2.72 (м, 2Н),
3.30-3.45 (м, 2Н), 3.85 (с, 3Н), 4.28 (м, 1Н), 5.06 (м, 1Н), 5.96 (шир.с, 2Н), 6.69-7.02 (м, 8Н), 7.13 (д, 2Н), 7.34 (д, 2Н), 8.05-8.15 (м, 3Н), 8.42 (шир.д, 1Н), 8.87 (с, 1Н), 9.13 (с, 1Н). Массспектр: т/ζ = 605.
Пример 18. Синтез В1О-1082.
А. Триэтиламин добавляют к раствору соли ТЕА (ТФУК) амина, полученной по методике Ό (43 мг), в СН2С12 при 0°С до достижения рН 9, затем добавляют 4-фенилбутирилхлорид (26 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакционную смесь разбавляют этилацетатом (20 мл) и затем промывают 5% лимонной кислотой (2 раза), насыщенным водным NаНСΟз (2 раза) и рассолом (1 раз), сушат (№28О4), фильтруют и концентри руют, получая целевой продукт в виде этилового эфира.
В. Сырой этиловый эфир растворяют в МеОН, при 0°С добавляют 1Ν ЫОН и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. После нейтрализации трифторуксусной кислотой реакционную смесь очищают ЖХВР. Диастереомеры разделяют и чистые фракции их собирают и сушат, получая В1О1082-А и В1О-1082-В.
В1О-1082-В. '11 ЯМР (300 МГц, ПМ8О-й6): 0.79 (д, 3Н), 0.83 (д, 3Н), 1.29-1.37 (м, 2Н), 1.47 (м, 1Н), 1.70-1.83 (м, 2Н), 2.08-2.17 (м, 2Н), 2.48-
2.58 (м, 2Н), 2.67 (шир.т, 2Н), 4.31 (м, 1Н), 5.03 (м, 1Н), 7.12-7.32 (м, 10Н), 7.90 (д, 1Н), 8.45 (д, 1Н). Масс-спектр: т/ζ = 425.
Пример 19. Синтез В1О-1148.
A. Амин β-13 связывают с ВосЬеиО8и способом, описанным в методике С. Этот материал обрабатывают в условиях методики Ό1, получая целевую соль амина 1148-1.
B. К раствору 4-гидроксифенилуксусной кислоты (3,0 г, 20 ммоль) в ДМФ добавляют НОВ! (3,7 г, 24 ммоль), затем ЕЭС (4,2 г, 22 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляют Νгидроксисукцинимид (2,3 г, 20 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Получаемую смесь разбавляют этилацетатом (150 мл), экстрагируют 5% лимонной кислотой (2 раза), насыщенным NаНСОз (2 раза) и солевым раствором (1 раз) и сушат над безводным №28О4. После удаления растворителя в вакууме продукт растворяют в СН2С12 и осаждают гексаном, что позволяет получить сукцинимидиловый эфир 4гидроксифенилуксусной кислоты (3,9 г, 78%).
Ί1 ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й6): 2.79 (с, 4Н),
3.93 (с, 2Н), 6.72 (д, 1 = 8.5 Гц, 2Н), 7.12 (д, 1 =
8.5 Гц, 2Н), 9.41 (с, 1Н).
C. Соль амина 1148-1 гидролизуют в условиях МеОН/водный ЫОН, получая кислоту. Раствор этой кислоты, триэтиламина и 4гидроксифенилуксусная кислота-О8и (получают в примере 19В) в СН2С12 перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь очищают ЖХВР и чистую фракцию собирают и сушат, получая В1О-1148 в виде смеси двух диастереомеров.
Ί1 ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й6): 0.70-0.90 (м, 6Н), 1.29-1.63 (м, 3Н), 2.73-2.85 (м, 2Н), 3.17-
3.40 (м, 2Н), 4.15-4.30 (м, 1Н), 5.12-5.28 (м, 1Н), 6.58-6.68 (м, 2Н), 6.94-7.06 (м, 2Н), 7.54-7.67 (м, 1Н), 7.93-8.16 (м, 2Н), 8.53-8.75 (м, 3Н). Массспектр: т/ζ = 414.
Пример 20. Синтез В1О-1168.
Получение проводят по методике, которую применяют в примере 15Ό, применяя 3-метилфенилизоцианат вместо фенилизоцианата. Получаемый продукт гидролизуют, как описывается в примере 15Е, и чистую фракцию после очи49 стки ЖХВР собирают и сушат, получая ΒΙΟ1168.
1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-άβ): 0.76 (д, 3Н), 0.82 (д, 3Н), 1.30-1.52 (м, 3Н), 2.28 (с, 3Н), 2.542.70 (м, 2Н), 3.35-3.48 (м, 2Н), 4.28 (м, 1Н), 5.07 (м, 1Н), 5.96 (м, 2Н), 6.68-6.86 (м, 4Н), 7.10-7.25 (м, 4Н), 7.30 (с, 1Н), 7.35 (д, 2Н), 8.11 (д, 1Н),
8.44 (д, 1Н), 8.63 (с, 1Н), 8.67 (с, 1Н). Массспектр: т/ζ = 589.
Пример 21. Синтез ΒΙΟ-1179.
Получение проводят по методике примера 15Ό, применяя 2-метилфенилизоцианат вместо фенилизоцианата. Получаемый продукт гидролизуют, как описывается в примере 15Е, и чистую фракцию после очистки ЖХВР собирают и сушат, получая ΒΙΟ-1179.
1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-άβ): 0.75 (д, 3Н), 0.80 (д, 3Н), 1.27-1.51 (м, 3Н), 2.23 (с, 3Н), 2.62 (м, 2Н), 3.40 (м, 2Н), 4.28 (м, 1Н), 5.06 (м, 1Н),
5.98 (шир.с, 2Н), 6.71 (шир.д, 1Н), 6.80 (д, 1Н),
6.83 (шир.с, 1Н), 6.92 (шир.т, 1Н), 7.05-7.20 (м, 4Н), 7.38 (д, 2Н), 7.82 (д, 1Н), 7.87 (с, 1Н), 8.10 (д, 1Н), 8.42 (д, 1Н), 8.93 (с, 1Н). Масс-спектр: т/ζ = 589.
Пример 22. Синтез ΒΙΟ-1195.
A. Амин β-9 связывают с Βοс^еиΟ8и в соответствии с методикой С, получая целевой продукт.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): 0.90 (м, 6Н),
1.32 (с, 9Н), 1.42 (с, 9Н), 1.58-1.90 (м, 3Н), 2.61-
2.80 (м, 2Н), 4.08 (м, 1Н), 4.89 (шир.д, 1Н), 5.37 (шир.кв,1Н), 6.95-7.15 (м, 3Н), 7.45 (шир.д, 1Н).
B. Продукт примера 22А обрабатывают ТРА, как описывается в методике Ό, получая соответствующую соль 1195-2 ТРА (ТФУК) амин.
C. Смесь 4-аминофенилуксусной кислоты (10,0 г, 66,1 ммоль) и 98% фенилизоцианата (8,27 г, 68,0 ммоль) в этилацетате (100 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и продукт фильтруют, промывают этилацетатом, метанолом и затем эфиром, что позволяет получить фенилкарбамидфенилуксусную кислоту 1195-3 (17,5 г, 98%) в виде белого порошка.
1Н ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6, 300 МГц, м.д.): 8.72-
8.64 (м, 2Н), 7.44 (д, 2Н), 7.36 (д, 2Н), 7.28 (д, 2Н), 7.16 (д, 2Н), 6.96 (т, 1Н), 3.52 (с, 2Н). РАВМС = 272.
Ό. Раствор фенилкарбамидфенилуксусной кислоты 1195-3, НΟΒΐ и БОС в ДМФ перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и затем в раствор добавляют свободный амин, полученный из продукта примера 22В обработкой ТЕА. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь очищают ЖХВР и чистую фракцию собирают и сушат, получая ΒΙΟ-1195.
1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-άβ): 0.71 (д, 3Н), 0.78 (д, 3Н), 1.25-1.46 (м, 3Н), 2.56-2.72 (м, 2Н),
3.26-3.41 (м, 2Н), 4.21 (шир.кв,1Н), 5.07 (шир.кв,1Н), 6.90 (шир.т, 1Н), 7.02-7.14 (м, 3Н), 7.17-7.42 (м, 8Н), 8.10 (д, 1Н), 8.47 (д, 1Н), 8.58 (с, 1Н), 8.63 (с, 1Н). Масс-спектр: т/ζ = 567.
Пример 23. Синтез ΒΙΟ-1198.
A. К раствору фосгена в СН2С12 при 0°С добавляют по каплям раствор морфолина и триэтиламина в СН2С12. Реакционную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и концентрируют в вакууме, получая белый твердый продукт. Этот сырой продукт растворяют в СН2С12 и добавляют третбутиловый эфир 4-аминофенилуксусной кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, разбавляют этилацетатом (20 мл), промывают 5% лимонной кислотой (2 раза), насыщенным водным ЫаНСО3 (2 раза) и солевым раствором (1 раз), сушат (Ν;·ι28Ο.·ι). фильтруют и концентрируют, получая морфолинмочевина-трет-бутиловый эфир 1198-1.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13,) для третбутилового эфира (А): 1.40 (с, 9Н), 3.38-3.46 (м, 4Н), 3.60-3.70 (м, 6Н), 6.67 (с, 1Н), 7.13 (д, 2Н),
7.27 (д, 2Н).
B. Морфолинмочевина-трет-бутиловый эфир 1198-1 растворяют в СН2С12 и добавляют трифторуксусную кислоту. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и концентрируют, получая 26 мг соответствующей карбоновой кислоты 1198-2.
C. Способ, описанный в примере 1А, проводят с применением карбоновой кислоты 11982 (26 мг), растворенной в ДМФ, НΟΒΐ, ЕЭС и амина, полученного в примере 14А, получая 27 мг сырого метилового эфира 1198-3.
Ό. Раствор сырого метилового эфира 11983 обрабатывают, как описывается в примере 14С, получая ΒΙΟ-1198.
1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜδΟ-бб) для ΒΙΟ1198: 0.75 (д, 3Н), 0.82 (д, 3Н), 1.27-1.50 (м, 3Н), 2.53-2.70 (м, 2Н), 3.28-3.45 (м, 6Н), 3.55-3.60 (м, 4Н), 4.27 (м, 1Н), 5.07 (шир.кв, 1Н), 5.96 (шир.с, 2Н), 6.72 (шир.д, 1Н), 6.82 (д, 1Н), 6.85 (шир.с, 1Н), 7.09 (д, 2Н), 7.35 (д, 2Н), 8.08 (д, 1Н), 8.42 (д, 1Н), 8.47 (с, 1Н). Масс-спектр: т/ζ = 569.
Пример 24. Синтез ΒΙΟ-1190.
A. Амин β-5 связывают с Βο^ΌνιΟδικ как описывается в методике С. Этот материал обрабатывают в условиях методики Ό1, получая целевую соль амина.
B. Способ, описанный в примере 1А, проводили с применением 2-метилфенилмочевинафенилуксусной кислоты (135 мг, 0,47 ммоль) в ДМФ (2,5 мл), НΟΒΐ (135 мг, 0,88 ммоль), ЕЭС (0,71 ммоль) и соли амина из примера 29А (200 мг, 0,46 ммоль) (обработанная Εΐ3Ν до достижения рН 10), получая 1190-1 (235 мг, 89%) в виде белого твердого продукта.
C. К перемешиваемому раствору 1190-1 (20 мг, 0,034 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляют водный БЮН (3 мл 2Ν раствора). После перемешивания при комнатной температуре в тече51 ние ночи реакционную смесь охлаждают до 0°С и подкисляют добавлением ТРА до достижения рН=3-4 (бумага для определения рН). Целевой продукт выделяют и очищают ЖХ (колонка с Аубас С18; градиент 8), получая 10 мг (0,017 ммоль; 50%) ΒΙΟ-1190 в виде белого твердого продукта.
' Н ЯМР (ΌΜ8Ο-66, 300 МГц, м.д.): 8.95 (с, 1Н, ИН), 8.39 (д, 1Н, I = 9 Гц, ИН), 8.11 (д, 1Н, I = 9 Гц, ИН), 7.88 (с, 1Н, ИН), 7.83 (д, 1Н, I = 8 Гц, Аг), 7.36 (д, 2Н, I = 8.4 Гц, Аг), 7.2-7.1 (комп., 6Н, Аг), 6.92 (м, 1Н, Аг), 6.83 (д, 2Н, I = 9 Гц, Аг), 5.08 (м, 1Н), 4.28 (м, 1Н), 3.70 (с, 3Н, ОМе), 3.39 (д, 1Н, I = 8 Гц), 3.31 (д, 1Н, I = 7 Гц), 2.63 (м, 1Н), 2.23 (с, 3Н, Ме), 1.50-1.25 (комп., 3Н), 0.81 (д, 3Н, I = 6 Гц), 0.75 (д, 3Н, I = 6 Гц); РАВ-МС: т/ζ = 575 (для Ο^ΝΑβ М+1 требует 575).
Пример 25. Синтез ΒΙΟ-1197.
A. Амин β-1 (0,884 г, 4,0 ммоль) связывают с Βос^еиΟ8и (1.32 г, 4,0 ммоль), как описывается в методике С. Этот материал обрабатывают в условиях методики Ό1, получая целевую соль амина (1,42 г, 85%) в виде белого твердого продукта.
'П ЯМР (СБС13, 300 МГц, м.д.): 7.31-7.22 (м, 5Н), 7.14 (д, 1Н), 5.37-5.30 (м, 1Н), 4.84 (м, 1Н), 4.10 (м, 1Н), 2.85-2.66 (м, 2Н), 1.72-1.58 (м, 2Н), 1.51-1.49 (м, 1Н), 1.48 (с, 9Н), 1.29 (с, 9Н), 0.91 (м, 9Н).
B. Методику примера 1А проводят с применением 2-метилфенилкарбамидфенилуксусной кислоты (34 мг, 0,12 ммоль), НΟΒ! (20 мг, 0,14 ммоль), ЕЭС (26 мг, 0,134 ммоль) и соли амина примера 25А (30 мг, 0,079 ммоль) в присутствии Ε!3Ν, получая 15 мг (0,028 ммоль, 35%) ΒΙΟ-1197 в виде белой пены. РАВ-МС: т/ζ = 545 (для С^Н^А М+1 требует 545).
Пример 26. Синтез ΒΙΟ-1201.
A. Методику примера 15Ό проводят с применением свободного амина из примера 15С (40 мг, 0,086 ммоль) и 2-нитрофенилизоцианата (28 мг, 0,172 ммоль), получая 50 мг (92%) 12011 в виде светлого желтого масла.
' Н ЯМР (^М8Ο-б6, 300 МГц, м.д.): 8.55 (д, 1Н, ЫН), 8.50 (д, 1Н, ИН), 8.15 (д, 1Н, ЫН), 8.05 (д, 1Н, ИН), 7.6-6.7 (11Н, Аг), 5.85 (шир.с, 2Н),
5.25 (м, 1Н), 4.6 (м, 1Н), 3.8-3.55 (комп.), 3.5 (с, 3Н, ОМе), 2.75 (м, 2Н), 1.7-1.4 (комп., 3Н), 0.85 (м, 6Н).
B. Методику примера 24С проводили с применением 1201-1 (50 мг, 0,079 ммоль), получая 17 мг (0,027 ммоль; 35%) ΒΙΟ-1201 в виде светлого желтого твердого продукта. РАВ-МС: т/ζ = 620 (для С31Н35N5Ο9 М+1 требует 620).
Пример 27. Синтез ΒΙΟ-1217.
А. Амин β-4 (30мг, 0,1 ммоль) связывают с Nа-трет-Вос-Nе-СΒΖ-^-лизин-N-гидроксисукцинимидом (50 мг, 0,1 ммоль), как описывается в примере 25А, получая 60 мг (93%) 1217-1 в виде белой пены.
Ή ЯМР (СВС13, 300 МГц, м.д.): 7.35-7.25 (комп., 5Н, Аг), 6.8-6.7 (комп., 3Н, Аг), 5.3-5.1 (комп., 2Н), 4.95 (м, 1Н), 4.05 (м, 1Н), 3.8 (с, 3Н, ОМе), 3.78 (с, 3Н, ОМе), 3.1 (м, 2Н), 2.7 (м, 2Н),
1.9- 1.4 (комп.), 1.35 (с, 9Н, трет-Ви), 1.3 (с, 9Н, трет-Ви).
B. Соединение 1217-1 (60 мг, 0,09 ммоль) в СН2С12 (5 мл) освобождают от защитной группы обработкой трифторуксусной кислотой (0,5 мл), как описывается в методике Ό1, получая 56 мг (100%) 1217-2 в виде белой пены.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц, м.д.): 8.75 (шир.с), 7.35-7.15 (комп., Аг), 6.85-6.65 (комп., Аг), 5.4 (м), 5.2-4.9 (шир.с, Вп), 4.15 (м), 3.75 (шир.с), 3.15-2.6 (комп.), 1.8 (м), 1.4-1.0 (комп.).
C. Методику примера 1А проводят с применением 2-метилфенилкарбамидфенилуксусной кислоты (40 мг, 0.14 ммоль), НΟΒ! (23 мг, 0,167 ммоль), ЕЭС (30 мг, 0,158 ммоль) и амина 1217-2 (56 мг, 0,093 ммоль) в присутствии ЕЦЫ, получая 21 мг (30%) ΒΙΟ-1217 в виде белой пены.
Ή ЯМР (^М8Ο-б6, 300 МГц, м.д.): 9.05 (м, 1Н, ИН), 8.4 (м, 1Н, ИН), 8.1 (м, 1Н, ИН), 8.0 (м, 1Н, ИН), 7.4-6.7 (комп., Аг), 5.1 (м, 1Н), 5.0 (шир.с, 2Н), 4.2 (м, 1Н), 3.7 (шир.с, 6Н, ОМе),
2.9- 2.6 (комп.), 2.2 (с, 3Н, Ме), 1.6-1.1 (комп.). РАБ-МС: ш/г=754 (для С41Н47N5Ο9 М+1 требует 754).
Пример 28. Синтез ΒΙΟ-1225.
A. Амин β-3 (90 мг, 0,4 ммоль) связывают с Nа-трет-Вос-Nе-СВΖ-^-лизин-N-гидроксисукцинимидом (193 мг, 0,4 ммоль), как описывается в примере 25А, получая 220 мг (94%) 1225-1 в виде белой пены.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц, м.д.): 7.4-7.25 (5Н, Аг), 7.1 (м, 1Н, ИН), 6.8-6.65 (3Н, Аг), 5.9 (с, 2Н), 5.25 (м, 1Н), 5.15 (м, ИН), 5.05 (с, 2Н),
4.85 (м, 1Н), 4.0 (м, 1Н), 3.6 (с, 3Н, ОМе), 3.15 (м, 2Н), 2.80 (м, 2Н), 1.90-1.20 (6Н), 1.4 (с, 9Н).
B. Защитную группу Вос соединения 12251 (170 мг, 0,29 ммоль) удаляют, как описывается в методике Ό1, получая 100 мг (71%) свободного амина 1225-2 в виде белой пены.
Ή ЯМР (СВС13, 300 МГц, м.д.): 8.07 (д, 1Н, I = 9 Гц), 7.4-7.2 (комп., 5Н), 6.80-6.65 (комп., 3Н), 5.90 (с, 2Н), 5.25 (м, 1Н), 5.05 (с, 2Н), 4.98 (шир.с, 1Н), 3.58 (с, 3Н, ОМе), 3.32 (м, 1Н), 3.16 (м, 2Н), 2.27 (м, 2Н), 1.90-1.70 (комп., 3Н), 1.6-1.25 (комп., 5Н).
C. Методику примера 1А проводят с применением 2-метил-фенилкарбамидфенилуксусной кислоты (44 мг, 0,155 ммоль), НΟΒ! (36 мг, 0,264 ммоль), ЕЭС (47 мг, 0,248 ммоль) и свободного амина 1225-2 (50 мг, 0,103 ммоль), получая 46 мг (80%) ΒΙΟ-1225-3 в виде белой пены.
Ή ЯМР (^М8Ο-б6, 300 МГц, м.д.): δ 9.06.7 (21Н, Аг и ЦН), 5.96 (с, 2Н), 5.1 (м, 2Н), 4.98 (с, 2Н), 4.2 (м, 1Н), 3.50 (с, 3Н, ОМе), 3.48-3.4 (комп., 2Н), 2.88 (м, 2Н), 2.71 (м, 2Н), 2.24 (с,
3Н, Ме), 1.6-1.0 (комп., 6Н). ГАВ-МС: т/ζ = 752 (для С41Н45^О9 М'1 требует 752).
Ό. В1О-1225-3 (25 мг, 0,033 ммоль) обрабатывают, как описывается в примере 24С, получая 15 мг (62%) В1О-1225 в виде белого твердого продукта. ГАВ-МС: ιη/ζ=738 (для С4оН4з^О9 М+1 требует 738).
Пример 29. Синтез В1О-1036.
A. Следуя способу, описанному в методике С, с применением метил-3-амино-5-инданил-1пропаноата (эфир М-1, получение описывается в методике В) (85 мг, 0,33 ммоль), получают 1036-1 в виде желтой пены (96 мг, 0,22 ммоль, 67%), который применяют без дальнейшей очистки в следующей стадии.
1Н ЯМР (СБС13): δ 7.15 (3Н), 6.95 (1Н),
5.30 (1Н), 4.95 (1Н), 4.15 (1Н), 3.55 (3Н), 2.90-
2.80 (6Н), 2.05 (3Н), 1.70 (2Н), 1.35 (9Н), 0.85 (6Н).
B. Соединение 1036-1 (98 мг, 0,22 ммоль) обрабатывают, как описывается в методике Ό, для получения соответствующей соли амина. Способ, описанный в примере 1А, проводят, применяя фенилуксусную кислоту и получаемую соль амина (в присутствии ТЕА), получая 1036-2 в виде желтоватого твердого продукта (75 мг, 0,17 ммоль, 77%), который применяют без дальнейшей очистки в следующей стадии.
1Н ЯМР (СБС13): δ 7.35-6.8 (9Н), 6.25 (1Н),
5.25 (1Н), 4.45 (1Н), 3.6 (1.5 Н), 3.5 (1.5Н), 2.80-
2.60 (6Н), 2.00 (2Н), 1.70-1.30 (5Н), 0.85 (6Н).
C. При помощи указанной выше общей методики небольшую часть соединения 1036-2 гидролизуют, как описывается в примере 1В, очищают ЖХВР и собирают чистые фракции, что позволяет получить В1О-1036А (около 2 мг) с т/ζ = 437 (чистота по ЖХВР 98%) вместе с В1О-1036В (около 2 мг) с т/ζ = 437 (чистота по ЖХВР 98%) в виде белых твердых продуктов.
В1О-1036А: 1Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-б6): δ 8.45 (1Н, д, 1 = 7.3 Гц), 8.21 (1Н, д, 1 = 7.3 Гц), 7.37-7.05 (8Н, м), 5.20 (1Н, м), 4.37 (1Н, м), 3.573.43 (2Н, м), 2.86 (4Н, м), 2.69 (2Н, м), 2.03 (2Н, м), 1.60 (1Н, м), 1.49 (2Н, м), 0.91 (3Н, д, 1 = 6.3 Гц), 0.84 (3Н, д, 1 = 6.3 Гц).
В1О-1036В: 1Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-б6): δ 8.45 (1Н, д, 1 = 8.4 Гц), 8.22 (1Н, д, 1 = 8.4 Гц),
7.40-7.00 (8Н, м), 5.18 (1Н, м), 4.35 (1Н, м), 3.55 (2Н, м), 2.85 (4Н, м), 2.57 (2Н, м), 2.05 (2Н, м),
1.55 (1Н, м), 1.40 (2Н, м), 0.90 (3Н, д, 1 = 6.3 Гц), 0.75 (3Н, д, 1 = 6.3 Гц).
Пример 30. Синтез В1О-1137.
А. Следуя способу, описанному в методике С, с применением метил-3-амино-3-(2-нитрофенил)-1-пропаноата (эфир М-3, получение описывается в методике В) (58 мг, 0,22 ммоль) получают 1137-1 (106 мг, 0,22 ммоль, 100%) в виде густого бледно-желтого масла.
1Н ЯМР (СБС13): δ 7.95 (1Н), 7.85-7.35 (5Н), 5.85 (1Н), 4.95 (1Н), 4.15 (1Н), 3.55 (1.5Н),
3.50 (1.5Н), 2.90 (2Н), 1.70-1.60 (2Н), 1.45 (9Н), 0.90 (6Н).
B. Соединение 1137-1 (106 мг, 0,22 ммоль) обрабатывают, как описывается в примере 29В, что позволяет получить 1137-2 (69 мг, 0.16 ммоль, 73%) в виде желтого полутвердого продукта.
1Н ЯМР (СРС13): δ 7.90-7.15 (10Н), 6.35 (0.5Н), 6.20 (0.5Н), 5.75 (1Н), 4.45 (1Н), 3.55 (1.5Н), 3.50 (1.5Н), 2.85 (4Н), 1.70-1.30 (3Н), 0.70 (6Н).
C. Небольшую часть соединения 1137-1 гидролизуют, как описывается в примере 1В, очищают ЖХВР и выделяют чистые фракции, что позволяет получить В1О-1037А (около 1 мг) с ιη/ζ=442 (чистота 97% по ЖХВР) и В1О-1037В (около 2 мг) с т/ζ = 442 (чистота 100% по ЖХВР).
Пример 31. Синтез В1О-1043.
A. Коммерчески доступную №Вое-1аминоциклопропанкарбоновую кислоту (80 мг, 0,4 ммоль) в ДМФ (3 мл) активируют при комнатной температуре при помощи ВОР (221 мг, 0,5 ммоль). Через 15 мин добавляют соль с НС1 метил-3-амино-3-фенил-1-пропаноата (86 мг, 0,4 ммоль) (нейтрализована избытком основания Ханига (0,15 мл, 0,8 ммоль)) в ДМФ (1 мл). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь разбавляют этилацетатом (10 мл), промывают 60% насыщенным бикарбонатом (2 х 10 мл), 5% лимонной кислотой (2 х 5 мл) и солевым раствором (10 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют, что дает возможность получить 1043-1 в виде белой пены (143 мг, 0,4 ммоль, 100%).
Ή ЯМР (СОС13)^ 7.6 (1Н), 7.2 (5Н), 5.4-5.3 (2Н), 3.55 (3Н), 2.85-2.70 (2Н), 1.55 (2Н), 1.40 (9Н), 0.9 (2Н).
B. Небольшую часть соединения 1043-1 гидролизуют, как описывается в примере 1В, и очищают ЖХВР. Сбор чистых фракций позволяет получить В1О-1043 (около 3 мг) с т/ζ = 349 (чистота 100% по ЖХВР) в виде белого твердого продукта, который передали на биоанализ.
Ή ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6): δ 8.55-8.05 (2Н, шир.м), 7.5-7.15 (5Н, м), 5.40 (2Н, шир.м), 3.0-2.65 (2Н, м), 1.45 (9Н, с), 1.43-1.10 (2Н, м), 0.97 (1Н, шир.м), 0.85 (1Н, шир. м).
Пример 32. Синтез В1О-1115.
А. Следуя способу, описанному в методике С, с применением соли с НС1 метил-3-амино-3(4-хлорфенил)-1-пропаноата (эфир М-1, получение описывается в методике В) (68 мг, 0,27 ммоль) получают 1115-1 (94 мг, 0,22 ммоль, 82%) в виде белой пены.
Ή ЯМР (СРС13): δ 7.35 (1Н), 7.25-7.10 (4Н), 5.35 (1Н), 4.95 (1Н), 4.05 (1Н), 3.60 (1.5Н),
3.55 (1.5Н), 2.80-2.65 (2Н), 1.65 (2Н), 1.40 (10Н),
0.80 (6Н).
B. Соединение 1115-1 (68 мг, 0,27 ммоль) обрабатывают, как описывается в примере 29В, получая сырой 1115-2 (67 мг, 0,15 ммоль, 68%) в виде бледно-желтого твердого продукта.
'|| ЯМР: δ 7.50 (1Н), 7.40-7.00 (9Н), 6.20 (1Н), 5.25 (1Н), 4.45 (1Н), 3.60 (1.5Н), 3.55 (1.5Н), 2.7-2.55 (4Н), 1.65-1.40 (3Н), 0.80 (6Н).
C. Небольшую часть сырого 1115-1 гидролизуют, очищают ЖХ и чистые фракции собирают, получая В1О-1115А (около 1 мг) с т/ζ = 431 (чистота 100% по ЖХВР) вместе с В1О1115В (около 2 мг) с т/ζ = 431 (чистота 100% по ЖХВР) в виде белых твердых продуктов.
В1О-1115А: '11 ЯМР (300 МГц, ПМ8О-б6): δ 8.46 (1Н, д, ί = 8.2 Гц), 8.27 (1Н, д, ί = 8.2 Гц),
7.46-7.18 (9Н, м), 5.20 (1Н, м), 4.35 (1Н, м), 3.60-
3.45 (2Н, м), 2.71 (2Н, д, ί = 7.3 Гц), 1.63 (1Н, м),
1.48 (2Н, м), 0.91 (3Н, д, ί = 6.4 Гц), 0.84 (3Н, д, ί = 6.4 Гц).
В1О-1115В: Ή ЯМР (300 МГц, ПМ8О-б6): δ 8.60 (1Н, д, ί = 8 Гц), 8.26 (1Н, д, ί = 8 Гц),
7.45-7.15 (9Н, м), 5.18 (1Н, м), 4.35 (1Н, м), 3.50 (2Н, м), 2.70 (2Н, м), 1.50 (1Н, м), 1.42 (2Н, м), 0.85 (3Н, д, ί = 6.3 Гц), 0.75 (3Н, д, ί = 6.3 Гц).
Пример 33. Синтез В1О-1129.
A. К раствору 4-(фенилкарбамид)фенилуксусной кислоты (540 мг, 2,0 ммоль; получен в примере 22С) в ДМФ (5 мл) добавляют ЕЭС (460 мг, 2,4 ммоль). После хранения при комнатной температуре в течение 15 мин добавляют хлористо-водородную соль трет-бутилового эфира фенилаланина (515 мг, 2,0 ммоль), которую нейтрализовали избытком основания Ханига (0,7 мл, 4,0 ммоль), в ДМФ (3 мл). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь разбавляют этилацетатом (20 мл) и промывают 60% насыщенным бикарбонатом (2 х 10 мл), лимонной кислотой (2 х 10 мл), солевым раствором (2 х 10 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют, что позволяет получить сырой 1129-1 (662 мг, 1,40 ммоль, 70%) в виде густого бледно-желтого масла.
'11 ЯМР (СБС1з): δ 7.45-6.90 (16Н), 6.45 (1Н), 4.70 (1Н), 3.4 (2Н), 3.15-2.90 (2Н), 1.35 (9Н).
B. К сырому продукту 1129-1 (662 мг, 1,40 ммоль) добавляют метиленхлорид (5 мл) и затем ТРА (ТФУК) (1 мл). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь концентрируют досуха и сушат с применением вакуумного насоса. Небольшую часть (21 мг, 0,05 ммоль) растворяют в ДМФ (1 мл) и добавляют НОВ! (11 мг, 0,07 ммоль) и затем ЕЭС (14 мг, 0,06 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин при комнатной температуре добавляют амин β-3 (13 мг, 0,05 ммоль) в ДМФ (0,5 мл). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь разбавляют этилацетатом (20 мл), промывают насыщенным бикарбонатом (2 х 10 мл), лимонной кислотой (10 мл), солевым раствором (10 мл), сушат над сульфатом натрия и концен- трируют, получая сырой 1129-2 (26 мг, 0,04 ммоль, 80%) в виде легкого рыжеватокоричневого твердого продукта.
Ή ЯМР (СБС1з): δ 8.4 (1Н), 7.4-6.5 (19Н), 5.95 (2Н), 5.7 (1Н), 5.25 (1Н), 4.70 (1Н), 3.65-3.50 (5Н), 3.10-2.65 (4Н).
С. Небольшую аликвоту сырого продукта 1129-2 гидролизуют, как описывается в примере 1 В, и очищают ЖХВР, получая:
В1О-1129А (около 1,5 мг) с т/ζ = 609 (80:20 άδ) (чистота 100% по ЖХВР) и В1О1129В (около 2 мг) с т/ζ = 609 (9:91 άδ) (чистота 100% по ЖХВР) в виде белых твердых продуктов.
В1О-1129А: '11 ЯМР (300 МГц, ПМ8О-б6): δ 8.18 (1Н, с), 8.14 (1Н, с), 8.50 (1Н, шир.д), 8.23 (1Н, шир.д), 7.50 (2Н, д, ί = 8.1 Гц), 7.40-7.10 (9Н, м), 7.08-6.72 (6Н, м), 6.04 (2Н, с), 5.15 (1Н, м), 4.07 (1Н, м), 3.38 (2Н, м), 3.05-2.70 (2Н, м), 2.62 (2Н, с).
Пример 34. Синтез В1О-1131.
A. Способом примера 1А с применением фенилкарбамидфенилуксусной кислоты (получают в примере 22С) и соли с НС1 метилового эфира изолейцина (362 мг, 2,0 ммоль) (обработанной ТЕА) получают сырой 1131-1 (344 мг, 1,0 ммоль, 51%) в виде прозрачного густого масла.
Ή ЯМР (СОС13): δ 7.7 (1Н), 7.35-6.95 (10Н), 6.60 (1Н), 4.55 (1Н), 3.65 (3Н), 3.45 (2Н),
1.90 (1Н), 1.45-1.20 (3Н), 0.85 (5Н).
B. К раствору сырого 1131-1 (344 мг, 0,95 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляют 2Ν ЫОН (2 мл). После перемешивания в течение ночи метанол удаляют, добавляют Н2О (5 мл) и рН устанавливают в диапазоне 1-2. Водный слой экстрагируют этилацетатом (5 х 20 мл), экстракт сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая 1131-2 (365 мг, 0,95 ммоль, 100%) в виде рыжевато-коричневого твердого продукта.
Ή ЯМР (СБС1з): δ 8.70 (2Н), 8.30 (1Н), 7.60-7.20 (8Н), 7.00 (1Н), 4.25 (1Н), 3.55 (2Н),
1.90 (1Н), 1.55 (1Н), 1.30 (2Н), 0.85 (5Н).
C. Из 1131-2 (27 мг, 0,07 ммоль) и амина β3 (11 мг, 0,07 ммоль), способом, описываемым в примере 1А, получают сырой 1131-3 (34 мг, около 89%) в виде бледно-коричневатого твердого продукта.
Ή ЯМР (СОС13): δ 8.3 (2Н), 7.45-6.65 (16Н), 5.45 (1Н), 4.45-4.30 (1Н), 3.55 (2Н), 3.2-
2.90 (2Н), 2.00-0.70 (9Н).
Ό. Небольшую аликвоту сырого 1131-3 гидролизуют, как описывается в примере 1В, и очищают ЖХВР, что дает В1О-1131А (около 2 мг) с т/ζ = 531 (100:0 άδ) (чистота по ЖХВР 100%) и В1О-1131В (около 3 мг) с т/ζ = 531 (0:100 άδ) (чистота по ЖХВР 100%) в виде белых твердых продуктов.
В1О-1131А: '11 ЯМР (300 МГц, ПМ8О-б6):
δ 8.69 (1Н, с), 8.63 (1Н, с), 8.50 (1Н, д, ί = 8.1
Гц), 7.50 (2Н, д, ί = 7.8 Гц), 7.44-7.22 (8Н, м),
7.19 (2Н, д, 1 = 8.4 Гц), 7.00 (1Н, м), 5.27 (1Н, м),
4.36 (1Н, м), 3.52 (2Н, м), 3.00 (2Н, шир. м), 2.71 (2Н, д, 1 = 7.3 Гц), 1.70 (1Н, шир.м), 1.44-1.26 (1Н, м), 1.22-1.00 (3Н, м), 0.95-0.78 (5Н, м).
В1О-1131В: 1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά6): δ 8.73 (1Н, с), 8.68 (1Н, с), 8.60 (1Н, д, 1 = 8 Гц),
8.15 (1Н, д, 1 = 8 Гц), 7.50 (2Н, д, 1 = 7.9 Гц),
7.42 (2Н, д, 1 = 8.4 Гц), 7.37-7.23 (5Н, м), 7.20 (2Н, 1 = 8.4 Гц), 7.00 (1Н, м), 5.35 (1Н, м), 4.23 (1Н, м), 3.50 (2Н, м), 3.05 (2Н, шир.м), 2.71 (2Н, м), 1.72 (1Н, шир.м), 1.20 (3Н, м), 0.72-0.60 (5Н, м).
Пример 35. Синтез В1О-1136.
A. Способом, описанным в примере 1А, с применением коммерчески доступного Ν-Вос-Збензилцистеина (25 мг, 0,08 ммоль) и метил-3амино-3-фенил-1-пропаноата (17 мг, 0,09 ммоль) получают сырой защищенный амин 1136-1 (42 мг, 0,08 ммоль, 100%).
1Н ЯМР (СЭС13): δ 7.35 (10Н), 5.40-5.20 (2Н), 4.20 (1Н), 3.65 (1.5Н), 3.55 (1.5Н), 3.54 (1.5Н), 3.25-2.65 (6Н), 1.45-1.30 (9Н).
B. Защищенный амин 1136-1 обрабатывают, как описывается в методике Ό, получая соль ТЕА (ТФУК) амин 1136-2.
C. Способом, описанным в примере 22Ό, с применением свободного амина 1136-2 (42 мг, 0,08 ммоль) (обработка ТЕА) получают сырой 1136-3, который применяют в стадии гидролиза без дальнейшей очистки.
Ό. Небольшую аликвоту сырого 1136-3 гидролизуют, как описывается в примере 1В, и очищают ЖХВР, получая В1О-1136 (около 4 мг) с т/ζ = 611 (чистота по ЖХВР 100%) в виде белого твердого продукта.
1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Θ-ά6): δ 9.05 (2Н, шир.м), 8.90 (1Н, шир.), 8.37 (1Н, шир.), 7.50 (1Н, д, 1 = 7.7 Гц), 7.45 (1Н, д, 1 = 8.3 Гц), 7.4-7.2 (9Н, м), 7.00 (1Н, м), 5.25 (1Н, шир.), 4.65 (1Н, шир.), 3.5-3.2 (4Н, м), 2.70 (2Н, шир. м).
Пример 36. Синтез В1О-1176.
А. К раствору коммерчески доступного αбензилового эфира Ν-Вос-аспарагиновой кислоты (500 мг, 1,55 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляют НОВ! (283 мг, 2,10 ммоль) и затем ЕЭС (343 мг, 1,80 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин при комнатной температуре добавляют тиоморфолин (500 мг, 1,54 ммоль), затем основание Ханига (0,7 мл, 92 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывают разбавлением этилацетатом (25 мл) и промыванием 60% насыщенным бикарбонатом (5 мл), 5% лимонной кислотой (5 мл) и солевым раствором (5 мл).
Органическую часть отделяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая эфир 1176-1 в виде густого оранжевого масла (421 мг, 1,03 ммоль, 69%).
1Н ЯМР (СЭС13): δ 7.13 (5Н, м), 5.69 (1Н, шир.д, 1 = 9.4 Гц), 5.03 (1Н, д, 1 = 12.6 Гц), 4.42 (1Н, м), 3.61 (1Н, м), 3.60-3.40 (4Н, м), 2.96 (1Н, шир.м), 2.58 (1Н, шир. м), 2.35 (4Н, м), 1.22 (9Н, с).
B. Эфир 1176-1 (100 мг, 0,25 ммоль) обрабатывают, как описывается в примере 1В, получая кислоту 1176-2 (76 мг, 0,24 ммоль, 96%) в виде прозрачного густого масла.
1Н ЯМР (СЭС13): δ 7.39-7.28 (5Н, м), 7.156.70 (1Н, шир.), 5.70 (1Н, шир.с, 1 = 6.3 Гц), 4.55 (1Н, шир), 4.40-3.40 (4Н, м), 3.15 (1Н, м), 2.80-
2.52 (5Н, м), 1.43 (9Н, с).
C. Способом примера 1А с применением кислоты 1176-2 (32 мг, 0,10 ммоль) в ДМФ, НОВ!, ЕЭС и амина β-3 получают 1176-3 (36 мг, 0,07 ммоль, 70%) в виде густого светло-желтого масла.
1Н ЯМР (СЭС13): δ 7.71 (1Н, шир.), 6.61 (3Н, м), 6.00 (0.5Н, шир.), 5.90 (1Н, с), 5.77 (0.5Н, шир.), 5.21 (1Н, м), 4.51 (1Н, шир.м), 3.90-
3.40 (4Н, м), 3.39 (3Н, с), 3.12-3.00 (1Н, м), 2.85-
2.65 (3Н, м), 2.63-2.45 (4Н, м), 1.43 (4.5Н, с),
1.43 (4.5Н, с).
Ό. Защищенный амин 1176-3 (36 мг, 0,07 ммоль) обрабатывают, как описывается в методике Ό, получая соль ТГА-амин 1176-4 (51 мг, 0,07 ммоль, 100%) в виде бледно-желтого твердого продукта.
Е. Способом, описанным в примере 22Ό, с применением свободного амина 1176-4 (42 мг, 0,08 ммоль) (после обработки ТЕА) получают сырой 1176-5, который применяют в стадии гидролиза без дополнительной очистки.
'11 ЯМР (СЭС13): δ 7.95-6.9 (13Н, м), 6.61 (3Н, с), 5.85 (2Н, с), 5.23 (1Н, м), 4.88 (1Н, м), 3.89-3.60 (4Н, с), 3.55 (3Н, с), 3.43 (2Н, шир.),
3.11-2.96 (2Н, м), 2.71 (2Н, м), 2.46 (4Н, м).
Г. Сырой 1176-5 гидролизуют, как описывается в примере 1В, и небольшую аликвоту вводят в ЖХВР, получая В1О-1176 (около 4 мг) с т/ζ = 662 (чистота по ЖХВР >99%) в виде белого твердого продукта.
'Н ЯМР (ЭМ8О-б6): δ 8.69 (2Н, д, 1 = 9.8 Гц), 8.33 (1Н, д, 1 = 8.0 Гц), 8.26 (1Н, д, 1 = 8.0 Гц), 7.61 (2Н, д, 1 = 8.0 Гц), 7.43 (2Н, д, 1 = 8.0 Гц), 7.34 (2Н, м), 7.21 (2Н, д, 1 = 8.0 Гц), 7.106.95 (4Н, м), 6.11 (2Н, с), 5.13 (1Н, м), 4.68 (1Н, м), 3.71 (4Н, шир.), 3.56-3.18 (2Н, м), 2.73-2.46 (8Н, м).
Пример 37. Синтез В1О-1177.
A. Методику, описанную в примере 36А, проводят с применением метилпропаргиламина вместо тиоморфолина, получая 1177-1 (374 мг, 0,99 ммоль, 66%) в виде белой пены.
'Н ЯМР (СЭС13): δ 7.20 (5Н), 5.25 (1Н),
5.10 (2Н), 4.45 (1Н), 4.15-3.8 (2Н), 3.15-2.65 (5Н), 2.2-2.15 (1Н), 1.30 (9Н).
B. Сырой 1177-1 обрабатывают, как описывается в примере 1В, получая кислоту 1177-2 (76 мг, 0,26 ммоль, 96%) в виде светлого масла.
1Н ЯМР (СБС13): δ 5.35 (1Н), 4.55 (1Н),
4.35-3.8 (2Н), 3.30-2.65 (5Н), 2.4-2.25 (1Н), 1.45 (9Н).
С. Способ примера 1А проводят с применением кислоты 1177-2 (76 мг, 0,26 ммоль) в ДМФ, НОВ1. БОС и амина β-3, получая сырой 1177-3 (78 мг, 0,15 ммоль) в виде белой пены.
'|| ЯМР (СЭС13): δ 7.70 (1Н), 7.35 (3Н),
6.65 (2Н), 5.80 (1Н), 5.30-5.00 (2Н), 4.60 (1Н),
4.45-3.80 (2Н), 3.60 (3Н), 3.30-2.70 (5Н), 2.30 (1Н), 1.45 (4.5Н), 1.40 (4.5Н).
Ό. Защищенный амин 1177-3 (78 мг, 0,15 ммоль) обрабатывают, как описывается в методике Ό, получая соль ТБА-амин 1177-4.
Е. Способ, описанный в примере 22Ό, проводят с применением свободного амина 1177-4, получая 1177-5 (52 мг, 0,08 ммоль, 77%) в виде рыжевато-коричневого твердого продукта.
' Н ЯМР (СБС13): δ 7.5-6.9 (14Н), 6.65 (3Н),
5.85 (2Н), 5.25-5.00 (2Н), 4.85 (1Н), 4.25-3.70 (2Н), 3.60 (3Н), 3.55 (2Н), 3.30-2.65 (5Н), 2.22 (1Н).
Б. Небольшую часть 1177-5 гидролизуют, как описывается в примере 1В, получая В1О1177 (около 2 мг) с т/ζ = 628 (чистота по ЖХВР 100%) в виде белого твердого продукта.
'Н ЯМР (ЭМ§О-б6): δ 8.64 (2Н, шир.д),
8.27 (2Н, шир.м), 7.55-7.13 (7Н, м), 7.11-6.75 (3Н, м), 6.15 (2Н, с), 5.12 (1Н, шир.м), 4.65 (1Н, шир.м), 4.25 (2Н, шир.м), 3.25 (2Н, м), 3.05 (2Н, шир.), 2.88 (1Н, шир.м), 2.62 (2Н, м).
Пример 38. Синтез В1О-1214.
A. Методику, описанную в примере 36А, проводят с α-бензиловым эфиром Ν-Восаспарагиновой кислотой (1,60 г, 4,9 ммоль), применяя диметиламин вместо тиоморфолина, и получают эфир 1214-1 (1,43 г, 4,1 ммоль, 83%) в виде густого бесцветного масла.
'|| ЯМР (СЭС13): δ 7.32 (5Н, м), 5.85 (1Н, шир.), 5.15 (2Н, м), 4.55 (1Н, шир.), 3.12 (1Н, м),
2.94 (3Н, с), 2.88 (3Н, с), 2.73 (1Н, м), 1.40 (9Н, с).
B. Эфир 1214-1 (124 мг, 0,33 ммоль) растворяют в этилацетате (2 мл), добавляют 10% Ρά/С (около 50 мг) и смесь гидрируют под давлением (2,812, 40 пси) в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит® и концентрируют, получая кислоту 1214-2 (95 мг, 0,33 ммоль, 100%) в виде бесцветного масла.
'|| ЯМР (СЭС13): δ 5.81 (1Н, шир.м), 4.48 (1Н, шир.с), 3.15 (1Н, м), 3.00 (3Н, с), 2.93 (3Н, с), 2.59 (1Н, м), 1.39 (9Н, с).
C. Способ примера 1А проводят с применением кислоты 1214-2 (28 мг, 0,10 ммоль) и амина β-3 (17 мг, 0,80 ммоль), получая защищенный амин 1214-3 (55 мг, 0,10 ммоль, 100%) в виде белой пены.
'|| ЯМР (СЭС13): δ 7.77 (1Н, шир.д), 6.71 (3Н, м), 6.11 (1Н, шир.д), 5.91 (2Н, с), 5.25 (1Н, м), 4.51 (1Н, шир.), 3.60 (3Н, с), 3.12 (1Н, м),
2.94 (3Н, с), 2.90 (3Н, с), 2.88-2.68 (2Н, м), 2.48 (1Н, м), 1.43 (9Н, с).
Ό. Защищенный амин 1214-3 (55 мг, 0,10 ммоль) обрабатывают, как описывается в методике Ό, получая соль ТБА-амин 1214-4.
Е. Способ, описанный в примере 22Ό, проводят с применением свободного амина 1214-4, получая 1214-5 (31 мг, 0,05 ммоль, 50%) в виде рыжевато-коричневого твердого продукта.
Ή ЯМР (СЭС13): δ 7.45-6.90 (13Н, м), 6.61 (3Н, м), 5.85 (2Н, с), 5.24 (1Н, м), 4.82 (1Н, м),
3.55 (3Н, с), 3.47 (2Н, м), 3.08-2.94 (1Н, м), 2.92 (3Н, с), 2.84 (3Н, с), 2.77-2.50 (2Н, м), 2.45 (1Н, м).
Б. Небольшую часть 1214-5 гидролизуют, как описывается в примере 1В, получая В1О1214 (около 2 мг) с т/ζ = 604 (чистота по ЖХВР 100%) в виде белого твердого продукта.
Пример 39. Получение В1О-1215.
A. К раствору амида 1214-1 (получен в примере 38 А) (671 мг, 1,9 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (5 мл), охлажденному до 0°С, добавляют по каплям 1 раствор ВН3/ТГФ (4,1 мл, 3,8 ммоль). После перемешивания реакционной смеси в течение 2 ч при комнатной температуре реакцию тушат метанолом (2 мл) и реакционную смесь концентрируют досуха. Для удаления всего образовавшегося (МеО)3В три раза добавляют и удаляют метанол (5 мл). Сушка в высоком вакууме дает амин 1215-1 (623 мг, 1,7 ммоль, 90%) в виде густого бесцветного масла.
Ή ЯМР (СЭС13): δ 7.38 (5Н, м), 5.48 (1Н, шир.м), 2.65-2.35 (8Н, м), 1.95 (2Н, м), 1.42 (9Н, с).
B. Амин 1215-1 (124 мг, 0,34 ммоль) подвергают каталитическому гидрированию с применением смеси метанол/этилацетат/уксусная кислота в качестве растворителя и 10% Ρά/С (около 50 мг). Через 2 ч реакционную смесь фильтруют и концентрируют, получая кислоту 1215-2 (90 мг, 0,33 ммоль, 97%) в виде густого бесцветного масла.
Ή ЯМР (СЭС13): δ 5.91 (1Н, шир.), 3.95 (1Н, шир.), 3.54 (1Н, шир.м), 2.71-2.42 (8Н, м),
2.15 (2Н, шир.), 1.33 (9Н, с).
C. Способом примера 1А с применением кислоты 1215-2 (55 мг, 0,12 ммоль) и амина β-3 (22 мг, 0,10 ммоль) получают защищенный амин 1215-3 (44 мг, 0,09 ммоль) в виде белой пены.
Ή ЯМР (СОС1з): δ 6.75 (3Н, м), 6.51 (1Н, шир.д), 5.91 (2Н, с), 5.30 (1Н, м), 4.37-4.12 (2Н, м), 3.61 (3Н, с), 2.90-2.65 (2Н, м), 2.55-2.00 (10Н, м), 1.42 (9Н, с).
Ό. Защищенный амин 1215-3 (44 мг, 0,09 ммоль) обрабатывают, как описывается в методике Ό, для получения соли ТБА-амин 1215-4.
Е. Способом, описанным в примере 22Ό, с применением свободного амина 1215-4 получают 1215-5 (38 мг, 0,06 ммоль, 70%) в виде белого твердого продукта.
' Н ЯМР (СБС13): δ 7.41-6.90 (13Н, М), 6.71 (3Н, м), 5.91 (2Н, с), 5.29 (1Н, м), 4.21 (1Н, м),
3.61 (3Н, с), 3.45 (2Н, м), 2.90-2.70 (2Н, м), 2.40-
1.95 (10Н, м).
Е. Небольшую часть 1214-5 гидролизуют, как описывается в примере 1В, чтобы получить В1О-1215 (около 3 мг) с т/ζ = 590 (чистота по ЖХВР 100%) в виде белого твердого продукта.
Пример 40. Синтез В1О-1227.
A. Способ, описываемый в примере 1В, проводят с применением коммерчески доступного Вос-8-метилцистеина (28 мг, 0,12 ммоль) и амина β-3 (21 мг, 0,10 ммоль), чтобы получить защищенный амин 1227-1 (32 мг, 0,07 ммоль, 79%) в виде белой пены.
'Н ЯМР (СБС13): δ 7.38 (1Н, шир.д), 6.816.67 (3Н, м), 5.90 (2Н, с), 5.40 (1Н, шир.д), 5.37 (1Н, м), 4.20 (1Н, м), 3.59 (3Н, с), 2.95-2.68 (4Н, м), 2.10 (3Н, с), 1.43 (9Н, с).
B. Защищенный амин 1227-1 (32 мг, 0,07 ммоль) обрабатывают, как описывается в методике Ό, для получения соли ТЕА-амин 1227-2.
C. Способ, описанный в примере 22Ό, проводят с применением свободного амина 1227-2 и 2-метилфенилкарбамидфенилуксусной кислоты (28 мг, 0,10 ммоль) для получения сырого эфира 1227-3 (29 мг, 0,047 ммоль, 67%) в виде светлого рыжевато-коричневого твердого продукта.
' Н ЯМР (СБС13): δ 7.62 (1Н, шир.д), 7.4-6.9 (12Н, м), 6.80 (3Н, м), 5.90 (2Н, с), 5.15 (1Н, м),
4.45 (1Н, м), 3.63-3.45 (5Н, м), 3.15-2.61 (4Н, м),
2.21 (3Н, с), 2.10 (3Н, с).
Ό. Небольшую аликвоту сырого эфира 1227-3 гидролизуют, как описывается в примере 1В, для получения В1О-1227 (около 4 мг) с ιη/ζ= 593 (чистота по ЖХВР >99%) в виде белого твердого продукта.
'Н ЯМР (ОМ8О-б6): δ 9.01 (1Н, с), 8.67 (1Н, д, 1 = 7.9 Гц), 8.31 (1Н, д, 1 = 8.3 Гц), 7.97 (1Н, с), 7.90 (1Н, д, 1 = 8 Гц), 7.44 (2Н, д, 1 = 8.3 Гц), 7.23 (4Н, м), 6.99 (2Н, м), 6.85 (2Н, м), 6.03 (2Н, с), 5.16 (1Н, м), 4.54 (1Н, м), 3.39 (2Н, м),
2.81-2.58 (4Н, м), 2.30 (3Н, с), 2.05 (3Н, с).
Пример 41. Синтез В1О-1149.
A. К раствору продукта методики С (272 мг, 0,67 ммоль) в СН2С12 (2,5 мл) медленно добавляют ТЕА (2,5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворители удаляют, получая масло. Это масло растворяют в СН2С12 (2,5 мл). К этому раствору добавляют Е13Ы до рН 9 и затем сукцинимидил2-хинолинкарбоновую кислоту (170 мг, 0,63 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем обрабатывают обычным образом (5% лимонной кислотой, 5% NаΗСΟ3 и насыщенным №1С1) для получения эфира 1149-1 (200 мг, 76%) в виде белого твердого продукта.
B. Кислоту 1149-1 (200 мг, 0,43 ммоль) растворяют в метаноле (1,5 мл) и к раствору добавляют 1М водный раствор ЬЮН (0,5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и нейтрализуют 5% лимонной кислотой до рН 3 и экстрагируют ЕЮАс (3 х 5 мл). Объединенные экстракты сушат (№ь8О4) и концентрируют, получая 155 мг (82,5%) сырого 1149. Небольшое количество сырого продукта (30 мг) очищают препаративной ЖХВР для получения В1О-1149 и диастереомеры разделяют.
ЖХВР: комнатная температура; А: 36 мин; В: 38 мин. ЕАВ-МС = 434. Ί1 ЯМР (СПС13, 300 МГц, м.д.): 8.72 (м, 1Н), 8.30-7.98 (м, 3Н), 7.82-
7.64 (м, 2Н), 7.60-7.51 (м, 1Н), 7.30-7.09 (м, 5Н),
5.46-5.38 (м, 1Н), 4.86-4.72 (м, 1Н), 2.92-2.74 (м, 2Н), 1.88-1.61 (м, 3Н), 0.96-0.83 (м, 6Н).
Пример 42. Синтез В1О-1152.
A. К раствору продукта методики Ό2 (33 мг, 0,1 ммоль) в СН2С12 (0,5 мл) добавляют хлорангидрид 2,2-диметилмасляной кислоты (14 мг, 0,1 ммоль) и Βί3Ν (50 мкл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. После обычной обработки (5% NаΗСΟ3, 5% лимонной кислотой и насыщенным №1С1) получают 1152-2 (37 мг, 76%) в виде белого твердого продукта.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц, м.д.): 7.32-7.19 (м, 5Н), 6.08 (с, 1Н), 5.36-5.27 (м, 1Н), 4.53-4.44 (м, 1Н), 2.86-2.61 (м, 2Н), 2.05 (с, 2Н), 1.26 (с, 9Н), 1.01 (с, 9Н), 0.99-0.84 (с, 9Н).
B. Эфир 1152-2 растворяют в СН2С12 (2,5 мл) и ТЕА (2,5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, получая масло. Очистка масла ЖХВР дает чистый В1О-1152.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц, м.д.): 8.29 (д, 1Н), 7.44 (д, 1Н), 7.34-7.18 (м, 5Н), 5.44-5.32 (м, 1Н), 4.78-4.69 (м, 1Н), 3.21-3.14 (м, 2Н), 2.982.77 (дд, 2Н), 1.59-1.38 (м, 3Н), 0.96 (с, 9Н), 0.84 (д, 3Н), 0.73 (д, 3Н).
Пример 43. Синтез В1О-1089.
A. К раствору амина β-6 (2,2 г, 8,76 ммоль) в СН2С12 (25 мл) добавляют сукцинимидиловый эфир Ν-Вос-метионина (2,77 г, 8,0 ммоль) и Βί3Ν (5 капель) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смесь промывают 5% лимонной кислотой (2 х 10 мл), 5% NаΗСΟ3 (2 х 10 мл) и насыщенным №1С1 (15 мл), сушат (№ь8О4) и концентрируют, получая 1089-1 (3,2 г, 83%) в виде белого твердого продукта.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц, м.д.): 7.27 (д, 2Н), 6.81 (д, 2Н), 5.31-5.20 (м, 2Н), 4.38-4.28 (м, 1Н), 3.72 (с, 3Н), 2.82-2.64 (м, 2Н), 2.12 (с, 3Н),
1.44 (с, 9Н), 1.30 (с, 9Н).
B. К раствору 1089-1 (3,2 г, 6,64 ммоль) в ЕЮАс (15 мл) добавляют 1М раствор НС1 в ЕЮАс (40 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4,5 ч. Реакционную смесь тушат Н2О (60 мл) и водный слой собирают. Его нейтрализуют твердой NаНСО3 до рН 8 и экстрагируют ЕЮАс (2 х 45 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным №1С1 (20 мл), сушат (№ь8О4) и концентрируют, получая 1089-2 (1,7 г, 67%) в виде масла.
1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц, м.д.): 7.98 (д, 1Н), 7.19 (д, 2Н, 1 = 8.3 Гц), 6.81 (д, 2Н, 1 = 8.3 Гц), 5.32-5.18 (м, 1Н), 3.74 (с, 3Н), 3.48-3.44 (м, 1Н), 2.82-2.62 (м, 2Н), 2.53 (т, 2Н), 2.18-2.06 (м, 1Н), 2.04 (с, 3Н), 1.8-1.66 (1Н), 1.31 (с, 9Н).
С. Способом примера 22Ό с применением 1089-2 (1,7 г, 4,45 ммоль) получают 1089-3 (2,3 г, 81,6%) в виде твердого продукта. Этот материал применяют в следующей стадии без дальнейшей очистки.
1Н ЯМР (ЭМ8О-б6. 300 МГц, м.д.): 8.60 (д, 2Н), 8.41 (д, 1Н), 8.24 (д, 1Н), 7.44 (д, 2Н), 7.31 (д, 2Н), 7.26 (т, 2Н), 7.13 (т, 2Н), 6.91 (т, 1Н),
6.79 (д, 2Н), 5.10-5.01 (м, 1Н), 4.36-4.33 (м, 1Н),
3.68 (с, 3Н), 3.29 (с, 2Н), 2.61-2.58 (м, 2Н), 1.89 (с, 3Н), 1.26 (с, 9Н).
Ό. Соединение 1089-3 (2,3 г, 3,63 ммоль) растворяют в 4Ν растворе НС1 в диоксане (8 мл) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. После удаления диоксана добавляют эфир (15 мл) и смесь перемешивают в течение 10 мин. Осадок собирают и перекристаллизуют из метанола, получая чистый В1О1089 в виде бледно-коричневого твердого продукта. ГАВ-МС = 579.
1Н ЯМР (ЭМ8О-б6. 300 МГц, м.д.): 8.76 (д, 2Н), 8.52 (д, 1Н), 7.54 (д, 2Н), 7.46 (д, 2Н), 7.36 (т, 1Н), 7.34-7.26 (м, 4Н), 7.04 (т, 1Н), 6.95 (д, 2Н), 5.22-5.20 (м, 1Н), 4.46-4.35 (м, 1Н), 3.81 (с, 3Н), 3.50 (с, 2Н), 3.20 (м, 2Н), 2.79-2.73 (м, 2Н),
2.35 (т, 2Н), 2.03 (с, 3Н), 1.87-1.80 (м, 2Н).
Пример 44. Синтез ВЮ-1090.
A. Способом, описанным в методике С, с применением амина β-10 (28 мг, 1,0 ммоль) получают 1090-1 (38 мг, 84%) в виде белого твердого продукта.
!Н ЯМР (СБС1з, 300 МГц, м.д.): 7.08 (м, 1Н), 6.82 (с, 1Н), 6.74-6.70 (м, 2Н), 5.24-5.15 (м, 1Н), 4.98-4.93 (м, 1Н), 4.16-4.13 (м, 4Н), 2.74-
2.53 (м, 2Н), 1.62-1.42 (м, 3Н), 1.44 (с, 9Н), 1.40 (с, 9Н), 0.89 (м, 6Н).
B. Белый твердый продукт 1090-1 (38 мг, 0,77 ммоль) обрабатывают, как описывается в методике Ό1, получая 1090-2 в виде масла. Это соединение применяют в следующей стадии без дальнейшей очистки.
!Н ЯМР (СБС1з, 300 МГц, м.д.): 7.24-7.15 (м, 2Н), 6.84-6.61 (м, 3Н), 5.81-5.78 (м, 1Н), 4.23 (с, 4Н), 4.19-4.08 (м, 1Н), 2.88-2.62 (м, 2Н), 1.70-
1.46 (м, 3Н), 0.90-0.81 (м, 6Н).
C. Способом примера 22Ό с применением амина 1090-2 получают сырой 1090 (27 мг, 59%). Очистка сырого продукта ЖХВР дает чистый ВЮ-1090 в виде белого твердого продукта. ГАВ-МС = 603.
Пример 45. Синтез В1О-1194.
А. К хорошо перемешиваемому холодному раствору метил-п-аминофенилацетата (9,8 г, 59,4 ммоль) в СН2С12 (200 мл) и Ек,Х (25 мл, 18 г, 178,2 ммоль) добавляют СОС12 (96 мл 1,9М раствора в толуоле) через капельную воронку в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение еще 1 ч. Реакционную смесь концентрируют и добавляют смесь эфира и петролейного эфира (3:1) (125 мл). Твердую часть отделяют фильтрованием и фильтрат собирают. После удаления растворителей получают сырой 1194-1 в виде коричневой жидкости. Очистка сырого продукта дистилляцией (118-120°С/10 мм) дает чистый 1194-1 (8,5 г, 75%) в виде бесцветной жидкости.
!Н ЯМР (СПС13, 300 МГц, м.д.): 7.20 (д, 1 =
8.4 Гц), 7.02 (д, 1 = 8.4 Гц), 3.69 (с, 3Н), 3.48 (с, 2Н).
B. К раствору 1194-1 (5,73 г, 30,0 ммоль) в
СН2С12 (60 мл) по частям добавляют 2аминопиридин (2.82 г, 30 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 ч, затем при 35°С в течение 0,5 ч. Получаемую смесь разбавляют петролейным эфиром (60 мл), образуется белый твердый продукт. Фильтрация этого продукта дает чистый 1194-2 (8,35 г, 98%) в виде белого твердого продукта.
!Н ЯМР (СПС13, 300 МГц, м.д.): 8.20 (с, 2Н), 7.62-7.51 (м, 3Н), 7.33 (д, 2Н), 7.01 (д, 2Н), 6.89-6.85 (м, 1Н), 3.70 (с, 3Н), 3.59 (с, 2Н).
C. Соединение 1194-2 (5,7 г, 20,0 ммоль) растворяют в метаноле (20 мл) и в раствор добавляют 1Ν ХаОН (40 мл). Смесь нагревают до образования прозрачного раствора и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, затем осторожно нейтрализуют 1Ν НС1 до рН 7, затем уксусной кислотой до рН 3. Образованный таким образом белый твердый продукт отделяют фильтрованием и промывают метанолом (15 мл) и эфиром (2 х 30 мл), получая 1194-3 (4,7 г, 87%) в виде белого порошка.
!Н ЯМР (ЭМ8О-б6. 300 МГц, м.д.): 10.62 (шир.с, 1Н), 9.53 (шир.с, 1Н), 8.39 (д, 1Н), 7.82 (т, 1Н), 7.63-7.55 (м, 1Н), 7.33-7.27 (д, 2Н), 7.147.08 (м, 1Н), 3.62 (с, 3Н).
Ό. Стандартную методику С применяют для получения в две стадии 1194-4 связыванием амина β-6 (2,65 г, 10,56 ммоль) с ВосЬеиО8и (3,28 г, 10 ммоль) в СН2С12 (25 мл) и ЕЬ,Х (5 капель) с последующим удалением защитных групп (ТРЛ/СН2С12) для образования 1194-4 (4,5 г, 83,6%).
1194-4-Вос: !Н ЯМР (СПС13, 300 МГц, м.д.): 7.18 (д, 2Н), 6.36 (д, 2Н), 5.13-5.10 (м, 1Н),
4.12-4.01 (м, 1Н), 3.72 (с, 3Н), 2.79-2.60 (м, 2Н),
1.52-1.40 (3Н), 1.38 (с, 9Н), 1.26 (с, 9Н), 0.850.80 (м, 6Н).
1194-4: !Н ЯМР (СПС13, 300 МГц, м.д.):
7.10 (д, 2Н), 6.78 (д, 2Н), 5.43-5.27 (м, 1Н), 4.214.06 (м, 1Н), 3.71 (с, 3Н), 2.95-2.76 (м, 1Н), 2.75-
2.56 (м, 1Н), 1.62-1.32 (м, 6Н).
Е. По способу примера 1А с применением кислоты 1194-3 (1,36 г, 5,0 ммоль) и амина
1194-4 получают сырой В1О-1194 (2,1 г, 78%) в виде белого твердого продукта. Чистый продукт (чистота >97,5%) получают кристаллизацией из метанола.
'Н ЯМР (СБС1з, 300 МГц, м.д.): 8.03-7.97 (м, 2Н), 7.59 (м, 1Н), 7.51 (д, 2Н), 7.18-7.07 (м, 4Н), 6.27 (д, 2Н), 5.24 (м, 1Н), 4.39-4.36 (м, 1Н),
3.61 (с, 3Н), 3.43 (с, 2Н), 2.69-2.66 (м, 2Н), 1.54-
1.33 (м, 2Н), 0.86-0.75 (м, 6Н).
Пример 46. Синтез В1О-1180.
A. Способом, описанным в примере 45А, с применением трет-бутил-п-аминофенилацетата получают 1180-1 с выходом 94%. ЕАВ-МС =234.
'Н ЯМР (СОС13, 300 МГц, м.д.): 7.18 (д, 2Н, 1 = 8.2 Гц), 6.98 (д, 2Н, 1 = 8.2 Гц), 3.49 (с, 3Н), 1.45 (с, 9Н).
B. К раствору иэоцианата 1180-1 (233 мг, 1,0 ммоль) в СН2С12 (5 мл) добавляют 2-аминотиазол (100 мг, 1,0 ммоль), смесь нагревают до образования прозрачного раствора и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. После удаления растворителей получают 1180-2 (335 мг) в виде коричнево-желтого твердого продукта. Этот твердый продукт растворяют в СН2С12 (2,5 мл) и в этот раствор добавляют ТЕА (2,5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч и концентрируют, получая 1180-3 (300 мг) в виде желтого твердого продукта. ЕАВ-МС = 278.
C. К раствору 1180-3 (28 мг, 0,1 ммоль) в ДМФ (0,25 мл) добавляют ЕОС (60 мг, 0,31 ммоль) и ОМАР (55 мг). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин и в нее добавляют соль β-3 амин-ТЕА (23 мг, 0,051 ммоль). Получаемую реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Обычная обработка смеси (5% лимонной кислотой, 5% NАНСΟз, насыщенным ΝηΟΊ) и концентрация дает сырой 1180-4 (22 мг, 72%). ЕАВ-МС = 596.
Ό. Сырой 1180-4 гидролизуют, как описывается в примере 1В, получая сырой В1О-1180. Очисткой сырого продукта ЖХВР получают чистый В1О-1180. ЖХВР: комнатная температура; 26,3 мин; чистота >99%. ЕАВ-МС = 582.
'Н ЯМР (ОМ8О-й6, 300 МГц, м.д.): 9.00 (шир.с, 1Н), 8.52 (д, 2Н, 1 = 8.3 Гц), 8.24 (д, 2Н, 1 = 8.3 Гц), 7.50-7.47 (м, 3Н), 7.28 (д, 2Н, 1 = 8.5 Гц), 7.20 (1Н, д, 1 = 3.5 Гц), 6.95-6.81 (м, 3Н), 6.08 (д, 1Н, 1 = 1.4 Гц), 5.19-5.16 (м, 1Н), 4.4-4.2 (м, 1Н), 3.51 (дд, 1 = 14.1 Гц и 23.8 Гц), 2.76-2.65 (м, 2Н), 1.57-1.50 (м, 1Н), 1.50-1.44 (м, 2Н), 0.92 (д, 2Н, 1 = 6.3 Гц), 0.86 (д, 1 = 6.3 Гц).
Пример 47. Синтез В1О-1199.
К раствору В1О-1089 (15 мг) в ДМСО (1,0 мл), Н2О (2 мл) добавляют Охопе® (20 мг) и перемешивают смесь при комнатной температуре. Следовые ЖХВР показывают, что В1О-1089 (комнатная температура = 20 мин) исчезает, и формируется новый пик (время удерживания = 16,9 мин). После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 ч исходный В1О-1089 почти полностью расходуется. В1О-1199 (ком натная температура = 16,9 мин) выделяют ЖХВР с чистотой >99%. ЕАВ-МС = 595.
Пример 48. Синтез В1О-1207.
A. Процедуру С проводят, используя амин β-5 (220 мг, 1,053 ммоль), затем этот продукт обрабатывают в условиях, описанных в процедуре Ό1, для получения 1207-1 (383 мг, 88% для двух стадий).
B. Способ примера 1А выполняют, используя р-С^-аминофенилуксусную кислоту (260 мг, 0,91 ммоль) и амин 1207-1 (375 мг, 0,86 ммоль) (обработанный Е!^), с получением 1207-2 (415 мг, 82%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
C. С соединения 1207-2 (390 мг, 0,66 ммоль) снимают защиту, как описано в процедуре Ό2, для получения 1207-3 (140 мг, 47%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
Ό. К раствору 2-изопропиланилина (135 мг, 1,0 ммоль) в СН2С12 (2 мл) и ЕΐзN (0,5 мл) медленно добавляют раствор СОС12 (1,6 мл 1,9 М раствора в толуоле, 3,0 ммоль) при 0°С и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и разводят эфиром (15 мл). Удаление полученного таким образом осадка и растворителей дает 1207-4 (165 мг) в виде коричневой жидкости.
'|| ЯМР (СБС13, 300 МГц, м.д.): 7.87-7.64 (м, 4Н), 3.83-3.74 (м, 1Н), 1.81 (д, 6Н).
Е. К раствору 1207-4 (12 мг, 0,074 ммоль) в ОМЕ (0,12 мл) добавляют 1 каплю ЕΐзN и 1207-3 (28 мг, 0,062 ммоль).
Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч (ЕАВ-МС = 617) и добавляют к метанолу (2 мл) и 2 М ЫОН (0,25 мл). Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, подвергают ЖХВР. Чистые фракции собирают и концентрируют для получения В1О1207 в виде белого твердого вещества. ЕАВМС=603. ЖХВР: комнатная температура = 31,2 мин; чистота >98,5%.
Пример 49. Синтез В1О-1210.
Процедуру, описанную в примере 22Ό, проводят, используя 2-метилфенилкарбамидфенилуксусную кислоту и свободный амин соли ТЕА-амина, полученной в примере 44В (65 мг). Полученный продукт подвергают ЖХВР. Чистые фракции собирают и концентрируют для получения В1О-1210 в виде белого твердого вещества. ЕАВ-МС = 603. ЖХВР: комнатная температура = 28,6 мин; чистота >99%.
Пример 50. Синтез В1О-1224.
А. Процедуру С проводят, используя амин β-4 (48 мг, 0,2 ммоль) для получения 1224-1 (82 мг, 91%) в виде белого твердого вещества.
'|| ЯМР (СБС13, 300 МГц, м.д.): 7.49-7.39 (1Н), 6.73-6.62 (м, 3Н), 5.35-5.28 (м, 1Н), 5.195.06 (м, 1Н), 4.16-4.08 (м, 1Н), 3.74 (с, 3Н), 3.69 (с, 3Н), 2.72-2.51 (м, 2Н), 2.40-2.36 (м, 2Н), 1.981.75 (м, 2Н), 1.90 (с, 3Н), 1.28 (с, 9Н), 1.19 (с,
9Н).
6Ί
B. Соединение 1224-1 (6Ο мг, Ο,13 ммоль) растворяют в СН2С12 (1,5 мл) и ТЕА (1,5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч и при удалении растворителей получают 1224-2 в виде соли ТЕА. Это соединение используют на следующей стадии без очистки.
' Η ЯМР (СБС1з, 3ΟΟ МГц, м.д.): 7.92 (шир., 1Н), 6.82-6.78 (м, 3Η), 5.44-5.26 (м, 1Н), 4.4Ο-
4.28 (м, 1Н), 3.84-3.72 (м, 6Н), 2.92-2.7Ο (м, 4Н), 2.6Ο-2.25 (м, 2Н), 1.92 (с, 3Η).
C. Способ, описанный в примере 22Ό, применяют, используя 2-метилфенилкарбамидфенилуксусную кислоту (37 мг, Ο,13 ммоль) и амин 1224-2 (6Ο мг, Ο,13 ммоль). Полученный продукт подвергают ЖХВР. Чистые фракции собирают и концентрируют для получения ΒΙΟ1224 (22 мг, 22%) в виде белого твердого вещества. ΕΑΒ-МС = 623. ЖХВР: комнатная температура = 23,8 мин; чистота >99%.
'Н ЯМР (СОС13, 3ΟΟ МГц, м.д.): 7.38 (д, 1Н), 6.98 (д, 2Н), 6.74 (д, 2Н), 6.72 (м, 2Н), 6.51 (т, 1Н), 6.43-6.4Ο (м, 1Н), 6.35-6.31 (м, 1Н), 4.84-
4.76 (м, 1Н), 4.Ο4-3.97 (м, 1Н), 3.39 (с, 6Н), 3.33 (с, 2Н), 2.36-2.18 (м, 2Н), 1.91-1.75 (м, 2Н), 1.72 (с, 3Η), 1.19-Ο.99 (м, 2Н), Ο.46-Ο.37 (м, 6Н).
Пример 51. Синтез соединения ΒΙΟ-1Ο56.
A. Смесь 3-метокси-4-нитробензойной кислоты (2,Ο1 г, 1Ο,2 ммоль) и тионилхлорида (2,3 мл, 31,5 ммоль) перемешивают при 8Ο-9Ο°ί.' в течение 1,5 ч. Реакцию концентрируют и осадок разбавляют эфиром. Органический раствор промывают насыщенным водным ΝαΗί.Ό3 (2Х), Н2О, затем насыщенным водным №С1, высушивают (Μ§8Ο4) и концентрируют с получением 3метокси-4-нитробензолхлорида (1,92 г, 87%) в виде твердого белого вещества.
Ίΐ ЯМР (СБС1з, 3ΟΟ МГц, м.д.): 7.95-7.7Ο (м, 3Η), 4.Ο6 (с, 3Η).
B. К холодному (Ο°Ο) раствору ТМ8СН^ (2М в гексане, 1,5 мл, 3,Ο ммоль) и триэтиламина (42Ο мкл, 3,Ο ммоль) добавляют раствор 3метокси-4-нитробензоилхлорида (Ο,52 г, 2,4 ммоль) в ацетонитриле (8,5 мл). Реакцию ведут при перемешивании при Ο°Ο в течение 24 ч, а затем концентрируют. Осадок перемешивают с насыщенным водным ΝαΗί.Ό3 и экстрагируют смесь эфиром (3Х). Объединенные эфирные экстракты промывают водой, затем насыщенным водным №С1, высушивают (Мд8Ο4) и концентрируют с получением ю-диазо-3-метокси-4нитроацетофенона (Ο,53 г, 1ΟΟ%) в виде желтой пены.
' Η ЯМР (СБС1з, 3ΟΟ МГц, м.д.): 7.88 (д, 1Ο Гц, 1Н), 7.61 (с, 1Н), 7.27 (д, 1Ο Гц, 1Н), 5.97 (с, 1Н), 4.Ο2 (с, 3Η).
C. К нагреваемому в колбе с обратным холодильником раствору ю-диазо-3-метокси-4нитроацетофенона (7,95 г, 35,9 ммоль) в ίΒπΟΗ (1ΟΟ мл) добавляют фильтрованный раствор бензоата серебра (2,5Ο г, 1Ο,9 ммоль) в триэти ламине (15 мл) по каплям в течение 1 ч. После нагревания в колбе с обратным холодильником в течение 45 мин добавляют обесцвечивающий уголь и горячую смесь фильтруют через слой СеШе. Фильтрат концентрируют и осадок разбавляют этилацетатом. Органический раствор промывают 5% водным NаНСО3 (2Х), Н2О, 5% водной лимонной кислотой, Н2О, затем насыщенным водным №С1, высушивают (Μ§8Ο4) и концентрируют с получением трет-бутил 3метокси-4-нитрофенилацетата (8,92 г, 9,3%) в виде коричневого масла.
Ή ЯМР (СБС1з, 3ΟΟ МГц, м.д.): 7.83 (д, 8.3 Гц, 1Н), 7.Ο3 (с, 1Н), 6.93 (д, 8.3 Гц, 1Н), 3.97 (с, 3Η), 3.58 (с, 2Н), 1.45 (с, 9Н).
Ό. Смесь трет-бутил 3-метокси-4-нитрофенилацетата (Ο,144 г, Ο,539 ммоль) и 1Ο% Ρά на углероде (Ο,155 г) в этилацетате (8 мл) и метаноле (2 мл) перемешивают под Н2 (4Ο-6Ο ф/дм2) в течение 2 ч. Смесь фильтруют через Се1Не и концентрируют фильтрат с получением третбутил 4-амино-3-метоксифенилацетата (Ο,123 г, 96%) в виде светло-желтого масла.
Ή ЯМР (СПС13, 3ΟΟ МГц, м.д.): 6.7Ο (м, 3Η), 4.Ο4 (шир. с, 2Н), 3.84 (с, 3Η), 3.42 (с, 2Н), 1.43 (с, 9Н).
Е. К раствору трет-бутил 4-амино-3-метоксифенилацетата (Ο,123 г, Ο,52 ммоль) в метиленхлориде (2,Ο мл) добавляют фенилизоцианат (6Ο мкл, Ο,55 ммоль). Реакцию ведут при перемешивании в течение 45 мин, затем концентрируют с получением трет-бутил 3-метокси-4-фенилуреидофенилацетата (Ο,19Ο г, 1ΟΟ%) в виде бледно-желтой пены.
Ή ЯМР (СПС13, 3ΟΟ МГц, м.д.): 8.ΟΟ (д, 1 = 11 Гц, 1Н), 7.65-6.94 (м, 7Н), 6.8Ο (д, 1 = 9.Ο Гц, 1Н), 6.74 (с, 1Н), 3.68 (с, 3Η), 3.45 (с, 2Н), 1.44 (с, 9Н) .
Е. Раствор трет-бутил 3-метокси-4-фенилуреидофенилацетата (Ο,1Ο8 г, Ο,3Ο3 ммоль) в трифторуксусной кислоте (5,Ο мл) перемешивают в течение 3Ο мин. Реакционную смесь концентрируют и осадок выпаривают вместе с метиленхлоридом (2Х), а затем с эфиром с получением 3-метокси-4-фенилуреидофенилуксусной кислоты (Ο,Ο9Ο г, 99%) в виде белой пены.
Ή ЯМР (€Ο38Ο€ϋ3, 3ΟΟ МГц, м.д.): 9.28 (с, 1Н), 8.18 (с, 1Н), 8.Ο2 (д, 1 = 7.5 Гц, 1Н), 7.58-
7.15 (м, 5Н), 6.91 (шир.м, 2Н), 6.77 (д, 1 = 7.5 Гц, 1Н), 3.85 (с, 3Η), 3.49 (с, 2Н).
6. Раствор 3-метокси-4-фенилуреидофенилуксусной кислоты (Ο,33 г, Ο,88 ммоль), Ьеиβ-2, полученный с использованием процедур С и Ό (Ο,27 г, Ο,9Ο ммоль), ВОР (Ο,39 г, Ο,9Ο ммоль) и ΌΙΡΕΑ (Ο,77 мл, 4,4 ммоль) в ΌΜΕ (5 мл) перемешивают в течение 18 ч. Реакцию разбавляют этилацетатом и промывают 6Ο% насыщенным водным NаНСО3 (3Х), Н2О, 5% водной лимонной кислотой (3Х), Н2О, затем насыщенным водным №С1, высушивают (Μ§8Ο4) и концентрируют с получением сырца (Ο,49 г). Сырец очищают флэш-хроматографией (силикагель,
1:4 гексан-этилацетат) с образованием третбутилового эфира В1О-1056 (0,35 г, 60%) в виде белой пены.
1Н ЯМР (СПС13, 300 МГц, м.д.): 8.00 (д, 1 =
8.1 Гц, 1Н), 7.55-7.20 (м, 8Н), 7.05 (м, 1Н), 6.70 (м, 5Н), 5.89 (с, 2Н), 5.18 (м, 1Н), 4.50 (с, 1Н), 3.63 (с, 3Н), 3.47 (с, 2Н), 2.67 (м, 2Н), 1.68-1.40 (шир.м, 3Н), 1.33 (с, 9Н).
Н. К холодному (0°С) раствору третбутилового эфира В1О-1056 (0,35 г, 0,53 ммоль) в метиленхлориде (5,0 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (5,0 мл). Реакции позволяют нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч, затем концентрируют с получением сырца В1О-1056 (0,315 г). Сырец очищают ЖХВР в двух порциях с получением В1О-1056 (0,16 г, 50%) в виде белого твердого вещества:
!Н ЯМР (СП38ОСЭ3, 300 МГц, м.д.): 9.25 (с, 1Н), 8.43 (д, 1 = 8.2 Гц, 1Н), 8.15 (м, 2Н), 8.01 (д, 1 = 8.2 Гц, 1Н), 7.50-6.55 (м, 10Н), 5.97 (с, 2Н), 5.08 (м, 1Н), 4.31 (м, 1Н), 3.85 (с, 3Н), 3.41 (м, 2Н), 2.64 (м, 2Н), 1.55-1.22 (шир.м, 3Н), 0.80 (м, 6Н); ЖХВР (градиент А) 35,2 мин, (градиент В) 19.4 мин; МС, т/ζ = 605.
Пример 52. Синтез соединения В1О-1221.
A. К раствору трет-бутил 4-амино-3-метоксифенилацетата (0,024 г, 0,10 ммоль) в метиленхлориде (2 мл) добавляют о-толилизоцианат (15 мкл, 0,12 ммоль). Реакцию ведут при перемешивании в течение 2 ч, затем концентрируют с получением трет-бутил 3-метокси-4-о-толилуреидофенилацетата (0,036 г, 97%) в виде рыжевато-коричневой пены:
1Н ЯМР (СЦС13, 300 МГц, м.д.): 8.05 (д, 1 =
7.9 Гц, 1Н), 7.55 (д, 1 = 7.9 Гц, 1Н), 7.45-7.05 (м, 5Н), 6.78 (м, 2Н), 3.73 (с, 3Н), 3.48 (с, 2Н), 2.23 (с, 3Н), 1.44 (с, 9Н).
B. Раствор трет-бутил 3-метокси-4-отолилуреидофенилацетата (0,016 г, 0,043 ммоль) в трифторуксусной кислоте (1,0 мл) перемешивают в течение 1 ч. Реакцию концентрируют и осадок выпаривают вместе с метиленхлоридом (2Х), а затем с эфиром с получением 3-метокси4-о-толилуреидофенилуксусной кислоты (0,0135 г, 100%) в виде белого осадка.
C. Процедуру, описанную в примере 516, проводят, используя 3-метокси-4-о-толилуреидофенилуксусную кислоту (0,0135 г, 0,043 ммоль) и соль амина, полученную из β-3 с использованием процедур С и Ό (0,0185 г, 0,041 ммоль) с получением метилового эфира В1О1221 (0,016 г, 60%) в виде белой пены.
!Н ЯМР (СОС13, 300 МГц, м.д.): 8.10 (д, 1Н), 7.61 (д, 1Н), 7.45-7.00 (м, 7Н), 6.85-6.65 (м, 5Н), 5.93 (с, 2Н), 5.20 (м, 1Н), 4.37 (м, 1Н), 3.85 (с, 3Н), 3.61 (с, 3Н), 3.52 (с, 2Н), 2.75 (м, 2Н),
2.30 (с, 3Н), 1.65-1.10 (шир.м, 3Н), 0.86 (м, 6Н).
Ό. Метиловый эфир В1О-1221 (0,016 г, 0,025 ммоль) гидролизуют, используя способ, описанный в примере 1В, для получения В1О1221 (0,0087 г, 56%) в виде белого порошка.
!Н ЯМР (СЦС13, 300 МГц, м.д.): 9,93 (д, 1Н), 7.70 (д, 1Н), 7.49 (д, 1Н), 7.37-6.92 (м, 6Н), 6.78-6.55 (м, 5Н), 5.81 (с, 2Н), 5.09 (м, 1Н), 4.27 (м, 1Н), 3.73 (с, 3Н), 3.40 (с, 2Н), 2.58 (м, 2Н),
2.19 (с, 3Н), 1.48-1.25 (шир.м, 3Н), 0.76 (м, 6Н), ЖХВР (градиент А) 35,2 мин; МС, т/ζ = 619.
Пример 53. Синтез соединения В1О-1238.
A. Процедуру, описанную в примере 43А, проводят, используя амин β-5 для получения 1238-1. Выход: 92%.
!Н ЯМР (СЦС13, 300 МГц, м.д.): 7.19 (д, 2Н, 1 = 8.6 Гц), 6.82 (д, 2Н, 1 = 8.6 Гц), 5.36-5.28 (м, 2Н), 4.25-4.22 (м, 1Н), 3.72 (с, 3Н), 3.56 (с, 3Н), 2.72-2.66 (м, 2Н), 2.49-2.41 (м, 2Н), 2.1 (с, 3Н), 1.92-1.78 (м, 1Н), 1.48 (с, 9Н).
Группу Вос удаляют с помощью
ТРА/СН2С12 для получения соли ТРА 1238-1.
!Н ЯМР (СПС13, 300 МГц, м.д.): 7.12 (д, 2Н, 1 = 8.5 Гц), 6.74 (д, 2Н, 1 = 8.5 Гц), 5.32 (м, 1Н), 4.38 (м, 1Н), 3.68 (с, 3Н), 3.51 (с, 3Н), 2.77-
2.69 (м, 2Н), 2.55-2.38 (м, 1Н), 2.36-2.31 (м, 1Н), 2.16-2.02 (м, 2Н), 1.91 (с, 3Н).
B. Процедуру, описанную в примере 1А, проводят, используя 2-метилфенилкарбамидфенилуксусную кислоту (20 мг, 0,7 ммоль) и соль ТРА 1238-1 (30 мг, 0,7 ммоль) с получением 1238-2 (35 мг, 83%) в виде белого твердого вещества.
!Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц, м.д.): 7.91 (д, 1Н), 7.52 (д, 2Н, 1 = 8.5 Гц, 7.35-7.30 (м, 4Н), 7.02 (д, 1Н), 6.80 (д, 2Н, 1 = 8.5 Гц), 5.79-5.68 (м, 1Н), 4.40-4.28 (м, 1Н), 3.71 (с, 3Н), 3.63 (с, 3Н),
3.35-3.38 (м, 2Н), 2.49 (шир.с, 2Н), 2.00 (с, 3Н).
C. Раствор 1238-2 (20 мг, 0,033 ммоль) в МеОН (3 мл) и водном ЫОН (3 мл 2Ν) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, реакционную смесь охлаждают до 0°С и подкисляют добавлением ТРА до рН = 3-4 (бумага индикаторная рН). Целевой продукт выделяют и очищают с помощью ЬС (жидкостной хроматографии) (колонка Уубас с18; градиент 8) для получения 12 мг (0,017 ммоль; 61%) В1О-1238 в виде белого твердого вещества: РАВ-МС = 595.
Пример 54. Синтез соединения В1О-1245.
A. 1245-1 получают из продажного Ν-Восметионинсульфона (562 мг, 2,0 ммоль) и амина β-3 (470 мг, 2,10 ммоль) с использованием способа, описанного в примере 1А, с получением сырца 1245-1 (962 мг, 1,90 ммоль, 95%) в виде белой пены, которую далее используют без очистки.
!Н ЯМР (СБС13): δ 7.31 (1Н, д, 1 = 8.3 Гц), 6.77-6.7 (3Н, м), 5.91 (2Н, с), 5.04 (1Н, д, 1 = 7.6 Гц), 5.27 (1Н, м), 4.30 (1Н, шир.), 3.61 (3Н, с),
3.15 (1Н, м), 2.93 (1Н, м), 2.89 (3Н, с), 2.86 (2Н, м), 2.22 (2Н, м), 1.42 (9Н, с).
B. Соединение 1245-1 (962 мг, 1,90 ммоль) обрабатывают 4Ν НС1/диоксаном в качестве реагента. При концентрировании получают гидрохлорид 1245-2 в виде белого твердого веще71 ства (800 мг, 1,89 ммоль, 99%), которую используют без дальнейшей очистки.
1Н ЯМР (СБС13): δ 8.75 (1Н, шир.), 8.20 (2Н, шир.), 6.91-6.55 (3Н, м), 5.90 (2Н, шир.с), 5.42 (1Н, шир.), 4.55 (1Н, шир.), 3.60 (3Н, с),
3.45-3.0 (2Н, шир.м), 2.90 (3Н, с), 2.85-2.40 (4Н, шир.м).
С. Процедуру, описанную в примере 22Ό, проводят, используя соединение 1245-2 (800 мг, 1,89 ммоль) и о-метилфенилкарбамидфенилуксусную кислоту (543 мг, 1,89 ммоль) с получением сырца 1245-3 (1,15 г, 1,76 ммоль, 93%) в виде белого твердого вещества, которое используют без дальнейшей очистки.
1Н ЯМР (ДМСО-бб): δ 7.95 (1Н, с), 7.89 (1Н, д, 1 = 7.9 Гц), 7.43 (2Н, д, 1 = 7.9 Гц), 7.20 (4Н, м), 7.00-6.78 (4Н, м), 6.03 (2Н, с), 5.18 (1Н, м), 4.40 (1Н, м), 3.58 (3Н, с), 3.49 (3Н, с), 3.39 (2Н, шир.), 2.90-2.49 (2Н, м), 2.29 (3Н, с), 2.00 (2Н, м).
Ό. Соединение 1245-3 (1,1 г, 1,7 ммоль) гидролизуют, как описано в примере 1В, с получением сырца ΒΙΟ-1245 (490 мг, 0,77 ммоль, 45%) в виде белого твердого вещества >90% чистоты по ЖХВР. Небольшое количество (приблизительно 150 мг) очищают препаративной ЖХВР с получением чистого ΒΙΟ-1245 (81 мг, выход 54%) в виде белого твердого вещества, т/ζ = 639 (100% чистота по ЖХВР).
1Н ЯМР (ДМСО-бб): δ 8.60 (0.5Н, шир.с),
8.57 (1Н, д, 1 = 8.1 Гц), 8.37 (1Н, д, 1 = 8.1 Гц),
8.18 (1Н, с), 8.05 (0.5Н, с), 7.89 (1Н, д, 1 = 8.0 Гц), 7.43 (2Н, д, 1 = 8.04 Гц), 7.21 (4Н, м), 6.97-
6.81 (4Н, м), 6.03 (2Н, с), 5.13 (1Н, м), 4.43 (1Н, м), 3.80 (1Н, шир.), 3.49 (3Н, с), 2.93 (2Н, м),
2.45 (2Н, м), 2.30 (3Н, с), 2.01 (2Н, м).
Пример 55. Синтез ВЮ-1246.
А. К суспензии Ь-цистеина (1,5 г, 12,4 ммоль) в метаноле (8 мл) добавляют избыток метоксида натрия (2,0 г, 37,2 ммоль), а затем каталитическое количество иодида натрия (приблизительно 100 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин добавляют 1-бром-2-пропанол (1,7 г, 12,4 ммоль) и проводят реакцию при перемешивании в течение ночи. Затем реакционную смесь нейтрализуют до рН около 7, разбавляют водой (20 мл) и концентрируют для удаления метанола. Затем раствор разводят диоксаном (20 мл) и добавляют триэтиламин (7,0 мл, 50 ммоль), а потом ΒΟί,’ΟΝ (3,1 г, 12,4 ммоль) и ведут реакцию при перемешивании при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакцию гасят добавлением воды (20 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 х 25 мл). Органические экстракты отбрасывают и подкисляют водный раствор до рН=1 1Ν НС1. Водный раствор экстрагируют этилацетатом (4 х 30 мл), высушивают над сульфатом натрия и концентрируют с получением 1246-1 (2,87 г, 10,4 ммоль, 83%, 2 стадии) в виде вязкого бледно-желтого сиропа.
1Н ЯМР (СБС13): δ 5.60-5.50 (1Н, шир.), 4.60-4.50 (1Н, шир.), 4.44 (2Н, т, 1 = 6.3 Гц), 3.02 (2Н, шир.м), 32.65 (2Н, шир.), 2.03 (2Н, м), 1.45 (9Н, с).
B. Процедуру примера 1А проводят, используя 1246-1 (33 мг, 0,11 ммоль) и амин β-3 (22 мг, 0,10 ммоль) с получением 1246-2 (39 мг, 0,08 ммоль, 80%) в виде бледно-желтой пены, которую используют на следующей стадии без очистки.
1Н ЯМР (СБС13): δ 6.80-6.60 (3Н, м), 5.91 (2Н, с), 5.50 (1Н, шир.м), 4.35 (1Н, шир.м), 3.71 (2Н, шир.т), 3.61 (3Н, с), 3.15-2.65 (6Н, м), 1.85 (2Н, м), 1.46 (9Н, с).
C. Соединение 1246-2 (39 мг, 0,08 ммоль) обрабатывают ТРА для получения соответствующей соли ТРА-амина 1246-2, которую обрабатывают в условиях, описанных в примере 54С, для получения белого твердого вещества, которое прямо гидролизуют, как описано в примере 1В, до свободной кислоты. Маленькую аликвоту очищают ЖХВР. Чистые фракции собирают для получения ΒΙΟ-1246 (приблизительно 3 мг), ιη/ζ=637 (100% чистоты по ЖХВР) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 9.01 (1Н, с), 8.66 (1Н, д, 1 = 5.3 Гц), 8.30 (1Н, д, 1 = 5.5 Гц), 7.94 (1Н, с), 7.88 (1Н, д, 1 = 5.3 Гц), 7.42 (2Н, д, 1 =
5.5 Гц), 7.20-7.15 (4Н, м), 7.00-6.94 (2Н, м), 6.88-
6.79 (2Н, м), 6.02 (2Н, с), 5.12 (1Н, м), 4.48 (1Н, м), 3.65 (2Н, м), 2.90-2.45 (6Н, м), 2.28 (3Н, с),
1.65 (2Н, м).
Пример 56. Синтез ΒΙΟ-1248.
А. Смесь 4-фторбензальдегида (2,48 г, 20 ммоль), малоновой кислоты (2,5 г, 24 ммоль) и ацетата аммония (2,16 г, 28 ммоль) в этаноле (100 мл) нагревают в колбе с обратным холодильником под аргоном в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры твердый осадок собирают фильтрацией и промывают этанолом (3 х 30 мл) и высушивают под вакуумом с получением 1,0 г (27%) белого твердого вещества, которое используют без дальнейшей очистки.
К суспензии белого твердого вещества (1,0 г, 9,4 ммоль) в метаноле добавляют 8Οί.Ί2 (6,01 ммоль, 5,2 мл 2М в СН2С12). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После удаления избытка растворителя осадок растворяют в ЕЮАс, подщелачивают насыщенным ШНСЮ’, и высушивают с помощью Να28Ο.4. Органический раствор концентрируют при пониженном давлении с получением 900 мг (84%) амина 1248-1 в виде светло-желтого масла.
1Н ЯМР (СВС13, 300 МГц, м.д.): 7.28 (м,
2Н, Аг), 6.96 (м, 2Н, Аг), 4.46 (т, 1 = 6.8, 1Н),
3.62 (с, 3Н, ОМе), 2.58 (д, 1 = 6.8 Гц, 2Н), 1.69 (с,
2Н, ΝΉ); ТЬС (тонкослойная хроматография)
10% МеОН/СН2С12, Яг = 0,5.
B. Амин 1248-1 (300 мг, 1,52 ммоль) соединяют с №/.-1-Вос-^.-Иеи^-гидроксисукцинимидом (300 мг, 1,52 ммоль), используя способ, описанный в процедуре С. С полученного аддукта снимают защиту трифторуксусной кислотой и затем подщелачивают Βΐ3Ν, как описано в процедуре Ό1, с получением амина 1248-2 с 84% выходом.
' Н ЯМР (СБС13, 300 МГц, м.д.): 8.20 (д, 1 =
7.1 Гц, 1Н), 7.24 (м, 2Н, Аг), 6.97 (м, 2Н, Аг),
5.33 (м, 1Н), 3.58 (с, 3Н, ОМе), 3.38 (м, 1Н), 2.82 (м, 2Н), 1.66 (м, 2Н), 1.30 (м, 1Н), 1.22 (с, 2Н), 0.91 (м, 6Н); ТЬС (тонкослойная хроматография) 10% МеОН/СН2С12, = 0,47 и 0,38.
C. 2-метилфенилкарбамидфенилуксусную кислоту (77 мг, 0,27 ммоль) связывают с амином 1248-2 (70 мг, 0,23 ммоль), используя способ, описанный в примере 22Ό, с получением 1248-3 с 61% выходом.
'Н ЯМР (ДМСО-бб, 300 МГц, м.д.): δ 9.15 (д, 1 = 5.9 Гц, 1Н), 8.53 (т, 1 = 7.5 Гц, 1Н), 8.17 (д, 1 = 8.2 Гц, 1Н), 8.0 (с, 1Н), 7.84 (д, 1 = 8.0 Гц, 2Н), 7.35 (м, 4Н), 7.13 (м, 6Н), 6.92 (т, 1 = 8.2 Гц, 1Н), 5.20 (м, 1Н), 4.30 (м, 1Н), 3.52 (с, два пика, 3Н, ОМе), 3.45-3.24 (м, 2Н), 2.75 (м, 2Н), 2.24 (с, 3Н, Ме), 1.57-1.33 (м, 3Н), 0.82 (м, 6Н); ЖХВР (градиент 1**) 21.2 мин и 21.5 мин (1:24); РАВМС, т/ζ = 577 (С33Н37№О5Р М' + 1 требует 577).
Ό. Раствор 1248-3 (22 мг, 0,038 ммоль) в ДМСО (1 мл) и МеОН (2 мл) гидролизуют водным ЫОН, как описано в примере 1В. Продукт очищают на колонке С18 с обращенной фазой Уубас (22 мм х 25 см), используя линейный градиент 15% СН^/ЩО (0,1% ТРА) до 40% СНзСЫ/НгО (0,1% ТРА) со скоростью потока 10 мл/мин с получением В1О-1248 с 29% выходом по выделению.
'Н ЯМР (ДМСО-бб, 300 МГц, м.д.): δ 8.93 (с, 1Н), 8.46 (д, 1 = 8.3 Гц, 1Н), 8.25 (д, 1 = 8.2 Гц, 1Н), 7.87 (с, 1Н), 7.82 (д, 1 = 8.0 Гц, 1Н), 7.33 (м, 5Н), 7.12 (м, 5Н), 6.93 (м, 1Н), 5.15 (м, 1Н),
4.28 (м, 1Н), 3.35 (м, 2Н), 2.65 (д, 1 = 7.2 Гц, 2Н),
2.22 (с, 3Н, Ме), 1.55 (м, 1Н), 1.43 (м, 2Н), 0.83 (м, 6Н); ЖХВР (градиент 1) 18.7 мин и 19.3 мин (1:24); РАВ-МС, т/ζ = 563 (С31Н35Н4О5Р М+ + 1 требует 563).
Пример 57. Синтез В1О-1270.
А. Амин β-3 (500 мг, 2,24 ммоль) соединяют с На-С^-Н.-Вос-Ь-Ьу5-Н-гидроксисукцинимидом (1,0 г, 2,1 ммоль), используя процедуру С, с получением связанного аддукта 1270-1 (1,1 г, 82%). С полученного аддукта снимают защиту трифторуксусной кислотой и подщелачивают Βΐ3Ν, как ранее описано в процедуре Ό с получением 1270-2 с 54% выходом:
'|| ЯМР (СБС13, 300 МГц, м.д.): δ 7.31 (м, 6Н), 6.72 (м, 3Н), 5.90 (с, 2Н), 5.58 (д, 1 = 9 Гц, 1Н), 5.26 (м, 1Н), 5.07 (с, 2Н), 4.15 (м, 1Н), 3.58 (с, 3Н, ОМе), 2.77 (м, 2Н), 2.61 (м, 2Н), 1.79 (м,
1Н), 1.59 (м, 1Н), 1.41-1.30 (м, 6Н); ТСХ 10% МеОН/СН2С12, 1 = 0,11.
B. К перемешанному раствору 1270-2 (15,5 мг, 0,032 ммоль) и пиридина (10,1 мг, 0,128 ммоль) в СН2С12 при комнатной температуре добавляют ацетилхлорид (7,5 мг, 0,096 ммоль). После перемешивания в течение 3 ч реакцию концентрируют и при хроматографировании с обращенной фазой получают 1270-3 (16,3 мг, 95%) в виде белой пены.
Ή ЯМР (СВС13, 300 МГц, м.д.): 7.32 (с, 5Н), 6.70 (м, 3Н), 5.91 (с, 2Н), 5.82 (м, 1Н), 5.55 (м, 1Н), 5.25 (м, 1Н), 5.09 (с, 1Н), 4.13 (м, 1Н), 3.60 (с, 3Н), 3.28 (м, 2Н), 2.9-2.4 (м, 3Н), 1.94 (с, 3Н), 1.9-1.76 (м, 1Н), 1.70-1.58 (м, 1Н), 1.52-1.42 (м, 2Н), 1.36-1.22 (м, 2Н).
C. Процедуру Ό2 проводят, используя 1270-3 (течение реакции анализируют ЖХВР) с получением соединения 1270-4 (14,1 мг, количественный выход) в виде прозрачного масла, которое используют как сырец.
Ό. Процедуру примера 54С проводят, используя 1270-4 (14,1 мг, 0,036 ммоль). Очистку проводят препаративной ЖХВР и получают В1О-1270-ОМе (9,1 мг, 38%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц, м.д.): 8.13 (д, 1Н, 1 = 10.35 Гц), 8.03 (с, 1Н), 7.93 (д, 1Н, 1 =
10.35 Гц), 7.83 (м, 1Н), 7.49 (д, 2Н, 1 = 10.35 Гц),
7.28 (м, 5Н), 7.10-6.81 (м, 5Н), 6.08 (с, 2Н), 5.20 (дд, 1Н, 1 = 9.66, 17.25 Гц), 4.33 (дд, 1Н, 1 = 8.97,
15.18 Гц), 3.63 (с, 3Н), 3.5 (с, 2Н), 3.1-2.95 (м, 2Н), 2.85-2.74 (м, 2Н), 2.33 (с, 3Н), 1.86 (с, 3Н), 1.72-1.49 (м, 2Н), 1.5-1.32 (м, 3Н), 1.31-1.09 (м, 2Н).
Β. К В1О-1270-ОМе (9,1 мг, 0,016 ммоль) в мл ДМСО-б6 (образец ЯМР) добавляют 20 мл
N ЫОН (0,041 ммоль) и ведут реакцию при перемешивании при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию подкисляют (красный лакмус) 3 каплями ТРА и очищают препаративной ЖХВР. При этом получают В1О-1270 (6,2 мг, 60%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц, м.д.): 8.5 (д, 12Н, 1 = 10.35 Гц), 8.19 (д, 1Н, 1 = 10.35 Гц), 7.99 (с, 1Н), 7.93 (д, 2Н, 1 = 10.35 Гц), 7.82 (м, 1Н),
7.45 (д, 2Н, 1 = 10.35 Гц), 7.28 (м, 4Н), 7.05 (м, 1Н), 6.98-6.89 (м, 2Н), 6.86 (м, 1Н), 6.09 (с, 2Н),
5.66 (дд, 1Н, 1 = 8.28, 16.56 Гц), 4.32 (дд, 1Н, 1 = 7.59, 13.8 Гц), 3.27 (с, 2Н), 2.98 (м, 2Н), 2.75 (м, 2Н), 2.33 (с, 3Н), 1.87 (с, 3Н), 1.69-1.48 (м, 2Н),
1.46-1.32 (м, 3Н), 1.28-1.12 (м, 2Н); МС, т/ζ = 646; ЖХВР (градиент 1) 19,73 мин 100%.
Градиент 3 15% В - 65% В - 50 мин Градиент 1 20% В - 70% В - 50 мин Пример 58. Синтез В1О-1282.
А. Раствор этил 3-пиридилацетата (1,65 г,
9,90 ммоль) в 32% перуксусной кислоте (10 мл) перемешивают при 80-90°С в течение 2 ч. Реакцию концентрируют и осадок выпаривают вместе с метанолом (2 Х), затем метиленхлорид с получением этил 3-пиридилацетат Ν-оксида (1,80 г, 100%) в виде белого твердого вещества:
Ή ЯМР (ΟϋΟ13, 300 МГц, м.д.): 8.38 (с, 1Н), 8.22 (д, 1Н), 7.39 (д, 1Н), 4.20 (кв, 2Н), 3.62 (с, 2Н), 1.26 (т, 3Н).
B. Раствор салициламида (4,14 г, 30,2 ммоль) и концентрированную серную кислоту (3 капли) в ацетоне (40 мл) нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрируют и осадок растворяют в этилацетате. Органический раствор промывают 1Ν ЫаОН (2 Х), 1Ν НС1 (2 Х), Н2О, затем насыщенным водным ЫаС1, высушивают (Мд§О4) и концентрируют с получением 2,2диметил-4-кето-1,3-бензоксазина (2,50 г, 47%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц, м.д.): 7.92 (д, 1Н), 7.60 (шир. с, 1Н), 7.47 (м, 1Н), 7.06 (м, 1Н),
6.92 (д, 1Н), 1.65 (с, 6Н).
C. Раствор 2,2-диметил-4-кето-1,3-бензоксазина (1,77 г, 10,0 ммоль) и РС15 (2,09 г, 10 ммоль) в РОС13 (3 мл) перемешивают при комнатной температуре, затем при 50-60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют и продукт перегоняют (90-95°С, 2-3 мм рт.ст.) с получением 4-хлор-2,2-диметил-3Н-1,3-бензоксазина (0,496 г, 25%) в виде прозрачного масла.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц, м.д.): 7.58 (д, 1Н), 7.48 (м, 1Н), 6.97 (м, 1Н), 6.94 (д, 1Н), 1.63 (с, 6Н).
Ό. Смесь 4-хлор-2,2-диметил-3Н-1,3-бензоксазина (0,145 г, 0,741 ммоль) и этил 3-пиридилацетат Ν-оксида (0,270 г, 1,49 ммоль) в метиленхлориде (5,0 мл) нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 20 ч. Реакцию концентрируют и осадок переводят в этилацетат. Органическую смесь промывают 60% насыщенным водным NаНСО3 (2 Х), Н2О, насыщенным водным №С1, высушивают (Мд§О4) и концентрируют с получением маслянистого осадка (0,148 г).
Неочищенный маслянистый осадок (0,148 г) в концентрированной НС1 (10 мл) нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакцию концентрируют и осадок разделяют в Н2О и метиленхлориде. Водный раствор промывают метиленхлоридом (2 Х), а затем концентрируют с получением белого твердого вещества (0,105 г).
Раствор белого твердого вещества (0,105 г) в метаноле (5,0 мл) обрабатывают тионилхлоридом (0,5 мл, 7 ммоль) капельно в течение 30 мин. Реакцию ведут при перемешивании в течение 2 ч, затем концентрируют. Осадок переводят в 5% водный НН4ОН и экстрагируют метиленхлоридом (3 Х). Органические экстракты высушивают (Мд§О4) и концентрируют с получением метил 5-(2-аминопиридил)ацетата (0,012 г, 10% для трех стадий) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СВС13, 300 МГц, м.д.): 7.93 (с, 1Н), 7.40 (д, 1Н), 6.50 (д, 1Н), 4.52 (шир.с, 2Н),
3.70 (с, 6Н), 3.49 (с, 2Н); МС, т/ζ = 167.
Е. К раствору метил 5-(2-аминопиридил) ацетата (0,012 г, 0,072 ммоль) в метиленхлориде (1,0 мл) добавляют о-толилизоцианат (10 мкл, 0,081 ммоль). Реакцию ведут при перемешивании в течение 1ч, затем концентрируют с получением белого осадка (0,020 г), содержащего метил 5-(2-о-толилуреидо)пиридилацетат.
Р. Раствор неочищенного 5-(2-о-толилуреидо)пиридилацетата (0,020 г) в метаноле (1,0 мл) обрабатывают 2М ЫОН (100 мкл, 0,20 ммоль). Реакцию ведут при перемешивании в течение 18 ч, затем концентрируют. Сырец очищают ЖХВР с получением 5-(2-о-толилуреидо)пиридилуксусной кислоты (0,013 г, 65%) в виде белого порошка:
Ή ЯМР (СВС13, 300 МГц, м.д.): 8.10 (с, 1Н), 7.87 (шир. д, 1Н), 7.75 (шир.д, 1Н), 7.21 (м, 1Н), 7.08 (м, 1Н), 3.62 (с, 2Н), 2.38 (с, 3Н); МС, т/ζ = 286.
6. Процедуру, описанную в примере 1А, проводят, используя 5-(2-о-толилуреидо)пиридилуксусную кислоту (0,013 г, 0,045 ммоль) и амин, полученный в примере 14А (0,022 г, 0,049 ммоль), с получением метилового эфира ВТО1282 (0,020 г, 60%).
Ή ЯМР (ΟϋΟ13, 300 МГц, м.д.): 8.18-7.73 (м, 4Н), 7.55 (д, 1Н), 7.35-6.65 (м, 10Н), 5.93 (с, 1Н), 5.28 (м, 1Н), 4.45 (м, 1Н), 3.69-3.45 (м, 5Н),
2.81 (шир.м, 2Н), 2.20 (с, 3Н), 1.54 (шир.м, 3Н), 0.92 (м, 6Н).
Н. К смеси метилового эфира В1О-1282 (0,020 г, 0,033 ммоль) в метаноле (0,20 мл) добавляют 2,0М ЫОН (200 мкл, 0,40 ммоль). Реакцию ведут при перемешивании в течение 20 ч, затем концентрируют. Осадок (содержащий смесь 4:5 В1О-1282 и исходного эфира) растворяют в ОМР (0,5 мл) и метаноле (0,5 мл), затем перемешивают в течение дополнительных 28 ч. Реакцию подкисляют трифторуксусной кислотой и концентрируют. Сырец очищают ЖХВР с получением В1О-1282 (0,056 г, 24%) в виде белого порошка.
Ή ЯМР (ΟϋΟ13, 300 МГц, м.д.): 8.44 (д, 1 =
8.1 Гц, 1Н), 8.26 (д, 1 = 8.3 Гц, 1Н), 8.15 (с, 1Н), 8.04 (д, 1 = 8.0 Гц, 1Н), 7.66 (д, 1 = 8.7 Гц, 1Н), 7.32.-7.13 (м, 3Н), 7.05-6.94 (м, 1Н), 6.85-6.65 (м, 3Н), 5.96 (с, 2Н), 5.06 (м, 1Н), 4.29 (м, 1Н), 3.45 (м, 2Н), 2.63 (м, 2Н), 2.31 (с, 3Н), 1.57-1.20 (м, 3Н), 0.78 (м, 6Н); ЖХВР (градиент А) 27,0 мин; МС, т/ζ = 590.
Пример 59. Синтез В1О-1294.
А. К перемешиваемому раствору амина, полученного в примере 57А, (102 мг, 0,21 ммоль) в СН2С12 (20 мл) добавляют СН38О2С1 (48 мг, 32 мкл, 0,42 ммоль) и Е13И (50 мкл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляют СН2С12 (40 мл), промывают 5% лимонной кислотой (20 мл), Н2О (10 мл), насы77 щенным NаΠСО3 (20 мл), насыщенным №1С1 (20 мл) и высушивают №28О4. Органический раствор концентрируют при пониженном давлении с получением 110 мг (92%) 1294-1 в виде белого твердого вещества:
Ή ЯМР (СРС13, 300 МГц, м.д.): δ 7.30 (м, 6Н), 6.74 (м, 3Н), 5.90 (с, 2Н), 5.70 (м, 1Н), 5.25 (м, 1Н), 5.07 (с, 3Н), 4.16 (м, 1Н), 3.58 (с, 3Н, ОМе), 3.02 (м, 2Н), 2.88 (с, 3Н), 2.75 (м, 2Н),
1.76 (м, 1Н), 1.60 (м, 1Н), 1.50 (м, 2Н), 1.32 (м, 2Н); ТСХ 10% МеОН/СН2С12, Кг = 0,67.
B. К раствору соединения 1294-1 (110 мг, 0,195 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляют уксусную кислоту (0,2 мл) и Рб(ОН)2 (110 мг). Полученную смесь гидрируют (Н2, 50 ρκί) при комнатной температуре в течение 48 ч. После стандартной обработки 1294-2 (35 мг, 42%) получают в виде бесцветного масла:
Ή ЯМР (СРС13, 300 МГц, м.д.): δ 8.06 (м, 1Н), 6.75 (м, 3Н), 5.92 (с, 2Н), 5.5 (м, 1Н), 5.02 (м, 1Н), 3.61 (с, 3Н), 3.35 (м, 1Н), 3.10 (м, 2Н), 2.94 (с, 3Н), 2.80 (м, 2Н), 1.87-1.30 (м, 8Н); ЖХВР (градиент 8) 12 мин.
C. 2-метилфенилкарбамидфенилуксусную кислоту (35 мг, 0,12 ммоль) связывают с амином 1294-2 (35 мг, 0,08 ммоль), как описано в примере 1А, для получения соединения 1294-3 с выходом 88%.
Ή ЯМР (СРС13, 300 МГц, м.д.): δ 8.50 (м, 1Н), 8.30 (с, 1Н), 8.16 (м, 1Н), 7.82 (м, 1Н), 7.40 (м, 2Н), 7.22-7.05 (м, 5Н), 7.00-6.70 (м, 5Н), 5.98 (с, 2Н), 5.11 (м, 1Н), 4.22 (м, 1Н), 3.52 (с, 3Н),
3.36 (м, 2Н), 2.91-2.62 (м, 7Н), 2.25 (с, 3Н), 1.601.05 (м, 6Н); ЖХВР (градиент 8) 31 мин; ГАВМС, т/ζ = 696 (С34Н41^О98 М++1 требует 696).
Ό. Раствор соединения 1294-3 (50 мг, 0,07 ммоль) в МеОН (3 мл) гидролизуют водным Ь1ОН, как описано выше. Продукт очищают на колонке с обращенной фазой С18 Уубас (22 мм х 25 см), используя линейный градиент 15% СЩСМЩО (0,1% ТГА) до 40% СЩСМЩО (0,1% ТГА) при скорости потока 10 мл/мин с получением В1О-1294 с 41% выходом по выделению.
Ή ЯМР (СРС13, 300 МГц, м.д.): δ 8.95 (м, 1Н), 8.42 (д, 1 = 8.2 Гц, 1Н), 8.08 (д, 1 = 8.1 Гц, 1Н), 7.88 (с, 1Н), 7.83 (д, 1 = 8.0 Гц, 2Н), 7.36 (д, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.15 (м, 4Н), 7.10-6.71 (м, 5Н), 5.97 (с, 2Н), 5.04 (м, 1Н), 4.22 (м, 1Н), 3.41-3.25 (м, 2Н), 2.83-2.80 (м, 6Н), 2.23 (с, 3Н), 1.70-1.04 (м, 6Н); ЖХВР (градиент 8) 27 мин; ГАВ-МС, т/ζ = 682 (С33Н3<МО98 М+ + 1 требует 682).
Пример 60. Синтез В1О-1321.
А. Смесь метил 4-формилбензоата (3,48 м, 20 ммоль), малоновой кислоты (2,5 г, 24 ммоль) и ацетата аммония (2,16 г, 28 ммоль) в этаноле (100 мл) нагревают в колбе с обратным холодильником под аргоном в течение ночи. После охлаждения до комнатной температура твердый осадок собирают фильтрацией и промывают этанолом (3 х 30 мл). Белое твердое вещество высушивают под вакуумом в течение ночи с получением 2,8 г (63%) 1321-1.
B. К суспензии соединения 1321-1 (1,0 г, 4,48 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляют 8ОС12 (5,4 ммоль, 2,7 мл 2М в СН2С12). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После удаления избытка растворителя осадок растворяют в ЕЮАс, подщелачивают насыщенным NаΠСО3 и высушивают №ь8О4. Органический раствор концентрируют при пониженном давлении с получением 780 мг (53%) амина 1321-2 в виде светложелтого масла.
Ή ЯМР (СРС13, 300 МГц, м.д.): 7.99 (м, 2Н, Аг), 7.56 (д, 1 = 8.1 Гц, 1Н, Аг), 7.42 (д, 1 = 8.0 Гц, 1Н, Аг), 4.46 (т, 1 = 6.7 Гц, 1Н), 3.85 (с, 3Н, ОМе), 3.65 (с, 3Н, ОМе), 2.65 (д, 1 = 6.8 Гц, 2Н), 1.88 (с, 2Н, ΝΚ).
C. Амин 1321-2 (500 мг, 1,11 ммоль) связывают с Nα-ΐ-Вос-Nе-лейцин-N-гидроксисукцинимидом (380 мг, 1,0 ммоль), как описано в процедуре С, с получением материала, с которого снимают защиту трифторуксусной кислотой, а затем подщелачивают Εΐ3Ν. как описано в процедуре Ό1, с получением амина 1321-3 с выходом 70%.
Ή ЯМР (СРС13, 300 МГц, м.д.): 8.32 (т, 1 =
9.1 Гц, 1Н), 8.20 (д, 1 = 8.3 Гц, 2Н), 7.34 (м, 2Н, Аг), 5.40 (м, 1Н), 3.86 (с, 3Н, ОМе), 3.58 (с, 3Н, ОМе), 3.41 (м, 1Н), 2.85 (м, 2Н), 1.67 (м, 2Н),
1.53 (с, 2Н), 1.30 (м, 1Н), 0.90 (м, 6Н).
Ό. 2-метилфенилкарбамидфенилуксусную кислоту (54 мг, 0,19 ммоль) связывают в амином 1321-3 (70 мг, 0,23 ммоль), используя способ, описанный в примере 22Ό, с получением 1321-4 с выходом 87%.
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц, м.д.): δ 8.62 (м, 1Н), 8.18 (д, 1 = 8.1 Гц, 1Н), 8.10 (м, 1Н),
7.94-7.82 (м, 4Н), 7.48-7.34 (м, 4Н), 7.17-7.13 (м, 4Н), 6.91 (т, 1 = 7.3 Гц, 1Н), 5.24 (м, 1Н), 4.30 (м, 1Н), 3.53 (с, два пика, 3Н, ОМе), 3.39-3.34 (м, 2Н), 3.05 (м, 2Н), 2.24 (с, 3Н, ОМе), 1.60-1.36 (м, 3Н), 0.83 (м, 6Н); ЖХВР (градиент 8) 40 мин (1:1); ГАВ-МС, т/ζ = 617 (САР УО м+ + 1 требует 617).
Е. Раствор 1321-4 (70 мг, 0,11 ммоль) в ДМСО (1 мл) и МеОН (2 мл) гидролизуют с водным ЫОН, как описано в примере 1В. Продукт очищают на колонке с обращенной фазой С18 (22 мм х 25 см) Уубас, используя линейный градиент 15% С1РСУ1РО (0,1% ТГА) до 40% СН3СУН2О (0,1% ТГА) при скорости потока 10 мл/мин с получением В1О-1321 (22 мг, 34% выход выделенного продукта).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц, м.д.): δ 8.95 (д, 1 = 4.6 Гц, 1Н), 8.57 (м, 1Н), 8.13 (д, 1 = 8.3
Гц, 1Н), 7.88-7.81 (м, 4Н), 7.44-7.32 (м, 4Н),
7.17-7.10 (м, 4Н), 6.92 (т, 1 = 7.4 Гц, 1Н), 5.20 (м,
1Н), 4.31 (м, 1Н), 3.46-3.27 (м, 2Н), 2.70 (м, 2Н),
2.22 (с, 3Н, Ме), 1.59-1.32 (м, 3Н), 0.81 (м, 6Н);
ЖХВР (градиент 8) 27.8 мин и 28.1 мин (1:1);
РАΒ-МС, т/ζ = 589 (С^Н^ЖА М + 1 требует 389).
Пример 61. Синтез соединения 1336.
A. Взвесь 2,6-дихлор-3-нитропиридина (92%, 9,9 г, 47 ммоль) и порошок К2СО3 (6,5 г, 47 ммоль) в метаноле (100 мл) перемешивают в течение недели при комнатной температуре. Продукт реакции фильтруют и концентрируют. Осадок разделяют в этилацетате и 60% насыщенном водном Органический раствор промывают 60% насыщ. водн. №1НСО3 (2 Х), Н2О, затем насыщенным водным ΝηΟ, сушат (Мд8С4) и концентрируют с получением 2-хлор6-метокси-5-нитропиридина и 2-хлор-6-метокси-3-нитропиридина (8,9 г, 100%).
'Н ЯМР (СПС13, 300 МГц, м.д.): 8.31 (д, I =
8.3 Гц, 1Н), 8.28 (д, I = 8.9 Гц, 1Н), 7.10 (д, I =
8.3 Гц, 1Н), 6.82 (д, I = 8.9 Гц, 1Н), 4.15 (с, 3Н), 4.06 (с, 3Н).
B. Смесь 2-хлор-6-метокси-5-нитропиридина и 2-хлор-6-метокси-3-нитропиридина (8,9 г, 47 ммоль), трет-бутилметилмалоната (10 мл, 60 ммоль) и №1Н (95%, 3,1 г, 120 ммоль) в ΊΝΓ (250 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрируют, и осадок обрабатывают трифторуксусной кислотой (200 мл) в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют, и продукт разделяют флэш-хроматографией (силикагель, 95:5 гексан-этилацетат) с получением метил 6(2-метокси-3-нитро)пиридилацетата (3,3 г, 62%) в виде желтого масла.
' Н ЯМР (СПС13, 300 МГц, м.д.): 8.27 (д, I = 8.0 Гц, 1Н), 7.04 (д, I = 8.0 Гц, 1Н), 4.09 (с, 3Н),
3.85 (с, 2Н), 3.75 (с, 3Н).
C. Смесь метил 6-(2-метокси-3-нитро) пиридилацетата (0,047 г, 0,21 ммоль) и 10% Рб на углероде (0,063 г) в этилацетате (2 мл) и этаноле (1 мл) перемешивают под Н2 (40-50 ф/дм2) в течение 6 ч. Смесь фильтруют через Се11!е и концентрируют фильтрат с получением метил 6(3-амино-2-метокси)пиридилацетата (0,041 г, 100%) в виде светло-желтого масла.
' Н ЯМР (СПС13, 300 МГц, м.д.): 6.82 (д, I =
7.6 Гц, 1Н), 6.65 (д, I = 7.6 Гц, 1Н), 3.94 (с, 3Н),
3.70 (с, 3Н), 3.65 (с, 2Н).
Ό. К раствору метил 6-(3-амино-2-метокси)пиридилацетата (0,078 г, 0,33 ммоль) и триэтиламина (50 мл, 0,36 ммоль) в метиленхлориде (1 мл) добавляют о-толилизоцианат (41 мкл, 0,36 ммоль). Реакцию ведут при перемешивании в течение 4 ч, затем концентрируют. Сырец очищают флэш-хроматографией (силикагель, 3:2 гексанэтилацетат) с получением метил 6-(2-метокси-3-отолилуреидо)пиридилацетата (0,060 г, 55%) в виде белого порошка:
' Н ЯМР (СПС13, 300 МГц, м.д.): 8.33 (д, I =
7.9 Гц, 1Н), 7.51 (д, I = 7.8 Гц, 1Н), 7.41 (с, 1Н),
7.17 (м, 2Н), 7.08 (м, 2Н), 6.77 (д, I = 7.9 Гц, 1Н),
3.81 (с, 3Н), 3.71 (с, 3Н), 3.67 (с, 2Н), 2.20 (с, 3Н).
Е. Раствор метил 6-(2-метокси-3-о-толилуреидо)пиридилацетата (0,023 г, 0,070 ммоль) в метаноле (1,0 мл) обрабатывают 2Ν ЬЮН (90 мкл, 0,18 ммоль). Реакцию ведут при перемешивании в течение 18 ч, разбавляют Н2О (5,0 мл) и промывают эфиром (2 Х). Водный раствор затем подкисляют 5% водной лимонной кислотой. Продукт фильтруют и промывают Н2О, затем эфиром с получением 6-(2-метокси-3-о-толилуреидо)пиридилуксусной кислоты (0,014 г, 64%) в виде белого твердого вещества:
Ή ЯМР ((ΊΤΟΙλ 300 МГц, м.д.): 8.50-8.25 (м, 3Н), 7.60 (шир.д, 1Н), 7.28-7.00 (м, 3Н), 4.01 (с, 3Н), 3.69 (с, 2Н), 2.30 (с, 3Н); МС, т/ζ = 316.
Р. Процедуру С проводят, используя амин β-2. Полученный продукт обрабатывают в условиях, описанных в процедуре Ό1, с получением соли ТРА-амина 1336-1.
С. Процедуру, описанную в примере 1А, проводят, используя 6-(2-метокси-3-о-толилуреидо)пиридилуксусную кислоту (0,014 г, 0,44 ммоль) и соли амин-ТРА 1336-1 (0,017 г, 0,045 ммоль), с получением трет-бутилового эфира ΒΙΟ-1336 (0,024 г, 79%) в виде белой пены.
Ή ЯМР (СВС13, 300 МГц, м.д.): 8.40 (д, I =
7.9 Гц, 1Н), 7.63 (д, I = 8.3 Гц, 1Н), 7.50 (д, I =
7.9 Гц, 1Н), 7.43-7.06 (м, 6Н), 6.80-6.67 (м, 4Н),
5.92 (с, 2Н), 5.19 (м, 1Н), 4.47 (м, 1Н), 3.91 (с, 3Н), 3.61 (с, 3Н), 2.65 (м, 2Н), 2.31 (с, 3Н), 1.58 (м, 3Н), 1.31 (с, 9Н).
Н. К раствору трет-бутилового эфира ΒΙΟ1336 (0,024 г, 0,035 ммоль) в метиленхлориде (3,0 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (3,0 мл). Реакцию ведут при перемешивании в течение 2 ч, затем концентрируют. Сырец очищают ЖХВР с получением ΒΙΟ-1336 (0,011 г, 50%) в виде белого порошка.
Ή ЯМР (€ϋ38Ο€ϋ3, 300 МГц, м.д.): 8.73 (с, 1Н), 8.52 (с, 1Н), 8.47 (д, I = 8.3 Гц, 1Н), 8.31 (д, I = 7.9 Гц, 1Н), 8.11 (д, I = 8.3 Гц, 1Н), 7.81 (д, I = 7.9 Гц, 1Н), 7.21-7.09 (м, 2Н), 7.00-6.70 (м, 5Н), 5.98 (с, 2Н), 5.08 (м, 1Н), 4.36 (м, 1Н), 3.97 (с, 3Н), 3.52 (м, 2Н), 2.64 (м, 2Н), 2.25 (с, 3Н), 1.55-1.25 (м, 3Н), 0.81 (м, 6Н); ЖХВР (градиент В) 20,0 мин; МС, т/ζ = 620.
Пример 62. Синтез ΒΙΟ-1382.
А. К гидрохлориду метил 6-амино-2(8)-КΒос-аминогексаноата (200 мг, 0,60 ммоль) в СН2С12 (5 мл) и ТЕА (щелочной по лакмусу) добавляют хлорид метансульфонила (76,2 мг, 0,67 ммоль) по каплям в течение более 2 мин при комнатной температуре. Через 1 ч перемешивания при комнатной температуре реакцию разбавляют СН2С12 (10 мл), разделенным на порции, 5% лимонной кислотой (3 х 0,5 мл), водой (1х1 мл), солевым раствором (1х1 мл) и высушивают над Мд8Ο4. Органическую фазу концентрируют под вакуумом с получением 1382-1 (230 мг, 100%) в виде прозрачного масла.
Ή ЯМР (СВС13, 300 МГц, м.д.): 7.26 (с,
5Н), 5.58 (д, 1Н, I = 8 Гц), 5.02 (с, 2Н), 4.27 (м,
1Н), 3.64 (с, 3Н), 3.02 (м, 2Н), 2.78 (с, 3Н), 1.8581
1.20 (м, 6Н); ЖХВР (градиент 3) 24,26 мин, 98%; МС, т/ζ = 373.
B. К 1382-1 (225 мг, 0,60 мл) в 10 мл МеОН при комнатной температуре при перемешивании добавляют 2Ν ЫОН (0,91 мл, 1,8 ммоль) по каплям более 2 мин. Перемешивание продолжают в течение ночи. Реакционную смесь подкисляют ТРА (красный по лакмусу) и концентрируют под вакуумом. Прозрачную неочищенную смолу переводят в ЕЮАс (20 мл) и обрабатывают, как описано в примере 62А, получая 1382-2 (122 мг, 57%) в виде прозрачной смолы.
'Н ЯМР (СБС13, 300 МГц, м.д.): 7.33 (с, 4Н), 5.54 (д, 1Н, ί = 7.89 Гц), 4.39 (м, 1Н), 3.47 (С, 3Н), 3.09 (м, 2Н), 1.92-1.28 (м, 6Н); ЖХВР (градиент 3) 19,23 мин (100%); МС, т/ζ = 359.
C. Процедуру, описанную в примере 1А, проводят, используя 1382-2 (48 мг, 0,13 ммоль) и амин β-14 (25 мг, 0,09 ммоль) с получением 1382-3 (51 мг, 62%).
'Н ЯМР (СОС13, 300 МГц, м.д.): 7.97 (д, 2Н, ί = 7.38 Гц), 7.35 (м, 7Н), 5.51 (м, 1Н), 5.35 (дд, 1Н, ί = 5.77, 13.50 Гц), 5.09 (с, 2Н), 4.75 (м, 1Н), 4.14 (м, 1Н), 3.88 (с, 3Н), 3.62 (с, 3Н), 3.09 (м, 2Н), 2.73 (м, 2Н), 1.92-1.77 (м, 1Н), 1.70-1.55 (м, 1Н), 1.55-1.49 (м, 2Н), 1.49-1.15 (м, 13Н).
Ό. Защитную группу СЬх соединения 13823 удаляют в условиях каталитического гидрирования, как описано в процедуре Ό2, с получением (13,2 мг, 35%) продукта 1382-4.
'|| ЯМР (ϋϋα3, 300 МГц, м.д.): 8.23-8.12 (м, 2Н), 8.02-7.82 (м, 2Н), 7.49-7.38 (м, 2Н), 5.50-
5.31 (м, 1Н), 3.86 (с, 3Н), 3.57 (с, 3Н), 3.20-2.65 (м, 4Н), 1.89-1.72 (м, 1Н), 1.50-1.10 (м, 14Н).
Е. Процедуру, описанную в примере 49, проводят, используя 1382-4 (15,5 мг, 0,05 ммоль), с получением трет-бутилового эфира В1О-1382 (22,6 мг, 111%) в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (СОС13, 300 МГц, м.д.): 8.02 (д, 1Н, ί = 8.1 Гц), 7.87 (д, 2Н, ί = 8.0 Гц), 7.59 (д, 1Н, ί = 8.1), 7.29-7.19 (м, 5Н), 7.11-7.02 (м, 4Н),
6.92 (т, 1Н, ί = 7.19 Гц), 5.25-5.16 (м, 1Н), 4.204.30 (м, 1Н), 3.8 (с, 3Н), 3.39 (с, 2Н), 2.86-2.73 (м, 5Н), 2.68-2.58 (м, 2Н), 2.17 (с, 3Н), 1.65-1.18 (м, 15Н); МС, т/ζ = 752.
Р. трет-Бутиловый эфир В1О-1382 (27,6 мг, 0,027 ммоль) перемешивают в СН2С12 (1 мл) при 5°С. ТРА (1 мл) добавляют в одну порцию; ледяную баню удаляют и продолжают перемешивание в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом и подвергают очистке препаративной ЖХВР с получением В1О1382 (14 мг, 75%) в виде белого твердого вещества.
' Н ЯМР (ЭМ8О-б6. 300 МГц, м.д.): 8.71 (д, 1Н, ί = 7.82 Гц), 8.21 (д, 1Н, ί = 8.01), 8.04-7.91 (м, 3Н), 7.59-7.44 (м, 3Н), 7.32-7.20 (м, 3Н), 7.01-
6.98 (м, 2Н), 5.30 (дд, 1Н, 1 = 7.50, 14.93 Гц),
4.35 (м, 1Н), 3.93 (с, 3Н), 3.84-3.62 (м, 2Н), 3.09-
3.45 (м, 2Н), 2.99-2.78 (м, 6Н), 2.32 (с, 3Н), 1.75
1.15 (м, 6Н); ЖХВР (градиент 3) 27,8 мин (95%); МС, т/ζ = 696.
Пример 63. Синтез В1О-1400.
A. К 4-фенил-1-бутену (3,47 г, 3,94 мл, 26 ммоль) при комнатной температуре добавляют хлорсульфонилизоцианат (3,54 г, 2,17 мл, 25 ммоль) под аргоном. Полученную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь добавляют по каплям к быстро перемешиваемому раствору №1НСО3 (5 г), №Н8О3 (1,5 г) и Н2О/СН2С12 (15 мл/10 мл) при 0°С. Через 1 ч раствор концентрируют при пониженном давлении и осадок экстрагируют ЕЮАс (2 х 50 мл). После разделения органический слой промывают насыщенным №1С1 (30 мл), сушат с №28О4 и концентрируют при пониженном давлении с получением 600 мг (14%) бета-лактама 1400-1 в виде светло-желтого масла:
Ή ЯМР (СВС13, 300 МГц, м.д.): δ 7.30-7.13 (м, 5Н, Аг), 6.45 (с, 1Н, ΝΉ), 3.00 (ддд, 1 = 14.8, 4.7, 1.7 Гц, 1Н), 2.64 (т, 1 = 7.6 Гц, 2Н), 2.52 (д, 1 = 14.8 Гц, 1Н), 1.92 (м, 2Н); ТСХ 50% Нех/ЕЮАс, РГ = 0,27.
B. Раствор бета-лактама 1400-1 (500 мг,
2.86 ммоль), МеОН (25 мл) и НС1 (1 мл, 33%) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс (100 мл) и подщелачивают Βί3Ν до рН = 9-10 (индикаторная бумага для измерения рН). Полученный раствор промывают Н2О (10 мл), насыщенным №1НСО3 (30 мл), №С1 (30 мл), высушивают с №ь8О4 и концентрируют при пониженном давлении с получением 270 мг (52%) амина 1400-2 в виде желтого масла:
Ή ЯМР (СВС13, 300 МГц, м.д.): δ 7.28-7.15 (м, 5Н, Аг), 3.66 (с, 3Н, ОМе), 2.66 (м, 2Н), 2.48 (дд, 1 = 15.7, 4.0 Гц, 1Н), 2.29 (дд, 1 = 15.7, 8.8 Гц, 1Н), 1.70 (м, 2Н), 1.54 (с, 2Н, ΝΉ); ТСХ 10% МеОН/СН2С12, РТ = 0,35; РАВ-МС, т/ζ = 207 (С12Н^О2 М + 1 требует 207).
C. Свободный амин 1400-2 (100 мг, 0,55 ммоль) связывают с На-1-Вос-Не-Ееи-Н-гидроксисукцинимидом (163 мг, 1,52 ммоль), как описано в процедуре С, с получением материала, с которого снимают защиту трифторуксусной кислотой (0,5 мл), а затем подщелачивают Βί3Ν, как описано в процедуре Ό1, с получением амина 1400-3 с 95% выходом.
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц, м.д.): δ 9.02 (д, 1 = 9.0 Гц, 1Н), 7.27-7.14 (м, 5Н, Аг), 4.26 (м, 1Н), 3.64 (с, два пика, 3Н, ОМе), 3.44 (м, 1Н), 2.79 (с, 2Н),
2.62 (т, 1 = 7.8 Гц, 1Н), 2.54 (д, 1 = 4.9 Гц, 1Н),
1.87 (м, 2Н), 1.68 (м, 2Н), 1.36 (м, 1Н), 0.92 (м, 6Н); ТСХ 10% МеОН/СН2С12, РТ = 0.47 и 0.18; ЖХВР (градиент 1) 12,2 мин и 13,6 мин (1:1); РАВ-МС, т/ζ = 321 (СЧ1ЕЛ СЕ М+ + 1 требует 321).
Ό. 2-метилфенилкарбамидфенилуксусную кислоту (64 мг, 0,24 ммоль) связывают со свободным амином 1400-3 (64 мг, 0,20 ммоль), как описано в примере 49, с получением соединения 1400-4 с выходом 60%.
'Н ЯМР (ДМСО-бб, 300 МГц, м.д.): δ 9.50 (д, I = 6.8 Гц, 1Н), 8.26-8.17 (м, 2Н), 7.97 (д, I =
6.1 Гц, 1Н), 7.84 (д, I = 8.0 Гц, 1Н), 7.38 (м, 4Н), 7.27-7.09 (м, 9Н), 6.91 (т, I = 7.3 Гц, 1Н), 4.26 (м, 1Н), 4.03 (м, 1Н), 3.52 (с, два пика, 3Н, ОМе),
3.38 (м, 2Н), 2.57-2.40 (м, 4Н), 2.25 (с,3Н), 1.70-
1.41 (м, 5Н), 0.86 (м, 6Н); БАВ-МС, т/ζ = 587 (С34Н42ЩО5 М' + 1 требует 587).
Е. Соединение 1400-4 (70 мг, 0,119 ммоль) в ДМСО (1 мл) и МеОН (2 мл) гидролизуют с водным Б1ОН, как описано в примере 1В. Продукт очищают на колонке с обращенной фазой С18 (22 мм х 25 см) Уубас. используя линейный градиент 20% СЩСМЩО (0,1% ТБ А) до 50% СН2СХН2О (0,1% ТБА) при скорости потока 10 мл/мин с получением В1О-1400 с выходом по выделенному продукту 22%:
'Н ЯМР (ДМСО-ф, 300 МГц, м.д.): δ 8.93 (м, 1Н), 8.14 (м, 1Н), 7.91-7.81 (м, 3Н), 7.34 (м, 2Н), 7.27-7.09 (м, 9Н), 6.92 (т, I = 7.4 Гц, 1Н), 4.27 (м, 1Н), 4.00 (м, 1Н), 3.43 (д, I = 14.2 Гц, 1Н), 3.36 (д, I = 14.2 Гц, 1Н), 2.60-2.30 (м, 4Н),
2.22 (с, 3Н), 1.68-1.55 (м, 3Н), 1.45 (т, I = 6.9 Гц, 2Н), 0.86 (м, 6Н); ЖХВР (градиент 1) 20 мин и 20,5 мин (1:2.45); БАВ-МС, т^=573 (С33Н.4М-|О5 м+ + 1 требует 573).
Условия для аналитической ЖХВР:
Градиент 1: линейный градиент 20% СН;СХ/Н3О (0,1% БАВ) до 70% СН;СХ/Н3О (0,1% БАВ).
Градиент 8: линейный градиент 15% СН;СХ/Н;О (0,1% БАВ) до 40% СН;СХ/Н3О (0,1% БАВ).
Пример 64. Синтез В1О-1051.
A. 4-аминобензойную кислоту (420 мг, 3,1 ммоль) в СН2С12 обрабатывают фенилизоцианатом (340 мкл, 3,1 ммоль) при комнатной температуре. Реакцию ведут при перемешивании в течение 20 мин, а затем концентрируют. Осадок промывают 1 Ν НС1, затем избытком эфира с получением продукта (98 мг, 12%) в виде белого порошка.
'Н ЯМР (СВС13, 300 МГц, м.д.): 9.08 (с, 1Н), 8.80 (с, 1Н), 7.90 (д, 2Н), 7.58 (д, 2Н), 7.45 (д, 2Н), 7.30 (м, 2Н), 7.00 (м, 1Н). БАВ: 257 (М+Н)+, ММ 256.26.
B. Раствор амина из примера 6 А (15 мг, 0,045 ммоль) и продукт из примера 64А (12 мг, 0,047 ммоль) в ΌΜΡ обрабатывают ΌΙΡΕΛ (40 мкл, 0,22 ммоль) и ВОР (20 мг, 0,045 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания реакции в течение ночи ее обрабатывают, как в примере 1А, с получением ВЮ-1051-О!Ви (18 мг, 69%) в виде пены.
C. ВЮ-1051-О!Ви (19 мг, 0,031 ммоль) обрабатывают ТБА (2 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем концентрируют. Сырец очищают ЖХВР с получением В1О-1051 (6,3 мг, 39%) в виде белого порошка: ЖХВР (градиент А) 19,2 мин; БАВ: (М+Н)+, ММ 516,3.
Пример 65. Синтез В1О-1110.
A. Амин из примера 6А (49 мг, 0,15 ммоль) в СН2С12 обрабатывают ТБА (10 мл) при комнатной температуре. Реакцию ведут при перемешивании в течение 3 ч и концентрируют. Осадок растворяют в ЭМЕ и нейтрализуют триэтиламином при комнатной температуре. Затем добавляют 4-нитрофенилфенилизоцианат (26,5 мг, 0,16 ммоль) и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Очисткой с помощью ЖХВР получают 62 мг бежевого твердого вещества.
Ή ЯМР (СВС13, 300 МГц, м.д.): 8.05 (д, 2Н), 7.25 (м, 5Н), 5.35 (м, 1Н), 4.34 (м, 1Н), 2.22 (м, 2Н), 1.59 (м, 3Н), 0.84 (м, 6Н). БАВ: 442.9 (М+Н)+, ММ 442.41. ЖХВР (градиент А) 21,05 мин.
B. Продукт примера 65А (55 мг, 0,12 ммоль) восстанавливают с 10% Рб/С в МеОН при перемешивании под водородом 40 ф/дм2. Реакционную смесь фильтруют через Сс1бс 545 и концентрируют с выходом 49 мг бежевого твердого вещества.
Ή ЯМР (СВС13, 300 МГц, м.д.): 7.19 (м, 5Н), 7.03 (д, 2Н), 6.94 (д, 2Н), 5.27 (м, 1Н), 4.23 (м, 2Н), 2.72 (м, 2Н), 1.52 (м, 3Н), 0.78 (м, 6Н). БАВ: 413.3 (М+Н)+, ММ 412.45. ЖХВР (градиент А) 11,93 мин.
C. Продукт примера 65В (5 мг, 0,012 ммоль) в ЭМБ и триэтиламине обрабатывают фенилизоцианатом (1,4 мг, 0,12 ммоль). После перемешивания в течение ночи материал очищают ЖХВР.
Ή ЯМР (СВС13, 300 МГц, м.д.): 7.55 (д, 2Н), 7.36 (м, 12Н), 7.04 (м, 1Н), 6.34 (д, 1Н), 5.36 (м, 1Н), 4.41 (м, 1Н), 2.78 (м, 2Н), 1.39 (м, 3Н), 0.91 (м, 6Н). БАВ: 532 (М+Н)+, ММ 531.36. ЖХВР (градиент А) 20,31 мин.
Пример 66. Синтез В1О-1527.
A. К раствору амина β-3 (1 экв.) в СН2С12 добавляют Вос-Рго-О8и (1 экв.), а затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь разбавляют этилацетатом, а затем промывают 5% лимонной кислотой (2 Х), насыщенным водным №1НСО3 (2 Х) и рассолом (1 Х), высушивают (№28О4), фильтруют и концентрируют с получением сырца в виде белой пены. Вышеупомянутый сырец растворяют в СН2С12 и добавляют ТБА при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрируют с получением амина в виде соли ТБА.
B. К раствору 2-метилфенилкарбамидфенилуксусной кислоты в ЭМБ добавляют НОВ! (1,5 экв.) и БОС (1,2 экв.) с последующим добавлением свободного амина из примера 66А, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь разбавляют этилацетатом, а затем промывают 5% лимонной кислотой (2 Х), насыщенным водным
NаНСОз (2 Х) и солевым раствором (1 Х), высушивают (№28О4), фильтруют и концентрируют с получением метилового эфира. Полученный метиловый эфир растворяют в метаноле, а затем проводят его реакцию с 1Ν ЫОН (водный раствор). Конечный продукт (карбоновую кислоту) очищают ЖХВР. Чистую фракцию после очистки ЖХВР собирают и высушивают с получением В1О-1527.
Масс-спектр: 573 (М + 1), 595 (М + Να).
Пример 67. Ингибирование УБА4зависимой адгезии к В8А-С81.
Этот анализ используют для оценки биологической активности УЬА4-направленных ингибирующих соединений этого изобретения.
1. Конъюгирование С81 с В8А.
В8А-8МСС (Р1егсе Сйет1са1, КоскГогб, 1Ь; № по каталогу 77115) растворяют в Н2О с концентрацией 10 мг/мл. |8ЕО ГО NО:4]: Сук-ТугАкр-С1и-Ьеи-Рго-С1п-Ьеи-Уа1-Тйг-Ьеи-Рго-Н1кРго-Акп-Ьеи-Н1к-С1у-Рго-С1и-11е-Ьеи-Акр-Уа1Рго-8ег-Тйг (пептид Сук-Туг-С81), который синтезирован традиционным твердо-фазным химическим способом и очищен ЖХВР, растворяют в 10 мМ НЕКЕ8 рН 5, 50 мМ №С1 и 0,1 мМ ЕЭТА, также в концентрации 10 мг/мл. Затем смешивают 500 мкл В8А-8МСС, 250 мкл пептида Сук-Туг-С81 и 75 мкл 1 мМ НЕРЕ8 рН 7,5 и проводят реакцию конъюгирования в течение 30 мин. Реакцию останавливают добавлением 1 мкл бета-меркаптоэтанола. Образцы анализируют на перекрестное сшивание 8Ό8РАСЕ. Эта реакция дает множество молекул конъюгата пептида Сук-Туг-С81 с каждой молекулой В8А.
2. Приготовление планшетов для анализа адгезии.
Лунки 96-луночных полистироловых планшетов для титрования ЫпЬго с плоским дном (Г1о\у ЬаЬога!опек, Мас1еап, УА; № по каталогу 76-231-05) покрывают 100 мкл вышеописанного раствора В8А-С81, разведенного до 1 мкг/мл в 0,05М NаНСО3 (15 мМ NаНСОз, 35 мМ МьСОз) рН 9,2. Некоторые лунки не покрывают С81 с целью оценки неспецифического связывания клеток (Ν8Ε). Затем планшет инкубируют в течение ночи при 4°С.
После этого инкубирования содержимое лунок удаляют, переворачиванием и высушиванием планшета. Все лунки затем блокируют 100 мкл 1% В8А в РВ8, 0.02% №ιΝ3 в течение минимум одного часа при комнатной температуре.
3. Приготовление клеток Каток с флуоресцентной меткой.
Клетки Каток выращивают, поддерживают и метят в среде для культивирования КРМ1 1640, содержащей 1% В8А. Непосредственно перед проведением анализа добавляют ацетоксиметиловый эфир 2',7'-бис-(2-карбоксиэтил)-5 (и -6) карбоксифлуоресцеина (ВСЕСГ-АМ; Мо1еси1аг РгоЬек 1пс., Еидепе, Огедоп; № по каталогу В-1150) в конечной концентрации 2 мкМ к культуре клеток Каток (4 х 10 клеток/мл). Клетки инкубируют в течение 20 мин при 37°С.
После введения метки клетки дважды промывают буфером для анализа (24 мМ ТК18, 137 мМ №С1, 2,7 мМ КС1, рН 7,4, содержащим 0,1% В8А и 2 мМ глюкозы) для удаления катионов, содержащихся в среде для культивирования. Затем клетки ресуспендируют в буфере для анализа до 4 х 10 клеток/мл и добавляют 2 мМ МпС12 для прямой регуляции УБА4 на поверхности клеток.
4. Проведение анализа.
Непосредственно перед проведением анализа удаляют блокирующий раствор В8А из 96луночных планшетов и промывают лунки 100 мкл буфера для анализа. Затем добавляют в каждую лунку 25 мкл тест-соединений в 2х конечной концентрации и 25 мкл меченых клеток Каток. Конечные концентрации выбирают в диапазоне предполагаемых 1С50, обыкновенно между 0,01 нМ -10 мкМ. Каждую концентрацию соединения тестируют трижды. Соединение и клетки инкубируют в течение 30 мин при комнатной температуре.
Затем опустошают содержимое планшета и промывают лунки 4 раза буфером для анализа. Используя световой микроскоп, исследуют МВ лунок. Если более, чем единичные клетки, связаны с этими лунками, промывают планшет еще раз для удаления избытка неспецифично связанных клеток.
Связывание клеток Каток с лунками, покрытыми пептидом С81, измеряют добавлением 100 мкл буфера для анализа в каждую лунку и количественным определением флуоресценции в наборе планшет-ридера М1Шроге Су!ойог 2300 8ук!ет при возбуждении при 485 нм и эмиссии при 530 нм. Связывание выражают, как 1С50 концентрация ингибитора, при которой происходит 50% связывание от контроля. Процент связывания рассчитывают по формуле
где ГТВ - общая флуоресценция, связанная с С81содержащими лунками без добавленного ингибитора;
ΓΝ3 - флуоресценция, связанная с лунками, не содержащими С81, а
Е - флуоресценция, связанная с лунками, содержащими ингибитор этого изобретения.
Другие соединения в соответствии с этим изобретением анализируют подобным образом. 1С50 для каждого из этих соединений указано в приведенной ниже таблице.
Аббревиатуры в таблице:
А - < 50 нМ;
В - 50 нМ - 10 мкМ;
С - >10 мкМ;
пб - не определено.
Все испытанные соединения в этой таблице продемонстрировали 1С50<1 мМ.
В1О Ν 1С50 В1О Ν 1С,0 В1О Ν 1С,0 В1О Ν 1С,0
1002 пд 1064 В 1122 С 1185 А
1003 пд 1065 В 1123 С 1186 В
1004 С 1066 пд 1124 пд 1187 С
1005 С 1067 В 1125 пд 1188 С
1006 В 1068 В 1126 С 1189 С
1007 С 1069 А 1127 В 1190 А
1008 С 1070 В 1128 В 1191 В
1009 С 1072 А 1129 В 1192 А
1010 В 1073 В 1130 В 1193 В
1011 С 1074 В 1131 В 1194 А
1013 пд 1075 В 1132 В 1195 А
1014 С 1076 В 1133 В 1196 А
1015 В 1077 В 1134 В 1197 А
1016 С 1078 В 1135 А 1198 С
1017 С 1079 А 1136 В 1199 В
1018 С 1080 В 1137 пд 1200 В
1020 С 1081 В 1138 В 1201 В
1021 В 1082 С 1139 В 1206 А
1022 С 1083 пд 1140 пд 1207 С
1023 В 1084 пд 1141 пд 1208 В
1024 С 1085 С 1142 пд 1209 С
1025 пд 1086 В 1143 С 1210 А
1026 С 1087 С 1144 В 1212 А
1027 С 1088 А 1145 В 1214 В
1028 В 1089 А 1146 В 1215 С
1029 С 1090 А 1147 В 1216 В
1030 С 1091 В 1148 С 1217 А
1031 С 1092 С 1149 С 1218 В
1032 С 1093 С 1150 С 1219 В
1036 В 1094 С 1152 пд 1220 8
1037 В 1096 С 1153 С 1221 А
1038 С 1097 В 1154 пд 1222 А
1039 В 1098 С 1155 пд 1223 пд
1040 В 1099 С 1156 пд 1224 А
1041 пд 1100 В 1157 С 1225 пд
1042 пд 1101 С 1158 В 1227 пд
1043 пд 1102 пд 1159 С 1238 А
1044 пд 1103 С 1160 В 1245 А
1045 пд 1104 В 1162 пд 1246 А
1046 С 1105 В 1163 В 1248 А
1047 пд 1106 С 1164 В 1270 А
1048 пд 1107 С 1168 В 1282 А
1049 В пд 1108 С 1169 В 1294 А
1050 А 1109 С 1170 В 1321 А
1051 пд 1110 В 1173 В 1327 В
1052 В 1111 С 1174 В 1336 А
1053 В 1112 С 1175 В 1360 А
1054 В 1113 С 1176 В 1380 В
1055 А 1114 С 1177 В 1382 А
1056 А 1115 В 1178 В 1390 В
1057 пд 1116 пд 1179 А 1396 В
1058 пд 1117 С 1180 В 1400 А
1060 В 1119 пд 1181 В 1272 А
1063 В 1120 пд 1182 В 1311 В
1319 В 1345 А 1347 А 1358 В
1361 А 1388 А 1393 А 1429 В
1444 В 1474 В 1475 В 1490 А
1515 А 1525 В 1526 В 1536 А
1594 В 1648 В 1655 В 1721 В
1725 пд 1726 пд 1727 пд 1728 пд
1729 пд 1730 пд 1731 пд 1732 пд
Пример 68. Прямое связывание УЪА4презентирующих клеток с УСАМ-1дС.
Затем исследуют способность соединений этого изобретения ингибировать связывание УСАМ/УЪА4, используя конъюгат УСАМ-1дСщелочная фосфатаза. Для проведения этого анализа используют М1Шроге МиШксгееп Аккау
8ук1ет (М1Шроге Согр., ВедГогй, МА) для эффективного промывания клеток.
1. Приготовление конъюгатов У8АМ-1дСАР.
Конструирование векторов, экспрессирующих УСАМ 2О-1дС, трансфекция клеток СНО этими конструкциями и очистка полученных продуктов экспрессии описаны в публикации РСТ VΟ 90/13300, описание которой введено здесь в виде ссылки.
1,2 мл очищенного УСАМ 2Э-1дС (5 мг/мл в 10 мМ НЕРЕ8, рН 7,5) реагирует с 44 мкл реагента Тгаи! (2-иминотиолан, 20 мг/мл в воде. Р1егсе СНет1са1, ВоскГогй, 1Ь) при комнатной температуре в течение 30 мин. Образец обессоливают на 15 мл-вой колонке 8ерНадех С-25, уравновешенной 100 мМ №С1, 10 мМ МЕ8, рН 5,0. Фракции по 1 мл собирают и определяют поглощение при 280 нм. Объединяют фракции с двумя пиками.
мл телячьей кишечной щелочной фосфатазы (19 мг/мл; Р1егсе СНеписак ВоскГогй, 1Ь) реагирует с 100 мкл сульфо-8МСС (30 мг/мл в воде) и 100 мкл 1М НЕРЕ8, рН 7,5 в течение 35 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь обессоливают на 12 мл-вой колонке 8ерЬайех С-25, уравновешенной 150 мМ №С1, 10 мМ НЕРЕ8, рН 6,0. Фракции по 1 мл собирают и определяют поглощение при 280 нм. Объединяют фракции с двумя пиками и хранят на льду.
Щелочную фосфатазу-8МСС и УСАМ 2Ό1дС-аддукты иминотиалана поперечно сшивают при молярном соотношении 2:1 в Трис-НС1, рН 7,5 посредством инкубирования при комнатной температуре в течение 30 мин. Степень поперечной сшивки определяют 8Э8-РАСЕ. Поперечно сшитые продукты стабилизируют добавлением 2 мМ МдС12 и 0?25 нМ 2пС12 и хранят при 4°С.
2. Анализ связывания.
Сначала блокируют 96-луночный фильтрационный планшет добавлением 275 мкл РВ8, содержащей 0,1% Т\уееп 20 и 2% В8А (блокирующий буфер) в каждую лунку и инкубированием в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем планшет помещают на вакуумный коллектор и удаляют блокирующий буфер через дно фильтрационных лунок в лоток для сбора отходов. Затем три раза промывают лунки 200250 мкл трис-буферированного рассола, содержащего 0,1% В8А, 2 мМ глюкозы и 1 мМ НЕРЕ8, рН 7,5 (буфер для анализа), чтобы отмыть весь оставшийся блокирующий буфер. Затем высушивают планшеты и промокают их бумажными полотенцами для удаления буфера на внутренней стороне планшета.
Затем готовят базовый раствор УСАМ1дС-АР (4 мкг/мл в буфере для анализа) и фильтруют его через шприц-фильтр, связывающий низкомолекулярный 0,2 μ белок (Се1тап
8с1епсек, Апп АгЬог, М1 № 4454). Этот раствор затем разбавляют 1:10 буфером для анализа и добавляют по 25 мкл в каждую лунку отмытого планшета.
Ингибитор клеточной адгезии, предназначенный для тестирования, разбавляют до 2 х конечной концентрации буфером для анализа и добавляют 25 мкл каждого разведения в тройные лунки в планшете. Используемые конечные концентрации изменяются в диапазоне 0,01 нМ - 10 мкМ. В контрольные лунки для полного связывания и неспецифичного связывания вносят 25 мкл буфера для анализа вместо ингибитора. Лунки для тотального связывания содержат клетки и νΟΆΜ-ΙβΟ-ΛΡ в буфере для анализа. Лунки для неспецифичного связывания содержат только VСΛΜ-Iд6-ΛР в буфере для анализа.
Клетки Л.1гка1 промывают один раз в буфере для анализа для удаления ростовой среды и ресуспендируют до 8 х 106 /мл в буфере для анализа, содержащем 2 мМ МпС12. 50 мкл клеток Л1гка1 добавляют в каждую лунку за исключением лунок для неспецифичного связывания, в которые вносят 50 мкл буфера для анализа для поддержания конечного объема для анализа 100 мкл на лунку. Содержимое лунок осторожно перемешивают постукиванием по краям планшета. Затем планшет инкубируют в неподвижном состоянии в течение 60 мин при комнатной температуре.
В конце 60-минутной инкубации помещают планшет на вакуумный коллектор для высушивания лунок. Осторожно добавляют 100 мкл буфера для анализа, содержащего 1 мМ МпС12 (буфер для промывания) в каждую лунку таким образом, чтобы не повредить клетки на дне. Буфер для промывания удаляют под вакуумом и снова промывают планшет 150 мкл буфера для промывания. После высушивания буфера для промывания внутреннюю часть планшета промокают бумажными полотенцами.
Затем готовят 10 мг/мл раствор 4нитрофенилфосфата в 0,1М глицине, 1 мМ ΖηΟ2, рН 10,5 (субстратный буфер) и немедленно добавляют 100 мкл в каждую лунку. Планшет инкубируют в течение 30 мин при комнатной температуре для обеспечения протекания колориметрической реакции. Реакцию останавливают добавлением 100 мкл 3Ν NаΟН в каждую лунку.
Затем содержимое 96-луночного фильтрационного планшета переносят прямо в 96луночный планшет с лунками с плоским дном, используя вакуумный коллектор. Планшет считывают при длине волны 405 нм для определения количества конъюгата VСΛΜ, связанного с клетками. Процент связывания рассчитывают по формуле
где АТВ - поглощение при 405 нм С81содержащих лунок без добавленного ингибитора;
А№ - поглощение при 405 нм в лунках, не содержащих С81, а
А1 - поглощение при 405 нм в лунках, содержащих ингибитор этого изобретения.
Другие соединения этого изобретения анализируют таким же способом. Значения 1С50 сравнимы с таковыми, полученными при анализе связывания С81, описанными в предыдущем примере, хотя некоторые соединения демонстрируют в 10 раз более сильное связывание в этом анализе, чем в предыдущем анализе.
Пример 69. Ингибирование контактной гиперчувствительности у мышей.
Самок мышей Β;·ι1^ массой 20 г (1аск§оп ЬаЬогаЮпек, Βπγ НатЬот, ΜΕ) анестезируют фенобарбиталом натрия (90 мг/кг, 1.р.). Участок 3 см2 кожи живота обнажают тщательным сбриванием шерсти. Кожу протирают 70% этанолом с последующим нанесением 25 мкл 0,5% ΌΝΡΒ в 4:1 об/об ацетоне/оливковом масле на голую кожу живота. Затем слегка царапают кожу кончиком пипетки для получения слабого воспаления. Через 4 ч после исходной сенсибилизации мышь снова сенсибилизируют 25 мкл 0,5% ΌΝΡΒ на том же участке кожи живота с последующим новым легким царапаньем кончиком пипетки. Вторую сенсибилизацию проводят, удерживая мышь, без анестезии.
На 5 день (120 ч после исходной сенсибилизации) мышам проводят анестезию 90:10 мг/кг кетамином:ксилазином, 1.р. и наносят субраздражающую дозу 10 мкл 0,2%ΌΝΡΒ на дорзальную поверхность левого уха. На правое ухо подобным образом наносят носитель 4:1 об/об ацетон/оливковое масло.
Через 4 ч после получения иммунного ответа мышам вводят различные концентрации ингибиторов этого изобретения в 100 мкл 0,5% буфера на основе фосфата натрия, рН 8,8 и 3% об/об ДМСО подкожной (8.с.) инъекцией. Менее растворимые ингибиторы обычно требуют добавления до 30% ДМСО, как самых высоких тестированных концентраций. Группы из 8 мышей используют для каждой тестовой обработки. Группы положительного (антитела Р82 против ν^Η мыши, 8 мк/кг, ί.ν.) и отрицательного контроля (буферированный фосфатом физиологический раствор, ΡΒ8, 100 мкл ί.ν.; ДМСО в ΡΒ8, 100 мкл 8.с.) тестируют рутинно для сравнения, как часть анализа тест-соединений.
Через 4 ч после введения мышам снова делают анестезию кетамином:ксилазином и измеряют толщину обоих ушей инженерным микрометром с точностью 10-4 дюймов. Реакция опухания уха для каждой мыши является разницей между толщиной уха в контроле и при введении ΌΝΡΒ. Типично ингибированные реакции опухания уха составляют 65-75 х 10-4 дюймов. Ингибирование реакции опухания уха оценивают по сравнению обработанных групп с группой отрицательного контроля. Процент ингибирования рассчитывают, как величина опухания уха в группе отрицательного контроля_______ величина опухания уха в группе отрицательного контроля величина опухания уха в тест-группе --------------------- х 100
Статистическое значение разницы между группами обработки оценивают, используя анализ вариаций одним способом с последующим вычислением достоверно значимой разницы Тигкеу-Кгатег (ДМР, §А§ 1пкШи!е), при р < 0,05.
Ингибиторы этого изобретения вызывают статистически значимое уменьшение реакции опухания уха у обработанных ΌΝΡΒ мышей в сравнении с не подвергшимися обработке ингибиторами контрольными животными.
Пример 70. Ингибирование индуцированной антигеном Аксагк поздней фазы чувствительности дыхательных путей у подверженных аллергии овец.
В этом исследовании используют овец, которые, как ранее было показано, развивают как раннюю, так и позднюю бронхиальные реакции на антиген Аксагк киит. Используемый для эксперимента протокол описан ГС.М. АЬгайат е! а1., 1. С11п 1пуек!. , 93, сс. 776-87 (1994), за исключением того, что ингибиторы УЬА-4 этого изобретения вводят животным растворенными в 3-4 мл 50% водного этанола и доставляют аэрозольным способом.
Результаты показывают, что все ингибиторы УЬА-4 этого изобретения ингибируют реакции дыхательных путей, ассоциированные с введением антигена Аксагк киит.
Несмотря на то, что выше приведен ряд воплощений этого изобретения, очевидно, что основа может быть изменена с получением других соединений и способов использования соединений этого изобретения. Поэтому, следует понимать, что объем изобретения определяется формулой изобретения, прилагаемой здесь, а не специфическими воплощениями, которые пред ставлены здесь как примеры.
СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ (1) ОСНОВНАЯ ИНФОРМАЦИЯ:
(I) ЗАЯВИТЕЛЬ:
(А) ИМЯ: Байоджен, Инк. (Все страны кроме И8) (Β) УЛИЦА: 14 Кэмбридж Центр (С) ГОРОД: Кэмбридж (Ό) ШТАТ: Массачусетс (Е) СТРАНА: США (Е) ПОЧТОВЫЙ КОД (КОД): 02142 (О) ТЕЛЕФОН: (617)679-2817 (Н) ТЕЛЕФАКС: (617)679-2838 (А) ИМЯ: Ко-Чунг Лин (только И8) (Β) УЛИЦА: 253 Линкольн Стрит (С) ГОРОД: Лексингтон (Ό) ШТАТ: Массачусетс (Е) СТРАНА: США (Е) ПОЧТОВЫЙ КОД (КОД): 02173 (А) ИМЯ: Стивен П. Адамс (только И8) (Β) УЛИЦА: 12 Бэркли Лэйн (С) ГОРОД: Эндовер (Ό) ШТАТ: Массачусетс (Е) СТРАНА: США (Е) ПОЧТОВЫЙ КОД (КОД): 01810 (А) ИМЯ: Альфредо С.Кастро (только И8) (Β) УЛИЦА: 31 Гленвуд Эвенью (С) ГОРОД: Вобурн (Ό) ШТАТ: Массачусетс (Е) СТРАНА: США (Е) ПОЧТОВЫЙ КОД (КОД): 01801 (А) ИМЯ: Зиммерман Н.Крайг (только И8) (Β) УЛИЦА: 134 Хайлэнд Эвенью (С) ГОРОД: Сомервилль (Ό) ШТАТ: Массачусетс (Е) СТРАНА: США (Е) ПОЧТОВЫЙ КОД (КОД): 02143 (А) ИМЯ: Куерво Хулио Эрлан (только И8) (Β) УЛИЦА: 16 Элмер Стрит № 303 (С) ГОРОД: Кэмбридж (Ό) ШТАТ: Массачусетс (Е) СТРАНА: США (Е) ПОЧТОВЫЙ КОД (КОД): 02138 (А) ИМЯ: Вен-Чернг Ли (только И8) (Β) УЛИЦА: 192 Спринг Стрит (С) ГОРОД: Лексингтон (Ό) ШТАТ: Массачусетс (Е) СТРАНА: США (Е) ПОЧТОВЫЙ КОД (КОД): 02173 (А) ИМЯ: Чарльз Е.Хаммонд (только И8) (Β) УЛИЦА: 4 Честер Стрит (С) ГОРОД: Барлингтон (Ό) ШТАТ: Массачусетс (Е) СТРАНА: США (Е) ПОЧТОВЫЙ КОД (КОД): 01803 (А) ИМЯ: Ю-Шенг Лиао (только И8) (Β) УЛИЦА: 4401 Стэрнз Нилл Роуд (С) ГОРОД: Волтхэм (Ό) ШТАТ: Массачусетс (Е) СТРАНА: США (Е) ПОЧТОВЫЙ КОД (КОД): 02154 (А) ИМЯ: Джусвиндер Сингх (только И8) (Β) УЛИЦА: 485 Чарльз Стрит (С) ГОРОД: Мэлдон (Ό) ШТАТ: Массачусетс (Е) СТРАНА: США (Е) ПОЧТОВЫЙ КОД (КОД): 021489 (II) НАЗВАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ: ИНГИБИТОРЫ КЛЕТОЧНОЙ АДГЕЗИИ (III) ЧИСЛО ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ: 4 (IV) АДРЕС ДЛЯ ПЕРЕПИСКИ:
(А) АДРЕСАТ: ЕкЬ & \еахе (Β) УЛИЦА: 1251 Ауепие о, 111е Атепсак (С) ГОРОД: \ем Уогк (Ό) ШТАТ: \ем Уогк (Е) СТРАНА: Ипйеб 81а1ек о, Атепса (Е) КОД: 10020 (V) КОМПЬЮТЕРНО ЧИТАЕМАЯ ФОРМА:
(А) ТИП СРЕДЫ: Дискета (Β) КОМПЬЮТЕР: ШМ РС-совместимый (С) ОПЕРАЦИОННАЯ СИСТЕМА: РСИО8/М8-ОО8 (Ό) ПРОГРАММНОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ: Ра!еп!1п Ке1еазе #1.0, Версия #1.30 (VII) ДАТА ПРЕДШЕСТВУЮЩЕЙ ЗАЯВКИ:
(A) НОМЕР ЗАЯВКИ: И8 08/376,372 (B) ДАТА ПОСТУПЛЕНИЯ: 23 ЯНВ 1995 (2) ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ 8ЕЫ ΙΌ ΝΘ:1:
(ί) ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ:
(A) ДЛИНА: 8 аминокислот (B) ТИП: аминокислота (C) КОЛИЧЕСТВО НИТЕЙ: одна (ό) ТОПОЛОГИЯ: линейная (ΐΐ) ТИП МОЛЕКУЛЫ: пептид (111) ГИПОТЕТИЧЕСКАЯ: НЕТ (ιν) АНТИСМЫСЛОВАЯ: НЕТ (χί) ОПИСАНИЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ: 8ЕЫ ΙΌ Ш:1:
С1и Не Ьеи Азр Уа1 Рго Зег ТЬг
5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ (ί) ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ:
(A) ДЛИНА: 5 аминокислот (B) ТИП: аминокислота (C) КОЛИЧЕСТВО НИТЕЙ: одна (ό) ТОПОЛОГИЯ: линейная (ΐΐ) ТИП МОЛЕКУЛЫ: пептид (111) ГИПОТЕТИЧЕСКАЯ: НЕТ (ιν) АНТИСМЫСЛОВАЯ: НЕТ (χί) ОПИСАНИЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ: 8ЕЫ ΙΌ Ш:2:
61и 11е Ьеи Аэр Уа1
5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ 8ЕЫ ΙΌ Ш:3:
(ί) ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ:
(A) ДЛИНА: 5 аминокислот (B) ТИП: аминокислота (C) КОЛИЧЕСТВО НИТЕЙ: одна (ό) ТОПОЛОГИЯ: линейная (ΐΐ) ТИП МОЛЕКУЛЫ: пептид (111) ГИПОТЕТИЧЕСКАЯ: НЕТ (ιν) АНТИСМЫСЛОВАЯ: НЕТ (χί) ОПИСАНИЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ: 8ЕЫ ΙΌ Ш:3:
Ьеи Азр Уа1 Рго Зег
5 (2) ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ 8ЕЫ ΙΌ Ш:4:
(ί) ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ:
(A) ДЛИНА: 27 аминокислот (B) ТИП: аминокислота (C) КОЛИЧЕСТВО НИТЕЙ: одна (ό) ТОПОЛОГИЯ: линейная (ΐΐ) ТИП МОЛЕКУЛЫ: пептид (111) ГИПОТЕТИЧЕСКАЯ: НЕТ (χί) ОПИСАНИЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ: 8ЕЫ ΙΌ Ш:4:
Суз Туг Азр С1и Ьеи Рго С1п Ьеи Уа1 ТЬг Ьеи Рго Нхз 15 10
Рго Азп Ьеи Нхз С1у Рго С1и Не Ьеи Азр νβΐ Рго 5ег
20 25
ТЬг

Claims (54)

1. Соединение, выбранное из соединений общей формулы (Ι) и фармацевтически приемлемых производных (Ι), где Х выбран из группы, состоящей из -СО2Н, -РО-3Н, -8О2К5, -8О3Н, -ОРО-3Н и -СО2Кд;
где К5 выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, арила, арилзамещенного алкила и арилзамещенного алкенила или алкинила;
Υ выбран из группы, состоящей из -СО-, -8О2- и -РО2-;
К1 выбран из группы, состоящей из алкенила, алкинила, циклоалкила, арилконденсированного циклоалкила, циклоалкенила, арила, аралкила, арилзамещенного алкенила или алкинила, циклоалкилзамещенного алкила, циклоалкенилзамещенного алкила, биарила, алкенокси, алкинокси, аралкокси, арилзамещенного алкенокси или алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, арилзамещенного алкиламино, арилзамещенного алкениламино или алкиниламино, арилокси, Ν-алкилкарбамидзамещенного алкила, Ν-арилкарбамидзамещенного алкила, аминокарбонилзамещенного алкила, гетероциклила, гетероциклилзамещенного алкила, гетероциклилзамещенного амино, карбоксилалкилзамещенного аралкила, оксокарбоциклилконденсированного арила и гетероциклилалкила; при условии, что Κι не может быть бензилокси;
К2 выбран из группы, состоящей из водорода, арила, алкила, алкенила или алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, арилзамещенного алкила и, где К2 и К3 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать гетероцикл;
К3 выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, аралкила, арилзамещенного алкенила или алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, аралкила, арилзамещенного алкенила или алкинила, гидроксизамещенного алкила, алкоксизамещенного алкила, аралкоксизамещенного алкила, аминозамещенного алкила, (арилзамещенный алкилоксикарбониламино)-замещенного алкила, тиолзамещенного алкила, алкилсульфонилзамещенного алкила, (гидроксизамещенный алкилтио)-замещенного алкила, тиоалкоксизамещенного алкила, ациламинозамещенного алкила, алкилсульфониламинозамещенного алкила, арилсульфониламинозамещенного алкила, морфолиноалкила, тиоморфолиноалкила, морфолинокарбонилзамещенного алкила, тиоморфоли нокарбонилзамещенного алкила, [Х-(алкил, алкенил или алкинил)- или Х,Х-[диалкил, диалкенил, диалкинил или (алкил, алкенил)амино] карбонилзамещенного алкила, карбоксилзамещенного алкила, диалкиламинозамещенного ациламиноалкила и аминокислотных боковых цепей, выбранных из аргинина, аспарагина, глутамина, 8-метилцистеина, метионина и их соответствующих сульфоксидных и сульфоновых производных, глицина, лейцина, изолейцина, аллоизолейцина, трет-лейцина, норлейцина, фенилаланина, тирозина, триптофана, пролина, аланина, орнитина, гистидина, глутамина, валина, треонина, серина, бета-цианоаланина и аллотреонина; и где ГС2и ГС вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать гетероцикл;
ГС4 выбран из группы, состоящей из арила, алкила, циклоалкила, алкенила, циклоалкенила, алкинила и арилзамещенного алкила, водорода, гетероциклила, гетероциклилкарбонила, амидо, моно- или диалкиламинокарбонила, моно- или диариламинокарбонила, алкилариламинокарбонила, диариламинокарбонила, моно- или диациламинокарбонила, ароматического ацила, алкила, необязательно замещенного заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, карбокси, гидрокси, меркапто, моно- или диалкиламино, моно- или диариламино, алкилариламино, диариламино, моно- или диациламино, алкокси, алкенокси, арилокси, тиоалкокси, тиоалкенокси, тиоалкинокси, тиоарилокси и гетероциклила; и η равно 0, 1 или 2, при условии, что когда ГС представляет собой Ν-алкилкарбамидзамещенный алкил или Νарилкарбамидзамещенный алкил и когда Υ представляет СО, ГС отличен от незамещенного 3-индолилметила;
и где алкил представляет собой С1-С10алкильный радикал;
алкенил представляет собой С2-Сюалкенильный радикал;
алкинил представляет собой С2-С10алкинильный радикал;
циклоалкил представляет собой С3-С8циклоалкильный радикал;
циклоалкенил представляет собой С4-С8 циклический карбоцикл, содержащий одну или более двойных связей;
арил представляет собой карбоциклическую или гетероциклическую ароматическую группу, выбираемую из группы, включающей фенил, нафтил, инденил, инданил, азуленил, флуоренил, антраценил, фурил, тиенил, пиридил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, 1,3,5-тритианил, индолизинил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, индолинил, бензо[Ъ]фуранил, 2,3-дигидробензофуранил, бензо[Ъ] тиофенил, 1Н-индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил и феноксазинил; и может содержать до четырех заместителей, независимо друг от друга выбираемых из группы, содержащей: галоген, гидроксил, амино, нитро, трифторметил, трифторметокси, алкил, алкенил, алкинил, циано, карбокси, карбалкокси, Аг'-замещенный алкил, Аг'-замещенный алкенил или алкинил, 1,2-диоксиметилен, 1,2-диоксиэтилен, алкокси, алкенокси или алкинокси, Аг'-замещенный алкокси, Аг'-замещенный алкенокси или алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, Аг'-замещенный алкиламино, Аг'-замещенный алкениламино или алкиниламино, Аг'замещенный карбонилокси, алкилкарбонилокси, алифатический или ароматический ацил, Аг'замещенный ацил, Аг'-замещенный алкилкарбонилокси, Аг'-замещенный карбониламино, Аг'замещенный амино, Аг'-замещенный окси, Аг'замещенный карбонил, алкилкарбониламино, Аг'-замещенный алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, Аг'-замещенный алкоксикарбониламино, Аг'-замещенный оксикарбониламино, алкилсульфониламино, моно- или бис(Аг'сульфонил)амино, Аг'-замещенный алкилсульфониламино, морфолинокарбониламино, тиоморфолинокарбониламино, Ν-алкилгуанидино, Ν-Аг'гуанидино, Ν^Λι',алкил), Ν^Λι/Άι') гуанидино, Ν,Ν-диалкилгуанидино, Ν,Ν,Νтриалкилгуанидино, Ν-алкилкарбамид, Ν,Νдиалкилкарбамид, Ν-Аг'-карбамид, Ν,Ν(Аг',алкил)карбамид, N,N-(А^')2карбамид, ацилкарбониламино, Аг'-замещенный арил, замещенный ароматическим ацилом ароматический или алифатический ацил, Аг'-замещенный гетероциклил, Аг'-замещенный циклоалкил или циклоалкенил, гетероциклилалкокси, Ν,Ν(Аг',гидроксил)карбамид, Аг'-замещенный циклоалкил или циклоалкенил, Аг'-замещенный биарил, Аг'-замещенный аминокарбониламино, Аг'-меркаптозамещенный алкил, Аг'-аминозамещенный арил, Аг-оксизамещенный алкил, Аг'замещенный аминоциклоалкил и циклоалкенил, аралкиламиносульфонил, аралкоксиалкил, ΝАг'-замещенный тиокарбамид, Ν-аралкоксикарбамид, Ν-гидроксилкарбамид, Ν-алкенилкарбамид, N,N-(алкил,гидроксил)карбамид, гетероциклил, тиоарилоксизамещенный арил, N,N-(арил,алкил)гидразин, Аг'-замещенный сульфонилгетероциклил, аралкилзамещенный гетероциклил, циклоалкил и циклоалкенилзамещенный гетероциклил, конденсированный с циклоалкилом арил, арилоксизамещенный алкил, гетероциклиламино, Аг'-замещенный ариламиносульфонил, тиоарилзамещенный тиокси и Аг'-замещенный алкеноил, алифатический или ароматический ациламинокарбонил, алкенил, замещенный алифатическим или ароматическим ацилом, Аг'-замещенный аминокарбонилокси, Аг',Аг'-дизамещенный арил, ацил, замещенный алифатическим или ароматическим ацилом, бензоконденсированный гетероциклилкарбониламино, Аг'-замещенный гидразин, Аг'замещенный аминосульфонил, Аг'-замещенный алкилимино, Аг'-замещенный гетероциклил, Аг',Аг'-дизамещенный ациламино, Аг'-замещенный циклоалкеноиламино, гетероциклилалкокси, N,N-А^',гидроксилкарбамид, Ν, Ν'-Аг', гидроксилкарбамид, гетероциклилкарбониламино, Аг'-замещенный аминокарбонилгетероциклил, Аг'-замещенный аминокарбонил, Аг'замещенный карбониламино, Аг'-замещенный аминосульфониламино, Аг'-замещенный меркаптоалкил, Аг'-аминозамещенный биарил, аралкиламиноалкокси, алкил- и арилоксизамещенный алкокси, гетероциклилкарбонил, Аг'замещенный сульфонилалкил, Аг'-аминокарбоциклил, аралкилсульфонил, арилзамещенный алкенил, гетероциклилалкиламино, гетероциклилалкиламинокарбонил, Аг'-замещенный сульфониламиноалкил, Аг'-замещенный циклоалкил, тиоарилоксиалкил, тиоарилоксимеркапто, циклоалкилкарбонилалкил, циклоалкилзамещенный амино, Аг'-замещенный ариламино, арилоксикарбонилалкил, фосфородиамидильную кислоту или эфир, арилоксидиметилсилокси, 1,3-индандионилкарбонилалкил, 1,3-индандионилкарбонил, оксаминдил, гетероциклилалкилиденил, формамидинил, бензализинил, бензальгидразино, арилсульфонилкарбамид, бензилиламино, 4-Щ-2-карбоксиалкил-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)амино-И-лейцинилалкиламидиларилкарбамид), Аг'-карбамоилокси- и алкил- и арилоксизамещенный карбамид, в которых каждый Аг', независимо друг от друга, представляет собой арил, содержащий до трех заместителей, выбираемых из группы, содержащей галоген, гидроксил, амино, нитро, трифторметил, трифторметокси, алкил, алкенил, алкинил, 1,2диоксиметилен, 1,2-диоксиэтилен, алкокси, алкенокси, алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, алкилкарбонилокси, алифатический или ароматический ацил, алкилкарбониламино, алкоксилкарбониламино, алкилсульфониламино и Ν-алкил или Ν,Νдиалкилкарбамид;
алкокси представляет собой алкильный простой эфирный радикал, в котором алкил принимает значения, определенные выше;
алкенокси представляет собой алкенильный простой эфирный радикал, в котором алкенил принимает значения, определенные выше;
алкинилокси представляет собой алкинильный простой эфирный радикал, в котором алкинил принимает значения, определенные выше;
тиоалкилокси представляет собой алкильный простой тиоэфирный радикал, в котором алкил принимает значения, определенные выше;
алкиламино представляет собой моно- или диалкилзамещенный аминорадикал, в котором алкил принимает значения, определенные выше;
алкениламино представляет собой моноили диалкенилзамещенный аминорадикал, в котором алкенил принимает значения, определенные выше;
алкиниламино представляет собой моноили диалкинилзамещенный аминорадикал, в котором алкинил принимает значения, определенные выше;
арилокси представляет собой арильный простой эфирный радикал, в котором арил принимает значения, определенные выше;
ариламино представляет собой радикал формулы арил-ΝΉ-, где арил принимает значения, определенные выше;
биарил представляет собой радикал формулы арил-арил-, в котором арил принимает значения, определенные выше;
тиоарил представляет собой арильный простой тиоэфирный радикал, в котором арил принимает значения, определенные выше;
конденсированный с арилом циклоалкил представляет собой циклоалкильный радикал, который делит два соседних атома углерода с арильным радикалом, где циклоалкил и арил принимают значения, определенные выше;
алифатический ацил представляет собой радикалы формулы алкил-СО-, алкенил-СО- или алкинил-СО-, в которых алкил, алкенил и алкинил принимают значения, определенные выше;
ароматический ацил или ароил представляет собой радикал формулы арил-СО-, в котором арил принимает значения, определенные выше;
гетероцикл или гетероциклическое кольцо представляет собой 3-7-членное моноциклическое кольцо или 8-11-членное бициклическое кольцо, содержащее 1-4 эндоциклических атома Ν, О или 8, и может содержать вплоть до четырех заместителей, независимо друг от друга выбираемых из группы, включающей галоген, гидроксил, амино, нитро, трифторметил, трифторметокси, алкил, аралкил, алкенил, алкинил, арил, циано, карбокси, карбалкокси, Аг'замещенный алкил, Аг'-замещенный алкенил или алкинил, 1,2-диоксиметилен, 1,2диоксиэтилен, алкокси, алкенокси или алкинокси, Аг'-замещенный алкокси, Аг'-замещенный алкенокси или алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, Аг'-замещенный алкиламино, Аг' -замещенный алкениламино или алкиниламино, Аг'-замещенный карбонилокси, алкилкарбонилокси, алифатический или ароматический ацил, Аг'-замещенный ацил, Аг'замещенный алкилкарбонилокси, Аг'замещенный карбониламино, Аг-замещенный амино, Аг'-замещенный окси, Аг'-замещенный карбонил, алкилкарбониламино, Аг'замещенный алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, Аг'-замещенный алкоксикарбониламино, Аг'-замещенный оксикарбониламино,
100 алкилсульфониламино, моно- или бис-(Аг'сульфонил)амино, Аг'-замещенный алкилсульфониламино, морфолинокарбониламино, тиоморфолинокарбониламино, Ν-алкилгуанидино, Ν-Аг'-гуанидино, Н-Н-(Аг'.алкил)гуанидино. Ν№(Аг',Аг')гуанидино, Ν,Ν-диалкилгуанидино, Ν,Ν,Ν-триалкилгуанидино, Ν-алкилкарбамид, Ν,Ν-диалкилкарбамид, Ν-Аг'-карбамид, Ν,Ν(Аг',алкил)карбамид, ^№(Аг')2карбамид, ацилкарбониламино, Аг'-замещенный арил, ароматический или алифатический ацил, замещенный ароматическим ацилом, Аг'-замещенный гетероциклил, Аг'-замещенный циклоалкил или циклоалкенил, гетероциклилалкокси, Ν,Ν(Аг',гидроксил)карбамид, Аг'-замещенный циклоалкил или циклоалкенил, Аг'-замещенный биарил, Аг'-замещенный аминокарбониламино, Аг'-меркаптозамещенный алкил, Аг'-аминозамещенный арил, Аг'-оксизамещенный алкил, Аг'-замещенный аминоциклоалкил и циклоалкенил, аралкиламиносульфонил, аралкоксиалкил, Ν-Аг'-замещенный тиокарбамид, Ν-аралкоксикарбамид, Ν-гидроксилкарбамид, Ν-алкенилкарбамид, ^№(алкил,гидроксил)карбамид, гетероциклил, тиоарилоксизамещенный арил, Ν,Ν(арил,алкил)гидразин, Аг'-замещенный сульфонилгетероциклил, аралкилзамещенный гетероциклил, циклоалкил и циклоалкенилзамещенный гетероциклил, конденсированный с циклоалкилом арил, арилоксизамещенный алкил, гетероциклиламино, Аг'-замещенный ариламиносульфонил, тиоарилзамещенный тиокси, и Аг'-замещенный алкеноил, алифатический или ароматический ациламинокарбонил, алкенил, замещенный алифатическим или ароматическим ацилом, Аг'-замещенный аминокарбонилокси, Аг',Аг'-дизамещенный арил, ацил, замещенный алифатическим или ароматическим ацилом, бензоконденсированный гетероциклилкарбониламино, Аг'-замещенный гидразин, Аг'-замещенный аминосульфонил, Аг'-замещенный алкиламино, Аг'-замещенный гетероциклил, Аг',Аг'-дизамещенный ациламино, Аг'-замещенный циклоалкеноиламино, гетероциклилалкокси, Ν,Ν-Аг'-гидроксилкарбамид, Ν,Ν'-Аг'гидроксилкарбамид, гетероциклилкарбониламино, Аг'-замещенный аминокарбонилгетероциклил, Аг'-замещенный аминокарбонил, Аг'замещенный карбониламино, Аг'-замещенный аминосульфониламино, Аг'-замещенный меркаптоалкил, Аг'-аминозамещенный биарил, аралкиламиноалкокси, алкил и арилоксизамещенный алкокси, гетероциклилкарбонил, Аг'замещенный сульфонилалкил, Аг'-аминокарбоциклил, аралкилсульфонил, арилзамещенный алкенил, гетероциклилалкиламино, гетероциклилалкиламинокарбонил, Аг'-замещенный сульфониламиноалкил, Аг'-замещенный циклоалкил, тиоарилоксиалкил; тиоарилоксимеркапто; циклоалкилкарбонилалкил, циклоалкилзамещенный амино, Аг'-замещенный ариламино, арилоксикарбонилалкил, фосфородиамидильную кислоту или сложный эфир, арилоксидиметилсилокси, 1,3-индандионилкарбонилалкил, 1,3 -индандионилкарбонил, оксаминдил, гетероциклилалкилиденил, формамидинил, бензализинил, бензальгидразино, арилсульфонилкарбамид, бензилиламино, 4-(№2-карбоксиалкил-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)амино-Ы-лейцинилалкиламидиларилкарбамид), Аг'-карбамоилокси и алкил и арилоксизамещенный карбамид, где Аг' принимает значения, определенные выше;
морфолинокарбонил представляет собой Ν-карбонилированный морфолиновый радикал;
тиоморфолинокарбонил представляет собой Ν-карбонилированный тиоморфолиновый радикал;
алкилкарбониламино представляет собой радикал формулы алкил-СОХИ^ в котором алкил принимает значения, определенные выше;
алкоксилкарбониламино представляет собой радикал формулы алкил-ОСОХН2, в котором алкил принимает значения, определенные выше;
алкилсульфониламино представляет собой радикал формулы алкил-8О2NΗ2, в котором алкил принимает значения, определенные выше;
арилсульфониламино представляет собой радикал формулы арил-8Ο2NΗ2, в котором арил принимает значения, определенные выше;
Ν-алкилкарбамид представляет собой радикал формулы алкил-NΗ-СΟ-NΗ-, в котором алкил принимает значения, определенные выше;
Ν-арилкарбамид представляет собой радикал формулы арил-NΗ-СΟ-NΗ-, в котором арил принимает значения, определенные выше;
галоген представляет собой атом фтора, хлора, брома или иода.
2. Соединение по п.1, выбранное из соединений формулы (Ι)
Г и фармацевтически приемлемых производных (Ι), где Х выбран из группы, состоящей из -СС);11, -РО-3Н, -8Ο2Κ5, -8Ο3Η, -ОРО-3Н;
где К5 выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, арила, арилзамещенного алкила и арилзамещенного алкенила или алкинила;
Υ выбран из группы, состоящей из -СО-, -8Ο2- и -₽Ο2-;
к выбран из группы, состоящей из алкенила, алкинила, циклоалкила, арилконденсированного циклоалкила, циклоалкенила, арила, арилзамещенного алкила (аралкила), арилзамещенного алкенила или алкинила, циклоалкилзамещенного алкила, циклоалкенилзамещенного циклоалкила, биарила, алкенокси, алкинокси, арилзамещенного алкокси (аралкокси), арилзамещенного алкенокси или алкинокси, алкила-
101
102 мино, алкениламино или алкиниламино, арилзамещенного алкиламино, арилзамещенного алкениламино или алкиниламино, арилокси, ариламино, Ν-алкилкарбамидзамещенного алкила, Ν-арилкарбамидзамещенного алкила и аминокарбонилзамещенного алкила, при условии, что Κι не может быть бензилокси;
12 выбран из группы, состоящей из водорода, арила, алкила, алкенила или алкинила, циклоалкила, циклоалкенила и арилзамещенного алкила;
13 выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, аралкила, арилзамещенного алкенила или алкинила, гидроксизамещенного алкила, алкоксизамещенного алкила, аралкоксизамещенного алкила, аминозамещенного алкила, (арилзамещенный алкилоксикарбониламино)-замещенного алкила, тиолзамещенного алкила, алкилсульфонилзамещенного алкила, (гидроксизамещенный алкилтио)-замещенного алкила, тиоалкоксизамещенного алкила, ациламинозамещенного алкила, алкилсульфониламинозамещенного алкила, арилсульфониламинозамещенного алкила, морфолиноалкила, тиоморфолиноалкила, морфолинокарбонилзамещенного алкила, тиоморфолинокарбонилзамещенного алкила, [№(алкил, алкенил или алкинил)- или Ν,Ν[диалкил, диалкенил, диалкинил или (алкил, алкенил)-амино] карбонилзамещенного алкила, карбоксилзамещенного алкила и аминокислотных боковых цепей, выбранных из аргинина, аспарагина, глутамина, 8-метилцистеина, метионина и их соответствующих сульфоксидных и сульфоновых производных, глицина, лейцина, изолейцина, аллоизолейцина, трет-лейцина, норлейцина, фенилаланина, тирозина, триптофана, пролина, аланина, орнитина, гистидина, глутамина, валина, треонина, серина, аспартамовой кислоты, бета-цианоаланина и аллотреонина;
14 выбран из группы, состоящей из арила, алкила, циклоалкила, алкенила, циклоалкенила, алкинила и арилзамещенного алкила; и п равно 0, 1 или 2;
при условии, что когда 11 представляет собой Ν-алкилкарбамидзамещенньй алкил или Νарилкарбамидзамещенный алкил и когда Υ представляет СО, 13 отличен от незамещенного 3-индолилметила.
3. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.1 или 2, где Х представляет собой -СО2Н.
4. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.1 или 2, где 11 представляет собой арилзамещенный С1-С4 алкил.
5. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.4, где 11 представляет собой (ΝАг'-карбамид)-паразамещенный арилалкил, и где Аг' является карбоциклической или гетероциклической арильной группой, как опре делено выше, имеющей от одного до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, амино, нитро, трифторметила, трифторметокси, алкила, алкенила, алкинила, 1,2-диоксиметилена, 1,2диоксиэтилена, алкокси, алкенокси, алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, алкилкарбонилокси, алифатического или ароматического ацила, алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, алкилсульфониламино, Νалкил- или Ν,Ν-диалкилкарбамида.
6. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.5, где 11 представляет собой (ΝАг'-карбамид)-паразамещенный фенилметил и Аг' определен в п.5.
7. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.1 или 2, где 11 выбран из группы, состоящей из цианометила, циклогексилметила,
3 -гидрокси-4-(№
3-гидроксифе 3-метокси-4-(№ 3-метокси-4-(N' 3-ме
4-(морфолинокарбо4-(№(2-хлорфенил) фенилкарбонила, фенилметила, трет-бутил амино, 1-инданила, 1-нафтилметила, 1-фенил циклопропила, 2-(4-гидроксифенил)этила, 2 (бензилоксикарбониламино)фенилметила, (бис(фенилсульфонил)амино)фенилметила, (№-фенилкарбамид)фенилметила, 2-амино фенилметила, 2-бензамидофенилметила, 2бром-4-гидрокси-5-метоксифенилметила, 2-гидроксифенилметила, 2-нафтилметила, 2-фенилэтила, 2-пиридилметила, 2-хинолинила, 2-[4-(Ν'фенилкарбамид)фенил]этила, 3-(бензилоксикарбониламино)фенилметила, 3 -(Ν'-фенилкар бамид)фенилметила, 3 -(№-фенилкарбамид)про пила, 3-(фенилсульфонамидо)фенилметила, 3 ацетамидофенилметила, 3-аминофенилметила,
3-бензамидофенилметила, фенилкарбамид)фенилметила, нилметила, 3-индолила, фенилкарбамид)фенилметила, (2-метилфенил)карбамид)фенилметила, тил-4-(№-фенилкарбамид)фенилметила, 3 -нит рофенилметила, 3-фенилпропила, 3-пиридил метила, 4-(2-аминобензамидо)фенилметила, 4 (бензамидо)фенилметила, 4-(бензилоксикарбо ниламино)фенилметила, ниламино)фенилметила, карбамид)фенилметила, 4-(№(2-хлорфенил)кар бамид)-3-метоксифенилметила, 4-(№-(2-этил фенил)карбамид)фенилметила, 4-(№(2-изопро пилфенил)карбамид)фенилметила, 4-(Ν'-(2 метоксифенил)карбамид)фенилметила, 4-(Ν'-(2 метил-3-пиридил)карбамид)фенилметила, 4-(Ν' (2-нитрофенил)карбамид)фенилметила, 4-(Ν'-(2 пиридил)карбамид)фенилметила, 4-(N'-(2-трет бутилфенил)карбамид)фенилметила, 4-(Ν'-(2 тиазолил)карбамид)фенилметила, 4-(Ν'-(3 -хлор фенил)карбамид)фенилметила, 4-(Ν'-(3 -меток сифенил)карбамид)фенилметила, 4-(Ν'-(3 -пири дил)карбамид)фенилметила, дил)карбамид)фенилметила, фенил)карбамид)фенилметила, фенил)карбамид)фенилметила, бамид)фенилметила, бамид)фенилметила,
4-(№(4-пири
4-(Ν'-(3-метил
4-(№-(2-метил
4-(№бензилкар
4-(№-циклогексилкар
4-(№этилкарбамид)фе
103
104 нилметила, 4-(№-изопропилкарбамид)фенилметила, 4-(№-метилкарбамид)фенилметила, 4-(Ν'п-толуилкарбамид)фенилметила, 4-(№-фенилкарбамид)фенила, 4-(№-фенилкарбамид)фениламино, 4-(№-фенилкарбамид)фенилметила, 4(Ν'-трет-бутилкарбамид) фенилметила, 4-(фениламинокарбониламинометил)фенила, 4-(фенилсульфонамидо)фенилметила, 4-(трет-бутоксикарбониламино)фенилметила, 4-ацетамидофенилметила, 4-аминофениламино, 4-аминофенилметила, 4-бензамидофенилметила, 4-хлорфенилметила, 4-гидрокси-3-нитрофенилметила, 4-гидроксифенилметила, 4-метоксифенилметила, 4-нитрофениламино, 4-нитрофенилметила, 4-фенацетамидофенилметила, 4-фенилфенилметила, 4-пиридилметила, 4-трифторметилфенилметила, 4-[2-(№-метилкарбамид)бензамидо] фенилметила, 4-(№-(2-метилфенил)карбамид)фенилметила, 4-(№-фенил-№'-метилгуанидино)фенилметила, 5-(№-фенилкарбамид)пентила, 5-(№-трет-бутилкарбамид)пентила, 2,2диметилпропила, 2,2-дифенилметила, 2,3бензоциклобутила, 3,4-дигидроксифенилметила, 3,5-диметокси-4-гидроксифенилметила, 4-(1-индолкарбоксиламино)фенилметила, 6-метокси-5(№-(2-метилфенил)карбамид)-2-пиридилметила, 4-(1,3-бензоксазол-2-иламино)фенилметила, 4(1,3-имидазол-2-иламино)фенилметила, 3 -карбокси-1-фенилпропила; 3 -гидрокси-4-(2-метилфенил)карбамидфенилметила; 3 -гидрокси-4-(2хлорфенил)карбамидфенилметила; 6-(фенилкарбамид)гептила, 4-(фенилкарбамид)бутила, 2тиенилметила, 4-(2,6-диметилфенилкарбамид) фенилметила; 4-(2-гидроксифенилкарбамид)фенилметила, 3 -бутокси-4-(2-метилфенил)карбамидфенилметила; 3 -бутокси-4-(фенилкарбамид) фенилметила; 4-Щ-2-пиразинилкарбамид)фенилметила, 2-фенилэтинила; 5-фенилкарбамид2-пиридилметила; 5-(2-метилфенилкарбамид)-2пиридилметила; 4-(3 -метил-2-пиридилкарбамид) фенилметила, 3 -нитро-4-(фенилкарбамид) фенилметила; 3 -ациламино-4-(фенилкарбамид) фенилметила; 4-Щ,№фенил,метилкарбамид) фенилметила; 4-(3 -гидроксифенилкарбамид)фенилметила; 4-(2-ацетиламинофенилкарбамид) фенилметила; 4-(2-пропиониламинофенилкарбамид) фенилметила; 4-(3 -бензилокси-2-пиридилкарбамид)фенилметила; 4-(3 -метил-2-пиридилкарбамид)фенилметила; 4-(индолилкарбониламино)фенилметила, 2-(4-(фенилкарбамид)фенил)оксиранила, 4-Щ,№-фенил,метилкарбамид) фенилметила, 4-(2-диметиламинофенилкарбамид)фенилметила; 4-(2-бензимидазолиламино) фенилметила; 4-(2-бензоксазолиламино)фенилметила, 4-(2-бензтиазолиламино)фенилметила,
4-(тетрагидрохинолинилкарбониламино)фенилметила, 1,3 -диметил-3-(фенилкарбамид)бутила; гидроксиэтилтиометила, 4-(фенилкарбамид)фенилэтенила; 3 -амино-(4-фенилкарбамид)фенилметила, 4-(4-гидроксифенилкарбамид)фенилметила; 4-(2-аминофенилкарбамид)фенилметила; 4-(2-(метилкарбамид)фенилкарбамид)фенила; 4-(2-гидроксифенилкарбамид)-3-метоксифенилметила, 4-(2-метилсульфонилметилфенилкарбамид)фенилметила; 4-(2-метилфенилкар бамид)тетрагидро-2-пиримидонилметила; 3 -метокси-4-(фенилкарбамид)-2-пиридилметила, 4(2-трифторметилфенилкарбамид)фенилметила, 4-(3-метил-2-пиридилкарбамид) фенилметила; 4 (2,4-(1Н,3Н)-хиназолиндионил)фенилметила; 4тиокарбамидфенилметила; 4-(фенилтиокарбамид)фенилметила; 4-пирролидинил(карбониламино)фенилметила; 4-(2-бензоксазолинонилкарбониламино)фенилметила; 4-(бензилоксикарбамид)фенилметила; 4-(тиазолидинилкарбониламино)фенилметила; 4-бензоилкарбамидфенилметила; гидроксилкарбамидфенилметила;
№,№-метил,гидроксилкарбамидфенилметила, 4(№-аллилкарбамид)фенилметила; 4-(3 -пирролидинилкарбониламино)фенилметила; 4-(1-пирролилкарбониламино)фенилметила; 4-(2-пирролилкарбониламино)фенилметила; 4-(пропилкарбамид)фенилметила; 4-(метоксикарбамид)фенилметила, 4-(диметилкарбамид)фенилметила;
4-(2-хиназолиниламино)фенилметила, 4-(2-фураноиламино)фенилметила; 4-(2-гидрокси-6-метилфенилкарбамид)фенилметила; 4-(2-пиридилкарбониламино)фенилметила; 4-(3 -гидрокси-2метилфенилкарбамид)фенилметила; 4-(2-фторфенилкарбамид)фенилметила; 4-(3 -фторфенилкарбамид)фенилметила; 4-(4-фторфенилкарбамид)фенилметила; 4-(2-хинолинилкарбониламино)фенилметила; 4-(изохинолинилкарбониламино)фенилметила; 4-(2,3-диметилфенилкарбамид) фенилметила; 4-(2,5 -диметилфенилкарбамид)фенилметила, 4-(2-метил-4-фторфенилкарбамид)фенилметила, 4-(2-метил-3-фторфенилкарбамид)фенилметила; 3-карбокси-3-фенилпропила; 4-(5-гидрокси-2-метилфенилкарбамид)фенилметила; 4-(4-гидрокси-2-метилфенилкарбамид)фенилметила, 4-(2,4-дифторфенилкарбамид)фенилметила; 3 -дибензофуранилкарбонила; 4-(феноксикарбониламино) фенилметила; 3-фенилкарбамидпропила; 4-(фениламинокарбонилокси)фенилметила; 4-циннамоилфенилметила; дибензофуранилметила, 4-(2метилфениламинокарбонилокси)фенилметила; (метилфенилкарбамид)фениламино; 4-(3-индолилкарбониламино)фенилметила; 4-(фениламинокарбонил)фенилметила; 4-фенилалкинилфенилметила;4-(3-пирролилкарбониламино)фенилметила, 5-нитробензофуран-2-ила; 5-(2-метилфенилкарбамид)бензофуран-2-ила; 3-карбокси-3-фенилпропила, 2-(3-пиридил)тиазол-4-ила; 2-(4-пиридил)тиазол-4-ила; 2-оксо- и 4-оксо4,5,6,7-тетрагидробензо [Ь] фуран-3-ила; 3 -метокси-4-(фенилкарбамоилокси)фенилметила; 5аминобензофуран-2-ила; бензилиламинофенилметила и 4-Щ-2-карбоксиэтил-1-(1,3-бензодиоксолил-5-ил)амино-№лейцинилацетамидилфенилкарбамид]фенилметила.
8. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.1 или 2, где Я1 выбран из группы, состоящей из цианометила, циклогексилметила,
105
106
3-(бензилокси фенила, фенилкарбонила, фенилметила, третбутиламино, 1-инданила, 1-нафтилметила, 1фенилциклопропила, 2-(4-гидроксифенил)этила,
2- (бензилоксикарбониламино)фенилметила, 2- (бис(фенилсульфонил)амино)фенилметила, (Н'-фенилкарбамид)фенилметила, 2-амино фенилметила, 2-бензамидофенилметила, 2 бром-4-гидрокси-5-метоксифенилметила, 2-гид роксифенилметила, 2-нафтилметила, 2-фенил этила, 2-пиридилметила, 2-хинолинила, 2-[4-(Ν' фенилкарбамид)фенил]этила, карбониламино)фенилметила, 3 -(Ν'-фенилкарбамид)фенилметила, 3 -(Н'-фенилкарбамид)пропила, 3-(фенилсульфонамидо)фенилметила, 3ацетамидофенилметила, 3 -аминофенилметила,
3- бензамидофенилметила, 3 -гидрокси-4-(Н'-фе- нилкарбамид)фенилметила, 3-гидроксифенилметила, 3-индолила, 3-метокси-4-(Н'-фенилкарбамид)фенилметила, 3 -метокси-4-(Н'-(2метилфенил)карбамид)фенилметила, 3-метил-4(Н'-фенилкарбамид)фенилметила, 3-нитрофенилметила, 3-фенилпропила, 3-пиридилметила,
4- (2-аминобензамидо)фенилметила, 4-(бензами- до)фенилметила, 4-(бензилоксикарбониламино) фенилметила, 4-(морфолинокарбониламино) фенилметила, 4-(Н'-(2-хлорфенил)карбамид)фенилметила, 4-(Н'-(2-хлорфенил)карбамид)-3-метоксифенилметила, мид)фенилметила, карбамид)фенилметила, нил)карбамид)фенилметила, пиридил)карбамид)фенилметила, трофенил)карбамид)фенилметила, пиридил)карбамид)фенилметила, 4-(№-(2-третбутилфенил)карбамид)фенилметила, 4-(Ν'-(2тиазолил)карбамид)фенилметила, 4-(Ν'-(3 -хлорфенил)карбамид)фенилметила, 4-(Ν'-(3 -метоксифенил)карбамид)фенилметила, 4-(Ν'-(3 -пиридил)карбамид)фенилметила, дил)карбамид)фенилметила, фенил)карбамид)фенилметила, 4-(№-(2-метилфенил)карбамид)фенилметила, 4-(№-бензилкарбамид)фенилметила, 4-(Н'-циклогексилкарбамид)фенилметила, 4-(Н'-этилкарбамид)фенилметила, 4-(Н'-изопропилкарбамид)фенилметила, 4-(Н'-метилкарбамид)фенилметила, 4-(№-птолуилкарбамид)фенилметила, 4-(№-фенилкарбамид)фенила, 4-(Н'-фенилкарбамид)фениламино, 4-(Н'-фенилкарбамид)фенилметила, 4(Ν'-трет-бутилкарбамид) фенилметила, ниламинокарбониламинометил)фенила, 4-(фенилсульфонамидо)фенилметила, 4-(трет-бутоксикарбониламино)фенилметила, 4-ацетамидофенилметила, 4-аминофениламино, 4-аминофенилметила, 4-бензамидофенилметила, 4-хлорфенилметила, 4-гидрокси-3-нитрофенилметила, 4-гидроксифенилметила, 4-метоксифенилметила, 4-нитрофениламино, 4-нитрофенилметила, 4-фенацетамидофенилметила, 4-фенилфенилметила, 4-пиридилметила, 4-трифторметилфенилметила, 4-[2-(Ы'-метилкарбамид)бензамидо]фенилметила, 4-(№-(2-метилфенил)карбамид)фе4-(№-(2-этилфенил)карба4-(К'-(2-изопропилфенил)
4-(Н'-(2-метоксифе4-(№-(2-метил-34-(№-(2-ни4-(Ν'-(24-(№-(4-пири4-(№-(3-метил4-(фенилметила, 4-(N'-фенил-N''-метилгуанидино) фенилметила, 5-(Н'-фенилкарбамид)пентила, 5(Н'-трет-бутилкарбамид^ентила, 2,2-диметилпропила, 2,2-дифенилметила, 2,3-бензоциклобутила, 3,4-дигидроксифенилметила, 3,5-диметокси-4-гидроксифенилметила, 4-(1-индолкарбоксиламино)фенилметила, 6-метокси-5-(К'-(2метилфенил)карбамид)-2-пиридилметила, 4(1,3-бензоксазол-2-иламино)фенилметила и 4(1,3-имидазол-2-иламино)фенилметила.
9. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.7, где В! выбран из группы, состоящей из 4-гидроксифенилметила, 3-метокси-
4- (К'-фенилкарбамид)фенилметила, 4-(№-фе- нилкарбамид) фенилметила, 4-(Ν' -(2 -метилфе нил)карбамид)фенилметила, 4-(Ν'-2-пиридил) карбамид) фенилметила, 3 -метокси-4-(К'-(2метилфенил)карбамид)фенилметила, 6-метокси-
5- (К'-(2-метилфенил)карбамид)-2-пиридилметила, 4-(К'-3-метил-2-пиридилкарбамид)фенилметила, 3 -метокси-4-(N'-3-метил-2-пиридилкарбамид)фенилметила и 3-метокси-4-(К'-2-пиридилкарбамид)фенилметила.
10. Ингибирующее клеточную адгезию со- единение по п.9, где В1 выбран из группы, состоящей из 4-гидроксифенилметила, 3-метокси4-(К'-фенилкарбамид)фенилметила, 4-(№-фенилкарбамид) фенилметила, 4-(Ν' -(2 -метилфе нил) карбамид)фенилметила, 4-(N'-пиридилкарбамид) фенилметила, 3 -метокси-4-(К'-(2-метилфенил)карбамид)фенилметила, 6-метокси-5(К'-(2-метилфенил)карбамид)-2-пиридилметила.
11. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.1 или 2, где Υ представляет собой карбонильную группу.
12. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.1 или 2, где В2 представляет собой водород, метил или фенацил.
13. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.12, где В2 представляет собой водород.
14. Ингибирующее клеточную адгезию со- единение по п.1 или 2, где В3 выбран из группы, состоящей из 2-(метилсульфонил)этила, 3(гидроксипропилтио)метила, 4-(метилсульфониламино)бутила, 4-ацетиламинобутила, аминометила, бензила, бутила, гидроксиметила, изобутила, метила, метилтиометила, фенилметила, пропила, 4-(бензилоксикарбониламино)бутила, N,N-(метилпропаргил)амино, 2-(метилтио)этила, 2-(морфолино-К-карбонил)этила, 2-(К-морфолино)этила, 2-(N,N-диметиламино)этила, 4аминобутила, 4-бензилоксифенилметила, 2бензилтиометила, трет-бутоксикарбониламинометила, втор-бутила, трет-бутила, Ν,Ν-диметиламинокарбонилметила, 1,1-этано, 4-гидроксифенилметила, 1-гидроксиэтила, 1-метоксиэтила, 4-метоксифенилметила, бензилоксиметила, бензилтиометила, карбонилметила, 2метилсульфинилэтила, морфолино-К-карбонилметила, тиоморфолино-N-карбонилметила,
2-фенилэтила, аспарагиновой боковой цепи,
107
108 пролиновой боковой цепи, 2-тиазолилметила, 4(фенилкарбамид)бутила; 4-(метилкарбамид)бутила; морфолинокарбонилметилтиометила; морфолиноэтилтиометила; 3-пиридилметила; 4метилсульфониламинобутила; гидроксиметилтиометила; 2-метилсульфонилэтила, 4-пропиониламинобутила; 4-этоксикарбониламинобутила; метоксикарбониламинобутила; карбометоксиметилтиометила; 4-трет-бутилкарбамидобутила; карбоксиметилтиометила; диметиламидометилтиометила; ацетиламинопропила; 3-метилкарбамидопропила; 4-биотиноиламинобутила;
2-тиенилметила; 3-пиридилметила, 4-трифторацетиламинобутила; диметиламинометилтиометила; диметиламиноэтилтиометила; 4-(диметиламиноацетиламино)бутила или в комбинации с К2 образует пролин, азетидин или пипеколиновое кольцо.
15. Ингибирующее клеточную адгезию со- единение по п.14, где К3 выбран из группы, состоящей из 2-(метилсульфонил)этила, 3-(гидроксипропилтио)метила, 4-(метилсульфониламино)бутила, 4-ацетиламинобутила, аминометила, бензила, бутила, гидроксиметила, изобутила, метила, метилтиометила, фенилметила, пропила, 4-(бензилоксикарбониламино)бутила, ^№(метилпропаргил)амино, 2-(метилтио)этила, 2-(морфолино-И-карбонил)этила, 2-(№морфолино)этила, 2-(Ы,№диметиламино)этила, 4аминобутила, 4-бензилоксифенилметила, 2-бензилтиометила, трет-бутоксикарбониламинометила, втор-бутила, трет-бутила, Ν,Ν-диметиламинокарбонилметила, 1,1-этано, 4-гидроксифенилметила, 1-гидроксиэтила, 1-метоксиэтила, 4-метоксифенилметила, бензилоксиметила, бензилтиометила, карбонилметила, 2-метилсульфинилэтила, морфолино-И-карбонилметила, тиоморфолино-Ы-карбонилметила, 2-фенилэтила, аспарагиновой боковой цепи, пролиновой боковой цепи и 2-тиазолилметила.
16. Ингибирующее клеточную адгезию со- единение по п.14, где К3 выбран из группы, состоящей из изобутила, 2-(метилтио)этила, 3-(гидроксипропилтио)метила, 2-(метилсульфонил) этила, 4-ацетиламинобутила, 4-(метилсульфониламино)бутила и 4-(этоксикарбониламино)бутила.
17. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.16, где К3 выбран из группы, состоящей из изобутила, 2-(метилтио)этила, 3(гидроксипропилтио)метила, 2-(метилсульфонил)этила, 4-ацетиламинобутила и 4-(метилсульфониламино)бутила.
18. Ингибирующее клеточную адгезию со- единение по п.1 или 2, где К выбран из группы, состоящей из 4-карбометоксифенила, 4-карбоксифенила, 4-фторфенила, 4-метоксифенила, бензила, метила, фенила, фенилметила, фенилэтила, 4-хлорфенила, 3,4-дифторфенила, 3,4-диметоксифенила, 2-метоксифенила, 3-метоксифенила, 4-метоксифенила, 2-нитрофенила, 3пиридила, 4-феноксифенила, 4-этоксифенила, 4нитрофенила; 4-ацетиламинофенила; 4-метилкарбамидофенила; 2-фторфенила; нафтила, 3фторфенила; 3-нитрофенила; водорода; 2-нитрофенила; 4-цианофенила; 3-метоксифенила, 4метилсульфониламино; 3-цианофенила; 4-пропиониламино; 4-аминофенила, 3-аминофенила, 4-трифторметоксифенила, 4-метилфенила; 4амино-3-нитрофенила; 4-гидрокси-3-метоксифенила; 4-гексилоксифенила; 4-метилтиофенила; 3-фуранила; 4-диметиламинофенила; 3гидрокси-4-нитрофенила; н-пентила; карбоксиметила; 2-карбоксиэтила; этинила; 2-тиенила; 2пропенила; 2-пропинила; метила и пропила.
19. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.18, где К выбран из группы, состоящей из 4-карбметоксифенила, 4-карбоксифенила, 4-фторфенила, 4-метоксифенила, бензила, метила, фенила, фенилметила, фенилэтила, 4-хлорфенила, 3,4-дифторфенила, 3,4-диметоксифенила, 2-метоксифенила, 3-метоксифенила, 4-метоксифенила, 2-нитрофенила и 3-пиридила.
20. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.18, где выбран из группы, состоящей из 4-метоксифенила, 3,4-диметоксифенила, 4-фторфенила, 4-карбоксифенила, 4карбометоксифенила, фенилэтила, фенилметила, аллила, этинила и 3,4-метилендиоксифенила.
21. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.20, где К4 выбран из группы, состоящей из 4-метоксифенила, 3,4-диметоксифенила, 4-фторфенила, 4-карбоксифенила, 4карбометоксифенила, фенилэтила и фенилметила.
22. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.1 или 2, где Υ представляет собой СО, СН2 или 8О2.
23. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.22, где Υ представляет собой СО.
24. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.1 или 2, где η = 1.
25. Соединение, выбранное из группы, включающей β -аланин, Ν-(4 -гидроксифенил)ацетил-Ьлейцил-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-, (8)-, (В1О1006), β-аланин, №[[4-[[(фениламино)карбонил] амино]-(3-метоксифенил)] ацетил]-Ь-лейцил-3(1,3-бензодиоксол-5-ил)-, (8)-, (В1О-1056), β-аланин, Ν- [ [4- [ [(фениламино)карбонил] амино] фенил] ацетил]-Ь-метионил-3-(4-метоксифенил)-, (8)-, (В1О-1089), β-аланин, №[[4-[[(2-этилфениламино)карбонил] амино] фенил] ацетил]-Ь-лейцил-3-(1,3бензодиоксол-5-ил)-, (8)-, (В1О-1179), β -аланин, Ν- [ [4 - [ [(2 -пиридиламино)карбо нил] амино] фенил] ацетил]-Ь-лейцил-3-(4-метоксифенил)-, (8)-, (В1О-1194), β -аланин, Ν- [ [4 - [ [(2 -пиридиламино)карбо нил] амино] фенил] ацетил]-Ь-лейцил-3-(3,4-диметоксифенил)-, (8)-, (В1О-1218),
109
110 β -аланин, Ν-[[4-[[(2 -метилфениламино)карбонил]амино]-(3-метоксифенил)] ацетил]-Ь-лейцил-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-, (8)-, (ΒΙΟ-1221), β -аланин, Ν- [ [4 - [ [(2 -метилфениламино) карбонил] амино] фенил] ацетил]-Ь-метионил-3(1,3-бензодиоксол-5-ил)-, (8)-, (ΒΙΟ-1224), β -аланин, Ν- [ [4 - [ [(2 -метилфениламино) карбонил] амино] фенил] ацетил]-Ь-метионил-3(4-метоксифенил)-, (8)-, (ΒΙΟ-1238), β-аланин, Ν-[[4-[ [(2-метилфениламино)карбонил]амино] фенил]ацетил]-Ь-метионинсульфонил-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-, (8)-, (ΒΙΟ1245), β-аланин, Ν-[[4-[ [(2-метилфениламино)карбонил]амино] фенил]ацетил]-Ь-(1-гидроксипропил)цистеинил-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-, (8)-, (ΒΙΟ-1246), β-аланин, Ν-[[4-[ [(2-метилфениламино)карбонил]амино]фенил]ацетил]-Ь-лейцинил-3-(4фторфенил)-, (8)-, (ΒΙΟ-1248), β-аланин, Ж>-ацетил-№-||4-||(2-метилфениламино)карбонил] амино] фенил] ацетил]-Ь-лизил-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-, (8)-, (ΒΙΟ-1270), β-аланин, Ν-[[4-[ [(2-метилфениламино)карбонил]амино]-(3-пиридил)] ацетил]-Ь-лейцинил3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-, (8)-, (ΒΙΟ-1282), β-аланин, Ж-(метансульфонил)-Ы2-[[4-[[(2метилфениламино)карбонил]амино]фенил]ацетил]-Ь-лизил-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-, (8)-, (ΒΙΟ-1294), β -аланин, Ж[[4-[[5-метил-(2-пиридиниламино)карбонил] амино] фенил] ацетил]-Ь-лейцил-3(4-карбоксифенил)-, (8)-, (ΒΙΟ-1321), β-аланин, Ν-[[4-[ [(2-метилфениламино)карбонил]амино]-(3-метокси-2-пиридил)]ацетил]-Ьлейцинил-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-, (8)-, (ΒΙΟ1336), β-аланин, Ж-(метансульфонил)-Ы2-[[4[[(2-метилфениламино)карбонил]амино]фенил] ацетил]-Ь-лизил-3-(4-карбометоксифенил)-, (8)-, (ΒΙΟ-1382) и β-аланин, Ν-[[4-[ [(2-метилфениламино)карбонил]амино] фенил]ацетил]-Ь-метионил-3-(1фенэтил)-, (8)-, (ΒΙΟ-1400).
26. Соединение, выбранное из группы, включающей β-аланин, Ν- [ [4- [ [(2-пиридиламино)карбонил]амино] фенил]ацетил]-Ь-лейцил-3-(3,4-диметоксифенил)-, (8)-, (ΒΙΟ-1218), β-аланин, Ж-(метоксикарбонил)-Ы2-[[4[[(2-метилфениламино)карбонил]амино]фенил] ацетил]-Ь-лизил-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-, (8)-, (ΒΙΟ-1272), β -аланин, Ж[[4-[[(5-метил-2-пиридиниламино)карбонил] амино] фенил] ацетил]-Ь-лейцил-3(3,4-диметоксифенил)-, (8)-, (ΒΙΟ-1311), β-аланин, Ν- [ [4- [ [(1 -дигидроиндол)карбонил]амино] фенил]ацетил]-Ь-лейцил-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-, (8)-, [ΒΙΟ-1319), β-аланин, Ν2- [ [4- [ [(2-метилфениламино) карбонил] амино] фенил] ацетил]-Ь-[(^Ждиметиламиноэтил)-(цистеинил)]-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-, (8)-, (ΒΙΟ-1345), β-аланин, Ν- [ [4- [ [(2-пиридиниламино)карбонил] амино] фенил] ацетил]-Ь-метионил-3-(3,4диметоксифенил)-, (8)-, (ΒΙΟ-1347), β-аланин, Ν- [ [4- [ [(фениламино)тиокарбонил] амино] фенил] ацетил]-Ь-лейцил-3-(1,3бензодиоксол-5-ил)-, (8)-, (ΒΙΟ-1358), β -аланин, Ν-[[4-[[(2 -метилфениламино) карбонил] амино] фенил] ацетил]-Ь-метионил-3-(4карбометоксифенил)-, (8)-, (ΒΙΟ-1361), β-аланин, Ν- [ [4- [ [(фениламино)карбонил] амино] фенил]ацетил]-Ь-метионил-3-(4-карбометоксифенил)-, (8)-, (ΒΙΟ-1388), β-аланин, Ж[[4-[[(1,3-бензимидазол)карбонил] амино] фенил] ацетил]-Ь-лейцил-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-, (8)-, (ΒΙΟ-1390), β-аланин, Ν- [ [4- [ [(2-пиридиниламино)карбонил] амино] фенил] ацетил]-Ь-метионил-3-(1,3бензодиоксол-5-ил)-, (8)-, (ΒΙΟ-1393), β-аланин, Ж[[4-[[(1,3-бензоксазол)карбонил] амино] фенил] ацетил]-Ь-лейцил-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-, (8)-, (ΒΙΟ-1396), β-аланин, Ж[[4-[[(5-метил-2-пиридиниламино)карбонил]амино]фенил]ацетил]-Ь-метионил3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-, (8)-, (ΒΙΟ-1429), β-аланин, Ж[[4-[[(2-ацетоксифениламино) карбонил] амино] фенил]ацетил]-Ь-лейцил-3(1,3-бензодиоксол-5-ил)-, (8)-, (ΒΙΟ-1444), β-аланин, Ν- [ [4- [(2-пиролокарбонил)амино] фенил]ацетил]-Ь-лейцил-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-, (8)-, (ΒΙΟ-1474), β-аланин, Ν- [ [4- [(аллилкарбонил)амино] фенил]ацетил]-Ь-лейцил-3-(1,3-бензодиоксол-5ил)-, (8)-, (ΒΙΟ-1475), β-аланин, Ν-[[4-[ [(2-метилфениламино)карбонил] амино] фенил] ацетил]-Ь-лейцил-3-(этинил)-, (8)-, (ΒΙΟ-1490), β-аланин, Ν-[[4-[ [(2-метилфениламино)карбонил] амино] фенил] ацетил]-Ь-лейцил-3-(аллил)-, (8)-, (ΒΙΟ-1515), β-аланин, Ж[[4-[[(2-флуоролфениламино) карбонил] амино] фенил]ацетил]-Ь-лейцил-3(3,4-диметоксифенил)-, (8)-, (ΒΙΟ- 1525), β-аланин, Ж[[4-[[(4-флуоролфениламино) карбонил] амино] фенил]ацетил]-Ь-лейцил-3(3,4-диметоксифенил)-, (8)-, (ΒΙΟ-1526), β-аланин, Ν-[[4-[ [(2-метилфениламино)карбонил] амино] фенил] ацетил]-Ь-лейцил-3-(метил)-, (8)-, (ΒΙΟ-1536), β-аланин, Ν-[[4-[ [(2-метилфениламино)карбонил] амино] фенил] ацетил]-Ь-лейцил-3-,(8)-, (ВЮ-1594), β-аланин, Ж[[4-[(1Н-индол-2-ил)-карбониламино] фенил] ацетил]-Ь-лейцил-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-, (8)-, (ΒΙΟ-1648),
111
112 β-аланин, N-[[4-[(1Н-индол-3-ил)-карбониламино] фенил]ацетил]-Ь-лейцил-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-, (8)-, (В1О-1655), β-аланин, Ν-[[4-[ [(2-метилфениламино)карбонил]амино] фенил]ацетил]-Ь-лейцил-3-(4-метилморфолинил)-, (8)-, (В1О-1721), β-аланин, Ν- [ [4- [ [(фениламино)карбонил] амино]-(3-метоксифенил)]ацетил]-Ь-метионил3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-, (8)-, (В1О-1725), β-аланин, Ν- [ [4- [ [(фениламино)карбонил] амино]-(3-метоксифенил)]ацетил]-Ь-лейцил-3(3,4-диметоксифенил)-, (8)-, (В1О-1726), β-аланин, Ν- [ [4- [ [(фениламино)карбонил] амино]-(3-метоксифенил)]ацетил]-Ь-метионил3-(3,4-диметоксифенил)-, (8)-, (В1О-1727), β-аланин, Ν- [ [4- [[(2-пиридиниламино)карбонил]амино]-(3-метоксифенил)] ацетил]-Ь-метионил-3-(3,4-диметоксифенил)-,(8)-, (В1О1728), β -аланин, Ν- [ [4 - [ [(5 -метил-2-пиридиниламино)карбонил]амино]-(3-метоксифенил)]ацетил]-Ь-лейцил-3-(3,4-диметоксифенил)-, (8)-, (В1О-1729), β -аланин, Ν- [ [4 - [ [(5 -метил-2-пиридиниламино)карбонил]амино]-(3-метоксифенил)]ацетил]-Ь-метионил-3-(3,4-диметоксифенил), (8)-, (В1О-1730), β -аланин, Ν- [ [4 - [ [(5 -метил-2-пиридиниламино)карбонил]амино]-(3-метоксифенил)]ацетил]-Ь-метионил-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-, (8)-, (В1О-1731) и β -аланин, N-[[4-[[(5-метил-2-пиридиниламино)карбонил] амино] фенил] ацетил]-Ь-метионил3-(3,4-диметоксифенил)-, (8)-, (В1О-1732).
27. Соединение, выбранное из группы включающей β -аланин, Ν- [ [4 - [ [(2-пиридиламино)карбо нил]амино] фенил]ацетил]-Ь-лейцил-3-(3,4-диметоксифенил)-, (8)-, (В1О-1218), β-аланин, N6-(метоксикарбонил)-N2-[[4[[(2-метилфениламино)карбонил]амино]фенил] ацетил]-Ь-лизил-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-, (8)-, (В1О-1272), β -аланин, N-[[4-[[(5-метил-2-пиридиниламино)карбонил] амино] фенил] ацетил]-Ь-лейцил-3(3,4-диметоксифенил)-, (8)-, (В1О-1311), β-аланин, Ν- [ [4- [[(2-пиридиниламино)карбонил]амино] фенил]ацетил]-Ь-метионил-3-(3,4диметоксифенил)-, (8)-, (В1О-1347), β-аланин, Ν- [ [4- [[(2-пиридиниламино)карбонил]амино] фенил]ацетил]-Ь-метионил-3-(1,3бензодиоксол-5-ил)-, (8)-, (В1О-1393), β -аланин, N-[[4-[[(5-метил-2-пиридиниламино)карбонил] амино] фенил] ацетил]-Ь-метионил3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-, (8)-, (В1О-1429), β -аланин, Ν-[[4-[[(2 -метилфениламино)карбонил] амино] фенил] ацетил]-Ь-лейцил-3-(аллил)-, (8)-, (В1О-1515), β-аланин, Ν- [ [4- [ [(фениламино)карбонил] амино](3-метоксифенил)] ацетил]-Ь-метионил-3(1,3-бензодиоксол-5-ил)-, (8)-, (В1О-1725), β-аланин, Ν- [ [4- [ [(фениламино)карбонил] амино](3-метоксифенил)] ацетил]-Ь-лейцил-3(3,4-диметоксифенил)-, (8)-, (В1О-1726), β-аланин, Ν- [ [4- [ [(фениламино)карбонил] амино](3-метоксифенил)] ацетил]-Ь-метионил-3(3,4-диметоксифенил)-, (8)-, (В1О-1727), β-аланин, Ν- [ [4- [ [(2-пиридиниламино)карбонил] амино](3-метоксифенил)] ацетил]-Ьметионил-3(3,4-диметоксифенил)-, (8)-, (В1О1728), β-аланин, Ν- [ [4 - [ [(5 -метил-2-пиридиниламино)карбонил] амино](3-метоксифенил)] ацетил]-Ь-лейцил-3-(3,4-диметоксифенил)-, (8)-, (В1О-1729), β-аланин, Ν- [ [4 - [ [(5 -метил-2-пиридиниламино)карбонил] амино](3-метоксифенил)] ацетил]-Ь-метионил-3-(3,4-диметоксифенил)-, (8)-, (В1О-1730), β-аланин, Ν- [ [4 - [ [(5 -метил-2-пиридиниламино)карбонил] амино](3-метоксифенил)] ацетил]-Ь-метионил-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-, (8)-, (В1О-1731) и β-аланин, N-[[4-[[(5-метил-2-пиридиниламино)карбонил]амино]фенил]ацетил]-Ь-метионил3-(3,4-диметоксифенил)-, (8)-, (В1О-1732).
28. Фармацевтический препарат, содержащий соединение по любому из пп.1-27 в количестве, эффективном для предотвращения, ингибирования или подавления клеточной адгезии, и фармацевтически приемлемый носитель.
29. Фармацевтический препарат по п.28, дополнительно содержащий агент, выбранный из группы кортикостероидов, бронхолитических средств, антиастматических, противовоспалительных, антиревматических средств, иммунодепрессантов, антиметаболитов, иммуномодуляторов, средств против псориаза и диабета.
30. Способ предотвращения, ингибирования или подавления клеточной адгезии у млекопитающего, включающий стадию введения указанному млекопитающему фармацевтического препарата по п.28 или 29.
31. Способ по п.30, который применяют для предотвращения, ингибирования или подавления ассоциированного с клеточной адгезией воспаления.
32. Способ по п.31, который применяют для предотвращения, ингибирования или подавления ассоциированного с клеточной адгезией иммунного или аутоиммунного отклика на воспаление.
33. Способ по п.30, который применяют для лечения или профилактики болезни, для лечения которой следует предотвратить, ингибировать или подавить клеточною адгезию, и выбранной из группы, состоящей из астмы, артрита, псориаза, отторжения трансплантата, рас113
114 сеянного склероза, диабетов и воспалительного заболевания кишечника.
34. Соединение, ингибирующее клеточную адгезию, выбранное из соединений формулы (Ι), как указано в п.1 и фармацевтически приемлемых производных (Ι) где Х выбран из группы, состоящей из -СО2Н, -РО- 3Н, -8О2К5, -8О3Н, -ОРО3Н и -СО2К4;
где К5 выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, арила, арилзамещенного алкила и арилзамещенного алкенила или алкинила;
Υ представляет собой -СО-;
К выбран из группы, состоящей из арила или аралкила;
К2 выбран из группы, состоящей из водорода, арила, алкила, алкенила или алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, арилзамещенного алкила, и где К2 и К3 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать гетероцикл;
К3 выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, аралкила, арилзамещенного алкенила или алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, аралкила, арилзамещенного алкенила или алкинила, гидроксизамещенного алкила, алкоксизамещенного алкила, аралкоксизамещенного алкила, аминозамещенного алкила, (арилзамещенный алкилоксикарбониламино)-замещенного алкила, тиолзамещенного алкила, алкилсульфонилзамещенного алкила, (гидроксизамещенный алкилтио)-замещенного алкила, тиоалкоксизамещенного алкила, ациламинозамещенного алкила, алкилсульфониламинозамещенного алкила, арилсульфониламинозамещенного алкила, морфолиноалкила, тиоморфолиноалкила, морфолинокарбонилзамещенного алкила, тиоморфолинокарбонилзамещенного алкила, [Ν-алкил, алкенил или алкинил- или ^№[диалкил, диалкенил, диалкинил или (алкил,алкенил)амино]карбонилзамещенного алкила, карбоксилзамещенного алкила, диалкиламинозамещенного ациламиноалкила и аминокислотных боковых цепей, выбранных из аргинина, аспарагина, глутамина, 8-метилцистеина, метионина и их соответствующих сульфоксидных и сульфоновых производных, глицина, лейцина, изолейцина, аллоизолейцина, трет-лейцина, норлейцина, фенилаланина, тирозина, триптофана, пролина, аланина, орнитина, гистидина, глутамина, валина, треонина, серина, бета-цианоаланина и аллотреонина; и где К2 и К3 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать гетероцикл;
К-4 выбран из группы, состоящей из арила, алкила, циклоалкила, алкенила, циклоалкенила, алкинила и арилзамещенного алкила, водорода, гетероциклила, гетероциклилкарбонила, амидо, моно- или диалкиламинокарбонила, моно- или диариламинокарбонила, алкилариламинокарбонила, диариламинокарбонила, моно- или диациламинокарбонила, ароматического ацила, алкила, необязательно замещенного заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, карбокси, гидрокси, меркапто, моно- или диалкиламино, моно- или диариламино, алкилариламино, диариламино, моно- или диациламино, алкокси, алкенокси, арилокси, тиоалкокси, тиоалкенокси, тиоалкинокси, тиоарилокси и гетероциклила; и η равно 0, 1 или 2;
и где алкил представляет собой С1С10алкильный радикал;
алкенил представляет собой С2-С10алкенильный радикал;
алкинил представляет собой С2С10алкинильный радикал;
циклоалкил представляет собой циклический С3-С8-алкильный радикал;
циклоалкенил представляет собой циклический С4-С8-карбоцикл, содержащий одну или несколько двойных связей;
арил представляет собой карбоциклическую или гетероциклическую ароматическую группу, выбираемую из группы, состоящей из фенила, нафтила, инденила, инданила, азуленила, флуоренила, антраценила, фурила, тиенила, пиридила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, 2-пиразолинила, пиразолидинила, изоксазолила, изотиазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,3-триазолила, 1,3,4тиадиазолила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, 1,3,5-триазинила, 1,3,5-тритианила, индолизинила, индолила, изоиндолила, 3Ниндолила, индолинила, бензо[Ь]фуранила, 2,3дигидробензофуранила, бензо [Ь]тиофенила, 1Ниндазолила, бензимидазолила, бензтиазолила, пуринила, 4Н-хинолизинила, хинолинила, изохинолинила, циннолинила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, 1,8-нафтиридинила, птеридинила, карбазолила, акридинила, феназинила, фенотиазинила и феноксазинила; и может содержать вплоть до четырех заместителей, независимо друг от друга выбираемых из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино, нитро, трифторметила, трифторметокси, алкила, алкенила, алкинила, циано, карбокси, карбалкокси, Аг'-замещенного алкила, Аг'замещенного алкенила или алкинила, 1,2диоксиметилена, 1,2-диоксиэтилена, алкокси, алкенокси или алкинокси, Аг'-замещенного алкокси, Аг'-замещенного алкенокси или алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, Аг'-замещенного алкиламино, Аг'115
116 замещенного алкениламино или алкиниламино, Аг'-замещенного карбонилокси, алкилкарбонилокси, алифатического или ароматического ацила, Аг'-замещенного ацила, Аг'-замещенного алкилкарбонилокси, Аг'-замещенного карбониламино, Аг'-замещенного амино, Аг'замещенного окси, Аг'-замещенного карбонила, алкилкарбониламино, Аг'-замещенного алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, Аг'замещенного алкоксикарбониламино, Аг'замещенного оксикарбониламино, алкилсульфониламино, моно- или бис(Аг'-сульфонил)амино, Аг'-замещенного алкилсульфониламино, морфолинокарбониламино, тиоморфолинокарбониламино, Ν-алкилгуанидино, Ν-Аг'гуанидино, Ν,Ν-(Λγ',алкил), НН-(Аг',Аг')гуанидино, Ν,Ν-диалкилгуанидино, Ν,Ν,Νтриалкилгуанидино, Ν-алкилкарбамида, Ν,Νдиалкилкарбамида, Ν-Аг'-карбамида, Ν,Ν(Аг',алкил)карбамида, НЩЛг'йкарбамида, ацилкарбониламино, Аг'-замещенного арила, замещенного ароматическим ацилом ароматического или алифатического ацила, Аг'замещенного гетероциклила, Аг'-замещенного циклоалкила или циклоалкенила, гетероциклилалкокси, НН-(Лг',гидроксил)карбамида, Аг'замещенного циклоалкила и циклоалкенила, Аг'замещенного биарила, Аг'-замещенного аминокарбониламино, Аг'-меркаптозамещенного алкила, Аг'-аминозамещенного арила, Агоксизамещенного алкила, Аг'-замещенного аминоциклоалкила и циклоалкенила, аралкиламиносульфонила, аралкоксиалкила, Ν-Аг'замещенного тиокарбамида, Ν-аралкоксикарбамида, Ν-гидроксилкарбамида, Νалкенилкарбамида, N,N-(алкил,гидроксил) карбамида, гетероциклила, тиоарилоксизамещенного арила, N,N-(арил,алкил)гидразина, Аг'замещенного сульфонилгетероциклила, аралкилзамещенного гетероциклила, замещенного циклоалкилом и циклоалкенилом гетероциклила, конденсированного с циклоалкилом арила, арилоксизамещенного алкила, гетероциклиламино, Аг'-замещенного ариламиносульфонила, тиоарилзамещенного тиокси и Аг'-замещенного алкеноила, алифатического или ароматического ациламинокарбонила, замещенного алифатическим или ароматическим ацилом алкенила, Аг'замещенного аминокарбонилокси, Аг',Аг'дизамещенного арила, замещенного алифатическим или ароматическим ацилом ацила, бензоконденсированного гетероциклилкарбониламино, Аг'-замещенного гидразина, Аг'-замещенного аминосульфонила, Аг'-замещенного алкилимино, Аг'-замещенного гетероциклила, Аг',Аг'-дизамещенного ациламино, Аг'замещенного циклоалкеноиламино, гетероциклилалкокси, НН-Лг',гидроксилкарбамида, Ν,Ν'Аг', гидроксилкарбамида, гетероциклилкарбониламино, Аг'-замещенного аминокарбонилгетероциклила, Аг'-замещенного аминокарбонила, Аг'-замещенного карбониламино, Аг'замещенного аминосульфониламино, Аг'замещенного меркаптоалкила, Аг'-аминозамещенного биарила, аралкиламиноалкокси, алкил- и арилоксизамещенного алкокси, гетероциклилкарбонила, Аг'-замещенного сульфонилалкила, Аг'-аминокарбоциклила, аралкилсульфонила, арилзамещенного алкенила, гетероциклилалкиламино, гетероциклилалкиламинокарбонила, Аг'-замещенного сульфониламиноалкила, Аг'-замещенного циклоалкила, тиоарилоксиалкила, тиоарилоксимеркапто, циклоалкилкарбонилалкила, циклоалкилзамещенного амино, Аг'-замещенного ариламино, арилоксикарбонилалкила, фосфородиамидильной кислоты или сложного эфира, арилоксидиметилсилокси, 1,3индандионилкарбонилалкила, 1,3-индандионилкарбонила, оксаминдила, гетероциклилалкилиденила, формамидинила, бензализинила, бензальгидразино, арилсульфонилкарбамида, бензилиламино, 4-(Ν-2 -карбоксиалкил-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)амино-И-лейцинилалкиламидиларилкарбамида), Аг'-карбамоилокси и алкил- и арилоксизамещенного карбамида, в которых каждый Аг', независимо друг от друга, представляет собой арил, содержащий вплоть до трех заместителей, выбираемых из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино, нитро, трифторметила, трифторметокси, алкила, алкенила, алкинила, 1,2-диоксиметилена, 1,2диоксиэтилена, алкокси, алкенокси, алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, алкилкарбонилокси, алифатического или ароматического ацила, алкилкарбониламино, алкоксилкарбониламино, алкилсульфониламино и Νалкил- или Ν,Ν-диалкилкарбамида, алкокси представляет собой радикал алкилового простого эфира, в котором алкил принимает значения, определенные выше;
алкенокси представляет собой радикал алкенилового простого эфира, в котором алкенил принимает значения, определенные выше;
алкинилокси представляет собой радикал алкинилового простого эфира, в котором алкинил принимает значения, определенные выше;
тиоалкилокси представляет собой радикал алкилового простого тиоэфира, в котором алкил принимает значения, определенные выше;
алкиламино представляет собой моно- или диалкилзамещенный аминорадикал, в котором алкил принимает значения, определенные выше;
алкениламино представляет собой моноили диалкенилзамещенный аминорадикал, в котором алкенил принимает значения, определенные выше;
алкиниламино представляет собой моноили диалкинилзамещенный аминорадикал, в котором алкинил принимает значения, определенные выше;
арилокси представляет собой радикал арилового простого эфира, в котором арил принимает значения, определенные выше;
117
118 ариламино представляет собой радикал формулы арил-ПН-, в котором арил принимает значения, определенные выше;
биарил представляет собой радикал формулы арил-арил-, в котором арил принимает значения, определенные выше;
тиоарил представляет собой радикал арилового простого тиоэфира, в котором арил принимает значения, определенные выше;
конденсированный с арилом циклоалкил представляет собой циклоалкильный радикал, который делит два соседних атома с арильным радикалом, где циклоалкил и арил принимают значения, определенные выше;
алифатический ацил представляет собой радикалы формулы алкил-СО-, алкенил-СО- или алкинил-СО-, в которых алкил, алкенил и алкинил принимают значения, определенные выше;
ароматический ацил или ароил представляет собой радикал формулы арил-СО-, в котором арил принимает значения, определенные выше;
гетероцикл или гетероциклическое кольцо представляет собой 3-7-членное моноциклическое кольцо или 8-11-членное бициклическое кольцо, содержащее 1-4 эндоциклических атома Ν, О или 8; и может содержать вплоть до четырех заместителей, независимо друг от друга выбираемых из группы, состоящей из галогена, гидроксила, амино, нитро, трифторметила, трифторметокси, алкила, аралкила, алкенила, алкинила, арила, циано, карбокси, карбалкокси, Аг'-замещенного алкила, Аг'-замещенного алкенила или алкинила, 1,2-диоксиметилена, 1,2диоксиэтилена, алкокси, алкенокси или алкинокси, Аг'-замещенного алкокси, Аг'-замещенного алкенокси или алкинокси, алкиламино, алкениламино или алкиниламино, Аг'-замещенного алкиламино, Аг'-замещенного алкениламино или алкиниламино, Аг'-замещенного карбонилокси, алкилкарбонилокси, алифатического или ароматического ацила, Аг'-замещенного ацила, Аг'-замещенного алкилкарбонилокси, Аг'замещенного карбониламино, Аг'-замещенного амино, Аг'-замещенного окси, Аг'-замещенного карбонила, алкилкарбониламино, Аг'замещенного алкилкарбониламино, алкоксикарбониламино, Аг'-замещенного алкоксикарбониламино, Аг'-оксикарбониламино, алкилсульфониламино, моно- или бис(Аг'-сульфонил)амино, Аг'-замещенного алкилсульфониламино, морфолинокарбониламино, тиоморфолинокарбониламино, Ν-алкилгуанидино, Ν-Аг'-гуанидино, N,N-(А^',алкил)гуанидино, N,N-(А^',А^')гуанидино, Ν,Ν-диалкилгуанидино, Ν,Ν,Ν-триалкилгуанидино, Ν-алкилкарбамида, Ν,Νдиалкилкарбамида, Ν-Аг'-карбамида, Ν,Ν(Аг',алкил)карбамида, N,N-(А^')2карбамида, ацилкарбониламино, Аг'-замещенного арила, замещенного ароматическим ацилом ароматического или алифатического ацила; Аг'замещенного гетероциклила, Аг'-замещенного циклоалкила или циклоалкенила, гетероциклилалкокси, N,N-(А^',гидроксил)карбамида, Аг'замещенного циклоалкила и циклоалкенила, Аг'замещенного биарила, Аг'-замещенного аминокарбониламино, Аг'-меркаптозамещенного алкила, Аг'-аминозамещенного арила, Агоксизамещенного алкила, Аг'-замещенного аминоциклоалкила и циклоалкенила, аралкиламиносульфонила, аралкоксиалкила, Ν-Аг'замещенного тиокарбамида, Ν-аралкоксикарбамида, Ν-гидроксилкарбамида, Ν-алкенилкарбамида, N,N-(алкил,гидроксил)карбамида, гетероциклила, тиоарилоксизамещенного арила, N,N-(арил,алкил)гидразина, Аг'-замещенного сульфонилгетероциклила, аралкилзамещенного гетероциклила, замещенного циклоалкилом и циклоалкенилом гетероциклила, конденсированного с циклоалкилом арила, арилоксизамещенного алкила, гетероциклиламино, Аг'замещенного ариламиносульфонила, тиоарилзамещенного тиокси и Аг'-замещенного алкеноила, алифатического или ароматического ациламинокарбонила, замещенного алифатическим или ароматическим ацилом алкенила, Аг'замещенного аминокарбонилокси, Аг',Аг'-дизамещенного арила, замещенного алифатическим или ароматическим ацилом ацила, бензоконденсированного гетероциклилкарбониламино, Аг'замещенного гидразина, Аг'-замещенного аминосульфонила, Аг'-замещенного алкилимино, Аг'-замещенного гетероциклила, Аг',Аг'-дизамещенного ациламино, Аг'-замещенного циклоалкеноиламино, гетероциклилалкокси, Ν,Ν-Аг', гидроксилкарбамида, Ν, Ν'-Аг', гидроксилкарбамида, гетероциклилкарбониламино, Аг'замещенного аминокарбонилгетероциклила, Аг'замещенного аминокарбонила, Аг'-замещенного карбониламино, Аг'-замещенного аминосульфониламино, Аг'-замещенного меркаптоалкила, Аг'-аминозамещенного биарила, аралкиламиноалкокси, алкил- и арилоксизамещенного алкокси, гетероциклилкарбонила, Аг'-замещенного сульфонилалкила, Аг'-аминокарбоциклила, аралкилсульфонила, арилзамещенного алкенила, гетероциклилалкиламино, гетероциклилалкиламинокарбонила, Аг'-замещенного сульфониламиноалкила, Аг'-замещенного циклоалкила, тиоарилоксиалкила, тиоарилоксимеркапто, циклоалкилкарбонилалкила, циклоалкилзамещенного амино, Аг'-замещенного ариламино, арилоксикарбонилалкила, фосфородиамидильной кислоты или сложного эфира, арилоксидиметилсилокси, 1,3-индандионилкарбонилалкила,
1,3-индандионилкарбонила, оксаминдила, гетероциклилалкилиденила, формамидинила, бензализинила, бензальгидразино, арилсульфонилкарбамида, бензилиламино, 4-(№2-карбоксиалкил-1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)амино-Nлейцинилалкиламидиларилкарбамида), Аг'-карбамоилокси и алкил- и арилоксизамещенного карбамида, где Аг' принимает значения, определенные выше,
119
120 морфолинокарбонил представляет собой Ν-карбонилированный морфолиновый радикал;
тиоморфолинокарбонил представляет собой Ν-карбонилированный тиоморфолиновый радикал;
алкилкарбониламино представляет собой радикал формулы алкил-СОИН, в котором алкил принимает значения, определенные выше;
алкоксикарбониламино представляет собой радикал формулы алкил-ОСОЯН, в котором алкил принимает значения, определенные выше;
алкилсульфониламино представляет собой радикал формулы алкил-8О2ХН, в котором алкил принимает значения, определенные выше;
арилсульфониламино представляет собой радикал формулы арил-8О2ХН, в котором арил принимает значения, определенные выше;
Ν-алкилкарбамид представляет собой радикал формулы алкил-ХН-СО-ХН-, в котором алкил принимает значения, определенные выше;
Ν-арилкарбамид представляет собой радикал формулы арил-НН-СО-НН-, в котором арил принимает значения, определенные выше; и галоген представляет собой фтор, хлор, бром или иод.
35. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.34, в котором Х представляет собой -СО2Н.
36. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.34, в котором Р1 представляет собой арил.
37. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.34, в котором Р1 представляет собой (N-А^'-карбамид)-паразамещенную аралкильную группу.
38. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.37, в котором Р1 представляет собой (N-А^'-карбамид)-паразамещенную фенилметильную группу.
39. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.34, в котором Р2 представляет собой водород, метил или фенацил.
40. Ингибирующее клеточную адгезию со- единение по п.34, в котором Р3 выбран из группы, состоящей из 2-(метилсульфонил)этила, 3(гидроксипропилтио)метила, 4-(метилсульфониламино)бутила, 4-ацетиламинобутила, аминометила, бензила, бутила, гидроксиметила, изобутила, метила, метилтиометила, фенилметила, пропила, 4-(бензилоксикарбониламино) бутила, N,N-(метилпропаргил)амино, 2-(метилтио)этила, 2-(N,N-диметиламино)этила, 4-аминобутила, 4-бензилоксифенилметила, 2-бензилтиометила, трет-бутоксикарбониламинометила, втор-бутила, трет-бутила, Ν,Νдиметиламинокарбонилметила, 1,1-этано, 4гидроксифенилметила, 1-гидроксиэтила, 1метоксиэтила, 4-метоксифенилметила, бензилоксиметила, бензилтиометила, карбонилметила, 2-метилсульфинилэтила, морфолино-Νкарбонилметила, тиоморфолино-Ы-карбонилметила, 2-фенилэтила, аспарагиновой боковой цепи, пролиновой боковой цепи и 2-тиазолилметила, 4-(фенилкарбамид)бутила, 4-(метилкарбамид)бутила, морфолинокарбонилметилтиометила, морфолиноэтилтиометила, 3пиридилметила, 4-метилсульфониламинобутила, гидроксиметилтиометила, 2-метилсульфонилэтила, 4-пропиониламинобутила, 4-этоксикарбониламинобутила, метоксикарбониламинобутила, карбометоксиметилтиометила, диэтиламидометилтиометила, ацетиламинопропила, 3метилкарбамидпропила, 4-биотиноиламинобутила, 2-тиенилметила, 3-пиридилметила, 4трифторацетиламинобутила, диметиламинометилтиометила, диметиламиноэтилтиометила, 4(диметиламиноацетиламино)бутила или в комбинации с Р2 образует пролин, азетидин или пипеколиновое кольцо.
41. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.34, в котором Р2 и Р3 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероцикл.
42. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.41, в котором Р2 и Р3 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо или 8-11-членное бициклическое гетероциклическое кольцо.
43. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.42, в котором бициклическое гетероциклическое кольцо образуется из 4-6членного моноциклического гетероциклического кольца, конденсированного с циклоалкилом или арилом.
44. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.41, в котором гетероцикл необязательно замещен гидроксилом, амино, алкилом, Аг'-замещенным карбониламино, Аг'замещенным амино, алкилкарбониламино, Аг'замещенным алкилкарбониламино, гетероциклиламино, бензоконденсированным гетероциклилкарбониламино, Аг',Аг'-дизамещенным ациламино, гетероциклилкарбониламино, гетероциклилалкиламино, циклоалкилзамещенным амино или Аг'-замещенным ариламино.
45. Ингибирующее клеточную адгезию со- единение по п.34, в котором Р4 выбран из группы, состоящей из 4-карбометоксифенила, 4-карбоксифенила, 4-фторфенила, 4-метоксифенила, бензила, метила, фенила, фенилметила, фенилэтила, 4-хлорфенила, 3,4-дифторфенила, 3,4-диметоксифенила, 2-метоксифенила, 3-метоксифенила, 4-метоксифенила, 2-нитрофенила, 3-пиридила, 4-феноксифенила, 4-этоксифенила, 4нитрофенила, 4-ацетиламинофенила, 4-метилкарбамидфенила, 2-фторфенила, нафтила, 3фторфенила, 3-нитрофенила, водорода, 2-нитрофенила, 4-цианофенила, 3-метоксифенила, 4метилсульфониламинофенила, 3-цианофенила,
4-пропиониламино, 4-аминофенила, 3-аминофенила, 4-трифторметоксифенила, 4-метилфенила, 4-амино-3-нитрофенила, 4-гидрокси-3метоксифенила, 4-гексилоксифенила, 4-метил121
122 тиофенила, 3-фуранила, 4-диметиламинофенила, 3-гидрокси-4-нитрофенила, н-пентила, карбоксиметила, 2-карбоксиэтила, этинила, 2тиенила, 2-пропенила, 2-пропинила, метила и пропила.
46. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.34, в котором η равно 1 или 2.
47. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.46, в котором η равно 1.
48. Ингибирующее клеточную адгезию со- единение по п.34, в котором К2 представляет собой Н; К3 выбран из группы, состоящей из изобутила, 2-(метилтио)этила, 3-(гидроксипропилтио)метила, 2-(метилсульфонил)этила, 4ацетиламинобутила, 4-(метилсульфониламино) бутила и 4-(этоксикарбониламино)бутила; и К4 выбран из группы, состоящей из 4-карбометоксифенила, 4-карбоксифенила, 4-фторфенила, 4-метоксифенила, бензила, метила, фенила, фенилметила, фенилэтила, 4-хлорфенила, 3,4-дифторфенила, 3,4-диметоксифенила, 2-метоксифенила, 3-метоксифенила, 4-метоксифенила, 2-нитрофенила и 3-пиридила.
49. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.48, в котором Κι представляет собой аралкил.
50. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.49, в котором Κι представляет собой (Х-Аг'-карбамид)-паразамещенную фенилметильную группу.
51. Ингибирующее клеточную адгезию со- единение по п.34, в котором Κι представляет собой (Х-Аг'-карбамид)-паразамещенную аралкильную группу; К2 и К3 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероцикл; а К4 выбран из группы, состоящей из 4карбометоксифенила, 4-карбоксифенила, 4фторфенила, 4-метоксифенила, бензила, метила, фенила, фенилметила, фенилэтила, 4-хлор фенила, 3,4-дифторфенила, 3,4-диметоксифенила, 2-метоксифенила, 3-метоксифенила, 4метоксифенила, 2-нитрофенила и 3-пиридила.
52. Ингибирующее клеточную адгезию соединение по п.34, в котором Κι представляет аралкил, К2 и К3 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 4-6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо или 811-членное бициклическое гетероциклическое кольцо, причем в моноциклическом или бициклическом гетероциклическом кольце в качестве заместителя необязательно присутствует гидроксил, амино, алкил, Аг'-замещенный карбониламино, Аг'-замещенный амино, алкилкарбониламино, Аг'-замещенный алкилкарбониламино, гетероциклиламино, бензоконденсированный гетероциклилкарбониламино, Аг', Аг' -дизаме щенный ациламино, гетероциклилкарбониламино, гетероциклилалкиламино, циклоалкилзамещенный амино или Аг'-замещенный ариламино.
53. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому одному из пп.3452 и фармацевтически приемлемый носитель.
54. Применение соединения по любому одному из пп.34-52 самого по себе или с агентом, выбранным из группы, состоящей из кортикостероидов, бронхолитических средств, антиастматических, противовоспалительных, антиревматических средств, иммунодепрессантов, антиметаболитов, иммуномодуляторов, средств против псориаза и диабета, для получения фармацевтической композиции для предотвращения, ингибирования или подавления клеточной адгезии у млекопитающего.
EA199700135A 1995-01-23 1996-01-18 Ингибиторы клеточной адгезии EA003320B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/376,372 US6306840B1 (en) 1995-01-23 1995-01-23 Cell adhesion inhibitors
PCT/US1996/001349 WO1996022966A1 (en) 1995-01-23 1996-01-18 Cell adhesion inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199700135A1 EA199700135A1 (ru) 1997-12-30
EA003320B1 true EA003320B1 (ru) 2003-04-24

Family

ID=23484763

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199700135A EA003320B1 (ru) 1995-01-23 1996-01-18 Ингибиторы клеточной адгезии
EA200200844A EA200200844A1 (ru) 1995-01-23 1996-01-18 Ингибиторы клеточной адгезии

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200844A EA200200844A1 (ru) 1995-01-23 1996-01-18 Ингибиторы клеточной адгезии

Country Status (29)

Country Link
US (5) US6306840B1 (ru)
EP (2) EP0805796B1 (ru)
JP (2) JP4129293B2 (ru)
KR (1) KR100413328B1 (ru)
CN (1) CN1192015C (ru)
AT (1) ATE229498T1 (ru)
AU (1) AU718926B2 (ru)
BG (1) BG63383B1 (ru)
BR (1) BR9606778A (ru)
CA (1) CA2211181A1 (ru)
CZ (1) CZ291556B6 (ru)
DE (1) DE69625332T2 (ru)
DK (1) DK0805796T3 (ru)
EA (2) EA003320B1 (ru)
EE (1) EE04111B1 (ru)
ES (1) ES2183937T3 (ru)
FI (1) FI973087A (ru)
HK (2) HK1005241A1 (ru)
HU (1) HU223350B1 (ru)
IL (1) IL116846A (ru)
MX (1) MX9705569A (ru)
NO (1) NO320914B1 (ru)
NZ (1) NZ336104A (ru)
PL (1) PL187313B1 (ru)
PT (1) PT805796E (ru)
RO (1) RO119885B1 (ru)
SK (1) SK283724B6 (ru)
TW (1) TW500714B (ru)
WO (1) WO1996022966A1 (ru)

Families Citing this family (196)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6306840B1 (en) * 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
US5849711A (en) * 1995-06-06 1998-12-15 Athena Neurosciences, Inc. Cathepsin and methods and compositions for inhibition thereof
JPH11506923A (ja) * 1995-06-06 1999-06-22 アセナ ニューロサイエンシーズ，インコーポレイテッド 新しいカテプシンならびにその阻害のための方法および組成物
US6312893B1 (en) 1996-01-23 2001-11-06 Qiagen Genomics, Inc. Methods and compositions for determining the sequence of nucleic acid molecules
US6027890A (en) 1996-01-23 2000-02-22 Rapigene, Inc. Methods and compositions for enhancing sensitivity in the analysis of biological-based assays
US6613508B1 (en) 1996-01-23 2003-09-02 Qiagen Genomics, Inc. Methods and compositions for analyzing nucleic acid molecules utilizing sizing techniques
DK0914605T3 (da) 1996-07-25 2007-09-10 Biogen Idec Inc Molekylemodel for VLA-4-inhibitorer
US6686350B1 (en) 1996-07-25 2004-02-03 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
DE19647380A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19647382A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
DE19647381A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag Neue Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
US6117901A (en) 1996-11-22 2000-09-12 Athena Neurosciences, Inc. N-(aryl/heteroarylacetyl) amino acid esters, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for use
US6642261B2 (en) 1997-11-21 2003-11-04 Athena Neurosciences, Inc. N-(aryl/heteroarylacety) amino acid esters, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6211235B1 (en) 1996-11-22 2001-04-03 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis
US6096782A (en) * 1996-11-22 2000-08-01 Athena Neurosciences, Inc. N-(aryl/heteroaryl) amino acid derivatives pharmaceutical compositions comprising same and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6191166B1 (en) 1997-11-21 2001-02-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis
US6207710B1 (en) 1996-11-22 2001-03-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis
US6635632B1 (en) 1996-12-23 2003-10-21 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6683075B1 (en) 1996-12-23 2004-01-27 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use
US6291511B1 (en) 1997-05-29 2001-09-18 Merck & Co., Inc. Biarylalkanoic acids as cell adhesion inhibitors
WO1998053817A1 (en) * 1997-05-29 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Biarylalkanoic acids as cell adhesion inhibitors
CA2291708A1 (en) * 1997-05-29 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Sulfonamides as cell adhesion inhibitors
US6903075B1 (en) 1997-05-29 2005-06-07 Merck & Co., Inc. Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors
US6221888B1 (en) 1997-05-29 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Sulfonamides as cell adhesion inhibitors
JP2002501518A (ja) * 1997-05-30 2002-01-15 セルテック セラピューティックス リミテッド 抗炎症性チロシン誘導体
ES2206953T3 (es) 1997-06-23 2004-05-16 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Inhibidores de la adherencia celular mediada por alfa 4-beta 1.
CN1265669A (zh) * 1997-07-31 2000-09-06 伊兰药品公司 抑制由vla－4介导的白细胞粘着的化合物
US6291453B1 (en) 1997-07-31 2001-09-18 Athena Neurosciences, Inc. 4-amino-phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6939855B2 (en) * 1997-07-31 2005-09-06 Elan Pharmaceuticals, Inc. Anti-inflammatory compositions and method
US6559127B1 (en) 1997-07-31 2003-05-06 Athena Neurosciences, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
WO1999006436A1 (en) * 1997-07-31 1999-02-11 Elan Pharmaceuticals, Inc. Benzyl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
PL338413A1 (en) * 1997-07-31 2000-11-06 Elan Pharm Inc Compound of 4-amino phenylalanine type inhibiting adhesion of leucocytes through the meditation of vla-4
US6362341B1 (en) 1997-07-31 2002-03-26 Athena Neurosciences, Inc. Benzyl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US7030114B1 (en) 1997-07-31 2006-04-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6423688B1 (en) 1997-07-31 2002-07-23 Athena Neurosciences, Inc. Dipeptide and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6489300B1 (en) 1997-07-31 2002-12-03 Eugene D. Thorsett Carbamyloxy compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
CN1265672A (zh) * 1997-07-31 2000-09-06 伊兰药品公司 能抑制由vla－4介导的白细胞粘连的磺酰化二肽化合物
US6583139B1 (en) 1997-07-31 2003-06-24 Eugene D. Thorsett Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
CN1265670A (zh) * 1997-07-31 2000-09-06 伊兰药品公司 抑制vla－4介导的白细胞粘附的二肽和相关的化合物
EP0994895A1 (en) * 1997-07-31 2000-04-26 Elan Pharmaceuticals, Inc. Dipeptide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
CN1133648C (zh) * 1997-07-31 2004-01-07 伊兰药品公司 抑制vla-4介导的白细胞粘附的取代的苯丙氨酸型化合物
US6492421B1 (en) 1997-07-31 2002-12-10 Athena Neurosciences, Inc. Substituted phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
NZ502813A (en) * 1997-08-22 2002-10-25 F N-aroylphenylalanine derivatives as inhibitors of the interaction between a4 containing integrins and VCAM-1
US6229011B1 (en) 1997-08-22 2001-05-08 Hoffman-La Roche Inc. N-aroylphenylalanine derivative VCAM-1 inhibitors
US6455550B1 (en) 1997-08-22 2002-09-24 Hoffmann-La Roche Inc. N-alkanoylphenylalanine derivatives
EP1403247A1 (en) * 1997-08-22 2004-03-31 F.Hoffmann-La Roche Ag N-Alkanoylphenylalanine derivatives
DE19741235A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19741873A1 (de) * 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6069163A (en) * 1997-10-21 2000-05-30 Merck & Co., Inc. Azapeptide acids as cell adhesion inhibitors
CA2303848C (en) * 1997-10-31 2008-09-30 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted anilides
GB9723789D0 (en) * 1997-11-12 1998-01-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6020347A (en) * 1997-11-18 2000-02-01 Merck & Co., Inc. 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives
DE19751251A1 (de) 1997-11-19 1999-05-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate
US6191171B1 (en) 1997-11-20 2001-02-20 Merck & Co., Inc. Para-aminomethylaryl carboxamide derivatives
US6090841A (en) * 1997-11-21 2000-07-18 Merck & Co., Inc. Substituted pyrrole derivatives as cell adhesion inhibitors
US6645939B1 (en) 1997-11-24 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Substituted β-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
DE69824037T2 (de) * 1997-11-24 2005-06-02 Merck & Co., Inc. Beta-alanin-derivate als zell-adhäsions-inhibitoren
US6423689B1 (en) 1997-12-22 2002-07-23 Warner-Lambert Company Peptidyl calcium channel blockers
WO1999033789A1 (en) * 1997-12-23 1999-07-08 Aventis Pharma Limited SUBSTITUTED β-ALANINES
SI0928790T1 (en) * 1998-01-02 2003-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
US6100282A (en) * 1998-01-02 2000-08-08 Hoffman-La Roche Inc. Thiazole derivatives
US6197794B1 (en) * 1998-01-08 2001-03-06 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
MY153569A (en) * 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
US6407065B1 (en) 1998-01-23 2002-06-18 Novartis Ag VLA-4 antagonists
IL137329A0 (en) * 1998-01-23 2001-07-24 Novartis Ag Vla-4 antagonists
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
GB9805655D0 (en) * 1998-03-16 1998-05-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
AU3563799A (en) * 1998-04-16 1999-11-01 Texas Biotechnology Corporation Compounds that inhibit the binding of integrins to their receptors
DE19821483A1 (de) 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
DE69913687T2 (de) 1998-05-28 2004-10-07 Biogen Inc Ein VLA-4-Inhibitor: oMePUPA-V
GB9811969D0 (en) * 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6958330B1 (en) 1998-06-22 2005-10-25 Elan Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic α-amino-ε-caprolactams and related compounds
US6774125B2 (en) 1998-06-22 2004-08-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6569851B1 (en) 1998-06-22 2003-05-27 Elan Pharmaceutials, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6552013B1 (en) 1998-06-22 2003-04-22 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6509331B1 (en) 1998-06-22 2003-01-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6528505B1 (en) 1998-06-22 2003-03-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Cyclic amino acid compounds pharmaceutical compositions comprising same and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
TW591026B (en) * 1998-06-23 2004-06-11 Upjohn Co Inhibitors of alpha4beta1 mediated cell adhesion
US6685617B1 (en) 1998-06-23 2004-02-03 Pharmacia & Upjohn Company Inhibitors of α4β1 mediated cell adhesion
SK20052000A3 (sk) * 1998-06-30 2002-08-06 Pfizer Products Inc. Nepeptidové inhibítory VLA-4 dependentnej bunkovej väzby použiteľné pri liečení zápalových, autoimunitných a respiračných chorôb
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6352977B1 (en) 1998-07-13 2002-03-05 Aventis Pharma Limited Substituted β-alanines
GB9916374D0 (en) 1998-07-23 1999-09-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP1133484A2 (en) * 1998-07-23 2001-09-19 AstraZeneca AB Heterocyclic derivatives and their use as integrin inhibitors
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821222D0 (en) 1998-09-30 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CN1211375C (zh) * 1998-10-22 2005-07-20 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 噻唑衍生物
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EP1144365B1 (en) * 1998-12-22 2004-03-17 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Inhibitors of alpha-4 beta-1 mediated cell adhesion
JP2002535314A (ja) 1999-01-22 2002-10-22 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド Ｖｌａ−４により媒介される白血球接着を阻害する化合物
CA2359112A1 (en) 1999-01-22 2000-07-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heteroaryl and heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
US6436904B1 (en) 1999-01-25 2002-08-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
MXPA01007394A (es) * 1999-01-25 2002-04-09 Wyeth Corp Compuestos que inhiben la adhesion de leucocitos mediada mediante alfa4 beta1 integrina y cd49d/cd29 (vla-4).
US6407066B1 (en) 1999-01-26 2002-06-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyroglutamic acid derivatives and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
DE60027700T2 (de) 1999-02-16 2007-05-03 Aventis Pharma Ltd., West Malling Bicyclische verbindungen und ihre verwendung als integrinrezeptorliganden
ID30057A (id) 1999-02-18 2001-11-01 Hoffmann La Roche Turunan fenilalaninol
HUP0200155A3 (en) 1999-02-18 2005-04-28 Hoffmann La Roche Thioamide derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use
DE60023853T2 (de) * 1999-03-12 2006-05-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield Aromatische heterozyklische verbindungen als antientzündungwirkstoffe
GB9909409D0 (en) * 1999-04-24 1999-06-23 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6972296B2 (en) 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6723711B2 (en) 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
DK1176956T3 (da) * 1999-05-07 2008-05-26 Encysive Pharmaceuticals Inc Carboxylsyrederivater, som inhiberer bindingen af integriner til deres receptorer
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
US6756378B2 (en) 1999-06-30 2004-06-29 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. VLA-4 inhibitor compounds
BR0012068A (pt) * 1999-06-30 2002-05-14 Daiichi Seiyaku Co Compostos inibidores de vla-4
CN1376143A (zh) * 1999-07-26 2002-10-23 东丽株式会社 羧酸衍生物及以其作为有效成分的粘连分子抑制剂
PL354063A1 (en) 1999-08-13 2003-12-15 Biogen, Inc.Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
US6849639B2 (en) * 1999-12-14 2005-02-01 Amgen Inc. Integrin inhibitors and their methods of use
DE60043308D1 (de) 1999-12-16 2009-12-24 Biogen Idec Inc Verfahren zur behandlung der schädigung des zentralnervensystems durch ischämie oder durch hämorrhagie mit antagonisten von alpha4 integrin
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
DE60018213T2 (de) * 1999-12-27 2005-12-29 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituierte aminoalkylamid-derivate als antagonisten des follikel-stimulierenden hormons
KR20020067050A (ko) * 1999-12-28 2002-08-21 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 염증성, 자기면역 및 호흡기 질환의 치료에 유용한브이엘에이-4 의존성 세포 결합의 비펩티드계 억제제
WO2001079173A2 (en) 2000-04-17 2001-10-25 Celltech R & D Limited Enamine derivatives as cell adhesion molecules
DE10019755A1 (de) * 2000-04-20 2001-11-08 Bayer Ag Neue Aminoaryl/cycloalkylcarbonsäuren als Integrinantagonisten
CA2781858C (en) * 2000-05-12 2015-03-31 Genzyme Corporation Modulators of tnf-.alpha. signaling
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
EP1301488A1 (en) 2000-07-07 2003-04-16 Celltech R&amp;D Limited Squaric acid derivatives containing a bicyclic heteroaromatic ring as integrin antagonists
CA2417059A1 (en) 2000-08-02 2002-02-07 Celltech R&D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
BRPI0113331B8 (pt) 2000-08-18 2021-05-25 Ajinomoto Kk derivados de fenilalanina ou seus sais parmaceuticamente aceitáveis, antagonista de integrina alfa 4, agente terapêutico ou agente preventivo para doenças inflamatórias, e, composição farmacêutica
MY129000A (en) 2000-08-31 2007-03-30 Tanabe Seiyaku Co INHIBITORS OF a4 MEDIATED CELL ADHESION
DE10063173A1 (de) * 2000-12-18 2002-06-20 Merck Patent Gmbh Harnstoff- und Urethanderivate
EP1343751A2 (en) 2000-12-20 2003-09-17 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
JP2005506949A (ja) 2000-12-20 2005-03-10 ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー ケモカイン受容体の調節剤としてのジアミン
IL156064A0 (en) 2000-12-28 2003-12-23 Daiichi Seiyaku Co Vla-4 inhibitors
DE10105077A1 (de) * 2001-02-05 2002-08-08 Febit Ferrarius Biotech Gmbh Hybrid-Schutzgruppe
DE10111877A1 (de) 2001-03-10 2002-09-12 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10112771A1 (de) * 2001-03-16 2002-09-26 Merck Patent Gmbh Inhibitoren des Integrins alpha¶v¶beta¶6¶
DE10127041A1 (de) * 2001-06-02 2002-12-05 Merck Patent Gmbh Integrinantagonisten
US6844028B2 (en) 2001-06-26 2005-01-18 Accelr8 Technology Corporation Functional surface coating
US7501157B2 (en) 2001-06-26 2009-03-10 Accelr8 Technology Corporation Hydroxyl functional surface coating
GB2377933A (en) 2001-07-06 2003-01-29 Bayer Ag Succinic acid derivatives useful as integrin antagonists
DE10137595A1 (de) 2001-08-01 2003-02-13 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
CA2494870A1 (en) * 2001-08-06 2003-03-06 The Regents Of The University Of California Methods for inhibiting angiogenesis
US20040191926A1 (en) * 2001-09-26 2004-09-30 Zhong-Yin Zhang Ptp1b inhibitors and ligands
EP1297830A1 (en) * 2001-09-28 2003-04-02 Flamma Fabbrica Lombarda Ammino Acidi S.p.a. Use of alpha- or beta-amino acids, of the corresponding esters or of dipeptides of these amino acids with histidine derivatives in the prevention or treatment of tissue damage caused by a atmospheric ozone
DE10154280A1 (de) * 2001-11-05 2003-05-15 Wilex Ag Antagonisten für alpha¶4¶-Integrine
AR038136A1 (es) 2002-01-24 2004-12-29 Merck Frosst Canada Inc Cicloalcanindoles con sustitucion con fluor composiciones que contienen estos compuestos y metodos de tratamiento
DE10204789A1 (de) * 2002-02-06 2003-08-14 Merck Patent Gmbh Inhibitoren des Integrins alpha¶v¶beta6
MY140707A (en) * 2002-02-28 2010-01-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Process for preparing a phenylalanine derivative and intermediates thereof
TW200307671A (en) 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
TWI281470B (en) 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
AU2003265398A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-25 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
AU2003284984B2 (en) 2002-10-30 2008-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Gamma-aminoamide modulators of chemokine receptor activity
DK1562571T3 (da) * 2002-11-21 2011-12-05 Genzyme Corp Kombination af et diamidderivat og immunsuppressive midler til hæmning af transplantatafstødning
WO2004047825A1 (en) * 2002-11-21 2004-06-10 Genzyme Corporation Use of diamide derivatives for inhibiting chronic tissue transplant rejection
AU2004251750A1 (en) * 2003-06-25 2005-01-06 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating rheumatoid arthritis
US7626985B2 (en) * 2003-06-27 2009-12-01 Broadcom Corporation Datagram replication in internet protocol multicast switching in a network device
WO2005009992A1 (ja) 2003-07-24 2005-02-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. シクロヘキサンカルボン酸類
US7208601B2 (en) * 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
US7501538B2 (en) * 2003-08-08 2009-03-10 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
AU2004278748B2 (en) 2003-09-29 2008-09-11 The Regents Of The University Of California Methods for altering hematopoietic progenitor cell adhesion, differentiation, and migration
MXPA06009099A (es) * 2004-02-10 2007-02-02 Johnson & Johnson Piridazinona ureas como antagonistas de las integrinas alfa-4.
CA2555594A1 (en) * 2004-02-10 2005-08-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridazinones as antagonists of a4 integrins
US7419666B1 (en) 2004-02-23 2008-09-02 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Treatment of ocular disorders
US20050234261A1 (en) * 2004-04-14 2005-10-20 Honeywell International Inc. Process for preparing cinnamic acids and alkyl esters thereof
WO2005114197A2 (en) * 2004-04-15 2005-12-01 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Activity-based probes for protein tyrosine phosphatases
US7196112B2 (en) 2004-07-16 2007-03-27 Biogen Idec Ma Inc. Cell adhesion inhibitors
PE20070505A1 (es) * 2005-07-11 2007-05-15 Wyeth Corp Inhibidores de glutamato de metaloproteinasas de matriz y agrecanasas
NZ567270A (en) 2005-09-29 2011-06-30 Elan Pharm Inc Pyrimidinyl amide compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
CN101273035A (zh) 2005-09-29 2008-09-24 伊兰制药公司 抑制由vla-4介导的白细胞粘附的氨基甲酸酯化合物
GT200600305A (es) * 2005-10-13 2007-02-26 Métodos para preparar derivados de acido glutamico
WO2007092471A2 (en) 2006-02-03 2007-08-16 The Regents Of The University Of California Methods for inhibition of lymphangiogenesis and tumor metastasis
EA017110B1 (ru) 2006-02-27 2012-09-28 Элан Фамэсьютикэлс, Инк. ПИРИМИДИНИЛСУЛЬФОНАМИДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИМИДИНИЛСУЛЬФОНАМИДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ, ОПОСРЕДОВАННОГО ИНТЕГРИНОМ α4, СПОСОБ СНИЖЕНИЯ И/ИЛИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО КОМПОНЕНТА ЗАБОЛЕВАНИЯ ИЛИ АУТОИММУННОГО ОТВЕТА
AU2008219007A1 (en) 2007-02-20 2008-08-28 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating multiple sclerosis by administration of alpha-fetoprotein in combination with an integrin antagonist
US20090180951A1 (en) * 2007-12-12 2009-07-16 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of integrin vla-4
PL2288715T3 (pl) 2008-04-11 2015-03-31 Merrimack Pharmaceuticals Inc Łączniki będące albuminą surowicy ludzkiej i ich koniugaty
JP2012502927A (ja) 2008-09-22 2012-02-02 メルク カナダ インコーポレイテッド Ｃｒｔｈ２受容体拮抗薬としてのインドール誘導体
KR20110112301A (ko) 2008-11-18 2011-10-12 메리맥 파마슈티컬즈, 인크. 인간 혈청 알부민 링커 및 그 콘쥬게이트
SI2370442T1 (sl) 2008-11-26 2013-06-28 Pfizer Inc. 3-aminociklopentankarboksiamidi kot modulatorji kemokinskega receptorja
US20100204221A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Hariprasad Vankayalapati Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
EP2401269B1 (en) 2009-02-24 2014-01-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives as crth2 receptor antagonists
MX2011011326A (es) 2009-04-27 2012-02-13 Elan Pharm Inc Antagonistas de piridinona de las integrinas alfa-4.
WO2011020874A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Vla-4 as a biomarker for prognosis and target for therapy in duchenne muscular dystrophy
KR20120115262A (ko) * 2009-11-11 2012-10-17 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 캄파니 중합체 조성물 및 그의 제조 방법 및 물품
GB0922014D0 (en) * 2009-12-17 2010-02-03 Ge Healthcare Ltd Novel integrin binders
EP2627178B1 (en) 2010-10-11 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinazolinone-type compounds as crth2 antagonists
KR20130133219A (ko) 2010-12-23 2013-12-06 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Crth₂ 수용체 조절제로서의 퀴녹살린 및 아자-퀴녹살린
CN103619170B (zh) 2011-05-04 2016-07-06 默沙东公司 含有氨基-吡啶的脾酪氨酸激酶(syk)抑制剂
AR086931A1 (es) 2011-06-17 2014-01-29 Merck Sharp & Dohme Tetrahidroquinolinas condensadas con cicloalquilo como moduladores de receptores de crth
EP2763975B1 (en) 2011-10-05 2016-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
MX2014004025A (es) 2011-10-17 2014-08-01 Univ Muenster Wilhelms Metodos de valoracion de riesgo de lmp y aparatos relacionados.
CN104302630A (zh) 2012-04-16 2015-01-21 阿勒根公司 作为甲酰肽受体2调节剂的(2-脲基乙酰氨基)烷基衍生物
WO2014036520A1 (en) 2012-08-30 2014-03-06 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies comprising anti-erbb3 agents
WO2015136468A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Prothena Biosciences Limited Combination treatment for multiple sclerosis
WO2018140510A1 (en) 2017-01-25 2018-08-02 Biogen Ma Inc. Compositions and methods for treatment of stroke and other cns disorders
US10875875B2 (en) 2017-04-26 2020-12-29 Aviara Pharmaceuticals, Inc. Propionic acid derivatives and methods of use thereof
EP3681882A1 (en) 2017-09-13 2020-07-22 Amgen Inc. Bisamide sarcomere activating compounds and uses thereof
US20190330141A1 (en) * 2018-04-30 2019-10-31 The Procter & Gamble Company Compositions With A Cooling Effect
EP3877085A1 (en) * 2018-11-08 2021-09-15 Katholieke Universiteit Leuven Screening and sorting of single cells
CN113330013B (zh) 2019-01-10 2022-12-27 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 杂环化合物盐及其应用
EP4284947A1 (en) 2021-01-29 2023-12-06 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods of assessing the risk of developing progressive multifocal leukoencephalopathy in patients treated with vla-4 antagonists

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0460679A2 (en) * 1990-06-07 1991-12-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Endothelin antagonistic peptide derivatives
EP0519748A2 (en) * 1991-06-21 1992-12-23 Merck & Co. Inc. Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1B converting enzyme
WO1993009795A1 (en) * 1991-11-22 1993-05-27 Yeda Research And Development Co. Ltd. Non-peptidic surrogates of the arg-gly-asp sequence and pharmaceutical compositions comprising them
EP0565896A2 (de) * 1992-04-13 1993-10-20 Hoechst Aktiengesellschaft Asparaginsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
US5314902A (en) * 1993-01-27 1994-05-24 Monsanto Company Urea derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
WO1994023714A1 (en) * 1993-04-09 1994-10-27 Toyama Chemical Co., Ltd. Immunomodulator, cell adhesion inhibitor, and agent for treating and preventing autoimmune diseases
US5434188A (en) * 1994-03-07 1995-07-18 Warner-Lambert Company 1-ether and 1-thioether-naphthalene-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion and as inhibitors of the activation of HIV

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4725583A (en) * 1985-01-23 1988-02-16 Abbott Laboratories Functionalized peptidylaminoalcohols
US4826815A (en) * 1985-05-17 1989-05-02 Abbott Laboratories Renin inhibiting compounds
US5192746A (en) 1990-07-09 1993-03-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Cyclic cell adhesion modulation compounds
US5260277A (en) 1990-09-10 1993-11-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
WO1992008464A1 (en) 1990-11-15 1992-05-29 Tanabe Seiyaku Co. Ltd. Substituted urea and related cell adhesion modulation compounds
WO1993008823A1 (en) 1991-11-06 1993-05-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
WO1993012809A1 (en) * 1991-12-24 1993-07-08 Fred Hutchinson Cancer Research Center Competitive inhibition of high-avidity alpha4-beta1 receptor using tripeptide ldv
IL102646A (en) 1992-07-26 1996-05-14 Yeda Res & Dev Non-peptidic surrogates of the ldv sequence and pharmaceutical compositions comprising them
WO1994015958A2 (en) 1993-01-08 1994-07-21 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Peptide inhibitors of cell adhesion
US6268380B1 (en) * 1993-02-19 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Urea derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
IT1270882B (it) * 1993-10-05 1997-05-13 Isagro Srl Oligopeptidi ad attivita' fungicida
WO1995015973A1 (en) 1993-12-06 1995-06-15 Cytel Corporation Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
IT1271026B (it) * 1994-10-21 1997-05-26 Isagro Ricerca Srl Derivati dell'acido b-amminopropionico ad attivita' fungicida
US6306840B1 (en) * 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
US7001921B1 (en) * 1995-01-23 2006-02-21 Biogen Idec Ma Inc. Cell adhesion inhibitors
DK0914605T3 (da) * 1996-07-25 2007-09-10 Biogen Idec Inc Molekylemodel for VLA-4-inhibitorer

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0460679A2 (en) * 1990-06-07 1991-12-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Endothelin antagonistic peptide derivatives
EP0519748A2 (en) * 1991-06-21 1992-12-23 Merck & Co. Inc. Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1B converting enzyme
WO1993009795A1 (en) * 1991-11-22 1993-05-27 Yeda Research And Development Co. Ltd. Non-peptidic surrogates of the arg-gly-asp sequence and pharmaceutical compositions comprising them
EP0565896A2 (de) * 1992-04-13 1993-10-20 Hoechst Aktiengesellschaft Asparaginsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
US5314902A (en) * 1993-01-27 1994-05-24 Monsanto Company Urea derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
WO1994023714A1 (en) * 1993-04-09 1994-10-27 Toyama Chemical Co., Ltd. Immunomodulator, cell adhesion inhibitor, and agent for treating and preventing autoimmune diseases
US5434188A (en) * 1994-03-07 1995-07-18 Warner-Lambert Company 1-ether and 1-thioether-naphthalene-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion and as inhibitors of the activation of HIV

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 33, no. 10, October 1990, WASHINGTON DC, US, pages 2734-44, XP002006214, N. SUBASINGHE ET. AL.: "Synthesis and Acyclic and Dehydroaspartic Acid Analogues of Ac-Asp-Glu-OH and Their Inhibition of Rat Brain N-Acetylated alpha-Linked Acidic Dipeptidase (NAALA Dipeptidase)", see page 2736, Chart 1, compiunds 1-7 *
MACROMOLECULES, vol. 9, no. 1. January 1976, WASHINGTON DC. US, pages 1-6, XP002006213, M. GOODMAN ET. AL.: "Synthesis and Conformation of Sequential Polypeptides of L-alanine and beta-Aminobutyric Acid", see page 2, column 1 *
TETRAHEDRON LETTERS, vol. 35, no. 14, 4 April 1994, OXFORD, GB, pages 2121-4, XP002006212, J. JIANG ET. AL.: "Approaches towards the total synthesis of Astins A, B and C", see page 2123, compound 14 *

Also Published As

Publication number Publication date
TW500714B (en) 2002-09-01
EP0805796B1 (en) 2002-12-11
DE69625332T2 (de) 2003-10-16
JP4129293B2 (ja) 2008-08-06
AU718926B2 (en) 2000-05-04
KR19980701672A (ko) 1998-06-25
IL116846A0 (en) 1996-07-23
CA2211181A1 (en) 1996-08-01
HU223350B1 (hu) 2004-06-28
NO973384L (no) 1997-09-19
US20060166866A1 (en) 2006-07-27
EA200200844A1 (ru) 2002-12-26
US6376538B1 (en) 2002-04-23
DK0805796T3 (da) 2003-03-31
EP0805796A1 (en) 1997-11-12
EA199700135A1 (ru) 1997-12-30
PL321848A1 (en) 1997-12-22
US20030018016A1 (en) 2003-01-23
CN1192015C (zh) 2005-03-09
EP1142867A2 (en) 2001-10-10
CN1177343A (zh) 1998-03-25
AU4911596A (en) 1996-08-14
IL116846A (en) 2002-11-10
CZ291556B6 (cs) 2003-04-16
NO320914B1 (no) 2006-02-13
SK283724B6 (sk) 2003-12-02
EE04111B1 (et) 2003-08-15
RO119885B1 (ro) 2005-05-30
FI973087A (fi) 1997-09-22
EE9700172A (et) 1998-02-16
HUP9702461A3 (en) 1999-08-30
NO973384D0 (no) 1997-07-22
PL187313B1 (pl) 2004-06-30
FI973087A0 (fi) 1997-07-22
US6624152B2 (en) 2003-09-23
JPH10513160A (ja) 1998-12-15
PT805796E (pt) 2003-04-30
DE69625332D1 (de) 2003-01-23
BR9606778A (pt) 1998-01-06
US6306840B1 (en) 2001-10-23
BG63383B1 (bg) 2001-12-29
HUP9702461A2 (hu) 1998-04-28
US6630512B2 (en) 2003-10-07
ES2183937T3 (es) 2003-04-01
ATE229498T1 (de) 2002-12-15
HK1041477A1 (zh) 2002-07-12
NZ336104A (en) 2001-01-26
CZ234097A3 (cs) 1998-03-18
US20030083267A1 (en) 2003-05-01
JP2008013574A (ja) 2008-01-24
MX9705569A (es) 1997-11-29
SK98797A3 (en) 1998-02-04
WO1996022966A1 (en) 1996-08-01
HK1005241A1 (en) 1998-12-31
BG101841A (en) 1998-04-30
KR100413328B1 (ko) 2004-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA003320B1 (ru) Ингибиторы клеточной адгезии
EP0917462B1 (en) Cell adhesion inhibitors
EA005578B1 (ru) Ингибиторы клеточной адгезии
EA003737B1 (ru) Ингибиторы адгезии клеток
US6949534B2 (en) Cell adhesion inhibitors
US20050119245A1 (en) GlyT2 modulators
US7001921B1 (en) Cell adhesion inhibitors
AU766538B2 (en) Cell adhesion inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ BY KZ KG TJ TM RU