KR19980701672A - 세포 접착 억제제 - Google Patents

세포 접착 억제제

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KR19980701672A
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피. 아담스 스티븐
린 고-충
웬-청리
씨. 카스트로 알프레도
이. 하몬드 찰스
리아오 유-셍
헤르만 쿠에르보 훌리오
싱 저스윈더
엔. 짐머만 크레이그
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알퐁스 알. 노에
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Abstract

본 발명은 세포 접착 및 세포 접착-매개 병변의 억제 및 예방에 유용한 신규 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 약학 제제 및 이들 제제를 세포 접착 및 세포 접착-매개 병변의 억제 및 예방에 사용하는 방법에 관한 것이기도 하다. 상기 본 발명의 화합물 및 약학 조성물은 치료 또는 예방 제제로서 사용할 수 있다. 이들은 특히 많은 염증 및 지가면역 질환의 치료에 적합하다.

Description

세포 접착 억제제
세포 접착이란, 세포가 서로 결합되어 특이 타겟을 향해 이동하거나 또는 세포외 매트릭스내에 편중되는 현상을 칭하는 것이다. 세포 접착은 자체적으로 다양한 생물학적 현상의 기본이 되는 기본적인 매카니즘의 하나를 구성한다. 예를 들어, 세포 접착시에는, 내피 세포에 대한 헤모아토포이어틴(hemoatopoietic cells) 세포의 접착 및 이들 헤모아토포이어틴 세포의 혈관밖 및 상해부로의 이동이 이루어진다. 세포 접착은 자체적으로 포유 동물의 염증 및 면역 반응과 같은 병변에 기여한다.
세포 접착에 기초한 분자에 대한 연구 결과, 각종 세포-표면 거대분자(총체적으로 세포 접착 분자 또는 수용체로 공지되어 있음)는 세포-세포 및 세포-매트릭스의 상호반응을 매개한다. 예를 들어, 소위 인티그린이라는 상과 단백질은, 헤마토포이어틴 세포와 이들의 미소환경 사이의 접착적 상호반응에 있어서 중요한 매개체이다(문헌 [Ann. Rev. Immunol., 8, p.365(1990)]중 엠. 이. 헤믈러의 핌 Proteins in the Integrin Family: Structures, Functions, and Their Role on Leukocytes.). 인티그린은 일명 α 및 β의 2개의 서브유닛으로 구성된 비-공유 이종-이량체 착물이다. 12개 이상의 α 서브유닛(α1-α6, α-L, α-M, α-X, α-IIB, α-V 및 α-E) 및 9개 이상의 다른 β(β1-β9)가 존재한다. 이것의 α 및 β 서브유닛 성분의 종류에 따라, 각 인티그린 분자는 아과로 분류된다.
α4β1 인티그린(이것은 최근의 항원-4(VLA-4)로도 공지됨), 즉 CD49d/CD20은 광범위한 세포-세포 및 세포-매트릭스 접착 상호 반응에 관여하는 백혈구 표면 수용체이다(엠. 이. 헤믈러의 문헌 [Ann. Rev. Immunol., 8, p. 365(1990)]). 이것은 사이토카인-유도성 내피세포 표면 단백질, 소포 세포 접착 분자-1(VCAM-1), 및 세포외 매트릭스 단백질 피브로넥틴(FN)의 수용체로서 작용한다(뢰그외 다수의 문헌 [J. Cell Biol., 177, p. 179(1991)]; 웨이너외 다수의 문헌 [J. Cell Biol., 105, p. 1873(1987)]; 크레이머외 다수의 문헌 [J. Biol. Chem., 264, p. 4684(1989)]; 겔센외 다수의 문헌 [Science, 24, p.1228(1988)]). 항-VLA4 단일 클론 항체(mAb's)는 생체외 및 생체내에서 모두 VLA4에 의한 접착 반응을 억제시키는 것으로 밝혀졌다(퍼구손외 다수의 문헌 [Proc. Natl. Acad. Sci., 88, p. 8072(1991)]; 퍼구손외 다수의 문헌 [J. Immunol., 150, p.1172(1993)]). 생체내 실험 결과에서는, 이러한 VLA-4에 의한 세포 접착의 억제에 의하면, 몇종의 염증 및 자가면역 병변을 예방 또는 억제시킬 수도 있음을 시사해준다(문헌 [J. Clin. Invest., 94, pp. 1722-28(1994)]중 알. 엘. 로브외 다수의 The Pathophysiologic Role of α-4 Integrins In Vivo).
VLA-4를 결합시키는데 필요한 최소의 활성 아미노산 서열을 확인하기 위해, 고모리야외 다수( 문헌 [J. Biol. Chem., 266(23), pp. 15075-79(1991)]중 The Minimal Essential Sequence for a Major Cell Type-Specific Adhesion Site(CS1) Within the Alternatively Spliced Type III Connecting Segment Domain of Fibrenectin Is Leucine-Aspartic Acid-Valine.]는 특정류의 피브로넥틴의 CS-1 영역(VLA-4 결합 도메인)의 아미노산 서열을 기본으로 하는 다수의 중첩 펩티드를 합성하였다. 이들은, FN에 의한 세포 접착에 대해 억제 활성을 지닌 8-아미노산 펩티드, 즉 Glu-Ile-Leu-Asp-Val-Pro-Ser-Thr[SEQ ID NO:1)과, 2개의 소형의 중첩 펜타펩티드, 즉 Glu-Ile-Leu-Asp-Val[서열번호: 2] 및 Leu-Asp-Val-Pro-Ser[SEQ ID NO:3]인 것으로 확인되었다. 이들 결과는, 트리펩티드 Leu-Asp-Val가 세포-접착 활성에 있어서 최소 서열임을 시사해준다. Leu-Asp-Val은, VLA-4의 활성 형태를 형질발현시키는 림프구에만 결합되어, 그러한 펩티드의 생체내 효용성을 문제화시킴을 시사해준다(문헌 [J. Cell. Biol., 116(2), pp. 489-497(1992)]중 이. 에이. 웨이너외 다수의 Activation-dependent Recognition by Hematopoietic cells of the LDV Sequence in the Region of Fibronectin). 그러나, LDV 서열을 포함하는 특정의 보다 큰 펩티드는 후에, 생체내에서 활성을 지니는 것으로 밝혀졌다(문헌 [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, pp. 8072-76(1991)]중 티.에이. 퍼구손외 다수의 Two Integrin Binding Pepteides Abrogate T-cell-Mediated Immune Responses In Vivo.; 및 문헌 [J. Clin. Invest., 94, pp. 655-62(1994)]중 에스. 엠, 왈외 다수의 Synthetic Fibronectin Peptides Suppress Arthritis in Rats by Interrupting Leukocyte Adhesion and Recruitment.).
FN에 대한 VLA-4 및 VLA-5의 접착을 억제시킬 수 있는 환형 펜타펩티드, 즉 Arg-Cys-Asp-TPro-Cys(이중, TPro는 4-티오프롤린임)도 또한 공지되어 있다(문헌 [J. Bio. Chem., 268(27), pp. 20352-59(1993)]중 디. 엠. 나울린외 다수의 A Novel Cyclic Pentapeptide Inhibits α4β1 and α5β1 Integrin-mediated Cell Adhesion; alc PCT 공개 PCT/US91/04862). 이 펩티드는, 몇종의 세포외-매트릭스 단백질의 인식 부위내 통상의 모티프(motif)로서 공지된 FN중의 트리펩티드 서열 Arg-Gly-Asp를 기본으로 한다.
이러한 공지 기술에도 불구하고, VLA-4에 의한 세포 접착에 대한 특이적인 억제제가 여전히 요구되고 있다. 그러한 억제제는 반-펩티드 또는 비-펩티드로서, 경구 투여할 수 있는 것이 이상적이다. 그러한 화합물은 세포 접착 및 VLA-4 결합에 의해 매개되는 각종 병변의 치료, 예방 또는 억제에 유용한 제제이다.
발명의 요약
본 발명에서는, VLA-4에 대한 리간드의 결합을 특이적으로 억제시키는 신규의 비-펩티드 화합물을 제공함으로써 상기 문제점을 해소한다. 이들 화합물은, VLA-4-매개의 세포 접착 및 이러한 접착과 관련된 병변(예, 염증 및 면역 반응)을 억제 및 예방하는데 유용하다. 본 발명의 화합물은, 세포의 접착을 예방 또는 억제시키는데 있어서 단독으로 또는 다른 치료 또는 예방 제제와 혼합하여 사용할 수 있다. 본 발명은 또한 이들 VLA-4-매개의 세포 접착 억제제를 함유한 약학 제제 및 본 발명의 화합물 및 조성물을 사용하여 세포 접착을 억제시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 한 구체예에 따르면, 이들 신규 화합물, 조성물 및 사용방법은 염증 및 면역 질환을 치료하는데 바람직하게 사용된다. 본 발명은 또한 상기 사용방법에 유용한 본 발명의 화합물 및 중간체의 제조방법을 제공하기도 한다.
본 발명은 세포 접착 및 세포 접착-매개 병변에 유용한 신규 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 약학 제제 및 이들 제제를 세포 접착 및 세포 접착-매개 병변의 억제 및 예방에 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 및 약학 조성물은 치료 또는 예방용 제제로서 사용할 수 있다. 이들은 많은 염증 및 자가 면역 질환의 치료에 특히 적합하다.
정의
본원에 사용된 용어 알킬은 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어, 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 6, 보다 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 칭하는 것이다. 그러한 기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2차-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소아밀, 헥실, 데실 등이 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
용어 알케닐은 단독으로 또는 조합되어, 2 내지 10, 바람직하게는 2 내지 6, 보다 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알케닐기를 칭하는 것이다. 그러한 기의 예로는 에테닐, E- 및 Z-프로페닐, 이소프로페닐, E- 및 Z-부테닐, E- 및 Z-이소부테닐, E- 및 Z-펜테닐, 데케닐 등이 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
용어 알키닐은 단독으로 또는 조합되어, 2 내지 10, 바람직하게는 2 내지 6, 보다 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄의 알키닐기를 칭하는 것으로서, 그러한 기의 예로는 에티닐(아세틸레닐), 프로피닐, 프로파길, 부티닐, 헥시닐, 데키닐등이 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
용어 시클로알킬은 단독으로 또는 조합되어, 3 내지 8, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소원자를 포함하는 환형 알킬기를 칭하는 것이다. 그러한 기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
용어 시클로알케닐은 단독으로 또는 조합되어, 4 내지 8, 바람직하게는 5 또는 6개의 탄소원자 및 1 개 이상의 2중 결합을 포함하는 환형 탄소환을 칭하는 것으로서, 그러한 시클로알케닐기의 예로는 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로펜타디에닐 등이 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
용어 아릴은 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 아즐레닐, 플루오레닐, 및 안트라세닐로 구성된 군중에서 선택된 탄소환 방향족기; 또는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,3,5-트리티아닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸라닐, 2,3--디히드로벤조푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 및 페녹사지닐로 구성된 군중에서 선택된 이환(heterocyclic) 방향족기를 칭하는 것이다.
본원에 정의된 아릴기는 각각, 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노, 카르복시, 카르보알콕시, Ar'-치환된 알킬, Ar'-치환된 알케닐 또는 알키닐, 1,2-디옥시메틸렌, 1,2-디옥시에틸렌, 알콕시, 알케녹시 또는 알키녹시, Ar'-치환된 알콕시, Ar'-치환된 알케녹시 또는 알키녹시, 알킬아미노, 알케닐아미노 또는 알키닐아미노, Ar'-치환된 알킬아미노, Ar'-치환된 알케닐아미노, 또는 알키닐아미노, Ar'-치환된 카르보닐옥시, 알킬카르보닐옥시, 지방족 또는 방향족 아실, Ar'-치환된 아실, Ar'-치환된 알킬카르보닐옥시, Ar'-치환된 카르보닐아미노, Ar'-치환된 아미노, Ar'-치환된 옥시, Ar'-치환된 카르보닐, 알킬카르보닐아미노, Ar'-치환된 알킬카르보닐아미노, 알콕시-카르보닐아미노, Ar'-치환된 알콕시카르보닐-아미노, Ar'-옥시카르보닐아미노, 알킬설포닐아미노, 모노- 또는 비스-(Ar'-설포닐)아미노, Ar'-치환된 알킬-설포닐아미노, 모르폴리놀카르보닐아미노, 티오모르폴리노카르보닐아미노, N-알킬 구아니디노, N-Ar' 구아니디노, N-N-(Ar',알킬)구아니디노, N-(Ar',Ar')구아니디노, N,N-디알킬 구아니디노, N,N,N-트리알킬 구아니디노, N-알킬 우레아, N,N,-디알킬 우레아, N-Ar' 우레아, N,N-(Ar',알킬)우레아 및 N,N-(Ar')2우레아; 아실카르보닐아미노; Ar'-치환된 아실; 방향족 아실-치환된 방향족 또는 지방족 아실; Ar'-치환된 헤테로시클릴; Ar'-치환된 시클로알킬 또는 시클로알케닐; 헤테로시클릴알콕시; N,N-(Ar', 히드록시)우레아; Ar'-치환된 시클로알킬 및 시클로알케닐; Ar'-치환된 비아릴; Ar'-치환된 아미노카르보닐아미노; Ar'-머캡토-치환된 알킬; Ar'-아미노-치환된 아릴; Ar'-옥시치환된 알킬; Ar'-치환된 아미노시클로알킬 및 시클로알케닐; 아르알킬아미노설포닐; 아르알콕시알킬; N-Ar'-치환된 티오우레아; N-아르알콕시우레아; N-히드록시우레아; N-알케닐우레아; N,N-(알킬, 히드록시)우레아; 헤테로시클릴; 티오아릴옥시-치환된 아릴; N,N-(아릴, 알킬)히드라지노; Ar'-치환된 설포닐헤테로시클로; 아르알킬-치환된 헤테로시클릴; 시클로알킬 및 시클로알케닐-치환된 헤테로시클릴; 시클로알킬-결합된 아릴; 아릴옥시-치환된 알킬; 헤테로시클릴아미노; Ar'-치환된 아릴아미노설포닐; 티오아릴-치환된 티옥시; 및 Ar'-치환된 알케노일; 지방족 또는 방향족 아실아미노카르보닐; 지방족 또는 방향족 아실-치환된 알케닐; Ar'-치환된 아미노카르보닐옥시; Ar',Ar'-이치환된 아릴; 지방족 또는 방향족 아실-치환된 아실; 벤조결합된-헤테로시클릴카르보닐아미노; Ar'-치환된 히드라지노; Ar'-치환된 아미노설포닐; Ar'-치환된 알킬이미노; Ar'-치환된 헤테로시클릴; Ar',Ar'-이치환된 아실아미노; Ar',Ar'-이치환된 시클로알케노닐아미노; 헤테로시클릴알콕시; N,N'-Ar, 히드록실우레아; 헤테로시클릴카르보닐아미노; Ar'-치환된 아미노카르보닐헤테로시클릴; Ar'-치환된 아미노카르보닐; Ar'-치환된 카르보닐아미노; Ar'-치환된 아미노설포닐아미노; Ar'-치환된 머캡토알킬; Ar'-아미노 치환된 비아릴; 아르알킬아미노알콕시; 알킬- 및 아릴옥시-치환된 알콕시; 헤테로시클릴카르보닐; Ar'-치환된 설포닐알킬; Ar'-아미노 카르보시클릴; 아르알킬설포닐; 아릴-치환된 알케닐; 헤테로시클릴알킬아미노; 헤테로시클릴알킬아미노카르보닐; Ar'-치환된 설포닐아미노알킬; Ar'-치환된 시클로알킬; 티오아릴옥시알킬; 티오아릴옥시머캡토; 시클로알킬카르보닐알킬; 시클로알킬-치환된 아미노; Ar'-치환된 아릴아미노; 아릴옥시카르보닐알킬; 포스포로디아미딜산 또는 에스테르; 아릴옥시디메틸실록시; 1,3-인단디오닐카르보닐알킬; 1,3-인단디오닐카르보닐; 옥사미딜; 헤테로시클릴알킬인데닐; 포름아미디닐; 벤잘리지닐; 벤잘히드라지노; 아릴설포닐우레아; 벤질릴아미노; 4-(N-2-카르복시알킬-1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-아미노-N-류시닐알킬아미딜아릴우레아); Ar'-카르바모일옥시 및 알킬- 및 아릴옥시-치환된 우레아로 구성된 군중에서 선택된 1 내지 4개의 치환기를 포함할 수 있으며;
식중 Ar은 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 1,2-디옥시메틸렌, 1,2-디옥시에틸렌, 알콕시, 알케녹시, 알키녹시, 알킬아미노, 알케닐아미노 또는 알키닐아미노, 알킬카르보닐옥시, 지방족 또는 방향족 아실, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬설포닐아미노, N-알킬 또는 N,N-디알킬 우레아로 구성된 군중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가진 상기 정의된 탄소환 또는 이환 아릴기이다.
용어 알콕시는 단독으로 또는 조합되어 알킬 에테르기를 칭하는 것으로서, 이때 용어 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 적당한 알킬 에테르기의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2차-부톡시, t-부톡시 등이 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
용어 알케녹시는 단독으로 또는 조합되어 식 알케닐-O-을 갖는 라디칼을 칭하는 것으로서, 이때 용어 알케닐은 상기 정의된 바와 같되 에놀 에테르는 제외된다. 적당한 알케녹시기의 예로는 알릴옥시, E- 및 Z-3-메틸-2-프로페녹시 등이 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
용어 알키닐옥시는 단독으로 또는 조합되어 식 알키닐-O-의 라디칼을 칭하는 것으로서, 이때 용어 알키닐은 상기 정의된 바와 같되, 단 이놀 에테르는 제외된다. 적당한 알키녹시기의 예로는 프로파길옥시, 2-부티닐옥시 등이 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
용어 티오알콕시는, 식 알킬-S-의 티오에테르기를 칭하는 것으로서, 이때 용어 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 알킬아미노는 단독으로 또는 조합되어 모노- 또는 디-알킬-치환된 아미노기(즉, 식 알킬-NH- 또는 (알킬)2-N-의 라디칼)를 칭하는 것으로서, 이때 용어 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 적당한 알킬아미노기의 예로는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, t-부틸아미노, N,N-디에틸아민 등이 있으나 이들에 국한되는 것은 아니다.
용어 알케닐아미노는 단독으로 또는 조합되어 식 알케닐 -NH- 또는 (알케닐)2N-의 라디칼을 칭하는 것으로서, 이때 용어 알케닐은 상기 정의된 바와 같되, 단 에나민은 제외된다. 그러한 알케닐아미노기의 예는 알릴아미노기이다.
용어 알키닐아미노는 단독으로 또는 조합되어 식 알키닐 -NH- 또는 (알키닐)2N-의 라디칼을 칭하는 것으로서, 이때 용어 알키닐은 상기 정의된 바와 같되, 단 이나민은 제외된다. 그러한 알키닐아미노기의 예는 프로파길 아미노기이다.
용어 아릴옥시는 단독으로 또는 조합되어 식 아릴-O-의 라디칼을 칭하는 것으로서, 이때 용어 아릴은 상기 정의된 바와 같다. 그러한 아릴옥시기의 예로는 페녹시, 나프톡시, 피리딜옥시 등이 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
용어 아릴아미노는 단독으로 또는 조합되어 식 아릴-NH-의 라디칼을 칭하는 것으로서, 이때 용어 아릴은 상기 정의된 바와 같다. 그러한 아릴아미노기의 예로는 페닐아미노(아닐리도), 나프틸아미노, 2-, 3- 및 4-피리딜아미노 등이 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
용어 비아릴은 단독으로 또는 조합되어 식 아릴-아릴-의 라디칼을 칭하는 것으로서, 이때 용어 아릴은 상기 정의된 바와 같다.
용어 티오아릴은 단독으로 또는 조합되어 식 아릴-S-의 라디칼을 칭하는 것으로서, 이때 용어 아릴은 상기 정의된 바와 같다. 그러한 티오아릴기의 예는 티오페닐기이다.
용어 아릴-결합된 시클로알킬은 단독으로 또는 조합되어, 아릴기와 2개의 인접 원자를 공유하는 시클로알킬기를 칭하는 것으로서, 용어 시클로알킬 및 아릴은 상기 정의된 바와 같다. 아릴-결합된 시클로알킬기의 예는 벤조결합된 시클로부틸기이다.
용어 지방족 아실은 단독으로 또는 조합되어, 알칸-, 알켄- 또는 알킨카르복실산으로부터 유도된 식 알킬-CO-, 알케닐-CO- 및 알키닐-CO-의 라디칼을 칭하는 것으로서, 이때 용어 알킬, 알케닐 및 알키닐은 상기 정의된 바와 같다. 그러한 지방족 아실기의 예로는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 4-메틸발레릴, 아크릴로일, 크로틸, 프로피올릴, 메틸프로피올릴 등이 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
용어 방향족 아실은 단독으로 또는 조합되어 식 아릴-CO-의 라디칼을 칭하는 것으로서, 이때 용어 아릴은 상기 정의된 바와 같다. 적당한 방향족 아실기의 예로는 벤조일, 4-할로벤조일, 4-카르복시벤조일, 나프토일, 피리딜카르보닐 등이 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
용어 모르폴리노카르보닐 및 티오모르폴리노카르보닐은 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 각각 N-카르보닐화 모르폴리노 및 N-카르보닐화 티오포르폴리노기를 칭하는 것이다.
용어 알킬카르보닐아미노는 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 식 알킬-CONH-의 라디칼을 칭하는 것으로서, 이때 용어 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 알콕시카르보닐아미노는 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 식 알킬-OCONH-의 라디칼을 칭하는 것으로서, 이때 용어 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 알킬설포닐아미노는 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 식 알킬-SO2NH-의 라디칼을 칭하는 것으로서, 이때 용어 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 아릴설포닐아미노는 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 식 아릴-SO2NH-의 라디칼을 칭하는 것으로서, 이때 용어 아릴은 상기 정의된 바와 같다.
용어 N-알킬우레아는 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 식 알킬-NH-CO-NH-의 라디칼을 칭하는 것으로서, 이때 용어 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 N-아릴우레아는 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 식 아릴-NH-CO-NH-의 라디칼을 칭하는 것으로서, 이때 용어 아릴은 상기 정의된 바와 같다.
용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
용어 이환( 및 이에 상응하는 이환기 형태)는 특별한 지시가 없는 한, 불포화된 안정한 3-7원의 모노시클릭 이환 고리 또는 8-11원의 비시클릭 이환 고리를 칭하는 것으로서, 임의로 벤조와 결합될 수도 있다. 각 이환은 하나이상의 탄소원자; 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 군중에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자로 구성된다. 본원에 사용된 용어 질소 및 황 이종원자로는 임의의 산화된 형태의 질소 및 황과, 4급화된 형태의 임의의 염기 질소가 있다. 또한, 임의의 고리 질소는 화학식 1의 화합물에서 정의된 바와 같이 치환기 R4에 의해 임의로 치환될 수도 있다. 이환은, 안정한 구조를 형성시키는 이종원자 또는 임의의 환내 탄소에 부착될 수도 있다. 바람직한 이환으로는 5 내지 7원의 모노시클릭 이환 및 8 내지 10원의 비시클릭 이환이 있다. 이환은, 1-3고리 위치가 임의로 옥소-치환될 수도 있으며, 상기된 아릴치환기 군중에서 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 각각 임의로 치환될 수도 있다.
용어 이탈기는 통상적으로 친핵물(예, 아민, 및 알코올 또는 티올 친핵물)에 의해 쉽게 치환가능한 기를 칭하는 것이다. 그러한 이탈기는 잘 공지되어 있으며, 그 예로는 카르복실레이트, N-히드록시숙신이미드, N-히드록시벤조트리아졸, 할로겐(할라이드), 트리플레이트, 토실레이트, 메실레이트, 알콕시, 티오알콕시 등이 있다.
용어 적당히 보호된 α-아미노산의 활성화된 유도체 및 활성화된 치환된-페닐아세트산 유도체는 상응하는 아실 할라이드(예, 산 플루오리드, 산 클로라이드 및 산 브로마이드), 상응하는 활성화된 에스테르(예, 니트로페닐 에스테르, 1-히드록시벤조트리아졸의 에스테르, HOBT, 또는 히드록시숙신이미드의 에스테르, HOSu), 및 당업계의 다른 통상적인 유도체를 칭하는 것이다.
상기 정의에 비추어 본 명세서 전반에 사용된 다른 화학 용어들도 당업자들이 쉽게 알 수 있다. 용어는 단독으로 또는 서로 조합되어 사용할 수도 있다. 라디칼의 바람직한, 보다 바람직한 쇄 길이는 그러한 조합시 모두 적용된다.
본 발명은 리간드가 수용체에 결합되는 것을 억제함으로써 VLA-4-매개의 세포 접착을 억제시킬 수 있는 화합물을 제공한다. 이들 화합물 및 이의 약학적 허용 유도체는 하기 화학식 (I)로 표시된다:
식중,
X는 -CO2H, -PO- 3H, -SO2R5, -SO3H, -OPO- 3H, -CO2R4및 -C(O)N(R4)2로 구성된 군중에서 선택되고;
R5는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아릴-치환된 알킬 및 아릴-치환된 알케닐 또는 알키닐로 구성된 군중에서 선택되고;
Y는 -CO-, -SO2- 및 -PO2-로 구성된 군중에서 선택되고;
R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴-결합된 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아릴-치환된 알킬(아르알킬), 아릴-치환된 알케닐 또는 알키닐, 시클로알킬-치환된 알킬, 시클로알케닐-치환된 시클로알킬, 비아릴, 알콕시, 알케녹시, 알키녹시, 이릴-치환된 알콕시(아르알콕시), 아릴-치환된 알케녹시 또는 알키녹시, 알킬아미노, 알케닐아미노 또는 알키닐아미노, 아릴-치환된 알킬아미노, 아릴-치환된 알케닐아미노 또는 알키닐아미노, 아릴옥시, 아릴아미노, N-알킬우레아-치환된 알킬, N-아릴우레아-치환된 알킬, 알킬카르보닐아미노-치환된 알킬, 아미노카르보닐-치환된 알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-치환된 알킬, 헤테로시클릴-치환된 아미노, 카르복시알킬 치환된 아르알킬, 옥소카르보시클릴-결합된 아릴 및 헤테로시클릴알킬로 구성된 군중에서 선택되고;
R2는 수소, 아릴, 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴-치환된 알킬로 구성된 군중에서 선택되고, R2및 R3은 이들이 결합된 원자와 함께 이환을 형성할 수도 있고;
R3은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아르알킬, 아릴-치환된 알케닐 또는 알키닐, 히드록시-치환된 알킬, 알콕시-치환된 알킬, 아르알콕시-치환된 알킬, 아미노-치환된 알킬, (아릴-치환된 알킬옥시카르보닐아미노)-치환된 알킬, 티올-치환된 알킬, 알킬설포닐-치환된 알킬, (히드록시-치환된 알킬티오)치환된 알킬, 티오알콕시-치환된 알킬, 아실아미노-치환된 알킬, 알킬설포닐아미노-치환된 알킬, 아릴설포닐아미노-치환된 알킬, 모르폴리노알킬, 티오모르폴리노-알킬, 모르폴리노 카르보닐-치환된 알킬, 티오모르폴리노카르보닐-치환된 알킬, [N-(알킬, 알케닐 또는 알키닐)- 또는 N,N-[디알킬, 디알케닐, 디알키닐 또는 (알킬, 알케닐)-아미노]카르보닐-치환된 알킬, 카르복실-치환된 알킬, 디알킬아미노-치환된 아실아미노알킬, 및 아르기닌, 아스파라긴, 글루타민, S-메틸 시스테인, 메티오닌 및 상응하는 설폭시드 및 이의 설폰 유도체, 글리신, 류신, 이소류신, 알로-이소류신, t-류신, 노르류신, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 프롤린, 알라닌, 오르니틴, 히스티딘, 글루타민, 발린, 트레오닌, 세린, 아스파라긴산, 베타-시아노알라닌 및 알로트레오닌중에서 선택된 아미노산 측쇄로 구성된 군중에서 선택되고, R2및 R3은 이들이 결합된 원자와 함께 이환을 형성할 수 있고;
R4는 아릴, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐 및 아릴-치환된 알킬, 수소, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴카르보닐, 아미노카르보닐, 아미도, 모노- 또는 디알킬아미노카르보닐, 모노- 또는 디아릴아미노카르보닐, 알킬아릴아미노카르보닐, 디아릴아미노카르보닐, 모노- 또는 디아실아미노카르보닐, 방향족 또는 지방족 아실로 구성된 군중에서 선택되고, 이때 알킬은 아미노, 히드록시, 머캡토, 모노- 또는 디알킬아미노, 모노- 또는 디아릴아미노, 알킬아릴아미노, 디아릴아미노, 모노- 또는 디아실아미노, 알콕시, 알케녹시, 아릴옥시, 티오알콕시, 티오알케녹시, 티오알키녹시, 티오아릴옥시 및 헤테로시클릴로 구성된 군중에서 선택된 치환기에 의해 임의로 치환되며;
n은 0, 1 또는 2이다.
약학적 허용 유도체는 본 발명의 화합물의 약학적 허용 염, 에스테르 또는 그러한 에스테르의 염을 칭하는 것이다. 본 발명은 또한, 환자에게 투여시 본 발명의 화합물(예, 전구 약물)을 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 임의의 다른 화합물도 포함한다. 본 발명은 또한, 세포 접착 및 세포 접착-매개의 병변을 예방 또는 억제시킬 수 있는 것을 특징으로 하는 본 발명의 화합물의 대사물 또는 잔류물도 포함한다.
본 발명의 또다른 바람직한 구체예에서, R1은 벤질옥시, 시아노메틸, 시클로헥실메틸, 메틸, n-헥실, n-페닐아미노, 페닐, 페닐카르보닐, 페닐메틸, t-부톡시, t-부틸아미노, 1-인다닐, 1-나프틸메틸, 1-페닐시클로프로필, 2-(4-히드록실-페닐)에틸, 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-페닐메틸, 2-(비스(페닐-설포닐)아미노)-페닐메틸, 2-(N-페닐우레아)페닐-메틸, 2-아미노페닐메틸, 2-벤즈아미도페닐메틸, 2-브로모-4-히드록시-5-메톡시페닐메틸, 2-히드록시페닐-메틸, 2-나프틸메틸, 2-페닐에틸, 2-피리딜메틸, 2-퀴놀리닐, 2-[4-(N'-페닐우레아)페닐]-에틸, 3-(벤질옥시카르보닐아미노)페닐메틸, 3-(N'-페닐우레아)페닐메틸, 3-(N'-페닐우레아)프로필, 3-(페닐설폰-아미도)페닐메틸, 3-아세트아미도페닐메틸, 3-아미도-페닐메틸, 3-벤즈아미도페닐메틸, 3-히드록시-4-(N'-페닐우레아)페닐메틸, 3-히드록시페닐메틸, 3-인돌릴, 3-메톡시-4-(N'-페닐우레아)페닐메틸, 3-메톡시-4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페닐메틸, 3-메틸-4-(N'-페닐우레아)페닐메틸, 3-니트로페닐메틸, 3-페닐프로필, 3-피리딜메틸, 4-(2-아미노벤즈아미도)페닐메틸, 4-(벤즈아미도)페닐메틸, 4-(벤질옥시카르보닐아미노)페닐메틸, 4-(모르폴리노카르보닐아미노)페닐메틸, 4-(N'-(2-클로로페닐)우레아)-페닐메틸, 4-(N'-(2-클로로페닐)우레아)-3-메톡시페닐메틸, 4-(N'-(2-이소프로필페닐)우레아)-페닐메틸, 4-(N'-(2-메톡시페닐)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(2-에틸페닐)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(2-메틸-3-피리딜)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(2-니트로페닐)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(2-피리딜)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(2-t-부틸페닐)-우레아)-페닐메틸, 4-(N'-(2-티아졸릴)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(3-클로로페닐)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(3-메톡시페닐)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(3-피리딜)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(4-피리딜)우레아)페닐메틸, 4-(N'(3-메틸페닐)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페닐메틸, 4-(N'-벤질우레아)페닐메틸, 4-(N'-시클로헥실우레아)페닐메틸, 4-(N'-에틸우레아)페닐메틸, 4-(N'-이소프로필우레아)페닐메틸, 4-(N'-메틸우레아)페닐메틸, 4-(N'-p-톨루일우레아)페닐-메틸, 4-(N'-페닐우레아)페닐, 4-(N'-페닐우레아)페닐아미노, 4-(N'-페닐우레아)페닐메틸, 4-(N'-t-부틸우레아)페닐메틸, 4-(페닐아미노카르보닐아미노메틸)페닐, 4-(페닐설폰아미도)페닐메틸, 4-(t-부톡시카르보닐아미노)-페닐메틸, 4-아세트아미도-페닐메틸, 4-아미노페닐아미노, 4-아미노-페닐메틸, 4-벤즈아미도페닐메틸, 4-클로로페닐메틸, 4-히드록시-3-니트로페닐메틸, 4-히드록시페닐메틸, 4-메톡시페닐메틸, 4-니트로페닐아미노, 4-니트로페닐메틸, 4-펜아세트아미도페닐메틸, 4-페닐페닐메틸, 4-피리딜메틸, 4-트리플루오로메틸페닐메틸, 4-[2-(N'-메틸우레아)벤즈아미도]페닐메틸, 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페닐메틸, 4-(N'-페닐-N''-메틸구아니디노)페닐-메틸, 5-(N'-페닐우레아)펜틸, 5-(N'-t-부틸우레아)펜틸, 2,2,-디메틸프로필, 2,2-디페닐메틸, 2,3-벤조시클로부틸, 3,4-디히드록시페닐메틸, 3,5-디메톡시-4-히드록시페닐메틸, 4-(1-인돌카르복실아미도)페닐메틸, 6-메톡시-5-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-2-피리딜메틸, 4-(1,3-벤족사졸-2-일아미노)페닐메틸 및 4-(1,3-이미다졸-2-일아미노)페닐메틸, 3-카르복시-1-페닐프로필; 3-히드록시-4-(2-클로로페닐)우레아페닐메틸, 3-히드록시-4-(2-클로로페닐)우레아페닐메틸; 6-(페닐우레아)헵틸, 4-(페닐우레아)부틸, 2-티에닐메틸; 4-(2,6-디메틸페닐우레아)페닐메틸, 4-(2-히드록시페닐우레아)페닐메틸; 3-부톡시-4-(2-페닐)우레아페닐메틸; 3-부톡시-4-(페닐우레아)페닐메틸; 4-(N-2-피라지닐우레아)페닐메틸; 2-페닐에티닐; 5-페닐우레아-2-피리딜메틸; 5-(2-메틸페닐우레아)-2-피리딜메틸; 4-(3-메틸-2-피리딜우레아)페닐메틸; 3-니트로-4-(페닐우레아)페닐메틸; 3-아실아미노-4-(페닐우레아)페닐메틸; 4-(N,N-페닐, 메틸우레아)페닐메틸; 4-(3-히드록시페닐우레아)페닐메틸; 4-(2-아세틸아미노페닐우레아)페닐메틸; 4-(2-프로피오닐아미노페닐우레아)페닐메틸; 4-(3-벤질옥시-2-피리딜우레아)페닐메틸; 4-(3-메틸-2-피리딜우레아)페닐메틸; 4-(인돌릴카르보닐아미노)페닐메틸; 2-(4-페닐우레아)페닐옥시라닐; 4-(N,N'-페닐, 메틸우레아)페닐메틸; 4-(2-디메틸아미노페닐우레아)페닐메틸; 4-(2-벤즈이미다졸릴아미노)페닐메틸; 4-(2-벤족사졸릴아미노)페닐메틸; 4-(2-벤즈티아졸릴아미노)페닐메틸; 4-(테트라히드로퀴놀리닐카르보닐아미노)페닐메틸; 1,3-디메틸-3-(페닐우레아)부틸; 히드록시에틸티오메틸; 4-(페닐우레아)페닐에테닐; 3-아미노-4-(페닐우레아)페닐메틸; 4-(4-히드록시페닐우레아)페닐메틸; 4-(2-아미노페닐우레아)페닐메틸; 4-((2-메틸우레아)페닐우레아)페닐; 4-(2-히드록시페닐우레아)-3-메톡시페닐메틸; 4-(2-메틸설포닐메틸페닐우레아)페닐메틸; 4-(2-메틸페닐우레아)테트라히드로-2-피리미도닐메틸; 3-메톡시-4-(페닐우레아)-2-피리딜메틸; 4-(2-트리플루오로메틸페닐우레아)페닐메틸; 4-(3-메틸-2-피리딜우레아)페닐메틸; 4-(2,4(1H,3H)-퀴나졸린디오닐)페닐메틸; 4-티오우레아페닐메틸; 4-(페닐티오우레아)페닐메틸; 4-(피롤리디닐카르보닐아미노)페닐메틸; 4-(2-벤족사졸리노닐카르보닐아미노)페닐메틸; 4-(벤질옥시우레아)페닐메틸; 4-(티아졸리디닐카르보닐아미노)페닐메틸; 4-벤조일우레아페닐메틸; 히드록시우레아페닐메틸; N',N'-메틸,히드록시우레아페닐메틸; 4-(N'-알릴우레아)페닐메틸; 4-(3-피롤리디닐카르보닐아미노)페닐메틸; 4-(1-피롤릴카르보닐아미노)페닐메틸; 4-(2-피롤릴카르보닐아미노)페닐메틸; 4-(프로필우레아)페닐메틸; 4-(메톡시우레아)페닐메틸; 4-(디메틸우레아)페닐메틸; 4-(2-퀴나졸리닐아미노)페닐메틸; 4-(2-푸라노일아미노)페닐메틸; 4-(2-히드록시-6-메틸페닐우레아)페닐메틸; 4-(2-피리딜카르보닐아미노)페닐메틸; 4-(3-히드록시-2-메틸페닐우레아)페닐메틸; 4-(2-플루오로페닐우레아)페닐페닐메틸; 4-(3-플루오로페닐우레아)페닐메틸; 4-(4-플루오로페닐우레아)페닐메틸; 4-(2-퀴놀리닐카르보닐아미노)페닐메틸; 4-(이소퀴놀리닐카르보닐아미노)페닐메틸; 4-(2,3-디메틸페닐우레아)페닐메틸; 4-(2,5-디메틸페닐우레아)페닐메틸; 4-(2-메틸-4-플루오로페닐우레아)페닐메틸; 4-(2-메틸-3-플루오로페닐우레아)페닐메틸; 3-카르복시-3-페닐프로필; 4-(5-히드록시-2-메틸페닐우레아)페닐메틸; 4-(4-히드록시-2-메틸페닐우레아)페닐메틸; 4-(2,4-디플루오로페닐우레아)페닐메틸; 3-디벤조푸라닐카르보닐; 4-(페녹시카르보닐아미노)페닐메틸; 3-페닐우레아프로필; 4-(페닐아미노카르보닐옥시)페닐메틸; 4-신나모일페닐메틸; 디벤조푸라닐메틸; 4-(2-메틸페닐아미노카르보닐옥시)페닐메틸; (메틸페닐우레아)페닐아미노; 4-(3-인돌릴카르보닐아미노)페닐메틸; 4-(페닐아미노카르보닐)페닐메틸; 4-페닐알키닐페닐메틸; 4-(3-피롤릴카르보닐아미노)페닐메틸; 5-니트로벤조푸란-2-일; 5-(2-메틸페닐우레아)벤조푸란-2-일; 3-카르복시-3-페닐프로필; 2-(3-피리딜)-티아졸-4-일; 2-(4-피리딜)-티아졸-4-일; 2-옥소- 및 4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]푸란-3-일; 3-메톡시-4-(페닐카르바모일옥시)페닐메틸; 5-아미노-벤조푸란-2-일; 벤질릴아미노페닐메틸 및 4-[N-2-카르복시에틸-1-(1,3-벤조디옥솔릴-5-일)아미노-N-류시닐아세트아미딜페닐우레아]페닐메틸로 구성된 군중에서 선택된다.
가장 바람직하게는, R1은 4-히드록시페닐메틸, 3-메톡시-4-(N'-페닐우레아)페닐메틸, 4-(N'-페닐우레아)페닐-메틸, 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페닐메틸, 4-(N'-2-피리딜)우레아)-페닐메틸, 3-메톡시-4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페닐메틸, 6-메톡시-5-(N'(2-메틸페닐)우레아)-2-피리딜메틸, 4-(N'-3-메틸-2-피리딜우레아)페닐메틸, 3-메톡시-4-(N'-3-메틸-2-피리딜우레아)페닐메틸, 및 3-메톡시-4-(N'-2-피리딜우레아)페닐메틸로 구성된 군중에서 선택된다.
대안적인 바람직한 구체예에서, R1은 아릴-치환된 C1-C4의 알킬기이다. 보다 바람직하게는, R1이 (N-Ar'-우레아)-파라-치환된 아릴알킬기이고, 가장 바람직하게는 (N-Ar'-우레아)-파라-치환된 페닐메틸기이다.
또다른 바람직한 구체예에 따르면, R2는 수소, 메틸 또는 펜아세틸로 구성된 군중에서 선택된다. 가장 바람직한 R2는 수소이다.
또다른 바람직한 구체예에 따르면, R3은 2-(메틸-설포닐)-에틸, 3-(히드록시프로필티오)메틸, 4-(메틸설포닐아미노)부틸, 4-아세틸아미노부틸, 아미노메틸, 벤질, 부틸, 히드록시메틸, 이소부틸, 메틸, 메틸티오메틸, 페닐메틸, 프로필, 4-(벤질옥시카르보닐아미노)부틸, N,N-(메틸프로파길)아미노, 2-(메틸티오)에틸, 2-(모르폴리노-N-카르보닐)에틸, 2-(N-모르폴리노)-에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 4-아미노-부틸, 4-벤질옥시페닐메틸, 2-벤질티오메틸, t-부톡시카르보닐아미노메틸, 2차-부틸, t-부틸, N,N-디메틸아미노카르보닐메틸, 1,1-에타노, 4-히드록시페닐메틸(이 아미노산 측쇄는 1-아미노-시클로프로필카르복실산에서 제공된 것임), 1-히드록시에틸, 1-메톡시에틸, 4-메톡시페닐메틸, 벤질옥시-메틸, 벤질티오-메틸, 카르보닐메틸, 2-메틸설피닐에틸, 모르폴리노-N-카르보닐메틸, 티오모르폴리노-N-카르보닐메틸, 2-페닐에틸, 아스파라긴 측쇄, 프롤린 측쇄, 2-티아졸릴-메틸, 4-(페닐우레아)부틸; 4-(메틸우레아)부틸; 모르폴리노카르보닐메틸티오메틸; 모르폴리노에틸티오메틸; 3-피리딜메틸; 4-메틸설포닐아미노부틸; 히드록시메틸티오메틸; 2-메틸설포닐에틸, 4-프로피오닐아미노부틸; 4-에톡시카르보닐아미노부틸; 메톡시카르보닐아미노부틸; 카르보메톡시메틸티오메틸; 4-t-부틸우레아부틸; 카르복시메틸티오메틸; 디메틸아미도메틸티오메틸; 아세틸아미노프로필; 3-메틸우레아프로필; 4-비오티노일아미노부틸; 2-티에닐메틸; 3-피리딜메틸; 4-트리플루오로아세틸아미노부틸; 디메틸아미노메틸티오메틸; 디메틸아미노에틸티오메틸; 4-(디메틸아미노아세틸아미노)부틸로 구성된 군중에서 선택되거나, 또는 R2와 함께 프롤린, 아제티딘 또는 피페콜린 고리를 형성한다.
가장 바람직한 R3는 이소부틸, 2-(메틸티오)에틸, 3-(히드록시프로필티오)메틸, 2-(메틸설포닐)에틸, 4-아세틸아미노-부틸, 4-(메틸설포닐아미노)-부틸 및 4-(에톡시카르보닐아미노)부틸로 구성된 군중에서 선택된다.
또다른 구체예에 따르면, R4는 4-카르보메톡시페닐, 4-카르복시페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 메틸, 페닐, 페닐메틸, 페닐에틸, 4-클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-니트로페닐, 3-피리딜, 4-페녹시페닐, 4-에톡시페닐, 4-니트로페닐, 4-아세틸아미노페닐, 4-메틸우레아페닐, 2-플루오로페닐, 나프틸, 3-플루오로페닐, 3-니트로페닐, 수소, 2-니트로페닐, 4-시아노페닐, 3-메톡시페닐, 4-메틸설포닐아미노, 3-시아노페닐, 4-프로피오닐아미노, 4-아미노페닐, 3-아미노페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-메틸페닐, 4-아미노-3-니트로페닐, 4-히드록시-3-메톡시페닐, 4-헥실옥시페닐, 4-메틸티오페닐, 3-푸라닐, 4-디메틸아미노페닐, 3-히드록시-4-니트로페닐, n-펜틸, 카르복시메틸, 2-카르복시에틸, 에티닐, 2-티에닐, 2-프로페닐, 2-프로피닐, 메틸 및 프로필로 구성된 군중에서 선택된다. 보다 바람직한 R4는 4-메톡시페닐., 3,4-디메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-카르복시페닐, 4-카르보메톡시페닐, 페닐에틸, 페닐메틸, 알릴, 에티닐, 및 3,4-메틸렌디옥시페닐로 구성된 군중에서 선택된다.
또다른 바람직한 구체예의 Y는 CO, CH2, 또는 SO2이고, Y가 CO인 것이 가장 바람직하다.
또다른 바람직한 구체예에 따르면, 화학식 1의 X는 COOH이다.
또다른 바람직한 구체예에 따르면, n은 1이다.
본 발명의 일부 바람직한 화합물의 예(X는 카르복실기이고 n은 1임)는 하기 표 1에 제시한다.
BIO 번호 R1 R2 R3 R4 Y
1002 시아노메틸 H 이소부틸 페닐 CO
1003 시클로헥실메틸 H 이소부틸 페닐 CO
1004 2-피리딜메틸 H 이소부틸 페닐 CO
1005 3-피리딜메틸 H 이소부틸 페닐 CO
1006 4-히드록시페닐메틸 H 이소부틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1007 4-피리딜메틸 H 이소부틸 페닐 CO
1008 페닐 H 이소부틸 페닐 CO
1009 4-페닐페닐메틸 H 이소부틸 페닐 CO
1010 4-클로로페닐메틸 H 이소부틸 페닐 CO
1011 4-트리플루오로메틸페닐메틸 H 이소부틸 페닐 CO
1013 페닐메틸 H 이소부틸 페닐 SO2
1014 3-인돌릴 H 이소부틸 페닐 CO
1015 4-벤즈아미도페닐메틸 H 이소부틸 페닐 CO
1016 4-아미노페닐메틸 H 이소부틸 페닐 CO
1017 1-페닐시클로프로필 H 이소부틸 페닐 CO
1018 3-아세트아미도페닐메틸 H 이소부틸 페닐 CO
1020 3-벤즈아미도페닐메틸 H 이소부틸 페닐 CO
1021 1-나프틸메틸 H 이소부틸 페닐 CO
1022 2-나프틸메틸 H 이소부틸 페닐 CO
1023 4-펜아세트페닐 메틸 H 이소부틸 페닐 CO
1024 2-아미노페닐메틸 H 이소부틸 페닐 CO
1025 2-(비스(페닐설포닐)아미노) 페닐메틸 H 이소부틸 페닐 CO
1026 2-벤즈아미도페닐메틸 H 이소부틸 페닐 CO
1027 2-(벤질옥시카르보닐아미노) 페닐메틸 H 이소부틸 페닐 CO
1028 4-(2-아미노벤즈아미도)페닐 메틸 H 이소부틸 페닐 CO
1029 4-[2-(N'-메틸우레아)벤즈아미도] 페닐메틸 H 이소부틸 페닐 CO
1030 3-아미노페닐메틸 H 이소부틸 페닐 CO
1031 3-(벤질옥시카르보닐아미노)페닐메틸 H 이소부틸 페닐 CO
1032 3-(페닐설폰아미도)페닐메틸 H 이소부틸 페닐 CO
1036 페닐메틸 H 이소부틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1037 4-(N'-페닐우레아)페닐메틸 H 2-티아졸릴-메틸 페닐 CO
1038 페닐메틸 H 프로필 페닐 CO
1039 페닐메틸 H 부틸 페닐 CO
1040 페닐메틸 H 2차-부틸 페닐 CO
1041 t-부톡시 H 히드록시메틸 페닐 CO
1042 t-부톡시 H 페닐메틸 페닐 CO
1043 t-부톡시 H 1,1-에타노 페닐 CO
1044 t-부톡시 메틸 이소부틸 페닐 CO
1045 페닐메틸 H 히드록시메틸 페닐 CO
1046 페닐메틸 H 페닐메틸 페닐 CO
1047 페닐메틸 H 프롤린 측쇄 페닐 CO
1048 페닐메틸 H 1,1-에타노 페닐 CO
1049B 페닐메틸 H 아스파라긴 측쇄 페닐 CO
1050 4-(N'-페닐우레아)페닐메틸 H 이소부틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1051 4-(N'-페닐우레아)페닐 H 이소부틸 페닐 CO
1052 2-[4-(N'-페닐우레아)페닐]에틸 H 이소부틸 페닐 CO
1053 4-(N'-페닐우레아)페닐메틸 메틸 이소부틸 페닐 CO
1054 3-(N'-페닐우레아)페닐메틸 H 이소부틸 페닐 CO
1055 4-(N'-페닐우레아)페닐메틸 메틸 이소부틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1056 3-메톡시-4-(N'-페닐우레아)페닐메틸 H 이소부틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1057 3-히드록시-4-(N'-페닐우레아)페닐 메틸 H 이소부틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1058 3-메틸-4-(N'-페닐우레아)페닐메틸 H 이소부틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1060 4-(N'-페닐우레아)페닐메틸 H 이소부틸 페닐 CO
1063 4-(N'-페닐우레아)페닐메틸 H 이소부틸 벤질 CO
1064 4-(N'-메틸우레아)페닐메틸 H 이소부틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1065 4-(N'-이소프로필우레아)페닐메틸 H 이소부틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1066 4-(N'-페닐우레아)페닐메틸 H 이소부틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1067 4-(N'-p-톨루일우레아)페닐메틸 H 이소부틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1068 4-(N'-시클로헥실우레아)페닐메틸 H 이소부틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1069 4-(N'-페닐우레아)페닐메틸 H 이소부틸 2-메톡시페닐 CO
1070 4-히드록시페닐메틸 H 이소부틸 2-메톡시페닐 CO
1072 4-(N'-페닐우레아)페닐메틸 H 이소부틸 3-메톡시페닐 CO
1073 4-(벤질옥시카르보닐아미노)페닐메틸 H 이소부틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1074 4-(페닐설폰아미도)페닐-메틸 H 이소부틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1075 4-(벤즈아미도)페닐메틸 H 이소부틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1076 4-(N'-t-부틸우레아)페닐메틸 H 이소부틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1077 4-(N'-에틸우레아)페닐메틸 H 이소부틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1078 4-(N'-(3-메톡시페닐)우레아)페닐 메틸 H 이소부틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1079 4-(N'-(2-메톡시페닐)우레아)페닐 메틸 H 이소부틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1080 4-(N'-(3-피리딜)우레아)페닐메틸 H 이소부틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1081 페닐메틸 H 이소부틸 페닐 CO
1082 3-페닐프로필 H 이소부틸 페닐 CO
1083 메틸 H 이소부틸 페닐 CO
1084 2-(4-히드록시페닐)에틸 H 이소부틸 페닐 CO
1085 벤질옥시 H 이소부틸 페닐 CO
1086 N-페닐아미노 H 이소부틸 페닐 CO
1087 2-(4-히드록시페닐)에틸 메틸 이소부틸 페닐 CO
1088 4-(N'-페닐우레아)페닐메틸 H 이소부틸 4-메톡시페닐 CO
1089 4-(N'-페닐우레아)페닐메틸 H 2-(메틸티오)에틸 2-메톡시페닐 CO
1090 4-(N'-페닐우레아)페닐메틸 H 이소부틸 1,3-벤조- 디옥솔-5-일 CO
1091 4-히드록시페닐메틸 H 이소부틸 페닐 CO
1092 4-메톡시페닐메틸 H 이소부틸 페닐 CO
1093 4-니트로페닐메틸 H 이소부틸 페닐 CO
1094 4-헥실 H 이소부틸 페닐 CO
1096 2-히드록시페닐메틸 H 이소부틸 페닐 CO
1097 3-히드록시페닐메틸 H 이소부틸 페닐 CO
1098 3,4-디히드록시페닐메틸 H 이소부틸 페닐 CO
1099 2,2-디페닐에틸 H 이소부틸 페닐 CO
1100 2-브로모-4-히드록시-5-메톡시 페닐메틸 H 이소부틸 페닐 CO
1101 4-(벤질옥시카르보닐아미노)페닐메틸 H 이소부틸 페닐 CO
1102 4-(N'-페닐우레아)페닐메틸 H 이소부틸 페닐 CO
1103 4-아미노페닐메틸 H 이소부틸 페닐 CO
1104 4-(페닐설폰아미도)페닐메틸 H 이소부틸 페닐 CO
1105 4-(벤즈아미도)페닐메틸 H 이소부틸 페닐 CO
1106 5-(N'-페닐우레아)펜틸 H 이소부틸 페닐 CO
1107 5-(N'-t-부틸우레아)펜틸 H 이소부틸 페닐 CO
1108 4-니트로페닐아미노 H 이소부틸 페닐 CO
1109 4-아미노페닐아미노 H 이소부틸 페닐
1110 4-(N'-페닐우레아)페닐아미노 H 이소부틸 페닐
1111 3,5-디메톡시4-히드록시-페닐메틸 H 이소부틸 페닐
1112 4-히드록시-3-니트로페닐메틸 H 이소부틸 페닐
1113 3-니트로페닐메틸 H 이소부틸 페닐
1114 페닐메틸 메틸 이소부틸 페닐 CO
1115 페닐메틸 H 이소부틸 4-클로로페닐 CO
1116 페닐메틸 H 1-히드록시- 에틸 페닐 CO
1117 페닐메틸 H 1-메톡시-에틸 페닐 CO
1119 페닐메틸 H 메틸 페닐 CO
1120 페닐메틸 H 메틸 페닐 CO
1122 페닐메틸 H 4-메톡시-페닐메틸 페닐 CO
1123 페닐메틸 H 2-페닐에틸 페닐 CO
1124 페닐메틸 H 4-벤질옥시- 페닐메틸 페닐 CO
1125 페닐메틸 H 4-히드록시- 페닐메틸 페닐 CO
1126 페닐메틸 H 벤질옥시-메틸 페닐 CO
1127 페닐메틸 H 벤질티오메틸 페닐 CO
1128 4-(N'-페닐우레아)페닐메틸 H 이소부틸 1,3-벤조- 디옥솔-5-일 CO
1129 4-(N'-페닐우레아)페닐메틸 H 벤질 1,3-벤조- 디옥솔-5-일 CO
1130 4-(N'-페닐우레아)페닐메틸 H 벤질 페닐 CO
1131 4-(N'-페닐우레아)페닐메틸 H 2차-부틸 페닐 CO
1132 4-(N'-페닐우레아)페닐메틸 H 4-(벤질옥시-카르보닐아미노)부틸 페닐 CO
1133 4-(N'-페닐우레아)페닐메틸 H 2차-부틸 1,3-벤조- 디옥솔-5-일 CO
1134 4-(N'-페닐우레아)페닐메틸 H t-부톡시-카르보닐아미노-메틸 페닐 CO
1135 4-(N'-페닐우레아)페닐메틸 H 2-(메틸티오)에틸 페닐 CO
1136 4-(N'-페닐우레아)페닐메틸 H 2-벤질티오메틸 페닐 CO
1137 페닐메틸 H 이소부틸 2-니트로페닐 CO
1138 4-(N'-페닐우레아)페닐메틸 H 아미노메틸 페닐 CO
1139 4-(N'-페닐우레아)페닐메틸 H 4-아미노-부틸 페닐 CO
1140 페닐카르보닐 H 이소부틸 페닐 CH2
1141 페닐카르보닐 펜아실 이소부틸 페닐 CH2
1142 2,3-벤조시클로부틸 H 이소부틸 페닐 CO
1143 4-히드록시페닐메틸 H 이소부틸 벤질 CO
1144 4-히드록시페닐메틸 H 이소부틸 페닐 CO
1145 4-(t-부톡시카르보닐아미노)페닐메틸 H 이소부틸 페닐 CO
1146 4-히드록시페닐메틸 H 이소부틸 3-메톡시페닐 CO
1147 4-아세트아미도페닐메틸 H 이소부틸 페닐 CO
1148 4-히드록시페닐메틸 H 이소부틸 3-피리딜 CO
1149 2-퀴놀리닐 H 이소부틸 페닐 CO
1150 2-페닐에틸 H 이소부틸 페닐 CO
1152 2,2-디메틸프로필 H 이소부틸 페닐 CO
1153 벤질옥시 H 이소부틸 3-피리딜 CO
1154 t-부틸아미노 H 이소부틸 페닐 CO
1155 페닐메틸 H t-부틸 페닐 CO
1156 메틸 H t-부틸 페닐 CO
1157 페닐메틸 H 이소부틸 벤질 CO
1158 페닐메틸 H 이소부틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1159 페닐메틸 H 이소부틸 2-메톡시페닐 CO
1160 페닐메틸 H 이소부틸 3-메톡시페닐 CO
1162 벤질옥시 H 이소부틸 메틸 CO
1163 4-(N'-페닐우레아)페닐메틸 H 2-(메틸티오)에틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1164 페닐메틸 H 2-(메틸티오)에틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1168 4-(N'-(m-톨루일)우레아)페닐메틸 H 이소부틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1169 4-(N'-벤질우레아)페닐메틸 H 이소부틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1170 4-(N'-페닐우레아)페닐메틸 H 모르폴리노-N-카르보닐메틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1173 4-히드록시페닐메틸 H 이소부틸 4-메톡시페닐 CO
1174 4-히드록시페닐메틸 H 2-(메틸티오)에틸 4-메톡시페닐 CO
1175 페닐메틸 H 2-(메틸티오)에틸 4-메톡시페닐 CO
1176 4-(N'-페닐우레아)페닐메틸 H 티오모르폴리노-N-카르보닐메틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1177 4-(N'-페닐우레아)페닐메틸 H N,N-(메틸프로파길) 아미노카르보닐- 메틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1178 페닐메틸 H 이소부틸 4-메톡시페닐 CO
1179 4-(N'-(o-톨루일)우레아)페닐메틸 H 이소부틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1180 4-(N'-(2-티아졸릴)우레아) 페닐메틸 H 이소부틸 4-메톡시페닐 CO
1181 4-(N'-(3-클로로페닐)우레아)페닐메틸 H 이소부틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1182 4-(N'-(4-피리딜)우레아)페닐메틸 H 이소부틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1185 4-(N'-(2-클로로페닐)우레아)페닐메틸 H 이소부틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1186 4-(N'-페닐우레아)페닐메틸 H 이소부틸 이소부틸아미노카르보닐 CO
1187 3-(N'-페닐우레아)프로필 H 이소부틸 페닐 CO
1188 1-페닐시클로프로필 H 이소부틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1189 1-인다닐 H 이소부틸 페닐 CO
1190 4-(N'-(o-톨루일)우레아)페닐메틸 H 이소부틸 4-메톡시페닐 CO
1191 4-(N'-페닐우레아)페닐메틸 H 2-(N-모르폴리노) 에틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1192 4-(N'-(2-메톡시페닐)우레아)페닐메틸 H 이소부틸 4-메톡시페닐 CO
1193 4-(N'-페닐우레아)페닐메틸 메틸 이소부틸 4-메톡시페닐 CO
1194 4-(N'-(2-피리딜)우레아)페닐메틸 H 이소부틸 4-메톡시페닐 CO
1195 4-(N'-페닐우레아)페닐메틸 H 이소부틸 3,4-디플루오로페닐 CO
1196 4-(N'-페닐우레아)페닐메틸 H 이소부틸 3,4-디메톡시-페닐 CO
1197 4-(N'-(o-톨루일)우레아)페닐메틸 H 이소부틸 페닐 CO
1198 4-(모르폴리노카르보닐아미노)페닐메틸 H 이소부틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1199 4-(N'-페닐우레아)페닐메틸 H 2-메틸설피닐에틸 4-메톡시페닐 CO
1200 4-(N'-(2-에틸페닐)우레아) 페닐메틸 H 이소부틸 1,3-벤조-디옥솔-6-일 CO
1201 4-(N'-(2-니트로페닐)우레아)페닐메틸 H 이소부틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1206 4-(N'-(2-이소프로필페닐)우레아)페닐메틸 H 이소부틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1207 4-(N'-(2-이소프로필페닐)우레아)페닐메틸 H 이소부틸 4-메톡시페닐 CO
1208 4-(N'-(2-에틸페닐)우레아) 페닐메틸 H 이소부틸 4-메톡시페닐 CO
1209 4-(N'-(2-t-부틸페닐)우레아) 페닐메틸 H 이소부틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1210 4-(N'-(o-톨루일)우레아)페닐메틸 H 이소부틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1212 4-(N'-(o-툴루일)우레아)페닐메틸 H 이소부틸 3,4-디메톡시페닐 CO
1214 4-(N'-페닐우레아)페닐메틸 H N,N-디메틸아미노-카르보닐메틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1215 4-(N'-페닐우레아)페닐메틸 H 2-(N,N-디메틸아미노)에틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1216 4-(N'-페닐우레아)페닐메틸 H 2-(모르폴리노-N-카르보닐)-에틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1217 4-(N'-(o-톨루일)우레아)페닐메틸 H 4-(벤질옥시-카르보닐아미노)부틸 3,4-디메톡시페닐 CO
1218 4-(N'-(2-피리딜)우레아)페닐메틸 H 이소부틸 3,4-디메톡시페닐 CO
1219 4-(N'-(3-피리딜)우레아)페닐메틸 H 이소부틸 3,4-디메톡시페닐 CO
1220 4-(N'-(2-메틸-3-피리딜)우레아)페닐메틸 H 이소부틸 4-메톡시페닐 CO
1221 3-메톡시-4-(N'-(o-톨루일)우레아)페닐메틸 H 이소부틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1222 4-(N'-(2-클로로페닐)우레아)3-메톡시페닐메틸 H 이소부틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1223 4-(페닐아미노카르보닐아미노메틸)페닐 H 이소부틸 1,3-벤조-디옥솔-6-일 CO
1224 4-(N'-(o-톨루일)우레아)페닐메틸 H 2-(메틸티오)에틸 3,4-디메톡시페닐 CO
1225 4-(N'-(o-톨루일)우레아)페닐메틸 H 4-(벤질옥시카르보닐아미노)부틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1227 4-(N'-(o-톨루일)우레아)페닐메틸 H 메틸티오메틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1238 4-(N'-(o-톨루일)우레아)페닐메틸 H 2-(메틸티오)에틸 4-메톡시페닐 CO
1245 4-(N'-(o-톨루일)우레아)페닐메틸 H 2-(메틸설포닐)에틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1246 4-(N'-(o-톨루일)우레아)페닐메틸 H 3-(히드록시프로필티오)메틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1248 4-(N'-(o-톨루일)우레아)페닐메틸 H 이소부틸 4-플루오로페닐 CO
1270 4-(N'-(o-톨루일)우레아)페닐메틸 H 4-아세틸아미노부틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1272 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페닐메틸 H 4-(메톡시카르보닐아미노)부틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1282 4-(N'-(o-톨루일)우레아)피리드-5-일메틸 H 이소부틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1294 4-(N'-(o-톨루일)우레아)페닐메틸 H 4-(메틸설포닐아미노)부틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1311 4-(N'-(3-메틸-2-피리딜)우레아)페닐메틸 H 4-(메톡시카르보닐아미노)부틸 3,4-디메톡시페닐 CO
1319 4-(인돌릴카르보닐아미노)페닐메틸 H 이소부틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1321 4-(N'-(o-톨루일)우레아)페닐메틸 H 이소부틸 4-카르복시페닐 CO
1327 4-(1-인돌릴카르복실아미노)페닐메틸 H 이소부틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1336 6-메톡시-5-(N'-(o-톨루일)우레아)-2-피리딜메틸 H 이소부틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1345 4-(N'-(o-톨루일)우레아)페닐메틸 H 디메틸아미노에틸티오메틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1347 4-(N'-2-피리딜)우레아)페닐메틸 H 2-(메틸티오)에틸 3,4-디메톡시페닐 CO
1319 4-(인돌릴카르보닐아미노)페닐메틸 H 이소부틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1321 4-(N'-(o-톨루일)우레아)페닐메틸 H 이소부틸 4-카르복시페닐 CO
1327 4-(1-인돌릴카르복실아미노)페닐메틸 H 이소부틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1336 6-메톡시-5-(N'-(o-톨루일)우레아)-2-피리딜메틸 H 이소부틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1345 4-(N'-(o-톨루일)우레아)페닐메틸 H 디메틸아미노에틸티오메틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1347 4-(N'-2-피리딜)우레아)페닐메틸 H 2-(메틸티오)에틸 3,4-디메톡시페닐 CO
1358 4-(N'-페닐티오우레아)페닐메틸 H 이소부틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1360 4-(N'-(o-톨루일)우레아)페닐메틸 H 이소부틸 2,3-디히드로-벤조푸란-5-일 CO
1361 4-(N'-(o-톨루일)우레아)페닐메틸 H 메틸티오에틸 4-카르보메톡시 페닐 CO
1380 4-(N'-페닐-N-메틸-구아니디노)페닐메틸 H 이소부틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1382 4-(N'-(o-톨루일)우레아)페닐메틸 H 4-(메틸설포닐아미노)부틸 4-카르보메톡시페닐 CO
1388 4-(페닐우레아)페닐메틸 H 이소부틸 4-카르보메톡시페닐 CO
1390 4-(1,3-이미다졸-2-일아미노)페닐메틸 H 이소부틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1393 4-(N'-(2-피리딜)우레아)페닐메틸 H 2-(메틸티오)에틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1396 4-(1,3-벤족사졸-2-일아미노)페닐메틸 H 이소부틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1400 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페닐메틸 H 이소부틸 페닐에틸 CO
1429 4-(N'-(3-메틸-2-피리딜) 우레아)페닐메틸 H 2-(메틸티오)에틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1444 4-(2-벤족사졸리노닐카르보닐아미노)페닐메틸 H 이소부틸 1,3-벤조디옥솔-5-일 CO
1474 4-(2-피롤릴카르보닐아미노)페닐메틸 H 이소부틸 1,3-벤조디옥솔-5-일 CO
1475 4-(N'-알릴우레아)페닐메틸 H 이소부틸 1,3-벤조디옥솔-5-일 CO
1490 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아) 페닐메틸 H 이소부틸 에티닐 CO
1515 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아) 페닐메틸 H 이소부틸 알릴 CO
1525 4-(N'-(2-플루오로페닐)우레아) 페닐메틸 H 이소부틸 3,4-디메톡시페닐 CO
1526 4-(4-플루오로페닐우레아) 페닐메틸 H 이소부틸 3,4-디메톡시페닐 CO
1536 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아) 페닐메틸 H 이소부틸 메틸 CO
1594 4-(N'-2-메틸페닐우레아)페닐메틸 H 이소부틸 H CO
1648 4-(2-인돌릴카르보닐아미노)페닐메틸 H 이소부틸 H CO
1655 4-(3-인돌릴카르보닐아미노)페닐메틸 H 이소부틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1721 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페닐메틸 H 이소부틸 모르폴리노 메틸 CO
1725 3-메톡시-4-(N'-페닐우레아)페닐메틸 H 2-(메틸티오)에틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1726 3-메톡시-4-(N'-페닐우레아)페닐메틸 H 이소부틸 3,4-디메톡시-페닐 CO
1727 3-메톡시-4-(N'-페닐우레아)페닐메틸 H 2-(메틸티오)에틸 3,4-디메톡시-페닐 CO
1728 3-메톡시-4-(N'-2-피리딜우레아)페닐메틸 H 이소부틸 3,4-디메톡시-페닐 CO
1729 3-메톡시-4-(N'-3-메틸-2-피리딜)우레아 페닐메틸 H 이소부틸 3,4-디메톡시-페닐 CO
1730 3-메톡시-4-(N'-3-메틸-2-피리딜)우레아 페닐메틸 H 2-(메틸티오)에틸 3,4-디메톡시-페닐 CO
1731 3-메톡시-4-(N'-3-메틸-2-피리딜)우레아 페닐메틸 H 2-(메틸티오)에틸 1,3-벤조-디옥솔-5-일 CO
1732 4-(N'-(3-메틸-2-피리딜)우레아)페닐메틸 H 2-(메틸티오)에틸 3,4-디메톡시페닐 CO
화학식 1의 보다 바람직한 화합물은 다음과 같다:
BIO-1006, BIO-1056, BIO-1089, BIO-1179, BIO-1194, BIO-1221, BIO-1224, BIO-1238, BIO-1245, BIO-1246, BIO-1248, BIO-1270, BIO-1282, BIO-1294, BIO-1321, BIO-1336, BIO-1382 및 BIO-1400, 이보다 더욱 바람직한 화합물은, BIO-1218, BIO-1272, BIO-1311, BIO-1319, BIO-1345, BIO-1347, BIO-1358, BIO-1361, BIO-1388, BIO-1390, BIO-1393, BIO-1396, BIO-1429, BIO-1444, BIO-1474, BIO-1475, BIO-1490, BIO-1515, BIO-1525, BIO-1526, BIO-1536, BIO-1594, BIO-1648, BIO-1655, BIO-1721, BIO-1725, BIO-1726, BIO-1727, BIO-1728, BIO-1729, BIO-1730, BIO-1731, 및 BIO-1732이다. 가장 바람직한 화합물은, BIO-1218, BIO-1272, BIO-1311, BIO-1347, BIO-1393, BIO-1429, BIO-1515, BIO-1725, BIO-1726, BIO-1727, BIO-1728, BIO-1729, BIO-1730, BIO-1731, 및 BIO-1732이다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상의 기술을 사용하여 합성할 수 있다. 이들 화합물은 입수가 용이한 출발 물질(예, α-아미노산)으로부터 화학적으로 합성하는 것이 바람직하다. 이들 화합물의 수렴적인 합성 방법도 또한 바람직하다. 예를 들어, 수렴적인 접근법에서, 최종 생성물의 대부분은, 성장하는 분자에 소편을 증분적으로 첨가하기 보다는 합성과정중 최종 단계에서 모아진다.
한 구체예에 따르면, 본 발명의 화합물은 다음의 방법을 통해 합성할 수도 있다. 보호된 키랄 아민을 α,β-불포화된 에스테르에 첨가하면, α-보호된 β-아미노산 에스테르가 생성된다. 적당한 탈보호시, β-아미노산 에스테르는 적당한 활성화된 에스테르부와 결합된다. 결합된 생성물은 적당히 작용화된 경우, 또다른 활성화된 에스테르부와 부가로 반응할 수도 있다. 이 물질을 더욱 조절하면 본 발명의 원하는 화합물을 제공할 수 있다. 상기 과정의 각 단계에서, 에스테르를 상응하는 산으로 가수분해시키면 본 발명의 또다른 화합물이 생성된다.
대안적으로, 상기 언급된 활성화된 에스테르부가 먼저 서로 결합된 후, 생성된 화합물이 β-아미노산 에스테르부에 결합될 수 있다. 이 지점에서, 최종 조절 단계 및/또는 필요한 탈보호 단계를 수행할 수 있다.
대안적으로, 적당한 조건하에서 원하는 작용기를 활성화된 에스테르부중 하나에 삽입(보호 또는 탈보호)시킬 수도 있다. 이 조각은 이어서 β-아미노산 에스테르, 또는 활성화된 에스테르에 이전에 결합된 β-아미노 에스테르로 구성된 부와 결합된다. 생성된 생성물은 이어서, 필요에 따라 임의의 탈보호 단계로 처리하여 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 화합물의 합성시 사용된 키랄 β-아미노산 에스테르는 잘-공지된 기술, 예를 들면 미국 특허 제 5,344,957호에 기재된 바와 같은 기술을 사용하여 합성할 수도 있다. 상기 특허의 내용은 본문에 참고 인용한다.
본 발명의 화합물은, 현수된 적당한 작용기에 의해 변성되어 선택적인 생물학적 특성이 향상될 수도 있다. 그러한 변성은 당업계에 공지되어 있으며, 이러한 것에는 제시된 생물학적 시스템(예, 혈액; 림프계; 중추 신경계)내로의 생물학적 침투를 증가시키는 방법, 경구적 생체내 이용율을 상승시키는 방법, 용해도를 상승시켜 주사를 통한 투여를 가능하게 하는 방법, 대사를 조절하는 방법 및 배출율을 조절하는 방법이 있다.
본원 전반에 걸쳐 사용된 용어 환자는 사람을 비롯한 포유동물을 칭하는 것이다. 용어 세포는 사람의 세포를 비롯한 포유 동물의 세포를 칭하는 것이다.
본 발명의 화합물의 활성부 및 VLA-4 특이부는 일단 합성되면 생체내 및 생체외 측정법을 통해 분석할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물의 세포 접착 억제 활성은, VLA-4-발현 세포가 피브로넥틴- 또는 CS1-코팅된 플레이트에 결합되는 것을 차단하는데 필요한 억제제의 농도를 결정함으로써 측정할 수도 있다. 이러한 측정법에서는, 미량역가웰을 피브로넥틴(CS-1 서열 포함) 또는 CS-1로 코팅한다. CS-1을 사용하는 경우에는, 웰에 결합될 수 있도록 소의 혈청 알부민과 같은 담체 단백질과 결합시켜야 한다. 웰을 일단 코팅한 후에는, 테스트 화합물의 농도를 각기 달리하여 적당히 표시된 VLA-4-발현 세포와 함께 첨가한다. 대안적으로, 테스트 화합물을 먼저 첨가하여 코팅된 웰과 함께 항온 배양한 후 세포를 첨가할 수도 있다. 세포는 30분 이상동안 웰내에서 항온 배양시킨다. 항온 배양시킨 후에는, 웰을 비워 세척한다. 결합 억제율은, 다양한 농도의 테스트 화합물 각각의 경우, 및 테스트 화합물을 함유하지 않은 대조군의 경우 플레이트에 결합된 형광성 또는 방사능을 정량함으로써 측정한다.
이 측정법에 사용될 수도 있는 VLA-4-발현 세포로는 라모스 세포, Jurkat 세포, A375 멜라노마 세포, 및 사람의 말포혈액 림프구(PBLs)가 있다. 이 측정법에 사용된 세포는 형광 또는 방사능에 의해 표시될 수 있다.
또한 직접적인 결합 측정법을 사용하여 본 발명의 화합물의 억제 활성을 정량 측정할 수도 있다. 이 측정법에서, IgG1 분자의 힌지 부위위에 결합된 VCAM(D1D2)의 처음 2개의 면역 글로블린 도메인을 함유한 VCAM-IgG 결합 단백질은 표지 효소(예, 알칼리 포스파타아제(AP))에 결합된다. 이 VCAM-IgG 결합부의 합성은 PCT 공보 WO 90/13300에 기재되어 있으며, 이 내용은 본문에 참고 인용한다. 상기 결합부의 표지 효소에 대한 결합은, 당업계에 잘 공지된 가교 결합법을 통해 이루어진다.
VCAM-IgG 효소 결합부는 이어서, 밀리포어 멀티스크린 측정 시스템(매사츄세츠, 베드포드 소재의 밀리포어사 제공)내에 수용된 것과 같은 다중-웰 여과판의 웰내에 넣는다. 이어서, 각기 다른 농도의 테스트 억제 화합물을 웰에 첨가한 후 VLA-4-발현 세포를 첨가한다. 세포, 화합물 및 VCAM-IgG 효소 결합체를 함께 혼합한 후 실온에서 항온 배양한다.
항온배양시킨 후, 웰을 진공에서 소거시켜 세포 및 임의의 결합 VCAM만을 남긴다. 결합된 VCAM의 양은, VCAM-IgG에 결합된 효소에 대한 적당한 비색 기재를 첨가한 후 반응 생성물의 양을 측정함으로써 측정한다. 반응 생성물이 감소한다는 것은, 세포 접착 억제 활성이 증가하였다는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물의 VLA-4 억제 특이성을 측정하기 위해, 인티그린의 다른 주 그룹(즉, β2 및 β3) 및 다른 β1 인티그린(예, VLA-5, VLA-6 및 α4β7)에 대한 측정을 수행한다. 이들 측정법은, 상기된 접착 억제 및 직접 결합 측정법과 유사하되, 단 적당한 인티그린-발현 세포 및 상응하는 리간드는 대체시킨다. 예를 들어, 다상핵 세포(PMNs)는 이들의 표면상에 β2 인티그린을 형질발현시켜 ICAM에 결합시킨다. β3 인티그린은 혈소판의 응집에 관여하며, 억제율은 표준 혈소판 응집 측정법으로 측정할 수 있다. VLA-5는 Arg-Gly-Asp 서열에 특이적으로 결합하는 한편, VLA-6은 라미닌에 결합한다. α4β7은 최근에 밝혀진 VLA-4의 유사체로서, 피브로넥틴 및 VCAM에 결합한다. α4β7에 대한 특이성은, 상기된 VCAM-IgG-효소 표지 결합체, 및 α4β7를 형질발현시키되, VLA-4(예, RPMI-8866 세포)는 발현시키지 않는 세포주를 이용하는 결합 측정법을 통해 측정한다.
VLA-4-특이성 억제제를 일단 규명한 후에는, 이들을 생체내 측정법을 통해 부가로 특징화할 수도 있다. 그러한 측정법에서는 동물중의 접촉 과민성의 억제율을 테스트하는데, 이는 문헌 [Eur. J. Immunol.23, pp. 682-688(1993)]중 피. 엘. 크리솔름외 다수의 인티그린 α-4 서프유닛에 대한 단일클론 항체는 쥐의 접촉 과민성 반응을 억제한다 및 제이. 이. 콜리간외 다수의 면역학중 현재 프로토콜(죤 윌리 앤드 선즈, 뉴욕, 1, pp. 4.2.1-4,2,5(1991))를 참고하며, 이 내용들은 본문에 참고 인용한다. 이 측정법에서, 동물의 피부는 자극물(예, 디니트로플루오로벤젠)로 처리한 후, 예리한 날로 가볍게 피부를 긁는 등의 방식으로 물리적으로 가볍게 자극시킴으로써 감작시킨다. 회복 기간후에는, 동물을 동일한 방법에 따라 재-감작시킨다. 감작시키고 수일이 지난 후, 동물의 한쪽 귀를 화학 자극물로 처리하는 한편, 나머지 귀는 비-자극성 대조액으로 처리한다. 귀를 처리한 후 즉시, 동물에게 다양한 투여량의 VLA-4 억제제를 피하 투여하였다. 세포 접착-관련 염증의 생체내 억제율은, 처리된 귀 대 미처리 귀에서 동물의 귀 팽윤 반응을 측정함으로써 측정한다. 팽윤도는, 캘리퍼 또는 다른 적당한 기구를 사용하여 귀의 두께를 측정함으로써 측정한다. 이 방법에 의하면, 염증을 억제하는데 가장 적당한 본 발명의 억제제를 규명할 수도 있다.
본 발명의 억제제를 테스트하는데 사용할 수도 있는 또다른 생체내 측정법은 양의 해소 측정법이다. 이 측정법은, 문헌 [J. Clin. Invest.,93, pp. 776-87(1994)]중 더블유. 엠. 아브라함외 다수의 양에 있어서, α-인티그린 중간체 항원-유도된 최근 기관지 반응 및 장기적인 기도의 과반응에 기재된 바에 따라 수행하는데, 이 내용은 본문에 참고 인용한다. 이 측정법에서는 회충의 항원-유도된 최종 단계의 기도 반응 및 천식에 걸린 양에 있어서의 기도 과민 반응에 대한 억제율을 측정한다.
본 발명의 화합물은, 무기 또는 유기산 및 염기로부터 제공된 약학적 허용염 형태로 사용할 수도 있다. 그러한 산 염으로는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 염산염, 브롬산염, 요오드산염, 2-히드록시에탄설포네이트, 젖산염, 말레이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐-프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 주석산염, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트가 있다. 염기염으로는, 암모늄염, 알칼리 금속염(에, 나트륨 및 칼륨염), 알칼리 토금속 염(예, 칼슘 염 및 마그네슘염), 유기 염기와의 염(예, 디시클로헥실아민염, N-메틸-D-글루카민), 및 아미노산과의 염(예, 아르기닌, 리신) 등이 있다. 또한, 염기성 질소-포함기는 저급 알킬 할라이드(예, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드); 디알킬 설페이트(예, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트); 장쇄 할라이드(예, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드); 아르알킬 할라이드(예, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등이 있다. 수 또는 지-용성 또는 분산성 생성물도 또한 이와 같은 방식으로 수득된다.
본 발명의 화합물은, 경구, 비경구, 취입 스프레이, 국소, 직장, 비강내, 협측, 질내 또는 삽입된 저장고를 통해 투여가 가능한 약학 조성물 형태로 제형화 할 수도 있다. 본문에 사용된 용어 비경구에는 피하, 정맥내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 초내, 간내, 병변내, 및 두개내 또는 주입 기술이 포함된다.
본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 임의의 화합물 또는 이것의 약학적 허용염과, 임의의 약학적 허용 담체와 함께 포함한다. 본문에 사용된 용어 담체에는 허용 보조제 및 부형제가 포함된다. 본 발명의 약학적 조성물에 사용될 수 있는 약학적 허용 담체로는 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질(예, 사람의 혈청 알부민), 완충 물질(예, 인산염, 글리신, 솔빈산, 칼륨 솔베이트, 포화된 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물), 염 또는 전해질(예, 프로타민, 황산염, 디소듐 수소 인산염, 칼륨 수소 인산염, 염화 나트륨, 아연염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로즈계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 울 지방)이 있다.
본 발명에 따르면, 약학 조성물은 무균 주사성 제제, 예를 들면 무균 주사성의 수성 또는 지성 현탁액 형태일 수 있다. 이 현탁액은 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화 할 수도 있다. 무균 주사성 제제는 또한 비-독성의 비경구 허용성 희석제 또는 용매중의 무균 주사성 용액 또는 현탁액의 형태(예, 1,3-부탄디올중의 용액)일 수 있다. 사용가능한 허용적 부형제 및 용매로는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 종래내에는 무균의 고정된 오일을 용매 또는 현탁 매질로서 사용하였다. 이러한 목적상, 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 비롯한 임의의 적당히 고정된 오일을 사용할 수도 있다. 올레산 및 이것의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산은, 천연 약학적 허용 오일(예, 올리브유 또는 캐스터유, 특히 이들의 폴리옥시에틸화된 형태)에서와 같이 주사성 제제로서 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄의 알코올 희석제 또는 분산제, 예를 들면Ph. Helv또는 유사한 알코올을 포함할 수도 있다.
본 발명의 약학 조성물은 임의의 경구 허용적 투여 형태, 예를 들면 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액(이것에 국한되는 것은 아님) 형태로 경구 투여할 수 있다. 경구 투여용 정제인 경우, 통상적으로 사용되는 담체로는 젖당 및 옥수수 전분이 있다. 윤활제(예, 마그네슘 스테아레이트)도 또한 통상적으로 첨가한다. 캡슐 형태로 경구 투여하는 경우, 유용한 희석제로는 젖당 및 건조된 옥수수 전분이 있다. 경구 투여시 수성 현탁액이 필요한 경우에는, 활성 성분을 유화 및 현탁제와 혼합한다. 필요에 따라, 특정의 감미료, 방향제 또는 착색제를 첨가할 수도 있다.
대안적으로, 본 발명의 약학 조성물은 직장 투여용 좌약 형태로 투여할 수도 있다. 이들은, 상기 제제를, 실온에서는 고형이되 직장 온도에서는 액체임에 따라 직장내에서 용융되어 약물을 방출시키는 적당한 비-자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다. 그러한 물질로는 코코아 버터, 밀납 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
본 발명의 약학 조성물은 또한, 처리 대상이 국소 투여에 의해 쉽게 접근가능한 기관 또는 부위, 예를 들면 눈, 피부 또는 하부 장관인 경우에 국소적으로 투여할 수도 있다. 적당한 국소 제제는 이들 각 부위 또는 기관에 맞게 용이하게 제조된다.
하부 장관에 대한 국소 투여는, 직장 좌약 제제(상기 참고) 또는 적당한 관장 제제로 수행할 수 있다. 국소적-경피 패치도 또한 사용할 수 있다.
국소적 투여시, 약학 조성물은, 하나이상의 담체중에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유한 적당한 연고 형태로 제형화할 수도 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여용 담체로는 광유, 액체 바셀린, 화이트 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물이 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다. 대안적으로, 약학 조성물은, 하나이상의 약학적 허용 담체중에 현탁 또는 용해된 활성성분을 함유한 적당한 로션 또는 크림 형태로 제형화될 수 있다. 적당한 담체로는 광유, 솔비탄 모노스테아레이트, 폴리솔베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물이 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
안과용인 경우, 약학 조성물은 등장성의 pH 조절된 무균 염수중의 미분 현탁액 또는 등장성의 pH 조절된 무균 염수중의 용액 형태로 제형화될 수도 있으며, 이중에는 방부제(예, 염화 벤질알코늄)가 함유 또는 비-함유될 수 있다. 대안적으로, 안과용의 경우, 약학 조성물은 바셀린과 같은 연고 형태로 제형화할 수도 있다.
본 발명의 약학 조성물은 또한 분사기, 건조 분말 취입기 또는 측량 투여 흡입기를 통한 취입 또는 비강 에어로졸을 통해 투여할 수도 있다. 그러한 조성물은, 약학 제제분야에 잘공지된 기술에 따라 제조되며, 염수중의 용액 형태로 제조할 수 있으며, 벤질 알코올 또는 다른 적당한 방부제, 생체내 이용율을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 불화 탄화수소, 및/또는 따른 종래의 가용화제 또는 분산제를 사용할 수도 있다.
단일 투여 형태를 제조하는데 담체 물질과 혼합될 수도 있는 활성 성분의 양은, 처리될 개체 및 구체적 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 그러나, 구체적 환자에 대한 특이적 투여량 및 처방은 여러 인자, 예를 들면 사용되는 특이적 화합물의 활성, 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 배설율, 약물 조성 및 치료 의사의 판단 및 치료하는 구체적 질환의 심각도에 따라 좌우될 것이다. 활성 성분의 양은, 필요에 따라 함께 투여될 수도 있는 치료 또는 예방제에 따라 좌우된다.
세포 접착을 방지 또는 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 투여량 및 투여속도는 많은 인자, 예를 들면 억제제의 성질, 환자의 신체 크기, 처리 목적, 처리할 병변의 성질, 사용되는 특이적 약학 조성물, 및 치료의사의 판단에 따라 좌우될 것이다. 활성성분의 투여량은, 약 0.001 내지 약 100mg/kg(체중)/일, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10mg/kg(체중)/일이 유용하다.
또다른 구체예에 따르면, 본 발명의 화합물을 함유한 조성물은 코르티코스테로이드, 기관지 확장제, 항-천식제(유방 세포 안정제), 소염제, 항-류마티스제, 면역 억제제, 항대사제, 면역 조절제, 항-건선제 및 항-당뇨병제로 구성된 군중에서 선택된 부가의 제제를 포함할 수도 있다. 이들 류에 해당하는 특이적 화합물은, Comprehensive Medicinal Chemistry,{(영국, 옥스포드 소재의 퍼가몬 출판사) pp. 970-986(1990)}중의 적당한 군 서론부에 나열된 것중에서 선택될 수도 있으며, 상기 문헌은 본문에 참고 인용한다. 이 군으로는, 테오필린, 설파살라진 및 아미노살리실레이트(소염제); 시클로스포린, FK-506, 및 라파마이신(면역억제제); 시클로포스파미드 및 메토트렉세이트(항대사제); 및 인터페론(면역 조절제)과 같은 화합물이 있다.
다른 구체예에 따르면, 본 발명은 세포 접착과 연관된 염증 및 세포 접착과 연관된 면역 또는 자가면역 반응을 억제하거나 또는 방지하는 방법을 제공한다. VLA4-관련 세포 접착은, 각종 염증, 면역 및 자가면역 질환에 중추적인 역할을 한다. 따라서, 본 발명의 화합물로써 세포 접착을 억제시키는 작용은, 염증, 면역 및 자가 면역 질환을 치료하거나 또는 예방하는 방법에 이용할 수도 있다. 본 발명의 방법을 통해 치료할 질환은 천식, 관절염, 건선, 이식 거부반응, 다중 경화증, 당뇨병 및 염증성 장 질환중에서 선택하는 것이 바람직하다.
이들 방법에서는, 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 항-염증성 또는 면역 억제제와 함께 사용할 수도 있다. 그러한 합성 치료법으로는, 단일 투여형태로 상기 제제를 투여하는 방법 또는 다중 투여 형태를 동시에 또는 다른 시간에 투여하는 방법이 있다.
본 발명을 완전히 이해시키기 위해, 하기 실시예를 기재한다. 이 실시예는 예시의 목적으로만 사용되는 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
과정 A - 신나메이트 에스테르의 합성
방법 A :
CH2Cl2(10 ml) 중의 신남산 또는 치환된 신남산(1.0 mmol)에 (COCl)2(1.5 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하고 용매를 진공 제거하여 산 클로라이드를 수득하였다. 메탄올 또는 t-부틸 알코올(5 ml)을 첨가하여 용매를 제거한 후에 메틸 에스테르 또는 t-부틸 에스테르를 정량적으로 수득하였다.
방법 B :
THF (10 ml) 중의 적합한 알데히드(1.0 mmol)에 t-부톡시카르보닐 메틸렌 트리페닐포스포란(1.0 mmol, 알드리치사 제품)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반했다. 반응 혼합물을 페트롤륨 에테르(10 ml)로 희석하고 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여액을 수거한 후 진공 농축시켜 소정의 생성물을 얻었다.
E-1:
방법 A; 수율 : 95%;(CDCl3'300 MHz, ppm): 7.57(d, 1H, J=16Hz), 7.47(m, 2H), 7.34(m, 3H), 6.35(d, 1H, J=16Hz), 1.52(s, 9H);
E-2:
방법 B; 수율 : 90%(CDCl3'300 MHz, ppm): 7.48(d, 1H), 7.28-7.18(m, 5H), 5.69(d, 2H), 3.44(d, 2H), 1.42(s, 9H);
E-3:
방법 A; 수율 : 94%(CDCl3'300 MHz, ppm): 7.95(d, 1H, J=16Hz), 7.49(d, 1H), 7.42(t, 1H), 6.94(dd, 2H), 6.51(d, 2H, J=16Hz), 3.86(s, 3H), 3.76(s, 3H);
E-4:
방법 A; 수율 : 92%(CDCl3'300 MHz, ppm): 7.52(d, 1H, J=15.9Hz), 7.28(t, 1H), 7.09(d, 1H), 7.02(br, s, 1H), 6.89(d, 1H), 6.34(d, 1H, J=15.9Hz) 3.82(s, 3H), 1.54(s, 9H);
E-5:
방법 A; 수율 : 98%(CDCl3'300 MHz, ppm): 7.64(d, 1H, J=16Hz), 7.29(t, 1H), 7.10(d, 1H), 7.06(br, s, 1H), 6.94(d, 1H, J=16Hz), 3.82(s, 3H), 3.80(s, 3H);
E-6:
방법 B; 수율 : 88%(CDCl3'300 MHz, ppm): 8.62(br, s, 1H), 8.51(m, 1H), 7.72(d, 1H), 7.48(d, 1H, J=15.9Hz), 7.22(m, 1H), 6.36(d, 1H, J=15.9Hz), 1.49(s, 9H);
E-7:
방법 B; 수율 : 90%(CDCl3'300 MHz, ppm): 8.60(br, s, 1H), 7.66(t, 1H), 7.55(d, 1H, J=15.9Hz), 7.36(d, 1H), 7.21(m, 1H), 6.78(d, 1H, J=15.9Hz), 1.52(s, 9H);
E-8:
방법 A; 수율 : 91%(CDCl3'300 MHz, ppm): 7.52(d, 1H, J=15.9Hz), 7.44(d, 1H, J=8.0Hz), 6.85(d, 1H, J=8.0Hz), 6.21(d, 1H, J=15.9Hz), 3.81(s, 3H), 1.52(s, 9H);
E-9:
방법 A; 수율 : 90%(CDCl3'300 MHz, ppm): 7.61(d, 1H, J=16Hz), 7.42(d, 2H, J=7.9Hz), 6.86(d, 1H, J=7.9Hz), 6.28(d, 1H, J=16Hz), 3.78(s, 3H), 3.74(s, 3H);
E-10:
방법 B; 수율 : 91%(CDCl3'300 MHz, ppm): 7.56(d, 1H, J=16Hz), 7.46(t, 2H), 7.02(t, 2H), 6.26(d, 2H, J=16Hz), 1.54(s, 9H);
E-11:
방법 A; 수율 : 89%(CDCl3'300 MHz, ppm): 7.47(d, 1H, J=15.9Hz), 7.01(d, 1H, J=8.3Hz), 6.98(br, s, 1H), 6.78(d, 1H, J=8.3Hz), 3.84(s, 6H), 1.48(s, 9H);
E-12:
방법 A; 수율 : 91%(CDCl3'300 MHz, ppm): 7.61(d, 1H, J=15.9Hz, 7.07(d, 1H, J=8.3Hz), 7.02(br, s, 1H), 6.83(d, 1H, J=8.3Hz), 6.28(d, 1H, J=15.9Hz), 3.88(s, 3H), 3.76(s, 3H);
E-13:
방법 A; 수율 : 92%(CDCl3'300 MHz, ppm): 7.46(d, 1H, J=16.1Hz), 6.99(s, 1H), 6.97(d, 1H), 6.76(d, 1H), 6.18(d, 1H, J=16.1Hz), 5.96(s, 2H), 1.50(s, 9H);
E-14:
방법 A; 수율 : 88%(CDCl3'300 MHz, ppm): 7.55(d, 1H, J=15.9Hz), 6.98-6.75(m, 2H), 6.22(d, 1H, J=15.9Hz), 5.96(s, 2H), 3.75(s, 3H);
E-15:
방법 B; 수율 : 89%(CDCl3'300 MHz, ppm): 7.45(d, 1H, J=15.8Hz), 6.99(s, 1H), 6.98(d, 1H), 6.80(d, 1H), 6.18(d, 1H, J=15.8Hz), 4.21(br, s, 4H), 1.49(s, 9H);
E-16:
방법 B; 수율 : 88%.
E-17:
방법 B; 수율 : 93%;1H NMR(CDCl3): δ8.00(2H, d, J=5.5Hz), 7.53(2H, d, J=5.5Hz), 7.58(1H, d, J=10.7Hz), 6.42(1H, d, J=10.7Hz), 3.90(3H, s), 1.51(9H, s).
과정 B - β-아미노산의 합성
자기 교반 막대가 장착된 2 L의 둥근바닥 플라스크에 1000 mL의 MeOH 을 넣고, 그 내용물과 함께 플라스크를 칭량했다. 무수 HCl (11g, 0.29 몰)을 주사기로부터 버블링했다. 이 용액에 한꺼번에 신남산(0.29 몰)을 첨가하였다. TLC로 분석했을 때 반응이 완결될 때까지 생성된 혼합물을 환류 가열했다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 하룻밤동안 냉장보관하였다. 결정형 생성물을 중간 프릿(frit)상에서 흡입 여과하여 수거하고, 케이크(cake)를 저온 MeOH로 세척하였다. 고체를 필터상에서 건조시켜 백색 또는 거의 백색인 생성물을 얻었다.
β-3의 전구체: 수율 : 94%; TLC (3:1 헥산 /EtOAc; UV) :
Rf=0.48; mp=134-136℃;1H NMR(CDCl3, 300 MHz): 7.58(d, 1H, J=15.9Hz), 7.00-6.97(m, 3H), 6.79(d, 1H, J=7.9Hz), 6.24(d, 1H, J=15.9Hz), 5.98(s, 2H), 3.77(s, 3H); MS(FAB):206.
β-5에 대한 전구체: 수율 84%; TLC(3:1 헥산/EtOAc; UV): Rf=0.48; mp=89-91℃;1H NMR(CDCl3, 300MHz): 7.63(d, 1H, J=15.9Hz), 7.46(d, 2H, J=8.7Hz), 6.89(d, 2H, J=8.7Hz), 6.29(d, 1H, J=15.9Hz), 3.82(s, 3H), 3.77(s, 3H); MS(FAB): 192.
메틸 4-메톡시-신나메이트에 대한 (R)-(+)-N-벤질-1-페닐에틸아민의 미하엘(Michael) 첨가
마개, 온도계, 및 Ar 유입구가 있는 250 ml 부가 깔대기가 장착된 1 L들이 3-목 둥근바닥 플라스크에 (R)-(+)-N-벤질-1-페닐에틸아민 염산염(신나메이트를 기준으로 0.132 몰, 32.6g, 1.1 당량)을 넣고, 장치를 30 분동안 Ar 으로 세척하였다. 염을 무수 THF (200 ml) 중에 현탁시킨 후 드라이아이스/아세톤 조를 사용하여 혼합물을 -70℃의 내부온도로 냉각시켰다. 부가 깔대기로부터 현탁액에 n-BuLi (아민 염산염을 기준으로 헥산중 2.5 M, 0.257몰, 103 mL, 1.95 당량)을 서서히 첨가하되, 내부 온도가 -65℃ 이상이 되지 않는 속도로 첨가했다. 이 첨가 과정에는 90분이 소요되었다. 첨가를 완료한 후에, 반응물을 -70℃에서 1시간동안 교반했다. 부가 깔대기로부터 90분에 걸쳐 THF (125 mL) 중의 메틸 4-메톡시신나메이트 용액(0.120 몰, 23g, 1당량)을 서서히 첨가하되, 내부 온도가 -65℃ 이상이 되지 않는 속도로 첨가했다. 첨가를 완료한 후에, 반응물을 -70℃에서 2시간동안 교반했다. TLC 분석은 반응이 완료되었음을 나타낸다. 5% 구연산(250 mL)을 첨가하여 반응물을 냉각시킨 후 실온에서 하룻밤동안 교반했다. 2L의 분별 깔대기내에서 층을 분리시키고, 유기층을 5% 구연산(1 x 125 mL)으로 세척하였다. 혼합된 수성층을 EtOAc (1 x 200 mL)으로 추출했다. 그후 혼합된 유기층을 5% NaHCO3(1 x 150 mL) 및 염수(1 x 150 mL)로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 여과한 후 일정한 중량으로 증발시켜 미정제 생성물(50.04 g, 이론치의 103%)을 점성 오일로서 수득하였는데, 이는 방치시에 고형화 되었다. 이 미정제 생성물을 저작한 후 실온에서 하룻밤동안 헵탄(1.5∼2mL/g, 전체 부피 75∼100 mL)과 함께 교반하여 순수한 물질을 얻었다. 고체를 중간 프릿에서 흡입 여과하여 수거하고, 저온 헵탄(2 x 50 mL)을 흘려보내 필터 케이크를 세척하였다. 고체를 필터상에서 건조시켜 순수한 생성물(28.93g, 60% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
TLC(4:1 헥산/EtOAc): Rf=0.50(I2, UV); mp=87-88℃;1H NMR(CDCl3, 300MHz): 1.20(d, 3H, J=6.9Hz), 2.51(dd, 1H, J=9.4MHz): 1.20(d, 3H, J=6.9Hz), 2.51(dd, 1H, J=9.4, 14.8Hz), 2.66(dd, 1H, J=5.7, 14.8Hz), 3.45(s, 3H), 3.67(ABq, 2H, J=14.7Hz), 3.79(s, 3H), 3.98(q, 1H, J=6.8Hz), 4.37(dd, 1H, J=5.7, 9.3Hz), 6.86(d, 2H, J=8.6Hz), 7.16-7.33(m, 10H), 7.40(d, 2H, J=7.3Hz); MS(FAB): 404
벤질기의 수소분해
상기 부가물(0.071몰, 28 g)을 MeOH (300 mL)중에 현탁시키고, 교반하면서 한 번에 포름산(96%, 0.179 몰, 8.25g, 6.8 mL, 2.5 당량)을 넣어 처리하였다. 이 현탁액에, 데구사 유형의 E101 NE/W 10% Pd/C (50% 습윤, 0.00179 몰, 3.81g, 0.025 당량)을 한번에 첨가하였다. TLC로 분석했을 때 반응이 완결되었다고 판단될 때까지, 생성된 혼합물을 1∼2시간동안 환류 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 패드상에서 여과한 후 플라스크와 패드를 MeOH (150 mL)로 세척하였다. 혼합된 여액을 증발시켜 미정제 생성물(15.42g, 이론치의 102%)을 오일로 얻었다. 미정제 생성물을 i-PrOH (250 mL)에 용해시키고 부드럽게 환류 가열하였다. 고형 D-타르타르산(0.071 몰, 10.76g, 1 당량)을 한 번에 첨가하였다. 15분동안 계속 가열하여 염을 미세한 백색 고체로 침전시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 하룻밤동안 냉장 보관하였다. 결정형 염을 중간 프릿상에서 흡입 여과하여 수거하고, 저온 i-PrOH (50∼70 mL)으로 세척한 후 필터상에서 건조시켜 생성물(23 g, 79%)을 얻었다. 상기 염을 최소 부피의 H2O(125 mL)에 용해시킨 후 이 용액을 고체 NaHCO3(125 mL)로 처리하여 수성층을 포화시킴으로써 유리 염기로 전환시켰다. 이것을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수(1 x 100 mL)로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 여과한 후 증발시켜 순수한 생성물(11.75 g, 78%)을 거의 무색의 오일로서 수득하였는데, 이는 냉각시 고형화 되었다.
TLC(9:1 CHCl3/MeOH): Rf=0.30(I2, UV); HPLC(역상; MeCN/H2O/TFA 구배); 96% 순도, Rt=17.9 분;1H NMR(CDCl3, 300MHz): 1.87(brs, 2H), 2.62(d, 2H, J=6.9Hz), 3.64(s, 3H), 3.76(s, 3H), 4.35(t, 1H, J=6.9Hz), 6.84(d, 2H, J=8.6Hz), 7.25(d, 2H, J=8.6Hz); MS(FAB): 210.
β-1:
1H NMR(CDCl3, 300MHz, ppm) 7.41-7.28(m, 5H), 4.18(q, 2H), 2.65(d, 2H), 2.12(br, 2H), 1.16(t, 3H).
β-2:
1H NMR(CDCl3, 300MHz, ppm) 6.81(d, 1H, J=1.6Hz), 6.72(d, 1H, J=7.9Hz), 6.66(d, 1H, J=7.9Hz), 5.85(s, 2H), 4.22(1H, dd, J=7.5Hz 및 7.3Hz), 2.47(2H, dd, J=7.5Hz 및 5.6Hz), 2.21(s, 2H), 1.35(9H, s).
β-3:
1H NMR(CDCl3, 300MHz, ppm) 6.82(d, 1H, J=1.6Hz), 6.76(d, 1H, J=7.9Hz), 6.73(d, 1H, J=7.9Hz), 5.89(s, 2H), 4.29(1H, dd, J=6.9Hz 및 6.8Hz), 3.63(3H, s), 2.57(d, 2H, J=6.9Hz), 1.75(s, 2H);
β-4:
1H NMR(CDCl3, 300MHz, ppm) 6.79-6.78(m, 3H), 4,32(t, 1H, J=6.7Hz), 3.75(s, 3H), 3.72(s, 3H), 2.52(d, 2H, J=6.8Hz), 1,82(br, 2H), 1.42(s, 9H).;
β-5:
1H NMR(CDCl3, 300MHz, ppm) 7.20(d, J=8.6Hz), 6.80(d, 2H, J=8.6Hz), 4.30(t, 1H, 6.8Hz), 3,71(s, 3H), 3.60(s, 3H), 2.57(d, 2H, J=6,8Hz), 1.91(s, 2H);
β-6:
1H NMR(CDCl3, 300MHz, ppm) 7.24(d, J=8.4Hz), 6.82(d, 2H, J=8.4Hz), 4.26(t, 1H, 6.8Hz), 3.66(s, 3H), 2.47(d, 2H, J=6.6Hz), 1.41(s, 9H);
β-7:
1H NMR(CDCl3, 300MHz, ppm) 7.21(dd, 1H, J=8.2Hz 및 8.1Hz), 6.95-6.93(m, 2H), 6.78(d, 1H, 6.8Hz), 4.34(t, 1H, J=6.7Hz), 3.79(s, 3H), 2.54(d, 2H, J=6.9Hz), 1.74(s, 2H), 1.40(s, 9H);
β-8:
1H NMR(CDCl3, 300MHz, ppm) 7.34-7.08(m, 2H), 6.82-6.68(m, 2H), 4.45(m, 1H), 3.65(s, 3H), 3.49(s, 3H), 2,58(d, 2H), 1.68(br s, 2H).
β-9:
1H NMR(CDCl3, 300MHz, ppm) 7.28-7.25(m, 2H), 7.01(d, 1H), 4.31(t, 1H), 2.50(d, 2H), 2.01(br, 2H), 1.41(s, 9H);
β-10:
1H NMR(CDCl3, 300MHz, ppm) 6.84(s, 1H), 6.79-6.76(m, 1H), 4.24-4.19(m, 1H), 4,19(s, 4H), 2.50(d, 2H), 1.63(br, 2H), 1.41(s, 9H);
β-11:
1H NMR(CDCl3, 300MHz, ppm) 3.34-3.05(m, 1H), 2.65-2.58(m, 2H), 1.65(d, 2H);
β-12:
1H NMR(CDCl3, 300MHz, ppm) 7.34-7.28(m, 3H), 7.26-7.15(m, 3H), 3.42-3.15(m, 1H), 2.71(dd, 1H, J=5.5Hz 및 13.3Hz), 2.54(dd, 1H, J=8.1Hz 및 13.3Hz), 2.36(dd, 1H, J=4.2 및 15.7Hz), 2.20(dd, J=8.6 및 15.7Hz), 1.42(s, 9H).
β-13 아미노산의 제조
THF (10 ml) 중의 (R)-α-메틸벤질아민(3.4g, 28 mmol)과 Et3N(4g, 40 mmol)의 혼합물에 CH2Cl2중의 1M TMSCl (33 ml, 33 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하였다. 여과하여 고체를 제거한 후에 용액을 농축시켜 액체를 생성시켰다. 이 실릴아민(2.4g, 12.5 mmol)을 THF (35 ml)에 용해시키고 -78℃ 로 냉각시켰다. 이 냉각 용액에 n-BuLi (헥산 중의 1.6 M 용액 7.8 mL, 12.5 mmol)을 서서히 첨가했다. 이 온도에서 0.5 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물에 THF (10 ml) 중의 t-부틸트랜스-3-(3-피리딜)아크릴레이트(2.56g, 12.4 mmol) 용액을 첨가하였다. 추가로 30분동안 다시 계속 교반하고, 혼합물을 포화된 NH4Cl (20 mL)로 급냉시킨 후 실온으로 가온하여 에테르로 추출했다. 혼합된 에테르 층을 건조시키고(K2CO3) 농축시켜 오일을 얻었다. 이 오일(500 mg)을 에탄올(1.5 ml)에 용해시키고 t-부탄올(15 ml), 암모늄 포르메이트(1.5 g) 및 10% Pd/C (1.2 g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간동안 환류 가열한 후 산 및 염기로 처리하여 소정의 아민 β-13 (300 mg)을 얻었다. FAB-MS = 223.
β-14:
1H NMR(CDCl3) : δ 7.97(2H, d, J=5.4Hz), 7.41(2H, d, J=5.4Hz), 4.40(1H, t, J=4.5Hz), 3.88(3H, s), 2.55(2H, d, J=4.5Hz), 1.71(2H, br), 1.39(9H, s).
M-1, M-2 및 M-3의 일반적인 합성과정
0℃ 로 냉각된 MeOH(1 ml) 및 CH2Cl2(4 ml) 중의 시판되는 아미노산(1.5 mmoles) 용액에 염화티오닐(0.125 ml, 1.65 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 2시간동안 40℃ 로 가온하고 진공에서 농축 건조시켜 소정의 아미노산 에스테르 HCl 염을 얻었다.
M-1:
89% 수율,1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz, ppm) : 9.00-8.75(3H, bm), 7.71(2H, d, J=7.3Hz), 7.58(2H, d, J=7.3Hz) 4.71(1H, bs), 3.64(3H, s), 3.40-3.06(2H, m);
M-2:
갈색 고체로서 85% 수율.1H NMR (CDCl3'300MHz, ppm) : 7.55-7.05(6H, bm), 3.66(3H, s), 3.65-3.45(2H, bm), 3.10-2.77(5H, bm), 2.17-1.95(2H, bm);
M-3:
갈색 고체로서 85% 수율.1H NMR (CDCl3'300MHz, ppm) : 8.1-7.8(4H, bm), 7.65-7.45(3H, bm), 5.45(1H, br), 3.80-3.30(2H, bm), 3.55(3H, s).
과정 C - 결합된 아미노산의 합성
CH2Cl2(5 ml)중의 에틸 3-아미노-3-페닐-1-프로파노에이트(또는 과정 B에 의해 제조된 다른 β-아미노산 에스테르)(0.50g, 5.25 mmol)의 용액에, 냉각시키면서 BocLeuOSu (1.5g, 4.67 mmol) (CbzLeuOSu는 Cbz 보호된 유사체에도 사용된다) 및 Et3N (5 방울)을 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(10 ml)로 희석하고 5% 구연산(5 ml x 2), 5% NaHCO3(5 ml) 및 포화된 NaCl (5 ml)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜, 백색 고체 1.26 g (66%)을 얻었다.
과정 D - 탈보호된 아미노산의 합성
0∼5℃하에서 2ml 의 CH2Cl2중의 과정 C의 생성물(Boc-Leu-β-아미노산 에스테르) (41.5 mg, 0.102 mmol) 교반 용액에 4 mL의 TFA 을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 1시간동안 계속 교반하였다. 반응물을 진공하에서 농축시키고, CH2Cl2에 재용해시킨 후 2회 이상 농축시키고 고진공하에 놓아서 최종 미량의 TFA를 제거하였다. HPLC를 통해, 체류 시간이 보다 짧은 2개의 새로운 피크로 완전히 전환되었음이 나타났다. 이 잔류물을 DMF에 용해시킨 후, 추가 반응물의 제조시 리트머스지가 염기성으로 될 때까지 교반하면서 TFA 를 첨가했다.
Cbz 기는 하기 방법을 사용하여 제거했다:
촉매량의 10% 팔라듐/목탄과 함께 MeOH 중의 과정 C 의 생성물(t-부틸 3-아미노-3-페닐-1-프로파노에이트와 CbzLeuOSu를 사용한 경우)(110mg, 0.23 mmol)을 40 psi에서 수소하에 하룻밤동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 진공 농축시켜 유리 염기 Leu BOC β-아미노산(87 mg, 정량)을 투명한 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz, ppm), 7.30(m, 5H0, 5.33(dd, 1H, J=6, 8.82Hz), 4.00(m, 1H), 2.77(dd, 1H, J=9, 15Hz), 2.90(dd, 1H, J=6, 15Hz), 1.69(m, 2H), 1.45(m, 1H), 1.29(s, 9H), 0.90(d, 6H, J=6Hz).
실시예 1
BIO-1002 의 합성
A. DMF (0.5 mL)중의 시아노아세트산(13 mg, 0.15 mmol), EDC (30 mg, 0.16 mmol) 및 HOBt (30mg, 0.20 mmol)의 교반 용액을, 실온에서 DMF (1.0 mL) 중의 과정 D에서 제조된 아민(52 mg, 0.105 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.30 mL, 1.7 mmol) 용액으로 처리하였다. 이 용액을 18시간 이상 동안 교반한 후에, 반응물을 에틸 아세테이트(15 mL) 및 60% 포화된 NaHCO3(10 mL)로 분배시켰다. 유기상을 60% 포화된 수성 NaHCO3(2 x 10 mL), H2O (5 mL), 5% 구연산(3 x 10 mL), H2O (5 mL) 및 포화된 수성 NaCl (10 mL)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4) 진공 농축시켜 BIO1002-OEt (27 mg, 69%) 를 포말로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz, ppm), 7.58(d, 1H), 7.45(d, 1H), 7.40-7.20(m, 5H), 5.28(m, 1H), 4.46(m, 1H), 4.05(m, 2H), 3.23(m, 2H), 2.79(m, 2H), 1.78-1.53(m, 3H), 1.23(m, 3H), 0.90(m, 6H).
B. 메탄올(3 mL)중의 BIO1002-OEt (27 mg, 0.072 mmol) 의 교반 용액을 실온에서 22시간 동안 수성 LiOH (1.0 M, 0.25 mL, 0.25 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 트리플루오로아세트산으로 산성화하고 진공하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 HPLC 로 정제하여 BIO-1002A (2.5 mg, 10%) 및 BIO-1002B (4.4 mg, 18%)을 백색 고체로 얻었다.
BIO1002A :1H NMR (CDCl3, 300MHz, ppm), 8.08(d, 1H), 7.87(d, 1H), 7.30-7.16(m, 5H), 5.25(m, 1H), 4.37(m, 1H), 3.36(s, 2H), 2.75(m, 2H), 1.70-1.45(m, 3H), 0.90(m, 6H); HPLC(구배 A), 16.7분; MS, m/z 346
BIO1002B :1H NMR (CDCl3, 300MHz, ppm), 8.00-7.70(m, 2H), 7.40-7.20(m, 5H), 5.28(m, 1H), 4.39(m 1H), 3.45(s, 2H), 2.78(m, 2H), 1.65-1.40(m, 3H), 0.90(m, 6H); HPLC(구배 A), 20.6분; MS, m/z 346.
실시예 2
BIO-1003의 합성
A. 시클로헥실아세트산(22 mg, 0.15 mmol), EDC (30 mg, 0.16 mmol), HOBt (30mg, 0.20 mmol)와, DMF (1.0 mL)중의 과정 D에서 제조된 아민(52 mg, 0.105 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.30 mL, 1.7 mmol)을 사용하여 실시예 1A에 기재된 과정을 수행하여 BIO1003-OEt (32 mg, 71%)을 포말로서 얻었다:
BIO1002A :1H NMR (CDCl3, 300MHz, ppm) 7.42-7.18(m, 6H), 6.08(m, 1H), 5.36(m, 1H), 4.50(m, 1H), 4.05(m, 2H), 2.81(m, 2H), 2.11-0.80(m, 25H).
B. MeOH (3.0 mL)중의 BIO1003-OEt (32 mg, 0.074 mmol) 및 수성 LiOH (1.0 M, 0.25 mL, 0.25 mmol)을 사용하여 실시예 1B에 기재된 과정을 수행하여 BIO-1003A (3.5 mg, 11%) 및 BIO-1003B (5.3 mg, 18%)을 백색 고체로서 얻었다:
BIO-1003A :1H NMR (CDCl3, 300MHz, ppm) 7.35-7.16(m, 5H), 5.23(m, 1H), 4.38(m, 1H), 2.28(d, 2H), 2.03(m, 2H), 1.75-0.80(m, 22H); HPLC(구배 A), 34.1분 및 35.3분(4:1); MS, m/z 403.
BIO-1003B :1H NMR (CDCl3, 300MHz, ppm) 7.35-7.16(, 5H), 5.23(m, 1H), 4.38(m, 1H), 2.28(m, 2H), 2.03(m, 2H), 1.75-0.80(m, 22H); HPLC(구배 A), 34.1분 및 35.3분(1:10); MS, m/z 403.
실시예 3
BIO-1014 의 합성
A. 과정 C에 기재된 방법에 의해 메틸 3-아미노-3-페닐-1-프로파노에이트와 BocLeuOSu를 결합시켰다. 이 물질을 과정 D1에 사용된 조건에 적용시켜 소정의 TFA-아민 염을 얻었다.
B. 인돌-3-카르복실산(19 mg, 0.12 mmol), EDC (26 mg, 0.14 mmol), HOBt (26mg, 0.17 mmol)와, CH2Cl2(5.0 mL)중의 실시예 3A에서 제조된 아민(44 mg, 0.11 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.10 mL, 0.56 mmol)을 사용하여 실시예 1A에 기재된 과정을 수행하여 BIO1014-OMe (25 mg, 52%)을 포말로서 얻었다.
C. MeOH (5 mL)중의 BIO1014-OMe (25 mg, 0.057 mmol) 및 수성 LiOH (1.0 M, 0.115 mL, 0.115 mmol)을 사용하여 실시예 1B에 기재된 과정을 수행하여 BIO-1014A (5.1 mg, 21%) 및 BIO-1014B (4.7 mg, 20%)을 백색 고체로서 얻었다.
BIO-1014A :1H NMR (CDCl3, 300MHz, ppm) 8.52(d, 1H), 8.13(d, 1H), 8.10(d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.46-7.03(m, 9H), 5.20(m, 1H), 4.58(m, 1H), 2.69(m, 2H), 1.75-1.45(m, 3H), 0.90(m, 6H); HPLC(구배 A), 28.1분; MS, m/z 422.
BIO-1014B :1H NMR (CDCl3, 300MHz, ppm) 8.55(d, 1H), 8.18(d, 1H), 8.13(d, 1H), 7.79(d, 1H), 7.46-7.03(m, 9H), 5.20(m, 1H), 4.58(m, 1H), 2.70(m, 2H), 1.55-1.40(m, 3H), 0.90(m, 6H); HPLC(구배 A), 29.5분; MS, m/z 422.
실시예 4
BIO-1017 의 합성
A. 1-페닐-1-시로프로판-카르복실산(21 mg, 0.13 mmol), EDC (26 mg, 0.14 mmol), HOBt (26mg, 0.17 mmol)와, CH2Cl2(5.0 mL)중의 실시예 3A에서 제조된 아민(44 mg, 0.11 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.10 mL, 0.56 mmol)을 사용하여 실시예 1A에 기재된 과정을 수행하여 BIO1017-OMe (39 mg, 68%)을 포말로서 얻었다.
B. MeOH (2 mL)중의 BIO1017-OMe (39 mg, 0.089 mmol) 및 수성 LiOH (1.0 M, 0.27 mL, 0.27 mmol)을 사용하여 실시예 1B에 기재된 과정을 수행하여 BIO-1017A (10.3 mg, 27%) 및 BIO-1017B (12.2 mg, 32%)을 백색 고체로서 얻었다:
BIO-1017A :1H NMR (CD3SOCD3, 300MHz, ppm) 8.46(d, 1H), 7.40-7.20(m, 10H), 6.30(d, 1H), 5.09(m, 1H), 4.33(m, 1H), 2.62(m, 2H), 1.50-1.20(m, 5H), 0.98(m, 2H),0.82(m, 6H); HPLC(구배 A), 33.9분; MS, m/z 423.
BIO-1017B :1H NMR (CD3SOCD3, 300MHz, ppm) 8.55(d, 1H), 7.48-7.15(m, 10H), 6.30(d, 1H), 5.08(m, 1H), 4.35(m, 1H), 2.63(m, 2H), 1.48-1.15(m, 5H), 1.10-0.88(m, 2H), 0.85-0.64(m 6H); HPLC(구배 A), 33.9분 및 34.5분(1:9); MS, m/z 423.
실시예 5
BIO-1022 의 합성
A. 2-나프틸아세트산(20 mg, 0.11 mmol), EDC (25 mg, 0.13 mmol), HOBt (25mg, 0.16 mmol)와, DMF(2.0 mL)중의 실시예 3A에서 제조된 아민(42 mg, 0.10 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.10 mL, 0.56 mmol)을 사용하여 실시예 1A에 기재된 과정을 수행하여 BIO1022-OMe (36 mg, 70%)을 포말로서 얻었다.
B. MeOH (3 mL)중의 BIO1022-OMe (36 mg, 0.078 mmol) 및 수성 LiOH (1.0 M, 0.50 mL, 0.50 mmol)을 사용하여 실시예 1B에 기재된 과정을 수행하여 BIO-1022A (1.7 mg, 4.8%) 및 BIO-1022B (6.8 mg, 19%)을 백색 고체로서 얻었다:
BIO-102A :1H NMR (CDCl3, 300MHz, ppm) 7.90-7.17(m, 12H), 5.30(t, 1H), 4.45(m, 1H), 2.79(m, 2H), 1.68-1.33(m, 3H),0.87(d, 6H); HPLC(구배 A), 25.7분; MS, m/z 447.
BIO-1022B :1H NMR (CDCl3, 300MHz, ppm) 7.90-7.17(m, 12H), 5.35(t, 1H), 4.49(m, 1H), 2.79(d, 2H), 1.58-1.33(m, 3H), 0.82(m, 6H); HPLC(구배 A), 25.7분 및 26.4분(1:9); MS, m/z 447.
실시예 6
BIO-1029 의 합성
A. 과정 C에 기재된 방법을 사용하여 t-부틸 3-아미노-3-페닐-1-프로파노에이트와 BocLeuOSu를 결합시켰다. 이 물질을 과정 D2에 사용된 조건에 적용시켜 소정의 아민 염을 얻었다.
B. 4-(2-아미노벤즈아미도)페닐아세트산(18 mg, 0.067 mmol), EDC (13 mg, 0.067 mmol), HOBt (13mg, 0.085 mmol)와, DMF(0.5 mL)중의 실시예 6A에서 제조된 아민(18 mg, 0.054 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.048 mL, 0.27 mmol)을 사용하여 실시예 1A에 기재된 과정을 수행하여 NH2-BIO1029-OtBu (32 mg, 100%)을 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz, ppm) 7.65-7.43(m, 4H), 7.40-7.10(m, 9H), 6.72(m, 2H), 6.49(d, 1H), 5.28(m, 1H), 4.45(m, 1H), 3.52(s, 2H), 2.68(m, 2H), 2.00(bs, 2H), 1.65-1.15(m, 13H), 0.85(m 6H).
C. 트리플루오로아세트산 (1 mL) 중의 NH2-BIO1029-OtBu (16 mg, 0.027 mmol) 용액을 실온에서 45분동안 교반한 후 농축시켰다. 미정제 생성물을 HPLC을 사용하여 정제하여 NH2-BIO1029 (3.4 mg, 26%) 을 백색 고체로서 얻었다: MS, m/z 531.
D. CH2Cl2(0.30 mL)중의 NH2-BIO1029 (3.4 mg, 0.0064 mmol), 메틸 이소시아네이트(3 방울) 및 디이소프로필에틸아민(1 방울) 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 진공 농축시켰다. 미정제 생성물을 HPLC을 사용하여 정제하여 BIO-1029 (2.6 mg, 69%)을 백색 고체로 얻었다. 구조와 일치하는1H NMR (CD3SOCD3, 300 MHz, ppm); HPLC (구배 A), 28.2 분; MS, m/z 588.
실시예 7
BIO-1032 의 합성
A. 3-아미노-페닐아세트산(29 mg, 0.19 mmol), EDC (44 mg, 0.23 mmol), HOBt (44mg, 0.29 mmol)와, DMF(1.0 mL)중의 실시예 6A에서 제조된 아민(49 mg, 0.15 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.17 mL, 0.95 mmol)을 사용하여 실시예 1A에 기재된 과정을 수행하여 NH2-BIO1032-OtBu (22 mg, 31%)을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 60% 에틸 아세테이트-헥산)한 후에 포말로서 얻었다:
1H NMR (CDCl3, 300MHz, ppm) 7.45-7.05(m, 7H), 6.75-6.50(m, 3H), 5.97(d, 1H), 5.30(m, 1H), 4.46(m,1H), 3.50(s, 2H), 2.71(m, 2H), 1.70-1.39(m, 3H), 1.33(s, 9H), 0.84(m,6H).
B. CH2Cl2중의 NH2-BIO1032-OtBu (7.0 mg, 0.015 mmol), 페닐 설포닐 클로라이드(1.7 μL, 0.014 mmol), 및 디이소프로필에틸아민(5.4 μL, 0.030 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공 농축시킨 후 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 용액을 60% 포화된 수성 NaHCO3(2회), H2O, 5% 구연산(3회), H2O, 및 포화된 수성 NaCl 로 세척하고, 건조시킨 후(MgSO4) 농축시켰다. 진공 농축시키기 전에 잔류물(9 mg)을 30 분동안 실온에서 트리플루오로아세트산 (1 mL) 중에서 교반하였다. 생성된 미정제 생성물을 HPLC을 사용하여 정제하여 BIO-1032 (3.9 mg, 47%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CD3SOCD3, 300MHz, ppm) 8.52(d, 1H), 8.17(d, 1H), 7.75(d, 2H), 7.61-7.45(m, 3H), 7.35-6.85(m, 9H), 5.13(m, 1H), 4.28(m, 1H), 3.40(m, 2H), 2.65(bs, 2H), 1.50-1.12(m, 3H), 0.79(d, 3H), 0.71(d, 3H); HPLC(구배 B), 18.7분; MS, m/z 552.
실시예 8
BIO-1093 의 합성
A. 0∼5℃ 에서 2 ml 의 CH2Cl2중의 과정 C의 Boc-보호된 아민 생성물(41.5 mg, 0.102 mmol) 교반 용액에 4 mL의 TFA 을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 만든 후 1시간동안 계속 교반하였다. 반응물을 진공하에서 농축시키고, CH2Cl2에 재용해시킨 후 2회 이상 농축시키고 고진공하에 놓아서 미량의 TFA를 제거하였다. 보다 짧은 체류 시간을 가진 2개의 신규한 피이크로 완전히 전환되었음을 HPLC 로 확인했다.
B. 실시예 8A의 물질을 0.75 mL의 DMF에 재용해시키고, 0∼5℃ 로 냉각시킨 후 리트머스지로 시험했을 때 혼합물이 염기성이 될 때까지 DIEA를 첨가하고, 빙조를 제거했다. 실시예 1A에 기재된 조건하에서 이 물질을 4-니트로페닐 아세트산(16.5 mg, 0.091 mmol), HOBt(20.4 mg, 0.151 mmol) 및 EDC(19.4 mg, 0.101 mmol)와 혼합하여 BIO1093-OEt (21.4 mg, 50%)을 투명한 오일로서 얻었다.
C. 1 mL의 MeOH 중의 BIO1093-OEt (21.4 mg, 0.053 mmol) 용액을 1N LiOH (130 μl, 0.13 mmol)과 함께 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 이 혼합물을 TFA 로 산성화시키고(리트머스지가 적색이 됨), 진공 농축시켰다. 순수한 이성체를 분리용 HPLC를 통해 분석한 후 동결건조시켰다. 반복하여 50/50 MeOH/CH2Cl2에 용해시키고 진공농축시킨 후 24 시간동안 고도의 진공하에 놓아서 각 이성체의 BIO-1093(3 mg, 13%)를 백색 무정형 고체로서 얻었다:
이성체 A:1H NMR (CDCl3, 300MHz, ppm), 8.09(d, 2H, J=8.2Hz), 7.38(d, 2H, J=8.21Hz), 7.15(s, 5H), 5.21(m, 1H), 4.32(m, 1H), 3.28(s, 1H), 2.67(m, 2H), 1.40(M, 3H), 0.95(dd, 6H, J=6.9, 7.6Hz). FAB : 442(M+H)+, 464(M+Na)+. Mw 441.43. HPLC : 구배 1 단일 피크99% 19.5분. Tlc : 10% MeOH/CH2Cl2Rf=0.25, EtOAc + 1% HOAc Rf=0.35.
이성체 B:1H NMR (CDCl3, 300MHz, ppm), 8.0(d, 2H J=9.7Hz), 7.56(d, 1H, J=8.0Hz), 7.73(d, 2H,J=9.7Hz), 7.07(s, 5H), 5.15(t, 1H, J=5.5Hz), 4.29(m, 1H), 3.45(s, 2H), 2.65(m, 2H), 1.45(m, 3H), 0.78(dd, 6H, J=6.9, 4.8Hz). FAB : 442(M+H)+, 464(M+Na)+, MW 441.43. HPLC : 단일 피크99%, 19.3분. Tlc : 10% MeOH/CH2Cl2) Rf=0.29, EtOAc + 1% HOAc Rf=0.55.
실시예 9
BIO-1099의 합성
A. DMF 중의 디페닐아세트산(25.6 mg, 0.121 mmol), HOBt (26mg, 0.19 mmol) 및 EDC(27 mg, 0.14 mmol)을 사용하여, 실시예 3A의 아민(50.0mg, 0.127 mmol)을 실시예 8B에 기재된 바와 같은 조건에 적용시켜 투명한 점성 오일로서 BIO 1099-OMe (49.2 mg, 83%)을 얻었다.
B. BIO 1099-OMe (49 mg, 0.1 mmol)을 비누화시키고 실시예 8C에서와 같이 정제하여 BIO-1099A (7 mg, 15%) 및 BIO-1099B (5 mg, 11%)을 백색 무정형 고체로서 얻었다. 이성체 A:
이성체 A:1H NMR (CDCl3, 300MHz, ppm), 7.95(d, 1H, 8Hz), 7.19(m, 15H), 6.95(d, 1H, 8Hz), 5.25(t, 1H, J=3.2), 4.84(s, 1H), 4.41(m, 1H), 2.70(dd, 2H, J=2.5, 1.3Hz), 1.41(m, 3H), 0.79(dd, 6H, J=6Hz). FAB : (M+H)+474, (M+Na)+496, MW 472.54 HPLC : 1 피크; 100% 순도; 30.074분. Tlc : 10% MeOH/CH2Cl2Rf=0.33; 50/50 EtOAc/Hex, 1% HOAc Rf=0.45
이성체 B:1H NMR (CDCl3, 300MHz, ppm), 7.72(d, 1H, 8Hz), 7.22(m, 15H), 5.31(t, 1H, 1.2Hz), 6.70(d, 1H, 8Hz), 4.93(s, 1H), 4.60(m, 1H), 2.68(s, 1H), 2.65(m, 2H), 1.35(m, 3H), 0.61(dd, 6H, J=2.5, 1.3Hz). FAB : 473(M+H)+, 495(M+Na)+; MW 472.54 HPLC : 1 피크; 100%; 30.38분. Tlc : 10% MeOH/CH2Cl2Rf= 0.33, 50/50 EtOAc/Hex +1% HOAc Rf=0.38.
실시예 10
BIO-1100의 합성
A. 실시예 6A의 아민염(40.5mg, 0.093 mmol의 Boc 보호된 물질로부터 제조됨)을 1.0 mL의 DMF에 넣고, 교반하면서 리트머스지로 염기성이 될 때까지 TEA을 첨가하였다.
B. 1.0 mL의 DMF 중의 2-브로모-5-메톡시-4-히드록시페닐 아세트산(23.1 mg, 0.089 mmol), HOBt (18.9 mg, 0.14 mmol), EDC (19.6 mg, 0.10 mmol)와 실시예 10A에서 제조된 유리 아민을 사용하여, 실시예 1A에 기재된 방법을 수행하여 백색 고체(49 mg, 정량)를 얻었다. 일정 분획을 분리용 역상 HPLC(구배 2)로 정제하고, 동결건조한 후 반복적으로 50/50 MeOH/CH2Cl2에 용해시키고 건조시킨 후 감압하에 농축시켜 BIO-1100(1.8 mg)을 무정형 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz, ppm), 7.25(s, 5H), 7.05(s, 1H), 6.30(s, 1H), 5.28(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.59(s, 2H), 2.77(m, 2H), 1.45(m, 3H), 0.82(dd, 6H, J=2.5, 1.2). FAB : (M+H)+521, 523; (M+Na)+543,545; MW 521.44. HPLC : 29.1분에서 주된 피크; 97% 순도. Tlc : 10%MeOH/CH2Cl2Rf=0.16; 50/50 EtOAc/Hex + 1% HOAc Rf=0.28.
실시예 11
BIO-1106의 합성
A. TEA (1.7 ml, 11.25 mmol)을 함유하는 물(6 ml) 및 디옥산(6 ml) 중의 6-아미노헥사논산(1.0 g, 7.6 mmol) 용액에, BOC-ON (2.1 g, 8.4 mmol, 알드리히사 제품)을 첨가했다. 실온에서 3시간동안 교반한 후에, 반웅물을 물(20 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트(10 ml)로 2회 세척하였다. 수성 층을 1N HCl 로 pH 1∼2 까지 산성화시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 5회 추출한 후 Na2SO4으로 건조시키고 농축시켜 1106-1 (842 mg, 51%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3300MHz, ppm) : 4.61(1H, bs), 3.15-2.95(4H, bm), 2.55-2.23(4H, m), 1.65-1.50(4H), 1.46(9H), 1.45-1.30(2H, m).
B. 과정 C에 기재한 바와 같이, t-부틸 3-아미노-3-페닐-1-프로파노에이트를 CbzLeuOSu와 결합시켰다. 이 물질을 과정 D2의 조건에 적용시켜 소정의 유리 아민을 얻었다.
C. N-Boc 6-아미노헥사논산(실시예 11A에서 제조됨)(17.3 mg, 0.075 mmol), HOBt (15.2mg, 0.11 mmol) 및 EDC (17.3 mg, 0.09 mmol)을 실온에서 1.5 시간동안 0.5 ml의 DMF 중에서 교반시켰다. 0.5 ml의 DMF 중의 실시예 11B의 유리 아민(25mg, 0.075 mmol)을 2방울의 TEA와 함께 활성화된 에스테르의 교반 용액에 첨가하여, 반응물을 리트머스지로 염기성이 되게 하였다. 수시간 후, HPLC를 통해 반응이 불완전하다는 것을 판정했다. 소량의 N-Boc-6-아미노헥사논산, HOBt 및 EDC 을 첨가하여, 반응을 완결시켰다. 실시예 8C 에 기재된 바와 같이 정제하여, BIO 1106 Boc t-부틸 에스테르(26 mg, 63%)를 투명한 점성 오일로서 얻었다.
1H NMR(CDCl3300MHz, ppm) : 7.40(d, 1H, 8Hz), 7.32-7.25(m, 5H), 6.30(d, 1H, J=8Hz), 5.30(q, 1H, J=7Hz), 4.49(m, 1H), 3.09(bs, 2H), 2.79(dd, 1H, J=8, 15Hz), 2.69(dd, 1H, J=7, 15Hz), 2.20(t, 2H, J=8Hz), 1.69-1.39(m, 9H), 1.42(s, 9H), 1.29(s, 9H), 0.88(m, 6H). HPLC : 1 피크, 100% 순도(28.3분).
실시예 10A에 기재된 바와 같이, BIO 1106 Boc t-부틸에스테르의 t-부틸 보호기를 제거하였다. 생성된 잔류물을 0.5 ml의 DMF 중에서 교반시키고, 2방울의 TEA를 첨가한 후 페닐 이소시아네이트(13.6 mg, 0.3 mmol)를 첨가하여 리트머스지로 염기성이 되게 한 후 하룻밤동안 교반시켰다. 실시예 10B에 상술된 바와 같이 반응 혼합물을 정제하여 BIO-1106 (3.5 mg, 29%)을 베이지색 무정형 고체로서 얻었다.
1H NMR(CDCl3300MHz, ppm), 7.97(d, 1H, 8Hz), 7.22(m, 11H), 6.91(t, 1H, J=8Hz), 5.30(m, 1H), 4.33(m, 1H), 3.12(m, 6H), 2.63(m, 2H), 2.13(t, 2H, J=6Hz), 1.41(bm, 9H), 0.80(m, 6H). FAB:(M+H)+511, (M+Na)+533; MW 510.59. HPLC: 1피크; 100% 19.4분. Tlc: 15% MeOH/CH2Cl2Rf=0.32, 10% MeOH/EtOAc + 1% HOAc Rf=0.31.
실시예 12
BIO-1142의 합성
(±)-1-벤조시클로부텐 카르복실산(16.3mg, 0.11mmol), HOBt(22.4mg, 0.165mmol) 및 EDC(23.7mg, 0.121mmol)을 0.5mL의 DMF에 넣고 실온에서 45분동안 교반시켜 활성화된 에스테르를 얻었다. 실시예 10A의 생성물(15.3 mg, 0.055 mmol)을 상기 활성화된 에스테르에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 실시예 10B에 기재된 바와 같이, 여과하고 분리용 HPLC로 정제하여, BIO-1142 이성체 A(4.4 mg, 70%) 및 BIO-1142 이성체 B(4.9 mg, 22%)을 백색 무정형 고체로서 얻었다.
BIO-1142 이성체 A:1H NMR(CDCl3300MHz, ppm), 7.79(d, 1H, J=8Hz), 7.31-7.05(m, 9H), 6.81(d, 1H, J=8Hz), 5.24(m, 1H), 4.36(m, 1H), 4.15(m, 1H), 3.00-3.50(bm, 11H), 2.70(m, 2H), 1.43(m, 3H), 0.70(m, 6H). FAB:(M+H)+409 (M+Na)+431; MW 408.46. HPLC: 20.2분에서 주된 피크; 99% 순도. Tlc: 10% MeOH/CH2Cl2Rf=0.46, EtOAc + 1% HOAc Rf=0.53. BIO-1142 이성체 B:1H NMR(CDCl3300MHZ, ppm), 7.92(d, 1H, J=8Hz), 7.31-7.05(m, 9H), 6.91(d, 1H, J=8Hz), 5.25(m, 1H), 4.38(m, 1H), 4.14(m, 1H), 3.28(m, 2H), 2.72(m, 2H), 1.42(m, 3H), 0.77(m, 6H), FAB: (M+H)+409(M+Na)+431; MW 408.46. HPLC: 20.62분에서 주된 피크; 96% 순도. Tlc:10% MeOH/CH2Cl2Rf=0.52; EtOAc + 1% HOAc Rf=0.54.
실시예 13
BIO-1189 의 합성
(±)-1-인단카르복실산(6.2 mg, 0.038 mmol), HOBt (7.7 mg, 0.057 mmol) 및 EDC (8.0 mg, 0.042 mmol)을 0.5 mL의 DMF 에 넣고 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 실시예 11B에서 제조된 유리 아민을 TFA로 처리하고 여기에 이 물질(10 mg, 0.038 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 실시예 10B에 기재된 바와 같이, 여과하고 분리용 HPLC로 정제하여, BIO-1189 이성체 A(1 mg 이하) 및 이성체 B(2 mg, 12%)을 백색 무정형 고체로서 얻었다.
BIO-1189 이성체 A:1H NMR(CDCl3300MHz, ppm), 7.3-7.1(m, 12H), 5.32(m, 1H), 4.48(m, 1H), 3.91(t, 1H, J=6.6Hz), 3.1-2.7(m, 3H), 2.5-2.2(m, 1H), 1.61-1.4(m, 3H), 0.85(m, 6H).
FAB:(M+H)+, 423 (M+Na)+445; MW 422.5.
HPLC: 21.2분에서 주된 피크; 97% 순도.
Tlc: 5% MeOH/CH2Cl2Rf=0.19, EtOAc + 1% HOAc Rf=0.73.
BIO-1142 이성체 B:1H NMR(CDCl3300MHZ, ppm), 7.7(d, 1H, J=8Hz), 7.45-7.1(m, 9H), 6.65(d, 1H, J=8Hz), 5.33(m, 1H), 4.48(m, 1H), 3.90(t, 1H, J=6.6Hz), 3.1-2.8(m, 3H), 2.45-2.3(m, 2H), 1.48(m, 3H), 0.80(m, 6H).
FAB: (M+H)+423 (M+Na)+445; MW 422.5.
HPLC: 21.5분에서 주된 피크; 94% 순도.
Tlc:5% MeOH/CH2Cl2Rf=0.12, EtOAc + 1% HOAc Rf=0.60.
실시예 14
BIO-1006 의 합성
A. 아민 β-3을 과정 C에 따라서 BocLeuOSu(디에틸 에테르로 재결정한 생성물)와 결합시키고, 과정 D에 따라서 탈보호시켜 소정의 TFA-아민 염을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3), BOC-아민 : 0.90(m, 6H), 1.42(9H), 1.55-1.75(m, 3H), 2.8(m, 2H), 3.61(s, 3H), 4.05(m, 1H), 4.83(m, 1H), 5.26(m, 1H), 5.92(s, 2H), 6.68-6.78(m, 3H), 7.06(d, 1H).
1H-NMR(300MHz, CDCl3), TFA-아민 : 0.83(d, 3H), 0.87(d, 3H), 1.50(m, 1H), 1.63(bt, 2H), 2.73-2.92(m, 2H), 3.63(s, 3H), 4.27(bs, 1H), 5.26(m, 1H), 5.95(s, 2H), 6.66-6.78(m, 3H), 7.58(bs, 3H), 8.02(d, 1H).
B. CH2Cl2중의 실시예 14A의 아민-TFA 염(24 mg) 용액을 4-히드록시페닐아세트산 숙신이미딜 에스테르(14 mg, 1.1 당량)에 첨가하고 실온에서 약 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5% 구연산(2회), 포화된 수성 NaHCO3(2회) 및 염수(1 회)로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4) 여과하고 농축시켜 28mg 의 미정제 BIO-1006 메틸 에스테르를 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) 0.82(6H), 1.35-1.58(3H), 2.62-2.82(2H), 3.48(2H), 3.57(3H), 4.41(1H), 5.70(1H), 5.89(2H), 6.08(1H), 6.65-6.75(5H), 7.04(2H), 7.22(1H).
C. MeOH 중의 미정제 BIO-1006 메틸 에스테르를 1N LiOH 에 첨가하고 실온에서 약 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 트리플루오로아세트산으로 중화시키고, HPLC로 정제하였다. 깨끗한 분획물을 수거하고 건조시켜 BIO-1006 을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) 0.73(d, J=6Hz, 3H), 0.80(d, J=6Hz, 3H), 1.35(bt, 2H), 1.45(m, 1H), 2.40(m, 2H), 3.22-3.38(m, 2H), 4.23(bq, 1H), 5.02(m, 1H), 5.93(s, 2H), 6.65(d, J=8Hz, 2H), 6.68-6.80(m, 2H), 6.83(s, 1H), 7.03(d, J=Hz, 2H), 8.11(bd, 1H). 질량 분석: M/Z=457.
실시예 15
BIO-1050 의 합성
A. CH2Cl2중의 4-아미노페닐아세트산(9 g, 60 mmol) 및 N-(벤질옥시카르보닐옥시)숙신이미드(15 g, 60 mmol)의 현탁액에, 트리에틸아민을 충분량 첨가하여 균질한 용액을 형성하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하고, 회전 증발기로 CH2Cl2를 제거하였다. 생성된 잔류물을 물에 용해시키고, 5% HCl로 산성화시켰다. 이렇게 형성된 고체를 여과하고, 5% HCl, 물 및 디에틸 에테르로 세척하여 12g (70%)의 Cbz-아미노페닐아세트산을 갈색 분말로 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) : 3.48(s, 2H), 5.13(s, 2H), 7.14(d, 2H), 7.29-7.45(m, 7H), 9.73(s, 1H).
B. DMF 중의 실시예 15A의 Cbz-아미노페닐아세트산(342 mg, 1.2 mmol), HOBT (275 mg, 1.8 mmol), EDC (276 mg, 1.44 mmol), 및 DMF 중의 실시예 14A의 유리 아민(432 mg, 0.94 mmol) 용액을 사용하여 실시예 1A 의 방법을 수행하여 결합된 생성물을 얻었고, 이것은 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
C. 실시예 15B 의 생성물을 수소화하였다(H2, 50 psi, 10% Pd/C, MeOH/H2O, 하룻밤). 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 농축시켜 0.4g (90%)의 유리 아민을 갈색 분말로서 얻었다.
(F)의1H-NMR(300MHz, CDCl3): 0.82(m, 6H), 1.30-1.62(m, 3H), 2.62-2.82(m, 2H), 3.45(s, 2H), 3.57(s, 3H), 4.37(m, 1H), 5.18(m, 1H), 5.91(s, 2H), 6.65-6.80(m, 5H), 7.02(d, 2H).
D. CH2Cl2중의 실시예 15C 의 유리 아민(22 mg) 용액에, 1 방울의 트리에틸아민과 함께 페닐이소시아네이트(8 mg, 1.5 당량)를 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 에틸 아테세테이트(15 mL)로 희석한 후에, 혼합물을 5% 구연산(2회), 포화된 수성 NaHCO3(2회) 및 염수(1회)로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4) 여과하고 농축시켜 미정제 페닐우레아메틸 에스테르를 얻었다.
E. 미정제 페닐우레아메틸 에스테르를 MeOH에 용해시키고 1N LiOH를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 그후 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 트리플루오로아세트산으로 중화시키고, HPLC로 정제하였다. 순수한 분획물을 수거하고 건조시켜 BIO-1050 을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-D6) : 0.76(d, 3H), 0.80(d, 3H), 1.30-1.50(m, 3H), 2.52-2.72(m, 2H) 3.28-3.50 (화합물, 2H), 4.30(m, 1H), 5.06(m, 1H), 5.97(s, 2H), 6.70(d, 1H), 6.79-6.87(m, 2H), 6.95(t, 1H), 7.13(d, 2H), 7.25(t, 2H), 7.85(d, 2H), 7.43(d, 2H), 8.12(d, 1H), 8.40(d, 1H), 8.60(s, 1H), 8.66(s, 1H), 질량 분석: M/Z=575.
실시예 16
BIO-1068 의 합성
페닐이소시아네이트 대신에 시클로헥실이소시아네이트를 사용하여 실시예 15D의 과정을 수행하였다. 그 생성물을 실시예 15E에 기재된 바와 같이 가수분해하였고, HPLC를 통해 정제시킨 순수한 분획물을 수거하고 건조시켜 BIO-1068을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) : 0.73(d, J=6Hz, 3H), 0.80(d, J=6Hz, 3H), 1.05-1.85(m, 13H), 2.50-2.75(m, 2H), 3.23-3.50(m, 3H), 4.28(bq, 1H), 5.05(bq, 1H), 5.95(bs, 2H), 6.02(d, J=8Hz, 1H), 6.72(bd, 1H), 6.71(d, J=8Hz, 1H), 6.84(bs, 1H), 7.08(d, J=8Hz, 2H), 7.25(d, J=8Hz, 2H), 8.07(d, J=8Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 8.40(d, J=8Hz, 1H).
질량 분석: M/Z=581.
실시예 17
BIO-1079 의 합성
페닐이소시아네이트 대신에 2-메톡시페닐이소시아네이트를 사용하여 실시예 15D의 과정을 수행하였다. 그 생성물을 실시예 15E에 기재된 바와 같이 가수분해하였고, HPLC를 통해 정제시킨 순수한 분획물을 수거하고 건조시켜 BIO-1079을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) : 0.75(d, 3H), 0.80(d, 3H), 1.30-1.50(m, 3H), 2.50-2.72(m, 2H) 3.30-3.45(m, 2H), 3.85(s, 3H), 4.28(m, 1H), 5.06(m, 1H), 5.96(bs, 2H), 6.69-7.02(m, 8H), 7.13(d, 2H), 7.34(d, 2H), 8.05-8.15(m, 3H), 8.42(bd, 1H), 8.87(s, 1H), 9.13(s, 1H). 질량 분석: M/Z=605.
실시예 18
BIO-1082 의 합성
A. 0℃에서 CH2Cl2중의 과정 D의 TFA-아민 염(43 mg) 용액에 트리에틸아민을 첨가하여 pH가 9.0 이 되게 한 후, 4-페닐부티릴 클로라이드(26 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 후에, 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석시키고, 5% 구연산(2회), 포화된 수성 NaHCO3(2회) 및 염수(1회)로 세척하고, 건조시킨 후(Na2SO4) 여과하고 농축시켜 에틸 에스테르인 소정의 생성물을 얻었다.
B. 미정제 에틸 에스테르를 MeOH에 용해시키고 1N LiOH를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 그후 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 트리플루오로아세트산으로 중화시키고, HPLC로 정제하였다. 2개의 부분 입체 이성체를 분리한 후 순수한 분획물을 수거하고 건조시켜 BIO-1082-A 및 BIO-1082-B을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) : 0.79(d, 3H), 0.83(d, 3H), 1.29-1.37(m, 2H), 1.47(m, 1H), 1.70-1.83(m, 2H), 2.08-2.17(m, 2H), 2.48-2.58(m, 2H) 2.67(bt, 2H), 4.31(m, 1H), 5.03(m, 1H), 7.12-7.32(m, 10H), 7.90(d, 1H), 8.45(d, 1H). 질량 분석 : M/Z=425.
실시예 19
BIO-1148 의 합성
A. 아민 β-13을 과정 C에 기재된 방법을 사용하여 BocLeuOSu 와 결합시켰다. 이 물질을 과정 D1의 조건에 적용시켜 소정의 아민염 1148-1을 얻었다.
B. DMF 중의 4-히드록시페닐아세트산(3.0 g, 20 mmol) 용액에 HOBT (3.7 g, 24 mmol) 및 EDC (4.2 g, 22 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 N-히드록시숙신이미드(2.3 g, 20 mmol)를 첨가하고 하룻밤동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(150 mL)로 희석시키고, 5% 구연산(2회), 포화된 NaHCO3(2회) 및 염수(1회)로 추출한 후 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 진공하에서 용매를 제거하고 생성물을 CH2Cl2에 용해시킨 후에, 헥산으로 침전시켜 4-히드록시페닐아세트산 숙신이미딜 에스테르(3.9 g, 78%)를 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) : 2.79(s, 4H), 3.93(s, 2H), 6.72(d, J=8.5Hz, 2H), 7.12(d, J=8.5Hz, 2H), 9.41(s, 1H).
C. MeOH/수성 LiOH 조건하에서 아민염 1148-1을 가수분해하여 산을 생성시켰다. CH2Cl2중의 상기 산, 트리에틸아민 및 4-히드록시페닐아세트산-OSu (실시예 19B에서 제조됨) 용액을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HPLC로 정제하였다. 순수한 분획물을 수거하고 건조시켜 BIO-11148 을 2개의 부분입체 이성체의 혼합물로서 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) : 0.70-0.90(m, 6H), 1.29-1.63(m, 3H), 2.73-2.85(m, 2H), 3.17-3.40(m, 2H), 4.15-4.30(m, 1H), 5.12-5.28(m, 1H), 6.58-6.68(m, 2H), 6.94-7.06(m, 2H), 7.54-7.67(m, 1H), 7.93-8.16(m, 2H), 8.53-8.75(m, 3H). 질량 분석 : M/Z=414.
실시예 20
BIO-1168의 합성
페닐이소시아네이트 대신에 3-메틸페닐이소시아네이트를 이용하여 실시예 15D 에서 사용된 과정을 수행하였다. 생성물을 실시예 15E 에서 기술한 대로 가수분해시키고, HPLC 정제를 통해 순수 분획을 수거하고 건조시켜서 BIO-1168을 얻었다.1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) : 0.76(d,3H), 0.82(d,3H), 1.30-1.52(m,3H), 2.28(s,3H), 2.54-2.70(m,2H), 3.35-3.48(m,2H), 4.28(m,1H), 5.07(m,1H), 5.96(m,2H), 6.68-6.86(m,4H), 7.10-7.25(m,4H), 7.30(s,1H), 7.35(d,2H), 8.11(d,1H), 8.44(d,1H), 8.63(s, 1H), 8.67(s,1H). 질량 분석 M/z=589.
실시예 21
BIO-1179의 합성
페닐이소시아네이트 대신에 2-메틸페닐이소시아네이트를 이용하여 실시예 15D 에서 사용된 과정을 수행하였다. 생성물을 실시예 15E 에서 기술한 대로 가수분해시키고, HPLC 정제를 통해 순수 분획을 수거하고 건조시켜서 BIO-1179을 얻었다.1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) : 0.75(d,3H), 0.80(d,3H), 1.27-1.51(m,3H), 2.23(s,3H), 2.62(m,2H), 3.40(m,2H), 4.28(m,1H), 5.06(m,1H), 5.98(bs,2H), 6.71(bd,1H), 6.80(d,1H), 6.83(bs,1H), 6.92(bt,1H), 7.05-7.20(m,4H), 7.38(d,2H), 7.82(d,1H), 7.87(s,1H), 8.10(d,1H), 8.42(d, 1H), 8.93(s,1H). 질량 분석 M/z=589.
실시예 22
BIO-1195의 합성
A. 아민β-9를 과정 C 에 따라 BocLeuOSu와 결합시켜서 원하는 생성물을 얻었다.1H-NMR(300 MHz, CDCl3) : 0.90(m,6H), 1.32(s,9H), 1.42(s,9H), 1.58-1.90(m,3H), 2.61-2.80(m,2H), 4.08(m,1H), 4.89(bd,1H), 5.37(bq,1H), 6.95-7.15(m,3H), 7.45(bd,1H).
B. 과정 D에서 기술한 대로 실시예 22A의 생성물을 TFA로 처리하여 대응하는 TFA-아민염 1195-2를 얻었다.
C. 에틸 아세테이트(100mL)중의 98% 페닐 이소시아네이트(8.27g, 68.0mmol) 및 4-아미노-페닐아세트산(10.0g. 66.1 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 다음 1.5시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 생성물을 여과하고, 에틸 아세테이트, 메탄올, 그 다음 에테르로 세척하여 백색 분말로서 페닐우레아페닐아세트산 1195-3(17.5 g, 98%)을 얻었다.1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz, ppm) : 8.72-8.64(m,2H), 7.44(d,2H), 7.36(d,2H), 7.28(d,2H), 7.16(d,2H), 6.96(t,1H), 3.52(s,2H). FAB-MS=272.
D. DMF중의 페닐우레아페닐아세트산 1195-3, HOBT, 및 EDC의 용액을 실온에서 30분간 교반한 다음, 실시예 22B의 생성물로 제조하여 TEA 처리한 유리 아민을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 HPLC에 의해 정제하고 순수 분획을 수거하고 건조시켜서 BIO-1195를 얻었다.1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) : 0.71(d,3H), 0.78(d,3H), 1.25-1.46(m,3H), 2.56-2.72(m,2H), 3.26-3.41(m,2H), 4.21(bq,1H), 5.07(bq,1H), 6.90(bt,1H), 7.02-7.14(m,3H), 7.17-7.42(m,8H), 8.10(d,1H), 8.47(d, 1H), 8.58(s,1H), 8.63(s,1H). 질량 분석 M/z=567.
실시예 23
BIO-1198의 합성
A. 0℃에서 CH2Cl2중의 포스겐 용액에 CH2Cl2중의 모르폴린 및 트리에틸아민 용액을 적가하였다. 그 다음 실온에서 30분간 반응물을 교반하고 진공에서 농축시켜서 백색의 고체를 얻었다. 이 미정제 생성물을 CH2Cl2중에 녹이고 4-아미노페닐아세트산 t-부틸 에스테르를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 에틸아세테이트(20ml)로 희석하고, 5% 구연산(2회), 포화 NaHCO3수용액(2회) 및 염수(1회)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축시켜서 모르폴린우레아 t-부틸 에스테르 1198-1을 얻었다.
t-부틸 에스테르(A)에 있어서1H-NMR(300 MHz, CDCl3) : 1.40(s,9H), 3.38-3.46(m,4H), 3.60-3.70(m,6H), 6.67(s,1H), 7.13(d,2H), 7.27(d,2H).
B. 모르폴린우레아 t-부틸 에스테르 1198-1을 CH2Cl2에 녹이고 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 3시간동안 교반하고 농축시켜서 대응하는 카르복실산 1198-2를 26mg 얻었다.
C. DMF, HOBT, EDC에 녹인 카르복실산 1198-2(26mg), 및 실시예 14A에서 제조한 아민을 이용하여 실시예 1A에서 기술한 방법을 수행하여 27mg의 미정제 메틸 에스테르 1198-3을 얻었다.
D. 미정제 메틸 에스테르 1198-3의 용액을 실시예 14C에서 기술한 대로 처리하여 BIO-1198을 얻었다. BIO-1198에 있어서1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) : 0.75(d,3H), 0.82(d,3H), 1.27-1.50(m,3H), 2.53-2.70(m,2H), 3.28-3.45(m,6H), 3.55-3.60(m,4H), 4.27(m,1H), 5.07(bq,1H), 5.96(bs,2H), 6.72(bd,1H), 6.82(d,1H), 6.85(bs,1H), 7.09(d,2H), 7.35(d,2H), 8.08(d,1H), 8.42(d,1H), 8.47(s,1H). 질량 분석 M/z=569.
실시예 24
BIO-1190의 합성
A. 아민β-5를 방법 C 에 기술된 대로 BocLeuOSu와 결합시켰다. 이 물질을 과정 D1의 조건에 적용시켜서 원하는 아민염을 얻었다.
B. DMF(2.5 ml)중의 2-메틸페닐우레아페닐아세트산(135mg, 0.47mmol), HOBt(135mg, 0.88mmol), EDC(0.71mmol) 및 실시예 29A의 아민염(200mg, 0.46mmol)(pH 10에 도달할 때까지 Et3N으로 처리)을 이용하여 실시예 1A에서 기술된 과정을 수행하여 1190-1(235 mg, 89%)을 백색 고체로서 얻었다.
C. MeOH(3ml)중의 1190-1(20 mg, 0.034 mmol)의 교반된 용액에 수성 LiOH(2N 의 3ml)를 첨가하였다. 실온에서 하룻밤동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 pH=3-4(pH 종이 이용)까지 TFA를 첨가하여 산성화시켰다. 원하는 생성물을 분리하고 LC(Vydac C18 칼럼;구배 8)에 의해 정제하여 백색 고체로서 10mg(0.017mmol;50%)의 BIO-1190을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz, ppm) 8.95(s, 1H, NH), 8.39(d, 1H, J=9Hz, NH), 8.11(d, 1H, J=9Hz, NH), 7.88(s, 1H, NH), 7.83(d, 1H, J=8Hz, Ar), 7.36(d, 2H, J=8.4Hz, Ar), 7.2-7.1(comp, 6H, Ar), 6.92(m, 1H, Ar), 6.83(d, 2H, J=9Hz, Ar), 5.08(m, 1H), 4.28(m, 1H), 3.70(s, 3H, OMe), 3.39(d, 1H, J=8Hz), 3.31(d, 1H, J=7Hz), 2.63(m, 1H), 2.23(s, 3H, Me), 1.50-1.25(comp, 3H), 0.81(d, 3H, J=6Hz), 0.75(d, 3H, J=6Hz); FABMS, m/z 575 (M+1의 C32H38N4O6의 이론치: 575).
실시예 25
BIO-1197의 합성
A. 아민β-1(0.884g, 4.0 mmol)를 과정 C 에 기술된 대로 BocLeuOSu(1.32g, 4.0mmol)와 결합시켰다. 이 물질을 방법 D1의 조건에 적용시켜서 원하는 아민염(1.42g, 85%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz, ppm) 7.31-7.22(m, 5H), 7.14(d, 1H), 5.37-5.30(m, 1H), 4.84(m, 1H), 4.10(m, 1H), 2.85-2.66(m, 2H), 1.72-1.58(m, 2H), 1.51-1.49(m, 1H), 1.48(s, 9H), 1.29(s, 9H), 0.91(m, 9H).
B. Et3N의 존재하에서 2-메틸페닐우레아페닐아세트(34mg, 0.12 mmol), HOBT(20mg, 0.14 mmol), EDC(26mg, 0.134 mmol) 및 실시예 25A의 아민염(30mg, 0.079 mmol)을 사용하여 실시예 1A의 방법을 수행하여 백색 포말로서 15mg(0.028 mmol;35%)의 BIO-1197을 얻었다: FABMS, m/z 545(M+1의 C31H36N4O5이론치: 545).
실시예 26
BIO-1201의 합성
A. 실시예 15C의 유리 아민(40mg, 0.086 mmol) 및 2-니트로페닐 이소시아네이트(28mg, 0.172 mmol)를 이용하여 실시예 15D의 방법을 수행하여 담황색 오일로서 50mg(92%)의 1201-1을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz, ppm) 8.55(d, 1H, NH), 8.50(d, 1H, NH), 8.15(d, 1H, NH), 8.05(d, 1H, NH), 7.6-6.7(11H, Ar), 5.85(bs, 2H), 5.25(m, 1H), 4.6(m, 1H), 3.8-3.55(화합물), 3.5(s, 3H, OMe), 2.75(m, 2H), 1.7-1.4(화합물, 3H), 0.85(m, 6H).
B. 1201-1(50mg, 0.079 mmol)을 이용하여 실시예 24C의 방법을 수행하여 담황색 고체로서 17mg(0.027 mmol;35%)의 BIO-1201을 얻었다. FABMS, m/z 620(M+1의 C31H35N5O9의 이론치: 620).
실시예 27
BIO-1217의 합성
A. 아민 β-4(30mg, 0.1 mmol)를 실시예 25A에서 기술한 대로 Nα-t-Boc-Nε-CBZ-L-리신-N-히드록시숙신이미드(50mg, 0.1mmol)와 결합시켜서 백색 포말로서 60mg(93%)의 1217-1을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz, ppm), 7.35-7.25(화합물, 5H, Ar), 6.8-6.7(화합물, 3H, Ar), 5.3-5.1(화합물, 2H), 4.95(m, 1H), 4.05(m, 1H), 3.8(s, 3H, OMe), 3.78(s, 3H, OMe), 3.1(m, 2H) 2.7(m, 2H), 1.9-1.4(화합물), 1.35(s, 9H, But), 1.3(s, 9H, But)
B. 방법 D1에서 기술한 대로 CH2Cl2(5mL)중의 화합물 1217-1(60mg, 0.09mmol)을 트리플루오로아세트산(0.5mL)으로 탈보호시켜 백색 포말로서 56mg (100%)의 1217-2를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz, ppm) 8.75(bs), 7.35-7.15(화합물, Ar), 6.85-6.65(화합물, Ar), 5.4(m), 5.2-4.9(bs, Bn), 4.15(m), 3.75(bs), 3.15-2.6(화합물), 1.8(m), 1.4-1.0(화합물)
C. 2-메틸페닐우레아페닐아세트산(40mg, 0.14 mmol), HOBT(23mg, 0.167 mmol), EDC(30mg, 0.158 mmol)을 이용하여 실시예 1A의 방법을 수행하고 Et3N의 존재하에서 아민 1217-2(56mg, 0.093 mmol)을 첨가하여 백색 포말로서 21mg(30%)의 BIO-1217을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz, ppm) 9.05(m, 1H, NH), 8.4(m, 1H, NH), 8.1(m, 1H, NH), 8.0(m, 1H, NH), 7.4-6.7(화합물, Ar), 5.1(m, 1H), 5.0(bs, 2H), 4.2(m, 1H), 3.7(bs, 6H, OMe), 2.9-2.6(화합물), 2.2(s, 3H, Me), 1.6-1.1(화합물); FABMS, m/z 754 (M+1의 C47H47N5O9의 이론치: 754).
실시예 28
BIO-1225의 합성
A. 아민 β-3(90mg, 0.4 mmol)를 실시예 25A에서 기술한 대로 Nα-t-Boc-Nε-CBZ-L-리신-N-히드록시숙신이미드(193mg, 0.4mmol)와 결합시켜서 백색 포말로서 220mg(94%)의 1225-1을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz, ppm) 7.4-7.25(5H, Ar), 7.1(m, 1H, NH), 6.8-6.65(3H, Ar), 5.9(s, 2H), 5.25(m, 1H), 5.15(m, NH), 5.05(s, 2H), 4.85(m, 1H), 4.0(m, 1H), 3.6(s, 3H, OMe), 3.15(m, 2H), 2.80(m, 2H), 1.90-1.20(6H), 1.4(s, 9H).
B. 방법 D1에서 기술한 대로 1225-1(170mg, 0.29mmol)의 BOC 보호기를 제거하여 백색 포말로서 100mg(71%)의 유리 아민 1225-2를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz, ppm) 8.07(d, 1H, J=9Hz), 7.4-7.2(화합물, 5H), 6.80-6.65(화합물, 3H), 5.90(s, 2H), 5.25(m, 1H), 5.05(s, 2H), 4.98(ba, 1H), 3.58(s, 3H, OMe), 3.32(m, 1H), 3.16(m, 2H), 2.27(m, 2H), 1.90-1.70(화합물, 3H), 1.6-1.25(화합물, 5H).
C. 2-메틸페닐우레아페닐아세트산(44mg, 0.155 mmol), HOBT(36mg, 0.264 mmol), EDC(47mg, 0.248 mmol) 및 유리 아민 1225-2(50mg, 0.103 mmol)을 이용하여 실시예 1A의 방법을 수행하여 백색 포말로서 46mg(80%)의 BIO-1225-3을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6 ,300MHz, ppm) δ 9.0-6.7(21H, Ar NH), 5.96(s, 2H), 5.1(m, 2H), 4.98(s, 2H), 4.2(m, 1H), 3.50(s, 3H, OMe), 3.48-3.4(화합물, 2H), 2.88(m, 2H), 2.71(m, 2H), 2.24(s, 3H, Me), 1.6-1.0(화합물, 6H); FABMS, m/z 752 (M+1의 C41H45N5O9의 이론치: 752).
D. 실시예 24C에서 기술한 대로 BIO- 1225-3(25mg, 0.033mmol)을 처리하여 백색 고체로서 15mg(62%)의 BIO-1225를 얻었다. FABMS, m/z 738(M+1의 C40H43N5O9의 이론치: 738).
실시예 29
BIO-1036의 합성
A. 메틸 3-아미노-5-인다닐-1-프로파노에이트(에스테르 M-1, 이것의 제법은 방법 B에 기술됨)(85mg, 0.33mmol)를 이용하여 과정 C에 기술된 방법을 수행하여 황색 포말로서 1036-1(96mg, 0.22mmol, 67%)을 얻었고, 이것은 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.15(3H), 6.95(1H), 5.30(1H), 4.95(1H), 4.15(1H), 3.55(3H), 2.90-2.80(6H), 2.05(3H), 1.70(2H), 1.35(9H), 0.85(6H).
B. 과정 D에서 기술한 대로 화합물 1036-1(98mg, 0.22mmol)을 처리하여 대응하는 아민염을 생성하였다. 생성된 아민염과 페닐아세트산을 이용하여(TEA의 존재하에) 실시예 1A에서 기술된 방법을 수행하여 황색 고체로서 1036-2(75mg, 0.17mmol, 77%)을 얻었고, 이것은 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
1H NMR(CDCl3) : δ 7.35-6.8(9H), 6.25(1H), 5.25(1H), 4.45(1H), 3.6(1.5H), 3.5(1.5H), 2.80-2.60(6H), 2.00(2H), 1.70-1.30(5H), 0.85(6H).
C. 상기의 일반적인 방법을 이용하여 소량의 화합물 1036-2를 실시예 1B에서 기술한 대로 가수분해시키고, HPLC로 정제하고, 정제된 분획을 수거하여 백색 고체로서 BIO-1036B(~2mg) m/z=437(HPLC에 의한 순도 98%)과 함께 BIO-1036A(~2mg) m/z=437(HPLC에 의한 순도 98%)를 얻었다.
BIO-1036A1H NMR(300MHz, DMSO-d6) : δ 8.45(1H, d, J=7.3Hz), 8.21(1H, d, J=7.3Hz), 7.37-7.05(8H, m), 5.20(1H, m), 4.37(1H, m), 3.57-3.43(2H,m), 2.86(4H, m), 2.69(2H, m), 2.03(2H, m), 1.60(1H, m), 1.49(2H, m), 0.91(3H, d, J=6.3Hz), 0.84(3H, d, J=6.3Hz).
BIO-1036B :1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 8.45(1H,d,J=8.4Hz), 8.22(1H, d, J=8.4Hz), 7.40-7.00(8H, m), 5.18(1H, m), 4.35(1H, m), 3.55(2H, m), 2.85(4H, m), 2.57(2H, m), 2.05(2H, m), 1.55(1H, m), 1.40(2H, m), 0.90(3H, d, J=6.3Hz), 0.75(3H, d, J=6.3Hz).
실시예 30
BIO-1137의 합성
A. 메틸 3-아미노-3-(2-니트로페닐)-1-프로파노에이트(에스테르 M-3, 이것의 제법은 방법 B에 기술됨)(58mg, 0.22mmol)를 이용하여 과정 C에 기술된 방법을 수행하여 짙은 담황색 오일로서 1137-1(106mg, 0.22mmol, 100%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : δ 7.95(1H), 7.85-7.35(5H), 5.85(1H), 4.95(1H), 4.15(1H), 3.55(1.5H), 3.50(1.5H), 2.90(2H), 1.70-1.60(2H), 1.45(9H), 0.90(6H).
B. 화합물 1137-1(106mg, 0.22mmol)을 실시예 29B에서 기술한 대로 처리하여 황색 반고체로서 1137-2(69mg, 0.16mmol, 73%)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : δ7.90-7.15(10H), 6.35(0.5H), 6.20(0.5H), 5.75(1H), 4.45(1H), 3.55(1.5H), 3.50(1.5H), 2.85(4H), 1.70-1.30(3H), 0.70(6H).
C. 소량의 화합물 1137-1를 실시예 1B에서 기술한 대로 가수분해시키고, HPLC로 정제하고, 정제된 분획을 수거하여 BIO-1037A(~1mg) m/z=442(HPLC에 의한 순도 97%)과 함께 BIO-1037B(~2mg) m/z=442(HPLC에 의한 순도 100%)를 얻었다.
실시예 31
BIO-1043의 합성
A. DMF(3mL)중의 시판되는 N-BOC-1-아미노시클로프로판 카르복실산(80 mg, 0.4mmol)을 실온에서 BOP(221mg, 0.5mmol)를 이용하여 활성화시켰다. 15분후 메틸 3-아미노-3-페닐-1-프로파노에이트 HCl 염(86mg, 0.4mmol)(과량의 휴닉(Hunig) 염기(0.15mL, 0.8mmol)로 중화시킴)을 DMF(1mL)에 첨가하였다. 실온에서 하룻밤동안 교반한 후, 반응물을 에틸 아세테이트(10mL)로 희석하고, 60% 포화 중탄산염(2X10 mL), 5% 구연산(2X5 mL) 및 염수(10mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 백색 포말로서 1043-1(143mg, 0.4 mmol, 100%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3): δ 7.6(1H), 7.2(5H), 5.4-5.3(2H), 3.55(3H), 2.85-2.70(2H), 1.55(2H), 1.40(9H), 0.9(2H).
B. 실시예 1B에서 기술한 대로 소량의 화합물 1043-1을 가수분해시키고 HPLC에 의해 정제했다. 순수 분획을 수거하여 백색 고체로서 BIO-1043(~3mg) m/z=349(HPLC에 의한 순도 100%)을 얻었고, 이것은 생물학적 분석에 이용했다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 8.55-8.05(2H, bm), 7.5-7.15(5H, m), 5.40(2H, bm), 3.20-2.65(2H, m), 1.45(9H, s), 1.43-1.10(2H, m), 0.97(1H, bm), 0.85(1H, bm).
실시예 32
BIO-1115의 합성
A. 메틸 3-아미노-3-(4-클로로페닐)-1-프로파노에이트 HCl 염(에스테르 M-1, 이것의 제법은 방법B에 기술됨)(68mg, 0.27mmol)를 이용하여 과정 C에 기술된 방법을 수행하여 백색 포말로서 1115-1(94mg, 0.22mmol, 82%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : δ 7.35(1H), 7.25-7.10(4H), 5.35(1H), 4.95(1H), 4.50(1H), 3.60(1.5H), 3.55(1.5H), 2.80-2.65(2H), 1.65(2H), 1.40(10H), 0.80(6H)
B. 화합물 1115-1(68mg, 0.27mmol)을 실시예 29B에서 기술한 대로 처리하여 담황색 고체로서 미정제 1115-2(67mg, 0.15mmol, 68%)를 얻었다.
1H NMR: δ 7.50(1H), 7.40-7.00(9H), 6.20(1H), 5.25(1H), 4.45(1H), 3.60(1.5H), 3.55(1.5H), 2.7-2.55(4H), 1.65-1.40(3H), 0.80(6H).
C. 소량의 미정제 1115-1를 가수분해시키고, LC로 정제하고, 순수 분획을 수거하여 백색 고체로서 BIO-1115A(~1mg) m/z=431(HPLC에 의한 순도 100%)과 함께 BIO-1115B(~2mg) m/z=431(HPLC에 의한 순도 100%)를 얻었다.
BIO-1115A :1H NMR (300MHz, DMSO-d6) : δ 8.46(1H, d, J=8.2Hz), 8.27(1H, d, J=8.2Hz), 8.27(1H, d, J=8.2Hz), 7.46-7.18(9H, m), 5.20(1H, m), 4.35(1H, m), 3.60-3.45(2H, m), 2.71(2H, d, J=7.3Hz), 1.63(1H, m), 1.48(2H, m), 0.91(3H, d, J=6.4Hz), 0.84(3H, d, J=6.4Hz).
BIO-1115B:1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 8.60(1H, d, J=8Hz), 8.26(1H, d, J=8Hz), 7.45-7.15(9H, m), 5.18(1H, m), 4.35(1H, m), 3.50(2H, m), 2.70(2H, m), 1.50(1H, m), 1.42(2H, m), 0.85(3H, d, J=6.3Hz), 0.75(3H, d, J=6.3Hz).
실시예 33
BIO-1129의 합성
A. DMF(5mL)중의 4-(페닐우레아)페닐아세트산(540mg, 2.0mmol;실시예 22C에서 제조됨)의 용액에 EDC(460mg, 2.4mmol)를 첨가하였다. 실온에서 15분간 보관한
1H NMR(CDCl3) : δ 7.45-6.90(16H), 6.45(1H), 4.70(1H), 3.4(2H), 3.15-2.90(2H), 1.35(9H).
B. 미정제 생성물 1129-1(662mg, 1.40mmol)에 염화메틸렌(5mL) 및 TFA(1mL)를 순서대로 첨가하였다. 하룻밤 동안 교반한 후, 반응물을 건조상태로 농축시키고 진공 펌프에서 건조시켰다. 소량(21mg, 0.05mmol)을 DMF(1mL)에 녹이고 HOBT(11mg, 0.07mmol) 그 다음 EDC(14mg, 0.06mmol)를 첨가하였다. 실온에서 15분간 교반한 후, DMF(0.5mL)중에 아민 β-3(13mg, 0.05mmol)을 첨가하였다. 하룻밤동안 교반한 후, 반응물을 에틸 아세테이트(20mL)로 희석하고, 포화 중탄산염(2X10 mL), 구연산(10 mL) 및 염수(10mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 담갈색 고체로서 미정제 1129-2(26mg, 0.04 mmol, 80%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : δ 8.4(1H), 7.4-6.5(19H), 5.95(2H), 5.7(1H), 5.25(1H), 4.70(1H), 3.65-3.50(5H), 3.10-2.65(4H).
C. 소량의 미정제 1129-2를 실시예 1B에서 기술한 대로 가수분해하고 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 다음을 얻었다:
BIO-1129A(~1.5mg) m/z=609(80:20 ds)(HPLC에 의한 순도 100%); 및
BIO-1129B(~2mg) m/z=609(9:91 ds)(HPLC에 의한 순도 100%).
BIO-1129A:1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 8.18(1H, s), 8.14(1H, s), 8.50(1H, bd), 8.23(1H, bd), 7.50(2H, d, J=8.1Hz), 7.40-7.10(9H, m), 7.08-6.72(6H, m), 6.04(2H, s), 5.15(1H, m), 4.07(1H, m), 3.38(2H, m), 3.05-2.70(2H, m), 2.62(2H, s).
실시예 34
BIO-1131의 합성
A. 페닐우레아페닐 아세트산(실시예 22C에서 제조) 및 이소류신 메틸 에스테르 HCl 염(362mg, 2.0mmol)(TEA로 처리됨)을 이용하여 실시예 1A의 방법을 수행하여 투명한 진한 오일로서 미정제 1131-1(344mg, 1.0mmol, 51%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : δ 7.7(1H), 7.35-6.95(10H), 6.60(1H), 4.55(1H), 3.65(3H), 3.45(2H), 1.90(1H), 1.45-1.20(3H), 0.85(5H).
B. 메탄올(5mL)중의 미정제 1131-1(344mg, 0.95mmol)의 용액에 2N LiOH(2mL)을 첨가하였다. 하룻밤동안 교반한 후, 메탄올을 제거하고 H2O(5mL)를 가하고, pH를 pH=1-2로 조정하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(5X20mL)로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 황갈색 고체로서 1131-2(365mg, 0.95mmol, 100%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : δ 8.70(2H), 8.30(1H), 7.60-7.20(8H), 7.00(1H), 4.25(1H), 3.55(2H), 1.90(1H), 1.55(1H), 1.30(2H), 0.85(5H).
C. 실시예 1A에서 기술한 대로 1131-2(27mg, 0.07mmol) 및 아민 β-3(11mg, 0.07mmol)로부터 제조하여 담갈색 고체로서 미정제 1131-3(34mg, 89%)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : δ 8.3(2H), 7.45-6.65(16H), 5.45(1H), 4.45-4.30(1H), 3.55(2H), 3.2-2.90(2H), 2.00-0.70(9H).
D. 소량의 미정제 1131-3을 실시예 1B에서 기술한 대로 가수분해시키고 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 BIO-1131A(~2mg) m/z=531(100:0 ds)(HPLC에 의한 순도 100%) 및 BIO-1131B(~3mg) m/z=531(0:100 ds)(HPLC에 의한 순도 100%)를 얻었다.
BIO-1131A:1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 8.69(1H, s), 8.63(1H, s), 8.50(1H, d, J=8.1Hz), 7.50(2H, d, J=7.8Hz), 7.44-7.22(8H, m), 7.19(2H, d, J=8.4Hz), 7.00(1H, m), 5.27(1H, m), 4.36(1H, m), 3.52(2H, m), 3.00(2H, bm), 2.71(2H, d, J=7.3Hz), 1.70(1H, bm), 1.44-1.26(1H, m), 1.22-1.00(3H, m), 0.95-0.78(5H, m).
BIO-1131B:1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 8.73(1H, s), 8.68(1H, s), 8.60(1H, d, J=8Hz), 8.15(1H, d, J=8Hz), 7.50(2H, d, J=7.9Hz), 7.42(2H, d, J=8.4Hz), 7.37-7.23(5H, m), 7.20(2H, d, J=8.4Hz), 7.00(1H, m), 5.35(1H, m), 4.23(1H, m), 3.50(2H, m), 3.05(2H, bm), 2.71(2H, m), 1.72(1H, bm), 1.20(3H, m), 0.72-0.60(5H, m).
실시예 35
BIO-1136의 합성
A. 시판되는 N-BOC-S-벤질-시스테인(25mg, 0.08mmol) 및 메틸 3-아미노-3-페닐-1-프로파노에이트(17mg, 0.09mmol)를 이용하여 실시예 1A에서 기술된 방법을 수행하여 미정제 보호된 아민 1136-1(42mg, 0.08mmol, 100%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : δ 7.35(10H), 5.40-5.20(2H), 4.20(1H), 3.65(1.5H), 3.55(1.5H), 3.54(1.5H), 3.25-2.65(6H), 1.45-1.30(9H).
B. 보호된 아민 1136-1을 방법 D에서 기술한 대로 처리하여 TFA-아민염 1136-2를 얻었다.
C. 유리 아민 1136-2(42mg, 0.08mmol)(TEA 처리)를 이용하여 실시예 22D에서 기술한 방법을 수행하여 미정제 1136-3을 얻었고, 이것은 추가 정제없이 가수분해 단계에서 이용하였다.
D. 소량의 미정제 1136-3을 실시예 1B에서 기술한 대로 가수분해시키고 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 BIO-1136(~4mg) m/z=611(HPLC에 의한 순도 100%)를 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) : δ 9.05(2H, bm), 8.90(1H, br), 8.37(1H, br), 7.50(1H, d, J=7.7Hz), 7.45(1H, d, J=8.3Hz), 7.4-7.2(9H, m), 7.00(1H, m), 5.25(1H, br), 4.65(1H, br), 3.5-3.2(4H, m), 2.70(2H, bm).
실시예 36
BIO-1176의 합성
A. DMF(5mL)중의 시판되는 N-BOC-아스파라긴산 α-벤질 에스테르(500mg, 1.55mmol)의 용액에 HOBT(283mg, 2.10mmol) 및 EDC(343mg, 1.80mmol)을 순서대로 첨가하였다. 실온에서 15분간 교반한 후, 티오모르폴린(500mg, 1.54mmol) 및 휴닉 염기(0.7mL, 92mmol)를 순서대로 가하고 반응 혼합물을 하룻밤동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 에틸아세테이트(25mL)로 희석하고, 60% 포화 중탄산염(5mL), 5% 구연산(5mL) 및 염수(5mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 진한 오렌지색 오일로서 에스테르 1176-1(421mg, 1.03 mmol, 69%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : δ 7.13(5H, m), 5.69(1H, bd, J=9.4Hz), 5.03(1H, d, J=12.6H), 4.42(1H, m), 3.61(1H, m), 3.60-3.40(4H, m), 2.96(1H, bm), 2.58(1H, bm), 2.35(4H, m), 1.22(9H, s)
B. 에스테르 1176-1(100mg, 0.25mmol)을 실시예1B에서 기술한대로 처리하여 투명한 두꺼운 오일로서 산 1176-2(76mg, 0.24mmol)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : δ 7.39-7.28(5H, m), 7.15-6.70(1H, br), 5.70(1H, bs, J=6.3Hz), 4.55(1H, br), 4.40-3.40(4H, m), 3.15(1H, m), 2.80-2.52(5H, m), 1.43(9H, s).
C. DMF, HOBT, EDC 중의 산 1176-2(32mg, 0.10mmol) 및 아민 β-3를 이용하여 실시예1A의 방법을 수행하여 두꺼운 옅은 황색 오일로서 1176-3(36mg, 0.07mmol, 70%)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : δ 7.71(1H, br), 6.61(3H, m), 6.00(0.5H, br), 5.90(1H,s), 5.77(0.5H, br), 5.21(1H, m), 4.51(1H, bm), 3.90-3.40(4H, m), 3.39(3H, s), 3.12-3.00(1H, m), 2.85-2.65(3H, m), 2.63-2.45(4H, m), 1.43(4.5H, s), 1.43(4.5H, s)
D. 보호된 아민 1176-3(36mg, 0.07mmol)을 과정 D에서 기술한대로 처리하여 담황색 고체로서 TFA-아민염 1176-4(51mg, 0.07mmol, 100%)을 얻었다.
E. 유리 아민 1176-4(42 mg, 0.08mmol)(TEA 처리후)을 이용하여 실시예 22D에서 기술된 방법을 수행하여 미정제 1176-5를 얻었고, 이것은 추가 정제없이 가수분해단계에서 사용하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 7.95-6.9(13H, m), 6.61(3H, s), 5.85(2H, s), 5.23(1H, m), 4.88(1H, m), 3.89-3.60(4H, s), 3.55(3H, s), 3.43(2H, br), 3.11-2.96(2H, m), 2.71(2H, m), 2.46(4H, m).
F. 실시예 1B에서 기술한 대로 미정제 1176-5를 가수분해하고 소량을 HPLC에 주입하여 백색 고체로서 BIO-1176(~4mg) m/z=662(HPLC에 의한 순도 ＞99%)를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.69(2H, d, J=9.8Hz), 8.33(1H, d, J=8.0Hz), 8.26(1H, d, J=8.0Hz), 7.61(2H, d, J=8.0Hz), 7.43(2H, d, J=8.0Hz), 7.34(2H, m), 7.21(2H, d, J=8.0Hz), 7.10-6.95(4H, m), 6.11(2H, s), 5.13(1H, m), 4.68(1H, m), 3.71(4H, br), 3.56-3.18(2H, m), 2.73-2.46(8H, m).
실시예 37
BIO-1177의 합성
A. 티오모르폴린 대신에 메틸프로파길아민을 이용하여 실시예 36A에서 기술된 방법을 수행하여 백색 포말로서 미정제 1177-1(374 mg, 0.99mmol, 66%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : δ 7.20(5H), 5.25(1H), 5.10(2H), 4.45(1H), 4.15-3.8(2H), 3.15-2.65(5H), 2.2-2.15(1H), 1.30(9H).
B. 미정제 1177-1을 실시예 1B에서 기술한 대로 처리하여 투명한 오일로서 산 1177-2(76mg, 0.26mmol, 96%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : δ 5.35(1H), 4.55(1H), 4.35-3.8(2H), 3.30-2.65(5H), 2.4-2.25(1H), 1.45(9H).
C. DMF, HOBT, EDC 중의 산 1177-2(76mg, 0.26mmol) 및 아민 β-3를 이용하여 실시예 1A의 방법을 수행하여 백색 포말로서 미정제 1177-3(78mg, 0.15mmol)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) : δ 7.70(1H), 7.35(3H), 6.65(2H), 5.80(1H), 5.30-5.00(2H), 4.60(1H), 4.45-3.80(2H), 3.60(3H), 3.30-2.70(5H), 2.30(1H), 1.45(4.5H), 1.40(4.5H).
D. 보호된 아민 1177-3(78mg, 0.15mmol)을 방법 D 에서 기술한 대로 처리하여 TFA-아민염 1177-4를 얻었다.
E. 유리 아민 1177-4를 이용하여 실시예 22D에서 기술한 방법을 수행하여 황갈색 고체로서 1177-5(52mg, 0.08mmol, 77%)을 얻었다.
1H NMR : (CDCl3) δ 7.5-6.9(14H), 6.65(3H), 5.85(2H), 5.25-5.00(2H), 4.85(1H), 4.25-3.70(2H), 3.60(3H), 3.55(2H), 3.30-2.65(5H), 2.22(1H).
F. 소량의 1177-5를 실시예 1B에서 기술한 대로 가수분해하여 백색 고체로서 BIO-1177(~2mg) m/z=628(HPLC에 의한 순도 100%)를 얻었다.
1H NMR: (DMSO-d6) δ 8.64(2H, bd), 8.27(2H, bm), 7.55-7.13(7H, m), 7.11-6.75(3H, m), 6.15(2H, s), 5.12(1H, bm), 4.65(1H, bm), 4.25(2H, bm), 3.25(2H, m), 3.05(2H, br) 2.88(1H, bm), 2.62(2H, m).
실시예 38
BIO-1214의 합성
A. 티오모르폴린 대신에 디메틸아민을 이용하여 N-BOC-아스파라긴산 α-벤질 에스테르(1.60g, 4.9mmol)상에서 실시예 36A에서 기술된 방법을 수행하여 진한 무색 오일로서 에스테르 1214-1(1.43g, 4.1mmol, 83%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) : δ 7.32(5H, m), 5.85(1H, br), 5.15(2H, m), 4.55(1H, br), 3.12(1H, m), 2.94(3H, s), 2.88(3H, s), 2.73(1H, m), 1.40(9H, s).
B. 에스테르 1214-1(124mg, 0.33mmol)을 에틸 아세테이트(2mL)에 녹이고 10% Pd/C(~50mg)을 첨가하고 혼합물을 압력(40psi)하에서 2시간 동안 수소화시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축하여 무색의 오일로서 산 1214-2(95mg, 0.33mmol, 100%)을 얻었다.
1H NMR :(CDCl3) δ 5.81(1H, bm), 4.48(1H, bs), 3.15(1H, m), 3.00(3H, s), 2.93(3H, s), 2.59(1H, m), 1.39(9H, s).
C. 산 1214-2(28mg, 0.10mmol) 및 아민 β-3(17mg, 0.80mmol)을 이용하여 실시예 1A의 방법을 수행하여 백색 포말로서 보호된 아민 1214-3(55mg, 0.10mmol, 100%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.77(1H, bd), 6.71(3H, m), 6.11(1H, bd), 5.91(2H, s), 5.25(1H, m), 4.51(1H, br), 3.60(3H, s), 3.12(1H, m), 2.94(3H, s), 2.90(3H, s), 2.88-2.68(2m, m), 2.48(1H, m), 1.43(9H, s).
D. 보호된 아민 1214-3(55mg, 0.10mmol)을 과정 D 에서 기술한 대로 처리하여 TFA-아민염 1214-4를 얻었다.
E. 유리 아민 1214-4를 이용하여 실시예 22D에서 기술한 방법을 수행하여 황갈색 고체로서 1214-5(31mg, 0.05mmol, 50%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) : δ 7.45-6.90 (13H, m), 6.61 (3H, m), 5.85 (2H, s), 5.24 (1H, m), 4.82 (1H, m), 3.55 (3H, s), 3.47 (2H, m), 3.08-2.94 (1H, m), 2.92 (3H, s), 2.84 (3H, s), 2.77-2.50 (2H, m), 2.45 (1H, m).
F. 소량의 1214-5를 실시예 1B에서 기술한 대로 가수분해하여 백색 고체로서 BIO-1214(~2mg) m/z=604(HPLC에 의한 순도 100%)를 얻었다.
실시예 39
BIO-1215의 합성
A. 0℃로 냉각된 무수 테트라히드로푸란(5mL)중의 아미드 1214-1(실시예 38A에서 제조됨)(671mg, 1.9mmol)의 용액에 1N의 BH3/THF 용액(4.1mL, 3.8mmol)을 적가하였다. 실온에서 2시간동안 반응혼합물을 교반한 후, 반응을 메탄올(2mL)로 급냉시키고 건조상태까지 농축시켰다. 메탄올을 3번 첨가 및 제거하여 형성된 모든 (MeO)3B 을 제거하였다. 고진공에서 건조시켜서 무색의 진한 오일로서 아민 1215-1(623mg, 1.7mmol, 90%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) : δ 7.38 (5H, M), 5.48 (1H, bm), 2.65-2.35 (8H, m), 1.95 (2H, m), 1.42 (9H, s).
B. 용매로서 메탄올/에틸 아세테이트/아세트산 그리고 10% Pd/C(~50mg)을 이용하여 아민 1215-1(124mg, 0.34mmol)을 촉매적 수소화시켰다. 2시간후, 반응 혼합물을 여과 및 농축하여 무색의 진한 오일로서 산 1215-2( 90mg, 0.33mmol, 97%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) : δ 5.91 (1H, br), 3.95 (1H, br), 3.54 (1H, bm), 2.71-2.42 (8H, m), 2.15 (2H, br), 1.33 (9H, s).
C. 산 1215-2(55mg, 0.12mmol) 및 아민 β-3(22mg, 0.10mmol)을 이용하여 실시예 1A의 방법을 수행하여 백색 포말로서 보호된 아민 1215-3(44mg, 0.09mmol, 90%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) : δ 6.75 (3H, m), 6.51 (1H, bd), 5.91 (2H, s), 5.30 (1H, m), 4.37-4.12 (2H, m), 3.61 (3H, s), 2.90-2.65 (2H, m), 2.55-2.00 (10H, m), 1.42 (9H, s).
D. 보호된 아민 1215-3(44mg, 0.09mmol)을 과정 D 에서 기술한 대로 처리하여 TFA-아민염 1215-4를 얻었다.
E. 유리된 아민 1215-4를 이용하여 실시예 22D에서 기술한 방법을 수행하여 백색 고체로서 1215-5(38mg, 0.06mmol, 70%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) : δ 7.41-6.90 (13H, M), 6.71 (3H, m), 5.91 (2H, s), 5.29 (1H, m), 4.21 (1H, m), 3.61 (3H, s), 3.45 (2H, m), 2.90-2.70 (2H, m), 2.40-1.95 (10H, m).
F. 소량의 1215-5를 실시예 1B에서 기술한 대로 가수분해하여 백색 고체로서 BIO-1215(~3mg) m/z=590(HPLC에 의한 순도 100%)를 얻었다.
실시예 40
BIO-1227의 합성
A. 시판되는 BOC-S-메틸시스테인(28mg, 0.12mmol) 및 아민 β-3(21mg, 0.10mmol)을 이용하여 실시예 1B에 기술된 방법을 수행하여 백색 포말로서 보호된 아민 1227-1(32mg, 0.07mmol, 70%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) : δ 7.38 (1H, bd), 6.81-6.67 (3H, m), 5.90 (2H, s), 5.40 (1H, bd), 5.37 (1H, m), 4.20 (1H, m), 3.59 (3H, s), 2.95-2.68 (4H, m), 2.10 (3H, s), 1.43 (9H, s).
B. 보호된 아민 1227-1(32mg, 0.07mmol)을 방법 D에서 기술한 대로 처리하여 TFA-아민염 1227-2를 얻었다.
C. 유리 아민 1227-2 및 2-메틸페닐우레아페닐아세트산(28mg, 0.10mmol)을 이용하여 실시예 22D에서 기술된 방법을 수행하여 담황갈색 고체로서 미정제 에스테르 1227-3(29mg, 0.047mmol, 67%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) : δ 7.62 (1H, bd), 7.4-6.9 (12H, m), 6.80 (3H, m), 5.90 (2H, s), 5.15 (1H, m), 4.45 (1H, m), 3.63-3.45 (5H, m), 3.15-2.61 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.10 (3H, s).
D. 소량의 미정제 에스테르 1227-3를 실시예 1B에서 기술한 대로 가수분해하여 백색 고체로서 BIO-1227(~4mg) m/z=593(HPLC에 의한 순도 ＞99%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) : δ 9.01 (1H, s), 8.67 (1H, d, J=7.9Hz), 8.31 (1H, d, J=8.3Hz), 7.97 (1H, s), 7.90 (1H, d, J=8Hz), 7.44 (2H, d, J=8.3Hz), 7.23 (4H, m), 6.99 (2H, m), 6.85 (2H, m), 6.03 (2H, s), 5.16 (1H, m), 4.54 (1H, M), 3.39 (2H, m), 2.81-2.58 (4H, m), 2.30 (3H, s), 2.05 (3H, s).
실시예 41
BIO-1149의 합성
A. CH2Cl2(2.5mL)중의 과정 C의 생성물(272mg, 0.67mmol) 용액에 TFA(2.5mL)을 서서히 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 오일을 얻었다. 이 오일을 CH2Cl2(2.5mL)에 녹였다. 이 용액에 pH 9까지 Et3N을 첨가하고 그 다음 숙신이미딜 2-퀴놀린카르복실산(170mg, 0.63mmol)을 가하였다. 실온에서 1시간동안 혼합물을 교반한 후 통상의 처리(5% 구연산, 5% NaHCO3및 포화 NaCl)를 하여 백색 고체로서 에스테르 1149-1(200 mg, 76%)를 얻었다.
B. 산 1149-1(200mg, 0.43mmol)을 메탄올(1.5mL)에 녹이고 이 용액에 1M 수성 LiOH(0.5mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 교반하고, 5% 구연산으로 pH 3으로 중화시키고 EtOAc(3 x 5mL)으로 추출하였다. 추출물을 모아서 건조시키고(Na2SO4) 농축하여 155 mg(82.5%)의 미정제 1149를 얻었다. 소량의 미정제 생성물(30 mg)을 HPLC에 의해 정제하여 BIO-1149를 얻었고, 부분입체 이성체를 분리하였다. HPLC : 실온; A:36분;B:38분. FAB-MS=434.
1H NMR (CDCl3, 300MHz, ppm) 8.72 (m, 1H), 8.30-7.98 (m, 3H), 7.82-7.64 (m, 2H), 7.60-7.51 (m, 1H), 7.30-7.09 (m, 5H), 5.46-5.38 (m, 1H), 4.86-4.72 (m, 1H), 2.92-2.74 (m, 2H), 1.88-1.61 (m, 3H), 0.96-0.83 (m, 6H).
실시예 42
BIO-1152의 합성
A. CH2Cl2(0.5mL)중의 과정 D2의 생성물(33mg, 0.1mmol) 용액에 2,2-디메틸부티르산 클로라이드(14mg, 0.1mmol) 및 Et3N(50㎕)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 통상의 처리( 5% NaHCO3, 5% 구연산 및 포화 NaCl)를 하여 백색 고체로서 1152-2(37mg, 76%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz, ppm) 7.32-7.19 (m, 5H), 6.08 (s, 1H), 5.36-5.27 (m, 1H), 4.54-4.44 (m, 1H), 2.86-2.61 (m, 2H), 2.05 (s, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.01 (s, 9H), 0.99-0.84 (s, 9H).
B. 에스테르 1152-2를 CH2Cl2(2.5mL) 및 TFA(2.5mL)에 녹이고 실온에서 3시간 교반하여 오일을 얻었다. 이 오일을 HPLC에 의해 정제하여 순수한 BIO-1152를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz, ppm) 8.29 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.34-7.18 (m, 5H), 5.44-5.32 (m, 1H), 4.78-4.69 (m, 1H), 3.21-3.14 (m, 2H), 2.98-2.77 (dd, 2H), 1.59-1.38 (m, 3H), 0.96 (s, 9H), 0.84 (d, 3H), 0.73 (d, 3H).
실시예 43
BIO-1089의 합성
A. CH2Cl2(25mL)중의 아민 β-6(2.2g, 8.76mmol)의 용액에 N-BOC-메티오닌 숙신이미딜 에스테르(2.77g, 8.0mmol) 및 Et3N(5 방울)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 5% 구연산(2 x 10mL), 5% NaHCO3(2 x 10mL) 및 포화 NaCl(15mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축하여 백색 고체로서 1089-1(3.2g, 83%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz, ppm) 7.27 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 5.31-5.20 (m, 2H), 4.38-4.28 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.82-2.64 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.30 (s, 9H).
B. EtOAc(15mL)중의 1089-1(3.2g, 6.64mmol)의 용액에 1M HCl-EtOAc 용액(40mL)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 4.5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(60mL)로 급냉시키고 수성층을 모았다. 이것을 고체 NaHCO3로 pH 8로 중화시키고 EtOAc(2 x 45mL)로 추출하였다. 유기층을 모아서 포화 NaCl(20mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축하여 오일로서 1089-2(1.7g, 67%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz, ppm) 7.98 (d, 1H), 7.19 (d, 2H, J=8.3Hz), 6.81 (d, 2H, J=8.3Hz), 5.32-5.18 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.48-3.44 (m, 1H), 2.82-2.62 (m, 2H), 2.53 (t, 2H), 2.18-2.06 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.8-1.66 (1H), 1.31 (s, 9H).
C. 1089-2(1.7g, 4.45mmol)을 이용하여 실시예 22D의 방법을 수행하여 고체로서 1089-3(2.3g, 81.6%)을 얻었다. 이 물질은 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz, ppm) 8.60 (d, 2H), 8.41 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.26 (t, 2H), 7.13 (t, 2H), 6.91 (t, 1H), 6.79 (d, 2H), 5.10-5.01 (m, 1H), 4.36-4.33 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 2.61-2.58 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
D. 화합물 1089-3(2.3g, 3.63mmol)을 4N HCl-디옥산(8mL)에 용해시키고, 이 용액을 16시간동안 실온에서 교반하였다. 디옥산을 제거한 후, 에테르(15ml)를 첨가하고 혼합물을 10분간 교반하였다. 침전물을 모으고 메탄올로부터 재결정화시켜서 담갈색 고체로서 순수한 BIO-1089를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz, ppm) 8.76 (d, 2H), 8.52 (d, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.34-7.26 (m, 4H), 7.04 (t, 1H), 6.95 (d, 2H), 5.22-5.20 (m, 1H), 4.46-4.35 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.79-2.73 (m, 2H). 2.35 (t, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.87-1.80 (m, 2H).
실시예 44
BIO-1090의 합성
A. 아민 β-10(28mg, 1.0mmol)을 이용하여 과정 C에 기술된 방법을 수행하여 백색 고체로서 1090-1(38mg, 84%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz, ppm) 7.08 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.74-6.70 (m, 2H), 5.24-5.15 (m, 1H), 4.98-4.93 (m, 1H), 4.16-4.13 (m, 4H), 2.74-2.53 (m, 2H), 1.62-1.42 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.40 (s, 9H), 0.89 (m, 6H).
B. 과정 D1에서 기술한 대로 백색 고체의 1090-1(38mg, 0.77mmol)을 처리하여 오일로서 1090-2를 얻었다. 이 화합물은 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz, ppm) 7.24-7.15 (m, 2H), 6.84-6.61 (m, 3H), 5.81-5.78 (m, 1H), 4.23 (s, 4H), 4.19-4.08 (m, 1H), 2.88-2.62 (m, 2H), 1.70-1.46 (m, 3H), 0.90-0.81 (m, 6H).
C. 아민 1090-2를 이용하여 실시예 22D의 방법을 수행하여 미정제 1090(27mg, 59%)을 얻었다. HPLC에 의해 미정제 생성물을 정제하여 백색 고체로서 순수한 BIO-1090을 얻었다. FAB-MS=603.
실시예 45
BIO-1194의 합성
A. CH2Cl2(200mL) 및 Et3N(25ml, 18g, 178.2mmol)중의 메틸 p-아미노페닐아세테이트(9.8g, 59.4mmol)의 잘 교반된 냉각 용액에 부가 깔때기를 통해서 1시간 동안 COCl2(톨루엔중의 1.9M 용액 96ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 1시간동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 에테르:페트 에테르(3:1)(125ml)를 첨가했다. 고체를 여과하고 여과액을 수거하였다. 용매를 제거하여 갈색 액체로서 미정제 1194-1을 얻었다. 증류(118-120℃/10mm)에 의해 미정제 생성물을 정제하여 무색의 액체로서 순수한 1194-1(8.5g, 75%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz, ppm) 7.20 (d, J=8.4Hz), 7.02 (d, J=8.4Hz), 3.69 (s, 3H), 3.48 (s, 2H).
B. CH2Cl2(60mL)중의 1194-1(5.73g, 30.0mmol)의 용액에 2-아미노피리딘(2.82g, 30mmol)을 일부씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 그리고 35℃에서 0.5시간 교반하였다. 생성된 혼합물을 페트 에테르(60ml)로 희석하여 백색 고체를 형성시켰다. 이 고체를 여과하여 순수한 1194-2(8.35g, 98%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz, ppm) 8.20 (s, 2H), 7.62-7.51 (m, 3H), 7.33 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.89-6.85 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.59 (s, 2H).
C. 화합물 1194-2(5.7g, 20.0mmol)을 메탄올(20ml)에 녹이고 여기에 1N NaOH(40ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 투명한 용액이 형성될 때까지 가열하고 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 1N HCl로 pH 7까지 주의깊게 중화시키고 그 다음 아세트산으로 pH3으로 조정하였다. 이렇게 형성된 백색 고체를 여과하고 메탄올(15ml) 및 에테르(2 x 30ml)로 세척하여 백색 분말로서 1194-3(4.7g, 87%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-D6, 300MHz, ppm) 10.62 (br, s, 1H), 9.53 (br, s, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.63-7.55 (m, 1H), 7.33-7.27 (d, 2H), 7.14-7.08 (m, 1H), 3.62 (s, 3H).
D. CH2Cl2(25mL) 및 Et3N(5 방울)중의 BocLeuOSu(3.28g, 10mmol)와 아민 β-6(2.65g, 10.56mmol)을 결합시킨 후 탈보호(TFA/ CH2Cl2)시켜서 표준 과정 C를 수행하여 1194-4를 제조하였으며, 1194-4(4.5g, 83.6%)를 두단계에 걸쳐 생성시켰다.
1194-4-Boc:1H NMR (CDCl3, 300MHz, ppm) 7.18 (d, 2H), 6.36 (d, 2H), 5.13-5.10 (m, 1H), 4.12-4.01 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.79-2.60 (m, 2H), 1.62-1.40 (3H), 1.38 (s, 9H), 1.26 (s, 9H), 0.85-0.80 (m, 6H).
1194-4:1H NMR (CDCl3, 300MHz, ppm) 7.10 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 5.43-5.27 (m, 1H), 4.21-4.06 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.95-2.76 (m, 1H), 2.75-2.56 (m, 1H), 1.62-1.32 (m, 6H).
E. 산 1194-3(1.36g, 5.0mmol) 및 아민 1194-4를 이용하여 실시예 1A의 방법을 수행하여 백색 고체로서 미정제 BIO-1194(2.1g, 78%)을 얻었다. 메탄올로부터 결정화시켜서 순수한 생성물(순도＞97.5%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz, ppm) 8.03-7.97 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.18-7.07 (m, 4H), 6.27 (d, 2H), 5.24 (m, 1H), 4.39-4.36 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 2.69-2.66 (m, 2H), 1.54-1.33 (m, 2H), 0.86-0.75 (m, 6H).
실시예 46
BIO-1180의 합성
A. t-부틸 p-아미노페닐아세테이트를 이용하여 실시예 45A에 기술된 방법을 수행하여 94% 수율로 1180-1을 생성시켰다.
FAB-MS=234.1H NMR (CDCl3, 300MHz, ppm) 7.18 (d, 2H, J=8.2Hz), 6.98 (d, 2H, 8.2Hz), 3.49 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
B. CH2Cl2(5mL)중의 이소시아네이트 1180-1(233mg, 1.0mmol)의 용액에 2-아미노티아졸(100 mg, 1.0mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 투명한 용액이 형성될 때까지 가열하고 실온에서 1시간 교반하였다. 용매를 제거하여 갈황색의 고체로서 1180-2(335 mg)을 얻었다. 이 고체를 CH2Cl2(2.5mL)에 녹이고, 여기에 TFA(2.5ml)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고 농축시켜서 황색 고체로서 1180-3(300 mg)을 얻었다. FAB-MS=278.
C. DMF(0.25ml)중의 1180-3(28mg, 0.1mmol)의 용액에 EDC(60mg, 0.31mmol) 및 DMAP(55mg)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였고, 여기에 아민-TFA염 β-3(23mg, 0.051mmol)을 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 통상의 처리(5% 구연산, 5% NaHCO3및 포화 NaCl), 건조(Na2SO4), 및 농축에 의해 미정제 1180-4(22mg, 72%)를 얻었다. FAB-MS=596.
D. 실시예 1B에서 기술한 대로 미정제 1180-4를 가수분해하여 미정제 BIO-1180을 얻었다. 미정제 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 순수한 BIO-1180을 얻었다. HPLC:실온;26.3분 ＞99% 순도.
FAB-MS=582.1H NMR (DMSO-D6, 300MHz, ppm) 9.00 (br, s, 1H), 8.52 (d, 2H, J=8.3Hz), 8.24 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.50-7.47 (m, 3H), 7.28 (d, 2H, J=8.5Hz), 7.20 (1H, d, J=3.5Hz), 6.95-6.81 (m, 3H), 6.08 (d, 1H, J=1.4), 5.19-5.16 (m, 1H), 4.4-4.2 (m, 1H), 3.51 (dd, J=14.1Hz 및 23.8Hz), 2.76-2.65 (m, 2H), 1.57-1.50 (m, 1H), 1.50-1.44 (m, 2H), 0.92 (d, 2H, J=6.3Hz), 0.86 (d, J=6.3Hz).
실시예 47
BIO-1199의 합성
DMSO(1.0ml), H2O(2ml)중의 BIO-1089(15mg)의 용액에 Oxone™(20mg)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 교반하였다. HPLC 결과, BIO-1089(실온=20분)는 사라지고 새로운 피크(잔류 시간=16.9분)가 형성된다는 것을 알 수 있다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 출발 BIO-1089는 거의 완전히 소비되었다. HPLC에 의해 BIO-1199(실온=16.9분)이 분리되었고 순도는 ＞99%였다. FAB-MS=595.
실시예 48
BIO-1207의 합성
A. 아민 β-5(220mg, 1.053mmol)를 이용하여 과정 C를 수행하였으며, 그 다음 이 생성물을 과정 D1에서 기술된 조건에 적용시켜서 1207-1(383mg, 2 단계에서 88%)을 얻었다.
B. p-Cbz-아미노페닐아세트산(260mg, 0.91mmol) 및 아민 1207-1(375mg, 0.86mmol)(Et3N으로 처리)을 이용하여 실시예 1A의 방법을 수행하여 담갈색 고체로서 1207-2(415mg, 82%)을 얻었다.
C. 화합물 1207-2(390mg, 0.66mmol)을 과정 D2에서 기술한 대로 탈보호시켜서 담갈색 고체로서 1207-3(140mg, 47%)을 얻었다.
D. CH2Cl2(2mL) 및 Et3N(0.5ml)중의 2-이소프로필아닐린(135mg, 1.0mmol)의 용액에 0℃에서 COCl2(톨루엔중의 1.9M 용액 1.6ml, 3.0mmol)을 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 에테르(15ml)로 희석하였다. 그렇게 형성된 고체 및 용매를 제거하여 갈색 액체로서 1207-4(165mg)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz, ppm) 7.87-7.64 (m, 4H), 3.83-3.74 (m, 1H), 1.81 (d, 6H).
E. DMF(0.12ml)중의 1207-4(12 mg, 0.074mmol)의 용액에 Et3N 1방울 및 1207-3(28mg, 0.062mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하고(FAB-MS=617) 메탄올(2ml) 및 2M LiOH(0.25ml)에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 HPLC에 적용시켰다. 순수한 분획을 모으고 농축하여 백색 고체로서 BIO-1207을 얻었다. FAB-MS=603. HPLC:실온=31.2분;＞98.5% 순도.
실시예 49
BIO-1210의 합성
2-메틸페닐우레아페닐아세트산 및 실시예 44B에서 제조한 TFA-아민염의 유리 아민(65mg)을 이용하여 실시예 22D에서 기술된 방법을 수행하였다. 생성물을 HPLC에 적용시켰다. 순수한 분획을 모으고 농축하여 백색 고체로서 BIO-1210을 얻었다. FAB-MS=603. HPLC:실온=28.6분, ＞99% 순도.
실시예 50
BIO-1224의 합성
A. 아민 β-4(48mg, 0.2mmol)을 이용하여 과정 C를 수행하여 백색 고체로서 1224-1(82mg, 91%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz, ppm) 7.49-7.39 (1H), 6.73-6.62 (m, 3H), 5.35-5.28 (m, 1H), 5.19-5.06 (m, 1H), 4.16-4.08 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.72-2.51 (m, 2H), 2.40-2.36 (m, 2H), 1.98-1.75 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.19 (s, 9H).
B. 화합물 1224-1(60mg, 0.13mmol)을 CH2Cl2(1.5mL) 및 TFA(1.5ml)에 녹였다. 이 혼합물을 실온에서 5시간 교반하고 용매를 제거하여 TFA염으로서 1224-2를 얻었다. 이 화합물은 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz, ppm) 7.92 (br, 1H), 6.82-6.78 (m, 3H), 5.44-5.26 (m, 1H), 4.40-4.28 (m, 1H), 3.84-3.72 (m, 6H), 2.92-2.70 (m, 4H), 2.60-2.25 (m, 2H), 1.92 (s, 3H).
C. 2-메틸페닐우레아페닐아세트산(37mg, 0.13mmol) 및 아민 1224-2(60mg, 0.13mmol)을 이용하여 실시예 22D에서 기술한 방법을 수행하였다. 이어서 생성물을 HPLC 처리하였다. 순수한 분획을 모으고 건조시켜서 백색 고체로서 BIO-1224(22 mg, 22%)을 얻었다. FAB-MS=623. HPLC:실온=23.8분, ＞99% 순도.
1H NMR (CDCl3, 300MHz, ppm) 7.38 (d, 1H), 6.98 (d, 2H), 6.74 (d, 2H), 6.72 (m, 2H), 6.51 (t, 1H), 6.43-6.40 (m, 1H), 6.35-6.31 (m, 1H), 4.84-4.76 (m, 1H), 4.04-3.97 (m, 1H), 3.39 (s, 6H), 3.33 (s, 2H), 2.36-2.18 (m, 2H), 1.91-1.75 (m, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.19-0.99 (m, 2H), 0.46-0.37 (m, 6H).
실시예 51
화합물 BIO-1056의 합성
A. 3-메톡시-4-니트로벤조산(2.01g, 10.2mmol)과 염화 티오닐(2.3mL, 31.5mmol)의 혼합물을 1.5시간 동안 80-90℃에서 교반하였다. 반응물을 농축하고 잔류물을 에테르로 희석하였다. 유기 용액을 포화 NaHCO3수용액(2X), H2O, 그 다음 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하여 백색 고체로서 3-메톡시-4-니트로벤조일 클로라이드(1.92g, 87%)를 얻었다:1H NMR (CDCl3, 300MHz, ppm) 7.95-7.70(m,3H), 4.06(s,3H).
B. TMSCHN2(헥산중의 2M, 1.5mL, 3.0mmol) 및 트리에틸아민(420㎕, 3.0mmol)의 냉각(0℃) 용액에, 아세토니트릴(8.5ml)중의 3-메톡시-4-니트로벤조일 클로라이드(0.52g, 2.4mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 24시간 동안 0℃에서 교반한 다음 농축하였다. 잔류물을 포화 NaHCO3수용액으로 슬러리화하고 혼합물을 에테르(3회)로 추출하였다. 에테르 세척물을 모아서 물, 그 다음 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하여 황색 포말로서 ω-디아조-3-메톡시-4-니트로아세토페논(0.53g, 100%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz, ppm) 7.88 (d, 10Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.27 (d, 10Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.02 (s, 3H).
C. tBuOH(100ml)중의 ω-디아조-3-메톡시-4-니트로아세토페논(7.95g, 35.9mmol)의 환류 용액에 트리에틸아민(15ml)중의 실버 벤조에이트(2.50g, 10.9mmol)의 여과 용액을 1시간 동안 적가하였다. 45분간 환류시킨 후, 탈색 탄소를 첨가하고, 셀라이트 패드를 통해서 뜨거운 혼합물을 여과하였다. 여과액을 농축하고 잔류물은 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 용액을 5% NaHCO3수용액(2회), H2O, 5% 구연산 수용액, H2O, 그 다음 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하여 갈색 오일로서 t-부틸 3-메톡시-4-니트로페닐아세테이트(8.92g, 93%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz, ppm) 7.83 (d, 8.3Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.93 (d, 8.3Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 1.45 (s, 9H).
D. t-부틸 3-메톡시-4-니트로페닐아세테이트(0.144g, 0.539mmol), 및 에틸아세테이트(8ml) 및 메탄올(2ml)중의 탄소상의 10% Pd의 혼합물을 2시간 동안 H2(40-60 psi)하에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과액을 농축하여 담황색 오일로서 t-부틸 4-아미노-3-메톡시페닐아세테이트(0.123g, 96%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300MHz, ppm) 6.70 (m, 3H), 4.04 (bs, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 1.43 (s, 9H).
E. 염화 메틸렌(2.0ml)중의 t-부틸 4-아미노-3-메톡시페닐아세테이트(0.123g, 0.52mmol)의 용액에 페닐 이소시아네이트(60㎕, 0.55mmol)을 가하였다. 반응물을 45분간 교반한 다음 농축하여 담황색 포말로서 t-부틸 3-메톡시-4-페닐우레이도페닐아세테이트(0.190g, 100%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHZ, ppm), 8.00 (d, 11 Hz, 1H) 7.65-6.94 (m,7H), 6.80 (d, 9.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 1.44 (s, 9H).
F. 트리플루오로아세트산(5,0ml)중의 t-부틸 3-메톡시-4-페닐우레이도페닐아세테이트(0.108g, 0.303 mmol)의 용액을 30분간 교반하였다. 반응물을 농축하고 잔류물을 염화 메틸렌(2회) 그 다음 에테르와 같이 증발시켜서 백색 포말로서 3-메톡시-4-페닐우레이도페닐아세트산(0.090g, 99%)을 얻었다.
1H NMR (CD3COCD3, 300 MHZ, ppm) 9.28 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02 (d, 7.5 Hz, 1H), 7.58-7.15 (m, 5H), 6.91 (bm, 2H), 6.77 (d, 7.5Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.49 (s, 2H)
G. DMF(5ml)중의 3-메톡시-4-페닐우레이도페닐아세트산(0.33g, 0.88mmol), 과정 C 및 D를 이용하여 제조한 Leu-β-2(0.27g, 0.90mmol), DIPEA(0.77mL, 4.4mmol) 및 BOP(0.39g, 0.90mmol)의 용액을 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 60% 포화 NaHCO3수용액(3회), H2O, 5% 구연산 수용액(3회), H2O, 그 다음 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하여 미정제 생성물(0.49g)을 얻었다. 미정제 생성물을 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 1:4 헥산-에틸아세테이트)에 의해 정제하여 백색 포말로서 BIO-1056 t-부틸 에스테르(0.35g, 60%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHZ, ppm), 8.00 (d, 8.1 Hz, 1H), 7.55-7.20 (m, 8H), 7.05 (m, 1H), 6. 70 (m, 5H), 5.89 (s, 2H), 5.18 (m, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 2.67 (m, 2H), 1.68 - 1.40 (bm, 3H), 1.33 (s, 9H).
H. 염화 메틸렌(5.0mL)중의 BIO-1056 t-부틸에스테르(0.35g, 0.53mmol)의 냉각(0℃) 용액에 트리플루오로아세트산(5.0ml)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 1시간 교반한 다음, 농축하여 미정제 BIO-1056(0.315g)을 얻었다. 미정제 생성물을 두 번에 걸쳐 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 BIO-1056(0.16g, 50%)을 얻었다.
1H NMR (CD3SOCD3, 300 MHZ, ppm) 9.25 (s, 1H), 8.43 (d, 8.2 Hz, 1H), 8.15 (m, 2H), 8.01 (d, 8.2 Hz, 1H), 7.50 - 6.55 (m, 10H), 5.97 (s, 2H), 5.08 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 1.55 - 1.22 (bm, 3H), 0.80 (m, 6H) HPLC(구배 A), 35.2 분, (구배 B), 19.4 분 ; MS, m/z 605.
실시예 52
화합물 BIO-1221의 합성
A. 염화메틸렌(2.0ml)중의 t-부틸 4-아미노-3-메톡시페닐아세테이트(0.024g, 0.10mmol)의 용액에 o-톨릴 이소시아네이트(15㎕, 0.12mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 교반한 다음 농축하여 황갈색 포말로서 t-부틸 3-메톡시-4-o-톨릴우레이도페닐아세테이트(0.036g, 97%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHZ, ppm) 8.05 (d, 7.9 Hz, 1H), 7.55 (d, 7.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.05 (m, 5H), 6.78 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
B. 트리플루오로아세트산(1.0ml)중의 t-부틸 3-메톡시-4-o-톨릴우레이도페닐아세테이트(0.016g, 0.043mmol)의 용액을 1시간 교반하였다. 반응물을 농축하고, 잔류물을 염화메틸렌(2회) 그 다음 에테르와 같이 증발시켜서 백색 잔류물로서 3-메톡시-4-o-톨릴우레이도페닐아세트산(0.0135g, 100%)을 얻었다.
C. 3-메톡시-4-o-톨릴우레이도페닐아세트산(0.0135g, 0.043mmol), 및 과정 C 및 D를 이용하여 β-3로부터 제조한 아민염(0.0185g, 0.041mmol)을 이용하여 실시예 51G에서 기술한 방법을 수행하여 백색 포말로서 BIO-1221 메틸 에스테르(0.016g, 60%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHZ, ppm) 8.10 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.45-7.00 (m, 7H), 6.85-6.65 (m, 5H), 5.93 (s, 2H), 5.20 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.52 (s,2H), 2.75 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.65-1.10 (bm, 3H), 0.86 (m, 6H).
D. 실시예 1B에서 기술한 방법을 이용하여 BIO-1221 메틸 에스테르(0.016g, 0.025mmol)를 가수분해하여 백색 분말로서 BIO-1221(0.0087g, 56%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHZ, ppm) .93 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.37-6.92 (m,6H), 6.78-6.55 (m, 5H), 5. 81 (s, 2H), 5.09 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.48-1.25 (bm, 3H), 0.76 (m, 6H) :HPLC (구배 A), 35.2분; MS, m/z 619.
실시예 53
화합물 BIO-1238의 합성
A. 아민β-5를 이용해 실시예 43A에서 설명된 과정을 수행함으로써 1238-1을 얻었다. 수율: 92%,1H NMR(CDCl3, 300MHz, ppm): 7.19(d, 2H, J=8.6Hz), 6.82(d, 2H,J=8.6Hz), 5.36-5.28(m, 2H), 4.25-4.22(m, 1H), 3.72(s, 3H), 3.56(s, 3H), 2.72-2.66(m, 2H), 2.49-2.41(m, 2H), 2.1(s, 3H), 1.92-1.78(m, 1H), 1.48(s, 9H). TFA/CH2Cl2에 의해 Boc기를 제거하여 TFA염 1238-1을 얻었다.1H NMR(CDCl3, 300MHz, ppm): 7.12(d, 2H, J=8.5Hz), 6.74(d, 2H, J=8.5Hz), 5.32(m, 1H), 4.38(m, 1H), 3.68(s, 3H), 3.51(s, 3H), 2.77-2.69(m, 2H), 2.55-2.38(m, 1H), 2.36-2.31(m, 1H), 2.16-2.02(m, 2H), 1.91(s, 3H).
B. 2-메틸페닐우레아페닐아세트산(20mg, 0.7mmol)과 TFA염 1238-1(30mg, 0.7mmol)을 이용하여 실시예 1A에서 설명된 과정을 수행하여 1238-2(35mg, 83%)를 백색 고체로서 얻었다.1H NMR(DMSOd6, 300MHz, ppm): 7.91(d, 1H), 7.52(d, 2H, J=8.5Hz), 7.35-7.30(m, 4H), 7.02(d, 1H), 6.80(d, 2H, J=8.5Hz), 5.79-5.68(m, 1H), 4.40-4.28(m, 1H), 3.71(s, 3H), 3.63(s, 3H), 3.35-3.38(m, 2H), 2.49(br, s, 2H), 2.00(s, 3H).
C. MeOH(3mL)와 수성 LiOH(2N 3mL)중의 1238-2(20mg, 0.033mmol)용액을 밤새 상온에서 교반하고, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 pH=3-4(pH 종이)가 될 때까지 TFA를 첨가하여 산성화시켰다. 원하는 산물을 분리하고 LC(Vydac C18 칼럼; 구배 8)에 의해 정제하여 BIO-1238 12mg을 백색고체로 얻었다: FAB-MS=595.
실시예 54
화합물 BIO-1245의 합성
A. 실시예 1A에서 설명된 방법을 이용하여 시판되는 N-BOC-메티오닌 설폰(562mg, 2.0mmol)과 아민 β-3(470mg, 2.10mmol)로부터 1245-1을 제조하여 미정제 1245-1(962mg, 1.90mmol, 95%)을 백색 포말로서 수득하였다. 이것은 추가의 정제없이 이용하였다.1H NMR(CDCl3): δ 7.31(1H, d, J=8.3Hz), 6.77-6.7(3H, m), 5.91(2H, s), 5.04(1H, d, J=7.6Hz), 5.27(1H, m), 4.30(1H, br), 3.61(3H, s), 3.15(1H, m), 2.93(1H, m), 2.89(3H, s), 2.85(2H, m), 2.22(2H, m), 1.42(9H, s).
B. 화합물 1245-1(962mg, 1.90mmol)을 4N HCl/디옥산으로 처리했다. 농축에 의해 염산염 1245-2를 백색 고체(800mg, 1.89mg, 1.89mmol, 99%)로 얻고 이를 추가의 정제없이 사용했다.1H NMR(CDCl3): δ 8.75(1H, br), 8.20(2H, br), 6.91-6.55(3H,m), 5.90(2H, bs), 5.42(1H, br), 4.55(1H, br), 3.60(3H, s), 3.45-3.0(2H, bm), 2.90(3H, s), 2.85-2.40(4H, bm).
C. 화합물 1245-2(800mg, 1.89mmol)와 o-메틸페닐우레아페닐 아세트산(543mg, 1.89mmol)을 이용하여 실시예 22D에서 설명된 과정을 수행하여 미정제 1245-3(1.15g, 1.76mmol, 93%)을 백색 고체로 얻었으며, 이는 추가의 정제없이 사용하였다.1H NMR(DMSO=d6): δ 7.95(1H, s), 7.89(1H, d, J=7.9Hz). 7.43(2H, D, J=7.9Hz), 7.20(4H,m), 7.00-6.78(4H, m), 6.03(2H, s), 5.18(1H, m), 4.40(1H, m), 3.58(3H, s), 3.49(3H, s), 3.39(2H, br), 2.90-2.49(2H, m), 2.29(3H, s), 2.00(2H, m).
D. 화합물 1245-3(1.1g, 1.7mmol)을 실시예 1B에서 설명된 대로 가수분해함으로써, 미정제 BIO-1245(490mg, 0.77mmol, 45%)를 HPLC에 의해 순도 90%의 백색 고체로 얻었다. 이것을 소량(∼150mg) 정제 HPLC로 정제하여 순수한 BIO-1245(81mg, 54% 회수율)를 백색 고체로 얻었다,m/z=639(HPLC에 의해 100% 순수).1H NMR(DMSO-d6): δ 8.60(0.5H, bs), 8.57(1H, d, J=8.1Hz), 8.37(1H, d, J=8.1Hz), 8.18(1H, s), 8.05(0.5H, s), 7.89(1H, d, J=8.0Hz), 7.43(2H, d, J=8.04z), 7.21(4H, m), 6.97-6.81(4H, m), 6.03(2H, s), 5.13(1H, m), 4.43(1H, m), 3.80(1H, br), 3.49(3H, s), 2.93(2H, m), 2.45(2H, m), 2.30(3H, s), 2.01(2H, m).
실시예 55
BIO-1246의 합성
A. 메탄올(8mL)중의 L-시스테인(1.5g, 12.4mmol)현탁액에 과량의 소듐 메톡사이드(2.0g, 37.2mmol)를 첨가하고 촉매량의 요오드화 나트륨(∼100mg)을 첨가했다. 상온에서 30분동안 교반한 후 1-브로모-2-프로판올(1.7g, 12.4mmol)을 첨가하고 반응물을 밤새 교반했다. 이어서 반응 혼합물을 pH∼7로 중성화시키고, 물로(20mL) 희석하고 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 이어서 용액을 디옥산(20mL)으로 희석하고 트리에틸아민(7.0mL, 50mmol)을 첨가하고 이어서 BOCON(3.1g, 12.4mmol)을 첨가하고 반응물을 상온에서 3시간동안 교반했다. 이 반응물을 물로(20mL) 희석시키고 에틸 아세테이트(3X25mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 버리고 수용액을 1N HCl로 pH=1까지 산성화시켰다. 수용액을 에틸 아세테이트(4 x 30mL)로 추출하고, 황산 나트륨에서 건조하고, 농축하여 1246-1(2.87g, 10.4mmol, 83%, 2단계)을 진한 담황색 시럽으로 얻었다.1H NMR(CDCl3): δ 5.60-5.50(1H, br), 4.60-4.50(1H, br), 4.44(2H, t, J=6.3Hz), 3.02(2H, bm), 32.65(2H, br) 2.03 (2H, M), 1.45(9H, S).
B. 실시예 1A의 과정을 1246-1(33mg, 0.11mmol)과 아민 β-3(22mg, 0.10mmol)를 이용하여 수행하여 1246-2(39mg, 0.08mmol, 80%)를 담황색 포말로 얻었으며, 이는 정제없이 다음 단계에서 이용하였다.1H NMR(CDCl3): δ 6.80-6.60(3H, m), 5.91(2H, s), 5.50(1H, bm), 4.35(1H, bm), 3.71(2H, bt), 3.61(3H, s), 3.15-2.65(6H, m), 1.85(2H, m), 1.46(9H, s).
C. 화합물 1246-2(39mg, 0.08mmol)를 TFA로 처리하여 1246-2의 상응하는 아민-TFA염을 수득하고, 이것을 실시예 54C에서 설명된 조건에 노출시켜 백색 고체를 수득하였는데, 이것은 실시예 1B에서 설명된대로 유리 산으로 직접 가수분해 시켰다. 이중 소량을 HPLC에 의해 정제시켰다. 정제된 부분을 모아 BIO-1246(∼3mg) M/Z=637(HPLC에 의해 100% 순도)을 백색 고체로 수득하였다.1H NMR(DMSO-d6): δ9.01(1H, s), 8.66(1H, d,J=5.3Hz), 8.30(1H, d,J=5.5Hz), 7.94(1H, s), 7.88(1H, d, J=5.3Hz), 7.42(2H, d, J=5.5Hz), 7.20-7.15(4H, m), 7.00-6.94(2H, m), 6.88-6.79(2H, m), 6.02(2H, s), 5.12(1H, m), 4.48(1H, m), 3.65(2H, m), 2.90-2.45(6H, m), 2.28(3H, s), 1.65(2H, m).
실시예 56
BIO-1248의 합성
A. 에탄올(100mL)중의 4-플루오로벤즈알데히드(2.48g; 20mmol), 말론산(2.5g, 24mmol) 및 암모늄 아세테이트(2.16g; 28mmol)의 혼합물을 밤새 아르곤하에서 환류시켰다. 실온까지 식힌 후, 고체 침전물을 여과에 의해 모으고 에탄올(3 X 30mL)로 세척하고 진공하에서 건조시켜 1.0g(27%)의 백색 고체로 얻고, 이것은 추가 정제없이 사용하였다.
메탄올중의 백색 고체(1.0g, 9.4mmol)의 현탁액에 SOCl2(6.01mmol; CH2Cl2중의 2M 5.2mL)를 첨가했다. 그 결과 얻은 용액을 실온에서 밤새 교반했다. 과다한 용매를 제거한 후, 잔류물을 EtOAc에 녹이고, 포화 NaHCO3로 염기화시키고 Na2SO4로 건조시켰다. 유기 용액을 감압하에서 농축하여 아민 1248-1 900mg(84%)을 담황색 오일로서 얻었다:1H NMR(CDCl3, 300MHz, ppm) 7.28(m, 2H, Ar), 6.96(m, 2H, Ar), 4.46(t, J=6.8, 1H), 3.62(s, 3H, OMe), 2.58(d, J=6.8Hz, 2H), 1.69(s, 2H, NH); TLC, 10%MeOH/CH2Cl2, Rf=0.5.
B. 아민 1248-1(300mg, 1.52mmol)을 과정 C에서 설명한 방법을 이용하여 Nα-t-Boc-Nε-leu-N-히드록시숙신이미드(300mg, 1.52mmol)와 결합시켰다. 그 결과 얻은 부가물을 트리플루오로 아세트산으로 탈보호시킨 후, 과정 D1에서 설명된 대로 Et3N으로 염기화시켜 84%의 아민 1248-2를 얻었다:1H NMR(CDCl3, 300MHz, ppm) 8.20(d, J=7.1 Hz, 1H), 7.24(m, 2H, Ar), 6.97(m, 2H, Ar), 5.33(m, 1H), 3.58(s, 3H, OMe), 3.38(m,1H), 2.82(m, 2H), 1.66(m, 2H), 1.30(m, 1H), 1.22(s, 2H), 0.91(m, 6H); TLC, 10%MeOH/CH2Cl2,Rf=0.47 및 0.38.
C. 실시예 22D에서 설명된 방법을 이용하여 2-메틸페닐우레아페닐아세트산(77mg, 0.27mmol)을 아민 1248-2(70mg, 0.23mmol)와 결합시켜 1248-3을 61% 수율로 얻었다.1H NMR(DMSOd6, 300MHz, ppm) δ9.15(d, J=5.9 Hz, 1H), 8.53(t, J=7.5 Hz, 1H), 8.17(d, J=8.2Hz, 1H), 8.0(s, 1H), 7.84(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.35(m, 4H), 7.13(m, 6H), 6.92(t, J=8.2Hz, 1H), 5.20(m, 1H), 4.30(m, 1H), 3.52(s, 두 개의 피크, 3H, OMe), 3.45-3.24(m, 2H), 2.75(m, 2H), 2.24(s, 3H, Me), 1.57-1.33(m, 3H), 0.82(m, 6H); HPLC(구배 1) 21.2 분 및 21.5분(1:24); FABMS, m/z 577(M++ 1 의 C33H37N4O5F 이론치: 577).
D. DMSO(1mL)과 MeOH(2mL)중의 1248-3(22mg, 0.038mmol)용액를 실시예 1B에서 설명된 대로 수성 LiOH로 가수분해 시켰다. 산물을 Vydac 역상 C18 칼럼(22mm x 25cm)에서 15% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 40% CH3CN/H2O(0.1% TFA)의 직선 구배를 이용하여 10mL/분의 유속으로 정제하여 BIO-1248을 29% 분리 수율로 얻었다.1H NMR(DMSO-d6, 300MHz, ppm) δ 8.93(s, 1H), 8.46(d, J=8.3 Hz, 1H), 8.25(d, J=8.2Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 7.82(d, J=8.0Hz, 1H), 7.33(m, 5H), 7.12(m, 5H), 6.93(m, 1H), 5.15(m, 1H), 4.28(m, 1H), 3.35(m, 2H), 2.65(d, J=7.2Hz, 2H), 2.22(s, 3H, Me), 1.55(m, 1H), 1.43(m, 2H), 0.83(m, 6H); HPLC(구배 1) 18.7분 및 19.3분(1:24); FABMS, m/z 563 (M++ 1의 C31H35N4O5F 이론치: 577).
실시예 57
BIO-1270의 합성
A. 과정 C를 이용하여 아민 β-3(500mg, 2.24mmol)를 Nα-Cbz-Nε-t-Boc-L-Lys-N-히드록시숙신이미드(1.0g, 2.1mmol)에 결합시켜 결합된 부가물 1270-1(1.1g, 82%)을 얻었다. 이 부가물을 트리플루오로 아세트산으로 탈보호하고 과정 D에서 설명된 대로 Et3N으로 염기화시켜 54% 수율로 1270-2를 얻었다.1H NMR(CDCl3, 300MHz, ppm) δ 7.31(m, 6H), 6.72(m, 3H), 5.90(s, 2H), 5.58(d, J=9Hz, 1H), 5.26(m, 1H), 5.07(s, 2H), 4.15(m, 1H), 3.58(s, 3H, OMe), 2.77(m, 2H), 2.61(m, 2H), 1.79(m, 1H), 1.59(m, 1H), 1.41-1.30(m, 6H); TLC, 10% MeOH/CH2Cl2,Rf=0.11.
B. CH2Cl2중의 1270-2(15.5mg, 0.032mmol)와 피리딘(10.1mg, 0.128mmol)의 교반된 용액에 염화아세틸(7.5mg, 0.096mmol)을 첨가하였다. 3시간동안 교반한 후 반응물을 농축하고 역상 크로마토그래피에 의해 1270-3(16.3mg, 95%)을 백색 포말로서 얻었다.1H NMR(CDCl3, 300MHz, ppm) 7.32(S, 5H), 6.70(m, 3H) 5.91(s, 2H), 5.82(m, 1H), 5.55(m, 1H), 5.25(m, 1H), 5.09(s, 1H), 4.13(m, 1H), 3.60(S, 3H), 3.28(M, 2H), 2.9-2.4(m, 3H), 1.94(S, 3H), 1.9-1.76(m, 1H) 1.70-1.58(m, 1H), 1.52-1.42(m, 2H), 1.36-1.22(m, 2H).
C. 과정 D2를 1270-3을 이용하여(반응을 HPLC에 따라 진행) 수행하여 화합물 1270-4(14.1mg, 정량 수율)를 투명한 오일로서 얻었다. 이것은 미정제 물질로서 사용하였다.
D. 실시예 54C의 과정을 1270-4(14.1mg, 0.036mmol)를 이용하여 수행했다. 정제 HPLC에 의해 정제하고 BIO 1270-OMe(9.1mg, 38%)를 백색 고체로 얻었다.1H NMR(DMSOD6, 300MHz, ppm), 8.13(d, 1H J=10.35), 8.03(s, 1H), 7.93(d, 1H, J=10.35), 7.83(m, 1H), 7.49(d, 2H J=10.35), 7.28(m, 5H), 7.10-6.81(m, 5H), 6.08(s, 2H), 5.20(dd, 1H, J=9.66, 17.25), 4.33(dd, 1H J=8.97, 15.18), 3.63(s, 3H), 3.5(s, 2H), 3.1-2.95(m, 2H), 2.85-2.74(m, 2H), 2.33(s, 3H), 1.86(s, 3H), 1.72-1.49(m, 2H), 1.5-1.32(m, 3H), 1.31-1.09(m, 2H).
E. DMSOD6(NMR 샘플) 1ml중의 BIO 1270-OMe(9.1mg, 0.016)에 2N LiOH(0.041mmol) 20㎕를 첨가하고 반응물을 밤새 실온에서 교반했다. 반응물을 TFA 3 방울로 산성화시키고(리트머스지가 적색이 되도록) 정제 HPLC로 정제했다. 이로써 BIO-1270(6.2mg, 60%)을 백색 고체로 얻었다.1H NMR(DMSOD6, 300MHz, ppm) 8.5(d, 12H J=10.35), 8.19(d, 1H J=10.35), 7.99(s, 1H), 7.93(d, 1H J=10.35), 7.82(m, 1H), 7.45(d, 2H J=10.35), 7.28(m, 4H), 7.05(m, 1H), 6.98-6.89(m, 2H) 6.86(m, 1H), 6.09(S, 2H), 5.66(dd, 1H J=8.28, 16.56) 4.32(dd, 1H, J=7.59, 13.8), 3.27(s, 2H), 2.98(m, 2H), 2.75(m, 2H), 2.33(s, 3H), 1.87(s, 3H), 1.69-1.48(m, 2H), 1.46-1.32(m, 3H), 1.28-1.12(m, 2H); MS, m/z 646; HPLC (구배 1) 19.73분. 100%.
구배 3 15% B → 65% B 50분
구배 1 20% B → 70% B 50분.
실시예 56
BIO-1282의 합성
A. 32% 과아세트산(10mL)중의 에틸 3-피리딜아세테이트(1.65g, 9.90mmol)용액을 80-90℃에서 2시간동안 교반했다. 반응물을 농축하고 잔류물을 메탄올(2회)과 염화 메틸렌으로 함께 증발시켜 에틸 3-피리딜아세테이트 N-옥사이드(1.80g, 100%)를 백색 고체로 얻었다:1H NMR(CDCl3, 300MHz, ppm) 8.38(s, 1H), 8.22(d, 1H), 7.39(d, 1H), 4.20(q, 2H), 3.62(s, 2H), 1.26(t, 3H).
B. 아세톤(40mL)중의 살리실아미드(4.14g, 30.2mmol)와 농축된 황산(3방울) 용액을 5시간동안 환류시켰다. 반응물을 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기 용액을 1N NaOH(2회), 1N HCl(2회), H2O, 이어서 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고 농축시켜 2,2-디메틸-4-케토-1,3-벤족사진(2.50g, 47%)을 백색 고체로 얻었다:1H NMR(CDCl3, 300MHz, ppm) 7.92(d, 1H), 7.60(bs, 1H), 7.47(m, 1H), 7.06(m, 1H), 6.92(d, 1H), 1.65(s, 6H).
C. POCl3(3.0mL)내의 2,2-디메틸-4-케토-1,3-벤족사진(1.77g, 10.0mmol)과 PCl5(2.09g, 10.0mmol) 용액을 실온에서 1시간동안 교반한 후, 50-60℃에서 2시간동안 교반했다. 반응물을 농축하고 산물을 증류시켜(90-95℃/2-3mmHg) 4-클로로-2,2-디메틸-3H-1,3-벤족사진(0.496g, 25%)을 투명한 오일로서 얻었다:1H NMR(CDCl3, 300MHz, ppm) 7.58 (d, 1H), 7.48 (m, 1H), 6.97(m, 1H), 6.94(d, 1H), 1.63(s, 6H).
D. 염화 메틸렌(5.0mL)중의 4-클로로-2,2-디메틸-3H-1,3-벤족사진(0.145g, 0.741mmol)과 에틸 3-피리딜아세테이트 N-옥사이드(0.270g, 1.49mmol)의 혼합물을 20시간동안 환류시켰다. 반응물을 농축하고 잔류물은 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기 혼합물을 60% 포화 수성 NaHCO3(2회), H2O, 포화 수성 NaCl로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고 농축시켜 유성 잔류물(0.148g)을 얻었다.
농축 HCl(10mL)중의 미정제 유성 잔류물(0.148g)을 18시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 물과 염화메틸렌 사이에 분배시켰다. 수용액을 염화메틸렌(2회)으로 세척하고 이어서 농축하여 백색 고체를 얻었다(0.105g).
메탄올(5.0mL)중의 백색 고체(0.105g)용액을 30분동안 염화 티오닐(0.5mL, 7mmol)을 적가하여 처리하였다. 반응물을 2시간동안 교반한 후 농축시켰다. 잔류물은 5% 수성 NH4OH에 용해시키고 염화 메틸렌(3회)으로 추출했다. 유기 추출물은 건조시키고(황산 마그네슘) 농축시켜 메틸 5-(2-아미노피리딜)아세테이트(0.012g, 세 단계에 걸쳐 10%)를 백색 고체로 얻었다:1H NMR(CDCl3, 300MHz, ppm) 7.93(s, 1H), 7.40(d, 1H), 6.50(d, 1H), 4.52(bs, 2H), 3.70(s, 3H), 3.49(s, 2H); MS, m/z 167.
E. 염화메틸렌(1.0mL)중의 메틸 5-(2-아미노피리딜)아세테이트(0.012g, 0.072mmol)용액에 o-톨릴 이소시아네이트(10㎕, 0.081mol)를 첨가했다. 반응물을 1시간동안 교반하고 이어서 농축시켜 메틸 5-(2-o-톨릴우레이도)피리딜아세테이트를 함유하는 백색 잔류물(0.020g)을 얻었다.
F. 메탄올(1.0mL)중의 미정제 메틸 5-(2-o- 톨릴우레이도)피리딜아세테이트(0.020g)용액을 2M LiOH(100㎕, 0.20mmol)로 처리했다. 반응물을 18시간동안 교반하고 이어서 농축했다. 미정제 산물을 HPLC에 의해 정제하여 5-(2-o-톨릴우레이도)피리딜아세테이트(0.013g, 65%)를 백색 분말로사 얻었다:1H NMR(CDCl3, 300MHz, ppm) 8.10 (s, 1H), 7.87(bd, 1H), 7.75(bd, 1H), 7.21(mn, 1H), 7.08(m, 1H), 3.62(s, 2H), 2.38(s, 3H); MS, m/z 286.
G. 5-(2-o-톨릴우레이도)피리딜아세트산(0.013g, 0.045mmol)와 실시예 14A에서 제조한 아민(0.022g, 0.049mmol)을 이용하여 실시예 1A에서 설명된 과정을 수행함으로써, BIO-1282 메틸 에스테르(0.020g, 60%)를 얻었다:1H NMR(CDCl3, 300MHz, ppm) 8.18-7.73(m, 4H), 7.55(d, 1H), 7.35-6.65(m, 1OH), 5.93(s, 1H), 5.28(m, 1H), 4.45(m, 1H), 3.69-3.45(m, 5H), 2.81(bm, 2H), 2.20(s, 3H), 1.54(bm, 3H), 0.92(m, 6H).
H. 메탄올중의 BIO1282 메틸 에스테르(0.020g, 0.033mmol)의 혼합물에 2.0M LiOH(200㎕, 0.40mmol)를 첨가했다. 반응물을 20시간동안 교반하고 이어서 농축시켰다. 잔류물(BIO1282와 출발 에스테르의 4:5 혼합물을 함유)을 DMF(0.5mL)와 메탄올(0.5mL)내에 녹인 후 다시 28시간동안 교반했다. 반응물을 트리플루오로 아세트산으로 산성화시키고 농축시켰다. 미정제 산물을 HPLC에 의해 정제하여 BIO-1282(0.0056g, 24%)를 백색 분말로서 얻었다:1H NMR(CDCl3, 300MHz, ppm) 8.44(d, 8.1Hz, 1H), 8.26 (d, 8.3Hz, 1H), 8.15(s, 1H), 8.04(d, 8.0Hz, 1H), 7.66(d, 8.7Hz, 1H), 7.32-7.13(m, 3H), 7.05-6.94(m, 1H), 6.85-6.65(m, 3H), 5.96(s, 2H), 5.06(m, 1H), 4.29(m, 1H), 3.45(m, 2H), 2.63(m, 2H), 2.31(s, 3H), 1.57-1.20(m, 3H), 0.78(m, 6H); HPLC(구배 A), 27.0분; MS, m/z 590.
실시예 59
BIO-1294의 합성
A. CH2Cl2(20)중의 실시예 57A에서 제조된 아민(102mg, 0.21mmol)의 교반 용액에 CH3SO2Cl(48mg, 32㎕, 0.42mmol)와 Et3N(50㎕)을 첨가했다. 그 결과 얻은 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반했다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(40mL)로 희석하고, 5% 구연산(20mL), 물(10mL), 포화 NaHCO3(20mL), 포화 염화나트륨(20mL)으로 세척하고 Na2SO4로 건조했다. 유기 용액을 감압하에서 농축시켜 1294-1 110mg(92%)을 백색 고체로 얻었다:1H NMR(CDCl3, 300MHz, ppm) δ 7.30 (m, 6H), 6.74(m, 3H), 5.90(s, 2H), 5.70(m, 1H), 5.25(m, 1H), 5.07(s, 3H), 4.16(m, 1H), 3.58(s, 3H, OMe), 3.02(m, 2H), 2.88(s, 3H), 2.75(m, 2H), 1.76(m, 1H), 1.60(m, 1H), 1.50(m, 2H), 1.32(m, 2H); TLC, 10% MeOH/CH2Cl2, Rf= 0.67.
B. 메탄올(10ml)에 녹인 화합물 1294-1(110mg, 0.195mmol) 용액에 아세트산(0.2ml)과 Pd(0H)2(110mg)를 첨가했다. 그 결과 얻은 혼합물을 실온에서 48시간동안 수소로 처리했다(H2, 50psi). 표준 처리후, 1294-2(35mg, 42%)를 무색의 오일로서 얻었다:1H NMR(CDCl3, 300MHz, ppm) δ 8.06 (m, 1H), 6.75(m, 3H), 5.92(s, 2H), 5.25(m, 1H), 5.02(m, 1H), 3.61(s, 3H), 3.35(m, 1H), 3.10(m, 2H), 2.94(s, 3H), 2.80(m, 2H), 1.87-1.30(m, 8H); HPLC(구배 8) 12분.
C. 2-메틸페닐우레아페닐아세트산(35mg, 0.12mmol)를 실시예 1A에서 설명된 대로 아민 1294-2(35mg, 0.08mmol)과 결합시켜 화합물 1294-3을 88%로 얻었다.1H NMR(CDCl3, 300MHz, ppm) δ 8.50(m, 1H), 8.30(s, 1H), 8.16(m, 1H), 7.82(m, 1H), 7.40(m, 2H), 7.22-7.05(m, 5H), 7.00-6.70(m, 5H), 5.98(s, 2H), 5.11(m, 1H), 4.22(m, 1H), 3.52(s, 3H), 3.36(m, 2H), 2.91-2.62(m, 7H), 2.25(s, 3H), 1.60-1.05(m, 6H); HPLC(구배 8) 31분; FABMS, m/z 696(M++ 1의 C34H41N5O9S의 이론치: 696).
D. 메탄올(3mL)중의 화합물 1294-3(50mg, 0.07mmol) 용액을 전술한 대로 수성 LiOH로 가수분해했다. 산물을 Vydac 역상 C18 칼럼(22mm x 25cm)에서 15% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 40% CH3CN/H2O(0.1% TFA)의 직선 구배를 이용하여 10mL/분의 유속으로 정제하여 BIO-1294를 41% 분리 수율로 얻었다.1H NMR(CDCl3, 300MHz, ppm) δ 8.95(m, 1H), 8.42(d, J=8.2Hz, 1H), 8.08(d, J=8.1Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 7.83(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.36(d, J=8.2Hz, 2H), 7.15(m, 4H), 7.10-6.71(m, 5H), 5.97(s, 2H), 5.04(m, 1H), 4.22(m, 1H), 3.41-3.25(m, 2H), 2.83-2.80(m, 6H), 2.23(s, 3H), 1.70-1.04(m, 6H); HPLC (구배 8) 27분; FABMS, m/z 682(M++ 1의 C33H39N5O9S의 이론치: 682).
실시예 60
BIO-1321의 합성
A. 에탄올(100mL)중의 메틸 4-포르밀벤조에이트(3.48g; 20mmol), 말론산(2.5g; 24mmol) 및 암모늄 아세테이트(2.16g; 28mmol)의 혼합물을 밤새 아르곤하에서 환류시켰다. 실온으로 식힌 후, 고체 침전물을 여과에 의해 모으고 에탄올(3 X 30mL)로 세척했다. 백색 고체를 밤새 진공하에서 건조하여 1321-1 2.8g(63%)을 얻었다.
B. 메탄올(50mL)중의 화합물 1321-1(1.0g) 현탁액에 SOCl2(5.4mmol; CH2Cl2중의 2M 2.7mL)를 첨가했다. 그 결과 얻은 용액을 밤새 실온에서 교반했다. 과량의 용매 제거후, 잔류물을 EtOAc에 녹이고, 포화 NaHCO3로 염기화하고 Na2SO4로 건조시켰다. 유기 용액을 감압하에서 농축시켜 아민 1321-2 780mg(53%)을 담황색 오일로서 얻었다:1H NMR(CDCl3, 300MHz, ppm) 7.99(m, 2H, Ar), 7.56(d, J=8.1Hz, 1H,Ar), 7.42(d, J=8.0 Hz, 1H, Ar), 4.46(t, J=6.7, 1H), 3.85(s, 3H, OMe), 3.65(s, 3H, OMe), 2.65(d, J=6.8 Hz, 2H), 1.88(s, 2H, NH).
C. 과정 C에서 전술한 대로 아민 1321-2(500mg, 1.11mmol)를 Nα-t-Boc-Nε-류신-N-히드록시숙신이미드(380mg, 1.0mmol)와 결합시켜 산물을 얻고 이를 트리플루오로 아세트산으로 탈보호하고, 이어서 과정 D1에서 설명된 대로 Et3N으로 염기화하여 아민 1321-3을 70% 수율로 얻었다:1H NMR(CDCl3, 300MHz, ppm) 8.32 (t, J=9.1Hz, 1H), 8.20(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.34(m, 2H, Ar), 5.40(m, 1H), 3.86(s, 3H, OMe), 3.58(s, 3H, OMe), 3.41(m, 1H), 2.85(m, 2H), 1.67(m, 2H), 1.53(s, 2H), 1.30(m, 1H), 0.90(m, 6H).
D. 실시예 22D에서 설명된 방법을 이용하여 2-메틸페닐우레아페닐 아세트산(54mg, 0.19mmol)을 아민 1321-3(70mg, 0.23mmol)과 결합시켜 1321-4를 87% 수율로 얻었다:1H NMR(DMSO-d6, 300MHz, ppm) δ 8.62 (m, 1H), 8.18(d, J=8.1 Hz, 1H), 8.10(m, 1H), 7.94-7.82(m, 4H), 7.48-7.34(m, 4H), 7.17-7.13(m, 4H), 6.91(t, J=7.3Hz, 1H), 5.24(m, 1H), 4.30(m, 1H), 3.53(s, 두 개의 피크, 3H, OMe), 3.39-3.34(m, 2H), 3.05(m, 2H), 2.24(s, 3H, OMe), 1.60-1.36(m, 3H), 0.83(m, 6H); HPLC(구배 8) 40분(1:1); FABMS, m/z 617 (M++ 1의 C33H40N4O7의 이론치: 617).
E. DMSO(1mL)와 MeOH(2mL)중의 1321-4(70mg, 0.11mmol) 용액을 실시예 1B에서 설명한 대로 수성 LiOH로 가수분해했다. 산물을 Vydac 역상 C18 칼럼(22mm x 25cm)에서 15% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 40% CH3CN/H2O(0.1% TFA)의 직선 구배를 이용하여 10mL/분의 유속으로 정제하여 BIO-1321(22mg, 34% 분리 수율)로 얻었다:1H NMR(DMSO-d6, 300MHz, ppm) δ 8.95 (d, J=4.6Hz, 1H), 8.57(m, 1H), 8.13(d, J=8.3Hz, 1H), 7.88-7.81(m, 4H), 7.44-7.32(m, 4H), 7.17-7.10(m, 4H), 6.92(t, J=7.4Hz, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.31(m, 1H), 3.46-3.27(m, 2H), 2.70(m, 2H), 2.22(s, 3H, Me), 1.59-1.32(m, 3H), 0.81(m, 6H); HPLC(구배 8) 27.8분 및 28.1분 (1:1); FABMS, m/z 589(M++ 1의 C31H36N4O7의 이론치: 589).
실시예 61
화합물 1336의 합성
A. 메탄올(100mL)중의 2,6-디클로로-3-니트로피리딘(92%, 9.9g, 47mmol)과 K2CO3분말(6.5g, 47mmol)의 슬러리를 실온에서 일주일동안 교반했다. 반응물을 여과하고 농축했다. 잔류물은 에틸 아세테이트와 60% 포화 수성 NaHCO3에서 분배했다. 유기 용액을 60% 포화 수성 NaHCO3(2회), H2O, 이어서 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켜 농축하여 2-클로로-6-메톡시-5-니트로피리딘(8.9g, 100%)을 담황색 고체로 얻었다:1H NMR(CDCl3, 300MHz, ppm) 8.31(d, 8.3Hz, 1H), 8.28(d, 8.9Hz, 1H), 7.10(d, 8.3Hz, 1H), 6.82(d, 8.9Hz, 1H), 4.15(s, 3H), 4.06(s, 3H).
B. THF(250mL)중의 2-클로로-6-메톡시-5-니트로피리딘과 2-클로로-6-메톡시-3-니트로피리딘(8.9 g, 47mmol), t-부틸 메틸 말로네이트(10mL, 60mmol), 및 NaH(95%, 3.1 g, 120mmol)의 혼합물을 24시간동안 실온에서 교반했다. 반응물을 농축하고 잔류물을 2시간동안 트리플루오로 아세트산(200mL)으로 처리했다. 반응물을 농축하고 산물을 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 95:5 헥산-에틸 아세테이트)에 의해 분리하여 메틸 6-(2-메톡시-3-니트로)피리딜아세테이트(3.3g, 62%)를 황색 오일로서 얻었다:1H NMR(CDCl3, 300MHz, ppm) 8.27 (d, 8.0Hz, 1H), 7.04(d, 8.0 Hz, 1H), 4.09(s, 3H), 3.85(s, 2H), 3.75(s, 3H).
C. 에틸 아세테이트(2mL)와 에탄올(1mL)중의 메틸 6-(2-메톡시-3-니트로)피리딜아세테이트(0.047g, 0.21mmol)와 탄소상 10% Pd (0.063g)의 혼합물을 수소하에서(40-50psi) 6시간동안 교반했다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과액을 농축시켜 메틸 6-(3-아미노-2-메톡시)피리딜아세테이트(0.041g, 100%)를 담황색 오일로서 얻었다:1H NMR(CDCl3, 300MHz, ppm) 6.82(d, 7.6 Hz, 1H), 6.65(d, 7.6Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 3.70(s, 3H), 3.65(s, 2H).
D. 염화 메틸렌(1.0mL)중의 메틸 6-(3-아미노-2-메톡시)피리딜아세테이트(0.078g, 0.33mmol)와 트리에틸아민(50mL, 0.36mmol)의 용액에 o-톨릴 이소시아네이트(41㎕, 0.36mmol)을 첨가했다. 반응물을 4시간동안 교반한 후 농축했다. 미정제 산물을 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 3:2 헥산-에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 메틸 6-(2-메톡시-3-o-톨릴우레이도)피리딜아세테이트(0.060 g, 55%)를 백색 분말로서 얻었다:1H NMR(CDCl3, 300MHz, ppm) 8.33(d, 7.9Hz, 1H), 7.51(d, 7.8Hz, 1H), 7.41(s, 1H), 7.17(m, 2H), 7.08(m, 2H), 6.77(d, 7.9Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 3.71(s, 3H), 3.67(s, 2H), 2.20(s, 3H).
E. 메탄올(1.0mL)중의 메틸 6-(2-메톡시-3-o-톨릴우레이도)피리딜아세테이트(0.023g, 0.070mmol) 용액을 2M LiOH(90㎕, 0.18mmol)로 처리했다. 반응물을 18시간동안 교반하고 물(5.0mL)로 희석하고 에테르(2회)로 세척했다. 수용액을 이어서 5% 구연산으로 산성화했다. 산물을 여과하고 물로 세척한 후 에테르로 세척하여 6-(2-메톡시-3-o-톨릴우레이도)피리딜아세트산(0.014g, 64%)을 백색 고체로 얻었다:1H NMR(CD3OD, 300MHz, ppm) 8.50-8.25(m, 3H), 7.60(bd, 1H), 7.28-7.00(m, 3H), 4.01(s, 3H), 3.69(s, 2H), 2.30(s, 3H); MS, m/z 316.
F. 아민 β-2를 이용해서 과정 C를 수행했다. 그 결과 얻은 산물을 과정 D1에서 설명된 조건에 노출시켜 TFA-아민염 1336-1을 얻었다.
G. 6-(2-메톡시-3-o-톨릴우레이도)피리딜아세테이트(0.014g, 0.044mmol)과 아민-TFA 염 1336-1(0.017g, 0.045mmol)을 이용하여 실시예 1A에 설명된 과정을 수행하여 BIO1336 t-부틸 에스테르(0.024g, 79%)를 백색 포말로서 얻었다:1H NMR(CDCl3, 300MHz, ppm) 8.40 (d, 7.9Hz, 1H), 7.63(d, 8.3Hz, 1H), 7.50(d, 7.9Hz, 1H), 7.43-7.06(m, 6H), 6.80-6.67(m, 4H), 5.92(s, 2H), 5.19(m, 1H), 4.47(m, 1H), 3.91(s, 3H), 3.61(s, 3H), 2.65(m, 2H), 2.31(s, 3H), 1.58(m, 3H), 1.31(s, 9H).
H. 염화 메틸렌(3.0mL)중의 BIO1336 t-부틸 에스테르(0.024g, 0.035mmol) 용액에 트리플루오로 아세트산(3.0mL)을 첨가했다. 반응물을 2시간동안 교반한 후 농축했다. 미정제 산물을 HPLC에 의해 정제하여 BIO-1336(0.011g, 50%)을 백색 분말로서 얻었다:1H NMR(CD3SOCD3, 300MHz, ppm) 8.73(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.47(d, 8.3Hz, 1H), 8.31(d, 7.9Hz, 1H), 8.11(d, 8.3Hz, 1H), 7.81(d, 7.9 Hz, 1H), 7.21-7.09(m, 2H), 7.00-6.70(m, 5H), 5.98(s, 2H), 5.08(m, 2H), 2.25(s, 3H), 1.55-1.25(m, 3H), 0.81(m, 6H); HPLC (구배 B), 20.0 분; MS, m/z 620.
실시예 62
BIO-1382의 합성
A. CH2Cl2(5ml)중의 6-아미노-2(S)-N-BOC-아미노헥사노에이트 염산염(200mg, 0.60mmol)과 TEA에 메탄설포닐 클로라이드(76.2mg, 0.67mmol)를 2분동안 실온에서 적가했다(리트머스상 염기성이 될때까지). 1시간동안 교반한 후, 반응물을 CH2Cl2(10ml), 5% 구연산(3 X 0.5ml), 물(1 X 1ml), 염수(1 X 1ml)로 희석하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 유기상을 진공하에서 농축시켜 1382-1(230mg, 100%)을 투명한 오일로서 얻었다.1H NMR(CDCl3, 300MHz, ppm) 7.26 (s, 5H), 5.58(d, 1H, J=8), 5.02(s, 2H), 4.27(m, 1H), 3.64(s, 3H), 3.02(m, 2H), 2.78(s, 3H) 1.85-1.20(m, 6H), HPLC (구배 3) 24.26분. 98% MS, mz 373.
B. 10ml MeOH중의 1382-1(225mg, 0.60mmol)에 2N LiOH(0.91ml, 1.8mmol)을 2분동안 실온에서 교반하면서 적가하였다. 밤새 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 TFA로 산성화시키고(리트머스지가 적색이 되도록 함) 진공에서 농축시켰다. 투명한 미정제 검을 EtOAc(20ml)에 용해시키고 실시예 62A에서 설명된 대로 처리하여 1382-2(122mg, 57%)를 투명한 검으로서 얻었다.1H NMR(CDCl3, 300MHz, ppm), 7.33(s, 4H), 5.54(d, 1H, J-7.89), 4.39(m,1H), 3.47(S,3H), 3.09(m,2H), 1.92-1.28(m,6H). HPLC(구배 3) 19.23분(100%). MS, mz 359.
C. 1382-2(48mg, 0.13mmol) 및 아민 β-14(15mg, 0.09mmol)을 사용하여 실시예 1A에 기재된 과정을 수행함으로써 1382-3(51mg, 62%)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 300MHz, ppm) 7.97(d, 2H J=7.38), 7.35(m, 7H), 5.51(m, 1H), 5.35(dd, 1H J=5.77, 13.50), 5.09(s, 2H), 4.75(m, 1H), 4.14(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.62(s, 3H), 3.09(m, 2H), 2.73(m, 2H), 1.92-1.77(m, 1H), 1.70-1.55(m, 1H), 1.55-1.49(m, 2H), 1.49-1.15(m, 13H).
D. 화합물 1382-3의 CBZ 보호기를 과정 D2에서 설명한 대로 촉매적 수소첨가 조건하에서 제거하여 산물 1382-4 (13.2mg, 35%)를 얻었다.1H NMR(CDCl3, 300MHz, ppm) 8.23-8.12(m, 2H), 8.02-7.82(m, 2H), 7.49-7.38(m, 2H), 5.50-5.31(m, 1H), 3.86(s, 3H), 3.57(s, 3H), 3.20-2.65(m, 4H), 1.89-1.72(m, 1H), 1.50-1.10(m, 14H).
E. 실시예 49에서 설명된 과정을 1382-4(15.5mg, 0.05mmol)를 이용하여 수행하여 BIO 1382 t-부틸 에스테르(22.6mg, 111%)를 백색 고체로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHZ, ppm). 8.02(d, 1H J=8.1), 7.87(d, 2H J=8.0), 7.59(d, 1H J=8.1), 7.29-7.19(m,5H), 7.11-7.02(m, 4H), 6.92(t, 1H J=7.19), 5.25-5.16(m, 1H), 4.20-4.30(m, 1H), 3.8(s, 3H), 3.39(s,2H), 2.86-2.73(m, 5H), 268-2.58(m, 2H), 2.17(s, 3H), 1.65-1.18(m, 15H), MS, mz 752).
F. BIO 1382 t-부틸 에스테르(27.6mg, 0.027mmol)를 CH2Cl2(1ml)에서 5℃에서 교반하였다. TFA(1.0ml)를 한 번에 첨가하였다; 빙조를 제거하고 2시간동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고 정제 HPLC에 의해 정제하여 BIO-1382(14mg, 75%)를 백색 고체로 얻었다.
1H NMR (DMSOD6, 300 MHz, ppm) 8.71(d, 1H J=7.82), 8.21(d, 1H J=8.01), 8.04-7.91(m, 3H), 7.59-7.44(m, 3H), 7.32-7.20(m, 3H), 7.01-6.98(m,2H), 5.30(dd, 1H J=7.50, 14.93) 4.35(m, 1H), 3.93(s, 3H), 3.84-3.62(m, 2H), 3.09-3.45(m, 2H), 2.99-2.78(m, 6H), 2.32(s, 3H), 1.75-1.15(m,6H).
HPLC(구배 3) 27.8 분. MS, mz 696.
실시예 63
BIO-1400의 합성
A. 실온에서 질소하에 4-페닐-1-부텐(3.47g, 3.94mL, 26mmol)에 클로로설포닐 이소시아네이트(3.54g, 2.17mL, 25mmol)를 첨가했다. 그 결과 얻은 혼합물을 밤새 교반했다. 이 반응 혼합물을, 0℃에서 NaHCO3(5g), NaHSO3(1.5g)과 H2O/CH2Cl2(15mL/10mL)의 급속 교반 용액에 적가했다. 1시간후, 용액을 감압하에서 농축하고 잔류물은 EtOAc(2X50mL)로 추출했다. 분리후, 유기층을 포화 염화나트륨(30mL)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켜 감압하에서 농축시킴으로써 베타 락탐 1400-1 600mg(14%)을 담황색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, ppm) δ7.30-7.13 (m, 5H, Ar), 6.45 (s, 1H, NH), 3.0 (ddd, J = 14.8, 4.7, 1.7 Hz, 1H), 2.64 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.52 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.64 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.52(d, J=14.8Hz, 1H), 1.92(m, 2H) ; TLC, 50% Hex/EtOAc, Rf= 0.27.
B. 베타 락탐 1400-1(500mg, 2.86mmol), MeOH(25mL), 및 HCl(33% 1mL)의 용액을 실온에서 18시간동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc(100mL)로 희석시키고 pH=9-10(pH 종이)이 될 때까지 Et3N으로 염기화시켰다. 그 결과 얻은 용액을 물(10mL), 포화 탄산수소나트륨(30mL), 포화 염화나트륨(30mL)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 아민 1400-2 270mg을 황색 오일로서 얻었다:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, ppm) δ 7.28-7.15 (m, 5H, Ar), 3.66 (s, 3H, OMe), 2.66 (M, 2h), 2.48(dd, J=15.7, 4.0 Hz, 1H), 2.29(dd, J=15.7, 8.8 Hz, 1H), 1.70(m, 2H), 1.54(s, 2H, NH); TLC, 10% MeOH/CH2Cl2,Rf= 0.35; FABMS, m/z 207 (M++ 1의 C12H17NO2이론치 : 207)
C. 유리 아민 1400-2(100mg, 0.55mmol)를 과정 C에서 설명한 대로 Nα-t-Boc-Nε-leu-N-히드록시숙신이미드(163mg, 1.52mmol)와 결합시켜 얻은 물질을 트리플루오로 아세트산(0.5mL)으로 탈보호시킨 후, 과정 D1에서 설명된 대로 Et3N으로 염기화시켜 아민 1400-3을 95% 수율로 얻었다:
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, ppm) δ 9.02(d, J=9.0Hz, 1H), 7.27-7.14(m, 5H), Ar), 4.26 (m, 1H), 3.64 (s, 2개의 피크, 3H, OMe), 3.44(m, 1H), 2.79(s, 2H), 2.62(t, J=7.8Hz, 1H), 2.54(d, J=4.9Hz, 1H), 1.87(m, 2H), 1.68(m,2H), 1.36(m,1H), 0.92(m,6H); TLC, 10%MeOH/CH2Cl2, Rf=0.47 및 0.18 ; HPLC(구배 1)12.2 분 및 13.6 분(1:1); FABMS, m/z 321 (M++ 1의 C18H20N2O3의 이론치: 321)
D. 2-메틸페닐우레아페닐아세트산(64mg, 0.24mmol)을 실시예 49에서 설명된 대로 유리 아민 1400-3(64mg, 0.20mmol)과 결합시켜 화합물 1400-4를 60% 수율로 얻었다:
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz, ppm) δ 9.50 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.26-8.17(m, 2H), 7.97(d, J=6.1Hz, 1H), 7.84(d, J=8.0Hz, 1H), 7.36(m, 4H), 7.27-7.09(m, 9H), 6.91(t, J=7.3Hz, 1H), 4.26(m, 1H), 4.03(m, 1H), 2.57-2.40(m, 4H), 2.25(s, 3H), 1.70-1.41(m, 5H), 0.86(m, 6H) ; FABMS, m/z 587 (M++ 1의 C34H42N4O5의 이론치: 587)
E. DMSO(1mL)와 MeOH(2mL)중의 화합물 1400-4(70mg, 0.119mmol)를 실시예 1B에서 설명된 대로 수성 LiOH로 가수분해 시켜다. 산물을 Vydac 역상 C18 칼럼(22mm x 25cm)에서 20% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 50% CH3CN/H2O(0.1% TFA)의 직선 구배를 이용하여 10mL/분의 유속으로 정제하여 BIO-1400을 22% 분리 수율로 얻었다:
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz, ppm) δ 8.93(m, 1H), 8.14(m, 1H), 7.91-7.81(m, 3H), 7.34(m,2H), 7.27-7.09(m, 9H), 6.92(t, J=7.4 Hz, 1H), 4.27(m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.43(d, J=14.2 Hz, 1H), 3.36(d, J=14.2 Hz, 1H), 2.60-2.30(m, 4H), 2.22(s, 3H), 1.68-1.55(m, 3H), 1.45(t, J=6.9 Hz, 2H), 0.86(m, 6H), HPLC (구배 1) 20분 및 20.5분(1:2.45) ; FABMS, m/z 573 (M++ 1의 C33H40N4O5의 이론치: 573)
분석 HPLC 조건:
구배 1: 20% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 70% CH3CN/H2O(0.1% TFA)의 직선 구배
구배 8: 15% CH3CN/H2O(0.1% TFA) 내지 40% CH3CN/H2O(0.1% TFA)의 직선 구배
실시예 64
BIO 1051의 합성
A. CH2Cl2내의 4-아미노벤조산(420mg, 3.1mmol)을 실온에서 페닐 이소시아네이트(340㎕, 3.1mmol)로 처리했다. 반응물을 20분동안 교반한 후 농축시켰다. 잔류물을 1N 염산으로 세척한 후 과량의 에테르로 세척하여 산물(98mg, 12%)을 백색 분말로서 얻었다:
1H NMR (DDCl3, 300 MHz, ppm) , 9.08 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.90(d, 2H), 7.58(d, 2H), 7.45(d, 2H), 7.30(m, 2H), 7.00(m, 1H). FAB : 257 (M+H)+, MW 256.26.
B. DMF중의 실시예 6A의 아민(15mg, 0.045mmol)과 실시예 64A의 산물(12mg, 0.047mmol)의 용액을 실온에서 DIPEA(40㎕, 0.22mmol)와 BOP(20mg, 0.045)으로 처리했다. 반응물을 밤새 교반한 후 실시예 1A에서와 같이 처리하역 BIO-1051-OtBu(18mg, 69%)를 포말로서 얻었다.
C. BIO-1051-OtBu(19mg, 0.031mmol)를 실온에서 30분동안 TFA(2mL)로 처리한 후 농축시켰다. 미정제 산물을 HPLC에 의해 정제하여 BIO-1051(6.3mg, 39%)을 백색 분말로서 얻었다:HPLC(구배 A) 19.2분, FAB: 517 (M + H) +, MW 516.3.
실시예 65
BIO-1110의 합성
A. CH2Cl2중의 실시예 6A의 아민(49mg, 0.15mmol)을 실온에서 TFA(10mL)로 처리했다. 반응물을 3시간동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 DMF에 녹이고 실온에서 트리에틸아민으로 중화시켰다. 이어서 4-니트로페닐페닐이소시아네이트(26.5mg, 0.16mmol)를 첨가한 후 실온에서 1시간동안 교반했다. HPLC에 의해 정제하여 베이지색 고체 62mg을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, ppm) : 8.05 (d, 2H), 7.25(m, 5H), 5.35(m,1H), 4.34(m, 1H), 2.22(m, 2H), 1.59(m, 3H), 0.84(m, 6H), FAB : 442.9 (M+H)+, MW 442.41. HPLC : (구배 A) 21.05 분.
B. 실시예 65A의 산물(55mg, 0.12mmol)을 40psi 수소 기체하에서 교반하면서 MeOH중의 10% Pd/C로 환원시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 545를 통해 여과하고 농축시켜 베이지색 고체 49mg을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, ppm) : 7.19(m, 5H), 7.03(d, 2H), 6.94(d, 2H), 5.27(m, 1H), 4.23(m, 2H), 2.72(m, 2H), 1.52(m, 3H), 0.78(m, 6H). FAB : 413.3 (M+H)+, MW 412.45. HPLC : (구배 A) 11.93 분.
C. DMF와 트리에틸아민중의 실시예 65B의 산물(5mg, 0.012mmol)을 페닐이소시아네이트(1.4mg, 0.12mmol)로 처리했다. 밤새 교반한 후, 그 물질을 HPLC로 정제했다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, ppm) : 7.55(d, 2H), 7.36(m, 12H), 7.04(m, 1H), 6.34(d, 1H), 5.36(m, 1H), 4.41(m, 1H), 2.78(m, 2H), 1.39(m, 3H), 0.91(m, 6H), FAB : 532 (M+H)-, MW 531.36. HPLC: (구배 A) 20.31 분.
실시예 66
BIO-1527의 합성
A. CH2Cl2중의 아민 β-3(1당량)용액에 BOC-Pro-OSu(1당량)을 첨가한 후 실온에서 밤새 교반했다. 그 결과 얻은 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 후 5% 구연산(2회), 포화 수성 탄산수소나트륨(2회)과 염수(1회)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 산물을 백색 포말로서 얻었다. 상기 미정제 산물을 CH2Cl2에 녹이고 TFA를 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고 농축하여 아민을 TFA염으로 얻었다.
B. DMF중의 2-메틸페닐우레아페닐아세트산 용액에 HOBT(1.5당량)와 EDC(1.2당량)을 첨가하고 실시예 66A의 유리 아민을 첨가한 후 실온에서 밤새 교반했다. 그 결과 얻은 혼합물을 에틸아세테이트로 희석한 후 5% 구연산(2회), 포화 수성 탄산수소나트륨(2회)과 염수(1회)로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 농축시켜 메틸 에스테르를 얻었다. 그 결과 얻은 메틸 에스테르를 메탄올에 녹이고 이어서 1N LiOH(수용액)로 처리했다. 최종 산물(카르복실산)을 HPLC에 의해 정제했다. HPLC 정제를 통해 순수한 부분을 모아서 건조시켜 BIO-1527을 얻었다.
질량 분석: 573 (M + 1), 595 (M + Na).
실시예 67
BSA-CS1에 대한 VLA4-의존적 접착의 억제
이 분석은 VLA4-에 대한 본 발명의 억제 화합물의 역가를 측정하기 위해 사용하였다.
1. CS1의 BSA에 대한 결합
BSA-SMCC(일리노이, 록포드 소재의 피어스 케미칼 시판; Catalog # 77115)를 10mg/mL의 농도로 물에 녹였다. [서열 번호: 4]: Cys-Tyr-Asp-Glu-Leu-Pro-Gln- Leu-Val-Thr-Leu-Pro-His-Pro-Asn-Leu-His-Gly-Pro-Glu-Ile-Leu-Asp-Val-Pro-Ser-Thr (Cys-Tyr-CS1 펩티드). 이것을 통상적인 고체상 화학 기술로 합성하고 HPLC에 의해 정제한 후, 10mM HEPES(pH 5), 50mM 염화나트륨 및 0.1mM EDTA에 10mg/mL의 농도로 녹였다. 이어서 BSA-SMCC 500㎕, Cys-Tyr-CS1 펩티드 250㎕ 및 1mM HEPES (pH 7.5) 75㎕를 혼합한 후 결합 반응을 30분동안 진행시켰다. 베타-머캡토에탄올 1㎕ 첨가하여 반응을 정지시켰다. 샘플을 SDS-PAGE에 의한 교차결합면에서 분석했다. 이 반응에서는, 각 BSA분자에 대한 다분자 Cys-Tyr-CS1 펩티드 결합체가 생성되었다.
2. 접착 분석을 위한 플레이트의 제조
린브로 티터텍 폴리스티렌 96-웰 평면 바닥 플레이트(버지니아, 맥클린 소재의 플루오 래보러토리즈; catalog # 76-231-05)의 웰을, 0.05M 탄산수소나트륨(15mM 탄산수소나트륨, 35mM 탄산나트륨)(pH 9.2)에 1㎍/mL로 희석시킨 전술한 BSA-CS1 용액 100㎕로 피복했다. 일부 웰은 비-특이적 세포 결합(NSB)을 평가하기 위해 CS1으로 피복하지 않았다. 이어서 플레이트를 4℃에서 밤새 항온 배양했다.
이 배양후, 플레이트를 뒤집고 블롯하여 웰의 내용물을 제거했다. 이어서 모든 웰을 PBS중의 1% BSA, 0.02% NaN3100㎕에 의해 실온에서 최소 1시간동안 차단시켰다.
3. 형광 표지된 라모스 세포의 제조
라모스 세포를 1% BSA를 함유하는 RPMI 1640 배양배지에서 성장시키고, 유지한 후 표지하였다. 분석 직전에, 2',7'-비스-(2-카르복시에틸)-5( 및 -6) 카르복시플루오르세인 아세톡시메틸 에스테르(BCECF-AM; 오레곤 유진 소재의 몰리큘라 프로브스 인코오포레이티드 제공; catalog #B-1150)를 최종 농도가 2μM이 되도록 라모스 세포(4X 106세포/mL) 배양액에 첨가했다. 이어서, 37℃에서 20분동안 세포를 배양했다.
표지후, 세포를 분석 완충액(24mM TRIS, 137mM NaCl, 2.7mM KCl, pH 7.4, 0.1% BSA와 2mM 글루코스 함유)으로 두 번 세척하여 양이온을 배양배지로부터 제거하였다. 이어서, 세포를 4 X 106세포/mL까지 완충 용액에서 재현탁시키고, 2mM의 MnCl2를 첨가하여 세포 표면상의 VLA4를 상향 조정하였다.
4. 분석
분석을 하기 직전에, 96-웰 플레이트로부터 BSA 차단 용액을 제거하고 웰을 분석 완충용액 100㎕로 세척했다. 이어서, 2배의 각 시험 화합물 25㎕ 및 표지된 라모스 세포 25㎕를 각 웰에 첨가했다. 최종 농도는 예상되는 IC50s의 범위에 걸쳐, 대개 0.01nM-10μM에서 정했다. 화합물의 각 농도는 세 번씩 시험하였다. 화합물과 세포는 실온에서 30분동안 배양했다.
이어서 플레이트의 내용물을 비우고 웰을 분석 완충용액으로 4번씩 세척했다. 광학 현미경을 이용해서, NSB웰을 검사했다. 이들 웰에 많은 세포가 결합되어 있는 경우에는, 플레이트를 한 번 더 세척하여 과다한 비특이적 결합 세포를 제거하였다.
CS1 펩티드-피복된 웰에 대한 라모스 세포의 결합은, 각 웰에 분석 완충액 100㎕를 첨가한 후 485 nm 여기와 530 nm 방출로 조정된 Millipore Cytofluor 2300 시스템 플레이트리더에서 형광도를 정량함으로써 측정했다. 결합도는 IC50으로 표현되었다-- IC50은 비교용 결합의 50%가 이루어지는 억제제의 농도이다. 결합율은 하기 식으로 계산한다:
[(FTB- FNS) - (FI- FNS)]/[(FTB- FNS)] X 100 = 결합율(%)
(상기 식중, FTB는 억제제를 첨가하지 않은 상태에서 CS1-함유 웰에 결합된 전체 형광물의 양이다; FNS는 CS1이 없는 웰에 결합된 형광물의 양이다; FI는 본 발명의 저해제를 함유한 웰에 결합된 형광물의 양이다.)
본 발명에 따른 다른 화합물도 유사하게 분석하였다. 이들 각 화합물의 IC50은 하기 표에 제시한다:
BIO # IC50 BIO # IC50 BIO # IC50 BIO # IC50
1002 nd 1064 B 1122 C 1185 A
1003 nd 1065 B 1123 C 1186 B
1004 C 1066 nd 1124 nd 1187 C
1005 C 1067 B 1125 nd 1188 C
1006 B 1068 B 1126 C 1189 C
1007 C 1069 A 1127 B 1190 A
1008 C 1070 B 1128 B 1191 B
1009 C 1072 A 1129 B 1192 A
1010 B 1073 B 1130 B 1193 B
1011 C 1074 B 1131 B 1194 A
1013 nd 1075 B 1132 B 1195 A
1014 C 1076 B 1133 B 1196 A
1015 B 1077 B 1134 B 1197 A
1016 C 1078 B 1135 A 1198 C
1017 C 1079 A 1136 B 1199 B
1018 C 1080 B 1137 nd 1200 B
1020 C 1081 B 1138 B 1201 B
1021 B 1082 C 1139 B 1206 A
1022 C 1083 nd 1140 nd 1207 C
1023 B 1084 nd 1141 nd 1208 B
1024 C 1085 C 1142 nd 1209 C
1025 nd 1086 B 1143 C 1210 A
1026 C 1087 C 1144 B 1212 A
1027 C 1088 A 1145 B 1214 B
1028 B 1089 A 1146 B 1215 C
1029 C 1090 A 1147 B 1216 B
1030 C 1091 B 1148 C 1217 A
1031 C 1092 C 1149 C 1218 B
1032 C 1093 C 1150 C 1219 B
1036 B 1094 C 1152 nd 1220 B
1037 B 1096 C 1153 C 1221 A
1038 C 1097 B 1154 nd 1222 A
1039 B 1098 C 1155 nd 1223 nd
1040 B 1099 C 1156 nd 1224 A
1041 nd 1100 B 1157 C 1225 nd
1042 nd 1101 C 1158 B 1227 nd
1043 nd 1102 nd 1159 C 1238 A
1044 nd 1103 C 1160 B 1245 A
1045 nd 1104 B 1162 nd 1246 A
1046 C 1105 B 1163 B 1248 A
1047 nd 1106 C 1164 B 1270 A
1048 nd 1107 C 1168 B 1282 A
1049B nd 1108 C 1169 B 1294 A
1050 A 1109 C 1170 B 1321 A
1051 nd 1110 B 1173 B 1327 B
1052 B 1111 C 1174 B 1336 A
1053 B 1112 C 1175 B 1360 A
1054 B 1113 C 1176 B 1380 B
1055 A 1114 C 1177 B 1382 A
1056 A 1115 B 1178 B 1390 B
1057 nd 1116 nd 1179 A 1396 B
1058 nd 1117 C 1180 B 1400 A
1060 B 1119 nd 1181 B 1272 A
1063 B 1120 nd 1182 B 1311 B
1319 B 1345 A 1347 A 1358 B
1361 A 1388 A 1393 A 1429 B
1444 B 1474 B 1475 B 1490 A
1515 A 1525 B 1526 B 1536 A
1594 B 1648 B 1655 B 1721 B
1725 nd 1726 nd 1727 nd 1728 nd
1729 nd 1730 nd 1731 nd 1732 nd
표중의 약자 : A - 50 nM ; B - 50 nM - 10 μM ; C - 10 μM ;nd- 측정하지 않음이 표에서 시험한 모든 화합물은 IC501mM 로 입증됨.
실시예 68
VLA4-존재 세포의 VCAM-IgG에 대한 직접적인 결합
이어서 VCAM-IgG-알칼리성 포스파타아제 결합체를 이용하여, 본 발명의 화합물이 VCAM/VLA4 결합을 억제시키는 능력을 검토했다. 이 분석을 수행하기 위해, 밀리포어 멀티스크린 측정 시스템(매사츄세츠, 베드포드 소재의 밀리포어사 제공)을 이용하여 세포를 효율적으로 세척하였다.
1. VCAM-IgG-AP 결합체의 제조
VCAM 2D-IgG 발현 벡터의 작제, 그 구조체에 의한 CHO 세포의 형질 도입 및 그 결과 얻어진 발현 산물의 정제 과정은 PCT 공개 번호 WO 90/13300에 기재되어 있으며, 그 내용은 본 명세서에 참고로 인용된다.
정제된 VCAM 2D-IgG(10mM HEPES중의 5mg/ml, pH 7.5) 1.2mL을 실온에서 30분동안 트라우트 시약(2-이미노티올란, 수중의 20mg/ml; 일리노이, 록포드 소재의 피어스 케미칼사 제공) 44㎕와 반응시켰다. 샘플을 100mM NaCl, 10mM MES, pH 5.0으로 평형을 이룬 15ml 세파덱스 G-25 칼럼에서 탈염했다. 1 ml분율을 모아서 280nm에서의 흡광도를 측정했다. 두 피크 분율이 모아졌다.
칼프 인테스티날 알카라인 포스파타아제(19mg/ml; Pierce Chemical, Rockford, IL) 1ml을 설포-SMCC(물 속의 30mg/ml) 100㎕ 및 1M HEPES(pH 7.5) 100㎕와 35분동안 실온에서 반응시켰다. 이 반응 혼합물을, 150mM NaCl, 10mM HEPES(pH 6.0)으로 평형을 이룬 12ml 세파덱스 G-25 칼럼에서 탈염시켰다. 1ml 분획을 모아서 280nm에서의 흡광도를 측정했다. 두 피크 분획을 모아서 얼음에 저장했다.
알칼리-포스파타아제-SMCC와 VCAM 2D-IgG-이미노틸란 부가물을 30분동안 실온에서 항온 배양하여 Tris-HCl(pH 7.5)에서 2:1의 몰비로 가교 결합시켰다. 가교결합도는 SDS-PAGE로 측정하였. 가교결합된 산물에 2mM MgCl2와 0.25nM ZnCl2를 첨가하여 안정화시킨 후 4℃에서 저장했다.
2. 결합 분석
먼저 0.1% Tween 20과 2% BSA(차단 완충액)을 함유한 PBS 275㎕를 각 웰에 첨가하고 실온에서 1시간동안 배양하여 96-웰 여과 플레이트를 차단시켰다. 이어서 플레이트를 진공 메니폴드에 놓고, 여과 웰의 바닥을 통해 차단 완충액을 폐기물 수거 트레이로 유출시켰다. 이어서, 0.1% BSA, 2mM 글루코스 및 1mM HEPES(pH 7.5)를 함유한 트리스-완충 식염수(분석 완충액) 200-250㎕로 웰을 세 번 세척함으로써 남아있는 차단 완충액을 세척하였다. 이어서 플레이트를 배수시킨 후 종이 타월로 닦음으로써 플레이트의 아래에 있는 완충액을 제거하였다.
이어서 VCAM-IgG-AP(완충액중의 4㎍/mL)의 모액을 제조하여 0.2μ 저 단백질 결합 주사기 필터(미네소타 4454, 앤 아버 소재의 겔만 사이언스 제공)를 통해 여과했다. 이 용액을 완충액에 1:10으로 희석시킨 후, 세척된 플레이트의 각 웰에 25㎕씩 첨가했다.
시험할 세포 접착 억제제를 분석용 완충액에 2배의 최종 농도로 희석시키고 각 희석액 25㎕를 플레이트의 3개 웰에 첨가했다. 사용된 최종 농도는 0.01nM-10μM였다. 전체 결합과 비-특이적 결합을 위한 비교용 웰에는 억제제 대신 분석용 완충액 25㎕를 첨가했다. 전체 결합 웰에는, 세포와 분석 완충액중의 VCAM-IgG-AP를 넣었다. 비특이적 결합 웰에는 단지 분석 완충 용액중의 VCAM-IgG-AP만을 넣었다.
주카(Jurkat) 세포를 분석 완충액으로 한 번 세척하여 성장 배지를 제거한 후 2mM의 MnCl2를 함유한 분석 완충액에 8 X 106/mL로 재현탁 시켰다. 비-특이적 결합 웰을 제외한 모든 웰에 주카 세포 50㎕를 첨가했으며, 분석 완충액 50㎕를 각 웰에 첨가함으로써 각 웰당 최종 분석 부피 100㎕를 유지시켰다. 플레이트의 옆면을 두드려 웰의 내용물을 부드럽게 섞었다. 이어서 플레이트를 실온에서 60분동안 움직이지 않고 항온 배양했다.
60분 배양 말기에, 진공 매니폴드상에 플레이트를 놓아 웰을 배수시켰다. 바닥에 있는 세포를 교란시키지 않도록, 1mM MnCl2를 함유한 분석 완충액(세척 완충액) 100㎕를 각 웰에 조심스럽게 첨가했다. 진공을 가해 세척 완충액을 제거한 후플레이트를 세척 완충용액 150㎕로 다시 세척했다. 세척 완충액을 다시 배수시킨후, 플레이트의 아래면을 종이 타월로 닦았다.
다음, 0.1M 글리신, 1mM ZnCl2(pH 10.5)중의 4-니트로페닐포스페이트 10mg/mL용액(기질 완충액)을 제조한 후 즉시 각 웰에 100㎕씩 첨가했다. 비색 반응이 일어나도록 플레이트를 실온에서 30분동안 배양시켰다. 각 웰에 3N NaOH 100㎕를 첨가해 반응을 정지시켰다.
이어서 96-웰 여과 플레이트의 내용물을 진공 메니폴드를 이용해 96-웰 평면 바닥 플레이트로 직접 옮겼다. 405nm의 파장에서 플레이트를 판독함으로써 세포에 결합한 VCAM 결합체의 양을 측정하였다. 결합율(%)은 하기 식으로 계산한다:
[(ATB- ANS) - (AI- ANS)]/[(ATB- ANS) X 100 = 결합율(%)
(식중, ATB는 억제제를 첨가하지 않은 CS1-함유 웰의 405nm에서의 흡광도이다; ANS는 CS1이 없는 웰중의 405nm에서의 흡광도이다; AI는 본 발명의 억제제를 함유한 웰중의 405nm에서의 흡광도이다.)
본 발명의 다른 화합물들도 동일한 분석 시험으로 분석했다. 일부 화합물은 이전의 분석에 비해 이번 분석에서 10배나 더 큰 결합율을 보였음에도 불구하고, IC50값은 이전 실시예에서 설명된 CS1 결합 분석에서 산출된 값들과 비등하였다.
실시예 69
생쥐의 접촉 과민성에 대한 억제
20-g의 숫컷 Balb/c 생쥐(바 하버 소재의 잭슨 래보러토리즈 제공)를 소듐 펜토바르비탈(90mg/kg, 정맥투여)로 마취시켰다. 털을 깍아 복부 피부 3cm2부위를노출시켰다. 이어서 피부를 70% 에탄올로 세정하고, 드러난 복부 피부에 4:1 v/v 아세톤:올리브 유중의 0.5% DNFB 25㎕를 도포했다. 이어서, 피펫팁으로 피부를 가볍게 긁어 가벼운 염증을 유발시켰다. 처음 감작후 24시간이 지난 후 다시 동일한 복부 피부 위치를 0.5% DNFB 25㎕로 감작시키고, 다시 피펫 팁으로 가볍게 긁었다. 2차 감작은 마취시키지 않은 상태에서 수행했다.
5일째(처음 감작후 120시간), 생쥐를 90:10mg/kg 케타민:실라진 정맥주사로 마취시킨 후, 왼쪽 귀의 뒷부분에 대해 비자극적인 투여량인 10㎕의 0.2% DNFB을 도포했다. 오른쪽 귀에는 4:1 v/v 아세톤:올리브유 부형제를 유사하게 도포했다.
면역 반응을 유도하고 4시간이 지난 후, 0.5% 인산 나트륨 완충액(pH 8.8) 100㎕중의 다양한 농도의 본 발명의 억제제 및 3% v/v DMSO를 피하주사로 투여했다. 용해도가 낮은 억제제에는 종종 최고 시험 농도인 30%의 DMSO를 첨가해주어야 한다. 각 시험 처리시마다 8마리의 생쥐군을 사용했다. 대개 양성(PS2 항-생쥐 VLA-4 항체, 8mg/kg, 정맥 주사), 및 음성(인산염-완충된 생리식염수, PBS, 100㎕ 정맥 주사; PBS중의 DMSO, 100㎕ 피하주사) 비교군을, 시험 화합물 분석의 일부로서 비교 시험했다.
항원 투여하고 24시간후 생쥐를 다시 케타민:실라진으로 마취시키고 양쪽 귀의 두께를 10-4인치까지 정확하게 측정했다. 각 생쥐의 귀의 팽창도는, 비교용 귀 두께와 DNFB 감작된 귀 두께 사이의 차이였다. 일반적으로, 억제되지 않은 귀 팽창 반응서의 귀 두께는 65-75 X 10-4인치였다. 귀 팽창 반응의 억제도는, 처리된 그룹과 이들의 음성 비교균을 비교해 판단했다. 억제율(%)은 다음과 같이 계산한다:
처리 군간의 차이의 통계적 유의성은, 단방향 분산 분석과, p0.05를 이용한 터키-크레이머 아니스틀리 시그니피컨트 디퍼런스(Tukey-Kramer Honestly Significant Difference(JMP, SAS Institute))로 계산하여 평가했다.
본 발명의 억제제는, DNFB-처리된 생쥐가 처리되지 않은 비교 동물에 비해 귀 팽창 반응에서 통계적으로 상당한 감소를 보이도록 하였다.
실시예 70
알레르기성 양에서 아스카리스(Ascaris) 항원에 의해 유도된 후기 기도 민감성에 대한 억제
이전에 아스카리스 섬(Ascaris suum) 항원에 대한 초기 및 후기 기관지 반응을 일으켰던 양을 본 연구에 이용했다. 실험 계획안은, 본 발명의 VLA-4 억제제를 50% 수성 에탄올 3-4ml에 용해시킨 후 에어로졸 분무에 의해 동물에 투여하는 것을 제외하고는 더블유. 엠. 아브라함외 다수의 문헌 [J. Clin. Invest., 93, pp. 776-87(1994)]에 기재된 바대로 하였다.
결과는, 본 발명의 모든 VLA-4 억제제가 아스카리스 섬(Ascaris suum) 항원의 투여와 관련된 기도 반응을 억제시키는 것으로 나타났다.
이제까지 본 발명의 다수의 구체예를 제시하였으나, 그 기본적인 구성을 변경 시킴으로써 본 발명의 화합물을 이용하는 다른 화합물 및 방법을 제공할 수 있음은 명백하다. 따라서 본 발명의 범위는, 예시적으로 제시된 특정 구체예에 의하기 보다는 첨부된 청구범위에 의해 정의된다.
(1) 일반 정보 :
(i) 출원인 :
(A) 성명 : 비오겐, 인코오포레이티드; 고-충 린; 스티븐 피. 아담스;
알프레도 씨. 카스트로; 크레이그 엔. 짐머만; 훌리오 에이
치. 쿠에르보; 웬-청 리; 찰스 이. 하몬드; 유-셍 리아오;
저스윈더 싱
(ii) 발명의 명칭 : 세포 접착 억제제
(iii) 서열의 수 : 4
(iv) 서신 주소:
(A) 수신인 : 피쉬 앤드 니브
(B) 스트리트 : 애비뉴 오브 어메리카스 1251
(C) 도시 : 뉴욕
(D) 주 : 뉴욕
(E) 국가 : 미국
(F) ZIP : 10020
(v) 컴퓨터 판독 형태 :
(A) 매체 유형 : 플로피 디스크
(B) 컴퓨터 : IBM PC 콤패터블
(C) 작동 체계 : PC-DOS/MS-DOS
(D) 소프트웨어 : PatentIn Release #1.0, 버전 #1.30
(vi) 선행 출원 자료 :
(A) 출원 번호 :
(B) 출원 일자 :
(C) 분류 기호:
(vii) 종래 출원 데이터:
(A) 출원 번호 : 미국 08/376,372
(B) 출원 일자 : 1995년 1월 23일
(viii) 대리인 정보 :
(A) 성명 :
(B) 등록번호 :
(C) 참조번호 :
(ix) 통신 정보 :
(A) 전화 :
(B) 팩스 :
(2) 서열 번호 1 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 8 아미노산
(B) 서열형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자형 : 펩타이드
(iii) 추정 서열 : 아니오
(iv) 앤티센스 : 아니오
(xi) 서열 : 서열 번호 1:
(2) 서열 번호 2 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 5 아미노산
(B) 서열형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자형 : 펩타이드
(iii) 추정 서열 : 아니오
(iv) 앤티센스 : 아니오
(xi) 서열 : 서열 번호 2:
(3) 서열 번호 3 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 5 아미노산
(B) 서열형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자형 : 펩타이드
(iii) 추정 서열 : 아니오
(iv) 앤티센스 : 아니오
(xi) 서열 : 서열 번호 3:
(4) 서열 번호 4 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 27 아미노산
(B) 서열형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자형 : 펩타이드
(iii) 추정 서열 : 아니오
(iv) 앤티센스 :
(xi) 서열 : 서열 번호 4:

Claims (33)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 및 화학식 1의 약학적 허용 유도체중에서 선택된 세포 접착 억제 화합물:
    화학식 1
    식중,
    X는 -CO2H, -PO- 3H, -SO2R5, -SO3H, -OPO- 3H, -CO2R4및 -C(O)N(R4)2로 구성된 군중에서 선택되고;
    R5는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아릴-치환된 알킬 및 아릴-치환된 알케닐 또는 알키닐로 구성된 군중에서 선택되고;
    Y는 -CO-, -SO2- 및 -PO2-로 구성된 군중에서 선택되고;
    R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴-결합된 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아르알킬, 아릴-치환된 알케닐 또는 알키닐, 시클로알킬-치환된 알킬, 시클로알케닐-치환된 시클로알킬, 비아릴, 알콕시, 알케녹시, 알키녹시, 아르알콕시, 아릴-치환된 알케녹시 또는 알키녹시, 알킬아미노, 알케닐아미노 또는 알키닐아미노, 아릴-치환된 알킬아미노, 아릴-치환된 알케닐아미노 또는 알키닐아미노, 아릴옥시, 아릴아미노, N-알킬우레아-치환된 알킬, N-아릴우레아-치환된 알킬, 알킬카르보닐아미노-치환된 알킬, 아미노카르보닐-치환된 알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-치환된 알킬, 헤테로시클릴, 세테로시클릴-치환된 알킬, 헤테로시클릴-치환된 아미노, 카르복시알킬 치환된 아르알킬, 옥소카르보시클릴-결합된 아릴 및 헤테로시클릴알킬로 구성된 군중에서 선택되고;
    R2는 수소, 아릴, 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴-치환된 알킬로 구성된 군중에서 선택되고, R2및 R3은 이들이 결합된 원자와 함께 이환을 형성할 수도 있고;
    R3은 알킬; 알케닐; 알키닐; 시클로알킬; 시클로알케닐; 아르알킬; 아릴-치환된 알케닐 또는 알키닐; 히드록시-치환된 알킬; 알콕시-치환된 알킬; 아르알콕시-치환된 알킬; 아미노-치환된 알킬; (아릴-치환된 알킬옥시카르보닐아미노)-치환된 알킬; 티올-치환된 알킬; 알킬설포닐-치환된 알킬; (히드록시-치환된 알킬티오)-치환된 알킬; 티오알콕시-치환된 알킬; 아실아미노-치환된 알킬; 알킬설포닐아미노-치환된 알킬; 아릴설포닐아미노-치환된 알킬; 모르폴리노-알킬; 티오모르폴리노-알킬; 모르폴리노 카르보닐-치환된 알킬; 티오모르폴리노카르보닐-치환된 알킬; [N-(알킬, 알케닐 또는 알키닐)- 또는 N,N-[디알킬; 디알케닐; 디알키닐 또는 (알킬, 알케닐)-아미노]카르보닐-치환된 알킬; 카르복실-치환된 알킬; 디알킬아미노-치환된 아실아미노알킬; 및 아르기닌, 아스파라긴, 글루타민, S-메틸 시스테인, 메티오닌 및 이의 상응하는 설폭시드 및 설폰 유도체, 글리신, 류신, 이소류신, 알로-이소류신, t-류신, 노르류신, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 프롤린, 알라닌, 오르니틴, 히스티딘, 글루타민, 발린, 트레오닌, 세린, 아스파라긴산, 베타-시아노알라닌 및 알로트레오닌중에서 선택된 아미노산 측쇄로 구성된 군중에서 선택되고; R2및 R3은 이들이 결합된 원자와 함께 이환을 형성할 수 있고;
    R4는 아릴, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐 및 아릴-치환된 알킬, 수소, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴카르보닐, 아미노카르보닐, 아미도, 모노- 또는 디알킬아미노카르보닐, 모노- 또는 디아릴아미노카르보닐, 알킬아릴아미노카르보닐, 디아릴아미노카르보닐, 모노- 또는 디아실아미노카르보닐, 방향족 또는 지방족 아실로 구성된 군중에서 선택되고, 상기 알킬은 아미노, 히드록시, 머캡토, 모노- 또는 디알킬아미노, 모노- 또는 디아릴아미노, 알킬아릴아미노, 디아릴아미노, 모노- 또는 디아실아미노, 알콕시, 알케녹시, 아릴옥시, 티오알콕시, 티오알케녹시, 티오알키녹시, 티오아릴옥시 및 헤테로시클릴로 구성된 군중에서 선택된 치환기에 의해 임의로 치환되며;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 1의 화합물 및 화학식 1의 약학적 허용 유도체중에서 선택된 세포 접착 억제 화합물:
    화학식 1
    식중,
    X는 -CO2H, -PO- 3H, -SO2R5, -SO3H 및 -OPO- 3H로 구성된 군중에서 선택되고;
    R5는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아릴-치환된 알킬 및 아릴-치환된 알케닐 또는 알키닐로 구성된 군중에서 선택되고;
    Y는 -CO-, -SO2- 및 -PO2-로 구성된 군중에서 선택되고;
    R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴-결합된 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아릴-치환된 알킬(아르알킬), 아릴-치환된 알케닐 또는 알키닐, 시클로알킬-치환된 알킬, 시클로알케닐-치환된 시클로알킬, 비아릴, 알콕시, 알케녹시, 알키녹시, 아릴-치환된 알콕시(아르알콕시), 아릴-치환된 알케녹시 또는 알키녹시, 알킬아미노, 알케닐아미노 또는 알키닐아미노, 아릴-치환된 알킬아미노, 아릴-치환된 알케닐아미노 또는 알키닐아미노, 아릴옥시, 아릴아미노, N-알킬우레아-치환된 알킬, N-아릴우레아-치환된 알킬, 알킬카르보닐아미노-치환된 알킬, 및 아미노카르보닐-치환된 알킬로 구성된 군중에서 선택되고;
    R2는 수소, 아릴, 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 아릴-치환된 알킬로 구성된 군중에서 선택되고;
    R3은 알킬; 알케닐; 알키닐; 시클로알킬; 시클로알케닐; 아르알킬; 아릴-치환된 알케닐 또는 알키닐; 히드록시-치환된 알킬; 알콕시-치환된 알킬; 아르알콕시-치환된 알킬; 아미노-치환된 알킬; (아릴-치환된 알킬옥시카르보닐아미노)-치환된 알킬; 티올-치환된 알킬; 알킬설포닐-치환된 알킬; (히드록시-치환된 알킬티오)-치환된 알킬; 티오알콕시-치환된 알킬; 아실아미노-치환된 알킬; 알킬설포닐아미노-치환된 알킬; 아릴설포닐아미노-치환된 알킬; 모르폴리노-알킬; 티오모르폴리노-알킬; 모르폴리노-카르보닐-치환된 알킬; 티오모르폴리노카르보닐-치환된 알킬; [N-(알킬, 알케닐 또는 알키닐)- 또는 N,N-[디알킬, 디알케닐, 디알키닐 또는 (알킬, 알케닐)-아미노]카르보닐-치환된 알킬; 카르복실-치환된 알킬; 디알킬아미노-치환된 아실아미노알킬; 및 아르기닌, 아스파라긴, 글루타민, S-메틸 시스테인, 메티오닌 및 이의 상응하는 설폭시드 및 설폰 유도체, 글리신, 류신, 이소류신, 알로-이소류신, t-류신, 노르류신, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 프롤린, 알라닌, 오르니틴, 히스티딘, 글루타민, 발린, 트레오닌, 세린, 아스파라긴산, 베타-시아노알라닌 및 알로트레오닌중에서 선택된 아미노산 측쇄로 구성된 군중에서 선택되고;
    R4는 아릴, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐 및 아릴-치환된 알킬로 구성된 군중에서 선택되며;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, X가 -CO2H인 세포 접착 억제 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R2가 아릴-치환된 C1-C4알킬기인 세포 접착 억제 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, R1이 (N-Ar'-우레아)-파라-치환된 아릴알킬기인 세포 접착 억제 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, R1이 (N-Ar'-우레아)-파라-치환된 페닐메틸기인 세포 접착 억제 화합물.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1이 벤질옥시, 시아노메틸, 시클로헥실메틸, 메틸, n-헥실, n-페닐아미노, 페닐, 페닐카르보닐, 페닐메틸, t-부톡시, t-부틸아미노, 1-인다닐, 1-나프틸메틸, 1-페닐시클로프로필, 2-(4-히드록시-페닐)에틸, 2-(벤질옥시카르보닐아미노)페닐메틸, 2-(비스(페닐설포닐)아미노)-페닐메틸, 2-(N'-페닐우레아)페닐메틸, 2-아미노페닐메틸, 2-벤즈아미도페닐메틸, 2-브로모-4-히드록시-5-메톡시페닐메틸, 2-히드록시페닐메틸, 2-나프틸메틸, 2-페닐에틸, 2-피리딜메틸, 2-퀴놀리닐, 2-[4-(N'-페닐우레아)페닐]-에틸, 3-(벤질옥시카르보닐아미노)페닐메틸, 3-(N'-페놀우레아)페닐메틸, 3-(N'-페닐우레아)프로필, 3-(페닐설폰아미도)페닐메틸, 3-아세트아미도페닐메틸, 3-아미도-페닐메틸, 3-벤즈아미노페닐메틸, 3-히드록시-4-(N'-페닐우레아)페닐메틸, 3-히드록시페닐메틸, 3-인돌릴, 3-메톡시-4-(N'-페닐우레아)페닐메틸, 3-메톡시-4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페닐메틸, 3-메틸-4-(N'-페닐우레아)페닐메틸, 3-니트로페닐메틸, 3-페닐프로필, 3-피리딜메틸, 4-(2-아미노벤즈아미도)페닐메틸, 4-(벤즈아미도)페닐메틸, 4-(벤질옥시카르보닐아미노)페닐메틸, 4-(모르폴리노카르보닐아미노)페닐메틸, 4-(N'-(2-클로로페닐)우레아)-페닐메틸, 4-(N'-(2-클로로페닐)우레아-3-메톡시페닐메틸, 4-(N'-(2-에틸페닐)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(2-이소프로필페닐)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(2-메톡시페닐)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(2-메틸-3-피리딜)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(2-니트로페닐)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(2-피리딜)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(2-t-부틸페닐)-우레아)-페닐메틸, 4-(N'-(2-티아졸릴)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(3-클로로페닐)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(3-메톡시페닐)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(3-피리딜)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(4-피리딜)우레아)페닐메틸, 4-(N'(3-메틸페닐)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페닐메틸, 4-(N'-벤질우레아)페닐메틸, 4-(N'-시클로헥실우레아)페닐메틸, 4-(N'-에틸우레아)페닐메틸, 4-(N'-이소프로필우레아)-페닐메틸, 4-(N'-메틸우레아)-페닐메틸, 4-(N'-p-톨루일우레아)페닐메틸, 4-(N'-페닐우레아)페닐, 4-(N'-페닐우레아)페닐아미노, 4-(N'-페닐우레아)페닐메틸, 4-(N'-t-부틸우레아)페닐메틸, 4-(페닐아미노카르보닐아미노메틸)페닐, 4-(페닐설폰아미도)페닐메틸, 4-(t-부톡시카르보닐아미노)-페닐메틸, 4-아세트아미도페닐메틸, 4-아미노페닐아미노, 4-아미노-페닐메틸, 4-벤즈아미도페닐메틸, 4-클로로페닐메틸, 4-히드록시-3-니트로페닐메틸, 4-히드록시페닐메틸, 4-메톡시페닐메틸, 4-니트로페닐아미노, 4-니트로페닐메틸, 4-펜아세트아미도페닐메틸, 4-페닐페닐메틸, 4-피리딜메틸, 4-트리플루오로메틸페닐메틸, 4-[2-(N'-메틸우레아)벤즈아미도]페닐메틸, 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페닐메틸, 4-(N'-페닐-N''-메틸구아니디노)페닐-메틸, 5-(N'-페닐우레아)펜틸, 5-(N'-t-부틸우레아)펜틸, 2,2,-디메틸프로필, 2,2-디페닐메틸, 2,3-벤조시클로부틸, 3,4-디히드록시페닐메틸, 3,5-디메톡시-4-히드록시페닐메틸, 4-(1-인돌카르복실아미도)페닐메틸, 6-메톡시-5-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-2-피리딜메틸, 4-(1,3-벤족사졸-2-일아미노)페닐메틸-4-(1,3-이미다졸-2-일아미노)페닐메틸, 3-카르복시-1-페닐프로필, 3-히드록시-4-(2-메틸페닐)우레아페닐메틸, 3-히드록시-4-(2-클로로페닐)우레아페닐메틸, 6-(페닐우레아)헵틸, 4-(페닐우레아)부틸, 2-티에닐메틸, 4-(2,6-디메틸페닐우레아)페닐메틸, 4-(2-히드록시페닐우레아)페닐메틸, 3-부톡시-4-(2-메틸페닐)우레아페닐메틸, 3-부톡시-4-(페닐우레아)페닐메틸, 4-(N-2-피라지닐우레아)페닐메틸, 2-페닐에티닐, 5-페닐우레아-2-피리딜메틸, 5-(2-메틸페닐우레아)-2-피리딜메틸, 4-(3-메틸-2-피리딜우레아)페닐메틸, 3-니트로-4-(페닐우레아)페닐메틸, 3-아실아미노-4-(페닐우레아)페닐메틸, 4-(N,N-페닐, 메틸우레아)페닐메틸, 4-(3-히드록시페닐우레아)페닐메틸, 4-(2-아세틸아미노페닐우레아)페닐메틸, 4-(2-프로피오닐아미노페닐우레아)페닐메틸, 4-(3-벤질옥시-2-피리딜우레아)페닐메틸, 4-(3-메틸-2-피리딜우레아)페닐메틸, 4-(인돌릴카르보닐아미노)페닐메틸, 2-(4-(페닐우레아)페닐)옥시라닐, 4-(N,N'-페닐, 메틸우레아)페닐메틸, 4-(2-디메틸아미노페닐우레아)페닐메틸, 4-(2-벤즈이미다졸릴아미노)페닐메틸, 4-(2-벤족사졸릴아미노페닐메틸), 4-(2-벤즈티아졸릴아미노)페닐메틸, 4-(테트라히드로퀴놀리닐카르보닐아미노)페닐메틸, 1,3-디메틸-3-(페닐우레아)부틸, 히드록시에틸티오메틸, 4-(페닐우레아)페닐에테닐, 3-아미노-4-(페닐우레아)페닐메틸, 4-(4-히드록시페닐우레아)페닐메틸, 4-(2-아미노페닐우레아)페닐메틸, 4-((2-메틸우레아)페닐우레아)페닐, 4-(2-히드록시페닐우레아)-3-메톡시페닐메틸, 4-(2-메틸설포닐메틸페닐우레아)페닐메틸, 4-(2-메틸페닐우레아)테트라히드로-2-피리미도닐메틸, 3-메톡시-4-(페닐우레아)-2-피리딜메틸, 4-(2-트리플루오로메틸페닐우레아)페닐메틸, 4-(3-메틸-2-피리딜우레아)페닐메틸, 4-(2,4(1H,3H)-퀴나졸린디오닐)페닐메틸, 4-티오우레아페닐메틸, 4-(페닐티오우레아)페닐메틸, 4-(피롤리디닐카르보닐아미노)페닐메틸, 4-(2-벤족사졸리노닐카르보닐아미노)페닐메틸, 4-(벤질옥시우레아)페닐메틸, 4-(티아졸리디닐카르보닐아미노)페닐메틸, 4-벤조일우레아페닐메틸, 히드록시우레아페닐메틸, N',N'-메틸 히드록시우레아페닐메틸, 4-(N'-알릴우레아)페닐메틸, 4-(3-피롤리디닐카르보닐아미노)페닐메틸, 4-(1-피롤릴카르보닐아미노)페닐메틸, 4-(2-피롤릴카르보닐아미노)페닐메틸, 4-(프로필우레아)페닐메틸, 4-(메톡시우레아)페닐메틸, 4-(디메틸우레아)페닐메틸, 4-(2-퀴나졸리닐아미노)페닐메틸, 4-(2-푸라노일아미노)페닐메틸, 4-(2-히드록시-6-메틸페닐우레아)페닐메틸, 4-(2-피리딜카르보닐아미노)페닐메틸, 4-(3-히드록시-2-메틸페닐우레아)페닐메틸, 4-(2-플루오로페닐우레아)페닐메틸, 4-(3-플루오로페닐우레아)페닐메틸, 4-(4-플루오로페닐우레아)페닐메틸, 4-(2-퀴놀리닐카르보닐아미노)페닐메틸, 4-(이소퀴놀리닐카르보닐아미노)페닐메틸, 4-(2,3-디메틸페닐우레아)페닐메틸, 4-(2,5-디메틸페닐우레아)페닐메틸, 4-(2-메틸-3-플루오로페닐우레아)페닐메틸, 4-(2-메틸-4-플루오로페닐우레아)페닐메틸, 3-카르복시-3-페닐프로필, 4-(5-히드록시-2-메틸페닐우레아)페닐메틸, 4-(4-히드록시-2-메틸페닐우레아)페닐메틸, 4-(2,4-디플루오로페닐우레아)페닐메틸, 3-디벤조푸라닐카르보닐, 4-(페녹시카르보닐아미노)페닐메틸, 3-페닐우레아프로필, 4-(페닐아미노카르보닐옥시)페닐메틸, 4-신나모일페닐메틸, 디벤조푸라닐메틸, 4-(2-메틸페닐아미노카르보닐옥시)페닐메틸, (메틸페닐우레아)페닐아미노, 4-(3-인돌릴카르보닐아미노)페닐메틸, 4-(페닐아미노카르보닐)페닐메틸, 4-페닐알키닐페닐메틸, 4-(3-피롤릴카르보닐아미노)페닐메틸, 5-니트로벤조푸란-2-일, 5-(2-메틸페닐우레아)벤조푸란-2-일, 3-카르복시-3-페닐프로필, 2-(3-피리딜)-티아졸-4-일, 2-(4-피리딜)-티아졸-4-일, 2-옥소- 및 4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]푸란-3-일, 3-메톡시-4-(페닐카르바모일옥시)페닐메틸, 5-아미노-벤조푸란-2-일, 벤질릴아미노페닐메틸 및 4-[N-2-카르복시에틸-1-(1,3-벤조디옥솔릴-5-일)아미노-N-류시닐아세트아미딜페닐우레아]페닐메틸로 구성된 군중에서 선택되는 세포 접착 억제 화합물.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1이 벤질옥시, 시아노메틸, 시클로헥실메틸, 메틸, n-헥실, n-페닐아미노, 페닐, 페닐카르보닐, 페닐메틸, t-부톡시, t-부틸아미노, 1-인다닐, 1-나프틸메틸, 1-페닐시클로프로필, 2-(4-히드록실-페닐)에틸, 2-(벤질옥시카르보닐아미노)페닐메틸, 2-(비스(페닐설포닐)아미노)-페닐메틸, 2-(N-페닐우레아)페닐메틸, 2-아미노페닐메틸, 2-벤즈아미도페닐메틸, 2-브로모-4-히드록시-5-메톡시페닐메틸, 2-히드록시페닐메틸, 2-나프틸메틸, 2-페닐에틸, 2-피리딜메틸, 2-퀴놀리닐, 2-[4-(N'-페닐우레아)페닐]-에틸, 3-(벤질옥시카르보닐아미노)페닐메틸, 3-(N'-페닐우레아)페닐메틸, 3-(N'-페닐우레아)프로필, 3-(페닐설폰아미도)페닐메틸, 3-아세트아미도페닐메틸, 3-아미도-페닐메틸, 3-벤즈아미도페닐메틸, 3-히드록시-4-(N'-페닐우레아)페닐메틸, 3-히드록시페닐메틸, 3-인돌릴, 3-메톡시-4-(N'-페닐우레아)페닐메틸, 3-메톡시-4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페닐메틸, 3-메틸-4-(N'-페닐우레아)페닐메틸, 3-니트로페닐메틸, 3-페닐프로필, 3-피리딜메틸, 4-(2-아미노벤즈아미도)페닐메틸, 4-(벤즈아미도)페닐메틸, 4-(벤질옥시카르보닐아미노)페닐메틸, 4-(모르폴리노카르보닐아미노)페닐메틸, 4-(N'-(2-클로로페닐)우레아)-페닐메틸, 4-(N'-(2-클로로페닐)우레아-3-메톡시페닐메틸, 4-(N'-(2-에틸페닐)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(2-이소프로필페닐)우레아)-페닐메틸, 4-(N'-(2-메톡시페닐)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(2-메틸-3-피리딜)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(2-니트로페닐)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(2-피리딜)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(2-t-부틸페닐)-우레아)-페닐메틸, 4-(N'-(2-티아졸릴)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(3-클로로페닐)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(3-메톡시페닐)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(3-피리딜)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(4-피리딜)우레아)페닐메틸, 4-(N'(3-메틸페닐)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페닐메틸, 4-(N'-벤질우레아)페닐메틸, 4-(N'-시클로헥실우레아)페닐메틸, 4-(N'-에틸우레아)페닐메틸, 4-(N'-이소프로필우레아)페닐메틸, 4-(N'-메틸우레아)페닐메틸, 4-(N'-p-톨루일우레아)페닐메틸, 4-(N'-페닐우레아)페닐, 4-(N'-페닐우레아)페닐아미노, 4-(N'-페닐우레아)페닐메틸, 4-(N'-t-부틸우레아)페닐메틸, 4-(페닐아미노카르보닐아미노메틸)페닐, 4-(페닐설폰아미도)페닐메틸, 4-(t-부톡시카르보닐아미노)-페닐메틸, 4-아세트아미도페닐메틸, 4-아미노페닐아미노, 4-아미노-페닐메틸, 4-벤즈아미도페닐메틸, 4-클로로페닐메틸, 4-히드록시-3-니트로페닐메틸, 4-히드록시페닐메틸, 4-메톡시페닐메틸, 4-니트로페닐아미노, 4-니트로페닐메틸, 4-펜아세트아미도페닐메틸, 4-페닐페닐메틸, 4-피리딜메틸, 4-트리플루오로메틸페닐메틸, 4-[2-(N'-메틸우레아)벤즈아미도]페닐메틸, 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페닐메틸, 4-(N'-페닐-N''-메틸구아니디노)페닐메틸, 5-(N'-페닐우레아)펜틸, 5-(N'-t-부틸우레아)펜틸, 2,2-디메틸프로필, 2,2-디페닐메틸, 2,3-벤조시클로부틸, 3,4-디히드록시페닐메틸, 3,5-디메톡시-4-히드록시페닐메틸, 4-(1-인돌카르복실아미도)페닐메틸, 6-메톡시-5-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-2-피리딜메틸, 4-(1,3-벤족사졸-2-일아미노)페닐메틸 및 4-(1,3-이미다졸-2-일아미노)페닐메틸로 구성된 군중에서 선택되는 세포 접착 억제 화합물.
  9. 제 7 항에 있어서, R1이 4-히드록시페닐메틸, 3-메톡시-4-(N'-페닐우레아)페닐메틸, 4-(N'-페닐우레아)페닐메틸, 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(2-피리딜)우레아)-페닐메틸, 3-메톡시-4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페닐메틸, 6-메톡시-5-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-2-피리딜메틸, 4-(N'-3-메틸-2-피리딜우레아)페닐메틸, 3-메톡시-4-(N'-3-메틸-2-피리딜우레아)페닐메틸 및 3-메톡시-4-(N'-2-피리딜우레아)페닐메틸로 구성된 군중에서 선택되는 세포 접착 억제 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서, R1이 4-히드록시페닐메틸, 3-메톡시-4-(N'-페닐우레아)페닐메틸, 4-(N'-페닐우레아)페닐메틸, 4-(N'-(2-메틸페닐)우레아)페닐메틸, 4-(N'-(2-피리딜)우레아)-페닐메틸, 3-메톡시-4-(N'-2-메틸페닐)우레아)페닐메틸, 6-메톡시-5-(N'-(2-메틸페닐)우레아)-2-피리딜메틸로 구성된 군중에서 선택되는 세포 접착 억제 화합물.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Y가 카르보닐기인 세포 접착 억제 화합물.
  12. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R2가 수소, 메틸, 또는 펜아실인 세포 접착 억제 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서, R2가 수소인 세포 접착 억제 화합물.
  14. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R3가 2-(메틸-설포닐)-에틸, 3-(히드록시-프로필티오)메틸, 4-(메틸설포닐아미노)부틸, 4-아세틸아미노부틸, 아미노메틸, 벤질, 부틸, 히드록시메틸, 이소부틸, 메틸, 메틸티오메틸, 페닐메틸, 프로필, 4-(벤질옥시카르보닐아미노)부틸, N,N-(메틸프로파길)아미노, 2-(메틸티오)에틸, 2-(모르폴리노-N-카르보닐)에틸, 2-(N-모르폴리노)-에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 4-아미노-부틸, 4-벤질옥시페닐메틸, 2-벤질티오메틸, t-부톡시카르보닐아미노메틸, 2차-부틸, t-부틸, N,N-디메틸아미노카르보닐메틸, 1,1-에타노, 4-히드록시페닐메틸, 1-히드록시에틸, 1-메톡시에틸, 4-메톡시페닐메틸, 벤질옥시메틸, 벤질티오메틸, 카르보닐메틸, 2-메틸설피닐에틸, 모르폴리노-N-카르보닐-메틸, 티오모르폴리노-N-카르보닐메틸, 2-페닐에틸, 아스파라긴 측쇄, 프롤린 측쇄 및 2-티아졸릴메틸, 4-(페닐우레아)부틸, 4-(메틸우레아)부틸, 모르폴리노카르보닐메틸티오메틸, 모르폴리노에틸티오메틸, 3-피리딜메틸, 4-메틸설포닐아미노부틸, 히드록시메틸티오메틸, 2-메틸설포닐에틸, 4-프로피오닐아미노부틸, 4-에톡시카르보닐아미노부틸, 메톡시카르보닐아미노부틸, 카르보메톡시메틸티오메틸, 4-t-부틸우레아부틸, 카르복시메틸티오메틸, 디메틸아미도메틸티오메틸, 아세틸아미노프로필, 3-메틸우레아프로필, 4-비오티노일아미노부틸, 2-티에닐메틸, 3-피리딜메틸, 4-트리플루오로아세틸아미노부틸, 디메틸아미노메틸티오메틸, 디메틸아미노에틸티오메틸, 4-(디메틸아미노아세틸아미노)부틸로 구성된 군중에서 선택되거나, 또는 R2와 함께 프롤린, 아제티딘 또는 피페콜린 고리를 형성하는 세포 접착 억제 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서, R3가 2-(메틸설포닐)-에틸, 3-(히드록시프로필티오)메틸, 4-(메틸설포닐아미노)부틸, 4-아세틸아미노부틸, 아미노메틸, 벤질, 부틸, 히드록시메틸, 이소부틸, 메틸, 메틸티오메틸, 페닐메틸, 프로필, 4-(벤질옥시카르보닐아미노)부틸, N,N-(메틸프로파길)아미노, 2-(메틸티오)에틸, 2-(모르폴리노-N-카르보닐)에틸, 2-(N-모르폴리노)-에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 4-아미노-부틸, 4-벤질옥시페닐메틸, 2-벤질티오메틸, t-부톡시카르보닐아미노메틸, 2차-부틸, t-부틸, N,N-디메틸아미노카르보닐메틸, 1,1-에타노, 4-히드록시페닐메틸, 1-히드록시에틸, 1-메톡시에틸, 4-메톡시페닐메틸, 벤질옥시메틸, 벤질티오메틸, 카르보닐메틸, 2-메틸설피닐에틸, 모르폴리노-N-카르보닐메틸, 티오모르폴리노-N-카르보닐메틸, 2-페닐에틸, 아스파라긴 측쇄, 프롤린 측쇄 및 2-티아졸릴메틸로 구성된 군중에서 선택되는 세포 접착 억제 화합물.
  16. 제 14 항에 있어서, R3가 이소부틸, 2-(메틸티오)에틸, 3-(히드록시프로필티오)메틸, 2-(메틸설포닐)-에틸, 4-아세틸아미노-부틸, 4-(메틸설포닐아미노)-부틸 및 4-(에톡시카르보닐아미노)부틸로 구성된 군중에서 선택되는 세포 접착 억제 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서, R3가 이소부틸, 2-(메틸티오)에틸, 3-(히드록시프로필티오)메틸, 2-(메틸설포닐)-에틸, 4-아세틸아미노-부틸 및 4-(메틸설포닐아미노)-부틸로 구성된 군중에서 선택되는 세포 접착 억제 화합물.
  18. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R4가 4-카르보메톡시페닐, 4-카르복시페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 메틸, 페닐, 페닐메틸, 페닐에틸, 4-클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-니트로페닐, 3-피리딜, 4-페녹시페닐, 4-에톡시페닐, 4-니트로페닐, 4-아세틸아미노페닐, 4-메틸우레아페닐, 2-플루오로페닐, 나프틸, 3-플루오로페닐, 3-니트로페닐, 수소, 2-니트로페닐, 4-시아노페닐, 3-메톡시페닐, 4-메틸설포닐아미노, 3-시아노페닐, 4-프로피오닐아미노, 4-아미노페닐, 3-아미노페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-메틸페닐, 4-아미노-3-니트로페닐, 4-히드록시-3-메톡시페닐, 4-헥실옥시페닐, 4-메틸티오페닐, 3-푸라닐, 4-디메틸아미노페닐, 3-히드록시-4-니트로페닐, n-펜틸, 카르복시메틸, 2-카르복시에틸, 에티닐, 2-티에닐, 2-프로페닐, 2-프로피닐, 메틸 및 프로필로 구성된 군중에서 선택되는 세포 접착 억제 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서, R4가 4-카르보메톡시페닐, 4-카르복시페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 벤질, 메틸, 페닐, 페닐메틸, 페닐에틸, 4-클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-니트로페닐 및 3-피리딜로 구성된 군중에서 선택되는 세포 접착 억제 화합물.
  20. 제 18 항에 있어서, R4가 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-카르복시페닐, 4-카르보메톡시페닐, 페닐에틸, 페닐메틸, 알릴, 에티닐, 및 3,4-메틸렌디옥시페닐로 구성된 군중에서 선택되는 세포 접착 억제 화합물.
  21. 제 20 항에 있어서, R4가 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-카르복시페닐, 4-카르보메톡시페닐, 페닐에틸 및 페닐메틸로 구성된 군중에서 선택되는 세포 접착 억제 화합물.
  22. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Y가 CO, CH2또는 SO2인 세포 접착 억제 화합물.
  23. 제 22 항에 있어서, Y가 CO인 세포 접착 억제 화합물.
  24. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, n이 1인 세포 접착 억제 화합물.
  25. 제 2 항에 있어서, BIO-1006, BIO-1056, BIO-1089, BIO-1179, BIO-1194, BIO-1221, BIO-1224, BIO-1238, BIO-1245, BIO-1246, BIO-1248, BIO-1270, BIO-1282, BIO-1294, BIO-1321, BIO-1336, BIO-1382 및 BIO-1400중에서 선택되는 세포 접착 억제 화합물.
  26. 제 1 항에 있어서, BIO-1218, BIO-1272, BIO-1311, BIO-1319, BIO-1345, BIO-1347, BIO-1358, BIO-1361, BIO-1388, BIO-1390, BIO-1393, BIO-1396, BIO-1429, BIO-1444, BIO-1474, BIO-1475, BIO-1490, BIO-1515, BIO-1525, BIO-1526, BIO-1536, BIO-1594, BIO-1648, BIO-1655, BIO-1721, BIO-1725, BIO-1726, BIO-1727, BIO-1728, BIO-1729, BIO-1730, BIO-1731, 및 BIO-1732로 구성된 군중에서 선택되는 세포 접착 억제 화합물.
  27. 제 1 항에 있어서, BIO-1218, BIO-1272, BIO-1311, BIO-1347, BIO-1393, BIO-1429, BIO-1515, BIO-1725, BIO-1726, BIO-1727, BIO-1728, BIO-1729, BIO-1730, BIO-1731, 및 BIO-1732로 구성된 군중에서 선택되는 세포 접착 억제 화합물.
  28. 세포 접착을 예방 또는 억제하는데 효과적인 양의 제 1 항 내지 제 27 항중 어느 한항의 화합물 및 약학적 허용 담체를 포함하는 약학 조성물.
  29. 제 28 항에 있어서, 코르티코스테로이드, 기관지 확장제, 항-천식제, 소염제, 항-류마티스제, 면역 억제제, 항대사제, 면역 조절제, 항-건선제 및 항-당뇨병제로 구성된 군중에서 선택된 제제를 부가로 포함하는 약학 조성물.
  30. 제 28 항 또는 제 29 항의 약학 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하여 포유동물중의 세포 접착을 예방 또는 억제시키는 방법.
  31. 제 30 항에 있어서, 세포 접착-관련 염증을 예방 또는 억제시키는데 사용하는 방법.
  32. 제 31 항에 있어서, 세포 접착-관련 면역 반응 또는 자가 면역 반응을 예방 또는 억제시키는데 사용하는 방법.
  33. 제 30 항에 있어서, 천식, 관절염, 건선, 이식 거부 반응, 다중 경화증, 당뇨병 및 염증성 장 질환으로 구성된 군중에서 선택된 질환을 치료 또는 예방하는데 사용하는 방법.
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