KR980700963A - 히드록삼산을 함유하고 있는 기질 금속성단백분호효소 억제제(hydroxamic acid-ontaining inhibitors of matrix metalloproteases) - Google Patents

히드록삼산을 함유하고 있는 기질 금속성단백분호효소 억제제(hydroxamic acid-ontaining inhibitors of matrix metalloproteases)

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KR980700963A
KR980700963A KR1019970704501A KR19970704501A KR980700963A KR 980700963 A KR980700963 A KR 980700963A KR 1019970704501 A KR1019970704501 A KR 1019970704501A KR 19970704501 A KR19970704501 A KR 19970704501A KR 980700963 A KR980700963 A KR 980700963A
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케네쓰 에드워드 옐름
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레이셔 야코버스 코넬리스
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Abstract

본 발명의 목적은 기질 금속성단백분해효소 억제제로서 유용하며 이 효소의 과다 활성과 관련된 증상을 치료하는 데 효과적인 히드록삼산-함유 조성물을 제공하는 데 있다. 특히, 본 발명은 화학식( I )의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 생가수분해성 아미드 또는 생가수분해성 에스테르에 관한 것이다.
[화학식 I ]
(식중, (A) R1, R2, R3, R4, R5는 각각 다양한 치환기로부터 신택되고; (B) R3와 R4또는 R4와 R5는 함께 고리 부분을 함유한다)
다른 측면에서 본 발명은 화학식(I) 화합물을 함유하고 있는 조성물, 및 상기 화합물 또는 이 화합물을 함유하고 있는 약학적 조성물을 사용하여 기질 금속성단백분해효소 활성으로 특징지어지는 질병을 치료하는 방법과관련이 있다.

Description

[발명의명칭]
히드록삼산을 함유하고 있는 기질 금속성단백분해효소 억제제
[기술분야]
본 발명은 과다한 및/또는 불필요한 기질 금속성단백분해효소 활성, 특히 스트로멜리신 활성과 관련된 질병을 치료하는 데 유용한 화합물에 관한 것이다. 더 구체적으로는, 본 발명은 히드록삼산을 함유하고 있는 화합물에 관한 것이다.
[배경기술]
다수의 효소들이 구조 단백질의 분해에 영향을 주며 구조적으로 연관된 금속성단백분해효소이다. 이 효소들은 사람 피부의 섬유 아세포 콜라게나제, 사람 피부의 섬유 아세포 젤라티나제, 사람 타액의 콜라게나제 및 젤라티나제, 및 사람의 스트로멜리신을 포함한다. 상기 효소는 엔리오텐신-변환 효소와 엔케팔리나제 처럼 아연을 함유하는 금속성단백분해효소이다. 스트로멜리신 및 그와 관련된 효소들은 류마티스성 관절염(M ullins, D. E., 등, Biochim Biophys Acta (1983) 695권 117-214쪽): 골관절염 (H enderson, B., 등, Drugs of the Future (1990) 15권 475-508쪽): 종양 세포의 전이(ibid, Broadhurst, M.J.. 등. 유럽 특허 제 276,436 호(1987년 공개), Reich, R., 등. 48 Cancer Res 3307-3312쪽 (1988)): 및 다양한 궤양성 중상을 포함하는 다수 질환의 증상을 중개하는 데 중요하다. 궤양성 증상은 알칼리 화상의 결과로서 또는 녹농균, 아칸트아메바, 단순포진 및 종두증 바이러스에 감염된 결과로서 각막에 나타날 수 있다.
불필요한 기질 금속성단백분해효소 활성으로 특징지어지는 다른 증상은 치주 질환, 수포성 표피박리중 및 공막염을 포함한다. 다수의 질병 증상에 기질 금속성단백분해효소가 관련이 있다는 관점에서, 이 효소의 억제제를 제조하려는 시도가 있어 왔다. 이러한 다수의 억제재가 문헌에 개시되어 있다. 예컨대, Wolanin 등의 이름으로 1988년 9월 13일 발표된 미국 특허 제 4,771,038 호, Dickens 등의 이름으로 1988년 5월 10일 발표된 미국 특허 제 4,743,587 호: Broadhurst 등의 이름으로 1993년 12월 29일 발표된 유럽 출원 공개 번호 제 575,844 호; Isomura 등의 이름으로 1993년 5월 13일 발표된 국제 출원 공개 번호 제 93/09090 호; Beckett 등의 이름으로 1992년 8월 12일 발표된 유럽 출인 공개 번호 제 498,665 호: Galardy 등의 이름으로 1993년 2월 2일 발표된 미국 특허 제 5,183,900 호 등이 있다.
기술 분야에서는 기질 금속성단백분해효소 억제제가 적어도 부분적으로는 구조 단백질의 분해에 의해 야기된 질병을 치료하는 데 유용하다는 것이 공지되어 있다. 많은 억제제들이 제조되었음에도 여전히 상기의 질병을 치료하는 데 유용한 화합물을 필요로 하고 있다. 구조 단백질을 파괴하는 단백질 군에 의한 불필요한 활성으로 특징지어지는 증상 및 질병의 치료에 용이한 제제의 목록에 본 발명의 화합물을 추가할 수 있다.
[발명의 요약]
본 발명은 기질 금속성단백분해효소의 억제제로서 유용하며, 상기 효소의 과다한 활성으로 특징지어 지는 질환을 치료하는 데 효과적인 화합물을 제공하는 데 있다. 또한 선행 기술에 의한 화합물과는 달리, 이 화합물은 펩티드 성질을 감소시켰고, 이를 통해 생체이용효율과 안정성을 향상시킬 수 있었다. 공지된 억제제의 펩티드 성질은 통상적으로 단백질 분해로 인해 생체이용효율을 제한하는 결과를 초래하였으므로, 이러한 향상은 중요하다.
특히, 본 발명은 화학식 I에 따른 구조를 가지는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 생가수분해성 아미드 또는 생가수분해성 에스테르에 관한 것이다.
(식중, (A)(1) R1은 수소; 알킬; 혜테로알킬; 알케닐; 벤질; 혜테로시클릭 고리; 카르보시클릭 고리; 알콕시, 카르보사이클-알킬, 헤테로사이클-알킬; 카르보사이클-혜테로알킬; 헤테로사이를-헤테로알킬, 카르보사이클- 티오; 또는 헤테로사이클-티오이고;
(2) R2는 수소; 알킬; 알케닐; 알키닐; 헤테로시클릭 고리; 카르보시클릭 고리, 카르보사이클-알킬; 헤테로사이클-알킬, 또는 카르보사이클-헤테로알킬이며,
(3) R3는 수소; 알킬; 카르보시클릭 고리, 또는 혜테로시클릭 고리이고;
(4) R4는 알킬; 헤테로알킬, 알킬아미노, 아실아미노; 카르복시알킬, 아미노알킬; 카르보시클릭 고리; 헤테로시클릭 고리; 헤티로사이클-헤테로알킬: 헤테로사이클 -알킬, 또는 전하를 가질 수 있는 부분이며;
(5) R5는 (a) -O-R6(여기에서 R6는 수소, 알킬, 또는 벤질이다); (b) -N(R9)CH(R10)(R11)(식 중, (i)R9는 수소 또는 알킬이고; (ii) R10및 R11은 각각, 수소, 알킬, 아릴알킬, 알콕시아실, 또는 아미노아실이거나; (iii) R9및 R10은, 그들이 결합된 질소 및 탄소 원자와 함께 4-9원 모노시클릭 혜테로시클릭 고리를 함유한다); (C) 아미노산, 또는 2 또는 3 개의 아미노산을 함유한 펩티드(여기 에서 상기 아미노산 또는 상기 펩티드는 그의 아미노기를 통해 화학식(I)에 결한된다); (d) 알킬; (e) 알케닐: (f) 카르보사이클-알킬, 또는 (g) 카르보사이클-알케닐이며;
(B) (1) R3및 R4는 함께 3-9원 모노시클릭 카르보시클릭 고리; 7-17원 폴리시클릭 카르보시클릭 고리; 4-9원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리; 또는 7-17원 폴리시클릭 헤테로시클릭 고리를 함유하거나
(2) R4및 R5는 함께 3-13원 모노시클릭 카르보시클릭 고리; 7-17원 폴리시클릭 카르보시클릭 고리; 4-9원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 또는 7-17원 폴리시클릭 헤테로시클릭 고리를 함유한다)
상기 화합물들은 1 종 이상의 포유동물 기질 금속성단백분해효소를 억제하는 능력을 가지고 있다. 따라서, 다른 측면에서 보면, 본 발명은 화학식( I )의 화합물을 함유하고 있는 약학적 조성물, 및 상기 화합물 또는 그들을 함유하고 있는 약학적 조성물을 사용하여 기질 금속성단백분해효소 활성으로 특징지어지는 질병을 치료하는 방법과 관련이 있다.
특히 본 발명의 화합물을 항체나 그의 파편과 같이 그 위치의 표시체에 고유한 목표 리간드 또는 수용체 리간드에 결합시킴으로써, 바라지 않는 위치의 기질 금속성단백분해효소를 목표로 할 수 있다.
본 발명은 또한 상기 화합물들의 고유한 성질을 이용하는 여러 가지 다른 방법과 관련이 있다. 그러므로, 또 다른 측면에서, 본 발명은 고체 지지체에 결합된 화학식( I )의 화합물과 연관이 있다. 상기 결합물들은 원하는 기질 금속성단백분해효소의 정제를 위한 친화제로 사용될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 표지에 결합된 화학식( I )의 화합물들과 관련이 있다. 본 발명의 화합물들이 1종 이상의 기질 금속성단백분해효소에 결합되므로, 표지는 생체내에서 또는 시험관내에서 상대적으로 높은 수준의 기질 금속성단백분해효소의 존재를 찾는 데 사용될 수 있다.
또한, 화학식( I )의 화합물들은 본 발명의 화합물과 고유하게 면역반응하는 항체를 생산하기 위해 면역 프로토콜에서 상기 화합물의 사용을 허용하는 운반체에 결합될 수 있다. 그러므로 상기 항체들은 치료 및 억제제 양의 측정 둘 다에 유용하다.
[발명의상세한설명]
본 발명의 화합물들은 포유동물 기질 금속성단백분채효소의 억제제이다. 이러한 화합물들 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 생 가수분해성 아미드 또는 생가수분해 성 에스테르는 화학식 I 의 구조를 갖는다.
[화학식 I]
(식중, (A)(1) R1은 수소: 알킬: 헤테로알킬, 알케닐; 벤질; 혜테로시클릭 고리; 카 르보시클릭 고리, 알콕시; 카르보사이클-알킨: 헤테로사이클-알킬; 카르보사이클-헤테로알킬; 헤테로사이클-헤테로알킬; 카르보사이클- 티오; 또는 헤테로사이클-티 오(바람직하게 수소, 알킬 또는 카르보 사이클-알킬; 좀 더 바람직하게 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 2-페닐에틸)이고;
(2) R2는 수소: 알킬: 알케닐: 알키닐: 헤테로시클릭 고리, 카르보시클릭 고리; 카르보사이클-알킬; 헤테로사이클-알킬: 또는 카르보사이클- 혜테로알킬(바람직하게 C4-C10알킬, C4-C10알케닐, 또는 카르보사 이클-알킬, 좀더 바람직하게 데 실, 2-메틸프로필, 2-페닐에틸, 또는 3-페닉프로필)이며;
(3) R3는 수소; 알킬: 카르보시클릭 고리: 또는 헤테로시클릭 고리(바람 직하게 수소 또는 알킬, 좀 더 바람직하게 수소, 메틸 또는 에틸, 가장 바람직하게 수소)이고;
(4) R4는 알킬, 혜테로알킬; 알킬아미노; 아실아미노; 카르복시알킬; 아미노알킬; 카르보시클릭 고리; 혜테로시클릭 고리: 헤티로사이클-헤테로알킬: 헤테로사이클 -알킬: 또는 전하를 가질 수 있는 부분(바람 직하게 2-메틸프로필, 카르복시메틸, 2-카르복시에틸, 4-아미노부틸, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 벤질, 또는 3-구아니디노프로필)이며 ;
(5) R5는 (a) -O-R6(여기에서 R6는 수소, 알킬, 또는 벤질이다); (b) -N(R9)CH(R10)(Rll)(식 중, (i)R9는 수소 또는 알킬이고, (ii) R10및 R11은 각각, 수소, 알킬, 아릴알킬. 알콕시아실, 또는 아미노아실(바람직하게 R10또는 R11중의 하나는 수소이다)이거나: (iii) R9및 R10은, 그들이 결합된 질소 및 탄소 원자와 함께, 4-9원 모노시클릭 혜테로시클릭 고리를 함유한다): (c) 아미노산, 또는 2 또는 3 개의 아미노산을 함유한 펩티드(식 중, 상기 아미노산 또는 상기 펩티드는 그의 아미노기를 통해 화학식(I)에 결합된다); (d) 알킬; (e)알케닐, (f) 카르보사이클-알킬; 또는 (g) 카르보사이클-알케닐이며
(B) (1) R3및 R4는 함께 3-9원 모노시를릭 카르보시클릭 고리; 7-17원 폴리시클릭 카르보시클릭 고리; 4-9원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 또는 7-17원 폴리시클릭 헤테로시클릭 고리(바람직하게 포화 모노시클릭 또는 폴리시클릭 카르토시클릭 고리, 좀 더 바람직하게 포화 모노시클릭 카르보시클릭 고리)를 함유하거나
(2) R4및 R5는 함께 3-13원 모노시클릭 카르보시클릭 고리: 7-17원 폴리시클릭 카르보시클릭 고리; 4-9원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리; 또는 7-17원 폴리시클릭 헤테로시클릭 고리를 함유한다)
바람직한 화학식( i )의 화합물들은 R3, R4, R5중의 어느 것과도 결합하여 고리를 형성하지 않는 것들; 및 R3와 R4둘이서만 고리를 형성하는 것들이다. 가장 바람직한 것은 R3, R4, R5중의 어느 것도 결합하여 고리를 형성하지 않는 것이다.
바람직한 R5기의 예에는 하기의 것들이 있으나, 하기의 것에 국한되는 것은 아니다.
[용어의 정의 및 용도]
하기는 여기에서 사용되는 용어의 정의 목록이다.
"아실" 또는 "카르보닐"은 카르복실산에서 히드록시를 제거함으로써 형성된 라디칼(즉, R-C(=O)-)이다. 바람직한 아실 기에는 예컨대, 아세틸, 포르밀, 프로피오닐이 있다.
"아실옥시"는 아실 치환기를 가지고 있는 산소 라디칼(즉,-0-아실)이다. 예,-0-C(=0)-알킬, "아실아미노"는 아실 치환기를 가지고 있는 아미노 라디칼(즉,-N-아실)이다 . 예,-NH-C(=0)-알킬, "알콕시아실"은 알콕시 치환기(즉,-0-R)를 가진 아실 라디칼(-C(=0)-)이다 ; 예,-C(=0)-0-알킬, "알케닐"은 2 내지 15개의 탄소원자(지시된 경우를 제외하고는 바람직하게 2 내지 10 탄소원자, 좀 더 바람직하게는 4-10)를 가진 비치환 또는 치환된 탄화수소 사슬 라디칼이다.
1 종 이상의 올레핀성 이중 결합(예컨대, 비닐, 알릴 및 부테닐을 포함하여)을 가지는 알케닐 치환기가 바람직하다.
"알키닐"은 2 내지 15 탄소원자(지시된 경우를 제외하고는 바람직하게 2 내지 10 탄소원자, 좀 더 바람직하게는 4-10)를 갖고 있는 비치환 또는 치환된 탄화수소 사슬 라디칼이다. 상기 사슬은 1 종 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 가지고 있다.
"알콕시"는 탄화수소 사슬이 알킬 또는 알케닐탄화수소 사슬 치환기를 갖고 있는 산소 라디칼(즉,0-알킬 또는 0-알케닐)이다. 바람직한 알콕시 기로는 예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 알릴옥시가 있다.
"알킬"은 1 내지 15의 탄소 원자(지시된 경우를 제외하고는 바람직하게는 1 내지 10의 탄소 원자, 좀 더 바람직하게는 4-10)를 갖는 비치환 또는 치환된 탄화수소 사슬 라디칼이다. 바람직한 알킬 기의 예에는 치환 또는 비치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 및 부틸 등이 있다.
"알킬아미노"는 하나 또는 두 개의 알킬 치환기를 갖는 아미노 라디칼(즉, -N-알킬)이다.
"아미노아실"은 아미노 치환기를 갖는 아실 라디칼(즉, -O(=O)-N)이다: 예, -C(=0)-NH2 아미노아실 부분의 아미노기는 치환되지 않을 수도 있으며(즉, 1차 아민). 또는 하나(2차 아민) 또는 두 개(3차 아민)의 알킬기로 치환될 수도 있다.
"아릴"은 방향족 카르보시클릭 고리 라디칼이다. 바람직한 아릴 기에는 예컨대, 페닐, 톨릴, 크실릴, 큐메닐, 나프틸이 있다.
"아릴알킬"은 아릴 기로 치환된 알킬 라디칼이다. 바람직한 아릴알킬 기에는 벤질, 페닐에틸, 및 페닐프로필이 있다.
"아릴아미노"는 아릴 기로 치환된 아민 라디칼(즉, -NH-아릴)이다.
"아릴옥시"는 아릴 치환,기를 갖는 산소 라디칼(즉. -0-아릴)이다.
"전하를 가질 수 있는"이란 전하를 갖는 부분(예, 4 급 암모늄기) 또는 적절한 pH에서 전하를 가질 수 있는 부분(예, 카르복실 또는 아미노)을 말한다.
"카르보시클릭 고리"는 비치환 또는 치환, 포화, 불포화 또는 방향족, 탄화수소 고리 라디칼이다. 카르보시클릭고리는 모노시클릭이거나: 융합된, 다리로 연결된(bri dged) 또는 스피로 폴리시클릭 고리 계이다. 모노시클릭 카르보시클릭 고리는 일반적으로 3 내지 9 개의 원자, 바람직하게는 3 내지 6 개의 원자를 함유한다. 폴리시클릭 카르보시클릭 고리는 7 내지 17 개의 원자, 바람직하게는 7 내지 13 개의 원자를 함유한다.
"카르보사이클-알킬"은 카르보시클릭 고리로 치환된 비치환 또는 치환된 알킬 라디칼이다. 바람직한 카르보시클릭 고리에는 아릴 또는 시클로알킬이 있고, 좀 더 바람직하게 아릴이 있다. 바람직한 카르보사이클-알킬 기에는 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필이 있다.
"카르보사이클-헤테로알킬"은 카르보시클릭 고리로 치환된 비치환 또는 치환 헤테로알킬 라디칼이다. 바람직한 카르보시클릭 고리에는 아릴 또는 시클로알킬이 있으며, 좀 더 바람직하게 아릴이 있다. 바람직한 헤테로알킬에는 2-옥사-프로필, 2-옥시 -에틸, 2-티아-프로필, 또는 2-티아-에틸이 있다.
"카르보사이클-티오"는 카르보시클릭 고리로 치환된 황 원자이다. 바람직한 카르보시클러 고리에는 아릴 또는 시클로알킬이 있으며, 좀 더 바람직하게 아릴이 있다.
"카르복시알킬"은 카르복시(-C(=O)OH) 부분으로 치환된 비치환 또는 치환된 알킬 라디칼이다.
"시클로알킬"란 포화 카르보시클릭 고리이다. 바람직한 시클로헤테로알킬 기에는 예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로헥실이 있다.
"시클로헤테로알킬"은 포화 헤테로시를릭 고리이다. 바람직한 시클로헤테로알킬 기에는 예컨대, 모르폴린, 피페라딘, 피페라진, 푸라닐이 있다.
"융합된 고리"란 고리들이 서로 중첩되어 그것들이 두 개의 고리 원자들을 공유하는 것이다. 주어진 고리가 하나 이상의 다른 고리와 융합할 수 있다.
"헤테로사이클-알킬"은 헤테로시클릭 고리로 치환된 비치환 또는 치환된 알킬 라디칼이다. 바람직한 헤테로시 클릭 고리에는 아릴 또는 시클로헤테로알킬이 있으며, 좀 더 바람직하게 아릴이 있다.
"헤테로사이클-헤테로알킬"은 혜테로시클릭 고리로 치환된 비치환 또는 치환된 헤테로알킬 라디칼이다. 바람직한 헤테로시클릭 고리에는 아릴 또는 시클로혜테로알킬이 있으며, 좀 더 바람직하게 아릴이 있다.
"헤테로사이클-티오"는 혜테로시클릭 고리로 치환진 황 원자이다. 바람직한 혜테로시클릭 고리에는 아릴 또는 시클로혜테로알킬이 있으며, 더 바람직하게 아릴이 있다.
"헤테로원자"는 질소, 황 또는 산소 원자이다. 하나 이상의 혜테로원자를 함유하고 있는 기가 다른 헤테로원자를 함유할 수 있다.
"헤테로알킬"은 탄소 원자 및 한 두 개의 헤테로인자를 함유하는 3 내지 8 원의 비치환 또는 치환된 포화 사슬 라디칼이 다.
"헤테로시클릭 고리"는 고리 내에 탄소원자 및 한 두 개의 헤테로원자를 함유하는 비치환 또는 치환, 포화, 불포화 또는 방향족 고리 라디칼이다. 헤테로시클릭 고리란 모노시클릭이거나; 융합된, 다리로 연결된 또는 스피로 폴리시클릭 고리 계이다. 모노시클릭 헤테로시클릭 고리는 3 내지 9 개의 원자, 바람직하게 4 내지 7 개의 원자를 함유한다. 폴리시클릭 고리는 7 내지 17 개의 원자, 바람직하게 7 내지 13 개의 원자를 함유한다.
"헤테로아릴"은 방향족 헤테로시클릭 고리 라디칼이다. 바람직한 헤테로아릴 기의 예로는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피리디닐, 피라지닐, 티아졸릴, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 및 테트라졸릴이 있다.
"할로", "할로겐", 또는 "할라이드"는 염소, 브롬, 불소, 또는 요오드 원자 라디칼이다. 바람직한 할라이드로는 염소 및 불소가 있다.
또한, 여기에서 언급된 "저급" 탄화수소 부분(예, "저급"알킬)은 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4의 탄소원자를 함유하는 탄화수소 사슬이다.
"약학적으로 허용가능한 염"이란 산(예, 카르복실)기로부터 형성된 양이온염, 또는 염기(예, 아미노)기로부터 형성된 음이온염 모두를 지칭하는 것이다. 국제 출원공개 제 87/05297 호(Johnston 등, 1987년 9월 11일 공개)
(여기의 참고에 설명됨)에 설명된 대로, 여기에 해당하는 많은 염이 기술 분야에서 공지되어 있다. 바람직한 양이온염의 예로는 알칼리금속염(나트륨, 칼륨 등)과 알칼리토금속염(마그네슘, 칼슘 등)이 있다. 바람직한 음이온 염에는 할라이드(클로라이드염 등)가 있다.
"생가수분해성 에스테르"란 본질적으로 화합물의 억제 활성을 방해하지 않거나, 생체 내에서 인간 또는 하등동물 실험체에 의해 쉽게 전환되어 활성의 히드록삼산을 생산하는, 히드록삼산 에스테르를 말한다. 이러한 에스테르는 히드록삼산의 생물학적 활성을 방해하지 않는 에스테르들을 포함한다. 국제 출원공개 제 87/05297 호(Johnston 등, 1987년 9월 11일 공개됨)(여기의 참고에 설명됨)에 기술되었듯이, 상기의 에스테르의 많은 부분이 기술분야에서 공지되어 있다. 그러한 에스테르에는 저급 알킬 에스테르, 저급 알콕시-알킬 에스테르(아세톡시, 메틸, 아세톡시에틸, 아미노카르보닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 피발로일옥시에틸 에스테르 등), 락토닐 에스테르(프탈리딜, 티오프탈리딜 에스테르 등), 저급 알콕시아실옥시알킬 에스테르(메록시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시에틸, 이소프로폭시카르보닐옥시에틸 에스테르 등), 알콕시알킬 에스테르, 콜린 에스테르, 알킬 아실아미노알킬 에스테르(아세트아미도메틸 에스테르 등) 등이 있다.
"생가수분해성 아미드"는 화학식(I)의 화합물의 금속성단백분해효소 억제 활성을 방해하지 않거나, 생체 내에서 인간 또는 하등동물 실험체에 의해 쉽게 전환되어 활성의 화학식(I)의 화합물을 생산하는, 화학식(I)의 아미드이다. 이러한 아미드는 화학식 (I)의 화합물의 생물학적 활성을 방해하지 않는 것들을 포함한다. 이러한 많은 아미드들이 기술분야에서 알려져 있으며, 하기의 것들을 포함한다.; 저급 알킬 아미드(예, 아세트아미드, 프로피온아미드, 등), 아미노산 아미드(예, 글리신 아미드, 알라닌 아미드, 프롤린 아미드, 등), 폴리펩티드 아미드(예, 알라닐알라닌 아미드, 글리실프롤린 아미드, 등 ), 알콕시카르보닐 아미드(예, 메톡시카르보닐 아미드, 벤질옥시카르보닐 아미드, 등), 및 알킬아미노카르보닐 아미드(예, 메틸아미노카르보닐 아미드, 에틸아미노카르보닐 아미드, 등).
"용매 화합물"이란 용질(예, 히드록삼산) 및 용매(예, 물)의 결합에 의해 형성된 착물이다(참고 . J. Honig 등, The Van Nostrand Chemist's Dictionary 650쪽, 1953년). 본 발명에 사용된 약학적으로 허용가능한 용매는 히드록삼산의 생물학적 활성을 방해하지 않는 것들(예, 물, 에탄올, 아세트산, N, N'-디메틸포름아미드)을 말한다.
상기에 정의되고 여기에 사용된 대로, 치환기 자체가 치환될 수도 있다. 그러한 치환은 하나 이상의 치환기에서 일어날 수 있다. 이러한 치환,기는 문헌 [C. Hansch 및 A. Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biolog y, 1979년, 이 문헌의 참고에 설명됨]의 목록에 있는 것들을 포함한다. 바람직한 치환기에는 알킬, 알케닐, 알콕시, 히드록시, 옥소, 니트로, 아미노, 아미노알킬(예, 아미노메틸, 등), 시아노, 할로, 카르복시, 알콕시아실(예, 카르보에톡시, 등), 티올, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 혜테로시클로알킬(예, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 등), 이미노, 티옥소, 히드록시알킬, 아릴옥시, 아릴알킬, 및 그의 결합물들이 있다.
여기에 사용된, "포유동물의 기질 금속성단백분해효소"는 포유동물중에서 발견되는, 적절한 분석 조건 하에서 콜라겐, 젤라틴 또는 프로테오글리칸의 분해를 촉진시킬 수 있는 모든 종류의 효소를 의미한다. 적절한 분석 조건은, 예컨대 문헌 [Cawston, 등 Anal Biochem(1979), 99권, 340-345쪽]의 방법을 참고로 한 미국 특허 제 4,743, 587 호에서 발견할 수 있고, 합성 기질의 사용은 문헌[Weingarten, H., 등 Biochem Biophy Res Comm(1984), 139권 1184-1187쪽]에 기술되어 있다. 상기 구상 단백질의 분해물의 표준 분석방법은 물론, 어떠한 것이라도 사용될 수 있다. 상기에 언급된 기질 금속성단백분해효소 효소들은 모두 구조면에서, 예컨대 사람의 스트로멜리신 또는 피부 섬유 아세포 콜라게나제와 유사한 아연-함유 프로테아제이다. 기질 금속성단백분해효소 활성을 방해하는 화합물의 능력은, 물론, 상기에 설명된 분석법으로 시험할 수 있다. 본 발명의 화합물의 억제 활성을 확인하기 위해, 분리된 기질 금속성단백분해효소 효소를 사용하거나, 세포조직을 분해시킬 수 있는 효소들을 포함한 조추출물을 사용할 수 있다.
[화합물]
하기는 본 발명의 범위 내에서 바람직한 화합물의 대표적인(전체가 아님) 목록이다.
일반적으로, 화학식(I)의 히드록삼 화합물은 하기의 방법으로 제조할 수 있다. N-알킬 글리신 또는 N-알킬 D-아미노산에서 유도된 히드록삼산 보호물(O-보호 또는 N,O-보호)은 적절하게 치환된 카르확실산과 결합한다. 다양한 카르보디이미드 시약은 혼합 무수물법뿐만 아니라, 펩티드결합에 통상적으로 사용되는 다른 결합법에 사용될 수 있다. 바람직한 화합물들은 적절한 화학법에 의해 보호기를 제거한 후 얻어진다.
[조성물]
본 발명의 조성물은 하기를 함유한다.
(a) 안전하고 효과적인 양의 화학식(I)의 화합물: 및
(b) 약학적으로 허용가능한 운반체.
상기에 언급되었듯이, 많은 질병이 과다 또는 불필요한 기질-파괴 금속성단백분해효소의 활성을 매개로 한다는 것이 알려져 있다. 이런 것들로는 종양 전이, 골판절염, 류마티스성 관절염, 피부염, 궤양, 특히 각막 궤양, 감염에 대한 반응, 치주염 등이 있다. 그러므로 본 발명의 화합물은 이러한 원치 않은 활성을 유발시키는 중상에 대한 치료에 유용하다.
그러므로 본 발명의 화합물은 상기 증상의 치료 또는 예방에 사용되는 약학적 조성물로 조제될 수 있다. 표준약학 조제 기술은 Remimgton's Pharmaceutical Science s, Mack Publishing Company, Easten, Pa., 최신판에 개재된 것을 사용한다.
화학식(I) 화합물의 "안전하고 효과적인 양"은 인간 또는 하등동물 실험체에서, 지나친 부작용(독성, 염증, 또는 알레르기 반응)이 없이, 활성 부위의 기질 금속성단백분해효소를 억제하기에 효과적이며, 본 발명의 방법대로 사용될 때 타당한 득/실 비율에 걸맞는 정도의 양이다 특정한 "안전하고 효과적인 양"은 분명히, 치료될 특정 증상, 환자의 육체적 조건, 치료기간, (만약 있다면)동반하는 치료의 성질, 사용될 특정 투약 형태, 사용되는 운반체, 화학식(I) 화합물의 용해도, 및 조성들에 요구되는 투약 방법과 같은 요소에 따라 다르다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 단위 투약 형태로 제공된다. 여기에서 사용된 "단위 투약 형"이란, 양질의 의료행위에 따른, 인간 또는 하등동물 실험체에 대한 투약에 적당한 화학식(1) 화합물을 함유하고 있는 1 회분량의 본 발명의 조성 물이다. 상기 조성물은 바람직하게 약 5 mg 내지 약 1000 mg, 더 바람직하게는 약 10 mg 내지 약 500 mg, 좀 더 바람직하게는 약 10 mg 내지 약 300 mg의 화학식(I) 화합물을 함유한다.
본 발명의 조성물은 경구투여, 직장투여, 국소투어 또는 비경구적 투여 등에 적당한 여러 다양한 형태을 취할 수 있다. 요구되는 특정한 투약 경로에 따라 약학적으로 허용가능하며 기술 분야에서 잘 알려진 다양한 운반체가 사용될 수 있다. 이런 것은 고체 또는 액체 충전물, 회석액, 굴수성(屈水性) 유발물질, 계면활성제, 및 캡슬화 물질을 포함한다. 실질적으로 화학식(I) 화합물의 억제 활성을 방해하지 않는 모든 약학 활성 물질이 포함될 수 있다. 화학식(I) 화합물의 결합에 사용되는 운반체의 양은 화학식(I) 화합물의 단위 투약 당 투약 물질의 실제적인 양을 제공하기에 충분하다. 본 발명의 방법에 유용한 투약 형태를 만드는 기술 및 합성법이 하기의 참고문헌에 기술되어 있으며, 여기의 참고문헌에 모두 설명되어 있다 . Moden Pharmaceutics, 9장 및 10장 (Bank er ＆ Rhodes, 편집부, 1979): Lieberman 등, Pharmaceutical Dosage Forms; Tablets(1981); 및 Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2판(1976).
특히 전신성 투약용의 약학적으로 허용가능한 운반체는 당, 녹말, 셀룰로오스 및 그의 유도체, 맥아, 젤라틴, 활석, 황산 칼슘, 식물성 기름, 합성 기름, 폴리올, 아르긴산, 인산염 완충용액, 유화제, 등장(等張) 염수, 및 발열원이 없는 물을 포함한다. 바람직한 비경구걱 투여용 운반체는 프로필렌 글리콜, 에틸 올레에이트, 피롤리돈, 에탄올, 참기름 등을 포함한다. 바람직하게, 비경구적 투여용 조성물의 약학적으로 허용가능한 운반체는 전체 조성물에 대해 적어도 약 90 중량% 를 구성한다.
정제, 캡슐, 과립, 분말 등의 고체 형태를 포함하는 다양한 경구 투약 형태가 사용될 수 있다. 상기의 경구 형태는 안전하고 효과적인 양, 통상적으로 적어도 약 5 %, 바람직하게는 25% 내지 50 %의 화학식(I) 화합물을 함유한다. 정제는 적절한 결합제, 윤활유, 희석제, 분해제, 착색제, 향미제, 유동-유도제, 및 용융제를 함유하며, 압착, 정제 분말, 장용 코팅, 당 코팅, 필름 코팅, 또는 다중-압착될 수 있다. 액체 경구 투약 형태는 적절한 용매, 방부제, 유화제, 현탁제, 회석제, 감미료, 용응제, 착색제 및 향미제를 함유하는, 수용액, 유화액, 현탁액, 비발포성 과립을 물에 탄 용액 및/또는 현타액, 및 발포성 과립을 물에 탄 발포성 제조물을 포함한다. 바람직한 경구 투약용 운반체 에는 젤라틴, 프로필렌 글리콜, 목화씨 기름 및 참기름이 있다.
본 발명의 조성물은 또한 국소적으로, 즉 환자의 표피 또는 상피조직 위에 직접 바르거나 홀뿌리는 방법으로, 환자에 투여될 수 있다. 이러한 조성 물에는 예컨대, 로숀, 크림, 용액, 젤, 고체 등이 있다. 이러한 국소성 조성물은 안전하고 효과적인 양, 통상 약 0.1 % 이상, 그리고 바람직하게는 약 1 % 내지 약 5 %의 화학식(I) 화합물을 함유한다. 국소성 투약에 적당한 운반체는 연속 필름처럼 피부 위의 한 장소에 그대로 남아 있고, 땀이나 물에 의해 제거되지 않는 것이 바람직하다. 일반적으로 운반체는 유기 성질을 자지고 있으며, 화학식(I) 화합물을 분산시키거나 녹일 수 있다. 운반체는 약학적으로 허용가능한 연화제, 유화제, 농후제 및 용매를 함유할 수 있다.
[투약 방법]
또한 본 발명은 인간 또는 다른 동물 환자에게 안전하고 효과적인 양의 화학식( I) 화합물을 투약함으로써, 과다한 또는 불필요한 기질 금속성단백분해효소 활성과 관련된 질환의 치료 또는 방지 방법을 제공한다. 상기에서 사용된 "과다한 또는 불필요한 기질 금속성단백분해효소 활성과 관련된 질환"이란 기질 단백질의 분해로 특징지어지는 모든 질환을 말한다. 본 발명의 방법은 예컨대, 골관절염, 치주염, 각막 궤양, 종양 침투, 류마티스성 관절염 등의 질환을 치료하는 데 유용하다.
본 발명에 의한 화학식(I) 화합물 및 조성물은 국소적으로 또는 전신적으로 투약될 수 있다. 전신성 적용은 화학식(I) 화합물을 신체 조직으로 도입하는 모든 방법, 예컨대, 관절내(특히 류마티스성 관절염의 치료에서), intrathecal, 경막외, 근육내, 피부, 정맥내, 복막내, 피하, 혀 밑, 직장, 경구 투약 등을 포함한다. 본 발명에 의한 화학식(I) 화합물은 경구 투약되는 것이 바람직하다.
치료 기간과 투약되는 억제제의 고유한 양은 상호 의존적이다. 투약량과 치료 방법은 또한 사용된 특정 화학식 (I) 화합물, 치료 중상, 억제되는 기질 금속성단백분해효소의 부위에서 최소 억제 농도에 도달하는 화학식 (I) 화합물의 능력, 환자의 개인적 특성(중량 등), 치료 방법에의 순응, 및 치료에 대한 모든 종류의 부작용의 존재 및 그의 경중 등의 요소에 의존할 것이다.
통상적으로, 성인에 대해(중량이 약 70 Kg임), 하루에, 약 5 mg 내지 약 3000 mg, 더 바람직하게는 약 5 mg 내지 약 1000 mg, 좀 더 바람직하게는 약 10 mg 내지 약 100 mg의 화학식(I) 화합물이 투약된다. 이러한 투약 범위는 단적인 예이고. 일일 투약은 상기에 열거된 요소들에 따라 맞춰질 수 있다.
류마티스성 관절염 치료를 위한 투약 방법은 경구적으로 또는 비경구적으로 관절 내 주사 방법이 바람직하다. 기술 분야에서 잘 알려지고 실행되는 모든 비경구적 투약 제제는 살균되어야 한다. 포유동물, 특히 인간(체중이 약 70 Kg이라고 가정)에 대해, 개별 양은 약 10 mg 내지 약 1000 mg이 바람직하다.
전신성 투약 방법으로는 경구적 방법이 바람직하다. 개별 양은 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 10 mg 내지 약 300 mg이 바람직하다.
국소 투약은 화학식(I) 화합물을 전신으로 전달하거나, 환자를 국부적으로 치료하는 데 사용될 수 있다. 국부적으로 투약되는 화학식(I) 화합물의 양은 피부 민감성, 치료할 조직형파 조직 위치, 투약될 조성물과 운반체(필요할 경우), 투약될 특정한 화학식(I ) 화합물, 치료할 특정 질환, 전신성('국부적'과 구별하여)효과가 요구되는 정도 등의 요소에 따라 다르다.
전신적으로 치료할 증상에 대해, 조성물이 경구적으로 투약되는 것이 바람직하다. 이러한 증상에는 류마티스성 관절염, 골관절염 및 종양 전이가 있다.
본 발명의 억제제는 목표 리간드를 이용하여 기질 금속성단백분해효소가 축적되는 특정한 위치를 목표로 할수 있다 예를 들어, 억제제를 종양에 함유된 기질 금속성단백분해효소에 맞추기 위해, 억제제를 일반적으로 이해하듯이 일반적으로 면역독소의 제조에서의 종양 표시체와 면역반응하는 항체 또는 그의 파편과 결합시킨다. 목표 리간드는 또한 종양상에 존재하는 수용체에 맞는 리간드일 수 있다. 의도한 목표 조직의 표시체와 특정하게 반응하는 목표 리간드라면 모두 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물과 조직 리간드를 결합시키는 방법은 잘알려져 있으며 하기의 운반체 결합 방법과 유사하다. 결합물은 상기에 설명된 대로 조제되고 투약된다.
국부 증상에는 국소 투약이 바람직하다. 예를 들면 궤양성 각막을 치료하기 위해서 손상당한 눈에 직접 적용할 수 있는 안약 또는 에어로졸 제제를 사용할 수 있다. 각막 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 또한 겔 또는 연고로 조제될 수 있으나, 콜라겐 또는 친수성 중합체 방패물 내로 혼합될 수 있다. 또한 상기 물질은 콘택트렌즈 또는 저장기로, 또는 결막 내 처방으로 삽입될 수 있다. 피부염의 치료를 위해, 화합물을 국부적으로 그리고 국소적으로, 겔, 연고(paste), 고약 또는 연고(ointment)로 적용한다. 치료 유형은 증상의 성질을 반영하며 선택된 경로에 적당한 조제가, 기술적으로 가능하다.
물론, 앞서의 모든 것에서, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 흔합물로 투약되며 그 조성물은 또한 중상에 맞게 약이나 부형제를 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물 중의 일부는 또한 통상적으로 포유동물의 금속성단백분해효소에 대해 나타난 것 보다 더 낮은 수준이지만 박테리아 금속성단백분해효소를 억제한다. 일부의 박테리아 금속성단백분해효소는 억제제의 입체화학에 거의 영향을 받지 않는 반면, 부분 입체 이성질체들 사이에는 포유동물의 프로테아제를 불활성화시키는 능력면에서 본질질인 차이가 존재한다. 그러므로 이러한 활성 양식은 포유동물과 박테리아 효소를 구별하는데 사용될 수 있다.
[항체의 제조 및 사용]
본 발명의 화합물은 또한 본 발명의 화합물에 대한 면역특이성의 면역혈청을 수득하기 위한 면역 프로토콜에 이용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 상대적으로 작기 때문에, 그것들은 통상적으로 사용되는 키홀-림팻 혜모시아닌(KLH)이나 혈청 알부민 운반체처럼 항원적으로 중성인 운반체와 유리하게 결합된다. 카르복실 기를 가진 상기의 발명 화합물에 대해, 기술 분야에서 일반적으로 알려진 방법에 의해 운반체와 결합시킬 수 있다. 예컨대 카르복설 잔기는 알데히드로 환원되고 단백질-기재 운반체의 곁사슬 아이노기와 반응을 통해 운반체에 결합될 수 있으며, 경우에 따라서는 형성된 이미노 결합의 환원을 발생시킨다. 카르복실 잔기는 또한 디시클로헥실 카르보이티드 또는 다른 카르보이미드 탈수제 등의 축합제를 사용하여 곁사슬 아미노기와 반응할 수 있다.
또한 링커(linker) 화합물이 결합에 영향을 줄 수 있다 ;
호모이작용기성 또는 혜테로이작용기성 링커는 Pierce Chemical company, Rockford, Ⅲ. 사로부터 쉽게 구입할 수 있다. 이렇게 수득한 면역원성 착물을 마우스, 토끼 등의 적당한 포유동물 실험체에 주사할 수 있다. 적절한 프로토콜은 혈청 내 항체의 생산을 증가시키는 계획에 따라 보조재와 함께 면역원을 반복 주사하는 것을 포함한다. 면역 혈청의 역가는 본 발명의 화합물을 항원으로 사용하여 이제는 기술 분야에서 표준화된 면역분석(immunoassay) 방법에 의해 쉽게 측정할 수 있다.
수득된 면역혈첨을 직접 사용하거나, 말초 혈관 림프구 또는 면역화된 동물의 비장을 수집하고 항채-생산 체포를 죽지 않게 힘으로써 단클론성 항체를 수득한 다음 표준 면역분석 기법을 사용하여 적절한 항체 생산체를 확인할 수 있다.
다클론성 또는 단클론성 제조물은 치료, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 예방적 방법을 관찰하는 데 유용하다. 적절한 시료, 예컨대 혈액, 혈청, 소변, 또는 타액 등은 치료 프로토콜 동안 본 발명의 항체 제조물를 사용하는 표준 면역분석 기법에 의해 여러 번 투약된 억제제 하에서 시험될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 표준 결합 방법에 의해 섬광조영술 표지(예컨대 테크네륨 99 또는 1-131) 등의 표지와 결합될 수 있다. 표시된 화합물을 실험체에 투약하여, 하나 이상의 생체 내 기질 금속성단백분해효소가 과량으로 있는 위치를 결정한다. 그러므로 기질 금속성단백분해효소와 선택적으로 결합하는 억제제의 능력은 상기 효소들의 분포를 제 자리에 위치 지우는 데 이용될 수 있다. 상기 기법은 또한 조직학적 방법에 사용될 수 있으며, 표시된 본 발명의 화합물은 경쟁적인 면역분석에 사용될 수 있다.
한정하는 것을 의도하지는 않는 하기의 실시예는 본 발명의 화합물, 조성물, 방법 및 용도를 설명하고 있다.
[실시예]
[실시예 1]
3-(N-[(N-히드록시아미노카르보닐)메틸]-N-이소부틸아미노카르보닐 2-(R)-이소부틸프로파노일-L-페닐알라닌 아미드의 합성
4-메틸 발레르산(150 g, 1.3 mol)을 150 ml의 벤젠에 녹인다. 옥살릴 클로라이드(163 g, 1.3 mol)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 50 ℃로 가열하며 1.5 시간 동안 교반한다. 생성물을 140-145℃에서 증류하여 1 을 얻는다.
(S)-4-벤질-2-옥사졸리디논(100 g, 565 mmol)을 아르곤 하에서 테트라히드로푸란(THF)(800 ml)에 녹이고 -78℃로 냉각시킨다. n-부틸리튬(250 ml, 620 mmnol, 2.5 M 헥산 용액)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반한다. 4-메틸 발레로일 클로라이드 1 (83.4 g. 85.7 ml, 620 mmol)를 천천히 첨가하고 2 시간 동안 계속 교반한다. 염화 암모늄으로 반응을 중단시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 생성물을 헥산:EtOAc 4:1 을 사용하여 실리카겔 칼럼으로 정제하여 2 를 얻는다.
THF(100 ml)에 녹인 2 (50 g, 181.8 mmol) 의 용액을 아르곤 하에서 -78℃로 냉각시킨다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(200 ml 200 mmol, 1 M THF 용액)을 친천히 첨가하고 혼합물을 10 분 동안 교반한다. t-부틸브로모아세테이트(29.5 ml, 200 mmol)을 천천히 첨가하고, 3.5 시간 후에 반응 온도를 -10℃로 올리고 1.5 시간동안 더 교반시킨다. 염화 암모늄으로 반응을 중단시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 생성물을 헥산; EtOAc 7:1 을 사용하여 실리카겔 칼럼으로 정제하여 3 을 얻는다.
4:1 THF-물(125 ml)에 녹인 3 (9.725 g, 25 mmol)의 용액을 아르곤 하에서 0 ℃로 냉각시킨다. 과산화수소수용액(30 %, 10.2 ml, 100 mmol)을 주사기로 첨가하고, 50 ml의 H2O에 녹인 LiOH ·H2O(1.64 g, 40 mmol)를 첨가한다. 1.5 시간 후에, 물(75 ml)에 녹인 아황산 나트륨(12.6 g, 100 mmol)을 천천히 첨가한다. 상기 혼합물을 염화 메틸렌으로 3 번 추출한다. 물충을 HCI로 산성화(pH=2)하고 에틸 아세테이트로 4 번 추출한다. 에틸 아세테이트층을 소금물로 씻고 황산 마그네슘으로 건조한다 여과한 후, 에틸 아세테이트를 진공 하에 제거하여 4를 얻는다.
0.230 g(1.00 mmol)의 4, 0.135 g(1.00 mmol)의 1-히드록시벤조트리아졸, 0.127 ml(1.00 mmol)의 4-에틸모르폴린, 및 0.164 g(1.00 mmol)의 페닐알라닌 아미드의 혼합물을 2 ml의 N,N-디메틸포름아미드(DMF)에 녹여 불환성 공기 하의 실온에서 교반하면서, 0.192 g(1.00 mmol)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드의 혼합물을 첨가한다. 혼합물을 24 시간 동안 교반하고 감압 하에서 농축한다. 잔류물을 에틸아세테이트와 이 염화메탄의 혼합 용액에 녹이고, 유기 용액을 1 M 염산 용액으로 2 번, 1 M 수산화 나트륨 용액으로 2 번. 물로 1 번, 소금물로 1 번 추출한다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 감압 하에서 농축하여 5를 얻는다.
t-부틸 에스테르 5 (0.376 g, 1.00 mmol)를 3.5 ml의 트리플루오로아세트산에 녹이고 실온에서 1 시간 동안 그대로 둔다. 감압 하에서 트리플루오로아세트산을 제거하여 6 을 얻는다.
20.0 g(0.125 mole)의 0-벤질히드록실아민 히드로클로라이드와, 300 ml의 이 염화메탄에 녹인 35.0 ml(25.4 g, 0.251 mole)의 트리에틸아민의 혼합물을 -78 ℃로 냉각시킨다. 브로모아세틸 브로마이드(11.0 ml, 25.5 g, 0.126 mole)을 천천히 상기 혼합물에 첨가하고, 첨가가 끝난 후 용액을 -78 ℃에서 45 분 동안 더 교반한다. 용액을 물로 두 번 추출하고, 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축한다. 잔류물을 핵산과 에틸 아세테이트의 1:1 혼합물로 처리하여, 수득한 침전물 7을 여과에 의해 분리한다.
20 ml DHF에 녹인 7 1.5 g(6.15 mmol)을 함유하고 있는 용액을 빙냉하면서 0.84 ml(0.61 g, 6.0 mmol)의 트리에틸아민을 첨가한다. 0.92 ml(0.68 g. 9.2 mmol )의 이소부틸아민을 냉각 용액에 첨가한 후, 혼합물을 45 분 동안 더 교반한 다음 100 ml의 물로 희석한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 난 후, 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 8 을 얻는다.
0.320 g (1.00 mmol)의 6, 0.135 g(1.00 mmol)의 1-히드록시벤조트리아졸, 0.127 ml 의 4-에틸모르폴린, 및 0.236 g(1.00 mmol)의 8의 혼합물을 2 ml의 DMF에 녹여 불활성 공기 하의 실온에서 교반하면서, 0.192 g(1.00 mmol)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드를 첨가한다. 혼합물을 24 시간 동안 교반하고 감압 하에서 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 이 염화메탄의 혼합 용액에 녹이고, 유기 용액을 1 M 염산 용액으로 2 번, 1 M 수산화 나트륨 용액으로 2 번, 물로 1 번, 소금물로 1 번 추출한다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 감압 하에서 농축하여 9 를 얻는다.
0.553 g(1.00 mmol)의 9 를 20 ml의 메탄올에 녹인 용액을, 1 기압의 수소 하에서 10 % 탄소 위 팔라듐(10 % palladium on carbon)을 사용하여 가수분해한다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 감압 하에 농축하여 10 을 분리한다.
[실시예 2]
3-(N-[(N-히드록시아미노카르보닐)메틸]-N-데실아미노카르보닐)-2-(R)-이소부틸프로파노일-L-페닐알라닌아미드(5)의 합성
2.36 g의 데실아민(15.0 mmol) 및 15 ml의 N,N'-디메틸포름아미드(DMF)에 녹인 0.84 ml(0.61 g,6.0 mmol)의 트리에틸아민을 빙냉 하에서 교반한다. 1.22 g(5.0 mmol)의 1 (실시예 1의 화합물 7 의 제조 방법에 따라 제조됨)을 냉각 용액에 적가(한자)하고 45 분 동안 더 교반한 다음 얼음 그룻을 제거한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 나서, 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축한다. 잔류물을 이염화메탄/이소프로판을 혼합물로 용리한 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 정제하여 2 를 얻는다.
0.320 g(1.00 mmol)의 3 (실시예 1의 화합물 6 의 제조 방법에 따라 제조됨), 0.135 g(1.00 mmol)의 1-히드록시벤조트리아졸, 0.127 ml 의 4-에틸모르폴린, 및 0.320 g(1.00 mmol)의 2 의 혼합물을 2 ml의 DMF에 녹여 불활성 공기 하의 실온에서 교반하면서, 0.192 g(1.00 mmol)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드히드로클로라이드를 첨가한다. 혼합물을 24 시간 동안 교반하고 감압 하에서 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 이 염화메탄의 혼합 용액에 녹이고, 유기 용액을 1 M 염산 용액으로 2 번, 1 M 수산화 나트륨 용액으로 2번, 물로 1 번, 소금물로 1 번 추출한다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 감압 하에서 농축하여, 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)에서 이 염화메탄/이소프로판을 혼합물로 용리하여 4 를 얻는다.
0.300 g(0.48 mmol)의 4 를 20 ml의 메탄올에 녹인 용액을, 1 기압의 수소 하에서 0.10 g 의 10 % 탄소 위팔라듐(10 % Palladium on carbon)을 사용하여 가수분해한다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 감압 하에 농축하여 5 를 분리한다.
[실시예 3]
3-N-[(N-히드록시아미노카르보닐)메틸]-N-데실아미노카르보닐-2-(R)-이소부틸프로판산, 2 페닐에틸 아미드(6)의 합성
0.230 g(1.00 mmol)의 1 (실시예 1의 화합물 4 의 제조 방법에 따라 제조됨). 0.135 g(1.00 mmol)의 1-히드록시벤조트리아콜, 0.127 ml 의 4-에틸모르폴린, 및 0.121 g(1.00 mmol)의 펜에틸아민의 혼합물을 2 ml의 DMF에 녹여 불활성 공기 하의 실온에서 교반하면서, 0.192 g(1.00 mmol)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드를 첨가한다. 혼합물을 24 시간 동안 교반하고 감압 하에서 농축한다. 잔류물을 에틸아세테이트와 이 염화메탄의 혼합 용액에 녹이고, 유기 용액을 1 M 염산 용액으로 2 번, 1 M 수산화 나트륨 용액으로 2 번, 물로 1 번, 소금물로 1 번 추출한다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 감압 하에서 농축하여 2 를 얻는다.
t-부릴 에스테르 2 (0.315 g, 0.94 mmol)를 3.5 ml의 트리플루오로아세트산에 녹이고 실온에서 1 시간 동안 그대로 둔다 감압 하에서 트리플루오로아세트산을 제거하여 3 을 얻는다.
0.250 g(0.09 mmol)의 3, 0.135 g(1.00 mmol)의 1-히드록시벤조트리아졸, 0.127 ml(1.0 mmol) 의 4-에틸모르폴린, 및 0.320 g(1.00 mmol)의 4 (실시예 2의 화합물 2 의 제조 방법에 따라 제조됨)의 혼합물을 2 ml의 DMF에 녹여 불활성 공기 하의 실온에서 교만하면서, 0.192 g(1.00 mmol)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드를 첨가한다. 혼합물을 24 시간 동안 교반하고 감압 하에서 농축한다. 잔류물을 에틸아세테이트와 이 염화메탄의 혼합 용액에 녹이고, 유기 용액을 1 M 염산 용액으로 2 번, 1 M 수산화 나트륨 용액으로 2 번, 물로 1 번, 소금물로 1 번 추출한다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 감압 하에서 농축하여, 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)에서 이 염화메탄/이소프로판을 혼합물로 용리하여 5를 얻는다.
0.111 g(0.22 mmol)의 5 를 5 ml의 메탄올에 녹인 용액을, 1 기압의 수소 하에서 10 % 탄소 위 팔라듐(10% palladium on carbon) 0.040 g을 사용하여 가수분해한다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 감압 하에 농축하여 6을 분리 한다.
[실시예 4]
3-(N-[1-(R)-(N-히드록시아미노카르보닐)에틸]-N-(2-페닐에틸)아미노카르보닐}-2-(R)-이소부틸프로파노일-L-페닐알라닌 아미드(6)의 합성
1.70 g(9.0 mmol)의 N-t-BOC-D-알라닌 1, 1.35 g(10.0 mmol)의 1-히드록시벤조트리아졸, 1.27 ml 의 4-에틸모르폴린(10.0 mmol), 및 2.00 g(12.5 mmol)의 0-벤질히드록실아민 히드로클로라이드의 혼합물을 20 ml의 DMF에 녹여 불활성 공기 하의 실온에서 교반하면서, 1.92 g(10.0 mmol)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드를 첨가한다. 혼합물을 24 시간 동안 교반하고 감압 하에서 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 이 염화메탄의 혼합 용액에 녹이고, 유기 용액을 1 M 염산 용액으로 2 번, 차가운 1 M 수산화 나트륨 용액으로 2 번, 물로 1 번, 소금물로 1 번 추출한다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축한다. 에틸 아세테이트에 녹인 5 M HCI 용액 30 ml에 상기 잔류물을 녹이고 5 시간 동안 교반한 다음 감압 하에 농축하여, 2 를 그의 염화수소염의 형태로 수득한다. 이 물질을 2.40 g(20.0 mmol)의 페닐아세트알데히드와 함께 15 ml의 메탄올에 녹이고 빙냉한다. 소듐 시아노보로히드라이드(2.00 g, 31.8 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하고 2 시간 후에 얼음 그룻을 제거한다. 20 시간 동안 더 교반한 후 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트충으로 분별한다 유기충을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 감압하에서 농축하여, 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)에서 이염화메탄/메탄을 혼합물로 용리하여 3 을 얻는다.
0.250 g(0.838 mmol)의 3, 0.135 g(1.00 mmol)의 1-히드록시벤조트리아졸, 0.127 ml 의 4-에틸모르폴린, 및 0.320 g(1.00 mmol)의 4 (실시예 1의 화합물 6 과 같은 방법으로 제조됨)의 혼합물을 2 ml의 DMF에 녹여 불활성 공기 하의 실온에서 교반하면서, 0.192 g(1.00 mmol)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드를 첨가한다. 혼합물을 24 시간 동안 교반하고 감압 하에서 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 이염화메탄의 혼합 용액에 녹이고, 유기 용액을 1 M 염산 용액으로 2 번, 1 M 수산화 나트륨 용액으로 2 번, 물로 1 번, 소금물로 1 번 추출한다. 유기충을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 감압 하에서 농축하여, 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)에서 이 염화메탄/이소프로판을 혼합물로 용리하여 5 를 얻는다.
0.120 g(0.276 mmol)의 5 를 5 ml 메탄올에 녹인 용액을, 1 기압의 수소 하에서 0.040 g의 10 % 탄소 위팔라듐(10 % palladium on carbon)을 사용하여 가수분해한다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 감압 하에 농축하여 6 을 분리한다.
[실시예 5]
트랜스-1-(R)-N-[1-(R)-(N-히드록시아미노카르보닐)에틸]-N-(2-페닐에틸)아미노카르보닐-2-(R)-N-(2-페닐에틸)아미노카르보닐)시클로헥산(5), 및 트랜스-1-(S)-N-[1-(R)-(N-히드록시아미노카르보닐)에틸]-N-(2-페닐에틸 )아미노카르보닐)-2-(S)-(N-(2-페닐에틸)아미노카르보닐시클로헥산(6)의 합성
20.0 g(0.130 mmol)의 트랜스-2-시클로헥산디카르복실산 무수물 1 을 120 ml의 DMF에 녹여 불활성 공기 하의 실온에서 교반하면서, 30.0 g(0.248 mmol)의 페닐에틸아민을 첨가한다. 혼합물을 24 시간 동안 교반하고 감압하에서 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 이 염화메탄의 혼합 용액에 녹이고, 유기 용액을 1 M 염산 용액으로 2 번, 물로 1 번, 소금물로 1 번 추출한다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 감압 하에서 농축하여, 2 를 부분 입체 이성질체의 혼합물로 얻는다.
1.25 g(0.54 mmol)의 2, 0.676 g(5.00 mmol)의 1-히드록시벤조트리아졸, 0.635 ml(5.0 mmol) 의 4-에틸모르폴린, 및 1.49 g(5.00 mmol)의 3 (실시예 4의 화합물 3 과 같은 방법으로 제조됨)의 혼합물을 10 ml의 DMF에 녹이 불활성 공기 하의 실온에서 교반하면서, 0.958 g(5.00 mmol)의 1-(3-디메틸아미노프)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드를 첨가한다. 혼합물을 24 시간 동안 교반하고 감압 하에서 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 이 염화메탄의 혼함 용액에 녹이고, 유기 용액을 1 M 염산 용액으로 2 번, 차가운 1 M 수산화 나트륨 용액으로 2 번, 물로 1 번, 소금물로 1 번 추출한다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 감압 하에서 농축하여 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)에서 이 염화메탄/이소프로판을 혼합물로 용리하여 4 를 얻는다.
0.120 g(0.216 mmol)의 4 를 5 ml의 메탄올에 녹인 용액을, 1 기압의 수소 하에서 0.040 g의 10 % 탄소 위팔라듐(10% palladium on carbon)을 사용하여 가수분해한다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 감압 하에 농축한다. 물, 아세토니트릴, 및 트리플루오로아세트산의 혼합물을 용리액으로 하여, 준비해 둔 역상 HPLC에 의해 정제하여 5 와 6 을 수득한다.
[실시예 6]
2-(R)-((N-[1-(R)-(N-히드록시아미노카르보닐)-3-페닐프로필]-N-데실아미노카르보닐)메틸시클로헥사논(6) 및 2-(S)-((N-[1-(R)-(N-히드록시아미노카르보닐)-3-페닐프로필]-N-데실아미노카르보닐)메틸}시클로헥사논(7)의 합성
2.51 g(9.0 mmol)의 N-t-BOC-D-호모페닐알라닌, 1, 1.35 g(10.0 mmol)의 1-히드록시벤조트리아졸 1.27 ml의 4-에틸모르폴린(10.0 mmol), 및 2.00 g(12.5 mmol)의 0-벤질히드륵실아민 히드로클로라이드의 혼합물을 20 ml의 DMF에 녹여 불활성 공기 하의 실온에서 교반하면서, 1.92 g(10.0 mmol)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드를 첨가한다. 혼합물을 24 시간 동안 교반하고 감압 하에서 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 이염화메탄의 혼합 용액에 녹이고, 유기 용액을 1 M 염산 용액으로 2 번, 차가운 1M 수산화 나트륨 용액으로 2 번, 물로 1 번, 소금물로 1 번 추출한다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축한다. 에틸 아세테이트에 녹인 5 M HCL 용액 30 ml에 상기 잔류물을 녹이고 5 시간동안 교반한 다음 감압 하에 농축하여, 2 를 그의 염화수소염의 형태로 수득한다. 이 물질을 3.12 g(20.0 mmol)의 데실 알데히드와 함께 15 ml의 메탄올에 녹이고 빙냉한다. 소듐 시아노보로히드라이드(2.00 g, 31.8 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하고 2 시간 후에 얼음 그릇을 제거한다. 20 시간 동안 더 교반한 후 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트층으로 분별한다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 감압하에서 농축하여, 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)에서 이 염화메탄/메탄을 혼합물로 용리하여 3 을 얻는다.
0.400 g(0.942 mmol)의 3, 0.135 g(1.00 mmol)의 1-히드록시벤조트리아졸, 0.127 ml(1.0 mmol) 의 4-에틸모르폴린, 및 0.156 g(1.00 mmol)의 4 의 혼합물을 2 ml의 DMF에 녹여 불활성 공기 하의 실온에서 교반하면서 0.192 g(1.00 mmol)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드의 혼합물을 첨가한다.
혼합물을 24 시간 동안 교반하고 감압 하에서 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 이 염화메탄의 혼합 용액에 녹이고, 유기 용액을 1 M 염산 용액으로 2 번, 1 M 수산화 나트륨 용액으로 2 번, 물로 1 번, 소금물로 1 번 추출한다. 유기충을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 감압 하에서 농축하여, 수득한 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)에서 이 염화메탄/이소프로판을 혼합물로 용리하여 5 를 얻는다.
0.125 g(0.222 mmol)의 5 를 5 ml의 메탄올에 녹인 용액을,1 기압의 수소 하에서 0.050 g의 10% 탄소 위팔라듐(10 % Palladium on carbon)을 사용하여 가수분해한다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 감압 하에 혼합물을 농축한다. 물, 아세토니트릴, 및 트리플루오로아세트산의 혼합물을 용리액으로 하여, 준비해 둔 역상 HPLC에 의해 정제하여 6 과 7 을 수득한다.
[예 A]
본 발명에 따라 제조된 경구 투약용 정제는 하기의 성분을 함유한다 .
2실시예 2에 따라 제조된 히드록삼산.
화학식(I)에 의한 구조를 갖는 다른 화합물들은 실질적으로 유사한 결과로 사용된다.
[예 B]
본 발명에 따라 제조된 경구 투약용 정제는 하기의 성분을 함유한다.
3실시예 3에 따라 제조된 히드록삼산.
화학식(I)에 의한 구조를 갖는 다른 화합물들은 실질적으로 유사한 결과로 사용된다.

Claims (13)

  1. 화학식(I)의 의한 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 생가수분해성 아미드 또는 생가수분해성 에스테르.
    [화학식 I]
    (식중, (A)(1) R1은 수소; 알킬; 혜테로알킬; 알케닐; 벤질; 혜테로시클릭 고리; 카르보시클릭 고리; 알콕시, 카르보사이클-알킬, 헤테로사이클-알킬; 카르보사이클-혜테로알킬; 헤테로사이를-헤테로알킬, 카르보사이클- 티오; 또는 헤테로사이클-티오이고;
    (2) R2는 수소; 알킬; 알케닐; 알키닐; 헤테로시클릭 고리; 카르보시클릭 고리, 카르보사이클-알킬; 헤테로사이클-알킬, 또는 카르보사이클-헤테로알킬이며;
    (3) R3는 수소; 알킬; 카르보시클릭 고리, 또는 혜테로시클릭 고리이고;
    (4) R4는 알킬; 헤테로알킬, 알킬아미노, 아실아미노; 카르복시알킬, 아미노알킬; 카르보시클릭 고리; 헤테로시클릭 고리; 헤티로사이클-헤테로알킬: 헤테로사이클 -알킬, 또는 전하를 가질 수 있는 부분이며;
    (5) R5는 (a) -O-R6(여기에서 R6는 수소, 알킬, 또는 벤질이다); (b) -N(R9)CH(R10)(R11)(식 중, (i)R9는 수소 또는 알킬이고; (ii) R10및 R11은 각각, 수소, 알킬, 아릴알킬, 알콕시아실, 또는 아미노아실이거나; (iii) R9및 R10은, 그들이 결합된 질소 및 탄소 원자와 함께 4-9원 모노시클릭 혜테로시클릭 고리를 함유한다); (C) 아미노산, 또는 2 또는 3 개의 아미노산을 함유한 펩티드(여기 에서 상기 아미노산 또는 상기 펩티드는 그의 아미노기를 통해 화학식(I)에 결한된다); (d) 알킬; (e) 알케닐: (f) 카르보사이클-알킬, 또는 (g) 카르보사이클-알케닐이며;
    (B) (1) R3및 R4는 함께 3-9원 모노시클릭 카르보시클릭 고리; 7-17원 폴리시클릭 카르보시클릭 고리; 4-9원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리; 또는 7-17원 폴리시클릭 헤테로시클릭 고리를 함유하거나 (2) R4및 R5는 함께 3-13원 모노시클릭 카르보시클릭 고리; 7-17원 폴리시클릭 카르보시클릭 고리; 4-9원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 또는 7-17원 폴리시클릭 헤테로시클릭 고리를 함유한다)
  2. 제 1 항에 있어서, R1 이 수소, 알킬, 또는 아릴알킬이며; 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 2-페닐에틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, R3가 수소 또는 알킬이며; 바람직하게 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, R2가 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클-알킬, 헤테로사이클-알킬, 또는 카르보사이클-헤테로알킬이고. 바람직하게 R2는 C4-C10알킬, C4-C10알케닐, 또는 카르보사이클-알킬이며, 더 바람직하게는 R2는 n-데실, 2-메틸프로필, 2-페닐에틸, 또는 3-페닐프로필인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, R4 가 알킬. 헤테로알킬, 또는 아미노알킬이며: 바람직하게는 R4가 2-메틸프로필 또는 4-아미노부틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 4 항에 있어서, R5가 -N(R9)CH(R10)(R11)(식 중, R9은 수소이고, R10및 R11은 각각, 수소, 알킬, 아릴알킬, 알콕시, 또는 아미노아실이며; 바람직하게는 R10이 수소 또는 아릴알킬이다)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 6항에 있어서, (a) R10이 수소이고, R11이 벤질 또는 아미노아실이거나, (b) R10이 아릴알킬이고, R11이 아미노아실인 것을 특징으로 하는 화합(물.
  8. 제 1 항에 있어서, R3및 R4가 모두 3-9원 모노시클릭 카르보시클릭 고리; 7-17원 폴리시를릭 카르보시클릭 고리; 4-9원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리; 7-17원 폴리시클릭 헤테로시클릭 고리를 함유하며, 바람직하게는 상기 고리가 포화된 모노시클릭 카르보시클릭 고리인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, R4및 R5가 모두 3-13원 모노시클릭 카르보시클릭 고리: 7-17원 폴리시클릭 카르보시클릭 고리; 4-9원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리; 7-17원 폴리시클릭 헤테로시클릭 고리를 함유하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 화학식(I)에 따른 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 생 가수분해성 아미드 또는 생가수분해성 에스테르.
    [화학식 I]
    (식중, (A)(1) Rl은 수소; 알킬; 벤질; 카르보사이클-알킬이고
    (2) R2는 알킬: 알케닐: 카르보사이클-알킬; 혜테로사이클-알킬; 또는 카르보사이클-헤테로알킬이며;
    (3) R3는 수소 또는 알킬이고.
    (4) R4는 알킬, 헤테로알킬, 또는 아미노알린이며;
    (5) R5는 (a) -N(R9)CH(R10)(R11)(식 중, (i)R9는 수소이고, (ii) R10및 R11은 각각, 수소, 알킬. 아릴알킬, 알콕시아실, 또는 아미노아실이거나; (iii) R9및 R10은, 그들이 결합된 질소 및 탄소 원자와 함께, 4-9원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 함유한다); (b) 아미노산, 또는 2 또는 3 개의 아미노산을 함유한 펩티드(여기에서 상기 아미노산 또는 상기 펩티드는 그의 아미노기를 통해 화학식(I)에 결합된다);
    (B)(1) R3및 R4는 함께 3-9원 모노시클릭 카르보시클릭 고리를 함유하거나
    (2) R4및 R5는 함께 3-13원 모노시클릭 카르보시클릭 고리; 7-17원 폴리시클릭 카르보시클릭 고리; 4-9원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리; 또는 7-17인 폴리시클릭 헤테로시클릭 고리를 함유한다)
  11. 하기로 구성된 군에서 선택된 화합물.
    3-(N-[(N-히드록시아미노카르보닐)메틸]-N-이소부틸아미노카르보닐)-2-(R)-이소부틸프로파노일-L-페닐알라닌 아미드
    3-N-[(N-히드륵시아미노카르보닐)메틸]-N-데실아미노카르보닐-2-(R)-이소부틸프로파노일-L-페닐알라닌아미드
    3-(N-(N-히드록시아미노카르보닐)메틸]-N-데실아미노카르보닐}-2-(R )-이소부틸프로파산, 2-페닐에틸 아미드 3-[N-1-(R)-[N-히드록시아미노카르보닐)에틸]-N-(2-페닐에틸)아미노카르보닐}-2-(R)-이소부틸프로파노일-L-페닐알라닌 아미드
    트랜스-1-(R)-N-1-(R)-(N-히드록시아미노카르보닐)에틸]-N-(2-페닐에틸)아미노카르보닐-2-(R)-N-(2-페닐에틸)아미노카르보닐)시클로헥산
    트랜스-1-(S)-[N-(1-(R)-(N-히드록시아미노카르보닐)에틸]-N-(2-페닐에틸)아미노카르보닐)-2-(S)-(N-(2-페닐에틸)아미노카르보닐}시클로헥산
    2-(R)-(N-[1-(R)-(N-히드록시아미노카르보닐)-3-페닐프로필]-N-데실아미노카르보닐메틸)시클로헥사논 및 2-(S)-N-[1-(R)-(N-히드록시아미노카르보닐)-3-페닐프로필]-N-데실아미노카르보빈메틸)시클로헥사논
  12. 하기를 함유하는 약학적 조성물.
    (a) 안전하고 효과적인 양의 제 1 항 내지 제 11 항 중의 어느 한 항의 화합 물; 및 (b) 약학적으로 허용가능한 운반체
  13. 제 1 항 내지 제 11 항 중의 어느 한 항의 화합물을 안전하고 효과적인 양만큼 인간이나 다른 동물 대상에 투약하는 것을 포함하는, 과다한 또는 불필요한 기질 금속성단백분해효소와 관련된 질환의 치료 및 예방법.
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