CN1171780A - 含异羟肟酸的基质金属蛋白酶抑制剂 - Google Patents

含异羟肟酸的基质金属蛋白酶抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及含异羟肟酸的化合物,该化合物可用作基质金属蛋白酶的抑制剂,因而能治疗与这些酶的活性过度相关的疾病。具体说,本发明涉及一种具有结构式(Ⅰ)所示结构的化合物,其中:(A)R1,R2,R3,R4和R5各自选自各种取代基;(B)R3和R4或R4和R5可以共同形成一个环结构;或者是这些化合物的药学上认可的盐、可生物水解的酰胺或可生物水解的酯。此外,本发明还涉及含有结构式(Ⅰ)化合物的药物组合物,和使用这些化合物或含有这些化合物的组合物来治疗以基质金属蛋白酶活性为特征的疾病的方法。

Description

含异羟肟酸的基质金属蛋白酶抑制剂
                         技术领域
本发明涉及用于治疗与基质金属蛋白酶活性，尤其是溶基质素活性过度和/或有害相关的疾病的化合物。具体地说，本发明涉及含异羟肟酸的化合物。
发明背景
许多酶能够降解结构蛋白，是结构上相关的金属蛋白酶。其中包括人皮肤成纤维细胞胶原酶，人皮肤成纤维细胞明胶酶，人痰胶原酶和明胶酶，以及人溶基质素。这些和血管紧张素转化酶及脑啡肽酶一样，是含锌的金属蛋白酶。溶基质素及其相关的酶在介导许多疾病的症状中起重要作用，其中包括类风湿性关节炎(Mullins，D.E.等，Biochim Biophys Acta(1983)695：117-214)；骨关节炎(Henderson，B.等，未来药物(Drugs of the Future(1990)15：495-508)；肿瘤细胞转移(Ibid，Broadhurst，M.J.等，欧洲专利申请276,436(公开于1987)，Reich，R.等，48癌症研究(Cancer Res)3307-3312(1988))；各种溃疡疾病。溃疡性疾病可能因碱灼伤或因绿脓杆菌、棘变形虫属、单纯疱疹和牛痘病毒感染而发生在角膜。
其它以基质金属蛋白酶活性有害为特征的疾病还包括牙周病，大疱性表皮松解和巩膜炎。由于基质金属蛋白酶与多种疾病有关，所以一直在试图制备这些酶的抑制剂。在现有技术文献中公开了许多这类抑制剂。其实例包括1988年9月13日Wolanin等的美国专利No.4,771,038，1988年5月10日Dichens等的美国专利No.4,743,587，1993年12月29日公开的Broadhurst等的欧洲专利公报575,844，1993年5月13日公开的Isomura等的国际专利公报No.WO93/09090，1992年8月12日公开的Beckett等的欧洲专利公报498,665，和1993年2月2日Galardy等的美国专利No.5,183,900。在本领域众所周知的是，基质金属蛋白酶的抑制剂可用于治疗由结构蛋白的降解引起或至少部分由其引起的疾病。虽然已经制备出了许多抑制剂，但是人们仍然需要用于治疗这些疾病的化合物。本发明化合物是对已有的可用于治疗这类病情和疾病的药物的增补，这类疾病的特征是损伤结构蛋白的蛋白质其活性有害。
                        发明综述本发明涉及可用作基质金属蛋白酶抑制剂，并由此用于治疗以这类酶的活性过度为特征的疾病的化合物。此外，与现有技术中的化合物不同，这些化合物降低了其肽的特征，从而能够提高其生物利用度和稳定性。这一改进十分重要，因为现有抑制剂的肽的性特征典型性地因蛋白质水解作用而限制了其生物利用度。
具体地说，本发明涉及结构如结构式(I)所示的化合物：
其中
(A)(1)R1是氢，烷基，杂烷基，烯基，苄基，杂环，碳环，烃氧基，碳环-烷基，杂环-烷基，碳环-杂烷基，杂环-杂烷基，碳环-硫代，杂环-硫代；
(2)R2是氢，烷基，烯基，炔基，杂环，碳环，碳环-烷基，杂环-烷基，或碳环-杂烷基；
(3)R3是氢，烷基，碳环或杂环；
(4)R4是烷基，杂烷基，烷基氨基，酰基氨基，羧基烷基，氨基烷基，碳环，杂环，杂环-杂烷基，杂环-烷基，或能够带电的基团；和
(5)R5是
(a)-O-R6，其中的R6是氢，烷基或苄基；
(b)-N(R9)CH(R10)(R11)，其中
(i)R9是氢或烷基；和
(ii)R10和R11各自为氢，烷基，芳基烷基，烃氧基酰基或氨基酰基；或
(iii)R9和R10连同它们相连的氮原子和碳原子构成一个4-9个原子的单环杂环；
(c)氨基酸或具有2至3个氨基酸的肽，其中所述的氨基酸或肽通过其氨基与结构式(I)相连；
(d)烷基；
(e)烯基；
(f)碳环-烷基；或
(g)碳环-烯基；
(B)以及，其中
(1)R3和R4可以共同构成一个3-9个原子的单环碳环；7-17个原子的多环碳环；一个4-9个原子的多环杂环；或7-17个原子的单环杂环；或者
(2)R4和R5可以共同构成一个3-13个原子的单环碳环；7-17个原子的多环碳环；4-9个原子的单环杂环；或7-17个原子的多环杂环；
或它们的药学上认可的盐，可生物水解的酰胺或可生物水解的酯。
这些化合物至少能够抑制一种哺乳动物基质金属蛋白酶。所以，在另一方面，本发明涉及含有结构式(I)化合物的药物组合物，以及使用这些化合物或含有这些化合物的药物组合物治疗以基质金属蛋白酶活性为特征的疾病的方法。
可以通过将本发明化合物与某种靶向配体结合来命中出现于特定的不希望的部位的基质金属蛋白酶，这种配体对于上述部位的某种标记，例如某种抗体或抗体片段或受体配体具有专一性。
本发明还涉及各种利用了这些化合物独特特性的其它方法。所以，在另一方面，本发明涉及与固体载体结合的结构式(I)化合物。这些结合物可用作纯化所需基质金属蛋白酶的亲和试剂。
在另一方面，本发明涉及与标记结合的结构式(I)化合物。因为本发明化合物与至少一个基质金属蛋白酶结合，可将标记用于在体内或体外细胞培养物中检测较高浓度基质金属蛋白酶的存在。
此外，结构式(I)化合物可以与载体结合，从而可将这些化合物用于免疫过程来制备特异性地与本发明化合物发生免疫反应的抗体。然后，这些抗体既可用于治疗，又可用于检测抑制剂的剂量。
                      具体说明
本发明化合物是哺乳动物基质金属蛋白酶的抑制剂。这些化合物具有结构式I所示的结构
其中
(A)(1)R1是氢，烷基，杂烷基，烯基，苄基，杂环，碳环，烃氧基，碳环-烷基，杂环-烷基，碳环-杂烷基，杂环-杂烷基，碳环-硫代，或杂环-硫代；(以氢，烷基或碳环-烷基为佳；氢，甲基，乙基，异丙基或2-苯乙基更好)
(2)R2是氢，烷基，烯基，炔基，杂环，碳环，碳环-烷基，杂环-烷基，或碳环-杂烷基；(以C4-C10烷基，C4-C10烯基或碳环烷基为佳；癸基，2-甲基丙基，2-苯乙基或3-苯丙基更好)；
(3)R3是氢，烷基，碳环或杂环；(以氢，烷基为佳；氢，甲基或乙基更好；以氢最佳)
(4)R4是烷基，杂烷基，烷基氨基，酰基氨基，羧基烷基，氨基烷基，碳环，杂环，杂环-杂烷基，杂环-烷基，或能够带电的基团；(以2-甲基丙基，羧基甲基，2-羧基乙基，4-氨基丁基，2-苯基乙基，3-苯基丙基，苄基或3-胍基丙基)为佳和
(5)R5是
(a)-O-R6，其中的R6是氢，烷基或苄基；
(b)(较好的是)-N(R9)CH(R10)(R11)，其中
(i)R9是氢或烷基；和
(ii)R10和R11各自为氢，烷基，芳基烷基，烃氧基酰基或氨基酰基；(较好的是，R10或R11的一个为氢)或
(iii)R9和R10连同它们相连的氮原子和碳原子构成一个4-9个原子的单环杂环；
(c)氨基酸或具有2至3个氨基酸的肽，其中所述的氨基酸或肽通过其氨基与结构式(I)相连；
(d)烷基；
(e)烯基；
(f)碳环-烷基；或
(g)碳环-烯基；
(B)以及，其中
(1)R3和R4可以共同构成一个3-9个原子的单环碳环；7-17个原子的多环碳环；一个4-9个原子的单环杂环；或7-17个原子的多环杂环；(以饱和的单环或多环碳环为佳，饱和单环碳环更好)或者
(2)R4和R5可以共同构成一个3-13个原子的单环碳环；7-17个原子的多环碳环；4-9个原子的单环杂环；或7-17个原子的多环杂环；
或它们的药学上认可的盐，可生物水解的酰胺或可生物水解的酯。
较好的结构式(I)化合物是R3，R4和R5都不结合成环的那些；以及只有R3和R4共同形成一个环的那些。最好的是R3，R4和R5都不结合成环的那些。
较好的R5基团实例包括但不限于：
Figure A9519720300091
专用语的定义与使用
以下是本文中一系列专用语的定义。
“酰基”或“羰基”是羧酸去除羟基后形成的基团(即R-C(＝O))。较好的酰基基团包括(例如)乙酰基，甲酰基和丙酰基。
“酰氧基”是具有酰基取代基的氧基(即-O-酰基)；例如，-O-C(＝O)-烷基。
“酰基氨基”是具有酰基取代基的氨基(即-N-酰基)；例如，-NH-C(＝O)-烷基。
“烃氧基酰基”是具有烃氧基(-O-R-)取代基的酰基(-C(＝O)-)，例如-C(＝O)-O-烷基。
“烯基”是具有2至15个碳原子的取代或非取代烃链基团；除非另作说明，以2至10个碳原子为佳；4-10个碳原子更好。较好的是具有至少一个烯烃双键的烯基取代基(包括例如乙烯基，烯丙基或丁烯基)。
“炔基”是具有2至15个碳原子的取代或非取代烃链基团；除非另作说明，以2至10个碳原子为佳；4-10个碳原子更好。链中具有至少一个碳-碳三键。
“烃氧基”是具有烃链取代基的氧基，其中的烃链是烷基或烯基(即-O-烷基或-O-烯基)。较好的烃氧基包括(例如)甲氧基，乙氧基，丙氧基或烯丙氧基。
“烷基”是非取代或取代的，具有1至15个碳原子的饱和烃链基团；除非另作说明，以1至10个碳原子为佳；4至10个碳原子更好。较好的烷基包括(例如)取代或非取代的甲基，乙基，丙基、异丙基和丁基。
“烷基氨基”是具有一个或两个烷基取代基的胺基(即-N-烷基)。
“氨基酰基”是具有一个氨基取代基的酰基(即-C(＝O)-N)；例如，-C(＝O)-NH2。氨基酰基中的氨基基团可以是非取代的(即伯胺)或被一个或两个烷基取代，即形成仲胺或叔胺。
“芳基”是芳香族的碳环基团。较好的芳基基团包括(例如)，苯基，甲苯基，二甲苯基，异丙苯基和萘基。
“芳基烷基”是被芳基取代的烷基，较好的芳基烷基包括苄基、苯乙基和苯基丙基。
“芳基氨基”是被一个芳基取代的胺基(即-NH-芳基)。
“芳氧基”是具有一个芳基取代基的氧基(即-O-芳基)。
“能够带电”指能够带电荷的基团(例如季铵基团)，或在合适的pH下会带电的基团(如羧基或氨基)。
“碳环”是非取代或取代，饱和、不饱和或芳香族的烃环基团。碳环是单环，或是稠环，桥环或螺环之类多环体系。单环碳环通常含有3至9个原子，3至6个更好。但是，如果R4和R5一起成环，这样的单环以具有3-13个原子为佳。多环碳环含有7至17个原子，以7至13个为佳。
“碳环-烷基”是被一个碳环取代的非取代或取代烷基。碳环以芳基或环烷基为佳；芳基更好。较好的碳环-烷基包括苄基，苯乙基和苯基丙基。
“碳环-杂烷基”是被一个碳环取代的非取代或取代的杂烷基。碳环以芳基或环烷基为佳；芳基更好。杂烷基最好是2-氧杂丙基，2-氧杂乙基，2-硫杂丙基，2-硫杂乙基。
“碳环-硫代”是被一个碳环取代的硫原子。碳环以芳基或环烷基为佳；芳基更好。
“羧基烷基”是被一个羧基(即-C(＝O)OH)取代的非取代或取代烷基。
“环烷基”是饱和碳环基团。较好的环烷基包括(例如)环丙基，环丁基和环己基。
“环杂烷基”是饱和的杂环。较好的环杂烷基包括(例如)吗啉，哌啶，哌嗪和呋喃(furanyl)。
“稠环”是叠加在一起，例如共有两个环原子的环。一个环可以与一个以上的环稠合。
“杂环-烷基”是被一个杂环取代的非取代或取代烷基。杂环基团以芳基或环杂烷基为佳；芳基更好。
“杂环-杂烷基”是被一个杂环取代的非取代或取代杂烷基。杂环基团以芳基或环杂烷基为佳；芳基更好。
“杂环-硫代”是被一个杂环取代的硫原子。杂环基团以芳基或环杂烷基为佳；芳基更好。
“杂原子”是氮，硫或氧原子。含有一个或多个杂原子的基团可能含有不同的杂原子。
“杂烷基”是非取代或取代的，具有3至8个原子其中包括碳原子以及1或2个杂原子的饱和链基团。
“杂环”是非取代或取代，饱和、不饱和或芳香族的环基，其中在环中包含碳原子和一个或多个杂原子。杂环是单环，或稠环、桥环或螺环等多环体系。单环杂环含有3至9个原子，4至7个原子更好。多环杂环含有7至17个原子，7至13个更好。
“杂芳基”是芳香族杂环基团。较好的杂芳基包括(例如)噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡啶基，吡嗪基，噻唑基，嘧啶基，喹啉基和四唑基。
“卤代”，“卤素”或“卤化物”指氯、溴、氟或碘原子基团。较好的卤化物是氯和氟。
此外，本文中的“低级”烃基(例如“低级”烷基)指具有1至6个碳原子的烃链，1至4个更好。
“药学上认可的盐”指在任意的酸基团(例如羧基)处形成的阳离子盐，或在任意的碱基团(例如氨基)处形成的阴离子盐。许多的这类盐在本领域是众所周知的，例如在Johston等于1987年9月11日公开的国际专利公报87/05297中所说明的(在此引用参考)。较好的阳离子盐包括碱金属盐(例如钠盐和钾盐)，和碱土金属盐(例如镁盐和钙盐)。较好的阴离子盐包括卤化物(例如氯化物)。
“可生物水解的酯”指基本上不干扰该化合物的抑制活性的异羟肟酸的酯，或者该酯很容易在人或其它较低级动物体内转化为活性的异羟肟酸。这样的酯包括不会干扰异羟肟酸生物活性的那些。许多这类酯在本领域是众所周知的，例如在Johnston等于1987年9月11日公开的国际专利公报87/05297中所说明的(在此引用参考)。这类酯包括低级烷基酯，低级酰氧基烷基酯(例如乙酰氧基甲基酯，乙酰氧基乙基酯，氨基羰基氧基甲基酯，新戊酰氧基甲基酯和新戊酰氧基乙基酯)，内酯(例如2-苯并[c]呋喃酮基酯和硫代苯酞酯)，低级烃氧基酰氧基烷基酯(例如甲氧基羰基氧基甲基酯，乙氧基羰基氧基乙基酯和异丙氧基羰基氧基乙基酯)，烃氧基烷基酯，胆碱酯和烷基酰基氨基烷基酯(例如乙酰胺基甲基酯)。
“可生物水解的酰胺”指结构式(I)化合物的酰胺，它不会影响这些化合物的金属蛋白酶抑制活性，或者它们很容易在人或其它较低级动物体内转化为具有活性的结构式(I)所示的化合物。这些酰胺包括不会干扰结构式(I)化合物生物活性的那些。许多这类酰胺是本领域众所周知的，其中包括：低级烷基酰胺(例如乙酰胺，丙酰胺等)，氨基酸酰胺(例如甘氨酰胺，丙氨酰胺，脯氨酰胺等)，多肽酰胺(例如丙氨酰丙氨酰胺，甘氨酰脯氨酰胺等)，烃氧基甲酰胺(例如甲氧基甲酰胺，苄氧基甲酰胺等)和烷基氨基甲酰胺(例如甲基氨基甲酰胺，乙基氨基甲酰胺等)。
“溶剂化物”指由溶质(例如异羟肟酸)与溶剂(例如水)结合形成的复合物。参见J.Honig等，Van Nostrand化学词典(The Van Nostrand Chemist’sDictionary)，p.650(1953)。本发明使用的药学上认可的溶剂包括不影响异羟肟酸生物活性的那些(例如水，乙醇，乙酸，N，N-二甲基甲酰胺)。
按照以上定义及本文中的使用，取代基本身可以是被取代过的。这样的取代可以是单取代或多取代。这样的取代基包括C.Hansch和A.Leo在“用于化学及生物学中相关性分析的取代基常数”(Substituent Constants for CorrelationAnalysis in Chemistry and Biology(1979))中所列出的那些，在此引用参考。较好的取代基包括(例如)烷基，烯基，烃氧基，羟基，氧代，硝基，氨基，氨基烷基(例如氨基甲基等)，氰基，卤代，羧基，烃氧基酰基(例如乙酯基(carboethoxy)等)，硫羟基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基(例如哌啶基，吗啉基，吡咯烷基等)，亚氨基，硫代，羟基烷基，芳基氧基，芳基烷基，以及它们的组合。
本文中“哺乳动物基质金属蛋白酶”指在哺乳动物中发现的酶，它能够在合适的试验条件下催化胶原、明胶或蛋白多糖的降解。合适的试验条件可参见例如美国专利No4,743,587，该专利引证了Cawston等在“分析生物化学”(AnalBiochem)(1979)99；340-345中所述的方法，Weingarten，H.等在“生物化学生理学研究通讯”(Biochem Biophy Res Comm)(1984)139：1184-1187中描述了一种合成底物的使用。当然，任何一种用于分析这类结构蛋白降解作用的标准方法都可以使用。本文中提到的基质金属蛋白酶都是含锌蛋白酶，它们在结构上类似于人的溶基质素或皮肤成纤维细胞胶原酶。当然，可以在上述的试验中测试候选化合物抑制基质金属蛋白酶的活性。可使用分离的基质金属蛋白酶来证实本发明化合物的抑制活性，或者也可以使用含有这类能够使组织降解的酶的粗提取物。化合物：以下是本发明范围内的一系列较好的化合物，但不是全部。
Figure A9519720300131
Figure A9519720300141
Figure A9519720300151
Figure A9519720300161
Figure A9519720300171
Figure A9519720300191
通常，可利用以下方法来制备结构式(I)的异羟肟酸化合物。衍生自N-烷基甘氨酸或N-烷基D-氨基酸的适当保护(O-被保护或N，O-被保护)的异羟肟酸与适当取代的羧酸偶合。可以使用多种碳化二亚胺试剂，以及混合酸酐法，或者肽偶合中常用的其他偶合法。用适当的化学方法除去保护基团后可得到所需的化合物。
组合物：
本发明的组合物包括：
(a)安全有效量的结构式(I)化合物和
(b)药学上认可的载体。
如上所述，许多疾病已知是由具破坏基质的作用的金属蛋白酶活性过度或有害而引起的。其中包括：肿瘤转移，骨关节炎，类风湿性关节炎，皮肤炎症，溃疡，特别是角膜溃疡，对感染的反应，牙周炎等。所以，本发明化合物可有效地治疗与这种有害的活性相关的疾病。
所以，可将本发明化合物配制成用于治疗或预防这类疾病的药物组合物。使用的是标准药物制剂技术。例如Remington药物科学(Remington’sPharmaceutical Sciences)，Mach Publishing Company，Easton，Pa.，最新版中所述的那些方法。
“安全有效量”的结构式(I)化合物指按照本发明的方法使用时，该量能够在人或其它较低级动物体内在活性部位有效地抑制基质金属蛋白酶，但没有不良的副作用(例如毒性，刺激性或过敏反应)，相当于具有合理的疗效/风险比。显然，具体的“安全有效量”根据以下因素而不同，例如具体需要治疗的病情，病人的生理情况，疗程，同时进行的治疗(如果使用)的特性，具体的使用剂型，使用的载体，结构式(I)化合物在其中的溶解度，和组合物较适宜的剂量方案。
本发明组合物最好是单位剂型的。本文中，“单位剂型”指根据较好的临床实践，适于以单剂量形式给人或其它较低级动物施用的本发明组合物，其中含有一定量结构式(I)化合物。这些组合物宜包含约5mg(毫克)至约1000mg结构式(I)化合物，约10mg至约500mg更好，约10mg至300mg还要好。
本发明组合物可以有多种剂型，可为(例如)适于口服、直肠给药、外用或注射给药的任意一种。根据要求的具体给药途径，可以使用多种本领域众所周知的药学上认可的载体。其中包括固体或液体填充剂，稀释剂，助水溶剂，表面活性剂和包囊物质。其中可包含任选的药物活性成份，这些成份应基本上不影响结构式(I)化合物的抑制活性。与结构式(I)化合物联用的载体的量应足够提供实用数量的物质以用于按单位剂量施用结构式(I)化合物。以下参考文献中描述了用于制造本发明方法中所用剂型的技术和配方，全部文献均在此引用参考：现代制药学(Morden Pharmaceutics)，第9章和第10章(Banker&Rhodes编，1979)；Lieberman等，药物剂型：片剂(Pharmaceutical Dosage Forms：Tablet)(1981)；Ansel，药物剂型导论(Introduction to Pharmaceutical DosageForms)第2版(1976)。
具体地说，适于全身给药的药学上认可的载体包括糖，淀粉，纤维素及其衍生物，麦芽，明胶，滑石粉，硫酸钙，植物油，合成油，多元醇，藻酸，磷酸盐缓冲液，乳化剂，等渗盐水和无热原水。适于注射给药的载体包括丙二醇，油酸乙酯，吡咯烷酮，乙醇和芝麻油。较好的是，在注射给药的组合物中，药学上认可的载体至少占组合物总重的约90％。
各种口服剂型均可使用，其中包括片剂、胶囊、颗粒剂和粗粉剂等固体剂型。这些口服剂型中含有安全有效量的结构式(I)化合物，通常至少约5％，约25％至约50％更好。片剂可以是压制片，研制片，肠溶片，糖衣片，膜衣片或多层压制片，其中含有合适的粘合剂，润滑剂，稀释剂，崩解剂，色素，调味剂，助流剂和助熔剂。液体口服剂型包括水溶液，乳剂，悬浮剂，由非泡腾颗粒再生而成的溶液和/或悬浮剂，以及由泡腾颗粒再生而成的泡腾剂，其中含有合适的溶剂，防腐剂，乳化剂，悬浮剂，稀释剂，甜味剂，助熔剂，色素和调味剂。较好的用于口服的载体包括明胶，丙二醇，棉籽油和芝麻油。
本发明的组合物还可以外用，即将组合物直接敷于或分散于受试者的表皮或上皮组织。这样的组合物包括例如洗剂，霜剂，溶液，凝胶剂和固体。这些外用组合物宜含有安全有效量的结构式(I)化合物，通常至少约0.1％，约1％至约5％更好。合适的外用载体最好能以连续膜的形式保留在皮肤上适当位置，不会因出汗或浸水而流失。通常，载体是有机的，而且能够将结构式(I)化合物分散或溶解于其中。这样的载体包括药学上认可的润肤剂，乳化剂，增稠剂和溶剂。
给药方法：
本发明还提供了治疗或预防人或其它较低级动物体内与基质金属蛋白酶活性过度或有害相关的疾病的方法，即给所述的受试者施用安全有效量的结构式(I)化合物。本文中，“与基质金属蛋白酶活性过度或有害相关的疾病”指各种以基质蛋白降解为特征的疾病。本发明方法可用于治疗例如骨关节炎，牙周病，角膜溃疡，肿瘤转移，类风湿性关节炎等疾病。
本发明的结构式(I)化合物和组合物可以外用或全身给药。全身给药包括将结构式(I)化合物引入机体组织的任意方法，例如关节腔内给药(尤其是在类风湿性关节炎的治疗中)，鞘内给药，硬膜外给药，肌内给药，透皮给药，静脉内给药，牙周内给药，皮下给药，舌下给药，直肠给药和口服。本发明的结构式(I)化合物以口服为佳。
抑制剂的具体给药剂量与疗程相互联系。剂量与疗程还取决于以下因素：例如具体施用的结构式(I)化合物，治疗适应症，结构式(I)化合物在需要抑制基质金属蛋白酶的部位达到最低抑制浓度的能力，受试者的个人特性(例如体重)，对治疗方案的顺应性，以及治疗方法任何副作用的产生与程度。
通常，对成人(体重约70kg)，每天施用约5mg至约3000mg结构式(I)化合物，约5mg至约1000mg较好，约10mg至约100mg更好。应当理解，这些剂量范围只是举例，日剂量可根据上述因素进行调整。
治疗类风湿性关节炎的较好的给药方法是口服或关节腔内注射。正如本领域已知和所实践的，所有用于注射的制剂都必需是无菌的。对于哺乳动物，尤其是人(假设体重约70kg)，个体剂量以约10mg至约1000mg为宜。
较好的全身给药方法是口服。个体剂量以约10mg至约1000mg为宜，约10mg至300mg更好。
可通过外用来对全身给予结构式(I)化合物，或对受试者进行局部治疗。结构式(I)化合物的外用量取决于皮肤的敏感性，需要治疗的组织的类型及其位置，施用的组合物和载体(如果有)，具体施用的结构式(I)化合物，以及具体需要治疗的疾病和要求达到的全身(区别于局部性)效果的程度等因素。
对全身治疗的适应症来说，化合物以口服为佳。这些适应症包括类风湿性关节炎，骨关节炎和肿瘤转移。
利用靶向配体，本发明的抑制剂可以达到发生基质金属蛋白酶蓄积的特定位置。例如，为了使抑制剂达到肿瘤中的基质金属蛋白酶，可将抑制剂与某种抗体或其片段结合，这些抗体或其片段，正如免疫毒素的制备中众所周知的，可与某种肿瘤标记发生免疫反应。靶向配体还可以是适合于肿瘤上某受体的配体。任何能与预期的靶组织的标记发生特异性反应的靶向配体均可使用。将本发明化合物与靶向配体偶合的方法是众所周知的，而且与下文中与载体偶合的方法类似。可如前文所述将结合物配成制剂施用。
对于局部疾病，以外用为宜。例如，为了治疗角膜溃疡，可对患眼直接施滴眼液或气雾剂之类的制剂。用于角膜的治疗，还可以将本发明化合物配制成凝胶剂或软膏剂，或者可以将其包裹在胶原或亲水性聚合物眼罩之中。也可以将材料作为接触镜片或贮库或结膜下制剂的形式进行内置。用于治疗皮肤炎症，化合物可以凝胶剂、糊剂、膏药或软膏剂的形式局部外用。所以，治疗的方式反映了病情的特性，在本领域中，任意选定途径的合适制剂是可变的。
当然，在前文中，本发明化合物可单独施用也可以以混合物形式施用，组合物中还可以包含对适应症来说合适的其它药物或赋形剂。
本发明的有些化合物还能够在通常低于作用于哺乳动物金属蛋白酶的浓度水平抑制细菌金属蛋白酶。有些细菌金属蛋白酶似乎对抑制剂的立体化学特性依赖性较低，但是非对映体之间在使哺乳动物蛋白酶失活的能力上被发现有显著不同。所以，这种活性的模式可被用于区别哺乳动物的酶和细菌的酶。
抗体的制备和使用：
也可将本发明化合物用在免疫过程中，以制取对本发明化合物具有免疫特异性的抗血清。由于本发明化合物相对较小，它们可方便地与抗原性中性的载体，例如常用的钥孔蝛血蓝素(KLH)或血清白蛋白载体偶合。对那些具有羧基官能度的本发明化合物来说，可利用本领域众所周知的方法来进行与载体的偶合。例如，可将羧基残基还原成醛，然后通过与蛋白质载体的侧链氨基反应来进行偶合，然后可随意还原形成的亚氨键。也可以使用例如二环己基碳化二亚胺或其它碳化二亚胺脱水剂之类的缩合剂，使羧基残基与侧链氨基反应。
也可以使用接头化合物来进行偶合：同双官能接头和杂双官能接头都能够向Pierce Chemical Company，Rockford，I11购得。然后可将形成的免疫原性复合物注射入合适的哺乳动物受试者，例如小鼠，家兔等。合适的免疫过程包括，按照程序在佐剂的存在下重复注射免疫原，从而加强血清中抗体的产生。利用本领域中目前标准的免疫测试法，使用本发明化合物为抗原，可方便地测得免疫血清的滴度。
可直接使用获得的抗血清，或者采集外周血淋巴细胞或免疫动物的脾，使抗体产生细胞增殖，然后使用标准免疫测试技术鉴定合适的抗体细胞，制取单克隆抗体。
然后，可将多克隆制品或单克隆制品用于检测涉及本发明化合物的治疗或预防方法。在疗程的不同时刻，利用使用本发明抗体制品的标准免疫技术，可对合适的样本，例如采自血液、血清、尿液或唾液的样本检测其中是否存在所给予的抑制剂。
本发明的化合物还可以利用标准偶合法与闪烁照相标记之类的标记物，例如锝99或1-131偶合。给受试者施用标记后的化合物，以确定体内基质金属蛋白酶过量的位置。抑制剂选择性地与基质金属蛋白酶结合的能力有利于原位反映这些酶的分布。该技术还可用在组织学方法中，而且标记的本发明化合物可用在竞争性免疫测定中。
以下非限制性的实施例说明了本发明的化合物，组合物，方法及用途。
                实施例13-{N-[(N-羟基氨基羰基)甲基]-N-异丁基氨基羰基}-2-(R)-异丁基丙酰-L-
            苯丙氨酰胺的合成
Figure A9519720300251
4-甲基戊酸(150g，1.3mol)溶解在150ml苯中。缓慢加入草酰氯(163g，1.3mol)，将混合物加热至50℃后搅拌1.5小时。产物经140-145℃蒸馏得1。
在氩气氛下将(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮(100g，565mmol)溶解在800ml四氢呋喃(THF)中，并冷却至-78℃。滴加正丁基锂(250ml，620mmol，2.5M的己烷溶液)，然后搅拌混合物15分钟。缓慢加入4-甲基戊酰氯，1，(83.4g，85.7ml，620mmol)并继续搅拌2小时后，用氯化铵终止反应，用乙酸乙酯萃取。用4∶1的己烷：EtOAc在硅胶柱上纯化产物得2。
在氩气氛下将2(50g，181.8mmol)的THF(100ml)溶液冷却至-78℃。缓慢加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(200ml，200mmol，1M的THF溶液)，混合物搅拌10分钟。缓慢加入溴乙酸叔丁酯(29.5ml，200mmol)，3.5小时后，将反应升温至-10℃，并继续搅拌1.5小时。用氯化铵终止反应，用乙酸乙酯萃取。用7∶1的己烷：EtOAc在硅胶柱上纯化产物得3。
在氩气氛下将3(9.725g，25mmol)在4∶1THF-水(125ml)中的溶液冷却至0℃。用注射器加入双氧水(30％，10.2ml，100mmol)，然后加入LiOH·H2O(1.64g，40mmol)的水(50ml)溶液。1.5小时后，缓慢加入亚硫酸钠(12.6g，100mmol)的水(75ml)溶液。用二氯甲烷萃取混合物3次。用HCl将水层酸化至pH2，用乙酸乙酯萃取4次。用盐水洗涤乙酸乙酯层，然后用硫酸镁干燥。过滤后，真空去除乙酸乙酯后得4。
在室温下，在惰性气体下，将0.230g(1.00mmol)4，0.135g(1.00mmol)1-羟基苯并三唑，0.127ml(1.00mmol)4-乙基吗啉和0.164g(1.00mmol)苯丙氨酰胺形成的混合物搅拌溶解在2mlN，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，同时加入0.192g(1.00mmol)盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺。将混合物搅拌24小时，然后在减压下浓缩。用乙酸乙酯加二氯甲烷吸收残留物，有机溶液用1M盐酸溶液萃取2次，用1M氢氧化钠溶液萃取2次，用水萃取1次，用盐水萃取1次。有机相以硫酸钠干燥，经过滤，减压浓缩后得5。
将叔丁酯5(0.376g，1.00mmol)溶解在3.5ml三氟乙酸中，在室温下静置1小时。减压除去三氟乙酸后得产物6。
将20.0g(0.125mole)盐酸O-苄基羟基胺和35.0ml(25.4g，0.251mole)三乙胺溶解在300ml二氯甲烷中，将此混合物冷却至-78℃。在此混合物中缓慢加入溴乙酰溴(11.0ml，25.5g，0.126mole)，加完后再在-78℃搅拌溶液45分钟。溶液用水萃取2次，有机相用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。残留物以1∶1的己烷和乙酸乙酯处理，过滤分离出生成的沉淀7。
在冰浴中冷却1.5g(6.15mmol)7在20ml DMF中的溶液，同时加入0.84ml(0.61g，6.0mmol)三乙胺。在冷却的溶液中加入0.92ml(0.68g，9.2mmol)异丁胺后，搅拌混合物45分钟，然后加入100ml水。用乙酸乙酯萃取混合物，有机相用硫酸钠干燥，经过滤，减压浓缩后得8。
在室温下，在惰性气体下，搅拌0.320g(1.00mmol)6，0.135g(1.00mmol)1-羟基苯并三唑，0.127ml 4-乙基吗啉和0.236g(1.00mmol)8在2mlDMF中的混合物，同时加入0.192g(1.00mmol)盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺。将混合物搅拌24小时，然后减压浓缩。用乙酸乙酯加二氯甲烷吸收残留物，有机溶液用1M盐酸溶液萃取2次，用1M氢氧化钠溶液萃取2次，用水萃取1次，用盐水萃取1次。有机相以硫酸钠干燥，经过滤，减压浓缩后得9。
在1大气压氢气下，用10％钯碳0.10g，氢解0.553g(1.00mmol)9在20ml甲醇中的溶液。过滤去除催化剂，减压浓缩后分离得10。
                    实施例2
3-{N-[(N-羟基氨基羰基)甲基]-N-癸基氨基羰基}-2-(R)-异丁基丙酰-L-
               苯丙氨酰胺(5)的合成
Figure A9519720300271
将2.36g(15.0mmol)癸胺和0.84ml(0.61g，6.0mmol)三乙胺溶解在15mlN，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在冰浴中冷却并搅拌。在冷却的溶液中滴加1.22g(5.0mmol)1(按照实施例1中制备化合物7的方法来制备)，然后再搅拌45分钟，然后去除冰浴。继续搅拌30分钟后，用100ml水稀释混合物。用乙酸乙酯萃取混合物，然后，有机相用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物以(硅胶)柱色谱纯化(以二氯甲烷/异丙醇洗脱)，得2。
在室温下，在惰性气体下，将0.320g(1.00mmol)3(按照实施例1中制备化合物6的方法来制备)，0.135g(1.00mmol)1-羟基苯并三唑，0.127ml 4-乙基吗啉和0.320g(1.00mmo)2搅拌溶解在2mlDMF中，同时加入0.192g(1.00mmol)盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺。将混合物搅拌24小时，然后减压浓缩。用乙酸乙酯加二氯甲烷吸收残留物，有机溶液用1M盐酸溶液萃取2次，用1M氢氧化钠溶液萃取2次，用水萃取1次，用盐水萃取1次。有机相以硫酸钠干燥，经过滤，减压浓缩后得到的残留物以(硅胶)柱色谱纯化(以二氯甲烷/异丙醇洗脱)，得4。
在1大气压氢气下，用10％钯碳0.10g氢解0.300g(0.48mmol)4在20ml甲醇中的溶液。过滤去除催化剂，减压浓缩后分离得5。
                      实施例3
3-{N-[(N-羟基氨基羰基)甲基]-N-癸基氨基羰基}-2-(R)-异丁基丙酸，
               2-苯基乙基酰胺(6)的合成
在室温下，在惰性气体下，将0.230g(1.00mmol)1(按照实施例1中制备化合物4的方法来制备)，0.135g(1.00mmol)1-羟基苯并三唑，0.127ml 4-乙基吗啉和0.121g(1.00mmol)苯乙胺搅拌溶解在2mlDMF中，同时加入0.192g(1.00mmol)盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺。将混合物搅拌24小时，然后减压浓缩。用乙酸乙酯加二氯甲烷吸收残留物，有机相用1M盐酸溶液萃取2次，用1M氢氧化钠溶液萃取2次，用水萃取1次，用盐水萃取1次。有机相以硫酸钠干燥，经过滤，减压浓缩后，得2。
将叔丁酯2(0.315g，0.94mmol)溶解在3.5ml三氟乙酸中，在室温下静置1小时。减压除去三氟乙酸得产物3。
在室温下，在惰性气氛下，将0.250g(0.90mmol)3，0.135g(1.00mmol)1-羟基苯并三唑，0.127ml(1.0mmol)4-乙基吗啉和0.320g(1.00mmol)4(按照实施例2中制备化合物2的方法来制备)搅拌溶解在2mlDMF中，同时加入0.192g(1.00mmol)盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺。将混合物搅拌24小时，然后减压浓缩。用乙酸乙酯加二氯甲烷吸收残留物，有机溶液用1M盐酸溶液萃取2次，用1M氢氧化钠溶液萃取2次，用水萃取1次，用盐水萃取1次。有机相以硫酸钠干燥，经过滤，减压浓缩后得到的残留物以(硅胶)柱色谱纯化(以二氯甲烷/异丙醇洗脱)，得5。
在1大气压氢气下，用10％钯碳0.040g氢解0.111g(0.22mmol)5在5ml甲醇中的溶液。过滤去除催化剂，减压浓缩后分离得6。
                     实施例43-{N-[ 1-(R)-(N-羟基氨基羰基)乙基]-N-(2-苯基乙基)氨基羰基}-2-(R)-
         异丁基丙酰-L-苯丙氨酰胺(6)的合成
在室温在惰性气氛下将1.70g(9.0mmol)N-t-BOC-D-丙氨酸，1，1.35g(10.0mmol)1-羟基苯并三唑，1.27ml(10.0mmol)4-乙基吗啉和2.00g(12.5mmol)O-盐酸苄基羟基胺搅拌溶解在20mlDMF中，同时加入1.92g(10.0mmol)盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺。将混合物搅拌24小时，然后减压浓缩。用乙酸乙酯加二氯甲烷吸收残留物，有机溶液相用冷的1M盐酸溶液萃取2次，用冷的1M氢氧化钠溶液萃取2次，用水萃取1次，用盐水萃取1次。有机相以硫酸钠干燥，经过滤，减压浓缩。以5MHCl的乙酸乙酯溶液30ml，将残留物溶解于其中，搅拌5小时，然后低压浓缩得盐酸盐形式的2。将此物质与2.40g(20.0mmol)苯乙醛一起溶解在15ml甲醇中，并在冰浴中冷却。在混合物中加入氰基氢硼化钠(2.00g，31.8mmol)，2小时后去除冰浴。继续搅拌20小时后，减压浓缩混合物，将残留物分配在水和乙酸乙酯中。有机相用硫酸钠干燥，经过滤，减压浓缩得到的残留物以(硅胶)柱色谱纯化(以二氯甲烷/甲醇洗脱)，得3。
在室温下，在惰性气氛下，将0.250g(0.838mmol)3，0.135g(1.00mmol)1-羟基苯并三唑，0.127ml(1.0mmol)4-乙基吗啉和0.320g(1.00mmol)4(按照实施例1中制备化合物6的方法来制备)搅拌溶解在2mlDMF中，同时加入0.192g(1.00mmol)盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺。将混合物搅拌24小时，然后减压浓缩。用乙酸乙酯加二氯甲烷吸收残留物，有机溶液用1M盐酸溶液萃取2次，用1M氢氧化钠溶液萃取2次，用水萃取1次，用盐水萃取1次。有机相以硫酸钠干燥，经过滤，减压浓缩后得到的残留物以(硅胶)柱色谱纯化(以二氯甲烷/异丙醇洗脱)，得5。
在1大气压氢气下，用10％钯碳0.040g氢解0.120g(0.276mmol)5的5ml甲醇溶液。过滤去除催化剂，减压浓缩后分离得6。
                      实施例5
反式-1-(R)-{N-[1-(R)-(N-羟基氨基羰基)乙基]-N-(2-苯基乙基)氨基羰基}-
      2-(R)-{N-(2-苯基乙基)氨基羰基}环己烷(5)和
反式-1-(S)-{N-[1-(R)-(N-羟基氨基羰基)乙基]-N-(2-苯基乙基)氨基羰基}-2-
        (S)-{N-(2-苯基乙基)氨基羰基}环己烷(6)的合成
Figure A9519720300311
室温下，在惰性气氛下将20.0g(0.130mol)反式-1，2-环己烷二羧酸酐，1，搅拌溶解在120mlDMF中，同时加入30.0g(0.248mol)苯基乙基胺。混合物搅拌24小时后减压浓缩。用乙酸乙酯加二氯甲烷吸收残留物，有机溶液用1M盐酸溶液萃取2次，用水萃取1次，用盐水萃取1次。有机相以硫酸钠干燥，经过滤，减压浓缩后得2，此为非对映体混合物。
在室温下，在惰性气氛下，将1.25g(4.54mmol)2，0.676g(5.00mmol)1-羟基苯并三唑，0.635ml(5.0mmol)4-乙基吗啉和1.49g(5.00mmol)3(按照实施例4中制备化合物3的方法来制备)搅拌溶解在10mlDMF中，同时加入0.958g(5.00mmol)盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺。将混合物搅拌24小时，然后减压浓缩。用乙酸乙酯加二氯甲烷吸收残留物，有机溶液用1M盐酸溶液萃取2次，用冷1M氢氧化钠溶液萃取2次，用水萃取1次，用盐水萃取1次。有机相以硫酸钠干燥，经过滤，减压浓缩后得到的残留物以(硅胶)柱色谱纯化(以二氯甲烷/异丙醇洗脱)，得4。
在1大气压氢气下，用10％钯碳0.040g氢解0.120g(0.216mmol)4的5ml甲醇溶液。过滤去除催化剂，减压浓缩。用水、乙腈和三氟乙酸进行制备反相高效液相色谱纯化，得5和6。
                     实施例62-(R)-{{N-[1-(R)-(N-羟基氨基羰基)-3-苯基丙基]
          -N-癸基氨基羰基}甲基}环己酮(6)和2-(S)-{{N-[1-(R)-(N-羟基氨基羰基)-3-苯基丙基]
       -N-癸基氨基羰基}甲基}环己酮(7)的合成
在室温于惰性气氛下将2.51g(9.0mmol)N-t-BOC-D-高苯丙氨酸，1，1.35g(10.0mmol)1-羟基苯并三唑，1.27ml(10.0mmol)4-乙基吗啉和2.00g(12.5mmol)盐酸O-苄基羟基胺搅拌溶解在20mlDMF中，同时加入1.92g(10.0mmol)盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺。将混合物搅拌24小时，然后减压浓缩。用乙酸乙酯加二氯甲烷吸收残留物，有机溶液用冷的1M盐酸溶液萃取2次，用冷的1M氢氧化钠溶液萃取2次，用水萃取1次，用盐水萃取1次。有机相以硫酸钠干燥，经过滤，减压浓缩。以5M HCl的乙酸乙酯溶液30ml，将残留物溶解于其中，搅拌5小时，然后减压浓缩得盐酸盐形式的2。将此物质与3.12g(20.0mmol)癸醛一起溶解在15ml甲醇中，并在冰浴中冷却。在混合物中加入氰基氢硼化钠(2.00g，31.8mmol)，2小时后去除冰浴。继续搅拌20小时后，减压浓缩残留物，将残留物分配在水和乙酸乙酯中。有机相用硫酸钠干燥，经过滤，减压浓缩得到的残留物以(硅胶)柱色谱纯化(以二氯甲烷/甲醇洗脱)，得3。
在室温下，在惰性气氛下，将0.400g(0.942mmol)3，0.135g(1.00mmol)1-羟基苯并三唑，0.127ml(1.0mmol)4-乙基吗啉和0.156g(1.00mmol)4搅拌溶解在2mlDMF中，同时加入0.192g(1.00mmol)盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺。将混合物搅拌24小时，然后减压浓缩。用乙酸乙酯加二氯甲烷吸收残留物，有机溶液用1M盐酸溶液萃取2次，用1M氢氧化钠溶液萃取2次，用水萃取1次，用盐水萃取1次。有机相以硫酸钠干燥，经过滤，减压浓缩后得到的残留物以(硅胶)柱色谱纯化(以二氯甲烷/异丙醇洗脱)，得5。
在1大气压氢气下，用10％钯碳0.050g氢解0.125g(0.222mmol)5的5ml甲醇溶液。过滤去除催化剂，减压浓缩。用水、乙腈和三氟乙酸进行制备反相高效液相色谱纯化，得6和7。
                  实施例A
根据本发明，制备口服片剂组合物，其中包含：成份                                     含量3-{N-[(N-羟基氨基羰基)甲基]-N-癸基氨基羰基}-2-(R)-异丁基丙酰-L-苯丙氨酰胺2                       15.0mg乳糖                                    120.0mg玉米淀粉                                70.0mg滑石粉                                  4.0mg硬脂酸镁                                1.0mg
2：根据实施例2制备的异羟肟酸。使用具有结构式I所示结构的其他化合物，结果基本相同。
实施例B
根据本发明，制备口服胶囊，其中包含：成份                                            含量(％w/w)3-{N-[1-(R)-(N-羟基氨基羰基)乙基]-N-(2-苯基乙基)氨基羰基}-2-(R)-异丁基丙酰-L-苯丙氨酰胺3                 15％聚乙二醇                                            85％
3：根据实施例3制备的异羟肟酸。使用具有结构式I所示结构的其他化合物，结果基本相同。

Claims (13)

1.结构如结构式I所示的化合物
Figure A9519720300021
其中
(A)(1)R1是氢，烷基，杂烷基，烯基，苄基，杂环，碳环，烃氧基，碳环-烷基，杂环-烷基，碳环-杂烷基，杂环-杂烷基，碳环-硫代，杂环-硫代；
(2)R2是氢，烷基，烯基，炔基，杂环，碳环，碳环-烷基，杂环-烷基，或碳环-杂烷基；
(3)R3是氢，烷基，碳环或杂环；
(4)R4是烷基，杂烷基，烷基氨基，酰基氨基，羧基烷基，氨基烷基，碳环，杂环，杂环-杂烷基，杂环-烷基，或能够带电的基团；和
(5)R5是
(a)-O-R6，其中的R6是氢，烷基或苄基；
(b)-N(R9)CH(R10)(R11)，其中
(i)R9是氢或烷基；和
(ii)R10和R11各自为氢，烷基，芳基烷基，烃氧基酰基或氨基酰基；或
(iii)R9和R10连同它们相连的氮原子和碳原子构成一个4-9个原子的单环杂环；
(c)氨基酸或具有2至3个氨基酸的肽，其中所述的氨基酸或肽通过其氨基与结构式(I)相连；
(d)烷基；
(e)烯基；
(f)碳环-烷基；或
(g)碳环-烯基；
(B)以及，其中
(1)R3和R4可以共同构成一个3-9个原子的单环碳环；7-17个原子的多环碳环；一个4-9个原子的单环杂环；或7-17个原子的多环杂环；或者
(2)R4和R5可以共同构成一个3-13个原子的单环碳环；7-17个原子的多环碳环；4-9个原子的单环杂环；或7-17个原子的多环杂环；
或它们的药学上认可的盐，可生物水解的酰胺或可生物水解的酯。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是氢，烷基或芳基烷基；较好的是氢，甲基，乙基，异丙基或2-苯基乙基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R3是氢或烷基；以氢为佳。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R2是烷基，烯基，炔基，碳环-烷基，杂环-烷基或碳环杂烷基；R2以C4-C10烷基，C4-C10烯基或碳环烷基为佳；R2是正癸基，2-甲基丙基，2-苯基乙基或3-苯基丙基更好。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R4是烷基，杂烷基或氨基烷基；R4以2-甲基丙基或4-氨基丁基为佳。
6.根据权利要求4所述的化合物，其中R5是-N(R9)CH(R10)(R11)，其中R9是氢；R10和R11各自为氢，烷基，芳基烷基，烃氧基酰基或氨基酰基；较好的是，R10是氢或芳基烷基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中(a)R10是氢，R11是苄基或氨基酰基，或(b)R10是芳基烷基，R11是氨基酰基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中的R3和R4可以共同构成一个3-9个原子的单环碳环；7-17个原子的多环碳环；一个4-9个原子的单环杂环；或7-17个原子的多环杂环；较好的是，所述的环是饱和的单环碳环。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中的R4和R5可以共同构成一个3-13个原子的单环碳环；7-17个原子的多环碳环；一个4-9个原子的单环杂环；或7-17个原子的多环杂环。
10.结构如结构式I所示的化合物
Figure A9519720300031
其中
(A)(1)R1是氢，烷基，苄基，或碳环-烷基；
(2)R2是烷基，烯基，碳环-烷基，杂环-烷基或碳环-杂烷基；
(3)R3是氢，或烷基；
(4)R4是烷基，杂烷基，或氨基烷基；和
(5)R5是
(a)-N(R9)CH(R10)(R11)，其中
(i)R9是氢；和
(ii)R10和R11各自为氢，烷基，芳基烷基，烃氧基酰基或氨基酰基；或
(iii)R9和R10连同它们相连的氮原子和碳原子构成一个4-9个原子的单环杂环；或
(b)氨基酸或具有2至3个氨基酸的肽，其中所述的氨基酸或肽通过其氨基与结构式(I)相连；
(B)以及，其中
(1)R3和R4可以共同构成一个3-9个原子的单环碳环；或者
(2)R4和R5可以共同构成一个3-13个原子的单环碳环；7-17个原子的多环碳环；4-9个原子的单环杂环；或7-17个原子的多环杂环；
或它们的药学上认可的盐，可生物水解的酰胺或可生物水解的酯。
11.一种化合物，选自：
3-{N-[(N-羟基氨基羰基)甲基]-N-异丁基氨基羰基}-2-(R)-异丁基丙酰-L-苯丙氨酰胺；
3-{N-[(N-羟基氨基羰基)甲基]-N-癸基氨基羰基}-2-(R)-异丁基丙酰-L-苯丙氨酰胺；
3-{N-[(N-羟基氨基羰基)甲基]-N-癸基氨基羰基}-2-(R)-异丁基丙酸，2-苯基乙基酰胺；
3-{N-[1-(R)-(N-羟基氨基羰基)乙基]-N-(苯基乙基)氨基羰基}-2-(R)-异丁基丙酰-L-苯丙氨酰胺；
反式-1-(R)-{N-[1-(R)-(N-羟基氨基羰基)乙基]-N-(2-苯基乙基)氨基羰基}-2-(R)-{N-(2-苯基乙基)氨基羰基}环己烷；
反式-1-(S)-{N-[1-(R)-(N-羟基氨基羰基)乙基]-N-(2-苯基乙基)氨基羰基}-2-(S)-{N-(2-苯基乙基)氨基羰基}环己烷；
2-(R)-{{N-[1-(R)-(N-羟基氨基羰基)-3-苯基丙基]-N-癸基氨基羰基}甲基}环己酮(6)；及
2-(S)-{{N-[1-(R)-(N-羟基氨基羰基)-3-苯基丙基]-N-癸基氨基羰基}甲基}环己酮。
12.一种药物组合物，其中包含：
(a)安全有效量的权利要求1至11所述化合物中任意一种；和
(b)药学上认可的载体。
13.治疗或预防人或其它较低级动物中与基质金属蛋白酶活性过度或有害相关的疾病的方法，所述的方法包含给所述个体施用安全有效量的权利要求1至11所述化合物中任意一种。
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