CN1166825A - 金属蛋白酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

通式(I)的化合物，主要特征在于R4是聚醚基团，它是水溶性的基质金属蛋白酶抑制剂。

Description

金属蛋白酶抑制剂
本发明涉及具治疗活性的异羟肟酸和羧酸衍生物，涉及它们的制备方法，涉及含这类衍生物的药物组合物以及这类化合物在医药上的应用。这些化合物特别是与组织退化有关的金属蛋白酶的抑制剂，此外也是细胞释放肿瘤坏死因子的抑制剂。
发明背景
能抑制诸如胶原酶、基质溶素和明胶酶等与结缔组织破坏有关的金属蛋白酶(称为“基质金属蛋白酶”，这里用MMP表示)的作用的化合物，被认为对治疗或预防包括这类组织破坏的疾病，如类风湿性关节炎、骨关节炎、诸如骨质疏松症的骨质减少、牙周炎、牙龈炎、角膜上皮溃疡或胃溃疡，以及肿瘤转移、侵袭和生长是有潜在用途的。MMP抑制剂对包括髓磷脂降解的神经炎症性疾病，如多发性硬化症的治疗，以及包括关节疾病和实体肿瘤生长以及牛皮癣、增生性视网膜病、新生血管性青光眼、眼部肿瘤、血管纤维瘤和血管瘤等依赖血管生成的疾病的治疗也是有潜在价值的。但是，还没有完全了解各别MMP对上述任何疾病的相对贡献。
金属蛋白酶的特征在于在活性位点有锌(II)离子存在。现在已知存在有很大范围的包括成纤维细胞胶原酶(1型)、PMN-胶原酶、72kDa-明胶酶、92kDa-明胶酶、基质溶素、基质溶素-2和PUMP-1(J.F.Woessner，FASEB J.1991，5，2145-2154)的金属蛋白酶。许多已知的MMP抑制剂是基于天然氨基酸的多肽衍生物，也是胶原分子裂解位点的类似物。Chapman等在药物化学杂志(J.Med.Chem.)1993，36，4293-4301报道了在一系列N-羧基烷基多肽中的一些一般的结构/活性关系。其它已知的MMP抑制剂有较少的多肽结构，而看作假肽或肽拟似物更为适当。这类化合物一般有能与MMP中锌(II)位点结合的官能团，已知的类型包括结合锌的基团为异羟肟酸、羧酸、巯基和已氧化的磷的基团(如次膦酸和膦酸)的化合物。
两类已知的假肽或肽拟似物类MMP抑制剂分别具有异羟肟酸基团和羧酸基团作为它们结合锌的基团。除少数例外之外，这些已知的MMP可用下式(I)代表：其中X是与锌结合的异羟肟酸(-CONHOH)或羧酸(-COOH)基团，根据现有技术揭示的这类化合物，基团R1-R5是可变的。揭示这类结构的专利公报的实例如下。
在这类化合物中，现有技术认为改变锌的结合基团和取代基R1、R2和R3可对各种金属蛋白酶的相对抑制作用有较大影响。基团X通过与活性位点的锌(II)离子结合而与金属蛋白酶相互作用。一般就对各种金属蛋白酶的抑制活性而言，异羟肟酸基团比羧酸基团好。但是，羧酸基团与其它取代基的结合可对明胶酶(EP-489,577-A)产生选择性抑制。据信R1、R2、R3基团分别占据天然酶底物P1、P1′和P2′氨基酸侧链结合位点。有证据表明，大的R1取代基可增加对基质溶素的活性，R2为(C1-C6)烷基(如异丁基)时对胶原酶有较好的活性，而R2为烷基苯基(如苯基丙基)可对明胶酶比其它金属蛋白酶更有选择性。
式(I)的假肽或肽拟似物类MMP抑制剂具有强效的体外活性是已知的，但通常口服吸收不良。虽然已知有许多因素(如水溶性、pKa、logP和分子量)可影响口服吸收，但离直接设计出易口服吸收的假肽类酶抑制剂还很还。找到使活性、水溶性、口服吸收和药物动力学性质的内在水平达到良好平衡的R1、R2、R3、R4或R5取代基的组合是该技术领域一直存在的问题，因为这些性质随着R1-R5取代基的改变而有着不可预见的改变。该技术领域一直在致力识别有这类性质的基于异羟肟酸和羧酸的MMP抑制剂。
肿瘤坏死因子(这里称为“TNF”)是一种细胞素，它最初作为与细胞结合的28kD前体而产生。它以17kD的活性形式释放，后者可在体内产生多种有害效应。给予动物或人体时它会导致炎症、发热、心血管效应、出血、凝血和类似于急性感染和休克状态时见到的急性期效应。长期给药也会导致恶病质和厌食。TNF的过量蓄积可能是致命的。
动物模型研究有相当多的证据表明，用特异性抗体阻滞TNF的作用对急性感染、休克状态、移植物抗宿主反应和自身免疫病可能是有益的。TNF也是一些骨髓瘤和淋巴瘤的自身分泌的生长因子，并可能抑制患有这些肿瘤的病人的正常造血。
因此认为抑制TNF的产生或作用的化合物对治疗或预防多种炎症、感染、免疫或恶性疾病具有潜在的用途。这些疾病包括，但不限于，败血性休克、血液动力学性休克和脓毒综合征、局部缺血后再灌注损伤、疟疾、克罗恩氏病、分支杆菌感染、脑膜炎、牛皮癣、充血性心力衰竭、纤维变性性疾病、恶病质、移植物排斥、癌、自身免疫病、类风湿性关节炎、多发性硬化、放射损伤、给予诸如OKT3或CAMPATH-1等具免疫抑制作用的单克隆抗体后的毒性和氧过多引起的肺泡损伤。
已注意到在许多病症中有过量的TNF产生，这些疾病也具有MMP引起的组织退化的特点，因此，抑制MMP和TNF生成的化合物在治疗或预防具有上述两种机制的疾病时特别有用。
最近，WO93/20047揭示了一类基于异羟肟酸的MMP抑制剂，它们也有抑制TNF生成的活性。
下列专利公报揭示了基于异羟肟酸或羧酸的MMP抑制剂：
US4599361(Searle)
EP-A-2321081(ICI)
EP-A-0236872(Roche)
EP-A-0274453(Bellon)
WO90/05716(British Biotech)
WO90/05719(British Biotech)
WO90/02716(British Biotech)
WO92/09563(Glycomed)
US5183900(Glycomed)
US5270326(Glycomed)
WO92/17460(SB)
EP-A-0489577(Celltech)
EP-A-0489579(Celltech)
EP-A-0497192(Roche)
US5256657(Sterling)
WO92/13831(British Biotech)
WO92/22523(Research Corp)
WO93/09090(Yamanouchi)
WO93/09097(Sankyo)
WO93/20047(British Biotech)
WO93/24449(Celltech)
WO93/24475(Celltech)
EP-A-0574758(Roche)
EP-A-0575844(Roche)
WO94/02446(British Biotech)
WO94/02447(British Biotech)
WO94/21612(Otsuka)
WO94/21625(British Biotech)
WO94/24140(British Biotech)
WO94/25434(Celltech)
WO94/25435(Celltech)
发明综述
据报道上述专利公报揭示的化合物作为广谱MMP抑制剂具有良好的体外活性，其它化合物则相对于其它类别作为某一类MMP的抑制剂具有良好的体外活性，即具“选择性”MMP抑制活性。但是，人们很需要这样的化合物：它们不仅是体外的强的MMP抑制剂，而且也有良好的理化性质，如水溶性以便制剂和给药，并在口服给药后具有所需的药物动力学特性，例如，可产生高的和/或长时间的有效血药浓度。
本发明基于这样的发现，即上式(I)的化合物，其中X是异羟肟酸或羧酸基团，R4是含多个醚键的基团，作为MMP抑制剂具有良好的内在活性，和良好的水溶性。本发明的化合物也包括具有这样的药物动力学性质，如在口服后有高的和/或长时间的生物利用度的化合物。另外，这类化合物也包括抑制来自细胞的在炎症之前的细胞素TNF的释放。
在上述专利公报中，只有EP-A-0489577、EP-A-0489579、WO93/24449、WO94/25434和WO94/25435(Celltech)揭示了这样的化合物，其中R4取代基包括“任意取代的直链或支链烷基，它任意地被一个或多个-O-原子隔开…”，这一定义包含含有多个醚键的取代基，但这些揭示仅限于取代基R2或R3的范围不在本发明化合物范围内的化合物。此外，没有给出有多元醚R4取代基的化合物的特定例子，对R4取代基也没有特别的关注，也没有提出这类多元醚R4取代基的任何优点。
发明详述
本发明提供了通式I的化合物或它们的盐、水合物或溶剂合物：
Figure A9519643600091
其中
X是-CO2H或-CONHOH基团；
R1是氢，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，苯基，取代苯基，苯基(C1-C6烷基)，杂环基，取代杂环基，杂环基(C1-C6烷基)，取代杂环基(C1-C6烷基)或是基团BSOnA-，其中n是0，1或2，B是氢或(C1-C6)烷基、苯基、取代苯基、杂环基、C1-C6酰基、苯甲酰甲基或取代苯甲酰甲基，A代表C1-C6烷基；氨基；被保护的氨基；酰基氨基；OH；SH；C1-C6烷氧基；C1-C6烷基氨基；C1-C6烷硫基；芳基(C1-C6烷基)；氨基(C1-C6烷基)；羟基(C1-C6烷基)、巯基(C1-C6烷基)或羧基(C1-C6烷基)，其中氨基、羟基、巯基或羧基可任意被保护，或羧基可被酰胺化；或是被马来酰亚胺基、琥珀酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基、2，3-二氢-1，3-二氧代-1H-苯并[d，e]异喹啉-2-基、氨基甲酰基、单(低级烷基)氨基甲酰基、二(低级烷基)氨基甲酰基、二(低级烷基)氨基、羧基低级链烷酰基氨基、吡咯烷-1-基或吗啉-4-基所取代的低级烷基；
R2是C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12链炔基或苄基、环烷基(C1-C6烷基)-、环烯基(C1-C6烷基)-、苯基(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)-或杂芳基(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)-基团，其中的任何基团可被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或氰基(-CN)任意取代；
R3是天然氨基酸的侧链，若有官能团存在，它们可例如通过氨基的酰化和羧基的酰胺化而被保护；或是基团-CR6R7R8，其中R6、R7和R8各自是氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基(C1-C6)烷基、卤素、-CN、-CO2H、(C1-C4)全氟代烷基、-CO2(C1-C6)烷基、或是苯基或杂芳基，它们可任意地被一个或多个独立地选自羟基、卤素、-CN、-CO2H、-CO2(C1-C6)烷基、-CONH2、-CONH(C1-C6)烷基、-CONH(C1-C6烷基)2、-CHO、-CH2OH、(C1-C4)全氟代烷基、-O(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、-NHCO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、苯基或苄基的取代基所取代；或R6和R7与相连的碳原子一起形成3到8元环烷基或5到6元杂环；或R6、R7和R8与相连的碳原子一起形成二环(如金刚烷基)；
R4是式-(Z-O)n-Z的基团，其中Z是任意被一个或多个不相邻的S和/或N原子隔开的直链或支链C1-6烷基，n是大于1的整数，基团R4中没有原子的连续线性序列＞12的部分；或是
直链或支链C2-6烷基，它们可任意地被一个或多个不相邻的S和/或N原子隔开，其中基团被至少两个式-(Z)p-(OZ)q的取代基所取代，其中Z是任意被一个或多个不相邻的S和/或N原子隔开的直链或支链C1-6烷基，p是0或1，q是1或2，基团R4中没有原子的连续线性序列＞12的部分；
R5是氢或(C1-C6)烷基。
这里所用的术语“天然氨基酸的侧链”包括丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、5-羟基赖氨酸、4-羟基脯氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、α-氨基己二酸、α-氨基正丁酸、3，4-二羟基苯丙氨酸、高丝氨酸、α-甲基丝氨酸、鸟氨酸、2-哌啶酸和甲状腺素的侧链。氨基酸的侧链可被保护：例如，天冬氨酸、谷氨酸和α-氨基己二酸的羧基可被酯化(如成为C1-C6烷基酯)，赖氨酸、鸟氨酸、5-羟基赖氨酸、4-羟基脯氨酸的氨基可被转化为酰胺(如成为-NHCOC1-C6烷基酰胺)或氨基甲酸酯(如成为-NHC(＝O)OC1-C6烷基或-NHC(＝O)OCH2Ph氨基甲酸酯)，5-羟基赖氨酸、4-羟基脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、3，4-二羟基苯丙氨酸、高丝氨酸、α-甲基丝氨酸和甲状腺素的羟基可被转化为醚(如OC1-C6烷基或-O(C1-C6烷基)苯基醚)或酯(如-OC(＝O)C1-C6烷基酯)，半胱氨酸的巯基可被转化为硫醚(如-SC1-C6烷基硫醚)或硫代酯(如-SC(＝O)C1-C6烷基硫代酯)。
这里所用的术语“环烷基”表示有3-8个碳原子的饱和脂环族基团，包括，例如环己基、环辛基、环庚基、环戊基、环丁基和环丙基。
术语“环烯基”表示有5-8个碳原子的不饱和脂环，包括，例如，环己烯基、环辛烯基、环庚烯基和环戊烯基。该环可含有一个以上的双键。
这里所用的未限制的术语“杂环基”或“杂环”表示含一个或多个选自S、N和O的杂原子的5-7元杂环，可任意与苯环稠合，包括例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、嘧啶基、吗啉基、哌嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、邻苯二甲酰亚胺基、1，2-二甲基-3，5-二氧代-1，2，4-三唑烷-4-基、3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基和3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基。
“杂芳基”表示含一个或多个杂原子的5或6元取代或未取代的芳香族杂环。这类环的实例为噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。
除非另作说明，用于任何基团的术语“取代的”表示可被多达4个的取代基取代，每个取代基可各自为C1-C6烷氧基、羟基、硫代、C1-C6烷硫基、氨基、卤素(包括氟、氯、溴和碘)、氰基、三氟甲基、硝基、-COOH、-CONH2、-CONHRA或-CONHRARA，其中RA是C1-C6烷基或天然α-氨基酸的残基。
本发明化合物的盐包括生理学上可接受的酸加成盐，例如，盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、富马酸盐和马来酸盐。也可与碱类形成盐如钠盐、钾盐、镁盐和钙盐。
由于存在着不对称碳原子，故在本发明化合物中有几个手性中心。几个不对称碳原子的存在使每个手性中心形成具有R或S立体化学的多个非对映异构体。除非另作说明，通式(I)和本说明书中的其它所有结构式包括所有这些立体异构体和它们的混合物(如外消旋混合物)。
在本发明化合物中，较好的立体结构一般讲如下所述：
带有R1和X基团的C原子-S构型，
带有R2基团的C原子-R构型，
带有R3基团的C原子-S构型，
但上述构型占优势的混合物也是较好的方案。
在本发明化合物中，主要的新颖的特征结构是多元醚基团R4。这里对基团R1、R2、R3和R5的定义，每个可为任一上述专利公报中揭示的化合物对相应位置所提出的的任何基团。以下不是用来对前述一般定义加以限制：
特殊的R1基团的例子包括氢、甲基、乙基、正丙基、羟基、烯丙基、甲氧基和噻吩基甲基硫基(thienylmethylsulfanyl)。较好的化合物中R1是氢、羟基、正丙基或烯丙基。
特殊的R2基团的例子包括异丁基、正戊基、正己基、正庚基、正壬基、正癸基和苄氧基丙基。较好的化合物中R2为异丁基。
特定的R3基团的例子包括苄基、异丁基、叔丁基和1-氟-1-甲基乙基。较好的化合物中R3是叔丁基。
R4的例子可为有至少两个不相邻氧原子的多元醚链。特定的R4基团的例子包括2-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)乙基、1，1-二甲基-2-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)乙基、2-(2-乙氧基乙氧基甲氧基)乙基、2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基、2-(2-(3-甲氧基丙氧基)乙氧基)乙基、3-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)丙基、2，2-二甲基-3-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)丙基、2-(2-乙氧基乙氧基)乙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、3-(2-甲氧基乙氧基)丙基、2，2-二(2-甲氧基甲基)丙基和2，2-二(2-甲氧基甲基)丁基。较好的化合物中R4是2-(2-甲氧基乙氧基)乙基。
特定的R5的例子是氢、甲基或乙基。特别好的化合物中R5为氢。
目前有良好的水溶性和口服后产生高的和长时间的有效血药浓度的较好的本发明化合物为：
2S-烯丙基-N1-羟基-3R-异丁基-N4-{1S-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基氨基甲酰]-2，2-二甲基丙基}琥珀酰胺，和它的盐、溶剂合物或它的水合物。
其它本发明特定的化合物是：
2S，N1-二羟基-3R-异丁基-N4-{1S-[2-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)乙基氨基甲酰]2，2-二甲基丙基}琥珀酰胺，
2S-烯丙基-N1-羟基-3R-异丁基-N4-{1S-[2-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)乙基氨基甲酰]-2-苯基乙基}琥珀酰胺，
2S-烯丙基-N1-羟基-3R-异丁基-N4-{1S-[2-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)乙基氨基甲酰]-2，2-二甲基丙基}琥珀酰胺，
2S-烯丙基-N1-羟基-3R-异丁基-N4-{1S-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基氨基甲酰]-2，2-二甲基丙基}琥珀酰胺，
2S-烯丙基-N4-{1S-[2，2-二(甲氧基甲基)丙基氨基甲酰]-2，2-二甲基丙基}-N1-羟基-3R-异丁基琥珀酰胺，
2S-烯丙基-N4-{1S-[2，2-二(甲氧基甲基)丁基氨基甲酰]-2，2-二甲基丙基}-N1-羟基-3R-异丁基琥珀酰胺，
N4-羟基-2R-异丁基-N1-{1S-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基氨基甲酰]-2，2-二甲基丙基}-3S-(噻吩-2-基硫基甲基)琥珀酰胺，
N4-羟基-2R-异丁基-N1-(1S-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基氨基甲酰]-2，2-二甲基丙基}-3S-(噻吩-2-基硫基甲基)琥珀酰胺)，
N1-{1S-[2，2-二(甲氧基甲基)丙基氨基甲酰]-2，2-二甲基丙基}-N4-羟基-3R-异丁基-3S-(噻吩-2-基硫基(sulfanyl)甲基)琥珀酰胺，
N4-羟基-2R-异丁基-N1-{1S-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基氨基甲酰]-2，2-二甲基丙基}-3S-丙基琥珀酰胺，
和它们的盐、溶剂合物或它们的水合物。
X为异羟肟酸基团-CONHOH的本发明化合物可从X为羧酸基团-COOH的本发明化合物来制得。该方法构成了本发明的另一个方面，它包括使通式(II)的酸或它的活化衍生物
Figure A9519643600131
与羟胺、O被保护的羟胺或N、O二者被保护的羟胺或它们的盐进行反应，其中R1、R2、R3、R4和R5的定义与通式(I)相同，但可能与羟胺、O-被保护的羟胺、N、O二者被保护的羟胺或它们的盐反应的R1、R2、R3、R4和R5的取代基、本身可被保护而使之不发生这类反应，然后从所得的异羟肟酸部分和R1、R2、R3、R4和R5中的任何被保护的取代基除去任何保护基。
将(II)转化为活化的中间体，如五氟丙基、羟基琥珀酰基或羟基苯并三唑基酯，可在诸如二环己基碳二亚胺(DCC)、N，N-二甲基氨基丙基-N’-乙基碳二亚胺(EDC)或2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)等脱水剂存在下，使(II)与合适的醇反应来完成。
上述的保护基团本身，例如在多肽化学领域是公知的。氨基常被苄氧基羰基、叔丁氧基羰基或乙酰基保护，或以邻苯二甲酰亚胺基的形式保护。羟基常以易裂解的醚，如以叔丁基或苄基醚保护或以易裂解的酯，如乙酸酯保护。羧基常以诸如叔丁酯或苄酯这类易裂解的酯保护。
化合物(I)中的R1为羟基的特殊情况中，在化合物(II)与异羟肟酸偶合期间它也可被保护。特别有用的技术是使羟基R1与相邻的羧基式(IIa)的二氧戊环酮同时被保护：其中基团R12和R13衍生自形成二氧戊环酮的试剂，例如可为，氢、烷基、苯基或取代苯基。二氧戊环酮在与羟胺反应时打开得到所需的式(I)的异羟肟酸衍生物。
X为羧基-COOH的本发明化合物可通过这样的方法制得，该方法包括：用式(V)的胺与式(IV)的酸或它的活化衍生物偶合
其中R1、R2、R3、R4和R5的定义与通式(I)的定义相同，但R1、R2、R3、R4和R5的任何取代基在偶合反应中有潜在的反应性时，它们本身可被保护而使之不介入这类反应，R11代表羟基的保护基团，接着可除去保护基团R11以及R1、R2、R3、R4和R5的任何保护基团。
酸(IV)的活性衍生物包括活性酯如五氟苯基酯、酸酐和酰卤如酰氯。合适的羟基保护基团可选自现有技术中已知的基团。
在化合物(IV)中R1是羟基的特定情况下，在化合物(IV)和(V)偶合时该羟基也可被保护。特别有用的技术可能是以式(VI)的二氧戊环酮同时保护两个羟基：
Figure A9519643600151
其中基团R12和R13衍生自形成二氧戊环酮的试剂，例如可为氢、烷基、苯基或取代苯基。
起始物质(V)可这样制备：用相应的多元醚胺HNR4R5让相应的α-氨基酸H2N-CH(R3)-COOH形成酰胺，或者从合适的α-氨基酸的羟基烷基酰胺开始连续形成所需的醚键。
起始物质(IV)和前述的α-氨基酸起始物质是已知的或可通过已知的常规合成方法，如上述专利公报中的合成方法来制备。
如上所述，式(I)的化合物由于具有MMP抑制剂的活性，它们可用作人用的药物或兽药，进一步的优点在于它们能抑制肿瘤坏死因子(TNF)从细胞中释放。
因此，本发明的另一方面涉及：
(i)一种控制(包括治疗或预防)哺乳动物特别是人由MMP和/或TNF引起的疾病的方法，该方法包括给哺乳动物使用有效量的如上所定义的式(I)的化合物或它的药学上可接受的盐；以及
(ii)一种如上所定义的式(I)的化合物，它用作人用药物或兽药，特别是控制(这里包括治疗或预防)由MMP和/或TNF引起的疾病；以及
(iii)使用上式(I)的化合物制备控制(这里包括治疗或预防)由MMP和/或TNF引起的疾病的药剂。
由MMP介导的疾病包括涉及组织破坏的疾病，如骨吸收、炎症、皮肤病和肿瘤继发性转移引起的侵袭，特别是类风湿性关节炎、骨关节炎、牙周炎、牙龈炎、角膜溃疡和由肿瘤继发性转移引起的侵袭。由TNF引起的疾病包括炎症、发热、心血管效应、出血、凝血和急性期反应、恶病质和厌食、急性感染、休克状态、移植物抗宿主反应和自身免疫疾病。
本发明的再一个方面是提供了药用或兽用组合物，它包括式(I)的化合物和药学或兽药学上可接受的赋形剂或载体。由于本发明化合物的水溶性和可口服的生物利用度的优点，本发明的再一个方面包括式(I)的化合物以及药学或兽药上可接受的赋形剂或载体的药用组合物或兽用组合物，其特征在于组合物适于口服给药。
一种或多种通式(I)的化合物可与一种或多种赋形剂或载体一起存在于组合物中。
可制备本发明的化合物以供与它们的药物动力学性质符合的任何途径进行给药。口服组合物可为片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、锭剂、液剂或凝胶剂的形式，如口服、局部或灭菌的非肠道给药的溶液或悬浮液。口服的片剂和胶囊剂可为单位剂量形式，可含有常规的赋形剂，诸如粘合剂，如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；压片润滑剂，如硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇或硅胶；崩解剂，如马铃薯淀粉或合适的湿润剂，如十二烷基硫酸钠。片剂可根据一般药学领域公知的方法包衣。口服液体制剂可以是如水性或油性的悬浮剂、溶剂、乳剂、糖浆剂或酏剂的形式，或以干燥产品形式提供，而在临用前用水或其它合适的赋形剂稀释。这些液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、葡萄糖糖浆、明胶、氢化的食用的脂肪；乳化剂，如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水赋形剂(包括食用油)，如杏仁油、精制的椰子油、甘油、丙二醇或乙醇等的油状的酯；防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸，需要时还加常规的调味剂或着色剂。
口服的剂型可含约1-250毫克，例如约10-250毫克本发明化合物。哺乳动物合适的日剂量根据病人的情况可有很大的不同。但是通式I化合物的剂量约0.1-300毫克/kg体重，特别是约1-100mg/kg体重可能是合适的。
为局部应用于皮肤，药物可制成霜剂、洗剂或软膏剂。可用作药物的霜剂或软膏剂是该技术领域公知的常规制剂，如在诸如英国药典等标准药学手册中所述的制剂。
为局部应用于眼，药物可以合适的灭菌水性或非水性赋形剂制成溶液或悬浮液。也可包括添加剂，如诸如偏亚硫酸氢钠或乙二胺四乙酸二钠的缓冲剂；包括杀菌剂和杀真菌剂的防腐剂，如醋酸苯汞或硝酸苯汞、苯扎氯铵或氯已定，以及增稠剂，如羟丙甲纤维素。
局部应用的剂量当然要根据被处理的面积的大小而定。对于眼睛，每次剂量典型地是在10-100毫克药物的范围里。
活性组份也可用灭菌介质经非肠道给药。根据所用的赋形剂和浓度，药物可悬浮于赋形剂，或者溶于赋形剂。有利的是，诸如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂的辅料可溶于赋形剂。
对于治疗类风湿性关节炎，药物可口服给药或关节内注射于受影响的关节。体重70公斤的哺乳动物的日剂量可在10毫克到1克的范围里。
下列实施例阐述了本发明的技术方案：
用于实施例中的氨基酸是市售的或可根据文献的方法制得。
全文使用下列缩写：
DIPE        二异丙醚
DMF         N，N-二甲基甲酰胺
EDC         N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺氢氯化物
HOBt        1-羟基苯并三唑
LDA         二异丙基氨基锂
NMM         N-甲基吗啉
THF         四氢呋喃
TFA         三氟乙酸
TLC         薄层层析
1H和13CNMR谱用Bruker AC 250E型仪器分别在250.1和62.9MHz记录。元素微量分析由CHN Analysis Ltd.(英国Leicester)或Medac Ltd.(Middlesex的Brunel大学化学系)进行。
实施例1
2S，N1-二羟基-3R-异丁基-N4-{1S-[2-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)乙基氨基甲酰]-2，2-二甲基丙基}琥珀酰胺
Figure A9519643600171
步骤A
2S-羟基-3R-(2-甲基烯丙基)琥珀酸二异丙酯
将2S-羟基琥珀酸二异丙酯(50克，230毫摩尔)加到LDA[来自N，N-二异丙基胺(80毫升，570毫摩尔)和10M正丁基锂(48.1毫升，481毫摩尔)]在元水THF(500毫升)中的溶液内，同时将温度保持在-70℃。在加料完成后，让反应混合物温热到-15℃，并搅拌8小时。让反应混合物冷却到-70℃，慢慢加入甲基烯丙基碘(46克，252毫摩尔)，以保证温度不超过-65℃。让混合物温热到-40℃，搅拌18小时后在-15℃下用柠檬酸淬灭反应。分离有机层，用10％碳酸氢钠水溶液(500毫升)和盐水(300毫升)洗涤，然后用硫酸镁干燥。过滤溶液，真空浓缩得到褐色油状物(64克)，用柱层析纯化(硅胶，1kg，用20-35％乙醚-己烷梯度洗脱)。所需的产物分离成无色油状物(30.9克，49％)，经NMR分析认为是17∶1的非对映异构体的混合物。1H-NMR：δ(CDCl3，主要的非对映异构体)，5.06(1H，七重峰，J＝6.3Hz)，4.97(1H，七重峰，J＝6.3Hz)，4.78(2H，d，J＝7.1Hz)，4.1 6(1H，m)，3.20(1H，d，J＝6.2Hz)，3.00(1H，m)，2.50，2.35(2H，ABX，J＝7.0，8.7，14.4Hz)，1.72(3H，s)和1.24-1.16(12H，2m)。
步骤B：
2S-羟基-3R-异丁基琥珀酸二异丙酯
将2S-羟基-3R-(2-甲基烯丙基)琥珀酸二异丙酯(7.14克，26.2毫摩尔)溶于乙醇(80毫升)，并在氢气氛下与10％钯碳催化剂(1.0克)一起搅拌过夜。通过过滤除去催化剂，蒸干滤液，留下澄清的油状的产物(7.03克，98％)。1H-NMR：δ(CDCl3)5.06(1H，七重峰，J＝6.3Hz)，4.97(1H，七重峰，J＝6.3Hz)，4.17(1H，br s)，3.24(1H，brs)，2.83(1H，m)，1.68(2H，m)，1.44(1H，m)，1.24(6H，d，J＝6.2Hz)，1.1 8(6H，d，J＝6.2Hz)和0.89(6H，m)。
步骤C：
2S-羟基-3R-异丁基琥珀酸
将2S-羟基-3R-异丁基琥珀酸二异丙酯(7.0克，25.6毫摩尔)溶于二噁烷(15毫升)和水(15毫升)中，加入氢氧化钾(4.29克)在水(22毫升)中的溶液，让混合物在90℃下加热过夜。让溶液冷却，然后经过离子交换树脂(Dowex 50×4-400，200毫升)，并蒸发得到标题化合物(4.82克，99％)。1H-NMR：δ(CDCl3)8.70(2H，brs)，4.32(1H，br s)，3.10(1H，m)，1.85-1.55(3H，m)和0.96(6H，m)。
步骤D：
2R-(2，2-二甲基-5-氧代[1，3]二氧戊环-4S-基)-4-甲基戊酸
将2S-羟基-3R-异丁基琥珀酸(5.19克，27.3毫摩尔)溶于2，2-二甲氧基丙烷(150毫升)和DMF(40毫升)并在催化量的对甲苯磺酸存在下在30℃下搅拌过夜。除去溶剂得到被溶剂污染的标题化合物(6.87g，粗制物)。1H-NMR；δ(CDCl3)，4.41(1H，d，J＝4.8Hz)，2.91(1H，m)，1.69(3H，m)，1.54(3H，s)，1.48(3H，s)和0.88(6H，m)。
步骤E：
2R-(2，2-二甲基-5-氧代[1，3]二氧戊环-4S-基)-4-甲基戊酸五氟苯酯
将2R-(2，2-二甲基-5-氧代[1，3]二氧戊环-4S-基)-4-甲基戊酸(558毫克，2.4毫摩尔)溶于二氯甲烷(10毫升)并在加入五氟苯酚(670毫克，3.6毫摩尔)和EDC(560毫克，2.9毫摩尔)前冷却到0℃。反应物在0℃下搅拌2小时，然后溶液用1M碳酸钠(50毫升)和盐水(20毫升)洗涤。有机层(用硫酸镁)干燥，过滤，蒸发至干，用柱色谱(硅胶，二氯甲烷)纯化得到活性酯(552毫克，58％)。1H-NMR：δ(CDCl3)，4.57(1H，d，J＝6.5Hz)，3.32(1H，m)，1.86(3H，m)，1.67(3H，s)，1.58(3H，s)和1.03(6H，m)。
步骤F：
N-苄氧基羰基-O-(2-甲氧基乙氧基甲基)乙醇胺
向冷却的(0℃)N-苄氧基羰基乙醇胺(12.03g，61.6毫摩尔)在无水二氯甲烷(50毫升)中的溶液加入二异丙基乙基胺(32.2毫升，184.9毫摩尔)和2-甲氧基乙氧基甲基氯(16.9毫升，147.9毫摩尔)，同时进行搅拌。让混合物温热到室温，然后再搅拌3小时。减压蒸去溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯，并依次用1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到橙色/黄色油的标题化合物，它可直接使用而无需进一步纯化。1H-NMR；δ(CDCl3)，7.35(5H，m)，5.45(1H，m)，5.11(2H，s)，4.72(2H，s)，3.67(4H，m)，3.55(2H，m)和3.38(5H，m)。
步骤G：
O-(2-甲氧基乙氧基甲基)乙醇胺
将N-苄氧基羰基-O-(2-甲氧基乙氧基甲基)乙醇胺(6.25g，22.0毫摩尔)溶于乙醇(10毫升)，并在氩气的覆盖下放置。加入10％钯碳(1克)在乙酸乙酯中的浆状物，向悬浮液中通入氢气3小时，然后将混合物在氢气氛下放置过夜。TLC表明仍有一些起始物质，故再加入一批催化剂(1克)，再氢化6小时，在这之后所有的起始物质都已用尽。过滤除去催化剂，滤液直接用于实施例1H(产品挥发)。
步骤H：
N-苄氧基羰基-L-叔-亮氨酸-N-2-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)乙基酰胺
将N-苄氧基羰基-L-叔-亮氨酸(2.01g，7.6毫摩尔)溶于DMF(20毫升)，在冰浴中冷却，在搅拌下加入五氟苯酚(2.83克，15.4毫摩尔)和EDC(2.95克，15.4毫摩尔)。让该混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下再搅拌2小时。再将溶液冷却到0℃，加入步骤G制备的O-(2-甲氧基乙氧基甲基)乙醇胺的乙醇溶液，反应物于室温搅拌过夜。减压蒸去溶剂，残留物溶于乙醚(50毫升)，溶液依次用1M碳酸钠(2×30毫升)、1M盐酸(2×30毫升)和盐水(30毫升)洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到油状物，再用柱层析纯化(硅胶，用50-75％乙酸乙酯-己烷梯度洗脱)。得率：1.79克(67％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，7.34(5H，m)，6.54(1H，m)，5.60(1H，m)，5.11(2H，m)，4.62(2H，s)，3.93(1H，d，J＝9.3Hz)，3.70(4H，m)，3.57(3H，m)，3.44(3H，s)，3.41(1H，m)和1.00(9H，s)。
步骤I：
L-叔-亮氨酸-N-2-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)乙基胺
如步骤G所述，通过氢解使N-苄氧基羰基-L-叔-亮氨酸-N-2-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)乙基酰胺去保护。3小时后反应完全，在TLC(5％在二氯甲烷中的甲醇作为展开剂)得到了水合茚三酮的单个阳性点。除去溶剂得到白色发泡物的标题化合物。1H-NMR；δ(CD3OD)，4.66(2H，s)，3.68-3.48(7H，brm)，3.40(1H，m)，3.35(2H，s)和0.95(9H，s)。
步骤J：
2R-(2，2-二甲基-5-氧代[1，3]-二氧戊环-4S-基)-4-甲基戊酸{1-[2-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)乙基氨甲酰]-2，2-二甲基丙基}酰胺
将来自步骤E的产物(1.79克，6.0毫摩尔)溶于DMF(4毫升)并在加入L-叔-亮氨酸-N-2-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)乙基酰胺(1.50g，5.71毫摩尔)的DMF(3毫升)溶液时冷却到0℃。溶液在0℃搅拌10分钟，然后在30℃搅拌过夜。TLC(5％甲醇-二氯甲烷)显示几乎不残留起始物质。减压除去溶剂，残留物溶于乙醚，溶液依次用水、1M碳酸钠和盐水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发得到蜡状固体，用乙酸乙酯-己烷重结晶。得率(1.32g，46％)。1H NMR：δ(CDCl3)，6.59(1H，d，J＝9.3Hz)，6.52(1H，m)，4.69(2H，s)，4.47(1H，d，J＝6.1Hz)，4.22(1H，d，J＝9.3Hz)，3.71(2H，m)，3.65(2H，m)，3.56(2H，m)，3.55-3.30(2H，brm)，3.43(3H，s)，2.72(1H，m)，1.75(1H，m)，1.63(1H，m)，1.62(3H，s)，1.53(3H，s)，1.00(9H，s)，0.91(3H，d，J＝6.2Hz)，0.91(1H，m)和0.90(3H，d，J＝6.3Hz)。
步骤K：
2S，N1-二羟基-3R-异丁基-N4-{1S-[2-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)乙基氨甲酰]-2，2-二甲基丙基}琥珀酰胺
将盐酸羟胺(0.71g，10.2毫摩尔)溶于甲醇(10毫升)，加入无水甲醇钠(0.55g，10.2毫摩尔)，让混合物在室温下搅拌2小时。过滤除去残留固体，并冷却滤液达0℃，在此期间分批加入2R-(2，2-二甲基-5-氧代[1，3]-二氧戊环-4S-基)-4-甲基戊酸{1-[2-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)乙基氨甲酰]-2，2-二甲基丙基}酰胺。让溶液在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，残留物用柱色谱纯化(经酸洗涤的硅胶，用2-10％甲醇-二氯甲烷溶液梯度洗脱)，然后用甲醇-DIPE重结晶。得率：0.81g(70％)。1H NMR：δ(CD3OD)，4.65(2H，s)，4.22(1H，s)，4.00(1H，d)，3.68-3.25(8H，br m)，3.33(3H，s)，2.81(1H，m)，1.60(1H，m)，1.50(1H，m)，1.25(1H，m)，0.96(9H，s)，0.89(3H，d，J＝6.4Hz)和0.85(3H，d，J＝6.5Hz)。13C-NMR：δ(CD3OD)，175.4，172.7，171.5，96.6，73.0，73.0，68.0，67.5，62.0，59.1，40.4，39.7，35.4，27.2，26.9，23.6和22.4。测定值：C，53.34，H，8.67，N，9.20％；C20H39N3O8理论值：C53.44，H，8.74，N，9.35％。
实施例2
2S-烯丙基-N1-羟基-3R-异丁基-N4-{1S-[2-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)乙基氨基甲酰]-2-苯基乙基}琥珀酰胺
Figure A9519643600211
步骤A
4S-苄基-3-(4-甲基戊酰)噁唑烷-2-酮
向装有磁搅拌棒的500毫升干燥烧瓶中加入4S-苄基-噁唑烷-2-酮(17.72克，100毫摩尔)，用橡胶隔膜将它盖住并通入氮气。通过套管加入无水THF(300毫升)，所得的溶液在丙酮/干冰浴中冷却到-78℃。通过套管将1.47M正丁基锂的己烷溶液(68.4毫升，101毫摩尔)转移到用隔膜盖住的干燥的100毫升滴液漏斗内，它在10分钟内滴加到THF溶液中。在加入正丁基锂后，通过注射器一次加入4-甲基戊酰氯(14.80克，110毫摩尔)。所得的溶液在-78℃下搅拌30分钟，然后在30分钟内温热到室温。过量的酰氯通过加入氯化铵水溶液(60毫升)来淬灭，减压蒸去大部分溶剂。所得的浆状物用二氯甲烷(2×80毫升)萃取。合并的有机萃取液用1M氢氧化钠(75毫升)、盐水(75毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤，除去溶剂得到黄色油状的标题化合物(29.20克，粗制物)。1H-NMR：δ(CDCl3)，7.34-7.19(5H，m)，4.73-4.63(1H，m)，4.25-4.16(2H，m)，3.30(1H，dd，J＝3.3Hz)，3.05-2.85(2H，m)，2.78(1H，dd，J＝9.5Hz)，1.76-1.53(3H，m)和0.97(6H，d，J＝6.2Hz)。
步骤B：
3-(4S-苄基-2-氧代噁唑烷-3-羰基)-5-甲基己酸4-叔丁酯
将4S-苄基-3-(4-甲基戊酰)噁唑烷-2-酮(20克，72.6毫摩尔)放在已经加有无水THF(400毫升)的干燥的1升三颈烧瓶中。混合物被保持在氩气流下并冷却到-78℃(干冰/丙酮)。通过滴液漏斗滴加入双(三甲基)甲硅烷基氨基钠(1M的THF溶液，72.6毫升，72.6毫摩尔)。搅拌20分钟后，在1分钟内滴加入溴乙酸叔丁酯(21.02克，15.8毫升，109毫摩尔)，得到橙色溶液。将混合物保持在-78℃下，在2小时内温热到-50℃(此后它变成粉红色)。然后通过在-50℃下加入乙酸(10.90克，10.4毫升，182毫摩尔)在乙醚(50毫升)中的溶液来淬灭反应，此时溶液变成无色。减压除去溶剂，所得的浆状物在乙酸乙酯和盐水之间分配。乙酸乙酯层用盐水洗涤一次，原来的盐水层再用乙酸乙酯反萃取。干燥合并的有机层，并除去溶剂，得黄色油状物，它在冷却过夜时结晶，得到标题化合物晶体(21.36克，76％)。1H-NMR：δ(CDCl3)，7.38-7.24(5H，m)，4.72-4.62(1H，m)，4.35-4.20(1H，m)，4.18-.16(2H，m)，3.36(1H，dd，J＝3.25Hz)，2.72(1H，dd，J＝2.3Hz)，2.49(1H，dd，J＝4.6Hz)，1.72-1.24(3H，m)，1.44(9H，s)和0.96-0.91(6H，dd，J＝4.5Hz)。[α]25 D＝+66.9°(c＝1，MeOH)。
步骤C：
2R-异丁基琥珀酸-4-叔丁酯
将3-(4S-苄基-2-氧代噁唑烷-3-羰基)-5-甲基己酸-4-叔丁酯(15.30克，39毫摩尔)放在带有搅拌棒的1升烧瓶中，向内加入THF(600毫升)和水(150毫升)的混合物。搅拌溶液并冷却到0℃(冰/丙酮浴)，然后在5分钟内通过注射器加入60％H2O2的水溶液(4.5毫升，157毫摩尔)，然后加入氢氧化锂(2.65克，63毫摩尔)在100毫升水中的溶液。反应混合物在0℃下搅拌1小时。TLC(10％甲醇-二氯甲烷)显示反应完全(以溴甲酚绿染色并加热时在TLC上产物给出黄色的斑点)。反应混合物用亚硝酸钠(10.88克，157毫摩尔)淬灭，最终的pH是12-13。真空除去THF，水层用二氯甲烷(3×200毫升)萃取以回收手性助剂。有机萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤并真空除去溶剂，用乙酸乙酯-己烷(2∶1)重结晶得到固体手性助剂(7.05克，39毫摩尔，100％)，[α]25 D＝-13.0°(c＝1，甲醇)。水层在冰浴中冷却，用2M盐酸酸化到pH 5-6。所得的浑浊溶液用乙酸乙酯(4×200毫升)萃取，在每次萃取前将pH调节到5-6。合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并除去溶剂，得到淡黄色油状的标题化合物(8.21g，91％)。1H-NMR：δ(CDCl3)，2.85(1H，m)，2.59(1H，dd，J＝16.9Hz)，2.38(1H，dd，J＝16.5Hz)，1.64(1H，m)，1.28(1H，m)和0.93(6H，dd，J＝7.8Hz)。[α]25 D＝+10.4°(c＝1，MeOH)。
步骤D：
2R，S-烯丙基-3R-异丁基琥珀酸-4-叔丁酯(1∶9，RS∶RR)
在氩气氛、-78℃下向搅拌着的2R-异丁基琥珀酸-4-叔丁酯(5克，21.7毫摩尔)在元水THF(100毫升)中的溶液通过套管滴加入1.5M LDA(31.8ml，47.74毫摩尔)。溶液在-78℃下搅拌1小时后，通过注射器滴加入烯丙基溴(2.44ml，28.21毫摩尔)。所得的溶液在2小时内温热到室温。加入甲醇(10毫升)，使溶液在室温下搅拌。30分钟后减压浓缩反应混合物。将残留物溶于二氯甲烷(100毫升)，用1M盐酸(100毫升)和盐水(100毫升)洗涤。二氯甲烷层用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸去溶剂，得到金黄色油状物的标题化合物(5.6g，96.7％)(1∶9，RS∶RR)。1H-NMR；δ(CDCl3，主要非对映异构体)，5.78-5.63(1H，m)，5.01-5.11(2H，m)，2.72-2.57(2H，m)，2.37(2H，m)，1.67-1.52(2H，m)，1.42(9H，s)，1.37(1H，m)和0.90(6H，d，J＝6.3Hz)。13C-NMR；δ(CDCl3，主要非对映异构体)，181.1，172.9，134.6，117.3，81.2，47.8，44.3，38.4，27.9，25.9，23.5和21.5。
步骤E：
3R，S-烯丙基-2R-异丁基琥珀酸-4-叔丁酯(3∶1，RS∶RR)
(i)在氩气氛、-78℃下向搅拌着的2R，S-烯丙基-3R-异丁基琥珀酸-4-叔丁酯(1∶9，RS∶RR)(5.11克，18.9毫摩尔)在无水THF(100毫升)中的溶液通过套管滴加入1.5M LDA(27.7ml，41.6毫摩尔)。反应混合物在2小时里温热到室温，然后再冷却到-78℃，通过注射器加入甲醇(8毫升)。然后让反应混合物在2小时里再温热到室温。减压除去溶剂。将残留物溶于二氯甲烷(150毫升)，用1M盐酸(150毫升)和盐水(150毫升)洗涤。二氯甲烷层用硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，得到褐色油状物的标题化合物(4.7g，92％)(3∶2，RS∶RR)。
(ii)除了在加入LDA后使用-78℃的反应温度而不让反应混合物温热到室温外，用实施例2e(i)的差向异构方法作为主要的非对映异构体得到标题化合物，是褐色的油(4.6克，98％)(3∶1，RS∶SR)。1H-NMR；δ(CDCl3，主要非对映异构体)，11.60(1H，br s)，5.75-5.61(1H，br m)，5.06-4.96(2H，br m)，2.70-2.52(2H，br m)，2.36-2.19(2H，br m)，1.65-1.44(2H，br m)，1.40(9H，s)，1.13(1H，m)和0.86(6H，dd，J＝4.4，2.1Hz)。13C-NMR；δ(CDCl3，主要非对映异构体)，180.7，172.2，134.6，117.1，81.0，48.6，45.7，38.9，34.8，33.4，27.9，26.2和21.2。
步骤F：
3R，S-烯丙基-2R-异丁基琥珀酸1-五氟苯酯4-叔丁酯(3∶1，RS∶RR)
向搅拌着的3R，S-烯丙基-2R-异丁基琥珀酸-4-叔丁基酯(3∶1，RS∶RR)(4.60克，17.2毫摩尔)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液内加入五氟苯酚(6.13克，33.3毫摩尔)。反应混合物冷却到0℃，并加入NMM(2.02g，20.0毫摩尔)和EDC(3.94g，20.0毫摩尔)。让反应混合物温热到室温，并搅拌12小时。减压除去溶剂。将残留物溶于二氯甲烷(50毫升)，用1M盐酸(3×50毫升)、饱和碳酸氢钠(3×50毫升)和盐水(50毫升)洗涤。二氯甲烷层用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸去溶剂，得到褐色油状物。柱层析(快速硅胶，二氯甲烷)得到金黄色油状物的标题化合物(5.47g，74％)(3∶1，RS∶SR)。1H-NMR；δ(CDCl3，主要非对映异构体)，5.85-5.67(1H，bm)，5.17-5.05(2H，bm)，3.10-3.01(1H，m)，2.79-2.69(1H，m)，2.51-2.29(2H，br m)，1.88-1.61(2H，br m)，1.46(9H，s)，1.37-1.24(1H，m)和0.96(6H，dd，J＝4.0，4.5Hz)。13C-NMR；δ(CDCl3，主要非对映异构体)，171.5，170.3，134.1，117.5，81.4，48.8，45.8，39.5，35.0，27.9，26.3，23.5和21.0。
步骤G：
N-苄氧基羰基-L-苯丙氨酸-N-(2-羟基乙基)酰胺
在0℃下向搅拌着的Na-苄氧基羰基-L-苯丙氨酸(10克，33.0毫摩尔)溶液加入五氟苯酚(9.2g，50.0毫摩尔)，然后加入EDC(7.6g，39.0毫摩尔)。让反应混合物温热到室温，搅拌2小时，然后加入乙醇胺(1.8ml，43.0毫摩尔)并继续搅拌过夜。减压除去溶剂留下黄色油，经柱层析(硅胶，0-5％甲醇-二氯甲烷)纯化，然后加乙酸乙酯-己烷研磨。得率：16.2克(含残留的己烷)。1H-NMR；δ(CDCl3)，7.34-7.18(10H，m)，6.39(1H，br s)，5.59(1H，d，J＝7.6Hz)，5.05(2H，m)，4.39(1H，m)，3.53(2H，br s)，3.29(2H，m)，3.06(2H，m)。
步骤H：
N-苄氧基羰基-L-苯丙氨酸-N-2-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)乙基酰胺
在氩气氛下向N-苄氧基羰基-L-苯丙氨酸-N-(2-羟基乙基)酰胺(7.0g，20.4毫摩尔)在无水二氯甲烷(150毫升)中的溶液加入2-甲氧基乙氧基甲基氯(5.6ml，49.0毫摩尔)和二异丙基乙基胺(10.7ml，61.4毫摩尔)。在室温下将反应混合物搅拌过夜，其后用TLC仍可监测到起始物质。溶剂体积被浓缩到1/3，加入等体积DMF，在室温下将反应混合物再搅拌60分钟。减压蒸去溶剂，残留物溶于乙酸乙酯，并依次用1M盐酸、1M饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到淡黄色油状的所需产物，它在高真空保持约1小时时产生结晶。得率：8.0克(90％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，7.33-7.14(10H，m)，6.84(1H，br s)，5.89(1H，br s)，5.01(2H，m)，4.54(2H，s)，4.46(1H，m)，3.56-3.26(11H，m)，3.02(2H，m)。
步骤I：
L-苯丙氨酸-N-2-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)基乙酰胺
来自实施例2h的产物(8.0克，18.3毫摩尔)被溶于乙醇(200毫升)，放置在氩气遮盖下。加入10％钯碳(800毫克)在乙酸乙酯中的浆状物，让混合物在氢气氛下搅拌。4小时后在TLC上不能检出起始物质。通过过滤除去催化剂，减压浓缩滤液得到泡沫状的标题化合物。得率：5.36克(大致量)。1H-NMR；δ(CDCl3)，7.54(1H，br s)，7.30-7.16(5H，m)，4.65(2H，s).3.65-3.33(12H，m)，3.20，2.65(2H，ABX，J＝13.7，9.2，4.2Hz)和1.73(2H，br s)。
步骤J：
2S-(1R-{1S-[2-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)乙基氨甲酰]-2-苯基乙基氨甲酰}-3-甲基丁基)戊-4-烯酸叔丁酯
将来自实施例2i(5.36克，21.4毫摩尔)和实施例2f(7.79克，17.8毫摩尔)的产物一起溶于DMF(50毫升)并在室温下搅拌过夜。TLC揭示所有的五氟苯酯都已被消耗。减压除去溶剂，残留物溶于乙酸乙酯，并依次用1M盐酸、1M碳酸钠和盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到黄色油状物，用柱层析(硅胶，2-10甲醇-二氯甲烷)纯化。用乙酸乙酯-己烷结晶得到白色固体。得率：2.5克(26％，单个非对映异构体)。1H-NMR：δ(CDCl3)，7.27-7.21(5H，m)，6.43(2H，m)，5.60(1H，m)，4.97(2H，m)，4.60(3H，m)，3.62-3.38(11H，m)，3.06(2H，m)，2.46(2H，m)，1.95(3H，br m)，1.66(1H，m)，1.42(9H，s)，1.04(1H，m)和0.83(6H，m)。
步骤K：
S-(1R-{1S-[2-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)乙基氨甲酰]-2-苯基乙基氨甲酰}-3-甲基丁基)戊-4-烯酸
将来自实施例2j的产物(2.5g，4.55毫摩尔)溶于二氯甲烷(4毫升)和TFA(4毫升)，并在室温下搅拌45分钟。TLC(10％甲醇-二氯甲烷)显示起始物质已被消耗。真空除去溶剂，残留物被溶于乙酸乙酯，然后蒸发得到黄色油状物(3.4克，含TFA)，它可直接使用而无需进一步的纯化。1H NMR：δ(CDCl3)，8.10(1H，m)，7.46(1H，m)，7.29-7.18(5H，m)，5.68(1H，m)，4.91(4H，m)，4.65(1H，s)，3.76-3.46(11H，m)，3.02(2H，m)，2.60(2H，m)，1.81(1H，m)，1.62(1H，m)，1.19-1.09(2H，m)和0.84(7H，m)。
步骤L：
3R-{1S-[2-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)乙基氨甲酰]-2-苯基乙基氨甲酰}-5-甲基-2S-丙烯-2-基己异羟肟酸
将来自实施例2k的产物(3.4克，6.9毫摩尔)溶于DMF(50毫升)，在加入HOBt(0.93g，6.9毫摩尔)和EDC(1.3克，6.9毫摩尔)时将溶液冷却到0℃。混合物在0℃下搅拌约1小时，然后在室温下搅拌约2小时，以保证活性酯形成完全。再将溶液冷却到0℃，加入羟胺氢氯化物(0.72g，10.3毫摩尔)，接着加入NMM(1毫升，9.1毫摩尔)，让反应混合物温热到室温，然后搅拌60小时。真空除去溶剂，残留物用乙醚(50毫升)和水(25毫升)的混合物研磨，并静置2小时。通过过滤收集所得的油状固体，再经柱层析(经酸洗涤的硅胶，用5-10％甲醇-二氯甲烷梯度洗脱)进一步纯化。合并含异羟肟酸的组份(TLC，用醇制的FeCl3溶液染成红色)，用甲醇-异丙醚重结晶两次。得率：140毫克(4％)。熔点：186-188℃；1H-NMR；δ(CD3OD)，8.51(1H，d，J＝8.4Hz)，7.92(1H，m)，7.28-7.08(6H，m)，5.39(1H，m)，4.82(2H，m)，4.68(3H，m)，3.69-3.50(4H，m)，3.32(7H，m)，3.06，2.84(2H，ABX，J＝5.3，10.2，13.8Hz)，2.44(1H，m)，2.03-1.78(2H，m)，1.55-1.32(3H，m)，0.97(1H，m)，0.85(3H，d，J＝6.5Hz)和0.79(3H，d，J＝6.4Hz)。13C-NMR；δ(CD3OD)，176.3，173.6，172.4，138.5，136.1，130.4，129.5，127.9，117.3，96.6，73.0，68.0，67.4，59.1，56.0，41.6，40.6，40.5，39.0，27.0，24.5和21.8。测定值：C，61.68，H，7.85，N，8.44％；C26H41N3O7的理论值：C，61.52，H，8.14，N，8.28％。
实施例3
2S-烯丙基-N1-羟基-3R-异丁基-N4-{1S-[2-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)乙基氨甲酰]-2，2-二甲基丙基}琥珀酰胺
根据实施例2的方法，用Cbz-叔-亮氨酸代替Cbz-苯丙氨酸，制备标题化合物。熔点：170.5℃。1H-NMR；δ(CD3OD)，7.98(1H，m)，5.57(1H，m)，4.91(2H，m)，4.57(2H，s)，4.20(1H，d，J＝3.7Hz)，3.58-3.17(8H，br m)，3.26(3H，s)，2.61(1H，m)，2.28-2.09(2H，m)，2.08-1.94(1H，m)，1.18-1.15(2H，m)，1.13(1H，m)，0.92(9H，s)，0.78(3H，d，J＝6.3Hz)和0.73(3H，d，J＝6.4Hz)。13C-NMR；δ(CD3OD)，176.4，172.5，136.0，117.5，96.6，73.0，68.0，67.5，62.4，59.1，48.1，41.8，40.3，36.4，35.1，27.3，27.0，24.5和21.9。
实施例4
2S-烯丙基-N1-羟基-3R-异丁基-N4-{1S-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基氨甲酰]-2，2-二甲基丙基}琥珀酰胺
Figure A9519643600271
根据实施例2的方法，用L-叔-亮氨酸-N-2-(2-甲氧基乙氧基)乙基酰胺代替L-苯丙氨酸-N-2-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)乙基酰胺，制备标题化合物。熔点：220-221℃。1H-NMR；δ((CD3)2SO)，8.60(1H，s)，7.79(1H，t，J＝5.6Hz)，7.70(1H，d，J＝9.2Hz)，5.57-5.36(1H，m)，4.82-4.70(2H，m)，4.09(1H，d，J＝9.2Hz)，3.38-3.15(6H，m)，3.08(3H，s)，3.11-2.98(2H，m)，2.61-2.46(1H，m)，2.20-1.76(3H，m)，1.31-1.06(2H，m)，0.89-0.71(1H，m)，0.78(9H，s)，0.66(3H，d，J＝6.3Hz)和0.60(3H，d，J＝6.4Hz)。13C-NMR；δ((CD3)2SO)，173.5，170.0，169.3，135.9，116.0，71.2，69.3，69.0，60.1，58.0，45.9，45.8，42.0，38.3，34.9，33.6，26.8，25.3，24.0和2 1.7。IR；ν最大(KBr)，3287，2956，1634，1556和1368cm-1。L-叔-亮氨酸-N-2-(2-甲氧基乙氧基)乙基酰胺如下制备：
将邻苯二甲酰亚胺钾(20克，108毫摩尔)悬浮于甲苯(100毫升)，加入溴化正十六烷基三正丁基鏻(4.4克，8.66毫摩尔)和2-(甲氧基乙氧基)乙基溴(11.5ml，84.8毫摩尔)。让反应混合物加热回流2小时，此后TLC分析揭示只有痕量的起始物质存在。将混合物冷却到室温，通过过滤除去无机残留物，用乙醚洗涤。合并滤液，减压蒸发洗液，残留物经急骤色谱纯化(硅胶，40％乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂)得到2-(甲氧基乙氧基)乙基邻苯二甲酰亚胺的无色油状物(18.1克，67％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，7.82(2H，m)，7.70(2H，m)，3.91(2H，t，J＝5.8Hz)，3.73(2H，t，J＝5.8Hz)，3.63(2H，m)，3.50(2H，m)和3.29(3H，s)。
在氩气下将该邻苯二甲酰亚胺(9.0克，36.1毫摩尔)溶于无水甲醇(500毫升)，并加入肼(1.4毫升，44.6毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌两小时，此后TLC分析显示所有的起始物质都已消耗。加入1M盐酸(21.6毫升)，真空浓缩反应混合物。将残留物在4℃下储存过夜，加入0.1M盐酸(200毫升)，过滤混合物。减压除去水，加入5M氢氧化钠将pH调到11。产物用二氯甲烷萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到2-(甲氧基乙氧基)乙胺的无色油状物(2.84克，66)。1H-NMR；δ(CDCl3)，3.62(2H，m)，3.55-3.49(4H，m)，3.39(3H，s)，2.85(2H，t，J＝5.8Hz)和1.80(2H，brs)。
将该胺(2.84克，23.9毫摩尔)溶于DMF(80毫升)，用Cbz-L-叔亮氨酸五氟苯酯(10.3克，23.8毫摩尔)处理。反应混合物在室温下搅拌3小时，减压除去溶剂。残留物溶于乙酸乙酯，溶液依次用水、1M碳酸钠(×2)、1M盐酸和水(×3)洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。残留物经急骤色谱(硅胶，乙酸乙酯作为溶剂)纯化得到Cbz-L-叔亮氨酸-N-2-(2-甲氧基乙氧基)乙基酰胺的无色油状物(7.7克，88％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，7.33(5H，m)，6.39(1H，m)，5.62(1H，d，J＝9.3Hz)，5.07(2H，dd，J＝12.2，2.6Hz)，3.90(1H，d，J＝9.4Hz)，3.60-3.49(8H，m)，3.37(3H，s)和0.98(9H，s)。
Cbz-L-叔亮氨酸-N-2-(2-甲氧基乙氧基)乙基酰胺(7.66克，20.9毫摩尔)在氩气氛下溶于乙醇(100毫升)，加入10％钯碳(1克)在乙醇(30毫升)中的浆状物。混合物被放在氢气氛下，在室温下搅拌过夜。TLC分析显示无起始物质残留。烧瓶用氩气洗涤，过滤除去催化剂。减压除去溶剂得到L-叔亮氨酸-N-2-(2-甲氧基乙氧基)乙基酰胺的无色油状物(4.55克，94％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，6.95(1H，brs)，3.60-3.40(8H，m)，3.34(3H，s)，3.01(1H，s)，1.61(2H，br s)和0.95(9H，s)。
通过类似于实施例2的过程，用合适的L-叔亮氨酸衍生物代替L-苯丙氨酸-N-2-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)乙基酰胺。可制备实施例5-7的化合物。用对L-叔亮氨酸-N-2-(2-甲氧基乙氧基)乙基酰胺所述方法类似的方法制备所需的L-叔亮氨酸衍生物。
实施例5
2S-烯丙基-N1-羟基-3R-异丁基-N4-{1S-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基氨甲酰}-2，2-二甲基丙基}琥珀酰胺
Figure A9519643600291
熔点：208-209℃。1H-NMR；δ(CD3OD)，8.07-8.00(1H，m)，7.94(1H，d，J＝9.2Hz)，5.67-5.49(1H，m)，4.97-4.83(2H，m)，4.21(1H，d，J＝9.1Hz)，3.57-3.37(9H，m)，3.33-3.12(6H，s和m)，2.68-2.53(1H，m)，2.30-1.96(3H，m)，1.49-1.19(2H，m)，1.06-0.90(1H，m)，0.93(9H，s)，0.78(3H，d，J＝6.5Hz)和0.73(3H，d，J＝6.5Hz)。13C-NMR；δ(CD3OD)，173.5，170.0，169.3，135.9，116.0，71.3，69.7，69.6，69.0，60.1，58.0，45.9，45.8，34.9，33.6，26.8，25.3，24.0和21.7。IR；ν最大(KBr)，3284，2955，1624，1549和1102cm-1。测定值：C57.80，H9.15，N8.45％；C24H45N3O7·0.6H2O的理论值：C57.83，H9.34，N8.43％。
实施例6
2S-烯丙基-N4-{1S-[2，2-二(甲氧基甲基)丙基氨甲酰]-2，2-二甲基丙基}-N1-羟基-3R-异丁基琥珀酰胺
熔点：212-214℃。1H-NMR；δ((CD3)2SO)，8.61(1H，s)，7.74(1H，d，J＝9.1Hz)，7.48(1H，m)，5.46(1H，m)，4.82-4.68(2H，m)，4.15(1H，d，J＝9.1Hz)，3.06(6H，s)，3.11-3.07(5H，m)，2.76(1H，m)，2.55(1H，m)，2.20-1.93(2H，m)，1.84(1H，m)，1.33-1.07(2H，m)，0.80(1H，m)，0.78(9H，s)，0.65(3H，dJ＝6.4Hz)，0.61(3H，s)和0.59(3H，d，J＝6.8Hz)。13C-NMR；δ((CD3)2SO)，173.5，170.4，169.3，135.9，116.0，75.5，60.3，58.7，45.8，42.1，34.9，33.7，26.8，25.3，24.1，21.6和17.6。IR；ν最大(KBr)，3277，2955，1634，1538，1385和1114cm-1。
实施例7
2S-烯丙基-N4-{1S-[2，2-二(甲氧基甲基)丁基氨甲酰]-2，2-二甲基丙基}-N1-羟基-3R-异丁基琥珀酰胺
Figure A9519643600301
熔点：225-226℃。1H-NMR；δ((CD3)2SO)，8.61(1H，s)，7.74(1H，d，J＝9.1Hz)，7.34-7.25(1H，m)，5.57-5.38(1H，m)，  4.82-4.69(2H，m)，4.17(1H，d，J＝9.0Hz)，3.07(6H，s)，3.13-2.90(5H，m)，2.83-2.70(1H，m)，2.61-2.48(1H，m)，2.21-1.93(2H，m)，1.90-1.78(1H，m)，1.34-1.10(6H，m)，0.79(9H，s)，，0.66-0.60(9H，m)。13C-NMR；δ((CD3)2SO)，173.5，170.4，169.3，135.9，116.0，73.3，60.2，58.6，45.8，42.1，34.9，33.7，26.8，25.3，24.1，22.8，21.6和7.5。IR；ν最大(KBr)，3268，2960，1633，1531，1369和1109cm-1。
实施例8
N4-羟基-2R-异丁基-N1-{1S-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基氨甲酰]-2，2-二甲基丙基}-3S-(噻吩-2-基硫基(sulfanyl)甲基)琥珀酰胺
Figure A9519643600302
步骤A：2-(1R-{1S-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基氨甲酰]-2，2-二甲基丙基氨甲酰}-3-甲基丁基)丙二酸二苄酯
将2-苄氧基羰基-3R-异丁基琥珀酸-4-苄酯(如WO90/05719所述的方法制备)(5.9g，16.1毫摩尔)溶于DMF(100毫升)，在加入HOBt(2.6g，19.3毫摩尔)时将溶液冷却到0℃，然后加入EDC(3.7g，19.3毫摩尔)。将反应混合物温热到室温并搅拌3.5小时。加入L-叔-亮氨酸-N-2-(2-甲氧基乙氧基)乙基酰胺(3.72g，16.0毫摩尔)，让反应混合物在室温下搅拌3天。减压除去溶剂，残留物被溶于乙酸乙酯(200毫升)。溶液依次用水(×2)、1M盐酸、1M碳酸钠，最后再用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经急骤色谱纯化(硅胶，70％乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂)得到无色油状物的标题化合物(8.08g，86％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，7.31(10H，m)，6.51(1H，d，J＝9.2Hz)，6.16(1H，m)，5.16-5.06(2H，dd，J＝13.5，12.1Hz)，5.10(2H，s)，4.13(1H，d，J＝9.1Hz)，3.84(1H，d，J＝10.1Hz)，3.61-3.41(8H，m)，3.40(3H，s)，3.00(1H，ddd，J＝3.9，3.9，10.4Hz)，1.65-1.56(2H，m)，1.06-1.00(1H，m)，0.97(9H，s)，0.80(3H，d，J＝6.6Hz)和0.77(3H，d，J＝6.6Hz)。
步骤B
2-(1R-{1S-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基氨甲酰]-2，2-二甲基丙基氨甲酰}-3-甲基丁基)-丙烯酸
将2-(1R-{1S-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基氨甲酰]-2，2-二甲基丙基氨甲酰}-3-甲基丁基)丙二酸二苄酯(8.08g，13.9毫摩尔)溶于乙醇(150毫升)，加入10％钯-碳(1.6克)。在激烈搅拌下向悬浮液中通入氢气5.5小时。系统用氩气洗涤，过滤除去催化剂。含2-(1R-{1S-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基氨甲酰]-2，2-二甲基丙基氨甲酰}-3-甲基丁基)丙二酸的滤液被冷却到0℃，并加入哌啶(1.5ml，15.2毫摩尔)，然后滴加37％甲醛水溶液(10毫升)。让反应混合物温热到室温，并在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，残留物被溶于乙酸乙酯，用1M碳酸钠(3×50毫升)萃取。合并水萃取液，用浓盐酸酸化，再用乙酸乙酯萃取。合并有机层，以硫酸钠干燥，过滤，蒸发。残渣用DIPE结晶得到白色固体的标题化合物(4.4g，总共79％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，8.24(1H，d，J＝9.8Hz)，7.00(1H，br s)，6.45(1H，s)，6.03(1H，s)，4.43(1H，d，J＝9.8Hz)，4.02(1H，m)，3.67-3.44(8H，m)，3.41(3H，s)，1.80-1.70(1H，m)，1.55-1.47(2H，m)，0.89(9H，s)和0.87(6H，d，J＝6.2Hz)。
步骤C
3R-{1S-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基氨甲酰]-2，2-二甲基丙基氨甲酰}-5-甲基-2S-(噻吩-2-基硫基甲基)己酸
将2-(1R-{1S-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基氨甲酰]-2，2-二甲基丙基氨甲酰}-3-甲基丁基)丙烯酸(4.4g，11.0毫摩尔)溶于甲醇(100ml)，在氩气氛下放置。加入噻吩-2-硫醇(3克，25.9毫摩尔)，让反应混合物在60℃下于黑暗中搅拌过夜。真空除去溶剂，向残留的油中加入DIPE，此时有白色固体沉淀下来。收集固体，用DIPE彻底洗涤，并干燥。1H NMR分析表明反应不完全。将起始物质和产物的混合物再溶于甲醇，重复如上所述的反应。减压除去溶剂，残留物用乙醚结晶，用乙酸乙酯重结晶得到白色固体的标题化合物(2.91克，51％)。1H-NMR；δ(CDCl3)，7.83(1H，m)，7.78(1H，d，J＝8.9Hz)，7.45(1H，d，J＝4.2Hz)，6.95(1H，m)，6.88(1H，m)，4.02(1H，d，J＝9.2Hz)，3.33-3.17(7H，m)，3.08(3H，s)，3.05-3.00(2H，m)，2.67-2.60(2H，m)，2.42(1H，m)，1.39-1.06(2H，m)，0.82(1H，m)，0.74(9H，s)，0.64(3H，d，J＝6.5Hz)和0.59(3H，d，J＝6.5Hz)。
步骤D
N4-羟基-2R-异丁基-N1-{1S-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基氨甲酰]-2，2-二甲基丙基}-3S-(噻吩-2-基硫基甲基)琥珀酰胺
用实施例2(步骤L)所述的类似方法将3R-{1S-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基氨甲酰]-2，2-二甲基丙基氨甲酰}-5-甲基-2S-(噻吩-2-基硫基甲基)己酸(2.91克，XX毫摩尔)转化为标题化合物(1.00克，33％)。熔点：198-199℃，1H-NMR；δ(CD3OD)，8.85(1H，m)，7.87-7.73(2H，m)，7.42(1H，m)，6.95(1H，m)，6.85(1H，m)，4.04(1H，d，J＝10.0Hz)，3.38-3.13(7H，m)，3.08(3H，s)，3.10-2.84(2H，m)，2.63-2.49(2H，m)，2.28(1H，m)，1.30(1H，m)，1.09(1H，m)，0.78(1H，m)，0.73(9H，s)，0.64(3H，d，J＝6.4Hz)和0.59(3H，d，J＝6.5Hz)。13C-NMR；δ(CD3OD)，172.8，169.9，167.9，133.9，132.5，129.5，127.7，71.2，69.3，69.0，60.1，58.0，46.0，33.6，26.8，25.3，23.9和21.6。IR；ν最大(KBr)，3287，2955，1634和1556cm-1。测定值：C，54.06，H，7.78，N，7.86％；C24H41N3O6S2·0.1H2O的理论值：C，54.03，H，7.78，N，7.88％。
通过类似于实施例8所述的方法，用合适的L-叔-亮氨酸衍生物代替L-叔-亮氨酸-N-2-(2-甲氧基乙氧基)乙基酰胺可制得实施例9和10的化合物。所需的L-叔-亮氨酸衍生物用类似于上述制备L-叔-亮氨酸-N-2-(2-甲氧基乙氧基)乙基酰胺的方法(实施例4)来制备。
实施例9
N4-羟基-2R-异丁基-N1-(1S-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基氨甲酰}-2，2-二甲基丙基)-3S-(噻吩-2-基硫基(sulfanyl)甲基)琥珀酰胺
Figure A9519643600331
熔点：167-168℃，1H-NMR；δ((CD3)2SO)，8.79(1H，d，J＝1.7Hz)，7.86-7.72(2H，m)，7.44(1H，m)，6.94(1H，m)，6.85(1H，m)，4.04(1H，d，J＝9.3Hz)，3.41-3.14(10H，m)，3.09(3H，s)，3.10-2.85(3H，m)，2.63-2.50(2H，m)，2.23(1H，m)，1.39-1.02(2H，m)，0.89-0.60(10H，s和m)，0.63(3H，d，J＝6.5Hz)和0.59(3H，d，J＝6.5Hz)。13C-NMR；δ((CD3)2SO)，172.7，169.9，167.9，133.8，132.5，129.5，127.8，71.3，69.7，69.6，69.5，68.9，60.1，58.0，45.9，33.6，26.8，25.3，24.0和21.6。IR；ν最大(KBr)，3285，2955，1636，1549和1103cm-1。测定值：C，54.02，H，7.88，N，7.29％；C26H45N3O7S2·0.1H2O的理论值：C，54.07，H，7.89，N，7.28％。
实施例10
N1-{1S-[2，2-二(甲氧基甲基)丙基氨甲酰]-2，2-二甲基丙基}-N4-羟基-3R-异丁基-3S-(噻吩-2-基硫基(sulfanyl)甲基)琥珀酰胺
熔点：207-209℃，1H-NMR；δ((CD3)2SO)，8.79(1H，s)，7.79(1H，d，J＝9.1Hz)，7.48(1H，t，J＝6.2Hz)，7.44(1H，m)，6.96(1H，m)，6.88(1H，m)，4.11(1H，d，J＝9.1Hz)，3.11-2.87(12H，s和m)，2.76(1H，m)，2.65-2.51(2H，m)，2.25(1H，m)，1.31(1H，m)，1.12(1H，m)，0.88-0.70(10H，s和m)，0.63(3H，d，J＝6.4Hz)，0.60(3H，s)和0.59(3H，d，J＝6.3Hz)。13C-NMR；δ((CD3)2SO)，172.8，170.3，167.9，133.8，132.6，129.5，127.8，75.5，60.1，58.6，46.0，45.8，42.1，40.5，33.6，26.8，25.2，24.0，21.6和17.5。IR；ν最大(KBr)，3192，2958，1637，1533和1369cm-1。
实施例11
N4-羟基-2R-异丁基-N1-{1S-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基氨甲酰]-2，2-二甲基丙基}-3S-丙基-琥珀酰胺
Figure A9519643600341
将2S-烯丙基-N1-羟基-3R-异丁基-N4-{1S-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基氨甲酰]-2，2-二甲基丙基}琥珀酰胺(实施例4，400毫克，0.9毫摩尔)溶于乙醇(40毫升)。溶液放置在氩气氛下，加入10％钯碳(50毫克)。于激烈搅拌下向溶液通入氢气3小时。过滤除去催化剂，减压浓缩滤液。残留物经急骤色谱(经酸洗涤的硅胶，5％甲醇-二氯甲烷作为洗脱剂)纯化，得到白色固体的标题化合物(300毫克，70％)。熔点：250-253℃，1H-NMR；δ((CD3)2SO)，10.32(1H，s)，8.61(1H，s)，7.76(1H，t，J＝5.6Hz)，7.66(1H，d，J＝9.3Hz)，4.08(1H，d，J＝9.3Hz)，3.38-3.15(6h，m)，0，3.10-2.94(5H，s和m)，2.51(1H，m)，1.92(1H，m)，1.43-0.89(7H，m)，0.77(9H，s)，0.65(3H，d，J＝6.3Hz)，0.59(3H，d，J＝6.4Hz)和0.71-0.55(3H，m)。13C-NMR；δ((CD3)2SO)，173.7，170.1，71.2，69.3，69.0，60.1，58.0，46.2，45.8，33.6，32.8，26.8，25.4，24.0，21.7，20.0和13.9。IR；ν最大(KBr)，3282，2956，1634，1537，1367和1106cm-1。
实施例12
下表显示与该技术领域类似的化合物(其中R4＝Me)(对比例1-3)相比，本发明化合物的水溶性增加，同时保持了对MMPs的体外活性。
对比例1：N4-(2，2-二甲基-1S-甲基氨甲酰丙基)-2S，N1-二羟基-3R-异丁基琥珀酰胺
对比例2：2S-烯丙基-N4-(2，2-二甲基-1S-甲基氨甲酰基丙)-N1-羟基-3R-异丁基琥珀酰胺
对比例3：N1-(2，2-二甲基-1S-甲基氨甲酰丙基)-N4-羟基-2R-异丁基-3-(噻吩-2-基硫基甲基)琥珀酰胺
    试验化合物     HFC*IC50(nM)   明胶酶AIC50(nM)  基质溶素-1IC50(nM)   水溶性(mg/ml)
  实施例1     10     15     60     ≥29.6
  对比例1     5     6     200     7.7
  实施例4     10     7     40     4.7
  实施例6     20     30     50     0.4
  对比例2     4     15     80     0.04
  实施例9     2     9     10     0.4
  对比例3     1     20     40     0.18
*：人体成纤维细胞胶原酶

Claims (15)

1.一种通式(I)的化合物或它们的盐、水合物或溶剂合物：
Figure A9519643600021
其中
X是-CO2H或-CONHOH基团；
R1是氢，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，苯基，取代苯基，苯基(C1-C6烷基)，杂环基，取代杂环基，杂环基(C1-C6烷基)，取代杂环基(C1-C6烷基)或是基团BSOnA-，其中n是0，1或2，B是氢或(C1-C6)烷基、苯基、取代苯基、杂环基、C1-C6酰基、苯甲酰甲基或取代苯甲酰甲基，A代表C1-C6烷基；氨基；被保护的氨基；酰基氨基；OH；SH；C1-C6烷氧基；C1-C6烷基氨基；C1-C6烷硫基；芳基(C1-C6烷基)；氨基(C1-C6烷基)；羟基(C1-C6烷基)、巯基(C1-C6烷基)或羧基(C1-C6烷基)，其中氨基、羟基、巯基或羧基可任意被保护，或羧基可被酰胺化；或是被马来酰亚胺基、琥珀酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基、2，3-二氢-1，3-二氧代-1H-苯并[d，e]异喹啉-2-基、氨基甲酰基、单(低级烷基)氨基甲酰基、二(低级烷基)氨基甲酰基、二(低级烷基)氨基、羧基低级链烷酰基氨基、吡咯烷-1-基或吗啉-4-基所取代的低级烷基；
R2是C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12链炔基或苄基、环烷基(C1-C6烷基)-、环烯基(C1-C6烷基)-、苯基(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)-或杂芳基(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)-基团，其中的任何基团可被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或氰基(-CN)任意取代；
R3是天然氨基酸的侧链，若有官能团存在，它们可例如通过氨基的酰化和羧基的酰胺化而被保护；或是基团-CR6R7R8，其中R6、R7和R8各自是氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、苯基(C1-C6)烷基、卤素、-CN、-CO2H、(C1-C4)全氟代烷基、-CO2(C1-C6)烷基、或是苯基或杂芳基，它们可任意地被一个或多个独立地选自羟基、卤素、-CN、-CO2H、-CO2(C1-C6)烷基、-CONH2、-CONH(C1-C6)烷基、-CONH(C1-C6烷基)2、-CHO、-CH2OH、(C1-C4)全氟代烷基、-O(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)烷基、-SO(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)2、-NHCO(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、苯基或苄基的取代基所取代；或R6和R7与相连的碳原子一起形成3到8元环烷基或5到6元杂环；或R6、R7和R8与相连的碳原子一起形成二环(如金刚烷基)；
R4是式-(Z-O)n-Z的基团，其中Z是任意被一个或多个不相邻的S和/或N原子隔开的直链或支链C1-6烷基，n是大于1的整数，基团R4中没有原子的连续线性序列＞12的部分；或是
直链或支链C2-6烷基，它们可任意地被一个或多个不相邻的S和/或N原子隔开，其中基团被至少两个式-(Z)p-(OZ)q的取代基所取代，其中Z是任意被一个或多个不相邻的S和/或N原子隔开的直链或支链C1-6烷基，p是0或1，q是1或2，基团R4中没有原子的连续线性序列＞12的部分；
R5是氢或(C1-C6)烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中立体化学结构如下：
带有R1和X基团的C原子-S构型，
带有R2基团的C原子-R构型，
带有R3基团的C原子-S构型。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是氢、羟基、正丙基或烯丙基。
4.根据权利要求1-3之一所述的化合物，其中R2是异丁基、正戊基、正己基、正庚基、正壬基、正癸基或苄氧基丙基。
5.根据权利要求1-4之一所述的化合物，其中R3是苄基、异丁基、叔丁基或1-氟-1-甲基乙基。
6.根据权利要求1-5之一所述的化合物，其中R4是2-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)乙基、1，1-二甲基-2-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)乙基、2-(2-乙氧基乙氧基甲氧基)乙基、2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基、2-(2-(3-甲氧基丙氧基)乙氧基)乙基、3-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)丙基、2，2-二甲基-3-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)丙基、2-(2-乙氧基乙氧基)乙基、3-(2-甲氧基乙氧基)丙基、2，2-二(2-甲氧基甲基)丙基和2，2-二(2-甲氧基甲基)丁基。
7.根据权利要求1-5之一所述的化合物，其中R4是2-(2-甲氧基乙氧基)乙基。
8.根据权利要求1-7之一所述的化合物，其中R5是氢。
9. 2S-烯丙基-N1-羟基-3R-异丁基-N4-{1S-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基氨甲酰]-2，2-二甲基丙基}琥珀酰胺和它的盐、溶剂合物或水合物。
10.一种化合物，它选自下组化合物：
2S，N1-二羟基-3R-异丁基-N4-{1S-[2-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)乙基氨基甲酰]-2，2-二甲基丙基}琥珀酰胺，
2S-烯丙基-N1-羟基-3R-异丁基-N4-{1S-[2-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)乙基氨基甲酰]-2-苯基乙基}琥珀酰胺，
2S-烯丙基-N1-羟基-3R-异丁基-N4-{1S-[2-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)乙基氨基甲酰]-2，2-二甲基丙基}琥珀酰胺，
2S-烯丙基-N1-羟基-3R-异丁基-N4-{1S-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基氨基甲酰]-2，2-二甲基丙基}琥珀酰胺，
2S-烯丙基-N4-{1S-[2，2-二(甲氧基甲基)丙基氨基甲酰]-2，2-二甲基丙基}-N1-羟基-3R-异丁基琥珀酰胺，
2S-烯丙基-N4-{1S-[2，2-二(甲氧基甲基)丁基氨基甲酰]-2，2-二甲基丙基}-N1-羟基-3R-异丁基琥珀酰胺，
N4-羟基-2R-异丁基-N1-{1S-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基氨基甲酰]-2，2-二甲基丙基}-3S-(噻吩-2-基硫基甲基)琥珀酰胺，
N4-羟基-2R-异丁基-N1-(1S-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基氨基甲酰]-2，2-二甲基丙基}-3S-(噻吩-2-基硫基甲基)琥珀酰胺，
N1-{1S-[2，2-二(甲氧基甲基)丙基氨基甲酰]-2，2-二甲基丙基}-N4-羟基-3R-异丁基-3S-(噻吩-2-基硫基甲基)琥珀酰胺，
N4-羟基-2R-异丁基-N1-{1S-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基氨基甲酰]-2，2-二甲基丙基}-3S-丙基琥珀酰胺，
和它们的盐、溶剂合物或它们的水合物。
11.一种药物或兽药组合物，包括如权利要求1-10之一所述的化合物和药物或兽药学上可接受的载体。
12.根据权利要求11所述的组合物，它适合口服。
13.根据权利要求11或12所述的组合物，其中所述的化合物是在水溶液中。
14.一种制备如权利要求1所述的化合物中X为异羟肟酸基团的化合物的方法，该方法包括使通式(II)的酸或它的活化衍生物
Figure A9519643600041
与羟胺、O被保护的羟胺或N、O二者被保护的羟胺或它们的盐进行反应，其中R1、R2、R3、R4和R5的定义与权利要求1中相同，但可能与羟胺、O被保护的羟胺、N、O二者被保护的羟胺或它们的盐反应的R1、R2、R3、R4和R5中的取代基、本身可被保护而使之不发生这类反应，然后从所得的异羟肟酸部分和R1、R2、R3、R4和R5中的任何被保护的取代基除去任何保护基。
15.一种制备如权利要求1所述的化合物中X为羧酸基团的化合物的方法，该方法包括：用式(V)的胺与式(IV)的酸或它的活化衍生物偶合
Figure A9519643600051
其中R1、R2、R3、R4和R5的定义与权利要求1中相同，但R1、R2、R3、R4和R5中的任何取代基在偶合反应中有潜在的反应性时，它们本身可被保护而使之不介入这类反应，R11代表羟基的保护基团，接着可除去保护基团R11以及从R1、R2、R3、R4和R5除去任何保护基团。
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