DE69512891T2 - Metalloproteinaseinhibitoren - Google Patents

Metalloproteinaseinhibitoren

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft therapeutisch wirksame Hydroxamsäure- und Karbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen diese enthaltend und deren Verwendung als Verbindungen in der Medizin. Insbesondere sind die Verbindungen Inhibitoren von Metalloproteinasen, die in den Gewebeabbau involviert sind und zusätzlich Inhibitoren der Freisetzung von Tumor-Nekrose-Faktor aus Zellen darstellen.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Verbindungen, die die Eigenschaft haben, hemmend auf die Aktivität von Metalloproteinasen, die in den Abbau des Bindegewebes involviert sind, wie Collagenasen, Stromelysin und Gelatinase (bekannt als "Matrix-Metalloproteinasen" und im folgenden als "MMPs" bezeichnet) zu wirken, werden als potentiell nützlich für die Behandlung oder Prophylaxe von Zuständen wie Gewebeabbau, z. B. rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Osteopenien wie Osteoporose, Periodontitis, Gingivitis, Hornhaut-Epiderma- oder Magengeschwürbildung und Tumormetastase, -Invasion und -Wachstum, einschließlich denen die Myelinabbau, z. B. multiple Sklerose einschließen genauso wie die Behandlung von Krankheiten, die Abhängig von einer Gefäßbildung sind welche arthritische Zustände und festes Tumorwachstum genauso wie Psoriasis, proliferative Retinopathie, neovaskuläres Glaucoma, Augentumore, Angiofibrome und Hämangiome einschließt, angesehen. Der relative Beitrag der individuellen MMPs zu jeder dieser obigen Krankheitszustände ist aber noch nicht vollständig verstanden.
  • Metalloproteinasen sind durch die Anwesenheit einer Zink(II) ionischen Stelle in der Struktur charakterisiert. Es ist bekannt, daß eine Reihe von Metalloproteinase Enzyme existieren, die Fibroblasten Collagenasen (Typ 1) PMN-Collagenase, 72 kDa-Gelatinase, 92 kDa-Gelatinase, Stromelysin, Stromelysin-2 und PUMP-1 einschließen (L. M. Matrisan, Trends in Genetics, 1990, 6, 121-125). Viele bekannte MMP-Hemmer sind Peptidderivate, die auf natürlich vorkommenden Aminosäuren basieren und sind Analoga von Schnittstellen in dem Collagenmolekül. Ein vor kurzem erschienenes Papier von Chapman et al. (J. Med. Chem. 1993, 36, 4293-4301) berichtet über einige allgemeine Struktur/Aktivitätsbefunde in einer Reihe von N-Carboxylalkyl Peptiden. Andere bekannte MMP-Hemmer sind weniger peptidisch in ihrer Struktur und können eher als Pseudopeptide oder als Scheinpeptide angesehen werden. Solche Verbindungen haben normalerweise eine funktionelle Gruppe, die in der Lage ist, an die Zink(II) Stelle im MMP zu binden und bekannte Klassen hiervon schließen die ein, bei der die Zink bindende Gruppe eine Hydroxamsäure, eine Karbonsäure, ein Sulfydryl und ein oxidierte Phosphor (z. B. Phosphinsäure und Phosphonamidat einschließlich Aminophosphonsäure) Gruppen ist.
  • Zwei bekannte Klassen von Pseudopeptid oder Scheinpeptid MMP Hemmer haben eine Hydroxamsäuregruppe bzw. eine Karbonsäuregruppe als ihre Zink bindende Gruppe. Mit wenigen Ausnahmen können solche MMPs durch die Strukturformel (I) dargestellt werden.
  • In der X die Zink bindende Hydroxamsäure (-CONHOH) oder Karbonsäure (- COOH) Grupe ist und die Gruppen R&sub1; bis R&sub5; variabel gemäß den speziellen Offenbarungen des Standes der Technik für diese Verbindungen ist. Beispiele von Patentpublikationen, die solche Strukturen offenbaren, sind unten genannt.
  • Bei solchen Verbindungen ist im Stand der Technik allgemein bekannt, daß Variationen der Zink bindenden Gruppe und der Substituenten R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; einen deutlichen Effekt auf die relative Hemmung der Metalloproteinase Enzyme haben kann. Es wird überlegt, daß die Gruppe X mit den Metalloproteinase Enzymen interagiert, indem sie an ein Zink (II) Ion in der aktiven Stelle bindet. Im allgemeinen wird eine Hydroxamsäuregruppe gegenüber einer Karbonsäuregruppe hinsichtlich der hemmenden Wirksamkeit gegen verschiedene Metalloproteinase Enzyme bevorzugt. Die Karbonsäuregruppe kann allerdings in Kombination mit anderen Substituenten eine selektive Hemmung von Gelatinase (EP-489 577-A) bereitstellen. Es wird geglaubt, daß die R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; Gruppen die P1, P1' bzw. P2' Aminosäure-Seitenkettebindungstellen für das natürliche Enzymsubstrat besetzen. Es liegen Beweise vor, daß ein größerer R&sub1;-Substituent die Wirksamkeit gegenüber Stromelysin verstärken kann und daß eine (C&sub1;-C&sub6;) Alkylgruppe (wie Isobutyl) als R&sub2; hinsichtlich der Wirksamkeit gegen Collagenase bevorzugt wird während eine Phenylalkylgruppe (wie Phenylpropyl) als R&sub2; eine Selektivität für Gelatinase gegenüber den anderen Metalloproteinasen bereitstellt.
  • Pseudopeptid oder Scheinpeptid MMP Hemmer der Formel (I), die eine starke in-vitro Wirksamkeit aufweisen, sind bekannt, werden aber im allge meinen schlecht nach oraler Gabe absorbiert. Obwohl bekannt ist, daß eine Anzahl von Faktoren die orale Absorption beeinflussen können (wie wässrige Löslichkeit, pKa, log P und Molekulargewicht) ist die Entwicklung von Pseudopeptidenzym-Hemmern mit hohen oralen Absorptionen nicht naheliegend. Das Finden einer Kombination von R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; Substituenten, die eine gute Ausgeglichenheit an intrinsischem Wirksamkeitsniveau, Wasserlöslichkeit, oraler Absorption und pharmakokinetischen Eigenschaften erlaubt, ist ein sich fortsetzendes Problem in diesem Bereich, da diese Eigenschaften in einer unvorhersagbaren Weise variieren können, je nachdem wie die Substituenten R&sub1; bis R&sub5; variiert werden. Die Identifizierung von auf Hydroxam und Karbonsäure basierenden MMP-Hemmern, die solche Eigenschaften haben, verbleibt daher ein großes Ziel in diesem Gebiet.
  • Tumor-Nekrose-Faktor (im folgenden als "TNF" bezeichnet), ist ein Zytokin, das zuerst als ein zellassoziiertes 28 kD Vorläufermolekül hergestellt wird. Es wird in einer aktiven 17 kD Form freigesetzt, die eine Vielzahl von schädlichen Infekten in-vivo vermitteln kann. Wenn es an Tieren oder Menschen verabreicht wird, verursacht es Entzündung, Fieber, kardiovaskuläre Effekte, Blutungen, Gerinnung oder Akute-Phase-Antworten, ähnlich denen, wie sie bei akuten Infektionen oder Schockzuständen beobachtet werden. Eine chronische Verabreichung kann auch Cachexie und Anorexie hervorrufen. Eine Akkumulation von übermäßigem TNF kann lethal sein.
  • Aus Tiermodellen gibt es deutliche Beweise dafür, daß die Blockierung der Effekte von TNF mit spezifischen Antikörpern vorteilhaft bei akuten Infektionen, Schockzuständen, Graft-Versus-Host-Reaktionen und Autoimmunkrankheiten sein kann. TNF ist des weiteren ein autokriner Wachstumsfaktor für Myelome und Lymphome und kann als Inhibitor für die normale Blutbildung in Patienten mit diesen Tumoren wirken.
  • Verbindungen, die die Produktion oder Aktion von TNF hemmen, werden daher als potentiell nützlich für die Behandlung oder Prophylaxe von vielen entzündlichen, infektiösen, immunologischen oder malignen Erkrankungen angesehen. Diese beinhalten, sind aber nicht darauf beschränkt, septischen Schock, blutdynamischen Schock und Sepsissyndrom, post-ischaemische Reperfusionsverletzungen, Malaria, Crohn's-Disease, mykobakterielle Infektionen, Meningitis, Psosriasis, kongestive Herzinsuffizienz, fibrotische Erkrankung, Cachexie, Transplantatabstoßung, Krebs, Autoimmunerkrankung, rheumatoide Arthritis, multiple Sklerose, Strahlungsschäden, Vergiftungserscheinungen nach Verabreichung von immunsuppressiven monoklonalen Antikörpern wie OKT3 oder CAMPATH-1 und Hyperoxie-Alveolarverletzungen.
  • Da eine übermäßige TNF-Produktion bei verschiedenen Erkrankungen oder Zuständen erkannt wurde, die auch durch einen MMP-vermittelten Gewebeabbau charakterisiert sind, können Verbindungen, die sowohl MMPs- als auch TNF- Produktion hemmen, besondere Vorteile bei der Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen, bei denen beide Mechanismen involviert sind, haben.
  • Vor kurzem offenbarte die WO 93/20047 eine Klasse von auf Hydroxamsäure basierenden MMP-Hemmern, die auch als Hemmer für die TNF Produktion wirksam sind.
  • Wie oben erwähnt wurden MMP-Hemmer mit Hydroxamsäure oder Karbonsäure Zink bindenden Gruppen vorgeschlagen. Die folgenden Patentveröffentlichungen offenbaren auf Hydroxamsäure basierende MMP-Hemmer:
  • US 4,599,361 (Searle)
  • EP-A-0 236 872 (Roche)
  • EP-A-0 274 453 (Bellon)
  • WO 90/05716 (British Bio-technology)
  • WO 90/05719 (British Bio-technology)
  • WO 91/02716 (British Bio-technology)
  • EP-A-0 489 577 (Celltech)
  • EP-A-0 489 579 (Celltech)
  • EP-A-0 497 192 (Roche)
  • WO 92/13831 (British Bio-technology)
  • WO 92/22523 (Research Corporation Technologies)
  • WO 93/09090 (Yamanouchi)
  • WO 93/09097 (Sankyo)
  • WO 93/20047 (British Bio-technology)
  • WO 93/24449 (Celltech)
  • WO 93/24475 (Celltech)
  • EP-A-0 574 758 (Roche)
  • Die folgenden Patentveröffentlichungen offenbaren auf Karbonsäure basierende MMP-Inhibitoren:
  • EP-A-0 489 577 (Celltech)
  • EP-A-0 489 579 (Celltech)
  • WO 93/24449 (Celltech)
  • WO 93/24475 (Celltech)
    • Kurze Beschreibung der Erfindung
  • Kürzliche Studien hinsichtlich des Vergleichs der Absorption von Peptiden mit N-methylierten Analoga legen nahe, daß das Potential der Wasser stoffverbindungen ein Einflußfaktor der in-vivo Absorption ist (M. S. Karls et al., Pharmaceutical Research, 1991, 8, 1477-1481). Es wird argumentiert, daß Peptide mit einem niedrigen Wasserstoffbindungspotential schneller absorbiert werden, da die Absorption in das intestinale Mucosa in Bezug auf die Desolvierungsenergie weniger kostet. Es war die Hypothese der Erfinder der vorliegenden Erfindung, daß geeignete Modifikationen an den Gruppen R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; in den Strukturen der Formel (I), die proximal zu den Amidbindungen sind, zu Metallproteinase-Hemmern mit einer erhöhten oralen Absorption führen können. Insbesondere wurde gedacht, daß das Einführen einer sterischen Raumerfüllung proximal zu den Amidbindungen deren Wasserstoffbindungspotential erniedrigen kann. Es ist eine weitere Hypthese der Erfinder, daß das Einführen von Heteroatomen (wie Sauerstoff, Schwefel oder Fluor) an einer geeigneten Position in R&sub3; oder R&sub4;, so daß sie intermolekulare Wasserstoffbindungen mit dem N-H einer der Amidgruppen ausbilden, die Disolvationsenergie zur Absorption reduzieren können.
  • Die vorliegende Erfindung stellt daher MMP-Hemmer der obigen, allgemeinen Struktur (I) mit einer Hydroxamsäure oder einer Karbonsäure Zink bindenden Gruppe, die gemäß der obigen Hypothese entworfen wurde, zur Verfügung. Die neue Klasse schließt Verbindungen mit geeigneter wässriger Löslichkeit, pKa, log P und Molekulargewicht für gute orale Absorption ein, die eine gute inhibitorische Kraft gegen verschiedene Metalloproteinase Enzyme behalten und die andere wünschenswerte pharmakokinetische und physikochemische Eigenschaften haben.
  • Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen, bestimmten Verbindungen ist die, daß sie die Produktion des pro-inflammatorischen Cytokins TNF hemmen.
  • Von den anderen o. g. Patentveröffentlichungen, die sich auf Hydroxam- und Karbonsäure basierende MMP-Inhibitoren beziehen, erscheint die einzige Offenbarung von spezifischen Verbindungen mit einer sperrigen R&sub3;-Gruppe in EP-A-0 497 192 (Roche) zu sein. In diesem Fall ist die sperrige Gruppe ein T-Butyl. Die anderen der obengenannten Publikationen beziehen sich im allgemeinen auf Niedrig-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl Gruppen in der R&sub3; Position ohne die sterische Raumerfüllung zu spezifizieren. Keine der obengenannten Publikationen offenbart Verbindungen mit R&sub3; oder R&sub4; Gruppen die ausgewählt werden aufgrund ihrer Fähigkeit intramolekulare Wasserstoffbindungen mit nebenliegenden Amid N-H auszubilden.
  • Die Patentveröffentlichungen WO-A-97/25434 und WO-A-94/25434 offenbaren Verbindungen die sperrige Gruppen an der Position, die R&sub3; entspricht, haben, die Verbindungen der Erfindung unterscheiden sich aber von allen aus WO-A-94/25434 und WO-A-94/25434 bekannten in der Identität der Art der sperrigen Gruppe (Fall 1, wie unten definiert) oder in der Identität der R&sub1;-Gruppe (Fall 2, wie unten definiert).
  • Verbindungen der Erfindung im Fall 3, wie unten definiert, sind in der Offenbarung von WO-A-94/25434 und WO-A-94/25434 eingeschlossen, aber offensichtlich nicht in der Offenbarung der Patentanmeldungen von denen WO- A-94/25434 und WO-A-94/25434 ihre Priorität beanspruchen.
    • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der allgemeinen Formel I
  • worin
  • X eine -CO&sub2;H oder -CONHOH Gruppe ist,
  • R&sub4; Wasserstoffatom, (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;) Perfluoralkyl oder eine Gruppe D-(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist, worin D Hydroxyl, (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxy, (C&sub1;-C&sub6;) Alkylsulphanyl-, Acylamino, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Heteroaryl, -NH&sub2; oder Mono- oder Di(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino darstellt,
  • R&sub5; Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;-C&sub6;) Alkylgruppe ist,
  • und R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; wie weiter unten in den Fällen 1, 2 oder 3 definiert sind:
    • Fall 1
  • R&sub1; ist ein Wasserstoffatom, (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, (C&sub2;-C&sub6;) Alkenyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, substituiertes Phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, Hetereocyclyl, substituiertes Heterocyclyl, Heterocyclyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, substituiertes Heterocyclyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, eine Gruppe BSOnA-, worin
  • n 0, 1 oder 2 ist, und
  • B ein Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, Phenyl, substituierte Phenyl, Heterocyclyl, (C&sub1;-C&sub6;) Acyl, Phenacyl oder eine substituierte Phenacylgruppe ist, und
  • A ist ein (C&sub1;-C&sub6;) Alkylen, Amino, geschütztes Amino, Acylamino, OH, SH, (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxy, (C&sub1;-C&sub6;) Alkylamino, Di-(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino, (C&sub1;-C&sub6;) Alkylthio, Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, Mercapto(C&sub1;-C&sub6;)alkyl- oder Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, worin die Amino-, Hydroxyl-, Mercapto- oder Carboxylgruppe fakultativ geschützt ist oder die Carboxylgruppe amidiert ist; oder (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, welches mit Carbamoyl, Mono((C&sub1;-C&sub6;)alkyl)carbamoyl, Di((C&sub1;-C&sub6;)alkyl)carbamoyl, Di((C&sub1;-C&sub6;)alkyl)amino oder Carboxy-(C&sub1;-C&sub6;)alkanoylamino substituiert ist;
  • R&sub2; ist eine (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, (C&sub2;-C&sub6;) Alkenyl, (C&sub2;-C&sub6;) Alkinyl, Phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, Heteroaryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, Cycloalkyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl- oder Cycloalkenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkylgruppe, wobei jede fakultativ mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, -O(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, -S(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Halogen und Cyano (-CN) substituiert sein kann; und
  • R&sub3; ist entweder
  • (a) eine Kohlenwasserstoffgruppe -CR&sub6;R&sub7;R&sub8;, worin jeder Vertreter aus R&sub6;, R&sub7; und R&sub8; unabhängig voneinander (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, (C&sub2;-C&sub6;) Alkenyl, (C&sub2;-C&sub6;) Alkinyl, Phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl- oder (C&sub3;-C&sub8;) Cycloalkyl- ist, oder R&sub6; und R&sub7; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen Cycloalkyl- oder einen 5- bis 6-gliedrigen heterozyklischen Ring bilden, oder R&sub6;, R&sub7; und R&sub8; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, einen trizyklischen Ring bilden, vorausgesetzt, daß wenn jeder von R&sub6;, R&sub7; und R&sub8; unabhängig voneinander ein (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl oder (C&sub2;-C&sub6;) Alkenyl ist, die Gesamtzahl an Kohlenstoffatomen in der Gruppe R&sub3; den Wert 6 überschreitet; oder
  • (b) eine Gruppe -CR&sub9;R&sub1;&sub0;R&sub1;&sub1;, in welcher
  • R&sub9; und R&sub1;&sub0; jeder unabhängig voneinander (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, (C&sub2;-C&sub6;) Alkenyl, (C&sub2;-C&sub6;) Alkinyl, Phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl- oder eine Gruppe wie unten für R&sub1;&sub1; definiert ist mit Ausnahme eines Wasserstoffatoms, oder R&sub9; und R&sub1;&sub0; bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen Cycloalkyl- oder einen 3- bis 8-gliedrigen heterozyklischen Ring, und
  • R&sub1;&sub1; ein Wasserstoffatom, Halogen, -CN, -CO&sub2;H, (C&sub1;-C&sub4;) Perfluoralkyl, -CH&sub2;OH, -CO&sub2;((C&sub1;-C&sub6;))alkyl oder eine Gruppe -Q-W ist, worin Q eine Bindung darstellt und W eine Phenyl, Phenylalkyl-, (C&sub3;-C&sub8;) Cycloalkyl, (C&sub3;-C&sub8;) Cycloalkylalkyl-, (C&sub4;-C&sub8;) Cycloalkenyl, (C&sub4;-C&sub8;) Cycloalkenylalkyl-, Heteroaryl oder eine Heteroarylalkylgruppe darstellt, worin die Gruppe W fakultativ mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxyl, Halogen, -CN, -CO&sub2;H, -CO&sub2;((C&sub1;-C&sub6;)alkyl, -CONH&sub2;, -CONH(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, -CONH(C&sub1;-C&sub6;)alkyl)&sub2;, -CHO, -CH&sub2;OH, (C&sub1;-C&sub6;) Perfluoralkyl, -O(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, -S(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, -SO(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, -SO&sub2;(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, -NO&sub2;, -NH&sub2;, -NH(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, -N((C&sub1;-C&sub6;)alkyl)&sub2;, -NHCO(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, (C&sub2;-C&sub6;) Alkenyl, (C&sub2;-C&sub6;) Alkinyl, (C&sub3;-C&sub8;) Cycloalkyl, (C&sub4;-C&sub8;) Cycloalkenyl, Phenyl oder Benzyl ausgewählt ist; oder
    • Fall 2
  • R&sub1; ist ein nichtaromatisches Heterocyclyl, substituiertes nichtaromatisches Heterocyclyl, nichtaromatisches Heterocyclyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, substituiertes nichtaromatisches Heterocyclyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, eine Gruppe BSOnA-, worin
  • n 0, 1 oder 2 ist und
  • B eine Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, Phenyl, substituierte Phenyl, nichtaromatische Heterocyclyl, (C&sub1;-C&sub6;) Acyl, Phenacyl oder substituierte Phenacylgruppe ist und
  • A (C&sub1;-C&sub6;) Alkylen, Amino, geschütztes Amino, Acylamino, OH, SH, (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxy, (C&sub1;-C&sub6;) Alkylamino, Di-(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino oder (C&sub1;-C&sub6;) Alkylthio darstellt; und
  • R&sub2; irgendeine Gruppe ist, wie oben im Fall 1 für R&sub2; definiert; und
  • R&sub3; eine Gruppe -CR&sub9;R&sub1;&sub0;R&sub1;&sub1; ist, in welcher
  • R&sub9; und R&sub1;&sub0; jeder unabhängig voneinander (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, (C&sub2;-C&sub6;) Alkenyl, (C&sub2;-C&sub6;) Alkinyl, Phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl- oder eine Gruppe wie unten für R&sub1;&sub1; definiertist, oder R&sub9; und R&sub1;&sub0; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen Cycloalkyl- oder einen 5- bis 6-gliedrigen heterozyklischen Ring bilden, und
  • R&sub1;&sub1; ist -OH, -SH oder -O(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, -O(C&sub2;-C&sub6;)alkenyl, -S(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, -SO(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, -SO&sub2;(C&sub2;-C&sub6;)alkyl, -S(C&sub2;-C&sub6;)alkenyl, -SO(C&sub2;-C&sub6;)alkenyl, -SO&sub2;(C&sub2;-C&sub6;)alkenyl oder eine Gruppe -Q-W, worin Q -O-, -S-, -SO- oder -SO&sub2;- darstellt und W eine Phenyl, Phenylalkyl, (C&sub3;-C&sub8;) Cycloalkyl, (C&sub3;-C&sub8;) Cycloalkylalkyl-, (C&sub4;-C&sub8;) Cycloalkenyl, (C&sub4;-C&sub8;) Cycloalkenylalkyl-, Heteroaryl oder eine Heteroarylalkylgruppe ist, worin die Gruppe W fakultativ unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Hydroxyl, Halogen, -CN, -CO&sub2;H, -CO&sub2;(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, -CONH&sub2;, -CONH(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, -CONH(C&sub1;-C&sub6;alkyl)&sub2;, -CHO, -CH&sub2;OH, (C&sub1;-C&sub4;) Perfluoralkyl, -O(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, -S(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, -SO(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, -SO&sub2;(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, -NO&sub2;, -NH&sub2;, -NH(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, -N((C&sub1;-C&sub6;)alkyl)&sub2;, -NHCO(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, (C&sub2;-C&sub6;) Alkenyl, (C&sub2;-C&sub6;) Alkinyl, (C&sub3;-C&sub8;) Cycloalkyl, (C&sub4;-C&sub8;) Cycloalkenyl, Phenyl oder Benzyl ist; oder
    • Fall 3
  • R&sub1; irgendeine wie für R&sub1; im Fall 1 oben definierte Gruppe ist, mit der Ausnahme von substituiertem Phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, nichtaromatischem Heterocyclyl, substituiertem nichtaromatischem Heterocyclyl, nichtaromati schem Heterocyclyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, substituierten nichtaromatischen Heterocyclyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, eine Gruppe BSOnA-, worin
  • n 0, 1 oder 2 ist und
  • B ein Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, nichtaromatisches Heterocyclyl, (C&sub1;-C&sub6;) Acyl, Phenacyl oder substituierte Phenacylgruppe ist und
  • A ein (C&sub1;-C&sub6;) Alkylen, Amino, geschütztes Amino. Acylamino, OH, SH, (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxy, (C&sub1;-C&sub6;) Alkylamino, Di-(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino oder (C&sub1;-C&sub6;) Alkylthio ist, und
  • R&sub2; irgendeine Gruppe ist, wie im Fall 1 für R&sub2; definiert, mit der Ausnahme von denen, wo eine Substitution mit Halogen oder Cyano (-CN) ist, und
  • R&sub3; eine Gruppe -CR&sub9;R&sub1;&sub0;R&sub1;&sub1; ist, in der
  • R&sub9; und R&sub1;&sub0; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen Cycloalkyl- oder einen 3- bis 8-gliedrigen heterozyklischen Ring bilden, und
  • R&sub1;&sub1; -OH, -SH, -O(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, -O(C&sub2;-C&sub6;)alkenyl oder -S(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist;
  • oder ein Salz, Hydrat oder Solvat davon.
  • Der Begriff "(C&sub1;-C&sub6;)Alkyl" oder "Niedrig-Alkyl", wie er hierin verwendet wird, bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylketteneinheit, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, einschließlich z. B. Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-butyl, Pentyl und Hexyl.
  • Der Begriff "(C&sub2;-C&sub6;)Alkenyl" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Kette einer Alkenyleinheit mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und die zusätzlich eine Doppelbindung von entweder E oder Z Stereochemie, wo anwendbar, hat. Dieser Begriff schließt z. B. Vinyl, 1-Propenyl, 1- und 2- Butenyl und 2-Methyl-2-Propenyl ein.
  • Der Begriff "Cycloalkyl" bedeutet eine gesättigte alicyclische Einheit mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und schließt z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl ein.
  • Der Begriff "Cycloalkenyl" bedeutet eine ungesättigte alicyclische Einheit, die 3 bis 8 Kohlenstoffatome hat und z. B. Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und Cyclooctenyl einschließt. Im Falle von Cycloalkenylringen von 5 bis 8 Kohlenstoffatomen kann der Ring mehr als eine Doppelbindung enthalten.
  • Der nicht-einschränkende Begriff "Heterocyclyl" oder "Heterocyclic" bedeutet (i) ein 5-7 gliedriger heterocyclischer Ring enthaltend ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus S, N und O und gegebenenfalls fusioniert mit einem Benzolring, einschließlich z. B. Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazolyl, Pyridinyl, Pyrrolidinyl, Pyrimidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Maleimido, Succinimido, Phthalimido, 1,2-Dimethyl-3,5-dioxo-1,2,4- Triazolidin-4-yl, 3-Methyl-2,5-dioxo-1-Imidazolidinyl und 3,4,4-Trimethyl- 2,5-dioxo-1-Imidazolidinyl, oder (ii) ein Naphthalimido (d. h. 1,3-dihydro- 1,3-dioxo-2H-Benz[f]isoindol-2-yl), 1,3-dihydro-1-oxo-2H-Benz[f]isoindol-2- yl, 1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-pyrrolo[3,4-b]chinolin-2-yl, oder 2,3-dihydro- 1,3-dioxo-1H-Benz[d,e]isochinolin-2-yl Gruppe.
  • Der Begriff "5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring" bedeutet solche Ringe, die 5 oder 6 Atome im Ring haben, worin das die Heteroatom(e) ein oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefelatome sein können und Heterocyclen enthaltend Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel alleine oder enthaltend zwei Stickstoffatome, ein Stickstoff- und ein Sauerstoffatom, ein Stickstoff- und ein Schwefelatom, zwei Stickstoffatome und ein Sauerstoffatom, zwei Stickstoffatome und ein Schwefelatom einschließen.
  • Der Begriff "Heteroaryl" bedeutet ein 5- bis 7-gliedriger substitutierter oder unsubstituierter aromatischer Heterocyclus enthaltend ein oder mehrere Heteroatome. Beispiele dafür sind solche Ringe wie Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Isoaxazolyl, Isothiazolyl, Trizolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl and Triazinyl.
  • Wenn nicht anders im Zusammenhang wo es auftritt ausgeführt, bedeutet im folgenden der Begriff "substituiert", wenn er auf irgendeine Einheit angewendet wird, daß sie substituiert ist mit bis zu vier Substituenten, wobei jeder unabhängig voneinander C&sub1;-C&sub6; Alkoxy, Hydroxyl, Thio, C&sub1;-C&sub6; Alkylthio, Amino, Halogen (einschließlich Fluor, Chlor, Brom und Jod), Trifluormethyl, Nitro, -COOH, -CONH&sub2; oder -CONHRA, worin RA eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe oder der Rest einer natürlichen Alpha-Aminosäure ist, sein kann.
  • Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen schließen physiologisch annehmbare Säureadditionssalze, z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Methansulfonate, p-Toluensulphonate, Phosphate, Acetate, Citrate, Succinate, Lactate, Tartrate, Fumarate und Maleate ein. Die Salze können auch mit Basen, z. B. Natrium, Kalium, Magnesium und Calciumsalzen gebildet werden.
  • Es sind in den erfindungsgemäßen Verbindungen aufgrund der Anwesenheit von asymmetrischen Kohlenstoffatomen verschiedene chirale Zentren vor handen. Die Anwesenheit von verschiedenen asymmetrischen Kohlenstoffatomen erlaubt eine Anzahl von Diastereomeren mit R oder S Stereochemie an jedem chiralen Zentrum. Die allgemeine Formel (I) und (wenn nicht anders angegeben) alle anderen Formeln in dieser Beschreibung sind dahingehend zu verstehen, daß sie alle solche Stereoisomere und Mischungen (z. B. racemische Mischungen) davon einschließen.
  • In den erfindungsgemäßen Verbindungen, ist die bevorzugte Stereochemie im allgemeinen wie folgt:
  • C Atom, das die R&sub1; und X-Gruppe trägt: -S.
  • C Atom, das die R&sub2;-Gruppe trägt: -R,
  • C Atom, das die R&sub3;-Gruppe trägt: -S.
  • Mischungen, bei denen die obigen Konfigurationen vorherrschen, sind aber auch mit eingeschlossen.
  • Wie vorher schon gesagt, unterscheiden sich die erfindungsgemäßen Verbindungen von den Verbindungen, wie sie in den obengenannten Patentveröffentlichungen des Standes der Technik offenbart sind durch die Identität der R&sub3;-Gruppe. Entsprechend können die Gruppen R&sub1;, R&sub2;, R&sub4; und R&sub5; irgendeine der Gruppen sein, wie sie an den entsprechenden Positionen der offenbarten Verbindungen in irgendeiner der obengenannten Patentveröffentlichungen des Standes der Technik offenbart sind, sein.
  • Genauer sind hinsichtlich der Gruppe R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; in den erfindungsgemäßen Verbindungen aber Gegenstand der Kombinationen der Substituenten, die durch die Definitionen der Fälle 1, 2 und 3 wie oben erlaubt sind:
  • Beispiele von bestimmten R&sub1;-Gruppen schließen Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Hydroxyl, Allyl, Thienylmethylsulphanyl, Thienylmethylsulphinyl, Thienylmethylsulphonyl und Phthalimidomethyl ein. Bevorzugt werden Verbindungen, bei denen R&sub1; Wasserstoff, Hydroxyl, Allyl oder Phthalimidomethyl ist.
  • Beispiele von bestimmten R&sub2;-Gruppen schließen Isobutyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, Cyclohexylpropyl, Phenylpropyl, 4-Chlorphenylpropyl, 4-Methylphenylpropyl, 4-Methoxyphenylpropyl, Phenylbutyl, Propyloxymethyl und Propylsulphanyl ein. Gegenwärtig werden Verbindungen, bei denen R&sub2; Isobutyl, n- Heptyl oder Phenylpropyl ist bevorzugt.
  • R&sub3;-Gruppen schließen:
  • -C(C&sub1;-C&sub6; alkyl)&sub3;;
  • -CH(C&sub1;-C&sub4; perfluoralkyl)&sub2;;
  • -C(C&sub1;-C&sub4; perfluoralkyl)&sub3;; und
  • -C(C&sub1;-C&sub6; alkyl)&sub2;R¹¹ oder eine 3- bis 8-gliedrige Cycloalkylgruppe, substituiert mit (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl oder R&sub1;&sub1; an der α-Position, ist, worin R¹¹ -OH, -SH, Halogen, (C&sub1;-C&sub4;) Perfluoralkyl, -CH&sub2;OH, -CO&sub2;H, -CO&sub2;(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, fakultativ substituiertes Phenyl oder Heteroaryl, -O(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, -S(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, -SO(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, -SO&sub2;(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, OPh, -OCH&sub2;Ph, -SPh, -SOPh, -SO&sub2;Ph, -SCH&sub2;Ph, -SOCH&sub2;Ph, -SO&sub2;CH&sub2;Ph, Cyclohexylmethylsulphanyl, Cyclohexylmethylsulphinyl oder
  • Cyclohexylmethylsulphonyl ist, ein, wobei die vorangegangene Ph- (Phenyl) oder Cyclohexylgruppe substituiert sein kann.
  • Beispiele von bestimmten R&sub3;-Gruppen schließen 1,1-Diethylprop- 1-yl, 1-Cyclopropylethyl, Adamant-1-yl, 2-Fluorprop-2-yl, 1,1,1,3,3,3- Hexafluorprop-2-yl, 2-Hydroxyprop-2-yl, 2-Mercaptoprop-2-yl, 2-Methoxyprop- 2-yl, 2-Carboxyprop-2-yl, 2-Methoxycarbonylprop-2-yl, 2-(2- Methoxyethoxymethoxy)prop-2-yl, 2-(Tetrahydropyran-4-yl)prop-2-yl, 2-(Tetrahydrofuran-2-yl)prop-2-yl, 1-Hydroxycyclopent-1-yl, 2-Methylsulphanylprop-2-yl, 2-Methylsulphinylprop-2-yl, 2-Methylsulphonylprop-2-yl, 2-Benzylsulphanylprop-2-yl, 2-Benzylsulphinylprop-2-yl, 2-Benzylsulphonylprop-2-yl, 2-(4-Methoxybenzylsulphanyl)prop-2-yl, 2-(4-Methoxybenzylsulphinyl)prop-2- yl, 2-(4-Methoxybenzylsulphonyl)prop-2-yl, 2-Cyclohexylmethylsulphanylprop-2-yl, Cyclohexylmethylsulphinyl-prop-2-yl, Cyclohexylmethylsulphanylprop-2-yl, Diphenylmethyl oder 2-Phenylprop-2-yl ein. Bevorzugt werden Verbindungen, in denen R&sub3; 2-Fluorprop-2-yl, 2-Methylsulphanylprop-2-yl, 2- Methylsulphinylprop-2-yl, 2-Methylsulphonylprop-2-yl, 2-Mercaptoprop-2-yl, 2-Benzylsulphanylprop-2-yl, 2-Benzylsulphinylprop-2-yl, Cyclohexylmethylsulphanylprop-2-yl und 2-(4-Methoxybenzylsulphinyl)prop-2-yl ist.
  • R&sub4; kann z. B. C&sub1;-C&sub6; Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;) Perfluoralkyl oder eine Gruppe D-(C&sub1;-C&sub6;)alkyl sein, worin D ein Hydroxyl, (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxy, (C&sub1;-C&sub6;) Alkylthio, Acylamino darstellt, gegebenenfalls substituiert mit Phenyl oder Heteroaryl. Beispiele von bestimmten R&sub4;-Gruppen schließen Methyl, Ethyl, Propyl, n-Butyl, t-Butyl, Hydroxylethyl, Hydroxylpropyl, 2,2-Dimethyl-3- hydroxylpropyl, Hydroxylbutyl, Methoxyethyl, Ethoxyethyl, Methoxypropyl, 2,2-Dimethyl-3-methoxypropyl, 2,2-Dimethyl-3-ethoxypropyl, 2-Ethylthioethyl, 2-Acetoxyethyl, N-Acetyl-aminoethyl, 3-(2-pyrrolidon)propyl, fakultativ substituiertes Phenylethyl, Phenylpropyl, Phenylbutyl und Phenylpentyl ein. Gegenwärtig werden Verbindungen, bei denen R&sub4; Methyl, t-Butyl oder Benzyl ist, bevorzugt. Am meisten bevorzugt werden Verbindungen, bei denen R&sub4; Methyl ist.
  • Beispiele für bestimmte R&sub5;-Gruppen schließen Wasserstoff, Methyl und Ethyl ein. Bevorzugt werden Verbindungen, bei denen R&sub5; Wasserstoff ist.
  • Spezielle erfindungsgemäße Verbindungen, die gegenwärtig aufgrund ihrer oralen Bioverfügbarkeit bevorzugt sind, sind:
  • 2S-Hydroxy-3R-[2-(4-methoxybenzylsulphinyl)-2-methyl-1S- (methylcarbamoyl)-propylcarbamoyl]-5-methyl-hexanhydroxamsäure,
  • 2S-Hydroxy-3R-[1S-(methylcarbamoyl)-2-benzylsulphanyl-2- methylpropylcarbamoyl]-5-methyl-hexanhydroxamsäure,
  • 2S-Hydroxy-3R-[2-methylthio-2-methyl-1S- (methylcarbamoyl)propylcarbamoyl]-5-methyl-hexanhydroxamsäure,
  • 3R-[2-Benzylsulphanyl-2-methyl-1S-(methylcarbamoyl)propylcarbamoyl]- 2S-hydroxy-6-phenyl-hexanhydroxamsäure,
  • 2S-Hydroxy-3R-[1S-(methylcarbamoyl)-2-fluor-2-methylpropylcarbamoyl]-5-methyl-hexanhydroxamsäure,
  • 3R-[2-Benzylsulphinyl-2-methyl-1S-(methylcarbamoyl)propylcarbamoyl]- 2S-hydroxy-6-phenyl-hexanhydroxamsäure,
  • 3R-[2-Cyclohexylmethylsulphanyl-2-methyl-1S- (methylcarbamoyl)propylcarbamoyl]-2S-hydroxy-6-phenyl-hexanhydroxamsäure,
  • und Salze, Solvate oder Hydrate davon.
  • Weitere interessante, erfindungsgemäße Verbindungen sind
  • 3R-[1S-Benzylcarbamoyl-(1-methylcyclopropyl)methylcarbamoyl]-5- methyl-hexanhydroxamsäure,
  • 2S-Hydroxy-3R-[2-(4-methoxybenzylsulphanyl)-2-methyl-1S- (methylcarbamoyl)-propylcarbamoyl]-5-methyl-hexanhydroxamsäure,
  • 2S-Hydroxy-3R-[1S-(methylcarbamoyl)-2-trifluormethyl-3,3,3- trifluorpropylcarbamoyl]-5-methyl-hexanhydroxamsäure,
  • 3R-[2,2-Diphenyl-1S-(methylcarbamoyl)ethylcarbamoyl]-2S-hydroxy-5- methyl-hexanhydroxamsäure,
  • 2S-Hydroxy-3R-[2-hydroxy-1R oder S-(methylcarbamoyl)-2- methylpropylcarbamoyl]-5-methyl-hexanhydroxamsäure,
  • 2S-Hydroxy-3R-[2,2-diethyl-1S-(methylcarbamoyl)butylcarbamoyl]-5- methyl-hexanhydroxamsäure,
  • 2S-Hydroxy-3R-[1S-methylcarbamoyl-2-methyl-2-phenylpropylcarbamoyl]- 5-methyl-hexanhydroxamsäure,
  • 2S-Hydroxy-3R-[1S-tert-butylcarbamoyl-2-benzylsulphanyl-2-methylpropylcarbamoyl]-5-methyl-hexanhydroxamsäure,
  • 2S-Hydroxy-3R-[1S-(methylcarbamoyl)-2-mercapto-2- methylpropylcarbamoyl]-5-methyl-hexanhydroxamsäure,
  • 2S-Hydroxy-3R-[1S-(methylcarbamoyl)-1-adamant-1-yl-methylcarbamoyl]- 5-methyl-hexanhydroxamsäure,
  • 2S-Hydroxy-3R-[2-methoxy-1S-(methylcarbamoyl)-2- methylpropylcarbamoyl]-5-methyl-hexanhydroxamsäure,
  • 2S-Hydroxy-3R-[2-methoxycarbonyl-1S-(methylcarbamoyl)-2- methylpropylcarbamoyl]-5-methyl-hexanhydroxamsäure,
  • 3R-[2,2-Diphenyl-1S-(methylcarbamoyl)propylcarbamoyl]-5-methyl-2S- propen-2-yl-hexanhydroxamsäure,
  • 3R-[2,2-Diethyl-1S-(methylcarbamoyl)butylcarbamoyl]-5-methyl-2S- propen-2-yl-hexanhydroxamsäure,
  • 3R-[2-Benzylsulphanyl-2-methyl-1S-(methylcarbamoyl)propylcarbamoyl]- 5-methyl-2S-phthalimidomethyl-hexanhydroxamsäure,
  • 3R-[2-Benzylsulphonyl-2-methyl-1S-(methylcarbamoyl)propylcarbamoyl]- 2S-hydroxy-5-methyl-hexanhydroxamsäure,
  • 2S-Hydroxy-3R-[2-(4-methoxybenzylsulphonyl)-2-methyl-1S- (methylcarbamoyl)-propylcarbamoyl-5-methyl-hexanhydroxamsäure,
  • 2S-Hydroxy-3R-[2-methylsulphinyl-2-methyl-1S-(methylcarbamoyl)- propylcarbamoyl-5-methyl-hexanhydroxamsäure,
  • 2S-Hydroxy-3R-[2-methylsulphonyl-2-methyl-1S-(methylcarbamoyl)- propylcarbamoyl-5-methyl-hexanhydroxamsäure,
  • und Salze, Solvate oder Hydrate davon.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen X eine Hydroxymsäuregruppe -CONHOH ist, kann aus den entsprechenden Verbindungen der Erfindung, bei denen X eine Karbonsäuregruppe -COOH ist, gebildet werden oder aus den entsprechenden geschützten Hydroxamsäurederivaten. Das Verfahren, welches einen anderen Aspekt der Erfindung darstellt, schließt ein: (a) Herbeiführen einer Reaktion einer Säure der allgemeinen Formel (II)
  • oder eines aktivierten Derivates davon mit Hydroxyamin, O-geschütztem Hydroxyamin oder eines N,O-doppelgeschützten Hydroxyamins oder eines Salzes davon, wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind, mit der Ausnahme, daß irgendein Substituent in R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5;, der potentiell mit Hydroxyamin, O-geschütztem Hydroxyamin, dem N,O- doppelgeschützten Hydroxyamin oder deren Salze reaktiv ist selbst vor solch einer Reaktion geschützt wird, anschließendes Entfernen irgendwelcher Schutzgruppen von der erhaltenen Hydroxamsäureeinheit und von irgendwelchen geschützten Substituenten von R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5;, oder (b) Entschützen eines doppelgeschützten Hydroxamsäurederivats der Formel (IIb)
  • bei der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind, R&sub1;&sub4; ist eine Aminoschutzgruppe und R&sub1;&sub5; ist eine Hydroxyschutzgruppe.
  • Für die Methode (a) kann die Umwandlung von (II) zu einem aktivierten Zwischenprodukt, wie der Pentafluorphenyl, Hydroxysuccinyl oder Hydroxybenzotriazolyl Ester durch eine Reaktion mit dem geeigneten Alkohol in Anwesenheit eines Dehydrierungsmittels, wie Dicyclohexyl Dicarbodiimid (DCC), N,N-Dimethylaminopropyl-N'-Ethyl Carbodiimid (EDC) oder 2-Ethoxy-1- Ethoxycarbonyl-1,2-Dihydrochinolin (EEDQ) durchgeführt werden.
  • Die oben gezeigten Schutzgruppen sind an sich sehr bekannt, z. B. aus den Techniken der Peptidchemie. Aminogruppen sind häufig durch Benzyloxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl oder Acetylgruppen schützbar oder in Form einer Phthalimidogruppe. Hydroxylgruppen sind häufig als schnell spaltbare Ether schützbar, wie als t-Butyl oder Benzyl Ether oder als schnellspaltbare Ester wie als Acetat. Carboxylgruppen sind häufig als schnellspaltbare Ester, wie der t-Butyl oder Benzyl Ester schützbar.
  • Beispiele für O-geschützte Hydroxyamine zur Verwendung im obigen Verfahren (a) schließen O-Benzylhydroxyamin, O-4-Methoxybenzylhydroxyamin, O- Trimethylsilylhydroxyamin und O-tert-Butoxycarbonylhydroxyamin ein.
  • Beispiele der O,N-doppelgeschützten Hydroxyamine zur Verwendung im obigen Verfahren (a) schließen N,O-bis(Benzyl)hydroxyamin, N,O-bis(4- Methoxybenzyl)hydroxyamin, N-tert-Butoxycarbonyl-O-tert- butyldimethylsilyhdroxylamin, N-tert-Butoxycarbonyl-O- tetrahydropyranylhydroxyamin und N,O-bis(tert-Butoxycarbonyl)hydroxyamin ein.
  • Für das Verfahren (b) sind geeignete Schutzgruppen R&sub1;&sub4; und R&sub1;&sub5; Benzyl und substiutiertes Benzyl (z. B. 4-Methoxybenzyl). Solche Schutzgruppen können durch Hydrogenolyse entfernt werden, während die 4-Methoxybenzyl-Gruppe auch durch saure Hydrolyse entfernt werden kann.
  • Im Verfahren (a) im speziellen Fall, wo R&sub1; in Verbindung (I) Hydroxy ist, kann eine besonders nützliche Technik die Reaktion des Hydroxyamins mit einem Dioxalon der Formel (IIa) sein:
  • worin die Gruppen R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; vom Dioxalon bildenden Mittel stammen und z. B. Wasserstoff, Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl sein können. Der Dioxalon-Ring wird durch Reaktion mit Hydroxyamin geöffnet um das benötigte Hydroxamsäurederivat der Formel (I) zu ergeben.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen X eine Karbonsäuregrupge -COOH ist, können durch ein Verfahren hergestellt werden, welches umfaßt: Koppeln einer Säure der Formel (III) oder eines aktivierten Derivates davon mit einem Amin der Formel (IV)
  • worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind mit der Ausnahme, daß jeder Substituent in R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und der potentiell bei der Kopplungsreaktion reaktiv ist, selbst geschützt vor dieser Reaktion wird und R&sub1;&sub1; eine hydroxylschützende Gruppe darstellt und anschließendes Entfernen der Schutzgruppe R&sub1;&sub1; und jeder Schutzgruppe von R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5;.
  • Verbindungen der Formel (IIb) können durch ein Verfahren hergestellt werden, umfassend: Hervorrufen einer Reaktion einer Säure der Formel (IIIa) oder eines aktivierten Derivates davon mit einem Amin der Formel (IV)
  • worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind, mit der Ausnahme, daß jeder Substituent R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; der potentiell selbst bei der Kopplungsreaktion reagiert, selbst geschützt vor dieser Reaktion wird, R&sub1;&sub4; ist eine Aminoschutzgruppe und R&sub1;&sub5; ist eine Hydroxylschutzgruppe, wie oben in Zusammenhang mit der Formel (IIb) erwähnt und anschließendem Entfernen jeder der Schutzgruppen von R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5;.
  • Aktivierte Derivate der Säuren (III) und (IIIa) schließen aktivierte Ester wie Pentafluorphenylester, Säureanhydride und Säurehallide, z. B. Chloride, ein. Geeignete hydroxylschützende Gruppen R&sub1;&sub1; können aus denen im Stand der Technik Bekannten ausgewählt werden.
  • Zwischenprodukte des Amins der Formel (IV) sind entweder bekannte Verbindungen oder können aus bekannten Aminosäuren als Ausgangsmaterialien unter Verwendung von Standardverfahren und in Analogie mit den speziellen hierin enthaltenden Herstellungsbeispielen hergestellt werden.
  • Im speziellen Fall, wenn R&sub1; in Verbindung (III) oder (IIIa) ein Hydroxyl ist, kann es auch während der Kopplung der Verbindungen (III) oder (IIIa) und (IV) geschützt sein. Im Falle, daß R&sub1; in der Verbindung (III) Hydroxyl ist, kann eine besonders nützliche Technik das gleichzeitige Schützen der beiden Hydroxylgruppen als ein Dioxalon der Formel (V) sein:
  • worin die Gruppen R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; vom Dioxalon bildenden Mittel stammen und z. B. Wasserstoff, Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl sein können.
  • Wie oben erwähnt, können Verbindungen der Formel (I) in der Human- und Veterinärmedizin nützlich sein, da sie als Inhibitoren der MMPs wirksam sind und ein weiterer Vorteil liegt in ihrer Fähigkeit, die Freisetzung von Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) aus Zellen zu hemmen.
  • Entsprechend betrifft ein weiterer Aspekt der Erfindung:
  • (i) Ein Verfahren zur Handhabung (womit Behandlung oder Prophylaxe gemeint ist) von Krankheiten oder Zuständen, die durch MMPs und/oder TNF in Säugetieren, insbesondere in Menschen, vermittelt werden, wobei das Verfahren die Gabe einer wirksamen Menge einer wie in der Formel (I) oben definierten Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon umfaßt; und
  • (ii) einer wie in Formel (I) definierten Verbindung für die Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, insbesondere bei der Handhabung (womit Behandlung oder Prophylaxe gemeint ist) von Krankheiten oder Zuständen, die durch MMPs und/oder TNF vermittelt werden; und
  • (iii) die Verwendung einer wie in der Formel (I) definierten Verbindung zur Herstellung eines Mittels zur Handhabung (womit Behandlung oder Prophylaxe gemeint ist) von Krankheiten oder Zuständen, die durch MMPs und/oder TNF vermittelt werden.
  • Krankheiten oder Zustände, die durch MMPs vermittelt werden, schließen solche ein, die einen Gewebeabbau zur Folge haben, wie Knochenresorption, Entzündungs- oder Nervenentzündungserkrankungen, dermatologische Zustände, fester Tumorwachstum und Tumorinvasion durch sekundäre Metastasen und Krankheiten, die von einer Gefäßbildung abhängig sind, ein, insbesondere rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Periodontitis, Gingivitis, Hornhautgeschwürbildung, fester Tumorwachstum und Tumorinvasion durch sekundäre Metastasen, neovaskuläre Glaucome, multiple Sklerose und Psoriasis. Krankheiten und Zustände, die durch TNF vermittelt werden, schließen Entzündung, Fieber, kardiovaskuläre Effekte, Blutungen, Gerinnung und Akute-Phase- Antwort, Cachexie und Anorexie, akute Infektionen, Schockzustände, Graft- Versus-Host-Reaktionen oder eine Autoimmunkrankheit ein.
  • In einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zusammensetzung bereitgestellt, umfassend eine Verbindung der Formel (I) zusammen mit pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträglichen Excipienten oder Trägern. In diesen Aspekt der Erfindung eingeschlossen ist eine pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung der Formel (I) zusammen mit einem pharmazeutischen oder veterinärmedizinischen wirksamen Excipienten oder Träger, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung einer oralen Verabreichung angepaßt ist.
  • Ein oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in der Zusammensetzung zusammen mit einem oder mehreren Excipienten oder Trägern anwesend sein.
  • Die Verbindungen, um die es in dieser Erfindung geht, können für die Verabreichung über irgendeinen Weg im Einklang mit ihren pharmakokinetischen Eigenschaften hergestellt werden. Die oral verabreichbaren Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Körnchen, Pastillen, flüssigen oder gelartigen Präparationen, wie oralen, topischen oder sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, gebildet werden. Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können in einer eine Einheit darstellenden Form vorliegen und können herkömmliche Excipienten wie Bindemittel, z. B. Sirup, Gummi Arabicum, Gelatine, Sorbitol, Traganth oder Polyvinyl Pyrrolidon; Füllmittel z. B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbitol oder Glycin; Tablettengleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, Talk, Polyethylen Glycol oder Silica; Zersetzer wie z. B. Kartoffelstärke oder annehmbare Benetzungsmittel wie Natriumlaurylsulphat enthalten. Die Tabletten können gemäß Verfahren, die in der normalen pharmazeutischen Praxis wohlbekannt sind, beschichtet werden. Orale flüssige Präparationen können z. B. in Form von wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elexieren sein oder als Trockenprodukt zur Rekonstitution mit Wasser oder anderen geeigneten Vehikeln vor der Verwendung vorliegen. Solche flüssigen Präparationen können herkömmliche Zusatzstoffe wie Suspensionsmittel, z. B. Sorbitol, Sirup, Methylcellulose, Glucosesirup, Gelatine, hydrierte eßbare Fette; Emulgationsmittel, z. B. Lecitin, Sorbitanmonooleat oder Gummi Arabicum; nicht wässrige Vehikel (welche eßbare Öle einschließen können), z. B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl, ölige Ester wie Glyce rin, Propylenglycol oder Ethylalkohol; Konservierungsmittel, z. B. Methyl oder Propyl p-Hydroxybenzoat oder Sorbinsäure und, wenn gewünscht, herkömmliche Aroma oder Farbstoffe enthalten.
  • Die Dosiseinheit bei der oralen Verabreichung kann von ca. 1 bis 250 mg, bevorzugt von ca. 25 bis 250 mg der erfindungsgemäßen Verbindung sein. Eine geeignete, tägliche Dosis für ein Säugetier kann in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten stark variieren. Eine Dosis der Verbindung der allgemeinen Formel (I) von ca. 0,5 bis 300 mg pro kg Körpergewicht, insbesondere von ca. 1 bis 100 mg pro kg Körpergewicht, mag allerdings geeignet sein.
  • Für die topische Applikation auf der Haut kann das Arzneimittel in einer Creme, Lotion oder Salbe verarbeitet sein. Creme- oder Salbenformulierungen, die für das Arzneimittel verwendet werden, sind im Stand der Technik bekannte, herkömmliche Formulierungen, z. B. wie in den Standardtextbüchern vom Pharmazeuten beschrieben, z. B. in der Britischen Pharmacopoeia.
  • Für die topische Applikation für das Auge kann das Arzneimittel in eine Lösung oder Suspension in einem geeigneten sterilen, wässrigen oder nicht-wässrigen Vehikel verarbeitet sein. Zusatzstoffe, z. B. Puffer, wie Natrium Metabisulphit oder di-Natriumedeat; Konservierungsmittel einschließlich bakteriziden und fungiziden Mitteln wie Phenylquecksilberacetat oder -nitrat, Benzalkoniumchlorid oder Chlorhexidin und Verdickungsmittel, wie Hypromellosum können mit eingeschlossen sein.
  • Die Dosierung für die topische Verabreichung hängt natürlich von der Größe der zu behandelnden Fläche ab. Für die Augen kann jede Dosis typischerweise im Bereich von 10 bis 100 mg des Arzneimittels sein.
  • Der wirksame Inhaltsstoff kann auch parenteral in einem sterilen Medium verabreicht werden. Abhängig vom Vehikel und der verwendeten Konzentration kann das Arzneimittel entweder suspendiert oder in dem Vehikel gelöst werden. Vorteilhafterweise können Adjuvanzien, wie lokale Anästhetika, konservierende und puffernde Mittel in dem Vehikel gelöst werden.
  • Für die Verwendung zur Behandlung von rheumatoider Arthritis kann das Arzneimittel oral oder durch intra-artikuläre Injektion in das betroffene Gelenk verabreicht werden. Die tägliche Dosierung für einen 70 kg schweren Säuger kann im Bereich von 10 mg bis 1 g liegen.
  • Die folgenden Beispiele stellen Ausführungsformen der Erfindung dar, sind aber nicht zur Begrenzung des Schutzbereichs in irgendeiner Art und Weise vorgesehen. Die Aminosäuren, wie sie in den Beispielen verwendet wer den, waren kommerziell erhältlich oder waren gemäß Verfahren, wie sie in der Literatur beschrieben wurden, hergestellt worden.
  • Die folgenden Abkürzungen werden durchwegs verwendet:
  • DCHA Dicyclohexylamin
  • DIPE Diisopropylether
  • DMF N,N-Dimethylformamid
  • HOBt 1-Hydroxybenzotriazol
  • LDA Lithium Diisoprpylamid
  • mCPBA m-Chlorperbenzoesäure
  • NMM N-Methylmorpholin
  • THF Tetrahydrofuran
  • TFA Trifluoressigsäure
  • TLC Dünnschichtchromatographie
  • EDC N-Ethyl-N'-(3-Dimethylaminopropyl)carbodiimid Hydrochlorid
  • ¹H-NMR und ¹³C-NMR Spektren wurden unter Verwendung eines Bruker AC 250E Spektrometers bei 250,1 bzw. 62,9 MHz aufgezeichnet. Elementar- Mikroanalysen wurden von CHN Analysis Ltd. (Alpha House, Countesthorpe Road, South Wigston, Leicester LE8 2PJ, UK) oder Medac Ltd. (Department of Chemistry, Brunel University, Uxbridge, Middlesex UBS 3PH) durchgeführt. Herstellungsbeispiel A 3R-[1S-Methylcarbamoyl-2-benzylsuphanyl-2-methyl-propylcarbamoyl]-5- methyl-hexanhydroxamsäure
    • Schritt A: N-(4-Methylpentanoyl)-4S-phenylmethyl-oxazolidin-2-on
  • Ein trockener 500 ml Kolben, der mit einer Magnetrührer ausgestattet war, wurde mit 45-Phenylmethyl-oxazolidin-2-on (17,72 g, 100 mmol) gefüllt, mit einer Gummimembran abgeschlossen und mit Stickstoff geflutet. Wasserfreies THF (300 ml) wurde mittels einer Kanüle hinzugegeben und die erhaltene Lösung auf -78ºC in einem Aceton/Trockeneisbad gekühlt. Eine Lösung von 1,47 M n-Butyllithium in Hexan (68,4 ml, 101 mmol) wurde mittels einer Kanüle in einen trockenen, mit einem Septum verschlossenen 100 ml Tropftrichter transferriert. Diese wurde innerhalb von 10 Minuten tropfenweise zu der THF Lösung gegeben.
  • 4-Methylvaleriansäurechlorid (14,80 g, 110 mmol) wurde in einer Portion mittels einer Spritze nach Beendigung der Zugabe des n-Butyllithiums hinzugegeben. Die erhaltene Lösung wurde bei -78ºC für 30 Minuten gerührt und konnte sich anschließend über 30 Minuten auf die Umgebungstemperatur erwärmen. Überschüssiges Säurechlorid wurde durch Zugabe von wässrigem Ammoniumchlorid (60 ml) gequericht und die Masse an Lösungsmitteln wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der erhaltene Schlamm wurde mit Dichlormethan (2 · 80 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit 1 M Natriumhydroxid (75 ml), Salzlösung (75 ml) gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und gefiltert. Das Lösungsmittel wurde entfernt um ein gelbes Öl (29,20 g, einschließlich restlichem Lösungsmittel) zu ergeben, das direkt im Schritt B verwendet wurde. ¹H-NMR; δ (CDCl&sub3;), 7,34 - 7,19 (5H, m), 4,73 - 4,63 (1H, m), 4,25 - 4,16 (2H, m), 3,30 (1H, dd, J = 3,3 Hz), 3,05 - 2,85 (2H, m), 2,78 (1H, dd, J = 9,5 Hz), 1,76 - 1,53 (3H, m) und 0,97 (6H, d, J = 6,2 Hz).
    • Schritt B: N-(4-ter-Butyl)-2R-Isobutyl-Butan-1,4-dioyl)-4S-Phenylmethyl- Oxazolidin-2-on
  • N-(4-Methylpentanoyl)-4S-phenylmethyl-oxazolidin-2-on (20 g, 72,6 mmol) wurde in einem trockenen ein Liter Drei-Hals-Kolben gegeben, zu dem trockenes THF (400 ml) zugegeben wurde. Die Mischung wurde unter einem Argonstrom gehalten und auf -78ºC gekühlt (Trockeneis/Aceton). Natrium bis(Trimethyl)Silylamid (1 M Lösung in THF, 72,6 ml, 72,6 mmol) wurde tröpfchenweise mittels eines Tropftrichters zugegeben. Nach 20 minütigem Rühren wurde tert-Butyl Bromacetat (21,02 g, 15,8 ml, 109 mmol) tröpfchenweise über eine Minute hinzugegeben, um eine orange Lösung zu ergeben. Die Mischung wurde auf -78ºC gehalten und konnte sich über zwei Stunden auf -50ºC erwärmen (danach wurde sie pink). Die Reaktion wurde durch Zugabe von Essigsäure (10,90 g, 10,4 ml, 182 mmol) in Ether (50 ml) bei -50ºC gequericht, worauf die Lösung farblos wurde. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der erhaltene Schlamm wurde auf Ethylacetat und Salzlösung aufgeteilt. Die Ethylactat-Schicht wurde einmal mit Salzlösung gewaschen und die originale Salzlösungsschicht wurde mit Ethylacetat zurückextrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, um ein gelbes öl zu ergeben, welches durch Kühlen über Nacht kristallisierte um eine Ausbeute der Titelverbindung als festen Kristall (21,36 g, 76%) zu ergeben. ¹H-NMR; δ (CDCl&sub3;), 7,38 - 7,24 (5H, m), 4,67 (1H, m), 4,27 (1H, m), 4,18 - 4,16 (2H, m), 3,36 (1H, dd, J = 3,3 Hz), 2,72 (1H, dd, J = 2,3 Hz), 2,49 (1H, dd, J = 4,6 Hz), 1,72 - 1,24 (3H, m), 1,44 (9H, s) und 0,91 - 0,96 (6H, dd, J = 4,5 Hz). [a]²&sup5;D = +66,9º (c = 1, MeOH).
    • Schritt C: 2R-Isobutyl-butan-1,4-disäure-4-ter-butylester
  • N-(4-(tert-Butyl)-2R-isobutyl-butan-1,4-dioyl)-4S-phenylmethyloxazolidin-2-on (15,30 g, 39 mmol) wurde in einen ein Liter Kolben mit einem Rührer gegeben und es wurde eine Mischung aus THF (600 ml) und Wasser (150 ml) hinzugefügt. Die Lösung wurde gerührt und auf 0ºC gekühlt (Eis/Acetonbad). Anschließend wurde 60% wässrige Wasserstoffperoxydlösung (4,5 ml, 157 mmol) mittels einer Spritze über 5 Minuten hinzugegeben, gefolgt von Lithiumhydroxid (2,65 g, 63 mmol) in 100 ml Wasser. Die Reaktionsmischung wurde für eine Stunde bei 0ºC gerührt. Die TLC-Analyse (10% Methanol in Dichlormethan) zeigte eine vollständige Reaktion (das Produkt ergab einen gelben Punkt beim TLC nach Anfärbung mit Bromcresol-Grün und Erhitzen). Die Reaktionsmischung wurde mit Natriumnitrit (10,88 g, 157 mmol) gequenscht. Der letztendliche pH war 12 bis 13. Das THF wurde im Vakuum entfernt und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (3 · 200 ml) extrahiert um das chirale Lösungsmittel zu entfernen. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat), gefiltert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das erhaltene feste chirale Medium (7,05 g, 39 mmol, 100%) aus Ethylacetat-Hexan ((2 : 1) rekristallisiert. [α]²&sup5;D = -13,0º (c = 1, MeOH).
  • Die wässrige Schicht wurde in einem Eisbad gekühlt und auf einen pH von 5 bis 6 mit 2 M Salzsäure angesäuert. Die erhaltene trübe Lösung wurde mit Ethylacetat (4 · 200 ml) extrahiert und zwischen den Extraktionen auf den pH von 5 bis 6 wieder eingestellt. Die Vereinten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und das Lösungsmittel entfernt um eine Ausbeute der Titelverbindung als ein helles, gelbes Öl (8,21 g, 91%) zu ergeben. ¹H-NMR; δ (CDCl&sub3;), 2,85 (1H, m), 2,59 (1H, dd, J = 16,9 Hz), 2,38 (1H, dd, J = 16,5 Hz), 1,64 (1H, m), 1,43 (9H, s), 1,28 (1H, m) und 0,93 (6H, dd, J = 7,8 Hz), [α]²&sup5;D = +10,4º (c = 1, MeOH).
    • Schritt D: 3R-[2-Benzylsulphanyl-1S-(methylcarbamoyl)-2-methyl-propylcarbamoyl]- 5-methyl-hexansäure-tert-butylester
  • 2R-Isobutyl-butan-1,4-disäure-4-tert-butylester (8,83 g, 38,4 mmol) wurde in DMF (300 ml) gelöst und die Lösung in einem Eisbad gekühlt. HOBt (6,22 g, 46,0 mmol), EDC (8,82 g, 46,0 mmol) und S-Benzyl-L-penicillamid-N- methylamid (19,41 g, 76,7 mmol) wurden zugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur unter Rühren gerührt. Die TLC-Analyse ergab, daß das Karbonsäure-Vorprodukt vollständig verbraucht wurde. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rest wurde in Ethylacetat aufgenommen und sukzessive mit Wasser, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat, 1 M Salzsäure und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat), gefiltert und evaporiert um das Produkt als gelben Schaum zu hinterlassen (18,14 g, 98%). ¹H-NMR; δ ((CD&sub3;)&sub2;SO), 7,99 (1H, m), 7,83 (1H, m), 7,21 - 7,01 (5H, br m), 4,48 (1H, d, J = 9,7 Hz), 3,68 (2H, s), 2,76 (1H, m), 2,45 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,30 (1H, m), 2,05 (1H, dd, J = 6,9, 16,0 Hz), 1,40 - 1,20 (3H, br m), 1,21 (12H, s), 1,12 (3H, s), 0,72 (3H, d, J = 6,2 Hz) und 0,66 (3H, d, J = 6,1 Hz).
    • Schritt E: 3R-[2-Benzylsulphanyl-1S-(methylcarbamoyl)-2-methyl-propylcarbamoyl]- 5-methyl-hexansäure
  • 3R-[2-Benzylsulphanyl-1S-(methylcarbamoyl)-2-methyl-propylcarbamoyl]- 5-methyl-hexansäure tert-Butyl Ester (5,575 g, 11,6 mmol) wurde in Dichlormethan (50 ml) und in TFA (50 ml) gelöst und die Lösung über Nacht bei 4ºC aufbewahrt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, der Rest wurde in Ethylacetat gelöst und zweimal mit Wasser gewaschen, um verbliebenes TFA zu entfernen. Die organische Phase wurde getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat), gefiltert und evaporiert um einen weißen Schaum zu hinterlassen (4,98 g, einschließlich verbliebenem Lösungsmittel). ¹H-NMR; δ (CDCl&sub3;), 7,49 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,37 - 7,17 (5H, br m), 6,44 (1H, m), 4,67 (1H, d, J = 9,0 Hz), 3,81 (2H, m), 2,87 (1H, m), 2,75 (3H, d, J = 4,7 Hz), 2,68 (1H, m) , 2,45 (1H, dd, J = 4,1, 16,9 Hz), 1,67 - 1,43 (2H, br m), 1,40 (3H, s), 1,35 - 1,23 (4H, s und m), 0,89 (3H, d, J = 6,5 Hz) und 0,86 (3H, d, J = 6,3 Hz).
    • Schritt F: 3R-[2-Benzylsulphanyl-1S-(methylcarbamoyl)-2-methyl-propylcarbamoyl]- 5-methyl-hexanhydroxamsäure
  • 3R-[2-Benzylsulphanyl-1S-(methylcarbamoyl)-2-methyl-propylcarbamoyl]- 5-methyl-hexanhydroxamsäure (4,98 g, 11,6 mmol) wurde in DMF (75 ml) gelöst und die Lösung in einem Eisbad gekühlt. HOBt (1,88 g, 17,4 mmol) und EDC (2,67 g, 13,9 mmol) wurde hinzugegeben und die Mischung wurde bei 0ºC für eine Stunde gerührt und anschließend bei Raumtemperatur für zwei Stunden. Die Lösung wurde wieder auf 0ºC während der Zugabe von Hydroxyamin Hydrochlorid (1,21 g, 17,4 mmol) gekühlt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt um ein Öl zurückzulassen, welches mit Diethylether (120 ml)/Wasser (120 ml) verrieben und in einem Eisbad für 1,5 Stunden stehengelassen. Das erhaltene Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt und mit kaltem Diethylether gewaschen. Das gewünschte Produkt (1,12 g, 24%) wurde als weißer Feststoff erhalten gefolgt von einer Säulenchromatographie (sauer gewaschenes Silikagel, 5% Methanol in Dichlormethan). M. P. 69-70ºC. ¹H-NMR; δ(CD&sub3;OD), 7,96 (1H, m), 7,15 (5H, m), 4,52 (1H, m), 3,72 (2H, s), 2,83 (1H, m) , 2,65 (3H, s), 2,28 (1H, m), 2,08 (1H, m), 1,34 (3H, s), 1,27 (3H, s), 1,20 (1H, m), 0,81 (3H, d, J = 6,5 Hz) und 0,77 (3H, d, J = 6,4 Hz), ¹³C-NMR; δ (CD&sub3;OD), 177,0, 172,2, 170,6, 139,2, 130,3, 129,4, 60,0, 42,0, 37,2, 34,1, 27,1, 26,5, 26,2, 25,8, 23,5 und 22,5. IR (Kbr disc); νmax 3288, 2958, 1644, 1533, 1464 und 1368 cm&supmin;¹. Gemessen: C 58,90, H 7,85, N 9,64%; C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub4;S. 0,3 H&sub2;O berechnet C 58,80, H 7,89, N 9,80%.
  • Die folgende Verbindung wurde gemäß den Verfahren des Herstellungsbeispiels A hergestellt: Beispiel 1 3R-[1RS-Benzylcarbamoyl-(1-methylcyclopropyl)methylcarbamoyl]-5- methyl-hexanhydrocamsäure
    • Mischung des Diastereomers (1 : 1)
  • Weißer Feststoff m. p. 175-180ºC. ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD), 7,06 - 7,24 (SH, m), 4,38 - 4,05 (3H, br m), 2,78 (1H, m), 2,21 (1H, m), 2,05 (1H, m), 1,77 (1H, m), 1,55 - 1,25 (3H, br m), 1,12 - 0,96 (2H, br m) und 0,89 - 0,71 (12H, m). ¹³C-NMR; δ (CD&sub3;OD), 177,3 173,3, 173,6, 170,5, 139,8, 129,5, 129,3, 128,6, 128,2, 127,9, 59,3, 58,7, 44,0, 42,5, 42,2, 42,1, 38,3, 37,8, 37,1, 27,2, 27,0, 26,0, 23,6, 22,4, 15,9, 15,2, 11,8 und 11,2. Beispiel 2 2S-Hydroxy-3R-[1RS-(methylcarbamoyl)-2-fluor-2-methylpropylcarbamoyl]-5-methyl-hexanhydroxamsäure
    • Schritt A: 2S-Hydroxy-3R-isobutenyl-butan-1,4-disäurediisopropylester
  • 2S-Hydroxybutan-1,4-disäurediisopropylester (50 g, 230 mmol) wurde in eine Lösung von LDA (aus N,N-Diisopropylamin (80 ml, 570 mmol) und 10 M n- Butyllithium (48,1 ml, 481 mmol)] in trockenem THF (500 ml) gegeben, während die Temperatur auf -70ºC gehalten wurde. Als die Zugabe beendet war, wurde die Reaktion auf -15ºC erwärmt und für 8 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf -70ºC gekühlt und Methallyljodid (46 g, 252 mmol) langsam hinzugegeben, wobei sichergestellt wurde, daß die Temperatur nicht -65ºC überschritt. Die Mischung wurde auf -40ºC erwärmt und für 18 Stunden gerührt, bevor sie mit Citronensäure bei -15ºC gequenscht wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 10%iger NaHCO&sub3; Lösung (500 ml) und Salzlösung (300 ml) gewaschen und dann getrocknet (MgSO&sub4;). Die Lösung wurde gefiltert und im Vakuum einkonzentriert, um ein braunes Öl (64 g) zu ergeben, welches mittels Säulenchromatographie (Silicagel, 1 kg, Gradientenelution mit 20 bis 35% Diethylether in Hexan) aufgereinigt wurde. Das gewünschte Produkt wurde als farbloses Öl (30,9 g, 49%) isoliert, welches sich durch NMR als eine 17 : 1 Mischung der Diastereomere herausstellte.
  • ¹H-NMR; δ(CDCl&sub3;, hauptsächlich vorliegendes Diastereomer), 5,06 (1H, Septett, J = 6,3 Hz), 4,97 (1H, Septett, J = 6,3 Hz), 4,78 (2H, d, J = 7,1 Hz), 4,16 (1H, m), 3,20 (1H, d, J = 6,2 Hz), 3,00 (1H, m), 2,50 (1H, dd, J = 14,5 Hz), 2,35 (1H, dd, J = 8,7, 14,4 Hz), 1,72 (3H, s) und 1,24-1,16 (12H, 2 m).
    • Schritt B: 2S-Hydroxy-3R-isobutyl-butan-1,4-disäurediisopropylester
  • 2S-Hydroxy-3R-isobutenyl-butan-1,4-disäurediisopropylester (7,14 g, 26,2 mmol) wurde in Ethanol (80 ml) gelöst und über Nacht mit 10% Palladium auf einem Holzkohlenkatalysator (1,0 g) unter Wasserstoffatmosphäre ge rührt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, um das Produkt als ein klares Öl zurückzulassen (7,03 g, 98%). ¹H-NMR; δ(CDCl&sub3;), 5,06 (1H, Septett, J = 6,3 Hz), 4,97 (1H, Septett, J = 6,3 Hz), 4,17 (1H, br s), 3,24 (1H, br s), 2,83 (1H, m), 1,68 (2H, m), 1,44 (1H, m), 1,24 (6H, d, J = 6,2 Hz), 1,18 (6H, d, J = 6,2 Hz) und 0,89 (6H, m).
    • Schritt C: 2S-Hydroxy-3R-isobutyl-butan-1,4-disäure
  • 2S-Hydroxy-3R-isobutyl-butan-1,4-disäurediisopropylester (7,0 g, 25,6 mmol) wurde in Dioxan (15 ml) und Wasser (15 ml) gelöst, eine Lösung von KOH (4,29 g) in Wasser (22 ml) wurde hinzugegeben und die Mischung wurde über Nacht auf 90ºC erhitzt. Die Lösung konnte sich abkühlen und wurde anschließend über ein Ionenaustauschharz (Dowex 50X4-400, 200 ml) gegeben und eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben (4,82 g, 99%). ¹H-NMR; δ(CDCl&sub3;), 8,70 (2H, br s), 4,32 (1H, br s), 3,10 (1H, m), 1,85-1,55 (3H, m) und 0,96 (6H, m).
    • Schritt D: 2R-(2,2-Dimethyl-4-oxo-1,3-dioxalan-5S-yl)-4-methylpentansäure
  • 2S-Hydroxy-3R-isobutyl-butan-1,4-disäure (5,19 g, 27,3 mmol) wurden in 2,2-Dimethoxypropan (150 ml) und DMF (40 ml) gelöst und über Nacht bei 30ºC in Anwesenheit einer katalytischen Menge von p-Toluolsulphonsäure gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um die Titelverbindung zu ergeben, die mit Lösungsmittel verunreinigt war (6,87 g, roh). ¹H-NMR; δ(CDCl&sub3;), 4,41 (1H, d, J = 4,8 Hz), 2,91 (1H, m), 1,69 (3H, m), 1,54 (3H, s), 1,48 (3H, s) und 0,88 (6H, m).
    • Schritt E: 2R-(2,2-Dimethyl-4-oxo-1,3-dioxalan-5S-yl)-4- methylpentansäurepentafluorphenylester
  • 2R-(2,2-Dimethyl-4-oxo-1,3-dioxalan-5S-yl)-4-methylpentansäure (558 mg, 2,4 mmol) wurde in Dichlormethan (10 ml) aufgenommen und auf 0ºC heruntergekühlt, bevor Pentafluorphenol (670 mg, 3,6 mmol) und EDC (560 mg, 2,9 mmol) hinzugegeben wurden. Die Reaktion wurde bei 0ºC für 2 Stunden gerührt und die Lösung dann mit 1M Natriumcarbonat (50 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Magnesiumsulphat), gefiltert, zur Trockne eingedampft und durch Säulenchromatographie (Silicagel, Dichlormethan) aufgereinigt, um den aktivierten Ester (552 mg, 58%) zu ergeben. ¹H-NMR; δ(CDCl&sub3;), 4,57 (1H, d, J = 6,5 Hz), 3,32 (1H, m), 1,86 (3H, m), 1,67 (3H, s), 1,58 (3H, s) und 1,03 (6H, m).
    • Schritt F: Nα-tert-Butyloxycarbonyl-2RS-3-fluorvalin
  • Zu einer gekühlten (0ºC) Lösung von 2RS-3-Fluorvalin (3,0 g, 22,2 mmol) in DMF (30 ml) wurde Triethylamin (6,5 ml, 46,7 mmol) und di-tert- Butyl-dicarbonat (5,3 g, 24,4 mmol) unter Rühren zugegeben. Die Mischung konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde dann über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter erniedrigtem Druck entfernt und der Rest wurde in Dichlormethan aufgenommen und sukzessive mit 1 M Salzsäure und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat), filtriert und evaporiert um ein gelbes Öl zu hinterlassen, welches ohne weitere Aufreinigung weiter verwendet wurde. ¹H-NMR; δ (CDCl&sub3;), 8,31, (1H, br s), 5,40 (1H, d, J = 9,8 Hz), 4,41 (1H, m), 1,52 (3H, s) , 1,49 (9H, s) und 1,41 (3H, s).
    • Schritt G: Nα-tert-Butyloxycarbonyl-2RS-3-fluorvalin-N-methylamid
  • Nα-tert-Butyloxycarbonyl-2RS-3-fluorvalin (1,91 g, 8,13 mmol) wurde in DMF (30 ml) gelöst und die Lösung auf 0ºC abgekühlt und während der Zugabe von Pentaflurphenol (2,24 g, 12,2 mmol), gefolgt von EDC (1,87 g, 9,75 mmol) gerührt. Die Mischung konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen, wurde für eine weitere Stunde gerührt und anschließend auf 0ºC zurückgekühlt. Methylamin (2 ml, 16,3 mmol) wurde tropfenweise hinzugegeben und die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt und dann für weitere 48 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter erniedrigtem Druck entfernt und der Rest in Dichlormethan gelöst und sukzessive mit 1 M Salzsäure, 1 M Natriumcarbonat und letztendlich mit Salzlösung gewaschen, bevor es über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Die organische Phase wurde gefiltert und evaporiert um ein Öl zu ergeben, welches mittels Säulenchromatographie gereinigt wurde (Silikagel, 2% Methanol in Dichlormethan). Ausbeute: 863 mg (43%). ¹H-NMR; δ (CDCl&sub3;), 6,31 (1H, br s), 5,59 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,31 (1H, m), 2,83 (3H, d, J = 6,2 Hz) und 1,51 - 1,21 (15H, m).
    • Schritt H: 2R,S-3-Fluorvalin-N-methylamid
  • Nα-tert-Butyloxycarbonyl-2RS-3-fluorvalin-N-methylamid wurde in Dichlormethan (40 ml) und TFA (30 ml) gelöst und die Lösung bei 4ºC über Nacht gelagert. Die Lösungsmittel wurden unter erniedrigtem Druck entfernt und der Rest in Methanol (15 ml) und Wasser (5 ml) gelöst. Dowex TM 1X8 Ionaustauschharz (OH&supmin; Form) wurde zugegeben bis der pH-Wert der Lösung ca. 7 war. Das Harz wurde durch Filtration und die Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck entfernt um ein öl zu ergeben, welches im nächsten Schritt ohne weitere Aufreinigung weiter verwendet wurde. Ausbeute: 775 mg (515 mg maximal, d. h. es enthält Lösungsmittel). ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD), 3,71 (1H, d, J = 10,2 Hz), 2,78 (3H, s), 1,46 (3H, d, J = 6,4 Hz), und 1,38 (3H, d, J = 6,2 Hz).
    • Schritt I: Nα-[2R-(2,2-Dimethyl-4-oxo-1,3-dioxalan-5S-yl)-4-methylpentanoyl]- 2R5-3-fluorvalin-N-methylamid
  • 2R,S-3-Fluorvalin-N-Methylamid (515 mg, 3,5 mmol) wurde in DMF (40 ml) gelöst und auf 0ºC vor der Zugabe von 2R-(2,2-Dimethyl-4-oxo-1,3- dioxalan-5S-yl)-4-methylpentansäure Pentafluorphenylester (1,45 g, 3,65 mmol) gekühlt. Die Lösung wurde für 10 Minuten bei 0ºC gerührt und anschließend für 4 Tage bei 35ºC. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rest wurde in Dichlormethan gelöst und sukzessive mit 1 M Natriumcarbonat und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat), gefiltert und unter reduziertem Druck evaporiert um einen Feststoff zu hinterlassen, der aus Ethylacetat-Hexan kristallisiert wurde. Ausbeute (580 mg, 46%). ¹H-NMR; δ (CDCl&sub3;, 1 : 1 Mischung aus Diastereoisomeren), 6,81 (1H, br s), 4,62 (1H, m), 4,48 (1H, dd, J = 5,9, 6,0 Hz), 2,84 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,82 (1H, m), 1,70 und 1,61 (6H, 2S), 1,66 und 1,54 (6H, 2S), 1,45 (3H, d, JHF = 22,8 Hz), 1,34 (3H, JHF = 21,8 Hz) und 0,94 (6H, d, J = 6,1 Hz).
    • Schritt J: 2S-Hydroxy-3R-[1S-(methylcarbamoyl)-2-fluor-2-methylpropylcarbamoyl]-5-methyl-hexanhydroxamsäure
  • Hydroxylamin Hydrochlorid (448 g, 6,5 mmol) wurde in Methanol (10 ml) gelöst, wasserfreies Natriummethoxid (348 mg, 6,5 mmol) wurde hinzugegeben und die Mischung wurde für zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der verbliebene Feststoff wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde auf 0ºC während einer schrittweisen Zugabe von Nα-[2R-(2,2-Dimethyl-4-oxo- 1,3-dioxalan-5S-yl)-4-methylpentanoyl]-2RS-3-fluorvalin-N-methylamid (580 mg, 1,6 mmol) gekühlt. Die Lösung wurde für eine Stunde bei 0ºC gerührt, DMF (8 ml) wurde zur Lösungshilfe der Feststoffe hinzugegeben und die Lösung dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die TLC-Analyse zeigt, daß Ausgangsmaterial übriggeblieben war, so daß die Mischung auf ein kleines Volumen evaporiert und zu einer frischen Charge von Hydroxylamin, wie oben hergestellt, hinzugegeben wurde und dann über Nacht gerührt wurde, wobei die Reaktion abgeschlossen wurde. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rest wurde durch Säulenchromatographie (Säure gewaschenes Silika, Gradientenelution mit 10 bis 20% Methanol in Dichlormethan) gereinigt, gefolgt von einem Rekristallisieren der einzelnen Fraktionen aus Methanol-DIPE um das Folgende zu bekommen:
  • Charge 1 87 mg, 3 : 2 Mischung der Diastereomere
  • Charge 2 65 mg, 5 : 1 Mischung der Diastereomere
  • Charge 3 54 mg, einzelnes Diastereomer
  • Charge 4 35 mg, 1 : 1 Mischung aus der Mutterlösung von Charge 1 Gesamtausbeute: 46%.
    • Charge 3: einzelnes Isomer (SRR)
  • Weißer Feststoff. m. p. 180-181ºC. ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD), 4,47 (1H, d, J = 16,9 Hz, 3,94 (1H, d, J = 7,4 Hz), 2,88 (1H, m), 2,68 (3H, s), 1,56 (1H, m) , 1,44 (4H, d und m, J = 5,3 Hz), 1,35 (3H, d, J = 5,2 Hz), 1,13 (1H, m), und 0,88 (6H, t, J = 6,9 Hz). ¹³C-NMR; δ (CD&sub3;OD), 175,9, 171,4, 171,3, 159,9, 97,3, 94,5, 73,4, 61,3, 60,9, 38,6, 27,0, 26,3, 25,2, 25,1, 24,7, 23,8, 22,0 und 21,5.
    • Charge 4 : 1 : 1 Mischung von SRR und SRS Isomeren
  • Weißer Feststoff. m. p. 91-192ºC. ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD), 4,55 (0,5H, d, J = 15,9 Hz), 4,47 (0,5H, d, J = 16,7 Hz), 4,08 (0,5H, d, J = 7,1 Hz), 3,96 (0,5H, d, J = 7,4 Hz), 2,88 (1H, m), 2,71 (1,5H, s), 2,68 (1,5H, s), 1,60 (1H, m), 1,51 - 1,32 (7H, br m), 1,13 (1H, m) und 0,88 (6H, m).
  • Die folgenden zusätzlichen Verbindungen wurden als einzelne Diastereomere (wenn nicht anders genannt) gemäß den Verfahren des Beispiels 2, ausgehend von den entsprechenden Aminosäuren, hergestellt: Beispiel 3 2S-Hydroxy-3R-[1S-(methylcarbamoyl)-2-benzylsulphanyl-2-methylpropylcarbamoyl]-5-methyl-hexanhydroxamsäure
  • Weißer Feststoff, m. p. 153-154ºC. ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD), 7,27 (5H, m), 4,51 (1H, s), 4,07 (1H, d, J = 5,1 Hz), 3,78 (2H, s), 2,83 (1H, m), 2,72 (3H, s) , 1,60 (2H, m), 1,40 (3H, s), 1,35 (4H, s+m), 0,90 (3H, d, J = 6,2 Hz) und 0,84 (3H, d, J = 6,2 Hz). ¹³C-NMR; δ (CD&sub3;OD), 175,4, 172,2, 171,5, 139,0, 130,3, 129,4, 127,9, 72,8, 60,4, 39,9, 34,1, 26,9, 26,8, 26,3, 26,0, 23,6 und 22,3. Beispiel 4 2S-Hydroxy-3R-[2-(4-methoxybenzylsulphanyl)-2-methyl-1S- (methylcarbamoyl)-propylcarbamoyl]-5-methyl-hexanhydroxamsäure
  • Weißer Feststoff. m. p. 158-159ºC. ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD), 7,18 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,78 (2H, d, J = 8,6 Hz), 4,5 (1H, s), 4,07 (1H, d, J = 5,3 Hz), 3,71 (5H, 2), 2,83 (1H, m), 2,72 (3H, s), 1,60 (2H, m), 1,39 (3H, s), 1,34 (3H, s), 1,29 (1H, m), 0,90 (3H, d, J = 6,4 Hz) und 0,83 (3H, d, J = 6,4 Hz). ¹³C NMR; δ (CD&sub3;OD), 175,4, 172,2, 171,5, 160,2, 131,4, 130,7, 114,9, 72,8, 60,4, 55,7, 39,9, 33,4, 26,8, 26,4, 26,0, 23,6 und 22,4. Gemessen: C 54,26, H 7,41, N 8,85%; C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub6;S. 1,0 H&sub2;O erfordert C 54,19, H 7,65, N 8,62%. Beispiel 5 2S-Hydroxy-3R-[2-methylthio-2-methyl-1S- (methylcarbamoyl)propylcarbamoyl]-5-methyl-hexanhydroxamsäure
  • Weißer Feststoff. m. p. 150-151ºC. ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD), 4,38 (1H, s), 4,05 (1H, d, J = 5,3 Hz), 2,77 (1H, m), 2,70 (3H, s), 1,99 (3H, s), 1,58 (2H, m) , 1,33 (3H, s), 1,29 (4H, s und m), 0,89 (3H, d, J = 7,6 Hz) und 0,86 (3H, d, J = 6,6 Hz). ¹³C NMR; δ (CD&sub3;OD), 175,4, 172,2, 171,5, 72,8, 60,0, 50,1, 47,1, 39,8, 26,9, 26,3, 26,2, 25,7, 23,6, 22,4 und 11,5. Beispiel 6 2S-Hydroxy-3R-[1RS-(methylcarbamoyl)-2-trifluormethyl-3,3,3- trifluorpropylcarbamoyl]-5-methyl-hexanhydroxymsäure
    • Mischung von Diastereoisomeren (3 : 1, SRS : SRR)
  • Weißer Feststoff. m. p. 175-176ºC. ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD), 5,37 (0,66H, br m), 5,23 (0,33H, br m), 4,48 (1H, m), 4,12 (0,33H, d, J = 9,2 Hz), 3,92 (0,66H, d, J = 8,9 Hz), 2,99 (0,66H, m), 2,79 (0,66H, s), 2,72 (0,33H, s), 2,52 (0,33H, m), 1,74 - 1,38 (3H, br m) und 0,86 (6H, m). ¹³C NMR; δ (CD&sub3;OD), 176,8, 176,6, 175,8, 171,7, 171,5, 171,0, 169,8, 169,4, 74,0, 73, 70,8, 41,0, 39,5, 37,8, 27,0, 26,8, 26,2, 25,9, 24,4, 24,0, 23,2, 22,1 und 21,5. Gemessen: C 39,42, H 4,93, N 9,76%; C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub1;F&sub6;N&sub3;O&sub5; erfordert C 39,54, H 4,98, N 9,88 %. Beispiel 7: 3R-[2,2-Diphenyl-1S-(methylcarbamoyl)ethylcarbamoyl]-2S-hydroxy-5- methyl-hexanhydrocamsäure
  • Weißer Feststoff. m. p. 201ºC (dec). ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD), 7,22 (10H, m) , 5,17 (1H, d, J = 10,1 Hz), 4,48 (1H, d, J = 10,0 Hz), 3,95 (1H, d, J = 4,5 Hz), 2,58 (1H, m), 2,45 (3H, s), 1,32 - 1,05 (3H, br m), 0,78 (3H, d, J = 6,0 Hz), und 0,67 (3H, d, J = 6,0 Hz). ¹³C NMR; δ (CD&sub3;OD), 175,2, 173,4, 171,4, 142,5, 141,9, 129,7, 129,6, 129,5, 129,4, 127,9, 72,4, 56,1, 54,3, 40,0, 26,4, 26,2, 23,4 und 22,1. Beispiel 8: 3R-[2-Benzylsulphanyl-2-methyl-1S-(methylcarbamoyl)propylcarbamoyl]- 2S-hydroxy-6-phenyl-hexanhydroxamsäure
  • Weißer Feststoff. m. p. 155-156ºC. ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD), 7,30 - 7,04 (10H, m), 4,53 (1H, s), 4,10 (1H, d, J = 5,6 Hz), 3,77 (2H, s), 2,75 (1H, m), 2,68 (3H, m), 2,59 - 2,49 (2H, m), 1,74 - 1,53 (4H, m), 1,38 (3H, s) und 1,34 (3H, s). ¹³C NMR; δ (CD&sub3;OD), 175,4, 172,2, 171,5, 143,3, 139,1, 130,3, 129,5, 129,3, 127,9, 126,8, 72,7, 60,5, 51,4, 49,1, 36,7, 34,1, 30,6, 30,3, 26,8, 26,4 und 26,2. Gemessen: C 59,52, H 6,83, N 8,17%; C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub5;S. 1,3 H&sub2;O erfordert C 59,48, H 7,22, N 8,00%. Beispiel 9 3R-[2-Cyclohexylmethylsulphanyl-2-methyl-1S-(methylcarbamoyl)propylcarbamoyl]-5-methyl-2S-hydroxy-hexanhydroxamsäure
  • Weißer Feststoff. m. p. 166,5-168ºC. ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD), 4,28 (1H, s) , 3,99 (1H, d, J = 5,0 Hz), 2,70 (1H, m), 2,63 (3H, s), 2,32 (2H, m), 1,74 - 1,45 (8H, br m), 1,27 (3H, s), 1,23 (9H, s und m) und 0,82 (6H, m). ¹³C- NMR; δ (CD&sub3;OD), 175,2, 172,3, 171,4, 72,6, 60,6, 39,8, 39,4, 36,1, 34,1, 34,0, 27,4, 27,2, 26,8, 26,7, 26,5, 26,3, 23,6 und 22,4. IR (KBr disc); Vmax, 3233, 2925, 2851, 1652, 1585, 1523 und 1448 cm-1. Gemessen: C 53,03, H 8,85, N 9,07%; C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub5;S. 1,7 H&sub2;O erfordert C 52,96, H 8,97, N 8,82%. Beispiel 10 2S-Hydroxy-3R-[2hydroxy-1RS-(methylcarbamoyl)-2-methylpropylcarbamoyl]-5-methyl-hexanhydroxamsäure
    • Mischung von Diastereoisomeren (5 : 3, SRS : SRR).
  • Weißer Schaum. ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD), 4,22 (0,63H, s), 4,21 (0,37H, d, J = 6,1 Hz), 3,93 (0,63H, d, J = 7,7 Hz), 2,84 - 2,71 (1H, m), 2,63 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,63 - 1,36 (2H, m), 1,24 - 0,99 (7H, m) und 0,84 - 0,78 (6H, m). ¹³C-NMR; δ (CD&sub3;OD), 176,0, 175,6, 173,5, 173,0, 171,6, 171,3, 73,6, 73,0, 72,6, 72,5, 61,9, 61,7, 39,5, 38,4, 27,6, 27,5, 27,1, 26,9, 26,4, 26,2, 23,8, 23,6, 22,3 und 22.0. IR (KBr disc); Vmax 3319, 2959, 1651, 1532 und 1384 cm-1. Gemessen: C 47,53, H 8,02, N 12, 12%; C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub6;. 1,1 H&sub2;O erfordert C 47,61, H 8,33, N 11,90%. Beispiel 11 2S-Hydroxy-3R-[2,2-diethyl-1S-(methylcarbamoyl)-butycarbamoyl-5- methyl-hexanhydroxamsäure und 2S-Hydroxy-3R-[2,2-diethyl-1R- (methylcarbamoyl)-butylcarbamoyl]-5-methyl-hexanhydroxamsäure
  • Die Diastereoisomere wurden nach Schritt I getrennt und individuell in die Titelverbindungen umgewandelt.
    • SRS Diastereisomer:
  • Fest. m. p. 104 - 104,5ºC. ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD), 7,91 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,71 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,21 (1H, m), 3,98 (1H, d, J = 4,4 Hz), 2,70 - 2,61 (4H, m), 1,61 - 1,21 (9H, m) und 0,86 - 0,72 (15H, m). ¹³C-NMR; δ (CD&sub3;OD), 175,3, 175,2, 174,0, 173,9, 171,5, 72,5, 58,8, 49,7, 42,8, 40,5, 27,5, 26,8, 26,5, 26,4, 23,5, 22,4, und 8,6. IR (KBr disc); νmax 3270, 2964, 1649, 1523 und 1463 cm&supmin;¹. Gemessen: C 55,06, H 9,40, N 10,71%; C&sub1;&sub8;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub5;. 1,1 H&sub2;O erfordert C 54,97, H 9,53, N 10,68%.
    • SRR Diastereoisomer:
  • Fest. m. p. 203 - 203,5ºC. ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD), 7,73 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,67 (1H, d, J = 4,2 Hz), 4,20 (1H, m, J = 5,0, 3,9 Hz), 3,84 (1H, d, J = 8,2 Hz), 2,89 - 2,80 (1H, m), 2,55 (3H, m), 1,62 - 1,47 (1H, m), 1,38 (7H, t, J = 7,6, 7,3 Hz), 1,03 - 0,89 (1H, m) und 0,83 - 0,69 (15H, m). ¹³C-NMR; δ (CD&sub3;OD), 175,8, 174,2, 171,3, 73,8, 59,1, 42,7, 38,2, 27,6, 27,1, 26,3, 24,0, 21,9 und 8,6. IR (KBr disc) νmax, 3319, 2954, 1649 und 1531 cm&supmin;¹. Beispiel 12 2S-Hydroxy-3R-[1RS-methylcarbamoyl-2-methyl-2-phenylpropylcarbamoyl]- 5-methyl-hexanhydroxamsäure
    • Mischung von Diastereomeren (1 : 1, SRS : SRR)
  • Fest. m. p. 130ºC. ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD), 7,35 - 7,26 (2H, m), 7,25 - 7,13 (2H, m), 7,11 - 7,02 (1H, m), 4,64, 4,50 (1H, 25), 3,92, 3,75 (1H, 2d, J = 4,8, 8,0 Hz), 2,63 - 2,50 (1H, m), 2,52, 2,46 (3H, 25), 1,37, 1,39, 1,32, 1,31 (6H, 45), 1,30 - 1,10 (1H, m), 0,88 - 0,62 (2H, m) und 0,73, 0,68, 0,60, 0,49, (6H, 4d, J = 6,3, 6,2, 5,9, 5,8 Hz), ¹³C-NMR; δ (CD&sub3;OD), 175,5, 175,2, 173,0, 172,7, 171,5, 171,4, 147,8, 147,2, 129,3, 127,5, 127,3, 127,1, 73,5, 72,5, 62,6, 62,5, 42,4, 42,0, 39,9 38,2, 28,3, 26,6, 26,1, 25,9, 25,3, 24,0, 23,5, 23,4, 175,5, 175,2, 173,0, 172,7, 171,5, 171,4, 147,8 und 21,9. IR (KBr disc); νmax, 3287, 3218, 2958, 1684, 1655, 1628, 1533 und 1072 cm&supmin;¹. Beispiel 13 2S-Hydroxy-3R-[1S-tert-butylcarbamoyl-2-benzylsulphanyl-2-methylpropyl-carbamoyl]-5-methyl-hexanhydroxamsäure
  • Fest. m. p. 76ºC (dec.). ¹H-NMR; δ (CDCl&sub3;), 9,51 (1H, br s), 8,42 (1H, br d, J = 6,1 Hz, 7,40 - 7,17 (5H, m), 6,30 (1H, s), 4,56 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,21 (1H, br s), 3,85 (2H, s), 3,50 - 3,38 11H, m), 1,90 - 1,70 (1H, m) , 1,70 - 1,40 (2H, m), 1,38 (3H, s), 1,29 (9H, s), 1,26 (3H, s), 0,92 (3H, d, J = 5,4 Hz) und 0,90 (3H, d, J = 5,8 Hz). ¹³C-NMR; δ (CDCl&sub3;), 175,2, 168,3, 168,3, 137,9, 129,0, 128,7, 127,2, 73,1, 58,7, 52,0, 48,6, 44,2, 39,1, 33,3, 28,4, 26,1, 25,8, 25,0, 22,6 und 22,2. IR (KBr disc); νmax, 3314, 2962, 1646, 1534, 1455, 1389, 1367, 1222 und 1070 cm&supmin;¹. Beispiel 14 2S-Hydroxy-3R-[1S-(methylcarbamoyl)-2-mercapto-2-methylpropylcarbamoyl]-5-methyl-hexanhydroxamsäure
  • Weißer Feststoff. m. p. 158-160ºC. ¹H-NMR; δ (CD&sub3;)&sub2;SO), 10,43 (1H, s), 8,74 (1H, s), 7,64 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,51 (1H, d, J = 9,5 Hz), 5,31 (1H, d, J = 7,5 Hz), 4,31 (1H, d, J = 9,5 Hz), 3,60 (1H, t, J = 7,9 Hz), 2,60 (1H, m), 2,42 (3H, d, J = 4,3 Hz), 2,35 (1H, s), 1,35 - 1,1 (2H, m), 1,21 (3H, s), 1,14 (3H, s), 0,80 (1H, m) und 0,64 (6H, m). ¹³C-NMR; δ (CD&sub3;)&sub2;SO), 172,4, 169,5, 168,7, 71,3, 60,7, 47,8, 46,0, 37,4, 32,8, 30,4, 28,5, 25,6, 25,4, 25,3, 23,4 und 21,8. IR (KBr disc); νmax, 3300, 2959, 2578, 1634, 1528, 1467, 1408, 1369, 1307, 1144, 1067 cm&supmin;¹. Gemessen: C 47,96, H 7,71, N 11,51 %; C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub5;S. 0,2 H&sub2;O erfordert C 47,63, H 7,82, N 11,90%. Beispiel 15 2S-Hydroxy-3R-[5-(methylcarbamoyl)-adamant-1-ylmethylcarbamoyl]-5- methyl-hexanhydroxamsäure und 2S-Hydroxy-3R-(S-methylcarbamoyl-adamant-1- ylmethylcarbamoyl)-5-methyl-hexanhydroxamsäure
  • Die Diastereoisomere wurden nach Schritt I getrennt und individuell in die Titelverbindungen umgewandelt.
    • Diastereoisomer A:
  • Fest. m. p. 134ºC. ¹H-NMR; δ (CD&sub3;)&sub2;SO), 8,70 (1H, br s), 7,66 - 7,48 (2H, m), 5,25 (1H, br s), 3,79 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,62 - 3,50 (1H, m), 2,78 - 2,61 (1H, m), 2,38 (3H, d, J = 3,5 Hz), 1,84 - 1,61 (3H, m), 1,60 - 1,20 (15H, m), 0,69 (3H, d, J = 5,8 Hz) und 0,66 (3H, d, J = 6,2 Hz). ¹³C-NMR; δ (CD&sub3;)&sub2;SO), 172,9, 169,9, 168,5, 71,6, 61,2, 47,2, 38,3, 37,0, 36,4, 35,4, 27,8, 25,4, 25,2, 23,6 und 21,5. IR (KBr disc); νmax, 3298, 2904, 1655, 1626 und 1540 cm&supmin;¹.
    • Diastereoisomer B:
  • Fest. m. p. 200ºC. ¹H-NMR; δ ((CD&sub3;)&sub2;SO/CD&sub3;OD), 7,64 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,26 (1H, d, J = 9,0 Hz), 3,85 (1H, d), 3,59 (1H, d, J = 7,9 Hz, 2,60 - 2,45 (1H, m), 2,41 (3H, d, J = 4,2 Hz), 1,80 - 1,65 (3H, m), 1,58 - 1,19 (15H, m), 0,65 (3H, d, J = 6,4 Hz) und 0,62 (3H, d, J = 6,4 Hz). ¹H-NMR; δ ((CD&sub3;)&sub2;SO/CD&sub3;OD), 172,6, 170,2, 169,2, 71,5, 61,3, 37,8, 36,7, 35,9, 28,1, 25,5, 25,3, 25,2, 23,4 und 21,9. IR (KBr disc); νmax, 3292, 2907, 2850, 1646, 1628, 1509 cm&supmin;¹. Beispiel 16 2S-Hydroxy-3R-[2-methoxy-1RS-(methylcarbamoyl)-2-methylpropylcarbamoyl]-5-methyl-hexanhydroxamsäure
    • 3,5 : 5 Mischung von Diastereoiosmeren.
  • Schaum. ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD, Teilaustausch), 7,93 (0,25H, d, J = 8,0 Hz), 7,82 (0,25H, d, J = 8,7 Hz), 7,69 - 7,55 (0,5H, m), 4,32 - 4,24 (1H, m), 3,96 (0,4H, d, J = 5,8 Hz), 3,87 (0,6H, d, J = 7,6 Hz), 3,11 (3H, d, J = 5,8 Hz), 2,87 - 2,69 (1H, m), 2,64 - 2,59 (3H, m), 1,61 - 1,37 (2H, m), 1,20 - 0,99 (7H, m) und 0,81 (6H, dd, J = 7,2, 7,0 Hz). ¹³C-NMR; δ (CD&sub3;OD), 175,9, 175,6, 172,6, 172,5, 171,5 171,4, 77,4, 76,8, 73,6, 73,0, 61,7, 61,2, 49,9, 39,6, 38,5, 27,1, 26,9, 26,3, 23,9, 23,6, 22,9, 22,7, 22,4, 22,0 und 21,9. IR (KBr disc); Vmax, 3307, 2943, 1649, 1531, 1467, 1408, 1384, 1361, 1067 cm&supmin;¹. Beispiel 17 2S-Hydroxy-3R-(2-methoxycarbonyl-1RS(-methylcarbamoyl)-2-methylpropyl-carbamoyl]-5-methyl-hexanhydroxamsäure
    • Mischung von Diastereoisomeren.
  • Weißer Schaum. ¹H-NMR; δ ((CD&sub3;)&sub2;SO, Haupt-Diastereoisomer), 10,62 (1H, s), 8,99 (1H, s), 8,37 (1H, d, J = 10,0 Hz), 7,58 (1H, d, J = 4,0 Hz), 5,94 (1H, s), 4,95 (1H, m), 3,85 (1H, d, J = 6,5 Hz), 3,56 (3H, s), 2,96 (1H, m), 2,58 (3H, m), 1,54 - 1,32 (3H, m), 0,91 (3H, s), 0,83 (3H, s) und 0,68 (6H, m). ¹³C-NMR; δ ((CD&sub3;)&sub2;SO, Haupt-Diastereoisomer), 175,8, 173,9, 169,6, 167,9, 72,1, 57,3, 51,5, 46,9, 43,4, 36,2, 25,6, 25,1, 23,8, 23,2 und 18,7. IR (KBr disc); νmax, 3376, 2956, 1717, 1653, 1540, 1448, 1269 und 1143 cm&supmin;¹. Herstellungsbeispiel B 3R-[2-Methylthio-2-methyl-1S-(methylcarbamoyl)propylcarbamoyl]-5- methyl-2S-propen-2-yl-hexanhydroxamsäure
    • Schritt A: 3R,S-Allyl-2R-isobutyl-butan-1,4-disäure-4-tert-butyl Ester (1 : 9, RS : RR)
  • Zu einer gerührten 2R-Isobutyl-butan-1,4-disäure-4-tert-butyl Ester (5 g, 21,7 mmol) in trockenem THF (100 ml) unter Argonatmosphäre bei -78ºC wurde 1,5 M LDA (31,8 ml, 47,7 mmol) tröpfchenweise mittels einer Kanüle zugegeben. Nach dem Rühren der Lösung für eine Stunde bei -78ºC wurde Allylbromid (2,44 ml, 28,2 mmol) tröpfchenweise mittels einer Spritze zugegeben. Die erhaltene Lösung konnte sich über 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen. Methanol (10 ml) wurde zugegeben und die Lösung bei Raumtemperatur gerührt. Nach 30 Minuten wurde die Reaktionsmischung unter erniedrigtem Druck einkonzentriert. Der Rest wurde in Dichlormethan (100 ml) aufgenommen und mit 1 M Salzsäure (100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen. Die Dichlormethanschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt um die Titelverbindung als ein goldenes Öl zu ergeben (5,6 g, 97%) (1 : 9, RS : RR). ¹H-NMR; δ (CDCl&sub3;, Haupt-Diastereoisomer), 5,78 - 5,63 (1H, m), 5,01 - 5,11 (2H, m), 2,57 - 2,72 (2H, m), 2,37 (2H, m), 1,52 - 1,67 (2H, m), 1,42 (9H, s) , 1,37 (1H, m) und 0,90 (6H, d, J = 6,3 Hz). ¹³C-NMR; δ (CDCl&sub3;, Haupt- Diastereoisomer) 181,1, 172,9, 134,6, 117,3, 81,2, 47,8, 44,3, 38,4, 27,9, 25,9, 23,5 und 21,5.
    • Schritt B: 3S-Allyl-2R-isobutyl-butan-1,4-disäure-4-tert-butylester (Dicyclohexylaminsalz)
  • (i) Zu einer gerührten Lösung von 3R,S-Allyl-2R-isobutyl-butan-1,4- disäure-4-tert-butylester (1 : 9, RS : RR) (5,11 g, 18,9 mmol) in trockenem THF (100 ml) unter Argonatmosphäre wurde bei -78ºC 1,5 M LDA (27,7 ml, 41,6 mmol) mittels einer Kanüle zugegeben. Die Reaktionsmischung konnte sich auf Raumtemperatur über einen Zeitraum von 2 Stunden erwärmen und wurde anschließend wieder auf -78ºC gekühlt und Methanol (8 ml) wurde mit Hilfe einer Spritze hinzugegeben. Die Reaktion konnte sich auf Raumtemperatur innerhalb von weiteren 2 Stunden erwärmen. Das Lösungsmittel wurde mittels reduziertem Drucks entfernt. Der Rest wurde in Dichlormethan (150 ml) aufgenommen und mit 1 M Salzsäure (150 ml) und Salzlösung (150 ml) gewaschen. Die Dichlormethanschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, um die Titelkomponente (3 : 2, RS : RR) als braunes Öl (4,7 g, 92%) zu ergeben.
  • (ii) Unter Verwendung der Epimerisierungsprozedur wie im Schritt B(i) beschrieben, aber unter Anwendung einer Reaktionstempertur von -78ºC nach Zugabe von LDA anstatt das sich die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen konnte, ergab die Titelkomponente als Haupt-Diastereoisomer als braunes Öl (4,6 g, 78%) (3 : 1, RS : RR).
  • ¹H-NMR; δ (CDCl&sub3;, Haupt-Diastereoisomer), 11,60 (1H, br s), 5,75 - 5,61 (1H, br m), 5,06 - 4,96 (2H, br m), 2,70 - 2,52 (2H, br m), 2,36 - 2,19 (2H, br m), 1,65 - 1,44 (2H, br m), 1,40 (9H, s), 1,13 (1H, m) und 0,86 (6H, dd, J = 4,4, 2,1 Hz). ¹³C-NMR; δ (CDCl&sub3;, Haupt-Diastereoisomer), 180,7, 172,2, 134,6, 117,1, 81,0, 48,6, 45,7, 38,9, 34,8, 33,4, 27,9, 26,2 und 21,2.
  • (iii) Die obige Reaktion wurde wiederholt und die vereinten Produkte (36,85 g, 136 mmol) wurden in Hexan gelöst und die Lösung wurde über Nacht stehengelassen, bevor sie durch ein Glasmikrofaser-Filterpapier (Whatman GFF) gefiltert wurde, um eine kleine Menge des farbigen Feststoffs zu entfernen. Di-Cyclohexylamin (27 ml, 136 mmol) wurde zu dem Filtrat gegeben: Die Kristallisation beginnt ca. 30 Minuten danach. Die Mischung wurde in einem Kühlschrank über Nacht gekühlt und das Produkt wurde mittels Filtration gesammelt, mit kaltem Hexan gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 14,19 g (23%). ¹H-NMR; δ (CDCl&sub3;), 6,89 - 6,58 (2H, m), 5,76 (1H, m), 5,08 - 4,91 (2H, m), 2,99 - 2,82 (2H, m), 2,53 - 2,26 (4H, m), 2,09 - 1,93 (4H, m), 1,86 - 1,56 (8H, m), 1,54 - 0,99 (11H, m), 1,42 (9H, s), 0,92 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,87 (3H, d, J = 6,5 Hz). ¹³C-NMR; δ (CDCl&sub3;, einzelner Diastereoisomer), 179,0, 173,9, 135,9, 115,7, 79,7, 52,1, 50,8, 49,7, 41,2, 35,9, 29,2, 29,1, 27,9, 26,5, 25,1, 24,6, 24,0 und 21,5.
    • Schritt C: 3R-[2-Methylthio-2-methyl-1S-(methylcarbamoyl)propylcarbamoyl]-5- methyl-2S-propen-2-yl-hexansäure tert-Butylester
  • Zu einer auf 0ºC gekühlten Lösung von S-Methyl-L-penicillamin-N- methylamid (1,60 g, 9,1 mmol) und 3S-Allyl-2R-iosbutyl-butan-1,4-disäure-4- tert-butylester DCHA Salz (4,5 g, 10,0 mmol) in Ethylacetat (130 ml) wurde HOBt (1,47 g, 10,9 mmol) und EDC (2,09 g, 10,9 mmol) hinzugefügt. Die Mischung wurde unter Rückfluß für 4 Stunden erhitzt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das feste Präzipitat wurde mittels Filtration entfernt und das Filtrat wurde mit 1 M Salzsäure, 0,5 M Natriumcarbonat und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rest wurde mittels Säulenchromatogaphie (Silicagel, 5% Methanol in Dichlormethan) angereichert um einen gelben Schaum zu erhalten (3,0 g, 77%), der ohne weitere Aufreinigung weiter verwendet wurde. ¹H-NMR; δ (CDCl&sub3;), 6,77 (1H, m), 6,67 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,70 (1H, m), 5,00 (2H, ddd, J = 16,8, 7,6, 1,7 Hz), 4,53 (1H, d, J = 8,4 Hz), 2,79 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,52 (2H, m), 2,26 (2H, m), 2,08 (3H, s), 1,65 (1H, m), 1,46 (1H, m), 1,43 (9H, s), 1,38 (3H, s), 1,29 (3H, s), 1,12 (1H, m), 0,88 (3H, d, J = 6,4 Hz) und 0,85 (3H, d, J = 6,4 Hz).
    • Schritt D: 3R-[2-Methylthio-2-methyl-1S-(methylcarbamoyl)propylcarbamoyl]-5- methyl-2S-propen-2-yl-hexansäure
  • 3R-[2-Methylthio-2-methyl-1S-(methylcarbamoyl)propylcarbamoyl]-5- methyl-2S-propen-2-yl-hexansäure tert-Butylester (3,0 g, 7,0 mmol) wurde in Dichlormethan (80 ml) und TFA (80 ml) gelöst und die Lösung über Nacht bei 0ºC gelagert. Die Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck entfernt und der Rest wurde mit Toluol azeotrophiert um einen gelben Schaum (3,07 g, enthält verbliebenes TFA) zu erhalten, der ohne weitere Aufreinigung weiter verwendet wurde,
    • Schritt E: 3R-(2-Methylthio-2-methyl-1S-(methylcarbamoyl)propylcarbamoyl]-5- methyl-2S-propen-2-yl-hexanhydroxamsäure
  • 3R-[2-Methylthio-2-methyl-1S-(methylcarbamoyl)propylcarbamoyl]-5- methyl-2S-propen-2-yl-hexansäure wurde in DMF (40 ml) gelöst und auf 0ºC gekühlt, bevor sukzessive HOBt (1,14 g, 8,4 mmol), NMM (450 ul) und EDC (1,61 g, 8,4 mmol) hinzugegeben wurden. Die Reaktionsmischung konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen und wurde für 2 Stunden gerührt, auf 0ºC gekühlt und mit Hydroxyamin Hydrochlorid (731 mg, 10,5 mmol) und NMM (1,16 ml, 10,5 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rest wurde mit Wasser (40 ml) und Diethylether (40 ml) tritoriert. Der weiße Feststoff, der ausfiel, wurde mittels Filtration gesammelt, sukzessive mit Diethylether und Ethylacetat gewaschen und bei 80ºC unter starkem Vakuum getrocknet. Ausbeute: 1,49 g (53%). m. p. 227,5ºC. ¹H-NMR; δ ((CD&sub3;)&sub2;SO, 10,29 (1H, s), 8,61 (1H, s), 7,90 (2H, m), 5,43 (1H, m) , 4,71 (2H, m), 4,37 (1H, d, J = 9,4 Hz), 2,52 (1H, m), 2,40 (3H, d, J = 4,5 Hz), 2,09 (3H, m), 1,85 (3H, s), 1,24 (2H, m), 1,15 (3H, s), 1,11 (3H, s), 0,79 (1H, m), 0,63 (3H, d, J = 6,4 Hz) und 0,58 (3H, d, J = 6,4 Hz). ¹³C-NMR; δ ((CD&sub3;)&sub2;SO), 172,3, 168,2, 168,1, 134,9, 114,6, 55,8, 44,9, 44,7, 44,6, 33,5, 24,2, 24,1, 22,9, 22,7, 20,4 und 9,5. Gemessen: C 55,17, H 8,57, N 10,81%; C&sub1;&sub8;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub4;S. 0,2 H&sub2;O erfordert C 55,27, H 8,61, N 10,74%.
  • Die folgenden Verbindungen wurden als einzelne Diastereisomere (wenn nicht anders angegeben) durch Verfahren des Herstellungsbeispiels B, ausgehend von den entsprechenden Aminosäuren, hergestellt: Beispiel 18 3R-[2,2-Diphenyl-1S-(methylcarbamoyl)-propylcarbamoyl]-5-methyl-2S- propen-2-yl-hexanhydroxamsäure
  • Weißer Feststoff. m. p. 243ºC (dec.). ¹H-NMR; δ (CD&sub3;)&sub2;SO), 10,33 (1H, s), 8,68 (1H, s), 8,36 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,78 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,40 - 7,04 (10H, br m), 5,27 (2H, m), 4,76 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,64 (1H, d, J = 17,0 Hz), 4,36 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,32 (1H, m), 2,29 (3H, d, J = 3,9 Hz), 2,22 (1H, m), 1,95 (1H, m), 1,26 (2H, br m), 0,94 (1H, br m) und 0,75 (6H, m). ¹³C-NNR; δ ((CD&sub3;)&sub2;SO), 172,9, 170,3, 169,3, 141,8, 135,9, 128,3, 128,0, 127,9, 126,2, 115,4, 55,6, 52,6, 46,3, 45,7, 33,7, 25,2, 23,8 und 21,6. Gemessen: C 67,70, H 7,62, N 9,11%; C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub5;N&sub3;O&sub4;. 0,7 H&sub2;O erfordert C 67,82, H 7,67, N 8,79%. Beispiel 19 3R-[2,2-Diethyl-1RS-(methylcarbamoyl)-butylcarbamoyl]-5-methyl-2S- propen-2-yl-hexanhydroxamsäure
    • Mischung von Diastereoisomeren (ca. 7 : 1, SRS : SRR)
  • Fest. m. p. 227-228ºC. ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD), 7,89 (0,13 H, d, J = 4,0 Hz), 7,81 (0,87H, J = 4,5 Hz), 7,68 (1H, d, J = 9,3 Hz, 5,64 - 5,47 (1H, m), 4,93 - 4,82 (2H, m), 4,32 (0,87H, d, J = 9,3 Hz), 4,28 (0,13 H, d), 2,59 - 2,53 (4H, m), 2,22 - 1,99 (3H, m), 1,50 - 1,24 (8H, m), 1,03 - 0,92 (1H, m) und 0,82 - 0,70 (15H, m). ¹³C-NMR; δ (CD&sub3;OD), 176,3, 173,6, 172,4, 136,4, 136,1, 117,5, 59,0, 48,0, 42,5, 41,9, 36,3, 27,4, 27,1, 26,3, 24,4, 22,0 und 8,7. IR (KBr disc); Vmax, 3300, 2953, 1638, 1521, 1460 und 1381 cm&supmin;¹. Beispiel 20 3R-[2-Benzylsulphanyl-2-methyl-1S-(methylcarbamoyl)-propylcarbamoyl]- 5-methyl-2S-phthalimidomethyl-hexanhydroxamsäure
    • Schritt A: 2-Benzyloxycarbonyl-3R-tertbutoxycarbonyl-5-methyl-2- phthalimidomethyl-hexansäure Benzylester
  • Zu einer eisgekühlten Lösung von 2-Benzyloxycarbonyl-3R-tertbutoxycarbonyl-5-methyl-2-phthalimidomethyl-hexansäure Benzylester (hergestellt gemäß dem Verfahren wie in EP 0 446 267 beschrieben) (39,4 g, 86,78 mmol) in trockenem DMF (400 ml) wurde Natriumhydrid (60% Dispersion in Mineralöl, 3,83 g, 95,46 mmol) unter Rühren hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0ºC für 20 Minuten gehalten und anschließend auf Raumtemperatur erwärmt und für weitere 2,5 Stunden gerührt. Nach dem Kühlen auf 0ºC wurde N-(Brommethyl)phthalimid (25 g, 104,1 mmol) hinzugegeben und die Mischung für 0,5 Stunden bei 0ºC und anschließend bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt um ein Öl zurückzulassen, das mit Diethylether (400 ml) extrahiert wurde und der feste Rest wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde sukzessive mit Wasser (300 ml), 1 M Salzsäure (300 ml) und Salzlösung (300 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Die Lösung wurde in Vakuum einkonzentriert um ein gelbes Öl zurückzulassen, welches mittels Säulenchromatographie (Silicagel, 50% Diethylether in Hexan) gereinigt wurde um die Titelverbindung als ein farbloses Öl zu ergeben (26,2 g, 49%). ¹H-NMR; δ (CDCl&sub3;), 7,78 (2H, m), 7,67 (2H, m), 5,28 - 5,05 (4H, br m), 4,54 - 4,35 (2H, br m), 3,03 (1H, m), 1,86 (1H, m), 1,68 (1H, m), 1,50 (9H, s), 1,49 (1H, m), 0,82 (3H, d, J = 6,6 Hz) und 0,78 (3H, d, J = 6,5 Hz).
    • Schritt B: 3R-tert-Butoxycarbonyl-5-methyl-2-phthalimidomethyl-hexansäure
  • 2-Benzyloxycarbonyl-3R-tert-Butoxycarbonyl-5-methyl-2- phthalimidomethyl-hexansäure (26,24 g, 42,8 mmol) wurden mittels katalytischer Transfer Hydrogenolyse in Ethanol entschützt, gemäß dem Verfahren wie im Beispiel 32 (Schritt B) beschrieben. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, der Rest wurde in Toluol (250 ml) gelöst und NMM (4,33 g, 42,8 mmol) wurden hinzugefügt. Die Mischung wurde unter Rückfluß für 2 Stunden erhitzt. Die Lösungsmittel wurden evaporiert und das verbleibende Öl in Ethylacetat gelöst und die Lösung mit 5% Zitronensäure (2 · 200 ml) und Salzlösung (200 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt um das gewünschte Produkt als gelben Schaum zu hinterlassen (16,58 g, einschließlich verbliebenem Lösungsmittel), der direkt im Schritt C weiterverwendet wurde.
  • ¹H-NMR; δ (CDCl&sub3;), 7,83 (2H, m), 7,72 (2H, m), 4,12 (1H, m), 3,83 (1H, m), 3,21 (1H, m), 2,72 (1H, m), 1,81 - 1,55 (2H, br m), 1,48 (9H, s), 1,31 (1H, m) und 0,92 (6H, m).
    • Schritt C: 3R-tert-Butoxycarbonyl-5-methyl-2-phthalimidomethyl-hexansäure Benzylester
  • 3R-tert-Butoxycarbonyl-5-methyl-2-phthalimidomethyl-hexansäure (16,58 g, 42,56 mmol) wurde in trockenem DMF gelöst und unter einem Vorhang von Argon gestellt. Die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt, Benzylbromid (5,56 ml, 46,82 mmol) und wasserfreies Natriumcarbonat (4,96 g, 46,82 mmol) wurden hinzugefügt und die Mischung wurde rührend über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und das verbliebene Öl wurde in Diethylether (300 ml) gelöst und sukzessive mit Wasser (2 · 200 ml), 1 M Salzsäure (2 · 200 ml) und Salzlösung (200 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat), gefiltert und evaporiert um ein gelbes Rohöl zu ergeben, welches mittels Säulenchromatographie (Silicagel, Gradientenelution, 30 → 50% Diethylether in Hexan) gereinigt. Das gewünschte Produkt wurde als bläßlich gelbes Öl isoliert (18,2 g, 89%, 3 : 2 Mischung der Diastereoisomere). ¹H-NMR; δ (CDCl&sub3;), 7,78 (2H, m), 7,76 (2H, m), 7,24 (5H, m), 5,05 (2H, m), 4,97 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,18 - 4,04 (1H, br m), 3,81 (1H, br m), 3,15 (1H, m), 2,73 (1H, m), 1,72 - 1,53 (2H, br m), 1,50 (5,4H, s), 1,41 (3,6H, s) , 1,11 (1H, m) und 0,90 (6H, m).
    • Schritt D: 3R-Carboxy-5-methyl-2-phthalimidomethyl-hexansäure Benzylester
  • 3R-tert-Butoxycarbonyl-5-methyl-2-phthalimidomethyl-hexansäure Benzylester wurde durch Acidolyse mit TFA gemäß dem Verfahren wie im Beispiel 1 beschrieben (Schritt G) entschützt. Das Produkt wurde als bläßlich gelbes Öl (16,54 g, einschließlich verbliebenem Lösungsmittel) isoliert und im Schritt E ohne weitere Aufreinigung verwendet. ¹H-NMR; δ (CDCl&sub3;, 3 : 2 Mischung von Diastereoisomeren), 8,28 (1H, br s), 7,78 (2H, m), 7,68 (28, m), 7,25 (5H, m), 5,08 (2H, m), 4,15 (1H, m), 3,89 (1H, m), 3,25 (1H, m), 2,88 (1H, m), 1,82 - 1,52 (2H, br m), 1,25 (1H, m) und 0,89 (6H, m).
    • Schritt E: 3R-[2-Benzylsulphanyl-2-methyl-1S-(methylcarbamoyl)propylcarbamoyl]- 5-methyl-2RS-phthalimidomethylhexansäure Benzylester
  • 3R-Carboxy-5-methyl-2-phthalimidomethyl-hexansäure Benzylester (8,61 g, 20,33 mmol) wurde in trockenem DMF (100 ml) gelöst und die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt, während HOBt (3,30 g, 24,40 mmol) und EDC (4,68 g, 24,40 mmol) hinzugegeben wurden. Die Reaktionslösung wurde bei 0ºC für 0,5 Stunden gerührt und dann bei Raumtemperatur für 2 Stunden um sicherzustellen, daß der aktivierte Ester vollständig gebildet wird. Eine Lösung aus S- Benzyl-L-penicillamin-N-methylamid (6,67 g, 26,43 mmol) in trockenem DMF (20 ml) wurden hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 3 Tage gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter erniedrigtem Druck evaporiert, der Rest wurde in Diethylether (250 ml) gelöst und die Lösung wurde sukzessive mit 5% wässrigem Natriumhydrogencarbonat (2 · 100 ml), 5% Zitronensäure (2 · 100 ml) und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat), gefiltert und unter erniedrigtem Druck evaporiert um einen gelben Schaum zu ergeben. Eine Säulenchromatographie (Silicagel, Gradientenelution, 50 → 100% Diethylether in Hexan) ergaben das gewünschte Produkt als ein nicht-trennbares 3 : 1 Gemisch der Diastereoisomere ((9,26 g, 69%). ¹H-NMR; δ (CDCl&sub3;, Teilaustausch), 8,32 (0,5H, m), 8,12 (0,5H, m), 7,78 - 7,62 (4H, br m), 7,27 - 6,89 (5H, br m), 4,66 (1H, m), 4,04 - 3,67 (4H, br m), 3,02 (1H, m), 2,80 (1H, m), 2,66 (3H, m), 1,62 (1H, m), 1,38 (2,25H, s), 1,35 (0m85H, s), 1,32 (2,25H, s), 1,30 (0,75H, s), 1,38 (1H, m), 1,14 (1H, m) und 0,77 (6H, br m).
    • Schritt F: 3R-[2-Benzylsulphanyl-2-methyl-1S-(methylcarbamoyl)propylcarbamoyl]- 5-methyl-2RS-phthalimidomethylhexansäure
  • 3R-[2-Benzylsulphanyl-2-methyl-1S-(methylcarbamoyl)propylcarbamoyl]- 5-methyl-2RS-phthalimidomethylhexansäure Benzylester (8,18 g, 12,43 mmol) wurde in 30% HBr in Eisessigs (50 ml) gelöst und bei 50ºC für 15 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck evaporiert um ein Öl zu ergeben, welches zweimal mit Toluol acetrophiert wurde. Der Rest wurde in Ethylacetat (200 ml) gelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und evaporiert. Das Produkt wurde weiter mittels Säulenchromatogarphie (Silicagel, Gradientenelution, 0 → 10% Dichlormethan in Methanol) aufgereinigt um die Titelkomponente als eine 3 : 2 Mischung der Diastereoisomere (2,27 g, 32%) zu ergeben.
  • ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD), 7,78 (2H, m), 7,71 (2H, m), 7,40 - 7,18 (10H, br m), 7,14 (1H, m), 6,40 (1H, m), 5,03 (2H, m), 4,62 (0,6H, d, J = 8,4 Hz), 4,52 (0,4H, d, J = 8,3 Hz), 4,07 (1H, m), 3,94 - 3,78 (2H, m), 3,18 (1H, m), 2,80 (3H, m), 2,72 (1H, m), 188 - 1,61 (2H, br m), 1,53 (1,8H, s), 1,48 (1,2H, s) , 1,40 (1,8H, s), 1,36 (1,2H, s), 1,17 (1H, m) und 0,95 - 0,75 (6H, m).
    • Schritt G: 3R-[2-Benzylsulphanyl-2-methyl-1S-(methylcarbämoyl)-propylcarbamoyl]- 5-methyl-2S-phthalimidomethyl-hexanhydroxamsäure
  • 3R-[2-Benzylsulphanyl-2-methyl-1S-(methylcarbamoyl)-propylcarbamoyl]- 5-methyl-2R,S-phthalimidomethyl-hexansäure wurde in die entsprechende Hydroxamsäure gemäß dem Verfahren wie in Beispiel 20 (Schritt E) beschrieben, umgewandelt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rest wurde mit Diethylether und Wasser trituriert um ein weißes Präzipitat zu ergeben, welches mittels Filtration gesammelt wurde. Das Präzipitat wurde in heißem Ethylacetat aufgeschlemmt und die Mischung gekühlt und gefiltert. Das gewünschte Produkt wurde als weißer Feststoff erhalten, der in einem starken Vakuum getrocknet wurde (1,27 g, 48%). m. p. 199-201 ºC. ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD), 7,68 (4H, m), 7,18 (2H, m), 7,02 (2H, m), 6,91 (1H, m), 4,70 (1H, s), 3,99 (1H, m), 3,85 (1H, m), 3,71 (2H, m), 2,91 - 2,71 (2H, br m), 2,64 (3H, s), 1,53 (1H, m), 1,39 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,31 (3H, s), 1,02 (1H, m), 0,80 (3H, d, J = 6,5 Hz) und 0,74 (3H, d, J = 6,6 Hz). ¹³C-NNR; δ (CD&sub3;OD), 175,8, 175,7, 172,1, 172,0, 170,1, 169,1, 162,8, 162,0, 161,2, 139,0, 135,3, 133,3, 130,3, 129,3, 127,7, 124,2, 59,8, 59,7, 49,4, 46,6, 46,3, 46,3, 41,5, 39,6, 34,0, 27,4, 27,1, 26,4, 26,2, 24,6, 24,3 und 21,9. IR (KBr disc) νmax, 3334, 2956, 2365, 1773, 1718, 1645, 1522, 1467, 1431 und 1394 cm&supmin;¹. Gemessen: C 60,09, H 6,68, N 9,64%; C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub8;N&sub4;O&sub6;S. 0,9 H&sub2;O erfordert C 60,16, H 6,70, N 9,35%. Beispiel 21 3R-[2-Benzylsulphinyl-2-methyl-1S-(methylcarbamoyl)propylcarbamoyl]- 2S-hydroxy-5-methyl-hexanhydroxamsäure
  • 3R-[2-Benzylsulphinyl-2-methyl-1S-(methylcarbamoyl)propylcarbamoyl]- 2S-hydroxy-5-methyl-hexanhydroxamsäure (215 mg, 0,49 mmol) wurden in Methanol (3 ml) gelöst und auf 0ºC gekühlt, bevor mCPBA (93 mg, 0,54 mmol) hin zugefügt wurde. Die Reaktion konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde für weitere 4 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und der Rest wurde mit Diethylether verrieben, gefiltert, mit Diethylether gewaschen und bei 60ºC unter starkem Vakuum getrocknet um einen weißen Feststoff (142 mg, 63%) zu ergeben. m. p. 142- 143ºC. ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD, 330K) (ca. 3 : 2 Mischung der diastereomeren Sulphoxide), 7,32 (5H, m), 4,77 (0,6H, s), 4,70 (0,4H, s), 4,09 (2H, m), 3,74 (0,4H, d, J = 13,0 Hz), 3,68 (0,6H, d, J = 12,6 Hz), 2,82 (1H, m), 2,74 (1,7H, s), 2,73 (1,3H, s), 1,59 (2H, m), 1,47 (1,5H, s), 1,42 (1,5H, s), 1,40 (1,5H, s), 1,36 (1,5H, s), 1,33 (1H, m), 0,88 (3H, d, J = 6,5 Hz) und 0,83 (3H, d, J = 6,5 Hz). ¹³C-NNR; δ (CD&sub3;OD), 175,9, 175,7, 171,4, 170,4, 133,1, 133,0, 131,6, 131,5, 129,8, 129,7, 129,4, 72,9, 66,0, 62,5, 60,2, 58,7, 56,2, 56,2, 53,4, 39,5, 26,9, 26,4, 23,6, 22,3, 20,1, 18,7, 18,5, 18,1 und 16,9. Beispiel 22 3R-[2-Benzylsulphonyl-2-methyl-1S-(methylcarbamoyl)propylcarbamoyl)- 2S-hydroxy-5-methyl-hexanhydroxamsäure
  • Die Titelkomponente wurde gemäß einem analogen Verfahren wie im Beispiel 27 beschrieben unter Verwendung von zwei Equivalenten von mCPBA hergestellt.
  • Weißer Feststoff. m. p. 138,5-139, 5ºC. ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD), 7,33 (5H, m) , 5,06 (1H, s), 4,43 (2H, s), 4,02 (1H, d, J = 6,6 Hz), 2,88 (1H, m), 2,71 (3H, s), 1,61 (4H, s und m), 1,46 (4H, s und m), 1,14 (1H, m), 0,89 (3H, d, J = 6,4 Hz) und 0,83 (3H, d, J = 6,4 Hz). ¹³C-NMR; δ (CD&sub3;OD), 175,7, 171,3, 170,7, 133,0, 129,6, 129,3, 128,0, 72,9, 65,9, 56,4, 54,9, 39,1, 26,9, 26,3, 23,6, 22,2, 20,0 und 18,6.
  • Die folgenden weiteren Verbindungen wurden gemäß den Verfahren gemäß den Beispielen 21 und 22, ausgehend von den entsprechenden Ausgangsmaterialien hergestellt: Beispiel 23 2S-Hydroxy-3R-[2-(4-methoxybenzylsulphinyl)-2-methyl-1S- (methylcarbamoyl)-propylcarbamoyl]-5-methyl-hexanhydroxamsäure
    • ca. 1 : 1 Mischung der diastereomeren Sulphoxide
  • Weißer Feststoff. m. p. 128-129ºC. ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD), 7,26 (2H, m), 6,88 (2H, m), 4,74 (0,6H, s), 4,68 (0,4H, s), 4,21 (1H, d, J = 12,7 Hz), 4,03 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,75 (3H, s), 3,68 (0,5H, d, J = 12,9 Hz), 3,62 (0,5H, d, J = 12,7 Hz), 2,81 (1H, m), 2,71 (3H, d), 1,57 (2H, m), 1,40 (3H, m), 1,34 (4H, m), 0,88 (3H, d, J = 6,5 Hz) und 0,83 (3H, d, J = 6,5 Hz). ¹³C-NMR; δ ((CD&sub3;)&sub2;SO), 172,7, 168,6, 158,9, 131,4, 124,6, 113,9, 71,2, 59,9, 55,1, 51,6, 48,4, 25,3, 23,1, 21,6, 17,9, 16,4, und 15,0. Beispiel 24 2S-Hydroxy-3R-(2-(4-methoxybenzylsulphonyl)-2-methyl-1S- (methylcarbamoyl)-propylcarbamoyl]-5-methyl-hexanhydroxamsäure
  • Weißer Feststoff. m. p. 113-114ºC. ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD), 7,26 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,7 Hz), 5,03 (1H, s), 4,36 (2H, s), 4,01 (1H, d, J = 6,7 Hz), 3,75 (3H, s), 2,84 (1H, m), 2,70 (3H, s), 1,59 (4H, s und m), 1,45 (4H, s und m), 1,18 (1H, m), 0,88 (3H, d, J = 6,4 Hz) und 0,84 (3H, d, J = 6,4 Hz). ¹³C-NMR; δ (CD&sub3;OD), 175,9, 171,4, 170,8, 161,6, 134,2, 119,6, 114,9, 73,0, 65,8, 56,5, 55,7, 54,5, 39,2, 26,9, 26,4, 23,7, 22,3, 20,1 und 18,7. Beispiel 25 2S-Hydroxy-3R-[2-(methylsulphinyl-2-methyl-1S-(methylcarbamoyl)- propylcarbamoyl)-5-methyl-hexanhydroxamsäure
    • ca. 2 : 1 Mischung der diastereomeren Sulphoxide
  • Weißer Feststoff. m. p. 80-81ºC. ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD), 4,61 (0,4H, s), 4,57 (0,6H, s), 4,06 (1H, m), 2,83 (1H, m), 2,71 (2,1H, s), 2,69 (0,9H, s), 2,50 (1,6H, s), 2,47 (1,4H, s), 1,60 (2H, m), 1,35 (1,5H, s), 1,29 (1,5H, s), 1,27 (1,5H, s), 1,23 (1,5H, s), 1,15 (1H, m) und 0,87 (6H, m). ¹³C-NMR; δ (CD&sub3;OD), 175,7, 171,4, 170,9, 170,3, 66,9, 60,8, 59,3, 58,0, 56,4, 49,3, 49,2, 39,4, 37,3, 32,2, 31,6, 26,9, 26,3, 23,6, 22,4, 19,6, 18,7 17,9, 17,6, 16,9, 16,2 und 15,4. Beispiel 26 2S-Hydroxy-3R-[2-methylsulphonyl-2-methyl-1S-(methylcarbamoyl)- propylcarbamoyl]-5-methyl-hexanhydroxamsäure
  • Weißer Feststoff. mp. p. 94-96ºC. ¹H-NMR; δ (CD&sub3;OD), 4,89 (1H, s), 4,05 (1H, br d), 2,91 (3H, s), 2,83 (1H, m), 2,70 (3H, s), 1,57 (2H, m), 1,52 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,32 (1H, m), 0,87 (3H, d, J = 6,3 Hz) und 0,85 (3H, d, J = 6,3 Hz. ¹³C-NMR; δ (CD&sub3;OD), 175,8, 171,4, 170,7, 73,0, 64,9, 56,7, 49,5, 39,2, 37,3, 26,9, 26,3, 23,6, 23,4, 22,3, 20,0, 19,7, 19,0 und 18,7.

Claims (13)

1. Verbindung der Formel (I)
worin
X eine -CO&sub2;H oder -CONHOH Gruppe ist,
R&sub4; Wasserstoffatom, (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;) Perfluoralkyl oder eine Gruppe D-(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist, worin D Hydroxy, (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxy, (C&sub1;-C&sub6;) Alkylsulphanyl-, Acylamino, fakultativ substituiertes Phenyl oder Heteroaryl, -NH&sub2; oder Mono- oder Di(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino darstellt,
R&sub5; Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;-C&sub6;) Alkylgruppe ist,
und R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; wie weiter unten in den Fällen 1, 2 oder 3 definiert sind:
Fall 1
R&sub1; ist ein Wasserstoffatom, (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, (C&sub2;-C&sub6;) Alkenyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, substituiertes Phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, Hetereocyclyl, substituiertes Heterocyclyl, Heterocyclyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, substituiertes Heterocyclyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, eine Gruppe BSOnA-, worin
n 0, 1 oder 2 ist, und
B ein Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, Phenyl, substituierte Phenyl, Heterocyclyl, (C&sub1;-C&sub6;) Acyl, Phenacyl oder eine substituierte Phenacylgruppe ist, und
A ist ein (C&sub1;-C&sub6;) Alkylen, Amino, geschütztes Amino; Acylamino, OH, SH, (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxy, (C&sub1;-C&sub6;) Alkylamino, Di-(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino, (C&sub1;-C&sub6;) Alkylthio, Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, Amino(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, Mercapto(C&sub1;-C&sub6;)alkyl- oder Carboxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, worin die Amino-, Hydroxy-, Mercapto- oder Carboxylgruppe fakultativ geschützt ist oder die Carboxylgruppe amidiert ist; oder (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, welches mit Carbamoyl, Mono((C&sub1;-C&sub6;)alkyl)carbamoyl, Di((C&sub1;-C&sub6;)alkyl)carbamoyl, Di((C&sub1;-C&sub6;)alkyl)amino oder Carboxy-(C&sub1;-C&sub6;)alkanoylamino substituiert ist;
R&sub2; ist eine (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, (C&sub2;-C&sub6;) Alkenyl, (C&sub2;-C&sub6;) Alkinyl, Phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, Heteroaryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, Cycloalkyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl- oder Cycloalkenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkylgruppe, wobei jede fakultativ mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, -O(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, -S(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, Halogen und Cyano (-CN) substituiert sein kann; und
R&sub3; ist entweder
(a) eine Kohlenwasserstoffgruppe -CR&sub6;R&sub7;R&sub8;, worin jeder Vertreter aus R&sub6;, R&sub7; und R&sub8; unabhängig voneinander (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, (C&sub2;-C&sub6;) Alkenyl, (C&sub2;-C&sub6;) Alkinyl, Phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl- oder (C&sub3;-C&sub8;) Cycloalkyl- ist, oder R&sub6; und R&sub7; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen Cycloalkyl- oder einen 5- bis 6-gliedrigen heterozyklischen Ring bilden, oder R&sub6;, R&sub7; und R&sub8; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, einen trizyklischen Ring bilden, vorausgesetzt, daß wenn jeder von R&sub6;, R&sub7; und R&sub8; unabhängig voneinander ein (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl oder (C&sub2;-C&sub6;) Alkenyl ist, die Gesamtzahl an Kohlenstoffatomen in der Gruppe R&sub3; den Wert 6 überschreitet; oder
(b) eine Gruppe -CR&sub9;R&sub1;&sub0;R&sub1;&sub1;, in welcher
R&sub9; und R&sub1;&sub0; jeder unabhängig voneinander (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, (C&sub2;-C&sub6;) Alkenyl, (C&sub2;-C&sub6;) Alkinyl, Phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl- oder eine Gruppe wie unten für R&sub1;&sub1; definiert ist mit Ausnahme eines Wasserstoffatoms, oder R&sub9; und R&sub1;&sub0; bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen Cycloalkyl- oder einen 3- bis 8-gliedrigen heterozyklischen Ring, und
R&sub1;&sub1; ein Wasserstoffatom, Halogen, -CN, -CO&sub2;H, (C&sub1;-C&sub4;) Perfluoralkyl, -CH&sub2;OH, -CO&sub2;((C&sub1;-C&sub6;))alkyl oder eine Gruppe -Q-W ist, worin Q eine Bindung darstellt und W eine Phenyl, Phenylalkyl-, (C&sub3;-C&sub8;) Cycloalkyl, (C&sub3;-C&sub8;) Cycloalkylalkyl-, (C&sub4;-C&sub8;) Cycloalkenyl, (C&sub4;-C&sub8;) Cycloalkenylalkyl-, Heteroaryl oder eine Heteroarylalkylgruppe darstellt, worin die Gruppe W fakultativ mit einem oder mehreren Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydroxy, Halogen, -CN, -CO&sub2;H, -CO&sub2;((C&sub1;-C&sub6;)alkyl, -CONH&sub2;, -CONH(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, -CONH(C&sub1;-C&sub6;)alkyl)&sub2;, -CHO, -CH&sub2;OH, (C&sub1;-C&sub6;) Perfluoralkyl, -O(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, -S(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, -SO(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, -SO&sub2;(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, -NO&sub2;, -NH&sub2;, -NH(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, -N((C&sub1;-C&sub6;)alkyl)&sub2;, -NHCO(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, (C&sub2;-C&sub6;) Alkenyl, (C&sub2;-C&sub6;) Alkinyl, (C&sub3;-C&sub8;) Cycloalkyl, (C&sub4;-C&sub8;) Cycloalkenyl, Phenyl oder Benzyl ausgewählt ist; oder
Fall 2
R&sub1; ist ein nichtaromatisches Heterocyclyl, substituiertes nichtaromatisches Heterocyclyl, nichtaromatisches Heterocyclyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, substituiertes nichtaromatisches Heterocyclyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, eine Gruppe BSOnA-, worin
n 0, 1 oder 2 ist und
B eine Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, Phenyl, substituierte Phenyl, nichtaromatische Heterocyclyl, (C&sub1;-C&sub6;) Acyl, Phenacyl oder substituierte Phenacylgruppe ist und
A (C&sub1;-C&sub6;) Alkylen, Amino, geschütztes Amino, Acylamino, OH, SH, (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxy, (C&sub1;-C&sub6;) Alkylamino, Di-(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino oder (C&sub1;-C&sub6;) Alkylthio darstellt; und
R&sub2; irgendeine Gruppe ist, wie oben im Fall 1 für R&sub2; definiert; und
R&sub3; eine Gruppe -CR&sub9;R&sub1;&sub0;R&sub1;&sub1; ist, in welcher
R&sub9; und R&sub1;&sub0; jeder unabhängig voneinander (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, (C&sub2;-C&sub6;) Alkenyl, (C&sub2;-C&sub6;) Alkinyl, Phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl- oder eine Gruppe wie unten für R&sub1;&sub1; definiertist, oder R&sub9; und R&sub1;&sub0; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen Cycloalkyl- oder einen 5- bis 6-gliedrigen heterozyklischen Ring bilden, und
R&sub1;&sub1; ist -OH, -SH oder -O(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, -O(C&sub2;-C&sub6;)alkenyl, -S(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, -SO(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, -SO&sub2;(C&sub2;-C&sub6;)alkyl, -S(C&sub2;-C&sub6;)alkenyl, -SO(C&sub2;-C&sub6;)alkenyl, -SO&sub2;(C&sub2;-C&sub6;)alkenyl oder eine Gruppe -Q-W, worin Q -O-, -S-, -SO- oder -SO&sub2;- darstellt und W eine Phenyl, Phenylalkyl, (C&sub3;-C&sub8;) Cycloalkyl, (C&sub3;-C&sub8;) Cycloalkylalkyl-, (C&sub4;-C&sub8;) Cycloalkenyl, (C&sub4;-C&sub8;) Cycloalkenylalkyl-, Heteroaryl oder eine Heteroarylalkylgruppe ist, worin die Gruppe W fakultativ unabhängig voneinander mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, -CN, -CO&sub2;H, -CO&sub2;(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, -CONH&sub2;, -CONH(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, -CONH(C&sub1;-C&sub6;alkyl)&sub2;, -CHO, -CH&sub2;OH, (C&sub1;-C&sub4;) Perfluoralkyl, -O(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, -S(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, -SO(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, -SO&sub2;(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, -NO&sub2;, -NH&sub2;, -NH(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, -N((C&sub1;-C&sub6;)alkyl)&sub2;, -NHCO(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, (C&sub2;-C&sub6;) Alkenyl, (C&sub2;-C&sub6;) Alkinyl, (C&sub3;-C&sub8;) Cycloalkyl, (C&sub4;-C&sub8;) Cycloalkenyl, Phenyl oder Benzyl ist; oder
Fall 3
R&sub1; irgendeine wie für R&sub1; im Fall 1 oben definierte Gruppe ist, mit der Ausnahme von substituiertem Phenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, nichtaromatischem Heterocyclyl, substituiertem nichtaromatischem Heterocyclyl, nichtaromatischem Heterocyclyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, substituierten nichtaromatischen Heterocyclyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, eine Gruppe BSOnA-, worin
n 0, 1 oder 2 ist und
B ein Wasserstoffatom oder eine (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, nichtaromatisches Heterocyclyl, (C&sub1;-C&sub6;) Acyl, Phenacyl oder substituierte Phenacylgruppe ist und
A ein (C&sub1;-C&sub6;) Alkylen, Amino, geschütztes Amino, Acylamino, OH, SH, (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxy, (C&sub1;-C&sub6;) Alkylamino, Di-(C&sub1;-C&sub6;)alkylamino oder (C&sub1;-C&sub6;) Alkylthio ist, und
R&sub2; irgendeine Gruppe ist, wie im Fall 1 für R&sub2; definiert, mit der Ausnahme von denen, wo eine Substitution mit Halogen oder Cyano (-CN) ist, und
R&sub3; eine Gruppe -CR&sub9;R&sub1;&sub0;R&sub1;&sub1; ist, in der
R&sub9; und zusammen men mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen Cycloalkyl- oder einen 3- bis 8-gliedrigen heterozyklischen Ring bilden, und
R&sub1;&sub1; -OH, -SH, -O(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, -O(C&sub2;-C&sub6;)alkenyl oder -S(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist;
oder ein Salz, Hydrat oder Solvat davon.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin die Stereochemie wie folgt ist:
C-Atom, an das die R&sub1; und X-Gruppe gebunden ist: -S
C-Atom an das die R&sub2; Gruppe gebunden ist: -R
C-Atom an das die R&sub3; Gruppe gebunden ist: -S.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R&sub1; ein Wasserstoffatom, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Allyl, Thienylsulphanylmethyl, Thienylsulphinylmethyl, Thienylsulphonylmethyl oder Phthalimidomethyl ist.
4. Verbindung gemäß einem der vorherigen Ansprüche, worin R&sub2; Isobutyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, Cyclohexylpropyl, Phenylpropyl, 4-Chlorophenylpropyl, 4-Methylphenylpropyl, 4-Methoxyphenylpropyl oder Phenylbutyl ist.
5. Verbindung gemäß einem der vorherigen Ansprüche, worin R&sub3; -C(C&sub1;-C&sub6; alkyl)&sub3;, -CH(C&sub1;-C&sub4; perfluoralkyl)&sub2;, -C(C&sub1;-C&sub4; perfluoralkyl)&sub3;, -C(C&sub1;-C&sub6; alkyl)&sub2;R&sub1;&sub1; oder eine 3- bis 8-gliedrige Cycloalkylgruppe, substituiert mit (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl oder R&sub1;&sub1; an der α-Position, ist, worin
R&sub1;&sub1; -OH, -SH, Halogen, (C&sub1;-C&sub4;) Perfluoralkyl, -CH&sub2;OH, -CO&sub2;H, -CO&sub2;(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, fakultativ substituiertes Phenyl oder Heteroaryl, -O(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, -S(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, -SO(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, -SO&sub2;(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, OPh, -OCH&sub2;Ph, -SPh, -SOPh, -SO&sub2;Ph, -SCH&sub2;Ph, -SOCH&sub2;Ph, -SO&sub2;CH&sub2;Ph, Cyclohexylmethylsulphanyl, Cyclohexylmethylsulphinyl, Cyclohexylmethylsulphonyl ist, wobei die vorangegangene Ph-(Phenyl) oder Cyclohexylgruppe substituiert sein kann.
6. Verbindung gemäß Anspruch 5, worin R&sub3; 1,1-Diethylprop-1-yl, 1-Cyclopropylethyl, Adamant-1-yl, 2-Fluoroprop-2-yl, 1,1,1,3,3,3- Hexafluorprop-2-yl, 2-Carboxyprop-2-yl, 2-Methoxycarbonylprop-2-yl, 2-(Tetrahydropyran-4-yl)prop-2-yl, 2-(Tetrahydrofuran-2-yl)prop-2-yl, Diphenylmethyl oder 2-Phenylprop-2-yl, 2-Hydroxyprop-2-yl, 2-Mercaptoprop- 2-yl, 2-Methoxyprop-2-yl, 2-(2-Methoxyethoxymethoxy)prop-2-yl, 2-Methylsulphanylprop-2-yl, 2-Methylsulphinylprop-2-yl, 2-Methylsulphonylprop-2-yl, 2-Benzylsulphanylprop-2-yl, 2-Benzylsulphinylprop-2-yl, 2-Benzylsulphonylprop-2-yl, 2-(4-Methoxybenzylsulphanyl)prop-2-yl, 2-(4-Methoxybenzylsulphinyl)prop-2- yl, 2-(4-Methoxybenzylsulphonyl)prop-2-yl, 2-Cyclohexylmethylsulphanylprop-2-yl, Cyclohexylmethylsulphinyl-prop-2-yl, Cyclohexylmethylsulphanylprop-2-yl oder 1-Hydroxycyclopent-1-yl ist.
7. Verbindung gemäß einem der vorherigen Ansprüche, worin R&sub4; C&sub1;-C&sub6; Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;) Perfluoralkyl oder eine Gruppe D-(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist, worin D ein Hydroxy, (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxy, (C&sub1;-C&sub6;) Alkylthio, Acylamino, fakultativ substituiertes Phenyl oder Heteroaryl darstellt.
8. Verbindung gemäß Anspruch 7, worin R&sub4; Methyl, Ethyl, Propyl, n-Butyl, t-Butyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, 2,2-Dimethyl-3- hydroxypropyl, Hydroxybutyl, Methoxyethyl, Ethoxyethyl, Methoxypropyl, 2,2-Dimethyl-3-methoxypropyl, 2,2-Dimethyl-3-ethoxypropyl, 2-Ethylthioethyl, 2-Acetoxyethyl, N-Acetyl-aminoethyl, 3-(2-pyrrolidon)propyl, fakultativ substituiertes Phenylethyl, Phenylpropyl, Phenylbutyl oder Phenylpentyl ist.
9. Verbindung gemäß einem der vorherigen Ansprüche, bei dem R&sub5; ein Wasserstoffatom ist.
10. Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
2S-Hydroxy-3R-[2-(4-methoxybenzylsulphinyl)-2-methyl-1S (methylcarbamoyl)-propylcarbamoyl]-5-methyl-hexanhydroxamsäure,
2S-Hydroxy-3R-[1S-(methylcarbamoyl)-2-benzylsulphanyl-2- methylpropylcarbamoyl]-5-methyl-hexanhydroxamsäure,
2S-Hydroxy-3R-[2-methylthio-2-methyl-1S- (methylcarbamoyl)propylcarbamoyl]-5-methyl-hexanhydroxamsäure,
3R-[2-Benzylsulphanyl-2-methyl-1S-(methylcarbamoyl)propylcarbamoyl]- 2S-hydroxy-6-phenyl-hexanhydroxamsäure,
2S-Hydroxy-3R-(1S-(methylcarbamoyl)-2-fluor-2-methylpropylcarbamoyl]-5-methyl-hexanhydroxamsäure,
3R-[2-Benzylsulphinyl-2-methyl-1S-(methylcarbamoyl)propylcarbamoyl]- 2S-hydroxy-6-phenyl-hexanhydroxamsäure,
3R-[2-Cyclohexylmethylsulphanyl-2-methyl-1S- (methylcarbamoyl)propylcarbamoyl]-2S-hydroxy-6-phenyl-hexanhydroxamsäure,
und Salze, Solvate oder Hydrate davon.
11. Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
3R-[1S-Benzylcarbamoyl-(1-methylcyclopropyl)methylcarbamoyl]-5- methyl-hexanhydroxamsäure,
2S-Hydroxy-3R-[2-(4-methoxybenzylsulphanyl)-2-methyl-1S- (methylcarbamoyl)-propylcarbamoyl]-5-methyl-hexanhydroxamsäure,
2S-Hydroxy-3R-[1S-(methylcarbamoyl)-2-trifluormethyl-3,3,3- trifluorpropylcarbamoyl]-5-methyl-hexanhydroxamsäure,
3R-[2,2-Diphenyl-1S-(methylcarbamoyl)ethylcarbamoyl]-2S-hydroxy-5- methyl-hexanhydroxamsäure,
2S-Hydroxy-3R-[2-hydroxy-1R oder S-(methylcarbamoyl)-2- methylpropylcarbamoyl]-5-methyl-hexanhydroxamsäure,
2S-Hydroxy-3R-[2,2-diethyl-1S-(methylcarbamoyl)butylcarbamoyl]-5- methyl-hexanhydroxamsäure,
2S-Hydroxy-3R-[1S-methylcarbamoyl-2-methyl-2-phenylpropylcarbamoyl]- 5-methyl-hexanhydroxamsäure,
2S-Hydroxy-3R-[1S-tert-butylcarbamoyl-2-benzylsulphanyl-2-methylpropylcarbamoyl]-5-methyl-hexanhydroxamsäure,
2S-Hydroxy-3R-[1S-(methylcarbamoyl)-2-mercapto-2- methylpropylcarbamoyl]-5-methyl-hexanhydroxamsäure,
2S-Hydroxy-3R-[1S-(methylcarbamoyl)-1-adamant-1-yl-methylcarbamoyl]- 5-methyl-hexanhydroxamsäure,
2S-Hydroxy-3R-[2-methoxy-1S-(methylcarbamoyl)-2- methylpropylcarbamoyl]-5-methyl-hexanhydroxamsäure,
2S-Hydroxy-3R-[2-methoxycarbonyl-1S-(methylcarbamoyl)-2- methylpropylcarbamoyl]-5-methyl-hexanhydroxamsäure,
3R-[2,2-Diphenyl-1S-(methylcarbamoyl)propylcarbamoyl)-5-methyl-2S- propen-2-yl-hexanhydroxamsäure,
3R-[2,2-Diethyl-1S-(methylcarbamoyl)butylcarbamoyl]-5-methyl-2S- propen-2-yl-hexanhydroxamsäure,
3R-[2-Benzylsulphanyl-2-methyl-1S-(methylcarbamoyl)propylcarbamoyl]- 5-methyl-2S-phthalimidomethyl-hexanhydroxamsäure,
3R-(2-Benzylsulphonyl-2-methyl-1S-(methylcarbamoyl)propylcarbamoyl]- 2S-hydroxy-5-methyl-hexanhydroxamsäure,
2S-Hydroxy-3R-[2-(4-methoxybenzylsulphonyl)-2-methyl-1S- (methylcarbamoyl)-propylcarbamoyl-5-methyl-hexanhydroxamsäure,
2S-Hydroxy-3R-[2-methylsulphinyl-2-methyl-1S-(methylcarbamoyl)- propylcarbamoyl-5-methyl-hexanhydroxamsäure,
2S-Hydroxy-3R-[2-methylsulphonyl-2-methyl-1S-(methylcarbamoyl)- propylcarbamoyl-5-methyl-hexanhydroxamsäure,
und Salze, Solvate oder Hydrate davon.
12. Pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäß einem der vorherigen Ansprüche 1 bis 11 zusammen mit einem pharmazeutisch- oder veterinärmedizinisch-akzeptablen Träger.
13. Pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäß Anspruch 12, welche an eine orale Verabreichung angepaßt ist.
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