DE69724112T2

DE69724112T2 - Peptidverbindungen mit mmp- und tnf-hemmender wirkung

Info

Publication number: DE69724112T2
Application number: DE69724112T
Authority: DE
Inventors: Douglas Andrew BAXTER; Alan David OWEN; Gary John MONTANA; John Robert WATSON; Fraser John KEILY
Original assignee: Darwin Discovery Ltd
Current assignee: Darwin Discovery Ltd
Priority date: 1996-04-04
Filing date: 1997-04-04
Publication date: 2004-06-03
Anticipated expiration: 2017-04-05
Also published as: CA2247964A1; EP0891328A1; WO1997037973A1; JP2000508639A; GB9607119D0; AU2302397A; EP0891328B1; AU718438B2; ATE247088T1; DE69724112D1; US6114372A

Description

Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von Peptidylderivaten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Medizin.
Hintergrund der Erfindung
Metalloproteinasen, einschließlich Matrix-Metalloproteinase (MMP), (humane Fibroblast-)Kollagenase, Gelatinase und TNF-Konvertase (TACE) und ihre Wirkungsweisen, und auch Inhibitoren davon und ihre klinischen Wirkungen werden in WO-A-9611209, PCT/GB96/02438 und PCT/GB96/02892 beschrieben, deren Inhalt hie durch Bezugnahme aufgenommen wird. MMP-Inhibitoren können sich auch bei der Inhibierung von anderen Metalloproteinasen von Säugetieren eignen, wie der Adamalysin-Familie (oder ADAM), deren Mitglieder TNF-Konvertase (TACE) und ADAM-10 beinhalten, die die Freisetzung von TNFα aus Zellen verursachen können, und anderen, von denen gezeigt wurde, dass sie durch menschliche Gelenkknorpelzellen exprimiert werden und auch an der Zerstörung des basischen Myelinproteins beteiligt sind, einem mit der multiplen Sklerose verbundenen Phänomen.
Von Verbindungen, welche die Eigenschaft aufweisen, die Wirkung von Metalloproteinasen, die am Bindegewebsabbau beteiligt sind, wie z. B. Kollagenase, Stromelysin und Gelatinase, zu inhibieren, ist gezeigt worden, dass sie auch die Freisetzung von TNF sowohl in vitro als auch in vivo inhibieren. Siehe Gearing et al. (1994), Nature 370:555–557; McGeehan et al. (1994), Nature 370:558–561; GB-A-2268934 und WO-A-9320047. Alle diese beschriebenen Inhibitoren enthalten eine Zink-bindende Hydroxamsäuregruppe, wie die Imidazol-substituierten Verbindungen, die in WO-A-9512370 offenbart sind. Andere Verbindungen, die MMP und/oder TNF inhibieren, sind in WO-A-9523590, WO-A-9611209, WO-A-96035687, WO-A-96035711, WO-A-96035712 und WO-A-96035714 beschrieben.
Zusammenfassung der Erfindung
Die Erfindung umfasst neue Mercaptoalkylacyl-Verbindungen der Formel (I), welche nützliche Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen und/oder TNFα-vermittelten Erkrankungen sind, einschließlich degenerativer Erkrankungen (wie vorstehend definiert) und bestimmter Krebsarten.
Neue Verbindungen nach der Erfindung weisen die allgemeine Formel (I) auf: R⁸S-CHR¹⁰-CO-NR¹¹-NR¹-SO₂-R⁵ worin R¹ C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkylaryl,
C_1-6-Alkylheteroaryl, C_1-6-Alkyl-COR² oder
C_2-6-Alkyl-AR³ ist,
A O oder S(O)_0-2 ist;
R² OR⁴ oder N(R⁴)₂ ist;
R³ C_1-4-Alkyl, Aryl oder C_1-6-Alkylaryl ist;
R⁴ H oder C_1-4-Alkyl ist;
R⁵ Aryl (gegebenenfalls substituiert mit R⁶) oder Heteroaryl (gegebenenfalls substituiert mit R⁶) ist;
R⁸ H oder COR⁹ ist;
R⁹ C_1-4-Alkyl oder Aryl ist;
R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sind und jeweils N oder C_1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert mit R¹²) sind; und
R¹² Phthalimido, Succinimido oder 3,4,4-Trimethylhydantoin ist.
Die Verbindungen der Beispiele sind besonders bevorzugt.
Beschreibung der Erfindung
Es versteht sich, dass Verbindungen nach der Erfindung ein. oder mehrere asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome enthalten können, z. B. jene, die mit einem Stern in Formel (I) gekennzeichnet sind. Die Anwesenheit eines oder mehrerer dieser Asymmetriezentren in einer Verbindung der Formel (I) kann zu Stereoisomeren führen und in jedem Fall soll die Erfindung alle solche Stereoisomere, einschließlich Enantiomeren und Diastereomeren und Mischungen, einschließlich racemischer Mischungen davon umfassen.
In den hier angegebenen Formeln wird die ~-Linie an einem potentiellen Asymmetriezentrum eingesetzt, um die Möglichkeit von R- und S-Konfigurationen anzuzeigen, die <-Linie und die ......-Linie zur Darstellung einer einzigen Konfiguration an einem Asymmetriezentrum.
Der Begriff "C_1-6-Alkyl", wie in dieser Beschreibung allein oder in Kombination verwendet, bezieht sich auf eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, z. B. einschließlich Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Pentyl oder Hexyl.
Der Begriff "C_1-4-Alkyl" bezieht sich auf eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoftatomen, z. B. einschließlich Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder tert.-Butyl.
Der Begriff "C_2-6-Alkenyl" bezieht sich auf eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die zusätzlich eine Doppelbindung entweder von E- oder Z-Stereochemie, soweit anwendbar, aufweist. Dieser Begriff würde z. B. Vinyl, 1-Propenyl, 1- und 2-Butenyl, 2-Methyl-2-propenyl etc. einschließen.
Der Begriff "C_3-6-Cycloalkyl" bezieht sich auf eine gesättigte alicyclische Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoftatomen und schließt z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl ein.
Der Begriff "Heterocyclo-C_4-6-alkyl" bezieht sich auf eine gesättigte heterocyclische Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren Heteroatomen aus der Gruppe N, O und S und beinhaltet Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl oder Piperidinyl.
Der Begriff "Aryl" bezieht sich auf eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, wobei der oder die Substituenten z. B. aus Halogen, Trifluormethyl, C_1-6-Alkyl, Alkoxy oder Phenyl ausgewählt sind.
Der Begriff "Heteroaryl" bezieht sich auf aromatische Ringsysteme mit 5 bis 10 Atomen, wobei mindestens ein Atom aus der Gruppe O, N oder S ausgewählt ist, und beinhaltet z. B. Furanyl, Thiophenyl, Pyridyl, Indolyl oder Chinolyl.
Der Begriff "Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Die Begriffe "geschütztes Amino" und "geschütztes Carboxy" bedeuten Amino- und Carboxygruppen, welche in einer Weise geschützt sind, die den Fachleuten vertraut ist. Beispielsweise kann eine Aminogruppe durch eine Benzyloxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Acetyl- oder durch ähnliche Gruppen oder in der Form einer Phthalimidogruppe oder einer ähnlichen Gruppe geschützt werden. Eine Carboxylgruppe kann in der Form eines ohne weiteres spaltbaren Esters, wie z. B. des Methyl-, Ethyl-, Benzyl- oder tert.-Butylesters, geschützt werden.
Salze von Verbindungen der Formel (I) schließen pharmazeutisch verträgliche Salze ein, beispielsweise Säureadditionssalze, die sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten, wie z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, p-Toluol sulfonate, Phosphate, Sulfate, Perchlorate, Acetate, Trifluoracetate, Propionate, Citrate, Malonate, Succinate, Lactate, Oxalate, Tartrate und Benzoate.
Es können auch Salze mit Basen gebildet werden. Solche Salze umfassen Salze, die sich von anorganischen oder organischen Basen ableiten, z. B. Alkalimetallsalze, wie z. B. Magnesium- oder Calciumsalze, und organische Aminsalze, wie Morpholin-, Piperidin-, Dimethylamin- oder Diethylaminsalze.
Wenn die "geschützte Carboxy"-Gruppe in Verbindungen der Erfindung eine veresterte Carboxylgruppe ist, kann es sich um einen metabolisch labilen Ester der Formel CO₂R²¹ handeln, worin R²¹ eine Ethyl-, Benzyl-, Phenethyl-, Phenylpropyl-, α- oder β-Naphthyl-, 2,4-Dimethylphenyl-, 4-tert.-Butylphenyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, 1-(Benzyloxy)benzyl-, 1-(Benzyloxy)ethyl-, 2-Methyl-1-propionyloxypropyl, 2,4,6-Trimethylbenzyloxymethyl- oder Pivaloyloxymethylgruppe sein kann.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach einem in der Technik bekannten, geeigneten Verfahren hergestellt werden und/oder nach den folgenden Verfahren.
Es versteht sich, dass, wenn ein spezielles Stereoisomer der Formel (I) benötigt wird, die hier beschriebenen Syntheseverfahren mit dem geeigneten homochiralen Ausgangsmaterial durchgeführt werden können und/oder Isomere aus Mischungen unter Anwendung herkömmlicher Trenntechniken (z. B. HPLC) getrennt werden können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden. In der Beschreibung und den folgenden Formeln sind die Gruppen R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ und R²¹, A, R, S, W, X und Z wie oben definiert, soweit nicht anders angegeben. Es versteht sich, dass es erforderlich sein kann, dass funktionelle Gruppen, wie z. B. Amino-, Hydroxyl- oder Carboxylgruppen, die in den verschiedenen, im folgenden beschriebenen Verbindungen vorhanden sind und die erhalten bleiben sollen, in geschützter Form vorliegen, bevor eine Reaktion gestartet wird. In solchen Fällen kann die Entfernung der Schutzgruppe der letzte Schritt in einer bestimmten Reaktion sein. Geeignete Schutzgruppen für eine solche Funktionalität werden für Fachleute offensichtlich sein. Hinsichtlich bestimmter Einzelheiten siehe Green et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience.
Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umfasst die Freisetzung (Deblockierung) (z. B. durch Hydrolyse) einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)
worin R⁸ eine geeignete Schutzgruppe (z. B. tert.-Butyl, Trityl, Benzoat oder Acetat) ist.
Es versteht sich, dass, wenn ein bestimmtes Stereoisomer der Formel (I) benötigt wird, dieses durch übliche Auftrennungstechniken wie z. B. Hochleistungsflüssigkeitschromatographie erhalten werden kann. Falls gewünscht, können jedoch geeignete homochirale Ausgangsmaterialialien in der Kopplungsreaktion eingesetzt werden, um ein bestimmtes Stereoisomer der Formel (I) zu ergeben. Dies wird im folgenden beispielhaft erläutert.
Wenn X = N und R¹¹ nicht Aryl oder Heteroaryl, können die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (II) hergestellt werden durch Alkylierung eines Hydrazids der Formel (III)
worin R¹, R⁵, R¹⁰ und R⁸ wie vorstehend definiert sind, oder ein aktives Derivat davon, mit einem Alkylierungsmittel der Formel B-R¹¹ (IV), worin B eine geeignete Abgangsgruppe darstellt (z. B. ein Halogen, wie Bromid, oder ein Alkylsulfonatester, wie Methansulfonat).
Die Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel (IV) können erhalten werden aus handelsüblichen Ausgangsmaterialien unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Verfahren. Viele Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel (IV) sind ebenfalls im Handel erhältlich.
Hydrazide der allgemeinen Formel (III) können durch Kupplung einer Säure der allgemeinen Formel (V) oder eines aktivierten Derivats davon
mit einem Hydrazinderivat der allgemeinen Formel (VI)
hergestellt werden.
Aktive Derivate von Säuren der Formel (V) beinhalten z. B. Säureanhydride oder Säurehalogenide, wie Säurechloride.
Die Kupplungsreaktion kann unter Verwendung herkömmlicher Bedingungen für Aminierungsreaktionen dieses Typs durchgeführt werden. Auf diese Weise kann die Reaktion in einem Lösungsmittel, z. B. einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Ether, z. B. einem cyclischen Ether, wie Tetrahydrofuran, einem Amid, z. B. einem substituierten Amid, wie Dimethylformamid, oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, bei niedriger Temperatur, z. B. –30°C bis Umgebungstemperatur, wie z. B. –20 bis 0°C, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, z. B. einer organischen Base, wie Amin, z. B. Triethylamin, oder eines cyclischen Amins, wie N-Methylmorpholin, durchgeführt werden. Wenn eine Säure der Formel (V) verwendet wird, kann die Reaktion außerdem in Anwesenheit eines Kondensierungsmittels durchgeführt werden, z. B. einem Diimd, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, vorteilhafterweise in Anwesenheit von einem Triazol, wie 1-Hydroxybenzotriazol. Alternativ kann die Säure mit einem Chlorformiat, z. B. Ethylchlorformiat, vor der Reaktion mit dem Amin der Formel (VI) umgesetzt werden.
Die Säuren der Formel (V) können nach dem in WO-A-9611209 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (VI) kann hergestellt werden durch Umsetzung eines Hydrazins der Formel R¹-NH-NH₂ (VII) mit einem Sulfonylchlorid der Formel R⁵-SO₂Cl (VIII), gefolgt von der Entfernung von Schutzgruppen.
Wenn R¹ Aryl oder Heteroaryl ist, ist es erforderlich, dass zuerst der endständige Stickstoff des Hydrazins geschützt wird. Geeignete Schutzgruppen beinhalten tert.-Butyloxycarbonyl (Boc) und Benzyloxycarbonyl (Cbz).
Hydrazine der allgemeinen Formel (VII) können erhalten werden aus handelsüblichen Ausgangsmaterialien unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Verfahren. Viele Hydrazine der allgemeinen Formel (VII) sind auch im Handel erhältlich.
Sulfonylchloride der allgemeinen Formel (VIII) können ebenfalls aus im Handel erhältlichen Ausgangsmaterialien unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden. Viele Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) sind ebenfalls im Handel erhältlich.
Wenn R¹¹ Aryl oder Heteroaryl ist, ist ein unterschiedliches Verfahren erforderlich. Folglich können Hydrazide der allgemeinen Formel (II) durch Kupplung einer Säure der allgemeinen Formel (V) oder eines aktiven Derivats davon mit einem Hydrazinderivat der Formel R¹¹-NH-NR¹-SO₂R⁵ (IX) hergestellt werden.
Aktive Derivate von Säuren der Formel (V) beinhalten z. B. Säureanhydride oder Säurehalogenide, wie Säurechloride.
Mit der Maßgabe, dass R¹ nicht Aryl oder Heteroaryl ist, können Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (IX) durch Umsetzung eines Hydrazins der Formel R¹-NH-NH-R¹¹ (X) mit einem Sulfonylchlorid der Formel (VIII) hergestellt werden.
Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (X) können durch Alkylierung eines Hydrazins der Formel R¹¹-NHNH₂ (XI) mit einem Alkylierungsmittel der Formel R¹-B (XII) hergestellt werden, wobei B wie vorstehend definiert ist. Hydrazine der Formel (XI) und Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel (XII) können aus handelsüblichen Ausgangsmaterialien unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Verfahren erhalten werden. Viele Hydrazine der Formel (XI) und viele Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel (XII) sind ebenfalls im Handel erhältlich.
Wenn X = CH und R¹ nicht Aryl oder Heteroaryl ist, können Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (II) hergestellt werden durch nucleophilen Ersetzung durch ein Thiol der Formel R⁸SH (XIII), worin R⁸ eine geeignete Schutzgruppe darstellt (z. B. tert.-Butyl, Trityl, Benzoyl oder Acetat), hergestellt unter üblichen, dem Fachmann bekannten Bedingungen, wie in WO-A-9005719 veranschaulicht, mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel (XVI)
worin B wie vorstehend definiert ist.
Thiole der allgemeinen Formel (XIII) können aus handelsüblichen Ausgangsmaterialien unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Verfahren erhalten werden. Viele Thiole der allgemeinen Formel (XIII) sind auch im Handel erhältlich.
Wenn R¹⁰ N ist, und B Bromid ist, können die Zwischenprodukte der Formel (XIV) hergestellt werden durch Reaktion eines aktivierten Derivats einer Säure der allgemeinen Formel (XV)
mit Diazomethan, gefolgt von Quenschen des Diazoketon-Zwischenprodukts mit Bromwasserstoffsäure.
Aktive Derivate der Säuren der Formel (XV) beinhalten z. B. Säureanhydride oder Säurehalogenide, wie Säurechloride.
Säuren der allgemeinen Formel (XV) können hergestellt werden durch Alkylierung von Aminosäurederivaten der Formel (XVI) mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel (XII).
Diese Aminosäurederivate können ihrerseits hergestellt werden durch Reaktion einer Aminosäure der allgemeinen Formel (XVII)
mit einem Sulfonylchlorid der Formel (VIII).
Wenn es erforderlich ist, dass R¹⁰ eine von Wasserstoff verschiedene Gruppe ist, können geeignet geschützte Verbindungen der allgemeinen Formel (II) durch Deprotonierung und dann Alkylierung der Stammverbindung (II), worin R¹⁰ Wasserstoff ist, mit einem Alkylierungsmittel der Formel R¹⁰-B (XVIII), worin B wie vorstehend definiert ist, hergestellt werden.
Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel (XVIII) können aus handelsüblichen Ausgangsmaterialien unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden. Viele Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel (XVIII) sind auch im Handel erhältlich.
Verbindungen der Formel (I) können auch durch Umwandlung anderer Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden. So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel (I), worin R¹ eine C_1-6-Alkylgruppe ist, hergestellt werden durch Hydrierung (unter Verwendung von Palladium auf Kohlenstoff in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol – z. B. Ethanol) einer Verbindung der Formel (I), worin R¹ eine C_2-6-Alkenylgruppe ist. Ein weiteres Beispiel würde eine Verbindung der Formel (I) umfassen, worin R⁸ eine Gruppe R⁹CO ist, welche hergestellt werden kann durch Acylierung (unter Verwendung eines geeigneten Säurechlorids R⁹COCl in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. einem chlorierten Lösungsmittel – z. B. Dichlormethan) einer Verbindung der Formel (I), worin R⁸ N ist.
Mischungen erhaltener Endprodukte oder Zwischenprodukte können auf Basis der physiko-chemischen Unterschiede der Komponenten auf bekannte Weise in die reinen Endprodukte oder Zwischenprodukte aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie, Destillation, fraktionierte Kristallisation oder durch Bildung eines Salzes, falls dies unter den Umständen zweckmäßig oder möglich ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen in vitro inhibierende Wirksamkeit bezüglich Stromelysin, Kollagenase und Gelatinase auf. Verbindungen gemäß der Erfindung zeigen auch in vitro eine Inhibierung der TNF-Freisetzung. Die Aktivität und Selektivität der Verbindungen kann mittels Anwendung des geeigneten Enzym-Inhibierungstests, wie z. B. in WO-A-9611209 oder PCT/GB96/02892 beschrieben, bestimmt werden.
Diese Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung von Patienten (einschließlich Menschen und/oder Säugetieren, die in der Milch-, Fleisch- oder Pelzindustrie oder als Haustiere gezüchtet werden), welche unter Störungen oder Krankheiten leiden, die Stromelysin wie oben dargelegt zugeschrieben werden können, und insbesondere ein Behandlungsverfahren, welches die Verabreichung der Matrix-Metalloproteinase-Inhibitoren der Formel (I) als Wirkstoffe beinhaltet.
Dementsprechend können die Verbindungen der Formel (I) u. a. eingesetzt werden bei der Behandlung von Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis und bei Krankheiten und Indikationen, die sich aus der Überexpression dieser Matrix-Metalloproteinasen, wie sie z. B. in bestimmten metastatischen Tumorzellinien gefunden wird, ergeben.
Wie oben erwähnt, sind Verbindungen der Formel (I) in der Human- oder Veterinärmedizin einsetzbar, da sie Aktivität als Inhibitoren von TNF und MMP besitzen. Dementsprechend betrifft diese Erfindung in einem weiteren Aspekt:
ein Verfahren der Handhabung (womit Behandlung oder Prophylaxe gemeint ist) einer Krankheit oder von Zuständen, die durch TNF und/oder MMP bei Säugern, insbesondere bei Menschen, vermittelt werden, welches Verfahren umfasst die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der obigen Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an den Säuger; und
eine Verbindung der Formel (I) zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, insbesondere bei der Handhabung (womit Behandlung oder Prophylaxe gemeint ist) von Krankheiten oder Zuständen, welche durch TNF und/ oder MMP vermittelt werden; und
die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Mittels für die Handhabung (womit Behandlung oder Prophylaxe gemeint ist) von Krankheiten oder Zuständen, welche durch TNF und/oder MMP vermittelt werden.
Die Krankheiten oder Zustände, auf die vorstehend verwiesen wurde, umfassen entzündliche Krankheiten, Autoimmunerkrankung, Krebs, kardiovaskuläre Krankheiten, Krankheiten, welche einen Gewebeabbau beinhalten, wie rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Osteoporose, Neurodegeneration, Alzheimer-Krankheit, Arteriosklerose, Stauungsherzinsuftizienz, Schlaganfall, Vaskulitis, Morbus Crohn, ulzeröse Kolitis, Multiple Sklerose, Periodentitis, Gingivitis und solche, die einen Gewebeabbau beinhalten, wie Knochenresorption, Hämorrhagie, Gerinnung, Akute-Phase-Reaktion, Kachexie und Anorexie, akute Infektionen, HIV-Infektionen, Fieber, Schockzustände, Transplantat-Wirt-Reaktionen, dermatologische Zustände, Heilung von Operationswunden, Psoriasis, atopischer Dermatitis, Epidermolysis bullosa, Tumorwachstum, Angiogenese und Invasion durch sekundäre Metastasen, ophtalmologische Erkrankungen, Netzhauterkrankung, Hornhautgeschwüre, Reperfusionsschädigung, Migräne, Meningitis, Asthma, Rhinitis, allergische Konjunktivitis, Ekzeme, Anaphylaxie, Restenose, Stauungsherzinsuffizienz, Endometriose, Arteriosklerose und Endosklerose.
Zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis und bei Erkrankungen und Indikationen, welche aus der Überexpression von Matrix-Metalloendoproteinasen resultieren, wie sie z. B. in bestimmten metastatischen Tumorzellinien gefunden werden, oder anderen Krankheiten, welche durch die Matrix-Metalloendoproteinasen oder erhöhte TNF-Produktion vermittelt werden, können die Verbindungen der Formel (I) oral, topisch, parenteral, mittels Inhalierungsspray oder rektal in Dosierungseinheitsformulierungen verabreicht werden, die ungiftige, pharmazeutisch verträgliche Träger, Adjuvantien und Vehikel enthalten. Der Ausdruck parenteral, wie hier verwendet, umfasst subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektions- oder Infusionstechniken. Neben der Behandlung von warmblütigen Tieren, wie Mäusen, Ratten, Pferden, Rindern, Schafen, Hunden, Katzen etc., sind die Verbindungen der Erfindung bei der Behandlung von Menschen wirksam.
Die pharmazeutische Zusammensetzung, welche den Wirkstoff enthält, kann in einer zur oralen Anwendung geeigneten Form vorliegen, beispielsweise als Tabletten, Pastillen („Troches", „Lozenges"), wässrige oder ölige Suspensionen, dispergierbare Pulver oder Granulat, Emulsionen, harte oder weiche Kapseln oder Sirup oder Elixier. Zusammensetzungen, die zur oralen Anwendung bestimmt sind, können nach jedem im Stand der Technik bekannten Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen hergestellt werden und solche Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel enthalten, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Süßstoffen, Geschmacksstoffen, farbgebenden Mitteln und Konservierungsstoffen, um pharmazeutisch elegante und wohlschmeckende Präparate bereitzustellen. Tabletten enthalten den Wirkstoff in Mischung mit ungiftigen, pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, welche für die Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Exzipienten können beispielsweise inerte Verdünnungsmittel, wie z. B. Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; Granulations- und Zerfallmittel, z. B. Weizenstärke oder Algininsäure; Bindemittel, wie z. B. Stärke, Gelatine oder Akaziengummi, und Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum, sein. Die Tabletten können unbeschichtet sein oder sie können nach bekannten Verfahren beschichtet sein, um den Zerfall und Absorption im Magen-Darm-Trakt zu verzögern und dadurch eine ausgedehnte Wirkung über einen längeren Zeitraum zu ergeben. Beispielsweise kann ein Material zur zeitlichen Verzögerung, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat eingesetzt werden. Sie können auch nach den in den US-Patenten 4256108; 4166452 und 4265874 beschriebenen Techniken beschichtet werden, um osmotische, therapeutische Tabletten für eine kontrollierte Freisetzung zu bilden.
Formulierungen zur oralen Anwendung können auch als Hartgelatinekapseln angeboten werden, bei denen der Wirkstoff mit einem inerten, festen Verdünnungsmittel gemischt ist, beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, oder als Weichgelatinekapseln, bei denen der Wirkstoff mit Wasser oder einem Ölmedium, beispielsweise Erdnussöl, flüssiges Paraffin oder Olivenöl, gemischt ist.
Wässrige Suspensionen enthalten die Wirkstoffe in Mischung mit Exzipienten, die zur Herstellung wässriger Suspensionen geeignet sind. Solche Exzipienten sind Suspendiermittel, beispielsweise Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Akaziengummi; Dispergier- oder Benetzungsmittel können sein ein in der Natur vorkommendes Phosphatid, beispielsweise Lecithin, oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, beispielsweise Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen, aliphatischen Alkoholen, beispielsweise Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, die sich von Fettsäuren und einem Hexitol ableiten, wie z. B. ein Polyoxyethylen mit Teilestern, die sich von Fettsäuren und Hexitolanhydriden ableiten, beispielsweise Polyoxyethylensorbitanmonooleat. Die wässrigen Suspensionen können auch einen oder mehrere Konservierungsstoffe, beispielsweise Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat, ein oder mehrere farbgebende Mittel, einen oder mehrere Geschmacksstoffe und einen oder mehrere Süßstoffe, wie z. B. Sucrose oder Saccharin, enthalten.
Ölsuspensionen können durch Suspendieren des Wirkstoffs in einem Pflanzenöl, wie z. B. Erdnussöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosöl, oder in einem Mineralöl, wie flüssigem Paraffin, formuliert werden. Die Ölsuspensionen können ein Verdickungsmittel enthalten, beispielsweise Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol. Süßstoffe, wie die oben angegebenen, und Geschmacksstoffe können zugegeben werden, um ein wohlschmeckendes, orales Präparat zu ergeben. Diese Zusammensetzungen können durch die Zugabe eines Antioxidationsmittel wie Ascorbinsäure konserviert werden.
Dispergierbare Pulver und Granulat, geeignet zur Herstellung einer wässrigen Suspension durch die Zugabe von Wasser, stellen den Wirkstoff in Mischung mit einem Dispergier- oder Benetzungsmittel, Suspendiermittel und einem oder mehreren Konservierungsstoffen bereit. Geeignete Dispergier- oder Benetzungsmittel und Suspendiermittel sind beispielhaft erläutert, Süßstoffe, Geschmacksstoffe und farbgebende Mittel können beispielsweise ebenfalls vorhanden sein.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auch in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die Ölphase kann ein Pflanzenöl sein, beispielsweise Olivenöl oder Erdnussöl, oder ein Mineralöl, beispielsweise flüssiges Paraffin, oder Mischungen davon. Geeignete Emulgatoren können in der Natur vorkommende Gummen, beispielsweise Akaziengummi oder Tragantgummi, natürlich vorkommende Phosphatide, beispielsweise aus Sojabohnen, Lecithin, und Ester oder Partialester, die sich von Fettsäuren und Hexitolanhydriden ableiten, beispielsweise Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte der genannten Teilester mit Ethylenoxid, beispielsweise Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sein. Die Emulsionen können auch Süß- und Geschmacksstoffe enthalten.
Sirupe und Elixiere können mit Süßstoffen, beispielsweise Glycerin, Propylenglycol, Sorbit oder Sucrose, formuliert werden. Solche Formulierungen können auch ein Milderungsmittel, einen Konservierungsstoff und Geschmacksstoffe und farbgebende Mittel enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form einer sterilen, injizierbaren, wässrigen oder öligen Suspension vorliegen. Diese Suspension kann gemäß dem bekannten Stand der Technik unter Anwendung der geeigneten, oben genannten Dispergier- oder Benetzungsmittel und Suspendiermittel formuliert werden. Die sterile, injizierbare Präparation kann auch in einer sterilen, injizierbaren Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen, parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel vorliegen, beispielsweise als Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den verträglichen Vehikeln und Lösungsmitteln, welche eingesetzt werden können, sind Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Darüber hinaus werden sterile, nichtflüssige Öle üblicherweise als Lösungsmittel oder Suspensionsmedium eingesetzt. Für diesen Zweck kann jedes milde, nichtflüssige Öl, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride, eingesetzt werden. Darüber hinaus finden Fettsäuren wie Ölsäure bei der Herstellung injizierbarer Substanzen Verwendung.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch in Form von Zäpfchen für die rektale Verabreichung des Wirkstoffs verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können durch Mischen des Wirkstoffs mit einem geeigneten nichtreizenden Exzipienten hergestellt werden, welcher bei normalen Temperaturen fest ist, jedoch bei der Rektaltemperatur flüssig ist, und deshalb im Rektum schmelzen wird, um den Wirkstoff freizusetzen. Solche Materialien sind Kakaobutter und Polyethylenglycole.
Für die topische Anwendung werden Cremes, Salben, Gele, Lösungen oder Suspensionen etc., welche die Verbindungen der Formel (I) enthalten, eingesetzt. (Für die Zwecke dieser Anmeldung soll die topische Anwendung Mundwässer und Gurgelwässer einschließen.)
Eine Dosierung in der Größenordnung von etwa 0,05 mg bis etwa 140 mg pro kg Körpergewicht pro Tag eignen sich zur Behandlung der oben angegebenen Zustände (etwa 2,5 mg bis etwa 7 g pro Patient pro Tag). Beispielsweise kann eine Entzündung wirkungsvoll durch die Verabreichung von etwa 0,01 bis 50 mg der Verbindung pro kg Körpergewicht pro Tag (etwa 0,5 mg bis etwa 3,5 g pro Patient pro Tag) behandelt werden.
Die Menge an Wirkstoff, welche mit den Trägermaterialien kombiniert werden kann, um eine Einzeldosisform herzustellen, wird je nach behandeltem Empfänger und dem speziellen Verabreichungsmodus variieren. Beispielsweise kann eine Formulierung, die zur oralen Verabreichung an Menschen bestimmt ist, von etwa 5 bis etwa 95% der Gesamtzusammensetzung variieren. Dosiseinheitsformen werden im allgemeinen etwa 1 mg bis etwa 500 mg eines Wirkstoffs enthalten.
Es versteht sich jedoch, dass die spezifische Dosierung für einen bestimmten Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängen wird, einschließlich der Aktivität der eingesetzten speziellen Verbindung, dem Alter, Körpergewicht, der allgemeinen Gesundheit, dem Geschlecht, Diätzeitpunkt der Verabreichung, Verabreichungsweg, der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Wirkstoffkombination und Schwere der speziellen Krankheit, welche therapiert wird.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
In den Beispielen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:

TNFα Tumor-Nekrose-Faktor α

LPS Lipopolysaccharid

ELISA Enzymimmunoassay

EDC 1-Ethyl-2-dimethylaminopropylcarbodiimid

RT Raumtemperatur
Zwischenprodukt 1 N¹-[(4-Methoxybenzol)sulfonyl]-N¹-(phenylmethyl)hydrazin
4-Methoxybenzolsulfonylchlorid (1,1 g, 5 mMol) wurde zu einer Suspension von Benzylhydrazindihydrochlorid (1,0 g, 5 mMol) und Triethylamin (1,5 g, 15 mMol) in Tetrahydrofuran (40 ml) gegeben und die Mischung wurde bei RT für 18 h gerührt. Die viskose, weiße Suspension wurde im Vakuum verdampft, der Rückstand in Dichlormethan (100 ml) gelöst, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum verdampft, um einen gelben Feststoff zu ergeben. Die Reinigung durch Säulenchromatographie unter Elution mit Dichlormethan/Hexan/ Ether (2 : 2 : 1) ergab die Titelverbindung als farblosen Feststoff (0,60 g, 40%).
DC R_f 0,38 [CH₂Cl₂/Hexan/Ether (2 : 2 : 1)]
Zwischenprodukt 2 N²-[(2S)-Brom-5-phthalimidopentanoyl]-N¹-[(4-methoxybenzol)sulfonyl]-N¹-(phenylmethyl)hydrazin
(2S)-Brom-5-phthalimidopentansäure (WO-A-9611209; 0,35 g, 1,1 mMol) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 1 (0,29 g, 1 mMol) in Tetrahydrofuran bei 0°C gegeben. EDC (0,22 g) und N-Hydroxybenzotriazol (0,15 g) wurden zur Mischung gegeben und die sich ergebende Suspension wurde 5 h bei RT gerührt, dann im Vakuum verdampft und der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum verdampft, um einen gelben Feststoff zu ergeben. Die Reinigung durch Säulenchromatographie unter Elution mit Dichlormethan/Hexan/Ether (2 : 2 : 1) ergab die Titelverbindung als farblosen Feststoff (0,15 g, 27%).
DC R_f 0,22 [CH₂CH₂/Hexan/Ether (2 : 2 : 1)]
Zwischenprodukt 3 (R,S)-N-[(4-Methoxybenzol)sulfonyl]valin
4-Methoxybenzolsulfonylchlorid (10,6 g, 51 mMol) wurde zu einer Lösung von Valin (6 g, 51 mMol) in Dioxan (40 ml) und Wasser (40 ml) mit Triethylamin (10 ml, 1,4 Äq.) gegeben. Die Lösung wurde 6 h gerührt, dann im Vakuum verdampft und der Rückstand in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde mit 1 N Salzsäure, Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum verdampft, um das Rohprodukt zu ergeben. Dieses wurde in Dichlormethan (30 ml) gelöst, mit wässrigem Natriumbicarbonat extrahiert, dann wurde die wässrige Lösung mit 6 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert, um das Produkt auszufällen. Die Filtration ergab die Titelverbindung als farblosen Feststoff (3,65 g, 25%).
DC R_f 0,42 (4% AcOH-EtOAc)
Zwischenprodukt 4 (R,S)-N-[(4-Methoxybenzol)sulfonyl]valin-1,1-dimethylethylester
Eine Lösung von Zwischenprodukt 3 (4,36 g, 15 mMol) wurde in einer Mischung von Toluol (30 ml) und Dimethylformamid-di-tert.-butylacetal (14 ml) für 3 h unter Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser aufgeteilt. Die Lösung wurde mit Wasser, gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum verdampft, um die Titelverbindung als farblosen Feststoff zu ergeben (2,87 g, 55%).
DC R_f 0,62 (Ether)
Zwischenprodukt 5 (R,S)-N-[(4-Methoxybenzol)sulfonyl]-N-(phenylmethyl)valin-1,1-dimethylethylester
Natriumhydrid (0,20 g, 5 mMol) wurden zu einer Lösung von Zwischenprodukt 4 (1,30 g, 3,8 mMol) in Dimethylformamid (10 ml) bei 0°C gegeben und die trübe Lösung wurde für 30 min gerührt, dann wurde Benzylbromid (0,71 g, 1,1 Äq.) zugetropft und die Lösung weitere 18 h bei RT gerührt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen, mit Ether extrahiert, die vereinten Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum verdampft, um das Rohprodukt als farbloses Öl zu ergeben. Die Reinigung durch Säulenchromatographie unter Elution mit Ether-Hexan (1 : 2) lieferte die Titelverbindung als farblosen Feststoff (1,35 g, 82%)
DC R_f 0,37 [Ether-Hexan (1 : 2)]
Zwischenprodukt 6 (R,S)-N-[(4-Methoxybenzol)sulfonyl]-N-(phenylmethyl)valin
Trifluoressigsäure (10 ml) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 5 (1,34 g, 3,1 mMol) in Dichlormethan bei RT gegeben. Die Lösung wurde 4 h gerührt, dann im Vakuum verdampft und der Rückstand durch azeotrope Destillation mit Hexanmischung zur Trockne eingedampft, um die Titelverbindung als farblosen Feststoff zu ergeben (1,15 g, 99%).
DC R_f 0,62 (Ether)
Zwischenprodukt 7 (2R,S)-Brommethyl-[2-[N-[4-methoxybenzol)sulfonyl]-N-(phenylmethyl)amino]-3-methyl]butylketon
Ethylchlorformiat (0,12 g, 1,1 mMol) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 6 (0,43 g, 1 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) und N-Methylmorpholin (0,11 g, 1,1 mMol) bei 0°C gegeben und die Mischung wurde 2 h gerührt und dann in einen trockenen Erlenmeyer-Kolben filtriert. Eine Lösung von Diazomethan (2,3 mMol) in Ether (20 ml) wurde zugegeben und die Lösung für 24 h gerührt. Bromwasserstoffsäure (48%, 2 ml) und Essigsäure (3 ml) wurden zugegeben, die Mischung 1 h bei RT gerührt, dann durch Zugabe von gesättigtem Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Ether extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum verdampft, um ein farbloses Öl zu ergeben. Die Reinigung durch Chromatographie unter Elution mit Ether-Hexan (1 : 3) ergab die Titelverbindung als farbloses Öl (78 mg, 15%).
DC R_f 0,70 [Ether-Hexanmischung (1 : 1)]
BEISPIEL 1 N²-[(2S)-(Acetylmercapto)acetyl-5-phthalimidopentanoyl]-N¹-[(4-methoxybenzol)sulfonyl]-N¹-(phenylmethyl)hydrazin
Kaliumthioacetat (0,20 g) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 2 (0,12 g, 0,21 mMol) in Methanol (10 ml) bei RT gegeben und die Lösung wurde 3 h gerührt. Die Mischung wurde dann im Vakuum verdampft und der Rückstand in Dichlormethan gelöst. Das Lösungsmittel wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Elution mit Dichlormethan/Hexan/Ether (1 : 1 : 1) gereinigt, um die Titelverbindung als farblosen Feststoff zu ergeben (0,10 g, 80%).
DC R_f 0,35 [CH₂Cl₂/Hexan/Ether (1 : 1 : 1)]
BEISPIEL 2 N²-[(Acetylthio)acetyl]-N¹-[(4-methoxybenzol)sulfonyl]-N¹-(phenylmethyl)hydrazin
Acetylthioacetylchlorid (0,15 g, 1 mMol) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 1 (0,19 g, 0,65 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) und Triethylamin (0,10 g, 1,5 Äq.) bei 0°C gegeben. Die braune Suspension wurde 2 Tage bei RT gerührt, dann mit CH₂Cl₂ (100 ml) verdünnt und mit 0,5 N Salzsäure, gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Elution mit Dichlormethan/Hexan/Ether (2 : 2 : 1) gereinigt, was die Titelverbindung als beigefarbenen Feststoff ergab (0,025 g, 10%).
DC R_f 0,19 [CH₂Cl₂/Hexan/Ether (2 : 2 : 1)]
BEISPIEL 3 2-(Acetylmercapto)methyl-[2-[N-[(4-methoxybenzol)sulfonyl]-N-(phenylmethyl)amino]-3-methyl]butylketon
Kaliumthioacetat (30 mg, 3 Äq.) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt 8 (60 mg) in Methanol (5 ml) bei RT gegeben und die Lösung wurde 3 h gerührt. Die Mischung wurde dann im Vakuum verdampft und der Rückstand zwischen Wasser und Dichlormethan aufgeteilt. Die Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum verdampft, um die Titelverbindung als hellgelben Schaum zu erhalten (46 mg, 78%).
DC R_f 0,65 (Ether)
BEISPIEL 4 N²-(Mercaptoacetyl)-N¹-[(4-methoxybenzol)sulfonyl]-N¹-(phenylmethyl)hydrazin
Wässriger Ammoniak (SG 0,88; 0,5 ml) wurde zu einer Lösung von Beispiel 2 (16 mg) in Methanol (5 ml) bei 0°C gegeben und die Lösung wurde 2 h gerührt, dann im Vakuum verdampft und der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum verdampft, um die Titelverbindung als hellgelben Feststoff zu ergeben (12 mg).
DC R_f 0,35 [CH₂Cl₂/Hexan/Ether (1 : 1 : 1)]

Claims

Verbindung der Formel R⁸S-CHR¹⁰-CO-NR¹¹-NR¹-SO₂-R⁵ worin R¹ C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkylaryl, C_1-6-Alkylheteroaryl, C_1-6-Alkyl-COR² oder C_2-6-Alkyl-AR³ ist, A O oder S(O)_0-2 ist; R² OR⁴ oder N(R⁴)₂ ist; R³ C_1-4-Alkyl, Aryl oder C_1-6-Alkylaryl ist; R⁴ H oder C_1-4-Alkyl ist; R⁵ Aryl (gegebenenfalls substituiert mit AR³) oder Heteroaryl (gegebenenfalls substituiert mit AR³) ist; R⁸ H oder COR⁹ ist; R⁹ C_1-4-Alkyl oder Aryl ist; Aryl Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, CF₃, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy oder Phenyl ist; Heteroaryl ein aromatisches Ringsystem mit 5 bis 10 Atomen ist, von denen mindestens eines O, N oder S ist; und R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sind und jeweils H oder C_1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert mit Phthalimido, Succinimido oder 3,4,4-Trimethylhydantoin) sind.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹⁰ nicht H ist, in Form eines Enantiomers oder Diastereomers.
Verbindung nach Anspruch 1, welche N²-[(2S)-(Acetylmercapto)acetyl-5-phthalimidopentanoyl]-N¹-[(4-Methoxybenzol)sulfonyl]-N¹-(phenylmethyl)hydrazin ist.
Verbindung nach Anspruch 1, welche N²-[(Acetylthio)acetyl]-N¹-[(4-methoxybenzol)sulfonyl]-N¹-(phenylmethyl)hydrazin oder N²-(Mercaptoacetyl)-N¹-[(4-methoxybenzol)sulfonyl]-N¹-(phenylmethyl)hydrazin ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung in der Therapie umfassend eine Verbindung nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch und ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Verhinderung eines Zustands, der mit Matrix-Metalloproteinasen assoziiert ist oder der durch TNFα oder L-Selectin-Sheddase vermittelt wird.
Verwendung nach Anspruch 6, worin der Zustand ausgewählt ist aus Krebs, Entzündung und Entzündungskrankheiten, Gewebedegeneration, Wurzelhautentzündung, Augenkrankheiten, dermatologischen Störungen, Fieber, kardiovaskulären Effekten, Hämorrhagie, Gerinnung und Akutphasen-Reaktion, Kachexie, Anorexie, akuter Infektion, HIV-Infektion, Schockzuständen, Transplantat-Wirt-Reaktionen, Autoimmunkrankheiten, Reperfusionsschädigung, Meningitis und Migräne.
Verwendung nach Anspruch 6, worin der Zustand ausgewählt ist aus Tumorwachstum, Angiogenese, Tumorinvasion und -ausbreitung, Metastasen, malignem Ascites und malignem Pleuraerguss.
Verwendung nach Anspruch 6, worin der Zustand ausgewählt ist aus zerebraler Ischämie, ischämischer Herzerkrankung, rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Osteoporose, Asthma, Multipler Sklerose, Neurodegeneration, Alzheimer-Krankheit, Arteriosklerose, Schlaganfall, Vaskulitis, Morbus Crohn und ulzeröser Kolitis.
Verwendung nach Anspruch 6, worin der Zustand ausgewählt ist aus Hornhautgeschwüren, Retinopathie und Heilung einer Operationswunde.
Verwendung nach Anspruch 6, worin der Zustand ausgewählt ist aus Psoriasis, atopischer Dermatitis, chronischen Geschwüren und Epidermolysis bullosa.
Verwendung nach Anspruch 6, worin der Zustand ausgewählt ist aus Periodontitis und Gingivitis.
Verwendung nach Anspruch 6, worin der Zustand ausgewählt ist aus Rhinitis, allergischer Konjunktivitis, Exzem und Anaphylaxie.
Verwendung nach Anspruch 6, worin der Zustand ausgewählt ist aus Restenose, Stauungsherzinsuffizienz, Endometriose, Arteriosklerose und Endosklerose.