DE69819878T2 - Divalente sulfonyl-aryl-oder heteroaryl hydroxamsäureverbindungen - Google Patents

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Description

  • Technische Gebiet
  • Diese Erfindung ist gerichtet auf Proteinase(Protease)-Hemmer und insbesondere auf zweiwertige Sulfonylaryl- oder -heteroarylhydroxamsäureverbindungen, die unter anderem die Aktivität von Matrix-Metallproteinasen, Zusammensetzungen jener Hemmer, Zwischenprodukten für die Synthesen jener Verbindungen hemmen, und Verfahren zur Herstellung der Verbindungen. Diese Hemmer können eingesetzt werden bei Verfahren zur Behandlung pathologischer Zustände, die von pathologischer Matrix-Metallproteinase-Aktivität begleitet sind.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Bindegewebe, extrazelluläre Matrixbestandteile und die Lamina limitans sind erforderliche Bestandteile aller Säuger. Diese Bestandteile sind die biologischen Materialien, die biologischen Systemen einschließlich Menschen und anderen Säugern Steifigkeit, Differenzierung, Haftungen und in einigen Fällen Elastizität verschaffen. Bindegewebebestandteile umfassen beispielsweise Kollagen, Elastin, Proteoglykane, Fibronektin und Laminin. Diese Biochemikalien bilden oder sind Bestandteile von Strukturen, wie Haut, Knochen, Zähnen, Sehnen, Knorpel, Lamina limitans, Blutgefäßen, Hornhaut des Auges und Glaskörperflüssigkeit.
  • Unter normalen Bedingungen sind Stoffumsatz und/oder Reparaturprozesse des Bindegewebes kontrolliert und im Gleichgewicht. Der Verlust dieses Gleichgewichts, aus welchen Gründen auch immer, führt zu einer Anzahl von Krankheitszuständen. Eine Hemmung der Enzyme, die für Gleichgewichtsverlust verantwortlich sind, schafft einen Steuerungsmechanismus für diese Gewebezersetzung und daher eine Behandlung für diese Krankheiten.
  • Der Abbau von Bindegewebe oder Bindegewebebestandteilen erfolgt durch die Wirkung von Proteinaseenzymen, die von ständigen Gewebezellen und/oder eindringenden Entzündungs- oder Tumorzellen frei gesetzt werden. Eine größere Klasse von Enzymen, die diese Funktion erfüllen, sind die Zink-Metallproteinasen (Metallproteasen oder MMPs).
  • Die Metallprotease-Enzyme werden in Klassen eingeteilt, wobei einige Glieder im üblichen Gebrauch mehrere unterschiedliche Namen haben. Beispiele sind Kollagenase I (MMP-1, Fibroblast-Kollagenase; EC 3.4.24.3); Kollagenase II (MMP-8, neutrophile Kollagenase, EC 3.4.24.34), Kollagenase III (MMP-13, Stromelysin 1(MMP-3, EC 3.4.24.17), Stromelysin 2 (MMP-10, EC 3.4.24.22) Proteoglykagenase, Matrilysin (MMP-7), Gelatinase A (MMP-2, 72 kDa-Gelatinase, Basalmembran-Collagenase, EC 3.4.24.24). Gelatinase B (MMP-9, 92 kDa-Gelatinase, EC 3.4.24.35), Stromelysin 3 (MMP-11), Metallelastase (MMP-12, HME, menschliche Makrophagen-Elastase) und Membran-MMP (MMP-14). MMP ist eine Abkürzung oder ein Kurzwort, das die Bezeichnung Matrix-Metallprotease darstellt, wobei die angehängten Zahlen eine Differenzierung zwischen spezifischen Gliedern der MMP-Gruppe schaffen.
  • Der unkontrollierte Abbau von Bindegewebe durch Metallproteasen ist ein Merkmal vieler pathologischer Zustände. Beispiele sind Rheumatoidarthritis, Osteoarthritis, septische Arthritis, Hornhaut-, Epidermis- oder Magenulzeration, Tumormetastasen, Invasion oder Angiogenese, Parodontose, Proteinurie, Alzheimer'sche Krankheit, Koronarthrombose und Knochenkrankheit. Defektive Verletzungswiederherstellungsreparaturprozesse können auch auftreten. Dies kann eine unzulängliche Wundheilung ergeben, was zu schwachen Reparaturen, Verwachsungen und Vernarbung führt. Diese letzteren Defekte können zur Verunstaltung und/oder dauerhaften Behinderungen, wie bei nachchirurgischen Verwachsungen führen.
  • Matrix-Metallproteasen sind auch bei der Biosynthese des Tumor-Nekrosefaktors (TNF) involviert, und die Hemmung der Bildung oder Wirkung des TNF und verwandter Verbindungen ist ein wichtiger klinischer Krankheitsbehandlungsmechanismus. TNF-α ist z. B. ein Cytokin, von dem man gegenwärtig annimmt, dass er zu Beginn als ein Zelle-assoziertes 28 kD-Molekül erzeugt wird. Es wird als eine aktive 17 kD-Form frei gesetzt, die eine große Zahl gesundheitsschädlicher Effekte in vitro und in vivo vermitteln kann. TNF kann z. B, verursachen und/oder zu den Wirkungen beitragen von Entzündung, rheumatischer Arthritis, Autoimmunkrankheit, Multiple Sklerose, Transplantatabstoßung, fibrotische Krankheit, Krebs, Infektionskrankheiten, Malaria, mykobakterielle Infektion, Meningitis, Fieber, Psoriasis, kardiovasculäre/pulmonale Wirkungen, wie postischämische Reperfusionsverletzung, kongestive Herzinsuffizienz, Hämorrhagie, Gerinnung, hyperoxische Alveolenverletzung, Strahlungsschaden und akute Phasenreaktionen, wie jene, die man bei Infektionen und Sepsis und während eines Schocks sieht, wie beim septischen Schock und beim hämodynamischen Schock. Eine chronische Freigabe von aktivem TNF kann Abzehrung und Appetitlosigkeit verursachen. TNF kann tödlich verlaufend sein.
  • TNF-α-Konvertase ist eine Metallproteinase, die bei der Bildung von aktivem TNF-α beteiligt ist. Die Hemmung von TNF-α-Konvertase hemmt die Produktion von aktivem TNFα. Verbindungen, die die Aktivität beider MMPs hemmen, wurden in den internationalen WIPO-Veröffentlichungen Nr. WO 94/24140, WO 94/02466 und WO 97/20824 beschrieben. Es verbleibt ein Bedarf an wirksamen MMP- und TNF-α-Konvertase-Hemmern. Verbindungen, die MMPs hemmen, wie Kollagenase, Stromelysin und Gelatinase, hemmen nachweislich die Freisetzung von TNF(Gearing et al. Nature 376, 555–557 (1994), McGeehan et al., Nature 376, 558–561 (1994)).
  • MMPs sind auch in anderen biochemischen Prozessen in Säugern involviert. Eingeschlossen sind die Kontrolle der Ovulation, die postpartale Gebärmutterrückbildung, möglicherweise Implantation, die Spaltung von APP ((3-Amyloid-Vorläuferprotein) zu dem Amyloid-Plaque und die Inaktivierung von α1-Proteasehemmer (α1-PI). Die Hemmung dieser Metallproteasen erlaubt die Fertilitätskontrolle und die Behandlung oder Verhütung der Alzheimer'schen Krankheit. Für die Erhöhung und Aufrechterhaltung des Spiegels einer endogenen oder verabreichten Serinprotease-Hemmstoff- oder -Biochemikalie, wie α1-PI unterstützt die Behandlung und Verhütung von Krankheiten, wie Emphysem, Lungenkrankkeiten, Entzündungskrankheiten und Alterungskrankheiten, wie Ver-lust an Haut- oder Organspannung und -elastizität.
  • Die Hemmung ausgewählter MMPs kann auch in anderen Fällen erwünscht sein. Die Behandlung von Krebs und/oder die Hemmung von Metastasen und/oder die Hemmung der Angiogenese sind Lösungsbeispiele für die Behandlung der Krankheiten, bei denen die selektive Hemmung von Stromelysin (MMP-3), Gelatinase (MMP-2), Gelatinase B (MMP-9) oder Kollagenase III (MMP-13) die relativ wichtigsten Enzyme sind, um speziell im Vergleich zur Kollagenase I (MMP-1) zu hemmen. Ein Arzneimittel, das die Kollagenase I nicht hemmt, kann ein überlegenes therapeutisches Profil haben. Osteoarthritis, eine andere vorherrschende Krankheit, bei der man annimmt, dass Knorpelabbau in entzündeten Gelenken wenigstens teilweise durch MMP-13 verursacht wird, das aus Zellen, wie gereizten Knorpelzellen, frei gesetzt wird, kann am Besten durch Verabreichung von Arzneimitteln behandelt werden, deren eine Wirkungsart die Hemmung von MMP-13 ist, siehe z. B. Mitchell et al., J. Clin. Invest., 97: 761–768 (1996) und Reboul et al., J. Clin. Invest. 97: 2011–2019 (1996).
  • Metallprotease-Hemmer sind bekannt. Beispiele sind natürliche Biochemikalien, wie Gewebehemmer von Metallproteinase (TIMP), α2-Makroglobulin und ihre Analoga oder Derivate. Dies sind hochmolekulare Proteinmoleküle, die mit Metallproteasen inaktive Komplexe bilden. Eine Anzahl kleinerer peptidartiger Verbindungen, die Metallproteasen hemmen, wurden beschrieben. Mercaptoamid-Peptidylderivate haben in vitro und in vivo ACE-Hemmung gezeigt. Das Angiotensin umsetzende Enzym (ACE) unterstützt die Produktion von Angiotensin II, einer potenten, Blutdruck erhöhenden Substanz in Säugern, und die Hemmung dieses Enzyms führt zur Absenkung des Blutdrucks.
  • Metallprotease (MMP)-Hemmer auf Basis von Thiolgruppeenthaltendem Amid oder Peptidylamid sind bekannt, wie beispielsweise gezeigt ist in WO 95/12389, WO 96/11209 und US Patent-Nr. 4,595,700. Hydroxamatgruppe enthaltende MMP-Hemmer sind in einer Reihe von veröffentlichten Patentanmeldungen beschrieben, wie WO 95/29892, WO 97/24117, WO 97/49679 und EP 0 780 386 , die Verbindungen mit Kohlenstoffgerüst beschreiben, und WO 90/05719, WO 93/20047, WO 95/09841 und WO 96/06074, die Hydroxamate beschreiben, die ein Peptidylgerüst oder peptidmimetisches Gerüst haben, desgleichen der Artikel von Schwartz et al., Progr. Med. Chem., 29: 271–334(1992) und jene von Rasmussen et al., Pharmacol. Ther., 75(1): 69–75 (1997) und Denis et al., Invest. New Drugs, 15(3): 175–185 (1997).
  • In US 5,455,258 sind Arylsulfonamid-substituierte Hydroxamsäuren beschrieben, die durch die Formel:
    Figure 00050001
    dargestellt werden können, worin Ar carbocyklisches oder heterocyclisches Aryl ist, R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl ist und X Methylen oder 1,2-Ethylen darstellt, von denen jedes wahlweise durch niederes Alkyl substituiert ist, oder X Sauerstoff, Schwefel oder 1,2-Phenylen darstellt, sowie pharmazeutisch zulässige Arzneivorstufenderivate und deren pharmazeutisch zulässige Salze.
  • Figure 00060001
  • Einige 3-[(Chlorphenylsulfonyl)methyl)-1,2,4-oxadiazol-5-carbonsäurederivate werden in US 4,148,801 angegeben, die die Formel
    Figure 00070001
    haben, worin x 1 oder 2 ist, Z unter anderem -NHOH sein kann, und R -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 oder -CH(CH3)2 ist.
  • DE 3,738,890 beschreibt Verbindungen der allgemeinen
    Figure 00070002
    worin X und Y jeweils -NR-, Sauerstoff oder Schwefel,
    Figure 00070003
    oder eine einfache Bindung sind, R Wasserstoff
    oder niederes Alkyl ist und g 1 oder 2 ist, mit der Bedingung, dass wenigstens einer der Reste X und Y eine andere Bedeutung als eine einfache Bindung hat, Z ein Aryl-, Aralkyl- oder Cycloalkylrest ist, R1 ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkyl-, niederer Cycloalkyl-alkyl- oder Arylrest ist, R2 ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkyl-, Aroyl- oder Acylrest ist und m und n jeweils eine ganze Zahl von 0 bis 4 sind.
  • Ein mögliches Problem in Verbindung mit bekannten MMP-Hemmern ist, dass diese Verbindungen oft die gleichen oder ähnliche Hemmwirkungen gegen jedes der MMP-Enzyme zeigen. So wird beispielsweise berichtet, dass das als Batimastat bekannte peptidmimetische Hydroxamat IC50-Werte von etwa 1 bis etwa 20 Nanomolar (nM) gegenüber jedem von MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7 und MMP-9 zeigt. Marimastat, ein anderes peptidmimetisches Hydroxamat wurde als ein anderer Breitband-MMP-Hemmer mit einem dem Batimastat sehr ähnlichen Enzym-Hemmspektrum mit der Ausnahme beschrieben, dass Marimastat einen IC50-Wert gegen MMP-3 von 230 nM zeigte, Rasmussen et al., Pharmacol. Ther., 75(1): 69–75 (1997).
  • Die Metaanalyse von Daten aus Studien der Phase I/II mit Marimastat bei Patienten mit fortgeschrittenen, sich schnell verschlimmernden, durch Behandlung nicht beeinflussbaren starken Tumorkrebsen (Dickdarm-Mastdarm, Bauchspeicheldrüse, Eierstock, Prostata) zeigte eine dosisbezogene Reduktion des Anstiegs krebsspezifischer Antigene, die als Ersatzmarker für biologische Aktivität dienten. Obgleich Marimastat über diese Marker ein gewisses Maß an Wirksamkeit zeigte, wurden toxische Nebenwirkungen bemerkt. Die üblichste arzneimittelbezogene Toxizität des Marimastats in diesen klinischen Versuchen waren Muskel-Skelett-Schmerz und Steifigkeit, die oft in den kleinen Gelenken der Hände anfingen und sich zu den Armen und der Schulter ausbreiteten. Eine kurze Dosierungsunterbrechung von 1 bis 3 Wochen mit nachfolgender Dosisverringerung erlaubte die Fortsetzung der Behandlung, Rasmussen et al., Pharmacol. Ther., 75 (1) : 69–75 (1997). Es wird angenommen, dass der Mangel an Spezifizität der Hemmwirkung unter den MMPs die Ursache dieser Wirkung sein kann.
  • Im Hinblick auf die Bedeutung von Hydroxamat-MMP-Hemmerverbindungen bei der Behandlung mehrerer Erkrankungen und den Mangel an Enzymspezifizität bei zwei der nun in klinischen Versuchen befindlichen potenteren Arzneimitteln wäre es ein großer Fortschritt, wenn Hydroxamate mit größerer Enzymspezifizität gefunden werden könnten. Dies wäre besonders der Fall, wenn die Hydroxamat-Hemmer eine starke Hemmaktivität gegen eine oder mehrere MMP-2, MMP-9 oder MMP-13 zeigten, die mit mehreren pathologischen Zuständen verbunden sind, während sie gleichzeitig begrenzte Hemmung von MMP-1 zeigen, einem Enzym, das relativ weit verbreitet ist und doch nicht von irgendeinem pathologischen Zustand begleitet ist. Die folgende Beschreibung gibt eine Familie von Hydroxamat-MMP-Hemmern an, die diese erwünschten Aktivitäten zeigen.
  • Kurzer Abriss der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung ist gerichtet auf eine Familie von Molekülen, die neben anderen Eigenschaften die Matrix-Metallprotease(MMP)-Aktivität insbesondere die Aktivität von einer oder mehreren der MMP-2, MMP-9 oder MMP-13 hemmen, und dabei im Allgemeinen geringe Aktivität gegenüber MMP-1 zeigen. Die vorliegende Erfindung ist auch gerichtet auf Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, die zur Behandlung eines Säugers in einem Zustand eingesetzt werden kann, der mit pathologischer Matrix-Metallprotease-Aktivität einhergeht.
  • Kurz gesagt ist eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung gerichtet auf eine zweiwertige Sulfonylaryl- oder -heteroarylhydroxamsäureverbindung, die als ein Matrix-Metallproteaseenzym-Hemmer wirken kann. Diese Verbindung entspricht in der Struktur der Formel I
    Figure 00090001
    worin
    y und z jeweils null oder eins sind und die Summe von z + y eins ist,
    die Ringstruktur W ein 5- oder 6-gliedriger, zweiwertiger aromatischer oder heteroaromatischer Ring ist,
    R1 ein 5- oder 6-gliedriger Cyclohydrocarbyl-, Heterocyclo-, Aryl- oder Heteroarylrest ist, der direkt an die abgebildete SO2-Gruppe gebunden und mit R9 substituiert ist,
    R2 und R3 unabhängig Hydrido, C1-C9-Hydrocarbyl, Hydroxyl oder Amino sind, oder
    R2 und R3 zusammen mit dem abgebildeten Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 6-gliedrigen heterocylischen Ring bilden, in dem das Heteroatom Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ist, wobei das Heteroatom mit einem oder zwei Sauerstoff wahlweise substituiert ist, wenn es Schwefel ist, und wahlweise mit einem unter C1-C4-Hydrocarbyl, C3-C6-Cyclohydrocarbyl, C1-C4-Acyl und C1-C9-Hydrocarbylsulfonyl ausgewählten Substituenten substituiert ist, wenn es Stickstoff ist, und
    R4 ein Substituent ist, der eine Kettenlänge äquivalent zu einer Kohlenstoffkettenlänge von 3 bis 14 Kohlenstoffatomen hat, gemessen entlang der längsten linearen Atomkette von R4 und, wo nötig, den Gerüstatomen eines Ringes folgend, wobei die genannte längste Kette wahlweise andere Atome als Kohlenstoff enthält.
  • Verbindungen der Erfindung können zur Behandlung eines Wirtssäugers eingesetzt werden, der einen mit pathologischer Matrix-Metallprotease-Aktivität verbundenen Krankheitszustand hat. Diese Behandlung umfasst die Verabreichung einer zuvor beschriebenen Verbindung in einer enzymhemmenden wirksamen Menge an den Säugerwirt, der einen solchen Zustand hat. Wiederholte Verabreichungen werden besonders in Erwägung gezogen.
  • Unter den verschiedenen Nützlichkeiten und Vorteilen der vorliegenden Erfindung sind die Schaffung von Verbindungen und Zusammensetzungen, die als Hemmer der Matrix-Metallproteinase-Aktivität wirksam sind, und die Schaffung dieser Verbindungen und Zusammensetzungen, die zur Hemmung von Metallproteinasen wirksam sind, die bei Krankheiten und Störungen einschließlich des unkontrollierten Abbaus von Bindegewebe beteiligt sind.
  • Ein Nutzen dieser Erfindung ist insbesondere die Schaffung einer Verbindung und Zusammensetzung, die wirksam ist für die Hemmung von Metallproteinasen, insbesondere MMP-13 und/oder MMP-2, die mit pathologischen Zuständen verbunden sind, wie z. B. rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis, septischer Arthritis, Hornhaut-, Epidermis- oder Magenulzeration, Tumormetastasenbildung, Invasion, oder Angiogenese, Parodontose, Proteinurie, Alzheimer'sche Krankheit, Koronarthrombose und Knochenkrankheit.
  • Ein Vorteil der Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung dieser Zusammensetzungen. Ein anderer Nutzen ist die Schaffung einer Verbindung oder Zusammensetzung zur Behandlung eines pathologischen Zustands, der mit einer anormalen Matrix-Metallproteinase-Aktivität verbunden ist.
  • Ein anderer Vorteil der Erfindung ist die Schaffung von Verbindungen und Zusammensetzungen, die bei der Behandlung dieser pathologischen Zustände durch selektive Hemmung einer mit diesen Zuständen verbundenen Metallproteinase, wie MMP-13 und MMP-2, bei minimalen Nebenwirkungen durch Hemmung anderer Proteinasen, wie MMP-1, wirksam sind, deren Aktivität zur normalen Körperfunktion nötig oder erwünscht ist.
  • Weitere Nützlichkeiten und Vorteile der Erfindung werden für den Fachmann aus der folgenden Beschreibung offenkundig.
  • Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, dass gewisse zweiwertige Sulfonylaryl- oder -heteroarylhydroxamsäuren (Hydroxamate) u. a. zur Hemmung von Matrix-Metallproteinasen („MMPs") wirksam sind, die vermutlich mit unkontrolliertem oder in anderer Weise pathologischem Abbau von Bindegewebe verbunden sind. Insbesondere wurde gefunden, dass diese bestimmten zweiwertigen Sulfonylaryl- oder -heteroarylhydroxamsäureverbindungen zur Hemmung von Kollagenase III (MMP-13) und auch Gelatinase A (MMP-2) wirksam sind, die für Gewebe besonders schädlich sein können, wenn sie in anormalen Mengen oder Konzentrationen vorliegen oder erzeugt werden, und somit eine pathologische Aktivität zeigen.
  • Außerdem wurde entdeckt, dass viele dieser aromatischen Sulfonyl-alpha-cycloaminohydroxamsäuren bei der Hemmung von mit Krankheitszuständen einhergehenden MMPs wirksam sind, ohne dass andere Kollagenasen übermäßig gehemmt werden, die zur normalen Körperfunktion, wie etwa Gewebeumsatz und -Wiederherstellung, wesentlich sind. Insbesondere wurde gefunden, dass die besonders bevorzugten zweiwertigen Sulfonylaryl- oder -heteroarylhydroxamsäureverbindungen besonders wirksam sind bei der Hemmung von MMP-13 und/oder MMP-2, während Sie auf MMP-1 eine begrenzte oder minimale Wirkung haben. Dieser Punkt wird im Einzelnen nachfolgend diskutiert und wird weiter unten in der Hemmungstabelle (Tabelle 32) erläutert.
  • Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist gerichtet auf eine zweiwertige Sulfonylaryl- oder -heteroarylhydroxamsäureverbindung, die als ein Matrix-Metallproteaseenzym-Hemmer wirken kann. Diese Verbindung entspricht in der Struktur der Formel I
    Figure 00120001
    worin y, z, w, R1, R2, R3 und R4 wie oben definiert sind.
  • R1 kann somit ein Substituent mit einem fünf- oder sechsgliedrigen Cyclohydrocarbyl, Heterocylo-, Aryl- oder Heteroarylrest sein, der direkt an die abgebildete SO-2 Gruppe gebunden ist und zusammen mit R9 eine Länge äquivalent einer Länge hat, die größer als etwa die einer vollständig gestreckten Hexylgruppe und kleiner als etwa die einer vollständig gestreckten Eikosylgruppe ist, wobei R1 zusammen mit R4 ein dreidimensionales Volumen definiert, wenn es um eine Achse durch die an SO2 gebundene 1-Stellung und die 4-Stellung eines sechsgliedrigen Ringrestes oder durch die an SO2 gebundene 1-Stellung und die Mitte der 3,4-Bindung eines fünfgliedrigen Ringrestes rotiert, wobei die breiteste Dimension des Volumens in Richtung quer zu der Drehachse etwa die eines Furanylrings bis zu der von zwei Phenylringen ist.
  • Bei der obigen Strukturformel und anderen hier angegebenen Formeln ist eins von y und z eins und das andere ist null, so dass die Summe von y plus z eins ist . So ist die -CR2R3- oder die -CH2-Gruppe dieser Formel in jeder vorgesehenen Verbindung abwesend.
  • Die Ringstruktur W ist ein fünf- oder sechsgliedriger zweiwertiger aromatischer oder heteroaromatischer Ring, in dem die abgebildete -CR2R3- und -CH2-Gruppe an benachbarte Kohlenstoffatome des Aryl- oder Heteroarylrings gebunden sind. Infolgedessen sind die Hydroxamat-Carbonylgruppe und die an R1-gebundene Sulfonylgruppe in jeder vorgesehenen Verbindung durch drei Kohlenstoffatome getrennt.
  • In die Betrachtung einbezogene zweiwertige aromatische oder heteroaromatische Ringe sind 1,2-Phenylen-, 2,3-Pyridinylen-, 3,4-Pyridinylen-, 4,5-Pyridinylen-, 2,3-Pyrazinylen-, 4,5-Pyrimidinylen- und 5,6-Pyrimidinylen-Gruppen. 1,2-Phenylen ist ein besonders bevorzugter zweiwertiger aromatischer oder heteroaromatischer Ring und wird hier als W dargestellt.
  • Wie oben bemerkt, ist R1 ein fünf- oder sechsgliedriger Cyclohydrocarbyl-, Heterocyclo-, Aryl- oder Heteroarylrest, der direkt an die abgebildete SO2-Gruppe gebunden und durch R4 substituiert ist. Außerdem hat R1 vorzugsweise auch Erfordernisse in Bezug auf Länge, Breite und Substitution, die im Einzelnen unten diskutiert werden. Hier wird jedoch bemerkt, dass ein einringiger oder kondensierter Cyclohydrocarbyl-, Heterocyclo-, Aryl- oder Heteroarylrest selbst nicht lang genug ist, um der Längenanforderung zu entsprechen. Als solcher muss der Cyclohydrocarbyl-, Heterocyclo-, Aryl- oder Heteroarylrest selbst durch R9 substituiert sein.
  • Beispielhafte fünf- oder sechsgliedrige Cyclohydrocarbyl-, Heterocyclo-, Aryl- oder Heteroarylreste, die einen Teil eines R1-Substituenten bilden können und selbst, wie hier diskutiert, substituiert sind, umfassen Phenyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-Naphthyl, 2-Piperazinyl, 2- oder 5-Pyrimidinyl, 2- oder 3-Benzo(b)thienyl, 8-Purinyl, 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Pyrrolyl, 2-Imidazolyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 2- oder 3-Piperidinyl, 2- oder 3-Morpholinyl, 2- oder 3-Tetrahydropyranyl, 2-Imidazolidinyl oder 2- oder 3-Pyrazolidinyl. Ein Phenylrest wird besonders bevorzugt und dient hier zur bildlichen Darstellung.
  • Bei Prüfung entlang seiner längsten Kette von Atomen hat ein R1-Substituent einschließlich seines Substituenten R4 eine Gesamtlänge, die äquivalent einer Länge ist, die größer als die einer vollständig gestreckten gesättigten Kette von sechs Kohlenstoffatomen (einer Hexylgruppe), d. h, der Länge einer Heptylkette oder länger ist, und eine Länge, die kleiner als die einer vollständig gestreckten gesättigten Kette von 20 Kohlenstoffatomen (einer Eikosylgruppe) ist. Vorzugsweise hat diese Länge 8 bis 18 Kohlenstoffatome, obgleich viel mehr Atome in den Ringstrukturen oder Substituenten anwesend sein können. Diese Längenanforderung wird weiter unten diskutiert.
  • Allgemeiner betrachtet und abgesehen von spezifischen Molekülgruppen, auf denen es aufgebaut ist, hat R1 zusammen mit R9 die Länge einer Heptylgruppe oder eine größere. Außerdem hat R1 zusammen mit R4 auch eine Länge, die kleiner als die einer Eikosylgruppe ist. D. h., dass R1 zusammen mit R4 ein Substituent mit einer Länge ist, die größer als die einer vollständig gestreckten, gesättigten Kette mit sechs Kohlenstoffatomen und kürzer als die einer vollständig gestreckten gesättigten Kette mit 20 Kohlenstoffatomen ist, insbesondere eine Länge hat, die größer als die einer Octylgruppe und kleiner als die einer Palmitylgruppe ist. Die Radikalkettenlängen werden längs der längsten linearen Atomkette in dem Radikal, nötigenfalls den Gerüstatomen eines Ringes folgend gemessen. Jedes Atom in der Kette, z. B. Kohlenstoff, Sauerstoff oder Stickstoff, wird zur leichten Berechnung als Kohlenstoff angenommen.
  • Diese Längen können sofern nötig unter Benutzung veröffentlichter Bindungswinkel, Bindungslängen und Atomradien leicht bestimmt werden, um eine Kette zu entwerfen und auszumessen, oder auch durch Konstruktion eines Modells unter Benutzung handelsüblicher Bauteile, deren Bindungswinkel, -längen und Atomradien mit allgemein anerkannten veröffentlichten Werten in Übereinstimmung sind. Radikal(Substituenten)längen können auch etwas weniger genau bestimmt werden, indem man wie hier annimmt, dass alle Atome Bindungslängen des gesättigten Kohlenstoffs haben, ungesättigte und aromatische Bindungen die gleichen Längen wie gesättigte Bindungen haben und dass Bindungswinkel für ungesättigte Bindungen die gleichen sind wie die für gesättigte Bindungen, obgleich die oben erwähnten Bemessungsarten bevorzugt werden. Z. B. hat eine 4-Phenyl- oder 4-Pyridylgruppe eine Länge von 4 Kohlenstoffatomen wie eine Propoxygruppe, obgleich eine Biphenylgruppe unter Benutzung einer ins Auge gefassten Messart die Länge etwa einer Kette mit 8 Kohlenstoffatomen hat.
  • R1 zusammen mit R4 begrenzt ferner bei Drehung um eine Achse durch die SO2-gebundene 1-Stellung und die 4-Stellung eines 6-gliedrigen Ringrestes oder durch die SO2-gebundene 1-Stellung und die 3,4-Bindung eines 5-gliedrigen Ringrestes ein dreidimensionales Volumen, dessen breiteste Dimension quer zur Drehachse die Breite von etwa einem Furanylring bis etwa die Breite von zwei Phenylringen hat.
  • Ein kondensiertes Ringssystem, wie etwa ein Naphthyl- oder Purinylradikal, wird als ein 6- oder 5-gliedriger Ring angesehen, der an geeigneten Positionen substituiert ist, die von der SO2-Bindung ab nummeriert sind, die man wie oben diskutiert an der 1-Stellung annimmt. Somit ist ein 2-Naphthylsubstituent oder ein 8-Puranylsubstituent ein R1-Rest von passender Größe hinsichtlich der Breite, wenn man ihn nach dem obigen Kriterium der Rotationsbreite prüft. Andererseits ist eine 1-Napthylgruppe oder eine 7- oder 9-Purinylgruppe bei Rotation zu groß und ausgeschlossen.
  • Infolge dieser Längen- und Breitenerfordernisse sind R1-Substituenten (einschließlich R9), wie 4-(Phenyl)phenyl [Biphenyl], 4-(4'-Methoxyphenyl)phenyl, 4-(Phenoxy)phenyl, 4-(Thiophenyl)phenyl [4-(Phenylthio)phenyl], 4-(Phenylazo)phenyl, 4-(Phenylureido)phenyl, 4-(Anilino)phenyl, 4-(Nicotinamido)phenyl, 4-(Isonicotinamido)phenyl, 4-(Picolinamido)phenyl und 4-(Benzamido)phenyl unter besonders bevorzugten R1-Substituenten, wobei 4-(Phenoxy)phenyl und 4-(Thiophenyl)phenyl am meisten bevorzugt sind.
  • Ein SO2-gebundener Cylcohydrocarbyl-, Heterocyclo-, Aryl- oder Heteroarylrest ist ein 5- oder 6-gliedriger Einzelring, der selbst mit R4 substituiert ist. Das SO2-gebundene einringige Cyclohydrocarbyl-, Heterocyclo-, Aryl- oder Heteroarylradikal ist bei einem 6-gliedrigen Ring an seiner eigenen 4-Stellung und bei 5-gliedrigen Ring an seiner eigenen 3-Stellung R4-substituiert. Der Cyclohydrocarbyl-, Heterocyclo-, Aryl- oder Heteroarylrest, an den R4 gebunden ist, ist vorzugsweise eine Phenylgruppe, so dass R1 vorzugsweise PhR4 ist, worin R4 in der 4-Stellung an den SO2-gebundenen Phenyl(Ph)rest gebunden ist und R9 selbst wahlweise substituiert sein kann, wie nachfolgend diskutiert wird. Die Substitution in der 2-Stellung eines SO2-gebundenen Cyclohydrocarbyl-, Heterocyclo-, Aryl- oder Heteroarylrestes setzt anscheinend die Hemmpotenz gegen MMP-Enzyme stark herab und liegt bei der vorgesehenen Verbindung nicht vor.
  • R4 kann eine einringige Cyclohydrocarbyl-, Heterocyclo-, Aryl- oder Heteroarylgruppe oder ein anderer Substituent mit einer Kettenlänge von 3–14 Kohlenstoffatomen sein, etwa eine Hydrocarbyl- oder Hydrocarbyloxygruppe [z. B. C3-C14-Hydrocarbyl oder O-C2-C19-Hydrocarbyl], eine Phenylgruppe, eine Phenyoxygruppe [-OC6H5], eine Thiophenoxygruppe [Phenylsulfanyl; -SC6H5], eine Anilinogruppe [-NHC6H5], eine Phenylazogruppe [-N2C6H5], eine Phenylureidogruppe [Anilincarbonylamino; -NHC(O)NH-C6H5], eine Benzamidogruppe [-NHC(O)C6H5], eine Nicotinamidogruppe [3-NHC(0)C5H9N], eine Isonicotinamidogruppe [4-NHC(O)C5H9N] oder eine Picolinamidogruppe [2-NHC(0)C5H9N]. Wie zuvor bei der Diskussion von R1 erwähnt, sind die am meisten bevorzugten R9-Substituenten Phenoxy- und Thiophenoxygruppen, die vorzugsweise selbst nicht substituiert sind. Zusätzliche ins Auge gefasste R4-Sustituentengruppen sind eine Heterocyclo-, Heterocyclohydrocarbyl-, Arylhydrocarbyl-, Arylheterocyclohydrocarbyl-, Heteroarylhydrocarbyl-, Heteroarylheterocyclohydrocarbyl-, Arylhydrocarbyloxyhydrocarbyl-, Aryloxyhydrocarbyl-, Hydrocarbylhydrocarbyl-, Arylhydrocarbonylhydrocarbyl-, Arylcarbonylhydrocarbyl-, Arylazoaryl-, Arylhydrazinoaryl-, Hydrocarbylthiohydrocarbyl-, Hydrocarbylthioaryl-, Arylthiohydrocarbyl-, Heteroarylthiohydrocarbyl-, Hydrocarbylthioarylhydrocarbyl-, Arylhydrocarbylthiohydrocarbyl-, Arylhydrocarbylthioaryl-, Arylhydrocarbylamino-, Heteroarylhydrocarbylamino- oder eine Heteroarylthiogruppe.
  • R9 kann auch selbst mit einem oder mehreren Substituentenresten in der Meta- oder Parastellung oder beiden eines 6-gliedrigen Ringes mit einem Einzelatom oder einem Substituenten mit einer längsten Kette von bis zu 10 Atomen ausschließlich Wasserstoff substituiert sein. Beispielhafte Substituentenreste sind ein Halogen, eine Hydrocarbyl-, Hydrocarbyloxy-, Nitro-, Cyano-, Perfluorhydrocarbyl-, Trifluormethylhydrocarbyl-, Hydroxy-, Mercapto-, Hydroxycarbonyl-, Aryloxy-, Arylthio-, Arylamino-, Arylhydrocarbyl-, Aryl-, Heteroaryloxy-, Heteroarylthio-, Heteroarylamino-, Heteroarylhydrocarbyl-, Hydrocarbyloxycarbonylhydrocarbyl-, Heterocyclooxy-, Hydroxycarbonylhydrocarbyl-, Heterocyclothio-, Heterocycloamino-, Cyclohydrocarbyloxy-, Cyclohydrocarbylthio-, Cyclohydrocarbylamino-, Heteroarylhydrocarbyloxy-, Heteroarylhydrocarbylthio-, Heteroarylhydrocarbylamino-, Arylhydrocarbyloxy-, Arylhydrocarbylthio-, Arylhydrocarbylamino-, Heterocyclic-, Heteroaryl-, Hydroxycarbonyl-, Hydroxycarbyloxy-, Alkoxycarbonylalkoxy-, Hydrocarbyloyl-, Arylcarbonyl-, Arylhydrocarbyloyl-, Hydrocarboyloxy-, Arylhydrocarboyloxy-, Hydroxyhydrocarbyl-, Hydroxyhydrocarbyloxy-, Hydrocarbylthio-, Hydrocarbyloxyhydrocarbylthio-, Hydrocarbyloxycarbonyl-, Hydroxycarbonylhydrocarbyloxy-, Hydrocarbyloxycarbonylhydrocarbyl-, Hydrocarbylhydroxycarbonylhydrocarbylthio-, Hydrocarbyloxycarbonylhydrocarbyloxy-, Hydrocarbyloxycarbonylhydrocarbylthio-, Amino-, Hydrocarbylcarbonylamino-, Arylcarbonylamino-, Cyclohydrocarbylcarbonylamino-, Heterocyclohydrocarbylcarbonylamino-, Arylhydrocarbylcarbonylamino-, Heteroarylcarbonylamino-, Heteroarylhydrocarbylcarbonylamino-, Heterocyclohydrocarbyloxy-, Hydrocarbylsulfonylamino-, Arylsulfonylamino-, Arylhydrocarbylsulfonylamino-, Heteroarylsulfonylamino-, Heteroarylhydrocarbylsulfonylamino-, Cyclohydrocarbylsulfonylamino-, Heterocyclohydrocarbylsulfonylamino- und N-monosub stituierte oder N,N-disubstituierte Aminohydrocarbylgruppe, in denen der bzw. die Substituent(en) an dem Stickstoff aus der aus Hydrocarbyl, Aryl, Arylhydrocarbyl, Cyclohydrocarbyl, Arylhydrocarbyloxycarbonyl, Hydrocarbyloxycarbonyl und Hydrocarbyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind oder in der der Stickstoff und zwei an ihm hängende Substituenten eine 5- bis 8-gliedrige heterocyclische oder Heteroarylringgruppe bilden.
  • Anfangsstudien zeigen so, dass ein R1-Substituent extrem variiert werden kann, solange die hier diskutierten Vorschriften des SO2-gebundenen R1-Substituenten bezüglich der Anforderungen an die Länge, Substitution und Breite (Volumen bei der Drehung) erfüllt werden.
  • Ein besonders bevorzugter R4-Substituent der SO2gebundenen Ph-Gruppe ist eine einringige Aryl- oder Heteroaryl-, Phenoxy-, Thiophenoxy-, Phenylazo-, Phenylureido-, Nicotinamido-, Isonicotinamido-, Picolinamido-, Anilino oder Benzamidogruppe, die unsubstituiert ist oder bei einem 6-gliedrigen Ring in der Parastellung oder bei einem 5-gliedrigen Ring in der 3-Stellung selbst substituiert (wahlweise substituiert) ist. Hier können Einzelatome, wie Halogengruppen oder Substituenten eingesetzt werden, die ein Atom bis zu einer Kette von etwa 10 von Wasserstoff verschiedenen Atomen enthalten, wie C1-C10-Hydrocarbyl-, C1-C9-Hydrocarbyloxyoder Carboxyethylgruppen.
  • Beispielhafte, besonders bevorzugte PhR4-Substituenten (besonders bevorzugtes R1) sind Biphenyl, 4-Phenoxyphenyl, 4-Thiophenoxyphenyl, 4-Benzamidophenyl, 4-Phenylureido, 4-Anilinophenyl, 4-Nicotinamido, 4-Isonicotinamido und 4-Picolinamido. Beispielhafte, besonders bevorzugte R9-Gruppen enthalten einen 6-gliedrigen aromatischen Ring und umfassen eine Phenylgruppe, eine Phenoxygruppe, eine Thiophenoxygruppe, eine Phenylazogruppe, eine Phenylureidogruppe, eine Anilinogruppe, eine Nicotinamidogruppe, eine Isonicotinamidogruppe, eine Picolinamidogruppe und eine Benzamidogruppe.
  • In mehr spezifischer Weise hat eine besonders bevorzugte Sulfonylbutanhydroxamat-Verbindung einen R4-Substituenten, der eine Phenylgruppe, eine Phenoxygruppe, eine Thiopenoxygruppe, eine Phenylazogruppe, eine Phenylureidogruppe, eine Anilinogruppe, eine Nicotinamidogruppe, eine Isonicotinamidogruppe, eine Picolinamidogruppe oder eine Benzamidogruppe ist, die wahlweise in ihrer eigenen m- oder p-Stellung oder beiden selbst mit einer Gruppe substituiert ist, die ausgewählt ist unter einem Halogen, einer C1-C9-Hydrocarbyloxy(-O-C1-C9-Hydrocarbyl)gruppe, einer C1-C10-Hydrocarbylgruppe, einer Di-C1-C9-Hydrocarbylamino [-N(C1-C9-Hydrocarbyl) (C1-C9-Hydrocarbyl)] gruppe, einer Carboxyl-C1-C8-Hydrocarbyl (C1-C8-hydrocarbyl-CO2H)gruppe, einer C1-C9-Hydrocarbyloxycarbonyl-C1-C9-hydrocarbyl [C1-C4-Hydrocarbyl (CO) -O-C1-C9-Hydrocarbyl]gruppe, einer C1-C4-Hydrocarbyloxycarbonyl-C1-C4-hydrocarbyl [C1-C4-Hydrocarbyl (CO) -O-C1-C9-Hydrocarbyl]gruppe und einer C1-C8-Hydrocarbylcarboxamido [-NH(CO)-C1-C8hydrocarbyl)gruppe ausgewählt ist oder in der m- und p-Stellung durch zwei Methylgruppen oder eine C1-C2-Alkylendioxygruppe, wie eine Methylendioxygruppe, substituiert ist.
  • Soweit ein ins Auge gefasster SO2-gebundener Cyclohydrocarbyl-, Heterocyclo-, Aryl- oder Heteroarylrest vorzugsweise selbst mit einem 6-gliedrigen aromatischen Ring substituiert ist, werden hier zum leichteren Verständnis der Substituentenstellungen zwei Nomenklatursysteme zusammen benutzt. Das erste System benutzt Stellungszahlen für den an die SO2-Gruppe direkt gebundenen Ring, während das zweite Systems ortho, meta oder para für die Stellungen eines oder mehrer Substituenten eines 6-gliedrigen Ringes benutzt, der an einen SO2-gebundenen Cyclohydrocarbyl-, Heterocyclo, Aryloder Heteroarylrest gebunden ist. Wenn ein R4-Substituent von einem 6-gliedrigen Ring verschieden ist, werden Substituentenstellungen von der Stellung der Bindung an den aromatischen oder heteroaromatischen Ring ab beziffert. Eine formale chemische Nomenklatur dient zur Bezeichnung besonderer Verbindungen.
  • Somit ist die 1-Stellung eines oben diskutierten SO2-gebundenen Cyclohydrocarbyl-, Heterocyclo-, Aryl- oder Heteroarylrestes die, in der die SO2-Gruppe an den Ring gebunden ist. Bei den hier diskutierten 4- und 3-Stellungen der Ringe sind die Stellen der Substituentenbindung ab der SO2-Bindung beziffert im Vergleich zu den bei der Heteroaryl-Nomenklatur benutzten formalisierten Ringbezifferungsstellungen.
  • Figure 00210001
  • Bei bevorzugten Ausführungsformen
    entspricht eine vorgesehene Verbindung dem
    Aufbau der Formel IA, worin W, y, z, R2 und R3 wie oben definiert sind, Ph Phenyl ist, das in der 4-Stellung mit einem Substituenten R4 substituiert ist, der zuvor definiert ist.
  • R2- und R3-Substituenten werden unabhängig ausgewählt. Diese Gruppen können Hydrido, C1-C4-Hydrocarbyl, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Allyl, Propargyl, Butyl oder But-2-ynyl, Hydroxyl oder Amino sein.
  • R2 und R3 können ferner zusammen mit dem abgebildeten Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, in dem das Heteroatom Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ist. Dieses Heteroatom ist bei Schwefel wahlweise mit einem oder zwei Sauerstoff substituiert und bei Stickstoff wahlweise mit einer Gruppe (R5) substituiert, die ausgewählt ist unter C1-C4-Hydrocarbyl (wie oben), C3-C6-Cyclohydrocarbyl, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl, C1-C9-Acyl, wie Formyl, Acetyl, Aryloyl und Butyryl, sowie C1-C4-HydrocarbylsulfonyT, wie Methylsulfonyl oder Ethylsulfonyl. So können R2 und R3 zusammen eine 4-Tetrahydrothiopyranylgruppe, ihr entsprechendes Sulfoxid oder Sulfon, eine 4-Piperidinyl- oder eine 4-Tetrahydropyranylgruppe bilden. Bei Vorliegen der 4-Pyperidinylgruppe kann diese mit einem oben beschriebenen R5-Substituenten N-substituiert sein.
  • Die Länge eines an die SO3-Gruppe gebundenen R1-Substituenten (zusammen mit R4) spielt vermutlich eine Rolle bei der Gesamtaktivität einer ins Auge gefassten Hemmerverbindung gegen MMP-Enzyme allgemein. Eine Verbindung mit einem R1-Substituenten, der zusammen mit R9 in der Länge kürzer als eine Heptylgruppe ist, z. B. eine 4-Methoxyphenylgruppe (Verbindung des Beispiels 6) zeigt daher typischerweise mäßige bis schwache Hemmaktivität gegen alle MMP-Enzyme, während Verbindungen, deren R1-Substituenten (zusammen mit R9) eine Länge von etwa einer Heptylkette haben oder länger sind, z. B. einer 4-Phenoxyphenylgruppe (Verbindung des Beispiels 1), die eine Länge von etwa einer Kette mit neun Kohlenstoffatomen hat, typischerweise gute bis ausgezeichnete Wirksamkeiten gegen MMP-13 oder MMP-2 und auch Selektivität gegen MMP-1 zeigen. Exemplarische Daten sind weiter unten in Tabelle 32 angegeben, in der die Aktivitäten der obigen beiden Verbindungen verglichen werden können.
  • Die Daten der Tabelle 32 illustrieren auch, dass Verbindungen von anscheinend ähnlichem Aufbau nicht besonders wirksame Hemmer der Aktivität von MMP-13 sind. Diese Daten zeigen somit, dass der zuvor genannte Zwischenraum von 3 Kohlenstoffatomen zwischen dem Carbonyl des Hydroxamats und der Sulfonylgruppe einige kritische Bedeutung für diese Verbindungen hat und dass das dritte Kohlenstoffatom nicht durch ein Amido-Stickstoffatom ersetzt werden kann.
  • Im Hinblick auf die oben diskutierten Präferenzen stellen Verbindungen, die im Aufbau besonderen Formeln entsprechen, besonders bevorzugte Ausführungsformen dar.
  • Bei einer von diesen Ausführungsformen entspricht die ins Auge gefasste Verbindung im Aufbau der Formel II unten
    Figure 00230001
    worin W, R1, R2 und R3 wie oben definiert sind und R1 vorzugsweise PhR4 ist, wie ebenfalls oben definiert ist.
  • Bei einer anderen von diesen Ausführungsformen entspricht eine betrachtete Verbindung im Aufbau der Formel III unten
    Figure 00230002
    worin W, R1, R2 und R3 wie oben definiert sind und R1 vorzugsweise PhR4 ist, wie ebenfalls oben definiert ist.
  • Unter Berücksichtigung der oben angegeben Präferenz, dass W ein 1,2-Phenylenrest und R1 PhR4 ist, entsprechen besonders bevorzugte Verbindungen der Formeln II und III im Aufbau den Formeln IIA und IIIA
    Figure 00240001
    worin die obigen Definitionen für R2, R3 und PhR4 ebenfalls zutreffen.
  • In noch einer anderen Gruppe bevorzugter Verbindungen bilden R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 4-Pyperidinyl- oder Tetrahydropyranylgruppe, in der der Stickstoff der 4-Pyperidinylgruppe wahlweise mit einer Gruppe R5 substituiert ist, die aus der aus einer C1-C4-Hydrocarbyl-, C3-C6-Cyclohydrocarbyl-, C1-C9-Acyl- und C1-C4-Hydrocarbylsulfonylgruppe bestehenden Gruppe ausgewählt ist. Diese bevorzugten Verbindungen entsprechen im Aufbau den Formeln V bzw. IV
    Figure 00240002
    worin R1 wie oben definiert ist und vorzugsweise PhR4 ist, wie ebenfalls oben definiert ist.
  • Wiederum unter Berücksichtigung der oben angegebenen Präferenz, das W ein 1,2-Phenylenrest und R1 PhR4 ist, entsprechen besonders bevorzugte Verbindungen der Formeln IV und V im Aufbau den Formeln IVA und VA unten, bei denen die obigen Definitionen für R5 und PhR4 ebenfalls zutreffen.
  • Figure 00250001
  • Das Wort „Hydrocarbyl" wird hier als eine Kurzbezeichnung benutzt, um gerad- und verzweigtkettige aliphatische und alicyclische Gruppen oder Reste zu umfassen, die nur Kohlenstoff und Wasserstoff enthalten. So werden damit Alkyl-, Alkenyl- und Alkynylgruppen erfasst, während aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Phenyl- und Naphthylgruppen, die genau genommen auch Hydrocarbylgruppen sind, hier als Arylgruppen oder -reste bezeichnet werden, wie nachfolgend diskutiert wird. Wenn eine spezifische Gruppe eines aliphatischen Hydrocarbylsubstituenten gemeint ist, wird diese Gruppe bezeichnet, z. B. C1-C9-Alkyl, Methyl oder Dodecenyl. Exemplarische Hydrocarbylgruppen enthalten eine Kette aus 1 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise eine solche bis etwa 10 Kohlenstoffatomen.
  • Eine besonders bevorzugte Hydrocarbylgruppe ist eine Alkylgruppe. Demzufolge kann ein generalisierter, jedoch mehr bevorzugter Substituent dadurch bezeichnet werden, dass man in einer der hier aufgezählten Substituentengruppen den Descriptor „Hydrocarbyl" durch „Alkyl" ersetzt.
  • Beispiele von Alkylresten umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Iso-amyl, Hexyl, Octyl und dergleichen. Beispiele geeigneter Alkenylreste sind Ethenyl (Vinyl), 2-Propenyl, 3-Propenyl, 1,4-Pentadienyl, 1,4,-Butadienyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, Decenyl und dergleichen. Beispiele von Alkynylresten sind Ethynyl, 2-Propynyl, 3- Propynyl, Decynyl, 1-Butynyl, 2-Butynyl, 3-Butynyl und dergleichen.
  • Die übliche chemische Nachsilbennomenklatur wird bei Benutzung des Wortes „Hydrocarbyl" befolgt mit der Ausnahme, dass die übliche Praxis der Entfernung der Endung „yl" und Anfügung einer geeigneten Nachsilbe wegen der möglichen Ähnlichkeit des resultierenden Namen für einen oder mehrere Substituenten nicht immer befolgt wird. So wird ein Hydrocarbylether einer „Hydrocarbyloxy"-Gruppe anstatt einer „Hydrocarboxy"-Gruppe zugeordnet, wie es möglicherweise passender wäre, wenn man den üblichen Regeln der chemischen Nomenklatur folgte. Andererseits wird eine Hydrocarbylgruppe mit einer -C(O)O-Funktionalität als eine Hydrocarboylgruppe bezeichnet, da bei Benutzung dieser Endung keine Zweideutigkeit besteht. Wie der Fachmann versteht, soll ein Substituent, der wie eine C1-Alkenylgruppe nicht existieren kann, durch das Wort „Hydrocarbyl" nicht umfasst werden.
  • Die Bezeichnung „Carbonyl" bedeutet alleine oder in Verbindung eine -C(=O)-Gruppe, worin die restlichen zwei Bindungen (Valenzen) unabhängig substituiert sind. Die Bezeichnung „Thiol" oder „Sulfhydryl" bedeutet alleine oder in der Verbindung eine -SH-Gruppe. Die Bezeichnung „Thio" oder „Thia" bedeutet alleine oder in Verbindung eine Thioethergruppe, d. h. eine Ethergruppe, in der der Ethersauerstoff durch ein Schwefelatom ersetzt ist.
  • Die Bezeichnung „Amino" bedeutet alleine oder in Kombination eine Amin- oder -NH2-Gruppe, während die Bezeichnung „monosubstituiertes Amino" alleine oder in Kombination eine substituierte Amingruppe -N(H)(Substituent) bedeutet, worin zwei Wasserstoffatome der Amingruppe durch unabhängig ausgewählte Substituentengruppen ersetzt sind. Amine, Aminogruppen und Amide sind Klassen, die als primär (I0), sekundär (II0) oder tertiär (III0) oder unsubstituiert, monosubstituiert oder disubstituiert bezeichnet werden können, je nach dem Grad der Substitution des Aminostickstoffs. Quaternäres Amin (IV0) bedeutet einen Stickstoff mit vier Substituenten (-(N+(Substituent)4), das positiv geladen ist und von einem Gegenion begleitet ist, oder N-Oxid bedeutet, daß ein Substituent Sauerstoff ist und die Gruppe als (-N+(Substituent)3-O–) dargestellt wird, d. h. die Ladungen sind intern kompensiert.
  • Die Bezeichnung „Cyano" bedeutet alleine oder in Kombination eine -C-Dreifachbindung-N-Gruppe -CN. Die Bezeichnung „Azido" bedeutet alleine oder in Kombination ein -N-Doppelbindung-N-Doppelbindung-N- (-N=N=N-).
  • Die Bezeichnung „Hydroxyl" bedeutet alleine oder in Kombination eine -OH-Gruppe. Die Bezeichnung „Nitro" bedeutet alleine oder in Kombination eine -NO2-Gruppe.
  • Die Bezeichnung „Azo" bedeutet alleine oder in Kombination eine -N=N-Gruppe, worin die Bindungen in den Endstellungen unabhängig substituiert sind. Die Bezeichnung „Hydrazino" bedeutet alleine oder in Kombination eine -NH-NH-Gruppe, worin die restlichen zwei Bindungen (Wertigkeiten) unabhängig substituiert sind. Die Wasserstoffatome der Hydrazinogruppe können unabhängig durch Substituenten ersetzt sein, und die Stickstoffatome können Säureadditionssalze bilden oder quaterniert sein.
  • Die Bezeichnung „Sulfonyl" bedeutet alleine oder in Kombination eine -S(O)2-Gruppe, worin die restlichen zwei Bindungen (Wertigkeiten) unabhängig substituiert sein können. Die Bezeichnung „Sulfoxido" bedeutet alleine oder in Kombination eine -S(=O)1-Gruppe, worin die restlichen zwei Bindungen (Wertigkeiten) unabhängig substituiert sein können. Die Bezeichnung „Sulfonylamid" bedeutet alleine oder in Kombination eine -S(=O)2-N=-Gruppe, worin die restlichen drei Bindungen (Wertigkeiten) unabhängig substituiert sind. Die Bezeichnung „Sulfinamido" bedeutet alleine oder in Kombination eine -S(=0)1N=-Gruppe, worin die restlichen drei Bindungen (Wertigkeiten) unabhängig substituiert sind. Die Bezeichnung „Sulfenamid" bedeutet alleine oder in Kombination eine -S-N=-Gruppe, worin die restlichen drei Bindungen (Wertigkeiten) unabhängig substituiert sind.
  • Die Bezeichnung „Hydrocarbyloxy" bedeutet alleine oder in Kombination einen Hydrocarbyletherrest, in dem die Bezeichnung Hydrocarbyl wie oben definiert ist. Beispiele geeigneter Hydrocarbyletherreste sind Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, Allyloxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec.-Butoxy, tert.-Butoxy und dergleichen. Die Bezeichnung „Cyclohydrocarbyl" bedeutet alleine oder in Kombination einen Hydrocarbylrest, der 3 bis etwa 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise etwa 3 bis etwa 6 Kohlenstoffatome enthält und zyklisch ist. Die Bezeichnung „Cyclohydrocarbylhydrocarbyl" bedeutet einen Hydrocarbylrest wie oben definiert, der durch ein Cyclohydrocarbyl, ebenfalls wie oben definiert, substituiert ist. Beispiele solcher Cyclohydrocarbylreste sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cyclooctynyl.
  • Die Bezeichnung „Aryl" bedeutet alleine oder in Kombination einen Phenyl- oder Naphthylrest, der wahlweise einen oder mehrere Substituenten trägt, die unter Hydrocarbyl, Hydrocarbyloxy, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro und dergleichen ausgewählt sind, wie Phenyl, p-Tolyl, 4-Methoxyphenyl, 4-(tert-Butoxy)phenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl und 4-Hydroxyphenyl. Die Bezeichnung „Arylhydrocarbyl" bedeutet alleine oder in Kombination einen Hydrocarbylrest wie oben definiert, in dem ein Wasserstoffatom durch einen Arylrest wie oben definiert ersetzt ist, wie etwa Benzyl und 2-Phenylethyl. Die Bezeichnung „Arylhydrocarbyloxycarbonyl" bedeutet alleine oder in Kombination einen Rest der Formel -C(O)-O-Arylhydrocarbyl, in dem die Bezeichnung „Arylhydrocarbyl" die oben angegebene Bedeutung hat. Ein Beispiel eines Arylhydrocarbyloxicarbonylrestes ist Benzyloxycarbonyl. Die Bezeichnung „Aryloxy" bedeutet einen Rest der Formel Aryl-O-, in dem die Bezeichnung Aryl die oben angegebene Bedeutung hat. Die Bezeichnung „aromatischer Ring" in Kombinationen, wie substituierter aromatischer-Ring-Sulfonamid, substituierter aromatischer-Ring-Sulfinamid oder substituierter aromatischer-Ring-Sulfenamid bedeutet Aryl oder Heteroaryl gemäß obiger Definition.
  • Die Bezeichnungen „Hydrocarbyloyl" oder „Hydrocarbylcarbonyl" bedeuten alleine oder in Kombination einen Acylrest, der sich von einer Hydrocarbylcarbonsäure ableitet; Beispiele davon sind Acetyl, Propionyl, Acryloyl, Butyryl, Valeryl, 4-Methylvaleryl und dergleichen. Die Bezeichnung „Cyclohydrocarbylcarbonyl" bedeutet eine Acylgruppe, die sich von einer monocyclischen oder mit Brücke versehenen Cyclohydrocarbylcarbonsäure ableitet, wie Cyclopropancarbonyl, Cyclohexencarbonyl und Adamantancarbonyl, oder von einer benzkondensierten monocyclischen Cyclohydrocarbylcarbonsäure, die wahlweise substituiert ist beispielsweise durch eine Hydrocarbyloylaminogruppe, wie 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthoyl und 2-Acetamido-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthoyl. Die Bezeichnungen „Arylhydrocarbyloyl" oder „Arylhydrocarbylcarbonyl" bedeuten eine Acylrest, der sich von einer Aryl-substituierten Hydrocarbylcarbonsäure ableitet, wie etwa Phenylacetyl, 3-Phenylpropenyl (Cinnamoyl), 4-Phenylbutyryl, (2-Naphthyl)acetyl, 4-Chlorhydrocinnamoyl, 4-Aminocinnamoyl und 4-Methoxycinnamoyl.
  • Die Bezeichnungen „Aroyl" oder „Arylcarbonyl" bedeuten einen Acylrest, der sich von einer aromatischen Carbonsäure ableitet. Beispiele solcher Reste sind aromatische Carbonsäuren, eine wahlweise substituierte Benzoe- oder Naphthalinsäure, wie Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Carboxybenzoyl, 4-(Benzyloxycarbonyl)benzoyl, 2-Naphthoyl-, 6-Carboxy-2-naphthoyl, 6-(Benzyloxycarbonyl)-2-naphthoyl, 3-Benzyloxy-2-naphthoyl, 3-Hydroxy-2-naphthoyl und 3-(Benzyloxyformamido)-2-naphthoyl.
  • Der Heterocyclyl (Heterocyclo) oder Heterocyclohydrocarbylteil einer Heterocyclylcarbonyl-, Heterocyclyloxycarbonyl-, Heterocyclylhydrocarbyloxycarbonyl- oder Heterocyclohydrocarbylgruppe oder dergleichen ist ein gesättigter oder teilweise ungesättigter monocyclischer, bicyclischer oder tricyclischer Heterocyclus, der 1 bis 4 unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählte Heteroatome enthält und wahlweise an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen durch ein Halogen, eine Alkyl-, Alkoxy-, Oxogruppe und dergleichen und/oder an einem sekundären Stickstoffatom (d. h. -NH) durch ein Hydrocarbyl, Arylhydrocarbyloxycarbonyl, Hydrocarbyloyl, Aryl oder Arylhydrocarbyl oder an einem tertiären Stickstoffatom (d. h. =N-) durch Oxido substituiert ist und an ein Kohlenstoffatom gebunden ist. Das tertiäre Stickstoffatom mit drei Substituenten kann auch eine N-Oxid-Gruppe [=N(O)-] bilden. Beispiele solcher Heterocyclylgruppen sind Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl und Thiamorpholinyl.
  • Der Heteroarylteil einer Heteroaroyl-, Heteroaryloxycarbonyl- oder Heteroarylhydrocarbyloyl(Heteroarylhydrocarbylcarbonyl)gruppe oder dergleichen ist ein aromatischer monocyclischer, bicyclischer oder tricyclischer Heterocyclus, der die Heteroatome enthält und wahlweise substituiert ist, wie oben mit Bezug auf die Definition von „Heterocyclyl" definiert ist. Eine „Heteroaryl"-Gruppe ist ein aromatischer,heterocyclischer Ringsubstituent, der in dem Ring 1, 2, 3 oder 4 von Kohlenstoff verschiedene Atome enthalten kann. Diese Heteroatome können Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff sein. Eine Heteroarylgruppe kann einen einzigen 5- oder 6-gliedrigen Ring oder ein kondensiertes Ringsystem enthalten, das zwei 6-gliedrige Ringe oder einen 5- und einen 6-gliedrigen Ring enthält. Beispielhafte Heteroarylgruppen sind 6-gliedrige Ringsubstituenten, wie Pyridyl, Pyrazyl, Pyrimidinyl und Pyridazinyl; 5-gliedrige Ringsubstituenten, wie 1,3,5-, 1,2,4- oder 1,2,3-Triazinyl, Imidazoyl, Furanyl, Thiophenyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- oder 1,3,4-Oxadiazolyl und Isothiazolylgruppen; 6/5-gliedrige kondensierte Ringsubstituenten, wie Benzothiofuranyl-, Isobenzothiofuranyl-, Benzisoxazolyl-, Benzoxazolyl-, Purinyl- und Anthranilylgruppen; und 6/6-gliedrige kondensierte Ringe, wie 1,2-, 1,4-, 2,3- und 2,1-Benzopyranyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Cinnolinyl-, Chinazolinyl- und 1,4-Benzoxazinylgruppen.
  • Die Bezeichnung „Cyclohydrocarbylhydrocarbyloxycarbonyl" bedeutet eine Acylgruppe, die sich von einer Cyclohydrocarbylhydrocarbyloxycarbonsäure der Formel Cyclohydrocarbylhydrocarby-O-OOOH ableitet, worin Cyclohydrocarbylhydrocarbyl die oben angegebene Bedeutung hat. Die Bezeichnung „Aryloxyhydrocarbyloyl" bedeutet einen Acylrest der Formel Aryl-O-Hydrocarbyloyl, worin Aryl und Hydrocarbyloyl die oben angegebene Bedeutung haben. Die Bezeichnung „Heterocyclyloxycarbonyl" bedeutet eine Acylgruppe, die sich von Heterocyclyl-O-COOH ableitet, worin Heterocyclyl wie oben definiert ist. Die Bezeichnung „Heterocyclylhydrocarbyloyl" ist ein Acylrest, der sich von einer Heterocyclyl-substituierten Hydrocarbylcarbonsäure ableitet, worin Heterocyclyl die oben angegebene Bedeutung hat. Die Bezeichnung „Heterocyclylhydrocarbyloxycarbonyl" bedeutet einen Acylrest, der sich von einer Heterocyclylsubstituierten Hydrocarbyl-O-COOH ableitet, worin Heterocyclyl die oben angegebene Bedeutung hat. Die Bezeichnung „Heteroaryloxycarbonyl" bedeutet eine Acylrest, der sich von einer Carbonsäure ableitet, die durch Heteroaryl-O-COOH dargestellt wird, wobei Heteroaryl die oben angegebene Bedeutung hat.
  • Die Bezeichnung „Aminocarbonyl" bedeutet alleine oder in Kombination eine Amino-substituierte Carbonyl(Carbamoyl)gruppe, die sich von einer Aminosubstituierten Carbonsäure ableitet, wobei die Aminogruppe eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe sein kann, die Substituenten enthält, welche unter Wasserstoff, Hydrocarbyl, Aryl, Aralkyl, Cyclohydrocarbyl, Cyclohydrocarbylhydrocarbylresten und dergleichen ausgewählt sind. Die Bezeichnung „Aminohydrocarbyloyl" bedeutet eine Acylgruppe, die sich von einer Aminosubstituierten Hydrocarbylcarbonsäure ableitet, worin die Aminogruppe eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe sein kann, die unter Wasserstoff, Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cyclohydrocarbyl-, Cyclohydrocarbylhydrocarbylresten und dergleichen unabhängig ausgewählte Substituenten enthält.
  • Die Bezeichnung „Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Die Bezeichnung „Halohydrocarbyl" bedeutet einen Hydrocarbylrest mit der oben definierten Bedeutung, in dem ein oder mehrere Wasserstoffatome durch ein Halogen ersetzt sind. Beispiele solcher Halohydrocarbylreste sind Chlormethyl, 1-Bromethyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 1,1,1-Trifluorethyl und dergleichen. Die Bezeichnung „Perfluorhydrocarbyl" bedeutet eine Hydrocarbylgruppe, in der jeder Wasserstoff durch ein Fluoratom ersetzt wurde. Beispiele solcher Perfluorhydrocarbylgruppen neben dem obigen Trifluormethyl sind Perfluorbutyl, Perfluorisopropyl, Perfluordodecyl und Perfluordecyl.
  • Die folgenden Tabellen 1 bis 31 zeigen mehrere betrachtete zweiwertige Sulfonyl-Aryl- oder -heteroarylhydroxamsäure-Verbindungen als Strukturformeln, die Substituentengruppen illustrierten. Jede Gruppe von Verbindungen ist durch eine Gattungsformel erläutert mit anschließend einer Reihe bevorzugter Gruppen, die verschiedene Substituenten bilden, die in der in der Gattungsstruktur klar angegebenen Stellung hängen können. Die Substituentensymbole, z. B. R1, R2, X sind in jeder Tabelle angegeben. Bei diesen Substituenten sind eine oder zwei Bindungen (gerade Linien) angegeben, um die betreffenden Bindungsstellen in der dargestellten Verbindung anzuzeigen. Dieses System ist in der chemischen Kommunikationstechnik gut bekannt und wird in wissenschaftlichen Aufsätzen und Darstellungen weithin benutzt.
  • Figure 00340001
  • Figure 00350001
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  • Behandlung
  • Eine erfindungsgemäße Verbindung kann zur Behandlung eines Wirtssäugers in einem Zustand einhergehend mit pathologischer Matrix-Metallproteaseaktivität eingesetzt werden. Diese Behandlung umfasst die Verabreichung einer zuvor beschriebenen Verbindung in einer wirksamen, MMP-Enzym hemmenden Menge an einen Säugerwirt, der in einem solchen Zustand ist. Eine mehrfach wiederholte Verabreichung wird besonders in Erwägung gezogen.
  • Eine vorgesehene Verbindung kann zur Behandlung eines Wirtssäugers dienen, wie einer Maus, Ratte, Kaninchen, Hund, Pferd, Primat, etwa einem Affen, Schimpansen oder Menschen, der einen Zustand hat, der von pathologischer Matrix-Metallprotease-Aktivität begleitet ist.
  • Eine in Erwägung gezogene Verbindung kann ebenso bei der Behandlung eines Krankheitszustands eingesetzt werden, der durch die Aktivität von Metallproteasen, wie etwa TNFα-Konvertase, herbeigeführt werden kann. Beispielhaft für solche Krankheitszustände sind die Schock- und Sepsisreaktionen in der akuten Phase, Koagulationsreaktionen, Blutungen, Herz-Kreislauf-Effekte, Fieber und Entzündung, Appetitlosigkeit und Kräfteverfall.
  • Bei der Behandlung eines Krankheitszustands, der von pathologischer Aktivität der Matrix-Metallproteinase begleitet ist, kann eine vorgesehene MMP-Hemmer-Verbindung, wo geeignet, in Form eines Aminsalzes eingesetzt werden, das sich von einer anorganischen oder organischen Säure ableitet. Exemplarische Säuresalze umfassen, sind aber nicht beschränkt auf die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Citrat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bisulfat, Butyrat, Camphorat, Camphersulfonat, Digluconat, Cyclopentanpropionat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Gucoheptanoat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Fumarat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactat, Maleat, Methansulfonat, Nicotinat, 2-Naphthalinsulfonat, Oxalate, Palmoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Picrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat, Mesylat und Undecanoat.
  • Es kann auch eine basische stickstoffhaltige Gruppe mit solchen Agenzien quaterniert werden, wie niedere Alkyl(C1-C6)halogenide, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchlorid, -bromide und -jodide; Dialkylsulfate, wie Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl- und Diamysulfate, langkettige (C8-C20)Halogenide, wie Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Dodecylchloride, -bromide und -jodide; Aralkylhalogenide, wie Benzyl- und Phenethylbromide, und andere, um eine erhöhte Wasserlöslichkeit zu schaffen. Wasser- oder öllösliche oder dispergierbare Produkte werden dadurch wunschgemäß erhalten. Die Salze werden gebildet durch Vereinigung der basischen Verbindungen mit der gewünschten Säure.
  • Andere, bei dieser Erfindung einsetzbare Verbindungen, die Säuren sind, können ebenfalls Salze bilden. Beispiele umfassen Salze mit Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, wie Natrium, Kalium, Kalzium oder Magnesium, oder mit organischen Basen oder basischen quaternären Ammoniumsalzen.
  • In einigen Fällen können die Salze auch als ein Hilfsmittel bei der Isolierung, Reinigung oder Trennung der Verbindungen dieser Erfindung benutzt werden.
  • Die einem Wirtssäuger in einer einzigen Dosis oder in geteilten Dosen einer MMP-Enzym hemmenden, wirksamen Menge verabreichte tägliche Gesamtdosis kann täglich Mengen von beispielsweise etwa 0,001 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise etwa 0,001 bis etwa 30 mg/kg Körpergewicht und insbesondere etwa 0,01 bis etwa 10 mg betragen. Zusammensetzungen der Dosierungseinheit können diese Mengen oder Bruchteile davon enthalten, um die Tagesdosis zu bilden. Eine geeignete Dosis kann in mehrfachen Unterdosen je Tag verabreicht werden. Mehrfache Dosen je Tag können auch die tägliche Gesamtdosis erhöhen, sollte eine solche Dosierung durch die das Arzneimittel verschreibende Person gewünscht werden.
  • Die Dosierungsart zur Behandlung eines Krankheitszustandes mit einer Verbindung und/oder Zusammensetzung der Erfindung wird nach verschiedenen Faktoren ausgewählt, darunter Art, Alter, Gewicht, Geschlecht, Diät und medizinischer Zustand des Patienten, die Schwere der Erkrankung, der Weg der Verabreichung, pharmakologische Erwägungen, wie die Aktivität, Wirksamkeit, pharmakokinetische und toxikologische Profile der speziellen eingesetzten Verbindung, ob ein Arzneimittelzuführungssystem benutzt wird und ob die Verbindung als Teil einer Arzneimittelkombination verabreicht wird. So kann das tatsächlich angewandte Dosierungsregime stark variieren und daher von dem oben angegebenen bevorzugten Dosierungsregime abweichen.
  • Eine bei der vorliegenden Erfindung brauchbare Verbindung kann als pharmazeutische Zusammensetzung formuliert sein. Eine solche Zusammensetzung kann dann oral, parenteral, durch Inhalationssprüh, rektal oder örtlich in Dosierungseinheitsformulierungen verabreicht werden, die nach Wunsch herkömmliche ungiftige pharmazeutisch zulässige Träger, Zusatz- und Begleitstoffe enthalten. Die örtliche Verabreichung kann auch den Einsatz von transdermaler Verabreichung, wie transdermale Plaster oder Iontophorese-Geräte umfassen. Die hier benutzte Bezeichnung parenteral umfasst subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre und intrasternale Injektion oder Infusionsmethoden. Die Formulierung von Arzneimitteln ist z. B. diskutiert in Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania; 1975 und Liberman, H. A. und Lachman, L., Hrsg., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980.
  • Injizierbare Präparate, z. B. sterile injizierbare wässrige oder ölige Suspensionen können nach bekannter Art unter Benutzung geeigneter Dispergier- oder Netzmittel und Suspendiermittel formuliert werden. Das sterile injizierbare Präparat kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen, parenteral verträglichen Verdünnungs- oder Lösungsmittel sein, z. B. als Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den zulässigen Trägern und Lösungsmitteln, die benutzt werden können, sind Wasser, Ringersche Lösung und isotonische Natriumchloridlösung.
  • Ferner werden sterile fixierte Öle in herkömmlicher Weise als Lösungs- oder Suspendierungsmittel benutzt. Zu diesem Zweck können irgendwelche nicht reizende, fixierte Öle einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride benutzt werden. Ferner finden Fettsäuren, wie Ölsäure, bei der Herstellung von Injektionsmitteln Verwendung. Dimethylacetamid, oberflächenaktive Mittel einschließlich ionischer und nicht-ionischer Tenside, Polyethylenglykole können verwendet werden. Gemische aus Lösungsmitteln und Benetzungsmitteln, wie den oben diskutierten, sind ebenfalls brauchbar.
  • Zäpfchen zur rektalen Verabreichung des Arzneimittels können dadurch hergestellt werden, dass man das Arzneimittel mit einem geeigneten, nicht reizenden Salbengrundstoff mischt, wie etwa Kakaobutter, synthetischen Mono-, Di- oder Triglyceriden, Fettsäuren und Polyethylenglykolen, die bei gewöhnlichen Temperaturen fest, aber bei der Rektaltemperatur flüssig sind und daher im Darm schmelzen und das Arzneimittel frei geben.
  • Feste Dosierungsformen zur oralen Verabreichung umfassen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Körner. Bei diesen festen Dosierungsformen sind die Verbindungen der Erfindung gewöhnlich mit einem oder mehreren, für den angegebenen Verabreichungsweg geeigneten Zusatzstoffen kombiniert. Bei Verabreichung per os können die Verbindungen mit Lactose, Sucrose, Stärkepulver, Zelluloseester von Alkansäuren, Zellulosealkylestern, Talkum, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Magnesiumoxid, Natrium- und Kalziumsalzen der Phosphor- und Schwefelsäure, Gelatine, Akaziengummi, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon und/oder Polyvinylalkohol gemischt und dann zur zweckmäßigen Verabreichung tablettiert oder eingekapselt werden. Diese Kapseln oder Tabletten können eine Formulierung mit kontrollierter Freigabe enthalten, wie sie in einer Dispersion der aktiven Verbindung in Hydroxypropylmethylcellulose vorgesehen sein kann. Bei Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierungsformen auch Pufferungsmittel enthalten, wie Natriumcitrat, Magnesium- oder Kalziumcarbonat oder -bicarbonat. Tabletten und Pillen können ferner mit Schutzhüllen hergestellt werden.
  • Formulierungen für die parenterale Verabreichung können zu therapeutischen Zwecken in der Form von wässrigen oder nicht-wässrigen isotonischen sterilen Injektionslösungen oder -suspensionen sein. Diese Lösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern oder Körnern hergestellt werden, die ein oder mehrere der Träger oder Verdünnungsmittel enthalten, die für den Einsatz in den Formulierungen für die orale Verabreichung erwähnt wurden. Die Verbindungen können in Wasser, Polyethylenglykol, Propylenglykol, Ethanol, Maisöl, Baumwollsaatöl, Erdnussöl, Sesamöl, Benzylalkohol, Natriumchlorid und/oder verschiedenen Puffern gelöst werden. Andere Zusatzmittel und Verabreichungsarten sind in der pharmazeutischen Wissenschaft gut und weithin bekannt.
  • Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung können pharmazeutisch zulässige Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere umfassen, die üblicherweise in der Technik benutzte inerte Verdünnungsmittel enthalten, wie Wasser. Diese Zusammensetzungen können auch Zusatzstoffe, wie Netzmittel, Emulgierungsmittel und Suspendierungsmittel sowie Süßungs-; Geschmacks- und Duftstoffe enthalten.
  • Die Menge des aktiven Bestandteils, die mit den Trägermaterialien zur Bildung einer einzelnen Dosierungsform kombiniert werden kann, variiert in Abhängigkeit von dem behandelten Säugerwirt und der besonderen Verabreichungsart.
  • Herstellung nützlicher Verbindungen
  • In den folgenden Diskussionen und Aufstellungen sind Verfahrensweisen exemplarischer, chemischer Umsetzungen vorgesehen, die zur Herstellung von Verbindungen der Erfindung nützlich sein können. Diese Synthesen können wie alle hier diskutierten Reaktionen gewünschtenfalls unter einer trockenen inerten Atmosphäre, wie Stickstoff oder Argon, durchgeführt werden. Ausgewählte, den Fachleuten bekannte Reaktionen können unter einer trockenen Atmosphäre, wie trockener Luft, durchgeführt werden, während andere synthetische Stufen, z. B. wässrige Hydrolysen von Säure- oder Basenestern oder Amiden, unter Laborluft durchgeführt werden können.
  • Aryl- und Heteroarylarylverbindungen der Erfindung, wie sie oben durch W definiert sind, lassen sich in ähnlicher Weise herstellen, wie es den Fachleuten bekannt ist. Es ist zu bemerken, dass sich die Diskussion unten auf beide aromatische Systeme bezieht, d. h. Heteroaromaten und Kohlenstoffaromaten, obgleich nur eins besonders erwähnt sein kann.
  • Im Allgemeinen kann die Wahl der Ausgangsmaterialien und Reaktionsbedingungen variieren, wie dem Fachmann bekannt ist. Gewöhnlich bedeutet ein einzelner Satz von Bedingungen keine Beschränkung, da Variationen durch den Fachmann je nach Erfordernis und Auswahl möglich sind. Die Bedingungen können auch wunschgemäß ausgewählt werden, um spezifischen Zwecken gerecht zu werden, wie Herstellungen in kleinem oder großem Maßstab. In jedem Falle wird der Einsatz von weniger sicheren oder weniger umweltschonenden Materialien oder Reagenzien gewöhnlich minimiert. Beispiele solcher weniger erwünschten Materialien sind Diazomethan, Diethylester, Schwermetallsalze, Dimethylsulfid, einige halogenierte Lösungsmittel und Benzol. Ferner können viele Ausgangsmaterialien aus handelsüblichen Quellen aus Katalogen oder in anderer Weise erhalten werden.
  • Eine aromatische Verbindung dieser Erfindung, bei der y gleich 1 ist, kann gemäß Darstellung in dem Schema 1 unten durch Umsetzung einer Carbonylgruppe hergestellt werden, die an einen mit Sulfid ortho-substituierten aromatischen Ring (z. B. Benzol) gebunden ist. Das Sulfid kann über eine nukleophile Verdrängungsreaktion des ortho-Fluorids hergestellt werden.
  • Die nukleophile Verbindung kann ein Thiol oder Thiolat-Anion sein, das aus einem unten diskutierten Aryltiol hergestellt wird. Ein bevorzugtes Thiol ist 4-Phenoxybenzolthiol, das unter Benutzung von Kaliumcarbonat in Iso-Propylalkohol bei Rückflusstemperatur in situ in sein Anion (Thiolat) umgesetzt wird.
  • Die Carbonylgruppe kann ein Aldehyd, Keton oder Carbonsäurederivat sein, d. h. eine geschützte Carbonsäure oder Hydroxamat. Eine bevorzugte Carbonylgruppe ist ein Aldehyd, und ein bevorzugtes Aldehyd ist 2-Fluorbenzaldehyd (ortho-Fluorbenzaldehyd). Ein Keton kann unter Benutzung von Reagenzien, wie denen, die unten für die Oxidation eines Sulfids diskutiert werden, oder nach anderen in der Technik bekannten Methoden durch Oxidation in eine Säure und/oder ein Säurederivat umgesetzt werden. Diese Oxidation kann gewünschtenfalls in dem gleichen Reaktionssystem, d. h. in dem selben Behälter, geschehen wie die Oxidation eines Sulfidzwischenprodukts in das entsprechende Sulfon.
  • Die Carbonylgruppe kann dann gewünschtenfalls durch Reaktion mit einem Anion unter Bildung einer Additionsverbindung homologiert werden. Ein Beispiel eines Homologierungsreagenz ist eine trisubstituierte Methanverbindung, wie Tetraethyldimethylammoniummethylendiphosphonat oder Trimethylorthoformiat. Tetraethyldimethylammoniummethylendiphosphonat wird bevorzugt. Die Hydrolyse des Reaktionsprodukts kann eine Phenylessigsäure liefern, die an dem aromatischen Ring mit einem Sulfid dieser Erfindung substituiert ist. Eine Säurehydrolyse wird bevorzugt. Säuren und Basen werden unten diskutiert, und Chlorwasserstoffsäure wird bevorzugt.
  • Das Sulfid kann dann wie unten diskutiert in einer oder zwei Stufen unter Bildung eines Sulfons oxidiert werden. Ein bevorzugtes Oxidationsmittel ist Wasserstoffperoxid in Essigsäure. Das Carbonsäureprodukt oder -zwischenprodukt dieser Erfindung kann dann zu einem geschützten Derivat, etwa einem Ester, oder zu einer aktivierten Carboxylgruppe zur Reaktion mit Hydroxylamin oder einem geschützten Hydroxylamin, d. h. zu einem Hydroxamat umgesetzt werden. Die Umsetzung einer Säure in ein Hydroxamat wird unten diskutiert wie auch das Kupplungsverfahren und die Entfernung einer Schutzgruppe, falls erforderlich.
  • Das bevorzugte geschützte Hydroxamsäurederivat ist die O-Tetrahydropyranylverbindung, und die bevorzugte Kupplungsmethode benutzt ein Diimid (EDC), Hydroxybenzotriazol und DMF-Lösungsmittel für die Kupplungsreaktion, um das Zwischenprodukt des mit Hydroxybenzotriazol aktivierten Esters zu bilden. Ein bevorzugtes Reagenz zur Entfernung der THP-Schutzgruppe ist Chlorwasserstoffsäure.
  • Die Alkylierung der Säure an dem Kohlenstoff in α-Stellung zu der Carbonylgruppe zur Bildung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann, wie in Schema 3 unten gezeigt, dadurch durchgeführt werden, dass man zuerst unter Benutzung einer Base ein Anion bildet. Basen werden unten diskutiert. Die bevorzugten Basen sind starke Basen, die gehindert und/oder nicht-nukleophil sind, wie Lithiumamide, Metallhydride oder Lithiumalkyle.
  • Nach oder während der Bildung des Anions wird ein Alkylierungsmittel (ein Elektrophil) zugesetzt, das einer nukleophilen Substitutionsreaktion unterliegt. Nichteinschränkende Beispiele solcher Alkylierungsmittel sind Halogenalkane, Dihalogenalkane, Halogenalkane, die durch eine aktivierte Estergruppe oder aktivierte Ester substituiert sind, und Alkane, die mit Sulfatestern substituiert sind.
  • Aktivierte Estergruppen sind in der Technik bekannt und umfassen z. B. einen aktivierten Ester eines Alkohols oder einer Halogenverbindung, einen Ester eines Halogenalkohols, etwa ein Brom-, Jod- oder Chlorderivat eines Tosylat-, Triflat- oder Mesylat-aktivierten Esters. Verbindungen bei denen z. B. R2 und R3 wie oben definiert zusammengenommen sind, können hergestellt werden unter Verwendung disubstituierter Alkylierungsmittel, d. h. Alkylierungsmitteln mit zwei abgehenden Gruppen in dem selben Molekül. Zum Beispiel können 1,5-Dihalogendiethylether oder analoge Reagenzien, die eine oder mehrere abgehende, ein oder mehrere Halogene ersetzende Sulfatestergruppen enthalten, zur Bildung eines Pyranringes eingesetzt werden. Ein ähnliches Schwefel, Stickstoff oder geschützten Stickstoff alkylierendes Mittel kann benutzt werden, um einen Thiapyran- oder Pyperidinring zu bilden. Ein Thiapyran kann unter Benutzung der hier diskutierten Methoden zu einem Sulfoxid oder einem Sulfon oxidiert werden. Wie in der Technik bekannt ist, kann eine in einem elektrophilen Reagenz abgehende Gruppe ein Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod, oder ein aktiver Ester sein, wie ein Sulfonatester, z. B. Toluolsulfonat (Tosylat), Triflat, Mesylat und dergleichen, wie oben diskutiert.
  • Die Umsetzung einer cyclischen Aminosäure, Heterocyclus oder α-Aminosäure, die durch R2 und R3 definiert sind, die eine Aminosäure (Stickstoffheterocyclus) enthalten kann, die geschützt oder ungeschützt sein kann, zu einer Verbindung dieser Erfindung kann durch Alkylierung oder Acylierung geschehen. Die Carbonsäuregruppe kann mit einer Gruppe, wie einem Alkylester, etwa Methyl-, Ethyl- oder tert.-Butyl- oder einem Tetrahydropyranylester oder einem Arylalkylester, wie etwa Benzylester geschützt sein, oder sie kann als eine Carbonsäure bleiben. Eine geschützte Aminosäure, wie etwa ein Ethylester, wird bevorzugt. Der Substituent an der Heterocyclusgruppe ist wie oben definiert und kann Wasserstoff, tert.-Butoxycarbonyl- (BOC oder tBOC), Benzyloxycarbonyl- (Z) und Iso-Butyloxycarbonylgruppen umfassen. Ferner kann das Amin als ein geschütztes Zwischenprodukt wie auch als Produkt der Erfindung angesehen werden, wenn der N-Substituent nicht Wasserstoff ist.
  • Der Stickstoffsubstituent an dem Aminosäureteil der Verbindungen der Erfindung kann variiert werden. Diese Variation kann in der Synthesefolge an unterschiedlichen Stufen erfolgen aufgrund der Wünsche und Ziele des die Verbindungen der Erfindung herstellenden Fachmanns. Die Variationen der Stickstoff-Seitenkette kann den Ersatz des Wasserstoff-Substituenten durch ein Alkyl, Arylalkyl, Alken oder Alkyn umfassen.
  • Dies kann durch in der Technik bekannte Methoden geschehen, wie Alkylierung des Amin mit einem Elektrophil, wie Halogen- oder Sulfatesterderivat (aktivierter Ester) der gewünschten Seitenkette. Eine Alkylierungsreaktion wird typischerweise in Gegenwart einer Base, wie den oben erwähnten, und in einem reinen oder gemischten Lösungsmittel wie oben diskutiert durchgeführt. Eine bevorzugte Base ist Kaliumcarbonat und ein bevorzugtes Lösungsmittel ist DMF.
  • Die so gebildeten Alkene, Arylalkene, Arylalkyne und Alkyne können z. B. durch Hydrierung mit einem Metallkatalysator und Wasserstoff zu einer Alkyl- oder Arylalkylverbindung dieser Erfindung reduziert werden, und ein Alkyn- oder Arylalkyn kann unter hier diskutierten katalytischen Hydrierbedingungen oder mit einem deaktivierten Metallkatalysator zu einem Alken, Arylalken, Arylalkan oder Alkan reduziert werden. Katalysatoren können beispielsweise Pd, Pd auf Kohlenstoff, Pt, PtO2 und dergleichen sein. Weniger robuste (deaktivierte) Katalysatoren umfassen etwa Pd auf BaCO3 oder Pd mit Chinolin oder/und Schwefel.
  • Eine alternative Methode zur Alkylierung des Rminstickstoff ist die reduktive Alkylierung. Dieses in der Technik bekannte Verfahren erlaubt die Behandlung des sekundären Amins mit einem Aldehyd oder Keton in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Boran, Boran:THF, Boran:Pyridin, Lithiumaluminiumhydrid. Alternativ kann die reduktive Alkylierung unter Hydrierbedingungen in Gegenwart eines Metallkatalysators durchgeführt werden. Katalysatoren, Wasserstoffdrucke und Temperaturen sind in der Technik bekannt und diskutiert. Ein bevorzugter reduktiver Alkylierungskatalysator ist ein Boran:Pyridin-Komplex.
  • Wenn ein Zwischenprodukt ein Carbonsäure ist, können in der Technik bekannte Standard-Kupplungsreaktionen dazu dienen, die Verbindungen der Erfindung einschließlich geschützter Zwischenprodukte zu bilden. Wie beispielsweise in Schema 2 unten gezeigt, kann die Säure in ein Säurechlorid, gemischtes Anhydrid oder einen aktivierten Ester umgesetzt und mit einem Alkohol, Amin, Hydroxylamin oder einem geschützten Hydroxylamin in Gegenwart einer Base zur Reaktion gebracht werden, um das Amid, den Ester, die Hydroxamsäure oder die geschützte Hydroxamsäure zu bilden. Dies ist das gleiche Produkt wie oben diskutiert. Basen wurden oben diskutiert und umfassen N-Methylmorpholin und Triethylamin.
  • Kupplungsreaktionen dieser Art sind in der Technik und insbesondere auf dem Gebiet der Peptid- und Aminosäurechemie bekannt. Die Entfernung der Schutzgruppe kann gewünschtenfalls unter Standardhydrolysebedingungen erfolgen, wie etwa Basenhydrolyse oder -austausch oder Säureaustausch oder -hydrolyse, wie diskutiert.
  • Die Schemata und/oder Diskussionen erläutern auch die Umsetzung einer als Ester oder Amid geschützten Carbonsäure zu einem Hydroxamsäurederivat, wie etwa einer O-Arylalkylether- oder O-Cycloalkoxyalkylethergruppe, etwa der THP-Gruppe. Methoden der Behandlung einer Säure oder eines Säurederivats mit Hydroxylamin oder einem Hydroxylaminderivat zur Bildung einer Hydroxamsäure oder eines Hydroxamatderivats sind oben diskutiert. Hydroxylamin kann in einer Austauschreaktion durch Behandlung einer Vorstufenverbindung, in der das Carboxyl als Ester oder Amid geschützt ist, mit einem oder mehreren Äquivalenten Hydroxylaminhydrochlorid oder Hydroxylamin bei Raumtemperatur oder darüber dazu dienen, direkt Hydroxamsäure zu bilden. Das Lösungsmittel oder die Lösungsmittel sind gewöhnlich protisch oder erotische Lösungsmittelgemische, wie die hier aufgeführten.
  • Dieser Austauschprozess kann durch Zugabe zusätzlicher Säure weiter katalysiert werden. Alternativ kann eine Base, wie etwa ein Salz des als Lösungsmittel benutzten Alkohols, z. B. Natriummethoxid in Methanol, dazu dienen, aus Hydroxylaminhydrochlorid in situ Hydroxylamin zu bilden, das man mit einem Ester oder Amid austauschen kann. Wie oben erwähnt kann der Austausch mit einem geschützten Hydroxylamin durchgeführt werden, wie etwa Tetrahydropyranyl-Hydroxylamin(THPONH2), Benzylhydroxylamin(BnONH2) und O-(Trimethylsilyl)hydroxylamin, in welchem Falle die gebildeten Verbindungen Tetrahydropyranyl(THP)-, Benzyl(BN)- oder TMS-Hydroxamsäurederivate sind. Die Entfernung der Schutzgruppen, wenn gewünscht, mit beispielsweise nachfolgenden weiteren Umsetzungen in einem anderen Teil des Moleküls oder nachfolgender Aufbewahrung kann nach in der Technik bekannten Standardmethoden erfolgen, wie Säurehydrolyse der THP-Gruppe, wie oben diskutiert, oder reduktive Entfernung der Benzylgruppe mit Wasserstoff und einem Metallkatalysator, wie Palladium, Platin, Palladium auf Kohlenstoff oder Nickel.
  • α-Aminosäuren oder α-Hydroxycarbonsäuren oder
  • geschützte Carbonsäuren, Hydroxamate oder Hydroxamsäurederivate oder Zwischenprodukte (Vorstufen) dieser Erfindung können hergestellt werden durch Verdrängung z. B. eines Halogens, Sulfatesters oder anderer Elektrophile von dem α-Kohlenstoff einer Säure oder eines Derivats, wie angegeben. Methoden für die Halogenierung von Säuren, Estern, Säurechloriden und dergleichen sind in der Technik bekannt und umfassen z. B. die HVZ-Reaktion, Behandlung mit CuCl2, N-Brom- oder N-Chlorsuccinimid, I2, Kohlenstofftetrajodid oder -bromid und dergleichen. Das Halogen kann in einer SN2-Reaktion von einem Nukleophil verdrängt werden. Nukleophile können Hydroxide, Ammoniak oder Amine umfassen.
  • Die Aryl- oder Heteroarylcarbonsäuren, die als Zwischenprodukte für die Herstellung erfindungsgemäßer Verbindungen dienen, bei denen y gleich 0 und z gleich 1 ist, können aus kondensierten Heteroaryl- oder Aryllactonen hergestellt werden. Ein Beispiel eines kondensierten Lactons ist Phthalid. Ein bevorzugtes Ausgangsmaterial ist Phthalid. Diese Verbindung kann (wie unten in Schema 2 gezeigt) zur SNz-Verdrängung an dem Methylenkohlenstoff mit einem Thiol, Thiolat oder Metall-SH behandelt werden, um eine Sulfid- oder Thiolverbindung dieser Erfindung oder ein Zwischenprodukt zu einer Verbindung der Erfindung zu bilden. Ein bevorzugtes Thiol ist 4-Phenoxybenzolthiol, das in Gegenwart von Kaliumcarbonat als bevorzugte Base eingesetzt wird. Das Sulfid kann vor oder nach Umsetzung der Säure zu einem Hydroxamat oder zu Hydroxamsäure zu einem Sulfon dieser Erfindung oxidiert werden. Ein bevorzugtes Oxidationsmittel ist m-Chorperbenzoesäure.
  • Eine bevorzugte, säureaktivierende Gruppe ist das Chlorid, das durch Reaktion einer Säure mit Oxalylchlorid als bevorzugtes Reagenz hergestellt wird. Ein Phthalid oder ein Heteroarylanalogon eines Phthalids kann mit einer Lewissäure, wie Zinkchlorid oder Zinkbromid, zusammen mit einem Halogenierungsmittel, wie Phosphortrichlorid oder Thionylbromid oder dergleichen behandelt werden, um ein o(Halogenalkyl)arylsäure- oder o-(Halogenalkyl)heteroarylsäurederivat zu bilden. Beispiele sind Brommethylsäurebromide und Chlormethylsäurechloride. Diese Carbonsäuren können mit Schutzgruppen, Hydroxamsäuren oder Hydroxamsäurevorstufen (Hydroxamaten) derivatisiert oder zu der Säure hydrolysiert werden, wie erforderlich. Ein bevorzugtes Hydroxamat bildendes Reagenz ist O-(Trimethylsilyl)hydroxylamin (TMS-Hydroxylamin), und die Entfernung der TMS-Schutzgruppe erfolgt vorzugsweise durch saure Hydrolyse unter Benutzung von Chlorwasserstoffsäure.
  • Die Verdrängung (SN2) des Halogens in diesem Beispiel durch ein Thiol in Gegenwart einer Base oder durch ein vorgebildetes Thiolat kann in der diskutierten und/oder dargestellten und in der Technik bekannten Weise erfolgen. Wiederum kann die Oxidation des Sulfids vor oder nach der Derivatisierung der Carbonsäure durchgeführt werden, wie zur Herstellung der Hydroxamsäuren der Erfindung diskutiert wurde. Die Entfernung der Schutzgruppen kann durch saure Hydrolyse oder Reduktion geschehen, wie an anderer Stelle in diesem Dokument diskutiert wurde.
  • Die Alkohole dieser Erfindung können wie erforderlich oder gewünscht geschützt oder entschützt sein. Schutzgruppen können THP-Ether, acylierte Verbindungen und verschiedene Silylderivate umfassen. Diese Gruppen einschließlich ihres Einsatzes zum Schutz und ihrer Entfernung sind in der Technik bekannt.
  • Beispiele für einsetzbare Basen sind beispielsweise Metallhydroxide, wie Natrium-, Kalium-, Lithium- oder Magnesiumhydroxid, Oxide, wie die des Natriums, Kaliums, Lithiums, Calciums oder Magnesiums, Metallcarbonate, wie die des Natriums, Kaliums, Lithiums oder Magnesiums, Metallbicarbonate, wie Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat, primäre (I0), sekundäre (II0) oder tertiäre (III0) organische Amine, wie Alkylamine, Arylalkylamine, Alkylarylalkylamine, heterocyclische Amine oder Heteroarylamine, Ammoniumhydroxide oder quaternäre Ammoniumhydroxide. Als nicht-einschränkende Beispiele können diese Amine Triethylamin, Trimethylamin, Diisopropylamin, Methyldiisopropylamin, Diazabicyclononan, Tribenzylamin, Dimethylbenzylamin, Morpholin, N-Methylmorpholin, N,N'-Dimethylpiperazin, N-Ethyl-piperidin, 1,1,5,5-Tetramethylpiperidin, Dimethyl-aminopyridin, Pyridin, Chinolin und Tetramethyl-ethylendiamin umfassen.
  • Nicht-einschränkende Beispiele von Ammoniumhydroxiden, die gewöhnlich aus Aminen und Wasser hergestellt werden, können Ammoniumhydroxid, Triethylammoniumhydroxid, Trimethylammoniumhydroxid, Methyldiisopropylammoniumhydroxid, Tribenzylammoniumhydroxid, Dimethylbenzylammoniumhydroxid, Morpholiniumhydroxid, N-Methylmorpholiniumhydroxid, N,N'-Dimethylpiperaziniumhydroxid und N-Ethylpiperidiniumhydroxid umfassen. Als nichteinschränkende Beispiele können quaternäre Ammoniumhydroxide Tetraethylammoniumhydroxid, Tetramethylammoniumhydroxid, Dimethyldiisopropylammoniumhydroxid, Benzylmethyldiisopropylammoniumhydroxid, Methyldiazabicyclononylammoniumhydroxid, Methyltribenzylammoniumhydroxid, N,N-Dimethylmorpholiniumhydroxid, N,N,N',N'-Tetramethylpiperaziniumhydroxid und N-Ethyl-N'-hexylpiperidiniumhydroxid umfassen. Metallhydride, Amide oder Alkoholate, wie Calciumhydrid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Lithiumhydrid, Natriummethoxid, Kalium-tert.-butoxid, Calciumethoxid, Magnesiumethoxid, Natriumamid und Kaliumdiisopropylamid können ebenfalls geeignete Reagenzien sein. Organometallische Deprotonierungsmittel, wie Alkyl- oder Aryllithiumreagenzien, wie Methyl-, Phenyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl- oder tert.-Butyllithium, Natrium- oder Kaliumsalze von Dimethylsulfoxid, Grignard-Reagenzien, wie Methylmagnesiumbromid oder Methylmagnesiumchlorid, Organokadmium-Reagenzien, wie Dimethylkadmium und dergleichen können ebenfalls als Basen zur Salzbildung oder Katalysierung der Reaktion dienen. Quaternäre Ammoniumhydroxide oder gemischte Salze sind ebenfalls brauchbar zur Unterstützung von Phasentransferkupplungen oder als Phasentransfer-Reagenzien. Eine bevorzugte Base für den Einsatz bei der Alkylierungsreaktion ist, wie oben erwähnt, Lithiumdiisopropylamid.
  • Reaktionsmedien können im Allgemeinen aus einem einzigen Lösungsmittel, gemischten Lösungsmitteln gleicher oder unterschiedlicher Klassen bestehen oder als ein Reagenz in einem Einzel- oder Mischlösungsmittelsystem dienen. Die Lösungsmittel können protisch, nicht-protisch oder dipolar-aprotisch sein. Nicht beschränkende Beispiele protischer Lösungsmittel sind Wasser, Methanol (MeOH), denaturiertes oder reines 95%-iges oder absolutes Ethanol und Isopropanol.
  • Typische nicht-erotische Lösungsmittel umfassen Aceton, Tetrahydrofuran (THF), Dioxan, Diethylether, tert.-Butylmethylether (TBME), Aromaten, wie Xylol, Toluol oder Benzol, Ethylacetat, Methylacetat, Butylacetat, Trichlorethan, Methylenchlorid, Ethylendichlorid (EDC), Hexan, Heptan, Isooctan und Cyclohexan. Dipolare aprotische Lösungsmittel sind Verbindungen, wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid (DMAc), Acetonitril, Nitromethan, Tetramethylharnstoff und N-Methylpyrrolidon.
  • Nicht-beschränkende Beispiele von Reagenzien, die als Lösungsmittel oder als Teil eines gemischten Lösungsmittelsystems dienen können, sind organische oder anorganische mono- oder multierotische Säuren oder Basen, wie Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Triethylamin, Morpholin, N-Methylmorpholin, Pyperidin, Pyrazin, Pyperazin, Pyridin, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Alkohole oder Amine zur Herstellung von Estern oder Amiden oder Thiolen für die Herstellung der erfindungsgemäßen Produkte. Raumtemperatur oder weniger oder mäßige Erwärmung (–10°C bis 60°C) sind die bevorzugten Temperaturen der Reaktion. Gewünschtenfalls kann die Reaktionstemperatur etwa –78°C bis zu dem Rückflusspunkt des Reaktionslösungsmittels oder der Lösungsmittel betragen. Das bevorzugte Lösungsmittel für eine Alkylierungsreaktion ist Tetrahydrofuran (THF).
  • Säuren werden bei vielen Reaktionen in verschiedenen Synthesen eingesetzt. Die Schemata sowie die Diskussion der Herstellungsmethoden erläutern die Säureverwendung für die Entfernung der THP-Schutzgruppe zur Herstellung einer Hydroxamsäure, die Entfernung einer tert.-Butoxycarbonylgruppe, Hydroxylamin/Ester-Austausch und dergleichen. Die saure Hydrolyse von Carbonsäure-Schutzgruppen oder -derivaten ist in der Technik bekannt. Diese Methoden können bekanntlich Säuren oder saure Katalysatoren benutzen. Die Säure kann mono-, di- oder triprotische organische oder anorganische Säure sein. Beispiele von Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Bromwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Kohlensäure, phosphorige Säure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Trifluoressigsäure, Difluoressigsäure, Benzolsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 2,6-Dimethylbenzolsulfonsäure, Trichloressigsäure, Nitrobenzoesäure, Dinitrobenzoesäure und Trinitrobenzoesäure. Sie können auch Lewis-Säuren sein, wie Aluminiumchlorid, Bortrifluorid und Antimonpentafluorid.
  • Vorgesehene Verbindungen können Verbindungen umfassen, bei denen ein Stickstoff eines Amins acyliert ist, um z. B. Aminosäurecarbamate zu bilden. Nicht-einschränkende Beispiele dieser Carbamate sind die Carbobenzoxycarbonyl(Z, CBZ, Benzyloxycarbonyl-), Iso-Butoxycarbonyl- und tert.-Butoxycarbonylverbindungen (BOC, t-BOC). Diese Materialien können wie oben diskutiert auf verschiedenen Stufen in der Synthese auf Basis der Erfordernisse und Entscheidungen eines Fachmanns unter Benutzung in der Technik bekannter Methoden hergestellt werden.
  • Brauchbare Syntheseverfahren und Reagenzien sind jene, die bei der Protein-, Peptid- und Aminosäuresynthese, in der Kupplungs- und Transformationschemie benutzt werden. Die Benutzung des tert.-Butoxycarbonyls (BOC) und Benzyloxycarbonyls (Z) sowie ihre Synthese, und Entfernung sind Beispiele solcher Schutz- oder Syntheseschemata. Die Transformation von Aminosäuren, Aminoestern, Aminosäurehydroxamaten, Aminosäurehydroxamatderivaten und Aminosäureamiden der Erfindung oder die bei dieser Erfindung eingesetzten Verbindungen werden hier diskutiert oder/und in den Schemata gezeigt. Dies umfasst z. B. aktive Ester- oder Mischanhydridkupplungen, bei denen bevorzugte Basen erforderlichenfalls tertiäre Amine sind, wie N-Methylmorpholin. Reagenzien zum Schutz der Amingruppe der geschützten Aminosäuren sind Carbobenzoxychlorid, Iso-Butylchlorformiat, tert.-Butoxycarbonylchlorid und Ditert.-Butyldicarbonat, die mit dem Amin in nicht-protischen oder dipolaren aprotischen Lösungsmitteln, wie DMF oder THF, oder Lösungsmittelgemischen umgesetzt werden.
  • Die Entfernung von Schutzgruppen, wie Carbamaten, Silylgruppen und Benzyl-, p-Methoxybenzyl- oder anderen substituierten Benzylgruppen oder Diphenylmethyl (Benzhydryl) oder Triphenylmethyl (Trityl) kann auf verschiedenen Stufen der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführt werden, wie nach den vom Fachmann gewählten Methoden erforderlich ist. Diese Methoden sind in der Technik bekannt und umfassen die Aminosäure, Aminosäure-Kupplung, Peptidsynthese und mimetische Peptid synthesetechnik. Die Entfernungsmethoden können die katalytische Hydrierung, Basenhydrolyse, Carbonyladditionsreaktionen und Säurehydrolyse umfassen. Die Darstellung und Entfernung von Schutzgruppen, z. B. Carbamaten, Benzylgruppen und/oder substituierten Arylalkylgruppen ist beschrieben in Green T., Schutzgruppen in der organischen Chemie, 2. Auflage, John Wiley & Sons, New York (1991). Eine bevorzugte Methode der Entfernung einer BOC-Gruppe ist HCl-Gas in Methylenchlorid, die nach normaler Aufarbeitung direkt ein HCl-Salz einer erfindungsgemäßen Aminosäure liefert.
  • Sulfonverbindungen, wie jene, bei denen R1 Nitrophenyl ist, können als erfindungsgemäße Verbindungen durch Synthese eines Thiols, Verdrängung eines Elektrophils durch das nucleophile Thiol oder Thiolat und Oxidation des Thioletherprodukts zu dem Sulfon hergestellt werden. Die Verdrängung der elektrophilen Gruppe durch ein Nitrobenzolthiol kann z. B. eine Verbindung liefern, deren R1 Nitrophenyl ist, dessen Nitrogruppe zu einer nützlichen Aminoverbindung reduziert werden kann, worin R1 eine Aminophenylgruppe ist. Es ist zu bemerken, dass Nitrobenzolthiol ein Beispiel ist und nicht als Einschränkung oder Erfordernis angesehen werden darf. Die Oxidation des Thioetherprodukts kann gewünschtenfalls wie unten diskutiert durchgeführt werden.
  • Die Reduktion der Nitrogruppen zu Aminen ist in der Technik bekannt, wobei eine bevorzugte Methode die Hydrierung ist. Dabei wird gewöhnlich ein Metallkatalysator, wie Rh, Pd, Pt oder Ni, mit oder ohne einen zusätzlichen Träger, wie Kohlenstoff oder Bariumcarbonat, benutzt. Lösungsmittel können gemäß Erfordernis erotische oder nicht-erotische reine Lösungsmittel oder gemischte Lösungsmittel sein. Die Reduktionen können bei atmosphärischem Druck bis zu einem Druck von vielen Atmosphären durchgeführt werden, wobei atmosphärischer Druck bis etwa 40 Pfund je Quadratzoll (psi)[275,79 kPa] bevorzugt wird.
  • Die resultierende Aminogruppe kann gewünschtenfalls alkyliert werden. Sie kann auch mit z. B. einem Aroylchlorid, Heteroarylchlorid oder anderem Amincarbonyl bildenden Mittel acyliert werden, um ein R1-Amid dieser Verbindung zu bilden. Das Aminosulfon oder der Aminothioether kann auch mit einem Carbonsäureesterchlorid, einem Sulfonylchlorid, einem Carbamoylchlorid oder einem Isocyanat zu dem entsprechenden Carbamat, Sulfonamiden oder Harnstoffen der Erfindung umgesetzt werden. Die Acylierung von Aminen dieser Art ist in der Technik bekannt und die Reagenzien sind ebenfalls bekannt.
  • Gewöhnlich werden diese Reaktionen in aprotischen Lösungsmitteln unter einer inerten oder/und trockenen Atmosphäre bei etwa 45°C bis etwa –10°C durchgeführt. Ein Äquivalent einer nicht-kompetitiven Base wird gewöhnlich bei Sulfonylchlorid-, Säurechlorid- oder Carbonylchloridreagenzien eingesetzt. Nach oder vor dieser Acetylierungsstufe kann die Synthese der Hydroxamsäureprodukte der Erfindung wie diskutiert vor sich gehen.
  • Andere Thiolreagenzien können ebenfalls bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden. Beispiele sind Fluoraryl-, Fluorheteroaryl-, Azidoaryl- oder Azidoheteroaryl- oder Heteroarylthiolreagenzien. Diese Thiole können als Nucleophile benutzt werden, wie oben diskutiert wurde. Die Oxidation zu dem entsprechenden Sulfon kann dann durchgeführt werden.
  • Wenn die Sulfone durch ein Hydrazin oder substituiertes Hydrazin substituiert sind, können sie zu einem erfindungsgemäßen Hyrdrazon oxidiert werden. Das Fluor-substituierte Sulfon kann gewünschtenfalls mit einem Nucleophil, wie Ammoniak, einem primären Amin, einem quaternären Ammonium- oder Metallazidsalz oder einem Hydrazin, unter Druck behandelt werden, um eine Azido-, Amino-substituierte Amino- oder Hydrazinogruppe zu bilden. Azide können unter Benutzung von z. B. Wasserstoff mit einem Metallkatalysator oder Metallchelatkatalysator oder durch ein aktiviertes Hydrid-Übertragungsreagenz reduziert werden. Die Amine können wie oben diskutiert acyliert werden.
  • Methoden zur Darstellung brauchbarer Aminthiol-Zwischenprodukte umfassen den Schutz eines aromatischen oder heteroaromatischen Thiols mit Tritylchlorid zu dem Tritylthiolderivat, Behandlung des Amins mit einem Reagenz, wie etwa einem aromatischen oder heteroaromatischen Säurechlorid zu dem Amid, und Entfernung der Tritylgruppe mit Säure unter Bildung des Thiols. Acyliermittel umfassen Benzoylchlorid, und Trityl entfernende Reagenzien umfassen Triofluoressigsäure und Triisopropylsilan.
  • Das Fluor in den erfindungsgemäßen Fluorsulfonen kann auch durch andere Aryl- oder Heteroarylnukleophile verdrängt werden, um Verbindungen der Erfindung zu bilden. Beispiele solcher Nukleophile sind Salze von Phenolen, Thiophenolen, OH-Gruppe enthaltende aromatische heterocyclische Verbindungen oder =SH-enthaltende Heteroarylverbindungen.
  • Eine bevorzugte Methode der Herstellung von Zwischenprodukten bei der Synthese substituierter Sulfone erfolgt durch Oxidation eines geeigneten Acetophenons, das aus einem Fluoracetonphenon mit z. B. Peroxymonosulfat hergestellt wurde, um den entsprechenden Phenolether zu bilden. Der Phenolether wird unter Benutzung von Dimethylthiocarbamoylchlorid zu seinem Dimethylthiocarbamoylderivat umgesetzt und durch Wärme in das Dimethylthiocarbamoylderivat umgelagert, um das Thiol zu bilden, das zur Herstellung des diskutierten und/oder in den Schemata gezeigten Thioether-Zwischenprodukts erforderlich ist.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung einschließlich geschützter Verbindungen oder Zwischenprodukte können wie in den Schemata gezeigt und/oder oben diskutiert zu den Sulfonen oxidiert werden. Die Wahl der Stufe der alternativen Synthese zur Ausführung dieser Umsetzung der Sulfide in die Sulfone oder Sulfoxide können vom Fachmann ausgeführt werden.
  • Reagenzien für diesen Oxidationsprozess können als ein nicht-einschränkendes Beispiel Peroxymonosulfat (Oxone®), Wasserstoffperoxid, m-Chlorbenzoesäure, Perbenzoesäure, Peressigsäure, Permilchsäure, tert.-Butylperoxid, tert.-Butylhydroperoxid, tert.-Butylhypochlorit, Natriumhypochlorit, unterchlorige Säure, Natrium-m-perjodat, Perjodsäure und Ozon umfassen. Es können reine oder gemischte protische, nicht-protische und dipolare aprotische Lösungsmittel gewählt werden, z. B. Methanol/Wasser. Die Oxidation kann bei Temperaturen von etwa –78°C bis etwa 50°C und normalerweise bei einer Auswahl aus dem Bereich von –10°C bis etwa 40°C durchgeführt werden.
  • Die Herstellung der Sulfone kann ebenfalls in zwei Stufen durch die Oxidation eines Sulfits zu einem Sulfoxid und nachfolgende Oxidation des Sulfoxids zu dem Sulfon ausgeführt werden. Dies kann in einem Behälter geschehen oder durch Isolierung des Sulfoxids. Diese letztere Oxidation kann in ähnlicher Weise wie die direkte Oxidation zu dem Sulfon durchgeführt werden mit der Ausnahme, dass etwa ein Äquivalent Oxidationsmittel vorzugsweise bei einer tieferen Temperatur, wie etwa 0°C, eingesetzt werden kann. Bevorzugte Oxidationsmittel sind Peroxymonosulfat und m-Chlorperbenzoesäure.
  • Salze von Verbindungen oder Zwischenprodukten der Erfindung werden in der normalen Weise hergestellt, bei der Säureverbindungen mit Basen, wie den oben diskutierten, zu Metall oder Stickstoff enthaltenden Kationsalzen umgesetzt werden. Basische Verbindungen, wie Amine, können mit einer Säure unter Bildung eines Aminsalzes behandelt werden.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und daher in der Form optischer Isomere sowie in der Form racemischer oder nicht-racemischer Gemische davon existieren. Die optischen Isomeren sind durch Trennung der racemischen Gemische nach bekannten herkömmlichen Verfahren erhältlich, z. B. durch Bildung diastereoisomerer Salze durch Behandlung mit einer optisch aktiven Säure oder Base.
  • Beispiele geeigneter Säuren sind Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Ditoluoylweinsäure und Camphersulfonsäure, und die Trennung der Gemische der Diastereoisomeren erfolgt dann durch Kristallisation und nachfolgende Freisetzung der optisch aktiven Basen von diesen Salzen. Ein anderes Verfahren zur Trennung von optischen Isomeren beinhaltet die Benutzung einer chiralen Chromatographiekolonne, die optimal gewählt ist, um die Trennung der Enantiomeren zu maximieren.
  • Noch ein weiteres verfügbares Verfahren beinhaltet die Synthese kovalenter diastereoisomerer Moleküle, z. B. Ester, Amide, Acetale und Ketale, durch Umsetzen von Verbindungen der Formel I mit einer optisch aktiven Säure in einer aktivierten Form, einem optisch aktiven Diol oder einem optisch aktiven Isocyanat. Die synthetisierten Diastereoisomeren können durch herkömmliche Methoden, wie Chromatographie, Destillation, Kristallisation oder Sublimationen getrennt, und dann hydrolysiert werden, um die enantiomerisch reine Verbindung zu ergeben. In einigen Fällen ist die Hydrolyse zu dem optisch aktiven Stammarzneimittel vor Verabreichung an den Patienten nicht nötig, da sich die Verbindung als eine Arzneimittelvorstufe verhalten kann. Die optisch aktiven Verbindungen der Formel I kann man ebenfalls erhalten, indem man optisch aktive Ausgangsmaterialien benutzt.
  • Neben den oben diskutierten, optischen Isomeren oder potentiell optischen Isomeren sollen andere Arten von Isomeren von dieser Diskussion und dieser Erfindung erfasst werden. Beispiele sind cis-Isomere, trans-Isomere, E-Isomere, Z-Isomere, syn-Isomere, anti-Isomere und Tautomere. Aryl-, Heterocylo- oder Heteroaryl-Tautomere, Heteroatom-Isomere und o-, m- oder p-Substitutionsisomere fallen ebenfalls unter die Isomeren. Solvate oder Lösungsmitteladditionsverbindungen, wie Hydrate oder Alkoholate, fallen auch spezifisch unter die Chemiekalien der Erfindung und z. B. Formulierungen oder pharmazeutische Zusammensetzungen für den Arzneimitteleinsatz.
  • Wenn ein Substituent als Wasserstoff bezeichnet ist oder Wasserstoff sein kann, ist die genaue chemische Natur eines anderen Substituenten als Wasserstoff in dieser Stellung, z. B. ein Hydrocarbylrest oder ein Halogen, Hydroxy, Amino oder ähnliche funktionelle Gruppe, solange nicht kritisch, wie er die Gesamtaktivität und/oder das Syntheseverfahren nicht beeinträchtigt. So sind beispielsweise bekanntlich zwei Hydroxylgruppen, zwei Aminogruppen, zwei Thiolgruppen oder ein Gemisch von zwei Wasserstoff-Heteroatom-Gruppen an dem gleichen Kohlenstoff ohne Schutz oder als Derivat nicht beständig.
  • Die oben beschriebenen chemischen Reaktionen sind im Allgemeinen aufgrund ihrer breitesten Anwendung für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen angegeben. Gelegentlich können die Reaktionen nicht wie beschrieben auf jede innerhalb des beschriebenen Umfangs liegende Verbindung anwendbar sein. Die Verbindungen, für die dies zutrifft, werden von den Fachleuten leicht erkannt. In allen diesen Fällen können die Reaktionen nach in der Technik bekannten, herkömmlichen Modifizierungen, z. B. durch geeigneten Schutz störender Gruppen, durch Wechsel zu anderen herkömmlichen Reagenzien, durch routinemäßige Änderung der Reaktionsbedingungen und dergleichen durchgeführt werden, oder andere hier beschriebene oder in anderer Weise herkömmliche Reaktionen werden auf die Herstellung der entsprechenden Verbindungen der Erfindung anwendbar sein. Bei allen präperativen Methoden sind alle Ausgangsmaterialien bekannt oder aus bekannten Ausgangsmaterialien leicht darstellbar.
  • Andere Verbindungen dieser Erfindung, die Säuren sind, können ebenfalls Salze bilden. Beispiele sind Salze mit Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, wie Natrium, Kalium, Calcium oder Magnesium, oder mit organischen Basen oder basischen quaternären Ammoniumsalzen.
  • In einigen Fällen können die Salze auch als ein Hilfsmittel bei der Isolierung, Reinigung oder Trennung der Verbindungen dieser Erfindung dienen.
  • Schema 1
    Figure 00900001
  • Schema 2
    Figure 00910001
  • Schema 3
    Figure 00920001
  • Beste Art zur Ausführung der Erfindung
  • Ohne weitere Ausarbeitung wird angenommen, dass ein Fachmann unter Benutzung der vorliegenden Beschreibung die vorliegender Erfindung in ihrem vollen Umfang ausführen kann. Die folgenden bevorzugten spezifischen Ausführungsformen sollen daher nur erläuternden Charakter haben und den Rest der Beschreibung in keiner Weise einschränken.
  • Beispiel 1: N-Hydroxy-2-[[(4-Phenoxyphenyl)-sulfonyl]methyl]benzamid
    Figure 00930001
  • Teil A: Einer Lösung von Phthalid (6,30 g, 47,0 mmol) in DMF (100 ml) wurde K2CO3 (10,0 g, 49,4 mmol) und 4-(Phenoxy)benzolthiol (9,59 g, 49,4 mmol) zugesetzt, und die Lösung wurde 2 Stunden auf 100°C erhitzt. Die Lösung wurde mit H2O verdünnt und mit 1 N HCl auf pH = 1 angesäurt. Der resultierende gelb-braune Feststoff wurde gesammelt und mit H2O gewaschen. Der Feststoff wurde in Ethylether gelöst und über MgSO4 getrocknet. Die Konzentrierung in Vakuum mit nachfolgender Umkristallisation (Ethylether/Hexan) ergab das Sulfid als einen weißen Feststoff (9,12 g, 58%). MS (CI) MH+ berechnet für C20H16O3S: 337, gefunden 337. Analytische Berechnung für C20H16O3S: C, 71,41; H, 4,79; S, 9,53. Gefunden: C, 71,28; H, 4,67; S, 9,19.
  • Teil B: Einer Lösung des Sulfids von Teil A (3,00 g, 8,92 mmol) in Dichlormethan (28 ml) und DMF (1 Tropfen) wurde Oxalylchlorid (1,08 ml, 12,4 mmol) zugesetzt, und die Lösung wurde 1 Stunde gerührt. Nach Konzentrierung im Vakuum wurde der Rückstand in Dichlormethan (16 ml) gelöst, und die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt. Tetramethylsilylhydroxylamin (2,55 ml, 20,8 mmol) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde 1,5 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit 1 N HCl, H2O und gesättigtem NaCl gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die Chromatographie (auf Siliziumdioxid, Ethylacetet/Hexan/Toluol) liefert das Hydroxylamin als eine helle Paste (970 mg, 31%).
  • Teil C: Zu einer Lösung des Hydroxylamins von Teil B (970 mg, 2,76 mmol) in Dichlormethan (25 ml), die auf 0°C gekühlt war, wurde 3-Chlorbenzoesäure (60%, 2,14 g, 7,45 mmol) zugesetzt, und die Lösung wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Ethylether verdünnt und mit gesättigtem Na2SO3, gesättigtem NaHCO3 und gesättigtem NaCl gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die Umkehrphasenchromatographie (auf Siliziumdioxid, Acetonitril/H2O) lieferte die Titelverbindung als weißen Feststoff (345 mg, 33%). MS(CI) MH+ berechnet für C20H17NO5S: 384, gefunden 384. Analytische Berechnung für C20H17NO5S•0, 3H2O: C, 61,70; H, 4,56; N, 3,6; S, 8,25. Gefunden: C, 61,74; H, 4,42; N, 3,61; S, 8,31.
  • Beispiel 2: N-Hydroxy-2-[(4-Phenoxyphenyl)sulfonyl]benzolacetamid
    Figure 00940001
  • Teil A: Einer Lösung von 4-(Phenoxy)benzolthiol (6,06 g, 30,0 mmol) und K2CO3 (4,55 g, 33,0 mmol) in Isopropanol (30 ml) wurde 2-Fluorbenzaldehyd (3,2 ml, 30,0 mmol) zugesetzt. Die Lösung wurde 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Eiswasser abgeschreckt und mit CHCl3 extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet. Die Filtration durch ein Kissen aus Silicagel lieferte das Sulfid als gelben Feststoff (7,43 g, 81%).
  • Teil B: Einer Lösung von NaH (60%-ige Dispersion in Mineralöl, gewaschen mit Hexan, 264 mg, 6,6 mmol) in THF (12 ml) wurde auf 0°C abgekühlt, und Tetraethyldimethylammoniummethylendiphosphonat (1,99 g, 6,0 mmol) wurde zugesetzt. Die Lösung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt, und das Sulfid von Teil A (1,84 g, 6,60 mmol) wurde zugesetzt. Die Lösung wurde 4 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert und mit H2O gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die Konzentrierung in Vakuum lieferte ein braunes Öl, das in 6 M HCl (10 ml) gelöst wurde, und die Lösung wurde eine Stunde auf 100°C erhitzt. Die Lösung wurde mit CHCl3 extrahiert, und die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet. Die Konzentrierung in Vakuum lieferte die Säure als ein Öl (918 mg, 48%).
  • Teil C: Einer Lösung der Säure des Teils B (918 mg, 3 mmol) in Essigsäure (30 ml) wurde 30%-iges Wasserstoffperoxid (1,2 ml, 12 mmol) zugesetzt, und die Lösung wurde 40 Minuten auf 100°C erhitzt. Die Lösung wurde lyophilisiert, und die Chromatographie (Hexan/Ethylacetat) ergab das Sulfon als einen Schaum (697 mg, 63%).
  • Teil D: Einer Lösung des Sulfons von Teil C (695 mg, 1,89 mmol) in Acetonitril (2 ml) wurde Tetrahydropyranylhydroxylamin (270 mg, 2,3 mmol) zugesetzt. Nach 5 Minuten wurde EDC (442 mg, 2,3 mmol) zugegeben, und die Lösung wurde 3 Stunden gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und H2O verteilt. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet. Die Chromatographie (auf Silicagel, Ethylacetat/Hexan) lieferte den Ester als einen weißen Schaum (688 mg, 77%).
  • Teil E: Einer Lösung des Esters des Teils D (565 mg, 1,2 mmol) in Methanol (10 ml) wurde p-Toluolsulfonsäure (25 mg) zugesetzt, und die Lösung wurde zwei Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert und die Chromatographie (Chloroform/Methanol) lieferte die Titelverbindung als eine weißen Feststoff (339 mg, 74%).
  • Vergleichsbeispiele Beispiel 3: N-Hydroxy-2-[[4-Phenylmethyl)-1-piperidinylsulfonyl)benzamid
    Figure 00960001
  • Teil A: Einer Lösung von 2-Chlorsulfonylbenzoesäureethylester, hergestellt nach Nagasawa, et. al. J. Med. Chem. 1995, 38, 1865–1871,
  • (5,80 g, 23,0 mmol) in Acetonitril (50 ml) wurde 4-Benzylpiperidine (4,38 ml, 25 mmol), Triethylamin (3,78 ml, 27 mmol) und 4-Dimethylaminopyridine (50 mg) zugesetzt. Die Lösung wurde 4 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in 1 N HCl gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und durch ein Kissen aus Silicagel filtriert, um das Sulfonamid als ein Öl (7,45 g, 84%) zu ergeben.
  • Teil B: Zu einer Lösung des Sulfonamids des Teils A (1,08 g, 2,80 mmol) in Methanol (50 ml) und H2O (20 ml) wurde KOH (2 g) zugesetzt, und die Lösung wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert, und die zurückbleibende wässrige Lösung wurde mit 1 N HCl angesäuert. Die Lösung wurde mit Chloroform extrahiert und die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und durch ein Kissen aus Silicagel filtriert. Die Konzentrierung im Vakuum ergab die Säure als einen weißen Schaum (996 mg, quantitative Ausbeute).
  • Teil C: Zu einer Lösung der Säure des Teils B (415 mg, 1,2 mmol) in Acetonitril (2 ml) wurde Tetrahydropyranylhydroxylamin (200 mg, 1,7 mmol) zugesetzt. Nachdem die Lösung 5 Minuten gerührt worden war, wurde EDC (325 mg, 1,7 mmol) zugesetzt, und die Lösung wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde in H2O gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet. Die Chromatographie (auf Siliziumdioxid, Ethylacetat/Hexan) lieferte den Ester als einen weißen Feststoff (437 mg, 82%).
  • Teil D: Einer Lösung des Esters von Teil C (437 mg, 0,98 mmol) in Methanol (5 ml) wurde p-Toluolsulfonsäure (40 mg) zugesetzt, und die Lösung wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert. Die Chromatographie (Ethylacetat, 1% NH4OH) lieferte die Titelverbindung als ein Öl (122 mg, 34%).
  • Beispiel 4: 2-[([1,1'-Biphenyl]-4-ylmethyl)sulfonyl]-N-hydroxybenzamid
    Figure 00980001
  • Teil A: Zu einer Lösung von Thiosalicylsäure (5,00 g, 32,4 mmol) und 4-Phenylbenzylchorid (6,57 g, 32,4 mmol) in Ethanol (81 ml) und H2O (40 ml) wurde K2CO3 (4,48 g, 32,4 mmol) zugesetzt, und die Lösung wurde 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung auf Umgebungstemperatur bildete sich ein weißer Feststoff. Diesem Gemisch wird 1 N HCl (200 ml) zugesetzt, und die Vakuumfiltration lieferte das Sulfid als einen weißen Feststoff (7,32 mg, 70%).
  • Teil B: Zu einer Lösung des Sulfids von Teil A (1,00 g, 3,12 mmol) in Ameisensäure (17 ml), die auf 50°C erhitzt war, wurde 30%iges Wasserstoffperoxid (1,16 ml) zugesetzt. Die Lösung wurde 3 Stunden bei 55°C und dann 40 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde konzentriert, die Umkehrphasenchromatographie (Acetonitril/H2O) lieferte das Sulfon als weißen Feststoff (500 mg, 45%).
  • Teil C: Zu einer Lösung des Sulfons von Teil B (500 mg, 1,42 mmol) in DMF (2,8 ml) wurde Tetrahydropyranylhydroxylamin (173 mg, 1,48 mmol), N-Hydroxybenzotriazol (211 mg, 1,56 mmol) und EDC (299 mg, 1,56 mmol) zugesetzt, und die Lösung wurde 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde in Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde in H2O gelöst. Die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Schicht wurde mit 1 N HCl, gesättigtem NaHCO3, H2O und gesättigtem NaCl gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die Konzentrierung im Vakuum lieferte den Ester als einen weißen Feststoff (571 mg, 98%). MS(CI) MH+ berechnet für C25H25NO5S 452, gefunden 452.
  • Teil D: Zu einer Lösung des Esters von Teil C (540 mg, 1,26 mmol) in Methanol (10 ml) wurde p-Toluolsulfonsäure (15 mg) zugesetzt, und die Lösung wurde 1,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde in Vakuum konzentriert und die Umkehrphasenchromatographie (Acetonitril/H2O) lieferte die Titelverbindung als weißen Feststoff (244 mg, 53%). MS (EI) M+ berechnet für C20H17NO4S: 367, gefunden 367. Die analytische Berechnung für C20H17NO4S: C, 65,34; H, 4,66; N, 3,81. Gefunden: C, 65,01; H, 4,64; N, 4,04.
  • Beispiel 5- N-Hydroxy-2-[[(4-phenoxyphenyl)sulfonyl]amino]benzamid
    Figure 00990001
  • Teil A: Zu einer Lösung von Isatoanhydrid (1,00 g, 6,13 mmol) in Acetonitril (3 ml) wurde Tetrahydropiranylhydroxylamin (1,56 g, 6,74 mmol) zugesetzt, und die Lösung wurde 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde in Vakuum konzentriert und die Umkristallisation des Rückstands (Ethylacetat/Hexan) lieferte den Ester als einen weißen Feststoff (760 mg, 52 %). MS (CI) MH+ berechnet für C12H(N1 2O3: 237, gefunden 237. Analytische Berechnung für C12H12N2O3: C, 61, 00; H, 6, 83; N, 11,86. Gefunden: C, 60,82; H, 6,95; N, 11,76.
  • Teil B: Einer Lösung von 4-(Phenoxy)benzolsulfonyl chlorid, hergestellt nach J. Am. Chem. Soc., 1931, 93, 1112–1115, (341 mg, 1,27 mmol) in Pyridin (2 ml), die auf 0°C abgekühlt war, wurde der Ester von Teil B (300 mg, 1,27 mmol) zugesetzt, und die Lösung wurde 3 Stunden bei 0°C gerührt. Die Lösung wurde in Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde in 1 N HCl gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde 1 N HCl, H2O und gesättigtem NaCl gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die Chromatographie (auf Silicagel, Ethylacetat/Hexan) lieferte ein Sulfon als weißen Feststoff (321 mg, 44%). MS(CI) MH+ berechnet für C29H29N2O6S: 469, gefunden 469. Analytische Berechnung für C29H29N2O6S: C, 61, 53; H, 5, 16; N, 5, 98; S, 6, 84. Gefunden: C, 61, 10; H, 4, 93; N, 5, 86; S, 6, 41.
  • Teil C: In eine auf 0°C abgekühlte Lösung des Sulfons des Teils B (320 mg, 0, 68 mmol) in Methanol (3 ml) wurde 5 Minuten HCl-Gas eingeblasen. Die Lösung wurde in Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde mit Ethylether verrieben. Die Sammlung durch Vakuumfiltration lieferte die Titelverbindung als einen rosafarbenen Feststoff (163 mg, 62%) . MS (CI) MH+ berechnet für C19H16N2O6S: 385, gefunden 385. Analytische Berechnung für C19H16N2O6S•0, 2H2O: C, 58,81; H, 4,26; N, 7,22; S, 8,26. Gefunden: C, 58,88; H, 4,37; N, 6,98; S, 7,83.
  • Beispiel 6- N-Hydroxy-2-[[(4-methylphenyl)sulfonyl)methyl)benzamid
    Figure 01000001
  • Teil A: Ein 500-ml-Rundkolben, der mit einem Magnetrührer und N2-Eingang ausgerüstet war, wurde mit 1,5 ml (1,7 g, 12,0 mM) 4-Methoxybenzolthiol und 2,5 g (10,9 mM) Methyl(2-brommethyl)benzoat in Aceton (100 ml) beschickt. Die Lösung wurde mit 1,8 g (13,1 mM) Kaliumcarbonat behandelt und in einem Ölbad auf 55°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde 17 Stunden bei 55°C gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc und H2O verteilt, die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit EtOAc (1X) extrahiert, die organischen Phasen wurden vereinigt, mit 5%-iger Zitronensäurelösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO9) und im Vakuum unter Bildung von 3,3 g Produkt konzentriert, das für die nächste Reaktion geeignet war.
  • Teil B: Ein 500-ml-Rundkolben, der mit Magnetrührer und N2-Eingang ausgerüstet war, wurde mit 3,1 g (10,8 mM) des Produkts aus Teil A in 90 ml McOH beschickt. Die Lösung wurde dann mit 15 ml Wasser und 13,9 g (22,6 mM) Oxone® behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 17 Stunden gerührt und dann filtriert. Der Filterkuchen wurde mit McOH gewaschen, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc und H2O verteilt, die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit EtOAc (2X) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO9) und im Vakuum zu 3,3 g Rohprodukt konzentriert. Dieses wurde auf Silikagel unter Benutzung von 25–45% Ethylacetat/Hexan chromatographiert und ergab 2,1 g reines Produkt, m/z = 321 (M+H).
  • Teil C: Ein mit Magnetrührer und N2-Einlass ausgerüsteter 250-ml-Rundkolben wurde mit 2,1 g (6,6 mM) Produkt aus Teil B in Essigsäure (25 ml) und konzentrierter HCl-Lösung (25 ml) beschickt, und die Lösung wurde insgesamt 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, dann wurden zwei Teilmengen Toluol zugesetzt und abgetrieben. Dann wurde unter Hochvakuum getrocknet, wobei sich 2,0 g Produkt ergaben, das für die nächste Reaktion geeignet war.
  • Teil D: Ein mit Zugabetrichter, Thermometer, Magnetrührer und N2-Einlass ausgerüsteter 2-Hals-Rundkolben von 50 ml Inhalt wurde mit 1,0 ml DMF in 10 ml CH2Cl2 beschickt. Die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt, dann mit 3,5 ml (0,9 g, 6,9 mM) einer 2,0 M Oxalylchloridlösung in CH2Cl2, dann mit einer Lösung von 1,0 g (3,2 mM) Produkt aus Teil C in 5 ml DMF behandelt. Das Bad wurde entfernt, und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde gerührt. Dieses Reaktionsgemisch wurde einem mit Zugabetrichter, Thermometer, Magnetrührer und N2-Einlass ausgerüsteten 2 Hals-Rundkolben von 100 ml Inhalt zugesetzt, der eine gekühlte Lösung von 12,1 ml (1,1 g, 37,7 mM) 50%-igem wässrigem Hydroxylamin in THF (25 ml) enthielt. Das Bad wurden dann entfernt, und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, der Rückstand wurde zwischen EtOAc/Wasser verteilt, die Schichten wurden getrennt, die wässrige Schicht wurde mit EtOAc (1X) extrahiert, die organischen Phasen wurden vereinigt und mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO9) und in Vakuum zu 1,3 g Rohprodukt konzentriert. Dieses wurde auf Silicagel unter Benutzung von 80% Ethylacetat/Hexan chromatographiert und ergab 0,5 g Reinprodukt, m/z = 328 (M+Li).
  • Beispiel 7- N-Hydroxy-2-[[(4-methoxyanilino)sulfonyl]benzamid
    Figure 01030001
  • Teil A: Ein mit Zugabetrichter, Thermometer, Magnetrührer und N2-Einlass ausgestatteter 3-Hals-Rundkolben von 100 ml Inhalt wurde mit 0,5 g (4,3 mM) p-Anisidin und 1,8 ml (1,3 g, 12,8 mM) Triethylamin in CH2Cl2 (20 ml) beschickt. Die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt, dann mit einer Lösung von 1,0 g (4,3 mM) Methyl(2-chlorsufonyl)benzoat in CH2Cl2 (10 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 17 Stunden gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc und H2O verteilt, die Schichten wurden getrennt, und die organischen Phasen wurden in 5%-iger Zitronensäurelösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO9) und im Vakuum zu 0,9 g Rohprodukt konzentriert. Dieses wurde auf Silicagel unter Benutzung von 20–30% Ethylacetat/Hexan chromatographiert und ergab 0,7 g Reinprodukt, m/z = 328 (M+Li).
  • Teil B: Ein mit einem Magnetrührer und N2-Einlass ausgerüsteter Rundkolben von 100 ml Inhalt wurde mit 0,7 g (2,1 mM) Produkt aus dem Teil A und 0,7 g (10,2 mM) Hydroxylaminhydrochlorid in 10 ml McOH beschickt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C abgekühlt und mit 0,4 g (16,4 mM) Natriummetall versetzt. Nach 17-stündiger Rührung wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert, der Rückstand wurde in 20 ml Wasser aufgeschlämmt und dann mit 2 N HCL-Lösung angesäuert. Die wässrige Aufschlämmung wurde mit EtOAc (3X) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum zu 0,6 g Rohprodukt konzentriert. Die Zugabe von Methylenchlorid zu dem Rohprodukt führte zur Fällung eines weiß-verfärbten Feststoffs. Die Filtration ergab 0,2 g Reinprodukt, m/z = 323 (M+Li).
  • Beispiel 8 N-Hydroxy-2-[(benzylamino)sulfonyl]benzamid
    Figure 01040001
  • Teil A: Ein mit einem Zugabetrichter, Thermometer, Magnetrührer und N2-Einlass ausgerüsteter 3-Hals-Rundkolben von 100 ml Inhalt wurde mit 0,5 ml (0,5 g, 4,3 mM) Benzylamin und 1,8 ml (1,3 g, 12,8 mM) Triethylamin in CH2Cl2 (20 ml) beschickt. Die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt, dann mit einer Lösung von 1,0 g (4,3 mM) Methyl(2-chlorsufonyl)benzoat in CH2Cl2 (10 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden gerührt und dann in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc und H2O verteilt, die Schichten wurden getrennt, und die organische Phase wurden mit 5%-iger Zitronensäurelösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum zu 0,9 g Rohprodukt konzentriert. Dieses wurde auf Silikagel unter Benutzung von 20% Ethylacetat/Hexan chromatographiert und ergab 0,7 g Reinprodukt, m/z = 312 (M+Li).
  • Teil B: Ein mit Magnetrührer und N2-Einlass ausgerüsteter Rundkolben von 100 ml Inhalt wurde mit 0,7 g (2,1 mM) Produkt aus Teil A und 0,7 g (10,6 mM) Hydroxylaminhydrochlorid in 10 ml McOH beschickt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt und mit 0,4 g (17,0 mM) Natriummetall versetzt. Nach 17-stündiger Rührung wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert, der Rückstand wurde in 20 ml Wasser aufgeschlämmt und dann mit 2 N HCl-Lösung angesäuert. Die wässrige Trübe wurde mit EtOAc (3X) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und in Vakuum zu 0,3 g Rohprodukt konzentriert. Die Zugabe von Methylenchlorid zu dem Rohprodukt führte zur Fällung eines weißen Feststoffs. Die Filtration ergab 0,1 g Reinprodukt, m/z = 307 (M+H).
  • Beispiel 9
  • Metallprotease-Hemmung in vitro
  • Die in den Beispielen 1–9 in der beschriebenen Weise hergestellten Verbindungen wurden durch eine Untersuchung in vitro auf Aktivität geprüft nach den Arbeitsvorschriften von Knight et al., FEBS Lett. 296(3): 263 (1992). Kurz gesagt wurden mit 4-Aminophenylmercuracetat (APMA) oder Trypsin aktivierte MMPs bei Raumtemperatur 5 Minuten mit verschiedenen Konzentrationen der Hemmerverbindung gebrütet.
  • Im Einzelnen wurden rekombinante menschliche MMP-13- und MMP-1-Enzyme in unseren Laboratorien hergestellt. MMP-13 wurde im Baculovirus als Proenzym exprimiert und erst über eine Heparin-Agarosekolonne und dann über eine chelatbildende Zinkchlorid-Kolonne gereinigt. Das Proenzym wurde für den Einsatz in der Prüfung durch APMA aktiviert. MMP-1, das in transfizierten HT-1080-Zellen exprimiert worden war, wurde von Dr. Howard Welgus von der Washington University, St. Louis, MO. geliefert. Das Enzym wurde ebenfalls mit APMA aktiviert und dann über eine Hydroxamsäurekolonne gereinigt.
  • Das Enzymsubstrat ist ein Methoxycumarin enthaltendes Polypeptid mit der folgenden Sequenz:
    MCA-ProLeuGlyLeuDpaAlaArgNH2, worin MCA Methoxycumarin und Dpa 3-(2,4-Dinitrophenyl)-L-2,3-diaminopropionylalanin ist. Dieses Substrat ist im Handel von Baychem als Produkt M-1895 erhältlich.
  • Der für die Untersuchungen benutzte Puffer enthielt 100 mM Tris-HCl, 100 mM NaCl, 10 mM CaCl2 und 0,05% Polyethylenglycol(23)laurylether bei einem pH-Wert von 7,5. Die Untersuchungen wurden bei Raumtemperatur durchgeführt, und Dimethylsulfoxid (DMSO) mit einer Endkonzentration von 1% diente zur Auflösung der Hemmer verbindung.
  • Die untersuchte Hemmerverbindung in der DMSO/Pufferlösung wurde mit einer gleichen Menge DMSO/Puffer ohne Hemmer als Kontrolle unter Benutzung von MicrofluorTM White Plates (Dynatech) verglichen. Die Hemmer- oder Kontrolllösung wurde 10 Minuten in der Platte gehalten, und das Substrat wurde zugesetzt, um eine Endkonzentration von 4 μM zu ergeben.
  • Bei Fehlen der Hemmeraktivität wurde ein Fluoreszenz bewirkendes Peptid an der Peptidbindung gly-leu abgespalten, wobei das stark fluorogene Peptid von einem 2,4-Dinitrophenyl-Löscher getrennt wurde, was zu einem Anstieg der Fluoreszenzintensität führte (Anregung bei 328 nm/Emission bei 415 nm). Die Hemmung wurde gemessen als Reduktion der Fluoreszenzintensität als Funktion der Hemmerkonzentration unter Benutzung eines Kartenlesers Perkin Elmer L550. Die IC50-Werte wurden aus diesen Werten berechnet. Die Ergebnisse sind in der Hemmungstabelle (Tabelle 32) unten als IC50 für drei signifikante Figuren angegeben.
  • Hemmungstabelle 32 (IC50-Werte in nM)
    Figure 01070001
  • Beispiel 10:
  • Angiogenese-Untersuchung in vivo
  • Das Studium der Angiogenese hängt von einem verlässlichen und reproduzierbaren Modell für die Stimulierung und Hemmung einer Gefäßneubildungsreaktion ab. Die Hornhautmikrotaschenuntersuchung liefert ein solches Angiogenesemodell in der Hornhaut einer Maus, siehe „Ein Angiogenesemodell in der Maushornhaut", Kenyon, BM. et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, July 1996, Bd. 37, Nr. 8.
  • Bei dieser Untersuchung wurden HydronTM-Pellets, gleichmäßiger Größe, die bFGF und Sucralfat enthalten, hergestellt und in das Grundgewebe der Maushornhaut nahe dem Temporallimbus chirurgisch implantiert. Zur Bildung der Pellets wird eine Suspension aus 20 μL steriler Salzlösung hergestellt, die 10 μg rekombinantes bFGF, 10 mg Sucralfat und 10 μL 12%iges HydronTM in Ethanol enthält. Die Trübe wird dann auf einem 10 × 10 mm großen Stück aus sterilem Nylongewebe abgeschieden. Nach dem Trocknen werden die Nylonfasern des Gewebes getrennt, um die Stückchen frei zugeben.
  • Die Hornhauttasche wird gebildet durch Anästhesierung einer 7 Wochen alten weiblichen Maus C57B1/6 und dann Proptosierung des Auges mit einer Juwelierzange. Unter Benutzung eines Präpariermikroskops wird ein zentraler, intrastromaler, linearer Hornhautschnitt von etwa 0,6 mm Länge parallel zum Ansatzpunkt des geraden Quermuskels mit einer chirurgischen Schneide Nr. 15 durchgeführt. Mit einem modifizierten Starmesser wird eine lamellare Mikrotasche zu dem Temporalrand hin präpariert. Die Tasche wird auf 1,0 mm von dem Temporalrand verbreitert. Ein einzelnes Körnchen wird mit einer Juwelierzange an dem Boden der Tasche auf der Hornhautoberfläche platziert. Das Körnchen wird dann zu dem Schläfenende der Tasche hin verschoben. Dann wird eine antibiotische Salbe auf das Auge aufgebracht.
  • Mäuse erhalten während der Dauer der Untersuchung tägliche Dosen. Die Dosierung bei den Tieren erfolgt auf Basis der Bioverträglichkeit und Gesamtpotenz der Verbindung. Eine exemplarische Dosis ist 50 mg/kg bid, po. Die Gefäßneubildung des Hornhautstromas beginnt etwa am Tage 3 und kann sich unter dem Einfluß der untersuchten Verbindung bis zum Tage 5 fortsetzen. Am Tage 5 wird der Grad der Gefäßneubildungshemmung dadurch bewertet, dass man den Gefäßneubildungsfortschritt mit einem Spaltlampenmikroskop betrachtet.
  • Die Mäuse werden dann anästhesiert und das studierte Auge wird wiederum proptosiert. Die maximale Gefäßlänge der Gefäßneubildung, die sich von dem Limbusgefäßgeflecht zu dem Körnchen hin erstreckt, wird gemessen. Ferner wird die benachbarte Umfangszone der Gefäßneubildung als Zeitmessstunden gemessen, wobei 30 Bogengrade gleich einer Zeitmessstunde sind. Die Fläche der Angiogenese wird wie folgt berechnet:
    Figure 01080001
    Die untersuchten Mäuse werden danach mit Kontrollmäusen verglichen, und die Differenz der Gefäßneubildungsflächen wird notiert. Eine nach Erfindung vorgesehene Verbindung zeigt typischerweise etwa 25 bis etwa 75% Hemmung, während die Trägersubstanz-Kontrolle 0% Hemmung zeigt .

Claims (32)

  1. Verbindung oder ihr pharmazeutisch zulässiges Salz, wobei die Verbindung der Formel I
    Figure 01100001
    entspricht, worin y und z jeweils null oder eins sind und die Summe von z + y eins ist, die Ringstruktur W ein 5- oder 6-gliedriger, zweiwertiger aromatischer oder heteroaromatischer Ring ist, R1 ein 5- oder 6-gliedriger Cyclohydrocarbyl-, Heterocyclo-, Aryl- oder Heteroarylrest ist, der direkt an die abgebildete SO2-Gruppe gebunden und mit R4 substituiert ist, R2 und R3 unabhängig Hydrido, C1-C4-Hydrocarbyl, Hydroxyl oder Amino sind oder R2 und R3 zusammen mit dem abgebildeten Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, in dem das Heteroatom Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ist, wobei das Heteroatom mit einem oder zwei Sauerstoff wahlweise substituiert ist, wenn es Schwefel ist, und wahlweise mit einem unter C1-C4-Hydrocarbyl, C3-C6-Cyclohydrocarbyl, C1-C4-Acyl und C1-C4-Hydrocarbylsulfonyl ausgewählten Substituenten substituiert ist, wenn es Stickstoff ist, und R4 ein Substituent ist, der eine Kettenlänge äquivalent zu einer Kohlenstoffkettenlänge von 3 bis 14 Kohlenstoffatomen hat, gemessen entlang der längsten linearen Atomkette von R4 und wo nötig den Gerüstatomen eines Rings folgend, wobei die genannte längste Kette wahlweise andere Atome als Kohlenstoff enthält.
  2. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, bei dem R1 ein 5- oder 6-gliedriger Cyclohydrocarbyl-, Heterocyclo-, Aryloder Heteroarylrest ist, der bei einem 6-gliedrigen Ring in seiner 4-Stellung oder bei einem 5-gliedrigen Ring in seiner 3- oder 4-Stellung mit R4 substituiert ist.
  3. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, bei dem R4 ausgewählt ist unter Phenyl, Phenoxy, Thiophenoxy, Anilino, Phenylazo, Phenylureido, Benzamido, Nicotinamido, Isonicotinamido, Picolinamido, Heterocyclo, Heterocyclohydrocarbyl, Arylheterocyclohydrocarbyl, Arylhydrocarbyl, Heteroarylhydrocarbyl, Heteroarylheterocyclohydrocarbyl, Arylhydrocarbyloxyhydrocarbyl, Aryloxyhydrocarbyl, Hydrocarboylhydrocarbyl, Arylhydrocarboylhydrocarbyl, Arylcarbonylhydrocarbyl, Arylazoaryl, Arylhydrazinoaryl, Hydrocarbylthiohydrocarbyl, Hydrocarbylthioaryl, Arylthio-Hydrocarbyl, Heteroarylthiohydrocarbyl, Hydrocarbylthioarylhydrocarbyl, Arylhydrocarbylthiohydrocarbyl, Arylhydrocarbylthioaryl, Arylhydrocarbylamino, Heteroarylhydrocarbylamino und Heteroarylthio.
  4. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, bei dem R4 ausgewählt ist unter Phenyl, Phenoxy, Thiophenoxy, Anilino, Phenylazo, Phenylureido, B enzamido, Nicotinamido, Isonicotinamido, Picolinamido, Heterocyclo, Heterocyclo-hydrocarbyl, Arylheterocyclohydrocarbyl, Arylhydrocarbyl, Heteroarylhydrocarbyl, Heteroarylheterocyclohydrocarbyl, Arylhydrocarbyloxyhydrocarbyl, Aryloxyhydrocarbyl, Hydrocarboylhydrocarbyl, Arylhydrocarboylhydrocarbyl, Arylcarbonylhydrocarbyl, Arylazoaryl, Arylhydrazinoaryl, Hydrocarbylthio hydrocarbyl, Hydrocarbylthioaryl, Arylthio-hydrocarbyl, Heteroarylthiohydrocarbyl, Hydrocarbylthioarylhydrocarbyl, Arylhydrocarbylthiohydrocarbyl, Arylhydrocarbylthioaryl, Arylhydrocarbylamino, Heteroarylhydrocarbylamino und Heteroarylthio und worin R4 selbst durch eine oder mehrere Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind unter Halogen, Hydrocarbyl, Hydrocarbyloxy, Nitro, Cyano, Perfluorohydrocarbyl, Trifluoromethylhydrocarbyl, Hydroxy, Mercapto, Hydroxycarbonyl, Aryloxy, Arylthio, Arylamino, Arylhydrocarbyl, Aryl, Heteroaryloxy, Heteroarylthio, Heteroarylamino, Heteroarhydrocarbyl, Hydrocarbyloxycarbonylhydrocarbyl, Heterocyclooxy, Hydroxycarbonylhydrocarbyl, Heterocyclothio, Heterocycloamino, Cyclohydrocarbyloxy, Cyclohydrocarbylthio, Cyclohydrocarbylamino, Heteroarylhydrocarbyloxy, Heteroarylhydrocarbylthio, Heteroarylhydrocarbylamino, Arylhydrocarbyloxy, Arylhydrocarbylthio, Arylhydrocarbylamino, Heterocyclen, Heteroaryl, Hydroxycarbonylhydrocarbyloxy, Alkoxycarbonylalkoxy, Hydrocarbyloyl, Arylcarbonyl, Arylhydrocarbyloyl, Hydrocarboyloxy, Aryhhydrocarboyloxy, Hydroxyhydrocarbyl, Hydroxyhydrocarbyloxy, Hydrocarbylthio, Hydrocarbyloxyhydrocarbylthio, Hydrocarbyloxycarbonyl, Hydroxycarbonylhydrocarbyloxy, Hydrocarbyloxycarbonylhydrocarbyl, Hydrocarbylhydroxycarbonylhydrocarbylthio, Hydrocarbyloxycarbonylhydrocarbyloxy, Hydrocarbyloxycarbonylhydrocarbylthio, Amino, Hydrocarbylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Cyclohydrocarbylcarbonylamino, Heterocyclohydrocarbylcarbonylamino, Arylhydrocarbylcarbonylamino, Heteroarylcarbonylamino, Heteroarylhydrocarbylcarbonylamino, Heterocyclohydrocarbyloxy, Hydrocarbylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Arylhydrocarbylsulfonylamino, Heteroarylsulfonylamino, Heteroarylhydrocarbylsulfonylamino, Cyclohydrocarbylsulfonylamino, Heterocyclohydrocarbylsulfonylamino, N-monosubstituiertes Aminohydrocarbyl und N,N-disubstituiertes Aminohydrocarbyl, worin der oder die Substituent en) an dem monosubstituierten oder disubstituierten Aminohydrocarbyl-Stickstoff unabhängig unter Hydrocarbyl, Aryl, Arylhydrocarbyl, Cyclohydrocarbyl, Arylhydrocarbyloxycarbonyl, Hydrocarbyloxycarbonyl und Hydrocarboyl ausgewählt ist oder sind oder die Substituenten an dem disubstituierten Aminohydrocarbyl-Stickstoff zusammen mit dem disubstituierten Aminohydrocarbyl-Stickstoff selbst einen 5- bis 8-gliedrigen heterocyclischen oder Heteroarylring bilden.
  5. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, bei dem R1 ein direkt an die abgebildete SO2-Gruppe gebundener 5- oder 6-gliedriger Cyclohydrocarbyl-, Heterocyclo-, Aryl- oder Heteroarylrest ist, der bei einem 6-gliedrigen Ring in seiner eigenen 4-Stellung oder bei einem 5-gliedrigen Ring in seiner eigenen 3- oder 4-Stellung mit einem Substituenten R4 substituiert ist, der ausgewählt ist unter Einring-Cyclohydrocarbyl, Einring-Heterocyclo, Phenyl, Einring-Heteroaryl, C3-C14-Hydrocarbyl, C2-C14-Hydrocarbyloxy, Phenoxy, Thiophenoxy, 4-Thiopyridyl, Phenylazo, Phenylureido, Nicotinamido, Isonicotinamido, Picolinamido, Anilino und Benzamido.
  6. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, bei dem R1 Phenyl ist, das in seiner 4-Stellung mit R4 substituiert ist und R4 ausgewählt ist unter Phenyl, Phenoxy, Thiophenoxy, Phenylazo, Benzamido, Anilino, Nicotinamide, Isonicotinamido, Picolinamido und Phenylureido und wobei R4 wahlweise substituiert ist in der metal- oder para-Stellung oder beiden mit einem Substituenten, der ausgewählt ist unter Halogen, C1-C9-Hydrocarbyloxy, C1-C10-Hydrocarbyl, Di-C1-C9-hydrocarbylamino, Carboxyl-C1-C8-Hydrocarbyl, C1-C4-Hydrocarbyloxycarbonyl-C1-C4-hydrocarbyl und C1-C8-Hydrocarbylcarboxamido oder in der meta- und para-Stellung durch zwei Methylgruppen oder durch eine Methylendioxygruppe.
  7. Verbindung oder Salz nach Anspruch 5, bei dem z eins ist und y null ist.
  8. Verbindung oder Salz nach Anspruch 5, bei dem y eins ist und z null ist.
  9. Verbindung oder Salz nach Anspruch 5, bei dem R1 zusammen mit R4 eine Kettenlänge äquivalent zu einer Kohlenstoffkettenlänge, gemessen entlang der längsten linearen Atomkette von R1 und R4 zusammen und wo nötig den Gerüstatomen eines Ringes folgend, hat, wobei die genannte längste Kette wahlweise andere Atome als Kohlenstoff enthält und wobei die Kettenlänge größer als die einer Octylgruppe und kleiner als die einer Stearylgruppe ist.
  10. Verbindung oder Salz nach Anspruch 5, bei dem R4 ausgewählt ist unter Phenyl, Einring-Heteroaryl, C3-C14-Hydrocarbyl, C2-C14 Hydrocarbyloxy, Phenoxy, Thiophenoxy, 4-Thiopyridyl, Phenylazo, Phenylureido, Nicotinamido, Isonicotinamido, Picolinamido, Anilino und Benzamido.
  11. Verbindung oder Salz nach Anspruch 5, bei dem R4 ausgewählt ist unter Phenyl, Phenoxy, Anilino, Thiophenoxy, Benzamido, Nicotinamido, Isonicotinamido, Picolinamido und Phenylureido und R4 wahlweise substituiert ist in der meta- oder para-Stellung oder beiden mit einem Substituenten, der ausgewählt ist unter Halogen, C1-C9-Hydrocarbyloxy, C1-C10-Hydrocarbyl, Di-C1-C9-Hydrocarbylamino, Carboxyl-C1-C8-hydrocarbyl, C1-C4-Hydrocarbyloxycarbonyl-C1-C4-hydrocarbyl und C1-C8-Hydrocarbylcarboxamido oder der meta- und para-Stellung durch zwei Methylgruppen oder durch eine C1-C2-Alkylendioxygruppe.
  12. Verbindung oder Salz nach Anspruch 11, bei dem R4 unsubstituiertes Phenoxy oder unsubstituiertes Thiophenoxy ist
  13. Verbindung oder Salz nach Anspruch 10, bei dem die Verbindung in der Struktur der Formel II
    Figure 01150001
    entspricht.
  14. Verbindung oder Salz nach Anspruch 10, bei dem die Verbindung in der Struktur der Formel III
    Figure 01150002
    entspricht.
  15. Verbindung oder Salz nach Anspruch 10, bei dem R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, 4-Tetrahydropyranyl oder 4-Piperidinyl bilden, wobei das 4-Piperidinyl wahlweise mit einem unter C1-C4-Hydrocarbyl, C3-C6-Cyclohydrocarbyl, C1-C4-Acyl und C1-C4-Hydrocarbylsulfonyl ausgewählten Substituenten substituiert ist.
  16. Verbindung oder Salz nach Anspruch 15, bei dem die Verbindung in der Struktur der Formel IV
    Figure 01160001
    entspricht.
  17. Verbindung oder Salz nach Anspruch 15, bei dem die Verbindung in der Struktur der Formel V
    Figure 01160002
    entspricht und R5 unter C1-C4-Hydrocarbyl, C3-C6-Cyclohydrocarbyl, C1-C4-Acyl und C1-C4-Hydrocarbylsulfonyl ausgewählt ist
  18. Verbindung oder Salz nach Anspruch 10, bei dem W unter 1,2-Phenylen, 2,3-Pyridinylen, 3,4-Pyridinylen, 4,5-Pyridinylen, 2,3-Pyrazinylen, 4,5-Pyrimidinylen und 5,6-Pyrimidinylen ausgewählt ist.
  19. Verbindung oder Salz nach Anspruch 10, bei dem die Verbindung in der Struktur der Formel IIA
    Figure 01170001
    entspricht und bei dem PhR4 Phenyl ist, das in seiner 4-Stellung mit R4 substituiert ist.
  20. Verbindung oder Salz nach Anspruch 10, bei dem die Verbindung in der Struktur der Formel IIIA
    Figure 01170002
    entspricht und bei dem PhR4 Phenyl ist, das in seiner 4-Stellung mit R4 substituiert ist.
  21. Verbindung oder Salz nach Anspruch 20, bei dem die Verbindung der Formel
    Figure 01170003
    entspricht.
  22. Verbindung oder Salz nach Anspruch 19, bei dem die Verbindung der Formel
    Figure 01180001
    entspricht.
  23. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, bei dem R4 ausgewählt ist unter Einring-Cyclohydrocarbyl, Einring-Heteroaryl, Phenyl, Phenoxy, Thiophenoxy, Anilino, Phenylazo, Phenylureido, Benzamido, Nicotinamido, Isonicotinamido, Picolinamido, Heterocyclo, Heterocyclohydrocarbyl, Arylheterocyclohydrocarbyl, Arylhydrocarbyl, Heteroarylhydrocarbyl, Heteroarylheterocyclohydroearbyl, Arylhydrocarbyloxyhydrocarbyl, Aryloxyhydrocarbyl, Hydrocarboylhydrocarbyl, Arylhydrocarboylhydrocarbyl, Arylcarbonylhydrocarbyl, Arylazoaryl, Arylhydrazinoaryl, Hydrocarbylthiohydrocarbyl, Hydrocarbylthioaryl, Arylthiohydrocarbyl, Heteroarylthiohydrocarbyl, Hydrocarbylthioarylhydrocarbyl, Arylhydrocarbylthiohydrocarbyl, Arylhydrocarbylthioaryl, Arylhydrocarbylamino, Heteroarylhydrocarbylamino und Heteroarylthio, und bei dem R4 wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind unter Halogen, Hydrocarbyl, Hydrocarbyloxy, Nitro, Cyano, Perfluorhydrocarbyl, Trifluoromethylhydrocarbyl, Hydroxy, Mercapto, Hydroxycarbonyl, Aryloxy, Arylthio, Arylamino, Arylhydrocarbyl, Aryl, Heteroaryloxy, Heteroarylthio, Heteroarylamino, Hetero arylhydrocarbyl, Hydrocarbyloxycarbonylhydrocarbyl, Heterocyclooxy, Hydroxycarbonylhydrocarbyl, Heterocyclothio, Heterocycloamino, Cyclohydrocarbyloxy, Cyclohydrocarbylthio, Cyclohydrocarbylamino, Heteroarylhydrocarbyloxy, Heteroarylhydrocarbylthio, Heteroarylhydrocarbylamino, Arylhydrocarbyloxy, Arylhydrocarbylthio, Arylhydrocarbylamino, Heterocyclic, Heteroaryl, Hydroxycarbonylhydrocarbyloxy, Alkoxycarbonylalkoxy, Hydrocarbyloyl, Arylcarbonyl, Arylhydrocarbyloyl, Hydrocarboyloxy, Arylhydrocarboyloxy, Hydroxyhydrocarbyl, Hydroxyhydrocarbyloxy, Hydrocarbylthio, Hydrocarbyloxyhydrocarbylthio, Hydrocarbyloxycarbonyl, Hydroxycarbonylhydrocarbyloxy, Hydrocarbyloxycarbonylhydrocarbyl, Hydrocarbylhydroxycarbonylhydrocarbylthio, Hydrocarbyloxycarbonylhydrocarbyloxy, Hydrocarbyloxycarbonylhydrocarbylthio, Amino, Hydrocarbylcarbonylarnino, Arylcarbonylamino, Cyclohydrocarbylcarbonylamino, Heterocyclohydrocarbylcarbonylamino, Arylhydrocarbylcarbonylamino, Heteroarylcarbonylamino, Heteroarylhydrocarbylcarbonylamino, Heterocyclohydrocarbyloxy, Hydrocarbylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Arylhydrocarbylsulfonylamino, Heteroarylsulfonylamino, Neteroarylhydrocarbylsulfonylamino, Cyclohydrocarbylsulfonylamino, Heterocyclohydrocarbylsulfonylamino, N-monosubstituiertes Aminohydrocarbyl und und N,N-disubstituiertes Aminohydrocarbyl, worin der oder die Sustituent(en) an dem monosubstituierten oder disubstituierten Aminohydrocarbyl-Stickstoff unabhängig ausgewählt ist bzw. sind unter Hydrocarbyl, Aryl, Arylhydrocarbyl, Cyclohydrocarbyl, Arylhydrocarbyloxycarbonyl, Hydrocarbyloxycarbonyl und Hydrocarboyl oder die Substituenten an dem disubstituierten Aminohydro carbyl-Stickstoff zusammen mit dem Aminohydrocarbyl-Stickstoff selbst einen 5- bis 8-gliedrigen heterocyclischen oder Heteroarylring bilden.
  24. Verwendung einer MMP-Enzym inhibierenden wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder ihres pharmazeutisch zulässigen Salzes zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung eines Wirtssäugers in einem Zustand in Verbindung mit pathologischer Matrix-Metalloprotease-Aktivität.
  25. Verwendung nach Anspruch 24, bei der R1 ein einringiger Cyclohydrocarbyl-, Heterocyclo-, Aryloder Heteroarylsubstituent ist, der 5- oder 6-gliedrig ist und bei einem 6-gliedrigen Ring in seiner eigenen 4-Stellung und bei einem 5-gliedrigen Ring in seiner eigenen 3- oder 4-Stellung mit R4 substituiert ist und R4 ausgewählt ist unter Phenyl, einringigem Heteroaryl, C3-C14-Hydrocarbyl, C2-C14 Hydrocarbyloxy, Phenoxy, Thiophenoxy, Anilino, 4-Thiopyridyl, Phenylazo, Phenylureido, Nicotinamido, Isonicotinamido, Picolinamido und Benzamido.
  26. Verwendung nach Anspruch 24, bei der R1 Phenyl ist, das in seiner 4-Stellung mit R4 substituiert ist und R4 Phenyl, Phenoxy, Anilino, Thiophenoxy, Phenylazo, Benzamido, Nicotinamido, Isonicotinamido, Picolinamido oder Phenylureido ist.
  27. Verwendung nach Anspruch 24, bei der R1 mit R4 in der 4-Stellung substituiertes Phenyl ist, und R4 ausgewählt ist unter Phenyl, Phenoxy, Anilino, Thiophenoxy, Phenylazo, Benzamido, Nicotinamido, Isonicotinamido, Picolinamido und Phenylureido und R4 substituiert ist in der meta- oder para-Stellung oder beiden mit einem Substituenten, der ausgewählt ist unter Halogen, C1-C9-Hydrocarbyloxy, C1-C10-Hydrocarbyl, Di-C1-C9-hydrocarbylamino, Carboxyl-C1-C8-hydrocarbyl, C1-C4-Hydrocarbyloxycarbonyl-C1-C4-hydrocarbyl und C1-C8-Hydrocarbylcarboxamido oder in der meta- und para-Stellung durch zwei Methylgruppen oder durch eine Methylendioxygruppe.
  28. Verwendung nach Anspruch 24, bei dem R1 zusammen mit R4 eine Länge. äquivalent zu einer Kohlenstoffkettenlänge hat, gemessen entlang der längsten linearen Atomkette von R1 und R4 zusammen und wo nötig den Gerüstatomen eines Ringes folgend, wobei die genannte längste Kette wahlweise andere Atome als Kohlenstoff enthält und wobei die Kettenlänge größer als die einer Octylgruppe und kleiner als die einer Stearylgruppe ist.
  29. Verwendung nach Anspruch 24, bei der R4 unsubstituiertes Phenoxy oder unsubstituiertes Thiophenoxy ist.
  30. Verwendung nach Anspruch 24, bei der R4 ausgewählt ist unter Einring-Cyclohydrocarbyl, Einring-Heteroaryl, Phenyl, Phenoxy, Thiophenoxy, Anilino, Phenylazo, Phenylureido, Benzamido, Nicotinamido, Isonicotinamido, Picolinamido, Heterocyclo, Heterocyclohydrocarbyl, Arylheterocyclohydrocarbyl, Arylhydrocarbyl, Heteroarylhydrocarbyl, Heteroarylheterocyclohydrocarbyl, Arylhydrocarbyloxyhydrocarbyl, Aryloxyhydrocarbyl, Hydrocarboylhydrocarbyl, Arylhydrocarboylhydrocarbyl, Arylcarbonylhydrocarbyl, Arylazoaryl, Arylhydrazinoaryl, Hydro-carbylthiohydrocarbyl, Hydrocarbylthioaryl, Arylthiohydrocarbyl, Heteroarylthiohydrocarbyl, Hydrocarbylthioarylhydrocarbyl, Arylhydrocarbylthiohydrocarbyl, Arylhydrocarbylthioaryl, Arylhydrocarbylamino, Heteroaryl hydrocarbylamino und Heteroarylthio und bei der R4 wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind unter Halogen, Hydrocarbyl, Hydrocarbyloxy, Nitro, Cyano, Perfluorohydrocarbyl, Trifluoromethylhydrocarbyl, Hydroxy, Mercapto, Hydroxycarbonyl, Aryloxy, Arylthio, Arylamino, Arylhydrocarbyl, Aryl, Heteroaryloxy, Heteroarylthio, Heteroarylamino, Heteroarylhydrocarbyl, Hydrocarbyloxycarbonylhydrocarbyl, Heterocyclooxy, Hydroxycarbonylhydrocarbyl, Heterocyclothio, Heterocycloamino, Cyclohydrocarbyloxy, Cyclohydrocarbylthio, Cyclohydrocarbylamino, Heteroarylhydrocarbyloxy, Heteroarylhydrocarbylthio, Heteroarylhydrocarbylamino, Arylhydrocarbyloxy, Arylhydrocarbylthio, Arylhydrocarbylamino, Heterocyclic, Heteroaryl, Hydroxycarbonylhydrocarbyloxy, Alkoxycarbonylalkoxy, Hydrocarbyloyl, Arylcarbonyl, Arylhydrocarbyloyl, Hydrocarboyloxy, Arylhydrocarboyloxy, Hydroxyhydrocarbyl, Hydroxyhydrocarbyloxy, Hydrocarbylthio, Hydrocarbyloxyhydrocarbylthio, Hydrocarbyloxycarbonyl, Hydroxycarbonylhydrocarbyloxy, Hydrocarbyloxycarbonylhydrocarbyl, Hydrocarbylhydroxycarbonylhydrocarbylthio, Hydrocarbyloxycarbonylhydrocarbyloxy, Hydrocarbyloxycarbonylhydrocarbylthio, Amino, Hydrocarbylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Cyclohydrocarbylcarbonylamino, Heterocyclohydrocarbylcarbonylamino, Arylhydrocarbylcarbonylamino, Heteroarylcarbonylamino, Heteroarylhydrocarbylcarbonylamino, Heterocyclohydrocarbyloxy, Hydrocarbylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Arylhydrocarbylsulfonylamino, Heteroarylsulfonylamino, Heteroarylhydrocarbylsulfonylamino, Cyclohydrocarbylsulfonylamino, Heterocyclohydrocarbyl sulfonylamino, N-monosubstituiertes Aminohydrocarbyl und N,N-disubstituiertes Aminohydrocarbyl, worin der oder die Substituent(en) an dem monosubstituierten oder disubstituierten Aminohydrocarbyl-Stickstoff unabhängig unter Hydrocarbyl, Aryl, Arylhydrocarbyl, Cyclohydrocarbyl, Arylhydrocarbyloxycarbonyl, Hydrocarbyloxycarbonyl und Hydrocarboyl ausgewählt ist bzw, sind oder die Substituenten an dem disubstituierten Aminohydrocarbyl-Stickstoff zusammen mit dem Aminohydrocarbyl-Stickstoff selbst einen 5- bis 8-gliedrigen heterocyclischen oder Heteroarylring bilden.
  31. Verwendung nach Anspruch 24, bei der R1 ein 5- oder 6-gliedriger Cyclohydrocarbyl-, Heterocyclo-, Aryl- oder Heteroarylrest ist, der bei einem 6-gliedrigen Ring in seiner 4-Stellung oder bei einem 5-gliedrigen Ring in seiner 3- oder 4-Stellung mit R4 substituiert ist.
  32. Pharmazeutische Zusammensetzung mit einer Verbindung oder einem Salz nach einem der Ansprüche 1 bis 23 und einem pharmazeutisch zulässigen Träger.
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