ES2209122T3 - Compuestos de acido sulfonil alfa-hidroxi hidroxamico aromatico. - Google Patents

Compuestos de acido sulfonil alfa-hidroxi hidroxamico aromatico.

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ES2209122T3 ES98910177T ES98910177T ES2209122T3 ES 2209122 T3 ES2209122 T3 ES 2209122T3 ES 98910177 T ES98910177 T ES 98910177T ES 98910177 T ES98910177 T ES 98910177T ES 2209122 T3 ES2209122 T3 ES 2209122T3
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Terri L. Boehm
Brent V. Mischke
Robert M. Heintz
Joseph J. Mcdonald
Gary A. Decrescenzo
Susan C. Howard
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Abstract

La invención se refiere a un compuesto aromático del ácido sulfonil alfa-hidróxido hidroxámico que inhibe, inter alia, la actividad de la metaloproteasa matricial así como a un proceso de tratamiento que comprende la administración del compuesto aromático del ácido sulfonilo alfa-hidróxido hidroxámico en una cantidad efectiva para la inhibición de la actividad de la enzima MMP a un sujeto que posea una condición asociada con la actividad patológica de la metaloproteasa matricial.

Description

Compuestos de ácido sulfonil \alpha-hidroxi hidroxámico aromático.
Esta invención se refiere a inhibidores de proteinasa (proteasa) y, más particularmente, a compuestos de ácido sulfonil alfa-hidroxi hidroxámico aromático que son útiles, entre otras cosas, como inhibidores de metaloproteinasas de matriz, a composiciones de estos compuestos, a intermedios para la síntesis de los compuestos, a procesos para la preparación de los compuestos y a procesos para el tratamiento de estados patológicos asociados con la actividad patológica de metaloproteinasas de matriz.
Antecedentes de la invención
El tejido conectivo, los constituyentes de la matriz extracelular y las membranas basales son componentes necesarios de todos los mamíferos. Estos componentes son los materiales biológicos que proporcionan rigidez, diferenciación, uniones y, en algunos casos, elasticidad a los sistemas biológicos, incluyendo los seres humanos y otros mamíferos. Los componentes de los tejidos conectivos incluyen, por ejemplo, colágeno, elastina, proteoglicanos, fibronectina y laminina. Estos agentes bioquímicos constituyen o son componentes de estructuras tales como la piel, el hueso, los dientes, los tendones, el cartílago, las membranas basales, los vasos sanguíneos, la córnea y el humor vítreo.
En condiciones normales, los procesos de renovación y/o reparación del tejido conectivo están controlados y en equilibrio. La pérdida de este equilibrio por cualquier razón está implicada en varios estados de enfermedad. La inhibición de los enzimas responsables de una pérdida del equilibrio proporciona un mecanismo de control de esta descomposición del tejido y, por lo tanto, un tratamiento para estas enfermedades.
La degradación del tejido conectivo o de los componentes del tejido conectivo se realiza por la acción de enzimas proteinasas liberados desde células de tejidos residentes y/o células inflamatorias o tumorales invasoras. Una clase importante de enzimas implicadas en esta función son las metaloproteinasas de cinc (metaloproteasas o MMP).
Los enzimas metaloproteasas se dividen en clases, teniendo algunos miembros varios nombres diferentes en el uso común. Son ejemplos: colagenasa I (MMP-1, colagenasa de fibroblastos; EC 3.4.24.3); colagenasa II (MMP-8, colagenasa de neutrófilos; EC 3.4.24.34), colagenasa III (MMP-13), estromelisina 1 (MMP-3; EC 3.4.24.17), estromelisina 2 (MMP-10; EC 3.4.24.22), proteoglicanasa, matrilisina (MMP-7), gelatinasa A (MMP-2, gelatinasa de 72 kDa, colagenasa de membrana basal; EC 3.4.24.24), gelatinasa B (MMP-9, gelatinasa de 92 kDa; EC 3.4.24.35), estromelisina 3 (MMP-11), metaloelastasa (MMP-12, HME, elastasa de macrófagos humanos) y MMP de membrana (MMP-14). La MMP es una abreviatura o acrónimo que representa la expresión metaloproteasa de matriz, proporcionando los números asociados la diferenciación entre miembros específicos del grupo de MMP.
La degradación incontrolada del tejido conectivo por metaloproteasas es una característica de muchos estados patológicos. Los ejemplos incluyen artritis reumatoide, osteoartritis, artritis séptica; úlceras de la córnea, epidérmicas o gástricas, metástasis, invasión o angiogénesis tumorales; enfermedad periodontal; proteinuria; esclerosis múltiple; enfermedad de Alzheimer; trombosis coronaria y enfermedad ósea. También pueden producirse defectos en los procesos de reparación de lesiones. Esto puede ocasionar una curación, inapropiada de heridas produciéndose reparaciones débiles, adhesiones y cicatrización. Estos últimos defectos pueden conducir a una desfiguración y/o discapacitación permanente como ocurre con las adhesiones post-quirúrgicas.
Las metaloproteasas de matriz también están implicadas en la biosíntesis del factor de necrosis tumoral (TNF) y la inhibición de la producción o acción del TNF y de compuestos relacionados es un mecanismo clínico importante para el tratamiento de enfermedades. El TNF-\alpha, por ejemplo, es una citoquina que en el momento actual se considera que se produce inicialmente como una molécula de 28 kD asociada a las células. Se libera como una forma activa de 17 kD que puede mediar un gran número de efectos perjudiciales in vitro e in vivo. Por ejemplo, el TNF puede producir y/o contribuir a los efectos de la inflamación, artritis reumatoide, enfermedades autoinmunes, esclerosis múltiple, rechazo de injertos, enfermedad fibrótica, cáncer, enfermedades infecciosas, malaria, infección por micobacterias, meningitis, fiebre psoriasis, efectos cardiovasculares/pulmonares tales como lesión posterior a una isquemia-reperfusión, insuficiencia cardíaca congestiva, hemorragia, coagulación, lesión alveolar hiperóxica, lesión por radiación y respuestas de fase aguda similares a las observadas con infecciones y sepsis y durante choques tales como el choque séptico y el choque hemodinámico. La liberación crónica de TNF activo puede producir caquexia y anorexia. El TNF puede ser letal.
La TNF-\alpha convertasa es una metaloproteinasa implicada en la formación del TNF-\alpha activo. La inhibición de la TNF-\alpha convertasa inhibe la producción de TNF-\alpha activo. En las publicaciones internacionales WIPO Nº WO 94/24140, WO 94/02466 y WO 97/20824 se han descrito compuestos que inhiben las dos actividades de las MMP. Sigue existiendo la necesidad de agentes inhibidores de MMP y de la TNF-\alpha convertasa. Se ha demostrado que ciertos compuestos que inhiben MMP tales como colagenasa, estromelisina y gelatinasa, inhiben la liberación del TNF (Gearing et al. Nature 376, 555-557 (1994), McGeehan et al., Nature 376, 558-561 (1994)).
Las MMP también están implicadas en otros procesos bioquímicos de mamíferos. Entre estos procesos se incluye el control de la ovulación, la involución uterina después del parto, posiblemente la implantación, la escisión de APP (proteína precursora de \beta-amiloides) en la placa amiloide y la inactivación del inhibidor del la \alpha_{1}-proteasa (\alpha_{1}-PI). La inhibición de estas metaloproteasas permite el control de la fertilidad y el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer. Además, un aumento y mantenimiento de los niveles de un fármaco o agente bioquímico inhibidor de proteasas de serina endógeno o administrado, tal como \alpha_{1}-PI, soporta el tratamiento y la prevención de enfermedades tales como enfisema, enfermedades pulmonares, enfermedades inflamatorias y enfermedades del envejecimiento tales como pérdida de estiramiento y de elasticidad de la piel y de ciertos órganos.
En otros casos, también puede ser deseable la inhibición de MMP seleccionadas. El tratamiento del cáncer y/o la inhibición de metástasis y/o la inhibición de la angiogénesis son ejemplos de estrategias para el tratamiento de enfermedades en las que es importante la inhibición selectiva de la estromelisina (MMP-3), gelatinasa (MMP-2), gelatinasa B (MMP-9) o colagenasa III (MMP-13) especialmente en comparación con la colagenasa I (MMP-1). Un fármaco que no inhibe la colagenasa I puede tener un perfil terapéutico superior. La osteoartritis, otra enfermedad prevalente en la que se cree que la degradación del cartílago en las articulaciones inflamadas se debe al menos parcialmente a la MMP-13 liberada desde células tales como los condrocitos estimulados, puede tratarse de la mejor forma por medio de la administración de fármacos de los que uno de los modos de acción es la inhibición de la MMP-13. Véase, por ejemplo, Mitchell et al., J. Clin. Invest., 97:761-768 (1996) y Reboul et al., J. Clin. Invest., 97:2011-2019 (1996).
Se conocen inhibidores de metaloproteasas. Los ejemplos incluyen agentes bioquímicos naturales tales como el inhibidor tisular de metaloproteinasa (TIMP), \alpha_{2}-macrogoblulina y sus análogos o derivados. Éstas son moléculas de proteína de alto peso molecular que forman complejos inactivos con metaloproteasas. Se han descrito varios compuestos parecidos a péptidos más pequeños que inhiben metaloproteasas. Ciertos derivados peptidílicos de mercaptoamida han mostrado inhibición de ACE in vitro e in vivo. El enzima convertidor de angiotensina (ACE) ayuda en la producción de angiotensina II, una potente substancia presora en mamíferos, y la inhibición de esta enzima produce una reducción de la presión sanguínea.
Se conocen inhibidores de metaloproteasa (MMP) basados en amida o peptidil amida que contienen grupos tiol como se muestra, por ejemplo, en los documentos WO 95/12389, WO 96/11209 y U.S. 4.595.700. Se describen inhibidores de MMP que contienen grupos hidroxamato en varias solicitudes de patente publicadas tales como WO 95/29892, WO 97/24117, WO 97/49679 y EP 0 780 386, que describen compuestos con un esqueleto de carbono, y en los documentos WO 90/05719, WO 93/20047, WO 95/09841 y WO 96/06074, que describen hidroxamatos que tienen un esqueleto de peptidilo o un esqueleto peptidomimético, como también se describen en el artículo de Schwartz et al., Progr. Med. Chem., 29:271-334 (1992) y en los de Rasmussen et al., Pharmacol. Ther., 75(1): 69-75 (1997) y Denis et al ., Invest. New Drugs, 15(3): 175-185 (1997).
Un posible problema asociado con los inhibidores de MMP conocidos es que tales compuestos a menudo presentan efectos inhibidores iguales o similares contra cada uno de los enzimas MMP. Por ejemplo, se ha indicado que el hidroxamato peptidomimético conocido como batimastat presenta valores de IC_{50} de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 nanomolar (nM) contra cada una de las siguientes: MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7 y MMP-9. Se publicó que marimastat, otro hidroxamato peptidomimético, era otro inhibidor de MMP de amplio espectro con un espectro inhibidor de enzimas muy similar al del batimastat, con la excepción de que el marimastat presentaba un valor de IC_{50} contra la MMP-3 de 230 nM. Rasmussen et al., Pharmacol. Ther., 75(1): 69-75 (1997).
El meta-análisis de datos de estudios de fase I/II que usaban marimastat en pacientes con cánceres de tumores sólidos refractarios al tratamiento, que progresaban rápidamente y avanzados (colorrectal, pancreático, de ovarios y de próstata) indicó una reducción relacionada con la dosis en el aumento de los antígenos específicos del cáncer usados como marcadores substitutos para la actividad biológica. Aunque el marimastat presentó alguna medida de eficacia por medio de estos marcadores, se detectaron efectos secundarios tóxicos. La toxicidad relacionada con el fármaco más común del marimastat en estos ensayos clínicos fue dolor musculoesquelético y rigidez, que comenzaba a menudo en las articulaciones pequeñas de las manos, y se extendía a los brazos y al hombro. Una corta interrupción de la dosificación de 1-3 semanas seguido de una reducción de la dosificación permite continuar el tratamiento. Rasmussen et al., Pharmacol. Ther., 75(1): 69-75 (1997). Se cree que la falta de especificidad del efecto inhibidor entre las MMP puede ser la causa de este efecto.
La solicitud de patente internacional publicada como documento WO 98/34915, que forma parte del estado de la técnica de acuerdo con el artículo 54 (3) EPC, describe derivados de N-hidroxi-beta-sulfonil-propionamida de la siguiente fórmula
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donde R^{1} puede ser, entre otros, hidroxi, R^{2} puede ser hidrógeno o alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono), R^{3} y R^{4}, pueden ser, entre otros, hidrógeno, y Q puede ser, entre otros, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono; y su uso médico como inhibidores de metaloproteinasas de matriz y para la producción del factor de necrosis tumoral (TNF).
La solicitud de patente internacional publicada como documento WO 98/13340, que forma parte del estado de la técnica de acuerdo con el artículo 54 (3) EPC, describe ácidos \beta-sulfonil hidroxámicos de la siguiente fórmula general
2
donde R^{1} puede ser, entre otros, alquilo con 4 a 12 átomos de carbono y R^{2} puede ser, entre otros, alquilo con 1 a 12 átomos de carbono (pero no hidroxi); como inhibidores de metaloproteinasas de matriz implicadas en la degradación de tejidos.
En vista de la importancia de los compuestos inhibidores de MMP de hidroxamato en el tratamiento de varias enfermedades y la ausencia de especificidad enzimática mostrada por dos de los fármacos más potentes que actualmente están en ensayos clínicos, sería muy beneficioso que pudieran encontrarse hidroxamatos de mayor especificidad enzimática. Esto ocurriría particularmente si los inhibidores de hidroxamato presentaran una actividad inhibidora fuerte contra una o más de MMP-2, MMP-9 o MMP-13 que están asociadas con varios estados patológicos, mientras que al mismo tiempo presentan una inhibición limitada de la MMP-1, una enzima que es relativamente ubicua y que se sabe que participa en varios procesos homeostáticos. La descripción que se presenta a continuación describe una familia de compuestos de hidroxamato inhibidores de MMP que presentan estas actividades deseables.
Breve resumen de la invención
La presente invención se refiere a una familia de moléculas que, entre otras cosas, inhiben la actividad de metaloproteasas de matriz (MMP) y particularmente inhiben la actividad de una o más de MMP-2, MMP-9 o MMP-13, mientras que generalmente muestran una pequeña actividad contra MMP-1, así como a un proceso para tratar a un mamífero que tiene una afección asociada con la actividad patológica de dichas metaloproteasas.
En resumen, una realización de la presente invención se refiere a un compuesto de ácido sulfonil alfa-hidroxi hidroxámico aromático. Este compuesto corresponde en estructura a la fórmula I.
3
en la que
R^{2} es un grupo hidrido, hidroxicarbilo con 1 a 4 átomos de carbono, hidroxicarbiloxi con 1 a 4 átomos de carbono, halo-hidrocarbilo con 1 a 4 átomos de carbono, hidrocarbiloximetilo con 1 a 4 átomos de carbono, aminometilo, (N-hidrocarbil con 1 a 3 átomos de carbono)aminometilo, (N,N-di-hidrocarbil con 1 a 3 átomos de carbono)aminometilo, (N-morfolino)metilo, (N-pirrolidino)metilo o (N-tiomorfolino)metilo. R^{2} es preferiblemente un grupo hidrido, hidroxi, hidroximetilo, metoximetilo o metil-N-morfolinilo.
R^{1} es un substituyente que contiene un radical ciclohidrocarbilo de 5 ó 6 miembros, heterociclo, arilo o heteroarilo unido directamente al grupo SO_{2}- representado y que tiene una longitud mayor que aproximadamente la de un grupo hexilo totalmente extendido y menor que aproximadamente la de un grupo eicosilo totalmente extendido. Además, R^{1} define un volumen tridimensional, cuando rota alrededor de un eje trazado a través de la posición 1 y la posición 4 unidas a SO_{2} de un radical de anillo de 6 miembros o trazado a través de la posición 1 unida a SO_{2} y el centro del enlace 3,4 de un radical de anillo de 5 miembros, cuya dimensión más amplia en una dirección transversal al eje de rotación está comprendida entre aproximadamente la de un anillo de furanilo y aproximadamente la de dos anillos de fenilo.
R^{1} preferiblemente contiene un solo anillo aromático o heteroaromático que está substituido con otro substituyente, R^{3}. Lo más preferiblemente, R^{1} contiene un anillo de fenilo, Ph, que tiene un substituyente, R^{3}, en la posición 4. R^{3} preferiblemente es un grupo fenilo, fenoxi, fenilazo, tiofenoxi, anilino, benzamido, nicotinamido, isonicotinamido, picolinamido o ureidofenilo que pueden estar substituidos en la posición meta o para o en ambas con un átomo sencillo o con un substituyente que contiene una cadena más larga, de hasta ocho átomos de carbono, excluyendo el hidrógeno.
También se contempla un proceso para tratar a un mamífero hospedador que tiene una afección asociada con la actividad patológica de metaloproteasas de matriz. Este proceso comprende administrar un compuesto descrito anteriormente en este documento en una cantidad eficaz para inhibir enzimas a un hospedador mamífero que tenga tal afección. Se contempla particularmente el uso de administraciones repetidas.
Entre los diversos efectos beneficiosos y ventajas de la presente invención se encuentra el suministro de compuestos y composiciones eficaces como inhibidores de la actividad de metaloproteinasas de matriz, y el suministro de compuestos y composiciones que sean eficaces para la inhibición de metaloproteinasas implicadas en enfermedades y trastornos que implican una degradación incontrolada del tejido conectivo.
Más particularmente, un efecto beneficioso de esta invención es el suministro de un compuesto y una composición eficaz para inhibir metaloproteinasas, particularmente MMP-13 y/o MMP-2, asociadas con estados patológicos tales como, por ejemplo, artritis reumatoide, osteoartritis, artritis séptica; úlceras de la córnea, epidérmicas o gástricas; metástasis, invasión o angiogénesis tumoral; enfermedad periodontal; proteinuria; esclerosis múltiple; enfermedad de Alzheimer; trombosis coronaria y enfermedad ósea.
Una ventaja de la invención es el suministro de un método para preparar tales composiciones. Otro efecto beneficioso es el suministro de un método para tratar un estado patológico asociado con la actividad anormal de metaloproteinasas de matriz.
Otra ventaja de la invención es el suministro de compuestos, composiciones y métodos eficaces para tratar tales estados patológicos por medio de la inhibición selectiva de una metaloproteinasa tal como MMP-13 y MMP-2 asociada con tales estados, obteniéndose efectos secundarios mínimos debidos a la inhibición de otras proteinasas tales como MMP-1, cuya actividad es necesaria o deseable para la función corporal normal.
Otros efectos beneficiosos y ventajas adicionales de la invención serán evidentes para el especialista tras la descripción que se presenta a continuación.
Descripción detallada de realizaciones preferidas
De acuerdo con la presente invención, se ha descubierto que ciertos ácidos sulfonil alfa-hidroxi hidroxámicos aromáticos (hidroxamatos) son eficaces para la inhibición de metaloproteinasas de matriz ("MMP") que se consideran asociadas con una degradación incontrolada o patológica de otra forma del tejido conectivo. En particular, se ha descubierto que estos ciertos ácidos sulfonil alfa-hidroxi hidroxámicos aromáticos son eficaces para la inhibición de la colagenasa III (MMP-13) y también de la gelatinasa A (MMP-2), que pueden ser particularmente destructivas en tejidos si están presentes o se generan en cantidades o concentraciones anormales, y de esta manera presentan una actividad patológica.
Además, se ha descubierto que muchos de estos ácidos sulfonil alfa-hidroxi hidroxámicos aromáticos son selectivos en la inhibición de la MMP-13, así como de otras MMP asociadas con estados de enfermedad, sin una inhibición excesiva de otras colagenasas esenciales para las funciones corporales normales tales como la renovación y reparación de tejidos. Más particularmente, se ha descubierto que de una forma particularmente preferida, los ácidos sulfonil alfa-hidroxi hidroxámicos aromáticos son particularmente activos en la inhibición de la MMP-13 y MMP-2, mientras que tienen una efecto limitado o mínimo sobre la MMP-1. Este punto se describe con detalle más adelante y se ilustra en las tablas de inhibición presentadas más adelante.
Un compuesto contemplado corresponde a la fórmula I mostrada a continuación:
4
en la que
R^{2} es un grupo hidrido, hidrocarbilo con 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-hidrocarbilo con 1 a 4 átomos de carbono, hidrocarbiloxi con 1 a 4 átomos de carbono, halo-hidrocarbilo con 1 a 4 átomos de carbono, hidrocarbiloximetilo con 1 a 4 átomos de carbono, aminometilo (NH_{2}CH_{2}-), (N-hidrocarbil con 1 a 3 átomos de carbono)aminometilo, (N,N-di-hidrocarbil con 1 a 3 átomos de carbono)aminometilo, [(N-hidrocarbil con 1 a 3 átomos de carbono), (N-hidrocarbil con 1 a 3 átomos de carbono)aminometilo], (N-morfolino)metilo (OC_{4}H_{8}NCH_{2}-), (N-pirrolidino)metilo (C_{4}H_{8}NCH_{2}-) o (N-tiomorfolino)metilo (SC_{4}H_{8}NCH_{2}-). En la práctica particularmente preferida, el substituyente R^{2} es un grupo metilo, hidroximetilo, (N-morfolino)metilo o metoximetilo. R^{1} es un substituyente que contiene un radical ciclohidrocarbilo de 5 ó 6 miembros, heterociclo, arilo o heteroarilo unido directamente al grupo SO_{2}- representado y que tiene una longitud mayor que aproximadamente la de un grupo hexilo totalmente extendido y menor que aproximadamente la de un grupo eicosilo totalmente extendido. Además, R^{1} define un volumen tridimensional, cuando rota alrededor de un eje trazado a través de la posición 1 y la posición 4 unidas a SO_{2} de un radical de anillo de 6 miembros o trazado a través de la posición 1 unida a SO_{2} y el centro del enlace 3,4 de un radical de anillo de 5 miembros, cuya dimensión más amplia en una dirección transversal al eje de rotación está comprendida entre aproximadamente la de un anillo de furanilo y aproximadamente la de dos anillos de fenilo.
Como se ha indicado anteriormente, un substituyente R^{1} contiene un radical ciclohidrocarbilo de 5 ó 6 miembros, heterociclo, arilo o heteroarilo unido directamente al grupo SO_{2}- representado. Un substituyente R^{1} también tiene requerimientos de longitud, anchura y substitución que se discuten en detalle más adelante. Sin embargo, en este documento se aprecia que un radical ciclohidrocarbilo, heterociclo, arilo o heteroarilo de anillo con un anillo sencillo o condensado no tiene la longitud suficiente como para satisfacer totalmente los requisitos de longitud. Como tales, estos radicales ciclohidrocarbilo, heterociclo, arilo o heteroarilo deben estar substituidos.
Los ejemplos de radicales ciclohidrocarbilo de 5 ó 6 miembros, heterociclo, arilo o heteroarilo que pueden constituir una porción de un substituyente R^{1} y que están substituidos como se ha descrito anteriormente en este documento incluyen fenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-naftilo, 2-piridazinilo, 2- o 5-pirimidinilo, 2- o 3-benzo(b)tienilo, 8-purinilo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-pirrolilo, 2-imidazolilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2- o 3-piperidinilo, 2- o 3-morfolinilo, 2- o 3-tetrahidropiranilo, 2-imidazolidinilo, 2- o 3-pirazolidinilo y similares. En este documento un radical particularmente preferido es fenilo y se usa como ejemplo.
Cuando se examina a lo largo de su cadena de átomos más larga, un substituyente R^{1}, incluyendo su substituyente cuando está presente, tiene una longitud total que es mayor que la de una cadena saturada totalmente extendida de seis átomos (un grupo hexilo); es decir, una longitud de una cadena heptilo o superior, y una longitud que es menor que la de una cadena saturada totalmente extendida de aproximadamente 20 átomos de carbono (un grupo eicosilo). Preferiblemente, esta longitud es equivalente a la de una cadena totalmente extendida de aproximadamente 8 a aproximadamente 18 átomos de carbono, incluso aunque pueda haber muchos más átomos de carbono en las estructuras de anillo o substituyentes actuales. Estos requisitos de longitud se describen adicionalmente a continuación.
Desde un punto de vista más general y aparte de los restos específicos a partir de los que se construye, un substituyente (radical, grupo o resto) R^{1} tiene una longitud que es equivalente a la de un grupo heptilo totalmente extendido o superior. Dicho substituyente R^{1} también tiene una longitud que es menor que la de un grupo eicosilo totalmente extendido. Esto significa que un R^{1} es un substituyente que tiene una longitud mayor que la de una cadena de seis carbonos totalmente extendida y más corta que la de una cadena de dieciocho carbonos saturada extendida, y más preferiblemente, una longitud mayor que la de un grupo octilo y menor que la de un grupo palmitilo. Las longitudes de las cadenas de los radicales se miden a lo largo de la cadena de átomos lineal más larga en el radical, siguiendo los átomos de la cadena principal de un anillo cuando sea necesario. Se considera que cada átomo en la cadena, por ejemplo carbono, oxígeno o nitrógeno, es carbono para facilitar el cálculo.
Tales longitudes pueden determinarse fácilmente usando ángulos de enlace, longitudes de enlace y radios atómicos publicados, según sea necesario, para representar y medir una cadena, o por modelos de construcción usando kits disponibles en el mercado cuyos ángulos de enlace, longitudes y radios atómicos están de acuerdo con valores publicados y aceptados. Las longitudes de los radicales (substituyentes) también pueden determinarse, en alguna medida menos exactamente, considerando, como se ha hecho en este documento, que todos los átomos tienen longitudes de enlace de carbonos saturados, que los enlaces insaturados y aromáticos tienen las mismas longitudes que los enlaces saturados y que los ángulos de enlace de los enlaces insaturados son los mismos que los de los enlaces saturados, aunque se prefieren los modos de medición mencionados anteriormente. Por ejemplo, un grupo 4-fenilo o 4-piridilo tiene una longitud de una cadena de cuatro átomos de carbono, como hace un grupo propoxi, mientras que un grupo bifenilo tiene una longitud de aproximadamente una cadena de ocho átomos de carbono usando un modo de medición contemplado.
Además, un substituyente R^{1} define un volumen tridimensional, cuando rota alrededor de un eje trazado a través de la posición 1 y la posición 4 unidas a SO_{2} de un radical de anillo de 6 miembros o trazado a través de la posición 1 unida a SO_{2} y el centro del enlace 3,4 de un radical de anillo de 5 miembros define un volumen tridimensional, cuya dimensión más amplia en una dirección transversal al eje de rotación está comprendida entre aproximadamente la de un anillo de furanilo y aproximadamente la de dos anillos de fenilo transversal a la del eje de rotación.
Cuando se utiliza este criterio de anchura o volumen, un sistema de anillos condensados tal como un radical naftilo o purinilo se considera que es un anillo de 6 ó 5 miembros que está substituido en los números de posiciones apropiadas de la unión a SO_{2} que se consideran en la posición 1 como se ha definido anteriormente. De esta forma, un substituyente 2-naftilo o un substituyente 8-purinilo es un radical R^{1} de medidas apropiadas en cuanto a la anchura cuando se examina usando los criterios de anchura rotacionales anteriores. Por otro lado, un grupo 1-naftilo o un grupo 7- o 9-purinilo es demasiado largo después de la rotación y se excluye.
Como consecuencia de estos requisitos de longitud y anchura, los substituyentes R^{1} tales como 4-(fenil)fenil[bifenilo], 4-(4'-metoxifenil)fenilo, 4-(fenoxi)fenilo, 4-(tiofenil)fenilo [4-(feniltio)fenilo], 4-(fenilazo)fenilo, 4-(ureidofe-
nil)fenilo, 4-(anilino)fenilo, 4-(nicotinamido)fenilo, 4-(isonicotinamido)fenilo, 4-(picolinamido)fenilo y 4-(benzami-
do)fenilo están entre los substituyentes R^{1} particularmente preferidos, siendo los más preferidos 4-(fenoxi)fenilo y 4-(tiofenil)fenilo.
Un radical ciclohidrocarbilo, heterociclo, arilo o heteroarilo unido a SO_{2} es un anillo sencillo de 5 a 6 miembros que está substituido con uno u otro substituyente R^{3}. El radical ciclohidrocarbilo, heterociclo, arilo o heteroarilo de anillo sencillo unido a SO_{2} está substituido con R^{3} en su posición 4 cuando es un anillo de 6 miembros y en su posición 3 cuando es un anillo de 5 miembros. El radical ciclohidrocarbilo, heterociclo, arilo o heteroarilo al que está unido R^{3} es preferiblemente un grupo fenilo, de forma que R^{1} es preferiblemente PhR^{3} en el que R^{3} está unido en la posición 4 del radical fenilo (Ph) unido a SO_{2}, y en el que R^{3} puede estar opcionalmente substituido como se ha descrito anteriormente en este documento. La substitución en la posición 2 de un radical ciclohidrocarbilo, heterociclo, arilo o heteroarilo unido a SO_{2} muestra una potencia inhibidora considerablemente menor contra enzimas MMP y está ausente en un compuesto contemplado.
Un substituyente R^{3} contemplado puede ser un grupo ciclohidrocarbilo, heterociclo, arilo o heteroarilo de anillo sencillo u otro substituyente que tenga una longitud de cadena de 3 a aproximadamente 14 átomos de carbono tal como un grupo hidrocarbilo o hidrocarbiloxi [por ejemplo hidrocarbilo con 3 a 14 átomos de carbono u O-hidrocarbilo con 2 a 14 átomos de carbono), un grupo fenilo, un grupo fenoxi [-OC_{6}H_{5}], un grupo tiofenoxi [fenilsulfanilo; -SC_{6}H_{5}], un grupo anilino [-NHC_{6}H_{5}], un grupo fenilazo [-N_{2}C_{6}H_{5}], un grupo fenilureido [anilina carbonilamino; -NHC(O)NH-C_{6}H_{5}], un grupo benzamido [-NHC(O)C_{6}H_{5}], un grupo nicotinamido [3-NHC(O)C_{5}H_{4}N], un grupo isonicotinamido [4-NHC(O)C_{5}H_{4}N], o un grupo picolinamido [2-NHC(O)C_{5}H_{4}N]. Como se ha indicado anteriormente junto con la descripción de R^{1}, los substituyentes R^{3} más preferidos son grupos fenoxi y tiofenoxi que preferiblemente carecen de substitución. Además, los grupos substituyentes R^{3} contemplados incluyen un grupo heterociclo, heterociclohidrocarbilo, arilhidrocarbilo, arilheterociclohidrocarbilo, heteroarilhidrocarbilo, heteroarilheterociclocarbilo, arilhidrocarbiloxihidrocarbilo, ariloxihidrocarbilo, hidrocarboilhidrocarbilo, arilhidrocarboilhidrocarbilo, arilcarbonilhidrocarbilo, arilazoarilo, arilhidrocinoarilo, hidrocarbiltiohidrocarbilo, hidrocarbiltioarilo, ariltiohidrocarbilo, heteroariltiohidrocarbilo, hidrocarbiltioarilhidrocarbilo, arilhidrocarbiltiohidrocarbilo, arilhidrocarbiltioarilo, arilhidrocarbilamino, heteroarilhidrocarbilamino, o heteroariltio.
Un substituyente R^{3} contemplado también puede estar substituido con uno o más radicales substituyentes en la posición meta o para o en ambas de un anillo se 6 miembros con un átomo sencillo o con un substituyente que contenga una cadena más larga de hasta 10 átomos, excluyendo el hidrógeno. Los ejemplos de radicales substituyentes incluyen un grupo halo, hidrocarbilo, hidrocarbiloxi, nitro, ciano, perfluorohidrocarbilo, trifluormetilhidrocarbilo, hidroxi, mercapto, hidroxicarbonilo, ariloxi, ariltio, arilamino, arilhidrocarbilo, arilo, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilamino, heteroarilhidrocarbilo, hidrocarbiloxicarbonihidrocarbilo, heterociclooxi, hidroxicarbonilhidrocarbilo, heterociclotio, heterocicloamino, ciclohidrocarbiloxi, ciclohidrocarbiltio, ciclohidrocabilamino, heteroarilhidrocabiloxi, heteroarilhidrocarbiltio, heteroarilhidrocarbilamino, arilhidrocarbiloxi, arilhidrocarbiltio, arilhidrocarbilamino, heterociclilo, heteroarilo, hidroxicarbonilhidrocarbiloxi, alcoxicarbonilalcoxi, hidrocarbiloílo, arilcarbonilo, arilhidrocarbiloílo, hidrocarboiloxi, arilhidrocarboiloxi, hidroxihidrocarbilo, hidroxihidrocarbiloxi, hidrocarbiltio, hidrocarbiloxihidrocarbiltio, hidrocarbiloxicarbonilo, hidroxicarbonilhidrocarbiloxi, hidrocarbiloxicarbonilhidrocarbilo, hidrocarbilhidroxicarbonilhidrocarbiltio, hidrocarbiloxicarbonilhidrocarbiloxi, hidrocarbiloxicarbonilhidrocarbiltio, amino, hidrocarbilcarbonilamino, arilcarbonilamino, ciclohidrocarbilcarbonilamino, heterociclohidrocarbilcarbonilamino, arilhidrocarbilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroarilhidrocarbilcarbonilamino, heterociclohidrocarbiloxi, hidrocarbilsulfonilamino, arilsulfonilamino, arilhidrocarbilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, heteroarilhidrocarbilsulfonilamino, ciclohidrocarbilsulfonilamino, heterociclohidrocarbilsulfonilamino y aminohidrocarbilo N-monosubstituido o N,N-disubstituido, donde los substituyentes sobre el nitrógeno se seleccionan entre el grupo compuestos por hidrocarbilo, arilo, arilhidrocarbilo, ciclohidrocarbilo, arilhidrocarbiloxicarbonilo, hidrocarbiloxicarbonilo, e hidrocarboílo, o donde el nitrógeno y dos substituyentes unidos al mismo de un grupo de anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros o
heteroarilo.
De esta forma, los estudios iniciales indican que siempre que se cumplan los requisitos de longitud, substitución y anchura (volumen después de la rotación) de un substituyente R^{1} unido a SO_{2} descritos en este documento, un substituyente R^{1} puede variarse en gran medida.
Un substituyente R^{3} particularmente preferido de un grupo Ph unido a SO_{2} es un arilo o heteroarilo de anillo sencillo, un grupo fenoxi, tiofenoxi, fenilazo, ureidofenilo, nicotinamido, isonicotinamido, picolinamido, anilino o benzamido que está sin substituir o substituido (opcionalmente substituido) en la posición para cuando es un anillo de 6 miembros o en la posición 3 cuando es un anillo de 5 miembros. En este documento, los átomos sencillos tales como restos de halógeno o substituyentes que contienen de uno a una cadena de aproximadamente diez átomos de hidrógeno pueden usarse grupos tales como hidrocarbilo con 1 a 10 átomos de carbono, hidrocarbiloxi con 1 a 9 átomos de carbono o carboxietilo.
Los ejemplos de PhR^{3} substituido particularmente preferidos (R^{1} substituido particularmente preferido) incluyen bifenilo, 4-fenoxifenilo, 4-tiofenoxifenilo, 4-benzamidofenilo, 4-ureidofenilo, 4-anilinofenilo, 4-nicotinamido, 4-isonicotinamido y 4-picolinamido. Los ejemplos de grupos R^{3} particularmente preferidos contienen un anillo aromático de 6 miembros e incluyen un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo tiofenoxi, un grupo fenilazo, un grupo ureidofenilo, un grupo anilino, un grupo nicotinamido, un grupo isonicotinamido, un grupo picolinamido y un grupo benzamido.
Más específicamente, los compuestos de butanhidroxamato de sulfonilo particularmente preferidos tienen un substituyente R^{3} que es un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo tiofenoxi, un grupo fenilazo, un grupo ureidofenilo, un grupo anilino, un grupo nicotinamido, un grupo isonicotinamido, un grupo picolinamido o un grupo benzamido que está opcionalmente substituido en su posición meta o para o en ambas con un resto que se selecciona entre el grupo compuesto por halógeno, un grupo hidrocarbiloxi con 1 a 9 átomos de carbono(-O-hidrocarbilo con 1 a 9 átomos de carbono), un grupo hidrocarbilo con 1 a 10 átomos de carbono, un grupo di-hidrocarbilamino con 1 a 9 átomos de carbono[-N(hidrocarbil con 1 a 9 átomos de carbono) (hidrocarbilo con 1 a 9 átomos de carbono)], un grupo carboxil-hidrocarbil con 1 a 8 átomos de carbono (hidrocarbil con 1 a 8 átomos de carbono-CO_{2}H), un grupo hidrocarbiloxi con 1 a 4 átomos de carbono-carbonil-hidrocarbilo con 1 a 4 átomos de carbono [hidrocarbil con 1 a 4 átomos de carbono-O-(CO)-hidrocarbilo con 1 a 4 átomos de carbono], un grupo hidroxicarbiloxicarbonil con 1 a 4 átomos de carbono hidrocarbilo con 1 a 4 átomos de carbono [hidrocarbil con 1 a 4 átomos de carbono (CO)-O-hidrocarbilo con 1 a 4 átomos de carbono] y un grupo hidrocarbil con 1 a 8 átomos de carbono carboxamido [-NH(CO)-hidrocarbilo con 1 a 8 átomos de carbono], o está substituido en las posiciones meta y para con dos grupos metilo o con un grupo alquilenodioxi con 1 a 2 átomos de carbono tal como un grupo metilenodioxi.
Ya que un radical ciclohidrocarbilo, heterociclo, arilo o heteroarilo unido a SO_{2} contemplado está preferiblemente substituido con un anillo aromático de 6 miembros, en este documento se usan conjuntamente dos sistemas de nomenclatura para facilitar el entendimiento de las posiciones del substituyente. El primer sistema usa los números de posición para el anillo unido directamente al grupo SO_{2}, mientras que el segundo sistema usa orto, meta o para para la posición de uno o más substituyentes de un anillo de 6 miembros unido a un radical ciclohidrocarbilo, heterociclo, arilo o heteroarilo unido a SO_{2}. Cuando un substituyente R^{3} es distinto de un anillo de 6 miembros, las posiciones de los substituyentes se numeran a partir de la posición de unión del anillo aromático o heteroaromático. La nomenclatura química formal se usa para nombrar los compuestos particulares.
De esta forma, la posición 1 de un radical ciclohidrocarbilo, heterociclo, arilo o heteroarilo unido a SO_{2} descrito anteriormente es la posición en la que el grupo SO_{2} está unido al anillo. Las posiciones 4 y 3 de los anillos descritos en este documento se numeran a partir de las posiciones del substituyente que está unido en la unión de SO_{2} en comparación con las posiciones numéricas del anillo formalizadas usadas en la nomenclatura del heteroarilo.
En la práctica particularmente preferida, R^{1} contiene un grupo fenilo (Ph) unido en su posición 4 a otro substituyente, R^{3}, de forma que R^{1} es PhR^{3}, y un compuesto contemplado tiene una estructura que corresponde a la fórmula II, mostrada a continuación, en la que R^{2} es como se ha definido anteriormente y R^{3} es como se define a continuación.
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Un substituyente R^{3} particularmente preferido de un grupo Ph unido a SO_{2} es un grupo arilo o heteroarilo de anillo sencillo, fenoxi, tiofenoxi, fenilazo, ureidofenilo, nicotinamido, isonicotinamido, picolinamido, anilino o benzamido que está sin substituir o substituido (opcionalmente substituido) en la posición para cuando es un anillo de seis miembros o en la posición 3 cuando es un anillo de cinco miembros. En este documento, pueden usarse átomos sencillos tales como restos de halógeno o substituyentes que contienen de uno a una cadena de aproximadamente 10 átomos distintos de hidrógeno, tales como hidrocarbilo con 1 a 10 átomos de carbono, hidrocarbiloxi con 1 a 9 átomos de carbono o carboxietilo.
Los ejemplos de substituyentes de PhR^{3} de R^{1} particularmente preferidos incluyen bifenilo, 4-fenoxifenilo, 4-tiofenoxifenilo, 4-benzamidofenilo, 4-ureidofenilo, 4-anilinofenilo, 4-nicotinamido, 4-isonicotinamido y 4-picolinamido. Los ejemplos de grupos R^{3} particularmente preferidos contienen un anillo aromático de seis miembros e incluyen un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo tiofenoxi, un grupo fenilazo, un grupo uridofenilo, un grupo anilino, un grupo nicotinamido, un grupo isonicotinamido, un grupo picolinamido y un grupo benzamido.
En una realización de un compuesto de alfa-hidroxi hiroxamato de sulfonilo aromático particularmente preferido, un substituyente R^{3} es un grupo fenilo, fenoxi, anilino o tiofenoxi que está opcionalmente substituido en su posición meta o para o en ambas con un resto que se selecciona entre el grupo compuesto por un halógeno, un grupo hidrocarbiloxi con 1 a 9 átomos de carbono(-O-hidrocarbilo con 1 a 9 átomos de carbono), un grupo hidrocarbilo con 1 a 10 átomos de carbono, un grupo di-hidrocarbilamino con 1 a 9 átomos de carbono[-N(hidrocarbil con 1 a 9 átomos de carbono) (hidrocarbilo con 1 a 9 átomos de carbono)], un grupo carboxilhidrocarbilo con 1 a 8 átomos de carbono (hidrocarbilo con 1 a 8 átomos de carbono-CO_{2}H), un grupo hidrocarbiloxi con 1 a 4 átomos dee carbono carbonilhidrocarbil con 1 a 4 átomos de carbono [hidrocarbil con 1 a 4 átomos de carbono-O-(CO)-hidrocarbilo con 1 a 4 átomos de carbono], un grupo hidroxicarbiloxicarbonil con 1 a 4 átomos de carbono hidrocarbilo con 1 a 4 átomos de carbono [hidrocarbil con 1 a 4 átomos de carbono (CO)-O-hidrocarbilo con 1 a 4 átomos de carbono] y un grupo hidrocarbil con 1 a 8 átomos de carbono carboxamido [-NH(CO)-hidrocarbilo con 1 a 8 átomos de carbono], o está substituido en las posiciones meta y para con dos grupos metilo o con un grupo alquilenodioxi con 1 a 2 átomos de carbono tal como un grupo metilenodioxi. Estos compuestos generalmente muestran buenas actividades (valores de IC_{50} de aproximadamente 0,1-60 nM) contra MMP-2, MMP-9 y MMP-13, mientras que muestran una actividad substancialmente menor contra MMP-1 (valores de IC_{50} de aproximadamente 1000 a >10.000 nM). Actualmente se prefiere un substituyente R^{3} de fenoxi o tiofenoxi sin substituir.
En otra realización de un compuesto de alfa-hidroxi hidroxamato de sullfonilo aromático particularmente preferido, un substituyente R^{3} es benzamido, nicotinamido., isonicotinamido, picolinamido o ureidofenilo en el que el anillo substituyente (grupo benzamido, nicotinamido, isonicotinamido, picolinamido o ureidofenilo) está sin substituir o está (opcionalmente) substituido en su posición meta o para. Un resto substituyente preferido sobre el anillo substituyente se selecciona entre el grupo compuesto por un halógeno, un grupo nitro, hidrocarbilo con 1 a 8 átomos de carbono, hidrocarbiloxi con 1 a 7 átomos de carbono, alquilenodioxi con 1 a 2 átomos de carbono, amino, N-hidroxialquilamino con 2 a 4 átomos de carbono [por ejemplo, -NH(C_{4}H_{8}OH)] y N,N-hidroxialquilamino con 2 a 4 átomos de carbono [por ejemplo,-N(C_{2}H_{4}OH)]. Algunos de estos compuestos muestran una diferencia mayor de 100.000 veces en la actividad inhibidora in vitro contra MMP-2 y MMP-1, y un aumento de la actividad de aproximadamente 2 a aproximadamente 100 veces contra MMP-2 con respecto a MMP-13, aunque mantienen aún una actividad a nivel nanomolar contra MMP-2. Estos compuestos muestran una diferencia de actividad de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 veces entre MMP-2 y MMP-9. Tales compuestos ilustran un aspecto de la actividad y selectividad de inhibición de algunos de los compuestos contemplados.
Ya que un radical arilo o heteroarilo unido a SO_{2} contemplado está preferiblemente substituido con un anillo aromático de seis miembros, en este documento se usan dos sistemas de nomenclatura conjuntamente para facilitar el entendimiento de las posiciones del substituyente. El primer sistema usa los números de posición para el anillo unido directamente al grupo SO_{2}, mientras que el segundo sistema usa orto, meta o para para la posición de uno o más substituyentes de un anillo de seis miembros unido a un radical arilo o heteroarilo unido a SO_{2}. Cuando un substituyente R^{3} es distinto de un anillo de seis miembros, las posiciones de los substituyentes se enumeran a partir de la posición de unión del anillo aromático o heteroaromático. La nomenclatura química formal se usa para denominar los compuestos particulares.
De esta forma, la posición 1 del radical arilo o heteroarilo unido a SO_{2} descrito anteriormente es la posición en la que el grupo SO_{2} está unido al anillo. Las posiciones 4 y 3 de los anillos descritos en este documento se numeran a partir de las posiciones de substituyente que está unido en la unión de SO_{2} en comparación con las posiciones numéricas de anillo formalizadas usadas en la nomenclatura del heteroarilo.
Se cree que, generalmente, la longitud, anchura y el número de anillos presentes en un substituyente R^{1} unido al grupo SO_{2} juega un papel en la actividad global de un compuesto contemplado contra enzimas MMP. La identidad del grupo substituyente R^{1} también puede jugar un papel en la actividad de un compuesto contra enzimas MMP particulares. Además, la substitución en la posición alfa en el grupo ácido hidroxámico; es decir, la substitución sobre el átomo de carbono entre el grupo de ácido hidroxámico y el grupo metileno-SO_{2}, también parece jugar un papel en la especificidad de un compuesto contemplado como un inhibidor de una enzima MMP específica.
Por ejemplo, se descubrió que el compuesto del ejemplo 8 [N,2-dihidroxi-3-[(4-metoxifenil)sulfonil]propanamida], cuyo grupo arilo unido a SO_{2} es un substituyente 4-metoxifenilo tiene una longitud de aproximadamente una cadena de seis átomos de carbono (un grupo hexilo), es relativamente inactivo como un inhibidor de MMP-1 y sólo ligeramente mejor contra MMP-13. Esta pérdida de actividad puede compararse con la excelente actividad mostrada por el compuesto del ejemplo 9 [N,2-dihidroxi-3-[(4-fenoxifenil)sulfonil]-propanamida, que está substituido de forma análoga en la posición alfa, pero que tiene un grupo R^{1} más largo (una cadena de aproximadamente nueve átomos de carbono). Estas actividades comparativas pueden verse en la tabla 51 mostrada más adelante.
Los compuestos de los ejemplos 14-35 contienen grupos PhR^{3} R^{1} que incluyen una funcionalidad amido [-C(O)NH-] como parte del grupo R^{1}. Los grupos R^{1} dependiendo de la longitud total de R^{1}, muestran alguna pérdida en la actividad de los compuestos hacia MMP-13, mientras que eliminan virtualmente cualquier actividad contra MMP-1 y, de esta forma, proporcionan una exquisita especificidad en la distinción entre estos dos enzimas. Este fenómeno parece ser válido si el grupo R^{3} contiene un resto aromático o un resto alifático unido al grupo amido y si el grupo amido está presente como una unión -C(O)NH- o parte de una unión ureido [-NHC(O)NH-]. De esta forma parece ser que los compuestos que contienen un substituyente R^{1} que contiene un grupo amido se unen mínimamente, si se unen algo, por la MMP-1. Estos datos también se muestran en la tabla 51 mostrada más adelante.
Los datos de la tabla 51 también muestran la relativa importancia de la longitud total del substituyente R^{1} así como el beneficio relativo de este substituyente que tiene dos anillos aromáticos. De esta forma., el compuesto del ejemplo 24 [4-(heptiloxi)-N-[4-[[2-hidroxi-3-(hidroxiamino)-2-metil-3-oxopropil]sulfonil]fenil]benzamida], cuyo grupo R^{1} tiene una longitud de aproximadamente una cadena de dieciocho átomos de carbono, mostró potencias contra MMP-13 y MMP-2 que fueron mayores que las medidas en el ensayo y una actividad contra MMP-1 que fue menor que la medida en el ensayo. La comparación de los datos en la tabla 51 para los compuestos de los ejemplos 16 y 17, {N-[4-[[2-hidroxi-3-(hidroxiamino)-2-metil-3-oxopropil]-sulfonil]fenil]benzamida y N-[4-[[2-hidroxi-3-(hidroxiamino)-2-metil-3-oxopropil]sulfonil]fenil]-3-metilbutanamida} compuestos para los que los grupos R^{1} son casi de la misma longitud, muestran que el compuesto con dos anillos aromáticos es más activo.
También se prefiere que el substituyente R^{1} contenga una unión tioéter, como está presente en un grupo R^{3} de tiofenoxi. Esta preferencia puede verse comparando las actividades en la tabla 51 de compuestos substituidos de forma similar, en la que los grupos R^{1} difieren en la presencia o ausencia de un grupo tioéter como en los compuestos de los ejemplos 2 y 13 ó 9 y 12.
Un compuesto de matriz contemplado contiene un átomo de carbono asimétrico en la posición alfa, por lo que existen de cada compuesto formas enantioméricas, d y l o R y S. Las estereoconfiguraciones particularmente preferidas para un compuesto enantiomérico contemplado se muestran a continuación en las fórmulas III y IV
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En las fórmula anteriores, las líneas a trazos representan un enlace que extiende por debajo del planode la página, mientras que la línea en forma de cuña sólida representa un enlace que se extiende por encima del plano de la página, como es normal en las representaciones de estereoquímica. Cuando el grupo R^{2} es metilo, un compuesto contemplado de fórmulas III o IV tiene la estereoconfiguración S.
El examen de los datos cristalográficos de rayos X de un compuesto contemplado unido a MMP-8, un enzima que es bastante similar a MMP-13, indica que se forma un enlace de hidrógeno intramolecular entre el grupo alfa-hidroxilo y el oxígeno del grupo sulfonilo de un compuesto que tiene la estereoconfiguración mostrada en las fórmulas III o IV. La observación de este enlace de hidrógeno fue inesperada. La conformación del inhibidor del enlace (ejemplo 1A) parece permitir un enlace de hidrógeno intramolecular sólo para este estereoisómero. Este enlace de hidrógeno no puede formarse a partir de un compuesto de la configuración contraria, mientras se mantiene (a) la orientación del grupo hidroxamato hacia el ion metálico del enzima y (b) la posición del grupo R^{1} en la cavidad de unión del enzima. Esto puede explicar la mejor unión de este compuesto a MMMP-13, -2 y -9, en comparación con un compuesto de la configuración contraria (compuesto del ejemplo 1B) (Véase la tabla 51 para los datos de los enzimas).
Los enlaces de hidrógeno intramolecular son bien conocidos por los especialistas en la técnica. Aunque se prefiere el estereoisómero S del ejemplo 1A, las dos configuraciones permiten esta interacción intramolecular favorable en solución. Las ventajas de tales uniones de hidrógeno intramoleculares para medicamentos se han informado por diversos grupos de investigadores. Véase por ejemplo, Smith, et al. J. med. Chem. (1996) 39(13), 2571-2578.
Los datos mostrados en la tabla 51 ilustran mejores uniones para un compuesto de la configuración anterior (compuesto de ejemplo 1A) a MMP-13, -2 y -2 y -9 que para un compuesto de la configuración contraria (compuesto de ejemplo 1B). La unión de ambos compuestos a MMP-1 estuvo dentro de aproximadamente un factor de diez. Sin embargo, debido a la mejor unión del compuesto 1A a MMP-13, la relación de inhibición de MMP-1 con respecto a la inhibición de MMP-13 fue aproximadamente 2 veces superior para el compuesto de la estereoconfiguración anterior (compuesto mostrado 1A) que para el compuesto de configuración contraria. Las ventajas de tales uniones de hidrógeno intramoleculares para medicamentos se han informado por diversos grupos de investigadores. Véase por ejemplo, Smith, et al. J. med. Chem. (1994) 37(2), 215-218 y Leone-Bay et al., J. Med. Chem. (1996) 39(13), 2571-2578.
La palabra "hidrocarbilo" se usa en este documento como un término abreviado para incluir cadenas lineales y ramificadas alifáticas así como grupos o radicales alicíclicos que contienen sólo carbono e hidrógeno. De esta forma, se contemplan los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo, mientras que los hidrocarburos aromáticos tales como grupos fenilo y naftilo, que hablando estrictamente también son hidrocarbilos, se mencionan en este documento como grupos o radicales arilo como se describe más adelante. Cuando se requiere un grupo substituyente de hidrocarbilo alifático específico, este grupo se menciona; es decir, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, metilo o dodecenilo. Los ejemplos de grupos hidrocarbilo contienen una cadena de uno a aproximadamente 12 átomos de carbono y preferiblemente de uno a aproximadamente 10 átomos de carbono. Un grupo hidrocarbilo particularmente preferido es un grupo alquilo.
Se sigue la nomenclatura de sufijos químicos habitual cuando se usa la palabra "hidrocarbilo" con la excepción de que no se sigue siempre la práctica habitual de retirar el terminal "il" y añadir un sufijo apropiado debido a la posible similitud de un nombre resultante con uno o más substituyentes. De esta forma, un éter de hidrocarbilo se menciona como un grupo "hidrocarbiloxi" mejor que como un grupo "hidrocarboxi" como puede ser más apropiado que siguiendo las reglas habituales de nomenclatura química. Por otro lado, un grupo hidrocarbilo que contiene una funcionalidad -C(O)O- se menciona como un grupo hidrocarboílo ya que no hay ambigüedad usando este sufijo. Como entenderá un especialista en la técnica, la palabra "hidrocarbilo" no pretende incluir un substituyente que no puede existir tal como un grupo alquenilo C_{1}.
Como se ha indicado anteriormente, un grupo hidrocarbilo particularmente preferido es un grupo alquilo. Como consecuencia, un substituyente generalizado pero más preferido puede mencionarse por la substitución del término descriptivo "hidrocarbilo" por "alquilo" en cualquiera de los grupos substituyentes mencionados en este documento.
Los ejemplos de los radicales alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, iso-amilo, hexilo, octilo y similares. Los ejemplos de los radicales alquenilo adecuados incluyen etenilo (vinilo), 2-propenilo, 3-propenilo, 1,4-pentadienilo, 1,4-butadienilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, decenilo y similares. Los ejemplos de los radicales alquinilo incluyen etinilo, 2-propinilo, 3-propinilo, decinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, y similares.
El término "carbonilo" solo o en combinación, significa un grupo -C(=O)- en el que los dos enlaces restantes (valencias) están independientemente substituidos. El término "tiol" o "sulfhidrilo", solo o en combinación, significa un grupo -SH. El término "tio" o "tia", solo o en combinación, significa un grupo tiaéter; es decir, un grupo éter en el que oxígeno del éter está reemplazado por un átomo de azufre.
El término "amino", solo o en combinación, significa un grupo amina o -NH_{2}, mientras que el término amino mono-substituido, solo o en combinación significa un grupo (substituyente) amina N-(H) substituido en el que un átomo de hidrógeno está reemplazado con un substituyente, y una amina disubstiuida significa un N(substituyente)_{2} en el que dos átomos de hidrógeno del grupo amino están substituidos con grupos substituyentes seleccionados independientemente. Los grupos aminas, amino y amidas son clases que pueden designarse como primarias (Iº), secundarias (IIº) o terciarias (IIIº) o sin substituir, monosubstituidas o disubstituidas, dependiendo del grado de substitución del nitrógeno de amino. Amina cuaternaria (IVº) significa un nitrógeno con cuatro substituyentes (N^{+}(substituyente)_{4}) que está cargado positivamente y acompañado por un contraión o N-óxido significa que un substituyente es oxígeno y el grupo se representa como (N-^{+}(substituyente)_{3}-O^{-}); es decir las cargas se compensan internamente.
El término "ciano", solo o en combinación, significa un grupo -C-triple enlace-N (-CN). El término "azido", solo o en combinación, significa un grupo N-doble enlace-N-doble enlace-N (-N=N=N).
El término "hidroxilo", solo o en combinación, significa un grupo -OH. El término "nitro", solo o en combinación, significa un grupo -NO_{2}.
El término "azo", solo o en combinación, significa un grupo -N=N- en el que los enlaces en las posiciones terminales están independientemente substituidos. El término "hidrazino", solo o en combinación, significa un grupo -NH-NH- en el que los dos enlaces restantes (valencias) están independientemente substituidos. Los átomos de hidrógeno del grupo hidrazino pueden estar reemplazados, independientemente, con substituyentes y los átomos de nitrógeno pueden formar sales de adición de ácidos o estar cuaternizados.
El término "sulfonilo", solo o en combinación significa un grupo -S(=O)_{2}- en el que los dos enlaces restantes (valencias) pueden estar independientemente substituidos. El término "sulfóxido", solo o en combinación, significa un grupo -S(=O)_{1}- en el que los dos enlaces restantes (valencias) pueden estar independientemente substituidos. El término "sulfonilamida", solo o en combinación, significa un grupo -S(=O)_{2}-N= en el que los tres enlaces restantes (valencias) están independientemente substituidos. El término "sulfinamido", solo o en combinación, significa un grupo -S(=O)_{1}N= en el que los tres enlaces restantes (valencias) están independientemente substituidos. El término "sulfenamida", solo o en combinación, significa un grupo -S-N= en el que los tres enlaces restantes (valencias) están independientemente substituidos.
El término "hidrocarbiloxi", solo o en combinación, significa un radical de éter de hidrocarbilo en el que el término hidrocarbilo es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de radicales de éter de hidrocarbilo adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, aliloxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi y similares. El término "ciclohidrocarbilo", solo o en combinación, significa un radical hidrocarbilo que contiene de 3 a aproximadamente 8 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 átomos de carbono, y que es cíclico. Los ejemplos de tales radicales ciclohidrocarbilhidrocarbilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclooctinilo y similares. El término "ciclohidrocarbilhidrocarbilo" significa un radical hidrocarbilo como se ha definido anteriormente que está substituido con un ciclohidrocarbilo como también se ha definido
anteriormente.
El término "arilo", solo o en combinación, significa un radical fenilo o naftilo que opcionalmente tiene uno o más substituyentes seleccionados entre hidrocarbilo, hidrocarbiloxi, halógeno, hidroxi, amino, nitro y similares, tal como fenilo, p-tolilo, 4-metoxifenilo, 4-(terc-butoxi)fenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-hidroxifenilo y similares. El término "arilhidrocarbilo", solo o en combinación, significa un radical hidrocarbilo como se ha definido anteriormente, en el que un átomo de hidrógeno se reemplaza por un radical arilo como se ha definido anteriormente, tal como bencilo, 2-feniletilo y similares. El término "arilhidrocarbiloxicarbonilo", solo o en combinación, significa un radical de la fórmula -C(O)-O-arilhidrocarbilo en el que el término "arilhidrocarbilo" tiene el significado dado anteriormente. Un ejemplo de un radical arilhidrocarbiloxicarbonilo es benciloxicarbonilo. El término "ariloxi" significa un radical de la fórmula aril-O- en el que el término arilo tiene el significado dado anteriormente. El término "anillo aromático" en combinaciones tales como sulfonamida de anillo aromático substituido, sulfinamida de anillo aromático substituido o sulfenamida de anillo aromático substituido significa arilo o heteroarilo como se han definido anteriormente.
Los términos "hidrocarbiloílo" o "hidrocarbilcarbonilo", solos o en combinación, significan un radical acilo derivado de un ácido hidrocarbilcarboxílico, ejemplos de los cuales incluyen acetilo, propionilo, acriloílo, butirilo, valerilo, 4-metilvalerilo y similares. El término "ciclohidrocarbilcarbonilo" significa un grupo acilo derivado de un ácido ciclohidrocarbilcarboxílico monocíclico o enlazado tal como ciclopropanocarbonilo, ciclohexenocarbonilo, adamantanocarbonilo y similares, o de un ácido ciclohidrocarbilcarboxilíco monocíclico condensado con benceno que está opcionalmente substituido con, por ejemplo, un grupo hidrocarbiloilamino, tal como 1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftoílo, 2-acetamido-1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftoílo. Los términos "arilhidrocarbiloílo" o "arilhidrocarbilcarbonilo" significan un radical acilo derivado de un ácido hidrocarbilcarboxílico substituido con arilo tal como fenilacetilo, 3-fenilpropenilo (cinamoílo), 4-fenilbutirilo, (2-naftil)acetilo, 4-clorohidrocinamoílo, 4-aminocinamoílo, 4-metoxicinamoílo y similares.
Los términos "aroílo" o "arilcarbonilo" significan un radical acilo derivado de una ácido carboxílico aromático. Los ejemplos de tales radicales incluyen ácidos carboxílicos aromáticos, un ácido benzoico o naftoico opcionalmente substituido tal como benzoílo, 4-clorobenzoílo, 4-carboxibenzoílo, 4-(benciloxicarbonil)benzoílo, 2-naftoílo, 6-carboxi-2-naftoílo, 6-(benciloxicarbonil)-2-naftoílo, 3-benciloxi-2-naftoílo, 3-hidroxi-2-naftoílo, 3-(benciloxiformamido)-2-naftoílo y similares.
La porción heterociclilo (heterociclo) o heterociclohidrocarbilo de un grupo heterociclilcarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, heterociclilhidrocarbiloxicarbonilo o heterociclohidrocarbilo o similares es un heterociclo monocíclico, biciclíco o tricíclico saturado o parcialmente insaturado que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente substituido sobre uno o más átomos de carbono con un halógeno, grupo alquilo, alcoxi u oxo y similares y/o sobre un átomo de nitrógeno secundario (es decir, -NH-) con un hidrocarbilo, arilhidrocarbiloxicarbonilo, hidrocarbiloílo, arilo o arilhidrocarbilo o sobre un átomo de nitrógeno terciario (es decir, =N-) con óxido y que está unido mediante un átomo de carbono. El átomo de nitrógeno terciario con tres substituyentes también puede formar un grupo N-óxido [=N(O)-]. Los ejemplos de tales grupos heterociclilo son pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo y similares.
La porción heteroarilo de un grupo heteroaroílo, heteroariloxicarbonilo o heteroarilhidrocarbiloílo (heteroarilhidrocarbil carbonilo) o similares es un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico aromático que contiene los heteroátomos y está opcionalmente substituido como se ha definido anteriormente con respecto a la definición de heterociclilo. Un grupo "heteroarilo" es un substituyente de anillo heterocíclico aromático que puede contener uno, dos, tres o cuatro átomos en el anillo que sean distintos de carbono. Estos heteroátomos pueden ser nitrógeno, azufre u oxígeno. Un grupo heteroarilo puede contener un anillo sencillo de cinco o seis miembros o un sistema de anillos condensados que contiene dos anillos de 6 miembros o un anillo de 5 y un anillo de 6 miembros. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen substituyentes de anillo de 6 miembros tales como piridilo, pirazilo, pirimidinilo y piridazinilo; substituyentes de anillo de 5 miembros tales como grupos 1,3,5-, 1,2,4- o 1,2,3-triazinilo, imidazilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, o 1,3,4-oxadizolilo e isotiazolilo; substituyentes de anillo condensados de seis/5 miembros tales como grupos benzotiofuranilo, isobenzotiofuranilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, purinilo y antranililo; y anillos condensados de seis/6 miembros tales como grupos 1,2-, 1,4-, 2,3- y 2,1-benzopironilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo y 1,4-benzoxacinilo.
El término "ciclohidrocarbilhidrocarbiloxicarbonilo" significa un grupo acilo derivado de un ácido ciclohidrocarbilhidrocabiloxicarboxílico de la fórmula ciclohidrocarbilhidrocarbil-O-COOH en el que el ciclohidrocarbilhidrocarbilo tiene el significado dado anteriormente. El término "ariloxihidrocarbiloílo" significa un radical acilo de la fórmula aril-O-hidrocarbiloílo en la que el arilo y el hidrocarbiloílo tienen el significado dado anteriormente. El término "heterociclohidroxicarbonilo" significa un grupo acilo derivado de heterociclil-O-COOH en el que el heterociclilo es como se ha definido anteriormente. El término "heterociclilhidrocarbiloílo" es un radical acilo derivado de un ácido hidrocarbilcarboxílico substituido con heterociclilo en el que el heterociclilo tiene el significado dado anteriormente. El término "heterociclilhidrocarbiloxicarbonilo" significa un radical acilo derivado de un hidrocarbil-O-COOH substituido con heterociclilo en el que el heterociclilo tiene el significado dado anteriormente. El término "heteroariloxicarbonilo" significa un radical acilo derivado de un ácido carboxílico representado por heteroaril-O-COOH el que el heteroarilo tiene el significado dado anteriormente.
El término "aminocarbonilo", solo o en combinación, significa un grupo carbonilo (carbamoílo) substituido con amino, derivado de un ácido carboxílico substituido con amino en el que el grupo amino puede ser un grupo amino primario, secundario o terciario que contenga substituyentes seleccionados entre hidrógeno, hidrocarbilo, arilo, aralquilo, ciclohidrocarbilo, ciclohidrocarbilhidrocarbilo y similares. El término "aminohidrocarbiloílo" significa un grupo acilo derivado de un ácido hidrocarbilcarboxílico substituido con amino en el que el grupo amino puede ser un grupo amino primario, secundario o terciario que contiene substituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, ciclohidrocarbilo, ciclohidrocarbilhidrocarbilo y similares.
El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. El término "halohidrocarbilo" significa un radical hidrocarbilo que tiene el significado dado anteriormente, en el que uno o más hidrógenos se reemplazan con un halógeno. Los ejemplos de tales radicales halohidrocarbilo incluyen clorometilo, 1-bromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1,1,1-trifluoroetilo y similares. El término perfluorohidrocarbilo significa un grupo hidrocarbilo en el que cada hidrógeno se ha reemplazado con un átomo de flúor. Los ejemplos de tales grupos perfluorohidrocarbilo, además del trifluorometilo anterior, son perfluorobutilo, perfluoroisopropilo, perfluorododecilo y perfluorodecilo.
De la tabla 1 a la tabla 50, mostradas a continuación, muestran varios compuestos de ácido sulfonil alfa-hidroxi hidroxámico aromáticos contemplados como fórmulas estructurales que ilustran los grupos substituyentes. Cada grupo de compuestos se ilustra por una fórmula genérica, seguido de una serie de restos o grupos preferidos que constituyen diversos substituyentes que pueden unirse en la posición mostrada claramente en la estructura genérica. Los símbolos de los substituyentes, por ejemplo, R^{1}, son como se muestran en cada tabla. Un enlace (línea recta) se muestra con estos substituyentes para indicar las posiciones respectivas de unión en el compuestos ilustrado. Este sistema es bien conocido en las técnicas de comunicación química y se usa ampliamente en textos y presentaciones científicas.
TABLA 1
7
8
TABLA 2
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TABLA 3
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TABLA 4
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TABLA 5
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TABLA 7
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TABLA 10
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TABLA 16
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TABLA 17
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TABLA 26
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TABLA 27
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TABLA 50
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Proceso de tratamiento
También se contempla un proceso para tratar a un hospedador mamífero que tiene una afección asociada con la actividad patológica de metaloproteasa de matriz. Este proceso comprende administrar un compuesto descrito anteriormente en este documento en una cantidad eficaz como inhibidor de enzimas MMP a un hospedador mamífero que tiene tal afección. Se contempla particularmente el uso de la administración repetida varias veces.
Se usa un compuesto contemplado para tratar a un hospedador mamífero tal como un ratón, rata, conejo, perro, caballo, primate tal como mono, chimpancé o ser humano, que tiene una afección asociada con la actividad patológica de metaloproteasas de matriz.
Análogamente, también se contempla el uso de un compuesto contemplado en el tratamiento de un estado de enfermedad que puede verse afectado por la actividad de las metaloproteasas tales como TNF-\alpha convertasa. Los ejemplos de tales enfermedades son las respuestas de fase aguda de choque y sepsis, respuestas de coagulación, hemorragia y efectos cariovasculares, fiebre e inflamación, anorexia y caquexia.
Para tratar una enfermedad asociada con la actividad patológica de metaloproteinasas de matriz, puede usarse un compuesto inhibidor de MMP contemplado, cuando sea apropiado, en forma de una sal de amina derivada de un ácido inorgánico u orgánico. Los ejemplos de sales de ácidos incluyen, pero sin limitación, las siguientes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etanosulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, mesilato y undecanoato.
Además, un grupo que contiene un nitrógeno básico, puede estar cuaternizado con agentes tales como haluros de alquilo (con 1 a 6 átomos de carbono), tales como cloruro, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; dialquil sulfatos tales como dimetil, dietil, dibutil y diamil sulfatos; haluros de cadena larga (con 8 a 20 átomos de carbono) tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y dodecilo, haluros de aralquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros, para proporcionar una solubilidad en agua mejorada. Por lo tanto, según se desee, se obtienen productos solubles o dispersables en agua o aceite. Las sales se forman combinando los compuestos básicos con el ácido deseado.
También pueden formar sales otros compuestos útiles en esta invención que son ácidos. Los ejemplos incluyen sales con metales alcalinos o alcalinotérreos, tales como sales de sodio, potasio, calcio o magnesio o con bases orgánicas o de amonio cuaternario básico.
En algunos casos, las sales también pueden usarse como adyuvantes en el aislamiento, purificación o resolución de los compuestos de esta invención.
La dosis diaria total administrada a un mamífero hospedador en dosis únicas o divididas de una cantidad eficaz como inhibidor de un enzima MMP puede estar en cantidades de, por ejemplo, aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal al día y más habitualmente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg. Las composiciones de dosificación unitarias pueden contener tales cantidades o submúltiplos de las mismas para conseguir la dosis diaria. Una dosis adecuada puede administrarse en múltiples sub-dosis al día. Múltiples dosis por día también pueden incrementar la dosis diaria total, si tales dosis se desean por la persona que prescribe el fármaco.
El régimen de dosificación para el tratamiento de un estado de enfermedad con un compuesto y/o composición de esta invención se selecciona de acuerdo con una diversidad de factores, incluyendo el tipo, edad, peso, sexo, dieta y estado médico del paciente, la gravedad de la enfermedad, la ruta de administración, de consideraciones farmacológicas tales como la actividad, eficacia, perfiles farmacocinéticos y toxicológicos del compuesto particular empleado, de si se utiliza un sistema de liberación de fármaco y de si el compuesto se administra como parte de una combinación de fármacos. De esta forma, el régimen de dosificación empleado realmente puede variar ampliamente y, por lo tanto, puede desviarse del régimen de dosificación preferido mostrado anteriormente.
Un compuesto útil en la presente invención puede formularse como una composición farmacéutica. Tal composición después puede administrarse oralmente, parenteralmente, por nebulización para inhalación, rectalmente, o tópicamente en formulaciones de unidades de dosificación que contienen excipientes, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales, según se desee. La administración tópica también puede implicar el uso de administración transdérmica, tales como parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis. El término parenteral, como se usa en este documento, incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, inyección intrasternal, o técnicas de infusión. La formulación de fármacos se describe en, por ejemplo, Hoover, John E.,
Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (Easton, Pensylvania: 1975) y Liberman, H.A. y Lachman, L., eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker (New York, N.Y.: 1990).
Pueden formularse preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones inyectables acuosas o aceitosas, de acuerdo con técnicas conocidas, usando agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión en un diluyente o disolvente aceptable parenteralmente no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer, y solución de cloruro sódico isotónica. Además, convencionalmente se usan aceites fijos, estériles como un disolvente o medio de dispersión. Para este fin puede emplearse cualquier aceite fijo insípido incluyendo mono- y diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de formulaciones inyectables. Pueden usarse dimetil acetamida, tensioactivos, incluyendo detergentes iónicos y no iónicos y polietilenglicoles. También son útiles mezclas de disolventes y agentes humectantes tales como los descritos anteriormente.
Pueden prepararse supositorios para administración rectal mezclando el fármaco con un excipiente no irritante tal como manteca de cacao, mono-, di- o tri-glicéridos sintéticos, ácidos grasos y polietilenglicoles que son sólidos a temperaturas normales pero líquidos ala temperatura rectal y por lo tanto se fundirán en el recto y liberarán el fármaco.
Las formas de dosificación sólidas para la administración oral pueden incluir cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, los compuestos de esta invención se combinan convencionalmente con uno o más adyuvantes apropiados para la ruta de administración indicada. Si se administra per os, los compuestos pueden administrarse con lactosa, sacarosa, almidón en polvo, ésteres de celulosa o ácidos alcanoicos, ésteres alquílicos de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma arábiga, alginato sódico, polivinilpirrolidona y/o alcohol polivinílico, y después comprimirlo o encapsularlo para la administración conveniente. Tales cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada como pueden proporcionarse en una dispersión de un compuesto activo en hidroxipropilmetil celulosa. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponantes tales como citrato sódico y carbonato o bicarbonato de magnesio o calcio. Los comprimidos y píldoras pueden prepararse además con recubrimientos entéricos.
Para fines terapéuticos, las formulaciones para la administración parenteral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones para inyección estériles isotónicas acuosas o no acuosas. Estas soluciones y suspensiones pueden prepararse a partir de polvos o gránulos estériles que tienen uno o más de los vehículos o diluyentes mencionados para el uso en formulaciones para la administración oral. Los compuestos pueden disolverse en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro sódico y/o diversos tampones. En la técnica farmacéutica se conocen bien y ampliamente otros adyuvantes y modos de administración.
Las formas de dosificación líquidas para la administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica, tales como agua. Tales composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes de emulsión y de suspensión, y agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumes.
La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales de vehículo para producir una forma de dosificación unitaria varía dependiendo del hospedador mamífero a tratar y del modo particular de administración.
Preparación de compuestos útiles
Los Esquemas I-V y 1-2C mostrados en este documento a continuación ilustran procesos químicos generales y específicos y transformaciones que pueden ser útiles para la preparación de compuestos útiles en esta invención, es decir, compuestos de Fórmulas I-IV, con énfasis particular sobre los compuestos de fórmulas II y IV e inhibidores similares.
Un compuesto de la invención puede producirse de acuerdo con los siguientes esquemas sintéticos:
(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema I
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Esquema II
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Esquema IIa
(Continuación del esquema II)
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Esquema III
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Esquema IV
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Los esquemas I a IV ilustran procedimientos generales y ejemplos de transformaciones útiles para la preparación de compuestos de esta invención. El esquema I comienza con la conversión de un ácido carboxílico protegido en un ácido carboxílico protegido alfa-beta insaturado en el que R^{2} y R^{1} son como se han definido anteriormente en este documento. Los reactivos preferidos son metanos bis-halogenados tales como yoduro de metileno. Las bases pueden estar en diversas categorías tal y como se describe más adelante. Las bases preferidas son fuertes, bases orgánicas impedidas y/o no nucleófilas tales como amidas de metales, hidruros de litio alquilo o de metales. Los disolventes preferidos son disolventes apróticos o disolventes apróticos dipolares como se describe más adelante. Los más preferidos son los disolventes apróticos dipolares tales como DMF.
P representa un grupo protector de ácido carboxílico tal como un éster o un ácido. P también puede representar un grupo -OH dependiendo de las condiciones, que se reconocen fácilmente por un especialista en la técnica.
Los compuestos de doble enlace producidos por este procedimiento pueden oxidarse a epóxidos la oxidación puede ser directa como con, por ejemplo, per-ácidos o peróxido de hidrógeno u otros agentes oxidantes similares tales como los descritos más adelante. La formación de halohidrina con HOCl o halogenación con un halógeno tal como cloro o bromo seguido de, por ejemplo, tratamiento básico con un hidróxido de metal, también puede conducir al epóxido deseado por métodos bien conocidos en la técnica. Además, una reacción del tipo Darzens (formación de un derivado de ácido glicídico) en la que un compuesto de alfa-halo carbonilo tal como un éster alfa-cloro carboxílico se trata con un aldehído o cetona en presencia de una base para formar el epóxido directamente. Las bases preferidas son bases no nucleófilas o moderadamente nucleófilas tales como alcoholatos de metales, amidas de metales, reactivos de magnesio, reactivos de litio o hidruros metálicos como se describe más adelante.
El esquema I también ilustra la apertura de un intermedio de epóxido ejemplar de esta invención usando un reactivo de tiol o tiolato nucleófilo. Los tiolatos nucleófilos pueden obtenerse por métodos bien conocidos en la técnica tales como el tratamiento de un tiol con una base in situ o usando un tiolato preformado. El uso de un tiolato preformado puede permitir el mantenimiento de un grupo protector. Estos métodos se describen adicionalmente más adelante como parte de nuestra discusión de la reacción de Michael. Una base preferida es hidróxido potásico si se desea la hidrólisis del grupo protector o, por ejemplo, un alcoholato tal como metóxido sódico si se desea mantener un grupo protector del éster metílico en uso o una amida de alquil litio o litio si se desea mantener un grupo protector.
El producto de la reacción de apertura del anillo nucleófilo (apertura del anillo epóxido) puede oxidarse a la sulfona en una etapa usando dos equivalentes de agente de oxidación. El material de partida para esta reacción puede ser un sulfuro en el que P es un grupo protector tal como un éster o amida o un ácido carboxílico o en el que P es OH. Los reactivos para este proceso pueden incluir peroximonosulfato (OXONE®), peróxido de hidrógeno, ácido meta-cloroperbenzoico, ácido perbenzoico, hidroperóxido de terc-butilo, hipoclorito de terc-butilo, hipoclorito sódico, ácido hipocloroso, meta-peryodato sódico, ácido peryódico y similares. Como disolventes próticos, no próticos, apróticos dipolares, puros o en mezcla, pueden elegirse, por ejemplo, metanol/agua.
La oxidación puede realizarse a una temperatura de aproximadamente -68º a aproximadamente 50º grados centígrados y normalmente se selecciona entre un intervalo de -10ºC a aproximadamente 40ºC. Esta oxidación puede realizarse en dos etapas mediante la síntesis de sulfóxido que requiere el uso de aproximadamente sólo un equivalente de uno de los agentes de oxidación anteriores, preferiblemente a aproximadamente cero grados C. Los disolventes mencionados anteriormente pueden usarse con estas oxidaciones selectivas a sulfóxido con, por ejemplo, metanol o metanol/agua, preferiblemente junto con una temperatura de aproximadamente -10ºC a 30ºC. Puede ser deseable en el caso de más agentes de oxidación activos, pero no necesario, que las reacciones se realicen en una atmósfera de gas inerte con o sin disolventes desgasificados. El sulfóxido después se oxida a la sulfona con un segundo equivalente de agente de oxidación en una etapa separada que puede realizarse en una fase de la síntesis elegida por un especialista en la técnica. De nuevo, en esta fase de la síntesis de los compuestos de producto, los especialistas en la técnica pueden elegir mantener o retirar el grupo protector por la elección de reactivos, disolventes y condiciones de pH. Por ejemplo, disolventes próticos o disolventes mixtos tales como agua o mezclas de agua/disolvente en condiciones básicas pueden producir el ácido directamente mientras que algunos peroxiácidos en disolventes no próticos o apróticos dipolares pueden oxidar el azufre sin retirar el grupo protector. Un reactivo de oxidación preferido es peroximonosulfato con la reacción realizada en condiciones en las que se hidroliza el grupo protector preferido, un éster metílico.
El esquema I también ilustra la formación de hidroxamato para preparar los productos de ácido hidroxámico de esta invención. El método preferido en este caso es la reacción directa con hidroxilamina (ac.) de un éster activado y acoplamiento de diimida. Un segundo método preferido es intercambio con, por ejemplo, un éster metílico. Este tipo de reacción es bien conocido en la técnica, especialmente en la técnica de síntesis de péptidos y se describe adicionalmente más adelante.
El esquema II ilustra la reacción de Michael de un tiol tal como R^{1}SH con un ácido carboxílico alfa-beta insaturado para formar los productos de esta invención; es decir, una amida o éster de sulfuro en el que la amida o el éster sirven como grupos protectores de ácido carboxílico. Esta reacción puede basificarse mediante el uso de cantidades catalíticas de algunas bases o realizarse con un equivalente o más de una base o por la adición de un reactivo de tiolato preformado tal como una sal de tiol preformada.
Los ejemplos no limitantes incluyen sales de sodio, potasio, litio, calcio o magnesio de tiofenol, tiofenoles substituidos, o heteroariltioles como se ha definido anteriormente. Las bases que pueden usarse incluyen, por ejemplo, hidróxidos de metales tales como hidróxido de sodio, potasio, litio o magnesio, óxidos tales como los de sodio, potasio, litio, calcio o magnesio, carbonatos de metales tales como los carbonatos de sodio, potasio, litio, calcio o magnesio, bicarbonatos de metales tales como bicarbonato sódico o bicarbonato potásico, amidas orgánicas Iº, IIº o IIº tales como alquil aminas, arilalquil aminas, alquilarilalquil aminas, aminas heterocíclicas o heteroaril aminas, hidróxidos de amonio o hidróxidos de amonio cuaternario. Como ejemplos no limitantes, tales aminas pueden incluir trietilamina, trimetil amina, diisopropil amina, metildiisopropil amina, diazabiciclononano, tribencil amina, dimetilbencil amina, morfolina, N-metilmorfolina, N,N'-dimetilpiperazina, N-etilpiperidina, 1,1,5,5-tetrametilpiperidina, dimetilaminopiridina, piridina, quinolina, tetrametiletilenodiamina y similares. Los ejemplos no limitantes de hidróxidos amónicos, habitualmente obtenidos a partir de aminas y agua, pueden incluir hidróxido amónico, hidróxido de trietil amonio, hidróxido de trimetil amonio, hidróxido de metildiisopropil amonio, hidróxido de tribencil amonio, hidróxido de dimetilbencil amonio, hidróxido de morfolinio, hidróxido de N-metilmorfolinio, hidróxido de N,N'-dimetilpiperazinio, hidróxido de N-etilpiperidinio y similares.
Como ejemplos no limitantes, los hidróxidos de amonio cuaternario pueden incluir hidróxido de tetraetil amonio, hidróxido de tetrametil amonio, hidróxido de dimetildiisopropilamonio, hidróxido de bencilmetildiisopropil amonio, hidróxido de metildiazabiciclononil amonio, hidróxido de metiltrobencil amonio, hidróxido de N,N-dimetilmorfolinio, hidróxido de N,N,N',N'-tetrametilpiperazinio, hidróxido de N-etil-N'-hexilpiperidinio y similares. También pueden ser reactivos adecuados hidruros metálicos, amidas o alcoholatos tales como hidruro cálcico, hidruro sódico, hidruro potásico, hidruro de litio, metóxido sódico, terc-butóxido potásico, etóxido cálcico, etóxido de magnesio, amida sódica, diisopropil amida potásica y similares. También pueden servir como bases para provocar la formación de sales o catalizar la reacción agentes de desprotonación organometálicos tales como reactivos de alquil o aril litio, tales como metil, fenil, o butil litio, reactivos de Grignard tales como bromuro de metilmagnesio o cloruro de metilmagnesio, reactivos de organocadio tales como dimetilcadio y similares. Los hidróxidos de amonio cuaternario o sales mixtas también son útiles para ayudar a los acoplamientos de transferencia de fase o sirven como reactivos de transferencia de fase.
El medio de reacción puede constar de un solo disolvente, disolventes mixtos de la misma o diferentes clases o servir como un reactivo en un sistema de disolventes de un solo disolvente o de disolventes mixto. Los disolventes pueden ser próticos, no próticos o dipolares.
Los ejemplos no limitantes de disolventes próticos incluyen agua, metanol (MeOH), etanol absoluto desnatutralizado o puro al 95%, isopropanol y similares. Los disolventes no próticos típicos incluyen acetona, tetrahidrofurano (THF), dioxano, éter dietílico, terc-butilmetil éter (TBME), aromáticos tales como xileno, tolueno o benceno, acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, tricloroetano, cloruro de metileno, dicloruro de etileno (EDC), hexano, heptano, isooctano, ciclohexano y similares. Los disolventes apróticos dipolares incluyen compuestos tales como dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc), acetonitrilo, nitrometano, tetrametilurea, N-metilpirrolidona y similares. Los ejemplos no limitantes de reactivos que pueden usarse como disolventes o como parte de un sistema de disolventes mixto incluyen ácidos o bases orgánicos o inorgánicos mono- o multi-próticos tales como ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido succínico, trietilamina, morfolina, N-metilmorfolina, piperidina, pirazina, piperazina, piridina, hidróxido potásico, hidróxido sódico, alcoholes o aminas para obtener ésteres o amidas o tioles para obtener los productos de esta invención y similares.
Las temperaturas preferidas de la invención son la temperatura ambiente o inferior o calentamiento moderado
(-10ºC a 60ºC). Si se desea, la temperatura de reacción puede ser de aproximadamente -76ºC al punto de reflujo del disolvente o disolventes de reacción.
El derivado de beta-SR^{1} preparado como se ha descrito anteriormente después puede llevarse usarse tal cual u oxidarse a la correspondiente sulfona por métodos descritos anteriormente. Cualquiera de estos productos después puede hacerse reaccionar en condiciones de reacción de condensación con un aldehído o cetona, donde R^{6} y R^{7} pueden ser, independientemente, hidrógeno o los grupos representados por R^{2} con un átomo de carbono menos; es decir, este átomo de carbono ilustrado en las estructuras que está unido directamente al átomo de carbono alfa del grupo carbonilo. Esto produce el sulfuro o sulfona insaturado que contiene ácidos carboxílicos o ácidos carboxílicos protegidos ilustrados en el Esquema II.
El sulfuro alfa-beta insaturado puede oxidarse a la sulfona después de la condensación como se muestra en el esquema. También se ilustra la oxidación de cualquier sulfuro o sulfona insaturado que contiene ácidos carboxílicos o ácidos carboxílicos protegidos a los análogos que contienen epóxido. La oxidación del sulfuro puede producir en una etapa tanto el anillo de epóxido como la sulfona.
La hidroxilación del doble enlace también se ilustra en el esquema II. Este proceso es bien conocido en la técnica y los ejemplos de reactivos para tales conversiones incluyen tetróxido de osmio, sales de permanganato incluyendo el hidróxido si se desea, yodo con acetato de plomo, formación de halohidrina seguido de desplazamiento del halógeno con una base o su conversión en un epóxido seguido de la apertura del anillo con hidróxido o tetróxido de osmio catalítico en presencia de un agente tal como N-metil-morfolina N-óxido (NMM-N-óxido) para su reciclado in situ (re-oxidación) al tetróxido.
Los esquemas ilustran la conversión de sulfuros o sulfonas en derivados de ácido hidroxámico en los que P es hidrógeno o un intermedio protegido tal como un grupo O-arilalquiléter, acil o cicloalcoxialquil éter. En el caso de compuestos en los que P = H, el tratamiento con uno o más equivalentes de clorhidrato de hidroxilamina a temperatura ambiente o superior en un disolvente o disolventes tales como los mencionados anteriormente puede proporcionar directamente los compuestos de ácido hidroxámico de esta invención. Además puede haber un proceso de intercambio tal como entre un éster metílico y una hidoxilamina que puede catalizarse adicionalmente por la adición de más ácido. Como alternativa, puede usarse una base tal como una sal o un alcohol usados como un disolvente, por ejemplo, metóxido sódico en metanol, para formar hidroxilamina in situ que puede intercambiarse con éster o amida.
El intercambio también puede realizarse con una hidroxil amina protegida tal como tetrahidropiranilhidroxiamina (THPONH_{2}), bencilhidroxilamina (BnONH_{2}) y similares, en cuyo caso los compuestos en los que P es tetrahidropiranilo (THP) o bencilo (Bn) son los productos. La retirada de los grupos protectores cuando se desee, por ejemplo, después de transformaciones adicionales en otra parte de la molécula o después del almacenamiento, se realiza por métodos convencionales bien conocidos en la técnica tales como hidrólisis ácida del grupo THP o retirada reductora del grupo bencilo con hidrógeno y un catalizador metálico tal como paladio, platino, óxido de platino, paladio sobre carbono o níquel.
Como alternativa, los ácidos carboxílicos de esta invención pueden convertirse en compuestos de carbonilo activados usando reactivos bien conocidos en la técnica, incluyendo la síntesis de péptidos y proteínas y el acoplamiento de aminoácidos o mediante la técnica de conjugación. Los ejemplos de tales reactivos son cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, oxicloruro de fósforo, HOBt, cloroformiato de isobutilo y similares, con o sin el uso de agentes de condensación intermedios (activación de carbonilo) tales como las diimidas. Estos intermedios de carbonilo activados valiosos (cloruros de ácidos, anhídridos mixtos y similares) después pueden transformarse en ácidos hidroxámicos o derivados de ácidos hidroxámicos tales como aquellos en los que P es H, bencilo o THP, por condensación con hidroxil amina o el derivado de hidroxil amina O-protegido.
Los ácidos carboxílicos de esta invención pueden prepararse y usarse directamente o, como se ha mencionado anteriormente, en una forma protegida. Los grupos protegidos para los ácidos carboxílicos son bien conocidos en la técnica e incluyen grupos funcionales tales como ésteres, amidas, orto-ésteres y grupos generalmente conocidos tales como éteres, tales como tetrahidropiranil éteres o tetrahidropiranil ésteres. Los alquil ésteres tales como metil, etil o terc-butil ésteres y aralquil ésteres tales como bencil, benzhidril y tritil ésteres son bien conocidos en la técnica, así como su preparación y retirada. En la técnica también son bien conocidas amidas primarias, secundarias y terciarias, así como su preparación y retirada. Muchas amidas y ésteres están disponibles en el mercado. El grupo protector preferido es el éster metílico y el método preferido de conversión del éster en el ácido es mediante hidrólisis básica o mediante el uso de un reactivo o en condiciones básicas en una reacción particular, realizándose esta conversión in situ en un único recipiente.
El esquema III ilustra otro método general de síntesis de la sulfona que contiene compuestos de carbonilo de esta invención; es decir, el uso de las clases de reacciones SN_{2}. Se ilustra una reacción de desplazamiento nucleófilo bimolecular (SN_{2}) en la que un anillo de epóxido se abre o un derivado de un grupo hidroxilo activado de un diol se desplaza o en la que un alcohol se convierte en una sal nucleófila (sal de anión de hidroxilo) por una base. En el último ejemplo, se realiza una preparación de los compuesto de esta invención en los que R^{2} es metoxialquilo mediante la conversión de un grupo hidroxilo en un anión alcóxido como puede realizarse con tratamiento básico y preferiblemente usando una base no nucleófila tal como hidruro sódico, hidruro cálcico, hidruro potásico o un reactivo de alquil litio o amida. Una base preferida es hidruro sódico. Un electrófilo preferido; es decir, un compuesto que experimenta ataque nucleófilo, es un haluro de metilo o éster metílico de un sulfonato orgánico. El electrófilo más preferido es yoduro de metilo. Los disolventes, mezclas de disolventes o mezclas de disolventes/reactivos descritos son satisfactorios, pero son ejemplos de una clase preferida los disolventes no próticos o apróticos dipolares tales como acetona, acetonitrilo, DMF y similares. Las sales de estas aminas pueden prepararse por métodos convencionales conocidos en la técnica, por ejemplo, por tratamiento de una amina con HCl para formar una sal clorhidrato.
Otro SN_{2} usado en la preparación de compuestos de esta invención implica la conversión de un alcohol de los dioles mostrados en los esquemas en un electrófilo tal como un haluro o un éster de sulfonato orgánico. Los ejemplos de haluros son cloruros, bromuros o yoduros y su preparación es bien conocida en la técnica. Los ejemplos de ésteres de sulfonato orgánicos incluyen tosilatos, benceno sulfonatos, canforsulfonatos, mesilatos y triflatos y su preparación es bien conocida en la técnica. Los haluros preferidos son bromuros y los sulfonatos preferidos son trifluorometanosulfonatos (triflatos). Un ejemplo de un método para preparar un haluro es el tratamiento de un doble enlace con un hipohalito o la apertura de un anillo con un ácido hidrohálico tal como HBr, HCl o HI. Un ejemplo de un método para preparar un éster de sulfonato es el tratamiento del alcohol con una base tal como una amina terciaria o base impedida o no nucleófila como se ha descrito anteriormente, para formar un anión alcóxido seguido de la adición de un anhídrido o cloruro de ácido sulfónico tal como anhídrido tríflico o cloruro de metanosulfonilo. El desplazamiento (SN_{2}) del haluro o sulfonato que lleva un grupo con amoniaco, una alquil amina, una di-alquilamina, morfolina, pirrolidina o tiomorfolina, puede proporcionar compuestos de esta invención. Los disolventes preferidos para estas reacciones se han mencionado anteriormente e incluyen disolventes apróticos dipolares tales como DMF.
La selección de una atmósfera para las reacciones de este esquema, así como los otros esquemas depende, como es habitual, de varias variables conocidas por los especialistas en la técnica. Los cloruros pueden estar en atmósferas inertes tales como de nitrógeno, argón, helio y similares o en una atmósfera normal o de aire seco. Se prefiere el uso de una atmósfera inerte si hay duda con respecto a los requisitos del proceso. Una de estas variables que requiere una particular atención del especialista es el control de la oxidación por aire u otro medio de un tiol o la sal de un tiol a su correspondiente disulfuro o disulfuro mixto. El uso de una atmósfera húmeda mientras se realiza una síntesis requiere un compuesto organometálico no deseable por razones económicas o de seguridad, mientras que el uso de aire es normal para las reacciones de hidrólisis acuosa o de intercambio cuando no es probable, por ejemplo, la oxidación.
En la preparación de los compuestos de esta invención se usan grupos protectores según se requieran, tales como los descritos anteriormente. Sin embargo, la decisión de usar grupos protectores o no, así como la selección de un grupo protector que se usa para un grupo funcional particular, se basa en un objetivo particular y se realiza por una persona de experiencia habitual en la técnica. Por ejemplo, un factor en la elección de un éster metílico y éster terc-butílico para la preparación de una función de ácido carboxílico particular variará dependiendo del método preferido de preparación y del método de retirada preferido. Por ejemplo, se sabe que un éster metílico se hidroliza fácilmente por una base o intercambio con una amina o hidroxilamina mientras que un éster terc-butílico es relativamente resistente a la retirada por una base o intercambio, pero fácilmente retirable por ácidos. Tales grupos protectores pueden incluir grupos acilo, grupos carbonilo, éteres, alcoxialquil ésteres, cicloalcoxi éteres, grupos arilalquilo, grupos sililo trisubstituidos y similares. Los ejemplos de tales grupos protectores incluyen grupos acetilo, THP, bencilo, Z (benciloxicarbonilo), terc-butildimetilsililo (TBDMS) y similares. Se describen grupos protectores en, por ejemplo, Green, T., "Protecting Groups in Organic Chemistry" y en otros artículos y otros libros de texto.
Se pretenden incluir específicamente en esta descripción y como parte de esta invención los isómeros del compuesto ópticamente activo, así como un compuesto mixto u ópticamente inactivo. Los ejemplos de isómeros son isómeros cis, isómeros trans, isómeros E, isómeros Z, isómeros syn, isómeros anti, tautómeros y similares. También se incluyen como isómeros aril, heterociclo o heteroaril tautómeros, isómeros de heteroátomos e isómeros de substitución orto, meta o para. Los solvatos o compuestos de adición de disolventes tales como hidratos o alcoholatos también se incluyen específicamente como compuestos químicos de esta invención y en, por ejemplo, las formulaciones o composiciones químicas para la administración.
Esquema 1
Ejemplos 1 y 5
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Esquema 2
Ejemplos 2-4, 6 y 7
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Esquema 2A
Ejemplos 2-4, 6 y 7
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Esquema 2B
Ejemplos 2-4, 6 y 7
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Esquema 2C
Ejemplos 2-4, 6 y 7
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Mejor modo para realizar la invención
Se cree que un especialista en la técnica puede, sin elaboración adicional, usando la descripción precedente, utilizar la presente invención en su extensión más completa. Por lo tanto, las siguientes realizaciones específicas preferidas se construyen como meramente ilustrativas, y no limitan el resto de la descripción en forma alguna.
Ejemplo 1 Preparación de N,2-dihidroxi-2-metil-3-[(4-fenoxifenil)-sulfonil]propanamida
117
Parte A
A un matraz equipado con un agitador en la parte superior se le añadió hidróxido potásico en polvo (114,24 g, 2,04 mol) en metanol (1 l) durante 10 minutos. La solución se enfrió a cero grados centígrados en un baño de hielo y se añadió 2-metilglicinato de metilo (99,2 g, 0,85 mol) en metanol (40 ml) durante 15 minutos. Después de calentar a temperatura ambiente se formó un precipitado. Después de 30 minutos, la mezcla se enfrió a 5ºC y se le añadió gota a gota 4-(fenoxi)-bencenotiol (151,73 g, 0,75 mol) durante 10 minutos. La mezcla se calentó a temperatura ambiente. Después de 24 horas, el disolvente se retiró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con HCl 3 M y NaCl saturado. La concentración al vacío produjo el sulfuro en forma de un sólido (256,36 g, rendimiento cuantitativo).
Parte B
Una solución del sulfuro bruto de la parte A (256,3 g, 0,75 mol teórico) se dividió en 3 porciones iguales. Se disolvió un tercio (0,25 mol) en THF (1710 ml) y H_{2}O (190 ml). A esta solución se le añadió Oxone® (474 g, 0,77 mol) y la mezcla se agitó durante 1,25 horas. El exceso de Oxone® se retiró por filtración y el filtrado se concentró al vacío. Este procedimiento se repitió dos veces y el producto se combinó, se disolvió en acetato de etilo, se lavó con H_{2}O y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la concentración al vacío hasta un 30% del volumen, la solución se vertió en hexanos. El sólido resultante se recogió por filtración al vacío. La recristalización con acetato de etilo/hexanos proporcionó la sulfona en forma de un sólido blanco (207 g, 83%).
Parte C
A una solución de la sulfona de la parte B (153,35 g, 455,90 mmol) y N-hidroxibenzotriazol\cdotH_{2}O (73,86 g, 547,08 mmol) en DMF (1,5 l) se le añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (96,14 g, 501,49 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la solución se enfrió a 8ºC y se añadió gradualmente NH_{2}OH_{(ac)} (50%, 81 ml, 1,37 mol). Después de 30 minutos a temperatura ambiente, la DMF se retiró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con H_{2}O y NaCl saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La recristalización con acetona caliente y hexanos proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (90 g, 56%). HRMS calculado para C_{16}H_{17}NO_{6}S: 352,0855, encontrado 352,0834.
Ejemplo 1A (S)-N,2-Dihidroxi-2-metil-3-[(4-fenoxifenil)sulfonil]propanamida
118
Se inyectó secuencialmente una solución de N,2-dihidroxi-2-metil-3[(4-fenoxifenil)sulfonil]propanamida (20 g) en etanol (1500 ml) en porciones de 12 ml a una columna Prochrom® (D.I. de 500 mm, longitud del lecho 36 mm) cargada con Chiralpak® AD. La fase móvil usada fue alcohol isopropílico al 30%/heptano al 70%. Las fracciones se retiraron automáticamente y se combinaron. El pico que eluyó en primer lugar se recogió y se combinaron las fracciones apropiadas para proporcionar el compuesto del título (8,351 g). Pureza por HPLC: 100%.
Ejemplo 1B Preparación de (R)-N,2-dihidroxi-2-metil-3-[(4-fenoxifenil)-sulfonil]-propanamida
119
Se inyectó secuencialmente una solución de N,2-dihidroxi-2-metil-3[(4-fenoxifenil)sulfonil]propanamida (20 g) en etanol (1500 ml) en porciones de 12 ml a una columna Prochrom® (D.I. de 500 mm, longitud del lecho de 36 mm) cargada con Chiralpak® AD. La fase móvil usada fue alcohol isopropílico al 30%/heptano al 70%. Las fracciones se retiraron automáticamente y se combinaron. El pico que eluyó en primer lugar se recogió y se combinaron las fracciones apropiadas para proporcionar el compuesto del título (8.176 g). Pureza por HPLC: 92%.
Ejemplo 2 Preparación de N,2-Dihidroxi-2-(hidroximetil)-3-[(4-fenoxifenil)-sulfonil]propanamida
120
Parte A
A una solución de 2-(bromoetil)acrilato de metilo (9,90 g, 55,3 mmol) y 4-(fenoxi)-bencenotiol (11,7 g, 57,9 mmol) en acetonitrilo (70 ml) se le añadió K_{2}CO_{3} (7,50 g, 54,3 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la solución se concentró al vacío hasta la mitad del volumen y se repartió entre acetato de etilo y H_{2}O. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}. La concentración al vacío proporcionó un líquido amarillo. Se añadió una solución del líquido bruto en metanol (100 ml) a una mezcla de Oxone® (100 g) en metanol (150 ml) y H_{2}O (25 ml). Después de 1 hora, la solución se concentró y se repartió entre acetato de etilo y H_{2}O. La capa orgánica se lavó con H_{2}O y se secó sobre MgSO_{4}. La concentración al vacío proporcionó un aceite espeso y recristalización con éter etílico caliente proporcionó la sulfona en forma de un sólido blanco (13,3 g, 73%).
Parte B
A una solución de N-óxido de 4-metilmorfolina (10 g, 85 mmol) en 8:1 de acetona/agua (50 ml) se le añadió tetróxido de osmio (2,5% en t-butanol, 25 ml, 2,0 mmol) seguido del acrilato de la parte A (13,3 g, 40,1 mmol) en 8:1 de acetona/agua (80 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 horas, se añadió Na_{2}SO_{3} (5 g) y se continuó agitando durante 1 hora. Después de la concentración al vacío se repartió entre acetato de etilo y H_{2}O. La capa orgánica se lavó con NaCl saturado. La elución a través de una capa de sílice (acetato de etilo) seguido de la concentración, proporcionó el diol en forma de un sólido blanco (15 g, rendimiento cuantitativo). HRMS calculado para C_{17}H_{18}O_{7}S: 367,0852, encontrado 367,0868.
Parte C
A una solución del diol de la parte B (2,5 g, 6,8 mol) en THF (20 ml) y metanol (20 ml) se le añadió NH_{2}OH_{(ac)} (50%, 9,0 ml, 138 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 72 horas, se añadió más NH_{2}OH_{(ac)} (10 ml) y se continuó agitando durante 72 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y H_{2}O. La capa orgánica se lavó con NaCl saturado. La suspensión resultante se concentró al vacío hasta un volumen mínimo y la filtración proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,7 g, 68%). HRMS calculado para C_{16}H_{17}NO_{7}S: 368,0804, encontrado: 368,0759.
Ejemplo 3 Preparación de monoclorhidrato de N,\alpha-dihidroxi-\alpha-[[(4-fenoxifenil)sulfonil]metil]-4-morfolinapropanamida
121
Parte A
A una solución de 2-(bromometil)acrilato de metilo (9,90 g, 55,3 mol) y 4-(fenoxi)-bencenotiol (11,7 g, 57,9 mmol) en acetonitrilo (70 ml) se le añadió K_{2}CO_{3} (7,50 g, 54,3 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la solución se concentró al vacío hasta la mitad del volumen y se repartió entre acetato de etilo y H_{2}O. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}. La concentración al vacía proporcionó un líquido amarillo. Se añadió una solución del líquido bruto en metanol (100 ml) a una mezcla de Oxone® (100 g) en metanol (150 ml) y H_{2}O (25 ml). Después de 1 hora, la solución se concentró y se repartió entre acetato de etilo y H_{2}O. La capa orgánica se lavó con H_{2}O y se secó sobre MgSO_{4}. La concentración al vacío proporcionó un aceite espeso y la recristalización con éter etílico caliente proporcionó la sulfona en forma de un sólido blanco (13,3 g, 73%).
Parte B
A una solución de N-óxido de 4-metilmorfolina (10 g, 85 mmol) en 8:1 de acetona/agua (50 ml) se le añadió tetróxido de osmio (2,5% en t-butanol, 25 ml, 2,0 mmol) seguido de la sulfona de la parte A (13,3 g, 40,1 mmol) en 8:1 de acetona/agua (80 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 horas, se añadió Na_{2}SO_{3} (5 g) y se continuó agitando durante 1 hora. Después de repartir entre acetato de etilo y H_{2}O, la fase orgánica se concentró al vacío. La capa orgánica se lavó con NaCl saturado. La elución a través de una capa de sílice (acetato de etilo) seguido de la concentración, proporcionó el diol en forma de un sólido blanco (15 g, rendimiento cuantitativo).
Parte C
A una solución del diol de la parte B (5,48 g, 15,0 mmol) en diclorometano (70 ml), enfriada a -78ºC, se le añadió piridina (1,35 ml, 16,7 mmol) seguido de la adición lenta de anhídrido trifluorometanosulfónico (2,71 ml, 16,1 mmol). Después de agitar durante 30 minutos a -78ºC, la solución se llevó de nuevo a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La solución se concentró al vacío y se repartió entre acetato de etilo y ácido cítrico 1 M. La capa orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El material bruto se cromatografió en gel de sílice para obtener una mezcla de 65:35 de epóxido y de triflato que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Parte D
A una solución de la mezcla de epóxido/triflato de la parte C (15,0 mmol) en metanol (30 ml), enfriada a cero grados C, se le añadió morfolina (3,9 ml, 45,0 mmol). La solución se calentó y se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. El disolvente se concentró al vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con H_{2}O y NaCl saturado. La concentración al vacío proporcionó una espuma amarilla aceitosa que se disolvió en acetonitrilo y se añadió HCl concentrado (1 ml) La concentración al vacío seguido de la trituración con acetato de etilo proporcionó la sal HCl del compuesto éster metílico de morfolina en forma de un sólido blanco (4,2 g, 60%). Pureza por HPLC. >98%.
Parte E
A una solución del éster metílico de la parte D (4,1 g, 8,74 mmol) en THF (45 ml) y metanol (45 ml) se le añadió NH_{2}OH_{(ac)} (50%, 5 ml, 67,6 mmol), la mezcla se agitó durante 72 horas. La solución se concentró hasta un 25% del volumen original y se repartió entre acetato de etilo y H_{2}O. La capa orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El aceite resultante se trituró con acetato de etilo/éter etílico para dar un sólido blanco. La sal HCl se formó por la adición de HCl (concentrado, 1 ml) a una solución de la base libre en acetonitrilo (40 ml). La concentración al vacío seguido de la trituración con THF y metanol proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2,2 g, 53%).
Ejemplo 4 3-[[4-(3,4-Dimetilfenoxi)fenil]-sulfonil]-N,2-dihidroxi-2-(hidroximetil)propanamida
122
Parte A
A una solución 4-fluoroacetofenona (27,63 g, 0,20 mol) y 3,4-dimetilfenol (24,43 g, 0,20 mol) en dimetilacetamida (200 ml) se le añadió K_{2}CO_{3} (33,17 g, 0,24 mol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 8 horas. Después de la concentración del disolvente, el residuo se disolvió en acetato de etilo (400 ml), se lavó con H_{2}O (200 ml), HCl 1 N (200 l) y NaCl saturado (200 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La recristalización en acetato de etilo/hexanos caliente proporcionó la acetofenona en forma de un sólido (28,5 g, 59%). Pureza por HPLC: 99%.
Parte B
A una solución de la acetofenona de la parte A (26,04 g, 108,4 mmol) en metanol (590 ml) y H_{2}O (65 ml) se le añadió Oxone® (133 g, 216,7 mmol). La mezcla se calenttó a reflujo durante 5,5 hora y después de enfriar a temperatura ambiente, el exceso de Oxone® se retiró por filtración y se lavó con metanol. Después de la concentración del disolvente, el residuo se disolvió en acetato de etilo (400 ml), se lavó con H_{2}O (300 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La purificación por cromatografía (acetato de etilo al 10%/hexanos a acetato de etilo al 20%/hexanos) proporcionó el fenol en forma de un sólido (13,98 g, 60%). Pureza por HPLC: >99% MS(CI) MH^{+} calculado para C_{14}H_{14}O_{2}: 215, encontrado 215.
Parte C
A una solución de KOH (8 g, 143 mmol) en H_{2}O (85 ml), enfriada a cero grados C, se le añadió el fenol de la parte B (13,7 g, 64,0 mmol) seguido de la adición gota a gota de cloruro de dimetiltiocarbamoílo (10,6 g, 85,8 mmol) en THF (75 ml). La solución se agitó durante 4,5 horas a cero grados C seguido de la extracción con tolueno (2 x 125 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre MgSO_{4}. La purificación por cromatografía (95:5 de hexano/acetato de etilo con trietilamina al 1%) proporcionó el tiocarbamato en forma de un sólido blanco (10,9 g, 56%). Pureza por HPLC: >99%.
Parte D
El tiocarbamato de la parte C (10,9 g, 53,6 mmol) se calentó a 290ºC durante 15 minutos. El compuesto se enfrió a temperatura ambiente y se disolvió en una mezcla 8:1 de etilenglicol/H_{2}O. A esta solución se le añadió KOH (9,0 g, 161 mmol) y la mezcla se agitó durante 1,5 horas. La mezcla se vertió en hielo (125 g) y se añadió HCl concentrado (6 ml). La mezcla se extrajo con cloroformo (1 x 100 ml) y diclorometano (2 x 60 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}. La purificación por cromatografía (hexano) proporcionó el tiofenol en forma de un líquido incoloro (4,0 g, 32%).
Parte E
A una solución del tiofenol de la parte D (2,2 g, 9,48 mmol) y ácido 2-(bromometil)acrílico (1,56 g, 9,45 mmol) en acetonitrilo (40 ml) se le añadió K_{2}CO_{3} (2,6 g, 18,8 mmol). Después de agitar durante 1 hora, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y HCl 1N. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El sólido bruto se disolvió en metanol (100 ml) y H_{2}O (8 ml) y se añadió Oxone® (16 g, 28,4 mmol). Después de 90 minutos, la mezcla de reacción se filtró para recoger el exceso de Oxone® y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y H_{2}O, la capa orgánica se lavó con NaCl saturado y se secó sobre MgSO_{4}. La concentración al vacío proporcionó la sulfona en forma de un sólido blanco (2,35 g, 86%).
Parte F
A una solución de la sulfona de la parte E (2,83 g, 8,1 mmol) y N-óxido 4-metilmorfolina (1,9 g, 16,2 mmol) en 8:1 de acetona/H_{2}O (45 ml) se le añadió tetróxido de osmio (2,5% en t-butanol, 5 ml, 0,4 mmol) y la solución se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. El disolvente se retiró al vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se acidificó con HCl 1 N. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O y NaCl saturado y se secaron sobre MgSO_{4}. La concentración al vacío seguido de la trituración con éter etílico proporcionó el diol en forma de un sólido blanquecino (2,5 g, 81%).
Parte G
A una solución del diol de la parte F (2,4 g, 6,3 mmol) y N-hidroxibenzotriazol\cdotH_{2}O (1,1 g, 8,2 mmol) en DMF (25 ml) se le añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,3 g, 6,9 mmol). Después de 1 hora en agitación a temperatura ambiente, se añadió NH_{2}OH_{(ac)} (50%, 1,25 ml, 21,7 mmol). Después de 40 minutos, la solución se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y H_{2}O. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}. La trituración con una combinación del éter etílico, isopropanol, metanol y THF proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (750 mg, 30%). HRMS calculado para C_{18}H_{21}NO_{7}S: 396,1117, encontrado 396,1125.
Ejemplo 5 3-[[4-(3,4-Dimetilfenoxi)fenil]-sulfonil]-N,2-dihidroxi-2-metilpropanamida
123
Parte A
A una solución de 4-fluoroacetofenona (27,63 g, 0,20 mmol) y 3,4-dimetilfenol (24,43 g, 0,20 mmol) en dimetilacetamida (200 ml) se le añadió K_{2}CO_{3} (33, 17 g, 0,24 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 8 horas. Después de la concentración del disolvente, el residuo se disolvió en acetato de etilo (400 ml) y H_{2}O (200 ml), se lavó con HCl 1 N (200 ml) y NaCl saturado (200 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La recristalización en acetato de etilo/hexanos caliente proporcionó la acetofenona en forma de un sólido (28,5 g, 59%). Pureza por HPLC: 99%.
Parte B
A una solución de la acetofenona de la parte A (26,04 g, 108,4 mmol) en metanol (590 ml) y H_{2}O (65 ml) se le añadió Oxone® (133 g, 216,7 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 5,5 horas, después se enfrió a temperatura ambiente, el exceso de Oxone® se retiró por filtración y se lavó con metanol. Después de la concentración del metanol, el residuo se disolvió en acetato de etilo (400 ml), se lavó con H_{2}O (300 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La purificación por cromatografía (acetato de etilo al 10%/hexanos a acetato de etilo al 20%/hexanos) proporcionó el fenol en forma de un sólido (13,98 g, 60%). Pureza por HPLC: >99%. MS (CI) M^{+} calculado para C_{14}H_{14}O_{2}: 215, encontrado: 215.
Parte C
A una solución de KOH (8 g, 143 mmol) en H_{2}O (85 ml), enfriada a cero grados C, se le añadió el fenol de la parte B (13,7 g, 64,0 mmol) seguido de la adición gota a gota del cloruro de dimetiltiocarbamoílo (10,6 g, 85,8 mmol) en THF (75 ml). La solución se agitó durante 4,5 horas a cero grados C seguido de la extracción con tolueno (2 x 125 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre MgSO_{4}. La purificación por cromatografía (95:5 de hexano/acetato de etilo con trietilamina al 1%) proporcionó el tiocarbamato en forma de un sólido blanco (10,9 g, 56%). Pureza por HPLC: >99%.
Parte D
El tiocarbamato de la parte C (10,9 g, 53,6 mmol) se calentó a 290ºC durante 15 minutos. El compuesto se enfrió a temperatura ambiente y se disolvió en una mezcla 8:1 de etilenglicol/H_{2}O. A esta solución se le añadió KOH (9,0 g, 161 mmol) y la mezcla se agitó durante 1,5 horas. La mezcla se vertió en hielo (125 g) y se añadió HCl concentrado (6 ml). La mezcla se extrajo con cloroformo (1 x 100 ml) y diclorometano (2 x 60 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}. La purificación por cromatografía (hexano) proporcionó el tiofenol en forma de un líquido incoloro (4,0 g, 32%).
Parte E
A una solución de KOH (1,14 g, 20,4 mmol) en metanol (10 ml), enfriada a cero grados C se le añadió 2-metilglicidato de metilo (0,9 ml, 8,5 mmol). La solución se calentó y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La solución se enfrió de nuevo a cero grados C y se le añadió al tiol de la parte D (1,78 g, 7,73 mmol). La solución se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Después de la concentración para retirar el disolvente, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se acidificó con HCl 1 N. La capa orgánica se lavó con NaCl saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración al vacío proporcionó el sulfuro en forma de un sólido (3,2 g, rendimiento cuantitativo). Pureza por HPLC: 99%
Parte F
A una solución del sulfuro de la parte E (2,6 g, 7,8 mmol) en THF (59 ml) y H_{2}O (6 ml) se le añadió Oxone® (14,4 g, 23,5 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora. El exceso de Oxone® se recogió por filtración y se lavó con THF. El filtrado se concentró, el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con H_{2}O y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración al vacío proporcionó la sulfona en forma de un sólido (2,83 g, rendimiento cuantitativo). Pureza por HPLC: 99%. MS (CI) MH^{+} calculado para C_{18}H_{20}O_{6}S: 365, encontrado 365.
Parte G
A una solución del ácido de la parte F (2,74 g, 7,52 mmol) y N-hidroxibenzotiazol\cdotH_{2}O (1,22 g, 9,02 mmol) en DMF (25 ml) se le añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida (1,59 g, 8,27 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadió NH_{2}OH_{(ac)} (50%, 1,3 ml, 22,56 mmol). Después de 15 minutos, el disolvente se retiró al vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con H_{2}O y NaCl saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La recristalización con acetona/hexano caliente proporcionó el compuesto del título en forma de un polvo blanco (1,35 g, 47%). Pureza por HPLC: 99% MS (CI) M^{+} calculado para C_{18}H_{21}NO_{6}S: 380, encontrado 380.
Ejemplo 6 N,2-Dihidroxi-2-(metoximetil)-3-[(4-fenoxifenil)sulfonil]-propanamida
124
Parte A
A una solución de 2-(bromometil)acrilato de metilo (9,90 g, 55,3 mmol) y 4-(fenoxi)bencenotiol (11,7 g, 57,9 mmol) en acetonitrilo (70 ml) se le añadió K_{2}CO_{3} (7,50 g, 54,3 mml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la solución se concentró al vacío hasta la mitad del volumen y se repartió entre acetato de etilo y H_{2}O. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}. La concentración al vacío proporcionó un líquido amarillo. Se añadió una solución del líquido bruto en metanol (100 ml) a Oxone® (100 g) en una mezcla de metanol (150 ml) y H_{2}O (25 ml). Después de 1 hora, la solución se concentró y se repartió entre acetato de etilo y H_{2}O. La capa orgánica se lavó con H_{2}O y se secó sobre MgSO_{4}. La concentración al vacío proporcionó una aceite espeso y la recristalización con éter etílico caliente proporcionó la sulfona en forma de un sólido blanco (13,3 g, 73%).
Parte B
A una solución de N-óxido 4-metilmorfolina (10 g, 85 mmol) en 8:1 de acetona/agua (50 ml) se le añadió tetróxido de osmio (2,5% en t-butanol, 25 ml, 2,0 mmol) seguido del acrilato de la parte A (13,3 g, 40,1 mmol) en 8:1 de acetona/agua (80 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 horas, se añadió Na_{2}SO_{3} (5 g) y se continuó agitando durante 1 hora. Después de la concentración al vacío se repartió entre acetato de etilo y H_{2}O. La capa orgánica se lavó con NaCl saturado. La elución a través de una capa de sílice (acetato de etilo) seguido de la concentración proporcionó el diol en forma de un sólido blanco (15 g, rendimiento cuantitativo).
Parte C
A una solución del éster metílico de la parte B (535 mg, 1,46 mmol) en DMF (20 ml), enfriada a cero grados C, se le añadió NaH (66 mg, 4,7 mmol). Después de agitar durante 5 minutos, se añadió yodometano (505 mg, 8,14 mmol). Después de agitar durante 70 minutos, la solución se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (50/50 de acetato de etilo/hexanos a acetato de etilo al 100%) proporcionando el éster metílico en forma de una espuma (262 mg, 47%).
\newpage
Parte D
A una solución del éster metílico de la parte C (260 mg, 0,68 mmol) en THF (1,5 ml) y metanol (1,5 ml) se le añadió NH_{2}OH_{(ac)} (50%, 1 ml, 13,6 mmol) y la solución se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. Se añadieron 1,5 ml más de NH_{2}OH_{(ac)} y la solución se agitó durante 96 horas. La solución se repartió entre acetato de etilo y H_{2}O, la capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de una espuma (20 mg, 8%).
Ejemplo 7 \alpha-[[[4-(3,4-Dimetilfenoxi)-fenil]-sulfonil]metil]-N-2-dihidroxi-4-morfolinapropanamida
125
Parte A
A una solución de 4-fluoroacetofenona (27,63 g, 0,20 mol) y 3,4-dimetilfenol (24,43 g, 0,20 mol) en dimetilacetamida (200 ml) se le añadió K_{2}CO_{3} (33,17 g, 0,24 mol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 8 horas. Después de la concentración del disolvente, el residuo se disolvió en acetato de etilo (400 ml) y H_{2}O (200 ml), se lavó con HCl 1 N (200 ml) y NaCl saturado (200 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La recristalización en acetato de etilo/hexanos caliente proporcionó la acetofenona en forma de un sólido (28,5 g, 59%). Pureza por HPLC: 99%.
Parte B
A una solución de la acetofenona de la parte A (26,04 g, 108,4 mmol) en metanol (590 ml) y H_{2}O (65 ml) se le añadió Oxone® (133 g, 216,7 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 5,5 horas, después de enfriar a temperatura ambiente, el exceso de Oxone® se retiró por filtración y se lavó con metanol. Después de la concentración del disolvente, el residuo se disolvió en acetato de etilo (400 ml) y se lavó con H_{2}O (300 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La purificación por cromatografía (acetato de etilo al 10%/hexanos a acetato de etilo al 20%/hexanos) proporcionó el fenol en forma de un sólido (13,98 g, 60%). Pureza por HPLC: >99% MS (CI) MH^{+} calculado para C_{14}H_{14}O_{2}: 215, encontrado: 215.
Parte C
A una solución de KOH (8 g, 143 mmol) en H_{2}O (85 ml), enfriada a cero grados C, se le añadió el fenol de la parte B (13,7 g, 64,0 mmol) seguido de la adición gota a gota de cloruro de dimetiltiocarbamoílo (10,6 g, 85,8 mmol) en THF (75 ml). La solución se agitó durante 4,5 horas a cero grados C, seguido de la extracción con tolueno (2 x 125 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre MgSO_{4}. La purificación por cromatografía (95:5 de hexano/acetato de etilo con trietilamina al 1%) proporcionó el tiocarbamato en forma de un sólido blanco (10,9 g, 56%). Pureza por HPLC: >99%.
Parte D
El tiocarbamato de la parte C (10,9 g, 53,6 mmol) se calentó a 290ºC durante 15 minutos. El compuesto se enfrió a temperatura ambiente y se disolvió en una mezcla 8:1 de etilenglicol/H_{2}O. A esta solución se le añadió KOH (9,0 g, 161 mmol) y la mezcla se agitó durante 1,5 horas. La mezcla se vertió en hielo (125 g) y se añadió HCl concentrado (6 ml). La mezcla se extrajo con cloroformo (1 x 100 ml) y diclorometano (2 x 60 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}. La purificación por cromatografía (hexano) proporcionó el tiofenol en forma de un líquido incoloro (4,0 g, 32%).
Parte E
A una solución del tiofenol de la parte D (2,2 g, 9,48 mmol) y del ácido 2-(bromometil)acrílico (1,56 g, 9,45 mmol) en acetonitrilo (40 ml) se le añadió K_{2}CO_{3} (2,6 g, 18,8 mmol). Después de agitar durante 1 hora, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y HCl 1 N. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El sólido bruto se disolvió en metanol (100 ml) y H_{2}O (8 ml) y se añadió Oxone® (16 g, 28,4 mmol). Después de 90 minutos, la mezcla de reacción se filtró para recoger el exceso de Oxone® y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y H_{2}O, la capa orgánica se lavó con NaCl saturado y se secó sobre MgSO_{4}. La concentración al vacío proporcionó la sulfona en forma de un sólido blanco (2,85 g, 92%).
Parte F
A una solución de la sulfona de la parte E (45,0 g, 129,9 mmol) en metanol (600 ml) se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (19 ml, 259,8 mmol). La solución se calentó a reflujo durante 3 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y NaHCO_{3} saturado. La solución acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con NaCl saturado y se secaron sobre MgSO_{4}. La concentración al vacío proporcionó el éster metílico en forma de un aceite castaño (45,8 g, 98%). El compuesto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Pureza por HPLC: 92%.
Parte G
A una solución de N-óxido 4-metilmorfolina (29,3 g, 249,71 mmol) en 8:1 de acetona/H_{2}O (100 ml) se le añadió tetróxido de osmio (2,5% en t-butanol, 15,65 ml, 1,25 mmol) seguido de la adición gota a gota del éster metílico de la parte F (45,0 g, 125 mmol) en 8:1 de acetona/H_{2}O. La solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió Na_{2}CO_{3} (16 g) y se continuó agitando durante 30 minutos. La solución se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y H_{2}O. La capa acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. La purificación por cromatografía (acetato de etilo/hexano) proporcionó el diol en forma de una sólido blanco (41,6 g, 85%).
Parte H
A una solución del diol de la parte G (3,0 g, 7,61 mmol) en diclorometano (38 ml), enfriada a -71ºC, se le añadió piridina (0,69 ml, 8,52 mmol) seguido de la adición lenta de anhídrido tríflico (1,4 ml, 7,99 mmol). La solución se agitó a -71ºC durante 25 minutos. Se añadieron más piridina (69 ml, 8,52 mmol) y anhídrido trifluorometanosulfónico (1,4 ml, 7,99 mmol) y la solución se agitó durante 1 hora. La solución se repartió entre acetato de etilo y ácido cítrico (5%). La capa orgánica se lavó con NaCl saturada y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración al vacío proporcionó el triflato en forma de un aceite (4,27 g, rendimiento cuantitativo).
Parte I
A una solución del triflato de la parte H (4,27 g, 8,11 mmol) en THF (15 ml), enfriada a cero grados C, se le añadió morfolina (2,1 ml, 24,33 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la concentración, el residuo se disolvió en acetonitrilo y se acidificó con HCl concentrado. La trituración con éter etílico proporcionó el compuesto de etil morfolina en forma de un sólido blanco (2,95 g, 73%).
Parte J
A una solución de la etil morfolina de la parte I (2,95 g, 5,89 mmol) en 1:1 de THF/metanol (14 ml) se le añadió NH_{2}OH_{(ac)} (50%, 7 ml, 118 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 horas, se añadió más NH_{2}OH_{(ac)} (7 ml) y la solución se agitó durante 24 horas más. Después de la concentración al vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con NaHCO_{3} saturado, H_{2}O y NaCl saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La solución se acidificó con HCl concentrado y la trituración con éter etílico proporcionó un sólido bruto. La recristalización con THF caliente y éter etílico proporcionó la \alpha-[[[4-(3,4-dimetilfenoxi)-fenil]sulfonil]metil]-N-2-dihidroxi-4-morfolina-propanamida en forma de un sólido blanco (1,5 g, 51%). Pureza por HPLC: 98%. MS(CI) M^{+} calculado para C_{22}H_{28}N_{2}O_{7}\cdotHCl; 465, encontrado: 465.
Ejemplo 8 N,2-Dihidroxi-3-[(4-metoxifenil)sulfonil]propanamida
126
Parte A
A una solución del ácido \beta-cloroláctico (2,0 g, 16,1 mmol) en DMF (45 ml) se le añadió 4-metoxibencenotiol (2,0 ml, 16,1 mmol) y K_{2}CO_{3} (4,4 g, 31,8 mmol) y la solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y HCl 1 N. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. A una solución del sulfuro bruto en metanol (100 ml) y H_{2}O (5 ml) se le añadió Oxone® (30 g, 48,3 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el filtrado se acidificó hasta un pH = 7 con K_{2}CO_{2} acuoso. La solución se repartió entre acetato de etilo y H_{2}O, la capa orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. La cromatografía (acetato de etilo/hexano) proporcionó el éster metílico de sulfona en forma de un aceite transparente incoloro. (2,3 g, 52%).
Parte B
A una solución de la sulfona de la parte A (2,3 g, 8,4 mmol) en metanol (25 ml) y THF (25 ml) se le añadió hidroxilamina acuosa al 50% (5,7 ml, 84 mmol) y la solución se agitó durante 1 hora. La solución se diluyó con acetato de etilo y la concentración al vacío proporcionó N,2-dihidroxi-3-[(4-metoxifenil)-sulfonil]propanamida en forma de un polvo blanco (1,75 g, 76%). Pureza por HPLC: > 99%. HRMS calculado para C_{10}H_{13}NO_{6}S: 276,0542, encontrado: 276,0546
Ejemplo 9 N,2-Dihidroxi-3-[(4-fenoxifenil)sulfonil]propanamida
127
Parte A
A una solución de ácido \beta-cloroláctico (10,0 g, 80,3 mmol) en DMF (85 ml) se le añadió 4-fluorotiofenol (10,3 g, 80,3 mmol) y K_{2}CO_{3} (22 g, 16 mmol) y la solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y HCl 1 N. La capa orgánica que contenía sulfuro se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. A una solución del sulfuro bruto en metanol (250 ml) y H_{2}O (100 ml) se le añadió Oxone® (149 g, 240 mmol) y la mezcla se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró, el filtrado se concentró y la trituración con éter etílico proporcionó la sulfona en forma de un sólido blanco (19 g, 91%).
Parte B
A una solución de la sulfona de la parte A (1,0 g, 4,3 mmol) en DMF (45 ml) se le añadió fenol (633 mg, 6,45 mmol) y K_{2}CO_{3} (1,8 g, 12,9 mmol) y la solución se calentó a 60ºC durante 18 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo se disolvió en metanol y se burbujeó gas HCl en la solución para formar el éster metílico. La concentración al vacío proporcionó el éster metílico en forma de un sólido blanco (630 mg, 43%).
Parte C
A una solución del éster metílico de la parte B (630 mg, 1,9 mmol) en metanol (4 ml) y THF (4 ml) se le añadió hidroxilamina al 50% (1,4 ml, 19 mmol) y la solución se agitó durante 18 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y KHSO_{4} acuoso. La capa orgánica se lavó con NaCl saturado y se secó sobre MgSO_{4}. La cromatografía (acetato de etilo/metanol) proporcionó N,2-dihidroxi-3-[(4-fenoxifenil)sulfonil]propanamida en forma de un sólido blanco (250 mg, 40%). Pureza por HPLC. 97%. HRMS calculado para C_{15}H_{15}NO_{6}S: 338,0698, encontrado: 338,0678.
Ejemplo 10 (R)-N,2-Dihidroxi-3-[(4-fenoxifenil)-sulfonil]propanamida
128
Parte A
A una solución de D-serina (25,0 g, 237,9 mmol) en HCl 6 N (300 ml), enfriada a cero grados C, se le añadió nitrito sódico (19,0 g, 275 mmol) y la solución se agitó durante 3,5 horas. La solución se extrajo con éter etílico y las capas orgánicas que contenían un compuesto de cloro combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración al vacío proporcionó el compuesto de cloro en forma de un aceite amarillo (15,2 g, 51%).
Parte B
A una solución del compuesto de cloro de la parte A (15,2 g, 122,1 mmol) en etanol (75 ml), enfriada a cero grados C, se le añadió KOH triturado (13,7 g, 244,13 mmol). La solución se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el epóxido en forma de un sólido amarillo claro (11,9 g, 77%).
Parte C
A una solución de 4-(fenoxi)bencenotiol (4,0 g, 19,8 mmol) en metanol (35 ml), enfriada a cero grados C, se le añadió el epóxido de la parte B (2,5 g, 19,8 mmol) seguido de metóxido sódico (formado previamente con 500 mg de sodio en 50 ml de metanol). La solución se calentó a 40ºC durante 24 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y HCl 1 N. La capa orgánica se lavó con NaCl saturado y se secó sobre MgSO_{4}. La concentración al vacío proporcionó el sulfuro bruto en forma de un sólido castaño (5,7 g).
Parte D
A una solución del sulfuro de la parte C (5,7 g, 19,7 mmol) en metanol (100 ml) se le añadió cloruro de tionilo (2,9 ml, 39,3 mmol) y la solución se calentó a reflujo durante 1 hora. La solución se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y NaHCO_{3} saturado. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas se lavaron con NaCl saturado y se secaron sobre MgSO_{4}. La cromatografía (acetato de etilo/hexano) proporcionó el éster metílico en forma de un aceite incoloro (3,8 g, 63%).
Parte E
A una solución del sulfuro de la parte D (3,76 g, 12,3 mmol) en metanol (90 ml) y H_{2}O (10 ml) se le añadió Oxone® (26,6 g, 43,2 mmol) y la solución se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas se lavaron con NaCl saturada y se secaron sobre MgSO_{4}. La concentración al vacío proporcionó la sulfona en forma de sólido blanco (3,9 g, 93%).
Parte F
A una solución de la sulfona de la parte E (3,9 g, 11,6 mmol) en metanol (20 ml) y THF (20 ml) se le añadió hidroxilamina acuosa al 50% (14 ml). La solución se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró al vació y la recristalización (acetona/H_{2}O) proporcionó (R)-N,2-dihidroxi-3[(4-fenoxifenil)sulfonil]propanamida en forma de sólido blanco (2,6 g, 67%). Pureza por HPLC: 99% HRMS calculado para C_{15}H_{15}NO_{6}S: 338,0698, encontrado: 338,0673.
Ejemplo 11 (S)-N,2-dihidroxi-3-[(4-fenoxifenil)-sulfonil]propanamida
129
Parte A
A una solución de L-serina (25,0 g, 237,9 mmol) en HCl 6 N (300 ml), enfriada a cero grados C, se le añadió nitrito sódico (19,0 g, 275 mmol) y la solución se agitó durante 3,5 horas. La solución se extrajo con éter etílico y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración al vacío proporcionó el compuesto de cloro en forma de un aceite amarillo (19,7 g, 67%).
Parte B
A una solución del compuesto de cloro de la parte A (19,7 g, 160,6 mmol) en etanol (50 ml), enfriada a cero grados C, se le añadió KOH triturado (14 g, 249,5 mmol). La solución se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío seguido de trituración con éter etílico, proporcionando el epóxido en forma de un sólido amarillo claro (14,1 g, 70%).
Parte C
A una solución de 4-(fenoxi)bencenotiol (4,0 g, 19,8 mmol) en metanol (35 ml), enfriada a 0ºC, se le añadió el epóxido de la parte B (3,1 g, 24,7 mmol) seguido de metóxido sódico (formado previamente con 600 mg de sodio en 50 ml de metanol). La solución se calentó a 40ºC durante 24 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y HCl 1 N. La capa orgánica se lavó con NaCl saturado y se secó sobre MgSO_{4}. La concentración al vacío proporcionó el sulfuro bruto en forma de un sólido castaño (7,3 g, 86%).
Parte D
A una solución del sulfuro de la parte C (5,7 g, 19,7 mmol) en metanol (100 ml) se le añadió cloruro de tionilo (2,9 ml, 39,3 mmol) y la solución se calentó a reflujo durante 1 hora. La solución se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y NaHCO_{3} saturado. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl saturado y se secaron sobre MgSO_{4}. La cromatografía (acetato de etilo/hexano) proporcionó el éster metílico en forma de un aceite incoloro (4,1 g, 84%).
Parte E
A una solución del éster metílico de la parte D (4,1 g, 13,5 mmol) en metanol (100 ml) y H_{2}O (20 ml) se le añadió Oxone® (29,0 g, 47,2 mmol) y la solución se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl saturado y se secaron sobre MgSO_{4}. La concentración al vacío proporcionó la sulfona en forma de un sólido blanco (4,4 g, 98%).
Parte F
A una solución de la sulfona de la parte E (3,9 g, 11,6 mmol) en metanol (20 ml) y THF (20 ml) se le añadió hidroxilamina acuosa al 50% (14 ml). La solución se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró al vacío y la recristalización (acetona/H_{2}O) proporcionó (S)-N,2-dihidroxi-3-[(4-fenoxifenil)sulfonil]propanamida en forma de un sólido blanco (3,0 g, 77%). Pureza por HPLC: 97,6%. HRMS calculado para C_{15}H_{15}NO_{6}S: 338,0698, encontrado: 338,0748.
Ejemplo 12 N,2-Dihidroxi-3-[[4-(feniltio)fenil]-sulfonil]propanamida
130
Parte A
A una solución de ácido \beta-cloroláctico (10,0 g, 80,3 mmol) en DMF (85 ml) se le añadió 4-fluorotiofenol (10,3 g, 80,3 mmol) y K_{2}CO_{3} (22 g, 16 mmol) y la solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y HCl 1 N. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. A una solución del sulfuro bruto en metanol (250 ml) y H_{2}O (100 ml) se le añadió Oxone® (149 g, 240 mmol) y la mezcla se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró, el filtrado se concentró y la trituración con éter etílico proporcionó la sulfona en forma de un sólido blanco (19 g, 91%).
Parte B
A una solución de la sulfona de la parte A (7,4 g, 34,3 mmol) en DMF (70 ml) se le añadió tiofenol (6,6 ml, 68,6 mmol) y K_{2}CO_{3} (11,8 g, 85,5 mmol) y la solución se calentó a 60ºC durante 18 horas. La reacción se concentró y el residuo se repartió entre acetato de etilo y HCl 1 N. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El ácido bruto se disolvió en metanol (250 ml) y se trató con cloruro de tionilo (3,0 ml, 41,2 mmol). La solución se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y H_{2}O. La capa orgánica se lavó con NaCl saturado y se secó sobre MgSO_{4}. La concentración al vacío seguido de trituración con etilo proporcionó el éster metílico de sulfona en forma de un sólido blanco (5,9 g, 49%).
Parte C
A una solución del éster metílico de sulfona de la parte B (2,1 g, 6,0 mmol) en metanol (20 ml) y THF (20 ml) se le añadió hidroxilamina acuosa al 50% (3,5 ml, 60 mmol) y la solución se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La filtración del precipitado resultante proporcionó N,2-dihidroxi-3-[[4-(feniltio)fenil]-sulfonil]propanamida en forma de un sólido blanco (1,4 g, 66%). Pureza por HPLC: >98%. HRMS calculado para C_{15}H_{15}NO_{5}S_{2}. 354,0470, encontrado: 354,0465.
Ejemplo 13 N,2-dihidroxi-2-(hidroximetil)-3-[[4-(feniltio)fenil]sulfonil]-propanamida
131
Parte A
A una solución de ácido 2-(bromometil)-acrílico (12,9 g, 78,0 mmol) y 4-fluorotiofenol (10,0 g, 78,0 mmol) en acetonitrilo (400 ml) se le añadió K_{2}CO_{3} (21,6 g, 156 mmol). La solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y HCl 1 N. La capa orgánica se lavó con NaCl saturado y se secó sobre MgSO_{4}. La concentración al vacío proporcionó el sulfuro en forma de un sólido amarillo (16,2 g, 98%).
Parte B
A una solución del sulfuro de la parte A (16,2 g, 76,4 mmol) en metanol (250 ml) y H_{2}O (50 ml) se le añadió Oxone® (153 g, 250 mmol) y la solución se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. El exceso de Oxone® se retiró por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y H_{2}O y la capa orgánica se lavó con NaCl saturado y se secó sobre MgSO_{4}. La concentración al vacío proporcionó la sulfona en forma de un sólido blanco (18,3 g, 96%).
Parte C
A una solución de la sulfona de la parte B (18,3 g, 71,0 mmol) en metanol (250 ml) se le añadió cloruro de tionilo (11,0 ml, 150 mmol) y la solución se calentó a reflujo durante 3 horas. Después, la solución se enfrió y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y NaHCO_{3} saturado. La solución acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con NaCl saturado y se secaron sobre MgSO_{4}. La concentración al vacío proporcionó el éster metílico en forma de un aceite castaño (16,0 g, 80%).
Parte D
A una solución de N-óxido de 4-metilmorfolina (14,5 g, 123,9 mmol) en acetona/H_{2}O (8:1, 150 ml) se le añadió tetróxido de osmio (2,5% en peso en 2-metil-2-propanol) seguido del éster metílico de la parte C (16,0 g, 61,9 mmol) en acetona/H_{2}O. La solución se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. A la reacción se le añadió Na_{2}SO_{3} (8 g) y la mezcla se agitó durante 30 minutos seguido de concentración al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y H_{2}O y la capa orgánica se lavó con NaCl saturado y se secó sobre MgSO_{4}. La concentración al vacío proporcionó el diol en forma de un sólido blanco (16,3 g, 90%).
Parte E
A una solución de tiofenol (700 mg, 6,84 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió K_{2}CO_{3} (950 mg, 6,84) y la solución se agitó durante 30 minutos. A esta solución se le añadió el diol de la parte D (1,0 g, 3,42 mmol) y la solución se calentó a 70ºC durante 2 horas y después durante 18 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y HCl 1 N. La capa orgánica se lavó con H_{2}O y NaCl saturado y se secó sobre MgSO_{4}. La concentración al vacío proporcionó una mezcla de éster y ácido. El producto bruto se disolvió en ácido acético (15 ml) y HCl concentrado (15 ml) y se calentó a 70ºC durante 3 horas. La solución se concentró al vacío. La cromatografía de fase inversa (acetonitrilo/H_{2}O) proporcionó el ácido en forma de un sólido blanco (740 mg, 57%).
Parte F
A una solución del ácido de la parte E (740 mg, 2,01 mmol) en DMF (10 ml) se le añadieron N-hidroxibenzotriazol (330 mg, 2,41 mmol), 4-metilmorfolina (0,70 ml, 6,03 mmol), hidroxilamina acuosa al 50% (2,4 ml, 40,2 mmol) y EDC (420 mg, 2,21 mmol). Después de agitar durante 1 hora y de dejar en reposo durante 72 horas, la solución se concentró al vacío. La cromatografía de fase inversa (acetonitrilo/H_{2}O) seguido de cristalización (acetona/etanol) proporcionó N,2-dihidroxi-2-(hidroximetil)-2-[[4-(feniltio)-fenil]sulfonil]propanamida en forma de cristales blancos (300 mg, 33%). Pureza por HPLC: 98,7%. HRMS calculado para C_{16}H_{17}NO_{6}S_{2}: 384,0576, encontrado 384,0578.
Ejemplo 14 N-[4-[[2-hidroxi-3-(hidroxiamino)-2-metil-3-oxopropil]-sulfonil]fenil]-pentilbenzamida
132
Parte A
A una solución de 4-nitrotiofenol (80%, 15,518 g, 92,9 mmol) en metanol (200 ml) se le añadió trietilamina (14,6 ml, 105 mmol) seguido de cloroacetona (8,4 ml, 105 mmol). La solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución se concentró al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con KHSO_{4} al 5%, NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía (acetato de etilo/hexanos) proporcionó el sulfuro en forma de un aceite (16,6 g, 85%).
Parte B
A una solución del sulfuro de la parte A (16,6 g, 78,4 mmol) en diclorometano (150 ml) enfriada a 4ºC, se le añadió cianuro de trimetilsililo (8,56 g, 86,3 mmol) y yoduro de cinc (1,8 g). La solución se agitó durante 1 hora a 4ºC y durante 18 horas a temperatura ambiente. La solución se repartió entre acetato de etilo y H_{2}O, se lavó con NaCl saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración al vacío proporcionó la cianohidrina protegida en forma de un aceite amarillo (23,7 g).
Parte C
A una solución de la cianohidrina de la parte B (23,7 g) en ácido acético (100 ml) se le añadió HCl 12 N y la solución se calentó a reflujo durante 17 horas. Después de la concentración al vacío, la trituración del residuo con éter etílico proporcionó el ácido en forma de un sólido blanco (15,2 g, 75%, 2 etapas).
Parte D
A una solución del ácido de la parte C (15,2 g, 59 mmol) en metanol (270 ml) y H_{2}O (30 ml) se le añadió Oxone® (112,4 g, 183 mmol) y la solución se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La solución se filtró para retirar las sales insolubles y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con H_{2}O y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración al vacío proporcionó la sulfona en forma de un sólido (12,6 g, 74%).
Parte E
A una solución de la sulfona de la parte D (12,6 g, 43,6 mmol) en metanol (200 ml), enfriada a 0ºC, se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (6,35 ml, 87,1 mmol). La solución se calentó a reflujo durante 1 hora. La solución se enfrió y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con H_{2}O y NaCO_{3} saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración al vacío proporcionó el éster metílico en forma de un sólido beige (12,7 g, 96%).
Parte F
A una solución del éster metílico de la parte E (12,6 g, 41,5 mmol) en THF (250 ml) en un atmósfera de H_{2} se le añadió Pd al 10%/C húmedo. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto de anilina en forma de un sólido blanquecino (11,1 g, 98%).
Parte G
A una suspensión del compuesto de anilina de la parte F (100 mg, 0,37 mmol) en diclorometano (8 ml) se le añadió piridina (0,44 ml, 0,55 mmol) seguido de cloruro de 4-pentilbenzoílo (0,093 ml, 0,44 mmol). La mezcla se calentó a 60ºC durante 1 hora. A la solución se le añadió resina de poliamina (cargando 0,368 g, 1,1 mmol, 2,98 mequiv./g) y se continuó calentando la solución a 60ºC durante 1 hora. La mezcla se filtró y se concentró al vacío para proporcionar la amida en forma de un sólido blanco (167 mg, rendimiento cuantitativo).
Parte H
A una solución de la amida de la parte G (163 mg, 0,36 mmol) en THF (4 ml) y metanol (4 ml) se le añadió hidroxilamina acuosa al 50% (0,60 ml, 10,2 mmol). La solución se agitó durante 96 horas a temperatura ambiente y durante 24 horas a 40ºC. La solución se concentró y se disolvió de nuevo en THF (1,5 ml) e hidroxilamina acuosa al 50% (1,5 ml). La solución se agitó durante 24 horas y después se concentró. El residuo se repartió entre acetato de etilo y H_{2}O, la capa orgánica se lavó con H_{2}O y NaCl saturado y después se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía de fase inversa (acetonitrilo/H_{2}O) proporcionó el hidroxamato, N-[4-[[2-hidroxi-3-(hidroxiamino)-2-metil-3-oxopropil]sulfonil]fenil]-pentilbenzamida, en forma de un sólido rosa (103 mg, 63%). MS (CI) MH^{+} calculado para C_{22}H_{28}N_{2}O_{6}S: 449, encontrado: 449.
Ejemplo 15 N,2-dihidroxi-2-metil-3-[[4-[[(fenilamino)carbonil]amino]-fenil]sulfonil]propanamida
133
Parte A
A una solución del compuesto de anilina del ejemplo 14, parte F (500 mg, 1,83 mmol) en diclorometano (10 ml) se le añadió isocianato de fenilo (436 mg, 3,66 mmol) y la solución se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con H_{2}O y NaCl saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración al vacío proporcionó el éster metílico de urea en forma de un aceite (392 mg, 55%).
Parte B
A una solución del éster metílico de urea de la parte A (392 mg, 1,0 mmol) se le añadió hidroxilamina acuosa al 50% (3,0 ml) y la solución se agitó durante 96 horas. La solución se diluyó con acetato de etilo, se lavó con H_{2}O y NaCl saturado y después se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía de fase inversa (acetonitrilo/H_{2}O) proporcionó N,2-dihidroxi-2-metil-3-[[4[[(fenilamino)carbonil]amino]fenil]sulfonil]propanamida en forma de un sólido rosa (77 mg, 20%). MS (CI) NH^{+} calculado para C_{17}H_{19}N_{3}O_{6}S: 394, encontrado: 394.
Ejemplo 16 N-[4-[[2-hidroxi-3-(hidroxiamino)-2-metil-3-oxopropil]-sulfonil]fenil]-benzamida
134
Parte A
A una solución de la anilina del ejemplo 14, parte F (500 mg, 1,83 mmol) en 1,2-dicloroetano (20 ml) se le añadió piridina (0,22 ml, 2,7 mmol) seguido de cloruro de benzoílo (0,25 ml, 2,2 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora seguido de la adición de resina de poliamina (cargando 3,0 mequiv./g, 1,5 g, 4,5 mmol) y se continuó agitando durante 1 hora. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el éster metílico de amida en forma de un sólido blanquecino (688 mg, 99%).
Parte B
A una solución del éster metílico de amida de la parte A (674 mg, 1,79 mmol) en THF (15 ml) se le añadió hidroxilamina acuosa al 50% (15 ml) y se agitó durante 72 horas. La solución se concentró y el residuo se extrajo con acetato de etilo, se lavó con NaCl saturado y después se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La trituración con acetato de etilo y éter etílico proporcionó N-[4-[[2-hidroxi-3-(hidroxiamino)-2-metil-3-oxopropil]sulfonil]fenil]benzamida en forma de un sólido blanco (328 mg, 48%). MS (CI) MH^{+} calculado para C_{17}H_{18}N_{2}O_{6}S: 379, encontrado: 379.
Ejemplo 17 N-[4-[[2-hidroxi-3-(hidroxiamino)-2-metil-3-oxopropil]-sulfonil]fenil]-3-metilbutamina
135
Parte A
A una solución de la anilina del ejemplo 14, parte F (500 mg, 1,83 mmol) en 1,2-dicloroetano (20 ml) se le añadió piridina (0,22 ml, 2,7 mmol) seguido de cloruro de isovalerilo (0,27 ml, 2,2 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas seguido de la adición de resina de poliamina (cargando 3,0 mequiv./g, 1,5 g, 4,5 mmol) y se continuó agitando durante 1 hora. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar la amida del éster metílico en forma de un aceite amarillo (746 mg, rendimiento cuantitativo).
Parte B
A una solución de la amida del éster metílico de la parte A (736 mg, 1,83 mmol) en THF (10 ml) se le añadió hidroxilamina acuosa al 50% (10 ml) y la solución se agitó durante 96 horas. La solución se concentró y el residuo se extrajo con acetato de etilo, se lavó con NaCl saturado y después se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía de fase inversa (acetonitrilo/H_{2}O) proporcionó N-[4-[[2-hidroxi-3-(hidroxiamino)-2-metil-3-oxopropil]sulfonil]fenil]-3-metilbutamina en forma de un sólido rosa (247 mg, 38%). MS (CI) MH^{+} calculado para C_{15}H_{22}N_{2}O_{6}S: 359, encontrado: 359.
Ejemplo 18 4-cloro-N-[4-[[2-hidroxi-3-(hidroxiamino)-2-metil-3-oxopropil]-sulfonil]fenil]-benzamida
136
Parte A
A una solución de la anilina del ejemplo 14, parte F (300 mg, 1,10 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 ml) se le añadió piridina (0,133 ml, 1,65 mmol) seguido de cloruro de 4-clorobenzoílo (0,17 ml, 1,3 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado resultante se trituró con éter dietílico y se recogió, proporcionando el éster metílico de amida en forma de un sólido blanco (368 mg, 81%).
Parte B
A una solución del éster metílico de amida de la parte A (368 mg, 0,89 mmol) en THF (2 ml) y metanol (4 ml) se le añadió hidroxilamina acuosa al 50% (3 ml) y se agitó durante 96 horas. La solución se concentró y el residuo se extrajo con acetato de etilo, se lavó con NaCl saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La trituración con acetato de etilo proporcionó 4-cloro-N-[4-[[2-hidroxi-3-(hidroxiamino)-2-metil-3-oxopropil]sulfonil]fenil]-benzamida en forma de un sólido blanco (126 mg, 34%). MS (CI) MH^{+} calculado para C_{17}H_{17}N_{2}O_{6}SCl: 430, encontrado: 430.
Ejemplo 19 N,2-dihidroxi-2-metil-3-[[4-[[[(2-metilfenil)amino]carbonil]-amino]fenil]sulfonil]propanamida
137
Parte A
A una solución de la anilina del ejemplo 14, parte F (500 mg, 1,83 mmol) en 1,2-dicloroetano (15 ml) se le añadió isocianato de o-tolilo (0,354 ml, 2,74 mmol). La solución se calentó a 60ºC durante 15 horas seguido de la adición de resina de poliamina (cargando 3,0 mequiv./g, 1,00 g, 3,00 mmol) y se continuó calentando durante 7 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. La cromatografía (acetato de etilo/hexano) proporcionó el éster metílico de urea en forma de un sólido rosa (496 mg, 67%).
Parte B
A una solución del éster metílico de urea de la parte A (496 mg, 1,22 mmol) en THF (12 ml) se le añadió trimetilsilanolato potásico (188 mg, 1,46 mmol) y se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. La solución se enfrió a cero grados C, se diluyó con H_{2}O y se acidificó con HCl 1 N (1,5 ml). El THF se retiró. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con NaCl saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración al vacío proporcionó el ácido en forma de un sólido amarillo (480 mg, rendimiento cuantitativo).
Parte C
A una solución del ácido de la parte B (480 mg, 1,22 mmol) en DMF (12 ml) se le añadieron N-hidroxi-benzotriazol (181 mg, 1,34 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida (257 mg, 1,34 mmol). Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, se añadieron hidroxilamina acuosa al 50% (0,216 ml, 3,66 mmol) y 4-metilmorfolina (0,54 ml, 4,9 mmol). Después de 30 minutos, la DMF se retiró y el residuo se repartió entre acetato de etilo y H_{2}O. La capa orgánica se lavó con NaCl saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía de fase inversa proporcionó N,2-dihidroxi-2-metil-3-[[4-[[[(2-metilfenil)amino]carbonil]amino]fenil]sulfonil]propanamida en forma de un sólido rosa (39 mg, 8%). MS (CI) MH^{+} calculado para C_{18}H_{21}N_{3}O_{6}S: 408, encontrado 408.
Ejemplo 20 N,2-dihidroxi-2-metil-3-[[4-[[(3-metilfenil)amino]carbonil]-amino]fenil]sulfonil]propanamida
138
Parte A
A una solución de la anilina del ejemplo 14, parte F (500 mg, 1,83 mmol) en 1,2-dicloroetano (15 ml) se le añadió isocianato de m-tolilo (0,353 ml, 2,74 mmol). La solución se calentó a 60ºC durante 15 horas seguido de la adición de resina de poliamina (cargando 3,0 mequiv./g, 1,00 g, 3,00 mmol) y se continuó calentando durante 7 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. La cromatografía (acetato de etilo/hexano) proporcionó el éster metílico de urea en forma de un aceite amarillo pálido (346 mg, 47%).
Parte B
A una solución del éster metílico de urea de la parte A (346 mg, 0,851 mmol) en THF (10 ml) se le añadió trimetilsilanolato potásico (131 mg, 1,02 mmol) y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La solución se enfrió a cero grados C, se diluyó con H_{2}O y se acidificó con HCl 1 N. El THF se retiró. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con NaCl saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración al vacío proporcionó el ácido en forma de un sólido rosa (330 mg, 99%).
Parte C
A una solución del ácido de la parte B (330 mg, 0,841 mmol) en DMF (8 ml) se le añadieron N-hidroxi-benzotriazol (125 mg, 0,925 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida (177 mg, 0,925 mmol). Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, se añadieron hidroxilamina acuosa al 50% (0,149 ml, 2,52 mmol) y 4-metilmorfolina (0,37 ml, 3,7 mmol). Después de 30 minutos, la DMF se retiró y el residuo se repartió entre acetato de etilo y H_{2}O. La capa orgánica se lavó con NaCl saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía de fase inversa proporcionó N,2-dihidroxi-2-metil-3-[[4-[[(3-metilfenil)amino]carbonil]amino]fenil]sulfonil]propanamida en forma de un sólido blanco (265 mg, 77%). MS (CI) MH^{+} calculado para C_{18}H_{21}N_{3}O_{6}S: 408, encontrado: 408.
Ejemplo 21 N,2-dihidroxi-2-metil-3-[[4-[[[(4-metilfenil)amino]carbonil]-amino]fenil]sulfonil]propanamida
139
Parte A
A una solución de la anilina del ejemplo 14, parte F (500 mg, 1,83 mmol) en THF (15 ml) se le añadió isocianato de p-tolilo (0,461 ml; 3,66 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. Después, la solución se diluyó con diclorometano (50 ml), se le añadió resina de poliamina (cargando 3,0 mequiv./g, 2,50 g, 7,50 mmol) y la mezcla se agitó durante 4 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. La cromatografía (acetato de etilo/hexano) proporcionó el éster metílico de urea en forma de un sólido blanco (554 mg, 74%).
Parte B
A una solución del éster metílico de urea de la parte A (554 mg, 1,36 mmol) en THF (13 ml) se le añadió trimetilsilanolato potásico (210 mg, 1,64 mmol) y la solución se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La solución se enfrió a cero grados C, se diluyó con H_{2}O y se acidificó con HCl 1 N. El THF se retiró. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con NaCl saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración al vacío proporcionó el ácido en forma de un sólido blanquecino (530 mg, 99%).
Parte C
A una solución del ácido de la parte B (500 mg, 1,27 mmol) en DMF (13 ml) se le añadieron N-hidroxi-benzotriazol (189 mg, 1,40 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida (268 mg, 1,40 mmol). Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, se añadieron hidroxilamina acuosa al 50% (0,282 ml, 3,81 mmol) y 4-metilmorfolina (0,56 ml, 5,1 mmol). Después de 30 minutos, la DMF se retiró y el residuo se repartió entre acetato de etilo y H_{2}O. La capa orgánica se lavó con NaCl saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía de fase inversa proporcionó N,2-dihidroxi-2-metil-3-[[4-[[[(4-metilfenil)amino]carbonil]amino]fenil]sulfonil]propanamida en forma de un sólido blanquecino (202 mg, 39%). MS (CI) MH^{+} calculado para C_{18}H_{21}N_{3}O_{6}S: 408, encontrado 408.
Ejemplo 22 6-cloro-N-[4-[[2-hidroxi-3-(hidroxiamino)-2-metil-3-oxopropil]sulfonil]fenil]-3-piridinacarboxamida
140
Parte A
A una solución de la anilina del ejemplo 14, parte F (500 mg, 1,83 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 ml) se le añadió piridina (0,22 ml, 2,7 mmol) seguido de cloruro de 6-cloronicotinilo (383 mg, 2,2 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora seguido de la adición de resina de poliamina (cargando 3,0 mequiv./g, 1,5 g, 4,5 mmol) y se continuó agitando durante 1 hora. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el éster metílico de amida en forma de un sólido blanquecino (750 mg, 99%).
Parte B
A una solución del éster metílico de amida de la parte A (750 mg, 1,82 mmol) en THF (10 ml) se le añadió hidroxilamina acuosa al 50% (3 ml) y se agitó durante 96 horas. La solución se concentró y el residuo se extrajo con acetato de etilo, se lavó con NaCl y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía de fase inversa (acetonitrilo/H_{2}O) proporcionó 6-cloro-N-[4-[[2-hidroxi-3-(hidroxiamino)-2-metil-3-oxopropil]sulfonil]fenil]-3-piridinacarboxamida en forma de un sólido blanco (29 mg, 4%). MS (CI) M-H calculado para C_{16}H_{16}N_{3}O_{6}SCl: 412, encontrado: 412.
Ejemplo 23 N-[4-[[2-hidroxi-3-(hidroxiamino)-3-oxopropil]sulfonil]fenil]-benzamida
141
Parte A
A una solución de ácido \beta-cloroláctico (10,0 g, 80,3 mmol) en DMF (200 ml) se le añadieron K_{2}CO_{3} (33,3 g, 240,96 mmol) y 4-aminotiofenol (11,60 g, 92,66 mmol). La solución se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró al vacío y el residuo se disolvió en H_{2}O y se acidificó con HCl 6 N a pH = 2,5. El precipitado resultante se recogió por filtración al vacío y se secó, proporcionando el sulfuro de ácido en forma de un sólido blanquecino (12,4 g, 72%).
Parte B
A una solución del sulfuro de ácido de la parte A (11,88 g, 55,71 mmol) en metanol (200 ml), enfriada a cero grados C, se le añadió cloruro de tionilo (12,2 ml, 167,73 mmol). La solución se calentó a reflujo durante 2 horas seguido de la concentración al vacío. El residuo se disolvió en NaHCO_{3} saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaCl y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración al vacío proporcionó el éster metílico en forma de un sólido castaño (11,47 g, 91%).
Parte C
A una solución del éster metílico de la parte B (10,00 g, 44,0 mmol) en diclorometano (100 ml) se le añadieron piridina (5,34 ml, 66,00 mmol) y cloruro de benzoílo (5,62 ml, 48,4 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La solución se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y H_{2}O y la capa orgánica se lavó con H_{2}O y NaCl saturado. La concentración al vacío proporcionó el sulfuro de amida en forma de un sólido blanquecino (14,56 g, rendimiento cuantitativo).
Parte D
A una solución del sulfuro de amida de la parte C (3,00 g, 9,05 mmol) en THF (100 ml) y H_{2}O (10 ml) se le añadió Oxone® (10,0 g, 16,3 mmol). La solución se agitó a cero grados C durante 2 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró hasta un tercio de su volumen. Esta solución se diluyó con acetato de etilo, se lavó con H_{2}O y NaCl saturado y después se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía (acetato de etilo/hexano) proporcionó el éster metílico de sulfona en forma de un sólido blanquecino (2,68 g, 81%).
Parte E
A una solución del éster metílico de sulfona de la parte D (500 mg, 1,38 mmol) en THF (6 ml) se le añadió hidroxilamina acuosa al 50% (6 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La trituración con THF proporcionó N-[4-[[2-hidroxi-3-(hidroxiamino)-3-oxopropil]sulfonil]fenil]benzamida en forma de un sólido blanquecino (393 mg, 78%). MS (CI) MH^{+} calculado para C_{16}H_{16}N_{2}O_{6}S: 365, encontrado: 365.
Ejemplo 24 4-(heptiloxi)-N-[4-[[2-hidroxi-3-(hidroxiamino)-2-metil-3-oxopropil]sulfonil]fenil]benzamida
142 
\newpage
Parte A
A una solución del compuesto de anilina del ejemplo 14, parte F (532 mg, 1,95 mmol) en THF (15 ml) se le añadieron trietilamina (1,09 ml, 7,8 mmol) y cloruro de 4-heptiloxibenzoílo (502 mg, 1,95 mmol) y la solución se calentó a reflujo durante 1,5 horas. La cromatografía (acetato de etilo/hexano) proporcionó el éster metílico de amida (605 mg, 63%).
Parte B
A una solución del éster metílico de amida de la parte A (500 mg, 1,02 mmol) en THF (10 ml) y metanol (10 ml) se le añadió hidroxilamina acuosa al 50% (12 ml) y la solución se agitó durante 11 días a temperatura ambiente. El disolvente se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con H_{2}O y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La cristalización (hexano) proporcionó 4-(heptiloxi)-N-[4-[[2-hidroxi-3-(hidroxiamino)-2-metil-3-oxopropil]sulfonil]fenil]benzamida en forma de un sólido blanco (215 mg, 43%). HRMS (MH^{+}) calculado para C_{24}H_{32}N_{2}O_{7}S: 493,2008, encontrado: 493,2027.
Ejemplo 25 4-butoxi-N-[4-[[2-hidroxi-3-(hidroxiamino)-2-metil-3-oxopropil]sulfonil]fenil]benzamida
143
Parte A
A una solución del compuesto de anilina del ejemplo 14, parte F (560 mg, 2,05 mmol) en THF (15 ml) se le añadieron trietilamina (1,14 ml, 8,2 mmol) y cloruro de 4-butoxibenzoílo (654 mg, 3,075 mmol) y la solución se calentó a reflujo durante 5 horas. La solución se concentró al vacío y la trituración con éter etílico proporcionó el éster metílico de amida en forma de un sólido blanco (407 mg, 43%).
Parte B
A una solución del éster metílico de amida de la parte A (400 mg, 0,89 mmol) en THF (10 ml) se le añadió hidroxilamina acuosa al 50% (10 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La solución se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y H_{2}O y la capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración al vacío proporcionó 4-butoxi-N-[4-[[2-hidroxi-3-(hidroxiamino)-2-metil-3- oxopropil]sulfonil]fenil]benzamida en forma de un sólido blanco (335 mg, 84%). HRMS (MH^{+}) calculado para C_{21}H_{26}N_{2}O_{7}S: 451,1539, encontrado: 451,1540.
Ejemplo 26 N-[4-[[2-hidroxi-3-(hidroxiamino)-2-metil-3-oxopropil]-sulfonil]fenil]-4-propilbenzamida
144
Parte A
A una solución del compuesto de anilina del ejemplo 14, etapa F (530 mg, 1,94 mmol) en THF (10 ml) se le añadió trietilamina (1,08 ml, 7,76 mmol) seguido de cloruro de 4-propilbenzoílo (532 mg, 2,91 mmol) y la solución se calentó a reflujo durante 3 horas. La solución se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con H_{2}O y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La recristalización (acetato de etilo/hexano) proporcionó el éster metílico de amida en forma de cristales blancos (570 mg, 70%).
Parte B
A una solución del éster metílico de amida de la parte A (560 mg, 1,3 mmol) en THF (10 ml) se le añadió hidroxilamina al 50% (10 ml) y la solución se agitó durante 7 días. La solución se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y H_{2}O. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración al vacío proporcionó N-[4-[[2-hidroxi-3-(hidroxiamino)-2-metil-3-oxopropil]sulfonil]fenil]-4-propilbenzamida en forma de un sólido blanco (438 mg, 80%). HRMS (MH^{+}) calculado para C_{20}H_{24}N_{2}O_{6}S: 421,1433, encontrado: 421,1396.
Ejemplo 27 N-[4-[[2-hidroxi-3-(hidroxiamino)-2-metil-3-oxopropil]-sulfonil]-fenil]-3-metoxibenzamida
145
Parte A
A una solución del compuesto de anilina del ejemplo 14, parte F (563 mg, 2,06 mmol) en THF (10 ml) se le añadió trietilamina (1,0 ml, 7,9 mmol) seguido de cloruro de m-anisoílo (0,434 ml, 3,09 mmol) y la solución se calentó a reflujo durante 3 horas. La solución se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con H_{2}O y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La recristalización (acetato de etilo/hexano) proporcionó el éster metílico de amida en forma de cristales blancos (539 mg, 64%).
Parte B
A una solución del éster metílico de amida de la parte A (530 mg, 1,3 mmol) en THF (10 ml) se le añadió hidroxilamina al 50% (10 ml) y la solución se agitó durante 7 días. La solución se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y H_{2}O. La cromatografía de fase inversa (acetonitrilo/H_{2}O) proporcionó N-[4-[[2-hidroxi-3-(hidroxiamino)-2-metil-3-oxopropil]-sulfonil]-fenil]-3- metoxibenzamida en forma de un sólido blanco (190 mg, 36%). HRMS (MH^{+}) calculado para C_{18}H_{20}N_{2}O_{7}S: 409,1069, encontrado: 409,1093.
Ejemplo 28 4-butil-N-[4-[[2-hidroxi-3-(hidroxiamino)-2-metil-3-oxopropil]-sulfonil]-fenil]benzamida
146
Parte A
A una solución del compuesto de anilina del ejemplo 14, parte F (573 mg, 2,10 mmol) en THF (10 ml) se le añadió trietilamina (1,3 ml, 9,3 mmol) seguido de cloruro de 4-butilbenzoílo (619 mg, 3,15 mmol) y la solución se calentó a reflujo durante 4,5 horas. La solución se concentro al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con H_{2}O y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La recristalización (acetato de etilo/hexano) proporcionó el éster metílico de amida en forma de un sólido blanco (682 mg, 75%).
Parte B
A una solución del éster metílico de amida de la parte A (682 mg, 1,6 mmol) en THF (10 ml) se le añadió hidroxilamina al 50% (10 ml) y la solución se agitó durante 10 días. La solución se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y H_{2}O. La concentración al vacío proporcionó 4-butil-N-[4-[[2-hidroxi-3-(hidroxiamino)-2-
metil-3-oxopropil]-sulfonil]-fenil]benzamida en forma de un sólido blanco (522 mg, 75%). HRMS (MH^{+}) calculado para C_{21}H_{26}N_{2}O_{6}: 435,1590, encontrado: 435,1577.
Ejemplo 29 3-fluoro-N-[4-[[2-hidroxi-3-(hidroxiamino)-2-metil-3-oxopropil]-sulfonil]fenil]benzamida
147
Parte A
A una solución del compuesto de anilina del ejemplo 14, parte F (566 mg, 2,07 mmol) en THF (10 ml) se le añadió trietilamina (1,0 ml, 7,2 mmol) seguido de cloruro de 3-fluorobenzoílo (490 mg, 3,1 mmol) y la solución se calentó a reflujo durante 4,5 horas. La solución se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con H_{2}O y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía (acetato de etilo/hexano) proporcionó el éster metílico de amida en forma de un sólido blanco (460 mg, 56%).
Parte B
A una solución del éster metílico de amida de la parte A (400 mg, 1,0 mmol) en THF (20 ml) y metanol (5 ml) se le añadió hidroxilamina al 50% (20 ml) y la solución se agitó durante 20 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y H_{2}O. La concentración al vacío proporcionó 3-fluoro-N-[4-[[2-hidroxi-3-(hidroxiamino)-2-metil-3-oxopropil]-sulfonil]fenil]benzamida en forma de un sólido blanco (363 mg, 91%). HRMS (MH^{+}) calculado para C_{17}H_{17}N_{2}O_{6}SF: 397,0870, encontrado: 397,0864.
Ejemplo 30 N-[4-[[2-hidroxi-3-(hidroxiamino)-2-metil-3-oxopropil]-sulfonil]-fenil-3-metilbenzamida
148
Parte A
A una solución del compuesto de anilina del ejemplo 14, parte F (537 mg, 1,97 mmol) en THF (10 ml) se le añadió trietilamina (1,0 ml, 7,2 mmol) seguido de cloruro de m-toluoílo (0,39 ml, 2,9 mmol) y la solución se calentó a reflujo durante 5 horas. La solución se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con H_{2}O y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía (acetato de etilo/hexano) proporcionó el éster metílico de amida en forma de un aceite (550 mg, 71%).
Parte B
A una solución del éster metílico de amida de la parte A (500 mg, 1,3 mmol) en THF (10 ml) y metanol (5 ml) se le añadió hidroxilamina al 50% (20 ml) y la solución se agitó durante 25 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y H_{2}O. La concentración al vacío proporcionó N-[4-[[2-hidroxi-3-(hidroxiamino)-2-metil-3-oxopropil]sulfonil]-fenil-3-metilbenzamida en forma de un sólido blanco (352 mg, 70%). HRMS (MH^{+}) calculado para C_{18}H_{20}N_{2}O_{6}S: 393,1120, encontrado: 393,1127.
Ejemplo 31 3-cloro-N-[4-[[2-hidroxi-3-(hidroxiamino)-2-metil-3-oxopropil]-sulfonil]fenil]benzamida
149
Parte A
A una solución del compuesto de anilina del ejemplo 14, parte F (525 mg, 1,92 mmol) en THF (10 ml) se le añadió trietilamina (1,0 ml, 7,2 mmol) seguido de cloruro de 3-clorobenzoílo (0,322 ml, 2,88 mmol) y la solución se calentó a reflujo durante 5 horas. La solución se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con H_{2}O y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La cristalización (acetato de etilo/hexano) proporción el éster metílico de amida en forma de un sólido blanco (230 mg, 29%).
Parte B
A una solución del éster metílico de amida de la parte A (230 mg, 0,56 mmol) en THF (5 ml) y metanol (5 ml) se le añadió hidroxilamina al 50% (10 ml) y la solución se agitó durante 48 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y H_{2}O. La concentración al vacío proporcionó 3-cloro-N-[4-[[2-hidroxi-3-(hidroxiamino)-2-metil-3-oxopropil]-sulfonil]fenil]benzamida en forma de un sólido blanco (160 mg, 70%). HRMS (MH^{+}) calculado para C_{17}H_{17}N_{2}O_{6}S: 430,0840, encontrado: 430,0864.
Ejemplo 32 3,4-difluoro-N-[4-[[2-hidroxi-3-(hidroxiamino)-2-metil-3-oxopropil]sulfonil]fenil]benzamida
150
Parte A
A una solución del compuesto de anilina del ejemplo 14, parte F (531 mg, 1,94 mmol) en THF (10 ml) se le añadió trietilamina (1,0 ml, 7,2 mmol) seguido de cloruro de 3,4-difluorobenzoílo (0,367 ml, 2,92 mmol) y la solución se calentó a reflujo durante 18 horas. La solución se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con H_{2}O y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía (acetato de etilo/hexano) proporcionó el éster metílico de amida en forma de un sólido blanco (360 mg, 45%).
Parte B
A una solución del éster metílico de amida de la parte A (359 mg, 0,87 mmol) en THF (10 ml) y metanol (5 ml) se le añadió hidroxilamina al 50% (15 ml) y la solución se agitó durante 20 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y H_{2}O. La cromatografía de fase inversa (acetonitrilo/H_{2}O) proporcionó 3,4-difluoro-N-[4-[[2-hidroxi-3-(hidroxiamino)-2-metil-3-oxopropil]sulfonil]fenil]benzamida en forma de un sólido blanco (165 mg, 46%). HRMS (MH^{+}) calculado para C_{17}H_{16}N_{2}O_{6}SF_{2}: 415,0775, encontrado: 415,0778.
Ejemplo 33 N-[4-[[2-hidroxi-3-hidroxiamino)-2-metil-3-oxopropil]-sulfonil]-fenil]-3-nitrobenzamida
151
Parte A
A una solución del compuesto de anilina del ejemplo 17, parte F (750 mg, 2,75 mmol) en THF (30 ml) se le añadió trietilamina (1,32 ml, 9,6 mmol) seguido de cloruro de 3-nitrobenzoílo (765 mg, 4,12 mmol) y la solución se calentó a reflujo durante 6 horas. La solución se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con H_{2}O y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía (acetato de etilo/hexano) proporcionó el éster metílico de amida en forma de un sólido blanco (109 mg, 9%).
Parte B
A una solución del éster metílico de amida de la parte A (100 mg, 0,24 mmol) en metanol (20 ml) se le añadió hidroxilamina al 50% (20 ml) y la solución se agitó durante 20 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y H_{2}O. La concentración al vacío proporcionó N-[4-[[2-hidroxi-3-hidroxiamino)-2-metil-3-oxopropil]-sulfonil]-fenil]-3-nitrobenzamida en forma de un sólido blanco (43 mg, 43%). HRMS (MH^{+}) calculado para C_{17}H_{17}N_{3}O_{8}S: 424,0815, encontrado: 424,0827.
Ejemplo 34 3-[(4-hidroxibutil)amino]-N[4-[[2-hidroxi-3-hidroxiamino)-2-metil-3-oxopropil]sulfonil]fenil]benzamida
152
Parte A
A una solución del compuesto de anilina del ejemplo 14, parte F (789 mg, 2,9 mmol) en THF (20 ml) se le añadió trietilamina (3,0 ml, 21,6 mmol) seguido de cloruro de 3-nitrobenzoílo (2,0 g, 10,8 mmol) y la solución se calentó a reflujo durante 3,5 horas. La solución se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con H_{2}O y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía (acetato de etilo/hexano/metanol) proporcionó el éster metílico de nitro amida en forma de un sólido blanco (313 mg, 25%).
Parte B
A una solución de Pd al 4%/C (130 mg) en metanol en una atmósfera de N_{2} se le añadió el compuesto de éster metílico de nitro amida de la parte A (508 mg, 1,2 mmol) en THF (20 ml). La atmósfera se purgó 5 veces con H_{2} a 50 psi (344,737 kPa). Después, la solución se filtró a través de Celite® para retirar el catalizador. El filtrado se purificó por cromatografía (acetato de etilo/metanol) para proporcionar el aducto de éster metílico de amina en THF (240 mg, 43%).
Parte C
A una solución del aducto de éster metílico de amida en THF de la parte B (230 mg, 0,49 mmol) en metanol (20 ml) se le añadió hidroxilamina al 50% (20 ml) y la solución se agitó durante 20 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y H_{2}O. La concentración al vacío proporcionó 3-[(4-hidroxibutil)amino]-N[4-[[2-hidroxi-3-hidroxiamino)-2-metil-3-oxopropil]sulfonil]fenil]benzamida en forma de un sólido blanco (105 mg, 46%). HRMS (MH^{+}) calculado para C_{21}H_{27}N_{3}O_{7}S: 466,1648, encontrado: 466,1643.
Ejemplo 35 3-amino-N-[4-[[2-hidroxi-3-(hidroxiamino)-2-metil-oxopropil]-sulfonil]fenil]benzamida
153
Parte A
A una solución del compuesto de anilina del ejemplo 14, parte F (789 mg, 2,9 mmol) en THF (20 ml) se le añadió trietilamina (3,0 ml, 21,6 mmol) seguido de cloruro de 3-nitrobenzoílo (2,0 g, 10,8 mmol) y la solución se calentó a reflujo durante 3,5 horas. La solución se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con H_{2}O y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía (acetato de etilo/hexano/metanol) proporcionó el éster metílico de nitro amida en forma de un sólido blanco (313 mg, 25%).
Parte B
A una solución de Pd al 4%/C (200 mg) en metanol en una atmósfera de N_{2} se le añadió el compuesto de éster metílico de nitro amida de la parte A (600 mg, 1,4 mmol) en metanol (80 ml). La atmósfera se purgó 5 veces con H_{2} a 50 psi (344,737 kPa). La solución se agitó durante una noche. Después, la solución se filtró a través de Celite® para retirar el catalizador. El filtrado se purificó por cromatografía (acetato de etilo/metanol) para proporcionar el éster metílico de anilina (543 mg, 99%).
Parte C
A una solución del éster metílico de anilina de la parte B (540 mg, 1,38 mmol) en metanol (5 ml) se le añadió hidroxilamina al 50% (5 ml) y la solución se agitó durante 24 horas. La solución se concentró al vacío. La trituración (acetato de etilo/éter etílico) proporcionó 3-amino-N-[4-[[2-hidroxi-3-(hidroxiamino)-2-metil-oxopropil]-sulfonil]fenil]benzamida en forma de un sólido blanco (434 mg, 80%). HRMS (MH^{+}) calculado para C_{17}H_{19}N_{3}O_{6}S: 394,1073, encontrado: 394,1070.
Ejemplo 36 Inhibición de metaloproteasas in vitro
Se ensayó la actividad de los compuestos preparados de la manera descrita en los ejemplos 1 a 9 por medio de un ensayo in vitro. Siguiendo los procedimientos de Knight et al., FEBS Lett. 296 (3):263 (1992). En resumen, se incubaron MMP activadas con acetato 4-aminofenilmercúrico (APMA) o con tripsina con diversas concentraciones del compuesto inhibidor a temperatura ambiente durante 5 minutos.
Más específicamente, se prepararon enzimas MMP-13 y MMP-1 humanos recombinantes en laboratorios del cesionario. La MMP-13 se expresó en baculovirus como un proenzima y se purificó primero en una columna de heparina-agarosa y después en una columna quelante de cloruro de cinc. El proenzima se activó por APMA para uso en el ensayo. La MMP-1 expresada en células HT-1080 transfectadas se proporcionó por el doctor Howard Welgus de la Universidad de Washington, St. Louis, MO. El enzima también se activó usando APMA y después se purificó en una columna de ácido hidroxámico.
El substrato enzimático es un polipéptido que contiene metoxicumarina que tiene la siguientes secuencia: MCA-ProLeuGlyLeuDpaAlaArgNH^{2}, donde MCA es metoxicumarina y Dpa es 3-(2,4-dinitrofenil)-L-2,3-diaminopropionil alanina. Este substrato está disponible en el mercado en Baychem como producto M-1895.
El tampón usado para los ensayos contenía Tris-HCl 100 mM, NaCl 100 mM, CaCl_{2} 10 mM y polietilenglicol (23) lauril éter al 0,05 por ciento a un valor de pH de 7,5. Los ensayos se realizaron a temperatura ambiente y se usó dimetil sulfóxido (DMSO) a una concentración final de un 1 por ciento para disolver el compuesto.
El compuesto inhibidor ensayado en solución de DMSO/tampón se comparó con una cantidad igual de DMSO/tampón sin inhibidor como control usando placas Microfluor™ White (Dynatech). El inhibidor o la solución de control se mantuvo en la placa durante 10 minutos y se añadió el substrato para proporcionar una concentración final de 4 \muM.
En ausencia de actividad inhibidora, se escindió un péptido fluorogénico en el enlace peptídico gly-leu, separando el péptido altamente fluorogénico de un inactivador de 2,4-dinitrofenilo, obteniéndose un aumento de la intensidad de fluorescencia (excitación a 328 nm/emisión a 415 nm). La inhibición se midió como una reducción de la intensidad de fluorescencia en función de la concentración de inhibidor, usando un lector de placas Perkin Elmer L550. Los valores de IC_{50} se calcularon a partir de estos valores. Los resultados se indican en la tabla de inhibición (tabla 51) presentada a continuación, presentada en términos de IC_{50}.
TABLA 51 Valores de IC_{50} (en nM)
154
Ejemplo 37 Ensayo de angiogénesis in vivo
El estudio de la angiogénesis depende de un modelo fiable y reproducible para la estimulación e inhibición de una respuesta neovascular. El ensayo de microbolsa de córnea proporciona tal modelo de angiogénesis en la córnea de un ratón. Véase A Model of Angiogenesis in the Mouse Cornea; Kenyon, BM, et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, julio de 1996, Vol. 37, Nº. 8.
En este ensayo, se prepararon gránulos Hydron™ de tamaño uniforme que contenían bFGF y sucralfato y se implantaron quirúrgicamente en el estroma de la córnea de ratón adyacente al limbo temporal. Los gránulos se formaron preparando una suspensión de 20 \mul de solución salina estéril que contenía 10 \mug de bFGF recombinante, 10 mg de sucralfato y 10 \mul de Hydron™ al 12 por ciento en etanol. La suspensión después se depositó en una pieza de 10 x 10 mm de malla de nylon estéril. Después del secado, las fibras de nylon de la malla se separaron para liberar los gránulos.
La bolsa de córnea se obtuvo anestesiando un ratón hembra C57B1/6 de 7 semanas, y después realizando una proptosis en el ojo con unas pinzas de joyero. Usando un microscopio de disección, se realizó una queratotomía lineal intraestromática central de aproximadamente 0,6 mm de longitud con una cuchilla quirúrgica del Nº 15, paralela a la inserción del músculo rectus lateral. Usando un cuchillo de cataratas modificado, se diseccionó una microbolsa lamelar hacia el limbo temporal. La bolsa se extendió 1,0 mm hacia el interior del limbo temporal. Se puso un solo gránulo en la superficie de la córnea en la base de la bolsa con unas pinzas de joyero. El gránulo después se hizo avanzar hasta el extremo temporal de la cavidad. Después se aplicó pomada antibiótica en el ojo.
El ratón recibió las dosificaciones en una base diaria durante todo el ensayo. La dosificación de los animales se baso en la biodisponibilidad y potencia global del compuesto. Una dosis ilustrativa es 50 mg/kg bid, po. La neovascularización del estroma de la córnea comienza aproximadamente en el día tres y se dejó continuar hasta la influencia del compuesto ensayado hasta el día cinco. En el día cinco, se evaluó el grado de inhibición angiogénica observando la progresión neovascular con un microscopio de lámpara de ranura.
Los ratones se anestesiaron y el ojo estudiado se volvió a someter a una proptosis. Se midió la longitud máxima de los vasos de neovascularización, que se extendían desde el plexo vascular del limbo hacía el gránulo. Además, se midió la zona circunferencial contigua de neovascularización como horas de reloj, donde un arco de 30 grados equivale a una hora de reloj. El área de angiogénesis se calculó como se indica a continuación.
área = \frac{\text{(0,4 x horas de reloj x 3,14 x longitud del vaso (en mm))}}{2}
Posteriormente, los ratones estudiados se compararon con ratones de control y se registró la diferencia en el área de neovascularización. Un compuesto contemplado típicamente presenta una inhibición de aproximadamente el 25 a aproximadamente el 75 por ciento, mientras que el control de vehículo presenta una inhibición del 0 por ciento. Los resultados de este ensayo para varios compuestos inhibidores se muestran en la tabla 52 presentada a continuación.
TABLA 52
Ejemplo Porcentaje de Control
1 51,9
1A(S) 62,7
1B(R) 49,3
2 53,4
3 77,4
4 65,2
5 57,8
9 61,1
16 41,6

Claims (37)

1. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: el compuesto corresponde en estructura a la fórmula I:
156
en la que
R^{2} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrido, hidrocarbilo con 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-hidrocarbilo con 1 a 4 átomos de carbono, hidrocarbiloxi con 1 a 4 átomos de carbono, halo-hidrocarbilo con 1 a 4 átomos de carbono, hidrocarbiloximetilo con 1 a 4 átomos de carbono, aminometilo, (N-hidrocarbil con 1 a 3 átomos de carbono)aminometilo, (N,N-di-hidrocarbil con 1 a 3 átomos de carbono)aminometilo, (N-morfolino)metilo, (N-pirrolidino)metilo y (N-tiomorfolino)metilo; y
en cuanto a R^{1}:
R^{1} es un ciclohidrocarbilo de 5 ó 6 miembros substituido, heterociclo de 5 ó 6 miembros substituido, fenilo substituido, o heteroarilo de 5 ó 6 miembros substituido;
R^{1} tiene una longitud mayor que aproximadamente la de un grupo hexilo y menor que aproximadamente la de un grupo eicosilo;
R^{1}, cuando rota alrededor de un eje trazado a través de la posición 1 y la posición 4 unidas a SO_{2} de un radical de anillo de 6 miembros o trazado a través de la posición 1 unida a SO_{2} y el centro del enlace 3,4 de un radical de anillo de 5 miembros, define un volumen tridimensional cuya dimensión más amplia en una dirección transversal al eje de rotación está comprendida entre aproximadamente la de un anillo de furanilo y aproximadamente la de dos anillos de fenilo.
2. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, donde el radical ciclohidrocarbilo de 5 ó 6 miembros, heterociclo de 5 ó 6 miembros, fenilo, o heteroarilo de 5 ó 6 miembros de R^{1} está substituido con R^{3}; y
R^{3} tiene una longitud de cadena de 3 a aproximadamente 14 átomos de carbono.
3. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 2, donde R^{3} se selecciona entre el grupo compuesto por fenilo, fenoxi, tiofenoxi, anilino, fenilazo, fenilureido, benzamido, nicotinamido, isonicotinamido, picolinamido, heterociclo, heterociclohidrocarbilo, arilheterociclohidrocarbilo, arilhidrocarbilo, heteroarilhidrocarbilo, heteroarilheterociclohidrocarbilo, arilhidrocarbiloxihidrocarbilo, ariloxihidrocarbilo, hidrocarboilhidrocarbilo, arilhidrocarboilhidrocarbilo, arilcarbonilhidrocarbilo, arilazoarilo, arilhidrazinoarilo, hidrocarbiltiohidrocarbilo, hidrocarbiltioarilo, ariltiohidrocarbilo, heteroariltiohidrocarbilo, hidrocarbiltioarilhidrocarbilo, arilhidrocarbiltiohidrocarbilo, arilhidrocarbiltioarilo, arilhidrocarbilamino, heteroarilhidrocarbilamino y heteroariltio.
4. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 2, donde R^{3} se selecciona entre el grupo compuesto por fenilo, fenoxi, tiofenoxi, anilino, fenilazo, fenilureido, benzamido, nicotinamido, isonicotinamido, picolinamido, heterociclo, heterociclohidrocarbilo, arilheterociclohidrocarbilo, arilhidrocarbilo, heteroarilhidrocarbilo, heteroarilheterociclohidrocarbilo, arilhidrocarbiloxihidrocarbilo, ariloxihidrocarbilo, hidrocarboilhidrocarbilo, arilhidrocarboilhidrocarbilo, arilcarbonilhidrocarbilo, arilazoarilo, arilhidrazinoarilo, hidrocarbiltiohidrocarbilo, hidrocarbiltioarilo, ariltiohidrocarbilo, heteroariltiohidrocarbilo, hidrocarbiltioarilhidrocarbilo, arilhidrocarbiltiohidrocarbilo, arilhidrocarbiltioarilo, arilhidrocarbilamino, heteroarilhidrocarbilamino y heteroariltio, donde:
cada substituyente está substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por halógeno, hidrocarbilo, hidrocarbiloxi, nitro, ciano, perfluorohidrocarbilo, trifluorometilhidrocarbilo, hidroxi, mercapto, hidroxicarbonilo, ariloxi, ariltio, arilamino, arilhidrocarbilo, arilo, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilamino, heteroarilhidrocarbilo, hidrocarbiloxicarbonilhidrocarbilo, heterociclooxi, hidroxicarbonilhidrocarbilo, heterociclotio, heterocicloamino, ciclohidrocarbiloxi, ciclohidrocarbiltio, ciclohidrocarbilamino, heteroarilhidrocarbiloxi, heteroarilhidrocarbiltio, heteroarilhidrocarbilamino, arilhidrocarbiloxi, arilhidrocarbiltio, arilhidrocarbilamino, heterociclo, heteroarilo, hidroxicarbonilhidrocarbiloxi, alcoxicarbonilalcoxi, hidrocarbiloílo, arilcarbonilo, arilhidrocarbiloílo, hidrocarboiloxi, arilhidrocarboiloxi, hidroxihidrocarbilo, hidroxihidrocarbiloxi, hidrocarbiltio, hidrocarbiloxihidrocarbiltio, hidrocarbiloxicarbonilo, hidroxicarbonilhidrocarbiloxi, hidrocarbiloxicarbonilhidrocarbilo, hidrocarbilhidroxicarbonilhidrocarbiltio, hidrocarbiloxicarbonilhidrocarbiloxi, hidrocarbiloxicarbonilhidrocarbiltio, amino, hidrocarbilcarbonilamino, arilcarbonilamino, ciclohidrocarbilcarbonilamino, heterociclohidrocarbilcarbonilamino, arilhidrocarbilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroarilhidrocarbilcarbonilamino, heterociclohidrocarbiloxi, hidrocarbilsulfonilamino, arilsulfonilamino, arilhidrocarbilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, heteroarilhidrocarbilsulfonilamino, ciclohidrocarbilsulfonilamino, heterociclohidrocarbilsulfonilamino, aminohidrocarbilo N-monosubstituido, y un grupo aminohidrocarbilo N,N-disubstituido, donde:
el o los substituyentes en el nitrógeno de aminohidrocarbilo monosubstituido o disubstituido se seleccionan entre el grupo compuesto por hidrocarbilo, arilo, arilhidrocarbilo, ciclohidrocarbilo, arilhidrocarbiloxicarbonilo, hidrocarbiloxicarbonilo e hidrocarbonilo, o
los substituyentes en el nitrógeno de aminohidrocarbilo disubstituido, junto con el propio nitrógeno de aminohidrocarbilo disubstituido, forman un anillo heterocíclico o heteroarilo de 5 a 8 miembros.
5. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: el compuesto corresponde en estructura a la fórmula I:
157
en la que
R^{2} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrido, hidrocarbilo con 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-hidrocarbilo con 1 a 4 átomos de carbono, hidrocarbiloxi con 1 a 4 átomos de carbono, halo-hidrocarbilo con 1 a 4 átomos de carbono, hidrocarbiloximetilo con 1 a 4 átomos de carbono, aminometilo, (N-hidrocarbil con 1 a 3 átomos de carbono)aminometilo, (N,N-di-hidrocarbil con 1 a 3 átomos de carbono)aminometilo, (N-morfolino)metilo, (N-pirrolidino)metilo y (N-tiomorfolino)metilo;
R^{1} se selecciona entre el grupo compuesto por ciclohidrocarbilo de 5 ó 6 miembros, heterociclo de 5 ó 6 miembros, fenilo, y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde
el ciclohidrocarbilo, heterociclo, fenilo y heteroarilo están substituidos con R^{3} en su posición 4 cuando es un anillo de 6 miembros, y en su posición 3 ó 4 cuando es un anillo de 5 miembros; y
R^{3} se selecciona entre el grupo compuesto por ciclohidrocarbilo de un solo anillo, heterociclo de un solo anillo, fenilo, heteroarilo de un solo anillo, hidrocarbilo con 3 a 14 átomos de carbono, hidrocarbiloxi con 2 a 14 átomos de carbono, fenoxi, tiofenoxi, 4-tiopiridilo, fenilazo, fenilureido, nicotinamido, isonicotinamido, picolinamido, anilino y benzamido.
6. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 5, donde:
R^{1} es fenilo substituido con R^{3} en la posición 4; y
R^{3} se selecciona entre el grupo compuesto por fenilo, fenoxi, tiofenoxi, fenilazo, benzamido, anilino, nicotinamido, isonicotinamido, picolinamido y fenilureido.
7. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, donde:
R^{1} es PhR^{3};
PhR^{3} es fenilo substituido con R^{3} en la posición 4; y
R^{3} se selecciona entre el grupo compuesto por fenilo, fenoxi, anilino y tiofenoxi, donde el fenilo, fenoxi, anilino y tiofenoxi están opcionalmente substituidos:
en la posición meta o para, o en ambas posiciones, con un substituyente seleccionado entre el grupo compuesto por halógeno, hidrocarbiloxi con 1 a 9 átomos de carbono, hidrocarbilo con 1 a 10 átomos de carbono, di-hidrocarbilamino con 1 a 9 átomos de carbono, carboxil-hidrocarbilo con 1 a 8 átomos de carbono, hidrocarbiloxicarbonil con 1 a 4 átomos de carbono-hidrocarbilo con 1 a 4 átomos de carbono e hidrocarbil con 1 a 8 átomos de carbono 
\hbox{carboxamido,
o}
en las posiciones meta y para con dos grupos metilo o con un grupo metilendioxi.
8. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, donde:
R^{1} es PhR^{3};
PhR^{3} es fenilo substituido con R^{3} en la posición 4; y
R^{3} se selecciona entre el grupo compuesto por benzamido, nicotinamido, isonicotinamido, picolinamido y fenilureido, donde:
el benzamido, nicotinamido, isonicotinamido, picolinamido y fenilureido están opcionalmente substituidos en su posición meta o para, o en ambas posiciones, con un substituyente seleccionado entre el grupo compuesto por halógeno, nitro, hidrocarbilo con 1 a 8 átomos de carbono, hidrocarbiloxi con 1 a 7 átomos de carbono, amino y amino-hidroxialquilo con 2 a 4 átomos de carbono.
9. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, donde R^{1} tiene una longitud mayor que la longitud de un grupo octilo y menor que la longitud de un grupo estearilo.
10. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: el compuesto corresponde en estructura a la fórmula II:
158
en la que
R^{2} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrido, hidrocarbilo con 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-hidrocarbilo con 1 a 4 átomos de carbono, hidrocarbiloxi con 1 a 4 átomos de carbono, halo-hidrocarbilo con 1 a 4 átomos de carbono, hidrocarbiloximetilo con 1 a 4 átomos de carbono, aminometilo, (N-hidrocarbil con 1 a 3 átomos de carbono)aminometilo, (N,N-di-hidrocarbil con 1 a 3 átomos de carbono)aminometilo, (N-morfolino)metilo, (N-pirrolidino)metilo y (N-tiomorfolino)metilo;
en cuanto a PhR^{3}:
PhR^{3} es fenilo substituido con R^{3} en la posición 4;
PhR^{3} tiene una longitud mayor que aproximadamente la de un grupo octilo y menor que aproximadamente la de un grupo estearilo;
PhR^{3}, cuando rota alrededor de un eje trazado a través de la posición 1 y la posición 4 unidas a SO_{2} del anillo de fenilo, define un volumen tridimensional cuya dimensión más amplia en una dirección transversal al eje de rotación está comprendida entre aproximadamente la de un anillo de furanilo y aproximadamente la de dos anillos de fenilo; y
R^{3} se selecciona entre el grupo compuesto por fenilo, fenoxi, tiofenoxi, anilino, fenilazo, benzamido, nicotinamido, isonicotinamido, picolinamido y fenilureido.
11. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: el compuesto corresponde en estructura a la fórmula II:
159
en la que
R^{2} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrido, hidrocarbilo con 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-hidrocarbilo con 1 a 4 átomos de carbono, hidrocarbiloxi con 1 a 4 átomos de carbono, halo-hidrocarbilo con 1 a 4 átomos de carbono, hidrocarbiloximetilo con 1 a 4 átomos de carbono, aminometilo, (N-hidrocarbil con 1 a 3 átomos de carbono)aminometilo, (N,N-di-hidrocarbil con 1 a 3 átomos de carbono)aminometilo, (N-morfolino)metilo, (N-pirrolidino)metilo y (N-tiomorfolino)metilo;
en cuanto a PhR^{3}:
PhR^{3} es fenilo substituido con R^{3} en la posición 4;
PhR^{3} tiene una longitud mayor que aproximadamente la de un grupo octilo y menor que aproximadamente la de un grupo estearilo;
PhR^{3}, cuando rota alrededor de un eje trazado a través de la posición 1 y la posición 4 unidas a SO_{2} del anillo de fenilo, define un volumen tridimensional cuya dimensión más amplia en una dirección transversal al eje de rotación está comprendida entre aproximadamente la de un anillo de furanilo y aproximadamente la de dos anillos de fenilo; y
R^{3} se selecciona entre el grupo compuesto por fenilo, fenoxi, anilino y tiofenoxi, donde el fenilo, fenoxi, anilino y tiofenoxi están opcionalmente substituidos:
en la posición meta o para, o en ambas posiciones, con un substituyente seleccionado entre el grupo compuesto por halógeno, hidrocarbiloxi con 1 a 9 átomos de carbono, hidrocarbilo con 1 a 10 átomos de carbono, di-hidrocarbilamino con 1 a 9 átomos de carbono, carboxil-hidrocarbilo con 1 a 8 átomos de carbono, hidrocarbiloxicarbonil con 1 a 4 átomos de carbono-hidrocarbilo con 1 a 4 átomos de carbono e hidrocarbil con 1 a 8 átomos de carbono 
\hbox{carboxamido,
o}
en las posiciones meta y para con dos grupos metilo o con un grupo alquilendioxi.
12. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 11, donde R^{3} se selecciona entre el grupo compuesto por fenoxi y tiofenoxi.
13. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 11, donde R^{3} se selecciona entre el grupo compuesto por benzamido, nicotinamido, isonicotinamido, picolinamido y fenilureido, donde:
el benzamido, nicotinamido, isonicotinamido, picolinamido y fenilureido están opcionalmente substituidos en la posición meta o para con un substituyente seleccionado entre el grupo compuesto por halógeno, nitro, hidrocarbilo con 1 a 8 átomos de carbono, hidrocarbiloxi con 1 a 7 átomos de carbono, amino y amino-hidroxialquilo con 2 a 4 átomos de carbono.
14. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 10, donde R^{2} se selecciona entre el grupo compuesto por metilo, hidroximetilo, metoximetilo y (N-morfolino)metilo.
15. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 10, donde el compuesto es un enantiómero cuya configuración es como se muestra en la fórmula IV:
160
16. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el compuesto corresponde a:
161
17. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el compuesto corresponde a:
162
18. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el compuesto corresponde a:
163
19. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el compuesto corresponde a:
164
20. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el compuesto corresponde a:
165
21. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el compuesto corresponde a:
166
22. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el compuesto corresponde a:
167
23. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el compuesto corresponde a:
168
24. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el compuesto corresponde a:
169
25. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde el compuesto corresponde a:
170
26. Un uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una afección asociada con la actividad patológica de metaloproteasas de matriz, donde:
el compuesto corresponde en estructura a la fórmula I:
171
en la que
R^{2} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrido, hidrocarbilo con 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-hidrocarbilo con 1 a 4 átomos de carbono, hidrocarbiloxi con 1 a 4 átomos de carbono, halo-hidrocarbilo con 1 a 4 átomos de carbono, hidrocarbiloximetilo con 1 a 4 átomos de carbono, aminometilo, (N-hidrocarbil con 1 a 3 átomos de carbono)aminometilo, (N,N-dihidrocarbil con 1 a 3 átomos de carbono)aminometilo, (N-morfolino)metilo, (N-pirrolidino)metilo y (N-tiomorfolino)metilo; y
en cuanto a R^{1}:
R^{1} es un ciclohidrocarbilo de 5 ó 6 miembros substituido, heterociclo de 5 ó 6 miembros substituido, fenilo substituido, o heteroarilo de 5 ó 6 miembros substituido;
R^{1} tiene una longitud mayor que aproximadamente la de un grupo hexilo y menor que aproximadamente la de un grupo eicosilo;
R^{1}, cuando rota alrededor de un eje trazado a través de la posición 1 y la posición 4 unidas a SO_{2} de un radical de anillo de 6 miembros o trazado a través de la posición 1 unida a SO_{2} y el centro del enlace 3,4 de un radical de anillo de 5 miembros, define un volumen tridimensional cuya dimensión más amplia en una dirección transversal al eje de rotación está comprendida entre aproximadamente la de un anillo de furanilo y aproximadamente la de dos anillos de fenilo.
27. El uso de acuerdo con la reivindicación 26, donde:
R^{1} se selecciona entre el grupo compuesto por un ciclohidrocarbilo de un solo anillo de 5 ó 6 miembros, heterociclo de un solo anillo de 5 ó 6 miembros, fenilo, o heteroarilo de un solo anillo de 5 ó 6 miembros substituido con R^{3} en su posición 4 cuando es un anillo de 6 miembros y en su posición 3 ó 4 cuando es un anillo de 5 miembros; y
R^{3} se selecciona entre el grupo compuesto por fenilo, heteroarilo de un solo anillo, hidrocarbilo con 3 a 14 átomos de carbono, hidrocarbiloxi con 2 a 14 átomos de carbono, fenoxi, tiofenoxi, anilino, 4-tiopiridilo, fenilazo, fenilureido, nicotinamido, isonicotinamido, picolinamido y benzamido.
28. El uso de acuerdo con la reivindicación 26, donde:
R^{1} es PhR^{3};
PhR^{3} es fenilo substituido con R^{3} en la posición 4; y
R^{3} se selecciona entre el grupo compuesto por fenilo, fenoxi, anilino, tiofenoxi, fenilazo, benzamido, nicotinamido, isonicotinamido, picolinamido y fenilureido.
29. El uso de acuerdo con la reivindicación 26, donde:
R^{1} es PhR^{3};
PhR^{3} es fenilo substituido con R^{3} en la posición 4; y
R^{3} se selecciona entre el grupo compuesto por fenilo, fenoxi, anilino y tiofenoxi, donde el fenilo, fenoxi, anilino y tiofenoxi están opcionalmente substituidos:
en la posición meta o para, o en ambas posiciones, con un substituyente seleccionado entre el grupo compuesto por halógeno, hidrocarbiloxi con 1 a 9 átomos de carbono, hidrocarbilo con 1 a 10 átomos de carbono, di-hidrocarbilamino con 1 a 9 átomos de carbono, carboxil-hidrocarbilo con 1 a 8 átomos de carbono, hidrocarbiloxicarbonil con 1 a 4 átomos de carbono-hidrocarbilo con 1 a 4 átomos de carbono e hidrocarbil con 1 a 8 átomos de carbono 
\hbox{carboxamido,
o}
en las posiciones meta y para con dos grupos metilo o con un grupo metilendioxi.
30. El uso de acuerdo con la reivindicación 26, donde:
R^{1} es PhR^{3};
PhR^{3} es fenilo substituido con R^{3} en la posición 4; y
R^{3} se selecciona entre el grupo compuesto por benzamido, nicotinamido, isonicotinamido, picolinamido y fenilureido, donde:
el benzamido, nicotinamido, isonicotinamido, picolinamido y fenilureido están opcionalmente substituidos en su posición meta o para, o en ambas possiciones, con un substituyent seleccionado entre el grupo compuesto por halógeno, nitro, hidrocarbilo con 1 a 8 átomos de carbono, hidrocarbiloxi con 1 a 7 átomos de carbono, amino y amino-hidroxialquilo con 2 a 4 átomos de carbono.
31. El uso de acuerdo con la reivindicación 26, donde R^{1} tiene una longitud mayor que la longitud de un grupo octilo y menor que la longitud de un grupo estearilo.
32. El uso de acuerdo con la reivindicación 26, donde: el compuesto corresponde en estructura a la fórmula II:
172
en la que
R^{2} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrido, hidrocarbilo con 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-hidrocarbilo con 1 a 4 átomos de carbono, hidrocarbiloxi con 1 a 4 átomos de carbono, halo-hidrocarbilo con 1 a 4 átomos de carbono, hidrocarbiloximetilo con 1 a 4 átomos de carbono, aminometilo, (N-hidrocarbil con 1 a 3 átomos de carbono)aminometilo, (N,N-di-hidrocarbil con 1 a 3 átomos de carbono)aminometilo, (N-morfolino)metilo, (N-pirrolidino)metilo y (N-tiomorfolino)metilo;
en cuanto a PhR^{3}:
PhR^{3} es fenilo substituido con R^{3} en la posición 4;
PhR^{3} tiene una longitud mayor que la longitud de un grupo octilo y menor que aproximadamente la longitud de un grupo estearilo;
PhR^{3}, cuando rota alrededor de un eje trazado a través de la posición 1 y la posición 4 unidas a SO_{2} del anillo de fenilo, define un volumen tridimensional cuya dimensión más amplia en una dirección transversal al eje de rotación está comprendida entre aproximadamente la de un anillo de furanilo y aproximadamente la de dos anillos de fenilo; y
R^{3} se selecciona entre el grupo compuesto por fenilo, fenoxi, tiofenoxi, anilino, fenilazo, benzamido, nicotinamido, isonicotinamido, picolinamido y fenilureido.
33. Un uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una afección asociada con la actividad patológica de metaloproteasas de matriz, donde:
el compuesto corresponde en estructura a la fórmula II:
173
en la que
R^{2} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrido, hidrocarbilo con 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-hidrocarbilo con 1 a 4 átomos de carbono, hidrocarbiloxi con 1 a 4 átomos de carbono, halo-hidrocarbilo con 1 a 4 átomos de carbono, hidrocarbiloximetilo con 1 a 4 átomos de carbono, aminometilo, (N-hidrocarbil con 1 a 3 átomos de carbono)aminometilo, (N,N-di-hidrocarbil con 1 a 3 átomos de carbono)aminometilo, (N-morfolino)metilo, (N-pirrolidino)metilo y (N-tiomorfolino)metilo;
PhR^{3} es fenilo substituido con R^{3} en la posición 4; y
R^{3} se selecciona entre el grupo compuesto por fenilo, fenoxi, anilino y tiofenoxi, donde el fenilo, fenoxi, anilino y tiofenoxi están opcionalmente substituidos:
en la posición meta o para, o en ambas posiciones, con un substituyente seleccionado entre el grupo compuesto por halógeno, hidrocarbiloxi con 1 a 9 átomos de carbono, hidrocarbilo con 1 a 10 átomos de carbono, di-hidrocarbilamino con 1 a 9 átomos de carbono, carboxil-hidrocarbilo con 1 a 8 átomos de carbono, hidrocarbiloxicarbonil con 1 a 4 átomos de carbono-hidrocarbilo con 1 a 4 átomos de carbono e hidrocarbilo con 1 a 8 átomos de carbono, o
en las posiciones meta y para con dos grupos metilo o con un grupo alquilendioxi.
34. El proceso de acuerdo con la reivindicación 33, donde R^{3} es fenoxi o tiofenoxi.
35. Un uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una afección asociada con la actividad patológica de metaloproteasas de matriz, donde:
el compuesto corresponde en estructura a la fórmula II:
174
en la que
R^{2} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrido, hidrocarbilo con 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-hidrocarbilo con 1 a 4 átomos de carbono, hidrocarbiloxi con 1 a 4 átomos de carbono, halo-hidrocarbilo con 1 a 4 átomos de carbono, hidrocarbiloximetilo con 1 a 4 átomos de carbono, aminometilo, (N-hidrocarbil con 1 a 3 átomos de carbono)aminometilo, (N,N-di-hidrocarbil con 1 a 3 átomos de carbono)aminometilo, (N-morfolino)metilo, (N-pirrolidino)metilo y (N-tiomorfolino)metilo;
PhR^{3} es fenilo substituido con R^{3} en la posición 4;
R^{3} se selecciona entre el grupo compuesto por benzamido, nicotinamido, isonicotinamido, picolinamido y fenilureido, donde:
el benzamido, nicotinamido, isonicotinamido, picolinamido y fenilureido están opcionalmente substituidos en su posición meta o para con un substituyente seleccionado entre el grupo compuesto por halógeno, nitro, hidrocarbilo con 1 a 8 átomos de carbono, hidrocarbiloxi con 1 a 7 átomos de carbono, amino y amino-hidroxialquilo con 2 a 4 átomos de carbono.
36. El uso de acuerdo con la reivindicación 26, donde R^{2} se selecciona entre el grupo compuesto por metilo, hidroximetilo, metoximetilo y (N- morfolino)metilo.
37. El uso de acuerdo con la reivindicación 26, donde el compuesto o la sal es un enantiómero cuya semiconfiguración es como se muestra en la fórmula III o IV:
175
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