ES2217386T3 - Compuestos de acido(aril, heteroaril, arilmetil o heteroarilmetil) hidroxamico sustituido. - Google Patents

Compuestos de acido(aril, heteroaril, arilmetil o heteroarilmetil) hidroxamico sustituido.

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ES2217386T3
ES2217386T3 ES97901388T ES97901388T ES2217386T3 ES 2217386 T3 ES2217386 T3 ES 2217386T3 ES 97901388 T ES97901388 T ES 97901388T ES 97901388 T ES97901388 T ES 97901388T ES 2217386 T3 ES2217386 T3 ES 2217386T3
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ES97901388T
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Robert D. Groneberg
Kent W. Neuenschwander
Stevan W. Djuric
Gerard M. Mcgeehan
Christopher J. Burns
Steven M. Condon
Matthew M. Morrissette
Joseph M. Salvino
Anthony C. Scotese
John W. Ullrich
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Abstract

ESTA INVENCION ESTA DIRIGIDA A COMPUESTOS DE FORMULA (I), EN LA CUAL LAS VARIABLES SON COMO SE HA DESCRITO EN LA PRESENTE. LOS COMPUESTOS DENTRO DEL ALCANCE DE LA PRESENTE INVENCION POSEEN PROPIEDADES UTILES, MAS EN CONCRETO PROPIEDADES FARMACEUTICAS. RESULTAN ESPECIALMENTE UTILES PARA LA INHIBICION DE LA PRODUCCION O DE LOS EFECTOS FISIOLOGICOS DEL TNF, EN EL TRATAMIENTO DE UN PACIENTE QUE PADECE UN ESTADO DE ENFERMEDAD ASOCIADO CON UN EXCESO FISIOLOGICMENTE PERJUDICIAL DE FACTOR DE NECROSIS TUMORAL (TNF). LOS COMPUESTOS DENTRO DEL ALCANCE DE LA PRESENTE INVENCION TAMBIEN INHIBEN LA AMP CICLICO FOSFODIESTERASA, Y RESULTAN UTILES PARA TRATAR UN ESTADO DE ENFERMEDAD ASOCIADO CON TRASTORNOS PATOLOGICOS QUE SON MODULADOS MEDIANTE LA INHIBICION DE LA AMP CICLICO FOSFODIESTERASA, INCLUYENDO DICHOS ESTADOS DE ENFERMEDAD ENFERMEDADES INFLAMATORIAS Y AUTOINMUNES, EN PARTICULAR LA AMP CICLICO FOSFODIESTERASA DE TIPO IV. LOS COMPUESTOS DENTRO DEL ALCANCE DE LA PRESENTE INVENCION TAMBIEN PUEDEN INHIBIR UN MMP, Y RESULTAN UTILES PARA TRATAR UN ESTADO DE ENFERMEDAD ASOCIADO CON TRASTORNOS PATOLOGICOS QUE SON MODULADOS MEDIANTE LA INHIBICION DE MMP, INCLUYENDO DICHOS ESTADOS DE ENFERMEDAD LA DISGREGACION DE TEJIDOS Y LOS ESTADOS ASOCIADOS CON UN EXCESO FISIOLOGICAMENTE PERJUDICIAL DE TNF. POR TANTO, LA PRESENTE INVENCION TAMBIEN ESTA DIRIGIDA AL USO FARMACEUTICO DE LOS COMPUESTOS, A COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN LOS COMPUESTOS, A INTERMEDIOS QUE CONDUCEN A LA FORMACION DE ESTOS Y A PROCEDIMIENTOS PARA LA PREPARACION DE LOS COMPUESTOS Y SUS INTERMEDIOS.

Description

Compuestos de ácido (aril, heteroaril, arilmetil o heteroarilmetil) hidroxámico sustituidos.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a compuestos de ácido (aril, heteroaril, arilmetil o heteroarilmetil) hidroxámico, a su preparación, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a su uso farmacéutico en el tratamiento de estados de enfermedad asociados con proteínas que median la actividad celular que pueden modularse inhibiendo una metaloproteinasa de matriz (MMP), el factor de necrosis tumoral (TNF) o la AMP cíclico fosfodiesterasa, o proteínas asociadas que median la actividad celular. Esta invención se refiere también a intermedios útiles en la preparación de compuestos de ácido (aril, heteroaril, aralquil o heteroaralquil) hidroxámico.
De acuerdo con la invención se pueden tratar estados de enfermedad asociados con niveles fisiológicos anormalmente altos de citoquinas tales como TNF. El TNF es una importante citoquina pro-inflamatoria que produce necrosis hemorrágica de tumores y posee otras actividades biológicas importantes. El TNF se libera por macrófagos activados, linfocitos T activados, células asesinas naturales, mastocitos y basófilos, fibroblastos, células endoteliales y astrocitos cerebrales entre otras células.
Las principales acciones in vivo del TNF se pueden clasificar ampliamente como inflamatorias y catabólicas. Se ha implicado como mediador del choque endotóxico, de la inflamación de las articulaciones y de las vías respiratorias, de estados de inmunodeficiencia, del rechazo de aloinjertos y en la caquexia asociada con enfermedades malignas y con algunas infecciones parasitarias. En vista de la asociación de altos niveles de TNF en suero con un mal pronóstico en la sepsis, enfermedad de injerto contra huésped y síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, y su papel en otros muchos procesos inmunológicos, este factor se considera un mediador importante de la inflamación general.
El TNF prepara o activa a los neutrófilos, eosinófilos, fibroblastos y células endoteliales para que liberen mediadores que dañan los tejidos. El TNF también activa a los monocitos, macrófagos y linfocitos T para originar la producción de factores estimuladores de colonias y otras citoquinas pro-inflamatorias tales como IL_{1}, IL_{6}, IL_{8} y GM-CSF, que en algunos casos median los efectos finales de TNF. La capacidad del TNF para activar a los linfocitos T, monocitos, macrófagos y células relacionadas se ha implicado en la progresión de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Para que estas células se infecten por VIH y para que tenga lugar la replicación del VIH, las células deben mantenerse en un estado activado. Se ha demostrado que ciertas citoquinas tales como el TNF activan la replicación de VIH en monocitos y macrófagos. Se cree que algunas características del choque endotóxico tales como fiebre, acidosis metabólica, hipotensión y coagulación intravascular están mediadas por las acciones del TNF sobre el hipotálamo y por la reducción de la actividad anti-coagulante de células endoteliales vasculares. La caquexia asociada con ciertos estados de enfermedad está mediada por efectos indirectos sobre el catabolismo de proteínas. El TNF también promueve la resorción ósea y la síntesis de proteínas en fase aguda.
El análisis en este documento relacionado con estados de enfermedad asociados con TNF incluye los estados de enfermedad asociados con la producción del propio TNF, y estados de enfermedad asociados con otras citoquinas, tales como, pero sin limitación, IL-1 o IL-6, que se modulan por asociación con el TNF. Por ejemplo, un estado de enfermedad asociado con IL-1, en el que se exacerba la producción o la acción de IL-1 o se secreta esta linfoquina como respuesta al TNF, se consideraría, por lo tanto, un estado de enfermedad asociado con el TNF. En este documento TNF-\alpha y TNF-\beta también se denominan de manera colectiva "TNF", a menos que se especifique otra cosa, ya que hay una estrecha homología estructural entre el TNF-\alpha (caquectina) y el TNF-\beta (linfotoxina), y los dos pueden inducir respuestas biológicas similares y unirse al mismo receptor celular.
De acuerdo con la invención también se pueden tratar estados de enfermedad asociados con estados patológicos que se modulan por medio de la inhibición de enzimas que están asociadas con mensajeros celulares secundarios, tales como la AMP cíclico fosfodiesterasa. La AMP cíclico fosfodiesterasa es una enzima importante que regula los niveles de AMP cíclico y, a su vez, regula otras reacciones biológicas importantes. Por lo tanto, la capacidad para regular la AMP cíclico fosfodiesterasa, incluyendo la AMP cíclico fosfodiesterasa de tipo IV, se ha implicado en el tratamiento de diversas afecciones biológicas. En particular, los inhibidores de la AMP cíclico fosfodiesterasa de tipo IV se han considerado broncodilatadores y agentes profilácticos para el asma, y agentes para inhibir la acumulación de eosinófilos y la función de los eosinófilos, y para tratar otras enfermedades y afecciones caracterizadas o que tienen una etiología que implica la acumulación mórbida de eosinófilos. Los inhibidores de la AMP cíclico fosfodiesterasa también están implicados en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades proliferativas de la piel y afecciones asociadas con la inhibición metabólica cerebral.
De acuerdo con la invención se pueden tratar estados de enfermedad asociados con la actividad de metaloproteinasas de matriz (MMP), especialmente colagenasa, estromelisina y gelatinasa, o como se describe por Schwartz MA, Van Wart HE, Prog. Med. Chem., 29, 271-334 (1992). De esta manera, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I y composiciones que contienen compuestos de fórmula I, que son de utilidad en un método para tratar a un paciente que padece o que es propenso a padecer afecciones que pueden mejorar o prevenirse por medio de la administración de un inhibidor de una MMP. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención son útiles para inhibir la degradación del tejido conectivo y en el tratamiento o profilaxis de afecciones que implican dicha degradación de tejidos, por ejemplo artritis reumatoide, osteoartritis, osteopenias tales como osteoporosis, periodontitis, gingivitis, úlcera en la capa córnea de la epidermis o úlcera gástrica y metástasis, invasión y crecimiento de tumores. Los compuestos dentro del alcance de la invención, como inhibidores de MMP, también pueden inhibir la producción de TNF (Mohler et al., Nature, 370, 218-220 (1994); Gearing AJH et al., Nature, 370, 555-557 (1994); McGeehan GM et al., Nature, 370, 558-561 (1994)) y, de esta manera, son útiles en el tratamiento o profilaxis de afecciones en las que se cree que es potencialmente útil la inhibición de la producción o acción del TNF para el tratamiento o profilaxis de estados de enfermedad asociados con cantidades perjudiciales de TNF, como se ha descrito anteriormente.
Novedades presentadas
La publicación de la solicitud de patente europea Nº 606046-A1 se refiere a un compuesto de fórmula
1
que es un inhibidor de metaloproteinasas de matriz que es útil para el tratamiento de la artritis reumatoide, ulceración de tejidos, enfermedad ósea, metástasis tumoral e infección por VIH. La referencia no describe ni sugiere que el compuesto inhiba el TNF.
La publicación de solicitud de patente japonesa Nº JP07196598-A describe un compuesto de fórmula
2
en la que R^{1} representa un grupo alquilo; R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo bencilo; R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; X puede representar un átomo de azufre, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo; Y representa un átomo de oxígeno o NH; y n representa un número entero de 1-3, que es un inhibidor de la colagenasa que es útil para tratar y prevenir la artritis reumatoide, osteoartritis, infiltración neoplásica y resorción ósea. La referencia no describe ni sugiere que el compuesto inhiba al TNF.
Sumario de la invención
Esta invención se refiere a un compuesto de fórmula I:
3
en la que
R_{1} es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, aralquiloxialquilo opcionalmente sustituido, ariloxialquilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, aralquiloxi opcionalmente sustituido, Y^{3}Y^{4}N-, Y^{1}Y^{2}NCO-alquilo, aril-SO_{2}Y^{1}N-alquilo, arilsulfanilalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo, ciclocarbamoilalquilo o imidoalquilo;
cada uno de R_{2} y R_{4} es independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o R_{4} es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, o R_{2} y R_{4} tomados junto con los átomos de carbono mediante los que R_{2} y R_{4} están unidos forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, o R_{1} y R_{2} tomados junto con los átomos de carbono mediante los que R_{1} y R_{2} están unidos, forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido;
R_{3} es fenilbutilo;
Ar es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
Y^{1} e Y^{2} son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido, o Y^{1} e Y^{2} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que Y^{1} e Y^{2} están unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido;
Y^{3} e Y^{4} son independientemente Y^{1} e Y^{2}, o acilo opcionalmente sustituido, aroílo opcionalmente sustituido, aralquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido, heteroaralquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido o alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido;
n es 0, 1 ó 2;
m es 0;
p es 1; y
q es 1
o un n-óxido del mismo, solvato del mismo, hidrato del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos dentro del alcance de la presente invención poseen propiedades útiles, más particularmente propiedades farmacéuticas. Son especialmente útiles para inhibir la producción o los efectos fisiológicos del TNF en el tratamiento de un paciente que padece un estado de enfermedad asociado con un exceso fisiológicamente perjudicial del factor de necrosis tumoral (TNF). Los compuestos dentro del alcance de la presente invención también inhiben la AMP cíclico fosfodiesterasa y son útiles en el tratamiento de un estado de enfermedad asociado con estados patológicos que se modulan inhibiendo la AMP cíclico fosfodiesterasa, incluyendo enfermedades inflamatorias y autoinmunes, en particular la AMP cíclico fosfodiesterasa de tipo IV. Los compuestos dentro del alcance de la presente invención también inhiben metaloproteinasas de matriz y son útiles en el tratamiento de un estado de enfermedad asociado con afecciones patológicas que se modulan por la inhibición de MMP, incluyendo tales estados de enfermedad la degradación de tejidos y los estados relacionados con un exceso perjudicial de TNF. Por lo tanto, la presente invención también se refiere al uso farmacéutico de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, intermedios conducen a los mismos y métodos para la preparación de los compuestos y de sus intermedios.
Descripción detallada de la invención
Como se ha usado anteriormente, y a lo largo de la descripción de la invención, debe entenderse que los siguientes términos, a menos que se indique otra cosa, tienen los siguientes significados:
Definiciones
"Paciente" incluye tanto seres humanos como otros mamíferos.
"Alquilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que puede ser lineal o ramificado que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos tienen de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. El grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más hidroxi, halo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclilo. Los grupos alquilo ejemplares incluyen metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3-pentilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo y dodecilo.
"Alquenilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene un doble enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado, teniendo de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo están unidos a la cadena alquilo lineal. "Alquenilo inferior" significa de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. El grupo alquenilo puede estar sustituido con uno o más halo o cicloalquilo. Los grupos alquenilo ejemplares incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, i-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, heptenilo, octenilo, ciclohexilbutenilo y decenilo.
"Cicloalquilo" significa un sistema de anillo mono- o multicíclico no aromático de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo monocíclicos preferidos incluyen ciclopentilo, fluorociclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo; el más preferido es ciclopentilo. El grupo cicloalquilo puede estar sustituido con uno o más halo, metileno (H_{2}C =), alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, arilo condensado o heteroarilo condensado. Los anillos cicloalquilo multicíclicos ejemplares incluyen 1-decalina, adamant (1- o 2-)ilo y norbornilo.
"Cicloalquenilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico no aromático que contiene un doble enlace carbono-carbono y que tiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquenilo monocíclicos preferidos incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo; el más preferido es ciclopentenilo. Un anillo cicloalquenilo multicíclico preferido es norbornilenilo. El grupo cicloalquenilo puede estar sustituido con uno o más halo, metileno (H_{2}C = ), alquilo, aralquilo o heteroaralquilo.
"Arilo" significa un radical carbocíclico aromático que contiene de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los arilo ejemplares incluyen fenilo o naftilo, o fenilo o naftilo sustituido con uno o más sustituyentes del grupo arilo, que pueden ser iguales o diferentes, donde "sustituyente del grupo arilo" incluye hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, carboxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, acilamino, aroilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquiltio, ariltio, aralquiltio, oxialquileniloxi, Y^{1}Y^{2}N-, Y^{1}Y^{2}NCO- o Y^{1}Y^{2}NSO_{2}-, donde Y^{1} e Y^{2} son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo y aralquilo. Los sustituyentes preferidos del grupo arilo incluyen hidrógeno, alquilo, hidroxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, alcoxicarbonilo, acilamino, alquiltio, Y^{1}Y^{2}N-, Y^{1}Y^{2}NCO- o Y^{1}Y^{2}NSO_{2}-, donde Y^{1} e Y^{2} son independientemente hidrógeno y alquilo.
"Heteroarilo" significa un sistema de anillo hidrocarbonado monocíclico o multicíclico aromático de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 miembros, en el que uno o más de los átomos de carbono del sistema de anillo es/son elemento(s) distinto(s) de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre. El "heteroarilo" también puede estar sustituido con uno o más sustituyentes del grupo arilo. Los grupos heteroarilo ejemplares incluyen pirazinilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, quinolinilo e isoquinolinilo. Los grupos heteroarilo preferidos incluyen pirazinilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, isoxazolilo e isotiazolilo.
"Heterociclilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico de aproximadamente 4 a aproximadamente 10 miembros, en el que uno o más de los átomos del sistema de anillo es un elemento distinto de carbono elegido entre nitrógeno, oxígeno o azufre. El heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes del grupo alquilo. Los restos heterocíclicos ejemplares incluyen quinuclidina, pentametilensulfuro, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo o tetrahidrofuranilo.
"Aralquilo" significa un grupo aril-alquilo en el que el arilo y el alquilo son como se han descrito previamente. Los aralquilo preferidos contienen un resto alquilo inferior. Los grupos aralquilo ejemplares incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenometilo.
"Aralquenilo" significa un grupo aril-alquenilo, en el que el arilo y el alquenilo son como se han descrito previamente. Los aralquenilo preferidos contienen un resto alquenilo inferior. Los grupos aralquenilo ejemplares incluyen espirilo y fenilalilo.
"Aralquinilo" significa un grupo aril-alquinilo en el que el arilo y el alquinilo son como se han descrito previamente. Los aralquinilo preferidos contienen un resto alquinilo inferior. Un grupo aralquinilo ejemplar es fenilacetilenilo.
"Heteroaralquilo" significa un grupo heteroaril-alquilo en el que el heteroarilo y el alquilo son como se han descrito previamente. Los heteroaralquilo preferidos contienen un resto alquilo inferior. Un grupo heteroaralquilo ejemplar es 4-piridilmetilo.
"Heteroaralquenilo" significa un grupo heteroaril-alquenilo en el que el heteroarilo y el alquenilo son como se han descrito previamente. Los heteroaralquenilo preferidos contienen un resto alquenilo inferior. Un grupo heteroaralquenilo ejemplar es 4-piridilvinilo.
"Heteroaralquinilo" significa un grupo heteroaril-alquinilo en el que el heteroarilo y el alquinilo son como se han descrito previamente. Los heteroaralquinilo preferidos contienen un resto alquinilo inferior. Un grupo heteroaralquinilo ejemplar es 4-piridiletinilo.
"Heterociclilalquilo" significa un grupo heterociclil-alquilo en el que el heterociclilo y el alquilo son como se ha descrito previamente. Los heterociclilalquilos preferidos contienen un resto alquilo inferior. Un grupo heteroaralquilo ejemplar es tetrahidropiranilmetilo.
"Heterociclilalquiloxialquilo" significa un grupo heterociclil-alquil-O-alquilo en el que los grupos heterociclilo y alquilo son independientemente como se han descrito previamente. Un grupo heteroaralquilo ejemplar es tetrahidropiranilmetiloximetilo.
"Hidroxialquilo sustituido" significa un grupo HO-alquilo en el que el alquilo es como se ha descrito previamente. Los hidroxialquilo preferidos contienen alquilo inferior. Los grupos hidroxialquilo ejemplares incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo.
"Acilo" significa un grupo H-CO- o alquilo-CO- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito previamente. Los acilo preferidos contienen un alquilo inferior. Los grupos acilo ejemplares incluyen formilo, acetilo, propanoílo, 2-metilpropanoílo, butanoílo y palmitoílo.
"Aroílo" significa un grupo aril-CO- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito previamente. Los grupos ejemplares incluyen benzoílo y 1- y 2-naftoílo.
"Alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito previamente. Los grupos alcoxi ejemplares incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi y heptoxi.
"Cicloalcoxi" significa un grupo cicloalquil-O- en el que el grupo cicloalquilo es como se ha descrito previamente. Los grupos cicloalcoxi ejemplares incluyen ciclopentiloxi y ciclohexiloxi.
"Alcoxialquilo" significa un grupo alquil-O-alquilo en el que los grupos alquilo son independientemente como se han descrito previamente. Los grupos alcoxi ejemplares incluyen metoxietilo, etoximetilo, n-butoximetilo y ciclopentilmetiloxietilo.
"Ariloxi" significa un grupo alril-O- en el que el grupo arilo es como se ha descrito previamente. Los grupos ariloxi ejemplares incluyen fenoxi y naftoxi.
"Aralquiloxi" significa un grupo aralquil-O- en el que el grupo aralquilo es como se ha descrito previamente. Los grupos aralquiloxi ejemplares incluyen benciloxi y 1- o 2-naftalenometoxi.
"Aralquiloxialquilo" significa un grupo aralquil-O-alquilo en el que los grupos aralquilo y alquilo son como se han descrito previamente. Un grupo aralquiloxialquilo ejemplar es benciloxietilo.
"Aralquiloxialquenilo" significa un grupo aralquil-O-alquenilo en el que los grupos aralquilo y alquenilo son como se han descrito previamente. Un grupo aralquiloxialquenilo ejemplar es 3-benciloxialilo.
"Ariloxialquilo" significa un grupo aril-O-alquilo en el que los grupos arilo o alquilo son como se han descrito previamente. Un grupo ariloxialquilo ejemplar es fenoxipropilo.
"Ariloxialquenilo" significa un grupo aril-O-alquenilo en el que los grupos arilo o alquenilo son como se han descrito previamente. Un grupo ariloxialquenilo ejemplar es fenoxialilo.
"Heteroaralquiloxi" significa un grupo heteroaralquil-O- en el que el grupo heteroaralquilo es como se ha descrito previamente. Un grupo heteroaralquiloxi ejemplar es 4-piridilmetiloxi.
"Heteroaralquiloxialquilo" significa un grupo heteroaralquil-O-alquilo en el que los grupos heteroaralquilo y alquilo son como se han descrito anteriormente. Un grupo heteroaralquiloxi ejemplar es 4-piridilmetiloxietilo.
"Heteroaralquiloxialquenilo" significa un grupo heteroaralquil-O-alquenilo en el que los grupos heteroaralquilo y alquenilo son como se han descrito previamente. Un grupo heteroaralquiloxialquenilo ejemplar es 4-piridilmetiloxialilo.
"Alquiltio" significa un grupo alquil-S- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito previamente. Los grupos alquiltio ejemplares incluyen metilito, etiltio, i-propiltio y heptiltio.
"Ariltio" significa un grupo aril-S- en el que el grupo arilo es como se ha descrito previamente. Los grupos ariltio ejemplares incluyen feniltio y naftiltio.
"Aralquiltio" significa un grupo aralquil-S- en el que el grupo aralquilo es como se ha descrito previamente. Un grupo aralquiltio ejemplar es benciltio.
"Oxialquileniloxi" significa un grupo -O-alquilo inferior-O- en el que el grupo alquilo inferior es como se ha descrito previamente. Un grupo alquilenodioxi ejemplar -O-CH_{2}-O-.
"Ciclocarbamoilalquilo" significa un compuesto de fórmulas
4
donde el grupo ciclocarbamoílo comprende el resto de anillo oxooxazaheterociclilo, y el grupo alquilo es como se ha descrito previamente. El resto alquilo se puede unir al carbamoílo mediante un átomo de carbono o mediante el átomo de nitrógeno del resto carbamoílo. Un grupo ciclocarbamoilalquilo ejemplar es N-oxazolidinilpropilo.
"Imidoalquilo" significa un compuesto de fórmulas
5
donde el grupo imido comprende el resto del anillo oxodiazaheterociclilo y el grupo alquilo es como se ha descrito previamente. El resto alquilo puede estar unido al carbamoílo mediante un átomo de carbono o mediante el átomo de nitrógeno del resto carbamoílo. Un grupo imidoalquilo ejemplar es n-ftalimidopropilo
"Y^{1}Y^{2}N-" significa un grupo amino sustituido o no sustituido, donde Y^{1} e Y^{2} son como se han descrito previamente. Los grupos ejemplares incluyen amino (H_{2}N-), metilamino, etilmetilamino, dimetilamino y dietilamino.
"Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-CO-. Los grupos alcoxicarbonilo ejemplares incluyen metoxi- y etoxicarbonilo.
"Ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-CO-. Los grupos ariloxicarbonilo ejemplares incluyen fenoxi- y naftoxicarbonilo.
"Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquil-O-CO-. Un grupo aralcoxicarbonilo ejemplar es benciloxicarbonilo.
"Y^{1}Y^{2}NCO-" significa un grupo carbamoílo sustituido o no sustituido, donde Y^{1} e Y^{2} son como se han descrito previamente. Los grupos ejemplares son carbamoílo (H_{2}NCO-) y dimetilaminocarbamoílo (Me_{2}NCO-).
"Y^{1}Y^{2}NSO_{2}-" significa un grupo sulfamoílo sustituido o no sustituido, donde Y^{1} e Y^{2} son como se han descrito previamente. Los grupos ejemplares son aminosulfamoílo (H_{2}NSO_{2}-) y dimetilaminosulfamoílo (Me_{2}NSO_{2}-).
"Acilamino" es un grupo acil-NH- en el que el acilo es como se define en este documento.
"Aroilamino" es un grupo aroil-NH- en el que el aroílo es como se define en este documento.
"Alquilsulfonilo" significa un grupo alquil-SO_{2}-. Los grupos preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo inferior.
"Alquilsulfinilo" significa un grupo alquil-SO-. Los grupos preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo inferior.
"Arilsulfonilo" significa un grupo aril-SO_{2}-.
"Arilsulfinilo" significa un grupo aril-SO-.
"Halo" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Los preferidos son flúor, cloro o bromo y los más preferidos son flúor o cloro.
Realizaciones preferidas
Un aspecto preferido del compuesto de la invención es el compuesto de fórmula I en la que
R_{1} es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, hidroxi, Y^{1}Y^{2}N-, arilsulfanilalquilo, arilsulfinilalquilo o arilsulfonilalquilo;
R_{2} y R_{4} son independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o R_{4} es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, o R_{2} y R_{4} tomados junto con los átomos de carbono mediante los que R_{2} y R_{4} están unidos, forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, o R_{1} y R_{2} tomados junto con los átomos de carbono mediante los que R_{1} y R_{2} están unidos, forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido;
Ar es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
Y^{1} e Y^{2} son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido, o Y^{1} e Y^{2} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que Y^{1} e Y^{2} están unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido, y
Y^{3} e Y^{4} son independientemente Y^{1} o Y^{2}, o aroílo opcionalmente sustituido o aralquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido.
Otro aspecto preferido del compuesto de la invención es el compuesto en el que R_{1} es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido o heteroaralquilo opcionalmente sustituido.
Otro aspecto preferido del compuesto de la invención es el compuesto en el que R_{1} es alquilo opcionalmente sustituido.
Otro aspecto preferido del compuesto de la invención es el compuesto en el que R_{1} es hidroxi.
Otro aspecto preferido del compuesto de la invención es el compuesto en el que R_{1} es Y^{1}Y^{2}N- e Y^{1} e Y^{2} son hidrógeno.
Otro aspecto preferido del compuesto de la invención es el compuesto en el que R_{2} es hidrógeno.
Otro aspecto preferido del compuesto de la invención es el compuesto en el que R_{1} y R_{2} son alquilo opcionalmente sustituido.
Otro aspecto preferido del compuesto de la invención es el compuesto en el que R_{4} es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido.
Otro aspecto preferido del compuesto de la invención es el compuesto en el que R_{4} es alquilo opcionalmente sustituido.
Otro aspecto preferido del compuesto de la invención es el compuesto en el que Ar es arilo opcionalmente sustituido; más preferiblemente 4-metoxifenilo o 3,4-dimetoxi fenilo.
Otro aspecto preferido del compuesto de la invención es el compuesto en el que n es 0 ó 2.
Los compuestos preferidos para uso de acuerdo con la invención se seleccionan entre las siguientes especies:
A hidroxamida del ácido 7-fenil-3-fenilsulfonilheptanoico;
B hidroxamida del ácido 7-fenil-3-fenilsulfanilheptanoico;
C hidroxamida del ácido 3-(4-acetoamidofenilsulfonil)-7-fenilheptanoico;
D hidroxamida del ácido 3-(4-acetoamidofenilsulfanil)-7-fenilheptanoico;
E hidroxamida del ácido 3-(2-naftalenilsulfonil)-7-fenilheptanoico;
F hidroxamida del ácido 3-(2-naftalenilsulfanil)-7-fenilheptanoico;
G hidroxamida del ácido 3-(4-metoxifenilsulfonil)-7-fenilheptanoico;
H hidroxamida del ácido 3-(4-metoxifenilsulfanil)-7-fenilheptanoico;
S hidroxamida del ácido 3-(4-metoxibencenosulfonil)-3-metil-7-fenilheptanoico;
T hidroxamida del ácido 3-(4-metoxibencenosulfanil)-3-metil-7-fenilheptanoico;
AC hidroxamida del ácido 3-(4-metoxibencenosulfonil)-3-etil-7-fenilheptanoico;
AD hidroxamida del ácido 3-(4-metoxibencenosulfonil)-3,7-difenilheptanoico;
AH hidroxamida del ácido (2R*, 3R*)-2-amino-3-(4-metoxibenceno)sulfonil-7-fenilheptanoico;
AM N-hidroxi-3-(4-metoxifenil)tio-2-(1-propano-3-il)-7-fenil-heptanamida;
AN N-hidroxi-2-(1-propano-3-il)-3-(4-metoxifenil)sulfonil-7-fenilheptanamida;
AS (-)-(2S,3R)-N-hidroxi-2-(2-bencenosulfoniletil)-3-(3,4-dimetoxifenilsulfonil)-7-fenilheptanamida;
AT (+)-(2S,3R)-N-hidroxi-2-(2-bencenosulfoniletil)-3-(3,4-dimetoxifenilsulfonil)-7-fenilheptanamida;
AU (-)-N-hidroxi-2-(2-bencenosulfoniletil)-3-(3,4-dimetoxifenilsulfanil)-7-fenilheptanamida;
AV (+)-N-hidroxi-2-(2-bencenosulfoniletil)-3-(3,4-dimetoxifenilsulfanil)-7-fenilheptanamida;
BF hidroxamida del ácido 3-(R*)-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-2-(S*)-isopropil-7-fenilheptanoico;
BG hidroxamida del ácido 3-(3,4-dimetoxibencenosulfanil)-2-isopropil-7-fenilheptanoico;
BH hidroxamida del ácido (+)-(2R,3R)-3-(3,4-dimetoxifenilsulfanil)-2-metil-7-fenilheptanoico;
BI hidroxamida del ácido (+)-(2R,3R)-3-(3,4-dimetoxifenilsulfonil)-2-metil-7-fenilheptanoico;
BJ hidroxamida del ácido (+)-(2R,3S)-3-(3,4-dimetoxifenilsulfanil)-2-metil-7-fenilheptanoico;
BK hidroxamida del ácido (+)-(2R,3S)-3-(3,4-dimetoxifenilsulfonil)-2-metil-7-fenilheptanoico;
BN hidroxamida del ácido 3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-2,2-dimetil-7-fenilheptanoico;
BO hidroxamida del ácido 3-(4-metoxibencenosulfonil)-2,2-dimetil-7-fenilheptanoico;
BP hidroxamida del ácido 3-(4-metoxibencenosulfinil)-7-fenilheptanoico;
BQ (\pm)-N-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)sulfonil-7-fenilheptanamida;
BR (\pm)-N-hidroxi-3-(3,4-metilenodioxifenil)sulfonil-7-fenilheptanamida;
BS (\pm)-N-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)sulfinil-7-fenilheptanamida;
BT (\pm)-N-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)sulfanil-7-fenilheptanamida;
BU (\pm)-N-hidroxi-3-(3,4-metilenodioxifenil)sulfanil-7-fenilheptanamida;
BV (-)-N-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)sulfonil-7-fenilheptanamida;
BW (+)-N-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)sulfonil-7-fenilheptanamida;
BX hidroxamida del ácido (\pm)-(2R*,3R*)-3-(4-metoxibencenosulfonil)-7-fenil-2-(2-fenoxietil)heptanoico;
BY hidroxamida del ácido (\pm)-(2R*,3R*)-3-(4-metoxibencenosulfonil)-7-fenil-2-(2-fenilsulfaniletil)hepta-
noico;
BZ hidroxamida del ácido (2R*,3R*)-3-(4-metoxibencenosulfonil)-7-fenil-2-(2-fenilsulfanil-etil)heptanoi-
co;
CA hidroxamida del ácido (\pm)-(2R*,3R*)-3-(4-metoxibencenosulfonil)-7-fenil-2-(bencenosulfonilmetil)
heptanoico;
CB hidroxamida del ácido (\pm)-(2R*,3S*)-3-(4-metoxibencenosulfonil)-7-fenil-2-(fenilsulfanilmetil)hepta-
noico;
CC hidroxamida del ácido (\pm)-2-hidroxi-3-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-7-fenilheptanoico;
CD hidroxamida del ácido (\pm)-3-(4-metoxifenilsulfanil)-2-metil-7-fenilheptanoico;
CE hidroxamida del ácido (\pm)-3-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-7-fenilheptanoico;
DF hidroxamida del ácido 3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-7-fenil-2-(4-fenilbutil)heptanoico;
DH hidroxamida del ácido 3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-7-fenil-2-(3-fenilpropil)heptanoico;
DI hidroxamida del ácido 3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-2-isopropil-7-fenilheptanoico;
DJ hidroxamida del ácido 3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-2-isobutil-7-fenilheptanoico;
DK hidroxamida del ácido 3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-7-fenil-2-propilheptanoico;
DL hidroxamida del ácido 3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-7-fenil-2-(4-fenil-butil)heptanoico;
DM hidroxamida del ácido 3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-2-[2-(2-metoxietoxi)etil]-7-fenilheptanoico;
DN hidroxamida del ácido 3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-2-bencenosulfoniletil-7-fenilheptanoico;
DO hidroxamida del ácido 3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-7-fenil-2-(5-fenilpentil)heptanoico;
EW hidroxamida del ácido (+)-3-(4-metoxifenilsulfonil)-7-fenilheptanoico;
EX hidroxamida del ácido (-)-3-(4-metoxifenilsulfonil)-7-fenilheptanoico;
EY hidroxamida del ácido (-)-(2S,3S)-3-(3,4-dimetoxibencenosulfanil)-2-metil-7-fenilheptanoico;
EZ hidroxamida del ácido (-)-(2S,3S)-3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-2-metil-7-fenilheptanoico;
FA hidroxamida del ácido (-)-(2S,3R)-3-(3,4-dimetoxifenilsulfanil)-2-metil-7-fenilheptanoico; y
FB hidroxamida del ácido (-)-(2S,3R)-3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-2-metil-7-fenilheptanoico.
Los compuestos más preferidos incluyen G, AU, BF, BH-BK, BN-BO, BQ, BS, BV-BW, CA, DI, DM-DN, EW-EZ y FA-FB.
Las letras A a FB se asignan a los compuestos para facilitar la referencia a los mismos en esta memoria descriptiva.
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar aplicando o adaptando métodos conocidos, por lo que se entiende métodos usados con anterioridad o descritos en la bibliografía.
Los métodos generales para preparar compuestos de acuerdo con la invención también se pueden preparar como se describe en los siguientes Esquemas. Las variables en los Esquemas son como se han descrito anteriormente, a menos que se indique otra cosa.
En el Esquema A se muestra un procedimiento para preparar compuestos de acuerdo con la invención, particularmente análogos \alpha,\alpha-disustituidos.
\newpage
Esquema A
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6
Por ejemplo, se puede monoalquilar un malonato de dialquilo tal como dietilo (A1) o dimetilo usando un haluro de alquilo apropiado (R_{1}-Cl, R_{1}-I, R_{1}-Br, preferiblemente R_{1}-I, R_{1}-Br) y una base adecuada tal como un carbonato (tal como carbonato sódico o carbonato cálcico), un hidróxido (tal como hidróxido sódico o potásico) o un alcóxido (tal como metóxido o etóxido sódico) en un disolvente polar tal como etanol a una temperatura de aproximadamente 20 a aproximadamente 90ºC para dar A2.
Después, A2 se puede alquilar usando otro haluro de alquilo apropiado (R_{2}-Cl, R_{2}-I, R_{2}-Br, preferiblemente R_{2}-I, R_{2}-Br) y en condiciones de reacción similares a las de la primera alquilación, para proporcionar A3.
Después, A3 se desprotege al monoácido correspondiente (A4) usando un equivalente de un hidróxido (tal como hidróxido sódico o potásico) en un alcohol acuoso o disolvente de tetrahidrofurano a una temperatura de aproximadamente 20 a aproximadamente 90ºC.
Después, el resto ácido de A4 se reduce selectivamente usando diborano en un disolvente orgánico tal como tetrahidrofurano a una temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente 40ºC para dar el alcohol (A5).
Después, A5 se transforma en el correspondiente éster de sulfonato (A6) usando un cloruro de sulfonilo (ClSO_{2}R_{b}) tal como cloruro de p-toluenosulfonilo, cloruro de metanosulfonilo o cloruro de trifluorometano sulfonilo y una base adecuada tal como piridina o trietilamina en un disolvente orgánico.
Después, el éster de sulfonato se hace reaccionar con un tiol en presencia de una base de trialquilamina o un hidróxido para dar un sulfuro (A7).
Después, el sulfuro se oxida a una sulfona (A8) usando un mínimo de dos equivalentes de un oxidante tal como oxone, ácido m-cloroperbenzoico o peróxido de hidrógeno.
Cuando A8 está \alpha,\alpha-disustituido, entonces la sulfona se puede alquilar con un yoduro o bromuro de alquilo usando una base tal como diisopropilamina de litio, bis(trimetilsilil)amina de litio, bis(trimetilsilil)amina de sodio o n-butillitio, en un disolvente tal como tetrahidrofurano, hexametilfosforamida, éter dietílico, dimetoxietano o una combinación de los mismos a una temperatura de aproximadamente -75 a aproximadamente 20ºC para dar A9.
Después, A8 y A9 se transforman respectivamente en los ácidos correspondientes A12 y A10 usando hidróxido en un alcohol acuoso o disolvente de tetrahidrofurano a una temperatura de aproximadamente 20 a aproximadamente 90ºC.
Después, A10 se hace reaccionar usando procedimientos de acoplamiento de péptidos convencionales con una hidroxilamina O-protegida tal como O-trimetilsilil hidroxilamina, O-t-butildimetilsilil hidroxilamina o O-tetrahidropiranil hidroxilamina, seguido de tratamiento ácido para dar el ácido hidroxámico A11.
Una secuencia alternativa para preparar A10 implica la alquilación de A12 con un yoduro o bromuro de alquilo usando dos equivalentes de una base tal como diisopropilamina de litio, bis(trimetilsilil)amina de litio, bis(trimetilsilil)amina de sodio o butillitio en un disolvente tal como tetrahidrofurano, hexametilfosforamida, éter dietílico, dimetoxietano o una combinación de los mismos a una temperatura de aproximadamente -75 a aproximadamente 20ºC para dar A10.
Una secuencia alternativa para preparar A3, particularmente cuando R_{1} es arilo o heteroarilo, es a partir de A13 por tratamiento con una base adecuada tal como tritilo sódico, diisopropilamina de litio, bis(trimetilsilil)amina de litio o bis(trimetilsilil)amina de sodio, seguido de un cloroformiato a una temperatura de aproximadamente -78 a aproximadamente 25ºC.
7
Una secuencia alternativa para preparar A4 implica un éster mixto de malonato, tal como benciletilmalonato (A14). La alquilación secuencial usando haluro de alquilo (R_{1}-I, R_{1}-Br) seguido de (R_{2}-I, R_{2}-Br) y una base adecuada tal como carbonato, hidruro, hidróxido o alcóxido sódico en un disolvente polar tal como etanol a una temperatura de aproximadamente 20 a aproximadamente 90ºC puede producir A15. La desprotección del éster bencílico al monoácido A4 se puede conseguir usando hidrogenación catalítica.
8
En el Esquema B se muestra otro procedimiento para la preparación de compuestos de acuerdo con la invención.
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Esquema B
9
En el Esquema C se muestra otro procedimiento para la preparación de compuestos de acuerdo con la invención.
Esquema C
10
Siguiendo los procedimientos mostrados en el Esquema B o C, con la excepción de que, en la etapa B, se sustituye dietilfosfonoacetato de t-butilo por un dialquilfosfonoacetato de t-butilo sustituido, después se produce una olefina trisustituida o tetrasustituida respectivamente, como se muestra en el Esquema D. Después, estas olefinas se pueden transformar de acuerdo con los procedimientos restantes mostrados en los Esquemas B o C en un ácido hidroxámico \alpha-sustituido.
Esquema D
11
Un ejemplo de acuerdo con el Esquema D, etapa B puede usar dietilfosfonopropionato de t-butilo para preparar una hidroxamida usando las etapas restantes indicadas en el Esquema A. Además, se pueden preparar varios dialquilfosfonoacetatos de t-butilo sustituidos por alquilación de dietilfosfonoacetato de t-butilo con un haluro de alquilo apropiado en presencia de una base tal como hidruro sódico, diisopropilamina de litio o bis(trimetilsilil)amina de sodio en un disolvente tal como tetrahidrofurano.
12
Después, estos fosfonoacetatos se pueden sustituir en la etapa B del Esquema D.
Una preparación alternativa de olefinas trisustituidas es mediante una reacción con aldol seguida de eliminación del alcohol. La reacción de éter t-butílico con un aldehído en presencia de una base apropiada tal como diisopropilamina de litio, bis(trimetilsilil)amina de litio, bis(trimetilsilil)amina de sodio o butillitio en un disolvente tal como tetrahidrofurano, hexametilfosforamida, éter dietílico, dimetoxietano o una combinación de los mismos, a una temperatura de aproximadamente -75 a aproximadamente 20ºC puede proporcionar el aducto de aldol que se puede tratar con un haluro de sulfonilo tal como cloruro de metanosulfonilo y una base de trialquilamina tal como trietilamina para proporcionar un éster de sulfonato que se puede eliminar directamente con una base adicional tal como 1,8-diazabiciclo-[5.4.0]undec-7-eno para dar la olefina trisustituida. Después, esta olefina se puede usar en e Esquema B para producir ácidos hidroxámicos.
13
El Esquema E muestra otro medio para la preparación de compuestos de acuerdo con la invención partiendo de un dialquilfosfonoacetato de alquilo y aldehído/cetona. El resto 14 como se representa en este documento y en lo sucesivo es Ar(CR_{5}R_{6})_{m}SH.
Esquema E
15
El Esquema G muestra un medio para la preparación de materiales de partida de tipo cetona útiles en los Esquemas de este documento.
Esquema G
16
El Esquema H muestra medios alternativos para la preparación de compuestos de ácido hidroxámico dentro del alcance de la invención.
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Esquema H
17
El Esquema I muestra medios alternativos para la preparación de compuestos de ácido hidroxámico dentro del alcance de la invención.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema I
18
El Esquema J muestra medios alternativos para la preparación de compuestos de ácido hidroxámico dentro del alcance de la invención. X_{1}, como se usa en lo sucesivo en este documento, representa halo, preferiblemente Cl, Br o I.
Esquema J
19
El Esquema K muestra medios alternativos para la preparación de compuestos de ácido hidroxámico dentro del alcance de la invención.
Esquema K
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20
El Esquema L muestra medios alternativos para la preparación de compuestos de ácido hidroxámico dentro del alcance de la invención.
Esquema L
21
El Esquema M muestra medios alternativos para la preparación de compuestos de ácido hidroxámico dentro del alcance de la invención.
Esquema M
22
El Esquema O muestra medios alternativos para la preparación de compuestos de ácido hidroxámico dentro del alcance de la invención.
Esquema O
23
El Esquema P muestra medios alternativos para la preparación de compuestos de ácido hidroxámico dentro del alcance de la invención, particularmente cuando R_{1} y R_{2} tomados junto con los átomos de carbono mediante los que R_{1} y R_{2} están unidos, forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema P
24
El Esquema Q muestra medios alternativos para la preparación de compuestos de ácido hidroxámico dentro del alcance de la invención.
Esquema Q
25
El Esquema S muestra medios alternativos para la preparación de compuestos de ácido hidroxámico dentro del alcance de la invención, que se pueden resolver usando métodos de resolución.
Esquema S
26
El Esquema T muestra medios alternativos para preparar compuestos de ácido hidroxámico estereoisoméricamente dentro del alcance de la invención.
Esquema T
27
El Esquema U muestra medios alternativos para la preparación de compuestos de ácido hidroxámico estereoisoméricamente dentro del alcance de la invención.
Esquema U
28
El Esquema V muestra medios alternativos para preparar compuestos hidroxámicos estereoisoméricamente que se pueden transformar en compuestos de ácido hidroxámico estereoisoméricos dentro del alcance de la invención.
Esquema V
29
El Esquema W muestra medios alternativos para la preparación de compuestos de ácido hidroxámico estereoisoméricamente que se pueden transformar en compuestos de ácido hidroxámico estereoisoméricos dentro del alcance de la invención.
Esquema W
30
El Esquema X muestra medios alternativos para la preparación de compuestos de ácido hidroxámico estereoisoméricamente dentro del alcance de la invención.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema X
31
El Esquema Y muestra medios alternativos para la preparación de compuestos de ácido hidroxámico estereoisoméricamente dentro del alcance de la invención.
Esquema Y
32
El Esquema Z muestra medios alternativos para la preparación de compuestos de ácido hidroxámico estereoisoméricamente dentro del alcance de la invención.
Esquema Z
33
El Esquema AA muestra medios alternativos para la preparación de compuestos de ácido hidroxámico dentro del alcance de la invención empleando una fase sólida.
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Esquema AA^{a}
34
^{a}Reactivos y condiciones: c) ácido 3-(4-metoxifenilsulfonil)propiónico (5 equiv.); clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil carbodiimida (EDCI equiv.); DMF; 25ºC; 12 horas. d) TFA al 50% en CH_{2}Cl_{2} (100 equiv.); 30 minutos.
Después, la resina III se puede acoplar, como en el Esquema AA, Etapa c, con un ácido de fórmula (Ib), donde A^{1} es (R^{5}R^{6}C)_{m} y Ar, n, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido anteriormente en este documento, para dar la resina de éster de hidroxamato (Resina IV). La reacción de acoplamiento se puede realizar, convenientemente, en presencia de una carbodiimida tal como EDCI, en un disolvente inerte tal como dimetilformamida y a aproximadamente la temperatura ambiente. La resina IV se puede tratar después con un ácido tal como ácido trifluoroacético, en un disolvente inerte tal como diclorometano para liberar el ácido hidroxámico de fórmula (Ia).
El Esquema AB también muestra un medio alternativo para preparar compuestos de ácido hidroxámico dentro del alcance de la invención utilizando una fase sólida.
Esquema AB^{a}
35
Se puede usar una resina tal como la Resina V para preparar un compuesto de fórmula (Ib), en la que Ar, A^{1}, n, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido anteriormente en este documento, como se muestra en el Esquema AC.
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Esquema AC
36
Por ejemplo, se trata resina de Wang (Resina V), en el Esquema AC, Etapa 1, con ácido dietilfosfonoacético en un disolvente inerte tal como dimetilformamida en presencia de cloruro de 2,6-diclorobenzoílo y piridina a aproximadamente la temperatura ambiente para dar la resina esterificada (Resina VI).
La resina dietilfosfonoacetoxi (Resina VI) se trata, en el Esquema AC, Etapa 2, con una base tal como bis(trimetilsilil)amida potásica en un disolvente inerte tal como tolueno, a aproximadamente 0ºC, seguido de la reacción con un aldehído de fórmula (II):
(II)R^{3}-CHO
en la que R^{3} es como se ha definido anteriormente, a aproximadamente la temperatura ambiente para dar la resina de alquenoato (Resina VII).
Después, se puede hacer reaccionar la Resina VII, como en el Esquema AC, Etapa 3, con un tiol de fórmula (III):
(III)Ar-A^{1}-SH
en la que Ar y A^{1} son como se han definido anteriormente, para dar la resina de alcanoato (Resina VIII). La adición de Michael se puede realizar convenientemente en condiciones básicas suaves, por ejemplo, en presencia de hidróxido de litio y a aproximadamente la temperatura ambiente.
La Resina VIII se puede hidrolizar después por tratamiento con un ácido, tal como ácido trifluoroacético, en un disolvente inerte tal como diclorometano, para liberar ácidos de fórmula (Ib).
La Resina VIII también se puede tratar con un agente de oxidación tal como ácido m-cloro-perbenzoico en un disolvente inerte, tal como dioxano, y a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente para dar la Resina IX.
Después, la Resina IX se puede hidrolizar por tratamiento con un ácido, tal como ácido trifluoroacético, en un disolvente inerte tal como diclorometano, para liberar los ácidos de fórmula (Ib).
La Resina V también se puede transformar en una resina de hidroxilamina derivatizada que también se puede usar en la preparación de compuestos dentro del alcance de la invención. La resina de hidroxilamina derivatizada es más estable en ácidos y se sintetiza como en el Esquema AD.
Esquema AD^{a}
37
^{a}Reactivos y condiciones: a) H-hidroxiftalimida (5 equiv.); trifenilfosfina (3 equiv.); DIAD (3 equiv.); THF; 0ºC a 25ºC; 12 horas, b) metilamina acuosa al 40% (115 equiv.); THF; 40ºC; 2 horas.
La N-hidroxiftalimida se acopla a la resina usando condiciones de Mitsunobu (Mitsunobu, O., Síntesis 1981, 1). La protección del ftalimido se retira por metilaminolisis en THF a 40ºC en aproximadamente 2 horas o por hidrazinolisis de la resina hinchada en t-butanol o THF/t-butanol. El uso de metilamina para escindir la protección de ftalimida ofrece una ventaja significativa sobre el procedimiento de hidrazinolisis utilizado habitualmente (Wolf, S. y Hasan, S.K. Can. J. Chem. 48, 3572 (1970).
El Esquema AE muestra un medio para la preparación de compuestos de ácido hidroxámico dentro del alcance de la invención. Los ácidos carboxílicos se acoplan fácilmente a la resina usando procedimientos similares a los usados en la síntesis de péptidos en fase sólida. Por lo tanto, la EDCI acopla eficazmente un ácido carboxílico de fórmula Ib, por ejemplo, donde R_{1} y R_{2} son hidrógeno, disuelto en DMF a la resina. El ácido hidroxámico unido a O-resina resultante se libera después del soporte sólido por reacción con TFA al 10% en DCM durante diez minutos. La manipulación de Rink (H. Rink, Tet. Lett., 28, 3787-3790, 1987) tiene la ventaja de escindirse en acidolisis moderada durante cortos periodos de tiempo (es decir, TFA al 10% en DCM durante 10-15 minutos).
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema AE
38
Sin embargo, debido al coste de la resina, es deseable sintetizar la resina funcional correspondiente sobre el soporte sólido de Wang ((a) S.S. Wang, J. Am. Chem. Soc., 95, 1328 (1973); b) G. Lu, S. Mojsov, J.P. Tam y R.B. Merrifield, J. Org. Chem., 46, 3433 (1981)).
El Esquema AF muestra un medio para la preparación del material de partida del resto Ar útil en los Esquemas de este documento.
Esquema AF
39
Los compuestos de la presente invención son útiles en forma de base o ácido libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Todas las formas están dentro del alcance de la invención.
Cuando el compuesto de la presente invención está sustituido con un resto básico, se forman sales de adición de ácidos y son, simplemente, una forma de uso más conveniente; y en la práctica, el uso de la forma de sal equivale inherentemente al uso de la forma de base libre. Los ácidos que se pueden usar para preparar las sales de adición de ácidos incluyen preferiblemente aquellos que producen, cuando se combinan con la base libre, sales farmacéuticamente aceptables, es decir, sales cuyos aniones son inocuos para el paciente en dosis farmacéuticas de las sales, de manera que los efectos inhibidores beneficiosos sobre el TNF inherentes en la base libre no se vean afectados negativamente por efectos secundarios atribuibles a los aniones. Aunque se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos básicos, todas las sales de adición de ácidos son útiles como fuentes de la forma de base libre incluso si la sal particular, per se, sólo se desea como producto intermedio, como por ejemplo cuando la sal se forma sólo con fines de purificación e identificación o cuando se usa como intermedio en la preparación de una sal farmacéuticamente aceptable por procedimientos de intercambio iónico. Las sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención son las provenientes de los siguientes ácidos: ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido sulfámico; y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido ciclohexilsulfámico, ácido quínico y similares. Las sales de adición de ácidos correspondientes comprenden las siguientes: sales de hidrácidos, por ejemplo, clorhidrato y bromhidrato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfamato, acetato, citrato, lactato, tartrato, malonato, oxalato, salicilato, propionato, succinato, fumarato, maleato, metilen-bis-\beta-hidroxinaftoatos, gentisatos, mesilatos, isetionatos y di-p-toluiltartratos, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, ciclohexilsulfamato y quinato, respectivamente.
De acuerdo con otra característica de la invención, las sales de adición de ácidos de los compuestos de esta invención se preparan por reacción de la base libre con el ácido apropiado, mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, las sales de adición de ácidos de los compuestos de esta invención se preparan disolviendo la base libre en una solución acuosa o acuosa-alcohólica u otros disolventes adecuados que contienen el ácido apropiado y aislando la sal por evaporación de la solución, o haciendo reaccionar la base libre y el ácido en un disolvente orgánico, en cuyo caso la sal se separa directamente o se puede obtener por concentración de la solución.
Las sales de adición de ácidos de los compuestos de esta invención se pueden regenerar a partir de las sales aplicando o adaptando métodos conocidos. Por ejemplo, los compuestos parentales de la invención se pueden regenerar a partir de sus sales de adición de ácidos por tratamiento con un álcali, por ejemplo, una solución acuosa de bicarbonato sódico o una solución acuosa de amoniaco.
Cuando el compuesto de la invención está sustituido con un resto ácido, se pueden formar sales de adición de bases y son simplemente una forma más conveniente de uso; y en la práctica, el uso de la forma de sal equivale inherentemente al uso de la forma de ácido libre. Las bases que se pueden usar para preparar las sales de adición de bases incluyen preferiblemente aquellas que producen, cuando se combinan con el ácido libre, sales farmacéuticamente aceptables, es decir, sales cuyos cationes son inocuos para el organismo animal en dosis farmacéuticas de las sales, de manera que los efectos inhibitorios beneficiosos sobre el TNF inherentes en el ácido libre no se vean afectados negativamente por efectos secundarios atribuibles a los cationes. Las sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo por ejemplo, sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, dentro del alcance de la invención son las derivadas de las siguientes bases: hidruro sódico, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido cálcico, hidróxido de aluminio, hidróxido de litio, hidróxido de magnesio, hidróxido de cinc, amoniaco, trimetilamoniaco, trietilamoniaco, etilenodiamina, n-metil-glucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenciletilenodiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, n-bencilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris(hidroximetil)-aminometano, hidróxido de tetrametilamonio y similares.
Las sales metálicas de los compuestos de la presente invención se pueden obtener poniendo en contacto un hidruro, hidróxido, carbonato o compuesto reactivo similar del metal elegido en un disolvente acuoso u orgánico con la forma de ácido libre del compuesto. El disolvente acuoso utilizado puede ser agua o puede ser una mezcla de agua con un disolvente orgánico, preferiblemente un alcohol tal como metanol o etanol, una cetona tal como acetona, un éter alifático tal como tetrahidrofurano o un éster tal como acetato de etilo. Dichas reacciones normalmente se realizan a temperatura ambiente, aunque si se desea se pueden realizar con calentamiento.
Las sales de amina de los compuestos de la presente invención se pueden obtener poniendo en contacto una amina en un disolvente acuoso u orgánico con la forma de ácido libre del compuesto. Los disolventes acuosos adecuados incluyen agua y mezclas de agua con alcoholes tales como metanol o etanol, éteres tales como tetrahidrofurano, nitrilos tales como acetonitrilo, o cetonas tales como acetona. Las sales de aminoácido se pueden preparar de una manera similar.
Las sales de adición de bases de los compuestos de esta invención se pueden regenerar a partir de las sales aplicando o adaptando métodos conocidos. Por ejemplo, los compuestos parentales de la invención se pueden regenerar a partir de sus sales de adición de bases por tratamiento con un ácido, por ejemplo, ácido clorhídrico.
Además de ser útiles por sí mismas como compuestos activos, las sales de los compuestos de la invención son útiles para fines de purificación de los compuestos, por ejemplo, sacando partido a las diferencias de solubilidad entre las sales y los compuestos parentales, productos secundarios y/o materiales de partida mediante técnicas bien conocidas por los especialistas en la técnica.
Los compuestos de la presente invención pueden contener centros asimétricos. Estos centros asimétricos pueden estar, independientemente, en configuración R o S. También resultará evidente para los especialistas en la técnica que ciertos compuestos de fórmula I pueden presentar isomería geométrica. Los isómeros geométricos incluyen las formas cis y trans de los compuestos de la invención que tienen restos alquenilo. La presente invención comprende los isómeros geométricos y estereoisómeros individuales y mezclas de los mismos.
Dichos isómeros se pueden separar de sus mezclas por la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por ejemplo, técnicas cromatográficas y técnicas de recristalización, o se preparar por separado a partir de los isómeros apropiados de sus intermedios, por ejemplo por la aplicación o adaptación de métodos descritos en este documento.
Los materiales de partida e intermedios se preparan por la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por ejemplo métodos como los descritos en los Ejemplos de Referencia o sus equivalentes químicos obvios, o por los métodos descritos de acuerdo con la presente invención.
La presente invención se ejemplifica adicionalmente aunque no se limita a los siguientes ejemplos ilustrativos que ilustran la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención y compuestos relacionados.
En los espectros de resonancia magnética (RMN) los desplazamientos químicos se expresan en ppm con respecto a tetrametilsilano. Las abreviaturas tienen el siguiente significado: s = singlete; d = doblete; t = triplete; m = multiplete; dd = doblete de dobletes; ddd = doblete de dobletes de dobletes; dt = doblete de tripletes, a = ancho.
Ejemplo 1 Hidroxamida del ácido 7-fenil-3-fenilsulfonilheptanoico
Etapa A
5-Fenilpentanal
Método 1
A una solución agitada mecánicamente de cloruro de oxalilo (21,6 g; 170 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (400 ml) a -78ºC se le añade gota a gota DMSO (22,3 g; 360 mmol) durante 45 minutos. Después de agitar durante 15 minutos, se añade 5-fenilpentanol (25 g; 150 mmol) y la temperatura interna se deja calentar a -55ºC. Después de agitar a esta temperatura durante 30 minutos, la reacción se enfría a -78ºC y se añade lentamente trietilamina (104 ml; 750 mmol) durante 20 minutos. Después de agitar la reacción durante 15 minutos, el baño se retira y la temperatura se deja calentar a 20ºC durante 40 minutos. Después, la mezcla de reacción se lava con 500 ml de agua. Después, la capa acuosa se extrae de nuevo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavan con 300 ml de HCl 2 N, 100 ml de agua, 200 ml de NaHCO_{3} y 100 ml de salmuera y se secan (MgSO_{4}). La solución se concentra al vacío para obtener 5-fenilpentanal (25 g) que se usa directamente en la Etapa B.
Método 2
Una solución que contiene 5-fenilpentanol (10 g, 60 mmol), bromuro sódico (6,45 g, 63 mmol) y TEMPO (95 mg, 0,6 mmol) en una mezcla 7:7:1 de EtOAc, tolueno y agua (258 ml) se enfría a 0ºC. Con agitación vigorosa, se añade en cinco porciones separadas una solución acuosa de NaOCl (0,35 M, 571 ml, 200 mmol) saturada con NaHCO_{3} (43,85 g, 520 mmol) en intervalos de 10 minutos. El análisis de TLC después de la última adición indica que la reacción se ha completado. Se añade etanol (20 ml) y la mezcla se reparte entre agua (500 ml) y EtOAc (500 ml). La capa acuosa se extrae con EtOAc (2 x 500 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavan sucesivamente con Na_{2}S_{2}O_{3} acuoso al 5% (500 ml), agua (200 ml) y salmuera (200 ml) y después se secan sobre MgSO_{4} y se concentran para producir 5-fenilpentanal en forma de un aceite naranja que se usa sin purificación adicional suponiendo un rendimiento del 100%. Análisis de TLC [éter de petróleo/EtOAc, 9:1, R_{f} (alcohol) = 0,20, R_{f} (aldehído) = 0,60]. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,65 (m, 4H), 2,35 (m, 2H), 2,60 (t, 2H), 7,10-7,30 (m, 5H), 9,75 (s, 1H) ppm.
Etapa B
7-Fenil-hept-2-enoato de t-butilo
Se disuelve dietilfosfonoacetato de t-butilo (18 g; 70 mmol) en THF seco (250 ml) y se enfría a -40ºC. Se añade NaH (al 60% en aceite; 2,8 g; 70 mmol) y la reacción se calienta a 0ºC. El desprendimiento de gas se controla con refrigeración y después se agita a 20ºC durante 30 minutos. Se añade 5-fenilpentanal (11,3 g; 70 mmol) y la reacción se agita durante 20 minutos. La reacción se concentra hasta la mitad de su volumen y se añade éter de petróleo (500 ml). La reacción se lava con 100 ml de agua, 100 ml de HCl 0,5 N, NaHCO_{3} y salmuera y se seca (MgSO_{4}). La solución se concentra al vacío para obtener 7-fenilhept-2-enoato de t-butilo que se usa directamente en la Etapa C.
Etapa C
Ácido 7-fenil-hept-2-enoico
Se disuelve 7-fenilhept-2-enoato de t-butilo (19 g; 70 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (120 ml) y se añade lentamente ácido trifluoroacético (25 ml). Después de 5 horas, la reacción se concentra al vacío y se purifica por cromatografía en columna usando CH_{2}Cl_{2} para obtener el ácido 7-fenilhept-2-enoico (7 g; 34 mmol). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 12-10 (a, 1H), 7,30-7,24 (m, 2H), 7,20-7,12 (m, 3H), 7,06 (dd, J = 15,7, 7 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 2,62 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,25 (c, J = 7 Hz, 2H), 1,70-1,61 (m, 2H), 1,56-1,46 (m, 2H).
Etapa D
Hidroxamida del ácido 7-fenilhept-2-enoico
Se disuelve ácido 7-fenilhept-2-enoico (7 g; 34 mmol) en THF seco y se enfría a 0ºC. Se añade cloruro difenilfosfínico (CIP(O)Ph_{2}) (7,1 ml; 37 mmol) seguido de la adición gota a gota de trietilamina (4,7 ml; 34 mmol). Después de 45 min a 0ºC, se añade gota a gota una mezcla de O-(trimetilsilil)hidroxilamina (TMSONH_{2}) (4,3 g; 37 mmol) y trietilamina (4,7 ml; 34 mmol) a 0ºC. El baño se retira y la reacción se deja en agitación a 20ºC durante 2 horas. Después, la reacción se filtra y el sólido se extrae con EtOAc (500 ml). El EtOAc se lava con 60 ml de HCl 1 N y 50 ml de salmuera y se seca (MgSO_{4}). La solución resultante se concentra al vacío para producir un sólido blanco que se purifica por trituración con Et_{2}O para obtener hidroxamida del ácido 7-fenilhept-2-enoico (3,9 g; 18 mmol). MS (EI) m/e 219 (M+). Anal. (C_{13}H_{17}NO_{2}) C, H, N.
Etapa E
Hidroxamida del ácido 7-fenil-3-fenilsulfanilheptanoico
Se combina hidroxamida del ácido 7-fenil-hept-2-enoico (0,3 g; 1,4 mmol) con tiofenol (0,26 g; 2,4 mmol) y piperidina (0,04 g; 0,5 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml) y se calienta a 85ºC durante 4 horas. Después de enfriar, la reacción se concentra al vacío y se purifica por cromatografía en columna usando MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2} para obtener hidroxamida del ácido 7-fenil-3-fenilsulfanilheptanoico.
Etapa F
Hidroxamida del ácido 7-fenil-3-fenilsulfonilheptanoico
Una solución de hidroxamida del ácido 7-fenil-3-fenilsulfanilheptanoico (0,39 g; 1,2 mmol) en MeOH (8 ml) se enfría a 0ºC y se le añade gota a gota una solución de oxone (1,1 g; 1,8 mmol) en agua (8 ml) durante 10 minutos. El baño se retira y la reacción se deja calentar a 20ºC y se agita durante 16 horas. Después, la mezcla se reparte entre 70 ml de CH_{2}Cl_{2} y 50 ml de agua, la capa acuosa se extrae de nuevo (2 x 20 ml) y las fracciones orgánicas se combinan, se lavan con salmuera y se secan (MgSO_{4}). La solución se concentra al vacío y se purifica por HPLC de fase inversa usando CH_{3}CN/TFA al 0,1% para proporcionar hidroxamida del ácido 7-fenil-3-fenilsulfonilheptanoico pura. ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,88 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,74-7,58 (m, 3H), 7,24-7,08 (m, 5H), 3,66-3,61 (m, 1H), 2,64 (dd, J = 15,2, 4,8 Hz, 1H), 2,50 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,26 (dd, J = 15,2, 8,4 Hz, 1H), 1,89-1,79 (m, 1H), 1,50-1,27 (m, 5H); MS (FAB) m/e 384 (M+H)^{+}. Anal. (C_{19}H_{23}NO_{4}S) C, H, N.
Como alternativa, el producto de la Etapa E puede prepararse mediante las siguientes Etapas de reacción G-I.
Etapa G
7-Fenil-3-fenilsulfanilheptanoato de t-butilo
Se disuelven 7-fenilhept-2-enoato de t-butilo (2 g; 7,7 mmol) y tiofenol (1,2 g; 11 mmol) en THF (25 ml) y se enfrían a 0ºC. Se añade gota a gota n-BuLi (2,5 M en hexano; 0,3 ml; 0,7 mmol) y la reacción se deja calentar y se agita a 20ºC durante 3 horas. La reacción se concentra al vacío y se purifica por cromatografía en columna usando Et_{2}O al 5%/éter de petróleo para obtener 7-fenil-3-fenilsulfanilheptanoato de t-butilo.
Etapa H
Ácido 7-fenil-3-fenilsulfanilheptanoico
A una solución de 7-fenil-3-fenilsulfanilheptanoato de t-butilo (1,8 g; 6,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) le añade lentamente ácido trifluoroacético (6 ml). La reacción se agita durante 5 horas y se concentra al vacío para producir el ácido 7-fenil-3-fenilsulfanilheptanoico que se usa directamente en la Etapa I.
Etapa I
Hidroxamida del ácido 7-fenil-3-fenilsulfanilheptanoico
Se disuelve el ácido 7-fenil-3-fenilsulfanilheptanoico (2 g; 6,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y se enfría a 0ºC. Se añade gota a gota cloruro de oxalilo (1,1 ml, 13 mmol), el baño se retira y la reacción se deja calentar y se agita a 20ºC durante 2 horas. Después, la reacción se concentra al vacío y se destila azeotrópicamente con CH_{2}Cl_{2}. El aceite resultante se disuelve en CH_{2}Cl_{2} (20 ml), se enfría a 0ºC y se añade gota a gota O-(trimetilsilil)hidroxilamina (1,7 g, 16 mmol). El baño se retira y la reacción se deja calentar a 20ºC. Después, la reacción se reparte entre CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y HCl 1 N (50 ml), después la capa orgánica se separa, se lava con agua (40 ml), se seca (MgSO_{4}) y se concentra al vacío para producir hidroxamida del ácido 7-fenil-3-fenilsulfanilheptanoico.
Ejemplo 2 Hidroxamida del ácido 3-(4-acetoamidofenilsulfonil)-7-fenilheptanoico
Cuando el tiofenol del Ejemplo 1, Etapa E se reemplaza con 4-acetoamidotiofenol, se prepara hidroxamida del ácido 3-(4-acetoamidofenilsulfanil)-7-fenilheptanoico que, cuando posteriormente se hace reaccionar como en el Ejemplo 1, Etapa F, se prepara el compuesto del título que tiene las siguientes características:
p.f. 165-169ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,85-7,78 (m, 4H), 7,24-7,19 (m, 2H), 7,14-7,08 (m, 3H), 3,63-3,55 (m, 1H), 2,64 (dd, J = 15,1, 4,9 Hz, 1H), 2,50 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,24 (dd, J = 15,1, 8,3 Hz, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,89-1,79 (m, 1H), 1,52-1,29 (m, 5H); MS (FAB) m/e 419 (M+H)^{+}; Anal. (C_{21}H_{26}N_{2}O_{5}S) C, H, N.
Ejemplo 3 Hidroxamida del ácido 3-(2-naftalenilsulfonil)-7-fenilheptanoico
Cuando el tiofenol del Ejemplo 1, Etapa E se reemplaza con 2-naftalenotiol, se prepara hidroxamida del ácido 3-(2-naftalenilsulfanil)-7-fenilheptanoico que, cuando posteriormente se hace reaccionar como en el Ejemplo 1, Etapa F, se prepara el compuesto del título que tiene las siguientes características:
P.F. 60-64ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,51 (s, 1H), 8,12-8,01 (m, 3H), 7,85 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,76-7,64 (m, 2H), 7,18-7,05 (m, 3H), 6,98 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 3,76-3,71 (m, 1H), 2,73 (dd, J = 15,1, 4,9 Hz, 1H), 2,45-2,40 (m, 2H), 2,30 (dd, J = 15,1, 8,3 Hz, 1H), 1,91-1,85 (m, 1H),1,61-1,30 (m, 5H); MS (FAB) m/e 411 (M+H)^{+}; Anal. (C_{23}H_{25}NO_{4}S) C, H, N.
Ejemplo 4 Hidroxamida del ácido 3-(4-metoxifenilsulfonil)-7-fenilheptanoico
Cuando el tiofenol del Ejemplo 1, Etapa E se reemplaza con 4-Metoxibencenotiol, se prepara hidroxamida del ácido 3-(4-metoxifenilsulfanil)-7-fenilheptanoico que, cuando posteriormente se hace reaccionar como en el Ejemplo 1, Etapa F, se prepara el compuesto del título que tiene las siguientes características:
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,57-3,50 (m a, 1H), 2,79-2,70 (m a, 1H), 2,52 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,48-2,37 (m a, 1H), 1,81-1,70 (m a, 1H), 1,59-1,22 (m a, 5H); MS (FAB) m/e 391 (M+H)^{+}; Anal. (C_{20}H_{25}NO_{5}S) C, H, N.
Ejemplo 5 Hidroxamida del ácido 3-(bencilsulfonil)-7-fenilheptanoico
Cuando el tiofenol del Ejemplo 1, Etapa E, se reemplaza con bencilmercaptano, se prepara Hidroxamida del ácido 3-(bencilsulfanil)-7-fenilheptanoico que, cuando posteriormente se hace reaccionar como en el Ejemplo 1, Etapa F, se prepara el compuesto del título que tiene las siguientes características:
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,45-7,42 (m, 2H), 7,39-7,36 (m, 3H), 7,24-7,22 (m, 2H), 7,16-7,11 (m, 3H), 4,42 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,55 (m, 1H), 2,75 (dd, J = 15,4, 5,6 Hz, 1H), 2,58 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,35 (dd, J = 15,4, 7,4 Hz, 1H), 2,01-1,89 (m, 1H), 1,68-1,33 (m, 5H); MS (FAB) m/e 376 (M+H)^{+}; Anal (C_{20}H_{25}NO_{4}S) C, H, N.
Ejemplo 6 Hidroxi-3-(4-metoxibencenosulfonil)-4-fenilbutiramida
Etapa A
4-Fenilbut-2-enoato de t-butilo
A una solución de 12,15 ml (45,78 mmol) de dietilfosfonoacetato de t-butilo en 100 ml de THF en una atmósfera de argón a 25ºC se le añaden 1,83 g (45,78 mmol) de NaOH al 60% en una dispersión en aceite. La mezcla de reacción se agita a 25ºC durante 45 minutos, momento en el que se añaden 5,41 ml (41,62 mmol) de fenilacetaldehído. Después de 30 minutos a 25ºC, la reacción se reparte entre HCl 1 N y éter etílico. La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4} anhidro y se concentra al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice produce 6,3 g (69%) de 4-fenilbut-2-enoato de t-butilo en forma de un aceite amarillo.
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Etapa B
Ácido 4-fenilbut-2-enoico
Una solución de 6,3 g (28,86 mmol) de 4-fenilbut-2-enoato de t-butilo en 100 ml de CH_{2}Cl_{2} y 30 ml de ácido trifluoroacético se agita a 25ºC durante 18 horas. La reacción se concentra al vacío para producir 4,67 g (99,85%) del ácido 4-fenilbut-2-enoico en forma de un sólido cristalino amarillo.
Etapa C
Ácido 3-(4-metoxifenilsulfanil)-4-fenilbutírico
Una mezcla de 2 g (12,53 mmol) de ácido 4-fenilbut-2-enoico, 1,8 ml (14,8 mmol) de 4-metoxibencenotiol y 0,4 ml (3,7 mmol) de piperidina se calienta a 110ºC en una bomba durante 18 horas. La reacción se reparte entre éter etílico y HCl 1 N. La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4} anhidro y se concentra al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice produce 3,07 g (82%) de ácido 3-(4-metoxifenilsulfanil)-4-fenilbutírico en forma de un sólido cristalino blanco.
Etapa D
N-hidroxi-3-(4-metoxifenilsulfanil)-4-fenilbutiramida
A una solución de 1 g (3,31 mmol) de ácido 3-(4-metoxifenilsulfanil)-4-fenilbutírico en 30 ml de CH_{2}Cl_{2} a 25ºC en una atmósfera de argón se le añaden 0,2 ml de DMF seguido de 4,1 ml (8,27 mmol) de una solución 2 M de cloruro de oxalilo en CH_{2}Cl_{2}. Después de agitar a 25ºC durante 1,5 horas, se añaden 2,1 ml (16,53 mmol) de O-trimetilsililhidroxilamina y esto después se agita a 25ºC durante 18 horas. La reacción se reparte entre CH_{2}Cl_{2} y HCl 1 N. La capa orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentra al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice produce 0,86 g (82%) de N-hidroxi-3-(4-metoxifenilsulfanil)-4-fenilbutiramida en forma de un sólido cristalino amarillo.
Etapa E
N-hidroxi-3-(4-metoxifenilsulfonil)-4-fenilbutiramida
A una solución de 0,86 g (2,71 mmol) de la N-hidroxi-3-(4-metoxifenilsulfanil)-4-fenilbutiramida en 50 ml de metanol al 0ºC se le añade gota a gota una solución de 2,5 g (4,1 mmol) de oxone disuelto en 15 ml de agua. Después de agitar durante 18 horas a 25ºC, la reacción se concentra al vacío y después se reparte entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y después se concentra al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice y la cristalización en CH_{2}Cl_{2}/hexanos producen 0,38 g (40%) de N-hidroxi-3-(4-metoxifenilsulfonil)-4-fenilbutiramida en forma de un sólido cristalino blanco, p.f. 118-120ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,05-2,15 (m, 1H), 2,4-2,55 (m, 1H), 2,6-2,75 (m, 1H), 3,0-3,1 (m, 1H), 3,8-3,95 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 7,05-7,3 (m, 7H), 7,7-7,85 (d, 2H), 8,8 (s, 1H), 10,5 (s, 1H).
Ejemplo 7 N-hidroxi-3-(4-metoxibencenosulfonil)-3-fenilpropionamida
La preparación del compuesto del título se realiza de acuerdo con el Ejemplo 6, etapas 3 a 5, usando ácido cinámico en lugar de ácido 4-fenilbut-2-enoico para dar N-hidroxi-3-(4-metoxibencenosulfanil)-3-fenilpropionamida, que después se convierte en 0,744 g de N-hidroxi-3-(4-metoxibencenosulfonil)-3-fenilpropionamida en forma de un sólido cristalino blanco, p.f. 157-159ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,7-2,9 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,7-4,8 (m, 1H), 7,0-7,1 (d, 2H), 7,1-7,2 (d, 2H), 7,2-7,35 (m, 3H), 7,45-7,55 (d, 2H), 8,8 (s, 1H), 10,5 (s, 1H).
Ejemplo 8 Hidroxamida del ácido 3-(4-metoxibencenosulfonil)-5-fenilpentanoico
La preparación del compuesto del título se realiza de acuerdo con el Ejemplo 6, etapas 1 a 5, usando hidrocinamaldehído en lugar de fenilacetaldehído como material de partida, para dar hidroxamida del ácido 3-(4-metoxibencenosulfanil)-5-fenilpentanoico, que después se convierte en 0,694 g de hidroxamida del ácido 3-(4-metoxibencenosulfonil)-5-fenilpentanoico en forma de un sólido cristalino blanquecino, p.f. 65-68ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,6-1,8 (m, 1H), 1,85-2,1 (m, 1H), 2,2-2,35 (m, 1H), 2,45-2,8 (m, 3H), 3,45-3,6 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 7,05-7,35 (m, 7H), 7,7-7,85 (d, 2H), 8,95 (s, 1H), 10,6 (s, 1H).
Ejemplo 9 Hidroxamida del ácido 3-(4-metoxibencenosulfonil)-6-fenilhexanoico
La preparación del compuesto del título se realiza de acuerdo con el Ejemplo 6, etapas 1 a 5, usando 4-fenilbutiraldehído como aldehído de partida que se prepara mediante el siguiente procedimiento:
Oxidación de 4-fenilbutanol
A una solución de 20 ml (39,94 mmol, 1,2 equiv.) de cloruro de oxalilo en 100 ml de CH_{2}Cl_{2} a -78ºC en una atmósfera de argón se le añaden gota a gota 5,7 ml (79,88 mmol) de DMSO. Después de agitar durante 1 hora a -78ºC, se añaden gota a gota 5 g (33,28 mmol) de 4-fenilbutanol disuelto en 20 ml de CH_{2}Cl_{2}. Después de que la mezcla de reacción se agite durante 2 horas a -78ºC, se añaden gota a gota 23,2 ml (166,42 mmol) de trietilamina. Después, la mezcla de reacción se agita a -78ºC durante 0,5 horas, a 0ºC durante 1 hora y a 25ºC durante 1 hora. La reacción se reparte entre CH_{2}Cl_{2} y HCl 1 N. La capa orgánica se lava bien con agua, se seca sobre MgSO_{4} anhidro y se concentra al vacío para producir 5 g (100%) de 4-fenilbutiraldehído en forma de un aceite amarillo.
Siguiendo las Etapas 1 a 5 se produce el ácido 3-(4-metoxibencenosulfanil)-6-fenilhexanoico que después se convierte en 1,23 g de hidroxamida del ácido 3-(4-metoxibenceno-sulfonil)-6-fenilhexanoico en forma de una espuma blanca, p.f. 43-46ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,3-1,85 (m, 4H), 2,05-2,2 (m, 1H), 2,4-2,65 (m, 3H), 3,45-3,6 (m, 1H), 3,9 (s, 3H), 7,05-7,35 (m, 7H), 7,65-7,8 (d, 2H), 8,85 (s, 1H), 10,55 (s, 1H).
Ejemplo 10 Hidroxamida del ácido 3-(4-metoxibencenosulfonil)-3-metil-7-fenilheptanoico
La preparación del compuesto del título se realiza de acuerdo con el Ejemplo 6, etapas 1 a 5, usando metil 5-fenilbutil cetona en lugar del aldehído de partida. La cetona se prepara mediante el siguiente procedimiento:
A una solución de 2 g (11,22 mmol) de ácido 5-fenilvalérico en 75 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC en una atmósfera de argón se le añaden 2 gotas de DMF seguido de 7 ml (14,03 mmol) de cloruro de oxalilo. Esto se agita a 25ºC durante 1 hora, después se añaden secuencialmente 1,4 g (14,03 mmol) de clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina y 2,7 ml (33,66 mmol, 3 equiv.) de piridina y se agita durante 72 horas a 25ºC. La reacción se reparte entre CH_{2}Cl_{2} y HCl 1 N. La capa orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentra al vacío para dar 2,5 g (100%) de metoxi-metil-amida del ácido 5-fenilpentanoico en forma de un aceite amarillo.
A una solución de 2,5 g (11,30 mmol) de la metoxi-metil-amida del ácido 5-fenilpentanoico obtenido anteriormente en 50 ml de THF a -78ºC en una atmósfera de argón se le añaden 9 ml (12,43 mmol, 1,1 equiv.) de MeLi 1,4 M en éter dietílico. Esto se agita durante 0,5 horas a -78ºC y se inactiva mediante la adición de HCl 1 N. La reacción se reparte entre éter dietílico y agua. La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4} anhidro y se concentra al vacío para dar 2 g (100%) de metil 5-fenilbutil cetona en forma de un líquido rojo-pardo.
Siguiendo las Etapas 1 a 5 se produce hidroxamida del ácido 3-(4-metoxibencenosulfanil)-3-metil-7-fenilheptanoico que después se convierte en 0,946 g de hidroxamida del ácido 3-(4-metoxi-bencenosulfonil)-3-metil-7-fenilheptanoico en forma de un sólido blanco, p.f. 52-55ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,35 (s, 3H), 1,45-1,7 (m, 4H), 1,7-1,95 (m, 2H), 2, 5-2 ,75 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 6,95-7,05 (d, 2H), 7,1-7,25 (m, 3H), 7,25-7,35 (m, 2H), 7,65-7,8 (d, 2H), 7,6-8,1 (s a, 1H), 9,35 (s, 1H).
Ejemplo 11 Preparación de 4-Aril-2-butenoatos de (E)-t-butilo para realizar variaciones en la posición R_{3} de los compuestos de acuerdo con la invención 
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Etapa A
Preparación de Fenilacetaldehídos
Se oxidan 2-fenetil alcoholes (R_{a} = fenilo, O-fenilo, O-bencilo, O-n-butilo) siguiendo una modificación del procedimiento descrito por Leanna et al. (Tetrahedron Lett. 33, 5029 (1992)) y se describe a continuación para la preparación de 4-bifenilacetaldehído, es decir, donde R_{a} es fenilo.
Una solución que contiene 2-(4-bifenil)etil alcohol (1 g, 5,04 mmol), NaBr (0,53 g, 5,19 mmol) y TEMPO (8 mg, 0,05 mmol) en una mezcla 7:7:1 de EtOAc, tolueno y agua (30 ml) se enfría a 0ºC. Con agitación vigorosa, se añade en cuatro porciones separadas una solución acuosa de NaOCl (0,35 M, 47 ml, 16,6 mmol) saturada con NaHCO_{3} (3,7 g, 44 mmol) en intervalos de 15 minutos. Después de la adición final, la reacción se completa según muestra el análisis de TLC. La mezcla de reacción heterogénea blanca se calienta a temperatura ambiente y se diluye con éter dietílico y agua. Las capas se separan y la fase orgánica se lava sucesivamente con Na_{2}S_{2}O_{3} acuoso y salmuera, se seca sobre MgSO_{4} anhidro, se filtra y se concentra. El aldehído bruto es homogéneo según indica el análisis de TLC (hexano/acetato de etilo, 2:1, R_{f} (alcohol) = 0,35, R_{f} (aldehído) = 0,55) y se usa directamente sin purificación adicional.
Etapa B
Preparación de 4-Fenil-2-butenoatos de (E)-t-butilo
A una solución que contiene el aldehído bruto de la Etapa B en THF anhidro (30 ml) se le añade (t-butoxicarbonil-
metileno)trifenilfosforano (1,9 g, 5,04 mmol). Después de 15 min, se añade una porción más del reactivo de Wittig (0,6 g, 1,5 mmol) para completar la reacción. La mezcla de reacción se concentra al vacío y el éster bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 19:1) para proporcionar 1,26 g (85%) de 4-(4-bifenil)-2-butenoato de t-butilo en forma de un aceite incoloro que es homogéneo según muestra el análisis de TLC (hexano/acetato de etilo, 2:1, R_{f} (éster) = 0,85). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,48 (s, 9H), 3,52 (d, 2H), 5,75 (d, 1H), 7,02 (dt, 1H), 7,21-7,62 (m, 9H) ppm.
Ejemplo 12 Preparación de 3-(4-Metoxifenil)sulfanil-4-arilbutanoatos de (\pm)-t-butilo para realizar variaciones en la posición R_{3} de los compuestos de acuerdo con la invención
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La adición conjunta de 4-metoxibencenotiol a varios 4-aril-2-butenoatos de (E)-t-butilo (R_{a} = fenilo, O-fenilo, O-bencilo, O-n-butilo) se realiza siguiendo una modificación del procedimiento descrito por Naito et al. (J. Org. Chem. 56, 6556 (1991)) y se describe a continuación para la preparación de 3-(4-metoxifenil)sulfanil-4-(4-benciloxi)butanoato de (\pm)-t-butilo.
A una solución que contiene 4-metoxibencenotiol (1,14 g, 8,32 mol) en THF anhidro (5 ml) a 0ºC se le añade n-BuLi (1,1 M en hexanos, 75 ml, 0,08 mmol). Después de 15 minutos, se añade una solución que contiene 4-(4-benciloxi)-2-butenoato de (E)-t-butilo (0,54 g, 1,66 mmol) en THF anhidro (3 ml) y la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se diluye con éter dietílico y agua. Las capas se separan y la fase orgánica se lava sucesivamente con Na_{2}CO_{3} acuoso y salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra. El 3-(4-metoxifenil)sulfinil-4-(4-benciloxi)butanoato de (\pm)-t-butilo bruto (0,61 g, 79%) se usa sin purificación adicional. Análisis de TLC (hexano/éter dietílico, 10:1, R_{f} (butenoato) = 0,60, R_{f} (butanoato) = 0,25). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,45 (s, 9H), 2,36 (m, 2H), 2,79 (ABq, 2H), 3,44 (quintuplete, 1H), 3,80 (s, 3H), 5,03 (s, 3H), 6,80-7,45 (m, 13H) ppm.
Ejemplo 13 Preparación de Ácidos (\pm)-3-(4-Metoxifenil)sulfanil-4-arilbutanoico para realizar variaciones en la posición R_{3} de los compuestos de acuerdo con la invención
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El procedimiento general para desesterificar una serie de 3-(4-metoxifenil)sulfinil-4-arilbutanoatos de (\pm)-t-butilo (R_{a} = fenilo, O-fenilo, O-bencilo, O-n-butilo) se realiza usando TFA en CH_{2}Cl_{2} y se describe a continuación para la preparación del ácido (\pm)-3-(4-metoxifenil)sulfinil-4-(4-benciloxi)butanoico.
Una solución que contiene 3-(4-metoxifenil)sulfinil-4-(4-benciloxi)butanoato de (\pm)-t-butilo (0,61 g, 1,31 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (12 ml) se enfría a 0ºC. Se añade en una porción ácido trifluoroacético (3 ml) y la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se concentra al vacío. Se usa el ácido (\pm)-3-(4-metoxifenil)sulfinil-4-(4-benciloxi)butanoico bruto (0,53 g, 100%) sin purificación adicional. Análisis TLC (hexano/acetato de etilo, 1:1, R_{f} (éster) = 0,95, R_{f} (ácido) = 0,30). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,52 (m, 2H), 2,83 (ABq, 2H), 3,48 (quintuplete, 1H), 3,79 (s, 3H), 5,01 (s, 2H), 6,80-7,45 (m, 13H), 7,98 (s a, 1H) ppm.
Ejemplo 14 Preparación de (\pm)-N-hidroxi-3-(4-metoxifenil)sulfanil-4-arilbutiramidas para realizar variaciones en la posición R_{3} de los compuestos de acuerdo con la invención
43
La transformación de una serie de ácidos (\pm)-3-(4-metoxifenil)sulfanil-4-arilbutanoicos (R_{a} = fenilo, O-fenilo, O-bencilo, O-n-butilo) en los correspondientes ácidos hidroxámicos se realiza usando el procedimiento general descrito a continuación para la preparación de (\pm)-N-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-sulfanil-4-(4-bifenil)butiramida.
A una solución que contiene ácido (\pm)-3-(4-metoxifenil)sulfanil-4-(4-bifenil)-butanoico (0,82 g, 2,17 mmol) y DMF (0,17 ml, 2,17 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (50 ml) se le añade cloruro de oxalilo (0,69 g, 5,43 mmol) mediante una jeringa. Después de 1 hora, se añade en una porción TMSONH_{2} (1,14 g, 10,8 mmol). La mezcla de reacción se diluye con diclorometano y agua. Las capas se separan y la fase orgánica se lava sucesivamente con HCl 1 M, agua y salmuera, se seca sobre MgSO_{4} anhidro, se filtra y se concentra. La (\pm)-N-hidroxi-3-(4-metoxifenil)sulfanil-4-(4-bifenil)butiramida bruta (0,51 g, 60%) se usa sin purificación adicional. Análisis TLC (acetato de etilo, 1:1, R_{f} (ácido) = 0,20, R_{f} (ácido hidroxámico) = 0,20). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,38 (ABq, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,59 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 6,81 (d, 2H), 7,18-7,57 (m, 11H), 8,01 (s, 1H) ppm.
Ejemplo 15 Preparación de (\pm)-N-hidroxi-3-(4-metoxifenil)sulfonil-4-arilbutiramidas para realizar variaciones en la posición R_{3} de los compuestos de acuerdo con la invención
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La oxidación de una serie de (\pm)-N-hidroxi-3-(4-metoxifenil)sulfanil-4-arilbutiramidas (R_{a} = fenilo, O-fenilo, O-bencilo, O-n-butilo) se realiza usando oxone o m-CPBA siguiendo los procedimientos generales descritos a continuación para la preparación de (\pm)-N-hidroxi-3-(4-metoxifenil)sulfonil-4-(4-n-butoxifenil)butiramida y (\pm)-N-hidroxi-3-(4-metoxifenil)sulfonil-4-(4-fenoxifenil)butiramida, respectivamente.
1. Oxidación con oxone (\pm)-N-hidroxi-3-(4-metoxifenil)sulfonil-4-(4-n-butoxifenil)butiramida
A una solución que contiene (\pm)-N-hidroxi-3-(4-metoxifenil)sulfanil-4-(4-n-butoxifenil)butiramida (540 mg, 1,38 mmol) en MeOH (25 ml) a 0ºC se le añade una solución de oxone (1,27 g, 2,07 mmol) en agua (20 ml). La mezcla heterogénea se deja calentar a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla se diluye con éter dietílico y agua y las capas se separan. La fase orgánica se lava sucesivamente con Na_{2}S_{2}O_{3} acuoso y salmuera, se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra y se concentra. La sulfona bruta se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (de CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar 270 mg (47%) de (\pm)-N-hidroxi-3-(4-metoxifenil)sulfonil-4-(4-n-butoxifenil)butiramida en forma de un sólido vítreo transparente que es homogéneo según muestra el análisis de TLC (acetato de etilo, R_{f} (sulfuro) = 0,80, R_{f} (sulfona) = 0,74) p.f. 55-80ºC. ^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO) \delta 0,89 (t, 3H), 1,39 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 2,22 (ABq, 2H), 2,72 (ABq, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,82 (m, 1H), 6,70 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 8,76 (s, 1H), 10,5 (s, 1H) ppm; espectro de masas (FAB), m/z 422 (M+H)^{+}.
(\pm)-N-hidroxi-3-(4-metoxifenil)sulfonil-4-(4-benciloxifenil)butiramida
Aplicando el procedimiento anterior y usando oxone se produce el compuesto del título que se caracteriza como se indica a continuación: Polvo amorfo blanco, p.f. 128-130ºC. Análisis TLC (hexano/acetato de etilo, 1:2, R_{f} (sulfuro) = 0,45, R_{f} (sulfona) = 0,33). ^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO) \delta 2,24 (ABq, 2H), 2,75 (ABq, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,99 (s, 2H), 6,80 (d, 2H), 6,99 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,22-7,42 (m, 5H), 7,71 (d, 2H), 8,76 (s, 1H), 10,44 (s, 1H) ppm; espectro de masas (FAB) m/z 456 (M+H)^{+}.
2. Oxidación con m-CPBA (\pm)-N-hidroxi-3-(4-metoxifenil)sulfonil-4-(4-fenoxifenil)butiramida
A una solución que contiene (\pm)-N-hidroxi-3-(4-metoxifenil)sulfanil-4-(4-fenoxifenil)butiramida (0,84 g, 2,05 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (20 ml) a 0ºC se le añade m-CPBA (1,70 g, 10,2 mmol). La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 3 horas más. La mezcla heterogénea se diluye con éter dietílico y agua y las capas se separan. La fase orgánica se lava sucesivamente con NaHSO_{3} acuoso, NaHCO_{3} acuoso y salmuera, se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra y se concentra. La sulfona bruta se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (de CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar 190 mg (21%) de (\pm)-N-hidroxi-3-(4-metoxifenil)sulfonil-4-(4-fenoxifenil)butiramida en forma de un sólido blanco vítreo que es homogéneo según muestra el análisis de TLC (hexano/acetato de etilo, 1:2, R_{f} (sulfuro) = 0,50, R_{f} (sulfona) = 0,40). P.f. 65-70ºC. ^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO) \delta 2,34 (ABq, 2H), 2,83 (ABq, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,87 (m, 1H), 6,78 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,08 (m, 5H), 7,31 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 8,78 (s, 1H), 10,47 (s, 1H) ppm; espectro de masas (FAB), m/z 442 (M+H)^{+}.
(\pm)-N-Hidroxi-3-(4-metoxifenil)sulfonil-4-(4-bifenil)butiramida
Aplicando el procedimiento anterior y usando m-CPBA se produce el compuesto del título que se caracteriza como se indica a continuación: Vidrio viscoso transparente. Análisis de TLC (MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}, Rf (sulfuro) = 0,50, Rf (sulfona) = 0,45). ^{1}H RMN (300 MHz, d6-DMSO) \delta 2,30 (ABq, 2H), 2,84 (ABq, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,90 (m, 1H), 7,02-7,78 (m, 13H), 8,76 (s, 1H), 10,49 (s, 1H) ppm; espectro de masas (FAB), m/z 426 (M+H)^{+}.
Ejemplo 15 Hidroxamida del ácido 3-(4-metoxibencenosulfonil)-3-etil-7-fenilheptanoico
La preparación del compuesto del título se realiza de acuerdo con el Ejemplo 6, aunque la cetona de partida (etil 5-fenilbutil cetona) se obtiene de acuerdo con el esquema G.
A una solución de 1,5 g (6,78 mmol) de N-metil-N-metoxi-5-fenilpentanamida en 20 ml de THF a -78ºC en una atmósfera de argón se le añaden 13,56 ml (13,56 mmol, 2 equiv.) de EtMgBr 1 M en THF. Esto se agita durante 0,25 horas a -78ºC y durante 0,75 horas a 0ºC y se inactiva mediante la adición de HCl 1 N. La reacción se reparte entre éter dietílico y agua. La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4} anhidro y se concentra al vacío para dar 1,3 g (100%) de etil-5-fenilbutilcetona en forma de un aceite amarillo.
Después, la etil-5-fenilbutilcetona se hace reaccionar de acuerdo con el Ejemplo 6, etapas A-C, para formar el ácido 3-(4-metoxifenilsulfanil)-3-etil-7-fenilheptanoico.
A una solución de 0,95 g (2,45 mmol) del ácido 3-(4-metoxifenilsulfanil)-3-etil-7-fenilheptanoico en 50 ml de MeOH a 0ºC se le añade gota a gota una solución de 2,26 g (3,68 mmol, 1,5 equiv.) de oxone disuelto en 15 ml de agua. Después de agitar durante 18 horas a 25ºC, la reacción se concentra al vacío y después se reparte entre acetato de etilo y agua. la capa orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4}anhidro y después se concentra al vacío. La cristalización por tratamiento con hexanos produce 1 g (100% ) del ácido 3-(4-metoxifenilsulfonil)-3-etil-7-fenilheptanoico en forma de un polvo blanco.
A una solución de 0,4 g (0,99 mmol) de ácido 3-(4-metoxifenilsulfonil)-3-etil-7-fenilheptanoico en 50 ml de cloruro de metileno se le añaden 0,47 g (2,96 mmol, 3 equiv.) de clorhidrato de O-bencil-hidroxilamina, 0,13 g (0,247 mmol) de HOBT, 0,54 ml (4,94 mmol, 5 equiv.) de n-metilmorfolina (NMM) y 0,25 g (1,28 mmol, 1,3 equiv.) de EDCl. Después de agitar durante 18 horas a 25ºC, la reacción se reparte entre cloruro de metileno y HCl 1 N. La capa orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y después se concentra al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice produce 0,463 g (92%) de N-benciloxi-3-(4-metoxifenilsulfonil)-3-etil-7-fenilheptanamida en forma de un aceite incoloro.
Una solución de 0,463 g (0,91 mmol) de N-benciloxi-3-(4-metoxifenilsulfonil)-3-etil-7-fenilheptanamida en 75 ml de EtOH se agita durante 3 días a 50 psi (344,737 kPa) de H_{2} con 0,2 g de Pd al 10% sobre carbono. La mezcla se filtra y se concentra al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice produce 0,1 g (26%) de hidroxamida del ácido 3-(4-metoxibencenosulfonil)-3-etil-7-fenilheptanoico en forma de una espuma blanca, p.f. 44-46ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta (TMS) 0,97 (t, 3H), 1,45-1,9 (m, 8H), 2,4 (s, 2H), 2,55 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 7,1-7,25 (m, 5H), 7,28 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 8,83 (s, 1H), 10,6 (s, 1H).
Ejemplo 16 Hidroxamida del ácido 3-(4-metoxibencenosulfonil)-3,7-difenilheptanoico
La preparación del compuesto del título se realiza de acuerdo con el Ejemplo 6, sin embargo la cetona de partida (fenil 5 fenilbutil cetona) se obtiene de acuerdo con el Esquema G.
A una solución de 1,5 g (6,78 mmol) de N-metil-N-metoxi-5-fenilpentanamida en 20 ml de THF a -78ºC en una atmósfera de argón se le añaden 7,5 ml (13,56 mmol, 2 equiv.) de PhLi 1,8 M en THF. Esto se agita durante 0,5 horas a -78ºC y se inactiva mediante la adición de HCl 1 N. La reacción se reparte entre éter dietílico y agua. la capa orgánica se seca sobre MgSO_{4} anhidro y se concentra al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice produce 1,3 g (80%) de fenil 5-fenilbutil cetona en forma de un aceite amarillo.
Después, la fenil 5-fenilbutil cetona se hace reaccionar de acuerdo con el Ejemplo 6, Etapas A-E, para producir 0,051 g (48%) de hidroxamida del ácido 3-(4-metoxibencenosulfonil)-3,7-difenilheptanoico en forma de un polvo beige, p.f. 75-78ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,4-1,7 (m, 4H), 2,4-2,55 (m, 2H), 2,6 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 6,93 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,1-7,35 (m, 10H), 8,78 (s, 1H), 10,65 (s, 1H).
Ejemplo 17 N-hidroxi-3-(4-metoxibencenosulfonil)-3-metilbutiramida
El compuesto del título se prepara como en el Ejemplo 6, Etapas C-D, usando el ácido 3,3-dimetilacrílico disponible en el mercado en lugar del ácido 4-fenilbut-2-enoico. El producto se cristaliza en acetato de etilo y éter para producir 0,275 g (61%) de N-hidroxi-3-(4-metoxibencenosulfonil)-3-metilbutiramida en forma de un polvo blanco, p.f. 153-154ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta (TMS) 1,25 (s, 6H), 2,25 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 7,18 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 8,85 (s, 1H), 10,6 (s, 1H).
Ejemplo 18 N-hidroxi-2-[1-(4-metoxibencenosulfonil)ciclopentil]-acetamida
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Ejemplo 6, Etapas A-E, con la excepción de que se usa ciclopentanona en lugar de fenilacetaldehído para producir 0,435 g (74%) de N-hidroxi-2-[1-(4-metoxi-bencenosulfonil)ciclopentil]acetamida en forma de un polvo blanco, p.f. 148-150ºC. El producto se recristaliza en éter y hexanos. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta (TMS) 1,5 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,3 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 7,18 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 8,85 (s, 1H), 10,65 (s, 1H).
Ejemplo 18 N-hidroxi-2-[1-(4-metoxibencenosulfonil)-4-fenilciclohexil]-acetamida
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Ejemplo 6, Etapas A-E, con la excepción de que se usa 4-fenilciclohexanona en lugar de fenilacetaldehído para producir 0,396 g (23%) de N-hidroxi-2-[1-(4-metoxibencenosulfonil)-ciclopentil]-acetamida en forma de un polvo blanco, p.f. 210ºC. El producto se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice y se cristaliza en acetato de etilo y metanol. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta (TMS) 1,72 (m, 6H), 2,1 (m, 2H), 2,37 (m, 1H), 2,53 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 7,15 (d, 2 H), 7,25 (m, 5H), 7,78 (d, 2H), 8,75 (s, 1H), 10,55 (s, 1H).
Ejemplo 19 Hidroxamida del ácido (2R*,3R*)-2-amino-3-(4-metoxibenceno)sulfonil-7-fenilheptanoico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con las siguientes etapas:
Etapa A
2-Benciloxicarbonilamino-7-fenil-2-heptenoato de (Z)-alilo
A una solución de 5-fenilpentanol (5 g, 30,4 mmol), NaBr (3,2 g, 31,3 mmol) y TEMPO® (48 mg, 0,3 mmol) en EtOAc (60 ml), tolueno (60 ml) y agua (90 ml), enfriada a 0ºC, se le añade en porciones (50 ml) durante 30 minutos una solución que contiene NaOCl (0,35 M en H_{2}O, 287 ml, 100,4 mmol) y NaHCO_{3} (22,2 ml, 264,8 mmol). La reacción se interrumpe mediante la adición de EtOH (10 ml). La mezcla bifásica se separa y la fase orgánica se lava con Na_{2}S_{2}O_{3} acuoso (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se seca sobre MgSO_{4} anhidro, se filtra y se concentra para producir 5-fenilpentanal bruto que es homogéneo según muestra el análisis de TLC [hexano/EtOAc, 4:1, R_{f} (5-fenilpentanol) = 0,30; R_{f} (5-fenilpentanal) = 0,65] y se usa sin purificación adicional.
El aldehído bruto en THF anhidro (20 ml) se añade a 0ºC a una solución que contiene trimetiléster de n-(benciloxi-
carbonil)-\alpha-fosfonoglicina (12,1 g, 36,5 mmol) y DBU (6,1 g, 39,5 mmol) en THF anhidro (200 ml). Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc (200 ml) y agua (200 ml); se añade HCl acuoso diluido (1 M, 50 ml) y las capas se separan. La fase orgánica se lava con HCl 1 M (50 ml), agua (50 m) y salmuera (50 ml), se seca sobre MgSO_{4} anhidro, se filtra y se concentra para producir 2-benciloxicarbonilamino-7-fenil-2-heptenoato de (Z)-alilo bruto que es homogéneo según muestra el análisis de TLC [hexano/EtOAc, 4:1, R_{f} (2-benciloxicarbonilamino-7-fenil-2-heptenoato de metilo) = 0,45] y se usa sin purificación adicional. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,49 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 2,22 (c, 2H), 2,60 (t, 2H), 3,74 (s, 3H), 5,13 (s, 2H), 6,19 (s a, 1H), 6,62 (t, 1H), 7,12-7,40 (m, 10H) ppm.
A una solución que contiene éster bruto en 1,4-dioxano (100 ml) se le añade NaOH acuoso (1 M, 50 ml) a temperatura ambiente. Después de 16 horas, se añade una porción más de NaOH (1 M, 50 ml) y se continúa agitando durante 2 horas hasta que el análisis de TLC revela la completa consumición del éster. La mezcla de reacción se diluye con éter dietílico (200 ml) y agua (200 ml) y las capas se separan. La fase acuosa se acidifica con HCl concentrado (10 ml) y se extrae con éter dietílico (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secan sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtran y se concentran para producir el ácido (Z)-2-benciloxicarbonilamino-7-fenil-2-heptenoico bruto que es homogéneo según muestra el análisis de TLC [hexano/EtOAc, 4:1, R_{f} (ácido 2-benciloxicarbonilamino-7-fenil-2-heptenoico) = 0,01] y se usa sin purificación adicional. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,50 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 2,26 (c, 2H), 2,60 (t, 2H), 5,13 (s, 2H), 6,22 (s a, 1H), 6,79 (t, 1H), 7,10-7,38 (m, 10H) ppm.
Se añade bromuro de alilo (3,6 g, 30,4 mmol) a temperatura ambiente a una mezcla agitada vigorosamente del ácido bruto y K_{2}CO_{3} (8,6 g, 62 mmol) en DMF anhidra (60 ml). Después de 2 horas, la mezcla de reacción se diluye con éter dietílico (200 ml) y agua (100 ml) y las capas se separan. La fase orgánica se lava con agua (5 x 100 ml) y salmuera (50 ml), se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra y se concentra. El éster bruto se cromatografía sobre gel de sílice (hexano/EtOAc, 19:1) para proporcionar 9,5 g (79%, 3 etapas) de 2-benciloxicarbonilamino-7-fenil-2-heptenoato de (Z)-alilo en forma de un aceite incoloro transparente que es homogéneo según muestra el análisis de TLC [hexano/EtOAc, 4:1, R_{f} (2-benciloxicarbonilamino-7-fenil-2-heptenoato de alilo) = 0,40]. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,48 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 2,21 (c, 2H), 2,58 (t, 2H), 4,61 (d, 2H), 5,07 (s, 2H), 5,20 (d, 1H), 5,28 (d, 1H), 5,87 (m, 1H), 6,26 (s a, 1H), 6,63 (t, 1H), 7,10-7,34 (m, 10H) ppm.
Etapa B
2-Benciloxicarbonilamino-3-(4-metoxifenil)sulfanil-7-fenilheptanoato de (2R*,3R*)alilo
Se añade n-butillitio (1,1 M en hexanos, 1,1 ml, 1,21 mmol) a 0ºC a una solución que contiene 4-metoxibencenotiol (17,1 g, 121 mmol) en THF anhidro (200 ml). Después de 15 minutos, se añade una solución que contiene 2-benciloxicarbonilamino-7-fenil-2-heptenoato de (Z)-alilo (9,5 g, 24,2 mmol) en THF anhidro (40 ml). La mezcla de reacción se calienta lentamente a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se concentra (\sim30% v/v) y el residuo se disuelve en éter dietílico (300 ml). La solución de éter se lava con Na_{2}CO_{3} acuoso al 5% (5 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra y se concentra. El sulfuro bruto se cromatografía sobre gel de sílice (hexano/EtOAc, de 19:1 a 9:1) para proporcionar 12,5 g (96%) de 2-benciloxicarbonilamino-3-(4-metoxifenil)sulfanil-7-fenilheptanoato de (2R*,3R*)alilo en forma de un aceite incoloro transparente que es homogéneo según muestra el análisis de TLC [hexano/EtOAc, 4:1, R_{f} (2-benciloxicarbonilamino-3-(4-metoxibenceno)sulfanil-7-fenilheptanoato de alilo) = 0,42]. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,64 (m, 6H), 2,62 (m, 2H), 3,54 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,07 (dd, 1H), 4,37 (dd, 1H), 4,70 (dd, 1H), 5,15 (s, 2H), 5,23 (m, 1H), 5,62-5,80 (m, 2H), 6,82 (m, 2H),7,22 (m, 2H), 7,28-7,47 (m, 10H) ppm; espectro de masas (FAB), m/z 534 (M+H)^{+}.
Etapa C
Ácido (2R*,3R*)-2-benciloxicarbonilamino-3-(4-metoxibenceno)sulfanil-7-fenilheptanoico
Una solución que contiene 2-benciloxicarbonilamino-3-(4-metoxibenceno)sulfanil-7-fenilheptanoato de (2R*,
3R*)-alilo (12,5 g, 23,4 mmol), Ph_{3}P (6 g, 23,4 mmol), (Ph_{3}O)_{4}Pd (2 g, 2,34 mmol) y HOAc glacial (4 ml) en THF anhidro (200 ml) se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra y después se disuelve en EtOAc (200 ml). La solución de EtOAc se lava con NaOH acuoso diluido (3 x 50 ml), HCl acuoso 1 M (50 ml) y salmuera (50 ml), se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra. El ácido bruto se cromatografía sobre gel de sílice (de CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}) para producir 11,4 g (99%) del ácido (2R*,3R*)-2-benciloxicarbonilamino-3-(4-metoxibenceno)sulfanil-7-fenilheptanoico en forma de una espuma blanca higroscópica que es homogénea según muestra el análisis de TLC (MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}, R_{f} (2-benciloxicarbonilamino-3-(4-metoxibenceno)sulfanil-7-fenilheptanoato de alilo) = 0,85; R_{f} (ácido 2-benciloxicarbonilamino-3-(4-metoxibenceno)sulfanil-7-fenilheptanoico) = 0,45]. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,63 (m, 6H), 2,60 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 4,59 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,56 (d, 1H), 6,72 (d, 2H), 7,10-7,40 (m, 12H) ppm; espectro de masas (FAB), m/z 494 (M+H)^{+}.
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Etapa D
(2R*,3R*)-N-Benciloxi-2-benciloxicarbonilamino-3-(4-metoxibenceno)sulfanil-7-fenilheptanamida
Una solución que contiene ácido (2R*,3R*)-2-benciloxicarbonilamino-3-(4-metoxibenceno)sulfanil-7-fenilheptanoico (3,1 g, 6,28 mmol), HOBT (0,85 g, 6,28 mmol), HCl de O-bencil-hidroxilamina (3 g, 18,8 mmol), n-metilmorfo-
lina (3,1 g, 31,4 mmol) y EDAC-HCl (1,6 g, 8,16 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (70 ml) se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se disuelve en EtOAc (100 ml). La solución de EtOAc se lava con HCl acuoso 0,5 M (3 x 30 ml) y salmuera (30 ml), se seca sobre MgSO_{4} anhidro, se filtra y se concentra. La amida bruta se cromatografía sobre gel de sílice (hexano/EtOAc, de 4:1 a 2:1) para proporcionar 3 g (79%) de (2R*,3R*)-N-benciloxi-2-benciloxicarbonilamino-3-(4-metoxibenceno)sulfanil-7-fenilheptanamida en forma de una espuma blanca que es homogénea según muestra el análisis de TLC [hexano/EtOAc, 1:1, R_{f} (ácido 2-benciloxi-carbonilamino-3-(4-metoxibenceno)sulfanil-7-fenilheptanoico) = 0,01; R_{f} (N-benciloxi-2-benciloxicarbonilamino-3-(4-metoxibenceno)sulfanil-7-fenilheptanamida) = 0,75]. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,38-1,74 (m, 6H), 2,57 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,07 (m, 1H), 4,84 (m, 2H), 5,05 (m, 2H), 5,79 (m, 1H), 6,77 (d, 2H), 7,13-7,36 (m, 17H), 9,07 (s a, 1H) ppm.
Etapa E
(2R*,3R*)-N-Benciloxi-2-benciloxicarbonilamino-3-(4-metoxibenceno)sulfonil-7-fenilheptanamida
A una solución a 0ºC que contiene (2R*,3R*)-N-benciloxi-2-benciloxicarbonilamino-3-(4-metoxibenceno)sulfanil-7-fenilheptanamida (3 g, 5,01 mmol) en MeOH (200 ml) se le añade oxone (6,2 g, 10 mmol) en agua (200 ml). La mezcla bifásica blanca se calienta lentamente a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se concentra al vacío para retirar el MeOH y después se diluye con agua (100 ml) y se lava con CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con NaHSO_{3} acuoso (3 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secan sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtran y se concentran. Los sulfóxidos brutos se cromatografían sobre gel de sílice (hexano/EtOAc, 4:1) para proporcionar 1,8 g ( 58%) de una mezcla diastereomérica de sulfóxidos que parece homogénea según muestra el análisis de TLC [hexano/EtOAc, 1:1, R_{f} (sulfóxidos) = 0,55].
A 0ºC, se añade m-CPBA de calidad práctica (1 g, 5,85 mmol) a una solución que contiene la mezcla de sulfóxidos preparada anteriormente (1,8 g, 2,92 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (60 ml). La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se concentra al vacío y el residuo se disuelve en éter dietílico (100 ml). La solución de éter se lava con Na_{2}S_{2}O_{3} acuoso (3 x 20 ml), NaHCO_{3} acuoso (3 x 20 ml) y salmuera (20 ml), se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra y se concentra. La sulfona bruta se cromatografía sobre gel de sílice (hexano/EtOAc, 4:1) para proporcionar 1,8 g (97%) de (2R*,3R*)-N-benciloxi-2-benciloxicarbonilamino-3-(4-metoxibenceno)sulfonil-7-fenil heptanamida en forma de un sólido blanquecino que es homogéneo según muestra el análisis de TLC [hexano/EtOAc, 1:1, R_{f} (N-benciloxi-2-benciloxicarbonilamino-3-(metoxibenceno)sulfonil-7-fenilheptanamida) = 0,72]. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,24-1,58 (m, 4H), 1,70 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,98 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 4,91 (dd, 2H), 5,09 (s, 3H), 5,99 (d, 1H), 6,96 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,12-7,44 (m, 13H), 7,77 (d, 2H), 9,01 (s a, 1H) ppm; espectro de masas (FAB), m/z 631 (M+H)^{+}.
Etapa F
Hidroxamida del ácido (2R*,3R*)-2-amino-3-(4-metoxibenceno)sulfonil-7-fenilheptanoico
Una solución que contiene (2R*,3R*)-N-benciloxi-2-benciloxicarbonil-amino-3-(4-metoxibenceno)sulfonil-7-fenilheptanamida (10 g, 15,8 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (500 mg) en MeOH (250 ml) se agita en una atmósfera de hidrógeno (60 psi (413,685 kPa)) durante 8 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra a través de una capa de Celite y los sólidos se lavan con MeOH (3 x 50 ml). El filtrado transparente se concentra al vacío para proporcionar el producto bruto que se recristaliza en MeOH acuoso para producir 4,6 g (71%) de hidroxamida del ácido (2R*,3R*)-2-amino-3-(4-metoxibenceno)sulfonil-7-fenilheptanoico en forma de un sólido blanquecino que es homogéneo según muestra el análisis de TLC [n-BuOH/HOAc/agua, 4:1:1, R_{f} (N-benciloxi-2-benciloxicarbonilamino-3-(4-metoxibenceno)sulfonil-7-fenilheptanamida) = 0,99; R_{f} (hidroxamida del ácido 2-amino-3-(4-metoxibenceno)sulfonil-7-fenilheptanoico = 0,62]. P.f. 103-106ºC. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,14-1,42 (m, 2H), 1,43-1,63 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 2,47 (t, 2H), 3,68 (s a, 1H), 3,84 (s, 4H), 6,97 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,14-7,25 (m, 3H), 7,77 (d, 2H) ppm. Anal. Calc. para C_{20}H_{26}N_{2}O_{5}S: C, 59,1; H, 6,45; N, 6,89. Encontrado: C, 57,6; H, 6,53; N, 6,51.
Ejemplo 20 N-hidroxi-2-[(3,4-dimetoxifenil)sulfonil]-6-fenilhexanamida
El compuesto del título se prepara de acuerdo con las siguientes etapas:
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Etapa A
2-(3,4-Dimetilfeniltio)acetato de metilo
Una mezcla de 3,4-dimetoxitiofenol (3 g, 17,6 mmol), bromoacetato de metilo (1,67 ml, 17,6 mmol) y carbonato potásico (2,4 g, 17,6 mmol) en acetona (40 ml) se calienta a reflujo durante 4 horas. La mezcla se filtra y el filtrado se añade a agua y se extrae con éter. La capa de éter se lava con agua y se seca sobre MgSO_{4} y el disolvente se retira al vacío. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (7:3 de hexano:acetato de etilo) para producir 1 en forma de un aceite (2,6 g, 65%): ^{1}H RMN (330 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS) 3,57 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,88 (s, 6H), 6,79 (d, 1H), 7,00-7,10 (m, 2H).
Etapa B
(3,4-Dimetoxifenilsulfonil)acetato de metilo
A una solución de 2-(3,4-dimetilfeniltio)acetato de metilo (2,6 g, 11,5 mmol) en diclorometano (70 ml) se le añade en porciones ácido m-cloroperoxibenzoico al 50% (11,8 g, 34,5 mmol) durante 5 minutos. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y se filtra. El filtrado se extrae con metabisulfito sódico acuoso y después con bicarbonato sódico acuoso. La capa orgánica se lava con agua y se seca sobre MgSO_{4} y el disolvente se retira al vacío. El residuo se disuelve en acetato de etilo caliente y la solución se diluye con hexano para precipitar (3,4-dimetoxifenilsulfonil)acetato de metilo (1,6 g, 52%), p.f. 81-3ºC: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS) 3,72 (s, 3H), 3,94 (d, 6H), 4,12 (s, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,58 (d, 1H).
Etapa C
2-[(3,4-Dimetoxifenil)sulfonil]-6-fenilhexanoato de metilo
A una suspensión de NaH al 60% (0,23 g, 5,84 mmol) en DMF anhidra (15 ml) se le añade gota a gota una solución de (3,4-dimetoxifenilsulfonil)acetato de metilo en 20 ml de DMF (1,6 g, 5,84 mmol) durante 10 minutos. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añade 1-bromo-4-fenilbutano (1,6 g, 5,84 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se añade a HCl al 5% y se extrae con éter. La capa orgánica se lava con agua y se seca sobre MgSO_{4}. El disolvente se retira al vacío y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (7:3 de hexano:acetato de etilo) para producir 2-[(3,4-dimetoxifenil)sulfonil]-6-fenilhexanoato de metilo (1,3 g, 55%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS) 1,30-1,42 (m, 2H), 1,52-1,68 (m, 2H), 1,95-2,12 (m, 2H), 2,48-2,68 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,92 (d, 7H), 6,95 (d, 1H), 7,07-7,18 (m, 2H), 7,20-7,30 (m, 4H), 7,44 (d, 1H); MS (EI) m/e 406 (M^{+}).
Etapa D
Ácido 2-[(3,4-dimetoxifenil)sulfonil]-6-fenilhexanoico
Una solución de 2-[(3,4-dimetoxifenil)sulfonil]-6-fenilhexanoato de metilo (1,3 g, 3,2 mmol) e hidróxido sódico al 10% (15 ml) en etanol (15 ml) se calienta a reflujo durante 20 minutos. La solución se enfría, se añade a HCl acuoso y se extrae con éter. La capa orgánica se lava con agua y se seca sobre MgSO_{4}. El disolvente se retira al vacío, el residuo se disuelve en acetato de etilo y la solución se diluye con hexano para precipitar el ácido 2-[(3,4-dimetoxifenil)sulfonil]-6-fenilhexanoico (0,5 g, 40%): p.f. 114-16ºC. Anal. (C_{20}H_{24}O_{8}S) C, H: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS) 1,28-1,48 (m, H), 1,54-1,70 (m, 2H), 1,87-2,05 (m, 2H), 2,48-2,64 (m, 2H), 3,88 (d, 7H), 6,97 (d, 1H), 7,12-7,20 (m, 2H), 7,20-7,30 (m, 4H), 7,40-7,50 (m, 1H).
Etapa E
N-hidroxi-2-[(3,4-dimetoxifenil)sulfonil]-6-fenilhexanamida
A una solución del ácido 2-[(3,4-dimetoxifenil)sulfonil]-6-fenilhexanoico (0,3 g, 0,76 mmol) en diclorometano (10 ml) se le añade cloruro de oxalilo 1 M (1,5 ml, 1,5 mmol). La solución se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añaden varios ml más de cloruro de oxalilo y la solución se agita a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retira al vacío, el residuo se disuelve en diclorometano y se añade O-(trimetilsilil)hidroxilamina (2 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se vierte en HCl al 5% y se extrae con diclorometano. La capa orgánica se lava con agua y se seca sobre MgSO_{4}. El disolvente se retira al vacío, el residuo se disuelve en acetato de etilo y la solución se diluye con hexano para precipitar N-hidroxi-2-[(3,4-dimetoxifenil)sulfonil]-6-fenilhexanamida (0,3 g, 100%): p.f. 180-8ºC. Anal. (C_{20}H_{25}NO_{6}S) C, H, N: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}-DMSO-d^{6}) \delta (TMS) 1,18-1,45 (m, 2H), 1,50-1,68 (m, 2H), 1,72-2,02 (m, 2H), 2,42-2,60 (m, 2H), 3,69-3,80 (m, 1H), 3,90 (d, 6H), 6,96 (d, 1H), 7,08-7,18 (m, 2H), 7,18-7,28 (m, 2H), 7,40-7,52 (m, 3H).
Ejemplo 21 (E)-N-hidroxi-3-[(3,4-dimetoxifenil)tio]-7-fenil-2-heptanamida
El compuesto del título se prepara de acuerdo con las siguientes etapas:
Etapa A
3-Ceto-7-fenilheptanoato de metilo
A una suspensión de NaH al 60% (2,76 g, 69%) en DMF anhidra (50 ml) a 0ºC se le añade gota a gota una solución de acetoacetato de metilo (8 g) en DMF (50 ml) durante 10 minutos. La mezcla se enfría a -25ºC y se le añade gota a gota n-butillitio 2,5 M (27,6 ml, 69 mmol) durante 5 minutos. La mezcla se agita durante 5 minutos y se añade gota a gota 1-bromo-3-fenilpropano (10,48 ml, 69 mmol) durante 5 minutos. El baño de refrigeración se retira y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se vierte en agua y se extrae con éter. La capa orgánica se lava con agua y se seca sobre MgSO_{4}. El disolvente se retira al vacío y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (6:1 de hexano:acetato de etilo) para producir 3-ceto-7-fenilheptanoato de metilo en forma de un aceite (8 g, 50%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS) 1,50-1,68 (m, 4H), 2,42-2,62 (m, 4H), 3,40 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 7,10-7,18 (m, 2H), 7,18-7,30 (m, 3H).
Etapa B
(E) y (Z)-3-Cloro-7-fenil-2-heptenoato de metilo
Una mezcla de 3-ceto-7-fenilheptenoato de metilo (8 g, 34 mmol) y pentacloruro de fósforo (14,1 g, 68 mmol) en hexano (60 ml) se calienta a reflujo durante 2 horas. La solución se enfría en hielo y se le añade lentamente metanol (5 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos, se añade a agua y se extrae con hexano. La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4} y el disolvente se retira al vacío. El residuo se disuelve en diclorometano (70 ml) y se le añaden 17 ml de cloruro de oxalilo 2 M. La solución se agita durante 2 horas y el disolvente se retira al vacío. El residuo se disuelve en diclorometano y se le añade una pequeña cantidad de metanol. Después de agitar durante 30 minutos, el disolvente se retira al vacío. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (20:1 de hexano/acetato de etilo) para dar (E)-3-cloro-7-fenil-2-heptenoato de metilo (2,1 g, 25%) como primer componente de la columna y (Z)-3-cloro-7-fenil-2-heptenoato de metilo (1,4 g, 17%) como segundo componente de la columna: (E)-3-cloro-7-fenil-2-heptenoato de metilo, ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS) 1,58-1,69 (m, 4H), 2,57-2,60 (m, 2H), 2,92-3,04 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 6,06 (s, 1H), 7,12-7,22 (m, 3H), 7,22-7,45 (m, 2H); (Z)-3-cloro-7-fenil-2-heptenoato de metilo, ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS) 1,58-1,78 (m, 4H), 2,38-2,50 (m, 2H), 2,57-2,62 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 6,00 (s, 1H), 7,12-7,27 (m, 3H), 7,27-7,38 (m, 2H).
Etapa C
(E)-3-[(3,4-Dimetoxifenil)tio]-7-fenil-2-heptenoato de metilo
Una mezcla de (E)-3-cloro-7-metil-2-heptenoato de metilo (1,3 g, 5,1 mmol), 3,4-dimetoxitiofenol (0,86 g, 5,1 mmol) y carbonato potásico (0,7 g, 5,1 mmol) en metanol (50 ml) se calienta a reflujo durante 3 horas La mezcla se filtra y el filtrado se vierte en agua y se extrae con éter. La capa orgánica se lava con agua y se seca sobre MgSO_{4}. El disolvente se retira al vacío y el residuo se cromatografía (4:1 de hexano:acetato de etilo) para obtener (E)-3-[(3,4-dimetoxifenil)tio]-7-fenil-2-heptenoato de metilo (0,6 g, 31%). Se recristaliza una pequeña cantidad en hexano para dar p.f. 53-5ºC. Anal. (C_{22}H_{26}O_{4}S) C, H: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS) 1,68-1,82 (m, 4H), 2,60-2,70 (m, 2H), 2,80-2,92 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 5,12 (s, 1H), 6,82-6,92 (m, 2H), 6,98-7,08 (m, 1H), 7,13-7,31 (m, 5H); MS (EI) m/e 386 (M^{+}).
Etapa D
Ácido (E)-[3,4-dimetoxifenil)tio]-7-fenil-2-heptenoico
Una solución de (E)-3-[(3,4-dimetoxifenil)tio]-7-fenil-2-heptenoato de metilo (1,3 g, 3,3 mmol) e hidróxido sódico al 10% (10 ml) en etanol (15 ml) se calienta a reflujo durante 2 horas. Se añade una pequeña cantidad de agua para precipitar un sólido que se seca al aire. El sólido se disuelve en acetato de etilo y la solución se diluye hasta el punto de turbidez con hexano para precipitar el ácido (E)-[3,4-dimetoxifenil)tio]-7-fenil-2-heptenoico (0,4 g, 37%), p.f. 138-40ºC. Anal. (C_{21}H_{24}O_{4}S) C, H: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS) 1,62-1,78 (m, 4H), 2,53-2,67 (m, 2H), 2,80-2,90 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 5,12 (s, 1H), 6,84-6,92 (m, 2H), 7,00-7,08 (m, 1H), 7,12-7,31 (m, 5H).
Etapa F
(E)-N-Hidroxi-3-[(3,4-dimetoxifenil)tio]-7-fenil-2-heptenamida
A una solución de ácido (E)-[3,4-dimetoxifenil)tio]-7-fenil-2-heptenoico (0,4 g, 1,1 mmol) en diclorometano (20 ml) se le añaden unos pocos ml de cloruro de oxalilo 2 M. La solución se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retira al vacío, el residuo se disuelve en diclorometano y se añade O-(trimetilsilil)hidroxilamina (2 ml). La mezcla se agita durante 1 hora, se vierte en HCl acuoso y se extrae con diclorometano. La capa orgánica se retira al vacío, el residuo se disuelve en acetato de etilo y la solución se diluye hasta el punto de turbidez con hexano para precipitar (E)-N-hidroxi-3-[(3,4-dimetoxifenil)tio]-7-fenil-2-heptenamida (0,3 g, 75%), p.f. 165-7ºC. Anal. (C_{21}H_{25}NO_{4}S\cdot1/4H_{2}O) C, H, N: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS) 1,68-1,80 (m, 4H), 2,58-2,62 (m, 2H), 2,88-3,00 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,88 (s, 1H), 6,82-6,92 (m, 2H), 7,00-7,08 (m, 1H), 7,11-7,30 (m, 5H); MS (FAB) m/e 387 (M+H)^{+}.
Ejemplo 22 (E)-N-Hidroxi-3-[(3,4-dimetoxifenil)sulfonil]-7-fenil-2-heptenamida
A una solución de (E)-N-hidroxi-3-[(3,4-dimetoxifenil)tio]-7-fenil-2-heptenamida (0,3 g, 0,77 mmol) en metanol (20 ml) se le añade 1 g (1,6 mmol) de oxone disuelto en 10 ml de agua. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4}. El disolvente se retira al vacío y el residuo se disuelve en acetato de etilo. La solución se diluye hasta el punto de turbidez con hexano para precipitar la (E)-N-hidroxi-3-[(3,4-dimetoxifenil)sulfonil]-7-fenil-2-heptenamida (0,16 g, 50%), p.f. 123-6ºC. Anal. (C_{21}H_{25}NO_{6}S) C, H, N: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}-DMSO-d^{6}) \delta (TMS) 1,36-1,60 (m, 4H), 2,42-2,55 (m, 2H), 2,69-2,82 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 6,89-7,20 (m, 7H), 7,40-7,50 (m, 1H); MS (FAB) m/e 419 (M+H)^{+}.
Ejemplo 23 (Z)-N-hidroxi-3-[(3,4-dimetoxifenil)tio]-7-fenil-2-heptenamida
El compuesto del título se prepara de acuerdo con las siguientes etapas:
Etapa A
(Z)-3-[(3,4-Dimetoxifenil)tio]-7-fenil-2-heptenoato de metilo
Una mezcla de (Z)-3-cloro-7-fenil-2-heptenoato de metilo (0,7 g, 2,77 mmol), 3,4-dimetoxitiofenol (0,47 g, 2,77 mmol) y carbonato potásico (0,38 g, 2,77 mmol) en metanol (30 ml) se calienta a reflujo durante 3 horas. La mezcla se añade a HCl acuoso y se extrae con éter. La capa orgánica se lava con agua y se seca sobre MgSO_{4}. El disolvente se retira al vacío y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (4:1 de hexano:acetato de etilo) para producir el (Z)-3-[(3,4-dimetoxifenil)tio]-7-fenil-2-heptenoato de metilo en forma de un aceite (0,8 g, 75%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS) 1,30-1,53 (m, 3H), 1,62-1,76 (m, 1H), 2,03-2,18 (m, 2H), 2,38-2,48 (m, 1H), 2,64-2,74 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,78-3,90 (m, 6H), 5,78 (s, 1H), 6,72-6,82 (m, 1H), 6,92-7,00 (m, 1H), 7,05-7,10 (m, 1H), 7,20-7,38 (m, 5H).
Etapa B
Ácido (Z)-3-[3,4-dimetoxifenil)tio]-7-fenil-2-heptenoico
Una solución de (Z)-3-[(3,4-dimetoxifenil)tio]-7-fenil-2-heptenoato de metilo (0,9 g, 2,3 mmol) y unos pocos ml de hidróxido sódico 2 M en etanol (15 ml) se calienta a reflujo durante 3 horas. La mezcla se vierte en HCl acuoso y se extrae con éter. La capa orgánica se lava con agua y se seca sobre MgSO_{4}. El disolvente se retira al vacío y el residuo se disuelve en acetato de etilo. La solución se diluye hasta el punto de turbidez con hexano para precipitar el ácido (Z)-3-[3,4-dimetoxifenil)tio]-7-fenil-2-heptenoico (0,13 g, 15%), p.f. 128-30ºC. Anal. (C_{21}H_{24}O_{4}S) C, H: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS) 1,32-1,48 (m, 4H), 2,08-2,18 (m, 2H), 2,40-2,50 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 5,82 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,98-7,10 (m, 3H), 7,10-7,28 (m, 3H).
Etapa C
(Z)-N-Hidroxi-3-[(3,4-dimetoxifenil)tio]-7-fenil-2-heptenamida
A una solución del ácido (Z)-3-[3,4-dimetoxifenil)tio]-7-fenil-2-heptenoico (0,3 g, 0,8 mmol) en diclorometano (20 ml) se le añaden unos pocos ml de cloruro de oxalilo 2 M. La solución se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos. El disolvente se retira al vacío y el residuo se disuelve en diclorometano. A esta solución se le añade O-(trimetilsilil)-hidroxilamina (1 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 40 minutos y se añade a HCl acuoso. La mezcla se extrae con éter. La capa orgánica se lava con agua y se seca sobre MgSO_{4}. El disolvente se retira al vacío. El residuo se disuelve en acetato de etilo y la solución se diluye hasta el punto de turbidez con hexano para producir algo de la forma (E). La dilución adicional del filtrado con hexano produce la (Z)-N-hidroxi-3-[(3,4-dimetoxifenil)tio]-7-fenil-2-heptenamida (0,078 g, 26%), p.f. 148-50ºC. Anal. (C_{21}H_{25}NO_{4}S) C, H, N: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS) 1,35-1,50 (m, 4H), 2,04-2,18 (m, 2H), 2,42-2,52 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 5,68 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,98-7,11 (m, 3H), 7,11-7,30 (m, 3H).
Ejemplo 24 N-hidroxi-3-(4-metoxifenil)tio-2-(1-propano-3-etil)-7-fenilheptanamida
El compuesto del título se prepara de acuerdo con las siguientes etapas:
Etapa A
3-Oxo-2-(1-propen-3-il)butanoato de metilo
Una mezcla de acetoacetato de metilo (11,6 g, 100 mmol), bromuro de alilo (12,1 g, 100 mmol) y carbonato potásico (13,8 g, 100 mmol) en acetona (70 ml) se calienta a reflujo durante 18 horas. La mezcla se filtra y el filtrado se evapora. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (15:1 de hexano:acetato de etilo) para dar el 3-oxo-2-(1-propen-3-il)butanoato de metilo (8,8 g, 47%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS) 2,22 (s, 3H), 2,58 (t, 2H), 3,54 (t, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,90-5,12 (m, 2H), 5,60-5,82 (m, 1H).
Etapa B
3-Oxo-2-(1-propano-3-il)-7-fenilheptanoato de metilo
A una suspensión de hidruro sódico al 60% (2 g, 51,2 mmol) en THF anhidro (70 ml) se le añade gota a gota 3-oxo-2-(1-propen-3-il)butanoato de metilo (8 g, 51,2 mmol) en THF (20 ml) durante 10 minutos. La mezcla se enfría a -25ºC y se añade gota a gota n-butillitio 2,5 M (20,4 ml, 51,2 mmol) durante 5 minutos. La mezcla se agita durante 5 minutos y se añade gota a gota 1-bromo-3-fenilpropano (7,78 ml, 51,2 mmol) en THF (10 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se vierte en HCl acuoso al 5% y se extrae con éter. La capa orgánica se lava con agua y se seca sobre MgSO_{4}. El disolvente se retira al vacío y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (9:1 de hexano:acetato de etilo) para proporcionar el 3-oxo-2-(1-propano-3-il)-7-fenilheptanoato de metilo (7,4 g, 53%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS) 1,53-1,68 (m, 4H), 2,08-2,20 (m, 1H), 2,42-2,62 (m, 4H), 3,48 (t, 1H), 3,52 (t, 1H), 3,68 (s, 3H), 4,94-5,18 (m, 2H), 5,62-5,70 (m, 1H), 7,08-7,30 (m, 5H).
Etapa C
3-Hidroxi-2-(1-propen-3-il)-7-fenilheptanoato de metilo
A una solución de 3-oxo-2-(1-propano-3-il)-7-fenilheptanoato de metilo (7,4 g, 26,98 mmol) en metanol (30 ml) se le añade en porciones borohidruro sódico (1,2 g, 32 mmol) durante 5 minutos. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se vierte en HCl acuoso al 5% y se extrae con éter. La capa orgánica se lava con agua y se seca sobre MgSO_{4}. El disolvente se retira al vacío para proporcionar el 3-hidroxi-2-(1-propen-3-il)-7-fenilheptanoato de metilo en forma de un aceite (6,5 g, 91%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS) 1,4 2-1,72 (m, 4H), 2,08-2,22 (m, 1H), 2,30-2,62 (m, 4H), 2,78 (t, 1H), 3,48 (t, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,72-3,98 (m, 1H), 4,90-5,12 (m, 2H), 5,60-5,88 (m, 1H), 7,07-7,30 (m, 5H); MS (FAB) m/e 276 (M+H)^{+}.
Etapa D
3-Metanosulfoniloxi-2-(1-propano-3-il)-7-fenilheptanoato de metilo
A una solución de 3-hidroxi-2-(1-propen-3-il)-7-fenilheptanoato de metilo (6,5 g, 23,5 mmol) en diclorometano (70 ml) se le añade trietilamina (4,7 g, 47 mmol). A esta mezcla se le añade gota a gota cloruro de metanosulfonilo (1,96 ml, 25,5 mmol) durante 5 minutos. Se añaden unos pocos mg de DMAP y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se vierte en HCl al 5% y se extrae con éter. La capa orgánica se lava con agua y se seca sobre MgSO_{4}. El disolvente se retira al vacío para proporcionar el 3-metanosulfoniloxi-2-(1-propano-3-il)-7-fenilheptanoato de metilo en forma de un aceite (7,1 g, 85%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS) 1,38-1,80 (m, 4H), 2,08-2,18 (m, 1H), 2,32-2,48 (m, 2H), 2,48-2,68 (m, 2H), 2,70-2,90 (m, 1H), 2,90-3,00 (m, 3H), 3,48 (t, 1H), 3,65 (s, 3H), 4,82-4,92 (m, 1H), 4,92-5,12 (m, 2H), 5,60-5,82 (m, 1H), 7,10-7,35 (m, 5H); MS (FAB) m/e 354 
\hbox{(M+H) ^{+} .}
Etapa E
3-(4-Metoxifenil)tio-2-(1-propano-3-il)-7-fenilheptanoato de metilo
Una mezcla de 3-metanosulfoniloxi-2-(1-propano-3-il)-7-fenilheptanoato de metilo (7,1 g, 20 mmol), 4-metoxitiofenol (2,8 g, 20 mmol) y carbonato potásico (2,76 g, 20 mmol) en metanol (70 ml) se calienta a reflujo durante 4 horas. La mezcla se filtra y el filtrado se añade a HCl acuoso y se extrae con éter. La capa de éter se extrae con hidróxido sódico al 5%. La capa orgánica se lava con agua y se seca sobre MgSO_{4}. El disolvente se retira al vacío y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (20:1 de hexano:acetato de etilo) para producir el 3-(4-metoxifenil)tio-2-(1-propano-3-il)-7-fenilheptanoato de metilo (1 g, 12,5%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS) 1,5840-1,70 (m, 4H), 2,48-2,75 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 3,58 (s, 1H), 3,78 (s, 6H), 4,13 (s, 1H), 4,90-5,08 (m, 2H), 5,60-5,80 (m, 1H), 6,80 (m, 3H), 7,10-7,48 (m, 6H); MS (FAB) m/e 398 (M^{+}).
Etapa F
Ácido 3-(4-metoxifenil)tio-2-(1-propano-3-il)-7-fenilheptanoico
Una mezcla de 3-(4-metoxifenil)tio-2-(1-propano-3-il)-7-fenilheptanoato de metilo (1 g, 2,5 mmol) en etanol (15 ml) que contiene hidróxido sódico 1 N (10 ml) se calienta a reflujo durante 3 horas. La mezcla se enfría, se añade a HCl al 5% y se extrae con éter. La capa orgánica se lava con agua y se seca sobre MgSO_{4}. El disolvente se retira al vacío y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (1:1 de hexano:acetato de etilo) para dar el ácido 3-(4-metoxifenil)tio-2-(1-propano-3-il)-7-fenilheptanoico en forma de un aceite (0,2 g, 21%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS) 1,35-1,65 (m, 4H), 1,70-1,90 (m, 1H), 2,02-2,36 (m, 1H), 2,45-2,62 (m, 2H), 2,68-2,87 (m, 1H), 3,02-3,32 (m, 2H), 3,62-3,92 (m, 4H), 4,87-5,09 (m, 2H), 5,42-5,68 (m, 1H), 6,7862-6,90 (m, 3H), 7,02-7,42 (m, 6H); MS (FAB) m/e 384 (M+H)^{+}.
Etapa G
N-Hidroxi-3-(4-metoxifenil)tio-2-(1-propano-3-il)-7-fenilheptanamida
A una solución de ácido 3-(4-metoxifenil)tio-2-(1-propano-3-il)-7-fenilheptanoico (0,2 g, 0,52 mmol) en diclorometano (20 ml) se le añaden unos pocos ml de cloruro de oxalilo 1 M. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se evapora y el residuo se disuelve en diclorometano (15 ml). A esta solución se le añaden 2 ml de O-(trimetilsilil)-hidroxilamina. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se vierte en HCl acuoso al 5% y se extrae con diclorometano. La capa orgánica se lava con agua y se seca sobre MgSO_{4}. El disolvente se retira al vacío para dar 0,2 g de N-hidroxi-3-(4-metoxifenil)tio-2-(1-propano-3-il)-7-fenilheptanamida en forma de un aceite que se usa en la siguiente etapa sin purificación (100%); MS (FAB) m/e 399 (M^{+}).
Ejemplo 25 N-Hidroxi-2-(1-propano-3-il)-3-(4-metoxifenil)sulfonil-7-fenilheptanamida
A una solución de N-hidroxi-3-(4-metoxifenil)tio-2-(1-propano-3-il)-7-fenilheptanamida (0,2 g, 0,5 mmol) en metanol (10 ml) se le añade una solución de oxone (0,3 g, 0,5 mmol) en 5 ml de agua. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua y se seca sobre MgSO_{4}. El disolvente se retira al vacío y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (4:1 de hexano:acetato de etilo y después metanol al 100%). El residuo de metanol se purifica de nuevo por HPLC de fase inversa (acetonitrilo al 55-60%:TFA al 0,1%) para dar la N-hidroxi-2-(1-propano-3-il)-3-(4-metoxifenil)sulfonil-7-fenilheptanamida (0,2 g, 10%) en forma de una espuma; MS (FAB) m/e 431 (M+H)^{+}.
A una solución de N-hidroxi-3-(4-metoxifenil)tio-2-(1-propano-3-il)-7-fenilheptanamida (0,9 g, 2,2 mmol) en metanol (30 ml) se le añade lentamente una solución de oxone (2,77 g, 4,4 mmol) en 20 ml de agua durante 5 minutos. La mezcla se agita temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua y se seca sobre MgSO_{4}. El disolvente se retira al vacío y el residuo se cromatografía por HPLC quiral para proporcionar cuatro fracciones de 0,01 g, 0,02 g, 0,033 g y 0,08 g.
Ejemplo 26 N-Hidroxi-2-[(3,4-dimetoxifenil)tio]-3-(3-fenilpropil-1-il)-1-ciclopentanocarboxamida
El compuesto del título se prepara de acuerdo con las siguientes etapas:
Etapa A
2-Oxo-3-(3-fenilpropil-1-il)ciclopentanocarboxilato de metilo
A una suspensión de NaH al 60% (1,2 g, 30 mmol) en THF anhidro (30 ml) en un baño de hielo se le añade gota a gota una solución de 2-oxociclopentano-carboxilato de metilo (4,26 g, 30 mmol) en 10 ml de THF durante 5 minutos. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla se enfría a -25ºC y se añade n-butillitio 2,5 M durante 5 minutos (12 ml, 30 mmol). Después de agitar durante 5 minutos, se añade 1-bromo-3-fenilpropano (4,6 ml, 30 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se vierte en agua y se extrae con éter. La capa orgánica se lava con agua y se seca sobre MgSO_{4}. El disolvente se retira al vacío y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (6:1 de hexano:acetato de etilo) para producir el 2-oxo-3-(3-fenilpropil-1-il)ciclopentanocarboxilato de metilo (1 g, 13%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS) 1,22-1,50 (m, 2H, 1,62-1,90 (m, 4H), 2,12-2,38 (m, 4H), 2,58-2,69 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 7,10-7,32 (m, 5H); MS (FAB) m/e 260 (M^{+}).
\newpage
Etapa B
2-Cloro-3-(3-fenilpropil-1-il)-1-ciclopentanocarboxilato de metilo
A una mezcla de 2-oxo-3-(3-fenilpropil-1-il)ciclopentanocarboxilato de metilo (1 g, 3,8 mmol) en hexano (40 ml) se le añade pentacloruro de fósforo (1,5 g, 7,6 mmol). La mezcla se calienta a reflujo durante 2,5 horas. La solución se enfría en hielo y se añade metanol (unos pocos ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla se vierte en agua y se extrae con hexano. La capa orgánica se lava con agua y se seca sobre MgSO_{4}. La capa orgánica se retira al vacío y el residuo se disuelve en diclorometano. A esta solución se le añade cloruro de oxalilo 2 M (unos pocos ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retira al vacío y el residuo se disuelve en diclorometano y se le añade metanol (unos pocos ml). La solución se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. El disolvente se retira al vacío y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (20:1 de hexano:acetato de etilo) para dar el 2-cloro-3-(3-fenilpropil-1-il)-1-ciclopentanocarboxilato de metilo (0,2 g, 20%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS) 1,50-1,70 (m, 4H), 1,78-1,92 (m, 1H), 2,07-2,19 (m, 1H), 2,53-2,71 (m, 4H), 2,78-2,92 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 7,12-7,32 (m, 5H); MS (EI) m/e 278 (M^{+}).
Etapa C
2-[(3,4-Dimetoxifenil)tio]-3-(3-fenilpropil-1-il)-1-ciclopentanocarboxilato de metilo
Una mezcla de 2-cloro-3-(3-fenilpropil-1-il)-1-ciclopentanocarboxilato de metilo (0,2 g, 0,72 mmol), 3,4-dimetoxitiofenol (0,12 g, 0,72 mmol) y carbonato potásico (0,1 g, 0,72 mmol) en metanol (20 ml) se calienta a reflujo durante 6 horas. Después de dejar en reposo a temperatura ambiente durante 2 días, la mezcla se calienta a reflujo durante 4 horas más. La mezcla se vierte en agua y se extrae con éter. La capa orgánica se lava con agua y se seca sobre MgSO_{4}. El disolvente se retira al vacío y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (4:1 de hexano:acetato de etilo) para proporcionar el 2-[(3,4-dimetoxifenil)tio]-3-(3-fenilpropil-1-il)-1-ciclopentenocarboxilato de metilo (0,17 g, 58%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS) 1,10-1,70 (m, 5H), 1,88-1,98 (m, 1H), 2,31-2,40 (t, 3H), 2,58-2,70 (t, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 6,68-6,75 (d, 1H), 6,95-7,09 (m, 4H), 7,17-7,30 (m, 3H); MS (EI) m/e 412 (M^{+}).
Etapa D
Ácido 2-[(3,4-dimetoxifenil)tio]-3-(3-fenilpropil-1-il)-ciclopentano-carboxílico
Una mezcla de 2-[(3,4-dimetoxifenil)tio]-3-(3-fenilpropil-1-il)-1-ciclopentanocarboxilato de metilo (0,5 g, 1,2 mmol) e hidróxido sódico al 10% (5 ml) en etanol (10 ml) se calienta a reflujo durante 4 horas. La mezcla se enfría y se vierte en HCl acuoso. La mezcla se extrae con éter. La capa orgánica se lava con agua y se seca sobre MgSO_{4}. El disolvente se retira al vacío para proporcionar el ácido 2-[(3,4-dimetoxifenil)tio]-3-(3-fenilpropil-1-il)-ciclopentanocarboxílico (0,4 g, 85%): p.f. 146-8ºC. Anal. (C_{23}H_{26}O_{4}S) C, H, N: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS) 1,10-1,70 (m, 5H), 1,83-2,02 (m, 1H), 2,32-2,41 (t, 2H), 2,60-2,72 (m, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 6,69-6,75 (d, 1 H), 6,94-7,00 (m, 2H), 7,00-7,10 (d, 2H), 7,18-7,32 (m, 3H); MS (EI) m/e 398 (M^{+}).
Etapa E
N-hidroxi-2-[(3,4-dimetoxifenil)tio]-3-(3-fenilpropil-1-il)-1-ciclopentanocarboxamida
A una solución del ácido 2-[(3,4-dimetoxifenil)tio]-3-(3-fenilpropil-1-il)-ciclopentanocarboxílico (0,6 g, 1,5 mmol) en diclorometano (20 ml) se le añade cloruro de oxalilo 2 M (1,5 ml, 3 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. El disolvente se retira al vacío y el residuo se disuelve en diclorometano y se añade O-(trimetilsilil)hidroxilamina (0,3 ml, 3 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se vierte en HCl al 5% y se extrae con diclorometano. La capa orgánica se lava con agua y se seca sobre MgSO_{4}. El disolvente se retira al vacío y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 100%). El producto se disuelve en una cantidad mínima de acetato de etilo y la solución se diluye hasta el punto de turbidez con hexano para precipitar la N-hidroxi-2-[(3,4-dimetoxifenil)tio]-3-(3-fenilpropil-1-il)-1-ciclopentanocarboxamida después de dejarla en reposo a temperatura ambiente durante una noche (0,1 g, 16%): p.f. 44-6ºC. Anal. (C_{23}H_{27}NO_{4}S\cdot1/4H_{2}O) C, H, N: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS) 1,42-1,78 (m, 5H), 1,90-2,08 (m, 1H), 2,38-2,50 (m, 2H), 2,59-2,78 (m, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 6,72-6,79 (d, 1H), 6,88-6,98 (m, 2H), 6,98-7,10 (d, 2H), 7,10-7,30 (m, 3H), 9,02 (s, 1H); MS (Nebulización iónica) m/e 413 (M+H)^{+}.
Ejemplo 27 N-Hidroxi-2-[(3,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(3-fenilpropil-1-il)-1-ciclopentanocarboxamida
A una solución de N-hidroxi-2-[(3,4-dimetoxifenil)tio]-3-(3-fenilpropil-1-il)-1-ciclopentanocarboxamida (0,2 g, 0,4 mmol) en metanol (15 ml) se le añaden 0,5 g (0,8 mmol) de oxone disuelto en 5 ml de agua. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua y se seca sobre MgSO_{4}. El disolvente se retira al vacío y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 100% y después metanol al 100%). El metanol se retira al vacío y el residuo se tritura con éter (50 ml) y se filtra. El filtrado se retira al vacío, el residuo se disuelve en metanol y la solución se diluye con agua y se liofiliza para producir la N-hidroxi-2-[(3,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3-(3-fenilpropil-1-il)-1-ciclopentanocarboxamida (0,02 g, 11%): p.f. 70-3ºC. Anal. (C_{23}H_{27}NO_{8}S\cdot1/4H_{2}O) C, H, N: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS) 1,22-1,90 (m, 6H), 2,40-2,60 (m, 2H), 2,75-2,88 (m, 2H), 3,08-3,12 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 6,88-6,98 (d, 1H), 7,08-7,32 (m, 5H); MS (Fab) m/e 446 (M+H)^{+}.
Ejemplo 28 N-Hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-7-fenil-2-heptenamida
El compuesto del título se prepara de acuerdo con las siguientes etapas:
Etapa A
1-(3,4-Dimetoxifenil)-1-oxo-5-fenilpentano
A una solución de ácido 5-fenilvalérico (10 g, 56,1 mmol) en diclorometano (70 ml) se le añade cloruro de oxalilo 2 M (33,5 ml, 67 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se retira al vacío. El residuo se disuelve en diclorometano (60 ml) y se le añade veratrol (11,6 g, 84 mmol). La mezcla se enfría en hielo y se le añade en porciones cloruro de aluminio (7,4 g, 56,1 mmol) durante 10 minutos. La mezcla se agita durante 3 horas calentando a temperatura ambiente. La mezcla se añade a HCl acuoso y se extrae con diclorometano. La capa orgánica se lava con agua y se seca sobre MgSO_{4}. El disolvente se retira al vacío y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (7:3 de hexano:acetato de etilo) para dar 1-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-5-fenilpentano (5,5 g, 33%), p.f. 56-8ºC. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS) 1,68-1,82 (m, 4H), 2,52-2,61 (t, 2H), 2,88-2,98 (t, 2H), 3,95 (s, 6H), 6,82-6,92 (m, 2H), 7,10-7,30 (m, 4H), 7,48-7,60 (m, 2H); MS (EI) m/e 298 (M^{+}).
Etapa B
3-(3,4-Dimetoxifenil)-7-fenil-2-heptenoato de etilo
A una solución de fosfonoacetato de trietilo (0,38 g, 1,68 mmol) en THF anhidro (15 ml) refrigerada en un baño de hielo se le añade gota a gota bis(trimetilsilil)amida potásica 0,5 M (3,36 ml, 1,68 mmol) durante 3 minutos. La mezcla se agita durante 20 minutos y se le añade gota a gota una solución de 1-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-5-fenilpentano (0,5 g, 1,68 mmol) en THF (10 ml) durante 3 minutos. La mezcla se calienta a reflujo durante 3 días. La mezcla se añade a una solución saturada de cloruro amónico y se extrae con éter. La capa orgánica se lava con agua y se seca sobre MgSO_{4}. El disolvente se retira al vacío y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (4:1 de hexano:acetato de etilo) para producir el 3-(3,4-dimetoxifenil)-7-fenil-2-heptenoato de metilo (0,1 g, 16%) ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS) 1,29-1,36 (t, 3H), 1,42-1,58 (m, 2H), 1,62-1,75 (m, 2H), 2,53-2,62 (t, 2H), 3,08-3,19 (t, 2H), 3,89 (s, 6H), 4,16-4,26 (c, 2H), 6,02 (s, 1H), 6,82-6,88 (d, 1H), 6,90-7,10 (d, 1H), 7,00-7,10 (m, 1H), 7,10-7,20 (m, 3H), 7,20-7,30 (m, 2H); MS (EI) m/e 368 (M^{+}).
Etapa C
Ácido 3-(3,4-Dimetoxifenil)-7-fenil-2-heptenoico
Una mezcla que contiene 3-(3,4-dimetoxifenil)-7-fenil-2-heptenoato de etilo (0,9 g, 2,4 mmol) e hidróxido de paladio al 10% (10 ml) en etanol (20 ml) se calienta a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfría, se añade a HCl acuoso y se extrae con éter. La capa orgánica se lava con agua y se seca sobre MgSO_{4}. El disolvente se retira al vacío para proporcionar el ácido 3-(3,4-dimetoxifenil)-7-fenil-2-heptenoico en forma de un aceite (0,7 g, 87%) ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS) 1,48-1,60 (m, 2H), 1,60-1,80 (m, 2H), 2,58-2,69 (t, 2H), 3,10-3,20 (t, 2H), 3,90 (s, 6H), 6,08 (s, 1H), 6,80-6,90 (d, 1H), 6,90-6,98 (s, 1H), 6,98-7,09 (d, 1H), 7,09-7,32 (m, 5H); MS (EI) m/e 340 (M^{+}).
Etapa D
N-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil-7-fenil-2-heptenamida
A una solución de 33 (0,7 g, 2,1 mmol) en diclorometano (20 ml) se le añade cloruro de oxalilo 2 M (3 ml, 6 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. El disolvente se retira al vacío y el residuo se disuelve en diclorometano. A esta solución se le añade O-(trimetilsilil)-hidroxilamina (0,5 ml, 3,6 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se añade a HCl acuoso y se extrae con diclorometano. La capa orgánica se lava con agua y se seca sobre MgSO_{4}. El disolvente se retira al vacío y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (1:1 de hexano:acetato de etilo y después acetato de etilo al 100%). El producto se disuelve en éter (1 ml) y se evapora para dar la N-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-7-fenil-2-heptenamida en forma de una espuma higroscópica (0,08 g, 11%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS) 1,42-1,78 (m, 4H), 2,51-2,63 (t, 2H), 3,08-3,22 (t, 2H), 4,01 (s, 6H), 5,78 (s, 1H), 6,80-6,92 (m, 2H), 6,92-7,08 (m, 1H), 7,10-7,32 (m, 5H); MS (Nebulización iónica) m/e 356 (M+H)^{+}.
Ejemplo 28 N-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil-7-fenilheptanamida
El compuesto del título se prepara de acuerdo con las siguientes etapas:
Etapa A
3-(3,4-Dimetoxifenil)-7-fenilheptanoato de etilo
Una solución de 3-(3,4-dimetoxifenil)-7-fenil-2-heptenoato de etilo (0,4 g, 1,1 mmol) en etanol (20 ml) que contiene Pd al 10%/C (unos pocos mg) se agita en un globo de hidrógeno durante 4 horas a temperatura ambiente. El catalizador se filtra y el disolvente se retira al vacío para producir 3-(3,4-dimetoxifenil)-7-fenilheptanoato de etilo (0,3 g, 73%) en forma de un aceite. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS) 1,11-1,20 (t, 3H), 1,20-1,65 (m, 6H), 2,45-2,59 (m, 4H), 2,92-3,10 (m, 1H), 3,82 (s, 6H), 4,00-4,08 (c, 2H), 6,62-6,82 (m, 3H), 7,02-7,28 (m, 5H); MS (EI) m/e 370 (M^{+}).
Etapa B
Ácido 3-(3,4-dimetoxifenil)-7-fenilheptanoico
Una solución de 3-(3,4-dimetoxifenil)-7-fenilheptanoato de etilo (0,3 g, 0,8 mmol) e hidróxido de paladio al 10% (5 ml) en etanol (10 ml) se calienta a reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfría, se añade a HCl acuoso y se extrae con éter. La capa orgánica se lava con agua y se seca sobre MgSO_{4}. El disolvente se retira al vacío para producir el ácido 3-(3,4-dimetoxifenil)-7-fenilheptanoico (0,25 g, 92%); MS (EI) m/e 342 (M^{+}).
Etapa C
N-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-7-fenilheptanamida
A una solución de ácido 3-(3,4-dimetoxifenil)-7-fenilheptanoico (0,25 g, 0,7 mmol) en diclorometano (20 ml) se le añade cloruro de oxalilo 2 M (unos pocos ml). La solución se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se retira al vacío y el residuo se disuelve en diclorometano. A esta solución se le añade O-(trimetilsilil)hidroxilamina (0,2 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se vierte en HCl acuoso y se extrae con diclorometano. La capa orgánica se lava con agua y se seca sobre MgSO_{4}. El disolvente se retira al vacío y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 100% y después metanol al 100%). El residuo del producto se tritura con acetato de etilo y se filtra. El filtrado evaporado se disuelve en metanol y se diluye con agua. La solución se liofiliza para producir N-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-7-fenilheptanamida (0,03 g, 11%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS) 1,10-1,78 (m, 6H), 2,18-2,64 (m, 4H), 2,94-3,08 (m, 1H), 3,88 (s, 6H), 6,60-6,82 (m, 3H), 7,04-7,28 (m, 5H); MS (EI) m/e 357 (M^{+}).
Ejemplo 29 (+)- y (-)-(2S,3R)-N-hidroxi-2-(2-bencenosulfoniletil)-3-(3,4-dimetoxifenilsulfonil)-7-fenilheptanamida
El compuesto del título se prepara de acuerdo con las siguientes etapas:
Etapa A
Ácido 4-fenilsulfanilbutanoico
A una suspensión de hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 10,4 g, 0,26 mol) en THF anhidro (400 ml) a temperatura ambiente se le añade gota a gota tiofenol (26 g, 0,23 mol) mediante una jeringa. La suspensión blanca resultante se agita durante 30 minutos en una atmósfera de nitrógeno y después se añade \gamma-butirolactona (22,4 g, 0 ,26 mol). La mezcla se calienta a reflujo suave y se agita durante 6 horas, después de lo cual se vuelve una masa sólida y se deja enfriar a temperatura ambiente y en reposo durante una noche. La mezcla se disuelve en agua (1200 ml) que contiene NaOH 1 N (100 ml) y se extrae con éter dietílico (2 x 500 ml). La capa acuosa se acidifica con HCl 1 N y se extrae con éter dietílico (3 x 500 ml). Los extractos orgánicos se lavan con salmuera (300 ml), después se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se concentran para producir un sólido blanco que se cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, 19:1\rightarrow9:1) para producir el ácido 4-fenilsulfanilbutanoico (36,6 g, 79%) en forma de un sólido blanco. Análisis de TLC [éter de petróleo/EtOAc, 1:1, R_{f} (tiofenol) = 0,90, R_{f} (ácido) = 0,50]. p.f. 73-74ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,95 (quintuplete, J = 7,1 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 7,1-7,3 (m, 5H) ppm. Espectro de masas (EI) m/z 196 (M^{+}).
\newpage
Etapa B
Ácido 4-fenilsulfonilbutanoico
A una solución que contiene ácido 4-fenilsulfanilbutanoico (16 g, 81,5 mmol) en metanol (300 ml) a 0ºC se le añade una solución de oxone (72,5 g, 122 mmol) en agua (300 ml). La mezcla de reacción se deja calentar lentamente a temperatura ambiente. Después de 6 horas, la mezcla heterogénea se concentra al vacío para retirar el metanol y el concentrado se disuelve en agua (300 ml). La solución acuosa se satura con cloruro sódico y después se extrae con éter dietílico (2 x 200 ml) y acetato de etilo (200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con Na_{2}S_{2}O_{3} (100 ml) y salmuera (100 ml), se secan sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtran y se concentran para proporcionar una mezcla de ácido 4-fenilsulfonil-butanoico y 4-fenilsulfonilbutanoato de metilo.
La mezcla del producto bruto se disuelve en 1:1:1 de MeOH/THF/agua (150 ml). A temperatura ambiente, se añade en una porción LiOH monohidrato (3,8 g, 89,6 mmol). Después de 16 horas, la mezcla de reacción se concentra al vacío y después se diluye con agua (100 ml). La solución amarilla se trata con carbono decolorante (2 g) y se filtra a través de una capa de Celite. Los sólidos se lavan con agua (3 x 50 ml) y el filtrado amarillo pálido se lava con éter dietílico (2 x 50 ml). La solución acuosa se acidifica con HCl concentrado (20 ml) y se extrae con éter dietílico (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (50 ml), se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran. El ácido bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2} \rightarrow MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) para producir el ácido 4-fenilsulfonil-butanoico (16,1 g, 87%) en forma de un sólido blanco que es homogéneo según muestra el análisis de TLC (hexano/acetato de etilo, 1:1, R_{f} (sulfuro) = 0,45, R_{f} (sulfona) = 0,15). P.f. 94-95ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,01 (dt, J = 7,5, 7,1 Hz, 2H), 2,50 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,17 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,53-7,92 (m, 5H) ppm. Espectro de masas (EI) m/z 229 (M+H)^{+}.
Etapa C
(+)-4-Bencil-3-(4-fenilsulfanilbutanoil)oxazolidin-2-ona
A una solución que contiene (S)-(-)-4-bencil-2-oxazolidinona (4,9 g, 28 mmol) en THF anhidro (50 ml) a -78ºC se le añade gota a gota n-butillitio (2,5 M en hexano, 11,2 ml, 28 mmol) durante 10 minutos y la solución amarilla oscura resultante se agita a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. En un matraz separado, una solución de ácido 4-fenilsulfanilbutanoico (5 g, 25,5 mmol) en THF anhidro (50 ml) se enfría a 0ºC y se añade cloruro de trimetilacetilo (3,5 ml, 28 mmol). Después, se añade gota a gota trietilamina (4,3 ml, 30,6 mmol) y la suspensión blanca resultante se agita a 0ºC durante 1 hora. La solución de aniones se añade mediante una cánula a la suspensión de anhídrido mixto y la mezcla heterogénea amarilla pálida resultante se agita a 0ºC durante 30 minutos y después se inactiva con una solución acuosa saturada de cloruro amónico.
La mezcla se combina con el producto inactivado de una reacción realizada a escala idéntica y concentrada al 50% del volumen al vacío. El residuo se reparte entre agua (200 ml) y acetato de etilo (200 ml) y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan sucesivamente con NaHCO_{3} al 5% (3 x 100 ml), agua (100 ml) y salmuera (100 ml) y después se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se concentran para producir un aceite amarillo pálido que cristaliza tras un periodo de reposo. El producto bruto se tritura con éter dietílico para producir 4-bencil-3-(4-fenilsulfanilbutanoil)oxazolidin-2-ona (12,5 g, 69%) en forma de un sólido blanco. Análisis de TLC [éter de petróleo/EtOAc, 2:1, R_{f} (ácido) = 0,30, R_{f} (oxazolidinona) = 0,65]. P.f. 84-85ºC; [\alpha]^{23}_{D} +47,8º (c 0,5, CHCl_{3}); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,03 (quintuplete, J = 7,1 Hz, 2H), 2,75 (dd, J = 13,4, 9,6 Hz, 1H), 3,02 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,09 (dt, J = 7,1, 2,4 Hz, 2H), 3,27 (dd, J = 13,4, 3,4 Hz, 1H), 4,17 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 7,1-7,4 (m, 10H) ppm. Espectro de masas (EI) m/z 355 (M)^{+}.
Etapa D
(-)-4-Bencil-3-(4-fenilsulfonilbutanoil)-oxazolidin-2-ona
Una solución que contiene ácido 4-fenilsulfonilbutanoico (5 g, 21,9 mmol) en THF anhidro (50 ml) se enfría a -78ºC. Después se añade cloruro de trimetilacetilo (2,9 g, 24,1 mmol) seguido de la adición de trietilamina (2,66 g, 26,3 mmol). La mezcla heterogénea se agita durante 1 hora a -78ºC.
En un matraz separado, una solución que contiene (R)-(+)-4-bencil-2-oxazolidinona (4,27 g, 24,1 mmol) en THF anhidro (50 ml) se enfría a -78ºC seguido de la adición de n-BuLi (1 M en hexanos, 15 ml, 24,1 mmol) mediante una jeringa. Después de 1 hora a -78ºC, la solución de anhídrido mixto formada previamente se añade mediante una cánula y la mezcla de reacción se mantiene a -78ºC durante una hora más. La reacción se interrumpe con NH_{4}Cl saturado (100 ml) y se calienta a temperatura ambiente. El THF se retira al vacío y la capa acuosa se reparte entre agua (100 ml) y CH_{2}Cl_{2} (100 ml). Las capas se separan y la fase orgánica se lava con NaHCO_{3} al 5% (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra y se concentra. El producto bruto se tritura en éter dietílico (200 ml) y el sólido blanco (5,9 g, 69%) se recoge en un embudo Buchner, después se lava con éter dietílico preparado recientemente (3 x 50 ml) y se seca. Análisis de TLC, hexano/acetato de etilo, 1:1, R_{f} (ácido) = 0,15, R_{f} (2-oxazolidinona) = 0,25, R_{f} (producto) = 0,47. p.f. 110-111ºC; [\alpha]^{23}_{D} -33,8º (c 1,4, CHCl_{3}); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,08 (m, 1H), 2,73 (dd, J = 13,3, 9,5 Hz, 1H), 3,04 (dt, J = 7,0, 2,5 Hz, 2H), 3,22 (m, 3H), 4,16 (m, 2H), 4,61 (m, 1H), 7,14-7,94 (m, 10H) ppm. Espectro de masas (EI) m/z 387 (M)^{+}.
Etapa E
(+)-4-Bencil-3-[3-hidroxi-7-fenil-2-(2-fenilsulfaniletil)-heptanoil]-oxazolidin-2-ona
A una solución que contiene (+)-4-bencil-3-(4-fenilsulfanilbutanoil)-oxazolidin-2-ona (2 g, 5,63 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (30 ml) en una atmósfera de nitrógeno a 0ºC se le añade triflato de di-n-butilboro (1 M en CH_{2}Cl_{2}, 6,6 ml, 6,59 mmol). A la solución parda resultante se le añade trietilamina (1 ml, 7,38 mmol). La solución amarilla pálida se enfría a -78ºC y se le añade una solución de 5-fenil-1-pentanal (1 g, 6,25 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) mediante una jeringa. La mezcla se agita a -78ºC durante 1 hora, después a 0ºC durante 45 minutos y después se inactiva mediante la adición gota a gota de 3:1 de metanol/tampón fosfato pH 7 (40 ml) seguido de 2:1 de metanol/H_{2}O_{2} al 30% (30 ml). La mezcla bifásica se agita a 0ºC durante 1 hora, después se combina con una reacción idéntica realizada a escala de 1,3 g y se evapora al 50% del volumen al vacío. El residuo se reparte entre NaHCO_{3} al 5% (200 ml) y éter dietílico (200 ml) y las capas se separan. La fase acuosa se extrae con éter dietílico (200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan sucesivamente con NaHCO_{3} al 5% (3 x 100 ml), Na_{2}S_{2}O_{3} al 5% (3 x 100 ml), agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secan sobre MgSO_{4} anhidro, se filtran y se concentran para producir un aceite amarillo que se cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, 9:1 \rightarrow 4:1) para proporcionar la (+)-4-bencil-3-[3-hidroxi-7-fenil-2-(2-fenilsulfaniletil)-heptanoil]-oxazolidin-2-ona (2 g, 43%) en forma de un aceite incoloro. Análisis de TLC [éter de petróleo/EtOAc, 4:1, R_{f} (oxazolidinona) = 0,50, R_{f} (producto de aldol) = 0,20]. [\alpha]^{23}_{D} +7,2º (c 1,3, CHCl_{3}). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,50-1,60 (m, 7H), 1,90 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,31 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 2,58 (t, J = 7,5 Hz), 2,67 (dd, J = 13,3, 9,9 Hz), 2,85 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 3,32 (dd, J = 13,4, 3,4 Hz), 3,88 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 7,1-7,35 (m, 15H) ppm. Espectro de masas (FAB) m/z 517 (M)^{+}.
Etapa F
(-)-4-Bencil-3-[3-hidroxi-7-fenil-2-(2-fenilsulfoniletil)-heptanoil]-oxazolidin-2-ona
Una solución que contiene (-)-4-bencil-3-(4-fenilsulfonilbutanoil)-oxazolidin-2-ona (2 g, 5,16 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (20 ml) se enfría a 0ºC. Se añade triflato de di-n-butilboro (1 M en CH_{2}Cl_{2}, 6 ml, 6,03 mmol) mediante una jeringa durante 15 minutos, seguido de la adición gota a gota de trietilamina (0,68 g, 6,76 mmol). Después, la solución amarilla transparente se enfría a -78ºC. A la mezcla de reacción se le añade 5-fenilpentanal recién destilado (0,92 g, 5,72 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (2 ml). Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se calienta a 0ºC y se mantiene a esta temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactiva mediante la adición de 3:1 de MeOH/tampón fosfato pH 7 (30 ml) seguido de 2:1 de MeOH/H_{2}O_{2} al 30% (30 m) teniendo cuidado de mantener la temperatura por debajo de 5ºC. Después de que se complete la adición, la reacción se mantiene durante una hora más as 0ºC y después se concentra hasta la mitad de su volumen al vacío. Después, la mezcla se diluye con éter dietílico (100 ml) y agua (100 ml) y las capas se separan. La fase orgánica se lava con NaHCO_{3} al 5% (3 x 50 ml), NaHSO_{3} acuoso (3 x 50 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra y se concentra. El producto bruto se combina con el material bruto obtenido de cuatro reacciones más realizadas a escala idéntica y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/éter dietílico, 19:1 \rightarrow 9:1) para proporcionar 4 g (35%) de la (-)-4-bencil-3-[3-hidroxi-7-fenil-2-(2-fenilsulfoniletil)-heptanoil]-oxazolidin-2-ona en forma de un aceite viscoso incoloro que es homogéneo según muestra el análisis de TLC [CH_{2}Cl_{2}/éter dietílico, 19:1, R_{f} (oxazolidinona) = 0,45, R_{f} (producto de aldol) = 0,40]. [\alpha]^{23}_{D}
-20º (c 7,5, CHCl_{3}); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,42-1,58 (m, 6H), 2,06 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,24 (d, J = 4 Hz, 1H), 2,58 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,69 (dd, J = 1 3,3, 9,9 Hz, 1H), 3,24 (m, 3H), 3,86 (m, 1H), 3,98 (quintuplete, J = 4,2 Hz, 1H), 4,16 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 7,18-7,52 (m, 10H), 7,59 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,90 (m, 2H) ppm. Espectro de masas (FAB) m/z 550 (M+H)^{+}.
Etapa G
(+)-4-Bencil-3-[3-hidroxi-7-fenil-2-(2-fenilsulfoniletil)]-heptanoil-oxazolidin-2-ona
A una solución que contiene (+)-4-bencil-3-[3-hidroxi-7-fenil-2-(2-fenilsulfaniletil)]-heptanoil-oxazolidin-2-ona (2 g, 3,87 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) a 0ºC se le añade m-CPBA (75%, 0,89 g, 3,87 mmol) y la mezcla se agita a 0ºC durante 20 minutos, se añade m-CPBA (75%, 0,89 g, 3,87 mmol) y la mezcla se agita a 0ºC durante 20 minutos más y después a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, la mezcla se diluye con CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y se lava sucesivamente con agua (200 ml), Na_{2}S_{2}O_{3} al 5% (2 x 100 ml), NaHCO_{3} al 5% (4 x 100 ml), agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se seca sobre MgSO_{4} anhidro, se filtra y se concentra para producir un aceite incoloro. El producto bruto se combina con el producto de una reacción realizada a escala idéntica y se cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, 2:1) para producir (+)-4-bencil-3-[3-hidroxi-7-fenil-2-(2-fenilsulfoniletil)]-heptanoil-oxazolidin-2-ona (3,8 g, 89%) en forma de una espuma blanca. Análisis de TLC [éter de petróleo/EtOAc, 2:1, R_{f} (sulfuro) = 0,70, R_{f} (sulfona) = 0,50]. [\alpha]^{23}_{D} +20,3º (c 0,6, CHCl_{3}). p.f. 40-42ºC. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,42-1,58 (m, 6H), 2,06 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,24 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 2,58 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,69 (dd, J = 1 3,3, 9,9 Hz, 1H), 3,24 (m, 3H), 3,86 (m, 1H), 3,98 (quintuplete, J = 4,2 Hz, 1H), 4,16 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 7,18-7,52 (m, 10H), 7,59 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,90 (m, 2H) ppm. Espectro de masas (FAB) m/z 550 (M+H)^{+}.
\newpage
Etapa H
Ácido (-)-2-(2-bencenosulfoniletil)-3-hidroxi-7-fenilheptanoico
A una solución que contiene (+)-4-bencil-3-[3-hidroxi-7-fenil-2-(2-fenilsulfoniletil)]-heptanoil-oxazolidin-2-ona (3,8 g, 6,92 mmol) en THF (40 ml) y agua (10 ml) a 0ºC se le añade gota a gota H_{2}O_{2} al 30% (2,83 ml, 27,6 mmol) seguido de LiOH monohidrato (0,46 g, 11 mmol) en una porción. La mezcla se agita a 0ºC durante 3,5 horas, después se le añade tiosulfato sódico (3 g) y la mezcla se agita durante 15 minutos y después se reparte entre HCl 1 N (200 ml) y acetato de etilo (200 ml). La capa acuosa se extrae con acetato de etilo (2 x 100 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavan sucesivamente con NaS_{2}O_{3} al 5% (2 x 100 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secan sobre MgSO_{4} anhidro, se filtran y se concentran para producir un aceite amarillo pálido. El producto bruto se combina con el producto de una reacción idéntica realizada a una escala de 190 mg, se cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2} \rightarrow CH_{2}Cl_{2}:Et_{2}O, 2:1) y después se cromatografía de nuevo sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2} \rightarrow CH_{2}Cl_{2}:Et_{2}O, 4:1 \rightarrow 2:1 \rightarrow 1:1 + MeOH al 5%) para producir el ácido (-)-2-(2-bencenosulfoniletil)-3-hidroxi-7-fenilheptanoico (2,55 g, 90%) en forma de una espuma blanca higroscópica. Análisis de TLC [éter de petróleo/EtOAc, 1:1, R_{f} (oxazolidinona) = 0,90, R_{f} (ácido) = 0,15]. [\alpha]^{23}_{D} -7,1º (c 0,9, CHCl_{3}); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,25-1,62 (m, 7H), 1,91 (s ancho, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,52 (m, 3H), 3,15 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 3,38 (s ancho, 1H), 7,12-7,25 (m, 5H), 7,55 (m, 3H), 7,87 (d, J = 7,6 Hz, 2H) ppm. Espectro de masas (EI) m/z 390 (M)^{+}.
Etapa I
Ácido (+)-2-(2-bencenosulfoniletil)-3-hidroxi-7-fenilheptanoico
El ácido (+)-2-(2-bencenosulfoniletil)-3-hidroxi-7-fenilheptanoico se prepara a partir de (-)-4-bencil-3-[3-hidroxi-7-fenil-2-(2-fenilsulfoniletil)]-heptanoiloxazolidin-2-ona (3,8 g, 6,91 mmol) usando el procedimiento descrito anteriormente. El producto final (2,45 g, 91%) se obtiene en forma de un sólido blanco higroscópico que es idéntico a su enantiómero según muestra el análisis de TLC y de ^{1}H RMN. [\alpha]^{23}_{D} +2,1º (c 4,1, CHCl_{3}). Espectro de masas (FAB) m/z 391 (M+H)^{+}.
Etapa J
(-)-3-(2-Bencenosulfoniletil)-4-(4-fenilbutil)oxetan-2-ona
A una solución que contiene ácido (-)-2-(2-bencenosulfoniletil)-3-hidroxi-7-fenilheptanoico (1 g, 2,56 mmol) en piridina anhidra (17 ml) en una atmósfera de nitrógeno a 0ºC se le añade cloruro de bencenosulfonilo recién destilado (0,89 g, 5,13 mmol) mediante una jeringa. La solución de color amarillo oscuro/naranja resultante se enfría a -20ºC. Después de 16 horas, la mezcla se reparte entre hielo/agua (100 ml) y acetato de etilo (50 ml) y las capas se separan. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo (2 x 50 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavan sucesivamente con agua (4 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secan sobre MgSO_{4} anhidro, se filtran y se concentran para producir un aceite amarillo. El producto bruto se combina con el producto de una reacción idéntica realizada a una escala de 1,55 g y se cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, 4:1) para producir (-)-3-(2-bencenosulfonil-etil)-4-(4-fenilbutil)oxetan-2-ona (1,07 g, 44%) en forma de un aceite amarillo pálido. Análisis de TLC [éter de petróleo/EtOAc, 2:1, R_{f} (ácido) = 0,05, R_{f} (lactona) = 0,65]. [\alpha]^{23}_{D} -10,1º (c 1,0, CHCl_{3}); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,36-1,80 (m, 6H), 2,16 (m, 2H), 2,62 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,16 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 7,16 (m, 3H), 7,28 (m, 2H), 7,69 (m, 2H), 7,79 (m, 1H), 7,91 (m, 2H) ppm. Espectro de masas (FAB) m/z 373 (M+H)^{+}.
Etapa K
(+)-3-(2-Bencenosulfoniletil)-4-(4-fenilbutil)oxetan-2-ona
La (+)-3-(2-bencenosulfoniletil)-4-(4-fenilbutil)oxetan-2-ona se prepara a partir de ácido (+)-2-(2-bencenosulfoniletil)-3-hidroxi-7-fenilheptanoico (0,87 g, 2,22 mmol) usando el procedimiento descrito anteriormente. El producto final (0,31 g, 37%) se obtiene en forma de un aceite viscoso de color naranja que es idéntico a su enantiómero según muestra el análisis de TLC, MS y ^{1}H RMN. [\alpha]^{23}_{D} +8,9º (c 2,2, CHCl_{3}).
Etapa L
Ácido (-)-2-(2-bencenosulfonil-etil)-3-(3,4-dimetoxi-fenilsulfanil)-7-fenil-heptanoico
A una suspensión agitada vigorosamente de carbonato de cesio (0,88 g, 2,69 mmol) en DMF anhidra (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno se le añade gota a gota 3,4-dimetoxitiofenol (0,45 g, 2,69 mmol). La mezcla heterogénea blanca se agita durante 15 minutos y después se añade una solución que contiene (-)-3-(2-bencenosulfoniletil)-4-(4-fenilbutil)-oxetan-2-ona (0,50 g, 1,34 mmol) en DMF anhidra (4 ml). La mezcla heterogénea amarilla pálida se agita a temperatura ambiente durante 2,5 horas y después se reparte entre agua (50 ml) y éter dietílico (50 ml). Se añade HCl acuoso (1 N, 5 ml) y las capas se separan. La fase acuosa se extrae con éter dietílico (2 x 20 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavan con agua (10 x 10 ml) y salmuera (20 ml), se secan sobre MgSO_{4} anhidro, se filtran y se concentran para producir un aceite amarillo pálido. El producto bruto se cromatografía sobre gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2} \rightarrow CH_{2}Cl_{2}:MeOH, 19:1) para producir un aceite incoloro que se disuelve en éter dietílico (100 ml) y se lava con agua (10 x 30 ml) para retirar la DMF residual. La fase orgánica se lava con salmuera (30 ml), se seca sobre MgSO_{4} anhidro, se filtra y se concentra para producir el ácido (-)-2-(2-bencenosulfonil-etil)-3-(3,4-dimetoxi-fenilsulfanil)-7-fenil-heptanoico (0,57 g, 78%) en forma de una espuma blanca. Análisis de TLC [hexano/EtOAc, 2:1, R_{f} (lactona) = 0,65, R_{f} (ácido) = 0,05]. [\alpha]^{23}_{D} -35,3º (c, 1,0, CHCl_{3}); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,31-1,70 (m, 6H), 2,00 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,56 (m, 3H),2 ,95 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,77 (d, J = 8,2, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,15 (m, 3H), 7,25 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,65 (m, 1 H), 7,90 (m, 2H) ppm. espectro de masas (FAB) m/z 542 (M)^{+}.
Etapa M
Ácido (+)-2-(2-bencenosulfonil)-3-(3,4-dimetoxifenilsulfanil)-7-fenilheptanoico
El ácido (+)-2-(2-bencenosulfonil)-3-(3,4-dimetoxifenilsulfanil)-7-fenilheptanoico se prepara a partir de (+)-3-(2-bencenosulfoniletil)-4-(4-fenilbutil)-oxetan-2-ona (0,34 g, 0,91 mmol) usando el procedimiento descrito anteriormente. El producto final (0,42 g,85%) se obtiene en forma de una espuma blanca que es idéntica a su enantiómero según muestra el análisis de TLC, MS y ^{1}H RMN. [\alpha]^{23}_{D} +24,8º (c 2,9, CHCl_{3}).
Etapa N
(-)-N-Hidroxi-2-(2-bencenosulfoniletil)-3-(3,4-dimetoxifenilsulfanil)-7-fenilheptanamida
A una solución que contiene ácido (-)-2-(2-bencenosulfoniletil)-3-(3,4-dimetoxifenilsulfanil)-7-fenilheptanoico (285 mg, 0,53 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno se le añade DMF anhidra (41 \mul, 0,53 mmol) seguido de cloruro de oxalilo (2 M en CH_{2}Cl_{2}, 0,66 ml, 1,31 mmol). La solución amarilla se agita durante 30 minutos y después se le añade gota a gota O- (0,32 ml, 2,65 mmol). El precipitado blanco resultante se agita durante 10 minutos y después se reparte entre HCl 1 N (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). La capa acuosa se extrae con acetato de etilo (2 x 20 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavan con agua (30 ml) y salmuera (30 ml), se secan sobre MgSO_{4} anhidro, se filtran y se concentran para producir un aceite amarillo pálido. El producto bruto se combina con el producto de una reacción realizada a una escala idéntica y se cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2} \rightarrow CH_{2}Cl_{2}:MeOH, 19:1) para producir la (-)-N-hidroxi-2-(2-bencenosulfoniletil)-3-(3,4-dimetoxifenilsulfanil)-7-fenilheptanamida (560 mg, 95%) en forma de una espuma de color crema. Análisis de TLC [éter de petróleo/EtOAc, 1:2, R_{f} (ácido carboxílico) = 0,45, R_{f} (hidroxamato) = 0,40]. [\alpha]^{23}_{D} -28º (c 1,1, CHCl_{3}); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,40-1,80 (m, 6H), 2,10 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,68 (m, 1H), 3,05 (s ancho, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,12 (m, 3H), 7,28 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,64 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 8,85 (s ancho, 1H) ppm. Espectro de masas (FAB) m/z 557 (M)^{+}.
Etapa O
(+)-N-Hidroxi-2-(2-bencenosulfoniletil)-3-(3,4-dimetoxifenilsulfanil)-7-fenilheptanamida
La (+)-N-hidroxi-2-(2-bencenosulfoniletil)-3-(3,4-dimetoxifenilsulfanil)-7-fenilheptanamida se prepara a partir del ácido (+)-2-(2-bencenosulfoniletil)-3-(3,4-dimetoxifenilsulfanil)-7-fenilheptanoico (0,5 g, 0,92 mmol) usando el procedimiento descrito anteriormente. El producto final (0,25 g, 48%) se obtiene en forma de una espuma blanca que es idéntica a su enantiómero según muestra el análisis de TLC, MS y ^{1}H RMN. [\alpha]^{23}_{D} +27,1º (c 1,7, CHCl_{3}).
Etapa P
(-)-(2S,3R)-N-Hidroxi-2-(2-bencenosulfoniletil)-3-(3,4-dimetoxifenilsulfonil)-7-fenilheptanamida
A una solución que contiene (-)-N-hidroxi-2-(2-bencenosulfoniletil)-3-(3,4-dimetoxifenilsulfanil)-7-fenilheptanamida (560 mg, 1,01 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) a 0ºC se le añade en una porción m-CPBA (75%, 0,23 g, 1,01 mmol). La mezcla se agita a 0ºC durante 15 minutos y después se le añade m-CPBA (75%, 0,23 g, 1,01 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 45 minutos, después se diluye con CH_{2}Cl_{2} (100 ml), se lava con NaS_{2}O_{3} al 5% (50 ml), NaHCO_{3} al 5% (50 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se seca sobre MgSO_{4} anhidro, se filtra y se concentra para producir un aceite incoloro. El producto bruto se cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2} \rightarrow MeOH al 1%/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar una espuma higroscópica blanca que se cromatografía de nuevo (CH_{2}Cl_{2} \rightarrow MeOH al 2%/CH_{2}Cl_{2} \rightarrow MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) para producir lar (-)-(2S,3R)-N-hidroxi-2-(2-bencenosulfoniletil)-3-(3,4-dimetoxifenilsulfonil)-7-fenilheptanamida (212 mg, 36%) en forma de una espuma blanca. Análisis de TLC [éter de petróleo/EtOAc, 1:2, R_{f} (sulfuro) = 0,45, R_{f} (sulfona) = 0,40]. p.f. 78-81ºC. [\alpha]^{23}_{D} -18,4º (c 3,7, CHCl_{3}). ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 1,06 (m, 2H), 1,22 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 3,34 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 7,01 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,10 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7 ,26 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,85 (m, 1H), 7,90 (m, 2H), 8,88 (s, 1H), 10,68 (s, 1H) ppm. Espectro de masas (ISp) m/z 590 (M+H)^{+}. Análisis (C_{29}H_{35}NO_{8}S_{2}). Calc. para 0,975 mol de H_{2}O: C, 57,41; H, 6,14; N, 2,31. Encontrado C, 57,40; H, 5,90; N, 2,16.
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Etapa Q
(+)-(2S,3R)-N-Hidroxi-2-(2-bencenosulfoniletil)-3-(3,4-dimetoxifenilsulfonil)-7-fenilheptanamida
La (+)-(2S,3R)-N-hidroxi-2-(2-bencenosulfoniletil)-3-(3,4-dimetoxifenilsulfonil)-7-fenilheptanamida se prepara a partir de (+)-N-hidroxi-2-(2-bencenosulfoniletil)-3-(3,4-dimetoxifenilsulfanil)-7-fenilheptanamida (0,10 g, 0,17
mmol) usando el procedimiento descrito anteriormente. El producto final (85 mg, 80%) se obtiene en forma de un vidrio blanco que es idéntico a su enantiómero según muestra el análisis de TLC y ^{1}H RMN. P.f. 76-80ºC. [\alpha]^{23}_{D} +16,2º (c 1,7, CHCl_{3}). Espectro de masas (FAB) m/z 590 (M+H)^{+}. Análisis (C_{28}H_{35}NO_{8}S_{2}) Calc. para 0,5 mol de H_{2}O: C, 58,18; H, 6,06; N, 2,34. Encontrado C, 58,19; H, 6,00; N, 2,26.
Ejemplo 30 N-hidroxi-3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-4-fenilbutiramida
El compuesto del título se prepara de acuerdo con las siguientes etapas:
Etapa A
Ácido 3-(3,4-dimetoxifenilsulfanil)-4-fenilbutanoico
Una mezcla de ácido 4-fenilbut-2-enoico (2 g, 12,33 mmol) preparada como en el Ejemplo 6, Etapa B, 3,4-dimetoxibencenotiol (2,1 ml, 14,79 mmol, 1,2 equiv.) y piperidina (0,4 ml, 3,7 mmol, 0,3 equiv.) se calienta a 110ºC en una bomba durante 18 horas. La reacción se reparte entre éter etílico y HCl 1 N. La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4} anhidro y se concentra al vacío. El producto se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para producir el ácido 3-(3,4-dimetoxifenilsulfanil)-4-fenilbutanoico en forma de un aceite amarillo. (4,1 g, 100%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS) 2,54 (d, 0,5 x 2H), 2,56 (d, 0,5 x 2H), 2,83 (d, 0,5 x 2H), 2,98 (d, 0,5 x 2H), 3,56 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,8 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,05 (d, 0,5 x 1H), 7,09 (d, 0,5 x 1H), 7,15-7,32 (m, 5H).
Etapa B
N-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenilsulfanil)-4-fenilbutiramida
A una solución de 2 g (6,02 mmol) del ácido 3-(3,4-dimetoxifenilsulfanil)-4-fenilbutanoico en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} a 25ºC en una atmósfera de argón se le añaden 0,2 ml de DMF seguido de 6,02 ml (12,03 mmol, 2 equiv.) de una solución 2 M de cloruro de oxalilo en CH_{2}Cl_{2}. Después de agitar a 25ºC durante 3 horas, la mezcla se enfría a 0ºC y se le añaden 3,7 ml (30,08 mmol, 5 equiv.) de O-(trimetilsilil)hidroxilamina. Después, esta mezcla se agita a 25ºC durante 18 horas. La reacción se reparte entre CH_{2}Cl_{2} y HCl 1 N. La capa orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentra al vacío. El producto se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para producir N-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenilsulfanil)-4-fenilbutiramida en forma de un sólido cristalino amarillo. (1,7 g, 81%): ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (TMS) 2,2 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 3,6 (m, 1H), 3,75 (s, 6H), 6,89-7 (m, 3H), 7,17-7,35 (m, 5H), 8,85 (s, 1H), 10,5 (s, 1H).
Etapa C
N-Hidroxi-3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-4-fenilbutiramida
A una solución de 1,7 g (4,9 mmol) de N-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenilsulfanil)-4-fenilbutiramida en 50 ml de metanol a 0ºC se le añade gota a gota una solución de 6 g (9,79 mmol, 2 equiv.) de oxone disuelto en 50 ml de agua. Después de agitar durante 18 horas a 25ºC, la reacción se concentra al vacío y después se reparte entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y después se concentra al vacío. El producto se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice y se cristaliza en Et_{2}O/hexanos para producir N-hidroxi-3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-4-fenilbutiramida en forma de un sólido cristalino blanco. (0,898 g, 48%): p.f. 77-79ºC. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (TMS) 2,12 (d, 0,5 x 1H), 2,18 (d, 0,5 x 1H), 2,5 (d, 0,5 x 1H), 2,55 (d, 0,5 x 1H), 2,68 (d, 0,5 x 1H), 2,72 (d, 0,5 x 1H), 3,05 (d, 0,5 x 1H), 3,09 (d, 0,5 x 1H), 3,82 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,95 (m, 1H), 7,08-7,28 (m, 7H), 7,42 (d, 0,5 x 1H), 7,45 (d, 0,5 x 1 H), 8,78 (s, 1H), 10,5 (s, 1H).
Ejemplo 31 N-hidroxi-3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-3-fenilpropionamida
Etapa A
Ácido 3-(3,4-dimetoxifenilsulfanil)-4-fenilpropanoico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Ejemplo 6, Etapa C, con la excepción de que se usa ácido cinámico en lugar de ácido 4-fenilbut-2-enoico y se usa 3,4-dimetoxibencenotiol en lugar de 4-metoxibencenotiol para producir un sólido cristalino blanco. (4,025 g, 94%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS) 2,95 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,48 (t, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,18-7,28 (m, 3H).
Etapa B
N-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenilsulfanil)-3-fenilpropionamida
El compuesto del título se prepara como en el Ejemplo 6, Etapa D, para producir un sólido cristalino naranja pálido. (1,36 g, 65%): ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (TMS) 2,58 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 4,6 (t, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,85 (s, 2H), 7,15-7,32 (m, 5H), 8,78 (s, 1H), 10,45 (s, 1H).
Etapa C
N-hidroxi-3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-4-fenilpropionamida
El compuesto del título se prepara como en el Ejemplo 6, Etapa E para producir un sólido cristalino naranja pálido. Se tritura con Et_{2}O y se filtra para producir un polvo blanco. (0,43 g, 30%): p.f. 183-184ºC. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (TMS) 2,3-2,4 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 4,72-4,82 (m, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,12-7,22 (m, 3H), 7,22-7,35 (m, 3H), 8,78 (s, 1H), 10,45 (s, 1H).
Ejemplo 32 Hidroxamida del ácido 3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-5-fenilpentanoico
Etapa A
Éster t-butílico del ácido 5-fenilpent-2-enoico
El compuesto del título se prepara como en el Ejemplo 6, Etapa A, con la excepción de que se usa 3-fenilpropanal en lugar de fenilacetaldehído para producir un aceite amarillo. (7,03 g, 81%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS) 1,45 (s, 9H), 2,45 (m, 2H), 2,75 (t, 2H), 5,75 (d, 0,5 x 1H), 5,8 (d, 0,5 x 1H), 6,85 (t, 0,5 x 1H), 6,9 (t, 0,5 x 1H), 7,1-7,3 (m, 5H).
Etapa B
Ácido 5-fenilpent-2-enoico
El compuesto del título se prepara como en el Ejemplo 6, Etapa B para producir un sólido cristalino blanco. (5,27 g, 99%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS) 2,58 (m, 2H), 2,8 (t, 2H), 5,82 (d, 0,5 x 1H), 5,88 (d, 0,5 x 1H), 7,05-7,35 (m, 6H).
Etapa C
Ácido 3-(3,4-Dimetoxifenilsulfanil)-5-fenilpentanoico
El compuesto del título se prepara como en el Ejemplo 31, Etapa A, para producir un sólido cristalino blanco. (3,75 g, 95%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS) 1,89 (m, 2H), 2,58 (d, 0,5 x 2H), 2,62 (d, 0,5 x 2H), 2,82 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 6,8 (d, 1H), 7 (d, 1H), 7,05 (d, 0,5 x 1H), 7,1 (d, 0,5 x 1H), 7,15-7,32 (m, 5H).
Etapa D
Hidroxamida del ácido 3-(3,4-dimetoxifenilsulfanil)-5-fenilpentanoico
El compuesto del título se prepara como en el Ejemplo 31, Etapa B, para producir un aceite pardo. (1,77 g, 85%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS) 1,85 (m, 2H), 2,32 (d, 2H), 2,7-2,95 (m, 2H), 3,32 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,75 (d, 1H), 6,92 (s, 1H), 7 (d, 1H), 7,1-7,3 (m, 5H), 8,7 (s a, 1H).
Etapa E
Hidroxamida del ácido 3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-5-fenilpentanoico
El compuesto del título se prepara como en el Ejemplo 31, Etapa C, y el producto se tritura con Et_{2}O al 50% en hexanos y se filtra para producir un polvo blanco. (1,5 g, 78%): p.f. 161-162ºC. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (TMS) 1,7 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 2,25 (d, 0,5 x 1H), 2,3 (d, 0,5 x 1H), 2,45-2,75 (m, 3H), 3,6 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 7,08 (d, 2H), 7,15-7,3 (m, 5H), 7,42 (d, 1H), 8,95 (s, 1H), 10,62 (s, 1H).
Ejemplo 33 Hidroxamida del ácido 3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-6-fenilhexanoico
Etapa A
4-Fenilbutiraldehído
A una solución de 20 ml (39,94 mmol, 1,2 equiv.) de cloruro de oxalilo en 100 ml de CH_{2}Cl_{2} a -78ºC en una atmósfera de argón se le añaden gota a gota 5,7 ml (79,88 mmol, 2,4 equiv.) de DMSO. Después de agitar durante 1 hora a -78ºC, se añaden 5 g (33,28 mmol) de 4-fenilbutanol disuelto en 20 ml de CH_{2}Cl_{2}. Después de agitar durante 2 horas a -78ºC, se añaden gota a gota 23,2 ml (166,42 mmol, 5 equiv.) de trietilamina. Después, esto se agita a -78ºC durante 0,5 horas, a 0ºC durante 1 hora y a 25ºC durante 1 hora. La reacción se reparte entre CH_{2}Cl_{2} y HCl 1 N. La capa orgánica se lava bien con agua, se seca sobre MgSO_{4} anhidro y se concentra al vacío para producir 4-fenilbutiraldehído en forma de un aceite amarillo. (5 g, 100%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS) 1,88-2,02 (m, 2H), 2, 45 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,64 (t, 2H), 7,1-7,35 (m, 5H), 9,72 (s, 1H).
Etapa B
Éster t-butílico del ácido 6-fenilhex-2-enoico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Ejemplo 6, Etapa A, con la excepción de que se usa 4-fenilbutiraldehído en lugar de fenilacetaldehído para producir un aceite incoloro. (2,34 g, 70%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS) 1,45 (s, 9H), 1,78 (m, 2H), 2,18 (m, 2H),2 ,64 (t, 2H), 5,75 (d, 1H), 6,85 (t, 0,5 x 1H), 6,9 (t, 0,5 x 1H), 7,1-7,3 (m, 5H).
Etapa C
Ácido 6-fenilhex-2-enoico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Ejemplo 6, Etapa B, para producir un aceite pardo. (1,8 g, 100%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS) 1,8 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 5,82 (d, 1H), 7,05-7,3 (m, 6H), 11,72 (s, 1H).
Etapa D
Ácido 3-(3,4-dimetoxifenilsulfanil)-6-fenilhexanoico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Ejemplo 6, Etapa C, para producir un aceite amarillo. (2,93 g, 78%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS) 1,62 (m, 2H), 1,75-2 (m, 2H), 2,5-2,7 (m, 4H), 3,32 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 6,75 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 7 (d, 1H), 7,15-7,3 (m, 5H).
Etapa E
Hidroxamida del ácido 3-(3,4-dimetoxifenilsulfanil)-6-fenilhexanoico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Ejemplo 6, Etapa D para producir un aceite amarillo. (0,41 g, 98%): ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (TMS) 1,32-1,6 (m, 2H), 1,6-1,88 (m, 2H), 2,1-2,22 (m, 2H), 2,74 (s, 1H), 2,79 (s, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,78 (s, 6H), 6,9 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,12-7,22 (m, 3H), 7,22-7,3 (m, 2H), 8,8 (s, 1H), 10,43 (s, 1H).
Etapa F
Hidroxamida del ácido 3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-6-fenilhexanoico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Ejemplo 6, Etapa E, para producir un sólido cristalino blanco. (0,285 g, 64%): p.f. 161-162ºC. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta (TMS) 1,35-1,85 (m, 4H),2,1-2,22 (m, 1H), 2,4-2,6 (m, 4H), 3,58 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 7,04-7,32 (m, 7H), 7,39 (d, 1H), 8,91 (s, 1H), 10,55 (s, 1H).
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Ejemplo 34 Hidroxamida del ácido 3-(R*)-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-2-(S*)-isopropil-7-fenilheptanoico
Etapa A
5-Fenilpentanal
A una solución de 15,9 ml (182,65 mmol, 1,2 equiv.) de cloruro de oxalilo en 300 ml de CH_{2}Cl_{2} a -78ºC en una atmósfera de argón se le añaden gota a gota 25,9 ml (365,3 mmol, 2,4 equiv.) de DMSO en 40 ml de CH_{2}Cl_{2}. Después de agitar durante 1 hora a -78ºC, se añaden gota a gota 25 g (152,21 mmol) de 5-fenil-1-pentanol disuelto en 40 ml de CH_{2}Cl_{2}. Después de agitar durante 2 horas a -78ºC, se añaden gota a gota 106 ml (761,03 mmol, 5 equiv.) de trietilamina. Después, esto se agita a -78ºC durante 1 hora y después a 25ºC durante una noche. La reacción se reparte entre CH_{2}Cl_{2} y HCl 1 N. La capa orgánica se lava bien con agua, se seca sobre MgSO_{4} anhidro y se concentra al vacío para producir 23,52 g (95%) de 5-fenilpentanal en forma de un aceite amarillo.
Etapa B
3-Hidroxi-3-isopropil-7-fenilheptanoato de metilo
A una solución de 2,4 ml (18,49 mmol, 1,5 equiv.) de isopropilamina en 50 ml de THF seco a -78ºC en una atmósfera de argón se le añaden 9,3 ml (14,8 mmol, 1,2 equiv.) de una solución 1,6 M de BuLi en hexanos. Esto se agita a -78ºC durante 1 hora, momento en el que se añaden gota a gota 1,8 ml (13,56 mmol, 1,1 equiv.) de isovalerato de metilo. Esta mezcla se agita a -78ºC durante 1,5 horas, momento en el que se añaden gota a gota 2 g (12,33 mmol) de 5-fenilpentanal en 10 ml de THF seco. Esto se agita a -78ºC durante 1 hora y después se deja calentar lentamente a 0ºC durante 3 horas. La reacción se interrumpe con una solución saturada de NH_{4}Cl y después se reparte entre éter y una solución saturada de NH_{4}Cl. Los extractos orgánicos se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran al vacío. El producto se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para producir el 3-hidroxi-3-isopropil-7-fenilheptanoato de metilo en forma de un aceite amarillo. (0,88 g, 26%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS) 0,95 (t, 6H), 1,45 (m, 3H), 1,6 (m, 3H), 2,08 (s a, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,35 (t, 1H), 2,6 (t, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,85 (m a, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,25 (m, 2H).
Etapa C
3-Isopropil-4-(4-fenilbutil)oxetan-2-ona
A una solución de 0,88 g (3,17 mmol) del 3-hidroxi-3-isopropil-7-fenilheptanoato de metilo en 30 ml de 1:1:1 de THF:MeOH:H_{2}O se le añaden 1,08 g (25,36 mmol, 8 equiv.) de LiOH monohidrato y esto se agita a 25ºC durante 1 mes. Después, esta mezcla se acidifica a pH = 6 con HCl 1 N y después se reparte entre acetato de etilo y agua. Los extractos orgánicos se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran al vacío para producir el ácido metil-3-hidroxi-3-isopropil-7-fenilheptanoico en forma de un sólido cristalino amarillo pálido. (0,59 g, 70%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS) 0,98 (d, 6H), 1,35 (m, 1H), 1,55 (m, 5H), 2,1 (m, 1H), 2,35 (t, 1H), 2,6 (t, 2H), 3,88 (m, 1H), 6,08 (s a, 2H), 7,15 (m, 3H), 7,25 (m, 2H).
Etapa D
3-Isopropil-4-(4-fenilbutil)oxetan-2-ona
A una solución de 0,53 g (2 mmol) del ácido metil-3-hidroxi-3-isopropil-7-fenilheptanoico en 20 ml de piridina en una atmósfera de argón se le añaden 0,51 ml (4 mmol, 2 equiv.) de cloruro de bencenosulfonilo. La mezcla se agita a 25ºC durante 18 horas y después se concentra al vacío. El producto se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para producir 3-isopropil-4-(4-fenilbutil)oxetan-2-ona en forma de un aceite amarillo. (0,38 g, 77%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS) 0,9 (d, 3H), 1,15 (d, 3H), 1,45 (m, 1H), 1,7 (m, 5H), 2,15 (m, 1H), 2,62 (t, 2H), 3,24 (d, 0,5 x 1H), 3,28 (d, 0,5 x 1H), 4,5 (m, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,25 (m, 2H).
Etapa E
Ácido 3-(3,4-dimetoxibencenosulfanil)-2-isopropil-7-fenilheptanoico
A una solución de 0,35 ml (2,47 mmol, 1,6 equiv.) de 3,4-dimetoxi-bencenotiol en 2 ml de 2-propanol a 0ºC se le añaden 1,85 ml (1,85 mmol, 1,2 equiv.) de una solución 1 N de NaOH. La mezcla se agita durante 15 minutos a 0ºC y durante 30 minutos a 25ºC y después se enfría a 0ºC. A esto se le añade gota a gota una solución de 0,38 g (1,54 mmol) de 3-isopropil-4-(4-fenilbutil)oxetan-2-ona en 5 ml de 2-propanol. Esto se agita a 0ºC durante 1 hora y después a 25ºC durante 3 horas. Esto se acidifica a pH = 2 usando HCl 1 N y se concentra varias veces al vacío en metanol. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice produce el ácido 3-(3,4-dimetoxibencenosulfanil)-2-isopropil-7-fenilheptanoico en forma de un aceite amarillo. (0,53 g, 82%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS) 1,0 (t, 6H), 1,45 (m, 1H), 1,6 (m, 5H), 2,13 (m, 1H), 2,49 (d, 0,5 x 1H), 2,52 (d, 0,5 x 1H), 2,59 (t a, 2H), 3,1 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,78 (d, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,15 (m, 3H), 7,25 (m, 2H).
Etapa F
Hidroxamida del ácido 3-(3,4-dimetoxibencenosulfanil)-2-isopropil-7-fenilheptanoico
A una solución de 0,53 g (1,27 mol) del ácido 3-(3,4-dimetoxibencenosulfanil)-2-isopropil-7-fenilheptanoico en 30 ml de CH_{2}Cl_{2} a 25ºC en una atmósfera de argón se le añaden 3 gotas de DMF seguido de 1,3 ml (2,54 mmol, 2 equiv.) de cloruro de oxalilo 2 M en una solución de CH_{2}Cl_{2}. Esto se agita a 25ºC durante 1,5 horas y después se añaden gota a gota 0,78 ml (6,36 mmol, 5 equiv.) de O-trimetilsililhidroxilamina. Esto se agita a 25ºC durante 2 horas y después se reparte entre CH_{2}Cl_{2} y HCl 1 N. Los extractos orgánicos se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran al vacío. El residuo se tritura con éter y el sólido se filtra para producir hidroxamida del ácido 3-(3,4-dimetoxibencenosulfanil)-2-isopropil-7-fenilheptanoico en forma de un polvo blanco. (0,37 g, 67%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS) 0,9 (d, 3H), 0,98 (d, 3H), 1,6 (m, 6H), 2,1 (m, 2H), 2,49 (t, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,78 (d, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,26 (m, 2H), 8,35 (m, 1H).
Etapa G
Hidroxamida del ácido 3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-2-isopropil-7-fenilheptanoico
A una solución de 0,37 g (0,86 mmol) del ácido tio-hidroxámico (7) en 20 ml de MeOH a 0ºC se le añade gota a gota una solución de 2,6 g (4,29 mmol, 5 equiv.) de oxone disuelto en 15 ml de agua. Esto se agita a 0ºC durante 0,5 horas y después a 25ºC durante 18 horas. La mezcla se reparte entre acetato de etilo y agua. Los extractos orgánicos se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice seguido de la trituración del aceite resultante con éter y hexanos producen la hidroxamida del ácido 3-(R*)-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-2-(S*)-isopropil-7-fenilheptanoico en forma de un polvo blanco. (0,225 g, 57%): p.f. 173-174ºC. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (TMS) 0,8 (d, 3H), 0,9 (d, 3H), 1,2 (m, 1H), 1,4 (m, 3H), 1,7 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 2,45 (m, 3H), 3,52 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 7,1 (m, 4H), 7,25 (m, 3H), 7,38 (d, 1H), 8,67 (s, 1H), 10,5 (s, 1H).
Ejemplo 35 Hidroxamida del ácido (2R,3R)-3-(3,4-dimetoxifenilsulfanil)-2-metil-7-fenilheptanoico
Etapa A
(1S,2R)-cis-1-(Tolueno-4-sulfonilamino)indan-2-il-(2S,3S)-3-hidroxi-2-metil-7-fenilheptanoato
A una solución de (-)-(1S,2R)-cis-1-toluenosulfonamida-2-propioniloxiindano (6,4 g, 18 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (80 ml), enfriada en un baño de hielo, se le añade gota a gota tetracloruro de titanio 1 M (21 ml, 21 mmol) durante 10 minutos. Se deja que esta mezcla vuelva a la temperatura ambiente y se agita durante 15 minutos más. Después, se añade etil diisopropilamina (12 ml, 68 mmol) durante 2 minutos y esta mezcla se agita durante 1 hora. En otro matraz, se disuelve 5-fenil-pentanal (5,8 g, 36 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (90 ml) y se le añade tetracloruro de titanio 1 M (42 ml, 42 mmol) durante 6 minutos. Después, la solución se enfría a -78ºC. A esto se le añade gota a gota el enolato del éster durante 35 minutos. Esta mezcla se agita durante 1 hora a -78ºC y después se inactiva con una solución de cloruro amónico (25 ml). Se añade más agua (100 ml) para romper la emulsión que se ha formado. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con CH_{2}Cl_{2} (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (3 x 200 ml) hasta que se obtiene un pH de 6-7 y se secan sobre MgSO_{4}. El disolvente se retira al vacío dando 12 mg de residuo. Se aíslan dos productos por purificación con una HPLC Prep 500 (sílice, éter al 38% en éter de petróleo). Se determina que el material de elución más lenta (2 g, 21%) es el diastereoisómero syn, que dio el compuesto 8 después de la saponificación. Se determina que el producto de elución más rápida es el isómero deseado anti, (1S,2R)-cis-1-(tolueno-4-sulfonilamino)indan-2-il-(2S,3S)-3-hidroxi-2-metil-7-fenilheptanoato (2,25 g, 24%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,81 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,33-7,14 (m, 11H), 5,96 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,37 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,89 (dd, J = 9,7, 5,1 Hz, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,1 (dd, J = 17,2, 5,0 Hz, 1H), 2,88 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 2,58 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,46-2,42 (m, 1H), 1,54-1,25 (m, 6H), 1,08 (d, J = 7,3 Hz, 3H); MS (nebulización iónica) m/e 522 (M+H)^{+}.
Etapa B
Ácido (-)-(2S,3S)-3-hidroxi-2-metil-7-fenilheptanoico
El (1S,2R)-cis-1-(tolueno-4-sulfonilamino)indan-2-il-(2S,3S)-3-hidroxi-2-metil-7-fenilheptanoato (2,2 g, 4,3
mmol) se disuelve en THF (20 ml) y a esto se le añade una solución de hidróxido de litio monohidrato (0,45 g, 11 mmol) en agua (10 ml). Esta mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, después se diluye con agua (20 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 x 30 ml). La capa acuosa se acidifica con HCl 2 N a pH 3 y se extrae de nuevo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La capa orgánica se lava con salmuera (15 ml) y se seca sobre MgSO_{4}. El disolvente se retira al vacío para dar el ácido (-)-(2S,3S)-3-hidroxi-2-metil-7-fenilheptanoico (0,81 g, 80%): [\alpha]_{D}^{23} -24º (c = 1,0, CHCl_{3}); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,30-7,25 (m, 2H), 7,20-7,16 (m, 3H), 3,69 (s a, 1H), 2,63 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 1,69-1,38 (m, 6H), 1,24 (d, J = 7,3 Hz, 3H); MS (FAB) m/e 237 (M+H)^{+}.
Etapa C
(3S,4S)-3-Metil-4-(4-fenilbutil)oxetan-2-ona
Una solución del ácido (-)-(2S,3S)-3-hidroxi-2-metil-7-fenilheptanoico (0,79 g, 3,3 mmol) en piridina (30 ml) se enfría a 0ºC y se añade cloruro de bencenosulfonilo (0,85 ml, 6,7 mmol) durante 1 minuto. La reacción se agita en hielo durante 5 minutos, a temperatura ambiente durante 2 horas y después a 0ºC durante 16 horas. La reacción se vierte en hielo (40 ml) y se extrae con éter (100 ml). La fase orgánica se lava con NaHCO_{3} (30 ml), HCl 1 N (2 x 10 ml) y agua (2 x 30 ml). La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4} y se concentra al vacío. El producto bruto se purifica por cromatografía en columna (sílice, éter al 25% en éter de petróleo) para dar (3S,4S)-3-metil-4-(4-fenilbutil)oxetan-2-ona (0,28 g, 39%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,31-7,21 (m, 2H), 7,19-7,15 (m, 3H), 4,19-4,13 (m, 1H), 3,25-3,16 (m, 1H), 2,64 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,95-1,64 (m, 4H), 1,55-1,40 (m, 2H), 1,36 (d, J =7,8 Hz, 3H); MS (EI) m/e 218 (M^{+}).
Etapa D
Ácido (2R,3R)-3-(3,4-dimetoxifenilsulfanil)-2-metil-7-fenilheptanoico
Una solución de 3,4-dimetoxibencenotiol (0,33 g, 1,9 mmol) en isopropanol (3 ml) se enfría en un baño de hielo y se añade hidróxido sódico 1 M (1,4 ml, 1,4 mmol) durante 2 minutos. Se disuelve (3S,4S)-3-metil-4-(4-fenilbutil)oxetan-2-ona (0,28 g, 1,3 mmol) en isopropanol (3 ml) y se enfría a 0ºC. Después, el tiolato se añade a la solución de oxetanona durante 3 minutos. Esta mezcla se agita con refrigeración en hielo durante 5 minutos y después se deja que vuelva a la temperatura ambiente y se agita durante 3 horas. Después, la reacción se acidifica a pH 5 con HCl/éter. Se añade metanol y la mezcla de reacción se destila azeotrópicamente varias veces hasta que se obtiene un residuo semi-sólido. El producto bruto se purifica por cromatografía en columna (sílice, MeOH al 1% en CH_{2}Cl_{2}) para dar el ácido (2R,3R)-3-(3,4-dimetoxifenilsulfanil)-2-metil-7-fenilheptanoico (0,35 g, 69%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,28-7,23 (m, 2H), 7,19-7,11 (m, 3H), 7,04-6,97 (m, 2H), 6,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,27-3,25 (m, 1H), 2,72-2,68 (m, 1H), 2,56 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,63-1,47 (m, 6H), 1,26 (d, J = 7,1 Hz, 3H); MS (EI) m/e 389 (M+H)^{+}.
Etapa E
Hidroxamida del ácido (+)-(2R,3R)-3-(3,4-dimetoxifenilsulfanil)-2-metil-7-fenilheptanoico
Se disuelve ácido (2R,3R)-3-(3,4-dimetoxifenilsulfanil)-2-metil-7-fenilheptanoico (0,33 g, 0,85 mmol) se disuelve en CH_{2}Cl_{2} (4 ml), se enfría a 0ºC y a esto se le añade cloruro de oxalilo 2 M en CH_{2}Cl_{2} (1,3 ml, 2,6 mmol) durante 3 minutos. Después de 10 minutos, el baño de hielo se retira y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentra al vacío y se destila azeotrópicamente dos veces con cloroformo. El residuo se disuelve en CH_{2}Cl_{2} (4 ml), se enfría en hielo y se añade O-trimetilsililhidroxilamina (0,32 ml, 2,6 mmol) durante 2 minutos. Después de 10 minutos, la reacción se concentra al vacío. El residuo se disuelve en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se lava con HCl 1 N (20 ml). La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4} y el disolvente se retira al vacío para dar hidroxamida del ácido (+)-(2R,3R)-3-(3,4-dimetoxifenilsulfanil)-2-metil-7-fenilheptanoico (0,27 g, 79%): [a]_{D}^{23} +40º (c = 1,0, CHCl_{3}); ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,25-7,20 (m, 2H), 7,1 3-7,11 (m, 3H), 7,00-6,96 (m, 2H), 6,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,01-2,95 (m, 1H), 2,57-2,55 (m, 1H), 2,23-2,15 (m, 1H), 1,71-1,41 (m, 6H), 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 3H); MS (FAB) m/e 404 (M+H)^{+}.
Etapa F
Hidroxamida del ácido (+)-(2R,3R)-3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-2-metil-7-fenilheptanoico
Se disuelve hidroxamida del ácido (2R,3R)-3-(3,4-dimetoxifenilsulfanil)-2-metil-7-fenilheptanoico (0,17 g, 0,42 mmol) en MeOH (2 ml) y THF (2 ml) y se enfría en hielo. Se disuelve oxone (0,52 g, 0,84 mmol) en agua (4 ml) y se añade gota a gota a la solución de sulfuro durante 25 minutos. Después de 5 minutos, el hielo se retira, se deja que la reacción vuelva a la temperatura ambiente y se agita durante una noche. El disolvente se retira al vacío, se añade CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y la solución se lava con agua (30 ml). La capa acuosa se extrae de nuevo con CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO_{4}. El disolvente se retira al vacío para dar hidroxamida del ácido (+)-(2R,3R)-3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-2-metil-7-fenilheptanoico (0,16 g, 88%): [a]_{D}^{23} -5,5º (c = 1,0, CHCl_{3}); ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,46 (dd, J = 8,3 Hz, 1,9 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,23-7,18 (m, 2H), 7,13-7,10 (m, 2H), 7,03 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,45-3,43 (m, 1H), 2,82-2,77 (m, 1H), 2,43-2,39 (m, 2H), 1,70-1,55 (m, 2H), 1,41-1,28 (m, 3H), 1,36 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,16-1,06 (m, 1H); MS (FAB) m/e 436 (M+H)^{+}.
Siguiendo las Etapas A-F y partiendo del auxiliar quiral de (1R,2S)-indano se obtienen la hidroxamida del ácido (-)-(2S,3S)-3-(3,4-dimetoxibencenosulfanil)-2-metil-7-fenilheptanoico, [a]_{D}^{23} -44º (c = 1,0, CHCl_{3}) y la hidroxamida del ácido (-)-(2S,3S)-3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-2-metil-7-fenilheptanoico, [a]_{D}^{23} -5,0º (c = 1,0, CHCl_{3}).
Ejemplo 36 Hidroxamida del ácido (2R,3S)-3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-2-metil-7-fenilheptanoico
Etapa A
4-(S)-Bencil-3-(3-(R)-hidroxi-2-(S)-metil-7-fenilheptanoil)oxazolidin-2-ona
Se disuelve 4-(S)-bencil-3-propionil-2-oxazolidinona (8,4 g, 36 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (60 ml), se enfría en un baño de hielo y a esto se le añade triflato de dibutilboro 1 M en CH_{2}Cl_{2} (40 ml, 40 mmol) durante 5 minutos. Después, se añade gota a gota trietilamina (6,3 ml, 45 mmol) a una velocidad que mantiene la temperatura de la reacción
< 3ºC. Después, el baño de hielo se reemplaza por hielo seco/acetona y se añade 5-fenilpentanal (7,8 g, 48 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) durante 5 minutos. Esta mezcla se agita durante 20 minutos a -78ºC y después durante 1 hora a 0ºC. La reacción se interrumpe mediante la adición de tampón fosfato a pH 7 (40 ml), seguido de MeOH (120 ml). Después, se añade una mezcla de MeOH (80 ml) y peróxido de hidrógeno al 30% (40 ml) a una velocidad que mantiene la temperatura de reacción <10ºC. La reacción se agita durante 1 hora y después se concentra al vacío (temperatura del baño <30ºC). El residuo se extrae en éter (3 x 200 ml) y las capas de éter combinadas se lavan con NaHCO_{3} (200 ml) y salmuera (200 ml), se secan sobre MgSO_{4} y después se concentran al vacío. El producto bruto se purifica por cromatografía en columna (sílice, éter de petróleo al 10% en CH_{2}Cl_{2} y después una segunda purificación usando éter al 45% en éter de petróleo) para producir la 4-(S)-bencil-3-(3-(R)-hidroxi-2-(S)-metil-7-fenilheptanoil)oxazolidin-2-ona (9,8 g,70%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,37-7,14 (m, 10H), 4,73-4,65 (m, 1H), 4,24-4,15 (m, 2H), 3,96-3,91 (m, 1H), 3,79-3,71 (m, 1H), 3,27-3,21 (dd, J = 13,4, 3,3 Hz, 1H), 2,88 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 2,78 (dd, J = 13,3, 9,5 Hz, 1H), 2,62 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,70-1,34 (m, 6H), 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Etapa B
Ácido (+)-(2S,3R)-3-hidroxi-2-metil-7-fenilheptanoico
Se disuelve 4-(S)-bencil-3-(3-(R)-hidroxi-2-(S)-metil-7-fenilheptanoil)-oxazolidin-2-ona (7,64 g, 19 mmol) en 4:1 de THF-agua (100 ml) y se enfría a 0ºC. A esto se le añade gota a gota peróxido de hidrógeno al 30% (8,2 ml, 80 mmol) durante 5 minutos, seguido de hidróxido de litio monohidrato (1,3 g, 32 mmol) en agua (40 ml) durante 10 minutos, manteniendo la temperatura de la reacción <10ºC. Esta mezcla se agita durante 1 hora. Después, se añade cuidadosamente sulfito sódico (10 g, 80 mmol) en 60 ml de agua para mantener la temperatura <25ºC. El disolvente se retira al vacío y el residuo acuoso se lava con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 ml). Después, la capa acuosa se enfría en un baño de hielo y se acidifica a pH 1 con HCl 6 N y el producto se extrae en acetato de etilo (2 x 100 ml). Esta solución se seca sobre MgSO_{4} y se concentra al vacío, para producir el ácido (+)-(2S,3R)-3-hidroxi-2-metil-7-fenilheptanoico (3,76 g, 84%): p.f. 75-77ºC; [a]_{D}^{23} +20º (c = 1,0, CHCl_{3}); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,30-7,25 (m, 2H), 7,20-7,16 (m, 3H), 3,95-3,93 (m, 1H), 2,65-2,54 (m, 3H), 1,64-1,34 (m, 6H), 1,20 (d, J = 7,2 Hz, 3H); MS (EI) m/e 236 (M^{+}).
Etapa C
(3S,4R)-3-Metil-4-(4-fenilbutil)oxetan-2-ona
Se añade ácido (+)-(2S,3R)-3-hidroxi-2-metil-7-fenilheptanoico a una solución de trifenilfosfina (0,88 g, 3,4 mmol) y disulfuro de 2,2'-dipiridilo (0,7 g, 3,2 mmol) en cloroformo (20 m l) y se agita durante 20 minutos. Se suspende metanosulfonato de mercurio (II) (1,6 g, 4,2 mmol) en acetonitrilo (52 mg), se calienta a 48ºC y se añade la solución activada de éster/cloroformo durante 5 minutos. Esta mezcla se calienta durante 1 minuto después de que se complete la adición y después se enfría. La mezcla se filtra a través de Celite, el filtrado se concentra al vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna (sílice, éter al 25% en éter de petróleo) para producir la (3S,4R)-3-metil-4-(4-fenilbutil)oxetan-2-ona (0,3 g, 66%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,31-7,26 (m, 2H), 7,21-7,15 (m, 3H), 4,19-4,13 (m, 1H), 3,25-3,16 (m, 1H), 2,64 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,95-1,64 (m, 4H), 1,55-1,40 (m, 5H), 1,37 (d, J = 7,5 Hz, 3H).
Etapa D
Ácido (2R,3S)-3-(3,4-dimetoxifenilsulfanil)-2-metil-7-fenilheptanoico
Una solución de 3,4-dimetoxibencenotiol (0,35 g, 2,1 mmol) en isopropanol (2 ml) se enfría en un baño de hielo y se añade lentamente hidróxido sódico 1 M (1,5 ml, 1,5 mmol). Después, esta mezcla se añade a una solución a 0ºC de (3S,4R)-3-metil-4-(4-fenilbutil)oxetan-2-ona (0,30 g, 1,4 mmol) en isopropanol (2 ml) durante 3 minutos. La reacción se agita durante 5 minutos en hielo y después se deja calentar a temperatura ambiente. Después de agitar durante un total de 1,5 horas, la reacción se neutraliza con HCl/éter. Se añade metanol y la mezcla de reacción se destila azeotrópicamente dos veces. El producto bruto se purifica por cromatografía en columna con elución en gradiente (sílice, MeOH al 1-5% en CH_{2}Cl_{2}) para producir el ácido (2R,3S)-3-(3,4-dimetoxifenilsulfanil)-2-metil-7-fenilheptanoico (0,48 g, 90%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,29-7,25 (m, 2H), 7,19-7,14 (m, 3H), 7,03-6,99 (m, 2H), 6,79 (d, J = 8,2, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,35-3,25 (m, 1H), 2,71-2,61 (m, 1H), 2,60 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,75-1,37 (m, 6H), 1,23 (d, J = 7,0 Hz, 3H); MS (nebulización iónica) m/e 399 (M^{+}).
Etapa E
Hidroxamida del ácido (+)-(2R,3S)-3-(3,4-dimetoxifenil-2-metil-7-fenilheptanoico
Se disuelve ácido (2R,3S)-3-(3,4-dimetoxifenilsulfanil)-2-metil-7-fenilheptanoico (0,46 g, 1,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4,5 ml), se enfría a 0ºC y a esto se le añade cloruro de oxalilo 2 M en CH_{2}Cl_{2} (1,9 ml, 3,8 mmol) durante 5 minutos. El baño de hielo se retira y la reacción se deja calentar a temperatura ambiente. Después de 1,5 horas, la reacción se concentra al vacío y se destila azeotrópicamente varias veces con cloroformo. El residuo bruto se disuelve en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) y se añade lentamente O-trimetilsililhidroxilamina (0,4 g, 3,6 mmol). Después de 5 minutos, la reacción se diluye con CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y se lava con HCl 2 N (15 ml). La capa acuosa se extrae de nuevo con CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (50 ml), se secan sobre MgSO_{4} y se concentran al vacío. El residuo bruto se destila azeotrópicamente con éter/éter de petróleo y se tritura con un gran volumen de éter de petróleo para dar la hidroxamida del ácido (+)-(2R,3S)-3-(3,4-dimetoxifenil-2-metil-7-fenilheptanoico (0,45 g, 94%): [a]_{D}^{23} +22º (c = 1,0, CHCl_{3}); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,25-7,21 (m, 2H), 7,15-7,10 (m, 3H), 7,05-6,98 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,17-3,14 (m, 1H), 2,58-2,52 (m, 2H), 2,35-2,30 (m, 1H), 1,75-1,65 (m, 1H), 1,60-1,40 (m, 5H), 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 3H); MS (nebulización iónica) m/e 404 (M+H)^{+}; Anal. (C_{22}H_{29}NO_{4}S) C,
H, N.
Etapa F
Hidroxamida del ácido (+)-(2R,3S)-3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-2-metil-7-fenilheptanoico
Se disuelve hidroxamida del ácido (+)-(2R,3S)-3-(3,4-dimetoxifenilsulfanil)-2-metil-7-fenilheptanoico (0,226 g, 0,561 mmol) en THF (2,5 ml) y MeOH (2,5 ml) y se enfría a 0ºC. Se disuelve oxone (0,69 g, 1,12 mmol) en agua (2,5 ml) y se añade durante 2 minutos. El baño de refrigeración se retira y la reacción se agita durante 2 horas. Después, la reacción se reparte entre CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y agua (15 ml). La capa acuosa se extrae de nuevo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 10 ml) y las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO_{4}. El disolvente se retira al vacío y el residuo se destila azeotrópicamente con éter para producir la hidroxamida del ácido (+)-(2R,3S)-3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-2-metil-7-fenilheptanoico (0,19 g, 78%): [a]_{D}^{23} +0,5º (c = 1,0, CH_{2}Cl_{2}); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,47 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,23-7,14 (m, 2H), 7,12-7,09 (m, 2H), 7,05-7,03 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,56-3,51 (m, 1H), 3,03-2,99 (m, 1H), 2,47-2,43 (m, 2H), 1,84-1,77 (m, 2H), 1,47-1,25 (m, 4H), 1,22 (d, J = 7,1 Hz, 3H); MS (FAB) m/e 436 (M+H)^{+}; Anal. (C_{22}H_{29}NO_{6}S\cdot0,25 H_{2}O) C, H, N.
Siguiendo las Etapas A-F y partiendo del auxiliar quiral de (4R)-benciloxazolidinona, se obtienen hidroxamida del ácido (-)-(2S,3R)-3-(3,4-dimetoxifenilsulfanil)-2-metil-7-fenilheptanoico, [a]_{D}^{23} -22º (c = 1,1, CHCl_{3}) e hidroxamida del ácido (-)-(2S,3R)-3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-2-metil-7-fenilheptanoico, [a]_{D}^{23} -2,9º (c = 1,0, CHCl_{3}).
Ejemplo 37 Hidroxamida del ácido 1-[1-(3,4-dimetoxifenilsulfonil)-5-fenilpentil]-ciclopentanocarboxílico
Etapa A
Ácido 1-(1-hidroxi-5-fenilpentil)ciclopentanocarboxílico
Se disuelve diisopropilamina (17,5 ml, 124 mmol) en THF (80 ml), se enfría a -40ºC y se añade n-butillitio 2,38 M en hexanos (52 ml, 124 mmol) durante 5 minutos. La reacción se deja calentar a 0ºC y se añade ácido ciclopentanocarboxílico (6,7 ml, 62 mmol) en THF (60 ml) durante 5 minutos. La reacción se calienta a 40ºC durante 1 hora. La reacción se enfría a -78ºC y se añade gota a gota 5-fenilpentanal (10 g, 62 mmol) en THF (20 ml) durante 15 minutos. El baño de refrigeración se retira y la reacción se deja en agitación a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se acidifica con HCl 2 N (120 ml) y los extractos orgánicos se retiran al vacío. La mezcla acuosa resultante se extrae con CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y esta capa orgánica se seca sobre MgSO_{4}. La solución se concentra al vacío y el residuo resultante se purifica por cromatografía en columna (sílice, éter al 50% en éter de petróleo) para producir el ácido 1-(1-hidroxi-5-fenilpentil)ciclopentanocarboxílico (13,1 g, 77%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,29-7,24 (m, 2H), 7,19-7,15 (m, 3H), 3,53-3,46 (m, 1H), 2,64-2,58 (m, 2H), 2,20-2,13 (m, 1H), 2,07-1,99 (m, 1H), 1,95-1,73 (m, 1H), 1,67-1,49 (m, 8H), 1,44-1,32 (m, 3H); MS (EI) m/e 276 (M^{+}).
Etapa B
3-(4-Fenilbutil)-2-oxaespiro[3,4]octan-1-ona
Se disuelve ácido 1-(1-hidroxi-5-fenilpentil)ciclopentano carboxílico (11,3 g, 40,9 mmol) se disuelve en piridina (90 ml) y se enfría a 0ºC. Se añade cloruro de bencenosulfonilo (10,4 ml, 81 mmol) durante 1 minuto y la reacción se mantiene a 0ºC durante una noche. La reacción se vierte en hielo (100 ml) y el producto se extrae en éter (2 x 100 ml). La capa de éter se lava con NaHCO_{3} (100 ml), HCl 1 N (100 ml) y agua (2 x 100 ml). La solución se seca sobre MgSO_{4} y el disolvente se retira al vacío (sin calentar). El producto bruto se purifica por cromatografía en columna (sílice, éter al 15% en éter de petróleo) para producir la 3-(4-fenilbutil)-2-oxaespiro[3,4]octan-1-ona (5,6 g, 54%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,30-7,25 (m, 2H), 7,20-7,15 (m, 3H), 4,31-4,26 (m, 1H), 2,63 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,22-2,13 (m, 1H), 1,99-1,26 (m, 13H).
Etapa C
Ácido 1-[1-(3,4-dimetoxifenilsulfanil)-5-fenilpentil]ciclopentanocarboxílico
Se disuelven 3-(4-fenilbutil)-2-oxaespiro[3,4]octan-1-ona (2 g, 7,7 mmol) y 3,4-dimetoxibencenotiol (2 g, 11,7 mmol) en isopropanol (30 ml) y se enfría a 0ºC. Se añade lentamente una solución 1 M de NaOH (9,7 ml, 9,7 mmol) y después de 5 minutos a 0ºC, la reacción se deja en agitación a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retira al vacío y el residuo se disuelve en CH_{2}Cl_{2} (100 ml). Esta solución se lava con HCl 1 N (50 ml) y salmuera (30 ml) y se seca sobre MgSO_{4}. La solución se concentra al vacío y el producto bruto se purifica por cromatografía en columna (sílice, MeOH al 1% en CH_{2}Cl_{2}) para producir el ácido 1-[1-(3,4-dimetoxifenilsulfanil)-5-fenilpentil]ciclopentanocarboxílico (2,2 g, 65%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,28-7,23 (m, 2H), 7,18-7,09 (m, 3H), 7,01-6,91 (m, 2H), 6,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,31 (dd, J = 10,0, 3,0 Hz, 1H), 2,58-2,51 (m, 2H), 2,18-2,08 (m, 2H), 1,89-1,40 (m, 12H); MS (EI) m/e 428 (M^{+}).
Etapa D
Ácido 1-[1-(3,4-dimetoxifenilsulfonil)-5-fenilpentil]ciclopentanocarboxílico
Se disuelve ácido 1-[1-(3,4-dimetoxifenilsulfanil)-5-fenilpentil]ciclopentano carboxílico (1 g, 2,3 mmol) se disuelve en MeOH (6 ml) y THF (6 ml) y se enfría a 0ºC. Se disuelve oxone (3,5 g, 5,7 mmol) en agua (12 ml) y se añade gota a gota durante 10 minutos. La reacción se deja en agitación a temperatura ambiente durante una noche. Los extractos orgánicos se retiran al vacío y la mezcla se extrae con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO_{4} y se concentran al vacío para producir el ácido 1-[1-(3,4-dimetoxifenilsulfonil)-5-fenilpentil]ciclopentanocarboxílico (0,93 g, 88%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,47 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,27-7,14 (m, 3H), 7,04 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,88-3,85 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,48-2,43 (m, 2H), 2,08-1,94 (m, 1H), 1,86-1,77 (m, 7H), 1,65-1,50 (m, 1H), 1,46-1,38 (m, 2H), 1,25-1,17 (m, 2H); MS (EI) m/e 460 (M^{+}).
Etapa E
Hidroxamida del ácido 1-[1-(3,4-dimetoxifenilsulfonil)-5-fenilpentil]ciclopentanocarboxílico
Se disuelve ácido 1-[1-(3,4-dimetoxifenilsulfonil)-5-fenilpentil]ciclopentano carboxílico (0,69 g, 1,5 mmol) se disuelve en CH_{2}Cl_{2} (6 ml), se enfría a 0ºC y se añade cloruro de oxalilo 2 M en CH_{2}Cl_{2} (2,2 ml, 4,4 mmol). La reacción se calienta y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retira al vacío y el residuo se destila azeotrópicamente con cloroformo (2 x 10 ml). El residuo se disuelve en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y se enfría a 0ºC. Se añade trimetilsililhidroxilamina (0,52 ml, 4,5 mmol) durante 1 minuto y esta mezcla se agita durante 5 minutos. Después, el baño de hielo se retira y la reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retira al vacío, se añade CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y la solución se lava con HCl 1 N (20 ml). La solución se seca sobre MgSO_{4} y el disolvente se retira al vacío para dar la hidroxamida del ácido 1-[1-(3,4-dimetoxifenilsulfonil)-5-fenilpentil]ciclopentanocarboxílico (0,48 g, 67%): ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,44 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,22-7,05 (m, 4H), 6,98 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,87 (m, 4H), 2,38 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,35-2,25 (m, 1H), 1,96-1,63 (m, 10H), 1,34-1,27 (m, 2H), 1,21-1,10 (m, 1H), 1,00-0,88 (m, 1H); MS (EI) m/e 476 (M^{+}).
Ejemplo 38 Hidroxamida del ácido 1-[1-(3,4-dimetoxifenilsulfanil)-5-fenilpentil]ciclopentanocarboxílico
Se usa el procedimiento del Ejemplo 38, Etapa E. A partir del ácido 1-[1-(3,4-dimetoxifenilsulfanil)-5-fenilpentil]ciclopentanocarboxílico (0,5 g, 1,2 mmol), el producto impuro se purifica por HPLC de fase inversa (CH_{3}CN al 50-100% en TFA al 0,1%/H_{2}O, 30 minutos) para producir la hidroxamida del ácido 1-[1-(3,4-dimetoxifenilsulfanil)-5-fenilpentil]ciclopentano carboxílico (0,15 g, 29%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,03 (s a, 1H), 7,70 (s a, 1H), 7,29-7,24 (m, 2H), 7,20-7,13 (m, 3H), 6,99 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,04 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,63-2,57 (m, 2H), 2,38-2,30 (m, 1H), 1,97-1,93 (m, 1H), 1,81-1,38 (m, 12H); MS (EI) m/e 443 (M^{+}).
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Ejemplo 39 Hidroxamida del ácido 3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-2,2-dimetil-7-fenilheptanoico
Etapa A
3-Hidroxi-2,2-dimetil-7-fenilheptanoato de metilo
Se disuelve diisopropilamina (7,2 ml, 52 mmol) en THF (85 ml), se enfría a -78ºC y se le añade lentamente n-butillitio en hexanos (23 ml, 52 mmol). La reacción se deja calentar a -30ºC durante 15 minutos y después se enfría de nuevo a -78ºC. Se añade gota a gota una solución de isobutirato de metilo (6 ml, 52 mmol) en THF (15 ml) durante 20 minutos y después se agita durante 40 minutos más. Después, se añade gota a gota la solución de 5-fenilpentanal (7 g, 43 mmol) en THF (10 ml) durante 10 minutos y la reacción se agita durante 1 hora. Se añade lentamente ácido acético (3 ml) seguido de una solución de NH_{4}Cl (20 ml) y la reacción se deja calentar a temperatura ambiente. La reacción se reparte entre éter (200 ml) y agua (150 ml). La fase orgánica se lava con HCl 1 N (2 x 50 ml), NaHCO_{3} (50 ml) y salmuera (50 ml). La solución se seca sobre MgSO_{4} y se concentra al vacío para proporcionar el 3-hidroxi-2,2-dimetil-7-fenilheptanoato de metilo (11,2, 99%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,30-7,24 (m, 2H), 7,18-7,16 (m, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,60 (dd, J = 9,7, 1,9 Hz, 1H), 2,61 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,37 (s, 1H), 1,73-1,20 (m, 6H), 1,17 (s, 3H), 1,15 (s, 3H); MS (EI) m/e 264 (M^{+}).
Etapa B
3-Metanosulfoniloxi-2,2-dimetil-7-fenilheptanoato de metilo
Se disuelven 3-hidroxi-2,2-dimetil-7-fenilheptanoato de metilo (10 g, 38 mmol) y trietilamina (6,3 ml, 45 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se enfría a 0ºC. Se añade cloruro de metanosulfonilo (3,2 ml, 42 mmol) y la reacción se deja en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se lava con NaHCO_{3} (2 x 40 ml), HCl 1 N (40 ml) y salmuera (40 ml). La solución se seca sobre MgSO_{4} y el disolvente se retira al vacío para producir 3-metanosulfoniloxi-2,2-dimetil-7-fenilheptanoato de metilo (11,2 g, 86%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,30-7,25 (m, 2H), 7,19-7,15 (m, 3H), 4,99 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,62 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,71-1,38 (m, 6H), 1,27 (s, 3H), 1,18 (s, 3H); MS (FAB) m/e 343 (M+H)^{+}.
Etapa C
3-(3,4-Dimetoxifenilsulfanil)-2,2-dimetil-7-fenilheptanoato de metilo
Se añade sodio (0,5 g, 2,2 mmol) a MeOH (10 ml) enfriado en hielo. Cuando la reacción se completa, se añade una solución de 3,4-dimetoxibencenotiol (6 g, 3,5 mmol) en MeOH (5 ml). Después de 2 minutos, se añade una solución de 3-metanosulfoniloxi-2,2-dimetil-7-fenilheptanoato de metilo (3 g, 8,8 mmol) en MeOH (5 ml). El baño de refrigeración se retira y la reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retira al vacío, se añade CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y la solución se lava con NaHCO_{3} (50 ml), HCl 1 N (50 ml) y salmuera (50 ml). La solución se seca sobre MgSO_{4} y el disolvente se retira al vacío. El producto se purifica por cromatografía en columna (sílice, éter al 20% en éter de petróleo) para producir 3-(3,4-dimetoxifenilsulfanil)-2,2-dimetil-7-fenilheptanoato de metilo (0,65 g, 18%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,29-7,24 (m, 2H), 7,19-7,11 (m, 3H), 7,02-6,91 (m, 2H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,22 (dd, J = 10,0, 3,2 Hz, 1H), 2,64-2,51 (m, 3H), 1,81-1,74 (m, 1H), 1,66-1,42 (m, 4H), 1,27 (s, 3H), 1,22 (s, 3H); MS (FAB) m/e 416 (M^{+}).
Etapa D
3-(3,4-Dimetoxibencenosulfonil)-2,2-dimetil-7-fenilheptanoato de metilo
Se disuelve 3-(3,4-dimetoxifenilsulfanil)-2,2-dimetil-7-fenilheptanoato de metilo (0,81 g, 1,9 mmol) en MeOH (5 ml) y THF (5 ml) y se enfría a 0ºC. Se disuelve oxone (2,39 g, 3,9 mmol) en agua (10 ml) y se añade gota a gota durante 45 minutos. La reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante una noche. El disolvente se retira al vacío, se añade CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y la solución se lava con agua (50 ml). La capa acuosa se extrae de nuevo con CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO_{4}. El disolvente se retira al vacío para producir 3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-2,2-dimetil-7-fenilheptanoato de metilo (0,80 g, 95%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,46 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,26-7,16 (m, 3H), 7,02 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,75-3,72 (m, 1H), 2,46-2,39 (m, 2H), 2,04-1,94 (m, 1H), 1,67-1,61 (m, 2H), 1,46 (s, 3H), 1,42-1,32 (m, 3H), 1,23 (s, 3H); MS (FAB) m/e 449 (M+H)^{+}.
Etapa E
Ácido 3-(3,4-dimetoxifenilsulfonil)-2,2-dimetil-7-fenilheptanoico
Una solución de hidróxido sódico (0,31 g, 7,7 mmol) en agua (4 ml) se añade a una solución de 3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-2,2-dimetil-7-fenilheptanoato de metilo (0,78 g, 1,7 mmol) en MeOH (6 ml). La reacción se calienta a reflujo durante 24 horas. Después, el disolvente se retira al vacío, se añade CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y la solución se lava con HCl 1 N (2 x 40 ml). La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4} y el disolvente se retira al vacío para producir el ácido 3-(3,4-dimetoxifenilsulfonil)-2,2-dimetil-7-fenilheptanoico (0,54 g, 73%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,47 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,26-7,16 (m, 3H), 7,02 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,76-3,73 (m, 1H), 2,46-2,41 (m, 2H), 2,06-2,00 (m, 1H), 1,65-1,60 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,45-1,35 (m, 3H), 1,29 (s, 3H); MS (FAB) m/e 434 (M^{+}).
Etapa F
Hidroxamida del ácido 3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-2,2-dimetil-7-fenilheptanoico
Se disuelve ácido 3-(3,4-dimetoxifenilsulfonil)-2,2-dimetil-7-fenilheptanoico (0,5 g, 1,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (6 ml), se enfría en hielo y se añade cloruro de oxalilo 2 M en CH_{2}Cl_{2} (1,7 ml, 3,5 mmol). La reacción se calienta a temperatura ambiente y después de 4 horas el disolvente se retira al vacío y el residuo se destila azeotrópicamente dos veces con cloroformo. El residuo se disuelve en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) y se añade trimetilsililhidroxilamina (0,42 ml, 3,6 mmol). La reacción se agita durante 15 minutos, después el disolvente se retira al vacío, se añade CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y la solución se lava con HCl 1 N. La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4} y el disolvente se retira al vacío para producir hidroxamida del ácido 3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-2,2-dimetil-7-fenilheptanoico (0,34 g, 83%): ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,45 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,21-7,05 (m, 4H), 6,98-6,95 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,86-3,84 (m, 1H), 2,38-2,33 (m, 2H), 1,93-1,84 (m, 1H), 1,69-1,64 (m, 1H), 1,43 (s, 3H), 1,34-1,23 (m, 3H), 1,23 (s, 3H), 0,98-0,85 (m, 1H); MS (FAB) m/e 450 (M+H)^{+}.
Ejemplo 40 Hidroxamida del ácido 3-(4-metoxibencenosulfonil)-2,2-dimetil-7-fenilheptanoico
Etapa A
3-(4-Metoxifenilsulfanil)-2,2-dimetil-7-fenilheptanoato de metilo
Se disuelven 3-metanosulfoniloxi-2,2-dimetil-7-fenilheptanoato de metilo (7,7 g, 23 mmol) y 4-metoxibencenotiol (5,5 ml, 45 mmol) en MeOH (40 ml), se añade carbonato potásico (4,8 g, 35 mmol) y la reacción se calienta a 60ºC durante 24 horas. El disolvente se retira al vacío, se añade CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y después se lava con NaHCO_{3} (60 ml), HCl 1 N (60 ml) y salmuera (100 ml). El disolvente se retira al vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna (sílice, éter de petróleo al 40% en CH_{2}Cl_{2}) para producir el 3-(4-metoxifenilsulfanil)-2,2-dimetil-7-fenilheptanoato de metilo (2,1 g, 24%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,36-7,33 (m, 2H), 7,29-7,12 (m, 5H), 6,82-6,79 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,18-3,15 (m, 1H), 2,60-2,53 (m, 2H), 1,85-1,73 (m, 1H), 1,57-1,40 (m, 5H), 1,26 (s, 3H), 1,20 (s, 3H); MS (FAB) m/e 386 (M^{+}).
Etapa B
3-(4-Metoxibencenosulfonil)-2,2-dimetil-7-fenilheptanoato de metilo
Se disuelve 3-(4-metoxifenilsulfanil)-2,2-dimetil-7-fenilheptanoato de metilo (1 g, 2,6 mmol) en MeOH (6 ml) y THF (6 ml) y se enfría en hielo. Se disuelve oxone (3,2 g, 5,2 mmol) en agua (12 m) y se añade gota a gota durante 30 minutos. La reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retira al vacío, se añade CH_{2}Cl_{2} (60 ml) y después se lava con agua (40 ml). La capa acuosa se extrae de nuevo con CH_{2}Cl_{2} (15 ml), las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO_{4} y el disolvente se retira al vacío para producir 3-(4-metoxibencenosulfonil)-2,2-dimetil-7-fenilheptanoato de metilo (1,1 g, 99%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,79-7,75 (m, 2H), 7,26-7,14 (m, 3H), 7,03-6,93 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,73-3,69 (m, 1H), 2,45-2,39 (m, 2H), 2,05-1,92 (m, 1H), 1,68-1,57 (m, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,42-1,28 (m, 2H), 1,22 (s, 3H), 1,18-1,05 (m, 2H); MS (FAB) m/e 419 (M+H)^{+}.
Etapa C
Ácido 3-(4-metoxibencenosulfonil)-2,2-dimetil-7-fenilheptanoico
Una solución de hidróxido sódico (0,40 g, 10 mmol) en agua (6 ml) se añade a una solución de 3-(4-metoxibencenosulfonil)-2,2-dimetil-7-fenilheptanoato de metilo (1,00 g, 2,4 mmol) en MeOH (8 ml). La reacción se calienta a reflujo durante 24 horas. Después, el disolvente se retira al vacío, se añade CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y la solución se lava con HCl 1 N (2 x 40 ml). La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4} y el disolvente se retira al vacío para producir el ácido 3-(4-metoxibencenosulfonil)-2,2-dimetil-7-fenilheptanoico (0,64 g, 66%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,90-7,80 (m, 2H), 7,26-7,16 (m, 3H), 7,00-6,92 (m, 4H), 4,05-3,92 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,40-2,30 (m, 2H), 2,00-1,85 (m, 1H), 1,70-1,55 (m, 1H), 1,44 (s, 3H), 1,40-1,25 (m, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,12-0,95 (m, 1H).
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Etapa D
Hidroxamida del ácido 3-(4-metoxibencenosulfonil)-2,2-dimetil-7-fenilheptanoico
Se disuelve ácido 3-(4-metoxibencenosulfonil)-2,2-dimetil-7-fenilheptanoico (0,60 g, 1,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml), se enfría en hielo y se añade cloruro de oxalilo 2 M en CH_{2}Cl_{2} (2 ml, 4 mmol). La reacción se calienta a temperatura ambiente y después de 3 horas el disolvente se retira al vacío y el residuo se destila azeotrópicamente dos veces con cloroformo. El residuo se disuelve en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) y se añade trimetilsililhidroxilamina (0,2 ml, 4,5 mmol). La reacción se agita durante 15 minutos y después el disolvente se retira al vacío, se añade CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y la solución se lava con HCl 1 N (20 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4} y el disolvente se retira al vacío para producir hidroxamida del ácido 3-(4-metoxibencenosulfonil)-2,2-dimetil-7-fenilheptanoico (0,49 g, 78%): ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,80-7,76 (m, 2H), 7,22-7,05 (m, 5H), 6,99 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,83-3,78 (m, 1H), 2,37 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,89-1,84 (m, 1H), 1,68-1,65 (m, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,35-1,25 (m, 2H), 1,23 (s, 3H), 1,20-1,09 (m, 1H), 0,99-0,85 (m, 1H); MS (FAB) m/e 420 (M+H)^{+}.
Ejemplo 41 Hidroxamida del ácido 3-(4-metoxibencenosulfinil)-7-fenilheptanoico
Una solución de oxone (2,34 g, 3,8 mmol) en 10 ml de agua se añade gota a gota durante 25 minutos a una solución de hidroxamida del ácido 3-(4-metoxibencenosulfanil)-7-fenilheptanoico (2,84 g, 7,9 mmol) en 10 ml de metanol a 0ºC. Después de una hora, el disolvente se retira al vacío, se añade diclorometano y se lava con agua. La capa acuosa se extrae con diclorometano, las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO_{4} y el disolvente se retira al vacío. La ^{1}H RMN indica que la relación de diastereoisómeros es de 9:1. El producto bruto se recristaliza en diclorometano-metanol-éter de petróleo para dar un único diastereómero, 29 (0,21 g, 7%): p.f. 150-1ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,57-7,52 (m, 2H), 7,26-7,20 (m, 2H), 7,16-7,10 (m, 5H), 3,86 (s, 3H), 3,14-3,09 (m, 1H), 2,62-2,54 (m, 2H), 2,26-2,22 (m, 2H), 1,85-1,47 (m, 6H); MS (FAB) m/e 376 (M+H)^{+}.
Ejemplo 42 (\pm)-N-hidroxi-3-(3,4-Dimetoxifenil)sulfonil-7-fenilheptanamida y (\pm)-N-hidroxi-3-(3,4-metilenodioxifenil)sulfonil-7-fenilheptanamida
Etapa A
(3,4-Metilenodioxi)bencenotiol
A una suspensión de polvo de magnesio (1,35 g, 55,3 mmol) en THF anhidro (150 ml) a reflujo se le añade 1,2-dibromoetano (0,32 ml, 3,69 mmol) mediante una jeringa. La mezcla se agita a la temperatura de reflujo durante 10 minutos y después se añade una solución de 4-bromo-1,2-(metilenodioxi)benceno (36,9 mmol) en THF (50 ml) mediante una jeringa. La mezcla parda oscura se agita a reflujo durante 1 hora y después se enfría a 0ºC y se añade mediante una cánula a una suspensión agitada de azufre (1,3 g, 40,6 mmol) en THF (50 ml). La solución verde resultante se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante una noche.
La mezcla se reparte entre agua enfriada con hielo (400 ml) que contiene HCl conc. (40 ml) y éter (200 ml). La capa acuosa se extrae con éter (3 x 200 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavan sucesivamente con HCl 1 N (200 ml), agua (200 ml), NaOH 0,1 N (200 ml), agua (200 ml) y salmuera (200 ml) y después se secan sobre MgSO_{4} y se concentran. El residuo se combina con el producto de una reacción idéntica a una escala idéntica y la mezcla se cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo al 3%/EtOAc) para producir una mezcla 2:1 de disulfuro y tiol. Se obtienen 1,75 g de (3,4-metilenodioxi)bencenotiol en forma de un aceite incoloro. El tiol se aísla por cromatografía sobre gel de sílice. Análisis de TLC [éter de petróleo/EtOAc, 19:1, R_{f} (bromuro) = 0,40, R_{f} (tiol) = 0,35, R_{f} (disulfuro) = 0,30]. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,40 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,82 (m, 2H) ppm. espectro de masas (EI) m/z 154 (M)^{+}.
Etapa B
7-Fenil-2-heptenoato de (E)-t-butilo
A una solución de 5-fenilpentanal (60 mmol) en THF anhidro (100 ml) a temperatura ambiente se le añade (t-butoxicarbonilmetileno)trifenilfosforano (27,5 g, 72 mmol). La solución naranja resultante se agita durante 2,5 horas, después de lo cual el análisis TLC muestra que la reacción se ha completado. La mezcla de reacción se concentra al vacío para producir un producto bruto que se cromatografía sobre gel de sílice (hexano/EtOAc, 19:1) para producir 12,4 g del 7-fenil-2-heptenoato de t-butilo (80%) en forma de un aceite incoloro. TLC [éter de petróleo/EtOAc, 9:1, R_{f} (aldehído) = 0,60, R_{f} (éster) = 0,80]. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,45 (s, 9H), 1,65 (m, 4H), 2,18 (c, 2H), 2,61 (t, 2H), 5,70 (d, 1H), 6,82 (dt, 1H), 7,10-7,30 (m, 5H) ppm.
\newpage
Etapa C
3-(3,4-Dimetoxifenil)sulfanil-7-fenilheptanoato de (\pm)-t-butilo
A una solución de 3,4-dimetoxitiofenol (8,25 ml, 57,6 mmol) en THF anhidro (100 ml) a 0ºC se le añade n-BuLi (2,5 M en hexano, 0,77 ml, 1,92 mmol) y la solución se agita durante 15 minutos en una atmósfera de nitrógeno. Se añade gota a gota 7-fenil-2-heptenoato de t-butilo (10 g, 38,4 mmol) en THF (100 ml) y la mezcla se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante una noche. El análisis de TLC muestra que la reacción se ha completado. La mezcla de reacción se diluye con agua (300 ml) y se extrae con éter (3 x 250 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan sucesivamente con una solución saturada de Na_{2}CO_{3} (4 x 200 ml), agua (200 ml) y salmuera (200 ml) y después se secan sobre MgSO_{4} y se concentran para producir un aceite amarillo pálido que se cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, 9:1) para producir 14,9 g del 3-(3,4-dimetoxifenil)sulfanil-7-fenilheptanoato de (\pm)-t-butilo (90%) en forma de un aceite incoloro. Análisis de TLC [éter de petróleo/EtOAc, 9:1, R_{f} (heptenoato) = 0,80, R_{f} (heptanoato) = 0,50]. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,44 (s, 9H), 1,48-1,68 (m, 6H), 2,42 (dABq, 2H), 2,60 (t, 2H), 3,28 (t, 1H), 3,85 (d, 6H), 6,75 (d, 1H), 7,0 (dd, 2H), 7,15 (d, 3H), 7,25 (t, 2H) ppm. Espectro de masas (FAB) m/z 447 (M+H)^{+}.
Etapa D
3-(3,4-Metilenodioxifenil)sulfanil-7-fenilheptanoato de (\pm)-t-butilo
Se aplica el procedimiento anterior usando (3,4-metilenodioxi)-bencenotiol para producir 3,6 g del 3-(3,4-metilenodioxifenil)sulfanil-7-fenilheptanoato de (\pm)-t-butilo (77%) en forma de un aceite amarillo pálido. Análisis de TLC [éter de petróleo/EtOAc, 19:1, R_{f} (heptenoato) = 0,75, R_{f} (heptanoato) = 0,35]. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,45 (s, 9H), 1,58 (m, 6H), 2,40 (m, 2H), 2,60 (t ap. 2H), 3,25 (m, 1H), 5,96 (s, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,10-7,30 (m, 5H) ppm.
Etapa E
Ácido (\pm)-3-(3,4-dimetoxifenil)sulfanil-7-fenilheptanoico
A una solución de 3-(3,4-metilenodioxifenil)sulfanil-7-fenilheptanoato de t-butilo (14,9 g, 0,03 mol) en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) enfriada a 0ºC se le añade ácido trifluoroacético (30 ml). La solución se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante una noche, después de lo cual el análisis de TLC muestra que la reacción se ha completado. La mezcla de reacción se concentra al vacío y el residuo pardo se cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, 1:1) para producir 11,9 g del ácido (\pm)-3-(3,4-dimetoxifenil)sulfanil-7-fenilheptanoico (91%) en forma de un aceite amarillo pálido. Análisis de TLC [éter de petróleo/EtOAc, 1:1, R_{f} (heptanoato) = 0,95, R_{f} (ácido) = 0,15]. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,5-1,65 (m, 6H), 2,55 (m, 4H), 3,30 (t, 1H), 3,85 (d, 6H), 6,80 (d, 1H), 6,98-7,31 (m, 7H) ppm. Espectro de masas (FAB) m/z 374 M^{+}.
Etapa F
Ácido (\pm)-3-(3,4-metilenodioxifenil)sulfanil-7-fenilheptanoico
Se aplica el procedimiento anterior a 3-(3,4-metilenodioxifenil)sulfanil-7-fenilheptanoato de (\pm)-t-butilo para producir 2,33 g del ácido (\pm)-3-(3,4-metilenodioxifenil)sulfanil-7-fenilheptanoico (75%) en forma de un aceite amarillo pálido. Análisis de TLC [éter de petróleo/EtOAc, 4:1, R_{f} (heptanoato) = 0,50, R_{f} (ácido) = 0,15]. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,55 (m, 6H), 2,55 (m, 4H), 4,45 (s a, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,92 (d, 2H), 7,10-7,30 (m, 5H) ppm. espectro de masas (APCI) m/z 359 (M+H)^{+}.
Etapa G
(\pm)-N-Hidroxi-3-(3,4-Dimetoxifenil)sulfanil-7-fenilheptanamida
A una solución que contiene ácido (\pm)-3-(3,4-metilenodioxifenil)sulfanil-7-fenilheptanoico (0,5 g, 1,34 mmol) y DMF (0,1 ml, 1,34 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (25 ml) se le añade gota a gota cloruro de oxalilo (0,29 ml, 3,34 mmol). Después de 30 minutos, se añade gota a gota TMSONH_{2} (0,82 ml, 6,7 mmol) y la suspensión blanca resultante se agita durante 10 minutos, después de lo cual el análisis de TLC indica que la reacción se ha completado. La mezcla de reacción se reparte entre HCl 1 N (100 ml) y CH_{2}Cl_{2} (50 ml). La capa acuosa se extrae con EtOAc (2 x 50 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavan con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), después se secan sobre MgSO_{4} y se concentran para producir un aceite pardo claro.
El ácido hidroxámico bruto se combina con los productos de dos reacciones idénticas realizadas a una escala de 14 mmol y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2} \rightarrow MeOH al 2%/CH_{2}Cl_{2} \rightarrow MeOH al 3%/CH_{2}Cl_{2}) para producir 9,83 g de la (\pm)-N-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)sulfanil-7-fenilheptanamida (91%) en forma de una goma parda clara. Análisis de TLC [hexano/EtOAc, 1:2, R_{f} (ácido) = 0,20, R_{f} (ácido hidroxámico) = 0,20]. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 1,30-1,60 (m, 6H), 2,22 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 3,25 (s a, 1H), 3,72 (s a, 6H), 6,92 (d, 3H), 7,14 (d, 3H), 7,25 (t, 2H), 8,80 (s, 1H), 10,40 (s, 1H) ppm. Espectro de masas (FAB) m/z 389 (M)^{+}.
Etapa H
(\pm)-N-Hidroxi-3-(3,4-metilenodioxifenil)sulfanil-7-fenilheptanamida
Se aplica el procedimiento anterior al ácido (\pm)-3-(3,4-metilenodioxifenil)sulfanil-7-fenilheptanoico para producir 0,36 g de la (\pm)-N-hidroxi-3-(3,4-metilenodioxifenil)sulfanil-7-fenilheptanamida (35%) en forma de un aceite amarillo pálido. Análisis de TLC [éter de petróleo, EtOAc, 1:1, R_{f} (ácido) = 0,20, R_{f} (ácido hidroxámico) = 0,10]. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,58 (m, 6H), 2,31 (d a, 2H), 2,58 (t a, 2H), 3,28(m, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,10-7,30 (m, 5H) ppm. Espectro de masas (FAB) m/z 374 (M+H)^{+}.
Etapa I
(\pm)-N-Hidroxi-3-(3,4-Dimetoxifenil)sulfonil-7-fenilheptanamida
A una solución de (\pm)-N-hidroxi-3-(3,4-metilenodioxifenil)sulfanil-7-fenilheptanamida (5,3 g, 13,6 mmol) en metanol (200 ml) a 0ºC se le añade una solución de oxone (12,56 g, 20,4 mmol) en agua (200 ml) mediante un embudo de adición. La suspensión blanca resultante se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante una noche, después de lo cual el análisis de TLC indica que la reacción se ha completado. La mezcla se concentra hasta la mitad de su volumen y después se reparte entre agua (200 ml) y EtOAc (200 ml). La capa acuosa se extrae con EtOAc (2 x 200 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera (100 ml) y después se secan sobre MgSO_{4} y se evaporan. La sulfona bruta se cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2} \rightarrow MeOH al 2%/CH_{2}Cl_{2}) y después se tritura con CHCl_{3} para producir 3,1 g de la (\pm)-N-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)sulfonil-7-fenilheptanamida (54%) en forma de un sólido blanco. Análisis de TLC [CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 19:1, R_{f} (sulfuro) = 0,2, R_{f} (sulfona) = 0,18]. p.f. 157-159ºC. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 1,2-1,54 (m, 6H), 1,72 (m, 1H), 2,10 (dd, 1H), 3,82 (d, 6H), 7,06-7,30 (m, 7H), 7,40 (d, 1H), 8,88 (s, 1H), 10,50 (s, 1H) ppm. Espectro de masas (FAB) m/z 422 (M+H)^{+}.
Etapa J
(\pm)-N-Hidroxi-3-(3,4-metilenodioxifenil)sulfonil-7-fenilheptanamida
Se aplica el procedimiento anterior a (\pm)-N-hidroxi-3-(3,4-metilenodioxifenil)sulfanil-7-fenilheptanamida para producir 0,14 g de la (\pm)-N-hidroxi-3-(3,4-metilenodioxifenil)sulfonil-7-fenilheptanamida (36%) en forma de una espuma blanca. Análisis de TLC [éter de petróleo/EtOAc, 1:1, R_{f} (sulfuro) = 0,10, R_{f} (sulfona) = 0,05]. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 1,18-1,52 (m, 6H), 1,70 (m, 1H), 2,08 (dd, 1H), 2,40 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 6,15 (s, 2H), 7,10 (dd, 4H), 7,20 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 8,88 (s, 1H), 10,52 (s, 1H) ppm. Espectro de masas (FAB) m/z 406 (M+H)^{+}.
Ejemplo 43 (-)-N-Hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)sulfonil-7-fenilheptanamida y (+)-N-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)sulfonil-7-fenilheptanamida
Los dos enantiómeros de la (\pm)-N-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)sulfonil-7-fenilheptanamida se separan por HPLC (Chiralpak AD, heptano/isopropanol, 3:1; Caudal: 1 ml/minuto; Detección UV a 230 nm) para producir los dos enantiómeros, (+)- y (-)-N-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-sulfonil-7-fenilheptanamida, en forma de espumas blancas después de la trituración con éter dietílico.
(-)-N-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)sulfonil-7-fenilheptanamida; análisis de HPLC: t_{R} = 7,12 minutos, ee = 99,5%. [\alpha]_{D} -7,8º, p.f. 64-66ºC.
(+)-N-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)sulfonil-7-fenilheptanamida: análisis de HPLC: t_{R} = 9,08 minutos, ee = 99,3%. [\alpha]_{D} +8,0º. p.f. 62-66ºC.
Siguiendo el método mencionado anteriormente pero usando hidroxamida del ácido 3-(4-metoxifenil-sulfonil)-7-fenilheptanoico en lugar de (\pm)-N-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)sulfonil-7-fenilheptanamida, se producen la hidroxamida del ácido (+)-3-(4-metoxifenilsulfonil)-7-fenilheptanoico y la hidroxamida del ácido (-)-3-(4-metoxi-fenilsulfonil)-7-fenilheptanoico.
Ejemplo 44 (\pm)-N-Hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)sulfinil-7-fenilheptanamida
A una solución de (\pm)-N-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)sulfanil-7-fenilheptanamida (1,26 g, 3,24 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (20 ml) a 0ºC se le añade en una porción m-CPBA (0,56 g, 3,24 mmol). La mezcla se agita durante 10 minutos, después de lo cual el análisis de TLC indica que la reacción se ha completado. Se añade etanol (2 ml) y la mezcla se reparte entre agua (100 ml) y EtOAc (100 ml). La capa acuosa se extrae con EtOAc (2 x 50 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavan sucesivamente con Na_{2}S_{2}O_{3} acuoso al 5% (50 ml), agua (50 ml), NaHCO_{3} acuoso al 5% (50 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml), después se secan sobre MgSO_{4} y se concentran. El aceite amarillo resultante se cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2} \rightarrow MeOH al 2%/CH_{2}Cl_{2} \rightarrow MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) para producir 0,5 g de la (\pm)-N-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)sulfinil-7-fenilheptanamida (38%) en forma de una mezcla (2:1) de diastereómeros en forma de una espuma blanca. Análisis de TLC [CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 19:1, R_{f} (sulfuro) = 0,20, R_{f} (sulfóxido) = 0,10]. ^{1}H RMN (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 1,35-1,72 (m, 6H), 1,88-2,20 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 3,78 (s a, 6H), 7,0-7,18 (m, 6H), 7,22 (m, 2H), 8,80 (m, 1H), 10,49 (m, 1H) ppm. Espectro de masas (FAB) m/z 406 (M+H)^{+}.
Ejemplo 45 Hidroxamida del ácido (\pm)-(2R*,3R*)-3-(4-metoxibencenosulfonil)-7-fenil-2-(2-fenoxietil)heptanoico
Etapa A
1-t-Butil 2-(dietoxifosforil)succinato de 4-bencilo
Una solución de hexametildisilazida sódica en THF (111 ml, 111 mmol) se añade durante 15 minutos a una solución de dietilfosfonoacetato de t-butilo (23,4 g, 92,8 mmol) en THF (45 ml) a 0ºC. Después de 10 minutos, se añade gota a gota una solución de 2-bromoacetato de bencilo (24,4 g, 107 mmol) en THF (15 ml) durante 30 minutos. Después, la reacción se agita a 23ºC durante 12 horas. Después, el THF se retira al vacío, el residuo se recoge en éter (200 ml) y se lava con HCl 1 N (3 x 60 ml) y salmuera (100 ml). La solución se seca (MgSO_{4}) y se concentra al vacío para producir 1-t-butil 2-(dietoxifosforil)-succinato de 4-bencilo en forma de un aceite (37 g) que se usa sin purificación adicional.
Etapa B
1-t-Butil 2-(5-fenilpentilideno)succinato de 4-bencilo
Una mezcla de 5-fenilpentanal (11 g, 68 mmol) y 1-t-butil 2-(dietoxifosforil)succinato de 4-bencilo (33 g, 81 mmol) se disuelve en THF (140 ml) y se enfría a 0ºC. Se añade una solución de hexametildisilazida sódica en THF (75 ml, 75 mmol) durante 20 minutos y la reacción se deja calentar a 23ºC. Después de 30 minutos, la reacción se reparte entre éter de petróleo (300 ml) y HCl 1 N (150 ml). La capa orgánica se lava con NaHCO_{3} (100 ml) y salmuera (75 ml), se seca (MgSO_{4}) y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna (sílice, éter al 20% en éter de petróleo) para proporcionar 1-t-butil 2-(5-fenilpentilideno)-succinato de 4-bencilo (18,5g, 67% en dos etapas) en forma de una mezcla (3,3:1; E/Z) según se mide por ^{1}H RMN: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,35-7,13 (m, 10H), 6,86 (t, 0,77H, (E)-CH = ), 5,94 (t, 0,23H, (Z)-CH = ), 5,12 (s, 0,23H), 5,10 (s, 0,77H), 3,33 (s, 0,77 H), 3,24 (s, 0,23 H), 2,63-2,53 (m, 2,23H), 2,17 (c, 2H), 1,68-1,56 (m, 2,77H), 1,52-1,44 (m, 1H), 1,41 (s, 9H); MS (FAB) m/e 409 (M+H)^{+}.
Etapa C
1-t-Butil 2-(R*)-[1-(R*)-(4-metoxifenilsulfonil)-5-penilpentil]succinato de 4-bencilo
Se disuelve 4-metoxibencenotiol (9,2 g, 66 mmol) en THF (10 ml) y se enfría a 0ºC. Se añade lentamente una cantidad catalítica de n-BuLi (2,3 M en hexanos; 1,6 ml, 3,7 mmol). Se añade una solución de 1-t-butil-2-(5-fenilpentilideno)succinato de 4-bencilo en THF (20 ml) y la reacción se deja calentar a 23ºC y se agita durante 12 horas. El disolvente se retira y la mezcla inseparable de diastereómeros se oxida sin purificación.
El producto de adición de tiol bruto se disuelve en THF (170 ml) y MeOH (100 ml) y se enfría a 0ºC. Se añade lentamente una solución de oxone (81 g, 132 mmol) en agua (270 ml) durante 15 minutos. La reacción se agita durante 24 horas y la fase orgánica se retira al vacío. La suspensión acuosa restante se reparte entre CH_{2}Cl_{2} (500 ml) y más agua (300 ml). Las capas se separan y la fase acuosa se extrae de nuevo con más CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 ml). La solución orgánica combinada se seca (MgSO_{4}) y se concentra al vacío para producir una mezcla de diastereómeros que se separa por cromatografía en columna con elución en gradiente (sílice, MeOH al 0,5-3% en CH_{2}Cl_{2}). Isómero de elución más rápida (2,2 g, 10%):^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,37-7,30 (m, 5H), 7,28-7,20 (m, 2H), 7,18-7,08 (m, 3H), 6,98-6,95 (m, 2H), 5,12 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,58-3,54 (m, 1H), 3,47-3,42 (m, 1H), 2,90 (dd, J = 16,7, 2,6 Hz, 1H), 2,67 (dd, J = 16,7, 11,5 Hz, 1H), 2,53 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,09-1,95 (m, 1H), 1,68-1,52 (m, 4H), 1,32-1,27 (m, 1H), 1,29 (s, 9H); Isómero de elución más lenta, 1-t-butil 2-(R*)-[1-(R*)-(4-metoxifenilsulfonil)-5-fenilpentil]succinato de 4-bencilo, (16,3 g, 76%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,78 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,37-7,30 (m, 5H), 7,25-7,15 (m, 3H), 7,05-6,97 (m, 4H), 5,16 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,82-3,76 (m, 1H), 3,33-3,16 (m, 2H), 2,64 (dd, J = 16,5, 2,0 Hz, 1H), 2,44 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,73-1,65 (m, 2H), 1,57-1,18 (m, 4H), 1,43 (s, 9H); MS (FAB) m/e 581 (M+H)^{+}.
Etapa D
Ácido (\pm)-1-t-butil 2-(R*)-[1-(R*)-(4-metoxifenilsulfonil)-5-fenilpentil]succínico
Se disuelve 1-t-butil 2-(R*)-[1-(R*)-(4-metoxifenilsulfonil)-5-fenilpentil]succinato de 4-bencilo (4,6g, 7,9 mmol) en MeOH (60 ml) y THF (6 ml) y la solución se purga con N_{2}. Se añade paladio (10%) sobre carbono (0,55 g) y la reacción se purga de nuevo con N_{2}. Después, la reacción se purga con H_{2} y se agita vigorosamente durante 2 horas. La reacción se purga con N_{2}, se filtra a través de Celite y se lava con MeOH. El filtrado se concentra al vacío para producir ácido (\pm)-1-t-butil 2-(R*)-[1-(R*)-(4-metoxifenilsulfonil)-5-fenilpentil]succínico (3,8 g, 98%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,2 (s a, 1H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,27-7,13 (m, 3H), 7,05 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,73 (m, 1H), 3,28-3,10 (m, 2H), 2,65 (d, J = 16 Hz, 1H), 2,52-2,47 (m, 2H), 1,73-1,66 (m, 2H), 1,62-1,18 (m, 4H), 1,49 (s, 9H).
Etapa E
(2R*,3R*)-2-(2-Hidroximetil)-3-(4-metoxibencenosulfonil)-7-fenilheptanoato de (\pm)-t-butilo
Se disuelve ácido (\pm)-1-t-butil 2-(R*)-[1-(R*)-(4-metoxifenilsulfonil)-5-fenilpentil]succínico (1,8 g, 3,7 mmol) en THF (15 ml) y se enfría a 0ºC. Se añade gota a gota durante 5 minutos una solución 1 M de borano-THF (6,5 ml, 6,5 mmol). Después de 5 minutos a 0ºC, la reacción se calienta a 23ºC y se agita durante 6 horas. La reacción se interrumpe cuidadosamente con HCl 1 N (5 ml) y se extrae con CH_{2}Cl_{2} (100 ml). La fase orgánica se lava con salmuera (40 ml), se seca (MgSO_{4}) y se concentra para producir el alcohol bruto. El producto impuro se purifica por cromatografía con elución en gradiente (sílice, MeOH al 1%-3% en CH_{2}Cl_{2}) para producir (2R*,3R*)-2-(2-Hidroximetil)-3-(4-metoxibencenosulfonil)-7-fenilheptanoato de (\pm)-t-butilo (1,66 g, 94%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,27-7,12 (m, 3H), 7,08 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,73-3,61 (m, 2H), 3,55-3,49 (m, 1H), 2,92-2,87 (m, 1H), 2,50 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,28-2,17 (m, 1H), 1,92-1,75 (m, 3H), 1,60-1,24 (m, 4H), 1,49 (s, 9H); MS (FAB) m/e 477 (M+H)^{+}.
Etapa F
(2R*,3R*)-3-(4-metoxibencenosulfonil)-7-fenil-2-(2-fenoxietil)heptanoato de (\pm)-t-butilo
Se disuelven (2R*,3R*)-2-(2-hidroxietil)-3-(4-metoxibencenosulfonil)-7-fenilheptanoato de (\pm)-t-butilo (0,36 g, 0,75 mmol), fenol (92 mg, 0,97 mmol) y trifenilfosfina (0,23 g, 0,9 mmol) en THF (4 ml) y se enfría a 0ºC. Se añade gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (0,18 ml, 0,9 mmol) y la reacción se calienta a 50ºC durante 7 horas. La reacción se enfría, se diluye con éter (100 ml) y se lava con HCl 1 N (40 ml), agua (40 ml), NaHCO_{3} (50 ml) y salmuera (40 ml). Después de secar sobre MgSO_{4}, la solución se concentra al vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna (sílice, éter al 30% en éter de petróleo) para producir (2R*,3R*)-3-(4-metoxibencenosulfonil)-7-fenil-2-(2-fenoxietil)heptanoato de (\pm)-t-butilo (1,14 g, 34%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,30-6,91 (m, 10H), 6,81 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,15-4,09 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,02-2,96 (m, 1H), 2,61 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,49-2,37 (m, 1H), 2,23-2,17 (m, 1H), 1,84-1,76 (m, 1H), 1,70-1,51 (m, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,35-1,23 (m, 1H).
Etapa G
Ácido (\pm)-(2R*,3R*)-3-(4-metoxibencenosulfonil)-7-fenil-2-(2-fenoxietil)heptanoico
Se disuelve (2R*,3R*)-3-(4-metoxibencenosulfonil)-7-fenil-2-(2-fenoxietil)heptanoato de (\pm)-t-butilo (0,3 g, 0,54 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (7 ml), se enfría a 0ºC y se añade lentamente TFA (1 ml). El baño se retira y la reacción se agita durante 4 horas. La reacción se concentra al vacío y el residuo se purifica por HPLA de fase inversa (CH_{3}CN al 50-100 % en TFA al 0,1%/H_{2}O) para producir ácido (\pm)-(2R*,3R*)-3-(4-metoxibencenosulfonil)-7-fenil-2-(2-fenoxietil)heptanoico (0,19 g, 70%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,29-7,15 (m, 5H), 7,08 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 6,98-6,91 (m, 3H), 6,81 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,17-4,03 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,80-3,75 (m, 1H), 3,17-3,14 (m, 1H), 2,58-2,50 (m, 3H), 2,30-2,18 (m, 1H), 1,90-1,77 (m, 2H), 1,60-1,45 (m, 3H), 1,41-1,30 (m, 1H); MS (FAB) m/e 497 (M+H)^{+}.
Etapa H
Hidroxamida del ácido (\pm)-(2R*,3R*)-3-(4-metoxibencenosulfonil)-7-fenil-2-(2-fenoxietil)heptanoico
Se disuelve ácido (2R*,3R*)-3-(4-metoxibencenosulfonil)-7-fenil-2-(2-fenoxietil)heptanoico (0,17 g, 0,34 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) y se enfría a 0ºC. Se añade gota a gota una solución de cloruro de oxalilo en CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml, 1 mmol), el baño se retira y la reacción se deja calentar y se agita a 23ºC durante 3 horas. La reacción después se concentra al vacío y se destila azeotrópicamente con CHCl_{3}. El aceite resultante se disuelve en CH_{2}Cl_{2}(3 ml), se enfría a 0ºC y se añade gota a gota O-(trimetilsilil)hidroxilamina (0,16 g, 1,7 mmol). El baño se retira y la reacción se deja calentar a 20ºC. La reacción después se reparte entre CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y HCl 1 N (10 ml). La capa orgánica después se separa y se lava con agua (10 ml), se seca (MgSO_{4}) y se concentra al vacío. El producto se purifica por HPLC de fase inversa (CH_{3}CN al 65% en TFA al 0,1%/H_{2}O) para producir hidroxamida del ácido (\pm)-(2R*,3R*)-3-(4-metoxibencenosulfonil)-7-fenil-2-(2-fenoxietil)heptanoico (0,12 g, 69%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,28-7,14 (m, 5H), 7,08 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 6,97-6,89 (m, 3H), 6,73 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,89-3,71 (m, 5H), 3,27-3,20 (m, 2H), 2,51 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,45-2,32 (m, 1H), 1,98-1,75 (m, 3H), 1,55-1,38 (m, 3H), 1,35-1,22 (m, 1H); ^{13}C RMN (75,5 MHz, CDCl_{3}) \delta 168,74, 164,06, 158,25, 141,93, 130,70, 129,46, 128,88, 128,34, 128,30, 125,78, 121,06, 114,63, 114,36, 66,37, 65,16, 55,67, 38,36, 35,30, 31,00, 30,35, 27,75, 25,34; MS (FAB) m/e 512 (M+H)^{+}; Anal. (C_{28}H_{33}NO_{6}S\cdot0,2 H_{2}O) C, H, N.
Ejemplo 46 Hidroxamida del ácido (\pm)-(2R*, 3R*)-3-(4-metoxibencenosulfonil)-7-fenil-2-(2-fenilsulfaniletil)heptanoico
Etapa A
(2R*,3R*)-3-(4-Metoxibencenosulfonil)-7-fenil-2-(2-fenilsulfaniletil)heptanoato de (\pm)-t-butilo
Se disuelven (2R*,3R*)-2-(2-hidroxietil)-3-(4-metoxibencenosulfonil)-7-fenilheptanoato de (\pm)-t-butilo (1,1 g, 2,3 mmol) y disulfuro de fenilo (1 g, 4,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml), se enfría a 0ºC y se añade gota a gota n-tributil fosfina (1,2 ml, 4,6 mmol). Después de 2 horas, la reacción se reparte entre NaHCO_{3} (150 ml) y CH_{2}Cl_{2} (100 ml). La capa orgánica se extrae de nuevo con CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y la fase orgánica combinada se lava con H_{2}O (50 ml), se seca (MgSO_{4}) y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna (sílice, éter al 25% en éter de petróleo) para producir (2R*,3R*)-3-(4-metoxibencenosulfonil)-7-fenil-2-(2-fenilsulfaniletil)heptanoato de (\pm)-t-butilo (0,74 g, 57%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,76 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,27-7,13 (m, 8H), 7,06 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,52-3,48 (m, 1H), 3,27-3,18 (m, 1H), 2,99-2,87 (m, 2H), 2,45 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,43-2,32 (m, 1H), 1,98-1,82 (m, 1H), 1,72-1,58 (m, 3H), 1,50 (s, 9H), 1,45-1,15 (m, 3H); ^{13}C RMN (75,5 MHz, CDCl_{3}) \delta 171,23, 163,63, 141,98, 135,74, 130,64, 128,96, 128,88, 128,26, 125,96, 125,76, 114,29, 81,70, 66,31, 55,63, 42,91, 35,32, 32,10, 30,79, 28,01, 26,86, 26,65, 26,20; MS (FAB) m/e 568 (M)^{+}.
Etapa B
Ácido (\pm)-(2R*,3R*)-3-(4-metoxibencenosulfonil)-7-fenil-2-(2-fenilsulfaniletil)heptanoico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el método usado en la preparación del ácido (\pm)-(2R*,3R*)-3-(4-metoxibencenosulfonil)-7-fenil-2-(2-fenoxietil)heptanoico, con la excepción de que se usa (2R*,3R*)-3-(4-metoxibencenosulfonil)-7-fenil-2-(2-fenilsulfaniletil)heptanoato de (\pm)-t-butilo como material de partida. El (2R*,3R*)-3-(4-metoxibencenosulfonil)-7-fenil-2-(2-fenilsulfaniletil)heptanoato de (\pm)-t-butilo (0,8 g, 1,4 mmol) proporciona el ácido (\pm)-(2R*,3R*)-3-(4-metoxibencenosulfonil)-7-fenil-2-(2-fenilsulfaniletil)heptanoico (0,7 g, 97%). Se prepara una muestra analíticamente pura por recristalización (EtOAc/hexanos); p.f. 99-101ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,3-8,7 (s a, 1H), 7,78 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,28-7,13 (m, 8H), 7,06 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,70-3,64 (m, 1H), 3,39-3,31 (m, 1H), 3,19-3,15 (m, 1H), 3,03-2,93 (m, 1H), 2,57-2,50 (m, 1H), 2,47 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,97-1,88 (m, 1H), 1,72-1,32 (m, 5H), 1,25-1,12 (m, 1H); MS (FAB) m/e 512 (M)^{+}; Anal. (C_{28}H_{32}O_{5}S) C, H, N.
Etapa C
Hidroxamida del ácido (\pm)-(2R*,3R*)-3-(4-metoxibencenosulfonil)-7-fenil-2-(2-fenilsulfaniletil)heptanoico
El compuesto del título se prepara de acuerdo con el método usado en la preparación de hidroxamida del ácido (\pm)-(2R*,3R*)-3-(4-metoxibencenosulfonil)-7-fenil-2-(2-fenoxietil)heptanoico, con la excepción de que se usa ácido (\pm)-(2R*,3R*)-3-(4-metoxibencenosulfonil)-7-fenil-2-(2-fenilsulfaniletil)heptanoico como material de partida. A partir del ácido (\pm)-(2R*,3R*)-3-(4-metoxibencenosulfonil)-7-fenil-2-(2-fenilsulfaniletil)heptanoico (0,64 g, 1,2 mmol) se obtiene la hidroxamida del ácido (\pm)-(2R*,3R*)-3-(4-metoxibencenosulfonil)-7-fenil-2-(2-fenilsulfaniletil)heptanoico (0,5 g, 79%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,44 (s a, 1H), 7,75 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,28-7,14 (m, 8H), 7,05 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,28-3,25 (m, 1H), 3,00-2,93 (m, 2H), 2,75-2,66 (m, 1H), 2,46 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,43-2,30 (m, 1H), 1,83-1,17 (m, 8H); MS (FAB) m/e 528 (M+H)^{+}; Anal. (C_{28}H_{33}O_{5}NS\cdot0,3 H_{2}O) C, H, N.
Los enantiómeros se separan por HPLC quiral usando una columna Chiralpack AD eluyendo con una mezcla 40/60 de TFA al 0,1% en EtOH/heptano para proporcionar un isómero de elución más rápida, hidroxamida del ácido (2R*,3R*)-3-(4-metoxibencenosulfonil)-7-fenil-2-(2-fenilsulfaniletil)heptanoico; [a]_{D} = -50º, y un isómero de elución más lenta, hidroxamida del ácido (2R*,3R*)-3-(4-metoxibencenosulfonil)-7-fenil-2-(2-fenilsulfaniletil)heptanoico; [a]_{D} = +40º.
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Ejemplo 47 Hidroxamida del ácido (2R*,3R*)-3-(4-metoxibencenosulfonil)-7-fenil-2-(2-fenilsulfaniletil)heptanoico e hidroxamida del ácido (\pm)-(2R*,3S*)-3-(4-metoxibencenosulfonil)-7-fenil-2-(bencenosulfonilmetil)heptanoico
Etapa A
2-(1-Hidroxi-5-fenilpentil)acrilato de t-butilo
Se combinan acrilato de t-butilo (6,7 g, 46 mmol), 5-fenil pentanal (3,7 g, 23 mmol) y 3-quinuclinidinol (0,38 g, 3 mmol) y se agita en una atmósfera de N_{2}. Después de 24 horas de agitación se detiene y la solución resultante se deja en reposo a temperatura ambiente durante 16 días. El análisis de TLC (éter al 30% en éter de petróleo) muestra que la reacción está casi completa. El producto se purifica por cromatografía en columna (sílice, éter al 20% en éter de petróleo) para producir 2-(1-hidroxi-5-fenilpentil)acrilato de t-butilo (6 g, 45%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,29-7,24 (m, 2H), 7,18-7,14 (m, 3H), 6,10 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,67 (s, 1H), 4,33 (c, J = 6,7 Hz, 1H), 2,74 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 2,61 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,70-1,53 (m, 4H), 1,50 (s, 9H), 1,50-1,32 (m, 2H); ^{13}C RMN (75,5 MHz, CDCl_{3}) \delta 165,93, 143,91, 142,51, 128,32, 128,20, 125,57, 123,82, 81,35, 71,79, 36,17, 35,82, 31,26, 28,04, 25,54; MS (El) m/e 291 (M+H)^{+}.
Etapa B
Benzoato de (E)-2-t-butoxicarbonil-7-fenilhept-2-enilo
Se añade gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (5 ml, 25 mmol) durante 5 minutos a una solución de 2-(1-hidroxi-5-fenilpentil)acrilato de t-butilo (5,59 g, 19,3 mmol), ácido benzoico (3g, 25 mmol) y trifenil fosfina (6,5 g, 25 mmol) en THF (100 ml) a -55ºC. La reacción se mantiene entre -55 y -50ºC durante 45 minutos y después la reacción se deja calentar a 0ºC. La reacción se diluye con éter (300 ml) y se lava con NaOH 1 N (2 x 40 ml) y salmuera (70 ml). La solución resultante se seca (MgSO_{4}) y se concentra al vacío. El producto de reacción bruto se disuelve parcialmente en éter al 20%/éter de petróleo y se aplica a una columna de gel de sílice en forma de una suspensión. La columna se eluye usando una elución en gradiente (sílice, éter al 10-20% en éter de petróleo) para obtener benzoato de (E)-2-t-butoxicarbonil-7-fenilhept-2-enilo (6,2 g, 82%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,01 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,41 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,28-7,23 (m, 2H), 7,20-7,10 (m, 3H), 6,99 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 2,61 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,36 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 1,72-1,46 (m, 4H), 1,47 (s, 9H); MS (FAB) m/e 395 (M+H)^{+}.
Etapa C
(E)-2-Hidroximetil-7-fenilhept-2-enoato de t-butilo
Se disuelve benzoato de (E)-2-t-butoxicarbonil-7-fenilhept-2-enilo (5,9 g, 15 mmol) en MeOH (75 ml) y se enfría a 0ºC. Se añade K_{2}CO_{3} (2 g, 15 mmol) con agitación y la reacción se deja calentar a 23ºC. Después de 2 horas, la reacción se neutraliza con HOAc y la reacción se concentra hasta aproximadamente la mitad de su volumen. Después de diluir con éter (500 ml), la solución se lava con agua (50 ml) y salmuera (50 ml). La solución resultante se seca (MgSO_{4}) y se concentra al vacío. La mezcla de reacción bruta se purifica por cromatografía en columna (sílice, éter al 25% en éter de petróleo) para dar (E)-2-hidroximetil-7-fenilhept-2-enoato de t-butilo (2,2 g, 51%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,30-7,25 (m, 2H), 7,20-7,15 (m, 3H), 6,75 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,65-2,60 (m, 3H), 2,26 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 1,71-1,61 (m, 2H), 1,53-1,43 (m, 11H).
Etapa D
(2R*,3R*)-2-Hidroximetil-3-(4-metoxifenilsulfanil)-7-fenilheptanoato de (\pm)-t-butilo
Una solución de n-butil litio en hexano (0,6 ml, 1,4 mmol) se añade lentamente a una mezcla de 4-metoxibencenotiol (2 g, 14 mmol) en THF (10 ml) a 0ºC. Después de 2 minutos, se añade una solución de (E)-2-hidroximetil-7-fenilhept-2-enoato de t-butilo (2,2 g, 7,59 mmol) en THF (7 ml) y la reacción se deja calentar a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la reacción se concentra al vacío y el producto bruto se purifica por cromatografía en columna usando elución en gradiente (sílice, éter al 15-30% en éter de petróleo) para dar (2R*,3R*)-2-hidroximetil-3-(4-metoxifenilsulfanil)-7-fenilheptanoato de (\pm)-t-butilo (3 g, 92%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,39-7,34 (m, 2H), 7,30-7,25 (m, 2H), 7,20-7,13 (m, 3H), 6,86-6,81 (m, 2H), 4,07-3,98 (m, 1H), 3,93-3,86 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,26-3,19 (m, 1H), 2,67-2,60 (m, 1H), 2,58 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,38 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 1,65-1,47 (m, 6H), 1,46 (s, 9H); MS (FAB) m/e 430 (M)^{+}.
Etapa E
(2R*,3R*)-2-Hidroximetil-3-(4-metoxibencenosulfonil)-7-fenilheptanoato de (\pm)-t-butilo
Se añade gota a gota una solución de oxone (6,4 g, 10 mmol) en agua (30 ml) a una solución de (2R*,3R*)-2-hidroximetil-3-(4-metoxifenilsulfanil)-7-fenilheptanoato de (\pm)-t-butilo (3 g, 7 mmol) en THF (10 ml) y metanol (15 ml) a 0ºC. La reacción se calienta a 23ºC y se agita durante 6 horas. La mezcla después se reparte entre CH_{2}Cl_{2} (150 ml) y agua (75 ml). Las capas se separan y la fase acuosa se extrae de nuevo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 30 ml). Las capas orgánicas se combinan, se lavan con NaHCO_{3} (50 ml), se secan (MgSO_{4}) y se concentran al vacío para producir (2R*,3R*)-2-hidroximetil-3-(4-metoxibencenosulfonil)-7-fenilheptanoato de (\pm)-t-butilo (3,1 g, 96%) que se usa sin purificación adicional. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,81-7,76 (m, 2H), 7,27-7,22 (m, 2H), 7,19-7,14 (m, 1H), 7,09-6,98 (m, 4H), 4,30-4,21 (m, 1H), 3,91-3,82 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,67-3,61 (m, 1H), 2,94-2,89 (m, 1H), 2,82 (dd, J = 9,0, 5,5 Hz, 1H), 2,48 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,76-1,69 (m, 2H), 1,51 (s, 9H), 1,51-1,35 (m, 3H), 1,25-1,13 (m, 1H); MS (FAB) m/e 463 (M+H)^{+}.
Etapa F
Ácido (\pm)-(2R*,3R*)-2-hidroximetil-3-(4-metoxibencenosulfonil)-7-fenilheptanoico
Se añade ácido trifluoroacético a una solución de (2R*,3R*)-2-hidroximetil-3-(4-metoxibencenosulfonil)-7-fenilheptanoato de (\pm)-t-butilo (3,1 g, 6,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml). La reacción se controla por análisis de TLC (MEOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}) y antes de que se consuma todo el éster la reacción se concentra y se destila azeotrópicamente con CHCl_{3} (3 x 15 ml). El producto bruto se purifica por cromatografía en columna (sílice, MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}) para producir el ácido (\pm)-(2R*,3R*)-2-hidroximetil-3-(4-metoxibencenosulfonil)-7-fenilheptanoico puro (1,4 g, 51%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,78 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,25-7,11 (m, 3H), 7,07-6,93 (m, 4H), 6,5-5,7 (s a, 1H), 4,34-4,26 (m a, 1H), 3,95-3,89 (m a, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,81-3,69 (m a, 1H), 3,13-3,06 (m a, 1H), 2,46-2,37 (m a, 2H), 1,75-1,67 (m a, 2H), 1,48-1,30 (m a, 3H), 1,22-1,09 (m a, 1H); MS (FAB) m/e 406 (M+H)^{+}.
Etapa G
(\pm)-3-(R*)-[1-(R*)-(4-metoxibencenosulfonilo)-5-fenilpentil]oxetan-2-ona
Se añade gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0,45 ml, 2,7 mmol) a una solución de trifenil fosfina (0,71 g, 2,7 mmol) en THF (18 ml) a -78ºC. Después de 15 minutos, se añade gota a gota durante 15 minutos una solución de ácido (\pm)-(2R*,3R*)-2-hidroximetil-3-(4-metoxibencenosulfonil)-7-fenilheptanoico (1 g, 2,5 mmol) en THF (8 ml). Después de 30 minutos, el baño se retira y la reacción se deja calentar a 23ºC y se agita durante 45 minutos. La reacción se concentra al vacío y la mezcla de reacción bruta se purifica por cromatografía en columna (sílice, CH_{2}Cl_{2}) para producir (\pm)-3-(R*)-[1-(R*)-(4-metoxibencenosulfonilo)-5-fenilpentil]oxetan-2-ona pura (0,63 g, 63%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,75-7,70 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 2H), 7,19-7,14 (m, 1H), 7,12-7,09 (m, 2H), 7,03-6,95 (m, 2H), 4,41 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,31 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,03-3,95 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,44-3,37 (m, 1H), 2,53 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,89-1,81 (m, 2H), 1,58-1,38 (m, 4H); ^{13}C RMN (75,5 MHz, CDCl_{3}) \delta 167,83, 164,25, 141,89, 130,91, 128,21, 128,17, 125,65, 114,65, 113,91, 65,04, 63,83, 55,68, 50,47, 35,16, 30,91, 27,04, 25,73; MS (FAB) m/e 389 (M+H)^{+}.
Etapa H
Ácido (\pm)-(2R*,3S*)-3-(4-metoxibencenosulfonil)-7-fenil-2-(fenilsulfanilmetil)heptanoico
Una suspensión al 60% de NaH en aceite mineral (84 mg, 2,2 mmol) se añade cuidadosamente a una solución de tiofenol (0,30 g, 2,7 mmol) en THF (10 ml) a 0ºC. La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente y se transfiere a una solución de (\pm)-3-(R*)-[1-(R*)-(4-metoxibencenosulfonil)-5-fenilpentil]oxetan-2-ona (0,63 g, 1,6 mmol) en THF (10 ml). La reacción se agita durante 14 horas y después se acidifica con ácido acético. La mezcla bruta se destila azeotrópicamente con metanol (2 x 50 ml) y se purifica por cromatografía en columna usando elución en gradiente (sílice, MeOH al 1-3% en CH_{2}Cl_{2}) para producir ácido (\pm)-(2R*,3S*)-3-(4-metoxibencenosulfonil)-7-fenil-2-(fenilsulfanilmetil)heptanoico puro (0,64 g, 82%): p.f. 133-135; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,75 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,30-7,17 (m, 8H), 7,06 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,63 (s a, 1H), 3,52 (dd, J = 14,2, 7,7 Hz, 1H), 3,14 (dd, J = 14,2, 5,2 Hz, 1H), 2,98 (s a, 1H), 2,43 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,95-1,83 (m, 1H), 1,78-1,62 (m, 1H), 1,50-1,34 (m, 2H), 1,28-1,07 (m, 2H); MS (FAB) m/e 489 (M)^{+}. Anal. (C_{27}H_{30}O_{5}S_{2}) C,
H, N.
Etapa I
Hidroxamida del ácido (\pm)-(2R*,3S*)-3-(4-metoxibencenosulfonil)-7-fenil-2-(fenilsulfanilmetil)heptanoico
Se disuelve ácido (\pm)-(2R*,3S*)-3-(4-metoxibencenosulfonil)-7-fenil-2-(fenilsulfanilmetil)heptanoico (0,42 g,
0,84 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) y se enfría a 0ºC. Se añade gota a gota una solución de cloruro de oxalilo en CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml, 3 mmol), el baño se retira y la reacción se deja calentar y se agita a 23ºC durante 1 hora. La reacción después se concentra al vacío y se destila azeotrópicamente con CHCl_{3}. El aceite resultante se disuelve en CH_{2}Cl_{2} (2 ml), se enfría a 0ºC y se añade gota a gota O-(trimetilsilil)hidroxilamina (0,3 ml, 2,6 mmol). El baño se retira y la reacción se deja calentar a 20ºC. Después, la reacción se reparte entre CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y HCl 1 N (10 ml). La capa orgánica después se separa y se lava con agua (10 ml), se seca (MgSO_{4}) y se concentra al vacío para producir la hidroxamida del ácido (\pm)-(2R*,3S*)-3-(4-metoxibencenosulfonil)-7-fenil-2-(fenilsulfanilmetil)heptanoico (0,37 g, 87%). El material obtenido de la reacción es analíticamente puro: ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,74-7,69 (m, 2H), 7,32-7,17 (m, 1H), 7,15-7,08 (m, 1H), 7,06-7,01 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 3,49 (dd, J = 13,8, 5,3 Hz, 1H), 3,39 (c, J = 5,3 Hz, 1H), 3,21 (dd, J = 13,8, 9,8 Hz, 1H), 2,98-2,85 (m, 1H), 2,43 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,78-1,71 (m, 2H), 1,41-1,10 (m, 4H); MS (FAB) m/e 514 (M+H)^{+}. Anal. (C_{27}H_{31}NO_{5}S_{2}) C, H, N.
Etapa J
Hidroxamida del ácido (\pm)-(2R*,3S*)-3-(4-metoxibencenosulfonil)-7-fenil-2-(bencenosulfonilmetil)heptanoico
Se usa el procedimiento para la oxidación de (2R*,3R*)-2-hidroximetil-3-(4-metoxifenilsulfanil)-7-fenilheptanoato de (\pm)-t-butilo en (2R*,3R*)-2-hidroximetil-3-(4-metoxibencenosulfonilo)-7-fenilheptanoato de (\pm)-t-butilo para convertir la hidroxamida del ácido (\pm)-(2R*,3S*)-3-(4-metoxibencenosulfonil)-7-fenil-2-(fenilsulfanilmetil)heptanoico (80 mg) en hidroxamida del ácido (\pm)-(2R*,3S*)-3-(4-metoxibencenosulfonil)-7-fenil-2-(bencenosulfonilmetil)heptanoico (78 mg, 87%). El material obtenido de la reacción es analíticamente puro: ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,92 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,78-7,61 (m, 5H), 7,23-7,02 (m, 7H), 3,92-3,78 (m, 5H), 3,35-3,23 (m, 2H), 2,41 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,68-1,62 (m, 2H), 1,40-1,05 (m, 4H); MS (FAB) m/e 545 (M+H)^{+}. Anal. (C_{27}H_{31}NO_{7}S_{2}) C, H, N.
Ejemplo 48 Hidroxamida del ácido (\pm) 2-hidroxi-3-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-7-fenilheptanoico
Etapa A
1-(5-Fenilpentano-1-sulfonil)-4-metoxibenceno
Se añade lentamente tribromuro de fósforo (7,1 ml, 75 mmol) con agitación a 5-fenilpentanol (25 g, 150 mmol) a 0ºC. El baño se retira y la reacción se agita a 23ºC durante 2 h y después se calienta a 70ºC. Después de 3 horas, la reacción se enfría y se vierte en hielo (250 g). La mezcla se extrae con éter (500 ml). La fase orgánica se lava con agua (100 ml), NaHCO_{3} (2 x 200 ml) y se seca (MgSO_{4}). La solución resultante se concentra al vacío para producir el bromuro (28 g), que se usa sin purificación adicional. El bromuro bruto se disuelve en EtOH (70 ml) y 4-metoxibencenotiol (18 g, 130 mmol) y se enfría a 0ºC. Se añade lentamente una solución al 21% (p/p) de NaOEt en EtOH (46 ml, 120 mmol) y la reacción se calienta a 50ºC. Después de 26 horas, la reacción se enfría y se concentra al vacío para producir el sulfuro bruto (36 g) que se usa sin purificación adicional. El sulfuro bruto se disuelve en MeOH (500 ml) y THF (75 ml) y se enfría a 10ºC. Se añade lentamente una solución de oxone (115 g, 187 mmol) en agua (500 ml) durante 1 hora. La reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 18 horas. La fase orgánica se retira al vacío y la mezcla resultante se reparte entre CH_{2}Cl_{2} (800 ml) y agua (500 ml). La fase acuosa se extrae de nuevo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 ml) y las capas orgánicas se combinan. Después del secado (MgSO_{4}), la fase orgánica se concentra al vacío y el sólido se recristaliza en MeOH dos veces para producir 1-(5-fenilpentano-1-sulfonil)-4-metoxibenceno puro (28,3 g, 58% en 3 etapas); p.f. 64-65ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,28-7,23 (m, 2H), 7,17 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,06-3,01 (m, 2H), 2,57 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,77-1,66 (m, 2H), 1,62-1,54 (m, 2H), 1,43-1,35 (m, 2H); MS (FAB) m/e 319 (M+H)^{+}.
Etapa B
2-Hidroxi-3-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-7-fenilheptanoato de (\pm)-metilo
Se añade gota a gota una solución de n-butil litio en hexanos (1,9 ml, 4,4 mmol) a una solución de 1-(5-fenilpentano-1-sulfonil)-4-metoxibenceno (1,35 g, 4,24 mmol) en THF (15 ml) a -78ºC. La reacción se agita a -78ºC durante 15 minutos, se calienta a -30ºC durante 15 minutos y después se lleva de nuevo a -78ºC. Esta solución después se vierte mediante una cánula en una solución de piruvato de metilo (0,82 g, 7,2 mmol) en THF (5 ml) enfriada previamente a -78ºC. Después de 15 minutos, la reacción se calienta lentamente a -30ºC y se agita durante 15 minutos antes de interrumpirla con una solución de NH_{4}Cl (15 ml). La reacción se reparte entre éter (150 ml) y agua (50 ml), y las capas se separan. La capa de éter se lava con salmuera (50 ml), se seca (MgSO_{4}) y se concentra al vacío. El producto bruto se purifica por cromatografía con elución en gradiente (sílice, CH_{2}Cl_{2} a MeOH al 1% en CH_{2}Cl_{2}) para producir una mezcla diastereomérica (relación 2:3) de productos de 2-hidroxi-3-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-7-fenilheptanoato de metilo (0,60 g, 35%). Se obtiene una muestra analítica de cada isómero mediante otra cromatografía usando condiciones idénticas: isómero superior, 2-hidroxi-3-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-7-fenilheptanoato de metilo: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,28-7,23 (m, 2H), 7,19-7,14 (m, 1H), 7,06 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,99-6,94 (m, 2H), 4,0-3,7 (a, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,34-3,30 (m, 1H), 2,45 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,98-1,75 (m, 2H), 1,61 (s, 3H), 1,48-1,38 (m, 2H), 1,29-1,10 (m, 2H); MS (FAB) m/e 421 (M)^{+}; isómero inferior, 2-hidroxi-3-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-7-fenil-heptanoato de metilo: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,77-7,74 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 2H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,09 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,99-6,94 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,64 (s a, 1H), 3,52 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 2,51 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,92-1,86 (m, 2H), 1,52-1,33 (m, 4H), 1,41 (s, 3H); MS (FAB) m/e 421 (M+H)^{+}.
\newpage
Etapa C
Hidroxamida del ácido (\pm) 2-hidroxi-3-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-7-fenilheptanoico
Se añaden esferas de sodio (0,13 g, 5,7 mmol) a una solución de clorhidrato de hidroxilamina (0,29 g, 4,2 mmol) en MeOH (4 ml) a 0ºC. La reacción se deja calentar hasta que reacciona todo el sodio. La mezcla se añade a 2-hidroxi-3-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-7-fenilheptanoato de (\pm)-metilo (0,6 g, 1,4 mmol) y se agita a 23ºC. Después de 12 horas, se añaden secuencialmente más clorhidrato de hidroxilamina (0,15 g, 2,2 mmol) y sodio (60 mg, 2,6 mmol) con refrigeración. Después de 1 hora, la reacción se reparte entre CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y una solución saturada de NH_{4}Cl (50 ml). La fase acuosa se extrae de nuevo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lava con HCl 0,5 N (30 ml) y salmuera (30 ml), se seca (MgSO_{4}) y se concentra al vacío. El producto bruto se purifica por HPLC de fase inversa (CH_{3}CN al 40%-100% en TFA al 0,1%/H_{2}O, 30 minutos) para proporcionar la hidroxamida del ácido (\pm) 2-hidroxi-3-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-7-fenilheptanoico del ácido hidroxámico en forma de una mezcla de diastereómeros. Los diastereómeros se separan por TLC preparativa (sílice, MeOH al 4% en CH_{2}Cl_{2}) con eluciones múltiples; isómero superior, hidroxamida del ácido 2-hidroxi-3-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-7-fenilheptanoico: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,25 (s a, 1H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,27-7,12 (m, 3H), 7,06-6,96 (m, 4H), 4,34 (s a, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,47-3,42 (m, 1H), 2,37 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,78-1,52 (m, 4H), 1,70 (s, 3H), 1,45-1,10 (m, 2H); MS (nebulización iónica) m/e 422 (M+H)^{+}; isómero inferior, hidroxamida del ácido 2-hidroxi-3-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-7-fenilheptanoico: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,50 (s a, 1H), 7,74 (m a, 2H), 7,28-7,12 (m, 3H), 7,07-7,03 (m, 4H), 5,0-4,4 (a, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,65-3,55 (m a, 1H), 2,48 (t a, 2H), 1,98-1,90 (m a, 2H), 1,55-1,18 (m a, 7H); MS (nebulización iónica) m/e 422 (M+H)^{+}.
Ejemplo 49 Hidroxamida del ácido (\pm)-3-(4-metoxifenilsulfanil)-2-metil-7-fenilheptanoico 2-Metil-7-fenil-hept-2-enoato de (E)-etilo
Se disuelven 2-fosfonopropionato de trietilo (12 g, 50 mmol) y 5-fenilpentanal (7 g, 43 mmol) en THF seco (100 ml) y se enfría a 10ºC. Se añade lentamente durante 20 minutos una solución de etóxido sódico en etanol (23 ml, 21%, 43 mmol) y la reacción se calienta a 23ºC. Después de agitar durante 1 hora, la reacción se interrumpe por la adición de una solución saturada de NH_{4}Cl (30 ml). La reacción se concentra para retirar el THF al vacío, se diluye con éter de petróleo (400 ml) y se lava con HCl 1 N (100 ml), H_{2}O (100 ml), NaHCO_{3} (100 ml) y salmuera (100 ml) y se seca (MgSO_{4}). La solución se concentra al vacío y se purifica por filtración a través de una capa de gel de sílice usando éter al 2%/éter de petróleo como eluyente para producir 2-metil-7-fenil-hept-2-enoato de (E)-etilo, (8,9 g, 84%) que contiene una pequeña cantidad (10%) del isómero Z: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,29-7,23 (m, 2H), 7,19-7,14 (m, 3H), 6,75 (dt, J = 15,5, 1,5 Hz, 1H), 4,18 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,18 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,81 (s, 3H), 1,70-1,59 (m, 2H), 1,54-1,42 (m, 2H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (FAB) m/e 247 (M+H)^{+}.
Etapa B
Ácido (E)-2-metil-7-fenil-hept-2-enoico
Se añade hidróxido sódico (1,4 g, 35 mmol) a una solución de 2-metil-7-fenil-hept-2-enoato de (E)-etilo (8,6 g, 35 mmol) en MeOH (40 ml) y agua (2 ml) a 0ºC. La reacción se agita a 23ºC durante 2 horas y después se calienta a 50ºC durante 24 horas. Después de enfriar, se concentra al vacío y se reparte entre HCl 2 N (15 ml) y CH_{2}Cl_{2} (60 ml). La capa acuosa se extrae de nuevo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 30 ml) y las capas orgánicas se combinan y se secan (MgSO_{4}). La solución se concentra al vacío y se purifica por cromatografía con elución en gradiente (sílice, éter al 20-40% en éter de petróleo) para producir el ácido (E)-2-metil-7-fenil-hept-2-enoico (4,9 g, 65%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,30-7,23 (m, 2H), 7,20-7,14 (m, 3H), 6,90 (dt, J = 15,4, 1,3 Hz, 1H), 2,62 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,22 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 1,81 (s, 3H), 1,69-1,58 (m, 2H), 1,55-1,43 (m, 2H); MS (FAB) m/e 219 (M+H)^{+}.
Etapa C
Ácido (\pm)-3-(4-metoxifenilsulfanil)-2-metil-7-fenilheptanoico
Se combinan ácido (E)-2-metil-7-fenil-hept-2-enoico (2,2 g, 10 mmol), 4-metoxibencenotiol (2,8 g, 20 mmol) y piperidina (0,1 ml, 1 mmol) y la solución se calienta a 85ºC durante 12 horas. La reacción se enfría y se purifica por cromatografía con elución en gradiente (sílice, éter al 35-100% en éter de petróleo) para producir el ácido (\pm)-3-(4-metoxifenilsulfanil)-2-metil-7-fenilheptanoico (0,9 g, 25%) en forma de una mezcla 50/50 de diastereómeros: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,39-7,34 (m, 2H), 7,29-7,25 (m, 2H), 7,20-7,11 (m, 3H), 6,81 (m, 2H), 3,79 (s, 1,5H), 3,30-3,16 (m, 1H), 2,70-2,54 (m, 3H), 1,72-1,40 (m, 6H), 1,28 (d, J = 7,0 Hz, 1,5H), 1,22 (d, J = 7,0 Hz, 1,5H); MS (FAB) m/e 359 (M+H)^{+}.
\newpage
Etapa D
Hidroxamida del ácido (\pm)-3-(4-metoxifenilsulfanil)-2-metil-7-fenilheptanoico
Se disuelve ácido (\pm)-3-(4-metoxifenilsulfanil)-2-metil-7-fenilheptanoico (0,38 g, 1,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) y se enfría a 0ºC. Se añade gota a gota una solución de cloruro de oxalilo en CH_{2}Cl_{2} (0,7 ml, 1,4 mmol), el baño se retira y la reacción se deja calentar y se agita a 23ºC durante 3 horas. La reacción después se concentra al vacío y se destila azeotrópicamente con CHCl_{3}. El aceite resultante se disuelve en CH_{2}Cl_{2}(3 ml), se enfría a 0ºC y se añade gota a gota O-(trimetilsilil)hidroxilamina (0,4 ml, 3,4 mmol). El baño se retira y la reacción se deja calentar a 20ºC. La reacción después se reparte entre CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y HCl 1 N (10 ml). La capa orgánica después se separa y se lava con agua (10 ml), se seca (MgSO_{4}) y se concentra al vacío para producir la hidroxamida del ácido (\pm)-3-(4-metoxifenilsulfanil)-2-metil-7-fenilheptanoico (0,37 g, 90%) que se usa sin purificación adicional: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,30-7,18 (m, 4H), 7,14-7,07 (m, 3H), 7,80-7,73 (m, 2H), 3,73 (s, 1,5H), 3,72 (s, 1,5H), 3,12-3,06 (m, 0,5H), 2,97-2,90 (m, 0,5H), 2,53 (m, 2H), 2,32-2,19 (m, 1H), 1,68-1,25 (m, 6H), 1,16 (d, J = 7,0 Hz, 1,5H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 1,5H); MS (FAB) m/e 374 (M+H)^{+}.
Etapa E
Hidroxamida del ácido (\pm)-3-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-7-fenilheptanoico
Una solución de hidroxamida del ácido (\pm)-3-(4-metoxifenilsulfanil)-2-metil-7-fenilheptanoico (0,37 g, 1,1 mmol) en MeOH (10 ml) se enfría a 0ºC y se añade gota a gota durante 10 minutos una solución de oxone (1,2 g, 1,9 mmol) en agua (8 ml). El baño se retira y la reacción se deja calentar a 20ºC y se agita durante 16 horas. Después, la mezcla se reparte entre CH_{2}Cl_{2} (70 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa se extrae de nuevo (2 x 20 ml), las fracciones orgánicas se combinan, se lavan con salmuera y se secan (MgSO_{4}). La solución se concentra al vacío y se purifica por HPLC de fase inversa usando CH_{3}CN/TFA al 0,1% para producir hidroxamida del ácido (\pm)-3-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-7-fenilheptanoico (0,35 g, 79%); MS (FAB) m/e 406 (M+H)^{+}. Los diastereómeros se separan por HPLC de fase inversa usando MeOH/TFA al 0,2% para producir el isómero de elución más rápida, hidroxamida del ácido 3-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-7-fenilheptanoico (15 mg): ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO) \delta 10,60 (s, 1H), 8,88 (s a, 1H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,24 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,16-7,12 (m, 3H), 7,06 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,34-3,27 (m, 1H), 2,65-2,58 (m, 1H), 2,40-2,31 (m, 2H), 1,62-1,05 (m, 6H), 1,19 (d, J = 6,9 Hz, 3H); y el isómero de elución más lenta, hidroxamida del ácido 3-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-7-fenilheptanoico (60 mg): ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO) \delta 10,57 (s, 1H), 8,75 (s a, 1H), 7,76 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,24 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,16-7,13 (m, 3H), 7,06 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,43-3,38 (m, 1H), 2,88-2,83 (m, 1H), 2,42-2,35 (m, 2H), 1,75-1,67 (m, 2H), 1,41-1,30 (m, 2H), 1,23-1,10 (m, 2H), 1,06 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 50 4-(2',4'-Dimetoxifenil-O-metilhidroxilamina)-fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno)-resina (malla 100-200)
45
Se hincha resina ácida Rink (1 g, 0,63 mmol) en DMF (10 ml) durante 15 minutos a temperatura ambiente. A la suspensión de resina se le añade N-hidroxiftalimida (514 mg; 3,15 mmol) seguido de ácido bencenosulfónico (19 mg, 0,13 mmol). La mezcla se agita por medio de un agitador mecánico y se calienta a 50ºC durante 5 horas. Después, la mezcla se enfría a temperatura ambiente y se agita durante 12 horas más, después de lo cual la resina se filtra y se lava minuciosamente con DMF (5 x 25 ml); DMF: H_{2}O (70:30; 5 x 25 ml); THF (110 x 25 ml); y éter dietílico (10 x 25 ml). La resina después se seca durante una noche a alto vacío a 40ºC. El espectro IR de la resina II muestra una absorbancia de carbonilo a 1733 cm^{-1} que corresponde al tramo de ftalimido carbonilo. Análisis elemental sobre %N: encontrado 0,26; 0,26 calc., carga = 0,18 mmol/g. Procedimiento alternativo usando ácido canforsulfónico en lugar de ácido bencenosulfónico (tramo de carbonilo a 1734 cm^{-1}).
La resina se hincha en 20 ml de t-butanol durante diez minutos. A la mezcla se le añade hidrato de hidrazina (10 ml) y la reacción se calienta a 60ºC con agitación mecánica durante 12 horas. Después de esto, la reacción se enfría a temperatura ambiente. La resina se filtra y se lava minuciosamente con DMF (10 x 23 ml), THF (10 x 25 ml) y éter dietílico (10 x 25 ml), y después se seca a alto vacío a 40ºC durante una noche. El espectro IR de la resina III mostró la pérdida del tramo de carbonilo a 1733 cm^{-1} que está presente en el material de partida. Análisis elemental, %N encontrado = 0,43; 0,42 (que corresponde a un nivel de carga de 0,3 mmol/g) (ácido canforsulfónico usado en la síntesis) %N encontrado = 0,57; 0,54 (que corresponde a una carga de 0,38 mmol/g).
Ejemplo 51 Acoplamiento de ácido 3-(4-metoxifenilsulfonil)propiónico a la resina III
46
Se hinchan 200 mg de resina III en DMF (3 ml). A esta suspensión se le añade ácido 3-(4-metoxifenilsulfonil)propiónico (610 mg; 2,5 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil carbodiimida (EDCI; 477 mg; 2,5 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente usando un agitador vorticial durante 12 h, después de lo cual la resina se filtra y se lava minuciosamente con DMF:H_{2}O (80:20; 5 x 5 ml), DMF (5 x 5 ml), THF (5 x 5 ml) y éter dietílico (5 x 5 ml). La resina IV se seca a alto vacío a 40ºC durante 12 horas. El espectro IR muestra una absorbancia de carbonilo 1675 cm^{-1} que corresponde al hidroxamato unido.
Ejemplo 52 Escisión del ácido hidroxámico de la resina IV
La resina IV (200 mg) se hincha en 3 ml de cloruro de metileno durante 10 minutos. A la mezcla se le añade ácido trifluoroacético (TFA; 0,3 ml) gota a gota a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agita vorticialmente durante 30 minutos. La resina adquiere un color azul oscuro después de la adición del TFA. La mezcla después se filtra y se lava con dos porciones de 5 ml de cloruro de metileno. El filtrado se evapora por evaporación rotatoria para producir 20 mg del producto bruto. Un gráfico de LC/MS de la mezcla de reacción bruta demostró que contenía más de un área de 75% del producto deseado, (el ácido (3-(4-metoxifenilsulfonil)propiónico está presente en un área de 6%). ^{1}H RMN (MeOH-d_{4}) 2,45 (t, 2H); 3,45 (t, 2H); 3,90 (s, 3H), 7,15 (d, 2H); 7,85 (d, 2H).
Ejemplo 53 Síntesis de 4-O-metilhidroxilamina)fenoximetil-copoli(estireno-1%-divinilbenceno)-resina (malla 100-200)
A un reactor de 1 l equipado con una camisa calefactora, con una válvula en el fondo y un agitador superior (nº de catálogo Ace 8090) se le añade resina de Wang (18,35 g, 20 meq) y tetrahidrofurano anhidro (THF, 450 ml). Esta mezcla se agita suavemente durante aproximadamente 15 minutos, y después se retira la máxima cantidad de disolvente posible a través de un tubo equipado con una frita de vidrio poroso por aspiración al vacío. Se añade más THF, seguido de trifenilfosfina (15,74 g, 60 mmol) y N-hidroxiftalimida (16,31 g, 100 mmol). La mezcla resultante se agita y se enfría a una temperatura de -5 a 0ºC. Se añade lentamente azodicarboxilato de diisopropilo (11,8 ml, 60 mmol) de forma que se mantenga la temperatura a <5ºC. Una vez completada la adición, la mezcla agitada se deja calentar lentamente a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se retira la mayor parte posible de los líquidos de la reacción por aspiración a través del tubo de inmersión como se ha indicado anteriormente. La resina se lava añadiendo N,N-dimetilformamida (DMF, 200 ml), agitando la mezcla durante 3-5 minutos y después retirando por aspiración la máxima cantidad posible de solución de lavado. De manera similar, la resina se lava secuencialmente con una porción adicional de DMF y porciones de metanol (dos veces), THF (dos veces) y metanol (una vez). Puede retirarse una porción de la resina para el análisis: IR 1734 cm^{-1} (C=O).
A la resina que queda en el reactor se le añade THF (400 ml) y 200 ml de una solución acuosa al 40% de metilamina (2,31 mol). Esta mezcla de reacción se agita suavemente a 40ºC durante 2 horas y después se enfría a temperatura ambiente (la mezcla puede dejarse en reposo durante una noche a esta temperatura). Se retira la máxima cantidad posible de los líquidos de la reacción por aspiración y la resina se lava con la serie de disolventes indicada anteriormente. Después del lavado final con metanol, se usa más metanol para retirar la resina del fondo del reactor y aislarla por filtración. La resina filtrada se seca a no más de 40ºC al vacío. Se producen 18-18,5 g de resina: carga de amina 1,02 meq/g (basado en la valoración potenciométrica de una suspensión en THF con ácido p-toluenosulfónico); IR (microscopía) 3316 cm^{-1} (w, -NH_{2}). Análisis encontrado C, 87,07%; H, 7,77%; N, 1,58%, que corresponde a 1,13 átomos de nitrógeno/g de resina.
Ensayo de resina
Preparación de ácido 4-nitrofeniletanohidroxámico. Una muestra de 200 mg de la resina seca (aprox. 0,2 mmol) se introduce en un reactor de resina de 5 ó 10 ml (un cuerpo cilíndrico de jeringa de polipropileno equipado con una frita de polipropileno). La resina se hincha durante aproximadamente 15 minutos en DMF seca y después se añaden 115 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCl, 0,6 mmol). A esta mezcla después se le añade ácido 4-nitrofenilacético (115 mg, 0,6 mmol). El reactor se tapa y la mezcla se agita lentamente durante una noche (se usa un aparato de lecho oscilante). Los líquidos de la reacción se retiran por filtración al vacío (el reactor de la resina se inserta mediante un pequeño adaptador de matraz de vacío de caucho) y la resina se lava con varias porciones pequeñas (2-3 ml) de los siguientes disolventes: DMF (4-5 porciones), MeOH o DMF ac. al 50% (3-4 porciones), THF (3-4 porciones) y MeOH (2-3 porciones). La resina (aún en el reactor de la jeringa) se seca durante al menos 4 horas al vacío a no más de 40ºC.
A esta resina seca se le añaden 2 ml de diclorometano (DCM) seguido de 2 ml de ácido trifluoroacético (TFA). Además, se añaden 20 ml de agua (se cree que reduce la formación de "anhídrido" del producto de ácido hidroxámico). La mezcla se deja reaccionar durante aproximadamente 1 hora y los líquidos de la reacción se drenan en un colector tarado. La resina se lava con 1-2 porciones de 1 ml de DCM seguido de 1-2 porciones de 1 ml de tolueno. Los filtrados combinados se concentran a aproximadamente 2 ml a no más de 30ºC, se añaden 2 ml más de tolueno y la solución resultante se concentra a sequedad al vacío (evaporador rotatorio seguido de horno de vacío a no más de 30ºC; se aprecia que el calentamiento en presencia de TFA promueve la formación de la impureza de "anhídrido"). El residuo se pesa y se analiza con respecto al porcentaje en peso de pureza (HPLC, usando el ácido carboxílico como un patrón del factor de respuesta). Los resultados típicos para el ácido 4-nitrofeniletanohidroxámico: 29-30 mg de sólidos a una pureza de 60-70% en peso, pureza de 90-97% de A (261 nm); ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,13 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 4,85 (s a, OH, NH), 3,55 (s, 2H); ^{13}C RMN \delta 169,4, 144,3, 131,3, 124,6, 40,2. Esto refleja un rendimiento químico de carga/clip de 50-55% a partir de la resina a 1 meq/g.
Ejemplo 54 Síntesis de resina de Wang
Etapa A
Se hincha resina de Wang (20 g, 15 mmol) en 300 ml de DMF anhidra durante 15 minutos. Después se añade una solución de ácido dietilfosfonoacético (8,83 g, 45 mmol) en 50 ml de DMF seguido de piridina (7,12 g, 90 mmol) y cloruro de 2,6-diclorobenzoílo (9,4 g, 45 mmol). La mezcla se agita durante 20 horas a temperatura ambiente. La resina se filtra y se lava sucesivamente con DMF (3 veces), H_{2}O (3 veces), DMF (3 veces), THF (10 veces) y Et_{2}O (10 veces) seguido de secado al vacío a 40ºC durante 20 horas.
IR (micro) u c=o 1738 cm^{-1}
Etapa B
La resina cargada de la Etapa A (1 g, 0,75 mmol) se hincha en THF anhidro (10 ml) durante 15 minutos seguido de la adición de una solución 0,5 M de bis(trimetilsilil)amida potásica en tolueno (4 ml) a 0ºC. La mezcla se deja calentar hasta la temperatura ambiente y se agita durante 30 minutos. Después, el disolvente se drena de la parte superior de la resina seguido de la adición de ciclohexano anhidro (10 ml) e isovaleraldehído (0,17 g, 2 mmol). La mezcla se agita durante aproximadamente 72 horas y se trata como se ha descrito en la Etapa A.
IR (micro) u c=o 1718 cm^{-1}
Etapa C
A una solución de 3,4-dimetoxibencenotiol (11,9 g, 70 mmol) en THF anhidro (54,4 ml) a 0ºC se le añade una solución 2,5 M de n-butillitio (5,6 ml, 14 mmol) y la solución se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos.
La resina de la Etapa B (0,25 g, 0,19 mmol) se hincha en THF anhidro (2,5 ml) durante 15 minutos y se añaden 4 ml de la solución madre de tiol/tiolato 1 N preparada anteriormente. La mezcla se agita durante aproximadamente 100 horas y se trata como se ha descrito en la Etapa A.
IR (micro) u c=o 1732 cm^{-1}
Etapa D
La resina de la etapa 3 (0,25 g, 0,19 mmol) se hincha en 1,4 dioxano (5 ml) durante 15 minutos y se añade una solución de ácido m-cloroperoxibenzoico (0,44 g, 2,5 mmol) en 2 ml de 1,4 dioxano. La mezcla se agita durante 16 horas y se trata como se ha descrito en la Etapa A.
Etapa E
La resina de la Etapa D (0,25 g, 0,19 mmol) se trata con 1:1 de diclorometano/ácido trifluoroacético (3 ml) durante 1-2 horas. La resina se filtra y se lava con diclorometano (2x1 ml). Los filtrados combinados se concentran al vacío para proporcionar ácido 3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-5-metilhexanoico (9,8 mg).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,85 (d, 3H), 0,92 (d, 3H), 1,4 (m, 1H), 1,6-1,8 (m, 2H), 2,55 (dd, 1H), 2,9 (dd, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 7,0 (d, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,5 (d, 1H).
MS (APCI; Loop) m/z 348 (M+NH_{4})^{+}, 331 (M+H)^{+}.
Etapa F
La resina de Wang unida a hidroxilamina (50 mg, 0,037 mmol) se hincha en DMF anhidra (1 ml) durante 15 minutos seguido de la adición de clorhidrato de 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida (30 mg, 0,16 mmol) y una solución del ácido carboxílico de la Etapa E en 1 ml de DMF anhidra. La mezcla se agita durante 20 horas y se trata como se ha descrito en la Etapa A.
Etapa G
La resina de la Etapa F se trata con 1:1 de diclorometano/ácido trifluoroacético (2 ml) durante 1,5 horas. La resina se filtra y se lava con diclorometano (2x1 ml). Los filtrados combinados se concentran al vacío para proporcionar hidroxamida del ácido 3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-5-metilhexanoico (9,8 mg).
MS (H-isp; LCMS) m/z 363 (M+NH_{4})^{+}, 346 (M+H)^{+}.
Los siguientes compuestos hidroxámicos se sintetizan usando los materiales de partida apropiados y siguiendo las etapas de este ejemplo:
Hidroxamida del ácido 5-(4-butoxifenil)-3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-pentanoico. MS (APCl; LCMS) m/z 466 (M+H)^{+}.
Hidroxamida del ácido 3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)hexanoico. MS (H-isp; LCMS) m/z 332 (M+H)^{+}.
Hidroxamida del ácido 3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-4-metilpentanoico. MS (H-isp; LCMS) m/z 332 (M+H)^{+}.
Hidroxamida del ácido 3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-5-metilhexanoico. MS (H-isp; LCMS) m/z 346 (M+H)^{+}.
3-(3-Benciloxifenil)-3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-N-hidroxipropionamida. MS (H-isp; LCMS) m/z 472 (M+
H)^{+}.
3-(2-Benciloxifenil)-3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-N-hidroxipropionamida. MS (APCl; LCMS) m/z 472 (M+
H)^{+}.
3-(3-benciloxi-4-metoxifenil)-3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-N-hidroxipropionamida. MS (APCl; LCMS) m/z 502 (M+H)^{+}.
3-(3,4-Dimetoxibencenosulfonil)-N-hidroxi-3-(3-fenoxifenil)propionamida. MS (APCl; LCMS) m/z 458 (M+
H)^{+}.
3-(3-(4-Clorofenoxi)fenil)-3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-N-hidroxipropionamida. MS (H-isp; LCMS) m/z 492 (M+H)^{+}.
3-(3,4-Dimetoxibencenosulfonil)-N-hidroxi-3-(3-(4-metoxi-fenoxi)fenil)propionamida. MS (H-isp; LCMS) m/z 488 (M+H)^{+}.
Hidroxamida del ácido 2-[bifenil-4-il-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)metil]-4-metilpentanoico mediante el ácido 2-[bifenil-4-il-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-metil]-4-metilpentanoico (16 mg). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,9-1,1 (2xd, 6H), 1,6 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,7 (m, 1H), 3,9 (s, 3H), 4,3 (d, 1H), 6,6-7,5 (serie m, 12H). MS (APCl; LCMS) m/z 500 (M+NH_{4})^{+}, 483 (M+H)^{+} produce hidroxamida del ácido 2-[bifenil-4-il-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)metil]-4-metilpentanoico (4,9 mg). MS (APCl; LCMS) m/z 515 (M+NH_{4})^{+}, 498 (M+H)^{+}.
2-[(3,4-Dimetoxibencenosulfonil)-(4-fenoxifenil)metil]-N-hidroxi-4-(2-metoxietoxi)butiramida. MS (APCl; LC
MS) m/z 560 (M+H)^{+}.
2-[(3,4-Dimetoxibencenosulfonil)-(4-fenoxifenil)metil]-N-hidroxi-butiramida. MS (APCl; LCMS) m/z 486 (M+
H)^{+}.
4-Bencenosulfonil-2-[bifenil-4-il-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)metil]-N-hidroxibutiramida. MS (isp; Loop) m/z 610 (M+H)^{+}.
2-[Bifenil-4-il-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)metil]-N-hidroxi-4-fenil-butiramida. MS (APCl; LCMS) m/z 546
(M+H)^{+}.
2-[Bifenil-4-il-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)metil]-N-hidroxi-4-(2-metoxi-etoxi)-butiramida. MS (isp; Loop) m/z 544 (M+H)^{+}.
2-[Bifenil-4-il-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)metil]-N-hidroxibutiramida. MS (APCl; LCMS) m/z 470 (M+H)^{+}.
Hidroxamida del ácido 2-[bifenil-4-il-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)metil]-4-metilpentanoico. MS (APCl; LCMS) m/z 498 (M+H)^{+}.
2-[Bifenil-4-il-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)metil]-N-hidroxi-3-metil-butiramida. MS (APCl; LCMS) m/z 484 (M+H)^{+}.
Hidroxamida del ácido 2-[bifenil-4-il-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)metil]-7-fenilheptanoico. MS (APCl; LCMS) m/z 588 (M+H)^{+}.
Hidroxamida del ácido 2-[bifenil-4-il-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)metil]-5-fenilpentanoico. MS (APCl; LCMS) m/z 560 (M+H)^{+}.
2-[(3,4-Dimetoxibencenosulfonil)-(4-fenoxifenil)metil]-N-hidroxi-3-metil-butiramida. MS (APCl; LCMS) m/z
500 (M+H)^{+}.
Hidroxamida del ácido 2-[(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-(4-fenoxifenil)metil]-7-fenilheptanoico. MS (APCl;
LCMS) m/z 604 (M+H)^{+}.
Hidroxamida del ácido 3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-2-etilhexanoico. MS (APCl; LCMS) m/z 360 (M+H)^{+}. Procedimiento modificado para la Etapa C. Temperatura de reacción = 60ºC, tiempo de reacción = 2x20 horas.
Hidroxamida del ácido 3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-2-(3-fenil-propil)hexanoico. MS (APCl; LCMS) m/z 450 (M+H)^{+}. Procedimiento modificado para la Etapa C. Temperatura de reacción = 60ºC, tiempo de reacción = 2x20 horas.
Hidroxamida del ácido 2-[(3-benciloxifenil)-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)metil]-5-fenilpentanoico. MS (APCl; Loop) m/z 590 (M+H)^{+}. Procedimiento modificado para la Etapa C. Temperatura de reacción = 60ºC, tiempo de reacción = 2x20 horas.
Ejemplo 55 Síntesis de resina Rink
Etapa A
La resina de Rink unida a hidroxilamina (0,1 g, 0,031 mmol) se hincha en DMF anhidra (1 ml) durante 15 minutos seguido de la adición de clorhidrato de 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida (30 mg, 0,16 mmol) y una solución del ácido carboxílico apropiado preparado como en el Ejemplo 54, Etapas A-E, en 1 ml de DMF anhidra. La mezcla se agita durante 20 horas y se trata como se ha descrito en el Ejemplo 54, Etapa A.
Etapa B
La resina de la Etapa A (0,1 g, 0,031 mmol) se trata con 9:1 de diclorometano/ácido trifluoroacético (2 ml) durante 1 hora. La resina se filtra y se lava con diclorometano (2x1 ml). Los filtrados combinados se concentran al vacío para proporcionar los siguientes ácidos hidroxámicos:
N-[2-(3,4-Dimetoxibencenosulfonil)-3-hidroxicarbamoil-propil]-N metil-benzamida. MS (APCl; Loop) m/z 437 (M+H)^{+}.
N-[2-(3,4-Dimetoxibencenosulfonil)-3-hidroxicarbamoil-butil]-N metil-benzamida. MS (APCl; Loop) m/z 451 (M+H)^{+}.
3-(3,4-Dimetoxibencenosulfonil)-4-hidroxicarbamoil-butil éster del ácido metil-fenil-carbámico. MS (APCl;
Loop) m/z 452 (M+H)^{+}-15.
Bencil éster del ácido [3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-4-hidroxicarbamoil-butil]-metil-carbámico. MS (APCl; Loop) m/z 481 (M+H)^{+}.
1-Hidroxamida-6-(metil-fenil-amida) del ácido 3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)hexanodioico. MS (APCl; Loop) m/z 451 (M+H)^{+}.
1-Hidroxamida-7-(metil-fenil-amida) del ácido 3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)heptanodioico. MS (APCl; Loop) m/z 465 (M+H)^{+}.
Hidroxamida del ácido 3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-6-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)hexanoico. MS
(APCl; Loop) m/z 477 (M+H)^{+}.
\newpage
Hidroxamida del ácido 7-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-7-oxo-heptanoico. MS (APCl; Loop) m/z 491 (M+H)^{+}.
Hidroxamida del ácido 7-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-6-oxo-hexanoico. MS
(APCl; Loop) m/z 477 (M+H)^{+}.
Hidroxamida del ácido 7-benzo(1,3)dioxol-5-il-3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)heptanoico. MS (APCl; Loop) m/z 466 (M+H)^{+}.
3-(3,4-Dimetoxibencenosulfonil)-3-(tien-3-il)-N-hidroxipropionamida. MS (APCl; Loop) m/z 372 (M+H)^{+}.
Hidroxamida del ácido 3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-5-fenilpentanoico. MS (APCl; Loop) m/z 394 (M+H)^{+}.
Hidroxamida del ácido 3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-5-(3-fenoxifenil)pentanoico. MS (APCl; Loop) m/z 486 (M+H)^{+}.
Hidroxamida del ácido 5-(4-benciloxifenil)-3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)pentanoico. MS (APCl; Loop) m/z 500 (M+H)^{+}.
Ejemplo 56 Síntesis basada en resina adicional
Etapa A
Se hincha resina de Wang (2 g, 1,5 mmol) en 20 ml de DMF anhidra durante 15 minutos. Después se añade una solución del ácido fosfonoacético en DMF (1,13 g, 4,5 mmol) seguido de piridina (0,71 g, 9 mmol) y cloruro de 2,6-diclorobenzoílo (0,94 g, 4,5 mmol). La mezcla se agita durante 20 horas a temperatura ambiente. La resina se filtra y se lava sucesivamente con DMF (3 veces), H_{2}O (3 veces), DMF (3 veces), THF (10 veces) y Et_{2}O (10 veces) seguido de secado al vacío a 40ºC durante 20 horas.
IR (micro) u c=o 1730 cm^{-1}
Etapa B
La resina cargada de la Etapa A (0,5 g, 0,375 mmol) se hincha en THF anhidro (5 ml) durante 15 minutos seguido de la adición de una solución 0,5 M de bis(trimetilsilil)amida potásica en tolueno (2 ml) a 0ºC. La mezcla se deja calentar hasta la temperatura ambiente y se agita durante 30 minutos. El disolvente se drena de la parte superior de la resina seguido de la adición de ciclohexano anhidro (10 ml) y el aldehído (0,25 g, 1 mmol). La mezcla se agita durante aproximadamente 72 horas y se trata como se ha descrito en la Etapa A.
IR (micro) u c=o 1704 cm^{-1}
Etapa C
A una solución de 3,4-dimetoxibencenotiol (11,9 g, 70 mmol) en THF anhidro (54,4 ml) a 0ºC se le añade una solución 2,5 M de n-butillitio (5,6 ml, 14 mmol) y la solución se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos.
La resina de la etapa 2 (0,2 g, 0,15 mmol) se hincha en THF anhidro (2,5 ml) durante 15 minutos y se añaden 4 ml de la solución madre de tiol/tiolato 1 N preparada anteriormente. La mezcla se agita durante aproximadamente 100 horas y se trata como se ha descrito en la etapa 1. La adición de tiol no conduce a la finalización de la reacción como se demuestra por el espectro de IR (u c=o 1703 cm^{-1}). La reacción se lleva a su finalización repitiendo el procedimiento anterior dos veces.
IR (micro) u c=o 1731 cm^{-1}
Etapa D
La resina de la Etapa C (0,2 g, 0,15 mmol) se hincha en dioxano (5 ml) durante 15 minutos y se añade una solución de ácido m-cloroperoxibenzoico (0,44 g, 2,5 mmol) en 2 ml de dioxano. La mezcla se agita durante 16 horas y se trata como se ha descrito en la etapa 1.
Etapa E
La resina de la Etapa D (0,2 g, 0,15 mmol) se trata con 1:1 de diclorometano/ácido trifluoroacético (3 ml) durante 1-2 horas. La resina se filtra y se lava con diclorometano (2x1 ml). Los filtrados combinados se concentran al vacío para proporcionar ácido 2-{(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-[4-(4-fluorobenciloxifenil]metil}-4-metilpentanoico (40 mg).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,7-1,1 (2xd, 6H), 1,55 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,18 (d, 1H), 4,9 (s, 2H), 6,6-7,4 (series de m, 11H).
MS (H-isp; Loop) m/z 548 (M+NH_{4})^{+}, 531 (M+H)^{+}.
Etapa F
La resina Rink unida a hidroxilamina (0,1 g, 0,031 mmol) se hincha en DMF anhidra (1 ml) durante 15 minutos seguido de la adición de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (20 mg, 0,1 mmol) y una solución del ácido carboxílico de la etapa 5 en 1 ml de DMF anhidra. La mezcla se agita durante 20 horas y se trata como se ha descrito en la etapa A.
Etapa G
La resina de la Etapa F (0,1 g, 0,031 mmol) se trata con 9:1 de diclorometano/ácido trifluoroacético (2 ml) durante 1 hora. La resina se filtra y se lava con diclorometano (2x1 ml). Los filtrados combinados se concentran al vacío para proporcionar hidroxamida del ácido 2-{(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-[4-(4-fluorobenciloxi-fenil]metil}-4-metilpentanoico (2,3 mg). MS (H-isp; LCMS) m/z 546 (M+H)^{+}.
Los siguientes compuestos hidroxámicos se sintetizan usando materiales de partida apropiados y siguiendo las etapas de este ejemplo:
Hidroxamida del ácido 3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-7-fenil-2-(4-fenilbutil)heptanoico. MS (APCl; LCMS) m/z 554 (M+H)^{+}.
2-[1-(3-(3,4-Dimetoxibencenosulfonil)-5-fenilpentil]-N 1-hidroxi-N 4-metil-N 4-fenilsuccinamida. MS (APCl; LCMS) m/z 568 (M)^{+}.
Hidroxamida del ácido 3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-7-fenil-2-(3-fenilpropil)heptanoico. MS (APCl; LCMS) m/z 540 (M+H)^{+}.
Hidroxamida del ácido 3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-2-isopropil-7-fenilheptanoico. MS (APCl; LCMS) m/z 464 (M+H)^{+}.
Hidroxamida del ácido 3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-2-isobutil-7-fenilheptanoico. MS (APCl; LCMS) m/z 478 (M+H)^{+}.
Hidroxamida del ácido 3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-7-fenil-2-propilheptanoico. MS (APCl; LCMS) m/z 464 (M+H)^{+}.
Hidroxamida del ácido 3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-7-fenil-2-(4-fenil-butil)heptanoico. MS (APCl; LCMS) m/z 450 (M+H)^{+}.
Hidroxamida del ácido 3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-2-[2-(2-metoxietoxi)etil]-7-fenilheptanoico. MS (APCl; LCMS) m/z 524 (M+H)^{+}.
Hidroxamida del ácido 3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-2-bencenosufoniletil-7-fenilheptanoico. MS (APCl;
LCMS) m/z 590 (M+H)^{+}.
Hidroxamida del ácido 3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-7-fenil-2-(5-fenilpentil)heptanoico. MS (APCl; LCMS) m/z 568 (M+H)^{+}.
4-Bencenosulfonil-2-{(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-[4-(4-fluorobenciloxi)fenil]metil}-N-hidroxi-butiramida.
MS (APCl; LCMS) m/z 658 (M+H)^{+}.
2-{(3,4-Dimetoxibencenosulfonil)-[4-(4-fluorobenciloxi)fenil]metil}-N-hidroxi-4-fenil-butiramida. MS (APCl;
LCMS) m/z 594 (M+H)^{+}.
2-{(3,4-Dimetoxibencenosulfonil)-[4-(4-fluorobenciloxi)fenil]metil}-N-hidroxi-4-(2-metoxietoxi)butiramida. MS (APCl; LCMS) m/z 592 (M+H)^{+}.
2-{(3,4-Dimetoxibencenosulfonil)-[4-(4-fluorobenciloxi)fenil]metil}-N-hidroxi-butiramida. MS (APCl; LCMS)
m/z 518 (M+H)^{+}.
Hidroxamida del ácido 2-{(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-[4-(4-fluorobenciloxi)fenil]metil}-pentanoico. MS (AP
Cl; LCMS) m/z 532 (M+H)^{+}.
\newpage
Hidroxamida del ácido 2-{(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-[4-(4-fluorobenciloxi)fenil]metil}-4-metilpentanoico.
MS (APCl; LCMS) m/z 546 (M+H)^{+}.
2-{(3,4-Dimetoxibencenosulfonil)-[4-(4-fluorobenciloxi)fenil]metil}-N-hidroxi-3-metilbutiramida. MS (APCl;
LCMS) m/z 532 (M+H)^{+}.
Hidroxamida del ácido 2-{(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-[4-(4-fluorobenciloxi)fenil]metil}-7-fenilheptanoico.
MS (APCl; LCMS) m/z 636 (M+H)^{+}.
Hidroxamida del ácido 2-{(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-[4-(4-fluorobenciloxi)fenil]metil}-5-fenilpentanoico.
MS (APCl; LCMS) m/z 608 (M+H)^{+}.
2-{(3,4-Dimetoxibencenosulfonil)-[4-(4-fluorobenciloxi)fenil]metil}-N 1-hidroxi-N 4-metil-N 4-fenil-succinimida. MS (APCl; LCMS) m/z 637 (M+H)^{+}.
Hidroxamida del ácido 2-{(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-[4-(4-fluorobenciloxi)fenil]metil}-6-fenilhexanoico. MS (APCl; LCMS) m/z 622 (M+H)^{+}.
Ejemplo 57 Síntesis basada en resina adicional
Etapa A
Se hincha resina de Wang (20 g, 15 mmol) en 300 ml de DMF anhidra durante 15 minutos. Después se añade una solución de ácido dietil fosfonoacético (8,83 g, 45 mmol) en 50 ml de DMF seguido de piridina (7,12 g, 90 mmol) y cloruro de 2,6-diclorobenzoílo (9,4 g, 45 mmol). La mezcla se agita durante 20 horas a temperatura ambiente. La resina se filtra y se lava sucesivamente con DMF (3 veces), H_{2}O (3 veces), DMF (3 veces), THF (10 veces) y Et_{2}O (10 veces) seguido de secado al vacío a 40ºC durante 20 horas.
IR (micro) u c=o 1738 cm^{-1}
Etapa B
La resina cargada de la Etapa A (1 g, 0,63 mmol) se hincha en THF anhidro (10 ml) durante 15 minutos seguido de la adición de una solución 1 M de bis(trimetilsilil)amida de litio en THF (1,6 ml, 1,57 equivalente) a 0ºC. La mezcla se deja calentar hasta la temperatura ambiente y se agita durante 30 minutos. El disolvente después se drena de la parte superior de la resina seguido de la adición de ciclohexano anhidro (10 ml) y 4-etoxi-benzaldehído (0,5 g, 3,3 mmol). La mezcla se agita durante aproximadamente 72 horas. La resina después se filtra y se lava sucesivamente con DMF (3 veces), H_{2}O (3 veces), DMF (3 veces), THF (10 veces) y Et_{2}O (10 veces) seguido de secado al vacío a 40ºC durante 20 horas.
IR (micro) u c=o 1709 cm^{-1}
Etapa C
A una solución de 4-metoxibencenotiol (0,6 ml, 5 mmol) en THF anhidro (1 ml) a 0ºC se le añade n-butillitio (2,5 M en hexanos; 0,02 ml; 0,05 mmol) y la solución se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. La resina de la etapa 2 (1 g; 0,63 mmol) contenida en un cartucho de síntesis de péptidos de polipropileno se hincha en THF anhidro (10 ml) durante 15 minutos. Se añade la solución madre de tiol/tiolato 1N preparada anteriormente. La mezcla se agita durante aproximadamente 100 horas. Después, la resina se filtra y se lava sucesivamente con DMF (3 veces), H_{2}O (3 veces), DMF (3 veces), THF (10 veces) y Et_{2}O (10 veces), seguido de secado al vacío a 40ºC durante 20 horas.
IR (micro) u c=o 1734 cm^{-1}
Etapa D
La resina de la Etapa C (1 g, 0,63 mmol) se hincha en 1,4-dioxano (5 ml) durante 15 minutos y se añade una solución de ácido m-cloroperoxibenzoico (0,863 g, 5 mmol) en 2 ml de 1,4-dioxano. La mezcla se agita durante 16 horas, después la resina se filtra y se lava sucesivamente con DMF (3 veces), H_{2}O (3 veces), DMF (3 veces), THF (10 veces) y Et_{2}O (10 veces) seguido de secado al vacío a 40ºC durante 20 horas.
Etapa E
La resina de la Etapa D (1 g, 0,63 mmol) se trata con 1:1 de diclorometano/ácido trifluoroacético (8 ml) durante 1-2 horas. La resina se filtra y se lava con diclorometano (2x1 ml). Los filtrados combinados se concentran al vacío para proporcionar ácido 3-(4-metoxibencenosulfonil)-3-(etoxi-fenil)propiónico (84 mg, 34%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}-d3) \delta 1,42 (t, J = 9,0 Hz, 3H); 3,08 (dd, J = 10,8 Hz, 1H); 3,44 (dd, J = 7,2 Hz, 1H); 3,86 (s, 3H); 4,02 (c, J = 9,0 Hz, 2H); 4,54 (dd, J = 7,1 Hz, 1H); 6,72 (d, J = 12,6 Hz, 2H); 6,82 (d, J = 12,3 Hz, 2H); 6,98 (d, J = 12,4 Hz, 2H); 7,42 (d, J = 12,3 Hz, 2H); 7,52 (s a, 1H).
MS (H-isp; LCMS); m/z 387 [M+Na]^{+}, 382 [M+NH_{4}]^{+}, 365 [M+H]^{+}.
Etapa F
La resina Rink unida a hidroxilamina (200 mg, 0,04 mmol) se hincha en DMF anhidra (1 ml) durante 15 minutos seguido de la adición de clorhidrato de 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida (38 mg, 0,2 mmol) y una solución del ácido carboxílico de la Etapa 5 (84 mg, 0,2 mmol) en 1 ml de DMF anhidra. La mezcla se agita durante 20 horas. La resina después se filtra y se lava sucesivamente con DMF (3 veces), H_{2}O (3 veces), DMF (3 veces), THF (10 veces) y Et_{2}O (10 veces) seguido de secado al vacío a 40ºC durante 20 horas.
Etapa G
La resina de la Etapa F (200 mg; 0,04 mmol) se trata con 1:1 de diclorometano/ácido trifluoroacético (3 ml) durante 30 minutos. La resina se filtra y se lava con diclorometano (2x1 ml). Los filtrados combinados se concentran al vacío para proporcionar hidroxamida del ácido 3-(4-metoxibencenosulfonil)-3-(4-etoxifenil)propiónico (9,6 mg). MS (H-isp; LCMS); m/z 402 [M+Na]^{+}, 380 [M+H]^{+}.
Los siguientes compuestos hidroxámicos se sintetizan usando los materiales de partida apropiados y siguiendo las etapas de este ejemplo:
hidroxamida del ácido 3-(4-metoxibencenosulfonil)-3-(4-bifenil)propiónico. MS (H-isp; LCMS) m/z = 412 [M+
H]^{+}.
A% = 89% a 220 nm
Ejemplo 3 Hidroxamida del ácido 3-(4-metoxibencenosulfonil)-3-(4-fenoxifenil)propiónico
MS (H-isp; LCMS) m/z = 428 [M+H]^{+}.
A% = 75% a 220 nm
Ejemplo 4 Hidroxamida del ácido 3-(4-metoxibencenosulfonil)-3-(4-benciloxifenil)-propiónico
MS (H-isp; LCMS) m/z = 442 [M+H]^{+}.
A% = 60% a 220 nm
Ejemplo 6 Hidroxamida del ácido 3-(4-metoxibencenosulfonil)-3-(4-fluorobenciloxifenil)-propiónico
MS (H-isp; LCMS) m/z = 460 [M+H]^{+}.
A% = 68% a 220 nm
Ejemplo 7 Hidroxamida del ácido 3-(4-metoxibencenosulfonil)-3-(4-(3-trifluorometilfenoxi)-fenil-propiónico
MS (H-isp; LCMS) m/z = 496 [M+H]^{+}.
A% = 74% a 220 nm.
Los compuestos de fórmula I presentan actividad farmacológica útil y, por consiguiente, se incorporan en composiciones farmacéuticas y se usan en el tratamiento de pacientes que padecen ciertos trastornos médicos.
Más especialmente, los compuestos dentro del alcance de la invención son inhibidores de la AMP cíclico fosfodiesterasa, en particular inhibidores de la AMP cíclico fosfodiesterasa de tipo IV. La presente invención proporciona compuestos de fórmula I, y composiciones que contienen compuestos de fórmula I, que son de utilidad en un método para el tratamiento de un paciente que padece o que es propenso a padecer afecciones que pueden mejorar o prevenirse por medio de la administración de un inhibidor de la AMP cíclico fosfodiesterasa, especialmente la AMP cíclico fosfodiesterasa de tipo IV. Por ejemplo, los compuestos dentro de la presente invención son útiles como broncodilatadores y agentes profilácticos para el asma y como agentes para la inhibición de la acumulación de eosinófilos y de la función de los eosinófilos, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias, especialmente obstrucción reversible de las vías respiratorias o asma, y para el tratamiento de otras enfermedades y afecciones caracterizadas o que tienen una etiología que implica la acumulación mórbida de eosinófilos. Como ejemplos adicionales de afecciones que pueden mejorarse o prevenirse por medio de la administración de inhibidores de la AMP cíclico fosfodiesterasa, tales como compuestos de fórmula I, pueden mencionarse enfermedades inflamatorias tales como dermatitis atópica, urticaria, rinitis alérgica, psoriasis, artritis reumática, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos y diabetes insípida, otras enfermedades cutáneas proliferativas tales como queratosis y diversos tipos de dermatitis, afecciones asociadas con la inhibición metabólica cerebral tales como senilidad cerebral, demencia multiinfarto, demencia senil (enfermedad de Alzheimer) y pérdida de memoria asociada con la enfermedad de Parkinson, y afecciones que mejoran por una actividad neuroprotectora, tales como paro cardíaco, apoplejía y claudicación intermitente.
Además, los compuestos dentro del alcance de la invención también son inhibidores del factor de necrosis tumoral, especialmente del TNF-\alpha. De esta manera, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I, y composiciones que contienen compuestos de fórmula I, que son de utilidad en un método para el tratamiento de un paciente que padece o que es propenso a padecer afecciones que pueden mejorar o prevenirse por medio de la administración de un inhibidor del TNF-\alpha. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención son útiles en enfermedades inflamatorias, infecciosas, inmunológicas o malignas. Por ejemplo, los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento de la inflamación de las articulaciones, incluyendo artritis, artritis reumatoide y otras afecciones artríticas tales como espondilitis reumatoide y osteoartritis. Además, los compuestos son útiles en el tratamiento de la enfermedad de Crohn, choque hemodinámico, psoriasis, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad fibrótica, esclerosis múltiple, lesión por radiación, toxicidad después de la administración de anticuerpos monoclonales inmunosupresores tales como OKT3 o CAMPATH-1 y lesión alveolar hipertóxica, síndrome de sepsis, choque séptico, sepsis gram negativa, síndrome de choque tóxico, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, asma y otras enfermedades pulmonares crónicas, enfermedades de reabsorción ósea, lesión de reperfusión, reacción de injerto contra huésped, rechazo de aloinjertos y lepra. Además, los compuestos son útiles en el tratamiento de infecciones tales como infecciones víricas e infecciones parasitarias, por ejemplo malaria, tal como malaria cerebral, infección micobacteriana, meningitis, fiebre y mialgias debidas a infección, VIH, SIDA, y caquexia, tal como caquexia secundaria al SIDA o al cáncer.
Otro grupo de afecciones que pueden tratarse con los compuestos de fórmula I incluye enfermedades y trastornos del sistema nervioso central, tales como traumatismo cerebral, isquemia, enfermedad de Huntington y disquinesia tardía.
Otros estados de enfermedad que pueden tratarse con los compuestos de fórmula I incluyen la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, piresis, lupus sistémico eritematoso, esclerosis múltiple, diabetes mellitus de tipo I, psoriasis, enfermedad de Bechet, nefritis púrpura anafilactoide, glomerulonefritis crónica, enfermedad inflamatoria del intestino y leucemia.
Una realización especial de los métodos terapéuticos de la presente invención es el tratamiento del asma. Otra realización especial de los métodos terapéuticos de la presente invención es el tratamiento de la inflamación de las articulaciones.
Además, los compuestos dentro del alcance de la invención son inhibidores de metaloproteinasas de matriz (MMP), especialmente de colagenasa, estromelisina y gelatinasa, como se describe por Schwartz MA, Van Wart HE, Prog. Med. Chem., 29, 271-334 (1992). De esta manera, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I, y composiciones que contienen compuestos de fórmula I, que son de utilidad en un método para el tratamiento de un paciente que padece o que es propenso a padecer afecciones que pueden mejorar o prevenirse por medio de la administración de un inhibidor de una MMP. El tratamiento o profilaxis de afecciones patológicas tales como degradación de tejidos, por ejemplo artritis reumatoide, osteoartritis, osteopenias tales como osteoporosis, periodontitis, gingivitis, úlceras de la capa córnea de la epidermis o gástricas, y metástasis, invasión y crecimiento de tumores, puede estar mediado por un inhibidor de una MMP. Los inhibidores de la MMP también inhiben la producción del TNF y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento o profilaxis de afecciones que inhiben la producción o la acción del TNF, tal como en el tratamiento o profilaxis de estados de enfermedad asociados con cantidades perjudiciales de TNF, como se ha descrito anteriormente.
Como se ha detectado una producción de TNF excesiva en varias enfermedades o afecciones también caracterizadas por una degradación de tejidos mediada por MMP, los compuestos que inhiben tanto MMP como la producción de TNF pueden tener ventajas particulares en el tratamiento o profilaxis de enfermedades o afecciones en las que están implicados los dos mecanismos.
De acuerdo con otra característica de la invención, se proporciona un método para el tratamiento de un paciente humano o animal que padece o que es propenso a padecer afecciones que pueden mejorar o prevenirse por medio de la administración de un inhibidor de la AMP cíclico fosfodiesterasa, especialmente de la AMP cíclico fosfodiesterasa de tipo IV, o del TNF, especialmente del TNF-\alpha, o de una MMP, por ejemplo, afecciones como las descritas anteriormente, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de compuesto de fórmula I o de una composición que contiene un compuesto de fórmula I. Se entiende que la expresión "cantidad eficaz" describe una cantidad de compuesto de la presente invención eficaz para inhibir la AMP cíclico fosfodiesterasa y/o el TNF y, de esta manera, producir el efecto terapéutico deseado.
Debe entenderse que la referencia en este documento al tratamiento incluye la terapia profiláctica así como el tratamiento de afecciones establecidas.
La presente invención también incluye dentro de su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad farmacéuticamente aceptable de al menos uno de los compuestos de fórmula I en asociación con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En la práctica, los compuestos o composiciones para tratamiento de acuerdo con la presente invención pueden administrarse por cualquier medio adecuado, por ejemplo, por inhalación, por vía tópica, parenteral, rectal u oral, pero preferiblemente se administran por vía oral.
Los compuestos de fórmula I pueden presentarse en formas que permitan la administración por la vía más adecuada y la invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invención que son adecuadas para uso en medicina humana o veterinaria. Estas composiciones pueden prepararse de acuerdo con los métodos habituales, usando uno o más adyuvantes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los adyuvantes comprenden, entre otros, diluyentes, medios acuosos estériles y los diversos disolventes orgánicos no tóxicos. Las composiciones pueden presentarse en forma de comprimidos, píldoras, gránulos, polvos, soluciones o suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires o jarabes, y pueden contener uno o más agentes elegidos entre el grupo compuesto por edulcorantes, aromatizantes, colorantes o estabilizantes, para obtener preparaciones farmacéuticamente aceptables.
La elección del vehículo y el contenido de la sustancia activa en el vehículo generalmente se determinan de acuerdo con la solubilidad y propiedades químicas del producto, el modo particular de administración y las disposiciones a observar en la práctica farmacéutica. Por ejemplo, para preparar comprimidos pueden usarse excipientes tales como lactosa, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato dicálcico y agentes disgregantes tales como almidón, ácidos algínicos y ciertos geles de sílice complejos combinados con lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato sódico y talco. Para preparar una cápsula, es ventajoso usar lactosa y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se usan suspensiones acuosas, pueden contener agentes emulsionantes o agentes que facilitan la suspensión. También pueden usarse diluyentes tales como sacarosa, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, glicerol y cloroformo, o mezclas de los mismos.
Para la administración parenteral, se usan emulsiones, suspensiones o soluciones de los compuestos de acuerdo con la invención en aceite vegetal, por ejemplo aceite de sésamo, aceite de cacahuete o aceite de oliva, o soluciones acuosas-orgánicas tales como agua y propilenglicol, ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo, así como soluciones acuosas estériles de las sales farmacéuticamente aceptables. Las soluciones de las sales de los productos de acuerdo con la invención son especialmente útiles para administración por inyección intramuscular o subcutánea.
Las soluciones acuosas, que también comprenden soluciones de las sales en agua destilada pura, pueden usarse para administración intravenosa siempre que su pH esté ajustado de manera adecuada, que estén tamponadas juiciosamente y que se hagan isotónicas con una cantidad suficiente de glucosa o cloruro sódico, y que se esterilicen por calentamiento, irradiación y/o microfiltración.
Para la administración tópica pueden usarse geles (basados en agua o en alcohol), cremas o pomadas que contienen compuestos de la invención. Los compuestos de la invención también pueden incorporarse en una base de gel o de matriz para aplicación en un parche que permita la liberación controlada del compuesto a través de la barrera transdérmica.
Para la administración por inhalación, los compuestos de la invención pueden disolverse o suspenderse en un vehículo adecuado para uso en un nebulizador o en un aerosol de suspensión o solución, o pueden absorberse o adsorberse en un vehículo sólido adecuado para uso en un inhalador de polvo seco.
Las composiciones sólidas para administración rectal incluyen supositorios formulados de acuerdo con métodos conocidos y que contienen al menos un compuesto de fórmula I.
El porcentaje de ingrediente activo en las composiciones de la invención puede variarse, siendo necesario que constituya una proporción tal que se obtenga una dosificación adecuada. Evidentemente, pueden administrarse varias formas de dosificación unitaria aproximadamente al mismo tiempo. La dosis empleada puede determinarse por un médico o por un profesional médico cualificado, y depende del efecto terapéutico deseado, de la vía de administración y de la duración del tratamiento, y del estado del paciente. En el adulto, las dosis generalmente son de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 50, preferiblemente de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal al día por inhalación, y de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100, preferiblemente de 0,1 a 70, más especialmente de 0,5 a 10 mg/kg de peso corporal al día por administración oral, y de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10, preferiblemente de 0,01 a 1 mg/kg de peso corporal al día por administración intravenosa. En cada caso particular, las dosis se determinan de acuerdo con los factores característicos del paciente a tratar, tales como la edad, el peso, el estado general de salud y otras características que pueden influir sobre la eficacia del compuesto de acuerdo con la invención.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden administrarse con la frecuencia necesaria para obtener el efecto terapéutico deseado. Algunos pacientes pueden responder rápidamente a una dosis mayor o menor y pueden encontrar adecuadas dosis de mantenimiento mucho más débiles. En el caso de otros pacientes, puede ser necesario tener tratamientos a largo plazo en la proporción de 1 a 4 dosis al día, de acuerdo con los requisitos fisiológicos de cada paciente particular. Generalmente, el producto activo puede administrarse por vía oral de 1 a 4 veces al día. Por supuesto, para otros pacientes no será necesario prescribir más de una o dos dosis al día.
Los compuestos de la presente invención también pueden formularse para uso junto con otros agentes terapéuticos, tales como agentes que aumentan la producción de AMP cíclico, incluyendo b-agonistas y PGE_{2}. Se entiende que la presente invención incluye combinaciones de compuestos de la presente invención con uno o más de los agentes terapéuticos mencionados anteriormente.
Los compuestos dentro del alcance de la presente invención presentan actividades farmacológicas notables de acuerdo con los ensayos descritos en la bibliografía, cuyos resultados se consideran correlacionados con la actividad farmacológica en seres humanos y otros mamíferos. Los siguientes resultados de ensayos farmacológicos in vitro e in vivo son típicos para caracterizar los compuestos de la presente invención.
Procedimientos de ensayo in vitro e in vivo 1.(a) Efectos inhibidores de compuestos sobre la actividad de la PDE IV 1.1 Preparación de PDE a partir de macrófagos de cobaya
El método se describe en Turner et al. Br. J. Pharmacol., 108, 876 (1993). En resumen, se recogen células de la cavidad peritoneal de cobayas Dunkin Hartley (250-400 g) tratados con suero de caballo (0,5 ml i.p.) y los macrófagos se purifican por medio de una centrifugación en gradiente (Percoll) discontinuo (55%, 65%, 70% v/v). Los macrófagos lavados se cultivan en matraces de cultivo de células y se dejan adherir. Las células se lavan con solución salina equilibrada de Hank, se retiran de los matraces raspando y se centrifugan (1000 g). El sobrenadante se retira y los sedimentos se almacenan a -80ºC hasta el uso. El sedimento se homogeneiza en tris(hidroximetil)aminometano HCl 20 mM, pH 7,5, cloruro de magnesio 2 mM, ditiotreitol 1 mM, ácido etilendiaminotetraacético 5 mM, sacarosa 0,25 mM, p-tosil-L-lisina clorometilcetona 20 mM, leupeptina a 10 mg/ml y aprotinina a 2000 U/ml.
1.2 Medición de la actividad PDE
La actividad PDE se determina en homogenizados de macrófagos por el método de radioisótopos de dos etapas de Thompson et al., (Adv. Cyclic Nucl. Res., 10, 69 (1979)). La mezcla de reacción contiene tris(hidroximetil)aminometano HCl 20 mM (pH 8), cloruro de magnesio 10 mM, 2-mercaptoetanol 4 mM, ácido etilenbis(oxietilenonitrilo)tetraacético 0,2 mM y 0,05 mg de albúmina de suero bovino/ml. La concentración de sustrato es 1 \muM. Los valores de CI_{50} (es decir, las concentraciones que producen una inhibición de 50% de la hidrólisis del sustrato) para los compuestos examinados se determinan a partir de las curvas de concentración-respuesta en las que las concentraciones varían de 0,01 nM a 40 \muM.
1.3 Preparación de PDE a partir de plaquetas humanas
El método se describe en R.E. Weishaar et al. (Biochem. Pharmacol., 35, 787 (1986).
1.4 Medición de la actividad PDE
La actividad PDE se determina por el método radioisotópico de Thompson et al (Adv. Cyclic Nucl. Res., 10, 69 (1979)). Después de una incubación de 30 minutos a 30ºC, se separa [^{3}H]-Guanosina 5'-monofosfato del sustrato, guanosina [^{3}H]-guanosina 3':5'-monofosfato cíclico, por elución en columnas de intercambio catiónico, y la radiactividad se determina usando un contador de centelleo líquido (LS 1701, Beckman) usando una mezcla de centelleo líquido (Flow Scint III, Packard). La concentración de sustrato es 1 \muM. Los valores de CI_{50} (es decir, las concentraciones que producen una inhibición de 50% de la hidrólisis del sustrato) para los compuestos examinados se determinan a partir de las curvas de concentración-respuesta en las que las concentraciones varían de 10^{-11} M a 10^{-5}M.
2. Acciones broncodilatadoras in vivo de compuestos 2.1 Medición de la broncodilatación
La actividad broncorrelajante se mide en ensayos in vivo en cobaya o rata anestesiada de acuerdo con el método descrito en Underwood et al., Pulm. Pharmacol. 5, 203 (1992), en el que se determinan los efectos sobre el broncoespasmo inducido por histamina (u otros espasmógenos tales como metacolina o leucotrieno D_{4}). Los compuestos se administran por vía oral 1 hora antes de la administración del espasmógeno.
3. Acciones in vivo de compuestos sobre la eosinofília inducida por antígeno (ovoalbúmina) en cobayas 3.1 Tratamiento de animales y medición del número de eosinófilos.
Se sensibilizan cobayas Dunkin-Hartley macho que pesan 200-250 g usando 10 \mug de ovoalbúmina en 1 ml de una suspensión de 100 mg/ml de hidróxido de aluminio, i.p. Veintiocho días después de la sensibilización, los cobayas reciben las dosificaciones orales. Veintitrés horas después se repite este procedimiento y 60 minutos después los cobayas se exponen a solución salina u ovoalbúmina nebulizada (al 1% en solución salina) durante 15 segundos. Veinticuatro horas después de la exposición, los cobayas se sacrifican y los pulmones se lavan con solución salina caliente. Se realizan recuentos de células totales y diferenciales.
4. Efectos inhibidores de compuestos contra la eosinofilia inducida por antígenos en rata in vivo 4.1 Tratamiento de ratas y medición del número de eosinófilos
Se sensibilizan ratas Brown Norway macho que pesan 150-250 g en los días 0, 12 y 21 con ovoalbúmina (100 \mug, i.p.). Las ratas se exponen cualquier día entre los días 27 y 32. Veinticuatro horas y 1 hora antes de la exposición al antígeno, las ratas reciben la dosificación por vía oral. Las ratas se exponen por exposición durante 30 minutos a solución salina u ovoalbúmina nebulizada (al 1% en solución salina). Veinticuatro horas después de la exposición, las ratas se sacrifican y las vías respiratorias se lavan con solución fisiológica salina. Se realizan recuentos de células totales y diferenciales.
5. Efectos inhibidores in vitro sobre la liberación de TNF-\alpha por monocitos humanos
Los efectos de los compuestos sobre la producción de TNF-\alpha por monocitos de sangre periférica humana (PBM) se examinan como se indica a continuación.
5.1 Preparación de leucocitos sanguíneos
Se extrae sangre de donantes normales, se mezcla con dextrano y los eritrocitos se dejan sedimentar durante 35 minutos a 37ºC. Los leucocitos se fraccionan por centrifugación a través de un gradiente discontinuo de metrizamida (18, 20 y 22%). La fracción de células mononucleares que comprende 30-40% de PBM se suspende en solución salina equilibrada de Hank y se almacena a 4ºC hasta el uso.
5.2 Medición de TNF-\alpha
Las células de la fracción de metrizamida rica en PBM se centrifugan (200 g durante 10 minutos a 20ºC), se resuspenden a 10^{6} PBM/ml de medio; RPMI 1640 que contiene 1% v/v de FCS, 50 U/ml de penicilina y 50 mg/ml de estreptomicina (Gibco, U.K.) y después se cultivan en placas de 96 pocillos a 2x10^{5} células/pocillo. El medio (200 \mul) se cambia para retirar todas las células no adherentes y el resto de los PBM adherentes se dejan en el incubador durante una noche (18 horas). Una hora antes de la exposición, el medio se cambia por el que contiene compuesto para el ensayo o vehículo de fármaco. Los tratamientos de control y los compuestos para el ensayo se ensayan en pocillos por cuadruplicado. Los compuestos se ensayan con el intervalo de concentraciones de 3x10^{-10} M a 3x10^{-6} M. Después se añade medio (50 \mul) con o sin 10 ng/ml de LPS (E. coli, 055 B5 de Sigma, U.K.). La incubación después se continúa durante 4 horas más. Los sobrenadantes celulares se retiran para el almacenamiento a -20ºC.
Los niveles de TNF-\alpha en los sobrenadantes celulares se cuantifican usando una técnica ELISA de sándwich convencional. Las placas ELISA (Costar, U.K.) se recubren durante una noche a 4ºC con 3 mg/ml de anticuerpo policlonal de cabra anti-TNF-\alpha humano (British Biotechnology, U.K.) en tampón bicarbonato pH 9,9. Como segundo anticuerpo, se usa antisuero policlonal de conejo anti-TNF-\alpha humano (Janssen Biochimicha, Belgium) a una dilución de 1/500 y como anticuerpo de detección se usa anticuerpo policlonal de cabra anti-IgG-peroxidasa de rábano picante (Calbiochem, U.S.A.) a una dilución de 1/8000. El desarrollo de color se mide por absorbancia a 450 nm usando un lector de placas Titek.
Los niveles de TNF-\alpha se calculan por interpolación a partir de una curva patrón usando TNF-\alpha humano recombinante (British Biotechnology, U.K.) (0,125-8 ng/ml). Los datos (log-conc. frente a log-resp) se ajustan por regresión lineal (p > 0,99) usando un programa de software Multicalc (Wallac Pharmacia, U.K). Los niveles basales de TNF-\alpha son menores de 100 pg/ml, mientras que la estimulación por LPS (lipopolisacárido) de los PBM aumenta los niveles de TNF-\alpha a 3-10 ng/ml.
5.3 Resultados
Los compuestos dentro del alcance de la invención producen inhibición de la liberación inducida de TNF-\alpha desde PBM humanos a concentraciones de aproximadamente 0,01 nM a aproximadamente 10 \muM.
6. Efectos inhibidores de compuestos sobre la broncoconstricción inducida por antígeno en cobaya consciente 6.1 Sensibilización de cobayas y medición de la broncoconstricción inducida por antígenos
Se sensibilizan cobayas Dunkin-Hartley macho (550-700 g) como se ha indicado anteriormente. Se mide la resistencia específica de las vías respiratorias (SRaw) en animales conscientes por medio de pletismografía de cuerpo entero usando una variación del método de Pennock et al., J. Appl. Physiol., 46, 399 (1979). Se administran compuestos de ensayo o vehículo por vía oral 24 horas y 1 hora antes de la exposición al antígeno. Treinta minutos antes de la exposición, a los animales se les inyecta mepiramina (30 mg/kg i.p.) para prevenir el colapso anafiláctico y se ponen en las cámaras de pletismografía en las que se determina la SRaw a intervalos de 1 minuto. Después se determina la SRaw en reposo. Los animales se exponen con un aerosol de ovoalbúmina y la SRaw se determina cada 5 minutos durante un período de 15 minutos.
7. Efectos inhibidores de los compuestos contra la broncoconstricción inducida por antígeno en la rata anestesiada in vivo 7.1 Tratamiento de ratas y medición de la broncoconstricción inducida por antígeno
Se sensibilizan ratas Brown Norway macho que pesan 150-250 g en los días 0, 12 y 21 con ovoalbúmina (100 \mug, i.p.). Las ratas se exponen cualquier día entre los días 27 y 32. Veinticuatro horas y 1 hora antes de la exposición al antígeno, las ratas reciben la dosificación por vía oral. Las ratas se anestesian para permitir el registro de la función pulmonar (resistencia de las vías respiratorias y elasticidad pulmonar) usando un software mecánico respiratorio. Las ratas se exponen a ovoalbúmina i.v. y se determinan los cambios máximos en la resistencia de las vías respiratorias y en la elasticidad pulmonar.
8. Efectos inhibidores de los compuestos sobre los niveles de TNF-\alpha en suero en ratones expuestos a LPS 8.1 Tratamiento de animales y medición del TNF-\alpha murino
A ratones Balb/c hembra (6-8 semanas de edad, peso 20-22 g de Charles River, U.K.), en grupos de cinco o más animales, se les administran por vía p.o. compuestos suspendidos en carboximetilcelulosa al 1,5% (p/v) y posteriormente se exponen, después de un período mínimo de 30 minutos, a 30 mg de LPS i.p.. Después de 90 minutos, los animales se sacrifican por asfixia con dióxido de carbono y se extrae sangre por punción cardíaca. La sangre se deja coagular a 4ºC, se centrifuga (12.000 g durante 5 minutos) y se recoge el suero para el análisis del TNF-\alpha. Los niveles de TNF-\alpha se miden usando un kit ELISA de TNF-\alpha murino disponible en el mercado, adquirido en Genzyme (nº de cat. 1509.00), como se recomienda por el fabricante. Los valores para el TNF-\alpha se calculan a partir de una curva patrón de TNF-\alpha murino recombinante.
9. Biodisponibilidad sistémica en ratones Balb/c hembra Administración intravenosa
Después de una operación quirúrgica para exponer la vena yugular para la dosificación, se añade una solución de compuesto de ensayo en dimetilsulfóxido a una dosis de 1 mg/kg de peso corporal.
Administración oral
Una suspensión de compuesto de ensayo en carboximetilcelulosa acuosa al 1,5% se introduce en el estómago por medio de una sonda a una dosis de 1 mg/kg de peso corporal. Después de la administración i.v. u oral, se obtiene sangre por punción cardíaca después de la asfixia con dióxido de carbono y se obtiene en un sólo momento después de la dosificación para cada animal. Se sacrifican tres animales por cada punto de tiempo. Se obtienen muestras de sangre en los siguientes tiempos después de la dosificación tanto por vía i.v. como por vía oral; 5 minutos (i.v. sólo), 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5,5, 7 y 24 horas. El plasma correspondiente se obtiene por centrifugación de cada muestra de sangre. Después se determina el contenido de fármaco en las muestras de plasma usando métodos convencionales.
9.1 Metabolismo (i) Preparación de homogeneizado de hígado de ratón
Se homogeneiza hígado de ratón fresco en tampón sacarosa-fosfato. Después de la centrifugación, el sobrenadante resultante (homogeneizado de hígado) se usa fresco o congelado en nitrógeno líquido durante 1 minuto y se almacena a una temperatura de -30ºC a -40ºC antes del uso.
(ii) Incubación de compuestos con homogeneizado de hígado de ratón
A 0,5 ml de homogeneizado de hígado de ratón se le añaden 0,5 ml cogidos de una mezcla agitada vorticialmente de 8 mg de NADPH añadido a una mezcla de cloruro de magnesio acuoso (1 ml, 0,15 M), nicotinamida (1 ml, 0,5 M) y tampón tris pH 7,4 (8,5 ml, 0,1 M). El compuesto se añade a una concentración de 1 mg/ml en 10 ml de disolvente. Los incubados se mantienen a 37ºC. Se recogen muestras a 0 minutos, 5 minutos, 10 minutos, 20 minutos y 30 minutos y la incubación se detiene por la adición de 100 ml de acetonitrilo. El contenido de fármaco en las muestras de incubación se determina usando métodos convencionales.
10. Artritis inducida por la pared celular de estreptococos en ratas 10.1 Preparación de pared celular purificada de S. pyogenes
Se prepara pared celular de S. pyogenes purificada a partir del sedimento celular de un cultivo en fase logarítmica de S. pyogenes, grupo A, cepa D-58. Las bacterias enteras se homogeneizan por trituración con perlas de vidrio y las paredes celulares brutas se recogen por centrifugación y posteriormente se lavan con dodecil sulfato sódico al 2% en solución salina tamponada con fosfato seguido de solución salina tamponada con fosfato para retirar las proteínas y los ácidos nucleicos contaminantes. La pared celular se purifica adicionalmente por sonicación y centrifugación diferencial para obtener una preparación purificada que sedimenta a 100.000 g. Este material se suspende en solución salina tamponada con fosfato estéril y la cantidad de pared celular se determina midiendo el contenido de ramnosa de la preparación (la pared celular purificada contiene 28% en peso de ramnosa). El material se filtra a través de un filtro de 0,22 mm y se almacena a 4ºC hasta que se usa para la inducción de la artritis.
10.2 Inducción de la artritis y medición de diámetros de las articulaciones
A ratas Lewis hembra que pesan 140-160 g se les inyecta por vía intraarticular en la articulación tibio-tarsal izquierda o derecha, en el día 0, extracto de pared celular purificada de S. pyogenes (10 mg en 10 ml de solución salina estéril). En el día 20, las ratas recibieron una inyección intravenosa de pared celular purificada (100 mg en 100 ml de solución salina estéril) a través de la vena lateral de la cola. Se miden los diámetros de las articulaciones con calibres a través de los maléolos lateral y medial de la articulación sometida a la inyección intraarticular previa inmediatamente antes de la inyección i.v. y después diariamente hasta el día 24. El diámetro neto de la articulación se determina restando el valor para la articulación contralateral. También se miden diariamente los pesos corporales. Los compuestos o el vehículo se administran por medio de una sonda oral los días 20-23. Típicamente, se usan 8-10 animales por grupo. Para cada dosis, la dosis diaria total se divide en dos alícuotas iguales que se administran aproximadamente a las 9 a.m. y a las 3 p.m.
Ensayo de MMP
El ensayo para la actividad de MMP se realiza esencialmente por los métodos descritos por Knight, C. Graham, Willenbrock, Frances and Murphy, Gillian FEBS. 296 (3), 263-266 (1992) con algunas modificaciones.
``colagenasa (MMP-1): Biogenesis Nº 5980-0157; concentración final 5 nM
sustrato: Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH_{2} (BACHEM Nº M1895); concentración final 50 mM (congelar alícuotas de 6,25 mM en DMSO y diluir a 62,5 \muM en tampón de ensayo)
tiempo de incubación: 6 horas a temperatura ambiente
gelatinasa-A (MMP-2): Biogenesis Nº 5980-0257; concentración final 2 nM
sustrato: Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH_{2} (BACHEM Nº M1895); concentración final 20 \muM (congelar alícuotas de 6,25 mM en DMSO y diluir a 25 \muM en tampón de ensayo)
tiempo de incubación: 1 hora a temperatura ambiente
estromelisina (MMP-3): Biogenesis Nº 5980-0357; concentración final 2 nM
sustrato: Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Tyr-Ala-Nva-Trp-Met-Lys(Dnp)-NH_{2} (BACHEM Nº M2105); concentración final 10 \muM (congelar alícuotas de 1,25 mM en DMSO y diluir a 12,5 \muM en tampón de ensayo)
tiempo de incubación: 6 horas a temperatura ambiente
Tampón de ensayo: HEPES 50 mM, CaCl_{2} 10 mM, BRIJ-35 al 0,1%, NaN_{3} al 0,2% a pH 7,0
Las enzimas se preparan en tampón de ensayo a una concentración once veces mayor que la concentración final deseada y se almacenan en alícuotas de 1 ml. Activación: se añaden 50 ml de tripsina (Sigma Nº T-1426) por alícuota de 1 ml (para obtener una concentración final 10 nM) y se incuban a 37ºC durante 30 minutos. Se añaden 50 \mul de inhibidor de tripsina (SIGMA Nº T-0637); se mezclan y se sedimentan para retirar las perlas. Diluir diez veces en tampón de ensayo.
\newpage
\mul de tampón \mul de compuesto \mul de enzima \mul de sustrato
blanco 40 0 0 160
control 20 0 20 160
compuesto 0 20 20 160
Los compuestos se procesan a una concentración final de 10 \muM (a los controles se les debe añadir DMSO diluido a la misma concentración que en los pocillos de compuesto).
La actividad se mide en un lector de placas de fluorescencia Cytofluor a una longitud de onda de excitación de 340 nm y a una longitud de onda de emisión de 400 nm.
La presente invención puede realizarse en otras formas específicas sin apartarse del espíritu o los atributos esenciales de la misma.

Claims (23)

1. Un compuesto de fórmula (I)
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en la que
R_{1} es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroaralquilo opcionalmente sustituido, aralquiloxialquilo opcionalmente sustituido, ariloxialquilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, aralquiloxi opcionalmente sustituido, Y^{3}Y^{4}N-, Y^{1}Y^{2}NCO-alquilo, aril-SO_{2}Y^{1}N-alquilo, arilsulfanilalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo, ciclocarbamoilalquilo o imidoalquilo;
cada uno de R_{2} y R_{4} es independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o R_{4} es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, o R_{2} y R_{4} tomados junto con los átomos de carbono mediante los que R_{2} y R_{4} están unidos, forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, o R_{1} y R_{2} tomados junto con los átomos de carbono mediante los que R_{1} y R_{2} están unidos, forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido;
R_{3} es fenilbutilo;
Ar es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
Y^{1} e Y^{2} son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido, o Y^{1} e Y^{2} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que Y^{1} e Y^{2} están unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido;
Y^{3} e Y^{4} son independientemente Y^{1} e Y^{2}, o acilo opcionalmente sustituido, aroílo opcionalmente sustituido, aralquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido, heteroaralquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido o alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido;
n es 0, 1 ó 2;
m es 0;
p es 1; y
q es 1,
o un n-óxido del mismo, solvato del mismo, hidrato del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, donde
R_{1} es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, hidroxi, Y^{1}Y^{2}N-, arilsulfanilalquilo, arilsulfinilalquilo o arilsulfonilalquilo;
R_{2} y R_{4} son independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o R_{4} es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, o R_{2} y R_{4} tomados junto con los átomos de carbono mediante los que R_{2} y R_{4} están unidos, forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, o R_{1} y R_{2} tomados junto con los átomos de carbono mediante los que R_{1} y R_{2} están unidos, forman un cicloalquilo opcionalmente sustituido;
Ar es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
Y^{1} e Y^{2} son independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido, o Y^{1} e Y^{2} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que Y^{1} e Y^{2} están unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido, y
Y^{3} e Y^{4} son independientemente Y^{1} o Y^{2}, o aroílo opcionalmente sustituido o aralquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R_{1} es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido o heteroaralquilo opcionalmente sustituido.
4. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R_{1} es alquilo opcionalmente sustituido.
5. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R_{1} es hidroxi.
6. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R_{1} es hidrógeno.
7. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R_{1} es Y^{1}Y^{2}N- e Y^{1} e Y^{2} son hidrógeno.
8. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R_{2} es hidrógeno.
9. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R_{1} y R_{2} son alquilo opcionalmente sustituido.
10. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R_{4} es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido.
11. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R_{4} es alquilo opcionalmente sustituido.
12. Un compuesto de la reivindicación 1, donde Ar es arilo opcionalmente sustituido.
13. Un compuesto de la reivindicación 11, donde Ar es 4-metoxifenilo o 3,4-dimetoxifenilo.
14. Un compuesto de la reivindicación 11, donde Ar es 4-metoxifenilo.
15. Un compuesto de la reivindicación 11, donde Ar es 3,4-dimetoxifenilo.
16. Un compuesto de la reivindicación 1, donde n es 0 ó 2.
17. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre:
hidroxamida del ácido 7-fenil-3-fenilsulfonilheptanoico;
hidroxamida del ácido 7-fenil-3-fenilsulfanilheptanoico;
hidroxamida del ácido 3-(4-acetoamidofenilsulfonil)-7-fenilheptanoico;
hidroxamida del ácido 3-(4-acetoamidofenilsulfanil)-7-fenilheptanoico;
hidroxamida del ácido 3-(2-naftalenilsulfonil)-7-fenilheptanoico;
hidroxamida del ácido 3-(2-naftalenilsulfanil)-7-fenilheptanoico;
hidroxamida del ácido 3-(4-metoxifenilsulfonil)-7-fenilheptanoico;
hidroxamida del ácido 3-(4-metoxifenilsulfanil)-7-fenilheptanoico;
hidroxamida del ácido 3-(4-metoxibencenosulfonil)-3-metil-7-fenilheptanoico;
hidroxamida del ácido 3-(4-metoxibencenosulfanil)-3-metil-7-fenilheptanoico;
hidroxamida del ácido 3-(4-metoxibencenosulfonil)-3-etil-7-fenilheptanoico;
hidroxamida del ácido 3-(4-metoxibencenosulfonil)-3,7-difenilheptanoico;
hidroxamida del ácido (2R*, 3R*)-2-amino-3-(4-metoxibenceno)sulfonil-7-fenilheptanoico;
N-hidroxi-3-(4-metoxifenil)tio-2-(1-propano-3-il)-7-fenil-heptanamida;
N-hidroxi-2-(1-propano-3-il)-3-(4-metoxifenil)sulfonil-7-fenilheptanamida;
(-)-(2S,3R)-N-hidroxi-2-(2-bencenosulfoniletil)-3-(3,4-dimetoxifenilsulfonil)-7-fenilheptanamida;
(+)-(2S,3R)-N-hidroxi-2-(2-bencenosulfoniletil)-3-(3,4-dimetoxifenilsulfonil)-7-fenilheptanamida;
(-)-N-hidroxi-2-(2-bencenosulfoniletil)-3-(3,4-dimetoxifenilsulfanil)-7-fenilheptanamida;
(+)-N-hidroxi-2-(2-bencenosulfoniletil)-3-(3,4-dimetoxifenilsulfanil)-7-fenilheptanamida;
hidroxamida del ácido 3-(R*)-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-2-(S*)-isopropil-7-fenilheptanoico;
hidroxamida del ácido 3-(3,4-dimetoxibencenosulfanil)-2-isopropil-7-fenilheptanoico;
hidroxamida del ácido (+)-(2R,3R)-3-(3,4-dimetoxifenilsulfanil)-2-metil-7-fenilheptanoico;
hidroxamida del ácido (+)-(2R,3R)-3-(3,4-dimetoxifenilsulfonil)-2-metil-7-fenilheptanoico;
hidroxamida del ácido (+)-(2R,3S)-3-(3,4-dimetoxifenilsulfanil)-2-metil-7-fenilheptanoico;
hidroxamida del ácido (+)-(2R,3S)-3-(3,4-dimetoxifenilsulfonil)-2-metil-7-fenilheptanoico;
hidroxamida del ácido 3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-2,2-dimetil-7-fenilheptanoico;
hidroxamida del ácido 3-(4-metoxibencenosulfonil)-2,2-dimetil-7-fenilheptanoico;
hidroxamida del ácido 3-(4-metoxibencenosulfinil)-7-fenilheptanoico;
(\pm)-N-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)sulfonil-7-fenilheptanamida;
(\pm)-N-hidroxi-3-(3,4-metilenodioxifenil)sulfonil-7-fenilheptanamida;
(\pm)-N-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)sulfinil-7-fenilheptanamida;
(\pm)-N-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)sulfanil-7-fenilheptanamida;
(\pm)-N-hidroxi-3-(3,4-metilenodioxifenil)sulfanil-7-fenilheptanamida;
(-)-N-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)sulfonil-7-fenilheptanamida;
(+)-N-hidroxi-3-(3,4-dimetoxifenil)sulfonil-7-fenilheptanamida;
hidroxamida del ácido (\pm)-(2R*,3R*)-3-(4-metoxibencenosulfonil)-7-fenil-2-(2-fenoxietil)heptanoico;
hidroxamida del ácido (\pm)-(2R*,3R*)-3-(4-metoxibencenosulfonil)-7-fenil-2-(2-fenilsulfaniletil)heptanoico;
hidroxamida del ácido (2R*,3R*)-3-(4-metoxibencenosulfonil)-7-fenil-2-(2-fenilsulfanil-etil)heptanoico;
hidroxamida del ácido (\pm)-(2R*,3R*)-3-(4-metoxibencenosulfonil)-7-fenil-2-(bencenosulfonilmetil)heptanoico;
hidroxamida del ácido (\pm)-(2R*,3S*)-3-(4-metoxibencenosulfonil)-7-fenil-2-(fenilsulfanilmetil)heptanoico;
hidroxamida del ácido (\pm)-2-hidroxi-3-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-7-fenilheptanoico;
hidroxamida del ácido (\pm)-3-(4-metoxifenilsulfanil)-2-metil-7-fenilheptanoico;
hidroxamida del ácido (\pm)-3-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-7-fenilheptanoico;
hidroxamida del ácido 3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-7-fenil-2-(4-fenilbutil)heptanoico;
hidroxamida del ácido 3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-7-fenil-2-(3-fenilpropil)heptanoico;
hidroxamida del ácido 3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-2-isopropil-7-fenilheptanoico;
hidroxamida del ácido 3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-2-isobutil-7-fenilheptanoico;
hidroxamida del ácido 3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-7-fenil-2-propilheptanoico;
hidroxamida del ácido 3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-7-fenil-2-(4-fenil-butil)heptanoico;
hidroxamida del ácido 3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-2-[2-(2-metoxietoxi)etil]-7-fenilheptanoico;
hidroxamida del ácido 3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-2-bencenosulfoniletil-7-fenilheptanoico;
hidroxamida del ácido 3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-7-fenil-2-(5-fenilpentil)heptanoico;
hidroxamida del ácido (+)-3-(4-metoxifenilsulfonil)-7-fenilheptanoico;
hidroxamida del ácido (-)-3-(4-metoxifenilsulfonil)-7-fenilheptanoico;
hidroxamida del ácido (-)-(2S,3S)-3-(3,4-dimetoxibencenosulfanil)-2-metil-7-fenilheptanoico;
hidroxamida del ácido (-)-(2S,3S)-3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-2-metil-7-fenilheptanoico;
hidroxamida del ácido (-)-(2S,3R)-3-(3,4-dimetoxifenilsulfanil)-2-metil-7-fenilheptanoico; o
hidroxamida del ácido (-)-(2S,3R)-3-(3,4-dimetoxibencenosulfonil)-2-metil-7-fenilheptanoico.
18. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
19. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar un estado de enfermedad que pueda modularse por medio de la inhibición del TNF.
20. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad inflamatoria.
21. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar un estado de enfermedad que pueda modularse por medio de la inhibición de la producción de la AMP cíclico fosfodiesterasa.
22. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar el asma.
23. Uso de un compuesto de la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para tratar un estado de enfermedad que pueda modularse por medio de la inhibición de una metaloproteinasa de matriz.
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