KR19990067573A - 매트릭스 메탈로프로테이나제의 비페닐 하이드록사메이트억제제 - Google Patents

매트릭스 메탈로프로테이나제의 비페닐 하이드록사메이트억제제 Download PDF

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KR19990067573A
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스티븐 더블유 훠식
주니어 제임스 비 섬머스
스티븐 케이 데이비드슨
조지 에스 세파드
더글라스 에이치 스테인맨
주니어 조지 엠 카레라
알란 플로르잔킥
제임스 에이치 홀름스
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스티븐 에프. 웨인스톡
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Abstract

화학식Ⅰ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 매트릭스 메탈로프로테이나제 및 TNFα 분비를 억제하므로, 염증성 질환 상태를 치료하는데 유용하다. 또한 매트릭스 메탈로프로테이나제 및 TNFα 분비를 억제하는 조성물 및 매트릭스 메탈로프로테이나제 및 TNFα 분비를 억제하는 방법이 기술되어 있다.
화학식 Ⅰ

Description

매트릭스 메탈로프로테이나제의 비페닐 하이드록사메이트 억제제
매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP:Matrix MetalloProtenase)는 콜라게나제, 스트로멜리신 및 젤라티나제를 포함한 세포외 효소 뷰류이며, 이는 관절염에서 암에 이르는 수 많은 각종 질환 상태를 수반하는 조직 파괴에 관여할 것이라 여겨진다.
전형적인 결합 조직 세포는 고분자량의 단백질 및 당단백질의 세포외 매트릭스내에 매물되어 있다. 건강한 조직의 경우, 세포 분열, 매트릭스 합성 및 매트릭스 붕괴를 포함한 계속적이고도 정교하게 균형잡힌 일련의 과정이 일어난다. 특정 병리학적 상태하에서, 상기 3가지 과정의 불균형은 부적당한 조직 재구성을 유발할 수 있다. 예를 들면, 관절염의 경우, 하중을 견디는 관절 연골이 부적당하게 재모델링되면, 관절 이동성이 상실될 수 있다. 암의 경우, 세포 분열과 상기 2가지 과정(즉 매트릭스 합성 및 붕괴)간의 조정이 결여되면, 형질전환된 세포가 침입성 표현형으로 전환될 수 있고, 이 결과 증가된 매트릭스 교체로 인해 종양 세포가 모세혈관 주변의 기초막에 침투하여 후속적으로 전이를 유발할 수 있다.
MMP에 결합하여 이를 억제하는 치료제를 발견하고자 하는 요구가 증대되어왔다. 상기 활성을 지닌 신규 치료제를 발견함으로써, 예를 들면 류마티스 관절염, 골관절염, 골감소증(예: 골다공증), 치근막염, 치은염, 각막, 표피 또는 위 궤양 및 종양 전이 또는 침입을 포함한 조직 변성 과정을 수반하는 질환 상태를 치료하는데 필요한 신규한 작용 기전을 갖는 새로운 약제가 개발될 것이다.
종양 괴사 인자α(TNFα: Tumor Necrosis Factor α)는 강력한 프로-염증성 매개자로서, 이는 관절염, 천식, 패혈증성 쇼크 및 염증성 장 질환을 포함한 염증 상태와 관련이 있다. TNFα는 본래 약 26kD의 막-결합 단백질로서 발현되며, 이는 단백질 분해과정을 통해 절단되어 가용성 17kD 단편이 방출되며(TNFα 프로세싱), 이 단편은 분비된 다른 2개의 TNFα 분자와 결합하여 순환성 51kD 동종3량체를 형성한다. 최근에, 여러 MMP 억제제가 TNFα 프로세싱을 억제한다는 것이 밝혀지므로써[참조: Mohler, et al., Nature. 1994, 370, 218; Gearing, et al., Nature, 1994, 370, 555; and McGeehan, et al., Nature, 1994, 370, 558], TNFα 프로세싱이 TNFα를 생성하는 세포의 원형질막에 존재하는 아직 밝혀지지 않은 메탈로프로테이나제에 의해 야기된다는 가설이 나오게 되었다. 따라서, 이러한 메탈로프로테이나제 억제제는 TNFα 분비를 수반하는 질환 상태를 치료하는 치료제로서 유용할 것이다.
리포옥시게나제 및/또는 사이클로옥시게나제를 억제하는, 특정한 아릴-치환된 하이드록삼산 유도체가 미국 특허 제5,036,157호에 기술되어 있다. 미국 특허 제3,755,603호에는 소염성을 지닌 것으로 청구된 특정한 비페닐옥시아세토하이드록삼산이 기술되어 있다.
발명의 요약
주요 양태로서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
상기식에서,
m 및 n이 독립적으로 0 또는 1이고, p는 0 내지 6이고, 단 m, n 및 p가 모두 0일 수는 없으며,
R1은 (a) 수소; (b) 탄소수 1 내지 6의 알킬; (c) 탄소수 2 내지 6의 알케닐; (d) 하이드록시; (e)(여기서, 알킬렌 부의 탄소수는 1 내지 6이고, R6은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 및 하이드록시로 이루어진 그룹중에서 선택된다); (f)(여기서, q는 0, 1 또는 2이고, 알킬렌 부의 탄소수는 1 내지 6이고, R6은 상기 정의한 바와 같다); 및 (g) -(알킬렌)-CO2R7(여기서, 알킬렌 부의 탄소수 1 내지 6이고, R7은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 그룹중에서 선택되며,
R2및 R3은 독립적으로 (a) 수소; (b) 탄소수 1 내지 6의 알킬; (c) 페닐; (d) 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 또는 하이드록시로 치환된 페닐; (e) 피리딜; 및 (f) 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시로 치환된 피리딜로 이루어진 그룹중에서 선택되거나,
R2및 R3은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 포화 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서 헤테로사이클릭 환은 -NR8(여기서, R8은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다), -O-, -S- 또는 -S(O)r-(여기서, r은 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹중에서 선택된 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있으며,
X는 부재이거나, (a) -O-; (b) -NH-; 및 (c) -S-로 이루어진 그룹중에서 선택되며, 단 X가 산소 이고 m 및 n이 0인 경우 p는 2 내지 6의 정수이고, X가 산소이고 m이 1이고 n이 0인 경우 p는 1 내지 6의 정수이고,
R4및 R5는 독립적으로 (a) 수소; (b) 탄소수 1 내지 6의 알킬; (c) 할로겐; (d) 시아노; (e) 탄소수 1 내지 6의 시아노알킬; (f) 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, (g) 하이드록시 및 (f) 탄소수 1 내지 6의 알콕시로 이루어진 그룹중에서 선택된다.
또한, 본 발명은 청구범위 제1항의 화합물의 치료학적 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
더욱이, 본 발명은, 청구범위 제1항의 화합물의 치료학적 유효량을 치료가 요구되는 포유동물에 투여하는 것을 특징으로 하여, 상기 포유동물 숙주에서 매트릭스 메탈로프로테이나제 및/또는 TNFα 분비를 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 매트릭스 메탈로프로테이나제 및 TNFα 분비를 억제할 수 있는 활성을 지닌 화합물, 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 의학적 치료방법에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 매트릭스 메탈로프로테이나제 및 TNFα 분비를 억제하는 비페닐 하이드록사메이트, 이 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 매트릭스 메탈로프로테이나제 및 TNFα 분비를 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위 전반에 걸쳐서 사용된 바와 같은, 하기의 용어는 특정 의미를 갖는다.
알킬이란 용어는 수소 원자 1개를 제거함으로써 포화 탄화수소 직쇄 또는 측쇄로 부터 유도된 1가 그룹을 의미한다. 알킬 그룹은 메틸, 에틸, n- 및 이소-프로필, n-, 2급-, 이소-, 및 3급-부틸 등으로 예시된다.
알콕시 및 알콕실이란 용어는 산소 원자를 통해 모분자에 결합된, 상기 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 대표적인 알콕시 그룹에는 메톡시, 에톡시 프로폭시, 부톡시 등이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같은 알케닐이란 용어는 수소 원자 1개를 제거함으로써 알켄으로부터 유도된, 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 탄소수 2 내지 6의 1가 직쇄 또는 측쇄 그룹을 의미하며, 이의 예로는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
알킬렌이란 용어는 수소 원자 2개를 제거함으로써, 포화 탄화수소 직쇄 또는 측쇄로 부터 유도된 2가 포화 탄화수소 그룹을 의미하며, 이의 예에는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2- 등이 있다.
알케닐렌이란 용어는 탄소-탄소 이중결합을 하나 이상 포함하는 탄화수소 직쇄 또는 측쇄로 부터 유도된 2가 그룹을 의미한다. 알케닐렌의 예에는 -CH=CH-, -CH2CH=CH-, -C(CH3)=CH-, CH2CH=CHCH2등이 포함된다.
알키닐렌이란 용어는 탄소-탄소 삼중결합을 하나 이상 포함하는 비환형 탄화수소 직쇄 또는 측쇄로 부터 수소 원자 2개를 제거함으로써 유도된 2가 그룹을 의미한다. 알키닐렌의 예에는 -CH≡CH-, -CH≡C-CH2-, -CH≡CH-CH(CH3)- 등이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같은 아릴이란 용어는 융합된 또는 비-융합된 페닐환을 하나 이상 포함하는 1가 카보사이클릭 그룹을 의미하며, 이의 예에는 페닐, 1- 또는 2-나프틸, 1,2-디하이드로나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸 등이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같은 사이클로알킬이란 용어는 1가 포화 사이클릭 탄화수소 그룹을 의미한다. 대표적인 사이클로알킬 그룹에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 비사이클로[2.2.1]헵탄 등이 포함된다.
사이클로알킬렌은 수소 원자 2개를 제거함으로써 사이클로알칸으로 부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다.
시아노알킬이란 용어는 시아노그룹에 의해 치환된, 상기 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 의미하며, 이의 예에는 시아노메틸, 시아노에틸, 시아노프로필 등이 포함된다.
할로알킬이란 용어는 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자가 결합된, 상기 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 의미하며, 이의 예에는 클로로메틸, 브로모에틸, 트리플루오로메틸 등과 같은 그룹이 있다.
약제학적으로 허용되는 염은, 정상적인 의학적 판단 범위하에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등을 수반하지 않는, 사람 및 하등 동물의 조직에 접촉시켜 사용하기에 적합하고, 적당한 이익/위험 비에 상응하는 염을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 익히 공지되어 있다. 예를 들면, 문헌[S. M. Berge, et al. J. Pharmaceutical sciences, 1977, 66:1-19]에는 약제학적으로 허용되는 염이 상세히 기술되어 있다. 상기 염은 본 발명의 화합물을 최종적으로 분리 및 정제하는 동안에 현장(in situ)에서 제조되거나, 별도로 적합한 유기산을 유리 염기 작용기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 산 부가염에는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설포네이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄퍼설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵토네이트, 헥사노에이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨로엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등이 포함된다. 대표적인 알카리 또는 알카린 토금속 염에는 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등 뿐만 아니라 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 아민 양이온, 예를 들면 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물에는 비대칭 중심이 존재한다. 본 발명은 각종 입체이성체 및 이의 화합물로 간주된다. 본 발명의 화합물의 입체이성체 각각을, 키랄 중심을 포함하는 출발 물질로 부터 합성하여 제조하거나, 에난티오머 생성물의 혼합물을 제조한 후 분리하여, 예를 들면 부분입체 이성체로 전환시킨 후 재결정법 또는 크로마토그래피법으로 분리하거나 키랄 크로마토그래피 칼럼상에서 광학적 에난티오머을 직접 분리하여 제조할 수 있다. 특정한 입체화학적 출발 물질은 시중에서 구입하거나, 하기에 상세히 기술된 방법에 의해 제조되고, 유기화학 분야에서 익히 공지된 기술에 의해 해결된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 범위내에 속한다고 여겨지는 화합물에는 하기의 것이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
4-(4-페닐페녹시)부타노하이드록삼산,
4-(3-페닐페녹시)부타노하이드록삼산,
4-[4-(4-시아노페닐)페녹시]부타노하이드록삼산,
4-[4-(3-시아노페닐)페녹시]부타노하이드록삼산,
4-[4-(4-시아노메틸페닐)페녹시]부타노하이드록삼산,
4-[4-(3-시아노메틸페닐)페녹시]부타노하이드록삼산,
4-[4-(4-클로로페닐)페녹시]부타노하이드록삼산,
4-[4-(4-프로필페닐)페녹시]부타노하이드록삼산,
4-[4-(4-메톡시페닐)페녹시]부타노하이드록삼산,
7-(4-페닐페녹시)헵타노하이드록삼산,
7-[4-(4-시아노페닐)페녹시]헵타노하이드록삼산,
5-[3-(4-플루오로페닐)페녹시]펜타노하이드록삼산,
5-[3-(3-시아노페닐)페녹시]펜타노하이드록삼산,
5-[3-(4-시아노페닐)페녹시]펜타노하이드록삼산,
4-[3-(4-플루오로페닐)페녹시]부타노하이드록삼산,
4-[3-(4-시아노페닐)페녹시]부타노하이드록삼산,
4-[3-(3-시아노페닐)페녹시]부타노하이드록삼산,
5-[3-페닐페녹시]펜타노하이드록삼산,
5-[4-페닐페녹시]펜타노하이드록삼산,
5-[4-(4-시아노페닐)페녹시]펜타노하이드록삼산,
6-[4-페닐페녹시]헥사노하이드록삼산,
6-[4-(4-시아노페닐)페녹시]펜타노하이드록삼산,
3-(4-페닐페녹시)프로파노하이드록삼산,
3-(3-페닐페녹시)프로파노하이드록삼산,
3-[4-(4-시아노페닐)페녹시]프로파노하이드록삼산,
3-[4-(4-메톡시페닐)페녹시]프로파노하이드록삼산,
3-[4-(4-플루오로페닐)페녹시]프로파노하이드록삼산,
(S) 2-메틸-3-(4-페닐페녹시)프로파노하이드록삼산,
3-(N-메틸카복스아미도)-5-[4-(4-시아노페닐)페녹시]펜타노하이드록삼산,
3-(4-비페닐티오)프로파노하이드록삼산,
2-(4-비페닐티오)에타노하이드록삼산,
3-(4-비페닐아미노)프로파노하이드록삼산,
2-(4-비페닐)에타노하이드록삼산,
4-(4-비페닐)부타노하이드록삼산,
4-[4-(4-시아노페닐)페닐]부타노하이드록삼산,
3-(4-비페닐)프로파노하이드록삼산,
5-(4-비페닐티오)펜타노하이드록삼산,
5-[4-(4-플루오로페닐)페녹시]펜타노하이드록삼산,
4-(2-하이드록시-4-페닐페녹시)부타노하이드록삼산,
4-(2-하이드록시-5-페닐페녹시)부타노하이드록삼산,
3-[4-(3-시아노메틸페닐)페녹시]프로파노하이드록삼산,
2-3급-부틸옥시카보닐메틸-4-[4-(4-시아노페닐)페녹시]부타노하이드록삼산,
3-[4-(4-시아노메틸페닐)페녹시]프로파노하이드록삼산, 및
2-하이드록시-3-[(4-페닐)페녹시]프로파노하이드록삼산
또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
본 발명의 바람직한 화합물은 화학식 Ⅱ의 구조를 갖는다.
상기식에서,
p는 0 내지 6이고; R1, R2, R3, R4, R5및 X는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은 화학식 Ⅲ의 구조를 갖는다.
상기식에서,
p는 1 내지 6이고; R1, R4, R5및 X는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 가장 바람직한 화합물은 화학식 III에서 X가 -O-인 것이다.
스트로멜리신 억제의 측정
본 발명의 화합물에 의한 스트로멜리신의 억제는 하기와 같이 측정한다: 이. 콜라이에서 생성된 재조합 절두형(truncated) 스트로멜리신(사람 서열)을 문헌[참조: Ye et al., Biochemistry, 1992, 31, 11231-1123]에 기재된 바와 같이 상기 단백질을 발현 및 정제시켜 제조한다. 상기 효소를 척추 동물 콜라게나제의 기질로서, 문헌[참조: Weingarten and Feder, Anal. Biochem., 1985, 147, 437-440(1985)]에 기재된 티오펩티드 에스테르 기질 Ac-Pro-Leu-Gly-[2-머캅토-4-메틸-페타노일]-Leu-Gly-OEt를 절단시켜 분석한다. 보고된 조건을 변형시켜 미량역가 플레이트에서 분석을 수행할 수 있도록 한다. 티오에스테르 결합의 가수분해시, 방출된 티올 그룹은 5,5'-디티오-비스(2-니트로벤조산)(DTNB)와 신속히 반응하여, 황색을 나타내며, 이는 405nm로 설정된 미량역가 플레이트 판독기에 의해 측정된다. 억제제의 존재 또는 부재하에서, 스트로멜리신에 의한 기질의 절단 속도를 주위 온도에서 30분간 분석하여 측정한다. DMSO중 화합물의 용액을 제조하고, 이들을 각종 농도로 희석하여 분석 완충액(10mM CaCl2및 0.2% Pluronic F-68을 포함하는 50mM MES/NaOH pH 6.5)을 수득하고, 이를 또한 상기 효소 및 기질을 희석하는데 사용한다. 상기 화합물의 효능[IC50]을 억제/억제제 농도 데이터로 부터 계산한다. 본 발명의 화합물은 표 1의 대표적 실시예에 대한 데이타로 알 수 있는 바와 같이 스트로멜리신을 억제한다.
스트로멜리신에 대한 대표적 화합물의 억제능
실시예 IC50(μM) 또는 억제%
1 110
2 5% ＠ 100μM
3 3.5
4 46
5 21
6 1.9
7 47% ＠ 100μM
8 10
9 34
10 45% ＠ 100μM
11 2.3
12 20% ＠ 100μM
13 24% ＠ 100μM
14 123
15 74
16 24
17 2.5
18 74
19 38% ＠ 100μM
20 3.5
21 77
실시예 IC50(μM) 또는 억제 %
22 1.7
23 0.31
24 14% ＠ 10μM
25 0.025
26 0.079
27 0.19
28 0.15
29 0.35
30 2.1
31 0.88
32 4.6
33 14% ＠ 100μM
34 58
35 8.3
37 30
38 1.0
39 47% ＠ 100μM
40 39% ＠ 100μM
41 36% ＠ 100μM
42 0.015
43 0.49
44 0.19
45 2.3
TNFα 분비 억제
본 발명의 화합물에 의한 TNFα 분비 억제를 HL-60 TNFα 방출 분석을 사용하여 측정한다. HL-60 세포를 10% 태아 소 혈청 및 페니실린/스트렙토마이신과 함께 RPMI 1640에서 배양한다. HL-60 세포(150,000 세포/웰)를 10% 태아 소 혈청 및 페니실린/스트렙토마이신과 함께, 40nM 포르볼 미리스테이트 아세테이트 및 DMSO(최종 DMSO 0.1%)중의 시험 화합물을 함유하는 RPMI 1640에 넣는다. 이어서, HL-60 세포를 20시간 동안 37℃(습도 95%)에서 배양한 후, 세포 상층액을 수거하여 ELISA로 TNFα를 분석한다. 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물은 표 2의 대표적 실시예에 대한 데이타로 알 수 있는 바와 같이 TNFα 분비를 억제한다.
TNF α 분비에 대한 대표적 화합물의 억제능
실시예 억제 % ＠ 16μM
1 27%
4 64%
5 82%
6 40%
7 35%
8 35%
11 77%
12 62%
13 67%
14 64%
15 63%
18 62%
19 61%
20 50%
24 59%
34 52%
38 65%
약제학적 조성물
본 발명은 또한 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 비-독성 담체와 함께제형화된 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 당해 약제학적 조성물은 특별히 고형 또는 액형의 경구 투여용, 비경구 주사용, 또는 직장 투여용으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 사람 또는 다른 동물에게 경구, 직장내, 비경구, 지망막하조내, 질내, 복강내, 국소(산제, 연고제 또는 점적제에 의함), 구내, 또는 경구 또는 경비 분무로 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같은 "비경구" 투여란 용어는 정맥내, 근육내, 복강내, 흉골내, 피하 및 관절내 주사 및 주입을 포함한 투여 방식을 의미한다.
본 발명의 비경구 주사용 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 수성 또는 비-수성 멸균 액제, 분산제, 현탁제 또는 유제 뿐만 아니라 사용 직전에 주사용 멸균 액제 또는 분산제로 재구성하기 위한 멸균 산제을 포함한다. 적당한 수성 및 비-수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예에는 물, 에탄올, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이의 적합한 혼합물, 식물성 기름(예: 올리브유), 및 주사용 유기 에스테르(예: 에틸 올레에이트)가 포함된다. 적당한 유동성은, 예를 들면 레시틴과 같은 피막 물질의 사용, 분산제에서 요구된 입자 크기의 유지, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
이들 조성물은 또한 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 포함할 수 있다. 각종 항균제 및 항진균제, 예를 들면 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함시킴으로써 미생물의 작용을 예방할 수 있다. 당류, 염화나트륨 등같은 등장제를 포함시키는 것이 바람직할 수도 있다. 주사용 약제형의 지속적인 흡수는 알루미늄 모노스테라레이트 및 젤라틴과 같이 흡수를 지연시키는 제제를 포함시킴으로써 달성될 수 있다.
어떤 경우에는, 약제의 효과를 지속시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사한 후의 약제의 흡수를 지연시키는 것이 바람직할 수 있다. 이는 난-수용성의 결정형 또는 비결정형 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 이 경우에, 약제의 흡수 속도는 이의 용해 속도에 의존적이고, 이 용해 속도는 다시 결정 크기 및 결정 형태에 의존적일 수 있다. 선택적으로, 비경구적으로 투여되는 약제형의 지연된 흡수는 오일 비히클중에 약제를 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성될 수 있다.
주사용 축적질 형태는 폴리락티드-폴리글리코리드와 같은 생분해성 폴리머중에서 약제의 미세캡슐 매트릭스를 형성시킴으로써 제조될 수 있다. 폴리머에 대한 약제의 비율 및 사용된 특정 폴리머의 성질에 따라, 약제의 방출 속도가 조절될 수 있다. 생분해성 폴리머의 예에는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 포함된다. 주사용 축적질 제형은 신체 조직에 적합한 리포좀 또는 미세유제내에 약제를 포함시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 주사용 제형은, 예를 들면 박테리아-보유 필터를 통해 여과시키거나, 사용 직전에 멸균수 또는 기타 주사용 멸균 매질에서 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다.
경구 투여용 고체 복용형에는 캡슐제, 정제, 환제, 산제, 및 과랍제가 포함된다. 이러한 고체 복용형의 경우, 활성 화합물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는, 비활성 부형제 또는 담체(예: 시트레이트산 나트륨 또는 인산 2칼슘) 및/또는 a) 충전제 또는 증량제(예: 전분, 락토즈, 수크로즈, 글루코즈, 만니톨 및 실릭산), b) 결합제(예: 카복시메틸셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로즈 및 아라비아 고무), c) 연석제(예: 글리세롤), d) 붕해제(예: 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨, e) 용액 완염제(예: 파라핀), f) 흡수 촉진제(예: 4급 암모늄 화합물), g) 습윤제(예: 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트), h) 흡수제(카올린 및 벤토나이트 점토), i) 윤활제(예: 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이의 혼합물과 함께 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 복용형은 또한 완충제를 포함한다.
또한, 유사한 형태의 고체 조성물은 락토즈 또는 밀크 당류 및 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 충전된 연질 또는 경질 충전제로서 사용될 수 있다.
정제, 당제, 캡슐제, 환제 및 과랍제의 고체 복용형은 약제학적 제형 분야에서 익히 공지된 장용피 및 기타 피막과 같은 피막 및 셀로 제조될 수 있다. 이들은 임의로 유백제를 포함할 수 있고, 단지 활성 성분만을 또는 우선적으로 장관의 특정 부분에서, 임의로, 지속적으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 봉매 조성물의 예에는 중합체성 물질 및 왁스가 포함된다.
상기 활성 화합물은, 적절한 경우, 하나 이상의 상기 부형제를 포함하는 미세-캡슐형일 수 있다.
경구 투여용 액체 복용형에는 약제학적으로 허용되는 유제, 액제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭시르가 포함된다. 액체 복용형은 활성 화합물외에 당업계에서 통상적으로 사용되는 비활성 희석제(예: 물 또는 기타 용매), 용해제, 및 유화제(예: 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일 특히, 목화씨 기름, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 아주까리 기름 및 참기름; 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이의 혼합물)을 포함할 수 있다.
비활성 희석제외에, 경구용 조성물은 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 향료, 및 방향제와 같은 보조제를 포함할 수도 있다.
현탁액은 활성 화합물외에 현탁제(예: 에톡시화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르), 미세결정형 셀룰로즈, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가, 및 트라가칸트 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다.
직장 또는 질내 투여용 조성물로서 바람직한 것은, 실온에서는 고체 상태이지만 체온에서는 액체 상태이므로 직장강 또는 질강내에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 코코낫 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 죄제용 왁스와 같은 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체와 함께 본 발명의 화합물을 혼합하여 제조할 수 있는 좌제이다.
또한, 본 발명의 화합물은 리포좀의 형태로 투여될 수 있다. 당업계에서 공공지된 바와 같이, 리포좀은 일반적으로 인지질 또는 기타 지질 물질로 부터 유도될 수 있다. 리포좀은 수성 매질에 분산된 단일- 또는 다중-적층성 수화 액체 결정에 의해 형성된다. 리포좀을 형성할 수 있는, 생리학적으로 허용되고 대사가능한, 임의의 비독성 지질을 사용할 수 있다. 리포좀 형태의 본 조성물은 본 발명의 화합물외에 안정화제, 방부제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질로는 천연 및 합성의 인지질 및 포스파티딜 콜린(레시틴)이 있다.
리포좀 형성 방법은 당업계에 공지되어 있다[참조 문헌: Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, volume XIⅤ, Academic Press, New York, N.Y.(1976), p. 33 et seq].
본 발명의 화합물의 국소 투여용 복용형에는 산제, 분부제, 연고제 및 흡입제가 포함된다. 활성 화합물을 멸균 상태하에서 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의의 필요한 방부제, 완충제, 또는 요구될 수 있는 추진제와 혼합한다. 안과용 제형, 즉 안연고제, 안산제 및 안액제도 또한 본 발명의 범위내인 것으로 여겨진다.
본 발명의 약제학적 조성물중의 활성 성분의 실제 복용 수준을 다양하게 하여, 특정 환자, 조성물, 및 투여 방식에 대한 목적하는 치료적 반응을 수행하는데 효과적인 활성 화합물의 양을 수득할 수 있다. 선택된 복용량 수준은 특정 화합물, 투여 경로, 치료될 상태의 중증도, 및 치료 받을 환자의 상태 및 이전의 병력에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 당해 화합물을 목적하는 치료 효과를 달성하는데 필요한 것 보다도 낮은 수준으로 복용하기 시작하여, 점차로 복용량을 증가시켜 목적하는 효과를 달성하는 것이 당업계의 기술에 속한다.
통상적으로, 1일에 체중(Kg)당 활성 화합물 약 1 내지 약 50mg, 보다 바람직하게는 약 5 내지 약 20mg의 복용량을 포유동물에 경구 투여한다. 필요한 경우, 1일 유효 복용량을 투여 목적상 수회 복용량으로, 예를 들면 1일에 2 내지 4회의 복용량으로 나눌 수 있다.
본 발명의 화합물의 제법
본 발명의 화합물을 다양한 합성 경로로 제조할 수 있다. 대표적인 공정은 하기의 반응식 1 내지 4에 도시되어 있다.
p가 2 내지 6이고, X, R4, R5및 R1이 상기 정의한 바와 같은 화합물 5의 제법이 반응식 1에 기재되어 있다. 염기의 존재하에서, 화합물 1을 Y가 Br, Cl 또는 I인 할로에스테르 화합물 2와 반응시켜 에스테르 화합물 3을 수득한다. 당해 에스테르를, 예를 들어 수성 디옥산 또는 수성 메탄올과 같은 수성 용매 시스템에서 LiOH 또는 NaOH를 사용하여 염기성 가수분해하거나, 예를 들어 트리플루오로아세트산을 사용하여 산성 가수분해하여 산 화합물 4를 수득한다. 화합물 4를, 예를 들어 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드을 사용하여 산 클로라이드로 전환시킨 후, 하이드록실아민 또는 하이드록실아민 등가물, 예를 들면 O-3급-부틸디메틸실릴하이드록실아민으로 처리하여 목적하는 하이드록삼산 화합물 5로 전환시킨다.
본 발명의 화합물인 화합물 7의 제법은 반응식 2에 도시되어 있다. X가 O, S 또는 NH인 화합물 1을 β-프로피오락톤과 반응시켜 산 화합물 6을 수득한다. X가 O 또는 S인 경우, 칼륨 3급-부톡사이드와 같은 염기가 락톤을 개방시키는데 요구된다. 이어서, 화합물 6을, 상기 반응식 1에 기술된 바와 같이 수행하여 하이드록삼산 화합물 7로 전환시킨다.
본 발명의 화합물을 수득하는 또 다른 경로가 반응식 3 및 4에 도시되어 있다. 반응식 3에 따르면, X가 O, S, 또는 NH인 요오도페닐 유도체 화합물 8을 상기 반응식 1에 기술된 바와 같이 에스테르 화합물 9로 전환시킨다. 화합물 9를 팔라듐(0)을 촉매로 하여 Y가 B(OH)3인 페닐 유도체 화합물 11 또는 트리알킬틴과 커플링시켜 목적하는 비페닐 화합물 13을 수득한다. 또한, 화합물 9를 바람직하게는 헥사메틸디틴 및 팔라듐(0)과 반응시켜 알킬틴 화합물 10으로 전환시킨 후, 팔라듐(0)의 존재하에서 Y가 Br, 트리플루오로메탄설포닐 또는 I인 할로페닐 화합물 12와 커플링시켜 비페닐 화합물 13을 수득한다. 이어서, 에스테르 화합물 13을 상기 반응식 1에 기술된 바와 같이 하이드록삼산 화합물 5로 전환시킨다.
또한, 하이드록삼산 화합물 5를 반응식 4에 보여진 바와 같이 에스테르 9로부터 제조한다. 하이드록실 아민 대신, H2NOP(여기서, P는 적합한 산소 보호 그룹이다)를 사용하는 점을 제외하고는 반응식 1에 기술된 바와 같이, 당해 에스테르를 가수분해하고 O- 보호된 하이드록삼산 화합물 15로 전환시킨다. 특히 바람직한 보호 그룹은 벤질이다. 이어서, 상기 반응식 3에서와 같이, 화합물 15를 Pd(0)를 촉매로 하여 페닐보론산 화합물 11과 커플링시키거나, 화합물 15를 트리알킬틴 유도체로 전환시키고 Pd(0)의 존재하에서 할로페닐 화합물 12와 커플링시킴으로써 비페닐 유도체 화합물 16으로 전환시킨다. 예를 들어, P=벤질인 경우 촉매적 가수소분해를 사용하여, 보호 그룹을 제거하여 목적하는 하이드록삼산 화합물 5를 수득한다.
m 및 n이 둘다 1이고 p가 2를 초과하는, 본 발명의 화합물의 제법이 반응식 5에 도시되어 있다. 상기 반응식 1, 3 또는 4에 기술된 바와 같이 제조된 에스테르 화합물 17을 염기로 탈양성자화시키고, 생성된 음이온을 할로에스테르 화합물 18과 반응시켜 디에스테르 화합물 19를 형성시킨다. 상기 공정의 본 단계에서 유용한 대표적 염기는 리튬 헥사메틸디실라지드이다. R'의 존재하에서 R이 가수분해될 수 있도록, R 및 R' 그룹을 선택한다. R 및 R' 로서 바람직한 그룹은 각각 에틸 및 3급-부틸이다. 예를 들면, R이 에틸인 경우 수성 리튬 하이드록사이드를 사용하여 화합물 19를 선택적으로 가수분해하여 화합물 20을 수득하고, 이어서 이를 상기 정의한 바와 같은 염기 2당량으로 처리한 후, 알킬 할라이드 R1X를 가한다. 이어서, 이 물질을 당업계에서 공지된 방법, 예를 들어 HNR2R3하이드로클로라이드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드, 및 4-메틸모르폴린을 사용하여 아미드 화합물 21로 전환시킨다. 이어서, 반응식 1에 기술된 바와 같이, 모노에스테르 화합물 21를 가수분해하고, 이어서 하이드록실아민과 반응시켜, 하이드록삼산 화합물 22를 제조한다.
전술한 내용은 본 발명을 설명하기 위해 제공된 다음의 실시예 참조에 의해 보다 잘 이해될 수 있을 것이고 이는 본 발명의 개념을 한정하려는 의도는 아니다.
실시예 1
4-(4-페닐페녹시)부타노하이드록삼산의 제조
단계 1: 4-(4-페닐페녹시)부탄산 에틸 에스테르
무수 DMF 중 4-페닐페놀(4.99g, 29.4m㏖) 및 세슘 카보네이트(14.35g, 44.0m㏖)의 현탁액에 에틸-4-브로모부티레이트(8.85g, 45.3m㏖)을 단일부로 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 에테르로 희석시키고 pH 7의 완충제로 추출한다. 유기 상을 염수로 2번 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 여과시키고 진공에서 농축시켜서 백색 고체로서 4-(4-페닐페녹시)부탄산 에틸 에스테르(10.48g)를 수득한다.
단계 2: 4-(4-페닐페녹시)부탄산
단계 1에서 제조한 1:1 디옥산/물(70㎖) 중 4-(4-페닐페녹시)부탄산 에틸 에스테르(10.29g, 36m㏖) 및 수산화리튬 수화물(2.05g, 49m㏖)의 현탁액을 환류에서 18시간 동안 가열한다. 이어서 디옥산(35㎖)을 첨가하고 4시간 후 수산화리튬 수화물 2.0당량을 추가로 첨가한다. 반응 혼합물을 2시간 더 환류에서 가열한 후, 주위 온도로 냉각시키고 진공에서 농축시킨다. 생성된 백색 고체를 에틸 에테르 및 1M의 수성 NaOH로 진탕하고 잔류하는 고체(4-(4-페닐페녹시)부티르산, 3.53g)를 여과시킨다. 유기 상을 버리고 수성 상은 농축된 HCl로 산성화시킨다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고 여과시키고 진공에서 농축시켜서 4-(4-페닐페녹시)부탄산 6.25g을 추가로 수득한다.
단계 3: 4-(4-페닐페녹시)부타노하이드록삼산
염화티오닐(25㎖) 중 4-(4-페닐페녹시)부탄산(2.42g, 9.45m㏖)의 현탁액을 환류에서 90분 동안 가열하고, 혼합물이 균질하게 되는 시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 진공에서 농축시킨다. 잔사를 1:1 메틸렌 클로라이드/THF 중에 용해시킨다. 별도의 플라스크에서, 4-메틸모르폴린(3.5㎖, 32m㏖)을 물(10m㏖) 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(2.1g, 30m㏖)의 용액에 첨가한다. 이어서, THF(20㎖)를 첨가하고 하이드록실아민 용액을 산 클로라이드 용액에 따르고, 반응 혼합물을 2시간 동안 활발하게 교반한다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 및 메틸렌 클로라이드 사이에 분배시킨다. 유기 상은 MgSO4상에서 건조시키고 여과시키고 진공에서 농축시켜서 백색 고체로서 4-(4-페닐페녹시)부타노하이드록삼산(1.45g)을 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 1.94(m, 2H), 2.14(t, 2H, J=7㎐), 4.01(t, 2H, J=6㎐), 7.02(d, 2H, J=8㎐), 7.29(t, 1H, J=6㎐), 7.43(t, 2H, J=6㎐), 7.62(m, 4H), 8.71(s, 1H), 10.44(s, 1H). MS(DCI/NH3) 289(M+NH4 +, 100), 272(M+H+, 35), 255(30).
C16H17NO3에 대한 원소분석
계산치 : C, 70.83; H, 6.32; N, 5.16.
실측치 : C, 64.81; H, 6.65; N, 5.82.
실시예 2
4-(3-페닐페녹시)부타노하이드록삼산의 제조
단계 1: 4-(3-페닐페녹시)부탄산 에틸 에스테르
4-페닐페놀을 3-페닐페놀로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 1의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다.
단계 2: 4-(3-페닐페녹시)부탄산
실시예 1에서 제조한 2:1 디옥산/물(36㎖) 중 4-(3-페닐페녹시)부탄산 에틸 에스테르(3.42g, 12m㏖)의 용액에 수산화리튬 수화물(1.42g, 33.8m㏖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 생성된 고체 대부분을 수성 Na2CO3에 용해시킨다. 수용액을 소량의 잔류하는 고체로부터 따르고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에테르 추출물을 버리고 수성 상은 HCl로 pH2로 만들고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고 여과시키고 진공에서 농축시켜서 4-(3-페닐페녹시)부탄산(3.17g)을 수득한다.
단계 3: 4-(3-페닐페녹시)부타노하이드록삼산
4-(4-페닐페녹시)부탄산을 단계 2에서 제조한 4-(3-페닐페녹시)부탄산으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 3의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 1.93(m, 2H), 2.11(t, 2H, J=7㎐), 4.01(t, 2H, J=6㎐), 6.92(d, 1H, J=4㎐), 6.97(dd, 1H, J=4, 9㎐), 7.44(m, 7H), 10.41(s, 1H).
실시예 3
4-[4-(4-시아노페닐)페녹시]부탄노하이드록삼산의 제조
3-페닐페놀을 4'-하이드록시-4-비페닐카보니트릴로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 2의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다. 용융점: 170-172℃.
1H NMR(DMSO-d6) δ 1.93(m, 2H), 2.14(t, 2H, J=7㎐), 4.02(t, 2H, J=6㎐), 7.04(d, 2H, J=8㎐), 7.71(d, 2H, J=8㎐), 7.86(m, 4H), 8.64(s, 1H), 10.40(s, 1H). IR(KBr) 3310, 2960, 2220, 1680, 1600, 1490, 1245㎝-1. MS(DCI/NH3) 314(M+NH4 +, 100), 297(M+H+, 40), 253(70).
C17H16N2O3·0.25H2O에 대한 원소분석
계산치 : C, 67.87; H, 5.53; N, 9.31.
실측치 : C, 68.00; H, 5.41; N, 9.08.
실시예 4
4-[4-(3-시아노페닐)페녹시]부타노하이드록삼산의 제조
단계 1: 4-(4-요오도페녹시)부탄산 에틸 에스테르
4-페닐페놀을 4-요오도페놀로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 1의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다.
단계 2: 4-(4-트리메틸스태닐페녹시)부탄산 에틸 에스테르
아르곤 하에서 톨루엔(120㎖) 중 4-(4-요오도페녹시)부탄산 에틸 에스테르(2.00g, 5.98m㏖) 및 헥사메틸디틴(2.35g, 7.17m㏖) 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.35g, 0.30m㏖)을 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반하고 환류에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고 여과시킨다. 여액을 pH 7 완충제(NaOH-KH2PO4) 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 여과시키고 진공에서 농축시킨다. 실리카 겔상의 크로마토그래피(40:1, 이어서 20:1, 이어서 10:1의 헥산/에틸 아세테이트)로 투명한 무색의 오일로서 4-(4-트리메틸스태닐페녹시)부탄산 에틸 에스테르(1.14g, 51%)를 수득하였다.
단계 3: 4-[4-(3-시아노페닐)페녹시]부탄산 에틸 에스테르
아르곤 하에서 톨루엔(27㎖) 중 4-(4-트리메틸스태닐페녹시)부탄산 에틸 에스테르(0.50g, 1.35m㏖) 및 3-요오도벤조니트릴(0.46g, 2.0m㏖) 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(75㎎, 65㎛㏖)을 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반한 후 환류에서 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 유기 용액을 미세한 흑색의 침전물로부터 따라 버리고, pH7 완충제(NaOH-KH2PO4) 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 여과시키고 진공에서 농축시킨다. 실리카 겔상의 크로마토그래피(10:1, 이어서 5:1, 이어서 3:1의 헥산/에틸 아세테이트)로 백색의 불투명한 로제트로서 4-[4-(3-시아노페닐)페녹시]부탄산 에틸 에스테르(0.31g, 74%)를 수득하였다.
단계 4: 4-[4-(3-시아노페닐)페녹시]부타노하이드록삼산
4-(3-페닐페녹시)부탄산 에틸 에스테르를 단계 3에서 제조한 4-[4-(3-시아노페닐)페녹시]부탄산 에틸 에스테르로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 2, 단계 2 및 3의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다. 1% 트리플루오로아세트산을 함유한 아세토니트릴로 조 반응 생성물을 연마시켜 순수한 4-[4-(3-시아노페닐)페녹시]부타노하이드록삼산을 분리시킨다. 용융점: 130-133℃.
1H NMR(DMSO-d6) δ 1.95(dt, 2H, J=6.9, 13.8㎐), 2.15(t, 2H, J=7.4㎐), 4.02(t, 2H, J=6.2㎐), 7.04(d, 2H, J=8.8㎐), 7.63(t, 1H, J=7.7㎐), 7.70(d, 2H, J=8.8㎐), 7.76 (d, 1H, J=7.7㎐), 7.98(d, 1H, J=7.7㎐), 8.10(s, 1H), 8.73(s, 1H), 10.44(s, 1H). MS(DCI/NH3) 297(M+H)+, 314(M+NH4)+.
C17H16N2O3·0.10H2O에 대한 원소분석
계산치 : C, 68.49; H, 5.48; N, 9.40.
실측치 : C, 68.37; H, 5.41; N, 9.57.
실시예 5
4-[4-(4-시아노메틸페닐)페녹시]부타노하이드록삼산의 제조
3-요오도벤조니트릴을 4-요오도페닐아세토니트릴로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 4, 단계 3 및 4의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다.
1H NMR(CD3OD) δ 2.09(dt, 2H, J=7.4, 14㎐), 2.30(t, 2H, J=7.7㎐), 3.91(s, 2H), 4.04(t, 2H, J=6.0㎐), 7.00(d, 2H, J=8.8㎐), 7.40(d, 2H, J=8.1㎐), 7.54(d, 2H, J=8.8㎐), 7.58 (d, 2H, J=8.1㎐). MS(DCI/NH3) 311(M+H)+, 328(M+NH4)+.
C18H18N2O3·0.25H2O에 대한 원소분석
계산치 : C, 68.66; H, 5.92; N, 8.90.
실측치 : C, 68.40; H, 5.58; N, 8.70.
실시예 6
4-[4-(3-시아노메틸페닐)페녹시]부타노하이드록삼산의 제조
3-요오도벤조니트릴을 3-요오도페닐아세토니트릴로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 4, 단계 3 및 4의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다. 용융점: 140-144℃.
1H NMR(CD3OD) δ 2.10(dt, 2H, J=7, 14㎐), 2.31(t, 2H, J=7.4㎐), 3.95(s, 2H), 4.04(t, 2H, J=6.0㎐), 7.00(d, 2H, J=8.5㎐), 7.28(d, 1H, J=7.4㎐), 7.42(t, 1H, J=7.4㎐), 7.51-7.58(c, 4H). MS(DCI/NH3) 328(M+NH4)+.
C18H18N2O3·0.20H2O에 대한 원소분석
계산치 : C, 68.86; H, 5.91; N, 8.92.
실측치 : C, 68.92; H, 5.78; N, 8.72.
실시예 7
4-[4-(4-클로로페닐)페녹시]부타노하이드록삼산의 제조
3-요오도벤조니트릴을 1-클로로-4-요오도벤젠으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 4, 단계 3 및 4의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다. 용융점: 168-170℃.
1H NMR(DMSO-d6) δ 1.95(dt, 2H, J=7, 13㎐), 2.14(t, 2H, J=7.7㎐), 4.00(t, 2H, J=7㎐), 7.02(d 2H, J=7.7㎐), 7.47(d, 2H, J=7.4㎐), 7.61(d, 2H, J=9㎐), 7.64(d, 2H, J=7.7㎐), 8.72(s, 1H), 10.43(s, 1H). IR 현미경 3279(m), 3064(br), 2960(w), 2804(br), 1665(s), 1626(s), 1607(s), 1485(s), 1253(s), 1200(m), 811(s)㎝-1. MS(DCI/NH3) 306, 308(M+H)+, 323, 325(M+NH4)+.
C16H16NO3·0.40H2O에 대한 원소분석
계산치 : C, 61.40; H, 5.41; N, 4.48.
실측치 : C, 61.46; H, 5.28; N, 4.33.
실시예 8
4-[4-(4-프로필페닐)페녹시]부타노하이드록삼산의 제조
3-요오도벤조니트릴을 4-요오도-1-프로필벤젠으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 4, 단계 3 및 4의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 0.91(t, 3H, J=7.4㎐), 1.61(dq, 2H, J=7.2, 14.7㎐), 1.95(dt, 2H, J=7, 14㎐), 2.14(t, 2H, J=7.4㎐), 2.57(t, 2H, J=7.6㎐), 3.99(t, 2H, J=6.0㎐), 6.99(d 2H, J=8.4㎐), 7.24(d, 2H, J=8.1㎐), 7.52(d, 2H, J=8.1㎐), 7.56(d, 2H, J=8.5㎐), 8.71(s, 1H), 10.43(s, 1H). MS(DCI/NH3) 313(M+NH4-H2O)+, 314(M+H)+, 331(M+NH4)+.
C19H23NO3·0.50H2O·0.25NaCl에 대한 원소분석
계산치 : C, 67.71; H, 7.18; N, 4.16.
실측치 : C, 68.06; H, 6.94; N, 4.08.
실시예 9
4-[4-(4-메톡시페닐)페녹시]부타노하이드록삼산의 제조
단계 1: 4-[4-(4-메톡시페닐)페녹시]부탄산 에틸 에스테르
실시예 5에서 제조한 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(30㎖) 중 4-(4-요오도페녹시)부티르산 에틸 에스테르(0.50g, 1.5m㏖) 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(87㎎, 75μM)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반한다. 이어서, 에탄올(9.6㎖) 중 4-메톡시페닐보론산(0.25g, 1.64m㏖)을 첨가한다. 이어서, 포화된 수성 NaHCO3(15㎖)을 신속하게 붓고, 반응 혼합물을 환류로 가온하고 1시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 진공에서 농축시킨다. 잔사는 에틸 아세테이트 및 10% 수성 Na2CO3사이에 분배시킨다. 유기 상은 10% 수성 Na2CO3및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 여과시키고 진공에서 농축시킨다. 실리카 겔상의 크로마토그래피(20:1, 이어서 5:1 헥산/에틸 아세테이트)로 백색의 깃털같은 침상 결정체로서 4-[4-(4-메톡시페닐)페녹시]부탄산 에틸 에스테르(0.27g 57%)를 수득하였다.
단계 2: 4-[4-(메톡시페닐)페녹시]부타노하이드록삼산
4-(3-페닐페녹시)부탄산 에틸 에스테르를 단계 1에서 제조한 4-[4-(4-메톡시페닐)페녹시]부탄산 에틸 에스테르로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 2, 단계 2 및 3의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다.
1H NMR(CD3OD) δ 2.08(dt, 2H, J=6.8, 13.6㎐), 2.30(t, 2H, J=7.4㎐), 3.80(s, 3H), 4.01(t, 2H, J=6.0㎐), 6.94(d, 4H, J=8.8㎐), 7.46(d, 2H, J=8.5㎐), 7.46(d, 2H, J=8.8㎐). MS(DCI/NH3) 302(M+H)+, 319(M+NH4)+.
C17H19NO4·0.40H2O·0.60NH4Cl에 대한 원소분석
계산치 : C, 59.94; H, 6.57; N, 6.58.
실측치 : C, 60.28; H, 6.50; N, 6.60.
실시예 10
7-(4-페닐페녹시)헵타노하이드록삼산의 제조
3-페닐페놀을 4-페닐페놀로, 에틸 4-브로모부티레이트를 에틸 7-브로모헵타노에이트로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 2의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다. 용융점: 147-149℃.
1H NMR(DMSO-d6) δ 1.32(m, 2H), 1.41(m, 2H), 1.52(p, 2H, J=7㎐), 1.71(p, 2H, J=7㎐), 1.96(t, 2H, J=7㎐), 3.99(t, 2H, J=6㎐), 7.01(d, 2H, J=9㎐), 7.30(m, 1H), 7.42(m, 2H), 7.59(m, 4H), 8.66(s, 1H), 10.34(s, 1H). IR(KBr) 3250, 2920, 2845, 1620, 1600, 1520, 1485, 1250㎝-1. MS(DCI/NH3) 331(M+NH4 +, 100), 314(M+H+, 20).
C19H23NO3에 대한 원소분석
계산치 : C, 72.82; H, 7.40; N, 4.47.
실측치 : C, 72.52; H, 7.34; N, 4.64.
실시예 11
7-[4-(4-시아노페닐)페녹시]헵타노하이드록삼산의 제조
3-페닐페놀을 4'-하이드록시-4-비페닐카보니트릴로, 에틸 4-브로모부티레이트를 에틸 7-브로모헵타노에이트로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 2의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다. 용융점: 79-82℃.
1H NMR(DMSO-d6) δ 1.31(m, 2H), 1.42(m, 2H), 1.54(m, 2H), 1.73(p, 2H, J=7㎐), 1.96(t, 2H, J=7㎐), 4.02(t, 2H, J=6㎐), 7.06(d, 2H, J=9㎐), 7.70(d, 2H, J=9㎐), 7.87(dd, 4H, J=9, 14㎐), 8.67(bds, 1H), 10.36(s, 1H). IR(KBr) 3280(br), 2925, 2850, 2230, 1600, 1490, 1250㎝-1. MS(APCI(+)) 356(M+NH4 +, 15), 339(M+H+, 60), 295(100).
C20H22N2O3에 대한 원소분석
계산치 : C, 70.99; H, 6.55; N, 8.28.
실측치 : C, 71.08; H, 6.72; N, 6.95.
실시예 12
5-[3-(4-플루오로페닐)페녹시]펜타노하이드록삼산의 제조
에틸 4-브로모부티레이트를 메틸 5-브로모발레레이트로, 4-요오도페놀을 3-요오도페놀로, 3-요오도벤조니트릴을 1-플루오로-4-요오도벤젠으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 4의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 1.71(m, 4H), 2.04(t, 2H, J=7㎐), 4.03(t, 2H, J=7㎐), 6.93(dd, 1H, J=2, 10㎐), 7.15(m, 1H), 7.19(d, 1H, J=8㎐), 7.27(t, 2H, J=8㎐), 7.36(t, 1H, J=8㎐), 7.71(dd, 2H, J=6.9㎐), 8.70(s, 1H), 10.39(s, 1H). MS(DCI/NH3) 321(M+NH4 +, 100).
C17H18FNO3·0.33H2O에 대한 원소분석
계산치 : C, 66.02; H, 6.08; N, 4.53.
실측치 : C, 65.73; H, 5.76; N, 4.38.
실시예 13
5-[3-(3-시아노페닐)페녹시]펜타노하이드록삼산의 제조
에틸 4-브로모부티레이트를 메틸 5-브로모펜타노에이트로, 4-요오도페놀을 3-요오도페놀로, 3-요오도벤조니트릴을 3-브로모벤조니트릴로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 4의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 1.75(m, 4H), 2.56(m, 2H), 4.07(m, 2H), 6.98(dd, 1H, J=2, 8㎐), 7.29(m, 2H), 7.39(t, 1H, J=7㎐), 7.66(dt, 1H, J=1, 7㎐), 7.83(dd, 1H, J=1, 8㎐), 8.03(d, 1H, J=8㎐), 8.19(s, 1H), 8.70(s, 1H), 10.38(s, 1H). MS(APCI) 328(M+NH4 +, 100), 311(M+H+, 90).
C18H18N2O3·1.25H2O에 대한 원소분석
계산치 : C, 64.95; H, 6.21; N, 8.42.
실측치 : C, 65.09; H, 5.61; N, 8.14.
실시예 14
5-[3-(4-시아노페닐)페녹시]펜타노하이드록삼산의 제조
에틸 4-브로모부티레이트를 메틸 5-브로모펜타노에이트로, 4-요오도페놀을 3-요오도페놀로, 3-요오도벤조니트릴을 4-브로모벤조니트릴로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 4의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 1.71(m, 4H), 2.04(m, 2H), 4.06(m, 2H), 7.01(m, 1H), 7.28(m, 2H), 7.41(m, 1H), 7.90(bds, 4H), 8.70(s, 1H), 10.42(s, 1H). MS(FAB) 311(M+H+, 60), 185(100).
C18H18N2O3·2H2O에 대한 원소분석
계산치 : C, 62.42; H, 6.40; N, 8.09.
실측치 : C, 62.47; H, 5.33; N, 7.60.
실시예 15
4-[3-(4-플루오로페닐)페녹시]부타노하이드록삼산의 제조
단계 1: 4-(3-요오도페녹시)부탄산
4-페닐페놀을 3-요오도페놀로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 1 및 2의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다.
단계 2: O-벤질-4-(3-요오도페녹시)부타노하이드록삼산
디클로로메탄(20㎖) 중 몇 방울의 DMF를 포함한 4-(3-요오도페녹시)부탄산(2.26g, 7.38m㏖) 용액에 옥살릴 클로라이드(0.60㎖, 6.9m㏖)을 주사기를 통해 서서히 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반한 후, O-벤질하이드록실아민(3.5g, 22m㏖: 디클로로메탄 및 포화된 수성 Na2CO3의 혼합물 중 O-벤질하이드록실아민을 진탕시키고 층을 분리시키며 MgSO4상에서 유기 상을 건조시켜서 제조한다)의 디클로로메탄용액에 이를 따라 붓는다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3.5시간 동안 교반한 후, 물 및 포화된 수성 Na2CO3로 추출한다. 유기 상을 MgSO4상에서 건조시키고 여과시키고, 진공에서 농축시켜서 백색 고체를 수득한다. 이 고체를 디클로로메탄에 용해시키고 유기 용액을 1M의 수성 HCl로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 여과시키며 진공에서 농축시켜서 보풀같은 백색 고체로서 O-벤질-4-(3-요오도페녹시)부타노하이드록삼산(3.12g)을 수득한다.
단계 3: O-벤질-4-[3-(4-플루오로페닐)페녹시]부타노하이드록삼산
4-(4-요오도페녹시)부탄산 에틸 에스테르를 단계 2에서 제조한 O-벤질-4-(3-요오도페녹시)부타노하이드록삼산으로, DMF를 톨루엔으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 9, 단계 1의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다.
단계 4: 4-[3-(4-플루오로페닐)페녹시]부타노하이드록삼산
단계 3에서 제조한 THF(15㎖) 중 O-벤질-4-[3-(4-플루오로페닐)페녹시]부타노하이드록삼산(0.29g, 0.77m㏖)의 용액에 탄소상(0.107g)의 10% 팔라듐(0.107g)을 첨가하고 혼합물을 포지티브 H2압력하에서 밤새 교반한다. 역상 고성능 액체 크로마토그래피에 의한 정제는 백색 고체로서 4-[3-(4-플루오로페닐)페녹시]부타노하이드록삼산(57㎎)을 제공한다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 1.94(m, 2H), 2.16(t, 2H, J=7㎐), 4.03(t, 2H, J=6㎐), 6.92(dd, 1H, J=2, 8㎐), 7.16(m, 1H), 7.20(d, 1H, J=7㎐), 7.28(t, 2H, J=9㎐), 7.37(t, 1H, J=8㎐), 7.71(dd, 2H, J=5, 8㎐), 8.71(s, 1H), 10.42(s, 1H). MS(DCI/NH3) 307(M+NH4 +, 100), 290(M+H+, 30).
C16H16FNO3에 대한 원소분석
계산치 : C, 66.43; H, 5.57; N, 4.48.
실측치 : C, 66.04; H, 5.48; N, 4.78.
실시예 16
4-[3-(4-시아노페닐)페녹시]부타노하이드록삼산의 제조
단계 1: O-벤질-4-[3-(4-시아노페닐)페녹시]부타노하이드록삼산
4-(4-요오도페녹시)부탄산 에틸 에스테르를 실시예 15, 단계 2에서 제조한 O-벤질-4-(3-요오도페녹시)부타노하이드록삼산으로, 3-요오도벤조니트릴을 4-브로모벤조니트릴로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 4, 단계 2 및 3의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다.
단계 2: 4-[3-(4-시아노페닐)페녹시]부타노하이드록삼산
N-벤질옥시-4-[3-(4-플루오로페닐)페녹시]부티르아미드를 단계 1에서 제조한 O-벤질-4-[3-(4-시아노페닐)페녹시]부타노하이드록삼산으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 15, 단계 4의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 1.97(m, 2H), 2.15(t, 2H, J=7.3㎐), 4.05(t, 2H, J=6.2㎐), 7.01(m, 1H), 7.29(m, 2H), 7.42(t, 1H, J=8.1㎐), 7.91(m, 4H), 8.72(s, 1H), 10.42(s, 1H). MS(FAB(+)) 297(M+N+, 95), 264(80), 102(100); (FAB(-)) 295(M-H-, 20), 194(100).
C17H16N3O3에 대한 원소분석
계산치 : C, 68.91; H, 5.44; N, 9.45.
실측치 : C, 57.96; H, 4.66; N, 7.41.
실시예 17
4-[3-(3-시아노페닐)페녹시]부타노하이드록삼산의 제조
4-브로모벤조니트릴을 3-브로모젠조니트릴로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 16의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 1.97(m, 2H), 2.15(t, 2H, J=7.3㎐), 4.06(t, 2H, J=6.5㎐), 6.99(m, 1H), 7.29(s, 1H), 7.31(d, 1H, J=7.7㎐), 7.40(t, 1H, J=7.8㎐), 7.66(t, 1H, J=7.8㎐), 7.83(d, 1H, J=7.7㎐), 8.03(d, 1H, J=8.1㎐), 8.18(s, 1H), 8.81(s, 1H), 10.43(s, 1H). MS(FAB(+)) 319(M+Na+, 10), 297(M+H+, 70), 185(100); (FAB(-)) 295(M-H-, 25), 194(100).
C17H16N3O3에 대한 원소분석
계산치 : C, 68.91; H, 5.44; N, 9.45.
실측치 : C, 59.61; H, 4.94; N, 7.70.
실시예 18
5-[3-페닐페녹시]펜타노하이드록삼산의 제조
단계 1: 5-(3-페닐페녹시)펜탄산 메틸 에스테르
4-페닐페놀을 3-페닐페놀로, 에틸 4-브로모부티레이트를 메틸 5-브로모발레레이트로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 1의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다.
단계 2: 5-(3-페닐페녹시)펜탄산
단계 1에서 제조한 메탄올(7.5㎖)중 5-(3-페닐페녹시)펜탄산 메틸 에스테르(1.42g, 5.0mmol)의 용액에 물(3.75㎖) 및 4N의 수성 수산화나트륨(3.75㎖)을 첨가한다. 반응 혼합물을 3.5시간 동안 교반한 후 진공에서 농축시킨다. 잔사를 물 및 에틸 에스테르 사이에 분배시킨다. 수성 상은 농축된 HCl을 사용하여 pH2로 맞추고 에틸 아세테이트로 2번 추출한다. 결합된 에틸 아세테이트 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과시키고, 진공에서 농축시켜서 백색 고체를 수득한다. 고체를 1:1 에틸 에테르-헥산으로 연마시켜 백색 분말로서 5-(3-페닐페녹시)펜탄산(1.21g)을 수득한다.
단계 3: 5-[3-페닐페녹시]펜타노하이드록삼산
단계 2에서 제조한 디클로로메탄(10㎖) 및 DMF(10방울) 중 5-(3-페닐페녹시)펜탄산(0.541g, 2.0m㏖) 용액에 옥살릴 클로라이드(192㎕, 2.2m㏖)을 3분에 걸쳐 첨가하고 황색 용액을 3시간 동안 교반한 후, 빙-수욕에서 냉각시킨다. 수성 THF(2.0㎖ THF, 0.2㎖ H2O) 중 하이드록실아민(4.0m㏖; 수성 THF 중 하이드록실아민 하이드로클로라이드의 0℃ 용액에 트리에틸아민을 첨가하여 제조함) 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 냉욕에서 5분 동안 교반한 후 주위 온도에서 3시간 동안 가온한다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 에테르 및 1N의 수성 NaOH 사이에 분배시킨다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2번 추출한다. 결합된 수성 층을 진공에서 농축시켜서 황색 오일(507㎎)을 수득한다. 실리카 겔상의 크로마토그래피(1%, 이어서 5% 메탄올/디클로로메탄) 후, 역상 고성능 액체 크로마토그래피(30% 내지 95% 아세토니트릴/물의 구배)하고 에틸 에테르로 연마시켜 83:17의 혼합물로서 5-[3- 및 4-페닐페녹시]펜타노하이드록삼산(29㎎)을 수득한다. 용융점: 113.1-118.0℃
1H NMR(DMSO-d6) δ 1.58-1.80(c, 4H), 1.99-2.08(c, 2H), 3.98-4.09(c, 2H), 6.90-6.96(c, 0.83H), 6.99-7.04(c, 0.17H), 7.15-7.24(c, 2H), 7.33-7.40(c, 2H), 7.42-7.52(c, 3H), 7.57-7.63(c, 0.34H), 7.64-7.70(c, 1.66H), 8.66(s, 1H), 10.35(s, 1H). IR(KBr) 3200, 3040, 2960, 1630, 1600, 1520, 1480, 1470, 1420, 1300, 1290, 1220, 1070, 980, 780, 700㎝-1. MS(DCI/NH3) 296(M-16), 286(M+H)+, 303(M+NH4)+.
실시예 19
5-[4-페닐페녹시]펜타노하이드록삼산의 제조
단계 1: 5-(4-페닐페녹시)펜탄산 메틸 에스테르
아세톤 중 4-페닐페놀(0.85g, 5.0m㏖) 및 탄산칼륨(0.76g, 5.5m㏖)의 혼합물을 30분 동안 교반한다. 순수한 메틸 5-브로모발레레이트(0.78㎖, 5.5m㏖)을 주사기를 통해 적가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고 환류에서 밤새 교반한다. 촉매성 KI를 첨가한 후, 반응 혼합물을 환류에서 밤새 가열한다. 추가로 메틸 5-브로모발레레이트 10방울을 적가한 후, 8시간 동안 환류를 유지시킨다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 여과시킨다. 수거된 고체를 아세톤으로 세척하고, 결합된 여액 및 세척물을 진공상에서 농축시킨다. 잔사를 에틸 에테르 및 물 사이에 분배시킨다. 수성 상을 에틸 에테르로 추출한다. 결합된 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과시키고, 진공에서 농축시켜서 백색 분말로서 5-(4-페닐페녹시)펜탄산 메틸 에스테르(1.66g)를 수득한다.
단계 2: 5-[4-페닐페녹시]펜타노하이드록삼산
5-(3-페닐페녹시)펜탄산 메틸 에스테르를 단계 1에서 제조한 5-(4-페닐페녹시)펜탄산 메틸 에스테르로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 18, 단계 2 및 3의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다. 용융점: 151.1-153.5℃.
1H NMR(DMSO-d6) δ 10.36(S, 1H), 8.66(d, 1H, J=1.5㎐), 7.65-7.55(c, 4H), 7.46-7.39(c, 2H), 7.34-7.26(c, 2H), 4.00(t, 2H, J=6㎐), 2.03(t, 2H, J=6㎐), 1.80-1.58(c, 4H). IR(KBr) 3200, 3040, 2920, 2860, 1660, 1640, 1620, 1610, 1520, 1490, 1470, 1290, 1270, 1250, 1200, 1180, 1030, 840, 780, 690㎝-1. MS(DCI/HN3) 269(M-16), 286(M+H)+, 303(M+NH4)+.
C17H19NO3·0.25H2O에 대한 원소분석
계산치 : C, 70.44; H, 6.78; N, 4.83.
실측치 : C, 70.71; H, 6.82; N, 4.98.
실시예 20
5-[4-(4-시아노페닐)페녹시]펜타노하이드록삼산의 제조
단계 1: 5-(4-(4-시아노페닐)페녹시)펜탄산
3-페닐페놀을 4'-하이드록시-4-비페닐카보니트릴로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 2, 단계 1 및 2의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다.
단계 2: 5-[4-(4-시아노페닐)페녹시]펜타노하이드록삼산
단계 1에서 제조한 THF(13㎖) 중 5-(4-(4-시아노페닐)페녹시)펜탄산(0.50g, 1.7m㏖) 용액에 DMF(10㎕, 0.13m㏖) 및 옥살릴 클로라이드(0.16㎖, 1.9m㏖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한다. THF(2㎖) 중 O-3급-부틸디메틸실릴하이드록실아민(0.30g, 2.0m㏖) 및 트리에틸아민(0.25㎖, 1.8m㏖) 용액을 주사기를 통해 적가하고, 반응 혼합물을 3.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 메탄올로 퀀칭시키고 진공에서 농축시킨다. 잔사는 1M의 수성 NaOH 및 에틸 에테르 사이에 분배시키고 수성 상은 에틸 에테르로 추출한다. 수성 상은 농축된 HCl로 pH2로 맞추고 디클로로메탄으로 3번 추출한다. 결합된 디클로로메탄 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과시키고, 진공에서 농축시켜서 백색 고체를 수득한다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 백색 고체로서 5-[4-(4-시아노페닐)페녹시]펜타노하이드록삼산(0.24g)을 수득한다. 용융점: 141.8-142.6℃.
1H NMR(DMSO-d6) δ 1.59-1.84(c, 4H), 2.03(t, 2H, J=7.5㎐), 4.03(t, 2H, J=6㎐), 7.06(d, 2H, J=9㎐), 7.69(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.81-7.92(c, 4H), 8.71(s, 1H), 10.39(s, 1H). IR(KBr) 3200, 3030, 3010, 2860, 2240, 1630, 1600, 1540, 1520, 1490, 1470, 1460, 1390, 1290, 1250, 1180, 1110, 980, 850, 820, 630, 580, 530㎝-1. MS(DCI/HN3) 294(M-16), 311(M+H)+, 328(M+NH4)+.
C18H18N2O3에 대한 원소분석
계산치 : C, 69.66; H, 5.85; N, 9.03.
실측치 : C, 69.54; H, 5.73; N, 8.99.
실시예 21
6-[4-페닐페녹시]헥사노하이드록삼산의 제조
4'-하이드록시-4-비페닐카보니트릴을 4-페닐페놀로, 메틸 5-브로모발레레이트를 에틸 6-브로모헥사노에이트로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 20의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다. 용융점: 151.1-151.8℃.
1H NMR(DMSO-d6) δ 1.34-1.49(c, 2H), 1.57(m, 2H, J=7.5㎐), 1.73(m, 2H, J=7.5㎐), 1.98(t, 2H, J=7.5㎐), 3.99(t, 2H, J=7.5㎐), 6.99(s, 1H), 7.02(s, 1H), 7.16-7.25(c, 1H), 7.42(t, 2H, J=7.5㎐), 7.54-7.65(c, 4H), 8.65(s, 1H), 10.33(s, 1H). IR(KBr) 3280, 3060, 3040, 2960, 2860, 1660, 1610, 1520, 1490, 1470, 1450, 1400, 1280, 1270, 1250, 1200, 1080, 1040, 830, 780, 690㎝-1. MS(DCI/HN3) 283(M+H)+, 317(M+NH4)+.
C18H21NO3에 대한 원소분석
계산치 : C, 72.21; H, 7.07; N, 4.68.
실측치 : C, 71.85; H, 7.29; N, 4.65.
실시예 22
6-[4-(4-시아노페닐)페녹시]헥사노하이드록삼산의 제조
4-페닐페놀을 4'-하이드록시-4-비페닐카보니트릴로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 21의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다. 용융점:129.4-131.4℃.
1H NMR(DMSO-d6) δ 1.33-1.48(c, 2H), 1.57(m, 2H, J=7.5㎐), 1.73(m, 2H, J=7.5㎐), 1.99(t, 2H, J=7.5㎐), 4.02(t, 2H, J=6㎐), 7.05(d, 2H, J=12㎐), 7.68(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.80-7.91(c, 4H). IR(KBr) 3300, 3050, 2950, 2850, 2200, 1660, 1600, 1560, 1530, 1500, 1470, 1400, 1275, 1250, 1170, 1120, 1090, 1050, 1000, 840, 830, 570, 550㎝-1. MS(DCI/HN3) 308(M-16), 325(M+H)+, 342(M+NH4)+.
C19H20NO3·0.25H2O에 대한 원소분석
계산치 : C, 69.38; H, 6.28; N, 8.52.
실측치 : C, 69.61; H, 6.11; N, 8.18.
실시예 23
3-(4-페닐페녹시)프로파노하이드록삼산의 제조
단계 1: 3-(4-페닐페녹시)프로피온산
THF 중 4-페닐페놀(1.86g, 10.9m㏖) 용액에 칼륨 3-급 부톡사이드(1.22g, 10.9m㏖)을 첨가한다. 순수한 β-프로피오락톤(0.68㎖, 10.9m㏖)을 적가한다. 생성된 백색 현탁액을 주위 온도에서 밤새 교반한 후 진공에서 농축시킨다. 잔사는 에틸 아세테이트 및 포화된 수성 NaHCO3사이에 분배시킨다. 유기 상은 버리고 수성 상은 산성화시키며 에틸 아세테이트로 2번 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 결합시키고, MgSO4상에서 건조시키고 여과시키고, 진공에서 농축시켜서 백색 고체로서 3-(4-페닐페녹시)프로피온산(0.86g)을 수득한다.
단계 2: 3-(4-페닐페녹시)프로파노하이드록삼산
3-(4-페닐페녹시)부탄산을 단계 1에서 제조한 3-(4-페닐페녹시)프로피온산으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 3의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 2.44(t, 2H, J=7㎐), 4.22(t, 2H, J=7㎐), 7.01(d, 2H, J=6㎐), 7.31(t, 1H, J=5㎐), 7.42(t, 2H, J=5㎐), 7.61(m, 4H), 8.88(bds, 1H), 10.53(s, 1H). MS(DCI/HN3) 275(M+NH4 +, 100).
C15H15NO3·0.25H2O에 대한 원소분석
계산치 : C, 68.82; H, 5.36; N, 5.70.
실측치 : C, 68.78; H, 5.27; N, 5.18.
실시예 24
3-(3-페닐페녹시)프로파노하이드록삼산의 제조
단계 1: 3-(3-페닐페녹시)프로피온산
4-페닐페놀을 3-페닐페놀로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 23, 단계 1의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다.
단계 2: 3-(3-페닐페녹시)프로파노하이드록삼산
3-(3-페닐페녹시)프로피온산(0.27g, 1.1m㏖) 및 과량의 염화티오닐의 혼합물을 환류에서 30분 동안 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 진공에서 농축시킨다. 잔사는 에틸 아세테이트와 함께 3번 공비시킨 후 THF(30㎖)에 용해시킨다. 산 클로라이드 용액에 수성 하이드록실아민(3.34m㏖; 물 5㎖ 중 하이드록실아민 하이드로클로라이드 용액에 50%의 수성 NaOH 2.8㎖을 첨가하여서 제조함)을 첨가하고 반응 혼합물을 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 1:1 디클로로메탄-포화된 수성 NH4Cl로 퀀칭시킨다. 수성 상은 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 여과시키고, 진공에서 농축시킨다. 잔사는 에틸 에테르에 용해시키고 -30℃에서 3일동안 방치한다. 생성된 결정을 수거하여 3-(3-페닐페녹시)프로파노하이드록삼산을 수득한다. 용융점: 113-116℃.
1H NMR(DMSO-d6) δ 10.58(s, 1H), 8.68-8.63(d, 1H, J=1.5㎐), 7.67-7.65(d, 2H, J=7㎐), 7.48-7.43(t, 2H, J=7.7㎐), 7.38-7.34(t, 2H, J=7.7㎐), 7.24-7.21(d, 1H, J=7.4㎐), 7.15(m, 1H), 6.94-6.90(dd, 1H, J=3, 7㎐), 4.28-4.24(t, 2H, J=6㎐), 2.47-2.43(t, 2H, J=6㎐). MS(DCI/HN3) 275(M+NH4)+.
C15H15NO3·0.25H2O에 대한 원소분석
계산치 : C, 68.82; H, 55.96; N, 5.35.
실측치 : C, 68.92; H, 5.87; N, 5.33.
실시예 25
3-[4-(4-시아노페닐)페녹시]프로파노하이드록삼산의 제조
3-페닐페놀을 4'-하이드록시-4-비페닐카보니트릴로 치환하는 것과 THF-DMF 용매 혼합물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 23의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다. 용융점: 114-118℃.
1H NMR(DMSO-d6) δ 2.45(t, 2H, J=5.9㎐), 4.25(t, 2H, J=5.9㎐), 7.06(d, 2H, J=8.8㎐), 7.72(d, 2H, J=8.8㎐), 7.85(d, 2H, J=8.5㎐), 7.88(d, 2H, J=8.5㎐), 8.87(s, 1H), 10.56(s, 1H). IR(현미경) 3241(br), 2244(w), 2235(w), 1629(s), 1606(m), 1496(m), 1257(m), 815(m)㎝-1. MS(DCI/HN3) 300(M+NH4)+, 317(M+NH4+NH3)+.
C16H14N2O3·0.60H2O에 대한 원소분석
계산치 : C, 65.56; H, 5.23; N, 9.56.
실측치 : C, 65.41; H, 4.85; N, 9.83.
실시예 26
3-[4-(4-메톡시페닐)페녹시]프로파노하이드록삼산의 제조
3-페닐페놀을 4-하이드록시-4'-메톡시비페닐로 치환하는 것과 락톤을 개방하기 위해 THF-DMMF 용매 혼합물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 24의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 2.44(t, 2H, J=6.1㎐), 3.78(s, 3H), 4.21(t, 2H, J=6.1㎐), 6.96(d, 2H, J=8.8㎐), 6.98(d, 2H, J=8.8㎐), 7.52(d, 2H, J=8.8㎐), 7.54(d, 2H, J=8.8㎐), 8.83(s, 1H), 10.52(s, 1H). IR(현미경) 3279(br), 2948(w), 1629(s), 1503(m), 1470(m), 1275(s), 1250(m), 1052(m), 815(s)㎝-1. MS(DCI/HN3) 305(M+NH4)+.
C16H17NO4·0.25H2O에 대한 원소분석
계산치 : C, 65.85; H, 6.04; N, 4.79.
실측치 : C, 65.80; H, 5.83; N, 4.50.
실시예 27
3-[4-(4-플루오로페닐)페녹시]프로파노하이드록삼산의 제조
단계 1: 4-(4-플루오로페닐)페놀
N2하에서 DMF(18㎖) 중 4-요오도페놀(2.00g, 9.09m㏖), 4-플루오로페닐보론산(1.40g, 10.0m㏖), 탄산세슘(4.44g, 13.6m㏖) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.27g, 0.23m㏖)의 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반한 후, 환류에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석시키며 물로 2번 추출한다. 유기 상을 염수로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 여과시키고 진공에서 농축시킨다. 실리카 겔상의 크로마토그래피(10:1, 이어서 5:1 헥산-에틸 아세테이트)로 백색 고체로서 4-(4-플루오로페닐)페놀(0.79g, 46%)을 수득한다.
단계 2: 3-[4-(4-플루오로페닐)페녹시]프로파노하이드록삼산
3-페닐페놀을 단계 1에서 제조한 4-(4-플루오로페닐)페놀로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 26의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 2.44(t, 2H, J=6.0㎐), 4.22(t, 2H, J=6.0㎐), 7.00(d, 2H, J=8.8㎐), 7.25(t, 2H, J(F-H오르토, H오르토-H메타)=9.0㎐), 7.56(d, 2H, J=8.5㎐), 7.64(dd, 2H, J(F-H메타, H오르토-H메타)=5.4, 8.8㎐), 8.83(d, 1H, J=1.7㎐), 10.52(d, 1H, J=1.4㎐). IR(현미경) 3146(br), 3022(br), 2920(m), 1659(s), 1626(s), 1501(s), 1288(m), 1248(s), 816(s)㎝-1. MS(DCI/HN3) 293(M+NH4)+.
C15H14NO3F에 대한 원소분석
계산치 : C, 65.44; H, 5.12; N, 5.08.
실측치 : C, 65.21; H, 5.13; N, 4.83.
실시예 28
(S) 2-메틸-3-(4-페닐페녹시)프로파노하이드록삼산의 제조
단계 1: 트리스(4-비페닐)비스무트
THF(325㎖) 중 4-브로모비페닐(7.51g, 32.5m㏖)의 -78℃ 용액에 3급-부틸리튬(1.7M, 38ml, 64.6m㏖)을 첨가하고, 진녹색 용액을 15분 동안 교반한다. THF(30㎖) 중 비스무트 트리클로라이드(3.38g, 10.7m㏖)의 용액을 주사위를 통해 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간에 걸쳐 가온한다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl로 퀀칭시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상은 MgSO4상에서 건조시키고 여과시키고, 진공에서 농축시켜서 황색 고체로서 트리스(4-비페닐)비스무트(6.53g)를 수득한다.
단계 2: (S) 2-메틸-3-(4-페닐페녹시)프로피온산 메틸 에스테르
4:1 디클로로메탄-THF(30㎖) 중 트리스(4-비페닐)비스무트(1.96g, 2.93m㏖)의 현탁액에 퍼아세트산(수성 아세트산중 32%, 0.73g, 3.1m㏖)을 첨가한다. 30초 후, 메틸 (S)-(+)-3-하이드록시-2-메틸프로피오네이트(0.355g, 3.00m㏖) 및 구리(Ⅱ)아세테이트(0.515g, 2.84m㏖)를 4:1 디클로로메탄-THF(10㎖)를 갖는 반응 플라스크에 흘려보낸다. 반응 혼합물을 환류에서 20시간 동안 가열한 후, 주위 온도로 냉각시키고 포화된 수성 NaHSO3로 퀀칭시킨다. 혼합물은 디클로로메탄 및 pH 7의 완충액 사이에 분배시킨다. 유기 상은 Na2SO4상에서 건조시키고 여과시키고, 진공에서 농축시켜서 황갈색의 고체(1.35g)를 수득한다. 실리카 겔상의 크로마토그래피(3:1, 이어서 2:1, 이어서 1:1의 헥산-디클로로메탄, 이어서 디클로메탄)로 담황색 고체로서 (S) 2-메틸-3-(4-페닐페녹시)프로피온산 메틸 에스테르(0.062g)를 수득한다.
단계 4: (S) 2-메틸-3-(4-페닐페녹시)프로피온산
단계 2에서 제조한 THF(4㎖)중 (S) 2-메틸-3-(4-페닐페녹시)프로피온산 메틸 에스테르(0.14g, 0.52m㏖)의 용액에 수성 과산화리튬(1.1mmol; 수산화리튬 수화물 0.047g을 H2O 2㎖ 중 30% 수성 H2O20.135g에 첨가하여서 제조함) 및 THF(4㎖)을 첨가한다. 반응 혼합물을 7시간 동안 교반한 후, 수성 NaHSO3로 퀀칭시키고 포화된 수성 Na2CO3로 pH를 9로 맞추고 에틸 아세테이트로 2번 추출한다. 결합된 에틸 아세테이트 추출물을 Na2SO3상에서 건조시키고 여과시키고 진공에서 농축시켜서 백색 고체로서 (S) 2-메틸-3-(4-페닐페녹시)프로피온산(61㎎)을 수득한다.
단계 3: (S) 2-메틸-3-(4-페닐페녹시)프로파노하이드록삼산
4-(3-페닐페녹시)부탄산을 단계 2에서 제조한 (S) 2-메틸-3-(4-페닐페녹시)프로피온산으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 3의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다. 용융점: 187-188℃.
1H NMR(DMSO-d6) δ 1.09(d, 3H, J=7㎐), 2.62(m, 1H), 3.90(dd, 1H, J=5, 9㎐), 4.13(t, 1H, J=9㎐), 7.00(d, 2H, J=9㎐), 7.31(m, 1H), 7.42(t, 2H, J=8㎐), 7.59(m, 4H), 8.83(d, 1H, J=2㎐), 10.56(d, 1H, J=2㎐). MS(DCI/HN3) 289(M+NH4 +, 100).
C16H17NO3에 대한 원소분석
계산치 : C, 70.83; H, 6.32; N, 5.16.
실측치 : C, 70.57; H, 6.22; N, 4.82.
실시예 29
3-(N-메틸카복스아미도)-5-[4-(4-시아노페닐)페녹시]펜타노하이드록삼산의 제조
단계 1: 4,4-[(4-시아노페닐)페녹시]부탄산 에틸 에스테르
4-페닐페놀을 4'-하이드록시-4-비페닐카보니트릴로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 1의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다.
단계 2: 3-카보에톡시-5-[4-(4-시아노페닐)페녹시]펜탄산 3급-부틸 에스테르
THF(100㎖)중 디이소프로필아민(0.94ml, 7.15m㏖)의 -78℃ 용액에 n-부틸리튬(헥산중 25M, 2.86㎖, 7.15m㏖)을 첨가하고 혼합물을 15분 동안 교반한다. 단계 1에서 제조한 THF(25㎖)중 4-[4-(4-시아노페닐)페녹시]부탄산 에틸 에스테르(2.01g, 6.5m㏖)를 적가하고 반응 혼합물을 15분 동안 교반한다. 순수한 t-부틸 브로모아세테이트(1.03㎖, 6.8m㏖)를 신속하게 첨가하고 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후 주위 온도에서 0.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl로 퀀칭시키고 에틸 에테르로 2번 추출한다. 결합된 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 여과시키고 진공에서 농축시킨다. 실리카 겔상의 연속적인 크로마토그래피(디클로로포름, 이어서 1:3 에틸 아세테이트-헥산)로 3-카보에톡시-5-[4-(4-시아노페닐)페녹시]펜탄산 3급 부틸 에스테르(0.91g, 33%)를 수득한다.
단계 3: 3-카복시-5-[4-(4-시아노페닐)페녹시]펜탄산 3급-부틸 에스테르
단계 1에서 제조한 2-프로판올(30㎖)중 4-카보에톡시-5-[4-(4-시아노페닐)페녹시]펜탄산 3급-부틸 에스테르(0.91g) 용액에 1M의 수성 수산화리튬(8.6m㏖) 및 물(5㎖)을 첨가하여 투명한 용액을 형성하고, 반응 혼합물은 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl로 퀀칭시키고 에틸 에테르로 2번 추출하고 에틸 아세테이트로 1번 추출한다. 결합된 유기층은 MgSO4상에서 건조시키고 여과시키고 진공에서 농축시킨다. 실리카 겔상의 크로마토그래피(4% 메탄올-디클로로메탄)로 3-카복시-5-[4-(4-시아노페닐)페녹시]펜탄산 3급-부틸 에스테르(0.62g)를 수득한다.
단계 4: 3-(N-메틸카복스아미도)-5-[4-(4-시아노페닐)페녹시]펜탄산 3급-부틸 에스테르
무수 디클로로메탄(100㎖) 중 4-카복시-5-[4-(4-시아노페닐)페녹시]펜탄산 3급-부틸 에스테르(0.62g, 1.57m㏖) 용액에 메틸아민 하이드로클로라이드(0.159g, 2.35m㏖) 및 4-메틸모르폴린(0.26㎖, 2.35m㏖)을 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.361g, 1.88m㏖)을 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 서서히 가온하고 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 1N의 수성 HCl로 추출하고 디클로로메탄으로 2번 에틸 아세테이트로 1번 추출한다. 결합된 유기층은 MgSO4상에서 건조시키고 여과시키고 진공에서 농축시킨다. 실리카 겔상의 크로마토그래피(4% 메탄올-디클로로메탄)로 3-(N-메틸카복스아미도)-5-[4-(4-시아노페닐)페녹시]펜탄산 3급-부틸 에스테르(0.24g)를 수득한다.
단계 5: 3-(N-메틸카복스아미도)-5-[4-(4-시아노페닐)페녹시]펜탄산
단계 4에서 제조한 3-(N-메틸카복스아미도)-5-[4-(4-시아노페닐)페녹시]펜탄산 3급-부틸 에스테르(0.22g) 및 트리플루오로아세트산(1.0ml)을 모든 고체가 용해될 때까지 음파욕(sonic bath)에 방치해둔 후, 주위 온도에서 15분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔사는 디클로로메탄 및 에틸 에테르와 함께 공비시켜서 3-(N-메틸카복스아미도)-5-[4-(4-시아노페닐)페녹시]펜탄산(0.22g)을 수득한다.
단계 6: 3-(N-메틸카복스아미도)-5-[4-(4-시아노페닐)페녹시]펜타노하이드록삼산
3-메틸-2-[4-(4-시아노페닐)페녹시]부탄산을 단계 5에서 제조한 3-(N-메틸카복스아미도)-5-[4-(4-시아노페닐)페녹시]펜탄산으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 29, 단계 5의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다. 용융점: 176℃.
1H NMR(DMSO-d6) δ 1.75-1.97(m, 2H), 2.11(dd, 1H, J=7.5, 7.5㎐), 2.26(dd, 1H, J=7.5, 7.5㎐), 2.56(d, 3H, J=4.5㎐), 2.77-2.88(m, 1H), 3.90-4.01(m, 2H), 7.02(d, 2H, J=9㎐), 7.71(d, 2H, J=9㎐), 7.81-7.91(m, 5H), 8.75(s, 1H), 10.42(s, 1H). MS(DCI/HN3) 368(M+H)+, 352.
C20H21N3O4·0.25H2O에 대한 원소분석
계산치 : C, 64.59; H, 5.82; N, 11.29.
실측치 : C, 64.51; H, 5.62; N, 11.15.
실시예 30
3-(4-비페닐티오)프로파노하이드록삼산의 제조
단계 1: 2-(4-브로모페닐티오)프로판산
4-페닐페놀을 4-브로모티오페놀로 치환하는 것과 용매로서 10:2 THF-DMMF를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 23, 단계 1의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다.
단계 2: O-3급-부틸-3-(4-브로모페닐티오)프로파노하이드록삼산
THF(100㎖)중 3-(4-브로모페닐티오)프로판산(6.88g, 26.5mmol) 용액에 4-메틸모르폴린(2.94g, 29.2mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트(3.6g, 29.2m㏖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 수성 O-3급-부틸하이드록실아민(39.8m㏖; 염산염을 물에 용해시키고 유리 염기를 수득하기 위해 3M NaOH를 첨가하여서 제조함)을 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 에테르 및 포화된 수성 NH4Cl의 혼합물에 가한다. 수성 상을 에틸 에테르로 추출한다. 결합된 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 여과시키고 진공에서 농축시킨다. 실리카 겔상의 크로마토그래피(30% 에틸 아세테이트-헥산)로 O-3급-부틸-2-(4-브로모페닐티오)프로파노하이드록삼산(5.36g, 60%)을 수득한다.
단계 3: O-3급-부틸-2-(4-비페닐페닐티오)프로파노하이드록삼산
4-(4-요오도페녹시)부티르산 에틸 에스테르를 단계 2에서 제조한 N-3급-부톡시-2-(4-브로모페닐티오)프로파노하이드록삼산으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 9, 단계 1의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다.
단계 4: 2-(4-비페닐티오)프로파노하이드록삼산
디클로로메탄(2㎖)중 N-3급-부톡시-2-(4-비페닐페닐티오)프로파노하이드록삼산(0.27g, 0.82m㏖)의 0℃ 용액에 트리플루오로아세트산(10㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 서서히 가온하고 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨다. 1% 트리플루오로아세트산을 포함한 아세토니트릴로 잔사를 연마시켜서 백색 고체로서 2-(4-비페닐티오)프로파노하이드록삼산(113㎎)을 수득한다. 용융점: 156-158℃.
1H NMR(DMSO-d6) δ 10.47(s, 1H), 7.67-7.62(m, 4H), 7.48-7.33(m, 5H), 3.21-3.17(t, 2H, J=7㎐), 2.32-2.31(t, 2H, J=7.4㎐). MS(DCI/HN3) 291(M+NH4)+.
C15H15NO2S에 대한 원소분석
계산치 : C, 65.91; H, 5.53; N, 5.12.
실측치 : C, 65.26; H, 5.52; N, 4.73.
실시예 31
2-(4-비페닐티오)에타노하이드록삼산의 제조
단계 1: 2-(4-브로모페닐티오)에탄산 3급-부틸 에스테르
4-페닐페놀을 4-브로모티오페놀로, 에틸-4-브로모부티레이트를 3급-부틸 브로모아세테이트로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 1의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다.
단계 2: 2-(4-비페닐티오)에탄산 3급-부틸 에스테르
4-(4-요오도페녹시)부티르산 에틸 에스테르를 단계 1에서 제조한 2-(4-브로모페닐티오)에탄산 3급-부틸 에스테르로 치환하는 것은 제외하고는 실시예 9, 단계 1의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다.
단계 3: 2-(4-비페닐티오)에탄산
N-3급-부톡시-2-(4-비페닐페닐티오)프로파노하이드록삼산을 단계 2에서 제조한 2-(4-비페닐티오)에탄산 3급-부틸 에스테르로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 31, 단계 4의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다.
단계 4: 2-(4-비페닐티오)에타노하이드록삼산
3-(4-브로모페닐티오)프로판산을 단계 3에서 제조한 2-(4-비페닐티오)에탄산으로 치환하는 것과 O-3급-부틸하이드록실아민을 수성 하이드록실아민으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 31, 단계 2의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다.
용융점: 156-158℃.
1H NMR(DMSO-d6) δ 10.72(s, 1H), 9.01(s, 1H), 7.67-7.61(m, 4H), 7.48-7.43(m, 4H), 7.38-7.33(t, 1H, J=8.0㎐), 3.58(s, 2H). MS(DCI/HN3) 277(M+NH4)+.
실시예 32
3-(4-비페닐아미노)프로파노하이드록삼산의 제조
단계 1: 3-(4-비페닐아미노)프로판산
THF(30㎖)중 4-아미노비페닐(2.89g, 17.1m㏖) 용액에 β-프로피오락톤(1.60g, 22.3m㏖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간, 환류에서 5시간 및 주위 온도에서 48시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 1N의 수성 탄산나트륨으로 퀀칭시키고 THF는 진공에서 증발시킨다. 수용액을 에틸 아세테이트로 2번 추출하고 농축된 HCl로 산성화시킨다. 산성 혼합물을 디클로로메탄으로 3번 추출한다. 결합된 디클로로메탄 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고 여과시키고 진공에서 농축시켜서 3-(4-비페닐아미노)프로피온산을 수득한다
단계 2: 3-(4-비페닐아미노)프로파노하이드록삼산
3-(4-브로모페닐티오)프로판산을 단계 1에서 제조한 3-(4-비페닐아미노)프로판산으로, 수성 O-3급-부틸하이드록실아민을 수성 하이드록실 아민으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 31, 단계 2의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다. 160℃(dec).
1H NMR(DMSO-d6) δ 7.56-7.53(d, 2H, J=8.4㎐), 7.45-7.42(d, 2H, J=8.1㎐), 7.40-7.35(t, 1H, J=7.4㎐), 7.24-7.21(t, 1H, J=7.1㎐), 6.72-6.68(d, 2H, J=7.2㎐), 3.31-3.27(t, 2H, J=7㎐), 2.29-2.25(t, 2H, J=7㎐). MS(DCI/HN3) 257(M+H)+.
실시예 33
2-(4-비페닐)에타노하이드록삼산의 제조
4-(4-페닐페녹시)부탄산을 4-비페닐아세트산으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 3의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다. 용융점: 200-201℃.
1H NMR(DMSO-d6) δ 3.37(s, 2H), 7.36(m, 3H), 7.46(t, 2H, J=8㎐), 7.63(m, 4H), 8.88(s, 1H), 10.75(s, 1H). IR(KBr) 3400(br), 3200, 3030, 2900, 1625, 1485㎝-1. MS(DCI/HN3) 245(M+NH4 +, 100)
C14H13NO2·0.66H2O에 대한 원소분석
계산치 : C, 68.44; H, 6.77; N, 6.14.
실측치 : C, 68.55; H, 6.68; N, 5.87.
실시예 34
4-(4-비페닐)부타노하이드록삼산의 제조
단계 1: N-벤질옥시-4-(4-비페닐)부티르아미드
염화티오닐(4㎖)중 4-요오도페닐부티르산(2.0g, 6.9m㏖)의 현탁액을 환류에서 20분 동안 가열한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 진공에서 농축시키고, 잔사는 디클로로포름에 용해시키고 O-벤질하이드록실아민의 디클로로메탄(26m㏖; 디클로로메탄 및 포화된 수성 Na2CO3의 혼합물 중 O-벤질하이드록실아민을 진탕시키고 층을 분리시켜 MgSO4상에서 유기 상을 건조시켜서 제조함) 용액에 따라 붓는다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3.5시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄 및 물 사이에 분배시킨다. 유기 상은 1M의 수성 HCl 및 포화된 수성 탄산나트륨으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 여과시키고 진공에서 농축시켜서 갈색 고체로서 N-벤질옥시-4-(4-비페닐)부티르아미드(2.47g)을 수득한다.
단계 2: 4-(4-비페닐)부타노하이드록삼산
N-벤질옥시-4-(3-요오도페녹시)부티르아미드를 단계 1에서 제조한 N-벤질옥시-4-(3-요오도페닐)부티르아미드로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 15, 단계 3 및 4의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다. 용융점: 168-170℃.
1H NMR(DMSO-d6) δ 1.84(m, 2H), 1.99(t, 2H, J=7.4㎐), 2.60(t, 2H, J=7.7㎐), 7.28(d, 2H, J=8.1㎐), 7.35(d, 1H, J=7.0㎐), 7.45(t, 2H, J=7.4㎐), 7.58(d, 2H, J=7.7㎐), 7.64(d, 2H, J=7.0), 8.70(s, 1H), 10.38(s, 1H). MS(DCI/HN3) 273(M+NH4 +, 100), 256(M+H+, 10).
C16H17NO2에 대한 원소분석
계산치 : C, 75.27; H, 6.71; N, 5.49.
실측치 : C, 75.12; H, 6.72; N, 5.47.
실시예 35
4-[4-(4-시아노페닐)페닐]부타노하이드록삼산의 제조
단계 1: N-벤질옥시-4-[4-(4-시아노페닐)페닐]부티르아미드
4-(4-요오도페녹시)부탄산 에틸 에스테르를 실시예 43에서 제조한 N-벤질옥시-4-(3-요오도페닐)부티르아미드로, 3-요오도벤조니트릴을 4-브로모벤조니트릴로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 4, 단계 2 및 3의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다.
단계 2: 4-[4-(4-시아노페닐)페닐]부타노하이드록삼산
N-벤질옥시-4-[3-(4-플루오로페닐)페녹시]부티르아미드를 단계 1에서 제조한 N-벤질옥시-4-[4-(4-시아노페닐)페닐]부티르아미드로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 15, 단계 4의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 1.82(m, 2H), 1.99(t, 2H, J=8㎐), 2.62(t, 2H, J=7㎐), 7.33(d, 2H, J=9㎐), 7.69(d, 2H, J=9㎐), 7.89(m, 4H), 8.68(s, 1H), 10.38(s, 1H). MS(DCI/HN3) 298(M+NH4 +, 80), 280(M+H+, 75), 236(100).
실시예 36
트랜스 3-(4-비페닐)프로페노하이드록삼산의 제조
디클로로메탄 중 4-페닐신남산(2.18g, 9.75m㏖)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드(0.85㎖, 9.8m㏖)를 첨가하고 반응 혼합물을 10분 동안 교반한다. 별도의 플라스크에서, 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.98g, 28.5m㏖)를 물(15㎖)에 용해시키고, 4-메틸모르폴린(3.3㎖, 30m㏖) 및 THF(30㎖)을 첨가한다. 수성 THF중 하이드록실아민 용액을 산 클로라이드 용액에 첨가한 후 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄/포화된 수성 NH4Cl 혼합물로 진탕시킨다. 생성된 침전을 여과시키고 물로 헹군다. 디클로로메탄을 분리하고 MgSO4상에서 건조시키고 여과시키고 진공에서 농축시켜서 복숭아색 고체로서 트랜스 3-(4-비페닐)프로페노하이드록삼산(0.78g)을 수득한다. 용융점: 160-163℃.
1H NMR(DMSO-d6) δ 6.51(d, 1H, J=15㎐), 7.42(m, 1H), 7.29(m, 3H), 7.73(m, 6H), 9.01(s, 1H), 10.75(s, 1H). IR(KBr) 3450(br), 3250, 3040, 1660, 1630, 1605, 1570, 1485㎝-1. MS(DCI/HN3) 257(M+NH4 +, 20), 240(M+H+, 10), 196(70), 102(100).
C15H13NO2에 대한 원소분석
계산치 : C, 75.30; H, 5.48; N, 5.85.
실측치 : C, 74.72; H, 5.62; N, 5.56.
실시예 37
3-(4-비페닐)프로파노하이드록삼산의 제조
단계 1: 3-(4-비페닐)프로판산
4-페닐신남산의 수소화(에틸 아세테이트, 10% Pd/C, 4기압의 H2)로 3-(4-비페닐)프로판산을 수득한다.
단계 2: 3-(4-비페닐)프로파노하이드록삼산
4-페닐신남산을 단계 1에서 제조한 3-(4-비페닐)프로판산으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 37의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다
1H NMR(DMSO-d6) δ 2.29(t, 2H, J=7㎐), 2.84(t, 2H, J=7㎐), 7.29(d, 2H, J=6㎐), 7.34(d, 1H, J=5㎐), 7.46(t, 2H, J=5㎐), 7.57(d, 2H, J=6㎐), 7.63(d, 2H, J=5㎐), 8.72(s, 1H), 10.39(s, 1H). MS(DCI/HN3) 259(M+NH4 +, 100), 242(M+H+, 5).
C15H15NO2·0.25H2O에 대한 원소분석
계산치 : C, 73.30; H, 6.36; N, 5.70.
실측치 : C, 72.87; H, 6.05; N, 5.25.
실시예 38
5-(4-비페닐)펜타노하이드록삼산의 제조
단계 1: 4-펜틴산 벤질 에스테르
디클로로메탄(25㎖)중 몇 방울의 DMF를 포함한 4-펜틴산(2.49g, 23.4m㏖) 용액에 옥살릴 클로라이드(2.2㎖, 25m㏖)를 첨가한다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고 벤질 알콜(3.9㎖, 38m㏖)을 주사기를 통해 첨가한다. 반응 혼합물을 6시간 동안 교반한 후, 포화된 수성 탄산나트륨으로 추출한다. 유기 상을 MgSO4상에서 건조시키고 여과시키고 진공에서 농축시켜서 황색 액체로서 4-펜틴산 벤질 에스테르(5.94g)를 수득한다.
단계 2: 5-(4-비페닐)펜틴산 벤질 에스테르
트리에틸아민(125㎖)중 4-펜틴산 벤질 에스테르(4.70g, 25m㏖), 4-브로모비페닐(5.80g, 24.9m㏖) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.97g, 1.4mmol)의 혼합물에 페노티아진(10㎎)을 첨가하고, 혼합물을 환류로 가온한다. 반응 혼합물을 환류에서 4시간 동안 가열한 후, 주위 온도로 냉각시키고 여과시키고 진공에서 농축시킨다. 실리카 겔상의 크로마토그래피(30% 디클로로메탄/헥산)로 백색 고체로서 5-(4-비페닐)펜틴산 벤질 에스테르(0.70g)을 수득한다.
단계 3: 5-(4-비페닐)펜탄산
5-(4-비페닐)펜틴산 벤질 에스테르의 수소화(에틸 아세테이트, 10% Pd/C, 4기압의 H2)로 5-(4-비페닐)펜탄산을 수득한다.
단계 4: 5-(4-비페닐)펜타노하이드록삼산
4-페닐신남산을 단계 3에서 제조한 5-(4-비페닐)펜타노하이드록삼산으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 37의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다. 용융점: 158-159℃.
1H NMR(DMSO-d6) δ 1.54(m, 4H), 1.97(t, 2H, J=7㎐), 2.59(t, 2H, J=7㎐), 7.27(d, 2H, J=7㎐), 7.37(m, 1H), 7.44(t, 2H, J=7㎐), 7.57(d, 2H, J=7㎐), 7.64(d, 2H, J=7㎐), 8.68(s, 1H), 10.36(s, 1H). IR(KBr) 3280, 3050, 3030, 2920, 2850, 1660, 1620, 1485㎝-1. MS(DCI/HN3) 287(M+NH4 +, 100), 270(M+H+, 15).
C17H19NO2·0.5H2O에 대한 원소분석
계산치 : C, 73.36; H, 7.24; N, 5.03.
실측치 : C, 73.70; H, 7.11; N, 5.20.
실시예 39
5-[4-(4-플루오로페닐)페녹시]펜타노하이드록삼산의 제조
단계 1: 5-(4-요오도페녹시)부탄산
3-페닐페놀을 4-요오도페놀로 치환하고 에틸 4-브로모부티레이트를 메틸 5-브로모발레레이트로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 2, 단계 1 및 2의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다.
단계 2: O-3급-부틸 5-(4-요오도페녹시)펜타노하이드록삼산
5-(4-요오도페녹시)펜탄산(6.00g, 18.8m㏖) 및 과량의 염화티오닐의 혼합물을 환류에서 30분 동안 가열한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 진공에서 농축시킨다. 잔사는 에틸 아세테이트와 함께 3번 공비시킨 후, THF에 용해시킨다. 산 클로라이드 용액에 수성 O-3급-부틸하이드록실아민(24m㏖; 3M의 수성 NaOH를 O-3급-부틸하이드록실아민 하이드로클로라이드의 용액에 첨가하여서 제조함)을 첨가하고 불투명한 용액은 2분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화된 수성 NH4Cl의 혼합물에 가한다. 유기 상은 물 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 여과시키고 진공에서 농축시켜서 O-3급-부틸 5-(4-요오도페녹시)펜타노하이드록삼산(6.52g)을 수득한다.
단계 3: O-3급-부틸 5-[4-(4-플루오로페닐)페녹시]펜타노하이드록삼산
4-(4-요오도페녹시)부탄산 에틸 에스테르를 단계 2에서 제조한 O-3급-부틸 5-(4-요오도페녹시)펜타노하이드록삼산으로 치환하고 DME를 톨루엔으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 9, 단계 1의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다.
단계 4: 5-[4-(4-플루오로페닐)페녹시]펜타노하이드록삼산
트리플루오로아세트산 중 O-3급-부틸 5-[4-(4-플루오로페닐)페녹시]펜타노하이드록삼산(0.41g, 1.1m㏖) 용액을 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사는 아세토니트릴에 현탁시키고 30분 동안 교반한다. 고체를 여과시키고 진공에서 건조시켜서 백색 고체로서 5-[4-(4-플루오로페닐)페녹시]펜타노하이드록삼산(128㎎)을 수득한다. 용융점: 160-162℃.
1H NMR(DMSO-d6) δ 10.378(s, 1H), 8.69(s, 1H), 7.66-7.63(m, 2H), 7.57-7.55(d, 2H, J=8.8㎐), 7.27-7.21(t, 2H, J=8.8㎐), 7.02-6.99(d, 2H, J=8.8㎐), 4.02-3.98(t, 2H, J=5.9㎐), 2.04-2.00(t, 2H, J=7㎐), 1.68-1.66(m, 4H).13C NMR(DMSO-d6) δ 21.76, 25.15, 31.87, 67.11, 114.85, 115.38, 115.66, 118.34, 127.66, 127.94, 128.03, 131.04, 136.20, 136.33, 158.18, 159.76, 162.98, 168.87. MS(DCI/HN3) 340(M+H)+, 321(M+NH4)+.
C17H18NO3F에 대한 원소분석
계산치 : C, 67.31; H, 5.98; N, 4.61.
실측치 : C, 67.19; H, 6.03; N, 4.40.
실시예 40
4-(2-하이드록시-4-페닐페녹시)부타노하이드록삼산의 제조
단계 1: 4-(2-하이드록시-4-페닐페녹시)부탄산
4-페닐페놀을 1,2-디하이드록시-4-비페닐로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 1 및 2에 기술된 바와 같이 4-(2-하이드록시-5-페닐페녹시)부탄산과 함께 1:1 혼합물로서 목적 화합물을 제조한다.
단계 2: 4-(2-하이드록시-4-페닐페녹시)부타노하이드록삼산
단계 1에서 제조한 트리플루오로아세트산 무수물(10ml) 중 4-(2-하이드록시-4-페닐페녹시)부탄산 및 4-(2-하이드록시-5-페닐페녹시)부탄산 혼합물(0.507g, 1.86m㏖)의 현탁액을 0℃에서 15분 동안 교반하고 주위 온도에서 90분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔사는 THF(10㎖)에 용해시킨다. 별도의 플라스크에서, 4-메틸모르폴린(1.2㎖, 11m㏖)을 물(4㎖)중 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.70g, 10m㏖) 용액에 첨가한다. 수성 하이드록실아민 용액을 혼합된 무수물 용액에 따라 붓고 THF 세정액(15㎖)을 이어서 따라 붓는다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한 후, 포화된 수성 NH4Cl 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기 상은 Na2SO4상에서 건조시키고 여과시키고, 진공에서 용출시켜서 순백색이 아닌 발포체(0.52g)를 수득한다. 4-(2-하이드록시-4-페닐페녹시)부타노하이드록삼산 및 4-(2-하이드록시-5-페닐페녹시)부타노하이드록삼산의 1:1 혼합물을 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제시킨다. 4-(2-하이드록시-4-페닐페녹시)부타노하이드록삼산이 풍부한 분획을 결합시켜서 2:1 혼합물 82㎎을 수득한다. 용융점: 118-122℃.
1H NMR(DMSO-d6) δ 1.96(p, 2H, J=7㎐), 2.15(t, 2H, J=7㎐), 4.04(t, 2H, J=7㎐), 6.86(d, 1H, J=7㎐), 7.07(dd, 1H, J=3, 7㎐), 7.16(d, 1H, J=3㎐), 7.28(m, 1H), 7.39(t, 2H, J=7㎐), 7.59(d, 2H, J=7㎐), 9.0(bds, 2H), 10.42(s, 1H).13C NMR (DMSO-d6) δ 24.98, 28.83, 67.92, 112.36, 116.00, 119.38, 126.11, 126.41, 128.70, 131.49, 140.31, 146.68, 147.00, 168.87. MS(DCI/HN3) 305(M+NH4 +, 45), 289(M+NH4-O+, 20), 288((M+H+, 15), 287(M+NH4 +-H2O+, 10), 244(100).
C16H17NO4·H2O에 대한 원소분석
계산치 : C, 69.24; H, 6.27; N, 4.59.
실측치 : C, 63.17; H, 5.74; N, 4.55.
실시예 41
4-(2-하이드록시-5-페닐페녹시)부타노하이드록삼산의 제조
실시예 46의 크로마토그래피로부터 4-(2-하이드록시-5-페닐페녹시)부타노하이드록삼산이 풍부한 분획을 결합시켜서 3:1 혼합물 10㎎을 수득한다.
용융점: 148-152℃.
1H NMR(DMSO-d6) δ 1.94(p, 2H, J=7㎐), 2.18(t, 2H, J=7㎐), 3.98(t, 2H, J=7㎐), 6.97(d, 1H, J=7㎐), 7.02(d, 1H, J=3㎐), 7.08(d, 1H, J=3㎐), 7.29(d, 1H, J=7㎐), 7.41(t, 2H, J=7㎐), 7.53(d, 2H, J=7㎐), 8.71(s, 1H), 8.99(s, 1H), 10.41(s, 1H).13C NMR (DMSO-d6) δ 24.93, 28.76, 67.85, 113.90, 114.11, 118.34, 126.09, 126.63, 128.74, 133.27, 140.07, 146.44, 147.08, 168.84. MS(DCI/HN3) 305(M+NH4 +, 100), 288(M+H+, 25).
C16H17NO4·2/3H2O에 대한 원소분석
계산치 : C, 64.21; H, 6.17; N, 4.68.
실측치 : C, 64.34; H, 5.97; N, 4.72.
실시예 42
3-[4-(3-시아노메틸페닐)페녹시]프로파노하이드록삼산의 제조
단계 1: 3-(4-요오도페녹시)프로피온산
4-페닐페놀을 4-요오도페놀로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 23, 단계 1의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다.
단계 2: O-3급-부틸 3-(4-요오도페녹시)프로파노하이드록삼산
염화티오닐(6.0ml)중 3-(4-요오도페녹시)프로판산(1.00g, 3.42m㏖)의 현탁액을 환류에서 30분 동안 가열한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 에테르로 희석시키고 진공에서 농축시킨다. 잔사는 에틸 에테르와 함께 3번 공비시키고 고진공하에서 건조시키고 N2하에서 디클로로메탄(7㎖)에 용해시킨다. 상기 용액에 디클로로메탄 중 O-3급-부틸하이드록실아민(8.60m㏖; O-3급-부틸하이드록실아민 클로라이드를 물에 용해시키고, 10% 수성 Na2CO3로 유리 염기를 형성하고 디클로로메탄으로 용액을 추출하고 유기 상을 MgSO4상에서 건조시켜서 제조함) 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 여과시키고 진공에서 농축시켜서 황색 오일을 수득하고, 이를 결정화시켜 O-3급-부틸 3-(4-요오도페녹시)프로파노하이드록삼산(1.22g, 98%)을 수득한다.
단계 3: O-3급-부틸 3-[4-(3-시아노메틸페닐)페녹시]프로파노하이드록삼산
4-(4-요오도페녹시)부탄산 에틸 에스테르를 단계 2에서 제조한 O-3급-부틸 3-(4-요오도페녹시)프로파노하이드록삼산으로 치환하고 3-요오도벤조니트릴을 3-요오도페닐아세토니트릴로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 4의 단계 2 및 3의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다.
단계 4: 3-[4-(3-시아노메틸페닐)페녹시]프로파노하이드록삼산
1:1 트리플루오로아세트산-디클로로메탄 중 O-3급-부틸 3-[4-(3-시아노메틸페닐)페녹시]프로파노하이드록삼산(0.043g, 0.12m㏖) 용액을 주위 온도에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 여과시키고 진공에서 농축시키고, 디클로로메탄 및 디클로로메탄-에틸 에테르와 함께 공비시킨다. 실리카 겔상의 크로마토그래피(40:1, 이어서 20:1 디클로로메탄-메탄올, 모두 0.25% 아세트산을 함유)로 3-[4-(3-시아노메틸페닐)페녹시]프로파노하이드록삼산(16㎎, 44%)을 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 2.45(t, 2H, J=6.0㎐), 4.08(s, 2H), 4.23(t, 2H, J=6.0㎐), 7.02(d, 2H, J=8.8㎐), 7.29(d, 1H, J=7.5㎐), 7.46(t, 1H, J=8.0㎐), 7.57(d, 1H, J=6㎐), 7.58(s, 1H), 7.60(d, 2H, J=8.8㎐), 8.84(br s, 1H), 10.53(br s, 1H). IR(현미경) 3245(br), 2924(m), 2251(w), 1643(s), 1608(s), 1518(s), 1483(m), 1244(s), 784(m)㎝-1. MS(DCI/HN3) 314(M+NH4)+.
C17H16N2O3·0.70H2O·0.20tBuOH에 대한 원소분석
계산치 : C, 66.04; H, 6.04; N, 8.65.
실측치 : C, 65.93; H, 5.64; N, 8.30.
실시예 43
2-3급-부틸옥시카보닐메틸-4-[4-(4-시아노페닐)페녹시]부타노하이드록삼산의 제조
단계 1: N-[4-(4-(4-시아노페닐)페녹시)부타노일]-(S)-(-)-4-벤질-2-옥사졸리디논
실시예 3에서 제조한 THF(100㎖) 중 4-[4-(4-시아노페닐)페녹시]부탄산(1.00g, 3.66m㏖) -70℃ 용액에 트리에틸아민(0.64㎖, 4.62m㏖) 및 피발로일 클로라이드(0.49㎖, 3.91m㏖)을 첨가한다. 반응 혼합물을 -70℃에서 15분동안 교반하고 0℃에서 45분 동안 교반한 후, 다시 -70℃로 냉각시킨다. 별도의 플라스크에서, THF(50㎖) 중 (S)-(-)-4-벤질-2-옥사졸리디논의 -78℃ 용액에 n-부틸리튬(헥산 중 2.5M, 2.56㎖, 6.40m㏖)을 주사기를 통해 첨가한다. 그 후, 옥사졸리디논 음이온 용액을 배관을 통해 혼합된 무수 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 서서히 가온한 후 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 1M의 수성 HCl로 퀀칭시키고 에틸 에테르로 추출한다. 유기 상을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 여과시키고 진공에서 농축시킨다. 생성된 백색 고체는 에틸 에테르와 함께 공비시키고 실리카 겔상의 크로마토그래피(2% 메탄올-디클로로메탄)로 N-[4-(4-(4-시아노페닐)페녹시)부타노일]-(S)-(-)-4-벤질-2-옥사졸리디논(1.30g, 82%)을 수득한다.
단계 2: N-[2-3급-부틸옥시카보닐메틸-4-(4-(4-시아노페닐)페녹시)부타노일]-(S)-(-)-4-벤질-2-옥사졸리디논
단계 1에서 제조한 THF(50ml)중 N-[4-((4-시아노페닐)페녹시)부타노일]-(S)-(-)-4-벤질-2-옥사졸리디논(1.30g, 2.95m㏖)의 -78℃ 용액에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(1.0M, 3.25㎖, 3.25m㏖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20분 동안 교반한다. 순수한 3급-부틸 브로모아세테이트(0.50㎖, 3.25m㏖)를 신속하게 적가하고 반응 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반한 후 -50℃로 3시간 동안 가온한다. 반응 혼합물을 에틸 에테르(40㎖) 중 아세트산(5㎖)으로 퀀칭시키고 주위 온도로 가온하고 염수로 추출한다. 유기 상을 진공에서 농축시켜서 농후한 오일을 수득한다. 오일을 에틸 아세테이트-에틸 에테르로부터 결정화시켜 고체(10g)를 수득한다. 실리카 겔상의 크로마토그래피(1:3 에틸 아세테이트-헥산)로 N-[2-3급-부틸옥시카보닐메틸-4-(4-(4-시아노페닐)페녹시)부타노일]-(S)-(-)-4-벤질-2-옥사졸리디논(7.18g)을 수득한다.
단계 3: 2-3급-부틸옥시카보닐메틸-4-[4-(4-시아노페닐)페녹시]부탄산
THF(200㎖) 중 N-[2-3급-부틸옥시카보닐메틸-4-(4-(4-시아노페닐)페녹시)부타노일]-(S)-(-)-4-벤질-2-옥사졸리디논(7.05g, 12.7m㏖)의 0℃ 용액에 30%의 수성 H2O2(3.0㎖, 50.8m㏖) 및 1M의 수성 LiOH(20.3㎖, 20.3m㏖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHSO3로 퀀칭시키고 디클로로메탄으로 희석시킨다. 수성 상은 2N의 수성 NaOH로 염기화하고 디클로로메탄으로 2번 추출한다. 유기 추출물은 버리고 수성 상은 0℃로 냉각시키고 2N의 수성 HCl로 산성화한다. 수성 상은 디클로로메탄 및 THF/디클로로메탄으로 추출한다. 결합된 유기 추출물은 MgSO4상에서 건조시키고 여과시키고 진공에서 농축시킨다. 실리카 겔상의 크로마토그래피(디클로로메탄/10% THF/1% 메탄올)로 2-3급-부틸옥시카보닐메틸-4-[4-(4-시아노페닐)페녹시]부탄산(2.6g, 52%)을 수득한다.
단계 4: 2-3급-부틸옥시카보닐메틸-4-[4-(4-시아노페닐)페녹시]부타노하이드록삼산
3-메틸-2-[4-(4-시아노페닐)페녹시]부탄산을 단계 3에서 제조한 2-3급-부틸옥시카보닐메틸-4-[4-(4-시아노페닐)페녹시]부탄산으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 29, 단계 5의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 1.38(s, 9H), 1.76-1.98(m, 2H), 2.36(dd, 1H, J=6, 15㎐), 2.45-2.58(m, 1H), 2.58-2.70(m, 1H), 3.90-4.50(m, 2H), 7.03(d, 2H, J=9㎐), 7.72(d, 2H, J=9㎐), 7.82-7.91(m, 4H), 10.58(s, 1H). MS(DCI/HN3) 411(M+H)+, 428(M+NH4)+, 372, 354.
C23H26N2O5·1.25H2O에 대한 원소분석
계산치 : C, 63.80; H, 6.63; N, 6.46.
실측치 : C, 63.67; H, 6.17; N, 6.41.
실시예 44
3-[4-(4-시아노메틸페닐)페녹시]프로파노하이드록삼산의 제조
3-요오도페닐아세토니트릴을 4-요오도페닐아세토니트릴로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 43의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 2.44(t, 2H, J=6.1㎐), 4.05(s, 2H), 4.23(t, 2H, J=6.0㎐), 7.00(d, 2H, J=8.8㎐), 7.40(d, 2H, J=8.5㎐), 7.60(d, 2H, J=8.8㎐), 7.64(d, 2H, J=8.1㎐), 8.83(s, 1H), 10.52(s, 1H). IR(현미경) 3218(m), 3195(m), 2252(w), 1632(s), 804(m)㎝-1. MS(DCI/HN3) 298(M+NH4-O)+, 314(M+NH4)+.
C17H16N2O3·0.60H2O·0.20CF3CO2H에 대한 원소분석
계산치 : C, 63.34; H, 5.32; N, 8.49.
실측치 : C, 63.33; H, 4.98; N, 8.52.
실시예 45
2-하이드록시-3-[(4-페닐)페녹시]프로파노하이드록삼산의 제조
단계 1: 1,1-디메톡시-2-(4-비페닐옥시)에탄
고체가 더 이상 용해되지 않을 때까지 디메틸포름아미드 20㎖ 중 4-페닐페놀(1.70g, 10m㏖) 및 탄산세슘(3.91g, 12m㏖)을 질소 기압하에서 실온에서 교반한다. 이 때, 브로모아세트알데히드 디메틸 아세탈(2.03g, 12m㏖) 1.42㎖(12m㏖)을 주사기를 통해 혼합물에 첨가하고, 생성된 갈색 현탁액을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 환류하에서 2시간 동안 가열한 후, 실온에서 밤새 교반한다. 이 기간 끝에, 물 100㎖ 및 디에틸 에테르 200㎖을 첨가한다; 유기물은 에테르층에 추출되고 이를 분리시켜서 황산나트륨 무수물상에서 건조시키고 증발시켜서 디메톡시-2-(4-비페닐옥시)에탄 2.10g(수율 81%)을 생성한다.
단계 2: 4-비페닐옥시아세트알데히드
단계 1의 아세탈(2.10g)을 테트라하이드로푸란 10㎖에 용해시키고 증류수 1㎖을 황색 용액에 첨가하고, 이어서 농축된 염산 1㎖을 첨가한다. 상기 혼합물을 밤새 신속하게 교반한 후, 소량의 포화된 수성 염용액을 반응 혼합물에 첨가하고 이어서 디에틸 에테르 50㎖을 첨가한다. 유기물은 에테르 층에 추출되고 수성층은 디에틸 에테르로 2번 이상 세척한다. 에테르 층을 결합시키고 마그네슘 설페이트 무수물상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 클로로포름 중 이소프로필 알콜일 경우 10% 용액으로 연마시켜 백섹 고체를 수득한다. 이 고체를 다시 디클로로메탄 중 소량의 메탄올로 연마시킨다. 상기 2번의 연마로부터 여액의 수율은 4-비페닐옥시아세트알데히드 1.84g(71%)이다.
단계 3: 2-(4-페닐페녹시)에탄 시아노하이드린
단계 2의 알데히드(1.84g)를 삼목 플라스크 250㎖에 두고 톨루엔 65㎖을 첨가한다. 불투명한 황색 현탁액이 생성될 때까지, 생성된 혼합물을 질소하의 실온에서 교반한다. 디에틸알루미늄 시안화물 용액(톨루엔중 1M, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI)을 6분에 걸쳐 교반된 용액에 적가한다. 생성된 혼합물을 -15℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온에서 30분 더 교반한다. 혼합물을 냉욕에서 냉각시키고 포화된 수성 로셀(Rochelle) 염용액을 8분에 걸쳐 적가한다. 이 기간 끝에, 혼합물을 실온으로 가온하고 이 실온에서 30분 동안 교반한다. 수성 로셀 염용액 및 에틸 아세테이트 100㎖의 혼합물을 상기 혼합물에 첨가한다. 유기 층을 따로 분리시키고 수성 층은 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 용액을 결합시키고, 황산나트륨 무수물상에서 건조시키고 여과시키고 증발시켜서 담황색 잔사 1.70g을 수득하였다.
이 고체를 헥산, 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄의 혼합물에 용해시키고, 생성된 용액을 실리카 50g의 칼럼에 충전시킨다. 혼합물을 칼럼으로부터 용출(헥산 중 15% 에틸 아세테이트 30ml; 730ml; 헥산중 50% 에틸 아세테이트; 및 100% 이소프로필 알콜 1ℓ)시켜서 백색 고체로서 2-(4-페닐페녹시)에탄 시아노하이드린 1,43g(68%)을 수득한다.
단계 4: 2-하이드록시-3-[(4-페닐)페녹시]프로판산
1-리터의 삼-목 플라스크에서 메탄올 무수물(140㎖, 25℃ 이하의 온도에서 유지)을 염화수소 기체로 포화시킨다. 이 용액을 단계 3에서 수득한 시아노하이드린 용액에 일부 첨가한다. 생성된 혼합물을 약 0℃로 유지시키고 질소하에서 밤새 교반한다. 이 후, 혼합물을 약 20℃로 가온하고 이 때 몇 시간동안 교반한다. 물(150㎖)을 첨가하고 생성된 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반한다.
이 후, 반응물을 환류하에서 3시간 동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에서 증발시켜서 무수물을 형성시켜 황색의, 반고체성 잔사를 수득한다. 이 물질을 1M의 수성 NaOH 및 디클로로메탄사이에 분배시키고 유기 층을 따로 분리시킨다. 수성 층을 수성 HCl로 산성화시키고 디클로로메탄으로 2번 추출하고 클로포름중 10% 이소프로필 알콜 용액으로 1번 추출한다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2번 추출한 후 이 유기 추출물을 상기한 바와 함께 결합시킨다. 2-하이드록시-3-[(4-페닐)페녹시]프로판산의 총 수율은 1.41g(91%)이다.
단계 5: 2-하이드록시-3-[(4-페닐)페녹시]프로파노하이드록삼산
단계 4의 2-하이드록시-3-[(4-페닐)페녹시]프로판산(517㎎, 2m㏖)을 하이드록시벤조트라아졸 수화물(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) 740㎎(5.48m㏖)과 혼합하고, 고체 혼합물을 디클로로메탄 20㎖에 용해시킨다. 이 혼합물을 질소 기체하의 실온에서 교반한 후, 디메틸포름아미드 5㎖ 및 4-메틸모르폴린 291.6g(2.9m㏖)을 첨가한다. 이어서 디클로로메탄 5ml에 용해된 O-3급-부틸디메틸실릴 하이드록실아민(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) 353㎎을 첨가한다.
생성된 불투명한 황색 현탁액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드("EDCI", Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) 553㎎을 고체로 첨가한다. EDCI첨가 후, 혼합물은 먼저 투명한 황색이 된 후, 투명한 오렌지색 용액이 되고 최종적으로 불투명한 오렌지색 현탁액이 된다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 포화된 수성 염화암모늄 용액 30㎖로 희석시킨다. 유기 층을 분리시켜서 따로 둔다. 수성 층을 디클로로메탄으로 세척하고 두 개의 유기 용액을 결합시키고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축시켜서 고체성 잔사 970㎎을 수득한다.
이 고체 잔사를 디클로로메탄 중 1% 메탄올의 용액에 용해시키고 단지 옅은 불투명도만이 남을때까지 메탄올을 조심스럽게 첨가한다. 이 용액을 실리카 110g의 칼럼상에 적하시키고 용출시킨다(디클로로포름 중 1% 메탄올 25㎖(분획 1 내지 32), 디클로로메탄 중 5% 메탄올 25ml(분획 33 내지 99) 및 100% 이소프로필 알콜 700ml(분획100). 분획 54 내지 69을 결합시켜서 용융점이 138.7 내지 140.5℃인 백색 고체로서 2-하이드록시-3-[(4-페닐)페녹시]프로파노하이드록삼산 15.6㎎을 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 0.87(s, 1H), 4.03-4.28(c, 2H), 5.79(d, 1H, J=6㎐), 7.00(s, 1H), 7.03(s, 1H), 7.30(t, 1H, J=7.5㎐), 7.43(t, 1H, J=7.5㎐), 7.57-7.65(c, 4H), 8.35(s, 1H), 10.66(s, 1H). 적외선 스펙트럼(KBr 펠릿) 3420, 3260, 1600, 1520, 1480, 1450, 1290, 1270, 1250, 1110, 1050, 830, 780, 700㎝-1. 질량 스펙트럼: (DCI/HN3) 291(M+NH4 +), 274.1079
전술한 실시예는 단지 본 발명을 설명할 뿐이고 기술된 화합물로 본 발명을 한정하려는 의도는 아니다. 당해 분야의 숙련가에게 명백한 변형 및 변화는 청구항으로 정의된 본 발명의 범위 및 근원에 포함한다.

Claims (14)

  1. 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 Ⅰ
    상기식에서,
    m 및 n이 독립적으로 0 또는 1이고,
    p는 0 내지 6이고, 단 m, n 및 p가 모두 0일 수는 없으며,
    R1은 (a) 수소; (b) 탄소수 1 내지 6의 알킬; (c) 탄소수 2 내지 6의 알케닐; (d) 하이드록시; (e)(여기서, 알킬렌 부의 탄소수는 1 내지 6이고, R6는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 및 하이드록시로 이루어진 그룹중에서 선택된다); (f)(여기서, q는 0, 1 또는 2이고, 알킬렌 부의 탄소수는 1 내지 6이고, R6은 상기 정의한 바와 같다); 및 (g) -(알킬렌)-CO2R7(여기서, 알킬렌 부는 탄소수는 1 내지 6이고, R7은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)로 이루어진 그룹중에서 선택되며,
    R2및 R3은 독립적으로 (a) 수소; (b) 탄소수 1 내지 6의 알킬; (c) 페닐; (d) 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 또는 하이드록시로 치환된 페닐; (e) 피리딜; 및 (f) 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시로 치환된 피리딜로 이루어진 그룹중에서 선택되거나,
    R2및 R3은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 포화 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서 헤테로사이클릭 환은 -NR8(여기서, R8은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다), -O-, -S- 및 -S(O)r-(여기서, r은 1 또는 2이다)로 이루어진 그룹중에서 선택된 헤테로원자를 추가로 포함할 수 있으며,
    X는 부재이거나, (a) -O-; (b) -NH-; 및 (c) -S-로 이루어진 그룹중에서 선택되며, 단 X가 산소이고 m 및 n이 0인 경우 p는 2 내지 6의 정수이고, X가 산소이고 m이 1이고 n이 0인 경우 p는 1 내지 6의 정수이고,
    R4및 R5는 독립적으로 (a) 수소; (b) 탄소수 1 내지 6의 알킬; (c) 할로겐; (d) 시아노; (e) 탄소수 1 내지 6의 시아노알킬; (f) 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, (g) 하이드록시 및 (f) 탄소수 1 내지 6의 알콕시로 이루어진 그룹중에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 Ⅱ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 Ⅱ
    상기식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5및 X는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    p는 0 내지 6의 정수이다.
  3. 제1항에 있어서, R1이 (a) 수소; (b) 탄소수 1 내지 6의 알킬; (c) 탄소수 2 내지 6의 알케닐로 이루어진 그룹으로 부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염
  4. 제3항에 있어서, R2및 R3이 독립적으로 수소 및 탄소수 1 내지 6의 알킬로 부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제4항에 있어서, X가 -O-인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 Ⅲ
    상기식에서,
    R1, R4, R5및 X는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    p는 1 내지 6이다.
  7. 제6항에 있어서, R1이 (a) 수소; (b) 탄소수 1 내지 6의 알킬; (c) 탄소수 2 내지 6의 알케닐로 이루어진 그룹으로 부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제6항에 있어서, X가 부재인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  9. 제6항에 있어서, X가 -O-인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 4-(4-페닐페녹시)부타노하이드록삼산,
    4-(3-페닐페녹시)부타노하이드록삼산,
    4-[4-(4-시아노페닐)페녹시]부타노하이드록삼산,
    4-[4-(3-시아노페닐)페녹시]부타노하이드록삼산,
    4-[4-(4-시아노메틸페닐)페녹시]부타노하이드록삼산,
    4-[4-(3-시아노메틸페닐)페녹시]부타노하이드록삼산,
    4-[4-(4-클로로페닐)페녹시]부타노하이드록삼산,
    4-[4-(4-프로필페닐)페녹시]부타노하이드록삼산,
    4-[4-(4-메톡시페닐)페녹시]부타노하이드록삼산,
    7-(4-페닐페녹시)헵타노하이드록삼산,
    7-[4-(4-시아노페닐)페녹시]헵타노하이드록삼산,
    5-[3-(4-플루오로페닐)페녹시]펜타노하이드록삼산,
    5-[3-(3-시아노페닐)페녹시]펜타노하이드록삼산,
    5-[3-(4-시아노페닐)페녹시]펜타노하이드록삼산,
    4-[3-(4-플루오로페닐)페녹시]부타노하이드록삼산,
    4-[3-(4-시아노페닐)페녹시]부타노하이드록삼산,
    4-[3-(3-시아노페닐)페녹시]부타노하이드록삼산,
    5-[3-페닐페녹시]펜타노하이드록삼산,
    5-[4-페닐페녹시]펜타노하이드록삼산,
    5-[4-(4-시아노페닐)페녹시]펜타노하이드록삼산,
    6-[4-페닐페녹시]헥사노하이드록삼산,
    6-[4-(4-시아노페닐)페녹시]헥사노하이드록삼산,
    3-(4-페닐페녹시)프로파노하이드록삼산,
    3-(3-페닐페녹시)프로파노하이드록삼산,
    3-[4-(4-시아노페닐)페녹시]프로파노하이드록삼산,
    3-[4-(4-메톡시페닐)페녹시]프로파노하이드록삼산,
    3-[4-(4-플루오로페닐)페녹시]프로파노하이드록삼산,
    (S) 2-메틸-3-(4-페닐페녹시)프로파노하이드록삼산,
    3-(N-메틸카복스아미도)-5-[4-(4-시아노페닐)페녹시]펜타노하이드록삼산,
    3-(4-비페닐티오)프로파노하이드록삼산,
    2-(4-비페닐티오)에타노하이드록삼산,
    3-(4-비페닐아미노)프로파노하이드록삼산,
    2-(4-비페닐)에타노하이드록삼산,
    4-(4-비페닐)부타노하이드록삼산,
    4-[4-(4-시아노페닐)페닐]부타노하이드록삼산,
    3-(4-비페닐)프로파노하이드록삼산,
    5-(4-비페닐티오)펜타노하이드록삼산,
    5-[4-(4-플루오로페닐)페녹시]펜타노하이드록삼산,
    4-(2-하이드록시-4-페닐페녹시)부타노하이드록삼산,
    4-(2-하이드록시-5-페닐페녹시)부타노하이드록삼산,
    3-[4-(3-시아노메틸페닐)페녹시]프로파노하이드록삼산,
    2-3급-부틸옥시카보닐메틸-4-[4-(4-시아노페닐)페녹시]부타노하이드록삼산,
    3-[4-(4-시아노메틸페닐)페녹시]프로파노하이드록삼산, 및
    2-하이드록시-3-[(4-페닐)페녹시]프로파노하이드록삼산으로 이루어진 그룹으로 부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  11. 치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 상기 포유동물에서 매트릭스 메탈로프로테이나제를 억제하는 방법.
  12. 약제학적 담체 및 치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 포함하는 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제용 조성물.
  13. 치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 TNFα 분비 억제가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 상기 포유동물에서 TNFα 분비를 억제하는 방법.
  14. 약제학적 담체 및 치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 포함하는 TNFα 분비 억제용 조성물.
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Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL126347A (en) * 1996-03-29 2003-11-23 Lawrence Berkeley National Lab Enhancement of nmr and mri in the presence of hyperpolarized noble gases
CA2263154A1 (en) * 1996-08-07 1998-02-12 Darwin Discovery Limited Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having mmp and tnf inhibitory activity
US6566384B1 (en) 1996-08-07 2003-05-20 Darwin Discovery Ltd. Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having MMP and TNF inhibitory activity
US6172057B1 (en) * 1997-02-27 2001-01-09 American Cyanamid Company N-Hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
JP2001513771A (ja) * 1997-02-27 2001-09-04 アメリカン・サイアナミド・カンパニー マトリクス金属プロテイナーゼ阻害薬としてのｎ−ヒドロキシ−２−（アルキル、アリール、またはヘテロアリールスルファニル、スルフィニルまたはスルホニル）−３−置換アルキル、アリールまたはヘテロアリールアミド
US6300514B1 (en) 1997-06-25 2001-10-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Aryl (sulfide, sulfoxide and sulfone) derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
ATE228998T1 (de) * 1997-07-31 2002-12-15 Abbott Lab N-hydroxyformamid-derivate als inhibitoren von metalloproteinasen
US6235786B1 (en) 1997-08-06 2001-05-22 Abbott Laboratories Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
US6294573B1 (en) 1997-08-06 2001-09-25 Abbott Laboratories Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
CN1282319A (zh) 1997-10-09 2001-01-31 小野药品工业株式会社 氨基丁酸衍生物
US6288063B1 (en) * 1998-05-27 2001-09-11 Bayer Corporation Substituted 4-biarylbutyric and 5-biarylpentanoic acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors
FR2780402B1 (fr) 1998-06-30 2001-04-27 Adir Nouveaux composes acides carboxyliques et hydroxamiques inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6288261B1 (en) 1998-12-18 2001-09-11 Abbott Laboratories Inhibitors of matrix metalloproteinases
WO2000044712A1 (en) * 1999-01-27 2000-08-03 Abbott Laboratories N-hydroxyformamide derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
NZ520711A (en) * 2000-02-10 2004-03-26 Ono Pharmaceutical Co N-hydroxy-5-ethoxymethyloxy-2(S)-methyl-4(S)-(4- phenoxybenzoyl)aminopentanamide useful for treating osteoarthritis
US20030165431A1 (en) * 2000-07-13 2003-09-04 The Regents Of The University Of California Method for detecting macromolecular conformational change and binding information
US6652833B2 (en) 2000-07-13 2003-11-25 The Regents Of The University Of California Functionalized active-nucleus complex sensor
US7061237B2 (en) * 2000-07-13 2006-06-13 The Regents Of The University Of California Remote NMR/MRI detection of laser polarized gases
JP2004359546A (ja) * 2001-03-15 2004-12-24 Ono Pharmaceut Co Ltd ヒドロキサム酸誘導体、それらの非毒性塩およびそれらのプロドラッグ体を有効成分として含有する、固形癌の予防および／または治療剤
JPWO2002074298A1 (ja) * 2001-03-21 2004-07-08 小野薬品工業株式会社 Ｉｌ−６産生阻害剤
PE20030701A1 (es) * 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
AU2003300076C1 (en) 2002-12-30 2010-03-04 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
WO2007141029A1 (en) * 2006-06-08 2007-12-13 Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum Für Gesundheit Und Umwelt (Gmbh) Specific protease inhibitors and their use in cancer therapy
US7879911B2 (en) 2007-02-01 2011-02-01 Johnson Alan T Hydroxamic acid derivatives of phenoxy-acetic acids and analogs useful as therapeutic agents for treating anthrax poisoning
CN102267923B (zh) * 2010-06-04 2015-07-15 台北医学大学 组蛋白去乙酰化酶抑制剂
WO2014151988A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Mallinckrodt Llc Matrix metalloprotease (mmp) targeted agents for imaging and therapy
AU2014299457B2 (en) * 2013-06-27 2017-06-08 Lg Chem, Ltd. Biaryl derivatives as GPR120 agonists
KR101829290B1 (ko) * 2014-12-24 2018-02-19 주식회사 엘지화학 Gpr120 효능제로서의 바이아릴 유도체
US20210393632A1 (en) 2018-10-04 2021-12-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Egfr inhibitors for treating keratodermas
CN109820861B (zh) * 2019-03-13 2021-02-26 湖北科技学院 一种具有抗肿瘤活性的吩噻嗪类衍生物的应用

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1548641A (ko) * 1967-10-26 1968-12-06
US3755603A (en) * 1970-07-01 1973-08-28 Syntex Corp Biphenylyloxyacetic acids in pharmaceutical compositions
JPS525730A (en) * 1975-07-03 1977-01-17 Nippon Shinyaku Co Ltd Process for preparation of 1,3,5-tri-substituted derivatives
JPS5762239A (en) * 1980-08-26 1982-04-15 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc Novel phenylacetic acid derivative
US4599361A (en) * 1985-09-10 1986-07-08 G. D. Searle & Co. Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
US5036157A (en) * 1986-03-11 1991-07-30 Burroughs Wellcome Co. Aryl derivatives
JPH05503720A (ja) * 1990-12-03 1993-06-17 セルテック　リミテッド ペプチジル誘導体
GB9102635D0 (en) * 1991-02-07 1991-03-27 British Bio Technology Compounds
JPH05205730A (ja) * 1992-01-29 1993-08-13 Shin Kobe Electric Mach Co Ltd 薄形鉛蓄電池
DE69309047T2 (de) * 1992-04-07 1997-09-11 British Biotech Pharm Hydroxamsäure enthaltende collagenase-inhibitoren und cytokinaktivitätsinhibitoren
US5318964A (en) * 1992-06-11 1994-06-07 Hoffmann-La Roche Inc. Hydroxamic derivatives and pharmaceutical compositions
WO1994002246A1 (en) * 1992-07-16 1994-02-03 Chevron Chemical Company Low temperature regeneration of coke deactivated reforming catalysts
US5310121A (en) * 1992-07-24 1994-05-10 Consilium Bulk Babcock Atlanta, Inc. Cold weather bulk stacker/reclaimer apparatus and method
GB9223904D0 (en) * 1992-11-13 1993-01-06 British Bio Technology Inhibition of cytokine production
DE69412469T2 (de) * 1993-03-16 1999-02-04 British Biotech Pharm Hydroxamsaeurederivate als metalloproteinase inhibitoren
WO1995006031A1 (en) * 1993-08-23 1995-03-02 Immunex Corporation Inhibitors of tnf-alpha secretion
GB9320660D0 (en) * 1993-10-07 1993-11-24 British Bio Technology Inhibition of cytokine production

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