KR100314480B1 - 아릴설폰아미도-치환된하이드록삼산,이를함유하는약제학적조성물및이의제조방법 - Google Patents

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Abstract

아릴설폰아미도-치환된 하이드록삼산
다음 일반식(I)의 화합물은 유용한 약제학적 특성을 가지며 매트릭스 메탈로프로테인아제 억제제로서, 예를 들면 관절염 치료에 특히 효과적이다. 이들은 자체가 공지된 방법으로 제조한다.
상기식에서,
R, R1, R2및 Ar는 명세서에 정의한 바와 같다.

Description

아릴설폰아미도-치환된 하이드록삼산, 이를 함유하는 약제학적 조성들물 및 이의 제조방법
본 발명은 일반식(I)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 프로드럭(prodrug) 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 상기 화합물의 제조방법 및 사람 또는 동물체의 치료학적 처리 또는 약제학적 조성물을 제조하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
상기식에서,
(a) Ar은 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 아릴이고,
R은 수소, 저급 알킬, 카보사이클릭 아릴-저급 알킬, 카보사이클릭 아릴, 헤테로사이클릭 아릴, 비아릴, 비아릴-저급 알킬, 헤테로사이클릭 아릴-저급 알킬, 모노- 또는 폴리-할로-저급 알킬, C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-사이클로알킬-저급 알킬, (옥사 또는 티아)-C3-C6-사이클로알킬, [(옥사 또는 티아)-C3-C6-사이클로알킬]-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 아실옥시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알킬-(티오, 설피닐 또는 설포닐)-저급 알킬, (아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노)-저급 알킬, 아실아미노-저급 알킬, (N-저급 알킬-피페라지노 또는 N-카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 아릴-저급 알킬피페라지노)-저급 알킬, 또는 (모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페리딜 또는 N-저급 알킬피페리딜)-저급 알킬이며,
R1은 수소, 저급 알킬, 카보사이클릭 아릴-저급 알킬, 카보사이클릭 아릴, 헤테로사이클릭 아릴, 비아릴, 비아릴-저급 알킬, 헤테로사이클릭 아릴-저급 알킬, 모노- 또는 폴리-할로-저급 알킬, C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-사이클로알킬-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 아실옥시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, (카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 아릴)-저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알킬-(티오, 설피닐 또는 설포닐)-저급 알킬, (아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노)-저급 알킬, (N-저급 알킬피페라지노 또는 N-카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 아릴-저급 알킬피페라지노)-저급 알킬, (모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페리딜 또는 N-저급 알킬피페리딜)-저급 알킬, 아실아미노-저급 알킬, 피페리딜 또는 N-저급 알킬피페리딜이고,
R2는 수소 또는 저급 알킬이거나,
(b) R 및 R1은 이들이 결합되어 있는 쇄와 함께 각각 비치환되거나 저급 알킬에 의해 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 피페리딘, 옥사졸리딘, 티아졸리딘 또는 피롤리딘 환을 형성하고,
Ar 및 R2는 상기 (a)에서 정의된 바와 같거나,
(c) R1및 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 비치환되거나 저급 알킬에 의해 치환된 C3-C7-사이클로알칸, 옥사-사이클로헥산, 티아-사이클로헥산, 인단, 테트랄린, 피페리딘, 또는 질소 상에서 아실, 저급 알킬, 카보사이클릭 또는헤테로사이클릭 아릴-저급 알킬, (카복시, 에스테르화 또는 아미드화 카복시)-저급 알킬 또는 저급 알킬설포닐에 의해 치환된 피페리딘으로부터 선택된 환 시스템을 형성하고,
Ar 및 R은 상기 (a)에서 정의된 바와 같다.
상기 (b)에서 정의된 일반식(I)의 화합물은 일반식(Ia)로 나타낼 수 있다.
상기식에서,
X는 각각 비치환되거나 저급 알킬에 의해 치환된 메틸렌 또는 1,2-에틸렌이거나, X는 산소, 황 또는 1,2-페닐렌이고,
Ar 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
상기 (c)에서 정의된 일반식(I)의 화합물은 일반식(Ib)로 나타낼 수 있다.
상기식에서,
Y는 직접 결합, 저급 알킬, CH2OCH2, CH2SCH2, 1,2-페닐렌, CH2-1,2-페닐렌 또는 CH2N(R6)-CH2[여기서, R6는 수소, 저급 알카노일, 디-저급 알킬아미노-저급 알카노일, 아로일, 카보사이클릭 아릴-저급 알카노일, 저급 알킬, 카보사이클릭 또는 해테로사이클릭 아릴-저급 알킬, (카복시, 에스테르화 또는 아미드화 카복시)-저급 알킬 또는 저급 알킬설포닐이다]에 의해 임의로 치환된 C1-C4직쇄 알킬렌이고,
Ar 및 R은 상기 정의된 바와 같다.
일반식(Ib)의 화합물의 바람직한 양태는 일반식(Ic)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 프로드럭 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
상기식에서,
Y'는 산소, 황, 직접 결합, 메틸렌, 저급 알킬에 의해 치환된 메틸렌 또는 NR6(여기서, R6는 수소, 저급 알카노일, 디-저급 알킬아미노-저급 알카노일, 카보사이클릭 아릴-저급 알카노일, 저급 알킬, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 아릴-저급 알킬, (카복시, 에스테르화 또는 아미드화 카복시)-저급 알킬 또는 저급 알킬 설포닐이다)이고,
Ar 및 R은 상기 정의된 바와 같다.
Ar이 페닐, 또는 C1-C10-알콕시, 하이드록시, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 아릴-저급 알콕시 C2-C7-사이클로알킬-저급 알콕시, (저급 알킬, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 아릴-저급 알킬 또는 C3-C7-사이클로알킬-저급 알킬)-티오, 저급 알킬옥시-저급 알콕시, 할로겐, 저급 알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 저급 알킬-(설피닐 또는 설포닐), 아미노 또는 모노- 또는 디-저급 알킬아미노에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐과 같은 모노사이클릭 카보사이클릭 아릴이거나, Ar이 인접한 탄소원자 상에서 C1-C2-알킬렌디옥시 또는 옥시-C2-C3-알킬렌에 의해 치환된 페닐이거나, Ar이 티에닐 또는 저급 알킬에 의해 치환된 티에닐과 같은 헤테로사이클릭 모노사이클릭 아릴이고, 기타 라디칼이 상기 정의한 바와 같은 일반식(I), (Ia), (Ib) 및 (Ic)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 프로드럭 유도체 및 약제학적으로 허용되는 바람직하다.
Ar이 비치환되거나 C1-C10-알콕시, 하이드록시, 페닐-저급 알콕시(여기서, 페닐은 비치환되거나 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된다), 헤테르사이클릭 아릴-저급 알콕시(여기서, 헤테로사이클릭 아릴은 각각 비치환되거나 저급 알킬 또는 할로겐에 의해 일- 또는 이치환된 피리딜, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 이미다졸릴 및 퀴놀리닐로부터 선택된다), C3-C7-사이클로알킬-저급 알록시, (저급 알킬, 페닐-저급 알킬 또는 C3-C7-사이클로알킬-저급 알킬)-티오, 저급 알킬옥시-저급 알콕시, 할로겐, 저급 알킬, 시아노니트로, 트리플루오로메틸, 저급 알킬-(설피닐 또는 설포닐), 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노에 의해, 또는 인접 탄소원자 상에서 C1-C2-알킬렌디속시 또는 옥시-C2-C3-알킬겐에 의해 일-, 이-노는 삼치환된 페닐이거나, Ar이 각각 비치환되거나 저급 알킬에 의해 일- 또는 이치환된 티에닐, 이속사졸릴 또는 티아졸릴이고,
R이 수소, 저급 알킬, 페닐-저급 알킬(여기서, 페닐은 비치환되거나 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된다), 비치환되거나 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 저급 알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 저급 알킬-(티오, 설피닐 또는 설포닐), 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노에 의해, 또는 인접 탄소원자 상에서 C1-C2-알킬렌디옥시 또는 옥시-C2-C3-알킬렌에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐, 또는 각각 비치환되거나 저급 알킬 또는 할로겐에 의해 일- 또는 이치환된 피리딜, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 티에닐,이미다졸릴 및 퀴놀리닐로부터 선택된 헤테로사이클릭 아릴 라디칼, 비치환되거나 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 시아노에 의해 치환된 비페닐릴, 비페닐릴-저급 알킬(여기서, 비페닐릴은 비치환되거나 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 시아노에 의해 치환된다), (피리딜, 티에닐, 퀴놀리닐 또는 티아졸릴)-저급 알킬, 트리플루오로메틸, C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-사이클로알킬-저급 알킬, (옥사 또는 티아)-C3-C6-사이클로알킬, [(옥사 또는 티아)-C3-C6-사이클로알킬]-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알카노일옥시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알킬-(티오, 설피닐 또는 설포닐)-저급 알킬, (아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노)-저급 알킬, 저급 알카노일아미노-저급 알킬, (N-저급 알킬피페라지노 또는 N-페닐-저급 알킬피페라지노)-저급 알킬 또는 (모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페리딜 또는 N-저급 알킬피페리딜)-저급 알킬이며,
R1이 수소, 저급 알킬, 페닐-저급 알킬(여기서, 페닐은 비치환되거나 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸에 의해, 또는 인접 탄소원자 상에서 C1-C2-알킬렌디옥시 또는 옥시-C2-C3-알킬렌에 의해 치환된다), 비치환되거나 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된 페닐, 피리딜, 티에닐, 비페닐릴, 비페닐릴-저급 알킬, 헤테로사이클릭 아릴-저급 알킬(여기서, 헤테로사이클릭 아릴은 각각 비치환되거나 저급 알킬에 의해 치환된 티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 이미다졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택된다), 트리플루오로메틸, C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-사이클로알킬-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알카노일옥시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, (페닐 또는 피리딜)-저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알킬-(티오, 설피닐 또는 설포닐)-저급 알킬, (아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노)-저급 알킬, (N-저급 알킬피페라지노 또는 N-페닐-저급 알킬피페라지노)-저급 알킬, (모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페리딜 또는 N-저급 알킬피페리딜)-저급 알킬, 저급 알카노일아미노-저급 알킬, R3-CONH-저급 알킬[여기서, R3은 (디-저급 알킬아미노, N-저급 알킬피페라지노, 모르폴리노, 디오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 N-알킬피페리딜)-저급 알킬이다], 피페리딜 또는 N-저급 알킬피페리딜이고,
R2가 수소 또는 저급 알킬이거나,
(b) R 및 R1이 이들이 결합되어 있는 쇄와 함께 각각 비치환되거나 저급 알킬에 의해 일- 또는 이치환된 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린, 피페리딘, 옥사졸리딘, 티아졸리딘 또는 피롤리딘 환을 형성하고,
Ar 및 R2가 상기 (a)에서 정의된 바와 같거나,
(c) R1및 R2가 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 비치환되거나 저급 알킬에 의해 치환된 C3-C7-사이클로알칸, 옥사-사이클로헥산, 티아-사이클로헥산, 인단, 테트랄린 및 비치환되거나 질소 상에서 저급 알카노일, 디-저급 알킬아미노-저급 알카노일, 저급 알콕시카보닐, (모르폴리노, 티모모르폴리노 또는 피페리디노)-카보닐, 저급 알킬, (페닐 또는 피리딜)-저급 알킬, (카복시, 저급 알콕시카보닐, 벤질옥시카보닐, 아미노카보닐 또는 모노- 또는 디-저급 알킬아미노카보닐)-저급 알킬, 또는 저급 알킬설포닐에 의해 치환된 피페리딘으로부터 선택된 환 시스템을 형성하고,
Ar 및 R이 상기 (a)에서 정의된 바와 같은 일반식(I)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 프로드럭 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 또한 바람직하다.
Ar이 비치환되거나 C1-C7-알콕시, 하이드록시, 페닐-저급 알콕시, C3-C7-사이클로알킬-저급 알콕시, 저급 알킬옥시-저급 알콕시, 할로겐, 저급 알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 저급 알킬-(설피닐 또는 설포닐), 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노에 의해, 또는 인접 탄소원자 상에서 C1-C2-알킬렌디옥시 또는 옥시-C2-C3-알킬렌에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐이거나, Ar이 각각 비치환되거나 저급 알킬에 의해 일- 또는 이치환된 티에닐, 이속사졸릴 또는 티아졸릴이고,
R이 수소, 저급 알킬, 페닐-저급 알킬, 비치환되거나 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 저급 알킬, 트리플루오로메틸에 의해, 또는 인접 탄소원자 상에서 C1-C2-알킬렌디옥시 또는 옥시-C2-C3-알킬렌에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐, 또는 각각 비치환되거나 저급 알킬에 의해 일- 또는 이치환된 피리딜, 티아졸릴 및 퀴놀리닐로부터 선택된 헤테로사이클릭 아릴 라디칼, 비페닐릴, 비페닐릴-저급 알킬, (피리딜 또는 티에닐)-저급 알킬, 트리플루오로메틸, C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-사이클로알킬-저급 알킬, (옥사 또는 티아)-C3-C6-사이클로알킬, [(옥사 또는 티아)-C3-C6-사이클로알킬]-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, (N-저급 알킬피페라지노 또는 N-페닐-직급 알킬피페라지노)-저급 알킬 또는 (모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페리딜 또는 N-저급 알킬피페리딜)-저급 알킬이며,
R1이 수소, 저급 알킬, 페닐-저급 알킬(여기서, 페닐은 비치환되거나 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸에 의해, 또는 인접 탄소원자 상에서 C1-C2-알킬렌디옥시에 의해 치환된다), 비페닐릴-저급 알킬, 헤테로사이클릭 아릴-저급 알킬(여기서, 헤테로사이클릭 아릴은 각각 비치환되거나 저급 알킬에 의해 치환된 티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 이미다졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택된다). C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-사이클로알킬-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, (페닐 또는 피리딜)-저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알킬-(티오, 설피닐 또는 설포닐)-저급 알킬, (아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노)-저급 알킬, (N-저급 알킬피페라지노 또는 N-페닐-저급 알킬피페라지노)-저급 알킬, (모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페리딜 또는 N-저급 알킬피페리딜)-저급 알킬, 저급 알카노일아미노-저급 알킬, R3-CONH-저급 알킬[여기서, R3은 (디-저급 알킬아미노, N-저급 알킬피페라지노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 N-알킬피페리딜)-저급 알킬이다], 피페리딜 또는 N-저급 알킬피페리딜이고,
R2가 수소 또는 저급 알킬이거나,
(b) R 및 R1이 이들이 결합되어 있는 쇄와 함께 각각 비치환되거나 저급 알킬에 의해 일- 또는 이치환된 티아졸리딘 또는 피롤리딘 환을 형성하고,
Ar 및 R2가 상기 (a)에서 정의된 바와 같거나,
(c) R1및 R2가 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 비치환되거나 저급 알킬에 의해 치환된 C3-C7사이클로알칸, 옥사-사이클로헥산, 티아-사이클로헥산 및 비치환되거나 질소 상에서 저급 알카노일, 디-저급 알킬아미노-저급 알카노일, 저급 알콕시카보닐, (모르폴리노, 티오모르플리노 또는 피페리디노)-카보닐, 저급 알킬, (페닐 또는 피리딜)-저급 알킬, (카복시, 저급 알콕시카보닐, 아미노카보닐 또는 모노- 또는 디-저급 알킬아미노카보닐)-저급 알킬 또는 저급 알킬설포닐에 의해 치환된 피페리딘으로부터 선택된 환 시스템을 형성하고,
Ar 및 R이 상기 (a)에서 정의된 바와 같은 일반식(I)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 프로드럭 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 특히 바람직하다.
본 발명의 특정 양태는 일반식(II)의 화합물 약제학적으로 허용되는 이의 프로드럭 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
상기식에서,
R은 수소, 저급 알킬, 카보사이클릭 아릴-저급 알킬, 카보사이클릭 아릴, 헤테로사이클릭 아릴, 비아릴, 비아릴-저급 알킬, 헤테로사이클릭 아릴-저급 알킬, 모노- 또는 폴리-할로-저급 알킬, C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-사이클로알킬-저급 알킬, (옥사 또는 티아)-C3-C6-사이클로알킬, [(옥사 또는 티아)-C3-C6-사이클로알킬]-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 아실옥시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬 저급 알킬-(티오, 설피닐 또는 설포닐)-저급 알킬, (아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노)-저급 알킬, 아실아미노-저급 알킬, (N-저급 알킬피페라지노 또는 V-카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 아릴-저급 알킬피페라지노)-저급 알킬, 또는 (모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 V-저급 알킬피페리딜)-저급 알킬이고,
R1은 수소, 저급 알킬, 카보사이클릭 아릴-저급 알킬, 카보사이클릭 아릴, 헤테로사이클릭 아릴, 비아릴, 비아릴-저급 알킬, 헤테로사이클릭 아릴-저급 알킬, 모노- 또는 폴리-할로-저급 알킬, C5-C7-사이클로알킬, C5-C7-사이클로알킬-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 아실옥시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알킬-(티오, 설피닐 또는 설포닐)-저급 알킬, (아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노)-저급 알킬, N-저급 알킬피페라지노 또는 N-카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 아릴-저급 알킬피페라지노)-저급 알킬, (모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페리딜 또는 N-저급 알킬피페리딜)-저급 알킬, 피페리딜, N-저급 알킬피페리딜, 또는 R3-CONH-저급 알킬로 나타내는 아실아미노-저급 알킬이며,
R2는 수소이고,
R3-CONH-저급 알킬 중의 R3은 저급 알킬, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 아릴, 디-저급 알킬아미노, N-저급 알킬피페라지노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, N-알킬피페리딜, 또는 (디-저급 알킬아미노, N-저급 알킬피페라지노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피리딜 또는 N-저급 알킬피페리딜)-저급 알킬이며,
R4는 수소, 저급 알콕시, 하이드록시, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 아릴-저급 알콕시, 저급 알킬티오 또는 카보사이클릭 또는 레테르사이클릭 아릴-저급 알킬티오, 저급 알킬옥시-저급 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 니트로 또는 시아노이고,
R5는 수소, 저급 알킬 또는 할로겐이거나,
R4및 R5는 함께 인접 탄소원자 상에서 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 옥시에틸렌 또는 옥시프로필렌이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태는 R 및 R1이 이들이 결합되어 있는 쇄와 함께 1,2,3,4-테트라하이드로-이소킨놀린, 피페리딘, 티아졸리딘 또는 피롤리딘 환을 형성하고, R2, R4및 R가 상기 정의된 바와 같은 일반식(II)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 프로드럭 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다. 이러한 화합물은 Ar이 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된 페닐인 일반식(Ia)의 화합물에 상응한다.
본 발명의 다른 바람직한 양태는 R1및 R2가 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 사이클로헥산, 사이클로펜탄, 옥사사이클로헥산, 티아사이클로헥산, 인단, 테트랄린, 피페리딘 또는 질소 상에서 아실, 저급 알킬, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 아릴-저급 알킬 또는 저급 알킬설포닐에 의해 치환된 피페리딘으로부터 선택된 환 시스템을 형성하며, R, R4및 R5가 상기 정의된 바와 같은 일반식(II)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 프로드럭 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다. 상기와 같은 화합물은 Ar이 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된 페닐인 일반식(Ib)의 화합물에 상응한다.
일반식(III)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 프로드럭 유도체 또는약제학적으로 허용되는 이의 염이 특히 바람직하다.
상기식에서,
R은 저급 알킬, 트리플루오로메틸, C5-C7-사이클로알킬, (옥사 또는 티아)-C4-C5-사이클로알킬, 비아릴, 카보사이클릭 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로사이클릭 모노사이클릭 아릴이고,
R1은 수소, 저급 알킬, C5-C7-사이클로알킬, 모노사이클릭 카보사이클릭 아릴, 카보사이클릭 아릴-저급 알킬, 해테로사이클릭 아릴-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알킬-(티오, 설피닐 또는 설포닐)-저급 알킬, 디-저급 알킬아미노-저급 알킬, (N-저급 알킬피페라지노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노 또는 피롤리디노)-저급 알킬 또는 R3-CONH-저급 알킬(여기서, R3은 저급 알킬, 카보사이클릭 아릴, 헤테로사이클릭 아릴, 디-저급 알킬아미노, N-저급 알킬피페라지노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, N-알킬피페리딜, 또는 (디-저급 알킬아미노, N-저급 알킬피페라지노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 N-알킬피페리딜)-저급 알킬이다)이고,
R4는 저급 알콕시, 또는 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 아릴-저급 알콕시이다.
R이 모노사이클릭 카보사이클릭 아릴 또는 모노사이클릭 헤테로사이클릭 아릴이고, R1및 R4가 상기 정의한 바와 같은 일반식(III)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 프로드럭 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 또한 바람직하다.
R이 각각 비치환되거나 저급 알킬에 의해 치환된 테트라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴 및 피리딜로부터 선택된 헤테로사이클릭 모노사이클릭 아릴이거나, R이 페닐 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된 페닐이며, R1이 저급 알킬, 사이클로헥실 또는 R3-CONH-저급 알킬[여기서, R3는 (디-저급 알킬아미노, N-저급 알킬피페라지노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 N-알킬피페리딜)-저급 알킬이다]이고, R4가 저급 알콕시 또는 페닐-저급 알콕시인 일반식(III)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 프로드럭 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 더욱 특히 바람직하다.
추가로 바람직한 양태는 R이 2-, 3- 또는 4-피리디 또는 페닐이고, R1이 C1-C4-알킬, 사이클로헥실 또는 R3-CONH-C1-C4-알킬(여기서, R3은 디-C1-C4-알킬아미노-C1-C4-저급 알킬이다)이며, R4가 저급 알콕시인 일반식(III)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 프로드럭 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
R이 3-피리딜 또는 4-피리딜이고, R1이 이소프로필 또는 시이클로헥실이며, R1가 저급 알콕시인 일반식(III)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 프로드럭 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 특히 바람직하다.
본 발명은 실시예에서 기술된 특정 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 프로드럭 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 특히 실시예에서 기술된 특정화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
약제학적으로 허용되는 프로드럭 유도체는 용매 분해(solvolysis)에 의해서 또는 생리학적 조건하에서 본 발명의 유리 하이드록삼산으로 전환될 수 있으며, CONHOH 그룹이 O-아실 또는 임의로 치환된 O-벤질 유도체의 형태로 유도체화될 수 있는 하이드록삼산이다. 임의로 치환된 O-벤질 유도체가 바람직하다.
치환체 성질에 따라 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 지닌다. 수득되는 디아스테레오이성체 및 에난티오머는 본 발명에 포함된다.
상기 일반식중에서의 비대칭 탄소원자(여기에 R1및/또는 R2가 결합되어 있다)가 D-아미노산 전구체의 비대칭 탄소원자에 상응하며 (R)-배열로 되어 있는 본 발명의 화합물이 바람직하다.
본 발명에 사용된 일반적인 정의는 달리 제시하지 않는 한, 본 발명의 영역내에서 하기 의미를 가진다.
유기 라디칼 또는 화합물과 관련하여 상기 및 하기 언급한 용어 "저급"은 각각 7개 이하, 바람직하게는 4 내지 7개, 유리하게는 1 또는 2개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄인 것을 의미한다.
저급 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄이며, 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소원자를 함유하고, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필 또는 이소부틸을 나타낸다.
저급 알콕시(또는 알킬옥시) 그룹은 바람직하게는 1 내지 4개, 유리하게는 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하며, 예를 들면 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시, 가장 유리하게는 메특시를 나타낸다.
할로겐(할로)은 바람직하게는 클로로 또는 플루오로를 나타내나 브로모 또는 요오도일 수도 있다.
모노- 또는 폴리-할로-저급 알킬은 바람직하게는 1 내지 3개의 할로겐, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로에 의해 치환된 저급 알킬, 즉 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로에틸을 나타낸다.
아릴은 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 아릴을 나타낸다.
아실 유도체 형태의 프로드럭은 바람직하게는 유기 카본산, 유기 카복실산 또는 카밤산으로부터 유도된 것들이다.
유기 카복실산으로부터 유도된 아실 유도체는 예를 들면, 저급 알카노일, 페닐-저급 알카노일 또는 비치환되거나 치환된 아로일(예: 벤조일)이다.
유기 카본산으로부터 유도된 아실 유도체는 예를들면, 비치환되거나 카보사이클릭 또는 헤테르사이클릭 아릴에 의해 치환된 알콕시카보닐, 특히 저급 알콕시카보닐 또는 비치환되거나 저급 알킬에 의해 치환된 사이클로알콕시카보닐, 특히C3-C7-사이클로알킬옥시카보닐이다.
카밤산으로부터 유도된 아실 유도체는 예를 들면, 저급 알킬에 의해 치환된 아미노-카보닐, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 아릴-저급 알킬, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 아릴, 저급 알킬렌, 또는 O 또는 S에 의해 차단된 저급 알킬렌이다.
임의로 치환된 O-벤질 유도체 형태의 프로드럭은 바람직하게는 벤질 또는 예를 들어, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 니트로, 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 벤질이다.
카보사이클릭 아릴은 모노사이클릭 또는 비사이클릭 아릴, 예를 들면 페닐 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 트리플루오포메틸, 저급 알킬렌디옥시 및 옥시-C2-C3-알킬렌으로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐, 또는 1- 또는 2-나프틸이다. 저급 알킬렌디옥시는 페닐의 2개의 인접한 탄소원자에 결합된 2가 치환체, 예를 들면 에틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시이다. 옥시-C2-C3-알킬렌은 또한 페닐의 2개의 인접한 탄소원자에 결합된 2가 치환체, 예를 들면, 옥시에틸렌 또는 옥시프로필렌이다. 옥시-C2-C3-알킬렌-페닐의 예에는 2,3-디하이드로벤조푸란-5-일이 있다.
카보사이클릭 아릴로서 바람직한 것은 페닐 또는 저급 알콕시, 할로겐, 저급 알킬 또는 트리플루오로메틸에 의해 일치환된 페닐, 특히 페닐 또는 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸에 의해 일치환된 페닐이고, 특히 페닐이다.
헤테로사이클릭 아릴은 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴, 예를 들면 피리딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 푸라닐, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티라졸릴, 테트라즐릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 또는 예를 들어, 저급 알킬 또는 할로겐에 의해서 치환된, 특히 일- 또는 이치환된 상기의 라디칼을 나타낸다. 피리딜은 2-, 3- 또는 4-피리딜, 유리하게는 2- 또는 3-피리딜을 나타낸다. 티에닐은 2- 또는 3-티에닐, 유리하게는 2-티에닐을 나타낸다. 퀴놀리닐은 바람직하게는 2-, 3- 또는 4-퀴놀리닐, 유리하게는 2-퀴놀리닐을 나타낸다. 이소퀴놀리닐은 바람직하게는 1-, 3- 또는 4-이소퀴놀리닐을 나타낸다. 벤조피라닐 및 벤조티오피라닐은 바람직하게는 각각 3-벤조피라닐 및 3-벤조티오피라닐을 나타낸다. 티아졸릴은 바람직하게는 2- 또는 4-티아졸릴, 유리하게는 4-티아졸릴을 나타낸다. 트리아졸릴은 바람직하게는 1-, 2- 또는 5-(1,2,4-트리아졸릴)이다. 테트라졸릴은 바람직하게는 5-테트라졸릴이다. 이미다졸릴은 바람직하게는 4-이미다졸릴이다.
바람직하게는, 헤테로사이클릭 아릴은 피리딜, 퀴놀리닐, 피롤릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 또는 저급 알킬 또는 할로겐에 의해 치환된, 특히 일- 또는 이치환된 상기의 라디칼이며, 특히 피리딜이다.
비아릴은 각각 예를 들면, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 시아노에 의해 임의로 치환된 카보사이클릭 비아릴, 예를 들면 비페닐, 즉 2-, 3- 또는 4-비페닐, 유리하게는 4-비페닐이다.
C3-C7-사이클로알킬은 3 내지 7개의 환 탄소를 함유하는 저급 알킬에 의해 임의로 치환된 포화 사이클릭 탄화수소이며 유리하게는 저급 알킬에 의해 임의로 치환된 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
(옥사 또는 티아)-C3-C6-사이클로알킬은 1 또는 2개, 바람직하게는 1개의 산소 또는 황 원자 및 3 내지 6개, 바람직하게는 4 또는 5개의 탄소원자가 환을 형성하는 포화 사이클릭 라디칼, 예를 들면 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오피라닐 또는 테트라하이드로티에닐을 나타낸다.
옥사-사이클로헥산은 테트라하이드로피란을 의미하며, 티아-사이클로헥산은 테트라하이드로티오피란을 의미한다.
카보사이클릭 아릴-저급 알킬은 바람직하게는 카보사이클릭 아릴이 상기 정의한 바와 같은 의미를 지니는 직쇄 또는 측쇄 아릴-C1-C4-알킬, 예를 들면 각각 상기 카보사이클릭 아릴에서 정의된 바와 같은 비치환되거나 페닐 환상에서 치환된 벤질 또는 페닐-(에틸, 프로필 또는 부틸), 유리하게는 임의로 치환된 벤질을 나타낸다.
헤테로사이클릭 아릴-저급 알킬은 바람직하게는 헤테로사이클릭 아릴이 상기 정의된 바와 같은 의미를 지니는 직쇄 또는 측쇄 헤테로사이클릭 아릴-C1-C4-알킬, 예를 들면 2-, 3- 또는 4-피리딜메틸 또는 (2-, 3- 또는 4-피리딜)-(에틸, 프로필 또는 부틸), 또는 2- 또는 3-티에닐메틸 또는 (2- 또는 3-티에닐)-(에틸, 프로필 또는 부틸), 2-, 3- 또는 4-퀴놀리닐메틸 또는 (2-, 3- 또는 4-퀴놀리닐)-(에틸,프로필 또는 부틸), 또는 2- 또는 4-티아졸릴메틸 또는 (2- 또는 4-티아졸릴)-(에틸, 프로필 또는 부틸)을 나타낸다.
사이클로알킬-저급 알킬은 예를 들면, (사이클로펜틸 또는 사이클로헥실)-(메틸 또는 에틸)을 나타낸다.
비아릴-저급 알킬은 예를 들면, 4-비페닐릴-(때틸 또는 에틸)을 나타낸다.
아실은 유기 카락실산, 카본산 또는 카밤산으로부터 유도된다.
아실은 예를 들면, 저급 알카노일, 카보사이클릭 아릴-저급 알카노일, 저급 알콕시카보닐,아로일, 디-저급 알킬아미노카보닐 또는 디-저급 알킬아미노-저급 알카노일을 나타낸다. 바람직하게는 아실은 저급 알카노일이다.
아실아미노는 예를 들면, 저급 알카노일아미노 또는 저급 알콕시카보닐아미노를 나타낸다.
R 및 R1에서 아실아미노-저급 알킬은 R3-CONH-저급 알킬[여기서, R3은 예를 들면, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴-저급 알킬, 아릴-저급 알콕시, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 아릴, 디-저급 알킬아미노, N-저급 알킬피페라지노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, N-알킬피페리딜, 또는 (디-저급 알킬아미노, N-저급 알킬피페라지노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피리딜 또는 N-저급 알킬피페리딜)-저급 알킬이다]이다.
저급 알카노일은 예를 들면, 포르밀을 포함하는 C1-C7-알카노일이며, 바람직하게는 아세틸 또는 프로피오닐과 같은 C2-C4-알카노일이다.
아로일은 예를 들면, 벤조일 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 시아노 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 또는 2개의 라디칼에 의해 일- 또는 이치환된 벤조일, 또는 1- 또는 2-나프토일, 및 또한, 예를 들면 피리딜카보닐을 나타낸다.
저급 알콕시카보닐은 바람직하게는 C1-C4-알콕시카보닐, 즉 에톡시카보닐을 나타낸다.
저급 알킬렌은 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이며 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬렌, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌 쇄, 또는 C1-C3-알킬(유리하게는 메틸)에 의해 일치환되거나 C1-C3-알킬(유리하게는 메틸)에 의해 동일하거나 상이한 탄소원자 상에서 이치환되고, 총 탄소수가 7 이하인 상기 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌 쇄를 나타낸다.
에스테르화 카복실은, 예를 들면 저급 알콕시카보닐 또는 벤질옥시카보닐이다.
아미드화 카복실은, 예를 들면 아미노카보닐, 또는 모노- 또는 디-저급 알킬 아미노카보닐이다.
본 발명의 산성 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 염기와 함께 형성된 염 즉 알칼리 및 알칼리 토금속 염(예: 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 염)과 같은 양이온성 염, 및 암모늄, 트리메틸-암모늄, 디에틸암도늄 및 트리스-(하이 드록시메틸)-메틸-암모늄 염과 같은 암모늄 염이다.
유사하게, 무기산, 유기 카복실산 및 유기 설폰산(예: 염산, 메탄설폰산, 말레산)과 같은 산 부가염은 또한 구조의 일부를 구성하는 염기성 그룹, 예를 들면 피리딜을 제공할 수 있다.
본 발명의 화합물은 사람을 포함하는 포유동물에서 유용한 약리학적 특성을 보이며, 특히 매트릭스-분해성 메탈로프로테이나제 효소(=메탈로프로테이나제)의 억제제로서 유용하다.
젤라티나제, 스트로멜라이신 및 콜라게나제와 같은 매트릭스-분해성 메탈로 프로테이나제는 조직 매트릭스 분해(예: 콜라겐 붕괴) 중에 포함되며 관절염(예: 골관절염 및 류마티스성 관절염), 조직 궤양(예: 각막, 표피 및 위 궤양), 비정상적인 상처 치유, 치근막 질환, 골질환[예: 파겟 질환(Paget's disease) 및 골다공증], 암 전이 또는 침입, 및 HIV-감염[참조. J. Leuk. Biol. 52 (2): 244-248, 1992]과 같이 비정상의 결합조직 및 기초막 매트릭스 대사를 포함하는 다수의 병리학적 상태와 관련되어 있다.
본 발명의 화합물은 스트로멜라이신, 젤라티나제 및/또는 콜라게나제 활성의 억제제이며 매트릭스 분해를 억제하므로, 이들은 특히 포유동물에서 예를 들면, 골관절염, 류마티스성 관절염, 각막 궤양, 치근막 질환, 암 전이, HIV-감염의 진행 및 HIV-감염 매개된 질환의 치료용 제제로서 유용하다.
매트릭스 분해성 메탈로프로테이나제 억제 활성의 예로서 본 발명의 화합물은 포유동물에서 외인성 또는 내인성 스트멜라이신에 의해 유발된 연골의 분해를 방지한다. 이것은 예를 들면 포유동물에서 아그레칸(aggrecan: 거대한 응집성 프로테오글리칸), 연결 단백질 또는 제1X형 콜라겐의 스트로멜라이신-유도된 분해를 억제한다.
유익한 효과는 당해 분야에 일반적으로 공지되어 있으며, 본원에서 예시한 바대로 약리학적 시험으로 평가한다.
상기-인용한 특성은 유리하게는 포유동물, 예를 들면, 랫트, 기니아 피그, 개, 토끼, 또는 분리한 기관 및 조직외에, 포유동물 효소 제제를 사용하여, 실험관내 및 생체내 시험으로 입증된다. 상기 화합물은 용액, 예를 들면 바람직하게는 수용액 형태로 실험관내에 적용될 수 있으며, 예를 들면 현탁액 또는 수용액으로 장내 또는 비경구적으로, 유리하게는 경구적으로 생체내에 적용시킬 수 있다. 실험관내 용량은 약 10-5내지 10-10몰 농도 범위일 수 있다. 생체내 용량은 투여 경로에 따라서 약 0.1 내지 50mg/kg 범위일 수 있다.
스트로멜라이신 활성 억제를 측정하기 위한 한가지 시험은 해리슨 등의 변형된 방법[참조: Harrison, R. A., Teahan J., 및 Stein R., A semicontinuous. high performance chromatography based assay for stromelysin, Anal. Biochem. 180, 110-113 (1989)]을 사용하는 기질 P의 가수분해를 근거로 한다. 검정에서, 기질 P는 재조합된 사람 스트로멜라이신에 의해 가수분해되어 HPLC에 의해 정량될 수 있는 단편인 기질 P 7-11을 생성한다. 대표적인 검정에서, 시험될 화합물의 10mM 스톡 용액을 검정 완충액중에서 50㎛로 희석하고, 재조합된 사람 스트로멜라이신(몰 중량 45 내지 47kDa, 2 단위; 여기서 1 단위는 30분내에 기질 P 7-11 20밀리몰을 생성한다) 8㎍과 1:1로 혼합하고, 37℃에서 30분 동안 0.125㎖의 최종 용적중에0.5mM 기질 P와 함께 항온처리한다. 반응은 10mM EDTA를 가하여 정지시키고 기질 P 7-11을 RP-8 HPLC로 정량한다. 스트로멜라이신 활성 억제에 대한 IC50및 Ki를 억제제가 없는 대조군 반응으로부터 계산한다. 전형적으로, 10 내지 200nM의 Ki 값이 수득된다.
약리학적 데이타: 실험관내에서 스트로멜라이신 억제 데이타
스트로멜라이신 활성은 또한 기질로서 사람 아그래칸을 사용하여 측정할 수 있다. 검정은 상기 화합물이 고도로 음으로 하전된 천연 기질인, 아그레칸(거대한 응집성 프로테오글리칸)상에서 스트로멜라이신의 작용을 억제할 수 있음을 실험관 내에서 확증해준다. 연골내에서, 프로테오글리칸은 하이알루로네이트애 결합한 응집체로서 존재한다. 하이알루로네이트에 응집된 사람 프로테오글리칸은 효소 기질로서 사용된다. 검정은 화합물의 신속한 평가를 허용하는 96-웰 미세적정 플레이트내에서 고정된다. 검정은 3개의 주요 단계로 이루어진다:
1) 플레이트를 하이알루로네이트(사람 제대, 400㎍/㎖)로 피복하고, BSA(5mg/㎖)로 차단시킨 다음, 프로테오글리칸(사람 관절 연골 D1-분해된 콘드로이티나제 ABC, 2mg/㎖)을 하이알루로네이트에 결합시킨다. 플레이트를 각각의 단계 사이에서 세척한다.
2) 완충액 + 억제제(1 내지 5,000nM) + 재조합된 사람 스트로멜라이신(1 내지 3단위/웰)을 웰에 가한다. 플레이트를 테이프로 봉하고 37℃에서 밤새 항온처리한다. 플레이트를 세척한다.
3) 제1 (3B3) 항체(마우스 IgM, 1:10,000)는 나머지 단편을 검출하는데 사용한다. 제2 항체인 퍼옥시디다제-결합된 항-IgM을 제1 항체에 결합시킨다. OPD를 퍼옥시다제에 대한 기질로서 가하고 황산으로 반응을 정지시킨다. 스트로멜라이신 활성 억제에 대한 IC50을 그래프적으로 추론하고 Ki를 계산한다.
콜라게나제 활성은 하기와 같이 측정한다: 96-웰, 편평한 바닥 미세적정 플레이트를 가습화한 다음 건조시킨 대기를 사용하여 30℃에서 2일 동안에 걸쳐서 소의 제I형 콜라겐(35㎍/웰)으로 피복한 다음, 플레이트를 세정하고, 3 내지 4시간 동안 공기 건조시키며, 사란 랩(Saran wrap)으로 봉하고 냉장고내에 보관한다. 사람의 재조합된 섬유아세포 콜라게나제 및 시험 화합물(또는 완충액)을 웰에 가하고 (총 용량=0.1㎖), 플레이트를 가습 조건하 35℃에서 2시간 동안 항온처리한다. 이때 웰당 사용된 콜라게나제의 양은 콜라겐의 약 80%를 최대로 분해시킬 수 있는 양이다. 웰로부터 항온처리 배지를 제거한 다음, 완충액에 이어서 물로 세정한다. 쿠마시 블루 염색액(Coomasie blue stain)을 웰에 25분 동안 가하고, 제거하며, 웰을 다시 물로 세정한다. 나트륨 도데실 설페이트(물중 50% 디메틸포름아미드 중의 20%)를 가하여 나머지 염색된 콜라겐을 가용화하고 570nM 파장에서 광학 밀도를 측정한다. (효소가 없는 콜라겐의 광학 밀도로부터) 콜라게나제에 기인한 광학 밀도에 있어서의 감소를 시험 화합물의 존재하에 효소에 기인한 광학 밀도에 있어서의 감소와 비교하고, 효소 활성의 억제 %를 재산한다. 억제제의 농도 범위(4 내지 5 개의 농도, 각각 3회 시험)로부터 IC50을 측정하고, Ki 값을 계산한다.
생체내에서 본 발명의 화합물의 효과는 토끼내에서 측정할 수 있다. 통상적으로, 4 마리의 토끼에게 20mM 트리스, 10mM CaCl2및 0.15M NaCl(pH 7.5)에 용해된 재조합된 사람 스트로멜라이신 40 단위를 양쪽 무릎의 관절내로 주입(N=8)하기 4시간 전에 화합물을 경구적으로 투여한다. 2시간 후 토끼를 참수시키고, 활액 세척액을 수집하며, 관절내로 방출된 케라탄 설페이트(KS) 및 설페이트화 글리코스 아미노글리칸(S-GAG) 단편을 정량한다. 케라탄 설페이트는 토너의 방법[참조: Thonar, E.J.-M.A., Lenz, M.E., Klinsworth, G.K., Caterson, B., Pachman, L.M., Glickman, P., Katz, R., Huff, J., Keuttner, K.E. Quantitation of keratan sulfate in blood as a marker of cartilage catabolism, Arthr. Rheum. 28, 1367-1376 (1985)]을 사용하여 억제 ELISA에 의해 측정한다. 설페이트화 글리코스아미노글리칸은 우선 스트렙토마이세스 하이알루로니다제를 사용하여 활액 세척액을 분해시킨 다음 골드버그의 방법[참조: Goldberg, R.L. 및 Kolibas, L. An improved method for determining proteoglycan synthesized by chondrocytes in culture Connect. Tiss Res 24., 265-275 (1990)]을 사용하여 DMB 염료 결합을 측정함으로써 측정한다. 정맥내 투여 연구를 위해서는, 화합물을 PEG-400 1㎖에 가용화시키며, 경구 투여 연구를 위해서는, 화합물을 체중 kg당 강화된 옥수수 전분 5㎖중에서 투여한다.
일반식(i)의 화합물은, 예를 들면 일반식(IV)의 카복실산 또는 이의 반응성 작용성 유도체를 임의로 보호된 형태인 일반식(V)의 하이드록실아민 또는 이의 염으로 축합시키고, 경우에 따라, 특정의 방해성 반응성 그룹을 임시로 보호시킨 다음, 본 발명의 수득되는 화합물을 유리시키며, 경우에 따라 또는 바람직하게는 본 발명의 수득되는 화합물을 본 발명의 다른 화합물로 전환시키고/시키거나, 바람직하게는 수득되는 유리 화합물을 염으로 전환시키거나 수득되는 염을 유리 화합물 또는 다른 염 형태로 전환시키고/시키거나, 수득된 이성체 또는 라세미체 혼합물을 단일의 이성체 또는 라세미체로 분리시키고/시키거나, 바람직하게는 라세미체를 광학 대장체로 분할시킴으로써 제조할 수 있다.
상기식에서,
R, R1, R2및 Ar은 전술한 바와 같다.
본 원에서 기술한 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환되는 출발 화합물 및 중간체에서 존재하는 아미노, 카복실 및 하이드록시 그룹과 같은 작용성 그룹은 제조 유기 화학에서 일반적인 통상의 보호 그룹에 의해 임의로 보호된다. 보호된 아미노, 카복실 및 하이드록실 그룹은 온화한 조건하에서 분자구조가 파괴되거나 다른 바람직하지 못한 부작용이 일어나지 않으면서 유리 아미노 및 하이드록시 그룹으로 전환될 수 있는 것들이다.
보호 그룹을 도입하는 목적은 바람직한 화학 전환을 수행하기 위해 사용된 조건하에서 반응성 성분과의 바람직하지 못한 반응으로부퍼 작용성 그룹을 보호하기 위함이다. 특정 반응을 위한 보호 그룹의 필요성 및 선택은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있으며, 보호될 작용성 그룹(예: 하이드록시 그룹, 아미노 그룹 등)의 성질, 치환체가 부분인 분자의 구조 및 안정성, 및 반응 조건에 의존한다.
이들 조건 및 이의 도입 및 제거를 충족시키는 잘-공지된 보호 그룹은, 예를들면 문헌(참조: J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York, 1973, T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1991)에 기술되어 있다.
본 원에 인용된 방법에서, 카복실산의 반응성 작용성 유도체는, 예를 들면 무수물, 특히 혼합된 무수물, 산 할라이드, 산 아지드, 저급 알킬 에스테르 및 이의 활성화 에스테르를 나타낸다. 혼합된 무수물은 바람직하게는 피발산 또는 카본산의 저급 알킬(에틸, 이소부틸) 헤미에스테르, 산 할라이드(예: 클로라이드 또는 브로마이드), 활성화 에스테르(예: 석신이미도, 프탈이미도 또는 4-니트로페닐 에스테르), 저급 알킬 에스테르(예: 메틸 또는 에틸 에스테르)이다.
또한, 본원에 인용된 특정의 반응에서 알콕의 반응성 에스테르화 유도체는 강산, 특히 무기 강산(예: 할로겐화수소산, 특히 염산, 브롬화수소산 또는 요오드화수소산, 또는 황산), 또는 유기 강산, 특히 강 유기 설폰산 예를 들면, 지방족 또는 방향족 설폰산(예: 메탄설폰산, 4-메틸벤젠설폰산 또는 4-브로모벤젠설폰산)에 의해 에스테르화된 상기 알콜을 나타낸다. 상기의 반응성 에스테르화 유도체는 특히 할로(예: 클로로, 브로모 또는 요오도), 또는 지방족 또는 방향족 치환된 설포닐옥시[예 : 메탄설포닐옥시, 4-메틸벤젠설포닐옥시(토실옥시)]이다.
본 발명의 화합물을 합성하기 위한 상기 방법은 당해 분야에 일반적으로 공지된 하이드록삼산 및 이의 유도체를 제조하는 방법에 따라 수행할 수 있다.
상기 방법에 따른 합성[일반식(IV)의 유리 카복실산과 일반식(V)의 임의로 하이드록시 보호된 하이드록실아민 유도체의 축합을 포함]은 축합제[예: 1,1'-카보닐디이미다졸, 또는 N-(디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 또는 디사이클로헥실카보디이미드]의 존재하에 1-하이드록시벤조트리아졸의 존재 또는 부재하에 불활성 극성 용매(예: 디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄) 중에서 바람직하게는 실온에서 수행할 수 있다.
상기 정의한 바와 같은 일반식(IV)의 산의 반응성 작용성 유도체의 축합, 예를 들면 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 산 클로라이드 또는 혼합된 무수물과 임의로 하이드록시 보호된 하이드록실아민 또는 이의 염의 축합을 포함하는 합성은 바람직하게는 약 -78 내지 +75℃ 범위의 온도에서 디클로로메탄 또는 톨루엔과 같은 불활성 유기 용매중에서 수행할 수 있다.
상기 방법에서 일반식(V)의 하이드록실아민의 보호된 형태는 하이드록시 그룹이, 예를 들면 3급-부틸 에테르, 벤질 에테르 또는 테트라하이드로피라닐 에테르로서 보호되는 형태이다. 상기 보호 그룹의 제거는 당해 분야의 잘 공지된 방법, 예를 들면 가수소분해 또는 산 가수분해에 따라 수행한다. 하이드록실아민은 바람직하게는 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 같은 하이드록실아민 염으로부터 동일 반응계 내에서 생성된다.
일반식(IV)의 출발 카복실산은 하기와 같이 제조할 수 있다:
일반식(VI)의 아미노산을 우선 티오닐 클로라이드의 존재하에 저급 알칸올(에: 메탄올)로 에스테르화하여 아미노에스테르를 수득하고, 이를 극성 용매(예: 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 아세토니트릴)를 사용하여 적합한 염기(예: 트리에틸아민)의 존재하에 일반식(VII)의 적절한 아릴설폰산의 반응성 작용성 유도체(예: 아릴설포닐 클로라이드)로 처리하여 일반식(VIII)의 화합물을 수득한다.
상기식에서,
R1, R2및 Ar은 전술한 바와 같고,
R6는 보호 그룹, 예를 들면 저급 알킬이다.
일반식(IX)의 알콜의 반응성 에스테르화 유도체, 예를 들면, 이의 할라이드 유도체(예: 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드 유도체)를 사용한 이의 처리는 적절한 염기(예: 탄산칼륨 또는 수소화나트륨)의 존재하에 극성 용매(예: 디메틸포름아미드) 중에서 수행한다.
R - CH2OH (IX)
상기식에서,
R은 전술한 바와 같다.
일반식(IV)의 화합물의 에스테르에 상응하는 수득된 화합물은 바람직하게는 산성조건하에서 에스테르 가수분해의 표준의 온화한 방법을 사용하여 일반식(IV)의산으로 가수분해시킬 수 있다. 일반식(Ia)봐 화합물[여기서, 일반식(I)의 R 및 R1은 합해진다]에서 출발물질은 일반식(X)의 카복실산 또는 이의 에스테르를 일반식(VIII)의 화합물의 제조에 대해 기슬한 조건하에서 일반식 ArSO3H (VII)의 화합물의 반응성 작용성 유도체로 처리하여 제조한다.
상기식에서,
R2및 X는 전술한 바와 같다.
일반식(VI), (VII), (IX) 및 (X)의 출발물질은 당해 분야에 공지되어 있거나 당해 분야에 공지된 방법 또는 본원에 기술한 바와 같은 방법으로 제조할 수 있다.
상술한 반응은 바람직하게는 반응제에 대해 분활성이며 이의 용매인 희석제, 촉매, 축합제 또는 기타 제제 각각의 존재 또는 부재하에 및/또는 불활성 대기, 저온, 실온 또는 승온(바람직하게는 사용된 용매의 비점 또는 비점 근처의 온도), 및 대기압 또는 초-대기압에서 표준 방법에 따라 수행한다. 바람직한 용매, 촉매 및 반응 조건은 첨부된 예시적 실시예에서 설명한다.
본 발명은 또한 이의 특정 단계에서 추측할 수 있는 중간체 생성물을 출발물질로서 사용하고 나머지 단계를 수행하거나, 방법이 특정 단계에서 불연속적이거나, 출발물질이 반응 조건하에 동일 반응계에서 형성되거나, 반응 성분이 이의 염또는 광학적으로 순수한 대장체의 형태로 사용되는, 본 발명의 방법의 변형을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 또한 그 자체가 일반적으로 공지된 방법에 따라 서로 전환될 수 있다.
본 발명은 또한 특정의 신규한 출발물질 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
출발물질 및 방법의 선택에 따라서, 신규한 화합물은 가능한 이성체 또는 이의 혼합물 중의 하나의 형태, 예를 들면 실제적으로 순수한 기하(시스 또는 트랜스) 이성체, 광학 이성체(대장체), 라세미체 또는 이의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 전술한 가능한 이성체 또는 이의 혼합물은 본 발명의 범위내에 있다.
수득된 이성체의 혼합물은 성분의 물리-화학적 차이를 근거로 하여 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정에 의해 순수한 기하 또는 광학 이성체, 디아스테레오이성체, 라세미체로 분리할 수 있다.
수득되는 최종 생성물 또는 중간체의 라세미체는 공지된 방법, 예를 들면 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 수득한 이의 디아스테레오이성체 염을 분리시키고, 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로서, 광학 대장체로 분할할 수 있다. 따라서, 하이드록삼산 또는 카복실산 중간체는 d- 또는 1-(α-메틸벤질 아민, 신코니딘, 신코닌, 퀴닌, 퀴니딘, 에페드린, 데하이드로아비에틸아민, 부루신 또는 스트리크닌)-염을 분별 결정하여 이의 광학 대장체로 분할할 수 있다.
최종적으로, 본 발명의 산성 화합물은 유리 형태 또는 이의 염 형태로서 수득된다.
본 발명의 산성 화합물은 유익하게는 저급 알칸올과 같은 에테르성 또는 알콜성 용매의 존재하에 수성 알칼리 금속 수산화물과 같은 약제학적으로 허용되는 염기를 사용하여 염으로 전환시킬 수 있다. 후자의 용액으로부터, 염은 에테르 예를 들면, 디에틸 에테르를 사용하여 침전시킬 수 있다. 수득되는 염은 산 처리함으로써 유리 화합물로 전환시킬 수 있다. 이들 또는 기타의 염은 또한 수득한 화합물을 정제하는데 사용할 수 있다.
유리 화합물 및 이의 염 형태로서의 화합물 사이에서의 밀접한 관계 면에서, 본 명세서에서 화합물을 언급하는 경우 언제나 이와 같은 조건하에서 가능하거나 적절한 상응하는 염도 포함된다.
이의 염을 포함하는 화합물은 또한 이의 수화물의 형태로 수측할 수 있거나, 결정화를 위해 사용되는 기타 용매를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 단독 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 배합된 형태로, 약리학적으로 활성인 본 발명의 화합물의 유효량을 포함함을 특징으로 하여, 매트릭스-분해성 메탈로프로테이나제를 억제하고 이에 대한 질환을 치료하기 위하여 사람을 포함하는 포유동물에게 장내(예: 경구 또는 직장), 경피 및 비경구 투여하기에 적합하다.
약리학적으로 활성인 본 발명의 화합물은 장내 또는 비경구 적용에 적합한 부형제 또는 합체와 함께 또는 혼합물 형태로 본 발명의 화합물의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물의 제조시 유용하다. 활성 성분과 함께 2) 희석제, 예를 들면 락토즈, 덱스트로즈, 슈크로즈, 만니틀, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신, b) 윤활제, 예를 들면 실리카, 활석, 스테아르산, 이의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜, 또한 정제용의 c) 결합제, 예를 들면 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀롤로즈 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 경우에 따라 d) 붕해제, 예를 들면 전분, 아가, 알긴산 또는 이의 나트륨 염, 또는 비등성 혼합물, 및/또는 c) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제를 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐제가 바람직하다. 주사용 조성물은 바람직하게는 등장성 억제 또는 현탁제이며, 좌제는 유리하게는 지방 유제, 또는 현탁제로부터 제조한다. 상기 조성무은 멸균시키고/시키거나 보조제, 예를 들면 보존제, 안정화제, 습윤 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 기타 치료학적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 피복 발명에 따라 제조되며, 활성 성분 약 0.1 내지 75%, 바람직하게는 약 1 내지 50%를 함유한다.
경피에 사용하기에 적합한 제형은 유효량의 본 발명의 화합물과 담체를 포함한다. 유리한 담체에는 숙주의 피부를 통과하는데 보조할 수 있는 흡수성의 약리학적으로 허용되는 용매가 포함된다. 특징적으로, 경피 장치는 배면 부재, 화합물과 임의로 담체를 함유하는 저장기, 임의로 숙주의 피부에 화합물을 장시간에 걸쳐 조절되고 예비측정된 속도로 이동시키기 위한 속도 조절용 차단기(barrier), 및 장치를 피부에 지속시키기 위한 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
국소, 예를 들면 피부 및 눈에 사용하기에 적합한 제형은 바람직하게는 당해 분야에 잘 공지된 액제, 연고제, 크림 또는 겔이다.
약제학적 제형은 각각 당해 분야에 보고된 바와 같은 효과적인 치료 용량으로 효과적인 매트릭스-분해용 메탈로프로테이나제 억제량의 상기 정의한 본 발명의 화합물 단독 또는 다른 치료제, 예를 들면 사이클로옥시게나제 억제 활성이 있는 소염제와의 배합물을 함유한다.
사이클로옥시게나제 억제 활성이 있는 소염제의 예에는 디클로페낙 나트륨, 나프록센, 이부프로펜 등이 있다.
다른 활성 성분과 함께 사용시, 본 발명의 화합물은 기타 활성 성분과 동시에, 전에 또는 후에, 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 독립적으로 또는 동일한 약제학적 제형으로 함께 투여할 수 있다.
투여될 활성 화합물의 용량은 온혈 동물(포유동물) 종, 체중, 연령 및 개개의 상태 및 투여형에 따른다. 체중이 약 50 내지 70kg인 포유동물에 있어서 경구 투여용 단위 용량은 활성 성분 약 25 내지 250mg을 함유할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며 이로 본 발명을 제한하려는 것은 아니다. 온도는 ℃로 주어진다. 달리 언급하지 않는한, 모든 증발은 감압, 바람직하게는 약 15 내지 100mmHg(=20 내지 133밀리바)하에 수행한다. 최종 생성물, 중간체 및 출발물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들면 미량분석 및 분광학적 특성(예: MS, IR, NMR)에 의해 확증한다. 사용된 약어는 당해 분야에서 통상적인 것들이다.
실시예 1
(a) N-(3급-부틸옥시)-2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](3-피콜릴)아미노]-3-메틸부탄아미드(4.1g, 9.13밀리몰)를 환저 플라스크내에서 에탄올(0.53㎖, 9.13밀리몰)을 함유하는 디클로로에탄(150㎖)에 용해시킨 다음, 반응물을 -10℃로 냉각시킨다. 염산 가스[렉춰 병(lecture bottle)으로부터]를 30분 동안 버블링시킨다. 반응물을 밀봉하고, 실온으로 서서히 가운시키고, 2일 동안 교반한다. 용매의 용적을 증발에 의해 1/3로 감소시키고 에테르로 연마한다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 제거하고, 진공중 건조시켜 융점이 169 내지 170℃(분해)이고, 하기 구조를 지니는 N-하이드록시-2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](3-퍼콜릴)아미노]-3-메틸부탄아미드 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득한다.
출발 물질은 하기와 같이 제조한다:
실온에서 트리에틸아민(19.4g, 192.0밀리몰)을 함유하는 1:1 디옥산/물(200㎖)중의 D-발린(15.0g, 128.0밀리몰)의 용액에 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드(29.0g, 141.0밀리몰)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 1N 수성 염산 및 물로 세척한다. 유기 층을 염수로 다시 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 용매를 증발시켜 조 생성물로서 N-[4-메톡시벤젠설포닐]-(D)-발린을 제공한다. N,N-디메틸포름아미드 디-3급-부틸 아세틸(50㎖, 206.5밀리몰)을 함유하는 톨루엔(100㎖)중 조 생성물(15.0g)의 용액을 3시간 동안 95℃로 가열한다. 용매를 증발시킨다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(30% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 N-[4-메톡시벤젠설포닐]-(D)-발린 3급-부틸 에스테르를 제공한다.
디메틸포름아미드(200㎖)중 N-[4-메톡시벤젠설포닐]-(D)-발린 3급-부틸 에스테르(4.38g, 13.0밀리몰)의 용액에 3-피콜릴 클로라이드 하이드로클로라이드(2.3g, 14.0밀리몰)에 이어 탄산칼륨(17.94g, 130.0밀리몰)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 용매를 증발시킨다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 3급-부틸2(R)-[N-[4-메톡시벤젠설포닐]-(3-피콜릴)아미노]-3-메틸부타노에이트를 수득한다.
3급-부틸 2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](3-피콜릴)아미노]-3-메틸부타노에이트(5.3g, 12.2밀리몰)를 메틸렌 클로라이드(150㎖)에 용해시키고 -10℃로 냉각시킨다. 염산 가스를 용액내로 10분 동안 버블링시킨다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 실온으로 가온하고 4시간 동안 교반한다. 용매를 증발시켜 2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](3-피콜릴)아미노]-3-메틸부탄산 하이드로클로라이드를 수득한다.
2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](3-피콜릴)아미노]-3-메틸부탄산 하이드로클로라이드(5.0g, 12.06밀리몰), 1-하이드록시벤조트리아졸(1.63g, 12.06밀리몰), 4-메틸모르폴린(6.6㎖, 60.31밀리몰) 및 O-3급-부틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(54.55g, 36.19밀리몰)를 메틸렌 클로라이드(200㎖)에 용해시킨다. N-[디메틸아미노프로필]-N'-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드(3.01g, 15.68밀리몰)를 가하고, 반응물을 밤새 교반한다. 반응물을 물로 희석하고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(Va2SO4)하고, 용매를 증발시킨다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(2% 메탄올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 V-(3급-부틸옥시)-2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐]-(3-피콜릴)아미노]-3-메틸부탄아미드를 수득한다.
(b) L-타르타르산 염, 융점 114 내지 116℃.
(c) 메탄설폰산 염, 융점 139 내지 141.5℃.
(d) 말레산 염, 융점 133 내지 134℃.
실시예 2
하기 화합물은 실시예 1과 유사하게 제조한다.
(a) L-발린을 사용하여 합성을 개시하고, 다음 단계를 상술한 바와 같이 수행하여 융점이 170.5 내지 171℃인 N-하이드록시-2(S)-[[4-메톡시벤젠설포닐](3-피콜릴)아미노]-3-메틸부탄아미드 하이드로클로라이드를 수득한다.
(b) N-하이드록시-2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](3-피콜릴)아미노]-4-메틸펜탄아미드 하이드로클로라이드, 융점 128 내지 129℃.
처음 2 단계는 합성을 D-류신을 사용하여 개시하는 것외에는, 실시예 1에 기술된 바와 같이 수행한다. 알킬화 단계는 후술된 바와 같이 상이하다.
실온에서 디메틸포름아미드(250㎖)중 3급-부틸 2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐]아미노]-4-메틸펜타노에이트(10.0g, 27.92밀리몰)의 용액에 3-피콜릴 클로라이드하이드로클로라이드(4.81g, 29.32밀리몰)에 이어 수소화나트륨(2.79g, 69.80밀리몰, 오일중 60%)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한다. 혼합물을 물로 급냉하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)하고, 용매를 증발시킨다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(45% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 3급-부틸 2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](3-피콜릴)-아미노]-4-메틸펜타노에이트를 수득한다.
하기 모든 단계는 실시예 1에서 기술한 바와 같이 수행한다.
(c) D-류신을 사용하여 합성을 개시하고 제3 단계에서 6-클로로피페로닐 클로라이드(=6-클로로-3,4-메틸렌디옥시-벤질 클로라이드)를 사용하여 알킬화시켜 융점이 85 내지 87℃인 N-하이드록시-2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](6-클로로피페로닐)아미노]-4-메틸펜탄아미드를 수득한다.
(d) D-류신을 사용하여 합성을 개시하고 제3 단계에서 피페로닐 클로라이드(=3,4-메틸렌디옥시-벤질클로라이드)를 사용하여 알킬화시켜 융점이 145 내지 147℃인 N-하이드록시-2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](피페로닐)아미노]-4-메틸펜탄아디드를 수득한다.
(e) D-류신을 사용하여 합성을 개시하고 제3 단계에서 2-피콜릴 클로라이드를 사용하여 알킬화시켜 융점이 89 내지 90℃인 N-하이드록시-2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](2-피콜릴)아미노]-4-메틸펜탄아미드를 수득한다.
(f) D-발린을 사용하여 합성을 개시하고 제3 단계에서 2-피콜릴 클로라이드를 사용하여 알킬화시켜 융점이 140 내지 142℃인 N-하이드록시-2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](2-피콜릴)아미노]-3-메틸부탄아미드 하이드로클로라이드를 수득한다.
(g) D-3급-부틸알라닌을 사용하여 합성을 개시하고 제3 단계에서 3-피콜릴 클로라이드를 사용하여 알킬화시켜 융점이 130 내지 150℃인(서서히 용융) N-하이드록시-2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](3-피콜릴)아미노]-4,4-디메틸펜탄아미드 하이드로클로라이드를 수득한다.
(h) (D)-사디클로헥실글리신 하이드로클로라이드를 사용하여 합성을 개시하여 융점이 149.5 내지 152.0℃인 N-하이드록시-2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](3-피콜릴)아미노]-2-사이클로헥실-아세트아미드 하이드로클로라이드를 수득한다.
출발 아미노산은 하기와 같이 제조한다:
(D)-페닐글리신(10.0g, 66.2밀리몰)을 산화백금(IV) 수화물(267mg)을 함유하는 2N 염산(100㎖)에 현탁시킨다. 혼합물을 50psi의 수소압하에 24시간 동안 파르수소화 장치내에서 진탕시킨다. 수득한 현탁된 결정성 물질인 (D)-사이클로헥실글리신 하이드로클로라이드를 추가의 정제없이 사용한다.
(i) 2,3-디하이드로벤조푸란-5-설포닐 클로라이드를 사용하여 합성을 개시하여 융점이 150.0 내지 153.0℃인 N-하이드록시-2(R)-[[(2,3-4하이드로벤조푸란)-5-설포닐](3-피콜릴)아미노]-3-메틸부탄아미드 하이드로클로라이드를 수득한다.
출발 설포닐 클로라이드는 하기와 같이 제조한다:
2,3-디하이드로벤조푸란(6.0g, 49.94밀리몰)을 20분에 걸쳐서 클로로설폰산(29.09g, 249.69밀리몰)에 -20℃에서 가한다. 얼음에 이어서 물(20㎖)을 가하여 반응 혼합물을 급냉시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)하고, 용매를 증발시킨다. 조 생성물을 실리케겔 크로마토그래피(30% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 2,3-디하이드로벤조푸란-5-설포닐 클로라이드(3.3g)를 수득한다.
(j) DL-발린을 사용하여 합성을 개시하여 융점이 139.5 내지 142℃인 N-하이드록시-2-[[4-메톡시벤젠설포닐](3-피콜릴)-아미노]-3-메틸부탄아미드 하이드로클로라이드를 수득한다.
(k) N-하이드록시-2(R)-[[4-에톡시벤젠설포닐](3-피콜릴)-아미노]-3-메틸부탄아미드 하이드로클로라이드를 수득한다. [α]25 D= +34.35(C=5 84, CH3OH).
(l) (D)-사이클로헥실글리신 하이드로클로라이드를 사용하여 합성을 개시하고, 상술한 바와 같이 다음 단계를 수행하여 융점이 127 내지 140℃인 N-하이드록시-2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](2-피콜릴)아미노]-2-사이클로헥실아세트아미드 하이드로클로라이드를 수득한다.
(m) 알킬화 단계에서 4-클로로메틸-2-메틸-티아졸을 사용하여 융점이 137 내지 139℃인N-하이드록시-2-[[4-메톡시벤젠설포닐](2-메틸티아졸-4-일메틸)아미노]-2-사이클로헥길아세트아미드 하이드로클로라이드를 수득한다.
(n) 알킬화 단계에서 2-클로로메틸퀴놀린 하이드로클로라이드를 사용하여 융점이 121 내지 123℃인 N-하이드록시-2-[[4-메톡시벤젠설포닐](2-퀴놀리닐메틸]아미노]-2-사이클로헥실아세트아미드 하이드로클로라이드를 수득한다.
실시예 3
2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-4-메틸펜탄산(4.38g, 11.2밀리몰)을 메틸렌 클로라이드(56.0㎖)에 용해시킨다. 용액에 옥살일 클로라이드(1.95㎖, 22.4밀리몰) 및 디메틸포름아미드(0.86㎖, 11.2밀리몰)를 가한 다음, 반응물을 실온에서 90분 동안 교반한다. 한편, 분리 플라스크내에서, 하이드록실아민 하이드로클로라이드(3.11g, 44.8밀리몰) 및 트리에틸아민(9.36㎖, 67.1밀리몰)을 테트라하이드로푸란(50.0㎖) 및 물(3.5㎖)중에서 0℃에서 15분 동안 교반한다. 90분 후, 메틸렌 클로라이드 용액을 제2 플라스크에 한번에 가하고, 합한 성분을 플라스크를 실온으로 서서히 가온시키면서 3일 동안 교반한다. 반응물을 산성수(pH=∼3)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 수회 추출한다. 합한 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 용매를 증발시킨다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(1%, 메탄올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 융점이 48 내지 52℃인 H-하이드록시-2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-4-메틸펜탄아미드를 수득한다.
출발 물질은 하기와 같이 제조한다:
(D)-류신(7.1g, 53.9밀리몰)을 디옥산(60.0㎖) 및 물(60.0㎖)에 용해시킨다. 용액에 트리에틸아민(11.3㎖, 80.9밀리몰) 및 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드(12.25g, 59.3밀리몰)를 가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 2.5N 염산, 물 및 염수로 연속 세척한다. 유기상을 건조(Na2SO4)시키고, 용매를 증발시켜 N-[4-메특시벤젠설포닐]-(D)-류신을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용한다.
N-[4-메톡시벤젠설포닐]-(D)-류신(14.0g, 46.5밀리몰)을 톨루엔(100.0㎖)에 용해시키고, 90℃로 가열한다. N,N-디메틸포름아미드 디-3급-부틸 아세탈(45.0㎖, 186.0밀리몰)을 20분에 걸쳐서 적가한 다음, 반응물을 90℃에서 2시간 더 유지시킨다. 다시 냉각한 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨, 물 및 염수로 연속 세척한다. 유기상을 건조(Na2SO4)시키고, 용매를 증발시킨다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 N-[4-메톡시벤젠설포닐]-(D)-류신 3급-부틸 에스테르를 수득한다.
디메틸포름아미드(60.0㎖)중 수소화나트륨(0.68g, 14.1밀리몰)의 현탁액에 디메틸포름아미드(10.0㎖)중 N-[4-메톡시벤젠설포닐]-(D)-류신 3급-부틸 에스테르(5.02g, 14.06밀리몰)를 가한다. 실온에서 20분 동안 교반한 후, 벤질 브로마이드(1.67㎖, 14.06밀리몰)를 가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 산성수(pH=5) 사이에 분배시키고, 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 용매를 증발시킨다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 3급 부틸 2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-4-메틸펜타노에이트를 수득한다.
3급-부틸 2(R)-[[4-메톡시 벤젠설포닐](벤질)아미노]-4-메틸펜타노에이트(5.38g, 12.02밀리몰)를 메틸렌 클로라미드(100.0㎖)에 용해시킨다. 염산 가스(렉춰 병으로부터)를 용액을 통해 20분 동안 버블링시킨다. 반응물을 밀봉하고 밤새 실온에서 교반한다. 용매를 증발시켜 2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-4-메틸펜탄산을 수득한다.
실시예 4
하기 화합물은 실시예 3과 유사하게 제조한다:
(a) (D)-페닐글리신을 사용하여 합성을 개시하고, 실시예 3에서 기술한 바와같이 다음 단계를 수행하여 융점이 128 내지 129℃인 N-하이드록시-2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-2-페닐아세트아미드를 수득한다.
(b) 3급-부틸글리신을 사용하여 합성을 개시하고, 실시예 3에서 기술한 바와같이 다음 단계를 수행하여 융점이 69 내지 73℃인 N-하이드록시-2-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-2-3-부틸아세트아미드를 수득한다.
(c) (D)-류신을 사용하여 합성을 개시하고, 벤질 브로마이드 대신 4-플루오로벤질 브로마이드를 사용하는 것외에는, 실시예 3에서 기술한 바와 같이 다음 단계를 수행하여 융점이 48 내지 51℃인 N-하이드록시-2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](4-플루오로벤질)아미노]-4-메틸펜탄아미드를 수득한다.
(d) (D)-발린을 사용하여 합성을 개시하고, 실시예 3에서 기술한 바와 같이 다음 단계를 수행하여 융점이 179 내지 180℃인 N-하이드록시-2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-3-메틸부탄아미드를 수득한다.
(e) (D)-네오펜틸글리신을 사용하여 합성을 개시하고, 실시예 3에 기술된 바와 같이 다음 단계를 수행하여 N-하이드록시-2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-4,4-디메틸펜탄아미드를 수득한다.
(f) (D)-세린을 사용하여 합성을 개시하고, 실시예 3에 기술된 바와 같이 다음 단계를 수행하여 융점이 65℃인 N-하이드록시-2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-3-하이드록시프로판아미드를 수득한다.
실시예 5
3-[4-메톡시벤젠설포닐]-5,5-디메틸티아졸리딘-4(S)-카복실산(2.0g, 6.0밀리몰)을 메틸렌 클로라이드(30.0㎖)에 용해시킨다. 용액에 옥살릴 클로라이드(1.1㎖, 12.1밀리몰) 및 디메틸포름아미드(0.50㎖, 6.0밀리몰)를 가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 한편, 분리 플라스크내에서, 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.74g, 25.0밀리몰) 및 트리에틸아민(5.0㎖, 36.0밀리몰)을 테트라하이드로푸란(25.0㎖) 및 물(2.0㎖)중에서 0℃에서 15분 동안 교반한다. 2시간 후, 메틸렌 클로라이드 용액을 제2 플라스크에 한번에 가하고, 합한 성분을 플라스크를 실온으로 서서히 가온시키면서 밤새 교반한다. 반응물을 산성수(pH=∼3)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 수회 추출한다. 합한 유기층을 건조(Na2SO4)시키고 용매를 증발시킨다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(60% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 용점이 68 내지 71℃인 N-하이드록시-3-[4-메톡시벤젠설포닐]-5,5-디메틸티아졸리딘-4(S)-카복스아미드를 수득한다.
출발물질은 하기와 같이 제조한다:
(D)-5,5-디메틸티아졸리딘-4-카복실산(1.0g, 6.2밀리몰)을 디옥산(10.0㎖) 및 물(10.0㎖)에 용해시킨다. 용액에 트리에틸아민(1.3㎖, 9.3밀리몰) 및 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드(1.41g, 6.82밀리몰)를 가하고, 반응물을 실온에서 3일 동안 교반한다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고 2.5N 염산, 물 및 염수로 연속 세척한다. 유기상을 건조(Na2SO4)시키고, 용매를 증발시켜 3-[4-메톡시벤젠설포닐]-5,5-디메틸티아콜리딘-4(S)-카복실산을 수득하며 , 이는 추가의 정제없이 사용한다.
실시예 6
1-[4-메톡시벤젠설포닐]-피롤리딘-2(R)-카복실산(1.12g, 3.93밀리몰)을 메틸렌 클로라이드(40.0㎖)에 용해시킨다. 용액에 옥삭릴 클로라이드(0.69㎖, 7.85밀리몰) 및 디메틸포름아미드(0.30㎖, 3.93밀리몰)를 가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 한편, 분리 플라스크내에서, 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.1g, 15.7밀리몰) 및 트리에틸아민(3.3㎖, 23.5밀리몰)을 테트라하이드로푸란(20.0㎖) 및 물(4.0㎖)중에서 0℃에서 15분 동안 교반한다. 30분 후, 메틸렌 클로라이트 용액을 제2 플라스크에 한번에 가하고, 합한 성분을 플라스크를 실온으로 서서히 가온하면서 밤새 교반한다. 반응물을 산성수(pH=∼3)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 수회 추출한다. 합한 유기층을 건조(MgSO4)하고, 용매를 증발시킨다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(50%, 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 융점이 163.5 내지 165.5℃인 N-하이드록시-1-[4-메톡시벤젠설포닐]-피롤리딘-2(S)-카복스아미드를 수득한다.
출발 물질은 하기와 같이 제조한다.
(D)-프롤린(0.78g, 6.77밀리몰)을 메틸렌 클로라이드(25.0㎖)에 현탁시킨다. 용액에 트리에틸아민(1.13㎖, 8.12밀리몰) 및 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드(1.4g, 6.77밀리몰)를 가하고, 반응물을 실온에셔 2일 동안 교반한다. 반응물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 1N 염산, 물 및 염수로 연속 세척한다. 유기상을 건조(MgSO4)시키고, 용매를 증발시킨다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(10% 메탄올/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 1-[4-메톡시벤젠설포닐]-피롤리딘-2(R)-카복실산을 수득한다.
실시예 7
N-(3급-부틸옥시)-2-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-2-[2-(4-모르폴리노)에틸]아세트아미드(2.65g, 5.1밀리몰)를 유리 밀봉된 관내의 메틸렌 클로라이드(30.0㎖) 및 에탄올(1.0㎖)에 용해시키고, 반응물을 0℃로 냉각시킨다. 염산 가스(렉춰 병으로부터)를 20분 동안 용액을 통해 버블링시킨 다음, 관을 밀봉하고 실온에서 3일 동반 유지시킨다. 이후, 용매를 제거하고, 반응물을 에틸 아세테이트 및 포화 중탄산나트륨 사이에 분배시킨다. 유기상을 건조(Na2SO4)시키고, 용매를 증발시킨다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(2% 메탄올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 융점이 56 내지 60℃인 N-하이드록시-2-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-2-[2-(4-모르폴리노)에틸]아세트아미드를 수득한다.
출발 물질은 하기와 같이 제조한다:
N-(2-클로로에틸)모르폴린 하이드로클로라이드(12.0g)를 물(200㎖)에 용해시키고 수산화암모늄(100.0㎖)을 사용하여 pH=∼11인 염기성이 되게 한다. 수성층을 에테르로 수회 추출하고, 합한 유기층을 건조(Na2SO4)하고 용매를 증발시켜 즉시 사용하는 오일을 수득한다.
디에틸 아세트아미도말로네이트(11.4g, 57.08밀리몰)를 새로이 제조한 에탄올중 나트륨 에톡사이드[에탄올(34.0㎖)에 Na(1.32g, 57.1밀리몰)를 가하여 제조]의 용액에 가하고, 반응물을 30분 동안 환류시킨다. 반응물을 55℃로 조정하고, 요오드화칼륨(0.14g, 0.8밀리몰) 및 디메틸포름아미드(0.2㎖)를 가한다. 최종적으로, 상기에서 제조된 N-(2-클로로에틸)모르폴린(8.9g, 59.6밀리몰)을 에탄올(14.0㎖)에 가하고, 반응물을 55℃에서 24시간 동안 유지시킨다.
반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고 셀라이트를 통해 여과시켜 염을 제거한다. 여액을 증발시킨 다음, 에틸 아세테이트 및 염주 사이에 분배시킨다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 용매를 증발시킨다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(50% 에틸/아세테이트에 이어 5% 메탄올/메틸렌 클포라이드)에 의해 정제하여 디에틸[2-(4-모르폴리노)에틸]아세트아미도말로네이트를 수득한다.
디에틸[2-(4-모르폴리노)에틸]아세트아미도말로네이트(8.0g, 25.6밀리몰)를 에탄올(128.0㎖)에 용해시킨다. 수산화나트륨(6N 수용액 4.55㎖, 27.35밀리몰)을 가하고, 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 에탄올을 증발시키고, 잔사를 물에 희석시키고, 에테르로 수회 세척한 다음, 수성상을 농축 염산을 사용하여 pH=∼5로 산성화한다. 용액을 증발 건조시킨 다음, 톨루엔(300.0㎖)에 현탁시키고 3시간 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 클로로포름(300.0㎖)으로 희석하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한다. 여액을 증발시켜 에틸 2-(아세트아미도)-2-[2-(4-모르폴리노)에틸]아세테이트를 수득한다.
에틸 2-(아세트아미도)-2-[2-(4-모르폴리노)에틸]아세테이트(4.2g, 16.28밀리몰)를 6N 염산(100.0㎖)에 용해시키고, 반응물을 4.5시간 동안 환류시킨다. 물을 증발시키고, 생성물을 톨루엔으로 공비증류 건조시켜 2-아미노-2-[2-(4-모르폴리노)에틸]아세트산 디하이드로클로라이드를 수득한다.
2-아미노-2-[2-(4-모르폴리노)에틸]아세트산 디하이드로클로라이드(4.0g, 15.33밀리몰)를 메탄올(100.0㎖) 및 아세틸 클로라이드(5.0㎖)의 용액에 용해시키고, 반응물을 24시간 동안 환류시킨다. 용매를 증발시켜 메틸 2-아미노-2-[2-(4-모르폴리노)에틸]아세테이트 디하이드로클로라이드를 수득한다.
메틸 2-아미노-2-[2-(4-모르폴리노)에틸]아세테이트 디하이드로클로라이드(6.0g, 21.82밀리몰)를 클로로포름(110.0㎖) 및 트리에틸아민(9.12㎖, 65.46밀리몰)에 용해시킨다. 용액에 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드(4.51g, 21.82밀리몰)를 가하고, 반응물을 4시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 반응물을 클로로포름으로 희석하고 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 용매를 증발시켜 메틸 2-(4-메톡시벤젠설포닐)-아미노-2-[2-(4-모르폴리노)에틸]아세테이트를 수득한다.
디메틸포름아미드(108.0㎖)중 수소화나트륨(1.03g, 21.5밀리몰)의 현탁액에 디메틸포름아미드(10.0㎖)중 메틸 2-(4-메톡시벤젠설포닐)아미노-2-[2-(4-모르폴리노)에틸]아세테이트(8.0g, 21.5밀리몰)를 가한다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 벤질 브로마이드(2.56㎖, 21.5밀리몰)를 가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 산성수(pH=∼5) 사이에 분배시키고, 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 용매를 증발시킨다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(3% 메탄올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제시켜 메틸 2-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)-아미노]-2-[2-(4-모르폴리노)에릴]아세테이트를 수득한다.
메틸 2-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-2-[2-(4-모노폴리노)에틸]아세테이트(7.33g, 15.86밀리몰)를 메탄올(80.0㎖)에 용해시킨다. 용액에 수산화나트륨(1N 수용액 17.5㎖, 17.5밀리몰)을 가하고, 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반한다. 반응물을 2.5N 염산을 사용하여 pH=∼3으로 산성화시킨 다음, 용매를 증발시킨다. 잔사를 에탄올에 현탁시키고, 무기염을 여과하고, 여액을 증발시켜 2-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-2-[2-(4-모르폴리노)에틸]아세트산 하이드로클로라이드를 수득한다.
2-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-2-[2-(4-모르폴리노)에틸]아세트산하이드로클로라이드(4.24g, 8.75밀리몰), 1-하이드록시벤조트리아졸(1.34g, 8.75밀리몰), 4-메틸모르폴린(3.85㎖, 35.02밀리몰), 및 O-3급-부틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.10g, 8.75밀리몰)을 메틸렌 클로라이드(44.0㎖)에 용해시키고, 반응물을 0℃로 냉각시킨다. 용액에 N-[디메틸아미노프로필]-N'-에틸카보디이미드하이드로클로라이드(3.35g, 17.5밀리몰)를 가하고, 반응물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반한다. 반응물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 유기층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)하고, 용매를 증발시킨다. 생성물을 실리카겔크로마토그래피(2% 메탄올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 N-(3급-부틸옥시)-2-[[4-메톡시벤젠설포닐]-(벤질)아미노]-2-[2-(4-모르폴리노)에틸]아세트아미드를 수득한다.
실시예 8
하기 화합물은 실시예 7과 유사하게 제조한다:
(a) 알킬화 단계에서 벤질 브로마이드 대신 이소부틸 브로마이드를 사용하여 융점이 62 내지 64℃인 N-하이드록시-2-[[4-메톡시벤젠설포닐](이소부틸)아미노]-2-[2-(4-모르폴리노)-에틸]아세트아미드를 수득한다.
(b) 알킬화 단계에서 벤질 브로마이드 대신 2-피콜릴 클로라이드를 사용하여 융점이 195 내지 197℃인 N-하이드록시-2-[[4-메톡시벤젠설포닐](2-피콜릴)아미노]-2-[2-(4-모르폴리노)-에틸]아세트아미드 디하이드로클로라이드를 수득한다.
(c) 알킬화 단계에서 벤질 브로마이드 대신 3-피콜릴 클로라이드를 사용하여 융점이 210℃ 초과인 N-하이드록시-2-[[4-메톡시벤젠설포닐](3-피콜릴)아미노]-2-[2-(4-모르폴리노)-에틸]아세트아미드 디하이드로클로라이드를 수득한다.
(d) 알킬화 단계에서 벤질 브로마이드 대신 4-클로로메틸-2-메틸티아졸을 사용하여 융점이 180℃인 N-하이드록시-2-[[4-메톡시벤젠설포닐](2-메틸티아졸-4-일메틸)아미노]-2-[2-(4-모르폴리노)에틸]아세트아미드 디하이드로클로라이드를 수득한다.
(e) N-(2-클로로에틸)티오-모르폴린을 사용하여 합성을 개시하고, 실시예 7에서 기술한 바와 같이 다음 단계를 수행하여 융점이 50 내지 52℃인 N-하이드록시-2-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-2-[2-(4-티오모르폴리노)-에틸]아세트아미드를 수득한다.
(f) 4-클로로메틸-2-메틸티아졸 하이드로클로라이드를 사용하여 합성을 개시하고, 실시예 7에서 기술한 바와 같이 다음 단계를 수행하여 융점이 79 내지 81℃인 N-하이드록시-2-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-2-[2-메틸티아졸-4-일메틸]아세트아미드를 수득한다.
(g) 6-클로로피페로닐 클로라이드를 사용하여 합성을 개시하고, 실시예 7에서 기술한 바와 같이 다음 단계를 수행하여 융점이 70 내지 74℃인 N-하이드록시-2-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-2-[6-클로로피페로닐]아세트아미드를 수득한다.
(h) β-피라졸-1-일-알라닌[문헌[참조: J. Am. Chem. Soc., 110, p. 2237 (1988)]의 방법에 따라 제조]을 사용하여 합성을 개시하고, 실시예 7에서 기술한 바와 같이 다음 단계를 수행하여 융점이 130 내지 131℃인 N-하이드록시-2-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-2-[(1-피라졸릴)메틸]아세트아미드를 수득한다.
(i) 3-피콜릴 클로라이드를 사용하여 합성을 개시하고, 알킬화 단계에서 실시예 7에서의 벤질 브로마이드 대신 3-피콜릴 클로라이드를 사용하는 것외에는, 실시예 7에서 기술한 바와 같이 다음 단계를 수행하여 융점이 220℃ 초과인 N-하이드록시-2-[[4-메톡시벤젠설포닐](3-피콜릴)아미노]-2-[3-피콜릴]아세트아미드 디하이드로클로라이드를 수득한다.
(j) N-τ-메틸히스티딘 디하이드로클로라이드[문헌[참조: Recueil, 97. p.293 (1978)]의 방법에 따라 제조]를 사용하여 합성을 개시하고, 실시예 7에서 기술한 바와 같이 다음 단계를 수행하여 융점이 200℃ 초과인 N-하이드록시-2-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-2-[(1-메틸-4-이미다졸릴)메틸]아세트아미드 하이드로클로라이드를 수득한다.
(k) N-τ-메틸히스티딘 디하이드로클로라이드를 사용하여 합성을 개시하고 알킬화 단계에서 벤질 브로마이드 대신에 이소부틸 요오다이드를 사용하여 실시예 7에서 기술한 바와 같이 다음 단계를 수행하여 융점이 194 내지 195℃인 N-하이드록시-2-[[4-메톡시벤젠설포닐](이소부틸)아미노]-2-[(1-메틸-4-이미다졸릴)메틸]아세트아미드 하이드로클로라이드를 수득한다.
(l) N-τ-메틸히스티딘 디하이드로클로라이드를 사용하여 합성을 개시하고알킬화 단계에서 벤질 브로마이드 대신에 3-피콜릴 클로라이드를 사용하여 실시예 7에서 기술한 바와 같이 다음 단계를 수행하여 융점이 220℃ 초과인 N-하이드록시-2-[[4-메톡시벤젠설포닐](3-(피콜릴)아미노]-2-[(1-메틸-4-이미다졸릴)메틸]아세트아미드 하이드로클로라이드를 수득한다.
(m) N-τ-메틸히스티딘 디하이드로클로라이드를 사용하여 합성을 개시하고 알킬화 단계에서 벤질 브로마이드 대신에 2-피콜릴 클로라이드를 사용하여 실시예 7에서 기술한 바와 같이 다음 단계를 수행하며 융점이 162 내지 164℃인 N-하이드록시-2-[[4-메톡시벤젠설포닐](2-피콜릴)아미노]-2-[(1-메틸-4-이미다졸릴)메틸]아세트아미드 하이드로클로라이드를 수득한다.
(n) N-τ-메틸히스티딘 디하이드로클로라이드를 사용하여 합성을 개시하고 알킬화 단계에서 벤질 브로마이드 대신에 4-클로로메틸-2-메틸티아졸을 사용하여 실시예 7에서 기술한 바와 같이 다음 단계를 수행하여 융점이 160 내지 163℃인 N-하이드록시-2-[[4-메톡시벤젠설포닐](2-메틸티아졸-4-일메틸)아미노]-2-[(1-메틸-4-이미다졸릴)메틸]아세트아미드 하이드로클로라이드를 수득한다.
(o) N-τ-메틸히스티딘 디하이드로클로라이드를 사용하여 합성을 개시하고 알킬화 단계에서 벤질 브로마이드 대신에 피페로닐 클로라이드를 사용하여 실시예 7에서 기술한 바와 같이 다음 단계를 수행하여 융점이 195℃인 N-하이드록시-2-[[4-메톡시벤젠설포닐](피페로닐)아미노]-2-[(1-메틸-4-이미다졸릴)메틸]아세트 아미드 하이드로클로라이드를 수득한다.
실시예 9
(a) 메틸 2-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]프로피오네이트(2.1g, 6.01 밀리몰)를 메탄올(20.0㎖)에 용해시킨다. 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.84g, 12.0밀리몰)에 이어 나트륨 메톡사이드(4.37M 용액 7.0㎖)를 가한다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 모든 용매를 제거하고, 에틸 아세테이트/헥산(2/1) 및 포화 중탄산나트륨 사이에 분배시킴으로써 반응물을 후처리한다. 수성상을 에틸 아세테이트/헥산으로 완전히 추출하고, 합한 유기층을 건조(MgSO4)시키고 용매를 증발시킨다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 융점이 149 내지 151℃인 N-하이드록시-2-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]프로피온아미드를 수득한다.
출발 물질은 하기와 같이 제조한다:
D,L-알라닌(27.0g, 300.0밀리몰)을 HCl 가스로 포화된 메탄올(100.0㎖)의 용액에 용해시킨 다음, 반응물을 2시간 동안 환류시킨다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로 연마하여 알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드를 수득한다.
알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(7.0g, 50.0밀리몰)를 메틸린 클로라이트(100.0㎖) 및 트리에틸아민(20.0㎖, 143.0밀리몰)에 용해시킨다. 용액에 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드(10.3g, 50.0밀리몰)를 가하고, 반응물을 실온에서 약간 교반한다. 반응물을 1N 수산화나트륨으로 염기성화하고 에틸렌 클로라이드로 세척한다. 합한 유기층을 건조(Na2SO4)하고, 용매를 증발시킨다. 헥산을 잔사에 가하고 침전물을 수집하여 N-[4-메톡시벤젠설포닐]-알라닌 메틸 에스테르를 수득한다.
디메틸포름아미드(20.0㎖)중 수소화나트륨(0.60g, 11.0밀리몰)의 현탁액에 디메틸포름아미드(10.0㎖)중 N-[4-메톡시벤젠설포닐]-알라닌 메틸 에스테르(2.6g, 10.0밀리몰)를 가한다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 벤질 브로마이드(1.22㎖, 10.0밀리몰)를 가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응물을 에테르 및 염수 사이에 분배시키고, 유기층을 건조(Na2SO4)하고 용매를 증발시킨다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(20% 에테르/헥산)에 의해 정제하여 메틸 2-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-프로피오네이트를 수득한다.
(b) D,L-메티오닌을 사용하여 합성을 개시하고, 상술한 바와 같이 다음 단계를 수행하여 융점이 104 내지 106℃인 N-하이드록시-2-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-4-티오메틸부티르아미드를 유사하게 제조한다.
실시예 10
메틸 2-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-4-(메틸설포닐)부티레이트(900mg, 2.0밀리몰), 나트륨 금속 구체로부터 이미 생성된 나트륨 메톡사이드(100.0mg, 4.5밀리몰) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(280.0mg, 4.0밀리몰)의 용액을 2일 동안 환류시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공중에서 농축시키고, 물로 희석하고, 시트르산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고 용매를 증발시킨다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 [M+1]=157인 N-하이드록시-2-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-4-(메틸설포닐)부티르아미드를 수득한다.
출발 물질은 하기와 같이 제조한다:
트리에틸아민(2.0㎖, 14.3밀리몰)을 함유하는 메틸렌 클로라이드(25㎖)중 라세미체 메티오닌 메틸 에스테르(1.98g, 10.0밀리몰)의 용액에 4-메톡시-벤젠설포닐클로라이드(2.1g, 10.2밀리몰)를 가한다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 1N염산으로 희석한다. 유기층을 제거하고 수성층을 에테르로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 증발시킨다. 농축된 용액을 에테르로 연마하고, 생성물을 여과에 의해 수집하여 메틸 2-[[4-메톡시벤젠설포닐]아미노]-4-(티오메틸)부티레이트를 수득한다.
탄산칼륨(4.0g, 29.0밀리몰)을 함유하는 디메틸포름아미드(15㎖)중 메틸2-[[4-메톡시벤젠설포닐]아미노]-4-(티오메틸)부티레이트(2.1g, 6.2밀리몰)의 용액에 벤질 브로마이드(1.5㎖, 12.6밀리몰)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 물로 급냉하고 에테르로 추출한다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)하고, 용매를 증발시킨다. 생성들을 실리카겔 크로마토그래피(30% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 메틸 2-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-4-(티오메틸)부티레이트를 수득한다.
25% 퍼아세트산(5㎖)중 메틸 2-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-4-(티오 메틸)부티레이트(925.0mg, 2.17밀리몰)의 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고 용매를 증발시켜 메틸 2-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-4-(메틸설포닐)부티레이트를 수득한다.
실시예 11
(a) 실온에서 디메틸포름아미드(230㎖, 2.98밀리몰)를 함유하는 메틸렌 클로라이트(50㎖)중 2R-[[(4-메톡시벤젠)설포닐](벤질)아미노]-프로피온산(1.04g, 2.98밀리몰)의 용액에 옥살릴 클로라이드(520㎖, 5.96밀리몰)를 5분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 0℃에서 테트라하이드로푸란(20㎖)/물(1.5㎖)중 하이드록실아민 하이드로클로라이드(828mg, 11.92밀리몰) 및 트리에틸아민(2.5㎖, 17.9밀리몰)의 예비-형성된 혼합물에 가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 45군 동안 교반한 다음 15.5시간 동안 실온으로 서서히 가온한다. 혼합물을 1N 염산으로 산성화하고 메틸렌 클로라이드로 구출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 용매를 증발시킨다. 디에틸 에테르/에틸 아세테이트(1:1)로부터 조 생성물을 재결정화시켜 융점이 127 내지 129℃인 N-하이드록시-2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-프로피온아미드를 수득한다.
출발 물질은 하기와 같이 제조한다:
메탄을(10㎖)중 D-알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(3.0g, 21.5밀리몰)의 용액에 벤즈알데하이드(2.3㎖, 22.6밀리몰)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 증발시킨다. 수득된 잔사에 아세트산(15㎖) 및 메탄올(1㎖)을 가하고 실온에서 나트륨 시아노보로하이드라이드(1.35g, 21.5밀리몰)를 적가한다. 혼합물을 밤새 교반한 다음, 용매를 증발시킨다. 잔여 잔사를 물(75㎖)로 희석하고 Na2CO3로 염기성화한다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3×75㎖)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 용매를 증발시켜 N-벤질-D-알라닌 메틸 에스테르를 수득한다.
트리에틸아민(2.47㎖, 17.7밀리몰)을 함유하는 메틸렌 클로라이드(40㎖)중 N-벤질-D-알라닌 메틸 에스테르(∼2g)의 용액에 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드(2.44g, 11.8밀리몰)를 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 1N 염산으로 산성화하고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 용매를 증발시킨다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(10% → 20% 아민 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 메틸 2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐]-(벤질)아미노]프로피오네이트를 수득한다.
실온에서 테트라하이드로푸란(60㎖)중 메틸 2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]프로피오네이트(1.05g, 2.89밀리몰)의 용액에 1N 수성 수산화나트륨(8.6㎖, 8.67밀리몰)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반한다. 테트라하이드로푸란을 증발시킨다. 잔여 잔사를 1N 염산으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 용매를 증발시켜 2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]프로피온산을 수득한다.
(b) (R)-페닐알라닌을 사용하여 개시하고, 전술한 단계를 수행하여 [M+1]=441인 N-하이드록시-2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)-아미노]-2-벤질아세트아미드를 유사하게 제조한다.
실시예 12
(a) 1,2-디클로로에탄(140㎖)중 N-(3급-부틸옥시)-2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-(6-(N,N-디메틸아미노)-헥스아미드(2.13g, 4.21밀리몰)의 용액에 애탄올(250㎖, 4.21밀리몰)을 가한다. 용액을 -10℃로 냉각시키고 염화수소 가스를 30분 동안 버블링시킨다. 반응 혼합물을 밀봉하고 2일 동안 교반하면서, 실온으로 가온시킨다. 이 시점에서, 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시키고 염화수소 가스를 추가로 30분 동안 버블링시킨다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 실온으로 가온하고, 24시간 동안 교반한다. 혼합물의 용적을 진공중에서 1/2로 감소시키고 에테르로 연마한다. 모액을 제거하고 잔여 백색 고체를 진공중에서 건조시켜 융점이 175 내지 177℃인 N-하이드록시-2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)-아미노]-6-(N,N-디메틸아미노)-헥산아미드 하이드로클로라이드 염을 수득한다.
출발 물질은 하기와 같이 제조한다:
트리에틸아민(15.72㎖, 112.75밀리몰)을 함유하는 메틸렌 클로라이드(250㎖)중 ε-N-CBZ-(R)-라이신 메틸에스테르 하이드로클로라이드(15.0g, 45.10밀리몰)의 용액에 0℃에서 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드(10.25g, 49.61밀리몰)를 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가을하고 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 1N 염산으로 세척한다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 진공중 농축시켜 황색 오일을 수득한다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 메틸 2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐]아미노]-6-(N-벤질카바모일)헥사노에이트를 수득한다.
디메틸포름아미드(100㎖)중 메틸 2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐]아미노]-6-(N-벤질카바모일)헥사노에이트(12.4g, 26.5밀리몰)의 용액에 탄산칼륨(7.5, 52밀리몰) 및 벤질 브로마이드(3.3㎖, 28.0밀리몰)를 가하고, 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 혼합물을 물 및 50% 디에틸 에테르/에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 수성층을 제거하고 50% 디에틸 에테르/에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 용매를 증발시킨다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 메틸2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-6-(N-벤질카바모일)헥사노에이트를 수득한다.
95% 에탄올(150㎖)중 메틸 2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-6-(N-벤질카바모일)헥사노에이트(8.61g, 15.53밀리몰)의 용액에 1N 염산(15.5㎖, 15.53밀리몰)에 이어 10% Pd/C(4.0g)를 가한다. 반응 혼합물을 수소 1 대기압하 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 증발시켜 메틸 2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-6-아미헥사노에이트를 수득한다.
나트륨 포르메이트(2.45g, 36.07밀리몰)를 함유하는 환류 포름산(120㎖)중 메틸 2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-6-아미노헥사노에이트(5.05g,12.02밀리몰)의 용액에 37% 수성 포름알데하이드(2.70㎖, 36.07밀리몰)를 가한다. 반응 혼합물을 계속 환류시키고, 37% 수성 포름알데하이드 3회 이상의 분취량(각 분취량 2.70㎖, 36.07밀리몰)을 10분 간격으로 가한다. 혼합물을 진공중에서 농축시켜 황색 오일을 수득한다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(10:1:0.5 에틸 아세테이트/메탄올/수산화암모늄)에 의해 정제하여 메틸 2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-6-(N,N-디메틸아미노)헥사노에이트를 수득한다. 이러한 공정을 반복하고 합한 생성물을 다음 반응에 사용한다.
테트라하이드로푸란(100㎖)중 메틸 2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-6-(N,N-디메틸아미노)헥사노에이트(4.55g, 10.7밀리몰)의 용액에 1N 수성 수산화리튬(20㎖, 20.33밀리몰)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 진공중에서 직접 농축 건조하여 2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-6-(N,N-디메틸아미노)헥산산의 리튬 염을 수득한다.
N-메틸모르폴린(6.73㎖, 61.06밀리몰), 1-하이드록시벤조트리아졸 일수화물(1.64g, 10.687밀리몰) 및 O-3급-부틸하이드록실 아민 하이드로클로라이드(1.41g, 11.20밀리몰)를 함유하는 메틸렌 클로라이드(100㎖)중 2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-6-(N,N-디메틸아미노)헥산산 리튬 염(4.42g, 10.18밀리몰)의 용액에 0℃에서 N-[디메틸아미노프로필]-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(3.90g, 20.36밀리몰)를 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 계속 교반한다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 포화중탄산나트륨에 이어 염수로 세척한 다음, 건조(Na2SO4)하고 용매를 증발시킨다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(10:1:0.5 에틸 아세테이트/메탄올/수산화암모늄)에 의해 정제하여 N-(3급-부틸옥시)-2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-6-(N,N-디메틸아미노)헥산아미드를 수득한다.
(b) 융점이 179 내지 180℃인 N-하이드록시-2-(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](3-피콜릴)-아미노]-6-(N,N-디메틸아미노)-헥산아미드 디하이드로클로라이드를 유사하게 제조한다.
제1 단계는 상술한 바와 같이 수행한다. 알킬화 단계는 하기와 같이 수행한다:
0℃에서 디메틸포름아미드(220㎖)중 메틸 2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐]아미노]-6-(벤질카바모일)-헥사노에이트(10.48g, 22.43밀리몰)의 용액에 3-피콜릴 클로라이드 하이드로클로라이드(3.86g, 23.55밀리몰)에 이어 수소화나트륨(2.24g, 56.07밀리몰, 오일중 60%)을 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 급냉하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 용매를 증발시킨다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(75% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 메틸 2-(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](3-피콜릴)-아미노]-6-(벤질카바모일)헥사노에이트를 수득한다.
다음 단계 모두를 상술한 바와 같이 수행한다.
(c) 제2 단게에서 2-피콜릴 클로라이드를 사용하여 알킬화하고, 상술한 바와 같이 다음 단계를 수행하여 융점이 134 내지 136℃인 N-하이드록시-2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐)(2-피콜릴)-아미노]-6-(N,N-디메틸아미노)-헥산아미드 디하이드로클로라이드를 유사하게 제조한다.
실시예 13
N-(3급-부틸옥시)-2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-6-[(N,N-디메틸글리실)아미노]헥산아미드(2.17g, 3.86밀리몰)을 에탄올(0.22㎖, 3.86밀리몰)을 함유하는 디클로로에탄(12㎖)에 용해시키고, 반응물을 -10℃로 냉각시킨다. 염산 가스를 용액을 통해 30분 동안 버블링시킨다. 반응물을 밀봉하고, 실온으로 가온하고 2일 동안 교반한다. 용매를 증발시켜 용적을 1/2로 감소시키고, 에테르로 연마한다. 수득되는 고체를 제거하고 진공중 건조시켜 융점이 105 내지 108℃인 N-하이드록시-2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-6-[N,N-디메틸글리실)아미노]헥산아미드 하이드로클로라이드를 수득한다.
출발 물질은 하기와 같이 제조한다:
메틸렌 클로라이드(170㎖)중 메틸 2(R)-[[4-매톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-6-아미노 헥사노에이트 하이드로클로라이드(7.5g, 16.44밀리몰)의 용액에 1-하이드록시벤조트리아졸 일수화물(2.64g, 1726밀리몰), N-메틸모르폴린(5.44㎖, 49.34밀리몰) 및 N,N-디메틸글리신(1.86g, 18.08밀리몰)을 가하고, 반응물을 0℃로 냉각시킨다. N-[디메틸아미노프로필]-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(6.30g, 32.88밀리몰)를 0℃에서 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반한다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 포화 수성 중탄산나트륨에 이어서 염수로 세척한다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고 용매를 증발시킨다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(10/0.5/0.5 에틸 아세테이트/메탄올/수산화암모늄)에 의해 정제하여 메틸 2(R)-[1-4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-6-[(N,N-디메틸글리실)아미노]헥사노에이트(6.04g)를 수득한다.
0℃에서 테트라하이드로푸란(75㎖)중 메틸 2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-6-[(N,N-디메틸글리실)아미노]헥사노에이트(3.95g, 7.82밀리몰)의 용액에 1N 수산화리튬(15.64㎖, 15.64밀리몰)을 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반한다. 테트라하이드로푸란을 제거하고 잔여 수성층을 1N 염산으로 산성화시킨다. 혼합물을 증발 건조시켜 2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-6-[N,N-디메틸글리실)아미노]헥산산 하이드로클로라이드를 수득한다.
메틸렌 클로라이드(78㎖) 및 디메틸포름아미드(5㎖)중 2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-6-[(N,N-디메틸글리실)아미노]헥산산 하이드로클로라이드(4.12g, 7.82밀리몰)외 용액에 1-하이드록시벤조트리아졸 일수화물(1.26g, 8.21밀리몰), N-메틸모르폴린(2.58㎖, 23.45밀리몰) 및 0-3급-부틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.08g, 8.60밀리몰)를 가한다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, N-[디메틸아미노프로필]-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(3.0g, 15.64밀리몰)를 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반한다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 포화 수성 중탄산나트륨에 이어서 염수로 세척한다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 용매를 증발시킨다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(10/0.5/0.5 에틸 아세테이트/메탄올/수산화암모늄)에 의해 정제하여 N-(3급-부틸옥시)-2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-6-[(N,N-디메틸글리실)아미노]헥산아미드를 수득한다.
실시예 14
(a) 디메틸포름아미드(80.0mg, 1.1밀리몰)를 함유하는 메틸렌 클로라이드(10㎖)중 4-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-4-카복시-테트라하이드로티오피란(413.0mg, 1.0밀리몰)의 용액에 -10℃에서 메틸렌 클로라이드(1.0㎖, 2.0밀리몰)중 옥살릴 클로라이드의 2N 용액을 가한다. 혼합물을 30분 동안 20℃로 가온시킨다. 혼합물을 0℃에서 트리에틸아민(650.0mg, 6.0밀리몰)을 함유하는 테트라하이드로푸란(10㎖)/물(1㎖)중 하이드록실아민 하이드로클로라이드(280.0mg, 4.0밀리몰)의 예비-교반된 혼합물에 적가한다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 1.5일 동안 계속 교반한다. 반응물을 1N 염산 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시킴으로써 후처리한다. 수성 층을 제거하고 에틸 아세테이트로 반복하여 추출한다. 합한 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 용매를 증발시킨다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(2% 메탄올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 융점이 179 내지 181℃인 4-[N-하이드록시-카바모일]-4-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-테트라하이드로티오피란을 수득한다.
출발 물질은 하기와 같이 제조한다:
메탄올(10㎖)중의 테트라하이드로티오피란-4-온(4.64g, 40.0밀리몰)의 용액을 물(8㎖)중의 시안화나트륨(2.0g, 40.0밀리몰) 및 염화암모늄(2.36g, 44.0밀리몰)의 혼합물에 가한다. 반응 혼합물을 14시간 동안 가열하여 환류시킨다. 혼합물을 물로 희석하고, 탄산칼륨으로 염기성화한 후 디에틸 에테르로 추출한다. 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고 여과한다. 용액을 메틸렌 클로라이드로 포화된 염산으로 산성화한다. 수득된 침전물을 여과하여 4-아미노-4-시아노-테트라하이드로 티오피란 하이드로클로라이드 염을 수득한다.
6N 수성 염산(250㎖)중 4-아미노-4-시아노-테트라하이드로티오피란(5.4g, 30.3밀리몰)의 용액을 24시간 동안 가열하여 환류시킨다. 메탄올/톨루엔을 가하여 혼합물을 연마하고 여과한다. 조 생성물인 4-아미노-4-카복시-테트라하이드로티오피란에 메탄올 40㎖를 가한 후 티오닐 클로라이드(3.0㎖, 41.1밀리몰)를 조심스럽게 가한다. 반응 혼합물을 12시간 동안 가열하여 환류시키고, 실온으로 냉각하고, 진공중에서 감소된 용적으로 농축시킨다. 잔여 혼합물을 에틸 아세테이트/디에틸에테르로 연마하고, 생성물을 여과 수집하여 4-아미노-4-카보메톡시-테트라하이드로티오피란 하이드로클로라이드를 수득한다.
트리에틸아민(3.5g, 330.0밀리몰)을 함유하는 메틸렌 클로라이드(75㎖)중의 4-아미노-4-카보메톡시-테트라하이드로티오피란 하이드로클로라이드(3.1g, 15.0밀리몰)의 용액에 실온에서 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드(4.1g, 20.0밀리몰)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고 유기층을 제거한다. 수성층을 디에틸 에테르로 추출하고 유기 추출물을 염수로 세척한 후, 건조(MgSO4)하고 용매를 증발시킨다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 4-[[4-메톡시벤젠설포닐]아미노]-4-카보메톡시-테트라하이드로티오피란을 수득한다.
디메틸포름아미드(20㎖)중 -4-[[(4-메톡시벤젠)설포닐]아미노]-4-카보메톡시-테트라하이드로티오피란(690.0mg, 2.0밀리몰)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨(100.0mg, 2.5밀리몰, 오일중60%) 및 벤질 브로마이드(0.5㎖, 4.2밀리몰)를 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 16시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 물을 가하여 급냉시키고 50% 에틸 아세테이트/디에틸 에테르로 추출한다. 합한 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 여과한 후, 용매를 증발시킨다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(50% 디에틸 에테르/헥산)에 의해 정제하여 4-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-4-카보메톡시-테트라하이드로티오피란을 수득한다.
메탄올(50㎖)중 4-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-4-카보메톡시-테트라하이드로티오피란(800.0mg, 1.9밀리몰)의 용액에 1N 수산화나트륨(25㎖)을 가한다. 혼합물을 10시간 동안 가열하여 환류시킨 다음, 고체 수산화나트륨을 가하고(3.0g, 과량), 18시간 동안 계속 환류시킨다. 혼합물을 약 30㎖의 용적으로 농축시키고 시트르산(pH=5)으로 산성화한다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 제거하고, 염수로 세척한 후, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 증발시켜 4-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-4-카복시테트라하이드로티오피란을 수득한다.
(b) 제1 단계에서 테트라하이드로피란-4-온을 사용하여 개시하고, 상기한 바와 같이 다음 단계를 수행하여 4-[N-하이드록시-카바모일]-4-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-테트라하이드로피란(융점 137 내지 140℃)을 유사하게 제조한다.
(c) 제2 단계에서 시판되는 1-아미노-사이클로헥산카복실산을 사용하고, 상기한 바와 같이 다음 단계를 수행하여 1-[N-하이드록시-카바모일]-1-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-사이클로헥산(응점 149 내지 151℃)을 유사하게 제조한다.
(d) 제2 단계에서 시판되는 1-아미노사이클로펜탄 카복실산을 사용하고, 상기한 바와 같이 다음 단계를 수행하여 1-[N-하이드록시-카바모일]-1-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-사이클로펜탄(융점 67.0 내지 68.0℃)을 유사하게 제조한다.
(e) 제2 단계에서 1-아미노-사이클로헥산카복실산을 사용하고, 제3 단계에서 1-[카보메톡시]-1-[[(4-메톡시벤젠)설포닐]아미노]-사이클로헥산을 3-피콜릴 클로라이드로 알킬화한 후 상기한 바와 같이 다음 단계를 수행하여 1-[N-하이드록시-카바모일]-1-[[4-메톡시벤젠설포닐]-(3-피콜릴)아미노]-사이클로헥산(융점 115℃)을 유사하게 제조한다.
(f) 1-아미노-1-사이클로프로판카복실산을 사용하여 개시하여 1-[N-하이드록시-카바모일]-1-[[4-메톡시벤젠설포닐]-(3-피롤릴)아미노]-사이클로프로판 하이드로클로라이드(융점 205 내지 207℃)를 유사하게 제조한다.
실시예 15
4-[N-3급-부틸옥시카바모일]-4-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-1-[벤질]피페리딘을 유리 밀봉관 내의 디클로로에탄(60㎖) 및 에탄올(1.0㎖)에 용해시킨다. 염산 가스(렉춰병으로부터)를 용액을 통해 30분 동안 -10℃에서 버블링시킨다. 관을 밀봉하고, 실온으로 점진적으로 가온한 후 밤새 교반한다. 이때 염산 가스를 상기에서와 같이 반응 혼합물을 통해 다시 버블링시키고 실온에서 추가로 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공중에서 1/3 용적으로 감소시키고 디에틸 에테르로 연마한다. 고체를 여과하고, 진공 건조하여 4-[N-하이드록시-카바모일]-4-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-1-[벤질]-피페리딘(융점 135.5 내지 142℃)을 수득한다.
출발 물질은 하기와 같이 제조한다:
N-카보에톡시-4-피페리돈(88.6g, 517.2밀리몰), 물(54㎖)중의 시안화나트륨(30.0g, 612.1밀리몰), 몰(72㎖)중의 염화암모늄(34.0g, 635.5밀리몰) 및 수산화암모늄(76㎖)의 혼합물을 60 내지 65℃에서 5시간 동안 가열한 후 실온에서 밤새 교반한다. 수득된 고체를 여과하고, 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 후 소량의 염수로 세척한다. 유기층을 건조(MgSO4)하고, 진공중 1/2 용적으로 농축하고, 헥산으로 연마한다. 수득된 침전물을 여과에 의해 수집하고 진공하에 건조시켜 N-카보에톡시-4-아미노-4-시아노피페리딘을 수득한다.
농축 염산(800㎖)을 함유하는 물(700㎖)중 N-카보에톡시-4-아미노-4-시아노피페리딘(82.0g)의 용액을 실온에서 4일 동안 교반한다. 용매를 증발시켜 4-아미노-4-카복시피페리딘 디하이드로클로라이드를 수득한다.
메탄올(600㎖)중 4-아미노-4-카복시피페리딘 디하이드로클로라이드(61.0g, 0.34밀리몰)의 비균질 혼합물로 염화수소 가스를 실온에서 버블링시킨다. 반응 혼합물을 진공하에 농축 건조시키고, 1,4-디옥산(200㎖)에 용해시킨 후 진공 농축한다. 잔사를 메탄올(1600㎖)에 재용해시키고, 여기에 염화수소 가스를 45분 동안 버블링시킨다. 반응 혼합물을 18시간 동안 환류한다. 대부분의 용매를 증발시키고, 생성물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하여 4-아미노-4-카보메톡시피페리딘 디하이드로클로라이드를 수득한다.
디옥산/물(350㎖/176㎖)중 탄산칼륨(18.8g, 143.5밀리몰) 및 4-아미노-4-카보메톡시피페리딘 디하이드로클로라이드(6.60g, 28.7밀리몰)의 혼합들에 0℃에서 디옥산(60㎖)중 디-3급-부틸-디카보네이트(8.14g, 37.31밀리몰)를 2시간에 걸쳐 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 8시간 동안 교반한다. 혼합물에 디옥산(60㎖)중 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드(7.71g, 37.31밀리몰)의 용액을 0℃에서 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 디옥산(60㎖)중 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드(7.71g, 37.31밀리몰)를 0℃에서 혼합물에 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반한다. 혼합물을 진공 농축하고, 물로 희석한 후 에틸 아세테이트로 추출한다. 수성층을 제거하고, 염화나트륨으로 포화시킨 후 에틸 아세테이트로 재추출한다. 합한 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 용매를 증발시킨다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 4-[[4-메톡시벤젠설포닐]아미노]-1-[(3급-부톡시카로닐]-4-[카보메톡시]-피페리딘(소량의 4-메톡시벤젠-설폰산으로 오염된)을 수득한다.
디메틸포름아디드(150㎖)중 4-[[4-메톡시벤젠설포닐]아미노]-1-[(3급-부톡시카보닐]-4-[카보메톡시]-피페리딘(4.0g, 9.30밀리몰)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨(1.12g, 28.0밀리몰, 오일중 60%) 및 벤질 브로마이드(4.8g, 28.0밀리몰)를 가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온으로 가온시킨다. 혼합물을 물로 급냉시키고 디에틸 에테르로 추출한다. 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고 용매를 증발시킨다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(50% 에틸에테르/헥산)에 의해 정제하여 4-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-1-[(3급-부톡시카보닐]-4-[카보메톡시]피페리딘을 수득한다.
에틸 아세테이트(10㎖)중 4-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-1-[(3급-부톡시카보닐]-4-[카보메톡시]-피페리딜(1.8g, 3.47밀리몰)의 용액에 염화수소 가스 포화된 메틸렌 클로라이드 용액(15㎖)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공 농축하여 4-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-4-[카보메톡시]-피페리딘을 수득한다.
디메틸포름아미드(160㎖)중 4-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-4-[카보메톡시]-피페리딘(1.0g, 2.39밀리몰)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨(287.0mg,7.18밀리몰, 오일중 60%) 및 벤질 브로마이드(450.0mg, 2.63밀리몰)를 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고 밤새 교반시킨다. 혼합물을 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 용매를 증발시켜 4-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-1-[벤질]-4-[카보메톡시]-피페리딘을 수득한다.
메탄올(50㎖) 및 50% 수성 수산화나트륨(10㎖) 중 4-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-1-[벤질]-4-[카보메톡시]-피페리딘(1.2g, 2.26밀리몰)의 비균질 혼합물을 16시간 동안 가열하여 환류시킨다. 메탄올을 증발시킨 후, 잔사를 4N 염산으로 중화한다. 수용액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 용매를 증발시켜 4-[[4-메톡시벤진설포닐](벤질)아미노]-1-[벤질]-4-[카복시]-피페리딘을 수득한다.
N-메틸모르폴린(0.6㎖, 5.48밀리몰) 및 O-3급-부틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(620.0mg, 4.94밀리몰)를 함유하는 메틸렌 클로라이드(100㎖)중의 4-[[메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-1-[벤질]-4-[카복시]-피페리딘(850.0mg, 1.64밀리몰)의 혼합물에 N-[디메틸아미노프로필]-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(1.1g, 5.74밀리몰)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)하고 용매를 증발시킨다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 4-[N-3급-부틸옥시-카바모일]-4-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-1-[벤질]-피페리딘을 수득한다.
또는, 4-[[4-메톡시벤젠설포닐]아미노]-1-[(3급-부톡시카보닐]-4-카보메톡시]-피페리딘을 먼저 수산화나트륨을 사용하여 4-[[4-메톡시벤젠설포닐]아미노]-1-[(3급-부톡시카보닐)-4-[카복시]-피페리딘으로 가수분해한다. 상기 조건하에 O-3급-부틸-하이드록실아민으로 처리하여 4-[N-3급-부틸옥시-카바모일]-4-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-1-[3급-부톡시카보닐]-피페리딘을 수득한다. 에틸 아세테이트중 1N 염산과 반응시켜 4-[N-3-부틸옥시-카바모일]-4-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-피페리딘을 수득하고, 이를 상기와 같이 벤질 브로마이드로 처리한다.
4-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-4-[카보메톡시]-피페리딘으로부터 유사하게 다음 화합물을 제조한다:
(a) 4-[N-하이드록시-카바모일]-4-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)-아미노]-1-[디메틸아미노아세틸]-피페리딘 하이드로클로라이드, 융점 145℃;
(b) 4-[N-하이드록시-카바모일]-4-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)-아미노]-1-[3-피콜릴]-피페리딘 디하이드로클로라이드, 융점 167℃;
(c) 4-[N-하이드록시-카바모일]-4-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)-아미노]-1-[카보메톡시메틸]-피페리딘 하이드로클로라이드, 융점 183.5 내지 185℃;
(d) 4-[N-하이드록시-카바모일]-4-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)-아미노]-피페리딘 트리플루오로아세테이트;
(e) 4-[N-하이드록시-카바모일]-4-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)-아미노]-1-[3급-부톡시카보닐]-피페리딘;
(f) 4-[N-하이드록시-카바모일]-4-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)-아미노]-1-[메틸설포닐]-피페리딘;
(g) 4-[N-하이드록시-카바모일]-4-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)-아미노]-1-[메틸]피페리딘 하이드로클로라이드, 융점 185.5 내지 1.87℃;
(h) 4-[N-하이드록시-카바모일]-4-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)-아미노]-1-[모르폴리노카보닐]피페리딘, 융점 89 내지 91℃;
(i) 4-[N-하이드록시-카바모일]-4-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)-아미노]-1-[4-피콜릴]피페리딘 디하이드로클로라이드, 융점 168℃.
실시예 16
에틸 2-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]아세테이트(11.20g, 30.9밀리몰)를 메탄올(100㎖)에 용해시킨다. 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(4.31g, 62.0밀리몰) 및 메탄올(55㎖)에 용해시킨 나트륨(2.14g, 93.0밀리몰)으로부터 새로이 제조된 나트륨 메톡사이드를 가한다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응물을 묽은 염산(pH=∼3)과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켜 후처리한다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기층을 건조(Na2SO4)시킨 후 용매를 증발시킨다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(75% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 N-하이드록시-2-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-아세트아미드(융점 112 내지 114℃)를 수득한다.
출발 물질은 하기와 같이 제조한다:
벤질아민(16.0㎖, 145.2밀리몰)을 클로로포름(110㎖)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각한다. 용액에 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드(10.0g, 48.4밀리몰)를 가한다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 1시간 동반 환류시킨다. 실온으로 다시 냉각시키고, 반응물을 4N 염산(200㎖)으로 3회, 물(100㎖)로 2회, 염수(50㎖)로 1회 세척한 후 건조(Na2SO4)시키고, 용매을 증발시켜 N-[4-메톡시벤젠설포닐]-벤질아민을 수득한다.
수소화나트륨(50% 오일 분산액 1.56g, 33.0밀리몰)을 테트라하이드로푸란(85㎖)에 현탁시킨다. 테트라하이드로푸란(85㎖)중 N-[4-메톡시벤젠설포닐]-벤질아민(9.0g, 32.5밀리몰)의 용액을 가하고 반응물을 실온에서 30분 동안 교반시킨다. 에틸 브로모아세테이트(5.40㎖, 48.8밀리몰)를 가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반한다. 반응물을 소량의 물로 급냉시키고 모든 용매를 제거한다. 조 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 수회 추출한다. 합한 유기층을 건조(Na2SO4)시키고 용매를 증발시킨다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(30% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 에틸 2-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]아세테이트를 수득한다.
실시예 17
하기 화합물은 실시예 16과 유사하게 제조한다:
(a) 제1 단계에서 이소부틸아민을 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드와 커플링하고, 실시예 16에서와 같이 다음 단계를 수행하여 N-하이드록시-2-[[4-메톡시벤젠설포닐](이소부틸)아미노]아세트아미드(융점 133 내지 134℃)를 수득한다.
(b) 제1 단계에서 사이클로헥산메틸아민을 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드와 커플링하고, 실시예 16에서와 같이 다음 단계를 수행하여 N-하이드록시-2-[[4-메톡시벤젠설포닐](사이클로헥실메틸)아미노]아세트아미드(융점 145 내지 146℃)를 수득한다.
(c) 제1 단계에서 사이클로헥실아민을 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드와 커플링하고, 실시예 16에서와 같이 다음 단계를 수행하여 N-하이드록시-2-[[4-메톡시벤젠설포닐](사이클로헥실)아미노]아세트아미드(융점 148 내지 149℃)를 수득한다.
(d) 제1 단계에서 페닐에틸아민을 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드와 커플링하고, 실시예 16에서와 같이 다음 단계를 수행하여 N-하이드록시-2-[[4-메톡시벤젠설포닐](펜에틸)아미노]아세트아미드(융점 137 내지 138℃)를 수득한다.
(e) 제1 단계에서 1-아미노-3-메틸부탄을 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드와 커플링하고, 실시예 16에서와 같이 다음 단계를 수행하여 N-하이드록시-2-[[4-메톡시벤젠설포닐](3-메틸부틸)아미노]아세트아미드(융점 108℃)를 수득한다.
(f) 제1 단계에서 2급-부틸아민을 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드와 커플링하고, 실시예 16에서와 같이 다음 단계를 수행하여 N-하이드록시-2-[[4-메톡시벤젠설포닐](2급-부틸)아미노]아세트아미드(융점 138℃)를 수득한다.
(g) 제1 단계에서 (3급)-부틸아민을 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드와 커플링하고, 실시예 16에서와 같이 다음 단계를 수행하여 N-하이드록시-2-[[4-메톡시벤젠설포닐](3급-부틸)아미노]아세트아미드(융점 150 내지 151℃)를 수득한다.
(h) 제1 단계에서 4-플루오로벤질아민을 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드와 커플링하고, 실시예 16에서와 같이 다음 단계를 수행하여 N-하이드록시-2-[[4-메톡시벤젠설포닐](4-플루오로벤질)아미노]아세트아미드(융점 115 내지 119℃)를 수득한다.
(i) 제1 단계에서 4-클로로벤질아민을 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드와 커플링하고, 실시예 16에서와 같이 다음 단계를 수행하여 N-하이드록시-2-[[4-메톡시벤젠설포닐](4-클로로벤질)아미노]아세트아미드(총점 121 내지 123℃)를 수득한다.
(j) 제1 단계에서 이소프로필아민을 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드와 커플링하고, 실시예 16에서와 같이 다음 단계를 수행하여 N-하이드록시-2-[[4-메톡시벤젠설포닐](이소프로필)아미노]아세트아미드(융점 139 내지 141℃)를 수득한다.
(k) 제1 단계에서 4-메틸벤질아민을 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드와 커플링하고, 실시예 16에서와 같이 다음 단계를 수행하여 N-하이드록시-2-[[4-메톡시벤젠설포닐](4-메틸벤질)아미노]아세트아미드(융점 133 내지 135℃)를 수득한다.
(1) 제1 단계에서 3-페닐-1-프로필아민을 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드와 커플링하고, 실시예 16에서와 같이 다음 단계를 수행하여 N-하이드록시-2-[[4-메톡시벤젠설포닐](3-페닐-1-프로필)아미노]아세트아미를 수득한다.
(m) 제1 단계에서 4-페닐부틸아민을 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드와 커플링하고, 실시예 16에서와 같이 다음 단계를 수행하여 N-하이드록시-2-[[4-메톡시벤젠설포닐](4-페닐부틸)아미노]아세트아미드(융점 109 내지 112℃)를 수득한다.
(n) 제1 단계에서 2-사이클로헥실에틸아민을 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드와 커플링하고, 실시예 16에서와 같이 다음 단계를 수행하여 N-하이드록시-2-[[4-메톡시벤젠설포닐](2-사이클로헥실에틸)아미노]아세트아미드(융점 143 내지 144℃)를 수득한다.
(o) 제1 단계에서 4-페닐벤질아민을 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드와 커플링하고, 실시예 16에서와 같이 다음 단계를 수행하여 N-하이드록시-2-[[4-메톡시벤젠설포닐](4-페닐벤질)아미노]아세트아미드를 수득한다.
(p) 제1 단계에서 2,2,2-트리플루오로에틸아민을 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드와 커플링하고, 실시예 16에서와 같이 다음 단계를 수행하여 N-하이드록시-2-[[4-메톡시벤젠설포닐](2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]아세트아미드(융점 142 내지 143℃)를 수득한다.
(q) 제1 단계에서 이소부틸아민을 벤젠실포닐 클로라이드와 커플링하고, 실시에 16에서와 같이 다음 단계를 수행하여 N-하이드록시-2-[[벤젠설포닐](이소부틸)아미노]아세트아미드(융점 130 내지 131℃)를 수득한다.
(r) 제1 단계에서 이소부틸아민을 4-트리플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드와 커플링하고, 실시예 16에서와 같이 다음 단계를 수행하여 N-하이드록시-2-[[4-트리플루오로메틸벤젠설포닐](이소부틸)아미노]아세트아미드(융점 130 내지 131℃)를 수득한다.
(s) 제1 단계에서 이소부틸아민을 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드와 커플링하고, 실시예 16에서와 같이 다음 단계를 수행하여 N-하이드록시-2-[[4-클로로벤젠설포닐](이소부틸)아미노]아세트아미드(융점 126 내지 127℃)를 수득한다.
(t) 제1 단계에서 이소부틸아민을 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드와 커플링하고, 실시예 16에서와 같이 다음 단계를 수행하여 N-하이드록시-2-[[4-클로로벤젠설포닐](이소부틸)아미노]아세트아미드(융점 138 내지 140℃)를 수득한다.
(u) 제1 단계에서 이소부틸아민을 4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드와 커플링하고, 실시예 16에서와 같이 다음 단계를 수행하여 N-하이드록시-2-[[4-플루오로벤젠설포닐](이소부틸)아미노]아세트아미드(융점 144 내지 146℃)를 수득한다.
(v) 제1 단계에서 이소부틸아민을 2-티오펜설포닐 클로라이드와 커플링하고, 실시예 16에서와 같이 다음 단계를 수행하여 N-하이드록시-2-[[2-티오펜설포닐](이소부틸)아미노]아세트아미드를 수득한다.
(w) 제1 단계에서 벤질아민을 벤젠설포닐 클로라이드와 커플링하고, 실시예 16에서와 같이 다음 단계를 수행하여 N-하이드록시-2-[[벤젠설포닐](벤질)아미노]아세트아미드(융점 90 내지 93℃)를 수득한다.
(x) 제1 단계에서 이소부틸아민을 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드와 커플링하고, 실시예 16에서와 같이 다음 단계를 수행하여 N-하이드록시-2-[[4-니트로벤젠설포닐](이소부틸)아미노]아세트아미드(융점 128 내지 130℃)를 수득한다.
(y) 제1 단계에서 이소부틸아민을 4-(3급)-부틸벤젠설포닐 클로라이드와 커플링하고, 실시예 16에서와 같이 다음 단계를 수행하여 N-하이드록시-2-[[4-(3급)-부틸벤젠설포닐](이소부틸)아미노]아세트아미드(융점 113 내지 114℃)를 수득한다.
(z) 제1 단계에서 이소부틸아민을 4-메틸설포닐벤젠설포닐 클로라이드와 커플링하고, 실시예 16에서와 같이 다음 단계를 수행하여 N-하이드록시-2-[[4-메틸설포닐벤젠설포닐](이소부틸)아미노]아세트아미드(융점 159 내지 161℃)를 수득한다.
(aa) 제1 단계에서 이소부틸아민을 3-트리플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드와 커플링하고, 실시예 16에서와 같이 다음 단계를 수행하여 N-하이드록시-2-[[3-트리플루오로메틸벤젠설포닐](이소부틸)아미노]아세트아미드(융점 140 내지 141℃)를 수득한다.
(bb) 제1 단계에서 이소부틸아민을 2,4,6-트리메틸벤젠설포닐 클로라이드와 커플링하고, 실시예 16에서와 같이 다음 단계를 수행하여 N-하이드록시-2-[[2,4,6-트리메틸벤젠설포닐](이소부틸)아미노]아세트아미드(융점 142 내지 143℃)를 수득한다.
(cc) 제1 단계에서 이소부틸아민을 2,5-디메톡시벤젠설포닐 클로라이드와 커플링하고, 실시예 16에서와 같이 다음 단계를 수행하여 N-하이드록시-2-[[2,5-디메톡시벤젠설포닐](이소부틸)아미노]아세트아미드(융점 50 내지 53℃)를 수득한다.
(dd) 제1 단계에서 이소부틸아민을 3,4-디메톡시벤젠설포닐 클로라이드와 커플링하고, 실시예 16에서와 같이 다음 단계를 수행하여 N-하이드록시-1-[[3,4-디메톡시벤젠설포닐](이소부틸)아미노]아세트아미드(융점 146 내지 148℃)를 수득한다.
(ee) 제1 단계에서 이소부틸아민을 2,4,6-트리이소프로필벤젠설포닐 클로하이드와 커플링하고, 실시예 16에서와 같이 다음 단계를 수행하여 N-하이드록시-2-[[2,4,6-트리이소프로필벤젠설포닐](이소부틸)아미노]아세트아미드(융점 131 내지 133℃)를 수득한다.
(ff) 제1 단계에서 벤질아민을 3,5-디메틸이속사졸-4-설포닐 클로라이드와 커플링하고, 실시예 16에서와 같이 다음 단계를 수행하여 N-하이드록시-2-[[3,5-디메틸이속사졸-4-설포닐](벤질)아미노]아세트아미드(용접 140℃)를 수득한다.
(gg) 제1 단계에서 벤질아민을 2,4-디메틸티아졸-5-설포닐 클로라이드와 커플링하고, 실시예 16에서와 같이 다음 단계를 수행하여 N-하이드록시-2-[[2,4-디메틸티아졸-5-설포닐](벤질)아미노]아세트아미드(융점 55℃)를 수득한다.
실시예 18
에틸 2-[[4-메톡시벤젠설포닐](4-메톡시벤질)아미노]아세테이트(0.90g, 2.3밀리몰)를 메탄올(20㎖)에 용해시킨다. 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.80g, 11.5밀리몰) 및 나트륨 메톡사이드(5.2㎖, 2.67M 용액)를 가한다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응물을 묽은 염산(pH=∼3)과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켜 후처리한다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 후 용매를 증발시킨다. 생성물을 에테르/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 N-하이드록시-2-[[4-메톡시벤젠설포닐](4-메톡시벤질)아미노]-아세트아미드(융점 134 내지 135.5℃)를 수득한다.
출발 물질은 하기와 같이 제조한다:
글리신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(31.39g, 225.0밀리몰)를 디옥산(150㎖) 및 물(150㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(69.0㎖l, 495.0밀리몰)을 가하고 용액을 0℃로 냉각한다. 용액에 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드(51.15g,248.0밀리몰)를 10분에 걸쳐 가한다. 반응물을 실온으로 가온시킨 후 밤새 교반한다. 다음날 혼합물의 용매를 증발시켜 1/2 용적으로 감소시키고, 1N 수산화나트륨으로 희석한 후 에테르로 잘 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)하고 용매를 증발시킨다. 생성물을 에테르/에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 에틸 2-[[4-메톡시-벤젠설포닐]아미노]아세테이트를 수득한다.
디메틸포름아미드(50.0㎖)중 수소화나트륨(0.906g, 22.67밀리몰)의 현탁액에 에틸 2-[[4-메톡시벤젠설포닐]아미노]아세테이트(4.13g, 15.11밀리몰) 및 4-메톡시벤질 클로라이드(2.17㎖, 15.87밀리몰)를 가하고, 반응물을 밤새 실온에서 교반한다. 반응물을 0℃로 냉각하고, 1N 염산으로 급냉시킨 후, 에테르로 잘 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 수 용매를 증발시킨다. 생성물을 에테르/헥산으로부터 재결정화하여 에틸 2-[[4-메톡시벤젠설포닐](4-메톡시벤질)아미노]아세테이트를 수득한다.
실시예 19
하기 화합물은 실시예 18과 유사하게 제조한다:
(a) 제2 단계에서 에틸 2-[[4-메톡시벤젠설포닐]아미노]아세테이트를 2-피콜릴 클로라이드로 알킬화하고, 실시예 18에서와 같이 기타 단계를 수행하여 N-하이드록시-2-[[4-메톡시벤젠설포닐](2-피콜릴)아미노]아세트아미드(융점 138.5 내지 139.5℃)를 수득한다.
(b) 제2 단계에서 에틸 2-[[4-메톡시벤젠설포닐]아미노]아세테이트를 3-피콜릴 클로라이드로 알킬화하고, 실시예 18에서와 같이 기타 단계를 수행하여 N-하이드록시-2-[[4-메톡시벤젠설포닐](3-피콜릴)아미노]아세트아미드(융점 144 내지 145℃)를 수득한다.
(c) 제2 단계에서 에틸 2-[[4-메톡시벤젠설포닐]아미노]아세테이트를 피페로닐 클로라이드로 알킬화하고, 실시예 18에서와 같이 기타 단계를 수행하여 N-하이드록시-2-[[4-메톡시벤젠설포닐](피페로닐)아미노]아세트아미드(융점 143 내지 144℃)를 수득한다.
(d) 제2 단계에서 에틸 2-[[4-메톡시벤젠설포닐]아미노]아세테이트를 N-(2-클로로에틸)-피페리딘으로 알킬화하고, 실시예 18에서와 같이 기타 단계를 수행하여 N-하이드록시-2-[[4-메톡시벤젠설포닐](2-피페리디닐에틸)아미노]아세트아미드(융점 120 내지 122℃)를 수득한다.
실시예 20
(a) N-(3급-부틸옥시)-2-[[4-메톡시벤젠설포닐](2-퀴놀리닐메틸)-아미노]아세프아미드(1.15g, 2.42밀리몰)를 유리 밀봉관중의 메틸렌 클로라이드(30.0㎖) 및 에톤올(0.20㎖)에 용해시킨다. 염산 가스(렉춰병으로부터)를 용액을 통해 20분 동안 버블링시킨후, 관을 밀봉하고 실온에서 밤새 정치시킨다. 다음날, 추가 염산가스를 용액을 통해 20분 동안 버블링시키고, 추가의 에탄올(0.20㎖)을 가한 다음, 관을 밀봉하고 실온에서 2일 동안 정치시킨다. 그린 다음 용매를 제거한다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(약 1% 수산화암모늄과 함께 5 내지 15% 메탄올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 N-하이드록시-2-[[4-메톡시벤젠설포닐](2-퀴놀리닐메틸)아미노]아세트아미드(융점 177 내지 178℃)를 수득한다.
출발 물질은 하기와 같이 제조한다:
디메틸포름아미드(120.0㎖)중 수소화나트륨(0.84g, 35.0밀리몰)의 현탁액에 에틸 2-[[4-메톡시벤젠설포닐]아미노]아세테이트(3.19g, 11.67밀리몰) 및 2-(클로로메틸)퀴놀린(2.62g, 12.26밀리몰)을 가하고, 반응물을 실온에서 3일 동안 교반한다. 그런 다음, 추가의 NaH(0.46g, 11.67밀리몰)를 가하고, 반응물을 50℃로 5시간 동안 가열한다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 물로 급냉한 후, 에테르로 잘 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 용매를 제거하여 에틸 2-[[4-메톡시벤젠설포닐]-(2-퀴놀리닐메틸)아미노]아세테이트를 수득한다.
에틸 2-[[4-메톡시벤젠설포닐]-(2-퀴놀리닐메틸)아미노]아세테이트(4.0g, 9.63밀리몰)를 테트라하이드로푸란(70.0㎖)에 용해시킨다. 용액에 수산화리튬(1N 수용액 18.0㎖, 18.0밀리몰)을 가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 테트라하비드로푸란을 증발시킨 후 1N 염산으로 pH=∼3으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 잘 추출한다. 합한 유기 층을 건조(Na2SO4)하고, 용매를 증발시켜 2-[[4-메톡시벤젠설포닐](2-퀴놀리닐메틸)아미노]아세트산 하이드로클로라이드를 수득한다.
2-[[4-메톡시벤젠설포닐](2-퀴놀리닐메틸)아미노]아세트산 하이드로클로라이드(1.49g, 3.35밀리몰), 1-하이드록시벤조트리아졸(0.539g, 3.52밀리몰), 4-메틸모르폴린(1.55㎖, 14.9밀리몰) 및 O-3급-부틸하이드록실 아민 하이드로클로라이드(0.464g, 3.70밀리몰)를 메틸렌 클로라이드(50.0㎖)에 용해시키고, 반응물을 0℃로 냉각시킨다. 용액에 N-[디메틸아미노프로필]-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(1.35g, 7.04밀리몰)를 가하고, 반응물을 실온으로 가온한 후 밤새 교반한다. 반응물을 추가의 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 용매를 증발시킨다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(1% 메탄올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 N-(3급-부틸옥시)-2-[[4-메톡시벤젠설포닐](2-퀴놀리닐메틸)아미노]아세트아미드를 수득한다.
(b) 제2 단계에서 에틸 2-[[4-메톡시벤젠설포닐]-아미노]아세테이트를 4-피콜릴 클로라이드로 알킬화시키고, 상기한 바와 같이 기타 단계를 수행하여 N-하이드록시-2-[[4-메톡시벤젠설포닐](4-피콜릴)아미노]-아세트아미드 하이드로클로라이드(융점 193℃)를 유사하게 제조한다.
실시예 21
(a) 2-[[4-메톡시벤젠설포닐](6-클로로피페로닐)아미노]아세트산(1.87g, 4.51밀리몰)을 메틸렌 클로라이드(45.0㎖에 용해시킨다. 용액에 옥살릴 클로라이드(0.784㎖, 9.02밀리몰) 및 디메틸포름아미드(0.35㎖, 4.51밀리몰)를 가하고, 반응물을 실온에서 60분 동안 교반한다. 한편, 분리 플라스크내에서, 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.25g, 18.04밀리몰) 및 트리에틸아민(3.77㎖, 27.06밀리몰)을 테트라하이드로푸란(20.0㎖) 및 물(5.0㎖)중에서 0℃에서 15분 동안 교반한다. 60분후, 메틸렌 클로라이드 용액을 제 2플라스크에 한번에 가하고, 합한성분을 플라스크를 서서히 실온으로 가온시키면서 밤새 교반한다. 반응들을 산성수(pH=∼3)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 수회 추출한다. 합한 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 용매를 증발시킨다. 생성물을 에틸 아세테이트/메탄올/아세톤으로부터 재결정화하여 N-하이드록시-2-[[4-메톡시벤젠설포닐](6-클로로피페로닐)아미노]아세트아미드(융점 168 내지 169℃)를 수득한다.
출발 물질은 하기와 같이 제조한다:
디메틸포름아미드(180.0㎖)중 수소화나트륨(1.08g, 27.06밀리몰)의 현탁액에 에틸 2-[[4-메톡시벤젠설포닐]아미노]아세테이트(4.93g, 18.04밀리몰) 및 6-클로로피페로닐 클로라이드(3.88g, 19.0밀리몰)를 가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 1N 염산으로 급냉한 후, 에테르로 잘 추출한 다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 용매를 증발시킨다. 생성물을 에테르/헥산으로부터 재결정화하여 에틸 2-[[4-메톡시벤젠설포닐](6-클로로피페로닐)아미노]아세테이트를 수득한다.
에틸 2-[[4-메톡시벤젠설포닐](6-클로로피페로닐)아미노]아세테이트(2.12g, 4.79밀리몰)를 테트라하이드로푸란(40.0㎖)에 용해시킨다. 용액에 수산화리튬(1N 수용액 10.0㎖, 10.0밀리몰)을 가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 테트라하이드로푸란을 증발시킨 후 반응물을 1N 염산으로 pH=∼3으로 산성화하고, 에틸아세테이트로 잘 추출한다. 합한 유기층을 건조(Na2SO4)하고, 용매를 증발시켜 2-[[4-메톡시벤젠설포닐](6-클로로피페로닐)아미노]아세트산을 수득한다.
(b) 제2 단계에서 에틸 2-[[4-메톡시벤젠설포닐]아미노]아세테이트를 3,4,5-트리메톡시벤질 클로라이드로 알킬화시키고, 상기한 바와 같이 기타 단계를 수행하여 N-하이드록시-2-[[4-메톡시벤젠설포닐](3,4,5-트리메톡시벤질)아미노]아세트아미드(융점 116 내지 118℃)를 유사하게 제조한다.
(c) 제2 단계에서 에틸 2-[[4-메톡시벤젠설포닐]-아미노]아세테이트를 3-메톡시벤질 클로라이드로 알킬화시키고, 상기한 바와 같이 기타 단계를 수행하여 N-하이드록시-2-[[4-메톡시벤젠설포닐](3-메톡시벤질)아미노]아세트아미드(융점: 118 내지 119℃)를 유사하게 제조한다.
실시예 22
에틸 2-[[4-메톡시벤젠설포닐](2-[4-모르폴리노]에틸)아미노]아세테이트(7.1g, 18.4밀리몰)를 에탄올(100㎖)에 용해시킨 후 나트륨 구체(1.1g)를 가한다. 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(2.47g, 35.5밀리몰)를 가한다. 반응물을 밤새 환류한다. 대부분의 용매를 제거하고, 포화 중탄산나트륨과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켜 반응물을 후처리한다. 수성상을 에틸 아세테이트로 잘 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척한 후, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 증발시킨다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(80% 에틸 아세테이트/16% 메탄올/4% 아세트산)에 의해 정제한다. 용매를 제거하여 잔여 아세트산을 함유하는 생성물을 수득한다. 생성물을 에틸 아세테이트와 물(pH=7.1) 사이에 분배하고, 유기상을 건조(MgSO4)시킨 후, 용매를 농축하고, 에테르로 연마하여 N-하이드록시-2-[[4-메톡시벤젠설포닐1(2-[4-모르폴리노]에틸)아미노]아세트아미드(융점 108 내지 112℃)를 수득한다.
출발 물질은 하기와 같이 제조한다:
에틸 2-[[4-메톡시벤젠설포닐]아미노]아세테이트(13.7g, 50.0밀리몰)를 에탄올(500㎖)에 용해시키고, 나트륨 구체(2.5g, 109.0밀리몰)를 가한다. 용액에 N-(2-클로로에틸)모르폴린 하이드로클로라이드(10.0g, 53.7밀리몰)를 가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 1.5시간 동안 환류시킨다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 염수 사이에 분배시킨다. 수성상을 에틸 아세테이트로 잘 추출하고, 합한 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 용매를 증발시켜 에틸 2-[[4-메톡시벤젠설포닐](2-[4-모르폴리노]에틸)아미노]-아세테이트를 수득한다.
실시예 23
10% 탄소상 팔라듐을 사용하여 N-하이드록시-2-[[4-니트로벤젠설포닐](이소부틸)아미노]아세트아미드(참조: 실시예 17x)(융점 128 내지 130℃)를 수소화하여 N-하이드록시-2-[[4-아미노벤젠설포닐](이소부틸)아미노]아세트아미드(융점 50 내지 55℃)를 수득한다.
출발 물질은 실시예 16에 따라 제1 단계에서 이소부틸 아민과 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드를 커플링하여 제조한다.
실시예 24
문헌[참조: Synthesis p.709, 1987]의 방법을 사용항 N-하이드록시-2-[[4-아미노-벤젠설포닐](이소부틸)아미노]아세트아미드를 메틸화하여 N-하이드록시-2-[[4-디메틸아미노벤젠설포닐](이소부틸)아미노]아세트아미드(융점 127 내지 12.9℃)를 수득한다.
실시예 25
에틸 2-[[4-헥실옥시벤젠설포닐](이소부틸)아미노]아세테이트(1.22g, 3.05밀리몰)를 메탄올 15㎖에 용해시킨다. 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.43g, 6.11밀리몰)에 이어 메탄올(5㎖)에 용해시킨 나트륨(0.35g, 15.3밀리몰)으로부터 새로이 제조된 나트륨 메톡사이드를 가한다. 반응물을 실온에서 36시간 동안 교반한다. 반응물을 묽은 염산(pH=∼3) 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켜 후처리한다. 수성상을 에틸 아세테이트로 잘 추출하고, 합한 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 용매를 증발시킨다. 생성물을 헥산/에틸 아세테이트로부터 결정화하고 여과에 의해 수집하여 N-하이드록시-2-[[4-헥실옥시벤젠설포닐](이소부틸)아미노]아세트아미드(융점 108 내지 110℃)를 수득한다.
출발물질은 하기와 같이 제조한다:
에탄티올(15㎖)과 메틸렌 클로라이드(15㎖)의 용액을 0℃로 냉각한다. 삼염화알루미늄(9.62g, 72.2밀리몰)을 가하고(용액은 녹색이 된다), 반응물을 실온으로 가온한다. 에틸 2-[[4-메톡시벤젠설포닐](이소부틸)아미노]아세테이트(4.75g, 14.44밀리몰)를 메틸렌 클로라이드(5㎖)에 가하고, 반응물을 실온에서 3.5시간 동안 교반한다. 반응물을 물로 서서히 급냉시킨후, 조 생성물을 물과 메틸렌 클로라이드 사이에 분배한다. 수성층을 메틸렌 클로라이드로 잘 추출하고, 합한 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고, 용매를 증발시킨다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(25% 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 에틸 2-[[4-하이드록시벤젠설포닐](이소부틸)아미노]아세테이트를 수득한다.
에틸 2-[[4-하이드록시벤젠설포닐](이소부틸)아미노]아세테이트(1.0g, 3.17밀리몰)를 디메틸포름아미드(16㎖)에 용해시킨다. 탄산세슘(1.03g, 3.17밀리몰)에 이어 1-요오도헥산(0.47㎖, 3.17밀리몰)을 가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 잘 추출하고, 합한 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 용매를 증발시킨다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 에틸 1-[[4-헥실옥시벤젠설포닐](이소부틸)아미노]아세테이트를 수득한다.
실시예 26
하기 화합물은 실시예 25와 유사하게 제조한다:
(a) 탄산세슘 알킬화 단계에서 에틸 요오다이드를 사용하고, 실시예 25에서와 같이 다음 단계를 수행하여 N-하이드록시-2-[[4-에톡시벤젠설포닐](이소 부틸)아미노]아세트아미드를 수득한다.
(b) 탄산세슘 알킬화 단계에서 요오도부탄을 사용하고, 실시예 25에서와 같이 다음 단계를 수행하여 N-하이드록시-2-[[4-부틸옥시벤젠설포닐](이소부틸)아미노]아세트아미드(융점 125 내지 127℃)를 수득한다.
(c) 탄산세슘 알킬화 단계에서 1-요오도-3-메틸부탄을 사용하고, 실시예 25에서와 같이 다음 단계를 수행하여 N-하이드록시-2-[[4-(3-메틸)부틸옥시벤젠설포닐](이소부틸)아미노]아세트아미드(융점 93 내지 96℃)를 수득한다.
(d) 탄산세슘 알킬화 단계에서 1-요오도헵탄을 사용하고, 실시예 25에서와 같이 다음 단계를 수행하여 N-하이드록시-2-[[4-헵틸옥시벤젠설포닐](이소부틸)아미노]아세트아미드(융점 120 내지 123℃)를 수득한다.
(e) 탄산세슘 알킬화 단계에서 사이클로헥실메틸 브로마이드를 사용하고, 실시예 25에서와 같이 다음 단계를 수행하여 N-하이드록시-2-[[4-(사이클로헥실메톡시)벤젠설포닐](이소부틸)아미노]아세트아미드(융점 75 내지 80℃)를 수득한다.
(f) 탄산세슘 알킬화 단계에서 이소프로필 브로마이드를 사용하고, 실시예25에서와 같이 다음 단계를 수행하여 N-하이드록시-2-[[4-이소프로필옥시벤젠설포닐](이소부틸)아미노]아세트아미노(융점 65 내지 66℃)를 수득한다.
(g) 탄산세슘 알킬화 단계에서 2-브로모에틸 에틸 에테르를 사용하고, 실시예 25에서와 같이 다음 단계를 수행하여 N-하이드록시-2-[[4-에톡시에톡시벤젠설포닐](이소부틸)아미노]아세트아미드(융점 111 내지 114℃)를 수득한다.
실시예 27
(a) N-(3급-부틸옥시)-2-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-2-[(2-메틸-5-테트라졸릴)메틸]아세트아미드(0.77g, 1.55밀리몰)를 유리 밀봉관 내의 메틸렌 클로라이드(2.0㎖)와 에탄올(0.1㎖)에 용해시키고, 반응물을 0℃로 냉각시킨다. 염산가스(렉춰병으로부터)를 용액을 통해 20분 동안 버블링시킨후, 관을 밀봉하고 실온에서 3일 동안 정치시킨다. 그후, 용매를 제거하고, 반응물을 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 사이에 분배시킨다. 유기상을 건조(Na2SO4)하고 용매를 증발시킨다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(2% 메탄올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 N-하이드록시-2-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-2-[(2-메틸-5-테트라졸릴)메틸]아세트아미드(융점 72 내지 75℃)를 수득한다.
출발 물질은 하기와 같이 제조한다:
D-아스파라긴(13.2g, 100.0밀리몰)을 디옥산(75.0㎖)과 물(125.0㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(21.0㎖, 150.0밀리몰)을 가하고, 용액을 0℃로 냉각시킨다. 용액에 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드(22.7g, 110.0밀리몰)를 10분에 걸쳐 가한다. 반응물을 실온으로 가온하고 3일 동안 교반한다. 침전물을 여과하고, 여액을 pH=∼4로 산성화한 후, 에틸 아세테이트로 잘 추출한다. 에틸 아세테이트로부터 침전된 순수한 생성물의 제1 수득물을 여과에 의해 수집한다. 에틸 아세테이트를 증발시키고, 수득된 고체를 물로 세정하여 무기염을 제거함으로써 제2 수득물을 수 득한다. 두 수득물을 합하여 N-[4-메톡시벤젠설포닐]-(D)-아스파라긴을 수득한다.
N-[4-메톡시벤젠설포닐]-(D)-아스파라긴(10.1g, 33.3밀리몰)을 디메틸포름아미드(167.0㎖)에 용해시킨다. 탄산세슘(5.43g, 16.66밀리몰)에 이어 메틸 요오다이드(2.22㎖, 33.3밀리몰)을 가하고, 반응물을 밤새 교반한다. 반응물을 포화 및 화암모늄(366.0㎖)으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 잘 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 용매를 증발시킨다. 조 생성물을 톨루엔으로부터 재결정화하여 N-[4-메톡시벤젠설포닐]-(D)-아스파라긴 메틸 에스테르를 수득한다.
메틸렌 클로라이드(47.0㎖)중 N-[4-메톡시벤젠설포닐]-(D)-아스파라긴 메틸 에스테르(8.54g, 27.0밀리몰)의 현탁액에 피리딘(10.9㎖, 135.0밀리몰)을 가하고, 파라-톨루엔설포닐 클로라이드(10.3g, 54.0밀리몰)를 가하고, 반응 혼합물을 교반시키지 않으면서 실온에서 밤새 방치한다. 다음날, 포화 중탄산나트륨(125.0㎖)을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 혼합물으 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 잘 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 용매를 증발시킨다. 조 생성물을 20% 테트라하이드로푸란/메탄올로부터 재결정화하여 메틸 2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐]아미노]-4-시아노-프로피오네이트를 수득한다.
디메틸포름아미드(95.0㎖)중 수소화나트륨(0.93g, 23.2밀리몰)의 현탁액에 디메틸포름아미드(10.0㎖)중의 메틸 2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐]아미노]-4-시아노-프로피오네이트(6.92g, 23.2밀리몰)를 가한다. 실온에서 20분 동안 교반한 후, 벤질 브로마이드(3.1㎖, 25.5밀리몰)를 가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응물을 에틸 아세테이트와 산성수(pH=∼5) 사이에 분배시키고, 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 용매를 증발시킨다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(40% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 메틸 2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-4-시아노-프로피오네이트를 수득한다.
디메틸포름아미드(5.4㎖)중 메틸 2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-4-시아노-프로피오네이트(1.34g, 3.47밀리몰)의 용액에 트리에틸아민 하이드로클로라이드(0.95g 6.93밀리몰) 및 나트륨 아지드(0.45g, 6.93밀리몰)를 가한다. 반응물을 110℃에서 밤새 교반한다. 다음날, 용매를 증발시킨 후, 잔사를 1N 염산(16.0㎖)으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 잘 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 용매를증발시켜 메틸 2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-2-[(5-테트라졸릴)메틸]아세테이트를 수득한다.
조 테트라졸을 디메틸포름아미드(17.4㎖)에 용해시킨다. 탄산세슘(0.56g, 1.73밀리몰)에 이어 메틸 요오다이드(0.23㎖, 3.47밀리몰)를 가하고, 반응물을 밤새 교반한다. 반응물을 염수로 희석하고 에틸 아세테이트로 잘 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 후, 용매를 증발시킨다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(40% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 2개의 레지오이성체, 메틸 2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-2[(1-메틸-5-테트라졸릴)메틸]아세테이트(0.50g) 및 메틸 2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-2-[(2-메틸-5-테트라졸릴)메틸]아세테이트를 각각 수득한다.
메틸 2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-2-[(2-메틸-5-테트라졸릴)메틸]아세테이트(1.0g, 2.27밀리몰)을 테트라하이드로푸란(11.3㎖) 및 물(11.3㎖)에 용해시킨다. 용액에 수산화리튬 수화물(0.095g, 2.27밀리몰)을 가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응물을 1N 염산으로 pH=∼3으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 잘 추출한다. 합한 유기 추출물을 입수로 세척하고 건조(Na2SO4)하고, 용매를 증발시켜 2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-2-[2-메틸-5-테트라졸릴)메틸]아세트산(0.96g)을 수득한다.
2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-2-[(2-메틸-5-테트라졸릴)메틸]아세트산(0.96g, 2.24밀리몰), 1-하이드록시벤조트리아졸(0.30g, 2.24밀리몰), 4-메틸모르폴린(0.86㎖, 7.89밀리몰) 및 O-3급-부틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.30g, 2.24밀리몰)를 메틸렌 클로라이드(75.0㎖)에 용해시킨다. N-[디메틸아미노프로필]-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.86g, 4.48밀리몰)을 가하고, 반응물을 밤새 교반한다. 반응물을 물로 희석하고, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 후, 용매를 증발시킨다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 N-(3급-부틸옥시)-2-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)-아미노]-2-[(2-메틸-5-테트라졸릴)메틸]아세트아미드를 수득한다.
(b) 상기한 바와 같이 합성을 완료하여 또 다른 테트라졸 레지오이성체인 N-하이드록시-2-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-2-[(1-메틸-5-테트라졸릴)메틸]아세트아미드(융점 92 내지 96℃)를 제조한다.
(c) 테트라졸 환을 보호하기 위하여 메틸 요오다이드 대신 트리틸 클로라이드를 사용하여 상기한 바와 같이 합성을 완료하여 N-하이드록시-2-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-2-[(5-테트라졸릴)메틸]아세트아미드(융점 91 내지 94℃)를유사하게 제조한다.
(d) 알킬화 단계에서 벤질 브로마이드 대신 4-클로로메틸비페닐을 사용하여 상기한 바와 같이 합성을 완료하여 N-하이드록시-2-[[4-메톡시벤젠설포닐](4-페닐벤질)아미노]-2-[(5-테트라졸릴)메틸]아세트아미드(융점 184℃)를 유사하게 제조한다.
실시예 28
옥살릴 클로라이드(106㎖, 1.22몰)를 메틸렌 클로라이드(1250㎖)중 디메틸포름아미드(92㎖)에 0℃에서 1시간에 걸쳐 가한다. 여기에 디메틸포름아미드(450㎖)중 2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](3-피콜릴)아미노]-3-메틸부탄산 하이드로클로라이드(248g, 0.6몰)의 용액을 0℃로 온도를 유지시키면서 1시간에 걸쳐 가한다. 용액을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란(2400㎖)중 하이드록실아민(50% 수용액 460g, 6.82몰)의 혼합물에 적가한다. 반응물을 5℃에서 추가로 3시간 동안 교반하고 밤새 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 유기층을 수집한 후, 용매를 증발시킨다. 조 생성물을 메틸렌 클로라이드(2ℓ)에 재용해시키고, 물(2 × 1ℓ), 포화 중탄산나트륨(4 × 1ℓ), 염수(1ℓ)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 후 용매를 증발시킨다. 생성물을 에틸 아세테이트(700㎖)에 용해시키고 에테르(1400㎖)로 희식하여 침전시킨다. 순수한 생성물을 여과에 의해 수집하여 N-하이드록시-2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](3-피콜릴)아미노]-3-메틸부탄아미드를 수득한다. 하이드로클로라이드 염으로 전환시킨 후, 백색 고체를 수득한다.융점 169 내지 170℃(분해).
출발 물질은 하기와 같이 제조한다:
5℃로 냉각시킨 물(16.9ℓ) 및 아세톤(9.5ℓ)중 D-발린(2000g, 17.09몰)의 용액에 트리에틸아민(4769㎖, 34.22몰)을 가하고, 반응물을 30분 동안 교반한다. 아세톤(7.4ℓ)중 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드(3524g, 18.48몰)의 용액을 30분에 걸쳐 가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 아세톤 대부분을 증발시키고, 6N 수산화나트륨으로 pH를 8.25로 조정한다. 조 생성물을 톨루엔(2 × 10ℓ)으로 세척한 후, 6N 염산으로 pH를 2.2로 재조정한다 혼합물을 메틸렌 클로라이드(3 × 12ℓ)로 추출하고, 합한 유기층을 2N 염산, 물로 세척한 후 건조(Na2SO4)시키고, 용매를 증발시켜 N-[4-메톡시벤젠설포닐]-(D)-발린을 수득한다.
5℃에서 메탄올(30ℓ)중 N-[4-메톡시벤젠설포닐]-(D)-발린(8369g, 29.13몰)의 용액에 2.5시간에 걸쳐 티오닐 클로라이드(2176㎖, 29.7몰)를 가한다. 5℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온에서 36시간 동안 교반한다. 대부분의 용매를 증발시키고, 조 생성물을 톨루엔(80ℓ)에 용해시킨다. 톨루엔 층을 물(20ℓ), 포화 중탄산나트륨(20ℓ), 물(20ℓ), 2N 염산(20ℓ), 염수(20ℓ)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 후, 용매를 증발시킨다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트(8ℓ)에 용해시키고 헵탄(16ℓ)을 가해 결정화시킨다. 침전된 생성물을 여과 수집하여 메틸2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐]아미노]-3-메틸부타노에이트를 수득한다.
디메틸포름아미드(10.9ℓ)중 메틸 2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐]아미노]-3-메틸부타노에이트(1662g, 5.52몰)의 용액에 3-피콜릴 클로라이드 하이드로클로라이드(947.3g, 5.77몰)에 이어 탄산칼륨 분말(2409.9g, 17.36몰)을 가한다. 반응 혼합물물을 실온에서 2일 동안 교반한다. 이때, 추가량의 3-피콜릴 클로라이드 하이드로클로라이드(95g) 및 탄산칼륨 분말(241g)을 가하고, 반응물을 3일 동안 더 교반한다., 고체를 여과하고, 조 생성물을 물(22ℓ)에 붓고, 6N 수산화나트륨으로 pH를 8로 조정한다. 용액을 톨루엔(4 × 10ℓ)으로 잘 추출하고, 합한 유기층을 물(2 × 12ℓ)에 이어 6N 염산(3 × 1600㎖)로 세척한다. 수성층을 6N 수산화나트륨으로 pH 8로 재조정하고, 톨루엔(4 × 10ℓ)으로 추출한 후 건조(Na2SO4)시키고, 용매를 증발시킨다. 수득된 오일을 에틸 아세테이트(12ℓ)에 재용해시키고, 5℃로 냉각시키고, 여기에 메탄올성 HCl(834㎖)을 가한다. 2시간 동안 교반시킨 후, 침전된 생성물을 여과 수집하여 메틸 2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](3-피콜릴)-아미노]-3-메틸부타노에이트 하이드로클로라이드를 수득한다.
메틸 2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](3-피롤릴)아미노]-3-메틸부타노에이트 하이드로클로라이드(7164g, 16.7몰)를 물(27ℓ)과 농축 염산(9ℓ)의 용액에 가하고, 120℃로 3일 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 목탄(350g)을 가하고, 45분동안 계속 교반하고, 반응물을 여과하고, 용매를 증발시킨다. 조 고체를 메탄올(7.1ℓ)과 에틸 아세테이트(73ℓ)에 재용해시키고, 3℃로 2시간 동안 냉각한다. 침전된 생성물을 여과 수집하여 2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](3-피콜릴)아미노]-3-메틸부탄산 하이드로클로라이드를 수득한다.
실시예 29
N-벤질옥시-2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](3-피콜릴)아미노]-3-메틸부탄아미드(참조: 실시예 29a)를 10% 목탄상 팔라듐 촉매의 존재하에 실온 및 대기압하에서 수소와 반응시켜 N-하이드록시-2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](3-피콜릴)아미노]-3-메틸부탄아미드를 수득한다. 하이드로클로라이드 염으로 전환시킨 후, 백색 고체를 수득한다. 융점 169 내지 170℃(분해)
(a) 상기 화합물의 N-(벤질옥시)치환된 프로드럭 유도체를 하기와 같이 제조한다:
2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](3-피콜릴)아미노]-3-메틸부탄산 하이드로클로라이드를 O-3급-부틸하이드록실아민 하이드로클로라이드와의 반응에 대해 기술한 조건하에 O-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 N-(벤질옥시)-2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](3-피콜릴)아미노]-3-메틸-부탄아미드(융점 74.5 내지 76℃)를 수득한다.
(b) 상응하는 N-(4-메톡시벤질옥시) 치환된 프로드럭 유도체인 N-(4-메톡시벤질옥시)-2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](3-피콜릴)아미노]-3-메틸-부탄아미드를 하기와 같이 제조한다:
2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](3-피콜릴)아미노]-3-메틸부탄산 하이드로클로라이드(2.41g, 5.82밀리몰), 1-하이드록시벤조트리아졸(0.786g, 5.82밀리몰), 4-메틸-모르폴린(1.9㎖, 17.46밀리몰) 및 O-(4-메톡시벤질)하이드록실아민(1.78g,11.63밀리몰)[문헌[참조: Pol. J. Chem. 55, 1163-1167(1981)]에 따라 제조]을 메틸렌클로라이드(55㎖)에 용해시킨다. N-[디메틸아미노프로필]-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(1.45g, 7.57밀리몰)를 가하고, 반응물을 밤새 교반한다. 반응물을 물로 희석하고, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 합한 유기 추출물을 입수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 후, 용매를 증발시킨다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트에 이어 5% 메탄올/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 N-(4-메톡시벤질옥시)-2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐]-(3-피콜릴)아미노]-3-메틸부탄아미드(융점 45 내지 53℃)를 수득한다.
하기 화합물을 유사하게 제조한다:
(c) N-(2,4-디메톡시벤질옥시)-치환된 프로드럭 유도체인 N-(2,4-디메톡시벤질옥시)-2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](3-피콜릴)-아미노]-3-메틸-부탄아미드(융점 45 내지 60℃);
(d) N-(2-메톡시벤질옥시)-치환된 프로드럭 유도체인 N-(2-메톡시벤질옥시 )-2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](3-피콜릴)아미노]-3-메틸-부탄아미드(융점 46 내지 56℃).
실시예 30
N-(3급-부틸옥시)-2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](3-피콜릴)아미노]-3(R)-(3-피콜릴옥시)부탄아미드(1.3g, 2.4밀리몰)를 환저 플라스크중의 에탄올(0.14㎖, 2.4밀리몰)을 함유하는 메틸렌 클로라이드(50㎖)에 용해시키고, 반응물을 -10℃로 냉각시킨다. 염산 가스(렉춰병으로부터)를 20분 동안 버블링시킨후, 반응물을 밀봉하고 실온으로 서서히 가온시킨후 2일 동안 교반한다. 증발에 의해 용매를 1/3 용적으로 감소시키고 잔사를 에테르로 연마한다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 제거한 후 진공 건조하여 N-하이드록시-2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](3-피콜릴)아미노]-3(R)-(3-피콜릴옥시)-부탄아미드 디하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득한다; [α]25D = +35.26°(c=5.58, DMSO).
출발 물질은 하기와 같이 제조한다:
실온에서 트리에틸아민(8.92㎖, 0.063몰)을 함유하는 디옥산(50㎖) 및 물(50㎖)중 D-트레오닌(5.0g, 0.042몰)의 용액에 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드(9.54g, 0.046몰)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 대부분의 디옥산을 증발시키고 1N HCl로 pH를 2로 조정한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 진공중 농축시켜 N-[4-메톡시벤젠설포닐]-(D)-트레오닌을 수득한다.
N-[[4-메톡시벤젠설포닐]-(D)-트레오닌(4.0g, 13.84밀리몰), 1-하이드록시벤조트리아졸(1.87g, 13.84밀리몰), 4-메틸모르폴린(7.9㎖, 69.2밀리몰) 및 O-3급-부틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(5.22g, 41.52밀리몰)을 메틸렌 클로라이드(100㎖)에 용해시킨다. 용액에 N-[디메틸아미노프로필]-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(3.45g, 17.99밀리몰)를 가하고, 반응물을 밤새 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 후 진공 농축시킨다. 조 싱성물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 N-(3급-부틸옥시)-2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐]-아미노]-3(R)-하이드록시부탄아미드를 수득한다.
디메틸포름아미드(150㎖)중 N-(3급-부틸옥시)-2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐]아미노]-3(R)-하이드록시부탄아미드(3.04g, 8.44밀리몰)의 용액에 3-피콜릴 클로라이드 하이드로클로라이드(1.45g, 8.87밀리몰)에 이어 탄산칼륨(11.65g, 84.4밀리몰)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 45℃로 5시간 동안 가열한다. 추가량의 3-피콜릴 클로라이드 하이드로클로라이드(692.0mg, 4.23밀리몰)을 이때 가한다. 반응 혼합물을 45℃에서 10시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척한 후, 건조(Na2SO4)하고 진공 농축시킨다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트에 이어 5% 메탄올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 N-(3급-부틸옥시)-2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐]-(3-피콜릴)아미노]-3(R)-(3-피콜릴옥시)부탄아미드를 수득한다.
실시예 31
(a) N-(3급-부틸옥시)-2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](4-피콜릴)아미노]사이클로헥실아세트아미드(1.9g, 3.9밀리몰)를 환저 플라스크중의 에탄올(0.21㎖, 3.9밀리몰)을 함유하는 디클로로에탄(50㎖)에 용해시키고, 반응물을 -10℃로 냉각한다. 염산 가스(렉춰병으로부터)를 30분 동안 버블링시킨다. 반응물을 밀봉하고 실온으로 서서히 가온시키고 4일 동안 교반한다. 증발에 의해 용매를 1/3 용적으로 감소시키고, 에테르로 연마한다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 제거한 후, 진공건조시켜 N-하이드록시-2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](4-피콜릴)아미노]-2-사이클로헥실아세트아미드 하이드로클로라이드(융점 154.5 내지 156℃)를 백색 고체로서 수득한다.
출발 물질은 하기와 같이 제조한다:
트리에틸아민(37.0g, 366.0밀리몰)을 함유하는 1:1 디옥산/물(200㎖)중 D-사이클로헥실글리신 하이드로클로라이드(10.4g, 53.7밀리몰)의 용액에 실온에서 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드(15.0g, 73.0밀리몰)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 1N 염산 및 물로 세척한다. 유기층을 염수로 세척한 후, 건조(Na2SO4)하고 용매를 증발시켜 조 생성물로서 N-[4-메톡시벤젠설포닐]-(D)-사이클로헥실글리신을 수득한다. N,N-디메틸포름아미드 디-3급-부틸 아세탈(48.5㎖, 200.0밀리몰)을 함유하는 톨루엔(200㎖)중 조 생성물의 용액을 95℃로 3시간 동안 가열한다. 용매를 증발시킨다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(30%에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 N-[4-메톡시벤젠설포닐]-(D)-사이클로헥실글리신 3급-부틸 에스테르를 수득한다.
디메틸포름아미드(100㎖)중 N-[4-매톡시벤젠설포닐]-(D)-사이클로헥실글리신 3급-부틸 에스테르(2.0g, 4.1밀리몰)의 용액에 4-피콜릴 클로라이드 하이드로클로라이드(0.74g, 4.5밀리몰)에 이어 탄산칼륨(5.61g, 40.7밀리몰)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척한 후, 건조(Na2SO4)하고 용매를 증발시킨다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 3급-부틸-2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐]-(4-피콜릴)아미노]-2-사이클로헥실아세테이트를 수득한다.
3급-부틸-2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](4-피콜릴)아미노]사이클로헥실아세테이트(2.0g, 4.2밀리몰)를 메틸렌 클로라이드(80㎖)에 용해시키고, 반응물을 -10℃로 냉각한다. 염산 가스를 용액내로 10분 동안 버블링시킨다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 실온으로 가온시키고 밤새 교반한다. 용매를 증발시켜 2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](4-피콜릴)아미노]-2-사이클로헥실아세트산 하이드로클로라이드를 수득한다.
2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](4-피콜릴)아미노]-사이클로헥실아세트산 하이드로클로라이드(1.8g, 4.2밀리몰), 1-하이드록시 벤조트리아졸(0.65g, 4.81밀리몰), 4-메틸-모르폴린(2.4㎖, 24.04밀리몰) 및 O-3급-부틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.81g, 14.4밀리몰)을 메틸렌 클로라이드(100㎖)에 용해시킨다. N-[디메틸아미노프로필]-N'-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드(1.2g, 6.25밀리몰)을 가하고, 반응물을 밤새 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 후, 용매를 증발시킨다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(5% 메탄올/메틸렌 클로라이드)에 의해정제하여 N-(3급-부틸옥시)-2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐]-(4-피콜릴)아미노]-2-사이클로헥실아세트아미드를 수득한다.
(b) N-하이드록시-2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](2-(2-피리딜)에틸)아미노]-2-사이클로헥실아세트아미드(융점 131.5 내지 134.0℃)를 유사하게 제조한다.
처음 두 단계는 상기와 같이 수행한다. 알킬화 단계 대신 미츠노부 단계를 하기 기술한 바와 같이 수행한다.
테트라하이드로푸란(50㎖)중 N-[4-메톡시벤젠설포닐]-(D)-사이클로헥실글리신-3급-부틸에스테르(2.0g, 5.25밀리몰)의 교반 용액에 트리페닐포스핀(4.13g, 15.75밀리몰) 및 2-(2-하이드록시에틸)-피리딘(646.0mg, 5.25밀리몰)에 이어 디에틸 아조디카복실레이트(2.28g, 13.1밀리몰)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한다. 혼합물을 직접 진공 농축한다. 조 혼합물을 실리카겔(30% 에틸 아세테이트/헥산)의 컬럼에 가해 3급-부틸 2(R)-[N-[4-메톡시벤젠설포닐](2-(2-피리딜)에틸)아미노]-2-사이클로헥실아세테이트를 수득한다.
다음 단계는 모두 (a)에서 기술한 바와 같이 수행한다.
(c) 미츠노부 단계에서 3-피리딘프로판올을 사용하고 상기한 바와 같이 다음 단계를 수행하여 N-하이드록시-2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](3-(3-피리딜)-프로필)아미노]-2-사이클로헥실아세트아미드(융점 136.0 내지 138℃)를 유사하게 제조한다.
(d) 미츠노부 단계에서 6-메틸-3-피리딘메탄올[참조: J. Org. Chem. 53 3513(1988)]을 사용하고 상기한 바와 같이 다음 단계를 수행하여 N-하이드록시-2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](2-메틸-피리드-5-일메틸)아미노]-2-사이클로헥실아세트아미드(융점 156.5 내지 157.0℃)를 유사하게 제조한다.
(e) 미츠노부 단계에서 4-(하이드록시메틸)테트라하이드로피란[문헌[참조: Okrytiya, Izobret. 82(1985)]에서와 같이 제조]을 사용하고 상기한 바와 같이 다음 단계를 수행하여 N-하이드록시-2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](4-테트라하이드로피란메틸)아미노]-2-사이클로헥실아세트아미드(융점 75.0 내지 87.0℃)를 유사하게 제조한다.
실시예 32
N-(3급-부틸옥시)-2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐)벤질)아미노]-2-(4-N-메틸피페리디닐)아세트아미드(733.0mg, 1.46밀리몰)를 에탄올(67.0mg, 146밀리몰)을 함유하는 메틸렌 클로라이드(60㎖)에 용해시키고, 반응물을 -10℃로 냉각한다. 염산 가스(렉춰병으로부터)를 15분 동안 버블링시킨다. 반응물을 밀봉하고 실온으로 서서히 가온시키고 6일 동안 교반한다. 증발에 의해 용매를 1/3 용적으로 감소시키고, 에테르로 연마한다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 제거한 후, 진공 건조시켜 N-하이드록시-2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-2-(4-N-메틸피페리디닐)아세트아미드 하이드로클로라이드[융점 160℃ 초과(분해)]를 연갈색 고체로서 수득한다.
출발 물질은 하기와 같이 제조한다:
2N 염산(100㎖)중 에틸 4-피리딜아세테이트(11.17g, 67.62밀리몰)의 용액에 산화팔라듐(IV)(275mg)를 가한다. 혼합물을 50psi(=3.45바아) 수소압하에 파르 수소화 기구내에서 60시간동안 진탕시킨다. 반응 혼합물을 포화 수성 탄산나트륨으로 pH 8 내지 9로 염기성화한 후 메틸렌 클로라이드로 세척한다. 수성층을 진공 농축하여 나트륨 4-피페리딜 아세테이트를 백색 고체로서 수득한다. 0℃에서 3.1물/디옥산(200㎖)중 조 생성물(5.0g, 30.3밀리몰)의 용액에 디옥산(25㎖)중 디-3급-부틸디카보네이트(6.38g, 29.3밀리몰)의 용액을 한번에 가한다. 혼탁한 반응 혼할물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반한다. 혼합물을 여과하고, 0℃로 냉각시킨 후 냉 6N 염산(pH=2 내지 3)으로 산성화한다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 용매를 증발시켜 N-3급-BOC-피페리딘-4-아세트산을 백색 결정성 고체로서 수득한다.
-78℃에서 테트라하이드로푸란중 N-3급-BOC-피페리딘-4-아세트산(4.67g, 19.22밀리몰)의 용액에 트리에틸아민(2.53g, 24.99밀리몰)에 이어 피발로일 클로라이드(2.55g, 21.14밀리몰)를 가한다. 수축된 백색 슬러리를 -78℃에서 15분 동안 교반한 후, 0℃로 45분 동안 가온시키고, -78℃로 재냉각시킨다. 분리 플라스크에서, (R)-(+)-4-벤질-2-옥사졸리딘온(4.09g, 23.1밀리몰)을 테트라하이드로푸란(50㎖)에 용해시키고, 헥산(14.4㎖, 23.06밀리몰)중 1M n-부틸 리튬을 -78℃에서 적가한다. 용액을 -78℃에서 캐뉼라를 통해 상기 백색 슬러리에 가한다. 반응 혼합물을 -78℃ 에서 15분 동안 교반한 후, 2.5시간에 걸쳐 실온으로 가온한다. 혼합물을 포화 수성 탄산나트륨으로 급냉시키고 테트라하이드로푸란을 진공 증발시킨다. 잔여 수성층을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로세척하고, 건조(Na2SO4)하고 용매를 진공 증발시킨다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(75 내지 50% 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 3-[-2-(N-3급-BOC-4-피페리디닐)-1-옥소에틸]-4(R)-(벤질)-2-옥사졸리딘온을 수득한다.
-78℃에서 테트라하이드로푸란(17ml)중 3-[2-(N-3급-BOC-4-피페리디닐)-1-옥소에틸-4(R)-(벤질)-2-옥사졸리딘온(7.54g, 18.76밀리몰)의 용액에 톨루엔(37.5㎖, 18.76밀리몰)중 칼륨 비스(트리메틸실릴아미드)의 0.5M 용액을 적가한다. -78℃에서 20분 동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란(55㎖)중 트리실아지드(7.25g, 23.4밀리몰)의 예비 냉각 용액을 캐뉼라를 통해 -78℃에서 가한다. 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한 후, 아세트산 3.38g(56.2밀리몰)을 가한후 즉시 수욕에 침윤시켜 실온으로 가온한다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 테트라하이드로푸란을 진공하에 제거하고, 수득된 잔사를 포화 수성 탄산나트륨과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 수성층을 제거하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 후, 진공 농축시킨다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(30 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 3-[2-(R)-아지도-2-(N-3급-BOC-4-피페리디닐)-1-옥소에틸-4(R)-(벤질)-2-옥사졸리딘온을 수득한다.
0℃에서 3:1 테트라하이드로푸란/물(200㎖)중 3-[2-(R)-아지도-2-(N-BOC-4-피페리디닐)-1-옥소에틸]-4(R)-(벤질)-2-옥사졸리딘온(5.84g, 13.17밀리몰)의 용액에 30% 수성 과산화수소(5.12㎖, 52.67밀리몰)에 이어 수산화리튬 일수화물(1.11g,26.34밀리몰)을 가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 0℃에서 아황산나트륨(7.1g)을 가해 급냉시킨다. 테트라하이드로푸란을 진공 제거하고, 잔여 수성층을 물로 좀 더 희석한다. 수성층을 메틸렌 클로라이드로 세척하고 1N 염산으로 산성화한다. 수득된 산성 수성층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 추출물을 건조(Na2SO4)하고 진공 농축시켜 조 2-(R)-아지도-2-(N-3급-BOC-4-피페리디닐)아세트산을 수득한다.
0℃에서 메탄올(100㎖)중 염화주석(II)(3.14g, 16.55밀리몰)의 예비-교반된 용액에 메탄올(25㎖)중 2-(R)-아지도-2-(N-3급-BOC-4-피페리디닐)아세트산(2.35g, 8.27밀리몰)을 적가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 밤새 실온으로 가온한다. 메탄올을 진공 제거하여 조 R-(N-3급-BOC-4-피페리디닐)글리신을 수득하고, 이를 정제 과정 없이 다음 단계에 바로 사용한다. 상기 반응으로부터의 조 생성물을 2:1 디옥산/물(120㎖) 및 트리에틸아민(7.53g, 74.43밀리몰)에 용해시키고 0℃로 냉각시킨다. 혼합물에 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드(2.22g, 10.75밀리몰)을 가한후 반응 혼합물을 실온으로 밤새 가온한다. 디옥산을 진공 제거하고 잔사를 묽은 수성 중탄산나트륨과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 염기성 수성층을 제거하고, 1N 염산으로 산성화한 후 에틸 아세테이트로 추출한다. 수득된 유액을 에틸 아세테이트로 세척하면서 셀라이트 패드를 통해 통과시킨다. 유기 여액을 건조(Na2SO4)시키고 진공 농축하여 조 생성물로서 2(R)-[(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]-2-(N-3급-BOC-4-피페리디닐)아세트산을 수득한다.
N,N-디사이클로헥실아민(1.22g, 6.73밀리몰) 및 벤질 브로마이드(1.15g, 6.73밀리몰)을 함유하는 디메틸포름아미드(60㎖)중 조 2(R)-[(4-메톡시벤젠설포닐)아미노]-2-(N-3급-BOC-4-피페리디닐)-아세트산(2.88g)의 용액을 실온에서 3.5시간 동안 교반한다. 동일한 반응 혼합물에 벤질 브로마이드(1.26g, 7.4밀리몰)에 이어 탄산칼륨(6.5g, 47.11밀리몰)을 가한다. 반응 혼합물을 일주일에 걸쳐 실온에서 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)하고, 진공 농축시킨다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(15 내지 25% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 벤질2(R)-[(4-메톡시벤젠설포닐)(벤질)-아미노]-2-(N-3급-BOC-4-피페리디닐)아세테이트를 수득한다.
디클로로메탄(50㎖)중 벤질 2(R)-[(4-메톡시벤젠설포닐)(벤질)아미노]-2-(N-3급-BOC-4-피페리디닐)아세테이트(2.0g, 3.3밀리몰)의 용액을 0℃로 냉각하고 염산 가스(렉춰병으로부터)를 10분 동안 버블링시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 30분에 걸쳐 가온시키고, 용매를 진공 제거하여 벤질 2(R)-[(4-메톡시벤젠설포닐)(벤질)-아미노]-2-(N-3급-BOC-4-피페리디닐)아세테이트 하이드로클로라이드를 백색 발포체로서 수득한다.
가열하여 환류시킨 벤질 2(R)-[(4-메톡시벤젠설포닐)(벤질)아미노]-2-(N-3급-BOC-4-피페리디닐)아세테이트 하이드로클로라이드 염(1.28g, 2.35밀리몰)의 용액에 나트륨 포르메이트(480.0mg,7.06밀리몰) 및 포름알데하이드(0.57㎖, 7.06밀리몰)를 가한다. 반응 혼합물을 10분 동안 환류시킨 후, 포름알데하이드의 2개 추가 분취량(0.57㎖, 7.06밀리몰)을 10분 간격으로 가한다. 반응 혼합물을 추가로 3시간 동안 환류한다. 포름산을 진공 제거하고 잔사를 포화 수성 중탄산나트륨과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 염기성 수성층을 에틸 아세테이트로 추가로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 후 진공 농축하여 조 생성물로서 벤질 2(R)-[(4-메톡시벤젠설포닐)벤길)아미노]-2-(4-N-메틸피페리디닐)아세테이트를 수득한다. 3N HCl(40㎖)중 조 생성물(1.23g)의 용액을 120℃에서 2일 동안 환류시킨다. 혼합물을 진공 농축하여 조 생성물로서 산을 수득한다. 메틸렌 클로라이드(75㎖)중 조 생성물(1.08g)의 용액에 1-하이드록시-벤조트리아졸(0.312g, 2.31밀리몰), 4-메틸모르폴린(1.64g, 16.17밀리몰), O-3급-부틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(870.0mg, 6.93밀리몰)에 이어 N-[디메틸아미노프로필]-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(576.0mg, 3.0밀리몰)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응물을 물로 희석하고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 합한 유기 추출물을 입수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 후, 용매를 증발시킨다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(3 내지 7% 메탄올/메틸렌 클로라이드, 0.5% 수산화암모늄 함유)에 의해 정제하여 N-(3급-부틸옥시)-2(R)-[(4-메톡시벤젠설포닐)(벤질)아미노]-2-(4-N-메틸피페리디닐)아세트아미드를 수득한다.
실시예 33
활성 성분인 N-하이드록시-2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](3-피콜릴)-아미노]-3-메틸부탄아미드 하이드로클로라이드를 각각 25mg 함유하는 캡슐제 3000개를 제조한다:
활성 성분을 제30번 핸드 스크린에 통과시킨다.
활성 성분, 락토즈, 아비셀 PH 102 및 폴리플라스돈 XL을 혼합기중에서 15분 동안 블렌딩한다. 블렌드를 충분량의 물(약 500㎖)로 과립화하고, 35℃ 오븐내에서 밤새 건조시킨 후 제20번 스크린에 통과시킨다.
마그네슘 스테아레이트를 제20번 스크린에 통과시키고, 과립 혼합물에 가하고, 혼합물을 혼합기내에서 5분 동안 블렌딩한다. 블렌드를 활성 성분 25mg에 상응하는 블렌드의 양을 각각 함유하는 제0번 경질 젤라틴 캡슐내로 캡슐화한다.

Claims (16)

  1. 다음 일반식(I)의 화합물; 용매 분배에 의해서 또는 생리학적 조건하에서 유리 하이드록삼산으로 전환될 수 있고 O-아실 유도체, O-벤질 유도체 또는 C1-C7알킬, C1-C7알콕시, 아미노, 니트로, 할로겐 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼에 의해 치환된 0-벤질 유도체로 유도체화될 수 있는 약제학적으로 허용되는 이의 프로드럭 유도체, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기식에서,
    Ar은 카보사이클릭 아릴 또는 헤테로사이클릭 아릴(여기서, 카보사이클릭 아릴은 탄소수 6 내지 10의 모노- 또는 비사이클릭 아릴이거나, C1-C7알킬, C1-C7알콕시, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-C2알킬렌디옥시 및 옥시-C2-C3알킬렌으로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼에 의해 치환된 탄소수 6 내지 10의 모노- 또는 비사이클릭 아릴이고; 헤테로사이클릭 아릴은 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖고 환 원자수가 5 내지 10인 모노- 또는 비사이클릭 헤테로아릴이거나, C1-C7알킬 및 할로겐으로부터 선택된 1 또는 2개의치환체에 의해 치환되고 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖고 환원자수가 5 내지 10인 모노- 또는 비사이클릭 헤테로아릴이다)이고,
    R은 수소, C1-C7알킬, 카보사이클릭 아릴-C1-C7알킬, 카보사이클릭 아릴, 헤테로사이클릭 아릴, 비아릴, 비아릴-C1-C7알킬, 헤테로사이클릭 아릴-C1-C7알킬, 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환된 C1-C7알킬, C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알킬-C1-C7알킬, (옥사 또는 티아)-C3-C6사이클로알킬, [(옥사 또는 티아)-C3-C6사이클로알킬]-C1-C7알킬, 하이드록시-C1-C7알킬, 아실옥시-C1-C7알킬, C1-C7알콕시-C1-C7알킬, C1-C7알킬-(티오, 설피닐 또는 설포닐)-C1-C7알킬, (아미노, 모노- 또는 디-C1-C7알킬아미노)-C1-C7알킬, 아실아미노-C1-C7알킬, (N-C1-C7알킬피페라지노 또는 N-카보사이클릭 아릴 또는 헤테로사이클릭 아릴-C1-C7알킬피페라지노)-C1-C7알킬, 또는 (모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페리딜 또는 N-C1-C7알킬피페리딜)-C1-C7알킬(여기서, 카보사이클릭 아릴은 탄소수 6 내지 10의 모노- 또는 비사이클릭 아릴이거나, C1-C7알킬, C1-C7알콕시, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-C2알킬렌디옥시 및 옥시-C2-C3알킬렌으로부터 선텍된 1 내지 3개의 라디칼에 의해 치환된 탄소수 6 내지 10의 모노- 또는 비사이클릭 아릴이고; 헤테로사이클릭 아릴은 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖고 환 원자수가 5 내지 10인 모노- 또는 비사이클릭 헤테로아릴이거나, C1-C7알킬 및 할로겐으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되고 O, S 및 N으로부터 선택된 하나'이상의 헤테로 원자를 갖고 환 원자수가 5 내지 10인 모노- 또는 비사이클릭 헤테로아릴이고; 비아릴은 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖고 환 원자수가 10 내지 12인 비사이클릭아릴 또는 헤테로-비사이클릭 아릴이거나, C1-C7알킬, C1-C7알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 시아노에 의해 치환되고 0, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 해태로 원자를 갖고 환 원자수가 10 내지 12인 비사이클릭 아릴 또는 헤테로-비사이클릭 아릴이다)이며,
    R1은 수소, C1-C7알킬, 카보사이클릭 아릴-C1-C7알킬, 카보사이클릭 아릴, 헤테로사이클릭 아릴, 비아릴, 비아릴-C1-C7알킬, 헤테로사이클릭 아릴-C1-C7알킬, 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환된 C1-C7알킬, C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알킬-C1-C7알킬, 하이드록시-C1-C7알킬, 아실옥시-C1-C7알킬, C1-C7알콕시-C1-C7알킬, (카보사이클릭 아릴 또는 헤테르사이클릭 아릴)-C1-C7알콕시-C1-C7알킬, C1-C7알킬-(티오, 설피닐 또는 설포닐)-C1-C7알킬, (아미노, 모노- 또는 디-C1-C7알킬아미노)-C1-C7알킬, (N-C1-C7알킬피페라지노 또는 N-카보사이클릭 아릴 또는 헤테로사이클릭 아릴-C1-C7알킬피페라지노)-C1-C7알킬, (모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페리딜 또는 N-C1-C7알킬피페리딜)-C1-C7알킬, 아실아미노-C1-C7알킬, 피페리딜 또는 N-C1-C7알킬피페리딜(여기서, 카보사이 클릭 아릴은 탄소수 6 내지 10의 모노- 또는 비사이클릭 아릴이거나, C1-C7알킬, C1-C7알콕시, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-C2알킬렌디옥시 및 옥시-C2-C3알킬렌으로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼에 의해 치환된 탄소수 6 내지 10의 모노- 또는 비사이클릭 아릴이고; 헤테로사이클릭 아릴은 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테르 원자를 갖고 환 원자수가 5 내지 10인 모노- 또는 비사이클릭 헤테로아릴이거나, C1-C7알킬 및 할로겐으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되고 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖고 환 원자수가 5 내지 10인 모노- 또는 비사이클릭 헤테로아릴이고; 비아릴은 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖고 환 원자수가 10 내지 12인 비사이클릭 아릴 또는 헤테로-비사이클릭 아릴이거나, C1-C7알킬, C1-C7알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 시아노에 의해 치환되고 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖고 환 원자수가 10 내지 12인 비사이클릭 아릴 또는 헤테로-비사이클릭 아릴이다)이고,
    R2는 수소 또는 C1-C7알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    Ar이 페닐; 또는 C1-C7알콕시, 하이드록시, 할로겐, C1-C7알킬, 시아노, 트리플루오로메틸에 의해, 또는 인접 탄소 원자상에서 C1-C2알킬렌디옥시 또는 옥시-C2-C3알킬렌에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐이거나,
    Ar이 티에닐, 이속사졸릴 또는 티아졸릴이거나, 각각 C1-C7알킬에 의해 일- 또는 이치환된 티에닐, 이속사졸릴 또는 티아졸릴이고,
    R이 수소, C1-C7알킬, 페닐-C1-C7알킬; 페닐-C1-C7알킬(여기서, 페닐은 C1-C7알킬, C1-C7알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된다); 페닐; C1-C7알콕시, 하이드록시, 할로겐, C1-C7알킬, 시아노, 트리플루오로메틸에 의해, 또는 인접 탄소 원자상에서 C1-C2알킬렌디옥시 또는 옥시-C2-C3알킬렌에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐; 피리딜, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 이미다졸릴 및 퀴놀리닐로부터 선택되는 헤테로사이클릭 아릴 라디칼, 또는 각각 C1-C7알킬 또는 할로겐에 의해 일- 또는 이치환된 피리딜, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 이미다졸릴 및 퀴놀리닐로부터 선택되는 헤테로사이클릭 아릴 라디칼; 비페닐릴; C1-C7알킬, C1-C7알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 시아노에 의해 치환된 비페닐릴; 비페닐릴-C1-C7알킬; 비페닐릴-C1-C7알킬(여기서, 비페닐릴은 C1-C7알킬, C1-C7알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 시아노에 의해치환된다); (피리딜, 티에닐, 퀴놀리닐 또는 티아졸릴)-C1-C7알킬, 트리플루오로메틸, C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알킬-C1-C7알킬, (옥사 또는 티아)-C3-C6사이클로알킬, [(옥사 또는 티아)-C3-C6사이클로알킬]-C1-C7알킬, 하이드록시-C1-C7알킬, C1-C7알카노일옥시-C1-C7알킬, C1-C7알콕시-C1-C7알킬, C1-C7알킬-(티오, 설피닐 또는 설포닐)-C1-C7알킬, (아미노, 모노- 또는 디-C1-C7알킬아미노)-C1-C7알킬, C1-C7알카노일아미노-C1-C7알킬, (N-C1-C7알킬피페라지노 또는 N-페닐-C1-C7알킬피페라지노)-C1-C7알킬, 또는 (모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페리딜 또는 N-C1-C7알킬피페리딜)-C1-C7알킬이며,
    R1이 수소, C1-C7알킬, 페닐-C1-C7알킬; 페닐-C1-C7알킬(여기서, 페닐은 C1-C7알킬, C1-C7알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸에 의해, 또는 인접 탄소 원자상에서 C1-C2알킬렌디옥시 또는 옥시-C2-C3알킬렌에 의해 치환된다); 페닐; C1-C7알킬, C1-C7알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된 페닐; 피리딜, 티에닐, 비페닐릴, 비페닐릴-C1-C7알킬, 헤테로사디클릭 아릴-C1-C7알킬(여기서, 헤테로사이클릭 아릴은 티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 이미다졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택되거나, 각각 C1-C7알킬에 의해 치환된 티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 이미다졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택된다), 트리플루오로메틸, C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알킬-C1-C7알킬, 하이드록시-C1-C7알킬, C1-C7알카노일옥시-C1-C7알킬, C1-C7알콕시-C1-C7알킬, (페닐 또는 피리딜)-C1-C7알콕시-C1-C7알킬, C1-C7알킬-(티오, 설피닐 또는 설포닐)-C1-C7알킬, (아미노, 모노- 또는 디-C1-C7알킬아미노)-C1-C7알킬, (N-C1-C7알킬피페라지노 또는 N-페닐-C1-C7알킬피페라지노)-C1-C7알킬, (모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페리딜 또는 N-C1-C7알킬피페리딜)-C1-C7알킬, C1-C7알카노일아미노-C1-C7알킬, R3-CONH-C1-C7알킬[여기서, R3은 (디-C1-C7알킬아미노, N-C1-C7알킬피페라지노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 N-C1-C7알킬피페리딜)-C1-C7알킬이다], 피페리딜 또는 N-C1-C7알킬피페리딜이고,
    R2가 수소 또는 C1-C7알킬인 일반식(I)의 화합물; 용매 분해에 의해서 또는 생리학적 조건하에서 유리 하이드록삼산으로 전환될 수 있고 O-아실 유도체, O-벤질 유도체, 또는 C1-C7알킬, C1-C7알콕시, 아미노, 니트로, 할로겐 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼에 의해 치환된 O-벤질 유도체로 유도체화될 수 있는 약제학적으로 허용되는 이의 프로드럭 유도체, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    Ar이 페닐, 또는 C1-C7알콕시, 하이드록시, 할로겐, C1-C7알킬, 시아노, 트리플루오로메틸에 의해, 또는 인접 탄소 원자상에서 C1-C2알킬렌디옥시 또는 옥시-C2-C3알킬렌에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐이거나,
    Ar이 티에닐, 이속사졸릴 또는 티아졸릴이거나, 각각 C1-C7알킬에 의해 일- 또는 이치환된 티에닐, 이속사졸릴 또는 티아졸릴이고,
    R이 수소, C1-C7알킬, 페닐-C1-C7알킬, 페닐; C1-C7알콕시, 하이드록시, 할로겐, C1-C7알킬, 트리플루오로메틸에 의해, 또는 인접 탄소 원자상에서 C1-C2알킬렌디옥시 또는 옥시-C2-C3알킬렌에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐; 피리딜, 티아졸릴 및 퀴놀리닐로부터 선택되는 헤테로사이클릭 아릴 라디칼, 또는 각각 C1-C7알킬에 의해 일- 또는 이치환된 피리딜, 티아졸릴 및 퀴놀리닐로부터 선택되는 헤테로사이클릭 아릴 라디칼; 비페닐릴, 비페닐릴-C1-C7알킬, (피리딜 또는 티에닐)-C1-C7알킬, 트리플루오로메틸, C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알킬-C1-C7알킬, (옥사 또는 티아)-C3-C6사이클로알킬, [(옥사 또는 티아)-C3-C6사이클로알킬]-C1-C7알킬, 하이드록시-C1-C7알킬, (N-C1-C7알킬피페라지노 또는 N-페닐-C1-C7알킬피페라지노)-C1-C7알킬, 또는 (모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페리딜 또는 N-C1-C7알킬피페리딜)-C1-C7알킬이며,
    R1이 수소, C1-C7알킬, 페닐-C1-C7알킬; 페닐-C1-C7알킬(여기서, 페닐은 C1-C7알킬, C1-C7알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸에 의해, 또는 인접 탄소 원자상에서 C1-C2알킬렌디옥시에 의해 치환된다); 비페닐릴-C1-C7알킬; 헤테로사이클릭아릴-C1-C7알킬(여기서, 헤테로사이클릭 아릴은 티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 이미다졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택되거나, 각각 C1-C7알킬에 의해 치환된 티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 이미다졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택된다), C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알킬-C1-C7알킬, 하이드록시-C1-C7알킬, (페닐 또는 피리딜)-C1-C7알콕시-C1-C7알킬, C1-C7알킬-(티오, 설피닐 또는 설포닐)-C1-C7알킬, (아미노, 모노- 또는 디-C1-C7알킬아미노)-C1-C7알킬, (N-C1-C7알킬피페라지노 또는 N-페닐-C1-C7알킬피페라지노)-C1-C7알킬, (모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페리딜 또는 N-C1-C7알킬피페리딜)-C1-C7알킬, C1-C7알카노일아미노-C1-C7알킬, R3-CONH-C1-C7알킬[여기서, R3은 (디-C1-C7알킬아미노, N-C1-C7알킬피페라지노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 N-C1-C7알킬피페리딜)-C1-C7알킬이다], 피페리딜 또는 N-C1-C7알킬피페리딜이고,
    R2가 수소 또는 C1-C7알킬인 일반식(I)의 화합물; 용매 분해에 의해서 또는생리학적 조건하에서 유리 하이드록삼산으로 전환될 수 있고 O-아실 유도체, O-벤질 유도체, 또는 C1-C7알킬, C1-C7알콕시, 아미노, 니트로, 할로겐 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼에 의해 치환된 O-벤질 유도체로 유도체화될 수 있는 약제학적으로 허용되는 이의 프로드럭 유도체, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항에 있어서, 일반식(II)의 화합물; 용매 분해에 의해서 또는 생리학적 조건하에서 유리 하이드록삼산으로 전환될 수 있고 O-아실 유도체, O-벤질 유도체, 또는 C1-C7알킬, C1-C7알콕시, 아미노, 니트로, 할로겐 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼에 의해 치환된 O-벤질 유도체로 유도체화될 수 있는 약제학적으로 허용되는 이의 프로드럭 유도체, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기식에서,
    R은 수소, C1-C7알킬, 카보사이클릭 아릴-C1-C7알킬, 카보사이클릭 아릴, 헤테로사이클릭 아릴, 비아릴, 비아릴-C1-C7알킬, 헤테로사이클릭 아릴-C1-C7알킬,1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환된 C1-C7알킬, C3-C7사이클로알킬, C3-C7사이클로알킬-C1-C7알킬, (옥사 또는 티아)-C3-C6사이클로알킬, [(옥사 또는 티아)-C3-C6사이클로알킬]-C1-C7알킬, 하이드록시-C1-C7알킬, 아실옥시-C1-C7알킬, C1-C7알콕시-C1-C7알킬, C1-C7알킬-(티오, 설피닐 또는 설포닐)-C1-C7알킬, (아미노, 모노- 또는 디-C1-C7알킬아미노)-C1-C7알킬, 아실아미노-C1-C7알킬, (N-C1-C7알킬피페라지노 또는 N-카보사이클릭 아릴 또는 헤테로사이클릭 아릴-C1-C7알킬피페라지노)-C1-C7알킬, 또는 (모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 N-C1-C7알킬피페리딜)-C1-C7알킬(여기서, 카보사이클릭 아릴은 탄소수 6 내지 10의 모노- 또는 비사이클릭 아릴이거나, C1-C7알킬, C1-C7알콕시, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-C2알킬렌디옥시 및 옥시-C2-C3알킬렌으로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼에 의해 치환된 탄소수 6 내지 10의 모노- 또는 비사이클릭 아릴이고; 헤테로사이클릭 아릴은 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖고 환 원자수가 5 내지 10인 모노- 또는 비사이클릭 헤테로아릴이거나, C1-C7알킬 및 할로겐으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되고 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖고 환 원자수가 5 내지 10인 모노- 또는 비사이클릭 헤테로아릴이고; 비아릴은 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖고 환 원자수가 10 내지 12인 비사이클릭 아릴 또는 헤테로-비사이클릭 아릴이거나, C1-C7알킬, C1-C7알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 시아노에 의해 치환되고 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖고 환 원자수가 10 내지 12인 비사이클릭 아릴 또는 헤테로-비사이클릭 아릴이다)이고,
    R1은 수소, C1-C7알킬, 카보사이클릭 아릴-C1-C7알킬, 카보사이클릭 아릴, 헤테로사이클릭 아릴, 비아릴, 비아릴-C1-C7알킬, 헤테로사이클릭 아릴-C1-C7알킬, 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환된 C1-C7알킬, C5-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알킬-C1-C7알킬, 하이드록시-C1-C7알킬, 아실옥시-C1-C7알킬, C1-C7알콕시-C1-C7알킬, C1-C7알킬-(티오, 설피닐 또는 설포닐)-C1-C7알킬, (아미노, 모노- 또는 디-C1-C7알킬아미노)-C1-C7알킬, (N-C1-C7알킬피페라지노 또는 N-카보사이클릭 아릴 또는 헤테로사이클릭 아릴-C1-C7알킬피페라지노)-C1-C7알킬, (모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피페리딜 또는 N-C1-C7알킬피페리딜)-C1-C7알킬, 피페리딜, N-C1-C7알킬피페리딜, 또는 R3-CONH-C1-C7알킬로 나타내는 아실아미노-C1-C7알킬(여기서, 카보사이클릭 아릴은 탄소수 6 내지 10의 모노- 또는 비사이클릭 아릴이거나, C1-C7알킬, C1-C7알콕시, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-C2알킬렌디옥시 및 옥시-C2-C3알킬렌으로부터 선택된 1 내지 3개의라디칼에 의해 치환된 탄소수 6 내지 10의 모노- 또는 비사이클릭 아릴이고; 헤테로사이클릭 아릴은 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖고 환 원자수가 5 내지 10인 모노- 또는 비사이클릭 헤테로아릴이거나, C1-C7알킬 및 할로겐으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되고 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖고 환 원자수가 5 내지 10빈 모노- 또는 비사이클릭 헤테로아릴이고; 비아릴은 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖고 환 원자수가 10 내지 12인 비사이클릭 아릴 또는 헤테로-비사이클릭 아릴이거나, C1-C7알킬, C1-C7알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 시아노에 의해 치환되고 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖고 환 원자수가 10 내지 12인 비사이클릭 아릴 또는 헤테로-비사이클릭 아릴이다)이며,
    R2는 수소이고,
    R3-CONH-C1-C7알킬 중의 R3은 C1-C7알킬, 카보사이클릭 아릴 또는 헤테로사이클릭 아릴, 디-C1-C7알킬아미노, N-C1-C7알킬피페라지노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, N-C1-C7알킬피페리딜, 또는 (디-C1-C7알킬아미노, N-C1-C7알킬피페라지노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 피리딜 또는 N-C1-C7알킬피페리딜)-C1-C7알킬(여기서, 카보사이클릭 아릴은 탄소수 6 내지 10의 모노- 또는 비사이클릭 아릴이거나, C1-C7알킬, C1-C7알콕시, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-C2알킬렌디옥시 및 옥시-C2-C3알킬렌으로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼에 의해 치환된 탄소수 6 내지 10의 모노- 또는 비사이클릭 아릴이고; 헤테로사이클릭 아릴은 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖고 환 원자수가 5 내지 10인 모노- 또는 비사이클릭 헤테로아릴이거나, C1-C7알킬 및 할로겐으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되고 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖고 환 원자수가 5 내지 10인 모노- 또는 비사이클릭 헤테로아릴이다)이며,
    R4는 수소, C1-C7알콕시, 하이드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-C7알킬 또는 시아노이고,
    R5는 수소, C1-C7알킬 또는 할로겐이거나,
    R4및 R5는 함께 인접 탄소 원자상에서 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 옥시에틸렌 또는 옥시프로필렌을 나타낸다.
  5. 제1항에 있어서, 일반식(III)의 화합물; 용매 분해에 의해서 또는 생리학적 조건하에서 유리 하이드록삼산으로 전환될 수 있고 O-아실 유도체, O-벤질유도체, 또는 C1-C7알킬, C1-C7알콕시, 아미노, 니트로, 할로겐 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼에 의해 치환된 O-벤질 유도체로 유도체화될 수 있는 약제학적으로 허용되는 이의 프로드럭 유도체, 또는 약제학적으로 허용되는 이의염.
    상기식에서,
    R은 C1-C7알킬, 트리플루오로메틸, C5-C7사이클로알킬, (옥사 또는 티아)-C4-C5사이클로알킬, 비아릴, 카보사이클릭 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로사이클릭 모노사이클릭 아릴(여기서, 카보사이클릭 모노사이클릭 아릴은 탄소수 6 내지 10의 모노사이클릭 아릴이거나, C1-C7알킬, C1-C7알콕시, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-C2알킬렌디옥시 및 옥시-C2-C3알킬렌으로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼에 의해 치환된 탄소수 6 내지 10의 모노사이클릭 아릴이고; 헤테로사이클릭 모노사이클릭 아릴은 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖고 환 원자수가 5 내지 10인 모노사이클릭 헤테로아릴이거나, C1-C7알킬 및 할로겐으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되고 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖고 환 원자수가 5 내지 10인 모노사이클릭 헤테로아릴이고; 비아릴은 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖고 환 원자수가 10 내지 12인 비사이클릭 아릴 또는 헤테로-비사이클릭 아릴이거나, C1-C7알킬, C1-C7알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 시아노에 의해 치환되고 O, S및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖고 환 원자수가 10 내지 12인 비사이클릭 아릴 또는 헤테로-비사이클릭 아릴이다)이고,
    R1은 수소, C1-C7알킬, C5-C7사이클로알킬, 모노사이클릭 카보사이클릭 아릴, 카보사이클릭 아릴-C1-C7알길, 헤테로사이클릭 아릴-C1-C7알킬, C1-C7알콕시-C1-C7알킬, C1-C7알킬-(티오, 설피닐 또는 설포닐)-C1-C7알킬, 디-C1-C7알킬아미노-C1-C7알킬, (N-C1-C7알킬피페라지노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노 또는 피롤리디노)-C1-C7알킬 또는 R3-CONH-C1-C7알킬(여기서, 카보사이클릭 아릴은 탄소수 6 내지 10의 모노- 또는 비사이클릭 아릴이거나, C1-C7알킬, C1-C7알콕시, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-C2알킬렌디옥시 및 옥시-C2-C3알킬렌으로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼에 의해 치환된 탄소수 6 내지 10의 모노- 또는 비사이클릭 아릴이고; 헤테로사이클릭 아릴은 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖고 환 원자수가 5 내지 10인 모노- 또는 비사이클릭 헤테로아릴이거나, C1-C7알킬 및 할로겐으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되고 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖고 환 원자수가 5 내지 10인 모노- 또는 비사이클릭 헤테로아릴이다)이며,
    R3은 C1-C7알킬, 카보사이클릭 아릴, 헤테로사이클릭 아릴, 디-C1-C7알킬아미노, N-C1-C7알킬피페라지노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, N-C1-C7알킬피페리딜 또는 (디-C1-C7알킬아미노, N-C1-C7알킬피페라지노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 N-C1-C7알킬피페리딜)-C1-C7알킬(여기서, 카보사이클릭 아릴은 탄소수 6 내지 10의 모노- 또는 디사이클릭 아릴이거나, C1-C7알킬, C1-C7알콕시, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-C2알킬렌디옥시 및 옥시-C2-C3알킬렌으로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼에 의해 치환된 탄소수 6 내지 10의 모노- 또는 비사이클릭 아릴이고; 헤테로사이클릭 아릴은 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖고 환 원자수가 5 내지 10인 모노- 또는 비사이클릭 헤테로아릴이거나, C1-C7알킬 및 할로겐으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되고 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖고 환 원자수가 5 내지 10인 모노- 또는 비사이클릭 헤테로아릴이다)이고,
    R4는 C1-C7알콕시이다.
  6. 제10항에 있어서,
    R이 테트라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴 및 피리딜로부터 선택되는 헤테로사이클릭 모노사이클릭 아릴, 또는 각각 C1-C7알킬에 의해 치환된 테트라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴 및 피리딜로부터 선택되는 헤테로사이클릭 모노사이클릭 아릴이거나, R이 페닐, 또는 C1-C7알킬, C1-C7알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된 페닐이고,
    R1이 C1-C7알킬, 사이클로헥실, 또는 R3-CONH-C1-C7알킬[여기서, R3은 (디-C1-C7알킬아미노, N-C1-C7알킬피페라지노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 N-C1-C7알킬피페리딜)-C1-C7알킬이다]이고,
    R4가 C1-C7알콕시인 일반식(III)의 화합물; 용매 분해에 의해서 또는 생리학적 조건하에서 유리 하이드록삼산으로 전환될 수 있고 O-아실 유도체, O-벤질 유도체, 또는 C1-C7알킬, C1-C7알콕시, 아미노, 니트로, 할로겐 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼에 의해 치환된 O-벤질 유도체로 유도체화될 수 있는 약제학적으로 허용되는 이의 프로드럭 유도체, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제10항에 있어서,
    R이 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜 또는 페닐이고,
    R1이 C1-C4알킬, 사이클로헥실 또는 R3-CONH-C1-C4알킬(여기서, R3은 디-C1-C4알킬아미노-C1-C4알킬이다)이며,
    R4가 C1-C7알콕시인 일반식(III)의 화합물; 용매 분해에 의해서 또는 생리학적 조건하에서 유리 하이드록삼산으로 전환될 수 있고 O-아실 유도체, O-벤질 유도체, 또는 C1-C7알킬, C1-C7알콕시, 아미노, 니트로, 할로겐 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼에 의해 치환된 O-벤질 유도체로 유도체화될 수 있는 약제학적으로 허용되는 이의 프로드럭 유도체, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제10항에 있어서,
    R이 3-피리딜 또는 4-피리딜이고,
    R1이 이소프로필 또는 사이클로헥실이며,
    R4가 C1-C7알콕시인 일반식(III)의 화합물; 용매 분해에 의해서 또는 생리학적 조건하에서 유리 하이드록삼산으로 전환될 수 있고 O-아실 유도체, O-벤질 유도체, 또는 C1-C7알킬, C1-C7알콕시, 아미노, 니트로, 할로겐 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼에 의해 치환된 O-벤질 유도체로 유도체화될 수 있는 약제학적으로 허용되는 이의 프로드럭 유도체, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  9. 제1항, 제5항 내지 제7항 및 제10항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 결합되어 있는 비대칭 탄소가 (R)-배위인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, N-하이드록시-2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](3-피콜릴)아미노]-3-메틸부탄아미드인 화합물; 용매 분해에 의해서 또는 생리학적 조건하에서 유리 하이드록삼산으로 전환될 수 있고 O-아실, 유도체, O-벤질 유도체, 또는 C1-C7알킬, C1-C7알콕시, 아미노, 니트로, 할로겐 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼에 의해 치환된 O-벤질 유도체로 유도체화될 수 있는 약제학적으로 허용되는 이의 프로드럭 유도체, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  11. 제1항에 있어서, N-하이드록시-2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](3-피콜릴)아미노]-3-메틸부탄아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  12. 제1항에 있어서, N-하이드록시-2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](3-피콜릴)아미노]-2-사이클로헥실아세트아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  13. 제1항에 있어서, N-하이드록시-2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-4-메틸펜탄아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  14. 제1항에 있어서, N-하이드록시-2(R)-[[4-메톡시벤젠설포닐](벤질)아미노]-6-[(N,N-디메틸글리실)아미노]헥산아미드 하이드로클로라이드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  15. 제1항에 따르는 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 골관절염, 류마티스성 관절염, 각막 궤양, 치근막 질환, 암 전이, HIV-감염의 진행 및 HIV-감염 매개된 질환 치료용 약제학적 조성물.
  16. 일반식(IV)의 카복실산 또는 이의 반응성 작용성 유도체를 보호된 형태일 수 있는 일반식(V)의 하이드록실아민 또는 이의 염으로 축합시킴을 특징으로 하여, 제1항에 따르는 일반식(I)의 화합물; 용매 분해에 의해서 또는 생리학적 조건하에서 유리 하이드록삼산으로 전환될 수 있고 O-아실 유도체, O-벤질 유도체, 또는 C1-C7알킬, C1-C7알콕시, 아미노, 니트로, 할로겐 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼에 의해 치환된 O-벤질 유도체로 유도체화될 수 있는 약제학적으로 허용되는 이의 프로드럭 유도체, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    상기식에서,
    R, R1, R2및 Ar은 제1항에서 정의한 바와 같다.
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