SA94140584B1 - اريل لسلفون اميدو- هيدروكساميك مستبدلة - Google Patents

اريل لسلفون اميدو- هيدروكساميك مستبدلة Download PDF

Info

Publication number
SA94140584B1
SA94140584B1 SA94140584A SA94140584A SA94140584B1 SA 94140584 B1 SA94140584 B1 SA 94140584B1 SA 94140584 A SA94140584 A SA 94140584A SA 94140584 A SA94140584 A SA 94140584A SA 94140584 B1 SA94140584 B1 SA 94140584B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
alkyl
lower alkyl
aryl
amino
low
Prior art date
Application number
SA94140584A
Other languages
English (en)
Inventor
لورانس جيه. ماكفيرسون
ديفيد توماس باركر
Original Assignee
نوفارتيس ايه جي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by نوفارتيس ايه جي filed Critical نوفارتيس ايه جي
Publication of SA94140584B1 publication Critical patent/SA94140584B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/42—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/24—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/16—Eight-membered rings
    • C07D313/18—Eight-membered rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Epoxy Resins (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق هذا الاختراع تحديدا بمركبات الصيغةalkylpiperidyl)-lower alkyl ؛ Rl عبارة عن هيدروجين ، أو lower alkyl ، أو -carbocyclic aryl lower alkyl ، أو carbocyclic aryl، أو heterocyclicأو ، biaryl-lower alkyl أو ، biaryl أو ، arylpoly- أو mono أو ، heterocyclic aryl-lower alkyl أو ، C3-C7 - cycloalkyl أو ، halo-lower alkylحيث Ar: عبارة عن carbocyclic aryl أو heterocyclic R ، عبارة عن هيدروجين ، أو lower alkyl ، أو carbocyclic aryl-lower alkyl ، و carbocyclic aryl ، و heterocyclic aryl ، او biaryl ، و biaryl-lower heterocyclic aryl-lower alkyl أو ، alkyl ، mono أو - cycloalkyl أو ، poly-halo-lower alkyl أو C3-C7 - cycloalkyl-lower alkyl أو ، C3-C7 ، أو lower alkyl أو ، hydroxy-lower alkyl - acyloxy ، lower alkoxy-lower alkyl أو ، أوlower alkyl-(thio, sulfinyl or sulfonyl)-loweralkyl ، أو أمينو ، أو mono ، أو di-lower alkylamino)-lower alkyl ، أو acylamino-lower alkyl ، أو N-lower alkyl-piperazino) أو -N-aryllower alkylpiperazino)-lower alkyl ، أو morpholino, thiomorpholino) ، أو piperidino ، أو pyrrolidino ، أو piperidyl أو N-lowerC3-C7 - cycloalkyl-lower alkyl C3-C7 ، أو hydroxy-lower alkyl ، أو acyloxy-lower alkyl ؛ أو lower alkoxy-lower alkyl ، أو carbocyclic أوأو ، lower alkoxy-lower alkyl (heterocyclic aryl lower alkyl-(thio, sulfinyl or sulfonyl)-lower (amino, mono- or di-lower ،أو(أمينو ، alkyl (N-lower alkyl-أو ، alkylamino)-lower alkylpiperazino or N-aryl-lower alkylpiperazino)-lower alkyl ، أو morpholino ، أو thiomorpholino ، أو piperidino ، أو pyrrolidino ، أو piperidyl أو lower alkyl- (N-lower alkylpiperidyl ؛ أو أسيل أمينو -acylamino-lower alkyl ، أو piperidyl أو -N lower alkylpiperidyl ؛ R2 عبارة عن هيدروجين أو lower alkyl ؛ ومشتقات عقار اولي مقبولة صيدليا، او املاح مقبولة صيدليا من ذلك المصدر .

Description

‎Y _‏ _ اريل لسلفون اميدو - هيدروكساميك مستبدلة خلفية الاختراع يتعلق الاختراع بالمجال الصيدلي ؛ يتم تقديم مركبات جديده مفيده ؛ ضمن أشياء أخرى ؛ في علاج ‎Uae‏ التهاب المفاصل . وصف عام للاختراع ‎oo‏ يتعلق الاختراع بمركبات اريل سلووناميدو - أحماض هيدروكساميك ‎arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids‏ مستبدله جديده كمانعات المادة الخلوية الناتج عن انزيمات البروتيناز المعدني ‎matrix metalloproteinase‏ وطرق لتحضير من ذلك المصدر تركيبات صيدلية تتضمن المركبات المذكورة وطريقة لمنع أنزيمات البروتين المعدي من حل ‎٠‏ - المادة الخلوية وطريقة المعالجة أنزيم البروتين المعدني الخلوي معتمدة على أمراض وحالات في الثدييات والتي تكون سريعة الاستجابة ‎responsive‏ لتثبيط انزيم البروتين المعدني الخلوي باستخدام مثل هذا المركبات من الاختراع أو تركيبات صيدلية تشتمل على هذه المركبات من الاختراع . إن انزيمات البروتين المعدني حالة الماده الخلويه ‎Jie matrix-degrading‏ جلاتينير ‎gelatinase‏ ‎١‏ والسترومبلين ‎stromelysin‏ والكولاجينيز ‎collagenase‏ يستخدم في حل ‎degrading‏ مادة نسيج خلويه مثل النهيار الكو لاجين ‎collagen collapse‏ وانها تكون متورطه في حالات مرضيه عديده 1.4
— Y —_ مستخدمه انسجه صناعيه غير طبيعيه وأيضا مادة خلويه ‎matrix metabolism‏ لغشاء قاعدي ‎basement membrane‏ مثلاً كالتهاب المفاصل ‎arthritis‏ مثل التهاب مفاصل العظام ‎osteoarthritis‏ والتهاب المفاصل الرثياني ‎rheumatoid arthritis‏ تقرح النسج ‎tissue ulceration‏ (مثل تقرح القرنيه ‎corneal‏ ؛ البشرة ‎epidermal‏ وفرصة المعدة والتئام الجروح غير طبيعي © والامراض المحيط بالاسنان ‎periodontal‏ وامراض العظام مثل ‏ ؛ مرض باجبت ‎Paget's‏ ‏86 وهشاش العظام ‎osteoporosis‏ ؛ انتشار الأورام ‎tumor metastasis‏ او اجتياح ألانسجه ‎invasion‏ وايضا الاصابه الفيروس نقص المناعه ‎HIV-infection‏ كما ورد في مجله ‎(J. Leuk. Biol. 52 )2(: 244-248, 1992).‏ ان مركبات الاختراع ‎Mall‏ تعتبر مثبطه النشاط السترومبلين ؛ الجلاتينيز او الكولاجينيز تمنع ‎Dad ٠‏ الماده الخلويه وبتوقع ان تكون مفيده لمعالجة الجلاتينيز + الترمليين الكولاجينيز معتمده على حالات مرضيه في الثدييات مثل تلك المذكورة أعلاه متضمنة_التهاب المفاصل الرثياني التهاب مفاصل العظام ؛ انتشاء الورم + الأمراض المحيطة بالأسنان ؛ تقرح القرنيه ؛ وايضا الاصابه بفيروس نفص المناعه ‎(Wiv)‏ والاعتلالات الصحيه المصابه لذلك ‎(assoated diorders)‏ ‎٠ (I) ‏بمركبات الصيغه‎ (P) ‏بصفه خاصه يتعلق هذا الاختراع‎ Vo 0) 1 ‏و‎ ‎HO—N-— C —¢—N ‏هط‎ Ar
H R2 0 1.4
و
00( حيث ان :
heterocyclic ‏غير متجانس‎ la ‏أو‎ carbocyclic aryl ‏هي أريل كربوتي حلقي‎ Ar
‎R‏ هي هيدروجين ‎JS » hydrogen‏ منخفض ‎lower alkyl‏ » أريل كربوني حلقي - ألكيل هم منخفض ‎٠ carbocyclic aryl-lower alkyl‏ و أريل كربوني حلقي ‎carbocyclic aryl‏ ؛ وأريل
‏حلقي غير متجانس ‎heterocyclic aryl‏ » او باي أريل ‎biaryl‏ » و باي أريل - ألكيل منخفض
‎heterocyclic aryl-lower ‏أو أريل حلقي غير متجانس - ألكيل منخفض‎ ٠ biaryl-lower alkyl
‎alkyl‏ + أو احادي ‎mono‏ أو متعدد - هالو - ألكيل منخفض ‎poly-halo-lower alkyl‏ أو
‎C3-C7 — ‏أو ألكيل حلقي - ألكيل متخفض‎ و-ب‎ - cycloalkyl ‏الكيل حلقي‎ CG « hydroxy-lower alkyl ‏أو هيدروكسي - ألكيل منخفض‎ ¢ C3-C;7 - cycloalkyl-lower ‏أوللة‎ | ٠
‏أو أسيل أوكسي - ألكيل منخفض ‎acyloxy - lower alkyl‏ « أو ألكوكسي منخفض- ألكيل
‏منخفض ‎lower alkoxy-lower alkyl‏ « أو ألكيل منخفض - (ثيو؛ أو سلفينيل أو سلفونيل) -
‏ألكيل منخفض ‎lower alkyl-(thio, sulfiny! or sulfonyl)-lower alkyl‏ « أو ‎amino Jun‏ ¢ أو
‏احادي ‎mono‏ » أو ثنائي أمينو الكيل منخفض - ألكيل متخفض | ‎di-lower alkylamino-lower‏ ‎٠» alkyl | ٠‏ أو ‎gud Jud‏ - ألكيل منخفض ‎acylamino-lower alkyl‏ « أو ‎N)‏ - ألكيل منخفض-
‏بيبرازينى ‎Nelower alkyl-piperazino‏ أو 17 - أريل ألكيل بيبرازينو منخفض - ألكيل
‏منخفض ‎N-aryl-lower alkylpiperazino-lower alkyl‏ «¢ أو مورفولينو
‎morpholino‏ ¢ ثيو مورفوليتى ‎thiomorpholino‏ « أو بيبريدينو ‎piperidine‏ ؛ أو بيروليدينو
‎N- ‏أو 7<- ألكيل بيبريديل منخفض ؛ - ألكيل منخفض‎ piperidyl ‏أو بيبريديل‎ « pyrrolidino ¢ lower alkylpiperidyl-lower alkyl ٠
‎1.4
ان -
:8 عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ألكيل منخفض ‎Sal «lower alkyl‏ كربوني حلقي- ألكيل متخفض ‎carbocyclic aryl-lower alkyl‏ » أو أريل كربوني حلقي ‎carbocyclic‏ ‏1؛ أو أريل حلقي غير متجاتس ‎heterocyclic aryl‏ » أو باي أريل ‎biaryl‏ « أو باي أريل - ألكيل منخفض ‎biaryl-lower alkyl‏ ؛ أو أريل حلقي غير متجانس - ألكيل منخفض ‎J heterocyclic aryl-lower alkyl ٠‏ احادي 100 أو متعدد - هالو - ألكيل منخفض ‎poly-‏ ‎halo-lower alkyl‏ » أو ألكيل حلقي - ب©- ‎cycloalkyl‏ - ب©-:© ؛ أو ألكيل حلقي - ألكيل منخفض بتكن ‎C3-C7 - cycloalkyl-lower alkyl‏ ؛ أو هيدروكسي - ألكيل منخفض ‎hydroxy-lower alkyl‏ ؛» أو أسيل أوكسي - ألكيل منخفض ‎acyloxy-lower alkyl‏ + أو ألكوكسي منخفض - ألكيل منخفض ‎lower alkoxy-lower alkyl‏ » أو (أريل كربوني حلقسي ‎carbocyclic ٠١‏ أو حلقي غير متجانسة ‎(heterocyclic aryl‏ - ألكوكسي منخفض - ألكيل منخفض
‎lower alkoxy-lower alkyl‏ ¢ أو ألكيل منخفض- (ثيو؛ سلفينيل أو سلفونيل) - ألكيل منخفض ‎lower alkyl-(thio, sulfinyl or sulfonyl)-lower alkyl‏ ¢ أو (أمينو ‘ أو احادي أو ثنائي ألكيل أمينو منخفض) - ألكيل منخفض ‎(amino, mono- or di-lower alkylamino)-lower alkyl‏ ¢ أو ( 18 - ألكيل منخفض- بيبرازينو أو 27 = أريل - ألكيل بيبرازينو منخفض) - ألكيل منخفض ‎(N-lower alkyl-piperazino or N-aryl-lower alkylpiperazino)-lower alkyl ٠١‏ + أو (مورفولينو ‎morpholino‏ » أو ‎thiomorpholino sisi, sess‏ « أو بيبريدينو ‎piperidine‏ « أو بيروليدينو ‎pyrrolidino‏ « أو ‎piperidyl sa yu‏ أو 14 - ألكيل بيبريديل متخفض ‎(N-lower alkylpiperidyl‏ - ألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ ؛ أو أسيل ‎gud‏ - ألكيل منخفض ‎acylamino-lower alkyl‏ ¢ أو بيبريديل ‎piperidyl‏ 0 - ألكيل بيبريديل منخفض ‎N-lower‏
‎¢ alkylpiperidyl ٠٠ 1.9
‎Rp‏ هي هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ ¢ ومشتقات ادويه مقبوله صيدليا وأملاح مقبوله صيدليا منها . )=<( مركبات من الصيغة ‎(I)‏ حيث ان ‎Ry sR‏ بالاضافه الى السلسلة التي يرتبطون بها يشكلون رباعي هيدرو — ايزكوينولين ‎tetrahydro isoquinoline‏ ؛ بيبريدين ‎piperidine‏ ¢ © اوكسازولين ‎oxazolidine‏ ؛ ثيا ‎thiazolidine (pals)‏ او حلقه بيروليدين عدن ‎pyrrolidine‏ ¢ كل منها مستبدل اختياريا بو اسطه الكيل منخفض ‏ ؛ ‎Ar‏ و ‎Ry‏ معناها وفقا لما ثم تحديده اعلاه . ومركبات من الصيغه 1 الموضحه تحت الفقره (ب) اعلاه يمكن ان يتك تمثيلها بالصيغه 18 . الصيغة 18 ‎X (Ia)‏ \ 7 ثم ‎٠‏ ررس وب لد 11011 ‎H be 0‏ حيث ان ‎X‏ تمثل ميثيلين ‎methylene‏ أو ‎١‏ ¢ ؟ - ايثيلين ‎12-ethylene‏ حيث ‎JS‏ منهما مستبدل اختياريا بالكيل منخفض او ان ‎X‏ تمثل اوكسجين ‎oxygen‏ ¢ كبريت ‎sulfur‏ او 7 - فينيلين ‎1,2-phenylene‏ » ومشتقات ادويه اوليه مقبوله صيدليا واملامح مقبوله صيدليا. ( ج ) مركبات من الصيغة ‎Cua (I)‏ ,8 و ‎Ry‏ بالاضافة الى ذرة الكربون التي يرتبطون بها ‎١٠‏ يشكلون نظام حلقة مختارة من 0-0 = الكان حلقي ‎-cycloalkane‏ ب©- ‎C3‏ مستبدلة اختياريا بالكيل منخفض ¢ اوكسا - هكسان حلقي ‎oxacyclohexane‏ ¢ شيا هكسان حلقي ‎thia-‏ ‎cyclohexane‏ ¢ اندان ‎indane‏ ؛ تتر الين ‎tetralin‏ » بيبريدين ‎٠ piperidine‏ أو بيبريدين ‎piperidine‏ مستبدل على النيتروجين بواسطة الاسيل ‎acyl‏ الكيل منخفض اريل كربون حلقي ؛ 1.4
اريل حلقي غير متجانس - الكيل منخفض ¢ ) كروبكوسي ؛ كربوكسي مؤستر ‎esterified‏ ‏محول الى استر او كربوكسي محول الى اميد ‎amidated‏ الكيل منخفض او بواسطة سلفونيل الكيل منخفض ‎lower alkylsulfonyl‏ « و ‎Ar‏ و ‎R‏ معناها كما تم تحديده اعلاه . يمكن تمثيل مركبات الصيغه ‎T‏ التي تم تعريفها تحت الفقره (ج) بواسطه الصيغه ‎(Ib)‏ ‎R (To)‏ : ب ‎HO—N—C—C—N—S§—Ar‏ ‎i‏ حر ‎١‏ ‎H CH; CH; ©‏ > ‎Y‏ ‏حيث ان 7 رابطه مباشره ‎C)-Cy‏ سلسله الكيلين مستقيمه مستبدله اختياريا بالكل منخفض ¢ ‎CH, نينينيف - 7 « CH,SCH2 « CH,OCH,‏ =\ « © - فتينلين ‎1,2-phenylene‏ أو ‎CHON(Re)-CH,‏ بحيث أن ‎Rg‏ تمثل هيدروجين ؛ الكانويل منخفض ‎«lower alkanoyl‏ ثنائي الكيل ‎sal‏ منخفض - الكانويل منخفض ؛ ارويل ‎aroyl‏ « الكيل منخفض ¢ اريل كربون حلقي ‎yo.‏ او اريل حلقي غير متجاتس - الكيل منخفض ¢ كربوكسي ‘ كربوكسي محول الى استر أو ومشتقات ادوية أولية مقبولية صيدلياً من ذلك المصدر ؛ والاملاح المقبولة صديلياً من ذلك المصدر ‎٠‏ ‏ويتعلق التجسيد المفضل لمركبات الصيغه ‎Ib‏ بمركبات الصيغه ‎Ic‏ ‎R (Ie)‏ 0 و 0 ‎I ١ ١ Vo‏ ‎HO—N-C N—S—Ar‏ ‎H Il‏ 0 ‎v‏ ‏1.4
م - حيث أن 377 تمثل اكسجين + كبريت ؛ رابط مباشرة ‎directbond‏ ميثيلين أو ميتلين مستبدل بألكيل منخفض أو م118 و ‎Re‏ تمثل هيدروجين + الكانويل منخفض الكيل امينو منخفض - الكانويل منخفض اريل - الكانويل منخفض الكيل منتخفض اريل كربون حلقي - او اريل حلقي غير متجانس - الكيل منخفض (كربوكركسي محول الى استر او الى اميد ) الكيل منخفض © اوسلفونيل الكيل منخفض ؛ ‎Ry Arg‏ تعني وفقاً لما تم تحديده هنا ومشتقات الأدوية السابقة المقبولة صيدلياً ؛ والأملاح المقبولة صيدلياً ‎٠‏ من هذا المصدر والمفضلة هي المركبات المذكورة من الصيغة 1 و 18 و15 و 16 ؛ ‎Ar Cua‏ هي اريل كربون حلقي احادي ‎Jie slat‏ الفينيل أو فينيل ‎gala)‏ ؛ أو ثنائي ؛ او ثلاثي - الاستبدال بواسطة ,© - و61 الكوكسي ؛ هيدروكسي ؛ الكوكسي منخفض - اريل ‎Cyc‏ - © - الكيل حلقي - الكوكسي منخفض ثيو ¢ ( ‎٠‏ الكيل منخفض ء الكيل منخفض - اريل أو ,67-0 - الكيل حلقي - الكيل منخفض ) - ؛ الكيل اوكسي منخفض - الكوكسي منخفض ؛ هالوجين الكيل منخفض ؛ سيانو ؛ نيترو ؛ ثلاثي فلورو ميثيل ‎trifluoromethyl‏ الكيل منخفض - ( سلفينيل أو سلفونيل ) ؛ أمينو او احادي - او ثنائي الكيل امينو منخفض ؛ أو ‎Ar‏ هي فينيل مستبدل على ذرات كربون متجاورة بواسطة 02-0 الكيلين دايوكسي او اوكسي - ي©-.6 - الكيلين ؛ أو ‎Ar‏ هي اريل احادي الحلقة حلقي غير ‎Vo‏ متجانس ‎thienyl لينيثلا Jie‏ أو الثينيل المستبدل بالكيل منخفض + والرموز الأخرى لها نفس ‎ied)‏ التي تمم تحديده ؛ ومشتقات الأدوية السابقة المقبولة صيدليا من هذا المصدر ؛ والأملاح المقبولة صيدلياً من هذا المصدر . ويتعلق تجسيد معين للاختراع بمركبات الصيغة ]1 . ‎mn‏ م ‎a 8‏ -— بج ‎HO‏ ‎H R; 0 Rs‏ 1.4
HP
: ‏حيث أن‎ ‏هي هيدروجين ؛ الكيل منحفض - اريل كربون حلقي ؛ الكيل منخفض ؛ اريل كربوني‎ © ‏حلقي؛ اريل حلقي غير متجانس ؛ ثنائي الاريل ؛ ثنائي الاريل- الكيل منخفض ؛ اريل حلقي‎ ‏غير متجانس - الكيل منخفض ؛ احادي أو متعدد - هالو - الكيل منخفض ؛ 03.07 الكيل حلقي‎ ‏م + :6-0 الكيل حلقي - الكيل منخفض ؛ هيدروكسي - الكيل منخحفض ؛ اسيلوكسي - الكيل‎ - ) ‏منخفض ؛ الكوكسي منخفض - الكيل منخفض -الكيل منخفض ( ثيو سلفنينيل أو سلفونيل‎ ‏؛ احادي - أو ثنائي الكيل الامينو المنخفض ) - الكيل منخفض ؛ اسيل‎ sido ‏الكيل منخفض‎ ‏بيبرازينو الكيل‎ GaN ‏الكيل منخفض - بيبرازينو أو‎ SN) ‏امينو - الكيل منخفض ؛‎ ¢ piperidine sind su ‏منخفض) - الكيل منخفض / أو ( مورفولينو ؛ يو مورفولينو ؛‎ ‏هي‎ Ry ‏أو 7<- الكيل منخفض البيبرديل ) - الكيل منخفض و‎ pyrrolidine ‏بيروليدينو‎ ٠ ‏هيدروجين ؛ الكيل منخفض + اريل كربوني حلقي - الكيل منخفض ؛ اريل كربوني حلقي اريل‎ ‏ثنائي اريل - الكيل منخفض اريل حلقي غر متجانس‎ biaryl ‏حلقي غير متجانس ؛ ثنائي اريل‎ ‏اليكل منخفض ؛ احادي أو متعدد - هالو - الكيل نخفض ؛ ,0-0 = الكيل حلقي + 25-07 الكيل‎ ‏حلقي - الكيل منخفض ؛ هيدروكسي - الكيل منخفض - ( ثيو ؛ سلفينيل أو سلفونيل ) - الكيل‎
JIN) ‏منخفض ؛ ( امينو احادي - أو ثنائي - الكيل الامينو منخفض ) - الكيل منخفض‎ 5 ‏اريل بيبرازينو الكيل منخفض ) - الكيل منخفض ؛ ( مورفولينو ؛‎ oN ‏نخفض بيبرازينو أو‎ ‏بيبريديل أو 17- الكيل منخفض‎ « pyrrolidino ‏بيروليدينو‎ «piperidine ‏ثيومورفولينو بيبردينيو‎ ‏منخفض بيبرديل أو اسيل ؛ امينو - الكيل‎ JUN ‏بيبريديل ؛‎ ٠ ‏بيبريديل ) الكيل منخفض‎ ٠. ‏هي هيدروجين‎ Ry ‏منخفض يتم تمثيله ب الكيل منخفض | 20-0011117 و‎ 1.9
- ١١ ‏هي الكيل منخفض ؛ كربون حلقي أو اريل حلقي غير‎ Ry-CONH ‏الكيل منخفض‎ IR, ‏ثنائي الكيل منخفض امينو ؛ 17- الكيل منخفض بيبرازينو ؛ مورفولينو ؛ شيو‎ (Guile ¢ ‏مورفولينو» بيبرينيو ؛ بيروليدينو ؛ 17 - الكيل البيبرديل ؛ أو ( ثنائي اليكل منحفض امينو‎ ‏بيروليدينو ؛ بيريديل أو‎ ٠ ‏-الكيل منخفض بيبرازينو مورفولينو ؛ ثيو مورفولينو + بيبريدينو‎ . ‏الكيل منخفض بيردايل - الكيل منخفض‎ ٠م‎
‎Ry‏ هي هيدروجين ؛ الكوكسي منخفض ؛ هيدروكي ؛ اريل - الكوكسي منخفض ثيو ؛ الكيل منخفض اريل - ثيو ‎JS)‏ منحفض ¢ الكيلوكسي منحفض -- الكوكسي منحفض ء هالوجين ‘ ثلاثي فلوروميثيل ؛ الكيل منحفض ؛ نيترو او سيانو .
‎. ‏هي هيدروجين ؛ الكيل منحفض او هالوجين‎ Rs
‎٠‏ أو بع و مع معا على ذرات كربون متجاورة تمثل ميثيل دايوكسي ‎methylenedioxy‏ « ايثيلين دايوكسي ‎ethylenedioxy‏ ء اوكسي الايثيلين ‎oxyethylene‏ 0 اوكسي البروبيلين ‎oxypropylene‏ ‏أو مشتقات الدواء السابق المقبولة صيدليا من ذلك المصدر ؛ أو الاملاح المقبولة صيدليا من ذلك المصدر .
‎١‏ وتتعلق تركيبة مفضلة أخرى للاختراع بمركبات الصيغة ‎TT‏ حيث أن 8 و ,8 بالاضافة إلى السلسلة اللذان يرتبطان بها تشكل - رباعي هيدرو - ايزوكينولين ‎tetrahydro isoquinoline‏ ¢ بيبردين ثيا زوليدين أو حلقة بيروليدين ‎٠.‏
‏و ‎Ry‏ 5 باو ‎alias Rs‏ كما ثم تحديده اعلاه و مشتقات الادوية الاولية المقبولة صيدليا ؛ والاملاح المقبولة صيدليا من ذلك المصدر . 1.8
وهذه المركبات ‎la‏ مركبات الصيغة ‎Ta‏ حيث أن ‎Ar‏ يتم استبدالها اختياريا بالفينيل كما تم توضيحه من قبل . ويتعلق تجسيد مفضل اخر للاختراع بمركبات الصيغة ]1 حيث أن © و ث8 بالاضافة إلى مع ذرة الكربون التي يرتبطان بها تشكل نظام حلقي مختار من هكسان د حلقي ‎cyclohexane‏ و البنتان الحلقي ‎cyclopentane‏ و الاوكسا هكسان الحلقي ‎oxacyclohexane‏ ‎UW‏ هكسان الحلقي ‎thiacyclohexane‏ و الاتدان ‎indane‏ ؛ التترالين ‎tetralin‏ ؛ البيريدين ‎piperidine‏ أو البيبريدين المستبدل على النيتروجين بالاسيل ‎acyl‏ الكيل منخفض ؛ الكربون حلقي / أو اريل حلقي غير متجانس الكيل منحفض أو بواسطة الكيل منخفض سلفونيل . و ‎R‏ و ‎R4‏ و ‎Rs‏ ومعناها كما تم توضيحه من قبل ومشتقات الادوية السابقة المقبولة صيدليا ‘ ‎٠‏ والاملاح المقبولة صيدليا من ذلك المصدر . وهذه المركبات ‎BLS‏ مركبات الصيغة ‎Ar Cua Th‏ هي اختياريا فينيل مستبدل كما تم تحديده سايقا. والمركبات المفضلة بشكل خاص هي مركبات الصيغة ]11 ‎(Im‏ 0 ‎١ _ ) ١‏ ‎Rs‏ ) )م ‎HO ~N—C—CH—N‏ ‎H Ri 0‏ ‎١‏ حيث ان 1# تمثل الكيل منخفض ؛ ثلاثي فلورو ميثيل ؛ 0-67 الكيل حلقي ؛ ثتنائي الاريل ؛ أريل احادي الحلقة كربوني حلقي أو أريل أحادي الحلقة حلقي غير متجانس ؛ .8 تمشل هيدروجين الكيل منخفض ؛ ‎CoCr‏ - الكيل حلقي ؛ اريل كربون حلقي احادي الحلقة ؛ اريل 1.9
كربون حلقي - الكيل منخفض ¢ اريل حلقي غير متجانس - الكيل منخفض ¢ الكوكسي منخفض - الكيل منخفض ؛ الكيل منخفض - ( ثيو ؛ سلفينيل أو سلفونيل ) - الكيل منخفض ثنائي امينو الكيل منخفض - الكيل منخفض ؛ ( 7<-الكيل منخفض بيبرازينو المنخفض ؛ مورفولينو ؛ تيو مورفولينو ؛ بيبريدينو أو بيروليدينو ) - الكيل منخفض ؛ مورفولينو ؛ ثيو مورفولينو ¢ © بيبريدينو أو بيروليدينو ) - الكيل منخفض أو الكيل منخفض 00111-ي2 . و يغ تمثل الكيل منخفض ¢ اريل كربون حلقي ¢ اريل حلقي غير متجانس ¢ ثنائي الكيل منخفض امينو ؛ ‎JSIEN‏ منخفض بيبرازينو ؛ مورفولينو ؛ ثيو مورفولينو + بيبريدينو ¢ ‎sad‏ 7<-الكيل بيبريديل ؛ أو ( ثنائي الكيل منخفض امينو ‎SIN‏ منخفض بيبرازينو ؛ مورفولينو ؛ ثيو مورفولينو + بيبريدينو ؛ بيروليدينو + 37 - الكيل بيبريديل ؛ أو ‎٠‏ (ثنائي الكيل منخفض امينو ؛ 7<-الكيل منخفض بيبرازينو ؛ مورفولينو ؛ اثيو مورفولينو ؛ بيبريدينو ‏ بيروليدينو 6 أو ‎JSI-N‏ بيبرديل ) - الكيل منخفض . ب تمثل الكوكسي منخفض او مشتقات الدواء السابق المقبوله صيدليا من ذلك المصدر او الاملاح المقبوله صيدليا من ذلك المصدر . والمركبات المفضله أيضا هي مركبات الصيغه ]11 حيث ان ‎BER‏ اريل كربون حلقي احادي ‎vo‏ الحلقه او اريل ‎ila‏ غير متجانس احادي الحلقه و ‎By‏ و ‎Ry‏ معناها كما تم توضيحه من قبل ومشتقات الادويه السابقه المقبوله صيدليا ؛ والاملاح المقبوله صيدليا من ذلك المصدر . والمركبات المفضله اكثر بصفه خاصه هي مركبات الصيغه ‎TIT‏ حيث ان # تمثل اريل احادي الحلقه حلقي غير متجانس منتقى من رباعي الزوليل ‎tetrazolyl‏ ؛ ثلاثي الزوليل ‎triazolyl‏ ؛ ثيا زوليل ‎thiazolyl‏ ؛ اميد الزوليل ‎imidazolyl‏ ¢ و البيريديل ‎pyridyl‏ كل منهم مستبدل اختياريا 1.9
- ١+ -
بواسطة الكيل منخفض أو © تمثل فينيل أو فنيل مستبدل بألكيل منخفض الكوكسي منخفض
هالوجين أوثلاثي فلورميثيل ؛ و ,8 تمثل الكيل منخفض هكسيل حلقي او الكيل منخفض
20-0017017 حيث ان ‎Ry‏ تمثل ( ثنائي - الكيل منخفض الامينو + ‎JS - N‏ متخفض
بيبرازينو؛ مورفلينو ؛ ثيو مورفولينو؛ بيبريدينو + بيبروليدينو أو ت8- الكيل بيبرديل ) - الكيل
‎٠‏ منخفض + و ب8 تمثل الكوكسي منخفض أو أريل الكوكسي منخفض ومشتقات الادويه السابقه
‏المقبوله صيدليا من ذلك المصدر او الاملاح المقبوله صيدلياً من ذلك المصدر .
‏ويتعلق تجسيد مفاصل ‎AT‏ للمركبات المذكوره من الصيغه ‎TIT‏ حيث ان 8# تمثل ‎١‏ -أو ؟ -
‏بيرديل او فينيل ؛ ,8 تمثل ب© -,© - الكيل هكسيل ‎ils‏ أو ,© ‎Cp-‏ الكيل - ‎CONH‏ بع
‎Cus‏ ان ‎Ry‏ تمثل ثنائي ‎Cp Cy‏ - الكيل امينو ‎C-Cy‏ - الكيل منخفض ؛ و ‎Ry‏ تمثل الكوكسي منخفض ؛ ومشتقات الأدوية السابقة المقبولة صيدليا من ذلك المصدر أو الاملاح المقبوله
‏صيدليا من ذلك المصدر .
‏ومشتقات الأدوية السابقة المقبولة صيدلياً هي تلك التي يمكن أن تكون قابلة للتحويل الإذابة أو
‏تحت ظروف فسيولوجية إلى الأحماض الهيدروكساملية الحرة المتعلقة بالاختراع وتمثل احماض
‏الهيدروكساميك هذه والذي فيها تشق مجموعة ال ‎CONHOH‏ في شكل 0- اسيل ‎O-acyl‏ أو ‎Vo‏ في شكل مشتق ‎O‏ - بنزيل ‎O-benzyl‏ مستبدل اختيارياً .
‏ومركبات الاختراع التي تعتمد على طبيعة البدائل ‎substituents‏ تمتلك ذرة واحدة أو أكثر من
‏ذرات الكربون الغير متماثلة ‎asymmetric carbon atoms‏ ويغطى الاختراع الحالي الايزوميرات
‏الفراغية ‎diastereoisomers‏ والانداد ‎enantiomers‏ الناتجة .
والمركبات المفضلة هي مركبات الاختراع التي فيها الكربون الغير متماثل في الصيغة المذكورة اعلاه ( الذي يربط به ‎Ry‏ و / أو ‎Bley (Ry‏ كربون مادة الاساس التي يتشكل منها ‎precursor‏ - حمض الامينو ‎D-aminoacid‏ وتحدد الوضع النسبي للذرات في جزء ‎(R)-configuration‏
والتعريفات العامة المستخدمة هنا لها المعني التالي في نطاق الاختراع الحالي ما لم يتم تعيينها بطريقة اخرى . ان المصطلح ' ‎Lower‏ " منخفض الذي تمت الاشارة اليه من قبل وكما سيشار اليه فيما يلي بالارتباط مع الجذور العضوية ‎organic radicals‏ أو المركبات على التوالي يعرف كمتفرع أو غير متفرع يصل إلى أو يشمل على ‎١7‏ ذرات كربون المفضل أن يصل إلى ويشتمل على ؛
٠ ‏ذرات كربون وعلى نحو مفيد ذرة أو ذرتين من الكربون‎ ٠ ‏ذرات كربون ؛‎ ١ ‏إلى‎ ١ ‏مجموعة الاكيل المنخفضة تكون متفرعة أو غير متفرعة وتحتوي من‎ « methyl ‏ومن المفضل أن تحتوي من ١-؛ ذرات كربون ؛ وتمثل على سبيل المثال الميثيل‎ ‏الاإيسوبروبيل 71م19000 أو الايسوبوتيل‎ ٠ butyl Ji salt « propyl ‏البروبيل‎ ¢ ethyl ‏الايثيل‎ ‎. ‏وما شابهها‎ isobutyl
ح١ ‏.ومن المفضل أن تحتوي مجموعة الكوكسي منخفض ( أو الكيلوكسي ««11910ه ) على من‎ ١ ‏ذرات كربون + وتمث على سبيل المثال ؛ الايتوكسي‎ FY) ‏نحو مفيد من‎ wesc ‏ذرات كربون‎ ‏أو الاكثر فائدة هو الميثوكسي‎ is0propoxy ‏؛ الايسوبروبوكسي‎ Propoxy ‏؛ البروبوكسي‎ ethoxy . methoxy
1.4
‎١ o —‏ — ومن المفضل ان يمثل الهالوجين ( الهالو ) كلورو ‎chloro‏ أو فلور ‎YI fluoro‏ أنه من الممكن ‎Lay)‏ ان يكون برومو ‎bromo‏ أو أيودو 000 . المفضل أن يمثل احادي أو متعدد - هالو - الكيل منخفض بالكيل المنخفض . مستبدل بواحد أو اثنين أو ثلاث هالوجينات والهالوجينات المفضلة هو كلور أو فلور . على سبيل المثال ثلاثي هه فلورو ميثيل ‎trifluoromethyl‏ أو ثلاثي فلور ايثيل ‎٠ trifluoroethyl‏ ويمثل الاريل ؛ الكربون الحلقي ‎carbocyclic‏ أو الاريل الحلقي غير متجانس ‎heterocyclic‏ ‏توه ومن المفضل أن تكون مشتقات اسيل الادوية السابقة ‎Prodrug acyl derivatives‏ تلك المشتقة من حمص كربوني عضوي ‎organic carbonic acid‏ . من حمض كربوكسيلي عضوي ‎٠ organic carboxylic acid‏ أو من حمض الكرباميك ‎carbamic acid‏ . ‎٠‏ ومشتق ا لاسيل المشتق من حمض كربوكسيلي عضوي يكون على سبيل المثال ء الكانويل منخفض ‎lower alkanoyl‏ » فينيل - الكانويل منخفض ‎phenyl-lower alkanoyl‏ أو ‎aroyl Jus)‏ غير مستبدل أو مستبدل كالبنزويل ‎benzoyl‏ . ومشتق الاسيل المشتق من حمض كربوني عضوي هو على سبيل المثال ؛ الكوكسي كربونيل ‎alkoxycarbonyl‏ والذي يكون مستبدل أو غير مستبدل بواسطة جزء عطر ‎aromatic radical‏ ‎ve‏ أو الكوكسي الكربونيل الحلقي ‎cycloalkoxycarbonyl‏ والذي يكون مستبدل أو غير مستبدل ومشتق الاسيل المشتق من حمض الكرباميك هو ؛ على سبيل المثال ؛ امينو - كربونيل ‎amino-carbonyl‏ والذي يكون مستبدل بواسطة الكيل منخفض ؛ اريل - الكيل منخفض اريل 4 لكيلي ‎c‏ منخفض أو الكيلين منخفض مقطوع بواسطة 0 أو ‎S‏ . 1.9
- ١١ ‏ومن المفضل بالنسبة للادوية السابقة من مشتقات 0 - بنزيل المستبدلة اختياريا أو تكون بنزيل‎ ‏أو بنزيل مستبدل احاديا أو ثنائيا أو ثلاثيا على سبيل المثال بواسطة الكيل منخفض ؛‎ benzyl ٠ trifluoromethyl ‏فلورميثيل‎ (OU ¢ ‏هالوجين‎ nitro ‏الكوكسي المنخفض ؛ امينو ؛ نيترو‎ bicyclic aryl ‏او ازيل ثنائي الحلقة‎ monocyclic ‏الحلقة‎ sala) ‏اريل كربوني حلقي ؛ اريل‎ Sia ‏م على سبيل المثال فينيل أو فينيل مستبدل احادي أو ثنائيا أو ثلاثيا بواحد أو اثنين أو ثلاث جذور‎ hi cyano slaw ‏متقاة من الكيل منخفض ؛ الكوكسي منتخفض ؛ هيدروكسي ؛ هالوجين ؛‎ ‏فلورو ميثيل أو فينيل مستبدل ثنائيا على ذرتي كربون متجاورتين بواسطة الكلين دايوكسي‎ ‏أو '- نفقثيل‎ -١ ‏أو‎ methylenedioxy ‏مثل ميثيلين دايوكسي‎ lower-alkylenedioxy ‏منخفض‎ ‏والمفضل هو فينيل أو فينيل مستبدل احاديا بواسطة الكوكسي منخفض‎ 1- or 2-naphthyl ٠ trifluoromethyl ‏هالوجين أو ثلاثي فلورو ميثيل‎ + lower alkoxy ٠ ‏ويمثل الاريل الحلقي غير متجانس ؛ الاريل الحلقي المتجانس أحادي أو ثنائي الحلقة ؛ على‎ ‏بنزوتينيل‎ ¢ isoquinolyl ‏؛ ايزوكينوليل‎ quinolyl ‏كينوليل‎ ¢ pyridyl ‏سبيل المثال ؛ بيرديل‎ ‏بينزوتيوبير انيل‎ » benzopyranyl ‏؛ بنزو بيرانيل‎ benzofuranyl ‏بتزو فيورانيل‎ » benzothienyl ‏؛ ثيازوليل 182011 اوكسازوليل‎ pyrrolyl ‏بيروليل‎ » furanyl ‏فيورانيل‎ » benzothiopyranyl « tetrazolyl ‏؛ رباعي زوليل‎ triazolyl ‏ثلاثي زوليل‎ « isoxazolyl ‏ايزوكسازوليل‎ « oxazolyl ٠ ‏؛ أو جذر مذكور مستبدل‎ thienyl ‏ثينيل‎ « imidazolyl ‏؛ ايميدازوليل‎ pyrrazolyl ‏ببرازوليل‎ ‏؛-بيرديل‎ JF ‏؟-ء‎ » Pyridyl ‏بواسطة ؛ الكيل منخفض أو هالوجين ويمثل البيرديل‎ . 2- or 3-pyridyl ‏وعلى نحو مفيد ؟7- أو ؟- بيرديل‎ ¢ 2-, 3- or 4-pyridyl 2-thienyl ‏نحو مفيد ¥ - ثينيل‎ Jey 2- or 3-thienyl ‏7-أو = ثينيل‎ thienyl ‏ويمثل الثينيل‎ ‏وعلى‎ » 2-, 3- or 4-quinolyl ‏؛ ؟- أو ¢— كوينولينيل‎ =Y quinolyl ‏المفضل ان يمثل الكينوليل‎ ٠
- ١7 -
نحو مفيد ‎—Y‏ كينوليل ‎2-quinolyl‏ والمفضل أن يمثل الايسو كيتوليل ‎isoquinolyl‏ )= « ¥= ¢
؛- ايسو كينوليل ‎or 4-isoquinolyl‏ -3 ,-1 ؛ وبنزوبيرانيل ‎benzopyranyl‏ « بينزو ثيو ‎Jim‏
‎benzothiopyranyl‏ المفضل أن يمثلها بيراتنيل ‎-٠“‏ بينزو ‎١ 3-benzopyranyl Jil ym‏ أو
‏*- بينزو ثيو بيرانيل ‎3-benzothiopyranyl‏ ء على التوالي ؛ والمفضل ان يمثل الثيازوليل
‎=Y ¢ thiazolyl ©‏ ¢ أو ¢— ثيازوليل ‎or 4-thiazolyl‏ -2 وعلى نحو مفيد ؛ - ثيازوليل ‎4-thiazolyl‏
‎) ‏؛ ؛- ثلاثي زوليل‎ ٠١ ) =o ‏أو‎ =Y =) ‏وثلاثي الزوليل 01820171 المفضل هو‎ ٠
‎or 5-)1,2,4-0182011(‏ -2,-1 ورباعي الزوليل ‎tetrazolyl‏ المفضل هو ©- رباعي الزوليل
‎. 4-imidazolyl ‏المفضل هو ؛ ؛- ايميدازليل‎ Imidazolyl ‏و الايميدازوليل‎ ¢ S-tetrazolyl
‏ومن المفضل لثنائي الاريل ان يكون ثنائي الاريل كربون حلقي ؛ على سبيل المثال ثنائي فينيل ‎biphenyl | ٠‏ « أي "و “أو ؟- ثنائي الفينيل ‎or 4-biphenyl‏ 3 ,2 ؛ وعلى نحو مفيد ؛ - ثنائي
‏فينيل ‎4-biphenyl‏ ؛ كل منهم مستبدل اختياريا على سبيل المثال بالكيل منخفض ؛ الكوكسي
‏منخفض ؛ هالوجين ؛ ثلاثني فلورو ‎trifluoromethyl Jie‏ 0 سياتو ‎cyano‏ .
‏ب©-©- الكيل حلقي يمثل هيدروكربون حلقي مشبع مستبدل اختياريا بواسطة الكيل منخفض
‏بحيث يحتوي على © إلى ‎١‏ كربونات حلقة ‎carbons‏ ع0 وعلى نحو مناسب يكون بنتيل حلقي ‎cyclopentyl ٠‏ أو هكسيل حلقي ‎cyclohexyl‏ مستبدل اختياريا بواسطة الكيل منخفض .
‏اريل كربون حلقي - الكيل منخفض يمثل وبشكل مفضل سلسلة مستقيمة أو اريل ,0-0 الكيل
‏متفرع والذي منه الاريل الكربوني الحلقي تعني ما تم تحديده من قبل على سبيل المثال ؛ بينزيل
‏أو فينيل- ( ايثيل - بروبيل أو بوتيل ) . كل منها غير ستبدل أو مستبدل على حلقة فينيل كما
‏تم تحديده من قبل تحت اريل الكربون الحلقي ؛ وعلى نحو مفيد البنزيل المستبدل اختياريا .
‎1.9
_ ١ A _
الاريل الحلقي غير المتجانس - الكيل المنخفض يفضل أن يمثل سلسلة مستقيمة أو اريل غير
متجانس ب©0-,0 اليكل متفرع والذي فيه الاريل الحلقي غير متجانس يكون له معني الذي تم
تحديده من قبل ؛ على سبيل المثال =« ‎=F‏ أو ؛- بيريديل الميثيل ‎or 4-pyridylmethyl‏ -3 ,-2
أو (» -اء *- ؛- بيرديل )- (ايثيل ؛ بروبيل أو بوتيل ) : أو ؟-» = ثينيل الميثيل أو (
م ؟-ء؛ »*- ثيل ) - ‎JA)‏ بروبيل أو بيوتيل ) : ‎c=‏ *- أو ؛- كينوليل الميثيل أو ‎c=)‏
- أو ؛- كيبنوليل ) - ‎di)‏ بروبيل أو بوتيل ) : أو 7- أو = ثيازوليل ميثيل أو ( ؟"-
أو ؛- ثيازوليل ) - ‎dil)‏ ؛ بروبيل أو بيوتيل وما شابهها ؛ والكيل حلقي - الكيل منخفض .
المفضل أن يمثل (بنتيل حلقي - أو هكسيل حلقي ) - ( الميثيل أو الايثيل ) أو ما شابهها .
ثنائي الاريل - الكيل المنخفض على سبيل المثال المفضل أن يمثل ؛- ثنائي فينيل - ميثيل أو ‎٠‏ الايثيل ) أو ما شابهها .
ويتم اشتقاق الاسيل من حمض كربوكسيلي عضوي ؛ حمض كربوني أو من حمض كرباميك
. carbamic acid
والمفضل ان يمثل الاسيل الكانويل منخفض ؛ اريل كربون حلقي - الكانويل منخفض ؛
الكوكسي كربونيل منخفض ؛ ارويل الاه:ه ؛ ثنائي الكيل امينو كربونيل المنخفض أو ثنائي ‎١‏ _ امينو الكيل منخفض - الكانويل منخفض وما شابهها واسيل الامينو المفضل يمثل الكانويل أمينو
منخفض ؛ الكوكسي كربونيل امينو منخفض وما شابهها .
اسيل الامينو - الكيل منخفض في و :12 هو ‎R3-CONH‏ الكيل منخفض والذي فيه 6 ‎Ry‏ تمثل
على نحو مفضل الكيل منخفض ؛ الكوكسي منخفض ؛ اريل - الكيل منخفض» اريل -
الكوكسي منخفض ؛ اريل الكربون الحلقي أو الاريل الحلقي غير متجانس ؛ ثنائي - الكيل امينو
_ ١ 8 _
منخفض ‎NC‏ الكيل بيبرازينو منخفض ؛ مورفولينو ؛ ثيو - مورفوليتو ؛ بيريدينو ؛ بيروليدينو ؛ 7< الكيل بيبراديل أو ثنائي الكيل امينو منخفض ؛ 7<- الكيل بيبرازينو منخف ؛ مورفولينو ؛ ثيو مورفولينو ؛ بيبريدينو ؛ بيبروليدينو ؛ بيبرايديل ‎Nf‏ الكيل بيبريديل منخفض ) - الكيل منخفض وما شابهها .
© ويمثل الكالونويل منخفض على نحو مفضل ,0-:6 - الكانويل كالاسيتيل أو البروبيونيل ؛ ويمثل الارويل على نحو مفضل بنزويل أو بنزويل مستبدل احاديا أو ثنائيا بجذر أو جذرين منتقاة من الكيل منخفض ؛ الكوكسي منخفض ؛ هالوجين ؛ سيانو وثلاثي فلورو ميثيل؛ أو )= و ‎—Y‏ نفثويل ‎or 2-naphthoyl‏ -1 وأيضا بيريديل الك ‎pyridylcarbonyl Ji si‏ . يمثل الكوكسي كربونيل منخفض على نحو مفضل ؛ ‎C=C‏ الكوكسي كربونيل ؛ وعلى سبيل
. ethoxycarbonyl ‏المثال ايثوكسي كربونيل‎ ٠ ‏ذرات كربون ؛ ويمثل‎ ١ ‏ويمثل الكيلين منخفض أما سلسلة مستقيمة أو الكيلين منفرع فيه١ إلى‎ ‏إلى ؛ ذرات كربون ؛ يمثل على نحو مفضل‎ ١ ‏على نحو مفضل سلسلة الكلين مستقيمة من‎ ‏إلى ؛ ذرات كربون ؛ على سبيل المثال © الميثيلين ؛ الايثيلين ؛‎ ١ ‏سلسلة الكلين مستقيمة من‎ ‏البروبيلين أو سلسلة البيوتيلين أو الميثيلين ؛ الايثيلين والبروبيلين المذكورين أو سلسلة البيوتيلين‎ . ‏الكيل ( وعلى نحو مفيد الميثيل ) أو مستبدل ثنائيا على نفس‎ C=C ‏المستبدل احاديا بواسطة‎ Yo ) ‏ذرات الكربون أو على ذرات كربون مختلفة بواسطة 01-03 الكيل ( وعلى نحو مفيد ميثيل‎ . ‏ويرتفع العدد الاجمالي لذرات الكربون حتى يصل ويشتمل على 7 ذرات‎ . ‏هو على سبيل المثال الكوكسي الكربونيل المنخفض‎ esterified ‏والكربوكسيل المحول إلى استر‎ . ‏بنزيلوكسي كربونيل وما شابهها‎ 1.9
-Y. -
والكربوكسيل المحول اميد ‎amidated‏ هو على سبيل المثال امينو كربونيل ؛ احادي أو ثنائي
. ‏أمينو كربونيل منخفض‎ JSD
الاملاح المقبولة صيدليا للمركبات الحامضية للاختراع هي املاح مشكلة بقواعد ؛ يعني الاملاح
الكاتيونية ‎cationic salts‏ مثل املاح المعادن القلوية والقلوية الارضية ‎alkaline earth metal‏
‎salts °‏ ¢ مثل الصوديوم والليثيوم ¢ البوتاسيوم ‘ الكالسيوم الماغنسيوم وايضا املاح الامونيوم .
‏مثل املاح الامونيوم + ثلاثي ميثيل الامينيوم ‎trimethyl-ammonium‏ ¢ ثنائي ايثيل الامنيوم
‎. ‏؛ وثلاثي - هيدروكسي ميثيل ( - ميثيل الامينيوم‎ diethylammonium
‏وبشكل مشابه ومن الممكن ايضا ان يتم تقديم مجموعة قاعدية مثل البيرديل تشكل جزء من
‏التركيبة من الاملاح اضافة حمض مثلا من احماض معدنية واحماض كربوكسيلية عضوية ؛ ‎٠‏ سلفونية عضوية على سبيل المثال حمض الهيدروكلوريك ؛ حمض ميثان سلفونيك
‎.10181616 acid ‏وحمض الماليك‎ methanesulfonic
‏وتبدي مركبات الاختراع الجديدة خواص فأرماكولوجيه نافعة في الثدييات ‎mammals‏ وتلك
‏المركبات نافعة بصورة خاصة كمواد مثبطة ‎inhibitors‏ للانزيمات البروتينازية المعدنية المحلله
‏للمادة النسيجية (البروتينازات المعدنية ‎Jie metalloproteinase‏ الستروميليسين ‎stromelysin‏ و/ ‎٠‏ أو انزيم الكولاجين ‎collagenase‏ .
‏وتكون هذه المركبات لذلك مفيدة تحديدا في الثدييات كعوامل من ‎dal‏ علاج على سبيل المثال ؛
‎« theumatoid arthritis ‏التهاب المفاصل الروماتويدي‎ ¢ osteoarthritis ‏المفاصل العظمي‎ Lil
‏تقرح القرنية ‎corneal ulceration‏ ؛ الامراض المحيطة بالاسنان ‎periodontal disease‏ « انبثاق
٠*١
الاورام ‎metastasis‏ :1700 والالتهاب الناتج عن فيروس نقص المناعة وتقدم الاصابه بالل
. disorders ‏المتعلق بالاضطرابات الصحية‎ (HIV)
وتوضيحا الفعالية تثبيط الميتانو بروليناز المحلل لمادة النسيج ؛ فأن مركبات الاختراع تحلل
الغضروف ‎cartilage‏ الناتج عن الستروميليسيين خارجي النمو ‎exogenous‏ أو باطني النمو ‎endogenous ©‏ الموجود في الثدييات . وهذه المركبات تمنع على سبيل المثال تحلل
الستروميليسين - المستحث الناتج من الاجريكان ‎aggrecan‏ ( تجمع بروتو جليكاني
. ‏في الثدييات‎ (VX) ‏كبيرة ) وتربط البروتين الكولاجين نوع‎ proteoglycan
وقد تم تقييم الاثار المفيدة في اختبارات فارماكولوجيه معروفة عموما في هذا المجال وكما تم
توضيحه هنا .
in vitro ‏المشار اليها سابقا بصورة واضحة في كل من اختبارات المعمل‎ al sal) ‏وتبدو‎ ٠ ‏وأمثل الثدييات للاستخدام هي ؛ على سبيل المثال ؛ الفئثران ؛ خنازير‎ . 10 Vivo all ‏والجسم‎ ‏التجارب ؛ الكلاب ؛ والارنب أو الاعضار والانسجة المعضولة ؛ وأيضاً في تحضيرات انزيم‎ ‏الثدييات . ويمكن ان تستخدم المركبات المذكورة انفا في المعمل في شكل محاليل ؛ والمفضل‎ ‏أو لا معويا‎ enterally ‏على سبيل المثال » المحاليل المائية وفي الجسم الحي اما معويا‎
‎parenterally Vo‏ وعلى مفيد ان يتم عن طريقة التناول بالفم ‎orally‏ على سبيل المثال معلق أو محلول مائي ؛ وقد تتراوح الجرعة في المعمل ما بين تراكيز ‎7٠١‏ مولار إلى ‎٠١‏ ' مولار تقريبا وقد تتراوح الجرعة في الجسم الحي اعتماداً على طريقة العلاج بين حوالي ‎١١‏ و ‎or‏ ‏ملغم /كغم لكل كيلو جرام .
الا"
وقد تم اجراء الاختبار واحد لتحديد منع فعالية الستروميليسين على اساس التحلل المائي ‎hydrolysis‏ للاستروميثيسين لمادة ‏ وذلك باستخدام طريقة معدلة — ‎Harrison‏ وأآخرون ‎١ Harrison, R.A, Teahah J., and Stein R., A‏ حيث بينست هذه التجربة على اسساس الكروماتوغرافيا ذات الاداء العالي ‎HPLC‏ شبه المستمر للاستروميليسين ‎stromelysin‏ ¢ وذلك 0 كما ورد في المجلد ‎YA‏ من الكيمياء الحيوية التحليلية صفحة ‎٠١١‏ حتى صفحة ‎١١‏ الصادر عام ‎١984‏ ام ((1989) 110-113 ,180 ‎Biochem.‏ . في هذه التجربة تم تحليل مادة ‎P‏ مائيا بواسطة استروميليسين ادمي ذو نواتج معاد توحيدها ‎recombinant‏ بغية احداث (جزء) شظية ‎fragment‏ « كمية مادة . 27-11 والتي ‎(Say‏ تقدير كميتها بواسطة ال ‎HPLC‏ . في تجربة نموذجية ؛ تم اخذ ‎٠١‏ ملي مولار محلول اساس ‎stock solution‏ من مركب ؛ لكي يتم اختبارها ‎٠‏ ء تم تخفيفها بمحلول منظم التجربة ‎٠ assay buffer‏ © ميكرومولار م وخلطت بنسب ‎٠:١‏ ‏مع ‎A‏ ميكروغرام من الستروميليسين الآدمي ذو نواتج معاد توحيدها (ضمنها) الوزن بالمول
من ( 7-485؟ ‎(faa KDn‏ ؛ ‎Cua‏ ان الوحدة تنتج ‎٠١‏ ملي مول ‎Gem mole‏ المادة 7-11 في ثلاثين دقيقة ) وتم وضعها في الحضانة معا مع ‎١5‏ مليمولار من المادة ‎(AP‏ حجم نهائي يشاوي ‎١,175‏ مليلتر لمدة ثلاثين دقيقة في درجة حرارة 37 م يتم وقف التفاعل عن طريقة ‎١٠ |‏ إضافة ‎٠١‏ مليمولار ‎Mm‏ من ‎EDTA‏ ويتم تقدير كمية مادة ‎P7-11‏ على ‎Rp-8 HPLC‏ . ثم تم حساب الفترة لصنف الحياة ال 1050 لمنع فعالية الستروميليسين وثابت ,16 من تفاعل ضابط ‎control reaction‏ بدون وجود المادة المائعة المائعة ‎inhibitor‏ . تماما ‏ بلغت نسبه ال ‎K;‏ التي
تم الحصول عليها من ‎٠١‏ إلى 700 نانومولار . وقد أبدى المركب التوضيحي للاختراع 27- هيدروكسي - ‎(RY‏ = |[ 4 - ميثوكسي بنزين ‎٠‏ سلفونيل] ( © - بيكوليل ) امينو ] -©- ميثيل بيوتان اميد هيدروكلورايد
N-hydroxy-2(R)-[[4-methoxybenzenesulfonyl](3-picolyl)amino]-3-methylbutana mide hydrochloride
ويمكن ايضا تحديد فعالية الستروميليسين باستخدام الاجريكان الآدمي ‎human aggrecan‏ كمادة خاضعة ‎Jail‏ خميرة ما ‎substrate‏ أن هذه التجربة تتيح التاكيد في المعمل ‎in-vitro‏ انه يمكن
‎٠‏ لمركب ان يمنع ‎Jad‏ التروميليسين في حالة كونه مادة خاضعة طبيعية سالبة الشحن الاجريكان ( تجمع بروتوجليكان بصورة كبيرة ) . ويتواحد البروتوجليكان داخل الغضروف كتجمع مؤكسد ‎aggregate bound‏ للهاليورونيت ‎hyaluronate‏ ¢ والبروتوجليكان البشري المتجمع للهاليورونيت
‏يتم استخدمه كمادة خاصعة انزيمية وقد اجريت التجربة في 7 وعاء ؛ اطباق معايرة دقيقة
‎. ‏وتشتمل التجربة على ثلاث خطوات رئيسية‎ ٠
‎١‏ ) يتم طلاء الاطباق ‎Plates‏ بالهالورونيت ( الحبل السري الادمي ‎ug/ml‏ 400) ثم يتم سدها ب ‎BSA‏ ( © ملجم لكل مليلتر ) وعندئد يكون البريتوجليكان ( الغضروف المفصل الآدمي ‎DI‏ ‏- الكندرويتينيز ‎ABC‏ منهضم ؟ جلم لكل مليلتر ) ‎ile‏ للهاليورونيت ؛ ويتم غسل الصفائح بين كل خطوة .
‎١‏ ؟) يتم اضافة مواد مانعة- منظمة ‎١ ( Buffers - inhibitor‏ إلى ‎(nM 0,0 vo‏ + السترو ميليسين الآدمي ‎recombinant human‏ ذو النواتج المعاد توحديها ( من ‎١‏ -7 وحدات / وعاء ) ويتم احكام اغلاق الاطباق بشريط وحضنهم طوال الليل عند درجه حراره 37 م وبعدها يتم غسل الاطباق .
‎vs —‏ — ‎ays (T‏ استخدام جسم مضاد ‎(3B3) antibody‏ أولى ( فأر ‎٠٠٠٠٠١ :١ Igm‏ ) ليكشف الإجراء الباقيه وجسم مضاد ثانوي بيروكسيديداز ‎peroxididase‏ مرتبط بمضاد ال ‎IgM‏ يعتبر مؤكسداً للجسم المضاد الأولى . بعد ذلك يتم اضافة ال 077 كمادة خاضعه للبيروكسيديداز يوقف التفاعل بحمض الكبريتيك . ثم يتم اشتقاق ال 1050 لمنع فاعليه الستروميلسين بيانيا ‎o‏ وكذلك يتم حساب ثابت التثييط وبهذه التجربه اظهر المركب التوضيح للاختراع :
‎N-Hydroxy-2(R)-[[4-methoxybenzenesulfonyl](3-picolyl)amino]-3-methylbutana mide hydrochloride
‏ثابت تثبيط ‎(Ki)‏ مقداره 00 نانومولار ( مت« ) ‎٠‏ ‎٠‏ ويتم تحديد فاعليه الكولاجينيز كما يلي : كخطوة اوليه يتم طلاء سته وتسعين حفرة (أنبوب صغير) اطباق معيار دقيق ذات قعر مستو تماما بكولاجين بقري من النوع الاول ‎Y0) bovine type I collagen‏ ميكروغرام / حفرة ) ‎sal‏ يومين تحت درجة حراره ‎٠١‏ مع استخدام جو رطب ثم يتم شطف الاطباق ثم تجفيف بالهواء من £57 ساعات ثم يتم ‎Ge‏ ‏الاطباق باحكام بغلاف ساران ‎Saran wrap‏ ثم التخزين في ثلاجة ويتم إضافة كولاجينيز خليه ‎Vo‏ ليفيه ‎«fibroblast‏ ذات نواتج معاد توليفها آدميه ومركب اختبار (او منظم ) الى الحفر ( الحجم الاجمالي ‎١.١‏ مليلتر ) وتم حضن الاطباق لمدة ساعتين تحت درجه حراره 35 م تحت ظروف رطبه وكميه الكولاجينيز المستخدمه لكل حفره تساوي تلك الكميه التي تسبب 180 من نسبة الهضم القصوى للكولاجين . ويتم ازالة الطبقه الوسطى للحضانه من الحفر ؛ بحيث يتم شطفهم حينئذ بمادة تتبع بالماء . ويتم اضافة صبغة الكوميز ‎Coomasie‏ الزرقاء الى الحفر لمدة ‎Yo‏
‎1.4
‎Y oo —‏ _— ‎(Aida‏ يتم ازالتها بعد ذلك مع طشف الحفر بالماء مرة ثانية . ويتم اضافة كبريتات دود يسيل الصوديوم ‎Sodium dodecyl sulfate‏ (77 في 150 من ثنائي ميثل فورماميد ‎dimethylformamide‏ في الماء (لاذابه الكولاجين المتبقع الباقي .ثم يتم قياس الكثافه البصريه ‎optical density‏ عند طول موجه ‎OV‏ نانومتر مقارنه النقص في الكثافه البصريه الناجم عن د الكولاجينيز ( من الذي للكولاجين بدون انزيم ) بنقص الكثافه البصريه الناجم عن الانزيم في وجود مركب الاختبار ثم يتم حساب نسبة التتبيط المثويه الفاعليه لانزيم ‎pu se‏ تحديد ال و1 من مدى تراكيز المثبطات )£—0 تراكيز كل واحدة منها يتم اختيارها ثلاث مرات ) ثم يتم حساب قيم ثابت التثبيطات يا . وبهذه التجربه اظهر المركب التوضيحي للاختراع (نفس المركب السابق : ‎N-hydroxy-2(R)-[[4-methoxybenzenesulfonyl](3-picolyl)amino]-3-methylbutana mide ٠١‏ ‎hydrochloride‏ ‏ثابت تتبيط ‎K;‏ مقداره ‎YA‏ تانومولار 1 . ويمكن تحديد تاثيرات مركبات الاختراع في الجسم الحي في الأرانب . وبشكل نموذجي ؛ ثم اعطاء أربعة أرانب نفس الجرعة من المركب عن طريق الفم لمدة أربعة ساعات قبل الحقن ‎١‏ داخل الركبتين (04-8 بأربعين وحدة من الستروميليسين الآدمي ذو النواتج المعاد توليفها مذابة في ‎AR‏ ملي مولار منظم ‎Tris‏ آل( )و ‎٠١‏ ملي مولار ‎CaCl;‏ ) كلوريد كالسيوم) ‎Wo‏ ‎NaCl‏ كلوريد صوديوم عند رقم هيدروجيني ‎V,0 pH‏ وبعد ساعتين يتم ذبح الارانب ؛ ويتم جمع السائل المزلق ‎synovial lavage‏ . ثم يتم تحديد كميه كبريتات الكيراتان ‎keratan sulfate‏ ‎(KS)‏ واجزاء جليكوز ‎gid‏ الجلكيان المكبرت ‎sulfated glycosaminoglycan (S-GAG)‏ 1.4
‎Yq -‏ - المتحررة في المفصل . ثم يتم قياس كبريتات الكيراتان عن طريق تثبيط ‎ELISA‏ باستخدام طريقه ثونار ‎Thonar‏ ( ثونار أي جا ام آي . ‎Thouar EJM-A‏ ليننز ام -أي ‎Lenz ME‏ كلينث وروث جي .كي ‎Kins Worlh GK‏ كاتيرسون بي .8 ‎Caterson‏ باخمان ال ام ‎Dachman.L 4‏ جليكمان بي ‎GlicKman P.‏ كاتاز آر ‎KatzR‏ هف =« ‎Huff J‏ © كيوتنر كي ‎Keuttner 1625 (sf‏ التقدير الكمي لكبريتات الكيراتان في الدم كعلامه للايض الهدمي للغضروف ؛ مجله التهاب المفاصل والرماتويد المجلد ‎YA‏ من صصفحة ‎٠١71-1717‏ ‏الصادر عام ‎YaAe)‏ 2 ( ويتم قياس جليكوز ‎gid‏ جيلكونات المكبرته عن طريق اولا ‎maa‏ ‏السائل المزلق بالسترنيومايسيز هيايورونايديز ‎streptomyces hyaluronidase‏ ومن ثم قياس رباط ‎binding‏ صبغه ال ‎DMB‏ باستخدام طريقه جولد بيرج ‎Goldberg‏ (جولد بيرج ار ال ‎Coldberg 8.1 ٠١‏ وكوليباس ال ‎Kolibas.L‏ طريقه متطوره لتحديد بروتوجليكان المصتع ‎Ada‏ خلايا غضروفيه في المزرعه مجله ‎Connect.
Tiss.
Res‏ مجلد ‎YE‏ من صفحة ‎—Y0‏ ‎Yvo‏ الصادره عام ) 6م( ومن اجل اجراء دراسه معمليه يتم حل المركب في ‎١‏ مليلتر من ‎PEG-400‏ _ولاجراء دراسه ‎p.o.‏ يتم عطاء المركب في © مليلتر من نشا الذره المقوى 410 لكل كيلو من وزن الجسم . ‎١‏ وقد احدث المركب التوضيح للاختراع : ‎N-hydroxy-2(R)-[[4-methoxybenzenesulfonyl](3-picolyl)amino]-3-methylbutana mide‏ ‎hydrochloride‏ ‏تثبيتاً بمقدار ‎VY‏ / و ‎Ve‏ 7 على الترتيب في اطلاق اجزاء ‎KS‏ و ‎S-GAG‏ في المفصل عندما اعطيت ‎cil JY)‏ بجرعة مقدارها ‎Yo‏ ملغم / كغم قبل حقن الستروميلاسين الآدمي المعاد ‎٠‏ تجميعه. 1.9
‎yy -‏ - ويمكن تحضير مركبات الصيغه 1 بواسطة تكثيف حمض كربوكسيلي من الصيغة ‎IV‏ ‎avy‏ 8 ‎Ry CH, 0‏ 0 ‎II 1,‏ ‎R2 0‏ أو ان مشتق وظيفي تفاعلي من ذلك المصدر ؛ حيث ‎Rf‏ ¢ 181؛ 82 و ‎Ar‏ تعني كما تحديده سابقاً مع الهيدروكسيل امين الموجودة بالصيغة ‎NH; -OH (V) « V‏ © بصوره اختياريه في شكل محمي او ملح من ذلك المصدر وفي العمليه الوارده سابقا يتم اجراء
‏العمليه المذكوره بينما اذا كان ضرورياً تتم النتائج للاختراع ؛ وحسب الطلب او الرغبة يتم تحويل مركب ناتج من الاختراع الى مركب آخر من الاختراع و/أو حسب الرغبة يتم تحويل مركب حر ناتج الى ملح اوملح ناتج الى مركب حر او الى ملح آخر و /أو يتم فصل خليط من ايزوميرات أو الرسيمات المفردة ؛ و/أو/ حسب الرغبة يتم إعادة حل ‎resolved‏ راسيم
‎. optical antipodes ‏عتقصععة: في مضاد البودات البصريه‎ ٠ ‏إن مركبات بدء التفاعل والمركبات الوسيطه والتي يتم تحويلها الى مركبات الاختراع بالطريقه‎ ‏مجموعات الامينو والكربوكسيل يتم‎ Jie ‏الموصوفه هنا . وكذا المجموعات الوظيفيه الموجودة‎ ‏حمايتها اختيارياً بواسطة مجموعات الحماية التقليدية الشائعة في الكيمياء العضوية التحضيريه‎ ‏ومجموعات الامينو ؛ الكربوكسيل ؛ والهيدروكسيل المحميه هذه هي تلك التي يمكن تحويلها‎
‎١‏ الى امينو حر ومجموعات هيدروكسي تحت ظروف عاديه بدون أن يتم تدمير البيئة الجزئيه ‎molecular framework being‏ تفاعلات جانبيه غير مرغوبه او أن تحدث . والغرض من إدخال مجموعات حمايه هو بهدف حمايه المجموعات الوظيفيه من تفاعلات غير مرغوبه مع مكونات عناصر التفاعل تحت الظروف المستخدمة لاجراء تحول كيميائي مرغوب
‎1.4
‎YA -‏ - أن الحاجه والخيار لمجموعات الحمايه من أجل تفاعل معين لهما معروفان لاصحاب الخبره في مجال هذا الفن المعتمد على طبيعه المجموعة الوظيفيه المراد حمايتها ( مجموعه هيدروكسي مجموعه امينو ....الخ ) وعلى بنية وثبات الجزئي والذي يكون البديل جزء منه وكذلك يعتمد على ظروف التفاعل . © وقد تم وصف مجموعات الحمايه المشهوره التي تلائم هذه الظطروف وإدخالها وإزالتها على سبيل المثال ؛ في مؤلف مجموعات الحمايه ‎Protective Groups‏ في الكمياء ‎ga all‏ لمؤلفه جي اف دبليو مك أومي ‎JEW.
MCO mic‏ الصادر عن دار نشر بلينيم ‎plenum‏ بلندن ونيويورك عام 997١م‏ _لمؤلفه ‎Wiley (Jy‏ والصادر بنيويورك عام 1991م . وفي العمليات الموضحه في الاختراع الذي نحن بصدده نجد على سبيل المثال أن المشتقات ‎٠‏ الوظيفيه الفاعله للاحماض الكربوكسيليه ‎Jie‏ الانهيدريدات 80:30:08 وخاصه الانهيدرايدات المختلطة ¢ حمض الهاليدات ‎acid halides‏ » حمض ازيدات ‎azides‏ 8010 ؛ استرات الكيل منخفض من ذلك المصدر . والمفضل أن تكون الهيدرات المختلطة هذه من حمض اليفاليك ‎pivalic acid‏ أو نصف استر ( ايثيل ؛ ايزوبيوتيل) الكيل منخفض لحمض الكربونيك ؛ وهاليدات حمض هي ‎Se‏ بروميدات او كلوريدات ؛ والاسترات المنشطة هي مثلاً املاح عضوية سكسين ‎Vo‏ ايميدو ‎succinimido‏ ؛ فثال ايميدو ‎phthalimido‏ أو إسترات ¢ - نيترو فيتيل ‎4-nitrophenyl‏ ‎«esters‏ واسترات الكيل منخفض هلى سبيل المثال استرات الميثيل أو الايثيل . أيضا ؛ والمشتق المحول الى استر التفاعلي للكحول في أي من التفاعلات الواردة هنا بالاختراع تمثل الكحول المذكور المحول إلى استر في أي من التفاعلات الواردة هنا بالاختراع تمثل الكحول المذكور المحول إلى استر بواسطة حمض قوي ؛ خاصة ؛ حمض قوي غير عضوي ؛ ‎٠‏ مثلاً حمض هيدروهاليك ‎chydrohalic‏ خاصة حمض الهيدروكلوريك ؛ أو الهيدربروميك 1.4
قا - ‎hydrobromic‏ او الهيدروايوديك ‎hydroiodic‏ ¢ أو حمض الكبريتيك أو بواسطة حمض عضوي قوي ؛ خاصة حمض سلفونيك عضوي قوي مثل حمض السلفونيك الأليفاتي أو الأروماتي ؛ على سبيل ‎JUBA)‏ حمض ميثان السلفونيك ؛ حمض ؛ - ميثيل بنزين السلفونيك ‎4-methylbenzenesulfonic aci‏ أو حمض 4؛- برومو بنزين سلفونيك ‎or 4-bromobenzenesulfonic acid ©‏ . والمشتق المحول التفاعلي المحول إلى استر المذكور هو ؛ خاصة الهالو ؛ مثل الكلورو ؛ البرومو أو ايودو أو السلفونيلوكسي ‎sulfonyloxy‏ المستبدل اليفاتيكيا ‎aliphatically‏ أو اروماتيكيا ‎aromatically‏ على سبيل المثقال ميثان السلفونيلوكسي ‎methanesulfonyloxy‏ أو ؛ - ميثيل بنزيل سبفونيلوكسي ‎4-methylbenzenesulfonyloxy‏ ‏( توسيلوكسي ‎٠ ( tosyloxy‏
‎٠‏ ويمكن إجراء العمليات السابقة لتحضير مركبات الاختراع طبقا للطريقة المنهجية ( علم المنهج) والمعروفة على وجه العموم في مجال هذا الفن بغية تحضير احماض الهيدروكساميك والمشتقات التي هي من ذلك المصدر . التحضير طبقاً للعمليه السابقه يشتمل على تكاثف لحمض الكربوكسيلي الحر من الصيغه ‎IV‏ مع مشتق هيدروكسيل امين من الصيغه ‎V‏ المحمي اختياريا بالهيدروكسي يمكن اجراؤها في وجود
‎-N ‏أو‎ 1,1'-carbonyldiimidazole ‏عامل تكاثف على سبيل المثال 1,1 كربونيل ثنائي ايميدازول‎ ١ ‏ايثسل كربو ثتنائي ايميد‎ NS ) ‏ثنائي ايثيل امينو بروبيل‎ ( ‏أوثنائي سيكلو هكسيل كربو ثنائي ايميد‎ ¢ N-(dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide
‎dicyclohexylcarbodiimide‏ مسسع او بدون ‎١‏ - هيدروكسي بنزوتر ايازول ‎1-hydroxybenzotriazole‏ مذيب قطبي ‎inert polar‏ خامل مثل ‎(A‏ ميثل الفورماميد
.سم ‎dimethylformamide‏ أو ثنائي الكلوروميثان ‎dichloromethane‏ والمفضل أن يتم ذلك في درجه ‎.room temperature ‏حراره عاديه‎ ‏ويمكن اجراء ‎alee‏ التحضير المشتمله تكاثئف ‎condensation‏ مشتق وظيفي تفاعلي لحمض من ‎dial)‏ 17 كماعرفت من قبل ‎Jie‏ كلوريد حمض أو انهيدرايد ‎anhydride‏ مخلوط مع ‏2 هيدروكسيل امين محمي اختيارايا بالهيدروكسي ¢ او ملح من ذلك المصدر في وجود قاعدة ‎Jie‏ ‏ثلاثي ايثيل امي ‎K triethylamine‏ تحت درجه حراره من الفضل ان تتراوح من ‎sa‏ 78 - ‏75 م وذلك في مذيب عضوي خامل مثل ثنائي الكلورميشان ‎dichloromethane‏ أوالتولوين ‎. toluene ‏والاشكال المحميه للهيدروكسيل امين من الصيغه 7 في العمليه السابقه هي تلك التي تكون فيها ‎yo‏ مجموعه الهيدروكسي محميه على سبيل المثال ثلاثي بيوثيل ‎t-butyl ether Bet!‏ 6 بنزيل ايثر ‎benzyl ether‏ أو رباعي هيدروبيرانيل ‎tetrahydropyranyl ether Jil‏ . ويتم ازاله المجموعه ‏المحميه المذكوره طبقا للطرق المشهوره في هذا المجال ؛ على سبيل ‎Jad)‏ عن طريق التحليل ‏الهيدروجيني ‎hydrogenolysis‏ أو بالتحلل المائي الحامضي ‎acid hydrolysis‏ ومن الفضل أن ‏يتم توليد الهيدروكسيل امين في موضع ‎in situ Je lal)‏ من ملح الهيدروكسيل امين مثل ‎Vo‏ هيدروكلوريد الهيدروكسيل امين ‎hydroxylamine hydrochloride‏ ‏ويمكن تحضير حمض البدء الكربوكسيليه من الصيغه ‎VI‏ كالاتي : ‎VI ‏حمض الامينو من الصيغه‎ 0 8 (VI)
HO—C~— 9 —NH;
Ra
حيث ان .18 ‎RH‏ تعني كما توضيحه هنا ؛ بحيث يتم تحويله اولا الى استر ‎esterified‏ مع الكانول منخفض مثل الميثانول في وجود مثلا كلوريد الثيونيل ‎thionyl chloride‏ للحصول على امينو استر والذي يتم معالجته بمشتق وظيفي تفاعلي لحمض أريل السلفونيك الملاتم من الصيغه ‎VII‏ . ‎(VID)‏ 03م © حيث ان ته تعني ماتم تحديده مسبقا عل سبيل المثال مع كلوريد أريل السلفونيل وفي وجود قاعده مناسبه ‎Jie‏ ثلاثي ‎Jil‏ امين ‎triethylamine‏ با ستخدام مذيب قطبي مثل رباعي هيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ التولين ‎toluene‏ والاستونيتريل ‎acetonitrile‏ للحصول على ‎٠ ow‏ ‎R¢—0—C— C —NH 5 Ar‏ ‎Raz 0‏
‎Ve‏ حيث ان ‎RyRy‏ و تعني ماتمتحديده هنا ‎Rg‏ هي مجموعه حمايه على سبيل المثال الكيل
‏منخفض معالجه من ذلك المصدر بمشتق محول الى استر تفاعلي لكحول من الصيغه ‎(IX)‏
‎R- 012 OH (IX) ‏اا‎
الس حيث أن 1 تعني ما تم تحديده ‎lis‏ مثل الهاليد ؛ على سبيل المثال ؛ مشتقات ؛ الكلوريد ؛ البروميد أو الايوديد من ذلك المصدر ؛ في وجود قاعده مناسبه مثل كربونات البوتاسيوم أو هيدريد الصوديوم ‎sodium hydride‏ في مذيب قطبي مثل ثنائي ميثيل فورماميد ‎dimethylformamide‏ ويمكن القيام بعد ذلك بعملية التحلل المائي وللمركب الناتج المماقل ° لاستر مركب من مركبات الصيغه ‎IV‏ الى الحمض من الصيغه ‎TV‏ باستخدام طرق قياسيه معتدله للتحلل المائي للاستر ومن المفضل أن يتم ذلك تحت ظروف حمضيه . وبالنسبه لمركب الصيغه ‎Ta‏ ( حيث أن 8 و ‎Ry‏ من الصيغه 1 تكون مرتبطة فإنه يتم تحضير مواد بدء التفاعل عن طريق ‎dallas‏ حمض كربوكسيلي من الصيغه 3# . أو استر من ذلا حي ع مشتق وظيفي تفاعلي ©[ ‎٠‏ المركب من ‎all‏ | 0 تحضير مركب من الصيغه ‎VII‏ ‏ومواد بدء التفاعل من الصيغه ‎VI‏ و ‎VII‏ و ‎IX‏ و ‎WX‏ إن تكون معروفه في هذا المجال من الممكن تحضيرها بطريق مشهوره في هذا المجال أو كما تم وصفها في هذا الاختراع ويمكن اجراء التفاعلات السابق ذكرها طبقا لطرق قياسيه في وجود أوعدم وجود مخفف ‎diluent‏ ومن ‎١‏ المفضل أن تكون خامله بالسنه للكواشف و أن تكون مذيبات من المصدر + عوامل حفازه ؛ عوامل تكاثف أوعوامل اخرى مذكوره على ‎Jal‏ و /أو خاملة ؛ تحت درجات حراره منخفضه ؛ درجه الحراره العاديه أو درجات حرارة مرتفعه (المفضل تكون درجه الحراره عند أو قريبه من درجه ‎GUY‏ للمذيبات المستخدمه ) ؛ وعن ضغط جوي عادي أو فوق العادي وقد تم توضيح المذيبات والمود الحفازه وظروف التفاعل المفضله في الامثله التوضيحيه الملحقه . 1.9
‎vy —_‏ _ وأكثر من ذلك ؛ فإن الاختراع يشتمل على أي نوع للعمليات الحالية ؛ بحيث يمكن استخدام أي منتج وسيط تم الحصول عليه في أي مرحلة من هذا المصدر كمادة بدء تفاعل مع اتمام ‎ol a)‏ الخطوات الباقية ‏ او يمكن عدم الاستمرار في العملية في أي مرحلة من هذا المصدر ؛ أو يتم تشكيل مواد بدء التفاعل في موضعها الأصلي تحت ظروف التفاعل ؛ أو يتم استخدام ‎malic‏ ‎٠‏ التفاعل على هيئة املاحها او انتيبودات نقية بصرياً . ويمكن أيضاً تحويل المركبات والمواد الوسيطة لهذا الاختراع الى كل منها ( كل واحد مكان ويتعلق الاختراع أيضاً بأي مواد وسيطة بدء تفاعلية جديدة وطرق تصنعيها .
‎٠‏ واستنادا على خيار طرق ومواد بدء التفاعل ؛ فإن من الممكن ان تكون المركبات الجديدة على شكل واحد من الخلائط او الايسوميرات الممكنة من هذا المصدر ؛ على سبيل المثال مثشل الايسومرات الهندسية الخاصة ؛ الاساسية ( على هذا الجانب أو غيره )؛ الايسوميرات ؛ الانتيبودات البصرية ؛ الراسيمات أو الأمزجة ( خلائط) من هذا المصدر . والايسوميرات أو الأمزجة الممكنة التي تم وصفها مسبقاً من ذلك المصدر وتقع في نطاق هذا الاختراع .
‎- ‏ويمكن فصل أي خلائط ناتجة من الايسوميرات على اساس المقومات والفروق الكيميائية‎ ١ ‏الفيزيائية الى الايسوميرات الهندسية او البصرية النقية ¢ ايسوميرات التقطب والراسيمات ¢ على‎ fractional ‏سبيل المثال ؛ بواسطة التمثل كروماتوغرافيا و/أو بواسطة البلورة الاستقطارية‎ . crystallization
‎1.4
يمسم ويمكن تحليل أي من راسيمات ناتجة لمنتجات او مواد وسيطة نهائية الى انتيبودات بصرية بواسطة الطرق المعروفة ؛ على سبيل المثال بفصل أملاح ايسومرات التقطب من هذا المصدر والتي تم الحصول عليها بحمض فعال او قاعدة ؛ وتحرير المركب القاعدي او الحامض الفعال بصرياً . ويمكن تحليل الاحماض الهيدروكسيميكية ووسائط حمض الكربون الزيليني الى © انتيبوداتهم البصرية على سبيل المثال بواسطة البلورة الاستقطارية ‎fractional crystallization‏ ‎gy‏ ال 4 أو 1 الفا ميثيل بينزيل امين ‎alpha-methylbenzylamine‏ ¢ سنكونيدين ‎cinchonidine‏ ¢ سنكونين ‎cinchonine‏ ¢ كوينين ‎quinine‏ ¢ كوينيدين ‎quinidine‏ » ايفيدرين ‎ephedrine‏ + ديهيدرو ابيتيل امين ‎dehydroabietylamine‏ ؛ بروسين ‎brucine‏ أو ستريكنين ‎strychnine‏ ( . ‎٠‏ وفي النهاية ؛ يمكن الحصول على المركبات الحامضة أما في شكل حر او كملح من هذا المصدر. ويمكن تحويل المركبات الحامضية للاختراع بقواعد مقبولة صيدلياً ‎٠‏ على سبيل المثال الهيدروكسيد المعدني الكيلي ‎alkali metal hydroxide‏ المائي وبشكل مفيد في وجود مذيب ايثيري ‎ethereal‏ أو كحولي ‎alcoholic‏ مثل الكينول المنخفض ‎lower alkanol‏ . ومن المحاليل ‎١‏ الأخيرة ؛ ‎ali‏ يمكن ترسيب الأملاح بايثيرات ‎ethers‏ على سبيل المثال ايثير ثنائي الايثيل ‎diethyl ether‏ . وقد يمكن تحويل الاملاح الناتجة الى مركبات حرة بالمعالجة بالاحماض . وباستعراض العلاقة الوثيقة بين المركبات الحرة والمركبات التي هي في شكل املاحها ؛ فاينما يتم إحالة مركب الى هذا السياق ؛ أيضا سيكون هناك ملح متطايق مرغوباً ؛ بشرط أن يكون هذا ممكناً أو ملائماً طبقاً للظروف .
‎Y o —‏ — ويمكن أيضاً الحصول على المركبات مشتملة على ان املاحها على شكل هيدرات ‎hydrates‏ أو تشتمل على مذيبات ‎solvents‏ اخرى تستخدم في بلورتهم ‎crystallization‏ . ان التركيبات الصيدلية ‎pharmaceutical compositions‏ طبقاً للاختراع حتى تلك التي تكون ملائمة معوياً ‎enteral‏ وعن طريق الفم ‎oral‏ او المستقيم ‎rectal‏ والعلاج عبر الجلد والغير م معوي للثدييات استمالاً على الانسان ولمنع البروتينازات المعدنية المحللة لمادة النسيج ولعلاج الاضطرابات المستجيبة لهم ولتشكيل كمية فعالة لمركب فعال فارماكولوجياً ‎pharmaceutically‏ ‏من اختراع بشكله المنفرد او المتحد مع واحد او اكثر من الناقلات المقبولة صيدلياً . تفيد المركبات الفعالة فارماكولوجياً ‎pharmacologically‏ للاختراع في تصنيع تركيبات تتألف من مقدار فعال من هذا المصدر بالارتباط مع او بالامتزاج مع سواغات ‎excipients‏ ( ما ‎٠‏ يضاف الى الدواء ليصبح سائغاً ) او ناقلات ملائمة اما عن طريق الاستخدام المعوي او اللامعوي . ومن المفضل ان تكون التركيبات على هيئة اقراص وكبسولات هلامية تتألف من مكون فعال . ‎(I‏ مخففات ؛ ‎Jia‏ اللاكتوز ‎lactose‏ ؛ الدكستروز ‎dextrose‏ ¢ سكروز ‎sucrose‏ ؛ مانيتول ‎mannitol‏ « سوربيتول ‎sorbitol‏ ¢ سيليلوز ‎cellulose‏ و /أو جليسين ‎glycine‏ . =( مذيبات مثل السيلكا ‎silica‏ ء الطلق ‎a as « talcum‏ الستريك ‎stearic acid‏ وملح الماغنسيوم ‎magnesium‏ او الكالسيوم ‎calcium‏ و/أو متعدد ايثيلين جليكول ‎polyethyleneglycol‏ ‎٠‏ وبالنسبة للأقراص أيضاً . ج) مواد رابطة ‎Jia binders‏ سيليكا الموتيوم ماغنسيوم ‎magnesium aluminum silicate‏ ¢ معجون النشا ‎starch paste‏ ؛ الجيلاتين ‎gelatin‏ ؛ صمغ الكثيراء ‎tragacanth‏ ؛ ميثيل السليلوز
وس ‎methylcellulose‏ ؛ كربوكسي ميثيل سيليلوز الصوديوم ‎sodium carboxymethylcellulose‏ ومتعدد فينيل البيروليدون ‎polyvinylpyrrolidone‏ » ولو كان مرغوبا . د) المحللات ‎٠ disintegrants‏ مثل النتشويات ‎starches‏ ¢ الأغدة ‎agar‏ ؛ حمض الجينيك ‎alginic‏ ‏0 أو ملحه الصوديومي ‎sodium salt‏ ¢ أو ‎la DA‏ فوراة ‎effervescent mixtures‏ و/أو هم امتصاص ‎absorbants‏ ¢ مواد تلوين ‎colorants‏ ؛ مواد اكساب النكهة ‎flavors‏ ومواد التحلية ‎sweeteners‏ وبالنسبة لتركيبات الحقن ؛ من المفضل أن تكون محاليل او معلقات متواترة أو مائية ؛ ومن المستحسن بالنسبة للتحاميل أن يتم تحضيرها من مستحلبات دهنية . وقد يكون من الممكن تعقيم و/أو الاحتواء على مساعدات ‎Jie adjuvants‏ عوامل الحفظ ‎preserving‏ والتوازن ‎stabilizing‏ والتنديه ‎wetting‏ أو الاستحلاب ‎emulsifying agents‏ ومعرزات المحلول ‎solution‏ ‎promoters | ٠‏ واملاح لتنظيم الظغط الاسموزي ‎osmotic‏ و/ أو مواد متظمه ‎buffers‏ وبالاظافه الى ذلك فقد يكون من المكن ان تحتوي هذه التركيبات ايضا على مواد ذات قيمه من الناحيه العلاجيه ‎therapeutically‏ ويمكن تحضير التركيبات المذكوره طبقا لطرق والخط والتحبيب والتغليف التقليديه على التوالي وتحتوي التركيبات على حوالي من ١ء.‏ الى 9675 والمفضل من حوالي ‎١‏ الى 9686 من المكون الفاعل ‎٠ active ingredient‏ ‎Vo‏ وتحتوي الصيغ الملائمه للاستخدام عبر الجلد على مقدار فعال لواحد من مركب الاختراع مع ناقل. وتحتوي الناقلات الملائمه على مذيبات مقبوله فارماكولوجيا قابله للامتصاص لكي تساعد في المرور من خلال جلد المصنف التجارب وعلى نحو متميز ؛ تكون وسائل عبر الجلد على ‎JS‏ ضماده ‎bandage‏ تتألف من عضو الحزم ‎backing member‏ وخزان يحتوي على المركب اختياريا مع ناقلات ؛ واختياريا حاجز ضبط المعدل لتوصيل المركب الى جلد المصنف بمعدل ‎٠‏ مضبوط ومحدد مسبقا ولفترة طويلة من الوقت ووسيله لتثبيت الآداه بالجلد .
الاسم والتركيبات المناسبه للاستخدام في المناطق العلويه مثلا كالجلد والعيون المفضل ان يكون محاليل مائيه ومراهم وكريمات أو مواد هلاميه ‎gels)‏ الجيلات ) المعروفه تماما في هذا المجال . وتحتوي التركيبات الصيدليه على مقدار من مركب الاختراع مثبط البروتيناز المعدني المحلل لمادة النسيج البين خلوي كما تم تحديده مسبقا إما بمفرده أو بالاتحاد مع عامل علاجي آخر مثل 0 العامل المضاد للالتهاب مع اكسجينيز حلقي ‎dada cyclooxygenase‏ للفعاليه ؛ بحيث يكون كل منهما بجرعه علاجيه فعاله كما ورد في هذا المجال. وهذه العوامل العلاجيه هي مشهوره في هذا المجال . ويعتبر ثنانئي كلوفيناك الصوديم ‎diclofenac sodium‏ والنبروكسين ‎naproxen‏ والابيوبرفين . ‏وما شابهاها امثله للعوامل المضاده للاتهاب مع الاكسجينيز الحلقي المثبط للفعاليه‎ ibuprofen ‏وبالتزامن مع مكون فعال آخر فإنه يمكن استخدام (تقديم) مركب من مركبات الاختراع إما‎ ٠ بشكل فوري ‎«simultaneously‏ قبل أو بعد المكون الفعال الآخر ؛ وإما بشكل ‎radia‏ بنفس أو بغير طريقه الاستخدام ( التقديم ) أومعا في نفس التركيبة الصيدليه . ويتعلق الاختراع أيضا بشكل خاص لطريقه لتثبيط (منع ) نشاط انزيم البروتين المعدني المحلل للماده الخلويه في الثدييات ‎Led Lay‏ الانسان ومعالجه امراض وحالات سريعه الاستجابه ‎responsive thereto ٠‏ لذلك مثل حالات التهاب المفاصل ‎arthritic conditions‏ وغيرها ثم ‎«a ASH‏ عنها هنا وتضمن تقديم للثدييات المحتاجه كميه فعاليه من مركب الاختراع او تركيبه صيدليه مشتمله على المركب المذكور في توليفة مع ماده واحده او اكثر من المواد الحاملهة ‎carriers‏ المقبوله صيدليا .
Taq
ارم ويشكل خاص اكثر يتعلق الاختراع بطريقه لتثبيط (منع ) تحلل ماده تسبيح خلويه ‎4alles tissue matrix degradation‏ الجلاتينيز والستروميليسين والكولاجين المعتمد على حالات مرضيه ‎pathological conditions‏ في الثدييات ‎Mia‏ تضمن التهاب المفاصل الريثاني ( الروماتويدي ) ; ‎rheumatoid arthritis‏ والتهاب مفاصل العظام ‎osteoarthritis‏ وانتشار الورم ‎tumor metastasis ©‏ والامراض المحيطه بالانسان ‎periodontal disease‏ وتقرح القرنية بالاضافه الى تقدم الاصابه بفيروس نقص المناعه 1117 والاعتلالات الصحيه المصاحبه لذلك . ان جرعه المركب الفعالة المستخدمه تعتمد على فصيلة الحيوان ذو الدم الحار ( التديي ) ووزن الجسم والعمر والحالة الفرديه وعلى طريقه استخدام الجرعه . فوحدة ‎de all‏ المستخدمه عن طريق الفم للحيوان الثديي الذي وزنه من حوالي ‎Vem 5٠0‏ كغم تحوي مابين ‎You— Yo‏ ملغم ‎Ge Ys‏ المكون الفعال . ويقصد من ضرب الامثله التاليه توضيح الاختراع وليس المقصود تأويلها على أنها تحديد للاختراع وقد تم اعطاء درجات الحراره بالدرجه المئويه . ما لم يشاراليها بطريقه أخرى فإن جميع عمليات التبخير تم اداؤها تحت ضغط منخفض ومن المفضل أن يتم ذلك ما بين ‎Vo‏ ‏و١١٠٠‏ ملم زتبق وتم التأكيد على بنية المنتجات النهائيه والوسيطه ومواد بدء التفاعل بواسطة ‎١‏ طريق تحليله قياسيه على سبيل المثال مواصفات التحليل المجهري ‎microanalysis‏ والخصائص الطيفية ( على سبيل المثال ( المطياف) ‎spectroscopic‏ على سبيل المثال 118 و ‎(NMR IR‏ ‎٠‏ والاختصارات المستخمه في تلك الاختصارات التفليديه في هذ المجال . مسثال ‎١‏
دوم ‎N (a‏ ( +- بونيلوكسي ) ¥ - ‎(R)‏ = [[ ؛ = ميثيل بينزين سلفونيل ] ‎VY)‏ - بيكوليل ) امينو - *- ميثيل بيوتانيميد ‎N-(t-Butyloxy)-2(R)-[[4-methoxybenzenesulfonyl](3-picolyl)amino]-3-methylb‏ ‎utanamide‏ ‎ala 5.١ ) °‏ 5,17 ملي مول ) في ثنائي كلورو ايثان ‎Yo +) dichloroethane‏ مليلقر ( يحتوي على ايثانول بمقدار )07+ مليلتر ؛ 9,1 ملي مول ) في قارورة مستديرة القاع ؛ ويتم تبريد التفاعل إلى - ‎٠١‏ درجة مئوية . ويتم امرار غاز حمض الهيدروكلوريك على شكل فقاعات في المحلول ( من زجاجة التحضير ) لمدة ‎Fe‏ دقيقة . ويتم إحكام اغلاق التفاعل ويسمح بالتدفئة ببطء لدرجة حرارة الغرفة مع التحريك لمدة يومين . يتم تقليل المذيب ‎VV‏ ‎٠‏ الحجم بالتبخير مع سحقه ‎triturated‏ بالايثر ‎ether‏ يتم ترشيح المزيج ويتم إزالة كعكة المرشح ( المادة الصلبة) وتتجفف تحت الفراغ ‎vacuo‏ «ز للحصول على ‎-N‏ هيدروكسي ؟ - (2 ) - [[ ؛ - ميثوكسي بنزين سلفونيل ] (© - بيكوليل ) امينو -7- ميثيل بيتانيميد هيدروكلوريد ‎N-hydroxy-2(R)-[[4-methoxybenzenesulfonyl]-(3-picolyl)amino]-3-methylbutan amide‏ ‎hydrochloride‏ ‎yo‏ كمادة صلبة بيضاء ؛ درجة انصهارها من 169 - 170 درجة مئوية ( تفكك) التركيب البنائي التالي : حر ‎N HCl‏ > 0 ‎HO‏ ‏8 : ‎He” ony”‏ 1.8
2ل ويتم تحضر مادة بدء التفاعل كالاتي : الى محلول ‎-D‏ فالين ‎D- valine‏ ( 15,0 جرام و ‎١78.0‏ ملي مول ) في ‎١ : ١‏ دايوكسان / ماء ( ‎٠‏ مليلتر ) المحتوي على ثلاثي ايثيل امين ‎١9.4 ( triethylamine‏ جرام ؛ ‎VAY,‏ ‎٠‏ ملي مول ) في درجة حرارة الغرفة يضاف ؛ - ميثوكسي بينزين مريلفونيل كلوريد ( 75.0 جرام ؛ ‎١٠.0‏ مليمول ) ويتبع تقليب مزيج التفاعل ببطء في درجة حرارة الغرفة طول الليل . بعدها يتم تخفيف المزيج بكلوريد الميثيلين وغسله بحمض الهيدروكلوريك المائي ‎(IN)‏ وبالماء . ثم تتم عملية غسل الطبقة العضوية مرة ثانية بمحلول ملحي وتجفف بواسطة (080504 ويتم تبخير المذيب للحصول على ‎(IN‏ ميثوكسي بينزين سلفونيل] - دي فالين ‎D-‏ في صورة ‎٠‏ -مادة خام . ويتم تسخين محلول من المنتج الخام هذا )10,0 جرام) في تولوين ‎٠٠١(‏ مليلتر ) محتوياً على ‎NN‏ ثنائي ايثيل فورماميد ثنائي بيوتيل اسيتات بنسبة )01 مليلتر ؛ ‎٠١,2‏ ملي مول ) إلى 55م لمدة ثلاث ساعات بعدها يتم تبخير المذيب . تتم تنقية الناتج الخام بواسطة كروموتوغرافياً سيليكا جيل (الفصل اللون على جل السيليكا ) (77 اسيتات الايثيل / هكسان) للحصول على استر ‎EN‏ - ميثيل بينزين سلفونيل ] دي - ‎«cls ٠‏ 7- بيوتيل إلى محلول من استر 8[ ؛ - ميثوكسي بنزين سلفونيل] دي - فالين - (0+- بوتيل ) ( 4 جرام ‎٠٠ ٠‏ ملي مول ) في ثنائي ميثيل فورما ميد ‎٠٠١(‏ مليلتر ) تتم إضافة هيدروكلوريد -7- بيكوليل ‎YT)‏ جرام © ‎١4.0‏ ملي مول ) ويتبع بكربونات البوتاسيوم ‎١7,54(‏ جرام ؛ ‎١7١0‏ ملي مول ) . ويتم تقليب خليط التفلعل ببطء لمدة يومين في درجة حرارة الغرفة . بعدها يتم تخفيف المزيج بالماء ويتم استخلاصه باسيتات إيثيل . يتم غسل ‎٠‏ المستخلصات العضوية المتجمعة بمحلول ملحي ؛ ثم تتم عملية التجفيف بواسطة ‎(NapSO4)‏ ويتم
‏تبخير المذيب . يتم تنقية المنتج الخام بواسطة كروموتوغرافياً سيليكا جيل (الفصل اللون على‎ ‏جل السيليكا ) ( اسيتات إيثيل ) للحصول على +- بوتيل ؟ ( 2 [ 4 - ميثوكسي بينزين‎ ‏سلفونيل] - (© - بيكوليل ) امينو ] -7- ميثيل بيوتانوات‎ ] ‏ميثوكسي بينزين سلفونيل] - (© = بيكوليل ) أمينو‎ - 4 [ - R) ‏يذاب ال +- بوتيل ؟‎ ‏ويبرد‎ (Jaden) ‏ملي مول ) في كلوريد المثيلين‎ ١7,7 ١ ‏م -»©- ميثيل بيوتانوات ( “,© جرام‎ . ‏إلى -10م‎ ‏يمرر غاز حمض الهيدروكلوريك في المحلول على شكل فقاعات عشر دقائق . ثم يتم إحكام‎ ie Jf ‏غلق خليط التفاعل مع القيام بعملية تدفئة المزيج إلى درجة حرارة الغرفة والتقليب لمدة‎ ‏ساعات . بعدها يتم تبخير المذيب للحصول على * ( © ) - [[ 4 - ميثوكسي بينزيل السلفونيل‎ ‏بيكوليل ) امينو ] هيدروكلوريد حمض -؟- ميثيل البيوتانويك . وفي كلوريد الميثيلين‎ - ©( ] ٠ ) ‏؛ - ميثوكسي بينزيل سلفونيل ] )7 - بيكوليل‎ [[ - (R) 7 ‏مليلتر ) ؛ يتم تحليل‎ Yoo) ‏ملي مول‎ ١", ١ ‏جرام‎ 5,٠ Ad ‏امينو] هيدروكلوريد حمض -”- ميثيل البيوتانويك . تتم‎
Eo ‏ملي مول‎ ١,1 1,577 ( ‏هيدروكسي بينزو ثلاثي الازول‎ -١ ‏من المركب السابق و‎ ‏ملي مول ) ؛ وهيدروكلوريد © - 1- بيوتيل‎ 1,07١ + ‏ميثيل المورقولين ( 1,7 مليلتر‎ - ‏مل ) كلور الميثيلين .> يتم‎ Yer) ‏ملي مول ) في‎ 776,19 al a 08,00) ‏هيدروكسيل امين‎ ١
Clon 7,0٠ ( ‏ايثيل كربوثنائي ايميد هيدروكلورايد‎ SN ] ‏ميثيل امينو بروبيل‎ SEN ‏اضافة‎ ‏ملي مول) ويقلب التفاعل طول الليل . بعدها ؛ يتم تخفيف التفاعل بالماء ويستخلص‎ ٠4 ‏بكلوريد الميثيلين . يتم غسل المستخلصات العضوية المتحدة بالماء ويتم التجفيف بواسطة‎ ‏(ه90ية0 ويتم تبخير المذيب. يتم تنقية المنتج الخام بواسطة كروموتوغرافيا لسيلكا جيل‎
( "© ميثانول / كلوريد الميثيلين ) لاعطاء ‎-N‏ (0- بوتيلوكسي ) == ‎(RO)‏ [[ 4 - ميثوكسي بينزين سلفونيل ] - ( 7 - بيكوليل) امينو ] -7- ميثيل بيوتان أميد . (ب) ملح ‎aan ) -L‏ الطرطريك درجة انصهاره من 4 1 1 - ‎١ YZ‏ م . (ج) ملح حمض ميثان السلفونيك ؛ درجة انصهاره من 139 = ‎١41,5‏ م .
© (د) ملح حمض المالييك ؛ درجة انصهاره من 133 - ‎١74‏ م . يتم تحضير المركبات الآتية بشكل مماتل ‎١‏ : ‎(a)‏ 27 هيدروكسي -7- ‎(S)‏ - [ ؛ - ميثوكسي بينزين سلفونيل ] (7- بيكوليل) امينو ] -»- ميثيل بيوتان اميد هيدروكلوريد درجة انصهاره من ‎١70.5‏ = 171 م عن ‎Gash‏ بدء التركيب ب .1- فالين ‎(L - Valine)‏ واجراء الخطوات التالية كما تم وصفه من قبل . - ] ‏؟؛ - ميثوكسي بينزين سلفونيل ] (”- بيكوليل ) امينو‎ [ (S) Y= ‏هيدروكسي‎ N (BD) ٠ . ‏129م‎ = ١78 ‏؛- ميثيل بينتان اميد هيدروكلوريد درجة انصهاره من‎ - © ‏باستثناء بدء التعضير ب‎ ١ ‏يتم إجراء الخطوتين الأوليين كما تم وصفه في المثال رقم‎ . ‏وتختلف خطوة الألكة كما وصفت أدناه‎ . )0 - Leucine) ‏ليوسين‎ ‏؛ = ميثوكسي بينزين سلفونيل ] امينو ] -؛- ميثيل‎ [[ - (RY ‏إلى محلول من +- بوتيل‎
‎١‏ بينتانويت ( ‎٠٠.١‏ جرام ‎٠‏ 7 ملي مول ) في ثنائي ميثيل فورماميد ‎You ٠(‏ مليلتر) في درجة حرارة الغرفة يتم إضافة ©“ - بيكوليل كلوريد هيدروكلوريد ( 81 جرام ؛ 79,77 ملي مول ) متبوعاً بهيدريد الصوديوم ‎(sodium hydride‏ ( 1,74 جرام 6 ‎THA‏ ملي مول ؛ ‎٠‏ في زيت ) . يتم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة 44 ساعة . يتم اخماد
0 مزيج التفاعل ‎oll‏ ويتم استخلاصه باسيتات الايثيل . يتم غسيل المستخلصات
العضوية المتجمع بمحلول ملحي مع التجفيف بواسطة (,50:ه0 و تبخير المذيب . يتم تتقية
المنتج الخام بواسطة الكروماتوغرافي لسيلكا جيل ( 755 اسيتات الايثيل / هكسان) لتقديم +-
بوتيل ؟ ( 8) - [[ 4 - ميثوكسي بينزين سلفونيل ] )= بيكوليل ) - امينو ] -”- ميثيل
. ‏بينتانويت‎ ٠
ويتم إجراء جميع الخطوات التالية كما تم توضيحه مسبقاً في المثال رقم ‎١‏ .
‎N (0)‏ هيدروكسي - 7 ( 0 - [[ ؛ - ميثوكسي بينزين سلفونيل ] ( + - كلورو بيبرونيل )
‎hud‏ ] -؛- ميثيل بينات اميد ¢ نقطة الانتصهار من 85 - 87 م . بواسطة بدء التحضير ب
‎6-chloropiperonyl chloride ‏وبالألكلة بكلوريد > - كلورو بيبروثيل‎ D-leucine ‏ليوسين‎ -D . ‏في الخطوة الثالثة‎ ٠
‎-N (d)‏ هيدروكسي - 7 (8 - [[ ؛ - ميثوكسي بيتزين سلفونيل ] (بيبرونيل) امينو ] -؛-
‏ميثيل بينتان اميد ¢ درجة انصهاره من 45 1- 47 1م ‘ بواسطة بدء التحضير ب ‎-D‏ ليوسين
‏وبالالكله بكلوريد البيبرونيل ‎piperonyl chloride‏ في الخطوة الثالثة .
‎N )©(‏ هيدروكسي - 7 ‎(١‏ ) - [[ ميثوكسي بينزين سلفونيل ] ‎Y)‏ - بيكوليل) امينو ] ‎~E‏ ‎Vo‏ ميثيل بينتان اميد ؛ نقة انصهاره من 89 = 90م ؛ بواسطة بدء التحضير بال 7- ليوسين
‏والالكلة بكلوريد ‎١‏ - بيكوليل ‎picolyl chloride‏ -2 في الخطوة الثالثة .
‏©) 27 هيدروكسي - ‎(R) Y‏ - [[ ؛ - ميثوكسي بينزين سلفونيل ] (7 = بيكوليل ) امينو
‎١‏ ميثيل ‎Jel SB‏ هيدروكلوريد + نقطة انصهاره من 40 1 - 142 ‎‘a‏ بواسطة بذء
‏التحضير بال ©- فالين والألكله بكلوريد ‎١‏ - بيكوليل في الخطوة الثالثة .
] ‏هيدروكسي - 7( - [[؛ - ميثوكسي بينزين سلفونيل ] ( © - بيكوليل ) اميتو‎ -N (g) ‏-؛- ثنائي ميثيل بينتان اميد هيدروكلوريد ؛ نقطة انصهاره من 017 = 150 م ) انصهار‎ ‏والألكله بكلوريد ؟‎ D-t-butylalanine ‏بيوتيل الانين‎ -t -D ‏التحضير بال‎ ed aud ¢ ( ‏بطئ‎ ‎. ‏بيكوليل في الخطوة الثالثة‎ - ] ‏ميثوكسي بينزين سلفونيل ] ( 9 - بيكوليل ) امينو‎ - 4 [[ (R) 7 - ‏هيدروكسي‎ -N(h) © ‏م ؛ بواسطة‎ 57,00 - ١4,8 ‏-؟- سيكلو هكسيل اميد هيدروكلوريد ؛ نقطة انصهاره من‎ (D)-cyclohexylglycine ‏سيكلو هكسيل جلايسين هيدروكلوريد‎ (D) ‏بدء التحضير بال‎ : ‏ويتثم تحضير مادة بدء حمض الامينو كما يلي‎ hydrochloride ‏حمض‎ IN ‏ملي مول) في‎ 717,7 Calon Vo) ‏فينيل جلاسين‎ (D) ‏ويتم تعليق‎ ‏مليلتر) محتوي على هيدرات اوكسيد هيدرات بلاتينويم‎ Yoo ) ‏الهيدروكلوريك‎ ٠ par ‏يتم رج المزيج في جهاز بار‎ ٠ ‏مليجرام‎ YAY) platinum (IV) oxide hydrate (IV) ‏.وقد‎ (psi) ‏ساعة تحت ضغط هيدرو جين بمقدار بأوند لكل بوصة مربعة‎ YE ‏لمدة‎ da ell ‏استخدمت المادة البلورية المعلقة الناتجة و (0) - سيكلو هكسيل جلايسين هيدروكلوريد‎ . ‏بدون تنقية أخري‎ (D)-cyclohexylglycine hydrochloride - ‏سلفونيل ] ( ؟‎ =o ‏هيدروكسي - ؟ ل 8) - [[ 707 - ثنائي هيدروبينزوفيوران)‎ NH) Ve - ١86.6 ‏ميثيل بيوتان اميد هيدروكلوريد ؛ نقطة الانصهار من‎ —Y ] ‏بيكوليل ) امينو‎ ‏كلوريد‎ em ‏ثنائي هيدروبينزو فيوران‎ YY ‏ام عن طريق بدء التحضير ب‎ ٠ 2,3-dihydrobenzofuran-5-sulfonyl chloride ‏السلفونيل‎ ‎: ‏يتم تحضير مادة بدء كلوريد السلفونيل كما يلي‎ ‏.أ‎
‎oo —‏ ¢ — يتم إضافة 7:7- ثنائي هيدروبينزو فيوران ( ‎ala 1,٠‏ £9,080 ملي مول) على مدى ‎٠١‏ ‏دقيقة إلى حمض كلورو سلفونيل ) ‎Y4,.9‏ غم + 4,14 ملي مول) عند ‎ap‏ حر ارة -20 م. يتم اخماد مزيج التفاعل بإضافة ثلج متبوعاً بالماء ( ‎7١‏ مليلتر ) . بعدها يتم استخلاص المزيج باسيتات الايثيل . ‎a‏ غسيل المستخلصات العضوية المتحدة بمحلول ملحي ¢ ويتم 0 التجفيف بواسطة (018050 ويبخر المذيب. وتتم تنقية الناتج الخام عن طريق كروموتوغرافيا لسيلكا جيل ( ‎7٠0‏ 7 اسيتات الايثيل / هكسان) للحصول على ‎GBT OY‏ هيدروبينزوفيوران =0~ كلوريد السلفونيل ‎YY’) 2,3-dihydrobenzofuran-5-sulfonyl chloride‏ جرام ) . ‏( 17 هيدروكسي - ‎(R) ١‏ - [[ ؛ - ميثوكسي بينزين سلفونيل ] ( 7 - بيكوليل ) امينو ] ‎A‏ سا ميثيل بيوتان اميد هيدروكلوريد » نقطة انصهاره من 74,0 - 42 1 م عن طريق ‎ed‏ ‏التحضير ب ‎DL‏ - فالين ‎DL-valine‏ . ‎-N )0‏ هيدروكسي - ؟ ‎(R)‏ - [[ ؛ - ميثوكسي بينزين سلفونيل ] ( ؟ - بيكوليل ) امينو ] ‏-7- ميثيل بيوتان اميد هيدروكلوريد . ‎25 ‎[a] 34.35 (c=5.84, CH; OH).
D
YJ. Vo ‏ميثوكسي بنزين سلفونيل] ( بنزيل) امينو ] -؛- حمض ميثيل‎ - £1] - (R ( Y ‏يتم إذابة‎ ‏البينتانويك‎ ‎2(R)-[[4-Methoxybenzenesulfonyl](benzyl)amino]-4-methylpentanoic acid 1.9
-
(74,؟ جرام + ‎١١١7‏ ملي مول) في كلوريد الميثيلين )07,0 مليلتر ) . ويضاف إلى هذا
المحلول كلوريد الأوكساليل ‎٠,9©( oxalyl chloride‏ مليلتر ‏ 77,4 ملي مول ) وثنائي ميثيل
فلورماميد ‎AT) dimethylformamide‏ + مليتر ¢ ‎١١١١7‏ ملي مول ) ويتم تقليب مزيج التفاعل
في درجة حرارة الغرفة لمدة 90 دقيقة . وفي نفس الوقت ؛ وفي دورق مستقل بذاته ؛ يتم
‎oo‏ تقليب مزيج من هيدروكلوريد هيدروكسيل امين ‎YON) ) hydroxylamine hydrochloride‏ جرام
‎٠‏ ملي مول ) وثلاثي ايثيل امين 87100108( 9,77 مليلتر ‎١‏ 17,1 ملي مول ) في
‏رباعي هيدروفيوران ‎tetrahydrofuran‏ )04,4 مليلتر ) وماء ‎ve)‏ مليلتر ) في درجة حرارة
‏صفر مئوية لمدة ‎١5‏ دقيقة . وبعد 90 دقيقة ؛ يتم إضافة محلول كلوريد الميثيلين مرة واحدة
‏إلى الدورق الثاني مع تقليب المحتويات المتحدة لمدة ثلاثة أيام بحيث ترتفع حرارة الدورق ‎٠‏ (لقارورة ) بالتدريج حتى تصل إلى درجة حرارة الغرفة عندئذ ؛ يتم تخفيف التفاعل بماء
‏حمضي رقم الهيدروجيني حوالي ¥ تقريباً (3--11م .
‏ويتم استخلاصه عدة مرات باستخدام اسيتات الايثيل . كما تم تجفيف الطبقات العضوية المتحدة
‏بواسطة (ه018:50 وتم تبخير المذيب . كما تم تنقية المنتج بواسطة كروماتوغرفيا لسيليكا
‏جل ( ‎2١‏ ميثانول / كلوريد الميثيلين ) وذلك للحصول على 17- هيدروكسي - *؟ (6 - [[ ‎No‏ ؟؛ - ميثوكسي بينزين سلفونيل ] ( بينزيل ) امينو ] -؛- ميثيل بنتان اميد ؛ درجة انصهاره
‏تتراوح من 48 - 52م .
‏كما تم تحضير المادة الأولية بالطريقة التالية : -
‏تم تذويب (0- الليوسين ‎VY)‏ جرام + ,© ملي مول ) في الديوكسان ( ‎٠٠.١‏ مليلتر ) والماء
‏( 000 مليلتر ) . إلى هذا المحلول الناتج . تم إضافة امين ثلاثي الايثيل ( ‎١١,7‏ مليلتر ؛ ‎٠‏ 8,0 ملي مول ) و ؛ - كلوريد ميثوكسي بينزين سلفونيل ( 17,76 89,7 ملي مول )؛
— ع وتم تقليب المحلول في درجة حرارة الغرفة طوال الليل . ثم بعدها تم تخفيف التفاعل بكلوريد الميثيلين ‎Jue‏ على التوالي ب (*,7 ن ) حمض الهيدروكلوريك ؛ وبالماء ؛ وبمحلول ملحي . كما تم تجفيف الطبقة العضوية بواسطة ‎(NaS)‏ وتم تبخير المذيب للحصول على ‎N‏ ‏[؛ - ميثوكسي بينزين سلفونيل ( -(0)- ليوسين ‎N-[4-methoxybenzenesulfonyl]-(D)-‏ ‏هه ‎leucine‏ ؛ الذي تم استخدامه دون تنقية إضافية . كما تم تذويب ‎EN‏ - ميثوكسي بينزين سلفونيل) -(00- ليوسين )0 ‎VE‏ جرام + 41.8 ملي ‎(Use‏ في التوليون ‎٠٠٠١(‏ مليلتر) ؛ وتم تسخينه حتى درجة 90 درجة مئوية ‎٠‏ ويضاف ‎NON‏ ‏ثنائي ايثيل الفورماميد وثنائي ‎-t-‏ بيوتيل اسيثال ‎N,N-Dimethylformamide di-t-butyl acetal‏ )£04 مليلتر + 185.0 ملي مول ) نقطة نقطة على مدى ‎٠١‏ دقيقة ؛ ثم يحفظ التفاعل عند 0 ‎٠‏ درجة مئوية لمدة ساعتين إضافتين وبعد ان يبرد التفاعل ؛ يتم تخفيف التفاعل باستخدام اسيتات الايثيل ويغسل على التوالي بيكروبونات الصوديوم ‎sodium bicarbonate‏ المشبعة ¢ والماء ¢ ومحلول ملحي ؛ ثم تم تجفيف الطور العضوي بواسطة (0482504 ويبخر المذيب . كما تم تنقية منتج التفاعل بواسطة كروماتوجرافياالسيليكا جل ( ‎77١‏ اسيتات الايثيل / هكسان ) للحصول على 7<- ( ؛ - ميثوكسي بينزين سلفونيل ] ‎AD)‏ ليوسين +- بوتيسل استر ‎N-[4-methoxybenzenesulfonyl]-(D)-leucine t-butyl ester ~~ Yo‏ - يضاف ‎NN‏ ( 4 - ميثوكسي بينزين سلفونيل ] -(00- ليوسين ؛- بوتيل استر (5,07 جرام ؛ 1 ملي مول ) في ثنائي ميثيل الفورماميد ( ‎٠٠١‏ مليلتر ) إلى معلق من هدريد الصوديوم في ثنائي ميثيل فورماميد ( ‎٠‏ مل + ‎١5,05‏ ملي مول ) وبعد التقليب في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎7١‏ دقيقة يضاف بنزيل بروميد ‎benzyl bromide‏ (لا 7 مل + ‎٠١5,076‏ ملي مول ). ثم ‎٠‏ ثم توزيع التفاعل بين اسيتات الايثيل والماء الحمضي (5 = ‎(PH‏ ؛ حيث تم تجفيف الطبقة 1.4
العضوية (,0:50 وتم تبخير المذيب . تم بعد ذلك تنقية المنتج بواسطة كروماتوجرافيا لسيليكا جل ( ‎١‏ اسيتات ‎JEN)‏ / الهكسان) للحصول على +- بوتيل 7 (8) - [ ؛ - ميثوكسي بينزين سلفونيل ] - (بينزيل) امينو ] - - ميثيل بنتانوات . يذاب على +- بوتيل ‎Y‏ ( 8 - [ ؛ - ميثوكسي بينزين سلفونيل ] - (بينزيل) امينو ] -؛- © ميثيل بنتانوات ( 8,798 جرام ؛ ‎١,١7‏ ملي مول ) في كلوريد الميثيلين ( ‎٠٠٠١‏ مليلتر ) . يمرر غاز حمض الهيدروكلوريك ( من زجاجة التحضير ) على شكل فقاعات من المحلول لمدة عشرون دقيقة . ثم يغلق التفاعل باحكام ويقلب طوال الليل . وذلك في درجة حرارة الغرفة . بعد ذلك يبخر المذاب للحصول على حمض ‎Y‏ ( 8 - [[ 4 - ميثوكسي بينزين سلفونيل ] - (بينزيل) امينو ] -؛ - ميثيل بينتانويك ‎2(R)-[[4-methoxybenzenesulfonyl](benzyl)amino]-4-methylpentanoic acid ٠١‏ مثال ؛ تم تحضير المركبات الاتية بطريقة مشابهة للمثال رقم ؟ : (أ) ‎N‏ - هيدروكسي - ‎Y‏ ( 8 - [[ ؛ - ميثوكسي بينزين سلفونيل ] ( بينزيل ) امينو ] - فينيل اسيتاميد ¢ درجة انصهاره تتراوح من 28 1 ب" 29 1 م وذلك بواسطة بدء التحضير ‎Vo‏ بمركب ‎(D)‏ - فينيل جلايسين ‎(D)-phenylglycine‏ واجراء الخطوات التالية لذلك كما تم وصفه مسبقاً بالمثال رقم ‎CY‏ ‏(ط) 7< - هيدروكسي - ؟ ‎(R)‏ - [[ ؛ - ميثوكسي بينزين سلفونيل ] ( بينزيل ) امينو ] ‎“Y=‏ ‏+- بيوتيل اسيتاميد ؛ درجة انصهاره تتراوح من 69 م - 73م ؛ وذلك عن طريق بدء ‎Tq‏
التحضير بمركب +- بيوتيل جلايسين ‎t-butylglycine‏ ¢ واجراء الخطوات التالية ‎AN‏ كما تم وصفه مسبقاً بالمثال رقم ‎CY‏ ‏)0( 17 - هيدروكسي = ؟ ‎ (‏ = [[ ؛ - ميثوكسي بينزين سلفونيل ] ( ؛ - فلورو بينزيل ) امينو ] -؛- ميثيل استياميد ؛ درجة انصهاره تتراوح من 48 م = 51م ؛ وذلك بواسطة بدء ° التحضير بمركب ((1)- ليوسين ‎(D)-leucine‏ »+ واجراء الخطوات التالية لذلك كما تم وصفه مسبقاً بالمثال رقم . باستثناء أن ؛ - بروميد فلورو البينزيل ‎4-fluorobenzyl bromide‏ قد تم استخدامه ‎Ya‏ من بروميد البينزيل ‎benzyl bromide‏ ‎N )0(‏ - هيدروكسي - ‎(R) Y‏ - [[ ؛ - ميثوكسي بينزين سلفونيل ] ) بينزيل ) امينو ] -؟- ميثيل بيوتاناميد ؛ درجة انصهاره تتراوح من 179 م - 180م ؛ وذلك بواسطة بدء ‎٠‏ التحضير بمركب (0)- فالين ‎(D)-leucine‏ ؛ واجراء الخطوات التالية لذلك كما تم وصفه مسبقاً بالمثال رقم ‎CY‏ ‏(©) 17 - هيدروكسي - 7 ل ‎(R‏ - [[ ؛ - ميثوكسي بينزين سلفونيل ] (بينزيل ) امينو ] - 4- ثنائي ميثيل بنتاناميد عن طريق بدء التحضير بمركب ‎(D)‏ نيوبنثيل جلايسين ‎D)-neopentylglycine‏ وتتفيذ الخطوات ‎UN‏ لذلك كما سبق وصفه بالمثال رقم ؟ . ‎Vo‏ مثا( 5 تم تذويب ‎Y)‏ غم ؛ ‎١‏ ملي مول من ؟ - ميثوكسي بنزين سلفونيل ] 0 - ثتائي ميثيل تثيازوليدين -؛- ‎(S)‏ - حمض الكر بوكسيليك ‎3-[4-Methoxybenzenesulfonyl]-5,5-‏ ‎dimethylthiazolidine-4(S)-carboxylic acid‏ في ( ‎٠‏ ؟ مليلتر ) ميثيلين كلورايد الى المحلول الناتج عن ‎٠١٠ ( BLS YI‏ مليلتر ؛ ‎١,١‏ ملي مول ) وثنائي ايثيل الفورماميد )00
Cen مليلتر ‎٠‏ 1,0 ملي مول ) 36 تم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين . وفي أثناء ذلك تم تقليب هيدروكلوريد هيدروكسيل امين ( 1,74 ‎Youu calm‏ ملي مول ) وثلاثي ايثيل امين ( ‎5,٠‏ مليلتر ؛ 7700 ملي مول ) في قارورة منفصلة في رباعي هيدروفيوران ( ‎75,٠‏ مليلتر ) والماء ( ‎٠,0‏ مليلتر ) عند درجة حرارة صفر مثوية وذلك لمدة ‎١١ ٠‏ دقيقة . ثم بعد ساعتين إضافة محلول كلوريد الميثيلين دفعة واحدة بعد ساعتين وذلك إلى القارورة الثانية وتم تقليب المحتويات المجمعة طوال الليل أثناء ذلك تشحن القارورة تدريجياً حتى تصل إلى درجة حرارة الغرفة . بعد ذلك تم تخفيف التفاعل بالماء المحمض (3 - = ‎(pH‏ ؛ وتم استخلاصه عدة مرات باستخدام اسيتات الايثيل . هذا بالإضافة إلى أن الطبقات العضوية قد تم تجفيفها بواسطة ‎(N2S04)‏ ويم
J ‏تبخير المذيب . كما تم تنقية منتج التفاعل كروماتوجرافيا لسيليكا جل ( 60 1 اسيتات الايثيل‎ ٠ - ] ‏الهيكسان) ؛ وذلك للحصول على 27- هيدروكسي -©- [ ؟ - ميثوكسي بينزين سلفونيل‎ 71 = 68 ‏ثائي ايثيل ثيازوليدين -5(4 ) كربوكساميد ؛ درجة انصهاره تتراوح من‎ - 5 ‏م‎ ‎: ‏تم تحضير المادة الأولية بالطريقة الآتية‎
Coloma ٠١ ( ‏ثنائي ايثيل ثيازوليدين -؛ - حمض الكربوكسيليك‎ - 000 - (D) ‏.تم تذويب‎ ١ ‏والى هذا‎ ٠ ) ‏مليلتر‎ ٠٠١ ( ‏مليلتر ) والماء‎ ٠٠١ ( ‏ملي مول ) في خليط من الديوكسان‎ 7 ‏مليلتر ؛ 4,7 ملي مول ) و ؛ - ميثوكسي بينزين‎ ٠,“ ( ‏المحلول تم إضافة ثلاثي ايثيل امين‎ ‏ملي مول ) ؛ ثم تم تقلي المحلول في درجة حرارة‎ TAY ‏جرام ؛‎ ١,4 ( ‏سلفونيل كلوريد‎ ‏الغرفة لمدة ثلاثة ايام . ثم تم تخفيف هذا التفاعل بآسيات الايثيل وغسله على التوالي بحممض‎ ‎٠‏ هيدروكلوريك ( 1,0 نظامي ) ؛ وبالماء وبمحلول ملحي . ثم تم تجفيف الطبقة العضوية ‎1.4
‎oy —‏ - ببواسطة ‎(NapSOL)‏ ؛ وتم تبخير المذيب للحصول على © - [؟- ميثوكسي بينزين سلفونيل ] - ‎oe‏ ثنائي ايثيل ثيازوليدين -؛ (5 ) - حمض الكربوكسيليك ؛ الذي تم استخدامه بدون أية تتقية إضافية .
‏مثال 1
‏م تم تذويب ‎١‏ - [؟ - ميثوكسي بينزين سلفونيل ] - بيروليدين ‎(R) Y=‏ - حمض الكربوكسيليك ‎ale VY)‏ 7,917 ملي مول ) وذلك في كلوريد الميثيلين )£0 مل ) والى هذا المحلول تنم إضافة كلوريد الاوكساليل ( 4 مليلتر ¢ ‎YAS‏ ملي مول ) وثناتي ميثيل الفورماميد ( ‎٠,7١0‏ ‏مليلتر + ‎VY‏ ملي مول ) ؛ وتم تقليب التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Ye‏ دقيقة . وفي تلك الاثناء ؛ تم تقليب كل من هيدروكلوريد هيدروكسيل أمين ( ‎١١‏ جرام ؛ ‎١5,7‏ ملي مول
‏7 ) ثلاثي ايثيل امين ‎VY)‏ مليلتر ؛ ‎YT‏ ملي مول ) وذلك في قارورة منفصلة في وجود رباعي هيدروفيوران ( 7050 مليلتر ) والماء ( ‎5,٠‏ مليلتر ) عند درجة حرارة صفر ‎Ge‏ ‏وذلك لمدة ‎١١‏ دقيقة . وبعد ‎٠‏ دقيقة تم إضافة محلول كلوريد الميثيلين دفعة واحدة إلى القارورة الثانية حيث تم تقليب المحتويات المجمعة ‎J) gh‏ الليل حيث اثناءها تسخن القارورة تدريجيا حتى تصل درجة حرارة الغرفة . بعد ذلك تخفيف التفاعل باستخدام ‎ela‏ محمض ‎(PH=‏
‎١‏ (3 - وتم استخلاصه عدة مرات باستخدام اسيتات الايثيل . كما تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة بواسطة ‎(N2pSO4)‏ ؛ بعدها طرد المذيب بالتبخير . تمت تنقية منتج التفاعل باستخدام كروماتوجرافيا لسيليكا جل ‎١(‏ 75 اسيتات الايثيل / الهيكسان ) وذلك للحصول ‎Ne‏ ‏هيدروكسي ‎-١-‏ [؛- ميثوكسي بينزين سلفونيل ] - بيروليدين -7 (5)- كربوكساميد
‎N-hydroxy- 1 -[4-methoxybenzenesulfonyl]-pyrrolidine-2(S)-carboxamide‏ درجسة
‎. ‏انصهاره تتراوح من 163,5 - 1188م‎ Y.
‎1.4
‎Y —‏ م م تم تعليق ‎(D)‏ - البرولين ‎١748 ( (D)-proline‏ جرام 2,77 ملي مول ) وذلك في كلوريد الميثيلين ( ‎79,٠‏ مليلتر ) ‎٠‏ والى هذا المحلول تم إضافة ثلاثي ايثيل امين ‎VY)‏ مليلتر ¢ ل ملي مول ( و 4 ميثوكسي بينزين سلفونيل كلوريد ) عب جرام ‎1,YY‏ ملي مول ( ¢ وتم تقليب التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة يومين . ثم تم تخفيف هذا التفاعل بكلوريد © الميثيلين وتم غسله على التوالي بحمض هيدروكلوريك ‎(IN)‏ ؛ وبالماء وبمحلول ملحي . ثم تم تجفيف الطبقة العضوية بواسطة (م078050 وتم طرد المذيب بالتبخير . ثم تم تنقية التفاعل بواسطة كروماتوجرافيا لسيليكا جل ‎7٠١(‏ ميثانول / اسيتات الايثيل ) وذلك للحصول على - [؟- ميثوكسي بينزين سلفونيل ] - بيروليدين -؟ (5)- حمض الكربوكسيليك . مثال لا تم تذويب ‎-N‏ 0- بيوتليوكسي ) -7- [[؛ - ميثوكسي بينزين سلفونيل ] (بينزيل) امينو ‎“YL‏ ‎-١[‏ (؛- مورفيلينو ) ايثيل ] اسيتاميد ‎N-(t-Butyloxy)-2-[[4-methoxybenzenesulfonyl](benzyl)amino]-2-[2-(4-morpholi‏ ‎no)ethyl]acetamide‏ ‏7,5 جرام ‎5,١‏ ملي مول ) في كلوريد الميثيلين ( 0,© مليلتر ) والايثانول ) ‎٠١‏ مليلتر وذلك ‎١‏ في أنبوبة زجاجية محكمة الغلق ؛ ثم تم تبريد التفاعل حتى درجة الصفر المئوي . ثم تم امرار غاز حمض الهيدروكلوريك ( من زجاجة تحضير ) على شكل فقاعات ‎Pla‏ ‏المحلول وذلك لمدة ‎7٠‏ دقيقة ؛ بعدها تم احكام غلق الأنبوبة الزجاجية وتم حفظها في درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ايام ‎٠‏ وبعد ذلك الوقت ثم إزالة المذيب ‘ وتم تقسيم ‎partitioned‏ التفاعل بين كل من اسيتات الايثيل بيكربونات الصوديوم المشبعة 1.4
— سن - وتم تجفيف الطبقة العضوية بواسطة (ه048:50 وطرد المذيب بالتبخير ؛ وناتج التفاعل تمت تنقيته بواسطة كروماتوجرافيا لسيليكا جل ‎٠٠١١(‏ ميثانول / - كلوريد الميثيلين) للحصول على ‎N‏ الهيدروكسي -7- [[؟- ميثوكسي بينزين سلفونيل ] ( بينزيل ) امينو ] ‎IY‏ (:- مورفيلينو) ايثيل ] اسيتاميد ؛ درجة انصهاره تتراوح من 56 - 60 درجة مئوية . ‎٠‏ تم تحضير المادة الأولية بالطريقة الاتية :
تم تذويب هيدروكلوريد 7<- ( ¥ - كلورو الايثيل ) مورفولين ( ‎١.١‏ جرام ) في ماء ( ‎٠٠١‏ ‏مليلتر ) وجعل ‎lad)‏ قاعدي بهيدروكسيد الامونيوم ( ‎٠٠٠١‏ مليلتر ) إلى أن اصبحت ‎pH < - 1‏ . ثم استخلاص الطبقة العضوية عدة مرات بالايثير ؛ ثم تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة بواسطة ‎(NaS)‏ ؛ وتم تبخير المذيب للحصول على زيت يتم استخدامه في
. ‏الحال‎ ٠٠ eV, +A ‏جراء‎ ١١( Diethyl acetamidomalonate ‏اسيتاميد‎ Ji) ‏يضاف مالدونات ثنائي‎ ‏ملي مول ) الى محلول تم تحضيره حديثاً من ايثوكسيد الصوديوم في الايثانول ( تم اعداده من‎ ‏وتم تسخين‎ (alle YE) ‏ملي مول ) المضاف إلى ايثانول‎ OV) cal a ٠,77 ( Na ‏دقيقة . ثم تم ضبط درجة حرارة التفاعل عند درجة‎ ١ sad refluxed ‏التفاعل حتى ارتداد‎
) ‏ملي مول‎ A ‏جرام ؛‎ ١16 ( ‏حرارة تبلغ 55 درجة مئوية ؛ ثم تم إضافة يوديد البوتاسيوم‎ Vo ( ‏(؟ - كلورو ايثيل ) مورفولين‎ AN ‏مليلتر ) وأخيراً إضافة ؛‎ ١/7 ( ‏وثنائي ميثيل فورماميد‎ ‏مليلتر ) ؛ ثم تم‎ ١5.0 ( ‏جرام ¢ 09,1 ملي مول ) الذي تم تحضير مسبقاً في الايثانول‎ AL . ‏ساعة‎ YE ‏حفظ التفاعل عند درجة حرارة تبلغ من 55 درجة مئوية لمدة‎
1.4
— ¢ 0 -— ثم تم تخفيف التفاعل باسيتات الايثيل وترشيحه من خلال السيليت ‎Celite‏ لإزالة الاملاح . وتبخير الرشاحة ؛ ثم تم تقسيمها بين اسيتات الايثيل ومحلول ملحي ؛ كما تم بعد ذلك تجفيف الطبقة العضوية بواسطة (,048250 وتبخير المذيب . كما تم تنقية منتج التفاعل ‎Ada ug‏ كروماتوجرافيا لسيليكا جل ( اولاً ‎72٠‏ ايثيل اسيتات ؛ ثم 70 ميثانول / كبوريد الميثيلين ) هم للحصول على ثنائي ايثيل [ ؟ = )€— موفولينو ) ايثيل ] اسيتاميدو المالونات ‎diethyl [2-(4-morpholino)ethyljacetamidomalonate‏ . تم تذويب ثنائي ايثيل [7- (©- مورفولينو ) ايثيل ] اسيتاميدو المالونات ( 4,0 جرام 6 ‎YON‏ ‏ملي مول ) في الايثانتول ( ‎١78.0‏ مليلتر ) . ثم تم إضافة هيدروكسيد الصوديوم ( 6,66 مليلتر من محلول مائي تركيزه )1 ‎YV, V0 ٠ ( N‏ ملي مول ( ثم تم تقليب التفاعل في درجة \ حرارة الغرفة لمدةٌ ؛؟؟ ساعة.
ثم بعد ذلك تبخير الايثانول ؛ بينما تم تخفيف المادة المتبقية في الماء ¢ وتم غسلها عدة مرات ‎Be‏ ثم ثم لحمضي ‎acidified‏ الطبقة المائية بواسطة ‎(aan‏ الهيدروكلوريك المركز حتى - < 11م . ثم تم بعد ذلك تبخير المحلول حتى الجفاف ؛ ثم تم تعليقه في التولوين ) ‎٠٠٠.١‏ ‏مليلتر ) وتسخينه حتى الارتداد لمدة ؟ ساعات ثم بعد تبريده الى درجة حرارة الغرفة ثم تم ‎Vo‏ ترشيح الخليط عبر السيليت . ثم تم تبخير الرشاحة للحصول على ‎-١ da‏ ) اسيتاميدو ( -
"- [7- (4- مورفولينو ) ايثيل ] الاسيتات ‎ethyl 2-(acetamido)-2-[2-(4-morpholino)ethyl]acetate‏
1.9
تم تذويب الايثيل 7- ( اسيتاميدو ) -7- [7- (4- مورفولينو ) ايثيل ] الاسيتات )£1 جرام ‎٠‏ ملي مول ) في حمض الهيدروكلوريك ‎٠ ) NT‏ مليلتر ؛ ثم تم تسخين التفاعل ‎ia‏ الارتداد ‎refluxed‏ لمدة تتراوح من 5,9 ساعات . بعد ذلك تم تبخير الماء ؛ وتم تجفيف ‎azeotroped dry‏ منتج التفاعل باستخدام التولوين ‎toluene‏ ‎oo‏ للحصول على ؟ - امينو -7- [7-(؟- مورفولينو ) الايثيل ] ثنائي هيدروكلوريد حمض الاسيتيك ‎2-amino-2-[2-(4-morpholino)ethyl]acetic acid dihydrochloride‏ تم تذويب ؟ - امينو -7- [7-(؛- مورفولينو ) الايثيل ] ثنائي هيدروكلوريد حمض الاسيتيك ( 0 جرام ¢ ‎٠5,37‏ ملي مول ) في محلول من الميثانول ‎٠٠١(‏ مل ) وكلوريد الاسيتيل ‎2,١( ٠‏ مليلتر ) ؛ ثم تم تسخين التفاعل حتى الارتداد ‎YE‏ ساعة . ثم تم بعد ذلك تبخير المذيب للحصول على الميثيل ؟ = امينو -"- [7-(؟- مورفولينو الايثيل ] ثنائي هيدروكلوريد الاسيتات ‎Methyl 2-amino-2-[2-(4-morpholino)ethyl]acetate dihydrochloride‏ ثم تذويب الميثيل ؟ - امينو -7- [7-(©- مورفولينو الايثيل ] ثنائي هيدروكلوريد الاسيتات ‎٠ ( eo‏ جرام © 71,87 ملي مول ) في الكلوروفورم ( ‎١١٠٠١‏ مليلتر ) وأمين ثلاثي الايتيل ) 7 مليلتر + 18,47 ملي مول ) والى هذا المحلول تم إضافة كلوريد ؛ - ميثوكسي بنزين سلفونيل ( )00,£ ‎ala‏ 71,87 ملي مول ) ؛ ثم تم تسخين التفاعل حتى الارتداد لمدة ؛؟ ساعة. ثم ثم تخفيف التفاعل بمزيد من الكلورفورم وذلك بعد تبريده ؛ ثم تم غسله ببيكربونات الصوديوم المشبعة ؛ وتم تجفيف الطبقة العضوية بواسطة ‎(NapSO4)‏ ويتم تبخير ‎Ted‏
_— 3 جم — المذيب للحصول على الميثيل ‎١‏ - ( 4 - ميثوكسي بينزين سلفونيل ) - ‎nd‏ -؟- [7-(؛- مورفولينو) ايثيل ] الاسيتات ‎2-(4-methoxybenzenesulfonyl)amino-2-[2-(4-morpholino)ethyl]acetate‏ ‏يضاف الميثيل ؟ - ( ؛ = ميثوكسي بينزين سلفونيل ) - امينو -7- [7-(؛ - مورفولينو) ‎[dA ©‏ الاسيتات ‎7٠,5 مارج A)‏ ملي مول ) وذلك إلى معلق ‎suspension‏ من هيدريد الصوديوم ) ‎YV,0 مارج ٠‏ ملي مول ) في ثنائي ميثيل الفورماميد ( ‎٠‏ مليلتر ) وبعد التقليب في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Te‏ دقيقة تم إضافة بنزيل البروميد ( 7,57 مليلتر ؛ 5٠؟‏ ملي مول )ثم تم تقليب التفاعل طوال ‎dll‏ في درجة حرارة الغرفة ؛ ثم تم بعد ذلك تقسيم التفاعل بين اسيتات الايثيل وماء محمض ‎pH=~35‏ « وتم تجفيف الطبقة العضوية من " التفاعل بواسطة ‎{Na;SOy)‏ ‘ وثم تبخير المذيب . ثم تنقية منتج التفاعل بواسطة كروماتوجرافيا لسيليكا جل ( 77 ميثانول / كلوريد الميثيلين ) للحصول على الميثيل ‎١‏ - [[ 4 - ميثوكسي بينزين سلفونيل ] ( بينزيل) - امينو] -7- [7-(؟- مورفولينو) ايثيل ] الاسيتات ‎2-[[4-methoxybenzenesulfonyl](benzyl)amino]-2-[2-(4-morpholino)ethyl]acetate‏ ‏تم تذويب الميثيل ؟ -[[ € - ميثوكسي بينزين سلفونيل ]( بينزيل) - امينو] ‎Y=‏ [1-(؛- ‎Vo‏ مورفولينو) ايثيل ] الاسيتات ( 7,77 جرام + ‎١5,87‏ ملي مول ) في الميثانول ( 80560 مليلتر ). وإلى هذا المحلول تم إضافة هيدروكسيد الصوديوم ( ‎١7,5‏ مليلتر ؛ من محلول ‎IN (te‏ ¢ قفرا ملي مول ( 6 ثم ثم تقليب التفاعل في درجة حرارة الغرفة ‎Asad‏ ساعات . بعد ذلك تم تحميض التفاعل الى 3 ~ = ‎pH‏ باستخدام حمض هيدروكلوريك ‎(NY,0)‏ ثم تم تبخير المذيب . ثم تم تعليق الكمية المتبقية من التفاعل في الايثانول ؛ وتم ترشيح الأملاح غير
‎oy —‏ — العضوية ؛ وتم تبخير الرشاحة للحصول على ¥ = [[؟- ميثوكسي بينزين سلفونيل ] ( بينزيل) امينو ] -7- [7-(؛- مورفولينو ايثيل] هيدروكلوريد حمض الاسيتيك ‎2-[[4-methoxybenzenesulfonyl](benzyl)amino]-2-[2-(4-morpholino)ethyl]aceti c acid‏ ‎hydrochloride‏ ‎٠‏ تم أيضاً تذويب ‎١‏ - [[؟- ميثوكسي بينزين سلفونيل ] ( بينزيل) امينو ] -؟- [7-(4- مورفولينو ايثيل] هيدروكلوريد حمض الاسيتيك ( 74,؛ جرام ؛ ‎AVE‏ ملي مول )و ‎-١‏ ‏هيدروكسي بنزوتريازول 1-097010710602006182016 (4 ‎٠,7‏ جرام » ‎AYO‏ ملي مول )6 ‎—t‏ ‏ميثيل المورفولينى ‎¥,A0 ( 4-methylmorpholine‏ مليلتر ¢ 78,07 ملي مول )و £0 هيدروكلوريد امين بوتيل الهيدروكسيل ‎O-t-butylhydroxylamine hydrochloride‏ ) ‎١,1١٠‏ جرام ‎AYO ٠‏ ملي مول) وذلك في كلوريد الميثيلين ( ‎55,٠0‏ مليلتر ) وتم تبريد التفاعل لدرجة الصفر المئوي . والى هذا المحلول تم اضافة 7<- ‎SU]‏ ايثيل امين بروبيل ] -18- ايثيل الكعربو داي ايميد هيد روكلوريد ‎N-[dimethylaminopropyl]-N'-ethylcarbodiimide‏ ‎hydrochloride‏ ‎١7,8 مارج v,yve)‏ ملي مول ) ؛ ويتم ترك التفاعل ليسخن حتى درجة حرارة الغرفة ثم تم ‎agli ١5‏ طوال الليل . كما تم تخفيف التفاعل بمزيد من كلوريد الميثيلين ؛ وتم غسل الطبقة العضوية بيكربونات الصوديوم المشبعة ؛ ومحلول ملحي ؛ ثم جففت بواسطة (م07:80 وتم تبخير المذيب. ثم بعد ذلك تنقية منتج التفاعل بواسطة كروماتوجرافيا لسيليكا جل باستخدام ( الفصل اللوني على السيليكا جل ) ‎7Y)‏ ميثانول الميثيلين ) للحصول ‎t) No‏ بيوتيلوكسي ) -؟- [[؟- ميثوكسي بينزين سلفونيل ] - (بينزيل) امينو ] -7- [7-(؟- مورفولينو ايثيل)] ‎٠‏ | الاسيتاميد ‎Ted‏
‎A —‏ م ‎N-(t-butyloxy)-2-[[4-methoxybenzenesulfonyl](benzyl)amino]-2-[2-(4-morphol‏ ‎ino)ethyl]acetamide‏
‎A ‏مثال‎
‏تم تحضير المركبات التالية بطريقة مماثلة لما وردت في المثال السابع . ‎N (a) ©‏ هيدروكسي -؟- [[؛- ميثوكسي بينزين سلفونيل ] - (ايسو بوتيل) امينو ] -؟- [7- (؟- مورفولينو) - ايثيل] الاسيتاميد درجة انصهاره تتراوح من 62 - 64 درجة مئوية ؛ باستخدام بروميد الايسوبوتيل ‎isobutyl bromide‏ مرحلة الألكله وذلك بدلاً من بروميد البينزيل ‎benzyl bromide‏ . ‎-N (b)‏ هيدروكسي -؟- ]]€— ميثوكسي بينزين سلفونيل ] - ‎Y)‏ - بيكوليل) امينو ] ‎“Y=‏ ‎٠‏ [؛- (مورفولينو) - ايثيل] ثنائي هيدروكلوريد الاسيتاميد درجة انصهاره تتراوح من 195 - 7 درجة مثوية باستخدام ؟ - كلوريد البيكوليل ‎2-picolyl chloride‏ في مرحلة الألكله وذلك بدلا من بروميد البينزيل ‎benzyl bromide‏ . ‎-N ) ©(‏ هيدروكسي -؟- [[؛- ميثوكسي بينزين سلفونيل ] - )7 - بيكوليل) امينو ] == ‎VI‏ ‏- (؛ - مورفولينو) - ايثيل] ثنائي هيدروكلوريد الاسيتاميد درجة انصهاره أعلى من 210 درجة مثوية باستخدام ؟ - كلوريد البيكوليل ‎3-picolyl chloride‏ في مرحلة الألكله وذلك ‎Yay‏ ‏من بروميد البينزيل. ‎N (d)‏ هيدروكسي -7- [[؟- ميثوكسي بينزين سلفونيل ] - (؟ - ميثيل ثيازول -؛- ميثيل) امينو ] ‎YTV‏ - )£ - مورفولينو) - ايثيل] ثنائي هيدروكلوريد الاسيتاميد ؛ درجة 1.9
— 5 © اسم انصهاره تبلغ من 180 درجة مئوية باستخدام ؛ - الكلورو ميثيل -؟- ميثيل الثيازول ‎4-chloromethyl-2-methylthiazole‏ في مرحلة الألكله ‎Ya‏ من بروميد البينزيل. ‎N ) ©(‏ هيدروكسي -7- [[؛- ميثوكسي بينزين سلفونيل ] (بينزيل) امينو ) -؟- )8 - يوموفولينو) - ايثيل] الاسيتاميد ‎١‏ درجة انصهاره تتراوح من 50 - 52 درجة مئوية عن ‎oo‏ طريق بدء التحضير بالمركب 7< (7-كلورو الايثيسل ) الثيومورفولين ‎N-(2-chloroethyl)thiomorpholine‏ ؛ واجراء الخطوات اللاحقة كما سبق وصفه في المثال رقم ‎١‏ . ‎N ) ©(‏ هيدروكسي -؟- [[؛ - ميثوكسي بينزين سلفونيل ] (بينزيل) امينو] -*- [(1 = ميثيل -؛- ثيازوليل ) ميثيل ] الاسيتاميد ؛ درجة انصهاره تتراوح من 79 - 81 درجة ‎sie‏ ‎٠‏ - بواسطة بدء التحضير بالمركب ؛ - كلورو ميثيل -7- هيدروكلوريد ميثيل الثيازول ‎4-chloromethyl-2-methylthiazole hydrochloride‏ » واجراء الخطوات اللاحقة كما سبق وصفه في المثال رقم . ( ع ) 27 هيدروكسي -؟- [[؟- ميثوكسي بينزين سلفونيل ] (بينزيل) امينو] ‎AY‏ - كلورو بيبرونيل] - الاسيتاميد ‎N-Hydroxy-2-[[4-methoxybenzenesulfonyl](benzyl)amino]-2-[6-chloropiperonyl [ ١‏ ‎acetamide‏ ‏درجة انصهاره تتراوح من 70 - 74 درجة مئوية ؛ بواسطة بدء التحضير بالمركب كلوريد 1 - كلورو بيبرونيل ‎6-chloropiperonyl chloride‏ » وإجراء الخطوات اللاحقة كما سبق وصفه في المثال رقم ‎١‏ . 1.4
.ا ‎-N ) (‏ هيدروكسي -7- [[؟- ميثوكسي بينزين سلفونيل ] (بينزيل) امينو ] -؟- ‎-١([‏ ‏بيرازوليل) ميثيل] -- الاسيتاميد ؛ درجة انصهاره تتراوح من 131 130درجة مئوية ؛ بواسطة بدء التحضير بالمركب بيتا - بيرازوليل ‎-١-‏ الألانين ‎-beta.-pyrazol-1-yl-alanine‏ ثم تحضيره وفقاً للطريقة التي وردت بمجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية بالمجلد رقم ‎Am. Chem. Soc, 110, p. 2237 )1988 ©‏ .1. ويتم اجراء الخطوات اللاحقة وفقاً لما سبق وصفه في ‎Jad‏ رقم 7 . (1) ثنائي هيدروكلوريد -7- ]]€— ميثوكسي بينزين سلفونيل ] )¥ = بيكوليل) امينو] ‎-١-‏ ‏]= بيكوليل] الاسيتاميد ‎N-Hydroxy-2-[[4-methoxybenzenesulfonyl](3-picolyl)amino]-2-[ 3-picolyl]acet amide,‏ ‎dihydrochloride yo.‏ درجة انصهاره أعلى من 220 درجة مئوية ؛ بواسطة بدء التحضير بالمركب كلوريد ‎=F‏ ‏البيكوليل ‎٠‏ وإجراء الخطوات اللاحقة وفقاً لما سبق وصفه في المثال رقم 7 ؛ ولكن بالإضافة إلى ذلك يتم استخدام كلوريد ؟ - البيكوليل ‎3-picolyl chloride‏ في مرحلة الألكله بدلامن استخدام بروميد البينزيل ‎benzyl bromide‏ في المثال رقم . =Y = ‏هيدروكلوريد 17- هيدروكسيد -7-[[؛ -ميثوكسي بينزين سلفونيل] (بينزيل) امينو]‎ 0 ( ١٠ ‏ميثيل -؟- ايميدازوليل) ميثيل] الاسيتاميد ؛ درجة انصهاره أعلى من 200 درجة مئوية‎ -١[[ ‏ميثيل الهيستيدين‎ - > Na) Spm ‏؛ بواسطة بدء التحضير بالمركب ثنائي‎
Recueil, 97, p.293 ‏تم تحعضيره وفقاً لطريقة‎ « N-t -methylhistidine dihydrochloride . 7 ‏مع اجراء الخطوات اللاحقة وفقاً لما سبق وصفه في المثال رقم‎ (1978)
) هيدروكلوريد ‎N‏ هيدروكسي -؟- ]€1— ميثوكسي بنزين سلفونيل] (ايسوبيتويل) امينو] - ‎-١([ -"‏ ميثيل -؛- ايميدازوليل ] الاسيتاميد ؛ درجة انصهاره تتراوح من 194 - 190 درجة مئوية ؛ بواسطة بدء التحضير بالمركب ثنائي هيدروكلوريد 7<- + ميثيل الهيستيدين - ‎Not‏ ‎methylhistidine dihydrochloride‏ واجراء الخطوات اللاحقة وفقاً لما سبق وصفه في المثال م السابع ؛ مع استخدام يوديد الايسوبوتيل ‎isobutyl iodide‏ في مرحلة الألكله بدلاً من استخدام بروميد البينزيل . (ا) ثنائي هيدروكلوريد 7<- هيدروكسي -؟- [[؛- ميثوكسي بينزين سلفونيل ] ( بيكوليل ) امينو] -7- [( ‎١‏ - ميثيل -؛- ايميدازوليل ) ميثيل] الاسيتاميد ‎N-Hydroxy-2-[[4-methoxybenzenesulfony!](3-picolyl)amino]-2-[(1-methyl-4-im‏ ‎idazolyl)methyl]acetamide hydrochloride ٠١‏ درجة انصهار أعلى من 220 درجة مثوية عن طريق بدء التحضير بالمركب ثنائي هيدروكلوريد ‎-N‏ + ميثيل الهيستيدين ‎N-t -methylhistidine dihydrochloride‏ مع تنفيذ باقي الخطوات وفقاً لما سبق وصفه بالمثال رقم 7؛ مع استخدام كلوريد ؟ = البيكوليل ‎3-picolyl chloride‏ في مرحلة الألكله بدلاً من استخدام بروميد البينزيل ‎٠‏ ‎(m) Vo‏ هيدروكلوريد ‎-N‏ هيدروكسي -7- ]]€— ميثوكسي بينزين سلفونيل] (7- بيكوليل) امينو] لا ) = ميثيل ع ايمدازوليل) ميثيل] الاسيتاميد درجة انصهاره من 62 1- 64 1 درجة مئوية ؛ عن طريق بدء التحضير بالمركب ثنائي هيدروكلوريد ‎NN‏ > ميثيل الهيستيدين مع اجراء الخطوات اللاحقة وفقا لما سبق وصفه بالمثال رقم 7 ؛ مع استخدام كلوريد ؟ - البيكوليل في مرحلة الألكلة ‎Yay‏ من استخدام بروميد البينزيل . 1.4
(« ) هيدروكلوريد 17- هيدروكسي -7- [[؛- ميثوكسي بينزين سلفونيل] (7- ميثيل ثيازول - ؛- ميثيل) امينو ] ‎-١([ Y=‏ ميثيل -؛- ايميدازوليل) ميثيل] الاستاميد ؛ درجة انصهاره تتراوح من 168 - 163 درجة مئوية عن طريق بدء التحضير بالمركب ثنائي هيدروكلوريد > ‎N‏ ميثيل الهيستيدين مع تنفيذ الخطوات اللاحقة وفقا لما سبق وصفه بالمثال السابع ؛ مع م استخدام ؛ - كلورو ميثيل -؟- ميثيل الثيازول في مرحلة الألكلة بدلاً من استخدام بروميد البينزيل. )0( : هيدروكلوريد ‎-N‏ هيدروكسي -7- ]]£— ميثوكسي بينزين سلفونيل] (بيبرانول) امينو ] ‎-١([ -7-‏ ميثيل -؛- ايميدازوليل) ميثيل] الاستاميد ‎N-hydroxy-2-[[4-methoxybenzenesulfonyl](piperonyl)amino]-2-[(1-methyl-4-im‏ ‎idazolyl)methyl]acetamide hydrochloride ٠١‏ درجة انصهاره تتراوح من 195 م عن طريق بدء التحضير ثنائي هيدروكلوريد 7<- + - ميثيل الهيستيدين ‎-methylhistidine dihydrochloride‏ 11 واجراء الخطوات اللاحقة وفقا لما سبق وصفه في مثال ‎١‏ ؛ مع استخدام ‎piperonyl chloride‏ في مرحلة ‎Yay AK‏ من استخدام بروميد البينزيل ‎-benzyl bromide‏ ‎\o‏ مثال 5 ‎(a)‏ تم تذويب ميثيل 7 - [[؟- ميثوكسي بينزين سلفونيل ] (بينزيل) امينو] البيروبيونات ‎TY)‏ ‎«Aa‏ 1,01 ملي مول) وذلك في الميثانول ( ‎(able ٠0060‏ وإلى هذا المحلول تم إضافة هيدروكلوريد هيدروكسيل امين ( ‎١,٠ مارج + AE‏ ملي مول) ؛ وأعقب ذلك إضافة ميثوكسيد الصوديوم ‎٠.١ ( sodium methoxide‏ مليلتر من محلول تركيزه 4,77 مولار ) ‎٠‏ وتم 1.4
‎Y —‏ " _ تقليب التفاعل طوال الليل في درجة حرارة الغرفة . وتم معالجة التفاعل أولا بإزالة المادة المذيبة كلها وتوزيعه بين اسيتات الايثيل / والهيكسان ( 7 / ‎١‏ ) وبيكربونات الصوديوم المشبعة . كما تم استخلاص الطبقة المائية جيداً بواسطة اسيتات الايثيل / الهكسان وتم تجفييسف الطبقات العضوية المجمعة ‎(NaxSOy) and‏ ويثم تبخير المادة المذيبة . 0 ثم ثم بعد ذلك تنقية منتج التفاعل بواسطة كروماتوجرافيا ) الفصل اللوني على سيليكا جل ( اسيتات الايثيل) وذلك للحصول على «- هيدروكسي -7- ([ ؛ = ميثوكسي بينزين سلفونيل ] ( بينزيل) امينو ] البيروبيوناميد ؛ درجة انصهاره تتراوح من 149 - 151 درجة مئوية . كما تم تحضير المادة الأولية بالطريقة الآتية : تم تذويب ‎-L , D‏ الألانين ‎7٠0.60 cal ja 770 ( D,L-Alanine‏ ملي مول ) وذلك في محلول ‎ey‏ الميثانول ( ‎٠٠٠.١‏ مليلتر ) المشبع بغاز ‎HCL‏ ؛ وتم تسخين التفاعل حتى الارتداد 0 لمدة ساعتين . ثم بعد ذلك تم تبخير المادة المذيبة ¢ أما المادة المتبقية فقد تم سحقها باسيتات الايثيل وذلك للحصول على هيدروكلوريد استر ميثيل الألانين ‎alanine‏ ‎methyl ester hydrochloride‏ كما تم تذويب هيدروكلوريد استر ميثيل الألانين ‎Cala Ve)‏ ‎٠‏ ملي مول ) في كلوريد الميثيلين ( ‎٠٠٠١‏ مليلتر ) وأمين ثلاثي الأيثيل ‎triethylamine‏ ( ‎yo‏ 70.06 مليلتر » ‎١7,0‏ ملي مول ) . والى هذا المحلول تم اضافة كلوريد ؛ = ميثوكسي بينزين السلفوتيل ) ‎١ ٠ ,V‏ جرام ‎I‏ © ملي مول ْ وثم تقليب التفاعل في درجة حرارة الغرفة ولفترة قصيرة . بعد ذلك تم جعل التفاعل قاعدي بهيدروكسيد الصوديوم ( ‎١‏ 17 ) ؛ وتم غسله بكلوريد الميثيلين ‎٠‏ وبعد ذلك ثم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة بواسطة ‎(Na;S0Qy)‏ وتم تبخير المذيب . ثم 1.9
اضيف الهيكسان الى المادة المتبقية ثم تم تجميع الراسب للحصول على استر 37 4 -
ميثوكسي بينزين سلفونيل [ - ميثيل الألانين ‎N-[4-methoxybenzenesulfonyl]-alanine methyl‏
. ester
كما تم أيضاً اضافة استر 77 ]€ ميثوكسي بينزين سلفونيل ] - ميثيل الألانين (7,7 جرام ؛
‎٠١,١ 0‏ ملي مول ) 4في ثنائي ميثيل الفورماميد ( ‎(lle ٠٠١‏ وذلك إلى معلق من عيدريد
‏الصوديوم ) أ جرام محرلا ملي مول ( في ثنائي ميثيل الفورماميد ) ‎A‏ مليلقر ( .
‏وبعد التقليب في درجة حرارة الغرفة لمدة © دقيقة تم اضافة بروميد البينزيل ( ‎٠,77‏ مليلتر ؛
‏ه٠٠‏ ملي مول ) ء ثم تم تقليب التفاعل لمدة ساعتين في درجة حرارة الغرفة . ثم بعد ذلك
‏تقسيم ‎Jeli)‏ بين كل من الايثير ومحلول ملحي ؛ ثم تم تجفيف الطبقة العضوية (,250ه04 وتم ‎٠‏ تبخير المادة المذيبة . كما تم تنقية منتج التفاعل بواسطة كروماتوجرافيا لسيليكا جل ( ‎7٠١‏
‏ايثير / الهيكسان ) وذلك للحصول على ميثيل = ]1 — ميثوكسي بينزين سلفونيل ] - (بنزيل)
‏امينو ] - البروبيونات .
‎( ] ‏[[؛ - ميثوكسي بينزين سلفونيل‎ Y= ‏هيدروكسي‎ N ‏وبطريقة مماثلة تم تحضير‎ (b)
‏بنزيل ) امينو ] -4؛- ثيو ميثيل البيوتيراميد درجة انصهاره تتراوح من ‎٠١4‏ - 106 درجة ‎Vo‏ مئوية ؛ عن طريق بدء التركيب . بالمركب ‎-L , D‏ ميثيونين ‎D,L-methionine‏ مع تنفيذ
‏الخطوات اللاحقة ‎Gy‏ لما سبق وصفه .
‏مثال ‎٠١‏ ‏محلول يتكون من الميثيل ¥= [[©- ميثوكسي بنزين سلفونيل] _ بنزيل) امينو ] -؟- ( ميثيل سلفونيل ) بيوتيرات
‎oo —‏ 1 — ‎methyl 2-[[4-methoxybenzenesulfonyl](benzyl)amino]-4-(methylsulfonyl)butyrate‏ ‎٠‏ مليجرام + 7.0 ملي مول ؛ ميثواوكسيد الصوديوم المنتجة مسبقاً من كريات فلز الصوديوم ‎Yoo , ¥ )‏ مليجرام :0 3 ملي مول ( بالاضافة الى هيدروكلوريد امين الهيدروكسيل ) ‎YA yt‏ مليجرام ‎Ev‏ ملي مول) ثم تسخينه حتى الارتداد ‎refluxed‏ لمدة يومين . حيث ثم بعد ذلك 0 تبريد الخليط الى درجة حرارة الغرفة ؛ وتم تركيزه في الخواء . وتخفيفه بالماء ؛ وتحميضه باستخدام حمض السيتريك ؛ واستخلاصه بواسطة اسيتات الايثيل . ثم تجفيف المستخلصات العضوية المجمعة بواسطة ‎(MSOs)‏ و تبخير المادة المذيبة . تم بعد ذلك تنقية منتج التفاعل بواسطة كروماتوجرافيا لسيليكا جل ) اسيتات الايثيل ) للحصول على ‎N‏ هيدروكسي -؟- [[؛- ميثوكسي بنزين سلفونيل ] ( بنزيل) -؛- امينو ] - ( ميثيل ‎٠‏ سلفونيل) بيوتيراميد ‎N-hydroxy-2-[[4-methoxybenzenesulfonyl](benzyl)amino]-4-(methylsulfonyl)bu‏ ‎tyramide‏ ‎٠١7 =[M+1]‏ . ‎No‏ ثم تحضير المادة الأولية بالطريقة الآتية : ثم إضافة كلوريد ب" ميثوكسي ‎CHW‏ سلفونيل ) ‎١‏ جرام + ‎٠١١‏ ملي مول) الى محلول مثيونين ميثيل استر راسمي ‎٠,148 ( racemic methionine methyl ester‏ جرام ‎٠٠٠ ٠‏ ملي مول) في كلوريد الميثيلين ‎To)‏ مليلتر) الذي يحتوي على امين ثلاثي الايثيل ( ‎٠0‏ مليلتر ؛ 1.4
- ١1 -
7 ملي مول ) . وبعد تقليب المحلول لمدة ساعتين في درجة حرارة الغرفة ؛ تم تخفيف الخليط بحمض هيدروكلوريك ‎١‏ ن . كما تم إوالة الطبقة العضوية ؛ بينما تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام الايثير . وتم غسل الطبقات العضوية المجمعة بمحول ملحي ؛ وجففت بواسطة 14850 وتم تبخير المادة المذيبة . كما تم سحق المحلول المركز بالايثير ؛ وتم تجميع منتج © التفاعل بواسطة الترشيح للحصول على ميثيل ¥ - [[؛ - ‎١‏ - ميثوكسي بنزين سلفونيل ]
امينو] -؟- ( ثيو ميثيل) البوتيرات ‎methyl 2-[[4-1-methoxybenzenesulfonyljamino]-4-(thiomethyl)butyrate‏ كما تم أيضاً إضافة بروميد البينزيل )1,0 مليلتر + ‎١,6‏ ملي مول ) الى محلول من ميثيل ‎Y‏ ‏- [[؟ - ميثوكسي بنزين سلفونيل ] امينو ] -؟- ( ثيو ميثيل) البوتيرات ( ‎"١‏ جرام 6 ‎TY‏ ‎٠‏ .ملي مول ) في ثنائي ميثيل الفورماميد ( ‎١١‏ مليلتر ) الذي يحتوي على كربونات البوتاسيوم ( ‎79,٠6 مارج ٠‏ ملي مول) . ثم تم تقليب الخليط لمدة ساعة واحدة في درجة حرارة الغرفة . ثم تم اخماد ‎quenched‏ الخليط بالماء واستخلاصه بالايثير . ثم تم بعد ذلك غسل المستخلاصات العضوية بمحلول ملحي ؛ وجففت بواسطة (ه04850) وبخرت المادة المذيبة . ثم تم تنقية منتج التفاعل بواسطة كروماتوجرافيا لسيليكا جل ( 770 اسيتات الايثيل / الهيسكان ) للحصول على
. ‏_الميثيل ؟ - [[© - ميثوكسي بينزين سلفونيل] ( بينزيل ) امينو ] ؛ - ( ثيوميثيل) البوتيرات‎ ١ ‏ثيو‎ ( TE ] ‏تم تقليب محلول من ميثيل ؟ - [[؛ = ميثوكسبي بينزين سلفونيل ] ( بنزيل امينو‎ ( ‏ملي مول ) من 7758 من حمض فوق الخليك‎ 7,١١7 ‏مليجرام ؛‎ 975,٠ ( ‏ميثيل ) - البوتيرات‎ ‏مليلتر ) طول الليل في درجة حرارة الغرفة . ثم تم تركيز الخليط في الخواء وتجفيفه بالماء‎ © (MgS04) ‏واستخلاصه باسيتات الايثيل . كما تم تجفيف المستخلصات العضوية بواسطة‎ «
وبخرت المادة المذيبة للحصول على ميثيل ؟ = [[؛ = ميثوكسي بنزين سلفونيل ] ( بنزيل) امينو ] -4- ( ميثيل سلفونيل ) البوتيرات . مثال ‎١١‏ ‎(a)‏ تم اضافة كلوريد الاوكساليل ‎You) oxalyl chloride‏ مليلتر ؛ 9,97 ملي مول ) نقطة نقطة على مدار © دقائق الى محلول من 28 - [[ 8 - ميثوكسي بينزين ( سلفونيل [ ) بنزيل) امينو ] - حمض البروبيونيك ( ‎٠.064‏ جرام ؛ ‎TAA‏ ملي مول) في كلوريد الميثيلين ‎ov)‏ ‏مليلتر ( الذي يحتوي على ثنائي ميثيل الفورماميد ‎YY‏ مليلتر ‎٠‏ ملي مول ( وذلك درجة حرارة الغرفة وتم تقليب الخليط لمدة ‎٠‏ دقيقة في درجة الحرارة العادية . بعدها تم اضافته الى خليط ثم تحضيره مسبقا من هيدروكلوريد امين الهيدروكسيل ) ‎YAY‏ مليجرام 3 ‎٠١‏ 7 ملي مول ( وامين ‎oh‏ الايثيل ) 0 مليلتر + حلا ملي مول ( في رباعي الهيدروفيوران ( ‎7١‏ مليلتر ) / ماء ( ‎٠,9‏ مليتر ) عند درجة حرارة الصفر المئوي بعد ذلك تم تسخينه ببطء لدرجة الحرارة العادية لمدة 10,0 ساعة . ثم تم تحويل الخليط الى حمض بواسطة ‎aan‏ الهيدروكلوريك ‎IN‏ وتم استخلاصه بواسطة كلوريد الميثيلين . وتم غسل المستخلاصات العضوية بمحلول ملحي وجففت بواسطة ‎(MgSO)‏ وبخرت المادة المذيبة + ثم ‎١‏ تتم اعادة بلورة المنتج الخام من ايثير ثنائي الايثيل / اسيتات الايثيل ) ‎١٠‏ ( للحصول على - ‎N‏ هيدروكسي - ‎(R)‏ 2 - [[ 4 - ميثوكسي بينزين سلفونيل ] ( بينزيل ) امينو ] - البروبيوناميد ‎N-hydroxy-2(R)-[[4-methoxybenzenesulfonyl](benzyl)amino}-propionamide‏ ‏¢ درجة انصهاره تتراوح من 27 1 ‎he‏ 20 1 درجة مثوية . 1.4
م - تم تحضير المادة الأولية بالطريقة الآتية : تم اضافة البنزالدهايد ‎VF)‏ مليلتر + ‎TTT‏ ملي مول ) الى محلول من هيدروكلوريد استر ميثيل - الألانين ‎al a¥,+ ( D-alanine methyl ester hydrochloride‏ ¢ 71,5 ملي مول ) من الميثانول ( ‎٠١‏ مليلتر ) . وتم تقليب خليط التفاعل في درجة الحرارة العادية لمدة
Yo ) ‏والى المنتج المتبقي ثم إضافة حمض الاسيتيك‎ ٠ ‏ثلاث ساعات . ثم بخرت المادة المذيبة‎ oe مليلتر ) وميثانول ( ‎١‏ مليلتر ) وعقب ذلك أضيف على دفعات سيانو بوروهيدريد الصوديوم ( جرام + 71,9 ملي مول ) وذلك في درجة حرارة الغرفة . ثم تم تقليب الخليط طوال الليل ؛ ثم بخرت المادة المذيبة . ثم تم تخفيف الكمية المتبقية بالماء ( ‎Vo‏ مليلتر ) ثم تم تحويلها الى قاعدية بواسطة ,10:00 . ثم تم استخلاص الخليط باستخدام اسيتات الايثيل ‎Vo xT)‏ ‎٠‏ - مليلتر ) ثم تم غسل المستخلصات العضوية بمحلول ملحي ( ‎٠٠‏ مليلتر ) ؛ ثم جففت ‎(NazS04)‏
N-benzyl- ‏الألانين ميثيل استر‎ - D = ‏بينزيل‎ -N . ‏ثم بخرت المادة المذيبة للحصول على‎ ٠ . D-alanine methyl ester كما تم اضافة كلوريد ؛ - ميثوكسي سلفونيل ( 7,54 جرام 6 ‎١٠8‏ ملي مول ) إلى محلول من 8- بينزيل -0-._الألانين ميثيل استر (حوالي ‎١‏ جرام ) في كلوريد الميثيلين ( 50 مليلتر ) ‎Vo‏ الذي يحتوي على امين ثلاثي الايثيل ( 7,57 مليلتر ‎١7,7‏ ملي مول ) . ثم تم تقليب خليط التفاعل في درجة الحرارة العادية طول الليل . ثم تم تحويل الخليط الى حمض بواسطة ‎IN‏ ‎HCI‏ ثم تم استخلاصه بواسطة كلوريد الميثيلين . ثم تم غسل المستخلصات العضوية بمحلول ‏ملحي ؛ وتم تجفيفها (ه2:50ة04 ؛ ثم بخرت المادة المذيبة ثم بعد ذلك تنقية المنتج الخام بواسطة ‏كروماتوجرافيا لسيليكا جل ( ‎7١ > 7٠‏ اسيتات الايثيل / الهيكسان ) للحصول على الميثيل © (2)8 - £1 - ميثوكسي بنزين سلفونيل ] - ( بنزيل ) امينو ] البروبيونات . ‎1.9
كما تم اضافة محلول هيدروكسيد الصوديوم ‎AT) IN‏ مليلتر ؛ ‎ATTY‏ ملي مول الى محلول من ؛ ‎methyl 2(R)-[[4-methoxybenzenesulfonyl](benzyl)amino]propionate‏ ا ‎Y A q « al a ١‏ ملي مول ( في تتراهيدروفيوران ) ‎Ja Te‏ في درجة حرارة الغرفة ° . ثم ثم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎١9‏ ساعة في درجة الحرارة العادية . تم تبخير رباعي الهيدروفيوران . ثم تم تحميض الكمية المتبقية بواسطة حمض الهيدروكلوريك ‎IN‏ واستخلاصها باسيتات الايثيل . ثم تم ‎Jue‏ المستخلصات العضوية المجمعة بمحلول ملحي ؛ وتم تجفيفها 0:50 ؛ و بخرت المادة المذيبة للحصول على الميثيل ( 8 ) 2 - [[؟ - ميثوكسي بنزين سلفونيل ] - ( بنزيل ) امينو ] -7- بنزيل الاسيتاميد ¢ [1 ‎[M+‏ = )£6 وذلك عن طريق . ‏؛ واجراء الخطوات سابقة الوصف‎ (R)-phenylalanine ‏فينيل الألانتين‎ - (R) ‏البدء بالمركب‎ ٠
VY ‏مثال‎ ‏بيوتيل‎ -+( -+ - N ‏ملي مول ) الى محلول من‎ 54,7١ / ‏مليلتر‎ You ( ‏تم اضافة الايثانول‎ (a) ‏ثنائي ميثيل امينو ) - الهكساميد‎ - NN ( -+- ] ‏اوكسي) - بنزين سلفونيل - ( بنزيل ) امينو‎ ‏مليلتر ثمتم‎ en ) ‏؛ ؟ - ثنائي كلورو الآيثان‎ ١ ‏جرام ء )6,7 ملي مول ( في‎ 7,١7 ( ‏تبريد المحلول الى - 10 درجة مئوية . تم امرار غاز كلوريد الهيدروجين على شكل فقاعات‎ ٠ ‏دقيقة . ثم تم احكام غلق خليط التفاعل وترك كي يسخن حتى درجة الحرارة العادية ؛‎ Ye ‏لمدة‎ ‏مع التقليب لمدة ؟ يوم . وعند الوقت والمرحلة ؛ تم تبريد خليط التفاعل الى - 10 درجات‎ ‏دقيقة اضافية ثم اغلاق‎ Te ‏مئوية ثم مرر غاز كلوريد الهيدروجين على شكل فقاعات لمدة‎ ‏ساعة ثم تم خفض حجم‎ YE ‏خليط التفاعل باحكام وسخن حتى درجة حرارة الغرفة وقلب لمدة‎
- VY. —
الخليط الى النصف في الخواء وتم يحقه بالايثير . ثم تم ازالة السائل الأصلي ‎mother liquid‏ وتم تجفيف المادة البيضاء الصلبة المتبقية في الخواء على ملح هيدروكلوريد ‎-N‏ هيدروكسي - ‎(R)‏ 2 - [[ ؛ - ميثوكسي بنزين سلفونيل ] ( بنزيل) = اميتو ] == ‎SENN)‏ ميثيل
امينو كلوريد الهيكساناميد ؛ درجة انصهاره تتراوح من 175 - 177 درجة مئوية .
: ‏تم تحضير المادة الأولية بالطريقة الآتية‎ ٠
ثم اضافة كلوريد ¢ - ميثوكي بنزين السلفونيل ) ‎١٠١‏ جرام « 4,1 ملي مول ( عند درجة حرارة تساوي صفر درجة مثوية ‎Ld‏ الى محلول من ‎—(R)-CBZ-N-E‏ ‏هيدروكلوريد ميثيل الليسين ‎١ ) E-N-CBZ-(R)-lysine methylester hydrochloride‏ ,ما جرام ؛ ‎46,٠٠‏ ملي مول ) في كلوريد الميثيلين ( ‎You‏ مليلتر ) الذي يحتوي على امين ثلاثي ‎٠‏ الايثيل ‎vo, VY)‏ مليلتر + ‎MIT Ve‏ ملي مول ) . وتم تسخين خليط التفاعل الى درجة الحرارة العادية وتم تقليبه طوال الليل . ثم خفف خليط التفاعل باستخدام كلوريد الميثيلين وغسل بحمض الهيدروكلوريد ‎IN‏ . ثم تم غسل الطبقة الععضوية بمحلول ملحي ؛ وتجفيفها ‎(N2;S04)‏ ‏وتركيزها بالتفريغ للحصول على زيت اصسفر . ثم تم تنقية منتج التفاعل بواسطة كروماتوجرافيا لسيليكا جل( +70 اسيتات الايثيل / الهيكسان ) للحصول على الميثيل ؟ ( 8 -
‎١‏ ([ ؟ - ميثوكسي بنزين سلفونيل ] امينو ] -7- ( 77 بنزيل كربامويل ) الهيكسانوات ‎2(R)-[[4-methoxybenzenesulfonyl]amino]-6-(N-benzylcarbamoyl) hexanoate‏ كما ثم اضافة كربونات البوتاسيوم ) هلا ‎oy « ol‏ ملي مول وبروميد ‎vy ) J— ull‏ مليلتر © 78,0 ملي مول ) الى محلول مكون من الميثيل ؟ (8) - ‎ [[‏ - ميثوكسي بنزين سلفونيل ] امينو ] = ( 87 بنزين كربامويل ) هيكسانوات ( ‎١,4‏ جرام ؛ 15.5 ملي مول )
١١
في ثنائي ميثيل الفورماميد ( ‎(alle ٠٠١‏ وتم تقليب التفاعل لمدة ‎YE‏ ساعة في درجة الحرارة العادية . ثم تم تقسيم الخليط بين الماء و 0 # ايثير ثنائي الايثيل/اسيتات ‎JAN)‏ . ثم إزالة الطبقة السائلة واستخلاصها ب ‎٠٠‏ 7 ايثير ثنائي الايثيل/اسيتات الايثيل . كما تم غسل الطبقات العضوية المجمعه بمحلول ملحي ؛ وتجفيفها ‎(MSOs)‏ وبخرت المادة المذيبة . ثم تم تنقية منتج © التفاعل الخام بواسطة كروماتوجرافي فيها لسليكا جل )04 7 اسيتات الايثيل/الهيكسان) للحصول على ميثيل ¥ (8) [[؛ - ميثوكسي بنزين سلفونيل] (بننزيل) امينو] = - ‎N)‏ -
بنزيل كربامويل) الهيكسانوت . كما تم اضافة حمض الكليروكلوريد ‎Vo 0) IN‏ مليلتر ؛ “2ر5١‏ ملي مول) وأعقب باضافة ‎pic 7 ٠‏ (١,؛جرام)‏ . وذلك إلى محلول مكون من الميثيل ‎(R)Y‏ - ]]£ - ميثوكسي
‎٠‏ بنزين سلفونيل] (البنزيل) امينو] - + - (بنزيل كربامويل) الهيكسانوت )1+ مليلتر ؛ ‎١"‏ ملي مول) ممزوج في ايثانول © / ‎Vor)‏ مليلتر) . ثم تم تقليب خليط التفاعل في درجة الحرارة العادية تحت ‎١‏ جو من غاز الهيدروجين ‎hydrogen‏ وذلك لمد 7 ساعة . ثم تم ترشيح الخليط خلال السلييت ؟ والمادة المذيبة تم تبخيرها للحصول على ميثيل ¥ ‎(R)‏ - [[؛ = ميثوكسي بنزين سلفونيل] (بنزيل) امينو] - ‎١‏ - امينو الهيكسانوت .
‎٠‏ كما تم ايضاً اضافة ‎YY‏ 7 من فورمالدهايد مائي (7,70 مليلتر + 77,7 ملي مول) وذلك إلى محلول ميثيل ‎Y‏ © - ]]£ - ميثوكسي بنزين سلفونيل] (بتزيل) أمينو] - + - امينو الهيكسانوت ‎v0)‏ جرام ؛ ‎٠١,07‏ ملي مول) في حمض فورميك نعلي ورتد ‎Yo)‏ مليلتر) يحتوي على فورمات الصوديوم )80 ‎cal a Y,‏ 1,097" ملي مول) . وفي اثناء استمرار التفاعل في الغليان والارتداد ؛ تم اضافة ثلاثة كميات اضافية من 7 1
‎Ye‏ فورمالدهيد مائي ‎,70١(‏ مليلتر ؛ 75,07 ملي مول لكل كمية) وذلك بفترات فاصلة تقدر كل
‎1.9
— 0 منها بعشر دقائق . ثم تم تركيز الخليط في الفراغ للحصول على زيت أصفر . كما تم تنقية منتج التفاعل الخام بواسطة الكروماتوجرافها السليكاجل ‎clin whee : ١: ٠١(‏ الايثيل/الميثانول/هيدروكسيد الامونيوم) للحصول على ميثيل ؟ ‎(R)‏ - [[4 = ميثوكسي بنزين سلفونيل] (بنزيل) أمينو] - + = ‎N,N)‏ - امينو ثنائي الميثيل) الهيكسانوات . وتم اعادة اجراء هذه الطريقة حيث تم استخدام المنتج المجمع في التفاعل التالي : كما تم اضافة هيدروكسيد الليثيوم المائي ‎YoY © ALLY) IN‏ ملي مول) وذلك إلى محلول ميثيل 7 (8) = [[؛ - ميثوكسي بنزين سلفونيل] (بنزيل) أمينو] - ‎N,N) - ١‏ امينو ثنائي الميثيل) الهيكسانوات )00,£ جرام ؛ ‎٠١7‏ ملي مول) في رباعي الهيدروفيوران . ‏مليلتر)‎ ٠٠١( ‏ثم تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل في درجة الحرارة العادية . ثم تم تركيز خليط التفاعل‎ ٠ ‏[[4؛ - ميثوكسي‎ = (R) ‏مباشره حتى الجفاف في الفراغ وذلك للحصول على ملح الليثيوم ؟‎ . ‏بنزين سلفونيل] (بنزيل) أمينو] - + = (11,10 = امينو ثنائي الميثيل] حمض الهيكسانويك‎ ‏[بروبيل امينو ثنائي الميثيل] - 77 ايثيل كربوثنائي ايميد‎ - N ‏كما تم اضافة هيدروكلوريد‎ ‏ملي مول) ؛ عند درجة حرارة تساوي الصفر المئوي ؛ وذلك إلى‎ ١1,٠0 ‏؛‎ مارج٠,5١(‎
NL) = ١ - ‏ميثوكسي بنزين سلفونيل] (بنزيل) أمينو]‎ - £]] - (R) 7 ‏محلول ملح ليثيوم‎ ٠ ‏امينو ثنائي الميثيل) حمض الهيكسانويك (47,؛ جرام ؛ 8١ر١٠ ملي مول) في كلوريد‎ - N ‏ملي‎ 1٠.056 ‏مليلتر ؛‎ LYE) ‏ميثيل المورفولين‎ - N ‏مليلتر) الذي يحتوي على‎ ٠٠١( ‏الميثيلين‎ ‏ملي‎ ٠,147 ‏هيدروكسي بنزو التريازول احادي الهيدرات (1,14 جرام ؛‎ - ١ (Ue ‏ملي مول)‎ ١١,٠١ ‏بيوتيل هيدروكسيل امين (51, جرام ؛‎ - t— 0 ‏مول) وهيدروكلوريد‎ ‏وتم ترك خليط التفاعل كي يسخن إلى درجة حرارة الغرفة واستمر التقليب طوال الليل . ثم تم‎ . > ٠
‎VY —_‏ -— تخفيف الخليط بكلوريد الميثيلين ؛ وغسله بواسطة بيكربونات الصوديوم المشبعه ؛ ثم بمحلول ملحي ‎٠‏ وجفف (210504) وبخرت المادة المذيبة . ثم تم تنقية المنتج الخام بواسطة الكروماتوجرافيا لسليكاجل ‎١,5 : ١ : ٠١(‏ اسيتات الميثيل/ميثانول/هيدروكسيد امونيوم) للحصول على ‎N‏ = )1 - بيوتيلوكسي) - ؟ = ‎(R)‏ = ]]£ - ميثوكسي بنزين سلفونيل] ‎NON) - + [ad (di) ©‏ = امينو ثنائي الميثيل) هيكسان اميد .
‏(ب) وبطريقة مماثله تم تحضير هيدروكلوريد ‎N=‏ - هيدروكسي - ؟ - (8) - 11 - ميثوكسي بنزين سلفونيل] (© - بيكوليل) - أمينو] - + = ‎N,N)‏ = امينو ثنائي الميثيل) - هكسان اميد ؛ درجة انصهاره تتراوح من 179 - 180 درجة مئوية .
‏تم إجراء الخطوة الأولى كما سبق وصفه . كما تم تنفيذ خطوة الألكه ‎alkylation‏ كما يلي :
‎٠١‏ ثم اضافة هيدروكلوريد كلوريد ‎-Y‏ البكوليل ) ان جرام + ‎YY,00‏ ملي مول) متنوعة باضافة هيدريد الصوديوم ) ‎y Y¢‏ ل جرام ‎Y‏ ب 55 ملي مول ‎Te‏ 7 في الزيت) وذلك إلى محلول ميثيل ؟ © - [[؟ = ميثوكسي بنزين سلفونيل] أمينو] = + = (كربامويل بنزيل) = هيكسانوات (48؛,٠٠١جرام‏ ¢ 17,47 ملي مول) في ثنائي ميثيل الفورماميد ‎YY)‏ مليلتر) عند درجة حرارة الصفر المئوي . ثم تم تسخين خليط التفاعل إلى درجة الحراره العادية وقلب لمدة
‎. ‏ساعه. ثم تم اخماد خليط التفاعل بالماء واستخلاصه باسيتات الايثيل‎ YE ١ ‏كما تم غسل المواد المستخلصه العضوية المجمعه بمحلول ملحي ؛ وتجفيفها (0482507 وتبخير‎ ‏اسيتات‎ 7 Vo) ‏المادة المذيبة . كما تم تنقية المنتج الخام بواسطة الكروماتوجرافيا لسليكاجل‎ - *( ‏ميثوكسي بنزين سلفونيل]‎ - £]] - (R) ¥ ‏الايثيل/الهيكسان) للحصول على ميثيل‎ . ‏بيكوليل) أمينو] - + = (كربامويل بنزيل) الهيكسانوات‎
‎1.4
كما ثم اجرا ء جميع الخطوات التالية كما سبق وصفه (ج) وبطريقة مماثله تم تحضير ثنائي هيدروكلوريد ‎N‏ - هيدروكسي - ‎(R) ١‏ [1؛ - ميثوكسي بنزين سلفونيل] (؟ - بيكوليل) أمينو] - 6 - ‎N,N)‏ - امينو ثشائي الميثيل - هكسان اميد ؛ درجة انصهاره تتراوح من 134 - 136 - درجة مئوية ؛ عن طريق الألكه ‎oo‏ باستخدام ؟ - كلوريد البيكوليل ‎2-picolyl chloride‏ في الخطوة الثانيه وتنفيذ الخطوات اللاحقه كما سبق وصفه . مثال ‎VY‏ ‏تم تذويب ‎N‏ = )1 - بيوتيلوكسي) - 7 ‎(R)‏ - ]]£ - ميثوكسي بنزين سلفونيل] (بنزيل) أمينو] - 1 = ‎N,N)‏ - ثنائي ميثيل جلايكول) امينو] هكسان اميد ‎N-(t-Butyloxy)-2(R)-[[4-methoxybenzenesulfonyl](benzyl)amino]-6-[ (N,N-dimet ٠١‏ ‎hylglycyl)amino]hexanamide‏ ‎٠‏ (, جرام ‎Le TAT‏ مول) في ثنائي كلوروالايثان ‎VY)‏ مليلتر) الذي يحتوي على الايثانول ‎alle ١.77(‏ + 7,87 ملي مول) ؛ حيث تم تبريد الخليط إلى درجة حرارة تصل إلى - 10 درجة مئوية . كما تم طرد غاز حمض الهيدروكلوريك على شكل فقاعات في المحلول ‎Ye sad ١‏ دقيقة . ثم تم احكام غلق الخليط التفاعل ؛ وتسخينه حتى درجة الحرارة العادية وتم تقليبه لمدة يومان . وتم خفض المادة المذيبة إلى نتصف الحجم وذلك عن طريق تبخير المذيب ؛ وسحقه بالايثير . كما تم إزالة المادة الصلبة وتجفيفها للحصول على هيدروكلوريد 14 - هيدروكسي - ؟ (8) - 1.4
— زر 7 — ]]£ - ميتوكسي بنزين سلفونيل] (بنزيل) أمينو] - + - ‎N,N)‏ - ثنائي ميثيل غليكول) امينو] هكسان اميد ؛ درجة انصهاره تتراوح من 105 - 108 درجة مئوية . تم تحضير المادة الأولية بالطريقة الاتية : تم اضافة ‎١‏ - هيدروكسي بنزوتريازول احادي الهيدرات ‎1-hydroxybenzotriazole‏ ‎monohydrate 2‏ ) اك جرام 17/1 ملي مول) ‎—N«‏ ميثيل المورفولين ) ¢¢,0 ‎ble‏ ‘ 4 ملي مول) و ‎N‏ , 11 - ثنائي ميثيل جلديسين ‎N,N-dimethylglycine‏ (89:,٠١جرام ‏ ‎٠804‏ ملي مول) وذلك إلى محلول من : ‎methyl 2(R)-[[4-methoxybenzenesulfonyl](benzyl)amino]-6-amino hexanoate‏ ‎hydrochloride‏ ‎VEE Caz VAY‏ ملي مول) في كلوريد المثلين ‎(da YY)‏ وتم تبريد التفاعل إلى ‎Sia‏ ‏درجة مئوية عند هذه الدرجة تم األضافة ‎N-[dimethylaminopropyl]-N'-ethylcarbodiimide‏ ‎TY) hydrochloride‏ غم © 77,44 ملي مول) . تم تسخين مزيج التفاعل حتى درجة حرارة الغرفة وتقليبه طوال الليل . تم تخفيف المخلوط بكلوريد الميثيلين وغسله بمحلول بيكربونات صوديوم مشبع ومن ثم بمحلول ملحي . ثم جففت الطبقة العضوية (,218250) ويشحن ويبخر ‎١‏ المذيب . وتحت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوغرافيا السليكاجل ‎٠١(‏ : فر : ‎cf‏ ‏اسيتات الايثيل/ميثانول/هيدروكسيد الامونيوم) للحصول على : ‎methyl 2(R)-[[4-methoxybenzenesulfonyl}(benzyl)amino]-6-[(N,N-dimethylglycyl)‏ ‎amino [ hexanoate‏ 1.9
إلى محلول من المركب السابق (7,95 غم ‎VAT‏ ملي مول) في رباعي هيدروفيوران ‎Vo)‏ ‎(Je‏ عند درجة الصفر المثوي تحت اضافة ‎IN‏ هيدروكسيد ليثيوم ( 5654 مل ء ‎٠9,34‏ ملي مول). تم تسخين مزيج التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وقلب طوال الليل . بعد ذلك تمت إزالة رباعي هيدروفيوران ؛ وتم تحميض الطبقة ‎ALL‏ المتبقية عن طريق حمض الهيدروكلوريد ‎IN 2‏ « ثم يبخر المزيج حتى الجفاف ليعطي : 2(R)-[[4-methoxybenzenesulfonyl](benzyl)amino]-6-[(N,N-dimethylglycyl)amin o]hexanoic acid hydrochloride ‏ملي مول )ء‎ AY) ¢ ‏غم‎ ),Y1) I-hydroxybenzotriazole monohydrate ‏تمت اضافة‎
O-t-butyhydroxylamine 5 ) ‏مل ) 77,45 ملي مول‎ 1,54 ( ), N-methylmorpholine - [[ (R) ¥ ‏غم ء 8.10 ملي مول) إلى محلول من هيدروكلوريد‎ Ye A) hydrochloride ٠ ‏ميثوكسي بنزين سلفونيل] (بنزيل) أمينو] - 6 - [(10 , 17 - ثنائي ميثيل غلايستل امينو]‎ حمض الهيكسانويك ‎2(R)-[[4-methoxybenzenesulfonyl](benzyl)amino]-6-[(N,N-dime thylglycyl)‏ ‎amino Jhexanamide‏ 0 417 جرام 6 ‎VAY‏ ملي مول) في كلوريد الميثيلين ‎(Lille VA)‏ وثنائي ميثيل الفورماميد )0 مليلتر) . ثم تم تبريد التفاعل إلى درجة حرارة الصفر ‎ssid‏ ثم أعقب ذلك اضافة هيدروكلوريد 17 - [ثنائي ميثيل امينو بروبيل] 77 - ايثيل كربوثنائي ايميدو ‎Vo)‏ جرام ؛ 654 ملي مول) ثم تم تخفيف الخليط بكلوريد الميثيلين وغسله بيبكربونات الصوديوم المشبعه السائلة ثم بمحلول ملحي . كما تم تجفيف الطبقة العضوية (0482504 وترشيحها ؛ حيث تم ايضا
- الال تبخير المادة المذيبة ‎٠‏ كما تم تنقية منتج التفاعل الخام بواسطة الكروماتوجرافيا لسليكاجل ‎٠١(‏ : 8 : 5 _اسيتات الايثيل/ميثانول/هيدروكسيد امونيوم) للحصول على ‎N‏ = 0 - بوتيلوكسي) ‎(R) ¥ -‏ - [[؛ - ميثوكسي بنزين سلفونيل] (بنزيل) أمينو] - 6 = ‎N,N]‏ - ثنائي ميثيل غلايسيل) امينو] هكسان اميد . ° مثال ا تم اضافة محلول ‎ON‏ كلوريد الاوكساليل في كلوريد الميثيلين ‎٠0(‏ مليلتر ؛ 0١.٠ملي‏ مول) عند ردجة حرارة - ‎٠١‏ درجة مئوية ؛ وذلك إلى محلول من 4 - [[4 - ميثوكسي بنزين سلفونيل] (بنزيل) امينو] - ؛ - كربوكسي - رباعي هيدرو ثيو بيران ‎EV)‏ مليجرام ؛ ‎٠‏ ملي مول) في كلوريد الميثيلين ‎٠١(‏ مليلتر) الذي يحتوي على ثنائي ميثيل الفورماميد ‎A) ٠‏ مليجرام ‎1,٠١‏ ملي مول) . ثم ترك الخليط كي يسخن إلى ‎Ye‏ درجة مئوية لمدة ‎٠١‏ ‏دقيقة . وقد أضيف هذا الخليط بالتنقيط نقطة نقطة إلى خليط تم تقليبه ممبقاً من هيدروكلوريد هيدروكسيل امين 78050 مليجرام + ‎4,٠‏ ملي مول) في رباعي هيدروفوران ‎٠١(‏ مليلتر/ماء ‎١‏ مليلتر) التي تحتوي على امين ثلاثي الايثيل (1500 مليجرام © 1.0 ملي مول) عند درجة حراره تساوي الصفر المثوي ثم تم ترك التفاعل كي يسخن ببطء إلى درجة الحرارة العادية مع التقليب المستمر لمدة يوم ونصف يوم . وقد تم معالجة التفاعل بالتقسيم بين حمض هيدروكلوريك ‎IN‏ واسيتات ‎JAN)‏ . حيث تم إزالة الطبقة المائية واستخلاصها بصورة متكررة باسيتات الايثيل. كما تجفيف الطبقات العضوية المجمعه ‎(N2;S04)‏ وتبخر المذيب . كما تم تنقية منتج التفاعل بواسطة الكروماتوجرافيا لسيلكاجل (7 7 ميثانول/كلوريد الميثيلين) للحصول على 1.4
‎YA _‏ — ؛ - 10 - هيدروكسي - كربامويل] - ؛ - [[4 - ميثوكسي بنزين سلفونيل] (بنزيل) امينو] - رباعي هيدروثيوبيران ‎4-[N-hydroxy-carbamoyl]-4-{[4-methoxybenzenesulfonyl](benzyl)amino]-tetrah‏ ‎ydrothiopyran‏ ‎٠‏ درجة انصهاره تتراوح من 179 - 181 درجة مئوية .
‏تم تحضير المادة الأولية بالطريقة الاتية : تم اضافة محلول من رباعي هيدروثيو بيران 4 - اون ‎tetrahydrothiopyran-4-one‏ )1¢,£ جرام ؛ 5060 ملي مول) في الميثانول ‎٠١(‏ مليلتر) إلى خليط من سيانيد الصوديوم ‎Yor)‏ ‎rr, + al a‏ £ ملي مول) وكلوريد الامونيوم ) فر ‎Y‏ جرام 6 *,*, $ $ ملي مول) في الماء ‎A)‏ ‎٠‏ . مليلتر) . ثم تم تسخين الخليط حتى الارتداد لمدة ‎VE‏ ساعة . ثم تم تجفيف الخليط بالماء . وتحويله إلى قاعدي بواسطة كربونات البوتاسيوم ؛ واستخلاصه بايثير ثنائي الايثيل . وتم تجفيف ‎sald)‏ المستخلصة العضوية ‎MSO,‏ وترشيحها . ثم حمض المحلول بحمض الهيدروكلوريك المشبع بكلوريد الميثيلين . ثم تم ترشيح الراسب الناتج للحصول على ملح هيدروكلوريد ؟ - امينو - سيانو - رباعي هيدرو ثير بيران ‎4-amino-d-cyano-‏ ‏م ‎WS tetrahydrothiopyran hydrochloride salt‏ تم ايضا تسخين محلول مكون من § - امينو = ؛ - سيانو - رباعي هيدروثيو بيران ) 8 جرام « ‎١١‏ ملي مول) في محلول حمض هيدروكلوريك ‎You) 6N‏ مليلتر) حتى الارتداد لمدة ‎YE‏ ساعة . ثم تم سحق الخليط اضافة ميثانول/التولويون ؛ وترشيحه . كما تم اضافة 0 مليلتر من الميثانول أعقب ذلك اضافة كلوريد الثيونيل ‎Yoo)‏ مليلتر ؛ 4101 ملي مول) وذلك بعناية شديدة ؛ إلى منتج التفاعل الخام ؛
‎ve -‏ - - امينو - 4 - كربوكسي - رباعي هيدروثيو بيران . ثم تم تسيخن خليط التفاعل حتى الارتداد لمدة ‎١١‏ ساعة . ثم تبريده لدرجة حرارة الغرفة ؛ وتركيزه في الفراغ لتقليل الحجم . كما تم سحق الخليط المتبقي باسيتات الايثيل/ايثر ثنائي الايثيل ؛ وتم تجميع منتج التفاعل بواسطة الترشيح ؛ وذلك للحصول على هيدروكلوريد ؛ - امينو - 4 - ميثوكسي كربو © ميثوك_سي - رباعي هيدروثيو بيران ‎4-amino-4-carbomethoxy-‏ ‎tetrahydrothiopyran hydrochloride‏ .
‏كما تم اضافة كلوريد ؛ - ميثوكسي بتزين السلفونيل )£0 جرام 6 ‎٠000‏ ملي مول) في درجة الحرارة العادية وذلك الى محلول من هيدروكلوريد ؛ - امينو كربو ميثوكسي رباعي هيدرو بيران ‎,١( 4-amino-4-carbomethoxy-tetrahydrothiopyran hydrochloride‏ جرام ؛ ‎19,١ ٠‏ ملي مول) في كلوريد الميثيلين ‎V0)‏ مليلتر) الذي يحتوي على امين ثلاثي الايثيل ‎triethylamine‏ (*,7 جرام ‎7٠2١ ٠‏ ملي مول) . ثم تم تقليب خليط التفاعل في درجة الحرارة العادية لمدة ‎YA‏ ساعة. ثم تم تخفيف الخليط بالماء وتم ازالة الطبقة العضوية . كما تم استخلاص الطبقة المائية باثير ثنائي الايثيل ‎diethyl ether‏ وتم غسل المستخلصات العضوية بمحلول ملحي ‎٠‏ وتجفيفها ‎(MSOs)‏ وتبخير المادة المذيبة . كما تم تنقية منتج التفاعل بواسطة كروماتوجرافيا لسيلكاجل )04 7 اسيتات الايثيل/الهيكسان) للحصول على ؛ - ]]£ - ميثوكسي
‏بنزين سلفونيل] امينو] - 4 - كربوميثوكسي رباعي هيدروثيوبيران ‎4-[[4-methoxybenzenesulfonyl]Jamino]-4-carbomethoxy-tetrahydrothiopyran‏ ‏كما تم اضافة هيدريد الصوديوم ‎sodium hydride‏ (هر١٠٠‏ مليجرام » 2ر7 ملي مول ؛ ‎٠١٠‏ 1 في الزيت) وبروميد البنزيل (5,؛ مليلتر 7,؛ ملي مول) وذلك إلى محلول من 4 - [[(؛ - ‎٠‏ ميثوكسي بنزين) سلفونيل] امينو] كربوميثوكسي - رباعي هيدروثيو بيران ‎TA)‏ مليجرام
.م -
‎1,٠ ٠‏ ملي مول) في ثنائي ميثيل الفورماميد ‎Yo)‏ مليلتر) عند درجة حرارة تساوي الصفر
‏المئوي . ثم تم ترك خليط التفاعل كي يسخن إلى درجة الحرارة العادية وتم تقلييبه لمدة ‎٠١‏
‏ساعة . كما تم اخماد ‎quenched‏ الخليط عن طريق اضافة الماء واستخلاصه ب ‎5٠‏ 7 ايثيل
‏اسيتات/ثنائي ايثيل الايثير ‎diethyl ether‏ ؛ كما تم تجفيف المستخلصات العضوية المجمعة
‎(MgSO) ©‏ وترشيحها وتبخير المادة المذيبة . كما تم تنقية منتج التفاعل بواسطة كروماتوجرافيا
‏لسليكاجل )00 7 ثنائي ايثيل الايثير/هيكسان للحصول على ‎Ect‏ - ميثوكسي بنزين سلفونيل]
‎. ‏أمينو] - ؛ - كربوميثوكسي - رباعي هيدروثيو البيران‎ (J)
‏كما تم اضافة هيدروكسيد الصوديوم ‎YO) IN‏ مليلتر) إلى محلول من 4 - [[4 - ميثوكسي
‏بنزين سلفونيل] (بنزيل) امينو] - ؛ - كربوميثوكسي = رباعي هيدروثيوالبيران ‎Ave)‏ ‎Ve‏ مليجرام + ‎١١9‏ ملي مول) في الميثانول )00 مليلتر) . وقد تم تسخين الخليط حتى الارتداد
‎refluxing‏ لمدة ‎٠١‏ ساعات) ثم تم اضافة هيدروكسيد الصوديوم الصلب ؛ ‎Yo)‏ جرام ؛ مع
‏الزيادة) واستمر الارتداد لمدة ‎VA‏ ساعة . وقد تم تركيز الخليط إلى حجم ‎Yo‏ مليلتر تقريباً
‏وتحميض بحمض السيتريك (5 = ‎(pH‏ . وقد تم تقسيم الخليط بين اسيتات الايثيل والماء . وقد
‏تم إزالة الطبقة العضوية ؛ وغسلها بمحلول ملحي ؛ وتجفيفها ‎(MgSOs)‏ ؛ وتبخير المادة ‎١‏ المذيبة للحصول على ؛ - [[؛ - ميثوكسي بنزين سلفونيل] (بنزيل) امينو] - 4 -
‏كربوكسي رباعي هيدروثيو البيران
‎(b)‏ وبطريقة مماثله تم تحضير 4 - ‎N]‏ - هيدروكسي - كربامويل] - ؛ - [[؛ - ميثوكسي
‏بنزين سلفونيل] - (بنزيل) امينو] - رباعي هيدرو البيران ‏ درجة انصهاره تتراوح من
‏137 - 140 مئوية ؛ عن طريق بدء التحضير بالمركب رباعي هيدرو البيران = = اون ‎tetrahydropyran-4-one ~~ | ٠‏ في الخطوة الأولى ؛ وتنفيذ الخطوات اللاحقة كما سبق وصفه .
‎1.9
‎(c)‏ وبطريقة مماثله تم تحضير ‎NJ - ١‏ - هيدروكسي - كربامويل] - ‎١‏ - [[؛ = ميثوكسي بنزين سلفونيل] - (بتزيل) امينو] - الهيكسان الحلقي ؛ درجة انصهاره تتراوح من 149 - :1 درجة مئوية ؛ عن طريق استخدام ‎١‏ - امينو - سيلكوهكسان حمض الكربوكسيليك ‎1-aminocyclohexanecarboxylic acid‏ المتوفر تجارياً الخطوة الثانية ؛ وتنفيذ باقي الخطوات كما سبق وصفه . ‎(d)‏ وبطريقة ‎ables‏ تم تحضير ‎١‏ -10 - هيدروكسي - كربامويل] - ‎١‏ - [[ - مثوكسي بنزين سلفونيل] - (بنزيل) امينو] - البنتان الحلقي ‎1-[N-hydroxy-carbamoyl}-1-[[4-methoxybenzenesulfonyl]-(benzyl)amino]-cyclo‏ ‎pentane‏ ‎٠‏ درجة انصهاره تتراوح من 397,0" = ‎TA‏ درجة مئوية؛ من خلال استخدام ‎١‏ - امينو سيكلوبنتان حمض الكربوكسيليك ‎1-aminocyclopentane carboxylic acid‏ المتاح تجارياً ف الخطوة الثانية مع تنفيذ الخطوات اللاحقة كما سبق وصفه . (©) وبطريقة مماثله تم تحضير ‎NJ - ١‏ = هيدروكسي - كربامويل] - ‎١‏ - [[ = ميثوكسي بنزين سلفونيل] = (© - بيكوليل) امينو] = الهيكسان الحلقي ؛ درجة انصهاره تبلغ 115 ‎١ o‏ درجة مئوية . من خلال استخدام ‎١‏ و امينو سيكلوهكسان حمصض الكربوكسيليك ‎1-aminocyclohexanecarboxylic acid‏ في الخطوة الثانية ؛ مع الكله ‎١‏ - [كربوميتوكسي] - ‎١‏ ‏- [[4 - ميثوكسي بنزين) سلفونيل] امينو] - الهيكسان الحلقي مع ؟ - كلوريد البيكوليل ‎3-picolyl chloride‏ في الخطوة الثالثه ؛ مع تنفيذ الخطوات الاخرى كما سبق وصفه . 1.4
2[[ - ١ - ‏هيدروكسي - كربامويل]‎ - NJ - ١ ‏تم تحضير هيدروكلوريد‎ Ailes ‏وبطريقة‎ (f) ‏ميثوكسي بنزين سلفونيل] - (؟ = بيكوليل امينو) - البروبان الحلقي ؛ درجة انصهاره‎ - ‏سيلكوهكسان حمض‎ - ١ - ‏امينو‎ - ١ ‏تتراوح من 250 - 207 درجة مثوية . بداء بالمركب‎ . 1-amino-1-cyclopropanecarboxylic acid. ‏الكربوكسيليك‎
مثال ‎Yo‏ ‏تم تذويب ‏ - [11 ‎t=‏ - بيوتيلوكسي كربامويل] - ء = ]]£ - ميثوكسي بنزين سلفونيل] (بنزيل) امينو] - ‎١‏ - [بتزيل] البيبريدين في ثنائي كلورو الايثان ‎Te)‏ مليلتر) والايثانول ‎٠١(‏ مليلتر) في أنبوبه زجاجية محكمة الغلق . وتم تمرير غاز حمض الهيدروكلوريك (من زجاجة التحضير) على شكل فقاعالت خلال المحلول لمدة ‎Ve‏ دقيقة عند درجة حرارة - 10 ‎٠٠١‏ درجة مثوية . وتم احكام غلق الأنبوبة . وتسخيتها تدريجياً إلى درجة الحرارة العادية ¢ والتقليب طوال الليل . وعند هذه المرحلة ؛ تم امرار غاز حمض الهيدروكلوريك مره ثانية على شكل فقاعات في خليط التفاعل كما أجري قبلا وتم تقليبه في درجة الحرارة العادية لمدة ‎Ye‏ ‏ساعة اضافية . كما تم خفض حجم خليط التفاعل إلى الثلث ‎)/١(‏ في الخواء (الفراغ) وسحقه باثير ثنائي الايثيل . وتم ترشيح المادة الصلبة وتجفيفها في الفراغ للحصول على ؛ - ‎=N] ٠‏ هيدروكسي - كربامويل] - 4 - [[4 - ميثوكسي بنزين سلفونيل] (بنزيل) امينو] -
‎١‏ - [بنزيل] - البيريبدين
‎4-[N-hydroxy-carbamoyl]-4-[[4-methoxybenzenesulfonyl](benzyl)amino]-1-[ben zyl}-
‎piperidine
‎. ‏درجة مئوية‎ 142 - ١8,8" ‏انصهاره تتراوح من‎ da
‎1.9
‎AY —‏ تم تحضير المادة الأولية بالطريقة الاتيه تم تسخين خليط من ‎N‏ - كربوايثوكسي - 4 - البيبريدون ‎N-carboethoxy-4-piperidone‏ ‎AAT)‏ جرام ؛ ‎©١7,7‏ ملي مول) ؛ سيانيد الصوديوم ‎7٠050(‏ جرام + ‎117,١‏ ملي مول) في الماء )08 مليلتر) ؛ كلوريد الامونيوم )+ ‎YE,‏ جرام ‏ 70,0 ملي مول) في ماء ‎(Alle VY)‏ م وهيدروكسيد الامونيوم ‎V1)‏ مليلتر) إلى درجة حرارية تتراوح من 60 = 65 درجة مئوية لمدة © ساعات ؛ ثم تم تقليب الخليط في درجة الحرارة العادية طوال الليل . وتم ترشيح المادة الصلبة الناتجة « وتذويبها في كلوريد الميثيلين ؛ وغسلها بكمية صغيرة من محلول ملحي . وتم تجفيف الطبقة العضوية (,04850 ؛ وتركيزها في الفراغ إلى 16 حجمها ؛ وسحقها بالهيكسان . وتم تجميع الراسب الناتج بواسطة الترشيح وتجفيفه تحت الفراغ ؛ ليعطي 17 - كربوايثوكسي - ‎0٠‏ ؟ - امينو - ؛ - سيانو البيبريدين ‎-N-carboethoxy-4-amino-4-cyanopiperidine‏ ‏تم تقليب محلول من 17 - كربو ايثوكسي - ؛ - امينو - § - سيانو البيبريدين (47,.0 جرام) في ماء (700 مليلتر) الذي يحتوي على حمض هيدروكلوريك مركز ‎Ave)‏ مليلتر) وذلك في درجة الحرارة العادية لمدة ؛ أيام . بعدها تم تبخير المادة المذيبة للحصول على ؛ - امينو - ؛ - كربوكسي بيبريدين ثنائي هيدروكلوريد ‎4-amino-4-carboxypiperidine dihydrochloride‏ ثم ‎Ve‏ امرار غاز كلوريد الهيدروجين على شكل فقاعات في خليط غير متجانس من ‎shed =f‏ - 4 - كربوكسي بيبريدين ثنائي هيدروكلوريد ‎+٠١(‏ جرام ؛ ‎١74‏ ملي مول) في الميشانول ‎Teo)‏ ‏مليلتر) وذلك في درجة الحرارة العادية . وتم تركيز خليط التفاعل حتى الجفاف في الفراغ ؛ وتذويبه في ‎١‏ ؛ ؛ - ديوكسان ‎Yoo)‏ مليلتر) وتركيزه في الفراغ ؛ ثم تم اعادة تذويب الراسب المتبقي ‎residue‏ في الميثانول ‎١٠٠١(‏ مليلتر) الذي تم تمرير غاز كلوريد الهيدروجين فيه على © شكل فقاعات لمدة £0 دقيقة . ثم تم تسخين خليط التفاعل حتى الارتداد لمدة ‎١8‏ ساعة . بعدها
عم -
تم تبخير معظم المادة المذيبة تم تجميع منتج التفاعل بواسطة الترشيح ؛ وغسله باسيتات الايثيل
ليعطي ء - امينو ؛ - كربوميثوكسي بيبريدين ثنائي الهيدروكلوريد . كما تم اضافة ثنائي ‎t=‏
- بيوتيل - ثنائي كربونات ‎AY £) di-t-butyl-dicarbonate‏ جرام ‎7,7١ ٠‏ ملي مسول)
في الديوكسان )14 مليلتر) على مدى ساعتين (؟ ساعة) وذلك إلى خليط من ؛ - امينو -
؟؛ - كربوميثوكسي بيبريدين ثنائي الهيدروكلوريد )0,00 ‎YAY cal pa‏ ملي مول)
وكربونات البوتاسيوم ‎YALA)‏ جرام ؛ ‎١1,8‏ ملي مول) في الديوكسان/ماء ‎YW Alle Yoo)‏
مليلتر) وذلك عند رجة حرارة الصفر المئوي .
تم تسخين خليط التفاعل إلى درجة الحرارة العادية وتقليبه لمدة ‎A‏ ساعات .
والى هذا الخليط تم اضافة محلول من كلوريد ؛ - ميثتوكسي بنزين السلفونيل (7,729 ‎٠‏ جرام »؛ 7,71" ملي مول) في ديوكسان ‎To)‏ مليلتر) عند درجة حرارة صفر ‎Ashe‏ . وتم
تقليب خليط التفاعل في درجة الحرارة العادية طوال الليل ؛ كما تم اضافة كمية اضافية من
كلوريد ؛ - ميثوكسي بنزين السلفونيل ‎VV)‏ جرام ‎7,7١‏ ملي مول) في ديوكسان ‎To)‏
مليلتر) وذلك إلى الخليط عند درجة حرارة صفر مئوية . ثم تم ترك خليط التفاعل كي يسخن
إلى درجة الحرارة العادية وتقليبه طوال الليل . ثم تم تركيز الخليط في الفراغ ؛ وتخفيفه بالماء ‎١ 5‏ واستخلاصه باسيتات ‎JAY)‏ ثم تم ازالة الطبقة ‎AL‏ ؛ وتشبيعها بكلوريد الصوديوم ؛ ثم
تم اعادة استخلاصها باسيتات الايثيل . كما تم تجفيف المواد المستخلصة المجمعة (048504 ؛
وتبخر المادة المذيبة ؛ كما تم تنقية المنتج ‎lal‏ بواسطة كروماتوجرافيا لسيلكاجل (50 1
اسيتات ايثيل/هكسان) وذلك للحصول على ؛ - [[؛ - ميثوكسي بنزين سلفونيل] - امينو] -
‎١‏ - 0 - بيوتوكسي كربونيل] - ؛ - [كربوميثوكسي] - بيبريدين مشوب بكمية صغيرة من ؟ ‎٠‏ - ميثوكسي بنزين - حمض السلفونيك .
‎Ao -—‏ _ الى محلول ‎Cm‏ ‎4-[[4-methoxybenzenesulfonyl]Jamino]-1-[(t-butoxycarbonyl}-4-[carbomethoxy] -‏ ‎piperidine‏ ‏_ 1 غم « 7 ملي مول ( في ثنائي ميثيل فورماميد ) ‎٠‏ مل ( عند درجة صفر مثو ‎S$‏ ‏© .تم اضافة هيدريد الصوديوم ‎VY)‏ جرام © ‎YA‏ مليلتر + 0 7 في الزيت) أعقبه اضافة بروميد البنزيل (8,؟ جرام © 78,0 ملي مول) . ثم ترك خليط التفاعل كي يسخن إلى درجة الحرارة العادجية لمدة ساعه واحدة . ثم تم اخماد الخليط بالماء واستخلاصه باثير ثنائي الايثيل . ثم تم تجفيف المستخلص العضوي ‎(MgSO)‏ وتبخير المادة المذيبة . ثم تم تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجرافيا لسيلكاجل )04 7 اسيتات الايثيل/الهيكسان) للحصول على ؛ - [[© - ميثوكسي بنزين سلفونيل] - (بنزيل) امينو] - ‎١‏ - [0 - بيوتوكسي كربونيل] - ؛ - [كربوميثتوكسي] البيبريدين. كما تم اضافة محلول كلوريد ميثيلين مشبع بغاز كلوريد الهيدروجين ‎(Lille VO)‏ وذلك إلى محلول من 4 - ]]€ - ميثوكسي بنزين سلفونيل] (بنزيل) امينو ‎١‏ - [0 = بيوتوكسي كربونيل] - ؛ - [(كربوميثوكسي] - البيبريدين ‎VA)‏ جرام ‎VEY‏ ملي مول) في اسيتات ‎٠‏ الايثيل ) ‎oe‏ مليلتر) ‎٠‏ تم تقليب خليط التفاعل لمدة ؛ ساعات في درجة الحرارة العادية . كما تم تركيز الخليط في الفراغ للحصول على ؛ - ]]€ - ميثوكسي بنزين سلفونيل] (بتزيل) امينو] - ؛ - [ميثوكسي] - بيبريدين . كما تم اضافة هيدريد الصوديوم ‎VA Carla YAY)‏ ملي مول ء ‎٠١‏ / في الزيت] عند درجة حرارة الصفر المئوي ؛ وأعقب ذلك اضافة بروميد البنزيل )50 £00 مليجرام ؛
م - ‎TAT‏ ملي مول) وذلك إلى محلول من § = [[؛ - ميشوكسي بنزين ‎[dish‏ ‏(بنزيل) امينو] - ؛ - [كربوميثوكسي] - البيبريدين ‎٠١(‏ جرام + 1,74 ملي مول) في ثنائي ميثيل الفورماميد ‎١6١(‏ مليلتر) . وتم تسخين خليط التفاعل ببطء إلى درجة الحرارة العادية ؛ مع تقليبه طوال الليل . ثم تم اخماد الخليط بالماء واستخلاصه باسيتات ‎JAN)‏ . كما تم © غسل الطبقات العضوية المجمعة بمحلول ملحي ؛ وتجفيفها ‎(N2SOy)‏ وتم تبخير المادة المذيبة للحصول على ؛ - [[؟ - ميثوكسي بنزين سلفونيل] (بنزيل) امينو] - ‎١‏ - (بنزيل) - ؛ - [كربوميتوكسي] - البيبريدين . كما تم تسخين خليط غير متجانس من ؛ = [[؛ - ميثوكسي بنزين سلفونيل] (بنزيل) امينو] ‎١ -‏ - [بنزيل] - ؛ - [كربوميثوكسي] - البيبريدين ‎VY)‏ جرام + 1,77 ملي مول) في ‎٠‏ 00 محلول هيدروكسيد صوديوم ‎٠١(‏ مليلتر) وميثانول )01 مليلتر) حتى الارتداد لمدة ‎٠١‏ ‏ساعة . ويبخر الميثانول وتعدل الكمية الباقية بحمض هيدروكلوريك ‎AN‏ - . كما تم استخلاص المحلول المائي باسيتات الايثيل . كما تم تجفيف المستخلصات العضوية المجمعة ‎(N2;S04)‏ وتبخير المادة المذيبة للحصول على ؛ - [[4 - ميثوكسي بنزين السلفونيل] (بنسزيل) امينو - ‎١‏ - [بنزيل] - 4 - ‎١٠‏ (كربوكسي) البيبريدين . كما تم اضافة هيدروكلوريد ‎-N‏ [ثنائي ميثيل امينو بروبيل] - 77 - ايثيل كربون ثنائي ‎wad)‏ ‎١١١(‏ جرام ؛ 8,74 ملي مول) وذلك إلى خليط من ؛ - [[4 - ميثوكسي بنزين سلفونيل] (بنزيل) امينو) - ‎١‏ - [بتزيل] - ؛ - (كربوكسي] - البيبريدين ‎Aone)‏ مليجرام + ‎LAE‏ ‏ملي مول) في كلوريد الميثيلين ‎٠٠١(‏ مليلتر) الذي تحتوي على 17 - ميثيل المورفولين (6,؛ ‎ill . ٠‏ ؛ 8,448 ملي مول) وهيدروكلوريد امين ‎O‏ - ؛ - هيدروكسيل البوتيل 0-4
م -
‎٠ ) butylhydroxyl amine hydrochloride‏ مليجرام ء 5,94 ملي مول) . كما تم تقليب
‏خليط التفاعل طوال الليل في درجة الحرارة العادية . ثم تم تخفيف الخليط بماء ثم استخلاصه
‏بكلوريد الميثيلين . كما تم تجفيف المستخلصات العضوية المجمعة 0782504 وتبخر المادة
‏المذيبة . كما تم تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجرافيا لسليكاجل (اسيتات الايثيل) للحصول
‏م على 4 - 10 -؟ - بيوتيلوكسي - كربامويل] - ء - [[؛ — ميثوكسي بنزين سلفونيل]
‏(بنزيل) امينو] - ‎١‏ - [بنزيل] - البيبريدين .
‏وعلى نحو بديل يميؤ ‎hydrolyzed‏ أولاً § - ]£1 - ميثوكسي بنزين سلفونيل] ‎١ - [ind‏ -
‎t)]‏ - بيوتوكسي كربونيل] - ؛ - كربوميثوكسي] - بيبريدين بواسطة هيدروكسيد الصوديوم
‏لتحويله إلى ؛ - [[؛ - ميثوكسي بنزين سلفونيل] امينو] - ‎١‏ - [( © - بيوتوكسي كربونيل] ‎4-٠‏ - [كربوكسي] > بيريدين .
‏والمعالجة باستخدام امين © ‎ -‏ - بيوتيل امين الهيدروكسيل ‎O-t-butylhydroxylamine‏ تحث
‎=] - 4 - ‏بيوتيلوكسي - كربامويل]‎ - t= NJ - 4 ‏التي سبق ذكرها ؛ يعطي‎ Ga hall
‏ميثوكسي بنزين - سلفونيل] (بنزيل) امينو] - ‎١‏ - 0 - بيوتوكسي كربونيل] - بيبريدين .
‏وعن طريق التفاعل باستخدام حمض هيدروكلوريك ‎IN‏ في اسيتات الايثيل ؛ ينتج ؛ - ‎t= NJ]‏ ‎١‏ - بيوتيلوكسي - كربامويل] - ؛ - [[؛ - ميثوكسي بنزين سلفونيل] (بنزيل) امينو] -
‏بيبريدين ؛ الذي يتم معالجته بواسطة بروميد البنزيل كما سبق وصفه . وبطريقة مماثله بدءاً
‏من 4 - ]]£ - ميثوكسي بنزين سلفونيل] (بنزيل) - ؛ - [كربوميثوكسي] - بيبريدين ؛
‏تم تحضير المركبات الاتية :-
‎AN —‏ - ‎(a)‏ هيدروكلوريد ؛ - ‎NJ‏ - هيدروكسي - كربامويل] - 4 - [[4 - ميثوكسي بنزين سلفونيل] (بنزيل) - امينو) - ‎١‏ - [ثنائي ميثيل] امينو اسيتايل البيبريدين ؛ درجة انصهاره تبلغ 145 درجة مئوية . ‎l(b)‏ هيدروكلوريد ؛ - ‎NT‏ - هيدروكسي - كربامويل] - 4 - ]]£ = ميثوكسي بنتزين © سلفونيل] (بنزيل) - ‎١ = [sind‏ - [© - بيكوليل] - البيبريدين ‎٠‏ درجة انصهاره تبلغ 167 درجة مئوية . (©) هيدروكلوريد ؛ - [14 - هيدروكسي - كربامويل] - 4 - ]]£ - ميثوكسي بنزين سلفونيل] (بنزيل) - امينو] - ‎١‏ - [كربو ميثوكسي ميثيل] - البيبريدين ؛ درجة انصهاره تبلغ 187,5 - 185 درجة مئوية . ‎(d) ٠‏ ؛ - ‎NJ‏ - هيدروكسي - كربامويل] - ؛ - [[؛ - ميثوكسي بنزين سلفونيل] (بنزيل) - امينو] بيبريدين ثلاثي فلورواسيتات . ‎(e)‏ ؛ - ‎N]‏ - هيدروكسي - كربامويل] = ؛ = ]]£ = ميثوكسي بنزين سلفونيل] (بنزيل) - امينو] - ‎١‏ - 0 - بيوتوكسي كربونيل] - البيبريدين . ‎NJ — £ (1)‏ - هيدروكسي - كربامويل] = ؛ - [[؛ - ميثوكسي بنزين سلفونيل] (بنزيل) ‎١‏ - امينو] - ‎١‏ - [ميثيل - سلفونيل] - البيبريدين . (ع) هيدروكلوريد - ؛ - ‎NJ‏ - هيدروكسي - كربامويل] - 4 - [[4 = ميثوكسي بنزين سلفونيل] (بنزيل) - ‎١ - [isd‏ - [ميثيل] = البيبريدين درجة انصهاره تتراوح من ‎١85,5‏ ‎YAY -‏ درجة مثوية . 6.4
_ A 8 —_
‎N] - £ (h)‏ - هيدروكسي - كربامويل] - ؛ - ]]£ - ميثوكسي بنزين سلفونيل] = أمينو]
‎١ -‏ - [مورفولينو كربونيل] - بيبريدين ؛ درحة انصهاره تتراوح من 89 - 91 درجة
‏مثوية .
‏(ز) ثنائي هيدروكلوريد ؛ = ‎NJ‏ - هيدروكسي - كربامويل] - ؛ - [[؛ - ميثوكسي بنزين
‏© سلفونيل] (بنزيل) - ‎١ - [iad‏ -[؟- بيكوليل] - البيبريدين درجة انصهاره تبلغ 168 درجة مئوية . مثال ‎١١‏
‏تم تذويب ‎Ji‏ ؟ - [[4 - ميثوكسي بنزين سلفونيل] (بنزيل) امينو] اسيتات ‎VOY)‏
‏جرام + 70:4 ملي مول) في ميثانول ‎٠٠١(‏ مليلتر) . وإلى هذا المحلول تم اضافة ‎٠‏ هيدروكلوريد هيدروكسيل امين )£7 جرام 17,00١ملي‏ مول) . حيث أعقب ذلك اضافة
‏ميثوكسيد الصوديوم ¢ محضر حديثا من صوديوم ‎YE)‏ جرام ؛ ‎17,٠0‏ ملي مول) مذوب في
‏ميثانول )00 مليلتر) تم تقليب التفاعل طوال الليل في درجة الحرارة العادية . وقد تم التعامل
‏مع التفاعل بواسطة تقسيمه بين كل من حمض هيدروكلوريك مخفف )3~ = ‎(pH‏ واسيتات
‎JAY)‏ . كما تم استخلاص الطبقة المائية جيداً بواسطة اسيتات الايثيل ؛ وتم تجفيف الطبقات ‎١‏ _ العضوية المجمعة (/208:80) ؛ وتم تبخير المادة المذيبة . كما تم تنقية منتج التفاعل بواسطة
‏كروماتوجرافيا السليكاجل ‎Ve)‏ 7 اسيتات ايثيل/هيسكان) وذلك للحصول على 17 - هيدروكسي
‏- ؟ - ]]£ - ميثوكسي بنزين السلفونيل] (بنزيل) امينو] - اسيتاميد ‏ درجة انصهاره
‏تتراوح من 112 - 114 درجة مئوية.
‏تم تحضير المادة الأولية بالطريقة الاتية :
‎1.4 q.
تم تذويب امين البنزيل ‎VE0,Y رتليلم V1.4) benzylamine‏ ملي مول) في الكلوروفورم ‎٠ )‏ مليلتر) ؛ وتم تبريد المحلول إلى درجة الصفر المئوي . وإلى هذا المحلول تم اضافة كلوريد ؛ - ميثوكسي بنزين السلفونيل ‎٠٠١(‏ جرام ؛ ‎EAE‏ ملي مول) . كما تم تقليب التفاعل في درجة الحرارة العادية لمدة ساعة واحدة . ثم تم تسخين التفاعل حت الارتداد لمدة © ساعة واحدة . وبعد ان برد التفاعل إلى درجة الحرارة العادية . تم ‎Jue‏ التفاعل ثلاث مرات بحمض هيدروكلوريد ‎Yoo) AN‏ مليلتر) ؛ ومرتين بالماء ‎٠٠١(‏ مليلتر) ؛ ومره واحده بمحلول ملحي )04 مليلتر) ¢ ثم تم تجفيفه ‎(NapSO,)‏ ثم تم تبخر المادة المذيبة وذلك للحصول على ‎N‏ ‏- [4 - ميثوكسي بنزين سفونيل] = بنزيل امين ‎N-[4-methoxybenzenesulfonyl]-‏ ‎benzylamine‏ ¢ تم تعليق هيدريد الصوديوم )1,071 جرام من ‎5٠‏ 96 مشتت زيت ‎YY, ee‏ ملي ‎٠‏ مول) في رباعي الهيدروفوران (85 مليلتر) . والى هذا المعلق تم اضافة محلول من 3 - [؛ - ميثوكسي بنزين سلفونيل] = بنزيل امين (4,0 جرام ؛ ‎YY,‏ ملي مول) ايض في رباعي الهيدروفوران ) ‎Ao‏ مليلتر) . وتم تقليب التفاعل لمدة ‎٠‏ دقيقة في درجة الحرارة العادية . ثم تم اضافة برومو اسيتات الايثيل ‎ethyl bromoacetate‏ )0,80 مليلتر ؛ ‎EAA‏ ملي مول) . وتم تقليب التفاعل طوال الليل في درجة الحرارة العادية . ثم تم اخماد التفاعل بكيمة صغيرة من ‎١‏ _ الماء . وتم ازالة المادة المذيبة بالكامل . ثم تم تقسيم الخليط الخام بين كل من اسيتات الايتيل والماء وتم استخلاص الطبقة المائية عدة مرات باسيتات الايثيل ؛ حيث تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة ‎(N2pSOs)‏ وتم تبخير المادة المذيبة . ثم تم تنقية منتج التفاعل بواسطة الكروماتوجرافيا لسيلكاجل ‎Ye)‏ 96 اسيتات ايثيل/هيكسان) وذلك للحصول على ايثيل ؟ -
]]£ - ميثوكسي بنزين سلفونيل] (بتزيل) امينو] اسيتات ‎ethyl 2-[[4-methoxybenzenesulfonyl](benzyl)amino]acetate Y.‏
1.4
٠١ ‏مثال‎ ‎VU ‏تم تحضير المركبات الاتية بطريقة مماثله لمثال رقم‎ ‏هيدروكسي - ؟ - [[4 - ميثوكسي بنزين سلفونيل] (ايزوبيوتيل) امينو]‎ - 2 )ه(‎ ‏الاسيتاميد درجة انصهاره تتراوح من 131 - 34 1 درجة مئوية ¢ عن طريق‎ ‏مع كلوريد ؛ = ميثوكسي بنزين‎ isobutylamine ‏ايزوبيوتيل امين‎ coupling ‏ازدواج‎ ‏في الخطوة الأولى » واجراء‎ 4-methoxybenzenesulfonyl chloride ‏السلفونيل‎ ‎3 ‏الخطو ات اللاحقة كما سبق وصفه في مثال رقم‎ ‏ميثوكسي بنزين سلفونيل] (سيكلوهكسان) امينو]‎ - £]] = ١ = ‏هيدروكسي‎ - 17 (b) ‏الاسيتاميد ؛ درجة انصهاره تتراوح من 145 - 46 1 درجة مئوية ؛ عن طريق ازدواج‎ ‏مع كلوريد 4 - ميثوكسي بنزين‎ cyclohexanemethylamine (pel ‏سيكلوهكسان ميثيل‎ ٠ . ٠6 ‏السلفونيل في الخطوة الأولى ؛ واجراء الخطوات اللاحقة كما سبق وصفه في مثال رقم‎ ‏هيدروكسي - ¥ = ]]£ - ميثوكسي بنزين سلفونيل] (سيكلوهكسيل) امينو]‎ - 17 )©( ‏الاسيتاميد ؛ درجة انصهاره تتراوح من 148 - 149 درجة مئوية ؛ عن طريق ازدواج امين‎ ‏مع كلوريد ؛ - ميثوكسي بنزين السلفونيل في الخطوة‎ cyclohexylamine ‏الهكسيل الحلقي‎ . ٠6 ‏الأولى ؛ واجراء الخطوات اللاحقة كما سبق وصفه في مثال رقم‎ ve ‏هيدروكسي = ¥ - [[؛ = ميثوكسي بنزين سلفونيل] (فينيثيل) امينو] الاسيتاميد‎ - 17 (4) i ay « N-Hydroxy-2-[[4-methoxybenzenesulfonyl](phenethyl)amino]acetamide ‏انصهاره تتراوح من 137 - 138 درجة مئوية ؛ عن طريق ازدواج امين الفينيثيل‎
ل ‎phenethylamine‏ مع كلوريد ؛ - ميثوكسي بنزين السلفونيل في الخطوة ا لأولى ‎el alg‏
الخطوات اللاحقة كما سبق وصفه في مثال رقم ‎١١‏ .
‎N (e)‏ = هيدروكسي - ؟ = [[4 - ميثوكسي بنزين سلفونيل] (؟ - ميثيل بيوتيل) امينو] الاسيتاميد ؛ درجة انصهاره 108 درجة مئوية ؛ عن طريق ازدواج ‎١‏ - امينو = ¥ = ميثيل
‏© البوتان ‎1-amino-3-methylbutane‏ مع كلوريد ؛ - ميثوكسي بنزين السلفونيل في الخطوة
‏الأولى ؛ واجراء الخطوات اللاحقة كما سبق وصفه في مثال رقم ‎٠6‏ .
‎(f)‏ 11 - هيدروكسي - ؟ - [[4 - ميثوكسي بنزين سلفونيل] (ثانوي البيوتيل) امينو] الاسيتاميد؛ درجة انصهاره تتراوح من 138 درجة مئوية ؛ عن طريق ازدواج ثانوي البيوتيل امين ‎(sec)-butylamine‏ مع كلوريد ؛ - ميثوكسي بنزين السلفونيل في الخطوة الأولى ؛
‏أ واجراء الخطوات اللاحقة كما سبق وصفه في مثال رقم ‎A‏
‎(g)‏ 14 - هيدروكسي = ‎١‏ - [[؛ = ميثوكسي بنزين سلفونيل] (ثالثي البيوتيل) امينو] الاسيتاميد ¢ درجة انصهاره تتراوح من 50 1- 1 15 درجة مئوية عن طريق ازدواج ‎coupling‏ ثالثي بيوتيل امين ‎(tert)-butylamine‏ مع كلوريد ؛ - ميثوكسي بنزين السلفونيل في الخطوة الأولى ؛ واجراء الخطوات اللاحقة كما سبق وصفه في مثال رقم 16 .
‎(h) ١‏ 17 - هيدروكسي - ؟ = [[؛ - ميثوكسي بنزين سلفونيل] (؛ - فلوروبنزيل) أمينو] الاسيتاميد ؛ درجة انصهاره تتراوح من 115 - 119 ‎dan‏ مئوية ؛ عن طريق ازدواج امين ؛ - فلوروبنزيل ‎4-fluorobenzylamine‏ مع كلوريد ؛ - ميثوكسي بنزين السلفونيل في الخطوة الأولى ؛ واجراء الخطوات اللاحقة كما سبق وصفه في مثال رقم ‎٠6‏ .
‎6.4
‎N (i)‏ - هيدروكسي = ؟ - [[4 - ميثوكسي بنزين سلفونيل] (؛ - كلوروبنزيل) امينو] الاسيتاميد ؛ درجة انصهاره تتراوح من 121- 23 1 درجة مثوية ؛ بازدواج امين ؛ - كلورو البنزيل ‎4-chlorobenzylamine‏ مع كلوريد ؛ - ميثوكسي بنزين السلفونيل في الخطوة الأولى ؛ واجراء الخطوات اللاحقة كما سبق وصفه في مثال رقم ‎٠6‏ . (() 17 - هيدروكسي - ؟ - ]]£ - ميثوكسي بنزين سلفونيل] (ايزوبروبيل) امينو] الاسيتاميد ؛ درجة انصهاره تتراوح من 39 1 — 141 درجة مثوية ¢ عن طريق ازدواج ايزوبروبيل امين ‎isopropylamine‏ مع كلوريد ؛ - ميثوكسي بنزين السلفونيل في الخطوة الأولى ؛ واجراء الخطوات اللاحقة كما سبق وصفه في مثال رقم ‎١6‏ . ‎N )1:(‏ - هيدروكسي - ؟ = ]]£ - ميثوكسي بنزين سلفونيل] (؛ - ميثيل بنزيل) أمينو] ‎٠‏ الاسيتاميد ؛ درجة انصهاره تتراوح من 133 - 133 درجة مئوية ؛ عن طريق ازدواج ؛ - ميثيل بنزيل امين ‎4-methylbenzylamine‏ مع كلوريد ؛ - ميثوكسي بنزين السلفونيل في الخطوة الأولى ؛ واجراء الخطوات اللاحقة كما سبق وصفه في مثال رقم ‎٠6‏ . ‎N (1)‏ - هيدروكسي - ؟ = [[؛ - ميثوكسي بنزين سلفونيل] ‎=F)‏ فينيل - ‎١‏ - بروبيل) امينو] الاسيتاميد ؛ من خلال ازدواج ؟ = فينيل = ‎١‏ - بروبيل ‎3-phenyl-1-propylamine (gel‏ ‎No‏ مع كلوريد ؛ - ميثوكسي بنزين السلفونيل في الخطوة الأولى ؛ واجراء الخطوات اللاحقة كما سبق وصفه في مثال رقم ‎CAT‏ ‎(m)‏ 17 - هيدروكسي - ‎١‏ = [[؛ = ميثوكسي بنزين سلفونيل] (؛ - فينيل بيوتيل) امينو] الاسيتاميد ؛ درجة انصهاره تتراوح من 109 - 112 درجة مئوية ؛ من خلال ازدواج ؛ -
q¢
فينيل بيوتيل امين ‎4-phenylbutylamine‏ مع كلوريد ؛ - ميثوكسي بنزين السلفونيل في الخطوة الأولى ؛ واجراء الخطوات اللاحقة كما سبق وصفه في مثال رقم ‎١6‏ .
‎N (n)‏ - هيدروكسي - ؟ = [[4 - ميثوكسي بنزين سلفونيل] ‎V)‏ - سيكلوهيكسيل اثيل) امينو] الاسيتاميد ؛ درجة انصهاره تتراوح من 143 = 144 درجة مئوية ؛ من خلال ازدواج
‏5 7؟ - سيكلوهيكسيل اثيل امين ‎2-cyclohexylethylamine‏ مع كلوريد ؛ - ميثوكسي بنسزين
‏السلفونيل في الخطوة الأولى ؛ واجراء الخطوات اللاحقة كما سبق وصفه في مثال رقم ‎٠6‏ .
‎N (0)‏ - هيدروكسي - ‎١‏ = ]]€ - ميثوكسي بنزين سلفونيل] (؛ - فينيل بنزيل) امينو] الاسيتاميد ؛ من خلال ازدواج ؛ - فينيل بنزيل امين مع كلوريد 4 - ميثوكسي بنزين السلفونيل في الخطوة الأولى ؛ وتتفيذ باقي الخطوات كما سبق وصفه في مثال رقم ‎VT‏
‎٠‏ (م) 77 - هيدروكسي - ‎١‏ - [0؛ - ميثوكسي بنزين سلفونيل] ‎DEY YY)‏ فلورو ايثيل) امينو] الاسيتاميد ؛ درجة انصهاره تتراوح من 142 = 143 درجة مئوية ؛ بواسطة ازدواج 7 ؛ ‎ ¥‏ ؟ - ثلاثي فلورو ايثيل ‎2,2,2-trifluoroethylamine (pal‏ مع كلوريد ؛ - ميثوكسي بنزين السلفونيل في الخطوة الأولى ؛ وتنفيذ باقي الخطوات كما سبق وصفه في مثال رقم ‎٠١‏ .
‎٠‏ (و) 17 - هيدروكسي - ؟ - [[بنزين سلفونيل] (ايزوبيوتيل) امينو] الاسيتاميد ؛ درجة انصهاره تتراوح من 30 1- 1 13 ‎ian‏ مثوية ¢ بواسطة ازدواج ايزوبيوتيل امين ‎isobutylamine‏ مع كلوريد بنزين السلفونيل في الخطوة الأولى ؛ وتنفيذ باقي الخطوات كما سبق وصفه في مثال رقم ‎٠١‏ .
‎16.4
‎N (1)‏ - هيدروكسي - ¥ - ]]£ - ثلاثي فلورو ميثيل بنزين سلفونيل] (ايزوبيوتيل) امينو] الاسيتاميد ؛ درجة انصهاره تتراوح من 130 = 131 درجة مئوية ؛ بواسطة ازدواج ايزوبيوتيل امين مع كلوريد ؛ - ثلاثي فلورو ميثيل بنزين سلفونيل في الخطوة الأولى ؛ وتنفيذ باقي الخطوات كما سبق وصفه في مثال رقم 16 . © (8) 11 - هيدروكسي - ؟ = ]]€ - كلورو بنزين سلفونيل] (ايزوبيوتيل) امينو] الاسيتاميد ¢ درجة انصهاره تتراوح من 126 = 127 درجة مئوية ؛ من خلال ازدواج ايزوبيوتيل امين مع كلوريد ؛ - كلورو بنزين السلفونيل في الخطوة الأولى ؛ وتنفيذ باقي الخطوات كما سبق وصفه في مثال رقم 6 . ‎N (1)‏ - هيدروكسي ‎ -‏ - ]]£ - ميثيل بنزين سلفونيل] (ايزوبيوتيل) امينو] الاسيتاميد ؛ ‎yo.‏ درجة اتصهاره تتراوح من 38 1 - 40 1 درجة مثوية ‘ بواسطة ازدواج ايزوبيوتيل امين مع كلوريد ؛ — ميثيل بنزين السلفونيل في الخطوة الأولى ؛ وتنفيذ باقي الخطوات كما سبق وصفه في مثال رقم ‎١6‏ . ‎(u)‏ 17 - هيدروكسي - ¥ - [[؛ - فلورو بنزين سلفونيل] (ايزوبيوتيل) امينو] الاسيتاميد ؛ درجة انصهاره تتراوح من 144 - 146 درجة مئوية ؛ بازدواج ايزوبيوتيل امين مع كلوريد ‎١‏ ؟ - فلورو بنزين السلفونيل في الخطوة الأولى ؛ وتنفيذ باقي الخطوات كما سبق وصفه في مثال رقم ‎٠6‏ . ‎(v)‏ 11 - هيدروكسي - ؟ = ‎Y]]‏ - ثيوفين سلفونيل] (ايزوبيوتيل) امينو] الاسيتاميد ؛ بواسطة اتحاد ايزوبوتيل الامين مع كلوريد ¥ = ثيوفين سلفونيل ‎2-thiophenesulfonyl chloride‏ في الخطوة الأولى ؛ وتنفيذ باقي الخطوات كما سبق وصفه في مثال رقم ‎٠6‏ .
an ‏هيدروكسي - ¥ - [[بنزين سلفونيل] (بنزيل) امينو] الاسيتاميد ¢ درجة انصهاره‎ - N (W) ‏مع‎ benzylamine ‏تتراوح من 90 — 93 درجة مئوية ؛ بواسطة ازدواج بنزيل الامين‎ ‏كلوريد بنزين السلفونيل في الخطوة الأولى ؛ وتنفيذ باقي الخطوات كما سبق وصفه في مثال‎ . ٠١ ‏رقم‎ ‏هيدروكسي - ؟ - [4 - نيترو بنزين سلفونيل] (ايزوبيوتيل) امينو] الاسيتاميد ؛‎ - N(x) © ‏درجة انصهاره تتراوح من 128 = 130 درجة مئوية ؛ بواسطة ازدواج ايزوبيوتيل الامين‎ ‏مع كلوريد ؛ - نيترو بنزين السلفونيل في الخطوة الأولى » وتنفيذ باقي‎ isobutylamine . 1١6 ‏الخطوات كما سبق وصفه في مثال رقم‎ ‏هيدروكسي - ؟ - [[؛ - (ثلاثي) - بيوتيل سلفونيل] (ايزوبيوتيل) امينو] الاسيتاميد‎ - 11 )«( ‏درجة مئوية 6 بواسطة ازدواج ايزوبيوتيل الامين‎ 41 ١ -- 1 3 ‏درجة انصهاره تتراوح من‎ ‘ \ ‏مع كلوريد ؛ - (ثلاثي) بوتيل بنزين السلفونيل في الخطوة الأولى ؛ وتنفيذ باقي الخطوات‎ . ٠6 ‏كما سبق وصفه في مثال رقم‎ ‏هيدروكسي - ¥ - [[؛ - ميثيل سيلفونيل بنزين سلفونيل] (ايزوبيوتيل) امينو]‎ - 17 (2) ‏الاسيتاميد ¢ درجة اتصهاره تتراوح من 59° 1 — 161 درجة مئويةء بواسطة ازدواج‎ ‏ايزوبيوتيل الامين مع كلوريد ؛ - ميثيل سلفونيل بنزين السلفونيل في الخطوة الأولى ؛ وتنفيذ‎ ١٠ 27 ‏باقي الخطوات كما سبق وصفه في مثال رقم‎ ‏ثلاثي فلورو ميثيل بنزين السلفونيل] (ايزوبيوتيل)‎ =F] - ١ - ‏هيدروكسي‎ - 17 (aa) ‏امينو] الاسيتاميد ؛ درجة انصهاره تتراوح من 40 1 — 1 درجة مثوية؛ بازدواج‎ 1.4 ay ‏ثلاثي فلورو ميثيل بنزين السلفونيل في الخطوة الأولى ؛‎ =F ‏ايزوبيوتيل الامين مع كلوريد‎
AT ‏وتنفيذ باقي الخطوات كما سبق وصفه في مثال رقم‎ ‏ثلاثي ميثيل بنزين سلفونيل] (ايزوبيوتيل)‎ - 0 4 YJ] = ‏هيدروكسي = ؟‎ - N (bb) ‏بازدواج‎ ¢ isha ‏امينو] الاسيتاميد درجة انصهاره تتراوح من 42 1- 43 1 درجة‎ ‏ايزوبيوتيل الامين مع كلوريد ؟ ؛ 4 ؛ + - ثلاثي ميثيل بنزين سلفونيل في الخطوة الأولى ؛‎ ٠
AT ‏وتنفيذ باقي الخطوات كما سبق وصفه في مثال رقم‎ ‏؛ 0 - ثنائي ميثوكسي بنزين سلفونيل] (ايزوبيوتيل)‎ YI = ١ = ‏هيدروكسي‎ - N (cc) ‏امينو] الاسيتاميد ¢ درجة اتصهاره تتراوح من 50 - 53 درجة مئوية ؛ بواسطة ازدواج‎ ‏ايزوبيوتيل الامين مع كلوريد ؟ ؛ 0 - ثنائي ميثوكسي بنزين السلفونيل في الخطوة الأولى ؛‎ ‎١‏ وتنفيذ باقي الخطوات كما سبق وصفه في مثال رقم تل ‎N (dd)‏ - هيدروكسي - ؟ - [[ ؛ 4 - ثنائي ميثوكسي بنزين سلفونيل] (ايزوبيوتيل) امينو] الأسيتاميد ¢ درجة انصهاره تتراوح من 46 1 - 48° 1 درجة مئوية ؛ بواسطة ازدواج ايزوبيوتيل الامين مع كلوريد ‏ ؛ ؛ - ثنائي ميثوكسي بنزين السلفونيل في الخطوة الأولى ؛ وتنفيذ باقي الخطوات كما سبق وصفه في مثال رقم ‎.٠6‏ ‎٠‏ (68) 11 - هيدروكسي - ؟ - [[7 + 4 ‎١‏ - ثلاثي ايزوبروزبيل بنزين سلفونيل] (ايزوبيوتيل) امينو] الاسيتاميد + درجة انصهاره تتراوح من 131 - 133 درجة مئوية ؛ بواسطة ازدواج ايزوبيوتيل الامين مع كلوريد ؟ ؛ 4 ؛ ‎١‏ = ثلاثي ايزوبروبيل بنزين السلفونيل في الخطوة الأولى ؛ وتنفيذ باقي الخطوات كما سبق وصفه في مثال رقم ‎NT‏ aA ‏ثنائي ميثيل الايزوكسازول - ؛ - سلفونيل]‎ - 0 VI) = Y= ‏هيدروكسي‎ - N (1) ‏(بنزيل) امينو] الاسيتاميد ؛ درجة انصهاره تتراوح من 140 درجة مئوية ؛ بواسطة ازدواج‎ ‏بنزيل الامين مع © ؛ © - ثنائي ايزوكسازول = ؛ - اسلفونيل كلوريد في الخطوة الأولى ؛‎
NT ‏وتنفيذ باقي الخطوات كما سبق وصفه في مثال رقم‎ ‏؛ ؛ - ثنائي ميثيل ثيازول = 0 - سلفونيل] (بنزيل)‎ YJ = ‏هيدروكسي - ؟‎ - 17 (gg) © ‏الاسيتاميد ؛ درجة انصهاره تتراوح من 55 درجة مئوية ؛ بواسطة ازدواج بنزيل‎ [sind ‏الامين مع 7 ؛ 4 - ثنائي ميثيل ثيازول = 0 - سلفونيل كلوريد في الخطوة الأولى ؛ وتنفيذ‎
AT ‏باقي الخطوات كما سبق وصفه في مثال رقم‎
VA ‏مثال‎ “يتم اذابة ايثيل ؟ - [[4 - ميثوكسي بنزين سلفونيل] (؛ - ميثوكسي بنزيل) امينو الاسيتات )490+ جم ¢ 7,7 ملي مول) في الميثانول ‎To)‏ مليلتر) . وإلى هذا المحلول يتم اضافة هيدروكلوريد هيدروكسي الامين ) ‎As‏ ,6 جم + قرالا ملي مول) يتبع ذلك اضافة ميثوكسيد الصوديوم ‎0,Y)‏ مل من محلول 7,17 مولار) . يتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل في درجة الحرارة العادية . بعدها يتم معالجة خليط التفاعل بالانقسام بين حمض هيدروكلوريك مخف . ‏واسيتات الايثيل‎ (pH -©( vo ‏ثم يتم استخلاص الطبقة المائية جيداً باسيتات الايثيل ؛ وتغسل الطبقات العضوية المجمعة‎ ‏ويتم تبخير المذيب . بعد ذلك يعاد بلورة المنتج من‎ NapSO, ‏بمحلول ملحي ؛ تجفف‎ ( - ‏الايثير/اسيتات الايثيل كي تعطي 14 - هيدروكسي - ؟ ]]£ - ميثوكسي بنزين سلفونيل]‎ . ‏؛ - ميثوكسي بنزيل) ؛ الاسيتاميد ؛ درجة انصهاره من 4 - 135 درجة مئوية‎ aq : ‏يتم تحضير مادة الابتداء كما يلي‎ ‏جم ؛‎ 7,7 4( Glycine ethyl ester hydrochloride ‏يتم اذابة هيدروكلوريد استر ايثيل الجلايين‎ ‏مل) يتم اضافة ثلاثي ايثيل الامين ؛‎ Yor) ‏مل) والماء‎ Vor) ‏؟؟ ملي مول) في الديوكسان‎ ٠ ‏وإلى‎ . sid ‏مل + £000 ملي مول) ثم يتم تبريد المحلول حتى درجة حرارة الصفر‎ 14,0) ‏ملي‎ 754560 can 8©1,١5( ‏هذا المحلول ؛ يتم اضافة كلوريد ؛ - ميثوكسي بنزيل السلفونيل‎ 0 ‏دقائق . يتم تسخين خليط التفاعل حتى درجة الحرارة العادية ثم يتم تقليبه‎ ٠١ ‏مول) على مدى‎ ‏طوال الليل . في اليوم التالي ؛ يتم خفض حجم الخليط إلى التصنيف عن طريق تبخير المذيب‎ ‏ثم يتم استخلاصه جيداً بالايثير . يتم غسيل الطبقات العضوية‎ IN ‏يخفف بهيدروكسيد الصوديوم‎ ‏المجمعة بمحلول ملحي ؛ تجفف (050ه04 ؛ ويتم بعدها تبخير المذيب . بعد ذلك يعاد بلورة‎ ‏المنتج من الايثير/اسيتات الايثيل/الهيكسانات كي تعطي ايثيل ؟ - [[؛ - ميثوكسي = بنزين‎ ٠ .ethyl 2-[[4-methoxybenzenesulfonyl]laminoJacetate ‏سلفونيل] امينو [ الاسيتات‎
Vo) ‏[[؛ - ميثوكسي بنزين سلفونيل] امينو] الاسيتات (17ر؛ جم ؛‎ - ١ ‏يضاف ايثيل‎ ‏من‎ Ble ‏إلى‎ (Use ‏ملي‎ VAY ‏مل ؛‎ YY) ‏ملي مول) و كلوريد ؛ - ميثوكسي البنزيل‎ ‏هيدريد الصوديوم )4,801 جم ؛ 77,797 ملي مول) في ثنائي ميثيل الفورماميد (050 9 مل) ثم‎ ‏يتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل في درجة الحرارة العادية ؛ بعد ذلك يتم تبريد ذلك التفاعل‎ 5 ‏يتم‎ ٠ ‏ويستخلص جيداً بالايثير‎ IN ‏صفر درجة مئوية ؛ ويخمد بحمض الهيدروكلوريك‎ Jia . ‏غسيل الطبقات العضوية المجمعة بمحلول ملحي ؛ تجفف (,118:50) ؛ ثم يتم تبخير المذيب‎ ‏ميثوكسي بنزين‎ - £]] - ١ ‏بعدها يعاد بلورة المنتج من الايثير/الهيكسانات كي تعطي ايثيل‎ . ‏سلفونيل] (؟ - ميثوكسي بنزيل) = امينو] الاسيتات‎ ٠١ ‏مثال‎ Y. 1.4
.أ يتم تحضير المركبات التالية بطريقة مشابهه للمثال ‎VA‏ ‎(a)‏ 17 - هيدروكسي - ؟ = ]]£ - ميثوكسي بنزين سلفونيل] (؟ - بيكوليل) امينو] الاسيتاميد ؛ درجة انصهاره تتراوح من 178,8 = ‎١74,5‏ درجة مثوية ؛ بألكله ايثيل ؟ - ]]£ - ميثوكسي بنزين سلفونيل] امينو] الاسيتات مع كلوريد 7 - البيكوليل في الخطوة الثانية ثم تنفيذ الخطوات الاخرى كما تم وصفه بالمثال ‎٠8‏ . (ط) ‎N‏ - هيدروكسي - ¥ = [[4 - ميثوكسي بنزين سلفونيل] (؟ - بيكوليل) امينو] الاسيتاميد؛ نقطة الانصهار من 144 = 145 درجة مئوية ؛ بألكله ‎Jad‏ - [[ - ميثوكسي بنزين سلفونيل] امينو] الاسيتات مع كلوريد ؟ - البيكوليل في الخطوة الثانية ثم تنفيذ الخطوات الاخرى كما تم وصفه بالمثال 18 . ‎٠‏ (ع) 77 - هيدروكسي - ؟ = ]]£ - ميثوكسي بنزين سلفونيل] (بيبرونيل) امينو] الاسيتاميد ؛ نقطة الانصهار من 43 1- 44 1 درجة مثوية ¢ بألكله ‎١ Ja‏ - [[4 - ميثوكسي بنزين سلفونيل] امينو] الاسيتات مع كلوريد البيبرونيل في الخطوة الثانية ؛ ثم تنفيذ الخطوات الاخرى كما تم وصفه بالمثال ‎OVA‏ ‎(d)‏ 11 - هيدروكسي - ؟ - [[4 - ميثوكسي بنزين سلفونيل] ‎Y)‏ - بيبريدنيل ايثيل) امينو] ‎- ‏الاسيتاميد + نقطة الاتصهار من 20 1- 22 1 درجة مثوية؛ بألكله اشهيل ؟ - [0؛‎ \o ‏كلوروايثيل) - البيبردين في‎ - V) - N ‏ميثوكسي بنزين سلفونيل] امينو] الاسيتات مع‎
VA ‏الخطوة الثانية ؛ ثم تنفيذ الخطوات الاخرى كما تم وصفه بالمثال‎
Yo ‏مثال‎ ‏( أ ) يتم اذابة : 1.4
٠١١
N-(t-Butyloxy)-2-[[4-methoxybenzenesulfonyl](2-quinolinylmethyl)amino]acet amide ‏مل) في أنبوب‎ 0 Y) ‏والايثانول‎ (do Wo) ‏ملي مول) في كلوريد المثلين‎ 1,47 p20) 00) ‏زجاجي محكم الاغلاق . يمرر غاز حمض الهيدروكلوريك (من زجاجة التحضير) على شكل‎ ‏الانبوب باحكام ويترك عند درجة حرارة الغرفة‎ Bla ‏دقيقة ثم‎ ٠١0 ‏فقاعات خلال المحلول لمدة‎ ‏طوال الليل في اليوم التالي يمرر المزيد من غاز الهيدروكلوريك على شكل فقاعات عبر‎ ٠ ‏مل) بعدها يغلق الانبوب باحكام‎ ١.7( ‏دقيقة ويضاف لمزيد من الميثانول‎ 7٠ ‏المحلول لمدة‎ ‏ويترك في درجة حرارة الغرفة لمدة يومين . وبعد ذلك الوقت يزال المذيب . ينقى المنتج‎ 96 Vo ‏بواسطة الفصل اللوني على السيلكاجل (كروماتوجرافيا السليكاجل) باستخدام )© 96 إلى‎ ‏ميثانول/كلوريد الميثيلين مع - 961 تقريباً هيدروكسيد الصوديوم) ليعطي‎
N-hydroxy-2-[[4-methoxybenzenesulfonyl](2-quinolinylmethyl)amino]acetamide ٠١ . ‏درجة انصهاره 177 = 178 م‎ ١١,397 6 ‏يتم اضافة ايثيل ؟ - [[؛ - ميثوكسي بنزين سلفونيل] امينو] الاسيتات (3,19 جم‎ ١7ر37‎ ١ ‏جم‎ ,17( 2-(chloromethyl)quinoline ‏ملي مول) و ؟ = (كلوروميثيل) الكونيولين‎ ‏ملي مول) في ثتائي ميثيل‎ 8,٠ » ‏جم‎ AL) ‏ملي مول) إلى معلق من هيدريد الصوديوم‎ . ‏ويتم تقليب خليط التفاعل لمدة ثلاث أيام في درجة الحرارة العادية‎ (Je VY 4,0) ‏الفورماميد‎ ١ ‏ملي مول) ويتم تسيخن‎ ١1,37 ‏جم ؛‎ +871) NaH ‏بعدها ؛ يضاف كمية اضافة من محلول‎ ‏درجة مئوية لمدة © ساعات . بعدها يتم تبريد ذلك الخليط حتى صفر‎ ©+٠ ‏خليط التفاعل حتى‎ ‏درجة مئوية ؛ ويتم اخماده بالماء واستخلاصه جيداً بالايثير . تغسل الطبقات العضوية المجمعة‎ ‏بمحلول ملحي ؛ تجفف (,208050) ؛ ويزال المذيب كي يعطي ايثيل ¥ [[4 - ميثوكسي‎ . ‏بنزين سلفونيل] = (؟ = كوينولينيل ايثيل) امينو] الاسيتات‎ ٠
Ted
٠١١
يتم إذابة ايثيل ¥ - [[4 - ميثوكسي بنزين سلفونيل] ‎V)‏ - كوينولينيل ميثيل امينو] الاسيتات
(0,؛ جم ء ‎YT‏ ملي مول) في رباعي الهيدروفوران (7050 ‎(Je‏ . يتم اضافة هيدروكسيد
اللثيوم )+ ‎VA,‏ مل من المحلول المائي ‎IN‏ + 18.0 ملي مول) ويتم تقليب خليط التفاعل في
درجة الغرفة طوال الليل . بعدها يتم تبخير رباعي الهيدروفوران ؛ ثم يحمض خليط التفاعل
‎٠‏ الى 3- = 11م باستخدام حمض الهيدروكلوريك ‎IN‏ ؛ واستخلاصها جيداً باسيتات الايثيل . يتم
‏تجفيف الطبقات العضوية المجمعة (,048:50 . ويبخر المذيب للحصول على هيدروكلوريد
‏ميثوكسي بنزين سلفونيل] ‎Y)‏ = كوينولينيل ميثيل) ‎[sind‏ حمض الاسيتيك هيدروكلوريد .
‏يتم اذابة (؟ - ]£1 - ميثوكسي بنزين سلفونيل] )¥ - كوينولينيل ميثيل) امينو] حمض
‏الاسيتيك (49, جم ؛ ‎TIVO‏ ملي مول) ء ‎١‏ - هيدروكسي النبزوتريازول )2,07 جم ء ‎٠‏ 2,857 ملي مول) ء 4 - ميثيل المورفولين ‎V,00)‏ مل ء ‎١5,9‏ ملي مول) ؛ وهيدروكلوريد ‎t-0‏
‏- بيوتيل هيدروكسيل امين )678 + جم ؛ ‎7,7٠١‏ ملي مول) في كلوريد الميثيلين ‎oni)‏ مل)ء
‏ويتم تبريد خليط التفاعل حتى صفر درجة مئوية . الى هذا المحلول . يتم اضافة هيدروكلوريد
‎N‏ - [ثنائي ميثيل امينو بروبيل] = ‎NY‏ ايثيل الكربودايميد )221,70 ‎Var fc‏ ملي مول) ثم
‏يسمح لخليط التفاعل بالتسخين حتى درجة الحرارة العادية ويحرك على مدى ليله . بعدها يتم ‎١‏ تخفيف التفاعل بمزيد من كلوريد الميثيلين ؛ ثم تغسل الطبقة العضوية بيكربونات الصوديوم
‏المشبعة ؛ محلول ملحي ؛ تجفف ‎(MgSOy)‏ ؛ ويتم تبخير المذيب .
‏يتم تنقية المنتج بواسطة الفصل اللوني بالسكاجل باستخدام ‎١(‏ 96 ميثانول/- كلوريد الميثيلين)
‏كي تعطي ‎=f) = N‏ بيوتيلوكسي) - ؟ - [[ 4 - ميثوكسي بنزين سلفونيل] )7 -
‏كوينوينيتل ميثيل) امينو] الاسيتاميد .
٠١ ‏(ب) بطريقة مشابهة يتم تحضير هيدروكلوريد 17 - هيدروكسي - 7 - [[4 = ميثوكسي‎ ‏الانصهار 193 درجة مئوية ؛‎ ALE ‏بتزين سلفونيل] (؛ - بيكوليل) امينو] الاسيتاميد ؛‎ - ‏بالكل ايثيل ؟ - ]]£ - ميثوكسي بنزين سلفونيل] - امينو] الاسيتات مع كلوريد ؛‎ . ‏البيكوليل في الخطوة الثانية ثم تنفيذ الخطوات الاخرى كما تم وصفه فيما سبق‎ ١ ‏مثال‎ °
)1( يتم اذابة ‎Y‏ - ]£1 — ميثوكسي بنزين سلفونيل] )1 - كلورو بيبرونيل) امينو] حمض الاسيتيك (1,897 جم ¢ 4,16 ملي مول) في كلوريد الميثيلين (٠,56؛ ‎(Ja‏ . وإلى هذا المحلول كلوريد الاوكساليل ‎VAL)‏ ,0 مل © 9,07 ملي مول) وثائي ميثيل الفورماميد )0+ مل ؛ ١5,؛‏ ملي مول) ؛ ويتم تقليب خليط التفاعل في درجة الحرارة العادية لمدة ‎Te‏ دقيقة . في
‎٠‏ نفس الوقت وفي قارورة منفصلة يتم تحريم هيدروكلوريد هيدروكسي الامين ‎NYO)‏ جم ؛ 4 ملي مول) وثلاثي ايثيل الامين ‎VY)‏ مل + 77,056 ملي مول) في رباعي الهيدروفوران ‎(do Yoon)‏ والماء )0,0 مل) في درجة الصفر مئوية لمدة 10 دقيقة . بعد 60 دقيقة ؛ يضاف محلول كلوريد الميثيلين دفعة واحده إلى القارورة الثانية . ثم يتم تحريك المحتويات المجمعة طوال الليل بينما تسخن القارورة تدريجياً إلى درجة الحرارة العادية . يتم
‎. ‏ويستخلص عدة مرات باسيتات الايثيل‎ (pH = -3( ‏بعدها تخفيف خليط التفاعل بماء حمض‎ ١ ‏بعد ذلك يتم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة (,048:50 ؛ وكذلك تبخير المذيب . يعاد بلورة‎ - ‏هيدروكسي - ؟ - [[؛‎ - N ‏المنتج من اسيتات الايثيل/الميثانول/الاسيتون كي يعطي‎ = 168 ‏ميثوكسي بنزين سلفونيل] (> = كلورو بيبرونيل) امينو] الاسيتاميد ؛ نقطة انصهاره‎ . ‏درجة مئوية‎ 169
‎: ‏يتم تحضير مادة الابتداء كما يلي‎ ٠
‎1.4
٠١
يتم اضافة ايثيل ‎Y‏ - [[4 - ميثوكسي بنزين سلفونيل] امينو] الاسيتات (4,97 جم ؛ ‎VA, vf‏
ملي مول) و ‎١‏ - كلوريد كلورو البيبرونيل ‎TA A) 6-chloropiperonyl chloride‏ جم ‎١6)‏
ملي مول) الى معلق من هيدريد الصوديوم ‎A)‏ 1,0 جم » 77.056 ملي مول) في ثنائي ميثيل
الفورماميد ‎(Ja VAS»)‏ ؛ ثم يتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل في درجة الحرارة العاديو . © بعد ذلك ؛ يبرد التفاعل حتى صفر درجة مئوية ؛ وتخمد بحمض الهيدروكلوريك ‎CIN‏
ويستخلص جيداً بالايثير . يتم غسيل الطبقات العضوية المجمعة بمحلول ملحي ؛ تجفف
١ Jad ‏ثم يبخر المذيب . يعاد بعدها بلورة المنتج من الايثير/الهيكسانات كي يعطي‎ (Na,S04)
- ]]£ - ميثوكسي بنزين سلفونيل] (+ - كلورو البيبرونيل) امينو] الاسيتات .
يتم اذابة ايثيل 7 - ]]£ - ميثوكسي بنزين سلفونيل] امينو] الاسيتات (1,17 جم + 4,79 ملي ‎٠‏ . مول) في رباعي الهيدروفيوران )£000 ‎«(da‏ ويضاف الى هذا المحلول هيدروكسيد الليثهيوم
‎V 0,0)‏ مل من محلول مائي ‎٠٠٠١ IN‏ ملي مول) ويتم تقليب خليط التفاعل في درجة الحرارة
‏العادية طوال الليل. بعد ذلك ؛ يتم تبخير رباعي الهيدروفيوران « وتحميضه الى ‎pH=3‏
‏باستخدام حمض الهيدروكلوريد ‎IN‏ ؛ ثم يستخلص جيداً باسيتات الايثيل . تجفف الطبقات
‏العضوية المجمعة (,218:50) ثم يبخر المذيب كي يعطي ؟ - [40 = ميثوكسي بنزين ‎١‏ سلفونيل] )1 - كلورو بيبرونيل) امينو] حمض الاستيك .
‏(ب) بطريقة مشابهه يتم تحضير 17 - هيدروكسي = ¥ = [[4 - ميثوكسي بنزين سلفونيل]
‏)"8 + ¢ © - ثلاثي ميثوكسي بنزيل) ‎[nd‏ الاسيتاميد ؛ درجة انصهاره 116 = 118
‏درجة مئوية ؛ بالكله ايثيل ‎١‏ - ]£ - ميثوكسي بنزين سلفونيل] امينو] الاسيتات مع كلوريد ؟
‎cf‏ - ثلاثي ميثوكسي النبزيل في الخطوة الثانية ثم تنفيذ الخطوات الاخرى كما تم ‎YL‏ وصفه فيما سبق . ‎“6.4
Veo ‏(ج) بطريقة مشابهه يتم تحضير 17 - هيدروكسي - ؟ = ]]£ - ميثوكسي بنزين سلفونيل]‎ ‏ميثوكسي بنزيل) = امينو] الاسيتاميد ؛ درجة انصهاره 118 = 119 درجة مئوية‎ - ¥) ‏[[؛ - ميثوكسي بنزين سلفونيل] امينو] الاسيتات مع كلوريد ؟ - ميثوكسي‎ - ١ Ji all . ‏البنزيل في الخطوة الثانية ثم تنفيذ الخطوات الاخرى كما تم وصف فيما سبق‎
XY Ja 0 ‏ميثوكسي بنزين سلفونيل] ( ؟ - 41 — مورفولينو] ايثيل) امينو]‎ — £]] - ١ ‏يتم اذابة ايثيل‎ ‏مل) ؛ يتبع ذلك اضافة كريات‎ ٠٠١( ‏ملي مول) في الايثانول‎ VALE ‏جن ؛‎ VY) ‏الاسيتات‎ ‏؛ ويضاف لهذا المحلول هيدروكلوريد هيدروكسي الامين‎ (aa), V) sodium spheres ‏صوديوم‎ ‏جم “,© ملي مول). يتم انحسار التفاعل حت الارتداد طوال الليل ويتم اكمال معالجة‎ Y, 8) ‏التفاعل عن طريق ازالة معظم المذيب والتوزيع بين بيكربونات الصوديوم المشبعه واسيتات‎ ٠ ‏يتم استخلاص الطور المائي جيداً باسيتات الايثيل ؛ وتغسل الطبقات العضوية المجمعة‎ . Ja) ‏وبعدها يبخر المذيب . بعد ذلك ؛ يتم تنقية المنتج بواسطة‎ (MSOs) ‏بمحلول ملحي ؛ تجفف‎ ‏اسيتات الايثيل/7١ 96 ميثانول ؛ 96 حمض الاسيتيك) ثم يزال المذيب‎ 96 A+) ‏كروماتوغرافياً‎ ‏كي يعطي المنتج الذي يحتوي على حمض الاسيتيك المتبقي . يتم بعدها توزيع المنتج بين‎ ‏؛ ويتم تركيز المذيب ثم‎ (MgSOs) ‏ويجفف الطور العضوي‎ (pH= 7.1) ‏والماء‎ JAN! ‏اسيتات‎ Vo £] = ¥) ‏[[؛ - ميثوكسي بنزين سلفونيل]‎ - ١ = ‏يسحق بالايثير كي يعطي 17 - هيدروكسي‎ . ‏مورفولينو] ايثيل) امينو] الاسيتاميد ؛ درجة انصهاره 108 - 112 درجة مئوية‎ - : ‏يتم تحضير مادة الابتداء بالطريقة التالية‎ “6 ١
٠ ‏جم 0 50.0 ملي‎ VY) ‏يذاب ايثيل ؟ - [1؛ - ميثوكسي بنزين سلفونيل] امينو] الاسيتات‎ ‏ملي‎ ٠٠8,0 ‏جم ؛‎ X,0) ‏مول) في الايثانول )000 مل) ؛ ويتبع ذلك اضافة كريات صوديوم‎ ‏مول) ويضاف الى ذلك المحلول هيدروكلوريد 17 = (؟ - كلورو ايثيل المورفولين)‎ ‏ملي مول) . بعد ذلك يتم‎ 07,١ » ‏جم‎ ٠ ) N-(2-chloroethyl)morpholine hydrochloride ‏خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة (الدرجة الثانية) لمدة ساعتين ثم يسخن حتى الغليان‎ liso والارتداد ‎refluxed‏ لمدة 2 , ‎١‏ ساعة 4 ثم يقسم خلبط التفاعل بين اسيتات ‎Jy!‏ والمحلول ‎«ald‏ بعدها يستخلص الطور المائي جيداً باسيتات الايثيل ؛ تجفف الطبقات العضوية المجمعة (,ه14850) ؛ ويتم تبخير المذيب حتى يعطي ايثيل ؟ - [[4 = ميثوكسي بنزين سلفونيل] ‎Y)‏ - [؛ - مورفولينو ايثيل) امينو] - اسيتات .
YY ‏مثال‎ ١ [sisal ‏يتم الحصول على 17 = هيدروكسي - ¥ = [[؛ - امينو بنزين سلفونيل] (ايزوبيوتيل)‎ - ‏هيدروكسي - ؟ - [[؛‎ - N ‏الاسيتاميد ؛ درجة انصهاره 50 - 55 درجة مئوية ؛ بهدرجة‎ 130 = 128 ‏نترو بنزين سلفونيل] - (ايزوبيوتيل) امينو] الاسيتاميد ؛ درجة انصهاره من‎ . ‏من البالديوم على الكربون‎ % ٠ ‏درجة مثوية ¢ باستخدام‎ ‎١‏ ويتم تحضير مادة الابتداء وفقاً للمثال ‎١١‏ بازدواج ايزبيوتيل الامين ‎isobutylamine‏ مع كلوريد؛ - نترو بنزين السلفونيل ‎4-nitrobenzenesulfonyl chloride‏ في الخطوة الأولى من ذلك المثال . ‎Yi 1.9
Vv ‏هيدروكسي - ؟ - ]]£ - ثنائي ميثيل امينو بنزين سلفونيل]‎ - N ‏يتم الحصول على‎ ‏(ايزوبيوتيل) امينو] - الاسيتاميد ؛ درجة انصهاره من 127 = 129 درجة مئوية وذلك عن‎ ‏بنزين سلفونيل] (ايزوبيوتيل) امينو]‎ sie - £]] - ‏هيدروكسي = ؟‎ - N ‏طريق مثيله‎ . ١ ‏الاسيتاميد باستخدام الطريقة من التحضير صفحة حك .اك‎
° مثال ‎Yo‏ ‏يتم اذابة ايثيل ¥ - ]£7 - هيكسيلوكسي بنزين سلفونيل] (ايزوبيوتيل) امينو] الاسبتات (1,77 جم ؛ 05 ملي مول) في الميثانول )10 مل) ؛ ويضاف الى هذا المحلول هيدروكلوريد الهيدروكسيلامين ‎hydroxylamine hydrochloride‏ (4 7 جم « ‎١١‏ ملي مول) ‘ يتبع ذلك اضافة ميثوكسيد الصوديوم والذي ثم تحضيره حديثاً من الصوديوم ) ‎Ye‏ و جم ؛
‎١٠5,“ ٠‏ ملي مول) مذاباً في الميثانول )© ‎(Jo‏ . يتم تقليب الخليط المتفاعل لمدة 1 ساعة في درجة الحرارة العادية ؛ ويتم اكمال معالجة التفاعل بالتوزيع بين حمض الهيدروكلوريك المخفف ‎Clu f(Ph=~3)‏ الايثيل . يستخلص الطور المائي باسيتات الايثيل ؛ ويتم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة ‎(NazS04)‏ ويبخر المذيب . يعاد بعد ذلك بلورة المنتج من الهسكان/اسيتات الايثيل ويجمع بالترشيح ‎N aad‏ = هيدروكسي - ؟ - ]£1 - هيدروكسي بنزين سلفونيل]
‏10 (يزوبيوتيل) ‎[sil‏ الاسيتاميد ؛ درجة انصهاره 108 = 110 درجة مئوية . يتم تحضير مادة الابتداء بالطريقة التالية : يتم تبريد محلول من ايثان ثيول ‎٠١ ( ethanethiol‏ مل ) وكلوريد الميثيلين ‎Ve)‏ مل) حتى صفر درجة مثوية ويضاف ثلاثي كلوريد | لالمنيوم يي“ ‎q s‏ جم 0م و ‎YY‏ ملي مول) (يتحول المحلول الى اللون الاخضر) ويسخن خليط التفاعل الى درجة حرارة الغرفة . بعد ذلك يتم
٠١ ‏الاسيتات (75,؟ جم ؛‎ [sid ‏اضافة ايثيل ¥ - ]£1 - ميثوكسي بنزين سلفونيل] (ايزوبيوتيل)‎ ‏ويقلب التفاعل لمدة 0 ¥ ساعة في درجة‎ (Ja 0) ‏ملي مول) في كلوريد الميثيلين‎ 54 ‏الحرارة العادية . بعدها يتم اخماد خليط التفاعل ببطء بالماء ثم يتم توزيع التفاعل الخام بين‎ ‏الماء وكلوريد الميثيلين . يتم استخلاص الطبقة المائية جيداً بكلوريد الميثيلين وتجفف الطبقات‎ ‏العضوية المجمعة (,218:50) ويتم تبخير المذيب . بعد ذلك يتم تنقية المنتج بواسطة‎ © ‏اسيتات الايثيل/هكسان) للحصول على ايثيل‎ 96 5*٠ ‏إلى‎ 96 Yo) ‏كروماتوغرافيا السيليكاجل‎ ethyl 2-]]4- ‏هيدروكسي بنزين سلفونيل] ايزوبيوتيل) امينو] الاسيتات‎ - €]] - " -hydroxybenzenesulfonyl](isobutyl)amino]acetate
يتم اذابة ايثيل ‎١‏ - [[؛ - هيدروكسي بنزين سلفونيل] (الايزوبيوتيل) امينو] الاسيتات ‎Vor)‏ ‎٠‏ جم ء ‎VAY‏ ملي مول) في ثنائي ميثيل الفورماميد ‎(Ja VT)‏ ويضاف كربونات السيزيوم ‎٠,0 (‏ جم » ‎VV‏ ملي مول) يتبعها ‎١‏ - ايودو الهكسان ‎£V) l-iodohexane‏ ,+ مل ‎YAY‏ ‏ملي ‎(Use‏ ويتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل في درجة الحرارة العادية . بعدها يتم توزيع التفاعل بين الماء واسيتات ‎JAN)‏ وتستخلص الطبقة المائية جيداً باسيتات الايثيل ثم يتم تجفيف الطبقات العضوية ‎(N2;SO4)‏ وبعدها يتم تبخير المذيب. بعد ذلك يتم تتقية المنتج بواسطة ‎١‏ كروماتوغرافيا السيليكاجل ‎٠١(‏ 96 اسيتات الايثيل/هكسان) لتعطي ايثيل ؟ - ]4 -
هيكسيلوكسي بنزين سلفونيل] (الايزوبيوتيل) امينو] الاسيتات ‎.ethyl 2-[[4-hexyloxybenzenesulfonyl](isobutyl)amino]acetate‏
١ ‏مثال‎
يتم تحضير المركبات التالي بطريقة مشابهه للمثال ‎Yo‏ كالتالي :
(ه) 17 - هيدروكسي - ‎١‏ - [[؛ - ميثوكسي بنزين سلفونيل] (ايزوبيوتيل) امينو] الاسيتاميد ‎٠‏ باستخدام يوديد الايثيل 100:0 ‎ethyl‏ في خطوة الكله كربونات السيزيوم وتنفيذ الخطوات
م اللاحقة كما تم وصفه بالمثال ‎Yo‏
(5) 17 - هيدروكسي - ؟ - ]]£ - بيوتيلوكسي بنزين سلفونيل] (ايزوبيوتيل) امينو] الاسيتاميد ؛ درجة انصهاره 125 = 127 درجة مئوية باستخدام ايودو البيوتان ‎iodobutane‏ ‏في خطوة الكله كربونات السيزيوم ‎cesium carbonate alkylation‏ وتنفيذ الخطوات اللاحقة كما ثم وصفه بالمثال ‎.Yo‏
‎٠‏ (ع) 11 - هيدروكسي - ؟ - [[4 - (؟ - ميثيل) بيوتيلوكسي بنزين سلفونيل] (ايزوبيوتيل) امينو] الاسيتاميد ؛ درجة انصهاره 93 - 96 درجة مئوية باستخدام ‎-١‏ ايودو = ؟ - ميثيل البيوتان ‎1-i0do-3-methylbutane‏ في خطوة الكله كربونات السيزيوم وتنفيذ الخطوات اللاحقة كما تم وصفه بالمثال 7*5 .
‎N (d)‏ - هيدروكسي - ¥ - [[4 - هيبتيلوكسي بنزين سلفونيل] (ايزوبيوتيل) امينو] ‎vo‏ الاسيتاميد؛. درجة انصهاره 120 - 123 درجة مئوية باستخدام ‎١‏ - ايودو الهبتان في خطوة الكله كربونات السيزيوم وتنفيذ الخطوات اللاحقة كما تم وصفه بالمثال ‎Yo‏ ‎(e)‏ 7 - هيدروكسي - ؟ - [[4 - سيكلو هيكسيل ميثوكسي بنزين سلفوتيل] (ايزوبيوتيل) امينو] الاسيتاميد ؛ درجة انصهاره 75 - 80 درجة مئوية باستخدام بروميد سيكلو هيكسيل 1.4
٠
الميثيل ‎cyclohexylmethyl bromide‏ في خطوة الكله كربونات السيزيوم وتنفيذ الخطوات
اللاحقة كما تم وصفه بالمثال 75 .
0) 17 - هيدروكسي - ¥ - [[؛ = ايزوبروبيلوكسي بنزين سلفونيل] (ايزوبيوتيل) ‎[sal‏
الاسيتاميد ؛ درجة انصهاره 65 - 66 درجة مئوية باستخدام بروميد ايزوبروبيل ‎isopropyl‏
© ل خطوة الكله كريونات السيزيوم وتنفيذ الخطوات اللاحقة كما تم ‎diay‏ بالمثال ‎Vo‏
(ع) 17 - هيدروكسي = ؟ - [[؛ = ايثوكسي ايثوكسي بنزين سلفونيل] (ايزوبيوتيل) امينو]
الاسيتاميد ؛ درجة انصهاره ‏ 111 = 114 درجة مئوية باستخدام ؟ - بروموايثيل ايثيل ايشر
‎2-bromoethyl ethyl ether‏ في ‎glad‏ الكله كربونات السيزيوم وتنفيذ الخطوات اللاحقة كما تم ‎٠‏ وصفه بالمثال ‎Yo‏
‏مثال ١؟‏
‎(Cao) ‏ميثوكسي بنزين سلفونيل]‎ - £]] - ١ - ‏البيوتيلوكسي)‎ - ( - N ‏يتم اذابة‎ (a)
‏امينو] ‎ -‏ - [(7 - ميثيل = © - رباعي ازوليل) ميثيل] الاسيتاميد ‎VV)‏ + جم ؛ 1,00 ملي
‏مول) في كلوريد الميثيلين (7,0 مل) والايثانول )0+ مل) في أنبوبة زجاجية محكمة الغلق ‎١‏ ويبرد التفاعل حتى صفر درجة مئوية . ويمرر غاز حمض الهيدروكلوريك (من قارورة
‏تحضير) على شكل فقاعات خلال المحلول لمدة ‎٠١‏ دقيقة ثم تغلق الانبوبة باحكام في درجة
‏حرارة الغرفة لمدة ؟ أيام . بعد ذلك الوقت ؛ يتم ازالة المذيب وتوزيع خليط التفاعل بين
‏اسيتات الايثيل وبيكربونات الصوديوم المشبعة .
VA
‏وتبخير المذيب ؛ ثم يتم تتقية المنتج بواسطة‎ (NSO) ‏بعدها يتم تجفيف الطور العضوي‎ ‏كروماتوغرافيا السيليكاجل (7 96 ميثانول/كلوريد الميثيلين) كي تعطي 17 - هيدروكسي - ؟‎ ‏ميثوكسي بنزين سلفونيل] (بنزيل) امينو] - ؟ = (؟ = ميثيل - ٠ك - رباعي‎ - 4[[ - . ‏زوليل) ميثيل] الاسيتاميد ؛ درجة انصهاره 72 - 75 درجة مئوية‎ : ‏يتم تحضير مادة الابتداء بالطريقة التالية‎ ويذاب ‎-D‏ الاسباراجين ‎YY‏ جم 6 ج١١٠‏ ملي مول) في الديوكسان )° لاا مل) ) ‎١6‏ ‏مل) ثلاثي ايثيل الامين (710 ‎١5000 de‏ ملي مول) ويبرد المحلول حتى فر درجة مئوية . يضاف لذلك المحلول كلوريد ؛ - ميثوكسي بنزين سلفونيل (77,7 ‎٠١٠.١ can‏ ملي مول) على مدى ‎٠١‏ دقائق . بعدها يتم تسيخن التفاعل حتى درجة الحرارة العادية ويقلب لمدة “ أيام
Co. ‏بعد ذلك يتم ترشيح الراسب وتحميض الرشاحة حتلى رقم هيدروجيني تركيز ايون حوالي ؛‎ ‏من المنتج النقي‎ (crop) ‏؛ وتستخلص جيدا باسيتات الايثيل . ويتم تجميع أول غلة‎ (pH=~4) ‏تترسب من اسيتات الايثيل عن طريق الترشيح أما الغلة الثانية من المنتج فيتم الحصول عليها‎ ‏المادة الصبة التي تم الحصول عليها بالماء لإزالة‎ rinsing ‏بتبخير اسيتات الايثيل وشطف‎ - ‏جمع الغلتين لتعطي ل - [4 - ميثوكسي بنزين سلفونيل]‎ aug. ‏لاملاح غير العضوية‎ ١ Vo . ‏اسباراجين‎ - (D) ‏اسباراجين (١ر١٠ جرام ؛ “*ر؟؟ ملي‎ (D) - ‏[؛ - ميثوكسي بنزين سفونيل]‎ - N ‏يتم اذابة‎ ¢ ‏مليلتر) . واضافة كربونات السبزيوم )¥ ¢,0 جرام‎ VY, ) ‏مول) في ثنائي ميثيل الفورماميد‎ ‏مليلتر ؛ 77,7 ملي مول) ويقلب التفاعل‎ YY) ‏ملي مول) يتبعها اضافة يوديد الميثيل‎ 17
١١ lan ‏طوال الليل . بعدها يتم تمديد التفاعل بكلوريد الاميتوم المشبع (77,0؟ مليلتر) ويستخلص‎ ‏بأسيتات الايثيل . يوتم غسل المستخلصات العضوية المجمعة بمحلول ملحي ثم التجفيف بواسطة‎
N ‏لاعطاء‎ toluene ‏وتبخير المذيب . ثم تتم اعادة بلورة المنتج الخام من التولوين‎ (Na2804) . ‏اسبارجين ميثيل استر‎ - (D) ‏ميثوكسي بنزين سلفونيل)‎ — £] -
AoE) ‏اسبارجين ميثل استر‎ - D - ‏إلى معلق من 17 - [4 - ميثوكسي بنزين سلفونيل]‎ ©
V+,4) pyridine ‏جزيء احادي) في كلوريد الميثيلين يتم اضافة بيردين‎ 717,6 cal a
Para-toluenesulfonyl ‏ملي مول) . ثم اضافة كلوريد بارا - تولوين سلفونيل‎ ١78,٠ + ‏مليلتر‎ ‏ملي مول) ؛ ثم يترك خليط التفاعل ليستقر بدون تقليب وفي‎ 84,٠6 «al ja ٠١,”7( chloride ‏؛ يتم اضافة بيكربونات الصوديوم المشبعة‎ JEN ‏درجة الحرارة العادية طوال الليل وفي اليوم‎ م ‎٠‏ مليلتر) وتقليب الخليط لمدة ساعة . بعدها يتم تخفيف الخليط بالماء ويستخلص جيداً بأسيتات الايثيل . يتم غسيل المستخلصات العضوية المجمعة بمحلول ملحي وتجفف بواسطة ‎٠ (Na,S04)‏ ويبخر المذيب . ويتم اعادة بلورة المنتج الخام من ‎Yo ٠١‏ رباعي الهيدروفيوران/ميثانول للحصول على ميثيل ؟ ‎(R)‏ - ]£1 = ميثوكسي بنزين سلفونيل] امينو] - 4 - سيانو - بروبيونات 2(R)-[[4-methoxybenzenesulfonyllamino]-4-cyano-propionate \o ‏إلى معلق من هيدرات الصوديوم )47+ جرام € 1,7 ملي مول) في ثنائي ميثيل الفورماميد‎ ‏[[؛ - ميثوكسي بنزين سلفونيل] امينو - ؛ - سيانو‎ - (R) ليثيم ‏يضاف‎ (ALL 40,1) . ‏مليلتر)‎ ٠٠.١( ‏ملي مول) في ثنائي ميثيل الفورماميد‎ 7,٠ ‏بروبيونات (97," جرام‎ - 1.4
١١ ‏وبعد التقليب في درجة الحرارة العاديةولمدة عشرين دقيقة يضاف بروميد البنزيل بمقدار‎ ‏ملي مول) ؛ ويقلب التفاعل طوال الليل درجة الحرارة العادية . بعدها يتم‎ Yo,0 ‏مليلتر ؛‎ 7,١( ‏؛ ويتم‎ (PH=5) ‏توزيع التفاعل بين اسيتات الايثيل وماء حمضي رقمه الهيدروجيني © تقريباً‎ ‏تجفيف الطبقة العضوية بمقدار (+116050) ويبخر المذيب . يتم وينقى الناتج بواسطة‎ (R) ¥ ‏اسيتات الايثيل/هكسان للحصول على ميثيل‎ % ٠ 4( ‏كروماتوغرافيا السليكاجل باستخدام‎ © ‏ميثوكسي بنزين سلفونيل] (بنزيل) امينو] - 4 - سيانو - بروبيونات‎ - 4[[ - methyl 2(R)-[[4-methoxybenzenesulfonyl](benzyl)amino]-4-cyano-propionate - 4 - [al ‏[[؛ - ميثوكسي بنزين سلفونيل] (بنتزيل)‎ - (R) ‏إلى محلول من ميثيل ؟‎ ‏سيانو بروبيونات )1,18 جرام ؛ 7,47 ملي مول) في ثنائي ميثيل الفورماميد )€,© مليلتر)‎ ‏جزيء احادي) وازيد الصوديوم‎ NAT مارج‎ ٠١,95( ‏يضاف هيدروكلوريد ثلاثي ايثيل الامين‎ ٠ 110 ‏جرام ¢ 1,47 ملي مول) . يتم تقليب التفاعل تحت درجة حرارة‎ +, £0) sodium azide ‏مثوية طوال الليل . في اليوم التالي يتم تبخير المذيب وتحميض المتبقي بواسطة حمض‎ ‏واستخلاصه جيداً باسيتات الايثيل . يتم غسيل المستخلصات‎ (lle 10,0) IN ‏هيدروكلوريك‎ ‏العضوية المجمعة بمحلول ملحي والتجفيف بواسطة (,50:ه1) مع تبخير المذيب للحصول‎ ‏رباعي‎ - NT ‏[[؛ - ميثوكسي بنزين سلفونيل] (بنزيل) امينو]‎ - (R) ‏على ميثيل ؟‎ Vo . ‏زوليل) ميثيل] اسيتات‎ ‏مليلتر) يتم اضافة كربونات‎ ١7,4( ‏يتم اذابة رباعي الازول الخام في ثنائي ايثيل الفورماميد‎
YAY «lle YY) ‏باضافة يوديد الميثيل‎ de gta ‏ملي مول)‎ ١,77 6 ‏السيزيوم )00 جرام‎ ‏ملي مول) ويتم تقليب التفاعل طوال الليل . بعد ذلك يتم تخفيف التفاعل بمحلول ملحي ويتم‎ . ‏استخلاصه جيداً باسيتات الايثيل‎ ٠
"١ يتم غسيل المستخلصات العضوية المجمعة بمحلول ملحي وتجفيفها بواسطة (,218:50) وتبخير المذيب . يتم تنقية الناتج بواسطة الفصل الكروماتوجرافي على السيلكاجل )£4 96 اسيتات الايثيل/هكسين) للحصول بشكل منفصل على ريجيوايزومر ‎regioisomers‏ اثين هما ميثيل ؟ ‎(R)‏ - [0؛ - ميثوكسي بنزين ميثيل] اسيتات )00+ جرام) ؛ وميثيل ؟ ‎(R)‏ - ]41 = ميثيل © بنزين سلفونيل] (بنزيل) امينو] - ؟ - ‎Y)]‏ - ميثيل = 0 - رباعي ‎(dds)‏ ميثيل] اسيتات يتم اذابة ميثيل 7 ‎(R)‏ - [[؛ - ميثوكسي بنزين سلفونيل] (بنزيل) امينو] - ؟ - ‎=X)‏ ‎Jue‏ - 0 - رباعي زوليل) - ميثيل] اسيتات ‎Vn)‏ جرام ؛ ‎7,7١7‏ ملي مول) في رباعي الهيدروفيوران ‎VY, F)‏ مليلتر) وماء ‎١١,(‏ مليلتر) ويتم اضافة هيدريت هيدروكسيد الليثيوم ‎٠‏ (045. جرام ؛ 7,79 ملي مول) الى هذا المحلول . ويتم تقليب في درجة الحرارة العادية ‎sad‏ ساعتين . عندئذ يتم تحويل التفاعل الى الحاله الحمضية حتى ‎(pH=-3)‏ باستخدام حمض الهيدروكلوريك ‎IN‏ ويتم استخلاصه جيداً باسيتات الايثيل . ويتم غسيل المستخلصات العضوية المجمعة بمحلول ملحي والتجفيف بواسطة (21:504) وتبخير المذيب للحصول على ؟ ‎(R)‏ - ]]£ - ميثوكسي بنزين سلفونيل] (بنزيل) امينو] - ؟ - [( = ميثيل - 5 - . ‏رباعي زوليل) - ميثيل] حمض الخليك )471 جرام)‎ Ne ‏[[؛ - ميثوكسي بنزين سلفونيل]‎ (R) ‏مليلتر) اذابة ؟‎ Vo 0) ‏ويتم في كلوريد الميثيلين‎
SAT) ‏حمض الخليك‎ [dine (dds) ‏ميثيل - 0 - رباعي‎ - Y)] - 7 - ‏(بتزيل) امينو]‎ +,¥'+) 1-hydroxybenzotriazole ‏هيدروكسي بنزترايازول‎ - ٠ ‏جرام 6 7,74 ملي مول)‎ ‏ملي مول)ء‎ VAL ¢ ‏مليلتر‎ © AT) ‏جرام + ؛7,7 ملي مول) ؛ ؛ - ميثيل المورفولين‎ ‏جرام ؛ 7,74 ملي مول) . يتم اضافة‎ oF) ‏وهيدروكلوريد 0 - ؛ - بيوتيل هيدروكسيل امين‎ Y.
١ ‏جرام ؛‎ AT) ‏ايثيل كربوثنائي ايميد‎ - N= ‏هيدروكلوريد 17 - [ثنائي - ميثيل امينو بروبيل]‎ ‏ملي مول) ؛ ويتم تقليب التفاعل طوال الليل . بعدها يتم تخفيف التفاعل بالماء ويستخلص‎ 4 ‏بكلوريد الميثيلين . يتم غسيل المستخلصات العضوية المجمعة بمحلول ملحي والتجفيف بواسطة‎ ‏(,50:ة11) ويتم تبخير المذيب . يتم تنقية الناتج الخام بواسطة الكروماتوغرافي على السليكا‎ - ‏بيوتيلوكسي) = - [1؛‎ - 0 - N ‏جيل بنسبة )04 96 اسيتات/هكسين) للحصول على‎ ٠ ‏ميثوكسي بنزين سلفونيل] (بنزيل) = امينو] - ؟ = [(؟ = ميثيل = © - رباعي ازوليل)‎ ‏ميثيل] اسيتاميد‎ [[ - ‏هيدروكسي = ؟‎ - Noo ‏يتم تحضير ريجيو ايزومر التترازول الآخر‎ Files ‏وبشكل‎ (b) ‏ميثيل - © - رباعي زوليل)‎ = ١([ - ‏بنزين سلفونيل] (بنزيل) امينو] - ؟‎ (on gine - . ‏ميثيل] اسيتاميد ؛ درجة انصهاره 92 - 96 ؛ باكمال التحضير كما تم توضيحه من قبل‎ . ٠
YA ‏مثال‎ ‏ملي مول) على مدى‎ ٠,77 ٠ ‏مليلتر‎ +, 47) oxalyl chloride ‏يتم اضافة كلوريد الاكساليل‎ ‏تحت درجة‎ (ible ١725 ٠( ‏مليلتر) في كلوريد الميثيلين‎ AT) ‏ساعة إلى ثنائي ميثيل الفورماميد‎ - ‏[0؛‎ - (R) ‏حرارة صفر مئوية . يضاف الى المحلول السابق محلول من هيدروكلوريد ؟‎ ‏جرام‎ YEA) ‏ميثوكسي بنزين سلفونيل] (© - بيكوليل) امينو] = © - ميثيل حمض البيوتانويك‎ 10 ‏مول) في ثنائي ميثيل الفورماميد )£01 مليلتر) على مدى ساعة ؛ مع الابقاء على درجة‎ ٠ ‏يتم تقليب هذا المحلول لمدة ساعتين اضافيتين في درجة حرارة‎ . Asie ‏الحرارة عند صفر‎ ‏عادية وبعدها يضاف بالتنقيط الى مزيج من الهيدروكسيل امين (70؛ جرام من 80 96 محلول‎ ‏مليلتر) . يتم تقليب التفاعل لمدة ثلاث‎ 7 500١( ‏مول) في رباعي الهيدروفيوران‎ 1,87٠ ‏مائي‎ ‎. ‏ساعات اضافية عند درجة حرارة © درجة مئوية وبعدها عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل‎ ٠
VAT
‏يتم ترشيح التفاعل وجمع الطبقة العضوية وتبخير المذيب » يتم اعادة اذابة الناتج الخام في‎
Vx ‏لتر) وبيكربونات الصوديوم المشبعة (؛‎ ١ x Y) ‏والغسيل بالماء‎ (LY) ‏كلوريد الميثيلين‎ ‏ويتم تبخير المذيب . يتم اذابة‎ (N2;SO4) ‏لتر) ويتم التجفيف بواسطة‎ ١( ‏لتر) وبمحلول ملحي‎ . ‏مليلتر) ليحدث الترسيب‎ ١500( ‏مليلتر) والتخفيف بالايثير‎ Ve) ‏الناتج في اسيتات الايثيل‎ ‏[[؛ - ميثوكسي‎ - (R) = ‏يتم جمع الناتج النقي بالترشيح للحصول على 17 = هيدروكسي = ؟‎ 0 . ‏بيكوليل) امينو - ؟ - ميثيل بيوتان اميد‎ =F) ‏بنزين سلفونيل]‎ : ‏ويتم تحضير مادة البدء كالاتي‎
D- ‏فالين‎ - Doe ‏مليلتر ؛ 4,77" مول) إلى محلول‎ £V19) ‏يتم اضافة ثلاثي ايثيل الامين‎ ‏لتر) واسيتون )4,0 لتر) ومبرد إلى‎ ١6,9( ele ‏في‎ (Use ١7.08 © ‏جرام‎ ٠٠٠١(”ةلت«ع‎ ‏دقيقة . بعد ذلك وعلى مدى ثلاثين دقيقة ؛ يتم‎ Te ‏درجة الحرارة كم ؛ ويتم تقليب التفاعل لمدة‎ 0 ‏مول) في‎ ١8,448 al ja 7874( ‏اضافة محلول من كلوريد ؛ = ميثوكسي بنزين السلفونيل‎ ‏لتر) ؛ ويتم تقليب التفاعل في درجة الحرارة العادية طوال الليل . يتم تبخير‎ YE ( ‏اسيتون‎ ‎(PH = 8.25) AYO ‏بحيث يساوي‎ (pH) ‏معظم الاسيتون ويتم ضبط الرقم الهيدروجيني‎
Ve x Y) (2X10 L) toluene ‏يتم غسيل الناتج الخام بالتولوين‎ . 6N ‏بهيدروكسيد الصوديوم‎ ‏بحمسض‎ (ph = 2.2( 7,١ ‏لتر) وبعدها يتم اعادة ضبط الرقم الهيدروجيني بحيث يساوي‎ Ve . ‏لتر)‎ ١١ xT) ‏بعد ذك يتم استخلاص المزيج بكلوريد الميثيلين بنسبة‎ ON ‏الهيدروكلوريك‎ ‏؛ والماء ؛ والتجقيف‎ ON ‏ويتم غسيل الطبقات العضوية المجمعة بحمض الهيدروكلوريك‎ ‏بنزين‎ Sse - 1] TN ‏بواسطة (,0:50) ؛ ويتم تبخير المذيب للحصول على‎ . ‏فالين‎ - (D) [Jo salud
للا يتم إضافة كلوريد الثيونيل ‎thionyl chloride‏ (77١٠؟‏ مليلتر ؛ 4:17 ؟"مول) على مدى ساعتين وتصف الى محلول من ‎N‏ - ]£ - ميثوكسي بنزين سلفونيل] = (0) = فالين ‎N-[4-methoxybenzenesulfonyl]-(D)-valine‏ (4 77+ جرام » ‎79,٠7‏ مول) في ميثانول ‎Yo)‏ ‏ليتر) تحت درجة حرارة 5م . وبعد التقليب لمدة ثلاث ساعات تحت درجة الحرارة 5 م ؛ يتم © تقليب التفاعل لمدة 37 ساعة في درجة حرارة الغرفة . يتم تبخير معظم المذيب ويتم اذابة الناتج الخام في تولوين ‎A+) toluene‏ ليتر) . بعد ذلك يتم غسيل طبقة التولوين بالماء ‎Yo)‏ ‏ليتر) وبيكربونات الصوديوم المشبعة ) أ ليتر) ¢ وبالماء مرة ثانية ) ‎١‏ ليتر) وبحمض الهيدروكلوريك ‎2N‏ ؛ وبمحلول ملحي ) ‎Ye.‏ ليتر) والتجفيف (50يد1<) وبتخير المذيب . يتم اذابة المادة الصلبة التي تم الحصول عليها في اسيتات الايثيل ‎A)‏ ليتر) والهبتان ‎heptane‏ ‎١١( ٠‏ لتر) لاحداث البلوره . ويتم جمع الناتج المترسب بالترشيح للحصول على ميثيل ؟ ‎(R)‏ - [[؛ - ميثوكسي بنزين سلفونيل) امينو] - ؟ - ميثيل بيوتانورات ‎2(R)-[[4-methoxybenzenesulfonyl]Jamino]-3-methylbutanoate‏ ‏إلى محلول من ميثيل ؟ ‎(R)‏ - [[؛ - ميثوكسي بنزين سلفونيل] - امينو - ؟ = ميثيل البيوتانورات ) ‎yy‏ جرام « 5,07 مول) في ثنائي ‎Jha‏ الفورماميد ) ‎٠١‏ لتر) يتم اضافة ‎١‏ هيدوكلوريد كلوريد ؟ - بيكوليل ‎4£VY,Y) 3-picolyl chloride hydrochloride‏ جرام ‏ الار8 مول) يتبع بيكربونات بوتاسيوم مسحوقة ) 8 ‎٠١‏ جرام . ‎YV,YV‏ مول) . يتم تقليب مزيج التفاعل في درجة الحرارة العادية لمدة يومين ‎٠.‏ عند ذلك الوقت يتم اضافة كميات اضافية من هيدروكلوريد كلوريد ؟ - بيكوليل )90 جرام) وكوبونات بوتاسيوم مسحوقة بنسبة ) ‎YN‏ جرام) . 1.9
١ ‏ويتم تقليب التفاعل لمدة ثلاثة ايام اخرى ؛ يتم ترشيح المواد الصلبة ؛ ويتم صب الناتج الخام‎ ‏بواسطة‎ (pH = 8) A ‏بحيث تساوي‎ (pH) ‏لتر) ويتم ضبط درجة الحموضة‎ YY) ‏في الماء‎ ‏لتر) ويتم‎ ٠١ x ‏هيدروكسيد الصوديوم 687 . يتم استخلاص هذا المحلول جيداً بالتويولين (؛‎ ¥) ON ‏لتر) وبعدها بحمض الهيدروكلوريك‎ ١١ x ‏غسيل الطبقات العضوية المجمعة بالماء (؟‎ pH = ( A Ja ‏مليلتر) . بعد ذلك ؛ يتم اعادة ضبط درجة حمضوضة الطبقة المائية‎ ١٠0١# 0 ‏ويتم التجفيف بواسطة‎ (Ld ٠١ x ‏وتستخلص بالتولين (؛‎ ON ‏بهيدروكسيد الصوديوم‎ (8 ‏(ه50:ه11) وتبخير المذيب . يتم اعادة اذابة الزيت الذي تم الحصول عليه في اسيتات الايثيل‎ methanolic HCl ‏ميثانول‎ HCI ‏ويبرد الى درجة الحرارة 5 م ويضاف اليه‎ (AY) ‏مليلتر) الى ذلك . وبعد التقليب لمدة ساعتين ؛ يتم جمع الناتج المترسب بالترشيح‎ ATE) ‏[[؛ - ميثوكسي بينزين سلفونيل] ( = بيكوليل)‎ - (R) ‏للحصول على هيدروكلويد ميثيل ؟‎ ٠ . ‏امينو] - ؟ - ميثيل البيوتانوات‎ - ‏بيكوليل)‎ - V) ‏[[؛ = ميثوكسي بنزين سلفونيل]‎ - (R) ‏يتم اضافة هيدروكلوريد ميثيل ؟‎ ‏لتر)‎ YY) ‏إلى محلول من الماء‎ (se 17,7 © ‏ميثيل البيوتانوات (7775 جرام‎ - © - [ sind ‏وحمض الهيدروكلوريك المركز (9 لتر) ويسخن إلى درجة حرارة 120 لمدة ثلاثة أيام . وبعد‎ ‏جرام) ويستمر التقليب‎ YOu) ‏التبريد إلى درجة حرارة الغرفة يتم اضافة الفحم النباتي‎ ve ‏لمدة £0 دقيقة ؛ ثم يتم ترشيح التفاعل وتبخير المذيب . ويتم اعادة اذابة المادة الصلبة الخام في‎ ‏لتر) وتبرد لدرجة حرارة 3 م لمدة ساعتين . ويتم‎ VY) ‏واسيتات الايثيل‎ (AVY) ‏ميثائول‎ ‏ميثتوكسي بنزين‎ - 1[[ (R) ‏جمع الناتج المترسب بالترشيح للحصول على هيدروكلوريد ؟‎ ‏سلفونيل] (© - بيكوليل) امينو] حمض * - ميثيل البيوتانويك‎ 1.4
كلا ‎(R)-[[4-methoxybenzenesulfonyl](3-picolyl)amino}-3-methylbutanoic acid‏ ‎hydrochloride‏ ‏مثال ‎Ya‏ ‏يتم مفاعلة ‎N‏ - بينزيلوكسي — ؟ ‎(R) m‏ - ]]£ - ميثوكسي بنزين سلفونيل] )¥ - ‎٠‏ بيكوليل) امينو] - © - ميثيل بيوتان اميد مع الهيدروجين في وجود ‎Yo ٠١‏ من البلاديوم على عامل حفاز من الفحم النباتي في درجة حرارة الغرفة وضغط جوي للحصول على - هيدروكسي - ؟ = (8) - [[؛ - ميثوكسي بنزين سلفونيل] ‎=F)‏ بيكوليل) امينو] - ؟ - ميثيل بيوتان اميد .
(ه) يتم تحضير مادة البدء كالاتي :
‎٠‏ يتم مفاعلة هيدروكلوريد ؟ ‎(R)‏ - [[؟ - ميثوكسي بنزين سلفونيل] (© - بيكوليل) امينو] حمض - ؟ - ميثيل بيوتانويك مع هيدروكلوريد 0- بنزيل هيدروكسيل امين تحت الظروف الموصوفة للتفاعل مع هيدروكلوريد - © ‎t=‏ - بيوتيل هيدروكسيل امين للحصول على 17 - (بنزيلوكسي) - ؟ - ‎(R)‏ - ]]£ - ميثوكسي بنزين سلفونيل] ‎=F)‏ بيكوليل) أمينو] ‎Vm‏ - ميثيل - بيوتان اميد درجة انصهاره 8ر74 = 76 درجة مئوية .
‎Y. 1 ‏متا‎ Vo - ¥) ‏ميثوكسي بنزين سلفونيل]‎ - £]] - (R) - ‏بيوتيلوكسي) — ؟‎ — 1) - N ‏يتم اذابة‎ ‏ملي مول) في‎ TE ‏بيكوليل) امينو] - ¥ (18) - (© - بيكوليلوكسي) بيوتان اميد )1,7 جرام ؛‎ ‏ملي مول) في‎ 7,4 (ale +08) ‏كلوريد الميثيلين )04 مليلتر) الذي يحتوي على ايثانول‎ ‏دورق ذو قاع مستدير ويتم تبريد اتلتفاعل الى - 10م . يتم تمرير غاز حمض الهيدروكلوريك‎
‎1.4
VY. ‏دقيقة . يتم احكام اغلاق التفاعل وتركه يسخن‎ ٠١ ‏(من زجاجة تحضر على شكل فقاعات) لمدة‎ ‏ببطء حتى يصل إلى درجة الحرارة العادية مع التقليب لمدة يومين . يتم تخفيض المذيب الى‎ ‏الحجم بالتبخير ويتم سحق الراسب بالايثر . يتم ترشيح المزيج . يتم ازالة الكتلة المتراصة‎ VY - 40[ - )8( ‏وتجفيفها بالتخلخل الهوائي للحصول على ثنائي كلوريد 17 - هيدروكسي = ؟‎ ‏بيكوليلوكسي) البيوتان‎ - ©( = (R) © - ‏ميثوكسي بنزين سلفونيل] (© - بيكوليل) امينو)‎ ٠ . ‏اميد كمادة صلبة بيضاء‎ - + 35,269 (c= 5.58, DMSO) ٍ [a] : ‏ويتم تحضير مادة البدء كالاتي‎ ‏مليلتر)‎ © ١( ‏جرام ¢ 0.047 مول) في ماء‎ 0,4) D-threonine ‏إلى محلول من 0 - ثريونين‎ ‏مليلتر + 0,057 مول) في درجة‎ A) ‏دايوكسان )01 مليلتر) يشتمل على ثلاثي ايثيل امين‎ ٠ ٠,6 47 cal ya 9,5 4( ‏الحراره العادية تم اضافة كلوريد ؛ - ميثوكسي بنزين السلفونيل‎ ‏مول). يتم تقليب مزيج التفاعل طوال الليل في درجة الحرارة العادية . يتم تبخغير معظم‎ . 1111101 ‏ب‎ (pH=2) ‏بحيث تساوي ؟‎ (pH) ‏الديوكسان ويتم ضبط درجة الحموضة‎ ‏بعدها يتم استخلاص المزيج باسيتات الايثيل . ويتم غسل المستخلصات العضوية المجمعة‎ ‏بمحلول ملحي والتجفيف بواسطة (,8:50) ويتم تركيز هذه المستخلصات في الخواء للحصلول‎ 10 . ‏[[؛ - ميثوكسي بنزين سلفونيل] - (0) - ثريونين‎ - N ‏على‎ ‎(D) - ‏مليلتر) اذابة 17 = ]£ - ميثوكسي بنزين سلفونيل]‎ ٠٠١( ‏يتم في كلوريد الميثيلين‎ 1- ‏هيدروكسي بنزو تريازول‎ - ١ (Uso ‏ثريونين )6,0 جرام ؛ 1,84 ملي‎ ٠,5( ‏جرام 6 7,84 ١ملي مول ) ؛ 4 = ميثيل مورفولين‎ YAY) hydroxybenzotriazole
١١١ ‏بيوتيل هيدروكسيل امين (5,77 جرام ؛‎ - t= 0 ‏مليلتر ؛ 64,7 ملي مول) وهيدروكلوريد‎ - ‏ملي مول) ويضاف إلى هذا المحلول هيدروكلوريد 17 - [ ثنائي ميثيل امينو بروبيل]‎ "7 . ‏ايثيل كربوثنائي )0 جرام + 17,44 ملي مول) ؛ ويتم تقليب التفاعل طوال الليل‎ - N ‏بعدها ؛ يتم تخفيف المزيج بالماء واستخلاصه بكلوريد الميثيلين . يتم غسل المستخلصات‎ ‏ملحي ؛ ويتم التجفيف بواسطة (,50:ة5) ؛ ويتم التركيز في‎ Jy lan ‏العضوية المجمعة‎ ٠ ‏الخواء . يتم ترشيح الناتج الخام بواسطة كروماتوغرافيا جل السيلكا (اسيتات الاسيل) للحصول‎ © - ‏[[؛ = ميثوكسي بنزين سلفونيل] - أمينو]‎ - (R) ‏على 17 = ( - بيوتيلوكسي) = ؟‎ . ‏هيدروكسي بيوتان اميد‎ - (R) ‏ميثوكسي بنزين سلفونيل]‎ - £]] = (R) ‏يضاف الى محلول من 17 = )1 - بيوتيلوكسي) = ؟‎ ‏ملي مول) في ثنائي ميثي‎ AEE ‏جرام ؛‎ TE) ‏هيدروكسي بيوتان اميد‎ - (R) © - [oad ٠ ‏ملي مول)‎ AAY Cala ,46( ‏مليلتر) هيدروكلوريد كلوريد ©“ - بيكوليل‎ V0 0) ‏الفورماميد‎ ‏ملي مول) . يتم تقليب مزيج التفاعل في‎ AEE ‏يتبع بكربونات البوتاسيوم ( 5 جرام ء‎ ‏درجة الحرارة العادية طوال الليل بعدها يتم التسخين حتى درجة 45 مئوية لمدة خمس ساعات‎ ‏ملجم + 4,77 ملي‎ TAY) ‏يتم اضافة كمية اضافية من هيدروكلوريد كلوريد © - بيكوليل‎ ٠ ‏مول) في هذه المرحله . يتم تقليب مزيج التفاعل في درجة حرارة 408 مئوية لمدة شعر ساعات‎ . ‏يتم تخفيف مزيج التفاعل بالماء واستخلاصه باسيتات الايثيل‎ . ‏يتم غمل المستخلصات العضوية المجمعة بمحلول ملحي ثم تجفف بواسطة (,20:50) ويتم‎ ‏تركيزها بالتخلخل الهوائي (في الهواء) . يتم تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوغرافيا جل‎ - ( = N ‏؛ بعدها © 96 من الميثانول/كلوريد الميثيلين) للحصول على‎ JAY! ‏السيلكا (اسيتات‎ ٠
١7
بيوتيلوكسي) - ¥ (8) = [[؛ - ميثوكسي بنزين سلفونيل] = )¥ - بيكوليل) ‎(R) ¥ = [sid‏
- )¥ - بيكوليوكسي) بيوتان اميد .
١ ‏مثال‎
لتحضير ‎©00٠١‏ كبسولة تحتوي كل واحدة منها على ‎YO‏ ملجم من الماة الفعالة ‎٠‏ على سبيل © المثال هيدروكلوريد + 17 - هيدروكسي = ؟ ‎(R)‏ = [[؛ = ميثوكسي بنزين السلفونيل] ‎=F)‏
بيكوليل) - امينو] - © - ميثيل بيوتان اميد .
مادة فعاله ‎٠‏ .قلا جرام
لاكتوز ‎Yo. gr‏ جرام
افيسيل 011102
(سيلالوز بلوري دقيق) ‎doa Tees‏
متعدد بلاسدون ‎XL‏ 5 جرام
(متعدد فينيل بيروليدون)
ماء نقي بالقدر الكافي اسيتات الماغنسيوم | فم جرام
١١
CY ‏تتم غربلة المادة الفعالة من خلال غربال اليد رقم‎ ‏في خلاط لمدة خمسة‎ XL ‏ومتعدد بلاسدون‎ pH102 ‏يتم خلط المادة الفعالة ؛ واللاكتوز وافيسيل‎ ‏عشر دقيقة . يتم تحبيب "برغلة" الخلطة بقدر كاف من الماء )000 مليلتر تقريباً) ويتم التجفيف‎ . ٠١ ‏في فرن في درجة حرارة 35 مئوية طوال الليل ويتم غربلتها من خلال الغربال رقم‎ ‎٠‏ تتم غربلة استيارات الماغنسيوم بواسطة الغربال رقم ‎Yo‏ ويتم اضافتها إلى الخليط المحبب ويتم خلط هذا المزيج في خلاط لمدة ‎١١5‏ دقيقة . يتم تعبئة المزيج في كبسولات جلاتينية قوية رقم صفر تحتوي كل واحدة منها على مقدار من المزيج يعادل ‎YO‏ ملجم من المادة الفعالة .

Claims (1)

  1. ١5 ‏عناصر الحماية‎ FD) ‏مركب من الصيغة‎ - ١ ١ 8 0) ‏م‎ HO—N—~C—C—N—- 3 Ar % 0 ‏وفيه‎ v ‏أو حلقي غير متجانس‎ carbocyclic aryl ‏عبارة عن أريل كربوني حلقي‎ Ar 1 heterocyclic ° J ‏أو‎ « lower alkyl ‏أو ألكيل منخفض‎ ¢« hydrogen ‏عبارة عن هيدروجين‎ R 1 ‏و أريل كربوني‎ + carbocyclic aryl-lower alkyl ‏كربوني حلقي -— ألكيل منخفض‎ 7 ‏او باي‎ » heterocyclic aryl ‏وأريل حلقي غير متجانس‎ « carbocyclic aryl ‏حلقي‎ A ‏أو أريل حلقي‎ « biaryl-lower alkyl ‏و باي أريل - ألكيل منخفض‎ » biaryl ‏أريل‎ q ‏أو‎ mono ‏؛ أو مونو‎ heterocyclic aryl-lower alkyl ‏غير متجانس - ألكيل منخفض‎ 0 ‏بوي‎ - cycloalkyl ‏أى‎ ¢ poly-halo-lower alkyl ‏بولي - هالو - ألكيل منخفض‎ ١1١ ‏؛ أو‎ C5-Cy - cycloalkyl-lower alkyl C3-C; - ‏أو ألكيل حلقي - ألكيل منخفض‎ ١ ‏؛ أو أسيل أوكسي - ألكيل‎ hydroxy-lower alkyl ‏هيدروكسي - ألكيل منخفض‎ vy lower ‏أو ألكوكسي منخفض — ألكيل منخفض‎ » acyloxy - lower alkyl ‏منخفض‎ yg ‏؛ أو ألكيل منخفض - (ثيو » أو سلفينيل أو سلفونيل) - ألكيل‎ alkoxy-lower alkyl Vo ¢ amino sud ‏أو‎ ¢ lower alkyl-(thio, sulfinyl or sulfonyl)-lower alkyl ‏منخفض‎ 1 di-lower ‏أو داى (ألكيل أمينو) منخفض - ألكيل منخفض|‎ » mono ‏أو مونو‎ 7 acylamino-lower ‏أو أسيل أمينو = ألكيل منخفض‎ ¢ alkylamino)-lower alkyl YA
    \Yo ~ N ‏أو‎ (N-lower alkyl-piperazino su J} ym ‏ألكيل منخفض-‎ - N) ¢ alkyl 4 N-aryl-lower alkylpiperazino)- ‏أريل ألكيل بيبرازينو منخفض) - ألكيل منخفض‎ Y. ‏أو‎ » (morpholino, thiomorpholino ‏مورفولينو‎ sf ‏أو (مورفولينو؛‎ + lower alkyl 71١ -N ‏أو‎ piperidyl ‏أو بيبريديل‎ ٠ pyrrolidine sua gsm ‏أو‎ « piperidino ‏بيبريدينو‎ YY ‎vr‏ ألكيل بيبريديل منخفض ؛ - ألكيل منخفض ‎¢ N-lower alkylpiperidyl)-lower alkyl Y¢ ‏؛ أو أريل‎ lower alkyl ‏أو ألكيل منخفض‎ chydrogen ‏عبارة عن هيدروجين‎ Ry Yo ‏أو أريل كربوني‎ « carbocyclic aryl-lower alkyl ‏كربوني حلقي- ألكيل منخفض‎ 71 ‏أو باي‎ » heterocyclic aryl ‏أو أريل حلقي غير متجانس‎ «carbocyclic aryl ‏إل حلقي‎ ‏أو أريل حلقي‎ « biaryl-lower alkyl ‏أو باي أريل - ألكيل منخفض‎ ¢ biaryl ‏أريل‎ YA ‏أو‎ mono ‏أو مونو‎ ¢ heterocyclic aryl-lower alkyl ‏غير متجانس - ألكيل منخفض‎ 79 0-0 - ‏أو ألكيل حلقي‎ » poly-halo-lower alkyl ‏بولي — هالو — ألكيل منخفض‎ 7 cycloalkyl-lower C3-C; ‏ب©-و0 ؛ أو ألكيل حلقي - ألكيل منخفض‎ - cycloalkyl ¥ Jud ‏أو‎ ¢ hydroxy-lower alkyl ‏؛ أو هيدروكسي - ألكيل منخفض‎ CC; - alkyl vy ‏؛ أو ألكوكسي منخفض — ألكيل‎ acyloxy-lower alkyl ‏أوكسي - ألكيل منخفض‎ Yr ‏أو‎ carbocyclic ‏أو (أريل كربوني حلقي‎ « lower alkoxy-lower alkyl ‏منخفض‎ 5 lower ‏ألكوكسي منخفض - ألكيل منخفض‎ - (heterocyclic aryl ‏حلقي غير متجانسة‎ Yo ‏سلفينيل أو سلفونيل) - ألكيل‎ ٠» ‏أو ألكيل منخفض- (ثيو‎ + alkoxy-lower alkyl ‏اط‎ ‏أو (أمينو أو مونو‎ ¢ lower alkyl-(thio, sulfinyl or sulfonyl)-lower alkyl ‏منخفض‎ vv (amino, mono- or di-lower ‏أو داى ألكيل أمينو منخفض) - ألكيل منخفض‎ YA - ‏أريل‎ - N ‏منخفض- بيبرازينو أو‎ JSF - 17 ( ‏أو‎ ¢ alkylamino)-lower alkyl ‏4م‎ ‎(N-lower alkyl-piperazino or N-aryl- ‏ألكيل بيبرازينو منخفض) - ألكيل منخفض‎ 5
    ‎1.9
    ١ ‏(مورفولينو 01010110 أو‎ 4 ¢« lower alkylpiperazino)-lower alkyl 1 ‏أو بيروليدينو‎ » piperidino ‏أو بيبريدينو‎ « thiomorpholino ‏ل ثيومورفولينو‎ N-lower ‏أو 17 - ألكيل بيبريديل منخفض‎ piperidyl ‏أو بيبريديل‎ ¢ pyrrolidine £v ‏ألكيل منخفض‎ - gud ‏أو أسيل‎ » lower alkyl ‏ألكيل منخفض‎ - (alkylpiperidyl £4 ‏أو 17 - ألكيل بيبريديل منخفض‎ piperidyl ‏أو بيبريديل‎ + acylamino-lower alkyl to ¢ N-lower alkylpiperidyl £1 ¢ lower alkyl ‏أو ألكيل منخفض‎ hydrogen ‏عن هيدروجين‎ 3 ke Ry 21 ‏يمثل أريل احادي الحلقة‎ aryl ‏م وحيث أنه في التعريفات المذكورة أعلاه أريل‎ carbocyclic ‏أو أريل كربوني حلقي‎ » bicyclic aryl ‏أو ثنائي الحلقة‎ monocyclic 4 ‏أو‎ carbocyclic aryl monocyclic ‏يمثل أريل كربوني حلقي احادي الحلقة‎ aryl 8 bicyclic heterocyclic aryl ‏وأريل حلقي غير متجانس‎ » bicyclic aryl ‏ثنائي الحلقة‎ 5١ heterocyclic aryl represents ‏أريل حلقي غير متجانس أحادي الحلقة‎ Jia oY ‏؛ ومشتق لعقار أولي مقبول صيدلانياً‎ bicyclic aryl ‏أو ثنائي الحلقة‎ monocyclic oy ‏منه؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه.‎ of ‏أو فينيل‎ phenyl ‏عن فينيل‎ 3 ke Ar ‏مركب وفقاً لعنصر الحماية (١)؛ وفيه‎ - " ١ ¢« Ci-Cyo - alkoxy ‏أو ثنائي أو ثلاثي - بواسطة‎ » phenyl mono ‏مستبدل احادي‎ Y ‏أو‎ + aryl-lower alkoxy ‏أو أريل - ألكوكسي منخفض‎ » hydroxy ‏أو هيدروكسي‎ ¥ « C3 -C; -cycloalkyl-lower alkoxy ‏بجح - ألكيل حلقي - ألكوكسي منخفض‎ ¢ Cs- ‏أو‎ aryl-loweralkyl ‏أريل - ألكيل منخفض‎ » lower alkyl ‏أو (ألكيل منخفض‎ ° ¢ thio ‏شيو‎ — (C3-C7 -cycloalkyl-lower alkyl ‏بن - ألكيل حلقي - ألكيل منخفض‎ 1 ‏أو‎ 1017/6 alkyloxy-lower alkoxy ‏أو ألكوكسي منخفض - ألكوكسي منخفض‎ 7
    1.4
    ٠١
    ‎A‏ هالوجين ‎halogen‏ » أو ألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ ؛ أو سيانو ‎cyano‏ » أو نترو ‎nitro q‏ »+ أو تراى فلورو ميثيل ‎trifluoromethyl‏ « أو ألكيل منخفض - (سلفينيل أو ‎Va‏ سلفونيل) ‎lower alkyl-(sulfinyl or sulfonyl)‏ أمينو ‎amino‏ أو مونو ‎mono‏ أو ‎١١‏ داى — ألكيل ‎sid‏ منخفض ‎di-lower alkylamino‏ » و ‎Ar‏ عبارة عن فينيل ‎phenyl‏ ‎VY‏ مستبدل على ذرات كربون ‎carbon atoms‏ متجاررة بواسطة ‎€1-C;‏ - ألكيلين - ‎ay‏ داى أوكسي أو أوكسي - و0-.0 - ألكيلين
    ‎-alkylene-dioxy or oxy-C, -Cs -alkylene V¢‏ ©-© ؛ أو ‎Ar‏ عبارة عن ثيينيل ‎thienyl Yo‏ أو ثيينيل ‎thienyl‏ مستبدل بواسطة ألكيل منخفض ‎dower alkyl‏
    ‎(IT) ‏مركب وفقاً لعنصر الحماية )1( خاص بالصيغة‎ - ¥ ١
    ‎R In Bl Ly” HO—N—C—C-—~N—8§ Y HR 0 ‏ع‎
    ‏وفيه :
    ‎Rt‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ » أو ألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ أو أريل ° كربوني حلقي - ألكيل منخفض ‎carbocyclic aryl-lower alkyl‏ » و أريل كربوني 1 حلقي ‎٠ carbocyclic aryl‏ وأريل حلقي غير متجانس ‎heterocyclic aryl‏ ؛ او باي 7 أريل ‎biaryl‏ » و باي أريل - ألكيل منخفض ‎biaryl-lower alkyl‏ « أو أريل حلقي ‎A‏ غير متجانس - ألكيل منخفض ‎heterocyclic aryl-lower alkyl‏ ؛ أو مونو ‎mono‏ أو ‎q‏ بولي - هالو - ألكيل منخفض ‎cycloalkyl 4 « poly-halo-lower alkyl‏ — بي . أو ألكيل حلقي - ألكيل منخفض - ‎C3-C; - cycloalkyl-lower alkyl Ci-C;‏ « أو ‎١١‏ هيدروكسي - ألكيل منخفض ‎hydroxy-lower alkyl‏ ٠؛‏ أو أسيل أوكسي - ألكيل
    ا lower ‏أو ألكوكسي منخفض- ألكيل منخفض‎ « acyloxy - lower alkyl ‏منخفض‎ VY ‏أو سلفينيل أو سلفونيل) - ألكيل‎ ٠ ‏أو ألكيل منخفض - (ثيو‎ ¢ alkoxy-lower alkyl Vy « amino sil ‏أو‎ » lower alkyl-(thio, sulfinyl or sulfonyl)-lower alkyl ‏منخفض‎ Ve di-lower | ‏أمينو) متخفض — ألكيل منخفض‎ Jas) ‏أو داى‎ » mono ‏أو مونو‎ yo acylamino-lower ‏أو أسيل أمينو — ألكيل منخفض‎ ¢ alkylamino)-lower alkyl 1 - ‏أو‎ (N-lower alkyl-piperazino ‏ألكيل منخفض- بيبرازينو‎ - N) 4 ¢ alkyl VV N-aryl-lower alkylpiperazino)- ‏م أريل ألكيل بيبرازينو منخفض) - ألكيل منخفض‎ ‏أو‎ + (morpholino, thiomorpholino ‏أو (مورفولينو؛ ثيو مورفولينى‎ « lower alkyl V4 -N ‏أو‎ piperidyl ‏أو بيبريديل‎ « pyrrolidine ‏؛ أو بيروليدينو‎ piperidine ‏بيبريدينو‎ Y. ¢N-lower alkylpiperidyl)-lower alkyl ‏ألكيل بيبريديل متخفض ؛ - ألكيل منخفض‎ YY ‎R; YY‏ عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ أو ألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ ؛ أو أريل ‎YY‏ كربوني حلقي- ألكيل منخفض ‎carbocyclic aryl-lower alkyl‏ » أو أريل كربوني 7 حلقي ‎«carbocyclic aryl‏ أو أريل حلقي غير متجانس ‎heterocyclic aryl‏ » أو باي ‎Yo‏ أريل ‎biaryl‏ ؛ أو باي أريل - ألكيل منخفض ‎biaryl-lower alkyl‏ » أو أريل حلقي ‎v1‏ غير متجانس — ألكيل منخفض ‎heterocyclic aryl-lower alkyl‏ ؛ أو مونو ‎mono‏ أو ‎YY‏ بولي - هالو - ألكيل منخفض ‎poly-halo-lower alkyl‏ » أو ألكيل حلقي - 0-0 ‎«C05 - cycloalkyl YA‏ أو ‎JS‏ حلقي - ألكيل منخفض ‎cycloalkyl-lower C3-C;‏ ‎CoC; - alkyl va‏ ؛ أو هيدروكسي — ألكيل منخفض ‎hydroxy-lower alkyl‏ ¢ أو أسيل أوكسي - ألكيل منخفض ‎acyloxy-lower alkyl‏ » أو ألكوكسي منخفض — ألكيل ‎1١‏ منخفض ‎lower alkoxy-lower alkyl‏ « أو (أريل كربوني حلقي ‎carbocyclic‏ أو ‎vy‏ حلقي غير متجانسة ‎(heterocyclic aryl‏ - ألكوكسي منخفض - ألكيل منخفض ‎lower‏ ‎alkoxy-lower alkyl vy‏ » أو ألكيل منخفض- (ثيو » سلفينيل أو سلفونيل) - ألكيل
    ‎1.4
    ٠5 ‏أو (أمينو؛ أو مونو‎ » lower alkyl-(thio, sulfinyl or sulfonyl)-lower alkyl ‏متنخفض‎ ve (amino, mono- or di-lower ‏أو داى ألكيل أمينو منخفض) - ألكيل منخفض‎ vo - ‏أريل‎ - N ‏ألكيل منخفض- بيبرازينو أو‎ - N ) ‏أو‎ ¢ alkylamino)-lower alkyl 4 (N-lower alkyl-piperazino or N-aryl- ‏ألكيل بيبرازينو منخفض) - ألكيل منخفض‎ vv ‏أو‎ « morpholino ‏أو (مورفولينو‎ ¢« lower alkylpiperazino)-lower alkyl vA ‏أو بيبريدينو 010670170 أو بيروليدينو‎ ¢ thiomorpholino ‏ثيومو رفولينى‎ vq N-lower ‏ألكيل بيبريديل منخفض‎ -N ‏أو‎ piperidyl ‏أو بيبريديل‎ ¢ pyrrolidino 2 ‏أمينو - ألكيل منخفض‎ dad ‏؛ أو‎ lower alkyl ‏ألكيل منخفض‎ - (alkylpiperidyl 3 ‏أو - ألكيل بيبريديل منخفض‎ piperidyl ‏أو بيبريديل‎ « acylamino-lower alkyl ‏رذ‎ ‎acylamino-lower alkyl ‏أمينو - ألكيل منخفض‎ Jud ‏أو‎ ¢ N-lower alkylpiperidyl 31 ¢ lower alkyl ‏ألكيل منخفض‎ - Ry; - CONH ‏يمثلها‎ 21 hydrogen ‏عبارة عن هيدروجين‎ Ry to ‏عبارة عن ألكيل منخفض‎ © alkyl ‏ألكيل منخفض‎ — Ry ~CONH Rs £3 ‏أو حلقي غير متجانس‎ carbocyclic ‏أو أريل كربوني حلقي‎ ¢ lower alkyl 2 -N ‏أو‎ ¢« di-lower alkylamino ‏ألكيل منخفض‎ sual ‏أو داى‎ « heterocyclic aryl ‏ل‎ ‎« morpholino ‏أو مورفولينو‎ » N-lower alkylpiperazino ‏ألكيل بيبرازينو منخفض‎ £4 ‏أو بيروليدينو‎ « piperidino ‏؛ أو بيبريدينو‎ thiomorpholino ‏أو ثيومورفولينو‎ 6 ‏؛ أو (داى امينو ألكيل‎ N-alkylpiperidyl ‏أو 77 - ألكيل بيبريديل‎ » pyrrolidine 51 N-lower alkylpiperazino ‏ألكيل بيبرازينى‎ - N ‏أو‎ « di-lower alkylamino ‏منخفض‎ oY ‏أو بيبريدينو‎ ¢ thiomorpholino ‏أو ثيومورفولينو‎ « morpholino ‏أو مورفولينو‎ oy ‏أو 17 - ألكيل‎ pyridyl ‏؛ أو بيريديل‎ pyrrolidine ‏أو بيروليدينو‎ « piperidine ot ¢ N-lower alkylpiperidyl)-lower alkyl ‏بيبريديل منخفض) - ألكيل منخفض‎ 00
    1.8
    ‎Ry 81‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ « أو ألكوكسي منخفض ‎lower alkoxy‏ « أو ‎ov‏ هيدروكسي ‎hydroxy‏ ؛» أو أريل - ألكوكسي منخفض ‎aryl-lower alkoxy‏ ¢ أو ألكيل ‎oA‏ ثير منخفض ‎lower alkythio‏ أو أريل - ألكيل ‎off‏ منخفض ‎aryl-lower alkylthio‏ « ‎oq‏ أو ألكوكسي منخفض - ألكوكسي منخفض ‎lower alkyloxy-lower alkoxy‏ « أو .1 هالوجين ‎halogen‏ ¢ أو تراى فلورو ميثيل ‎trifluoromethyl‏ ¢ أو ألكيل منخفض ‎lower alkyl 0‏ ¢ أو نترو ‎nitro‏ أو سيانو ‎cyano‏ ¢ ب م عبارة عن هيدروجين ‎chydrogen‏ أو ألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ أو هالوجين ‎halogen 1‏ ¢ 1 أو بع و ب معاً على ذرات كربون ‎carbon atoms‏ متجاروة يمثلان ميثيلين داى ب أوكسي ‎methylenedioxy‏ » أو إيثبلين داى أوكسي ‎ethylenedioxy‏ » أو أوكسي ‎oxyethylene Cli 1‏ + أو أوكسي بروبيلين ‎oxypropylene‏ ¢ أو مشتق لعقار أولي ‎Jodie +‏ صيدلانياً منه؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. , ؛ - مركب وفقاً لعنصر الحماية ‎)١(‏ من الصيغة ‎(I)‏ ‎R uy‏ ب ‎g‏ ‏' مل )ليس ليم ‎H Rj 0‏ ا ¥ وفيه ‎R‏ تمثل ألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ ¢ أو تراى فلورو ميثيل ‎trifluoromethyl‏ ¢ أو ‎C5-C;‏ - ألكيل حلقي ‎Cs Cr cycloalkyl‏ ء أو باي أزيل ‎«biaryl‏ أو أريل 8 كربوني حلقي احادي الحلقة ‎carbocyclic monocyclic aryl‏ أو أريل حلقي غير 1 متجانس احادي الحلقة ‎heterocyclic monocyclic aryl‏ » و :168 تمثل هيدروجين ل ‎hydrogen‏ « أو ألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ « أو بقعي - أأكيل حلقي
    1.9
    YY monocyclic ‏ون أو أريل كربوني حلقي احادي الحلقة‎ -C7 -cycloalkyl A ‏كربوني حلقي - ألكيل منخفض‎ J) ‏أو‎ » carbocyclic aryl 4 ‏؛ أو أريل حلقي غير متجانس- ألكيل منخفض‎ carbocyclic aryl-lower alkyl Ys ‏أو ألكوكسي متخفض - ألكيل منخفض‎ ¢« heterocyclic aryl-lower alkyl ١١ - ‏أو سلفينيل أو سلفونيل)‎ ٠ ‏أو ألكيل منخفض- (ثيو‎ ¢ lower alkoxy-lower alkyl VY - ‏أو داى‎ « lower alkyl-(thio, sulfinyl or sulfonyl)-lower alkyl ‏ألكيل منخفض‎ VY N) ‏أو‎ ¢ di-lower alkylamino-lower alkyl ‏منخفض — ألكيل منخفض‎ gud ‏ألكيل‎ Ve «morpholino ‏أو مورفولينو‎ ¢« N-lower alkylpiperazino ‏ألكيل بيبرازينو منخفض‎ - Yo ‏أو بيروليدينو‎ piperidino ‏؛ أو بيبريدينو‎ thiomorpholino ‏أو ثيومورفولينو‎ V1 ‏يع - ألكيل منخفض‎ - CONH ‏أو‎ lower alkyl ‏ألكيل منخفض‎ - (pyrrolidino VY ‏؛ أو أريل به حلقة كربون‎ Tower alkyl ‏منخفض‎ JSF ‏تمثل‎ Ry ‏و‎ ¢ lower alkyl YA ‏أو داى - ألكيل‎ ٠ heterocyclic aryl ‏غير متجانس‎ la ‏؛ أو أريل‎ carbocyclic aryl 4 ‏ألكيل بيبرازينو منخفض‎ - N ‏ء أو‎ di-lower alkylamino ‏أمينو منخفض‎ Y. ‏أو ثيومورفولينو‎ « morpholino ‏أو مورفولينى‎ « N-lower alkylpiperazino 71١ -17 ‏أو‎ « pyrrolidino ‏أوبيروليدينو‎ « piperidino ‏أوبيبريدينو‎ + thiomorpholino YY ‏منخفض)‎ oud ‏؛ أو (داى - ألكيل‎ N-alkylpiperidyl ‏أألكيل بيبريديل‎ vy N-lower alkylpiperazino ‏أو 73 - ألكيل بيبرازينو منخفض‎ (di-lower alkylamino) Y¢ ‏أو بيبريدينو‎ « thiomorpholino ‏أو ثيومورفولينو‎ + morpholino ‏أو مورفولينو‎ Yo (N-alkylpiperidyl ‏أو 17 - ألكيل بيبريديل‎ pyrrolidine ‏أو بيروليدينو‎ « piperidino "1 ‏أو‎ lower alkoxy ‏تمتل ألكوكسي منخفض‎ - Ry ‏؛ و‎ lower alkyl ‏إل - ألكيل منخفض‎ ‏؛ أو مشتق لعقار أولي مقبول‎ aryl-lower alkoxy ‏أريل - ألكوكسي منخفض‎ YA ‎Yq‏ صيدلانياً منه؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه.
    ‎1.4
    ‎١‏ © مركب وفقاً لعنصر الحماية (؛)؛ وفيه ‎BOR‏ أريل كربوني حلقي أحادي ‎monocyclic carbocyclic aryl Y‏ أو أريل حلقي غير متجانس أحادي الحلقة و ‎monocyclic heterocyclic aryl‏ ‎١‏ + - مركب وفقاً لعنصر الحماية )£( وفيه ‎BR‏ غير متجانس ‎gala)‏ الحلقة ‎heterocyclic monocyclic Y‏ يتم اختياره من تترازوليل ‎tetrazolyl‏ » وتراى أزوليل ‎triazolyl v‏ ¢ وثيازوليل ‎thiazolyl‏ ؛ وإيميدازوليل ‎cimidazolyl‏ وبيريديل ‎pyridyl‏ ¢ ¢ وكل منها مستبدلة اختيارياً بألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ ؛ و 8 تمثل فينيل ‎phenyl‏ ‏° أو فينيل ‎phenyl‏ به مستبدل بألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ « أو ألكوكسي منخفض ‎alkoxy 1‏ 103776 أو هالوجين ‎halogen‏ أو تراى فلورو ميثيل ‎trifluoromethyl‏ ¢ و ‎R, 7‏ تمثل ألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ + أو هكسيل حلقي ‎cyclohexyl‏ « أو ‎CONH‏ — ‎Rr, A‏ - ألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ فيه ‎R;‏ تمثل (داى امينو ألكيل منخفض ‎di-‏ ‎«(lower alkylamino 9‏ أو ا - ألكيل بيبرازينو منخفض ‎N-lower alkylpiperazino‏ « ‎٠١‏ أومورفولينو ‎morpholino‏ » أوثيومورفولينو ‎thiomorpholino‏ » أوبيبريدينو ‎piperidino ١١‏ » أوبيروليدينو ‎pyrrolidino‏ أو 77 - ألكيل بيبريديل ‎(N-alkylpiperidyl‏ ‎VY‏ - ألكيل منخفض ‎lower alkyl‏ ؛ و ‎Ry‏ تمثل ألكوكسي منخفض ‎lower alkoxy‏ أو ‎VY‏ أريل - ألكوكسي منخفض ‎.aryl-lower alkoxy‏ ‎١‏ 7 - مركب وفقاً لعنصر الحماية )€( وفيه ‎R‏ تمثل 7 أو © - بيريديل ‎pyridyl‏ ‏فينيل ‎phenyl‏ ؛ و :8 تمثل ‎-alkyl‏ ب©-© ؛ أو هكسيل حلقي ‎cyclohexyl‏ ¢ أو ‎R; -00117117-© -C4 -alkyl y‏ حيث ين تمل ‎-alkylamino-C; -C; -lower‏ ي- ‎di-C;‏ ‎alkyl ¢‏ ؛ و ‎Ry‏ تمثل ألكوكسي منخفض ‎lower alkoxy‏
    1.4
    ١١١ ‏غير المتمائلة‎ carbon ‏مركب وفقاً لعنصر الحماية )£( وفيه ذرة الكربون‎ - A ١ . (R)-configuration (R) ‏تحدد وضع‎ Ry ‏التي ترتبط بها‎ asymmetric Y ‏هيدروكسي - ؟‎ - N ‏مركب وفقاً لعنصر الحماية )€( والذي هو عبارة عن‎ - ١ ٠ ‏[[؛ - ميثوكسي بنزين سلفونيل] - )%— بيكوليل) أمينو] - ¥ - ميثيل بيوتان‎ - (R) ‏ل‎ ‏أميد‎ v N-hydroxy-2(R)-[[4-methoxybenzenesulfonyl]-(3-picolyl)amino]-3- ¢ methylbutan amide 8 ‏ومشتق لعقار أولي مقبول صيدلانياً منه أو ملح مقبول صيدلانياً منه.‎ ٠ ‏مركب وفقاً لعنصر الحماية )£( والذ هو عبارة عن 17 - هيدروكسي - ؟‎ - ٠ ١ ‏سيكلو هكسيل‎ ١ - ‏ميثوكسي بنزين سولفونيل] (© - بيكوليل) أمينو]‎ —€]1 -)©( - ‏أسيتاميد‎ v N-hydroxy-2(R)-[[4-methoxybenzenesulfonyl](3-picolyl)amino]-2- ¢ cyclohexylac etamide ° ‏ومشتق لعقار أولي مقبول صيدلانياً منه أو ملح مقبول صيدلانياً منه.‎ -17 ‏مركب وفقاً لعنصر الحماية (؛) والذ هو عبارة عن هيدروكلوريد‎ - ١١ ١ ‏ل هيدروكسي - ¥ (8) = [[؛- ميثوكسي بنزين سلفونيل] (بنزيل) أمينو] = ؛ - ميثيل‎ ‏بنتان أميد‎ Y N-hydroxy-2(R)-[[4-methoxybenzenesulfonyl](benzyl)amino]-4- ¢ methylpentanami ° Ae ‏ومشتق لعقار أولي مقبول صيدلانياً منه؛ أو ملح مقبول صيدلانياً‎ 1
    ره ‎١ ١‏ - مركب وفقاً لعنصر الحماية )£( والذي هو عبارة عن هيدروكلوريد 17- ‎١‏ هيدروكسي - ¥ ‎(R)‏ = [[؛- ميثوكسي بنزين سولفونيل] (بنزيل) أمينو] - + - ‎NN ([‏ - داى ميثيل جلايسيل) أمينو] هكسان أميد ‎N-hydroxy-2(R)-[[4-methoxybenzenesulfonyl](benzyl)amino]-6-[ (N,N- ¢‏ ‎dimethylg lycyl)amino] hexanamide hydrochloride 8‏ مشتق لعقار أولي مقبول صيدلانياً منه أو ملح مقبول صيدلانياً منه. ‎VY ١‏ تركيبة صيدلانية مثبطة لإنزيم بروتيني فلزي ‎metalloproteinase‏ محلل المادة ‎Y‏ الخلوية تتضمن كمية فعالة مثبطة لإنزيم بروتيني فلزي محلل المادة الخلوية ‎matrix-‏ ‎oS ya degrading ¥‏ عنصر الحماية ‎(V)‏ بالاشتراك مع حامل ‎carrier‏ واحد أو أكثر من 3 الحوامل ‎carriers‏ المقبولة صيدلانياً. ‎١‏ 4 - طريقة لمعالجة الحالات المعتمدة على إنزيم بروتيني محلل المادة الخلوية ‎matrix-degrading Y‏ في الثشييات والتى تشتمل على اعطاء حيوان ثديي في حاجة لذلك كمية فعالة مثبطة لإنزيم بروتيني فلزي ‎metalloproteinase‏ محلل مادة النسيج بين 1 الخلوي من مركب عنصر الحماية ‎.)١(‏ ‎٠ ١‏ - طريقة لمعالجة حالات معتمدة على ستروميليسين ‎stromelysin‏ وكو لاجينيز ‎collagenase 7‏ في الحيوانات الثديية والتى تشتمل على اعطاء حيوان ثديي في حاجة ‎v‏ لذلك كمية فعالة مثبطة لستروميليسين ‎stromelysin‏ وكولاجينيز ‎collagenase‏ من مركب عنصر الحماية (4).
SA94140584A 1993-01-06 1994-03-01 اريل لسلفون اميدو- هيدروكساميك مستبدلة SA94140584B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/001,136 US5455258A (en) 1993-01-06 1993-01-06 Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA94140584B1 true SA94140584B1 (ar) 2006-03-08

Family

ID=21694561

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA94140584A SA94140584B1 (ar) 1993-01-06 1994-03-01 اريل لسلفون اميدو- هيدروكساميك مستبدلة

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5455258A (ar)
EP (1) EP0606046B1 (ar)
JP (1) JP2951527B2 (ar)
KR (1) KR100314480B1 (ar)
AT (1) ATE159012T1 (ar)
AU (1) AU684255B2 (ar)
BR (1) BR1100131A (ar)
CA (1) CA2112779C (ar)
DE (1) DE69314456T2 (ar)
DK (1) DK0606046T3 (ar)
ES (1) ES2107648T3 (ar)
FI (1) FI940012A (ar)
GR (1) GR3025611T3 (ar)
HK (1) HK1002633A1 (ar)
HU (1) HU221015B1 (ar)
IL (1) IL108229A (ar)
MX (1) MX9400276A (ar)
NO (1) NO180583C (ar)
NZ (1) NZ250517A (ar)
SA (1) SA94140584B1 (ar)
SG (1) SG42933A1 (ar)
TW (1) TW247313B (ar)
ZA (1) ZA9448B (ar)

Families Citing this family (449)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5552419A (en) * 1993-01-06 1996-09-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5646167A (en) * 1993-01-06 1997-07-08 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamix acids
GB9411598D0 (en) * 1994-06-09 1994-08-03 Hoffmann La Roche Hydroxamic acid derivatives
US6022898A (en) * 1994-06-22 2000-02-08 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
US5817822A (en) * 1994-06-24 1998-10-06 Novartis Corporation Certain alpha-azacycloalkyl substituted arylsulfonamido acetohydroxamic acids
US5519060A (en) * 1995-01-17 1996-05-21 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Sulfonamide-based compositions and methods
US5863949A (en) * 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US5861510A (en) * 1995-04-20 1999-01-19 Pfizer Inc Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives as MMP and TNF inhibitors
DE69632821T2 (de) 1995-04-25 2005-08-25 Daiichi Fine Chemical Co., Ltd., Takaoka In wasser hochlöslicher metalloproteinase-inhibitor
WO1996036611A1 (en) * 1995-05-19 1996-11-21 Chiroscience Limited 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use
US6124333A (en) * 1995-06-22 2000-09-26 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
KR980009238A (ko) 1995-07-28 1998-04-30 우에노 도시오 설포닐아미노산 유도체
AU6951296A (en) * 1995-08-08 1997-03-05 Fibrogen, Inc. C-proteinase inhibitors for the treatment of disorders related to the overproduction of collagen
EP0757984B1 (en) * 1995-08-08 2002-10-30 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Hydroxamic acid derivatives useful for inhibiting gelatinase
BR9611479B1 (pt) * 1995-11-13 2009-01-13 Ácidos alfa-iminoidroxÂmicos e carboxÍlicos n-substituÍdos cÍclicos e heterocÍclicos.
DK0874836T3 (da) 1995-11-17 2003-02-10 Warner Lambert Co Sulfonamidinhibitorer af matrix metalloproteinaser
WO1997019682A1 (en) * 1995-12-01 1997-06-05 Synaptic Pharmaceutical Corporation Aryl sulfonamide and sulfamide derivatives and uses thereof
US5753653A (en) 1995-12-08 1998-05-19 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
SI0874830T1 (en) * 1995-12-08 2003-08-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. A metalloproteinase inhibitor, a pharmaceutical composition containing it and the pharmaceutical use and method useful for the preparation thereof
US6500948B1 (en) 1995-12-08 2002-12-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof
TW453995B (en) * 1995-12-15 2001-09-11 Novartis Ag Certain alpha-substituted arylsulfonamido acetohydroxamic acids
ES2183905T3 (es) * 1995-12-20 2003-04-01 Hoffmann La Roche Inhibidores de metaloproteasa de matriz.
EP0871439B1 (en) * 1996-01-02 2004-03-31 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted (aryl, heteroaryl, arylmethyl or heteroarylmethyl) hydroxamic acid compounds
CZ298814B6 (cs) 1996-01-23 2008-02-13 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonované deriváty aminokyselin a metaloproteasové inhibitory obsahující tyto deriváty
US6919375B1 (en) 1996-01-23 2005-07-19 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
US5994351A (en) * 1998-07-27 1999-11-30 Pfizer Inc. Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
FR2748026B1 (fr) * 1996-04-26 1998-06-05 Adir Nouveaux inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5854275A (en) * 1996-05-16 1998-12-29 Pfizer Inc. Cyclic imide derivatives
JPH10265452A (ja) * 1996-05-24 1998-10-06 Ono Pharmaceut Co Ltd フェニルスルホンアミド誘導体
EP0818442A3 (en) * 1996-07-12 1998-12-30 Pfizer Inc. Cyclic sulphone derivatives as inhibitors of metalloproteinases and of the production of tumour necrosis factor
JP2000515153A (ja) * 1996-07-22 2000-11-14 モンサント カンパニー チオールスルホンアミド メタロプロテアーゼインヒビター
CN1228083A (zh) * 1996-08-23 1999-09-08 美国辉瑞有限公司 芳基磺酰氨基异羟肟酸衍生物
US6872742B2 (en) * 1996-08-28 2005-03-29 The Procter & Gamble Company Substituted cyclic amine metalloprotease inhibitors
PL331854A1 (en) * 1996-08-28 1999-08-16 Procter & Gamble Phosphinamides as inhibitors of metaloprotease matrix
BR9712792A (pt) * 1996-08-28 1999-12-14 Procter & Gamble Inibidores de metaloprotease bidentada.
BR9713465A (pt) * 1996-08-28 2000-03-28 Procter & Gamble Inibidores metalotprotease de amina cìclica sibstituìda
AU731319B2 (en) * 1996-08-28 2001-03-29 Procter & Gamble Company, The Heterocyclic metalloprotease inhibitors
DE69716934T2 (de) * 1996-08-28 2003-07-31 The Procter & Gamble Company, Cincinnati 1,3-diheterozyklische metalloprotease inhibitoren
BR9712085A (pt) 1996-08-28 2000-10-24 Procter & Gamble Inibidores de metaloprotease heterocìclicos
TR199900429T2 (xx) * 1996-08-28 1999-05-21 The Procter & Gamble Company Spirosiklik metaloproteaz inhibit�rleri.
JP2002514180A (ja) 1996-09-04 2002-05-14 ワーナー―ランバート・コンパニー マトリックスメタロプロテイナーゼを阻害するための化合物およびその方法
NZ333063A (en) * 1996-09-04 2000-12-22 Warner Lambert Co Dibenzofuran sulfonamide derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
US6624177B1 (en) 1996-09-04 2003-09-23 Warner-Lambert Company Matrix metalloproteinase inhibitors and their therapeutic uses
US5977408A (en) * 1996-10-16 1999-11-02 American Cyanamid Company Preparation and use of β-sulfonamido hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
BR9712525A (pt) * 1996-10-16 1999-10-19 American Cyanamid Co O preparo e uso de ácidos orto-sulfonamido aril hidrox‰micos como inibidores da metaloproteinase matricial e da tace
JP2001503037A (ja) * 1996-10-16 2001-03-06 アメリカン・サイアナミド・カンパニー マトリクス金属プロテナイーゼおよびｔａｃｅに対する阻害薬としてのオルト―スルホンアミドヘテロアリールヒドロキサム酸の製造および使用
US5962481A (en) * 1996-10-16 1999-10-05 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
IL129149A (en) * 1996-10-16 2003-10-31 American Cyanamid Co beta-SULFONAMIDO HYDROXAMIC ACIDS AS MATRIX METALLOPROTEINASE AND TACE INHIBITORS, COMPOSITIONS CONTAINING THEM AND THEIR USE
WO1998016514A1 (en) * 1996-10-16 1998-04-23 American Cyanamid Company Ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6548524B2 (en) 1996-10-16 2003-04-15 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US5929097A (en) * 1996-10-16 1999-07-27 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6228869B1 (en) 1996-10-16 2001-05-08 American Cyanamid Company Ortho-sulfonamido bicyclic hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
WO1998017645A1 (en) * 1996-10-22 1998-04-30 Pharmacia & Upjohn Company α-AMINO SULFONYL HYDROXAMIC ACIDS AS MATRIX METALLOPROTEINASE INHIBITORS
US6174915B1 (en) 1997-03-25 2001-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
US6281245B1 (en) 1996-10-28 2001-08-28 Versicor, Inc. Methods for solid-phase synthesis of hydroxylamine compounds and derivatives, and combinatorial libraries thereof
WO1998018754A1 (en) 1996-10-28 1998-05-07 Versicor, Inc. Methods for solid-phase synthesis of hydroxylamine compounds and derivatives, and combinatorial libraries thereof
SI0946166T1 (en) * 1996-12-17 2004-06-30 Warner-Lambert Company Llc Use of matrix metalloproteinase inhibitors for promoting wound healing
ES2212142T3 (es) 1996-12-17 2004-07-16 Warner-Lambert Company Llc Uso de inhibidores de metaloproteinasas de la matriz para promover la curacion de heridas.
JP2001506257A (ja) 1996-12-17 2001-05-15 藤沢薬品工業株式会社 Ｍｍｐまたはｔｎｆ阻害剤としてのピペラジン化合物
UA59384C2 (uk) 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
WO1998030566A1 (en) * 1997-01-06 1998-07-16 Pfizer Inc. Cyclic sulfone derivatives
JP2001509810A (ja) * 1997-01-17 2001-07-24 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー Ｍｍｐインヒビターとしてのビス−スルホンアミドヒドロキサム酸
EP0960096B1 (en) 1997-01-22 2005-04-06 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted beta-thiocarboxylic acids
EA002810B1 (ru) * 1997-01-23 2002-10-31 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Сульфамидные ингибиторы металлопротеаз
ZA98376B (en) * 1997-01-23 1998-07-23 Hoffmann La Roche Sulfamide-metalloprotease inhibitors
US6376506B1 (en) 1997-01-23 2002-04-23 Syntex (U.S.A.) Llc Sulfamide-metalloprotease inhibitors
WO1998033777A1 (fr) * 1997-01-31 1998-08-06 Shionogi & Co., Ltd. Composes ayant une activite inhibant la metalloprotease
NZ336840A (en) * 1997-02-03 2001-01-26 Pfizer Prod Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives useful in the treatment of tumor necrosis factor and matrix metalloproteinase mediated diseases
IL131123A0 (en) 1997-02-11 2001-01-28 Pfizer Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives
US6197791B1 (en) 1997-02-27 2001-03-06 American Cyanamid Company N-hdroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl, sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
KR20000075809A (ko) * 1997-02-27 2000-12-26 윌리암 에이취 캘넌, 에곤 이 버그 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제로서의 ｎ-하이드록시-2-(알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 설파닐, 설피닐 또는 설포닐)-3-치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴아미드
US6172057B1 (en) 1997-02-27 2001-01-09 American Cyanamid Company N-Hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
US7115632B1 (en) 1999-05-12 2006-10-03 G. D. Searle & Co. Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
ES2236893T3 (es) 1997-03-04 2005-07-16 Pharmacia Corporation Compuestos de acido sulfonamida hidroxamico con anillo amidoaromatico.
KR20000075955A (ko) 1997-03-04 2000-12-26 죤 에이치. 뷰센 방향족 술포닐 알파-히드록시 히드록삼산 화합물
US6696449B2 (en) 1997-03-04 2004-02-24 Pharmacia Corporation Sulfonyl aryl hydroxamates and their use as matrix metalloprotease inhibitors
US6794511B2 (en) 1997-03-04 2004-09-21 G. D. Searle Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
GB9706255D0 (en) * 1997-03-26 1997-05-14 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US5756545A (en) * 1997-04-21 1998-05-26 Warner-Lambert Company Biphenysulfonamide matrix metal alloproteinase inhibitors
DE19719621A1 (de) * 1997-05-09 1998-11-12 Hoechst Ag Sulfonylaminocarbonsäuren
ES2165640T3 (es) * 1997-05-09 2002-03-16 Hoechst Ag Acidos diaminocarboxilicos sustituidos.
WO1998050348A1 (en) * 1997-05-09 1998-11-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
DE19719817A1 (de) * 1997-05-13 1998-11-19 Hoechst Ag Substituierte 6- und 7-Aminotetrahydroisochinolincarbonsäuren
US6300514B1 (en) 1997-06-25 2001-10-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Aryl (sulfide, sulfoxide and sulfone) derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
WO1999006340A2 (en) 1997-07-31 1999-02-11 The Procter & Gamble Company Sulfonylamino substituted hydroxamic acid derivatives as metalloprotease inhibitors
NZ502309A (en) * 1997-08-08 2002-02-01 Pfizer Prod Inc Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives and pharmaceutical use
SI1003720T1 (en) * 1997-08-08 2004-06-30 Pfizer Products Inc. Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6130220A (en) * 1997-10-16 2000-10-10 Syntex (Usa) Inc. Sulfamide-metalloprotease inhibitors
PL341379A1 (en) 1997-11-14 2001-04-09 Searle & Co Aromatic sulphone substituted hydroxamic acid as inhibitor of metalloprotease
US20010039287A1 (en) 1997-11-14 2001-11-08 Thomas E Barta Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US6750228B1 (en) * 1997-11-14 2004-06-15 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
GB9725782D0 (en) * 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US6335329B1 (en) 1997-12-19 2002-01-01 Amgen Inc. Carboxylic acid substituted heterocycles, derivatives thereof and methods of use
US6107291A (en) * 1997-12-19 2000-08-22 Amgen Inc. Azepine or larger medium ring derivatives and methods of use
GB9801690D0 (en) * 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US6071903A (en) * 1998-01-27 2000-06-06 American Cyanamid Company 2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]-benzodiazepine-3-hydroxyamic acids
IL137566A0 (en) * 1998-02-19 2001-07-24 American Cyanamid Co N-hydroxy-2-(alkyl, aryl or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted-alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
US6703536B2 (en) 1998-03-12 2004-03-09 The Procter & Gamble Company Disposable absorbent article having a skin care composition containing an enzyme inhibitor
KR20010041799A (ko) 1998-03-12 2001-05-25 데이비드 엠 모이어 흡수 제품내 프로테아제 억제제
EP1069110A4 (en) * 1998-04-03 2004-09-01 Sankyo Co SULFONAMIDE DERIVATIVES
PA8469501A1 (es) * 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
US6329418B1 (en) 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
DK1097159T3 (da) 1998-07-16 2003-03-10 Aventis Pharma Gmbh Phosphin- og phosphonsyrederivater som lægemidler
HRP990246A2 (en) 1998-08-07 2000-06-30 Du Pont Pharm Co Succinoylamino benzodiazepines as inhibitors of a beta protein production
NZ525513A (en) 1998-08-07 2004-09-24 Pont Pharmaceuticals Du Succinoylamino lactams as inhibitors of Abeta protein production
FR2782080B1 (fr) * 1998-08-10 2001-01-05 Adir Nouveaux derives d'acide hydroxamique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6509337B1 (en) 1998-09-17 2003-01-21 Pfizer Inc. Arylsulfonyl Hydroxamic Acid derivatives as MMP and TNF inhibitors
DE19851184A1 (de) 1998-11-06 2000-05-11 Aventis Pharma Gmbh N-Arylsulfonyl-aminosäure-omega-amide
US6737038B1 (en) 1998-11-12 2004-05-18 Bristol-Myers Squibb Company Use of small molecule radioligands to discover inhibitors of amyloid-beta peptide production and for diagnostic imaging
US6331408B1 (en) * 1998-11-12 2001-12-18 Robert Zaczek Use of small molecule radioligands to discover inhibitors of amyloid-beta peptide production
TR200101868T2 (tr) * 1998-12-22 2001-11-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Sülfonamit hidroksamatlar.
US6492394B1 (en) 1998-12-22 2002-12-10 Syntex (U.S.A.) Llc Sulfonamide hydroxamates
US6544984B1 (en) 1999-01-27 2003-04-08 American Cyanamid Company 2,3,4,5-tetrahydro-1H-(1,4)benzodiazepine-3-hydroxamic acids
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
AR022423A1 (es) * 1999-01-27 2002-09-04 American Cyanamid Co Compuestos derivados de acidos 2,3,4,5-tetrahidro-1h-[1,4]benzodiazepina-3-hidroxamicos, composicion farmaceutica que los comprenden, y el uso de losmismos para la manufactura de un medicamento
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6358980B1 (en) 1999-01-27 2002-03-19 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
US6946473B2 (en) * 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
AU775701B2 (en) 1999-02-08 2004-08-12 G.D. Searle & Co. Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US6800646B1 (en) 1999-02-08 2004-10-05 Pharmacia Corporation Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US6506936B1 (en) 1999-02-25 2003-01-14 Fibrogen, Inc. N-substituted arylsulfonylamino hydroxamic acids useful as inhibitors of c-proteinase and for treating or preventing disorders related to unregulated collagen production
PL350452A1 (en) 1999-03-03 2002-12-16 Procter & Gamble Dihetero-substituted metalloprotease inhibitors
HUP0202199A2 (en) 1999-03-03 2002-10-28 Procter & Gamble Alkenyl- and alkynyl-containing metalloprotease inhibitors
PT1041072E (pt) * 1999-03-31 2003-11-28 Pfizer Prod Inc Acidos dioxociclopentil hidroxamicos
AU4249700A (en) * 1999-04-19 2000-11-02 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Hydroxamic acid derivative
HN2000000052A (es) * 1999-05-28 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Hidroxiamidas de acidos 3- (arilsulfonilamino)- tetrahidrofuran-3-carboxilicos.
PT1181286E (pt) * 1999-05-28 2004-02-27 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas de acido 3-(arilsulfonilamino)-tetrahidropirano-3-carboxilico
GB9912961D0 (en) * 1999-06-03 1999-08-04 Pfizer Ltd Metalloprotease inhibitors
US6511993B1 (en) 1999-06-03 2003-01-28 Kevin Neil Dack Metalloprotease inhibitors
GB9918684D0 (en) * 1999-08-09 1999-10-13 Novartis Ag Organic compounds
EP1081137A1 (en) 1999-08-12 2001-03-07 Pfizer Products Inc. Selective inhibitors of aggrecanase in osteoarthritis treatment
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
WO2001062715A1 (en) * 2000-02-24 2001-08-30 Smithkline Beecham P.L.C. Novel cd23 inhibitors
US6465508B1 (en) * 2000-02-25 2002-10-15 Wyeth Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
US6458822B2 (en) 2000-03-13 2002-10-01 Pfizer Inc. 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases
US6455587B1 (en) * 2000-03-15 2002-09-24 Pharmacor Inc. Amino acid derivatives as HIV aspartyl protease inhibitors
PL357275A1 (en) * 2000-03-21 2004-07-26 The Procter & Gamble Company Carbocyclic side chain containing metalloprotease inhibitors
IL151125A0 (en) * 2000-03-21 2003-04-10 Procter & Gamble Heterocyclic side chain containing, n-substituted metalloprotease inhibitors
CA2401728A1 (en) 2000-03-21 2001-09-27 The Procter & Gamble Company Difluorobutyric acid metalloprotease inhibitors
WO2001070720A2 (en) * 2000-03-21 2001-09-27 The Procter & Gamble Company Carbocyclic side chain containing, n-substituted metalloprotease inhibitors
SK13352002A3 (sk) * 2000-03-21 2003-05-02 The Procter & Gamble Company Metaloproteázové inhibítory s vedľajším heterocyklickým reťazcom
JP4074043B2 (ja) * 2000-03-27 2008-04-09 株式会社資生堂 皮膚基底膜形成促進剤、人工皮膚形成促進剤及び人工皮膚の製造方法
EP1138680A1 (en) 2000-03-29 2001-10-04 Pfizer Products Inc. Gem substituted sulfonyl hydroxamic acids as MMP inhibitors
US6495358B1 (en) 2000-04-19 2002-12-17 Wichita State University Sulfamide and bis-sulfamide amino acid derivatives as inhibitors of proteolytic enzymes
US6713477B1 (en) 2000-04-19 2004-03-30 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Hydroxamic acid derivatives
US6683093B2 (en) 2000-05-12 2004-01-27 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
JP2002047125A (ja) * 2000-05-26 2002-02-12 Shiseido Co Ltd 皮脂分泌抑制用皮膚外用剤
EP1268450A1 (en) 2000-06-01 2003-01-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Lactams substituted by cyclic succinates as inhibitors of a-beta protein production
IL145209A0 (en) 2000-09-06 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical combinations for the treatment of stroke and traumatic brain injury
ES2238383T3 (es) 2000-12-16 2005-09-01 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Uso de heparina de bajo peso molecular para el tratamiento de la osteoartrosis.
BRPI0116728B1 (pt) 2001-01-05 2018-10-30 Abgenix Inc anticorpos para receptor de fator de crescimento i semelhante à insulina
FR2819252A1 (fr) * 2001-01-11 2002-07-12 Servier Lab Nouveaux derives d'acide hydroxamique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2819253B1 (fr) * 2001-01-11 2004-12-03 Servier Lab Nouveaux derives d'acide hydroxamique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB0103303D0 (en) * 2001-02-09 2001-03-28 Novartis Ag Organic compounds
US6967211B2 (en) 2001-04-10 2005-11-22 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Remedial agent for chronic articular rheumatism
AP2003002908A0 (en) 2001-05-11 2003-12-31 Pharmacia Corp Aromatic sulfone hydroxamates and their use as protease inhibitors
EP1395571A1 (en) * 2001-06-11 2004-03-10 Shire Biochem Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
AU2002345792A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
EP1440057A1 (en) * 2001-11-01 2004-07-28 Wyeth Holdings Corporation Allenic aryl sulfonamide hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
US6933298B2 (en) 2001-12-08 2005-08-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamides and pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides and the use thereof for selectively inhibiting collagenases
PE20030701A1 (es) * 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
US6716853B2 (en) 2002-03-02 2004-04-06 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Cyclic N-substituted alpha-imino carboxylic acids for selective inhibition of collogenase
PL401637A1 (pl) 2002-03-13 2013-05-27 Array Biopharma Inc. N3 alkilowane pochodne benzimidazolu jako inhibitory MEK
WO2003091247A2 (en) 2002-04-25 2003-11-06 Pharmacia Corporation Piperidinyl-and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
NI200300045A (es) 2002-04-26 2005-07-08 Pfizer Prod Inc Inhibidores de triariloxiariloxipirimidin-2,4,6-triona de metaloproteinasa.
AU2003219410A1 (en) 2002-04-26 2003-11-10 Pfizer Products Inc. Triaryl-oxy-aryl-spiro-pyrimidine-2, 4, 6-trione metalloproteinase inhibitors
WO2003091258A1 (en) 2002-04-26 2003-11-06 Pfizer Products Inc. N-substituted-heteroaryloxy-aryl-spiro-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
CA2483500A1 (en) 2002-04-26 2003-11-06 Pfizer Products Inc. Pyrimidine-2, 4, 6-trione metallo-proteinase inhibitors
AU2003233154A1 (en) 2002-06-10 2003-12-22 Pfizer Inc. Metabolites of prinomastat and their sythesis
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
WO2004012737A1 (en) * 2002-07-29 2004-02-12 Novartis Ag Use or arylsulfonamido-substituted hydroxamid acid matrix metalloproteinase inhibitors for the treatment or prevention of toxemia
US7166609B2 (en) 2002-11-02 2007-01-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides for selectively inhibiting collagenases
OA12977A (en) 2002-12-19 2006-10-13 Pfizer 2-(1H-indazol-6-ylamino)-benzamide compounds as protein kinases inhibitors useful for the treatment of ophthamic diseases.
WO2005021489A2 (en) * 2002-12-23 2005-03-10 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid tace and matrix metalloproteinase inhibitors
DE10300015A1 (de) 2003-01-03 2004-07-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Iminosäurederivate als Inhibitoren von Matrix-Metallproteinasen
US6878404B2 (en) * 2003-02-06 2005-04-12 Guardian Industries Corp. Method of depositing DLC on substrate
JP2006517960A (ja) * 2003-02-18 2006-08-03 ファイザー インコーポレイテッド Ｃ型肝炎ウイルスの阻害剤、それを使用する組成物および治療法
DK1603570T5 (da) 2003-02-26 2013-12-09 Sugen Inc Aminoheteroarylforbindelser som proteinkinaseinhibitorer
HN2004000285A (es) 2003-08-04 2006-04-27 Pfizer Prod Inc ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET
ATE412655T1 (de) 2003-08-29 2008-11-15 Pfizer Als neue antiangiogene mittel geeignete thienopyridinphenylacetamide und derivate davon
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
DE10344936A1 (de) * 2003-09-27 2005-04-21 Aventis Pharma Gmbh Bicyclische Iminosäurederivate als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen
WO2005051302A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
ES2347152T3 (es) * 2003-11-26 2010-10-26 Pfizer Products Inc. Derivados de aminopirazol como inhibidores de gsk-3.
DE102004004974A1 (de) 2004-01-31 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Thieno-Iminosäure-Derivate als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen
US7163942B2 (en) 2004-04-01 2007-01-16 Pfizer Inc. Sulfonamide compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
WO2005108367A1 (en) * 2004-05-03 2005-11-17 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treatment of neurodegenerative diseases
US20050277897A1 (en) * 2004-06-14 2005-12-15 Ghannoum Ziad R Handpiece tip
EP2322217A3 (en) 2004-07-16 2011-09-28 Pfizer Products Inc. Combination treatment for non-hematologic malignancies using an anti-IGF-1R antibody
ITFI20040174A1 (it) 2004-08-03 2004-11-03 Protera S R L Derivati arilsolfonammidici dell'acido idrossammico ad azione inibitoria di metalloproteinasi
ES2341351T3 (es) 2004-08-26 2010-06-18 Pfizer, Inc. Compuestos de aminoheteroarilo enantiomericamente puros como inhibidores de proteina cinasas.
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
EP1967516B1 (en) 2005-05-18 2009-11-04 Array Biopharma, Inc. 4-(phenylamino)-6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide derivatives as MEK inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
EP1893186A2 (en) * 2005-06-06 2008-03-05 Fibrogen, Inc. Improved treatment for anemia using a hif-alpha stabilising agent
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
EP1926996B1 (en) 2005-09-20 2011-11-09 OSI Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
WO2007121269A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Ardea Biosciences, Inc. N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors
ATE483463T1 (de) 2006-04-18 2010-10-15 Ardea Biosciences Inc Pyridonsulfonamide und pyridonsulfamide als mek- hemmer
ATE509956T1 (de) * 2006-06-08 2011-06-15 Helmholtz Zentrum Muenchen Spezifische proteaseinhibitoren und ihre verwendung in der krebstherapie
JP2010513263A (ja) 2006-12-15 2010-04-30 ファイザー・プロダクツ・インク ベンズイミダゾール誘導体
KR20090111847A (ko) 2007-01-19 2009-10-27 아디아 바이오사이언스즈 인크. Ｍｅｋ 억제제
JP4782239B2 (ja) 2007-04-18 2011-09-28 ファイザー・プロダクツ・インク 異常細胞増殖治療のためのスルホニルアミド誘導体
US8530463B2 (en) 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
UA99731C2 (ru) 2007-07-30 2012-09-25 Ардеа Биосайенсис, Инк Кристаллические полиморфные формы n-(ариламино)сульфонамидов как ингибиторы мэк, композиция (варианты) и применение
EP2543368A1 (en) 2007-12-11 2013-01-09 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
AU2008343065B2 (en) 2007-12-19 2012-04-05 Genentech, Inc. 5-anilinoimidazopyridines and methods of use
ES2387707T3 (es) 2007-12-21 2012-09-28 Genentech, Inc. Azaindolizinas y procedimientos de uso
KR101897881B1 (ko) 2008-01-04 2018-09-12 인텔리카인, 엘엘씨 특정 화학 물질, 조성물 및 방법
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
WO2009114870A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
EP2271347B1 (en) 2008-03-28 2016-05-11 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
CA2720613A1 (en) * 2008-04-09 2009-10-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-sulfonylamino-4-heteroaryl butyramide antagonists of ccr10
EP2313414B1 (en) 2008-07-08 2015-11-04 Intellikine, LLC Kinase inhibitors and methods of use
US8476410B2 (en) 2008-10-16 2013-07-02 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
SG173152A1 (en) 2009-02-05 2011-08-29 Immunogen Inc Novel benzodiazepine derivatives
TW201041892A (en) 2009-02-09 2010-12-01 Supergen Inc Pyrrolopyrimidinyl Axl kinase inhibitors
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US20110171124A1 (en) 2009-02-26 2011-07-14 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the EMT status of tumor cells in vivo
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
WO2010098866A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Supergen, Inc. Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene dna methyltransferase inhibitors
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8642834B2 (en) 2009-02-27 2014-02-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
JP5844727B2 (ja) 2009-03-27 2016-01-20 アルデア バイオサイエンシズ，インコーポレイティド Ｍｅｋ阻害剤としてのジヒドロピリジンスルホンアミド及びジヒドロピリジンスルファミド
DE202010018378U1 (de) 2009-04-10 2016-04-07 Tufts Medical Center, Inc. PAR-1-Aktivierung durch Metalloproteinase-1 (MMP-1)
KR20140071518A (ko) * 2009-05-01 2014-06-12 라퀄리아 파마 인코포레이티드 Ｔｒｐｍ8 길항제로서의 설파모일 벤조산 유도체
JP5789252B2 (ja) 2009-05-07 2015-10-07 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびその使用
JP2013500991A (ja) 2009-07-31 2013-01-10 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー ｍＴＯＲ阻害剤および血管新生阻害剤併用療法
NZ598220A (en) 2009-08-17 2014-02-28 Intellikine Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
ITTO20090648A1 (it) * 2009-08-19 2011-02-20 Istituto Naz Per La Ricerca Sul Cancro Inibitori di adam17 atti a modulare il rilascio di alcam (cd166) solubile in cellule tumorali e loro uso nel trattamento terapeutico del carcinoma ovarico epiteliale (eoc)
US20120157471A1 (en) 2009-09-01 2012-06-21 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
CN102666512B (zh) 2009-10-13 2014-11-26 奥斯特姆医疗公司 对疾病治疗有用的mek抑制剂
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
PL2496567T3 (pl) 2009-11-05 2018-01-31 Rhizen Pharmaceuticals S A Nowe benzopiranowe modulatory kinazy
WO2011100403A1 (en) 2010-02-10 2011-08-18 Immunogen, Inc Cd20 antibodies and uses thereof
PT3150610T (pt) 2010-02-12 2019-11-11 Pfizer Sais e polrmorfos de 8-fluor0-2-{4- [(metilamino}metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidr0-6hazepin0[ 5,4,3-cd]indol-6-0na
EP2542893A2 (en) 2010-03-03 2013-01-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
CA2783656A1 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
IT1401253B1 (it) 2010-04-23 2013-07-18 Uni Degli Studi Carlo Bo Urbino Uso del sulodexide per la riduzione delle metalloproteinasi di matrice.
WO2011145035A1 (en) 2010-05-17 2011-11-24 Indian Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of protein kinases
ES2593256T3 (es) 2010-05-21 2016-12-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Compuestos químicos, composiciones y métodos para las modulaciones de cinasas
AU2011268356B2 (en) 2010-06-16 2013-09-19 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Antibodies to endoplasmin and their use
WO2012052948A1 (en) 2010-10-20 2012-04-26 Pfizer Inc. Pyridine- 2- derivatives as smoothened receptor modulators
EP2637669A4 (en) 2010-11-10 2014-04-02 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and their use
ES2637113T3 (es) 2011-01-10 2017-10-10 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Procedimientos para preparar isoquinolinonas y formas sólidas de isoquinolinonas
CA2825894C (en) 2011-02-02 2021-11-30 Amgen Inc. Prognosis of cancer using a circulating biomarker
EP3666289A1 (en) 2011-02-15 2020-06-17 ImmunoGen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
US20120214830A1 (en) 2011-02-22 2012-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
TR201905909T4 (tr) 2011-04-19 2019-05-21 Pfizer Kanser tedavisi için anti-4-1bb antikorlarının ve adcc indükleyici antikorların kombinasyonları.
US9896730B2 (en) 2011-04-25 2018-02-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
SG194718A1 (en) 2011-05-04 2013-12-30 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel compounds as modulators of protein kinases
EP2520573A1 (en) * 2011-05-06 2012-11-07 Westfälische Wilhelms-Universität Münster Compounds with matrix-metalloproteinase inhibitory activity
US9023318B2 (en) 2011-06-08 2015-05-05 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Compounds with matrix-metalloproteinase inhibitory activity and imaging agents thereof
ES2917973T3 (es) 2011-06-14 2022-07-12 Neurelis Inc Administración de benzodiacepina
CN103930422A (zh) 2011-07-19 2014-07-16 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
TWI565709B (zh) 2011-07-19 2017-01-11 英菲尼提製藥股份有限公司 雜環化合物及其用途
DK2734205T3 (en) 2011-07-21 2018-06-14 Tolero Pharmaceuticals Inc Heterocyclic Protein Kinase Inhibitors
WO2013032591A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA110259C2 (uk) 2011-09-22 2015-12-10 Пфайзер Інк. Похідні піролопіримідину і пурину
US9630979B2 (en) 2011-09-29 2017-04-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
CA2848842C (en) 2011-10-04 2020-09-29 King's College London Ige anti -hmw-maa antibody
AU2012335247A1 (en) 2011-11-08 2014-05-29 Pfizer Inc. Methods of treating inflammatory disorders using anti-M-CSF antibodies
EP3345624A1 (en) 2012-02-22 2018-07-11 The Regents Of The University Of Colorado Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof
US9452215B2 (en) 2012-02-22 2016-09-27 The Regents Of The University Of Colorado Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof
CN107082779A (zh) 2012-03-30 2017-08-22 理森制药股份公司 作为c‑met 蛋白激酶调节剂的新化合物
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
AU2013270684B2 (en) 2012-06-08 2018-04-19 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
EP2863955B1 (en) 2012-06-26 2016-11-23 Sutro Biopharma, Inc. Modified fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
EP2887965A1 (en) 2012-08-22 2015-07-01 ImmunoGen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
JP6826367B2 (ja) 2012-08-31 2021-02-03 ストロ バイオファーマ インコーポレーテッド アジド基を含む修飾アミノ酸
EP2909181B1 (en) 2012-10-16 2017-08-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 modulators and methods for their use
MX2020009849A (es) 2012-11-01 2021-09-13 Infinity Pharmaceuticals Inc Tratamiento de canceres utilizando moduladores de las isoformas de pi3 cinasa.
JP6423804B2 (ja) 2013-02-28 2018-11-14 イミュノジェン・インコーポレーテッド 細胞結合剤及び細胞毒性剤を含む複合体
EP3566750A3 (en) 2013-02-28 2020-04-08 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
JP6433974B2 (ja) 2013-03-14 2018-12-05 トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋ２およびａｌｋ２阻害剤およびその使用方法
US9745319B2 (en) 2013-03-15 2017-08-29 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C
JP6473133B2 (ja) 2013-03-15 2019-02-20 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓｇ１２ｃの共有結合性阻害剤
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
EP2968340A4 (en) 2013-03-15 2016-08-10 Intellikine Llc COMBINING KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF
EP2970194A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
US20140377258A1 (en) 2013-05-30 2014-12-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment Of Cancers Using PI3 Kinase Isoform Modulators
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
EP3019522B1 (en) 2013-07-10 2017-12-13 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
US9624228B2 (en) 2013-10-03 2017-04-18 Kura Oncology, Inc. Inhibitors of ERK and methods of use
ES2900806T3 (es) 2013-10-04 2022-03-18 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterocíclicos y usos de los mismos
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
KR20160076519A (ko) 2013-10-10 2016-06-30 아락세스 파마 엘엘씨 Kras g12c 억제제
US9840493B2 (en) 2013-10-11 2017-12-12 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
US20160244452A1 (en) 2013-10-21 2016-08-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
CR20160497A (es) 2014-04-30 2016-12-20 Pfizer Derivados de diheterociclo enlazado a cicloalquilo
US10227342B2 (en) 2014-06-19 2019-03-12 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds for kinase inhibition
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
EP3177320B1 (en) 2014-07-31 2021-01-06 The Government of the United States of America as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services Human monoclonal antibodies against epha4 and their use
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
US10011600B2 (en) 2014-09-25 2018-07-03 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of Ras
JP2017528498A (ja) 2014-09-25 2017-09-28 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異体タンパク質のインヒビター
EP3233829B1 (en) 2014-12-18 2019-08-14 Pfizer Inc Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors
CN107849022A (zh) 2015-04-10 2018-03-27 亚瑞克西斯制药公司 取代的喹唑啉化合物和其使用方法
CN107995863A (zh) 2015-04-20 2018-05-04 特雷罗药物股份有限公司 通过线粒体分析预测对阿伏西地的应答
CA2984421C (en) 2015-05-01 2024-04-09 Cocrystal Pharma, Inc. Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
AU2016264212B2 (en) 2015-05-18 2020-10-22 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs having increased bioavailability
TWI703150B (zh) 2015-06-04 2020-09-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 用於抑制ｍｅｎｉｎ及ｍｌｌ蛋白之交互作用的方法及組合物
JP6878316B2 (ja) * 2015-06-19 2021-05-26 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための化合物および組成物
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
WO2017024073A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
EP3356351A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058792A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356354A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10975071B2 (en) 2015-09-28 2021-04-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058728A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356347A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10689356B2 (en) 2015-09-28 2020-06-23 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017070256A2 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Araxes Pharma Llc Method for screening inhibitors of ras
US10414757B2 (en) 2015-11-16 2019-09-17 Araxes Pharma Llc 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
AU2016364855B2 (en) 2015-12-03 2019-08-29 Les Laboratoires Servier MAT2A inhibitors for treating MTAP null cancer
US9988357B2 (en) 2015-12-09 2018-06-05 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
CN114796520A (zh) 2016-01-27 2022-07-29 苏特罗生物制药公司 抗cd74抗体偶联物，包含抗cd74抗体偶联物的组合物以及抗cd74抗体偶联物的使用方法
MX2018011092A (es) 2016-03-16 2018-11-22 Kura Oncology Inc Inhibidores biciclicos con puente sustituidos de menina-mll y metodos de uso.
ES2947636T3 (es) 2016-03-16 2023-08-14 Kura Oncology Inc Derivados de tieno[2,3-d]pirimidina sustituida como inhibidores de menina-MLL y métodos de uso
WO2017172979A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
JP2019516700A (ja) 2016-05-12 2019-06-20 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ａｓｈ１ｌ阻害剤及びそれを用いた治療方法
US11118233B2 (en) 2016-05-18 2021-09-14 The University Of Chicago BTK mutation and ibrutinib resistance
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
EP3507305A1 (en) 2016-09-02 2019-07-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
CN110036010A (zh) 2016-09-29 2019-07-19 亚瑞克西斯制药公司 Kras g12c突变蛋白的抑制剂
CN110312711A (zh) 2016-10-07 2019-10-08 亚瑞克西斯制药公司 作为ras抑制剂的杂环化合物及其使用方法
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
WO2018119000A1 (en) 2016-12-19 2018-06-28 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
MX2019007643A (es) 2016-12-22 2019-09-09 Amgen Inc Benzoisotiazol, isotiazolo[3,4-b]piridina, quinazolina, ftalazina, pirido[2,3-d]piridazina y derivados de pirido[2,3-d]pirimidina como inhibirores de kras g12c para tratar el cancer de pulmon, pancreatico o colorrectal.
CN110382482A (zh) 2017-01-26 2019-10-25 亚瑞克西斯制药公司 稠合的杂-杂二环化合物及其使用方法
US11358959B2 (en) 2017-01-26 2022-06-14 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
EP3574009A4 (en) 2017-01-26 2020-11-25 Zlip Holding Limited CD47 ANTIGEN BINDING UNIT AND ITS USES
WO2018140512A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
EP3573966A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused n-heterocyclic compounds and methods of use thereof
EP3573970A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
US11279689B2 (en) 2017-01-26 2022-03-22 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1 yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as KRAS G12C modulators for treating cancer
CN110691779B (zh) 2017-03-24 2023-10-10 库拉肿瘤学公司 治疗血液系统恶性肿瘤和尤因肉瘤的方法
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
CN110869358A (zh) 2017-05-25 2020-03-06 亚瑞克西斯制药公司 Kras的共价抑制剂
TW201906832A (zh) 2017-05-25 2019-02-16 美商亞瑞克西斯製藥公司 用於癌症治療之化合物及其使用方法
EP3630747A1 (en) 2017-05-25 2020-04-08 Araxes Pharma LLC Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
US11542248B2 (en) 2017-06-08 2023-01-03 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins
EP3658588A1 (en) 2017-07-26 2020-06-03 Sutro Biopharma, Inc. Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma
EP4403175A3 (en) 2017-09-08 2024-10-02 Amgen Inc. Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
WO2019055579A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR
EP3684814A1 (en) 2017-09-18 2020-07-29 Sutro Biopharma, Inc. Anti-folate receptor alpha antibody conjugates and their uses
US11649251B2 (en) 2017-09-20 2023-05-16 Kura Oncology, Inc. Substituted inhibitors of menin-MLL and methods of use
US20200237766A1 (en) 2017-10-13 2020-07-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 activators in combination with reactive oxygen species for treatment of cancer
US10632209B2 (en) 2017-11-10 2020-04-28 The Regents Of The University Of Michigan ASH1L inhibitors and methods of treatment therewith
KR20210003780A (ko) 2018-04-05 2021-01-12 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. Axl 키나제 억제제 및 그의 용도
WO2019213516A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
AU2019262599B2 (en) 2018-05-04 2023-10-12 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
EP3790886B1 (en) 2018-05-10 2024-06-26 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
AU2019278998B2 (en) 2018-06-01 2023-11-09 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
WO2019236957A1 (en) 2018-06-07 2019-12-12 The Regents Of The University Of Michigan Prc1 inhibitors and methods of treatment therewith
CA3099799A1 (en) 2018-06-11 2019-12-19 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
US11285156B2 (en) 2018-06-12 2022-03-29 Amgen Inc. Substituted piperazines as KRAS G12C inhibitors
JP2021530554A (ja) 2018-07-26 2021-11-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド 異常なａｃｖｒ１発現を伴う疾患を処置するための方法およびそこで使用するためのａｃｖｒ１阻害剤
KR20210045998A (ko) 2018-08-01 2021-04-27 아락세스 파마 엘엘씨 헤테로사이클릭 스피로 화합물 및 암 치료를 위한 그의 사용 방법
JP2022500454A (ja) 2018-09-17 2022-01-04 ストロ バイオファーマ インコーポレーテッド 抗葉酸受容体抗体コンジュゲートによる併用療法
KR20210083286A (ko) 2018-10-24 2021-07-06 아락세스 파마 엘엘씨 종양 전이를 억제하기 위한 g12c 돌연변이 kras 단백질의 억제제로서 2-(2-아크릴로일-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-6-(1h-인다졸-4-일)-벤조니트릴 유도체 및 관련 화합물
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
US11053226B2 (en) 2018-11-19 2021-07-06 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
BR112021010454A2 (pt) 2018-11-29 2021-08-24 Araxes Pharma Llc Compostos e métodos de uso dos mesmos para tratamento de câncer
EP3890749A4 (en) 2018-12-04 2022-08-03 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. CDK9 INHIBITORS AND POLYMORPHS THEREOF FOR USE AS CANCER TREATMENT AGENT
WO2020132651A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
MX2021007157A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a.
MA54543A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Inhibiteurs de kif18a
CA3123227A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
WO2020167990A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
AU2020232616A1 (en) 2019-03-01 2021-09-09 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
CN113767100A (zh) 2019-03-01 2021-12-07 锐新医药公司 双环杂芳基化合物及其用途
WO2020191326A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (aml) with venetoclax failure
CA3133460A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
EP3962951A1 (en) 2019-05-03 2022-03-09 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
KR20220011670A (ko) 2019-05-21 2022-01-28 암젠 인크 고체 상태 형태
JP2022539208A (ja) 2019-07-03 2022-09-07 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド チロシンキナーゼ非受容体１（ｔｎｋ１）阻害剤およびその使用
US20240254100A1 (en) 2019-08-02 2024-08-01 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
US20220372018A1 (en) 2019-08-02 2022-11-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
AU2020326627A1 (en) 2019-08-02 2022-03-17 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
US20220281843A1 (en) 2019-08-02 2022-09-08 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2021055728A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
WO2021067215A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Piperidine compounds as menin inhibitors
JP2022552873A (ja) 2019-10-24 2022-12-20 アムジエン・インコーポレーテツド がんの治療におけるｋｒａｓ ｇ１２ｃ及びｋｒａｓ ｇ１２ｄ阻害剤として有用なピリドピリミジン誘導体
IL292438A (en) 2019-10-28 2022-06-01 Merck Sharp & Dohme Small molecules that inhibit the g12c mutant of kras
WO2021085653A1 (en) 2019-10-31 2021-05-06 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof
US11739074B2 (en) 2019-11-04 2023-08-29 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202132314A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
AU2020379734A1 (en) 2019-11-04 2022-05-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
JP2023500328A (ja) 2019-11-08 2023-01-05 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 二環式ヘテロアリール化合物及びその使用
AR120456A1 (es) 2019-11-14 2022-02-16 Amgen Inc Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras
US20230192681A1 (en) 2019-11-14 2023-06-22 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
WO2021108683A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
JP2023509701A (ja) 2020-01-07 2023-03-09 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド Ｓｈｐ２阻害剤投薬およびがんを処置する方法
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
WO2021178597A1 (en) 2020-03-03 2021-09-10 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
TW202204334A (zh) 2020-04-08 2022-02-01 美商阿吉歐斯製藥公司 Menin抑制劑及治療癌症之使用方法
WO2021204159A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
US20230174518A1 (en) 2020-04-24 2023-06-08 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
US20230181536A1 (en) 2020-04-24 2023-06-15 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
CN115916194A (zh) 2020-06-18 2023-04-04 锐新医药公司 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法
US11858925B2 (en) 2020-07-10 2024-01-02 The Regents Of The University Of Michigan GAS41 inhibitors and methods of use thereof
JP7373664B2 (ja) 2020-07-15 2023-11-02 大鵬薬品工業株式会社 腫瘍の治療に使用されるピリミジン化合物を含む組み合わせ
WO2022060583A1 (en) 2020-09-03 2022-03-24 Revolution Medicines, Inc. Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
AU2021345111A1 (en) 2020-09-15 2023-04-06 Revolution Medicines, Inc. Indole derivatives as Ras inhibitors in the treatment of cancer
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
AU2021409816A1 (en) 2020-12-22 2023-07-06 Qilu Regor Therapeutics Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
PE20240327A1 (es) 2021-04-13 2024-02-22 Nuvalent Inc Heterociclos con sustitucion amino para tratar canceres con mutaciones de egfr
US11931420B2 (en) 2021-04-30 2024-03-19 Celgene Corporation Combination therapies using an anti-BCMA antibody drug conjugate (ADC) in combination with a gamma secretase inhibitor (GSI)
WO2022235864A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
CN117616031A (zh) 2021-05-05 2024-02-27 锐新医药公司 用于治疗癌症的ras抑制剂
WO2022250170A1 (en) 2021-05-28 2022-12-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Small molecule inhibitors of kras mutated proteins
WO2023056589A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Servier Pharmaceuticals Llc Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023211812A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024006542A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Sutro Biopharma, Inc. Anti-ror1 antibodies and antibody conjugates, compositions comprising anti-ror1 antibodies or antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibodies and antibody conjugates
WO2024010925A2 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Nested Therapeutics, Inc. Mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives
WO2024206858A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
WO2024211712A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4885027A (en) * 1985-04-05 1989-12-05 Chevron Research Company Herbicidal arylmethylenesulfonamido-acetamide and thioacetamide derivatives
US4743587A (en) * 1985-09-10 1988-05-10 G. D. Searle & Co. Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
DK77487A (da) * 1986-03-11 1987-09-12 Hoffmann La Roche Hydroxylaminderivater
GB8827305D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
JP2984077B2 (ja) * 1990-04-19 1999-11-29 塩野義製薬株式会社 スルホニルアミノ置換ビシクロ環系ヒドロキサム酸誘導体
US5114953A (en) * 1990-11-21 1992-05-19 University Of Florida Treatment for tissue ulceration
JP3007138B2 (ja) * 1990-11-27 2000-02-07 ファイザー製薬株式会社 新規なヒドロキサム酸とｎ―ヒドロキシ尿素誘導体およびそれらの組成物
CA2073510A1 (en) * 1990-12-03 1992-06-04 Celltech Therapeutics Limited Peptidyl derivatives
GB9102635D0 (en) * 1991-02-07 1991-03-27 British Bio Technology Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JPH06256293A (ja) 1994-09-13
FI940012A0 (fi) 1994-01-03
HK1002633A1 (en) 1998-09-04
CA2112779C (en) 2006-08-29
DE69314456D1 (de) 1997-11-13
NO940038L (ar) 1994-07-07
HU9400039D0 (en) 1994-05-30
KR940018360A (ko) 1994-08-16
ZA9448B (en) 1994-08-11
TW247313B (ar) 1995-05-11
NO180583B (no) 1997-02-03
HUT70536A (en) 1995-10-30
AU5265593A (en) 1995-05-04
EP0606046B1 (en) 1997-10-08
NO180583C (no) 1997-05-14
GR3025611T3 (en) 1998-03-31
FI940012A (fi) 1994-07-07
SG42933A1 (en) 1997-10-17
DK0606046T3 (da) 1998-05-04
CA2112779A1 (en) 1994-07-07
ATE159012T1 (de) 1997-10-15
KR100314480B1 (ko) 2002-11-07
EP0606046A1 (en) 1994-07-13
ES2107648T3 (es) 1997-12-01
NO940038D0 (no) 1994-01-05
IL108229A0 (en) 1994-04-12
DE69314456T2 (de) 1998-02-26
JP2951527B2 (ja) 1999-09-20
NZ250517A (en) 1995-10-26
BR1100131A (pt) 2000-03-14
IL108229A (en) 1998-10-30
US5455258A (en) 1995-10-03
AU684255B2 (en) 1997-12-11
MX9400276A (es) 1994-07-29
HU221015B1 (hu) 2002-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA94140584B1 (ar) اريل لسلفون اميدو- هيدروكساميك مستبدلة
AU692553B2 (en) Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
KR100323272B1 (ko) 치환된 시클릭 아민 메탈로프로테아제 저해제
KR100352316B1 (ko) 메탈로프로테아제억제제로서사용되는술포닐아미노치환히드록삼산유도체
ES2268793T3 (es) Anilidas sustituidas.
US5817822A (en) Certain alpha-azacycloalkyl substituted arylsulfonamido acetohydroxamic acids
MXPA96006744A (en) Hydroxamic acids substituted by arilic sulfonamide as metaloproteinase mats inhibitors
PL187136B1 (pl) Alfa-podstawione kwasy arylosulfonamidohydroksamowe inhibitujące TNF-alfa i metaloproteinazy macierzowe, kompozycje farmaceutyczne zawierające alfa-podstawione kwasy arylosulfonamidohydroksamowe, oraz zastosowanie i sposób wytwarzania alfa-podstawionych kwasów arylosulfonamidohydroksamowych inhibitujących TNF-alfa i metaloproteinazy macierzowe
WO1992017460A1 (en) Novel compounds
PL178326B1 (pl) Inhibitory metaloproteazy substancji międzykomórkowej oraz kompozycja farmaceutyczna
US5190937A (en) Lactam derivatives
AU642046B2 (en) N-(2-alkyl-3-mercaptoglutaryl)-amino-diaza cycloalkanone derivatives and their use as collagenase inhibitors
PL198827B1 (pl) ω-Amidy N-arylosulfonyloaminokwasów, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie ω-amidów N-arylosulfonyloaminokwasów
US20200277251A1 (en) Novel antibacterial compounds and methods of making and using same
EP2953932B1 (en) Substituted carboxylic acid derivatives as aggrecanase inhibitors for the treatment of osteoarthritis
US20090012006A1 (en) Par-2 Antagonists
WO2016107227A1 (zh) 吡咯酰胺类化合物及其制备方法与用途
RU2269525C2 (ru) Антибактериальные агенты
JP2881688B2 (ja) スルホンアミド誘導体
JP2936324B2 (ja) スルホンアミド誘導体
JP2003522723A (ja) メタロプロテイナーゼ阻害剤
AU1456792A (en) Thiol-carboxylic acid derivatives as collagenase inhibitors
MXPA97010257A (en) Azepanes novedosos and its homologos of ring paraterapia and profilaxis of mediated diseases porproteina cin
MXPA00001147A (en) Acyclic metalloprotease inhibitors