JP2010513263A - ベンズイミダゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関し、式中、R1、R2、R3、R4、R5、A、X、n、およびzは、本明細書に記載されている通りである。このような新規なベンズイミダゾール誘導体は、哺乳動物における癌などの異常細胞増殖の治療に有用である。本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける異常細胞増殖の治療にこのような化合物を使用する方法、およびこのような化合物を含有する医薬組成物に関する。
【化1】
【化1】
Description
本出願は、両方とも参照によりその全体が本明細書に組み込まれている、2006年12月15日に出願された米国特許出願第60/870,360号、および2007年2月1日に出願された米国特許出願第60/887,626号の利益を主張する。
本発明は、哺乳動物における癌などの異常細胞増殖の治療に有用な新規なベンズイミダゾール誘導体に関する。本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける異常細胞増殖の治療にこのような化合物を使用する方法、およびこのような化合物を含有する医薬組成物に関する。
ヘッジホッグ(Hh)タンパク質は、胚発生の間の多くの生物学的過程に関与する分泌されたモルフォゲンである。出生後に、Hhは組織恒常性において重要な役割を有し、異常なHhシグナル伝達は発達障害および何種類かの癌と関連している。細胞表面において、Hhシグナルは、12回膜貫通ドメインタンパク質Patched(Ptc)(HooperおよびScott、Cell59:75 1〜65(1989);Nakanoら、Nature341:508〜13(1989))およびGタンパク質結合様受容体Smoothened(Smo)(Alcedoら、Cell86:221〜232(1996);van den HeuvelおよびTngham、Nature382:547〜551(1996))によってリレーされていると考えられている。遺伝学的および生化学的知見のいずれも、PtchおよびSmoが多成分受容体複合体の部分である受容体モデルを支持する(ChenおよびStruhl、Cell87:553〜63(1996);Mangoら、Nature384:176〜9(1996);Stoneら、Nature384:129〜34(1996))。HhがPtchに結合すると、PtchのSmoに対する通常の阻害作用が軽減し、Smoが形質膜を通してHhシグナルを伝達することが可能となる。しかし、PtchがSmo活性を制御する正確な機構は、いまだ明らかにされていない。
Smoによって開始されるシグナル伝達カスケードは、Gli転写因子の活性化をもたらし、この転写因子は核内に移行し、そこで標的遺伝子の転写を制御する。Gliは、負のフィードバックループにおいてPtcおよびHip IなどのHh経路阻害因子の転写に影響を与えることが示されてきたが、これはHh経路活性の厳格な制御が適切な細胞分化および器官形成のために必要とされることを示す。Hhシグナル伝達経路の制御されない活性化は、悪性腫瘍、特に脳、皮膚および筋肉の悪性腫瘍、ならびに血管形成と関連する。これに対する説明は、Hh経路は、成人において細胞周期進行に関与する遺伝子(G1−S転移に関与しているサイクリンDなど)の活性化によって細胞増殖を制御することが示されたことである。また、Hhのオーソログであるソニックヘッジホッグ(SHh)は、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤であるp21によって媒介される細胞周期停止を遮断する。Hhシグナル伝達は、増殖に関与するEGFR経路(EGF、Her2)における成分、ならびに血管形成に関与するPDGF(PDGFa)およびVEGF経路における成分を誘発することによって、癌にさらに関与する。Ptch遺伝子における機能喪失変異は、多数の基底細胞癌(BCC)を特徴とする遺伝性疾患である基底細胞母斑症候群(BCNS)を有する患者において同定されてきた。機能不全のPtch遺伝子変異はまた、散発性基底細胞癌腫瘍の大きな割合と関連付けられてきた(Chidambaramら、Cancer Research56:4599〜601(1996);Gailaniら、Nature Genet.14:78〜81(1996);Hahnら、Cell85:841〜51(1996);Johnsonら、Science272:1668〜71(1996);Undenら、Cancer Res.56:4562〜5;Wickingら、Am.J.Hum.Genet.60:21〜6(1997))。Ptch機能の喪失は、基底細胞癌における制御されないSmoシグナル伝達をもたらすと考えられる。同様に、活性化Smo変異は散発性BCC腫瘍において同定され(Xieら、Nature391:90〜2(1998))、SHh受容体複合体におけるシグナル伝達サブユニットとしてのSmoの役割を強調している。シクロパミン(G0−G1において細胞周期を停止させ、SCLCにおいてアポトーシスを誘発することが示されてきた天然アルカロイド)などのヘッジホッグシグナル伝達の様々な阻害剤が研究されてきた。シクロパミンは、その7回膜貫通ヘリックス束に結合することによってSmoを阻害すると考えられている。フォルスコリンは、Gli転写因子を不活性に維持するプロテインキナーゼA(PKA)を活性化することによってSmoの下流にあるHh経路を阻害することが示された。これらおよび他の化合物の進歩にもかかわらず、ヘッジホッグシグナル伝達経路の強力な阻害剤への必要性が残る。
本発明は、式Iの化合物
Aは、1,3−(C3〜C12)シクロアルキルであり、
各R1は、ハロ、−(CH2)tOH、−(CH2)tCF3、−(CH2)tC≡N、−NO2、−(CH2)tN[(CH2)tR9]2、−(CH2)t(C=O)N[(CH2)tR9]2、−(CH2)tN[(CH2)tR9](C=O)[(CH2)tR9]、−(CH2)tN[(CH2)tR9]S(O)w[(CH2)tR9]、−(CH2)tS(O)wN[(CH2)tR9]2、−(CH2)tS(O)w[(CH2)tR9]、−(CH2)tR9、−(CH2)tO[(CH2)tR9]、−(CH2)t(C=O)[(CH2)tR9]、−(CH2)t(C=O)O[(CH2)tR9]、−(CH2)tO(C=O)[(CH2)tR9]、−N[(CH2)tR9](C=O)N[(CH2)tR9]2、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリル、−(CH2)t(C6〜C10アリール)、および−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から独立に選択され、各前記(CH2)部分は、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、および−N[(CH2)tR9]2からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、
R2は、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)qOH、−(CH2)qO(C1〜C6)アルキル、−(CH2)qO(C1〜C6)アルキルOH、−(CH2)pCF3、および−(CH2)pCNからなる群から選択され、
各R3は、水素、−CN、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C1〜C6)アルコキシ、−CF3、−OCF3、−N[(CH2)tR9]2、−S(C1〜C6)アルキル、−(S=O)(C1〜C6)アルキル、−S(=O)2(C1〜C6)アルキル、−(C=O)O(C1〜C6)アルキル、−(C=O)(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C12)カルボシクリル、−(CH2)t(C6〜C10アリール)、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)、−(CH2)tO(CH2)t(C6〜C10アリール)、−(CH2)tO(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)、−(CH2)t(C=O)(CH2)t(C6〜C10アリール)、−(CH2)t(C=O)(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から独立に選択され、前記ヘテロシクリルは、N、O、およびSからなる群から選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有し、各前記アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルは、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルコキシ、−CF3、−OCF3、−N[(CH2)tR9]2、−NO2、−S(C1〜C6)アルキル、−(S=O)(C1〜C6)アルキル、−S(=O)2(C1〜C6)アルキル、−(C=O)O(C1〜C6)アルキル、−(C=O)(C1〜C6)アルキル、および−(C3〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R4は、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)qOH、−(CH2)qO(C1〜C6)アルキル、−(CH2)qO(C1〜C6)アルキルOH、−(CH2)pCF3、−(CH2)pCN、−(CH2)pNH2、−(CH2)pNH(C1〜C6)アルキル、および−(CH2)pN[(C1〜C6)アルキル]2からなる群から選択され、
R5は、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリル、−(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)p(C1〜C6)アルコキシ、−(CH2)tO(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)tN[(CH2)tR9]2、−(CH2)tN[(CH2)tR9](C6〜C10)アリール、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)、−(CH2)tO(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)および−(CH2)t(N[(CH2)tR9])(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの1個または2個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記(CH2)部分、アルキル、アルキニル、アルケニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルは、R6から選択される1〜5個の置換基で独立に場合により置換されており、
各R6は、アジド、ハロ、−NO2、−OR7、−(CH2)t(R7)、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−OCH2F、−O(CH2)t(C6〜C10)アリール(R7)、−(CH2)tC≡N、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリル(R7)、−(CH2)t(C6〜C10)アリール(R7)、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)(R7)、−(CH2)tSR7、−(CH2)t(S=O)R7、−(CH2)tS(=O)2R7、−[C(R6)2]tN(R7)S(=O)2R7、−S(=O)2N(R7)2、−(C=O)R7、−(C=O)OR7、−[C(R7)2]tO(C=O)R7、−[C(R7)2]tO(C=O)N(R7)2、−[C(R7)2]tN(R7)(C=O)R7、−[C(R7)2]tN(R7)2、−[C(R7)2]tOR7、−[C(R7)2]tN(R7)(C=O)OR7、−[C(R7)2]tN(R7)(C=O)N(R7)2、−[C(R7)2]tN(R7)S(=O)2N(R7)2、−[C(R7)2]tN(R7)N(R7)2、−(C=O)N(R7)2、−O(C=O)N(R7)2、−[C(R7)2]tOR7、−C(R7)2SR7、−[C(R7)2]t(S=O)R7、−[C(R7)2]tS(=O)2R7、−[C(R7)2]tS(=O)2N(R7)2、−[C(R7)2]tN(R7)(C=O)R7、−[C(R7)2]tN(R7)(C=O)OR7、−C(R7)=NN(R7)2、−C(R7)=NOR7、−C(R7)2N(R7)N(R7)2、−[C(R7)2]tN(R7)S(=O)2N(R7)2、および−[C(R7)2]tN(R7)(C=O)N(R7)2からなる群から独立に選択され、
各R7は、H、−CF3、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C12)カルボシクリル、および−(C6〜C10)アリールから独立に選択され、または同じ窒素原子上の2個のR7基が窒素原子と一緒になって、5〜8員ヘテロシクリル環を形成してもよく、前記ヘテロシクリル環は、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、または同じ炭素原子上の2個のR7基が炭素原子と一緒になって、3〜7員のカルボシクリル環を形成してもよく、各前記アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびカルボシクリルは、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルコキシ、−CF3、−OCF3、−N[(CH2)tR9]2、−NO2、−S(C1〜C6)アルキル、−(S=O)(C1〜C6)アルキル、−S(=O)2(C1〜C6)アルキル、−(C=O)O(C1〜C6)アルキル、−C(=O)(C1〜C6)アルキル、および−(C3〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
Xは、O、S、およびNR8からなる群から選択され、
R8は、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)tC≡N、−NO2、および−S(=O)2R9からなる群から選択され、
各R9は、H、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)tOH、−(CH2)t(C6〜C10アリール)、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリル、および−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から独立に選択され、前記ヘテロシクリルは、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、または同じ窒素原子上の2個のR9基が窒素原子と一緒になって、5〜8員ヘテロシクリル環を形成してもよく、前記ヘテロシクリル環は、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3環のさらなるヘテロ原子を有し、または同じ炭素原子上の2個のR9基が炭素原子と一緒になって、3〜7員のカルボシクリル環を形成してもよく、各前記アルキル、アリール、(CH2)部分、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、−(CH2)t(C6〜C10アリール)、−NH(C1〜C6)アルキル、−N[(C1〜C6)アルキル]2および−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、前記ヘテロシクリルは、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、
各pは、1、2、3、4、または5から独立に選択される整数であり、
各tは、0、1、2、3、4、または5から独立に選択される整数であり、
各nは、0、1、2、3、または4から独立に選択される整数であり、
各qは、2、3、4、または5から独立に選択される整数であり、
各wは、0、1、または2から独立に選択される整数であり、
各zは、0、1、2、3、4、5、6、または7から独立に選択される整数である。
一実施形態では、本発明は、Aが、1,3−(C3〜C9)シクロアルキルである、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Aが、1,3−(C4〜C6)シクロアルキルである、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Aが、1,3−(C3)シクロアルキルである、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Aが、1,3−(C4)シクロアルキルである、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
好ましい実施形態では、本発明は、Aが、1,3−シクロブチルである、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Aが、1,3−(C5)シクロアルキルである、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Aが、1,3−(C6)シクロアルキルである、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
より好ましい実施形態では、本発明は、Aが、1,3−シクロヘキシルである、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Aが、1,3−(C7)シクロアルキルである、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Aが、1,3−(C8)シクロアルキルである、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Aが、1,3−(C9)シクロアルキルである、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Aが、1,3−(C10)シクロアルキルである、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Aが、1,3−(C11)シクロアルキルである、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、Aが、1,3−(C12)シクロアルキルである、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニルであり、前記環は、1個または2個の二重結合を含有していてもよい、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルであり、前記環は、1個または2個の二重結合を含有していてもよい、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、ビシクロ[3.2.1]オクタニルであり、前記環は、1個または2個の二重結合を含有していてもよい、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、ビシクロ[5.2.0]ノナニルであり、前記環は、1個または2個の二重結合を含有していてもよい、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、ノルボルニルであり、前記環は、1個または2個の二重結合を含有していてもよい、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、アダマンタニルであり、前記環は、1個または2個の二重結合を含有していてもよい、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、スピロシクロアルキルである、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
好ましい実施形態では、本発明は、3位が絶対配置Rを有する、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
より好ましい実施形態では、本発明は、3位が絶対配置Rを有し、1位が絶対配置Sを有する、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、R1が、ハロ、−(CH2)tOH、−(CH2)tCF3、−(CH2)tC≡N、−NO2、−(CH2)tN[(CH2)tR9]2、−(CH2)t(C=O)N[(CH2)tR9]2、−(CH2)tN[(CH2)tR9](C=O)[(CH2)tR9]、−(CH2)tN[(CH2)tR9]S(O)w[(CH2)tR9]、−(CH2)tR9、−(CH2)tO[(CH2)tR9]、−(CH2)t(C=O)[(CH2)tR9]、−(CH2)t(C=O)O[(CH2)tR9]、−(CH2)tO(C=O)[(CH2)tR9]、−N[(CH2)tR9](C=O)N[(CH2)tR9]2、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリル、−(CH2)t(C6〜C10アリール)、および−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から選択され、各前記(CH2)部分は、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、および−N[(CH2)tR9]2からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、R1が、ハロ、−(CH2)tOH、−(CH2)tCF3、−(CH2)tC≡N、−NO2、−(CH2)tN[(CH2)tR9]2、−(CH2)t(C=O)N[(CH2)tR9]2、−(CH2)tN[(CH2)tR9](C=O)[(CH2)tR9]、−(CH2)tN[(CH2)tR9]S(O)w[(CH2)tR9]、−(CH2)tR9、−(CH2)tO[(CH2)tR9]、−(CH2)t(C=O)[(CH2)tR9]、−(CH2)t(C=O)O[(CH2)tR9]、−(CH2)tO(C=O)[(CH2)tR9]、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリル、−(CH2)t(C6〜C10アリール)、および−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から選択され、各前記(CH2)部分は、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、および−N[(CH2)tR9]2からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、R1が、ハロ、−(CH2)tOH、−(CH2)tCF3、−(CH2)tC≡N、−NO2、−(CH2)tN[(CH2)tR9]2、−(CH2)t(C=O)N[(CH2)tR9]2、−(CH2)tN[(CH2)tR9](C=O)[(CH2)tR9]、−(CH2)tN[(CH2)tR9]S(O)w[(CH2)tR9]、−(CH2)tR9、−(CH2)tO[(CH2)tR9]、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリル、−(CH2)t(C6〜C10アリール)、および−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から選択され、各前記(CH2)部分は、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、および−N[(CH2)tR9]2からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、R1が、ハロ、−(CH2)tOH、−(CH2)tCF3、−(CH2)tC≡N、−NO2、−(CH2)tN[(CH2)tR9]2、−(CH2)t(C=O)N[(CH2)tR9]2、−(CH2)tN[(CH2)tR9](C=O)[(CH2)tR9]、−(CH2)tN[(CH2)tR9]S(O)w[(CH2)tR9]、−(CH2)tR9、−(CH2)tO[(CH2)tR9]、および−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から選択され、各前記(CH2)部分は、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、および−N[(CH2)tR9]2からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、R1が、ハロ、−(CH2)tOH、−(CH2)tCF3、−(CH2)tC≡N、−NO2、−(CH2)tN[(CH2)tR9]2、−(CH2)t(C=O)N[(CH2)tR9]2、−(CH2)tN[(CH2)tR9](C=O)[(CH2)tR9]、−(CH2)tR9、−(CH2)tO[(CH2)tR9]、および−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から選択され、各前記(CH2)部分は、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、および−N[(CH2)tR9]2からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、R1が、ハロ、−(CH2)tOH、−(CH2)tCF3、−(CH2)tC≡N、−NO2、−(CH2)tN[(CH2)tR9]2、−(CH2)tR9、−(CH2)tO[(CH2)tR9]、および−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から選択され、各前記(CH2)部分は、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、および−N[(CH2)tR9]2からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、R1が、ハロ、−(CH2)tOH、−(CH2)tCF3、−(CH2)tC≡N、−(CH2)tR9、−(CH2)tO[(CH2)tR9]、および−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から選択され、各前記(CH2)部分は、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、および−N[(CH2)tR9]2からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、R1が、ハロ、−(CH2)tOH、−(CH2)tCF3、−(CH2)tC≡N、−(CH2)tR9、および−(CH2)tO[(CH2)tR9]からなる群から選択され、各前記(CH2)部分は、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、および−N[(CH2)tR9]2からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、R1が、ハロ、−(CH2)tCF3、−(CH2)tC≡N、−(CH2)tR9、および−(CH2)tO[(CH2)tR9]からなる群から選択され、各前記(CH2)部分は、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、および−N[(CH2)tR9]2からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、R1が、ハロ、−(CH2)tCF3、−(CH2)tR9、および−(CH2)tO[(CH2)tR9]からなる群から選択され、各前記(CH2)部分は、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、および−N[(CH2)tR9]2からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、R1が、ハロ、−(CH2)tCF3、および−(CH2)tR9からなる群から選択され、各前記(CH2)部分は、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、および−N[(CH2)tR9]2からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
好ましい実施形態では、本発明は、R1が、ハロおよび−(CH2)tCF3からなる群から独立に選択され、各前記(CH2)部分は、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、および−N[(CH2)tR9]2からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
より好ましい実施形態では、本発明は、各R1が、ハロである、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
より好ましい実施形態では、本発明は、各R1が、−(CH2)tCF3であり、各前記(CH2)部分は、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、および−N[(CH2)tR9]2からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
より好ましい実施形態では、本発明は、各R1が、−(CH2)tC≡Nであり、各前記(CH2)部分は、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、および−N[(CH2)tR9]2からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の好ましい実施形態では、本発明は、R1が、−(CH2)tR9であり、各R1が、−(CH2)tR9であり、各前記(CH2)部分は、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、および−N[(CH2)tR9]2からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
好ましい実施形態では、本発明は、各R1が、−(CH2)tO[(CH2)tR9]であり、各前記(CH2)部分は、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、および−N[(CH2)tR9]2からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、1,3−シクロヘキシルであり、R1が、ハロおよび−(CH2)tCF3からなる群から選択され、各(CH2)部分は、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、および−N[(CH2)tR9]2からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
また他の実施形態では、本発明は、Aが、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニルであり、前記環は、1個または2個の二重結合を含有していてもよく、R1が、ハロおよび−(CH2)tCF3からなる群から選択され、各(CH2)部分は、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、および−N[(CH2)tR9]2からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、R2が、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)qOH、−(CH2)qO(C1〜C6)アルキル、−(CH2)qO(C1〜C6)アルキルOH、および−(CH2)pCNからなる群から選択される、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、R2が、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)qOH、−(CH2)qO(C1〜C6)アルキル、および−(CH2)pCNからなる群から選択される、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、R2が、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)qOH、および−(CH2)qO(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
好ましい実施形態では、本発明は、R2が、水素および−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
より好ましい実施形態では、本発明は、R2が、水素である、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の好ましい実施形態では、本発明は、R2が、−(C1〜C6)アルキルである、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
一実施形態では、本発明は、R1が、ハロおよび−(CH2)tCF3からなる群から選択され、R2が、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)qOH、および−(CH2)qO(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、各(CH2)部分は、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、および−N[(CH2)tR9]2からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、1,3−シクロヘキシルであり、R2が、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)qOH、および−(CH2)qO(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、各(CH2)部分は、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、および−N[(CH2)tR9]2からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニルであり、R2が、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)qOH、および−(CH2)qO(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、各(CH2)部分は、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、および−N[(CH2)tR9]2からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、1,3−シクロヘキシルであり、R1が、ハロおよび−(CH2)tCF3からなる群から選択され、各(CH2)部分は、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、および−N[(CH2)tR9]2からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、R2が、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)qOH、および−(CH2)qO(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニルであり、前記環は、1個または2個の二重結合を含有していてもよく、R1が、ハロおよび−(CH2)tCF3からなる群から選択され、各(CH2)部分は、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、および−N[(CH2)tR9]2からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、R2が、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)qOH、および−(CH2)qO(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、各R3が、水素、−CN、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C1〜C6)アルコキシ、−CF3、−OCF3、−N[(CH2)tR9]2、−(C=O)O(C1〜C6)アルキル、−(C=O)(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C12)カルボシクリル、−(CH2)t(C6〜C10アリール)、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)、−(CH2)tO(CH2)t(C6〜C10アリール)、−(CH2)tO(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)、−(CH2)t(C=O)(CH2)t(C6〜C10アリール)、−(CH2)t(C=O)(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から独立に選択され、前記ヘテロシクリルは、N、O、およびSからなる群から選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有し、各前記アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリルは、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルコキシ、−CF3、−OCF3、−N[(CH2)tR9]2、−NO2、−S(C1〜C6)アルキル、−(S=O)(C1〜C6)アルキル、−S(=O)2(C1〜C6)アルキル、−(C=O)O(C1〜C6)アルキル、−(C=O)(C1〜C6)アルキル、および−(C3〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、各R3が、水素、−CN、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C1〜C6)アルコキシ、−CF3、−OCF3、−N[(CH2)tR9]2、−(C=O)O(C1〜C6)アルキル、−(C=O)(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C12)カルボシクリル、−(CH2)t(C6〜C10アリール)、−(CH2)tO(CH2)t(C6〜C10アリール)、および−(CH2)t(C=O)(CH2)t(C6〜C10アリール)からなる群から独立に選択され、前記アルキル、アルケニル、カルボシクリル、またはアリールは、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルコキシ、−CF3、−OCF3、−N[(CH2)tR9]2、−NO2、−S(C1〜C6)アルキル、−(S=O)(C1〜C6)アルキル、−S(=O)2(C1〜C6)アルキル、−(C=O)O(C1〜C6)アルキル、−(C=O)(C1〜C6)アルキル、および−(C3〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、各R3が、水素、−CN、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C1〜C6)アルコキシ、−CF3、−OCF3、−N[(CH2)tR9]2、−(C=O)O(C1〜C6)アルキル、−(C=O)(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C12)カルボシクリル、−(CH2)t(C6〜C10アリール)、−(CH2)tO(CH2)t(C6〜C10アリール)、および−(CH2)t(C=O)(CH2)t(C6〜C10アリール)からなる群から独立に選択され、前記アルキル、アルケニル、カルボシクリル、またはアリールは、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルコキシ、−CF3、−OCF3、−N[(CH2)tR9]2、−NO2、−S(C1〜C6)アルキル、−(S=O)(C1〜C6)アルキル、−S(=O)2(C1〜C6)アルキル、−(C=O)O(C1〜C6)アルキル、−(C=O)(C1〜C6)アルキル、および−(C3〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、各R3が、水素、−CN、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C1〜C6)アルコキシ、−CF3、−OCF3、−N[(CH2)tR9]2、−(C=O)O(C1〜C6)アルキル、および−(C=O)(C1〜C6)アルキルからなる群から独立に選択され、前記アルキルまたはアルケニルは、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルコキシ、−CF3、−OCF3、−N[(CH2)tR9]2、−NO2、−S(C1〜C6)アルキル、−(S=O)(C1〜C6)アルキル、−S(=O)2(C1〜C6)アルキル、−(C=O)O(C1〜C6)アルキル、−(C=O)(C1〜C6)アルキル、および−(C3〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、各R3が、水素、−CN、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルコキシ、−CF3、−OCF3、−N[(CH2)tR9]2、−(C=O)O(C1〜C6)アルキル、および−(C=O)(C1〜C6)アルキルからなる群から独立に選択され、前記アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルコキシ、−CF3、−OCF3、−N[(CH2)tR9]2、−NO2、−S(C1〜C6)アルキル、−(S=O)(C1〜C6)アルキル、−S(=O)2(C1〜C6)アルキル、−(C=O)O(C1〜C6)アルキル、−(C=O)(C1〜C6)アルキル、および−(C3〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、各R3が、水素、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルコキシ、−CF3、−OCF3、−(C=O)O(C1〜C6)アルキル、および−(C=O)(C1〜C6)アルキルからなる群から独立に選択され、前記アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルコキシ、−CF3、−OCF3、−N[(CH2)tR9]2、−NO2、−S(C1〜C6)アルキル、−(S=O)(C1〜C6)アルキル、−S(=O)2(C1〜C6)アルキル、−(C=O)O(C1〜C6)アルキル、−(C=O)(C1〜C6)アルキル、および−(C3〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、各R3が、水素、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルコキシ、−CF3、および−OCF3からなる群から独立に選択され、前記アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルコキシ、−CF3、−OCF3、−N[(CH2)tR9]2、−NO2、−S(C1〜C6)アルキル、−(S=O)(C1〜C6)アルキル、−S(=O)2(C1〜C6)アルキル、−(C=O)O(C1〜C6)アルキル、−(C=O)(C1〜C6)アルキル、および−(C3〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、各R3が、水素、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルキル、および−(C1〜C6)アルコキシからなる群から独立に選択され、前記アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルコキシ、−CF3、−OCF3、−N[(CH2)tR9]2、−NO2、−S(C1〜C6)アルキル、−(S=O)(C1〜C6)アルキル、−S(=O)2(C1〜C6)アルキル、−(C=O)O(C1〜C6)アルキル、−(C=O)(C1〜C6)アルキル、および−(C3〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、各R3が、水素、ハロ、および−(C1〜C6)アルキルからなる群から独立に選択され、前記アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルコキシ、−CF3、−OCF3、−N[(CH2)tR9]2、−NO2、−S(C1〜C6)アルキル、−(S=O)(C1〜C6)アルキル、−S(=O)2(C1〜C6)アルキル、−(C=O)O(C1〜C6)アルキル、−(C=O)(C1〜C6)アルキル、および−(C3〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
好ましい実施形態では、本発明は、各R3が、独立に−(C1〜C6)アルキルであり、前記アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルコキシ、−CF3、−OCF3、−N[(CH2)tR9]2、−NO2、−S(C1〜C6)アルキル、−(S=O)(C1〜C6)アルキル、−S(=O)2(C1〜C6)アルキル、−(C=O)O(C1〜C6)アルキル、−(C=O)(C1〜C6)アルキル、および−(C3〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
好ましい実施形態では、本発明は、各R3が、ハロである、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
好ましい実施形態では、本発明は、各R3が、水素である、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、R4が、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)qOH、−(CH2)qO(C1〜C6)アルキル、−(CH2)qO(C1〜C6)アルキルOH、−(CH2)pCF3、および−(CH2)pCNからなる群から選択される、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、R4が、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)qOH、−(CH2)qO(C1〜C6)アルキル、−(CH2)qO(C1〜C6)アルキルOH、および−(CH2)pCF3からなる群から選択される、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、R4が、水素および−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
好ましい実施形態では、本発明は、R4が、水素である、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、R4が、−(C1〜C6)アルキルである、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
好ましい実施形態では、本発明は、R4が、プロピルである、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
好ましい実施形態では、本発明は、R4が、エチルである、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
好ましい実施形態では、本発明は、R4が、メチルである、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、1,3−シクロヘキシルであり、R4が、水素および−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニルであり、R4が、水素および−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、1,3−シクロヘキシルであり、R1が、ハロおよび−(CH2)tCF3からなる群から選択され、各(CH2)部分は、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、および−N[(CH2)tR9]2からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、R2が、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)qOH、および−(CH2)qO(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、R4が、水素および−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニルであり、前記環は、1個または2個の二重結合を含有していてもよく、R1が、ハロおよび−(CH2)tCF3からなる群から選択され、各(CH2)部分は、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、および−N[(CH2)tR9]2からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、R2が、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)qOH、および−(CH2)qO(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、R4が、水素および−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、R5が、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリル、−(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)p(C1〜C6)アルコキシ、−(CH2)tO(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)tN[(CH2)tR9]2、−(CH2)tN[(CH2)tR9](C6〜C10)アリール、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)、−(CH2)tO(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)および−(CH2)t(N[(CH2)tR9])(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの1個または2個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記(CH2)部分は、R6から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、各前記カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルは、R6から選択される1〜3個の置換基で独立に場合により置換されている、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、R5が、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリル、−(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)tO(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)tN[(CH2)tR9](C6〜C10)アリール、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)、−(CH2)tO(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)および−(CH2)t(N[(CH2)tR9])(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの1個または2個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記(CH2)部分は、R6から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、各前記カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルは、R6から選択される1〜3個の置換基で独立に場合により置換されている、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、R5が、−(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)tO(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)tN[(CH2)tR9](C6〜C10)アリール、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)、−(CH2)tO(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)および−(CH2)t(N[(CH2)tR9])(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの1個または2個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記(CH2)部分は、R6から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、R6から選択される1〜3個の置換基で独立に場合により置換されている、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、R5が、−(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)tN[(CH2)tR9](C6〜C10)アリール、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)、および−(CH2)t(N[(CH2)tR9])(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの1個または2個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記(CH2)部分は、R6から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、R6から選択される1〜3個の置換基で独立に場合により置換されている、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
好ましい実施形態では、本発明は、R5が、−(CH2)t(C6〜C10)アリールであり、各前記(CH2)部分は、R6から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、R6から選択される1〜3個の置換基で独立に場合により置換されている、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
好ましい実施形態では、本発明は、R5が、−(CH2)t(C6〜C10)アリールであり、各前記(CH2)部分は、R6から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、R6から選択される1〜3個の置換基で独立に場合により置換されており、
好ましい実施形態では、本発明は、R5が、−(CH2)t(C6〜C10)アリールであり、各前記(CH2)部分は、R6から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、R6から選択される1〜3個の置換基で独立に場合により置換されており、
好ましい実施形態では、本発明は、R5が、−(CH2)t(C6〜C10)アリールであり、各前記(CH2)部分は、R6から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、R6から選択される1〜3個の置換基で独立に場合により置換されており、
好ましい実施形態では、本発明は、R5が、−(CH2)tN[(CH2)tR9](C6〜C10)アリールであり、各前記(CH2)部分は、R6から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、R6から選択される1〜3個の置換基で独立に場合により置換されている、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
好ましい実施形態では、本発明は、R5が、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)であり、前記ヘテロシクリルは、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの1個または2個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記(CH2)部分は、R6から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
好ましい実施形態では、本発明は、R5が、−(CH2)t(N[(CH2)tR9])(4〜14員ヘテロシクリル)であり、前記ヘテロシクリルは、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、各前記(CH2)部分は、R6から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、R4が、水素および−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、R5が、−(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)tN[(CH2)tR9](C6〜C10)アリール、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)、および−(CH2)t(N[(CH2)tR9])(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの1個または2個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記(CH2)部分は、R6から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、R6から選択される1〜3個の置換基で独立に場合により置換されている、前記請求項のいずれかの式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、1,3−シクロヘキシルであり、R5が、−(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)tN[(CH2)tR9](C6〜C10)アリール、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)、および−(CH2)t(N[(CH2)tR9])(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの1個または2個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記(CH2)部分は、R6から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、R6から選択される1〜3個の置換基で独立に場合により置換されている、前記請求項のいずれかの式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニルであり、R5が、−(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)tN[(CH2)tR9](C6〜C10)アリール、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)、および−(CH2)t(N[(CH2)tR9])(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの1個または2個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記(CH2)部分は、R6から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、R6から選択される1〜3個の置換基で独立に場合により置換されている、前記請求項のいずれかの式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、1,3−シクロヘキシルであり、R4が、水素および−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、R5が、−(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)tN[(CH2)tR9](C6〜C10)アリール、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)、および−(CH2)t(N[(CH2)tR9])(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの1個または2個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記(CH2)部分は、R6から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、R6から選択される1〜3個の置換基で独立に場合により置換されている、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニルであり、R4が、水素および−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、R5が、−(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)tN[(CH2)tR9](C6〜C10)アリール、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)、および−(CH2)t(N[(CH2)tR9])(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの1個または2個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記(CH2)部分は、R6から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、R6から選択される1〜3個の置換基で独立に場合により置換されている、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、1,3−シクロヘキシルであり、R1が、ハロおよび−(CH2)tCF3からなる群から選択され、各(CH2)部分は、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、および−N[(CH2)tR9]2からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、R2が、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)qOH、および−(CH2)qO(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、R4が、水素および−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、R5が、−(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)tN[(CH2)tR9](C6〜C10)アリール、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)、および−(CH2)t(N[(CH2)tR9])(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの1個または2個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記(CH2)部分は、R6から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、R6から選択される1〜3個の置換基で独立に場合により置換されている、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニルであり、前記環は、1個または2個の二重結合を含有していてもよく、R1が、ハロおよび−(CH2)tCF3からなる群から選択され、各(CH2)部分は、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、および−N[(CH2)tR9]2からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、R2が、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)qOH、および−(CH2)qO(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、R4が、水素および−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、R5が、−(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)tN[(CH2)tR9](C6〜C10)アリール、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)、および−(CH2)t(N[(CH2)tR9])(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの1個または2個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記(CH2)部分は、R6から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、R6から選択される1〜3個の置換基で独立に場合により置換されている、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、各R6が、ハロ、−NO2、−OR7、−(CH2)t(R7)、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−OCH2F、−O(CH2)t(C6〜C10)アリール(R7)、−(CH2)tC≡N、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリル(R7)、−(CH2)t(C6〜C10)アリール(R7)、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)(R7)、−(CH2)tSR7、−(CH2)t(S=O)R7、−(CH2)tS(=O)2R7、−[C(R6)2]tN(R7)S(=O)2R7、−S(=O)2N(R7)2、−N(R7)2、−(C=O)R7、−(C=O)OR7、−[C(R7)2]tO(C=O)R7、−[C(R7)2]tO(C=O)N(R7)2、−[C(R7)2]tN(R7)(C=O)R7、−[C(R7)2]tN(R7)2、−[C(R7)2]tOR7、−[C(R7)2]tN(R7)(C=O)OR7、−[C(R7)2]tN(R7)(C=O)N(R7)2、−[C(R7)2]tN(R7)S(=O)2N(R7)2、−[C(R7)2]tN(R7)N(R7)2、および−(C=O)N(R7)2からなる群から独立に選択される、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、各R6が、ハロ、−OR7、−(CH2)t(R7)、−CF3、−(CH2)tC≡N、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリル(R7)、−(CH2)t(C6〜C10)アリール(R7)、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)(R7)、−(CH2)t(S=O)R7、−N(R7)2、−(C=O)R7、−(C=O)OR7、−[C(R7)2]tN(R7)(C=O)R7、−[C(R7)2]tOR7、および−(C=O)N(R7)2からなる群から独立に選択される、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、各R6が、−OR7、−(CH2)t(R7)、−(CH2)tC≡N、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリル(R7)、および−(C=O)R7からなる群から独立に選択される、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、R5が、−(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)tN[(CH2)tR9](C6〜C10)アリール、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)、および−(CH2)t(N[(CH2)tR9])(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から選択され、前記ヘテロシクリル環は、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの1個または2個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記(CH2)部分は、R6から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、R6から選択される1〜3個の置換基で独立に場合により置換されており、R6が、ハロ、−OR7、−(CH2)t(R7)、−CF3、−(CH2)tC≡N、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリル(R7)、−(CH2)t(C6〜C10)アリール(R7)、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)(R7)、−(CH2)t(S=O)R7、−N(R7)2、−(C=O)R7、−(C=O)OR7、−[C(R7)2]tN(R7)(C=O)R7、−[C(R7)2]tOR7、および−(C=O)N(R7)2からなる群から独立に選択される、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、1,3−シクロヘキシルであり、R4が、水素および−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、R6が、ハロ、−OR7、−(CH2)t(R7)、−CF3、−(CH2)tC≡N、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリル(R7)、−(CH2)t(C6〜C10)アリール(R7)、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)(R7)、−(CH2)t(S=O)R7、−N(R7)2、−(C=O)R7、−(C=O)OR7、−[C(R7)2]tN(R7)(C=O)R7、−[C(R7)2]tOR7、および−(C=O)N(R7)2からなる群から独立に選択される、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニルであり、R4が、水素および−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、R6が、ハロ、−OR7、−(CH2)t(R7)、−CF3、−(CH2)tC≡N、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリル(R7)、−(CH2)t(C6〜C10)アリール(R7)、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)(R7)、−(CH2)t(S=O)R7、−N(R7)2、−(C=O)R7、−(C=O)OR7、−[C(R7)2]tN(R7)(C=O)R7、−[C(R7)2]tOR7、および−(C=O)N(R7)2からなる群から独立に選択される、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、1,3−シクロヘキシルであり、R1が、ハロおよび−(CH2)tCF3からなる群から選択され、各(CH2)部分は、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、および−N[(CH2)tR9]2からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、R2が、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)qOH、および−(CH2)qO(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、R4が、水素および−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、R6が、ハロ、−OR7、−(CH2)t(R7)、−CF3、−(CH2)tC≡N、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリル(R7)、−(CH2)t(C6〜C10)アリール(R7)、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)(R7)、−(CH2)t(S=O)R7、−N(R7)2、−(C=O)R7、−(C=O)OR7、−[C(R7)2]tN(R7)(C=O)R7、−[C(R7)2]tOR7、および−(C=O)N(R7)2からなる群から独立に選択される、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニルであり、前記環は、1個または2個の二重結合を含有していてもよく、R1が、ハロおよび−(CH2)tCF3からなる群から選択され、各(CH2)部分は、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、および−N[(CH2)tR9]2からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、R2が、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)qOH、および−(CH2)qO(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、R4が、水素および−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、R6が、ハロ、−OR7、−(CH2)t(R7)、−CF3、−(CH2)tC≡N、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリル(R7)、−(CH2)t(C6〜C10)アリール(R7)、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)(R7)、−(CH2)t(S=O)R7、−N(R7)2、−(C=O)R7、−(C=O)OR7、−[C(R7)2]tN(R7)(C=O)R7、−[C(R7)2]tOR7、および−(C=O)N(R7)2からなる群から独立に選択される、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、1,3−シクロヘキシルであり、R4が、水素および−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、R5が、−(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)tN[(CH2)tR9](C6〜C10)アリール、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)、および−(CH2)t(N[(CH2)tR9])(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの1個または2個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記(CH2)部分は、R6から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、R6から選択される1〜3個の置換基で独立に場合により置換されており、R6が、ハロ、−OR7、−(CH2)t(R7)、−CF3、−(CH2)tC≡N、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリル(R7)、−(CH2)t(C6〜C10)アリール(R7)、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)(R7)、−(CH2)t(S=O)R7、−N(R7)2、−(C=O)R7、−(C=O)OR7、−[C(R7)2]tN(R7)(C=O)R7、−[C(R7)2]tOR7、および−(C=O)N(R7)2からなる群から独立に選択される、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニルであり、前記環は、1個または2個の二重結合を含有していてもよく、R4が、水素および−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、R5が、−(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)tN[(CH2)tR9](C6〜C10)アリール、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)、および−(CH2)t(N[(CH2)tR9])(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの1個または2個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記(CH2)部分は、R6から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、R6から選択される1〜3個の置換基で独立に場合により置換されており、R6が、ハロ、−OR7、−(CH2)t(R7)、−CF3、−(CH2)tC≡N、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリル(R7)、−(CH2)t(C6〜C10)アリール(R7)、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)(R7)、−(CH2)t(S=O)R7、−N(R7)2、−(C=O)R7、−(C=O)OR7、−[C(R7)2]tN(R7)(C=O)R7、−[C(R7)2]tOR7、および−(C=O)N(R7)2からなる群から独立に選択される、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、1,3−シクロヘキシルであり、R1が、ハロおよび−(CH2)tCF3からなる群から選択され、各(CH2)部分は、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、および−N[(CH2)tR9]2からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、R2が、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)qOH、および−(CH2)qO(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、R4が、水素および−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、R5が、−(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)tN[(CH2)tR9](C6〜C10)アリール、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)、および−(CH2)t(N[(CH2)tR9])(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの1個または2個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記(CH2)部分は、R6から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、R6から選択される1〜3個の置換基で独立に場合により置換されており、R6が、ハロ、−OR7、−(CH2)t(R7)、−CF3、−(CH2)tC≡N、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリル(R7)、−(CH2)t(C6〜C10)アリール(R7)、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)(R7)、−(CH2)t(S=O)R7、−N(R7)2、−(C=O)R7、−(C=O)OR7、−[C(R7)2]tN(R7)(C=O)R7、−[C(R7)2]tOR7、および−(C=O)N(R7)2からなる群から独立に選択される、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニルであり、前記環は、1個または2個の二重結合を含有していてもよく、R1が、ハロおよび−(CH2)tCF3からなる群から選択され、各(CH2)部分は、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、および−N[(CH2)tR9]2からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、R2が、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)qOH、および−(CH2)qO(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、R4が、水素および−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、R5が、−(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)tN[(CH2)tR9](C6〜C10)アリール、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)、および−(CH2)t(N[(CH2)tR9])(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの1個または2個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記(CH2)部分は、R6から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、R6から選択される1〜3個の置換基で独立に場合により置換されており、R6が、ハロ、−OR7、−(CH2)t(R7)、−CF3、−(CH2)tC≡N、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリル(R7)、−(CH2)t(C6〜C10)アリール(R7)、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)(R7)、−(CH2)t(S=O)R7、−N(R7)2、−(C=O)R7、−(C=O)OR7、−[C(R7)2]tN(R7)(C=O)R7、−[C(R7)2]tOR7、および−(C=O)N(R7)2からなる群から独立に選択される、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、各R7が、H、−CF3、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリールからなる群から独立に選択され、または同じ窒素原子上の2個のR7基が窒素原子と一緒になって、5〜8員ヘテロシクリル環を形成してもよく、前記ヘテロシクリル環は、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、または同じ炭素原子上の2個のR7基が炭素原子と一緒になって、3〜7員のカルボシクリル環を形成してもよく、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびカルボシクリルは、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルコキシ、−CF3、−OCF3、−N[(CH2)tR9]2、−NO2、−S(C1〜C6)アルキル、−(S=O)(C1〜C6)アルキル、−S(=O)2(C1〜C6)アルキル、−(C=O)O(C1〜C6)アルキル、−C(=O)(C1〜C6)アルキル、および−(C3〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、各R7が、H、−CF3、−(C1〜C6)アルキル、−(C6〜C10)アリールからなる群から独立に選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびカルボシクリルは、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルコキシ、−CF3、−OCF3、−N[(CH2)tR9]2、−NO2、−S(C1〜C6)アルキル、−(S=O)(C1〜C6)アルキル、−S(=O)2(C1〜C6)アルキル、−(C=O)O(C1〜C6)アルキル、−C(=O)(C1〜C6)アルキル、および−(C3〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
好ましい実施形態では、本発明は、各R7が、Hである、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
好ましい実施形態では、本発明は、各R7が、−CF3である、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
好ましい実施形態では、本発明は、各R7が、−(C1〜C6)アルキルであり、前記アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルコキシ、−CF3、−OCF3、−N[(CH2)tR9]2、−NO2、−S(C1〜C6)アルキル、−(S=O)(C1〜C6)アルキル、−S(=O)2(C1〜C6)アルキル、−(C=O)O(C1〜C6)アルキル、−C(=O)(C1〜C6)アルキル、および−(C3〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
好ましい実施形態では、本発明は、各R7が、−(C6〜C10)アリールであり、前記アリールは、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルコキシ、−CF3、−OCF3、−N[(CH2)tR9]2、−NO2、−S(C1〜C6)アルキル、−(S=O)(C1〜C6)アルキル、−S(=O)2(C1〜C6)アルキル、−(C=O)O(C1〜C6)アルキル、−C(=O)(C1〜C6)アルキル、および−(C3〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Xが、OおよびNR8からなる群から選択される、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
好ましい実施形態では、本発明は、Xが、Oである、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の好ましい実施形態では、本発明は、Xが、NR8である、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、1,3−シクロヘキシルであり、Xが、Oである、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニルであり、Xが、Oである、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、1,3−シクロヘキシルであり、Xが、NR8である、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニルであり、Xが、NR8である、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、1,3−シクロヘキシルであり、R4が、水素および−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、Xが、Oである、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニルであり、R4が、水素および−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、Xが、Oである、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、1,3−シクロヘキシルであり、R1が、ハロおよび−(CH2)tCF3からなる群から選択され、各(CH2)部分は、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、および−N[(CH2)tR9]2からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、R2が、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)qOH、および−(CH2)qO(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、R4が、水素および−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、Xが、Oである、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニルであり、前記環は、1個または2個の二重結合を含有していてもよく、R1が、ハロおよび−(CH2)tCF3からなる群から選択され、各(CH2)部分は、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、および−N[(CH2)tR9]2からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、R2が、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)qOH、および−(CH2)qO(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、R4が、水素および−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、Xが、Oである、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、1,3−シクロヘキシルであり、R5が、−(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)tN[(CH2)tR9](C6〜C10)アリール、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)、および−(CH2)t(N[(CH2)tR9])(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの1個または2個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記(CH2)部分は、R6から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、R6から選択される1〜3個の置換基で独立に場合により置換されており、Xが、Oである、前記請求項のいずれかの式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニルであり、R5が、−(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)tN[(CH2)tR9](C6〜C10)アリール、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)、および−(CH2)t(N[(CH2)tR9])(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの1個または2個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記(CH2)部分は、R6から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、R6から選択される1〜3個の置換基で独立に場合により置換されており、Xが、Oである、前記請求項のいずれかの式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、1,3−シクロヘキシルであり、R4が、水素および−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、R5が、−(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)tN[(CH2)tR9](C6〜C10)アリール、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)、および−(CH2)t(N[(CH2)tR9])(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの1個または2個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記(CH2)部分は、R6から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、R6から選択される1〜3個の置換基で独立に場合により置換されており、Xが、Oである、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニルであり、R4が、水素および−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、R5が、−(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)tN[(CH2)tR9](C6〜C10)アリール、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)、および−(CH2)t(N[(CH2)tR9])(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの1個または2個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記(CH2)部分は、R6から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、R6から選択される1〜3個の置換基で独立に場合により置換されており、Xが、Oである、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、1,3−シクロヘキシルであり、R1が、ハロおよび−(CH2)tCF3からなる群から選択され、各(CH2)部分は、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、および−N[(CH2)tR9]2からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、R2が、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)qOH、および−(CH2)qO(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、R4が、水素および−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、R5が、−(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)tN[(CH2)tR9](C6〜C10)アリール、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)、および−(CH2)t(N[(CH2)tR9])(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの1個または2個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記(CH2)部分は、R6から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、R6から選択される1〜3個の置換基で独立に場合により置換されており、Xが、Oである、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、1,3−シクロヘキシルであり、R4が、水素および−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、Xが、NR8である、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニルであり、R4が、水素および−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、Xが、NR8である、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、1,3−シクロヘキシルであり、R1が、ハロおよび−(CH2)tCF3からなる群から選択され、各(CH2)部分は、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、および−N[(CH2)tR9]2からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、R2が、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)qOH、および−(CH2)qO(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、R4が、水素および−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、Xが、NR8である、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニルであり、前記環は、1個または2個の二重結合を含有していてもよく、R1が、ハロおよび−(CH2)tCF3からなる群から選択され、各(CH2)部分は、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、および−N[(CH2)tR9]2からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、R2が、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)qOH、および−(CH2)qO(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、R4が、水素および−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、Xが、NR8である、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニルであり、前記環は、1個または2個の二重結合を含有していてもよく、R1が、ハロおよび−(CH2)tCF3からなる群から選択され、各(CH2)部分は、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、および−N[(CH2)tR9]2からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、R2が、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)qOH、および−(CH2)qO(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、R4が、水素および−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、R5が、−(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)tN[(CH2)tR9](C6〜C10)アリール、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)、および−(CH2)t(N[(CH2)tR9])(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの1個または2個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記(CH2)部分は、R6から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、R6から選択される1〜3個の置換基で独立に場合により置換されており、Xが、NR8である、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、1,3−シクロヘキシルであり、R5が、−(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)tN[(CH2)tR9](C6〜C10)アリール、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)、および−(CH2)t(N[(CH2)tR9])(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの1個または2個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記(CH2)部分は、R6から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、R6から選択される1〜3個の置換基で独立に場合により置換されており、Xが、NR8である、前記請求項のいずれかの式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニルであり、R5が、−(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)tN[(CH2)tR9](C6〜C10)アリール、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)、および−(CH2)t(N[(CH2)tR9])(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの1個または2個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記(CH2)部分は、R6から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、R6から選択される1〜3個の置換基で独立に場合により置換されており、およびXが、NR8である、前記請求項のいずれかの式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、1,3−シクロヘキシルであり、R4が、水素および−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、R5が、−(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)tN[(CH2)tR9](C6〜C10)アリール、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)、および−(CH2)t(N[(CH2)tR9])(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの1個または2個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記(CH2)部分は、R6から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、R6から選択される1〜3個の置換基で独立に場合により置換されており、Xが、NR8である、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニルであり、R4が、水素および−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、R5が、−(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)tN[(CH2)tR9](C6〜C10)アリール、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)、および−(CH2)t(N[(CH2)tR9])(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの1個または2個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記(CH2)部分は、R6から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、R6から選択される1〜3個の置換基で独立に場合により置換されており、Xが、NR8である、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、1,3−シクロヘキシルであり、R1が、ハロおよび−(CH2)tCF3からなる群から選択され、各(CH2)部分は、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、および−N[(CH2)tR9]2からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、R2が、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)qOH、および−(CH2)qO(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、R4が、水素および−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、R5が、−(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)tN[(CH2)tR9](C6〜C10)アリール、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)、および−(CH2)t(N[(CH2)tR9])(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの1個または2個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記(CH2)部分は、R6から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、R6から選択される1〜3個の置換基で独立に場合により置換されており、Xが、NR8である、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニルであり、前記環は、1個または2個の二重結合を含有していてもよく、R1が、ハロおよび−(CH2)tCF3からなる群から選択され、各(CH2)部分は、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、および−N[(CH2)tR9]2からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、R2が、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)qOH、および−(CH2)qO(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、R4が、水素および−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、R5が、−(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)tN[(CH2)tR9](C6〜C10)アリール、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)、および−(CH2)t(N[(CH2)tR9])(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの1個または2個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記(CH2)部分は、R6から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、R6から選択される1〜3個の置換基で独立に場合により置換されており、Xが、NR8である、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、1,3−シクロヘキシルであり、R4が、水素および−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、R6が、ハロ、−OR7、−(CH2)t(R7)、−CF3、−(CH2)tC≡N、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリル(R7)、−(CH2)t(C6〜C10)アリール(R7)、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)(R7)、−(CH2)t(S=O)R7、−N(R7)2、−(C=O)R7、−(C=O)OR7、−[C(R7)2]tN(R7)(C=O)R7、−[C(R7)2]tOR7、および−(C=O)N(R7)2からなる群から独立に選択され、Xが、Oである、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニルであり、R4が、水素および−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、R6が、ハロ、−OR7、−(CH2)t(R7)、−CF3、−(CH2)tC≡N、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリル(R7)、−(CH2)t(C6〜C10)アリール(R7)、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)(R7)、−(CH2)t(S=O)R7、−N(R7)2、−(C=O)R7、−(C=O)OR7、−[C(R7)2]tN(R7)(C=O)R7、−[C(R7)2]tOR7、および−(C=O)N(R7)2からなる群から独立に選択され、Xが、Oである、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、1,3−シクロヘキシルであり、R1が、ハロおよび−(CH2)tCF3からなる群から選択され、各(CH2)部分は、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、および−N[(CH2)tR9]2からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、R2が、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)qOH、および−(CH2)qO(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、R4が、水素および−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、R6が、ハロ、−OR7、−(CH2)t(R7)、−CF3、−(CH2)tC≡N、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリル(R7)、−(CH2)t(C6〜C10)アリール(R7)、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)(R7)、−(CH2)t(S=O)R7、−N(R7)2、−(C=O)R7、−(C=O)OR7、−[C(R7)2]tN(R7)(C=O)R7、−[C(R7)2]tOR7、および−(C=O)N(R7)2からなる群から独立に選択され、Xが、Oである、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニルであり、前記環は、1個または2個の二重結合を含有していてもよく、R1が、ハロおよび−(CH2)tCF3からなる群から選択され、各(CH2)部分は、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、および−N[(CH2)tR9]2からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、R2が、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)qOH、および−(CH2)qO(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、R4が、水素および−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、R6が、ハロ、−OR7、−(CH2)t(R7)、−CF3、−(CH2)tC≡N、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリル(R7)、−(CH2)t(C6〜C10)アリール(R7)、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)(R7)、−(CH2)t(S=O)R7、−N(R7)2、−(C=O)R7、−(C=O)OR7、−[C(R7)2]tN(R7)(C=O)R7、−[C(R7)2]tOR7、および−(C=O)N(R7)2からなる群から独立に選択され、Xが、Oである、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、1,3−シクロヘキシルであり、R4が、水素および−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、R5が、−(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)tN[(CH2)tR9](C6〜C10)アリール、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)、および−(CH2)t(N[(CH2)tR9])(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの1個または2個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記(CH2)部分は、R6から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、R6から選択される1〜3個の置換基で独立に場合により置換されており、R6が、ハロ、−OR7、−(CH2)t(R7)、−CF3、−(CH2)tC≡N、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリル(R7)、−(CH2)t(C6〜C10)アリール(R7)、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)(R7)、−(CH2)t(S=O)R7、−N(R7)2、−(C=O)R7、−(C=O)OR7、−[C(R7)2]tN(R7)(C=O)R7、−[C(R7)2]tOR7、および−(C=O)N(R7)2からなる群から独立に選択され、Xが、Oである、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニルであり、前記環は、1個または2個の二重結合を含有していてもよく、R4が、水素および−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、R5が、−(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)tN[(CH2)tR9](C6〜C10)アリール、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)、および−(CH2)t(N[(CH2)tR9])(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの1個または2個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記(CH2)部分は、R6から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、R6から選択される1〜3個の置換基で独立に場合により置換されており、R6が、ハロ、−OR7、−(CH2)t(R7)、−CF3、−(CH2)tC≡N、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリル(R7)、−(CH2)t(C6〜C10)アリール(R7)、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)(R7)、−(CH2)t(S=O)R7、−N(R7)2、−(C=O)R7、−(C=O)OR7、−[C(R7)2]tN(R7)(C=O)R7、−[C(R7)2]tOR7、および−(C=O)N(R7)2からなる群から独立に選択され、Xが、Oである、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、1,3−シクロヘキシルであり、R1が、ハロおよび−(CH2)tCF3からなる群から選択され、各(CH2)部分は、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、および−N[(CH2)tR9]2からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、R2が、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)qOH、および−(CH2)qO(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、R4が、水素および−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、R5が、−(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)tN[(CH2)tR9](C6〜C10)アリール、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)、および−(CH2)t(N[(CH2)tR9])(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの1個または2個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記(CH2)部分は、R6から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、R6から選択される1〜3個の置換基で独立に場合により置換されており、R6が、ハロ、−OR7、−(CH2)t(R7)、−CF3、−(CH2)tC≡N、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリル(R7)、−(CH2)t(C6〜C10)アリール(R7)、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)(R7)、−(CH2)t(S=O)R7、−N(R7)2、−(C=O)R7、−(C=O)OR7、−[C(R7)2]tN(R7)(C=O)R7、−[C(R7)2]tOR7、および−(C=O)N(R7)2からなる群から独立に選択され、Xが、Oである、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニルであり、前記環は、1個または2個の二重結合を含有していてもよく、R1が、ハロおよび−(CH2)tCF3からなる群から選択され、各(CH2)部分は、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、および−N[(CH2)tR9]2からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、R2が、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)qOH、および−(CH2)qO(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、R4が、水素および−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、R5が、−(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)tN[(CH2)tR9](C6〜C10)アリール、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)、および−(CH2)t(N[(CH2)tR9])(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの1個または2個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記(CH2)部分は、R6から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、R6から選択される1〜3個の置換基で独立に場合により置換されており、R6が、ハロ、−OR7、−(CH2)t(R7)、−CF3、−(CH2)tC≡N、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリル(R7)、−(CH2)t(C6〜C10)アリール(R7)、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)(R7)、−(CH2)t(S=O)R7、−N(R7)2、−(C=O)R7、−(C=O)OR7、−[C(R7)2]tN(R7)(C=O)R7、−[C(R7)2]tOR7、および−(C=O)N(R7)2からなる群から独立に選択され、Xが、Oである、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、1,3−シクロヘキシルであり、R4が、水素および−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、R6が、ハロ、−OR7、−(CH2)t(R7)、−CF3、−(CH2)tC≡N、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリル(R7)、−(CH2)t(C6〜C10)アリール(R7)、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)(R7)、−(CH2)t(S=O)R7、−N(R7)2、−(C=O)R7、−(C=O)OR7、−[C(R7)2]tN(R7)(C=O)R7、−[C(R7)2]tOR7、および−(C=O)N(R7)2からなる群から独立に選択され、Xが、NR8である、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニルであり、R4が、水素および−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、R6が、ハロ、−OR7、−(CH2)t(R7)、−CF3、−(CH2)tC≡N、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリル(R7)、−(CH2)t(C6〜C10)アリール(R7)、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)(R7)、−(CH2)t(S=O)R7、−N(R7)2、−(C=O)R7、−(C=O)OR7、−[C(R7)2]tN(R7)(C=O)R7、−[C(R7)2]tOR7、および−(C=O)N(R7)2からなる群から独立に選択され、Xが、NR8である、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、1,3−シクロヘキシルであり、R1が、ハロおよび−(CH2)tCF3からなる群から選択され、各(CH2)部分は、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、および−N[(CH2)tR9]2からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、R2が、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)qOH、および−(CH2)qO(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、R4が、水素および−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、R6が、ハロ、−OR7、−(CH2)t(R7)、−CF3、−(CH2)tC≡N、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリル(R7)、−(CH2)t(C6〜C10)アリール(R7)、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)(R7)、−(CH2)t(S=O)R7、−N(R7)2、−(C=O)R7、−(C=O)OR7、−[C(R7)2]tN(R7)(C=O)R7、−[C(R7)2]tOR7、および−(C=O)N(R7)2からなる群から独立に選択され、Xが、NR8である、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニルであり、前記環は、1個または2個の二重結合を含有していてもよく、R1が、ハロおよび−(CH2)tCF3からなる群から選択され、各(CH2)部分は、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、および−N[(CH2)tR9]2からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、R2が、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)qOH、および−(CH2)qO(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、R4が、水素および−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、R6が、ハロ、−OR7、−(CH2)t(R7)、−CF3、−(CH2)tC≡N、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリル(R7)、−(CH2)t(C6〜C10)アリール(R7)、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)(R7)、−(CH2)t(S=O)R7、−N(R7)2、−(C=O)R7、−(C=O)OR7、−[C(R7)2]tN(R7)(C=O)R7、−[C(R7)2]tOR7、および−(C=O)N(R7)2からなる群から独立に選択され、Xが、NR8である、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、1,3−シクロヘキシルであり、R4が、水素および−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、R5が、−(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)tN[(CH2)tR9](C6〜C10)アリール、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)、および−(CH2)t(N[(CH2)tR9])(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの1個または2個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記(CH2)部分は、R6から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、R6から選択される1〜3個の置換基で独立に場合により置換されており、R6が、ハロ、−OR7、−(CH2)t(R7)、−CF3、−(CH2)tC≡N、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリル(R7)、−(CH2)t(C6〜C10)アリール(R7)、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)(R7)、−(CH2)t(S=O)R7、−N(R7)2、−(C=O)R7、−(C=O)OR7、−[C(R7)2]tN(R7)(C=O)R7、−[C(R7)2]tOR7、および−(C=O)N(R7)2からなる群から独立に選択され、Xが、NR8である、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニルであり、前記環は、1個または2個の二重結合を含有していてもよく、R4が、水素および−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、R5が、−(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)tN[(CH2)tR9](C6〜C10)アリール、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)、および−(CH2)t(N[(CH2)tR9])(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの1個または2個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記(CH2)部分は、R6から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、R6から選択される1〜3個の置換基で独立に場合により置換されており、R6が、ハロ、−OR7、−(CH2)t(R7)、−CF3、−(CH2)tC≡N、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリル(R7)、−(CH2)t(C6〜C10)アリール(R7)、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)(R7)、−(CH2)t(S=O)R7、−N(R7)2、−(C=O)R7、−(C=O)OR7、−[C(R7)2]tN(R7)(C=O)R7、−[C(R7)2]tOR7、および−(C=O)N(R7)2からなる群から独立に選択され、Xが、NR8である、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、1,3−シクロヘキシルであり、R1が、ハロおよび−(CH2)tCF3からなる群から選択され、各(CH2)部分は、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、および−N[(CH2)tR9]2からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、R2が、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)qOH、および−(CH2)qO(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、R4が、水素および−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、R5が、−(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)tN[(CH2)tR9](C6〜C10)アリール、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)、および−(CH2)t(N[(CH2)tR9])(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの1個または2個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記(CH2)部分は、R6から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、R6から選択される1〜3個の置換基で独立に場合により置換されており、R6が、ハロ、−OR7、−(CH2)t(R7)、−CF3、−(CH2)tC≡N、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリル(R7)、−(CH2)t(C6〜C10)アリール(R7)、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)(R7)、−(CH2)t(S=O)R7、−N(R7)2、−(C=O)R7、−(C=O)OR7、−[C(R7)2]tN(R7)(C=O)R7、−[C(R7)2]tOR7、および−(C=O)N(R7)2からなる群から独立に選択され、Xが、NR8である、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、Aが、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニルであり、前記環は、1個または2個の二重結合を含有していてもよく、R1が、ハロおよび−(CH2)tCF3からなる群から選択され、各(CH2)部分は、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、および−N[(CH2)tR9]2からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、R2が、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)qOH、および−(CH2)qO(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、R4が、水素および−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、R5が、−(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)tN[(CH2)tR9](C6〜C10)アリール、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)、および−(CH2)t(N[(CH2)tR9])(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの1個または2個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記(CH2)部分は、R6から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、R6から選択される1〜3個の置換基で独立に場合により置換されており、R6が、ハロ、−OR7、−(CH2)t(R7)、−CF3、−(CH2)tC≡N、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリル(R7)、−(CH2)t(C6〜C10)アリール(R7)、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)(R7)、−(CH2)t(S=O)R7、−N(R7)2、−(C=O)R7、−(C=O)OR7、−[C(R7)2]tN(R7)(C=O)R7、−[C(R7)2]tOR7、および−(C=O)N(R7)2からなる群から独立に選択され、Xが、NR8である、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、R8が、水素および−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
好ましい実施形態では、本発明は、R8が、水素である、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
好ましい実施形態では、本発明は、R8が、−(C1〜C6)アルキルである、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、各R9が、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)t(C6〜C10アリール)、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリル、および−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から独立に選択され、前記ヘテロシクリルは、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、または同じ窒素原子上の2個のR9基が窒素原子と一緒になって、5〜8員ヘテロシクリル環を形成してもよく、前記ヘテロシクリル環は、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3環のさらなるヘテロ原子を有し、または同じ炭素原子上の2個のR9基が炭素原子と一緒になって、3〜7員のカルボシクリル環を形成してもよく、各前記アルキル、アリール、(CH2)部分、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、−(CH2)t(C6〜C10アリール)、−NH(C1〜C6)アルキル、−N[(C1〜C6)アルキル]2および−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、前記ヘテロシクリル環は、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、各R9が、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)であり、前記ヘテロシクリルは、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、または同じ窒素原子上の2個のR9基が窒素原子と一緒になって、5〜8員ヘテロシクリル環を形成してもよく、前記ヘテロシクリル環は、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3環のさらなるヘテロ原子を有し、または同じ炭素原子上の2個のR9基が炭素原子と一緒になって、3〜7員のカルボシクリル環を形成してもよく、各(CH2)部分は、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、−(CH2)t(C6〜C10アリール)、−NH(C1〜C6)アルキル、−N[(C1〜C6)アルキル]2および−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、前記ヘテロシクリルは、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、各前記ヘテロシクリルは、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、−(CH2)t(C6〜C10アリール)、−NH(C1〜C6)アルキル、−N[(C1〜C6)アルキル]2および−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、前記ヘテロシクリルは、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、各R9が、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリルであり、同じ炭素原子上の2個のR9基が炭素原子と一緒になって、3〜7員のカルボシクリル環を形成してもよく、各(CH2)部分は、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、−(CH2)t(C6〜C10アリール)、−NH(C1〜C6)アルキル、−N[(C1〜C6)アルキル]2および−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、前記ヘテロシクリルは、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、各前記カルボシクリルは、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、−(CH2)t(C6〜C10アリール)、−NH(C1〜C6)アルキル、−N[(C1〜C6)アルキル]2および−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、前記ヘテロシクリルは、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、各R9が、−(CH2)t(C6〜C10アリール)であり、同じ炭素原子上の2個のR9基が炭素原子と一緒になって、3〜7員のカルボシクリル環を形成してもよく、各(CH2)部分は、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、−(CH2)t(C6〜C10アリール)、−NH(C1〜C6)アルキル、−N[(C1〜C6)アルキル]2および−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、前記ヘテロシクリルは、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、各前記アリールは、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、−(CH2)t(C6〜C10アリール)、−NH(C1〜C6)アルキル、−N[(C1〜C6)アルキル]2および−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、前記ヘテロシクリルは、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
好ましい実施形態では、本発明は、各R9が、−(C1〜C6)アルキルであり、同じ炭素原子上の2個のR9基が炭素原子と一緒になって、3〜7員のカルボシクリル環を形成してもよく、各(CH2)部分は、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、−(CH2)t(C6〜C10アリール)、−NH(C1〜C6)アルキル、−N[(C1〜C6)アルキル]2および−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、前記ヘテロシクリルは、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、各前記アルキルは、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、−(CH2)t(C6〜C10アリール)、−NH(C1〜C6)アルキル、−N[(C1〜C6)アルキル]2および−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、前記ヘテロシクリルは、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
好ましい実施形態では、本発明は、各R9が、水素である、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、各pが、1、2、または3から独立に選択される整数である、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、各pが、1または2から独立に選択される整数である、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、pが、1である、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、pが、2である、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、各tが、0、1、2、3、4、または5から独立に選択される整数である、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、各tが、0、1、2、または3から独立に選択される整数である、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、各tが、0、1または2から独立に選択される整数である、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、tが、2である、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、tが、1である、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、tが、0である、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、各nが、0、1、2、または3から独立に選択される整数である、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、各nが、0、1、または2から独立に選択される整数である、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、nが、2である、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、nが、1である、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、nが、0である、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、各qが、2、3、または4から独立に選択される整数である、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、qが、4である、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、qが、3である、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、qが、2である、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、各wが、0または1から独立に選択される整数である、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、wが、1である、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、wが、0である、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、各zが、0、1、2、3、4、または5から独立に選択される整数である、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、各zが、0、1、2、または3から独立に選択される整数である、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、zが、2である、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、zが、1である、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
他の実施形態では、本発明は、zが、0である、式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
上記で特定した実施形態は、種々の組合せにおいて一緒にすることができることを、当業者であれば理解するであろう。
本発明の一実施形態では、化合物は、
N−((1R,3S)−3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキサミド、
1−[(1R,3S)−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素、
N−{3−[6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−{3−[6−(ジメチルアミノ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−((3S)−3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボチオアミド、
N−[(1R,3S)−3−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボキサミド、
4−メチル−3−オキソ−N−{(1R,3S)−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボキサミド、
1−[(1R,3S)−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)尿素、
N−[(1R,3S)−3−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3,5−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1R,3S)−3−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボキサミド、
1−[(1R,3S)−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3−(3,4−ジクロロフェニル)尿素、
N−[3−(6−{[(2−メトキシエチル)アミノ]メチル}−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
1,3−ジメチル−N−{(1R,3S)−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボキサミド、
2−オキソ−N−{(1R,3S)−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボキサミド、
4−ベンゾイル−N−{5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ビシクロ[3.1.1]ヘプト−1−イル}ベンズアミド、
3,5−ジメトキシ−N−{(1R,3S)−3−[6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}ベンズアミド、
1−メチル−2−オキソ−N−{(1R,3S)−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボキサミド、
N−[3−(6−ブロモ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
3,5−ジメトキシ−N−{5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ビシクロ[3.1.1]ヘプト−1−イル}ベンズアミド、
1−[(1R,3S)−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3−(4−イソプロピルフェニル)尿素、
N−[(1R,3S)−3−(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−{5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ビシクロ[3.1.1]ヘプト−1−イル}−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−((1S,3S)−3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルボキサミド、
N−[3−(6−ブロモ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3,5−ジメトキシベンズアミド、
4−(トリフルオロアセチル)−N−{5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ビシクロ[3.1.1]ヘプト−1−イル}ベンズアミド、
N−[(1R,3S)−3−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボキサミド、
1−(4−シアノフェニル)−3−{5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ビシクロ[3.1.1]ヘプト−1−イル}尿素、
3,5−ジメトキシ−N−{3−[6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}ベンズアミド、
N−[3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アセトアミド、
N−{(3S)−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−[(1R,3S)−3−(6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
1−[(1R,3S)−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素、
N−[(1R,3S)−3−(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−{3−[6−(メトキシメチル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
3,5−ジメトキシ−N−{(1R,3S)−3−[6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}ベンズアミド、
N−[3−(7−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−[3−(6−tert−ブチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−[(3R)−3−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−[3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−6−メトキシ−1−メチル−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−[3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−1H−インドール−6−カルボキサミド、
3,5−ジメトキシ−N−{(1R,3S)−3−[6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}ベンズアミド、
N−[(1R,3S)−3−(6−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−[3−(6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−[3−(5,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
1−[(1R,3S)−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3−(6−フルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−8−イル)尿素、
N−{3−[6−(シアノメチル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−[5−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ビシクロ[3.1.1]ヘプト−1−イル]−3,5−ジメトキシベンズアミド、
N−[3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボキサミド、
N−[(3S)−3−(5−ブロモ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、および
N−{(1R,3S)−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−シクロオクタ[c]ピラゾール−3−カルボキサミドからなる群から選択され、または薬学的に許容できるその塩である。
N−((1R,3S)−3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキサミド、
1−[(1R,3S)−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素、
N−{3−[6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−{3−[6−(ジメチルアミノ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−((3S)−3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボチオアミド、
N−[(1R,3S)−3−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボキサミド、
4−メチル−3−オキソ−N−{(1R,3S)−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボキサミド、
1−[(1R,3S)−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)尿素、
N−[(1R,3S)−3−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3,5−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1R,3S)−3−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボキサミド、
1−[(1R,3S)−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3−(3,4−ジクロロフェニル)尿素、
N−[3−(6−{[(2−メトキシエチル)アミノ]メチル}−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
1,3−ジメチル−N−{(1R,3S)−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボキサミド、
2−オキソ−N−{(1R,3S)−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボキサミド、
4−ベンゾイル−N−{5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ビシクロ[3.1.1]ヘプト−1−イル}ベンズアミド、
3,5−ジメトキシ−N−{(1R,3S)−3−[6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}ベンズアミド、
1−メチル−2−オキソ−N−{(1R,3S)−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボキサミド、
N−[3−(6−ブロモ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
3,5−ジメトキシ−N−{5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ビシクロ[3.1.1]ヘプト−1−イル}ベンズアミド、
1−[(1R,3S)−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3−(4−イソプロピルフェニル)尿素、
N−[(1R,3S)−3−(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−{5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ビシクロ[3.1.1]ヘプト−1−イル}−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−((1S,3S)−3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルボキサミド、
N−[3−(6−ブロモ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3,5−ジメトキシベンズアミド、
4−(トリフルオロアセチル)−N−{5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ビシクロ[3.1.1]ヘプト−1−イル}ベンズアミド、
N−[(1R,3S)−3−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボキサミド、
1−(4−シアノフェニル)−3−{5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ビシクロ[3.1.1]ヘプト−1−イル}尿素、
3,5−ジメトキシ−N−{3−[6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}ベンズアミド、
N−[3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アセトアミド、
N−{(3S)−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−[(1R,3S)−3−(6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
1−[(1R,3S)−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素、
N−[(1R,3S)−3−(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−{3−[6−(メトキシメチル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
3,5−ジメトキシ−N−{(1R,3S)−3−[6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}ベンズアミド、
N−[3−(7−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−[3−(6−tert−ブチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−[(3R)−3−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−[3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−6−メトキシ−1−メチル−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−[3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−1H−インドール−6−カルボキサミド、
3,5−ジメトキシ−N−{(1R,3S)−3−[6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}ベンズアミド、
N−[(1R,3S)−3−(6−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−[3−(6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−[3−(5,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
1−[(1R,3S)−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3−(6−フルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−8−イル)尿素、
N−{3−[6−(シアノメチル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−[5−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ビシクロ[3.1.1]ヘプト−1−イル]−3,5−ジメトキシベンズアミド、
N−[3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボキサミド、
N−[(3S)−3−(5−ブロモ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、および
N−{(1R,3S)−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−シクロオクタ[c]ピラゾール−3−カルボキサミドからなる群から選択され、または薬学的に許容できるその塩である。
好ましい一実施形態では、式Iの化合物は、
N−((1R,3S)−3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキサミド、
1−[(1R,3S)−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素、
N−{3−[6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−{3−[6−(ジメチルアミノ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−((3S)−3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボチオアミド、
N−[(1R,3S)−3−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボキサミド、
4−メチル−3−オキソ−N−{(1R,3S)−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボキサミド、
1−[(1R,3S)−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)尿素、
N−[(1R,3S)−3−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3,5−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1R,3S)−3−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボキサミド、
1−[(1R,3S)−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3−(3,4−ジクロロフェニル)尿素、
N−[3−(6−{[(2−メトキシエチル)アミノ]メチル}−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
1,3−ジメチル−N−{(1R,3S)−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボキサミド、
2−オキソ−N−{(1R,3S)−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボキサミド、
4−ベンゾイル−N−{5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ビシクロ[3.1.1]ヘプト−1−イル}ベンズアミド、
3,5−ジメトキシ−N−{(1R,3S)−3−[6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}ベンズアミド、
1−メチル−2−オキソ−N−{(1R,3S)−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボキサミド、
N−[3−(6−ブロモ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
3,5−ジメトキシ−N−{5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ビシクロ[3.1.1]ヘプト−1−イル}ベンズアミド、
1−[(1R,3S)−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3−(4−イソプロピルフェニル)尿素、
N−[(1R,3S)−3−(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−{5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ビシクロ[3.1.1]ヘプト−1−イル}−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−((1S,3S)−3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルボキサミド、
N−[3−(6−ブロモ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3,5−ジメトキシベンズアミド、および
4−(トリフルオロアセチル)−N−{5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ビシクロ[3.1.1]ヘプト−1−イル}ベンズアミドからなる群から選択され、または薬学的に許容できるその塩である。
N−((1R,3S)−3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキサミド、
1−[(1R,3S)−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素、
N−{3−[6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−{3−[6−(ジメチルアミノ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−((3S)−3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボチオアミド、
N−[(1R,3S)−3−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボキサミド、
4−メチル−3−オキソ−N−{(1R,3S)−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボキサミド、
1−[(1R,3S)−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)尿素、
N−[(1R,3S)−3−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3,5−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1R,3S)−3−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボキサミド、
1−[(1R,3S)−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3−(3,4−ジクロロフェニル)尿素、
N−[3−(6−{[(2−メトキシエチル)アミノ]メチル}−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
1,3−ジメチル−N−{(1R,3S)−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボキサミド、
2−オキソ−N−{(1R,3S)−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボキサミド、
4−ベンゾイル−N−{5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ビシクロ[3.1.1]ヘプト−1−イル}ベンズアミド、
3,5−ジメトキシ−N−{(1R,3S)−3−[6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}ベンズアミド、
1−メチル−2−オキソ−N−{(1R,3S)−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボキサミド、
N−[3−(6−ブロモ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
3,5−ジメトキシ−N−{5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ビシクロ[3.1.1]ヘプト−1−イル}ベンズアミド、
1−[(1R,3S)−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3−(4−イソプロピルフェニル)尿素、
N−[(1R,3S)−3−(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−{5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ビシクロ[3.1.1]ヘプト−1−イル}−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−((1S,3S)−3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルボキサミド、
N−[3−(6−ブロモ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3,5−ジメトキシベンズアミド、および
4−(トリフルオロアセチル)−N−{5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ビシクロ[3.1.1]ヘプト−1−イル}ベンズアミドからなる群から選択され、または薬学的に許容できるその塩である。
他の好ましい実施形態では、式Iの化合物は、
N−[(1R,3S)−3−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボキサミド、
1−(4−シアノフェニル)−3−{5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ビシクロ[3.1.1]ヘプト−1−イル}尿素、
3,5−ジメトキシ−N−{3−[6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}ベンズアミド、
N−[3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アセトアミド、
N−{(3S)−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−[(1R,3S)−3−(6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
1−[(1R,3S)−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素、
N−[(1R,3S)−3−(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−{3−[6−(メトキシメチル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
3,5−ジメトキシ−N−{(1R,3S)−3−[6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}ベンズアミド、
N−[3−(7−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−[3−(6−tert−ブチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−[(3R)−3−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−[3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−6−メトキシ−1−メチル−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−[3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−1H−インドール−6−カルボキサミド、
3,5−ジメトキシ−N−{(1R,3S)−3−[6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}ベンズアミド、
N−[(1R,3S)−3−(6−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−[3−(6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−[3−(5,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
1−[(1R,3S)−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3−(6−フルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−8−イル)尿素、
N−{3−[6−(シアノメチル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−[5−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ビシクロ[3.1.1]ヘプト−1−イル]−3,5−ジメトキシベンズアミド、
N−[3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボキサミド、
N−[(3S)−3−(5−ブロモ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、および
N−{(1R,3S)−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−シクロオクタ[c]ピラゾール−3−カルボキサミドからなる群から選択され、または薬学的に許容できるその塩である。
N−[(1R,3S)−3−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボキサミド、
1−(4−シアノフェニル)−3−{5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ビシクロ[3.1.1]ヘプト−1−イル}尿素、
3,5−ジメトキシ−N−{3−[6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}ベンズアミド、
N−[3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アセトアミド、
N−{(3S)−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−[(1R,3S)−3−(6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
1−[(1R,3S)−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素、
N−[(1R,3S)−3−(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−{3−[6−(メトキシメチル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
3,5−ジメトキシ−N−{(1R,3S)−3−[6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}ベンズアミド、
N−[3−(7−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−[3−(6−tert−ブチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−[(3R)−3−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−[3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−6−メトキシ−1−メチル−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−[3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−1H−インドール−6−カルボキサミド、
3,5−ジメトキシ−N−{(1R,3S)−3−[6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}ベンズアミド、
N−[(1R,3S)−3−(6−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−[3−(6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−[3−(5,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
1−[(1R,3S)−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3−(6−フルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−8−イル)尿素、
N−{3−[6−(シアノメチル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−[5−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ビシクロ[3.1.1]ヘプト−1−イル]−3,5−ジメトキシベンズアミド、
N−[3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボキサミド、
N−[(3S)−3−(5−ブロモ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、および
N−{(1R,3S)−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−シクロオクタ[c]ピラゾール−3−カルボキサミドからなる群から選択され、または薬学的に許容できるその塩である。
本発明はまた、哺乳動物に、異常細胞増殖を治療するのに有効な量の式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、前記哺乳動物において異常細胞増殖を治療する方法に関する。
好ましい実施形態では、異常細胞増殖は、癌である。
さらに好ましい実施形態では、癌は、基底細胞癌、髄芽細胞腫、肝臓癌、横紋筋肉腫、肺癌、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭部もしくは頸部の癌、皮膚もしくは眼球内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、輪卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または上記の癌の1つもしくは複数の組合せからなる群から選択される。
他の好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物に、固形癌を治療するのに有効な量の式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、前記哺乳動物において前記固形癌を治療する方法に関する。
さらに好ましい実施形態では、癌は、基底細胞癌、髄芽細胞腫、肝臓癌、横紋筋肉腫、肺癌、骨癌、および膵癌からなる群から選択される固形腫瘍である。
本発明はまた、哺乳動物に、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、放射線、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗体、細胞毒、抗ホルモン剤、および抗アンドロゲン剤からなる群から選択される抗腫瘍剤と組み合わせて、異常細胞増殖を治療するのに有効な量の式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、前記哺乳動物において異常細胞増殖の治療方法に関する。
本発明はまた、ある量の式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む、医薬組成物を提供する。
本発明は、式Eの化合物
本発明はまた、1個もしくは複数の原子が、通常天然に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されているということ以外は式Iに記載のものと同一の同位体標識化合物も含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、これらに限定されないが、各々、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位元素が挙げられる。前述の同位元素および/または他の原子の他の同位元素を含有する、本発明の化合物、そのプロドラッグ、および前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内である。特定の同位体標識された本発明の化合物、例えば、3Hおよび14Cなどの放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬物および/または基質組織分布アッセイにおいて有用である。リチウム化、すなわち3H同位元素、および炭素−14、すなわち14C同位元素が、調製の容易さおよび検出性のために、特に好ましい。さらに、重水素、すなわち、2Hなどのより重い同位元素による置換は、より良好な代謝安定性、例えばin vivo半減期の増加または投与必要量の減少からもたらされる特定の治療上の利点をもたらすことができ、したがってある場合では好ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは一般に、スキームならびに/または下記の実施例および調製において開示されている手順を実行することによって、同位体標識されていない試薬をすぐに入手可能な同位体標識された試薬で置換することによって調製することができる。
本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容できる酸付加塩に関する。本発明の前述の塩基化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために使用される酸は、これらに限定されないが、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、pトルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩[すなわち、1,1’−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート)]塩などの、無毒性酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容できるアニオンを含有する塩を形成するものである。
本発明はまた、本発明の化合物の塩基付加塩に関する。天然で酸性である本発明の化合物のそれらの化合物の薬学的に許容できる塩基性塩を調製するための試薬として使用することができる化学塩基は、このような化合物と共に無毒性塩基性塩を形成するものである。このような無毒性塩基性塩には、それだけに限らないが、アルカリ金属カチオン(例えば、カリウムおよびナトリウム)およびアルカリ土類金属カチオン(例えば、カルシウムおよびマグネシウム)、アンモニウムまたは水溶性アミン付加塩(N−メチルグルカミン(メグルミン)など)、および低級アルカノールアンモニウムおよび薬学的に許容できる有機アミンの他の塩基性塩などの、このような薬理学的に許容できるカチオンに由来するものが挙げられる。
本明細書で使用する場合、「式Iの化合物」という句には、そのプロドラッグ、溶媒和物または水和物が含まれる。
「薬学的に許容できる塩(複数可)」という句には、本明細書で使用する場合、別段の指示がない限り、本発明の化合物において存在する場合がある酸性基または塩基性基の塩が含まれる。天然で塩基性である本発明の化合物は、様々な無機酸および有機酸と共に多種多様の塩を形成することができる。このような塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために使用することができる酸は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩[すなわち、1,1’−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート)]塩などの無毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容できるアニオンを含有する塩を形成するものである。アミノ基などの塩基性部分を含む本発明の化合物は、上記の酸以外に様々なアミノ酸と共に薬学的に許容できる塩を形成することができる。
本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物を包含する。遊離アミノ基、アミド基、ヒドロキシ基またはカルボキシル基を有する本発明の化合物は、プロドラッグに変換することができる。プロドラッグには、アミノ酸残基、または2個以上(例えば、2個、3個もしくは4個)のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が本発明の化合物の遊離アミノ基、ヒドロキシ基またはカルボン酸基にペプチド結合を介して共有結合している化合物が含まれる。アミノ酸残基には、3文字の記号によって一般に示される20種の天然アミノ酸が含まれ、4ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デスモシン、イソデスモシン、3−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンもまた含まれる。プロドラッグにはまた、カルボネート、カルバメート、アミドおよびアルキルエステルが本発明の化合物の上記の置換基にカルボニル炭素プロドラッグ側鎖を介して共有結合している化合物が含まれる。
本発明はまた、保護基を含有する本発明の化合物を包含する。本発明の化合物はまた、精製または貯蔵のために有用な特定の保護基と共に調製することができ、患者への投与の前に除去することができることを、当業者であればまた理解するであろう。官能基の保護および脱保護は、「Protective Groups in Organic Chemistry」、J.W.F.McOmie(編)、Plenum Press(1973)および「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、Wiley−Interscience(1999)において記載されている。
本発明の化合物には、本発明の化合物のすべての立体異性体(例えば、シスおよびトランス異性体)ならびにすべての光学異性体(例えば、RおよびSエナンチオマー)、ならびにこのような異性体のラセミ混合物、ジアステレオマー混合物および他の混合物が含まれる。すべての立体異性体は、本特許請求の範囲内に包含されるが、特に立体異性体が好ましい場合があることを当業者であれば認識するであろう。例えば、Aがシクロヘキサン環である場合、好ましい化合物は、下記で構造(i)において示されるように、−N(R4)C(=X)R5部分への結合点においてR配置を含有する。最も好ましい化合物は、Aがシクロヘキサン環である場合、下記で構造(ii)において示されるように、−N(R4)C(=X)R5部分への結合点においてR配置、およびベンズイミダゾール部分への結合点においてS配置を有する。他のA基についての特に好ましい立体化学はその都度決定される。
本発明の化合物、塩およびプロドラッグは、エノールおよびイミン形態、ケトおよびエナミン形態、ならびに幾何異性体およびこれらの混合物を含めていくつかの互変異性型で存在することができる。すべてのこのような互変異性型は、本発明の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中の互変異性セットの混合物として存在する。固体の形態では、通常一方の互変異性体が優勢である。一方の互変異性体が記載される場合があるが、本発明には本化合物のすべての互変異性体が含まれる。
本発明にはまた、本発明のアトロプ異性体が含まれる。アトロプ異性体は、回転が制限された異性体に分離することができる本発明の化合物を意味する。
「アルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、直鎖状または分岐状部分を有する1〜10個、好ましくは1〜6個の飽和一価炭化水素基を意味する。
「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」という用語は、本明細書で使用する場合、3〜12員を有する脂肪族環系を意味する。「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」という用語はまた、飽和または部分不飽和でも、場合により置換されている環を意味する。「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」という用語にはまた、基または結合点が脂肪族環上にあるデカヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチルにおけるように、1つもしくは複数の芳香環または非芳香環に縮合している脂肪族環が含まれる。
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、単環、縮合または架橋二環式または三環式炭素環(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[3.2.1]オクタニルおよびビシクロ[5.2.0]ノナニル、ノルボルニル、アダマンタニルなど)を意味し、前記環は、1個または2個の二重結合を含有していてもよい。「シクロアルキル」という用語にはまた、制限なしに単一の原子によって結合している多環系を含めたスピロシクロアルキル基が含まれる。
「1,3−」という用語は、Aとの関連でシクロアルキルに適用する場合、−N(R4)C(=X)R5およびベンズイミダゾール部分の相対的な結合点を意味する。したがって、前記部分は、場合によってAの構造内で単一の炭素原子によって互いに分離されているAの炭素原子に結合している。「1,3−」という用語は、Aとの関連でシクロアルキルに適用する場合、実際は意味する場合があっても、前記シクロアルキル基の従来の番号命名法を必ずしも意味しない。例えば、Aがシクロヘキサンである場合、「1,3−」という用語は、従来の番号付けと一致するであろう。しかし、他の例では、Aがビシクロ[3.1.1]ヘプタンである場合、従来の番号付けは、−N(R4)C(=X)R5およびベンズイミダゾール部分の結合点を必ずしも示さないが、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン環系上のそれらの相対的位置を意味する。
さらなる例では、Aがスピロ[2.5]オクタンである場合、従来の番号付けは、−N(R4)C(=X)R5およびベンズイミダゾール部分の結合点を必ずしも示さないが、スピロ[2.5]オクタン系上のそれらの相対的位置を意味する。
さらなる例では、Aがシクロプロピルである場合、従来の番号付けは、−N(R4)C(=X)R5およびベンズイミダゾール部分の結合点を必ずしも示さないが、下記に示すように、シクロプロピル環系上のそれらの相対的位置を意味する。
「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、O−アルキル基(アルキルは上記定義の通りである)を意味する。
「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」、および「アルコキシカルボニル」という用語には、単独で使用されて、またはより大きな部分の一部として、1〜6個の炭素原子を含有する直鎖および分岐鎖の両方が含まれる。
「アルケニル」という用語には、単独で使用されて、またはより大きな部分の一部として、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有する2〜10個の炭素原子を含有する直鎖および分岐鎖の両方が含まれる。「アルキニル」という用語には、単独で使用されて、またはより大きな部分の一部として、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を有する2〜10個の炭素原子を含有する直鎖および分岐鎖の両方が含まれる。
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」という用語は、場合によっては1個もしくは複数のハロゲン原子で置換されているアルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。「ハロ」という用語は、本明細書においてF、Cl、Br、またはIを意味する「ハロゲン」という用語と互換的に使用される。好ましいハロ基は、F、Cl、およびBrである。
「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素、または硫黄を意味し、窒素および硫黄の任意の酸化形態、ならびに任意の塩基性窒素の四級化形態が含まれる。また、「窒素」という用語には、複素環の置換可能な窒素が含まれる。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される0〜3個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和環において、窒素は、(3,4−ジヒドロ−2H−ピロリルの場合のように)N、(ピロリジニルの場合のように)NHまたは(N−置換ピロリジニルの場合のように)NORの場合がある。
「アリール」という用語は、アリール環という用語と互換的に使用することができる。「アリール」にはまた、芳香環が1個または複数の環に縮合している縮合多環芳香環系が含まれる。例には、1−ナフチル、2−ナフチル、1−アントラシルおよび2−アントラシルが挙げられる。また「アリール」という用語の範囲内に含まれるのは、本明細書において使用されているように、基または結合点が芳香環上にあるインダニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルにおけるなど、芳香環が1個もしくは複数の非芳香環に縮合している基である。「アリール」という用語はまた、場合により置換されている環を意味する。
「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」という用語には、本明細書で使用する場合、1個もしくは複数、好ましくは1〜4個の環炭素が各々、N、O、またはSなどのヘテロ原子で置換されている、4〜14員、好ましくは5〜10員を有する芳香族系および非芳香環系が含まれる。非芳香族複素環基は、それらの環系中に4個のみの原子を有する基を含むが、芳香族複素環基は、それらの環系中に少なくとも5個の原子を有しなければならない。複素環基には、ベンゾ縮合環系が含まれる。複素環の例には、3−1H−ベンズイミダゾール−2−オン、(1−置換)−2−オキソ−ベンズイミダゾール−3−イル、2−テトラヒドロフラニル、3−テトラヒドロフラニル、2−テトラヒドロピラニル、3−テトラヒドロピラニル、4−テトラヒドロピラニル、[1,3]−ジオキサラニル、[1,3]−ジチオラニル、[1,3]−ジオキサニル、2−テトラヒドロチオフェニル、3−テトラヒドロチオフェニル、2−モルホリニル、3−モルホリニル、4−モルホリニル、2−チオモルホリニル、3−チオモルホリニル、4−チオモルホリニル、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル、1−ピペラジニル、2−ピペラジニル、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−ピペリジニル、4−チアゾリジニル、ジアゾロニル、N−置換ジアゾロニル、1−フタルイミジニル、ベンゾオキサニル、ベンゾ[1,3]ジオキシン、ベンゾ[1,4]ジオキシン、ベンゾピロリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾオキソラニル、ベンゾチオラニル、4,5,6,7−テトラヒドロピラゾール[1,5−α]ピリジンおよびベンゾチアニルが挙げられる。
また「ヘテロシクリル」、または「複素環式」という用語の範囲内に含まれるのは、本明細書において使用されているように、基または結合点が非芳香族ヘテロ原子含有環上にあるインドリニル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニルにおけるなどの、非芳香族ヘテロ原子含有環が1つもしくは複数の芳香環または非芳香環に縮合している基である。
「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」という用語はまた、飽和または部分不飽和でも、場合により置換されている環を意味する。
4員の複素環基の例は、アゼチジニル(アゼチジンに由来)である。5員の複素環基の例はチアゾリルであり、10員の複素環基の例はキノリニルである。
非芳香族複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、インドリニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ジオキサニル、1,3−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H−インドリルおよびキノリジニルである。
芳香族複素環基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。上記の基は、上記に列記した基に由来するように、それが可能である場合、C結合またはN結合である場合がある。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−1−イル(N結合)またはピロール−3−イル(C結合)である場合がある。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−1−イル(N結合)またはイミダゾール−2−イル(C結合)である場合がある。
1個または2個の環状炭素原子がオキソ(=O)部分で置換されている複素環基の例は、1,1−ジオキソ−チオモルホリニル、チエノピリジノン、またはピリミジン−2,4−ジオンである。1環の硫黄原子が2個のオキソ(=O)部分で置換されている複素環基の例は、テトラヒドロチオフェンジオキシドである。
また「ヘテロアリール」という用語の範囲内に含まれるのは、本明細書において使用されているように、芳香族複素環が1つもしくは複数の芳香環または非芳香環に縮合している基(基または結合点は芳香族複素環上にある)である。例には、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド[3,4−d]ピリミジニルが挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」におけるように、単独で使用されて、またはより大きな部分の一部として、5〜14員を有する芳香族複素環基を意味する。ヘテロアリール環の例には、2−フラニル、3−フラニル、3−フラザニル、N−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル、2−オキサジアゾリル、5−オキサジアゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、1−ピラゾリル、2−ピラゾリル、3−ピラゾリル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジル、4−ピリミジル、5−ピリミジル、3−ピリダジニル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、5−テトラゾリル、2−トリアゾリル、5−トリアゾリル、2−チエニル、3−チエニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、イソインドリル、アクリジニル、またはベンゾイソオキサゾリルが挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語はまた、場合により置換されている環を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」という用語または「複素環式芳香族化合物」という用語と互換的に使用することができる。(アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含めた)アリールまたは(ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含めた)ヘテロアリール基は、1個もしくは複数のR5置換基を含有する場合がある。
本発明による本発明の化合物を調製する場合、この目的のための最良の組合せの特徴を提供する中間化合物の形態を常法に従い選択することは当業者にとって自由である。このような特徴には、中間体形態の融点、溶解度、加工性および収率、ならびに生成物が単離によって精製される場合の結果として生じる容易さが挙げられる。
本発明はまた、本発明の化合物の作製に有用な中間化合物の作製方法に関する。
上で述べたように、本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容できる塩に関する。本発明の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基性塩が挙げられる。適切な酸付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成される。適切な酸付加塩の非限定的例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩/炭酸塩、硫酸水素塩/硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラマート、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩/臭化物、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、2−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素塩/リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシノホ酸塩が挙げられる。
適切な塩基性塩は、無毒性塩を形成する塩基から形成される。適切な塩基性塩の非限定的例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オールアミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が挙げられる。
酸と塩基のヘミ塩(例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩)もまた、形成される場合がある。
適切な塩についての概説については、Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use、StahlおよびWermuth(Wiley−VCH、2002)を参照されたい。本発明の化合物の薬学的に許容できる塩の作製方法は、当業者には公知である。
本発明の化合物はまた、非溶媒和および溶媒和形態で存在する場合がある。したがって、本発明はまた、本発明の化合物の水和物および溶媒和物に関する。
「溶媒和物」という用語は本明細書において、本発明の化合物および1種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えば、エタノールを含む分子複合体を説明するために使用される。
「水和物」という用語は、前記溶媒が水である場合に用いられる。有機水和物について現在認められる分類体系は、単離部位水和物、チャネル水和物、または金属イオン配位水和物を定義するものである。Polymorphism in Pharmaceutical Solids、K.R.Morris(Ed.H.G.Brittain、Marcel Dekker、1995)を参照されたい。単離部位水和物は、水分子が介在する有機分子によって互いに直接接触することから隔てられているものである。チャネル水和物においては、水分子は他の水分子に隣接している格子チャネル中に存在する。金属イオン配位水和物においては、水分子は、金属イオンに結合している。
溶媒または水が強固に結合している場合、この複合体は、湿気と無関係に明確な化学量を有するであろう。しかし、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物におけるように、溶媒または水が弱く結合している場合、水/溶媒の含量は、湿気および乾燥条件に左右されるであろう。このような場合、非化学量が標準となるであろう。
本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグに関する。したがってそれ自体は薬理活性があまりないまたはない場合がある本発明の化合物の特定の誘導体は、体内または体の上に投与される場合、例えば加水分解によって所望の活性を有する本発明の化合物に変換することができる。このような誘導体は、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、Pro−drugs as Novel Delivery Systems、第14巻、ACS Symposium Series(T.HiguchiおよびW.Stella)、ならびにBioreversible Carriers in Drug Design、Pergamon Press、1987(Ed.E.B.Roche、American Pharmaceutical Association)に見出すことができる。
本発明によるプロドラッグは、例えば、Design of Prodrugs、H.Bundgaard(Elsevier、1985)に記載されているように、例えば、本発明の化合物中に存在する適切な官能基を「プロ部分」として当業者には公知の特定の部分と置換することによって生成することができる。
本発明によるプロドラッグのいくつかの非限定的例には、
(i)本発明の化合物がカルボン酸官能基(−COOH)を含有する場合、そのエステル、例えば、式Iの化合物のカルボン酸官能基の水素が(C1〜C6)アルキルで置換されている化合物、
(ii)本発明の化合物がアルコール官能基(−OH)を含有する場合、そのエーテル、例えば、本発明の化合物のアルコール官能基の水素が(C1〜C6)アルカノイルオキシメチルで置換されている化合物、ならびに
(iii)本発明の化合物が第1級または第2級アミノ官能基(−NH2または−NHR(式中、R≠Hである))を含有する場合、そのアミド、例えば、場合によっては、本発明の化合物のアミノ官能基の1個または両方の水素が(C1〜C6)アルカノイルで置換されている化合物
が挙げられる。
(i)本発明の化合物がカルボン酸官能基(−COOH)を含有する場合、そのエステル、例えば、式Iの化合物のカルボン酸官能基の水素が(C1〜C6)アルキルで置換されている化合物、
(ii)本発明の化合物がアルコール官能基(−OH)を含有する場合、そのエーテル、例えば、本発明の化合物のアルコール官能基の水素が(C1〜C6)アルカノイルオキシメチルで置換されている化合物、ならびに
(iii)本発明の化合物が第1級または第2級アミノ官能基(−NH2または−NHR(式中、R≠Hである))を含有する場合、そのアミド、例えば、場合によっては、本発明の化合物のアミノ官能基の1個または両方の水素が(C1〜C6)アルカノイルで置換されている化合物
が挙げられる。
上記の例および他のプロドラッグタイプの例による置換基のさらなる例は、前述の参照文献において見出すことができる。
さらに、本発明の特定の化合物は、それ自体が他の本発明の化合物のプロドラッグとして作用する場合がある。
本発明の範囲内にまた含まれるのは、本発明の化合物の代謝物、すなわち薬物の投与によってin vivoで形成される化合物である。本発明による代謝物のいくつかの例には、
(i)本発明の化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体(例えば、−CH3−>−CH2OH)、
(ii)本発明の化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体(例えば、−OH)、
(iii)本発明の化合物が第三級アミノ基を含有する場合、その第2級アミノ誘導体、
(iv)本発明の化合物が第2級アミノ基を含有する場合、その第1級誘導体(例えば、−NH2)、
(v)本発明の化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体(例えば、−Ph−>−PhOH)、および
(vi)本発明の化合物がアミド基を含有する場合、そのカルボン酸誘導体(例えば、−CONH2−>COOH)
が挙げられる。
(i)本発明の化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体(例えば、−CH3−>−CH2OH)、
(ii)本発明の化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体(例えば、−OH)、
(iii)本発明の化合物が第三級アミノ基を含有する場合、その第2級アミノ誘導体、
(iv)本発明の化合物が第2級アミノ基を含有する場合、その第1級誘導体(例えば、−NH2)、
(v)本発明の化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体(例えば、−Ph−>−PhOH)、および
(vi)本発明の化合物がアミド基を含有する場合、そのカルボン酸誘導体(例えば、−CONH2−>COOH)
が挙げられる。
1個または複数の不斉炭素原子を含有する本発明の化合物は、2種以上の立体異性体として存在することができる。本発明の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何シス/トランス(またはZ/E)異性体が可能である。構造異性体が低いエネルギー障壁によって相互変換可能である場合、互変異性(「互変異性」)が生じる場合がある。これによって、例えば、イミノ、ケト、もしくはオキシム基を含有する本発明の化合物中においてプロトン互変異性の形態、または芳香族部分を含有する化合物においていわゆる原子価互変異性の形態を取ることができる。要するに、単一の化合物は複数のタイプの異性を示す場合がある。
本発明の範囲内に含まれるのは、複数のタイプの異性を示す化合物、およびその1種または複数の混合物を含めた、本発明の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性型である。また対イオンが光学活性な酸付加塩または塩基性塩、例えば、d−乳酸もしくはl−リシン、またはラセミ体、例えば、dl−酒石酸もしくはdl−アルギニンが含まれる。
シス/トランス異性体は、当業者には周知の従来の技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶によって分離することができる。
個々のエナンチオマーの調製/単離のための従来の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)を使用した、ラセミ体(または塩もしくは誘導体のラセミ体)の分割が挙げられる。
あるいは、ラセミ体(またはラセミ前駆体)は、適切な光学活性な化合物、例えば、アルコール、あるいは、本発明の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合は、1−フェニルエチルアミンまたは酒石酸などの塩基または酸と反応することができる。このように得られたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶によって分離することができ、ジアステレオマーの一方または両方は、当業者には周知の手段によって対応する純粋なエナンチオマー(複数可)に変換される。
本発明のキラル化合物(およびそのキラル前駆体)は、炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相(0容量%〜50容量%、典型的には2容量%〜20容量%のイソプロパノールなどのアルコール性溶媒、および0容量%〜5容量%のアルキルアミン、典型的には0.1%のジエチルアミンを含有する)により、不斉樹脂上でクロマトグラフィー、典型的にはHPLCを使用して、鏡像異性的に濃縮した形態で得ることができる。溶出液の濃縮によって、濃縮した混合物を得ることができる。
任意のラセミ体が結晶化する場合、2つの異なるタイプの結晶が可能である。第1のタイプは、結晶の1種の均質な形態が、両方のエナンチオマーを等モル量で含有して生成される、上記のラセミ化合物(真のラセミ体)である。第2のタイプは、結晶の2種の形態が、各々が単一のエナンチオマーを含む等モル量で生成される、ラセミ混合物または集合体である。
ラセミ混合物中に存在する両方の結晶形態は、同一の物理学的性質を有する一方、それらは真のラセミ体と比較して異なる物理学的性質を有する場合がある。ラセミ混合物は、当業者には公知の従来の技術によって分離することができる。例えば、Stereochemistry of Organic Compounds、E.L.ElielおよびS.H.Wilen(Wiley、1994)を参照されたい。
本発明はまた、哺乳動物において異常細胞増殖を治療する方法に関する。一実施形態では、本発明は、哺乳動物に、異常細胞増殖を治療するのに有効な量の本発明の化合物を投与するステップを含む、前記哺乳動物において異常細胞増殖を治療する方法に関する。
他の実施形態では、異常細胞増殖は、癌である。
他の実施形態では、癌は、肺癌、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭部もしくは頸部の癌、皮膚もしくは眼球内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、輪卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または上記の癌の1つもしくは複数の組合せからなる群から選択される。
本発明はまた、哺乳動物において固形癌を治療する方法に関する。一実施形態では、本発明は、哺乳動物に、固形癌を治療するのに有効な量の本発明の化合物を投与するステップを含む、前記哺乳動物において前記固形癌を治療する方法に関する。
他の実施形態では、固形癌は、乳、肺、結腸、脳、前立腺、胃、膵臓、卵巣、皮膚(黒色腫)、内分泌腺、子宮、睾丸、または膀胱である。
他の実施形態では、本発明は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、放射線、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗体、細胞毒、抗ホルモン剤、および抗アンドロゲン剤からなる群から選択される抗腫瘍剤と組み合わせて、哺乳動物に、異常細胞増殖を治療するのに有効な量の本発明の化合物を投与するステップを含む、前記哺乳動物において異常細胞増殖を治療する方法に関する。
また他の実施形態では、本発明は、異常細胞増殖を治療するのに有効な量の本発明の化合物、および薬学的に許容できる担体を含む、哺乳動物において異常細胞増殖を治療するための医薬組成物に関する。
本発明の化合物は、下記の一般法によって、および実験の項において詳細に説明する方法によって調製することができる。
ここで特許請求されている化合物は、スキーム1に記載の通りに調製することができ、ここではステップ1において、カルボン酸および保護されたアミンで置換されている式Bの化合物は、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩、プロピルホスホン酸無水物、または当業者には周知の他のアミド形成試薬などのカップリング試薬の存在下で、置換ベンゼン−1,2−ジアミンと反応する。実施例において他に断らない限り、出発物質は市販されている。下記の実施例および調製において、「BOC」、「Boc」または「boc」はN−tert−ブトキシカルボニルを意味し、「DCM」(CH2Cl2)は塩化メチレンを意味し、「DIPEA」または「DIEA」はジイソプロピルエチルアミンを意味し、「DMA」はN,N−ジメチルアセトアミドを意味し、「DMF」はN−N−ジメチルホルムアミドを意味し、「DMSO」はジメチルスルホキシドを意味し、「DPPP」は1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンを意味し、「HOAc」は酢酸を意味し、「IPA」はイソプロピルアルコールを意味する。「MTBE」はメチルt−ブチルエーテルを意味し、「NMP」は1−メチル2−ピロリジノンを意味し、「TEA」はトリエチルアミンを意味し、「TFA」はトリフルオロ酢酸を意味し、「THF」はテトラヒドロフランを意味し、「DCM」はジクロロメタンを意味し、「EtOAc」は酢酸エチルを意味し、「MgSO4」は硫酸マグネシウムを意味し、「NaSO4」は硫酸ナトリウムを意味し、「MeOH」はメタノールを意味し、「EtOH」はエタノールを意味し、「H2O」は水を意味し、「HCl」は塩酸を意味し、「POCl3」はオキシ塩化リンを意味し、「DMSO」はジメチルスルホキシドを意味し、「K2CO3」は炭酸カリウムを意味する。円の中のAは、本明細書に記載されているような1,3−シクロアルキルを示すことに留意されたい。反応は、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメチルホルムアミド、またはアセトニトリルなどの非プロトン性溶媒中で最もよく行われる。一定の範囲の温度で反応が行われることが可能であるが、一般に室温から80℃までにおいてである。ステップ2において、このように得られたベンゼン−1,2−ジアミンモノアミドは、酢酸などの酸の存在下で約100℃に加熱することによって、または上記のようにさらなる部分のカップリング剤で処理することによって、次いで環化して、ベンズイミダゾール環を形成することができる。続いてステップ3において、t−ブトキシカルボニル保護基を、1,4−ジオキサン、酢酸エチルもしくは塩化メチレンなどの適切な溶媒中で塩化水素などの適切な酸によって、または未希釈または塩化メチレンなどの適切な溶媒中のトリフルオロ酢酸によって除去する。ステップ3は、一定の範囲の温度で行うことが可能であるが、一般に0℃から室温においてである。t−ブトキシカルボニル保護基は図1に示されているが、アミンは、ベンジルオキシカルボニルまたはフタルイミド基(各々は当業者に公知の方法で除去される)によるなどの代替方法で保護することができることは当業者であれば理解するであろう。ステップ4において、化合物Bに結合したアミノ基を、例えば、活性化カルボン酸、イソシアネートまたは塩化カルバモイルと反応させて、ここで特許請求されている式Iの化合物を形成することができる。カルボン酸は、カルボン酸塩化物として、例えば塩化ピバロイルもしくはクロロギ酸イソプロピルから形成される混合無水物として、または活性中間体(カルボン酸を、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩、プロピルホスホン酸無水物などのカップリング試薬、もしくは当業者には周知の他のアミド形成試薬で処理することによって形成されるものなど)として活性化することができる。ステップ4は、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、またはジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中で、一定の範囲の温度で、一般に室温から80℃で、最も良好に行われる。
式Bの化合物は代わりに、遊離アミンおよび保護されたカルボン酸(例えば、メチル、エチル、ベンジルまたはt−ブチルエステルとして保護されている)で置換されることができることを当業者であれば理解するであろう。このような場合、遊離アミノ基は、合成されてステップ4について上記のように処理して−NR4C(=X)R5基が形成され、当業者には公知の手段によるカルボン酸の脱保護がそれに続くであろう。例えば、エチルエステルは、例えば、エタノールなどのアルコール性溶媒中で、またはエタノール、メタノールもしくはテトラヒドロフランなどの有機溶媒と水との混合物中で、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムでけん化することができる。けん化は、一定の範囲の温度、一般に室温から約80℃で行うことができる。このように得られたカルボン酸は、ステップ1および2について上記した手順によって、必要なベンズイミダゾールに変換することができる。
上記の反応のすべては、数分から数日の範囲の時間で行われる場合があるが、一般に1時間から24時間である。
上で述べたように、本発明の化合物は、SMOの阻害剤として有用である。これらの化合物のin vitro活性の決定方法を、下記に記載する。
Smoothened(SMO)/ソニックヘッジホッグ(SHh)の一過性転写活性化アッセイ
1日目に、2×106個のC3H10T1/2細胞(ATCC#CCL−226)を分割し、T−75フラスコ(Costar#3376)中で、2mMのL−グルタミン(Invitrogen#v25030−081)、0.1ユニット/mlのペニシリンおよび0.1μg/mlのストレプトマイシン(Invitrogen#v15140−122)、および10%ウシ胎児血清(FBS、Invitrogen#v16140−071)を補充した増殖培地であるBasal Medium Eagle(BME、Invitrogen#21010−046)(12ml)に播種した。細胞を37℃、5%CO2で4時間付着させた。次いで、Fugene6(Roch#11814443001)を使用して、下記の反応において細胞をトランスフェクトした。48μlのFugene6および745μlのOpti−MEM(Invitrogen#v31985−070)を混合し、室温で5分間静置した。8μgのpGL4.14/mGli(CS)DNA(10×マウスGli応答エレメントおよび最小限のCSプロモーター)ならびに0.5μgのpEGFP DNA(Clontech)を加え、穏やかに混合し、室温で20分間インキュベートした。次いで、この全トランスフェクション混合物を、細胞を含有するT−75フラスコに加えた。細胞を37℃5%CO2で18〜24時間インキュベートした。
1日目に、2×106個のC3H10T1/2細胞(ATCC#CCL−226)を分割し、T−75フラスコ(Costar#3376)中で、2mMのL−グルタミン(Invitrogen#v25030−081)、0.1ユニット/mlのペニシリンおよび0.1μg/mlのストレプトマイシン(Invitrogen#v15140−122)、および10%ウシ胎児血清(FBS、Invitrogen#v16140−071)を補充した増殖培地であるBasal Medium Eagle(BME、Invitrogen#21010−046)(12ml)に播種した。細胞を37℃、5%CO2で4時間付着させた。次いで、Fugene6(Roch#11814443001)を使用して、下記の反応において細胞をトランスフェクトした。48μlのFugene6および745μlのOpti−MEM(Invitrogen#v31985−070)を混合し、室温で5分間静置した。8μgのpGL4.14/mGli(CS)DNA(10×マウスGli応答エレメントおよび最小限のCSプロモーター)ならびに0.5μgのpEGFP DNA(Clontech)を加え、穏やかに混合し、室温で20分間インキュベートした。次いで、この全トランスフェクション混合物を、細胞を含有するT−75フラスコに加えた。細胞を37℃5%CO2で18〜24時間インキュベートした。
2日目に、トランスフェクトした細胞をトリプシン処理し、白色96ウェルプレート(Costar#3917)中に、20,000細胞/ウェルの濃度で100μl/ウェルの増殖培地に播種した。2mMのL−グルタミン、0.1ユニット/mlのペニシリンおよび0.1μg/mlのストレプトマイシン、および0.5%の子ウシ血清(CS、Invitrogen#v26170−043)を補充した血清飢餓培地であるダルベッコ改変イーグル培地(DMEM、Invitrogen#v21063−029)に加える前に、細胞を4時間回復させた。増殖培地を吸引し、細胞を100μlの飢餓培地ですすいだ。次いで、95μlの飢餓培地を各ウェルに加えた。細胞を37℃、5%CO2で20時間インキュベートした。
3日目に、細胞に試験化合物を2μM〜2nMの範囲の最終濃度で投与した。細胞に化合物を投与した直後、組換えヒトソニックヘッジホッグ(SHh、R&D Systems#1845−SH)を250ng/mlの最終濃度まで加えた。25μgバイアルのSHhを、250μlのPBS/0.1%BSAで再構成し、100ng/μlの操作用ストックを得た。次いで、この操作用ストックを、飢餓培地中で1:20に希釈した。トランスフェクトした細胞を、化合物およびSHhと共に37℃、5%CO2で20時間インキュベートした。
Promegaのプロトコルに従ってDual−Gloルシフェラーゼアッセイシステム(Promega#E2940)を使用して、ルシフェラーゼアッセイを4日目に行った。手短に言えば、Dual−Gloルシフェラーゼ試薬を作製し、100μlを、培地を含有する96ウェルプレートの各ウェルに加えた。プレートを室温で10分間振盪し、次いでTopCount(Perkin−Elmer)で読み取った。発光を記録した。
本発明はまた、哺乳動物に、異常細胞増殖を治療するのに有効な量の上記定義のような本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを投与するステップを含む、ヒトを含めた前記哺乳動物において異常細胞増殖を治療するための方法に関する。この方法の一実施形態では、異常細胞増殖は、それだけに限らないが、肺癌、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭部もしくは頸部の癌、皮膚もしくは眼球内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、輪卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または上記の癌の1つもしくは複数の組合せが挙げられる癌である。一実施形態では、この方法は、哺乳動物に、前記固形癌を治療するのに有効な量の本発明の化合物を投与するステップを含む。好ましい一実施形態では、固形腫瘍は、乳、肺、結腸、脳、前立腺、胃、膵臓、卵巣、皮膚(黒色腫)、内分泌腺、子宮、睾丸、および膀胱癌である。
前記方法の他の実施形態では、前記異常細胞増殖は、それだけに限らないが、乾癬、良性前立腺肥大症または再狭窄が挙げられる良性の増殖性疾患である。
本発明はまた、哺乳動物に、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗体、細胞毒、抗ホルモン剤、および抗アンドロゲン剤からなる群から選択される抗腫瘍剤と組み合わせて、異常細胞増殖を治療するのに有効な量の本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを投与するステップを含む、前記哺乳動物において異常細胞増殖を治療する方法に関する。
本発明はまた、異常細胞増殖を治療するのに有効な量の上記定義のような本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容できる担体を含む、ヒトを含めた哺乳動物において異常細胞増殖の治療をするための医薬組成物に関する。前記組成物の一実施形態では、前記異常細胞増殖は、それだけに限らないが、肺癌、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭部もしくは頸部の癌、皮膚もしくは眼球内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、輪卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または上記の癌の1つもしくは複数の組合せが挙げられる癌である。前記医薬組成物の他の実施形態では、前記異常細胞増殖は、それだけに限らないが、乾癬、良性前立腺肥大症または再狭窄が挙げられる良性の増殖性疾患である。
本発明はまた、哺乳動物に、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗体、細胞毒、抗ホルモン剤、および抗アンドロゲン剤からなる群から選択される他の抗腫瘍剤と組み合わせて、異常細胞増殖を治療するのに有効な量の本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを投与するステップを含む、前記哺乳動物において異常細胞増殖を治療する方法に関する。本発明はまた、異常細胞増殖を治療するための医薬組成物を意図し、この組成物には、異常細胞増殖を治療するのに効果的な、上記定義のような本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ、および有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗体、細胞毒、抗ホルモン剤、および抗アンドロゲン剤からなる群から選択される他の抗腫瘍剤が含まれる。
本発明はまた、哺乳動物に、上記で列記した1種もしくは複数の抗腫瘍剤と組み合わせて、血管形成と関連する障害の治療に有効な量の上記定義のような本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを投与するステップを含む、ヒトを含めた前記哺乳動物において前記障害を治療するための方法に関する。このような障害には、黒色腫などの癌性腫瘍;加齢黄斑変性症、推定眼ヒストプラスマ症候群、および増殖性糖尿病性網膜症からの網膜血管新生などの目の障害;慢性関節リウマチ;骨粗鬆症、パジェット骨病変形性骨炎、悪性体液性高カルシウム血症、骨転移性腫瘍からの高カルシウム血症、およびグルココルチコイド治療によって誘発される骨粗鬆症などの骨喪失障害;冠動脈再狭窄;ならびにアデノウイルス、ハンタウイルス、ライム病菌、エルシニア属、百日咳菌、およびA群連鎖球菌から選択される微生物病原体と関連するものを含めた特定の微生物感染が挙げられる。
本発明はまた、抗血管形成剤、シグナル伝達阻害剤、および抗増殖剤から選択されるある量の1種もしくは複数の物質(その量は、一緒にして異常細胞増殖の治療に有効である)と組み合わせて、ある量の本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを含む、哺乳動物において前記異常細胞増殖を治療する方法(および治療するための医薬組成物)に関する。
MMP−2(マトリックスメタロプロテアーゼ2)阻害剤、MMP−9(マトリックスメタロプロテアーゼ9)阻害剤、およびCOX−II(シクロオキシゲナーゼII)阻害剤などの抗血管形成剤は、本明細書に記載する方法および医薬組成物において、本発明の化合物と併せて使用することができる。有用なCOX−II阻害剤の例には、CELEBREX(商標)(セレコキシブ)、Bextra(バルデコキシブ)、パレコキシブ、Vioxx(ロフェコキシブ)、およびArcoxia(エトリコキシブ)が挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤の例は、WO96/33172(1996年10月24日に公開された)、WO96/27583(1996年3月7日に公開された)、欧州特許出願第97304971.1号(1997年8月7月に出願された)、欧州特許出願第99308617.2号(1999年10月29日に出願された)、WO98/07697(1998年2月26日に公開された)、WO98/03516(1998年1月29日に公開された)、WO98/34918(1998年8月13日に公開された)、WO98/34915(1998年8月13日に公開された)、WO98/33768(1998年8月6日に公開された)、WO98/30566(1998年7月16日に公開された)、欧州特許出願公開第606,046号(1994年7月13日に公開された)、欧州特許出願公開第931,788号(1999年7月28日に公開された)、WO90/05719(1990年5月31日に公開された)、WO99/52910(1999年10月21日に公開された)、WO99/52889(1999年10月21日に公開された)、WO99/29667(1999年6月17日に公開された)、PCT国際出願PCT/IB98/01113(1998年7月21日に出願された)、欧州特許出願第99302232.1号(1999年3月25日に出願された)、英国特許出願第9912961.1号(1999年6月3日に出願された)、米国特許仮出願第60/148,464号(1999年8月12日に出願された)、米国特許第5,863,949号(1999年1月26日に発行された)、米国特許第5,861,510号(1999年1月19日に発行された)、および欧州特許出願公開第780,386号(1997年6月25日に公開された)(これらのすべては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている)に記載されている。好ましいMMP−2およびMMP−9阻害剤は、MMP−1を阻害する活性がほとんどないまたはない阻害剤である。さらに好ましいのは、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ(すなわちMMP−1、MMP−3、MMP−4、MMP−5、MMP−6、MMP−7、MMP−8、MMP−10、MMP−11、MMP−12、およびMMP−13)と比較して、選択的にMMP−2および/またはMMP−9を阻害する阻害剤である。
本発明の化合物との組合せにおいて有用なMMP阻害剤のいくつかの具体例は、AG−3340、RO32−3555、RS13−0830、および下記のリストに記載した化合物
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−exo−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3R)1−[4−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
4−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル)−アミノ]−プロピオン酸;
4−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3R)1−[4−(4−フルオロ−2−メチル−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−1−メチル−エチル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(4−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−exo−3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−endo−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;および
3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
ならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩、溶媒和物およびプロドラッグである。
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−exo−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3R)1−[4−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
4−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル)−アミノ]−プロピオン酸;
4−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3R)1−[4−(4−フルオロ−2−メチル−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−1−メチル−エチル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(4−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−exo−3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−endo−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;および
3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
ならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩、溶媒和物およびプロドラッグである。
VEGF阻害剤、例えば、SU−11248、SU−5416およびSU−6668(Sugen Inc.、South San Francisco、California、USA)はまた、本発明の化合物と組み合わせることができる。VEGF阻害剤は、例えばWO99/24440(1999年5月20日に公開された)、PCT国際出願PCT/IB99/00797(1999年5月3日に出願された)、WO95/21613(1995年8月17日に公開された)、WO99/61422(1999年12月2日に公開された)、米国特許第5,834,504号(1998年11月10日に発行された)、WO98/50356(1998年11月12日に公開された)、米国特許第5,883,113号(1999年3月16日に発行された)、米国特許第5,886,020号(1999年3月23日に発行された)、米国特許第5,792,783号(1998年8月11日に発行された)、米国特許第US6,653,308号(2003年11月25日に発行された)、WO99/10349(1999年3月4日に公開された)、WO97/32856(1997年9月12日に公開された)、WO97/22596(1997年6月26日に公開された)、WO98/54093(1998年12月3日に公開された)、WO98/02438(1998年1月22日に公開された)、WO99/16755(1999年4月8日に公開された)、およびWO98/02437(1998年1月22日に公開された)(これらのすべては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている)に記載されている。いくつかの特定のVEGF阻害剤の他の例は、IM862(Cytran Inc.、Kirkland、Washington、USA);Avastin、抗VEGFモノクローナル抗体(Genentech、Inc.、South San Francisco、California);およびアンギオザイム、合成リボザイム(Ribozyme(Boulder、Colorado)およびChiron(Emeryville、California))である。
GW−282974(Glaxo Wellcome plc)などのErbB2受容体阻害剤、ならびにモノクローナル抗体であるAR−209(Aronex Pharmaceuticals Inc.、Woodlands、Texas、USA)および2B−1(Chiron)は、本発明の化合物と組み合わせて投与することができる。このようなerbB2阻害剤には、Herceptin、2C4、およびパーツズマブが挙げられる。このようなerbB2阻害剤には、WO98/02434(1998年1月22日に公開された)、WO99/35146(1999年7月15日に公開された)、WO99/35132(1999年7月15日に公開された)、WO98/02437(1998年1月22日に公開された)、WO97/13760(1997年4月17日に公開された)、WO95/19970(1995年7月27日に公開された)、米国特許第5,587,458号(1996年12月24日に発行された)、および米国特許第5,877,305号(1999年3月2日に発行された)(これらの各々は参照により本明細書中にその全体が組み込まれている)において記載されているものが挙げられる。本発明において有用なErbB2受容体阻害剤はまた、1999年1月27日に出願された米国特許仮出願第60/117,341号、および1999年1月27日に出願された米国特許仮出願第60/117,346号(これらの両方は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている)において記載されている。他のerbb2受容体阻害剤には、TAK−165(武田薬品工業)およびGW−572016(Glaxo−Wellcome)が挙げられる。
スチレン誘導体などの様々な他の化合物はまた、チロシンキナーゼ阻害特性を有することが示され、チロシンキナーゼ阻害剤のいくつかは、erbB2受容体阻害剤として同定されてきた。より最近では、5つの欧州特許出願公開、すなわちEP0566226A1(1993年10月20日に公開された)、EP0602851A1(1994年6月22日に公開された)、EP0635507A1(1995年1月25日に公開された)、EP0635498A1(1995年1月25日に公開された)、およびEP0520722A1(1992年12月30日に公開された)は、特定の二環式誘導体、特にキナゾリン誘導体を、それらのチロシンキナーゼ阻害特性からもたらされる抗癌特性を有するものとして言及している。また、国際特許出願WO92/20642(1992年11月26日に公開された)は、特定のビス−モノおよび二環式アリールおよびヘテロアリール化合物を、異常な細胞増殖を阻害することにおいて有用なチロシンキナーゼ阻害剤として言及している。国際特許出願WO96/16960(1996年6月6日に公開された)、WO96/09294(1996年3月6日に公開された)、WO97/30034(1997年8月21日に公開された)、WO98/02434(1998年1月22日に公開された)、WO98/02437(1998年1月22日に公開された)、およびWO98/02438(1998年1月22日に公開された)はまた、置換二環式複素環式芳香族化合物誘導体を、同じ目的に有用なチロシンキナーゼ阻害剤として言及している。抗癌化合物について言及している他の特許出願は、国際特許出願WO00/44728(2000年8月3日に公開された)、EP1029853A1(2000年8月23日に公開された)、およびWO01/98277(2001年12月12日に公開された)(それらのすべては、全内容が参照により本明細書中に組み込まれている)である。
本発明の化合物と共に使用することができる他の抗増殖剤には、下記の米国特許出願:第09/221946号(1998年12月28日に出願された);第09/454058号(1999年12月2日に出願された);第09/501163号(2000年2月9日に出願された);第09/539930号(2000年3月31日に出願された);第09/202796号(1997年5月22日に出願された);第09/384339号(1999年8月26日に出願された);および第09/383755号(1999年8月26日に出願された)において開示され特許請求された化合物;ならびに下記の米国特許仮出願;第60/168207号(1999年11月30日に出願された);第60/170119号(1999年12月10日に出願された);第60/177718号(2000年1月21日に出願された);第60/168217号(1999年11月30日に出願された)、および第60/200834号(2000年5月1日に出願された)において開示され特許請求された化合物を含めた、酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤および受容体チロシンキナーゼPDGFrの阻害剤が挙げられる。上記の特許出願および特許仮出願の各々は、その全体が参照により本明細書中に組み込まれている。
本発明の化合物はまた、それだけに限らないが、抗腫瘍免疫応答を増強することができる薬剤(CTLA4(細胞傷害性リンパ球抗原4)抗体、およびCTLA4を遮断することができる他の薬剤など);ならびに他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、例えば上記の「背景技術」の項に引用した参照文献に記載されているファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤などの抗増殖剤が挙げられる、異常細胞増殖または癌の治療に有用な他の薬剤と共に使用することができる。本発明において使用することができる特定のCTLA4抗体には、参照により本明細書中にその全体が組み込まれている米国特許仮出願第60/113,647号(1998年12月23日に出願された)において記載されているものが挙げられる。
本発明の化合物は、単独治療として適用してもよく、または、例えば、有糸分裂阻害剤、例えばビンブラスチン;アルキル化剤、例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチンおよびシクロホスファミド;代謝拮抗剤、例えば5−フルオロウラシル、カペシタビン、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素、または例えば、欧州特許出願第239362号において開示されている好ましい代謝拮抗剤の1つ(N−(5−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−メチルアミノ]−2−テノイル)−L−グルタミン酸など);増殖因子阻害剤;細胞周期阻害剤;挿入抗生物質、例えばアドリアマイシンおよびブレオマイシン;酵素、例えばインターフェロン;ならびに抗ホルモン剤、例えば抗エストロゲン剤(Nolvadex(タモキシフェン)など)または、例えば抗アンドロゲン剤(Casodex(4’−シアノ−3−(4−フルオロフェニルスルホニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3’−(トリフルオロメチル)プロピオンアニリド)など)から例えば選択される1種もしくは複数の他の抗腫瘍物質を伴ってもよい。
本発明の化合物は、単独で、または種々の抗癌剤または支持療法剤の1種もしくは複数と組み合わせて使用することができる。例えば、本発明の化合物は、細胞毒性剤、例えば、カンプトテシン、イリノテカンHCl(Camptosar)、エドテカリン、SU−11248、エピルビシン(Ellence)、ドセタキセル(Taxotere)、パクリタキセル、リツキシマブ(Rituxan)、ベバシズマブ(Avastin)、メシル酸イマチニブ(Gleevac)、Erbitux、ゲフィチニブ(Iressa)、およびこれらの組合せからなる群から選択される1種または複数と共に使用することができる。本発明はまた、ホルモン療法、例えば、エキセメスタン(Aromasin)、Lupron、アナストロゾール(Arimidex)、クエン酸タモキシフェン(Nolvadex)、Trelstar、およびこれらの組合せと一緒に、本発明の化合物を使用することを意図する。さらに、本発明は、本発明の化合物を単独で、あるいは1種もしくは複数の支持療法製品、例えば、フィルグラスチム(Neupogen)、オンダンセトロン(Zofran)、Fragmin、Procrit、Aloxi、Emend、またはこれらの組合せからなる群から選択される製品と組み合わせて提供する。このような共同治療は、治療の個々の成分の同時、逐次または別々の投与によって実現することができる。
本発明の化合物は、抗腫瘍剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗生物質、植物由来抗腫瘍剤、カンプトテシン誘導体、チロシンキナーゼ阻害剤、抗体、インターフェロン、および/または生物学的応答調節剤と共に使用することができる。これに関しては、下記は、本発明の化合物と共に使用することができる第2の薬剤の例の非限定的な一覧である。
アルキル化剤には、それだけに限らないが、ナイトロジェンマスタードN−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、AMD−473、アルトレタミン、AP−5280、アパジクオン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、イホスファミド、KW−2170、マホスファミド、およびミトラクトール;白金配位アルキル化化合物には、それだけに限らないが、シスプラチン、カルボプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチンまたはサトラプラチンが挙げられる;
代謝拮抗剤には、それだけに限らないが、メソトレキセート、6−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、5−フルオロウラシル(5−FU)(単独またはロイコボリン、テガフールと組み合わせて)、UFT、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、エノシタビン、S−1、ゲムシタビン、フルダラビン、5−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、TS−1、メルファラン、ネララビン、ノラトレキセド、オクホスファート、プレメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、トリアピン、トリメトレキセート、ビダラビン、ビンクリスチン、ビノレルビン;または例えば、欧州特許出願第239362号において開示されている好ましい代謝拮抗剤の1つ(N−(5−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−メチルアミノ]−2−テノイル)−L−グルタミン酸など)が挙げられる;
抗生物質には、それだけに限らないが、アクラルビシン、アクチノマイシンD、アムルビシン、アナマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、ガラルビシン、イダルビシン、マイトマイシンC、ネモルビシン、ネオカルチノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、バルルビシンまたはジノスタチンが挙げられる;
ホルモン療法剤、例えば、エキセメスタン(Aromasin)、Lupron、アナストロゾール(Arimidex)、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、ホルメスタン、抗エストロゲン剤(クエン酸タモキシフェン(Nolvadex)およびフルベストラントなど)、Trelstar、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール(Femara)、または抗アンドロゲン剤(ビカルタミド、フルタミド、ミフェプリストン、ニルタミド、Casodex(登録商標)(4’−シアノ−3−(4−フルオロフェニルスルホニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3’−(トリフルオロメチル)プロピオンアニリド)およびこれらの組合せなど);
植物由来抗腫瘍物質には、例えば有糸分裂阻害剤、例えばビンブラスチン、ドセタキセル(Taxotere)およびパクリタキセルから選択されるものが挙げられる;
細胞毒性トポイソメラーゼ阻害剤には、アクラルビシン、アモナフィド、ベロテカン、カンプトテシン、10−ヒドロキシカンプトテシン、9−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン、イリノテカンHCl(Camptosar)、エドテカリン、エピルビシン(Ellence)、エトポシド、エキサテカン、ギマテカン、ルルトテカン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピキサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、SN−38、タフルポシド、およびトポテカン、およびこれらの組合せからなる群から選択される1種または複数の薬剤が挙げられる;
免疫剤には、インターフェロンおよび多数の他の免疫増強剤が挙げられる。インターフェロンには、インターフェロンα、インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンβ、インターフェロンγ−1aまたはインターフェロンγ−n1が挙げられる。他の薬剤には、PF3512676、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、TheraCys、ウベニメクス、WF−10、アルデスロイキン、アレムツズマブ、BAM−002、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブオゾガミシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、黒色腫ワクチン(Corixa)、モルグラモスチム、OncoVAX−CL、サルグラモスチム、タソネルミン、テセロイキン、チマルファシン、トシツモマブ、Virulizin、Z−100、エピラツズマブ、ミツモマブ、オレゴボマブ、ペムツモマブ、Provengeが挙げられる;
生物学的応答調節剤は、生物の防衛機構、または組織細胞の生存、増殖もしくは分化などの生物学的応答を調節し、抗腫瘍活性を有するように方向付ける薬剤である。このような薬剤には、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、またはウベニメクスが挙げられる;
他の抗癌剤には、アリトレチノイン、アンプリジェン、アトラセンタンベキサロテン、ボルテゾミブ、Bosentan、カルシトリオール、エキシスリンド、フィナステリド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテホシン、ミトキサントロン、l−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、タザロテン、TLK−286、Velcade、Tarceva、またはトレチノインが挙げられる;
他の抗血管形成化合物には、アシトレチン、フェンレチニド、サリドマイド、ゾレドロン酸、アンジオスタチン、アプリジン、シレンギチド、コンブレタスタチンA−4、エンドスタチン、ハロフギノン、レビマスタット、レモバブ、Revlimid、スクアラミン、ウクラインおよびVitaxinが挙げられる;
白金配位化合物には、それだけに限らないが、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはオキサリプラチンが挙げられる;
カンプトテシン誘導体には、それだけに限らないが、カンプトテシン、10−ヒドロキシカンプトテシン、9−アミノカンプトテシン、イリノテカン、SN−38、エドテカリン、およびトポテカンが挙げられる;
チロシンキナーゼ阻害剤は、IressaまたはSU5416である;
抗体には、Herceptin、Erbitux、Avastin、またはRituximabが挙げられる;
インターフェロンには、インターフェロンα、インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンβ、インターフェロンγ−1aまたはインターフェロンγ−n1が挙げられる;
生物学的応答調節剤は、生物の防衛機構、または組織細胞の生存、増殖もしくは分化などの生物学的応答を調節し、抗腫瘍活性を有するように方向付ける薬剤である。このような薬剤には、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、またはウベニメクスが挙げられる;ならびに
他の抗腫瘍剤には、ミトキサントロン、l−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、またはトレチノインが挙げられる。
代謝拮抗剤には、それだけに限らないが、メソトレキセート、6−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、5−フルオロウラシル(5−FU)(単独またはロイコボリン、テガフールと組み合わせて)、UFT、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、エノシタビン、S−1、ゲムシタビン、フルダラビン、5−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、TS−1、メルファラン、ネララビン、ノラトレキセド、オクホスファート、プレメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、トリアピン、トリメトレキセート、ビダラビン、ビンクリスチン、ビノレルビン;または例えば、欧州特許出願第239362号において開示されている好ましい代謝拮抗剤の1つ(N−(5−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−メチルアミノ]−2−テノイル)−L−グルタミン酸など)が挙げられる;
抗生物質には、それだけに限らないが、アクラルビシン、アクチノマイシンD、アムルビシン、アナマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、ガラルビシン、イダルビシン、マイトマイシンC、ネモルビシン、ネオカルチノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、バルルビシンまたはジノスタチンが挙げられる;
ホルモン療法剤、例えば、エキセメスタン(Aromasin)、Lupron、アナストロゾール(Arimidex)、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、ホルメスタン、抗エストロゲン剤(クエン酸タモキシフェン(Nolvadex)およびフルベストラントなど)、Trelstar、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール(Femara)、または抗アンドロゲン剤(ビカルタミド、フルタミド、ミフェプリストン、ニルタミド、Casodex(登録商標)(4’−シアノ−3−(4−フルオロフェニルスルホニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3’−(トリフルオロメチル)プロピオンアニリド)およびこれらの組合せなど);
植物由来抗腫瘍物質には、例えば有糸分裂阻害剤、例えばビンブラスチン、ドセタキセル(Taxotere)およびパクリタキセルから選択されるものが挙げられる;
細胞毒性トポイソメラーゼ阻害剤には、アクラルビシン、アモナフィド、ベロテカン、カンプトテシン、10−ヒドロキシカンプトテシン、9−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン、イリノテカンHCl(Camptosar)、エドテカリン、エピルビシン(Ellence)、エトポシド、エキサテカン、ギマテカン、ルルトテカン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピキサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、SN−38、タフルポシド、およびトポテカン、およびこれらの組合せからなる群から選択される1種または複数の薬剤が挙げられる;
免疫剤には、インターフェロンおよび多数の他の免疫増強剤が挙げられる。インターフェロンには、インターフェロンα、インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンβ、インターフェロンγ−1aまたはインターフェロンγ−n1が挙げられる。他の薬剤には、PF3512676、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、TheraCys、ウベニメクス、WF−10、アルデスロイキン、アレムツズマブ、BAM−002、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブオゾガミシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、黒色腫ワクチン(Corixa)、モルグラモスチム、OncoVAX−CL、サルグラモスチム、タソネルミン、テセロイキン、チマルファシン、トシツモマブ、Virulizin、Z−100、エピラツズマブ、ミツモマブ、オレゴボマブ、ペムツモマブ、Provengeが挙げられる;
生物学的応答調節剤は、生物の防衛機構、または組織細胞の生存、増殖もしくは分化などの生物学的応答を調節し、抗腫瘍活性を有するように方向付ける薬剤である。このような薬剤には、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、またはウベニメクスが挙げられる;
他の抗癌剤には、アリトレチノイン、アンプリジェン、アトラセンタンベキサロテン、ボルテゾミブ、Bosentan、カルシトリオール、エキシスリンド、フィナステリド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテホシン、ミトキサントロン、l−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、タザロテン、TLK−286、Velcade、Tarceva、またはトレチノインが挙げられる;
他の抗血管形成化合物には、アシトレチン、フェンレチニド、サリドマイド、ゾレドロン酸、アンジオスタチン、アプリジン、シレンギチド、コンブレタスタチンA−4、エンドスタチン、ハロフギノン、レビマスタット、レモバブ、Revlimid、スクアラミン、ウクラインおよびVitaxinが挙げられる;
白金配位化合物には、それだけに限らないが、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはオキサリプラチンが挙げられる;
カンプトテシン誘導体には、それだけに限らないが、カンプトテシン、10−ヒドロキシカンプトテシン、9−アミノカンプトテシン、イリノテカン、SN−38、エドテカリン、およびトポテカンが挙げられる;
チロシンキナーゼ阻害剤は、IressaまたはSU5416である;
抗体には、Herceptin、Erbitux、Avastin、またはRituximabが挙げられる;
インターフェロンには、インターフェロンα、インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンβ、インターフェロンγ−1aまたはインターフェロンγ−n1が挙げられる;
生物学的応答調節剤は、生物の防衛機構、または組織細胞の生存、増殖もしくは分化などの生物学的応答を調節し、抗腫瘍活性を有するように方向付ける薬剤である。このような薬剤には、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、またはウベニメクスが挙げられる;ならびに
他の抗腫瘍剤には、ミトキサントロン、l−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、またはトレチノインが挙げられる。
「異常細胞増殖」は、本明細書で使用する場合、別段の指示がない限り、正常な制御機構と無関係である細胞増殖を意味する(例えば、接触阻止の喪失)。これには、(1)変異チロシンキナーゼの発現または受容体チロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞(腫瘍);(2)異常なチロシンキナーゼ活性化が起こる、他の増殖性疾患の良性および悪性の細胞;(4)受容体チロシンキナーゼによって増殖する任意の腫瘍;(5)異常なセリン/スレオニンキナーゼ活性化によって増殖する任意の腫瘍;ならびに(6)異常なセリン/スレオニンキナーゼ活性化が起こる、他の増殖性疾患の良性および悪性の細胞の異常な増殖が挙げられる。
本発明の化合物は、SMOの強力な阻害剤であり、したがってすべて、哺乳動物、特にヒトにおいて、抗増殖剤(例えば、抗癌)、抗腫瘍剤(例えば、固形腫瘍に対して効果的)、抗血管形成剤(例えば、血管の増殖を停止または予防する)として治療用途に適合されている。特に、本発明の化合物は、肝臓、腎臓、膀胱、乳、胃、卵巣、結腸直腸、前立腺、膵臓、肺、外陰、甲状腺の悪性および良性腫瘍、肝癌、肉腫、神経膠芽腫、頭頸部、ならびに他の過形成性状態(皮膚の良性過形成(例えば、乾癬)および前立腺の良性過形成(例えば、BPH)など)などの種々のヒト高増殖性障害の予防および治療に有用である。さらに、本発明の化合物は、一連の白血病およびリンパ性悪性腫瘍に対して活性を有し得ることが期待されている。
本発明の一実施形態では、癌は、肺癌、骨癌、膵癌、胃癌、皮膚癌、頭部もしくは頸部の癌、皮膚もしくは眼球内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、婦人科癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、輪卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、扁平上皮細胞、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳、下垂体腺腫、または上記の癌の1つもしくは複数の組合せから選択される。
他の実施形態では、癌は、これらに限定されないが、乳、肺、結腸、脳(例えば、神経膠芽腫)、前立腺、胃、膵臓、卵巣、皮膚(黒色腫)、内分泌腺、子宮、睾丸、および膀胱などの固形腫瘍から選択される。
本発明の方法には、正常細胞、組織および器官を含めた、広範囲の細胞、組織および器官の修復および/または機能的性能の調節においてSmoを阻害する小分子、ならびにptc機能喪失、ヘッジホッグ機能獲得、またはsmoothened機能獲得の表現型を有するものの使用が含まれる。例えば、対象方法は、神経組織、骨および軟骨の形成および修復の調節、精子形成の調節、平滑筋の調節、原腸から発生する肺、肝臓および他の器官の調節、造血機能の調節、皮膚および毛髪成長の調節などの範囲にわたる治療および美容への用途を有する。さらに、対象方法は、培養物中に提供される細胞上(in vitro)で、または丸ごとの動物中の細胞上(in vivo)で行うことができる。例えば、PCT公開WO95/18856および同WO96/17924を参照されたい。
「治療する」という用語は本明細書で使用する場合、別段の指示がない限り、このような用語が適用される障害または状態、あるいはこのような障害または状態の1種もしくは複数の症状を逆転させ、緩和し、進行を阻害し、または予防することを意味する。「治療」という用語は、本明細書で使用する場合、別段の指示がない限り、治療する行為を意味する(「治療する」は直前に定義されている)。
本発明はまた、薬学的に許容できる補助剤、希釈剤または担体と併せて、本明細書の上記に定義されている式Iの化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、本明細書の上記に定義されている式Iの化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容できる補助剤、希釈剤または担体とを混合するステップを含む、本発明の医薬組成物に関する。
上記の治療用途のために、投与される用量は、当然ながら、用いられる化合物、投与方法、所望の治療および示される障害によって変化するであろう。式Iの化合物または薬学的に許容できる塩の1日投与量は、1mg〜1グラム、好ましくは1mg〜250mg、さらに好ましくは10mg〜100mgの範囲でよい。
本発明はまた、持続放出組成物を包含する。
本発明の化合物(以下、「活性化合物(複数可)」)の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって達成することができる。これらの方法には、経口経路、十二指腸経路、非経口的注射(静脈内、皮下、筋内、血管内または注入を含めた)、局所、および直腸投与が挙げられる。
活性化合物は、単独治療として適用してもよく、または、例えば、有糸分裂阻害剤、例えばビンブラスチン;アルキル化剤、例えばシスプラチン、カルボプラチンおよびシクロホスファミド;代謝拮抗剤、例えば5−フルオロウラシル、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素、または例えば、欧州特許出願第239362号において開示されている好ましい代謝拮抗剤の1つ(N−(5−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−メチルアミノ]−2−テノイル)−L−グルタミン酸など);増殖因子阻害剤;細胞周期阻害剤;挿入抗生物質、例えばアドリアマイシンおよびブレオマイシン;酵素、例えばインターフェロン;および抗ホルモン剤、例えば抗エストロゲン剤(Nolvadex(登録商標)(タモキシフェン)など)または、例えば抗アンドロゲン剤(Casodex(登録商標)(4’−シアノ−3−(4−フルオロフェニルスルホニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3’−(トリフルオロメチル)プロピオンアニリド)など)から例えば選択される1種もしくは複数の他の抗腫瘍物質を伴ってもよい。このような共同治療は、治療の個々の成分の同時、逐次または別々の投与によって実現することができる。
医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、持続放出製剤、溶液剤、懸濁剤として経口投与のために、滅菌溶液、懸濁剤または乳剤として非経口的注射のために、軟膏またはクリーム剤として局所投与のために、あるいは坐薬として直腸投与のために適切な形態である場合がある。医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適切な単位剤形である場合がある。医薬組成物は、従来の医薬担体または賦形剤、および活性成分として本発明による化合物を含むであろう。さらに、それには、他の薬剤または医薬品、担体、補助剤などが含まれる場合がある。
例示的な非経口投与形態には、滅菌水溶液、例えば、含水プロピレングリコールまたはデキストロース溶液中の活性化合物の溶液剤または懸濁剤が挙げられる。このような剤形は、所望であれば適切に緩衝することができる。
適切な医薬担体には、不活性希釈剤または充填剤、水および様々な有機溶媒が挙げられる。医薬組成物は、所望であれば香味剤、結合剤、賦形剤などのさらなる成分を含有することができる。したがって、経口投与のために、クエン酸などの様々な賦形剤を含有する錠剤は、様々な崩壊剤(デンプン、アルギン酸および特定の複合ケイ酸塩など)および結合剤(スクロース、ゼラチンおよびアカシアなど)と共に用いることができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤は、錠剤化の目的に有用な場合が多い。軟および硬ゼラチンカプセル剤において、同じタイプの固体組成物もまた用いることができる。したがって、好ましい材料には、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。経口投与のために水性懸濁剤またはエリキシル剤が所望である場合、その中にある活性化合物は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはこれらの組合せなどの希釈剤と共に、様々な甘味剤または香味剤、着色剤または色素、所望であれば乳化剤または懸濁化剤と合わせることができる。
ある量の活性化合物を有する様々な医薬組成物の調製方法は公知であり、または当業者には明らかであろう。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、Easter、Pa.、第15版(1975)を参照されたい。
下記に示す実施例および調製は、本発明の化合物およびこのような化合物の調製方法をさらに例示および例証する。本発明の範囲は、下記の実施例および調製の範囲によって少しも限定されないことを理解すべきである。下記の実施例において、単一のキラル中心を有する分子は、他に断らない限り、ラセミ混合物として存在する。2つ以上のキラル中心を有するそれらの分子は、他に断らない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一のエナンチオマー/ジアステレオマーは、当業者には公知の方法によって得ることができる。
HPLCクロマトグラフィーが下記の調製および実施例において言及されている場合、使用される一般条件は、別段の指示がない限り下記の通りである。使用するカラムは、Polaris5C18−Aカラム(20×2.0mm)であり、1.0mL/分の流量で、95%A/5%B(A:98%の水、2%のアセトニトリル、0.01%のギ酸;B:100%のアセトニトリル、0.005%のギ酸)で開始し、100%Bで終了する3.76分のグラジエント溶離を行う。UV吸収およびエレクトロスプレーイオン化質量分析によって、化合物を検出した。
下記に示す実施例および調製は、本発明の化合物およびこのような化合物の調製方法をさらに例示および例証する。本発明の範囲は、下記の実施例および調製の範囲によって少しも限定されないことを理解すべきである。下記の実施例において、単一のキラル中心を有する分子は、他に断らない限り、ラセミ混合物として存在する。2つ以上のキラル中心を有するそれらの分子は、他に断らない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一のエナンチオマー/ジアステレオマーは、当業者には公知の方法によって得ることができる。
(実施例1)
N−(3−(1H−ベンゾ[d]ミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
N−(3−(1H−ベンゾ[d]ミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
3−アミノシクロヘキサンカルボン酸(25g、175mmol)、ジ−tert−ブチルジカーボネート(49.5g、227mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(34ml、193mmol)、THF(100ml)、および水(100ml)の混合物を、室温で3時間攪拌した。反応混合物を最初の容積の約2分の1まで濃縮し、6Mの塩酸(35ml)を加えた。このように得られた混合物を300mlのMTBEで抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、高真空下で45℃にて乾燥させ、所望の生成物を白色固体(41.4g、97%)として得た。
3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキサンアミン二塩酸塩
3−(tert−ブトキシカルボニル)シクロヘキサン−カルボン酸(15.3g、62.9mmol)、ベンゼン−1,2−ジアミン(6.8g、62.9mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(14.5g、75.5mmol)、ジメチルアミノピリジン(400mg、3.2mmol)、およびDMF(200ml)の混合物を、室温で18時間攪拌した。DMFの大部分を真空中で除去し、このように得られた混合物を500mlの3%水性炭酸水素ナトリウムおよび400mlの酢酸エチルに分配した。形成された白色の沈殿物を濾過によって回収し、真空中で室温にて乾燥させた。言及した固体材料を80mlの氷酢酸中で65℃にて2時間攪拌した。混合物を真空中で乾燥するまで濃縮し、残渣をメタノール(20ml)および塩化水素のジオキサン溶液(4M、40ml)の混合物中で室温にて2時間攪拌した。濾過によって所望の生成物を白色固体(9.5g、43%)として得た。
3−(tert−ブトキシカルボニル)シクロヘキサン−カルボン酸(15.3g、62.9mmol)、ベンゼン−1,2−ジアミン(6.8g、62.9mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(14.5g、75.5mmol)、ジメチルアミノピリジン(400mg、3.2mmol)、およびDMF(200ml)の混合物を、室温で18時間攪拌した。DMFの大部分を真空中で除去し、このように得られた混合物を500mlの3%水性炭酸水素ナトリウムおよび400mlの酢酸エチルに分配した。形成された白色の沈殿物を濾過によって回収し、真空中で室温にて乾燥させた。言及した固体材料を80mlの氷酢酸中で65℃にて2時間攪拌した。混合物を真空中で乾燥するまで濃縮し、残渣をメタノール(20ml)および塩化水素のジオキサン溶液(4M、40ml)の混合物中で室温にて2時間攪拌した。濾過によって所望の生成物を白色固体(9.5g、43%)として得た。
この生成物の個々のエナンチオマー、(1R,3S)−3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキサンアミンおよび(1S,3R)−3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキサンアミンは、キラルカラム上でクロマトグラフィーによって得ることができる。
N−(3−(1H−ベンゾ[d]ミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキサンアミン二塩酸塩(5.62g、19.5mmol)、トリエチルアミン(11ml、78mmol)、THF(160ml)、および水(30ml)の攪拌した混合物に、2,3−ジヒドロベンゾ−[b][1,4]ジオキシン−6−カルボニルクロリドのTHF溶液(40ml)を0℃にて10分で加えた。このように得られた混合物を、0℃で1時間および室温で18時間攪拌し、最初の容積の3分の1に濃縮し、330mlの2%水性炭酸水素ナトリウム中に注いだ。沈殿物を濾過により回収し、酢酸エチル中の2%メタノール溶液で溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけ、6.13g(83%)の表題化合物を白色固体として得た。HPLC Rt=1.48;MS:[M+H]=378。2μMでのSMO阻害%=107。
3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキサンアミン二塩酸塩(5.62g、19.5mmol)、トリエチルアミン(11ml、78mmol)、THF(160ml)、および水(30ml)の攪拌した混合物に、2,3−ジヒドロベンゾ−[b][1,4]ジオキシン−6−カルボニルクロリドのTHF溶液(40ml)を0℃にて10分で加えた。このように得られた混合物を、0℃で1時間および室温で18時間攪拌し、最初の容積の3分の1に濃縮し、330mlの2%水性炭酸水素ナトリウム中に注いだ。沈殿物を濾過により回収し、酢酸エチル中の2%メタノール溶液で溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけ、6.13g(83%)の表題化合物を白色固体として得た。HPLC Rt=1.48;MS:[M+H]=378。2μMでのSMO阻害%=107。
(実施例2)
N−((1R,3S)−3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミドおよびN−((1S,3R)−3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
N−((1R,3S)−3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミドおよびN−((1S,3R)−3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
(実施例3)
N−((1R,3S)−3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
N−((1R,3S)−3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
(実施例4)
3,5−ジメトキシ−N−((1R,3S)−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)ベンズアミド
3,5−ジメトキシ−N−((1R,3S)−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)ベンズアミド
3−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸(33.0g、230mmol)、炭酸ナトリウム(71.6g、675mmol)、および水(700ml)の攪拌した混合物に、クロロギ酸ベンジル(38ml、266mmol)のジオキサン(175ml)溶液を0〜5℃で40分間にわたり加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌し、その後200mlのMTBEで洗浄し、濃塩酸でpH=2に酸性化し、400mlの酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮し、白色固体60gを得た。表題化合物(25.2g)は、上記の固形物を、超臨界二酸化炭素およびメタノール(75:25)の混合物で溶出する、複数の注入を伴う改良したシリカゲルカラムChiralcel OJ−H(3cm×25cm)上でクロマトグラフィーにかけることによって単一のエナンチオマーとして単離した。所望のエナンチオマーの保持時間は、同一の条件において同一のカラム上で4.33分である。
ベンジル(1R,3S)−3−(5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシルカルバメート
(1S,3R)−3−(ベンジルオキシカルボニル)シクロヘキサンカルボン酸(100mg、0.36mmol)、トリエチルアミン(0.24ml、1.72mmol)、およびDCM(4ml)の攪拌した混合物に、クロロギ酸イソプロピルのトルエン(0.43ml、0.43mmol)(1M)溶液を、0℃で一滴ずつ加えた。得られた溶液を、同じ温度で30分間攪拌し、DCM(4ml)中の4−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,2−ジアミンの攪拌した混合物に同じ温度で一滴ずつ加えた。このように得られた混合物を室温で4時間攪拌し、乾燥するまで濃縮した。残渣を5mlの氷酢酸中で100℃にて2時間加熱した。反応物を真空濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび酢酸エチルに分配した。有機抽出物を濃縮し、ヘプタン中の50〜90%酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけ、110mgの標的生成物を得た。
(1S,3R)−3−(ベンジルオキシカルボニル)シクロヘキサンカルボン酸(100mg、0.36mmol)、トリエチルアミン(0.24ml、1.72mmol)、およびDCM(4ml)の攪拌した混合物に、クロロギ酸イソプロピルのトルエン(0.43ml、0.43mmol)(1M)溶液を、0℃で一滴ずつ加えた。得られた溶液を、同じ温度で30分間攪拌し、DCM(4ml)中の4−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1,2−ジアミンの攪拌した混合物に同じ温度で一滴ずつ加えた。このように得られた混合物を室温で4時間攪拌し、乾燥するまで濃縮した。残渣を5mlの氷酢酸中で100℃にて2時間加熱した。反応物を真空濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび酢酸エチルに分配した。有機抽出物を濃縮し、ヘプタン中の50〜90%酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけ、110mgの標的生成物を得た。
(1R,3S)−3−(5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキサンアミン
ベンジル(1R,3S)−3−(5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシルカルバメート(110mg、0.26mmol)、10%パラジウム活性炭素、およびメタノール(30ml)の混合物を、40psiの水素ガス下で室温にて18時間振盪した。混合物をセライトパッドで濾過し、真空濃縮し、所望の生成物を黄色のガラスとして得た(分析用HPLCにより70%純度)。
ベンジル(1R,3S)−3−(5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシルカルバメート(110mg、0.26mmol)、10%パラジウム活性炭素、およびメタノール(30ml)の混合物を、40psiの水素ガス下で室温にて18時間振盪した。混合物をセライトパッドで濾過し、真空濃縮し、所望の生成物を黄色のガラスとして得た(分析用HPLCにより70%純度)。
3,5−ジメトキシ−N−((1R,3S)−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)ベンズアミド
3,5−ジメトキシ安息香酸(46mg、0.25mmol)、トリエチルアミン(0.116ml、0.84mmol)、およびDCM(5ml)の攪拌した混合物に、クロロギ酸イソプロピルのトルエン(0.25ml、0.25mmol)(1M)溶液を0℃で一滴ずつ加えた。得られた溶液を同じ温度で30分間攪拌し、DMF(2ml)中の(1R,3S)−3−(5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキサンアミン(分析用HPLCにより70%純度、60mg、0.21mmol)の攪拌した混合物に同じ温度で一滴ずつ加えた。このように得られた混合物を室温で4時間攪拌し、この後DCMおよび飽和炭酸水素ナトリウムに分配した。有機相を濃縮し、ヘプタン中の60〜100%酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルカラム上でクロマトグラフにかけ、35mg(53%)の表題化合物を得た。HPLC Rt=2.9。MS:[M+H]=448.4。2μMでのSMO阻害%=104.94。
3,5−ジメトキシ安息香酸(46mg、0.25mmol)、トリエチルアミン(0.116ml、0.84mmol)、およびDCM(5ml)の攪拌した混合物に、クロロギ酸イソプロピルのトルエン(0.25ml、0.25mmol)(1M)溶液を0℃で一滴ずつ加えた。得られた溶液を同じ温度で30分間攪拌し、DMF(2ml)中の(1R,3S)−3−(5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキサンアミン(分析用HPLCにより70%純度、60mg、0.21mmol)の攪拌した混合物に同じ温度で一滴ずつ加えた。このように得られた混合物を室温で4時間攪拌し、この後DCMおよび飽和炭酸水素ナトリウムに分配した。有機相を濃縮し、ヘプタン中の60〜100%酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルカラム上でクロマトグラフにかけ、35mg(53%)の表題化合物を得た。HPLC Rt=2.9。MS:[M+H]=448.4。2μMでのSMO阻害%=104.94。
(実施例5)
3,5−ジメトキシ−N−[3−(5−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)ベンズアミド
3,5−ジメトキシ−N−[3−(5−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)ベンズアミド
3−(3,5−ジメトキシベンズアミド)−シクロヘキサンカルボン酸(1.47g、8.07mmol)、塩化チオニル(0.71ml、9.7mmol)、DMF(0.03ml、0.38mmol)、およびDCM(15ml)の混合物を42℃で2時間攪拌し、その後真空濃縮し、高真空中で乾燥させた。得られた固体のTHF(10ml)溶液を、3−アミノシクロヘキサンカルボン酸(1.26g、8.8mmol)、トリエチルアミン(3.3ml、24mmol)、THF(15ml)、および水(15ml)の攪拌した混合物に0℃にて5分以内で加えた。攪拌を同じ温度で1時間および室温で3時間続けた。この後、2Mの塩酸水溶液(10ml)を加えた。混合物を、30mlの酢酸エチルで抽出した。静置すると沈殿物が現れた。抽出物を乾燥するまで濃縮し、高真空中で乾燥させ、2.3g(93%)の標的生成物を白色固体として得た。
3,5−ジメトキシ−N−(3−(5−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)ベンズアミド
3−(3,5−ジメトキシベンズアミド)シクロヘキサンカルボン酸(42mg、0.137mmol)、4−メチルベンゼン−1,2−ジアミン(20mg、0.16mmol)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(73mg、0.16mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.049ml、0.28mmol)、およびDMF(1ml)の混合物を、室温で18時間攪拌した。反応混合物を10mlの水に注ぎ、沈殿物を分離し、1mlの氷酢酸中で105℃にて1時間加熱した。0.1%水性ギ酸中の10〜60%アセトニトリルのグラジエントで溶出する逆相カラム上のクロマトグラフィーによって、13.8mgの表題化合物を得た。HPLC Rt=2.6。MS:[M+H]=394.3。2μMでのSMO阻害%=102。
3−(3,5−ジメトキシベンズアミド)シクロヘキサンカルボン酸(42mg、0.137mmol)、4−メチルベンゼン−1,2−ジアミン(20mg、0.16mmol)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(73mg、0.16mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.049ml、0.28mmol)、およびDMF(1ml)の混合物を、室温で18時間攪拌した。反応混合物を10mlの水に注ぎ、沈殿物を分離し、1mlの氷酢酸中で105℃にて1時間加熱した。0.1%水性ギ酸中の10〜60%アセトニトリルのグラジエントで溶出する逆相カラム上のクロマトグラフィーによって、13.8mgの表題化合物を得た。HPLC Rt=2.6。MS:[M+H]=394.3。2μMでのSMO阻害%=102。
(実施例6)
N−(3−(1−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
N−(3−(1−エチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
(実施例7)
2−(3−[3,5−ジメトキシベンズアミド)シクロヘキシル)−N−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミド
2−(3−[3,5−ジメトキシベンズアミド)シクロヘキシル)−N−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミド
(実施例8)
2−(3−(3,5−ジメトキシベンズアミド)シクロヘキシル)−N,N−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミド(シスおよびトランス異性体)
2−(3−(3,5−ジメトキシベンズアミド)シクロヘキシル)−N,N−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミド(シスおよびトランス異性体)
(実施例9)
N−(3−(5−アセトアミド−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−3,5−ジメトキシベンズアミド
N−(3−(5−アセトアミド−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−3,5−ジメトキシベンズアミド
3,5−ジメトキシ−N−(3−(5−ニトロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)ベンズアミド(実施例5と同様の方法によって調製)−200mg、0.47mmol、10%パラジウム活性炭素(200mg)、およびメタノール(30ml)の混合物を、40psiの水素ガス下で室温にて1時間振盪した。混合物をセライトパッドで濾過し、真空濃縮した。酢酸エチル−メタノール−38%アンモニア水の混合物(95:5:0.5)で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって、160mgの所望の生成物を得た。
N−(3−(5−アセトアミド−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−3,5−ジメトキシベンズアミド
N−(3−(5−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−3,5−ジメトキシベンズアミド(30mg、0.076mmol)、ピリジン(0.2ml)、およびDCM(1ml)の攪拌した混合物に、未希釈の塩化アセチル(0.012ml、0.152ml)を1回で室温にて加えた。15分後、反応混合物を濃縮し、残渣を、0.1%水性ギ酸中の10〜60%のアセトニトリルのグラジエントで溶出する逆相カラム上でクロマトグラフにかけ、10mgの表題化合物を得た。HPLC Rt=224。MS:[M+H]=437.0。2μMでのSMO阻害%=87。
N−(3−(5−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−3,5−ジメトキシベンズアミド(30mg、0.076mmol)、ピリジン(0.2ml)、およびDCM(1ml)の攪拌した混合物に、未希釈の塩化アセチル(0.012ml、0.152ml)を1回で室温にて加えた。15分後、反応混合物を濃縮し、残渣を、0.1%水性ギ酸中の10〜60%のアセトニトリルのグラジエントで溶出する逆相カラム上でクロマトグラフにかけ、10mgの表題化合物を得た。HPLC Rt=224。MS:[M+H]=437.0。2μMでのSMO阻害%=87。
(実施例10)
N−(3−(5−イソブチルアミド−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−3,5−ジメトキシベンズアミド
N−(3−(5−イソブチルアミド−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−3,5−ジメトキシベンズアミド
(実施例11)
3,5−ジメトキシ−N−(3−(5−(メチルスルホンアミド)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)ベンズアミド
3,5−ジメトキシ−N−(3−(5−(メチルスルホンアミド)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)ベンズアミド
(実施例12)
3,5−ジメトキシ−N−(3−(5−(プロパン−2−イルスルホンアミド)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)
3,5−ジメトキシ−N−(3−(5−(プロパン−2−イルスルホンアミド)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)
(実施例13)
N−(3−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−3,5−ジメトキシベンズアミド(シス異性体)
N−(3−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−3,5−ジメトキシベンズアミド(シス異性体)
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド(実施例1、140mg、0.37mmol)、(2−ブロモエトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(0.16ml、0.74mmol)、炭酸カリウム(102mg、0.74mmol)、およびDMF(3ml)の混合物を、95℃で3日間攪拌した。混合物を15mlの水および20mlの酢酸エチルに分配した。有機抽出物を濃縮し、ヘプタン中の60〜100%酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、163mgの所望の生成物を得た。
N−(3−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−3,5−ジメトキシベンズアミド(シス異性体)
N−(3−(1−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−3,5−ジメトキシ−ベンズアミド、フッ化テトラブチルアンモニウムのTHF(1.2ml、1.2mmol)(1M)溶液、およびTHF(2ml)の混合物を、室温で2時間攪拌し、最初の容積の約1/5に濃縮した。シリカゲル(酢酸エチル中の0〜5%メタノール)上、および逆相カラム(0.1%水性ギ酸中の5〜60%アセトニトリル)上の連続的クロマトグラフィーによって、80mgの表題化合物をシスエナンチオマーの混合物として得た。HPLC Rt=2.0。MS:[M+H]=422.3。2μMでのSMO阻害%=98。
N−(3−(1−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−3,5−ジメトキシ−ベンズアミド、フッ化テトラブチルアンモニウムのTHF(1.2ml、1.2mmol)(1M)溶液、およびTHF(2ml)の混合物を、室温で2時間攪拌し、最初の容積の約1/5に濃縮した。シリカゲル(酢酸エチル中の0〜5%メタノール)上、および逆相カラム(0.1%水性ギ酸中の5〜60%アセトニトリル)上の連続的クロマトグラフィーによって、80mgの表題化合物をシスエナンチオマーの混合物として得た。HPLC Rt=2.0。MS:[M+H]=422.3。2μMでのSMO阻害%=98。
(実施例14)
N−メチル−N−(3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
N−メチル−N−(3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
(実施例15)
N−(3−(1−(2−シアノエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
N−(3−(1−(2−シアノエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
(実施例16)
N−(3−(1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル]シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
N−(3−(1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル]シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
(実施例17)
N−(3−(5−ブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−3,5−ジメトキシベンズアミド
N−(3−(5−ブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−3,5−ジメトキシベンズアミド
(実施例18)
N−(3−(5−ブロモ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−3,5−ジメトキシベンズアミドおよびN−(3−(6−ブロモ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−3,5−ジメトキシベンズアミド
N−(3−(5−ブロモ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−3,5−ジメトキシベンズアミドおよびN−(3−(6−ブロモ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−3,5−ジメトキシベンズアミド
(実施例19)
N−(3−(5−シアノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
N−(3−(5−シアノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
(実施例20)
N−(3−(5−シアノ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミドおよびN−(3−(6−シアノ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
N−(3−(5−シアノ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミドおよびN−(3−(6−シアノ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
(実施例21)
N−((1S,3R)−3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
N−((1S,3R)−3−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
(実施例22)
N−(3−(1,5−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3,5−ジメトキシベンズアミドおよびN−(3−(1,6−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3,5−ジメトキシベンズアミド
N−(3−(1,5−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3,5−ジメトキシベンズアミドおよびN−(3−(1,6−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3,5−ジメトキシベンズアミド
(実施例23)
N−(3−(5−(アミノメチル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−3,5−ジメトキシベンズアミドおよびN−(3−(6−(アミノメチル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−3,5−ジメトキシベンズアミド
N−(3−(5−(アミノメチル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−3,5−ジメトキシベンズアミドおよびN−(3−(6−(アミノメチル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−3,5−ジメトキシベンズアミド
(実施例24)
3,5−ジメトキシ−N−(3−(6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル]シクロヘキシル)ベンズアミド
3,5−ジメトキシ−N−(3−(6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル]シクロヘキシル)ベンズアミド
(実施例25)
N−(3−(6−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3,5−ジメトキシベンズアミド
N−(3−(6−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3,5−ジメトキシベンズアミド
(実施例26)
N−(3−(1,6−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3,5−ジメトキシベンズアミド
N−(3−(1,6−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3,5−ジメトキシベンズアミド
2−フルオロ−4−メチル−1−ニトロベンゼン(2.55g、16.4mmol)およびエタノール(20ml)中のメチルアミンの10%溶液の混合物を、80℃で2時間攪拌した。室温に冷却した後に、50mlの水を加え、このように得られたスラリーを室温で18時間攪拌した。標的生成物を、オレンジ色の固体(2.4g、88%収率)として濾過によって単離した。
N1,5−ジメチルベンゼン−1,2−ジアミン
N,5−ジメチル−2−ニトロベンゼンアミン(2.4g、14.4mmol)、10%パラジウム活性炭素(100mg)、およびメタノール(60ml)の混合物を、40psiの水素ガス下で1時間振盪した。混合物をセライトパッドで濾過し、真空濃縮し、1.9gの所望の生成物を得た。
N,5−ジメチル−2−ニトロベンゼンアミン(2.4g、14.4mmol)、10%パラジウム活性炭素(100mg)、およびメタノール(60ml)の混合物を、40psiの水素ガス下で1時間振盪した。混合物をセライトパッドで濾過し、真空濃縮し、1.9gの所望の生成物を得た。
N−(3−(1,6−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3,5−ジメトキシベンズアミド
表題化合物を、実施例5に記載した手順と同様に3−(3,5−ジメトキシベンズアミド)−シクロヘキサンカルボン酸およびN1,5−ジメチルベンゼン−1,2−ジアミンから調製した。HPLC Rt=2.6;MS:[M+H]=408.1。2μMでのSMO阻害%=113。
表題化合物を、実施例5に記載した手順と同様に3−(3,5−ジメトキシベンズアミド)−シクロヘキサンカルボン酸およびN1,5−ジメチルベンゼン−1,2−ジアミンから調製した。HPLC Rt=2.6;MS:[M+H]=408.1。2μMでのSMO阻害%=113。
(実施例27)
N−(3−(1,5−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3,5−ジメトキシベンズアミド
N−(3−(1,5−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3,5−ジメトキシベンズアミド
(実施例28)
N−(3−(5−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
N−(3−(5−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
3−(3,5−ジメトキシベンズアミド)シクロヘキサンカルボン酸(実施例5を参照されたい)と同様に、この中間体を調製した。
N−(3−(5−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
3−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−7−カルボキサミド)−シクロヘキサンカルボン酸(50mg、0.16mmol)、トリエチルアミン(0.09ml、0.64mmol)、およびDCM(1ml)の攪拌した混合物に、クロロギ酸イソブチル(0.04ml、0.32mmol)を室温で一滴ずつ加えた。10分後、4−メチルベンゼン−1,2−ジアミン(39mg、0.32mmol)のDCM(0.5ml)溶液を加え、このように得られた混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を氷酢酸(1ml)中で100℃にて30分間加熱した。溶液を乾燥するまで濃縮し、残渣を飽和水性炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルに分配した。有機抽出物を濃縮し、ヘプタン中の80〜100%の酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによって、40mgの表題化合物を得た。HPLC Rt=2.4;MS:[M+H]=392.1。2μMでのSMO阻害%=103。
3−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−7−カルボキサミド)−シクロヘキサンカルボン酸(50mg、0.16mmol)、トリエチルアミン(0.09ml、0.64mmol)、およびDCM(1ml)の攪拌した混合物に、クロロギ酸イソブチル(0.04ml、0.32mmol)を室温で一滴ずつ加えた。10分後、4−メチルベンゼン−1,2−ジアミン(39mg、0.32mmol)のDCM(0.5ml)溶液を加え、このように得られた混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を氷酢酸(1ml)中で100℃にて30分間加熱した。溶液を乾燥するまで濃縮し、残渣を飽和水性炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルに分配した。有機抽出物を濃縮し、ヘプタン中の80〜100%の酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによって、40mgの表題化合物を得た。HPLC Rt=2.4;MS:[M+H]=392.1。2μMでのSMO阻害%=103。
(実施例29)
N−(3−(5−メトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
N−(3−(5−メトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
(実施例30)
N−(3−(6−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミドおよびN−(3−(5−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
N−(3−(6−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミドおよびN−(3−(5−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
この中間体を、実施例5に記載した手順と同様の方法で調製した。
エチル2−(3−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−7−カルボキサミド)シクロヘキシル)−3−メチル−3H−ベンゾ[d]−イミダゾール−5−カルボキシレートおよびエチル2−(3−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−7−カルボキサミド)シクロヘキシル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキシレート
これらの中間体を、実施例3に記載した手順と同様の方法で、エチル2−(3−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−7−カルボキサミド)シクロヘキシル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキシレートから1:1混合物として調製した。
これらの中間体を、実施例3に記載した手順と同様の方法で、エチル2−(3−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−7−カルボキサミド)シクロヘキシル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキシレートから1:1混合物として調製した。
N−(3−(6−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミドおよびN−(3−(5−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
THF(6ml)中のエチル2−(3−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−7−カルボキサミド)シクロヘキシル)−3−メチル−3H−ベンゾ[d]−イミダゾール−5−カルボキシレートおよびエチル2−(3−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−7−カルボキサミド)シクロヘキシル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキシレート(600mg、1.29mmol)の攪拌した1:1混合物に、水素化アルミニウムリチウムのTHF(1.6ml、1.6mmol)溶液を0℃で15分間にわたって加えた。反応混合物を、同じ温度で1時間および室温で18時間攪拌した。水(0.5ml)および酢酸エチル(10ml)を連続的に加え、攪拌を30分間続けた。混合物をシリカゲル上に充填した。酢酸エチル中の1〜10%メタノールのグラジエントで溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによって、240mgの表題化合物を得た。1H NMR(d6−アセトン)(メタノール−d4,400MHz)1.4〜1.5(m,1H)、1.55〜1.65(m,1H)、1.65〜1.75(m,2H)、1.95〜2.1(m,4H)、3.15〜3.25(m,1H)、3.8(s,3H)、4.0〜4.1(m,1H)、4.2,(s,4H)、4.7(s,2H)、6.85(d,1H)、7.25(d,1H)、7.3〜7.35(m,2H)、7.4〜7.45(m,1H)、7.5(d,1H)。HPLC Rt=1.9;MS:[M+H]=422.1。2μMでのSMO阻害%=104。
THF(6ml)中のエチル2−(3−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−7−カルボキサミド)シクロヘキシル)−3−メチル−3H−ベンゾ[d]−イミダゾール−5−カルボキシレートおよびエチル2−(3−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−7−カルボキサミド)シクロヘキシル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキシレート(600mg、1.29mmol)の攪拌した1:1混合物に、水素化アルミニウムリチウムのTHF(1.6ml、1.6mmol)溶液を0℃で15分間にわたって加えた。反応混合物を、同じ温度で1時間および室温で18時間攪拌した。水(0.5ml)および酢酸エチル(10ml)を連続的に加え、攪拌を30分間続けた。混合物をシリカゲル上に充填した。酢酸エチル中の1〜10%メタノールのグラジエントで溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによって、240mgの表題化合物を得た。1H NMR(d6−アセトン)(メタノール−d4,400MHz)1.4〜1.5(m,1H)、1.55〜1.65(m,1H)、1.65〜1.75(m,2H)、1.95〜2.1(m,4H)、3.15〜3.25(m,1H)、3.8(s,3H)、4.0〜4.1(m,1H)、4.2,(s,4H)、4.7(s,2H)、6.85(d,1H)、7.25(d,1H)、7.3〜7.35(m,2H)、7.4〜7.45(m,1H)、7.5(d,1H)。HPLC Rt=1.9;MS:[M+H]=422.1。2μMでのSMO阻害%=104。
(実施例31)
N−(3−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミドおよびN−(3−(5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
N−(3−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミドおよびN−(3−(5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
(実施例32)
N−(3−(6−イソプロピル−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミドおよびN−(3−(5−イソプロピル−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
N−(3−(6−イソプロピル−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミドおよびN−(3−(5−イソプロピル−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
(実施例33)
N−(3−(6−(メトキシメチル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル]シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミドおよびN−(3−(6−(メトキシメチル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル]シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
N−(3−(6−(メトキシメチル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル]シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミドおよびN−(3−(6−(メトキシメチル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル]シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
N−(3−(6−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]−ジオキシン−6−カルボキサミドおよびN−(3−(5−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド(220mg、0.52mmol)の攪拌した1:1混合物に、トリエチルアミン(0.22ml、1.56mmol)、およびDCM(10ml)、未希釈のメタンスルホニルクロリド(0.049ml、0.63mmol)を0℃で一滴ずつ加え、同じ温度で攪拌を2時間続けた。水(10ml)を加え、激しく攪拌した後、有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、目的化合物の1:1混合物を得て、それをさらなる精製をせずに直ちに次のステップに使用した。
N−(3−(6−(メトキシメチル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル]シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミドおよびN−(3−(6−(メトキシメチル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル]シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
N−(3−(6−(クロロメチル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ−[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミドおよびN−(3−(5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド(0.07mmol)の1:1混合物を、DIPEA(0.024ml、0.14mmol)、およびメタノール(1.2ml)と共に50℃で4時間攪拌した。表題生成物を、0.1%水性ギ酸中の5〜60%のアセトニトリルのグラジエントで溶出する逆相カラム上のクロマトグラフィーによって、1:1混合物(8mg)として単離した。HPLC Rt=1.6;MS:[M+H]=436.1。2μMでのSMO阻害%=102。
N−(3−(6−(クロロメチル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ−[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミドおよびN−(3−(5−(クロロメチル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド(0.07mmol)の1:1混合物を、DIPEA(0.024ml、0.14mmol)、およびメタノール(1.2ml)と共に50℃で4時間攪拌した。表題生成物を、0.1%水性ギ酸中の5〜60%のアセトニトリルのグラジエントで溶出する逆相カラム上のクロマトグラフィーによって、1:1混合物(8mg)として単離した。HPLC Rt=1.6;MS:[M+H]=436.1。2μMでのSMO阻害%=102。
(実施例34)
N−(3−(6−((ジメチルアミノ)メチル]−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミドおよびN−(3−(5−((ジメチルアミノ)メチル]−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
N−(3−(6−((ジメチルアミノ)メチル]−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミドおよびN−(3−(5−((ジメチルアミノ)メチル]−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
(実施例35)
N−(3−(6−(シアノメチル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミドおよびN−(3−(5−(シアノメチル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
N−(3−(6−(シアノメチル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミドおよびN−(3−(5−(シアノメチル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
(実施例36)
N−(3−(6−(2−シアノプロパン−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミドおよびN−(3−(5−(2−シアノプロパン−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
N−(3−(6−(2−シアノプロパン−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミドおよびN−(3−(5−(2−シアノプロパン−2−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
(実施例37)
N−(3−(1−メチル−6−(モルホリノメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル]シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミドおよびN−(3−(1−メチル−5−(モルホリノメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル]シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
N−(3−(1−メチル−6−(モルホリノメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル]シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミドおよびN−(3−(1−メチル−5−(モルホリノメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル]シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
(実施例38)
N−(3−(6−((2−メトキシエチルアミノ)メチル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミドおよびN−(3−(5−((2−メトキシエチルアミノ)メチル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
N−(3−(6−((2−メトキシエチルアミノ)メチル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミドおよびN−(3−(5−((2−メトキシエチルアミノ)メチル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
(実施例39)
N−(3−(6−(ジメチルアミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル−2,3−ジヒドロベンゾ[d][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
N−(3−(6−(ジメチルアミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル−2,3−ジヒドロベンゾ[d][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
N1,N1−ジメチル−4−ニトロベンゼン−1,3−ジアミン(200mg、1.1mmol)、ラネーニッケル(200mg)、およびTHF(20ml)の混合物を、室温にて30〜40psiの水素ガス下で2時間振盪した。混合物をセライトパッドで濾過し、濃縮し、標的生成物を得たが、それは次のステップのために直ちに使用しなければならない。
N−(3−(6−(ジメチルアミノ)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル−2,3−ジヒドロベンゾ[d][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
表題化合物は、実施例28からの手順と同様に、N1,N1−ジメチルベンゼン−1,3,4−トリアミンおよび3−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−7−カルボキサミド)−シクロヘキサンカルボン酸から調製することができる。HPLC Rt=2.2;MS:[M+H]=421.1。2μMでのSMO阻害%=102。
表題化合物は、実施例28からの手順と同様に、N1,N1−ジメチルベンゼン−1,3,4−トリアミンおよび3−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−7−カルボキサミド)−シクロヘキサンカルボン酸から調製することができる。HPLC Rt=2.2;MS:[M+H]=421.1。2μMでのSMO阻害%=102。
(実施例40)
N−[(1R,3S)−3−(1,6−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
N−[(1R,3S)−3−(1,6−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
2−フルオロ−4−メチル−1−ニトロベンゼン(2.55g、16.4mmol)、エタノール中のメチルアミンの33%溶液(5ml)、およびエタノール(15ml)の混合物を、80°で2時間攪拌した。水(50ml)を加え、標的生成物(2.4g)を濾過によってオレンジ色の固体として単離した。
N1,5−ジメチルベンゼン−1,2−ジアミン
N,5−ジメチル−2−ニトロベンゼンアミン(2.4g)、10%パラジウム活性炭素(100mg)、およびメタノール(60ml)の混合物を、室温にて30〜40psiの水素ガス下で1時間振盪した。混合物をセライトパッドで濾過し、濃縮し、標的生成物を得た。
N,5−ジメチル−2−ニトロベンゼンアミン(2.4g)、10%パラジウム活性炭素(100mg)、およびメタノール(60ml)の混合物を、室温にて30〜40psiの水素ガス下で1時間振盪した。混合物をセライトパッドで濾過し、濃縮し、標的生成物を得た。
N−(3−(1,6−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
表題生成物を、実施例28によって得た。
表題生成物を、実施例28によって得た。
(実施例41)
N−((1R,3S)−3−(1H−ベンゾ−[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−6−(2−メトキシエチルアミノ)ニコチンアミド
N−((1R,3S)−3−(1H−ベンゾ−[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−6−(2−メトキシエチルアミノ)ニコチンアミド
実施例4によってこの化合物を得た。HPLC Rt=1.3;MS:[M+H]=394.3。2μMでのSMO阻害%=103。
N−((1R,3S)−3−(1H−ベンゾ−[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−6−(2−メトキシエチルアミノ)ニコチンアミド
N−((1R,3S)−3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−6−クロロニコチンアミド(21mg)、2−メトキシエチルアミン(0.1ml)、およびNMP(0.8ml)の混合物を、130℃で24時間攪拌した。0.1%水性ギ酸中の5〜50%のアセトニトリルのグラジエントで溶出する逆相カラム上のクロマトグラフィーによって、表題生成物(11mg)を単離した。HPLC Rt=1.3;MS:[M+H]=394.3。2μMでのSMO阻害%=87。
N−((1R,3S)−3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−6−クロロニコチンアミド(21mg)、2−メトキシエチルアミン(0.1ml)、およびNMP(0.8ml)の混合物を、130℃で24時間攪拌した。0.1%水性ギ酸中の5〜50%のアセトニトリルのグラジエントで溶出する逆相カラム上のクロマトグラフィーによって、表題生成物(11mg)を単離した。HPLC Rt=1.3;MS:[M+H]=394.3。2μMでのSMO阻害%=87。
(実施例42)
N−((1R,3S)−3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2−(2−メトキシエチルアミノ)イソニコチンアミド
N−((1R,3S)−3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2−(2−メトキシエチルアミノ)イソニコチンアミド
(実施例43)
N−((1R,3S)−3−(5−(2−メトキシエチルアミノ)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
N−((1R,3S)−3−(5−(2−メトキシエチルアミノ)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
N−((1R,3S)−3−(6−シアノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド(実施例4と同様に調製、150mg、0.37mmol)およびDCM(3ml)の攪拌した混合物に、DIBAL−Hの1.0MのDCM(2.0ml、2.0mmol)溶液を0℃で一滴ずつ加え、得られた溶液を室温で1時間攪拌した。THF(10ml)および水(0.5ml)を加え、形成した沈殿物を濾過し、母液を濃縮し、ヘプタン中の70〜100%酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによって、50mgの標的生成物を得た。
N−((1R,3S)−3−(5−(2−メトキシエチルアミノ)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
0.8mlのDCM中のN−((1R,3S)−3−(6−ホルミル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド(17mg、0.04mmol)および2−メトキシエチルアミン(0.2mmol)の攪拌した溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(25mg、0.12mmol)のDCM(0.9ml)溶液を室温で一度に加え、続いて酢酸(0.08ml)を加えた。2時間後、反応混合物を濃縮し、0.1%水性ギ酸中の5〜50%のアセトニトリルのグラジエントで溶出する逆相カラム上のクロマトグラフィーにかけ、3.4mgの表題生成物を得た。HPLC Rt=1.8;MS:[M+H]=465.2。2μMでのSMO阻害%=99。
0.8mlのDCM中のN−((1R,3S)−3−(6−ホルミル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド(17mg、0.04mmol)および2−メトキシエチルアミン(0.2mmol)の攪拌した溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(25mg、0.12mmol)のDCM(0.9ml)溶液を室温で一度に加え、続いて酢酸(0.08ml)を加えた。2時間後、反応混合物を濃縮し、0.1%水性ギ酸中の5〜50%のアセトニトリルのグラジエントで溶出する逆相カラム上のクロマトグラフィーにかけ、3.4mgの表題生成物を得た。HPLC Rt=1.8;MS:[M+H]=465.2。2μMでのSMO阻害%=99。
(実施例44)
N−((1R,3S)−3−(5−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
N−((1R,3S)−3−(5−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
(実施例45)
N−((1R,3S)−3−(1H−ベンゾ[d]ミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルボキサミド
N−((1R,3S)−3−(1H−ベンゾ[d]ミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルボキサミド
3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルボン酸(200mg、1.04mmol)、ヨードメタン(1.4ml、22mmol)、酸化銀(I)(980mg、4.23mmol)、およびDMF(5ml)の混合物を、室温で2日間攪拌した。酢酸エチルを加え、混合物をセライトで濾過し、母液を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、標的生成物を得た。
4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルボン酸
メチル4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルボキシレート(220mg、0.99mmol)、水酸化リチウム水和物(63mg、1.5mmol)、THF(4.5ml)、および水(1.5)の混合物を、室温で2日間攪拌した。混合物を塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、標的生成物を得た。
メチル4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルボキシレート(220mg、0.99mmol)、水酸化リチウム水和物(63mg、1.5mmol)、THF(4.5ml)、および水(1.5)の混合物を、室温で2日間攪拌した。混合物を塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、標的生成物を得た。
N−((1R,3S)−3−(1H−ベンゾ[d]ミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルボキサミド
4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルボン酸(23mg、0.11mmol)、(1R,3S)−3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキサンアミン(実施例1、29mg、0.10mmol)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(49mg、0.11mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.053ml、0.30mmol)、およびDMF(1ml)の混合物を、室温で18時間攪拌した。反応混合物を5mlの2%水性炭酸水素ナトリウムに注いだ。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。ヘプタン中の70〜100%酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによって、7mgの表題化合物を得た。1H NMR(メタノール−d4,400MHz)1.4〜1.5(m,1H)、1.55〜1.65(m,2H)、1.65〜1.75(m,1H)、1.95〜2.1(m,3H)、2.3〜2.35(m,1H)、3.0〜3.1(m,1H)、3.35(s,3H)、4.0〜4.1(m,1H)、4.65(s,2H)、7.0(d,1H)、7.15〜7.2(m,2H)、7.45〜7.5(m,2H)、7.55(d,1H)、7.6(s,1H)。HPLC Rt=1.9。MS:[M+H]=405.6。2μMでのSMO阻害%=108。
4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルボン酸(23mg、0.11mmol)、(1R,3S)−3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキサンアミン(実施例1、29mg、0.10mmol)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(49mg、0.11mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.053ml、0.30mmol)、およびDMF(1ml)の混合物を、室温で18時間攪拌した。反応混合物を5mlの2%水性炭酸水素ナトリウムに注いだ。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。ヘプタン中の70〜100%酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによって、7mgの表題化合物を得た。1H NMR(メタノール−d4,400MHz)1.4〜1.5(m,1H)、1.55〜1.65(m,2H)、1.65〜1.75(m,1H)、1.95〜2.1(m,3H)、2.3〜2.35(m,1H)、3.0〜3.1(m,1H)、3.35(s,3H)、4.0〜4.1(m,1H)、4.65(s,2H)、7.0(d,1H)、7.15〜7.2(m,2H)、7.45〜7.5(m,2H)、7.55(d,1H)、7.6(s,1H)。HPLC Rt=1.9。MS:[M+H]=405.6。2μMでのSMO阻害%=108。
(実施例46)
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2−(6−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)アセトアミド
N−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2−(6−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)アセトアミド
(実施例47)
1−((1R,3S)−3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
1−((1R,3S)−3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素
(実施例48)
N−((1R,3R)−3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルボキサミドおよびN−((1S,3S)−3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルボキサミド
N−((1R,3R)−3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルボキサミドおよびN−((1S,3S)−3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルボキサミド
ラセミのシクロヘキサ−3−エンカルボン酸(5g、39.6mmol)、炭酸水素ナトリウム(10g、119mmol)、および水(100ml)の攪拌した混合物に、ヨウ素(10.7g、42.1mmol)およびヨウ化カリウム(39.7g、239,2mmol)の水(100ml)溶液を室温で1度に加えた。フラスコを直ちにアルミ箔で覆い、このように得られた混合物を室温で3日間攪拌した。所望の生成物(9.2gのラセミ(1:1)混合物)を濾過によって白色固体として回収した。
(1S,5S)−6−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−エン−7−オンおよび(1R,5R)−6−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−エン−7−オン
(1S,4S,5S)−4−ヨード−6−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−7−オンおよび(1R,4R,5R)−4−ヨード−6−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−7−オン(9,2g、36.5mmol)、DBU(8.34g、54.8mmol)、およびトルエン(120ml)の混合物を、+120℃で90分間攪拌した。混合物を1Mの塩酸、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮し、3.2gの所望の生成物をラセミ(1:1)混合物として得た。
(1S,4S,5S)−4−ヨード−6−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−7−オンおよび(1R,4R,5R)−4−ヨード−6−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−7−オン(9,2g、36.5mmol)、DBU(8.34g、54.8mmol)、およびトルエン(120ml)の混合物を、+120℃で90分間攪拌した。混合物を1Mの塩酸、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮し、3.2gの所望の生成物をラセミ(1:1)混合物として得た。
(1S,5R)−5−アジドシクロヘキサ−3−エンカルボン酸および(1R,5S)−5−アジドシクロヘキサ−3−エンカルボン酸
(1S,5S)−6−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−エン−7−オンおよび(1R,5R)−6−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−エン−7−オン(3.2g、25.8mmol)、アジ化ナトリウム(1.84g、28.4mmol)、THF(50ml)、および水(20ml)の混合物を、+50℃で2日間攪拌した。真空中での濃縮の後、40mlの水を加え、混合物をMTBE(20ml)で洗浄し、1Mの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮し、2.8gの所望の生成物をラセミ(1:1)混合物として得た。
(1S,5S)−6−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−エン−7−オンおよび(1R,5R)−6−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−エン−7−オン(3.2g、25.8mmol)、アジ化ナトリウム(1.84g、28.4mmol)、THF(50ml)、および水(20ml)の混合物を、+50℃で2日間攪拌した。真空中での濃縮の後、40mlの水を加え、混合物をMTBE(20ml)で洗浄し、1Mの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮し、2.8gの所望の生成物をラセミ(1:1)混合物として得た。
(1S,3S)−メチル3−アミノシクロヘキサンカルボキシレートおよび(1R,3R)−メチル3−アミノシクロヘキサン−カルボキシレート塩酸塩
(1S,5R)−5−アジドシクロヘキサ−3−エンカルボン酸および(1R,5S)−5−アジドシクロヘキサ−3−エンカルボン酸(2.8g、16.8mmol)、10%パラジウム活性炭素(200mg)、およびメタノール(30ml)の混合物を、30〜40psiの水素ガス下で室温にて4時間振盪した。得られた混合物を塩化水素で飽和させ、室温で攪拌し、セライトパッドで濾過し、濃縮し、2.16gの標的生成物をラセミ(1:1)混合物として得た。
(1S,5R)−5−アジドシクロヘキサ−3−エンカルボン酸および(1R,5S)−5−アジドシクロヘキサ−3−エンカルボン酸(2.8g、16.8mmol)、10%パラジウム活性炭素(200mg)、およびメタノール(30ml)の混合物を、30〜40psiの水素ガス下で室温にて4時間振盪した。得られた混合物を塩化水素で飽和させ、室温で攪拌し、セライトパッドで濾過し、濃縮し、2.16gの標的生成物をラセミ(1:1)混合物として得た。
(1S,3S)−メチル3−(ベンジルオキシカルボニル)シクロヘキサンカルボキシレートおよび(1R,3R)−メチル3−(ベンジルオキシカルボニル)シクロヘキサンカルボキシレート
(1S,3S)−メチル3−アミノシクロヘキサン−カルボキシレートおよび(1R,3R)−メチル3−アミノシクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩(2.16g、11.2mmol)、クロロギ酸ベンジル(1.9ml、13.4mmol)、粉末炭酸ナトリウム(3.55g、33.5mmol)、およびアセトニトリル(40ml)の混合物を、室温で3日間攪拌した。混合物をシリカゲル上に充填し、ヘプタン中の20〜40%酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルカラム上でクロマトグラフにかけ、2.7gの所望の生成物を無色の油(1:1ラセミ混合物)として得た。
(1S,3S)−メチル3−アミノシクロヘキサン−カルボキシレートおよび(1R,3R)−メチル3−アミノシクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩(2.16g、11.2mmol)、クロロギ酸ベンジル(1.9ml、13.4mmol)、粉末炭酸ナトリウム(3.55g、33.5mmol)、およびアセトニトリル(40ml)の混合物を、室温で3日間攪拌した。混合物をシリカゲル上に充填し、ヘプタン中の20〜40%酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカゲルカラム上でクロマトグラフにかけ、2.7gの所望の生成物を無色の油(1:1ラセミ混合物)として得た。
(1S,3S)−3−(ベンジルオキシカルボニル)シクロヘキサンカルボン酸および(1R,3R)−3−(ベンジルオキシカルボニル)−シクロヘキサンカルボン酸
(1S,3S)−メチル3−(ベンジルオキシカルボニル)シクロヘキサンカルボキシレートおよび(1R,3R)−メチル3−(ベンジルオキシカルボニル)シクロヘキサンカルボキシレート(1:1、2.7g、9.3mmol)、水酸化リチウム水和物(0.58g、13.9mmol)、THF(45ml)、および水(15ml)の混合物を、室温で18時間攪拌した。混合物を6Mの塩酸で酸性化し、30mlのブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮し、2.25gの所望の生成物をラセミ混合物(1:1)として得た。
(1S,3S)−メチル3−(ベンジルオキシカルボニル)シクロヘキサンカルボキシレートおよび(1R,3R)−メチル3−(ベンジルオキシカルボニル)シクロヘキサンカルボキシレート(1:1、2.7g、9.3mmol)、水酸化リチウム水和物(0.58g、13.9mmol)、THF(45ml)、および水(15ml)の混合物を、室温で18時間攪拌した。混合物を6Mの塩酸で酸性化し、30mlのブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮し、2.25gの所望の生成物をラセミ混合物(1:1)として得た。
N−((1R,3R)−3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルボキサミドおよびN−((1S,3S)−3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルボキサミド
表題化合物を、実施例4に記載した手順によってラセミ(1:1)混合物として調製した。HPLC Rt=1.6;MS:[M+H]=391.2。2μMでのSMO阻害%=80。
表題化合物を、実施例4に記載した手順によってラセミ(1:1)混合物として調製した。HPLC Rt=1.6;MS:[M+H]=391.2。2μMでのSMO阻害%=80。
(実施例49)
N−((1R,3R)−3−(5−メトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミドおよびN−((1S,3S)−3−(5−メトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
N−((1R,3R)−3−(5−メトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミドおよびN−((1S,3S)−3−(5−メトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボキサミド
(実施例50)
N−[(1R,3S)−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−カルボキサミド
N−[(1R,3S)−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−カルボキサミド
(実施例51)
N−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ビシクロ[3.1.1]ヘプト−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド
N−[5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ビシクロ[3.1.1]ヘプト−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド
ビシクロ[3.1.1]ヘプタン−1,5−ジカルボン酸モノメチルエステル
固体Ba(OH)2(9.66g、30.64mmol)を、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン−1,5−ジカルボン酸ジメチルエステル(13g、61.29mmol)の80%水性MeOH溶液(156ml)に0℃で一部ずつ加えた。反応混合物を一晩攪拌し、蒸発させ、アルコールを除去した。粗残渣を水で希釈し、ペンタンで洗浄し、次いで濃HCl(pH3)で酸性化した。それを酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、所望の生成物(8g、66%)をオフホワイトの固体として得た。
固体Ba(OH)2(9.66g、30.64mmol)を、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン−1,5−ジカルボン酸ジメチルエステル(13g、61.29mmol)の80%水性MeOH溶液(156ml)に0℃で一部ずつ加えた。反応混合物を一晩攪拌し、蒸発させ、アルコールを除去した。粗残渣を水で希釈し、ペンタンで洗浄し、次いで濃HCl(pH3)で酸性化した。それを酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、所望の生成物(8g、66%)をオフホワイトの固体として得た。
5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ビシクロ[3.1.1]ヘプタン−1−カルボン酸メチルエステル
トリエチルアミン(2.05ml、7.57mmol)を、[3.1.1]ヘプタン−1,5−ジカルボン酸モノメチルエステル(1.5g、7.57mmol)のベンゼン(31ml)溶液に加え、続いてDPPA(2.08g、7.57mmol)をアルゴン雰囲気下にて加えた。それを45分間還流させ、RTに冷却し、t−BuOH(1.43ml、15.14mmol)を一滴ずつ加え、再び一晩還流させた。反応塊を冷却し、蒸発させ、粗残渣を、ヘキサン中の5%EtOAcで溶出するシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物(0.9g、45%)を淡黄色の液体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 3.65(s,3H)、2.46(br s,2H)、1.94〜1.84(m,8H)、1.42(s,9H)。FIA−MS(M+H)+:213.3。
トリエチルアミン(2.05ml、7.57mmol)を、[3.1.1]ヘプタン−1,5−ジカルボン酸モノメチルエステル(1.5g、7.57mmol)のベンゼン(31ml)溶液に加え、続いてDPPA(2.08g、7.57mmol)をアルゴン雰囲気下にて加えた。それを45分間還流させ、RTに冷却し、t−BuOH(1.43ml、15.14mmol)を一滴ずつ加え、再び一晩還流させた。反応塊を冷却し、蒸発させ、粗残渣を、ヘキサン中の5%EtOAcで溶出するシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物(0.9g、45%)を淡黄色の液体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 3.65(s,3H)、2.46(br s,2H)、1.94〜1.84(m,8H)、1.42(s,9H)。FIA−MS(M+H)+:213.3。
5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ビシクロ[3.1.1]ヘプタン−1−カルボン酸
固体LiOH(2.18g、51.98mmol)を、5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ビシクロ[3.1.1]ヘプタン−1−カルボン酸メチルエステル(3.5g、12.09mmol)の80%水性MeOH溶液(14ml)に0℃で一部ずつ加えた。反応混合物を48時間攪拌し、蒸発させ、アルコールを除去した。粗残渣を水で希釈し、ペンタンで洗浄し、次いで10%クエン酸(pH−5)で酸性化した。それをジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、所望の生成物(2.8g、85%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 12.2(br s,1H)、6.97(br s,1H)、2.29(br m,2H)、1.78〜1.75(m,8H)、1.37(s,9H)。
固体LiOH(2.18g、51.98mmol)を、5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ビシクロ[3.1.1]ヘプタン−1−カルボン酸メチルエステル(3.5g、12.09mmol)の80%水性MeOH溶液(14ml)に0℃で一部ずつ加えた。反応混合物を48時間攪拌し、蒸発させ、アルコールを除去した。粗残渣を水で希釈し、ペンタンで洗浄し、次いで10%クエン酸(pH−5)で酸性化した。それをジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、所望の生成物(2.8g、85%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 12.2(br s,1H)、6.97(br s,1H)、2.29(br m,2H)、1.78〜1.75(m,8H)、1.37(s,9H)。
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸[5−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ビシクロ[3.1.1]ヘプト−1イル]−アミド
5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ビシクロ[3.1.1]ヘプタン−1−カルボン酸(1.522g、6.00mmol)およびフェニレンジアミン(0.865g、8.00mmol)のDMF(30ml)溶液に、トリエチルアミン(0.809g、8.00mmol)およびHATU(2.281g、6.00mmol)を加えた。このように得られた混合物を、70℃で18時間攪拌した。LCMSは、中間体[5−(2−アミノ−フェニルカルバモイル)−ビシクロ[3.1.1]ヘプト−1−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルおよび中間体[5−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ビシクロ[3.1.1]ヘプト−1−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルの9:1混合物を示した。溶媒を蒸発さえ、粗残渣を1,4−ジオキサン(20ml)中の4MのHClで100℃にて18時間処理した。粗反応物を室温に冷却し、メタノール(40mL)で希釈し、濃水酸化アンモニウムを一滴ずつ加えることによってpH8にした。粗混合物をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物(1.238g、91%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.4(m,2H)、7.1(m,2H)、2.5(m,3H)、2.06(m,3H)、1.9(m,4H)
FIA/MS AP+228.2、AP−226.2
5−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ビシクロ[3.1.1]ヘプタン−1−カルボン酸(1.522g、6.00mmol)およびフェニレンジアミン(0.865g、8.00mmol)のDMF(30ml)溶液に、トリエチルアミン(0.809g、8.00mmol)およびHATU(2.281g、6.00mmol)を加えた。このように得られた混合物を、70℃で18時間攪拌した。LCMSは、中間体[5−(2−アミノ−フェニルカルバモイル)−ビシクロ[3.1.1]ヘプト−1−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルおよび中間体[5−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ビシクロ[3.1.1]ヘプト−1−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルの9:1混合物を示した。溶媒を蒸発さえ、粗残渣を1,4−ジオキサン(20ml)中の4MのHClで100℃にて18時間処理した。粗反応物を室温に冷却し、メタノール(40mL)で希釈し、濃水酸化アンモニウムを一滴ずつ加えることによってpH8にした。粗混合物をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物(1.238g、91%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.4(m,2H)、7.1(m,2H)、2.5(m,3H)、2.06(m,3H)、1.9(m,4H)
FIA/MS AP+228.2、AP−226.2
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸[5−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ビシクロ[3.1.1]ヘプト−1イル]−アミド
アセトニトリル(20ml)中の2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸[5−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ビシクロ[3.1.1]ヘプト−1イル]−アミド(0.455g、2.0mmol)およびトリエチルアミン(0.61g、6.0mmol)の混合物に、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボニルクロリド(0.438g、2.2mmol)を加え、このように得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をメタノール(20ml)で希釈し、シリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィーによって精製し、最終生成物(0.312g、40%)を得た。
アセトニトリル(20ml)中の2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸[5−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ビシクロ[3.1.1]ヘプト−1イル]−アミド(0.455g、2.0mmol)およびトリエチルアミン(0.61g、6.0mmol)の混合物に、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボニルクロリド(0.438g、2.2mmol)を加え、このように得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をメタノール(20ml)で希釈し、シリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィーによって精製し、最終生成物(0.312g、40%)を得た。
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−カルボン酸[5−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ビシクロ[3.1.1]ヘプト−1イル]−アミドを、メタノールに溶解した。HClおよびジオキサンを一滴ずつ加えた。溶液を濃縮し、真空乾燥させ、表題化合物のHCl塩を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.45(s,1H)、7.42(br,1H)、7.35(m,3H)、7.06(m,2H)、6.86(d,1H)、4.23(s,4H)、2.45(m,2H)、2.23(m,2H)、2.05(m,4H)、1.92(m,2H)
LCMS:RT=2.0分。;ES+390.2;ES−388.3。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 8.45(s,1H)、7.42(br,1H)、7.35(m,3H)、7.06(m,2H)、6.86(d,1H)、4.23(s,4H)、2.45(m,2H)、2.23(m,2H)、2.05(m,4H)、1.92(m,2H)
LCMS:RT=2.0分。;ES+390.2;ES−388.3。
下記の表に一覧表示する例を、上記に記載したものと類似した手順を使用して調製した。下記の表においてその構造を示す。塩が関連している場合は、「化合物名」欄において特定する。
Claims (20)
- 式Iの化合物
各R1は、ハロ、−(CH2)tOH、−(CH2)tCF3、−(CH2)tC≡N、−NO2、−(CH2)tN[(CH2)tR9]2、−(CH2)t(C=O)N[(CH2)tR9]2、−(CH2)tN[(CH2)tR9](C=O)[(CH2)tR9]、−(CH2)tN[(CH2)tR9]S(O)w[(CH2)tR9]、−(CH2)tS(O)wN[(CH2)tR9]2、−(CH2)tS(O)w[(CH2)tR9]、−(CH2)tR9、−(CH2)tO[(CH2)tR9]、−(CH2)t(C=O)[(CH2)tR9]、−(CH2)t(C=O)O[(CH2)tR9]、−(CH2)tO(C=O)[(CH2)tR9]、−N[(CH2)tR9](C=O)N[(CH2)tR9]2、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリル、−(CH2)t(C6〜C10アリール)、および−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から独立に選択され、各前記(CH2)部分は、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、および−N[(CH2)tR9]2からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、
R2は、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)qOH、−(CH2)qO(C1〜C6)アルキル、−(CH2)qO(C1〜C6)アルキルOH、−(CH2)pCF3、および−(CH2)pCNからなる群から選択され、
各R3は、水素、−CN、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C1〜C6)アルコキシ、−CF3、−OCF3、−N[(CH2)tR9]2、−S(C1〜C6)アルキル、−(S=O)(C1〜C6)アルキル、−S(=O)2(C1〜C6)アルキル、−(C=O)O(C1〜C6)アルキル、−(C=O)(C1〜C6)アルキル、−(C3〜C12)カルボシクリル、−(CH2)t(C6〜C10アリール)、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)、−(CH2)tO(CH2)t(C6〜C10アリール)、−(CH2)tO(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)、−(CH2)t(C=O)(CH2)t(C6〜C10アリール)、−(CH2)t(C=O)(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から独立に選択され、前記ヘテロシクリルは、N、O、およびSからなる群から選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有し、各前記アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルは、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルコキシ、−CF3、−OCF3、−N[(CH2)tR9]2、−NO2、−S(C1〜C6)アルキル、−(S=O)(C1〜C6)アルキル、−S(=O)2(C1〜C6)アルキル、−(C=O)O(C1〜C6)アルキル、−(C=O)(C1〜C6)アルキル、および−(C3〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
R4は、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)qOH、−(CH2)qO(C1〜C6)アルキル、−(CH2)qO(C1〜C6)アルキルOH、−(CH2)pCF3、−(CH2)pCN、−(CH2)pNH2、−(CH2)pNH(C1〜C6)アルキル、および−(CH2)pN[(C1〜C6)アルキル]2からなる群から選択され、
R5は、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリル、−(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)p(C1〜C6)アルコキシ、−(CH2)tO(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)tN[(CH2)tR9]2、−(CH2)tN[(CH2)tR9](C6〜C10)アリール、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)、−(CH2)tO(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)および−(CH2)t(N[(CH2)tR9])(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの1個または2個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記(CH2)部分、アルキル、アルキニル、アルケニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルは、R6から選択される1〜5個の置換基で独立に場合により置換されており、
各R6は、アジド、ハロ、−NO2、−OR7、−(CH2)t(R7)、−CF3、−OCF3、−OCHF2、−OCH2F、−O(CH2)t(C6〜C10)アリール(R7)、−(CH2)tC≡N、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリル(R7)、−(CH2)t(C6〜C10)アリール(R7)、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)(R7)、−(CH2)tSR7、−(CH2)t(S=O)R7、−(CH2)tS(=O)2R7、−[C(R6)2]tN(R7)S(=O)2R7、−S(=O)2N(R7)2、−(C=O)R7、−(C=O)OR7、−[C(R7)2]tO(C=O)R7、−[C(R7)2]tO(C=O)N(R7)2、−[C(R7)2]tN(R7)(C=O)R7、−[C(R7)2]tN(R7)2、−[C(R7)2]tOR7、−[C(R7)2]tN(R7)(C=O)OR7、−[C(R7)2]tN(R7)(C=O)N(R7)2、−[C(R7)2]tN(R7)S(=O)2N(R7)2、−[C(R7)2]tN(R7)N(R7)2、−(C=O)N(R7)2、−O(C=O)N(R7)2、−[C(R7)2]tOR7、−C(R7)2SR7、−[C(R7)2]t(S=O)R7、−[C(R7)2]tS(=O)2R7、−[C(R7)2]tS(=O)2N(R7)2、−[C(R7)2]tN(R7)(C=O)R7、−[C(R7)2]tN(R7)(C=O)OR7、−C(R7)=NN(R7)2、−C(R7)=NOR7、−C(R7)2N(R7)N(R7)2、−[C(R7)2]tN(R7)S(=O)2N(R7)2、および−[C(R7)2]tN(R7)(C=O)N(R7)2からなる群から独立に選択され、
各R7は、H、−CF3、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C12)カルボシクリル、および−(C6〜C10)アリールから独立に選択され、または同じ窒素原子上の2個のR7基が窒素原子と一緒になって、5〜8員ヘテロシクリル環を形成してもよく、前記ヘテロシクリル環は、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、または同じ炭素原子上の2個のR7基が炭素原子と一緒になって、3〜7員のカルボシクリル環を形成してもよく、各前記アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびカルボシクリルは、ハロ、ヒドロキシ、−CN、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)アルコキシ、−CF3、−OCF3、−N[(CH2)tR9]2、−NO2、−S(C1〜C6)アルキル、−(S=O)(C1〜C6)アルキル、−S(=O)2(C1〜C6)アルキル、−(C=O)O(C1〜C6)アルキル、−C(=O)(C1〜C6)アルキル、および−(C3〜C12)カルボシクリルからなる群から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
Xは、O、S、およびNR8からなる群から選択され、
R8は、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)tC≡N、−NO2、および−S(=O)2R9からなる群から選択され、
各R9は、H、−(C1〜C6)アルキル、−(CH2)tOH、−(CH2)t(C6〜C10アリール)、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリル、および−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から独立に選択され、前記ヘテロシクリルは、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、または同じ窒素原子上の2個のR9基が窒素原子と一緒になって、5〜8員ヘテロシクリル環を形成してもよく、前記ヘテロシクリル環は、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3環のさらなるヘテロ原子を有し、または同じ炭素原子上の2個のR9基が炭素原子と一緒になって、3〜7員のカルボシクリル環を形成してもよく、各前記アルキル、アリール、(CH2)部分、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、−(CH2)t(C6〜C10アリール)、−NH(C1〜C6)アルキル、−N[(C1〜C6)アルキル]2および−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、前記ヘテロシクリルは、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、
各pは、1、2、3、4、または5から独立に選択される整数であり、
各tは、0、1、2、3、4、または5から独立に選択される整数であり、
各nは、0、1、2、3、または4から独立に選択される整数であり、
各qは、2、3、4、または5から独立に選択される整数であり、
各wは、0、1、または2から独立に選択される整数であり、
各zは、0、1、2、3、4、5、6、または7から独立に選択される整数である)、または薬学的に許容できる塩。 - Aが、1,3−(C3〜C9)シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- Aが、1,3−シクロヘキシルである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- Aが、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニルであり、前記環は、1個または2個の二重結合を含有していてもよい、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- 各R1が、ハロ、−(CH2)tCF3、−(CH2)tC≡N、−(CH2)tR9、および−(CH2)tO[(CH2)tR9]からなる群から独立に選択され、各前記(CH2)部分は、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、および−N[(CH2)tR9]2からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- Aが、1,3−シクロヘキシルであり、R1が、ハロおよび−(CH2)tCF3からなる群から選択され、各(CH2)部分は、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、および−N[(CH2)tR9]2からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- Aが、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニルであり、前記環は、1個または2個の二重結合を含有していてもよく、R1が、ハロおよび−(CH2)tCF3からなる群から選択され、各(CH2)部分は、−(C1〜C6)アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−(C1〜C6)アルコキシ、−CN、−(CH2)tCF3、および−N[(CH2)tR9]2からなる群から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R2が、水素である、請求項1から7のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- Aが、1,3−シクロヘキシルであり、R4が、水素および−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- Aが、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニルであり、R4が、水素および−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R5が、−(CH2)t(C3〜C12)カルボシクリル、−(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)p(C1〜C6)アルコキシ、−(CH2)tO(CH2)t(C6〜C10)アリール、−(CH2)tN[(CH2)tR9]2、−(CH2)tN[(CH2)tR9](C6〜C10)アリール、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)、−(CH2)tO(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)および−(CH2)t(N[(CH2)tR9])(4〜14員ヘテロシクリル)からなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの1個または2個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記(CH2)部分は、R6から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、各前記カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルは、R6から選択される1〜3個の置換基で独立に場合により置換されている、請求項1から10のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R5が、−(CH2)t(C6〜C10)アリールであり、各前記(CH2)部分は、R6から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、各前記アリールおよびヘテロシクリルは、R6から選択される1〜3個の置換基で独立に場合により置換されている、請求項10に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R5が、−(CH2)t(4〜14員ヘテロシクリル)であり、前記ヘテロシクリルは、N、O、およびSからなる群から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、前記ヘテロシクリルの1個または2個の炭素原子は、オキソ基で場合により置換されており、各前記(CH2)部分は、R6から独立に選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい、請求項10に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- Xが、Oである、請求項1から13のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- N−((1R,3S)−3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキサミド、
1−[(1R,3S)−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素、
N−{3−[6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−{3−[6−(ジメチルアミノ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−((3S)−3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボチオアミド、
N−[(1R,3S)−3−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボキサミド、
4−メチル−3−オキソ−N−{(1R,3S)−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボキサミド、
1−[(1R,3S)−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)尿素、
N−[(1R,3S)−3−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3,5−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1R,3S)−3−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボキサミド、
1−[(1R,3S)−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3−(3,4−ジクロロフェニル)尿素、
N−[3−(6−{[(2−メトキシエチル)アミノ]メチル}−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
1,3−ジメチル−N−{(1R,3S)−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボキサミド、
2−オキソ−N−{(1R,3S)−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボキサミド、
4−ベンゾイル−N−{5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ビシクロ[3.1.1]ヘプト−1−イル}ベンズアミド、
3,5−ジメトキシ−N−{(1R,3S)−3−[6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}ベンズアミド、
1−メチル−2−オキソ−N−{(1R,3S)−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボキサミド、
N−[3−(6−ブロモ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
3,5−ジメトキシ−N−{5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ビシクロ[3.1.1]ヘプト−1−イル}ベンズアミド、
1−[(1R,3S)−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3−(4−イソプロピルフェニル)尿素、
N−[(1R,3S)−3−(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−{5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ビシクロ[3.1.1]ヘプト−1−イル}−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−((1S,3S)−3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルボキサミド、
N−[3−(6−ブロモ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3,5−ジメトキシベンズアミド、
4−(トリフルオロアセチル)−N−{5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ビシクロ[3.1.1]ヘプト−1−イル}ベンズアミド、
N−[(1R,3S)−3−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボキサミド、
1−(4−シアノフェニル)−3−{5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ビシクロ[3.1.1]ヘプト−1−イル}尿素、
3,5−ジメトキシ−N−{3−[6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}ベンズアミド、
N−[3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アセトアミド、
N−{(3S)−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−[(1R,3S)−3−(6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
1−[(1R,3S)−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素、
N−[(1R,3S)−3−(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−{3−[6−(メトキシメチル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
3,5−ジメトキシ−N−{(1R,3S)−3−[6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}ベンズアミド、
N−[3−(7−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−[3−(6−tert−ブチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−[(3R)−3−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−[3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−6−メトキシ−1−メチル−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−[3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−1H−インドール−6−カルボキサミド、
3,5−ジメトキシ−N−{(1R,3S)−3−[6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}ベンズアミド、
N−[(1R,3S)−3−(6−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−[3−(6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−[3−(5,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
1−[(1R,3S)−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3−(6−フルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−8−イル)尿素、
N−{3−[6−(シアノメチル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−[5−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ビシクロ[3.1.1]ヘプト−1−イル]−3,5−ジメトキシベンズアミド、
N−[3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボキサミド、
N−[(3S)−3−(5−ブロモ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、および
N−{(1R,3S)−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−シクロオクタ[c]ピラゾール−3−カルボキサミドからなる群から選択される請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。 - N−((1R,3S)−3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2,3−c]ピリジン−7−カルボキサミド、
1−[(1R,3S)−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素、
N−{3−[6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−{3−[6−(ジメチルアミノ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−((3S)−3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−カルボチオアミド、
N−[(1R,3S)−3−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボキサミド、
4−メチル−3−オキソ−N−{(1R,3S)−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボキサミド、
1−[(1R,3S)−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3−(3,5−ジクロロフェニル)尿素、
N−[(1R,3S)−3−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3,5−ジメトキシベンズアミド、
N−[(1R,3S)−3−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボキサミド、
1−[(1R,3S)−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3−(3,4−ジクロロフェニル)尿素、
N−[3−(6−{[(2−メトキシエチル)アミノ]メチル}−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
1,3−ジメチル−N−{(1R,3S)−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−カルボキサミド、
2−オキソ−N−{(1R,3S)−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボキサミド、
4−ベンゾイル−N−{5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ビシクロ[3.1.1]ヘプト−1−イル}ベンズアミド、
3,5−ジメトキシ−N−{(1R,3S)−3−[6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}ベンズアミド、
1−メチル−2−オキソ−N−{(1R,3S)−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボキサミド、
N−[3−(6−ブロモ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
3,5−ジメトキシ−N−{5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ビシクロ[3.1.1]ヘプト−1−イル}ベンズアミド、
1−[(1R,3S)−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3−(4−イソプロピルフェニル)尿素、
N−[(1R,3S)−3−(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−{5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ビシクロ[3.1.1]ヘプト−1−イル}−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−((1S,3S)−3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−カルボキサミド、
N−[3−(6−ブロモ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3,5−ジメトキシベンズアミド、および
4−(トリフルオロアセチル)−N−{5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ビシクロ[3.1.1]ヘプト−1−イル}ベンズアミドからなる群から選択される請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
N−[(1R,3S)−3−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−4−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボキサミド、
1−(4−シアノフェニル)−3−{5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]ビシクロ[3.1.1]ヘプト−1−イル}尿素、
3,5−ジメトキシ−N−{3−[6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}ベンズアミド、
N−[3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)アセトアミド、
N−{(3S)−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−[(1R,3S)−3−(6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
1−[(1R,3S)−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素、
N−[(1R,3S)−3−(1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−{3−[6−(メトキシメチル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
3,5−ジメトキシ−N−{(1R,3S)−3−[6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}ベンズアミド、
N−[3−(7−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−[3−(6−tert−ブチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−[(3R)−3−(5−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−[3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−6−メトキシ−1−メチル−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−[3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−1H−インドール−6−カルボキサミド、
3,5−ジメトキシ−N−{(1R,3S)−3−[6−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}ベンズアミド、
N−[(1R,3S)−3−(6−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−[3−(6−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−[3−(5,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
1−[(1R,3S)−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−3−(6−フルオロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−8−イル)尿素、
N−{3−[6−(シアノメチル)−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
N−[5−(5−クロロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ビシクロ[3.1.1]ヘプト−1−イル]−3,5−ジメトキシベンズアミド、
N−[3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボキサミド、
N−[(3S)−3−(5−ブロモ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)シクロヘキシル]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、および
N−{(1R,3S)−3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]シクロヘキシル}−4,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−シクロオクタ[c]ピラゾール−3−カルボキサミドからなる群から選択される、請求項126に記載の式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩。 - 哺乳動物に、異常細胞増殖を治療するのに有効な量の請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、前記哺乳動物における異常細胞増殖の治療方法。
- 前記異常細胞増殖が癌である、請求項17に記載の方法。
- 前記癌が、基底細胞癌、髄芽細胞腫、肝臓癌、横紋筋肉腫、肺癌、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭部もしくは頸部の癌、皮膚もしくは眼球内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、輪卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または上記の癌の1つもしくは複数の組合せからなる群から選択される、請求項18に記載の方法。
- ある量の請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
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Legal Events
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Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20101201 |
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A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20121016 |