KR20190018558A - 키나제 억제제로서의 헤테로시클릭 아미드 - Google Patents

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디파크 반디오파디야이
패트릭 엠. 에이담
피터 제이. 고프
필립 안토니 하리스
재 유. 제옹
지안싱 강
브라이언 웨인 킹
에이미 라크다왈라 샤
주니어 로버트 더블유. 마르퀴스
라라 카트린 레이스터
아티크 라만
조시 엠. 라만줄루
클라크 에이 세혼
주니어 로버트 싱가우스
다오후아 장
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Abstract

하기 화학식 I을 갖는 화합물 (여기서 X, Y, Z1, Z2, Z3, Z4, R5, RA, m, A, L, 및 B는 본원에 정의된 바와 같음), 및 그의 제조 및 사용 방법이 개시되어 있다.
<화학식 I>

Description

키나제 억제제로서의 헤테로시클릭 아미드 {HETEROCYCLIC AMIDES AS KINASE INHIBITORS}
본 발명은 RIP1 키나제를 억제하는 헤테로시클릭 아미드, 및 그의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다.
본래 RIP로 지칭되는 수용체-상호작용 단백질-1 (RIP1) 키나제는 선천성 면역 신호전달에 관련된 TKL 패밀리 세린/트레오닌 단백질 키나제이다. RIP1 키나제는 N-말단 키나제 도메인 및 C-말단 사멸 도메인을 갖는 RHIM 도메인 함유 단백질이다 ((2005) Trends Biochem. Sci. 30, 151-159). RIP1의 사멸 도메인은 Fas 및 TNFR-1 ((1995) Cell 81 513-523), TRAIL-R1 및 TRAIL-R2 ((1997) Immunity 7, 821-830) 및 TRADD ((1996) Immunity 4, 387-396)를 비롯한 다른 사멸 도메인 함유 단백질과의 상호작용을 매개하는 한편, RHIM 도메인은 TRIF ((2004) Nat Immunol. 5, 503-507), DAI ((2009) EMBO Rep. 10, 916-922) 및 RIP3 ((1999) J. Biol. Chem. 274, 16871-16875); (1999) Curr. Biol. 9, 539-542)과 같은 다른 RHIM 도메인 함유 단백질이 결합하는데 중요하며, 이들 상호작용을 통해 많은 그의 효과를 발휘한다. RIP1은 세포 신호전달의 중심 조절자이고, 하기 논의될 생존촉진 및 프로그램화된 세포 사멸 경로 둘 다를 매개하는데 관련된다.
세포 신호전달에서의 RIP1에 대한 역할이 다양한 조건 하에 평가되었지만 [TLR3 ((2004) Nat Immunol. 5, 503-507), TLR4 ((2005) J. Biol. Chem. 280, 36560-36566), TRAIL ((2012) J .Virol. Epub, ahead of print), FAS ((2004) J. Biol. Chem. 279, 7925-7933) 포함], 사멸 수용체 TNFR1의 하류로 신호를 매개하는데 관련하여 가장 잘 이해된다 ((2003) Cell 114, 181-190). TNF에 의한 TNFR의 결합은 그의 올리고머화, 및 상기 수용체의 세포질 꼬리로의 다중 단백질, 예컨대 선형 K63-연결된 폴리유비퀴틴화 RIP1 ((2006) Mol. Cell 22, 245-257), TRAF2/5 ((2010) J. Mol. Biol. 396, 528-539), TRADD ((2008) Nat. Immunol. 9, 1037-1046) 및 cIAPs ((2008) Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 105, 11778-11783)의 동원을 유도한다. 복합체 I로 지칭되는, 스캐폴딩 단백질로서 RIP1에 의존하는 (즉, 키나제 비의존성) 이 복합체는 NFκB 및 MAP 키나제 경로의 활성화를 통해 생존촉진 신호에 대한 플랫폼을 제공한다 ((2010) Sci. Signal. 115, re4). 대안적으로, RIP1의 탈유비퀴틴화를 (A20 및 CYLD와 같은 단백질 또는 cIAPs의 억제에 의해) 촉진하는 조건 하에 TNF의 그의 수용체에 대한 결합은 수용체 내재화 및 복합체 II 또는 DISC (사멸-유도 신호전달 복합체)의 형성을 유발한다 ((2011) Cell Death Dis. 2, e230). RIP1, TRADD, FADD 및 카스파제 8을 함유하는 DISC의 형성은 카스파제 8의 활성화, 및 또한 RIP1 키나제 비의존성 방식으로 프로그램화된 아폽토시스 세포 사멸의 개시를 유발한다 ((2012) FEBS J 278, 877-887). 아폽토시스는 주로 세포 사멸의 정지 형태이고, 통상적인 과정, 예컨대 발달 및 세포 항상성에 관련된다.
DISC가 형성되고 RIP3이 발현되지만 아폽토시스는 억제되는 (예컨대 FADD/카스파제 8 결실, 카스파제 억제 또는 바이러스 감염) 조건 하에, 제3 RIP1 키나제-의존성의 가능성이 존재한다. RIP3이 이제 이 복합체에 진입하고, RIP1에 의해 인산화되고, MLKL 및 PGAM5의 활성화를 통해 카스파제-비의존성 프로그램화된 괴사성 세포 사멸을 개시할 수 있다 ((2012) Cell 148, 213-227); ((2012) Cell 148, 228-243); ((2012) Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 109, 5322-5327). 아폽토시스와는 대조적으로, 프로그램화된 괴사 (프로그램화되지 않은 것인 수동 괴사와 혼동하지 않아야 함)는 세포로부터 위험 연관 분자 패턴 (DAMP)의 방출을 유발한다. 이러한 DAMP는 주위 세포 및 조직에 "위험 신호"를 제공하고, 인플라마솜 활성화, 시토카인 생산 및 세포 동원을 비롯한 염증유발 반응을 유도하는 것이 가능하다 ((2008 Nat. Rev. Immunol 8, 279-289).
RIP1 키나제-매개 프로그램화된 세포 사멸의 조절이상은 RIP3 녹아웃 마우스 (RIP1-매개 프로그램화된 괴사가 완전히 차단됨) 및 네크로스타틴-1 (불량한 경구 생체이용률을 갖는 RIP1 키나제 활성의 도구 억제제)의 사용에 의해 증명된 바와 같이 다양한 염증성 질환과 관련되었다. RIP3 녹아웃 마우스는 염증성 장 질환 (궤양성 결장염 및 크론병 포함) ((2011) Nature 477, 330-334), 건선 ((2011) Immunity 35, 572-582), 망막-박리-유도된 광수용체 괴사 ((2010) PNAS 107, 21695-21700), 색소성 망막염 ((2012) Proc. Natl. Acad. Sci., 109:36, 14598-14603), 세룰레인-유도된 급성 췌장염 ((2009) Cell 137, 1100-1111) 및 패혈증/전신 염증 반응 증후군 (SIRS) ((2011) Immunity 35, 908-918)에서 보호성인 것으로 나타났다. 네크로스타틴-1은 허혈성 뇌 손상 ((2005) Nat. Chem. Biol. 1, 112-119), 망막 허혈/재관류 손상 ((2010) J. Neurosci. Res. 88, 1569-1576), 헌팅턴병 ((2011) Cell Death Dis. 2 e115), 신허혈 재관류 손상 ((2012) Kidney Int. 81, 751-761), 시스플라틴 유도된 신장 손상 ((2012) Ren. Fail. 34, 373-377) 및 외상성 뇌 손상 ((2012) Neurochem. Res. 37, 1849-1858)의 완화에 효과적인 것으로 나타났다. RIP1-의존성 아폽토시스, 괴사 또는 시토카인 생산에 의해 적어도 부분적으로 조절되는 다른 질환 또는 장애는 혈액 및 실질 기관 악성종양 ((2013) Genes Dev. 27: 1640-1649), 박테리아 감염 및 바이러스 감염 ((2014) Cell Host & Microbe 15, 23-35) (결핵 및 인플루엔자 ((2013) Cell 153, 1-14)를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아님) 및 리소솜 축적 질환 (특히, 문헌 [Gaucher Disease, Nature Medicine Advance Online Publication, 19 January 2014, doi:10.1038/nm.3449])을 포함한다.
RIP1 키나제 활성의 강력하고 선택적인 소분자 억제제는 RIP1-의존성 세포 괴사를 차단하고, 이에 따라 DAMP, 세포 사멸 및/또는 염증과 관련된 질환 또는 사례에서 치료 이익을 제공할 것이다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pat00001
상기 식에서,
X는 O, S, SO, SO2, NH, CO, CH2, CF2, CH(CH3), CH(OH), 또는 N(CH3)이고;
Y는 CH2 또는 CH2CH2이고;
Z1은 N, CH 또는 CR1이고;
Z2는 CH 또는 CR2이고;
Z3은 N, CH 또는 CR3이고;
Z4는 CH 또는 CR4이고;
R1은 플루오로 또는 메틸이고;
R2 및 R3 중 하나는 할로겐, 시아노, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, 히드록실, B(OH)2, -COOH, 할로(C1-C4)알킬C(OH)2-, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬SO2-, (C1-C4)알킬SO2NHC(O)-, (C1-C4)알킬C(O)NH-, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)NC(O)-, (C1-C4)알킬OC(O)-, (C1-C4)알킬C(O)N(C1-C4)알킬)-, (C1-C4)알킬NHC(O)-, (C1-C4)알콕시(C2-C4)알킬NHC(O)-, (C1-C4)알콕시(C2-C4)알킬C(O)NH-, (C1-C4)알콕시(C2-C4)알킬NHC(O)NH-, (C1-C4)알킬SO2(C2-C4)알킬NHC(O)-, (C1-C4)알킬NHC(O)NH-, (C1-C4)알킬OC(O)NH-, 히드록시(C1-C4)알킬OC(O)NH-, 5-6 원 헤테로시클로알킬-C(O)-, 5-6 원 헤테로시클로알킬-(C1-C4)알킬-NHC(O)-, 5-6 원 헤테로시클로알킬-(C1-C4)알콕시-, 3-6 원 시클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, 또는 5-6 원 헤테로아릴-C(O)NH이고,
여기서 상기 3-6 원 시클로알킬, 5-6 원 헤테로시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 (C1-C4)알킬 및 -(C1-C4)알킬-CN으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R2 및 R3 중 다른 것은 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고;
R4는 플루오로, 클로로, 또는 메틸이고;
R5는 H 또는 메틸이고;
A는 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 또는 5-6 원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 카르보닐 모이어티 및 L은 고리 A 상에 1,3 치환되고;
m은 0이거나, 또는 m은 1이고 RA는 (C1-C4)알킬이고;
L은 O, S, NH, N(CH3), CH2, CH2CH2, CH(CH3), CHF, CF2, CH2O, CH2N(CH3), CH2NH, 또는 CH(OH)이고;
B는 임의로 치환된 (C3-C6)시클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 또는 5-6 원 헤테로시클로알킬이고;
여기서 상기 (C3-C6)시클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 또는 5-6 원 헤테로시클로알킬은 비치환되거나, 또는 할로겐, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, 니트로, 및 (C1-C4)알킬C(O)-로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환되거나;
또는 모이어티 -L-B는 (C3-C6)알킬, (C3-C6)알콕시, 할로(C3-C6)알콕시, (C3-C6)알케닐, 또는 (C3-C6)알케닐옥시이다.
화학식 I에 따른 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염은 RIP1 키나제의 억제제이다.
따라서, 본 발명은 또한 세포를 화학식 I에 따른 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, RIP1 키나제를 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 RIP1 키나제-매개 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자 (인간 또는 다른 포유동물, 특히 인간)에게 치료 유효량의 화학식 I에 따른 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, RIP1 키나제-매개 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 이러한 RIP1 키나제-매개 질환 또는 장애는 염증성 장 질환 (크론병 및 궤양성 결장염 포함), 건선, 망막 박리, 색소성 망막염, 관절염 (류마티스 관절염, 척추관절염, 통풍 및 SoJIA 포함), 이식 거부, 실질 기관의 허혈 재관류 손상, 다발성 경화증 및 종양 괴사 인자 수용체-연관 주기성 증후군을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 I에 따른 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, RIP1 키나제-매개 질환 또는 장애의 치료를 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
도 1a는 실시예 12의 화합물 또는 비히클을 경구로 예비-투여한 다음, 마우스 TNF 및 zVAD를 동시에 i.v. 투여한 후, 마우스에서의 시간 경과에 따른 체온 손실을 나타낸다.
도 1b는 실시예 12의 화합물 또는 비히클을 경구로 예비-투여한 다음, 마우스 TNF 및 zVAD를 동시에 i.v. 투여한지 2.5시간 후, 마우스에서의 체온 손실을 나타낸다.
도 2a는 실시예 12의 화합물 또는 비히클을 경구로 예비-투여한 다음, 마우스 TNF를 i.v. 투여한 후, 마우스에서의 시간 경과에 따른 체온 손실을 나타낸다.
도 2b는 실시예 12의 화합물 또는 비히클을 경구로 예비-투여한 다음, 마우스 TNF를 i.v. 투여한지 6시간 후, 마우스에서의 체온 손실을 나타낸다.
도 3a는 실시예 77의 화합물로 사전처리한 다음 TNFα + QvD로 처리한 마우스 L929 섬유육종 세포에서의 세포 ATP 수준을 나타낸다.
도 3b는 실시예 77의 화합물로 사전처리한 다음 TNFα + QvD로 처리한 인간 단핵구성 백혈병 U937 섬유육종 세포에서의 세포 ATP 수준을 나타낸다.
도 4a는 실시예 161의 화합물을 경구로 예비-투여한 다음, 마우스 TNF 및 zVAD를 동시에 i.v. 투여한 후, 마우스에서의 시간 경과에 따른 체온 손실을 나타낸다.
도 4b는 실시예 161의 화합물 또는 비히클을 경구로 예비-투여한 다음, 마우스 TNF 및 zVAD를 동시에 i.v. 투여한지 6시간 후, 마우스에서의 체온 손실을 나타낸다.
도 5a는 실시예 161의 화합물 또는 비히클을 경구로 예비-투여한 다음, 마우스 TNF를 i.v. 투여한 후, 마우스에서의 시간 경과에 따른 체온 손실을 나타낸다.
도 5b는 실시예 161의 화합물 또는 비히클을 경구로 예비-투여한 다음, 마우스 TNF를 i.v. 투여한지 6시간 후, 마우스에서의 체온 손실을 나타낸다.
도 6a는 실시예 161의 화합물로 사전처리한 다음 TNFα + QvD로 처리한 마우스 L929 섬유육종 세포에서의 세포 ATP 수준을 나타낸다.
도 6b는 실시예 161의 화합물로 사전처리한 다음 TNFα + QvD로 처리한 인간 단핵구성 백혈병 U937 섬유육종 세포에서의 ATP의 IC50 곡선을 나타낸다. 데이터를 100% 생존으로 설정된 10mM Nec-1에 대해 정규화하였다.
도 7은 결정질 형태의 무수 (S)-5-벤질-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드 (유리 염기)의 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴이다.
본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서
X는 O, S, SO, SO2, NH, CO, CH2, CF2, CH(CH3), CH(OH), 또는 N(CH3)이고;
Y는 CH2 또는 CH2CH2이고;
Z1은 N, CH 또는 CR1이고;
Z2는 CH 또는 CR2이고;
Z3은 N, CH 또는 CR3이고;
Z4는 CH 또는 CR4이고;
R1은 플루오로 또는 메틸이고;
R2 및 R3 중 하나는 할로겐, 시아노, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록실, B(OH)2, -COOH, 할로(C1-C4)알킬C(OH)2-, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬SO2-, (C1-C4)알킬SO2NHC(O)-, (C1-C4)알킬C(O)NH-, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)NC(O)-, (C1-C4)알킬OC(O)-, (C1-C4)알킬C(O)N(C1-C4)알킬)-, (C1-C4)알킬NHC(O)-, (C1-C4)알콕시(C2-C4)알킬NHC(O)-, (C1-C4)알콕시(C2-C4)알킬C(O)NH-, (C1-C4)알콕시(C2-C4)알킬NHC(O)NH-, (C1-C4)알킬SO2(C2-C4)알킬NHC(O)-, (C1-C4)알킬NHC(O)NH-, (C1-C4)알킬OC(O)NH-, 히드록시(C1-C4)알킬OC(O)NH-, 5-6 원 헤테로시클로알킬-C(O)-, 5-6 원 헤테로시클로알킬-(C1-C4)알킬-NHC(O)-, 5-6 원 헤테로시클로알킬-(C1-C4)알콕시-, 5-6 원 헤테로아릴, 또는 5-6 원 헤테로아릴-C(O)NH이고,
여기서 상기 5-6 원 헤테로시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 (C1-C4)알킬 및 -(C1-C4)알킬-CN으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R2 및 R3 중 다른 것은 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고;
R4는 플루오로, 클로로, 또는 메틸이고;
R5는 H 또는 메틸이고;
A는 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 또는 5-6 원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 카르보닐 모이어티 및 L은 고리 A 상에 1,3 치환되고;
m은 0이거나, 또는 m은 1이고 RA는 (C1-C4)알킬이고;
L은 O, S, NH, N(CH3), CH2, CH2CH2, CH(CH3), CHF, CF2, CH2O, CH2N(CH3), CH2NH, 또는 CH(OH)이고;
B는 임의로 치환된 (C3-C6)시클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 또는 5-6 원 헤테로시클로알킬이고;
여기서 상기 (C3-C6)시클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 또는 5-6 원 헤테로시클로알킬은 비치환되거나, 또는 할로겐, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, 니트로, 및 (C1-C4)알킬C(O)-로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환되거나;
또는 모이어티 -L-B는 (C3-C6)알킬, (C3-C6)알콕시, 할로(C3-C6)알콕시, (C3-C6)알케닐, 또는 (C3-C6)알케닐옥시이다.
명세서 전반에 걸쳐 제공된 화학식 I의 다양한 기 및 치환기에 대한 대안적인 정의는 개별적으로 본원에 개시된 각각의 화합물 종 뿐만 아니라 하나 이상의 화합물 종의 군을 구체적으로 기재하는 것으로 의도된다. 본 발명의 범위는 이들 기 및 치환기 정의의 임의의 조합을 포함한다. 본 발명의 화합물은 다만 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같은 "화학적으로 안정한" 것으로 고려되는 화합물이다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 포화, 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 기를 나타낸다. 용어 "(C1-C4)알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 모이어티를 지칭한다. 예시적인 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸 및 t-부틸을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
치환기 용어, 예컨대 "알킬"이 또 다른 치환기 용어와 조합하여 사용되는 경우, 예를 들어 "히드록시(C1-C4)알킬" 또는 "아릴(C1-C4)알킬"인 경우에, 연결 치환기 용어 (예를 들어, 알킬)는 2가 모이어티를 포괄하도록 의도되며, 여기서 부착 지점이 그 연결 치환기를 통해 이루어진다. "아릴(C1-C4)알킬" 기의 예는 벤질 (페닐메틸), 1-메틸벤질 (1-페닐에틸) 및 페네틸 (2-페닐에틸)을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. "히드록시(C1-C4)알킬" 기의 예는 히드록시메틸, 히드록시에틸 및 히드록시이소프로필을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "할로(C1-C4)알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 모이어티의 1개 이상의 탄소 원자에, 동일하거나 또는 상이한 것일 수 있는 1개 이상의 할로겐 원자를 갖는 기를 나타낸다. "할로(C1-C4)알킬" 기의 예는 -CF3 (트리플루오로메틸), -CCl3 (트리클로로메틸), 1,1-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 헥사플루오로이소프로필을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
"알케닐"은 적어도 1개 내지 3개 이하의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 기를 지칭한다. 예는 에테닐 및 프로페닐을 포함한다.
"알콕시"는 산소 연결 원자를 통해 부착된, 알킬 모이어티를 함유하는 "알킬-옥시-" 기를 지칭한다. 예를 들어, 용어 "(C1-C4)알콕시"는 산소 연결 원자를 통해 부착된 적어도 1개 내지 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 포화, 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 모이어티를 나타낸다. 예시적인 "(C1-C4)알콕시" 기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, s-부톡시 및 t-부톡시를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "할로(C1-C4)알콕시"는 산소 연결 원자를 통해 부착된 "할로(C1-C4)알킬" 모이어티를 함유하는 "할로알킬-옥시-" 기를 지칭하며, 여기서 "할로(C1-C4)알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 모이어티의 1개 이상의 탄소 원자에, 동일하거나 또는 상이한 것일 수 있는 1개 이상의 할로겐 원자를 갖는 모이어티를 지칭한다. 예시적인 "할로(C1-C4)알콕시" 기는 -OCHF2 (디플루오로메톡시), -OCF3 (트리플루오로메톡시), -OCH2CF3 (트리플루오로에톡시), 및 -OCH(CF3)2 (헥사플루오로이소프로폭시)를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
카르보시클릭 기는 모든 고리원이 포화, 부분 불포화 (비-방향족) 또는 완전 불포화 (방향족)일 수 있는 탄소 원자인 시클릭 기이다. 용어 "카르보시클릭"은 시클로알킬 및 아릴 기를 포함한다.
"시클로알킬"은 명시된 개수의 탄소 원자를 함유하는 비-방향족 포화 시클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 예를 들어, 용어 "(C3-C6)시클로알킬"은 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 비-방향족 시클릭 탄화수소 고리를 지칭한다. 예시적인 "(C3-C6)시클로알킬" 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
용어 "시클로알킬옥시" 또는 "시클로알콕시"는 산소 연결 원자를 통해 부착된, 상기 본원에 정의된 시클로알킬 모이어티를 함유하는 기를 지칭한다. 예시적인 "(C3-C6)시클로알킬옥시" 기는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시 및 시클로헥실옥시를 포함한다.
"아릴"은 6 내지 10개의 탄소 고리 원자를 함유하는 방향족 모노시클릭 또는 비시클릭 탄화수소 라디칼, 및 적어도 1개의 방향족 고리를 갖는 기 또는 모이어티를 지칭한다. "아릴" 기의 예는 페닐, 나프틸, 인데닐 및 디히드로인데닐 (인다닐)이다. 일반적으로, 본 발명의 화합물에서, 아릴은 페닐이다.
헤테로시클릭 기는, 고리원으로서, 포화, 부분 불포화 (비-방향족) 또는 완전 불포화 (방향족)일 수 있는 적어도 2개의 상이한 성분의 원자를 갖는 시클릭 기이다. 용어 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클릴"은 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴 기를 포함한다. 용어 헤테로시클릭, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬이, 고리 질소 헤테로원자가 임의로 산화된 경우 (예를 들어, N-옥시드를 함유하는 헤테로아릴 기, 예컨대 옥소-피리딜 (피리딜-N-옥시드) 및 옥소-옥사디아졸릴 (옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸릴)) 또는 고리 황 헤테로원자가 임의로 산화된 경우 (예를 들어, 술폰 또는 술폭시드 모이어티를 함유하는 헤테로시클로알킬 기, 예컨대 테트라히드로티에닐-1-옥시드 (테트라히드로티에닐 술폭시드, 테트라히드로티오페닐 술폭시드) 및 테트라히드로티에닐-1,1-디옥시드 (테트라히드로티에닐 술폰))의 안정한 기를 포괄하는 것으로 의도됨을 이해해야 한다.
"헤테로시클로알킬"은 포화이거나, 또는 1 이상의 불포화도를 갖고, 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 (일반적으로 1 또는 2개) 헤테로원자를 함유하는, 3-10개의 고리 원자를 함유하는 비-방향족 모노시클릭 또는 비시클릭 기를 지칭한다. "헤테로시클로알킬" 기의 예는 아지리디닐, 티이라닐, 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 옥사졸리닐, 티아졸리닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 1,3-디옥솔라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-옥사티올라닐, 1,3-옥사티아닐, 1,3-디티아닐, 1,4-옥사티올라닐, 1,4-옥사티아닐, 1,4-디티아닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 헥사히드로-1H-1,4-디아제피닐, 아자비시클로[3.2.1]옥틸, 아자비시클로[3.3.1]노닐, 아자비시클로[4.3.0]노닐, 옥사비시클로[2.2.1]헵틸, 1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피라닐 및 1,5,9-트리아자시클로도데실을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
"4-원 헤테로시클로알킬" 기의 예는 옥세타닐, 티에타닐 및 아제티디닐을 포함한다.
용어 "5-6-원 헤테로시클로알킬"은 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 비롯한 5 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화인 비 방향족 모노시클릭 기를 나타낸다. 5 내지 6-원 헤테로시클로알킬 기의 예시적인 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
"헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 비롯한 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 방향족 모노시클릭 또는 비시클릭 라디칼을 포함하는 기 또는 모이어티를 나타낸다. 상기 용어는 또한 헤테로시클로알킬 고리 모이어티에 융합된 아릴 고리 모이어티 또는 시클로알킬 고리 모이어티에 융합된 헤테로아릴 고리 모이어티를 함유하는 비시클릭 헤테로시클릭-아릴 기를 포괄한다.
헤테로아릴의 예시적인 예는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐 (피리딜), 옥소-피리딜 (피리딜-N-옥시드), 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸릴, 2,3-디히드로벤조푸릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 디히드로벤조디옥시닐, 벤조티에닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 디히드로인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 디히드로벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 디히드로벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 디히드로벤조이소티아졸릴, 인다졸릴, 이미다조피리디닐, 피라졸로피리디닐, 벤조트리아졸릴, 트리아졸로피리디닐, 퓨리닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 1,5-나프티리디닐, 1,6-나프티리디닐, 1,7-나프티리디닐, 1,8-나프티리디닐 및 프테리디닐을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된, "5-6-원 헤테로아릴"은 적어도 1개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 비롯한 5 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 방향족 모노시클릭 기를 나타낸다. 선택된 5-원 헤테로아릴 기는 1개의 질소, 산소 또는 황 고리 헤테로원자를 함유하고, 임의로 1, 2 또는 3개의 추가의 질소 고리 원자를 함유한다. 선택된 6-원 헤테로아릴 기는 1, 2 또는 3개의 질소 고리 헤테로원자를 함유한다. 5-원 헤테로아릴 기의 예는 푸릴 (푸라닐), 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 및 옥소-옥사디아졸릴을 포함한다. 선택된 6-원 헤테로아릴 기는 피리디닐, 옥소-피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 트리아지닐을 포함한다.
비시클릭 헤테로아릴 기는 6,5-융합된 헤테로아릴 (9-원 헤테로아릴) 및 6,6-융합된 헤테로아릴 (10-원 헤테로아릴) 기를 포함한다. 6,5-융합된 헤테로아릴 (9-원 헤테로아릴) 기의 예는 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌릴, 이소인돌리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 이소벤조푸릴, 2,3-디히드로벤조푸릴, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 1,3-벤족사티올-2-온-일 (2-옥소-1,3-벤족사티올릴), 퓨리닐 및 이미다조피리디닐을 포함한다.
6,6-융합된 헤테로아릴 (10-원 헤테로아릴) 기의 예는 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐 (1,5-나프티리디닐, 1,6-나프티리디닐, 1,7-나프티리디닐, 1,8-나프티리디닐), 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 신놀리닐 및 프테리디닐을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 모든 비시클릭 고리계는 고리 상의 임의의 적합한 위치에 부착될 수 있다.
용어 "할로겐" 및 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 아이오도 치환기를 나타낸다. "옥소"는 이중-결합 산소 모이어티를 나타내며; 예를 들어, 탄소 원자에 직접적으로 부착되는 경우에 카르보닐 모이어티 (C = O)가 형성된다. "히드록시" 또는 "히드록실"은 라디칼 -OH를 의미하는 것으로 의도된다. 본원에 사용된 용어 "시아노"는 기 -CN을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "임의로 치환된"은 기 (예컨대 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 기) 또는 고리 또는 모이어티 (예컨대 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 또는 모이어티)가 비치환될 수 있거나, 또는 기, 고리 또는 모이어티가 정의된 바와 같은 1개 이상의 치환기(들)로 치환될 수 있음을 나타낸다. 기가 다수의 대안적 기로부터 선택될 수 있는 경우, 선택된 기는 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
용어 "독립적으로"는 1개 초과의 치환기가 다수의 가능한 치환기로부터 선택되는 경우, 이들 치환기가 동일하거나 또는 상이할 수 있음을 의미한다.
용어 "제약상 허용되는"은, 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합하고, 합당한 이익/위험 비에 상응하는 화합물, 물질, 조성물 및 투여 형태를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "본 발명의 화합물(들)" 또는 "이 발명의 화합물(들)"은 임의의 형태, 즉 임의의 염 또는 비-염 형태 (예를 들어, 유리 산 또는 염기 형태, 또는 그의 염으로서, 특히 제약상 허용되는 염으로서) 및 그의 임의의 물리적 형태 (예를 들어, 비-고체 형태 (예를 들어, 액체 또는 반-고체 형태), 및 고체 형태 (예를 들어, 무정형 또는 결정질 형태, 특정 다형체 형태, 용매화물 형태, 예컨대 수화물 형태 (예를 들어, 1수화물, 2수화물 및 반수화물)), 및 다양한 형태의 혼합물 포함)인 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 특히 화학식 I-IV 중 임의의 것의 화합물을 의미한다.
따라서, 임의의 염 또는 비-염 형태 및 그의 임의의 물리적 형태 및 다양한 형태의 혼합물인 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 특히 화학식 I-IV 중 임의의 것의 화합물이 본 발명에 포함된다. 이러한 것이 본 발명에 포함되는 한편, 임의의 염 또는 비-염 형태 및 그의 임의의 물리적 형태인 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 특히 화학식 I-IV 중 임의의 것의 화합물은 다양한 수준의 활성, 상이한 생체이용률, 및 배합 목적을 위한 다양한 취급 특성을 가질 수 있음이 이해될 것이다.
본 발명의 화합물의 한 실시양태에서, X는 O, S, SO, SO2, NH, CO, CH2, CF2, CH(CH3), N(CH3), 또는 CH(OH)이다. 특정한 실시양태에서, X는 O, S, SO, SO2, NH, CO, CH2, 또는 N(CH3)이다. 또 다른 실시양태에서, X는 S, SO, SO2, 또는 CO이다. 또 다른 실시양태에서, X는 CF2, CH(CH3), 또는 CH(OH)이다. 추가 실시양태에서, X는 O, CH2, NH 또는 N(CH3)이다. 선택된 실시양태에서, X는 O 또는 CH2이다.
본 발명의 화합물의 한 실시양태에서, Y는 CH2 또는 CH2CH2이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 CH2CH2이다. 선택된 실시양태에서, Y는 CH2이다.
본 발명의 화합물의 한 실시양태에서, Z1, Z2, Z3, 및 Z4는 각각 CH이다. 또 다른 실시양태에서, Z1은 CR1이고, Z2, Z3 및 Z4는 각각 CH이다. 추가 실시양태에서, Z1, Z2, 및 Z4는 각각 CH이고, Z3은 CR3이다. 추가 실시양태에서, Z1, Z3, 및 Z4는 각각 CH이고, Z2는 CR2이다. 추가 실시양태에서, Z1, Z2, 및 Z3은 각각 CH이고, Z4는 CR4이다. 또 다른 실시양태에서, Z1 및 Z2는 CH이고, Z3은 CR3이고, Z4는 CR4이다. 또 다른 실시양태에서, Z1 및 Z4는 CH이고, Z2는 CR2이고, Z3은 CR3이다. 또 다른 실시양태에서, Z1 및 Z3은 CH이고, Z2는 CR2이고, Z4는 CR4이다. 또 다른 실시양태에서, Z1은 CH이고, Z2는 CR2이고, Z3은 CR3이고, Z4는 CR4이다.
본 발명의 화합물의 또 다른 실시양태에서, Z1 및 Z3은 둘 다 N이고, Z2는 CH이고, Z4는 CH 또는 CR4이다. 본 발명의 화합물의 또 다른 실시양태에서, Z1 및 Z3은 둘 다 N이고, Z2는 CH 또는 CR2이고, Z4는 CH이다. 또 다른 실시양태에서, Z1은 N이고, Z2는 CR2이고, Z3 및 Z4는 CH이다. 다른 실시양태에서, Z1은 N이고, Z2, Z3 및 Z4는 CH이다.
본 발명의 화합물의 한 실시양태에서, R1은 플루오로이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 메틸이다.
한 실시양태에서, R2 및 R3 중 하나는 할로겐, 시아노, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, 히드록실, B(OH)2, -COOH, 할로(C1-C4)알킬C(OH)2-, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬SO2-, (C1-C4)알킬SO2NHC(O)-, (C1-C4)알킬C(O)NH-, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)NC(O)-, (C1-C4)알킬OC(O)-, (C1-C4)알킬C(O)N(C1-C4)알킬)-, (C1-C4)알킬NHC(O)-, (C1-C4)알콕시(C2-C4)알킬NHC(O)-, (C1-C4)알콕시(C2-C4)알킬C(O)NH-, (C1-C4)알콕시(C2-C4)알킬NHC(O)NH-, (C1-C4)알킬SO2(C2-C4)알킬NHC(O)-, (C1-C4)알킬NHC(O)NH-, (C1-C4)알킬OC(O)NH-, 히드록시(C1-C4)알킬OC(O)NH-, 5-6 원 헤테로시클로알킬-C(O)-, 5-6 원 헤테로시클로알킬-(C1-C4)알킬-NHC(O)-, 5-6 원 헤테로시클로알킬-(C1-C4)알콕시-, 3-6 원 시클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, 또는 5-6 원 헤테로아릴-C(O)NH이고,
여기서 상기 3-6 원 시클로알킬, 5-6 원 헤테로시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 (C1-C4)알킬 및 -(C1-C4)알킬-CN으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R2 및 R3 중 다른 것은 할로겐, 시아노 또는 (C1-C6)알킬이다.
본 발명의 화합물의 한 실시양태에서, R2 및 R3 중 하나는 할로겐, 시아노, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록실, B(OH)2, -COOH, 할로(C1-C4)알킬C(OH)2-, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬SO2-, (C1-C4)알킬SO2NHC(O)-, (C1-C4)알킬C(O)NH-, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)NC(O)-, (C1-C4)알킬OC(O)-, (C1-C4)알킬C(O)N(C1-C4)알킬)-, (C1-C4)알킬NHC(O)-, (C1-C4)알콕시(C2-C4)알킬NHC(O)-, (C1-C4)알콕시(C2-C4)알킬C(O)NH-, (C1-C4)알콕시(C2-C4)알킬NHC(O)NH-, (C1-C4)알킬SO2(C2-C4)알킬NHC(O)-, (C1-C4)알킬NHC(O)NH-, (C1-C4)알킬OC(O)NH-, 히드록시(C1-C4)알킬OC(O)NH-, 5-6 원 헤테로시클로알킬-C(O)-, 5-6 원 헤테로시클로알킬-(C1-C4)알킬-NHC(O)-, 5-6 원 헤테로시클로알킬-(C1-C4)알콕시-, 5-6 원 헤테로아릴, 또는 5-6 원 헤테로아릴-C(O)NH이고,
여기서 상기 5-6 원 헤테로시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 (C1-C4)알킬 및 -(C1-C4)알킬-CN으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R2 및 R3 중 다른 것은 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 할로겐, 시아노, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, 히드록실, B(OH)2, -COOH, 할로(C1-C4)알킬C(OH)2-, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알콕시, 3-5 원 시클로알킬, 또는 5-6 원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 3-5 원 시클로알킬 또는 5-6 원 헤테로아릴은 (C1-C3)알킬 치환기에 의해 임의로 치환되고; Z3은 CH 또는 CR3이고, R3은 시아노, (C1-C6)알킬, 또는 5-6 원 헤테로아릴 ((C1-C3)알킬 치환기에 의해 임의로 치환됨)이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 할로겐, 시아노, (C1-C6)알킬, 히드록실, B(OH)2, -COOH, 할로(C1-C4)알킬C(OH)2-, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알콕시, 또는 5-6 원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 5-6 원 헤테로아릴은 (C1-C3)알킬 치환기에 의해 임의로 치환되고; Z3은 CH이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, B(OH)2, -COOH, (C1-C4)알킬SO2-, (C1-C4)알킬SO2NHC(O)-, (C1-C4)알킬C(O)NH-, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)NC(O)-, (C1-C4)알킬OC(O)-, (C1-C4)알킬C(O)N(C1-C4)알킬)-, (C1-C4)알콕시(C2-C4)알킬NHC(O)NH-, (C1-C4)알킬SO2(C2-C4)알킬NHC(O)-, (C1-C4)알킬NHC(O)NH-, (C1-C4)알킬OC(O)NH-, 히드록시(C1-C4)알킬OC(O)NH-, 5-6 원 헤테로시클로알킬-C(O)-, 5-6 원 헤테로시클로알킬-(C1-C4)알킬-NHC(O)-, 5-6 원 헤테로시클로알킬-(C1-C4)알콕시-, 5-6 원 헤테로아릴, 또는 5-6 원 헤테로아릴-C(O)NH이고, 여기서 상기 5-6 원 헤테로시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 (C1-C3)알킬 또는 -(C1-C3)알킬-CN에 의해 임의로 치환되고; Z2는 CH이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C6)알콕시, B(OH)2, -COOH, (C1-C4)알킬SO2-, (C1-C4)알킬SO2NHC(O)-, (C1-C4)알킬C(O)NH-, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)NC(O)-, (C1-C4)알킬OC(O)-, (C1-C4)알킬C(O)N(C1-C4)알킬)-, (C1-C4)알콕시(C2-C4)알킬NHC(O)NH-, (C1-C4)알킬SO2(C2-C4)알킬NHC(O)-, (C1-C4)알킬NHC(O)NH-, (C1-C4)알킬OC(O)NH-, 히드록시(C1-C4)알킬OC(O)NH-, 5-6 원 헤테로시클로알킬-C(O)-, 5-6 원 헤테로시클로알킬-(C1-C4)알킬-NHC(O)-, 5-6 원 헤테로시클로알킬-(C1-C4)알콕시-, 5-6 원 헤테로아릴, 또는 5-6 원 헤테로아릴-C(O)NH이고, 여기서 상기 5-6 원 헤테로시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 (C1-C3)알킬 또는 -(C1-C3)알킬-CN에 의해 임의로 치환되고; Z2는 CH이다.
특정한 실시양태에서, R2는 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -CH3, -OCH3, -OCHF2, -OH, B(OH)2, CF3C(OH)2-, CH3OCH2CH2O-, 시클로프로필, 5H-테트라졸-5-일, 피라졸-3-일, 또는 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일이다.
다른 특정한 실시양태에서, R2는 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -CH3, -OH, B(OH)2, CF3C(OH)2-, CH3OCH2CH2O-, 5H-테트라졸-5-일, 피라졸-3-일, 또는 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일이다.
또 다른 특정한 실시양태에서, R2는 클로로, 브로모, -CN, -CH3, -OH, B(OH)2, CF3C(OH)2-, CH3OCH2CH2O-, 5H-테트라졸-5-일, 피라졸-3-일, 또는 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일이다.
특정한 실시양태에서, R3은 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -OCH3, -OCHF2, B(OH)2, -COOH, CH3SO2-, CH3SO2NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, CH3OC(O)-, (CH3)C(O)N(CH3)-, HOCH2CH2C(O)NH-, CH3OCH2CH2NHC(O)NH-, CH3SO2CH2CH2NHC(O)-, CH3CH2NHC(O)NH-, CH3OC(O)NH-, 모르폴린-4-일-CO-, 피롤리딘-1-일-CH2CH2NHC(O)-, 피리딘-2-일, 테트라히드로푸란-2-일-CH2O-, 피롤리딘-1-일-CH2CH2O-, 테트라졸-5-일, 1-(2-시아노에틸)-테트라졸-5-일, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 1-메틸-피라졸-3-일, 1-메틸-피롤-4-일-C(O)NH-, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 또는 5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일이다.
다른 특정한 실시양태에서, R3은 플루오로, 클로로, 브로모, -OCH3, B(OH)2, -COOH, CH3SO2-, CH3SO2NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, CH3OC(O)-, (CH3)C(O)N(CH3)-, HOCH2CH2C(O)NH-, CH3OCH2CH2NHC(O)NH-, CH3SO2CH2CH2NHC(O)-, CH3CH2NHC(O)NH-, CH3OC(O)NH-, 모르폴린-4-일-CO-, 피롤리딘-1-일-CH2CH2NHC(O)-, 테트라히드로푸란-2-일-CH2O-, 피롤리딘-1-일-CH2CH2O-, 테트라졸-5-일, 1-(2-시아노에틸)-테트라졸-5-일, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 1-메틸-피라졸-3-일, 1-메틸-피롤-4-일-C(O)NH-, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 또는 5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 플루오로, 클로로, 브로모, -OCH3, B(OH)2, -COOH, CH3SO2-, CH3SO2NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, CH3OC(O)-, (CH3)C(O)N(CH3)-, HOCH2CH2C(O)NH-, CH3OCH2CH2NHC(O)NH-, CH3SO2CH2CH2NHC(O)-, CH3CH2NHC(O)NH-, CH3OC(O)NH-, 모르폴린-4-일-CO-, 피롤리딘-1-일-CH2CH2NHC(O)-, 테트라히드로푸란-2-일-CH2O-, 피롤리딘-1-일-CH2CH2O-, 테트라졸-5-일, 1-(2-시아노에틸)-테트라졸-5-일, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 1-메틸-피라졸-3-일, 1-메틸-피롤-4-일-C(O)NH-, 또는 5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일이다.
본 발명의 화합물의 한 실시양태에서, R4는 플루오로, 클로로, 메틸, 또는 트리플루오로메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 플루오로이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 메틸이다.
본 발명의 화합물의 한 실시양태에서, R5는 H이다. 또 다른 실시양태에서, R5는 메틸이다.
본 발명의 화합물의 한 실시양태에서, A는 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 또는 5-6 원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 카르보닐 모이어티 및 L은 고리 A 상에 1,3 치환된다.
또 다른 실시양태에서, A는 1개의 산소 또는 황 원자를 함유하고, 임의로 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 5 원 헤테로아릴이며; 구체적으로 A는 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 또는 옥사디아졸릴 (보다 구체적으로, 1,2,4-옥사디아졸릴 또는 1,3,4-옥사디아졸릴)이다. 또 다른 실시양태에서, A는 1개의 질소 원자를 함유하고, 임의로 1, 2 또는 3개의 추가의 질소 원자를 함유하는 5 원 헤테로아릴이고 구체적으로; A는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 (보다 구체적으로, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴) 또는 테트라졸릴이다. 선택된 실시양태에서, A는 트리아졸릴이다. 본 발명의 실시양태에서, A는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬이고, 구체적으로 A는 피페리디닐 또는 피롤리디닐이다. 본 발명의 추가 실시양태에서, A는 페닐 및 피리딜로부터 선택된 6 원 방향족 기이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 하기 화학식 II에 따른 화합물 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 II>
Figure pat00002
상기 식에서,
A1은 C이고,
A4는 C 또는 N이고,
및 A2, A3, 및 A5는 각각 독립적으로 CH, CRA, O, S, N, NH 및 NRA로부터 선택되어 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴 고리 모이어티를 형성하고,
여기서 상기 고리 모이어티는 CRA 및 NRA를 0개 또는 그 중 1개 함유하고;
여기서 X, Z1, Z2, Z3, Z4, R5, L, 및 B는 본원에 정의된 바와 같다.
선택된 실시양태에서, A1은 C이고, A4는 C 또는 N이고, A2, A3 및 A5는 각각 독립적으로 CH, O, N, NH로부터 선택되어 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴 고리 모이어티를 형성한다.
다른 선택된 실시양태에서, A1 및 A4는 각각 C이고, A2, A3 및 A5는 각각 독립적으로 N 및 NH로부터 선택되어 트리아졸릴 고리 모이어티를 형성한다.
A가 피페리디닐 또는 피롤리디닐인 본 발명의 또 다른 실시양태는 하기 화학식 III에 의해 나타내어질 수 있다.
<화학식 III>
Figure pat00003
상기 식에서, s는 0 또는 1이고, A10은 N이고 X, Z1, Z2, Z3, Z4, R5 RA, m, L, 및 B는 본원에 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, m은 0이고 A는 비치환된 피페리디닐 또는 피롤리디닐 모이어티이다.
본 발명의 화합물의 한 실시양태에서, m은 0이다. 또 다른 실시양태에서, m은 1이고 RA는 (C1-C4)알킬이고, 구체적으로 RA는 (C1-C2)알킬이다. 선택된 실시양태에서, RA는 메틸이다.
A가 페닐, 피리디닐, 또는 피리디닐-N-옥시드인 본 발명의 추가 실시양태는 하기 화학식 IV에 의해 나타내어질 수 있다.
<화학식 IV>
Figure pat00004
상기 식에서,
A6, A7, A8, 및 A9는 각각 CH이고;
A6, A7, A8, 및 A9 중 하나는 CRA이고 A6, A7, A8, 및 A9 중 다른 것들은 CH이고;
A6, A7, A8, 및 A9 중 하나는 N이고 A6, A7, A8, 및 A9 중 다른 것들은 CH이고;
A6, A7, A8, 및 A9 중 하나는 N-O이고 A6, A7, A8, 및 A9 중 다른 것들은 CH이고;
X, Z1, Z2, Z3, Z4, R5, L, 및 B는 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물의 한 실시양태에서, L은 O, S, NH, N(CH3), CH2, CH2CH2, CH(CH3), CHF, CF2, CH2O, CH2N(CH3), CH2NH, 또는 CH(OH)이다. 또 다른 실시양태에서, L은 O, S, N(CH3), CH2, CH2CH2, CH(CH3), CF2, CH2O, CH2N(CH3), 또는 CH(OH)이다. 또 다른 실시양태에서, L은 CH2O, CH2CH2, CH2NH, 또는 CH2N(CH3)이다. 추가 실시양태에서, L은 N(CH3), CH(CH3), 또는 CH(OH)이다. 또 다른 추가 실시양태에서, L은 -(R)CH(CH3)이다. 추가 실시양태에서, L은 O, CH2, 또는 NH이다. 한 선택된 실시양태에서, L은 O이다. 또 다른 선택된 실시양태에서, L은 CH2이다.
본 발명의 화합물의 한 실시양태에서, B는 임의로 치환된 (C3-C6)시클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 또는 5-6 원 헤테로시클로알킬이고; 여기서 상기 (C3-C6)시클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 또는 5-6 원 헤테로시클로알킬은 비치환되거나, 또는 할로겐, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, 니트로 및 (C1-C4)알킬C(O)-로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된다. 본 발명의 화합물의 한 실시양태에서, B는 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴 또는 5-6 원 헤테로시클로알킬이다. 한 실시양태에서, B는 임의로 치환된 피라졸릴, 티에닐, 피리디닐 (피리딜), 옥소-피리딜, 피리미디닐, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐 또는 테트라히드로푸라닐이고, 여기서 피라졸릴, 티에닐, 피리디닐 (피리딜), 옥소-피리딜, 피리미디닐, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐 또는 테트라히드로푸라닐은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 (C1-C4)알킬 치환기에 의해 임의로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, B는 임의로 치환된 피라졸릴, 티에닐, 피리디닐 (피리딜), 옥소-피리딜, 피리미디닐, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 또는 테트라히드로푸라닐이고, 여기서 피라졸릴, 티에닐, 피리디닐 (피리딜), 옥소-피리딜, 피리미디닐, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 또는 테트라히드로푸라닐은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 (C1-C4)알킬 치환기에 의해 임의로 치환된다. 특정한 실시양태에서, B는 티엔-2-일 (티오펜-2-일), 5-메틸-티엔-2-일 (5-메틸-티오펜-2-일), 피라졸-1-일, 3,5-디메틸피라졸-1-일, 4-메틸피라졸-1-일, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 테트라히드로피란-3-일, 테트라히드로푸란-2-일, 모르폴린-4-일, 피리딘-2-일, 2-옥소-피리딘-1-일, 6-메틸피리딘-3-일, 또는 2-메틸피리미딘-5-일이다.
다른 특정한 실시양태에서, B는 티엔-2-일 (티오펜-2-일), 5-메틸-티엔-2-일 (5-메틸-티오펜-2-일), 피라졸-1-일, 3,5-디메틸피라졸-1-일, 4-메틸피라졸-1-일, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 테트라히드로푸란-2-일, 모르폴린-4-일, 피리딘-2-일, 2-옥소-피리딘-1-일, 6-메틸피리딘-3-일, 및 2-메틸피리미딘-5-일이다.
특정한 실시양태에서, B는 티엔-2-일, 피라졸-1-일, 3,5-디메틸피라졸-1-일, 4-메틸피라졸-1-일, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 테트라히드로푸란-2-일, 모르폴린-4-일, 피리딘-2-일, 2-옥소-피리딘-1-일, 6-메틸피리딘-3-일, 및 2-메틸피리미딘-5-일이다.
본 발명의 화합물의 또 다른 실시양태에서, B는 비치환된 (C3-C6)시클로알킬 또는 페닐이다. 본 발명의 선택된 실시양태에서, B는 비치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 특정한 실시양태에서, B는 비치환된 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 본 발명의 화합물의 또 다른 선택된 실시양태에서, B는 비치환된 페닐이다.
또 다른 선택된 실시양태에서, B는 치환된 페닐이다. 한 실시양태에서, B는 할로겐, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, 니트로, 및 (C1-C4)알킬C(O)-로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 페닐이다. 다른 실시양태에서, B는 할로겐, (C1-C3)알킬 및 (C1-C3)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 페닐이다. 특정한 실시양태에서, B는 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 니트로, 메틸, 에틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 및 -COCH3으로부터 선택된 치환기에 의해 치환된 페닐이다. 특정한 실시양태에서, B는 아이오도, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 페닐이다.
한 선택된 실시양태에서, B는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 메틸로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 페닐이고, 구체적으로 B는 1 또는 2개의 플루오로 치환기에 의해 치환된 페닐이다. 특정한 실시양태에서, B는 시클로펜틸, 시클로헥실, 2-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-아이오도페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 4-클로로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 또는 4-메톡시페닐이다. 다른 실시양태에서, B는 2,3-디플루오로페닐 또는 2,6-디플루오로페닐이다.
본 발명의 화합물의 한 실시양태에서, 모이어티 -L-B는 (C3-C6)알킬, (C3-C6)알콕시, 할로(C3-C6)알콕시, (C3-C6)알케닐, 또는 (C3-C6)알케닐옥시이다. 또 다른 실시양태에서, 모이어티 -L-B는 (C3-C6)알킬, (C3-C6)알콕시, 또는 (C3-C5)알케닐옥시이다. 특정한 실시양태에서, -L-B는 -OCH2CH=CH2, -CH2CH2CH2CH2CH3, -OCH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2 또는 -CH2CH2CH(CH3)2이다. 다른 특정한 실시양태에서, -L-B는 -OCH2CH=CH2, -CH2CH2CH2CH2CH3, -OCH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH3, 또는 -CH2CH(CH3)2이다.
본 발명의 대표적인 화합물은 실시예의 화합물을 포함한다. 본 발명이 유리 염기로서 및 그의 염으로서, 예를 들어 그의 제약상 허용되는 염으로서의 화학식 I의 화합물을 포괄함이 인지될 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 유리 염기 형태인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 염, 특히, 제약상 허용되는 염 형태인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 추가로, 한 실시양태에서, 본 발명은 유리 염기 형태인 실시예의 화합물에 관한 것임이 인지될 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 염, 특히, 제약상 허용되는 염인 실시예의 화합물에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명은 (S)-5-벤질-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드; (S)-5-벤질-N-(6-플루오로-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드; 및 5-벤질-N-(7-브로모-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 (S)-5-벤질-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드; (S)-5-벤질-N-(6-플루오로-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드; 또는 5-벤질-N-(7-브로모-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 (S)-5-벤질-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드 및 (S)-5-벤질-N-(7-클로로-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 (S)-5-벤질-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 한 특정한 화합물은 (S)-5-벤질-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드 (유리 염기)이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 (S)-5-벤질-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드의 염이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 (S)-5-벤질-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드의 제약상 허용되는 염이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 (S)-5-벤질-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드의 염기-부가염이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 도 7의 PXRD 패턴을 특징으로 하는, 결정질 형태의 무수 (S)-5-벤질-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드 (유리 염기)이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 특정한 화합물은 표 1에서의 회절 데이터를 특징으로 하는, 결정질 형태의 무수 (S)-5-벤질-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드 (유리 염기)이다.
본 발명은 (S)-5-벤질-N-(7-클로로-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 한 특정한 화합물은 (S)-5-벤질-N-(7-클로로-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드 (유리 염기)이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 (S)-5-벤질-N-(7-클로로-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드의 염이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 (S)-5-벤질-N-(7-클로로-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드의 제약상 허용되는 염이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 (S)-5-벤질-N-(7-클로로-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드의 염기-부가염이다.
특정한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 특히, 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서,
X는 O, S, SO, SO2, NH, CO, CH2, 또는 N(CH3)이고;
Y는 CH2 또는 CH2CH2이고;
Z1, Z2, Z3, 및 Z4는 각각 CH이거나; 또는 Z1은 CR1이고 Z2, Z3 및 Z4는 각각 CH이거나; 또는 Z1, Z2, 및 Z4는 각각 CH이고 Z3은 CR3이거나; 또는 Z1, Z3, 및 Z4는 각각 CH이고 Z2는 CR2이거나; 또는 Z1, Z2, 및 Z3은 각각 CH이고 Z4는 CR4이거나; 또는 Z1 및 Z2는 CH이고 Z3은 CR3이고 Z4는 CR4이거나; 또는 Z1 및 Z4는 CH이고 Z2는 CR2이고 Z3은 CR3이거나; 또는 Z1 및 Z3은 CH이고 Z2는 CR2이고 Z4는 CR4이거나; 또는 Z1은 CH이고 Z2는 CR2이고 Z3은 CR3이고 Z4는 CR4이거나; 또는 Z1 및 Z3은 둘 다 N이고 Z2는 CH이고 Z4는 CH 또는 CR4이거나; 또는 Z1 및 Z3은 둘 다 N이고 Z2는 CH 또는 CR2이고 Z4는 CH이거나; 또는 Z1은 N이고 Z2는 CR2이고 Z3 및 Z4는 CH이거나; 또는 Z1은 N이고 Z2, Z3 및 Z4는 CH이고;
R1은 메틸이고,
R2는 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -CH3, -OCH3, -OCHF2, -OH, B(OH)2, CF3C(OH)2-, CH3OCH2CH2O-, 시클로프로필, 5H-테트라졸-5-일, 피라졸-3-일, 또는 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일이고;
R3은 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -OCH3, -OCHF2, B(OH)2, -COOH, CH3SO2-, CH3SO2NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, CH3OC(O)-, (CH3)C(O)N(CH3)-, HOCH2CH2C(O)NH-, CH3OCH2CH2NHC(O)NH-, CH3SO2CH2CH2NHC(O)-, CH3CH2NHC(O)NH-, CH3OC(O)NH-, 모르폴린-4-일-CO-, 피롤리딘-1-일-CH2CH2NHC(O)-, 피리딘-2-일, 테트라히드로푸란-2-일-CH2O-, 피롤리딘-1-일-CH2CH2O-, 테트라졸-5-일, 1-(2-시아노에틸)-테트라졸-5-일, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 1-메틸-피라졸-3-일, 1-메틸-피롤-4-일-C(O)NH-, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 또는 5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일이고;
R4는 플루오로, 클로로, 메틸, 또는 트리플루오로메틸이고;
R5는 H 또는 메틸이고;
A는 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피페리디닐, 피롤리디닐, 페닐 또는 피리딜이고;
m은 0이거나, 또는 m은 1이고 RA는 메틸이고;
L은 O, S, N(CH3), CH2, CH2CH2, CH(CH3), -(R)CH(CH3), CF2, CH2O, CH2N(CH3), 또는 CH(OH)이고;
B는 티엔-2-일, 5-메틸-티엔-2-일, 피라졸-1-일, 3,5-디메틸피라졸-1-일, 4-메틸피라졸-1-일, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 테트라히드로피란-3-일, 테트라히드로푸란-2-일, 모르폴린-4-일, 피리딘-2-일, 2-옥소-피리딘-1-일, 6-메틸피리딘-3-일, 2-메틸피리미딘-5-일, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 2-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-아이오도페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 4-클로로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 2,3-디플루오로페닐 또는 2,6-디플루오로페닐이거나;
또는 -L-B-RB는 -OCH2CH=CH2, -CH2CH2CH2CH2CH3, -OCH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2 또는 -CH2CH2CH(CH3)2이다.
또 다른 특정한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 특히, 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서,
X는 O, S, SO, SO2, NH, CO, CH2, 또는 N(CH3)이고;
Y는 CH2 또는 CH2CH2이고;
Z1, Z2, Z3, 및 Z4는 각각 CH이거나; 또는 Z1은 CR1이고 Z2, Z3 및 Z4는 각각 CH이거나; 또는 Z1, Z2, 및 Z4는 각각 CH이고 Z3은 CR3이거나; 또는 Z1, Z3, 및 Z4는 각각 CH이고 Z2는 CR2이거나; 또는 Z1, Z2, 및 Z3은 각각 CH이고 Z4는 CR4이거나; 또는 Z1 및 Z3은 CH이고 Z2는 CR2이고 Z4는 CR4이거나; 또는 Z1 및 Z3은 둘 다 N이고 Z2는 CH이고 Z4는 CH 또는 CR4이거나; 또는 Z1은 N이고 Z2는 CR2이고 Z3 및 Z4는 CH이거나; 또는 Z1은 N이고 Z2, Z3 및 Z4는 CH이고;
R1은 메틸이고,
R2는 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -CH3, -OH, B(OH)2, CF3C(OH)2-, CH3OCH2CH2O-, 5H-테트라졸-5-일, 피라졸-3-일, 또는 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일이고;
R3은 플루오로, 클로로, 브로모, -OCH3, B(OH)2, -COOH, CH3SO2-, CH3SO2NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, CH3OC(O)-, (CH3)C(O)N(CH3)-, HOCH2CH2C(O)NH-, CH3OCH2CH2NHC(O)NH-, CH3SO2CH2CH2NHC(O)-, CH3CH2NHC(O)NH-, CH3OC(O)NH-, 모르폴린-4-일-CO-, 피롤리딘-1-일-CH2CH2NHC(O)-, 테트라히드로푸란-2-일-CH2O-, 피롤리딘-1-일-CH2CH2O-, 테트라졸-5-일, 1-(2-시아노에틸)-테트라졸-5-일, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 1-메틸-피라졸-3-일, 1-메틸-피롤-4-일-C(O)NH-, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 또는 5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일이고;
R4는 플루오로, 클로로, 메틸, 또는 트리플루오로메틸이고;
R5는 H 또는 메틸이고;
A는 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피페리디닐, 피롤리디닐, 페닐 또는 피리딜이고;
m은 0이거나, 또는 m은 1이고 RA는 메틸이고;
L은 O, S, N(CH3), CH2, CH2CH2, CH(CH3), CF2, CH2O, CH2N(CH3), 또는 CH(OH)이고;
B는 티엔-2-일, 5-메틸-티엔-2-일, 피라졸-1-일, 3,5-디메틸피라졸-1-일, 4-메틸피라졸-1-일, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 테트라히드로푸란-2-일, 모르폴린-4-일, 피리딘-2-일, 2-옥소-피리딘-1-일, 6-메틸피리딘-3-일, 2-메틸피리미딘-5-일, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 2-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-아이오도페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 4-클로로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 또는 4-메톡시페닐이거나;
또는 -L-B-RB는 -OCH2CH=CH2, -CH2CH2CH2CH2CH3, -OCH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2 또는 -CH2CH2CH(CH3)2이다.
또 다른 특정한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서,
X는 O, CH2, NH 또는 N(CH3)이고;
Y는 CH2 또는 CH2CH2이고;
Z1, Z2, Z3, 및 Z4는 각각 CH이거나; 또는 Z1은 CR1이고 Z2, Z3 및 Z4는 각각 CH이거나; 또는 Z1, Z2, 및 Z4는 각각 CH이고 Z3은 CR3이거나; 또는 Z1, Z3, 및 Z4는 각각 CH이고 Z2는 CR2이거나; 또는 Z1, Z2, 및 Z3은 각각 CH이고 Z4는 CR4이거나; 또는 Z1 및 Z3은 CH이고 Z2는 CR2이고 Z4는 CR4이거나; 또는 Z1 및 Z3은 둘 다 N이고 Z2는 CH이고 Z4는 CH 또는 CR4이거나; 또는 Z1은 N이고, Z2는 CR2이고 Z3 및 Z4는 CH이거나; 또는 Z1은 N이고 Z2, Z3 및 Z4는 CH이고;
R1은 메틸이고,
R2는 클로로, 브로모, -CN, -CH3, -OH, B(OH)2, CF3C(OH)2-, CH3OCH2CH2O-, 5H-테트라졸-5-일, 피라졸-3-일, 또는 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일이고;
R3은 플루오로, 클로로, 브로모, -OCH3, B(OH)2, -COOH, CH3SO2-, CH3SO2NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, CH3OC(O)-, (CH3)C(O)N(CH3)-, HOCH2CH2C(O)NH-, CH3OCH2CH2NHC(O)NH-, CH3SO2CH2CH2NHC(O)-, CH3CH2NHC(O)NH-, CH3OC(O)NH-, 모르폴린-4-일-CO-, 피롤리딘-1-일-CH2CH2NHC(O)-, 테트라히드로푸란-2-일-CH2O-, 피롤리딘-1-일-CH2CH2O-, 테트라졸-5-일, 1-(2-시아노에틸)-테트라졸-5-일, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 1-메틸-피라졸-3-일, 1-메틸-피롤-4-일-C(O)NH-, 또는 5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일이고;
R4는 플루오로 또는 메틸이고;
A는 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피페리디닐, 피롤리디닐, 페닐 또는 피리딜이고;
m은 0이거나, 또는 m은 1이고 RA는 메틸이고;
L은 O, S, N(CH3), CH2, CH2CH2, CH(CH3), CF2, CH2O, CH2N(CH3), 또는 CH(OH)이고;
B는 티엔-2-일, 피라졸-1-일, 3,5-디메틸피라졸-1-일, 4-메틸피라졸-1-일, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 테트라히드로푸란-2-일, 모르폴린-4-일, 피리딘-2-일, 2-옥소-피리딘-1-일, 6-메틸피리딘-3-일, 2-메틸피리미딘-5-일, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 2-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-아이오도페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 4-클로로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 또는 4-메톡시페닐이거나;
또는 -L-B는 -OCH2CH=CH2, -CH2CH2CH2CH2CH3, -OCH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH3, 또는 -CH2CH(CH3)2이다.
또 다른 특정한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 X는 O 또는 CH2이고; Y는 CH2이고; Z1, Z2, 및 Z4는 각각 CH이고 Z3은 CR3이거나; 또는 Z1, Z3, 및 Z4는 각각 CH이고 Z2는 CR2이거나; 또는 Z1, Z2, 및 Z3은 각각 CH이고 Z4는 CR4이거나; 또는 Z1 및 Z3은 CH이고, Z2는 CR2이고, Z4는 CR4이고; R2는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 -CH3이고; R3은 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일이고; R4는 플루오로이고; R5는 H 또는 메틸이고; A는 트리아졸릴이고; m은 0이고; L은 CH2이고; B는 시클로펜틸 또는 페닐이다.
본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심 (또한 키랄 중심으로 지칭됨), 예컨대 키랄 탄소 또는 키랄 -SO- 모이어티를 함유한다. 본 발명의 화합물에 존재하는 키랄 탄소 중심의 입체화학은 일반적으로 본원에 예시된 화합물 명칭 및/또는 화학 구조에 나타나 있다. 1개 이상의 키랄 중심을 함유하는 본 발명의 화합물은 라세미 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물, 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물, 부분입체이성질체적으로 풍부한 혼합물, 또는 거울상이성질체적으로 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 개별 입체이성질체로서 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물의 개별 입체이성질체를 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 분해할 수 있다 (또는 입체이성질체의 혼합물을 풍부화할 수 있음). 예를 들어, 이러한 분해는 (1) 부분입체이성질체 염, 착물 또는 다른 유도체의 형성에 의해; (2) 입체이성질체-특이적 시약과의 선택적 반응에 의해, 예를 들어 효소적 산화 또는 환원에 의해; 또는 (3) 키랄 환경에서의, 예를 들어 키랄 지지체, 예컨대 결합된 키랄 리간드를 갖는 실리카 상에서의 또는 키랄 용매의 존재 하에서의 기액 또는 액체 크로마토그래피에 의해 수행될 수 있다. 통상의 기술자는 목적하는 입체이성질체를 상기 기재된 분리 절차 중 하나에 의해 또 다른 화학 물질로 전환시키는 경우에, 목적하는 형태를 유리시키기 위해 추가의 단계가 요구된다는 것을 인지할 것이다. 대안적으로, 특정한 입체이성질체를 임의로 광학 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하는 비대칭 합성에 의해, 또는 하나의 거울상이성질체를 비대칭 변환에 의해 다른 것으로 전환시킴으로써 합성할 수 있다.
본 발명은 또한 그의 구체적 예가 N-[(3S)-7-듀테리오-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-3-일]-5-(페닐메틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드인 본 발명의 화합물의 다양한 중수소화 형태를 포함한다. 탄소 원자에 부착된 각각의 이용가능한 수소 원자는 독립적으로 중수소 원자로 대체될 수 있다. 통상의 기술자는 본 발명의 화합물의 중수소화 형태를 합성하는 방법을 알 것이다. 예를 들어, α-중수소화 α-아미노산은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 통상의 기술 (예를 들어, 문헌 [Elemes, Y. and Ragnarsson, U. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1996, 6, 537-40] 참조)에 의해 제조될 수 있다. 이러한 화합물을 사용하는 것은 키랄 중심에서의 수소 원자가 중수소 원자로 대체된 화합물의 제조를 허용할 수 있다. 다른 상업적으로 입수가능한 중수소화 출발 물질은 본 발명의 화합물의 중수소화 유사체 (예를 들어, 알드리치 케미칼 코.(Aldrich Chemical Co.) (위스콘신주 밀워키)로부터 이용가능한 메틸-d3-아민 참조)의 제조에 사용할 수 있거나, 또는 이들은 중수소화 시약을 사용하는 통상의 기술을 사용하여 (예를 들어, 리튬 알루미늄 중수소화물 또는 소듐 보로듀테라이드를 사용한 환원에 의해, 또는 금속-할로겐 교환에 이어서 D2O 또는 메탄올-d3으로 켄칭함으로써) 합성될 수 있다.
통상의 기술자는 화학식 I의 화합물, 특히 화학식 I-IV 중 임의의 것의 화합물의 염의 용매화물을 비롯한 화학식 I의 화합물, 특히 화학식 I-IV 중 임의의 것의 화합물의 용매화물 (특히, 수화물)이 용매 분자가 결정화 동안 결정질 격자 내로 혼입되는 경우에 형성될 수 있음을 인지할 것이다. 본 발명은 모든 가능한 화학량론적 및 비-화학량론적 염 및/또는 수화물 형태를 그의 범위 내에 포함한다.
개시된 화합물 또는 그의 염이 명명되거나 또는 구조에 의해 도시되는 경우에, 화합물 또는 그의 염, 예컨대 용매화물 (특히, 수화물)은 결정질 형태, 비-결정질 형태 또는 그의 혼합물로 존재할 수 있음을 이해해야 한다. 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물 (특히, 수화물)은 또한 다형성 (즉, 다양한 결정질 형태로 존재하는 능력)을 나타낼 수 있다. 이러한 다양한 결정질 형태는 전형적으로 "다형체"로 공지되어 있다. 명명되거나 또는 구조에 의해 도시되는 경우에, 개시된 화합물, 또는 그의 용매화물 (특히, 수화물)은 또한 그의 모든 다형체를 포함하는 것으로 이해해야 한다. 다형체는 동일한 화학적 조성을 갖지만, 패킹, 기하학적 배열 및 결정질 고체 상태의 다른 기술적 특성이 상이하다. 따라서, 다형체는 상이한 물리적 특성, 예컨대 형상, 밀도, 경도, 변형성, 안정성 및 용해 특성을 가질 수 있다. 전형적으로, 다형체는 확인에 사용할 수 있는 상이한 융점, IR 스펙트럼 및 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 통상의 기술자는 다양한 다형체가, 예를 들어 화합물을 결정화/재결정화하는데 사용되는 조건을 변화시키거나 또는 조정함으로써 제조될 수 있음을 인지할 것이다. 사용되는 장치, 습도, 온도, 분말 결정의 배향 및 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴을 수득하는데 관련된 다른 파라미터가 회절 패턴에서 선의 모양, 강도 및 위치에서 일부 변동성을 유발할 수 있음이 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 이해된다. 본원에 제공된 도면의 패턴에 "실질적으로 따르는" 분말 X선 회절 패턴은 해당 도면의 PXRD 패턴을 제공한 화합물과 동일한 결정 형태를 보유하는 화합물을 나타내는 것으로 통상의 기술자에 의해 고려될 수 있는 PXRD 패턴인 것이다. 예를 들어, PXRD 패턴은 도 7의 것과 동일할 수 있거나, 또는 아마도 다소 상이할 수 있다. 이러한 PXRD 패턴은 본원에 제시된 회절 패턴의 각각의 선을 나타낼 필요는 없고/거나, 데이터를 수득하는데 관련된 조건에서의 차이로부터 발생하는 상기 선들의 모양, 강도, 또는 위치 이동에서의 경미한 변화를 나타낼 수 있다. 통상의 기술자는 그의 PXRD 패턴의 비교에 의해 결정질 화합물의 샘플이 본원에 개시된 형태와 동일한 형태, 또는 상이한 형태를 갖는지를 결정하는 것이 가능하다. 예를 들어, 통상의 기술자는 결정질 형태의 무수 (S)-5-벤질-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드 (유리 염기) 샘플의 PXRD 패턴을 도 7의 PXRD 패턴과 오버레이할 수 있고, 관련 기술분야의 전문기술 및 지식을 사용하여 샘플의 PXRD 패턴이 도 7의 PXRD 패턴에 실질적으로 따르는지 여부를 용이하게 결정할 수 있다. PXRD 패턴이 도 7에 실질적으로 따르는 경우, 샘플 형태는 본원에 기재된 결정질 형태의 (S)-5-벤질-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드 (유리 염기)와 동일한 형태를 갖는 것으로 용이하고 정확하게 확인될 수 있다. 유사하게, 통상의 기술자는 PXRD 패턴으로부터 수득된 주어진 회절각 (°2θ로 표현됨)이 제시된 값과 거의 동일한 위치에 존재하는지를 결정하는 것이 가능하다.
의약에서의 그의 잠재적 용도 때문에, 화학식 I의 화합물, 특히 화학식 I-IV 중 임의의 것의 화합물의 염은 바람직하게는 제약상 허용된다. 적합한 제약상 허용되는 염은 산 또는 염기 부가염을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는"은 제약 용도에 적합한 화합물을 의미한다. 의약 용도에 적합한 본 발명의 화합물의 염 및 용매화물 (예를 들어 수화물 및 염의 수화물)은 반대이온 또는 회합된 용매가 제약상 허용되는 것들이다. 비-제약상 허용되는 반대이온 또는 회합된 용매를 갖는 염 및 용매화물이, 예를 들어 본 발명의 다른 화합물 및 그의 염 및 용매화물의 제조에서 중간체로 사용하기 위해 본 발명의 범위 내에 포함된다.
염은 화학식 I의 화합물, 특히 화학식 I-IV 중 임의의 것의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내에서 제조될 수 있다. 화학식 I-IV의 염기성 화합물이 염으로서 단리되는 경우에, 상기 화합물의 상응하는 유리 염기 형태는 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법, 예컨대 무기 또는 유기 염기, 적합하게는 화합물의 유리 염기 형태보다 높은 pKa를 갖는 무기 또는 유기 염기를 이용한 염의 처리에 의해 제조될 수 있다. 유사하게, 카르복실산 또는 다른 산성 관능기를 함유하는 개시된 화합물이 염으로서 단리되는 경우에, 상기 화합물의 상응하는 유리 산 형태는 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법, 예컨대 무기 또는 유기 산, 적합하게는 화합물의 유리 산 형태보다 낮은 pKa를 갖는 무기 또는 유기 산을 이용한 염의 처리에 의해 제조할 수 있다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 하나의 염, 예를 들어 히드로클로라이드 염의, 본 발명의 화합물의 또 다른 염, 예를 들어 술페이트 염으로의 전환을 제공한다.
염기성 아민 또는 다른 염기성 관능기를 함유하는, 화학식 I의 화합물, 특히 화학식 I-IV의 화합물의 염은, 유리 염기를 산으로 처리하는 것과 같은 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 제조할 수 있다. 이와 같이 형성된 제약상 허용되는 염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 캄포레이트, 캄포르-술포네이트 (캄실레이트), 카프레이트 (데카노에이트), 카프로에이트 (헥사노에이트), 카프릴레이트 (옥타노에이트), 카르보네이트, 비카르보네이트, 신나메이트, 시트레이트, 시클라메이트, 도데실술페이트 (에스톨레이트), 에탄-1,2-디술포네이트 (에디실레이트), 에탄술포네이트 (에실레이트), 포르메이트, 푸마레이트, 갈락타레이트 (뮤케이트), 겐티세이트 (2,5-디히드록시벤조에이트), 글루코헵토네이트 (글루셉테이트), 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리세로포스포레이트, 글리콜레이트, 히푸레이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로아이오다이드, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레에이트, 말레이트, 말로네이트, 만델레이트, 메탄술포네이트 (메실레이트), 나프탈렌-1,5-디술포네이트 (나파디실레이트), 나프탈렌-술포네이트 (나프실레이트), 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트, 디포스페이트, 프로프리오네이트, 피로글루타메이트, 살리실레이트, 세바케이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트 (토실레이트), 운데실레네이트, 1-히드록시-2-나프토에이트, 2,2-디클로로아세테이트, 2-히드록시에탄술포네이트 (이세티오네이트), 2-옥소글루타레이트, 4-아세트아미도벤조에이트 및 4-아미노살리실레이트를 포함한다.
카르복실산 또는 다른 산성 관능기를 함유하는 개시된 화합물의 염은 적합한 염기와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이러한 제약상 허용되는 염은 제약상 허용되는 양이온을 제공하는 염기로 제조할 수 있고, 이는 알칼리 금속 염 (특히 나트륨 및 칼륨), 알칼리 토금속 염 (특히 칼슘 및 마그네슘), 알루미늄 염 및 암모늄 염, 뿐만 아니라 생리학상 허용되는 유기 염기, 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 모르폴린, 피리딘, 피페리딘, 피콜린, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 2-히드록시에틸아민, 비스-(2-히드록시에틸)아민, 트리-(2-히드록시에틸)아민, 프로카인, 디벤질피페리딘, 데히드로아비에틸아민, N,N'-비스데히드로아비에틸아민, 글루카민, N-메틸글루카민, 콜리딘, 콜린, 퀴닌, 퀴놀린, 및 염기성 아미노산, 예컨대 리신 및 아르기닌을 포함한다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염기-부가 염은 그의 나트륨 염 또는 칼륨 염이다.
본 발명의 화합물이 제약 조성물에 사용하기 위한 것으로 의도되기 때문에, 이는 각각 바람직하게는 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어 적어도 60% 순도, 보다 적합하게는 적어도 75% 순도, 바람직하게는 적어도 85%, 특히 적어도 98% 순도 (%는 중량에 대한 중량 기준임)로 제공된다는 것을 용이하게 이해할 것이다. 불순한 화합물의 제제가 제약 조성물에 사용되는 보다 순수한 형태를 제조하기 위해 사용될 수 있다.
일반적 합성 방법
본 발명의 화합물은 하기 반응식에 예시된 합성 절차를 사용하거나 또는 숙련된 유기 화학자의 지식을 도출함으로써 제조할 수 있다. 이들 반응식에 제공된 합성은, 필요한 경우에 적합하게 보호하여 본원에 개략화된 반응과의 상용성을 달성하는 적절한 전구체를 사용하여 다양하고 상이한 R 기를 갖는 본 발명의 화합물을 제조하는데 적용할 수 있다. 필요한 경우의 후속적 탈보호는 일반적으로 개시된 성질의 화합물을 제공한다. 반응식은 단지 화학식 I-IV의 화합물을 이용하여 나타내지만, 이는 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있는 방법의 예시이다.
중간체 (본 발명의 화합물의 제조에서 사용된 화합물)는 또한 염으로서 존재할 수 있다. 따라서, 중간체에 대한 언급에서, 어구 "화학식 (번호)의 화합물(들)"은 구조 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 의미한다.
(S)-N-(4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)카르복스아미드를 반응식 1에 요약된 일반적 방법을 통해 제조할 수 있다. Boc-L-세린은 적절한, 염기로 치환된 1-플루오로-2-니트로벤젠을 이용하여 축합되고, 이어서 니트로 기는 아민으로 환원되고, 아미드 커플링제를 사용하여 Boc 보호된 (S)-3-아미노-2,3-디히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-온으로 고리화될 수 있다. Boc 보호기를 산성 조건을 사용하여 제거하고, 생성된 유리 아민은 아미드 커플링제를 사용하여 적절한 산에 커플링시킬 수 있다. Boc 보호된 (S)-3-아미노-2,3-디히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-온을 또한 메틸화시켜 Boc보호된 (S)-3-아미노-5-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-온을 제공할 수 있고, 이어서 이를 산성 조건을 사용하여 탈보호화하고, 생성된 유리 아민을 아미드 커플링제를 사용하여 적절한 산에 커플링시킬 수 있다.
<반응식 1>
Figure pat00005
(R)-N-(4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]티아제핀-3-일)카르복스아미드를 반응식 2에 요약된 일반적 방법을 통해 제조할 수 있다. Boc-L-시스테인은 적절한, 염기로 치환된 1-플루오로-2-니트로벤젠을 이용하여 축합되고, 이어서 니트로 기는 아민으로 환원되고, 아미드 커플링제를 사용하여 Boc 보호된 (R)-3-아미노-2,3-디히드로벤조[b][1,4]티아제핀-4(5H)-온으로 고리화될 수 있다. Boc 보호기를 산성 조건을 사용하여 제거하고, 생성된 유리 아민은 아미드 커플링제를 사용하여 적절한 산에 커플링시킬 수 있다. Boc 보호된 (R)-3-아미노-2,3-디히드로벤조[b][1,4]티아제핀-4(5H)-온을 또한 메틸화시켜 Boc 보호된 (R)-3-아미노-5-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]티아제핀-4(5H)-온을 제공할 수 있고, 이어서 이를 산성 조건을 사용하여 탈보호화하고, 생성된 유리 아민을 아미드 커플링제를 사용하여 적절한 산에 커플링시킬 수 있다.
<반응식 2>
Figure pat00006
(S)-N-(2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-3-일)카르복스아미드를 반응식 3에 요약된 일반적 방법을 통해 제조할 수 있다. 3-아미노알라닌은 적절한, 염기로 치환된 1-플루오로-2-니트로벤젠을 이용하여 축합되고, 이어서 니트로 기는 아민으로 환원되고, 아미드 커플링제를 사용하여 Boc 보호된 (S)-3-아미노-4,5-디히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-2(3H)-온으로 고리화될 수 있다. Boc 보호기를 산성 조건을 사용하여 제거하고, 생성된 유리 아민은 아미드 커플링제를 사용하여 적절한 산에 커플링시킬 수 있다. Boc 보호된 (S)-3-아미노-4,5-디히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-2(3H)-온을 또한, 염기로서 수소화나트륨을 사용하여 메틸 아이오다이드로 메틸화시켜 Boc 보호된 (S)-3-아미노-1-메틸-4,5-디히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-2(3H)-온을 제공할 수 있고, 이어서 이를 산성 조건을 사용하여 탈보호화하고, 생성된 유리 아민을 아미드 커플링제를 사용하여 적절한 산에 커플링시킬 수 있다. 대안적으로, Boc 보호된 (S)-3-아미노-4,5-디히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-2(3H)-온을 또한 에탄올 중에서 염기로서 탄산칼륨을 사용하여 메틸 아이오다이드로 메틸화시켜 Boc 보호된 (S)-3-아미노-5-메틸-4,5-디히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-2(3H)-온을 제공할 수 있고, 이어서 이를 산성 조건을 사용하여 탈보호화하고, 생성된 유리 아민을 아미드 커플링제를 사용하여 적절한 산에 커플링시킬 수 있다.
<반응식 3>
Figure pat00007
(S)-N-(6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-7-일)카르복스아미드를 반응식 4에 요약된 일반적 방법을 통해 제조할 수 있다. Boc-L-세린은 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 4,6-디클로로피리미딘-5-아민을 이용하여 축합되고, 아미드 커플링제를 사용하여 Boc 보호된 (S)-7-아미노-4-클로로-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온으로 고리화될 수 있다. 팔라듐/탄소 촉매와의 수소화를 사용하여 환원에 의해 클로라이드를 제거할 수 있다. 이어서, Boc 보호기를 산성 조건을 사용하여 제거하고, 생성된 유리 아민은 아미드 커플링제를 사용하여 적절한 산에 커플링시킬 수 있다. 대안적으로, Boc 보호된 (S)-7-아미노-8,9-디히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-6(7H)-온을 염기의 존재 하에 메틸화하고, 산성 조건을 사용하여 탈보호화하고, 생성된 유리 아민을 아미드 커플링제를 사용하여 적절한 산에 커플링시켜 (S)-N-(5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-7-일)카르복스아미드 (반응식 4, R=H)를 생성할 수 있다. 클로라이드가 제거되지 않은 경우, 이 순서를 반복하여 상응하는 (S)-N-(4-클로로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-7-일)카르복스아미드 (반응식 4, R=Cl)를 수득할 수 있다.
<반응식 4>
Figure pat00008
(S)-N-(2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일) 카르복스아미드를 반응식 5에 요약된 일반적 방법을 통해 제조할 수 있다. 적절하게 치환된 테트랄론은 아지드화나트륨을 이용한 산-매개 슈미트(Schmidt) 반응, 또는 히드록실아민과의 반응으로부터 형성된 상응하는 케톡심의 베크만(Beckmann) 재배열에 의해 1,3,4,5-테트라히드로-1-벤즈아제핀-2-온으로 전환될 수 있다. 이어서, 1,3,4,5-테트라히드로-1-벤즈아제핀-2-온을 아이오도트리메틸실란-매개 아이오딘화에 의해 α-아이오도벤즈락탐으로 전환시키고, 후속적으로 아지드화나트륨을 이용하여 α-아지도벤즈락탐으로 전환하고, 이어서 트리페닐포스핀과의 슈타우딩거 환원으로 α-아미노벤즈락탐을 수득할 수 있다. L-피로글루탐산 및 5-니로살리실알데히드를 사용하여 α-아미노벤즈락탐의 라세미화/분해를 수행하여 문헌 [Armstrong et. al., Tetrahedron Letters 1994, pages 3239-42]에 기재된 바와 같은 (S)-3-아미노-4,5-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)를-온을 수득할 수 있다. 이어서, 상기 아민을 아미드 커플링제를 사용하여 적절한 산에 커플링시킬 수 있다. 대안적으로, 아민을 Boc 보호기로 보호한 다음, 메틸 아이오다이드로 락탐 질소에서 메틸화하고, 이어서 산성 조건을 사용하여 탈보호화할 수 있다. 생성된 유리 아민을 아미드 커플링제를 사용하여 적절한 산에 커플링시킬 수 있다.
<반응식 5>
Figure pat00009
5-치환된-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산은 반응식 6에 요약된 일반적 방법을 통해 제조할 수 있다. 적절하게 치환된 아세토히드라지드는 에탄올 중 에틸 2-에톡시-2-이미노아세테이트를 이용하여 축합된다. 이어서, 생성된 에틸 2-아미노-2-(2-치환된 히드라조노)아세테이트를 순수하게 또는 고비등 용매, 예컨대 크실렌 중에서 가열하여 5-치환된-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 에틸 에스테르의 고리화를 유발한다. 이어서, 이를 수성 염기, 예를 들어 THF 및 물 중의 수산화리튬을 사용하여 가수분해할 수 있다.
<반응식 6>
Figure pat00010
5-벤질-1H-피라졸-3-카르복실산은 반응식 7에 나타낸 경로에 따라 제조할 수 있다. 적절하게 치환된 벤질 메틸 케톤은 염기, 예컨대 에탄올 중 칼륨 tert-부톡시드의 존재 하에 디에틸 옥살레이트와 축합된다. 이어서, 생성된 에틸 5-(치환된-페닐)-2,4-디옥소펜토에이트를 에탄올 중에서 히드라진과 축합하여 에틸 5-치환된 벤질-1H-피라졸-3-카르복실레이트로의 고리화를 유발할 수 있다. 이어서, 이를 수성 염기, 예를 들어 THF 및 물 중 수산화리튬을 사용하여 가수분해할 수 있다.
<반응식 7>
Figure pat00011
5-메틸-1-치환된-1H-피라졸-3-카르복실산을 반응식 8에 나타낸 경로에 따라 제조할 수 있다. 에틸 3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 염기, 예컨대 수산화칼륨의 존재 하에 적절한 알킬화제, 예컨대 알킬 또는 아릴브로마이드로 알킬화하여 목적하는 에틸 5-메틸-1-프로필-1H-피라졸-3-카르복실레이트 및 목적하지 않는 위치이성질체 에틸 3-메틸-1-치환된-1H-피라졸-5-카르복실레이트 에틸 옥살레이트의 혼합물을 생성하였다. 에틸 5-메틸-1-치환된-1H-피라졸-3-카르복실레이트를 크로마토그래피를 사용하여 단리한 다음, 수성 염기, 예를 들어 THF 및 물 중 수산화리튬을 사용하여 가수분해하여 5-메틸-1-프로필-1H-피라졸-3-카르복실산을 수득할 수 있다.
<반응식 8>
Figure pat00012
본 발명의 화합물은 RIP1 키나제-매개 질환 또는 장애의 치료에 특히 유용할 수 있다. 이러한 RIP1 키나제-매개 질환 또는 장애는 RIP1 키나제의 활성화에 의해 매개되는 질환 또는 장애이고, 이에 따라 RIP1 키나제의 억제가 유익할 질환 또는 장애이다. 본 발명의 화합물은 프로그램화된 괴사에 의해 적어도 부분적으로 조절될 수 있는 질환/장애, 특히 염증성 장 질환 (크론병 및 궤양성 결장염 포함), 건선, 망막 박리, 색소성 망막염, 황반 변성, 췌장염, 아토피성 피부염, 관절염 (류마티스 관절염, 척추관절염, 통풍, SoJIA 포함), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 쇼그렌 증후군, 전신 경피증, 항-인지질 증후군 (APS), 혈관염, 골관절염, 간 손상/질환 (비-알콜 지방간염, 알콜 지방간염, 자가면역 간염, 자가면역 간담도 질환, 원발성 경화성 담관염 (PSC)), 신염, 복강 질환, 자가면역 ITP, 이식 거부, 실질 기관의 허혈 재관류 손상, 패혈증, 전신 염증 반응 증후군 (SIRS), 뇌혈관 사고 (CVA), 심근경색 (MI), 헌팅턴병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 알레르기성 질환 (천식 및 아토피성 피부염 포함), 다발성 경화증, 제I형 당뇨병, 베게너 육아종증, 폐 사르코이드증, 베체트병, 인터류킨-1 전환 효소 (ICE, 또한 카스파제-1로 공지됨) 연관 열 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 종양 괴사 인자 수용체-연관 주기성 증후군 (TRAPS) 및 치주염의 치료에 특히 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 프로그램화된 괴사, 아폽토시스 또는 염증성 시토카인의 생산에 의해 적어도 부분적으로 조절될 수 있는 질환/장애, 특히 염증성 장 질환 (크론병 및 궤양성 결장염 포함), 건선, 망막 박리, 색소성 망막염, 황반 변성, 췌장염, 아토피성 피부염, 관절염 (류마티스 관절염, 척추관절염, 통풍, 전신 발병 소아 특발성 관절염 (SoJIA), 건선성 관절염 포함), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 쇼그렌 증후군, 전신 경피증, 항-인지질 증후군 (APS), 혈관염, 골관절염, 간 손상/질환 (비-알콜 지방간염, 알콜 지방간염, 자가면역 간염, 자가면역 간담도 질환, 원발성 경화성 담관염 (PSC), 아세트아미노펜 독성, 간독성), 신장 상해/손상 (신염, 신장 이식, 수술, 신독성 약물, 예를 들어 시스플라틴의 투여, 급성 신장 손상(AKI)) 복강 질환, 자가면역 특발성 혈소판감소성 자반증 (자가면역 ITP), 이식 거부, 실질 기관의 허혈 재관류 손상, 패혈증, 전신 염증 반응 증후군 (SIRS), 뇌혈관 사고 (CVA, 졸중), 심근경색 (MI), 아테롬성동맥경화증, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 알레르기성 질환 (천식 및 아토피성 피부염 포함), 다발성 경화증, 제I형 당뇨병, 베게너 육아종증, 폐 사르코이드증, 베체트병, 인터류킨-1 전환 효소 (ICE, 또한 카스파제-1로 공지됨) 연관 열 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 종양 괴사 인자 수용체-연관 주기성 증후군 (TRAPS), 치주염, NEMO-결핍 증후군 (NF-카파-B 필수적 조절제 유전자 (또한 IKK 감마 또는 IKKG로 공지됨) 결핍 증후군), HOIL-1 결핍 ((또한 RBCK1로 공지됨) 헴-산화된 IRP2 유비퀴틴 리가제-1 결핍), 선형 유비퀴틴 쇄 어셈블리 복합체 (LUBAC) 결핍 증후군, 혈액 및 실질 기관 악성종양, 박테리아 감염 및 바이러스 감염 (예컨대 결핵 및 인플루엔자), 및 리소솜 축적 질환 (특히, 고셔 질환, 및 GM2 강글리오시드증, 알파-만노시드축적증, 아스파르틸글루코사민뇨, 콜레스테릴 에스테르 축적 질환, 만성 헥소사미니다제 A 결핍, 시스틴축적증, 다논 질환, 파브리병, 파버병, 푸코시드축적증, 갈락토시알리도시스, GM1 강글리오시드증, 뮤코리피드증, 영아 유리 시알산 축적 질환, 소아 헥소사미니다제 A 결핍, 크라베병, 리소솜 산 리파제 결핍, 이염성 백질이영양증, 뮤코폴리사카라이드증 장애, 다중 술파타제 결핍, 니만-픽병, 신경 세로이드 리포푸신증, 폼페병, 농축이골증, 샌드호프병, 쉰들러 질환, 시알산 축적 질환, 테이-작스 및 월만 질환 포함)의 치료에 특히 유용할 수 있다.
상기 언급한 질환/장애의 치료는, 보다 구체적으로, 언급된 질환의 결과로서 지속되는 기관 손상 또는 상해의 개선에 관한 것일 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 허혈성 뇌 손상 또는 외상성 뇌 손상 후의 뇌 조직 손상 또는 상해의 개선, 또는 심근경색 후의 심장 조직 손상 또는 상해의 개선, 또는 헌팅턴병, 알츠하이머병 또는 파킨슨병과 관련된 뇌 조직 손상 또는 상해의 개선, 또는 비-알콜 지방간염, 알콜 지방간염, 자가면역 간염, 자가면역 간담도 질환 또는 원발성 경화성 담관염과 관련된 간 조직 손상 또는 상해의 개선에 특히 유용할 수 있다. 또한, 본원에 기재된 것들로부터 선택된 질환/장애의 치료는, 보다 구체적으로, 아세트아미노펜의 과다복용과 관련된 간 조직 손상 또는 상해의 개선, 또는 신장 이식 후의 신장 조직 손상 또는 상해의 개선, 또는 신독성 약물 또는 물질, 예를 들어 시스플라틴의 투여에 관한 것일 수 있다.
본 발명의 화합물은 염증성 장 질환 (크론병 및 궤양성 결장염 포함), 건선, 망막 박리, 색소성 망막염, 관절염 (류마티스 관절염, 척추관절염, 통풍 및 SoJIA 포함), 이식 거부, 실질 기관의 허혈 재관류 손상, 다발성 경화증 및/또는 종양 괴사 인자 수용체-연관 주기성 증후군의 치료에 특히 유용할 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명의 화합물은 염증성 장 질환 (크론병 및 궤양성 결장염 포함), 건선, 망막 박리, 색소성 망막염, 관절염 (류마티스 관절염, 척추관절염, 통풍 및 전신 발병 소아 특발성 관절염 (SoJIA) 포함), 이식 거부 및/또는 실질 기관의 허혈 재관류 손상의 치료에 특히 유용할 수 있다.
RIP1-매개 질환 상태의 치료, 또는 보다 광범위하게는, 면역 매개 질환, 예컨대 비제한적으로 알레르기성 질환, 자가면역 질환의 치료, 이식 거부 예방 등은 본 발명의 화합물을 단독요법으로서, 또는 이중 또는 다중 조합 요법으로, 특히, 불응성 사례의 치료에 대해, 예컨대 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 치료 유효량으로 투여될 수 있는 다른 항염증제 및/또는 항-TNF 작용제와 조합하여 사용함으로써 달성할 수 있다.
화학식 I-IV 중 임의의 것의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 조합 요법은 화학식 I-IV 중 임의의 것의 적어도 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 하나의 다른 치료 활성제의 투여를 포함한다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 조합 요법은 화학식 I-IV 중 임의의 것의 적어도 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 하나의 다른 치료 활성제의 투여를 포함한다. 화학식 I-IV 중 임의의 것의 화합물(들) 및 그의 제약상 허용되는 염 및 다른 치료 활성제(들)는 단일 제약 조성물 중에서 함께 또는 개별적으로 투여될 수 있고, 개별적으로 투여시 이는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 화학식 I-IV 중 임의의 것의 화합물(들) 및 그의 제약상 허용되는 염 및 다른 치료 활성제(들)의 양 및 상대적 투여 시점은 목적하는 조합 치료 효과를 달성하기 위해 선택될 것이다. 따라서 추가 측면에서, 화학식 I-IV 중 임의의 것의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 하나 이상의 다른 치료 활성제와 함께 포함하는 조합물이 제공된다. 한 측면에서, (S)-5-벤질-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 하나 이상의 다른 치료 활성제와 함께 포함하는 조합물이 제공된다. 또 다른 측면에서, (S)-5-벤질-N-(7-클로로-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 하나 이상의 다른 치료 활성제와 함께 포함하는 조합물이 제공된다. 따라서 본 발명의 한 측면에서, 화학식 I-IV 중 임의의 것의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 화학식 I-IV 중 임의의 것의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물이 하나 이상의 다른 치료제, 예를 들어 항염증제 및/또는 항-TNF 작용제와 조합하여 또는 이들을 포함하여 사용될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 경구 또는 국소 코르티코스테로이드 (예컨대 프레드니손 (델타손®) 및 분데소니드), 항-TNF 작용제 (항-TNF 생물학적 작용제 포함), 5-아미노살리실산 및 메살라민 제제, 히드록시클로로퀸, 티오퓨린 (아자티오프린, 메르캅토퓨린), 메토트렉세이트, 시클로포스파미드, 시클로스포린, JAK 억제제 (토파시티닙), 항-IL6 생물제제, 항-IL1 또는 IL12 또는 IL23 생물제제(우스테키누맙(스텔라라®)), 항-인테그린 작용제(나탈리주맙 (티사브리®)), 항-CD20 또는 CD4 생물제제 및 다른 시토카인 억제제 또는 T-세포 또는 B-세포 수용체 또는 인터류킨에 대한 생물제제를 비롯한 상기 적응증 중 임의의 것에 대한 다른 항염증제와 조합하여 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구 또는 국소 코르티코스테로이드 (예컨대 프레드니손 (델타손®) 및 분데소니드), 항-TNF 작용제 (항-TNF 생물학적 작용제 포함), 5-아미노살리실산 및 메살라민 제제, 히드록시클로로퀸, 티오퓨린 (아자티오프린, 메르캅토퓨린), 메토트렉세이트, 시클로포스파미드, 시클로스포린, 칼시뉴린 억제제 (시클로스포린, 피메크롤리무스, 타크롤리무스), 미코페놀산 (셀셉트®), mTOR 억제제 (템시롤리무스, 에베롤리무스), JAK 억제제 (토파시티닙), (젤잔®)), Syk 억제제 (포스타마티닙), 항-IL6 생물제제, 항-IL1 (아나킨라 (키네레트®), 카나키누맙 (일라리스®), 릴로나셉트 (아칼리스트®)), 항-IL12 및 IL23 생물제제 (우스테키누맙(스텔라라®)), 항-IL17 생물제제 (세쿠키누맙), 항-CD22 (에프라투주맙), 항-인테그린 작용제(나탈리주맙 (티사브리®)), 베돌리주맙 (엔티비오®)), 항-IFNa (시팔리무맙), 항-CD20 또는 CD4 생물제제 및 다른 시토카인 억제제 또는 T-세포 또는 B-세포 수용체 또는 인터류킨에 대한 생물제제를 비롯한 상기 적응증 중 임의의 것에 대한 다른 항염증제와 조합하여 투여할 수 있다.
적합한 항염증 생물학적 작용제의 예는 악템라® (항-IL6R mAb), 항-CD20 mAb (리툭시맙 (리툭산®) 및 오파투무맙 (아르제라®)), 아바타셉트 (오렌시아®), 아나킨라 (키네레트®), 우스테키누맙 (스텔라라®) 및 벨리무맙 (벤리스타®)를 포함한다. 다른 적합한 항염증 생물학적 작용제의 예는 악템라® (토실리주맙, 항-IL6R mAb), 항-CD20 mAb (리툭시맙 (리툭산®) 및 오파투무맙 (아르제라®)), 아바타셉트 (오렌시아®), 아나킨라 (키네레트®), 카나키누맙 (일라리스®), 릴로나셉트 (아칼리스트®), 세쿠키누맙, 에프라투주맙, 시팔리무맙, 우스테키누맙 (스텔라라®) 및 벨리무맙 (벤리스타®)을 포함한다. 적합한 항-TNF 작용제 생물학적 작용제의 예는 에타네르셉트 (엔브렐®), 아달리무맙 (휴미라®), 인플릭시맙 (레미케이드®), 세르톨리주맙 (심지아®) 및 골리무맙 (심포니®)을 포함한다.
따라서, 본 발명의 한 실시양태는 세포를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, RIP1 키나제를 억제하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 RIP1 키나제-매개 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 특히 화학식 I-IV 중 임의의 것의 화합물, 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, RIP1 키나제-매개 질환 또는 장애 (특히, 본원에 언급된 질환 또는 장애)를 치료하는 방법에 관한 것이다.
한 구체적 실시양태에서, 본 발명은 RIP1 키나제-매개 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 (S)-5-벤질-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, RIP1 키나제-매개 질환 또는 장애 (특히, 본원에 언급된 질환 또는 장애)를 치료하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 본 발명은 RIP1 키나제-매개 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 (S)-5-벤질-N-(7-클로로-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, RIP1 키나제-매개 질환 또는 장애 (특히, 본원에 언급된 질환 또는 장애)를 치료하는 방법에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 특히 화학식 I-IV 중 임의의 것의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 본 발명은 특히 RIP1 키나제-매개 질환 또는 장애 (예를 들어, 본원에 언급된 질환 또는 장애)의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 특히 화학식 I-IV 중 임의의 것의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
특히, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 (S)-5-벤질-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 본 발명은 또한 요법에 사용하기 위한 (S)-5-벤질-N-(7-클로로-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 RIP1 키나제-매개 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 특히, 본 발명은 RIP1 키나제-매개 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 프로그램화된 괴사, 아폽토시스 또는 염증성 시토카인의 생산에 의해 적어도 부분적으로 조절될 수 있는 질환/장애, 특히 염증성 장 질환 (크론병 및 궤양성 결장염 포함), 건선, 망막 박리, 색소성 망막염, 황반 변성, 췌장염, 아토피성 피부염, 관절염 (류마티스 관절염, 척추관절염, 통풍, 전신 발병 소아 특발성 관절염 (SoJIA) 포함), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 쇼그렌 증후군, 전신 경피증, 항-인지질 증후군 (APS), 혈관염, 골관절염, 간 손상/질환 (비-알콜 지방간염, 알콜 지방간염, 자가면역 간염, 자가면역 간담도 질환, 원발성 경화성 담관염 (PSC)), 신염, 복강 질환, 자가면역 특발성 혈소판감소성 자반증 (자가면역 ITP), 이식 거부, 실질 기관의 허혈 재관류 손상, 패혈증, 전신 염증 반응 증후군 (SIRS), 뇌혈관 사고 (CVA, 졸중), 심근경색 (MI), 아테롬성동맥경화증, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 알레르기성 질환 (천식 및 아토피성 피부염 포함), 다발성 경화증, 제I형 당뇨병, 베게너 육아종증, 폐 사르코이드증, 베체트병, 인터류킨-1 전환 효소 (ICE, 또한 카스파제-1로 공지됨) 연관 열 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 종양 괴사 인자 수용체-연관 주기성 증후군 (TRAPS), 치주염, NEMO-결핍 증후군 (NF-카파-B 필수적 조절제 유전자 (또한 IKK 감마 또는 IKKG로 공지됨) 결핍 증후군), HOIL-1 결핍 ((또한 RBCK1로 공지됨) 헴-산화된 IRP2 유비퀴틴 리가제-1 결핍), 선형 유비퀴틴 쇄 어셈블리 복합체 (LUBAC) 결핍 증후군, 혈액 및 실질 기관 악성종양, 박테리아 감염 및 바이러스 감염 (예컨대 결핵 및 인플루엔자), 및 리소솜 축적 질환 (특히, 고셔 질환, 및 GM2 강글리오시드증, 알파-만노시드축적증, 아스파르틸글루코사민뇨, 콜레스테릴 에스테르 축적 질환, 만성 헥소사미니다제 A 결핍, 시스틴축적증, 다논 질환, 파브리병, 파버병, 푸코시드축적증, 갈락토시알리도시스, GM1 강글리오시드증, 뮤코리피드증, 영아 유리 시알산 축적 질환, 소아 헥소사미니다제 A 결핍, 크라베병, 리소솜 산 리파제 결핍, 이염성 백질이영양증, 뮤코폴리사카라이드증 장애, 다중 술파타제 결핍, 니만-픽병, 신경 세로이드 리포푸신증, 폼페병, 농축이골증, 샌드호프병, 쉰들러 질환, 시알산 축적 질환, 테이-작스 및 월만 질환 포함)의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 특히 화학식 I-IV 중 임의의 것의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서 상기 언급된 질환/장애의 치료는, 보다 구체적으로, 언급된 질환의 결과로서 지속되는 손상 또는 상해의 개선에 관한 것일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 염증성 장 질환의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 크론병의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 궤양성 결장염의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 건선의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 망막 박리의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 색소성 망막염의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 관절염의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 류마티스 관절염의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 척추관절염의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 통풍의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 전신 발병 소아 특발성 관절염의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 이식 거부의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실질 기관의 허혈 재관류 손상의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 활성 치료 물질로서의, 화학식 I의 화합물, 특히 화학식 I-IV 중 임의의 것의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 특히 제공한다. 보다 구체적으로, 이는 RIP1 키나제-매개 질환 또는 장애의 치료를 위한 본원에 기재된 화합물의 용도를 제공한다. 따라서, 본 발명은 RIP1 키나제-매개 질환 또는 장애를 앓는 인간의 치료에서의 활성 치료 물질로서의 화학식 I의 화합물, 특히 화학식 I-IV 중 임의의 것의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 RIP1 키나제-매개 질환 또는 장애, 예를 들어 본원에 언급된 질환 및 장애의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물, 특히 화학식 I-IV 중 임의의 것의 화합물 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 특히, 본 발명은 또한 RIP1 키나제-매개 질환 또는 장애, 예를 들어 본원에 언급된 질환 및 장애의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 화합물 또는, 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 또한 RIP1 키나제-매개 질환 또는 장애, 예를 들어 본원에 언급된 질환 및 장애의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 (S)-5-벤질-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 본 발명은 추가로 RIP1 키나제-매개 질환 또는 장애, 예를 들어 본원에 언급된 질환 및 장애의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 (S)-5-벤질-N-(7-클로로-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 따라서, 본 발명은 RIP1 키나제-매개 질환 또는 장애를 앓는 인간의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물, 특히 화학식 I-IV 중 임의의 것의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 프로그램화된 괴사, 아폽토시스 또는 염증성 시토카인의 생산에 의해 적어도 부분적으로 조절될 수 있는 질환/장애, 특히 염증성 장 질환 (크론병 및 궤양성 결장염 포함), 건선, 망막 박리, 색소성 망막염, 황반 변성, 췌장염, 아토피성 피부염, 관절염 (류마티스 관절염, 척추관절염, 통풍, 전신 발병 소아 특발성 관절염 (SoJIA) 포함), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 쇼그렌 증후군, 전신 경피증, 항-인지질 증후군 (APS), 혈관염, 골관절염, 간 손상/질환 (비-알콜 지방간염, 알콜 지방간염, 자가면역 간염, 자가면역 간담도 질환, 원발성 경화성 담관염 (PSC)), 신염, 복강 질환, 자가면역 특발성 혈소판감소성 자반증 (자가면역 ITP), 이식 거부, 실질 기관의 허혈 재관류 손상, 패혈증, 전신 염증 반응 증후군 (SIRS), 뇌혈관 사고 (CVA, 졸중), 심근경색 (MI), 아테롬성동맥경화증, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 알레르기성 질환 (천식 및 아토피성 피부염 포함), 다발성 경화증, 제I형 당뇨병, 베게너 육아종증, 폐 사르코이드증, 베체트병, 인터류킨-1 전환 효소 (ICE, 또한 카스파제-1로 공지됨) 연관 열 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 종양 괴사 인자 수용체-연관 주기성 증후군 (TRAPS), 치주염, NEMO-결핍 증후군 (NF-카파-B 필수적 조절제 유전자 (또한 IKK 감마 또는 IKKG로 공지됨) 결핍 증후군), HOIL-1 결핍 ((또한 RBCK1로 공지됨) 헴-산화된 IRP2 유비퀴틴 리가제-1 결핍), 선형 유비퀴틴 쇄 어셈블리 복합체 (LUBAC) 결핍 증후군, 혈액 및 실질 기관 악성종양, 박테리아 감염 및 바이러스 감염 (예컨대 결핵 및 인플루엔자), 및 리소솜 축적 질환 (특히, 고셔 질환, 및 GM2 강글리오시드증, 알파-만노시드축적증, 아스파르틸글루코사민뇨, 콜레스테릴 에스테르 축적 질환, 만성 헥소사미니다제 A 결핍, 시스틴축적증, 다논 질환, 파브리병, 파버병, 푸코시드축적증, 갈락토시알리도시스, GM1 강글리오시드증, 뮤코리피드증, 영아 유리 시알산 축적 질환, 소아 헥소사미니다제 A 결핍, 크라베병, 리소솜 산 리파제 결핍, 이염성 백질이영양증, 뮤코폴리사카라이드증 장애, 다중 술파타제 결핍, 니만-픽병, 신경 세로이드 리포푸신증, 폼페병, 농축이골증, 샌드호프병, 쉰들러 질환, 시알산 축적 질환, 테이-작스 및 월만 질환 포함)의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물, 특히 화학식 I-IV 중 임의의 것의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공하며, 여기서 상기 언급된 질환/장애의 치료는, 보다 구체적으로, 언급된 질환의 결과로서 지속되는 기관 손상 또는 상해의 개선에 관한 것일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 염증성 장 질환의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 크론병의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 궤양성 결장염의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 건선의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 망막 박리의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 색소성 망막염의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 관절염의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 류마티스 관절염의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 척추관절염의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 통풍의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 전신 발병 소아 특발성 관절염의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 이식 거부의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실질 기관의 허혈 재관류 손상의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서 화학식 I 또는 그의 제약상 허용되는 염의 화합물의 용도를 제공한다.
치료 "유효량"은, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에 투여시, 본원에 정의된 바와 같은 치료를 달성하기에 충분한 화합물의 양을 의미하는 것으로 의도된다. 따라서, 예를 들어, 화학식 I의 화합물, 특히 화학식 I-IV 중 임의의 것의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 치료 유효량은, 이를 필요로 하는 인간에게 투여시, RIP1 키나제의 활성을 조절하고/거나 억제함으로써 상기 활성에 의해 매개되는 질환 상태를 감소, 완화 또는 예방하기에 충분한 본 발명의 작용제의 양이다. 이러한 양에 상응하는 주어진 화합물의 양은 특정한 화합물 (예를 들어, 특정한 화합물의 효력 (pIC50), 효능 (EC50), 및 생물학적 반감기), 질환 상태 및 그의 중증도, 치료를 필요로 하는 환자의 신원 (예를 들어, 연령, 크기 및 체중)과 같은 요인에 따라 달라질 것이나, 그럼에도 불구하고 통상의 기술자에 의해 통상적으로 결정될 수 있다. 마찬가지로, 치료의 지속기간 및 화합물의 투여 기간 (투여 사이의 기간 및 투여 시점, 예를 들어 식전/식간/식후)은 치료를 필요로 하는 포유 동물의 신원 (예를 들어, 체중), 특정 화합물 및 그의 특성 (예를 들어, 약동학적 특성), 질환 또는 장애 및 그의 중증도, 및 특정한 조성물 및 사용 방법에 따라 달라질 것이나, 그럼에도 불구하고 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다.
"치료하는" 또는 "치료"는 환자에서의 질환 또는 장애의 적어도 완화를 의미하는 것으로 의도된다. 질환 또는 장애의 완화를 위한 치료 방법은 화합물을 임의의 통상적으로 허용되는 방식으로, 예를 들어 상기 기재된 바와 같은 RIP1 키나제-매개 질환 또는 장애의 예방, 지연, 방지, 치료 또는 치유를 위해 사용하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 전신 투여 및 국소 투여 둘 다를 비롯한 임의의 적합한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 전신 투여는 경구 투여, 비경구 투여, 경피 투여, 직장 투여 및 흡입에 의한 투여를 포함한다. 비경구 투여는 경장, 경피 또는 흡입에 의한 것 이외의 투여 경로를 지칭하며, 전형적으로 주사 또는 주입에 의한 것이다. 비경구 투여는 정맥내, 근육내 및 피하 주사 또는 주입을 포함한다. 흡입은 구강을 통한 흡입 또는 비도를 통한 흡입 여부에 관계없이 환자의 폐 내로의 투여를 지칭한다. 국소 투여는 피부에의 적용을 포함한다.
본 발명의 화합물은 1회, 또는 다수의 용량이 주어진 기간 동안 다양한 시간 간격으로 투여되는 투여 요법에 따라 투여될 수 있다. 예를 들어, 용량은 하루에 1, 2, 3 또는 4회 투여될 수 있다. 용량은 목적하는 치료 효과가 달성될 때까지 또는 목적하는 치료 효과를 유지하기 위해 무기한으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물에 적합한 투여 요법은 상기 화합물의 약동학적 특성, 예컨대 흡수, 분포 및 반감기에 따라 달라지며, 이는 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물에 적합한 투여 요법 (이러한 요법이 투여되는 기간을 포함함)은 통상의 기술자의 지식 및 숙련도 내에서 치료할 질환 또는 장애, 치료할 질환 또는 장애의 중증도, 치료할 개별 환자의 연령 및 신체 상태, 치료할 개별 환자의 병력, 공동 요법의 특성, 목적하는 치료 효과 및 기타 요인에 따라 달라진다. 적합한 투여 요법이 투여 요법에 대한 개별 환자의 반응에 따라 또는 시간이 지나 개별 환자 요구가 변화함에 따라 주어진 조정을 필요로 할 수 있음이 추가로 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 총 1일 투여량은 1 mg 내지 2000 mg의 범위이고, 바람직하게는, 총 1일 투여량은 1 mg 내지 250 mg의 범위이다.
요법에 사용하기 위해, 본 발명의 화합물은 반드시는 아니지만 통상적으로 환자에게 투여하기 전에 제약 조성물로 제제화될 것이다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, (S)-5-벤질-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드 (유리 염기) 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, (S)-5-벤질-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 도 7의 PXRD 패턴을 갖는, 결정질 (S)-5-벤질-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드 (유리 염기) 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 표 1에서의 회절 데이터를 특징으로 하는, 결정질 (S)-5-벤질-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드 (유리 염기) 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 한 실시양태에서, (S)-5-벤질-N-(7-클로로-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드 (유리 염기) 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, (S)-5-벤질-N-(7-클로로-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 제약 조성물은 벌크 형태로 제조 및 포장될 수 있으며, 여기서 유효량의 본 발명의 화합물을 추출한 다음, 예컨대 분말, 시럽 및 주사용 용액으로 환자에게 제공할 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 제약 조성물은 단위 투여 형태로 제조 및 포장될 수 있다. 경구 적용을 위해, 예를 들어 하나 이상의 정제 또는 캡슐을 투여할 수 있다. 제약 조성물의 용량은 적어도 치료 유효량의 본 발명의 화합물 (즉, 화학식 I의 화합물, 특히 화학식 I-IV 중 임의의 것의 화합물, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염)을 함유한다. 단위 투여 형태로 제조하는 경우에, 제약 조성물은 본 발명의 화합물 1 mg 내지 1000 mg을 함유할 수 있다.
본원에 제공된 바와 같이, 1 mg 내지 1000 mg의 본 발명의 화합물을 함유하는 단위 투여 형태 (제약 조성물)는 RIP1 키나제 매개 질환 또는 장애의 치료를 달성하기 위해 하루에 1, 2, 3 또는 4회, 바람직하게는 하루에 1, 2 또는 3회, 보다 바람직하게는 하루에 1 또는 2회 투여될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 전형적으로 하나의 본 발명의 화합물을 함유한다. 그러나, 특정 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 하나 초과의 본 발명의 화합물을 함유한다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 추가로 하나 이상의 추가의 제약 활성 화합물을 임의로 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 부형제"는 조성물에 형태 또는 점조도를 부여하는데 관련되는 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각각의 부형제는, 환자에게 투여시 본 발명의 화합물의 효능을 실질적으로 감소시키는 상호작용 및 제약상 허용되지 않는 제약 조성물을 생성하는 상호작용을 회피하도록, 혼합시 제약 조성물의 다른 성분과 상용성이어야 한다. 또한, 각각의 부형제는 물론, 이를 제약상 허용되도록 하기에 충분히 높은 순도의 것이어야 한다.
본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제 또는 부형제들은 전형적으로 목적하는 투여 경로에 의해 환자에게 투여하기에 적합화된 투여 형태로 제제화될 것이다. 통상의 투여 형태는 (1) 경구 투여에 적합화된 것, 예컨대 정제, 캡슐, 캐플릿, 환제, 트로키, 분말, 시럽, 엘릭시르, 현탁액, 용액, 에멀젼, 사쉐 및 카쉐; (2) 비경구 투여에 적합화된 것, 예컨대 재구성용 멸균 용액, 현탁액 및 분말; (3) 경피 투여에 적합화된 것, 예컨대 경피 패치; (4) 직장 투여에 적합화된 것, 예컨대 좌제; (5) 흡입에 적합화된 것, 예컨대 에어로졸 및 용액; 및 (6) 국소 투여에 적합화된 것, 예컨대 크림, 연고, 로션, 용액, 페이스트, 스프레이, 발포체 및 겔을 포함한다.
적합한 제약상 허용되는 부형제는 선택된 특정한 투여 형태에 따라 달라질 것이다. 또한, 적합한 제약상 허용되는 부형제는 이들이 조성물 중에서 수행할 수 있는 특정한 기능으로 인해 선택될 수 있다. 예를 들어, 특정 제약상 허용되는 부형제는 균일한 투여 형태의 제조를 용이하게 하는 그의 능력에 대해 선택될 수 있다. 특정 제약상 허용되는 부형제는 안정한 투여 형태의 제조를 용이하게 하는 그의 능력에 대해 선택될 수 있다. 특정 제약상 허용되는 부형제는 환자에게 투여시 본 발명의 화합물 또는 화합물들을 한 기관 또는 신체 부분으로부터 또 다른 기관 또는 신체 부분으로 운반 또는 수송하는 것을 용이하게 하는 그의 능력에 대해 선택될 수 있다. 특정 제약상 허용되는 부형제는 환자 순응도를 증진시키는 그의 능력에 대해 선택될 수 있다.
적합한 제약상 허용되는 부형제는 하기 유형의 부형제: 희석제, 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 과립화제, 코팅제, 습윤제, 용매, 공용매, 현탁화제, 유화제, 감미제, 향미제, 향미 차폐제, 착색제, 케이킹방지제, 함습제, 킬레이트화제, 가소제, 점도 증가제, 항산화제, 보존제, 안정화제, 계면활성제, 및 완충제를 포함한다. 통상의 기술자는 특정의 제약상 허용되는 부형제가 하나 초과의 기능을 제공할 수 있으며, 제제 중에 얼마나 많은 부형제가 존재하는지 및 제제 중에 어떠한 다른 성분이 존재하는지에 따라 대안적 기능을 제공할 수 있음을 인지할 것이다.
통상의 기술자는 본 발명에서 사용하기 위한 적절한 양으로 적합한 제약상 허용되는 부형제를 선택할 수 있게 하는 관련 기술분야의 지식 및 기술을 보유하고 있다. 또한, 제약상 허용되는 부형제를 기재하고, 적합한 제약상 허용되는 부형제를 선택하는데 유용할 수 있는, 통상의 기술자에게 이용가능한 다수의 자료가 존재한다. 그 예는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), 및 The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)]을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 통상의 기술자에게 공지된 기술 및 방법을 사용하여 제조된다. 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 방법 중 일부는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)]에 기재되어 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 실시양태는 도 7의 PXRD 패턴을 갖는, 결정질 (S)-5-벤질-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드 (유리 염기)를 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 혼합시키는 단계를 포함하는, 제약 조성물을 제조하는 방법이다. 또 다른 실시양태에서, 표 1에서의 회절 데이터를 특징으로 하는, 결정질 (S)-5-벤질-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드 (유리 염기)를 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 혼합시키는 단계를 포함하는, 제약 조성물을 제조하는 방법이 제공된다.
한 측면에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물 및 희석제 또는 충전제를 포함하는 고체 경구 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐에 관한 것이다. 적합한 희석제 및 충전제는 락토스, 수크로스, 덱스트로스, 만니톨, 소르비톨, 전분 (예를 들어 옥수수 전분, 감자 전분 및 예비젤라틴화 전분), 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어 미세결정질 셀룰로스), 황산칼슘 및 이염기성 인산칼슘을 포함한다. 경구 고체 투여 형태는 추가로 결합제를 포함할 수 있다. 적합한 결합제는 전분 (예를 들어 옥수수 전분, 감자 전분 및 예비젤라틴화 전분), 젤라틴, 아카시아, 알긴산나트륨, 알긴산, 트라가칸트, 구아 검, 포비돈 및 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어 미세결정질 셀룰로스)를 포함한다. 경구 고체 투여 형태는 추가로 붕해제를 포함할 수 있다. 적합한 붕해제는 크로스포비돈, 소듐 스타치 글리콜레이트, 크로스카르멜로스, 알긴산 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로스를 포함한다. 경구 고체 투여 형태는 추가로 윤활제를 포함할 수 있다. 적합한 윤활제는 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 및 활석을 포함한다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 예시한다. 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 오히려 통상의 기술자에게 본 발명의 화합물의 제조 및 사용, 조성물 및 방법에 대한 지침을 제공하는 것으로 의도된다. 본 발명의 특정한 실시양태가 기재되었지만, 통상의 기술자는 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 변화 및 변형이 이루어질 수 있음을 인지할 것이다.
본원에 기재된 반응을 본원에 정의된 바와 같은 다양하고 상이한 치환기 (예를 들어, R1, R2 등)를 갖는 본 발명의 화합물을 제조하는데 적용할 수 있다. 통상의 기술자는 특정 치환기가 본원에 기재된 합성 방법과 상용성이 아닌 경우에, 치환기를 반응 조건에 안정한 적합한 보호기로 보호할 수 있음을 인지할 것이다. 보호기는 반응 순서 중 적합한 지점에서 제거되어 목적 중간체 또는 목적 화합물을 제공할 수 있다. 적합한 보호기 및 이러한 보호기를 사용하여 상이한 치환기를 보호 및 탈보호시키는 방법은 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있으며; 그 예는 문헌 [T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)]에서 찾아볼 수 있다.
본원에 기재된 중간체 및 최종 화합물에 대한 명칭은 어드밴스드 케미스트리 디벨롭먼트 인크.(Advanced Chemistry Development, Inc.) (캐나다 온타리오주 토론토 110 욘지 스트리트 14층, M5C 1T4) (http://www.acdlabs.com/)로부터 입수가능한 소프트웨어 명명 프로그램 ACD/네임 프로(Name Pro) V6.02 또는 캠브리지소프트(CambridgeSoft) (미국 매사추세츠주 캠브리지 100 캠브리지파크 드라이브, 02140) (www.cambridgesoft.com)로부터 입수가능한 켐바이오드로우 울트라(ChemBioDraw Ultra)의 일부로서의 켐드로우(ChemDraw), 스트럭트=네임 프로(Struct=Name Pro) 12.0에서의 명명 프로그램을 사용하여 생성하였다.
특정 경우에 이들 프로그램이 구조적으로 도시된 화합물을 상기 화합물의 호변이성질체로서 명명할 수 있음을 통상의 기술자는 인지할 것이다. 명명된 화합물 또는 구조적으로 도시된 화합물에 대한 언급은 이러한 화합물의 모든 호변이성질체 및 그의 호변이성질체의 임의의 혼합물을 포괄하는 것으로 의도됨을 이해해야 한다.
실시예
하기 실험 설명에서, 하기 약어가 사용될 수 있다:
Figure pat00013
Figure pat00014
Figure pat00015
제조예 1
(S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(2-니트로페녹시)프로판산
Figure pat00016
DMF (250 mL) 중 수소화나트륨 (9.75 g, 244 mmol)의 현탁액에 DMF 50 mL 중 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-히드록시프로판산 (25 g, 122 mmol)의 용액을 0℃에서 10분에 걸쳐 적가하였다. 격렬한 기체 발생이 관찰되었다. 기체 발생이 중지되면, 1-플루오로-2-니트로벤젠 (12.85 mL, 122 mmol)을 0℃에서 순수한 상태로 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (1000 mL)와 0.5 M HCl 용액 (1000 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물 (3 x 400 ml), 염수 (400 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 칼럼에 의해 DCM 중 0-10% MeOH를 사용하여 정제하여 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(2-니트로페녹시)프로판산 (32 g, 76 mmol, 62.3% 수율)을 적색빛 황색 반고체로서 수득하였다.
Figure pat00017
표제 실시예 화합물의 제조에 사용된 하기 중간체를 상기 기재된 것들과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다.
Figure pat00018
Figure pat00019
표제 실시예 화합물의 제조에 사용된 하기 중간체를 특허 출원 WO 2008/106077 (Scott B. Hoyt et. al.)에 기재된 바와 같은 (S)-3-아미노-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-프로판산을 사용하여 합성하였다.
Figure pat00020
제조예 2
(S)-3-(2-아미노페녹시)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산
Figure pat00021
메탄올 (500 mL) 중 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(2-니트로페녹시)프로판산 (32 g, 98 mmol) 및 Pd/C (2.82 g, 2.65 mmol)의 용액을 파르 장치를 사용하여 실온에서 60 PSI로 2시간 동안 수소화시켰다. TLC (DCM 중 10% MeOH; Rf: 0.4)는 모든 출발 물질의 완전한 전환을 나타내었고, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 셀라이트 층을 메탄올로 세척하고 (130 mL, 3회), 합한 여과물을 농축시켜 (S)-3-(2-아미노페녹시)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (32 g, 95 mmol, 97% 수율)을 연갈색 반고체로서 수득하였다. 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00022
표제 실시예 화합물의 제조에 사용된 하기 중간체를 상기 기재된 것들과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다.
Figure pat00023
제조예 3
(S)-tert-부틸 (4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)카르바메이트
Figure pat00024
10℃에서 질소 하에 교반한 DMSO (230 mL) 중 (S)-3-(2-아미노페녹시)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (23 g, 78 mmol) 및 DIPEA (14.91 mL, 85 mmol)의 용액에 HATU (29.5 g, 78 mmol)를 15분 동안 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (900 mL)로 켄칭하고 (고체의 형성이 유발됨), 18℃에서 20분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 과량의 물로 세척하고 (3회), 진공 하에 건조시켜 (고진공) (S)-tert-부틸 (4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)카르바메이트 (18g, 61.6 mmol, 79% 수율)를 연갈색 고체로서 수득하였다. TLC: 헥산 중 50% EtOAc; Rf: 0.55.
Figure pat00025
표제 실시예 화합물의 제조에 사용된 하기 중간체를 상기 기재된 것들과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다.
Figure pat00026
제조예 4
(S)-tert-부틸 (7-플루오로-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)카르바메이트
Figure pat00027
실온에서 DMF (10.0 mL) 중 (S)-tert-부틸 (7-플루오로-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)카르바메이트 (0.89g, 2.70 mmol) 및 K2CO3 (0.392 g, 2.84 mmol)의 현탁액에 DMF 중 MeI (0.161 mL, 2.57 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 추가 0.74 당량의 MeI 및 K2CO3을 첨가하고, 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 다음, 물 (2x), 포화 수성 NH4Cl 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 진공 하에 농축시킨 다음, FCC [EtOAc/Hex: 15-50%]에 의해 정제하여 목적 생성물 (640 mg, 76%)을 수득하였다.
Figure pat00028
표제 실시예 화합물의 제조에 사용된 하기 중간체를 상기 기재된 것들과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다.
Figure pat00029
제조예 5
(S)-tert-부틸 (5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)카르바메이트
Figure pat00030
실온에서 질소 하에 교반한 DMF (300 mL) 중 (S)-tert-부틸 (4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)카르바메이트 (30 g, 108 mmol) 및 Cs2CO3 (49.2 g, 151 mmol)의 용액에 메틸 아이오다이드 (8.09 mL, 129 mmol)를 15분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC (헥산 중 30% EtOAc; Rf: 0.4)는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 냉수 (1500 mL)에 부어 고체가 형성되었고, 생성된 고체를 여과하고, 필터 케이크를 물로 세척하고 (2회), 진공 하에 건조시켜 조 화합물을 수득하였다. 이를 헥산 중 5% Et2O (300 mL)로 연화처리하여 (S)-tert-부틸 (5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)카르바메이트 (19g, 62.7 mmol, 58.1% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00031
표제 실시예 화합물의 제조에 사용된 하기 중간체를 상기 기재된 것들과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다.
Figure pat00032
제조예 6
(S)-3-아미노-7-플루오로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-온 트리플루오로아세테이트
Figure pat00033
DCM (1.5 mL) 중 (S)-tert-부틸 (7-플루오로-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)카르바메이트 (105.0 mg, 0.354 mmol)의 현탁액에 TFA (0.191 mL, 2.481 mmol)를 첨가하였다. 반응물이 거의 즉시 균질해졌고, 이를 실온에서 교반되도록 하고, LCMS에 의해 모니터링하였다 (약 2시간). 반응물을 에틸 에테르로 희석한 다음, 감압 하에 농축시켜 (3회 반복) 목적 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. 샘플을 톨루엔과 1회 공비혼합하였다. 정량적 회수를 추정하였다.
표제 실시예 화합물의 제조에 사용된 하기 중간체를 상기 기재된 것들과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다.
Figure pat00034
제조예 7
4,5-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온
Figure pat00035
얼음/염수 조 중에서 냉각시킨 메탄술폰산 (40 mL) 중 3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 (4.55 mL, 34.2 mmol)의 용액에 아지드화나트륨 (2.5 g, 38.5 mmol)을 15분에 걸쳐 5부분으로 나누어 첨가하였다. 중간 정도의 기체가 발생하였다. 혼합물을 냉각시키면서 15분 동안에 이어서, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 얼음에 붓고, 10분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물 및 헥산으로 헹구고, 건조시켜 6.10 g 황갈색 고체를 수득하였다.
Figure pat00036
표제 실시예 화합물의 제조에 사용된 하기 중간체를 상기 기재된 것들과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다.
Figure pat00037
제조예 8
3-아이오도-4,5-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온
Figure pat00038
빙수조 중에서 냉각시킨 DCM (150 mL) 중 4,5-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온 (10.6 g, 65.8 mmol)의 혼합물에 TMEDA (29.8 mL, 197 mmol)를 첨가한 다음, TMSI (26.9 mL, 197 mmol)를 20분에 걱쳐 적가하였다. 혼합물을 60분 동안 냉각시키면서 교반하고, 아이오딘 (25.03 g, 99 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가 60분 동안 냉각시키면서 교반하였다. 반응물을 5% Na2S2O3으로 켄칭하고, 15분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 건조시켜 11.3 g 황갈색 고체를 수득하였다. 여과물의 층을 분리하였다. 유기부를 고체로 농축시키고, 디에틸 에테르로 연화처리하고, 고체를 여과하고, 건조시켜 5.52 g 담갈색 고체 (87% 수율, 둘 다의 배치)를 수득하였다.
Figure pat00039
표제 실시예 화합물의 제조에 사용된 하기 중간체를 상기 기재된 것들과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다.
Figure pat00040
제조예 9
3-아미노-4,5-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온
Figure pat00041
단계 1: N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (100 mL) 중 3-아이오도-4,5-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온 (16.8 g, 58.5 mmol)의 용액에 아지드화나트륨 (4.57 g, 70.2 mmol)을 첨가하고 (온화한 발열), 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 30분 후에 침전물이 형성되었다. 얼음을 반응에 첨가한 다음, 이것을 300 mL 물로 희석하였다. 더 많은 고체가 침전되었고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 황갈색 고체를 여과하고, 물로 헹구고, 그대로 후속 단계에서 사용하였다 (후속 단계가 물을 함유하기 때문에 건조시키지 않음). 소량을 HNMR 분석을 위해 건조시켰다.
Figure pat00042
단계 2: THF (120 mL) 중 3-아지도-4,5-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온의 용액에 1.0 mL 물 및 PPh3 수지 (21.5 g, 3 mmol/g 로딩, 1.1 당량, 64.4 mmol, 알드리치)를 첨가하였다. 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하여 수지를 제거하고, THF로 헹구고, 여과물을 농축시켰다. 10% DCM/디에틸 에테르로 고체를 연화처리하고, 여과하고, 건조시켜 황갈색 고체 (9.13 g, 2단계에 걸쳐 85% 수율)를 수득하였다.
Figure pat00043
표제 실시예 화합물의 제조에 사용된 하기 중간체를 상기 기재된 것들과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다.
Figure pat00044
제조예 10
(S)-3-아미노-4,5-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온
Figure pat00045
70℃에서 이소프로판올 (300 mL) 중 3-아미노-4,5-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온 (24.1 g, 127 mmol)의 용액에 L-피로글루탐산 (16.42 g, 127 mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 교반하였다. 400 mL 이소프로판올을 더 첨가하여 교반을 용이하게 하였다. 이어서, 2-히드록시-5-니트로벤즈알데히드 (0.638 g, 3.82 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 3.5일 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과하고, 이소프로판올 및 헥산으로 헹구었다. 고체를 건조시켜 황갈색 고체를 피로글루탐산 염 (33 g, 84%)으로서 수득하였다. %ee = 97.4% @ 220 nm 및 97.8% @ 254 nm.
Figure pat00046
피로글루탐산 염인 (S)-3-아미노-4,5-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온 (33 g)을 최소량의 진한 NH4OH로 염기성화시키고, DCM으로 4회 추출하였다. 합한 유기부를 고체로 농축시키고, 이를 디에틸 에테르로 연화처리하고, 여과하고, 건조시켜 담오렌지색/황갈색 고체를 유리 염기 (19.01 g, 81%)로서 수득하였다.
Figure pat00047
표제 실시예 화합물의 제조에 사용된 하기 중간체를 상기 기재된 것들과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다.
Figure pat00048
제조예 11
(S)-3-아미노-1-메틸-4,5-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온, HCl 염
Figure pat00049
단계 1: DCM (20 mL) 중 (S)-3-아미노-4,5-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온 (0.615 g, 3.49 mmol)의 혼합물에 TEA (0.730 mL, 5.24 mmol) 및 BOC2O (0.851 mL, 3.66 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기부를 농축시키고, 건조시켜 (S)-tert-부틸 (2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)카르바메이트 950 mg을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00050
단계 2: N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (10 mL) 중 탄산세슘 (1.592 g, 4.89 mmol) 및 (S)-tert-부틸 (2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)카르바메이트 (950 mg, 3.40 mmol)의 혼합물에 아이오도메탄 (0.262 mL, 4.19 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반한 다음, 물 (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 격렬히 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물 및 헥산으로 헹구고, 건조시켜 (S)-tert-부틸 (1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)카르바메이트 800 mg을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00051
단계 3: DCM (20 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)카르바메이트 (800 mg, 2.73 mmol)의 용액에 HCl (디옥산 중 4.0 M) (4.0 mL, 16.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 건조시켜 HCl 염인 (S)-3-아미노-1-메틸-4,5-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온 670 mg을 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00052
표제 실시예 화합물의 제조에 사용된 하기 중간체를 상기 기재된 것들과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다.
Figure pat00053
제조예 12
8-브로모-4,5-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온
Figure pat00054
단계 1: 물 (13.33 mL) 중 아세트산나트륨 (7.47 g, 91 mmol)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (6.33 g, 91 mmol)에 이어서 에탄올 (40 mL) 및 7-브로모-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 (10.25 g, 45.5 mmol)을 첨가하였다. 백색 슬러리를 80℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응물을 열로부터 제거하고, 10분 동안 교반한 다음, 얼음에 붓고, 모든 얼음이 용융될 때까지 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 헹구고, 건조시켜 백색 고체 (10.58 g, 95%)를 수득하였다.
Figure pat00055
단계 2: 메탄술폰산 (100 mL)에 오산화인 (9.70 g, 68.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 열로부터 제거하고, 7-브로모-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 옥심 (10.58 g, 43.2 mmol)을 나누어서 10분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응물을 열로부터 제거하고, 얼음에 부은 다음, 50% w/w NaOH를 얼음과 함께 천천히 첨가하여 온도를 제어하였다. 생성된 침전물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물로 헹구고, 건조시켜 80% 순도인 분홍색 분말을 수득하였다 (9.81 g, 74%).
Figure pat00056
제조예 13
(R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-((2-니트로페닐)티오)프로판산
Figure pat00057
물 (32 mL) 중 (R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메르캅토프로판산 (5.02 g, 22.69 mmol)의 용액에 NaHCO3 (5.72 g, 68.1 mmol)을 첨가하고, 25℃에서 교반하고, 에탄올 (40 mL) 중 1-플루오로-2-니트로벤젠 (3.20 g, 22.69 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 에탄올을 진공 하에 제거하고, 생성된 수성 상을 물 (50 ml)로 희석하고, 에테르 (2 x 100 ml)로 세척하였다 (LCMS가 소량의 생성물을 나타낸 에테르 상은 폐기함). 수층을 1N 수성 HCl을 사용하여 pH 4로 산성화시키고, DCM (2x300 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체 (R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-((2-니트로페닐)티오)프로판산 (7 g, 20.4 mmol, 90% 수율)으로서 수득하였다.
Figure pat00058
제조예 14
(R)-3-((2-아미노페닐)티오)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산
Figure pat00059
MeOH (100 mL) 중 (R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-((2-니트로페닐)티오)프로판산 (0.8 g, 2.337 mmol)의 용액에 25℃에서 염화암모늄 (0.250 g, 4.67 mmol) 및 아연 (1.528 g, 23.37 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 75℃로 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 직접 여과하고, 셀라이트를 비등하는 MeOH (2x100 ml)로 세척하였다. 합한 유기부를 진공 하에 부분적으로 농축시키고 (25 ml), 잔류물을 실온에서 밤새 정치하였다. 고체 염을 여과에 의해 제거한 다음, DCM (100 ml) 및 물 (100 ml)을 여과물에 첨가하고, 생성된 유기 상을 물 (3x100 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 고체 (R)-3-((2-아미노페닐)티오)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (700 mg, 2.241 mmol, 96% 수율)으로서 수득하였다.
Figure pat00060
제조예 15
(R)-tert-부틸 (4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]티아제핀-3-일)카르바메이트
Figure pat00061
DCM (100 mL) 중 (R)-3-((2-아미노페닐)티오)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (3.3g, 10.56 mmol)의 용액에 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (2.228 g, 11.62 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 4-메틸모르폴린 (1.742 mL, 15.85 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. LCMS는 생성물을 나타내었고, 반응이 완결되었다. 모든 DCM을 제거하고, EtOAc 200 ml를 첨가하고, 혼합물을 물, 0.1N HCl(수성), NaHCO3(수성) 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 감압 하에 건조시켜 조 생성물을 수득하였다. 이스코 정제 (헥산 중 0-70% EtOAc를 사용하여 용리함) 하에 농축시켜 순수한 표제 화합물을 (R)-tert-부틸 (4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]티아제핀-3-일)카르바메이트 (1.5 g, 5.10 mmol, 48.2% 수율)로서 수득하였다.
Figure pat00062
제조예 16
(R)-3-아미노-2,3-디히드로벤조[b][1,4]티아제핀-4(5H)-온, 히드로클로라이드
Figure pat00063
디옥산 (3 mL) 중 (R)-tert-부틸 (4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]티아제핀-3-일)카르바메이트 (100 mg, 0.340 mmol)의 용액에 HCl (0.425 mL, 1.699 mmol, 디옥산 중 4M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질을 함유하지 않은 생성물을 나타내었다. 모든 용매를 제거하고, 에테르로 고체를 세척하고, 고체를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00064
표제 실시예 화합물의 제조에 사용된 하기 중간체를 상기 기재된 것들과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다.
Figure pat00065
제조예 17
(R)-tert-부틸 (5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]티아제핀-3-일)카르바메이트
Figure pat00066
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (5 mL) 중 (R)-tert-부틸 (4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]티아제핀-3-일)카르바메이트 (200 mg, 0.679 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (332 mg, 1.019 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, MeI (0.051 mL, 0.815 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. EtOAc를 첨가하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 모든 용매를 제거하여 표제 화합물을 (R)-tert-부틸 (5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]티아제핀-3-일)카르바메이트 (200 mg, 0.649 mmol, 95% 수율)로서 수득하였다.
Figure pat00067
제조예 18
(R)-3-아미노-5-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]티아제핀-4(5H)-온 히드로클로라이드
Figure pat00068
DCM (3 mL) 중 (R)-tert-부틸 (5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]티아제핀-3-일)카르바메이트 (290 mg, 0.940 mmol)의 용액에 HCl (7.05 mL, 28.2 mmol, 디옥산 중 4M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질을 함유하지 않은 생성물을 나타내었다. 모든 용매를 제거하고, 고체 (200mg, 87%)를 에테르 및 헥산으로 세척하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00069
제조예 19
(S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-7-카르복실산
Figure pat00070
THF (16 mL)/물 (5 mL) 중 에스테르 (500.0 mg, 1.427 mmol)의 용액에 LiOH (2.141 mL, 2.141 mmol)를 물 (1.0 mL) 중 용액으로서 첨가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 냉수 (70 mL)에 부은 다음, EtOAc로 2회 추출하였다. 수성 상을 pH~3으로 산성화시킨 다음, EtOAc로 2회 추출하여 목적 생성물로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 고체를 톨루엔과 2회 공비혼합한 다음, 농축시켜 후속 단계에서 사용하기에 충분히 순수한 최종 고체를 수득하였다. 추가의 정제는 필요 없는 것으로 나타났다. 수율: 456 mg (90%) 백색 고체.
Figure pat00071
제조예 20
(S)-tert-부틸 (7-(히드라진카르보닐)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로 벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일) 카르바메이트
Figure pat00072
건조 DCM (5.5 ml) 중 (S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-7-카르복실산 (228 mg, 0.678 mmol)의 현탁액에 고체로서의 CDI (115 mg, 0.712 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 30분 동안 교반한 다음, 상기 혼합물을 실온에서 별개의 건조 DCM 3.0 mL 중 무수 히드라진 (217 mg, 6.78 mmol)의 교반 용액에 천천히 적가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하였다. 샘플을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시킨 후, 고체 생성물은 후속 단계를 수행하기에 충분한 순도를 가졌다 (164 mg, 69%).
Figure pat00073
제조예 21
(S)-tert-부틸 (5-메틸-4-옥소-7-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)카르바메이트
Figure pat00074
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (3.0 mL) 중 (S)-tert-부틸 (7-(히드라진카르보닐)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로 벤조[b][1,4] 옥사제핀-3-일)카르바메이트 (191.0 mg, 0.545 mmol)의 용액에 TEA (0.114 mL, 0.818 mmol)에 이어서 CDI (97 mg, 0.600 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 다음, 차가운 묽은 HCl, 물 (2x), 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 소량의 DCM으로 세척한 다음, 여과하고, 백색 고체로서 수집한 다음, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (150.0 mg, 80%).
Figure pat00075
제조예 22
(S)-3-아미노-5-메틸-7-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2,3-디히드로벤조[b] [1,4] 옥사제핀-4(5H)-온, 히드로클로라이드
Figure pat00076
DCM (1.0 mL) 중 (S)-tert-부틸 (5-메틸-4-옥소-7-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)카르바메이트 (40.0 mg, 0.106 mmol)의 용액에 1,4 디옥산 (0.531 mL, 2.126 mmol) 중 4M HCl의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 이어서 이것을 톨루엔과 2회 공비혼합하여 목적 생성물을 수득하였다.
Figure pat00077
제조예 23
(S)-3-(5-벤질이속사졸-3-카르복스아미도)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로 벤조[b][1,4]옥사제핀-7-카르복실산
Figure pat00078
THF (6 mL)/물 (2.0 mL) 중 (S)-메틸 3-(5-벤질이속사졸-3-카르복스아미도)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-7-카르복실레이트 (332 mg, 0.762 mmol)의 용액에 LiOH (1.144 mL, 1.144 mmol)를 물 중 용액으로서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 약 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 다음, EtOAc로 2회 추출하였다. 수성 상을 pH~3.0으로 산성화시킨 다음, 이것을 EtOAc로 추출하였다. 후자의 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물을 고체로서 수득하였다. 고체를 톨루엔 중에서 가온시킨 다음, 따라내어 최종 고체 생성물을 수득하였고, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
Figure pat00079
제조예 24
(S)-5-벤질-N-(7-(히드라진카르보닐)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조 [b][1,4] 옥사제핀-3-일)이속사졸-3-카르복스아미드
Figure pat00080
DCM (6.0 mL) 중 (S)-3-(5-벤질이속사졸-3-카르복스아미도)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로 벤조[b][1,4]옥사제핀-7-카르복실산 (178.0 mg, 0.422 mmol)의 현탁액에 CDI (75 mg, 0.465 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0.50 mL DCM 중 히드라진 (0.199 mL, 6.34 mmol)의 용액에 천천히 적가하였다. 1시간 후, LCMS는 목적 생성물로의 약 79% 전환율을 나타내었다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하였다. 샘플을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시킨 후, 고체 생성물은 후속 단계를 수행하기에 충분한 순도를 가졌다.
Figure pat00081
제조예 25
(S)-5-벤질-N-(7-(히드라진카르보닐)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드
Figure pat00082
MeOH (5.0 mL) 중 (S)-메틸 3-(5-벤질-1H-피라졸-3-카르복스아미도)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-7-카르복실레이트 (191.0 mg, 0.440 mmol)의 용액에 히드라진 1수화물 (0.058 mL, 1.199 mmol)을 MeOH (1.0 mL) 중 용액으로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류한 다음, 이것을 EtOAc로 희석하고, 물을 사용하여 분배하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 FCC (MeOH-DCM: 0-7.0%])에 의해 정제하여 목적 생성물 (119.0 mg, 62.3%)을 수득하였다.
Figure pat00083
제조예 26
(S)-tert-부틸 (7-((2-시아노에틸)카르바모일)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라 히드로 벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)카르바메이트
Figure pat00084
DCM (5.0 mL) 중 (S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라-히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-7-카르복실산 (185.0 mg, 0.550 mmol)의 현탁액에 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 (88 mg, 0.660 mmol)을 DCM (0.10 ml) 중 용액으로서 1분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 균질 용액이 되었다. 반응 혼합물을 빙조 중에서 냉각시킨 다음, 3-아미노프로판니트릴 (154 mg, 2.200 mmol)을 DCM (0.25 mL) 중 용액으로서 적가하였다. 10분 후, 빙조를 제거한 다음, 10% 수성 시트르산 용액을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 격렬히 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 포화 수성 중탄산나트륨, 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 FCC [EtOAc-Hex: 45-80%]에 의해 정제하여 목적 생성물 (190.0 mg, 89%)을 수득하였다.
Figure pat00085
제조예 27
(S)-tert-부틸 (7-(1-(2-시아노에틸)-1H-테트라졸-5-일)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)카르바메이트
Figure pat00086
DCM (2.0 mL) 중 (S)-tert-부틸 (7-((2-시아노에틸)카르바모일)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라 히드로 벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)카르바메이트 (188.0 mg, 0.484 mmol) 및 피리딘 (0.243 mL, 3.00 mmol)의 용액에 오염화인 (161 mg, 0.774 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 3.0시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, TMSN3 (0.257 mL, 1.936 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 20시간에서, 5.0 당량의 TMS-N3에 이어서 3.0 당량의 피리딘을 첨가하였다. 반응 혼합물을 오일 조에서 45℃에서 ~ 4시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 먼저 몇 방울의 포화 수성 NaHCO3로 조심스럽게 켄칭한 다음, 5분 후 과량의 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 10% 수성 시트르산 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 FCC (EtOAc-Hex: 50 -70%)에 의해 정제하여 목적 생성물 (152.0 mg, 72%)을 수득하였다.
Figure pat00087
제조예 28
(S)-3-(5-(3-아미노-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-7-일)-1H-테트라졸-1-일)프로판니트릴, 트리플루오로아세트산 염
Figure pat00088
DCM (1.0 mL) 중 (S)-tert-부틸 (7-(1-(2-시아노에틸)-1H-테트라졸-5-일)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)카르바메이트 (152 mg, 0.368 mmol)의 용액에 TFA (0.50 mL, 6.49 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 진공 하에 잔류물로 농축시키고, 이를 톨루엔과 공비혼합하여 고체 생성물을 수득하였고, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다 (149.0 mg, 95%).
Figure pat00089
제조예 29
(S)-3-(5-벤질이속사졸-3-카르복스아미도)-N-(2-시아노에틸)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-7-카르복스아미드
Figure pat00090
DCM (2.0 mL) 중 (S)-3-(5-벤질이속사졸-3-카르복스아미도)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-7-카르복실산 (87.0 mg, 0.206 mmol)의 현탁액에 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 (33.1 mg, 0.248 mmol)을 DCM (0.10 ml) 중 용액으로서 1분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 균질 용액이 되었다. 반응 혼합물을 빙조 중에서 냉각시킨 다음, 3-아미노프로판니트릴 (57.9 mg, 0.826 mmol)을 DCM (0.25 mL) 중 용액으로서 적가하였다. 빙조를 제거한 다음, 10% 수성 시트르산 용액을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 격렬히 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 FCC(EtOAc-Hex: 60-80%)에 의해 정제하여 목적 생성물(67.0 mg, 68.5%)을 수득하였다.
Figure pat00091
제조예 30
(S)-tert-부틸 (5-메틸-7-(N,N-디메틸카르바모일)-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)카르바메이트
Figure pat00092
DMSO (2.0 mL) 중 (S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-7-카르복실산 (100.0 mg, 0.297 mmol)의 용액에 DIEA (0.109 mL, 0.624 mmol)에 이어서 HATU (113 mg, 0.297 mmol)를 첨가하였다. 5분 후, 디메틸아민 (0.156 mL, 0.312 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 다음, 포화 수성 NH4Cl, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 FCC [EtOAc-Hex: 15-50%]에 의해 정제하여 목적 생성물 (44.0 mg, 40.7%)을 수득하였다.
Figure pat00093
표제 실시예 화합물의 제조에 사용된 하기 중간체를 상기 기재된 것들과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다.
Figure pat00094
제조예 31
(S)-3-아미노-N,N,5-트리메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-7-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pat00095
DCM (1.5 mL) 중 (S)-tert-부틸 (5-메틸-7-(N,N-디메틸카르바모일)-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)카르바메이트 (46.0mg, 0.113 mmol)의 현탁액에 TFA (0.175 mL, 2.269 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하고, LC/MS에 의해 완결되었음이 확인되었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, 톨루엔과 2회 공비혼합하였다. 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
Figure pat00096
표제 실시예 화합물의 제조에 사용된 하기 중간체를 상기 기재된 것들과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다.
Figure pat00097
제조예 32
(S)-디-tert-부틸 (5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3,7-디일)디카르바메이트
Figure pat00098
톨루엔 중 (S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로 벤조[b][1,4]옥사제핀-7-카르복실산 (78.0 mg, 0.232 mmol), 디페닐포스포릴아지드 (DPPA) (0.070 mL, 0.325 mmol), TEA (0.091 mL, 0.649 mmol), 및 tBuOH (0.439 mL, 4.59 mmol)의 혼합물을 먼저 70℃에서 30분 동안에 이어서 100℃에서 밤새 가열하였다. 20분 후, 일부 목적 생성물이 관찰되었고; 반응 혼합물을 밤새 두고, 완결된 것으로 나타났다. 용매를 진공 하에 제거한 다음, 잔류물을 FCC [E/H 25%]에 의해 정제하였다. (후처리는 필요하지 않았고, 샘플을 칼럼에 의해 잘 정제하였음);
Figure pat00099
제조예 33
(S)-3,7-디아미노-5-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-온
Figure pat00100
DCM (1.5 mL) 중 (S)-디-tert-부틸 (5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3,7-디일)디카르바메이트 (75.0 mg, 0.184 mmol)의 현탁액에 HCl (0.782 mL, 3.13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시킨 다음, 잔류물을 톨루엔과 공비혼합하여 고체 잔류물을 수득하였고, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하고; 정량적 수율을 추정하였다.
Figure pat00101
제조예 34
(S)-N-(7-아미노-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-벤질이속사졸-3-카르복스아미드
Figure pat00102
아세토니트릴 (2.5 mL) (1 mL) 중 5-벤질이속사졸-3-카르복실산 (37.4 mg, 0.184 mmol) 및 HATU (77 mg, 0.202 mmol)의 용액을 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 (9.0 당량) N-메틸모르폴린 (0.182 mL, 1.656 mmol) 및 (S)-3,7-디아미노-5-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-온, 2 히드로클로라이드 (51.5 mg, 0.184 mmol)의 혼합물의 제2 혼합물에 천천히 첨가하였다. LCMS는 주로 하나의 생성물 70% 플러스 비스-커플링된 23%를 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후, 샘플을 진공 하에 농축시키고, FCC [EtOAc-Hex: 20 - 60%]에 의해 정제하였다.
Figure pat00103
제조예 35
(S)-tert-부틸 (3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-7-일)(메틸)카르바메이트
Figure pat00104
(S)-디-tert-부틸 (5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3,7-디일)디카르바메이트 (60.0 mg, 0.147 mmol) DMF (1.0 mL)의 현탁액에 Cs2CO3 (48.0 mg, 0.147 mmol)에 이어서 MeI (9.21 μL, 0.147 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 mg 규모의 제2 배치 반응과 합하고, 둘 다를 함께 가공하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 다음, 물 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 농축된 잔류물을 FCC (EtOAc-Hex: 15 -35%)에 의해 정제하여 일부 출발 물질을 함유하는 목적 생성물 (LC/MS에 의해 7:3)의 혼합물 86.0 mg을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 사용하였다.
Figure pat00105
제조예 36
(S)-3-아미노-5-메틸-7-(메틸- 아미노)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-온
Figure pat00106
DCM (3.0 ml) 중 이전 단계로부터의 (S)-tert-부틸 (3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-7-일)(메틸)카르바메이트 (86.0 mg, 0.204 mmol)의 혼합물에 HCl (1.020 mL, 4.08 mmol)을 1,4 디옥산 중 4 M HCl 용액으로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 추가의 1,4 디옥산 중 4M HCl 0.5 mL를 첨가하고, 교반을 1시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, 톨루엔과 공비혼합하여 목적 생성물을 갖는 잔류 고체를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
Figure pat00107
제조예 37
(S)-3-((5-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산
Figure pat00108
BuOH (10 mL) 중 4,6-디클로로피리미딘-5-아민 (0.402 g, 2.448 mmol) 및 트리에틸아민 (0.751 mL, 5.39 mmol)의 현탁액에 실온에서 (S)-3-아미노-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (0.5 g, 2.448 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 가열하였다. 1시간 동안 가열한 후, 또 다른 BuOH 10 mL 및 EtOH (15 mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 2일 동안 가열 후 (주: 일부 출발 물질이 여전히 잔류함), 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 분리한 후, 수용액을 EtOAc (x2)로 추출한 다음, 수용액을 1N HCl (pH 약 3)로 산성화시켰다. EtOAc (x3)로 추출한 후, 합한 유기 용액을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 진공 하에 증발시킨 후, (S)-3-((5-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (430 mg, 1.296 mmol, 52.9% 수율)을 연갈색빛 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00109
표제 실시예 화합물의 제조에 사용된 하기 중간체를 상기 기재된 것들과 유사한 방법을 사용하여 70℃에서 용매로서 DMSO 중 4,6-디클로로-2-메틸피리미딘-5-아민 및 2-클로로-5-플루오로-3-니트로피리딘을 사용하여 합성하였다.
Figure pat00110
제조예 38
(S)-tert-부틸 (4-클로로-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-7-일)카르바메이트
Figure pat00111
DMSO (4.0 mL) 중 (S)-3-((5-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)아미노)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (300 mg, 0.904 mmol) 및 HATU (378 mg, 0.995 mmol)의 용액에 실온에서 DIEA (0.237 mL, 1.356 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 5시간 후, 또 다른 HATU 378 mg 및 DIEA 0.24 mL를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 물을 첨가한 다음, EtOAc (x3)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 진공 하에 증발시킨 후, 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지(Biotage), 25 g 카트리지, 헥산 중 EtOAc 10%에서 60%)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (4-클로로-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-7-일)카르바메이트 (125 mg, 0.394 mmol, 43.6% 수율)를 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00112
제조예 39
(S)-tert-부틸 (6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-7-일)카르바메이트
Figure pat00113
EtOH (5 mL), EtOAc (5.00 mL), 및 MeOH (7.5 mL) 중 (S)-tert-부틸 (4-클로로-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-7-일)카르바메이트 (300 mg, 0.956 mmol)의 현탁액에 실온에서 Pd/C (153 mg, 0.143 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 풍선 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, EtOAc 및 MeOH로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 증발시키고, 생성된 고체 (S)-tert-부틸 (6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-7-일)카르바메이트 (260 mg, 0.912 mmol, 95% 수율)를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00114
표제 실시예 화합물의 제조에 사용된 하기 중간체를 상기 기재된 것들과 유사한 방법을 사용하여 (S)-tert-부틸 (4-클로로-2,5-디메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-7-일)카르바메이트로부터 합성하였다.
Figure pat00115
제조예 40
(S)-tert-부틸 (4-클로로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-7-일)카르바메이트
Figure pat00116
DMF (10 ml) 중 (S)-tert-부틸 (4-클로로-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-7-일)카르바메이트 (0.7 g, 2.231 mmol)의 용액에 실온에서 NaH (0.094 g, 2.343 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 후, 아이오도메탄 (0.146 ml, 2.343 mmol)을 첨가하고, 1시간 20분 동안 교반하였다. 물의 첨가는 침전을 유발하였다. 고체를 여과하고, 물 및 헥산으로 세척하였다. 습윤 고체를 수집하고, 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜 (S)-tert-부틸 (4-클로로-5-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-피리미도[4,5-b][1,4]디아제핀-7-일)카르바메이트 (620 mg, 1.797 mmol, 81% 수율)를 무색 고체로서 수득하였고, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00117
표제 실시예 화합물의 제조에 사용된 하기 중간체를 상기 기재된 것들과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다.
Figure pat00118
제조예 41
(S)-tert-부틸 (7-브로모-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)카르바메이트
Figure pat00119
DCM (20 mL) 중 (S)-3-아미노-7-브로모-4,5-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온 (800 mg, 3.14 mmol)의 혼합물에 NEt3 (0.656 mL, 4.70 mmol) 및 BOC2O (0.764 mL, 3.29 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, H2O (20 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 이스코 콤비플래쉬(Isco Combiflash) (20%-80% EtOAc/헥산; 40g 레디셉(RediSep) 칼럼)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 수집된 분획을 합하고, 농축시켜 목적 생성물을 백색 고체 (900 mg, 81% 수율)로서 수득하였다.
Figure pat00120
제조예 42
Tert-부틸 (7-시아노-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)카르바메이트
Figure pat00121
Tert-부틸 (7-브로모-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)카르바메이트 (200 mg, 0.563 mmol), 시안화아연 (99 mg, 0.845 mmol), Pd2dba3 (258 mg, 0.282 mmol), 및 S-Phos (277 mg, 0.676 mmol)를 5 ml 마이크로웨이브 바이알 중에서 혼합하였다. 바이알을 N2로 3회 플러싱한 다음, DMF 2ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 엠리스 옵티마이저(Emrys Optimizer) (150W, 흡광도 표준, 120℃, 20분)를 사용하여 마이크로웨이브 처리하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 이스코 콤비플래쉬 (20%-50% EtOAc/헥산; 40g 레디셉 칼럼)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 수집된 분획을 합하고, 농축시켜 목적 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다. 상기 오일을 동결건조시켜 연황색 고체 (146 mg, 86% 수율)를 수득하였다.
Figure pat00122
제조예 43
3-아미노-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-7-카르보니트릴
Figure pat00123
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 (7-시아노-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)카르바메이트 (70 mg, 0.234 mmol)의 혼합물에 HCl (디옥산 중 4N) (0.31 mL, 1.23 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 건조시켰다. 상기 조 물질을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다 (47 mg, 100% 수율).
Figure pat00124
제조예 44
(S)-tert-부틸 (2-옥소-7-(1H-테트라졸-5-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)카르바메이트
Figure pat00125
(S)-tert-부틸 (7-시아노-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)카르바메이트 (100 mg, 0.332 mmol)를 DMF (2 mL) 중에 용해시킨 다음, 아지드화나트륨 (64.9 mg, 0.999 mmol) 및 염화암모늄 (53.8 mg, 1.006 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 유지하였다. 혼합물을 여과한 다음, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 이스코 콤비플래쉬 (2%-10% MeOH/CH2Cl2, MeOH 중 10% NEt3; 12g 레디셉 칼럼)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 수집된 분획을 합하고, 농축시켜 목적 생성물을 무색 오일 (114 mg, 100% 수율)로서 수득하였다.
Figure pat00126
제조예 45
(S)-3-아미노-7-(1H-테트라졸-5-일)-4,5-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온
Figure pat00127
(S)-tert-부틸 (2-옥소-7-(1H-테트라졸-5-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)카르바메이트 (114 mg, 0.332 mmol)를 DCM (2 mL) 중에 용해시키고, 이어서 HCl (디옥산 중 4 N, 0.83 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 회백색 고체로 농축시켰다.
Figure pat00128
제조예 46
tert-부틸 (7-브로모-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)카르바메이트
Figure pat00129
DCM (50 mL) 중 3-아미노-7-브로모-4,5-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온 (1.7g, 6.66 mmol)의 혼합물에 NEt3 (1.393 mL, 10.00 mmol) 및 BOC2O (1.625 mL, 7.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 유기 층을 분리하고, 농축시키고, 고진공 하에 16시간 동안 건조시켰다. 상기 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (2.36 g, 100% 수율).
Figure pat00130
제조예 47
tert-부틸 (7-브로모-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)카르바메이트
Figure pat00131
1ml DMF 및 THF (50 mL) 혼합 용액 중 탄산세슘 (3.04 g, 9.33 mmol) 및 tert-부틸 (7-브로모-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)카르바메이트 (2.36 g, 6.66 mmol)의 혼합물에 아이오도메탄 (0.500 mL, 8.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 유지하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 이스코 콤비플래쉬 (10%-50% EtOAc/헥산; 330 g 레디셉 칼럼)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 수집된 분획을 합하고, 농축시켜 목적 생성물을 백색 고체 (1.6 g, 65% 수율)로서 수득하였다.
Figure pat00132
제조예 48
1,1-디메틸에틸 (1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-3-일)카르바메이트-d1
Figure pat00133
Tert-부틸 (7-브로모-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)카르바메이트 (80 mg, 0.217 mmol)를 50ml THF 중에 용해시킨 다음, -78℃로 냉각시켰다. N-부틸리튬 (헥산 중 2.5M) (0.217 mL, 0.542 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 유지한 다음, MeOD로 켄칭하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3(수성)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 이스코 콤비플래쉬 (20%-80% EtOAc/헥산; 12g 레디셉 칼럼)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 수집된 분획을 합하고, 농축시켜 목적 생성물을 백색 고체 (64 mg, 100% 수율)로서 수득하였다.
Figure pat00134
제조예 49
3-아미노-1-메틸-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온-d1
Figure pat00135
1,1-디메틸에틸 (1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-3-일)카르바메이트-d1 (64 mg)을 2mL DCM 중에 용해시킨 다음, 0.54 mL HCl (디옥산 중 4N)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 유지하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 조 물질을 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다 (35 mg, 84% 수율).
Figure pat00136
제조예 50
3-아미노-1-메틸-7-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디히드록시에틸)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온
Figure pat00137
Tert-부틸 (7-브로모-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)카르바메이트 (100 mg, 0.271 mmol)를 50ml THF 중에 용해시킨 다음, -78℃로 냉각시켰다. N-부틸리튬 (헥산 중 2.5M, 0.271 mL, 0.677 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 유지한 다음, 에틸 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.129 mL, 1.083 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 첨가 후 혼합물은 무색 용액으로 변화하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 유지한 다음, 천천히 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 MeOH에 의해 켄칭한 다음, 포화 NH4Cl(수성)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 콤비플래쉬 (20%-80% EtOAc/헥산; 40g 레디셉 칼럼)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 수집된 분획을 합하고, 농축시켜 목적 생성물을 황색 오일 (24 mg, 23% 수율)로서 수득하였다.
Figure pat00138
1,1-디메틸에틸 [1-메틸-2-옥소-7-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디히드록시에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1-벤즈아제핀-3-일]카르바메이트 (125 mg, 0.324 mmol)를 DCM (2 mL) 중에 용해시키고, 이어서 HCl (디옥산 중 4N) (0.809 mL, 3.24 mmol)을 첨가하였다. 황색 용액을 실온에서 16시간 동안 유지하였다. 이어서, 상기 용액을 농축시켜 3-아미노-1-메틸-7-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디히드록시에틸)-1,3,4,5-테트라히드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온을 황색 오일 (92 mg, 100% 수율)로서 수득하였다.
Figure pat00139
제조예 51
(S)-tert-부틸 (2-옥소-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)카르바메이트
Figure pat00140
(S)-tert-부틸 (7-브로모-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)카르바메이트 (200 mg, 0.563 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (157 mg, 0.619 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (46.0 mg, 0.056 mmol) 및 아세트산칼륨 (182 mg, 1.858 mmol)을 1,4-디옥산 (2mL) 중에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 엠리스 옵티마이저 (150W, 흡광도 표준, 120℃, 10분)에 넣었다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O와 DCM 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 갈색 잔류물로 농축시켰다. 상기 잔류물을 이스코 콤비플래쉬 (10%-80% EtOAc/헥산; 40g 레디셉 칼럼)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 수집된 분획을 합하고, 농축시켜 목적 생성물을 백색 고체 (82 mg, 36% 수율)로서 수득하였다.
Figure pat00141
제조예 52
(S)-3-아미노-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4,5-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온
Figure pat00142
(S)-tert-부틸 (2-옥소-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)카르바메이트 (82 mg, 0.205 mmol)를 2mL DCM 중에 용해시킨 다음, HCl (디옥산 중 4N, 1.408 mL, 5.63 mmol)을 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 유지하였다. 이어서, 용액을 황색 오일 (62 mg, 100% 수율)로 농축시켰다.
Figure pat00143
제조예 53
(S)-5-벤질-N-(2-옥소-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드
Figure pat00144
실온에서 5mL DCM 중 5-벤질-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 (41.7 mg, 0.205 mmol)의 자기 교반 용액에 4-메틸모르폴린 (66.4 mg, 0.657 mmol) 및 HATU (94 mg, 0.246 mmol)를 첨가하였다. 2mL DCM 중 (S)-3-아미노-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4,5-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온 (62 mg, 0.205 mmol)의 용액을 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 유지하였다. 이어서, 조 혼합물을 이스코 콤비플래쉬 (20%-50% EtOAc/헥산; 40g 레디셉 칼럼)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 수집된 분획을 합하고, 농축시켜 목적 생성물을 황색 고체 (65 mg, 65% 수율)로서 수득하였다.
Figure pat00145
제조예 54
(S)-3-아미노-8-히드록시-2,3-디히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-온
Figure pat00146
(S)-tert-부틸 (8-메톡시-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)카르바메이트 (300 mg, 0.973 mmol)를 DCM (15 mL) 중에 용해시키고, 얼음/염수 조에서 냉각시켰다. 이어서, 삼브로민화붕소 (2.92 mL, 2.92 mmol)를 첨가하고, 반응물을 10분 동안 냉각시키면서 교반하였다. 빙조를 제거하고, 실온에서 60분 동안 교반하였다. 추가로 2.0 mL BBr3을 첨가하고, 45분 동안 교반한 다음, 추가로 2 mL BBr3을 첨가하고, 추가 20분 동안 교반하였다. 반응물을 빙조 중에서 냉각시키고, 5 mL 포화 NaHCO3로 켄칭하고, 5분 동안 격렬히 교반하였다. 수성부의 pH는 ~ 7-8이었다. 층을 분리하고, 수층을 10% MeOH/DCM으로 추출하였다: 유기부는 불순물을 함유하였고, 수성부는 주요 생성물을 함유하였다. 수성부를 농축시켜 2.4 g 조 고체 (무기 염을 함유함)를 수득하였다. 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pat00147
제조예 55
(S)-3-아미노-5-메틸-7-(1H-피라졸-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-온
Figure pat00148
(S)-3-아미노-7-브로모-5-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-온 (50.5 mg, 0.186 mmol), (1H-피라졸-3-일)보론산 (31.3 mg, 0.279 mmol), 탄산나트륨 (59.2 mg, 0.559 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (21.53 mg, 0.019 mmol)를 DME (2 mL) 및 물 (0.7 mL) 중에서 합하고, 반응물을 오일 조 중에서 85℃에서 3시간 동안 가열하였다. 2시간 후, Pd(PPh3)4 (15 mg) 및 보론산 (15 mg)을 더 첨가하였다. 오일 조에서 3시간 후, 반응물을 마이크로웨이브에 120℃에서 15분 동안 넣었다. 반응물을 10% MeOH/DCM와 물 사이에 분배하였다. 유기부를 농축시키고, 바이오타지 (4 g 실리카 칼럼; 0.5-5% MeOH/DCM (플러스 NH4OH), 15분)에 의해 정제하여 30 mg 담황색 오일을 60% 수율로 수득하였다.
Figure pat00149
제조예 56
(S)-3-아미노-5-메틸-7-(1H-피라졸-1-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-온
Figure pat00150
(S)-3-아미노-7-브로모-5-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-온 (100 mg, 0.369 mmol), 1H-피라졸 (50.2 mg, 0.738 mmol) 및 탄산칼륨 (153 mg, 1.107 mmol)을 1,4-디옥산 (2.0 mL)에 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 10분 동안 탈기하였다. 이어서, 아이오딘화구리 (I) (35.1 mg, 0.184 mmol) 및 N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 (0.020 mL, 0.184 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 3일 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 물 및 10% MeOH/DCM으로 희석시키고, 층을 분리하였다. 유기부를 농축시키고, 바이오타지 (12 g 실리카 칼럼; 0.5-3% MeOH/DCM (플러스 NH4OH), 15분; 3-4.5%, 3분; 4.5% 5분)에 의해 정제하여 18 mg 담갈색 고체를 19% 수율로 수득하였다.
Figure pat00151
제조예 57
(S)-tert-부틸 (2-옥소-8-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)카르바메이트
Figure pat00152
중합체 결합 PPh3 (3 mmol/g 로딩, 2.5 당량, 330 mg), (S)-tert-부틸 (8-히드록시-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)카르바메이트 (130 mg, 0.400 mmol) 및 2-(피롤리딘-1-일)에탄올 (0.094 mL, 0.800 mmol)을 THF (4 mL) 중에서 합하였다. 다음에, 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (184 mg, 0.800 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 0.5 당량 추가량의 하기 시약: 중합체 결합 PPh3, 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 및 2-(피롤리딘-1-일)에탄올을 첨가하고, 추가 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트의 작은 플러그를 통해 10% MeOH/DCM으로 헹구면서 여과하였다. 여과물을 농축시키고, DCM과 6N NaOH 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 조를 농축시키고, 바이오타지 (4 g 실리카 칼럼; 1-5% MeOH/DCM (플러스 NH4OH), 15분)에 의해 정제하여 74 mg 백색 발포체를 46% 수율로 수득하였다.
Figure pat00153
제조예 58
부틸 4-부톡시피콜리네이트
Figure pat00154
4-클로로피콜린산 (1 g, 6.35 mmol) 및 부탄-1-올 (5.80 ml, 63.5 mmol)의 혼합물에 황산 (0.101 ml, 1.904 mmol)을 첨가하고, 80℃로 2일 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 1N NaOH 용액을 이용하여 pH 5-6으로 중화시킨 다음, EtOAc (x3)로 추출하였다. MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시킨 후, 잔류물을 바이오타지 (50 g 카트리지, 헥산 중 0%에서 40% EtOAc)에 의해 정제하여 부틸 4-부톡시피콜리네이트 (765 mg, 3.04 mmol, 48.0% 수율)를 수득하였다.
Figure pat00155
표제 실시예 화합물의 제조에 사용된 하기 중간체를 상기 기재된 것들과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다.
Figure pat00156
제조예 59
에틸 2-아미노-2-(2-(2-(3-플루오로페닐)아세틸)히드라조노)아세테이트
Figure pat00157
에탄올 (30 mL) 중 2-(3-플루오로페닐)아세토히드라지드 (2.90 g, 17.22 mmol) 및 에틸 2-에톡시-2-이미노아세테이트 (2.5 g, 17.22 mmol)를 질소 하에 실온에서 밤새 교반하고, 생성된 현탁액을 여과하였다. 백색 고체를 EtOH로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 에틸 2-아미노-2-(2-(2-(3-플루오로페닐)아세틸)히드라조노)아세테이트 (3 g, 11.23 mmol, 65.2% 수율)를 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00158
표제 실시예 화합물의 제조에 사용된 하기 중간체를 상기 기재된 것들과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다.
Figure pat00159
제조예 60
에틸 5-(3-플루오로벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트
Figure pat00160
플라스크 중 에틸 2-아미노-2-(2-(2-(3-플루오로페닐)아세틸)히드라조노)아세테이트 (3 g, 11.23 mmol)를 200℃로 예열된 오일 조에 15분 동안 두었다. 용융물을 냉각되도록 두고, 생성된 고체를 MeOH (20 mL)에 녹인 다음, 용매를 증발시켰다. 생성된 백색 고체를 에테르 (30 mL) 중에 현탁시키고, 10분 동안 교반하고, 여과하고, 에테르 (40 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 에틸 5-(3-플루오로벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트 (1.2 g, 4.81 mmol, 42.9% 수율)를 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00161
표제 실시예 화합물의 제조에 사용된 하기 중간체를 상기 기재된 것들과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다.
Figure pat00162
제조예 61
5-벤질-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산
Figure pat00163
THF (100 mL) 중 에틸 5-벤질-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트 (8.29 g, 35.85 mmol)의 용액에 물 (20 mL) 중 수산화리튬의 용액 (2.00 g, 84 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 THF를 제거하고, 진한 HCl을 고체가 침전되는 시점인 pH ~ 2까지 첨가하였다. 현탁액을 빙수조 중에서 15분 동안 교반하고, 여과하고, 냉수로 헹구고, 진공 하에 건조시켜 5-벤질-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 히드로클로라이드 6.93 g (80% 수율)을 수득하였다.
Figure pat00164
표제 실시예 화합물의 제조에 사용된 하기 중간체를 상기 기재된 것들과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다.
Figure pat00165
제조예 62
에틸 1-(3-플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pat00166
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (5 mL) 중 에틸 1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (1 g, 7.14 mmol), Cs2CO3 (2.56 g, 7.85 mmol)의 용액에 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠 (1.349 g, 7.14 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 생성물을 함유하여 완결되었음을 나타내었다. EtOAc 150 ml를 첨가하고, 물, 염수로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 모든 용매를 증발시켜 조 생성물을 에틸 1-(3-플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (1.7 g, 6.85 mmol, 96% 수율)로서 수득하였다.
Figure pat00167
표제 실시예 화합물의 제조에 사용된 하기 중간체를 상기 기재된 것들과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다.
Figure pat00168
제조예 63
1-(3-플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-카르복실산
Figure pat00169
새로이 제조한 수산화리튬 (34.2 mL, 68.5 mmol)을 THF (25 mL) 중 에틸 1-(3-플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (1.7 g, 6.85 mmol)의 교반 실온 용액에 N2 하에 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, LCMS는 완결을 나타내었다. 반응물을 농축시킨 다음, H2O (10 mL) 중에 용해시켰다. 2N HCl을 pH=3까지 적가하였다. 반응으로부터 침전된 백색 고체를 여과하고, 차가운 H2O로 세척하였다. 고체를 진공 하에 밤새 건조시켜 표제 생성물 1-(3-플루오로벤질)-1H-이미다졸-4-카르복실산 (1.2 g, 79.5%)을 수득하였다.
Figure pat00170
표제 실시예 화합물의 제조에 사용된 하기 중간체를 상기 기재된 것들과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다.
Figure pat00171
제조예 64
에틸 5-(4-플루오로페닐)-2,4-디옥소펜타노에이트
Figure pat00172
0℃에서 질소 하에 교반한 톨루엔 (300 mL) 중 1-(4-플루오로페닐)프로판-2-온 (25 g, 164 mmol) 디에틸 옥살레이트 (28.8 g, 197 mmol)의 용액에 톨루엔 (300 mL) 중 포타슘 tert-부톡시드 (23.97 g, 214 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 추가 2시간 동안에 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 모든 톨루엔을 제거하고, 잔류물을 물 중에 용해시키고, pH =6으로 중화시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 모든 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득하였고, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다 (32g, 77%).
Figure pat00173
표제 실시예 화합물의 제조에 사용된 하기 중간체를 상기 기재된 것들과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다.
Figure pat00174
제조예 65
에틸 5-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-3-카르복실레이트
Figure pat00175
히드라진 (1.095 mL, 34.9 mmol)을 에탄올 (100 mL) 중 에틸 5-(4-플루오로페닐)-2,4-디옥소펜타노에이트 (8 g, 31.7 mmol)의 교반 실온 용액에 N2 하에 첨가하였다. 이어서, 반응물을 HPLC에 의해 완결이 판단될 때까지 (3시간) 환류 하에 (95℃ 오일 조) 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (고체 로딩, 이스코, 헥산 중 0-45% EtOAc)에 의해 정제하였다. 오로지 순수한 분획만을 합하고, 농축시켜 생성물을 에틸 5-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (4 g, 16.11 mmol, 50.8% 수율)로서 수득하였다.
Figure pat00176
표제 실시예 화합물의 제조에 사용된 하기 중간체를 상기 기재된 것들과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다.
Figure pat00177
제조예 66
5-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-3-카르복실산
Figure pat00178
새로이 제조한 2M LiOH 수용액 (64.5 mL, 129 mmol)을 THF (65 mL) 중 에틸 5-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (4 g, 16.11 mmol)의 교반 실온 용액에 N2 하에 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, LCMS는 70% 완결되었음을 나타내었다. 2시간 동안 50℃로 가열하고, 반응이 완결되었다. 반응물을 농축시킨 다음, 20 mL H2O 중에 용해시켰다. 교반 수용액에, pH=4까지 2N HCl을 적가하였다. 반응으로부터 침전된 백색 고체를 여과하고, 차가운 H2O로 세척하였다. 고체를 밤새 (40℃에서) 진공 하에 건조시켜 표제 생성물을 5-(4-플루오로벤질)-1H-피라졸-3-카르복실산 (3g, 85%)으로서 수득하였다.
Figure pat00179
표제 실시예 화합물의 제조에 사용된 하기 중간체를 상기 기재된 것들과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다.
Figure pat00180
제조예 67
에틸 5-메틸-1-(4-메틸벤질)-1H-피라졸-3-카르복실레이트
Figure pat00181
THF (20 mL) 중 에틸 3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (607 mg, 3.94 mmol)의 용액에 KOH (221 mg, 3.94 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물은 현탁액이 되었고, 이어서 1-(브로모메틸)-4-메틸벤젠 (729 mg, 3.94 mmol)을 첨가하고, 환류 하에 가열하였다. 밤새 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오타지 (카트리지 50g / 미리 습윤시킨 5% EtOAc/Hex / 용리액: 5%에서 25% EtOAc, 이어서 25% EtOAc/Hex 유지)로 처리하여 에틸 5-메틸-1-(4-메틸벤질)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (833 mg, 3.16 mmol, 80% 수율)를 목적 생성물 및 위치이성질체 에틸 3-메틸-1-(4-메틸벤질)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (58 mg, 0.220 mmol, 5.59% 수율)로서 수득하였다. 에틸 5-메틸-1-(4-메틸벤질)-1H-피라졸-3-카르복실레이트:
Figure pat00182
위치이성질체 에틸 3-메틸-1-(4-메틸벤질)-1H-피라졸-5-카르복실레이트:
Figure pat00183
표제 실시예 화합물의 제조에 사용된 하기 중간체를 상기 기재된 것들과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다.
Figure pat00184
제조예 68
5-메틸-1-(4-메틸벤질)-1H-피라졸-3-카르복실산
Figure pat00185
THF (3.0 mL) 및 물 (3.0 mL) 중 에틸 5-메틸-1-(4-메틸벤질)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (830 mg, 3.21 mmol)의 용액에 실온에서 수산화리튬, H2O (539 mg, 12.85 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 수용액을 물 (5 mL)로 희석하고, 1N HCl (약 5.1 mL)로 pH 3-4로 산성화시켰다. 생성된 백색 고체를 수집하고, 진공 오븐 하에 건조시켜 5-메틸-1-(4-메틸벤질)-1H-피라졸-3-카르복실산 (670 mg, 2.88 mmol, 90% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00186
표제 실시예 화합물의 제조에 사용된 하기 중간체를 상기 기재된 것들과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다.
Figure pat00187
제조예 69
에틸 2-벤질-2H-테트라졸-5-카르복실레이트
Figure pat00188
DMF (8 mL) 중 에틸 2H-테트라졸-5-카르복실레이트, 나트륨 염 (800 mg, 4.85 mmol)의 용액에 실온에서 (브로모메틸)벤젠 (1.151 mL, 9.69 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 48시간 동안 교반한 후, Et3N (1.013 mL, 7.27 mmol)을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 밤새 교반하였다. 물을 첨가한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 용액을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 잔류물을 바이오타지 (실리카 겔 카트리지 50g; 용리액: 5%에서 15% EtOAc, 이어서 15% EtOAc/Hex 유지)로 처리하여 에틸 2-벤질-2H-테트라졸-5-카르복실레이트 (342 mg, 1.473 mmol, 30.4% 수율, 최적화되지 않음)를 주요 생성물로서 수득하였다:
Figure pat00189
위치이성질체 에틸 1-벤질-1H-테트라졸-5-카르복실레이트 (87 mg, 0.375 mmol, 7.73 % 수율)를 소량의 생성물로서 수득하였다:
Figure pat00190
(주: 생성물 둘 다의 일부 혼합물이 또한 수득되었다).
표제 실시예 화합물의 제조에 사용된 하기 중간체를 상기 기재된 것들과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다.
Figure pat00191
제조예 70
2-벤질-2H-테트라졸-5-카르복실산
Figure pat00192
THF (3 mL) 및 물 (3.00 mL) 중 에틸 2-벤질-2H-테트라졸-5-카르복실레이트 (338 mg, 1.455 mmol)의 용액에 LiOH (183 mg, 4.37 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류 수용액을 1N HCl로 산성화시켰다 (약 pH ~2-3). 소량의 백색 고체가 침전되었다. 고체를 수집한 후, 수용액을 후드에 두고, 물이 천천히 증발되도록 하였다. 또 다른 백색 고체를 수득하였다 (이 단계가 2회 더 이어졌다. 주: 일부 생성물이 여전히 물 중에서 검출되었다). 합한 고체를 진공 오븐 중에서 50℃에서 건조시켜 2-벤질-2H-테트라졸-5-카르복실산 (167.4 mg, 0.820 mmol, 56.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00193
표제 실시예 화합물의 제조에 사용된 하기 중간체를 상기 기재된 것들과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다.
Figure pat00194
제조예 71
에틸 5-(디플루오로(페닐)메틸)이속사졸-3-카르복실레이트
Figure pat00195
에틸 5-벤조일이속사졸-3-카르복실레이트 (630 mg, 2.57 mmol)를 디클로로에탄 (DCE) 2 mL 중에 용해시키고, 이어서 DCE 2 mL 중 DAST (0.944 mL, 7.71 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 유지한 다음, 혼합물을 농축시켰다. 생성된 갈색 잔류물을 이스코 콤비플래쉬 (10%-30% EtOAc/헥산; 80 g 이스코 레디셉 칼럼)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 수집된 분획을 합하고, 농축시켜 목적 생성물을 황색 오일 (207 mg, 31% 수율)로서 수득하였다.
Figure pat00196
제조예 72
5-(디플루오로(페닐)메틸)이속사졸-3-카르복실산
Figure pat00197
에틸 5-(디플루오로(페닐)메틸)이속사졸-3-카르복실레이트 (207 mg, 0.775 mmol)를 THF 2 mL 중에 용해시킨 다음, 수산화리튬 1수화물 (48.8 mg, 1.162 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 유지하였다. 4N HCl/디옥산의 용액을 적가함으로써 반응 혼합물을 중화시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물을 황색 오일 (185 mg, 100% 수율)로 농축시켰다.
Figure pat00198
제조예 73
5-(히드록시(페닐)메틸)이속사졸-3-카르복실산
Figure pat00199
에틸 5-벤조일이속사졸-3-카르복실레이트 (400 mg, 1.631 mmol)를 5mL MeOH 중에 용해시킨 다음, NaBH4 (93 mg, 2.447 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 유지하였다. 혼합물을 농축시킨 다음, 포화 NaHCO3(수성)와 DCM 사이에 분배하였다. 유기 층을 농축시키고, 1mL THF 중에 용해시켰다. LiOH의 수용액 (1.2 mL, 50 mg/ml 용액)을 상기 THF 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 유지하였다. HCl의 용액 (0.8 mL, 디옥산 중 4N)을 혼합물에 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 황색 오일 (190 mg, 53% 수율)로 농축시켰다.
Figure pat00200
제조예 74
에틸 5-벤질이속사졸-3-카르복실레이트
Figure pat00201
에틸 2-클로로-2-(히드록시이미노)아세테이트의 용액 (39.1 g, 258 mmol)을 CH3CN (300 mL) 중 프로프-2-인-1-일벤젠 (10 g, 86 mmol) 및 트리에틸아민 (29.4 mL, 430 mmol)의 용액에 분배하였다. 80℃에서 밤새 정치한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 EtOAc (200 mL) 중에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액 (50 mL), 물 (50 mL) 및 포화 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 에틸 5-벤질이속사졸-3-카르복실레이트 (6 g, 25.9 mmol, 30% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 후속 단계에서 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
Figure pat00202
제조예 75
5-벤질이속사졸-3-카르복실산
Figure pat00203
에틸 5-벤질이속사졸-3-카르복실레이트의 용액 (6 g, 25.9 mmol)을 메탄올 (100 mL) 및 물 (10 mL) 중 수산화나트륨 (2.1 mL, 78 mmol)의 용액에 분배하였다. 20℃에서 2시간 동안 정치한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 묽은 HCl (20 mL)을 사용하여 산성화시킨 다음, EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 물 (20 mL) 및 포화 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공 하에 증발시켜 5-벤질이속사졸-3-카르복실산 (3.2 g, 15.31 mmol, 59.0% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00204
제조예 76
(S)-3-아미노-5-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-온 히드로클로라이드
Figure pat00205
DCM (300 mL) 중 (S)-tert-부틸 (5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)카르바메이트 (28 g, 96 mmol) )의 용액에 4M HCl (71.8 mL, 287 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 질소 하에 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르 (200 mL)로 연화처리하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 (S)-3-아미노-5-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-온 히드로클로라이드 (22.2 g, 97 mmol, 101% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00206
표제 실시예 화합물의 제조에 사용된 하기 중간체를 상기 기재된 것들과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다.
Figure pat00207
제조예 77
5-(4-클로로벤질)이속사졸-3-카르복실산
Figure pat00208
빙조에 들어 있는 THF (150 mL) 중 1-(4-클로로페닐)프로판-2-온 (10 g, 59.3 mmol)의 용액에 NaH (1.423 g, 59.3 mmol)를 30분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 디메틸 옥살레이트 (7.0 g, 59.3 mmol)를 실온에서 1시간 동안 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 이를 물로 세척하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 메틸 5-(4-클로로페닐)-2,4-디옥소펜타노에이트 (15g, 50.1 mmol, 84% 수율)를 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00209
에탄올 (80 mL) 중 메틸 5-(4-클로로페닐)-2,4-디옥소펜타노에이트 (5 g, 19.63 mmol)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.364 g, 19.63 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 78℃에서 2시간 동안 교반하고 모니터링하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 이를 물로 세척하였다. 수성 상을 분리하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 메틸 5-(4-클로로벤질)이속사졸-3-카르복실레이트 (4.7 g, 16.81 mmol, 86% 수율)를 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00210
빙조에 들어 있는 THF (5 mL) 중 메틸 5-(4-클로로벤질)이속사졸-3-카르복실레이트 (100 mg, 0.397 mmol)의 용액에 물 (5 mL) 중 NaOH (15.89 mg, 0.397 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물 중에 용해시켰다. 수용액을 1N HCl의 첨가에 의해 pH=2-3으로 산성화시켰다. 침착된 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 순수한 5-(4-클로로벤질)이속사졸-3-카르복실산 (90 mg, 0.360 mmol, 91% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00211
제조예 78
5-((메틸(페닐)아미노)메틸)-1H-피라졸-3-카르복실산
Figure pat00212
CCl4 (20 mL) 중 에틸 1-아세틸-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (2 g, 10.19 mmol) 및 NBS (1.996 g, 11.21 mmol)의 혼합물에 벤조산 퍼옥시 무수물 (0.123 g, 0.51 mmol)을 실온에서 첨가한 다음, 5시간 동안 환류하였다. LCMS는 일부 출발 물질이 남아 있는 생성물을 나타내었다. 모든 용매를 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 고체 로딩 (헥산 중 에틸 아세테이트 0-30% 용리)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 분획을 합하고, 모든 용매를 제거하여 에틸 1-아세틸-5-(브로모메틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (1.6 g, 5.82 mmol, 57.1% 수율)로서의 조 생성물을 수득하였다.
Figure pat00213
20℃에서 DMF (2 mL) 중 N-메틸아닐린 (42.9 mg, 0.4 mmol)의 용액에 NaH (21.84 mg, 0.546 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 이어서, 에틸 1-아세틸-5-(브로모메틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (100 mg, 0.364 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 물의 방울로 켄칭하고, 용매를 제거하여 건조시켰다. 조 에틸 1-아세틸-5-((메틸(페닐)아미노)메틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (100 mg, 91%)를 추가 정제 없이 가수분해에 사용하였다.
Figure pat00214
THF (2 mL) 중 에틸 1-아세틸-5-((메틸(페닐)아미노)메틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (110 mg, 0.365 mmol)의 용액에 물 (1.0 mL) 중 LiOH (1.825 mL, 3.65 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 4시간 동안 가열하였고, 이 때 LCMS는 가수분해가 완결되었음을 나타내었다. 0℃로 냉각시키고, pH=2까지 1N HCl을 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. 5-((메틸(페닐)아미노)메틸)-1H-피라졸-3-카르복실산 (80mg, 95%)을 그대로 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00215
제조예 79
5-(3-플루오로벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산
Figure pat00216
새로이 제조한 LiOH (11.03 mL, 22.07 mmol)를 THF (10 mL) 중 에틸 5-(3-플루오로벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트 (1.1 g, 4.41 mmol)의 교반 실온 용액에 N2 하에 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 농축시킨 다음, 10.0 mL H2O 중에 용해시켰다. 2N HCl을 pH= 4까지 적가하였다. 반응으로부터 침전된 백색 고체를 여과하고, 차가운 H2O로 세척하였다. 고체를 진공 하에 밤새 건조시켜 표제 생성물 5-(3-플루오로벤질)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 (750 mg, 3.39 mmol, 77% 수율)을 수득하였다.
Figure pat00217
제조예 80
(S)-tert-부틸 (1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-3-일)카르바메이트
Figure pat00218
실온에서 질소 하에 교반한 THF (25 mL) 중 NaH (72.1 mg, 1.803 mmol)의 현탁액에 THF (10 mL) 중 (S)-tert-부틸 (2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-3-일)카르바메이트 (500 mg, 1.803 mmol)의 용액을 5분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 아이오도메탄 (0.114 mL, 1.821 mmol)을 2분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (40 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 75 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물 (700 mg)을 수득하였다. 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 헥산 중 25-50% EtOAc을 사용하여 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-3-일)카르바메이트 (340 mg, 1.162 mmol, 64% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00219
제조예 81
(S)-Tert-부틸 (1,5-디메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-3-일)카르바메이트
Figure pat00220
DMF (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-3-일)카르바메이트 (167 mg, 0.602 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (785 mg, 2.409 mmol)에 이어서 MeI (0.113 mL, 1.807 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 바이오타지 칼럼 (10에서 60% EA/헥산)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1,5-디메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-3-일)카르바메이트 (123 mg, 0.403 mmol, 66.9% 수율)를 수득하였다.
제조예 82
(S)-tert-부틸 (1-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-3-일)카르바메이트
Figure pat00221
아세톤 (10 mL) 중 (S)-tert-부틸 (2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-3-일)카르바메이트 (500 mg, 1.803 mmol) 및 탄산칼륨 (336 mg, 2.434 mmol)의 현탁액에 아이오도메탄 (1.240 mL, 19.83 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, CEM 마이크로웨이브 오퍼레이터를 사용하여 40분 동안 80℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물 (600 mg)을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 (100-200 메쉬) 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 20-40% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-3-일)카르바메이트 (390 mg, 1.298 mmol, 72.0% 수율)를 수득하였다. TLC: 헥산 중 30% EtOAc; Rf: 0.35.
Figure pat00222
제조예 83
2-(4-플루오로-3-니트로페닐)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸
Figure pat00223
1,1,1-트리에톡시에탄 (85 ml, 467 mmol) 중 4-플루오로벤조히드라지드 (18 g, 117 mmol)의 현탁액을 150℃에서 가열하였다. 24시간 동안 150℃에서 환류한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 이어서 고체가 침전되었다. 질소로 2-3분 동안 플러싱한 후, 생성된 고체를 헥산 중 1-2% 에틸 에테르로 처리하였다. 고체를 수집하고 헥산으로 세척한 다음 50℃에서 진공 하에 건조시킨 후, 2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸 (17.80 g, 99 mmol, 85% 수율)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00224
0℃에서 진한 (발연) H2SO4 (8 ml) 중 2-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸 (2 g, 11.23 mmol)의 현탁액 (부분 용액, 암적색에 가까움)에 질산 (1.394 ml, 28.1 mmol)을 첨가하였다 (용액 색상이 오렌지 옐로우로 변함). 0℃에서 30분 후, 반응 용액을 냉수 (약 300 ml)에 부었다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 담갈색 고체를 50℃에서 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 2-(4-플루오로-3-니트로페닐)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸 (2.28 g, 10.22 mmol, 91% 수율)을 수득하였다.
Figure pat00225
표제 실시예 화합물의 제조에 사용된 하기 중간체를 상기 기재된 것들과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다.
Figure pat00226
제조예 84
(S)-3-아미노-5-메틸-8-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-온, 비스 히드로클로라이드·클로라이드
Figure pat00227
EtOH (5.0 mL) 중 (S)-에틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로 벤조[b][1,4]옥사제핀-8-카르복실레이트 (0.45 g, 1.235 mmol) 및 무수 히드라진 (0.465 mL, 14.82 mmol)의 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거한 다음, 생성된 잔류물을 에틸 에테르 중에 현탁시키고, 여과하고, 5% 에탄올을 갖는 에틸 에테르로 세척하여 (S)-tert-부틸 (8-(히드라진카르보닐)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)카르바메이트 (253.0mg, 58.5%)를 수득하였다.
Figure pat00228
1,1,1-트리에톡시에탄 (2896 μl, 15.89 mmol) 중 (S)-tert-부틸 (8-(히드라진카르보닐)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)카르바메이트 (253.0 mg, 0.722 mmol)의 현탁액을 질소 하에 150℃로 가열하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 냉각 시, 고체 생성물이 침전하였고, 여과에 의해 수집한 다음, 소량의 에틸 에테르로 세척하여 (S)-tert-부틸 (5-메틸-8-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)카르바메이트 (165.0 mg, 수율 61%)를 수득하였다.
Figure pat00229
DCM (3.0 mL) 중 (S)-tert-부틸 (5-메틸-8-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)카르바메이트 (165.0 mg, 0.441 mmol)의 용액에 1,4 디옥산 (1.653 mL, 6.61 mmol) 중 4M HCl의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체 생성물이 반응 혼합물로부터 침전되었고, 이를 여과에 의해 수집한 다음, 에틸 에테르로 세척하여 (S)-3-아미노-5-메틸-8-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-온, 비스 히드로클로라이드·클로라이드 염 (150.0 mg, 89%)을 수득하였다.
Figure pat00230
제조예 85
에틸 2-아미노-2-(2-(2-페닐아세틸)히드라조노)아세테이트
Figure pat00231
에탄올 (75 mL) 및 디에틸 에테르 (250 mL) 중 2-페닐아세토히드라지드 (20 g, 133 mmol)의 용액에 에틸 2-에톡시-2-이미노아세테이트 (20 g, 138 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 10분 후 침전물이 형성되기 시작했다. 생성된 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 헹구고, 건조시켜 에틸 2-아미노-2-(2-(2-페닐아세틸)히드라조노)아세테이트 (27.85 g, 수율 82%)를 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00232
제조예 86
에틸 5-벤질-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트
Figure pat00233
에틸 2-아미노-2-(2-(2-페닐아세틸)히드라조노)아세테이트 (27.85 g, 109 mmol)를 크실렌 (300 mL) 중에 현탁시키고, 딘-스타크(Dean-Stark) 트랩을 이용하여 170℃에서 24시간 동안 가열하였다. 처음에 매우 농후한 혼합물이 형성되었으며, 반응이 진행될수록 담황색이 되었고, 균질해졌다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 고체가 침전되었다. 디에틸 에테르를 첨가하고, 반응 혼합물을 빙수조 중에서 15분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 디에틸 에테르 및 헥산으로 헹구고, 건조시켜 에틸 5-벤질-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트 (24.67 g, 95% 수율)를 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00234
제조예 87
(S)-tert-부틸 (6,8-디플루오로-7-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)카르바메이트
Figure pat00235
-10℃에서 교반한 황산 (46.0 ml, 862 mmol) 중 1,3,5-트리플루오로-2-메틸벤젠 (6.0 g, 41.1 mmol)의 용액에 황산 (15.32 ml, 287 mmol) 중 질산 (1.835 ml, 41.1 mmol)의 혼합물을 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -10 내지 15℃에서 1.5시간 동안 교반하였으며, 이 때 TLC는 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 빙수 (500 mL)에 붓고, DCM (250 mL)으로 추출하고, 유기 층을 물 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 1,3,5-트리플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠 (6.9 g, 31.3 mmol, 76% 수율)을 황색 액체로서 수득하였다. TLC: 20% 헥산 중 EtOAc; Rf: 0.65.
Figure pat00236
0℃에서 질소 하에 교반한 DMF (70 mL) 중 1,3,5-트리플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠 (6.9 g, 36.1 mmol) 및 NaH (2.89 g, 72.2 mmol)의 용액에 DMF (70 mL) 중 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-히드록시프로판산 (7.41 g, 36.1 mmol)의 용액을 5분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 0-25℃에서 3시간 동안 교반하였으며, 이 때 TLC는 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. 이어서, 0.5M HCl (250 mL)을 첨가하고, 수성 상을 EtOAc (500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (100 mL x 2)에 이어서 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3,5-디플루오로-2-메틸-6-니트로페녹시)프로판산 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3,5-디플루오로-4-메틸-2-니트로페녹시)프로판산 (1:1 혼합물) (12 g, 32 mmol, 89% 수율)을 황색 검으로서 수득하였다. 상기 조 화합물을 후속 단계에 사용하였다. TLC: DCM 중 10% MeOH; Rf: 0.3.
Figure pat00237
실온에서 질소 하에 교반한 메탄올 (250 mL) 중 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3,5-디플루오로-2-메틸-6-니트로페녹시)프로판산 화합물 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(3,5-디플루오로-4-메틸-2-니트로페녹시)프로판산 (1:1) (12 g, 32 mmol)의 용액에 탄소 상 팔라듐 (2.55 g, 2.392 mmol)을 5분 동안 조금씩 첨가하였다. 내용물을 수소 하에 60 PSI의 압력에서 25℃에서 3시간 동안 교반하고, 이 때 TLC는 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 과량의 메탄올 (300 mL)로 세척하고, 농축시켜 조 (S)-3-(2-아미노-3,5-디플루오로-4-메틸페녹시)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 화합물 및 (S)-3-(2-아미노-3,5-디플루오로-6-메틸페녹시)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (1:1 혼합물) (9 g, 92% 회수율)을 수득하였다. TLC: DCM 중 10% MeOH; Rf: 0.4. 상기 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
20℃에서 질소 하에 교반한 DMSO (90 mL) 중 (S)-3-(2-아미노-3,5-디플루오로-4-메틸페녹시)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 화합물 및 (S)-3-(2-아미노-3,5-디플루오로-6-메틸페녹시)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (1:1) (9 g, 26.0 mmol) 및 DIEA (6.81 mL, 39.0 mmol)의 용액에 HATU (9.88 g, 26.0 mmol)를 5분 동안 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 교반하였으며, 이 때 TLC는 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. 반응물을 물 (500 mL)로 켄칭하고, EtOAc (300 mL)로 추출하고, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (6,8-디플루오로-7-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)카르바메이트 및 (S)-tert-부틸 (6,8-디플루오로-9-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)카르바메이트의 위치이성질체 혼합물 (1.98 g, 23%)을 연갈색 고체로서 수득하였다. 목적 위치이성질체를 위치이성질체 혼합물 (2.57 g, 7.8 mmol)의 키랄 HPLC (칼럼: 키랄팩-IC(250*30*5.0μ), 이동상: n-헥산:IPA (80:20), 유량: 30 ml/분)에 의해 단리시켜 (S)-tert-부틸 (6,8-디플루오로-7-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)카르바메이트 (710 mg, 27% 회수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00238
제조예 88
7-클로로-9-플루오로-4,5-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온
Figure pat00239
공기 중 실온에서 교반한 에탄올 (32 mL) 및 물 (16 mL) 중 6-클로로-8-플루오로-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 (3.2 g, 16.11 mmol)의 용액에 아세트산나트륨 (2.64 g, 32.2 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (2.239 g, 32.2 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 헥산 중 20%의 에틸 아세테이트를 이동상으로서 사용하여 (2회 용리) TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완결되면, 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 물 25mL를 첨가하였다. 현탁액을 5분 동안 교반하고, 여과하고, 물 (10 mL), 헥산 (10 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 6-클로로-8-플루오로-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 옥심 (3.35g, 15.68 mmol, 97% 수율)을 신 및 안티 입체이성질체의 1:1 혼합물로서 연갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00240
5℃에서 질소 하에 교반한 DCM (90 mL) 중 6-클로로-8-플루오로-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 옥심 (3.2 g, 14.98 mmol) 및 TEA (6.26 mL, 44.9 mmol)의 용액에 토실-클로라이드 (8.57 g, 44.9 mmol)를 5분 동안 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반되도록 하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함, 헥산 중 20% 에틸 아세테이트), 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM (2 x 90 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (2 x 50mL)로 세척하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼에 첨가하고, 헥산/EtOAc로 용리시켰다. 5-6% EtOAc 용리로부터의 수집된 생성물 분획을 감압 하에 농축시켜 6-클로로-8-플루오로-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 O-토실 옥심 (3.0g, 6.61 mmol, 44.1% 수율)을 신 및 안티 입체이성질체의 비지정된 4:1 혼합물로서 담갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00241
에탄올 (150 mL) 및 물 (80 mL) 중 6-클로로-8-플루오로-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온 O-토실 옥심 (3g, 8.16 mmol)의 용액에 아세트산칼륨 (17.61 g, 179 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함 헥산 중 30% 에틸 아세테이트), 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜 에탄올을 제거하고, 나머지 수성 층을 추가의 물 (5mL)로 희석하고, 30분 동안 5℃에서 냉각시켰다. 형성된 생성된 고체 침전물을 여과하고, 냉수, 헥산으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 7-클로로-9-플루오로-4,5-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온 (1g, 4.16 mmol, 51.0% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pat00242
실시예 1
방법 A
(R)-5-벤질-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]티아제핀-3-일)이속사졸-3-카르복스아미드
Figure pat00243
DCM (30 mL) 중 5-벤질이속사졸-3-카르복실산 (208 mg, 0.919 mmol)의 용액에 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드 (129 mg, 0.674 mmol) 및 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올 수화물 (103 mg, 0.674 mmol)에 이어서 4-메틸모르폴린 (0.202 mL, 1.839 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 다음, (R)-3-아미노-5-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]티아제핀-4(5H)-온, 히드로클로라이드 (150 mg, 0.613 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. LCMS는 생성물을 나타내었고, 반응이 완결되었다. 모든 DCM을 제거하고, EtOAc 200 ml를 첨가하고, 혼합물을 물, 0.1N HCl 수성, NaHCO3 수성 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이스코 정제 (헥산 중 0-50% EtOAc를 사용하여 용리함)로 표제 화합물을 (R)-5-벤질-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]티아제핀-3-일)이속사졸-3-카르복스아미드로서 수득하였다. 잔류물을 에테르 및 헥산으로 연화처리하였다. 생성된 고체를 여과하고, 헥산으로 헹구고, 수집하였다 (200 mg, 83%).
Figure pat00244
실시예 2
방법 B
(R)-5-벤질-N-(5-메틸-1,1-디옥시도-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]티아제핀-3-일)이속사졸-3-카르복스아미드
Figure pat00245
DCM (15 mL) 중 (R)-5-벤질-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]티아제핀-3-일)이속사졸-3-카르복스아미드 (69 mg, 0.175 mmol)의 용액에 0℃에서 3-클로로벤조퍼옥시산 (101 mg, 0.438 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 가온한 다음, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 차가운 1N 수성 NaOH 용액으로 켄칭하였다. DCM으로 추출한 후, 합한 유기 용액을 2.5% 수성 Na2S2O3 용액 및 염수로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (이스코 40g, 용리액: 5%에서 50% EtOAc/Hex)로 처리하여 (R)-5-벤질-N-(5-메틸-1,1-디옥시도-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]티아제핀-3-일)이속사졸-3-카르복스아미드 (60 mg, 0.141 mmol, 80% 수율)를 검으로서 수득하였다. DCM 및 헥산으로 연화처리하여 백색 고체를 수득하였다.
Figure pat00246
실시예 3 및 4
방법 C
5-벤질-N-((1S,3R)-5-메틸-1-옥시도-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]티아제핀-3-일)이속사졸-3-카르복스아미드 및 5-벤질-N-((1R,3R)-5-메틸-1-옥시도-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]티아제핀-3-일)이속사졸-3-카르복스아미드
Figure pat00247
DCM (15 mL) 중 (R)-5-벤질-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]티아제핀-3-일)이속사졸-3-카르복스아미드 (75 mg, 0.191 mmol)의 용액에 0℃에서 3-클로로벤조퍼옥시산 (54.8 mg, 0.238 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 가온한 다음, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 차가운 1N 수성 NaOH 용액으로 켄칭하였다. DCM으로 추출한 후, 합한 유기 용액을 2.5% 수성 Na2S2O3 용액 및 염수로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (이스코 40g, 용리액: 0%에서 40%, 이어서 60% EtOAc/Hex)로 처리하여 2종의 이성질체를 5-벤질-N-((1R,3R)-5-메틸-1-옥시도-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]티아제핀-3-일)이속사졸-3-카르복스아미드 (64 mg, 0.156 mmol, 82% 수율)) 및 5-벤질-N-((1S,3R)-5-메틸-1-옥시도-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]티아제핀-3-일)이속사졸-3-카르복스아미드 (14 mg, 0.034 mmol, 17.94% 수율)로서 수득하였다. 5-벤질-N-((1S,3R)-5-메틸-1-옥시도-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]티아제핀-3-일)이속사졸-3-카르복스아미드.
Figure pat00248
5-벤질-N-((1R,3R)-5-메틸-1-옥시도-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]티아제핀-3-일)이속사졸-3-카르복스아미드.
Figure pat00249
실시예 5
방법 D
3-벤질-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)피페리딘-1-카르복스아미드
Figure pat00250
THF (4 ml) 중 (S)-3-아미노-5-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-온, 히드로클로라이드 (100 mg, 0.437 mmol) 및 Et3N (0.152 ml, 1.093 mmol)의 현탁액에 0℃에서 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (97 mg, 0.481 mmol)를 첨가하였다. 45분 후, 3-벤질피페리딘 (0.085 ml, 0.481 mmol) 및 Et3N (0.091 ml, 0.656 mmol)을 첨가하고, 실온으로 가온하였다. 실온에서 2시간 후, 반응 혼합물을 농축시킨 다음, MeOH-DMSO (2 mL, 1:1)로 희석하였다. 0.2 uM PTFE 막을 포함하는 아크로디스크(Acrodisc) CR 25 mm 시린지 필터를 통해 여과한 후, 용액을 HPLC (워터스(Waters), 칼럼: 워터스 선파이어(Sunfire) 30x150mm, 용리액: 아세토니트릴:물 TFA 50-100%, 유량: 50 ml/분)에 의해 정제하여 3-벤질-N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)피페리딘-1-카르복스아미드 (52.2 mg, 0.123 mmol, 28.2% 수율, 최적화되지 않음)를 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pat00251
키랄 칼럼 (키랄팩 IA-H, 용리액: 공용매: IPA, % 공용매: 30% 등용매, 유량 = 4 mL/분)을 사용하여 분리한 후, 2종의 부분입체이성질체를 C-3 피페리딘에서 절대 입체화학을 지정하지 않고 수득하였다.
Figure pat00252
실시예 6
방법 E
(S)-5-벤질-N-(8-(2-메톡시에톡시)-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)이속사졸-3-카르복스아미드
Figure pat00253
중합체 결합 PPh3 (1.6 mmol/g 로딩, 2.5 당량, 268 mg), (S)-5-벤질-N-(8-히드록시-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)이속사졸-3-카르복스아미드 (65 mg, 0.171 mmol) 및 2-메톡시에탄올 (0.027 mL, 0.343 mmol)을 THF (3 mL) 중에서 합하였다. 다음에, 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (79 mg, 0.343 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. TFA (0.066 mL, 0.857 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 10% MeOH/DCM으로 헹구고, 농축시켰다. 조를 DCM과 포화 NaHCO3 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 유기부를 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피, 바이오타지 (4 g 실리카 칼럼; 0.5-3% MeOH/DCM (플러스 NH4OH), 15분)에 의해 정제하여 37 mg 백색 발포체를 48% 수율로 수득하였다.
Figure pat00254
실시예 7
5-벤질-N-(1-히드록시-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)이속사졸-3-카르복스아미드
Figure pat00255
벤질 (2,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)카르바메이트 (400 mg, 1.233 mmol)를 THF 10 mL 중에 용해시킨 다음, Cs2CO3 (1.0 g, 3.08 mmol)을 첨가하고, 이어서 메틸 아이오다이드 (0.116 mL, 1.850 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 유지하였다. 이어서, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축시킨 다음, 이스코 콤비플래쉬 (15%-80% EtOAc/헥산; 40 g 이스코 레디셉 칼럼)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 벤질 (1-메틸-2,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일) 카르바메이트를 황색 오일 (290 mg, 70% 수율)로서 수득하였다.
Figure pat00256
벤질 (1-메틸-2,5-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일) 카르바메이트 (290 mg, 0.857 mmol)를 에탄올 (20 mL) 중에 용해시켰다. 탄소 상 팔라듐 (10중량% 로딩, 91 mg, 0.857 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 수소 풍선 하에 유지하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 황색 오일을 수득하였고, 이어서 16시간 동안 고진공 하에 정치시켜 백색 고체로 변화하였고, 3-아미노-1-메틸-3,4-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-2,5-디온 (158 mg, 90% 수율)을 수득하였다.
Figure pat00257
5-벤질이속사졸-3-카르복실산 (29.8 mg, 0.147 mmol)을 DCM(2 mL) 중에 용해시키고, N-히드록시벤조트리아졸 (24.75 mg, 0.162 mmol) 및 EDC (31.0 mg, 0.162 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 유지하였다. 이어서, N-메틸모르폴린 (0.057 mL, 0.514 mmol) 및 3-아미노-5-메틸-2,3-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-1,4(5H)-디온 (30 mg, 0.147 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 유지하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 이스코 콤비플래쉬 (10%-50% EtOAc/헥산; 24 g 이스코 레디셉 칼럼)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 5-벤질-N-(5-메틸-1,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)이속사졸-3-카르복스아미드를 투명한 오일로서 수득하였으며, 이는 16시간 동안 고진공 하에 정치 시 백색 고체 (42 mg, 73% 수율)로 변화하였다.
Figure pat00258
5-벤질-N-(5-메틸-1,4-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)이속사졸-3-카르복스아미드 (20 mg, 0.051 mmol)를 MeOH 2mL 중에 용해시킨 다음, NaBH4 (2.91 mg, 0.077 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 유지하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 포화 NaHCO3 (수성)와 DCM 사이에 분배하였다. 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 이스코 콤비플래쉬 (1%-10% MeOH/CH2Cl2, MeOH 중 10% NEt3; 4 g 레디셉 칼럼)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 수집된 분획을 합하고, 농축시켜 5-벤질-N-(1-히드록시-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)이속사졸-3-카르복스아미드를 투명한 오일 (14 mg, 70% 수율)로서 수득하였다.
Figure pat00259
실시예 8
(S)-5-벤질-N-(5-메틸-4-옥소-7-(1H-테트라졸-5-일)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)이속사졸-3-카르복스아미드
Figure pat00260
단계 1: (S)-5-벤질-N-(7-(1-(2-시아노에틸)-1H-테트라졸-5-일)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)이속사졸-3-카르복스아미드. DCM (2.0 mL) 중 (S)-3-(5-벤질이속사졸-3-카르복스아미도)-N-(2-시아노에틸)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-7-카르복스아미드 (69.0 mg, 0.146 mmol) 및 피리딘 (0.071 mL, 0.874 mmol)의 용액에 오염화인 (45.5 mg, 0.219 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 3.0시간 동안 가열한 다음, 추가의 0.25 당량 PCl5를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, TMSN3 (0.110 mL, 0.831 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 20시간에서, 추가 4.0 당량의 TMS-N3 및 3.0 당량 피리딘을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 몇 방울의 포화 수성 NaHCO3에 이어서 5분 후에 과량의 NaHCO3으로 조심스럽게 켄칭하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 10% 수성 시트르산 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 FCC (EtOAc-Hex: 50 -70%)에 의해 정제하였다.
Figure pat00261
단계 2: (S)-5-벤질-N-(5-메틸-4-옥소-7-(1H-테트라졸-5-일)-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)이속사졸-3-카르복스아미드. THF (2.0 mL) 중 (S)-5-벤질-N-(7-(1-(2-시아노에틸)-1H-테트라졸-5-일)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)이속사졸-3-카르복스아미드 (42.0 mg, 0.084 mmol)의 용액에 2.0 M NaOH (0.051 mL, 0.101 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 차가운 1N HCl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 고체 생성물 (36.0 mg, 96%)을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pat00262
실시예 9
(S)-3-(5-벤질이속사졸-3-카르복스아미도)-5-메틸-N-(메틸술포닐)-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로 벤조[b][1,4]옥사제핀-7-카르복스아미드
Figure pat00263
DCM (2.0 mL) 중 (S)-3-(5-벤질이속사졸-3-카르복스아미도)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로 벤조[b][1,4]옥사제핀-7-카르복실산 (60.0 mg, 0.142 mmol)의 현탁액에 DCM (0.10 ml) 중 용액으로서 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 (22.83 mg, 0.171 mmol)을 1분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 균질 용액이 되었다. 상기 혼합물을 1.0 mL DCM 중 메탄술폰아미드 (54.2 mg, 0.570 mmol), TEA (0.079 mL, 0.570 mmol) 및 DMAP (1.044 mg, 8.54 μmol)의 혼합물에 적가하고, 교반을 2시간에 걸쳐 실온에서 계속하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 다음, 10% 수성 시트르산, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 FCC[MeOH-DCM: 0-4.0%]에 의해 정제하여 목적 생성물 (26.0 mg, 36.6%)을 수득하였다.
Figure pat00264
실시예 10
방법 F
(S)-5-벤질-N-(7-플루오로-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)이속사졸-3-카르복스아미드
Figure pat00265
DMSO (1 mL) 중 5-벤질이속사졸-3-카르복실산 (79 mg, 0.390 mmol) 및 DIEA (0.186 mL, 1.064 mmol)의 용액에 HATU (135 mg, 0.355 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후, DMSO (1 mL) 중 (S)-3-아미노-7-플루오로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-온, 트리플루오로아세트산 염 (110.0 mg, 0.355 mmol)의 용액을 혼합물에 적가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. LCMS 분석은 출발 물질이 여전히 남아있음을 나타내었다. 추가량의 DIEA (0.20 mL) 및 HATU (0.11 g)를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 다음, 물 (3x), NH4Cl 및 염수로 세척하였다. Na2SO4 상에서 용액을 건조시키고, 진공 하에 농축시킨 후, 잔류물을 FCC [EtOAc/Hex: 25-60%]에 의해 정제하여 목적 생성물 (50 mg, 37%)을 수득하였다.
Figure pat00266
실시예 11
방법 G
(S)-5-벤질-N-(7-(3-이소프로필우레이도)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)이속사졸-3-카르복스아미드
Figure pat00267
0℃에서 DMF (0.50 mL) 중 (S)-N-(7-아미노-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-벤질이속사졸-3-카르복스아미드 (50.0 mg, 0.112 mmol)의 용액에 2-이소시아네이토프로판 (0.023 mL, 0.235 mmol)을 첨가하였다. 2일 후, 추가의 2-이소시아네이토프로판 (0.023 mL, 0.235 mmol)을 첨가하고, 반응을 계속하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 다음, 이것을 포화 NH4Cl, 물, 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 FCC [EtOAc/Hex-45 -80%]에 의해 정제하였다.
Figure pat00268
실시예 12
방법 H
(S)-5-벤질-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드
Figure pat00269
이소프로판올 (150 mL) 중 (S)-3-아미노-5-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-온, 히드로클로라이드 (4.00 g, 16.97 mmol), 5-벤질-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산, 히드로클로라이드 (4.97 g, 18.66 mmol) 및 DIEA (10.37 mL, 59.4 mmol)의 혼합물을 10분 동안 격렬히 교반한 다음, 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (T3P) (EtOAc 중 50중량%) (15.15 mL, 25.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 물로 켄칭하고, 농축시켜 이소프로판올을 제거하였다. 생성된 조 물질을 EtOAc 중에 용해시키고, 1M HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기부를 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (220 g 실리카 칼럼; 20-90% EtOAc/헥산, 15분; 90%, 15분)에 의해 정제하여 표제 화합물을 담오렌지색 발포체 (5.37 g, 83%)로서 수득하였다.
Figure pat00270
대안적 제조:
DCM (2.5 L) 중 (S)-3-아미노-5-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-온 히드로클로라이드 (100 g, 437 mmol), 5-벤질-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 히드로클로라이드 (110 g, 459 mmol)의 용액에 15℃에서 DIPEA (0.267 L, 1531 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (0.390 L, 656 mmol) 중 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 ≥50 중량%를 15℃에서 천천히 첨가하였다. 실온에서 60분 동안 교반한 후, LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었고, 이 때 물로 켄칭하고, DCM 사이에 분배하고, 0.5N HCl 수성 (2 L), 포화 수성 NaHCO3 (2 L), 염수 (2 L) 및 물 (2 L)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고 활성탄 (100 g) 및 황산나트륨 (200 g)을 첨가하였다. 암색 용액을 1시간 동안 진탕시킨 후 여과하였다. 이어서, 여과물을 감압 하에 농축시켜 생성물을 황갈색 발포체 (120 g)로서 수득하였다. 생성물을 50℃에서 고진공 하에 16시간 동안 건조시켰다. 1H NMR은 4-5중량%의 에틸 아세테이트가 존재함을 나타내었다. 샘플을 EtOH (650 ml) 중에 용해시키고, 30분 동안 교반한 후, 용매를 로타베이퍼 (수조 T=45℃)를 사용하여 제거하였다. 생성물을 고진공 하에 16시간 동안 실온에서 건조시켰다 (118 g, 72% 수율). 생성물을 고진공 하에 50℃에서 5시간 동안 추가로 건조시켰다. 1H NMR은 <1%의 EtOH, 및 에틸 아세테이트가 없음을 나타내었다.
Figure pat00271
결정화:
(S)-5-벤질-N-(5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드 (100 mg)를 60℃에서 톨루엔 0.9 mL 및 메틸시클로헥산 0.1 mL 중에 용해시킨 다음, 실온 (20℃)에서 4일 동안 세게 교반하였다. 4일 후, 회백색 고체를 회수하였다 (76 mg, 76% 회수율). 상기 물질의 분말 X-선 회절 (PXRD) 패턴을 도 7에 나타내었고, 상응하는 회절 데이터를 표 1에 제공하였다.
PXRD 분석을 구리 애노드 X-선 튜브, 프로그램가능한 슬릿이 구비된 패널리티컬 엑스퍼트 프로(PANanalytical X'Pert Pro) 회절계, 및 니켈 필터에 피팅된 엑셀러레이터(X'Celerator) 검출기를 사용하여 수행하였다. 2 - 40°2θ 범위에 걸쳐 구리 Kα 방사선 분말 회절 패턴을 생성하도록 발생기 전압 및 전류를 각각 45kV 및 40mA로 설정하였다. 시험 시편을 마노 막자 사발을 사용하여 약간 연화처리하고, 생성된 미분을 실리콘 제로 배경 플레이트 상에 마운트하였다.
표 1.
Figure pat00272
실시예 13
방법 I
(S)-5-벤질-N-(2-옥소-7-(1H-피라졸-3-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드
Figure pat00273
(S)-5-벤질-N-(7-브로모-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드 (60 mg, 0.136 mmol), tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (40.1 mg, 0.136 mmol), Pd(PPh3)4 (29.8 mg, 0.026 mmol) 및 K2CO3 (107 mg, 0.775 mmol)을 1,4-디옥산 (2 mL) 및 물 (1 mL) 중에 혼합하였다. 반응 혼합물을 엠리스 옵티마이저 (150W, 표준 흡광도)에 넣고, 130℃에서 20분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (워터스 선파이어 30x150mm, 26-60% CH3CN:H2O (0.1% TFA), 50 mg/mL)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 수집된 분획을 합하고, NaHCO3에 의해 중화시킨 다음, 농축시켜 목적 생성물을 백색 고체 (6 mg, 11% 수율)로서 수득하였다.
Figure pat00274
실시예 14
(S)-3-(5-벤질이속사졸-3-카르복스아미도)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-7-카르복실산
Figure pat00275
THF (6 mL)/물 (2.0 mL) 중 (S)-메틸 3-(5-벤질이속사졸-3-카르복스아미도)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-7-카르복실레이트 (332 mg, 0.762 mmol)의 용액에 LiOH (1.144 mL, 1.144 mmol)를 물 중 용액으로서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 약 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 다음, EtOAc로 2회 추출하였다. 수성 상을 pH~3.0으로 산성화시킨 다음, 이것을 EtOAc로 추출하였다. 후자의 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물을 고체로서 수득하였다. 고체를 톨루엔 중에서 가온시킨 다음, 따라내어 최종 고체 생성물을 수득하였고, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
Figure pat00276
실시예 15
방법 J
(S)-N-(7-아세트아미도-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-벤질이속사졸-3-카르복스아미드
Figure pat00277
(S)-N-(7-아세트아미도-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-벤질이속사졸-3-카르복스아미드. 0℃에서 THF (2.0 mL) 중 (S)-N-(7-아미노-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-벤질이속사졸-3-카르복스아미드 (60.0 mg, 0.153 mmol)의 용액에 DIEA (0.061 mL, 0.352 mmol)에 이어서 AcCl (10.87 μL, 0.153 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응물은 10분 후에 모든 sm이 소모된 목적 질량을 나타내었다. 반응 혼합물을 고체 잔류물로 농축시켰다. 고체를 소량의 DCM 및 25% EtOAc/Hex 1mL 중에 현탁시켰다. 현탁액을 약간 가온시킨 다음, 냉각시키고, 여과하여 고체 생성물을 수집하였다. 고체를 에틸 에테르로 세척하였다. 수율=56 mg 고체 분말; NMR은 많은 불순물을 나타내었고, 따라서 샘플을 FCC [MeOH-DCM:0-3.0%]로 처리하였다. 수율=18 mg.
Figure pat00278
실시예 16
방법 K
(S)-(3-(5-벤질-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미도)-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-7-일)보론산
Figure pat00279
(S)-5-벤질-N-(2-옥소-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드 (65 mg, 0.133 mmol)를 2mL THF 중에 용해시킨 다음, 과아이오딘산나트륨 (28.5 mg, 0.133 mmol)을 첨가하고, 이어서 HCl (H2O 중 1N, 0.041 mL, 1.334 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 유지하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 이스코 콤비플래쉬 (2%-10% MeOH/CH2Cl2, MeOH 중 10% NEt3; 40g 레디셉 칼럼)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 수집된 분획을 합하고, 농축시켜 목적 생성물을 무색 오일로서 수득하였으며, 이어서 이를 백색 고체로 동결건조시켰다 (36 mg, 67% 수율).
Figure pat00280
실시예 17
(S)-(3-(3-벤질-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-8-일)보론산
Figure pat00281
DCM (30 mL) 중 (S)-3-아미노-8-브로모-4,5-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온 (1.0 g, 3.92 mmol)의 혼합물에 TEA (0.820 mL, 5.88 mmol) 및 BOC2O (0.956 mL, 4.12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반하고, 고체가 침전되었다. 물을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하고, 고체를 여과하고, 건조시켜 (S)-tert-부틸 (8-브로모-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)카르바메이트 869 mg을 연황색 고체로서 수득하였다. 여과물의 층을 분리하고, 유기부를 고체로 농축시켰다. 고체를 디에틸 에테르로 연화처리하고, 여과하고, 건조시켜 390 mg 연황색 고체를 수득하였다. 수율 = 87%.
Figure pat00282
질소를 1,4-디옥산 (10 mL) 중 (S)-tert-부틸 (8-브로모-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)카르바메이트 (385 mg, 1.084 mmol), 아세트산칼륨 (532 mg, 5.42 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (330 mg, 1.301 mmol)의 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하였다. 이어서, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (89 mg, 0.108 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여과물의 층을 분리하였다. 유기부를 농축시키고, 바이오타지 (10 g 실리카 칼럼, 10-50% E/H, 10분; 70%, 5분)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (2-옥소-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)카르바메이트 344 mg을 황갈색 고체로서 77% 수율로 수득하였다.
Figure pat00283
DCM (3 mL) 중 (S)-tert-부틸 (2-옥소-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)카르바메이트 (70 mg, 0.174 mmol)의 혼합물에 디옥산 (218 μl, 0.870 mmol) 중 4.0 M HCl을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하고, 농축시켜 용매를 제거하여 (S)-3-벤질-N-(2-옥소-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드를 수득하였고, 이를 그대로 후속 단계에 사용하였다.
Figure pat00284
CH3CN (1 mL) 및 DMSO (0.3 mL) 중 3-벤질-1H-피라졸-5-카르복실산 (38.7 mg, 0.191 mmol) 및 HATU (79 mg, 0.209 mmol)의 용액을 40분 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 CH3CN (1 mL) 중 N-메틸모르폴린 (0.067 mL, 0.609 mmol) 및 (S)-3-아미노-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4,5-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온 (이전 단계로부터)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 격렬하게 교반하면서 물 (5 mL)을 천천히 첨가하였다. 고체가 침전되었고, 이를 5분 동안 교반하고, 여과하고, 건조시켜 60 mg 담갈색 고체를 70% 수율로 수득하였다.
Figure pat00285
THF (2 mL) 중 (S)-3-벤질-N-(2-옥소-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (45 mg, 0.093 mmol)의 용액에 벤젠보론산, 중합체 결합 [5 당량, 0.46 mmol, 170 mg (2.6 mmol/g 로딩으로 추정), 2.6-3.2 mmol/g 로딩] 및 진한 HCl (0.039 mL, 0.463 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응이 완결되지 않았고, 따라서 추가의 벤젠보론산, 중합체 결합 (50 mg)을 첨가하고, 혼합물을 추가 4시간 동안 교반한 다음, 여과하여 수지를 제거하고, 농축시켰다. 물 (3 mL)을 첨가하고, 고체가 형성되었다. 고체를 여과하고, 칼럼 크로마토그래피 (4 g 실리카 칼럼; 50-100% 에틸 아세테이트/헥산, 이어서 10% 메탄올/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (S)-(3-(3-벤질-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-8-일)보론산 9 mg을 회백색 고체로서 33% 수율로 수득하였다.
Figure pat00286
하기 화합물을 나타낸 방법을 사용하여 적절한 아민 및 산의 커플링을 통해 제조하였다.
Figure pat00287
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Figure pat00315
Figure pat00316
실시예 161
(S)-5-벤질-N-(7-클로로-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드
Figure pat00317
제조예 1: 표제 화합물을 방법 H를 사용하여 적절한 아민 및 산의 커플링을 통해 제조하였다.
제조예 2: 디클로로메탄 (1500 ml) 중 (S)-3-아미노-4,5-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온 (50 g, 284 mmol), 5-벤질-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 (72.1 g, 355 mmol)의 용액에 15℃에서 DIPEA (173 ml, 993 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (236 ml, 397 mmol)를 15℃에서 천천히 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 고체를 DCM으로 세척하였다. 고체를 50℃에서 진공 하에 밤새 건조시켰다. 여과를 위해, 이것을 회전-증발기 하에 농축시키고, 점착성 잔류물에 충분한 양의 냉수를 첨가하고, 교반하고, 천천히 침전된 백색 고체를 수집하고, 고체를 물 및 에틸 에테르로 세척하였다. 고체를 진공 하에 50℃에서 3일 동안 건조시켜 생성물 (S)-5-벤질-N-(2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드 (전체 회수: 102 g, 282 mmol, 99% 수율)를 수득하였다.
Figure pat00318
DMA (700 ml) 중 (S)-5-벤질-N-(2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드 (35 g, 97 mmol)의 용액에 0℃에서 NCS (14.87 g, 111 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 계속해서 5시간 동안 교반하였다. NCS의 제2 부분 (3.88 g, 29.1 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 교반을 추가 24시간 동안 계속하였다. 이어서, NCS의 제3 부분 (1.293 g, 9.68 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 추가 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 냉수로 켄칭하였다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 3회 세척하여 (S)-5-벤질-N-(7-클로로-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드 (36 g, 91 mmol, 94% 수율)를 수득하였다. 생성물을 밤새 공기 건조시켰다. 추가 정제를 뜨거운 메탄올 (500 mL) 중에서 1시간 동안 (S)-5-벤질-N-(7-클로로-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드 (10 g, 25.3 mmol)를 현탁시켜 달성하였다. 이어서, 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 고체를 메탄올로 2회 (75 mL) 세척하여 생성물 (7 g, 70% 수율)을 수득하였다.
Figure pat00319
하기 화합물을 나타낸 방법을 사용하여 적절한 아민 및 산의 커플링을 통해 제조하였다.
Figure pat00320
Figure pat00321
Figure pat00322
Figure pat00323
Figure pat00324
Figure pat00325
Figure pat00326
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Figure pat00329
Figure pat00330
Figure pat00331
Figure pat00332
Figure pat00333
Figure pat00334
Figure pat00335
Figure pat00336
하기 화합물을 나타낸 산화 방법에 의해 제조하였다.
Figure pat00337
하기 화합물을 나타낸 방법을 사용하여 아실화 또는 적절한 아민의 이소시아네이트 첨가를 통해 제조하였다.
Figure pat00338
Figure pat00339
하기 화합물을 나타낸 방법을 사용하여 스즈키 커플링을 통해 제조하였다.
Figure pat00340
하기 화합물을 나타낸 방법을 사용하여 적절한 아민 및 산의 커플링을 통해 제조하였다.
Figure pat00341
Figure pat00342
Figure pat00343
Figure pat00344
Figure pat00345
Figure pat00346
Figure pat00347
Figure pat00348
실시예 286
Figure pat00349
실시예 12에 기재된 절차를 사용하여, (S)-3-아미노-5-메틸-2,3-디히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-온 히드로클로라이드 (220 mg, 0.96 mmol)를 5-(1-페닐에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 히드로클로라이드 (256 mg, 1.0 mmol)와 반응시켜 N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-(1-페닐에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드 (330 mg, 89% 수율)를 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 2종의 부분입체이성질체의 분리를 0.1% DEA를 함유하는 20:80 EtOAc/헥산으로 용리시키면서 길슨(Gilson) LC를 사용하여 달성하였다. 2종의 부분입체이성질체를 부분입체이성질체 과잉률 > 99%로 각각 단리하였고, 수율은 각각 138 mg이었다.
N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-((S)-1-페닐에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드:
Figure pat00350
N-((S)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b][1,4]옥사제핀-3-일)-5-((R)-1-페닐에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드:
Figure pat00351
제약 조성물
실시예 A
정제를 통상의 방법을 사용하여 제조하고, 하기와 같이 제제화하였다:
성분 정제당 양
화합물 5mg
미세결정질 셀룰로스 100mg
락토스 100mg
소듐 전분 글리콜레이트 30mg
스테아르산마그네슘 2mg
전체 237mg
실시예 B
캡슐을 통상의 방법을 사용하여 제조하고, 하기와 같이 제제화하였다:
성분 정제당 양
화합물 15mg
건조 전분 178mg
스테아르산마그네슘 2mg
전체 195mg
생물학적 검정:
생물학적 시험관내 검정
RIP1의 ATP 결합 포켓에서의 신규 시험 화합물의 상호작용을 형광 표지된 ATP 경쟁적 리간드와의 경쟁에 의해 정량화하기 위해 형광 편광 기반 결합 검정을 개발하였다. GST-RipK1(1-375)을 바큘로바이러스 발현 시스템으로부터 정제하였고, 10nM의 최종 검정 농도로 사용하였다. 형광 표지된 리간드 (14-(2-{[3-({2-{[4-(시아노메틸)페닐]아미노}-6-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]-4-피리미디닐}아미노)프로필]아미노}-2-옥소에틸)-16,16,18,18-테트라메틸-6,7,7a,8a,9,10,16,18-옥타히드로벤조[2",3"]인돌리지노[8",7":5',6']피라노[3',2':3,4]피리도[1,2-a]인돌-5-윰-2-술포네이트 (하기 기재된 바와 같이 제조함)를 5nM의 최종 검정 농도로 사용하였다. 효소 및 리간드 둘 다를 50mM HEPES, pH7.5, 10mM NaCl, 50mM MgCl2, 0.5mM DTT 및 0.02% CHAPS 중의 용액으로 제조하였다. 시험 화합물을 순수한 DMSO 중에서 제조하고, 100nL를 멀티웰 플레이트의 개별 웰에 분배하였다. 다음으로, 5ul GST-RipK1(1-375)을 최종 검정 농도의 2배로 시험 화합물에 첨가하고, 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후에, 형광 표지된 리간드 용액 5ul를 최종 검정 농도의 2배로 각각의 반응물에 첨가하고, 실온에서 적어도 15분 동안 인큐베이션하였다. 최종적으로, 형광 편광을 측정할 수 있는 기기 상에서 샘플을 판독하였다. 시험 화합물 억제를 내부 검정 대조군의 퍼센트 (%) 억제로 나타내었다. 농도 반응 시험을 위해, 정규화 데이터를 피팅하고, 통상의 기술을 사용하여 pIC50을 결정하였다. 최소 2회의 실험에 대해 pIC50을 평균하여 평균 값을 결정하였다.
상기 방법을 사용하여 결정된 바와 같이, 실시예 1-286의 화합물은 대략 5.0 내지 9.0의 pIC50을 나타냈다. 예를 들어, 실시예 12, 91, 102, 161, 163 및 169의 화합물은 각각 대략 7.6, 7.6, 7.8, 7.9, 7.9 및 7.2의 평균 pIC50으로 상기 방법에서의 RIP1 키나제를 억제하였다. 실험을 계속하여 이들 화합물에 대해 보고된 평균 pIC50에서 경미한 변화가 얻어졌다 (실시예 161 (7.7) 및 실시예 169 (7.3))
(14-(2-{[3-({2-{[4-(시아노메틸)페닐]아미노}-6-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]-4-피리미디닐}아미노)프로필]아미노}-2-옥소에틸)-16,16,18,18-테트라메틸-6,7,7a,8a,9,10,16,18-옥타히드로벤조[2",3"]인돌리지노[8",7":5',6'] 피라노[3',2':3,4] 피리도[1,2-a]인돌-5-윰-2-술포네이트의 제조
Figure pat00352
에탄올 (100 mL) 중 2,4,6-트리클로로피리미딘 (알파(Alfa), 12.25 g, 66.8 mmol), 3-아미노-5-시클로프로필-1H-피라졸 (플루오로켐(Fluorochem) 8.23 g, 66.8 mmol) 및 트리에틸아민 (11.2 mL, 80.4 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 Ar (풍선) 하에 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 물질을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 용액을 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 베이지색 고체를 수득하였다. 아세토니트릴로부터의 재결정화 후에 순수한 생성물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. 제2 수확물을 수득하는 것이 가능하였다. 동일한 조건 하에 수행된 2회 실행으로부터, 2,6-디클로로-N-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-아민 29.0 g (88%)을 수득하였다. 생성물은 ~10% 아세토니트릴을 함유하였지만, 상관없이 후속 단계로 진행하였다.
디이소프로필에틸아민 (알파, 342 mL) 중 (5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-(2,6-디클로로-피리미딘-4-일)-아민 (25.8 g, 0.1 mol) 및 4-아미노페닐아세토니트릴 (알파, 13.91 g, 0.11 mol)의 현탁액을 110℃에서 16시간 동안 Ar (풍선) 하에 교반하였다. 생성된 점착성 현탁액을 DCM 중에 용해시키고, 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. DCM이 작은 부피로 감소되면, 물질을 정치되도록 두고, 생성물이 용액으로부터 침강되었다. 여과하고 DCM으로 세척한 후, 2-(4-((4-클로로-6-((5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아세토니트릴의 형성이 베이지색 분말 (10.6 g, 30.3%)로서 얻어졌다.
{4-[4-클로로-6-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일아미노)-피리미딘-2-일아미노]-페닐}-아세토니트릴 (1.54 g, 4.2 mmol) 및 tert-부틸 N-(2-아미노프로필)카르바메이트 (알드리치, 2.20 g, 12.6 mmol, 3.0 당량)의 혼합물을 115℃에서 16시간 동안 Ar (풍선) 하에 가열하였다. 생성된 유리질 고체를 칼럼 크로마토그래피 (적어도 25 cm 깊이의 실리카, 용리액 = DCM → DCM 중 5% MeOH)에 의해 정제하였다. 회수된 출발 물질은 칼럼으로부터 용리하는 제1 황색 밴드이고 (용리액 DCM 중 ~ 2% MeOH), 제2 황색 밴드가 칼럼을 통해 이동할 때 생성물이 용리된다 (용리액 DCM 중 ~ 4% MeOH). 거의 모든 생성물이 용리되자 자주색 밴드가 용리되었다. 분획의 TLC 분석을 위한 우수한 용리액은 1:1 EtOAc/석유 에테르이다. 생성물의 초기 분획은 미량의 보다 높은 Rf 물질로 오염된 반면, 최종 분획은 미량의 보다 낮은 Rf 물질을 함유하였다. 따라서, 오로지 중간 생성물 분획만을 합하였다. tert-부틸 (3-((2-((4-(시아노메틸)페닐)아미노)-6-((5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)프로필)카르바메이트를 황색 발포체 (0.7 g, 33.0%)로서 수득하였다.
tert-부틸 (3-((2-((4-(시아노메틸)페닐)아미노)-6-((5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)프로필)카르바메이트 (20 mg, 0.040 mmol)를 트리플루오로아세트산 (TFA) (1.9 mL) 중 빙냉수의 용액 (0.1 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 총 2시간 동안 정치하였다. 과량의 산을 감압 하에 제거하고, 유성 잔류물을 여러 분량의 건조 에테르로 연화처리하였다. 잔류 고체를 감압 하에 건조시켰다.
Figure pat00353
분석 C18 HPLC는 단지 1종의 주요 성분을 나타내었다. 2-(4-((4-((3-아미노프로필)아미노)-6-((5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아세토니트릴의 수율은 대략 98%로 추정하였다.
2-(4-((4-((3-아미노프로필)아미노)-6-((5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)페닐)아세토니트릴 트리플루오로아세트산 염 (3.2 mg, 6.18 μmol) 및 14-{2-[(2,5-디옥소-1-피롤리디닐)옥시]-2-옥소에틸}-16,16,18,18-테트라메틸-6,7,7a,8a,9,10,16,18-옥타히드로벤조[2",3"]인돌리지노[8",7":5',6']피라노[3',2':3,4]피리도[1,2-a]인돌-5-윰-2-술포네이트 트리플루오로아세트산 염 (2.6 mg, 3.37 μmol)을 2ml 에펜도르프(Eppendorf) 튜브에 넣고, DMF (200 μl)를 첨가하였다. 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 교반한 다음, 혼합물을 DIPEA (2 μl, 0.011 mmol)의 첨가에 의해 염기성화하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, DMSO/MeOH (<1ml) 중에 재용해시키고, 여과하고 (0.2μm), 페노메넥스 쥬피터(Phenomenex Jupiter) C18 정제용 칼럼에 적용하고, 하기 구배 (A = 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산, B= 0.1% TFA/90%아세토니트릴/10% 물): 유량 = 10ml/분, AU = 20/10 (214nm)로 용리하였다. 표적 성분이 2개 분획으로 용리되었다. 분획 둘 다를 합하고, 증발 건조시켜 14-(2-{[3-({2-{[4-(시아노메틸)페닐]아미노}-6-[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노]-4-피리미디닐}아미노)프로필]아미노}-2-옥소에틸)-16,16,18,18-테트라메틸-6,7,7a,8a,9,10,16,18-옥타히드로벤조[2",3"]인돌리지노[8",7":5',6']피라노[3',2':3,4]피리도[1,2-a]인돌-5-윰-2-술포네이트 1.4 mg을 수득하였다.
GST-RipK1 제조: His.GST.TEV. RIPK1 1-375
RIPK1 유전자 [수용체 (TNFRSF)-상호작용 세린-트레오닌 키나제 1]를 인간 부신 cDNA로부터 클로닝하였다. pENTR/TEV/D-TOPO로 클로닝하기 위한 CACC 코작(Kozak) 방향 태그의 첨가와 함께 참조 서열 NM_003804.3으로부터 프라이머를 설계하였다. 게이트웨이(Gateway)® LR 클로닝을 사용하여 인비트로젠(Invitrogen)에 의해 기재된 프로토콜에 따라 목표 벡터 pDEST8-His.GST 내에 함유된 N-말단 HisGST의 하류에 RIPK1을 부위 특이적으로 재조합시켰다. 정지 코돈을 제조업체의 프로토콜에 따라 퀵체인지 스트라타진(Quikchange Stratagene) 돌연변이유발 키트를 사용하여 아미노산 375 후에 삽입하고, pDEST8.His.GST.TEV.인간 RIPK1 1-375를 생성하였다. 제조업체의 설명서에 따라 박 투 박(bac to bac) 시스템 (인비트로젠)을 사용하여 His.GST.Tev.인간 RIPK1 1-375 바큘로바이러스를 생성하였다. 제조업체의 프로토콜에 따라, 퓨젠(Fugene) 6 (로슈(Roche))를 사용하여 스포도프테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda)(Sf9) 곤충 세포로의 형질감염을 수행하였다. 문헌 [David Wasilko and S Edward Lee, TIPS: Titerless Infected Cells Preservation and Scale up, BioProcessing Journal Fall 2006 p29-32]에 따른 바큘로바이러스 생성 동안 His.GST.TEV.인간 RIPK1 1-375 바큘로바이러스 감염된 곤충 세포 (BIIC)를 제조하였다. 20L Sf9 세포를 무혈청 하이클론, SFX 배지 (하이클론 래보러토리즈(HyClone Laboratories), 유타주 84321 사우스 로간 925 웨스트 1800) 중에서 27℃에서 8X10^6개 세포/ml의 밀도로 시딩한 웨이브 백에서 25rpm의 요동 속도, .18 내지 .22의 기류로 웨이브 반응기 (웨이브 바이오리액터(WAVE Bioreactor), 시스템 20/50EH)에서 성장시켰다. 세포를 27℃에서 성장시켰다. His.GST.TEV.인간 RIPK1 1-375 바큘로바이러스 감염된 곤충 세포 (BIIC)를 사용하여 1.7 내지 2.4 X10^6의 세포 밀도로 Sf9를 감염시켰다. 2ml의 BIIC (1 X10^7개 세포/mL)를 20L 세포에 첨가하였다. 감염시 요동 속도를 25rom으로 증가시켰다. 감염 후 72시간에 비아퓨즈(Viafuge)를 사용하여 수확하였다. 펠릿을 칭량하고, 웨이브 백을 밀봉하고, -80에서 동결시켰다.
50g 세포 펠릿을 250ml 용해 완충제 중에 재현탁시켰다 (50mM 트리스 pH 7.5, 250mM NaCl, 1mM DTT 및 완전 프로테아제 억제제 정제 (1/50ml, 로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics)로부터). 세포를 브랜슨 소니케이터(Branson Sonicator) 상에서 대형 프로브를 사용하여 전력 수준 4에서 3x30" 얼음 상에서 초음파처리에 의해 용해시켰다. 이어서, 현탁액을 4℃에서 30분 동안 15,000g에서 원심분리에 의해 정화하였다. 용해물을 불용성 펠릿으로부터 따라내고, 4℃에서 2시간 동안 10ml 글루타티온 아가로스(Glutathione Agarose) (피어스(Pierce))에 빙글빙글 회전시키면서 배치 결합시켰다. 이어서, 비드를 칼럼으로 패킹하고, 용해 완충제 (프로테아제 억제제 없음)를 이용하여 기준선까지 세척한 다음, 50mM 트리스, pH8 중 20mM 환원된 글루타티온으로 용리하였다.
SDS-PAGE에 의해 관심 단백질을 함유하는 것으로 확인된 분획을 합하고 (10ml 총 부피), 약 5ml로 농축시키고, 50mM 트리스, pH7.5, 150mM NaCl, 1mM DTT 및 10% 글리세롤 중에서 평형화시킨 300ml SDX200 SEC 칼럼 (지이 헬스케어(GE Healthcare)) 상에 로딩하였다. Rip1 단백질이 SEC 칼럼으로부터 이량체로서 용리되었다.
BSA를 표준으로 사용하여 브래드포드(Bradford) 검정에 의해 단백질 농도를 결정하였다. 수율은 0.63mg/ml에서 12.5mg이었다. 쿠마시 염색 SDS-PAGE 겔을 스캐닝하여 순도가 >95%인 것으로 결정되었다.
LCMS 분석은 주요 종이 N-말단 메티오닌을 상실하였고, 아세틸화되었고, 하나의 인산화 부위를 갖는다는 것을 나타내었다. 단백질을 분취하고, 필요시 사용을 위해 -80℃에서 동결시켰다.
생물학적 생체내 검정
RIP1 억제제의 효능을 TNF-유도된 전신 염증 반응 증후군 모델을 사용하여 마우스 생체내에서 시험할 수 있다 (Duprez, L., et al. 2011. Immunity 35(6):908-918). 모델을 ~7시간 내에 연구를 종결하는 (체온 손실에 대한 IACUC 가이드라인 하에) 장기 양식 (TNF 단독으로 i.v. 사용함), 또는 ~3시간에 종결되어야 하는 (체온 손실에 대한 IACUC 가이드라인 하에) 단기 양식으로 (TNF 플러스 카스파제 억제제 zVAD i.v. 사용함) 수행할 수 있다. TNF (또는 TNF/zVAD) 유도된 징후는 체온 손실, 주변부에서의 다수의 시토카인의 생산 (IL-6, IL-1b, MIP1β 및 MIP2 포함), 간 및 장 염증, 및 혈청에서의 세포 (LDH 및 CK) 및 간 손상 (AST 및 ALT)의 마커의 증가를 포함한다. 이들 TNF (또는 TNF/zVAD) 유도된 징후의 억제는 선택된 본 발명의 화합물을 경구로 또는 IP로 예비 투여함으로써 나타낼 수 있다.
각각의 시험 화합물을 TNF/zVAD 및 TNF (단독) 버전의 모델을 통해 수행한다. 예를 들어, 마우스 (군당 7마리의 마우스)에 비히클 또는 시험 화합물을 50mg/kg에서 경구로 예비-투여한지 15분 후에 마우스에 TNF (30μg/마우스) 및 zVAD (0.4mg/마우스)를 동시에 i.v. 투여하였다. 마우스에서의 체온 손실을 직장 프로브에 의해 측정하였다. 대조군이 IACUC 프로토콜당 7도를 상실했을 때 연구를 종결하였다. 시간에 따라 또는 2.5시간 시점에서 나타낸 대표적인 데이터를 각각 도 1a, 1b, 4a 및 4b에 제공하였다. 모든 데이터를 평균 ± 평균의 표준 오차로서 나타내었다. 상기 모델에서 시험한 화합물에 대한 데이터를 표 2에 제공하였다.
표 2.
Figure pat00354
TNF/zVAD 모델 뿐만 아니라, 각각의 화합물을 또한 TNF 단독 모델에서 시험하였다. TNF (단독) 버전의 모델에 대해, 마우스 (군당 7마리의 마우스)에 비히클 또는 시험 화합물을 50mg/kg에서 경구로 예비-투여한지 15분 후에 마우스에 TNF (30μg/마우스)를 i.v. 투여하였다. 시간에 따라 및 6시간 시점에서의 TNF (단독) 모델의 예는 각각 도 2a, 2b, 5a 및 5b에서 찾아볼 수 있다. 모든 데이터를 평균 ± 평균의 표준 오차로서 나타내었다. 상기 모델에서 시험한 화합물에 대한 데이터를 표 3에 제공하였다.
표 3.
Figure pat00355
생물학적 시험관내 세포 검정
RIP1 억제제의 효능을 네크롭토시스 검정에서 인간 단핵구성 백혈병 U937 또는 마우스 L929 섬유육종 세포를 사용하여 마우스 시험관내 시험할 수 있다 (He, S. et al. 2009. Cell 137(6):1100-1111). 세포를 10% 태아 소 혈청, 100U/ml 페니실린, 100ug/ml 스트렙토마이신 보충한 RPMI 중에서 유지하였다. 검정을 위해, 세포를 1% 태아 소 혈청, 100U/ml 페니실린, 100ug/ml 스트렙토마이신으로 보충한 페놀 레드 무함유 RPMI 중에서 5e5개 세포/ml로 현탁시켰다. 세포 현탁액의 삼십-오 (35) ul를 백색의 절반 면적 검정 플레이트 내로 분취하였다. 각각의 QVD (최종 농도 50uM) 또는 화합물 오 (5) ul를 세포에 첨가하고, 37℃에서 30분 내지 1시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후에, 5ul TNFα (최종 농도 100ng/ml)를 세포에 첨가하고, 샘플을 밤새 인큐베이션하였다. 다음날, 세포의 ATP 수준을 셀 타이터-글로(Cell Titer-Glo) 발광 세포 생존율 키트 (프로메가 코포레이션(Promega Corporation) (미국 위스콘신주 매디슨)으로부터 이용가능함)를 사용하여 결정하였다. 예를 들어, L929 (도 3a) 또는 U937 (도 3b) 세포를 비히클 또는 실시예 77의 10 μM로 처리하였다. 예를 들어, L929 (도 6a) 또는 U937 (도 6b) 세포를 비히클 또는 실시예 161의 화합물의 지시된 농도로 처리하였다. 생존율을 셀-타이터 글로 키트를 사용하여 세포 ATP 수준을 정량화함으로써 측정하였다. 모든 데이터를 평균 ± 평균의 표준 편차로서 나타내었다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pat00356

    상기 식에서,
    X는 CH2이고;
    Y는 CH2 또는 CH2CH2이고;
    Z1은 N, CH 또는 CR1이고;
    Z2는 CH 또는 CR2이고;
    Z3은 N, CH 또는 CR3이고;
    Z4는 CH 또는 CR4이고;
    R1은 플루오로 또는 메틸이고;
    R2 및 R3 중 하나는 할로겐, 시아노, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, 히드록실, B(OH)2, -COOH, 할로(C1-C4)알킬C(OH)2-, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬SO2-, (C1-C4)알킬SO2NHC(O)-, (C1-C4)알킬C(O)NH-, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)NC(O)-, (C1-C4)알킬OC(O)-, (C1-C4)알킬C(O)N(C1-C4)알킬)-, (C1-C4)알킬NHC(O)-, (C1-C4)알콕시(C2-C4)알킬NHC(O)-, (C1-C4)알콕시(C2-C4)알킬C(O)NH-, (C1-C4)알콕시(C2-C4)알킬NHC(O)NH-, (C1-C4)알킬SO2(C2-C4)알킬NHC(O)-, (C1-C4)알킬NHC(O)NH-, (C1-C4)알킬OC(O)NH-, 히드록시(C1-C4)알킬OC(O)NH-, 5-6 원 헤테로시클로알킬-C(O)-, 5-6 원 헤테로시클로알킬-(C1-C4)알킬-NHC(O)-, 5-6 원 헤테로시클로알킬-(C1-C4)알콕시-, 3-6 원 시클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, 또는 5-6 원 헤테로아릴-C(O)NH이고,
    여기서 상기 3-6 원 시클로알킬, 5-6 원 헤테로시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 (C1-C4)알킬 및 -(C1-C4)알킬-CN으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R2 및 R3 중 다른 것은 할로겐, 시아노, 또는 (C1-C6)알킬이고;
    R4는 플루오로, 클로로, 메틸, 또는 트리플루오로메틸이고;
    R5는 H 또는 메틸이고;
    A는 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 또는 5-6 원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 카르보닐 모이어티 및 L은 고리 A 상에 1,3 치환되고;
    m은 0이거나, 또는 m은 1이고 RA는 (C1-C4)알킬이고;
    L은 O, S, NH, N(CH3), CH2, CH2CH2, CH(CH3), CHF, CF2, CH2O, CH2N(CH3), CH2NH, 또는 CH(OH)이고;
    B는 임의로 치환된 (C3-C6)시클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 또는 5-6 원 헤테로시클로알킬이고;
    여기서 상기 (C3-C6)시클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 또는 5-6 원 헤테로시클로알킬은 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, 니트로, 및 (C1-C4)알킬C(O)-로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환되거나;
    또는 모이어티 -L-B는 (C3-C6)알킬, (C3-C6)알콕시, 할로(C3-C6)알콕시, (C3-C6)알케닐, 또는 (C3-C6)알케닐옥시이고;
    여기서 상기 5-6 원 헤테로시클로알킬은 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화인 비-방향족 모노시클릭 기이고,
    여기서 상기 5-6 원 헤테로아릴은 1개 이상의 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 방향족 모노시클릭 기이다.
  2. 제1항에 있어서,
    X가 CH2이고;
    Y가 CH2 또는 CH2CH2이고;
    Z1이 N, CH 또는 CR1이고;
    Z2가 CH 또는 CR2이고;
    Z3이 N, CH 또는 CR3이고;
    Z4가 CH 또는 CR4이고;
    R1이 플루오로 또는 메틸이고;
    R2 및 R3 중 하나가 할로겐, 시아노, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록실, B(OH)2, -COOH, 할로(C1-C4)알킬C(OH)2-, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬SO2-, (C1-C4)알킬SO2NHC(O)-, (C1-C4)알킬C(O)NH-, ((C1-C4)알킬)((C1-C4)알킬)NC(O)-, (C1-C4)알킬OC(O)-, (C1-C4)알킬C(O)N(C1-C4)알킬)-, (C1-C4)알킬NHC(O)-, (C1-C4)알콕시(C2-C4)알킬NHC(O)-, (C1-C4)알콕시(C2-C4)알킬C(O)NH-, (C1-C4)알콕시(C2-C4)알킬NHC(O)NH-, (C1-C4)알킬SO2(C2-C4)알킬NHC(O)-, (C1-C4)알킬NHC(O)NH-, (C1-C4)알킬OC(O)NH-, 히드록시(C1-C4)알킬OC(O)NH-, 5-6 원 헤테로시클로알킬-C(O)-, 5-6 원 헤테로시클로알킬-(C1-C4)알킬-NHC(O)-, 5-6 원 헤테로시클로알킬-(C1-C4)알콕시-, 5-6 원 헤테로아릴, 또는 5-6 원 헤테로아릴-C(O)NH이고,
    여기서 상기 5-6 원 헤테로시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴이 (C1-C4)알킬 및 -(C1-C4)알킬-CN으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R2 및 R3 중 다른 것이 할로겐 또는 (C1-C6)알킬이고;
    R4가 플루오로, 클로로, 또는 메틸이고;
    R5가 H 또는 메틸이고;
    A가 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 또는 5-6 원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 카르보닐 모이어티 및 L이 고리 A 상에 1,3 치환되고;
    m이 0이거나, 또는 m은 1이고 RA는 (C1-C4)알킬이고;
    L이 O, S, NH, N(CH3), CH2, CH2CH2, CH(CH3), CHF, CF2, CH2O, CH2N(CH3), CH2NH, 또는 CH(OH)이고;
    B가 임의로 치환된 (C3-C6)시클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 또는 5-6 원 헤테로시클로알킬이고;
    여기서 상기 (C3-C6)시클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 또는 5-6 원 헤테로시클로알킬이 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알콕시, 니트로, 및 (C1-C4)알킬C(O)-로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환되거나;
    또는 모이어티 -L-B가 (C3-C6)알킬, (C3-C6)알콕시, 할로(C3-C6)알콕시, (C3-C6)알케닐, 또는 (C3-C6)알케닐옥시인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    X가 CH2이고;
    Y가 CH2 또는 CH2CH2이고;
    Z1, Z2, Z3, 및 Z4가 각각 CH이거나; 또는 Z1이 CR1이고, Z2, Z3 및 Z4가 각각 CH이거나; 또는 Z1, Z2, 및 Z4가 각각 CH이고, Z3이 CR3이거나; 또는 Z1, Z3, 및 Z4가 각각 CH이고, Z2가 CR2이거나; 또는 Z1, Z2, 및 Z3이 각각 CH이고, Z4가 CR4이거나; 또는 Z1 및 Z3이 CH이고, Z2가 CR2이고, Z4가 CR4이거나; 또는 Z1 및 Z3이 둘 다 N이고, Z2가 CH이고, Z4가 CH 또는 CR4이거나; 또는 Z1이 N이고, Z2가 CR4이고, Z3 및 Z4가 CH이거나; 또는 Z3이 N이고, Z2, Z3 및 Z4가 CH이고;
    R1이 메틸이고,
    R2가 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -CH3, OH, B(OH)2, CF3C(OH)2-, CH3OCH2CH2O-, 5H-테트라졸-5-일, 피라졸-3-일, 또는 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일이고,
    R3이 플루오로, 클로로, 브로모, -OCH3, B(OH)2, -COOH, CH3SO2-, CH3SO2NHC(O)-, CH3C(O)NH-, (CH3)2NC(O)-, CH3OC(O)-, (CH3)C(O)N(CH3)-, HOCH2CH2C(O)NH-, CH3OCH2CH2NHC(O)NH-, CH3SO2CH2CH2NHC(O)-, CH3CH2NHC(O)NH-, CH3OC(O)NH-, 모르폴린-4-일-CO-, 피롤리딘-1-일-CH2CH2NHC(O)-, 테트라히드로푸란-2-일-CH2O-, 피롤리딘-1-일-CH2CH2O-, 테트라졸-5-일, 1-(2-시아노에틸)-테트라졸-5-일, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 1-메틸-피라졸-3-일, 1-메틸-피롤-4-일-C(O)NH-, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 또는 5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일이고,
    R4가 플루오로, 클로로, 메틸, 또는 트리플루오로메틸이고;
    R5가 H 또는 메틸이고;
    A가 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피페리디닐, 피롤리디닐, 페닐, 또는 피리딜이고;
    m이 0이거나, 또는 m이 1이고 RA가 메틸이고;
    L이 O, S, N(CH3), CH2, CH2CH2, CH(CH3), CF2, CH2O, CH2N(CH3), 또는 CH(OH)이고;
    B가 티엔-2-일, 5-메틸-티엔-2-일, 피라졸-1-일, 3,5-디메틸피라졸-1-일, 4-메틸피라졸-1-일, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 테트라히드로푸란-2-일, 모르폴린-4-일, 피리딘-2-일, 2-옥소-피리딘-1-일, 6-메틸피리딘-3-일, 2-메틸피리미딘-5-일, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 2-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-아이오도페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 4-클로로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 또는 4-메톡시페닐이거나;
    또는 -L-B-RB가 -OCH2CH=CH2, -CH2CH2CH2CH2CH3, -OCH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, 또는 -CH2CH2CH(CH3)2인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, Y가 CH2인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pat00357
  7. 제6항에 있어서, (S)-5-벤질-N-(7,9-디플루오로-2-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드 또는 그의 호변이성질체인 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제6항 또는 제7항에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제6항 또는 제7항에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며,
    크론병, 궤양성 결장염, 건선, 망막 박리, 색소성 망막염, 황반 변성, 췌장염, 아토피성 피부염, 류마티스 관절염, 척추관절염, 통풍, 전신 발병 소아 특발성 관절염, 건선성 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군, 전신 경피증, 항-인지질 증후군, 혈관염, 골관절염, 비-알콜 지방간염, 알콜 지방간염, 자가면역 간염, 자가면역 간담도 질환, 원발성 경화성 담관염, 아세트아미노펜 독성, 간독성, 신염, 신장 이식, 수술 또는 신독성 약물의 투여와 관련된 신장 상해/손상, 급성 신장 손상, 복강 질환(Celiac disease), 자가면역 특발성 혈소판감소성 자반증, 이식 거부, 실질 기관의 허혈 재관류 손상, 패혈증, 전신 염증 반응 증후군, 뇌혈관 사고, 졸중, 심근경색, 아테롬성동맥경화증, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 알레르기성 질환, 천식, 아토피성 피부염, 다발성 경화증, 제I형 당뇨병, 베게너 육아종증, 폐 사르코이드증, 베체트병, 인터류킨-1 전환 효소 연관 열 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환, 종양 괴사 인자 수용체-연관 주기성 증후군, 치주염, NF-카파-B 필수적 조절제 유전자 결핍 증후군, 헴-산화된 IRP2 유비퀴틴 리가제-1 결핍, 선형 유비퀴틴 쇄 어셈블리 복합체 결핍 증후군, 혈액 악성종양, 실질 기관 악성종양, 박테리아 감염, 바이러스 감염, 결핵, 인플루엔자, 리소솜 축적 질환, 고셔병, GM2 강글리오시드증, 알파-만노시드축적증, 아스파르틸글루코사민뇨, 콜레스테릴 에스테르 축적 질환, 만성 헥소사미니다제 A 결핍, 시스틴축적증, 다논 질환, 파브리병, 파버병, 푸코시드축적증, 갈락토시알리도시스, GM1 강글리오시드증, 뮤코리피드증, 영아 유리 시알산 축적 질환, 소아 헥소사미니다제 A 결핍, 크라베병, 리소솜 산 리파제 결핍, 이염성 백질이영양증, 뮤코폴리사카라이드증 장애, 다중 술파타제 결핍, 니만-픽병, 신경 세로이드 리포푸신증, 폼페병, 농축이골증, 샌드호프병, 쉰들러 질환, 시알산 축적 질환, 테이-작스 및 월만 질환으로부터 선택된 RIP1 키나제-매개된 질환 또는 장애의 치료, 또는 허혈성 뇌 손상 또는 외상성 뇌 손상 후의 뇌 조직 손상 또는 상해의 개선, 심근경색 후의 심장 조직 손상 또는 상해의 개선, 헌팅턴병, 알츠하이머병 또는 파킨슨병과 관련된 뇌 조직 손상 또는 상해의 개선, 비-알콜 지방간염, 알콜 지방간염, 자가면역 간염, 자가면역 간담도 질환 또는 원발성 경화성 담관염과 관련된 간 조직 손상 또는 상해의 개선, 아세트아미노펜의 과다복용과 관련된 간 조직 손상 또는 상해의 개선, 또는 신장 이식 또는 신독성 약물 또는 물질의 투여 후의 신장 조직 손상 또는 상해의 개선을 위한 제약 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 크론병, 궤양성 결장염, 건선, 류마티스 관절염, 척추관절염, 전신 발병 소아 특발성 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 실질 기관의 허혈 재관류 손상, 패혈증, 전신 염증 반응 증후군, 다발성 경화증, 또는 실질 기관 악성종양으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
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