JP2018111712A - キナーゼ阻害剤としての複素環式アミド - Google Patents

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    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Abstract

【課題】ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害の治療のための薬剤の提供。
【解決手段】式（I)の化合物からなるＲＩＰ１キナーゼ阻害剤。
Figure 2018111712

（式中、Ｘは、Ｏ、Ｓなど、Ｙは、メチレンなど、Ｚ１は、Ｎ、ＣＨなど、Ｚ２は、ＣＨなど、Ｚ３は、Ｎ、ＣＨなど、Ｚ４は、ＣＨなど、ｍは、０，１であり、Ａは、フェニル、５〜６員ヘテロアリールであり、Ｌは、Ｏ、Ｓ、ＮＨであり、およびＢは置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニルである）
【選択図】なし

Description

本発明は、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する複素環式アミド、ならびにその製造方法および使用方法に関する。
受容体共役タンパク質−１（ＲＩＰ１）キナーゼは（当初はＲＩＰと呼称）は、自然免疫シグナル伝達に関与するＴＫＬファミリーセリン／トレオニンタンパク質キナーゼである。ＲＩＰ１キナーゼは、Ｎ末端キナーゼドメインとＣ末端デスドメイン(death domain)を有するＲＨＩＭドメイン含有タンパク質である((2005) Trends Biochem. Sci. 30, 151-159)。ＲＩＰ１のデスドメインは、ＦａｓおよびＴＮＦＲ−１((1995) Cell 81 513-523)、ＴＲＡＩＬ−Ｒ１およびＴＲＡＩＬ−Ｒ２((1997) Immunity 7, 821-830)、ならびにＴＲＡＤＤ((1996) Immunity 4, 387-396)を始めとする他のデスドメイン含有タンパク質との相互作用を媒介し、一方、ＲＨＩＭドメインは、ＴＲＩＦ((2004) Nat Immunol. 5, 503-507)、ＤＡＩ((2009) EMBO Rep. 10, 916-922)およびＲＩＰ３((1999) J. Biol. Chem. 274, 16871-16875); (1999) Curr. Biol. 9、539-542)などの他のＲＨＩＭドメイン含有タンパク質との結合に重要であり、その作用の多くをこれらの相互作用を介して発揮する。ＲＩＰ１は、細胞シグナル伝達の中枢的レギュレーターであり、以下に述べる生存促進経路とプログラム細胞死経路の両方の媒介に関与する。
細胞シグナル伝達におけるＲＩＰ１の役割は、様々な条件下で評価されてきた［ＴＬＲ３((2004) Nat Immunol. 5, 503-507)、ＴＬＲ４((2005) J. Biol. Chem. 280, 36560-36566)、ＴＲＡＩＬ((2012) J .Virol. Epub, ahead of print)、ＦＡＳ((2004) J. Biol. Chem. 279, 7925-7933)を含む]が、デス受容体ＴＮＦＲ１の下流のシグナルを媒介することに関して最も良く理解されている((2003) Cell 114, 181-190)。ＴＮＦによるＴＮＦＲの会合は、そのオリゴマー化、および直鎖Ｋ６３結合型ポリユビキチン化ＲＩＰ１((2006) Mol. Cell 22, 245-257)、ＴＲＡＦ２／５((2010) J. Mol. Biol. 396, 528-539)、ＴＲＡＤＤ((2008) Nat. Immunol. 9, 1037-1046)およびｃＩＡＰ((2008) Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 105, 11778-11783)を含む複数のタンパク質の、受容体の細胞質テールへの動員をもたらす。足場タンパク質としてのＲＩＰ１に依存する（すなわち、キナーゼ非依存性の）この複合体は、複合体Ｉと呼ばれ、ＮＦκＢ経路およびＭＡＰキナーゼ経路の活性化を介した生存促進シグナル伝達のプラットフォームを提供する((2010) Sci. Signal. 115, re4)。あるいは、ＲＩＰ１の脱ユビキチン化（Ａ２０およびＣＹＬＤなどのタンパク質によるかまたはｃＩＡＰの阻害による）を促進する条件下でのＴＮＦのその受容体への結合は、受容体のインターナリゼーションおよび複合体ＩＩまたはＤＩＳＣ（細胞死誘導シグナル伝達複合体(death-inducing signaling complex)）の形成をもたらす((2011) Cell Death Dis. 2, e230)。ＲＩＰ１、ＴＲＡＤＤ、ＦＡＤＤおよびカスパーゼ８を含有するＤＩＳＣの形成は、ＲＩＰ１キナーゼ非依存的な様式でも、カスパーゼ８の活性化およびプログラムされたアポトーシス細胞死の誘導をもたらす((2012) FEBS J 278, 877-887)。アポトーシスは、主として休止型の細胞死であり、発生および細胞ホメオスタシスなどの通常のプロセスに関与している。
ＤＩＳＣが形成し、ＲＩＰ３が発現されるがアポトーシスが阻害される条件下では（例えば、ＦＡＤＤ／カスパーゼ８の欠失、カスパーゼ阻害またはウイルス感染）、第３のＲＩＰ１キナーゼ依存的可能性が存在する。ＲＩＰ３は、この場合には、この複合体に入り、ＲＩＰ１によりリン酸化されるようになり、ＭＬＫＬおよびＰＧＡＭ５の活性化を介してカスパーゼ依存性のプログラムされた壊死性の細胞死を誘導することができる((2012) Cell 148, 213-227); ((2012) Cell 148, 228-243); ((2012) Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 109, 5322-5327)。アポトーシスとは対照的に、プログラムされた壊死（プログラムされていない受動的壊死と混同すべきではない）は、細胞からの危険関連分子パターン(danger associated molecular patterns)（ＤＡＭＰ）の放出をもたらす。これらのＤＡＭＰは、周囲の細胞および組織に「危険シグナル」をもたらし、インフラマソームの活性化、サイトカイン産生および細胞動員を含む炎症性応答を惹起することができる((2008 Nat. Rev. Immunol 8, 279-289)。
ＲＩＰ１キナーゼにより媒介されるプログラムされた細胞死の調節不全は、ＲＩＰ３ノックアウトマウスの使用（ＲＩＰ１により媒介されるプログラムされた壊死が完全に遮断される場合）により、また、ネクロスタチン−１（経口バイオアベイラビリティが低いＲＩＰ１キナーゼ活性のツール阻害剤）により実証されるように、種々の炎症性疾患に関連付けられている。ＲＩＰ３ノックアウトマウスは、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む）((2011) Nature 477, 330-334)、乾癬((2011) Immunity 35, 572-582)、網膜剥離誘発性光受容器壊死((2010) PNAS 107, 21695-21700)、色素性網膜炎((2012) Proc. Natl. Acad. Sci., 109:36, 14598-14603)、セルレイン誘発性急性膵炎(pancreatits) ((2009) Cell 137, 1100-1111)および敗血症／全身性炎症性応答症候群（ＳＩＲＳ）((2011) Immunity 35, 908-918)において保護的であることが示されている。ネクロスタチン−１は、虚血性脳傷害((2005) Nat. Chem. Biol. 1, 112-119)、網膜虚血／再潅流傷害((2010) J. Neurosci. Res. 88, 1569-1576)、ハンチントン病((2011) Cell Death Dis. 2 e115)、腎虚血再潅流傷害((2012) Kidney Int. 81, 751-761)、シスプラチン誘発性腎傷害((2012) Ren. Fail. 34, 373-377)および外傷性脳傷害((2012) Neurochem. Res. 37, 1849-1858)の緩和に有効であることが示されている。ＲＩＰ１依存性のアポトーシス、壊死またはサイトカイン産生によって少なくとも部分的に調節される他の疾患または障害としては、造血系および実質臓器の悪性腫瘍((2013) Genes Dev. 27: 1640-1649)、細菌感染およびウイルス感染((2014) Cell Host & Microbe 15, 23-35)（限定されるものではないが、結核およびインフルエンザを含む）((2013) Cell 153, 1-14))およびリソソーム蓄積症（特に、ゴーシェ病、Nature Medicine Advance Online Publication, 19 January 2014, doi:10.1038/nm.3449）が含まれる。
ＲＩＰ１キナーゼ活性の強力な選択的小分子阻害剤は、ＲＩＰ１依存性細胞壊死を遮断し、それにより、ＤＡＭＰ、細胞死、および／または炎症に関連する疾患またはイベントに治療利益を提供するであろう。
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物：
Figure 2018111712
 ［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＣＯ、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＯＨ）、またはＮ（ＣＨ３）であり；
Ｙは、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｚ１は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１であり；
Ｚ２は、ＣＨまたはＣＲ２であり；
Ｚ３は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ３であり；
Ｚ４は、ＣＨまたはＣＲ４であり；
Ｒ１は、フルオロまたはメチルであり；
Ｒ２およびＲ３の一方は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＯＨ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＣ（ＯＨ）２−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＳＯ２（Ｃ２−Ｃ４）アルキルＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、５〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、５〜６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、５〜６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、３〜６員シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、または５〜６員ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）ＮＨであり、
ここで、前記３〜６員シクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルキルおよび５〜６員ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＮからなる群からそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
かつ、Ｒ２およびＲ３の他方は、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４は、フルオロ、クロロ、またはメチルであり；
Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり；
Ａは、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、または５〜６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、式中のカルボニル部分およびＬは、環Ａ上で１，３置換され；
ｍは０であるか、またはｍは１であり、かつ、ＲＡは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；かつ、
Ｌは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＮＨ、またはＣＨ（ＯＨ）であり；
Ｂは、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、または５〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
ここで、前記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、または５〜６員ヘテロシクロアルキルは非置換型であるか、またはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ニトロ、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）−からそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基で置換され；
あるいは、部分−Ｌ−Ｂは、（Ｃ３−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ３−Ｃ６）アルケニルオキシである］
またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩に関する。
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩は、ＲＩＰ１キナーゼの阻害剤である。
よって、本発明はまた、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する方法であって、細胞を式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩に接触させることを含んでなる方法に関する。
本発明はさらに、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害を治療する方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）で表される化合物、または塩、特にその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者（ヒトまたはその他の哺乳動物、特に、ヒト）に投与することを含んでなる方法に関する。このようなＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害としては、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、乾癬、網膜剥離、色素性網膜炎、関節炎（関節リウマチ、脊椎関節炎、痛風、およびＳｏＪＩＡを含む）、移植拒絶、実質臓器の虚血性再潅流傷害、多発性硬化症、および腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群が含まれる。
本発明はさらに、式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。特に、本発明は、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害の治療のための医薬組成物に関し、その組成物は、式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる。
実施例１２の化合物またはビヒクルの経口前投与、次いでマウスＴＮＦおよびｚＶＡＤの同時ｉ．ｖ．投与を行った後のマウスにおける経時的体温喪失を示す。 実施例１２の化合物またはビヒクルの経口前投与、次いでマウスＴＮＦおよびｚＶＡＤの同時ｉ．ｖ．投与を行った２．５時間後のマウスにおける体温喪失を示す。 実施例１２の化合物またはビヒクルの経口前投与、次いでマウスＴＮＦのｉ．ｖ．投与を行った後のマウスにおける経時的体温喪失を示す。 実施例１２の化合物またはビヒクルの経口前投与、次いでマウスＴＮＦｉ．ｖ．投与を行った６時間後のマウスにおける体温喪失を示す。 実施例７７の化合物の前投与、次いでＴＮＦα＋ＱｖＤ処理を行ったマウスＬ９２９線維肉腫細胞におけるＡＴＰの細胞レベルを示す。 実施例７７の化合物の前投与、次いでＴＮＦα＋ＱｖＤ処理を行ったヒト単球性白血病Ｕ９３７線維肉腫細胞におけるＡＴＰの細胞レベルを示す。 実施例１６１の化合物またはビヒクルの経口前投与、次いでのマウスＴＮＦおよびｚＶＡＤの同時ｉ．ｖ．投与を行った後のマウスにおける経時的体温喪失を示す。 実施例１６１の化合物またはビヒクルの経口前投与、次いでマウスＴＮＦおよびｚＶＡＤの同時ｉ．ｖ．投与を行った６時間後のマウスにおける経時的体温喪失を示す。 実施例１６１の化合物またはビヒクルの経口前投与、次いでマウスＴＮＦのｉ．ｖ．投与を行ったマウスにおける経時的体温喪失を示す。 実施例１６１の化合物またはビヒクルの経口前投与、次いでマウスＴＮＦのｉ．ｖ．投与を行った６時間後のマウスにおける体温喪失を示す。 実施例１６１の化合物の前投与、次いでＴＮＦα＋ＱｖＤ処理を行ったマウスＬ９２９線維肉腫細胞におけるＡＴＰの細胞レベルを示す。 実施例１６１の化合物の前投与、次いでＴＮＦα＋ＱｖＤ処理を行ったヒト単球性白血病Ｕ９３７線維肉腫細胞におけるＡＴＰのＩＣ５０曲線を示す。データは、生存率１００％とした１０ｍＭ Ｎｅｃ−１に対して正規化する。 無水（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（遊離塩基）の結晶形の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）図形である。
発明の具体的説明
また、本発明は、
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＣＯ、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＯＨ）、またはＮ（ＣＨ３）であり；
Ｙが、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｚ１が、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１であり；
Ｚ２が、ＣＨまたはＣＲ２であり；
Ｚ３が、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ３であり；
Ｚ４が、ＣＨまたはＣＲ４であり；
Ｒ１が、フルオロまたはメチルであり；
Ｒ２およびＲ３の一方が、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシル、Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＯＨ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＣ（ＯＨ）２−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＳＯ２（Ｃ２−Ｃ４）アルキルＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、５〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、５〜６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、５〜６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、５〜６員ヘテロアリール、または５〜６員ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）ＮＨであり、 ここで、前記５〜６員ヘテロシクロアルキルおよび５〜６員ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＮからなる群からそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
かつ、Ｒ２およびＲ３の他方が、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４が、フルオロ、クロロ、またはメチルであり；
Ｒ５が、Ｈまたはメチルであり；
Ａが、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、または５〜６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、式中のカルボニル部分およびＬは、環Ａ上で１，３置換され；
ｍが０であるか、またはｍは１であり、かつ、ＲＡが（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；かつ、
Ｌが、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＮＨ、またはＣＨ（ＯＨ）であり；
Ｂが、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、または５〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
ここで、前記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、または５〜６員ヘテロシクロアルキルは非置換型であるか、またはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ニトロ、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）−からそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基で置換され；
あるいは、部分−Ｌ−Ｂは、（Ｃ３−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ３−Ｃ６）アルケニルオキシである、
式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩に関する。
本明細書を通じて示される式（Ｉ）の種々の基および置換基に関する選択的定義は、本明細書に開示されている各化合物種を個々に、ならびに１以上の化合物種の群を特に記載することが意図される。本発明の範囲には、これらの基および置換基の定義のいずれの組合せも含まれる。本発明の化合物は、当業者により認識されるように、「化学的安定」であると考えられるもののみである。
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、明示された数の炭素原子を有する飽和、直鎖または分岐型炭化水素基を表す。用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル部分を意味する。例示的アルキルとしては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチルが挙げられる。
「アルキル」などの置換基用語が、例えば、「ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」または「アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」のように、別の置換基用語と組み合わせて使用される場合、架橋置換基用語（例えば、アルキル）は、二価部分を包含することが意図され、その場合、結合点はその架橋置換基を介したものである。「アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」基の例としては、限定されるものではないが、ベンジル（フェニルメチル）、１−メチルベンジル（１−フェニルエチル）、およびフェネチル（２−フェニルエチル）が挙げられる。「ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」基の例としては、限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、およびヒドロキシイソプロピルが挙げられる。
用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル部分の１以上の炭素原子に、同じであっても異なっていてもよい１以上のハロゲン原子を有する基を表す。「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」基の例としては、限定されるものではないが、−ＣＦ３（トリフルオロメチル）、−ＣＣｌ３（トリクロロメチル）、１，１−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、およびヘキサフルオロイソプロピルが挙げられる。
「アルケニル」は、少なくとも１個、最大３個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐型炭化水素基を意味する。例としては、エテニルおよびプロペニルが挙げられる。
「アルコキシ」は、酸素架橋原子を介して結合されたアルキル部分を含有する「アルキル−オキシ−」基を意味する。例えば、用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」は、酸素架橋原子を介して結合された少なくとも１個、最大４個の炭素原子を有する飽和、直鎖または分岐型炭化水素部分を意味する。例示的「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」基としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシが挙げられる。
用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」は、酸素架橋原子を介して結合された「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」部分を含有する「ハロアルキル−オキシ−」基を意味し、前記ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル部分の１以上の炭素原子に、同じであっても異なっていてもよい１以上のハロゲン原子を有する部分を意味する。例示的「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」基としては、限定されるものではないが、−ＯＣＨＦ２（ジフルオロメトキシ）、−ＯＣＦ３（トリフルオロメトキシ）、−ＯＣＨ２ＣＦ３（トリフルオロエトキシ）、および−ＯＣＨ（ＣＦ３）２（ヘキサフルオロイソプロポキシ）が挙げられる。
炭素環式基は、環員の総てが炭素原子である環式基であり、飽和、部分的不飽和（非芳香族）または完全不飽和（芳香族）であってよい。用語「炭素環式」には、シクロアルキル基およびアリール基が含まれる。
「シクロアルキル」は、明示された数の炭素原子を含有する非芳香族、飽和、環式炭化水素基を意味する。例えば、用語「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」は、３〜６個の環炭素原子を有する非芳香族環式炭化水素環を意味する。例示的「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
用語「シクロアルキルオキシ」または「シクロアルコキシ」は、酸素架橋原子を介して結合された上記に定義されるシクロアルキル部分を含有する基を意味する。例示的「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ」基としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、およびシクロヘキシルオキシが挙げられる。
「アリール」は、６〜１０個の炭素環原子を含有し、かつ、少なくとも１つの芳香環を有する、芳香族、単環式または二環式炭化水素基を含んでなる基または部分を意味する。
「アリール」基の例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、およびジヒドロインデニル（インダニル）が挙げられる。一般に、本発明の化合物では、アリールはフェニルである。
複素環式基は、少なくとも２つの異なる元素の原子を環員として有する環式基であり、前記環式基は飽和、部分的不飽和（非芳香族）または完全不飽和（芳香族）であってよい。用語「複素環式」または「ヘテロシクリル」には、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロアリール基が含まれる。用語複素環式、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、環窒素ヘテロ原子が酸化されていてもよい安定な基（例えば、Ｎ−オキシドを含有するヘテロアリール基，例えば、オキソ−ピリジル（ピリジル−Ｎ−オキシド）およびオキソ−オキサジアゾリル（オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾリル）または環硫黄ヘテロ原子が酸化されていてもよい安定な基（例えば、スルホン部分またはスルホキシド部分を含有するヘテロシクロアルキル基、例えば、テトラヒドロチエニル−１−オキシド（テトラヒドロチエニルスルホキシド、テトラヒドロチオフェニルスルホキシド）およびテトラヒドロチエニル−１，１−ジオキシド（テトラヒドロチエニルスルホン））を包含することが意図されると理解されるべきである。
「ヘテロシクロアルキル」は、飽和であるかまたは１以上の不飽和度を有し、かつ、酸素、硫黄、および窒素から独立に選択される１以上の（一般に１つまたは２つの）ヘテロ原子置換を含有する、３〜１０環原子を含有する非芳香族、単環式または二環式基を意味する。「ヘテロシクロアルキル」基の例としては、限定されるものではないが、アジリジニル、チイラニル(thiiranyl)、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、１，３−ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−オキサチアニル、１，３−ジチアニル、１，４−オキサチオラニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジチアニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピニル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［３．３．１］ノニル、アザビシクロ［４．３．０］ノニル、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、および１，５，９−トリアザシクロドデシルが挙げられる。
「４員ヘテロシクロアルキル」基の例としては、オキセタニル、チエタニルおよびアゼチジニルが挙げられる。
用語「５〜６員ヘテロシクロアルキル」は、酸素、硫黄、および窒素から独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含む５または６環原子を含有する、飽和または部分不飽和である非芳香族単環式基を表す。５〜６員ヘテロシクロアルキル基の実例としては、限定されるものではないが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルが挙げられる。
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０環原子を含有する芳香族単環式または二環式ラジカルを含んでなる基または部分を表す。この用語はまた、ヘテロシクロアルキル環部分と縮合したアリール環部分またはシクロアルキル環部分と縮合したヘテロアリール環部分のいずれかを含有する二環式複素環式アリール基も包含する。
ヘテロアリールの実例としては、限定されるものではないが、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル（ピリジル）、オキソ−ピリジル（ピリジル−Ｎ−オキシド）、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾロピリジニル、プリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、１，５−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられる。
本明細書で使用する場合、「５〜６員ヘテロアリール」は、少なくとも１個の炭素原子と窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む５または６環原子を含有する芳香族単環式基を表す。選択される５員ヘテロアリール基は、１個の窒素、酸素、または硫黄環ヘテロ原子を含み、場合により１、２、または３個の付加的窒素環原子を含む。選択される６員ヘテロアリール基は、１、２、または３個の窒素環ヘテロ原子を含む。５員ヘテロアリール基の例としては、フリル（フラニル）、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリルおよびオキソ−オキサジアゾリルが挙げられる。選択される６員ヘテロアリール基としては、ピリジニル、オキソ−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルが含まれる。
二環式ヘテロアリール基には、６，５−縮合ヘテロアリール（９員ヘテロアリール）および６，６−縮合ヘテロアリール（１０員ヘテロアリール）基が含まれる。６，５−縮合ヘテロアリール（９員ヘテロアリール）基の例としては、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、インダゾリル、インドリジニル、イソベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、１，３−ベンゾキサチオール−２−オン−イル（２−オキソ−１，３−ベンゾキサチオリニル）、プリニルおよびイミダゾピリジニルが挙げられる。
６，６−縮合ヘテロアリール（１０員ヘテロアリール）基の例としては、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル(naphthridinyl）（１，５−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル）、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、およびプテリジニルが挙げられる。
特に断りのない限り、総ての二環式環系は、いずれの環上のいずれの好適な位置でも結合可能である。
用語「ハロゲン」および「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨード置換基を表す。「オキソ」は、二重結合酸素部分を表し、例えば、炭素原子に直接結合している場合には、カルボニル部分（Ｃ＝Ｏ）を形成する。「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、ラジカル−ＯＨを意味するものとする。本明細書で使用する場合、用語「シアノ」は、基−ＣＮを意味する。
本明細書で使用する場合、用語「置換されていてもよく」は、基（アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基など）または環または部分（例えば、炭素環式または複素環式環または部分）は非置換型であるか、または基、環または部分は定義されたように１以上の置換基で置換されていてもよいことを示す。基がいくつかの別の基から選択される得る場合、それらの選択される基は同じであっても異なっていてもよい。
用語「独立に」は、２以上の置換基がいくつかの可能性のある置換基から選択され、それらの置換基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。
用語「薬学的許容可能な」は、健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に見合って、過度な毒性、刺激作用、またはその他の問題、または合併症無く、ヒトおよび動物の組織との接触に使用するために好適な、化合物、材料、組成物および投与形を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「本発明の化合物」とは、任意の形態、すなわち、任意の塩または非塩形態（例えば、遊離型の酸または塩基形態として、または塩、特にその薬学的に許容可能な塩として）およびその任意の物理形態（例えば、非固体形態（例えば、液体または半固体形態）、および固体形態（例えば、非晶質または結晶形、特定の多形形態、水和物形態（例えば、一水和物、二水和物およびヘミ水和物）を含む溶媒和物形態を含む）、および種々の形態の混合物の、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ〜ＩＶ）の化合物を意味する。
よって、任意の塩または非塩形態およびそれらの任意の物理形態、および種々の形態の混合物の、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物、特に、式（Ｉ〜ＩＶ）のいずれか１つの化合物が、本発明の範囲内に含まれる。このようなものが本明細書の範囲内に含まれるが、任意の塩または非塩形態およびそれらの任意の物理形態の、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物、特に、式（Ｉ〜ＩＶ）のいずれか１つの化合物が、様々な活性レベル、異なるバイオアベイラビリティおよび処方目的での異なる取り扱い特性を持ち得ると理解される。
本発明の化合物の一つの実施態様では、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＣＯ、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）、またはＣＨ（ＯＨ）である。特定の実施態様では、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＣＯ、ＣＨ２、またはＮ（ＣＨ３）である。別の実施態様では、Ｘは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＣＯである。さらに別の実施態様では、Ｘは、ＣＦ２、ＣＨ（ＣＨ３）、またはＣＨ（ＯＨ）である。さらなる実施態様では、Ｘは、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨまたはＮ（ＣＨ３）である。選択される実施態様では、Ｘは、ＯまたはＣＨ２である。
本発明の化合物の一つの実施態様では、Ｙは、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２である。別の実施態様では、ＹはＣＨ２ＣＨ２である。選択される実施態様では、ＹはＣＨ２である。
本発明の化合物の一つの実施態様では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４はそれぞれＣＨである。別の実施態様では、Ｚ１はＣＲ１であり、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４はそれぞれＣＨである。さらなる実施態様では、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ４はそれぞれＣＨであり、Ｚ３はＣＲ３である。さらなる実施態様では、Ｚ１、Ｚ３、およびＺ４はそれぞれＣＨであり、Ｚ２はＣＲ２である。なおさらなる実施態様では、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３はそれぞれＣＨであり、Ｚ４はＣＲ４である。別の実施態様では、Ｚ１およびＺ２はＣＨであり、Ｚ３はＣＲ３であり、Ｚ４はＣＲ４である。別の実施態様では、Ｚ１およびＺ４はＣＨであり、Ｚ２はＣＲ２であり、Ｚ３はＣＲ３である。別の実施態様では、Ｚ１およびＺ３はＣＨであり、Ｚ２はＣＲ２であり、Ｚ４はＣＲ４である。別の実施態様では、Ｚ１はＣＨであり、Ｚ２はＣＲ２であり、Ｚ３はＣＲ３であり、Ｚ４はＣＲ４である。
本発明の化合物のさらに別の実施態様では、Ｚ１およびＺ３は両方ともＮであり、Ｚ２はＣＨであり、Ｚ４はＣＨまたはＣＲ４である。本発明の化合物のさらに別の実施態様では、Ｚ１およびＺ３は両方ともＮであり、Ｚ２はＣＨまたはＣＲ２であり、Ｚ４はＣＨである。なおさらなる実施態様では、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＣＲ２であり、Ｚ３およびＺ４はＣＨである。さらに他の実施態様では、Ｚ３はＮであり、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４はＣＨである。
本発明の化合物の一つの実施態様では、Ｒ１はフルオロである。別の実施態様では、Ｒ１はメチルである。
一つの実施態様では、Ｒ２およびＲ３の一方は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＯＨ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＣ（ＯＨ）２−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＳＯ２（Ｃ２−Ｃ４）アルキルＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、５〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、５〜６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、５〜６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、３〜６員シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、または５〜６員ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）ＮＨであり、
ここで、前記３〜６員シクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルキルおよび５〜６員ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＮからなる群からそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
かつ、Ｒ２およびＲ３の他方は、ハロゲン、シアノまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
本発明の化合物の一つの実施態様では、Ｒ２およびＲ３の一方は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシル、Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＯＨ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＣ（ＯＨ）２−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＳＯ２（Ｃ２−Ｃ４）アルキルＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、５〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、５〜６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、５〜６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、５〜６員ヘテロアリール、または５〜６員ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）ＮＨであり、ここで、前記５〜６員ヘテロシクロアルキルおよび５〜６員ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＮからなる群からそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
かつ、Ｒ２およびＲ３の他方は、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
別の実施態様では、Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＯＨ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＣ（ＯＨ）２−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、３〜５員シクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、前記３〜５員シクロアルキルまたは５〜６員ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル置換基で置換されていてもよく；かつ、Ｚ３はＣＨまたはＣＲ３であり、Ｒ３はシアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または５〜６員ヘテロアリールであり、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル置換基で置換されていてもよい。別の実施態様では、Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＯＨ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＣ（ＯＨ）２−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、前記５〜６員ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル置換基で置換されていてもよく；かつ、Ｚ３はＣＨである。
別の実施態様では、Ｒ３は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＳＯ２（Ｃ２−Ｃ４）アルキルＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、５〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、５〜６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、５〜６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、５〜６員ヘテロアリール、または５〜６員ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）ＮＨであり、ここで、前記５〜６員ヘテロシクロアルキルおよび５〜６員ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＣＮで置換されていてもよく；かつ、Ｚ２はＣＨである。
別の実施態様では、Ｒ３は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＳＯ２（Ｃ２−Ｃ４）アルキルＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、５〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、５〜６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、５〜６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、５〜６員ヘテロアリール、または５〜６員ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）ＮＨであり、ここで、前記５〜６員ヘテロシクロアルキルおよび５〜６員ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＣＮで置換されていてもよく；かつ、Ｚ２は、ＣＨである。
特定の実施態様では、Ｒ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＨ、Ｂ（ＯＨ）２、ＣＦ３Ｃ（ＯＨ）２−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、シクロプロピル、５Ｈ−テトラゾール−５−イル、ピラゾール−３−イル、または５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルである。
他の特定の実施態様では、Ｒ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＨ、Ｂ（ＯＨ）２、ＣＦ３Ｃ（ＯＨ）２−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、５Ｈ−テトラゾール−５−イル、ピラゾール−３−イル、または５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルである。
別の特定の実施態様では、Ｒ２は、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＨ、Ｂ（ＯＨ）２、ＣＦ３Ｃ（ＯＨ）２−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、５Ｈ−テトラゾール−５−イル、ピラゾール−３−イル、または５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルである。
特定の実施態様では、Ｒ３は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＯＨ、ＣＨ３ＳＯ２−、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）−、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−、（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、モルホリン−４−イル−ＣＯ−、ピロリジン−１−イル−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、ピリジン−２−イル、テトラヒドロフラン−２−イル−ＣＨ２Ｏ−、ピロリジン−１−イル−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、テトラゾール−５−イル、１−（２−シアノエチル）−テトラゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、１−メチル−ピラゾール−３−イル、１−メチル−ピロール−４−イル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、または５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルである。
他の特定の実施態様では、Ｒ３は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＣＨ３、Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＯＨ、ＣＨ３ＳＯ２−、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）−、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−、（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、モルホリン−４−イル−ＣＯ−、ピロリジン−１−イル−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、テトラヒドロフラン−２−イル−ＣＨ２Ｏ-、ピロリジン−１−イル−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、テトラゾール−５−イル、１−（２−シアノエチル）−テトラゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、１−メチル−ピラゾール−３−イル、１−メチル−ピロール−４−イル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、または５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルである。
なおさらなる実施態様では、Ｒ３は、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＣＨ３、Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＯＨ、ＣＨ３ＳＯ２−、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）−、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−、（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、モルホリン−４−イル−ＣＯ−、ピロリジン−１−イル−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、テトラヒドロフラン−２−イル−ＣＨ２Ｏ-、ピロリジン−１−イル−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、テトラゾール−５−イル、１−（２−シアノエチル）−テトラゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、１−メチル−ピラゾール−３−イル、１−メチル−ピロール−４−イル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルである。
本発明の化合物の一つの実施態様では、Ｒ４は、フルオロ、クロロ、メチル、またはトリフルオロメチルである。別の実施態様では、Ｒ４はフルオロである。さらに別の実施態様では、Ｒ４はメチルである。
本発明の化合物の一つの実施態様では、Ｒ５はＨである。別の実施態様では、Ｒ５はメチルである。
本発明の化合物の一つの実施態様では、Ａはフェニル、５〜６員ヘテロアリール、または５〜６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、そのカルボニル部分およびＬは、環Ａ上で１，３置換されている。
別の実施態様では、Ａは、１個の酸素または硫黄原子を含有し、場合により１または２個の窒素原子を含有する５員ヘテロアリールであり、具体的には、Ａは、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、またはオキサジアゾリル（より具体的には、１，２，４−オキサジアゾリルまたは１，３，４−オキサジアゾリル）である。別の実施態様では、Ａは、１個の窒素原子を含有し、場合により１、２または３個の付加的窒素原子を含有する５員ヘテロアリールであり、具体的には、Ａは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル（より具体的には、１，２，３−トリアゾリルまたは１，２，４−トリアゾリル）またはテトラゾリルである。選択される実施態様では、Ａはトリアゾリルである。本発明のさらなる実施態様では、Ａは、５員または６員ヘテロシクロアルキルであり、具体的には、Ａは、ピペリジニルまたはピロリジニルである。本発明のさらなる実施態様では、Ａは、フェニルおよびピリジルから選択される６員芳香族基である。
本発明の別の実施態様は、式（ＩＩ）で表される化合物：
Figure 2018111712
 ［式中、
Ａ１はＣであり、
Ａ４はＣまたはＮであり、
かつ、Ａ２、Ａ３、およびＡ５は、ＣＨ、ＣＲＡ、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨおよびＮＲＡからそれぞれ独立に選択されて、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリル環部分を形成し、
ここで、式中の環部分は、ＣＲＡおよびＮＲＡの０または１個を含み；かつ、 ここで、Ｘ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ５、Ｌ、およびＢは、本明細書に定義される通りである］
またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩に関する。
選択される実施態様では、Ａ１はＣであり、Ａ４はＣまたはＮであり、かつ、Ａ２、Ａ３、およびＡ５はＣＨ、Ｏ、Ｎ、およびＮＨからそれぞれ独立に選択されて、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリル環部分を形成する。
他の選択される実施態様では、Ａ１およびＡ４はそれぞれＣであり、Ａ２、Ａ３およびＡ５はＮおよびＮＨからそれぞれ独立に選択されてトリアゾリル環部分を形成する。
Ａがピペリジニルまたはピロリジニルである本発明の別の実施態様は式（ＩＩＩ）で表し得る：
Figure 2018111712
 ［式中、ｓは０または１であり、Ａ１０はＮであり、かつ、Ｘ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ５ ＲＡ、ｍ、Ｌ、およびＢは本明細書に定義される通りである］。特定の実施態様では、ｍは０であり、かつ、Ａは非置換型ピペリジニルまたはピロリジニル部分である。
本発明の化合物の一つの実施態様では、ｍは０である。別の実施態様では、ｍは１であり、かつ、ＲＡは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、具体的には、ＲＡは（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである。選択される実施態様では、ＲＡはメチルである。
Ａがフェニル、ピリジニル、またはピリジニル−Ｎ−オキシドである本発明のさらなる実施態様は、式（ＩＶ）で表し得る：
Figure 2018111712
 ［式中、
Ａ６、Ａ７、Ａ８、およびＡ９はそれぞれＣＨであり；
Ａ６、Ａ７、Ａ８、およびＡ９の１つはＣＲＡであり、他のＡ６、Ａ７、Ａ８、およびＡ９はＣＨであり；
Ａ６、Ａ７、Ａ８、およびＡ９の１つはＮであり、他のＡ６、Ａ７、Ａ８、およびＡ９はＣＨであり；
Ａ６、Ａ７、Ａ８、およびＡ９の１つはＮ−Ｏであり、他のＡ６、Ａ７、Ａ８、およびＡ９はＣＨであり；
かつ、Ｘ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ５、Ｌ、およびＢは本明細書に定義される通りである］。
本発明の化合物の一つの実施態様では、Ｌは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＮＨ、またはＣＨ（ＯＨ）である。別の実施態様では、Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＦ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）、またはＣＨ（ＯＨ）である。別の実施態様では、Ｌは、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＮＨ、またはＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）である。さらなる実施態様では、Ｌは、Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＨ３）、またはＣＨ（ＯＨ）である。別のさらなる実施態様では、Ｌは、−（Ｒ）ＣＨ（ＣＨ３）である。なおさらなる実施態様では、ＬはＯ、ＣＨ２、またはＮＨである。
１つの選択される実施態様では、ＬはＯである。別の選択される実施態様では、ＬはＣＨ２である。
本発明の化合物の一つの実施態様では、Ｂは、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、または５〜６員ヘテロシクロアルキルであり；ここで、前記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、または５〜６員ヘテロシクロアルキルは非置換型であるか、またはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ニトロ、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）−からそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基で置換されている。本発明の化合物の一つの実施態様では、Ｂは、置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールまたは５〜６員ヘテロシクロアルキルである。一つの実施態様では、Ｂは、置換されていてもよいピラゾリル、チエニル、ピリジニル（ピリジル）、オキソ−ピリジル、ピリミジニル、イソキサゾリル、モルホリニル、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニルであり、ここで、前記ピラゾリル、チエニル、ピリジニル（ピリジル）、オキソ−ピリジル、ピリミジニル、イソキサゾリル、モルホリニル、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニルは、１または２個の独立に選択される（Ｃ１−Ｃ４）アルキル置換基で置換されていてもよい。別の実施態様では、Ｂは、置換されていてもよいピラゾリル、チエニル、ピリジニル（ピリジル）、オキソ−ピリジル、ピリミジニル、イソキサゾリル、モルホリニル、またはテトラヒドロフラニルであり、ここで、前記ピラゾリル、チエニル、ピリジニル（ピリジル）、オキソ−ピリジル、ピリミジニル、イソキサゾリル、モルホリニル、またはテトラヒドロフラニルは、１または２個の独立に選択される（Ｃ１−Ｃ４）アルキル置換基で置換されていてもよい。特定の実施態様では、Ｂは、チエン−２−イル（チオフェン−２−イル）、５−メチル−チエン−２−イル（５−メチル−チオフェン−２−イル）、ピラゾール−１−イル、３，５−ジメチルピラゾール−１−イル、４−メチルピラゾール−１−イル、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、モルホリン−４−イル、ピリジン−２−イル、２−オキソ−ピリジン−１−イル、６−メチルピリジン−３−イル、または２-メチルピリミジン−５−イルである。
他の特定の実施態様では、Ｂは、チエン−２−イル（チオフェン−２−イル）、５−メチル−チエン−２−イル（５−メチル−チオフェン−２−イル）、ピラゾール−１−イル、３，５−ジメチルピラゾール−１−イル、４−メチルピラゾール−１−イル、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、モルホリン−４−イル、ピリジン−２−イル、２−オキソ−ピリジン−１−イル、６−メチルピリジン−３−イル、および２−メチルピリミジン−５−イルである。
特定の実施態様では、Ｂは、チエン−２−イル、ピラゾール−１−イル、３，５−ジメチルピラゾール−１−イル、４−メチルピラゾール−１−イル、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、モルホリン−４−イル、ピリジン−２−イル、２-オキソ−ピリジン−１−イル、６−メチルピリジン−３−イル、および２−メチルピリミジン−５−イルである。
本発明の化合物の別の実施態様では、Ｂは、非置換型（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルまたはフェニルである。本発明の選択される実施態様では、Ｂは、非置換型シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。特定の実施態様では、Ｂは、非置換型シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。本発明の化合物の別の選択される実施態様では、Ｂは非置換型フェニルである。
別の選択される実施態様では、Ｂは置換フェニルである。一つの実施態様では、Ｂは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ニトロ、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）−から独立に選択される１または２個の置換基で置換されたフェニルである。他の実施態様では、Ｂは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されたフェニルである。特定の実施態様では、Ｂは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、および−ＣＯＣＨ３から選択される置換基で置換されたフェニルである。特定の実施態様では、Ｂは、ヨード、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルおよびメトキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されたフェニルである。
１つの選択される実施態様では、Ｂは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびメチルから独立に選択される１または２個の置換基で置換されたフェニルである。具体的には、Ｂは、１または２個のフルオロ置換基で置換されたフェニルである。特定の実施態様では、Ｂは、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−ヨードフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、または４−メトキシフェニルである。
他の実施態様では、Ｂは、２，３−ジフルオロフェニルまたは２，６−ジフルオロフェニルである。
本発明の化合物の一つの実施態様では、部分−Ｌ−Ｂは、（Ｃ３−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ３−Ｃ６）アルケニルオキシである。別の実施態様では、部分−Ｌ−Ｂは、（Ｃ３−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）アルコキシ、または（Ｃ３−Ｃ５）アルケニルオキシである。特定の実施態様では、−Ｌ−Ｂは、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。他の特定の実施態様では、−Ｌ−Ｂは、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。
本発明の代表的化合物には、実施例の化合物が含まれる。本発明は遊離塩基およびその塩としての、例えば、その薬学的に許容可能な塩としての式（Ｉ）の化合物を包含することが認識されるであろう。一つの実施態様では、本発明は、遊離塩基の形態の式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、塩、特に薬学的に許容可能な塩の形態の式（Ｉ）の化合物に関する。さらに、一つの実施態様では、本発明は遊離塩基の形態の実施例の化合物に関することが認識されるであろう。別の実施態様では、本発明は、塩、特に薬学的に許容可能な塩の形態の実施例の化合物に関する。
具体的には、本発明は、（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；および５−ベンジル−Ｎ−（７−ブロモ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド、またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩に関する。具体的には、本発明は、（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；または５−ベンジル−Ｎ−（７−ブロモ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
より具体的には、本発明は、（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドおよび（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明は、（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドまたはその塩、特に薬学的に許容可能な塩に関する。よって、本発明の１つの特定の化合物は、（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（遊離塩基）である。別の実施態様では、本発明の化合物は、（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの塩である。別の実施態様では、本発明の化合物は、（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの薬学的に許容可能な塩である。別の実施態様では、本発明の化合物は、（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの塩基付加塩である。さらに別の実施態様では、本発明の化合物は、図７のＰＸＲＤ図形を特徴とする、無水（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（遊離塩基）の結晶形である。さらに別の実施態様では、本発明の特定の化合物は、表１の回折データを特徴とする、無水（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（遊離塩基）の結晶形である。
本発明は、（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド、またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩に関する。よって、本発明の１つの特定の化合物は、（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（遊離塩基）である。別の実施態様では、本発明の化合物は、（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの塩である。別の実施態様では、本発明の化合物は、（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの薬学的に許容可能な塩である。別の実施態様では、本発明の化合物は、（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの塩基付加塩である。
特定の実施態様では、本発明は、
ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＣＯ、ＣＨ２、またはＮ（ＣＨ３）であり；
ＹがＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４がそれぞれＣＨであるか；またはＺ１がＣＲ１であり、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４がそれぞれＣＨであるか；またはＺ１、Ｚ２、およびＺ４がそれぞれＣＨであり、Ｚ３がＣＲ３であるか；またはＺ１、Ｚ３、およびＺ４がそれぞれＣＨであり、Ｚ２がＣＲ２であるか；またはＺ１、Ｚ２、およびＺ３がそれぞれＣＨであり、Ｚ４がＣＲ４であるか；またはＺ１およびＺ２がＣＨであり、Ｚ３がＣＲ３であり、Ｚ４がＣＲ４であるか；またはＺ１およびＺ４がＣＨであり、Ｚ２がＣＲ２であり、Ｚ３がＣＲ３であるか；またはＺ１およびＺ３がＣＨであり、Ｚ２がＣＲ２であり、Ｚ４がＣＲ４であるか；またはＺ１がＣＨであり、Ｚ２がＣＲ２であり、Ｚ３がＣＲ３であり、Ｚ４がＣＲ４であるか；またはＺ１およびＺ３が両方ともＮであり、Ｚ２がＣＨであり、Ｚ４がＣＨまたはＣＲ４であるか；またはＺ１およびＺ３が両方ともＮであり、Ｚ２がＣＨまたはＣＲ２であり、Ｚ４がＣＨであるか；またはＺ１がＮであり、Ｚ２がＣＲ４であり、Ｚ３およびＺ４がＣＨであるか；またはＺ３がＮであり、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４がＣＨであり；
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２がフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＨ、Ｂ（ＯＨ）２、ＣＦ３Ｃ（ＯＨ）２−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、シクロプロピル、５Ｈ−テトラゾール−５−イル、ピラゾール−３−イル、または５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり；
Ｒ３がフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＯＨ、ＣＨ３ＳＯ２−、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ-、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）−、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−、（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、モルホリン−４−イル−ＣＯ−、ピロリジン−１−イル−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、ピリジン−２−イル、テトラヒドロフラン−２−イル−ＣＨ２Ｏ−、ピロリジン−１−イル−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、テトラゾール−５−イル、１−（２−シアノエチル）−テトラゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、１−メチル−ピラゾール−３−イル、１−メチル−ピロール−４−イル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、または５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり；
Ｒ４がフルオロ、クロロ、メチル、またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ５がＨまたはメチルであり；
Ａがフリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１、２、３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、フェニルまたはピリジルであり；
ｍが０であるか、またはｍが１であり、ＲＡがメチルであり；
ＬがＯ、Ｓ、Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、−（Ｒ）ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＦ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）、またはＣＨ（ＯＨ）であり；かつ、 Ｂがチエン−２−イル、５−メチル−チエン-２−イル、ピラゾール−１−イル、３，５−ジメチルピラゾール−１−イル、４-メチルピラゾール−１−イル、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、モルホリン−４−イル、ピリジン−２−イル、２−オキソ−ピリジン−１−イル、６−メチルピリジン−３−イル、２-メチルピリミジン−５−イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、２-メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−ヨードフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジフルオロフェニルまたは２，６−ジフルオロフェニルであるか；
または−Ｌ−Ｂ−ＲＢが−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩に関する。
別の特定の実施態様では、本発明は、
ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＣＯ、ＣＨ２、またはＮ（ＣＨ３）であり；
ＹがＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４がそれぞれＣＨであるか；またはＺ１がＣＲ１であり、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４がそれぞれＣＨであるか；またはＺ１、Ｚ２、およびＺ４がそれぞれＣＨであり、Ｚ３がＣＲ３であるか；またはＺ１、Ｚ３、およびＺ４がそれぞれＣＨであり、Ｚ２がＣＲ２であるか；またはＺ１、Ｚ２、およびＺ３がそれぞれＣＨであり、Ｚ４がＣＲ４であるか；またはＺ１およびＺ３がＣＨであり、Ｚ２がＣＲ２であり、Ｚ４がＣＲ４であるか；またはＺ１およびＺ３が両方ともＮであり、Ｚ２がＣＨであり、Ｚ４がＣＨまたはＣＲ４であるか；またはＺ１がＮであり、Ｚ２がＣＲ４であり、Ｚ３およびＺ４がＣＨであるか；またはＺ３がＮであり、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４がＣＨであり；
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２がフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＨ、Ｂ（ＯＨ）２、ＣＦ３Ｃ（ＯＨ）２−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、５Ｈ−テトラゾール−５−イル、ピラゾール−３−イル、または５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり；
Ｒ３がフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＣＨ３、Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＯＨ、ＣＨ３ＳＯ２−、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）−、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−、（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、モルホリン−４−イル−ＣＯ−、ピロリジン−１−イル−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、テトラヒドロフラン−２−イル−ＣＨ２Ｏ−、ピロリジン−１−イル−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、テトラゾール−５−イル、１−（２−シアノエチル）−テトラゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、 １−メチル−ピラゾール−３−イル、１−メチル−ピロール−４−イル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、または５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり；
Ｒ４がフルオロ、クロロ、メチル、またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ５がＨまたはメチルであり；
Ａがフリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、フェニルまたはピリジルであり；
ｍが０であるか、またはｍが１であり、ＲＡがメチルであり；
ＬがＯ、Ｓ、Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＦ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）、またはＣＨ（ＯＨ）であり；かつ、
Ｂがチエン−２−イル、５−メチル−チエン−２−イル、ピラゾール−１−イル、３，５−ジメチルピラゾール−１−イル、４−メチルピラゾール−１−イル、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、モルホリン−４−イル、ピリジン−２−イル、２−オキソ−ピリジン−１−イル、６−メチルピリジン−３−イル、２−メチルピリミジン−５−イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−ヨードフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、または４−メトキシフェニルであるか；
または−Ｌ−Ｂ−ＲＢが−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩に関する。
別の特定の実施態様では、本発明は、
ＸがＯ、ＣＨ２、ＮＨまたはＮ（ＣＨ３）であり；
ＹがＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４がそれぞれＣＨであるか；またはＺ１がＣＲ１であり、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４がそれぞれＣＨであるか；またはＺ１、Ｚ２、およびＺ４がそれぞれＣＨであり、Ｚ３がＣＲ３であるか；またはＺ１、Ｚ３、およびＺ４がそれぞれＣＨであり、Ｚ２がＣＲ２であるか；またはＺ１、Ｚ２、およびＺ３がそれぞれＣＨであり、Ｚ４がＣＲ４であるか；またはＺ１およびＺ３がＣＨであり、Ｚ２がＣＲ２であり、Ｚ４がＣＲ４であるか；またはＺ１およびＺ３が両方ともＮであり、Ｚ２がＣＨであり、Ｚ４がＣＨまたはＣＲ４であるか；またはＺ１がＮであり、Ｚ２がＣＲ４であり、Ｚ３およびＺ４がＣＨであるか；またはＺ３がＮであり、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４がＣＨであり；
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２がクロロ、ブロモ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＨ、Ｂ（ＯＨ）２、ＣＦ３Ｃ（ＯＨ）２−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、５Ｈ−テトラゾール−５−イル、ピラゾール−３−イル、または５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり；
Ｒ３がフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＣＨ３、Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＯＨ、ＣＨ３ＳＯ２−、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）−、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−、（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、モルホリン−４−イル−ＣＯ−、ピロリジン−１−イル−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、テトラヒドロフラン−２−イル−ＣＨ２Ｏ−、ピロリジン−１−イル−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、テトラゾール−５−イル、１−（２−シアノエチル）−テトラゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、 １−メチル−ピラゾール−３−イル、１−メチル−ピロール−４−イル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり；
Ｒ４がフルオロまたはメチルであり；
Ａがフリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、フェニルまたはピリジルであり；
ｍが０であるか、またはｍが１であり、ＲＡがメチルであり；
ＬがＯ、Ｓ、Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＦ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）、またはＣＨ（ＯＨ）であり；かつ、
Ｂがチエン−２−イル、ピラゾール−１−イル、３，５−ジメチルピラゾール−１−イル、４−メチルピラゾール−１−イル、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、モルホリン−４−イル、ピリジン−２−イル、２−オキソ−ピリジン−１−イル、６−メチルピリジン−３−イル、２−メチルピリミジン−５−イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−ヨードフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、または４−メトキシフェニルであるか；
または−Ｌ−Ｂが−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である、
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
別の特定の実施態様では、本発明は、ＸがＯまたはＣＨ２であり；ＹがＣＨ２であり；Ｚ１、Ｚ２、およびＺ４がそれぞれＣＨであり、Ｚ３がＣＲ３であるか；またはＺ１、Ｚ３、およびＺ４がそれぞれＣＨであり、Ｚ２がＣＲ２であるか；またはＺ１、Ｚ２、およびＺ３がそれぞれＣＨであり、Ｚ４がＣＲ４であるか；またはＺ１およびＺ３がＣＨであり、Ｚ２がＣＲ２であり、Ｚ４がＣＲ４であり；Ｒ２がフルオロ、クロロ、ブロモ、または−ＣＨ３であり；Ｒ３が５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり；Ｒ４がフルオロであり；Ｒ５がＨまたはメチルであり；Ａがトリアゾリルであり；ｍが０であり；ＬがＣＨ２であり；かつ、Ｂがシクロペンチルまたはフェニルである、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明の化合物は、１以上の不斉中心（キラル中心とも呼ばれる）、例えば、キラル炭素、またはキラル−ＳＯ−部分を含んでもよい。本発明の化合物に存在するキラル炭素中心の立体化学は一般に、化合物名および／または本明細書に示される化学構造で表される。１以上のキラル中心を含有する本発明の化合物は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、鏡像異性体的に富化された混合物、ジアステレオマー的に富化された混合物、または鏡像異性体的にまたはジアステレオマー的に純粋な個々の立体異性体として存在し得る。
本発明の化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法によって分割する（または立体異性体の混合物を富化する）ことができる。例えば、このような分割は、（１）ジアステレオ異性体塩、複合体もしくはその他の誘導体の形成によるか；（２）立体異性体特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素的酸化もしくは還元によるか；または（３）キラル環境での、例えば、キラルリガンドが結合されたシリカなどのキラル支持体上、もしくはキラル溶媒の存在下でのガス−液体もしくは液体クロマトグラフィーによって行うことができる。当業者ならば、所望の立体異性体が上記の分割手順の１つによって別の化学実体に変換される場合、所望の形態を遊離させるためにさらなる工程が必要であることを認識するであろう。あるいは、特定の立体異性体は、光学的に活性な試薬、基質、触媒または溶媒を使用する不斉合成によるか、または不斉変換によりある鏡像異性体から他の鏡像異性体へ変換することによって合成することができる。
本発明はまた、本発明の化合物の種々の重水素化形態を含み、その具体例は、Ｎ−［（３Ｓ）−７−ジュウテリオ−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］−５−（フェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドである。炭素原子と結合している利用可能な各水素原子は、独立に重水素原子で置換されていてもよい。当業者ならば、本発明の化合物の重水素化形態の合成方法を知っている。例えば、α−重水素化α−アミノ酸は、市販されているか、または従来の技術によって調製することができる（例えば、Elemes, Y. and Ragnarsson, U. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1996, 6, 537-40参照）。このような化合物を用いれば、キラル中心の水素原子が重水素原子で置換されている化合物の調製が可能となり得る。他の市販の重水素化出発材料は本発明の化合物の重水素化類似体の調製に使用可能であり（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、ミルウォーキー、ＷＩから入手可能なメチル−ｄ３−アミン参照）、またはそれらは重水素化試薬を使用する従来の技術を用いて（例えば、重水素化リチウムアルミニウムもしくは重水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元によるか、または金属−ハロゲン交換とその後のＤ２Ｏまたはメタノール−ｄ３によるクエンチングによる）合成することもできる。
当業者ならば、結晶化の際に結晶格子中に溶媒分子が組み込まれる場合に、式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ〜ＩＶ）のいずれか１つの化合物の溶媒和物（特に、水和物）、例えば、式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ〜ＩＶ）のいずれか１つの化合物の塩の溶媒和物が形成され得ることを認識するであろう。本発明は、その範囲内に、可能性のあるあらゆる化学量論的および非化学量論的塩および／または水和物形態を含む。
開示の化合物またはその塩が命名されているか、または構造により示される場合、その化合物または塩は、その溶媒和物（特に、水和物）を含め、結晶形、非結晶形またはそれらの混合物で存在し得ると理解されるべきである。本化合物またはその塩、または溶媒和物（特に、水和物）はまた、多形性（すなわち、異なる結晶形で存在する能力）を示し得る。これらの異なる結晶形は一般に「多形体」として知られる。命名されているか、または構造により示される場合、開示の化合物またはその溶媒和物（特に、水和物）はそのあらゆる多形体も含むと理解されるべきである。多形体は同じ化学組成を有するが、充填、幾何学的配置、および結晶固体状態の他の記述的特性が異なる。従って、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性などの、異なる物理特性を持ち得る。多形体は一般に、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折図形を示し、同定に使用することができる。当業者ならば、例えば、その化合物の結晶化／再結晶化に使用される条件を変更または調整することによって、異なる多形体が調製できることを認識するであろう。使用する装置、湿度、温度、粉末結晶の配向、および粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）図形の取得に関与する他のパラメーターは、回折図形における回折線の外観、強度および位置に何らかの変動を生じ得ることは、当業者には周知であり、理解されている。本明細書に示される図面のものに「実質的に一致する」粉末Ｘ線回折図形は、図面のＰＸＲＤ図形を示した化合物と同じ結晶形を有する化合物を表すと当業者にみなされるＰＸＲＤ図形である。例えば、ＰＸＲＤ図形は図７のものと同一であり得るか、またはそれはいくらか異なり得る可能性が高い。このようなＰＸＲＤ図形は、本明細書に示される回折図形の回折線のそれぞれを示す必要は必ずしもなく、かつ／またはデータの取得に関与する条件の違いから生じる、回折線の外観、強度、または位置のシフトに若干の変化を示し得る。当業者ならば、結晶性化合物のサンプルが、それらのＰＸＲＤ図形の比較により、本明細書に開示される形態と同じ形態を有するか違う形態を有するかを決定することができる。例えば、当業者は、無水（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（遊離塩基）の結晶形のサンプルのＰＸＲＤ図形を図７のＰＸＲＤ図形と重ね合わせ、当技術分野の専門技術と知識を用いて、そのサンプルのＰＸＲＤ図形が図７のＰＸＲＤ図形と実質的に一致するかどうかを容易に決定することができる。そのＰＸＲＤ図形が図７と実質的に一致すれば、そのサンプル形態は、本明細書に記載の無水（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（遊離塩基）の結晶形と同じ形態を有すると容易かつ正確に同定することができる。同様に、当業者は、ＰＸＲＤ図形から得られた所与の回折角（°２θで表す）が列挙されている値とほぼ同じ位置であるかどうかを決定することもできる。
式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ〜ＩＶ）のいずれか１つの化合物の塩は、それらの医薬における潜在的使用のために、薬学的に許容可能であることが好ましい。好適な薬学的に許容可能な塩には、酸または塩基付加塩を含み得る。
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容可能な」は、医薬使用に好適な化合物を意味する。医薬における使用に好適な本発明の化合物の塩および溶媒和物（例えば、水和物および塩の水和物）は、対イオンまたは会合溶媒が薬学的に許容可能なものである。薬学的に許容可能でない対イオンまたは会合溶媒を有する塩および溶媒和物も、例えば、本発明の他の化合物ならびにそれらの塩および溶媒和物の作製における中間体としての使用のために、本発明の範囲内にある。
塩は、式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ〜ＩＶ）のいずれか１つの化合物の最終的な単離および精製の際にｉｎ ｓｉｔｕで形成されてもよい。式（Ｉ〜ＩＶ）の塩基性化合物が塩として単離される場合、その化合物の対応する遊離塩基形態は、無機または有機塩基で、好適には、その化合物の遊離塩基形態よりも高いｐＫａを有する無機または有機塩基で前記塩を処理することを含む、当技術分野で公知のいずれの好適な方法によって調製してもよい。同様に、カルボン酸または他の酸性官能基を含有する開示の化合物が塩として単離される場合には、その化合物の対応する遊離酸形態は、無機または有機酸で、好適には、その化合物の遊離酸形態よりも低いｐＫａを有する無機または有機酸で前記塩を処理することを含む、当技術分野で公知のいずれの好適な方法によって調製してもよい。本発明はまた、本発明の化合物のある塩、例えば塩酸塩の、本発明の化合物の別の塩、例えば硫酸塩への変換を提供する。
塩基性アミンまたは他の塩基性官能基を含有する式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ〜ＩＶ）の化合物の塩は、その遊離塩基を酸で処理するなどの当技術分野で公知のいずれの好適な方法によって調製してもよい。このようにして形成される薬学的に許容可能な塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、樟脳酸塩、カンファー−スルホン酸塩（カンシル酸塩）、カプリン酸塩（デカン酸塩）、カプロン酸塩（ヘキサン酸塩）、カプリル酸塩（オクタン酸塩）、炭酸塩、重炭酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、ドデシル硫酸塩（エストール酸塩）、エタン−１，２−ジスルホン酸塩（エジシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸塩）、ゲンチジン酸塩（２，５−ジヒドロキシ安息香酸塩）、グルコヘプトン酸塩（グルセプト酸塩）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロホスホレート(glycerophosphorate)、グリコール酸塩、馬尿酸塩、臭化水素酸、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩（ナパジシル酸塩）、ナフタレン−スルホン酸塩（ナプシル酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、プロプリオネート(proprionate)、ピログルタミン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、ウンデシレン酸塩、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、２，２−ジクロロ酢酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、２−オキソグルタル酸塩、４−アセトアミド安息香酸塩、および４−アミノサリチル酸塩が挙げられる。
カルボン酸または他の酸性官能基を含有する開示の化合物の塩は、好適な塩基と反応させることによって調製することができる。このような薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な陽イオンを提供する塩基を伴って製造することができ、アルカリ金属塩（特に、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（特に、カルシウムおよびマグネシウム）、アルミニウム塩およびアンモニウム塩、ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、コリン、キニーネ、キノリン、および塩基性アミノ酸、例えば、リシンおよびアルギニンなどの生理学的に許容可能な有機塩基から作製される塩が挙げられる。一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩基付加塩は、そのナトリウム塩またはカリウム塩である。
本発明の化合物は医薬組成物における使用が意図されるので、それぞれ実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％純度、より好適には少なくとも７５％純度、好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９８％純度（％は重量に対する重量に基づく）で提供されるのが好ましいことが容易に理解されよう。本化合物の不純な調製物も、医薬組成物に使用されるより純度の高い形態を調製するために使用可能である。
一般合成方法
本発明の化合物は、以下のスキームに示される合成手順を用いて、または熟練の有機化学者の知識に頼ることによって調製することができる。これらのスキームに示される合成は、必要であれば本明細書で概略を示す反応との適合性を達成するために適宜保護された適当な前駆体を用いて、種々の異なるＲ基を有する本発明の化合物を生産するために適用可能である。要すれば、その後の脱保護により、一般に開示されている性質の化合物が得られる。スキームが式（Ｉ〜ＩＶ）の化合物のみで示される場合、それらは本発明の化合物を製造するために使用可能なプロセスの例示である。
中間体（本発明の化合物の製造に使用される化合物）も塩として存在し得る。よって、中間体に関して、「式（数）の化合物」という表現は、その構造式を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を意味する。
（Ｓ）−Ｎ−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）カルボキサミドは、スキーム１に概略を示す一般法によって製造することができる。Ｂｏｃ−Ｌ−セリンを、塩基を用いて、適宜置換した１−フルオロ−２−ニトロベンゼンと縮合させた後に、ニトロ基のアミンへの還元、およびアミドカップリング剤を用いた環化を行い、Ｂｏｃ保護（Ｓ）−３−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オンとすることができる。このＢｏｃ保護基は酸性条件を用いて除去することができ、得られた遊離アミンを、アミドカップリング剤を用いて適当な酸とカップリングすることができる。また、Ｂｏｃ保護（Ｓ）−３−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オンは、メチル化してＢｏｃ保護（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オンを得ることもでき、次にこれを、酸性条件を用いて脱保護することができ、得られた遊離アミンを、アミドカップリング剤を用いて適当な酸とカップリングすることができる。
Figure 2018111712
（Ｒ）−Ｎ−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル）カルボキサミドは、スキーム２に概略を示す一般法を介して製造することができる。Ｂｏｃ−Ｌ−システインを、塩基用いて、適宜置換した１−フルオロ−２−ニトロベンゼンと縮合させた後に、ニトロ基のアミンへの還元、およびアミドカップリング剤を用いた環化を行い、Ｂｏｃ保護（Ｒ）−３−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−オンとすることができる。このＢｏｃ保護基は酸性条件を用いて除去することができ、得られた遊離アミンを、アミドカップリング剤を用いて適当な酸とカップリングすることができる。また、Ｂｏｃ保護（Ｒ）−３−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−オンは、メチル化してＢｏｃ保護（Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−オンを得ることもでき、次にこれを、酸性条件を用いて脱保護することができ、得られた遊離アミンを、アミドカップリング剤を用いて適当な酸とカップリングすることができる。
Figure 2018111712
（Ｓ）−Ｎ−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）カルボキサミドは、スキーム３に概略を示す一般法によって製造することができる。３−アミノアラニンを、塩基を用いて、適宜置換した１−フルオロ−２−ニトロベンゼンと縮合させた後に、ニトロ基のアミンへの還元、およびアミドカップリング剤を用いた環化を行い、Ｂｏｃ保護（Ｓ）−３−アミノ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オンとすることができる。Ｂｏｃ保護基は酸性条件を用いて除去することができ、得られた遊離アミンを、アミドカップリング剤を用いて適当な酸とカップリングすることができる。また、Ｂｏｃ保護（Ｓ）−３−アミノ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オンは、塩基として水素化ナトリウムを用いてヨウ化メチルでメチルし、Ｂｏｃ保護（Ｓ）−３−アミノ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オンを得ることもでき、次にこれを、酸性条件を用いて脱保護することができ、得られた遊離アミンを、アミドカップリング剤を用いて適当な酸とカップリングすることができる。あるいは、Ｂｏｃ保護（Ｓ）−３−アミノ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オンはまた、エタノール中、塩基として炭酸カリウムを用いてヨウ化メチルでメチル化し、Ｂｏｃ保護（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オンを得ることもでき、次にこれを、酸性条件を用いて脱保護することができ、得られた遊離アミンを、アミドカップリング剤を用いて適当な酸とカップリングすることができる。
Figure 2018111712
（Ｓ）−Ｎ−（６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）カルボキサミドは、スキーム４に概略を示す一般法によって製造することができる。Ｂｏｃ−Ｌ−セリンを、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で４，６−ジクロロピリミジン−５−アミンと縮合させた後に、アミドカップリング剤を用いた環化を行い、Ｂｏｃ保護（Ｓ）−７−アミノ−４−クロロ−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オンとすることができる。このクロリドは、パラジウム／炭素触媒による水素化を用いた還元によって除去することができる。次に、Ｂｏｃ保護基を、酸性条件を用いて除去することができ、得られた遊離アミンを、アミドカップリング剤を用いて適当な酸とカップリングすることができる。あるいは、Ｂｏｃ保護（Ｓ）−７−アミノ−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−６（７Ｈ）−オンを、塩基の存在下でメチル化し、酸性条件を用いて脱保護することができ、得られた遊離アミンを、アミドカップリング剤を用いて適当な酸とカップリングして（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）カルボキサミド（スキーム４、Ｒ＝Ｈ）を得ることができる。クロリドが除去されなければ、この一連の操作を繰り返し、対応する（Ｓ）−Ｎ−（４−クロロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）カルボキサミド（スキーム４、Ｒ＝Ｃｌ）を得ることができる。
Figure 2018111712
（Ｓ）−Ｎ−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）カルボキサミドは、スキーム５に概略を示す一般法によって製造することができる。適宜置換したテトラロンを、アジ化ナトリウムとの酸媒介シュミット反応(Schmidt reaction)、またはヒドロキシルアミンとの反応から形成される対応するケトオキシムのベックマン転位(Beckmann rearrangement)のいずれかによって、１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズアゼピン−２−オンに変換することができる。次に、１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズアゼピン−２−オンをヨードトリメチルシラン媒介ヨウ素化によりα−ヨードベンズラクタムに変換した後、アジ化ナトリウムでα−アジドベンズラクタムに変換し、トリフェニルホスフィンとのシュタウディンガー反応(Staudinger reduction)に従って、α−アミノベンズラクタムを得ることができる。α−アミノベンズラクタムのラセミ化／分割はＬ−ピログルタミン酸および５−ニトロサリチルアルデヒド(5-nirosalicylaldehyde)を用いて達成することができ、Armstrong et. al., Tetrahedron Letters 1994, 3239-42頁に記載されているように（Ｓ）−３−アミノ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オンが得られる。次に、このアミンを、アミドカップリング剤を用いて、適当な酸とカップリングすることができる。あるいは、アミンをＢｏｃ保護基で保護した後、ラクタム窒素においてヨウ化メチルでメチル化し、その後、酸性条件を用いて脱保護することができる。得られた遊離アミンを、アミドカップリング剤を用いて適当な酸とカップリングすることができる。
Figure 2018111712
５−置換−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸は、スキーム６に概略を示す一般法によって製造することができる。適宜置換したアセトヒドラジドを、エタノール中、２−エトキシ−２−イミノ酢酸エチルと縮合させる。次に、得られた２−アミノ−２−（２−置換ヒドラゾノ）酢酸エチルを無希釈で、またはキシレンなどの高沸点溶媒中で加熱すると、環化されて５−置換−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシルエチルエステルが得られる。次にこれを、例えば、ＴＨＦおよび水中の水酸化リチウムなどの水性塩基を用いて加水分解することができる。
Figure 2018111712
５−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸は、スキーム７に示される経路に従って製造することができる。適宜置換したベンジルメチルケトンを、エタノール中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で、シュウ酸ジエチルと縮合させる。次に、得られた５−（置換−フェニル）−２，４−ジオキソペンタン酸エチルをエタノール中、ヒドラジンと縮合させると、環化されて５−置換ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルが得られる。次にこれを、例えば、ＴＨＦおよび水中の水酸化リチウムなどの水性塩基を用いて加水分解することができる(This can then by hydrolyzed using aqueous base, for example lithium hydroxide in THF and water.)。
Figure 2018111712
５−メチル−１−置換−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸は、スキーム８に示される経路に従って製造することができる。３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルを、水酸化カリウムなどの塩基の存在下、アルキルまたは臭化アリールなどの適当なアルキル化剤を用いてアルキル化すると、所望の５−メチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルと所望でない位置異性体３−メチル−１−置換−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルシュウ酸エチルの混合物が得られる。５−メチル−１−置換−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルを、クロマトグラフィーを用いて単離した後、例えば、ＴＨＦおよび水中の水酸化リチウムなどの水性塩基を用いて加水分解し、５−メチル−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を得ることができる。
Figure 2018111712
本発明の化合物は、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害の治療に特に有用であり得る。このようなＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害は、ＲＩＰ１キナーゼの活性化により媒介される疾患または障害であり、従って、ＲＩＰ１キナーゼの阻害が利益を与える疾患または障害である。本発明の化合物は、プログラムされた壊死によって少なくとも部分的に調節される可能性のある疾患／障害、特に、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、乾癬、網膜剥離、色素性網膜炎、黄斑変性、膵炎、アトピー性皮膚炎、関節炎（関節リウマチ、脊椎関節炎、痛風、ＳｏＪＩＡを含む）、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、全身性強皮症、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、血管炎、変形性関節症、肝臓損傷／疾患（非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝胆道疾患、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ））、腎炎、セリアック病、自己免疫性ＩＴＰ、移植拒絶、実質臓器の虚血性再潅流傷害、敗血症、全身性炎症性応答症候群（ＳＩＲＳ）、脳血管発作（ＣＶＡ）、心筋梗塞（ＭＩ）、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、アレルギー性疾患（喘息およびアトピー性皮膚炎を含む）、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、ウェゲナー肉芽腫、肺サルコイドーシス、ベーチェット病、インターロイキン−１変換酵素（ＩＣＥ、カスパーゼ−１としても知られる）関連発熱症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）および歯周病(periodontitis)の治療に特に有用であり得る。
本発明の化合物は、プログラムされた壊死、アポトーシスまたは炎症性サイトカインの産生によって少なくとも部分的に調節される可能性のある疾患／障害、特に、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、乾癬、網膜剥離、色素性網膜炎、黄斑変性、膵炎、アトピー性皮膚炎、関節炎（関節リウマチ、脊椎関節炎、痛風、全身型若年性特発性関節炎（ＳｏＪＩＡ）、乾癬性関節炎）、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、全身性強皮症、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、血管炎、変形性関節症、肝臓損傷／疾患（非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝胆道疾患、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、アセトアミノフェン毒性、肝毒性）、腎臓損傷／傷害（腎炎、腎移植、手術、腎毒性薬、例えばシスプラチンの投与、急性腎臓傷害（ＡＫＩ））、セリアック病、自己免疫性特発性血小板減少性紫斑病（自己免疫性ＩＴＰ）、移植拒絶、実質臓器の虚血性再潅流傷害、敗血症、全身性炎症性応答症候群（ＳＩＲＳ）、脳血管発作（ＣＶＡ、脳卒中）、心筋梗塞（ＭＩ）、アテローム性動脈硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アレルギー性疾患（喘息およびアトピー性皮膚炎を含む）、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、ウェゲナー肉芽腫、肺サルコイドーシス、ベーチェット病、インターロイキン−１変換酵素（ＩＣＥ、カスパーゼ−１としても知られる）関連発熱症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、歯周病(periodontitis)、ＮＥＭＯ欠損症候群（ＮＦ−κ−Ｂ必須モジュレーター遺伝子(NF-kappa-B essential modulator gene)（ＩＫＫγまたはＩＫＫＧとしても知られる）欠損症候群）、ＨＯＩＬ−１欠損（（ＲＢＣＫ１としても知られる）ヘム酸化ＩＲＰ２ユビキチンリガーゼ−１(heme-oxidized IRP2 ubiquitin ligase-1)欠損）、直鎖状ユビキチン鎖形成複合体(linear ubiquitin chain assembly complex)（ＬＵＢＡＣ）欠損症候群、造血系および実質臓器の悪性腫瘍、細菌感染およびウイルス感染（例えば、結核およびインフルエンザ）、およびリソソーム蓄積症（特に、ゴーシェ病、およびＧＭ２ガングリオシドーシス、α−マンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステロールエステル蓄積症、慢性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、シスチン症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシアリドーシス、ＧＭ１ガングリオシドーシス、ムコリピドーシス、乳児遊離シアル酸貯蔵症、若年性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、クラッベ病、リソソーム酸性リパーゼ欠損症、異染性白質ジストロフィー、ムコ多糖症、多種スルファターザ欠損症、ニーマン・ピック病、神経セロイドリポフスチン症、ポンペ病、濃化異骨症、サンドホフ病、シンドラー病、シアル酸蓄積症、テイ・サックスおよびウォルマン病を含む）の治療に特に有用であり得る。
上記の疾患／障害の治療は、より具体的には、記載の疾患の結果として持続される臓器傷害または損傷の改善に関連し得る。例えば、本発明の化合物は、虚血性脳傷害もしくは外傷性脳傷害後の脳組織傷害もしくは損傷の改善、または心筋梗塞後の組織傷害もしくは損傷の改善、またはハンチントン病、アルツハイマー病もしくはパーキンソン病に関連する脳組織傷害またもしくは損傷の改善、または非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝胆道疾患、または原発性硬化性胆管炎に関連する肝臓組織傷害もしくは損傷の改善に特に有用であり得る。さらに、本明細書に記載されるものから選択される疾患／障害の治療は、より具体的には、過量のアセトアミノフェンに関連する肝臓組織傷害もしくは損傷の改善、または腎移植もしくは腎毒性薬もしくはシスプラチンなどの物質の投与後の腎臓組織傷害もしくは損傷の改善に関連し得る。
本発明の化合物は、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、乾癬、網膜剥離、色素性網膜炎、関節炎（関節リウマチ、脊椎関節炎、痛風、およびＳｏＪＩＡを含む）、移植拒絶、実質臓器の虚血性再潅流傷害、多発性硬化症、および／または腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群の治療に特に有用であり得る。より具体的には、本発明の化合物は、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、乾癬、網膜剥離、色素性網膜炎、関節炎（関節リウマチ、脊椎関節炎、痛風、および全身型若年性特発性関節炎（ＳｏＪＩＡ）を含む）、移植拒絶、および／または実質臓器の虚血性再潅流傷害の治療に特に有用であり得る。
ＲＩＰ１媒介病態の治療、またはより広義には、限定されるものではないが、アレルギー性疾患、自己免疫疾患などの免疫媒介疾患の治療、移植拒絶の予防などは、本発明の化合物を単剤療法として、または特に難治性症例の治療のための二重もしくは多重併用療法で、例えば、当技術分野で公知のような治療上有効な量で投与され得る他の抗炎症薬および／または抗ＴＮＦ薬と組み合わせて用いて達成することができる。
式（Ｉ〜ＩＶ）のいずれか１つの化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、単独で、または他の治療薬と組み合わせて使用することができる。よって、本発明による併用療法は、式（Ｉ〜ＩＶ）のいずれか１つの少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１種類の他の治療上有効な薬剤の投与を含んでなる。好ましくは、本発明による併用療法は、式（Ｉ〜ＩＶ）のいずれか１つの少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１種類の他の治療活性薬剤の投与を含んでなる。式（Ｉ〜ＩＶ）のいずれか１つの１または複数の化合物およびその薬学的に許容可能な塩と１または複数の他の治療活性薬剤は、単一の医薬組成物として一緒に投与してもよいし、または別個に投与してもよく、別個に投与する場合には、これは同時に、または任意の順序で逐次に行うことができる。式（Ｉ〜ＩＶ）のいずれか１つの１または複数の化合物およびその薬学的に許容可能な塩と１または複数の他の治療活性薬剤の量および相対的投与タイミングは、所望の併用治療効果を達成するように選択される。よって、さらなる態様において、式（Ｉ〜ＩＶ）のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、１種類以上の他の治療活性薬剤とともに含んでなる組合せが提供される。一つの態様では、（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩を、１種類以上の他の治療活性薬剤とともに含んでなる組合せが提供される。別の態様では、（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩を、１種類以上の他の治療活性薬剤とともに含んでなる組合せが提供される。よって、本発明の一つの態様において、式（Ｉ〜ＩＶ）のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および式（Ｉ〜ＩＶ）のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物は、１種類以上の他の治療薬、例えば、抗炎症薬および／または抗ＴＮＦ薬と併用可能であるか、またはそれらを含み得る。
例えば、本発明の化合物は、経口用または局所用コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン（デルタゾン（登録商標）およびブンデソニド(bundesonide)）、抗ＴＮＦ薬（抗ＴＮＦ生物剤を含む）、５−アミノサリチル酸(5-aminosalicyclic acid)およびメサラミン製剤、ヒドロキシクロロキン、チオプリン（アザチオプリン、メルカプトプリン）、メトトレキサート、シクロホスファミド、シクロスポリン、ＪＡＫ阻害剤（トファシチニブ）、抗ＩＬ６生物製剤、抗ＩＬ１またはＩＬ１２またはＩＬ２３生物製剤（ウステキヌマブ（ステラーラ（登録商標）））、抗インテグリン薬（ナタリズマブ（タイサブリ（登録商標）））、抗ＣＤ２０またはＣＤ４生物製剤および他のサイトカイン阻害剤またはＴ細胞もしくはＢ細胞受容体に対する生物製剤またはインターロイキンを含む、上記の適応症のいずれかに対する他の抗炎症薬と組み合わせて投与することができる。
本発明の化合物は、経口用または局所用コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン（デルタゾン（登録商標））およびブンデソニド(bundesonide)）、抗ＴＮＦ薬（抗ＴＮＦ生物剤を含む）、５−アミノサリチル酸(5-aminosalicyclic acid)およびメサラミン製剤、ヒドロキシクロロキン、チオプリン（アザチオプリン、メルカプトプリン）、メトトレキサート、シクロホスファミド、シクロスポリン、カルシニュリン阻害剤（シクロスポリン、ピメクロリムス、タクロリムス）、ミコフェノール酸（ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標））、ｍＴＯＲ阻害剤（テムシロリムス、エベロリムス）、ＪＡＫ阻害剤（トファシチニブ、（Ｘｅｌｊａｎ）（登録商標））、Ｓｙｋ阻害剤（フォスタマチニブ）、抗ＩＬ６生物製剤、抗ＩＬ１（アナキンラ（キネレット（登録商標））、カナキヌマブ（イラリス（登録商標））、リロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標））、抗ＩＬ１２およびＩＬ２３生物製剤（ウステキヌマブ（ステラーラ（登録商標））、抗ＩＬ１７生物製剤（セクキヌマブ）、抗ＣＤ２２（エピラツズマブ）、抗インテグリン（ナタリズマブ（タイサブリ（登録商標）））、ベドリズマブ（Ｅｎｔｙｖｉｏ（登録商標）））、抗ＩＦＮａ（シファリムマブ）、抗ＣＤ２０もしくはＣＤ４生物製剤および他のサイトカイン阻害剤またはＴ細胞もしくはＢ細胞受容体に対する生物製剤またはインターロイキンを含む、上記の適応症のいずれかに対する他の抗炎症薬と組み合わせて投与することができる。
好適な抗炎症性生物剤の例としては、アクテムラ（登録商標）（抗ＩＬ６Ｒ ｍＡｂ）、抗ＣＤ２０ ｍＡｂ（リツキシマブ（リツキサン（登録商標））およびオファツムマブ（アルゼラ（登録商標）））、アバタセプト（オレンシア（登録商標））、アナキンラ（キネレット（登録商標））、ウステキヌマブ（ステラーラ（登録商標））、およびベリムマブ（ベンリスタ（登録商標））が挙げられる。他の好適な抗炎症性生物剤の例としては、アクテムラ（登録商標）（トシリズマブ、抗ＩＬ６Ｒ ｍＡｂ）、抗ＣＤ２０ ｍＡｂ（リツキシマブ（リツキサン（登録商標））およびオファツムマブ（アルゼラ（登録商標）））、アバタセプト（オレンシア（登録商標））、アナキンラ（キネレット（登録商標））、カナキヌマブ（イラリス（登録商標））、リロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標））、セクキヌマブ、エピラツズマブ、シファリムマブ、ウステキヌマブ（ステラーラ（登録商標））、およびベリムマブ （ベンリスタ（登録商標））が挙げられる。好適な抗ＴＮＦ生物剤の例としては、エタンセプト(etanecerpt)（エンブレル（登録商標））、アダリムマブ（ヒュミラ（登録商標））、インフリキシマブ（レミケード（登録商標））、セルトリズマブ（シムジア（登録商標））、およびゴリムマブ（シンポニー（登録商標））が挙げられる。
よって、本発明の一つの実施態様は、細胞と本発明の化合物を接触させることを含んでなる、ＲＩＰ１キナーゼを阻害する方法に関する。別の実施態様では、本発明は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ〜ＩＶ）のいずれか１つの化合物、またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害（具体的には、本明細書に列挙される疾患または障害）の治療方法に関する。
１つの特定の実施態様では、本発明は、治療上有効な量の（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害（具体的には、本明細書に列挙される疾患または障害）の治療方法に関する。別の特定の実施態様では、本発明は、治療上有効な量の（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害（具体的には、本明細書に列挙される疾患または障害）の治療方法に関する。
具体的には、本発明は、療法に使用するための本発明の化合物を提供する。本発明はまた、療法に使用するための式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ〜ＩＶ）のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。本発明は特に、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害（例えば、本明細書に列挙される疾患または障害）の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ〜ＩＶ）のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
具体的には、本発明は、療法に使用するための本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。より具体的には、本発明は、療法に使用するための（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。本発明はさらに、療法に使用するための（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
別の実施態様では、本発明は、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害の治療において使用するための本発明の化合物を提供する。具体的には、本発明は、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害の治療において使用するための本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。別の実施態様では、本発明は、プログラムされた壊死、アポトーシスまたは炎症性サイトカインの産生によって少なくとも部分的に調節される可能性のある疾患／障害、特に、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、乾癬、網膜剥離、色素性網膜炎、黄斑変性、膵炎、アトピー性皮膚炎、関節炎（関節リウマチ、脊椎関節炎、痛風、全身型若年性特発性関節炎（ＳｏＪＩＡ）を含む）、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、全身性強皮症、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、血管炎、変形性関節症、肝臓損傷／疾患（非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝胆道疾患、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ））、腎炎、セリアック病、自己免疫性特発性血小板減少性紫斑病（自己免疫性ＩＴＰ）、移植拒絶、実質臓器の虚血性再潅流傷害、敗血症、全身性炎症性応答症候群（ＳＩＲＳ）、脳血管発作（ＣＶＡ、脳卒中）、心筋梗塞（ＭＩ）、アテローム性動脈硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アレルギー性疾患（喘息およびアトピー性皮膚炎を含む）、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、ウェゲナー肉芽腫、肺サルコイドーシス、ベーチェット病、インターロイキン−１変換酵素（ＩＣＥ、カスパーゼ−１としても知られる）関連発熱症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、歯周病(periodontitis)、ＮＥＭＯ欠損症候群（ＮＦ−κ−Ｂ必須モジュレーター遺伝子（ＩＫＫγまたはＩＫＫＧとしても知られる）欠損症候群）、ＨＯＩＬ−１欠損症（（ＲＢＣＫ１としても知られる）ヘム酸化ＩＲＰ２ユビキチンリガーゼ−１欠損症）、直鎖状ユビキチン鎖形成複合体（ＬＵＢＡＣ）欠損症候群、造血系および実質臓器の悪性腫瘍、細菌感染およびウイルス感染（例えば、結核およびインフルエンザ）、およびリソソーム蓄積症（特に、ゴーシェ病、およびＧＭ２ガングリオシドーシス、α−マンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステロールエステル蓄積症、慢性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、シスチン症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシアリドーシス、ＧＭ１ガングリオシドーシス、ムコリピドーシス、乳児遊離シアル酸貯蔵症、若年性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、クラッベ病、リソソーム酸性リパーゼ欠損症、異染性白質ジストロフィー、ムコ多糖症、多種スルファターザ欠損症、ニーマン・ピック病、神経セロイドリポフスチン症、ポンペ病、濃化異骨症、サンドホフ病、シンドラー病、シアル酸蓄積症、テイ・サックスおよびウォルマン病を含む）の治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ〜ＩＶ）のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、上記疾患／障害の治療は、より具体的には、記載の疾患の結果として持続される臓器傷害または損傷の改善に関連し得る。
別の実施態様では、本発明は、炎症性腸疾患の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。別の実施態様では、本発明は、クローン病の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。別の実施態様では、本発明は、潰瘍性大腸炎の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。別の実施態様では、本発明は、乾癬の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。別の実施態様では、本発明は、網膜剥離の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。別の実施態様では、本発明は、色素性網膜炎の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。別の実施態様では、本発明は、関節炎の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。別の実施態様では、本発明は、関節リウマチの治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。別の実施態様では、本発明は、脊椎関節炎の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。別の実施態様では、本発明は、痛風の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。別の実施態様では、本発明は、全身性若年性特発性関節炎の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。別の実施態様では、本発明は、移植拒絶の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。別の実施態様では、本発明は、実質臓器の虚血性再潅流傷害の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
本発明は、具体的には、有効治療物質としての式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ〜ＩＶ）のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。より具体的には、これは、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害の治療のための、本明細書に記載の化合物の使用を提供する。よって、本発明は、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害を有する、それを必要とするヒトの治療における有効治療物質としての式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ〜ＩＶ）のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
本発明はさらに、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害、例えば、本明細書に列挙される疾患および障害の治療において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ〜ＩＶ）のいずれか１つの化合物、またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。具体的には、本発明はまた、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害、例えば、本明細書に列挙される疾患および障害の治療において使用するための薬剤の製造における、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。より具体的には、本発明はまた、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害、例えば、本明細書に列挙される疾患および障害の治療において使用するための薬剤の製造における、（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。本発明はさらに、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害、例えば、本明細書に列挙される疾患および障害の治療において使用するための薬剤の製造における、（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。よって、本発明は、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害を有する、それを必要とするヒトの治療において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ〜ＩＶ）のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
一つの実施態様では、本発明は、プログラムされた壊死、アポトーシスまたは炎症性サイトカインの産生によって少なくとも部分的に調節される可能性のある疾患／障害、特に炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、乾癬、網膜剥離、色素性網膜炎、黄斑変性、膵炎、アトピー性皮膚炎、関節炎（関節リウマチ、脊椎関節炎、痛風、全身型若年性特発性関節炎（ＳｏＪＩＡ）を含む）、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、全身性強皮症、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、血管炎、変形性関節症、肝臓損傷／疾患（非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝胆道疾患、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ））、腎炎、セリアック病、自己免疫性特発性血小板減少性紫斑病（自己免疫性ＩＴＰ）、移植拒絶、実質臓器の虚血性再潅流傷害、敗血症、全身性炎症性応答症候群（ＳＩＲＳ）、脳血管発作（ＣＶＡ、卒中）、心筋梗塞（ＭＩ）、アテローム性動脈硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アレルギー性疾患（喘息およびアトピー性皮膚炎を含む）、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、ウェゲナー肉芽腫、肺サルコイドーシス、ベーチェット病、インターロイキン−１変換酵素（ＩＣＥ、カスパーゼ−１としても知られる）関連発熱症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、歯周病(peridontitis)、ＮＥＭＯ欠損症候群（ＮＦ−κ−Ｂ必須モジュレーター遺伝子（ＩＫＫγまたはＩＫＫＧとしても知られる）欠損症候群）、ＨＯＩＬ−１欠損症（（ＲＢＣＫ１としても知られる）ヘム酸化ＩＲＰ２ユビキチンリガーゼ−１欠損症）、直鎖状ユビキチン鎖形成複合体（ＬＵＢＡＣ）欠損症候群、造血系および実質臓器の悪性腫瘍、細菌感染およびウイルス感染（例えば、結核およびインフルエンザ）、およびリソソーム蓄積症（特に、ゴーシェ病、およびＧＭ２ガングリオシドーシス、α−マンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステロールエステル蓄積症、慢性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、シスチン症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシアリドーシス、ＧＭ１ガングリオシドーシス、ムコリピドーシス、乳児遊離シアル酸貯蔵症、若年性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、クラッベ病、リソソーム酸性リパーゼ欠損症、異染性白質ジストロフィー、ムコ多糖症、多種スルファターザ欠損症、ニーマン・ピック病、神経セロイドリポフスチン症、ポンペ病、濃化異骨症、サンドホフ病、シンドラー病、シアル酸蓄積症、テイ・サックスおよびウォルマン病を含む）の治療において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ〜ＩＶ）のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供し、ここで、上記疾患／障害の治療は、より具体的には、記載の疾患の結果として持続される臓器傷害または損傷の改善に関連し得る。
別の実施態様では、本発明は、炎症性腸疾患の治療において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。別の実施態様では、本発明は、クローン病の治療において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。別の実施態様では、本発明は、潰瘍性大腸炎の治療において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。別の実施態様では、本発明は、乾癬の治療において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。別の実施態様では、本発明は、網膜剥離の治療において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。別の実施態様では、本発明は、色素性網膜炎の治療において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。別の実施態様では、本発明は、関節炎の治療において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。別の実施態様では、本発明は、関節リウマチの治療において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。別の実施態様では、本発明は、脊椎関節炎の治療において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。別の実施態様では、本発明は、痛風の治療において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。別の実施態様では、本発明は、全身性若年性特発性関節炎の治療において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。別の実施態様では、本発明は、移植拒絶の治療において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。別の実施態様では、本発明は、実質臓器の虚血性再潅流傷害の治療において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
治療上「有効な量」は、そのような治療を必要とする患者に投与した際に、本明細書に定義されるような治療を達成するのに十分な化合物の量を意味するものとする。よって、例えば、式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ〜ＩＶ）のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量は、それを必要とするヒトに投与した際に、ＲＩＰ１キナーゼの活性を変調および／または阻害して、その活性により媒介される病態が軽減、緩和または予防されるに十分な本発明の薬剤の量である。このような量に相当する所与の化合物の量は、特定の化合物（例えば、特定の化合物の効力（ｐＩＣ５０）、有効性（ＥＣ５０）、および生体半減期）、病態およびその重篤度、治療を必要とする患者の特徴（例えば、年齢、大きさおよび体重）などの因子によって異なるが、やはり当業者によって慣例的に決定可能である。同様に、化合物の治療期間および投与時間（投与間の時間、および投与のタイミング、例えば、食前／食中／食後）は、治療を必要とする哺乳動物の特徴（例えば、体重）、特定の化合物およびその特性（例えば、薬物動態特性）、疾患または障害およびその重篤度、ならびに使用する具体的な組成物および方法によって異なるが、やはり当業者によって決定可能である。
「治療する」または「治療」は、患者における疾患または障害の少なくとも緩和を意味するものとする。疾患または障害の緩和のための治療方法は、本明細書に記載されるように、例えば、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害の防止、遅延、予防、療法または治癒のための任意の従来許容可能な様式での本発明の化合物の使用を含む。
本発明の化合物は、全身投与および局所投与の両方を含む任意の好適な投与経路によって投与され得る。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、および吸入による投与が含まれる。非経口投与は、経腸、経皮、または吸入以外の投与経路を意味し、一般に、注射または注入による。非経口投与としては、静脈内、筋肉内、および皮下注射または注入が含まれる。吸入は、口腔からの吸入であれ鼻腔からの吸入であれ、患者の肺への投与を意味する。局所投与としては、皮膚への塗布が含まれる。
本発明の化合物は一度に投与されてもよいし、または所与の期間、様々な時間間隔で複数の用量が投与される投与計画に従って投与されてもよい。例えば、用量は１日に１回、２回、３回または４回投与することができる。用量は、所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を維持するために無期限に投与することができる。本発明の化合物の好適な投与計画は、吸収、分布、および半減期などの、その化合物の薬物動態特性によって異なり、当業者により決定することができる。さらに、本発明の化合物の好適な投与計画は、そのような投与計画を施す期間を含め、治療される疾患または障害、治療される疾患または障害の重篤度、治療される患者の年齢および健康状態、治療される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、および当業者の知識および専門技術の範囲内の類似の因子によって異なる。当業者にはさらに、好適な投与計画は、その投与計画に対する個々の患者の応答を考慮して、または個々の患者が変更を必要とする場合には経時的に調整する必要があり得ることが理解されるであろう。総一日用量は１ｍｇ〜２０００ｍｇの範囲であり、好ましくは、総一日用量は１ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲である。
療法における使用のためには、本発明の化合物は、必ずしも必要ではないが通常、患者に投与する前に医薬組成物として処方される。よって、本発明はまた、本発明の化合物と１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。
一つの実施態様では、（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（遊離塩基）と１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。別の実施態様では、（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩と１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。別の実施態様では、図７のＰＸＲＤ図形を備えた結晶性（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（遊離塩基）と１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。別の実施態様では、表１の回折データを特徴とする結晶性（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（遊離塩基）と１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。一つの実施態様では、（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（遊離塩基）と１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。別の実施態様では、（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩と１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。
本発明の医薬組成物は、バルク形態で調製および包装されてよく、有効量の本発明の化合物が抽出された後、散剤、シロップ、および注射溶液などで患者に与えることができる。あるいは、本発明の医薬組成物は単位投与形で調製および包装されてもよい。経口適用としては、例えば、１以上の錠剤またはカプセル剤を投与することができる。医薬組成物の一用量は、少なくとも治療上有効な量の本発明の化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物、特に式（Ｉ〜ＩＶ）のいずれか１つの化合物、またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩）を含有する。単位投与形で調製される場合、本医薬組成物は、１ｍｇ〜１０００ｍｇの本発明の化合物を含有し得る。
本明細書で提供される場合、１ｍｇ〜１０００ｍｇの本発明の化合物を含有する単位投与形（医薬組成物）は、ＲＩＰ１により媒介される疾患または障害の治療を達成するために、１日１回、２回、３回または４回、好ましくは、１日１回、２回または３回、より好ましくは、１日１回または２回投与することができる。
本発明の医薬組成物は一般に、１種類の本発明の化合物を含有する。しかしながら、特定の実施態様では、本発明の医薬組成物は、２種類以上の本発明の化合物を含有する。さらに、本発明の医薬組成物は、場合により、さらに１種類以上の付加的な薬学上有効な化合物を含んでなってよい。
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容可能な賦形剤」は、組成物に形態または粘稠性を与える際に含められる材料、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、患者に投与した際に本発明の化合物の有効性を実質的に低下させる相互作用、および薬学的に許容可能でない医薬組成物をもたらす相互作用が回避されるように、混合した際にその医薬組成物の他の成分と適合しなければならない。さらに、各賦形剤は、当然のことながら、それを薬学的に許容可能なものとするに十分高純度でなければならない。
本発明の化合物および薬学的に許容可能な１または複数の賦形剤は一般に、所望の投与経路による患者への投与に適合した投与形に処方される。従来の投与形としては、（１）錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、液剤、エマルション、サシェ剤、およびカシェ剤などの経口投与に適合したもの；（２）無菌液剤、懸濁剤、および再構成用の散剤などの非経口投与に適合したもの；（３）経皮パッチなどの経皮投与に適合したもの；（４）坐剤などの直腸投与に適合したもの；（５）エアゾールおよび液剤などの吸入に適合したもの；ならびに（６）クリーム、軟膏、ローション、液剤、ペースト、スプレー、フォーム、およびゲルなどの局所投与に適合したものが含まれる。
好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、選択される特定の投与形によって異なる。さらに、好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、それらが組成物中で果たし得る特定の機能に関して選択されてもよい。例えば、ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、均一な投与形の製造を助けるそれらの能力に関して選択され得る。ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、安定な投与形の製造を助けるそれらの能力に関して選択され得る。ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、ひと度患者に投与されると、１または複数の本発明の化合物をある器官または身体部分から別の器官または身体部分へ運搬または輸送することを助けるそれらの能力に関して選択され得る。ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、患者のコンプライアンスを高めるそれらの能力に関して選択され得る。
好適な薬学的に許容可能な賦形剤としては、下記の種類の賦形剤：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤が含まれる。当業者ならば、ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は２つ以上の機能を提供する場合があり、どのくらいの量の賦形剤がその処方物中に存在するか、および他のどんな成分がその方物中に存在するかによって別の機能を提供し得ることが分かるであろう。
当業者ならば、本発明における使用に適当な量の好適な薬学的に許容可能な賦形剤を選択できるだけの知識と技術を持っている。さらに、当業者に利用可能な、薬学的に許容可能な賦形剤を記載している多くの資料があり、好適な薬学的に許容可能な賦形剤を選択する上で有用であり得る。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて製造される。当技術分野で慣用されている方法のいくつかは、Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。よって、本発明のもう１つの実施態様は、図７のＰＸＲＤ図形を備えた結晶性（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（遊離塩基）を１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤と混合する工程を含んでなる医薬組成物の製造方法である。別の実施態様では、表１の回折データを特徴とする結晶性（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（遊離塩基）を１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤と混合する工程を含んでなる医薬組成物の製造方法が提供される。
一つの態様において、本発明は、有効量の本発明の化合物と希釈剤または増量剤を含んでなる、錠剤またはカプセル剤などの固体経口投与形に関する。好適な希釈剤および増量剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）、硫酸カルシウム、および第二リン酸カルシウムが含まれる。経口固体投与形はさらに結合剤を含んでなり得る。
好適な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントガム、グアーガム、ポビドン、ならびにセルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）が含まれる。経口固体投与形はさらに崩壊剤を含んでなり得る。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。
経口固体投与形はさらに滑沢剤を含んでなり得る。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが含まれる。
以下の実施例により本明細書を説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物、組成物および方法を製造および使用するために当業者に指針を示すことを意図する。本発明の特定の実施態様が記載されるが、当業者ならば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更および改変が行えることが分かるであろう。
本明細書に記載の反応は、本明細書に定義されるように、種々の異なる置換基（例えば、Ｒ１、Ｒ２など）を有する本発明の化合物を製造するために適用可能である。当業者ならば、特定の置換基が本明細書に記載の合成方法に適合しない場合には、その置換基を、その反応条件に対して安定である好適な保護基で保護することができることが分かるであろう。保護基はその一連の反応の好適な時点で除去し所望の中間体または目的化合物を提供することができる。好適な保護基ならびにこのような好適な保護基を用いた種々の置換基の保護および脱保護のための方法は当業者に周知であり、その例はT. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)に見出すことができる。
本明細書に記載の中間体および最終化合物の名称は、Advanced Chemistry Development, Inc., 110 Yonge Street, 14th Floor, Toronto, Ontario, Canada, M5C 1T4 (http://www.acdlabs.com/)から入手可能な命名プログラムＡＣＤ／Ｎａｍｅ Ｐｒｏ Ｖ６．０２またはCambridgeSoft. 100 CambridgePark Drive, Cambridge, MA 02140 USA (www.cambridgesoft.com)から入手可能なＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａの一部としてのＣｈｅｍＤｒａｗ， Ｓｔｒｕｃｔ＝Ｎａｍｅ Ｐｒｏ １２．０の命名プログラムソフトウエアを用いて生成した。
当業者ならば、ある場合には、これらのプログラムは構造的に示された化合物をその化合物の互変異性体と命名する場合があることを認識するであろう。命名された化合物または構造的に示された化合物に対するいずれの言及も、このような化合物の総ての互変異性体およびそれらの互変異性体のいずれの混合物も包含することが意図されるものと理解されるべきである。
以下の実験説明では、次の略号を使用する場合がある。
Figure 2018111712
Figure 2018111712
Figure 2018111712
製法１：
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（２−ニトロフェノキシ）プロパン酸
Figure 2018111712
ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（９．７５ｇ、２４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、５０ｍＬのＤＭＦ中、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸（２５ｇ、１２２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で１０分かけて滴下した。激しいガス発生が見られた。ガスの発生が収まったところで、０℃で１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１２．８５ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）を無希釈で滴下した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（１０００ｍＬ）と０．５Ｍ ＨＣｌ溶液（１０００ｍＬ）とで分配した。層を分離し、有機層を水（３×４００ｍｌ）、ブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗化合物を、ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨを用いてシリカゲルカラムにより精製し、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（２−ニトロフェノキシ）プロパン酸（３２ｇ、７６ｍｍｏｌ、収率６２．３％）を赤黄色の半固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 7.88 (dd, J=8.46, 1.64 Hz, 1 H), 7.52 - 7.61 (m, 1 H), 7.06 - 7.15 (m, 2 H), 5.68 (br. d., 1 H), 4.75 (br. s., 1 H), 4.60 - 4.72 (m, 1 H), 2.07 (s, 2 H), 1.48 (s, 9 H)。MS (m/z) 325.13 (M-H+)。
標題実施例の化合物の製造に用いた以下の中間体は、上記のものと類似の方法を用いて合成した。
Figure 2018111712
Figure 2018111712
標題実施例の化合物の製造に用いた以下の中間体は、特許出願ＷＯ２００８／１０６０７７においてＳｃｏｔｔ Ｂ． Ｈｏｙｔらが記載しているように、（Ｓ）−３−アミノ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−プロパン酸を用いて合成した。
Figure 2018111712
製法２：
（Ｓ）−３−（２−アミノフェノキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸
Figure 2018111712
パール装置を用い、メタノール（５００ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（２−ニトロフェノキシ）プロパン酸（３２ｇ、９８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２．８２ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて２時間、６０ＰＳＩで水素化した。ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．４）は総ての出発材料の完全な変換を示し、この反応混合物をセライトベッドで濾過した。セライトベッドをメタノール（１３０ｍＬ、３回）で洗浄し、合わせた濾液を濃縮し、（Ｓ）−３−（２−アミノフェノキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（３２ｇ、９５ｍｍｏｌ、収率９７％）を淡褐色の半固体として得た。残渣をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.42 (br. s., 1H), 6.74 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.64 - 6.70 (m, 1H), 6.57 - 6.62 (m, 1H), 6.47 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 9.5, 4.9 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 9.6, 3.5 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H)。MS (m/z) 295.19 (M-H+), 222.15 (- tBuO基)。
標題実施例の化合物の製造に用いた以下の中間体は、上記のものと類似の方法を用いて合成した。
Figure 2018111712
製法３：
（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2018111712
１０℃にて窒素下で撹拌したＤＭＳＯ（２３０ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（２−アミノフェノキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（２３ｇ、７８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１４．９１ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２９．５ｇ、７８ｍｍｏｌ）を１５分かけて少量ずつ加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水（９００ｍＬ）で急冷し（その結果、固体が形成）、１８℃で２０分間撹拌した。生じた固体を濾過し、過剰量の水で洗浄し（３回）、真空乾燥させ（高真空）、（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１８ｇ、６１．６ｍｍｏｌ、収率７９％）を淡褐色固体として得た。
TLC: ヘキサン中50%EtOAc; Rf: 0.55。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.92 (s, 1 H), 6.99 - 7.21 (m, 5 H), 4.17 - 4.45 (m, 3 H), 1.36 (s, 9 H)。MS (m/z) : 179.16 ([M-BOC] + H+)。
標題実施例の化合物の製造に用いた以下の中間体は、上記のものと類似の方法を用いて合成した。
Figure 2018111712
製法４：
（７−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2018111712
室温で、ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中、（７−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．８９ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．３９２ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ中、ＭｅＩ（０．１６１ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した後、０．７４当量のＭｅＩおよびＫ２ＣＯ３を加え、反応をＬＣＭＳによりモニタリングした。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、水（２回）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を真空濃縮した後、ＦＣＣ［ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ：１５〜５０％］により精製し、目的生成物（６４０ｍｇ、７６％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.44 (dd, J = 9.9, 3.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.25 (m, 2H), 7.10 (td, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 4.23 - 4.42 (m, 3H), 3.28 (s, 3H), 1.35 (s, 9H)。MS (m/z) 211.1 ([M-BOC] + H+)。
標題実施例の化合物の製造に用いた以下の中間体は、上記のものと類似の方法を用いて合成した。
Figure 2018111712
製法５：
（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2018111712
室温にて窒素下で撹拌したＤＭＦ（３００ｍＬ）中、（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４９．２ｇ、１５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化メチル（８．０９ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．４）は、反応が完了したことを示す。この反応物を冷水（１５００ｍＬ）に注いだところ固体が形成し、生じた固体を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄し（２回）、真空乾燥させて粗化合物を得た。これをヘキサン（３００ｍＬ）中５％Ｅｔ２Ｏで摩砕し、（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１９ｇ、６２．７ｍｍｏｌ、収率５８．１％）を褐色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.47 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.33 (m, 2H), 7.14 - 7.21 (m, 2H), 4.25 - 4.41 (m, 3H), 3.28 (s, 3H), 1.34 (s, 9H)。MS (m/z) 193.33 ([M-BOC] + H+)。
標題実施例の化合物の製造に用いた以下の中間体は、上記のものと類似の方法を用いて合成した。
Figure 2018111712
製法６：
（Ｓ）−３−アミノ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
Figure 2018111712
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中、（７−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１０５．０ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＦＡ（０．１９１ｍＬ、２．４８１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物はほとんどすぐに均質となり、室温で撹拌し、ＬＣＭＳによりモニタリングした（約２時間）。反応物をエチルエーテルで希釈した後、減圧下で濃縮し（３回繰り返す）、目的生成物をＴＦＡ塩として得た。このサンプルを一度、トルエンと共沸した。定量的回収率を呈した。
標題実施例の化合物の製造に用いた以下の中間体は、上記のものと類似の方法を用いて合成した。
Figure 2018111712
製法７：
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン
Figure 2018111712
氷／ブライン浴にて冷却したメタンスルホン酸（４０ｍＬ）中、３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（４．５５ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（２．５ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）を５回に分けて１５分かけて加えた。若干のガスが発生した。この混合物を１５分間撹拌、冷却した後、室温で３０分間撹拌した。この反応物を氷上に注ぎ、１０分間撹拌した。生じた固体を濾過し、水およびヘキサンですすぎ、乾燥させ、６．１０ｇの黄褐色固体を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.51 (br. s., 1H), 7.16 - 7.29 (m, 2H), 7.04 - 7.12 (m, 1H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.68 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.04 - 2.19 (m, 4H); MS (m/z) 162.0 (M+H+)。
標題実施例の化合物の製造に用いた以下の中間体は、上記のものと類似の方法を用いて合成した。
Figure 2018111712
製法８：
３−ヨード−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン
Figure 2018111712
氷／水浴中で冷却したＤＣＭ（１５０ｍＬ）中、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン（１０．６ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＭＥＤＡ（２９．８ｍＬ、１９７ｍｍｏｌ）を加えた後、２０分かけてＴＭＳＩ（２６．９ｍＬ、１９７ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を６０分間撹拌、冷却し、ヨウ素（２５．０３ｇ、９９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をさらに６０分間撹拌、冷却した。この反応物を５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で急冷し、１５分撹拌した。生じた固体を濾過し、乾燥させ、１１．３ｇの黄褐色固体を得た。濾液の層を分離した。有機液を濃縮して固体を得、ジエチルエーテル中で摩砕し、固体を濾過し、乾燥させ、５．５２ｇの淡褐色固体を得た（両バッチで収率８７％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.93 (s, 1H), 7.22 - 7.30 (m, 2H), 7.09 - 7.17 (m, 1H), 6.99 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 9.1, 6.8 Hz, 1H), 2.52 - 2.81 (m, 4H); MS (m/z) 288.0 (M+H+)。
標題実施例の化合物の製造に用いた以下の中間体は、上記のものと類似の方法を用いて合成した。
Figure 2018111712
製法９：
３−アミノ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン
Figure 2018111712
工程１：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１００ｍＬ）中、３−ヨード−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン（１６．８ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（４．５７ｇ、７０．２ｍｍｏｌ）を加え（若干の発熱）、この混合物を室温で１時間撹拌した。３０分後に沈澱が生じた。この反応物に氷を加えた後、３００ｍＬの水で希釈した。さらなる固体が析出し、この混合物を１０分間撹拌した。黄褐色固体を濾過し、水ですすぎ、そのまま次の工程で使用した（次工程が水を含んでいたので乾燥させなかった）。少量をＨＮＭＲ分析用に乾燥させた。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.05 (s, 1H), 7.20 - 7.33 (m, 2H), 7.06 - 7.17 (m, 1H), 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 11.6, 8.1 Hz, 1H), 2.65 - 2.81 (m, 2H), 2.41 (tt, J = 12.7, 7.8 Hz, 1H), 2.04 - 2.17 (m, 1H); MS (m/z) 203.0 (M+H+)。
工程２：
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中、３−アジド−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オンの溶液に、１．０ｍＬの水およびＰＰｈ３樹脂（２１．５ｇ、負荷量３ｍｍｏｌ／ｇ、１．１当量、６４．４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。室温で２０時間撹拌した。反応物を濾過して樹脂を除去し、ＴＨＦですすぎ、濾液を濃縮した。
固体を１０％ＤＣＭ／ジエチルエーテル中で摩砕し、濾過し、乾燥させて黄褐色固体を得た（９．１３ｇ、２工程で収率８５％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.68 (br. s., 1H), 7.18 - 7.29 (m, 2H), 7.04 - 7.13 (m, 1H), 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 2.55 - 2.70 (m, 2H), 2.27 (tt, J = 12.9, 7.7 Hz, 1H), 1.70 - 1.83 (m, 1H), 1.62 (br. s., 2H); MS (m/z) 177.0 (M+H+)。
標題実施例の化合物の製造に用いた以下の中間体は、上記のものと類似の方法を用いて合成した。
Figure 2018111712
製法１０：
（Ｓ）−３−アミノ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン
Figure 2018111712
７０℃でイソプロパノール（３００ｍＬ）中、３−アミノ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン（２４．１ｇ、１２７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌ−ピログルタミン酸（１６．４２ｇ、１２７ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した。撹拌を助けるために、さらに４００ｍＬのイソプロパノールを加えた。次に、２−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（０．６３８ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で３．５日撹拌した。混合物を室温まで冷却し、固体を濾過し、イソプロパノールおよびヘキサンですすいだ。固体を乾燥させ、ピログルタミン酸塩としての黄褐色固体を得た（３３ｇ、８４％）。％ｅｅ＝９７．４％ ＠２２０ｎｍおよび９７．８％ ＠２５４ ｎｍ。
MS(m/z) 177.0 (M+H+)。
（Ｓ）−３−アミノ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン、ピログルタミン酸塩（３３ｇ）を最少量の濃ＮＨ４ＯＨで塩基性とし、ＤＣＭで４回抽出した。合わせた有機液を濃縮乾固し、これをジエチルエーテル中で摩砕し、濾過し、乾燥させ、遊離塩基としての淡橙色／黄褐色の固体を得た（１９．０１ｇ、８１％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.70 (br. s., 1H), 7.17 - 7.30 (m, 2H), 7.05 - 7.13 (m, 1H), 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 11.5, 8.0 Hz, 1H), 2.56 - 2.73 (m, 2H), 2.28 (tt, J = 12.9, 7.6 Hz, 1H), 2.04 (br. s., 2H), 1.69 - 1.83 (m, 1H); MS (m/z) 177.0 (M+H+)。
標題実施例の化合物の製造に用いた以下の中間体は、上記のものと類似の方法を用いて合成した。
Figure 2018111712
製法１１：
（Ｓ）−３−アミノ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン、ＨＣｌ塩
Figure 2018111712
工程１：
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、（Ｓ）−３−アミノ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン（０．６１５ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（０．７３０ｍＬ、５．２４ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ２Ｏ（０．８５１ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１時間撹拌し、水で希釈し、層を分離した。有機液を濃縮し、乾燥させ、９５０ｍｇの（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを灰白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.71 (s, 1H), 7.22 - 7.30 (m, 2H), 7.08 - 7.15 (m, 1H), 6.95-7.03 (m, 2H), 3.87 (dt, J = 12.1, 8.2 Hz, 1H), 2.61 - 2.70 (m, 2H), 2.19 (ddd, J = 12.0, 8.0, 4.0 Hz, 1H), 2.01 - 2.12 (m, 1H), 1.34 (s, 9H); MS (m/z) 277 (M+H+)。
工程２：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）中、炭酸セシウム（１．５９２ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）および（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（９５０ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨードメタン（０．２６２ｍＬ、４．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で２０時間撹拌した後、水（３０ｍＬ）を加え、混合物を１５分間激しく撹拌した。生じた固体を濾過し、水およびヘキサンですすぎ、乾燥させ、８００ｍｇの（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを灰白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.34 - 7.39 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.18 - 7.24 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.86 (dt, J = 11.6, 8.3 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.60 - 2.66 (m, 2H), 2.01 - 2.13 (m, 2H), 1.33 (s, 9H); MS (m/z) 291 (M+H+)。
工程３：
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ）（４．０ｍＬ、１６．００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１．５時間撹拌した後、濃縮し、乾燥させ、６７０ｍｇの（Ｓ）−３−アミノ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン、ＨＣｌ塩を黄褐色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.33 (br. s., 3H), 7.39 - 7.43 (m, 2H), 7.36 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.30 (m, 1H), 3.62 (dd, J = 11.4, 8.1 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.70 - 2.77 (m, 2H), 2.44 (ddd, J = 12.1, 8.0, 4.2 Hz, 1H), 2.07 - 2.17 (m, 1H); MS (m/z) 191 (M+H+)。
標題実施例の化合物の製造に用いた以下の中間体は、上記のものと類似の方法を用いて合成した。
Figure 2018111712
製法１２：
８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン
Figure 2018111712
工程１：
水（１３．３３ｍＬ）中、酢酸ナトリウム（７．４７ｇ、９１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（６．３３ｇ、９１ｍｍｏｌ）、次いで、エタノール（４０ｍＬ）および７−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（１０．２５ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）を加えた。この白色スラリーを４５分間８０℃に加熱した。反応物を加熱から取り出し、１０分間撹拌した後、氷上に注ぎ、総ての氷が溶けるまで撹拌した。生じた固体を濾過し、水ですすぎ、乾燥させ、白色固体を得た（１０．５８ｇ、９５％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.29 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.66 (dt, J = 16.9, 6.3 Hz, 4H), 1.74 (quin, J = 6.4 Hz, 2H); MS (m/z) 240/242 (M+H+), 臭素分裂パターン。
工程２：
メタンスルホン酸（１００ｍＬ）に五酸化リン（９．７０ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１．５時間加熱した。加熱から取り出し、７−ブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンオキシム（１０．５８ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ１０分かけて加えた。混合物を８０℃で２０時間加熱した。反応物を加熱から取り出し、氷上に注いだ後、５０％ｗ／ｗのＮａＯＨを、温度を制御するために氷とともにゆっくり加えた。生じた沈澱を１０分間撹拌し、濾過し、水ですすぎ、乾燥させて桃色の粉末を得たところ、これは８０％の純度であった（９．８１ｇ、７４％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.61 (s, 1H), 7.19 - 7.32 (m, 2H), 7.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.04 - 2.21 (m, 4H); MS (m/z) 240/242 (M+H+), 臭素分裂パターン。
製法１３：
（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（２−ニトロフェニル）チオ）プロパン酸
Figure 2018111712
水（３２ｍＬ）中、（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メルカプトプロパン酸（５．０２ｇ、２２．６９ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨＣＯ３（５．７２ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で撹拌し、エタノール（４０ｍＬ）中、１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（３．２０ｇ、２２．６９ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。この反応混合物を４時間還流下で撹拌し、室温まで冷却した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。エタノールを真空下で除去し、得られた水相を水（５０ｍｌ）で希釈し、エーテル（２×１００ｍｌ）で洗浄した（エーテル相を廃棄、ＬＣＭＳは副生成物を示した）。水相を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ４に酸性化し、ＤＣＭで抽出した（２×３００ｍＬ）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、標題化合物を黄色固体（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（２−ニトロフェニル）チオ）プロパン酸（７ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。
MS (m/z) 343 (M+H+)。
製法１４：
（Ｒ）−３−（（２−アミノフェニル）チオ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸
Figure 2018111712
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中、（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（２−ニトロフェニル）チオ）プロパン酸（０．８ｇ、２．３３７ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で塩化アンモニウム（０．２５０ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）および亜鉛（１．５２８ｇ、２３．３７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、この混合物を２時間、７５℃に加熱した。次に、得られた混合物をそのままセライトで濾過し、セライトを沸騰ＭｅＯＨ（２×１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機液を部分的に真空濃縮し（２５ｍｌ）、残渣を室温で一晩静置した。固体塩を濾過により除去した後、この濾液にＤＣＭ（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）を加え、得られた有機相を水（３×１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、標題化合物を固体（Ｒ）−３−（（２−アミノフェニル）チオ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（７００ｍｇ、２．２４１ｍｍｏｌ、収率９６％）として得た。
MS (m/z) 313 (M+H+)。
製法１５：
（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2018111712
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、（Ｒ）−３−（（２−アミノフェニル）チオ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（３．３ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２．２２８ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分間撹拌した後、４−メチルモルホリン（１．７４２ｍＬ、１５．８５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳは生成物を示し、反応は完了していた。全ＤＣＭを除去し、２００ｍｌのＥｔＯＡｃを加え、この混合物を水、０．１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）、ＮａＨＣＯ３（水溶液）およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。ＩＳＣＯ精製（ヘキサン中０〜７０％のＥｔＯＡｃで溶出）により、純粋な標題化合物を（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、収率４８．２％）として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.73 - 7.57 (m, 1 H), 7.39 (td, J = 1.4, 7.6 Hz, 2 H), 7.27 - 7.03 (m, 2 H), 5.58 (br. s., 1 H), 4.49 (dt, J = 7.2, 11.8 Hz, 1 H), 3.85 (dd, J = 6.7, 11.0 Hz, 1 H), 2.95 (t, J = 11.4Hz, 1 H), 1.42 (s, 9 H)。MS (m/z) 295 (M+H+)。
製法１６：
（Ｒ）−３−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−オン、塩酸塩
Figure 2018111712
ジオキサン（３ｍＬ）中、（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（０．４２５ｍＬ、１．６９９ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を加えた。この反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、生成物ｗ／ｏ出発材料を示した。全溶媒を除去し、固体をエーテルで洗浄し、その固体をそれ以上精製せずに使用した。
MS(m/z) 195(M+H+)。
標題実施例の化合物の製造に用いた以下の中間体は、上記のものと類似の方法を用いて合成した。
Figure 2018111712
製法１７：
（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2018111712
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中、（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３３２ｍｇ、１．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で５分間撹拌した後、ＭｅＩ（０．０５１ｍＬ、０．８１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。ＥｔＯＡｃを加え、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。全溶媒を除去し、標題化合物を（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ、収率９５％）として得た。
MS (m/z) 309 (M+H+)。
製法１８：
（Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩
Figure 2018111712
ＤＣＭ（３ｍＬ）中、（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２９０ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（７．０５ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を加えた。この反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、生成物ｗ／ｏ出発材料を示した。全溶媒を除去し、固体（２００ｍｇ、８７％）をエーテルおよびヘキサンで洗浄し、それ以上精製せずに使用した。
MS (m/z) 209 (M+H+)。
製法１９：
（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−カルボン酸
Figure 2018111712
ＴＨＦ（１６ｍＬ）／水（５ｍＬ）中、エステル（５００．０ｍｇ、１．４２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２．１４１ｍＬ、２．１４１ｍｍｏｌ）を水（１．０ｍＬ）中の溶液として加えた。３時間後、この反応混合物を冷水（７０ｍＬ）に注いだ後、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。水相をｐＨ約３に酸性化した後、ＥｔＯＡｃで２回、目的生成物を抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、真空濃縮した。固体をトルエンと２回共沸させ、濃縮して最終固体を得たところ、これは次の工程で使用するのに十分純粋であった。さらなる精製は必要がないと思われた。収率：４５６ｍｇ（９０％）白色固体。
MS (m/z) 337.3 (M+H+)。
製法２０：
（７−（ヒドラジンカルボニル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン(xazepin)−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2018111712
乾燥ＤＣＭ（５．５ｍｌ）中、（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−カルボン酸（２２８ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＣＤＩ（１１５ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）を固体として加えた。この反応混合物を室温で１時間３０分撹拌した後、この混合物を別の、３．０ｍＬの乾燥ＤＣＭ中、無水ヒドラジン（２１７ｍｇ、６．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温でゆっくり滴下した。１時間後、この反応混合物をＤＣＭで希釈した後、水およびブラインで洗浄した。このサンプルをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した後、固体生成物は次の工程に送るのに十分な純度であった（１６４ｍｇ、６９％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.84 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.55 (br. s., 1H), 4.30 - 4.41 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 1.34 (s, 9H)。MS (m/z) 351.3 (M+H+)。
製法２１：
（５−メチル−４−オキソ−７−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2018111712
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３．０ｍＬ）中、（７−（ヒドラジンカルボニル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン(xazepin)−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１９１．０ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．１１４ｍＬ、０．８１８ｍｍｏｌ）、次いで、ＣＤＩ（９７ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、冷希ＨＣｌ、水（２回）、およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、真空濃縮した。
残渣を少量のＤＣＭで洗浄した後、濾過し、白色粉末として回収した後、それ以上精製せずに次の工程で使用した（１５０．０ｍｇ、８０％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.67 (br. s., 1H), 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.32 - 4.45 (m, 3H), 1.35 (s, 9H)。MS (m/z) 377.3 (M+H+)。
製法２２：
（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−７−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン、塩酸塩
Figure 2018111712
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中、（５−メチル−４−オキソ−７−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４０．０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４ジオキサン（０．５３１ｍＬ、２．１２６ｍｍｏｌ）中４ＭのＨＣｌの溶液を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮した後、トルエンと２回共沸し、目的生成物を得た。
MS (m/z) 277.1 (M+H+)。
製法２３：
（Ｓ）−３−（５−ベンジルイソキサゾール−３−カルボキサミド）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−カルボン酸
Figure 2018111712
ＴＨＦ（６ｍＬ）／水（２．０ｍＬ）中、３−（５−ベンジルイソキサゾール−３−カルボキサミド）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−カルボン酸（Ｓ）−メチル（３３２ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１．１４４ｍＬ、１．１４４ｍｍｏｌ）を水溶液として加えた。反応物を室温で約２時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈した後、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。水相をｐＨ約３．０に酸性化した後、それをＥｔＯＡｃで抽出した。前記の有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濾過し、真空濃縮し、目的生成物を固体として得た。この固体をトルエン中で温めた後、デカントして最終固体を得、これをそのまま次の工程で使用した。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 13.18 (br. s., 1H), 8.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.38 (m, 6H), 6.55 (s, 1H), 4.87 (dt, J = 11.8, 7.7 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 11.6, 10.1 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H)。MS (m/z) 422.3 (M+H+)。
製法２４：
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−（ヒドラジンカルボニル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド
Figure 2018111712
ＤＣＭ（６．０ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（５−ベンジルイソキサゾール−３−カルボキサミド）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−カルボン酸（１７８．０ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＣＤＩ（７５ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間３０分撹拌した。次に、この混合物を０．５０ｍＬのＤＣＭ中、ヒドラジン（０．１９９ｍＬ、６．３４ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり滴下した。１時間後、ＬＣＭＳは、目的生成物への約７９％の変換を示した。この反応混合物をＤＣＭで希釈した後、水およびブラインで洗浄した。このサンプルをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した後、固体生成物は次の工程に送るのに十分な純度であった。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.86 (s, 1H), 8.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.38 (m, 6H), 6.55 (s, 1H), 4.85 (dt, J = 11.8, 7.9 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 11.6, 10.1 Hz, 1H), 4.54 (br. s., 2H), 4.44 (dd, J = 9.9, 7.8 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.33 (s, 3H)。MS (m/z) 436.2 (M+H+)。
製法２５：
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−（ヒドラジンカルボニル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
Figure 2018111712
ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中、３−（５−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−カルボン酸（Ｓ）−メチル（１９１．０ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（０．０５８ｍＬ、１．１９９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中の溶液として加えた。この反応混合物を一晩還流した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水を用いて分液した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、真空濃縮した。残渣をＦＣＣ（ＭｅＯＨ−ＤＣＭ：０−７．０％］）により精製し、目的生成物（１１９．０ｍｇ、６２．３％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 13.22 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.34 (m, 6H), 6.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.84 (dt, J = 11.6, 7.8 Hz, 1H), 4.48 - 4.62 (m, 3H), 4.36 - 4.47 (m, 1H), 3.99 (s, 2H)。MS (m/z) 435.2 (M+H+)。
製法２６：
（７−（（２−シアノエチル）カルバモイル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2018111712
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラ−ヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−カルボン酸（１８５．０ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロプ−１−エン−１−アミン（８８ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．１０ｍｌ）中の溶液として、１分かけて滴下した。この反応混合物を室温で１時間撹拌したところ、均質な溶液となった。この反応混合物を氷浴中で冷却した後、３−アミノプロパンニトリル（１５４ｍｇ、２．２００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．２５ｍＬ）中の溶液として滴下した。１０分後、氷浴を外し、次いで、１０％クエン酸水溶液を加え、この混合物を１５分間激しく撹拌した。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をＦＣＣ［ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ：４５−８０％］により精製し、目的生成物（１９０．０ｍｇ、８９％）を得た。
MS (m/z) 389.3 (M+H+)。
製法２７：
（７−（１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2018111712
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中、（７−（（２−シアノエチル）カルバモイル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１８８．０ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２４３ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液に、五塩化リン（１６１ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３．０時間、加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、ＴＭＳＮ３（０．２５７ｍＬ、１．９３６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を一晩撹拌した。２０時間で、５．０当量のＴＭＳ−Ｎ３、次いで、３．０当量のピリジンを加えた。この反応混合物を油浴中、４５℃で約４時間温めた。
反応混合物をまず数滴の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で注意深く急冷し、次に、５分後に過剰量のＮａＨＣＯ３を加え、この混合物を１５分間撹拌した。有機相を分離し、１０％クエン酸水溶液およびブラインで洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ：５０−７０％）により精製し、目的生成物（１５２．０ｍｇ、７２％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.73 - 4.87 (m, 2H), 4.35 - 4.54 (m, 3H), 3.24 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H)。MS (m/z) 414.3 (M+H+)。
製法２８：
（Ｓ）−３−（５−（３−アミノ−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパンニトリル、トリフルオロ酢酸塩
Figure 2018111712
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中、（７−（１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１５２ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５０ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。
この混合物を室温で１時間撹拌した後、反応混合物を真空濃縮して残渣を得、これをトルエンと共沸して固体生成物を得、そのまま次の工程で使用した（１４９．０ｍｇ、９５％）。
MS (m/z) 314.2 (M+H+)。
製法２９：
（Ｓ）−３−（５−ベンジルイソキサゾール−３−カルボキサミド）−Ｎ−（２−シアノエチル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−カルボキサミド
Figure 2018111712
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（５−ベンジルイソキサゾール−３−カルボキサミド）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−カルボン酸（８７．０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロプ−１−エン−１−アミン（３３．１ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．１０ｍｌ）中の溶液として１分かけて滴下した。この反応混合物を室温で１時間撹拌したところ、均質な溶液となった。この反応混合物を氷浴中で冷却した後、３−アミノプロパンニトリル（５７．９ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．２５ｍＬ）中の溶液として滴下した。氷浴を外した後、１０％クエン酸水溶液を加え、この混合物を１５分間激しく撹拌した。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣をＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ：６０−８０％）により精製し、目的生成物（６７．０ｍｇ、６８．５％）を得た。
MS (m/z) 474.4 (M+H+)。
製法３０：
（５−メチル−７−（モルホリン−４−カルボニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2018111712
ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−カルボン酸（１００．０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．１０９ｍＬ、０．６２４ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＡＴＵ（１１３ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、ジメチルアミン（０．１５６ｍＬ、０．３１２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をＦＣＣ［ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ：１５−５０％］により精製し、目的生成物（４４．０ｍｇ、４０．７％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.31 (m, 1H), 7.21 - 7.25 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.27 - 4.44 (m, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.99 (br. s., 6H), 1.35 (s, 9H)。MS (m/z) 364.0 (M+H+)。
標題実施例の化合物の製造に用いた以下の中間体は、上記のものと類似の方法を用いて合成した。
Figure 2018111712
製法３１：
（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
Figure 2018111712
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中、（５−メチル−７−（モルホリン−４−カルボニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４６．０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＦＡ（０．１７５ｍＬ、２．２６９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳにより完了していることが判明した。この反応混合物を真空濃縮した後、トルエンと２回共沸した。残渣をそれ以上精製せずに用い、そのまま次の工程で使用した。
MS (m/z) 264.0 (M+H+)。
標題実施例の化合物の製造に用いた以下の中間体は、上記のものと類似の方法を用いて合成した。
Figure 2018111712
製法３２：
（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，７−ジイル）ジカルバミン酸（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2018111712
トルエン中、（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−カルボン酸（７８．０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）（０．０７０ｍＬ、０．３２５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０９１ｍＬ、０．６４９ｍｍｏｌ）、およびｔＢｕＯＨ（０．４３９ｍＬ、４．５９ｍｍｏｌ）の混合物をまず７０℃で３０分間、次いで、１００℃で一晩加熱した。２０分後、いくらかの目的生成物が見られ、反応混合物を一晩放置したところ、完了しているものと思われた。溶媒を真空除去した後、残渣をＦＣＣ［Ｅ／Ｈ ２５％］により精製した（後処理は必要なく、このサンプルはカラムにより十分精製された）；
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.47 (br. s., 1H), 7.54 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.30 - 4.39 (m, 1H), 4.20 - 4.26 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.35 (s, 9H)。MS (m/z) 408.3 (M+H+)。
製法３３：
（Ｓ）−３，７−ジアミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン
Figure 2018111712
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中、（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，７−ジイル）ジカルバミン酸（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７５．０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＣｌ（０．７８２ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をトルエンと共沸して固体残渣を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した；定量的収率を呈した。
MS(m/z) 208.1(M+H+)。
製法３４：
（Ｓ）−Ｎ−（７−アミノ−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−ベンジルイソキサゾール−３−カルボキサミド
Figure 2018111712
アセトニトリル（２．５ｍＬ）中、５−ベンジルイソキサゾール−３−カルボン酸（３７．４ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７７ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）の溶液（１ｍＬ）を１時間撹拌した。この混合物を、（９．０当量）Ｎ−メチルモルホリン（０．１８２ｍＬ、１．６５６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３，７−ジアミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン、二塩酸塩（５１．５ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の混合物の第２の混合物にゆっくり加えた。ＬＣＭＳは、主として１つの生成物７０％とビス結合物２３％を示した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、水およびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、サンプルを真空濃縮し、ＦＣＣ［ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ： ２０−６０％］により精製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27 - 7.39 (m, 5H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.43 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.77 - 4.87 (m, 1H), 4.36 - 4.44 (m, 1H), 4.20 - 4.27 (m, 3H), 3.22 (s, 3H)。MS (m/z) 393.2 (M+H+)。
製法３５：
（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）（メチル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2018111712
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中、（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３，７−ジイル）ジカルバミン酸（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６０．０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４８．０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、次いで、ＭｅＩ（９．２１μＬ、０．１４７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４０ｍｇスケールの第２バッチの反応と合わせ、両方を一緒に処理した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、水およびブラインで順次洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濃縮残渣をＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ：１５−３５％）により精製し、目的生成物と少量の出発材料の混合物８６．０ｍｇ（ＬＣ／ＭＳによれば７：３）を得、これを次の工程で使用した。
MS (m/z) 422.4 (M+H+)。
製法３６：
（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−７−（メチル−アミノ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン
Figure 2018111712
ＤＣＭ（３．０ｍｌ）中、前工程から得られた（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）（メチル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８６．０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ（１．０２０ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）を１，４ジオキサン中４ＭのＨＣｌ溶液として加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した後、さらに０．５ｍＬの１，４ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌを追加し、撹拌を１時間続けた。この反応混合物を真空濃縮した後、トルエンと共沸し、目的生成物を含む残留固体を得、これをそのまま次の工程で使用した。
MS (m/z) 222.1 (M+H+)。
製法３７：
（Ｓ）−３−（（５−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸
Figure 2018111712
ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中、４，６−ジクロロピリミジン−５−アミン（０．４０２ｇ、２．４４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７５１ｍＬ、５．３９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で（Ｓ）−３−アミノ−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（０．５ｇ、２．４４８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を９０℃で加熱した。１時間加熱した後、反応混合物にさらに１０ｍＬのＢｕＯＨおよびＥｔＯＨ（１５ｍＬ）を追加した。２日間加熱した後（注：なお少量の出発材料が残留していた）、反応混合物を濃縮し、次いで、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。分離した後、水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、その後、その水溶液を１Ｎ ＨＣｌで酸性化した（ｐＨ３前後）。ＥｔＯＡｃでの抽出（３回）の後、合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および真空蒸発の後、（Ｓ）−３−（（５−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（４３０ｍｇ、１．２９６ｍｍｏｌ、収率５２．９％）を淡褐色固体として得、これをそれ以上精製せずに次の反応に使用した。
MS (m/z) 332.2 (M+H+)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.67 (br. s., 1H), 7.75 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.85 - 6.91 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.24 (td, J = 8.0, 5.3 Hz, 1H), 3.71 - 3.82 (m, 1H), 3.55 - 3.68 (m, 1H), 1.35 - 1.41 (m, 9H)。
標題実施例の化合物の製造に用いた以下の中間体は、７０℃で、溶媒としてのＤＭＳＯ中、４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン−５−アミンおよび２−クロロ−５−フルオロ−３−ニトロピリジンを用い、上記のものと類似の方法を用いて合成した。
Figure 2018111712
製法３８：
（４−クロロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2018111712
ＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（（５−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（３００ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３７８ｍｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＤＩＥＡ（０．２３７ｍＬ、１．３５６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５時間後、さらに３７８ｍｇのＨＡＴＵおよび０．２４ｍＬのＤＩＥＡを追加した。室温で一晩撹拌した後、水を加え、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および真空蒸発の後、粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、２５ｇカートリッジ、ヘキサン中１０％〜６０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、（４−クロロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１２５ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ、収率４３．６％）を無色の固体として得た。
MS (m/z) 314.2 (M+H+)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.49 (s, 1H), 8.14 - 8.22 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 6.95 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.23 - 4.34 (m, 1H), 3.41 - 3.51 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)。
製法３９：
（６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2018111712
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（５．００ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（７．５ｍＬ）中、（４−クロロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温でＰｄ／Ｃ（１５３ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をＨ２バルーン下で３時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液を真空蒸発させ、得られた固体（６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２６０ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ、収率９５％）をそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
MS (m/z) 280.2 (M+H+)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.32 (s, 1H), 9.41 (br. s., 1H), 8.50 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.36 - 4.50 (m, 1H), 3.53 - 3.63 (m, 1H), 3.40 - 3.52 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)。
標題実施例の化合物の製造に用いた以下の中間体は、（４−クロロ−２，５−ジメチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルから、上記のものと類似の方法を用いて合成した。
Figure 2018111712
製法４０：
（４−クロロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2018111712
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、（４−クロロ−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．７ｇ、２．２３１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＨ（０．０９４ｇ、２．３４３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分後、ヨードメタン（０．１４６ｍｌ、２．３４３ｍｍｏｌ）を加え、１時間２０分撹拌した。水の添加によって沈澱を誘発した。固体を濾過し、水およびヘキサンで洗浄した。この含水固体を回収し、真空炉にて５０℃で乾燥させ、（４−クロロ−５−メチル−６−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６２０ｍｇ、１．７９７ｍｍｏｌ、収率８１％）を無色の固体として得、これをそれ以上精製せずに次の反応に使用した。
MS (m/z) 328.2 (M+H+)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.18 (s, 1H), 8.09 (br. d, 1H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.38 - 4.48 (m, 1H), 3.37 - 3.54 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 1.38 (s, 9H)。
標題実施例の化合物の製造に用いた以下の中間体は、上記のものと類似の方法を用いて合成した。
Figure 2018111712
製法４１：
（７−ブロモ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2018111712
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、（Ｓ）−３−アミノ−７−ブロモ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン（８００ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＥｔ３（０．６５６ｍＬ、４．７０ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ２Ｏ（０．７６４ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、濃縮した。得られた残渣をＩｓｃｏ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（２０％〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；４０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐカラム）により精製した。生成物を含有する回収画分を合わせて濃縮し、目的生成物を白色固体として得た（９００ｍｇ、収率８１％）。
1H NMR (CDCl3) δ ppm 9.21 (s, 1H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 5.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.17 - 4.31 (m, 1H), 2.76 - 2.95 (m, 1H), 2.52 - 2.68 (m, 2H), 1.94 - 2.01 (m, 1H), 1.39 (s, 9H); MS (m/z): 355 (M+H+)。
製法４２：
（７−シアノ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2018111712
（７−ブロモ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（９９ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２５８ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）、およびＳ−Ｐｈｏｓ（２７７ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）を５ｍｌマイクロ波バイアル内で混合した。このバイアルをＮ２で３回フラッシュした後、２ｍｌのＤＭＦを加えた。この反応混合物にＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（１５０Ｗ、吸収ノーマル、１２０℃、２０分）を用いてマイクロ波を照射した。次に、この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＩｓｃｏ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（２０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；４０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐカラム）により精製した。生成物を含有する回収画分を合わせて濃縮し、目的生成物を褐色油状物として得た。この油状物を凍結乾燥させて淡黄色固体（１４６ｍｇ、収率８６％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ ppm 9.18 (s, 1H), 7.47 - 7.59 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.26 (dt, J = 11.4, 7.7 Hz, 1H), 2.84 - 3.00 (m, 1H), 2.62 - 2.79 (m, 2H), 1.98 - 2.12 (m, 1H), 1.41 (s, 9H); MS (m/z): 302 (M+H+)。
製法４３：
３−アミノ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−カルボニトリル
Figure 2018111712
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、（７−シアノ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）（０．３１ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、この混合物を濃縮し、乾燥させた。この粗材料を精製せずに次の工程に用いた（４７ｍｇ、収率１００％）。
MS (m/z): 202 (M+H+)。
製法４４：
（２−オキソ−７−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2018111712
（７−シアノ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした後、アジ化ナトリウム（６４．９ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（５３．８ｍｇ、１．００６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１２０℃で１６時間維持した。混合物を濾過した後、濾液を濃縮し、残渣をＩｓｃｏ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（２％〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ中１０％ＮＥｔ３；１２ｇ ＲｅｄｉＳｅｐカラム）により精製した。生成物を含有する回収画分を合わせて濃縮し、目的生成物を無色の油状物として得た（１１４ｍｇ、収率１００％）。
MS (m/z): 345 (M+H+)。
製法４５：
（Ｓ）−３−アミノ−７−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン
Figure 2018111712
（２−オキソ−７−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１１４ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした後、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、０．８３ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間維持した。反応混合物を濃縮して灰白色固体を得た。
MS (m/z): 245 (M+H+)。
製法４６：
（７−ブロモ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2018111712
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、３−アミノ−７−ブロモ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン（１．７ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＥｔ３（１．３９３ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ２Ｏ（１．６２５ｍＬ、７．００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間維持した。次に、反応混合物を水で希釈し、有機層を分離し、濃縮し、高真空下で１６時間乾燥させた。この粗材料をそれ以上精製せずに次の工程に用いた（２．３６ｇ、収率１００％）。
MS (m/z): 355 (M+H+)。
製法４７：
（７−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2018111712
１ｍｌのＤＭＦとＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合溶液中、炭酸セシウム（３．０４ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）および（７−ブロモ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３６ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨードメタン（０．５００ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２０時間維持した。次に、この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＩｓｃｏ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；３３０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐカラム）により精製した。生成物を含有する回収画分を合わせて濃縮し、目的生成物を白色固体として得た（１．６ｇ、収率６５％）。
1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.44 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.23 (dt, J = 11.5, 7.5 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.73 - 2.91 (m, 1H), 2.49 - 2.65 (m, 2H), 1.87 - 2.03 (m, 1H), 1.42 (s, 9H); MS (m/z): 369 (M+H+)。
製法４８：
１，１−ジメチルエチル（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル）カルバメート−ｄ１
Figure 2018111712
（７−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＴＨＦに溶かした後、−７８℃に冷却した。Ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（０．２１７ｍＬ、０．５４２ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。
この反応混合物を−７８℃で３０分間維持した後、ＭｅＯＤにより反応を止めた。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。有機層を分離し、Ｉｓｃｏ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（２０％〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；１２ｇ ＲｅｄｉＳｅｐカラム）により精製した。生成物を含有する回収画分を合わせて濃縮し、目的生成物を白色固体として得た（６４ｍｇ、収率１００％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.41 (s, 9 H) 1.95 (dd, J=7.45, 3.92 Hz, 1 H) 2.51 - 2.68 (m, 2 H) 2.73 - 2.98 (m, 1 H) 3.41 (s, 3 H) 4.19 - 4.34 (m, 1 H) 5.37 - 5.64 (m, 1 H) 7.11 - 7.24 (m, 2 H) 7.23 - 7.38 (m, 1 H); MS (m/z): 292 (M+H+)。
製法４９：
３−アミノ−１−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン−ｄ１
Figure 2018111712
１，１−ジメチルエチル（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル）カルバメート−ｄ１（６４ｍｇ）を２ｍＬのＤＣＭに溶かした後、０．５４ｍＬのＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）を滴下した。この反応混合物を室温で４時間維持した。次に、この混合物を濃縮し、粗材料をそれ以上精製せずに次の工程に用いた（３５ｍｇ、収率８４％）。
MS (m/z): 192 (M+H+)。
製法５０：
（１−メチル−２−オキソ−７−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2018111712
（７−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＴＨＦに溶かした後、−７８℃に冷却した。Ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．２７１ｍＬ、０．６７７ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。
この混合物を−７８℃で３０分間維持した後、２，２，２−トリフルオロ酢酸エチル（０．１２９ｍＬ、１．０８３ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。添加後、混合物は無色の溶液となった。この混合物を−７８℃で１時間維持した後、ゆっくり室温まで温めた。反応混合物をＭｅＯＨにより反応を止めた後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で洗浄した。有機層を分離し、濃縮した。残渣をＩｓｃｏ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（２０％〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；４０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐカラム）により精製した。生成物を含有する回収画分を合わせて濃縮し、目的生成物を黄色油状物として得た（２４ｍｇ、収率２３％）。
MS (m/z): 404 (M+H+)。
［１−メチル−２−オキソ−７−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジヒドロキシエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（１２５ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした後、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）（０．８０９ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この黄色溶液を室温で１６時間維持した。その後、この溶液を濃縮し、３−アミノ−１−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジヒドロキシエチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オンを黄色油状物として得た（９２ｍｇ、収率１００％）。
MS (m/z): 304 (M+H+)。
製法５１：
（２−オキソ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2018111712
（７−ブロモ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（１５７ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（４６．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１８２ｍｇ、１．８５８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中で混合した。この反応混合物をＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（１５０Ｗ、吸収ノーマル、１２０℃、１０分）に入れた。次に、反応混合物をＨ２ＯとＤＣＭとで分液した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して褐色残渣を得た。この残渣をＩｓｃｏ
Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（１０％〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；４０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐカラム）により精製した。生成物を含有する回収画分を合わせて濃縮し、目的生成物を白色固体として得た（８２ｍｇ、収率３６％）。
MS (m/z): 402 (M+H+)。
製法５２：
（Ｓ）−３−アミノ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン
Figure 2018111712
（２−オキソ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８２ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＣＭに溶かした後、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、１．４０８ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応溶液を室温で１６時間維持した。次に、この溶液を濃縮して黄色油状物を得た（６２ｍｇ、収率１００％）。
MS (m/z): 302 (M+H+)。
製法５３：
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（２−オキソ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Figure 2018111712
室温で、５ｍＬのＤＣＭ中、５−ベンジル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（４１．７ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）の磁気撹拌溶液に、４−メチルモルホリン（６６．４ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９４ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、２ｍＬのＤＣＭ中、（Ｓ）−３−アミノ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン（６２ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で１６時間維持した。次に、粗混合物をＩｓｃｏ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（２０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；４０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐカラム）により精製した。生成物を含有する回収画分を合わせて濃縮し、目的生成物を黄色固体として得た（６５ｍｇ、収率６５％）。
MS (m/z): 488 (M+H+)。
製法５４：
（Ｓ）−３−アミノ−８−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン
Figure 2018111712
（８−メトキシ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶かし、氷／ブライン浴中で冷却した。次に、三臭化ホウ素（２．９２ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１０分間、撹拌、冷却した。氷浴を外し、室温で６０分間撹拌した。さらに２．０ｍＬのＢＢｒ３を追加し、４５分間撹拌した後、さらに２ｍＬのＢＢｒ３を追加し、さらに２０分間撹拌した。反応物を氷浴中で冷却し、５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で急冷し、５分間激しく撹拌した。この水溶液のｐＨは約７〜８であった。層を分離し、水層を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出したところ、両有機層は不純物を含み、水層は主生成物を含んでいた。水層を濃縮し、２．４ｇの粗固体（無機塩を含んでいた）を得た。そのまま次の工程で使用した。
MS (m/z) 195.0 (M+H+)。
製法５５：
（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン
Figure 2018111712
（Ｓ）−３−アミノ−７−ブロモ−５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（５０．５ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ボロン酸（３１．３ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５９．２ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２１．５３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（２ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）中で合わせ、この反応物を油浴中、８５℃３時間加熱した。２時間後、さらなるＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ）およびボロン酸（１５ｍｇ）を追加した。油浴中で３時間後、反応物を１２０℃で１５分間、マイクロ波内に置いた。反応物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭと水とで分液した。有機液を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（４ｇシリカカラム；０．５〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（ＮＨ４ＯＨ含有）、１５分）により精製し、３０ｍｇの淡黄色油状物を収率６０％で得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.79 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 1.72 (br. s., 2H); MS (m/z) 259.1 (M+H+)。
製法５６：
（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−７−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン
Figure 2018111712
（Ｓ）−３−アミノ−７−ブロモ−５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール（５０．２ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１５３ｍｇ、１．１０７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）に加え、混合物を窒素下で１０分間脱気した。次に、ヨウ化銅（Ｉ）（３５．１ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．０２０ｍＬ、０．１８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で３日間加熱した。室温まで冷却し、水および１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで希釈し、層を分離した。有機液を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（１２ｇシリカカラム；０．５〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（ＮＨ４ＯＨ含有）、１５分；３〜４．５％３分；４．５％５分）により精製し、１８ｍｇの淡褐色固体を収率１９％で得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.54 - 6.59 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.68 (br. s., 1H), 3.36 (s, 3H), 1.75 (br. s., 2H); MS (m/z) 259.1 (M+H+)。
製法５７：
（２−オキソ−８−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2018111712
ポリマー結合ＰＰｈ３（負荷量３ｍｍｏｌ／ｇ、２．５当量、３３０ｍｇ）、（８−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）および２−（ピロリジン−１−イル）エタノール（０．０９４ｍＬ、０．８００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）中で合わせた。次に、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１８４ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３日間撹拌した。さらに０．５当量の下記試薬：ポリマー結合ＰＰｈ３、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルおよび２−（ピロリジン−１−イル）エタノールを追加し、さらに２４時間撹拌した。反応物をセライトの小プラグで濾過し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭですすいだ。濾液を濃縮し、ＤＣＭと６Ｎ ＮａＯＨとで分配し、層を分離した。粗物質を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（４ｇシリカカラム；１〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（ＮＨ４ＯＨ含有）、１５分）により精製し、７４ｍｇの白色泡沫を収率４６％で得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.64 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.96 - 4.10 (m, 2H), 3.88 (dt, J = 11.9, 8.3 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.54 - 2.62 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.09 - 2.22 (m, 2H), 1.95 - 2.07 (m, 2H), 1.62 - 1.71 (m, 5H), 1.34 (s, 9H); MS (m/z) 390.3 (M+H+)。
製法５８：
４−ブトキシピコリン酸ブチル
Figure 2018111712
４−クロロピコリン酸（１ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）とブタン−１−オール（５．８０ｍｌ、６３．５ｍｍｏｌ）の混合物に、硫酸（０．１０１ｍｌ、１．９０４ｍｍｏｌ）を加え、２日間８０℃に加熱した。室温まで冷却した後、この反応混合物を水で希釈し、１Ｎ
ＮａＯＨ溶液でｐＨ５〜６に中和した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。ＭｇＳＯ４上での乾燥、濾過、および真空蒸発の後、残渣をＢｉｏｔａｇｅ（５０ｇカートリッジ、ヘキサン中０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、４−ブトキシピコリン酸ブチル（７６５ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ、収率４８．０％）を得た。
MS (m/z) 252.1 (M+H+)。1H NMR (CDCl3) δ: 8.55 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.77 - 1.87 (m, 4H), 1.43-1.57 (m, 4H), 0.97-1.03 (m, 6H)。
標題実施例の化合物の製造に用いた以下の中間体は、上記のものと類似の方法を用いて合成した。
Figure 2018111712
製法５９：
２−アミノ−２−（２−（２−（３−フルオロフェニル）アセチル）ヒドラゾノ）酢酸エチル
Figure 2018111712
エタノール（３０ｍＬ）中、２−（３−フルオロフェニル）アセトヒドラジド（２．９０ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ）および２−エトキシ−２−イミノ酢酸エチル（２．５ｇ、１７．２２ｍｍｏｌを室温、窒素下で一晩撹拌した、得られた懸濁液を濾過した。白色固体をＥｔＯＨで洗浄し、真空下で乾燥させ、標題化合物である２−アミノ−２−（２−（２−（３−フルオロフェニル）アセチル）ヒドラゾノ）酢酸エチル（３ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ、収率６５．２％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
MS (m/z) 268 (M+H+)。
標題実施例の化合物の製造に用いた以下の中間体は、上記のものと類似の方法を用いて合成した。
Figure 2018111712
製法６０：
５−（３−フルオロベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチル
Figure 2018111712
フラスコ内の２−アミノ−２−（２−（２−（３−フルオロフェニル）アセチル）ヒドラゾノ）酢酸エチル（３ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ）を予熱した油浴中に２００℃で１５分間置いた。融解物を放冷し、得られた固体をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に取った後、溶媒を蒸発させた。得られた白色固体をエーテル（３０ｍＬ）に懸濁させ、１０分間撹拌し、濾別し、エーテル（４０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、標題化合物である５−（３−フルオロベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチル（１．２ｇ、４．８１ｍｍｏｌ、収率４２．９％）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
MS (m/z) 250 (M+H+)。
標題実施例の化合物の製造に用いた以下の中間体は、上記のものと類似の方法を用いて合成した。
Figure 2018111712
製法６１：
５−ベンジル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸
Figure 2018111712
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、５−ベンジル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチル（８．２９ｇ、３５．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２０ｍＬ）中、水酸化リチウム（２．００ｇ、８４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を室温で２０時間撹拌した。この反応物を濃縮してＴＨＦを除去し、濃ＨＣｌをｐＨ約２まで加え、この時点で固体が析出した。この懸濁液を氷／水浴中で１５分間撹拌し、濾過し、冷水ですすぎ、真空下で乾燥させ、６．９３ｇ（収率８０％）の５−ベンジル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸塩酸塩を得た。
MS (m/z) 204 (M+H+)。
標題実施例の化合物の製造に用いた以下の中間体は、上記のものと類似の方法を用いて合成した。
Figure 2018111712
製法６２：
１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル
Figure 2018111712
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中、１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（１ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５６ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（１．３４９ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了し、生成物を含んでいることを示した。１５０ｍｌのＥｔＯＡｃを加え、水、ブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。全溶媒を蒸発させ、１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルとしての粗生成物を得た（１．７ｇ、６．８５ｍｍｏｌ、収率９６％）。
MS (m/z) 250 (M+H+)。
標題実施例の化合物の製造に用いた以下の中間体は、上記のものと類似の方法を用いて合成した。
Figure 2018111712
製法６３：
１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
Figure 2018111712
新たに調製した水酸化リチウム（３４．２ｍＬ、６８．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中、１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（１．７ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）の撹拌している室温溶液に加えた。次に、反応物を室温で一晩撹拌し、ＬＣＭＳは完了を示した。反応物を濃縮した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶かした。２Ｎ ＨＣｌをｐＨ＝３まで滴下した。反応物から沈澱した白色固体を濾別し、冷Ｈ２Ｏで洗浄した。この固体を真空下で一晩乾燥させ、標題生成物である１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１．２ｇ、７９．５％）を得た。
MS (m/z) 221 (M+H+)。
標題実施例の化合物の製造に用いた以下の中間体は、上記のものと類似の方法を用いて合成した。
Figure 2018111712
製法６４：
５−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソペンタン酸エチル
Figure 2018111712
０℃にて、窒素下で撹拌したトルエン（３００ｍＬ）中、１−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−オン（２５ｇ、１６４ｍｍｏｌ）シュウ酸ジエチル（２８．８ｇ、１９７ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（３００ｍＬ）中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２３．９７ｇ、２１４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃でさらに２時間、次いで、室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了していることを示した。全トルエンを除去し、残渣を水に溶かし、ｐＨ＝６に中和し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。全溶媒を除去して標題化合物を得、それ以上精製せずに使用した（３２ｇ、７７％）。
MS (m/z) 253 (M+H+)。
標題実施例の化合物の製造に用いた以下の中間体は、上記のものと類似の方法を用いて合成した。
Figure 2018111712
製法６５：
５−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
Figure 2018111712
Ｎ２下、エタノール（１００ｍＬ）中、５−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソペンタン酸エチル（８ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）の撹拌している室温溶液に、ヒドラジン（１．０９５ｍＬ、３４．９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応物を、ＨＰＬＣにより完了と判断されるまで（３時間）、加熱還流した（９５℃油浴）。この反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（固体ローディング、Ｉｓｃｏ、ヘキサン中０〜４５％のＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分のみを合わせて濃縮し、５−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルとしての生成物を得た（４ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ、収率５０．８％）。
MS (m/z) 249 (M+H+)。
標題実施例の化合物の製造に用いた以下の中間体は、上記のものと類似の方法を用いて合成した。
Figure 2018111712
製法６６：
５−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 2018111712
新たに調製した２Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（６４．５ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、ＴＨＦ（６５ｍＬ）中、５−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（４ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ）の撹拌している室温溶液に加えた。次に、この反応物を室温で１２時間撹拌したところ、ＬＣＭＳは７０％の完了を示した。２時間５０℃に加熱したところ、反応は完了した。反応物を濃縮した後、２０ｍＬのＨ２Ｏに溶かした。撹拌している水溶液に、２Ｎ ＨＣｌをｐＨ＝４まで滴下した。反応物から沈澱した白色固体を濾別し、冷Ｈ２Ｏで洗浄した。固体を真空下で一晩乾燥させ（４０℃）、５−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸としての標題生成物を得た（３ｇ、８５％）。
MS (m/z) 221 (M+H+)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.59 - 13.70 (m, 1H), 7.01 - 7.41 (m, 4H), 6.46 (s, 1H), 3.95 (s, 2H)。
標題実施例の化合物の製造に用いた以下の中間体は、上記のものと類似の方法を用いて合成した。
Figure 2018111712
製法６７：
５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
Figure 2018111712
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（６０７ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（２２１ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、この反応混合物は懸濁液となり、その後、１−（ブロモメチル）−４−メチルベンゼン（７２９ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流した。
一晩の後、反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ（カートリッジ５０ｇ／プレウェット５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ／ 溶出剤：５％〜２５％ＥｔＯＡｃ、その後２５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで維持）に付し、目的生成物としての５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（８３３ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、収率８０％）および位置異性体の３−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（５８ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、収率５．５９％）を得た。
５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル：1H NMR (CDCl3) δ: 7.13 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.62 (br. s., 1H), 5.36 (br. s., 2H), 4.42 (dd, J = 7.1, 1.3 Hz, 2H), 2.34 (br. s., 3H), 2.19 (s, 3H), 1.35 - 1.50 (m, 3H); MS (m/z) 259.1 (M+H+)。位置異性体３−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル： 1H NMR (CDCl3) d: 7.05 - 7.24 (m, 4H), 6.66 (br. s., 1H), 5.67 (br. s., 2H), 4.19 - 4.42 (m, 2H), 2.32 (d, J = 3.0 Hz, 6H), 1.27 - 1.40 (m, 3H)。
標題実施例の化合物の製造に用いた以下の中間体は、上記のものと類似の方法を用いて合成した。
Figure 2018111712
Figure 2018111712
製法６８：
５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 2018111712
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）および水（３．０ｍＬ）中、５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（８３０ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で水酸化リチウム、Ｈ２Ｏ（５３９ｍｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）を加えた。
室温で一晩撹拌した後、反応混合物を真空濃縮した。この水溶液を水（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（約５．１ｍＬ）でｐＨ３〜４に酸性化した。生じた白色固体を回収し、真空炉下で乾燥させ、５−メチル−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６７０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、収率９０％）を白色固体として得た。
MS(m/z) 231.1(M+H+)。1H NMR (DMSO-d6) d: 12.58 (br. s., 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)。
標題実施例の化合物の製造に用いた以下の中間体は、上記のものと類似の方法を用いて合成した。
Figure 2018111712
製法６９：
２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸エチル
Figure 2018111712
ＤＭＦ（８ｍＬ）中、２Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸エチル、ナトリウム塩（８００ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で（ブロモメチル）ベンゼン（１．１５１ｍＬ、９．６９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４８時間撹拌した後、この反応混合物にＥｔ３Ｎ（１．０１３ｍＬ、７．２７ｍｍｏｌ）を加え、その後、一晩撹拌した。水を加えた後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機溶液を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮の後、残渣をＢｉｏｔａｇｅ（５０ｇのシリカゲルカートリッジ；溶出剤：５％〜１５％ＥｔＯＡｃ、次いで、１５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで維持）に付し、２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸エチル（３４２ｍｇ、１．４７３ｍｍｏｌ、収率３０．４％、最適化されていない）を主生成物として得た：MS (m/z) 233.1 (M+H+); 1H NMR (DMSO-d6) d: 7.36 - 7.46 (m, 5H), 6.05 (s, 2H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.33 (t, 3H)。位置異性体の１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸エチル（８７ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ、収率７．７３％）が副生成物として得られた：
1H NMR (DMSO-d6) d: 7.29 - 7.43 (m, 5H), 5.92 (s, 2H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.33 (t, 3H)（注：一部、両生成物の混合物も得られた）。
標題実施例の化合物の製造に用いた以下の中間体は、上記のものと類似の方法を用いて合成した。
Figure 2018111712
製法７０：
２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸
Figure 2018111712
ＴＨＦ（３ｍＬ）および水（３．００ｍＬ）中、２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸エチル（３３８ｍｇ、１．４５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１８３ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を真空濃縮し、残留した水溶液を１Ｎ ＨＣｌで酸性化した（ｐＨ約２〜３前後）。少量の白色固体が析出した。固体を回収した後、水溶液をフード内に入れ、水をゆっくり蒸発させた。さらなる白色固体が得られた（この工程をさらに２回繰り返した。注：少量の生成物がなお水中に検出された）。合わせた固体を真空炉にて５０℃で乾燥させ、２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−カルボン酸（１６７．４ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ、収率５６．３％）を白色固体として得た。
MS (m/z) 205.0 (M+H+)。1H NMR (DMSO-d6) δ: 14.30 (br. s., 1H), 7.33 - 7.49 (m, 5H), 6.03 (s, 2H)。
標題実施例の化合物の製造に用いた以下の中間体は、上記のものと類似の方法を用いて合成した。
Figure 2018111712
製法７１：
５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）イソキサゾール−３−カルボン酸エチル
Figure 2018111712
５−ベンゾイルイソキサゾール−３−カルボン酸エチル（６３０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を２ｍＬのジクロロエタン（ＤＣＥ）に溶かした後、２ｍＬのＤＣＥ中、ＤＡＳＴ（０．９４４ｍＬ、７．７１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。この反応混合物を５０℃で１６時間維持した後、この混合物を濃縮した。得られた褐色残渣をＩｓｃｏ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（１０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；８０ｇ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐカラム）により精製した。生成物を含有する回収画分を合わせて濃縮し、目的生成物を黄色油状物として得た（２０７ｍｇ、収率３１％）。
1H NMR (CDCl3) δ ppm 7.56 - 7.64 (m, 2H), 7.45 - 7.56 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (m/z): 268 (M+H+)。
製法７２：
５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）イソキサゾール−３−カルボン酸
Figure 2018111712
５−（ジフルオロ（フェニル）メチル）イソキサゾール−３−カルボン酸エチル（２０７ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＴＨＦに溶かした後、水酸化リチウム一水和物（４８．８ｍｇ、１．１６２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間維持した。反応混合物を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンの溶液を滴下することにより中和した。次に、この混合物を濾過し、濾液を濃縮して黄色油状物を得た（１８５ｍｇ、収率１００％）。
MS(m/z): 240(M+H+)。
製法７３：
５−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）イソキサゾール−３−カルボン酸
Figure 2018111712
５−ベンゾイルイソキサゾール−３−カルボン酸エチル（４００ｍｇ、１．６３１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＭｅＯＨに溶かした後、０℃でＮａＢＨ４（９３ｍｇ、２．４４７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間維持した。この混合物を濃縮した後、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）とＤＣＭとで分液した。有機層を濃縮し、１ｍＬのＴＨＦに溶かした。このＴＨＦ溶液にＬｉＯＨ水溶液（１．２ｍＬ、５０ｍｇ／ｍｌ溶液）を加えた。この混合物を室温で１６時間維持した。この混合物にＨＣｌ溶液（０．８ｍＬ、ジオキサン中４Ｎ）を加えた。有機層を分離し、濃縮し、黄色油状物を得た（１９０ｍｇ、収率５３％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 7.26 - 7.54 (m, 6H), 6.50 (s, 2H), 5.91 (s, 1H); MS (m/z): 220 (M+H+)。
製法７４：
５−ベンジルイソキサゾール−３−カルボン酸エチル
Figure 2018111712
２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（３９．１ｇ、２５８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ３ＣＮ（３００ｍＬ）中、プロプ−２−イン−１−イルベンゼン（１０ｇ、８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２９．４ｍＬ、４３０ｍｍｏｌ）の溶液に分配した。一晩８０℃で静置した後、溶媒を真空除去した。粗材料をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ、５−ベンジルイソキサゾール−３−カルボン酸エチル（６ｇ、２５．９ｍｍｏｌ、収率３０％）を黄色固体として得た。それ以上精製せずにそのまま次の工程で使用した。
MS(m/z): 232(M+H+)。
製法７５：
５−ベンジルイソキサゾール−３−カルボン酸
Figure 2018111712
５−ベンジルイソキサゾール−３−カルボン酸エチル（６ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（１００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中水酸化ナトリウム（２．１ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）の溶液に分配した。２０℃で２時間静置した後、溶媒を真空除去した。
残渣を希ＨＣｌ（２０ｍＬ）で酸性化した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（２０ｍＬ）および飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空蒸発により、５−ベンジルイソキサゾール−３−カルボン酸（３．２ｇ、１５．３１ｍｍｏｌ、収率５９．０％）を黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 14.0 (bs, 1H), 7.2 - 7.4 (m, 5H), 6.6 (s, 1H), 4.2 (s, 2H); MS (m/z): 204 (M+H+)。
製法７６：
（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩
Figure 2018111712
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中、（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２８ｇ、９６ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍ ＨＣｌ（７１．８ｍＬ、２８７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素下、室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、乾固させて粗化合物を得、これをジエチルエーテル（２００ｍＬ）で摩砕し、濾過し、真空乾燥させ、（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩（２２．２ｇ、９７ｍｍｏｌ、収率１０１％）を褐色固体として得た。
MS (m/z): 193.20 (M+H+)。
標題実施例の化合物の製造に用いた以下の中間体は、上記のものと類似の方法を用いて合成した。
Figure 2018111712
製法７７：
５−（４−クロロベンジル）イソキサゾール−３−カルボン酸
Figure 2018111712
氷浴中で、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中、１−（４−クロロフェニル）プロパン−２−オン（１０ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１．４２３ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）を３０分かけて少量ずつ加えた。室温で１時間かけてシュウ酸ジメチル（７．０ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２５℃で２時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、これを水で洗浄した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジオキソペンタン酸メチル（１５ｇ、５０．１ｍｍｏｌ、収率８４％）を油状物として得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
MS (m/z): 255/257 (M+H+)。
エタノール（８０ｍＬ）中、５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジオキソペンタン酸メチル（５ｇ、１９．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（１．３６４ｇ、１９．６３ｍｍｏｌ）を加えた後、この混合物を７８℃で２時間撹拌し、モニタリングした。溶媒を真空除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、これを水で洗浄した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、５−（４−クロロベンジル）イソキサゾール−３−カルボン酸メチル（４．７ｇ、１６．８１ｍｍｏｌ、収率８６％）を固体として得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
MS (m/z): 252/254 (M+H+)。
氷浴中で、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、５−（４−クロロベンジル）イソキサゾール−３−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）中、ＮａＯＨ（１５．８９ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒真空除去し、残渣を水に溶かした。この水溶液を、１Ｎ ＨＣｌをｐＨ＝２〜３まで添加することにより酸性化した。結果として析出した固体を濾取し、真空乾燥させ、純粋な５−（４−クロロベンジル）イソキサゾール−３−カルボン酸（９０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ、収率９１％）を白色固体として得た。
MS (m/z): 238/240 (M+H+)。
製法７８：
５−（（メチル（フェニル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
Figure 2018111712
ＣＣｌ４（２０ｍＬ）中、１−アセチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ）とＮＢＳ（１．９９６ｇ、１１．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、ペルオキシ安息香酸無水物（０．１２３ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、５時間還流させた。ＬＣＭＳは、少量の出発材料が残った生成物を示した。全溶媒を除去し、残渣を固体ローディングによるフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％の酢酸エチルで溶出）により精製し、生成物を得た。画分を合わせ、全溶媒を除去し、１−アセチル−５−（ブロモメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルとしての粗生成物（１．６ｇ、５．８２ｍｍｏｌ、収率５７．１％）を得た。
MS (m/z) 232 /234 (M + H+, - アセチル)。
２０℃で、ＤＭＦ（２ｍＬ）中、Ｎ−メチルアニリン（４２．９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２１．８４ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５分間撹拌した。次に、１−アセチル−５−（ブロモメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温でさらに３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応物を水の滴下で急冷し、溶媒を除去して乾固させた。粗１−アセチル−５−（（メチル（フェニル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、９１％）をそれ以上精製せずに加水分解に使用した。
MS (m/z) 260 (M + H+ - アセチル)。
ＴＨＦ（２ｍＬ）中、１−アセチル−５−（（メチル（フェニル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１１０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１．０ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（１．８２５ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、４時間５０℃に加熱し、この時、ＬＣＭＳは加水分解が完了したことを示した。０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌをｐＨ＝２まで加えた。生じた固体を濾過し、真空下で乾燥させた。５−（（メチル（フェニル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（８０ｍｇ、９５％）をそれ以上精製せずにそのまま使用した。
MS (m/z) = 231 (M + H+)。
製法７９：
５−（３−フルオロベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸
Figure 2018111712
新たに調製したＬｉＯＨ（１１．０３ｍＬ、２２．０７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、５−（３−フルオロベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチル（１．１ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）の撹拌している室温溶液に加えた。
次に、この反応物を室温で５時間撹拌したところ、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。この反応物を濃縮した後、１０．０ｍＬのＨ２Ｏに溶かした。２Ｎ ＨＣｌをｐＨ＝４まで滴下した。反応物から沈澱した白色固体を濾別し、冷Ｈ２Ｏで洗浄した。固体を真空下で一晩乾燥させ、標題生成物であり５−（３−フルオロベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（７５０ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。
MS (m/z) 222 (M+H+)。
製法８０：
（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2018111712
窒素下、室温で撹拌したＴＨＦ（２５ｍＬ）中、ＮａＨ（７２．１ｍｇ、１．８０３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．８０３ｍｍｏｌ）の溶液を５分かけて滴下した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した後、ヨードメタン（０．１１４ｍＬ、１．８２１ｍｍｏｌ）を２分かけて滴下した。この反応混合物を室温で３６時間撹拌した。この反応物を水（４０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物（７００ｍｇ）を得た。これを、ヘキサン中２５〜５０％のＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルカラムにより精製し、（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３４０ｍｇ、１．１６２ｍｍｏｌ、収率６４％）を灰白色固体として得た。
MS (m/z) 192.15 ([M-BOC] + H+)。
製法８１：
（１，５−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2018111712
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１６７ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７８５ｍｇ、２．４０９ｍｍｏｌ）、次いで、ＭｅＩ（０．１１３ｍＬ、１．８０７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗材料をｂｉｏｔａｇｅカラム（１０〜６０％ＥＡ／ヘキサン）により精製し、（１，５−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１２３ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ、収率６６．９％）を得た。
製法８２：
（１−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2018111712
アセトン（１０ｍＬ）中、（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．８０３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３３６ｍｇ、２．４３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヨードメタン（１．２４０ｍＬ、１９．８３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を密閉し、ＣＥＭマイクロ波オペレーターを用いて８０℃４０分間加熱した。冷却後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物（６００ｍｇ）を得た。粗生成物を、溶出剤としてヘキサン中２０〜４０％の酢酸エチルを用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（１−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３９０ｍｇ、１．２９８ｍｍｏｌ、収率７２．０％）を得た。
TLC: ヘキサン中30%EtOAc; Rf: 0.35。MS (m/z) 290.21 (M+H+)。
製法８３：
２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール
Figure 2018111712
１，１，１−トリエトキシエタン（８５ｍｌ、４６７ｍｍｏｌ）中、４−フルオロベンズオヒドラジド（１８ｇ、１１７ｍｍｏｌ）の懸濁液を１５０℃で加熱した。２４時間１５０℃で還流した後、この反応溶液を室温まで冷却したところ、その後、固体が析出した。窒素で２〜３分フラッシュした後、得られた固体をヘキサン中１〜２％のエチルエーテルで処理した。固体を回収し、ヘキサンで洗浄した後、５０℃で真空乾燥させ、２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（１７．８０ｇ、９９ｍｍｏｌ、収率８５％）を淡褐色固体として得た：
MS (m/z) 179.0 (M+H+); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.97 - 8.10 (m, 2H), 7.38 - 7.51 (m, 2H), 2.58 (s, 3H)。
０℃で、濃（発煙）Ｈ２ＳＯ４（８ｍｌ）中、２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（２ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液（部分的溶液、暗赤色に近い）に、硝酸（１．３９４ｍｌ、２８．１ｍｍｏｌ）を加えた（溶液の色は橙黄色に変わった）。０℃で３０分後、反応溶液を冷水（３００ｍｌ前後）に注いだ。
生じた固体を濾取し、水で洗浄した。淡黄褐色固体を真空炉にて５０℃で一晩乾燥させ、２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（２．２８ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た；
MS (m/z) 224.0 (M+H+); 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.61 (dd, J = 7.1, 2.3 Hz, 1H), 8.38 (ddd, J = 8.8, 4.3, 2.3 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 11.1, 8.8 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H)。
標題実施例の化合物の製造に用いた以下の中間体は、上記のものと類似の方法を用いて合成した。
Figure 2018111712
製法８４：
（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−８−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン、ビスヒドロクロリド・クロリド
Figure 2018111712
ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中、３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボン酸（Ｓ）−エチル（０．４５ｇ、１．２３５ｍｍｏｌ）と無水ヒドラジン（０．４６５ｍＬ、１４．８２ｍｍｏｌ）の混合物を一晩、加熱還流した。次に、溶媒を真空除去し、得られた残渣をエチルエーテルに懸濁させ、濾過し、５％エタノールを含むエチルエーテルで洗浄し、（８−（ヒドラジンカルボニル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２５３．０ｍｇ、５８．５％）を得た；
MS (m/z): 351.3 (M+H+)。
１，１，１−トリエトキシエタン（２８９６μｌ、１５．８９ｍｍｏｌ）中、（８−（ヒドラジンカルボニル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２５３．０ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素下、１５０℃に加熱した。２時間後、この反応混合物を室温まで冷却した。冷却時、固体生成物が沈澱し、濾取した後、少量のエチルエーテルで洗浄し、（５−メチル−８−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１６５．０ｍｇ、収率６１％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) d: 7.89 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.78 (m, 2H), 7.25 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.42 (br. s., 3H), 3.33 (br. s., 3H), 2.60 (s, 3H), 1.35 (s, 9H) ; MS (m/z): 375.3 (M+H+)。
ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中、（５−メチル−８−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１６５．０ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４ジオキサン中４ＭのＨＣｌ溶液（１．６５３ｍＬ、６．６１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物から固体が沈殿し、それを濾取した後、エチルエーテルで洗浄し、（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−８−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン、ビスヒドロクロリド・クロリド塩（１５０．０ｍｇ、８９％）を得た。
MS (m/z): 275.1 (M+H+)。
製法８５：
２−アミノ−２−（２−（２−フェニルアセチル）ヒドラゾノ）酢酸エチル
Figure 2018111712
エタノール（７５ｍＬ）およびジエチルエーテル（２５０ｍＬ）中、２−フェニルアセトヒドラジド（２０ｇ、１３３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−エトキシ−２−イミノ酢酸エチル（２０ｇ、１３８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間撹拌した。１０分後に沈澱が形成され始めた。生じた固体を濾別し、ジエチルエーテルですすぎ、乾燥させ、２−アミノ−２−（２−（２−フェニルアセチル）ヒドラゾノ）酢酸エチル（２７．８５ｇ、収率８２％）を白色固体として得、これをそれ以上精製せずに使用した。
MS (m/z) 250 (M+H+)。
製法８６：
５−ベンジル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチル
Figure 2018111712
２−アミノ−２−（２−（２−フェニルアセチル）ヒドラゾノ）酢酸エチル（２７．８５ｇ、１０９ｍｍｏｌ）をキシレン（３００ｍＬ）に懸濁させ、ディーンスタークトラップを用い、１７０℃で２４時間加熱した。最初に極めて粘稠な混合物が形成されたが、反応の進行とともに淡黄色となり、均質となった。この反応物を室温まで冷却したところ、固体が析出した。ジエチルエーテルを加え、この反応混合物を氷／水浴中で１５分間撹拌した。固体を濾別し、ジエチルエーテルおよびヘキサンですすぎ、乾燥させ、５−ベンジル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチル（２４．６７ｇ、収率９５％）を白色固体として得、これをそれ以上精製せずに使用した。
MS (m/z) 232 (M+H+)。
製法８７：
（６，８−ジフルオロ−７−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2018111712
−１０℃で撹拌した硫酸（４６．０ｍｌ、８６２ｍｍｏｌ）中、１，３，５−トリフルオロ−２−メチルベンゼン（６．０ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸（１５．３２ｍｌ、２８７ｍｍｏｌ）中、硝酸（１．８３５ｍｌ、４１．１ｍｍｏｌ）の混合物を１０分かけて滴下した。この反応混合物を−１０〜１５℃で１．５時間撹拌したところ、この時、ＴＬＣは出発材料が消費されたことを示した。この反応混合物を氷−水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、１，３，５−トリフルオロ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（６．９ｇ、３１．３ｍｍｏｌ、収率７６％）を黄色の液体として得た。
TLC: ヘキサン中20%EtOAc; Rf: 0.65。GCMS (m/z) 191 (M+)。
０℃、窒素下で撹拌したＤＭＦ（７０ｍＬ）中、１，３，５−トリフルオロ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（６．９ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（２．８９ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（７０ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸（７．４１ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）の溶液を５分かけて滴下した。この反応混合物を０〜２５℃で３時間撹拌したところ、この時、ＴＬＣは出発材料が消費されたことを示した。次に、０．５Ｍ ＨＣｌ（２５０ｍＬ）を加え、水相をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ×２）、次いで、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３，５−ジフルオロ−２−メチル−６−ニトロフェノキシ）プロパン酸および（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−メチル−２−ニトロフェノキシ）プロパン酸（１：１混合物）（１２ｇ、３２ｍｍｏｌ、収率８９％）を黄色のガムとして得た。この粗化合物を次の工程に送った。
TLC: DCM中10%MeOH; Rf: 0.3。MS (m/z) 375 (M-H+)。
室温、窒素下で撹拌したメタノール（２５０ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３，５−ジフルオロ−２−メチル−６−ニトロフェノキシ）プロパン酸化合物および（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−メチル−２−ニトロフェノキシ）プロパン酸（１：１）（１２ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（２．５５ｇ、２．３９２ｍｍｏｌ）を５分かけて少量ずつ加えた。これらの内容物を６０ＰＳＩ分圧の水素下、２５℃で３時間撹拌したところ、この時、ＴＬＣは出発材料が消費されたことを示した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、過剰量のメタノール（３００ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、粗（Ｓ）−３−（２−アミノ−３，５−ジフルオロ−４−メチルフェノキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸化合物および（Ｓ）−３−（２−アミノ−３，５−ジフルオロ−６−メチルフェノキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（１：１混合物）（９ｇ、回収率９２％）を得た。TLC: DCM中10%MeOH; Rf: 0.4。この化合物をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
２０℃、窒素下で撹拌したＤＭＳＯ（９０ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（２−アミノ−３，５−ジフルオロ−４−メチルフェノキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸化合物および（Ｓ）−３−（２−アミノ−３，５−ジフルオロ−６−メチルフェノキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（１：１）（９ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６．８１ｍＬ、３９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（９．８８ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を５分かけて少量ずつ加えた。この反応混合物を２５℃で２０時間撹拌したところ、この時、ＴＬＣは出発材料が消費されたことを示した。この反応物を水（５００ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。これを分取ＨＰＬＣにより精製し、（６，８−ジフルオロ−７−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルと（６，８−ジフルオロ−９−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルの位置異性体混合物（１．９８ｇ、２３％）を淡褐色固体として得た。目的の位置異性体は、位置異性体混合物（２．５７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のキラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＩＣ（２５０＊３０＊５．０μ）、移動相：ｎ−ヘキサン：ＩＰＡ（８０：２０）、流速：３０ｍｌ／分）により単離し、（６，８−ジフルオロ−７−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（７１０ｍｇ、回収率２７％）を灰白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.8 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 4.35 (m, 3H), 3.15 (s, 3H), 1.35 (s, 9H)。MS (m/z) 329 (M+H+)。
製法８８：
７−クロロ−９−フルオロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン
Figure 2018111712
室温、空気中で撹拌したエタノール（３２ｍＬ）および水（１６ｍＬ）中、６−クロロ−８−フルオロ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（３．２ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ナトリウム（２．６４ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（２．２３９ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応を、移動相としてヘキサン中２０％の酢酸エチルを用いるＴＬＣによりモニタリングした（２回溶出）。反応が完了したところで反応混合物を蒸発乾固させ、２５ｍＬの水を加えた。この懸濁液を５分間撹拌し、濾過し、水（１０ｍＬ）、ヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、シンおよびアンチ立体異性体の１：１混合物としての６−クロロ−８−フルオロ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンオキシム（３．３５ｇ、１５．６８ｍｍｏｌ、収率９７％）を淡褐色固体として得た。
MS (m/z) 214/216 (M+H+)。
５℃、窒素下で撹拌したＤＣＭ（９０ｍＬ）中、６−クロロ−８−フルオロ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンオキシム（３．２ｇ、１４．９８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６．２６ｍＬ、４４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化トシル（８．５７ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）を５分かけて少量ずつ加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応の完了後（ヘキサン中２０％の酢酸エチルでのＴＬＣによりモニタリングした）、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（２×９０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムに加え、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出した。５〜６％ＥｔＯＡｃ溶出から回収した生成物画分を減圧下で濃縮し、シンおよびアンチ立体異性体の４：１未同定混合物としての６−クロロ−８−フルオロ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンＯ−トシルオキシム（３．０ｇ、６．６１ｍｍｏｌ、収率４４．１％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.95 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 1.8 (m, 2H); MS (m/z) 368/370 (M+H+)。
エタノール（１５０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）中、６−クロロ−８−フルオロ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンＯ−トシルオキシム（３ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（１７．６１ｇ、１７９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応の完了後（ヘキサン中３０％酢酸エチルでのＴＬＣにより反応をモニタリングした）、反応混合物を減圧下で蒸発させてエタノールを除去し、残った水層を水（５ｍＬ）でさらに希釈し、５℃で３０分間冷却した。結果として形成した固体沈澱を濾別し、冷水、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させ、７−クロロ−９−フルオロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン（１ｇ、４．１６ｍｍｏｌ、収率５１．０％）を褐色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.43 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.15 (m, 4H); MS (m/z) 213/215 (M+H+)。
実施例１：
方法Ａ：
（Ｒ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド
Figure 2018111712
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、５−ベンジルイソキサゾール−３−カルボン酸（２０８ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１２９ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（１０３ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）、次いで、４−メチルモルホリン（０．２０２ｍＬ、１．８３９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分間撹拌した後、（Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−オン、塩酸塩（１５０ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、生成物および反応が完了したことを示した。全ＤＣＭを除去し、２００ｍｌのＥｔＯＡｃを加え、この混合物を水、０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。ＩＳＣＯ精製（ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃで溶出）により、標題化合物を（Ｒ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドを得た。残渣をエーテルおよびヘキサンで摩砕した。生じた固体を濾過し、ヘキサンですすぎ、回収した（２００ｍｇ、８３％）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 8.96 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.44 - 7.19 (m, 6 H), 6.52 (s, 1 H), 4.62 - 4.43 (m, 1 H), 4.21 (s, 2 H), 3.52 (dd, J = 6.8, 11.4 Hz, 1 H), 3.71- 3.44 (m, 1 H), 3.30 (s, 3 H)。MS (m/z) 394 (M+H+)。
実施例２：
方法Ｂ：
（Ｒ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−１，１−ジオキシド−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド
Figure 2018111712
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、（Ｒ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（６９ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で３−クロロベンゾペルオキソ酸（１０１ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、室温まで温めた後、室温で１２時間撹拌した。この反応物を冷１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で急冷した。ＤＣＭで抽出した後、合わせた有機溶液を２．５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液およびブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４上での乾燥、濾過、および濃縮の後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ４０ｇ、溶出剤：５％〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に付し、（Ｒ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−１，１−ジオキシド−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ、収率８０％）をガムとして得た。ＤＣＭおよびヘキサンで摩砕し、白色固体を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.14 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.06 - 7.90 (m, 2 H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1 H),
7.64 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.49 - 7.19 (m, 5 H), 6.52 (s, 1 H), 5.76 (s, 1 H), 4.72 (dt, J = 7.5, 11.2 Hz, 1 H), 4.22(s, 2 H), 4.14 - 3.95 (m, 2 H), 3.29 (s, 3 H)。MS (m/z) 426 (M+H+)。
実施例３および４：
方法Ｃ：
５−ベンジル−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−５−メチル−１−オキシド−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドおよび５−ベンジル−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−５−メチル−１−オキシド−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド
Figure 2018111712
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、（Ｒ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（７５ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、３−クロロベンゾペルオキソ酸（５４．８ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、室温まで温めた後、室温で１２時間撹拌した。この反応物を冷１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で急冷した。ＤＣＭで抽出した後、合わせた有機溶液を２．５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液およびブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４上での乾燥、ろ過、および濃縮の後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ４０ｇ、溶出剤：０％〜４０％、次いで、６０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）に付し、５−ベンジル−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−５−メチル−１−オキシド−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（６４ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、収率８２％））および５−ベンジル−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−５−メチル−１−オキシド−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（１４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率１７．９４％）としての２種の異性体を得た。５−ベンジル−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−５−メチル−１−オキシド−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド。
MS (m/z) 410 (M+H+)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 9.06 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.88 - 7.75 (m, 1 H), 7.73 - 7.63 (m, 2 H), 7.55 -7.44 (m, 1 H), 7.42 - 7.20 (m, 4 H), 6.54 (s, 1 H), 5.76 (s, 1 H), 4.73 (dt, J = 7.6, 11.1 Hz, 1 H), 4.22 (s, 2 H),3.83 (dd, J = 7.5, 14.5 Hz, 1 H), 3.53 (dd, J = 11.1, 14.4 Hz, 1 H), 3.25 (s, 3 H)。５−ベンジル−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ）−５−メチル−１−オキシド−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド。MS (m/z) 410 (M+H+)。 1H NMR (DMSO-d6) 8.89 - 9.19 (m, 1H), 7.56 - 7.86 (m, 4H), 7.22 - 7.48 (m, 5H), 6.51 (s, 1H), 4.45 - 4.65 (m, 2H), 4.13 - 4.35 (m, 3H), 3.30 (s, 3H)。
実施例５：
方法Ｄ：
３−ベンジル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
Figure 2018111712
ＴＨＦ（４ｍｌ）中、（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン、塩酸塩（１００ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１５２ｍｌ、１．０９３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、カルボノクロリジン酸４−ニトロフェニル（９７ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、３−ベンジルピペリジン（０．０８５ｍｌ、０．４８１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０９１ｍｌ、０．６５６ｍｍｏｌ）を加え、室温まで温めた。室温で２時間後、この反応混合物を濃縮し、次いで、ＭｅＯＨ−ＤＭＳＯ（２ｍＬ、１：１）で希釈した。０．２μＭ ＰＴＦＥ膜を備えたＡｃｒｏｄｉｓｃ ＣＲ ２５ｍｍシリンジフィルターで濾過した後、溶液をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、カラム： Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ
３０×１５０ｍｍ、溶出剤：アセトニトリル：水 ＴＦＡ５０〜１００％、流速：５０ｍｌ／分）により精製し、３−ベンジル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（５２．２ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、収率２８．２％、最適化されていない）をジアステレオマーの混合物として得た。MS(m/z) 393.9 (M+H+)。キラルカラム（Ｃｈｉｌａｒｐａｋ ＩＡ−Ｈ、溶出剤：補助溶媒：ＩＰＡ、％補助溶媒：３０％無勾配、流速＝４ｍＬ／分）を用いて分離した後、Ｃ−３ピペルジンにおける絶対的立体化学は同定されていないが、２種のジアステレオマーが得られた。
異性体Ａ（９．９ｍｇ）： 1H NMR (CDCl3) δ: 7.14-7.36 (m, 9H), 5.50 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.86 (dt, J = 11.1, 6.8 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 9.7, 7.5 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 11.2, 9.7 Hz, 1H), 3.87 (dt, J = 13.1, 1.6 Hz, 1H), 3.72 - 3.81 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.88 (ddd, J = 12.9, 11.4, 3.2 Hz, 1H), 2.52 - 2.69 (m, 2H), 2.45 (dd, J = 13.6, 8.1 Hz, 1H), 1.65 - 1.81 (m, 3H), 1.36 - 1.46 (m, 1H), 1.06 - 1.18 (m, 1H)。MS (m/z) 393.9 (M+H+)。異性体Ｂ（１３．９ｍｇ）： 1H NMR (CDCl3) δ: 7.09 - 7.73 (m, 9H), 5.51 (br. s., 1H), 4.79 - 4.92 (m, 1H), 4.59 - 4.70 (m, 1H), 4.10 - 4.20 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.77 - 2.93 (m, 1H), 2.40 - 2.67 (m, 3H), 1.63 - 1.81 (m, 3H), 1.38 - 1.49 (m, 1H), 1.06 - 1.20 (m, 1H)。MS (m/z) 393.9 (M+H+)。
実施例６：
方法Ｅ：
３−ベンジル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
Figure 2018111712
ポリマー結合ＰＰｈ３（負荷量１．６ｍｍｏｌ／ｇ、２．５当量、２６８ｍｇ）、（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（８−ヒドロキシ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（６５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタノール（０．０２７ｍＬ、０．３４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中で合わせた。次に、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７９ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。ＴＦＡ（０．０６６ｍＬ、０．８５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。
反応物をセライトで濾過し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭですすぎ、濃縮した。粗材料をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３とで分配し、層を分離した。有機液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー、Ｂｉｏｔａｇｅ（４ｇシリカカラム；０．５〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（ＮＨ４ＯＨ含有）、１５分）により精製し、３７ｍｇの白色泡沫を収率４８％で得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.92 (s, 1H), 8.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.40 (m, 5H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.70 - 6.79 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 4.80 (dt, J = 10.8, 7.4 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 10.5, 6.7 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.01 - 4.13 (m, 2H), 3.60 - 3.68 (m, 2H), 3.30 (s, 3H); MS (m/z) 438.3 (M+H+)。
実施例７：
５−ベンジル−Ｎ−（１−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド
Figure 2018111712
（２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）カルバミン酸ベンジル（４００ｍｇ、１．２３３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦに溶かした後、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、次いで、ヨウ化メチル（０．１１６ｍＬ、１．８５０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間維持した。その後、この混合物を濾過した。濾液を濃縮した後、Ｉｓｃｏ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（１５％〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；４０ｇ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐカラム）により精製した。生成物を含有する画分を合わせて濃縮し、（１−メチル−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）カルバミン酸ベンジルを黄色油状物として得た（２９０ｍｇ、収率７０％）。
1H NMR (CDCl3) d ppm 7.53 - 7.72 (m, 2H), 7.26 - 7.44 (m, 6H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.02 - 5.18 (m, 2H), 4.95 (ddd, J = 12.6, 6.6, 4.0 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.33 (dd, 1H), 2.94 (dd, J = 19.3, 12.8 Hz, 1H); MS (m/z): 339 (M+H+)。
（１−メチル−２，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）カルバミン酸ベンジル（２９０ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶かした。パラジウム炭素（負荷量１０ｗｔ％、９１ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を水素バルーン下、室温で３時間維持した。
この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して黄色油状物を得、その後、これは、高真空下で16時間静置すると白色固体となり、３−アミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２，５−ジオンが得られた（１５８ｍｇ、収率９０％）。
1H NMR (MeOH-d4) d ppm 7.60 - 7.88 (m, 2H), 7.23 - 7.59 (m, 2H), 4.50 - 4.72 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.11 - 3.38 (m, 1H), 2.08 - 2.31 (m, 1H); MS (m/z): 205 (M+H+)。
５−ベンジルイソキサゾール−３−カルボン酸（２９．８ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）
をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした後、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２４．７５ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３１．０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１０分間維持した。Ｎ−メチルモルホリン（０．０５７ｍＬ、０．５１４ｍｍｏｌ）および３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１，４（５Ｈ）−ジオン（３０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間維持した。次に、この混合物を濃縮し、残渣をＩｓｃｏ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；２４ｇ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐカラム）により精製した。生成物を含有する画分を合わせて濃縮し、５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−１，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド(carboxamid)を透明油状物として得、これは、高真空下で16時間静置すると白色固体となった（４２ｍｇ、収率７３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 3.00 (dd, J=19.33, 12.76 Hz, 1 H) 3.39 - 3.48 (m, 4 H) 4.13 (s, 2 H) 5.26 (ddd, J=12.76, 6.44, 3.79 Hz, 1 H) 6.35 (s, 1 H) 7.19 - 7.43 (m, 7 H) 7.55 - 7.72 (m, 2 H) 7.99 (d, J=6.57 Hz, 1 H); MS (m/z): 390 (M+H+)。
５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−１，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＭｅＯＨに溶かした後、ＮａＢＨ４（２．９１ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を室温で１６時間維持した。次に、この混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）とＤＣＭとで分液した。有機層を濃縮し、残渣をＩｓｃｏ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（１％〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ中１０％ＮＥｔ３；４ｇ ＲｅｄｉＳｅｐカラム）により精製した。生成物を含有する回収画分を合わせて濃縮し、５−ベンジル−Ｎ−（１−ヒドロキシ−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミドを無色の油状物として得た（１４ｍｇ、収率７０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.34 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 2.44 (ddd, J=12.13, 10.86, 7.58 Hz, 1 H) 2.67 (td, J=11.68, 8.21 Hz, 1 H) 3.43 (s, 3 H) 4.12 (s, 2 H) 4.51 (dt, J=10.48, 7.89 Hz, 1 H) 5.06 (t, J=3.66 Hz, 1 H) 6.32 (s, 1 H) 7.13 - 7.45 (m, 8 H) 7.67 (dd, J=6.69, 2.15 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=7.07 Hz, 1 H); MS (m/z): 392 (M+H+)。
実施例８：
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−７−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド
Figure 2018111712
工程１：
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−（１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（５−ベンジルイソキサゾール−３−カルボキサミド）−Ｎ−（２−シアノエチル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−カルボキサミド（６９．０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０７１ｍＬ、０．８７４ｍｍｏｌ）の溶液に、五塩化リン（４５．５ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３．０時間加熱還流した後、さらに０．２５当量のＰＣｌ５を追加した。この反応混合物を室温まで冷却した後、ＴＭＳＮ３（０．１１０ｍＬ、０．８３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩室温で撹拌した。２０時間の時点で、この反応混合物にさらに４．０当量のＴＭＳ−Ｎ３および３．０当量のピリジンを追加した。反応混合物を数滴の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで、５分後に過剰量のＮａＨＣＯ３で注意深く急冷した。この混合物を１５分間撹拌した。有機相を分離し、１０％クエン酸水溶液およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ：５０−７０％）により精製した。
MS (m/z) 499.3 (M+H+)。
工程２：
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−７−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中、（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−（１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド（４２．０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の溶液に、２．０Ｍ ＮａＯＨ（０．０５１ｍＬ、０．１０１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２時間撹拌した後、冷１Ｎ ＨＣｌで急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後、真空濃縮した。得られた固体生成物をそれ以上精製せずに使用した（３６．０ｍｇ、９６％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.39 (m, 6H), 6.55 (s, 1H), 4.87 - 4.96 (m, 1H), 4.67 (dd, J = 11.6, 10.1 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.39 (s, 3H)。MS (m/z) 446.3 (M+H+)。
実施例９：
（Ｓ）−３−（５−ベンジルイソキサゾール−３−カルボキサミド）−５−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−カルボキサミド
Figure 2018111712
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（５−ベンジルイソキサゾール−３−カルボキサミド）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−カルボン酸（６０．０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロプ−１−エン−１−アミン（２２．８３ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．１０ｍｌ）中の溶液として１分かけて滴下した。この反応混合物を室温で１時間撹拌したところ、均質な溶液となった。この混合物を、１．０ｍＬのＤＣＭ中、メタンスルホンアミド（５４．２ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０７９ｍＬ、０．５７０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．０４４ｍｇ、８．５４μｍｏｌ）の混合物に滴下し、室温で２時間撹拌を続けた。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、１０％クエン酸水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後、真空濃縮した。残渣をＦＣＣ［ＭｅＯＨ−ＤＣＭ：０−４．０％］により精製し、目的生成物（２６．０ｍｇ、３６．６％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.38 (m, 6H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.84 (dt, J = 11.6, 7.8 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 11.7, 10.0 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 9.7, 7.7 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.32 (br. s., 3H), 2.95 (s, 3H)。MS (m/z) 499.1 (M+H+)。
実施例１０：
方法Ｆ：
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−フルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド
Figure 2018111712
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中、５−ベンジルイソキサゾール−３−カルボン酸（７９ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１８６ｍＬ、１．０６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１３５ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。室温で５分間撹拌した後、この混合物に、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中、（Ｓ）−３−アミノ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩（１１０．０ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料がなお残留していることを示した。追加量のＤＩＥＡ（０．２０ｍＬ）およびＨＡＴＵ（０．１１ｇ）を加え、この反応物を２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、水（３回）、ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄した。この溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮させた後、残渣をＦＣＣ［ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ：２５〜６０％］により精製し、目的生成物（５０ｍｇ、３７％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.21 (s, 1H), 8.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.40 (m, 5H), 7.17 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 1H), 6.92 - 7.00 (m, 2H), 6.55 - 6.59 (m, 1H), 4.83 (dt, J = 10.5, 7.5 Hz, 1H), 4.38 - 4.53 (m, 2H), 4.23 (s, 2H)。MS (m/z) 382.9(M+H+)。
実施例１１：
方法Ｇ：
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−（３−イソプロピルウレイド）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド
Figure 2018111712
０℃で、ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中、（Ｓ）−Ｎ−（７−アミノ−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−ベンジルイソキサゾール−３−カルボキサミド（５０．０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−イソシアナトプロパン（０．０２３ｍＬ、０．２３５ｍｍｏｌ）を加えた。２日後、さらなる２−イソシアナトプロパン（０．０２３ｍＬ、０．２３５ｍｍｏｌ）を追加し、反応を継続した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、それを飽和ＮＨ４Ｃｌ、水、およびブラインで順次洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後、真空濃縮した。残渣をＦＣＣ［ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ−４５〜８０％］により精製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.38 (m, 5H), 7.12 - 7.16 (m, 1H), 7.05 - 7.09 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.83 (dt, J = 11.4, 8.1 Hz, 1H), 4.46 - 4.53 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 9.9, 7.8 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.71 - 3.81 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。MS (m/z) 478.2 (M+H+)。
実施例１２：
方法Ｈ：
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Figure 2018111712
イソプロパノール（１５０ｍＬ）中、（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン、塩酸塩（４．００ｇ、１６．９７ｍｍｏｌ）、５−ベンジル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸、塩酸塩（４．９７ｇ、１８．６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１０．３７ｍＬ、５９．４ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間激しく撹拌した後、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ）（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（１５．１５ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１０分間撹拌した後、水で急冷し、濃縮してイソプロパノールを除去した。得られた粗材料をＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（２２０ｇシリカカラム；２０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１５分；９０％、１５分）により精製し、標題化合物を淡橙色の泡沫として得た（５．３７ｇ、８３％）。
1H NMR (MeOH-d4) δ: 7.40 - 7.45 (m, 1H), 7.21 - 7.35 (m, 8H), 5.01 (dd, J = 11.6, 7.6 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 11.4, 9.9 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.41 (s, 3H); MS (m/z) 378.3 (M+H+)。
別法の製法：
ＤＣＭ（２．５Ｌ）中、（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩（１００ｇ、４３７ｍｍｏｌ）、５−ベンジル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸塩酸塩（１１０ｇ、４５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２６７Ｌ、１５３１ｍｍｏｌ）を１５℃で加えた。この反応混合物を１０分間撹拌し、酢酸エチル中≧５０重量％の２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（０．３９０Ｌ、６５６ｍｍｏｌ）を１５℃でゆっくり加えた。室温で６０分間撹拌した後、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、この時にそれを水で急冷し、ＤＣＭとの間で分配し、０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液（２Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２Ｌ）、ブライン（２Ｌ）および水（２Ｌ）で洗浄した。有機相を分離し、活性炭（１００ｇ）および硫酸ナトリウム（２００ｇ）を加えた。この暗色の溶液を１時間振盪した後に濾過した。
次に、濾液を減圧下で濃縮し、生成物を黄褐色泡沫として得た（１２０ｇ）。この生成物を高真空下、５０℃で１６時間乾燥させた。１Ｈ ＮＭＲは、４〜５重量％の酢酸エチルの存在を示した。このサンプルをＥｔＯＨ（６５０ｍｌ）に溶かし、３０分間撹拌し、その後、ロタベーパ（水浴 Ｔ＝４５℃）を用いて溶媒を除去した。生成物を高真空下、室温で１６時間乾燥させた（１１８ｇ、収率７２％）。この生成物を高真空下、５０℃で５時間さらに乾燥させた。１Ｈ ＮＭＲは、＜１％のＥｔＯＨと酢酸エチルの不在を示した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.12 (s, 2 H), 4.31 - 4.51 (m, 1 H), 4.60 (t, J=10.36 Hz, 1 H), 4.83 (dt, J=11.31, 7.86 Hz, 1 H), 7.12 - 7.42 (m, 8 H), 7.42 - 7.65 (m, 1 H), 8.45 (br. s., 1 H), 14.41 (br. s., 1 H)。MS (m/z) 378 (M + H+)。
結晶化：
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１００ｍｇ）を６０℃で０．９ｍＬのトルエンおよび０．１ｍＬのメチルシクロヘキサンに溶かした後、室温（２０℃）で４日間激しく撹拌した。４日後、灰白色固体を回収した（７６ｍｇ、回収率７６％）。この材料の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）図形を図７に示し、対応する回折データを表１に示す。
ＰＸＲＤ分析は、銅アノードＸ線管、プログラム可能なスリット、およびニッケルフィルターを取り付けたＸ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を備えたＰＡＮａｎａｌｙｔｉｃａｌ
Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ回折装置を用いて行った。２〜４０°２θの範囲にわたってｔｈｅ 銅Ｋα線粉末回折図形を生成するためにジェネレーターテンションおよび電流をそれぞれ４５ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。瑪瑙乳鉢と乳棒を用いて試料を軽く摩砕し、得られた微粉末をケイ素ゼロバックグラウンドプレートに載せた。
Figure 2018111712
実施例１３：
方法Ｉ：
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（２−オキソ−７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Figure 2018111712
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−ブロモ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０．１ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２９．８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０７ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中で混合した。この反応混合物をＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（１５０Ｗ、吸収ノーマル）に入れ、１３０℃で２０分間マイクロ波を照射した。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０×１５０ｍｍ、２６〜６０％ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、５０ｍｇ／ｍＬ）により精製した。生成物を含有する回収画分を合わせ、ＮａＨＣＯ３により中和した後、濃縮し、目的生成物を白色固体として得た（６ｍｇ、収率１１％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.05 (s, 1H), 8.31 (br. s., 1H), 7.77 (s, 1H), 7.65 - 7.75 (m, 2H), 7.19 - 7.42 (m, 5H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.38 (dt, J = 11.2, 7.9 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 2.66 - 2.90 (m, 2H), 2.42 - 2.51 (m, 1H), 2.28 (br. s., 1H); MS (m/z): 428 (M+H+)。
実施例１４：
（Ｓ）−３−（５−ベンジルイソキサゾール−３−カルボキサミド）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−カルボン酸
Figure 2018111712
ＴＨＦ（６ｍＬ）／水（２．０ｍＬ）中、３−（５−ベンジルイソキサゾール−３−カルボキサミド）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−カルボン酸（Ｓ）−メチル（３３２ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１．１４４ｍＬ、１．１４４ｍｍｏｌ）を水溶液として加えた。この反応物を室温で約２時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈した後、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。水相をｐＨ約３．０に酸性化した後、それをＥｔＯＡｃで抽出した。
この有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濾過し、真空濃縮し、目的生成物を固体として得た。この固体をトルエン中で温めた後、デカントして最終固体生成物を得、これをそのまま次の工程で使用した。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 13.18 (br. s., 1H), 8.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.38 (m, 6H), 6.55 (s, 1H), 4.87 (dt, J = 11.8, 7.7 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 11.6, 10.1 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H)。MS (m/z) 422.3 (M+H+)。
実施例１５：
方法Ｊ：
（Ｓ）−Ｎ−（７−アセトアミド−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−ベンジルイソキサゾール−３−カルボキサミド
Figure 2018111712
（Ｓ）−Ｎ−（７−アセトアミド−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−ベンジルイソキサゾール−３−カルボキサミド。０℃で、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中、（Ｓ）−Ｎ−（７−アミノ−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−ベンジルイソキサゾール−３−カルボキサミド（６０．０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．０６１ｍＬ、０．３５２ｍｍｏｌ）、次いで、ＡｃＣｌ（１０．８７μＬ、０．１５３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をＬＣＭＳによりモニタリングした。反応は、１０分後に所望の質量を示し、総ての出発材料が消費されていた。反応混合物を濃縮して固体残渣を得た。この固体を少量のＤＣＭおよび１ｍＬの２５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘに懸濁させた。この懸濁液を軽く温めた後に冷却し、濾過し、固体生成物を回収した。この固体をエチルエーテルで洗浄した。収量＝５６ｍｇ固体粉末；ＮＭＲはかなり不純なことを示したので、サンプルをＦＣＣ［ＭｅＯＨ−ＤＣＭ：０−３．０％］に付した。収量＝１８ｍｇ。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.11 (s, 1H), 8.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.42 (m, 6H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.84 (dt, J = 11.6, 8.0 Hz, 1H), 4.49 - 4.56 (m, 1H), 4.35 (dd, J = 9.9, 7.8 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)。MS (m/z) 435.3 (M+H+)。
実施例１６：
方法Ｋ：
（Ｓ）−（３−（５−ベンジル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−イル）ボロン酸
Figure 2018111712
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（２−オキソ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（６５ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＴＨＦに溶かした後、過ヨウ素酸ナトリウム（２８．５ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、次いで、ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中１Ｎ、０．０４１ｍＬ、１．３３４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間維持した。次に、この混合物を濃縮し、残渣をＩｓｃｏ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（２％〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ中１０％ＮＥｔ３；４０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐカラム）により精製した。生成物を含有する回収画分を合わせて濃縮し、目的生成物を無色の油状物として得、その後、これを凍結乾燥させて白色固体を得た（３６ｍｇ、収率６７％）。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 2.11 - 2.32 (m, 1 H) 2.57 - 2.74 (m, 1 H) 2.74 - 2.89 (m, 1 H) 2.97 (td, J=13.33, 7.96 Hz, 1 H) 4.12 - 4.22 (m, 2 H) 4.49 - 4.65 (m, 1 H) 6.98 - 7.17 (m, 1 H) 7.19 - 7.43 (m, 5 H) 7.51 - 7.66 (m, 1 H) 7.71 (br. s., 1 H); MS (m/z): 406 (M+H+)。
実施例１７：
（Ｓ）−（３−（３−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−イル）ボロン酸
Figure 2018111712
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、（Ｓ）−３−アミノ−８−ブロモ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン（１．０ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（０．８２０ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ２Ｏ（０．９５６ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌したところ、固体沈澱が析出した。水を加え、この混合物を５分間撹拌し、固体を濾過し、乾燥させ、８６９ｍｇの（８−ブロモ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを淡黄色固体として得た。濾液の層を分離し、有機液を濃縮して固体を得た。固体をジエチルエーテル中で摩砕し、濾過し、乾燥させ、３９０ｍｇの淡黄色固体を得た。収率＝８７％。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.81 (s, 1H), 7.29 - 7.33 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.86 (dt, J = 12.0, 8.1 Hz, 1H), 2.56 - 2.72 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.06 (td, J = 12.3, 7.3 Hz, 1H), 1.34 (s, 9H); MS (m/z) 355/357 (臭素分裂パターン) (M+H+)。
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、（８−ブロモ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３８５ｍｇ、１．０８４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５３２ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジホウ素（３３０ｍｇ、１．３０１ｍｍｏｌ）の混合物に５分間、窒素を通じた。その後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（８９ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９５℃で２時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水および酢酸エチルで希釈し、セライトプラグで濾過した。濾液の層を分離した。有機液を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（１０ｇシリカカラム、１０〜５０％Ｅ／Ｈ、１０分；７０％、５分）により精製し、３４４ｍｇの（２−オキソ−８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを黄褐色固体として収率７７％で得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.70 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.33 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.83 (dt, J = 11.9, 8.3 Hz, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.30 (s, 12H); MS (m/z) 403.4 (M+H+)。
ＤＣＭ（３ｍＬ）中、（２−オキソ−８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（７０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）の混合物に、ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（２１８μｌ、０．８７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２日間撹拌し、濃縮して溶媒を除去し、（Ｓ）−３−ベンジル−Ｎ−（２−オキソ−８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドを得、これをそのまま次の工程で使用した。
MS (m/z) 303.3 (M+H+)。
ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）中、３−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（３８．７ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７９ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）の溶液を４０分間撹拌した。次に、それを、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中、Ｎ−メチルモルホリン（０．０６７ｍＬ、０．６０９ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−３−アミノ−８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン（前工程から得られたもの）の混合物に加えた。この混合物を室温で４０分間撹拌した。激しく撹拌しながら、水（５ｍＬ）をゆっくり加えた。固体が析出し、それを５分間撹拌し、濾過し、乾燥させ、６０ｍｇの淡褐色固体を収率７０％で得た。
1H NMR (MeOH-d4) δ: 7.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.27 - 7.37 (m, 4H), 7.19 - 7.26 (m, 4H), 6.49 (br. s., 1H), 4.54 (dd, J = 11.6, 8.1 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 2.98 (td, J = 13.2, 8.0 Hz, 1H), 2.75 - 2.83 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.16 - 2.28 (m, 1H), 1.36 (s, 12H); MS (m/z) 487.5 (M+H+)。
ＴＨＦ（２ｍＬ）中、（Ｓ）−３−ベンジル−Ｎ−（２−オキソ−８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（４５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ポリマー結合型のベンゼンボロン酸［５当量、０．４６ｍｍｏｌ、１７０ｍｇ（負荷量２．６ｍｍｏｌ／ｇと仮定）、負荷量２．６〜３．２ｍｍｏｌ／ｇ］および濃ＨＣｌ（０．０３９ｍＬ、０．４６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３日間撹拌した。反応は完了しているとは言えなかったので、さらなるポリマー結合型ベンゼンボロン酸（５０ｍｇ）を追加し、混合物をさらに４時間撹拌し、その後、濾過して樹脂を除去し、濃縮した。水（３ｍＬ）を加えたところ、固体が形成した。固体を濾過し、カラムクロマトグラフィー（４ｇシリカカラム；５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン、次いで、１０％メタノール／酢酸エチル）により精製し、９ｍｇの（Ｓ）−（３−（３−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−イル）ボロン酸を灰白色固体として収率３３％で得た。
1H NMR (MeOH-d4) δ: 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.36 (m, 4H), 7.21 - 7.26 (m, 3H), 6.48 (br. s., 1H), 4.56 (dd, J = 11.2, 8.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.92 - 3.03 (m, 1H), 2.73 - 2.81 (m, 1H), 2.63 (br. s., 1H), 2.20 (m, 1H); MS (m/z) 405.4 (M+H+)。
以下の化合物は、示された方法を用い、適当なアミンと酸のカップリングにより製造した。
Figure 2018111712
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実施例１６１：
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Figure 2018111712
製法１：
標題化合物は、方法Ｈを用い、適当なアミンと酸のカップリングにより製造した。
製法２：
ジクロロメタン（１５００ｍｌ）中、（Ｓ）−３−アミノ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン（５０ｇ、２８４ｍｍｏｌ）、５−ベンジル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（７２．１ｇ、３５５ｍｍｏｌ）の溶液に、１５℃で、ＤＩＰＥＡ（１７３ｍｌ、９９３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２０分間撹拌し、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（２３６ｍｌ、３９７ｍｍｏｌ）を１５℃でゆっくり加えた。この反応物を一晩撹拌した。生じた固体を濾過し、固体をＤＣＭで洗浄した。この固体を真空下、５０℃で一晩乾燥させた。濾過のため、それをロータリーエバポレーター下で濃縮して粘着性の残渣を得、多量の冷水を加え、撹拌しながら、ゆっくり沈澱した白色固体を回収し、その固体を水およびエチルエーテルで洗浄した。この固体を真空下、５０℃で３日間乾燥させ、生成物（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドを得た（全回収量：１０２ｇ、２８２ｍｍｏｌ、収率９９％）。
1H NMR (MeOH-d4) δ: 7.18 - 7.48 (m, 8H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 2.97 (m 1H), 2.77 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.23 (m, 1H)。MS (m/z) 362 (M+H+)。
ＤＭＡ（７００ｍｌ）中、（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３５ｇ、９７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮＣＳ（１４．８７ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、この反応混合物を室温まで温め、撹拌を５時間続けた。この反応混合物に２回目のＮＣＳ（３．８８ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を追加し、撹拌をさらに２４時間続けた。その後、３回目のＮＣＳ（１．２９３ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）を追加し、この溶液を室温でさらに１６時間撹拌した。次に、この反応物を冷水で急冷した。白色固体を濾取し、水で３回洗浄し、（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３６ｇ、９１ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。この生成物を一晩風乾した。さらなる精製は、（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１０ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を温メタノール（５００ｍＬ）に１時間懸濁させることにより行った。その後、この溶液を室温まで冷却し、濾過し、固体をメタノールで２回洗浄し（７５ｍＬ）、生成物を得た（７ｇ、収率７０％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.06 (s, 1H), 8.31 (br. s., 1H), 7.44 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.18-7.40 (m, 7H), 7.05 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.32 (dt, J=11.5, 7.9 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 2.63-2.80 (m, 2H), 2.37-2.49 (m, 1H), 2.25 (br. s., 1H)。MS (m/z) 396/398 (M+H+)。
以下の化合物は、示された方法を用い、適当なアミンと酸のカップリングにより製造した。
Figure 2018111712
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以下の化合物は、示された酸化法により製造した。
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以下の化合物は、示された方法を用い、適当なアミンのアシル化またはイソシアネート付加により製造した。
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以下の化合物は、示された方法を用い、鈴木カップリングにより製造した。
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以下の化合物は、示された方法を用い、適当なアミンと酸のカップリングにより製造した。
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実施例２８６：
Figure 2018111712
実施例１２に記載の手順を用い、（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩（２２０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を５−（１−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸塩酸塩（２５６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と反応させ、Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（１−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３３０ｍｇ、収率８９％）を２種のジアステレオ異性体の混合物として得た。これら２種のジアステレオ異性体の分離は、２０：８０ ＥｔＯＡｃ／０．１％ＤＥＡ含有ヘキサンで溶出するＧｉｌｓｏｎ ＬＣを用いて行った。これら２種のジアステレオ異性体は、それぞれジアステレオマー過剰率＞９９％および各１３８ｍｇの収量で単離された。
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド： 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.46 (br. s., 1H), 7.51 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.08 - 7.45 (m, 8H), 4.84 (dd, J = 11.2, 8.0 Hz, 1H), 4.52 - 4.72 (m, 1H), 4.25 - 4.49 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.63 (d, J = 7.3 Hz, 3H)。MS (m/z) 392 (M+H+)。
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド：1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.45 (br. s., 1H), 7.51 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.12 - 7.42 (m, 9H), 4.76 - 4.94 (m, 1H), 4.53 - 4.70 (m, 1H), 4.28 - 4.49 (m, 2H), 3.26 - 3.42 (m, 3H), 1.63 (d, J = 7.3 Hz, 3H)。MS (m/z) 392 (M+H+)。
医薬組成物
実施例Ａ
錠剤は常法を用いて作製され、次のように処方される。
成分 １錠当たりの量
化合物 ５ｍｇ
微晶質セルロース １００ｍｇ
ラクトース １００ｍｇ
グリコール酸ナトリウムデンプン ３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
総量 ２３７ｍｇ
実施例Ｂ
カプセル剤は常法を用いて作製され、次のように処方される。
成分 １錠当たりの量
化合物 １５ｍｇ
乾燥デンプン １７８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
総量 １９５ｍｇ
生物学的アッセイ：
生物学的ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ
ＲＩＰ１のＡＴＰ結合ポケットにおける新規な試験化合物の相互作用を、蛍光標識ＡＴＰ競合リガンドとの競合により定量するために蛍光偏光に基づく結合アッセイを開発した。バキュロウイルス発現系からＧＳＴ−ＲｉｐＫ１（１−３７５）を精製し、１０ｎＭの最終アッセイ濃度で用いた。蛍光標識リガンド（１４−（２−｛［３−（｛２−｛［４−（シアノメチル）フェニル］アミノ｝−６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−４−ピリミジニル｝アミノ）プロピル］アミノ｝−２−オキソエチル）−１６，１６，１８，１８−テトラメチル−６，７，７ａ，８ａ，９，１０，１６，１８−オクタヒドロベンゾ［２”，３”］インドリジノ［８”，７”：５’，６’］ピラノ［３’，２’：３，４］ピリド［１，２−ａ］インドール−５−イウム−２−スルホネート（下記のように製造）は、５ｎＭの最終アッセイ濃度で用いた。酵素およびリガンドの両方を、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＮａＣｌ、５０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ ＤＴＴ、および０．０２％ＣＨＡＰＳ中の溶液として調製した。試験化合物を無希釈ＤＭＳＯ中に調製し、１００ｎＬをマルチウェルプレートの個々のウェルに分注した。次に、５μｌのＧＳＴ−ＲｉｐＫ１（１−３７５）を最終アッセイ濃度の２倍で試験化合物に加え、室温で１０分間インキュベートした。インキュベーション後、５μｌの蛍光標識リガンド溶液を最終アッセイ濃度の２倍で各反応物に加え、室温で少なくとも１５分間インキュベートした。最後に、サンプルを、蛍光偏光を測定することができる装置で読み取った。試験化合物の阻害は、内部アッセイ対照に対する阻害率（％）として表した。濃度応答試験では、正規化データを当てはめ、従来の技術を用いてｐＩＣ５０を求めた。ｐＩＣ５０の平均を採り、最低２回の実験の平均値を求めた。
上記の方法を用いて判定したところ、実施例１〜２８６の化合物は、およそ５．０〜９．０の間のｐＩＣ５０を示した。例えば、実施例１２、９１、１０２、１６１、１６３および１６９の化合物は、上記の方法においてＲＩＰ１キナーゼを、それぞれおよそ７．６、７．６、７．８、７．９、７．９および７．２の平均ｐＩＣ５０で阻害した。試験を継続すると、報告したこれらの化合物の平均ｐＩＣ５０に若干の変化が見られた（実施例１６１（７．７）および実施例１６９（７．３））。
（１４−（２−｛［３−（｛２−｛［４−（シアノメチル）フェニル］アミノ｝−６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−４−ピリミジニル｝アミノ）プロピル］アミノ｝−２−オキソエチル）−１６，１６，１８，１８−テトラメチル−６，７，７ａ，８ａ，９，１０，１６，１８−オクタヒドロベンゾ［２”，３”］インドリジノ［８”，７”：５’，６’］ピラノ［３’，２’：３，４］ピリド［１，２−ａ］インドール−５−イウム−２−スルホネートの製造
Figure 2018111712
エタノール（１００ｍＬ）中、２，４，６−トリクロロピリミジン（Ａｌｆａ、１２．２５ｇ、６６．８ｍｍｏｌ）、３−アミノ−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ ８．２３ｇ、６６．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１．２ｍＬ、８０．４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｒ（バルーン）下、室温で１６時間撹拌した。
溶媒を真空除去し、粗材料を酢酸エチルに溶かした。この溶液を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、ベージュ色の固体を得た。アセトニトリルからの再結晶後に、純粋な生成物が白色結晶性固体として得られた。第２生成物の取得が可能であった。同じ条件下で行った２回の実施から、２９．０ｇ（８８％）の２，６−ジクロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミンが得られた。この生成物は約１０％のアセトニトリルを含有していたが、考慮せずに次の工程に送った。
ジイソプロピルエチルアミン（Ａｌｆａ、３４２ｍＬ）中、（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−アミン（２５．８ｇ、０．１モル）および４−アミノフェニルアセトニトリル（Ａｌｆａ、１３．９１ｇ、０．１１モル）の懸濁液を、Ａｒ（バルーン）下、１１０℃で１６時間撹拌した。得られたガム質の懸濁液をＤＣＭに溶かし、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＤＣＭが少容量になったところで、この材料を静置し、生成物が溶液から析出した。濾過およびＤＣＭでの洗浄の後、２−（４−（（４−クロロ−６−（（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アセトニトリルの形成がベージュ色の粉末として得られた（１０．６ｇ、３０．３％）。
｛４−［４−クロロ−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−アセトニトリル（１．５４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）および Ｎ−（２−アミノプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．２０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、Ａｒ（バルーン）下、１１５℃で１６時間加熱した。得られたガラス質の固体をカラムクロマトグラフィー（深さ少なくとも２５ｃｍのシリカ、溶出剤＝ＤＣＭ→ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製した。回収される出発材料は、カラムから溶出する最初の黄色いバンドであり（溶出剤
ＤＣＭ中、約２％ＭｅＯＨ）、生成物は、第２の黄色いバンドがカラムから出た際に溶出する（溶出剤 ＤＣＭ中、約４％ＭｅＯＨ）。紫のバンドは、ほとんど総ての生成物が溶出したところで溶出する。これらの画分のＴＬＣ分析に良好な溶出剤は、１：１ ＥｔＯＡｃ／石油エーテルである。生成物の最初の画分には微量の高Ｒｆ材料が混入し、生成物の最後の画分は微量の低Ｒｆ材料を含有する。従って、中間部の画分だけを合わせた。
（３−（（２−（（４−（シアノメチル）フェニル）アミノ）−６−（（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが黄色泡沫として得られた（０．７ｇ、３３．０％）。
（３−（（２−（（４−（シアノメチル）フェニル）アミノ）−６−（（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１．９ｍＬ）中、水（０．１ｍＬ）の氷冷溶液に溶かした。この反応混合物を室温まで温め、合計２時間放置した。余分な酸を減圧下で除去し、油性残渣を乾燥エーテルで数回摩砕した。得られた固体を減圧下で乾燥させた。MS (m/z) 403 (M+H+)。
分析的Ｃ１８ ＨＰＬＣは、１つの主要成分のみを示した。２−（４−（（４−（（３−アミノプロピル）アミノ）−６−（（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アセトニトリルの収率はおよそ９８％と評価された。
２−（４−（（４−（（３−アミノプロピル）アミノ）−６−（（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アセトニトリルトリフルオロ酢酸塩（３．２ｍｇ、６．１８μｍｏｌ）および１４−｛２−［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］−２−オキソエチル｝−１６，１６，１８，１８−テトラメチル−６，７，７ａ，８ａ，９，１０，１６，１８−オクタヒドロベンゾ［２”，３”］インドリジノ［８”，７”：５’，６’］ピラノ［３’，２’：３，４］ピリド［１，２−ａ］インドール−５−イウム−２−スルホネートトリフルオロ酢酸塩（２．６ｍｇ、３．３７μｍｏｌ）を２ｍｌのエッペンドルフ管に入れ、ＤＭＦ（２００μｌ）を加えた。この混合物を総ての固体が解けるまで撹拌し、その後、この混合物をＤＩＰＥＡ（２μｌ、０．０１１ｍｍｏｌ）の添加によって塩基性とした。この反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、ＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（＜１ｍｌ）に再溶解させ、濾過し（０．２μｍ）、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｊｕｐｉｔｅｒ Ｃ１８分取カラムに適用し、以下の勾配（Ａ＝水中０．１％トリフルオロ酢酸、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／９０％アセトニトリル／１０％水）：流速＝１０ｍｌ／分、ＡＵ＝２０／１０（２１４ｎｍ）で溶出させた。目的の成分は２つの画分に溶出した。両画分を合わせ、蒸発乾固させ、１．４ｍｇの１４−（２−｛［３−（｛２−｛［４−（シアノメチル）フェニル］アミノ｝−６−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−４−ピリミジニル｝アミノ）プロピル］アミノ｝−２−オキソエチル）−１６，１６，１８，１８−テトラメチル−６，７，７ａ，８ａ，９，１０，１６，１８−オクタヒドロベンゾ［２”，３”］インドリジノ［８”，７”：５’，６’］ピラノ［３’，２’：３，４］ピリド［１，２−ａ］インドール−５−イウム−２−スルホネートを得た。
ＧＳＴ−ＲｉｐＫ１の調製： Ｈｉｓ．ＧＳＴ．ＴＥＶ．ＲＩＰＫ１ １−３７５
ＲＩＰＫ１遺伝子［受容体（ＴＮＦＲＳＦ）共役セリン−トレオニンキナーゼ１］を、ヒト副腎ｃＤＮＡからクローニングした。参照配列ＮＭ＿００３８０４．３から、ｐＥＮＴＲ／ＴＥＶ／Ｄ−ＴＯＰＯへのクローニングのためのＣＡＣＣ Ｋｏｚａｋ指向タグを付加したプライマーを設計した。Ｇａｔｅｗａｙ（登録商標）ＬＲクローニングを用い、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎが記載しているプロトコールに従って、デスティネーションベクターｐＤＥＳＴ８−Ｈｉｓ．ＧＳＴ内に含まれるＮ末端ＨｉｓＧＳＴの下流で、部位特異的にＲＩＰＫ１の組換えを行った。Ｑｕｉｋｃｈａｎｇｅ Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ突然変異誘発キットを製造者のプロトコールに従って用い、アミノ酸３７５の後に終止コドンを挿入し、ｐＤＥＳＴ８．Ｈｉｓ．ＧＳＴ．ＴＥＶ．ヒトＲＩＰＫ１ １−３７５を得た。Ｈｉｓ．ＧＳＴ．Ｔｅｖ．ヒトＲＩＰＫ１ １−３７５バキュロウイルスは、ｂａｃシステム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を製造者の仕様書に従って用いて作出した。ヨトウガ(Spodoptera frugiperda)（Ｓｆ９）昆虫細胞のトランスフェクションは、Ｆｕｇｅｎｅ ６（Ｒｏｃｈｅ）を製造者のプロトコールに従って用いて行った。Ｈｉｓ．ＧＳＴ．ＴＥＶ．ヒトＲＩＰＫ１ １−３７５バキュロウイルス感染昆虫細胞（ＢＩＩＣ）は、David Wasilko and S Edward Lee, TIPS: Titerless Infected Cells Preservation and Scale up, BioProcessing Journal Fall 2006 p29-32に従い、バキュロウイルス生成中に作成した。
２０ＬのＳｆ９細胞を、ウェーブリアクター（ＷＡＶＥ Ｂｉｏｒｅａｃｔｏｒ、Ｓｙｓｔｅｍ ２０／５０ＥＨ）にて、２７℃、８×１０６細胞／ｍｌの密度で播種したウェーブバッグ内、揺動速度２５ｒｐｍ、通気量．１８〜．２２．、無血清Ｈｙｃｌｏｎｅ、ＳＦＸ培地（ＨｙＣｌｏｎｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、９２５ Ｗｅｓｔ １８００ Ｓｏｕｔｈ Ｌｏｇａｎ、Ｕｔａｈ ８４３２１）中で増殖させた。細胞は２７℃で増殖した。Ｈｉｓ．ＧＳＴ．ＴＥＶ．ヒトＲＩＰＫ１ １−３７５バキュロウイルス感染昆虫細胞（ＢＩＩＣ）を用い、１．７〜２．４×１０６の細胞密度でＳｆ９に感染させた。２ｍｌのＢＩＩＣ（１×１０７細胞／ｍＬ）を２０Ｌの細胞に加えた。揺動速度は感染時には２５ｒｏｍに引き上げる。感染７２時間後にＶｉａｆｕｇｅを用いて採取する。ペレットを秤量し、ウェーブバッグを封止し、−８０℃で冷凍する。
５０ｇの細胞ペレットを２５０ｍｌの溶解バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５、２５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴおよびコンプリートプロテアーゼ阻害剤タブレット（１／５０ｍｌ、Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ製）に再懸濁させた。これらの細胞を氷上で、Ｂｒａｎｓｏｎ Ｓｏｎｉｃａｔｏｒにてラージプローブを用い、出力レベル４にて３×３０”の音波処理により溶解させた。次に、この懸濁液を４℃、１５，０００ｇで３０分の遠心分離により明澄化した。溶解液を不溶性ペレットからデカントし、バッチを、４℃で２時間、緩やかに回転させながら１０ｍｌのグルタチオンアガロース（Ｐｉｅｒｃｅ）に結合させた。次に、これらのビーズをカラムに充填し、溶解バッファー（プロテアーゼ阻害剤不含）でベースラインまで洗浄した後、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ８中、２０ｍＭの還元型グルタチオンで溶出させた。
ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより、目的のタンパク質を含有すると特定された画分をプールし（合計容量１０ｍｌ）、約５ｍｌまで濃縮し、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴおよび１０％グリセロールで平衡化しておいた３００ｍｌ
ＳＤＸ２００ ＳＥＣカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）にロードした。Ｒｉｐ１タンパク質はＳＥＣカラムからダイマーとして溶出した。
タンパク質濃度は、標品としてＢＳＡを用い、Ｂｒａｄｆｏｒｄアッセイにより決定した。収量は、０．６３ｍｇ／ｍｌで１２．５ｍｇであった。純度は、クーマシー染色ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルをスキャンすることにより決定したところ＞９５％であった。
ＬＣＭＳ分析は、主要種がＮ末端メチオニンを欠損していること、アセチル化されていること、および１つのリン酸化部位を有することを示した。このタンパク質をアリコートに分け、必要に応じて使用するために−８０℃で冷凍した。
生物学的ｉｎ ｖｉｖｏアッセイ
ＲＩＰ１阻害剤の有効性は、マウスにおいてｉｎ ｖｉｖｏで、ＴＮＦ駆動全身性炎症性応答症候群モデル(Duprez, L., et al. 2011. Immunity 35(6):908-918)を用いて試験することができる。このモデルは、約７時間で試験の終了を迎える（体温喪失に関してはＩＡＣＵＣガイダンスに従う）ロングモダリティー（ＴＮＦ単独のｉ．ｖ．を使用）、または約３時間で終了させる必要がある（体温喪失に関してはＩＡＣＵＣガイダンスに従う）ショートモダリティー（ＴＮＦとカスパーゼ阻害剤ｚＶＡＤのｉ．ｖ．を使用）で行うことができる。ＴＮＦ（またはＴＮＦ／ｚＶＡＤ）により誘発される兆候には、体温喪失、末梢における多種のサイトカイン（ＩＬ−６、ＩＬ−１ｂ、ＭＩＰ１βおよびＭＩＰ２を含む）の産生、肝臓および腸管の炎症、ならびに血清中の細胞損傷（ＬＤＨおよびＣＫ）および肝臓損傷（ＡＳＴおよびＡＬＴ）マーカーの増加が含まれる。これらのＴＮＦ（またはＴＮＦ／ｚＶＡＤ）により誘発される兆候の阻害が、選択された本発明の化合物の経口またはＩＰ前投与によって示され得る。
各試験化合物は、ＴＮＦ／ｚＶＡＤ型およびＴＮＦ（単独）型のモデルによって試験する。例えば、マウス（各群７個体）に、マウスＴＮＦ（３０μｇ／マウス）およびｚＶＡＤ（０．４ｍｇ／マウス）を同時にｉ．ｖ．投与する１５分前に、ビヒクルまたは試験化合物５０ｍｇ／ｋｇの経口前投与を行った。マウスにおける体温喪失は、直腸探針により測定した。発明者らのＩＡＣＵＣプロトコールに従い、対照群に７度の喪失が見られた際に試験を終了した。経時的にまたは２．５時間の時点で表した代表的データをそれぞれ図１Ａ、１Ｂ、４Ａおよび４Ｂに示す。データは総て平均±平均の標準誤差として示す。このモデルで試験した化合物のデータを表２に示す。
Figure 2018111712
ＴＮＦ／ｚＶＡＤモデルに加え、各化合物をＴＮＦ単独モデルでも試験する。ＴＮＦ（単独）型のモデルでは、マウス（各群７個体）に、マウスＴＮＦ（３０μｇ／マウス）をｉ．ｖ．投与する１５分前に、ビヒクルまたは試験化合物５０ｍｇ／ｋｇの経口前投与を行った。ＴＮＦ（単独）モデルの経時的および６時間の時点での例は、それぞれ図２Ａ、２Ｂ、５Ａおよび５Ｂに見て取ることができる。データは総て平均±平均の標準誤差として示す。このモデルで試験した化合物のデータを表３に示す。
Figure 2018111712
生物学的ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞アッセイ
ＲＩＰ１阻害剤の有効性は、マウスにおいてｉｎ ｖｉｔｒｏで、ネクロプトーシスアッセイ(He, S. et al. 2009. Cell 137(6):1100-1111)でヒト単球性白血病Ｕ９３７またはマウスＬ９２９線維肉腫細胞を用いて試験することができる。細胞を、１０％ウシ胎児血清１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩで維持した。アッセイのため、細胞を１％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを添加したフェノールレッド不含ＲＰＭＩに５ｅ５細胞／ｍｌで懸濁させた。３５μｌの細胞懸濁液を白色の半面アッセイプレートに分注した。各５μｌのＱＶＤ（終濃度５０μＭ）または化合物をこれらの細胞に添加し、３７℃で３０分〜１時間インキュベートした。インキュベーション後、５μｌのＴＮＦα（終濃度１００ｎｇ／ｍｌ）を細胞に添加し、これらのサンプルを一晩インキュベートした。翌日、ＡＴＰの細胞レベルを、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙキット（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、マディソン、ウィスコンシン州、ＵＳＡから入手可能）を用いて決定した。例えば、Ｌ９２９細胞（図３Ａ）またはＵ９３７細胞（図３Ｂ）を、ビヒクルまたは１０μＭの実施例７７で処理した。例えば、Ｌ９２９細胞（図６Ａ）またはＵ９３７細胞（図６Ｂ）を、ビヒクルまたは示された濃度の実施例１６１の化合物で処理した。生存率は、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏキットを用いてＡＴＰの細胞レベルを定量することにより評価した。データは総て平均±平均の標準誤差として示す。
本発明の化合物のさらに別の実施態様では、Ｚ１およびＺ３は両方ともＮであり、Ｚ２はＣＨであり、Ｚ４はＣＨまたはＣＲ４である。本発明の化合物のさらに別の実施態様では、Ｚ１およびＺ３は両方ともＮであり、Ｚ２はＣＨまたはＣＲ２であり、Ｚ４はＣＨである。なおさらなる実施態様では、Ｚ１はＮであり、Ｚ２はＣＲ２であり、Ｚ３およびＺ４はＣＨである。さらに他の実施態様では、Ｚ １ はＮであり、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４はＣＨである。
特定の実施態様では、本発明は、
ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＣＯ、ＣＨ２、またはＮ（ＣＨ３）であり；
ＹがＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４がそれぞれＣＨであるか；またはＺ１がＣＲ１であり、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４がそれぞれＣＨであるか；またはＺ１、Ｚ２、およびＺ４がそれぞれＣＨであり、Ｚ３がＣＲ３であるか；またはＺ１、Ｚ３、およびＺ４がそれぞれＣＨであり、Ｚ２がＣＲ２であるか；またはＺ１、Ｚ２、およびＺ３がそれぞれＣＨであり、Ｚ４がＣＲ４であるか；またはＺ１およびＺ２がＣＨであり、Ｚ３がＣＲ３であり、Ｚ４がＣＲ４であるか；またはＺ１およびＺ４がＣＨであり、Ｚ２がＣＲ２であり、Ｚ３がＣＲ３であるか；またはＺ１およびＺ３がＣＨであり、Ｚ２がＣＲ２であり、Ｚ４がＣＲ４であるか；またはＺ１がＣＨであり、Ｚ２がＣＲ２であり、Ｚ３がＣＲ３であり、Ｚ４がＣＲ４であるか；またはＺ１およびＺ３が両方ともＮであり、Ｚ２がＣＨであり、Ｚ４がＣＨまたはＣＲ４であるか；またはＺ１およびＺ３が両方ともＮであり、Ｚ２がＣＨまたはＣＲ２であり、Ｚ４がＣＨであるか；またはＺ１がＮであり、Ｚ ２ がＣＲ ２ であり、Ｚ３およびＺ４がＣＨであるか；またはＺ １ がＮであり、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４がＣＨであり；
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２がフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＨ、Ｂ（ＯＨ）２、ＣＦ３Ｃ（ＯＨ）２−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、シクロプロピル、５Ｈ−テトラゾール−５−イル、ピラゾール−３−イル、または５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり；
Ｒ３がフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＯＨ、ＣＨ３ＳＯ２−、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ-、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）−、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−、（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、モルホリン−４−イル−ＣＯ−、ピロリジン−１−イル−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、ピリジン−２−イル、テトラヒドロフラン−２−イル−ＣＨ２Ｏ−、ピロリジン−１−イル−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、テトラゾール−５−イル、１−（２−シアノエチル）−テトラゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、１−メチル−ピラゾール−３−イル、１−メチル−ピロール−４−イル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、または５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり；
Ｒ４がフルオロ、クロロ、メチル、またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ５がＨまたはメチルであり；
Ａがフリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１、２、３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、フェニルまたはピリジルであり；
ｍが０であるか、またはｍが１であり、ＲＡがメチルであり；
ＬがＯ、Ｓ、Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、−（Ｒ）ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＦ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）、またはＣＨ（ＯＨ）であり；かつ、 Ｂがチエン−２−イル、５−メチル−チエン-２−イル、ピラゾール−１−イル、３，５−ジメチルピラゾール−１−イル、４-メチルピラゾール−１−イル、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、モルホリン−４−イル、ピリジン−２−イル、２−オキソ−ピリジン−１−イル、６−メチルピリジン−３−イル、２-メチルピリミジン−５−イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、２-メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−ヨードフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジフルオロフェニルまたは２，６−ジフルオロフェニルであるか；
または−Ｌ−Ｂ−ＲＢが−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩に関する。
別の特定の実施態様では、本発明は、
ＸがＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＣＯ、ＣＨ２、またはＮ（ＣＨ３）であり；
ＹがＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４がそれぞれＣＨであるか；またはＺ１がＣＲ１であり、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４がそれぞれＣＨであるか；またはＺ１、Ｚ２、およびＺ４がそれぞれＣＨであり、Ｚ３がＣＲ３であるか；またはＺ１、Ｚ３、およびＺ４がそれぞれＣＨであり、Ｚ２がＣＲ２であるか；またはＺ１、Ｚ２、およびＺ３がそれぞれＣＨであり、Ｚ４がＣＲ４であるか；またはＺ１およびＺ３がＣＨであり、Ｚ２がＣＲ２であり、Ｚ４がＣＲ４であるか；またはＺ１およびＺ３が両方ともＮであり、Ｚ２がＣＨであり、Ｚ４がＣＨまたはＣＲ４であるか；またはＺ１がＮであり、Ｚ ２ がＣＲ ２ であり、Ｚ３およびＺ４がＣＨであるか；またはＺ １ がＮであり、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４がＣＨであり；
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２がフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＨ、Ｂ（ＯＨ）２、ＣＦ３Ｃ（ＯＨ）２−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、５Ｈ−テトラゾール−５−イル、ピラゾール−３−イル、または５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり；
Ｒ３がフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＣＨ３、Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＯＨ、ＣＨ３ＳＯ２−、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）−、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−、（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、モルホリン−４−イル−ＣＯ−、ピロリジン−１−イル−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、テトラヒドロフラン−２−イル−ＣＨ２Ｏ−、ピロリジン−１−イル−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、テトラゾール−５−イル、１−（２−シアノエチル）−テトラゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、 １−メチル−ピラゾール−３−イル、１−メチル−ピロール−４−イル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、または５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり；
Ｒ４がフルオロ、クロロ、メチル、またはトリフルオロメチルであり；
Ｒ５がＨまたはメチルであり；
Ａがフリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、フェニルまたはピリジルであり；
ｍが０であるか、またはｍが１であり、ＲＡがメチルであり；
ＬがＯ、Ｓ、Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＦ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）、またはＣＨ（ＯＨ）であり；かつ、
Ｂがチエン−２−イル、５−メチル−チエン−２−イル、ピラゾール−１−イル、３，５−ジメチルピラゾール−１−イル、４−メチルピラゾール−１−イル、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、モルホリン−４−イル、ピリジン−２−イル、２−オキソ−ピリジン−１−イル、６−メチルピリジン−３−イル、２−メチルピリミジン−５−イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−ヨードフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、または４−メトキシフェニルであるか；
または−Ｌ−Ｂ−ＲＢが−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩に関する。
別の特定の実施態様では、本発明は、
ＸがＯ、ＣＨ２、ＮＨまたはＮ（ＣＨ３）であり；
ＹがＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４がそれぞれＣＨであるか；またはＺ１がＣＲ１であり、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４がそれぞれＣＨであるか；またはＺ１、Ｚ２、およびＺ４がそれぞれＣＨであり、Ｚ３がＣＲ３であるか；またはＺ１、Ｚ３、およびＺ４がそれぞれＣＨであり、Ｚ２がＣＲ２であるか；またはＺ１、Ｚ２、およびＺ３がそれぞれＣＨであり、Ｚ４がＣＲ４であるか；またはＺ１およびＺ３がＣＨであり、Ｚ２がＣＲ２であり、Ｚ４がＣＲ４であるか；またはＺ１およびＺ３が両方ともＮであり、Ｚ２がＣＨであり、Ｚ４がＣＨまたはＣＲ４であるか；またはＺ１がＮであり、Ｚ ２ がＣＲ ２ であり、Ｚ３およびＺ４がＣＨであるか；またはＺ １ がＮであり、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４がＣＨであり；
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２がクロロ、ブロモ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＨ、Ｂ（ＯＨ）２、ＣＦ３Ｃ（ＯＨ）２−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、５Ｈ−テトラゾール−５−イル、ピラゾール−３−イル、または５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり；
Ｒ３がフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＣＨ３、Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＯＨ、ＣＨ３ＳＯ２−、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）−、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−、（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、モルホリン−４−イル−ＣＯ−、ピロリジン−１−イル−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、テトラヒドロフラン−２−イル−ＣＨ２Ｏ−、ピロリジン−１−イル−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、テトラゾール−５−イル、１−（２−シアノエチル）−テトラゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、 １−メチル−ピラゾール−３−イル、１−メチル−ピロール−４−イル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルであり；
Ｒ４がフルオロまたはメチルであり；
Ａがフリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、フェニルまたはピリジルであり；
ｍが０であるか、またはｍが１であり、ＲＡがメチルであり；
ＬがＯ、Ｓ、Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＦ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）、またはＣＨ（ＯＨ）であり；かつ、
Ｂがチエン−２−イル、ピラゾール−１−イル、３，５−ジメチルピラゾール−１−イル、４−メチルピラゾール−１−イル、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、モルホリン−４−イル、ピリジン−２−イル、２−オキソ−ピリジン−１−イル、６−メチルピリジン−３−イル、２−メチルピリミジン−５−イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−ヨードフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、または４−メトキシフェニルであるか；
または−Ｌ−Ｂが−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
製法３０：
（５−メチル−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2018111712
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中、（５−メチル−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）カルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４６．０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＦＡ（０．１７５ｍＬ、２．２６９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳにより完了していることが判明した。この反応混合物を真空濃縮した後、トルエンと２回共沸した。残渣をそれ以上精製せずに用い、そのまま次の工程で使用した。
製法５０：
３−アミノ−１−メチル−７−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジヒドロキシエチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン
Figure 2018111712
実施例６：
方法Ｅ：
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（８−（２−メトキシエトキシ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド
Figure 2018111712
実施例１４：
（Ｓ）−３−（５−ベンジルイソキサゾール−３−カルボキサミド）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−カルボン酸
Figure 2018111712
Figure 2018111712
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Figure 2018111712
Figure 2018111712
生物学的ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞アッセイ
ＲＩＰ１阻害剤の有効性は、マウスにおいてｉｎ ｖｉｔｒｏで、ネクロプトーシスアッセイ(He, S. et al. 2009. Cell 137(6):1100-1111)でヒト単球性白血病Ｕ９３７またはマウスＬ９２９線維肉腫細胞を用いて試験することができる。細胞を、１０％ウシ胎児血清１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩで維持した。アッセイのため、細胞を１％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを添加したフェノールレッド不含ＲＰＭＩに５ｅ５細胞／ｍｌで懸濁させた。３５μｌの細胞懸濁液を白色の半面アッセイプレートに分注した。各５μｌのＱＶＤ（終濃度５０μＭ）または化合物をこれらの細胞に添加し、３７℃で３０分〜１時間インキュベートした。インキュベーション後、５μｌのＴＮＦα（終濃度１００ｎｇ／ｍｌ）を細胞に添加し、これらのサンプルを一晩インキュベートした。翌日、ＡＴＰの細胞レベルを、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙキット（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、マディソン、ウィスコンシン州、ＵＳＡから入手可能）を用いて決定した。例えば、Ｌ９２９細胞（図３Ａ）またはＵ９３７細胞（図３Ｂ）を、ビヒクルまたは１０μＭの実施例７７で処理した。例えば、Ｌ９２９細胞（図６Ａ）またはＵ９３７細胞（図６Ｂ）を、ビヒクルまたは示された濃度の実施例１６１の化合物で処理した。生存率は、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏキットを用いてＡＴＰの細胞レベルを定量することにより評価した。データは総て平均±平均の標準誤差として示す。
以上のように、本発明によれば、以下の発明が提供される。
（１）式（Ｉ）で表される化合物またはその塩：
Figure 2018111712
 ［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ ２ 、ＮＨ、ＣＯ、ＣＨ ２ 、ＣＦ ２ 、ＣＨ（ＣＨ ３ ）、ＣＨ（ＯＨ）、またはＮ（ＣＨ ３ ）であり；
Ｙは、ＣＨ ２ またはＣＨ ２ ＣＨ ２ であり；
Ｚ １ は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ １ であり；
Ｚ ２ は、ＣＨまたはＣＲ ２ であり；
Ｚ ３ は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ ３ であり；
Ｚ ４ は、ＣＨまたはＣＲ ４ であり；
Ｒ １ は、フルオロまたはメチルであり；
Ｒ ２ およびＲ ３ の一方は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキル、ハロ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキル、（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルコキシ、ヒドロキシル、Ｂ（ＯＨ） ２ 、−ＣＯＯＨ、ハロ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルＣ（ＯＨ） ２ −、（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルコキシ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルコキシ、（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルＳＯ ２ −、（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルＳＯ ２ ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ−、（（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキル）（（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキル）−、（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルコキシ（Ｃ ２ −Ｃ ４ ）アルキルＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルコキシ（Ｃ ２ −Ｃ ４ ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルコキシ（Ｃ ２ −Ｃ ４ ）アルキルＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルＳＯ ２ （Ｃ ２ −Ｃ ４ ）アルキルＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、ヒドロキシ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、５〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、５〜６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、５〜６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルコキシ−、５〜６員ヘテロアリール、または５〜６員ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）ＮＨであり、 ここで、前記５〜６員ヘテロシクロアルキルおよび５〜６員ヘテロアリールは、（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルおよび−（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキル−ＣＮからなる群からそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
かつ、Ｒ ２ およびＲ ３ の他方は、ハロゲンまたは（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキルであり；
Ｒ ４ は、フルオロ、クロロ、またはメチルであり；
Ｒ ５ は、Ｈまたはメチルであり；
Ａは、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、または５〜６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、式中のカルボニル部分およびＬは、環Ａ上で１，３置換され；
ｍは０であるか、またはｍは１であり、かつ、Ｒ Ａ は（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルであり；、
Ｌは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ ３ ）、ＣＨ ２ 、ＣＨ ２ ＣＨ ２ 、ＣＨ（ＣＨ ３ ）、ＣＨＦ、ＣＦ ２ 、ＣＨ ２ Ｏ、ＣＨ ２ Ｎ（ＣＨ ３ ）、ＣＨ ２ ＮＨ、またはＣＨ（ＯＨ）であり；
Ｂは、置換されていてもよい（Ｃ ３ −Ｃ ６ ）シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、または５〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
ここで、前記（Ｃ ３ −Ｃ ６ ）シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、または５〜６員ヘテロシクロアルキルは非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキル、ハロ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキル、（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルコキシ、ハロ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルコキシ、ニトロ、および（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルＣ（Ｏ）−からそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基で置換され；
あるいは、部分−Ｌ−Ｂは、（Ｃ ３ −Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ ３ −Ｃ ６ ）アルコキシ、ハロ（Ｃ ３ −Ｃ ６ ）アルコキシ、（Ｃ ３ −Ｃ ６ ）アルケニル、または（Ｃ ３ −Ｃ ６ ）アルケニルオキシである］。
（２）ＸがＳ、ＳＯ、ＳＯ ２ 、またはＣＯである、（１）に記載の化合物または塩。
（３）ＸがＣＦ ２ 、ＣＨ（ＣＨ ３ ）、またはＣＨ（ＯＨ）である、（１）に記載の化合物または塩。
（４）ＸがＯ、ＣＨ ２ 、ＮＨまたはＮ（ＣＨ ３ ）である、（１）に記載の化合物または塩。
（５）ＸがＯまたはＣＨ ２ である、（１）に記載の化合物または塩。
（６）ＹがＣＨ ２ である、（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物または塩。
（７）Ｚ １ 、Ｚ ２ 、Ｚ ３ 、およびＺ ４ がそれぞれＣＨである、（１）〜（６）のいずれかに記載の化合物または塩。
（８）Ｚ １ がＣＲ １ であり、かつ、Ｚ ２ 、Ｚ ３ およびＺ ４ がそれぞれＣＨである、（１）〜（６）のいずれかに記載の化合物または塩。
（９）Ｚ １ 、Ｚ ２ 、およびＺ ４ がそれぞれＣＨであり、かつ、Ｚ ３ がＣＲ ３ である、（１）〜（６）のいずれかに記載の化合物または塩。
（１０）Ｚ １ 、Ｚ ３ 、およびＺ ４ がそれぞれＣＨであり、かつ、Ｚ ２ がＣＲ ２ である、（１）〜（６）のいずれかに記載の化合物または塩。
（１１）Ｚ １ 、Ｚ ２ 、およびＺ ３ がそれぞれＣＨであり、かつ、Ｚ ４ がＣＲ ４ である、（１）〜（６）のいずれかに記載の化合物または塩。
（１２）Ｚ １ およびＺ ３ がＣＨであり、Ｚ ２ がＣＲ ２ であり、かつ、Ｚ ４ がＣＲ ４ である、（１）〜（６）のいずれかに記載の化合物または塩。
（１３）Ｚ １ およびＺ ３ が両方ともＮであり、Ｚ ２ がＣＨであり、かつ、Ｚ ４ がＣＨまたはＣＲ ４ である、（１）〜（６）のいずれかに記載の化合物または塩。
（１４）Ｚ １ がＮであり、Ｚ ２ がＣＲ ２ であり、かつ、Ｚ ３ およびＺ ４ がＣＨである、（１）〜（６）のいずれかに記載の化合物または塩。
（１５）Ｚ ３ がＮであり、かつ、Ｚ ２ 、Ｚ ３ およびＺ ４ がＣＨである、（１）〜（６）のいずれかに記載の化合物または塩。
（１６）Ｒ １ がメチルである、（１）〜（６）または（８）のいずれかに記載の化合物または塩。
（１７）Ｒ ２ がハロゲン、シアノ、（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキル、ヒドロキシル、Ｂ（ＯＨ） ２ 、−ＣＯＯＨ、ハロ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルＣ（ＯＨ） ２ −、（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルコキシ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルコキシ、または５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、前記５〜６員ヘテロアリールは、（Ｃ １ −Ｃ ３ ）アルキル置換基で置換されていてもよい、（１）〜（６）、（１０）、（１２）、または（１４）のいずれかに記載の化合物または塩。
（１８）Ｚ ３ がＣＨである、（１）〜（６）のいずれかに記載の化合物または塩。
（１９）Ｒ ３ がハロゲン、（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキル、ハロ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキル、（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルコキシ、Ｂ（ＯＨ） ２ 、−ＣＯＯＨ、（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルＳＯ ２ −、（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルＳＯ ２ ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ−、（（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキル）（（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキル）−、（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルコキシ（Ｃ ２ −Ｃ ４ ）アルキルＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルＳＯ ２ （Ｃ ２ −Ｃ ４ ）アルキルＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、ヒドロキシ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、５〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、５〜６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、５〜６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルコキシ−、５〜６員ヘテロアリール、または５〜６員ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）ＮＨであり、ここで、前記５〜６員ヘテロシクロアルキルおよび５〜６員ヘテロアリールは、（Ｃ １ −Ｃ ３ ）アルキルまたは−（Ｃ １ −Ｃ ３ ）アルキル−ＣＮで置換されていてもよい、（１）〜（６）または（９）のいずれかに記載の化合物または塩。
（２０）Ｚ ２ がＣＨである、（１）〜（６）のいずれかに記載の化合物または塩。
（２１）Ｒ ２ がフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−ＣＨ ３ 、−ＯＨ、Ｂ（ＯＨ） ２ 、ＣＦ ３ Ｃ（ＯＨ） ２ −、ＣＨ ３ ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ−、５Ｈ−テトラゾール−５−イル、ピラゾール−３−イル、または５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルである、（１）〜（６）、（１０）、（１２）、または（１４）のいずれかに記載の化合物または塩。
（２２）Ｒ ３ がフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＣＨ ３ 、Ｂ（ＯＨ） ２ 、−ＣＯＯＨ、ＣＨ ３ ＳＯ ２ −、ＣＨ ３ ＳＯ ２ ＮＨＣ（Ｏ）−、ＣＨ ３ Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ ３ ） ２ ＮＣ（Ｏ）−、ＣＨ ３ ＯＣ（Ｏ）−、（ＣＨ ３ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ ３ ）−、ＨＯＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ ３ ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ ３ ＳＯ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＮＨＣ（Ｏ）−、ＣＨ ３ ＣＨ ２ ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ ３ ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、モルホリン−４−イル−ＣＯ−、ピロリジン−１−イル−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＮＨＣ（Ｏ）−、テトラヒドロフラン−２−イル−ＣＨ ２ Ｏ−、ピロリジン−１−イル−ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ−、テトラゾール−５−イル、１−（２−シアノエチル）−テトラゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、１−メチル−ピラゾール−３−イル、１−メチル−ピロール−４−イル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルまたは５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルである、（１）〜（６）または（９）のいずれかに記載の化合物または塩。
（２３）Ｒ ４ がフルオロであるか、またはＲ ４ がメチルである、（１）〜（６）または（１１）〜（１３）のいずれかに記載の化合物または塩。
（２４）Ｒ ５ がＨである、（１）〜（２３）のいずれかに記載の化合物または塩。
（２５）Ｒ ５ がメチルである、（１）〜（２３）のいずれかに記載の化合物または塩。
（２６）Ａがフェニル、５〜６員ヘテロアリール、または５〜６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、式中のカルボニル部分およびＬは環Ａ上で１，３置換されている、（１）〜（２５）のいずれかに記載の化合物または塩。
（２７）Ａがフリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリルまたはオキサジアゾリルである、（１）〜（２５）のいずれかに記載の化合物または塩。
（２８）Ａがピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルである、（１）〜（２５）のいずれかに記載の化合物または塩。
（２９）Ａがピペリジニル、ピロリジニル、フェニルまたはピリジルである、（１）〜（２５）のいずれかに記載の化合物または塩。
（３０）式（ＩＩ）で表される、（１）〜（２５）のいずれかに記載の化合物または塩：
Figure 2018111712
 ［式中、
Ａ １ は、Ｃであり、
Ａ ４ は、ＣまたはＮであり、
かつ、Ａ ２ 、Ａ ３ 、およびＡ ５ は、ＣＨ、ＣＲ Ａ 、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨおよびＮＲ Ａ からそれぞれ独立に選択されて、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリル環部分を形成し、
ここで、式中の環部分は、ＣＲ Ａ およびＮＲ Ａ の０または１個を含む］。
（３１）Ａ １ がＣであり、Ａ ４ がＣまたはＮであり、かつ、Ａ ２ 、Ａ ３ 、およびＡ ５ がＣＨ、Ｏ、Ｎ、およびＮＨからそれぞれ独立に選択されて、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリル環部分を形成する、（３０）に記載の化合物または塩。
（３２）Ａ １ およびＡ ４ がそれぞれＣであり、かつ、Ａ ２ 、Ａ ３ およびＡ ５ がＮおよびＮＨからそれぞれ独立に選択されてトリアゾリル環部分を形成する、（３０）に記載の化合物または塩。
（３３）式（ＩＩＩ）で表される、（１）〜（２５）のいずれかに記載の化合物または塩：
Figure 2018111712
 （式中、ｓは０または１であり、Ａ １０ はＮである）。
（３４）ｍが０であり、かつ、Ａが非置換型ピペリジニルまたはピロリジニル部分である、（３３）に記載の化合物または塩。
（３５）ｍが０である、（１）〜（２５）のいずれかに記載の化合物または塩。
（３６）ｍが１であり、かつ、Ｒ Ａ がメチルである、（１）〜（２５）または（３３）のいずれかに記載の化合物または塩。
（３７）式（ＩＶ）で表される、（１）〜（２５）のいずれかに記載の化合物または塩：
Figure 2018111712
 ［式中、
Ａ ６ 、Ａ ７ 、Ａ ８ 、およびＡ ９ はそれぞれＣＨであり；
Ａ ６ 、Ａ ７ 、Ａ ８ 、およびＡ ９ の１つはＣＲ Ａ であり、他のＡ ６ 、Ａ ７ 、Ａ ８ 、およびＡ ９ はＣＨであり；
Ａ ６ 、Ａ ７ 、Ａ ８ 、およびＡ ９ の１つはＮであり、他のＡ ６ 、Ａ ７ 、Ａ ８ 、およびＡ ９ はＣＨであり；
Ａ ６ 、Ａ ７ 、Ａ ８ 、およびＡ ９ の１つはＮ−Ｏであり、他のＡ ６ 、Ａ ７ 、Ａ ８ 、およびＡ ９ はＣＨである］。
（３８）ＬがＯ、Ｓ、Ｎ（ＣＨ ３ ）、ＣＨ ２ 、ＣＨ ２ ＣＨ ２ 、ＣＨ（ＣＨ ３ ）、ＣＦ ２ 、ＣＨ ２ Ｏ、ＣＨ ２ Ｎ（ＣＨ ３ ）、またはＣＨ（ＯＨ）である、（１）〜（３７）のいずれかに記載の化合物または塩。
（３９）ＬがＯ、ＣＨ ２ 、またはＮＨである、（１）〜（３７）のいずれかに記載の化合物または塩。
（４０）Ｂが、置換されていてもよいピラゾリル、チエニル、ピリジニル（ピリジル）、オキソ−ピリジル、ピリミジニル、イソキサゾリル、モルホリニル、またはテトラヒドロフラニルであり、ここで、前記ピラゾリル、チエニル、ピリジニル、オキソ−ピリジル、ピリミジニル、イソキサゾリル、モルホリニル、またはテトラヒドロフラニルは、１または２個の独立に選択される（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキル置換基で置換されていてもよい、（１）〜（３９）のいずれかに記載の化合物または塩。
（４１）Ｂがチエン−２−イル、５−メチル−チエン−２−イル、ピラゾール−１−イル、３，５−ジメチルピラゾール−１−イル、４−メチルピラゾール−１−イル、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、モルホリン−４−イル、ピリジン−２−イル、２−オキソ−ピリジン−１−イル、６−メチルピリジン−３−イル、および２−メチルピリミジン−５−イルである、（１）〜（３９）のいずれかに記載の化合物または塩。
（４２）Ｂが非置換型のシクロペンチルまたはシクロヘキシルである、（１）〜（３９）のいずれかに記載の化合物または塩。
（４３）Ｂが非置換型フェニルである、（１）〜（３９）のいずれかに記載の化合物または塩。
（４４）Ｂが、ハロゲン、（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキル、ハロ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキル、（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルコキシ、ハロ（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルコキシ、ニトロ、および（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキルＣ（Ｏ）−から独立に選択される１または２個の置換基で置換されたフェニルである、（１）〜（３９）のいずれかに記載の化合物または塩。
（４５）Ｂが、ハロゲン、（Ｃ １ −Ｃ ３ ）アルキルおよび（Ｃ １ −Ｃ ３ ）アルコキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されたフェニルである、（１）〜（３９）のいずれかに記載の化合物または塩。
（４６）Ｂが、ヨード、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルおよびメトキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されたフェニルである、（１）〜（３９）のいずれかに記載の化合物または塩。
（４７）Ｂが、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−ヨードフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、または４−メトキシフェニルである、（１）〜（３９）のいずれかに記載の化合物または塩。
（４８）−Ｌ−Ｂが（Ｃ ３ −Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ ３ −Ｃ ６ ）アルコキシ、または（Ｃ ３ −Ｃ ５ ）アルケニルオキシである、（１）〜（３７）のいずれかに記載の化合物または塩。
（４９）−Ｌ−Ｂが−ＯＣＨ ２ ＣＨ＝ＣＨ ２ 、−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、−ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、−ＣＨ ２ ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ または−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ である、（１）〜（３７）のいずれかに記載の化合物または塩。
（５０）（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである化合物。
（５１）（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（５２）（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである化合物。
（５３）（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（５４）塩が前記化合物の薬学的に許容可能な塩である、（１）〜（４９）のいずれかに記載の化合物または塩。
（５５）（５０）〜（５４）のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容可能な塩と１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
（５６）治療上有効な量の（５０）〜（５４）のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害の治療方法。
（５７）療法に使用するための（５０）〜（５４）のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（５８）ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害の治療のための薬剤の製造における（５０）〜（５４）のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
（５９）前記疾患または障害が、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、網膜剥離、色素性網膜炎、黄斑変性、膵炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、脊椎関節炎、痛風、ＳｏＪＩＡ、全身性紅斑性狼瘡、シェーグレン症候群、全身性強皮症、抗リン脂質抗体症候群、血管炎、変形性関節症、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝胆道疾患、原発性硬化性胆管炎、腎炎、セリアック病、自己免疫性ＩＴＰ、移植拒絶、実質臓器の虚血性再潅流傷害、敗血症、全身性炎症性応答症候群、脳血管発作、心筋梗塞、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、アレルギー性疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、ウェゲナー肉芽腫、肺サルコイドーシス、ベーチェット病、インターロイキン−１変換酵素関連発熱症候群、慢性閉塞性肺疾患、腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群、および歯周病(periodontitis)から選択される、（５６）に記載の方法。
（６０）前記疾患または障害が、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、網膜剥離、色素性網膜炎、黄斑変性、膵炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、脊椎関節炎、痛風、ＳｏＪＩＡ、全身性紅斑性狼瘡、シェーグレン症候群、全身性強皮症、抗リン脂質抗体症候群、血管炎、変形性関節症、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝胆道疾患、原発性硬化性胆管炎、腎炎、セリアック病、自己免疫性ＩＴＰ、移植拒絶、実質臓器の虚血性再潅流傷害、敗血症、全身性炎症性応答症候群、脳血管発作、心筋梗塞、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、アレルギー性疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、ウェゲナー肉芽腫、肺サルコイドーシス、ベーチェット病、インターロイキン−１変換酵素関連発熱症候群、慢性閉塞性肺疾患、腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群、および歯周病(peridontitis)から選択される、（５８）に記載の使用。

Claims (60)

  1. 式（Ｉ）で表される化合物またはその塩：
    Figure 2018111712
     ［式中、
    Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＣＯ、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＯＨ）、またはＮ（ＣＨ３）であり；
    Ｙは、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２であり；
    Ｚ１は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１であり；
    Ｚ２は、ＣＨまたはＣＲ２であり；
    Ｚ３は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ３であり；
    Ｚ４は、ＣＨまたはＣＲ４であり；
    Ｒ１は、フルオロまたはメチルであり；
    Ｒ２およびＲ３の一方は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシル、Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＯＨ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＣ（ＯＨ）２−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＳＯ２（Ｃ２−Ｃ４）アルキルＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、５〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、５〜６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、５〜６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、５〜６員ヘテロアリール、または５〜６員ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）ＮＨであり、 ここで、前記５〜６員ヘテロシクロアルキルおよび５〜６員ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＣＮからなる群からそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
    かつ、Ｒ２およびＲ３の他方は、ハロゲンまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ４は、フルオロ、クロロ、またはメチルであり；
    Ｒ５は、Ｈまたはメチルであり；
    Ａは、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、または５〜６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、式中のカルボニル部分およびＬは、環Ａ上で１，３置換され；
    ｍは０であるか、またはｍは１であり、かつ、ＲＡは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；、
    Ｌは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ２ＮＨ、またはＣＨ（ＯＨ）であり；
    Ｂは、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、または５〜６員ヘテロシクロアルキルであり；
    ここで、前記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、または５〜６員ヘテロシクロアルキルは非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ニトロ、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）−からそれぞれ独立に選択される１または２個の置換基で置換され；
    あるいは、部分−Ｌ−Ｂは、（Ｃ３−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル、または（Ｃ３−Ｃ６）アルケニルオキシである］。
  2. ＸがＳ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＣＯである、請求項１に記載の化合物または塩。
  3. ＸがＣＦ２、ＣＨ（ＣＨ３）、またはＣＨ（ＯＨ）である、請求項１に記載の化合物または塩。
  4. ＸがＯ、ＣＨ２、ＮＨまたはＮ（ＣＨ３）である、請求項１に記載の化合物または塩。
  5. ＸがＯまたはＣＨ２である、請求項１に記載の化合物または塩。
  6. ＹがＣＨ２である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  7. Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４がそれぞれＣＨである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  8. Ｚ１がＣＲ１であり、かつ、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４がそれぞれＣＨである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  9. Ｚ１、Ｚ２、およびＺ４がそれぞれＣＨであり、かつ、Ｚ３がＣＲ３である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  10. Ｚ１、Ｚ３、およびＺ４がそれぞれＣＨであり、かつ、Ｚ２がＣＲ２である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  11. Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３がそれぞれＣＨであり、かつ、Ｚ４がＣＲ４である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  12. Ｚ１およびＺ３がＣＨであり、Ｚ２がＣＲ２であり、かつ、Ｚ４がＣＲ４である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  13. Ｚ１およびＺ３が両方ともＮであり、Ｚ２がＣＨであり、かつ、Ｚ４がＣＨまたはＣＲ４である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  14. Ｚ１がＮであり、Ｚ２がＣＲ２であり、かつ、Ｚ３およびＺ４がＣＨである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  15. Ｚ３がＮであり、かつ、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４がＣＨである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  16. Ｒ１がメチルである、請求項１〜６または８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  17. Ｒ２がハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＯＨ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＣ（ＯＨ）２−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、前記５〜６員ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル置換基で置換されていてもよい、請求項１〜６、１０、１２、または１４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  18. Ｚ３がＣＨである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  19. Ｒ３がハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）ＮＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＳＯ２（Ｃ２−Ｃ４）アルキルＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、５〜６員ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、５〜６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、５〜６員ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、５〜６員ヘテロアリール、または５〜６員ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）ＮＨであり、ここで、前記５〜６員ヘテロシクロアルキルおよび５〜６員ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＣＮで置換されていてもよい、請求項１〜６または９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  20. Ｚ２がＣＨである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  21. Ｒ２がフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＯＨ、Ｂ（ＯＨ）２、ＣＦ３Ｃ（ＯＨ）２−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、５Ｈ−テトラゾール−５−イル、ピラゾール−３−イル、または５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルである、請求項１〜６、１０、１２、または１４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  22. Ｒ３がフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＣＨ３、Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＯＨ、ＣＨ３ＳＯ２−、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）−、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）−、（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、モルホリン−４−イル−ＣＯ−、ピロリジン−１−イル−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、テトラヒドロフラン−２−イル−ＣＨ２Ｏ−、ピロリジン−１−イル−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、テトラゾール−５−イル、１−（２−シアノエチル）−テトラゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、１−メチル−ピラゾール−３−イル、１−メチル−ピロール−４−イル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルまたは５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルである、請求項１〜６または９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  23. Ｒ４がフルオロであるか、またはＲ４がメチルである、請求項１〜６または１１〜１３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  24. Ｒ５がＨである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  25. Ｒ５がメチルである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  26. Ａがフェニル、５〜６員ヘテロアリール、または５〜６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、式中のカルボニル部分およびＬは環Ａ上で１，３置換されている、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  27. Ａがフリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリルまたはオキサジアゾリルである、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  28. Ａがピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルである、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  29. Ａがピペリジニル、ピロリジニル、フェニルまたはピリジルである、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  30. 式（ＩＩ）で表される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物または塩：
    Figure 2018111712
     ［式中、
    Ａ１は、Ｃであり、
    Ａ４は、ＣまたはＮであり、
    かつ、Ａ２、Ａ３、およびＡ５は、ＣＨ、ＣＲＡ、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨおよびＮＲＡからそれぞれ独立に選択されて、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリル環部分を形成し、
    ここで、式中の環部分は、ＣＲＡおよびＮＲＡの０または１個を含む］。
  31. Ａ１がＣであり、Ａ４がＣまたはＮであり、かつ、Ａ２、Ａ３、およびＡ５がＣＨ、Ｏ、Ｎ、およびＮＨからそれぞれ独立に選択されて、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリル環部分を形成する、請求項３０に記載の化合物または塩。
  32. Ａ１およびＡ４がそれぞれＣであり、かつ、Ａ２、Ａ３およびＡ５がＮおよびＮＨからそれぞれ独立に選択されてトリアゾリル環部分を形成する、請求項３０に記載の化合物または塩。
  33. 式（ＩＩＩ）で表される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物または塩：
    Figure 2018111712
     （式中、ｓは０または１であり、Ａ１０はＮである）。
  34. ｍが０であり、かつ、Ａが非置換型ピペリジニルまたはピロリジニル部分である、請求項３３に記載の化合物または塩。
  35. ｍが０である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  36. ｍが１であり、かつ、ＲＡがメチルである、請求項１〜２５または３３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  37. 式（ＩＶ）で表される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物または塩：
    Figure 2018111712
     ［式中、
    Ａ６、Ａ７、Ａ８、およびＡ９はそれぞれＣＨであり；
    Ａ６、Ａ７、Ａ８、およびＡ９の１つはＣＲＡであり、他のＡ６、Ａ７、Ａ８、およびＡ９はＣＨであり；
    Ａ６、Ａ７、Ａ８、およびＡ９の１つはＮであり、他のＡ６、Ａ７、Ａ８、およびＡ９はＣＨであり；
    Ａ６、Ａ７、Ａ８、およびＡ９の１つはＮ−Ｏであり、他のＡ６、Ａ７、Ａ８、およびＡ９はＣＨである］。
  38. ＬがＯ、Ｓ、Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＦ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）、またはＣＨ（ＯＨ）である、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  39. ＬがＯ、ＣＨ２、またはＮＨである、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  40. Ｂが、置換されていてもよいピラゾリル、チエニル、ピリジニル（ピリジル）、オキソ−ピリジル、ピリミジニル、イソキサゾリル、モルホリニル、またはテトラヒドロフラニルであり、ここで、前記ピラゾリル、チエニル、ピリジニル、オキソ−ピリジル、ピリミジニル、イソキサゾリル、モルホリニル、またはテトラヒドロフラニルは、１または２個の独立に選択される（Ｃ１−Ｃ４）アルキル置換基で置換されていてもよい、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  41. Ｂがチエン−２−イル、５−メチル−チエン−２−イル、ピラゾール−１−イル、３，５−ジメチルピラゾール−１−イル、４−メチルピラゾール−１−イル、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、モルホリン−４−イル、ピリジン−２−イル、２−オキソ−ピリジン−１−イル、６−メチルピリジン−３−イル、および２−メチルピリミジン−５−イルである、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  42. Ｂが非置換型のシクロペンチルまたはシクロヘキシルである、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  43. Ｂが非置換型フェニルである、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  44. Ｂが、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ニトロ、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）−から独立に選択される１または２個の置換基で置換されたフェニルである、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  45. Ｂが、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されたフェニルである、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  46. Ｂが、ヨード、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルおよびメトキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されたフェニルである、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  47. Ｂが、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−ヨードフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、または４−メトキシフェニルである、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  48. −Ｌ−Ｂが（Ｃ３−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）アルコキシ、または（Ｃ３−Ｃ５）アルケニルオキシである、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  49. −Ｌ−Ｂが−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  50. （Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである化合物。
  51. （Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  52. （Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである化合物。
  53. （Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（７−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  54. 塩が前記化合物の薬学的に許容可能な塩である、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  55. 請求項５０〜５４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩と１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
  56. 治療上有効な量の請求項５０〜５４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害の治療方法。
  57. 療法に使用するための請求項５０〜５４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  58. ＲＩＰ１キナーゼにより媒介される疾患または障害の治療のための薬剤の製造における請求項５０〜５４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
  59. 前記疾患または障害が、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、網膜剥離、色素性網膜炎、黄斑変性、膵炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、脊椎関節炎、痛風、ＳｏＪＩＡ、全身性紅斑性狼瘡、シェーグレン症候群、全身性強皮症、抗リン脂質抗体症候群、血管炎、変形性関節症、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝胆道疾患、原発性硬化性胆管炎、腎炎、セリアック病、自己免疫性ＩＴＰ、移植拒絶、実質臓器の虚血性再潅流傷害、敗血症、全身性炎症性応答症候群、脳血管発作、心筋梗塞、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、アレルギー性疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、ウェゲナー肉芽腫、肺サルコイドーシス、ベーチェット病、インターロイキン−１変換酵素関連発熱症候群、慢性閉塞性肺疾患、腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群、および歯周病(periodontitis)から選択される、請求項５６に記載の方法。
  60. 前記疾患または障害が、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、網膜剥離、色素性網膜炎、黄斑変性、膵炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、脊椎関節炎、痛風、ＳｏＪＩＡ、全身性紅斑性狼瘡、シェーグレン症候群、全身性強皮症、抗リン脂質抗体症候群、血管炎、変形性関節症、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝胆道疾患、原発性硬化性胆管炎、腎炎、セリアック病、自己免疫性ＩＴＰ、移植拒絶、実質臓器の虚血性再潅流傷害、敗血症、全身性炎症性応答症候群、脳血管発作、心筋梗塞、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、アレルギー性疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、ウェゲナー肉芽腫、肺サルコイドーシス、ベーチェット病、インターロイキン−１変換酵素関連発熱症候群、慢性閉塞性肺疾患、腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群、および歯周病(peridontitis)から選択される、請求項５８に記載の使用。
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