JP2023500328A - 二環式ヘテロアリール化合物及びその使用 - Google Patents

二環式ヘテロアリール化合物及びその使用 Download PDF

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Abstract

本開示は、ＳＯＳ１の調節剤及び疾患の治療におけるその使用を対象とする。また、それを含む医薬組成物も開示される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１１月８日に出願された米国仮特許出願第６２／９３３，１４１号に対する優先権の利益を主張するものであり、その開示は、その全体が記載されているかのように参照により本明細書に組み込まれる。本出願は、２０２０年５月２８日に出願された米国仮特許出願第６３／０３１，３１８号に対する優先権の利益を主張するものであり、その開示は、その全体が記載されているかのように参照により本明細書に組み込まれる。本出願は、２０２０年８月２６日に出願された米国仮特許出願第６３／０７０，５９３号に対する優先権の利益を主張するものであり、その開示は、その全体が記載されているかのように参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、疾患または障害の治療に有用なＳＯＳ１の阻害剤に関する。具体的には、本開示は、ＳＯＳ１を阻害する化合物及び組成物、ＳＯＳ１に関連する疾患を治療する方法、ならびにこれらの化合物を合成する方法に関する。
ＫＲＡＳ（Ｖ－Ｋｉ－ｒａｓ２ Ｋｉｒｓｔｅｎラット肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログ）、ＮＲＡＳ（神経芽細胞腫ＲＡＳウイルスがん遺伝子ホモログ）、及びＨＲＡＳ（Ｈａｒｖｅｙマウス肉腫ウイルスがん遺伝子）を含むＲＡＳファミリータンパク質、ならびに任意のそれらの変異体は、ＧＴＰ結合またはＧＤＰ結合状態のいずれかにある細胞中に存在する低分子量ＧＴＰアーゼである（ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．（Ｂｅｒｌ），２０１６，９４（３）：２５３－８、Ｎｉｍｎｕａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ．ＳＴＫＥ．，２００２，２００２（１４５）：ｐｌ３６）。ＲＡＳファミリータンパク質は、固有のＧＴＰアーゼ活性が弱く、ヌクレオチド交換速度が遅い（Ｈｕｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０１５，１３（９）：１３２５－３５）。ＮＦ１などのＧＴＰアーゼ活性化タンパク質（ＧＡＰ）の結合は、ＲＡＳファミリータンパク質のＧＴＰアーゼ活性を増加させる。ＳＯＳ１（Ｓｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｎｌｅｓｓ １）などのグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）の結合は、ＲＡＳファミリータンパク質からのＧＤＰの放出を促進し、ＧＴＰ結合を可能にする（Ｃｈａｒｄｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９３，２６０（５１１２）：１３３８－４３）。ＧＴＰ結合状態にある場合、ＲＡＳファミリータンパク質は、活性であり、ＲＡＦ及びホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を含むエフェクタータンパク質と結合して、ＲＡＦ／マイトジェンまたは細胞外シグナル調節キナーゼ（ＭＥＫ／ＥＲＫ）を促進する。公開データは、がんにおける変異体ＫＲＡＳ活性化及び発がん性シグナル伝達における、ＳＯＳ１の重大な関与を示している（Ｊｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０１２，３：１１６８）。ＳＯＳ１レベルを枯渇させると、ＫＲＡＳ変異を有する腫瘍細胞の増殖率及び生存率が減少したが、ＫＲＡＳ野生型細胞株では影響は観察されなかった。ＳＯＳ１の喪失の影響は、触媒部位が変異したＳＯＳ１の導入によっては救済することができず、ＫＲＡＳ変異体がん細胞におけるＳＯＳ１ ＧＥＦ活性の重要な役割を実証している。
ＳＯＳ１は、ＲＡＳファミリータンパク質の変異以外のメカニズムを介して、がんにおけるＲＡＳファミリータンパク質シグナル伝達の活性化に決定的に関与する。ＳＯＳ１は、アダプタータンパク質Ｇｒｂ２と相互作用し、結果として生じるＳＯＳ１／Ｇｒｂ２複合体は、活性化／リン酸化受容体チロシンキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＰＤＧＦＲ－Ａ／Ｂ、ＦＧＦＲ１／２／３、ＩＧＦ１ Ｒ、ＩＮＳＲ、ＡＬＫ、ＲＯＳ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＲＥＴ、ｃ－ＭＥＴ、ＶＥＧＦＲ１／２／３、ＡＸＬ）に結合する（Ｐｉｅｒｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１１，８２（９）：１０４９－５６）。ＳＯＳ１はまた、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）、及び単球コロニー刺激因子受容体などの他のリン酸化細胞表面受容体にも動員される（Ｓａｌｏｊｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００，２７５（８）：５９６６－７５）。ＲＡＳファミリータンパク質の近位にある形質膜へのＳＯＳ１のこの局在化により、ＳＯＳ１は、ＲＡＳファミリータンパク質の活性化を促進することができる。ＲＡＳファミリータンパク質のＳＯＳ１活性化はまた、慢性骨髄性白血病において一般的に見られるＢＣＲ－ＡＢＬ腫瘍性タンパク質とのＳＯＳ１／Ｇｒｂ２の相互作用によっても媒介され得る（Ｋａｒｄｉｎａｌ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｂｌｏｏｄ，９８：１７７３－８１、Ｓｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，２００４，６（３）：２６８－７４）。さらに、ＳＯＳ１の変質は、がんに関与している。ＳＯＳ１変異は、胎児性横紋筋肉腫、セルトリ細胞精巣腫瘍、皮膚の顆粒細胞腫瘍（Ｄｅｎａｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ Ｃａｎｃｅｒ，２０１０，４９（３）：２４２－５２）、及び肺腺癌（Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｎｅｔｗｏｒｋ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１４，５１１（７５１１）：５４３－５０）に見られる。一方、ＳＯＳ１の過剰発現は、膀胱癌（Ｗａｔａｎａｂｅ ｅｔ ａｌ．，ＩＵＢＭＢ Ｌｉｆｅ，２０００，４９（４）：３１７－２０）及び前立腺癌（Ｔｉｍｏｆｅｅｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．，２００９；３５（４）：７５１－６０）におけるものが記載されている。がんに加えて、遺伝性ＳＯＳ１変異は、例えば、ヌーナン症候群（ＮＳ）、心臓・顔・皮膚症候群（ＣＦＣ）、及び遺伝性歯肉線維腫症１型などのＲＡＳ病の病因に関与している（Ｐｉｅｒｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１１，８２（９）：１０４９－５６）。
ＳＯＳ１はまた、ＧＴＰアーゼＲＡＣ１（Ｒａｓ関連Ｃ３ボツリヌス毒素基質１）の活性化のためのＧＥＦでもある（Ｉｎｎｏｃｅｎｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，２００２，１５６（１）：１２５－３６）。ＲＡＣ１は、ＲＡＳファミリータンパク質と同様に、様々なヒトのがん及び他の疾患の病因に関与している（Ｂｉｄ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１３，１２（１０）：１９２５－３４）。
哺乳動物細胞におけるＳＯＳ１のホモログであるＳｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｎｌｅｓｓ ２（ＳＯＳ２）はまた、ＲＡＳファミリータンパク質の活性化のためのＧＥＦとしても機能する（Ｐｉｅｒｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１１，８２（９）：１０４９－５６、Ｂｕｄａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．，２００８，１７８６（２）：１７８－８７）。マウスノックアウトモデルの公開データは、成体マウスの恒常性におけるＳＯＳ１及びＳＯＳ２の重複した役割を示唆している。マウスにおけるＳＯＳ１の生殖細胞系列ノックアウトは、中期胎生期の致死をもたらすが（Ｑｉａｎ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，２０００，１９（４）：６４２－５４）、全身状態ＳＯＳ１ノックアウト成体マウスは生存可能である（Ｂａｌｔａｎａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２０１３，３３（２２）：４５６２－７８）。ＳＯＳ２遺伝子標的化は、マウスにいかなる明白な表現型ももたらさなかった（Ｅｓｔｅｂａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２０００，２０（１７）：６４１０－３）。対照的に、ＳＯＳ１及びＳＯＳ２の二重ノックアウトは、成体マウスにおける急速な致死につながる（Ｂａｌｔａｎａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２０１３，３３（２２）：４５６２－７８）。これらの公開データは、個別のＳＯＳアイソフォームの選択的標的化（例えば、選択的ＳＯＳ１標的化）が、ＳＯＳ１／ＲＡＳファミリータンパク質駆動がん（または他のＳＯＳ１／ＲＡＳファミリータンパク質病理）と正常な細胞及び組織との間の治療指数を達成するために十分に許容され得ることを示唆している。
ＳＯＳ１の触媒部位のＲＡＳファミリータンパク質への結合の選択的な薬理学的阻害により、ＲＡＳファミリータンパク質のＧＴＰ結合型へのＳＯＳ１媒介型活性化を防ぐことが期待される。そのようなＳＯＳ１阻害剤化合物は、結果的にＲＡＳファミリータンパク質の下流の細胞におけるシグナル伝達（例えば、ＥＲＫリン酸化）を阻害することが期待されている。ＲＡＳファミリータンパク質への依存に関連するがん細胞（例えば、ＫＲＡＳ変異体がん細胞株）において、ＳＯＳ１阻害剤化合物は、抗がん効果（例えば、増殖、生存、転移などの阻害）を送達することが期待されている。ＳＯＳ１：ＲＡＳファミリータンパク質結合（ナノモルレベルＩＣ５０値）及び細胞内のＥＲＫリン酸化（ナノモルレベルＩＣ５０値）の阻害に対する高い効力は、ＳＯＳ１阻害剤化合物の望ましい特性である。さらに、ＳＯＳ１阻害剤化合物の望ましい特性は、ＳＯＳ２よりもＳＯＳ１を選択的に阻害することであろう。この結論は、上述したような、ＳＯＳ１ノックアウトマウスの生存可能な表現型及びＳＯＳ１／ＳＯＳ２二重ノックアウトマウスの致死性に基づいている。
これらの特性は、前述のＳＯＳ１阻害剤化合物では達成されていない。過去数十年で、ＲＡＳファミリータンパク質－ＳＯＳ１タンパク質相互作用に対する認識が高まっている。ＲＡＳのエフェクター結合部位またはＳＯＳ１の触媒結合部位のいずれかを標的とする結合剤を特定及び最適化するためのいくつかの試み（選択されたレビューについては、Ｌｕ ｅｔ ａｌ．，ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ．２０１６，１１（８）：８１４－２１を参照）は、限られた成功を収めている。
近年、ＲＡＳ結合部位に近接したＳＯＳ１の親油性ポケットに結合する小さな活性化分子が特定されている（Ｂｕｒｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２０１４，１１１（９）：３４０１－６）。しかしながら、これらの分子の結合は、ヌクレオチド交換の増加につながり、それによってＲＡＳの非活性化ではなく活性化につながるようである。
ＲＡＳファミリータンパク質とＳＯＳ１とのタンパク質間相互作用を安定化し、ＲＡＳファミリータンパク質のＧＴＰによる再負荷を防ぐための試みにおいて、その後、いくつかの異なる断片が特定された（Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５，５８（５）：２２６５－７４）。しかしながら、断片のＳＯＳ１への可逆的結合は、ヌクレオチド交換に対する測定可能な効果には変換されず、ＲＡＳに共有結合した断片では弱い効果しか観察されなかった。
また、近年は、合理的な設計とスクリーニングプラットフォームとを組み合わせて、ＳＯＳ１の小分子阻害剤（Ｅｖｅｌｙｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１４，２１（１２）：１６１８－２８、Ｅｖｅｌｙｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１５，２９０（２０）：１２８７９－９８、Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２０１６／０７７７９３）、すなわち、ＳＯＳ１に結合し、ＲＡＳファミリータンパク質とのタンパク質間相互作用を阻害する化合物を特定するための研究も行われている。ＳＯＳ１に対してわずかな阻害効果を有する化合物が特定されているが、グアニンヌクレオチド交換及び細胞シグナル伝達調節（例えば、ＥＲＫリン酸化）に対する効果は弱い。
国際公開第２０１６／０７７７９３号
ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．（Ｂｅｒｌ），２０１６，９４（３）：２５３－８ Ｎｉｍｎｕａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ．ＳＴＫＥ．，２００２，２００２（１４５）：ｐｌ３６ Ｈｕｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０１５，１３（９）：１３２５－３５ Ｃｈａｒｄｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９３，２６０（５１１２）：１３３８－４３ Ｊｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０１２，３：１１６８ Ｐｉｅｒｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１１，８２（９）：１０４９－５６ Ｓａｌｏｊｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００，２７５（８）：５９６６－７５ Ｋａｒｄｉｎａｌ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｂｌｏｏｄ，９８：１７７３－８１ Ｓｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，２００４，６（３）：２６８－７４ Ｄｅｎａｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ Ｃａｎｃｅｒ，２０１０，４９（３）：２４２－５２ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｎｅｔｗｏｒｋ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１４，５１１（７５１１）：５４３－５０ Ｗａｔａｎａｂｅ ｅｔ ａｌ．，ＩＵＢＭＢ Ｌｉｆｅ，２０００，４９（４）：３１７－２０ Ｔｉｍｏｆｅｅｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．，２００９；３５（４）：７５１－６０ Ｉｎｎｏｃｅｎｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，２００２，１５６（１）：１２５－３６ Ｂｉｄ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１３，１２（１０）：１９２５－３４ Ｂｕｄａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．，２００８，１７８６（２）：１７８－８７ Ｑｉａｎ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，２０００，１９（４）：６４２－５４ Ｂａｌｔａｎａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２０１３，３３（２２）：４５６２－７８ Ｅｓｔｅｂａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２０００，２０（１７）：６４１０－３ Ｌｕ ｅｔ ａｌ．，ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ．２０１６，１１（８）：８１４－２１ Ｂｕｒｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２０１４，１１１（９）：３４０１－６ Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５，５８（５）：２２６５－７４ Ｅｖｅｌｙｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１４，２１（１２）：１６１８－２８ Ｅｖｅｌｙｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１５，２９０（２０）：１２８７９－９８
本開示は、ＳＯＳ１の活性を阻害することができる化合物に関する。本開示は、化合物を調製するためのプロセス、そのような化合物を含む医薬調製物、ならびにＳＯＳ１の異常な活性に関連する疾患または障害の管理においてそのような化合物及び組成物を使用する方法をさらに提供する。
本開示の一態様は、式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 2023500328000001
 式中、
Ｒ１が、任意に置換された３～６員シクロアルキル、任意に置換された３～６員ヘテロシクリル、任意に置換された６員アリール、及び任意に置換された５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、－ＮＨＲ２ａ、－ＯＲ２ａ、シクロプロピル、及び－ＣＮからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキルが、ハロゲン、－ＮＨＲ２ａ、－ＯＲ２ａ、または５～６員ヘテロシクリルで任意に置換され、さらにＲ２ａが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、３～６員ヘテロシクリル、及びＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、－ＯＲ３ａ、シクロプロピル、及び３～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｃ１－３アルキル、シクロプロピル、及び３～６員ヘテロシクリルの各々が、Ｒ３ａで任意に置換され、さらにＲ３ａが、Ｃ１－３アルキル、ハロゲン、－ＯＨ、または－ＣＮからなる群から選択され、
Ｌ４が、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）２－、
Figure 2023500328000002
 －（ＣＨ２）ｐ－、及び－Ｏ－からなる群から選択され、ｏが、０、１、または２であり、ｐが、１～６の数であり、
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ１－６アルキル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールは、Ｃ１－６アルキル、－Ｒ４ａ、－ＯＲ４ａ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－Ｒ４ａ、＝Ｏ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｃ（ＯＯ）Ｒ４ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃ、－ＮＲ４ｂＣ（Ｏ）Ｒ４ｃ、－ＣＮ、＝ＮＲ４ａ、－ＮＲ４ｂＲ４ｃ、－ＳＯ２Ｒ４ａ、Ｒ４ａで任意に置換された３～６員シクロアルキル、Ｒ４ａで任意に置換された３～７員ヘテロシクリル、Ｒ４ａで任意に置換された６～１０員アリール、またはＲ４ａで任意に置換された５～１０員ヘテロアリールで任意に置換され、
Ｒ４ａが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃ、＝Ｏ、３～６員シクロアルキル、－ＯＲ４ｂで任意に置換された６～１０員アリール、－ＣＮ、＝Ｎ－３～６員シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３、または－（ＣＨ２）ｒＯＨであり、ｒが、１、２、または３であり、
各Ｒ４ｂが、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキルであり、
各Ｒ４ｃが、独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルである、化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体に関する。
本開示の別の態様は、式（ＩＩ）の化合物であって、
Figure 2023500328000003
 式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ４、及びＲ４が、式（Ｉ）に定義されるとおりであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＣＯ２Ｒ１０、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールが、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、もしくは５～１０員ヘテロアリールで任意に置換されているか、または任意の２つの隣接するＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、任意に置換された３～１４員縮合環を形成し、
Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、ハロゲン、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＯ２、及び－ＣＮから選択され、
Ｒ１３及びＲ１４が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルから選択され、各Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルが、独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、または－ＣＮで任意に置換されている、化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体に関する。
本開示の別の態様は、式（ＩＩＩ）の化合物であって、
Figure 2023500328000004
 式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ４、及びＲ４が、式（Ｉ）に定義されるとおりであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＣＯ２Ｒ１０、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールが、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、もしくは５～１０員ヘテロアリールで任意に置換されているか、または任意の２つの隣接するＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、任意に置換された３～１４員縮合環を形成し、
Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、ハロゲン、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＯ２、及び－ＣＮから選択され、
Ｒ１３及びＲ１４が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルから選択され、各Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルが、独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、または－ＣＮで任意に置換されている、化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体に関する。
本開示の別の態様は、式（ＩＶ－ａ）、（ＩＶ－ｂ）、または（ＩＶ－ｃ）の化合物であって、
Figure 2023500328000005
 式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ４、及びＲ４が、式（Ｉ）に定義されるとおりであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＣＯ２Ｒ１０、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールが、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、もしくは５～１０員ヘテロアリールで任意に置換されているか、または任意の２つの隣接するＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、任意に置換された３～１４員縮合環を形成し、
Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、ハロゲン、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＯ２、及び－ＣＮから選択され、
Ｒ１３及びＲ１４が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルから選択され、各Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルが、独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、または－ＣＮで任意に置換されている、化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体に関する。
本開示の一態様は、ＳＯＳ１の阻害を必要とする対象においてそれを行う方法に関し、方法は、対象に、本発明のＳＯＳ１阻害剤、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは異性体を投与することを含む。
本開示の別の態様は、ＳＯＳ１と、ＲＡＳファミリータンパク質及び／またはＲＡＣ１との相互作用の阻害によって、それを必要とする対象においてもたらされる疾患を治療または予防する方法であって、対象に、有効量の式（Ｉ）～（ＩＶ）のうちのいずれか１つの化合物、ならびに医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び異性体を投与することを含む、方法に関する。
本開示の別の態様は、がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行う方法であって、対象に、有効量の式（Ｉ）～（ＩＶ）のうちのいずれか１つの化合物、ならびにその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び異性体を投与することを含む、方法に関する。
本開示の別の態様は、ＳＯＳ１を阻害する方法に関する。この方法は、投与を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）～（ＩＶ）のうちのいずれか１つの化合物、ならびにその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び異性体を投与することを含む。
本開示の別の態様は、式（Ｉ）～（ＩＶ）のうちのいずれか１つの化合物と、その医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び異性体と、医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物を対象とする。この医薬的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤、または界面活性剤をさらに含み得る。医薬組成物は、ＳＯＳ１調節に関連する疾患の治療または予防を必要とする対象においてそれを行うために有効であり得る。医薬組成物は、がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行うために有効であり得る。
本開示の別の態様は、ＳＯＳ１調節に関連する疾患の治療または予防に使用するための、式（Ｉ）～（ＩＶ）のうちのいずれか１つの化合物、ならびにその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び異性体に関する。本開示の別の態様は、疾患がんの治療または予防に使用するための、式（Ｉ）～（ＩＶ）のうちのいずれか１つの化合物、ならびにその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び異性体に関する。
本開示の別の態様は、ＳＯＳ１調節に関連する疾患を治療または予防するための医薬品の製造における、式（Ｉ）～（ＩＶ）のうちのいずれか１つの化合物、ならびにその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び異性体の使用に関する。本開示の別の態様は、がんを治療または予防するための医薬品の製造における、式（Ｉ）～（ＩＶ）のうちのいずれか１つの化合物、ならびにその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び異性体の使用に関する。
本開示はまた、ＳＯＳ１の阻害に有用な化合物を提供する。
本開示の詳細は、下記添付の説明に記載される。本明細書で説明されるものと同様または同等の方法及び材料を本開示の実践または試験において使用することができるが、ここでは例示の方法及び材料について説明する。本開示の他の特長、目的、及び利点は、説明及び特許請求の範囲から明らかとなるであろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲において、文脈が別途明確に指示しない限り、単数形は複数形も含む。別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者に一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で引用されるすべての特許及び出版物は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
用語
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、本開示において、その冠詞の文法的目的語の１つまたは複数（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用される。例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素または複数の要素を意味する。
「及び／または」という用語は、別途示されない限り、本開示において「及び」または「または」のいずれかを意味するために使用される。「または」という用語の使用は、選択肢のみを指すことが明示的に示されない限り、または選択肢が相互排他的でない限り、「及び／または」を意味するために使用されるが、本開示は、選択肢及び「及び／または」のみを指す定義を支持する。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、値が、値を決定するために用いられるデバイスまたは方法の誤差の標準偏差を含むことを示すために使用される。特定の実施形態では、「約」という用語は、別途記載のない限り、または別途内容から明らかでない限り（例えば、そのような数が可能な値の１００％を超え得る場合）、記載された値のいずれかの方向（上回るまたは下回る）において、２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％以下に含まれる値の範囲を指す。
「任意の」または「任意に」は、その後に記載される事象または状況が起こり得るかまたは起こり得ないこと、及びその記載が、事象または状況が起こる場合とそれが起こらない場合とを含むことを意味する。例えば、「任意に置換されたアリール」は、本明細書で定義される「アリール」及び「置換アリール」の両方を包含する。１つ以上の置換基を含有する任意の基に関して、当業者であれば、そのような基が、立体的に非実用的、合成的に実行不可能、及び／または本質的に不安定である任意の置換または置換パターンを導入することを意図しないことを理解するであろう。
別途指定されない限り、「任意に置換される」という用語は、基が非置換であり得るか、または置換基が同じであり得るかもしくは異なり得る基について列挙された該置換基のうちの１つ以上（例えば、０、１、２、３、４、もしくは５つ以上、またはそこから導出可能な任意の範囲）によって置換され得ることを意味する。一実施形態では、任意に置換された基は、１つの置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換された基は、２つの置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換された基は、３つの置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換された基は、４つの置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換された基は、５つの置換基を有する。例えば、任意に置換されたアルキル基は、完全飽和アルキル鎖（すなわち、純粋な炭化水素）であり得る。代替的に、同じ任意に置換されたアルキル基は、水素とは異なる置換基を有することができる。例えば、鎖に沿った任意の点で、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、または本明細書に記載される任意の他の置換基に結合することができる。したがって、「任意に置換された」という用語は、所与の化学部分が他の官能基を含有する可能性を有するが、必ずしも任意のさらなる官能基を有しないことを意味する。
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、１～１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝状の飽和鎖を意味する。代表的な飽和アルキル基には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、２－メチル－１－プロピル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－３－ブチル、２，２－ジメチル－１－プロピル、２－メチル－１－ペンチル、３－メチル－１－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２，２－ジメチル－１－ブチル、３，３－ジメチル－１－ブチル、２－エチル－１－ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシルなど、及びより長いアルキル基、例えば、ヘプチル、及びオクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、非置換型または置換型であり得る。３個以上の炭素原子を含有するアルキル基は、直鎖状または分枝状であり得る。本明細書で使用される場合、「低級アルキル」は、１～６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」という用語は、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ原子）で置き換えられている「アルキル」基（本明細書で定義される）を指す。ヘテロ原子は、ラジカルの中央または端部に出現し得る。
「アルケニル」という用語は、炭素－炭素二重結合を含有し、鎖中に約２～約６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状であり得る脂肪族炭化水素基を意味する。特定のアルケニル基は、鎖中に２～約４個の炭素原子を有する。分枝状とは、メチル、エチル、またはプロピルなどの１つ以上の低級アルキル基が、直鎖状のアルケニル鎖に結合していることを意味する。例示的なアルケニル基には、エテニル、プロペニル、ｎ－ブテニル、及びｉ－ブテニルが挙げられる。Ｃ２－Ｃ６アルケニル基は、２～６個の炭素原子を含むアルケニル基である。
「アルキニル」という用語は、炭素－炭素三重結合を含有し、鎖中に約２～約６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状であり得る脂肪族炭化水素基を意味する。特定のアルキニル基は、鎖中に２～約４個の炭素原子を有する。分枝状とは、メチル、エチル、またはプロピルなどの１つ以上の低級アルキル基が、直鎖状のアルキニル鎖に結合していることを意味する。例示的なアルキニル基には、エチニル、プロピニル、ｎ－ブチニル、２－ブチニル、３－メチルブチニル、及びｎ－ペンチニルが挙げられる。Ｃ２－Ｃ６アルキニル基は、２～６個の炭素原子を含むアルキニル基である。
本明細書で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基を意味する。
本明細書で使用される場合、「オキソ」という用語は、「＝Ｏ」基を指す。オキソ基が炭素原子に結合している場合、本明細書ではＣ（Ｏ）またはＣ＝Ｏとも略記され得る。オキソ基はまた、硫黄原子（例えば、Ｓ＝Ｏ及びＳ（Ｏ）２）またはリン原子（例えば、Ｐ＝Ｏ、ＰＯ２、ＰＯ３、ＰＯ４など）に結合することができる。
本明細書で使用される場合、「イミン」という用語は、「＝Ｎ」基を指す。イミンが炭素原子に結合している場合、本明細書ではＣ＝Ｎとも略記され得る。窒素はまた、硫黄に二重結合することができる（例えば、Ｓ＝Ｎ、これはチオイミンと称される）。
本明細書に記載の環系（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリール）に関連する用語と併せて使用される「環状原子」という用語は、系中に存在する環原子の総数を指す。したがって、「環状原子」には、環に結合した置換基中に存在する原子は含まれない。したがって、「環状原子」の数には、縮合環中に存在するすべての原子が含まれる。例えば、２－インドリル環、
Figure 2023500328000006
 は、５員ヘテロアリールとみなされているが、９個の環状原子を含有するヘテロアリールでもある。別の例では、ピリジンは、６員ヘテロアリールとみなされ、かつ６個の環状原子を含有するヘテロアリールである。
「シクロアルキル」は、３～２０個の環状炭素原子（すなわち、Ｃ３－Ｃ２０シクロアルキル）、例えば、３～１５個の環状原子、例えば、３～１２個の環状原子を有する単一の飽和全炭素環を指す。特定の実施形態では、シクロアルキル基は、単環式（「単環式シクロアルキル」）であるか、または二環式系（「二環式シクロアルキル」）などの縮合、架橋、またはスピロ環系を含有し、かつ飽和され得る。「シクロアルキル」は、上記に定義されるようなシクロアルキル環が１つ以上のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基と縮合している環系を含み、結合点はシクロアルキル環上にあり、そのような場合、列挙される炭素原子の数は、結合点を含有するシクロアルキル環中の炭素の数を示し続ける。シクロアルキル基の例には、シクロヘキシル、シクロヘプチル、２－アダマンチル
Figure 2023500328000007
 ２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン）
Figure 2023500328000008
 及び９－フルオレニル
Figure 2023500328000009
 が挙げられる。上記のように、シクロアルキル環は、環状原子の数によってさらに特徴付けることができる。例えば、シクロヘキシル環は、６個の環状原子を有するＣ６シクロアルキル環であるが、２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン）は、９個の環状原子を有するＣ５シクロアルキル環である。また、例えば、９－フルオレニルは、１３個の環状原子を有するＣ５シクロアルキル環であり、２－アダマンチルは、１０個の環状原子を有するＣ６シクロアルキルである。
本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」という用語は、環当たり３～１８個の炭素原子を有し、少なくとも１つの二重結合を含有する、部分飽和、単環式、縮合またはスピロ多環式全炭素環を指す。「シクロアルケニル」は、上記に定義されるようなシクロアルケニル環が１つ以上のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基と縮合している環系を含み、結合点はシクロアルケニル環上にあり、そのような場合、列挙される炭素原子の数は、結合点を含有するシクロアルケニル環中の炭素の数を示し続ける。シクロアルケニル環は、環状原子の数によってさらに特徴付けることができる。シクロアルケニルの例には、１－シクロヘキサ－１－エニル及びシクロペント－１－エニルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、単一の全炭素芳香族環または多重縮合全炭素環系を指し、ここで、環のうちの少なくとも１つは芳香族である。例えば、特定の実施形態では、アリール基は、５～２０個の環状炭素原子、５～１４個の環状炭素原子、または５～１２個の環状炭素原子を有する。アリールはまた、少なくとも１つの環が芳香族であり、他の環が芳香族であっても、芳香族でなくてもよい（すなわち、シクロアルキル）、約９～２０個の炭素原子を有する多重縮合環系（例えば、２、３、または４つの環を含む環系）も含む。「アリール」は、上記に定義されるようなアリール環が１つ以上のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基と縮合している環系を含み、結合点はアリール環上にあり、そのような場合、列挙される炭素原子の数は、結合点を含有するアリール環中の炭素原子の数を示し続ける。アリール基の例には、フェニル及び５－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン）が挙げられる。
Figure 2023500328000010
 上記のように、アリール環は、環状原子の数によってさらに特徴付けることができる。例えば、フェニル環は、６個の環状原子を有するＣ６アリールであるが、５－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン）は、９個の環状原子を有するＣ６アリールである。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」は、環中に少なくとも１個のヘテロ原子（酸素、窒素、リン、及び硫黄から選択される少なくとも１個の環状ヘテロ原子）を有する単一飽和または部分不飽和の非芳香族環または非芳香族多環系（縮合及びスピロ多環式を含む）を指す。別途明記しない限り、ヘテロシクリル基は、５～約２０個の環状原子、例えば、５～１５個の環状原子、例えば、５～１０個の環状原子を有する。したがって、この用語は、環中に、約１～６個の環状炭素原子、ならびに酸素、窒素、リン、及び硫黄からなる群から選択される約１～３個の環状ヘテロ原子を有する単一飽和または部分不飽和環（例えば、３、４、５、６、または７員環）を含む。この用語はまた、環中に、約４～９個の環状炭素原子、ならびに酸素、窒素、リン、及び硫黄からなる群から選択される約１～３個の環状ヘテロ原子を有する単一飽和または部分不飽和環（例えば、５、６、７、８、９、または１０員環）を含む。「ヘテロシクリル」は、上記に定義されるようなヘテロシクリル環が１つ以上のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基と縮合している環系を含み、結合点は複素環式環上にあり、そのような場合、列挙される環員の数は、結合点を含有する複素環式環中の環状原子の数を示し続ける。複素環式環は、環状原子の数によってさらに特徴付けることができる。複素環式基の例には、ピペリジニル（６個の環状原子を有する６員複素環）、アゼパニル（７個の環状原子を有する７員複素環）、及び３－クロマニル（１０個の環状原子を有する６員複素環）
Figure 2023500328000011
 が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、環中に炭素以外の少なくとも１個の原子を有する単一芳香族環を指し、原子は、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択され、この用語はまた、少なくとも１つのそのような芳香族環を有する多重縮合環系も含む。したがって、この用語は、環中に、約１～１０個の環状炭素原子、ならびに酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される約１～５個の環状ヘテロ原子の単一ヘテロアリール環を含む。硫黄及び窒素原子は、酸化形態でも存在し得るが、但し、環が芳香族であることを条件とする。「ヘテロアリール」は、上記に定義されるようなヘテロアリール環が１つ以上のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基と縮合している環系を含み、結合点はヘテロアリール環上にあり、そのような場合、環員の数は、結合点を含有するヘテロアリール環中の環員数を示し続ける。ヘテロアリール環は、環状原子の数によってさらに特徴付けることができる。例えば、ピリジンは、６個の環状原子を有する６員ヘテロアリールである。
本開示は、有効量の開示される化合物と、医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物も含む。代表的な「医薬的に許容される塩」には、例えば、水溶性及び水不溶性塩、例えば、酢酸塩、アムソン酸塩（４，４－ジアミノスチルベン－２，２－二硫酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンシル酸、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フィウナル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マグネシウム、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、３－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１－メテン－ビス－２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩、エンボン酸塩）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート（ｓｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、及び吉草酸塩が挙げられる。
「互変異性体」という用語は、同じ数及び種類の原子を有するが、結合連結性の点で異なり、互いに平衡状態にある一組の化合物を指す。「互変異性体」は、この化合物のセットの単一のメンバーである。典型的には、単一の互変異性体が描かれるが、この単一の構造は、存在し得るすべての可能性のある互変異性体を表すことを意味することが理解される。例には、エノール－ケトン互変異性が挙げられる。ケトンが描かれる場合、エノール形態及びケトン形態の両方が本開示の一部であることが理解される。
別途記載のない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体的に濃縮された原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体が挙げられる。同位体で標識された化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物または基質組織分布アッセイにおいて有用であり得る。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）及び炭素－１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さ及び検出能において有用であり得る。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増大または必要投薬量の低減）から得られる特定の治療上の利点をもたし得る。いくつかの実施形態では、１個以上の水素原子が２Ｈもしくは３Ｈで置換されているか、または１個以上の炭素原子が１３Ｃ－もしくは１４Ｃ－濃縮炭素で置換されている。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、及び１８Ｆなどのポジトロン放出同位体は、基質受容体占有を検査するためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体で標識された化合物の調製は、当業者に既知である。例えば、同位体で標識された化合物は、一般的に、本明細書に記載の本発明の化合物について開示されるものと類似の手順に従うことによって、同位体標識されていない試薬の代わりに同位体標識された試薬を使用することによって調製することができる。
本開示で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、代謝手段（例えば、加水分解）によってインビボで開示される化合物に変換可能な化合物を意味する。さらに、本明細書で使用される場合、プロドラッグは、体内で不活性であるが、典型的には胃腸管からの吸収中または吸収後のいずれかに体内で活性化合物へ変換される薬物である。プロドラッグの体内での活性化合物への変換は、化学的または生物学的に（すなわち、酵素を使用して）行われ得る。
「溶媒和物」という用語は、溶質及び溶媒によって形成される可変化学量論の複合体を指す。本開示の目的のためのそのような溶媒は、溶質の生物学的活性を妨害し得ない。好適な溶媒の例には、水、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、及びＡｃＯＨが挙げられるが、これらに限定されない。水が溶媒分子である溶媒和物は、典型的には、水和物と称される。水和物には、化学量論量の水を含有する組成物、ならびに可変量の水を含有する組成物が含まれる。
「異性体」という用語は、同じ組成及び分子量を有するが、物理的及び／または化学的特性の点で異なる化合物を指す。この構造的な差異は、構成（幾何異性体）または偏光平面を回転させる能力（立体異性体）に存在し得る。立体異性体に関して、本明細書の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有し得、ラセミ体、ラセミ混合物、及び個別のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして生じ得る。
「立体異性体」という用語は、同じ数及び種類の原子を有し、それらの原子間で同じ結合接続性を共有するが、三次元構造が異なる化合物のセットを指す。「立体異性体」という用語は、この化合物のセットの任意のメンバーを指す。例えば、立体異性体は、エナンチオマーまたはジアステレオマーであり得る。
「エナンチオマー」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、立体異性体の対を指す。「エナンチオマー」という用語は、この立体異性体の対の単一のメンバーを指す。「ラセミ」という用語は、エナンチオマーの対の１：１の混合物を指す。
「ジアステレオマー」という用語は、単結合の周りの回転によって重ね合わせることができない立体異性体のセットを指す。例えば、シス及びトランス二重結合、二環式環系でのエンド及びエキソ置換、ならびに異なる相対配置を有する複数の立体中心を含有する化合物は、ジアステレオマーであるとみなされる。「ジアステレオマー」という用語は、この化合物のセットの任意のメンバーを指す。提示されたいくつかの例では、合成経路は、単一のジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物を生成し得る。
「有効量」とは、化合物に関連して使用される場合、本明細書に記載の対象における疾患を治療または予防するのに有効な量である。
本開示で使用される場合、「担体」という用語は、賦形剤及び希釈剤を包含し、対象のある臓器または身体の一部から別の臓器または身体の一部への医薬剤の運搬または輸送に関与する材料、組成物、またはビヒクル、例えば、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、または封入材料を意味する。
対象に関する「治療」という用語は、対象の障害の少なくとも１つの症状の改善を指す。治療には、障害の治癒、改善、または少なくとも部分的な寛解が含まれる。
対象に関する「予防する」または「予防」という用語は、対象が疾患または障害に罹患することを防ぐことを指す。予防には、予防的治療が含まれる。例えば、予防には、対象が疾患に罹患する前に本明細書に開示される化合物を対象に投与することが含まれ得、この投与が、対象が疾患に罹患することを防ぐ。
「阻害」及び「低減」という用語、またはこれらの用語の任意の変形には、所望の結果を達成するための任意の測定可能な阻害または完全な阻害が含まれる。例えば、正常値と比較して、約、最大約、または少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、もしくはそれ以上、またはそこから導出可能な任意の範囲で減少した、活性（例えば、ＳＯＳ１：Ｒａｓファミリータンパク質結合活性）の低減があり得る。
「障害」という用語は、本開示において、別途指示されない限り、疾患、状態、または病気という用語を意味するように使用され、それらと互換的に使用される。
「投与する」、「投与すること」、または「投与」という用語は、本開示で使用される場合、開示される化合物または開示される化合物の医薬的に許容される塩または組成物を対象に直接投与するか、あるいは対象の体内に当量の活性化合物を形成し得るその化合物のプロドラッグ誘導体もしくは類似体またはその化合物の医薬的に許容される塩または組成物を対象に投与するかのいずれかを指す。
「患者」または「対象」は、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、または非ヒト霊長類、例えば、サル、チンパンジー、ヒヒ、または赤毛猿である。
開示される式の化合物
いくつかの実施形態では、本開示は、以下の式（Ａ）の化合物であって、
Figure 2023500328000012
 式中、
Ｒ１が、任意に置換された３～６員シクロアルキル、任意に置換された３～６員ヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員アリール、及び任意に置換された５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、－ＮＨＲ２ａ、－ＯＲ２ａ、シクロプロピル、及び－ＣＮからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキルが、ハロゲン、－ＮＨＲ２ａ、－ＯＲ２ａ、または５～６員ヘテロシクロアルキルで任意に置換され、さらにＲ２ａが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、３～６員ヘテロシクリル、及びＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、シクロプロピル、及び３～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－３アルキル、シクロプロピル、及び３～６員ヘテロシクロアルキルの各々が、ハロゲン、－ＯＨ、または－ＣＮで任意に置換され、
Ｌ４が、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）２－、
Figure 2023500328000013
 －（ＣＨ２）ｐ－、及び－Ｏ－からなる群から選択され、ｐが、１～６の数であり、
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ１－６アルキル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールが、Ｃ１－６アルキル、－ＯＲ４ａ、＝Ｏ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｃ（ＯＯ）Ｒ４ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃ、－ＣＮ、－ＮＲ４ｂＲ４ｃ、３～６員シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換され、
Ｒ４ａが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、または－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３であり、ｒが、１、２、または３であり、
Ｒ４ｂが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ４ｃが、ＨまたはＣ１－６アルキルである、化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体に関する。
他の実施形態では、本開示は、以下の式（Ｂ）の化合物であって、
Figure 2023500328000014
 式中、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、－ＮＨＲ２ａ、－ＯＲ２ａ、シクロプロピル、及び－ＣＮからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキルが、ハロゲン、－ＮＨＲ２ａ、－ＯＲ２ａ、または５～６員ヘテロシクロアルキルで任意に置換され、さらにＲ２ａが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、３～６員ヘテロシクリル、及びＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、シクロプロピル、及び３～６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－３アルキル、シクロプロピル、及び３～６員ヘテロシクロアルキルの各々が、ハロゲン、－ＯＨ、または－ＣＮで任意に置換され、
Ｌ４が、結合であり、
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ１－６アルキル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールが、Ｃ１－６アルキル、－ＯＲ４ａ、＝Ｏ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｃ（ＯＯ）Ｒ４ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃ、－ＣＮ、－ＮＲ４ｂＲ４ｃ、３～６員シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換され、
Ｒ４ａが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、または－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３であり、ｒが、１、２、または３であり、
Ｒ４ｂが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ４ｃが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＣＯ２Ｒ１０、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びアリールが、－ＯＨ、－ＯＨで任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、またはヘテロシクリル、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、複素環、アリール、またはヘテロアリールで任意に置換され、
Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、ハロゲン、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＯ２、または－ＣＮであり、
Ｒ１３及びＲ１４が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリルであり、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルが、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、または－ＣＮで任意に置換されている、化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体に関する。
開示される式の追加の化合物
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の構造を有する化合物であって、
Figure 2023500328000015
 式中、
Ｒ１が、任意に置換された３～６員シクロアルキル、任意に置換された３～６員ヘテロシクリル、任意に置換された６員アリール、及び任意に置換された５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、－ＮＨＲ２ａ、－ＯＲ２ａ、シクロプロピル、及び－ＣＮからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキルが、ハロゲン、－ＮＨＲ２ａ、－ＯＲ２ａ、または５～６員ヘテロシクリルで任意に置換され、さらにＲ２ａが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、３～６員ヘテロシクリル、及びＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、－ＯＲ３ａ、シクロプロピル、及び３～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｃ１－３アルキル、シクロプロピル、及び３～６員ヘテロシクリルの各々が、Ｒ３ａで任意に置換され、さらにＲ３ａが、Ｃ１－３アルキル、ハロゲン、－ＯＨ、または－ＣＮからなる群から選択され、
Ｌ４が、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）２－、
Figure 2023500328000016
 －（ＣＨ２）ｐ－、及び－Ｏ－からなる群から選択され、ｏが、０、１、または２であり、ｐが、１～６の数であり、
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ１－６アルキル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールは、Ｃ１－６アルキル、－Ｒ４ａ、－ＯＲ４ａ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－Ｒ４ａ、＝Ｏ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｃ（ＯＯ）Ｒ４ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃ、－ＮＲ４ｂＣ（Ｏ）Ｒ４ｃ、－ＣＮ、＝ＮＲ４ａ、－ＮＲ４ｂＲ４ｃ、－ＳＯ２Ｒ４ａ、Ｒ４ａで任意に置換された３～６員シクロアルキル、Ｒ４ａで任意に置換された３～７員ヘテロシクリル、Ｒ４ａで任意に置換された６～１０員アリール、またはＲ４ａで任意に置換された５～１０員ヘテロアリールで任意に置換され、
Ｒ４ａが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃ、＝Ｏ、３～６員シクロアルキル、－ＯＲ４ｂで任意に置換された６～１０員アリール、－ＣＮ、＝Ｎ－３～６員シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３、または－（ＣＨ２）ｒＯＨであり、ｒが、１、２、または３であり、
各Ｒ４ｂが、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキルであり、
各Ｒ４ｃが、独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルである、化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体に関する。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換された６員アリールである。いくつかの実施形態では、６員アリールは、以下の構造を有し、
Figure 2023500328000017
 式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、式（ＩＩ）～（ＩＶ）に関連して以下に定義されるとおりである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換された５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、以下の構造のうちのいずれかを有する６員ヘテロアリールである。
Figure 2023500328000018
 式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、式（ＩＩ）～（ＩＶ）に関連して以下に定義されるとおりである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換された５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、以下の構造を有する５員ヘテロアリールであり、
Figure 2023500328000019
 式中、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、式（ＩＩ）～（ＩＶ）に関連して以下に定義されるとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示は、以下の式（ＩＩ）の構造を有する化合物であって、
Figure 2023500328000020
 式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ４、及びＲ４が、式（Ｉ）に定義されるとおりであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＣＯ２Ｒ１０、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールが、－ＯＨ、－Ｒ１０で任意に置換されたＣ１－６アルキル、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、３～８員シクロアルキル、Ｒ１０で任意に置換された３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、もしくは５～１０員ヘテロアリールで任意に置換されているか、または任意の２つの隣接するＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、任意に置換された３～１４員縮合環を形成し、
Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、ハロゲン、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＯ２、及び－ＣＮから選択され、
Ｒ１３及びＲ１４が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルから選択され、各Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルが、独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、または－ＣＮで任意に置換されている、化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体に関する。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物であって、
Figure 2023500328000021
 式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ４、及びＲ４が、式（Ｉ）に定義されるとおりであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＣＯ２Ｒ１０、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールが、－ＯＨ、－Ｒ１０で任意に置換されたＣ１－６アルキル、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、３～８員シクロアルキル、Ｒ１０で任意に置換された３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、もしくは５～１０員ヘテロアリールで任意に置換されているか、または任意の２つの隣接するＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、任意に置換された３～１４員縮合環を形成し、
Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、ハロゲン、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＯ２、及び－ＣＮから選択され、
Ｒ１３及びＲ１４が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルから選択され、各Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルが、独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、または－ＣＮで任意に置換されている、化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体に関する。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＶ－ａ）、（ＩＶ－ｂ）、または（ＩＶ－ｃ）の構造を有する化合物であって、
Figure 2023500328000022
 式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ４、及びＲ４が、式（Ｉ）に定義されるとおりであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＣＯ２Ｒ１０、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールが、－ＯＨ、－Ｒ１０で任意に置換されたＣ１－６アルキル、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、３～８員シクロアルキル、Ｒ１０で任意に置換された３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、もしくは５～１０員ヘテロアリールで任意に置換されているか、または任意の２つの隣接するＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、任意に置換された３～１４員縮合環を形成し、
Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、ハロゲン、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＯ２、及び－ＣＮから選択され、
Ｒ１３及びＲ１４が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルから選択され、各Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルが、独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、または－ＣＮで任意に置換されている、化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体に関する。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＶ－ａ）または式（ＩＶ－ｂ）の構造を有する化合物に関する。
式（ＩＩ）～（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１～３つは、Ｃ１－６アルキルであり、アルキルは、ハロゲンで任意に置換されている。
式（ＩＩ）～（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１～３つは、Ｃ１－６アルキルであり、アルキルは、ハロゲンまたは－ＯＨで任意に置換されている。
式（ＩＩ）～（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１～３つは、Ｃ１－６アルキルであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１～３つは、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－６アルキルである。
式（ＩＩ）～（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１～３つは、ハロゲンであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１～３つは、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－６アルキルである。
式（ＩＩ）～（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１～３つは、－ＮＨ２である。
式（ＩＩ）～（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１つは、－ＮＨ２であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１つは、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－６アルキルである。
式（ＩＩ）～（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、任意の２つの隣接するＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、３～１４員縮合環を形成する。式（ＩＩ）～（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、任意の２つの隣接するＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、３～８員縮合環を形成する。式（ＩＩ）～（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、任意の２つの隣接するＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、４～８員縮合環を形成する。式（ＩＩ）～（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、任意の２つの隣接するＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、４員縮合環または５員縮合環を形成する。いくつかの実施形態では、縮合環は、３～８員ヘテロシクリルまたは３～８員シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、縮合環は、４～８員ヘテロシクリルまたは４～８員シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、縮合環は、４員ヘテロシクリルまたは５員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、縮合環は、４員シクロアルキルまたは５員シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、縮合環は、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換されている。いくつかの実施形態では、縮合環は、ハロゲンで任意に置換されている。
式（ＩＩ）～（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１つ以上は、－ＣＦ３、－ＮＨ２、－Ｆ、及び－ＣＦ２ＣＨ２ＯＨの中から選択される。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１つは、－ＣＦ３であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１つは、－ＮＨ２である。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１つは、－Ｆであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１つは、－ＣＦ２ＣＨ２ＯＨである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、以下の中から選択される：

Figure 2023500328000023
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、以下の中から選択される：
Figure 2023500328000024
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、以下の中から選択される：

Figure 2023500328000025
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、以下の中から選択される：
Figure 2023500328000026
式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルである。式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ３である。
式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、５～６員ヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１－６アルキルである。式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2023500328000027
 である。
式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＮＨＲ２ａで置換されたＣ１－６アルキルであり、Ｒ２ａは、Ｃ１－６アルキルまたは３～６員ヘテロシクリルである。式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2023500328000028
 及び－ＣＨ２ＮＨＣＨ３の中から選択される。
式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＯＲ２ａで置換されたＣ１－６アルキルであり、Ｒ２ａは、ＨまたはＣ１－６アルキルである。式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＯＨである。
式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＮＨＲ２ａであり、Ｒ２ａは、Ｃ１－６アルキルである。式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＮＨＣＨ３である。
式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＯＲ２ａであり、Ｒ２ａは、Ｃ１－６アルキルである。式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＯＣＨ３である。
式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１－３アルキルである。式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ３である。式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＣＤ３である。
式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＯＨで置換されたＣ１－３アルキルである。式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。
式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＯＲ３ａである。式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＯＣＨ３である。
式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、シクロプロピルである。
式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、３～６員ヘテロシクリルである。式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023500328000029
 である。
式（Ｉ）－（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌ４は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）２－、
Figure 2023500328000030
 －（ＣＨ２）ｐ－、及び－Ｏ－からなる群から選択され、ｏは、０、１、または２であり、ｐは、１～６の数である。
式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌ４は、結合である。
式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌ４は、－Ｃ（Ｏ）－である。
式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌ４は、－（ＣＨ２）ｐ－である。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌ４は、－（ＣＨ２）－である。
式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ１－６アルキル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールは、Ｃ１－６アルキル、－Ｒ４ａ、－ＯＲ４ａ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－Ｒ４ａ、＝Ｏ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｃ（ＯＯ）Ｒ４ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃ、－ＮＲ４ｂＣ（Ｏ）Ｒ４ｃ、－ＣＮ、＝ＮＲ４ａ、－ＮＲ４ｂＲ４ｃ、－ＳＯ２Ｒ４ａ、３～６員シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換されている。
式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ１－６アルキル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールは、Ｃ１－６アルキル、－ＯＲ４ａ、＝Ｏ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｃ（ＯＯ）Ｒ４ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃ、－ＣＮ、－ＮＲ４ｂＲ４ｃ、３～６員シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換されている。
式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃ、＝Ｏ、３～６員シクロアルキル、－ＯＲ４ｂで任意に置換された６～１０員アリール、－ＣＮ、＝Ｎ－３～６員シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３、または－（ＣＨ２）ｒＯＨであり、ｒは、１、２、または３であり、各Ｒ４ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキルであり、各Ｒ４ｃは、独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルである。
式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃ、３～６員シクロアルキル、－ＯＲ４ｂで任意に置換された６～１０員アリール、－ＣＮ、３～７員ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３、または－（ＣＨ２）ｒＯＨであり、ｒは、１、２、または３であり、各Ｒ４ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキルであり、各Ｒ４ｃは、独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルである。
式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、３～１４員ヘテロシクリルである。式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、３～１４員ヘテロシクリルである。
式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、３～６員ヘテロシクリルで置換された３～１４員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル置換基は、オキセタニルである。
式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１－６アルキルで置換された３～１４員ヘテロシクリルである。式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ３で置換された３～１４員ヘテロシクリルである。式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ２－で置換された３～１４員ヘテロシクリルであり、すなわち、置換基は、ヘテロシクリル環内の２個の炭素原子を架橋するメチレン架橋である。
式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、３～６員シクロアルキルで置換された３～１４員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキル置換基は、シクロプロピルである。
式（Ｉ）～（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、＝Ｏで置換された３～１４員ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、以下の中から選択されるヘテロシクリルである：
Figure 2023500328000031
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、以下の中から選択されるヘテロシクリルである：
Figure 2023500328000032
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、以下の中から選択されるヘテロシクリルである：
Figure 2023500328000033
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、以下の中から選択されるヘテロシクリルである：
Figure 2023500328000034
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、以下の中から選択されるヘテロシクリルである：
Figure 2023500328000035
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、以下の中から選択されるヘテロシクリルである：
Figure 2023500328000036
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、以下の中から選択されるヘテロシクリルである：
Figure 2023500328000037
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、以下の中から選択されるヘテロシクリルである：
Figure 2023500328000038
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、以下の中から選択されるヘテロシクリルである：
Figure 2023500328000039
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、以下の中から選択されるヘテロシクリルである：
Figure 2023500328000040
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、以下の中から選択されるヘテロシクリルである：
Figure 2023500328000041
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、以下の中から選択されるヘテロシクリルである：
Figure 2023500328000042
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、以下の中から選択されるヘテロシクリルである：
Figure 2023500328000043
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、以下の中から選択されるヘテロシクリルである：
Figure 2023500328000044
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、以下の中から選択されるヘテロシクリルである：
Figure 2023500328000045
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、以下の中から選択される：
Figure 2023500328000046
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、３～１４員シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、置換された３～１４員シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、以下の中から選択される：
Figure 2023500328000047
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、６～１０員アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、置換された６～１０員アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＯＣＨ３及び－ＣＮの中から選択される１つまたは２つの基で置換されたフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、５～１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、置換された５～１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、１Ｈ－ピロール、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンの中から選択され、これらの各々は、－Ｆ、－ＯＣＨ３、及び－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨの中から選択される基で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、以下の中から選択される：
Figure 2023500328000048
本開示は、以下の表Ａの化合物からなる群から選択される化合物、ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、及び互変異性体を提供する。
Figure 2023500328000049
Figure 2023500328000050
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Figure 2023500328000104
Figure 2023500328000105
本開示は、以下のコレクション１の化合物からなる群から選択される化合物、ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、及び互変異性体を提供する。
Figure 2023500328000106
Figure 2023500328000107
本開示は、以下のコレクション２の化合物からなる群から選択される化合物、ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、及び互変異性体を提供する。
Figure 2023500328000108
Figure 2023500328000109
Figure 2023500328000110
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Figure 2023500328000124
Figure 2023500328000125
Figure 2023500328000126
本開示は、以下のコレクション３の化合物からなる群から選択される化合物、ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、及び互変異性体を提供する。
Figure 2023500328000127
Figure 2023500328000128
Figure 2023500328000129
Figure 2023500328000130
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Figure 2023500328000133
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Figure 2023500328000135
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Figure 2023500328000140
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Figure 2023500328000142
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Figure 2023500328000145
Figure 2023500328000146
Figure 2023500328000147
Figure 2023500328000148
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Figure 2023500328000150
Figure 2023500328000151
Figure 2023500328000152
Figure 2023500328000153
Figure 2023500328000154
本開示は、以下のコレクション４の化合物からなる群から選択される化合物、ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、及び互変異性体を提供する。
Figure 2023500328000155
Figure 2023500328000156
Figure 2023500328000157
Figure 2023500328000158
本開示は、コレクション５の化合物からなる群から選択される化合物、ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、及び互変異性体を提供する。当業者は、本明細書に開示される合成方法の適応を含む、従来の方法を使用してこれらを調製し得る。
Figure 2023500328000159
Figure 2023500328000160
Figure 2023500328000161
開示される化合物の合成方法
本発明の化合物は、標準化学を含む様々な方法によって作製され得る。好適な合成経路は、以下に提供されるスキームに示される。
本明細書に記載される式のいずれかの化合物は、以下の合成スキーム及び例によって部分的に説明される有機合成の技術分野で既知の方法によって調製され得る。以下に記載されるスキームでは、一般的な原理または化学に従って必要に応じて感受性基または反応性基の保護基が用いられることが十分に理解されている。保護基は、有機合成の標準的な方法に従って操作される（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９）。これらの基は、当業者には容易に明らかである方法を使用して、化合物の合成の都合のよい段階において除去される。選択プロセスならびに反応条件及びそれらの実施順序は、本明細書に開示される任意の式の化合物の調製と一致させるものとする。
当業者であれば、立体中心が本開示の化合物のうちのいずれかに存在するかを認識するであろう。したがって、本発明は、可能性のある立体異性体を両方含み（その合成において別途特定されない限り）、ラセミ化合物のみならず、個別のエナンチオマー及び／またはジアステレオマーも含む。化合物が単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして所望される場合、立体特異的合成によって、または最終生成物もしくは任意の都合のよい中間体の分解によって取得され得る。最終生成物、中間体、または出発物質の分割は、当該技術分野で既知の任意の好適な方法の影響を受け得る。例えば、”Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”ｂｙ Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，ａｎｄ Ｌ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ（Ｗｉｌｅｙ－ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）を参照されたい。
化合物の調製
本明細書に記載される化合物は、市販の出発物質から作製され得るか、あるいは既知の有機、無機、及び／または酵素プロセスを使用して合成され得る。
本発明の化合物は、有機合成の当業者に周知のいくつもの方法で調製することができる。一例として、本開示の化合物は、以下に記載される方法を、有機合成化学の分野で既知の合成方法、または当業者に理解されるその変形と一緒に使用して合成され得る。これらの方法には、以下に記載される方法が含まれるが、これらに限定されない。
置換（４－アミノピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンまたは類似の複素環の一般的な合成は、スキーム１に概説されている。
６－ブロモ－４－クロロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（Ｉ－１）は、適切に置換されたベンジルアミン（Ｇ－１）で求核的芳香族置換を受けることができる。得られた中間体Ｉ－２中の臭化物置換基は、適切に置換されたアルコール、アミン、アミド、アルキル、オレフィン、芳香族またはヘテロ芳香族とのクロスカップリング反応に使用することができる。
Figure 2023500328000162
代替的に、６位に窒素置換基を有する最終的な化合物（ブロモ）を、６－アミノ－４－クロロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンから、アルキル化またはアシル化によって調製して、Ｉ－５型の場合は中間体を得ることができ、Ｉ－５型は、適切に置換されたベンジルアミン（Ｇ－１）で求核的芳香族置換を受けて、スキーム２に従って最終的な類似体Ｉを提供することができる。
Figure 2023500328000163
構成要素Ｇ－１は、スキーム３に概説されているように調製することができる。適切に置換されたアリールまたはヘテロアリールブロミドＧ－２は、金属ハロゲン交換、続いてアシル化剤の添加によって対応するアセチル（ヘテロ）アリールＧ－３に変換することができる。ケトン官能基は、エルマンの方法を使用して、キラルアミンに立体選択的に変換することができる。
Figure 2023500328000164
治療的使用
本開示の化合物、それらの互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物、及び上述のすべての形態の塩は、それらの生物学的特性によって、がんなどの過剰または異常な細胞増殖を特徴とする疾患を治療するのに好適であり得る。
例えば、以下のがん、腫瘍、及び他の増殖性疾患は、それらに限定されることなく、本開示の化合物を用いて治療され得る。
頭頸部のがん／腫瘍／癌腫：例えば、鼻腔、副鼻腔、鼻咽頭、口腔（唇、歯茎、歯槽堤、臼後三角、口底、舌、硬口蓋、頬粘膜を含む）、中咽頭（舌根、扁桃腺、扁桃柱、軟口蓋、扁桃窩、咽頭壁を含む）、中耳、喉頭（声門上、声門、声門下、声帯を含む）、下咽頭、唾液腺（小唾液腺を含む）の腫瘍／癌腫／がん；眼内癌（例えば、ブドウ膜黒色腫）、ならびに眼窩及び付属器癌；
肺のがん／腫瘍／癌腫：例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（扁平上皮癌、紡錘細胞癌、腺癌、大細胞癌、明細胞癌、気管支肺胞）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）（燕麦細胞癌、中間細胞癌、複合燕麦細胞癌）；
縦隔の新生物：例えば、神経原性腫瘍（神経線維腫、神経鞘腫、悪性神経鞘腫、神経肉腫、神経節神経芽細胞腫、神経節神経腫、神経芽細胞腫、褐色細胞腫、傍神経節腫を含む）、胚細胞腫瘍（セミノーマ、奇形腫、非セミノーマを含む）、胸腺腫瘍（胸腺腫、胸腺脂肪腫、胸腺癌、胸腺カルチノイドを含む）、間葉系腫瘍（線維腫、線維肉腫、脂肪腫、脂肪肉腫、粘液腫、中皮腫、平滑筋腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、黄色肉芽腫、間葉腫、血管腫、血管内皮腫、血管外皮腫、リンパ管腫、リンパ管周囲細胞腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｐｅｒｉｃｙｔｏｍａ）、リンパ管筋腫を含む）、星状細胞腫（脳、小脳、びまん性、原線維性、未分化、毛様細胞性、原形質性、肥胖細胞性）、神経膠芽腫、神経膠腫、乏突起神経膠腫、乏突起星細胞腫、上衣腫、上衣芽腫、脈絡叢腫瘍、髄芽腫、髄膜腫、シュワン腫、血管芽腫、血管腫、血管外皮腫、神経腫、神経節神経腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経鞘腫（例えば、聴神経腫）、脊髄軸腫瘍；
胃腸（ＧＩ）管のがん／腫瘍／癌腫：例えば、食道、胃（胃癌）、膵臓、肝臓、及び胆樹（肝細胞癌（ＨＣＣ）、例えば、小児ＨＣＣ、線維層状ＨＣＣ、複合ＨＣＣ、紡錘細胞ＨＣＣ、明細胞ＨＣＣ、巨細胞ＨＣＣ、癌肉腫ＨＣＣ、硬化性ＨＣＣ；肝芽腫；胆管癌；胆管細胞癌；肝嚢胞腺癌、血管肉腫、血管内皮腫、平滑筋肉腫、悪性シュワン腫、線維肉腫、クラツキン腫瘍を含む）、胆嚢、肝外胆管、小腸（十二指腸、空腸、回腸を含む）、大腸（盲腸、結腸、直腸、肛門を含む；結腸直腸癌、消化管間葉性腫瘍（ＧＩＳＴ））、泌尿生殖器系（腎臓、例えば、腎盂、腎細胞癌（ＲＣＣ）、腎芽腫（ウィルムス腫瘍）、副腎腫、グラヴィッツ腫瘍；尿管；膀胱、例えば、尿膜管癌、尿路上皮癌；尿道、例えば、遠位、球膜性、前立腺；前立腺（アンドロゲン依存性、アンドロゲン非依存性、去勢耐性、ホルモン非依存性、ホルモン不応性）、陰茎）の腫瘍／癌腫／がん；
精巣のがん／腫瘍／癌腫：例えば、セミノーマ、非セミノーマ；
婦人科系のがん／腫瘍／癌腫：例えば、卵巣、卵管、腹膜、子宮頸部、外陰部、膣、子宮体（子宮内膜、子宮底を含む）の腫瘍／癌腫／がん；
乳房のがん／腫瘍／癌腫：例えば、乳癌（浸潤性乳管、コロイド、小葉浸潤、管状、腺嚢胞、乳頭状、髄様、粘液性）、ホルモン受容体陽性乳癌（エストロゲン受容体陽性乳癌、プロゲステロン受容体陽性乳癌）、ＨＥＲ２陽性乳癌、トリプルネガティブ乳癌、乳房ページェット病；
内分泌系のがん／腫瘍／癌腫：例えば、内分泌腺の腫瘍／癌腫／がん、甲状腺（甲状腺癌／腫瘍；乳頭状、濾胞性、未分化、髄質）、副甲状腺（副甲状腺癌／腫瘍）、副腎皮質（副腎皮質癌／腫瘍）、下垂体腺（プロラクチノーマ、頭蓋咽頭腫を含む）、胸腺、副腎腺、松果体腺、頸動脈体、膵島細胞腫瘍、傍神経節、膵臓内分泌腫瘍（ＰＥＴ；非機能性ＰＥＴ、ＰＰオーマ、ガストリノーマ、インスリノーマ、ＶＩＰオーマ、グルカゴノーマ、ソマトスタチノーマ、ＧＲＦオーマ、ＡＣＴＨオーマ）、カルチノイド腫瘍；
軟組織の肉腫：例えば、線維肉腫、線維性組織球腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、カポジ肉腫、グロムス腫瘍、血管周囲細胞腫、滑膜肉腫、腱鞘の巨細胞腫、胸膜及び腹膜の孤立性線維性腫瘍、びまん性中皮腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、顆粒細胞腫瘍、明細胞肉腫、メラニン細胞性シュワン腫、神経細胞腫、神経芽細胞腫、神経節細胞芽腫、神経上皮腫、骨外性ユーイング肉腫、傍神経節腫、骨外性軟骨肉腫、骨外性骨肉腫、間葉細胞腫、胞巣状軟部肉腫、類上皮肉腫、腎外性ラブドイド腫瘍、線維形成性小細胞腫瘍；
骨の肉腫：例えば、骨髄腫、網状細胞肉腫、軟骨肉腫（中枢、末梢、明細胞、間葉性軟骨肉腫を含む）、骨肉腫（傍骨性、骨膜性、高悪性度表在性、小細胞、放射線誘発性骨肉腫、ページェット肉腫を含む）、ユーイング腫瘍、悪性巨細胞腫、アダマンチノーマ、（繊維性）組織球腫、線維肉腫、脊索腫、小円形細胞肉腫、血管内皮腫、血管外皮腫、骨軟骨腫、類骨骨腫、骨芽細胞腫、好酸球性肉芽腫、軟骨芽細胞腫；
中皮腫：例えば、胸膜中皮腫、腹膜中皮腫；
皮膚のがん：例えば、基底細胞癌、扁平上皮癌、メルケル細胞癌、黒色腫（皮膚、表在拡大型、悪性黒子、肢端黒子型、結節性、眼内黒色腫を含む）、日光角化症、眼瞼癌；
末梢及び中枢神経系ならびに脳の新生物：例えば、星状細胞腫（脳、小脳、びまん性、原線維性、未分化、毛様細胞性、原形質性、肥胖細胞性）、神経膠芽腫、神経膠腫、乏突起神経膠腫、乏突起星細胞腫、上衣腫、上衣芽腫、脈絡叢腫瘍、髄芽腫、髄膜腫、シュワン腫、血管芽腫、血管腫、血管外皮腫、神経腫、神経節神経腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経鞘腫（例えば、聴神経腫）、脊髄軸腫瘍、神経原性腫瘍（神経線維腫、神経鞘腫、悪性神経鞘腫、神経肉腫、神経節神経芽細胞腫、神経節神経腫、神経芽細胞腫、褐色細胞腫、傍神経節腫を含む）、胚細胞腫瘍（セミノーマ、奇形腫、非セミノーマを含む）、胸腺腫瘍（胸腺腫、胸腺脂肪腫、胸腺癌、胸腺カルチノイドを含む）、間葉系腫瘍（線維腫、線維肉腫、脂肪腫、脂肪肉腫、粘液腫、中皮腫、平滑筋腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、黄色肉芽腫、間葉腫、血管腫、血管内皮腫、血管外皮腫、リンパ管腫、リンパ管周囲細胞腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｐｅｒｉｃｙｔｏｍａ）、リンパ管筋腫を含む）；
リンパ腫及び白血病：例えば、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞様リンパ腫（ＬＰＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞リンパ腫（ＤＬＣＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）を含む）、バーキット白血病、Ｔ細胞非ホジキンリンパ腫（未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）を含む）、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫（Ｔ－ＬＢＬ）、成人Ｔ細胞リンパ腫、リンパ芽球性Ｂ細胞リンパ腫（Ｂ－ＬＢＬ）、免疫細胞腫、慢性Ｂ細胞リンパ性白血病（Ｂ－ＣＬＬ）、慢性Ｔ細胞リンパ球性白血病（Ｔ－ＣＬＬ）、Ｂ細胞小リンパ球性リンパ腫（Ｂ－ＳＬＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＬＣ）、原発性中枢神経系リンパ腫（ＰＣＮＳＬ）、免疫芽細胞腫（ｉｍｍｕｎｏｂｌａｓｔｏｍａ）、ホジキン病（ＨＤ）（結節性リンパ腫優位型ＨＤ（ＮＬＰＨＤ）、結節性硬化症ＨＤ（ＮＳＨＤ）、混合細胞性ＨＤ（ＭＣＨＤ）、リンパ球豊富型古典的ＨＤ、リンパ球枯渇型ＨＤ（ＬＤＨＤ）を含む）、大顆粒リンパ球性白血病（ＬＧＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性／骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性／リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性前骨髄性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性／リンパ性白血病（ＣＬＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、毛細胞白血病、慢性骨髄性／骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄腫、形質細胞腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、形質細胞腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄性単球性白血病（ＣＭＭＬ）、ＪＭＭＬ（若年性骨髄単球性白血病）、分化系統不明瞭な急性白血病、骨髄増殖性新生物、芽球性形質細胞様樹状細胞新生物、初期Ｔ細胞前駆体白血病、ナチュラルキラー細胞白血病／リンパ腫、好酸球増加症を伴う骨髄性／リンパ性新生物、骨髄性肉腫、一過性骨髄異常増殖症；ならびに
原発部位不明のがん（ＣＵＰ）。
体内の特定の位置／起源によって特徴付けられる上述のすべてのがん／腫瘍／癌腫は、原発腫瘍とそれに由来する転移性腫瘍の両方を含むことを意味する。
上述のすべてのがん／腫瘍／癌腫は、それらの組織病理学的分類によってさらに区別され得る。
上皮癌、例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）（上皮内癌、表在性浸潤性、疣贅性癌、偽肉腫、未分化、移行細胞、リンパ上皮）、腺癌（ＡＣ）（高分化型、粘液性、乳頭状、多形性巨大細胞、管、小細胞、印環細胞、紡錘細胞、明細胞、燕麦細胞、コロイド、腺扁平上皮、粘膜表皮性、腺様嚢胞癌）、粘液性嚢胞腺癌、腺房細胞癌、大細胞癌、小細胞癌、神経内分泌腫瘍（小細胞癌、傍神経節腫、カルチノイド）；膨大細胞癌；ならびに
非上皮性及び間葉性癌、例えば、肉腫（線維肉腫、軟骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、血管肉腫、巨細胞肉腫、リンパ肉腫、線維性組織球腫、脂肪肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、神経線維肉腫）、リンパ腫、黒色腫、胚細胞腫瘍、血液腫瘍、混合及び未分化癌。
本開示の化合物は、一次治療、二次治療、または任意のさらなる治療の状況下で治療レジメンに使用され得る。
本発明の化合物は、上述の疾患の予防、短期または長期の治療のために、任意で放射線療法及び／または外科手術及び／または他の化合物とも組み合わせて使用され得る。
当然ながら、上記はまた、上記の疾患の治療を必要とする患者に治療有効用量を投与することによってそれを行う様々な方法における本開示の化合物の使用、ならびにそのような疾患の治療のための医薬品の製造のためのこれらの化合物の使用、ならびに本発明のそのような化合物を含む医薬組成物、ならびに本発明のそのような化合物を含む医薬品の調製及び／または製造なども含む。
開示される化合物の追加の使用方法
本開示の一態様は、ＳＯＳ１の阻害を必要とする対象においてそれを行う方法に関し、方法は、対象に、本発明のＳＯＳ１阻害剤、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは異性体を投与することを含む。
本開示の別の態様は、ＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質及び／またはＲＡＣ１との相互作用の改変によって影響を受けるかまたは特徴付けられる疾患の治療または予防を必要とする対象においてそれを行う方法に関する。この方法は、ＳＯＳ１調節に関連する疾患または障害の治療を必要とする患者に、有効量の本明細書に開示される任意の式の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体を投与することを含む。
特定の実施形態では、細胞におけるＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質との相互作用を阻害するか、または細胞におけるＳＯＳ１とＲＡＣ１との相互作用を阻害する方法が提供され、方法は、細胞に、本明細書に開示される任意の式の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは異性体、及び医薬的に許容される担体を投与することを含む。
特定の実施形態では、がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行う方法が提供され、方法は、対象に、有効量の本明細書に開示される任意の式の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは異性体を投与することを含む。
特定の実施形態では、疾患は、がんであり得るが、これに限定されない。特定の実施形態では、疾患またはがんは、膵臓癌、肺癌、結腸直腸癌、胆管癌、多発性骨髄腫、黒色腫、子宮癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、急性骨髄性白血病、ＪＭＭＬ（若年性骨髄単球性白血病）、急性リンパ芽球性白血病／リンパ腫、リンパ腫、中枢及び末梢神経系の腫瘍、上皮性及び非上皮性腫瘍ならびに間葉系腫瘍、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、子宮頸癌、頭頸部扁平上皮癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、食道癌、慢性リンパ性白血病、肝細胞癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、膠芽腫、腎癌、ならびに肉腫からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、がんは、結腸直腸癌または膵臓癌である。
特定の実施形態では、疾患は、がんであり得るが、これに限定されない。特定の実施形態では、疾患またはがんは、膵臓癌、肺癌、結腸直腸癌、胆管癌、多発性骨髄腫、黒色腫、子宮癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、急性骨髄性白血病、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、子宮頸癌、頭頸部扁平上皮癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、食道癌、慢性リンパ性白血病、肝細胞癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、膠芽腫、腎癌、及び肉腫からなる群から選択される。
特定の実施形態では、疾患は、ＲＡＳ病であり得るが、これに限定されない。特定の実施形態では、ＲＡＳ病は、神経線維腫症１型（ＮＦ１）、ヌーナン症候群（ＮＳ）、多発性黒子を伴うヌーナン症候群（ＮＳＭＬ）、毛細血管奇形－動静脈奇形症候群（ＣＭ－ＡＶＭ）、コステロ症候群（ＣＳ）、心臓・顔・皮膚症候群（ＣＦＣ）、レジウス症候群、及び遺伝性歯肉線維腫症からなる群から選択される。
本開示の別の態様は、ＳＯＳ１を阻害する方法を対象とする。この方法は、投与を必要とする患者に、有効量の本明細書に開示される任意の式の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体を投与することを含む。
本開示は、ＳＯＳ１の活性を調節する（例えば、阻害する）ことができる組成物に関する。本開示はまた、そのような化合物の治療的使用に関する。
開示される化合物は、対象において障害を治療もしくは予防し、及び／またはその発症を予防するのに有効な量で投与することができる。
本開示の別の態様は、ＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質及び／またはＲＡＣ１との相互作用の改変によって影響を受ける疾患の治療または予防に使用するための、本明細書に開示される任意の式の化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。本開示の別の態様は、ＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質との相互作用またはＳＯＳ１とＲＡＣ１との相互作用の阻害を特徴とする疾患の治療または予防に使用するための、本明細書に開示される任意の式の化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。
本開示の別の態様は、疾患の治療または予防に使用するための、本明細書に開示される任意の式の化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関し、治療または予防することは、ＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質との相互作用の阻害によってまたはＳＯＳ１とＲＡとの相互作用の阻害によって影響を受けるか、またはそれを特徴とする。
本開示の別の態様は、過剰増殖性障害の治療または予防のための医薬品の調製において、２０μＭ以下の濃度の存在下でｈＳＯＳ１によって触媒されるヌクレオチド交換反応を阻害するが、２０μＭ以下の濃度のＥＧＦＲキナーゼに対して実質的に不活性である、ｈＳＯＳ１のＨ－またはＮ－またはＫ－ＲＡＳ及びそれらの臨床的に既知の変異への結合の阻害に使用するための、本明細書に開示される任意の式の化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。
本開示の別の態様は、過剰増殖性障害の治療または予防のための医薬品の調製において、２０μＭ以下の濃度の存在下でｈＳＯＳ１によって触媒されるヌクレオチド交換反応を阻害するが、２０μＭ以下の濃度のＥＧＦＲキナーゼに対して実質的に不活性である、ｈＳＯＳ１のＫ－ＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質または本明細書に記載されるような別のＲＡＳ変異への特異的な結合の阻害に使用するための医薬品を製造するための、本明細書に開示される任意の式の化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。
別の態様では、本開示は、疾患を治療または予防するための医薬品の製造における、本明細書に開示される任意の式の化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体の使用に関する。
開示される化合物の投与は、治療剤の任意の投与様式を介して達成することができる。これらの様式には、全身または局所投与、例えば、経口、経鼻、非経口、静脈内、経皮、皮下、膣内、口腔、直腸、または局所投与様式が挙げられる。同様に、それらは、静脈内（ボーラス及び輸注の両方）、腹腔内、皮下、または筋肉内形態でも投与することができ、すべての使用形態は、製薬技術分野の当業者に周知である。
意図される投与様式に応じて、開示される化合物または医薬組成物は、時には単位投薬量で、かつ従来の薬務と一致する、例えば、注入可能物、錠剤、坐剤、丸剤、徐放性カプセル剤、エリキシル剤、チンキ剤、乳剤、シロップ剤、散剤、液体、懸濁液などの固体、半固体、または液体剤形であり得る。
例示的な医薬組成物は、本開示の化合物及び医薬的に許容される担体、例えば、ａ）希釈剤、例えば、精製水、トリグリセリド油、例えば、硬化もしくは部分硬化植物油もしくはそれらの混合物、コーン油、オリーブ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、魚油、例えば、ＥＰＡもしくはＤＨＡ、またはそれらのエステルもしくはトリグリセリドもしくはそれらの混合物、オメガ－３脂肪酸もしくはその誘導体、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコース、及び／またはグリシン、ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、及び／またはポリエチレングリコール、錠剤の場合さらに、ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、天然糖、例えば、グルコースもしくはベータ－ラクトース、コーン甘味料、天然及び合成ガム、例えば、アカシア、トラガカント、もしくはアルギン酸ナトリウム、ワックス及び／またはポリビニルピロリドン、所望される場合、ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、ｅ）吸収剤、着色剤、風味剤、及び甘味料、ｆ）乳化剤または分散剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＨＰＭＣ、ＤＯＳＳ、カプロイル９０９、ラブラファク、ラブラフィル、ペセオール、トランスクトール、カプムルＭＣＭ、カプムルＰＧ－１２、カプテックス３５５、ゲルシレ、ビタミンＥ ＴＧＰＳ、もしくは他の許容される乳化剤、及び／またはｇ）本化合物の吸収を強化する薬剤、例えば、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－シクロデキストリン、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ２００を含む錠剤及びゼラチンカプセル剤である。
液体の、特に注入可能な組成物は、例えば、溶解、分散などによって調製することができる。例えば、開示される化合物は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノールなどの医薬的に許容される溶媒中に溶解されるか、またはそれと混合されて、それにより、注入可能な等張溶液または懸濁液を形成する。アルブミン、カイロミクロン粒子、または血清タンパク質などのタンパク質を使用して、開示される化合物を可溶化することができる。
開示される化合物はまた、担体としてプロピルレングリコールなどのポリアルキレングリコールを使用して、脂肪乳剤または懸濁液から調製することができる坐剤としても製剤化することができる。
開示される化合物はまた、小単層ベシクル、大単層ベシクル、及び多層ベシクルなどのリポソーム送達系の形態でも投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンを含有する様々なリン脂質から形成され得る。いくつかの実施形態では、脂質成分の膜は、例えば米国特許第５，２６２，５６４号（その内容は参照として本明細書に組み込まれる）に記載されるように、薬物水溶液で水和されて、その薬物を封入する脂質層を形成する。
開示される化合物はまた、開示される化合物が結合している個別の担体としてのモノクローナル抗体の使用によっても送達することができる。開示される化合物はまた、標的化可能な薬物担体として可溶性ポリマーとも結合することができる。そのようなポリマーには、パルミトイル残基で置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド－フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパンアミドフェノール、またはポリエチレンオキシドポリリシンを挙げることができる。さらに、開示される化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに結合することができる。一実施形態では、開示される化合物は、ポリマー、例えば、ポリカルボン酸ポリマーまたはポリアクリレートに共有結合していない。
注入可能物の非経口投与は、一般に、皮下、筋肉内、または静脈内注入及び輸注に使用される。注入可能物は、液体溶液もしくは懸濁液のいずれかとしての従来の形態で、または注入前に液体中に溶解させるのに好適な固体形態で調製することができる。
本開示の別の態様は、本発明の化合物と、医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物に関する。この医薬的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤、または界面活性剤をさらに含み得る。
組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒、または被覆方法に従って調製することができ、本医薬組成物は、重量または体積で、約０．１％～約９９％、約５％～約９０％、または約１％～約２０％の開示される化合物を含有し得る。
開示される化合物を利用する投薬量レジメンは、患者の種類、種、年齢、体重、性別、及び医学的状態、治療される状態の重症度、投与経路、患者の腎機能または肝機能、ならびに用いられる特定の開示される化合物を含む様々な要因に従って選択される。当該技術分野における通常の技術を有する医師または獣医であれば、その状態を予防するか、それに対抗するか、その進行を停止させるのに必要とされる有効量の薬物を容易に決定及び処方することができる。
有効投薬量の開示される化合物は、指示された効果のために使用される場合、その状態を治療するのに必要とされる約０．５ｍｇ～約５０００ｍｇの範囲の開示される化合物である。インビボまたはインビトロでの使用のための組成物は、約０．５、５、２０、５０、７５、１００、１５０、２５０、５００、７５０、１０００、１２５０、２５００、３５００、もしくは５０００ｍｇ、またはこの用量リスト内のある量から別の量までの範囲内の開示される化合物を含有し得る。一実施形態では、この組成物は、割線入りであり得る錠剤の形態である。
併用療法
本発明の方法は、単独で、または１つ以上の追加の療法（例えば、非薬物治療または治療剤）と組み合わせて使用される本発明の化合物を含み得る。併用療法は、例えば、２つの療法を組み合わせ得るか、または３つ以上の療法（例えば、３つの治療剤の三重療法）を組み合わせることができる。１つ以上の追加の療法（例えば、非薬物治療または治療剤）の投薬量は、単独で投与される場合、標準的な投薬量から減らされ得る。例えば、用量は、薬物の組み合わせ及び順列から経験的に決定され得るか、またはアイソボログラフィー分析によって推定され得る（例えば、Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６５：Ｓ３－Ｓ６（２００５））。
本発明の化合物は、そのような１つ以上の追加の療法の前、後、またはそれと同時に投与し得る。組み合わせた場合、本発明の化合物の投薬量及び１つ以上の追加の療法（例えば、非薬物治療または治療剤）の投薬量は、治療効果（例えば、相乗的または相加的治療効果）を提供する。本発明の化合物及び追加の療法、例えば抗がん剤は、単一の医薬組成物中に一緒に、または別個に投与され得、別個に投与される場合、同時にまたは連続して投与され得る。このような連続投与は、投与間隔が短くても離れていてもよい。
いくつかの実施形態では、追加の療法は、副作用制限剤（例えば、治療の副作用の発生または重症度を軽減するよう意図された薬剤）の投与である。例えば、いくつかの実施形態では、本発明の化合物はまた、悪心を治療する治療剤と組み合わせて使用することもできる。悪心を治療するために使用することができる薬剤の例には、ドロナビノール、グラニセトロン、メトクロプラミド、オンダンセトロン、及びプロクロルペラジン、またはそれらの医薬的に許容される塩が挙げられる。
いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、非薬物治療（例えば、外科手術または放射線療法）を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、治療剤（例えば、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、抗増殖剤、解糖阻害剤、もしくオートファジー阻害剤である化合物または生物学的製剤）を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、非薬物治療（例えば、外科手術または放射線療法）及び治療剤（例えば、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、抗増殖剤、解糖阻害剤、もしくオートファジー阻害剤である化合物または生物学的製剤）を含む。他の実施形態では、１つ以上の追加の療法は、２つの治療剤を含む。さらに他の実施形態では、１つ以上の追加の療法は、３つの治療剤を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、４つ以上の治療剤を含む。
非薬物療法
非薬物治療の例には、放射線療法、凍結療法、温熱療法、外科手術（例えば、腫瘍組織の外科的切除）、及びＴ細胞養子移入（ＡＣＴ）療法が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、外科手術後の補助療法として使用され得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、外科手術前の術前補助療法として使用され得る。
放射線療法は、対象（例えば、哺乳動物（例えば、ヒト））において、異常な細胞増殖を阻害するため、またはがんなどの過剰増殖性障害を治療するために使用され得る。放射線療法を投与するための技術は、当該技術分野で既知である。放射線療法は、いくつかの方法のうちの１つ、または方法の組み合わせによって投与することができ、これらの方法には、外部ビーム療法、内部放射線療法、インプラント放射線、定位放射線手術、全身放射線療法、放射線療法、及び永続的または一時的な間質性近接照射療法が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「近接照射療法」という用語は、腫瘍もしくは他の増殖性組織疾患部位で、またはその近辺で体内に挿入された空間的に閉じ込められた放射性物質によって送達される放射線療法を指す。この用語は、これらに限定されるものではないが、放射性同位元素（例えば、Ａｔ－２１１、Ｉ－１３１、Ｉ－１２５、Ｙ－９０、Ｒｅ－１８６、Ｒｅ－１８８、Ｓｍ－１５３、Ｂｉ－２１２、Ｐ－３２、及びＬｕの放射性同位体）への曝露を含むことを意図している。本発明の細胞調整剤として使用するのに好適な放射線源には、固体と液体の両方が含まれる。非限定的な例として、放射線源は、固体源としてのＩ－１２５、Ｉ－１３１、Ｙｂ－１６９、Ｉｒ－１９２、固体源としてのＩ－１２５などの放射性核種、または、光子、ベータ粒子、ガンマ線、もしくは他の治療光線を放出する他の放射性核種であり得る。放射性物質はまた、放射性核種（複数可）の任意の溶液、例えば、Ｉ－１２５もしくはＩ－１３１の溶液から作製された流体であり得るか、または放射性流体は、Ａｕ－１９８もしくはＹ－９０などの固体の放射性核種の小さな粒子を含有する好適な流体のスラリーを使用して生成され得る。さらに、放射性核種（複数可）は、ゲルまたは放射性ミクロスフェアで具体化することができる。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、異常な細胞を、そのような細胞を死滅させるかまたはその増殖を阻害する目的の放射線治療に対してより感受性にすることができる。したがって、本発明は、哺乳動物の異常細胞を放射線治療に対して感作させる方法にさらに関し、この方法は、異常細胞を放射線治療に対して感作させるのに有効な量の本発明の化合物を哺乳動物に投与することを含む。この方法における化合物の量は、本明細書に記載のそのような化合物の有効量を確認するための手段に従って決定することができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、放射線療法後の補助療法として、または放射線療法前の術前補助療法として使用され得る。
いくつかの実施形態では、非薬物治療は、Ｔ細胞養子移入（ＡＣＴ）療法である。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、活性化Ｔ細胞である。Ｔ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように改変され得る。ＣＡＲ改変Ｔ（ＣＡＲ－Ｔ）細胞は、当該技術分野で既知の任意の方法によって生成することができる。例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、ＣＡＲをコードする好適な発現ベクターをＴ細胞に導入することによって生成することができる。Ｔ細胞の増殖及び遺伝子改変前に、Ｔ細胞源を対象から得る。Ｔ細胞は、末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位からの組織、腹水、胸水、脾臓組織、及び腫瘍を含むいくつかの源から得ることができる。本発明の特定の実施形態では、当該技術分野で入手可能な任意の数のＴ細胞株が使用され得る。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、自家Ｔ細胞である。望ましいタンパク質（例えば、ＣＡＲ）を発現するためのＴ細胞の遺伝子改変前または後にかかわらず、Ｔ細胞は、一般に、例えば、米国特許第６，３５２，６９４号、同第６，５３４，０５５号、同第６，９０５，６８０号、同第６，６９２，９６４号、同第５，８５８，３５８号、同第６，８８７，４６６号、同第６，９０５，６８１号、同第７，１４４，５７５号、同第７，０６７，３１８号、同第７，１７２，８６９号、同第７，２３２，５６６号、同第７，１７５，８４３号、同第７，５７２，６３１号、同第５，８８３，２２３号、同第６，９０５，８７４号、同第６，７９７，５１４号、及び同第６，８６７，０４１号に記載の方法を使用して、活性化及び増殖することができる。
治療剤
治療剤は、がんまたはそれに関連する症状の治療に使用される化合物であり得る。
例えば、治療剤は、ステロイドであり得る。したがって、いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、ステロイドを含む。好適なステロイドは、２１－アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフプレドネート、エノキソロン、フルアザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコルチンブチル、フルコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコルタール、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、エタボン酸ロテプレドノール、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５－ジエチルアミノアセテート、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサアセトニド、及びそれらの塩または誘導体が挙げられ得るが、これらに限定されない。
本発明の化合物との併用療法に使用され得る治療剤のさらなる例には、以下の特許：米国特許第６，２５８，８１２号、同第６，６３０，５００号、同第６，５１５，００４号、同第６，７１３，４８５号、同第５，５２１，１８４号、同第５，７７０，５９９号、同第５，７４７，４９８号、同第５，９９０，１４１号、同第６，２３５，７６４号、及び同第８，６２３，８８５号、ならびに国際特許出願第ＷＯ０１／３７８２０号、同第ＷＯ０１／３２６５１号、同第ＷＯ０２／６８４０６号、同第ＷＯ０２／６６４７０号、同第ＷＯ０２／５５５０１号、同第ＷＯ０４／０５２７９号、同第ＷＯ０４／０７４８１号、同第ＷＯ０４／０７４５８号、同第ＷＯ０４／０９７８４号、同第ＷＯ０２／５９１１０号、同第ＷＯ９９／４５００９号、同第ＷＯ００／５９５０９号、同第ＷＯ９９／６１４２２号、同第ＷＯ００／１２０８９号、及び同第ＷＯ００／０２８７１号に記載の化合物が挙げられる。
治療剤は、がんまたはそれに関連する症状の治療に使用される生物学的製剤（例えば、サイトカイン（例えば、インターフェロンまたはＩＬ－２などのインターロイキン））であり得る。いくつかの実施形態では、生物学的製剤は、免疫グロブリン系の生物学的製剤、例えば、モノクローナル抗体（例えば、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、Ｆｃ融合タンパク質、またはそれらの機能的断片）であり、これは標的に苦痛を与えて抗がん応答を刺激するか、またはがんにとって重要な抗原に拮抗する。また、抗体－薬物コンジュゲートも含まれる。
治療剤は、チェックポイント阻害剤であり得る。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、阻害性抗体（例えば、モノクローナル抗体などの単一特異性抗体）である。抗体は、例えば、ヒト化または完全ヒト抗体であり得る。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、融合タンパク質、例えば、Ｆｃ受容体融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質と相互作用する抗体などの薬剤である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する抗体などの薬剤である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体または融合タンパク質）の阻害剤（例えば、阻害性抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１の阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害性抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤＬ－１の阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害性抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤＬ－２（例えば、ＰＤＬ－２／Ｉｇ融合タンパク質）の阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害性抗体またはＦｃ融合もしくは小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーリガンド、またはそれらの組み合わせの阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ＰＤＲ００１（ＮＶＳ）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｓａｎｏｆｉ／Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、ピジリズマブ、ＪＮＪ－６３７２３２８３（ＪＮＪ）、ＢＧＢ－Ａ３１７（ＢｅｉＧｅｎｅ＆Ｃｅｌｇｅｎｅ）、またはＰｒｅｕｓｓｅｒ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｌ．に開示されているチェックポイント阻害剤であり、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＡＭＰ２２４、ＡＭＰ５１４／ＭＥＤＩ０６８０、ＢＭＳ９３６５５９、ＭＥＤｌ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＢＭＳ９８６０１６、ＩＭＰ３２１、リリルマブ、ＩＰＨ２１０１、１－７Ｆ９、及びＫＷ－６００２が挙げられるが、これらに限定されない。
治療剤は、がんまたはそれに関連する症状を治療する薬剤（例えば、細胞毒性剤、非ペプチド小分子、またはがんもしくはそれに関連する症状の治療に有用な他の化合物、総称して「抗がん剤」）であり得る。抗がん剤は、例えば、化学療法剤または標的療法剤であり得る。
抗がん剤には、有糸分裂阻害剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞サイクル阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答改変剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、葉酸類似体、ピリミジン類似体、プリン類似体及び関連阻害剤、ビンカアルカロイド、エピポドピロトキシン、抗生物質、Ｌ－アスパラギナーゼ、トポイソメラーゼ阻害剤、インターフェロン、プラチナ配位複合体、アントラセンジオン置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制剤、副腎皮質ステロイド、プロゲスチン、エストロゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、抗アンドロゲン、及びゴナドトロピン放出ホルモン類似体が挙げられる。さらなる抗がん剤には、ロイコボリン（ＬＶ）、イレノテカン、オキサリプラチン、カペシタビン、パクリタキセル、及びドキセタキセルが挙げられる。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、２つ以上の抗がん剤を含む。２つ以上の抗がん剤は、組み合わせて投与されるか、または別個に投与されるカクテルに使用することができる。組み合わせ抗がん剤の好適な投与レジメンは、当該技術分野で既知であり、例えば、Ｓａｌｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１８：２３３ａ（１９９９）、及びＤｏｕｉｌｌａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ３５５（９２０９）：１０４１－１０４７（２０００）に記載されている。
抗がん剤の他の非限定的な例には、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（メシル酸イマチニブ）；Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）（カルフィルゾミブ）；Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）；Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）；Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ゲフィチニブ）；アルキル化剤、例えば、チオテパ及びシクロホスファミド；スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパ；エチレンイミン及びメチルアメラミン、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホラミド、及びトリメチローロメラミン；アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（例えば、合成類似体トポテカン）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（例えば、そのアドゼレシン、カルゼレシン、及びバイゼレシン合成類似体）；クリプトフィシン（具体的には、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（例えば、合成類似体ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチインＡ；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、及びウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えば、カムルスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、例えば、カリケアマイシンガンマｌｌ及びカリケアマイシンオメガｌｌ（例えば、Ａｇｎｅｗ，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ Ｅｎｇｌ．３３：１８３－１８６（１９９４）を参照）；ダイネミシンＡなどのダイネミシン；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラミシン；ネオカルジノスタチン発色団及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、アドリアマイシン（ドキソルビシン）、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン、デオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの抗代謝物；デノプテリン、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フロリン酸などの葉酸補液；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジクオン；エルホミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロンＢなどのエポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン、マイタンシン及びアンサミトシンなどのマイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；Ｔ－２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡ、及びアングイジンなどのトリコテセン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）（パクリタキセル）、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（発色団不含、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤）、及びＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）（ドキセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ））；クロランブシル；タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））；ラロキシフェン；アロマターゼ阻害化４（５）－イミダゾール；４－ヒドロキシタモキシフェン；トリオキシフェン；ケオキシフェン；ＬＹ１１７０１８；オナプリストン；トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））；フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、ゴセレリン；クロラムブシル；Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；イリノテカン（例えば、ＣＰＴ－１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；エスペラミシン；カペシタビン（例えば、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））；ならびに上記のうちのいずれかの医薬的に許容される塩が挙げられる。
抗がん剤の追加の非限定的な例には、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、ＡＢＶＤ、アビシン、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ、１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン、アルファラジン、アルボシジブ、３－アミノピリジン－２－カルボキサルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗腫瘍薬（例えば、細胞サイクル非特異的抗腫瘍薬、及び本明細書に記載の他の抗腫瘍薬）、抗腫瘍性ハーブ、アパジクオン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ ２９９２、ビリコダール、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、ＣＢＶ（化学療法）、カリキュリン、ジクロロ酢酸、ジスコーダモリド、エルサミトル、エノシタビン、エリブリン、エキサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、フォスフェストロール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ－１０１、イメキソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニキダール、ラロタキセル、レナリドマイド、ルカントン、ルルトテカン、マフォスファミド、ミトゾロミド、ナフォキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、ＰＡＣ－１、ポポー、ピキサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン、ＳＮ－３８、サリノスポラミドＡ、サパシタビン、スタンフォードＶ、スウェインソニン、タラポルフィン、タリキダール、テガフール－ウラシル、テモダール、テセタキセル、四硝酸トリプラチン、トリス（２－クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バジメザン、ビンフルニン、ＺＤ６１２６、及びゾスキダルが挙げられる。
抗がん剤のさらなる非限定的な例には、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビノレルビン）、エピジポドフィロトキシン（例えば、エトポシド及びテニポシド）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、及びイダルビシン）、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、マイトマイシン、酵素（例えば、Ｌ－アスパラギンを全身的に代謝し、独自のアスパラギンを合成する能力を有しない細胞を奪うＬ－アスパラギナーゼ）、抗血小板剤、窒素マスタードなどの抗増殖性／抗有糸分裂性アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド及び類似体、メルファラン、ならびにクロラムブシル）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラアミン及びチオテパ）、ＣＤＫ阻害剤（例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、またはパルボシクリブなどのＣＤＫ４／６阻害剤）、セリシクリブ、ＵＣＮ－０１、Ｐ１４４６Ａ－０５、ＰＤ－０３３２９９１、ダイナシクリブ、Ｐ２７－００、ＡＴ－７５１９、ＲＧＢ２８６６３８、及びＳＣＨ７２７９６５）、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロ尿素（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）及び類似体、ならびにストレプトゾシン）、トラゼネス－ダカルバジニン（ＤＴＩＣ）、葉酸類似体、ピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、及びシタラビン）、プリン類似体などの抗増殖性／抗有糸分裂性代謝物及び関連阻害剤（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、及び２－クロロデオキシアデノシン）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、エキセメスタン、及びレトロゾール）、及び白金配位複合体（例えば、シスプラチン及びカルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、トリコスタチン、酪酸ナトリウム、アピシダン、スベロイルアニリドヒドロアミック酸、ボリノスタット、ＬＢＨ ５８９、ロミデプシン、ＡＣＹ－１２１５、及びパノビノスタット）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ビストセルチブ、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス、及びシロリムス）、ＫＳＰ（Ｅｇ５）阻害剤（例えば、Ａｒｒａｙ ５２０）、ＤＮＡ結合剤（例えば、Ｚａｌｙｐｓｉｓ（登録商標））、ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤（例えば、ＧＳ－１１０１及びＴＧＲ－１２０２）などのＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋデルタ及びガンマ阻害剤（例えば、ＣＡＬ－１３０）、コパンリシブ、アルペリシブ、及びイデラリシブ；マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ＴＧ０２及びソラフェニブ）、ホルモン（例えば、エストロゲン）、及びロイチン化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロリド、及びトリプトレリン）などのホルモンアゴニスト、ＢＡＦＦ中和抗体（例えば、ＬＹ２１２７３９９）、ＩＫＫ阻害剤、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、抗ＩＬ－６（例えば、ＣＮＴ０３２８）、テロメラーゼ阻害剤（例えば、ＧＲＮ １６３Ｌ）、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＬＮ８２３７）、細胞表面モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ３８（ＨＵＭＡＸ－ＣＤ３８））、抗ＣＳ１（例えば、エロツズマブ）、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、１７ＡＡＧ及びＫＯＳ９５３）、Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ阻害剤（例えば、ペリホシン）、Ａｋｔ阻害剤（例えば、ＧＳＫ－２１４１７９５）、ＰＫＣ阻害剤（例えば、エンザスタウリン）、ＦＴＩ（例えば、Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））、抗ＣＤ１３８（例えば、ＢＴ０６２）、Ｔｏｒｃｌ／２特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＩＮＫ１２８）、ＥＲ／ＵＰＲ標的化剤（例えば、ＭＫＣ－３９４６）、ｃＦＭＳ阻害剤（例えば、ＡＲＲＹ－３８２）、ＪＡＫ１／２阻害剤（例えば、ＣＹＴ３８７）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ及びベリパリブ（ＡＢＴ－８８８））、及びＢＣＬ－２アンタゴニストなどの天然物が挙げられる。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、メクロレタミン、カンプトテシン、イホスファミド、タモキシフェン、ラロキシフェン、ゲムシタビン、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）、ソラフェニブ、または前述のものの任意の類似体または誘導体バリアントから選択される。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＡＬＫ阻害剤である。ＡＬＫ阻害剤の非限定的な例としては、セリチニブ、ＴＡＥ－６８４（ＮＶＰ－ＴＡＥ６９４）、ＰＦ０２３４１０６６（クリゾチニブまたは１０６６）、アレクチニブ、ブリガチニブ、エヌトレクチニブ、エンサルチニブ（Ｘ－３９６）、ロルラチニブ、ＡＳＰ３０２６、ＣＥＰ－３７４４０、４ＳＣ－２０３、ＴＬ－３９８、ＰＬＢ１００３、ＴＳＲ－０１１、ＣＴ－７０７、ＴＰＸ－０００５、及びＡＰ２６１１３が挙げられる。ＡＬＫキナーゼ阻害剤の追加の例は、ＷＯ０５／０１６８９４の実施例３～３９に記載されている。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）／増殖因子受容体の下流のメンバーの阻害剤（例えば、ＳＨＰ２阻害剤（例えば、ＳＨＰ０９９、ＴＮＯ１５５、ＲＭＣ－４５５０、ＲＭＣ－４６３０、ＪＡＢ－３０６８、ＲＬＹ－１９７１）、別のＳＯＳ１阻害剤（例えば、ＢＩ－１７０１９６３）、Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＴＥＮ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、またはｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ｍＴＯＲＣ１阻害剤もしくはｍＴＯＲＣ２阻害剤）である。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＪＡＢ－３３１２である。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、Ｒａｓ阻害剤（例えば、ＡＭＧ ５１０、ＭＲＴＸ１２５７、ＬＹ３４９９４６、ＭＲＴＸ８４９、ＡＲＳ－３２４８（ＪＮＪ－７４６９９１５７）、ＭＲＴＸ１１３３もしくはＡＲＳ－１６２０）、もしくはＲａｓワクチンであるか、またはＲａｓの発がん活性を直接的もしくは間接的に低下させるように設計された別の治療法である。
いくつかの実施形態では、Ｒａｓタンパク質は、野生型である。したがって、いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＲａｓＷＴ（例えば、Ｋ－ＲａｓＷＴ、Ｈ－ＲａｓＷＴまたはＮ－ＲａｓＷＴ）を含むがんを有する患者を治療する方法で用いられる。いくつかの実施形態では、Ｒａｓタンパク質は、Ｒａｓ増幅（例えば、Ｋ－Ｒａｓａｍｐ）である。したがって、いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、Ｒａｓａｍｐ（Ｋ－Ｒａｓａｍｐ、Ｈ－ＲａｓａｍｐまたはＮ－Ｒａｓａｍｐ）を含むがんを有する患者を治療する方法で用いられる。いくつかの実施形態では、がんは、Ｒａｓ変異（ＲａｓＭＵＴ）を含む。いくつかの実施形態では、変異は、以下から選択される。
（ａ）以下のＫ－Ｒａｓ変異体：Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１２Ｓ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｒ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｆ、Ｑ６１Ｋ、Ｌ１９Ｆ、Ｑ２２Ｋ、Ｖ１４Ｉ、Ａ５９Ｔ、Ａ１４６Ｐ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１２Ｌ、もしくはＧ１３Ｖ、及びそれらの組み合わせ；
（ｂ）以下のＨ－Ｒａｓ変異体：Ｑ６１Ｒ、Ｇ１３Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｓ、Ｑ６１Ｌ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｃ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ５９Ｔ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｓ、Ａ１８Ｖ、Ｄ１１９Ｎ、Ｇ１３Ｎ、Ａ１４６Ｔ、Ａ６６Ｔ、Ｇ１２Ａ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｎ、もしくはＧ１２Ｒ、及びそれらの組み合わせ；ならびに
（ｃ）以下のＮ－Ｒａｓ変異体：Ｑ６１Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｄ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｐ１８５Ｓ、Ｇ１３Ｃ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ６０Ｅ、Ｑ６１Ｐ、Ａ５９Ｄ、Ｅ１３２Ｋ、Ｅ４９Ｋ、Ｔ５０Ｉ、Ａ１４６Ｖ、もしくはＡ５９Ｔ、及びそれらの組み合わせ；
または前述したもののいずれかの組み合わせ（例えば、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ及びＫ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃの両方）。いくつかの実施形態では、がんは、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１２Ｖ及びＧ１３Ｖからなる群から選択されるＲａｓ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１２Ｖ、及びＧ１３Ｖからなる群から選択される少なくとも２つのＲａｓ変異を含む。
いくつかの実施形態では、がんは、ＮＦ１ＬＯＦ変異を含む。本明細書における方法のいくつかの実施形態では、がんは、ＲａｓＭＵＴを含み、本発明の化合物は、例えば、それを必要とする患者に、追加の治療剤、例えば、本明細書に記載のＭＥＫ阻害剤などのＭＥＫ阻害剤と組み合わせて投与される。本明細書における方法のいくつかの実施形態では、がんは結腸直腸癌であり、本発明の化合物は、例えば、それを必要とする患者に、トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、イリノテカン）などの追加の治療剤と組み合わせて投与される。本明細書における方法のいくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺癌であり、本発明の化合物は、例えば、それを必要とする患者に、追加の治療剤、例えば、本明細書に記載のＭＥＫ阻害剤（例えば、トラメチニブ）などのＭＥＫ阻害剤と組み合わせて投与される。本明細書における方法のいくつかの実施形態では、がんは、非小細胞肺癌または結腸直腸癌であり、本発明の化合物は、例えば、それを必要とする患者に、本明細書に記載のＲａｓ阻害剤（例えば、ＭＲＴＸ８４９、ＭＲＴＸ１１３３またはＡＭＧ－５１０）などのＲａｓ阻害剤と組み合わせて投与される。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物と組み合わせ得る治療剤は、ＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路の阻害剤（または「ＭＡＰＫ阻害剤」）である。ＭＡＰＫ阻害剤には、Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ）２０１５ Ｓｅｐ；７（３）：１７５８－１７８４に記載の１つ以上のＭＡＰＫ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ＭＡＰＫ阻害剤は、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ＬＥｒａｆＡＯＮ（ＮｅｏＰｈａｒｍ）、ＩＳＩＳ ５１３２、ベムラフェニブ、ピマセルチブ、ＴＡＫ７３３、ＲＯ４９８７６５５（ＣＨ４９８７６５５）、ＣＩ－１０４０、ＰＤ－０３２５９０１、ＣＨ５１２６７６６、ＭＡＰ８５５、ＡＺＤ６２４４、レファメチニブ（ＲＤＥＡ １１９／ＢＡＹ ８６－９７６６）、ＧＤＣ－０９７３／ＸＬ５８１、ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ－４２４７０４／ＡＲＲＹ－７０４）、ＲＯ５１２６７６６（Ｒｏｃｈｅ、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１４ Ｎｏｖ ２５；９（１１）に記載）、及びＧＳＫ１１２０２１２（またはＪＴＰ－７４０５７、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１１ Ｍａｒ １；１７（５）：９８９－１０００に記載）のうちの１つ以上から選択され得る。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＲＡＳ－ＲＡＦ－ＥＲＫまたはＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ＴＯＲまたはＰＩ３Ｋ－ＡＫＴシグナル伝達経路の破壊因子または阻害剤である。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害剤には、Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ）２０１５ Ｓｅｐ；７（３）：１７５８－１７８４に記載の１つ以上のＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害剤は、ＮＶＰ－ＢＥＺ２３５、ＢＧＴ２２６、ＸＬ７６５／ＳＡＲ２４５４０９、ＳＦ１１２６、ＧＤＣ－０９８０、ＰＩ－１０３、ＰＦ－０４６９１５０２、ＰＫＩ－５８７、ＧＳＫ２１２６４５８のうちの１つ以上から選択され得る。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１アンタゴニストである。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤には、ＥＧＦＲ阻害剤、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＴＯＲ阻害剤、ＭＣＬ－１阻害剤、ＢＣＬ－２阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、プロテアソーム阻害剤、及び免疫療法が挙げられる。
ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤には、リンシチニブ、またはその医薬的に許容される塩が挙げられる。
ＥＧＦＲ阻害剤には、小分子アンタゴニスト、抗体阻害剤、または特定のアンチセンスヌクレオチドもしくはｓｉＲＮＡが挙げられるが、これらに限定されない。ＥＧＦＲの有用な抗体阻害剤には、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、ザルツムマブ、ニモツズマブ、及びマツズマブが挙げられる。さらなる抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤には、その天然リガンドによるＥＧＦＲ活性化を部分的または完全に遮断することができる任意の抗ＥＧＦＲ抗体または抗体断片が挙げられる。抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤の非限定的な例には、Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ １９９３，６７：２４７－２５３、Ｔｅｒａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ，１９９６，７７：６３９－６４５、Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９５，１：１３１１－１３１８、Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１５：５９（８）：１９３５－４０、及びＹａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９９，５９：１２３６－１２４３に記載のものが挙げられる。ＥＧＦＲ阻害剤は、モノクローナル抗体Ｍａｂ Ｅ７．６．３（上記Ｙａｎｇ，１９９９）、もしくはＭａｂ Ｃ２２５（ＡＴＣＣ受託番号ＨＢ－８５０８）、またはそれらの結合特異性を有する抗体もしくは抗体断片であり得る。
ＥＧＦＲの小分子アンタゴニストには、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、及びラパチニブ（ＴｙｋｅｒＢ（登録商標））が挙げられる。例えば、Ｙａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ２００５，３９（４）：５６５－８、及びＰａｅｚ ｅｔ ａｌ．，ＥＧＦＲ Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ Ｉｎ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｔｏ Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００４，３０４（５６７６）：１４９７－５００を参照されたい。小分子ＥＧＦＲ阻害剤のさらなる非限定的な例には、以下の特許出版物：ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＷＯ９６／３３９８０、米国特許第５，７４７，４９８号、ＷＯ９６／３０３４７、ＥＰ０７８７７７２、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／３００４４、ＷＯ９７／３８９９４、ＷＯ９７／４９６８８、ＥＰ８３７０６３、ＷＯ９８／０２４３４、ＷＯ９７／３８９８３、ＷＯ９５／１９７７４、ＷＯ９５／１９９７０、ＷＯ９７／１３７７１、ＷＯ９８／０２４３７、ＷＯ９８／０２４３８、ＷＯ９７／３２８８１、ＤＥ１９６２９６５２、ＷＯ９８／３３７９８、ＷＯ９７／３２８８０、ＷＯ９７／３２８８０、ＥＰ６８２０２７、ＷＯ９７／０２２６６、ＷＯ９７／２７１９９、ＷＯ９８／０７７２６、ＷＯ９７／３４８９５、ＷＯ９６／３１５１０、ＷＯ９８／１４４４９、ＷＯ９８／１４４５０、ＷＯ９８／１４４５１、ＷＯ９５／０９８４７、ＷＯ９７／１９０６５、ＷＯ９８／１７６６２、米国特許第５，７８９，４２７号、米国特許第５，６５０，４１５号、米国特許第５，６５６，６４３号、ＷＯ９９／３５１４６、ＷＯ９９／３５１３２、ＷＯ９９／０７７０１、及びＷＯ９２／２０６４２に記載のＥＧＦＲ阻害剤のうちのいずれか、ならびにそのようなＥＧＦＲ阻害剤のすべての医薬的に許容される塩が挙げられる。小分子ＥＧＦＲ阻害剤の追加の非限定的な例には、Ｔｒａｘｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ １９９８，８（１２）：１５９９－１６２５に記載のＥＧＦＲ阻害剤のうちのいずれかが挙げられる。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、オシメルチニブである。
ＭＥＫ阻害剤には、ピマセルチブ、セルメチニブ、コビメチニブ（Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標））、トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標））、及びビニメチニブ（Ｍｅｋｔｏｖｉ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、Ｄ６７Ｎ、Ｐ１２４Ｌ、Ｐ１２４Ｓ、及びＬ１７７Ｖから選択されるクラスＩ ＭＥＫ１変異であるＭＥＫ変異を標的とする。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ変異は、ΔＥ５１－Ｑ５８、ΔＦ５３－Ｑ５８、Ｅ２０３Ｋ、Ｌ１７７Ｍ、Ｃ１２１Ｓ、Ｆ５３Ｌ、Ｋ５７Ｅ、Ｑ５６Ｐ、及びＫ５７Ｎから選択されるクラスＩＩ ＭＥＫ１変異である。
ＰＩ３Ｋ阻害剤には、ワートマニン、ＷＯ０６／０４４４５３に記載の１７－ヒドロキシワートマニン類似体、４－［２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－［［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］モルホリン（ピクチリシブまたはＧＤＣ－０９４１としても既知であり、ＷＯ０９／０３６０８２及びＷＯ０９／０５５７３０に記載されている）、２－メチル－２－［４－［３－メチル－２－オキソ－８－（キノリン－３－イル）－２，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］フェニル］プロピオニトリル（ＢＥＺ ２３５またはＮＶＰ－ＢＥＺ ２３５としても既知であり、ＷＯ０６／１２２８０６に記載されている）、（Ｓ）－１－（４－（（２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－７－メチル－４－モルホリノチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－ヒドロキシプロパン－１－オン（ＷＯ０８／０７０７４０に記載）、ＬＹ２９４００２（２－（４－モルホリニル）－８－フェニル－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩ １０３塩酸塩（３－［４－（４－モルホリニルピリド－［３’，２’：４，５］フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェノール塩酸塩（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩＫ ７５（２－メチル－５－ニトロ－２－［（６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチレン］－１－メチルヒドラジド－ベンゼンスルホン酸、一塩酸塩）（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩＫ ９０（Ｎ－（７，８－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－イミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）－ニコチンアミド（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＡＳ－２５２４２４（５－［１－［５－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－フラン－２－イル］－メタ－（Ｚ）－イリデン］－チアゾリジン－２，４－ジオン（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＴＧＸ－２２１（７－メチル－２－（４－モルホリニル）－９－［１－（フェニルアミノ）エチル］－４Ｈ－ピリド－［１，２－ａ］ピリニジン－４－オン（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＸＬ－７６５、及びＸＬ－１４７が挙げられるが、これらに限定されない。他のＰＩ３Ｋ阻害剤には、デメトキシビリジン、ペリホシン、ＣＡＬ１０１、ＰＸ－８６６、ＢＥＺ２３５、ＳＦ１１２６、ＩＮＫ１１１７、ＩＰＩ－１４５、ＢＫＭ１２０、ＸＬ１４７、ＸＬ７６５、Ｐａｌｏｍｉｄ ５２９、ＧＳＫ１０５９６１５、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＩＣ８７１１４、ＴＧＩ ００－１１５、ＣＡＬ２６３、ＰＩ－１０３、ＧＮＥ－４７７、ＣＵＤＣ－９０７、及びＡＥＺＳ－１３６が挙げられる。
ＡＫＴ阻害剤には、Ａｋｔ－１－１（Ａｋｔｌを阻害する）（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００５，３８５（Ｐｔ．２）：３９９－４０８）、Ａｋｔ－１－１，２（Ａｋｌ及び２を阻害する）（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００５，３８５（Ｐｔ．２）：３９９－４０８）、ＡＰＩ－５９ＣＪ－Ｏｍｅ（例えば、Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ２００４，９１：１８０８－１２）、１－Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジニル化合物（例えば、ＷＯ０５／０１１７００）、インドール－３－カルビノール及びその誘導体（例えば、米国特許第６，６５６，９６３号、Ｓａｒｋａｒ ａｎｄ Ｌｉ Ｊ Ｎｕｔｒ．２００４，１３４（１２ Ｓｕｐｐｌ）：３４９３Ｓ－３４９８Ｓ）、ペリホシン（例えば、Ａｋｔ膜の局在化を妨げる、Ｄａｓｍａｈａｐａｔｒａ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００４，１０（１５）：５２４２－５２）、ホスファチジルイノシトールエーテル脂質類似体（例えば、Ｇｉｌｌｓ ａｎｄ Ｄｅｎｎｉｓ Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ ２００４，１３：７８７－９７）、及びトリシリビン（ＴＣＮまたはＡＰＩ－２またはＮＣＩ識別子：ＮＳＣ １５４０２０、Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００４，６４：４３９４－９）が挙げられるが、これらに限定されない。
ｍＴＯＲ阻害剤には、ＡＴＰ競合的ｍＴＯＲＣ１／ｍＴＯＲＣ２阻害剤、例えば、ＰＩ－１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０；Ｔｏｒｉｎ １；ＦＫＢＰ１２増強剤；４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン誘導体；ならびにラパマイシン（シロリムスとしても既知）及びその誘導体、例えば、テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標））；エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）、ＷＯ９４／０９０１０）；リダフォロリムス（デフォロリムスまたはＡＰ２３５７３としても既知）；ラパログ、例えば、ＷＯ９８／０２４４１及びＷＯ０１／１４３８７に開示されているようなもの、例えば、ＡＰ２３４６４及びＡＰ２３８４１；４０－（２－ヒドロキシエチル）ラパマイシン；４０－［３－ヒドロキシ（ヒドロキシメチル）メチルプロパノエート］－ラパマイシン（ＣＣ１７７９としても既知）；４０－エピ－（テトラゾライト）－ラパマイシン（ＡＢＴ５７８とも称される）；３２－デオキソラパマイシン；１６－ペンチニルオキシ－３２（Ｓ）－ジヒドロラパニシン；ＷＯ０５／００５４３４に開示されている誘導体；米国特許第５，２５８，３８９号、同第５，１１８，６７７号、同第５，１１８，６７８号、同第５，１００，８８３号、同第５，１５１，４１３号、同第５，１２０，８４２号、及び同第５，２５６，７９０号、ならびにＷＯ９４／０９０１０１、ＷＯ９２／０５１７９、ＷＯ９３／１１１１３０、ＷＯ９４／０２１３６、ＷＯ９４／０２４８５、ＷＯ９５／１４０２３、ＷＯ９４／０２１３６、ＷＯ９５／１６６９１、ＷＯ９６／４１８０７、ＷＯ９６／４１８０７、及びＷＯ２０１８２０４４１６に開示されている誘導体、ならびにリン含有ラパマイシン誘導体（例えば、ＷＯ０５／０１６２５２）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、二立体阻害剤（例えば、ＷＯ２０１８／２０４４１６、ＷＯ２０１９／２１２９９０及びＷＯ２０１９／２１２９９１を参照）、例えば、ＲＭＣ－５５５２である。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得るＢＲＡＦ阻害剤には、例えば、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、及びエンコラフェニブが挙げられる。ＢＲＡＦは、クラス３ ＢＲＡＦ変異を含み得る。いくつかの実施形態では、クラス３ ＢＲＡＦ変異は、ヒトＢＲＡＦにおける以下のアミノ酸置換：Ｄ２８７Ｈ、Ｐ３６７Ｒ、Ｖ４５９Ｌ、Ｇ４６６Ｖ、Ｇ４６６Ｅ、Ｇ４６６Ａ、Ｓ４６７Ｌ、Ｇ４６９Ｅ、Ｎ５８１Ｓ、Ｎ５８１Ｉ、Ｄ５９４Ｎ、Ｄ５９４Ｇ、Ｄ５９４Ａ、Ｄ５９４Ｈ、Ｆ５９５Ｌ、Ｇ５９６Ｄ、Ｇ５９６Ｒ、及びＡ７６２Ｅのうちの１つ以上から選択される。
ＭＣＬ－１阻害剤には、ＡＭＧ－１７６、ＭＩＫ６６５、及びＳ６３８４５が挙げられるが、これらに限定されない。骨髄性細胞白血病－１（ＭＣＬ－１）タンパク質は、Ｂ細胞リンパ腫－２（ＢＣＬ－２）タンパク質ファミリーの主要な抗アポトーシスメンバーの１つである。ＭＣＬ－１の過剰発現は、腫瘍の進行、ならびに従来の化学療法に対してだけでなく、ＡＢＴ－２６３などのＢＣＬ－２阻害剤を含む標的治療薬に対する耐性と密接に関連している。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＳＨＰ２阻害剤である。ＳＨＰ２は、ＰＴＰＮ１１遺伝子によってコードされる非受容体タンパク質チロシンホスファターゼであり、増殖、分化、細胞周期の維持、及び移動などの複数の細胞機能に寄与する。ＳＨＰ２は、２つのＮ末端Ｓｒｃ相同性２ドメイン（Ｎ－ＳＨ２及びＣ－ＳＨ２）、触媒ドメイン（ＰＴＰ）、及びＣ末端テールを有する。２つのＳＨ２ドメインは、ＳＨＰ２の細胞内局在及び機能調節を制御する。この分子は、Ｎ－ＳＨ２ドメイン及びＰＴＰドメインの両方からの残基に関与する結合ネットワークによって安定化された、不活性な自己阻害型コンフォメーションで存在する。例えば、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を介して作用するサイトカインまたは増殖因子による刺激は、触媒部位の曝露につながり、ＳＨＰ２の酵素的活性化をもたらす。
ＳＨＰ２は、ＲＡＳマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ、またはホスホイノシトール３－キナーゼ－ＡＫＴ経路を介したシグナル伝達に関与する。ＰＴＰＮ１１遺伝子の変異及びその後のＳＨＰ２の変異は、ヌーナン症候群及びレオパード症候群などのいくつかのヒト発達疾患、ならびに若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、ならびに乳房、肺、及び結腸のがんなどのヒトのがんにおいて特定されている。これらの変異のいくつかは、ＳＨＰ２の自己阻害型コンフォメーションを不安定化し、ＳＨＰ２の自己活性化または強化された増殖因子駆動活性化を促進する。したがって、ＳＨＰ２は、がんを含む様々な疾患の治療のための新規療法の開発にとって非常に魅力的な標的である。ＲＡＳ経路阻害剤（例えば、ＭＥＫ阻害剤）と組み合わせたＳＨＰ２阻害剤（例えば、ＲＭＣ－４５５０またはＳＨＰ０９９）は、インビトロで複数のがん細胞株（例えば、膵臓癌、肺癌、卵巣癌、及び乳癌）の増殖を阻害することが示されている。したがって、ＳＨＰ２阻害剤及びＲＡＳ経路阻害剤を併用する併用療法は、広範囲の悪性腫瘍における腫瘍抵抗性を予防するための一般的な戦略となり得、ＳＯＳ１阻害剤を含む三重併用阻害剤の基礎を形成し得る。
当該技術分野で既知であるそのようなＳＨＰ２阻害剤の非限定的な例には、以下：Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６，７０，５６２、Ｓａｒｖｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７，６２，１７９３、Ｘｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７，６０，１１３７３４、及びＩｇｂｅ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１７，８，１１３７３４、ならびにＰＣＴ出願：ＷＯ２００５０９４３１４、ＷＯ２００７１１７６９９、ＷＯ２００８１２４８１５、ＷＯ２００９０４９０９８、ＷＯ２００９１３５０００、ＷＯ２０１００１１６６６、ＷＯ２０１０１２１２１２、ＷＯ２０１１０２２４４０、ＷＯ２０１２０４１５２４、ＷＯ２０１４１１３５８４、ＷＯ２０１４１７６４８８、ＷＯ２０１５００３０９４、ＷＯ２０１５１０７４９３、ＷＯ２０１５１０７４９４、ＷＯ２０１５１０７４９５、ＷＯ２０１６１９１３２８、ＷＯ２０１６１９６５９１、ＷＯ２０１６２０３４０４、ＷＯ２０１６２０３４０５、ＷＯ２０１６２０３４０６、ＷＯ２０１７０７８４９９、ＷＯ２０１７０７９７２３、ＷＯ２０１７１００２７９、ＷＯ２０１７１５６３９７、ＷＯ２０１７２１０１３４、ＷＯ２０１７２１１３０３、ＷＯ２０１８０１３５９７、ＷＯ２０１８０５７８８４、ＷＯ２０１８０８１０９１、ＷＯ２０１８１２９４０２、ＷＯ２０１８１３０９２８、ＷＯ２０１８１３６２６４、ＷＯ２０１８１３６２６５、ＷＯ２０１８１６０７３１、ＷＯ２０１８１７２９８４、ＷＯ２０１８２１８１３３、ＷＯ２０１９０５１４６９、ＷＯ２０１９０５１０８４、ＷＯ２０１９０６７８４３、ＷＯ２０１９１５２４５４、ＷＯ２０１９１５８０１９、ＷＯ２０１９１６５０７３、ＷＯ２０１９１６７０００、ＷＯ２０１９１８２９６０、ＷＯ２０１９１８３３６４、ＷＯ２０１９１８３３６７、ＷＯ２０１９２１３３１８、ＷＯ２０１９２３３８１０、ＷＯ２０２００２２３２３、ＷＯ２０２００３３２８６、ＷＯ２０２００３３８２８、ＷＯ２０２００６１１０１、ＷＯ２０２００６１１０３、ＷＯ２０２００６３７６０、ＷＯ２０２００７２６５６、ＷＯ２０２００７３９４５、ＷＯ２０２００７３９４９、ＷＯ２０２００８１８４８、ＵＳ２０１１０２８１９４２、ＵＳ２０１６００３０５９４及びＵＳ８６３７６８４が挙げられ、これらの各々は、参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、活性部位に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、混合型の不可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、アロステリック部位、例えば、非共有結合アロステリック阻害剤に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ホスファターゼの活性部位の外側にあるシステイン残基（Ｃ３３３）を標的とする阻害剤などの共有結合ＳＨＰ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、不可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＳＨＰ０９９である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＴＮＯ１５５である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ－４５５０である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＣＭ－４６３０である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＪＡＢ－３０６８である。
プロテアソーム阻害剤には、カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標））、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、及びオプロゾミブが挙げられるが、これらに限定されない。
免疫療法には、モノクローナル抗体、免疫調節イミド（ＩＭｉＤ）、ＧＩＴＲアゴニスト、遺伝子操作されたＴ細胞（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞）、二重特異性抗体（例えば、ＢｉＴＥ）、ならびに抗ＰＤ－１、抗ＰＤＬ－１、抗ＣＴＬＡ４、抗ＬＡＧ１、及び抗ＯＸ４０剤が挙げられるが、これらに限定されない。
免疫調節剤（ＩＭｉＤ）は、イミド基を含有する免疫調節薬物（免疫応答を調整する薬物）のクラスである。ＩＭｉＤクラスには、サリドマイド及びその類似体（レナリドマイド、ポマリドマイド、及びアプレミラスト）が含まれる。
抗ＰＤ－１抗体及びそれらを使用するための方法は、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２００７，１１０（１）：１８６－１９２、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００７，１３（６）：１７５７－１７６１、及びＷＯ０６／１２１１６８（Ａ１）、ならびに本明細書の他の場所に記載されている。
ＧＩＴＲアゴニストには、ＧＩＴＲ融合タンパク質及び抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、二価抗ＧＩＴＲ抗体）、例えば、米国特許第６，１１１，０９０号、米国特許第８，５８６，０２３号、ＷＯ２０１０／００３１１８、及びＷＯ２０１１／０９０７５４に記載のＧＩＴＲ融合タンパク質、または、例えば、米国特許第７，０２５，９６２号、ＥＰ１９４７１８３、米国特許第７，８１２，１３５号、米国特許第８，３８８，９６７号、米国特許第８，５９１，８８６号、米国特許第７，６１８，６３２号、ＥＰ１８６６３３９、ならびにＷＯ２０１１／０２８６８３、ＷＯ２０１３／０３９９５４、ＷＯ０５／００７１９０、ＷＯ０７／１３３８２２、ＷＯ０５／０５５８０８、ＷＯ９９／４０１９６、ＷＯ０１／０３７２０、ＷＯ９９／２０７５８、ＷＯ０６／０８３２８９、ＷＯ０５／１１５４５１、及びＷＯ２０１１／０５１７２６に記載の抗ＧＩＴＲ抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤の別の例は、抗血管新生剤である。抗血管新生剤には、インビトロで合成的に調製された化学組成物、抗体、抗原結合領域、放射性核種、ならびにそれらの組み合わせ及びコンジュゲートが挙げられるが、これらに限定されない。抗血管新生剤は、アゴニスト、アンタゴニスト、アロステリック調節剤、毒素であり得るか、またはより一般的には、その標的を阻害もしくは刺激するように作用（例えば、受容体または酵素の活性化または阻害）し、それによって細胞死を促進するか、または細胞増殖を停止させ得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、抗血管新生剤を含む。
抗血管新生剤は、ＭＭＰ－２（マトリックス－メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ－９（マトリックス－メタロプロチエナーゼ９）阻害剤、及びＣＯＸ－ＩＩ（シクロオキシゲナーゼ１１）阻害剤であり得る。抗血管新生剤の非限定的な例には、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ－７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ソラフェニブ、スニチニブ、及びベバシズマブが挙げられる。有用なＣＯＸ－ＩＩ阻害剤の例には、アレコキシブ、バルデコキシブ、及びロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２、ＷＯ９６／２７５８３、ＷＯ９８／０７６９７、ＷＯ９８／０３５１６、ＷＯ９８／３４９１８、ＷＯ９８／３４９１５、ＷＯ９８／３３７６８、ＷＯ９８／３０５６６、ＷＯ９０／０５７１９、ＷＯ９９／５２９１０、ＷＯ９９／５２８８９、ＷＯ９９／２９６６７、ＷＯ９９００７６７５、ＥＰ０６０６０４６、ＥＰ０７８０３８６、ＥＰ１７８６７８５、ＥＰ１１８１０１７、ＥＰ０８１８４４２、ＥＰ１００４５７８、及びＵＳ２００９００１２０８５、ならびに米国特許第５，８６３，９４９号、及び同第５，８６１，５１０号に記載されている。好ましいＭＭＰ－２及びＭＭＰ－９阻害剤は、ＭＭＰ－１を阻害する活性がほとんどないかまたは全くないものである。より好ましいのは、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＡＰ－１、ＭＭＰ－３、ＭＭＰ－４、ＭＭＰ－５、ＭＭＰ－６、ＭＭＰ－７、ＭＭＰ－８、ＭＭＰ－１０、ＭＭＰ－１１、ＭＭＰ－１２、及びＭＭＰ－１３）と比較して、ＭＭＰ－２またはＡＭＰ－９を選択的に阻害するものである。ＭＭＰ阻害剤のいくつかの特定の例は、ＡＧ－３３４０、ＲＯ ３２－３５５５、及びＲＳ１３－０８３０である。
さらなる例示的な抗血管新生剤には、ＫＤＲ（キナーゼドメイン受容体）阻害剤（例えば、キナーゼドメイン受容体に特異的に結合する抗体及び抗原結合領域）、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ＶＥＧＦ、またはそれらの可溶性ＶＥＧＦ受容体もしくはリガンド結合領域に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合領域）、例えば、ＶＥＧＦ－ＴＲＡＰ（商標）、及び抗ＶＥＧＦ受容体剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、例えば、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標）（パニツムマブ）、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、抗Ａｎｇ１及び抗Ａｎｇ２剤（例えば、それらもしくはそれらの受容体、例えば、Ｔｉｅ２／Ｔｅｋに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ならびに抗Ｔｉｅ２キナーゼ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）が挙げられる。他の抗血管新生剤には、キャンパス、ＩＬ－８、Ｂ－ＦＧＦ、Ｔｅｋアンタゴニスト（ＵＳ２００３／０１６２７１２、ＵＳ６，４１３，９３２）、抗ＴＷＥＡＫ剤（例えば、特異的に結合する抗体もしくは抗原結合領域、または可溶性ＴＷＥＡＫ受容体アンタゴニスト、ＵＳ６，７２７，２２５を参照）、インテグリンのそのリガンドへの結合に拮抗するＡＤＡＭディストインテグリンドメイン（ＵＳ２００２／００４２３６８）、特異的に結合する抗ｅｐｈ受容体または抗エフリン抗体または抗原結合領域（米国特許第５，９８１，２４５号、同第５，７２８，８１３号、同第５，９６９，１１０号、同第６，５９６，８５２号、同第６，２３２，４４７号、同第６，０５７，１２４号、及びそれらの特許ファミリーメンバー）、及び抗ＰＤＧＦ－ＢＢアンタゴニスト（例えば、特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ならびにＰＤＧＦ－ＢＢリガンドに特異的に結合する抗体または抗原結合領域、及びＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）が挙げられる。追加の抗血管新生剤には、ＳＤ－７７８４（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）；シレンジタイド（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ，Ｇｅｒｍａｎｙ，ＥＰＯ ０７７０６２２）；ペガプタニブオクタナトリウム（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＵＳＡ）；Ａｌｐｈａｓｔａｔｉｎ（ＢｉｏＡｃｔａ，ＵＫ）；Ｍ－ＰＧＡ（Ｃｅｌｇｅｎｅ，ＵＳＡ，ＵＳ ５７１２２９１）；イロマスタット（Ａｒｒｉｖａ，ＵＳＡ，ＵＳ５８９２１１２）；エマキサニブ（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ，ＵＳ ５７９２７８３）；バタラニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）；２－メトキシエストラジオール（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）；ＴＬＣ ＥＬＬ－１２（Ｅｌａｎ，Ｉｒｅｌａｎｄ）；酢酸アネコルタブ（Ａｌｃｏｎ，ＵＳＡ）；α－Ｄ１４８ Ｍａｂ（Ａｍｇｅｎ，ＵＳＡ）；ＣＥＰ－７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，ＵＳＡ）；抗Ｖｎ Ｍａｂ（Ｃｒｕｃｅｌｌ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）；ＤＡＣ抗血管新生剤（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ，Ｃａｎａｄａ）；Ａｎｇｉｏｃｉｄｉｎ（ＩｎＫｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，ＵＳＡ）；ＫＭ－２５５０（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ，Ｊａｐａｎ）；ＳＵ－０８７９（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）；ＣＧＰ－７９７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，ＥＰ ０９７００７０）；ＡＲＧＥＮＴテクノロジー（Ａｒｉａｄ，ＵＳＡ）；ＹＩＧＳＲ－Ｓｔｅａｌｔｈ（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ，ＵＳＡ）；フィブリノゲン－Ｅ断片（ＢｉｏＡｃｔａ，ＵＫ）；血管新生阻害剤（Ｔｒｉｇｅｎ，ＵＫ）；ＴＢＣ－１６３５（Ｅｎｃｙｓｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＳＡ）；ＳＣ－２３６（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）；ＡＢＴ－５６７（Ａｂｂｏｔｔ，ＵＳＡ）；Ｍｅｔａｓｔａｔｉｎ（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）；マスピン（Ｓｏｓｅｉ，Ｊａｐａｎ）；２－メトキシエストラジオール（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）；ＥＲ－６８２０３－００（ＩＶ ＡＸ，ＵＳＡ）；ＢｅｎｅＦｉｎ（Ｌａｎｅ Ｌａｂｓ，ＵＳＡ）；Ｔｚ－９３（Ｔｓｕｍｕｒａ，Ｊａｐａｎ）；ＴＡＮ－１１２０（Ｔａｋｅｄａ，Ｊａｐａｎ）；ＦＲ－１１１１４２（Ｆｕｊｉｓａｗａ，Ｊａｐａｎ，ＪＰ ０２２３３６１０）；血小板因子４（ＲｅｐｌｉＧｅｎ，ＵＳＡ，ＥＰ ４０７１２２）；血管内皮増殖因子アンタゴニスト（Ｂｏｒｅａｎ，Ｄｅｎｍａｒｋ）；ベバシズマブ（ｐＩＮＮ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，ＵＳＡ）；血管新生阻害剤（ＳＵＧＥＮ，ＵＳＡ）；ＸＬ ７８４（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ，ＵＳＡ）；ＸＬ ６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ，ＵＳＡ）；ＭＡｂ、α５β３インテグリン、第２世代（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ，ＵＳＡ及びＭｅｄＩｍｍｕｎｅ，ＵＳＡ）；塩酸エンザスタウリン（Ｌｉｌｌｙ，ＵＳＡ）；ＣＥＰ ７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，ＵＳＡ及びＳａｎｏｆｉ－Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ，Ｆｒａｎｃｅ）；ＢＣ １（Ｇｅｎｏａ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｔａｌｙ）；ｒＢＰＩ ２１及びＢＰＩ由来抗血管新生剤（ＸＯＭＡ，ＵＳＡ）；ＰＩ ８８（Ｐｒｏｇｅｎ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）；シレンジタイド（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ，Ｇｅｒｍａｎ；Ｍｕｎｉｃｈ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｅｒｍａｎｙ，Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）；ＡＶＥ ８０６２（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）；ＡＳ １４０４（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ）；ＳＧ ２９２，（Ｔｅｌｉｏｓ，ＵＳＡ）；エンドスタチン（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ‘ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）；ＡＴＮ １６１（Ａｔｔｅｎｕｏｎ，ＵＳＡ）；２－メトキシエストラジオール（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）；ＺＤ ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＵＫ）；ＺＤ ６１２６（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＫ）；ＰＰＩ ２４５８（Ｐｒａｅｃｉｓ，ＵＳＡ）；ＡＺＤ ９９３５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＵＫ）；ＡＺＤ ２１７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＵＫ）；バタラニブ（ｐＩＮＮ）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ及びＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）；組織因子経路阻害剤（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）；ペガプタニブ（Ｐｉｎｎ）（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＵＳＡ）；キサントリゾール（Ｙｏｎｓｅｉ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）；ワクチン、遺伝子ベース、ＶＥＧＦ－２（Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）；ＳＰＶ５．２（Ｓｕｐｒａｔｅｋ，Ｃａｎａｄａ）；ＳＤＸ １０３（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ａｔ Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＵＳＡ）；ＰＸ ４７８（ＰｒｏｌＸ，ＵＳＡ）；ＭＥＴＡＳＴＡＴＩＮ（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）；トロポニンＩ（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）；ＳＵ ６６６８（ＳＵＧＥＮ，ＵＳＡ）；ＯＸＩ ４５０３（ＯＸｉＧＥＮＥ，ＵＳＡ）；ｏ－グアニジン（Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＳＡ）；モツポラミンＣ（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃａｎａｄａ）；ＣＤＰ７９１（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ，ＵＫ）；アチプリモド（ｐＩＮＮ）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）；Ｅ ７８２０（Ｅｉｓａｉ，Ｊａｐａｎ）；ＣＹＣ ３８１（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）；ＡＥ ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ，Ｃａｎａｄａ）；ワクチン、血管新生剤（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）；ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子阻害剤（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ，ＵＳＡ）；オグルファニド（ｐＩＮＮ）（Ｍｅｌｍｏｔｔｅ，ＵＳＡ）；ＨＩＦ－ｌα阻害剤（Ｘｅｎｏｖａ，ＵＫ）；ＣＥＰ ５２１４（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，ＵＳＡ）；ＢＡＹ ＲＥＳ ２６２２（Ｂａｙｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）；Ａｎｇｉｏｃｉｄｉｎ（ＩｎＫｉｎｅ，ＵＳＡ）；Ａ６（Ａｎｇｓｔｒｏｍ，ＵＳＡ）；ＫＲ ３１３７２（Ｋｏｒｅａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）；ＧＷ ２２８６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）；ＥＨＴ ０１０１（ＥｘｏｎＨｉｔ，Ｆｒａｎｃｅ）；ＣＰ ８６８５９６（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）；ＣＰ ５６４９５９（ＯＳＩ，ＵＳＡ）；ＣＰ ５４７６３２（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）；７８６０３４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）；ＫＲＮ ６３３（Ｋｉｒｉｎ Ｂｒｅｗｅｒｙ，Ｊａｐａｎ）；薬物送達系、眼内、２－メトキシエストラジオール；アンジネックス（Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ及びＭｉｎｎｅｓｏｔａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）；ＡＢＴ ５１０（Ａｂｂｏｔｔ，ＵＳＡ）；ＡＡＬ ９９３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）；ＶＥＧＩ（ＰｒｏｔｅｏｍＴｅｃｈ，ＵＳＡ）；腫瘍壊死因子－α阻害剤；ＳＵ １１２４８（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ及びＳＵＧＥＮ ＵＳＡ）；ＡＢＴ ５１８（Ａｂｂｏｔｔ，ＵＳＡ）；ＹＨ１６（Ｙａｎｔａｉ Ｒｏｎｇｃｈａｎｇ，Ｃｈｉｎａ）；Ｓ－３ＡＰＧ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ及びＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）；ＭＡｂ、ＫＤＲ（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）；ＭＡｂ、α５β（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ，ＵＳＡ）；ＫＤＲキナーゼ阻害剤（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ，ＵＫ及びＪｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ，ＵＳＡ）；ＧＦＢ １１６（Ｓｏｕｔｈ Ｆｌｏｒｉｄａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ及びＹａｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）；ＣＳ ７０６（Ｓａｎｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）；コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）；コンドロイチナーゼＡＣ（ＩＢＥＸ，Ｃａｎａｄａ）；ＢＡＹ ＲＥＳ ２６９０（Ｂａｙｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＡＧＭ １４７０（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ、Ｔａｋｅｄａ，Ｊａｐａｎ、及びＴＡＰ，ＵＳＡ）；ＡＧ １３９２５（Ａｇｏｕｒｏｎ，ＵＳＡ）；Ｔｅｔｒａｔｈｉｏｍｏｌｙｂｄａｔｅ（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ，ＵＳＡ）；ＧＣＳ １００（Ｗａｙｎｅ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）；ＣＶ ２４７（Ｉｖｙ Ｍｅｄｉｃａｌ，ＵＫ）；ＣＫＤ ７３２（Ｃｈｏｎｇ Ｋｕｎ Ｄａｎｇ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）；イルソグラジン（Ｎｉｐｐｏｎ Ｓｈｉｎｙａｋｕ，Ｊａｐａｎ）；ＲＧ １３５７７（Ａｖｅｎｔｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ）；ＷＸ ３６０（Ｗｉｌｅｘ，Ｇｅｒｍａｎｙ）；スクアラミン（Ｇｅｎａｅｒａ，ＵＳＡ）；ＲＰＩ ４６１０（Ｓｉｒｎａ，ＵＳＡ）；ヘパラナーゼ阻害剤（ＩｎＳｉｇｈｔ，Ｉｓｒａｅｌ）；ＫＬ ３１０６（Ｋｏｌｏｎ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）；Ｈｏｎｏｋｉｏｌ（Ｅｍｏｒｙ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）；ＺＫ ＣＤＫ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＺＫ Ａｎｇｉｏ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＺＫ ２２９５６１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ及びＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＸＭＰ ３００（ＸＯＭＡ，ＵＳＡ）；ＶＧＡ １１０２（Ｔａｉｓｈｏ，Ｊａｐａｎ）；ＶＥ－カドヘリン－２アンタゴニスト（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）；Ｖａｓｏｓｔａｔｉｎ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，ＵＳＡ）；Ｆｌｋ－１（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）；ＴＺ ９３（Ｔｓｕｍｕｒａ，Ｊａｐａｎ）；ＴｕｍＳｔａｔｉｎ（Ｂｅｔｈ Ｉｓｒａｅｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）；短縮型可溶性ＦＬＴ １（血管内皮増殖因子受容体１）（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ，ＵＳＡ）；Ｔｉｅ－２リガンド（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ
，ＵＳＡ）；ならびにトロンボスポンジン１阻害剤（Ａｌｌｅｇｈｅｎｙ Ｈｅａｌｔｈ，Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）が挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤のさらなる例には、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ、スキャッター因子としても既知）のアンタゴニストなどの増殖因子の活性を特異的に結合及び阻害する薬剤（例えば、抗体、抗原結合領域、または可溶性受容体）、ならびにその受容体であるｃ－Ｍｅｔに特異的に結合する抗体または抗原結合領域が挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤の別の例は、オートファジー阻害剤である。オートファジー阻害剤には、クロロキン、３－メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（商標））、バフィロマイシンＡ１、５－アミノ－４－イミダゾールカルボキサミドリボシド（ＡＩＣＡＲ）、オカダ酸、２Ａ型または１型のタンパク質ホスファターゼを阻害するオートファジー抑制藻類毒素、ｃＡＭＰの類似体、ならびにアデノシン、ＬＹ２０４００２、Ｎ６－メルカプトプリンリボシド、及びビンブラスチンなどのｃＡＭＰレベルを上昇させる薬物が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、（オートファジーに関係する）ＡＴＧ５を含むがこれらに限定されないタンパク質の発現を阻害するアンチセンスまたはｓｉＲＮＡも使用され得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、オートファジー阻害剤を含む。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤の別の例は、抗悪性腫瘍剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、抗悪性腫瘍剤を含む。抗悪性腫瘍剤の非限定的な例には、アセマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンサー（ａｎｃｅｒ）、アンセスチム、アルグラビン、三酸化ヒ素、ＢＡＭ－００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロモデオキシウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリクス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクホスフェート、ＤＡ ３０３０（Ｄｏｎｇ－Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジラゼプ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンアルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エミテフル、エピルビシン、エポエチンベータ、リン酸エトポシド、エキセメスタン、エクシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、リン酸フルダラビン、ホルメスタン、ホテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブゾガマイシン、ギメラシル／オテラシル／テガフールの組み合わせ、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン（イミキモド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ、天然型、インターフェロンアルファ－２、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファ－ＮＩ、インターフェロンアルファ－ｎ３、インターフェロンアルファコン－１、インターフェロンアルファ、天然型、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ－ｌａ、インターフェロンベータ－ｌｂ、インターフェロンガンマ、天然型インターフェロンガンマ－ｌａ、インターフェロンガンマ－ｌｂ、インターロイキン－１ベータ、イオベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ９０１８（Ｙａｋｕｌｔ）、レフルノミド、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レトロゾール、白血球アルファインターフェロン、リュープロレリン、レバミゾール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストーン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミス対合二重鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規の赤血球生成促進タンパク質、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、ペントサン、ポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ－２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリエンボディメント（ｒａｓｂｕｒｉｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）、エチドロン酸レニウムＲｅ１８６、ＲＩＩレチナミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、塩化ストロンチウム－８９、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、チマルファシン、甲状腺刺激ホルモンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ－ヨウ素１３１、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、腫瘍壊死因子アルファ、天然型、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、黒色腫可溶化液ワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビルリジン、ジノスタチンスチマラマーまたはゾレドロン酸；アバレリクス；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ－２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、デシタビン、デキサアミノグルテチミド、ジアジコン、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７イムノゲン、ＨＬＡ－Ｂ７遺伝子療法（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン－２、イプロキシフェン、ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ１２５ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、がんＭＡｂ（Ｊａｐａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＨＥＲ－２及びＦｃ ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７ ＭＡｂ（ＣＲＣ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡ ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ－１－ヨウ素１３１ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉ ｃｌｏｎｅ）、多形上皮性ムチン－イットリウム９０ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテキサフィン、ガドリニウム、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸、ＳＲＬ１７２（ＳＲ Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ０７７（Ｔａｎａｂｅ）、テトラチオモリブデート、サリブラスチン、トロンボポエチン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、がんワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、黒色腫ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、黒色腫ワクチン（Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、黒色腫腫瘍崩壊産物ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ）、ウイルス黒色腫細胞可溶化物ワクチン（Ｒｏｙａｌ Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、またはバルスポダールが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤の追加の例には、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））；トレメリムマブ；ガリキシマブ；ニボルマブ、ＢＭＳ－９３６５５８（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））としても既知；ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））；アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））；ＡＭＰ２２４；ＢＭＳ－９３６５５９；ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６としても既知；ＭＥＤＩ－５７０；ＡＭＧ５５７；ＭＧＡ２７１；ＩＭＰ３２１；ＢＭＳ－６６３５１３；ＰＦ－０５０８２５６６；ＣＤＸ－１１２７；抗ＯＸ４０（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）；ｈｕＭＡｂＯＸ４０Ｌ；アタシセプト；ＣＰ－８７０８９３；ルカツムマブ；ダセツズマブ；ムロモナブ－ＣＤ３；イピルムマブ；ＭＥＤＩ４７３６（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標））；ＭＳＢ００１０７１８Ｃ；ＡＭＰ ２２４；アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））；アド－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））；アフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（登録商標））；アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））；バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標））；ベリムマブ（Ｂｅｎｌｙｓｔａ（登録商標））；バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標））；ベリムマブ（Ｂｅｎｌｙｓｔａ（登録商標））；ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標））；カナキヌマブ（Ｉｌａｒｉｓ（登録商標））；セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））；ダクリズマブ（Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標））；ダラツムマブ（Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標））；デノスマブ（Ｐｒｏｌｉａ（登録商標））；エクリズマブ（Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標））；エファリズマブ（Ｒａｐｔｉｖａ（登録商標））；ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））；ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））；イブリツモマブチウキセタン（ゼバリン（登録商標））；インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））；モタビズマブ（Ｎｕｍａｘ（登録商標））；ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））；オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標））；オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））；オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標））；パリビズマブ（Ｓｙｎａｇｉｓ（登録商標））；ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標））；ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標））；ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））；ラキシバクマブ（Ａｂｔｈｒａｘ（登録商標））；トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標））；トシツモマブ；トシツモマブ－ｉ－１３１；トシツモマブ及びトシツモマブ－ｉ－１３１（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；ウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ（登録商標））；ＡＭＧ １０２；ＡＭＧ ３８６；ＡＭＧ ４７９；ＡＭＧ ６５５；ＡＭＧ ７０６；ＡＭＧ ７４５；及びＡＭＧ９５１が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物との併用療法で使用される追加の化合物は、ＣＤＫ４／６阻害剤（例えば、アベマシクリブ、パルボシクリブ、またはリボシクリブ）、ＫＲＡＳ：ＧＤＰ Ｇ１２Ｃ阻害剤（例えば、ＡＭＧ ５１０、ＭＲＴＸ １２５７）または他の変異体Ｒａｓ：ＧＤＰ阻害剤、ＫＲＡＳ：ＧＴＰ Ｇ１２Ｃ阻害剤または他の変異体Ｒａｓ：ＧＴＰ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤（例えば、レファメチニブ、セルメチニブ、トラメチニブ、またはコビメチニブ）、ＳＨＰ２阻害剤（例えば、ＴＮＯ１５５、ＲＭＣ－４６３０）、ＥＲＫ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ阻害剤）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、Ｒａｓ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、またはＭＥＫ阻害剤と組み合わせて使用されてもよい。いくつかの実施形態では、併用療法は、ＳＯＳ１阻害剤、ＲＡＳ阻害剤及びＭＥＫ阻害剤を含む。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物との併用療法で使用される追加の化合物は、ＡＢＴ－７３７、ＡＴ－７５１９、カルフィルゾミブ、コビメチニブ、ダヌセルチブ、ダサチニブ、ドキソルビシン、ＧＳＫ－３４３、ＪＱ１、ＭＬＮ－７２４３、ＮＶＰ－ＡＤＷ７４２、パクリタキセル、パルボシクリブ、及びボラセルチブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物との併用療法で使用される追加の化合物は、ネラチニブ、アセチニブ、及びリバーシンからなる群から選択される。
本明細書に記載の化合物は、治療される状態に応じて、本明細書に開示される薬剤または他の好適な薬剤と組み合わせて使用することができる。したがって、いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上の化合物は、本明細書に記載されるような他の療法と同時投与される。併用療法で使用される場合、本明細書に記載の化合物は、第２の薬剤と同時にまたは別個に投与され得る。この組み合わせての投与は、同じ剤形での２つの薬剤の同時投与、別個の剤形での同時投与、及び別個の投与を含み得る。すなわち、本明細書に記載の化合物及び本明細書に記載の任意の薬剤は、同じ剤形に一緒に製剤化され、同時に投与することができる。代替的に、本発明の化合物及び本明細書に記載の任意の療法は、同時に投与することができ、両方の薬剤は、別個の製剤で存在する。別の代替法では、本開示の化合物を投与し、続いて本明細書に記載の任意の療法を投与することができ、その逆も可能である。別個の投与プロトコルのいくつかの実施形態では、本発明の化合物及び本明細書に記載の任意の療法は、数分間隔、または数時間間隔、または数日間隔で投与される。
いくつかの実施形態では、組み合わせ治療レジメンは、２つの治療剤、本発明の化合物を１つと、本明細書に記載の治療剤から選択される第２の治療剤とを用いる。いくつかの実施形態では、組み合わせ治療レジメンは、３つの治療剤、本発明の化合物を１つと、本明細書に記載の治療剤から選択される２つの治療剤とを用いる。いくつかの実施形態では、組み合わせ治療レジメンは、４つ以上の治療剤、本発明の化合物を１つと、本明細書に記載の治療剤から選択される３つの治療剤とを用いる。
本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、第１の療法（例えば、本発明の化合物）及び１つ以上の追加の療法は、いずれかの順序で同時にまたは連続して投与される。第１の治療剤は、１つ以上の追加の療法の直前もしくは直後、または前後最大１時間、最大２時間、最大３時間、最大４時間、最大５時間、最大６時間、最大７時間、最大８時間、最大９時間、最大１０時間、最大１１時間、最大１２時間、最大１３時間、最大１４時間、最大１６時間、最大１７時間、最大１８時間、最大１９時間、最大２０時間、最大２１時間、最大２２時間、最大２３時間、最大２４時間、または前後最大１～７、１～１４、１～２１、もしくは１～３０日目に投与される。
本発明はまた、（ａ）本明細書に記載の薬剤（例えば、本発明の化合物）を含む医薬組成物と、（ｂ）本明細書に記載の方法のうちのいずれかを実施するための説明書が挿入されたパッケージと、を含むキットを特徴とする。いくつかの実施形態では、キットは、（ａ）本明細書に記載の薬剤（例えば、本発明の化合物）を含む医薬組成物と、（ｂ）１つ以上の追加の療法（例えば、非薬物治療または治療剤）と、（ｃ）本明細書に記載の方法のうちのいずれかを実施するための説明書が挿入されたパッケージと、を含む。
本発明の一態様は、別個に投与され得る医薬的に活性な化合物の組み合わせを用いた疾患またはそれに関連する症状の治療を企図するため、本発明は、キットの形態で別個の医薬組成物を組み合わせることにさらに関する。キットは、２つの別個の医薬組成物、すなわち本発明の化合物と、１つ以上の追加の療法とを含み得る。キットは、分割されたボトルまたは分割されたホイルパケットなどの別個の組成物を収容するための容器を含み得る。容器の追加の例には、注射器、箱、及び袋が挙げられる。いくつかの実施形態では、キットは、別個の成分を使用するための指示書を備え得る。キットの形態は、別個の成分が好ましくは異なる剤形（例えば、経口及び非経口）で投与される場合、異なる投薬間隔で投与される場合、または組み合わせの個々の成分の滴定が処方医療従事者によって所望される場合に、特に有利である。
この併用療法の項では、明示的に記載されているかどうかにかかわらず、記載されている薬剤のすべての参考文献が参照により組み込まれる。
本開示は、以下の実施例及び合成例によってさらに例示され、これらは、本開示の範囲または趣旨を本明細書に記載の特定の手順に限定するものとみなされるべきではない。実施例は、特定の実施形態を例示するために提供されること、及びそれによって本開示の範囲に対するいかなる制限も意図されていないことを理解されたい。本開示の趣旨及び／または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、それら自体を当業者に示唆し得る、様々な他の実施形態、改変、及びそれらの同等物に対する手段が取られ得ることをさらに理解されたい。
以下の実施例及び本明細書の他の場所において使用されている定義は、以下のとおりである。
Figure 2023500328000165
Figure 2023500328000166
実施例１：（Ｒ）－４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンの合成
Figure 2023500328000167
ステップ１
ジオキサン（１ｍｌ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍｌ）中の４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－６－ブロモ－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（５０ｍｇ、１１３μｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（４７ｍｇ、３３９μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３８ｍｇ、１２４μｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、１３ｍｇ、１１μｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下、１００℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、収率８１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ３２Ｆ３Ｎ６Ｏ３についての計算値：５４５．２、実測値５４５．２。
ステップ２
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、９２μｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、２３μｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（３８ｍｇ、収率９１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２４Ｆ３Ｎ６Ｏについての計算値：４４５．２、実測値４４５．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．５３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
表１に示す以下の実施例１－１～１－３３を、実施例１と同様の様式で合成した。
Figure 2023500328000168
Figure 2023500328000169
Figure 2023500328000170
Figure 2023500328000171
Figure 2023500328000172
Figure 2023500328000173
Figure 2023500328000174
Figure 2023500328000175
Figure 2023500328000176
実施例２：（Ｒ）－４－（（１－（３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）フェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－６－モルホリノピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンの合成
Figure 2023500328000177
ステップ１
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の６－ブロモ－４－ヒドロキシ－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（４３０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及び２－［３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］フェニル］－２，２－ジフルオロ－エタノール（５０７ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＯＰ（１．１１ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（７６０μｌ、５．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－ブロモ－４－［［（１Ｒ）－１－［３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－エチル）フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（１９０ｍｇ、収率２６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ１７ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ２についての計算値：４３９．１、実測値４３９．２。
ステップ２
６－ブロモ－４－［［（１Ｒ）－１－［３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－エチル）フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（２００ｍｇ、４５５μｍｏｌ）、モルホリン（２．８９ｍｌ、３３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２．８６ｍｌ、１６．４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、１６０℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、４－［［（１Ｒ）－１－［３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－エチル）フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－６－モルホリノ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（１６ｍｇ、収率８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２６Ｆ２Ｎ５Ｏ３についての計算値：４４６．２、実測値４４６．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ８．２５（ｓ，１Ｈ）７．５９（ｓ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｍ，２Ｈ）５．５９（ｍ，１Ｈ）３．８８（ｍ，６Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）３．２（ｄ，Ｊ＝２．０８Ｈｚ，４Ｈ）１．６６（ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）。
表２に示す以下の実施例２－１～２－５を、実施例２と同様の様式で合成した。
Figure 2023500328000178
Figure 2023500328000179
実施例３：（Ｒ）－４－（（１－（３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，８－ジメチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンの合成
Figure 2023500328000180
ステップ１
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の６－ブロモ－４－ヒドロキシ－２，８－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（１．１ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＯＰ（２．８１ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）、２－［３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］フェニル］－２，２－ジフルオロ－エタノール（１．６４ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（１．８４ｍｌ、１２．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２０℃で１２時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、６－ブロモ－４－［［（１Ｒ）－１－［３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－エチル）フェニル］エチル］アミノ］－２，８－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（１．４ｇ、収率７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．７１（ｓ，１Ｈ）７．６１（ｓ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．４３－７．３６（ｍ，２Ｈ）５．６０－５．５５（ｍ，１Ｈ）３．９１－３．８４（ｍ，２Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）２．４１（ｓ，３Ｈ）１．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２
ＤＭＥ（２ｍｌ）中の６－ブロモ－４－［［（１Ｒ）－１－［３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－エチル）フェニル］エチル］アミノ］－２，８－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（０．２ｇ、４４１μｍｏｌ）の溶液に、２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１３９ｍｇ、６６２μｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０．４ｍｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（９４ｍｇ、８８２μｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、５１ｍｇ、４４μｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、４－［［（１Ｒ）－１－［３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－エチル）フェニル］エチル］アミノ］－６－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，８－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（０．０３ｇ、収率１５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ２７Ｆ２Ｎ４Ｏ３についての計算値：４５７．２、実測値４５７．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．１６（ｓ，１Ｈ）７．６２（ｓ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．４３－７．３７（ｍ，２Ｈ）６．４６（ｓ，１Ｈ）５．６８－５．６２（ｍ，１Ｈ）４．３３－４．２９（ｍ，２Ｈ）３．９４－３．８３（ｍ，４Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）２．５９－２．５３（ｍ，２Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）１．６３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４：（Ｒ）－４－（（１－（３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）フェニル）エチル）アミノ）－２，８－ジメチル－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンの合成
Figure 2023500328000181
ステップ１
ＤＭＥ（２ｍｌ）中の６－ブロモ－４－［［（１Ｒ）－１－［３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－エチル）フェニル］エチル］アミノ］－２，８－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（０．２ｇ、４４１μｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２０５ｍｇ、６６２μｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０．４ｍｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（９４ｍｇ、８８２μｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、５１ｍｇ、４４μｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で添加した。反応物を９０℃で２時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－エチル）フェニル］エチル］アミノ］－２，８－ジメチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（０．２ｇ、収率８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．１４（ｓ，１Ｈ）７．６２（ｓ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）７．４３－７．３７（ｍ，２Ｈ）６．２７（ｓ，１Ｈ）５．６７－５．５７（ｍ，１Ｈ）４．０８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）３．９３－３．８０（ｍ，２Ｈ）３．６６（ｓ，３Ｈ）３．６４－３．５８（ｍ，２Ｈ）２．５７－２．５１（ｍ，２Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）１．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）１．４９（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２
Figure 2023500328000182
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－エチル）フェニル］エチル］アミノ］－２，８－ジメチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（０．１ｇ、１８０ｕｍｏｌ）を、２０℃でＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、反応物を２０℃で０．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、４－［［（１Ｒ）－１－［３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－エチル）フェニル］エチル］アミノ］－２，８－ジメチル－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（３０ｍｇ、収率３５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ２８Ｆ２Ｎ５Ｏ２についての計算値：４５６．２、実測値４５６．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．５４（ｓ，１Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）７．６３（ｓ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．４７－７．３６（ｍ，２Ｈ）６．４１（ｓ，１Ｈ）５．７２－５．６０（ｍ，１Ｈ）３．９２－３．８０（ｍ，４Ｈ）３．７０（ｓ，３Ｈ）３．３８－３．４６（ｍ，２Ｈ）２．７７－２．８７（ｍ，２Ｈ）２．４５（ｓ，３Ｈ）１．６４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５：（Ｒ）－６－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－８－メチル－４－（（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンの合成

Figure 2023500328000183
ステップ１
ＤＭＦ（９．６ｍｌ）中の６－ブロモ－４－ヒドロキシ－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（９８７ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エタンアミン（６６３ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（２．１１ｍｌ、１４．０２ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ（２．３３ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－ブロモ－８－メチル－４－［［（１Ｒ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（１０７ｍｇ、収率７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．８２（ｓ，１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）７．６３－７．７３（ｍ，２Ｈ）７．４８－７．５４（ｍ，２Ｈ）５．５８（ｑ，１Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）１．６４（ｄ，Ｊ＝４．００Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２
ＤＭＥ（０．７ｍｌ）及び水（０．１３ｍｌ）中の６－ブロモ－８－メチル－４－［［（１Ｒ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（３８ｍｇ、８９μｍｏｌ）及び２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２８ｍｇ、１３３μｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、２１ｍｇ、１７．７９μｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２８ｍｇ、２６６μｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、６－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－８－メチル－４－［［（１Ｒ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（２５．４ｍｇ、収率２３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３Ｎ４Ｏ２についての計算値：４３１．２、実測値４３１．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．３２（ｓ，１Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）７．６５－７．７２（ｍ，２Ｈ）７．４７－７．５６（ｍ，２Ｈ）６．５２（ｓ，１Ｈ）５．５８－５．６４（ｍ，１Ｈ）４．３２－４．３４（ｑ，２Ｈ）３．９２－３．９４（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）２．５２－２．６２（ｄｄ，２Ｈ）１．６５（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６：４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２，８－ジメチル－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オンの合成
Figure 2023500328000184
ステップ１
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の６－クロロ－Ｎ２－ジメチル－ピリミジン－４－アミン（６．０ｇ、３８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＢＳ（８．１３ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－ブロモ－６－クロロ－Ｎ２－ジメチル－ピリミジン－４－アミン（７ｇ、収率７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．４４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２
５－ブロモ－６－クロロ－Ｎ２－ジメチル－ピリミジン－４－アミン（４．０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５．９ｍｌ、４２．３ｍｍｏｌ）、ブチルプロパ－２－エノエート（２４．１ｍｌ、１６９．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、１．９５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の混合物を合わせ、１４０℃に３６時間加熱した。Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｅ）－３－［４－クロロ－２－メチル－６－（メチルアミノ）ピリミジン－５－イル］プロパ－２－エノエート（０．３５ｇ、収率７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１９ＣｌＮ３Ｏ２についての計算値：２８４．１；測値２８４．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．５８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．７５－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．３５（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ３
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のブチル（Ｅ）－３－［４－クロロ－２－メチル－６－（メチルアミノ）ピリミジン－５－イル］プロパ－２－エノエート（０．３５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＭｅ（２００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃に加熱し、２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、溶媒を減圧下で除去し、粗残留物を分取ＴＬＣによって精製して、４－メトキシ－２，８－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（０．１５ｇ、収率５９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）。
ステップ４
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４－メトキシ－２，８－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（０．１５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＢＳ（１３０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を５０℃に加熱し、２時間撹拌した。混合物を冷たいＨ２Ｏに注ぎ入れ、５分間撹拌し、新たな沈殿物を濾過し、濾過ケーキを真空下で乾燥させて、６－ブロモ－４－メトキシ－２，８－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（０．１２ｇ、収率５８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＮ３Ｏ２についての計算値：２８４．０、実測値２８４．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．４３（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）。
ステップ５
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の６－ブロモ－４－メトキシ－２，８－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（１２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＢＢｒ３（２０４μｌ、２．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に加温し、１２時間撹拌し、次いで、冷却した（０℃）Ｎａ２ＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、新たな沈殿物を濾過して、６－ブロモ－４－ヒドロキシ－２，８－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（０．１４ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．４１（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）。
ステップ６
ＤＣＥ（５ｍｌ）中の６－ブロモ－４－ヒドロキシ－２，８－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（０．２ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びＰｈ３Ｐ（５８３ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、混合物が透明になるまで撹拌し、次いでＣＣｌ４（２８５μｌ、２．９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃に加熱し、２．５時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で濃縮し、粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－ブロモ－４－クロロ－２，８－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（５０ｍｇ、収率２３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．５５（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）。
ステップ７
ｔ－ＢｕＯＨ（０．５ｍＬ）中の６－ブロモ－４－クロロ－２，８－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（０．０５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（３０２μｌ、１．７３ｍｍｏｌ）及び３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－５－（トリフルオロメチル）アニリン（４３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をクリンプバイアル中で１００℃に加熱し、２時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で濃縮し、粗残留物を分取ＴＬＣによって精製して、４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－６－ブロモ－２－メチル－８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（０．０３ｇ、収率３９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．７７（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．５４－５．４８（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ８
Ｎ２の雰囲気下、ＤＭＥ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－６－ブロモ－２，８－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（０．０３ｇ、６６μｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０．１ｍｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、７．６ｍｇ、６．６μｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃に加熱して２時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２，８－ジメチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（４０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．１６（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），５．５８－５．４９（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
ステップ９
ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌ中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２，８－ジメチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３０ｍｇ、５４μｍｏｌ）の混合物を脱気し、次いで室温で１５分間脱気した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２，８－ジメチル－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オンをギ酸塩（８ｍｇ、収率３０％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２６Ｆ３Ｎ６Ｏについての計算値：４５９．２、実測値４５９．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），５．５９－５．５３（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４５－３．４２（ｍ，２Ｈ）２．８３（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７：（Ｒ）－４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－６－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，８－ジメチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンの合成
Figure 2023500328000185
ステップ１
ＡＣＮ（１５０ｍＬ）中の６－メトキシ－２－メチル－ピリミジン－４－アミン（１５ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＩＳ（２４ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、過剰のＮａ２ＳＯ３水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－ヨード－６－メトキシ－２－メチル－ピリミジン－４－アミン（２２ｇ、収率７７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６Ｈ８ＩＮ３Ｏについての計算値：２６５．０、実測値２６６．２。
ステップ２
ＤＭＡ（８０ｍｌ）中の５－ヨード－６－メトキシ－２－メチル－ピリミジン－４－アミン（２０ｇ、７５ｍｍｏｌ）及びブチルプロパ－２－エノエート（２１．５ｍｌ、１５１ｍｍｏｌ）の混合物に、トリス－ｏ－トリルホスファン（４．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４２ｍｌ、３０２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（３．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１００℃に加熱し、Ｎ２下で、１０時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物をシリカのプラグを通して濾過した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡ中に溶解し、１０％のＬｉＣｌ水溶液、続いて水及びブラインで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ブチル（Ｅ）－３－（４－アミノ－６－メトキシ－２－メチル－ピリミジン－５－イル）プロパ－２－エノエート（１５ｇ、収率７５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３Ｏ３についての計算値：２６５．１、実測値２６６．３。
ステップ３
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のブチル（Ｅ）－３－（４－アミノ－６－メトキシ－２－メチル－ピリミジン－５－イル）プロパ－２－エノエート（１５ｇ、５７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＭｅ（３０．５ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃に１時間加熱した。室温に冷却した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、混合物を減圧下で濃縮して、溶媒の大部分を除去した。沈殿物を濾過によって収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥させて、４－メトキシ－２－メチル－８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（９ｇ、収率８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．８４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）６．４１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）４．０１（ｓ，３Ｈ）２．５０（ｓ，３Ｈ）。
ステップ４
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の４－メトキシ－２－メチル－８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（９ｇ、４７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＢＳ（８．４ｇ、４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃に２時間加熱した。室温に冷却した後、Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－ブロモ－４－メトキシ－２－メチル－８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（９ｇ、収率７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１２．８３（ｓ，１Ｈ）８．２８（ｓ，１Ｈ）４．０３（ｓ，３Ｈ）２．５２（ｓ，３Ｈ）。
ステップ５
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の６－ブロモ－４－メトキシ－２－メチル－８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１ｇ、７．４ｍｍｏｌ）及びＣＨ３Ｉ（０．４６ｍｌ、７．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－ブロモ－４－メトキシ－２，８－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（０．６ｇ、収率５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．３２（ｓ，１Ｈ）４．０６（ｓ，３Ｈ）３．６５（ｓ，３Ｈ）２．５９（ｓ，３Ｈ）。
ステップ６
ＨＢｒ（６ｍｌ、ＡｃＯＨ中３３％）中の６－ブロモ－４－メトキシ－２，８－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（０．６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃に２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、沈殿物を濾過によって収集した。ＥｔＯＡｃから再結晶した後、６－ブロモ－４－ヒドロキシ－２，８－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（０．５ｇ、粗製）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１２．８０（ｓ，１Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）２．３９（ｓ，３Ｈ）。
ステップ７
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の６－ブロモ－４－ヒドロキシ－２，８－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（０．１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－５－（トリフルオロメチル）アニリン（１５１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の混合物に、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム、ヘキサフルオロホスフェート（２５５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び２，３，４，６，７，８，９，１０－オクタヒドロピリミド［１，２－ａ］アゼピン（１６７μｌ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＴＬＣによって精製して、４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－６－ブロモ－２，８－ジメチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（０．１５ｇ、収率８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．９１（ｓ，１Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）６．８５（ｓ，１Ｈ）６．８１（ｓ，１Ｈ）６．７０（ｓ，１Ｈ）５．５４（ｓ，２Ｈ）５．５０－５．３９（ｍ，１Ｈ）３．６０（ｓ，３Ｈ）２．３８（ｓ，３Ｈ）１．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ８
ＤＭＡ（１．５ｍＬ）中の２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１０４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の混合物に、４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－６－ブロモ－２，８－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（０．１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０．３ｍｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、３８ｍｇ、３３ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２下、９０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－６－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，８－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（３０ｍｇ、収率２０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２５Ｆ３Ｎ５Ｏ２についての計算値：４６０．２、実測値４６０．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．１５（ｓ，１Ｈ）６．９７（ｓ，１Ｈ）６．９４（ｓ，１Ｈ）６．７９（ｓ，１Ｈ）６．４６（ｓ，１Ｈ）５．５７－５．５２（ｍ，１Ｈ）４．３４－４．２９（ｍ，２Ｈ）３．９３－３．９０（ｍ，２Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）２．５９－２．５２（ｍ，２Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）１．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例８：（Ｒ）－４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（ピペリジン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンの合成
Figure 2023500328000186
ステップ１
ＤＭＥ（１ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（７３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－６－ブロモ－２－メチル－８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（０．０７ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３４ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０．２ｍｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、１８ｍｇ、１６μｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２下、９０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－メチル－７－オキソ－８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３０ｍｇ、収率３５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．１７（ｓ，１Ｈ）６．９６（ｓ，１Ｈ）６．９３（ｓ，１Ｈ）６．８０（ｓ，１Ｈ）６．４４－６．３８（ｍ，１Ｈ）５．５６－５．５１（ｍ，１Ｈ）４．１２－４．０５（ｍ，２Ｈ）３．６４－３．５９（ｍ，２Ｈ）２．５８－２．５２（ｍ，２Ｈ）２．３９（ｓ，３Ｈ）１．５８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ）１．４８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，９Ｈ）。
ステップ２
ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－メチル－７－オキソ－８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３０ｍｇ、５５μｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（０．０１ｇ）を添加した。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－メチル－７－オキソ－８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２０ｍｇ、収率６６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ３４Ｆ３Ｎ６Ｏ３についての計算値：５４７．３、実測値５４７．３。
ステップ３
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－メチル－７－オキソ－８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３０ｍｇ、５５μｍｏｌ）の混合物を、室温で２０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－メチル－６－（４－ピペリジル）－８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（９ｍｇ、収率３７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２６Ｆ３Ｎ６Ｏについての計算値：４４７．２、実測値４４７．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．５１（ｓ，１Ｈ）８．０７（ｓ，１Ｈ）６．９７－６．９５（ｍ，２Ｈ）６．８１（ｓ，１Ｈ）５．６０－５．５４（ｍ，１Ｈ）３．５２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）３．２１－３．１２（ｍ，２Ｈ）３．１０－３．０１（ｍ，１Ｈ）２．４０（ｓ，３Ｈ）２．１８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）１．９９－１．８４（ｍ，２Ｈ）１．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。
表３に示す以下の実施例８－１～８－１７及び１－２８～１－３１を、実施例８と同様の様式で合成した。
Figure 2023500328000187
Figure 2023500328000188
Figure 2023500328000189
Figure 2023500328000190
Figure 2023500328000191
Figure 2023500328000192
実施例９：（Ｒ）－４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンの合成
Figure 2023500328000193
ステップ１
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－メチル－７－オキソ－８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（０．１５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で０．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－メチル－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（２０ｍｇ、収率１５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２４Ｆ３Ｎ６Ｏについての計算値：４４５．２、実測値４４５．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．５３（Ｓ，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）６．９４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）６．８０（ｓ，１Ｈ）６．５５（ｓ，１Ｈ）５．５９－５．５３（ｍ，１Ｈ）３．８３（ｓ，２Ｈ）３．４５－３．３９（ｍ，２Ｈ）２．８６－２．７８（ｍ，２Ｈ）２．４１（ｓ，３Ｈ）１．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１０：２，８－ジメチル－６－（モルポリン－４－イル）－４－［［（１Ｒ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オンの合成
Figure 2023500328000194
ステップ１
メタノール（４３ｍｌ）中の２－［（４－メトキシフェニル）メチリデン］アミノ酢酸塩（２．１ｇ、１０．３５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．１６ｍｌ、１５．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４－クロロ－２－メチル－６－（メチルアミノ）ピリミジン－５－カルバルデヒド（１．９ｇ、１０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４８時間撹拌した。酢酸（２．９６ｍｌ、５１．８０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で３０分間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－アミノ－４－クロロ－２，８－ジメチル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（１．５０ｇ、収率６５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ１０ＣｌＮ４Ｏについての計算値：２２５．１、実測値２２５．１。
ステップ２
ＮＭＰ（１５．０ｍｌ）中の６－アミノ－４－クロロ－２，８－ジメチル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（５００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ブロモエチルエーテル（５６０μｌ、４．５０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．９４ｍｌ、１１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、密閉管中１５０℃で１８時間撹拌した。室温に冷却した後、ブラインを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－クロロ－２，８－ジメチル－６－（モルホリン－４－イル）－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（２８５ｍｇ、収率４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ６．９７（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）。
ステップ３
４－クロロ－２，８－ジメチル－６－（モルホリン－４－イル）－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（２８７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エタン－１－アミン塩酸塩（２２０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をプロパン－２－オール（１１ｍＬ）に懸濁した。トリエチルアミン（４０８μｌ、２．９０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、２，８－ジメチル－６－（モルホリン－４－イル）－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（１５０ｍｇ、収率３４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２５Ｆ３Ｎ５Ｏについての計算値：４４８．２、実測値４４７．９；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．０７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１：８－シクロプロピル－６－（モルホリン－４－イル）－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オンの合成

Figure 2023500328000195
ステップ１
アルゴン雰囲気下、ＤＣＭ（１７０ｍｌ）中の４，６－ジクロロピリミジン－５－カルバルデヒド（３．０ｇ、１６．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルアミン（１．２９ｍｌ、１８．６５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．５４ｍｌ、２５．４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、４－クロロ－６－（シクロプロピルアミノ）ピリミジン－５－カルバルデヒド（３．９０ｇ、収率１００％）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ９ＣｌＮ３Ｏについての計算値：１９８．１、実測値１９８．１。
ステップ２
ＭｅＯＨ（５０．０ｍｌ）中の２－［（Ｚ）－［（４－メトキシフェニル）メチリデン］アミノ］酢酸塩（２．５ｇ、１２．０６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．５２ｍｌ、１８．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４－クロロ－６－（シクロプロピルアミノ）ピリミジン－５－カルバルデヒド（２．４ｇ、１２．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で４８時間撹拌した。酢酸（３．４５ｍｌ、６０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で３０分間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－アミノ－４－クロロ－８－シクロプロピル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（１．４４ｇ、収率５０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ１０ＣｌＮ４Ｏについての計算値：２３７．１、実測値２３７．１。
ステップ３
ＮＭＰ（１５．０ｍｌ）中の６－アミノ－４－クロロ－８－シクロプロピル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（５００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ブロモエチルエーテル（５３０μｌ、４．２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．８４ｍｌ、１０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、密閉管中１５０℃で１８時間撹拌した。室温に冷却した後、ブラインを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－クロロ－８－シクロプロピル－６－（モルホリン－４－イル）－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（１５７ｍｇ、収率２４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ１６ＣｌＮ４Ｏ２についての計算値：３０７．１、実測値３０６．９。
ステップ４
４－クロロ－８－シクロプロピル－６－（モルホリン－４－イル）－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（１５６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エタン－１－アミン塩酸塩（１１５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２１３μｌ、１．５０ｍｍｏｌ）をプロパン－２－オール（５．８ｍＬ）中に溶解した。混合物を、１００℃に４８時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、８－シクロプロピル－６－（モルホリン－４－イル）－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（９５ｍｇ、収率４１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２５Ｆ３Ｎ５Ｏ２についての計算値：４６０．２、実測値４５９．９；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．２２－３．０７（ｍ，４Ｈ），２．９６－２．８０（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｄ，３Ｈ），１．２１－１．０２（ｍ，２Ｈ），０．８４－０．５０（ｍ，２Ｈ）。
表４に示す以下の実施例１１－１～１１－４を、実施例１１と同様の様式で合成した。
Figure 2023500328000196
Figure 2023500328000197
実施例１２：４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－６－（モルホリン－４－イル）－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オンの合成
Figure 2023500328000198
ステップ１
トリエチルアミン（３．０２ｍｌ、２１．７２ｍｍｏｌ）、２－［（Ｚ）－［（４－メトキシフェニル）メチリデン］アミノ］酢酸塩（３．０ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）及び４－クロロ－６－（メチルアミノ）ピリミジン－５－カルバルデヒド（２．５ｇ、１４．５０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６０ｍｌ）中に溶解した。混合物を、室温で４８時間撹拌した。酢酸（４．１４ｍｌ、７２．４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で３０分間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－アミノ－４－クロロ－８－メチル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（１．８４ｇ、収率６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６０（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２
ＤＩＰＥＡ（２．４８ｍｌ、１４．２４ｍｍｏｌ）、２－ブロモエチルエーテル（０．７２ｍｌ、５．７０ｍｍｏｌ）及び６－アミノ－４－クロロ－８－メチル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（６００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１８．０ｍｌ）中に溶解した。混合物を、密閉管中１５０℃で１８時間撹拌した。室温に冷却した後、ブラインを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－クロロ－８－メチル－６－（モルホリン－４－イル）－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（３５６ｍｇ、収率４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７７（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），３．７７－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．３１－３．２０（ｍ，４Ｈ）。
ステップ３
４－クロロ－８－メチル－６－（モルホリン－４－イル）－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（３５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－５－（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩（３００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５２１μｌ、３．７４ｍｍｏｌ）を、プロパン－２－オール（１５ｍｌ）中に溶解した。混合物を１００℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－６－（モルホリン－４－イル）－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（７４ｍｇ、収率５４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ６Ｏ２についての計算値：４４９．２、実測値４４９．１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．８３－６．７８（ｍ，２Ｈ），６．７２－６．６７（ｍ，１Ｈ），５．６０－５．５２（ｍ，２Ｈ），５．４６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．２２－３．１２（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１３：８－メチル－６－（モルホリン－４－イル）－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－エチル］アミノ｝－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オンの合成
Figure 2023500328000199
ステップ１
４－クロロ－８－メチル－６－（モルホリン－４－イル）－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（１８７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２７８μｌ、１．９９ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エタン－１－アミン塩酸塩（１５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、プロパン－２－オール（７．５ｍＬ）に懸濁した。混合物を１００℃に１６時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、８－メチル－６－（モルホリン－４－イル）－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（４６ｍｇ、収率１６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ５Ｏ２についての計算値：４３４．２、実測値４３３．７；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１４：４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－６－（１－メタンスルホニル－３－メチルアゼチジン－３－イル）－８－メチル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オンの合成

Figure 2023500328000200
ステップ１
５ｍＬのＴＨＦ中のｔｅｒｔ－ブチル３－（２－エトキシ－２－オキソエチリデン）アゼチジン－１－カルボキシレート（１ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（７８．８ｍｇ、４１４μｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２の雰囲気下でクロロトリメチルシラン（８．２８ｍＬ、８．２８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、混合物を－１５℃に冷却し、次いで臭化メチルマグネシウムの溶液（２．８９ｍＬ、８．６９ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって滴加した。得られた溶液を、室温でさらに２時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＭＴＢＥで希釈した。有機層を分離し、水層をＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－３－メチルアゼチジン－１－カルボキシレート（７８２．３ｍｇ、収率７３．７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ４についての計算値：２５７．２、実測値２５７．４。
ステップ２
ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－３－メチルアゼチジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、ＬＨＭＤＳ（３２４ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）及び３Ａ分子篩をＴＨＦに添加し、１０分間撹拌した。４－クロロ－６－（メチルアミノ）ピリミジン－５－カルバルデヒド（２２１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を最小量のＤＭＦ中に溶解し、滴加した。反応物を、室温で３時間撹拌した。反応物を、ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＭＴＢＥで抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－クロロ－８－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－３－メチルアゼチジン－１－カルボキシレート（７６．８ｍｇ、１６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ３についての計算値：３６４．１、実測値３６４．４。
ステップ３
（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エタン－１－アミン（５９．５ｍｇ、３１５μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル３－｛４－クロロ－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル｝－３－メチルアゼチジン－１－カルボキシレート（７６．８ｍｇ、２１０μｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に懸濁した。ＤＩＰＥＡ（１０９μＬ、６３０μｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３－メチルアゼチジン－１－カルボキシレート（２０．８ｍｇ、１９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２６Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ３についての計算値：５１８．２、実測値５１８．６。
ステップ４
ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３－メチルアゼチジン－１－カルボキシレート（２０．８ｍｇ、４０．１μｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解し、続いてＴＦＡ（１５．３μＬ、２００μｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏについての計算値：４１７．２、実測値４１８．５。
ステップ５
４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－６－（３－メチルアゼチジン－３－イル）－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン、トリフルオロ酢酸（２１．３ｍｇ、４０．０μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、続いてＴＥＡ（１６．６μＬ、１２０μｍｏｌ）及び塩化メシル（３．７０μＬ、４８．０μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。混合物を水及びブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－６－（１－メタンスルホニル－３－メチルアゼチジン－３－イル）－８－メチル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（６．９０ｍｇ、３４．８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓについての計算値：４９６．２、実測値４９６．５。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．４７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９６－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１５：６－（１－アセチル－４－ピペリジル）－４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オンの合成
Figure 2023500328000201
ステップ１
２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（２ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）及びＨＮＯ３（１０ｍＬ）の混合物に、Ｈ２ＳＯ４（２．５ｍＬ）を２５℃で添加した。混合物を７５℃で１時間撹拌し、次いで氷水に添加し、１０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、ＮａＨＣＯ３を添加することによってｐＨを２～３に調整した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、２－フルオロ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（２．３ｇ、収率９４．５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１４．２８（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ２
ＥｔＯＨ（９．６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４．８ｍＬ）中の２－フルオロ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（２ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉末（１．３２ｇ、２３．７１ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（２１１．３４ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で１時間撹拌し、次いで、氷水に注ぎ入れた。濾過後、濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、３－アミノ－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（２ｇ、粗製）を得た。この物質を、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ５Ｆ４ＮＯ２についての計算値：２２４．０、実測値２２４．１。
ステップ３
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３－アミノ－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（１．７６ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＥＡ（１．１０ｍＬ、７．８９ｍｍｏｌ）及び酢酸アセチル（２．５９ｍＬ、２７．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃に加温し、３時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、３－アセトアミド－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（２．２ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ７Ｆ４ＮＯ３についての計算値：２６６．０、実測値２６６．１。
ステップ４
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３－アセトアミド－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（１．２ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮ－メトキシメタンアミン塩酸塩（４８５．５８ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７３３．８１ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．０４ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．８９ｍＬ、１３．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃に加温し、２時間撹拌した。反応混合物を氷水で希釈し、濾過した。濾液ＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－アセトアミド－２－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（７８５ｍｇ、収率５６．２８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ＝８．５５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。
ステップ５
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の３－アセトアミド－２－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（７８５ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、２．５５ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（２．５５ｍＬ、７．６５ｍｍｏｌ）中の３Ｍ ＭｅＭｇＢｒを添加した。反応混合物を２５℃に加温し、３０分間撹拌した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－［３－アセチル－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（５１０ｍｇ、収率７６．０９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ＝８．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。
ステップ６
ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＮ－［３－アセチル－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（５１０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２８１．８３ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（１．２１ｍＬ、５．８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、次いでＭｅＯＨ（７８．４２μＬ、１．９４ｍｍｏｌ）及びＬｉＢＨ４（４２．２１ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで氷水で希釈し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－［３－［（１Ｒ）－１－［［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ］エチル］－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（１５０ｍｇ、収率２０．１７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２１Ｆ４Ｎ２Ｏ２Ｓについての計算値：３６９．１、実測値３６９．１。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ＝８．２９－８．３８（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ）。
ステップ７
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＮ－［３－［（１Ｒ）－１－［［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ］エチル］－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（１５０ｍｇ、４０７μｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（１．６３ｍＬ、６．５２ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加した。溶液を２５℃で２時間撹拌した。次いで、ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ溶液を使用してｐＨを約８に調整し、混合物を濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で洗浄し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）アニリン（１１０ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ１１Ｆ４Ｎ２についての計算値：２２３．１、実測値２２３．０。
ステップ８
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）アニリン（１１０ｍｇ、４９５．０９μｍｏｌ）の溶液に、６－（１－アセチル－４－ピペリジル）－４－ヒドロキシ－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（１４９．６８ｍｇ、４９５．０９μｍｏｌ）、ＢＯＰ（３５０．３５ｍｇ、７９２．１４μｍｏｌ）、及びＤＢＵ（２２３．８７μＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、６－（１－アセチル－４－ピペリジル）－４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（２４．５ｍｇ、収率９．４７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ２７Ｆ４Ｎ６Ｏ２についての計算値：５０７．２、実測値５０７．３。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ＝８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７１－５．８０（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．１３－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．９２－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．７０（ｍ，５Ｈ）。
実施例１６：４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－２，８－ジメチル－６－（オキセタン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オンの合成
Figure 2023500328000202
ステップ１
ＤＭＥ（２ｍＬ）中の（Ｉｒ（ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ）２（ｄｔｂｂｐｙ）ＰＦ６（１．２７ｍｇ、１．１３μｍｏｌ）、６－ブロモ－４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－２，８－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（５０ｍｇ、１１３．３２μｍｏｌ）、３－ブロモオキセタン（２３．２８ｍｇ、１６９．９７μｍｏｌ）、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン（３０４．１４ｕｇ、１．１３μｍｏｌ）及びビス（トリメチルシリル）シリル－トリメチル－シラン（３４．９６μＬ、１１３．３２μｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（５．４３ｍｇ、２２６．６３μｍｏｌ）及びジクロロニッケル１，２－ジメトキシエタン（２４８．９８μｇ、１．１３μｍｏｌ）を添加した。溶液を窒素で１０分間スパージすることによって脱気した。反応物を撹拌し、３４Ｗ青色ＬＥＤランプで１６時間照射した。溶媒を減圧下で除去し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－２，８－ジメチル－６－（オキセタン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（２ｍｇ、収率４．０８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ４Ｏ２についての計算値：４１９．１６、実測値４１９．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．３２（ｓ，１Ｈ）７．５９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｔ，Ｊ＝５４Ｈｚ，１Ｈ）５．８３－５．７７（ｍ，１Ｈ）５．０８－５．０４（ｍ，２Ｈ）４．８８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）４．４７－４．３９（ｍ，１Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）２．４０（ｓ，３Ｈ）１．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ ３Ｈ）。
実施例１７：６－（１－アセチル－４－ピペリジル）－４－［［（１Ｒ）－１－［４－アミノ－６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］エチル］アミノ］－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オンの合成
Figure 2023500328000203
ステップ１
トルエン（１０ｍＬ）中の２－クロロ－４－ヨード－６－（トリフルオロメチル）ピリジン（２ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）及び（４－メトキシフェニル）メタンアミン（８４１．８９μＬ、６．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４．２４ｇ、１３．０１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（２６５．６３ｍｇ、３２５．２７μｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－クロロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－アミン（１．７ｇ、収率８２．５１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ２Ｏについての計算値：３１７．１、実測値３１７．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．２６（ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，２Ｈ）６．９３－６．８８（ｍ，３Ｈ）６．６５（ｓ，１Ｈ）４．３２（ｓ，２Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２
ジオキサン（１０ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－アミン（１．１ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）及びトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（５．２８ｍＬ、１５．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２．４２ｍＬ、１７．３７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４８７．５８ｍｇ、６９４．６５μｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下、１００℃で１８時間撹拌した。反応物を１ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）で希釈し、１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ＫＦ水溶液で洗浄し、２０分間撹拌した。混合物を濾過した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－［４－［（４－メトキシフェニル）メチルアミノ］－６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］エタノン（９８０ｍｇ、収率８７．０２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．３０－７．２４（ｍ，３Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝０．８８Ｈｚ，１Ｈ）６．９１－６．８７（ｍ，２Ｈ）４．３６（ｄ，Ｊ＝５．５１Ｈｚ，２Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）２．５９（ｓ，３Ｈ）。
ステップ３
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１－［４－［（４－メトキシフェニル）メチルアミノ］－６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］エタノン（９８０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４７６．１４ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラエトキシチタン（３．１３ｍＬ、１５．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。次いで、ＬｉＢＨ４（７８．９８ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１２２．２８μＬ、３．０２ｍｍｏｌ）を混合物に０℃で添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［４－［（４－メトキシフェニル）メチルアミノ］－６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（８００ｍｇ、収率５９．７９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２７Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓについての計算値：４３０．２；実測値４３０．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，２Ｈ）６．９２（ｄ，Ｊ＝８．６３Ｈｚ，２Ｈ）６．８２（ｄ，Ｊ＝１１．２６Ｈｚ，２Ｈ）４．４４－４．４０（ｍ，１Ｈ）４．３７（ｓ，２Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ，３Ｈ）１．２４（ｓ，９Ｈ）。
ステップ４
ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２５ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［４－［（４－メトキシフェニル）メチルアミノ］－６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（２００ｍｇ、４６５．６６μｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＤＱ（１５８．５６ｍｇ、６９８．４９μｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃に加温し、３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＴＬＣによって精製して、（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［４－アミノ－６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（６０ｍｇ、収率４１．６５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１９Ｆ３Ｎ３ＯＳについての計算値：３１０．１、実測値３１０．１。
ステップ５
（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［４－アミノ－６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（６０ｍｇ、１９３．９５μｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中の４Ｍ ＨＣｌに添加し、１時間撹拌した。混合物をＮａＯＨ水溶液で中和した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＤＣＭ中に溶解し、濾過し、減圧下で濃縮して、２－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－アミン（３９ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ１１Ｆ３Ｎ３についての計算値：２０６．１、実測値２０６．１。
ステップ６
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－アミン（３９．８ｍｇ、１９３．９８μｍｏｌ）及び６－（１－アセチル－４－ピペリジル）－４－ヒドロキシ－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（６４．５１ｍｇ、２１３．３７μｍｏｌ）の溶液に、ＢＯＰ（１３７．２７ｍｇ、３１０．３６μｍｏｌ）及びＤＢＵ（８７．７１μＬ、５８１．９３μｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３及び水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、６－（１－アセチル－４－ピペリジル）－４－［［（１Ｒ）－１－［４－アミノ－６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］エチル］アミノ］－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（２０ｍｇ、収率２０．８５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２７Ｆ３Ｎ７Ｏ２についての計算値：４９０．２、実測値４９０．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．３２（ｓ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）６．７８（ｓ，１Ｈ）６．６９（ｔ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）５．３９－５．３６（ｍ，１Ｈ）４．７６－４．６７（ｍ，１Ｈ）４．１０－４．０３（ｍ，１Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）３．２９－３．２６（ｍ，１Ｈ）３．２５－３．１４（ｍ，１Ｈ）２．８０－２．７１（ｍ，１Ｈ）２．１４（ｓ，３Ｈ）２．０６－１．９０（ｍ，２Ｈ）１．６８－１．６１（ｍ，１Ｈ）１．５９（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１８：４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－６－（３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル）－２，８－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オンの合成
Figure 2023500328000204
ステップ１
ジオキサン（１８ｍＬ）中の６－ブロモ－４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－２，８－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（１．８ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン（１．３７ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９８．４９ｍｇ、４０７．９４μｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（３．８ｍＬ）及びＮａ２ＣＯ３（８６４．７４ｍｇ、８．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下、９０℃で２時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－２，８－ジメチル－６－（１－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（１．９ｇ、粗製）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．１７（ｓ，１Ｈ）７．５９－７．５５（ｍ，１Ｈ）７．４７－７．４４（ｍ，１Ｈ）７．２３－７．２０（ｍ，１Ｈ）７．００（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ）６．４２（ｓ，１Ｈ）５．８０－５．７５（ｍ，１Ｈ）３．６５（ｓ，３Ｈ）３．２６（ｓ，２Ｈ）２．８４－２．８１（ｍ，２Ｈ）２．７０（ｓ，２Ｈ）２．４８（ｓ，３Ｈ）２．３７（ｓ，３Ｈ）１．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－２，８－ジメチル－６－（１－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（１ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、０℃でＴＨＦ（１３．１２ｍＬ、１３．１４ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＢＨ３を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、内部温度を５℃未満に維持しながら、２ＭのＮａＯＨ水溶液（３．２８ｍＬ、６．５６ｍｍｏｌ）、続いて３０％Ｈ２Ｏ２（２．１０ｍＬ、２１．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０℃に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液に注ぎ入れ、１５分間撹拌した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－６－（３－ヒドロキシ－１－メチル－４－ピペリジル）－２，８－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（１００ｍｇ、収率９．６２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ２９Ｆ３Ｎ５Ｏ２についての計算値：４７６．２、実測値４７６．３。
ステップ３
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－６－（３－ヒドロキシ－１－メチル－４－ピペリジル）－２，８－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（０．０７ｇ、１４７．２１μｍｏｌ）の溶液に、－６０℃でＮ－エチル－Ｎ－（トリフルオロ－スルファニル）エタンアミン（３８．９０μＬ、２９４．４２μｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃に加温し、１２時間撹拌した。反応混合物を徐々にＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、１５分間撹拌した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－６－（３－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル）－２，８－ジメチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（８ｍｇ、収率１０．４７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ２８Ｆ４Ｎ５Ｏについての計算値：４７８．２、実測値４７８．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．４７（ｓ，１Ｈ）７．５８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ）５．８３－５．７７（ｍ，１Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）３．１５－２．８１（ｍ，５Ｈ）２．６２（ｓ，３Ｈ）２．３９（ｓ，３Ｈ）１．９１（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）１．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１９：６－（１－アセチル－４－ピペリジル）－４－［［（１Ｒ）－１－［５－アミノ－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オンの合成

Figure 2023500328000205
ステップ１
ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－ブロモ－４－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）アニリン（１ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）及びトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（１．９６ｍＬ、５．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１．３５ｍＬ、９．６９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２７２．０４ｍｇ、３８７．５８μｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下、９０℃で３時間撹拌した。反応物を、１ＭのＨＣｌを使用してｐＨ＝２に調整し、１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＫＦ水溶液に注ぎ入れ、２０分間撹拌した。混合物を濾過し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－［５－アミノ－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（４４０ｍｇ、収率５１．３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．２５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）２．５８（ｄ，Ｊ＝４．６３Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１－［５－アミノ－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（４４０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３１３．４８ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラエトキシチタン（１．２４ｍＬ、５．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を０℃に冷却し、ＬｉＢＨ４（４７．６７ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（８０．５１μＬ、１．９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［５－アミノ－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（３５０ｍｇ、収率５３．９０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１９Ｆ４Ｎ２ＯＳについての計算値：３２７．１、実測値３２７．０５。
ステップ３
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［５－アミノ－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（３５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（１．０７ｍＬ、４．２８ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を、ＮａＯＨ水溶液を使用してｐＨ＝８に調整し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）中に溶解し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－４－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）アニリン（２００ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ１１Ｆ４Ｎ２についての計算値：２２３．１、実測値２２３．１。
ステップ４
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－４－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）アニリン（１００ｍｇ，４５０．０８μｍｏｌ）及び６－（１－アセチル－４－ピペリジル）－４－ヒドロキシ－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（１３６．０７ｍｇ，４５０．０８μｍｏｌ）の溶液に、ＢＯＰ（３１８．５０ｍｇ，７２０．１３μｍｏｌ）及びＤＢＵ（２０３．５μＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、６－（１－アセチル－４－ピペリジル）－４－［［（１Ｒ）－１－［５－アミノ－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（２０ｍｇ、収率８．６０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ２７Ｆ４Ｎ６Ｏ２についての計算値：５０７．２、実測値５０７．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．３１（ｓ，１Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ）６．９０－６．８５（ｍ，１Ｈ）６．８０－６．７６（ｍ，１Ｈ）５．６８－５．６０（ｍ，１Ｈ）４．７４－４．６７（ｍ，１Ｈ）４．１２－４．０１（ｍ，１Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）３．２６－３．１４（ｍ，１Ｈ）２．７９－２．７２（ｍ，１Ｈ）２．１４（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，３Ｈ）２．０７－１．９０（ｍ，２Ｈ）１．７０－１．６２（ｍ，２Ｈ）１．６０（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２０：（Ｒ）－４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（２，３－ジメトキシベンジル）－２－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンの合成
Figure 2023500328000206
ステップ１
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の６－ブロモ－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－２，８－ジメチル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（８１．３ｍｇ、１８４μｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２１．２ｍｇ、１８．３μｍｏｌ）の溶液に、３，４－ジメトキシベンジル亜鉛塩化物（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下、２５℃で添加した。混合物を６０℃に加温し、３０分間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）－４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（２，３－ジメトキシベンジル）－２－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（９．７ｍｇ、収率１０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２８Ｎ５Ｏ３についての計算値：５１３．２、実測値：５１３．５；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－６．８８（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
表５に示す以下の実施例２０－１～２０－４を、実施例２０と同様の様式で合成した。
Figure 2023500328000207
実施例２１：（Ｒ）－４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－６－（ピリダジン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンの合成
Figure 2023500328000208
ステップ１
ジオキサン（２．０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の６－ブロモ－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（４３．６ｍｇ、１０２μｍｏｌ）、ピリダジン－４－ボロン酸ピナコールエステル（３３．１ｍｇ、１６０μｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（３２．０ｍｇ、３２６μｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で１０分間スパージした。この混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２ジクロロメタン複合体（８．３ｍｇ、１０μｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で添加した。混合物を１００℃に加温し、３０分間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）－４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－６－（ピリダジン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（１６．５ｍｇ、収率３８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ１８Ｆ３Ｎ６Ｏについての計算値：４２７．１、実測値：４２７．３；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ９．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．２５（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
表６に示す以下の実施例２１－１～２１－１５を、実施例２１と同様の様式で合成した。
Figure 2023500328000209
Figure 2023500328000210
Figure 2023500328000211
Figure 2023500328000212
実施例２２：４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（１－イミノ－１－オキシド－１，２，３，６－テトラヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンの合成

Figure 2023500328000213
ステップ１
ジオキサン（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の６－ブロモ－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（１．５２ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、３，６－ジヒドロ－２ｈ－チオピラン－４－イルボロン酸ピナコールエステル（２．０７ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６２７ｍｇ，５４２μｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１．５２ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で５分間スパージした。混合物を１００℃に加熱し、Ｎ２下で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）－４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（１．４１ｇ、収率８９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３Ｎ４ＯＳについての計算値：４４７．２、実測値：４４７．４。
ステップ２
酢酸（３０ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（１．４１ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、過酸化水素の水溶液（３０％、４１６μＬ、４．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中で希釈し、水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＮａＨＣＯ３で中和した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－６－（１－オキシド－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（１．４３ｇ、収率９９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓについての計算値：４６３．１、実測値：４６３．４；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１２－６．０６（ｍ，１Ｈ），５．８３－５．７４（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３０－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．０６（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．８９（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２３：４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（１－イミノ－１－オキシド－１，２，３，６－テトラヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンの合成
Figure 2023500328000214
ステップ１
酸化マグネシウム（４０７ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、ＰｈＩ（ＯＡｃ）２（１．４８ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）、トリフルオロアセトアミド（５１６ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）、及びＲｈ２（ＯＡｃ）４（１３５ｍｇ、３０５μｍｏｌ）の混合物に、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－６－（１－オキシド－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（７１１ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を６０℃に加熱し、９０分間撹拌した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（４－（４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１－オキシド－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－１λ６－チオピラン－１－イリデン）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（７４１ｍｇ、収率７２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ２２Ｆ６Ｎ５Ｏ３Ｓについての計算値：５７４．１、実測値：５７４．２。
ステップ２
ＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）中のＮ－（４－（４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１－オキシド－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－１λ６－チオピラン－１－イリデン）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（２１３ｍｇ、３７１μｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０２ｍｇ、７３８μｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で５分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（１－イミノ－１－オキシド－１，２，３，６－テトラヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（２６．７ｍｇ、収率１６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２３Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓについての計算値：４７８．１、実測値：４７８．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０７－６．０３（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４８－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．０５（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
表７に示す以下の実施例２３－１を、実施例２３と同様の様式で合成した。
Figure 2023500328000215
実施例２４：４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－６－（１－（メチルイミノ）－１－オキシド－１，２，３，６－テトラヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンの合成
Figure 2023500328000216
ステップ１
ＭｅＣＮ（４．０ｍＬ）中の４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（１－イミノ－１－オキシド－１，２，３，６－テトラヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（８５．６ｍｇ、１７９μｍｏｌ）の混合物に、ホルムアルデヒド（３７％、５３．２μＬ、７１２μｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（５４．４μＬ、７１０μｍｏｌ）の水溶液を添加した。溶液を２５℃で３０分間撹拌した。トリエチルシラン（１１４μＬ、７１２μｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水とＤＣＭとの間で分配し、ＮａＨＣＯ３の添加によって中和した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－６－（１－（メチルイミノ）－１－オキシド－１，２，３，６－テトラヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（２６．８ｍｇ、収率３０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２５Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓについての計算値：４９２．２、実測値：４９２．４。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０８－６．０１（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－４．００（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５１－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．００（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２５：（Ｒ）－４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－６－（１－オキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンの合成

Figure 2023500328000217
ステップ１
ＡｃＯＨ（５．０ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（４５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で１０重量％のＰｄ／Ｃ（４６２ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水素バルーン（１ａｔｍ）下に置き、２５℃で２時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）－４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（２４７ｍｇ、収率５５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２４Ｆ３Ｎ４ＯＳについての計算値：４４９．２、実測値：４４９．２。
ステップ２
ＡｃＯＨ（３．０ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（１０６ｍｇ、２３６μｍｏｌ）の溶液に、過酸化水素の水溶液（３０％、４８．０μＬ、４６７μｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、次いでＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７に処理した。相を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）－４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－６－（１－オキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（３１．３ｍｇ、収率２９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２４Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓについての計算値：４６５．２、実測値：４６５．３。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．３１－８．２０（ｍ，２Ｈ），７．６１－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１３－６．９１（ｍ，１Ｈ），５．８２－５．７６（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．７０（ｍ，３Ｈ），３．６１－３．１４（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．６６（ｍ，３Ｈ）。
実施例２６：４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－２，８－ジメチル－６－（モルホリン－４－カルボニル）－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オンの合成
Figure 2023500328000218
ステップ１
ＤＭＦ（８ｍＬ）中のモルホリン（１６９μＬ、１．９３ｍｍｏｌ）及び４－メトキシ－２，８－ジメチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸（４００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８３９μＬ、４．８２ｍｍｏｌ）を添加した。５分間の撹拌後、ＨＡＴＵ（７４９ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、固体を濾別し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を濾過した固体と合わせ、水で粉砕して、４－メトキシ－２，８－ジメチル－６－（モルホリン－４－カルボニル）－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（３５６ｍｇ、収率７１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ１９Ｎ４Ｏ４についての計算値：３１９．１、実測値３１９．０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．３０（ｓ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，７Ｈ），２．８７－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．５３（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２
ヨウ化ナトリウム（１．０２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１４．４ｍＬ）中の４－メトキシ－２，８－ジメチル－６－（モルホリン－４－カルボニル）－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（３６０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。クロロトリメチルシラン（８６１μＬ、６．７９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃の密閉管内で２時間加熱し、次いで室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水中に懸濁し、濃い色が褪せるまで飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、溶媒を減圧下で除去して、４－ヒドロキシ－２，８－ジメチル－６－（モルホリン－４－カルボニル）－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（３２２ｍｇ、収率９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．８７（ｓ，１Ｈ），３．６４－３．４８（ｍ，６Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．２６－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。
ステップ３
ＴＥＡ（９００μＬ、４．７３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１１．２ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－２，８－ジメチル－６－（モルホリン－４－カルボニル）－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（３２０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。２，４，６－トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（６３７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した後、（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エタン－１－アミン塩酸塩（３２０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－２，８－ジメチル－６－（モルホリン－４－カルボニル）－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（１００ｍｇ、収率２０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２５Ｆ３Ｎ５Ｏ３についての計算値：４７６．２、実測値４７６．０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，４Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．７１－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
表８に示す以下の実施例２６－１～２６－５２を、実施例２６と同様の様式で合成した。
Figure 2023500328000219
Figure 2023500328000220
Figure 2023500328000221
Figure 2023500328000222
Figure 2023500328000223
Figure 2023500328000224
Figure 2023500328000225
Figure 2023500328000226
Figure 2023500328000227
Figure 2023500328000228
Figure 2023500328000229
Figure 2023500328000230
Figure 2023500328000231
実施例２７：４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－２，８－ジメチル－６－［（モルホリン－４－イル）メチル－イル］－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オンの合成
Figure 2023500328000232
ステップ１
エタノール水溶液（エタノール／水、９：１、２０ｍＬ）中の６－ブロモ－４－ヒドロキシ－２，８－ジメチル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（５００ｍｇ、１．８５１ｍｍｏｌ）の溶液を脱気し、（モルホリン－４－イル）メチルトリフルオロホウ酸カリウム（４９８ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（４４ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．５１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、不活性雰囲気下、８０℃で１８時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－ヒドロキシ－２，８－ジメチル－６－［（モルホリン－４－イル）メチル］－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（１９６ｍｇ、収率３７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ１９Ｎ４Ｏ３についての計算値：２９１．１、実測値２９１．１。
ステップ２
ＤＭＦ（９．０ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－２，８－ジメチル－６－［（モルホリン－４－イル）メチル］－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］－ピリミジン－７－オン（３００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４，６－トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（６７３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（９５２μＬ、５．００ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（５３．２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エタン－１－アミン塩酸塩（３３０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－２，８－ジメチル－６－［（モルホリン－４－イル）メチル－イル］－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（５０ｍｇ、収率１０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２７Ｆ３Ｎ５Ｏ２についての計算値：４６２．１、実測値４６２．０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２８：４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］－エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－ヒドロキシ－１λ６－チアン－１，１－ジオンの合成
Figure 2023500328000233
ステップ１
ＴＨＦ（４．５ｍＬ）中の６－ブロモ－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロチオピラン－４－オン１，１－ジオキシド（１０４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃で、ＴＨＦ（２４．６ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）中の０．１Ｍ ＳｍＩ２溶液を添加した。－７８℃で４時間撹拌した後、ＴＨＦ（１．４ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）中の追加の０．１Ｍ ＳｍＩ２溶液を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－ヒドロキシ－１λ６－チアン－１，１－ジオン（８０ｍｇ、収率４６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２４Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓについての計算値：４９７．１、実測値４９７．０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．７４－８．５９（ｍ，２Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．７１－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１５－２．９５（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
表９に示す以下の実施例２８－１～２８－９を、実施例２８と同様の様式で合成した。
Figure 2023500328000234
Figure 2023500328000235
Figure 2023500328000236
実施例２９：４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］－ピリミジン－６－イル）－４－フルオロ－１λ６－チアン－１，１－ジオンの合成
Figure 2023500328000237
ステップ１
ＤＣＭ（４．５ｍＬ）中の４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－ヒドロキシ－１λ６－チアン－１，１－ジオン（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、０℃でＤＡＳＴ（６０μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］－ピリミジン－６－イル）－４－フルオロ－１λ６－チアン－１，１－ジオン（７６ｍｇ、収率５０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２３Ｆ４Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値：４９９．１、実測値４９９．１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．７１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．４９－３．３６（ｍ，３Ｈ），３．２７－３．０７（ｍ，３Ｈ），２．２４－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
表１０に示す以下の実施例２９－１～２９－１５を、実施例２９と同様の様式で合成した。
Figure 2023500328000238
Figure 2023500328000239
Figure 2023500328000240
Figure 2023500328000241
実施例３０：４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－６－（フェニルスルファニル）－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オンの合成
Figure 2023500328000242
ステップ１
ＤＭＳＯ（１．２ｍＬ）中の６－ブロモ－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンで１５分間パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で１時間撹拌した。次いで、ＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）中のチオフェノール（４８μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）及びｔ－ブトキシドナトリウム（９０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物をＮ２下、１００℃で一晩撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－６－（フェニルスルファニル）－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（６４ｍｇ、収率３０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２０Ｆ３Ｎ４ＯＳについての計算値：４５７．１、実測値４５７．１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．１７（ｍ，６Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝５４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７９－５．６２（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３１：６－（４－アミノオキサン－４－イル）－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド－［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オンの合成
Figure 2023500328000243
ステップ１
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６－ブロモ－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］－ピリミジン－７－オン（３３０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（１４０μＬ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃に冷却し、次いでＴＨＦ（５４ｍＬ、５．４１ｍｍｏｌ）中の０．１Ｍ ＳｍＩ２を添加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで室温に加温し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－６－（４－ヒドロキシオキサン－４－イル）－８－メチル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（２５４ｍｇ、収率７３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２４Ｆ３Ｎ４Ｏ３についての計算値：４４９．２、実測値４４９．３。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ８．４６（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．４１（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝５５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｔｔ，Ｊ＝１１．３，３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），２．２０－１．９５（ｍ，４Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２
濃硫酸（１．５ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（４．３ｍＬ）中の４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－６－（４－ヒドロキシオキサン－４－イル）－８－メチル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（２２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で滴加した。溶液を室温で一晩撹拌し、次いで氷上に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨを８に調整した。溶液をＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、Ｎ－［４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）オキサン－４－イル］アセトアミド（２２０ｍｇ、収率９８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ５Ｏ３についての計算値：４９０．２、実測値４９０．１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０２－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ３
３．０ＭのＨＣｌ水溶液（３．７ｍＬ、１１．２４ｍｍｏｌ）中のＮ－［４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）オキサン－４－イル］アセトアミド（２２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で一晩加熱した。溶液を氷上に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。水層をＤＣＭで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、６－（４－アミノオキサン－４－イル）－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド－［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（３８ｍｇ、収率１８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２５Ｆ３Ｎ５Ｏ２についての計算値：４４８．２、実測値４４８．１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．４３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８３－５．６９（ｍ，１Ｈ）），３．９５（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７１－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．１３－１．９６（ｍ，４Ｈ），１．８７－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
表１１に示す以下の実施例３１－１～３１－１１を、実施例３１と同様の様式で合成した。
Figure 2023500328000244
Figure 2023500328000245
Figure 2023500328000246
実施例３２：４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロ－メチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メトキシ－１λ６－チアン－１，１－ジオンの合成
Figure 2023500328000247
ステップ１
ＡＣＮ（４．７５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２．８５ｍＬ）及び水（０．９５ｍＬ）の混合物中の４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－ヒドロキシ－１λ６－チアン－１，１－ジオン（１９０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、メトキシドナトリウム（１８６ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロ－メチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メトキシ－１λ６－チアン－１，１－ジオン（１３８ｍｇ、収率７１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２６Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓについての計算値：５１１．２、実測値５１１．０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５３－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．０７－２．７７（ｍ，４Ｈ），２．７７－２．５８（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
表１２に示す以下の実施例３２－１～３２－１１５を、実施例３２と同様の様式で合成した。
Figure 2023500328000248
Figure 2023500328000249
Figure 2023500328000250
Figure 2023500328000251
Figure 2023500328000252
Figure 2023500328000253
Figure 2023500328000254
Figure 2023500328000255
Figure 2023500328000256
Figure 2023500328000257
Figure 2023500328000258
Figure 2023500328000259
Figure 2023500328000260
Figure 2023500328000261
Figure 2023500328000262
Figure 2023500328000263
Figure 2023500328000264
Figure 2023500328000265
Figure 2023500328000266
Figure 2023500328000267
Figure 2023500328000268
Figure 2023500328000269
Figure 2023500328000270
Figure 2023500328000271
Figure 2023500328000272
Figure 2023500328000273
Figure 2023500328000274
Figure 2023500328000275
Figure 2023500328000276
実施例３３：６－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミ－ジン－６－イル）－２λ６－チアスピロ［３．３］ヘプタン－２，２－ジオンの合成
Figure 2023500328000277
ステップ１
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の２－チアスピロ［３．３］ヘプタン－６－オン２，２－ジオキシド（３００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃で、ＴＨＦ溶液（９３．６ｍＬ、９．３６ｍｍｏｌ）中の０．１Ｍ ＳｍＩ２を添加した。次いで、ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の６－ブロモ－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（４００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を－７８℃で６時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－６－ヒドロキシ－２λ６－チアスピロ［３．３］ヘプタン－２，２－ジオン（２２５ｍｇ、収率４７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓについての計算値：５０９．１、実測値５０９．３。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝１０９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．２３－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．５６（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２
トルエン（７．０ｍＬ）中の６－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－６－ヒドロキシ－２λ６－チアスピロ［３．３］ヘプタン－２，２－ジオン（２２５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１５２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間還流した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、６－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミ－ジン－６－イル）－２λ６－チアスピロ［３．３］ヘプタ－５－エン－２，２－ジオン（１９５ｍｇ、収率９０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値：４９１．１、実測値４９１．１。
ステップ３
６－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２λ６－チアスピロ［３．３］ヘプタ－５－エン－２，２－ジオン（１７３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１１．０ｍＬ）中に溶解した。次いで、Ｐｄ／Ｃ（３０重量％、３５ｍｇ）をアルゴン雰囲気下で添加した。アルゴンを反応混合物から排気し、Ｈ２（バルーン）をフラスコに取り付けた。反応物を一晩撹拌した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、６－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミ－ジン－６－イル）－２λ６－チアスピロ［３．３］ヘプタン－２，２－ジオン（６０ｍｇ、収率３４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値：４９３．１、実測値４９３．１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．７５－３．６０（ｍ，４Ｈ），２．８２－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．５３（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
表１３に示す以下の実施例３３－１～３３－３７を、実施例３３と同様の様式で合成した。
Figure 2023500328000278
Figure 2023500328000279
Figure 2023500328000280
Figure 2023500328000281
Figure 2023500328000282
Figure 2023500328000283
Figure 2023500328000284
Figure 2023500328000285
Figure 2023500328000286
Figure 2023500328000287
実施例３４：４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンの合成
Figure 2023500328000288
ステップ１
ジオキサン（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の６－ブロモ－４－［［（Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（２７９ｍｇ、６５３μｍｏｌ）、ベンジル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７５．２ｍｇ、６５．０μｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２７０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下、１００℃で４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルプラグに通して、ベンジル（Ｒ）－４－（４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートを得、さらに精製することなく次の反応に移した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３０Ｈ２８Ｆ３Ｎ５Ｏ３についての計算値：５６４．２、実測値：５６４．３。
ステップ２
乾燥ＤＣＭ中の粗製ベンジル（Ｒ）－４－（４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの溶液に、ＮａＨＣＯ３（７４．６ｍｇ、８８８μｍｏｌ）及びｍＣＰＢＡ（７０重量％、２１９ｍｇ、８８６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１０分間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、６－（４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－７－オキサ－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボン酸ベンジルを得た。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３０Ｈ２８Ｆ３Ｎ５Ｏ４についての計算値：５８０．２、実測値：５８０．１。
ステップ３
ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中の６－（４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－７－オキサ－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボン酸ベンジルの混合物に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０２ｍｇ）を添加した。反応混合物を、水素バルーン下、２５℃で３０分間撹拌した。次いで、混合物を追加のＭｅＯＨとともにＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（１．４ｍｇ、３ステップで収率０．４８％）をギ酸塩として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２５Ｆ３Ｎ５Ｏ２についての計算値：４４８．２、実測値：４４８．５。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３５－８．２９（ｍ，１Ｈ），８．２０－８．１４（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１５－６．８８（ｍ，１Ｈ），５．８６－５．７６（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．５４－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．２７（ｍ，３Ｈ），３．２２－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．５９（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３５：（Ｒ）－４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（１－イミノ－１－オキシドヘキサヒドロ－１ｌ６－チオピラン－４－イル）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンの合成
Figure 2023500328000289
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－６－（１－オキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（３２０ｍｇ、６８９μｍｏｌ）の溶液に、ＰｈＩ（ＯＡｃ）２（６６６ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）及びカルバミン酸アンモニウム（２１５ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）－４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（１－イミノ－１－オキシドヘキサヒドロ－１ｌ６－チオピラン－４－イル）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（２０６ｍｇ、収率６２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２５Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓについての計算値：４８０．２、実測値：４８０．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．３８－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．２３（ｍ，３Ｈ），２．３５－２．２５（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３６：１－アセチル－４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピペリジン－４－カルボニトリルの合成
Figure 2023500328000290
ＡＣＮ（５．１ｍＬ）及び水（１．２ｍＬ）の混合物中の６－（１－アセチル－４－フルオロピペリジン－４－イル）－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（１７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化ナトリウム（１０２ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１－アセチル－４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］－エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピペリジン－４－カルボニトリル（６１ｍｇ、収率３５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ２についての計算値：４９９．２、実測値：４９９．２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．４７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２５－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８６－５．６９（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５５－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
表１４に示す以下の実施例３６－１～３６－１６を、実施例３６と同様の様式で合成した。
Figure 2023500328000291
Figure 2023500328000292
Figure 2023500328000293
Figure 2023500328000294
実施例３７：４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチル－１λ６－チアン－１，１－ジオンの合成
Figure 2023500328000295
ステップ１
ＴＨＦ（５．２ｍＬ）中の４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－フルオロ－１λ６－チアン－１，１－ジオン（１３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化メチルマグネシウム溶液（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、１．３ｍＬ、３．９１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチル－１λ６－チアン－１，１－ジオン（５３ｍｇ、収率４１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ２３Ｈ２６Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓについての真値：４９５．２、［Ｍ＋Ｈ］＋＝実測値４９５．２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８８－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ）。
実施例３８：６－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－４－｛［（１Ｒ）－１－［２，３－ビス（ジフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オンの合成
Figure 2023500328000296
ステップ１
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－ブロモ－２－（ブロモメチル）－３－（ジフルオロメチル）ベンゼン（１ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、４－メチル－４－オキシド－モルホリン－４－イウム（２．４６ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。残留物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、２－ブロモ－６－（ジフルオロメチル）ベンズアルデヒド（６００ｍｇ、収率７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ１０．５０（ｓ，１Ｈ）７．８３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）７．５５－７．５７（ｍ，１Ｈ）７．４２（ｔ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ２
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の２－ブロモ－６－（ジフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（２．０ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－ブロモ－２，３－ビス（ジフルオロメチル）ベンゼン（１．３１ｇ、収率９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１８．８，７．８Ｈｚ，２Ｈ）７．５６－７．６０（ｍ，１Ｈ）７．０５－７．５０（ｍ，２Ｈ）。
ステップ３
ＤＭＦ（１３ｍＬ）中の１－ブロモ－２，３－ビス（ジフルオロメチル）ベンゼン（１．３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）及びトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（２．１ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３５７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物を１００℃に加熱し、２時間撹拌した。室温に冷却した後、１ＭのＨＣｌを添加し、ｐＨを約２に調整し、混合物を２時間撹拌し、次いで濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＫＦ水溶液に注ぎ入れ、２時間撹拌した。固体を濾別し、有機層をブラインで洗浄した。Ｔｉ（ＯＥｔ）４（１．９ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃に加熱し、４時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。ＭｅＯＨ（０．０９ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）、続いてＬｉＢＨ４（１９８ｍｇ、９．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した後、水を添加し、混合物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［２，３－ビス（ジフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（５３０ｍｇ、収率７１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ２１Ｆ４ＮＯＳについての計算値：３２６．１、実測値３２６．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ７．５７－７．７１（ｍ，３Ｈ）７．１９－７．４６（ｍ，１Ｈ）６．８８－７．１７（ｍ，１Ｈ）５．０４（ｑｄ，Ｊ＝６．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ）３．５５（ｂｒｓ，１Ｈ）１．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．２４（ｓ，９Ｈ）。
ステップ４
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［２，３－ビス（ジフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、０．７７ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を、ＭｅＯＨ中の飽和ＮａＯＨでｐＨ＝約９～１０に調整し、溶媒を減圧下で除去して、（１Ｒ）－１－［２，３－ビス（ジフルオロメチル）フェニル］エタンアミン（３３９ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ１３Ｆ４Ｎについての計算値：２２２．１、実測値２２２．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．７０－７．７９（ｍ，２Ｈ）７．００－７．４９（ｍ，２Ｈ）４．９５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）１．５８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ５
ｔ－ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の（１Ｒ）－１－［２，３－ビス（ジフルオロメチル）フェニル］エタンアミン（５８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び６－（１－アセチル－４－ピペリジル）－４－クロロ－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．３８ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃に加熱し、１６時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、６－（１－アセチル－４－ピペリジル）－４－［［（１Ｒ）－１－［２，３－ビス（ジフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（３５ｍｇ、収率３２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ２９Ｆ４Ｎ５Ｏ２についての計算値：５０６．２、実測値５０６．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）７．７７－７．７９（ｍ，１Ｈ）７．７０－７．７２（ｍ，１Ｈ）７．５２－７．６５（ｍ，２Ｈ）７．２１（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ）５．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ）４．７０－４．７４（ｍ，１Ｈ）４．０１－４．１３（ｍ，１Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）３．１３－３．２７（ｍ，２Ｈ）２．７５（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）２．１５（ｓ，３Ｈ）１．９２－２．０４（ｍ，２Ｈ）１．６０－１．６６（ｍ，５Ｈ）。
実施例３９：６－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－（フルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オンの合成
Figure 2023500328000297
ステップ１
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の１－ブロモ－２－（ブロモメチル）－３－（ジフルオロメチル）ベンゼン（６００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ・３Ｈ２Ｏ（１．２６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、１－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－２－（フルオロメチル）ベンゼン（４５０ｍｇ、粗製）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３５－７．３９（ｍ，１Ｈ）６．９７（ｔ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ，１Ｈ）５．７４（ｄ，Ｊ＝４８．０Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ２
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－２－（フルオロメチル）ベンゼン（２００ｍｇ、８３６ｍｍｏｌ）及びトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（０．３４ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物を１００℃に加熱し、１０時間撹拌した。室温に冷却した後、ｐＨが約２になるまで１ＭのＨＣｌを添加し、混合物を２時間撹拌した。固体を濾別し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＫＦ水溶液に注ぎ入れ、２時間撹拌した。固体を濾別し、相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－［３－（ジフルオロメチル）－２－（フルオロメチル）フェニル］エタノン（１００ｍｇ、収率５９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ７．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５５－７．５９（ｍ，１Ｈ）７．０３（ｔ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ，１Ｈ）５．７７（ｄ，Ｊ＝４８．０Ｈｚ，２Ｈ）２．６４（ｓ，３Ｈ）。
ステップ３
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１－［３－（ジフルオロメチル）－２－（フルオロメチル）フェニル］エタノン（１００ｍｇ、４９４μｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１１９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（４１０μＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃に加熱し、４時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。ＭｅＯＨ（２０μＬ、４９５μｍｏｌ）、続いてＬｉＢＨ４（４３ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。水を添加した後、すべての固体を濾別し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－（フルオロメチル）フェニル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（５０ｍｇ、収率３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．７４－７．８０（ｍ，１Ｈ）７．５０－７．５７（ｍ，２Ｈ）７．１０（ｔ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ，１Ｈ）５．７２（ｄ，Ｊ＝４８．０Ｈｚ，２Ｈ）１．５３－１．５７（ｍ，３Ｈ）１．１９－１．２６（ｍ，９Ｈ）。
ステップ４
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－（フルオロメチル）フェニル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（５０ｍｇ、１６３μｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、８１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ中の飽和ＮａＯＨでｐＨ＝９～１０になるまで調整した。溶媒を減圧下で除去して、（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－（フルオロメチル）フェニル］エタンアミン（５０ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ１４Ｆ３Ｎについての計算値：２０４．１、実測値２０４．２。
ステップ５
ｔ－ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－（フルオロメチル）フェニル］エタンアミン（５０ｍｇ、２４６μｍｏｌ）及び６－（１－アセチル－４－ピペリジル）－４－クロロ－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（６６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．３５ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃に加熱し、１時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、６－（１－アセチル－４－ピペリジル）－４－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－（フルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（２０ｍｇ、収率２０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｆ］Ｃ２５Ｈ２８Ｆ２Ｎ５Ｏ２についての計算値：４６８．２、実測値４６８．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．４７（ｓ，１Ｈ）８．１２－８．１５（ｍ，１Ｈ）７．４６－７．５５（ｍ，３Ｈ）６．９３（ｔ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ，１Ｈ）６．０１－６．０５（ｍ，１Ｈ）５．６５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）５．１８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）４．６８－４．７７（ｍ，１Ｈ）４．０４－４．１３（ｍ，１Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）３．２６－３．３０（ｍ，１Ｈ）３．１４－３．２１（ｍ，１Ｈ）２．７４－２．８３（ｍ，１Ｈ）２．１４－２．２８（ｍ，３Ｈ）２．０１－２．０８（ｍ，２Ｈ）１．４５－１．７９（ｍ，５Ｈ）。
実施例４０：２－｛３－［（１Ｒ）－１－｛［６－（１，１－ジオキソ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－１λ６－チオピラン－４－イル）－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝－２，２－ジフルオロアセトニトリルの合成
Figure 2023500328000298
ステップ１
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の２－ブロモ－２，２－ジフルオロ－酢酸エチル（５．７ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｕ粉末（３．３７ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）を室温で１時間にわたって添加した。次いで、１－ブロモ－３－ヨード－ベンゼン（５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、２．２５ｍＬ）を添加し、混合物を７０℃に３時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、溶媒を減圧下で除去して、２－（３－ブロモフェニル）－２，２－ジフルオロ－アセトアミド（２．５ｇ、粗製）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７５－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．５７－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．５２（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２－（３－ブロモフェニル）－２，２－ジフルオロ－アセトアミド（１．５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の混合物に、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（２．４３ｍＬ、７．２０ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２１１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、室温で添加した。次いで、混合物を１００℃に加熱し、２時間撹拌した。飽和ＣｓＦ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、反応物を１０分間撹拌し、次いで濾過した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物に２Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－（３－アセチルフェニル）－２，２－ジフルオロ－アセトアミド（１ｇ、収率７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０８－８．４２（ｍ，３Ｈ），７．８２－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．７２（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）。
ステップ３／４
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－（３－アセチルフェニル）－２，２－ジフルオロ－アセトアミド（１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（３．８９ｍＬ、１８．７６ｍｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６２５ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）をＮ２下、室温で添加した。混合物を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。０℃に冷却した後、ＬｉＢＨ４（１０２ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。水を添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＮＢＳ（１８４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を抽出物に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、２Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）でクエンチした。水相をＭＴＢＥで洗浄し、ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨを約７～８に調整した。水を凍結乾燥機で除去し、粗残留物を５：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に取り込み、任意の固体を濾別し、溶媒を減圧下で除去して、２－［３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］フェニル］－２，２－ジフルオロ－アセトアミド（３００ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ１３Ｆ２Ｎ２Ｏについての計算値：２１５．１、実測値２１５．２。
ステップ５
ｎ－ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の２－［３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］フェニル］－２，２－ジフルオロ－アセトアミド（０．３ｇ，１．４ｍｍｏｌ）及び６－ブロモ－４－クロロ－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（３２０ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－［３－［（１Ｒ）－１－［（６－ブロモ－８－メチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］エチル］フェニル］－２，２－ジフルオロ－アセトアミド（３００ｍｇ、収率５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．４５－８．４７（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５６－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．４９（ｍ，２Ｈ），５．４９－５．５６（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ６
ジオキサン（２．５ｍＬ）中の２－［３－［（１Ｒ）－１－［（６－ブロモ－８－メチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］エチル］フェニル］－２，２－ジフルオロ－アセトアミド（０．２５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．０９ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＦＡＡ（０．１２ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、水を添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－［３－［（１Ｒ）－１－［（６－ブロモ－８－メチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］エチル］フェニル］－２，２－ジフルオロ－アセトニトリル（１５０ｍｇ、収率６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．６３（ｍ，１Ｈ），５．４５－５．５９（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ７
ジオキサン（１．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中の２－［３－［（１Ｒ）－１－［（６－ブロモ－８－メチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］エチル］フェニル］－２，２－ジフルオロ－アセトニトリル（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシド（１１８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（４８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、室温で添加した。混合物をＮ２下で１００℃に加熱し、６時間撹拌した。室温に冷却した後、水を添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－［３－［（１Ｒ）－１－［［６－（１，１－ジオキソ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－８－メチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］エチル］フェニル］－２，２－ジフルオロ－アセトアミド（８０ｍｇ、収率６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．３６（ｓ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．５７－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４５－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），５．５４－５．５８（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．９３（ｍ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．０５－３．０８（ｍ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ８
ジオキサン（１ｍＬ）中の２－［３－［（１Ｒ）－１－［［６－（１，１－ジオキソ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－８－メチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］エチル］フェニル］－２，２－ジフルオロ－アセトアミド（０．０７ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（２２μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＦＡＡ（２９μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、混合物を室温で１時間撹拌した後、水を添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、２－［３－［（１Ｒ）－１－［［６－（１，１－ジオキソ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－８－メチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］エチル］フェニル］－２，２－ジフルオロ－アセトニトリル（１４．３ｍｇ、収率２１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２２Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓについての計算値：４８６．１、実測値４８６．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．６１（ｍ，２Ｈ），６．００－６．０２（ｍ，１Ｈ），５．５８－５．６３（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），３．１４－３．１６（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４１：２－｛３－［（１Ｒ）－１－｛［６－（１，１－ジオキソ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－１λ６－チオピラン－４－イル）－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝エチル］－２－フルオロフェニル｝－２，２－ジフルオロアセトニトリルの合成
Figure 2023500328000299
ステップ１
ＮＨ３／ＭｅＯＨ（５Ｍ、３０ｍＬ）中の２－（３－アセチル－２－フルオロ－フェニル）－２，２－ジフルオロ－酢酸エチル（３ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、２－（３－アセチル－２－フルオロ－フェニル）－２，２－ジフルオロ－アセトアミド（２．６ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ１０Ｆ３ＮＯ２についての計算値：２３２．１、実測値２３２．２。
ステップ２
ジオキサン（２６ｍＬ）中の２－（３－アセチル－２－フルオロ－フェニル）－２，２－ジフルオロ－アセトアミド（２．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１．８２ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＦＡＡ（３．５４ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－（３－アセチル－２－フルオロ－フェニル）－２，２－ジフルオロ－アセトニトリル（１．５ｇ、収率６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ８．１３－８．１７（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ３
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２－（３－アセチル－２－フルオロ－フェニル）－２，２－ジフルオロ－アセトニトリル（１．５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（８５３ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（５．８４ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃に加熱し、０．５時間撹拌した。室温に冷却した後、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ，Ｚ）－Ｎ－（１－（３－（シアノジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．１ｇ、収率４９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ１７Ｆ３Ｎ２ＯＳについての計算値：３１７．１、実測値３１７．０。
ステップ４
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（Ｒ，Ｚ）－Ｎ－（１－（３－（シアノジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３４０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（２３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を－６０℃で０．５時間撹拌し、次いでＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－［シアノ（ジフルオロ）メチル］－２－フルオロ－フェニル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（１００ｍｇ、収率２９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ１９Ｆ３Ｎ２ＯＳについての計算値：３１９．１、実測値３１９．１。
ステップ５
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－［シアノ（ジフルオロ）メチル］－２－フルオロ－フェニル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（０．１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（６１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した後、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。水相を凍結乾燥させ、乾燥残留物を５：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に取り込んだ。固体を濾別し、溶媒を減圧下で除去して、２－［３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－フルオロ－フェニル］－２，２－ジフルオロ－アセトニトリル（７０ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ１１Ｆ３Ｎ２についての計算値：２１５．１、実測値２１５．２。
ステップ６
ｎ－ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の２－［３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－フルオロ－フェニル］－２，２－ジフルオロ－アセトニトリル（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び４－クロロ－６－（１，１－ジオキソ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（８５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．２８ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に加熱し、０．５時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－［３－［（１Ｒ）－１－［［６－（１，１－ジオキソ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－８－メチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］エチル］－２－フルオロ－フェニル］－２，２－ジフルオロ－アセトアミド（２０ｍｇ、収率１２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓについての計算値：５２２．１、実測値５２２．４。
ステップ７
ジオキサン（１ｍＬ）中の２－［３－［（１Ｒ）－１－［６－（１，１－ジオキソ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－８－メチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］エチル］－２－フルオロ－フェニル］－２，２－ジフルオロ－アセトアミド（２０ｍｇ、３８μｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（６μＬ、７７μｍｏｌ）を添加し、続いてＴＦＡＡ（８μＬ、５８μｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、２－［３－［（１Ｒ）－１－［［６－（１，１－ジオキソ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－８－メチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］エチル］－２－フルオロ－フェニル］－２，２－ジフルオロ－アセトニトリル（５ｍｇ、収率２６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓについての計算値：５０４．１、実測値５０４．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．３１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７６－５．７８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），３．１５－３．１６（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
表１５に示す以下の実施例４１－１を、実施例４１と同様の様式で合成した。
Figure 2023500328000300
実施例４２：４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（２－アミノ－１，１－ジフルオロエチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－１λ６－チオピラン－１，１－ジオンの合成
Figure 2023500328000301
ステップ１
ｎ－ＢｕＯＨ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［２－［３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－フルオロ－フェニル］－２，２－ジフルオロ－エチル］カルバメート（１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、６－ブロモ－４－クロロ－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（１０４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．３ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。室温に冷却した後、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［３－［（１Ｒ）－１－［（６－ブロモ－８－メチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］エチル］－２－フルオロ－フェニル］－２，２－ジフルオロ－エチル］カルバメート（１００ｍｇ、収率５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ８．５７（ｓ，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）７．４６－７．５４（ｍ，２Ｈ）７．１８－７．２２（ｍ，１Ｈ）６．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）５．６０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）４．８４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）３．７９－３．８２（ｍ，１Ｈ）１．７６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．１８（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２
ジオキサン（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［３－［（１Ｒ）－１－［（６－ブロモ－８－メチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］エチル］－２－フルオロ－フェニル］－２，２－ジフルオロ－エチル］カルバメート（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシド（４６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１１ｍｇ、１６μｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（３４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、室温で添加した。混合物をＮ２下で１００℃に加熱し、１０時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を減圧下で濃縮し、粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［３－［（１Ｒ）－１－［［６－（１，１－ジオキソ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－８－メチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］エチル］－２－フルオロ－フェニル］－２，２－ジフルオロ－エチル］カルバメート（７０ｍｇ、収率７１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２８Ｈ３３Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓについての計算値：６０８．２１、実測値６０８．４。
ステップ３
ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［３－［（１Ｒ）－１－［［６－（１，１－ジオキソ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－８－メチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］エチル］－２－フルオロ－フェニル］－２，２－ジフルオロ－エチル］カルバメート（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ＥｔＯＡｃ中４Ｍ、５８μＬ、２３２μｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、４－［［（１Ｒ）－１－［３－（２－アミノ－１，１－ジフルオロ－エチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－６－（１，１－ジオキソ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（２０ｍｇ、収率３４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２５Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓについての計算値：５０８．２、実測値５０８．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ８．４８（ｓ，１Ｈ）７．６３（ｓ，１Ｈ）７．４７－７．５４（ｍ，２Ｈ）７．２０－７．２５（ｍ，１Ｈ）５．９４（ｓ，１Ｈ）５．７４－５．８１（ｍ，２Ｈ）３．８２（ｓ，２Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）３．１９－３．３４（ｍ，６Ｈ）１．７０－１．７２（ｍ，３Ｈ）。
実施例４３：６－（１－アセチル－４－ピペリジル）－４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－５－（３－フルオロアゼチジン－３－イル）フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オンの合成
Figure 2023500328000302
ステップ１
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の（３，５－ジブロモフェニル）メタノール（１０ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（６０重量％、１．８０ｇ、４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で２０分間撹拌し、次いでＰＭＢ－Ｃｌ（６．４ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１時間撹拌した後、反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１，３－ジブロモ－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシメチル］ベンゼン（１３ｇ、収率９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ７．５９－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，２Ｈ），７．３０－７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９３－６．８７（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２
ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の１，３－ジブロモ－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシメチル］ベンゼン（７．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、－７８℃で２．５Ｍのｎ－ＢｕＬｉ（７ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（３ｇ、１７ｍｍｏｌ）を添加した。－７８℃でさらに１時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［３－ブロモ－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシメチル］フェニル］－３－ヒドロキシ－アゼチジン－１－カルボキシレート（７．８ｇ、収率８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ７．５３－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．１９（ｍ，２Ｈ），６．８５－６．８０（ｍ，２Ｈ），４．４６－４．３８（ｍ，４Ｈ），４．１５－４．０４（ｍ，５Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［３－ブロモ－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシメチル］フェニル］－３－ヒドロキシ－アゼチジン－１－カルボキシレート（７．８ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＡＳＴ（４．３１ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をで１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［３－ブロモ－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシメチル］フェニル］－３－フルオロ－アゼチジン－１－カルボキシレート（５．４ｇ、収率６９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ２３Ｈ２８ＢｒＦＮＯ４Ｎａについての計算値：５０２．１、実測値５０２．０。
ステップ４
ジオキサン（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［３－ブロモ－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシメチル］フェニル］－３－フルオロ－アゼチジン－１－カルボキシレート（５．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）及びトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（５．６９ｍＬ、１６．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下でＴＥＡ（３．９１ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３９５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を、２ＭのＨＣｌを使用してｐＨ約２に酸性化し、１時間撹拌した。固体を濾別し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＫＦ水溶液に注ぎ入れ、２０分間撹拌した。混合物を再び濾過し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［３－アセチル－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシメチル］フェニル］－３－フルオロ－アゼチジン－１－カルボキシレート（４．１ｇ、収率８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ７．９４（ｄ，Ｊ＝１８．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１３．８９Ｈｚ，４Ｈ），４．４７－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
ステップ５
ＴＨＦ（４５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［３－アセチル－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシメチル］フェニル］－３－フルオロ－アゼチジン－１－カルボキシレート（４．１ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．６８ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯＥｔ）４（３．８ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で２時間撹拌し、次いで－２０℃に冷却した。メタノール（０．３７ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）及びＬｉＢＨ４（１．０ｇ、４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いでＨ２Ｏでクエンチし、ＴＨＦで抽出し、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［３－［（１Ｒ）－１－［［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ］エチル］－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシメチル］フェニル］－３－フルオロ－アゼチジン－１－カルボキシレート（２．６ｇ、収率４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ７．３２－７．２０（ｍ，５Ｈ），６．８７－６．８０（ｍ，２Ｈ），４．５３－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｓ，３Ｈ），４．３７－４．２７（ｍ，２Ｈ），４．２２－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），１．４７－１．３９（ｍ，１２Ｈ），１．１６（ｓ，９Ｈ）。
ステップ６
ＤＣＭ（２６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［３－［（１Ｒ）－１－［［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ］エチル］－５－［（４－メトキシフェニル）メトキシメチル］フェニル］－３－フルオロ－アゼチジン－１－カルボキシレート（２．６ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＤＱ（１．３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［３－［［（１Ｒ）－１－［［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ］エチル］－５－（ヒドロキシメチル）フェニル］－３－フルオロ－アゼチジン－１－カルボキシレート（２ｇ、収率９８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ３４ＦＮ２Ｏ４Ｓについての計算値：４２９．２、実測値４２９．１。
ステップ７
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）－５－（ヒドロキシメチル）フェニル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（０．９３ｍＬ、３．７３ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加した。反応物を室温で１時間撹拌した後、ＭｅＯＨ中のＮａＯＨを添加して、ｐＨを約７に調整した。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物を分取ＴＬＣによって精製して、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（１－アミノエチル）－５－（ヒドロキシメチル）フェニル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレート（３０３ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ２６ＦＮ２Ｏ３についての計算値：３２５．２、実測値３２５．２。
ステップ８
ｎ－ＢｕＯＨ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－５－（ヒドロキシメチル）フェニル］－３－フルオロ－アゼチジン－１－カルボキシレート（３０３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、６－（１－アセチル－４－ピペリジル）－４－クロロ－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（３３０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４９ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［３－［（１Ｒ）－１－［［６－（１－アセチル－４－ピペリジル）－８－メチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］エチル］－５－（ヒドロキシメチル）フェニル］－３－フルオロ－アゼチジン－１－カルボキシレート（２８０ｍｇ、収率４９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３２Ｈ４２ＦＮ６Ｏ５についての計算値：６０９．３、実測値６０９．３。
ステップ９
ＤＣＭ（３．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［３－［（１Ｒ）－１－［［６－（１－アセチル－４－ピペリジル）－８－メチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］エチル］－５－（ヒドロキシメチル）フェニル］－３－フルオロ－アゼチジン－１－カルボキシレート（１９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でデス・マーチン試薬（０．１４ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［３－［（１Ｒ）－１－［［６－（１－アセチル－４－ピペリジル）－８－メチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］エチル］－５－ホルミル－フェニル］－３－フルオロ－アゼチジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、収率５３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３２Ｈ４０ＦＮ６Ｏ５についての計算値：６０７．３、実測値６０７．３。
ステップ１０
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［３－［（１Ｒ）－１－［［６－（１－アセチル－４－ピペリジル）－８－メチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］エチル］－５－ホルミル－フェニル］－３－フルオロ－アゼチジン－１－カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＡＳＴ（０．１ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［３－［（１Ｒ）－１－［［６－（１－アセチル－４－ピペリジル）－８－メチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］エチル］－５－（ジフルオロメチル）フェニル］－３－フルオロ－アゼチジン－１－カルボキシレート（６３ｍｇ、収率６８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３２Ｈ４０Ｆ３Ｎ６Ｏ４についての計算値：６２９．３、実測値６２９．２。
ステップ１１
ｔｅｒｔ－ブチル３－［３－［（１Ｒ）－１－［［６－（１－アセチル－４－ピペリジル）－８－メチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］エチル］－５－（ジフルオロメチル）フェニル］－３－フルオロ－アゼチジン－１－カルボキシレート（４０ｍｇ、６４μｍｏｌ）を、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中３Ｎ、２ｍＬ）中に溶解した。室温で１時間撹拌した後、反応物を、ＭｅＯＨ中のＮａＯＨを使用してｐＨ約７に調整し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、６－（１－アセチル－４－ピペリジル）－４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－５－（３－フルオロアゼチジン－３－イル）フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（７ｍｇ、収率２０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ３２Ｆ３Ｎ６Ｏ２についての計算値：５２９．２、実測値５２９．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．５１－８．４４（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８０－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝５６Ｈｚ，１Ｈ），５．６４－５．５５（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．３２（ｍ，４Ｈ），４．１１－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．２６－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ），２．０８－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ），１．６３－１．５１（ｍ，１Ｈ）。
実施例４４：６－（１－アセチル－４－ピペリジル）－４－［１－［６－アミノ－４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］エチルアミノ］－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オンの合成
Figure 2023500328000303
ステップ１
ＮＨ３（３０％水溶液、１７．５ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）中の２，６－ジクロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で２４時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（５８３ｍｇ、収率６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．０１（ｓ，２Ｈ）６．８０（ｓ，１Ｈ）６．６５（ｓ，１Ｈ）。
ステップ２
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＯ雰囲気下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２０８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．０６ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を脱気し、ＣＯで３回パージした。混合物を、ＣＯ（５０Ｐｓｉ）下、８０℃で２０時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－アミノ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（４１０ｍｇ、収率７３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ８Ｆ３Ｎ２Ｏ２についての計算値：２２１．１、実測値２２１．２。
ステップ３
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６－アミノ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸アセチル（０．２６ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１９ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－アセトアミド－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、収率４２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ１０Ｆ３Ｎ２Ｏ３についての計算値：２６３．１、実測値２６３．１。
ステップ４
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の６－アセトアミド－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸エチルメチル（９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＮ－メトキシメタンアミン（６７ｍｇ、６８７ｍｍｏｌ）の溶液に、２ＭのＡｌ（ＣＨ３）３（０．３４ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－アセトアミド－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（６６ｍｇ、収率６６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１３Ｆ３Ｎ３Ｏ３についての計算値：２９２．０８、実測値２９２．０５。
ステップ５
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の６－アセトアミド－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で１ＭのＬｉＨＭＤＳ（０．１７ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、２ＭのＭｅＭｇＢｒ（０．３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温でさらに３０分間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物を分取ＴＬＣによって精製して、Ｎ－［６－アセチル－４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アセトアミド（２７ｍｇ、収率６４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ１０Ｆ３Ｎ２Ｏ２についての計算値：２４７．１、実測値２４７．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．６６（ｓ，１Ｈ）７．９０（ｓ，１Ｈ）２．６８（ｓ，３Ｈ）２．２３（ｓ，３Ｈ）。
ステップ６
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のＮ－［６－アセチル－４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アセトアミド（１５０ｍｇ、６０９．３０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（８９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（０．２５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で１１時間撹拌した後、－２０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（２５μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）及びＬｉＢＨ４（１３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。氷水を添加し、得られた固体を濾別した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－［６－［（１Ｒ）－１－（１，１－ジメチルエチルスルフィニルアミノ）エチル］－４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アセトアミド（５０ｍｇ、収率２３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．３３（ｓ，１Ｈ）７．４９（ｓ，１Ｈ）４．５７（ｑ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ，１Ｈ）２．２０（ｓ，３Ｈ）１．５４（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ）１．２６（ｓ，９Ｈ）。
ステップ７
ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中のＮ－［６－［（１Ｒ）－１－（１，１－ジメチルエチルスルフィニルアミノ）エチル］－４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アセトアミド（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（０．１６ｍＬ、０．６４０ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、６－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（２６ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ１１Ｆ３Ｎ３についての計算値：２０６．１、実測値２０６．２。
ステップ８
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（２６ｍｇ、１２６．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＯＰ（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（５７ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）、続いて６－（１－アセチル－４－ピペリジル）－４－ヒドロキシ－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（５７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、６－（１－アセチル－４－ピペリジル）－４－［１－［６－アミノ－４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］エチルアミノ］－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（５．７ｍｇ、収率７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２７Ｆ３Ｎ７Ｏ２についての計算値：４９０．２、実測値４９０．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．３２（ｓ，１Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）６．７４（ｓ，１Ｈ）６．６３（ｓ，１Ｈ）５．３８－５．３７（ｍ，１Ｈ）４．７２（ｄ，Ｊ＝１４．０６Ｈｚ，１Ｈ）４．０７（ｄ，Ｊ＝１３．０８Ｈｚ，１Ｈ）３．７７－３．６９（ｍ，３Ｈ）３．２５－３．０９（ｍ，２Ｈ）２．７６（ｔ，Ｊ＝１２．５９Ｈｚ，１Ｈ）２．１５（ｓ，３Ｈ）２．０７－１．８９（ｍ，２Ｈ）１．７２－１．６２（ｍ，２Ｈ）１．６０（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４５及び４６：［４－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－１－オキソ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－１－イリデン］シアンアミド及び［４－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－１－オキソ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－１－イリデン］シアンアミドの合成
Figure 2023500328000304
ステップ１
ジオキサン（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の６－ブロモ－４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５．３ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８５６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（４．８５ｇ、３５ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。反応物をＮ２下、１００℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－６－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（４．２ｇ、収率８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．２９（ｓ，１Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）７．５５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｔ，Ｊ＝５５．０Ｈｚ，１Ｈ）６．２１－６．１９（ｍ，１Ｈ）５．７６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）３．３４－３．３１（ｍ，２Ｈ）２．８６－２．８３（ｍ，２Ｈ）２．７０－２．６８（ｍ，２Ｈ）１．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２
ＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－６－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でオキソン（２．８ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－６－（１－オキソ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（３ｇ、収率７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．３０（ｓ，１Ｈ）８．２６（ｓ，１Ｈ）７．５６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ）６．０９－６．０５（ｍ，１Ｈ）５．７９－５．７３（ｍ，１Ｈ）３．７８－３．７３（ｍ，１Ｈ）３．６７（ｓ，３Ｈ）３．５０－３．４４（ｍ，１Ｈ）３．２８－３．２２（ｍ，１Ｈ）３．１２－３．０５（ｍ，１Ｈ）２．９８－２．９３（ｍ，２Ｈ）１．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ３
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－６－（１－オキソ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（２．６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（５．４ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）及びアンモニアカルバミン酸（１．７６ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－６－（１－イミノ－１－オキソ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（５６０ｍｇ、収率２１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２３Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓについての計算値：４７８．１、実測値４７８．０。
ステップ４
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－６－（１－イミノ－１－オキソ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＭＡＰ（２８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び臭化シアノゲン（３１μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物を分取ＳＦＣによって精製して、［４－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－１－オキソ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－１－イリデン］シアナミド（２９．２ｍｇ、収率２８％、任意に割り当てられたスルホキシミン配置）及び［４－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－１－オキソ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－１－イリデン］シアナミド（２５．３ｍｇ、収率２４％、任意に割り当てられたスルホキシミン配置）を得た。
［４－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－１－オキソ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－１－イリデン］シアンアミド：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ６Ｏ２Ｓについての計算値：５０３．１、実測値５０３．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δｐｐｍ８．２９（ｓ，１Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）７．６１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｔ．Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ）６．８７（ｂｒｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ）６．１９－６．１７（ｍ，１Ｈ）５．７５－５．６８（ｍ，１Ｈ）４．２９－４．１８（ｍ，２Ｈ）３．６９－３．６３（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．３３－３．３６（ｍ，１Ｈ）３．２１－３．１２（ｍ，１Ｈ）１．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
［４－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－１－オキソ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－１－イリデン］シアンアミド：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ６Ｏ２Ｓについての計算値：５０３．１、実測値５０３．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δｐｐｍ８．２９（ｓ，１Ｈ）８．００（ｓ，１Ｈ）７．６２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｂｒｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）６．２０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）５．７６－５．６８（ｍ，１Ｈ）４．２９－４．１７（ｍ，２Ｈ）３．６９－３．６５（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．３１－３．１５（ｍ，２Ｈ）１．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４７：［４－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－１－オキソ－チアン－１－イリデン］シアンアミドの合成
Figure 2023500328000305
ステップ１
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－６－（１－イミノ－１－オキソ－チアン－４－イル）－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＭＡＰ（４２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び臭化シアノゲン（４６μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、［４－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－１－オキソ－チアン－１－イリデン］シアンアミド（１７．３ｍｇ、収率１１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３Ｎ６Ｏ２Ｓについての計算値：５０５．２、実測値５０５．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．４４（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）８．２８（ｓ，１Ｈ）７．６１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ）５．７６－５．６８（ｍ，１Ｈ）３．８１－３．７６（ｍ，４Ｈ）３．５９（ｓ，３Ｈ）３．３８－３．１１（ｍ，１Ｈ）２．３５－２．１５（ｍ，４Ｈ）１．６０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４８：６－（１－アセチル－４－ピペリジル）－４－［［（１Ｒ）－１－［４－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－６－イル］エチル］アミノ］－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オンの合成
Figure 2023500328000306
ステップ１
ＤＭＦ（３６ｍＬ）中の６－ブロモ－１Ｈ－インドール－４－カルボン酸メチル（３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（６０重量％、７０８ｍｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いでＳＥＭ－Ｃｌ（３．１ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２時間後、反応物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－ブロモ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インドール－４－カルボン酸メチル（３．６ｇ、収率７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．９８－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．５１－３．４６（ｍ，２Ｈ），０．８７－０．８２（ｍ，２Ｈ），－０．０８（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２
トルエン（１３０ｍＬ）中の６－ブロモ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インドール－４－カルボン酸メチル（３．６ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃でＤＩＢＡＬ－Ｈ（３７．５ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌した。反応物を１ＭのＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、［６－ブロモ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インドール－４－イル］メタノール（２．７ｇ、収率８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．２４（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），－０．０８（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３
ＤＣＥ（２２０ｍＬ）中の［６－ブロモ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インドール－４－イル］メタノール（２．７ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ヨウド安息香酸（３．２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で８時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－ブロモ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インドール－４－カルバルデヒド（２．１７ｇ、収率８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ１０．１５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１６（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），３．５４－３．４６（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），－０．０８（ｓ，９Ｈ）。
ステップ４
ＤＣＭ（１３ｍＬ）中の６－ブロモ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インドール－４－カルバルデヒド（１．３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＡＳＴ（４．８ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－［［６－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）インドール－１－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（５９０ｍｇ、収率４３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２１ＢｒＦ２ＮＯＳｉについての計算値：３７６．１、実測値：３７６．２。
ステップ５
ジオキサン（６ｍＬ）中のトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（０．７９ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）及び２－［［６－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）インドール－１－イル］メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（５９０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下でＴＥＡ（０．５４ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で３回パージし、次いで１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を１ＭのＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化し、１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ＫＦ水溶液で２時間撹拌した。固体を濾過によって除去し、濾液の有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－［４－（ジフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インドール－６－イル］エタノン（４６０ｍｇ、収率８６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ２４Ｆ２ＮＯ２Ｓｉについての計算値：３４０．２、実測値：３４０．２。
ステップ６
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１０７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及び１－［４－（ジフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インドール－６－イル］エタノン（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（０．３４ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で８時間撹拌し、次いで－２０℃に冷却した後、ＬｉＢＨ４（１１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びメタノール（１８μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を－２０℃で３０分間撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［４－（ジフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インドール－６－イル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（８０ｍｇ、収率４１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ３５Ｆ２Ｎ２Ｏ２ＳＳｉについての計算値：４４５．２、実測値：４４５．２。
ステップ７
メタノール（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［４－（ジフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インドール－６－イル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（ＭｅＯＨ中４Ｍ、４２ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）中のＨＣｌを添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでＭｅＯＨ中のＮａＯＨを使用して、ｐＨ約８になるまで調整した。溶媒を減圧下で除去して、（１Ｒ）－１－［４－（ジフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インドール－６－イル］エタンアミン（３０ｍｇ、粗製）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝５５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），５．６２－５．５４（ｍ，２Ｈ），４．６４－４．５６（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），－０．１０（ｓ，９Ｈ）。
ステップ８
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６－（１－アセチル－４－ピペリジル）－４－ヒドロキシ－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（４８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ）－１－［４－（ジフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インドール－６－イル］エタンアミン（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＢＵ（６６μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ（５８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物を分取ＴＬＣによって精製して、６－（１－アセチル－４－ピペリジル）－４－［［（１Ｒ）－１－［４－（ジフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インドール－６－イル］エチル］アミノ］－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（４０ｍｇ、収率６３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３２Ｈ４３Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓｉついての計算値：６２５．３、実測値６２５．４。
ステップ９
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の６－（１－アセチル－４－ピペリジル）－４－［［（１Ｒ）－１－［４－（ジフルオロメチル）－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）インドール－６－イル］エチル］アミノ］－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（３２ｍｇ、５１μｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２５６μＬ、２５６μｍｏｌ）中の１Ｍ ＴＢＡＦを添加した。混合物を６０℃で４８時間撹拌した。室温に冷却した後、Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、６－（１－アセチル－４－ピペリジル）－４－［［（１Ｒ）－１－［４－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－６－イル］エチル］アミノ］－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（２．５ｍｇ、収率１０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２６Ｈ２９Ｆ２Ｎ６Ｏ２についての計算値：４９５．２、実測値４９５．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．３４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝５５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７５－５．６５（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），４．１０－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．２０－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ），２．０５－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６５－１．５０（ｍ，２Ｈ）。
実施例４９及び５０：４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（（１Ｓ，４ｓ）－１－イミノ－４－メトキシ－１－オキシドヘキサヒドロ－１ｌ６－チオピラン－４－イル）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン及び４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（（１Ｒ，４ｒ）－１－イミノ－４－メトキシ－１－オキシドヘキサヒドロ－１ｌ６－チオピラン－４－イル）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンの合成
Figure 2023500328000307
ステップ１
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の６－ブロモ－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びチアン－４－オンＳ－オキシド（９３０ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化サマリウム（ＴＨＦ中の０．１Ｍ溶液、１６４ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で１時間撹拌した後、別の分量のヨウ化サマリウム（ＴＨＦ中の０．１Ｍ溶液、５０ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃でさらに１時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－６－（４－ヒドロキシ－１－オキソ－１λ４－チアン－４－イル）－８－メチル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（１６９ｍｇ、収率１５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．０３（ｍ，２Ｈ），５．７５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，４Ｈ），２．８６－２．７５（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｓ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２
乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－６－（４－ヒドロキシ－１－オキソ－１λ４－チアン－４－イル）－８－メチル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、トリフルオロアセトアミド（７１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１５１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び酸化マグネシウム（５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。この後、トリフルオロアセトアミド、酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体、（ジアセトキシヨード）ベンゼン及び酸化マグネシウムを再び同じ分量で添加し、反応混合物を室温でさらに７２時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－［４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－ヒドロキシ－１－オキソ－１λ６－チアン－１－イリデン］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（８２ｍｇ、収率４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．００（ｍ，２Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．７７（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．２６－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．０６－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ３
乾燥ＤＣＭ（２．４ｍＬ）中のＮ－［４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－ヒドロキシ－１－オキソ－１λ６－チアン－１－イリデン］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、ＤＡＳＴ（２７μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を１．０ＭのＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、Ｎ－［４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］－エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－フルオロ－１－オキソ－１λ６－チアン－１－イリデン］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（７３ｍｇ、粗製）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．７８－８．７０（ｍ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．０３（ｍ，２Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．６６－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．３８－２．２１（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ４
アセトニトリル（１．５ｍＬ）、メタノール（７５０μＬ）及び水（３００μＬ）の混合物中のＮ－［４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－フルオロ－１－オキソ－１λ６－チアン－１－イリデン］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、メトキシドナトリウム（４９ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（（１Ｓ，４ｓ）－１－イミノ－４－メトキシ－１－オキシドヘキサヒドロ－１ｌ６－チオピラン－４－イル）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（７．０ｍｇ、収率１３％、任意に割り当てられたスルホキシミン配置）及び４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（１Ｒ，４ｒ）－１－イミノ－４－メトキシ－１－オキシドヘキサヒドロ－１ｌ６－チオピラン－４－イル）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（７．１ｍｇ、収率１４％、任意に割り当てられたスルホキシミン配置）を得た。
４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（（１Ｓ，４ｓ）－１－イミノ－４－メトキシ－１－オキシドヘキサヒドロ－１ｌ６－チオピラン－４－イル）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓについての計算値：５１０．２、実測値５０９．８；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，４Ｈ），３．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝２０．２，６．５，３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８５－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝２２．９，９．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（（１Ｒ，４ｒ）－１－イミノ－４－メトキシ－１－オキシドヘキサヒドロ－１ｌ６－チオピラン－４－イル）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓについての計算値：５１０．２、実測値５０９．７；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝５４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．１４（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５１及び５２：４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（（１Ｓ，４ｓ）－４－フルオロ－１－（メチルイミノ）－１－オキシドヘキサヒドロ－１ｌ６－チオピラン－４－イル）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン及び４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（（１Ｒ，４ｒ）－４－フルオロ－１－（メチルイミノ）－１－オキシドヘキサヒドロ－１ｌ６－チオピラン－４－イル）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンの合成
Figure 2023500328000308
ステップ１
６－ブロモ－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］－ピリミジン－７－オン（２．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロ－４Ｈ－チオピラン－４－オン（１．４３ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（９０ｍＬ）中に溶解し、溶液を－７８℃で冷却した。ＳｍＩ２（ＴＨＦ中の０．１Ｍ溶液、４１４ｍＬ、４１．４ｍｍｏｌ）を－７８℃に冷却し、反応混合物にカニューレ挿入した。－７８℃で３０分間撹拌した後、反応物を室温に加温し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－６－（４－ヒドロキシチアン－４－イル）－８－メチル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（２．３４ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓについての計算値：４６４．２、実測値４６４．６。
ステップ２
４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－６－（４－ヒドロキシチアン－４－イル）－８－メチル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（２．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及び二酢酸ヨードベンゼン（２．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６７ｍＬ）中に溶解し、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－６－（４－ヒドロキシ－１－オキソ－１λ６－チアン－４－イル）－８－メチル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（１．３ｇ、収率＝５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝５４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８１－５．６９（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．０３－２．７５（ｍ，６Ｈ），１．７７－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ３
４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－６－（４－フルオロ－１－オキソ－１λ４－チアン－４－イル）－８－メチル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（１．０８ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、二酢酸ヨードベンゼン（１．８０ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）及びカルバミン酸アンモニウム（８６０ｍｇ、８．９５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２７ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで１．０ＭのＨＣｌ水溶液（７５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈した。相を分離し、有機相を１．０ＭのＨＣｌ水溶液で抽出した。水相を２．０ＭのＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－６－（４－フルオロ－１－イミノ－１－オキソ－１λ６－チアン－４－イル）－８－メチル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（８３０ｍｇ、収率＝７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，０．５Ｈ），３．７０（ｓ，０．５Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ），３．１１－３．０２（ｍ，６Ｈ），２．１４－２．００（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ４
４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－６－（４－ヒドロキシ－１－オキソ－１λ６－チアン－４－イル）－８－メチル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（１．３３ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（４０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。ＤＡＳＴ（６２２μＬ、４．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭで希釈し、１．０ＭのＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－６－（４－フルオロ－１－オキソ－１λ４－チアン－４－イル）－８－メチル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（１．０８ｇ、粗製）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６１－８．５４（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７６－５．７１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．３３－２．７４（ｍ，６Ｈ），２．１７－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ５
４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－６－（４－フルオロ－１－イミノ－１－オキソ－１λ６－チアン－４－イル）－８－メチル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１２ｍＬ）に懸濁した。撹拌混合物に、ホルムアルデヒド水溶液（３７重量％、１９０μＬ、２．４１ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１８５μＬ、２．４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。トリエチルシラン（３８５μＬ、２．４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物を水とＤＣＭとの間で分割した。ＮａＨＣＯ３（固体）を添加して、中性ｐＨに調整した。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（（１Ｓ，４ｓ）－４－フルオロ－１－（メチルイミノ）－１－オキシドヘキサヒドロ－１ｌ６－チオピラン－４－イル）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（３２ｍｇ、収率１１％、任意に割り当てられたスルホキシミン構成）及び４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（１Ｒ，４ｒ）－４－フルオロ－１－（メチルイミノ）－１－オキシドヘキサヒドロ－１ｌ６－チオピラン－４－イル）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（７３ｍｇ、収率２５％、任意に割り当てられたスルホキシミン構成）を得た。
４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（（１Ｓ，４ｓ）－４－フルオロ－１－（メチルイミノ）－１－オキシドヘキサヒドロ－１ｌ６－チオピラン－４－イル）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２６Ｆ４Ｎ５Ｏ２Ｓについての計算値：５１２．２、実測値５１１．８；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．５６（ｍ，５Ｈ），３．１８（ｄｔ，Ｊ＝４３．０，１３．８Ｈｚ，４Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（（１Ｒ，４ｒ）－４－フルオロ－１－（メチルイミノ）－１－オキシドヘキサヒドロ－１ｌ６－チオピラン－４－イル）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２６Ｆ４Ｎ５Ｏ２Ｓについての計算値：５１２．２、実測値５１１．８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．１０（ｍ，６Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．２１－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
表１６に示す以下の実施例５１－１～５１－６を、実施例５１及び５２と同様の様式で合成した。
Figure 2023500328000309
Figure 2023500328000310
実施例５３：４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メトキシ－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１λ６－チアン－１，１－ジオンの合成
Figure 2023500328000311
ステップ１
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４，６－ジクロロピリミジン－５－カルバルデヒド（３．４５ｇ、１９．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、２－［（メトキシ）カルバモイル］酢酸エチル（４．１７ｇ、２５．３４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６．２２ｍＬ、４４．８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水中に懸濁し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－クロロ－８－メトキシ－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸エチル（２．８ｇ、収率＝５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２
イソプロパノール（８４ｍＬ）中の４－クロロ－８－メトキシ－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸エチル（２．８０ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エタン－１－アミン塩酸塩（２．２３ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．１３ｍＬ、２９．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メトキシ－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸エチル（３．３ｇ、収率７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．７１－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８０－５．６６（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ３
アセトニトリル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）の混合物中の４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メトキシ－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸エチル（３．３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（８２５ｍｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を３５℃に冷却し、内部温度を３５～４５℃に維持しながらＮＢＳ（１．３５ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、別の分量のＮＢＳ（１．３５ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾別し、乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６－ブロモ－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メトキシ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（１．２ｇ、収率＝２４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．００（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝５６Ｈｚ，１Ｈ），５．７４－５．６５（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ４
６－ブロモ－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メトキシ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（８２１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２３ｍＬ）及び水（２．８ｍＬ）中に溶解した。１，１－ジオキソ－１，２，３，６－テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル－ボロン酸ピナコールエステル（３８４ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９３０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をＡｒで１０分間パージした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＡｒでさらに１０分間パージした。混合物を１００℃のマイクロ波反応器で１時間加熱した。室温に冷却した後、すべての固体を濾別し、溶媒を減圧下で濾液から除去して、４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メトキシ－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－１－チオピラン－１，１－ジオン（８８９ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓについての計算値：４９５．１、実測値４９５．１。
ステップ５
４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メトキシ－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－１－チオピラン－１，１－ジオン（８７７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２３ｍＬ）中に溶解した。次いで、Ｐｄ／Ｃ（２０重量％、１７５ｍｇ）を添加し、反応混合物を、Ｈ２雰囲気（３０バール）下でＰａｒｒ反応器に入れ、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メトキシ－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１λ６－チアン－１，１－ジオン（１２８ｍｇ、収率２６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２４Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓについての計算値：４９７．１、実測値４９７．０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝５４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．４８－３．３８（ｍ，３Ｈ，Ｈ２Ｏピークと重複した），３．２１－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．１１（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５４：６－｛３－アセチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル｝－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オンの合成
Figure 2023500328000312
ステップ１
６－ブロモ－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メトキシ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（７００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１７．５ｍＬ）及び水（５．６ｍＬ）中に溶解した。（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）トリフルオロホウ酸カリウム（７１０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．６７ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をＡｒで１０分間パージした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３２２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（９３０ｍｇ、収率９９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ３１Ｆ３Ｎ５Ｏ３についての計算値：５３０．２、実測値５３０．８。
ステップ２
ＤＣＭ（４．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（８４６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、４．０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル｝－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン塩酸塩（１．０５ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２３Ｆ３Ｎ５Ｏについての計算値：４３０．２、実測値４３０．４。
ステップ３
ＤＣＭ（２６．５ｍＬ）中の６－｛３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル｝－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン塩酸塩（８８２ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．３２ｍＬ、９．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、アセチルクロリド（１２２μＬ、１．７０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を室温で２０分間撹拌した後、水でクエンチした。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－｛３－アセチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル｝－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（５８０ｍｇ、収率６４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ５Ｏ２についての計算値：４７２．２、実測値４７２．２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４０－８．２６（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ），３．５１－３．３９（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２２－１．１３（ｍ，１Ｈ），０．９１－０．８０（ｍ，１Ｈ），０．７９－０．６８（ｍ，１Ｈ）。
表１７に示す以下の実施例５４－１～５４－４を、実施例５４と同様の様式で合成した。
Figure 2023500328000313
Figure 2023500328000314
実施例５５：６－（１－アセチル－４－ピペリジル）－４－［［（１Ｒ）－１－［３－［（４－シクロプロピルモルホリン－２－イル）－ジフルオロ－メチル］－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オンの合成
Figure 2023500328000315
ステップ１
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルモルホリン－２－カルボン酸（１０ｇ、４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２５ｇ、６５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６．３ｇ、６５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３８ｍＬ、２１６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［メトキシ（メチル）カルバモイル］モルホリン－４－カルボキシレート（５ｇ、収率４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ４．４５－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１１－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｔｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．０９－２．８６（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１，３－ジブロモ－２－フルオロ－ベンゼン（４．０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン（８．６ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）中のｎ－ＢｕＬｉの２．０Ｍ溶液を－６５℃で添加した。次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［メトキシ（メチル）カルバモイル］モルホリン－４－カルボキシレート（４．３ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を－６５℃で１時間にわたって添加した後、Ｈ２Ｏを室温で添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで処理し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－ブロモ－２－フルオロ－ベンゾイル）モルホリン－４－カルボキシレート（４．０ｇ、収率６６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ－５５］Ｃ１２Ｈ１２ＢｒＦＮＯ４についての計算値：３３２．０、実測値３３２．０。
ステップ３
ＤＡＳＴ（５．０ｍＬ、３７．８ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（３－ブロモ－２－フルオロ－ベンゾイル）モルホリン－４－カルボキシレート（２．００ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（２０８μＬ、５．１５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。次いで混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで処理し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［（３－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）－ジフルオロ－メチル］モルホリン－４－カルボキシレート（１．５ｇ、収率７０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ２０ＢｒＦ３ＮＯ３についての計算値：４１０．１、実測値４１０．２。
ステップ４
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［（３－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）－ジフルオロ－メチル］モルホリン－４－カルボキシレート（１．５０ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（１．８５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．２７ｍＬ、９．１４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２５７ｍｇ、３６６μｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。反応混合物をＮ２下、１００℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ、１０ｍＬ）を混合物に添加し、さらに１時間撹拌した。固体を濾別し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物に、ＫＦ水溶液（２０ｍＬ、約１ｇのＫＦ）を注ぎ入れた。得られた混合物を２時間撹拌し、濾過し、ブラインで処理し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［（３－アセチル－２－フルオロ－フェニル）－ジフルオロ－メチル］モルホリン－４－カルボキシレート（１．０ｇ、収率７３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ２３Ｆ３ＮＯ４についての計算値：３７４．２、実測値３７４．２。
ステップ５
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［（３－アセチル－２－フルオロ－フェニル）－ジフルオロ－メチル］モルホリン－４－カルボキシレート（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（１．７ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６４９ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。続いて、ＬｉＢＨ４（１７５ｍｇ、８．０４ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１０８μＬ、２．６８ｍｍｏｌ）を混合物に０℃で添加し、反応物を室温で４時間撹拌した。混合物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）の１：１混合物に注ぎ入れた。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［［３－［（１Ｒ）－１－［［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ］エチル］－２－フルオロ－フェニル］－ジフルオロ－メチル］モルホリン－４－カルボキシレート（７００ｍｇ、収率５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．６７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．１５－２．９６（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ）。
ステップ６
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［［３－［（１Ｒ）－１－［［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ］エチル］－２－フルオロ－フェニル］－ジフルオロ－メチル］モルホリン－４－カルボキシレート（５５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（２８７μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌ溶液を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した後、ＭｅＯＨ中のＮａＯＨを添加してｐＨを約７に調整した。次いで、混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［［３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－フルオロ－フェニル］－ジフルオロ－メチル］モルホリン－４－カルボキシレート（３００ｍｇ、粗製）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．６６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．１０－２．８９（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ７
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［［３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－フルオロ－フェニル］－ジフルオロ－メチル］モルホリン－４－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（１８１μＬ、１．２０ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（２３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及び６－（１－アセチル－４－ピペリジル）－４－ヒドロキシ－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（１３３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を濾過し、ブラインで処理し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取ＴＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［［３－［（１Ｒ）－１－［［６－（１－アセチル－４－ピペリジル）－８－メチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］エチル］－２－フルオロ－フェニル］－ジフルオロ－メチル］モルホリン－４－カルボキシレート（１５０ｍｇ、収率５７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３３Ｈ４２Ｆ３Ｎ６Ｏ５についての計算値：６５９．３、実測値６５９．４。
ステップ８
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［［３－［（１Ｒ）－１－［［６－（１－アセチル－４－ピペリジル）－８－メチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］エチル］－２－フルオロ－フェニル］－ジフルオロ－メチル］モルホリン－４－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２２８μｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（２２８μＬ、０．９１ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌ溶液を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した後、ＭｅＯＨ中のＮａＯＨを添加し、ｐＨを約７に調整した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物を分取ＴＬＣによって精製して、６－（１－アセチル－４－ピペリジル）－４－［（１Ｒ）－１－［３－［ジフルオロ（モルホリン－２－イル）メチル］－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オンＨＣｌ塩（１２０ｍｇ、収率３３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２８Ｈ３４Ｆ３Ｎ６Ｏ３についての計算値：５５９．３、実測値５５９．３。
ステップ９
ＡｃＯＨ（２ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中の６－（１－アセチル－４－ピペリジル）－４－［［（１Ｒ）－１－［３－［ジフルオロ（モルホリン－２－イル）メチル］－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（１２０ｍｇ、２１５μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（２７ｍｇ、４３０μｍｏｌ）及び（１－エトキシシクロプロポキシ）－トリメチル－シラン（６５μＬ、３２２μｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。次いで混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、６－（１－アセチル－４－ピペリジル）－４－［［（１Ｒ）－１－［３－［（４－シクロプロピルモルホリン－２－イル）－ジフルオロ－メチル］－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（２５ｍｇ、収率１９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３１Ｈ３８Ｆ３Ｎ６Ｏ３についての計算値：５９９．３、実測値５９９．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ １Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７８－５．７５（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．０３（ｍ，３Ｈ），３．８６－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），３．２８－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１３－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．６２（ｍ，５Ｈ），０．５５－０．４７（ｍ，４Ｈ）。
実施例５６及び５７：６－（（１Ｒ，４ｒ）－１－（シクロプロピルイミノ）－４－フルオロ－１－オキシドヘキサヒドロ－１ｌ６－チオピラン－４－イル）－４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン及び６－（（１Ｓ，４ｓ）－１－（シクロプロピルイミノ）－４－フルオロ－１－オキシドヘキサヒドロ－１ｌ６－チオピラン－４－イル）－４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンの合成
Figure 2023500328000316
ステップ１
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６－ブロモ－４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（１．０ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロチオピラン－４－オン（２７２ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、－３０℃で、ＴＨＦ（７０．２ｍＬ、７．０２ｍｍｏｌ）中の０．１Ｍ ＳｍＩ２溶液をＮ２下で添加した。反応物を－３０℃で２時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で処理し、濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－６－（４－ヒドロキシテトラヒドロチオピラン－４－イル）－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（７２０ｍｇ、収率６５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２４Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓについての計算値：４６５．２、実測値４６５．２。
ステップ２
ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－６－（４－ヒドロキシテトラヒドロチオピラン－４－イル）－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（３００ｍｇ、６４６μｍｏｌ）の溶液に、０℃でオキソン（１９８ｍｇ、３２３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで添加水溶液Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－６－（４－ヒドロキシ－１－オキソ－チアン－４－イル）－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（１７０ｍｇ、収率４６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２４Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値：４８１．１、実測値４８１．１。
ステップ３
４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－６－（４－ヒドロキシ－１－オキソ－チアン－４－イル）－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（１．１１ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、ＰｈＩ（ＯＡｃ）２（２．２３ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）及びカルバミン酸アンモニウム（７２１ｍｇ、９．２４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に懸濁し、反応物を室温で４時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－６－（４－ヒドロキシ－１－イミノ－１－オキソ－チアン－４－イル）－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（９９０ｍｇ、収率８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．４６（ｓ，１Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）７．５８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｔ，Ｊ＝５６Ｈｚ，１Ｈ）５．８２－５．７７（ｍ，１Ｈ）３．７０（ｓ，３Ｈ）３．６６－３．５９（ｍ，２Ｈ）３．１１－３．０６（ｍ，２Ｈ）２．９６－２．８９（ｍ，２Ｈ）２．２６－２．２１（ｍ，２Ｈ）１．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ４
ジオキサン（１０ｍＬ）中の４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－６－（４－ヒドロキシ－１－イミノ－１－オキソ－チアン－４－イル）－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（１．００ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（５５０ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）及びピリジン（３９１μＬ、４．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５分間、露天下で撹拌した。シクロプロピルボロン酸（３４７ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃に６時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－（１－シクロプロピルイミノ－４－ヒドロキシ－１－オキソ－チアン－４－イル）－４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（８００ｍｇ、収率７３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ２９Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓについての計算値：５３６．２、実測値５３６．２。
ステップ５
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の６－（１－シクロプロピルイミノ－４－ヒドロキシ－１－オキソ－チアン－４－イル）－４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（３００ｍｇ、５６０μｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（１４８μＬ、１．１２ｍｍｏｌ）をＮ２下、－３０℃で添加した。混合物を－３０℃で５時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、６－（（１Ｒ，４ｒ）－１－（シクロプロピルイミノ）－４－フルオロ－１－オキシドヘキサヒドロ－１ｌ６－チオピラン－４－イル）－４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（１８．６ｍｇ、収率６％、任意に割り当てられたスルホキシミン立体化学）及び６－（（（１Ｓ，４ｓ）－１－（シクロプロピルイミノ）－４－フルオロ－１－オキシドヘキサヒドロ－１ｌ６－チオピラン－４－イル）－４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（３２．２ｍｇ、収率１１％、任意に割り当てられたスルホキシミン立体化学）を得た。
６－（（１Ｒ，４ｒ）－１－（シクロプロピルイミノ）－４－フルオロ－１－オキシドヘキサヒドロ－１ｌ６－チオピラン－４－イル）－４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ２８Ｆ４Ｎ５Ｏ２Ｓについての計算値：５３８．２、実測値５３８．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．６８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）７．６３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）７．３７－７．１０（ｍ，２Ｈ）５．７７－５．７０（ｍ，１Ｈ）３．５７（ｓ，３Ｈ）３．４２－３．３９（ｍ，２Ｈ）３．２８－３．０８（ｍ，４Ｈ）２．５６－２．５３（ｍ，１Ｈ）２．０９－２．０４（ｍ，２Ｈ）１．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）０．５４－０．４７（ｍ，２Ｈ）０．４５－０．４０（ｍ，２Ｈ）。
６－（（１Ｓ，４ｓ）－１－（シクロプロピルイミノ）－４－フルオロ－１－オキシドヘキサヒドロ－１ｌ６－チオピラン－４－イル）－４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ２８Ｆ４Ｎ５Ｏ２Ｓについての計算値：５３８．２、実測値５３８．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）８．５９（ｓ，１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）７．６３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）７．３７－７．１０（ｍ，２Ｈ）５．７８－５．７１（ｍ，１Ｈ）３．５８（ｓ，３Ｈ）３．３０－３．１３（ｍ，６Ｈ）２．５９－２．５５（ｍ，１Ｈ）２．１６－２．１４（ｍ，２Ｈ）１．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）０．５１－０．４７（ｍ，２Ｈ）０．３７－０．３４（ｍ，２Ｈ）。
表１８に示す以下の実施例５６－１～５６－５を、実施例５６及び５７と同様の様式で合成した。
Figure 2023500328000317
Figure 2023500328000318
実施例５８及び５９：（１Ｒ，４ｒ）－１－（シクロプロピルイミノ）－４－（４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ヘキサヒドロ－１ｌ６－チオピラン－４－カルボニトリル１－オキシド及び（１Ｓ，４ｓ）－１－（シクロプロピルイミノ）－４－（４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ヘキサヒドロ－１ｌ６－チオピラン－４－カルボニトリル１－オキシドの合成
Figure 2023500328000319
ステップ１
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の６－（１－シクロプロピルイミノ－４－フルオロ－１－オキソ－チアン－４－イル）－４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（２１０ｍｇ、３９１μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＣＮ（１１５ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）をＮ２下、室温で添加した。反応物を７０℃で１０時間撹拌し、次いでＮａ２ＣＯ３水溶液に注ぎ入れて、ｐＨを約１０に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物を分取ＨＰＬＣ及び分取ＳＦＣによって精製して、（１Ｒ，４ｒ）－１－（シクロプロピルイミノ）－４－（４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ヘキサヒドロ－１ｌ６－チオピラン－４－カルボニトリル１－オキシド（９．１ｍｇ、収率１５％、任意に割り当てられたスルホキシミン立体化学）及び（１Ｓ，４ｓ）－１－（シクロプロピルイミノ）－４－（４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ヘキサヒドロ－１ｌ６－チオピラン－４－カルボニトリル１－オキシド（７．０ｍｇ、収率１２％、任意に割り当てられたスルホキシミン立体化学）を得た。
（１Ｒ，４ｒ）－１－（シクロプロピルイミノ）－４－（４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ヘキサヒドロ－１ｌ６－チオピラン－４－カルボニトリル１－オキシド：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２６Ｈ２８Ｆ３Ｎ６Ｏ２Ｓについての計算値：５４５．２、実測値５４５．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．６４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）８．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）７．６３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）７．３７－７．１０（ｍ，２Ｈ）５．７８－５．７１（ｍ，１Ｈ）３．８５－３．７１（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．２４－３．２１（ｍ，２Ｈ）２．７８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）２．４２－２．３３（ｍ，３Ｈ）１．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）０．５１－０．４７（ｍ，２Ｈ）０．３６－０．３４（ｍ，２Ｈ）。
（１Ｓ，４ｓ）－１－（シクロプロピルイミノ）－４－（４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ヘキサヒドロ－１ｌ６－チオピラン－４－カルボニトリル１－オキシド：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２６Ｈ２８Ｆ３Ｎ６Ｏ２Ｓについての計算値：５４５．２。
表１９に示す以下の実施例５８－１～５８－４を、実施例５８及び５９と同様の様式で合成した。

Figure 2023500328000320
Figure 2023500328000321
実施例６０：４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－６－［１－（オキセタン－３－イルイミノ）－１－オキソ－チアン－４－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オンの合成
Figure 2023500328000322
ＤＣＥ（５ｍＬ）中の４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－６－（１－イミノ－１－オキソ－チアン－４－イル）－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（２８０ｍｇ、５８４μｍｏｌ）及びオキセタン－３－オン（１６８ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３７１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で３６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をブラインで処理し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣ、続いて分取ＳＦＣによって精製して、４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－６－［１－（オキセタン－３－イルイミノ）－１－オキソ－チアン－４－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（９．８ｍｇ、収率３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ２９Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓについての計算値：５３６．２、実測値５３６．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．４６（ｂｒｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｓ，１Ｈ）８．２６（ｓ，１Ｈ）７．６０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ）５．７６－５．６８（ｍ，１Ｈ）４．７０－４．６０（ｍ，３Ｈ）４．４３－４．４１（ｍ，２Ｈ）３．５８（ｓ，３Ｈ）３．２４－３．１８（ｍ，５Ｈ）２．１９－２．１０（ｍ，４Ｈ）１．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６１：４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－６－［１－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］シクロプロピル］－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オンの合成
Figure 2023500328000323
ステップ１
テトラエチレングリコールジメチルエーテル（２０ｍＬ）中の［（１－エトキシシクロプロピル）オキシ］トリメチルシラン（６．０ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ）及び酢酸（８５３ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル（９．３５ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を１００℃で３時間、圧力管中で撹拌した。室温に冷却した後、ＤＣＭ溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－シクロプロピリデン酢酸エチル（３．０ｇ、収率８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ６．２３－６．１８（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４７－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２５－１．１７（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（６０重量％、１５９ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、（４－メトキシフェニル）メタノール（７．４ｍＬ、５９．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の２－シクロプロピリデン酢酸エチル（２．５ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－［１－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］シクロプロピル］酢酸エチル（１６０ｍｇ、収率３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ７．１７－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８０－６．７５（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９２－０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６４－０．５８（ｍ，２Ｈ）。
ステップ３
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の４－クロロ－６－（メチルアミノ）ピリミジン－５－カルバルデヒド（３００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及び（４－メトキシフェニル）メチル２－［１－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］シクロプロピル］アセテート（７４８ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（３０％、１．５７ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）中のＮａＯＭｅを添加した。反応物を８０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、４－ヒドロキシ－６－［１－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］シクロプロピル］－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（１５０ｍｇ、収率２４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２０Ｎ３Ｏ４についての計算値：３５４．１、実測値：３５４．０。
ステップ４
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－６－［１－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］シクロプロピル］－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（９０ｍｇ、２５５μｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（１１５μＬ、７６４μｍｏｌ）、ＢＯＰ（１６９ｍｇ、３８２μｍｏｌ）及び（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エタンアミン（７２ｍｇ、３８２μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－６－［１－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］シクロプロピル］－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（１００ｍｇ、収率８５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２８Ｈ２８Ｆ３Ｎ４Ｏ３についての計算値：５２５．２、実測値：５２５．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｂｒｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．６８－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．１１（ｍ，４Ｈ），６．８４－６．７８（ｍ，２Ｈ），５．７８－５．６９（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１８－１．１３（ｍ，２Ｈ），１．０７－１．０２（ｍ，２Ｈ）。
実施例６２：６－（１－アセチル－４－メトキシ－４－ピペリジル）－４－［［（１Ｒ）－１－［４－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－２－ピリジル］エチル］アミノ］－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オンの合成
Figure 2023500328000324
ステップ１
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２－ブロモ－３－フルオロ－ピリジン－４－カルバルデヒド（４．５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（５．８ｍＬ、４４．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－ピリジン（３．５ｇ、収率７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．４５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．１９（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２
ジオキサン（３６ｍＬ）中の２－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－ピリジン（３．５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５．４ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ）の混合物に、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（７．８ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５４４ｍｇ、７７４μｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で３回パージし、次いで９５℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、ＨＣｌ水溶液（４Ｍ、５４ｍＬ）を添加し（ｐＨ約２）、反応物を室温で１時間撹拌した後、濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＫＦ水溶液上に注ぎ、２時間撹拌した。任意の固体を濾過によって除去し、濾液をブラインで処理し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－［４－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－２－ピリジル］エタノン（２．７ｇ、収率９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．７０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．２３（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）。
ステップ３
ＴＨＦ（１７ｍＬ）中の１－［４－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－２－ピリジル］エタノン（１．７ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．２ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（７．４６ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。０℃に冷却した後、ＭｅＯＨ（３６４μＬ、９．０ｍｍｏｌ）及びＬｉＢＨ４（７８３ｍｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［４－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－２－ピリジル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（４１０ｍｇ、収率１５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．５８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．１９（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．８４－４．７７（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ）。
ステップ４
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［４－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－２－ピリジル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（２００ｍｇ、６８０μｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（４Ｍ、３４０μＬ）中のＨＣｌを添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、ＭｅＯＨ中のＮａＯＨ溶液を添加して、ｐＨを約８に調整し、混合物を減圧下で濃縮して、溶媒の大部分を除去し、混合物を濾過して、（１Ｒ）－１－［４－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－２－ピリジル］エタンアミン（１３０ｍｇ、収率８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．６２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．２１（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．５４（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ５
６－ブロモ－４－ヒドロキシ－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（１．８０ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１．０８ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）及びＳＯＣｌ２（３６ｍＬ）の溶液を、１００℃に２時間加熱した。次いで、混合物を減圧下で除去した。ＮａＨＣＯ３水溶液を、ｐＨが約７になるまで添加し、混合物を３０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃで抽出した後、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、６－ブロモ－４－クロロ－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（２．０ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ６ＢｒＣｌＮ３Ｏについての計算値：２７３．９、実測値：２７５．１。
ステップ６
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６－ブロモ－４－クロロ－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（０．５０ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）及び１－アセチルピペリジン－４－オン（２２４μＬ、１．８２ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２でパージした。ＴＨＦ（０．１Ｍ、５５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）中のヨウ化サマリウム（ＩＩ）溶液を－３０℃で添加し、混合物を－３０℃で１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－（１－アセチル－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）－４－クロロ－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（０．５ｇ、２ステップで収率２１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ１８ＣｌＮ４Ｏ３についての計算値：３３７．１、実測値：３３７．１。
ステップ７
ｎ－ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の６－（１－アセチル－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）－４－クロロ－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（２７６ｍｇ、８２０μｍｏｌ）の溶液に、（１Ｒ）－１－［４－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－２－ピリジル］エタンアミン（１３０ｍｇ、６８４μｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２３８μＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－（１－アセチル－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）－４－［［（１Ｒ）－１－［４－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－２－ピリジル］エチル］アミノ］－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（２８０ｍｇ、収率８４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２６Ｆ３Ｎ６Ｏ３についての計算値：４９１．２、実測値：４９１．１。
ステップ８
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６－（１－アセチル－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）－４－［［（１Ｒ）－１－［４－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－２－ピリジル］エチル］アミノ］－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（１４０ｍｇ、２８５μｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（７５μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＥＡ及びＨ２Ｏを添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、６－（１－アセチル－４－フルオロ－４－ピペリジル）－４－［［（１Ｒ）－１－［４－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－２－ピリジル］エチル］アミノ］－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（１４０ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ２５Ｆ４Ｎ６Ｏ２についての計算値：４９３．２、実測値：４９３．２。
ステップ９
ＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の６－（１－アセチル－４－フルオロ－４－ピペリジル）－４－［［（１Ｒ）－１－［４－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－２－ピリジル］エチル］アミノ］－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（１４０ｍｇ、粗製）の溶液に、ＮａＯＭｅ（１３８ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、６－（１－アセチル－４－メトキシ－４－ピペリジル）－４－［［（１Ｒ）－１－［４－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－２－ピリジル］エチル］アミノ］－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（２３ｍｇ、２ステップで収率１６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ２８Ｆ３Ｎ６Ｏ３についての計算値：５０５．２、実測値：５０５．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．７４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．２０（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．４０－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．８９－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．３０－１．９６（ｍ，７Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６３：２－［２－（ジフルオロメチル）－６－［（１Ｒ）－１－［［６－（１，１－ジオキソ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－８－メチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］エチル］フェニル］アセトニトリルの合成
Figure 2023500328000325
ステップ１
Ｎ－ブロモスクシンイミド（４．０６ｇ、２２．８０ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（１．２５ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（４２ｍＬ）中の１－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－２－メチル－ベンゼン（４．２０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。を、８０℃で３時間撹拌し、次いで水に注ぎ入れ、ＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機相をブラインで処理し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－ブロモ－２－（ブロモメチル）－３－（ジフルオロメチル）－ベンゼン（５．５ｇ、収率９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ）。
ステップ２
トリメチルシリルシアニド（１．６３ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の１－ブロモ－２－（ブロモメチル）－３－（ジフルオロメチル）ベンゼン（３．００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。ＴＢＡＦ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を、混合物に０℃で添加し、室温で２０時間撹拌した。反応物を水に注ぎ入れ、ＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－［２－ブロモ－６－（ジフルオロメチル）フェニル］アセトニトリル（２．３ｇ、収率９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ）。
ステップ３
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－［２－ブロモ－６－（ジフルオロメチル）フェニル］アセトニトリル（１．００ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１４３ｍｇ、２０３μｍｏｌ）及びトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（１．６５ｍＬ、４．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２下、１００℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を飽和ＣｓＦ水溶液で処理し、１０分間撹拌し、次いで濾過した。濾液の水相をＭＴＢＥで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、２－［２－（ジフルオロメチル）－６－（１－エトキシビニル）フェニル］アセトニトリル（２．０ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１４Ｆ２ＮＯについての計算値：２３８．１、実測値：２３８．４。
ステップ４
２－［２－（ジフルオロメチル）－６－（１－エトキシビニル）フェニル］アセトニトリル（２ｇ、粗製）を、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ、２０．００ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中に溶解し、室温で３時間撹拌した。次いで、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで処理し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－［２－アセチル－６－（ジフルオロメチル）フェニル］アセトニトリル（０．７６ｇ、２ステップで収率８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ）。
ステップ５
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－［２－アセチル－６－（ジフルオロメチル）フェニル］アセトニトリル（５００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５７９ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（１．９８ｍＬ、９．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を、水の添加によってクエンチし、濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで処理し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）－Ｎ－（１－（２－（シアノメチル）－３－（ジフルオロメチル）フェニル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７００ｍｇ、収率９４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ１９Ｆ２Ｎ２ＯＳについての計算値：３１３．１、実測値：３１３．１。
ステップ６
ＴＨＦ（７ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（１－（２－（シアノメチル）－３－（ジフルオロメチル）フェニル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（９１μＬ、２．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（７３ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで処理し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－（シアノメチル）－３－（ジフルオロメチル）フェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３５０ｍｇ、収率５０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２１Ｆ２Ｎ２ＯＳについての計算値：３１５．１、実測値：３１５．１。
ステップ７
ＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（２－（シアノメチル）－３－（ジフルオロメチル）フェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（４Ｍ、５５７μＬ、２．２３ｍｍｏｌ）中のＨＣｌを添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、ＭｅＯＨ中のＮａＯＨの溶液を、ｐＨが約８になるまで添加し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物中で希釈し、固体を濾別し、溶媒を減圧下で除去して、２－［２－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－６－（ジフルオロメチル）フェニル］アセトニトリル（０．３０ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１３Ｆ２Ｎ２についての計算値：２１１．１、実測値：２１１．２。
ステップ８
ｎ－ＢｕＯＨ（１．５ｍＬ）中の２－［２－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－６－（ジフルオロメチル）フェニル］アセトニトリル（１５０ｍｇ、粗製）の溶液に、６－ブロモ－４－クロロ－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（１９６ｍｇ、７１４μｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（６２１μＬ、３．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、次いで水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をＥｔＯＡｃで粉砕して、２－［２－［（１Ｒ）－１－［（６－ブロモ－８－メチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］エチル］－６－（ジフルオロメチル）フェニル］アセトニトリル（７０ｍｇ、２ステップで収率２８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ１７ＢｒＦ２Ｎ５Ｏについての計算値：４４８．１、実測値：４４８．１。
ステップ９
ジオキサン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中の２－［２－［（１Ｒ）－１－［（６－ブロモ－８－メチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］エチル］－６－（ジフルオロメチル）フェニル］アセトニトリル（６０ｍｇ、１３４μｍｏｌ）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシド（６９ｍｇ、２６８μｍｏｌ）の混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（２８ｍｇ、２６８μｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（９ｍｇ、１３μｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２下、１００℃で５時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、２－［２－（ジフルオロメチル）－６－［（１Ｒ）－１－［［６－（１，１－ジオキソ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－８－メチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］エチル］フェニル］アセトニトリルギ酸塩（１５ｍｇ、収率２２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ２４Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓについての計算値：５００．２、実測値：５００．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．６４（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８９－５．５０（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．４６（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．３１－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１１－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．２３（ｍ，３Ｈ）。
実施例６４：４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－６－（（１Ｒ，４ｒ）－１－（メチルイミノ）－１－オキシドヘキサヒドロ－１ｌ６－チオピラン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンの合成
Figure 2023500328000326
ステップ１
２－（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）酢酸メチル（２０．０ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（１２５ｍＬ）中に溶解した。過酸化水素水（３５重量％、１３．８ｍＬ、１６１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、ＮａＨＣＯ３を使用してｐＨを約８に調整した。任意の残存する過酸化物を、過剰の飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液でクエンチした。水層をＮａＣｌで飽和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、２－（１－オキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）酢酸メチル（１３ｇ、粗製）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．６７（ｓ，６Ｈ），３．３８－３．２７（ｄ，２Ｈ），３．０５－２．９８（ｄ，２Ｈ），２．７８－２．６８（ｔ，２Ｈ），２．５５－２．４０（ｔ，２Ｈ），２．２９（ｄ，２Ｈ），２．２５（ｄ，２Ｈ），２．２０－２．０８（ｍ，４Ｈ），２．０５－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７０（ｄ，２Ｈ），１．５４－１．３９（ｑ，２Ｈ）。
ステップ２
２－（１－オキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）酢酸メチル（１０．７０ｇ、５６．２４ｍｍｏｌ）、二酢酸ヨードベンゼン（３９．８５ｇ、１２３．７ｍｍｏｌ）及びカルバミン酸アンモニウム（１７．５６ｇ、２２５．０ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍＬ）中に溶解し、反応物を室温で一晩撹拌した。任意の固体を濾過によって除去し、濾液をヘプタンで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＭｅＣＮで粉砕して、２－（１－イミノ－１－オキシドヘキサヒドロ－１ｌ６－チオピラン－４－イル）酢酸（１１．５４ｇ、粗製）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．１９（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，６Ｈ），３．１０－２．８８（ｍ，８Ｈ），２．３４（ｄ，２Ｈ），２．２８（ｄ，２Ｈ），２．０５－２．００（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８５（ｍ，４Ｈ），１．７２－１．５８（ｍ，４Ｈ）。
ステップ３
ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中の２－（１－イミノ－１－オキシドヘキサヒドロ－１ｌ６－チオピラン－４－イル）酢酸メチル（１１．５４ｇ、５６．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３７重量％、１６．８５ｍＬ、２２４．８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１７．３２ｍＬ、２２４．８ｍｍｏｌ）中のホルムアルデヒドを添加した。３０分後、室温でトリエチルシラン（３５．９ｍＬ、２２４．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。２つの相が分離されるまで、溶媒体積を減圧下で低減し、この時点で２００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び２５０ｍＬのＥｔＯＡｃを添加した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物を２００ｍＬのメタノール中に溶解し、ヘプタンで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－（（１ｒ，４ｒ）－１－（メチルイミノ）－１－オキシドヘキサヒドロ－１ｌ６－チオピラン－４－イル）酢酸メチル（３．８ｇ、収率３１％、任意に割り当てられた立体化学）及び２－（（１ｓ，４ｓ）－１－（メチルイミノ）－１－オキシドヘキサヒドロ－１ｌ６－チオピラン－４－イル）酢酸メチル３．１ｇ、収率２５％、任意に割り当てられた立体化学）を得た。
２－（（１ｒ，４ｒ）－１－（メチルイミノ）－１－オキシドヘキサヒドロ－１ｌ６－チオピラン－４－イル）アセテート：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．５８（ｓ，３Ｈ），３．１５－３．０２（ｄ，２Ｈ），２．９８－２．８５（ｔ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｄ，２Ｈ），２．０５－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８５（ｄ，２Ｈ），１．６８－１．５３（ｑ，２Ｈ）。
２－（（１ｓ，４ｓ）－１－（メチルイミノ）－１－オキシドヘキサヒドロ－１ｌ６－チオピラン－４－イル）アセテート：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．５８（ｓ，３Ｈ），３．２１－３．０８（ｄ，２Ｈ），３．０４－２．９５（ｔ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｄ，２Ｈ），２．０８－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．８０（ｄ，２Ｈ），１．６２－１．４３（ｑ，２Ｈ）。
ステップ４／５
ＮａＨ（６０重量％、２８７ｍｇ、７．１８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４－メトキシ－６－（メチルアミノ）ピリミジン－５－カルバルデヒド（４００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、０℃で添加した。次いで２－（（１ｒ，４ｒ）－１－（メチルイミノ）－１－オキシドヘキサヒドロ－１ｌ６－チオピラン－４－イル）酢酸メチル（１．０５ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で８時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ中に溶解した。有機相をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄した。水酸化リチウム一水和物（１５０ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で８時間撹拌し、室温に冷却し、溶媒を減圧下で部分的に除去した。ｐＨ約７になるまでＨＣｌ（５Ｎ）を添加した。沈殿物を濾別し、真空下で乾燥させて、４－メトキシ－８－メチル－６－（（１ｒ，４ｒ）－１－（メチルイミノ）－１－オキシドヘキサヒドロ－１ｌ６－チオピラン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（２１０ｍｇ、４１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ１９Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値：３２３．１、実測値：３２３．１。
ステップ６
４－ヒドロキシ－８－メチル－６－（（１ｒ，４ｒ）－１－（メチルイミノ）－１－オキシドヘキサヒドロ－１ｌ６－チオピラン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（２１０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ３（４ｍＬ）に懸濁した。懸濁液を１１０℃で６時間撹拌した。室温に冷却した後、過剰のＰＯＣｌ３を減圧下で除去し、粗製４－クロロ－８－メチル－６－（（１ｒ，４ｒ）－１－（メチルイミノ）－１－オキシドヘキサヒドロ－１ｌ６－チオピラン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンを、定量的収率を仮定して次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ１８Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値：３４１．１、実測値：３４１．４。
ステップ７
４－クロロ－８－メチル－６－（（１ｒ，４ｒ）－１－（メチルイミノ）－１－オキシドヘキサヒドロ－１ｌ６－チオピラン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（３３７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）に懸濁した。ＤＩＰＥＡ（６６０ｍｇ、５．１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した後、（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エタン－１－アミン（３２２ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却し、ＤＣＭで希釈した後、有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄した。メトキシドナトリウム（３６２ｍｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した後、混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、６－（（１Ｒ，４ｒ）－１－（シクロプロピルイミノ）－４－メトキシ－１－オキシドヘキサヒドロ－１ｌ６－チオピラン－４－イル）－４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（４７．３ｍｇ、収率１２％、任意に割り当てられたスルホキシミン立体化学）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２７Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓについての計算値：４９４．２、実測値：４９４．２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），６．９４（ｔ，１Ｈ），６．３０（ｄ，１Ｈ），５．８１（ｐ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５０－３．３２（ｍ，５Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｑ，２Ｈ），２．３２（ｄ，２Ｈ），１．７４（ｄ，３Ｈ）。
表２０に示す以下の実施例６４－１～６４－３を、実施例６４と同様の様式で合成した。
Figure 2023500328000327
実施例６５及び６６：４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－６－（（Ｓ）－１－（オキセタン－３－イルイミノ）－１－オキシド－１，２，３，６－テトラヒドロ－１ｌ６－チオピラン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン及び４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－６－（（Ｓ）－１－（オキセタン－３－イルイミノ）－１－オキシド－１，２，３，６－テトラヒドロ－１ｌ６－チオピラン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンの合成
Figure 2023500328000328
ステップ１
ＤＣＥ（４ｍＬ）中の４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－６－（１－イミノ－１－オキソ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（２００ｍｇ、４１９μｍｏｌ）及びオキセタン－３－オン（６０ｍｇ、８３８μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２６６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－６－（（Ｓ）－１－（オキセタン－３－イルイミノ）－１－オキシド－１，２，３，６－テトラヒドロ－１ｌ６－チオピラン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（１７ｍｇ、収率３４％、任意に割り当てられたスルホキシミン立体化学）及び４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－６－（（Ｒ）－１－（オキセタン－３－イルイミノ）－１－オキシド－１，２，３，６－テトラヒドロ－１ｌ６－チオピラン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（１１ｍｇ、収率２２％、任意に割り当てられたスルホキシミン立体化学）を得た。
４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－６－（（Ｓ）－１－（オキセタン－３－イルイミノ）－１－オキシド－１，２，３，６－テトラヒドロ－１ｌ６－チオピラン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ２７Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓについての計算値：５３４．２、実測値５３４．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δｐｐｍ８．２８（ｓ，１Ｈ）７．９５（ｓ，１Ｈ）７．６０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ）６．８５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）６．１４－６．１１（ｍ，１Ｈ）５．７５－５．６６（ｍ，１Ｈ）４．７６－４．７２（ｍ，２Ｈ）４．６９－４．６２（ｍ，１Ｈ）４．４９－４．４５（ｍ，２Ｈ）３．８７－３．４９（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．２４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）３．１２－２．９８（ｍ，２Ｈ）１．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－６－（（Ｓ）－１－（オキセタン－３－イルイミノ）－１－オキシド－１，２，３，６－テトラヒドロ－１ｌ６－チオピラン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ２７Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓについての計算値：５３４．２、実測値５３４．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δｐｐｍ８．２８（ｓ，１Ｈ）７．９５（ｓ，１Ｈ）７．６０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ）６．８５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）６．１４－６．１１（ｍ，１Ｈ）５．７５－５．６６（ｍ，１Ｈ）４．７６－４．７２（ｍ，２Ｈ）４．６８－４．６２（ｍ，１Ｈ）４．４９－４．４５（ｍ，２Ｈ）３．８７－３．７４（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）３．２６－３．２２（ｍ，２Ｈ）３．０６－３．０３（ｍ，２Ｈ）１．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６７：４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－６－（１－イミノ－１－オキソ－チアン－４－イル）－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オンの合成
Figure 2023500328000329
ステップ１
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－６－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（１ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１ｇ、１０重量％）をＡｒ下で添加した。混合物を真空下で脱気し、Ｈ２で３回パージした。反応物をＨ２（５０ｐｓｉ）下、８０℃で２４時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－６－テトラヒドロチオピラン－４－イル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（５５０ｍｇ、収率５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．２８（ｓ，１Ｈ）８．１７（ｓ，１Ｈ）７．５６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｔ，Ｊ＝５５．０Ｈｚ，１Ｈ）５．７７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）３．００－２．８６（ｍ，３Ｈ）２．７０－２．６６（ｍ，２Ｈ）２．２０－２．１６（ｍ，２Ｈ）１．９０－１．７９（ｍ，２Ｈ）１．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２
ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－６－テトラヒドロチオピラン－４－イル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（２５０ｍｇ、５５７μｍｏｌ）の溶液に、オキソン（１７５ｍｇ、２８４μｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）を添加した。ＥｔＯＡｃで抽出した後、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－６－（１－オキソチアン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（２００ｍｇ、収率７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．２９（ｓ，１Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）７．５７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｔ，Ｊ＝５５．０Ｈｚ，１Ｈ）５．７８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）３．２２－３．１４（ｍ，３Ｈ）２．９６－２．８８（ｍ，２Ｈ）２．４８－２．３５（ｍ，２Ｈ）１．９９－１．９５（ｍ，２Ｈ）１．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ３
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－６－（１－オキソチアン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（３２０ｍｇ、６８９μｍｏｌ）の溶液に、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（６６５ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）及びカルバミン酸アンモニア（２１５ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－６－（１－イミノ－１－オキソ－チアン－４－イル）－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（２０６ｍｇ、収率６２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２５Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓについての計算値：４８０．２、実測値４８０．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．３０（ｓ，１Ｈ）８．２８（ｓ，１Ｈ）７．５７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）３．３８－３．３３（ｍ，２Ｈ）３．２７－３．２３（ｍ，３Ｈ）２．３５－２．２５（ｍ，４Ｈ）１．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６８及び６９：６－（（１Ｒ，４ｒ）－１－（シクロプロピルイミノ）－４－メトキシ－１－オキシドヘキサヒドロ－１ｌ６－チオピラン－４－イル）－４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン－及び６－（（１Ｓ，４ｓ）－１－（シクロプロピルイミノ）－４－メトキシ－１－オキシドヘキサヒドロ－１ｌ６－チオピラン－４－イル）－４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンの合成
Figure 2023500328000330
ステップ１
ＡＣＮ（５０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の混合物中の６－［１－（シクロプロピルイミノ）－４－フルオロ－１－オキソ－１λ６－チアン－４－イル］－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（４００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、メトキシドナトリウム（３６２ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。ＤＣＭで抽出した後、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、６－（（１Ｒ，４ｒ）－１－（シクロプロピルイミノ）－４－メトキシ－１－オキシドヘキサヒドロ－１ｌ６－チオピラン－４－イル）－４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（４７．３ｍｇ、収率＝１２％、任意に割り当てられたスルホキシミン立体化学）及び６－（（１Ｓ，４ｓ）－１－（シクロプロピルイミノ）－４－メトキシ－１－オキシドヘキサヒドロ－１ｌ６－チオピラン－４－イル）－４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（６０．２ｍｇ、収率＝１５％、任意に割り当てられたスルホキシミン立体化学）を得た。
６－（（１Ｒ，４ｒ）－１－（シクロプロピルイミノ）－４－メトキシ－１－オキシドヘキサヒドロ－１ｌ６－チオピラン－４－イル）－４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２６Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓについての計算値：５５０．２、実測値：５５０．２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６６－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８０－５．６９（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．１１（ｍ，７Ｈ），２．８２－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．２２（ｍ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．５５－０．３２（ｍ，４Ｈ）。
６－（（１Ｓ，４ｓ）－１－（シクロプロピルイミノ）－４－メトキシ－１－オキシドヘキサヒドロ－１ｌ６－チオピラン－４－イル）－４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２６Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓについての計算値：５５０．２、実測値：５５０．２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４１－８．３１（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８０－５．７１（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．２４－３．０９（ｍ，７Ｈ），２．８６－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３６（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．５４－０．２９（ｍ，４Ｈ）。
表２１に示す以下の実施例６８－１～６８－３を、実施例６８及び６９と同様の様式で合成した。
Figure 2023500328000331
実施例７０：Ｎ－［３－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］アセトアミドの合成
Figure 2023500328000332
ステップ１
ＴＨＦ（５５ｍＬ）中の４－クロロ－６－（メチルアミノ）ピリミジン－５－カルバルデヒド（１．４０ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（３－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）酢酸エチル（２．２０ｇ、８．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びメトキシドナトリウム（８８０ｍｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ及びＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－｛４－エトキシ－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－｛４－メトキシ－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバメート（合わせて２．５５ｇ、粗製）の混合物を得た。生成物１のＵＰＬＣ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２６Ｎ４Ｏ４についての計算値：３８７．２、実測値３８７．３；生成物２のＵＰＬＣ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２４Ｎ４Ｏ４についての計算値：３７３．２、実測値３７３．３。
ステップ２
無水ＤＣＭ（６６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－｛４－メトキシ－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバメート及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－｛４－エトキシ－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバメート（１．２０ｇ、粗製）の混合物に、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、８．０５ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で３日間にわたって撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗残留物をジエチルエーテルで粉砕し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、６－｛３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－８－メチル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン塩酸塩（８００ｍｇ、粗製）を得た。ＵＰＬＣ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１４Ｎ４Ｏ２についての計算値：２５８．１、実測値２５９．３。
ステップ３
無水ＤＣＭ（２１．０ｍＬ）中の６－｛３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝－４－ヒドロキシ－８－メチル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン塩酸塩（８５０ｍｇ、粗製）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１．５１ｍＬ、８．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、塩化アセチル（２２６μＬ、３．１７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３－｛４－ヒドロキシ－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド（３３５ｍｇ、３ステップで収率２９％）を得た。ＵＰＬＣ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ１６Ｎ４Ｏ３についての計算値：３０１．１、実測値３０１．３。
ステップ４
アセトニトリル（３９．０ｍＬ）中のＮ－（３－｛４－ヒドロキシ－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アセトアミド（３９０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ（７４０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（２９１μＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－｛３－［４－（１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝アセトアミド（３６０ｍｇ、収率６６％）を得た。ＵＰＬＣ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ１９Ｎ７Ｏ３についての計算値：４１８．２、実測値４１８．５。
ステップ５
無水アセトニトリル（３６．０ｍＬ）中の（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エタン－１－アミン塩酸塩（２９０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（３８７μＬ、２．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－｛３－［４－（１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル｝アセトアミド（３６０ｍｇ、８６０μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで残留物を水中に懸濁し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ＮａＨＳＯ４溶液、ブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－［３－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］アセトアミド（６０ｍｇ、収率１５％）を７３ｍｇ（Ｙ＝１８％）得た。ＵＰＬＣ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ２についての計算値：４７２．２、実測値４７２．７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．４０－８．２８（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝５５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７９－５．６５（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，６Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７１：Ｎ－［３－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］アセトアミドの合成
Figure 2023500328000333
ステップ１
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－ピリジル）エタノン（２０．０ｇ、１１５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２７．９ｇ、２３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（９５．６ｍＬ、４６１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を９０℃で８時間撹拌した。混合物を－２０℃に冷却した後、ＬｉＢＨ４（２．７６ｇ、１２７ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（４．６６ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を－２０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応物をＨ２Ｏによってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－ピリジル）エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（１０ｇ、収率３１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１７ＣｌＦＮ２ＯＳについての計算値：２７９．１、実測値：２７８．９。
ステップ２
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－（２－クロロ－３－フルオロ－４－ピリジル）エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（１０．０ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１５．０ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２．９３ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、ＣＯでパージし、次いでＣＯ（５０ｐｓｉ）の雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－［（１Ｒ）－１－（１，１－ジメチルエチルスルフィニルアミノ）エチル］－３－フルオロ－ピリジン－２－カルボキシレート（９．０ｇ、収率８３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ２０ＦＮ２Ｏ３Ｓについての計算値：３０３．１、実測値：３０２．９。
ステップ３
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の４－［（１Ｒ）－１－（１，１－ジメチルエチルスルフィニルアミノ）エチル］－３－フルオロ－ピリジン－２－カルボン酸メチル（５．００ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中４Ｍ、１２．４０ｍＬ）の溶液を添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、４－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－３－フルオロ－ピリジン－２－カルボン酸メチル（３．０ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ１２ＦＮ２Ｏ２についての計算値：１９９．１、実測値：１９８．９。
ステップ４
ｔ－ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）中の６－（１－アセチル－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）－４－クロロ－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（２．００ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（４．１４ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）及び４－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－３－フルオロ－ピリジン－２－カルボン酸メチル（１．４１ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－［（１Ｒ）－１－［［６－（１－アセチル－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）－８－メチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］エチル］－３－フルオロ－ピリジン－２－カルボン酸メチル（２．０ｇ、収率６８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ６Ｏ５についての計算値：４９９．２、実測値：４９９．２。
ステップ５
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４－［（１Ｒ）－１－［［６－（１－アセチル－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）－８－メチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］エチル］－３－フルオロ－ピリジン－２－カルボン酸メチル（１．００ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（５３０μＬ、４．０１ｍｍｏｌ）を－２５℃で添加した。反応混合物を－２５℃で２時間撹拌した。次いで、混合物をＴＥＡでｐＨ＝８に処理し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４－［（１Ｒ）－１－［［６－（１－アセチル－４－フルオロ－４－ピペリジル）－８－メチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］エチル］－３－フルオロ－ピリジン－２－カルボン酸メチル（１．２ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ２７Ｆ２Ｎ６Ｏ４についての計算値：５０１．２、実測値：５０１．１。
ステップ６
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の４－［（１Ｒ）－１－［［６－（１－アセチル－４－フルオロ－４－ピペリジル）－８－メチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］エチル］－３－フルオロ－ピリジン－２－カルボン酸メチル（１．００ｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（３２４ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。次いで、混合物をＨ２Ｏによってクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで処理し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、４－［（１Ｒ）－１－［［６－（１－アセチル－４－メトキシ－４－ピペリジル）－８－メチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］エチル］－３－フルオロ－ピリジン－２－カルボン酸（２５０ｍｇ、収率２５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ２８ＦＮ６Ｏ５についての計算値：４９９．２、実測値：４９９．１。
ステップ７
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４－［（１Ｒ）－１－［［６－（１－アセチル－４－メトキシ－４－ピペリジル）－８－メチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］エチル］－３－フルオロ－ピリジン－２－カルボン酸（２５０ｍｇ、５０２μｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－メトキシメタンアミン塩酸塩（５３．８ｍｇ、５５２μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８１．３ｍｇ、６０２μｍｏｌ）、ＴＥＡ（２０９μＬ、１．５０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１１５ｍｇ、６０２μｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで処理し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣによって精製して、４－［（１Ｒ）－１－［［６－（１－アセチル－４－メトキシ－４－ピペリジル）－８－メチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］エチル］－３－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（１５０ｍｇ、収率５５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２６Ｈ３３ＦＮ７Ｏ５についての計算値：５４２．２、実測値：５４２．２。
ステップ８
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４－［（１Ｒ）－１－［［６－（１－アセチル－４－メトキシ－４－ピペリジル）－８－メチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］エチル］－３－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（５０．０ｍｇ、９２．３μｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中２．５Ｍ、１８．４６μＬ）を－７８℃で添加した。混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで処理し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣによって精製して、４－［（１Ｒ）－１－［［６－（１－アセチル－４－メトキシ－４－ピペリジル）－８－メチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］エチル］－３－フルオロ－ピリジン－２－カルバルデヒド（６０ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ２８ＦＮ６Ｏ４についての計算値：４８３．２、実測値：４８３．１。
ステップ９
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の４－［（１Ｒ）－１－［［６－（１－アセチル－４－メトキシ－４－ピペリジル）－８－メチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］エチル］－３－フルオロ－ピリジン－２－カルバルデヒド（３０．０ｍｇ、６２．２μｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（１６．４μＬ、１２４μｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応物をＴＥＡの添加によってクエンチし、次いでＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで処理し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、６－（１－アセチル－４－メトキシ－４－ピペリジル）－４－［［（１Ｒ）－１－［２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－４－ピリジル］エチル］アミノ］－８－メチル－ピリド－［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（６．０ｍｇ、収率１９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ２８Ｆ３Ｎ６Ｏ３についての計算値：５０５．２、実測値：５０５．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．６４（ｂｒｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝５２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．２８（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．４２－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，３Ｈ），２．９０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３１－１．９７（ｍ，７Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
生物学的実施例
効力アッセイ：表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を使用した、ＳＯＳ１に対する本発明の化合物の結合親和性の測定
ＳＰＲアッセイの目的は、センサチップ上に固定化されたＳＯＳ１触媒ドメイン（残基５６４～１０４９）への化合物の直接結合を測定することであった。データを、平衡解離定数（Ｋｄ）値として報告した。
ＧＥ Ｂｉａｃｏｒｅ ８Ｋ ＳＰＲ機器を使用して、ａｖｉタグ付きＳＯＳ１触媒ドメインタンパク質を、０．０１ＭのＨＥＰＥＳ、０．１５ＭのＮａＣｌ、及び０．０５％ｖ／ｖの界面活性剤Ｐ２０を含有するアッセイ緩衝液中のトレプトアビジンコーティングＳＰＲセンサチップ上で約６０００応答ユニット（ＲＵ）のレベルに固定化した。２％ＤＭＳＯを含有するアッセイ緩衝液において、試験化合物の濃度系列を、１０回の２倍希釈にわたって５μＭ～４．９ｎＭの範囲で生成した。各試験化合物について、後続の二重参照減算中に使用するために、別個の０μＭのサンプルを生成した。各試験化合物について連続的に、個々の希釈サンプルを固定化ＳＯＳ１タンパク質上に５０μＬ／分の流速で流し、ＳＯＳ１との会合をモニタリングした。結合した試験化合物のＳＯＳ１タンパク質からの解離を、センサ表面にアッセイ緩衝液を流し、化合物の非存在下で見られるベースラインレベルに戻る結合シグナルの減少をモニタリングすることによって、直ちにモニタリングした。これを、各系列のすべての化合物希釈について反復した。各試験化合物濃度の結合レベル応答を、会合段階の終了直前に記録し、各化合物希釈系列について生成された試験化合物濃度に対する結合応答レベルを示す二次プロットを生成した。このデータを、試験化合物とＳＯＳ１との間の可逆的な平衡１：１結合を記載するモデルに適合し、相互作用のＫｄ推定値を得た。
表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を使用したＳＯＳ１の結果を以下の表２２に示す。
Figure 2023500328000334
Figure 2023500328000335
Figure 2023500328000336
Figure 2023500328000337
Figure 2023500328000338
Figure 2023500328000339
効力アッセイ：ｐＥＲＫ
このアッセイの目的は、細胞内のＳＯＳ１機能を阻害する試験化合物の能力を測定することである。ＳＯＳ１は、受容体型チロシンキナーゼの活性化に応答して、ＲＡＳ・ＧＤＰからＲＡＳ・ＧＴＰへの変換を触媒することにより、ＲＡＳタンパク質を活性化する。ＲＡＳの活性化は、一連の細胞シグナル伝達事象を誘発し、その結果、スレオニン２０２及びチロシン２０４（ｐＥＲＫ）でＥＲＫのリン酸化が増加する。以下に説明する手順は、ＰＣ－９細胞（ＥＧＦＲ Ｅｘ１９Ｄｅｌ）の試験化合物に応答して、細胞ｐＥＲＫのレベルを測定する。
ＰＣ－９細胞を、ＡＴＣＣにより推奨されている培地と手順を使用して、増殖及び維持した。化合物添加の前日に、細胞を３８４ウェル細胞培養プレート（４０μＬ／ウェル）に播種し、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーター中で一晩増殖させた。試験化合物を、ＤＭＳＯ中で１０回３倍希釈し、最高濃度１０ｍＭで調製した。アッセイ当日に、Ｅｃｈｏ５５０液体ハンドラー（ＬａｂＣｙｔｅ）を使用して、４０ｎＬの試験化合物を細胞培養プレートの各ウェルに添加した。試験化合物の濃度を２回反復試験し、最高試験濃度は１０μＭであった。化合物添加後、細胞を３７℃、５％ＣＯ２で１時間インキュベートした。インキュベーション後、培地を除去し、細胞をリン酸緩衝生理食塩水で１回洗浄した。
細胞のｐＥＲＫレベルを、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ ＳｕｒｅＦｉｒｅ Ｕｌｔｒａ ｐ－ＥＲＫ１／２アッセイキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して決定した。細胞を２５μＬの溶解緩衝液中に溶解し、室温で１５分間、６００ＲＰＭで振とうした。溶解物（１０μＬ）を３８４ウェルＯｐｔｉ－ｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に移し、５μＬの受容体ミックスを添加した。プレートを１０００ＲＰＭで１分間遠心分離し、暗所で２時間インキュベートした。このインキュベーションに続いて、５μＬのドナーミックスを添加し、プレートを密封して、１０００ＲＰＭで１分間遠心分離し、混合物を室温で２時間インキュベートした。標準ＡｌｐｈａＬＩＳＡ設定を使用して、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上でシグナルを読み取った。生データの分析を、Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）及びＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）で行った。シグナルを化合物濃度の１０の対数に対してプロットし、ＩＣ５０を４パラメータのシグモイド濃度応答モデルを適合することによって決定した。
ＳＯＳ１ ｐＥＲＫ ＩＣ５０アッセイの結果を、以下の表２３に示す。
Figure 2023500328000340
Figure 2023500328000341
Figure 2023500328000342
Figure 2023500328000343
Figure 2023500328000344
Figure 2023500328000345
作用機序アッセイ：ＳＯＳ１ヌクレオチド交換活性の阻害
このアッセイの目的は、ＫＲＡＳのＳＯＳ１ヌクレオチド交換に対する化合物の阻害活性を特徴付けることであった。データを、ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルに基づくＩＣ５０値として報告した。
注記－以下のプロトコルは、本発明の化合物に応答した野生型ＫＲＡＳのＳＯＳ１ヌクレオチド交換活性の阻害をモニタリングするための手順を説明している。他のＫＲＡＳ変異体及びＲＡＳアイソフォームを用いてもよい。
２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０５％のＴｗｅｅｎ－２０、０．１％のＢＳＡ、１ｍＭのＤＴＴを含有するアッセイ緩衝液において、試験化合物の濃度系列を、３８４ウェルアッセイプレート中に２０μＬの体積で、１１回の３倍段階希釈にわたって１００μＭ～１．７ｎＭの範囲で生成した。ＳＯＳ１の精製されたタグなし触媒ドメイン（残基５６４～１０４９）を、最初に１００ｎＭの濃度のアッセイ緩衝液中に希釈し、次いで２０μＬのＳＯＳ１含有溶液を化合物プレートに直接分注した。ＳＯＳ１／化合物混合物を、室温で２０分間、オービタルシェーカー上で絶えず混合しながらインキュベートして、反応を平衡に到達させた。ＫＲＡＳ混合物を、６６．７ｎＭのａｖｉタグ付きＫＲＡＳ（残基１～１６９）、３．３３ｎＭのストレプトアビジン－Ｔｂ、及び３３３ｎＭのＥＤＡ－ＧＴＰ－ＤＹ－６４７Ｐ１をアッセイ緩衝液中に希釈することにより調製した。この混合物を、内因性ヌクレオチド交換を防ぐために、ＳＯＳ１／化合物混合物に添加する直前に調製した。次いで、５μＬのプレインキュベートしたＳＯＳ１／化合物混合物及び７．５μＬのＫＲＡＳ混合物を、３８４ウェルの少量の黒い丸底プレートに順次添加し、室温で３０分間、絶えず振とうしながらインキュベートした。時間分解蛍光を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーにおいて測定した。ＤＭＳＯと１０μＭの化合物（ｉ）を、それぞれ、陰性対照と陽性対照として使用した。
Figure 2023500328000346
各化合物について、３回の反復実験を行った。データを、以下によって正規化した：（陽性対照－サンプルシグナル）／（陽性対照－陰性対照）＊１００。データを、４パラメータロジスティックフィットを使用して適合した。
ＳＯＳ１ ＴＲ－ＦＲＥＴ ＩＣ５０アッセイの結果を、以下の表２４に示す。
Figure 2023500328000347
Figure 2023500328000348
Figure 2023500328000349
Figure 2023500328000350
Figure 2023500328000351
Figure 2023500328000352
等価物
本発明を上記の特定の実施形態と併せて説明してきたが、それらの多くの代替、修正、及び他の変形が当業者には明らかであろう。そのようなすべての代替、修正、及び変形は、本発明の趣旨及び範囲内に含まれることが意図されている。

Claims (49)

  1. 式（Ｉ）の構造を有する化合物であって、
    Figure 2023500328000353
     式中、
    Ｒ１が、任意に置換された３～６員シクロアルキル、任意に置換された３～６員ヘテロシクリル、任意に置換された６員アリール、及び任意に置換された５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、
    Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、－ＮＨＲ２ａ、－ＯＲ２ａ、シクロプロピル、及び－ＣＮからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキルが、ハロゲン、－ＮＨＲ２ａ、－ＯＲ２ａ、または５～６員ヘテロシクリルで任意に置換され、さらにＲ２ａが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、３～６員ヘテロシクリル、及びＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、－ＯＲ３ａ、シクロプロピル、及び３～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｃ１－３アルキル、シクロプロピル、及び３～６員ヘテロシクリルの各々が、Ｒ３ａで任意に置換され、さらにＲ３ａが、Ｃ１－３アルキル、ハロゲン、－ＯＨ、または－ＣＮからなる群から選択され、
    Ｌ４が、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）２－、
    Figure 2023500328000354
     －（ＣＨ２）ｐ－、及び－Ｏ－からなる群から選択され、ｏが、０、１、または２であり、ｐが、１～６の数であり、
    Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ１－６アルキル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールが、Ｃ１－６アルキル、－Ｒ４ａ、－ＯＲ４ａ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－Ｒ４ａ、＝Ｏ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｃ（ＯＯ）Ｒ４ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃ、－ＮＲ４ｂＣ（Ｏ）Ｒ４ｃ、－ＣＮ、＝ＮＲ４ａ、－ＮＲ４ｂＲ４ｃ、－ＳＯ２Ｒ４ａ、Ｒ４ａで任意に置換された３～６員シクロアルキル、Ｒ４ａで任意に置換された３～７員ヘテロシクリル、Ｒ４ａで任意に置換された６～１０員アリール、またはＲ４ａで任意に置換された５～１０員ヘテロアリールで任意に置換され、
    Ｒ４ａが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃ、＝Ｏ、３～６員シクロアルキル、－ＯＲ４ｂで任意に置換された６～１０員アリール、－ＣＮ、＝Ｎ－３～６員シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３、または－（ＣＨ２）ｒＯＨであり、ｒが、１、２、または３であり、
    各Ｒ４ｂが、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキルであり、
    各Ｒ４ｃが、独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルである、前記化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  2. Ｒ１が、任意に置換された６員アリールである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  3. Ｒ１が、任意に置換された５～６員ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  4. 式（ＩＩ）の構造を有し、
    Figure 2023500328000355
     式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ４、及びＲ４が、請求項１に定義されるとおりであり、
    Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＣＯ２Ｒ１０、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールが、－ＯＨ、－Ｒ１０で任意に置換されたＣ１－６アルキル、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、３～８員シクロアルキル、Ｒ１０で任意に置換された３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、もしくは５～１０員ヘテロアリールで任意に置換されているか、または任意の２つの隣接するＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、任意に置換された３～１４員縮合環を形成し、
    Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、ハロゲン、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＯ２、及び－ＣＮから選択され、
    Ｒ１３及びＲ１４が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルから選択され、各Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルが、独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、または－ＣＮで任意に置換されている、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  5. 式（ＩＩＩ）の構造を有し、
    Figure 2023500328000356
     式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ４、及びＲ４が、請求項１に定義されるとおりであり、
    Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＣＯ２Ｒ１０、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールが、－ＯＨ、－Ｒ１０で任意に置換されたＣ１－６アルキル、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、３～８員シクロアルキル、Ｒ１０で任意に置換された３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、もしくは５～１０員ヘテロアリールで任意に置換されているか、または任意の２つの隣接するＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、任意に置換された３～１４員縮合環を形成し、
    Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、ハロゲン、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＯ２、及び－ＣＮから選択され、
    Ｒ１３及びＲ１４が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルから選択され、各Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルが、独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、または－ＣＮで任意に置換されている、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  6. 式（ＩＶ－ａ）、（ＩＶ－ｂ）、または（ＩＶ－ｃ）の構造を有し、
    Figure 2023500328000357
     式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ４、及びＲ４が、請求項１に定義されるとおりであり、
    Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＣＯ２Ｒ１０、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールが、－ＯＨ、－Ｒ１０で任意に置換されたＣ１－６アルキル、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、３～８員シクロアルキル、Ｒ１０で任意に置換された３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、もしくは５～１０員ヘテロアリールで任意に置換されているか、または任意の２つの隣接するＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、任意に置換された３～１４員縮合環を形成し、
    Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、ハロゲン、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＯ２、及び－ＣＮから選択され、
    Ｒ１３及びＲ１４が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルから選択され、各Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルが、独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、または－ＣＮで任意に置換されている、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  7. Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１～３つが、ハロゲンで置換されたＣ１－６アルキルである、請求項４～６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  8. Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１～３つが、ハロゲン及び－ＯＨで置換されたＣ１－６アルキルである、請求項４～６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  9. Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１～３つが、ハロゲンであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１～３つが、ハロゲンで置換されたＣ１－６アルキルである、請求項４～６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  10. Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１～３つが、－ＮＨ２である、請求項４～６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  11. Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１つが、－ＮＨ２であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１つが、ハロゲンで置換されたＣ１－６アルキルである、請求項４～６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  12. 任意の２つの隣接するＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、３～１４員縮合環を形成し、前記縮合環が、ハロゲンで置換されている、請求項４～６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  13. Ｒ２が、Ｈである、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  14. Ｒ２が、Ｃ１－６アルキルである、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  15. Ｒ２が、５～６員ヘテロシクリルで置換されたＣ１－６アルキルである、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  16. Ｒ２が、－ＮＨＲ２ａで置換されたＣ１－６アルキルであり、Ｒ２ａが、Ｃ１－６アルキルまたは３～６員ヘテロシクリルである、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  17. Ｒ２が、－ＯＲ２ａで置換されたＣ１－６アルキルであり、Ｒ２ａが、Ｃ１－６アルキルである、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  18. Ｒ２が、－ＮＨＲ２ａであり、Ｒ２ａが、Ｃ１－６アルキルである、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  19. Ｒ２が、－ＯＲ２ａであり、Ｒ２ａが、Ｃ１－６アルキルである、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  20. Ｒ３が、Ｃ１－３アルキルである、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  21. Ｒ３が、－ＯＨで置換されたＣ１－３アルキルである、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  22. Ｒ３が、Ｈである、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  23. Ｒ３が、シクロプロピルである、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  24. Ｒ３が、３～６員ヘテロシクリルである、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  25. Ｌ４が、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）２－、
    Figure 2023500328000358
     －（ＣＨ２）ｐ－、及び－Ｏ－からなる群から選択され、ｏが、０、１、または２であり、ｐが、１～６の数である、請求項１～２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  26. Ｌ４が、結合である、請求項１～２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  27. Ｌ４が、－Ｃ（Ｏ）－である、請求項１～２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  28. Ｌ４が、－（ＣＨ２）ｐ－である、請求項１～２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  29. Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ１－６アルキル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールが、Ｃ１－６アルキル－ＯＲ４ａ、＝Ｏ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｃ（ＯＯ）Ｒ４ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃ、－ＣＮ、－ＮＲ４ｂＲ４ｃ、３～６員シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換されている、請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  30. Ｒ４が、３～１４員ヘテロシクリルである、請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  31. Ｒ４が、３～６員ヘテロシクリルで置換された３～１４員ヘテロシクリルである、請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  32. Ｒ４が、Ｃ１－６アルキルで置換された３～１４員ヘテロシクリルである、請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  33. Ｒ４が、３～６員シクロアルキルで置換された３～１４員ヘテロシクリルである、請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  34. Ｒ４が、＝Ｏで置換された３～１４員ヘテロシクリルである、請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  35. コレクション１の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは異性体。
  36. コレクション２の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは異性体。
  37. コレクション３の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは異性体。
  38. コレクション４の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは異性体。
  39. コレクション５の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは異性体。
  40. 表Ａの化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは異性体。
  41. 請求項１～４０のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは異性体と、医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
  42. 対象におけるＳＯＳ１を阻害する方法であって、前記対象に、請求項１～４０のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは異性体を投与することを含む、前記方法。
  43. 細胞におけるＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質との相互作用を阻害するか、または細胞におけるＳＯＳ１とＲＡＣ１との相互作用を阻害する方法であって、前記細胞に、請求項１～４０のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは異性体を投与することを含む、前記方法。
  44. 疾患を治療または予防する方法であって、前記疾患を治療または予防することが、ＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質との相互作用の阻害、またはＳＯＳ１とＲＡＣ１との相互作用の阻害を特徴とし、前記方法が、それを必要とする対象に、有効量の請求項１～４０のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは異性体を投与することを含む、前記方法。
  45. がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行う方法であって、前記対象に、有効量の請求項１～４０のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは異性体を投与することを含む、前記方法。
  46. 前記疾患またはがんが、膵臓癌、肺癌、結腸直腸癌、血液癌、胆管癌、多発性骨髄腫、黒色腫、子宮癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、急性骨髄性白血病、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、子宮頸癌、頭頸部扁平上皮癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、食道癌、慢性リンパ性白血病、肝細胞癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、膠芽腫、腎癌、及び肉腫からなる群から選択される、請求項４４または４５に記載の方法。
  47. 前記疾患が、ＲＡＳ病である、請求項４４に記載の方法。
  48. 前記ＲＡＳ病が、神経線維腫症１型（ＮＦ１）、ヌーナン症候群（ＮＳ）、多発性黒子を伴うヌーナン症候群（ＮＳＭＬ）、毛細血管奇形－動静脈奇形症候群（ＣＭ－ＡＶＭ）、コステロ症候群（ＣＳ）、心臓・顔・皮膚症候群（ＣＦＣ）、レジウス症候群、及び遺伝性歯肉線維腫症からなる群から選択される、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記がんが、ＲａｓＭＵＴまたはＮＦ１ＬＯＦ変異を含む、請求項４５または４６に記載の方法。
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