TW202315616A - Ｒａｓ抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本發明之特徵在於能夠抑制Ras蛋白之巨環化合物以及其醫藥組成物及蛋白質複合物，及其在癌症治療中之用途。

Description

RAS抑制劑
絕大多數的小分子藥物係藉由結合目標蛋白上功能重要之口袋，藉此調節該蛋白質之活性來起作用。舉例而言，稱為他汀類藥物(statins)之降膽固醇藥結合HMG-CoA還原酶之酶活性位點，由此防止該酶與其受質接合。事實上，已知許多此類藥物/目標相互作用對，可能誤導人們相信能夠發現針對大多數(若非全部的話)蛋白質之小分子調節劑進而提供合理量之時間、努力及資源。但情況遠非如此。目前，據估計，所有人體蛋白質中僅約10%可作為小分子之目標。Bojadzic及Buchwald, Curr Top Med Chem 18: 674-699 (2019)。其餘90%當前被認為係以上提及之小分子藥物發現難以治癒或難處理的。此類目標通常稱為「不可入藥(undruggable)」的。此等不可入藥之目標包括醫學上重要之人體蛋白質的大部分且通常未開發之儲庫。因此，人們對發現能夠調節此類不可入藥目標之功能的新穎分子模態非常感興趣。
文獻中已充分確定，Ras蛋白(K-Ras、H-Ras及N-Ras)在多種人類癌症中起到至關重要的作用並因此成為抗癌療法的適當目標。實際上，在美國，所有人類癌症中的約30%係由Ras蛋白突變引起，該等癌症中有許多係致命的。由活化突變、過度表現或上游活化引起之Ras蛋白失調在人類腫瘤中較為常見，且在人類癌症中常常發現Ras之活化突變。舉例而言，在Ras蛋白中密碼子12處之活化突變藉由抑制GTP酶活化蛋白(GAP)依賴性及固有GTP水解速率，明顯使Ras突變蛋白群偏向「開啟」(GTP結合)狀態(Ras(ON))，導致致癌性MAPK信號傳導來起作用。值得注意的是，Ras對GTP展現皮莫耳濃度之親和力，使得Ras即便是在低濃度此核苷酸存在下亦能夠活化。在Ras中密碼子13 (例如G13D)及61(例如Q61K)處之突變亦引起在一些癌症中之致癌活性。
儘管在過去數十年中，針對Ras進行了廣泛的藥物發現嘗試，但僅靶向K-Ras G12C突變體之藥物(索托拉西布(sotorasib))得到批准。需要付出更多的努力來發現針對由其他Ras突變驅動之癌症的其他醫藥。
本文提供Ras抑制劑。本文所描述之方法需要在合成配體與兩種細胞內蛋白質之間形成高親和力三組分複合物或結合物，該兩種細胞內蛋白在正常生理條件下不會相互作用：所關注之目標蛋白(例如Ras)，以及在細胞中廣泛表現之細胞質伴侶蛋白(呈現蛋白)(例如親環蛋白A)。更具體言之，在一些實施例中，本文所描述之Ras抑制劑藉由驅動在Ras蛋白與廣泛表現之細胞質伴侶蛋白親環蛋白A (CYPA)之間形成高親和力三重複合物或結合物而在Ras中誘導新結合口袋。不受理論束縛，本發明者咸信，本發明化合物以及其形成之複合物或結合物對Ras發揮抑制作用之一種方式係在空間上阻塞Ras與傳播致癌信號所需之下游效應分子諸如RAF及PI3K之間的相互作用位點。
因此，在一些實施例中，本發明之特徵在於一種結構式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image001
， 式I 其中A係視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或視情況經取代之5至10員伸雜芳基； X 1、X 2及X 3各自獨立地選自CH 2、CF 2、C=O或O； m係1或2； n係0或1； R 1係氫、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基或視情況經取代之3至10員雜環烷基； R 2係視情況經取代之C 1-C 6烷基；且 R 3係視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之雜環烷基， 且其中各氫獨立地視情況富集氘同位素。
在一些實施例中，本發明之特徵在於一種具有式II之結構的化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image004
。 式II 其中A係視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或視情況經取代之5至10員伸雜芳基； R 2係視情況經取代之C 1-C 6烷基；且 R 3係視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之雜環烷基， 且其中各氫獨立地視情況富集氘同位素。
在一些實施例中，本發明之特徵在於一種具有式V之結構的化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image006
。 式V 其中A係視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或視情況經取代之5至10員伸雜芳基； R 2係視情況經取代之C 1-C 6烷基；且 R 3係視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之雜環烷基， 且其中各氫獨立地視情況富集氘同位素。
在一些實施例中，本發明之特徵在於一種具有式VI之結構的化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image008
。 式VI 其中A係視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或視情況經取代之5至10員伸雜芳基； R 2係視情況經取代之C 1-C 6烷基；且 R 3係視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之雜環烷基， 且其中各氫獨立地視情況富集氘同位素。
在一些實施例中，本發明之特徵在於一種具有式VII之結構的化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image010
。 式VII 其中A係視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或視情況經取代之5至10員伸雜芳基； R 2係視情況經取代之C 1-C 6烷基；且 R 3係視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之雜環烷基， 且其中各氫獨立地視情況富集氘同位素。
在一些實施例中，本發明之特徵亦在於一種選自表1或表2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
亦提供醫藥組成物，該等醫藥組成物包含式I、式II、式V、式VI或式VII之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。亦提供醫藥組成物，該等醫藥組成物包含表1或表2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。
亦提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包括向該個體投與治療有效量的本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，提供一種治療有需要之個體之Ras蛋白相關病症的方法，該方法包括向該個體投與治療有效量的本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
進一步提供一種抑制細胞中之Ras蛋白的方法，該方法包括使該細胞與有效量的本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
具體言之，經審慎考慮，所論述的關於本發明之一個實施例的任何限制可適用於本發明之任何其他實施例。另外，本發明之任何化合物或組成物均可用於本發明之任何方法中，且本發明之任何方法均可用於製造或利用本發明之任何化合物或組成物。 定義及化學術語
在本申請案中，除非自上下文另有清晰說明，否則(i)術語「a (一)」意思指「一或多」；(ii)術語「或」用於指「及/或」，除非明確指示該術語係指替代選擇係唯一的或該替代選擇係相互排斥的，不過，本發明支持之定義係指唯一替代選擇及「及/或」；(iii)術語「包含」及「包括」應理解為涵蓋列出之組分或步驟，無論僅呈現該等組分或步驟自身抑或呈現其與一或多種額外組分或步驟之組合；以及(iv)在提供範圍時，端點包括在內。
如本文所使用，術語「約」用於指示一個值包括用於測定該值之裝置或方法的誤差的標準偏差。在某些實施例中，術語「約」係指值之沿任一方向(大於或小於)在所述值的25%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%或更低百分比內的範圍，除非另外規定或自上下文另外顯而易見(例如在該數字將超過可能值之100%時)。
如本文所使用，在描述相鄰原子之情形中，術語「相鄰」係指經共價鍵直接連接之二價原子。
如本文所使用，「本發明化合物」及類似術語，無論明確指示與否，均係指本文所描述之Ras抑制劑，包括式I至式VII中之任一者或其子式之化合物，以及表1或表2之化合物，以及其鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)、溶劑合物、水合物、立體異構物(包括阻轉異構物)及互變異構物。
術語「野生型」係指具有在自然界中在「正常」(與突變、患病、改變等相對)狀態或情形中所見之結構或活性的實體。熟習此項技術者應理解，野生型基因及多肽通常以多種不同形式(例如對偶基因)存在。
熟習此項技術者應瞭解，本文所描述之某些化合物可以一或多種不同異構形式(例如立體異構物、幾何異構物、阻轉異構物、互變異構物)或同位素形式(例如其中一或多個原子經該原子之不同的同位素取代，諸如氫經氘取代)存在。除非另外指示或自上下文清楚可見，所描繪之結構可理解為表示個別或組合的任何此類異構或同位素形式。
本文所描述之化合物可為不對稱的(例如具有一或多個立體中心)。除非另外指示，否則涵蓋所有立體異構物，諸如鏡像異構物及非鏡像異構物。含有不對稱取代之碳原子的本發明化合物可以光學活性形式或外消旋形式分離。此項技術中已知由光學活性起始物質製備光學活性形式之方法，諸如藉由拆分外消旋混合物或藉由立體選擇性合成方法製備。烯烴、C=N雙鍵及類似物之許多幾何異構物亦可存在於本文所描述之化合物中，且所有此類穩定異構物均涵蓋在本發明中。本發明化合物的順式及反式幾何異構物已有描述且可以異構物混合物形式或以分開之異構形式分離。
在一些實施例中，本文所描繪的一或多種化合物可以不同互變異構形式存在。自上下文將清楚可見，除非明確地排除，否則提及該等化合物涵蓋所有此類互變異構形式。在一些實施例中，互變異構形式係由一個單鍵與相鄰雙鍵交換且伴隨質子之遷移得到。在某些實施例中，互變異構形式可為質子轉移互變異構物，該互變異構物係具有與參考形式相同之經驗式及總電荷的異構物質子化狀態。具有質子轉移互變異構形式之部分的實例有酮-烯醇對、醯胺-亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、醯胺-亞胺酸對、烯胺-亞胺對及環狀形式，在該等環狀形式中，質子可佔據雜環系統之兩個或兩個以上位置，諸如1H-咪唑及3H-咪唑、1H-三唑、2H-三唑及4H-1,2,4-三唑、1H-異吲哚及2H-異吲哚，以及1H-吡唑及2H-吡唑。在一些實施例中，互變異構形式可處於平衡狀態或藉由適當取代而在空間上鎖定於一種形式。在某些實施例中，互變異構形式係由縮醛相互轉化得到。
除非另外規定，否則本文所描繪之結構亦意欲包括僅因一或多個同位素富集之原子之存在而不同的化合物。可併入本發明化合物中的例示性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯及碘之同位素，諸如 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 32P、 33P、 35S、 18F、 36Cl、 123I及 125I。同位素標記之化合物(例如標記 3H及 14C之化合物)可用於化合物或受質組織分佈分析中。氚化(亦即， 3H)及碳-14 (亦即， 14C)同位素因其易於製備及偵測而可用。另外，用較重同位素，諸如氘(亦即， 2H)取代可由於代謝穩定性增強(例如活體內半衰期增加或劑量需求減小)而提供某些治療益處。在一些實施例中，一或多個氫原子經 2H或 3H置換，或者一或多個碳原子經 13C或 14C富集之碳置換。正電子發射同位素，諸如 15O、 13N、 11C及 18F可用於正電子發射斷層掃描(PET)研究中以檢查受質受體佔有情況。同位素標記之化合物的製備係熟習此項技術者所知的。舉例而言，同位素標記之化合物一般可遵循與所揭示的關於本文所描述之本發明化合物之程序類似的程序，藉由用同位素標記之試劑取代未同位素標記之試劑製備。
如本文可互換使用的，「經氘取代」、「氘化」或「富集氘」係指富集超過0.015% (氘之天然豐度)之氘(D或 2H)含量的本發明化合物或其部分。在某些實施例中，本發明之組成物具有至少5 (0.075%氘併入量)，例如至少10 (0.15%氘併入量)之最小同位素富集因數。在其他實施例中，組成物具有至少50 (0.75%氘併入量)、至少500 (7.5%氘併入量)、至少2000 (30%氘併入量)、至少3000 (45%氘併入量)、至少4000 (60%氘併入量)、至少4500 (67.5%氘併入量)、至少5000 (75%氘併入量)、至少5500 (82.5%氘併入量)、至少6000 (90%氘併入量)或至少6600 (99%氘併入量)之同位素富集因數。
在本發明化合物中可含有一或多個氘取代之部分(其中任何位置「R」均可為氘(D))的非限制性實例包括
Figure 02_image012
、
Figure 02_image014
及
Figure 02_image016
。額外實例包括諸如以下部分：
Figure 02_image018
、
Figure 02_image020
、
Figure 02_image022
及
Figure 02_image024
，以及類似R 1型部分之氘化，其中R 1之定義見於本文中(例如見於式I-VII中之任一者的化合物中)。亦涵蓋在本發明化合物中交聯基團(例如視情況經取代之氮雜環丙烷)內之部分的氘化，其中該交聯基團如本文所定義(參見例如通式I-VII及其子式，以及本文所描述之W的具體實例，諸如
Figure 02_image026
、
Figure 02_image028
及
Figure 02_image030
)。此外，亦涵蓋本文所描述各式之化合物的任何A部分中可用位置之氘化，諸如
Figure 02_image032
、
Figure 02_image034
及
Figure 02_image036
。另外，氘取代亦可在本文所描述各式之化合物中之連接體位置處發生，諸如
Figure 02_image038
、
Figure 02_image040
、
Figure 02_image042
、
Figure 02_image044
、
Figure 02_image046
及
Figure 02_image048
。
在另一個實施例中，亦涵蓋矽化取代，諸如在以下連接體位置中：
Figure 02_image050
、
Figure 02_image052
或
Figure 02_image054
。矽化之額外實例包括諸如以下部分：
Figure 02_image056
及類似R 1型部分之矽化取代，其中R 1之定義見於本文中(例如見於式I-VII中之任一者之化合物中)。
如此項技術中所知，許多化學個體可呈現多種不同的固體形式，諸如非晶形或結晶形式(例如多晶型物、水合物、溶劑合物)。在一些實施例中，本發明化合物可以任何此類形式使用，包括任何固體形式。在一些實施例中，本文所描述或描繪之化合物可以水合物形式或溶劑合物形式提供。
在本說明書中各處，本發明化合物的取代基係以群組或以範圍揭示。具體言之，預期本發明包括該等群組及範圍各成員之每一個別子組合。舉例而言，術語「C 1-C 6烷基」特定地意欲個別地揭示甲基、乙基、C 3烷基、C 4烷基、C 5烷基及C 6烷基。此外，在一種化合物包括多個位置，且在該等位置處，取代基係以群組或以範圍揭示時，除非另外指示，否則本發明意欲涵蓋在每個位置處含有成員之每一個別子組合的個別化合物及化合物群組(例如種類及子類)。
術語「視情況經取代之X」(例如「視情況經取代之烷基」) 意欲等效於「X，其中X視情況經取代」(例如「烷基，其中該烷基視情況經取代」)。並非意欲指特徵「X」(例如烷基)本身係視情況選擇的。如本文所描述，某些所關注化合物可含有一或多個「視情況經取代」之部分。一般而言，術語「經取代」無論前面是否加有術語「視情況」，均意謂指定部分之一或多個氫經適合取代基，例如本文所描述之取代基或基團中之任一者置換。除非另外指示，否則「視情況經取代」之基團可在該基團之每一可取代位置處具有適合取代基，且當在任何給定結構中之不止一個位置可經選自指定群組之不止一個取代基取代時，在每個位置處之取代基可相同或不同。舉例而言，在術語「視情況經取代之C 1-C 6烷基-C 2-C 9雜芳基」中，該烷基部分、該雜芳基部分或兩者可視情況經取代。本發明所設想之取代基的組合較佳為形成穩定或化學上可行之化合物的取代基組合。如本文所使用，術語「穩定」係指化合物當經歷允許其產生、偵測及在某些實施例中，允許其回收、純化及用於一或多個本文所揭示之目的之條件時實質上不改變。
「視情況經取代」之基團之可取代碳原子上的適合單價取代基可獨立地為氘；鹵素；-(CH 2) 0- 4R°；-(CH 2) 0- 4OR°；-O(CH 2) 0- 4R°；-O-(CH 2) 0- 4C(O)OR°；-(CH 2) 0- 4CH(OR°) 2；-(CH 2) 0- 4SR°；-(CH 2) 0- 4Ph，其可經R°取代；-(CH 2) 0- 4O(CH 2) 0- 1Ph，其可經R°取代；-CH=CHPh，其可經R°取代；-(CH 2) 0- 4O(CH 2) 0- 1-吡啶基，其可經R°取代；4-8員飽和或不飽和雜環烷基(例如吡啶基)；3-8員飽和或不飽和環烷基(例如環丙基、環丁基或環戊基)；-NO 2；-CN；-N 3；-(CH 2) 0- 4N(R°) 2；-(CH 2) 0- 4N(R°)C(O)R°；-N(R°)C(S)R°；-(CH 2) 0- 4N(R°)C(O)NR° 2；-N(R°)C(S)NR° 2；-(CH 2) 0- 4N(R°)C(O)OR°；-N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR° 2；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；-(CH 2) 0- 4C(O)R°；-C(S)R°；-(CH 2) 0- 4C(O)OR°；-(CH 2) 0- 4-C(O)-N(R°) 2；-(CH 2) 0- 4-C(O)-N(R°)-S(O) 2-R°；-C(NCN)NR° 2；-(CH 2) 0- 4C(O)SR°；-(CH 2) 0- 4C(O)OSiR° 3；-(CH 2) 0- 4OC(O)R°；-OC(O)(CH 2) 0- 4SR°；-SC(S)SR°；-(CH 2) 0- 4SC(O)R°；-(CH 2) 0- 4C(O)NR° 2；-C(S)NR° 2；-C(S)SR°；-(CH 2) 0- 4OC(O)NR° 2；-C(O)N(OR°)R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH 2C(O)R°；-C(NOR°)R°；-(CH 2) 0- 4SSR°；-(CH 2) 0- 4S(O) 2R°；-(CH 2) 0- 4S(O) 2OR°；-(CH 2) 0- 4OS(O) 2R°；-S(O) 2NR° 2；-(CH 2) 0- 4S(O)R°；-N(R°)S(O) 2NR° 2；-N(R°)S(O) 2R°；-N(OR°)R°；-C(NOR°)NR° 2；-C(NH)NR° 2；-P(O) 2R°；-P(O)R° 2；-P(O)(OR°) 2；-OP(O)R° 2；-OP(O)(OR°) 2；-OP(O)(OR°)R°；-SiR° 3；-(C 1-C 4直鏈或具支鏈伸烷基)O-N(R°) 2；或-(C 1-C 4直鏈或具支鏈伸烷基)C(O)O-N(R°) 2，其中各R°可如下文所定義經取代且獨立地為氫、-C 1-C 6脂族基團、-CH 2Ph、-O(CH 2) 0- 1Ph、-CH 2-(5至6員雜芳基環)，或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3至6員飽和、部分不飽和或芳基環，或儘管有以上定義，但兩個獨立存在之R°與其插入原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3至12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環，其可如下文所定義經取代。
R° (或由兩個獨立存在之R°與其插入原子一起形成的環)上的適合單價取代基可獨立地為鹵素、-(CH 2) 0- 2R ●、-(鹵基R ●)、-(CH 2) 0- 2OH、-(CH 2) 0- 2OR ●、-(CH 2) 0- 2CH(OR ●) 2、-O(鹵基R ●)、-CN、-N 3、-(CH 2) 0- 2C(O)R ●、-(CH 2) 0- 2C(O)OH、-(CH 2) 0- 2C(O)OR ●、-(CH 2) 0- 2SR ●、-(CH 2) 0- 2SH、-(CH 2) 0- 2NH 2、-(CH 2) 0- 2NHR ●、-(CH 2) 0- 2NR ● 2、-NO 2、-SiR ● 3、-OSiR ● 3、-C(O)SR ●、-(C 1- 4直鏈或具支鏈伸烷基)C(O)OR ●或-SSR ●，其中各R ●未經取代或在前面加有「鹵基」之情況下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地選自C 1-C 4脂族基團、-CH 2Ph、-O(CH 2) 0- 1Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至6員飽和、部分不飽和或芳基環。R°之飽和碳原子上的適合二價取代基包括=O及=S。
「視情況經取代」之基團之飽和碳原子上的適合二價取代基包括以下：=O、=S、=NNR * 2、=NNHC(O)R *、=NNHC(O)OR *、=NNHS(O) 2R *、=NR *、=NOR *、-O(C(R * 2)) 2- 3O-或-S(C(R * 2)) 2- 3S-，其中R *在每次獨立出現時係選自氫；C 1-C 6脂族基團，其可如下文所定義經取代；或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之5至6員飽和、部分不飽和或芳基環。結合至「視情況經取代」之基團之鄰近可取代碳的適合二價取代基包括：-O(CR * 2) 2- 3O-，其中R *在每次獨立出現時係選自氫；C 1-C 6脂族基團，其可如下文所定義經取代；或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之5至6員飽和、部分不飽和或芳基環。
R *之脂族基團上的適合取代基包括鹵素、-R ●、-(鹵基R ●)、-OH、-OR ●、-O(鹵基R ●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR ●、-NH 2、-NHR ●、-NR ● 2或-NO 2，其中各R ●未經取代或在前面加有「鹵基」之情況下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C 1-C 4脂族基團、-CH 2Ph、-O(CH 2) 0- 1Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至6員飽和、部分不飽和或芳基環。
「視情況經取代」之基團之可取代氮上的適合取代基包括-R †、-NR † 2、-C(O)R †、-C(O)OR †、-C(O)C(O)R †、-C(O)CH 2C(O)R †、-S(O) 2R †、-S(O) 2NR † 2、-C(S)NR † 2、-C(NH)NR † 2或-N(R †)S(O) 2R †；其中各R †獨立地為氫；C 1-C 6脂族基團，其可如下文所定義經取代；未經取代之-OPh；或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之3至6員飽和、部分不飽和或芳基環，或儘管有以上定義，但兩個獨立存在之R †與其插入原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3至12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環。
R †之脂族基團上的適合取代基獨立地為鹵素、-R ●、-(鹵基R ●)、-OH、-OR ●、-O(鹵基R ●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR ●、-NH 2、-NHR ●、-NR ● 2或-NO 2，其中各R ●未經取代或在前面加有「鹵基」之情況下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C 1-C 4脂族基團、-CH 2Ph、-O(CH 2) 0- 1Ph或具有0-4個獨立地選氮、氧或硫之雜原子的5至6員飽和、部分不飽和或芳基環。R †之飽和碳原子上的適合二價取代基包括=O及=S。
如本文所使用，術語「乙醯基」係指基團-C(O)CH 3。
如本文所使用，術語「烷氧基」係指-O-C 1-C 20烷基，其中該烷氧基經由氧原子連接至化合物之其餘部分。
如本文所使用，術語「烷基」係指含有1至20個(例如1至10個或1至6個)碳之飽和、直鏈或具支鏈單價烴基。在一些實施例中，烷基係不具支鏈的(亦即，係線性的)；在一些實施例中，烷基係具支鏈的。烷基係例如但不限於甲基、乙基、正丙基及異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基及第三丁基，以及新戊基。
如本文所使用，術語「伸烷基」表示由直鏈或具支鏈飽和烴藉由移除兩個氫原子得到的飽和二價烴基，且其實例有亞甲基、伸乙基、伸異丙基及類似基團。術語「C x-C y伸烷基」表示具有在x與y個之間之碳的伸烷基。例示性x值係1、2、3、4、5及6，且例示性y值係2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18或20 (例如C 1-C 6、C 1-C 10、C 2-C 20、C 2-C 6、C 2-C 10或C 2-C 20伸烷基)。在一些實施例中，伸烷基可進一步經1、2、3或4個如本文所定義之取代基取代。
除非另外具體說明，否則如本文所使用，術語「烯基」表示含有一或多個碳-碳雙鍵的具有2至20個碳(例如2至6個或2至10個碳)之單價直鏈或具支鏈基團且其實例係乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基及2-丁烯基。烯基包括順式及反式異構物兩種。除非另外具體說明，否則如本文所使用，術語「伸烯基」表示含有一或多個碳-碳雙鍵的具有2至20個碳(例如2至6個或2至10個碳)之二價直鏈或具支鏈基團。
如本文所使用，術語「炔基」表示含有碳-碳參鍵的具有2至20個碳(例如2至4個、2至6個或2至10個碳)之單價直鏈或具支鏈基團且其實例為乙炔基及1-丙炔基。
如本文所使用，術語「胺基」表示-N(R †) 2，例如-NH 2及-N(CH 3) 2。
如本文所使用，術語「胺基烷基」表示一或多個碳原子經一或多個胺基部分取代的烷基部分。
如本文所描述，術語「胺基酸」係指具有側鏈、胺基及酸基(例如-CO 2H或-SO 3H)之分子，其中該胺基酸藉由該側鏈、胺基或酸基(例如側鏈)連接至母分子基團。如本文所使用，術語「胺基酸」在最廣泛意義上係指可例如經由形成一或多個肽鍵併入多肽鏈中的任何化合物或物質。在一些實施例中，胺基酸具有通用結構H 2N-C(H)(R)-COOH。在一些實施例中，胺基酸係天然存在之胺基酸。在一些實施例中，胺基酸係合成胺基酸；在一些實施例中，胺基酸係D-胺基酸；在一些實施例中，胺基酸係L-胺基酸。「標準胺基酸」係指天然存在之肽中常見的二十種標準L-胺基酸中之任一種。例示性胺基酸包括丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺酸、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、組胺酸、視情況經取代之羥基正纈胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、正纈胺酸、鳥胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、吡咯離胺酸、硒代半胱胺酸、絲胺酸、牛磺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸及纈胺酸。
如本文所使用，術語「芳基」表示由碳原子形成的單價單環、雙環或多環系統，其中連接至側接基團之環係芳族環。芳基之實例係苯基、萘基、菲基及蒽基。芳環可在產生穩定結構之任何雜原子或碳環原子處連接至其側接基團且除非另外具體說明，否則任何環原子可視情況經取代。
如本文所使用，術語「C 0」表示鍵。舉例而言，術語-N(C(O)-(C 0-C 5伸烷基-H)-之一部分包括-N(C(O)-(C 0伸烷基-H)-，其亦表示為-N(C(O)-H)-。
如本文所使用，術語「碳環」及「碳環基」係指單價、視情況經取代之3至12員單環、雙環或三環結構，其可為橋接環、稠合環或螺環，其中所有環均由碳原子形成且至少一個環係非芳族環。碳環結構包括環烷基、環烯基及環炔基。碳環基之實例係環己基、環己烯基、環辛炔基、1,2-二氫萘基、1,2,3,4-四氫萘基、茀基、茚基、二氫茚基、十氫萘基及類似基團。碳環可在產生穩定結構之任何環原子處連接至其側接基團且除非另外具體說明，否則任何環原子可視情況經取代。
如本文所使用，術語「羰基」表示C(O)基團，其亦可表示為C=O。
如本文所使用，術語「羧基」意思指-CO 2H、(C=O)(OH)、COOH或C(O)OH，或未質子化之對應物。
如本文所使用，術語「氰基」表示-CN基團。
如本文所使用，術語「環烷基」表示單價飽和環狀烴基，除非另外具體說明，否則其可為具有三至八個環碳之橋接環、稠合環或螺環，且其實例為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環庚基。
如本文所使用，術語「環烯基」表示單價、非芳族飽和環狀烴基，除非另外具體說明，否則其可為具有三至八個環碳且含有一或多個碳-碳雙鍵之橋接環、稠合環或螺環。
如本文所使用，術語「非鏡像異構物」意思指不互為鏡像且彼此不可重疊的立體異構物。
如本文所使用，術語「鏡像異構物」意思指具有至少80% (亦即，至少90%之一種鏡像異構物及至多10%之另一種鏡像異構物)、較佳至少90%且更佳至少98%之光學純度或鏡像異構物過量(如藉由此項技術中之標準方法測定)的本發明化合物之每一個別光學活性形式。
如本文所使用，術語「鹵基乙醯基」係指至少一個氫經鹵素置換的乙醯基。
如本文所使用，術語「鹵烷基」表示一或多個碳原子經一或多個相同或不同之鹵素部分取代的烷基部分。
如本文所使用，術語「鹵素」表示選自溴、氯、碘或氟之鹵素。
如本文所使用，術語「雜烷基」係指至少一個碳原子經雜原子(例如O、N或S原子)置換的如本文所定義之「烷基」。雜原子可出現在基團之中間或末端。
如本文所使用，術語「雜芳基」表示含有至少一個完全芳族環之單價、單環或多環結構：亦即，其在該單環或多換系統內含有4 n+2個π電子且在該芳族環中含有至少一個選自N、O或S之雜原子。例示性未經取代之雜芳基具有1至12個(例如1至11個、1至10個、1至9個、2至12個、2至11個、2至10個或2至9個)碳。術語「雜芳基」包括任一上述雜芳族環與一或多個芳環或碳環，例如苯基環或環己烷環稠合的雙環、三環及四環基團。雜芳基之實例包括但不限於吡啶基、吡唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、咪唑基、噻唑基、喹啉基、四氫喹啉基及4-氮雜吲哚基。雜芳基環可在產生穩定結構之任何環原子處連接至其側接基團且除非另外具體說明，否則任何環原子可視情況經取代。在某一實施例中，雜芳基經1、2、3或4個取代基取代。
如本文所使用，術語「雜環烷基」表示至少一個環係非芳族環且其中該非芳族環含有一個、兩個、三個或四個獨立地選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子的單價、單環、雙環或多環系統，其可為橋接環、稠合環或螺環。5員環具有零至兩個雙鍵，且6員環及7員環具有零至三個雙鍵。例示性未經取代之雜環烷基具有1至12個(例如1至11個、1至10個、1至9個、2至12個、2至11個、2至10個或2至9個)碳。術語「雜環烷基」亦表示具有橋接多環結構之雜環化合物，其中一或多個碳或雜原子橋接單環之不相鄰成員，例如奎寧環基。術語「雜環烷基」包括任一上述雜環與一或多個芳族環、碳環、雜芳族環或雜環，例如芳基環、環己烷環、環己烯環、環戊烷環、環戊烯環、吡啶環或吡咯啶環稠合的雙環、三環及四環基團。雜環烷基之實例係吡咯啶基、哌啶基、1,2,3,4-四氫喹啉基、十氫喹啉基、二氫吡咯并吡啶基及十氫萘啶基。雜環烷基環可在產生穩定結構之任何環原子處連接至其側接基團且除非另外具體說明，否則任何環原子可視情況經取代。
如本文所使用，術語「羥基,」表示-OH基團。
如本文所使用，術語「羥基烷基」表示一或多個碳原子經一或多個-OH部分取代的烷基部分。
如本文所使用，術語「異構物」意思指本發明之任何化合物的任何互變異構物、立體異構物、阻轉異構物、鏡像異構物或非鏡像異構物。應認識到，本發明化合物可具有一或多個對掌性中心或雙鍵，且因此，以立體異構物形式，諸如以雙鍵異構物(亦即，E/Z幾何異構物)或非鏡像異構物(例如鏡像異構物(亦即，(+)或(-))或順/反異構物)形式存在。根據本發明，本文所描繪之化學結構且因此本發明化合物涵蓋所有相應立體異構物，亦即，立體異構純(例如幾何異構純、鏡像異構物純或非鏡像異構物純)形式以及鏡像異構物及立體異構物混合物，例如外消旋物。本發明化合物之鏡像異構物及立體異構物混合物可典型地藉由熟知方法，諸如對掌性相氣相層析法、對掌性相高效液相層析法、使化合物以對掌性鹽錯合物形式結晶或使化合物在對掌性溶劑中結晶來拆分成其組分鏡像異構物或立體異構物。鏡像異構物及立體異構物亦可由立體異構純或鏡像異構純之中間體、試劑及觸酶，藉由熟知之不對稱合成方法獲得。
如本文所使用，「單價有機部分」小於500 kDa。在一些實施例中，「單價有機部分」小於400 kDa。在一些實施例中，「單價有機部分」小於300 kDa。在一些實施例中，「單價有機部分」小於200 kDa。在一些實施例中，「單價有機部分」小於100 kDa。在一些實施例中，「單價有機部分」小於50 kDa。在一些實施例中，「單價有機部分」小於25 kDa。在一些實施例中，「單價有機部分」小於20 kDa。在一些實施例中，「單價有機部分」小於15 kDa。在一些實施例中，「單價有機部分」小於10 kDa。在一些實施例中，「單價有機部分」小於1 kDa。在一些實施例中，「單價有機部分」小於500 g/mol。在一些實施例中，「單價有機部分」在500 g/mol與500 kDa之間的範圍內。
如本文所使用，術語「立體異構物」係指一種化合物(例如本文所描述的任何式之化合物)可能具有所有可能的不同異構以及構形形式，特別是基礎分子結構之所有可能的立體化學及構形異構形式、所有非鏡像異構物、鏡像異構物或構形異構物，包括阻轉異構物。本發明之一些化合物可以不同互變異構形式存在，所有該等互變異構形式均包括在本發明之範圍內。
如本文所使用，術語「磺醯基」表示-S(O) 2-基團。
如本文所使用，術語「硫代羰基」係指-C(S)-基團。
熟習此項技術者閱讀本發明將理解，本文所描述的某些化合物可以多種形式中之任一種提供或利用，諸如鹽形式、經保護形式、前藥形式、酯形式、異構形式(例如光學或結構異構物)、同位素形式等。在一些實施例中，提及特定化合物可指該化合物之特定形式。在一些實施例中，提及特定化合物可指呈任何形式之該化合物。在一些實施例中，例如，一種化合物之單一立體異構物的製劑可視為該化合物之不同形式而非該化合物之外消旋混合物；一種化合物之特定鹽可視為與該化合物之另一種鹽不同的形式；含有雙鍵之一種構形異構物((Z)或(E))的製劑可視為與含有該雙鍵之另一種構形異構物((E)或(Z))之製劑不同的形式；一或多個原子之同位素不同於參考製劑中存在之同位素的製劑可視為呈不同形式。
化合物
本文提供Ras抑制劑。本文所描述之方法需要在合成配體與兩種細胞內蛋白質之間形成高親和力三組分複合物或結合物，該兩種細胞內蛋白在正常生理條件下不會相互作用：所關注之目標蛋白(例如Ras)，以及在細胞中廣泛表現之細胞質伴侶蛋白(呈現蛋白)(例如親環蛋白A)。更具體言之，在一些實施例中，本文所描述之Ras抑制劑藉由驅動在Ras蛋白與廣泛表現之細胞質伴侶蛋白親環蛋白A (CYPA)之間形成高親和力三重複合物或結合物而在Ras中誘導新結合口袋。不受理論束縛，本發明者咸信，本發明化合物以及其形成之複合物或結合物對Ras發揮抑制作用之一種方式係在空間上阻塞Ras與傳播致癌信號所需之下游效應分子諸如RAF之間的相互作用位點。
不受理論束縛，本發明者假定，本發明化合物與Ras及伴侶蛋白(例如親環蛋白A)之共價及非共價相互作用可促成對Ras活性之抑制。在一些實施例中，本發明化合物與Ras蛋白之側鏈(例如在突變Ras蛋白12位或13位處之天冬胺酸之--CH 2-COOH或-CH 2-COO-側鏈)形成共價加合物。亦可與Ras之其他側鏈形成共價加合物。另外或替代地，非共價相互作用可能起到作用：例如，凡德瓦爾(van der Waals)相互作用、疏水相互作用、親水相互作用及氫鍵相互作用，及其組合可促成本發明化合物形成複合物並充當Ras抑制劑的能力。因此，本發明化合物可抑制多種Ras蛋白(例如K-Ras、N-Ras、H-Ras及其在12位、13位及61位突變之突變體，諸如G12C、G12D、G12V、G12S、G13C、G13D及Q61L，及本文所描述之其他突變體)。
確定共價加合物形成之方法係此項技術中已知的。一種確定共價加合物形成之方法係執行「交聯」分析，諸如以下中所描述之分析： 注意：以下方案描述用於監測 K-Ras G12D (GMP-PNP) 與本發明化合物之交聯的程序。該方案亦可改用其他 Ras 蛋白或核苷酸來實施。
此生物化學分析之目的係量測測試化合物共價標記載有 核苷酸之K-Ras同功型的能力。在含有12.5 mM HEPES pH 7.4、75 mM NaCl、1 mM MgCl 2、5 µM親環蛋白A及2 µM測試化合物之分析緩衝液中，將5 µM載有GMP-PNP之K-Ras (1-169) G12D之儲備液稀釋10倍達到0.5 µM最終濃度；且最終樣品體積係100 µL。
在25℃下將樣品培育至多24小時的時間，隨後藉由添加10 µL之5%甲酸淬滅。淬滅之樣品在台式離心機中以15000 rpm離心15分鐘，隨後將10 µL等分試樣注入至反相C4管柱上並用移動相中遞增之乙腈梯度溶析至質譜儀中。原始資料之分析可使用Waters MassLynx MS軟體進行，其中結合%係自經標記及未標記K-Ras之解卷積蛋白質峰計算。
因此，本文提供一種具有式0之結構的化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image058
式0 其中A係視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或視情況經取代之5至10員伸雜芳基； X 1、X 2及X 3各自獨立地選自CH 2、CF 2、C=O或O； m係1或2； n係0或1； R 1係氫、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基或視情況經取代之3至10員雜環烷基； R 2係視情況經取代之C 1-C 6烷基；且 R 3係視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之雜環烷基， 且其中各氫獨立地視情況富集氘同位素。
在一些實施例中，本發明化合物具有式I之結構或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image001
式I 其中A係視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或視情況經取代之5至10員伸雜芳基； X 1、X 2及X 3各自獨立地選自CH 2、CF 2、C=O或O； m係1或2； n係0或1； R 1係氫、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基或視情況經取代之3至10員雜環烷基； R 2係視情況經取代之C 1-C 6烷基；且 R 3係視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之雜環烷基， 且其中各氫獨立地視情況富集氘同位素。
在一些實施例中，本發明化合物具有式Ia、式Ib、式Ic之結構或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image061
式Ia，
Figure 02_image063
式Ib，
Figure 02_image065
式Ic， 其中各D指示關於氘之同位富集因數為至少5的氫。
在一些實施例中，本發明化合物具有式II之結構或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image004
。 式II 其中A係視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或視情況經取代之5至10員伸雜芳基； R 2係視情況經取代之C 1-C 6烷基；且 R 3係視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之雜環烷基， 且其中各氫獨立地視情況富集氘同位素。
在一些實施例中，本發明化合物具有式V之結構或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image006
， 式V 其中A係視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或視情況經取代之5至10員伸雜芳基； R 2係視情況經取代之C 1-C 6烷基；且 R 3係視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之雜環烷基， 且其中各氫獨立地視情況富集氘同位素。
在一些實施例中，本發明化合物具有式VI之結構或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image008
， 式VI 其中A係視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或視情況經取代之5至10員伸雜芳基； R 2係視情況經取代之C 1-C 6烷基；且 R 3係視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之雜環烷基， 且其中各氫獨立地視情況富集氘同位素。
在一些實施例中，本發明化合物具有式VII之結構或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image010
， 式VII 其中A係視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或視情況經取代之5至10員伸雜芳基； R 2係視情況經取代之C 1-C 6烷基；且 R 3係視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之雜環烷基， 且其中各氫獨立地視情況富集氘同位素。
在一些實施例中，本發明化合物具有式Va、式Vb、式Vc之結構或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image071
式Va，
Figure 02_image073
式Vb，
Figure 02_image075
式Vc， 其中各D指示關於氘之同位素富集因數為至少5的氫。
在一些實施例中，本發明化合物具有式Vd、式Ve、式Vf之結構或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image077
式Vd，
Figure 02_image079
式Ve，
Figure 02_image081
式Vf， 其中各D指示關於氘之同位素富集因數為至少5的氫。
在一些實施例中，A係視情況經取代之噻唑-二基、視情況經取代之噁唑-二基、視情況經取代之嗎啉-二基、視情況經取代之吡咯啶-二基、視情況經取代之哌啶-二基或視情況經取代之伸苯基。在一些實施例中，A係視情況經取代之噻唑-二基或視情況經取代之嗎啉-二基。在本發明化合物之一些實施例中，A係視情況經取代之5至10員伸雜芳基。在一些實施例中，A係：
Figure 02_image083
或
Figure 02_image085
。在一些實施例中，A係
Figure 02_image083
。
在本發明化合物之一些實施例中，A係視情況經取代之伸苯基。在一些實施例中，A係：
Figure 02_image088
、
Figure 02_image090
、
Figure 02_image092
、
Figure 02_image094
或
Figure 02_image096
。在一些實施例中，A係
Figure 02_image088
。
在本發明化合物之一些實施例中，A係視情況經取代之3至6員伸雜環烷基。在一些實施例中，A係視情況經取代之6員伸雜環烷基。在一些實施例中，A係選自以下或其立體異構物：
Figure 02_image098
、
Figure 02_image100
或
Figure 02_image102
。在一些實施例中，A係選自以下或其立體異構物：
Figure 02_image098
、
Figure 02_image100
。
在本發明化合物之一些實施例中，R 1係氫或視情況經取代之3至10員雜環烷基。在本發明化合物之一些實施例中，R 1係視情況經取代之3至10員雜環烷基。在本發明化合物之一些實施例中，R 1係：
Figure 02_image106
、
Figure 02_image108
、
Figure 02_image110
或
Figure 02_image112
。
在本發明化合物之一些實施例中，R 1係：
Figure 02_image114
、
Figure 02_image116
或
Figure 02_image118
，其中各D指示關於氘之同位素富集因數為至少5的氫。
在本發明化合物之一些實施例中，R 2係：
Figure 02_image120
或
Figure 02_image122
。
在本發明化合物之一些實施例中，R 2係：
Figure 02_image124
、
Figure 02_image126
、
Figure 02_image128
或
Figure 02_image130
，且其中各D指示關於氘之同位素富集因數為至少5的氫。
在本發明化合物之一些實施例中，R 3係視情況經取代之C 1-C 6烷基或視情況經取代之3至6員環烷基。在本發明化合物之一些實施例中，R 3係視情況經取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 3係：
Figure 02_image132
或
Figure 02_image134
。在一些實施例中，R 3係：
Figure 02_image132
。在一些實施例中，R 3係：
Figure 02_image136
，且其中各D指示關於氘之同位素富集因數為至少5的氫。
在本發明化合物之一些實施例中，R 3係視情況經取代之3至6員環烷基。在一些實施例中，R 3係：
Figure 02_image138
或
Figure 02_image140
。在一些實施例中，R 3係：
Figure 02_image138
。
在本發明化合物之一些實施例中，R 2係
Figure 02_image120
或
Figure 02_image122
；R 3係
Figure 02_image138
或
Figure 02_image132
；且A係
Figure 02_image147
、
Figure 02_image149
、
Figure 02_image151
或
Figure 02_image153
。
在一些實施例中，R 2係
Figure 02_image120
或
Figure 02_image122
；R 3係
Figure 02_image138
或
Figure 02_image132
；且A係
Figure 02_image147
、
Figure 02_image149
或
Figure 02_image153
。
在本發明化合物之一些實施例中，m係1。在一些實施例中，n係1。在一些實施例中，X 1係CH 2。在一些實施例中，X 2係CH 2。在一些實施例中，X 3係CH 2。在一些實施例中，m係1，n係1，且X 1、X 2及X 3各自為CH 2。
在一些實施例中，本發明化合物係選自表1或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。在一些實施例中，本發明化合物係選自表1或其醫藥學上可接受之鹽或阻轉異構物。 表 1 ：本發明之某些化合物
實例編號 結構
A1
Figure 02_image159
A2
Figure 02_image161
A3
Figure 02_image163
A4
Figure 02_image165
A5
Figure 02_image167
A6
Figure 02_image169
A7
Figure 02_image171
A8
Figure 02_image173
A9
Figure 02_image175
A10
Figure 02_image177
A11
Figure 02_image179
A12
Figure 02_image181
A13
Figure 02_image183
A14
Figure 02_image185
A15
Figure 02_image187
A16
Figure 02_image189
A17
Figure 02_image191
A18
Figure 02_image193
A19
Figure 02_image195
A20
Figure 02_image197
A21
Figure 02_image199
A22
Figure 02_image201
A23
Figure 02_image203
A24
Figure 02_image205
A25
Figure 02_image207
A26
Figure 02_image209
A27
Figure 02_image211
A28
Figure 02_image213
A29
Figure 02_image215
A30
Figure 02_image217
A31
Figure 02_image219
A32
Figure 02_image221
A33
Figure 02_image223
A34
Figure 02_image225
A35
Figure 02_image227
A36
Figure 02_image229
A37
Figure 02_image231
A38
Figure 02_image233
A39
Figure 02_image235
A40
Figure 02_image237
A41
Figure 02_image239
A42
Figure 02_image241
A43
Figure 02_image243
A44
Figure 02_image245
B7
Figure 02_image247
B8
Figure 02_image249
B9
Figure 02_image251
B28
Figure 02_image253
B29
Figure 02_image255
B30
Figure 02_image257
應注意，一些化合物中之鍵以平直線或楔形線顯示。在一些情況下，立體異構物之相對立體化學已確定；在一些情況下，絕對立體化學已確定。在一些情況下，單個實例編號對應於立體異構物混合物。上表化合物之所有立體異構物均涵蓋在本發明中。在特定實施例中，涵蓋上表化合物之阻轉異構物。
在一些實施例中，提供表2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明化合物係選自表2或其醫藥學上可接受之鹽或阻轉異構物。 表 2 ：本發明之某些化合物
實例編號 結構
B1
Figure 02_image259
B2
Figure 02_image261
B3
Figure 02_image263
B4
Figure 02_image265
B5
Figure 02_image267
B6
Figure 02_image269
B10
Figure 02_image271
B11
Figure 02_image273
B12
Figure 02_image275
B13
Figure 02_image277
B14
Figure 02_image279
B15
Figure 02_image281
B16
Figure 02_image283
B17
Figure 02_image285
B18
Figure 02_image287
B19
Figure 02_image289
B20
Figure 02_image291
B21
Figure 02_image293
B22
Figure 02_image295
B23
Figure 02_image297
B24
Figure 02_image299
B25
Figure 02_image301
B26
Figure 02_image303
B27
Figure 02_image305
應注意，一些化合物中之鍵以平直線或楔形線顯示。在一些情況下，單個實例編號對應於立體異構物混合物。上表化合物之所有立體異構物均涵蓋在本發明中。在特定實施例中，涵蓋上表化合物之阻轉異構物。
在一些實施例中，本發明化合物係選自表3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。在一些實施例中，本發明化合物係選自表3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或阻轉異構物。
在一些實施例中，本發明化合物並非選自表3之化合物。在一些實施例中，本發明化合物並非選自表3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。在一些實施例中，本發明化合物並非選自表3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或阻轉異構物。 表 3 ：某些化合物
實例編號 結構
C1
Figure 02_image307
C2
Figure 02_image309
C3
Figure 02_image311
C4
Figure 02_image313
C5
Figure 02_image315
C6
Figure 02_image317
C7
Figure 02_image319
C8
Figure 02_image321
C9
Figure 02_image323
在一些實施例中，本發明化合物包括結合至有機部分，即Ras結合部分之交聯基團(例如視情況經取代之氮雜環丙烷部分)，其中在該化合物與Ras蛋白接觸後，該化合物結合至Ras蛋白，形成結合物。舉例而言，該化合物之交聯基團(例如視情況經取代之氮雜環丙烷部分)可與Ras蛋白之胺基酸結合，例如交聯，以形成結合物。在一些實施例中，Ras結合部分係K-Ras結合部分。在一些實施例中，K-Ras結合部分結合至K-Ras蛋白之K-Ras Switch-II結合袋的殘基。在一些實施例中，Ras結合部分係結合至H-Ras蛋白之H-Ras Switch-II結合袋之殘基的H-Ras結合部分。在一些實施例中，Ras結合部分係結合至N-Ras蛋白之N-Ras Switch-II結合袋之殘基的N-Ras結合部分。Ras結合部分典型地具有低於1200 Da之分子量。關於Ras蛋白結構域之描述，參見例如Johnson等人, 292:12981-12993 (2017)，以引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，本發明化合物係或用作前藥，諸如用於投與細胞或有需要之個體。
亦提供醫藥組成物，該等醫藥組成物包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。
進一步提供一種結合物或其鹽，其包含式III之結構： M-P 1式III 其中P 1係單價有機部分；且 M具有式IV之結構：
Figure 02_image325
式IV， 其中A係視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或視情況經取代之5至10員伸雜芳基； X 1、X 2及X 3各自獨立地選自CH 2、CF 2、C=O或O； m係1或2； n係0或1； R 1係氫、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基或視情況經取代之3至10員雜環烷基； R 2係視情況經取代之C 1-C 6烷基；且 R 3係視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之雜環烷基， 且其中式IV之每個氫獨立地視情況富集氘同位素。
在本發明之結合物的一些實施例中，該單價有機部分係蛋白質。在一些實施例中，該蛋白質係Ras蛋白。在一些實施例中，該Ras蛋白係K-Ras G12D或K-Ras G13D。在本發明之結合物的一些實施例中，M結合至單價有機部分之胺基酸殘基。
在一些實施例中，相較於此項技術中已知者，本發明化合物具有改善之口服生體可用率(%F)。量測口服生體可用率之方法係此項技術中已知的，且一種此類方法提供於下：
口服生體可用率可在BALB/c小鼠中測定。在靜脈內(IV)推注及經口管飼(PO)投與測試化合物後，在指定時間點將約30 µL全血樣品收集至含有K 2EDTA之管中。對於一些化合物，將血液樣品在4℃下以4600 rpm離心約5分鐘並將血漿樣品在-80℃儲存以待生物分析。藉由蛋白質沈澱提取血液或血漿樣品並藉由串聯質譜法(UPLC MS/MS)，在例如AB Sciex Triple Quad 6500+質譜儀結合使用正離子模式電噴霧電離之Acquity UPLC系統上進行分析。
所有PK參數均可使用WinNonlin進行之非房室分析，由隨時間變化的血液(或血漿)濃度資料得到。生體可用率(F%，又為%F)係使用以下公式估計：
Figure 02_image327
AUC inf,PO係在PO投與後，自時間零至無限大之時間內的血液(或血漿)濃度曲線下面積。 AUC inf,IV係在IV投與後，自時間零至無限大之時間內的血液(或血漿)濃度曲線下面積。 Dose IV係IV投與之總劑量 Dose PO係PO投與之總劑量 一般而言，F% (或%F)值超過10%較佳。
在測試口服生體可用率的本文所描述表1之19種化合物中，除三種化合物外的所有化合物均具有大於10%之%F。此外，在本文所描述之生物化學交聯分析中，除三種化合物外的所有化合物在6小時之時段內交聯K-Ras超過60%的G12D殘基。有十三種測試化合物具有超過10%之%F且交聯K-Ras超過60%之G12D殘基。不受理論束縛，本發明者提出，本文所描述化合物之N-甲基氮雜環丙烷部分主要引起此出乎意料之活性。
在一些實施例中，相較於此項技術中已知者，本發明化合物對一或多種特定Ras突變體之選擇性高於對其他Ras突變體或野生型之選擇性。量測此類選擇性之方法係此項技術中已知的，諸如Ras-Raf結合分析，該分析之方案提供於此處： 此生物化學分析之目的係量測測試化合物促進在載有核苷酸之Ras同功型與親環蛋白A之間形成三元複合物的能力；由此得到的三元複合物破壞與BRAF RBD構築體之結合，抑制Ras經由RAF效應子進行之信號傳導。
在含有25 mM HEPES pH 7.3、0.002% Tween20、0.1% BSA、100 mM NaCl及5 mM MgCl 2之分析緩衝液中，將無標記親環蛋白A、His6-K-Ras-GMPPNP (或其他Ras變異體)及GST-BRAF RBD分別以25 µM、12.5 nM及50 nM之最終濃度組合於384孔分析盤中。該盤各孔中存在之化合物係以30 µM最終濃度起始，經歷10點3倍連續稀釋的稀釋液。在25℃下培育3小時之後，接著將抗His Eu-W1024及抗GST別藻藍蛋白之混合物添加至分析樣品孔中分別達到10 nM及50 nM之最終濃度，並將反應再培育1.5小時。在微孔盤讀取器(Ex 320 nm，Em 665/615 nm)上讀取TR-FRET信號。促進Ras:RAF複合物破壞之化合物被鑑別為使TR-FRET比率相對於DMSO對照孔降低之化合物。
因此，在一些實施例中，本發明化合物對KRAS G12D之選擇性高於對其他Ras突變體或對野生型之選擇性。本發明化合物亦可對本文所揭示之其他RAS突變體或其組合展現較高選擇性。
在一些實施例中，相較於此項技術中已知者，本發明化合物對一或多種特定Ras突變體之效力要高於對其他Ras突變體或野生型之效力。量測此類效力之方法係此項技術中已知的，諸如pERK分析，該分析之方案提供於以下實例中。因此，在一些實施例中，相較於此項技術中已知者，本發明化合物對KRAS G12D展現較高效力。本發明化合物亦可對本文所揭示之其他RAS突變體或其組合展現較高效力。
在一些實施例中，相較於此項技術中已知者，本發明化合物針對一或多種特定Ras突變體而對細胞活力展現之有害作用高於針對其他Ras突變體或野生型所展現之有害作用。量測細胞活力之方法係此項技術中已知的，諸如此處所描述之CellTiter-Glo®細胞活力： 注意：以下方案描述用於監測 K-Ras 突變體癌症細胞株因應於本發明化合物之細胞活力的程序。亦可採用其他 RAS 同功型，不過接種之細胞數量將基於所用細胞株而變化。
此細胞分析之目的係藉由使用CellTiter-Glo® 2.0試劑(Promega)對終點時存在之ATP的量進行定量來測定在5天治療期內測試化合物對人類Ras癌症細胞株(例如NCI-H358 (K-Ras G12C)、AsPC-1 (K-Ras G12D)及Capan-1 (K-Ras G12V))之增殖的作用。
將細胞以250個細胞/孔接種於384孔分析盤中之40 µL生長培養基中並在37°C下，在含5% CO 2之潮濕氛圍中培育隔夜。分析當天，先用100% DMSO將測試化合物之10 mM儲備溶液稀釋成3 mM溶液。將充分混合的化合物溶液(15 µL)轉移至含有30 µL之100% DMSO的接下來之孔中，並重複操作，直至得到9種濃度之3倍連續稀釋液(起始分析濃度為10 µM)。將測試化合物(132.5 nL)直接分配至含有細胞之分析盤中。將該等盤以300 rpm振盪15秒，離心，並在37°C下，在含5% CO 2之潮濕氛圍中培育5天。第5天，將分析盤及其內含物平衡至室溫，保持約30分鐘。添加CellTiter-Glo® 2.0試劑(25 µL)，並將盤內含物在迴旋振盪器上混合2分鐘，隨後在室溫下培育10分鐘。使用PerkinElmer Enspire量測發光。藉由下式將資料正規化：(樣品信號/平均DMSO)*100。使用四參數邏輯斯蒂擬合(four-parameter logistic fit)擬合該資料。
因此，在一些實施例中，相較於此項技術中已知者，本發明化合物針對KRAS G12D展現細胞活力之較大降低。本發明化合物亦可針對本文所揭示之其他RAS突變體或其組合展現細胞活力之較大降低。
在一些實施例中，相對於此項技術中已知者，本發明化合物可展現較高的代謝穩定性、滲透性或溶解性，或者其組合。本發明化合物可展現改善之酸穩定性，諸如在模擬胃液穩定性分析中。用於量測此等特性之方法係此項技術中已知的。相較於此項技術中已知之化合物，本發明化合物可展現較佳之Ras交聯。用於量測Ras交聯之方法提供於本文中。在一些實施例中，相較於此項技術中已知者，本發明化合物可在以下特性中之任一者或其組合方面展現改善：選擇性、效力、細胞活力、代謝穩定性、酸穩定性、交聯、滲透性或溶解性。
進一步提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包括向該個體投與治療有效量的本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。該癌症可例如為胰臟癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、急性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、甲狀腺腺癌、骨髓發育不良症候群或鱗狀細胞肺癌。在一些實施例中，該癌症包含Ras突變，諸如K-Ras G12D或K-Ras G13D。其他Ras突變在本文中亦有描述。
進一步提供一種治療有需要之個體之Ras蛋白相關病症的方法，該方法包括向該個體投與治療有效量的本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
進一步提供一種抑制細胞中之Ras蛋白的方法，該方法包括使該細胞與有效量的本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。舉例而言，該Ras蛋白係K-Ras G12D或K-Ras G13D。其他Ras蛋白在本文中亦有描述。該細胞可為癌細胞，諸如胰臟癌細胞、結腸直腸癌細胞、非小細胞肺癌細胞、急性骨髓性白血病細胞、多發性骨髓瘤細胞、甲狀腺腺癌細胞、骨髓發育不良症候群細胞或鱗狀細胞肺癌細胞。其他癌症類型在本文中亦有描述。該細胞可為在活體內或在活體外的。
對於本發明化合物而言，一種立體異構物可展現出優於其他立體異構物之抑制作用。舉例而言，一種阻轉異構物可展現抑制作用，而另一種阻轉異構物可展現極低或不展現抑制作用。
在一些實施例中，本文所描述之方法或用途進一步包括投與額外抗癌療法。在一些實施例中，該額外抗癌療法係EGFR抑制劑、第二Ras抑制劑、SHP2抑制劑、SOS1抑制劑、Raf抑制劑、MEK抑制劑、ERK抑制劑、PI3K抑制劑、PTEN抑制劑、AKT抑制劑、mTORC1抑制劑、BRAF抑制劑、PD-L1抑制劑、PD-1抑制劑、CDK4/6抑制劑、HER2抑制劑或其組合。在一些實施例中，該額外抗癌療法係SHP2抑制劑。其他額外抗癌療法在本文中亦有描述。 合成方法
本文所描述之化合物可由市售起始物質製備或使用已知之有機、無機或酶製程合成。
本發明化合物可藉由熟習有機合成技術者熟知之多種方式製備。舉例而言，本發明化合物可使用以下方案中所描述之方法，以及合成有機化學技術中已知之合成方法或熟習此項技術者所理解的關於該等方法之修改來合成。該等方法包括但不限於以下方案中所描述之方法。
本文表1之化合物係使用本文所揭示之方法製備或使用本文所揭示之方法結合熟習此項技術者之知識製備。表2之化合物可使用本文所揭示之方法製備或可使用本文所揭示之方法結合熟習此項技術者之知識製備。 方案 1.含有氮雜環丙烷之巨環的一般合成方法
Figure 02_image329
如方案1中所示，此類化合物可藉由以下方式製備：使適當胺( 1)與含經保護胺之羧酸( 2)在標準醯胺偶合試劑存在下反應，得到 3，隨後將該胺去保護，產生 4。使氮雜環丙烷羧酸酯( 5)在標準醯胺偶合試劑存在下偶合，得到最終化合物( 6)。 醫藥組成物及使用方法 醫藥組成物及投與方法
本發明所涉及之化合物係Ras抑制劑，且可用於治療癌症。因此，本發明之一個實施例提供含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組成物，以及使用本發明化合物製備此類組成物之方法。
如本文所使用，術語「醫藥組成物」係指與醫藥學上可接受之賦形劑一起調配的化合物，諸如本發明化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物係以適於在治療方案中投與之單位劑量的量存在於醫藥組成物中，該化合物當投與相關群體時顯示出統計顯著的實現預定治療效果的可能性。在一些實施例中，醫藥組成物可特定地調配成以固體或液體形式投與，包括適於以下方式投與者：經口投與，例如藥水(水性或非水性溶液或懸浮液)、錠劑(例如旨在經頰、舌下及全身吸收者)、大丸劑、粉末、顆粒、供施用於舌部之糊劑；非經腸投與，例如藉由皮下、肌肉內、靜脈內或硬膜外注射，如例如無菌溶液或懸浮液，或持續釋放調配物；表面施用，例如施用於皮膚、肺或口腔之乳霜、軟膏劑或控制釋放貼片或噴霧劑；陰道內或直腸內投與，例如子宮托、乳霜或泡沫劑；舌下投與；經眼投與；經皮投與；或經鼻、肺投與及投與其他黏膜表面。
如本文所使用，「醫藥學上可接受之賦形劑」係指在個體體內無毒及無發炎性的任何無活性成分(例如能夠將活性化合物懸浮或溶解之媒劑)。典型賦形劑包括例如：抗黏附劑、抗氧化劑、黏合劑、包衣劑、壓縮助劑、崩解劑、染料(色素)、軟化劑、乳化劑、填充劑(稀釋劑)、成膜劑或包衣劑、調味劑、芳香劑、助流劑(流動增強劑)、潤滑劑、防腐劑、印刷油墨、吸附劑、懸浮劑或分散劑、甜味劑或水合用水。賦形劑包括但不限於：視情況經取代之丁基化羥基甲苯(BHT)、碳酸鈣、磷酸氫鈣、硬脂酸鈣、交聯所甲基纖維素、交聯聚乙烯基吡咯啶酮、檸檬酸、交聯聚維酮、半胱胺酸、乙基纖維素、明膠、視情況經取代之羥丙基纖維素、視情況經取代之羥丙基甲基纖維素、乳糖、硬脂酸鎂、麥芽糖醇、甘露糖醇、甲硫胺酸、甲基纖維素、對羥基苯甲酸甲酯、微晶纖維素、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯啶酮、聚維酮、預膠化澱粉、對羥基苯甲酸丙酯、棕櫚酸視黃酯、蟲膠、二氧化矽、羧甲基纖維素鈉、檸檬酸鈉、羥基乙酸澱粉鈉、山梨糖醇、澱粉(玉米澱粉)、硬脂酸、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化鈦、維生素A、維生素E、維生素C及木糖醇。熟習此項技術者熟知可用作賦形劑之多種試劑及材料。參見例如Ansel等人, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004；Gennaro等人, Remington: The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000；及Rowe, Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago, Pharmaceutical Press, 2005。在一些實施例中，組成物包括至少兩種不同的醫藥學上可接受之賦形劑。
除非清楚地作相反陳述，否則本文所描述之化合物，無論是否為清楚地陳述的，均可以鹽形式，例如以醫藥學上可接受之鹽形式提供或使用。如本文所使用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷之範圍內，適於與人類之組織接觸使用而無過度毒性、刺激、過敏反應及類似情形，且與合理效益/風險比相稱的本文所描述之化合物的鹽。醫藥學上可接受之鹽係此項技術中熟知的。舉例而言，醫藥學上可接受之鹽描述於：Berge等人, J. Pharmaceutical Sciences66:1-19, 1977及 Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (P.H.Stahl及C.G.Wermuth編輯), Wiley-VCH, 2008中。該等鹽可在本文所描述之化合物的最終分離及純化期間原位製備，或藉由使游離鹼性基團與適合有機酸反應來分離。
本發明化合物可具有可離子化基團，由此能夠製備成醫藥學上可接受之鹽形式。該等鹽可為涉及無機酸或有機酸之酸加成鹽，或在本發明化合物呈酸形式之情況下，該等鹽可由無機鹼或有機鹼製備。在一些實施例中，該等化合物係製備為醫藥學上可接受之鹽形式或以醫藥學上可接受之鹽形式使用，該等醫藥學上可接受之鹽形式係作為醫藥學上可接受之酸或鹼之加成產物製備。適合醫藥學上可接受之酸及鹼係此項技術中熟知的，諸如鹽酸、硫酸、氫溴酸、乙酸、乳酸、檸檬酸或酒石酸，用於形成酸加成鹽；及氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化銨、咖啡因、各種胺及類似物，用於形成鹼鹽。用於製備適當鹽之方法係此項技術中公認的。
代表性酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、褐藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、2-視情況經取代之羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及類似鹽。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及類似鹽，以及無毒銨、四級銨及胺陽離子，包括但不限於銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺及類似物。
如本文所使用，術語「個體」係指動物王國之任何成員。在一些實施例中，「個體」係指處於任何發育階段之人類。在一些實施例中，「個體」係指人類患者。在一些實施例中，「個體」係指非人類動物。在一些實施例中，非人類動物係哺乳動物(例如囓齒動物、小鼠、大鼠、兔、猴、犬、貓、綿羊、牛、靈長類動物或豬)。在一些實施例中，個體包括但不限於哺乳動物、鳥類、爬行動物、兩棲動物、魚或蟲類。在一些實施例中，個體可為基因轉殖動物、經基因工程改造之動物或純系。
如本文所使用，術語「劑型」係指供投與個體之化合物(例如本發明化合物)的物理離散單元。每個單元含有預定量之化合物。在一些實施例中，該量係適於根據劑量方案投與之單位劑量的量(或其整體部分)，該量當投與相關群體(亦即，根據治療劑量方案)時確定與所希望或有益之結果相關。熟習此項技術者應理解，投與特定個體之治療組成物或化合物的總量係由一或多位主治醫師決定且可涉及投與多種劑型。
如本文所使用，術語「劑量方案」係指個別地投與個體之一組單位劑量(典型地超過一個單位劑量)，該等單位劑量典型地間隔一定時段。在一些實施例中，給定治療化合物(例如本發明化合物)具有推薦之劑量方案，其可涉及一或多次劑量。在一些實施例中，劑量方案包含多次劑量，該等劑量各自彼此間隔相同長度之時段；在一些實施例中，劑量方案包含多次劑量及份分開個別劑量之至少兩個不同時段。在一些實施例中，劑量方案內之所有劑量均為相同單位劑量之量。在一些實施例中，劑量方案內之不同劑量係不同量。在一些實施例中，劑量方案包含呈第一劑量之量的第一次劑量，隨後為呈不同於該第一劑量之量的第二劑量之量的一或多次額外劑量。在一些實施例中，劑量方案包含呈第一劑量之量的第一次劑量，隨後為呈與該第一劑量之量相同的第二劑量之量的一或多次額外劑量。在一些實施例中，劑量方案當投與相關群體(亦即，係治療性劑量方案)時，與所希望或有益結果相關。
「治療方案」係指在相關群體中之投與與期望或有益治療結果相關的劑量方案。
術語「治療」(「treatment/treat/treating」)在其最廣泛意義上係指部分或完全緩解、改善、減輕、抑制特定疾病、病症或疾患之一或多種症狀、特徵或成因；延遲其發作；降低其嚴重程度；或減少其發生的物質(例如本發明化合物)之任何投與。在一些實施例中，此類治療可投與未展現相關疾病、病症或疾患之體徵的個體或僅展現該疾病、病症或疾患之早期體徵之個體。替代地或另外地，在一些實施例中，治療可投與展現相關疾病、病症或疾患之一或多種確定之體徵的個體。在一些實施例中，治療可用於經診斷為罹患相關疾病、病症或疾患之個體。在一些實施例中，治療可用於已知具有一或多個在統計上與發展相關疾病、病症或疾患之風險增加相關之易感因素的個體。
術語「治療有效量」意謂當根據治療性劑量方案投與罹患或易患疾病、病症或疾患之群體時足以治療該疾病、病症或疾患的量。在一些實施例中，治療有效量係降低該疾病、病症或疾患之一或多種症狀的發生率或嚴重程度或延遲其發作的量。熟習此項技術者應理解，術語「治療有效量」實際上不需要在特定個體中實現所需之成功治療。事實上，治療有效量可為當投與需要該治療患者時在相當大量個體中提供特定所希望之藥理學反應的量。特別需要瞭解的是，特定個體實際上可為「治療有效量」「難治」的。在一些實施例中，提及之治療有效量可指如在一或多個特定組織(例如受疾病、病症或疾患影響之組織)或流體(例如血液、唾液、血清、汗液、淚液、尿液)中所量測的量。熟習此項技術者應理解，在一些實施例中，治療有效量可調配為單一劑量或以單一劑量投與。在一些實施例中，治療有效量可調配為多次劑量，例如調配為劑量方案之一部分，或以多次劑量投與。
為用作個體之治療，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽可調配為醫藥組成物或獸醫學組成物形式。取決於待治療之個體、投與模式及所希望之治療類型，例如預防、防治或治療，該等化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以與該等參數相符之方式調配。關於此類技術之概述可見於 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第 21 版, Lippincott Williams & Wilkins, (2005)；及 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,  J. Swarbrick及J. C. Boylan編輯, 1988-1999, Marcel Dekker, New York，其各自以引用之方式併入本文中。
組成物可分別根據習用混合、製粒或包覆方法製備，且本發明之醫藥組成物以重量或體積計可含有約0.1%至約99%、約5%至約90%或約1%至約20%本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的存在量以重量計可佔組成物，諸如醫藥組成物總量總計1-95%。
該組成物可以適於以下投與之劑型提供：經關節內、經口、非經腸(例如靜脈內、肌肉內)、直腸、皮膚、皮下、表面、經皮、舌下、經鼻、陰道、囊內、尿道內、鞘內、硬膜外、耳或眼投與，或藉由注射、吸入或與鼻、泌尿生殖器、生殖器或口腔黏膜直接接觸。因此，該醫藥組成物可呈例如錠劑、膠囊、丸劑、粉末、顆粒、懸浮液、乳液、溶液、凝膠(包括水凝膠)、糊劑、軟膏、乳霜、硬膏劑、藥水、滲透遞送裝置、栓劑、灌腸劑、注射劑、植入物、噴霧劑、適於離子電滲遞送之製劑或氣霧劑。該等組成物可根據習用醫藥實踐調配。
如本文所使用，術語「投與」係指將一種組成物(例如化合物或包括如本文所描述之化合物的製劑)投與個體或系統。向動物個體(例如向人類)投與可藉由任何適當的途徑進行。舉例而言，在一些實施例中，投與可為支氣管(包括藉由支氣管滴注)、經頰、經腸、真皮內、動脈內、真皮內、胃內、髓內、肌肉內、鼻內、腹膜內、鞘內、靜脈內、囊內、經黏膜、經鼻、經口、直腸、皮下、舌下、表面、氣管(包括藉由氣管內滴注)、經皮、陰道或玻璃體投與。
調配物可以適於全身投與或者表面或局部投與之方式製備。全身調配物包括設計用於注射(例如肌肉內、靜脈內或皮下注射)之調配物或可製備用於經皮、經黏膜或經口投與。調配物一般將包括稀釋劑，以及在一些情況下，包括佐劑、緩衝劑、防腐劑及類似物。化合物或其醫藥學上可接受之鹽亦可以脂質體組成物或以微乳液形式投與。
為進行注射，可將調配物製備為習用形式，如液體溶液或懸浮液，或適於在注射之前於液體中製備為溶液或懸浮液之固體形式，或乳液形式。適合賦形劑包括例如水、生理食鹽水、右旋糖、甘油及類似物。此等組成物亦可含有一定量無毒輔助物質，諸如潤濕劑或乳化劑、pH緩衝劑及類似物，諸如乙酸鈉、去水山梨糖醇單月桂酸酯等等。
亦已設計出各種持續釋放藥物系統。參見例如美國專利第5,624,677號。
全身投與亦可包括相對無創之方法，諸如使用栓劑、經皮貼片、經黏膜遞送及鼻內投與。經口投與亦適於本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。此項技術中應瞭解，適合形式包括糖漿、膠囊及錠劑。
本文所描述之每種化合物或其醫藥學上可接受之鹽可以此項技術中已知之多種方式調配。舉例而言，組合療法中之第一藥劑及第二藥劑可一起或分開調配。本文亦描述組合療法之其他模式。
個別或分開調配之藥劑可一起包裝為套組形式。非限制性實例包括但不限於含有例如兩粒丸劑、一粒丸劑及粉末、栓劑或在小瓶中之液體、兩種表面乳霜等的套組。該套組可包括有助於將單位劑量投與個體的視情況選用之組件，諸如用於使粉末形式復原之小瓶、注射用注射器、定製IV遞送系統、吸入器等。另外，單位劑量套組可含有關於該等組成物之製備及投與的說明書。該套組可製造為用於一名個體之一次性單位劑量、用於特定個體之多次使用(在恆定劑量下，或其中個別化合物或其醫藥學上可接受之鹽的效力可隨治療進展而變化)；或該套組可含有適於投與多名個體之多次劑量(「整體包裝」)。該等套組組件可組裝於紙盒、泡罩包裝、瓶、管及類似物中。
供口服使用之調配物包括含活性成分與無毒醫藥學上可接受之賦形劑之混合物的錠劑。該等賦形劑可為例如惰性稀釋劑或填充劑(例如蔗糖、山梨糖醇、糖、甘露糖醇、微晶纖維素、包括馬鈴薯澱粉之澱粉、碳酸鈣、氯化鈉、乳糖、磷酸鈣、硫酸鈣或磷酸鈉)；製粒劑及崩解劑(例如纖維素衍生物，包括微晶纖維素、包括馬鈴薯澱粉之澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉、褐藻酸鹽或褐藻酸)；黏合劑(例如蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、阿拉伯膠、褐藻酸、褐藻酸鈉、明膠、澱粉、預膠化澱粉、微晶纖維素、矽酸鎂鋁、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、視情況經取代之羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮或聚乙二醇)；及潤滑劑、助流劑及抗黏著劑(例如硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸、二氧化矽、氫化植物油或滑石)。其他醫藥學上可接受之賦形劑可為著色劑、調味劑、塑化劑、保濕劑、緩衝劑及類似物。
兩種或兩種以上化合物可一起混合於錠劑、膠囊或其他媒劑中，或可隔開。在一個實例中，第一化合物係包含在錠劑之內側上，且第二化合物係在外側上，由此使該第二化合物之絕大部分在第一化合物釋放之前釋放。
供口服使用之調配物亦可以咀嚼錠形式提供，或以硬明膠膠囊形式提供，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如馬鈴薯澱粉、乳糖、微晶纖維素、碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合；或以軟明膠膠囊形式提供，其中活性成分與水或油介質，例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。粉末、顆粒及細圓粒可使用以上關於錠劑及膠囊所提及之成分，以習用方式，使用例如混合器、流體床裝置或噴霧乾燥設備製備。
溶出或擴散控制性釋放可藉由適當地包覆化合物之錠劑、膠囊、細圓粒或顆粒狀調配物，或藉由將該化合物或其醫藥學上可接受之鹽併入適當基質中來實現。控制釋放包衣可包括一或多種以上提及之包覆物質，例如蟲膠、蜂蠟、糖蠟(glycowax)、蓖麻蠟、巴西棕櫚蠟、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕櫚硬脂酸甘油酯、乙基纖維素、丙烯酸系樹脂、dl-聚乳酸、乙酸丁酸纖維素、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、乙烯基吡咯啶酮、聚乙烯、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、2-視情況經取代之羥基甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯水凝膠、1,3丁二醇、乙二醇甲基丙烯酸酯或聚乙二醇。在控制釋放基質調配物中，基質材料亦可包括例如水合甲基纖維素、巴西棕櫚蠟及硬脂醇、卡波普(carbopol) 934、矽酮、三硬脂酸甘油酯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、聚乙烯或鹵化氟碳化合物。
供經口投與的可併入本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及組成物的液體形式包括水性溶液、經適當調味之糖漿、水性或油性懸浮液及經諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油之類食用油調味之乳液，以及酏劑及類似醫藥媒劑。
一般而言，當投與人類時，任何本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的口服劑量將取決於該化合物之性質，且可容易地由熟習此項技術者確定。劑量可為例如每天約0.001 mg至約2000 mg、每天約1 mg至約1000 mg、每天約5 mg至約500 mg、每天約100 mg至約1500 mg、每天約500 mg至約1500 mg、每天約500 mg至約2000 mg或其中衍生之任何範圍。在一些實施例中，經口投與之每日劑量範圍例如可在每公斤人類體重約0.001 mg至約2000 mg範圍內，以單次劑量或分次劑量投與。另一方面，在一些情況下，可能需要使用在此等限值以外的劑量。
在一些實施例中，醫藥組成物可進一步包含具有抗增殖活性之額外化合物。取決於投藥模式，化合物或其醫藥學上可接受之鹽將調配成適合組成物以便於遞送。組合療法中之每種化合物或其醫藥學上可接受之鹽均可以此項技術中已知之多種方式調配。舉例而言，組合療法中之第一藥劑及第二藥劑可一起或分開調配。合意地，該第一及第二藥劑係一起調配以便同時或接近同時地投與該等藥劑。
應理解，本發明化合物及醫藥組成物可經調配且用於組合療法中，亦即，該等化合物及醫藥組成物可與一或多種其他所需治療劑或醫療程序一起調配物或在投與該一或多種其他所需治療劑或醫療程序之同時、之前或之後投與。用於組合方案中的各療法(治療劑或程序)之特定組合應考慮所需治療劑或程序與待實現之所需治療效果的相容性。還應理解，所採用之療法可針對相同病症實現所需作用，或其可實現不同作用(例如控制任何不良作用)。
如本文所描述，組合療法中各藥物之投與可獨立地為每日一至四次，持續一天至一年，且甚至可持續個體之一生。長期(chronic/long-term)投與亦可適用。 使用方法
在一些實施例中，本發明揭示一種治療以Ras突變體引起之異常Ras活性為特徵之疾病或病症的方法。在一些實施例中，該疾病或病症係癌症。
因此，亦提供一種治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包括向該個體投與治療有效量的本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含此類化合物或鹽之醫藥組成物。在一些實施例中，該癌症係結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、胰臟癌、闌尾癌、黑素瘤、急性骨髓性白血病、小腸癌、壺腹癌、生殖細胞癌、子宮頸癌、未知原發部位之癌症、子宮內膜癌、食管胃癌、GI神經內分泌癌、卵巢癌、性索基質瘤癌、肝膽癌症或膀胱癌。在一些實施例中，該癌症係闌尾癌、子宮內膜癌或黑素瘤。亦提供一種治療有需要之個體之Ras蛋白相關病症的方法，該方法包括向該個體投與治療有效量的本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含此類化合物或鹽之醫藥組成物。
在一些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、包含此類化合物或鹽的醫藥組成物以及本文所提供之方法可用於治療多種癌症，包括腫瘤，諸如肺癌、前列腺癌、乳癌、腦癌、皮膚癌、子宮頸癌、睪丸癌等。更具體言之，可藉由本發明化合物或其鹽、包含此類化合物或鹽之醫藥組成物以及方法治療之癌症包括但不限於諸如以下等腫瘤類型：星形細胞、乳房、子宮頸、結腸直腸、子宮內膜、食道、胃、頭頸部、肝細胞、喉、肺、口腔、卵巢、前列腺及甲狀腺癌瘤及肉瘤。其他癌症包括例如： 心臟，例如：肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤)、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤及畸胎瘤； 肺，例如：支氣管肺癌(鱗狀細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺泡(細支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨瘤性錯構瘤、間皮瘤； 胃腸，例如：食道(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟(導管腺癌、胰島瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、血管活性腸肽瘤)、小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)； 泌尿生殖道，例如：腎(腺癌、威爾姆氏腫瘤(Wilm's tumor)(腎母細胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱及尿道(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睪丸(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤)； 肝，例如：肝細胞瘤(肝細胞癌)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤； 膽道，例如：膽囊癌、壺腹癌、膽管癌； 骨骼，例如：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤、脊索瘤、骨性軟骨瘤(骨軟骨外生性骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞腫瘤； 神經系統，例如：顱骨(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃色瘤、畸形性骨炎)、腦脊膜(腦膜瘤、腦膜肉瘤、膠質瘤病)、腦(星形細胞瘤、髓母細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、生殖細胞瘤(松果體瘤)、多形性膠質母細胞瘤、寡樹突神經膠細胞瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓神經纖維瘤、1型神經纖維瘤病、腦膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)； 婦科，例如：子宮(子宮內膜癌、子宮癌、子宮體內膜癌)、子宮頸(子宮頸癌、子宮頸癌前非典型性增生)、卵巢(卵巢癌(漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌)、顆粒-卵泡膜細胞腫瘤、塞萊二氏細胞腫瘤(Sertoli-Leydig cell tumors)、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑素瘤)、陰道(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄狀肉瘤(胚胎性橫紋肌肉瘤)、輸卵管(癌瘤)； 造血系統，例如：血液(骨髓性白血病(急性及慢性)、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、骨髓增生性疾病(例如骨髓纖維化及骨髓增生性贅瘤)、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良症候群)、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏淋巴瘤(惡性淋巴瘤)； 皮膚，例如：惡性黑素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、痣發育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕疙瘩、牛皮癬；以及 腎上腺，例如：神經母細胞瘤。
在一些實施例中，Ras蛋白係野生型的(Ras WT)。因此，在一些實施例中，本發明化合物係用於治療患有含Ras WT(例如K-Ras WT、H-Ras WT或N-Ras WT)之癌症之患者的方法中。在一些實施例中，Ras蛋白係Ras擴增(例如K-Ras amp)。因此，在一些實施例中，本發明化合物係用於治療患有含Ras amp(K-Ras amp、H-Ras amp或N-Ras amp)之癌症之患者的方法中。在一些實施例中，該癌症包含Ras突變，諸如本文所描述之Ras突變。在一些實施例中，突變係選自： (a)  以下K-Ras突變體：G12D、G12V、G12C、G13D、G12R、G12A、Q61H、G12S、A146T、G13C、Q61L、Q61R、K117N、A146V、G12F、Q61K、L19F、Q22K、V14I、A59T、A146P、G13R、G12L或G13V，及其組合； (b)  以下H-Ras突變體：Q61R、G13R、Q61K、G12S、Q61L、G12D、G13V、G13D、G12C、K117N、A59T、G12V、G13C、Q61H、G13S、A18V、D119N、G13N、A146T、A66T、G12A、A146V、G12N或G12R，及其組合；以及 (c)  以下N-Ras突變體：Q61R、Q61K、G12D、Q61L、Q61H、G13R、G13D、G12S、G12C、G12V、G12A、G13V、G12R、P185S、G13C、A146T、G60E、Q61P、A59D、E132K、E49K、T50I、A146V或A59T，及其組合； 或前述任一者之組合。在一些實施例中，化合物可抑制K-Ras G12C及K-Ras G12D兩者。在一些實施例中，化合物可抑制K-Ras G12D及K-Ras G13D兩者。在一些實施例中，化合物可抑制K-Ras G12V及K-Ras G12S兩者。在一些實施例中，本發明化合物抑制Ras WT以及一或多個額外Ras突變(例如K、H或N-Ras WT及K-Ras G12D)。在一些實施例中，本發明化合物抑制Ras amp以及一或多個額外Ras突變(例如K-、H-或N-Ras amp及K-Ras G12D)。
偵測Ras突變之方法係此項技術中已知的。此類方式包括但不限於直接定序及利用高靈敏度診斷分析(利用CE-IVD標記)，例如以全文引用之方式併入本文中的Domagala等人, Pol J Pathol 3: 145-164 (2012)中所述的方法，包括TheraScreen PCR；AmoyDx；PNAClamp；RealQuality；EntroGen；LightMix；StripAssay；Hybcell plexA；Devyser；Surveyor；Cobas；及TheraScreenPyro。亦參見例如WO 2020/106640。
在一些實施例中，該癌症係非小細胞肺癌且該Ras突變包含K-Ras突變，諸如K-Ras G12D。在一些實施例中，該癌症係結腸直腸癌且該Ras突變包含K-Ras突變，諸如K-Ras G12D。在一些實施例中，該癌症係胰臟癌且該Ras突變包含K-Ras突變，諸如K-Ras G12D。在一些實施例中，該癌症係胰臟癌且該Ras突變包含N-Ras突變，諸如N-Ras G12D。在前述任一者中，若未具體說明，則化合物亦可抑制Ras WT(例如K-、H-或N-Ras WT)或Ras amp(例如K-、H-或N-Ras amp)。
亦提供一種抑制細胞中之Ras蛋白的方法，該方法包括使該細胞與有效量的本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。化合物或其醫藥學上可接受之鹽可抑制細胞中的多於一種類型之Ras蛋白。亦提供一種抑制RAF-Ras結合之方法，該方法包括使該細胞與有效量的本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。該細胞可為癌細胞。該癌細胞可屬於本文所描述之任一類型之癌症。該細胞可在活體內或活體外。 組合療法
本發明之方法可包括單獨使用或與一或多種額外療法(例如非藥物治療或治療劑)組合使用的本發明化合物。當單獨投與時，該等額外療法(例如非藥物治療或治療劑)中一或多種之劑量可相對於標準劑量有所降低。舉例而言，劑量可根據藥物組合及排列憑經驗確定或可藉由等輻射分析推斷(例如Black等人, Neurology65:S3-S6 (2005))。
本發明化合物可在投與該等額外療法中之一或多種之前、之後或同時投與。當組合時，本發明化合物之劑量及該一或多種額外療法(例如非藥物治療或治療劑)之劑量提供治療作用(例如協同或加合治療作用)。本發明化合物及額外療法，諸如抗癌劑，可一起投與，諸如以單一醫藥組成物形式投與，或分開投與，且當分開投與時，該投與可同時或依序發生。此類依序投與可在時間上接近或遠離。
在一些實施例中，該額外療法係投與副作用限制劑(例如意欲減少治療副作用之發生或嚴重程度的藥劑)。舉例而言，在一些實施例中，本發明化合物亦可與治療噁心之治療劑組合使用。可用於治療噁心之藥劑的實例包括：屈大麻酚(dronabinol)、格拉司瓊(granisetron)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、昂丹司瓊(ondansetron)及丙氯拉嗪(prochlorperazine)，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該一或多種額外療法包括非藥物治療(例如手術或放射療法)。在一些實施例中，該一或多種額外療法包括治療劑(例如作為抗血管生成劑、信號轉導抑制劑、抗增生劑、糖分解抑制劑或自噬抑制劑之化合物或生物製劑)。在一些實施例中，該一或多種額外療法包括非藥物治療(例如手術或放射療法)及治療劑(例如作為抗血管生成劑、信號轉導抑制劑、抗增生劑、糖分解抑制劑或自噬抑制劑之化合物或生物製劑)。在其他實施例中，該一或多種額外療法包括兩種治療劑。在又其他實施例中，該一或多種額外療法包括三種治療劑。在一些實施例中，該一或多種額外療法包括四種或更多種治療劑。
在本組合療法部分中，所有參考文獻就所描述之藥劑或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物(例如立體異構物)、前藥或互變異構物均以引用之方式併入，無論是否如此明確地陳述。 非藥物療法
非藥物治療之實例包括但不限於放射療法、冷療法、高溫處理、手術(例如手術切除腫瘤組織)及T細胞授受性轉移(ACT)療法。
在一些實施例中，本發明化合物可作為術後輔助療法使用。在一些實施例中，本發明化合物可作為術前新輔助療法使用。
放射療法可用於在個體(例如哺乳動物(例如人類))中抑制異常細胞生長或治療過度增生性病症，諸如癌症。投與放射療法之技術係此項技術中已知的。放射療法可經由若干方法之一或方法組合投與，包括但不限於外射束療法、內放射療法、植入放射、立體定向放射手術、全身放射療法、放射療法及持久或短暫地插種近接療法。如本文所使用，術語「近接療法」係指藉由插入體內腫瘤或其他增生性組織疾病部位處或附近的空間上限定之放射性物質遞送的輻射療法。該術語意欲但不限於包括暴露於放射性同位素(例如At-211、I-131、I-125、Y-90、Re-186、Re-188、Sm-153、Bi-212、P-32及Lu之放射性同位素)。用作本發明之細胞調理劑的適合放射源包括固體及液體。作為非限制性實例，放射源可為放射性核素，諸如I-125、I-131、Yb-169、作為固體來源之Ir-192、作為固體來源之I-125，或發射光子之其他放射性核素、β粒子、γ放射或其他治療射線。放射性物質亦可為由任何放射性核素溶液製造之流體，例如I-125或I-131之溶液，或放射性流體可使用含有諸如Au-198或Y-90之類固體放射性核素小粒子之適合流體的漿液製備。此外，放射性核素可包埋於凝膠或放射性微球中。
在一些實施例中，本發明化合物可使異常細胞對放射治療變得敏感，以達到殺滅或抑制此類細胞之生長的目的。因此，本發明進一步係關於一種用於使哺乳動物體內之異常細胞對放射治療敏感之方法，該方法包括向該哺乳動物投與一定量本發明化合物，該量有效使異常細胞對放射治療敏感。該方法中化合物之量可根據用於確定本文所描述之該等化合物之有效量的方式確定。在一些實施例中，本發明化合物可用作放射療法之後的輔助療法或用作放射療法之前的新輔助療法。
在一些實施例中，該非藥物治療係T細胞授受性轉移(ACT)療法。在一些實施例中，該T細胞係活化T細胞。該T細胞可修飾成表現嵌合抗原受體(CAR)。CAR修飾之T (CAR-T)細胞可藉由此項技術中已知之任何方法產生。舉例而言，CAR-T細胞可藉由將編碼CAR之適合表現載體引入T細胞中來產生。在對T細胞進行擴增及基因修飾之前，自個體獲得T細胞之來源。T細胞可自多種來源獲得，包括末梢血單核細胞、骨髓、淋巴結組織、臍帶血、胸腺組織、來自感染部位之組織、腹水、胸腔積液、脾組織及腫瘤。在本發明之某些實施例中，可使用此項技術中可獲得的多種T細胞株。在一些實施例中，該T細胞係自體T細胞。在將T細胞基因修飾成表現所需蛋白質(例如CAR)之前或之後，該等T細胞可一般使用如例如以下美國專利中所描述之方法進行活化及擴增：6,352,694；6,534,055；6,905,680；6,692,964；5,858,358；6,887,466；6,905,681；7,144,575；7,067,318；7,172,869；7,232,566；7,175,843；7,572,631；5,883,223；6,905,874；6,797,514；及6,867,041。 治療劑
治療劑可為用於治療癌症或其相關症狀之化合物。本發明化合物可與第二、第三或第四治療劑或更多治療劑組合。本發明化合物可與一或多種治療劑以及一或多種非藥物療法組合。
舉例而言，治療劑可為類固醇。類固醇係此項技術中已知的。因此，在一些實施例中，該一或多種額外療法包括類固醇。適合類固醇可包括但不限於21-乙醯氧基孕烯醇酮(acetoxypregnenolone)、阿氯米松(alclometasone)、阿爾孕酮(algestone)、安西奈德(amcinonide)、倍氯米松(beclomethasone)、倍他米松(betamethasone)、布地奈德(budesonide)、氯普賴松(chloroprednisone)、氯倍他索(clobetasol)、氯可托龍(clocortolone)、氯潑尼醇(cloprednol)、皮質酮(corticosterone)、可的松(cortisone)、可的伐唑(cortivazol)、地夫可特(deflazacort)、地奈德(desonide)、去羥米松(desoximetasone)、地塞米松(dexamethasone)、二氟拉松(diflorasone)、二氟可龍(diflucortolone)、二氟孕甾丁酯(difuprednate)、甘草次酸(enoxolone)、氟紮可特(fluazacort)、氟氯奈德(fiucloronide)、氟米松 (flumethasone)、氟尼縮松(flunisolide)、氟西奈德(fluocinolone acetonide)、醋酸氟輕鬆(fluocinonide)、氟可丁丁酯(fluocortin butyl)、氟可龍(fluocortolone)、氟米龍(fluorometholone)、醋酸氟培龍(fluperolone acetate)、醋酸氟潑尼定(fluprednidene acetate)、氟潑尼龍(fluprednisolone)、氟氫縮松(flurandrenolide)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、福莫可他(formocortal)、哈西奈德(halcinonide)、丙酸鹵倍他索(halobetasol propionate)、鹵米松(halometasone)、氫化可的松(hydrocortisone)、依碳酸氯替潑諾(loteprednol etabonate)、馬潑尼酮(mazipredone)、甲羥松(medrysone)、甲普賴松(meprednisone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、糠酸莫米他松(mometasone furoate)、帕拉米松(paramethasone)、潑尼卡酯(prednicarbate)、普賴蘇濃(prednisolone)、25-二乙基胺基乙酸普賴蘇濃、普賴蘇濃磷酸鈉、普賴松(prednisone)、普賴蘇濃戊酸酯(prednival)、潑尼立定(prednylidene)、利美索龍(rimexolone)、替可的松(tixocortol)、曲安西龍(triamcinolone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、苯曲安奈德(triamcinolone benetonide)、己曲安奈德(triamcinolone hexacetonide)，及其鹽或衍生物。
可與本發明化合物一起用於組合療法中的治療劑之其他實例包括以下專利中所描述之化合物：美國專利第6,258,812號、第6,630,500號、第6,515,004號、第6,713,485號、第5,521,184號、第5,770,599號、第5,747,498號、第5,990,141號、第6,235,764號及第8,623,885號，以及國際專利申請案WO01/37820、WO01/32651、WO02/68406、WO02/66470、WO02/55501、WO04/05279、WO04/07481、WO04/07458、WO04/09784、WO02/59110、WO99/45009、WO00/59509、WO99/61422、WO00/12089及WO00/02871。
治療劑可為用於治療癌症或其相關症狀的生物製劑(例如細胞介素(例如干擾素或介白素，諸如IL-2))。生物製劑係此項技術中已知的。在一些實施例中，該生物製劑係基於免疫球蛋白之生物製劑，例如使目標促效以刺激抗癌反應或拮抗對於癌症很重要之抗原的單株抗體(例如人類化抗體、完全人類抗體、Fc融合蛋白或其功能片段)。亦包括抗體-藥物結合物。
治療劑可為T細胞檢查點抑制劑。此類檢查點抑制劑係此項技術中已知的。在一個實施例中，該檢查點抑制劑係抑制劑性抗體(例如單特異性抗體，諸如單株抗體)。該抗體可為例如人類化或完全人類抗體。在一些實施例中，該檢查點抑制劑係融合蛋白，例如Fc-受體融合蛋白。在一些實施例中，該檢查點抑制劑係與檢查點蛋白質相互作用的藥劑，諸如抗體。在一些實施例中，該檢查點抑制劑係與檢查點蛋白質之配體相互作用的藥劑，諸如抗體。在一些實施例中，該檢查點抑制劑係CTLA-4之抑制劑 (例如抑制性抗體或小分子抑制劑) (例如抗CTLA-4抗體或融合蛋白)。在一些實施例中，該檢查點抑制劑係PD-1抑制劑或拮抗劑(例如抑制性抗體或小分子抑制劑)。在一些實施例中，該檢查點抑制劑係PD-L1抑制劑或拮抗劑(例如抑制性抗體或小分子抑制劑)。在一些實施例中，該檢查點抑制劑係PD-L2抑制劑或拮抗劑(例如抑制性抗體或Fc融合物或小分子抑制劑) (例如PD-L2/Ig融合蛋白)。在一些實施例中，該檢查點抑制劑係B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配體或其組合之抑制劑或拮抗劑(例如抑制性抗體或小分子抑制劑)。在一些實施例中，該檢查點抑制劑係派姆單抗(pembrolizumab)、納武單抗(nivolumab)、PDR001 (NVS)、REGN2810 (Sanofi/Regeneron)、PD-L1抗體諸如阿維魯單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、匹地利珠單抗(pidilizumab)、JNJ-63723283 (JNJ)、BGB-A317 (BeiGene & Celgene)或Preusser, M.等人(2015) Nat. Rev. Neurol.中所揭示之檢查點抑制劑，包括但不限於伊匹單抗(ipilimumab)、曲美目單抗(tremelimumab)、納武單抗、派姆單抗、AMP224、AMP514/ MEDI0680、BMS936559、MEDl4736、MPDL3280A、MSB0010718C、BMS986016、IMP321、利瑞魯單抗(lirilumab)、IPH2101、1-7F9及KW-6002。
治療劑可為抗TIGIT抗體，諸如MBSA43、BMS-986207、MK-7684、COM902、AB154、MTIG7192A或OMP-313M32(艾替利單抗(etigilimab))。其他抗TIGIT抗體係此項技術中已知的。
治療劑可為治療癌症或其相關症狀之藥劑(例如細胞毒性劑、非肽小分子或可用於治療癌症或其相關症狀之其他化合物，統稱為「抗癌劑」)。抗癌劑可為例如化學治療劑或靶向治療劑。此類藥劑係此項技術中已知的。
抗癌劑包括有絲分裂抑制劑、插入性抗生素、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酶、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑、烷化劑、抗代謝物、葉酸類似物、嘧啶類似物、嘌呤類似物及相關抑制劑、長春花生物鹼(vinca alkaloid)、表鬼臼毒素、抗生素、L-天冬醯胺酶、拓撲異構酶抑制劑、干擾素、鉑配位錯合物、蒽二酮取代之尿素、甲基肼衍生物、腎上腺皮質抑制劑、腎上腺皮質類固醇、黃體素、雌激素、抗雌激素、雄激素、抗雄激素及促性腺激素釋放激素類似物。其他抗癌劑包括甲醯四氫葉酸(leucovorin，LV)、伊立替康(irenotecan)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、卡培他濱(capecitabine)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)及多西他賽(doxetaxel)。在一些實施例中，該一或多種額外療法包括兩種或兩種以上抗癌劑。該兩種或兩種以上抗癌劑可用於混合液中以組合投與或分開投與。組合抗癌劑之適合給藥方案係此項技術中已知的且描述於例如Saltz等人, Proc. Am. Soc. Clin. Oncol.18:233a (1999)，及Douillard等人, Lancet355(9209):1041-1047 (2000)中。
抗癌劑之其他非限制性實例包括Gleevec® (甲磺酸伊馬替尼(Imatinib Mesylate))；Kyprolis® (卡非佐米(carfilzomib))；Velcade® (硼替佐米(bortezomib))；Casodex (比卡魯胺(bicalutamide))；Iressa® (吉非替尼(gefitinib))；烷化劑，諸如噻替哌(thiotepa)及環磷醯胺；烷基磺酸酯，諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮雜環丙烷，諸如苯佐替哌(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥替哌(meturedopa)及烏瑞替哌(uredopa)；乙烯亞胺及甲基蜜胺，包括六甲蜜胺(altretamine)、三乙烯蜜胺、三乙烯磷醯胺、三乙烯硫代磷醯胺及三羥甲基蜜胺；多聚乙醯(尤其是布拉他辛(bullatacin)及布拉他辛酮(bullatacinone))；喜樹鹼(camptothecin) (包括合成類似物拓撲替康(topotecan))；苔蘚抑素(bryostatin)；卡利他汀(callystatin)；CC-1065 (包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新(bizelesin)合成類似物)；念珠藻素(cryptophycin) (特別是念珠藻素1及念珠藻素8)；海兔毒素(dolastatin)；倍癌黴素 (duocarmycin) (包括合成類似物、KW-2189及CB1-TM1)；伊斯羅賓(eleutherobin)；水鬼蕉鹼(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇A (sarcodictyin A)；海綿抑素(spongistatin)；氮芥，諸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、膽磷醯胺(cholophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、甲氮芥(mechlorethamine)、氧化甲氮芥鹽酸鹽(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法侖(melphalan)、新恩比興(novembichin)、苯芥膽甾醇(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、烏拉莫司汀(uracil mustard)；亞硝基脲，諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲黴素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)及雷諾莫司汀(ranimustine)；抗生素，諸如烯二炔類抗生素(例如刺孢黴素(calicheamicin)，諸如刺孢黴素γll及刺孢黴素ωll (參見例如 Agnew, Chem. Intl. Ed Engl.33:183-186 (1994))；達內黴素(dynemicin)，諸如達內黴素A；雙膦酸鹽，諸如氯屈膦酸鹽(clodronate)；埃斯波黴素(esperamicin)；新制癌菌素發色團(neocarzinostatin chromophore)及相關色蛋白烯二炔抗生素發色團、阿克拉黴素(aclacinomysin)、放線菌素(actinomycin)、安麯黴素(authramycin)、氮雜絲胺酸(azaserine)、博來黴素(bleomycin)、放線菌素C(cactinomycin)、刺孢黴素(calicheamicin)、卡拉比星(carabicin)、卡米諾黴素(caminomycin)、洋紅黴素(carminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycins)、放線菌素D(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-側氧基-L-正白胺酸、阿德力黴素(adriamycin)(多柔比星)、N-嗎啉基多柔比星、氰基(N-嗎啉基)多柔比星、2-吡咯啉基-多柔比星、去氧多柔比星、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊達比星(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycin)(諸如絲裂黴素C)、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾拉黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、泊非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑黴素(streptonigrin)、鏈佐星(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、左柔比星(zorubicin)；抗代謝物，諸如胺甲喋呤(methotrexate)及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如二甲葉酸(denopterin)、蝶羅呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)；嘧啶類似物，諸如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-硫唑嘧啶、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、雙去氧尿苷、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素，諸如卡普睪酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪內酯(testolactone)；抗腎上腺素，諸如胺魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如亞葉酸(frolinic acid)；醋葡醛內酯(aceglatone)；醛磷醯胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；阿莫司汀(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；伊達曲沙(edatraxate)；地磷醯胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟米星(elfomithine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；艾普塞隆(epothilone)，諸如艾普塞隆B；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；香菇多糖(lentinan)；氯尼達明(lonidamine)；類美登醇(maytansinoid)，諸如美登素(maytansine)及安絲菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌達醇(mopidamol)；尼曲吖啶(nitracrine)；噴司他丁(pentostatin)；蛋胺氮芥(phenamet)；比柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基醯肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK®多醣複合物(JHS Natural Products, Eugene, OR)；雷佐生(razoxane)；根瘤菌素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；鍺螺胺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2''-三氯三乙胺；單端孢黴烯(trichothecene)，諸如T- 2毒素、疣孢黴素A (verracurin A)、漆斑菌素A (roridin A)及蛇形菌素(anguidine)；烏拉坦(urethane)；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加西托肽(gacytosine)；阿拉伯糖苷(arabinoside) (「Ara-C」)；環磷醯胺；噻替哌；類紫杉醇(taxoid)，例如Taxol® (太平洋紫杉醇)、Abraxane® (不含聚氧乙烯氫化蓖麻油、經白蛋白工程改造的太平洋紫杉醇之奈米粒子調配物)及Taxotere® (多西他賽)；苯丁酸氮芥(chloranbucil)；他莫昔芬(tamoxifen) (Nolvadex™)；拉洛昔芬(raloxifene)；芳香酶抑制性4(5)-咪唑；4-羥基他莫昔芬；曲沃昔芬(trioxifene)；科沃昔芬(keoxifene)；LY 117018；奧那斯酮(onapristone)；托瑞米芬(toremifene) (Fareston®)；氟他胺(flutamide)、尼魯胺(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、亮丙立德(leuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)；苯丁酸氮芥；Gemzar®吉西他賓(gemcitabine)；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；鉑配位錯合物，諸如順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)及卡鉑(carboplatin)；長春花鹼(vinblastine)；鉑；依託泊苷(etoposide) (VP-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌；長春新鹼(vincristine)；Navelbine®(長春瑞賓(vinorelbine))；能滅瘤(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依達曲沙(edatrexate)；道諾黴素(daunomycin)；胺基喋呤(aminopterin)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；伊立替康(irinotecan) (例如CPT-11)；拓撲異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；類視黃醇，諸如視黃酸；埃斯波黴素(esperamicins)；卡培他濱(例如Xeloda®)；及上述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
抗癌劑之額外非限制實例包括曲妥珠單抗(trastuzumab) (Herceptin®)、貝伐珠單抗(bevacizumab) (Avastin®)、西妥昔單抗(cetuximab) (Erbitux®)、利妥昔單抗(rituximab) (Rituxan®)、Taxol®、Arimidex®、ABVD、勒欓鹼(avicine)、阿巴伏單抗(abagovomab)、吖啶甲醯胺(acridine carboxamide)、阿德木單抗(adecatumumab)、17-N-烯丙基胺基-17-去甲氧基格爾德黴素(demethoxygeldanamycin)、阿法拉丁(alpharadin)、艾沃昔布(alvocidib)、3-胺基吡啶-2-甲醛硫代半卡巴腙(thiosemicarbazone)、胺萘非特(amonafide)、蒽二酮(anthracenedione)、抗CD22免疫毒素、抗腫瘤藥(例如細胞週期非特異性抗腫瘤劑及其他本文所描述之抗腫瘤劑)、抗腫瘤發生草藥、阿帕齊醌(apaziquone)、阿替莫德(atiprimod)、硫唑嘌呤(azathioprine)、貝洛替康(belotecan)、苯達莫司汀(bendamustine)、BIBW 2992、比立考達(biricodar)、溴他立辛(brostallicin)、苔蘚抑素(bryostatin)、丁硫胺酸亞碸亞胺(buthionine sulfoximine)、CBV(化學療法)、海綿誘癌素(calyculin)、二氯乙酸、盤皮海綿內酯(discodermolide)、依沙蘆星(elsamitrucin)、依諾他濱(enocitabine)、艾日布林(eribulin)、依沙替康(exatecan)、依昔舒林(exisulind)、彌羅松酚(ferruginol)、呋咯地辛(forodesine)、磷雌酚(fosfestrol)、ICE化學療法方案、IT-101、伊美克(imexon)、咪喹莫特(imiquimod)、吲哚并咔唑(indolocarbazole)、伊洛福芬(irofulven)、蘭尼奎達(laniquidar)、拉洛他賽(larotaxel)、雷利米得(lenalidomide)、甲硫蒽酮(lucanthone)、勒托替康(lurtotecan)、馬磷醯胺(mafosfamide)、米托唑胺(mitozolomide)、萘克沙朵(nafoxidine)、奈達鉑(nedaplatin)、奧拉帕尼(olaparib)、奧他賽(ortataxel)、PAC-1、木瓜、匹杉瓊(pixantrone)、蛋白酶體抑制劑、蝴蝶黴素(rebeccamycin)、瑞喹莫德(resiquimod)、魯比替康(rubitecan)、SN-38、鹽孢菌素A (salinosporamide A)、沙帕他濱(sapacitabine)、Stanford V、苦馬豆素(swainsonine)、他拉泊芬(talaporfin)、他立喹達(tariquidar)、替加氟-尿嘧啶(tegafur-uracil)、替莫達(temodar)、替西他賽(tesetaxel)、四硝酸三鉑(triplatin tetranitrate)、參(2-氯乙基)胺、曲沙他濱(troxacitabine)、烏拉莫司汀(uramustine)、伐地美生(vadimezan)、長春氟寧(vinflunine)、ZD6126及唑喹達(zosuquidar)。
抗癌劑之其他非限制性實例包括天然產品，諸如長春花生物鹼類(例如長春花鹼、長春新鹼及長春瑞賓)、表鬼臼毒素(例如依託泊苷及替尼泊苷)、抗生素(例如放線菌素D (dactinomycin/actinomycin D)、道諾黴素及伊達比星)、蒽環黴素(anthracycline)、米托蒽醌、博來黴素(bleomycins)、光神黴素(plicamycin) (米拉黴素(mithramycin))、絲裂黴素、酶(例如L-天冬醯胺酶，其全身性代謝L-天冬醯胺並除去自身不能合成天冬醯胺之細胞)、抗血小板劑、抗增生/抗有絲分裂烷化劑如氮芥(例如甲氮芥、環磷醯胺及類似物美法侖(melphalan)及苯丁酸氮芥)、乙烯亞胺及甲基蜜胺(例如六甲基蜜胺及噻替哌)、CDK抑制劑(例如CDK4/6抑制劑，諸如阿貝西利(abemaciclib)、瑞博西利(ribociclib)、帕博西利(palbociclib)、塞利西利(seliciclib)、UCN-01、P1446A-05、PD-0332991、迪納西利(dinaciclib)、P27-00、AT-7519、RGB286638及SCH727965)、烷基磺酸酯(例如白消安)、亞硝基脲(例如卡莫司汀(BCNU)及類似物，及鏈佐星(streptozocin))、四氮烯-氮烯唑胺(trazenes-dacarbazinine) (DTIC)、抗增生/抗有絲分裂抗代謝物(諸如葉酸類似物)、嘧啶類似物(例如氟尿嘧啶、氮尿苷及阿糖胞苷)、嘌呤類似物及相關抑制劑(例如巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁及2-氯去氧腺苷)、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)及來曲唑(letrozole))及鉑配位錯合物(例如順鉑及卡鉑)、丙卡巴肼(procarbazine)、羥基脲、米托坦、胺魯米特、組蛋白去乙醯化酶(HDAC)抑制劑(例如曲古抑菌素(trichostatin)、丁酸鈉、艾匹丹(apicidan)、辛二醯苯胺異羥肟酸(suberoyl anilide hydroamic acid)、伏立諾他(vorinostat)、貝利司他(belinostat)、LBH 589、羅米地辛(romidepsin)、ACY-1215及帕比司他(panobinostat))、mTOR抑制劑(例如維托塞布(vistusertib)、西羅莫司(temsirolimus)、依維莫司(everolimus)、地磷莫司(ridaforolimus)及西羅莫司(sirolimus))、KSP(Eg5)抑制劑(例如Array 520)、DNA結合劑(例如Zalypsis®)、PI3K抑制劑諸如PI3K δ抑制劑 (例如GS-1101及TGR-1202)、PI3K δ及γ抑制劑(例如CAL-130)、庫潘尼西(copanlisib)、阿博利布(alpelisib)及艾代拉里斯(idelalisib)；多激酶抑制劑(例如TG02及索拉非尼(sorafenib))、激素(例如雌激素)及激素促效劑，諸如促黃體激素釋放激素(LHRH)促效劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林(leuprolide)及曲普瑞林(triptorelin))、BAFF中和抗體(例如LY2127399)、IKK抑制劑、p38MAPK抑制劑、抗IL-6 (例如CNT0328)、端粒酶抑制劑(例如GRN 163L)、極光激酶抑制劑(例如MLN8237)、細胞表面單株抗體(例如抗CD38 (HUMAX-CD38)、抗CSl (例如埃羅妥珠單抗(elotuzumab))、HSP90抑制劑(例如17 AAG及KOS 953)、P13K/Akt抑制劑(例如哌立福新(perifosine))、Akt抑制劑(例如GSK-2141795)、PKC抑制劑(例如恩紮妥林(enzastaurin))、FTI (例如Zarnestra™)、抗CD138 (例如BT062)、Torcl/2特異性激酶抑制劑(例如INK128)、ER/UPR靶向劑(例如MKC-3946)、cFMS抑制劑(例如ARRY-382)、JAK1/2抑制劑(例如CYT387)、PARP抑制劑(例如奧拉帕尼及維利帕尼(veliparib) (ABT-888))及BCL-2拮抗劑。
在一些實施例中，抗癌劑係選自甲氮芥、喜樹鹼、異環磷醯胺、他莫昔芬、雷洛昔芬、吉西他賓、Navelbine®、索拉非尼(sorafenib)或前述之任何類似物或衍生物變體。
在一些實施例中，該抗癌劑係HER2抑制劑。HER2抑制劑係此項技術中已知的。HER2抑制劑之非限制性實例包括單株抗體，諸如曲妥珠單抗(Herceptin®)及帕妥珠單抗(pertuzumab) (Perjeta®)；小分子酪胺酸激酶抑制劑，諸如吉非替尼(Iressa®)、埃羅替尼(Tarceva®)、皮利替尼(pilitinib)、CP-654577、CP-724714、卡奈替尼(canertinib) (CI 1033)、HKI-272、拉帕替尼(lapatinib) (GW-572016；Tykerb®)、PKI-166、AEE788、BMS-599626、HKI-357、BIBW 2992、ARRY-334543及JNJ-26483327。
在一些實施例中，抗癌劑係ALK抑制劑。ALK抑制劑係此項技術中已知的。ALK抑制劑之非限制性實例包括色瑞替尼(ceritinib)、TAE-684 (NVP-TAE694)、PF02341066 (克唑替尼(crizotinib)或1066)、阿來替尼(alectinib)；布加替尼(brigatinib)；恩曲替尼(entrectinib)；恩沙替尼(ensartinib) (X-396)；勞拉替尼(lorlatinib)；ASP3026；CEP-37440；4SC-203；TL-398；PLB1003；TSR-011；CT-707；TPX-0005；及AP26113。ALK激酶抑制劑之額外實例描述於WO05016894之實例3-39中。
在一些實施例中，抗癌劑係受體酪胺酸激酶(RTK)/生長因子受體下游成員之抑制劑(例如SHP2抑制劑(例如SHP099、TNO155、RMC-4550、RMC-4630、JAB-3068、JAB-3312、RLY-1971、ERAS-601、SH3809、PF-07284892或BBP-398，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物(例如立體異構物)、前藥或互變異構物)、SOS1抑制劑(例如BI-1701963、BI-3406、SDR5、BAY-293或RMC-5845，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物(例如立體異構物)、前藥或互變異構物))、Raf抑制劑、MEK抑制劑、ERK抑制劑、PI3K抑制劑、PTEN抑制劑、AKT抑制劑或mTOR抑制劑(例如mTORC1抑制劑或mTORC2抑制劑)。在一些實施例中，該抗癌劑係JAB-3312。
在一些實施例中，該抗癌劑係SOS1抑制劑。SOS1抑制劑係此項技術中已知的。在一些實施例中，該SOS1抑制劑係選自以下中所揭示者：WO 2022146698、WO 2022081912、WO 2022058344、WO 2022026465、WO 2022017519、WO 2021173524、WO 2021130731、WO 2021127429、WO 2021092115、WO 2021105960、WO 2021074227、WO 2020180768、WO 2020180770、WO 2020173935、WO 2020146470、WO 2019201848、WO 2019122129、WO 2018172250及WO 2018115380，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物(例如立體異構物)、前藥或互變異構物。在一些實施例中，將本發明化合物與SOS1抑制劑組合使用以治療K-Ras G13D癌症。
在一些實施例中，抗癌劑係額外Ras抑制劑或Ras疫苗或設計成直接或間接地降低Ras之致癌活性的另一種治療方式。此類藥劑係此項技術中已知的。在一些實施例中，抗癌劑係額外Ras抑制劑。在一些實施例中，該Ras抑制劑靶向呈活性或GTP結合狀態之Ras。在一些實施例中，該Ras抑制劑靶向呈無活性或GDP結合狀態之Ras。在一些實施例中，該Ras抑制劑係諸如K-Ras G12C抑制劑，諸如AMG 510 (索托拉西布)、MRTX1257、MRTX849 (阿达格拉西布(adagrasib))、JNJ-74699157、LY3499446、ARS-1620、ARS-853、BPI-421286、LY3537982、JDQ443、AZ4625、JAB-21822、JAB-21000、IBI351、ERAS-3490、RMC-6291或GDC-6036，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物(例如立體異構物)、前藥或互變異構物。在一些實施例中，該Ras抑制劑係K-Ras G12D抑制劑，諸如MRTX1133或JAB-22000，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物(例如立體異構物)、前藥或互變異構物。在一些實施例中，該Ras抑制劑係K-Ras G12V抑制劑，諸如JAB-23000，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物(例如立體異構物)、前藥或互變異構物。在一些實施例中，該Ras抑制劑係RMC-6236，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物(例如立體異構物)、前藥或互變異構物。在一些實施例中，該Ras抑制劑係選自以全文引用之方式併入本文中的以下各案中所揭示之Ras(ON)抑制劑，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物(例如立體異構物)、前藥或互變異構物：WO 2021091982、WO 2021091967、WO 2021091956及WO 2020132597。Ras抑制劑之其他實例係此項技術中已知的，諸如以全文引用之方式併入本文中的以下各案中者：WO 20220133038、WO 2022133345、WO 2022132200、WO 2022119748、WO 2022109485、WO 2022109487、WO 2022066805、WO 2021190467、WO 2021185233、WO 2021180181、WO 2021175199、2021173923、WO 2021169990、WO 2021169963、WO 2021168193、WO 2021158071、WO 2021155716、WO 2021152149、WO 2021150613、WO 2021147967、WO 2021147965、WO 2021143693、WO 2021142252、WO 2021141628、WO 2021139748、WO 2021139678、WO 2021129824、WO 2021129820、WO 2021127404、WO 2021126816、WO 2021126799、WO 2021124222、WO 2021121371、WO 2021121367、WO 2021121330、WO 2020050890、WO 2020047192、WO 2020035031、WO 2020028706、WO 2019241157、WO 2019232419、WO 2019217691、WO 2019217307、WO 2019215203、WO 2019213526、WO 2019213516、WO 2019155399、WO 2019150305、WO 2019110751、WO 2019099524、WO 2019051291、WO 2018218070、WO 2018217651、WO 2018218071、WO 2018218069、WO 2018206539、WO 2018143315、WO 2018140600、WO 2018140599、WO 2018140598、WO 2018140514、WO 2018140513、WO 2018140512、WO 2018119183、WO 2018112420、WO 2018068017、WO 2018064510、WO 2017201161、WO 2017172979、WO 2017100546、WO 2017087528、WO 2017058807、WO 2017058805、WO 2017058728、WO 2017058902、WO 2017058792、WO 2017058768、WO 2017058915、WO 2017015562、WO 2016168540、WO 2016164675、WO 2016049568、WO 2016049524、WO 2015054572、WO 2014152588、WO 2014143659及WO 2013155223，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物(例如立體異構物)、前藥或互變異構物。
在一些實施例中，可與本發明化合物組合之治療劑係MAP激酶(MAPK)路徑抑制劑(或「MAPK抑制劑」)。此類藥劑係此項技術中已知的。MAPK抑制劑包括但不限於Cancers (Basel) 2015年9月; 7(3): 1758–1784中所述之一或多種MAPK抑制劑。舉例而言，MAPK抑制劑可選自以下中之一或多者：曲美替尼(trametinib)、比美替尼(binimetinib)、司美替尼(selumetinib)、考比替尼(cobimetinib)、LErafAON (NeoPharm)、ISIS 5132；維羅非尼(vemurafenib)、匹馬色替(pimasertib)、TAK733、RO4987655 (CH4987655)；CI-1040；PD-0325901；CH5126766；MAP855；AZD6244；瑞法替尼(refametinib) (RDEA 119/BAY 86-9766)；GDC-0973/XL581；AZD8330 (ARRY-424704/ARRY-704)；RO5126766 (Roche，描述於PLoS One.2014年11月25日; 9(11)中)；及GSK1120212 (或JTP-74057，描述於Clin Cancer Res. 2011年3月1日; 17(5):989-1000中)。MAPK抑制劑可為PLX8394、LXH254、GDC-5573或LY3009120。
在一些實施例中，抗癌劑係破壞劑或RAS-RAF-ERK或PI3K-AKT-TOR或PI3K-AKT信號傳導路徑抑制劑。此類藥劑係此項技術中已知的。PI3K/AKT抑制劑可包括但不限於Cancers (Basel) 2015年9月; 7(3): 1758–1784中所述之一或多種PI3K/AKT抑制劑。舉例而言，PI3K/AKT抑制劑可選自以下中之一或多者：NVP-BEZ235；BGT226；XL765/SAR245409；SF1126；GDC-0980；PI-103；PF-04691502；PKI-587；GSK2126458。
在一些實施例中，抗癌劑係PD-1或PD-L1拮抗劑。此類藥劑係此項技術中已知的。
在一些實施例中，額外治療劑包括ALK抑制劑、HER2抑制劑、EGFR抑制劑、IGF-1R抑制劑、MEK抑制劑、PI3K抑制劑、AKT抑制劑、TOR抑制劑、MCL-1抑制劑、BCL-2抑制劑、SHP2抑制劑、蛋白酶體抑制劑及免疫療法。在一些實施例中，額外治療劑包括FGFR抑制劑、PARP抑制劑、BET抑制劑、PRMT5i抑制劑、MAT2A抑制劑、VEGF抑制劑及HDAC抑制劑。在一些實施例中，治療劑可為泛RTK抑制劑，諸如阿法替尼(afatinib)。
IGF-1R抑制劑係此項技術中已知的且包括林西替尼(linsitinib)或其醫藥學上可接受之鹽。
EGFR抑制劑係此項技術中已知的且包括但不限於小分子拮抗劑、抗體抑制劑或特異性反義核苷酸或siRNA。EGFR之有用抗體抑制劑包括西妥昔單抗(cetuximab) (Erbitux®)、帕尼單抗(panitumumab) (Vectibix®)、紮魯目單抗(zalutumumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)及馬妥珠單抗(matuzumab)。其他基於抗體之EGFR抑制劑包括可部分或完全地阻斷天然配體對EGFR之活化的任何抗EGFR抗體或抗體片段。基於抗體之EGFR抑制劑的非限制性實例包括Modjtahedi等人, Br. J. Cancer 1993, 67:247-253；Teramoto等人, Cancer 1996, 77:639-645；Goldstein等人, Clin. Cancer Res. 1995, 1:1311-1318；Huang等人, 1999, Cancer Res. 15:59(8):1935-40；及Yang等人, Cancer Res.1999, 59:1236-1243中所描述之EGFR抑制劑。EGFR抑制劑可為單株抗體Mab E7.6.3 (Yang, 1999，同上文)或Mab C225 (ATCC登錄號HB-8508)或對其具有結合特異性之抗體或抗體片段。
EGFR之小分子拮抗劑包括吉非替尼(Iressa®)、埃羅替尼(Tarceva®)及拉帕替尼(TykerB®)。參見例如Yan等人, Pharmacogenetics and Pharmacogenomics In Oncology Therapeutic Antibody Development, BioTechniques 2005, 39(4):565-8；及Paez等人, EGFR Mutations In Lung Cancer Correlation With Clinical Response To Gefitinib Therapy, Science 2004, 304(5676):1497-500。在一些實施例中，EGFR抑制劑係奧西替尼(osimertinib) (Tagrisso®)。小分子EGFR抑制劑之其他非限制性實例包括以下專利公開案中所述之任何EGFR抑制劑，及此類EGFR抑制劑之所有醫藥學上可接受之鹽：EP 0520722；EP 0566226；WO96/33980；美國專利第5,747,498號；WO96/30347；EP 0787772；WO97/30034；WO97/30044；WO97/38994；WO97/49688；EP 837063；WO98/02434；WO97/38983；WO95/19774；WO95/19970；WO97/13771；WO98/02437；WO98/02438；WO97/32881；DE 19629652；WO98/33798；WO97/32880；WO97/32880；EP 682027；WO97/02266；WO97/27199；WO98/07726；WO97/34895；WO96/31510；WO98/14449；WO98/14450；WO98/14451；WO95/09847；WO97/19065；WO98/17662；美國專利第5,789,427號；美國專利第5,650,415號；美國專利第5,656,643號；WO99/35146；WO99/35132；WO99/07701；及WO92/20642。小分子EGFR抑制劑之其他非限制性實例包括Traxler等人, Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8(12):1599-1625中所描述之任何EGFR抑制劑。在一些實施例中，EGFR抑制劑係ERBB抑制劑。在人類中，ERBB家族含有HER1 (EGFR、ERBB1)、HER2 (NEU、ERBB2)、HER3 (ERBB3)及HER (ERBB4)。
MEK抑制劑係此項技術中已知的且包括但不限於皮馬色替、司美替尼、考比替尼(Cotellic®)、曲美替尼(Mekinist®)及比美替尼(Mektovi®)。在一些實施例中，MEK抑制劑靶向MEK突變，該突變係選自以下之第I類MEK1突變：D67N、P124L、P124S及L177V。在一些實施例中，MEK突變係選自以下之第II類MEK1突變：ΔE51-Q58、ΔF53-Q58、E203K、L177M、C121S、F53L、K57E、Q56P及K57N。
PI3K抑制劑係此項技術中已知的且包括但不限於沃特曼寧(wortmannin)；WO06/044453中所述之17-羥基沃特曼寧類似物；4-[2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基]甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]嗎啉(又稱為匹替利昔(pictilisib)或GDC-0941且描述於WO09/036082及WO09/055730中)；2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-側氧基-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氫咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈(又稱為BEZ 235或NVP-BEZ 235，且描述於WO06/122806中)；(S)-l-(4-((2-(2-胺基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-(N-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羥基丙-1-酮(描述於WO08/070740中)；LY294002 (2-(4-嗎啉基)-8-苯基-4H-l-苯并吡喃-4-酮(購自Axon Medchem)；PI 103鹽酸鹽(3-[4-(4-嗎啉基吡啶并[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯酚鹽酸鹽(購自Axon Medchem)；PIK 75 (2-甲基-5-硝基-2-[(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)亞甲基]-1-甲基醯肼-苯磺酸單鹽酸鹽)(購自Axon Medchem)；PIK 90 (N-(7,8-二甲氧基-2,3-二氫-咪唑并[l,2-c]喹唑啉-5-基)-菸鹼醯胺(購自Axon Medchem)；AS-252424 (5-[l-[5-(4-氟-2-羥基-苯基)-呋喃-2-基]-甲-(Z)-亞基]-噻唑啶-2,4-二酮(購自Axon Medchem)；TGX-221 (7-甲基-2-(4-嗎啉基)-9-[1-(苯基胺基)乙基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(購自Axon Medchem)；XL-765；及XL-147。其他PI3K抑制劑包括去甲氧基綠膠黴素(demethoxyviridin)、哌立福辛(perifosine)、CAL101、PX-866、BEZ235、SF1126、INK1117、IPI-145、BKM120、XL147、XL765、帕洛米德(Palomid) 529、GSK1059615、ZSTK474、PWT33597、IC87114、TGI 00-115、CAL263、PI-103、GNE-477、CUDC-907及AEZS-136。
AKT抑制劑係此項技術中已知的且包括但不限於Akt-1-1 (抑制Aktl) (Barnett等人, Biochem. J. 2005, 385(Pt. 2): 399-408)；Akt-1-1,2 (抑制Akl及2) (Barnett等人, Biochem. J. 2005, 385(Pt. 2): 399-408)；API-59CJ-Ome (例如Jin等人, Br. J. Cancer 2004, 91:1808-12)；1-H-咪唑并[4,5-c]吡啶基化合物(例如WO 05/011700)；吲哚-3-甲醇及其衍生物(例如美國專利第6,656,963號；Sarkar及Li J Nutr. 2004, 134(12增刊):3493S-3498S)；哌立福辛(例如干擾Akt膜定位；Dasmahapatra等人,Clin. Cancer Res. 2004, 10(15):5242-52)；磷脂醯肌醇醚脂質類似物(例如Gills及Dennis Expert. Opin. Investig. Drugs 2004, 13:787-97)；及曲西立濱(triciribine) (TCN或API-2或NCI標識符：NSC 154020；Yang等人, Cancer Res. 2004, 64:4394-9)。
mTOR抑制劑係此項技術中已知的且包括但不限於ATP競爭性mTORC1/mTORC2抑制劑，例如PI-103、PP242、PP30；Torin 1；FKBP12增強劑；4H-1-苯并吡喃-4-酮衍生物；及雷帕黴素(rapamycin) (又稱為西羅莫司)及其衍生物，包括：替西羅莫司(temsirolimus) (Torisel®)；依維莫司(Afinitor®；WO94/09010)；地磷莫司(又稱為地伏莫司(deforolimus)或AP23573)；雷帕黴素類似物(rapalogs)，例如WO98/02441及WO01/14387中所揭示之雷帕黴素類似物，例如AP23464及AP23841；40-(2-羥乙基)雷帕黴素；40-[3-羥基(羥甲基)甲基丙酸酯]-雷帕黴素(又稱為CC1779)；40-表-(四唑基)-雷帕黴素(又稱為ABT578)；32-去氧雷帕黴素；16-戊炔氧基-32( S)-二氫雷帕黴素；WO05/005434中所揭示之衍生物；美國專利第5,258,389號、第5,118,677號、第5,118,678號、第5,100,883號、第5,151,413號、第5,120,842號及第5,256,790號中，以及WO94/090101、WO92/05179、WO93/111130、WO94/02136、WO94/02485、WO95/14023、WO94/02136、WO95/16691, WO96/41807、WO96/41807及WO2018204416中所揭示之衍生物；及含磷之雷帕黴素衍生物(例如WO05/016252)。在一些實施例中，mTOR抑制劑係雙重空間抑制劑(bisteric inhibitor)(參見例如WO2018204416、WO2019212990及WO2019212991)，諸如RMC-5552，其具有以下結構
Figure 02_image331
。
可與本發明化合物組合使用之BRAF抑制劑係此項技術中已知的且包括例如維羅非尼、達拉非尼(dabrafenib)及康奈非尼(encorafenib)。BRAF可包含第3類BRAF突變。在一些實施例中，第3類BRAF突變係選自人類BRAF中以下胺基酸取代中之一或多者：D287H；P367R；V459L；G466V；G466E；G466A；S467L；G469E；N581S；N581I；D594N；D594G；D594A；D594H；F595L；G596D；G596R；及A762E。
MCL-1抑制劑係此項技術中已知的且包括但不限於AMG-176、MIK665及S63845。骨髓細胞白血病-1 (MCL-1)蛋白質係B細胞淋巴瘤-2 (BCL-2)蛋白質家族之關鍵抗細胞凋亡成員之一。MCL-1之過度表現與腫瘤進展以及對不僅傳統化學療法而且包括諸如ABT-263之類BCL-2抑制劑在內之靶向治療劑的抗性密切相關。
在一些實施例中，額外治療劑係SHP2抑制劑。SHP2抑制劑係此項技術中已知的。SHP2係由PTPN11基因編碼之非受體蛋白質酪胺酸磷酸酶，其促成多種細胞功能，包括增殖、分化、細胞週期維持及遷移。SHP2具有兩個N末端Src同源2結構域(N-SH2及C-SH2)、一個催化結構域(PTP)及一個C末端尾。該兩個SH2結構域控制SHP2之亞細胞定位及功能調控。該分子以藉由涉及來自N-SH2及PTP結構域之殘基的結合網路穩定之無活性、自我抑制性構型存在。利用例如經受體酪胺酸激酶(RTK)起作用之細胞介素或生長因子刺激會引起催化位點暴露，引起SHP2之酶活化。
SHP2參與經由RAS-促分裂原活化之蛋白質激酶(MAPK)，即JAK-STAT或磷酸肌醇3-激酶-AKT路徑進行之信號傳導。已在以下中鑑別出PTPN11基因中且隨後SHP2中之突變：若干人類發育病，諸如努南症候群(Noonan Syndrome)及萊帕德症候群(Leopard Syndrome)，以及人類癌症，諸如青少年型骨髓單核球白血病、神經母細胞瘤、黑素瘤、急性骨髓性白血病以及乳癌、肺癌及結腸癌。該等突變中有一些使SHP2之自抑制性構型不穩定且促進SHP2之自活化或增強之生長因子驅動型活化。因此，SHP2表示開發用於治療包括癌症在內之各種疾病之新穎療法的特別值得關注之目標。已經顯示，SHP2抑制劑(例如RMC-4550或SHP099)與RAS路徑抑制劑 (例如MEK抑制劑)之組合可在活體外抑制多種癌細胞株(例如胰臟癌、肺癌、卵巢癌及乳癌)之增殖。因此，涉及SHP2抑制劑及RAS路徑抑制劑之組合療法可為用於預防多種惡性病中之腫瘤耐藥性的一般策略。
此項技術中已知之此類SHP2抑制劑的非限制性實例包括：Chen等人, Mol Pharmacol. 2006, 70, 562；Sarver等人, J. Med. Chem.2017, 62, 1793；Xie等人, J. Med. Chem.2017, 60, 113734；及Igbe等人, Oncotarget, 2017, 8, 113734；以及PCT申請案：WO 2022135568、WO 2021176072、WO 2021171261、WO 2021149817、WO 2021148010、WO 2021147879、WO 2021143823、WO 2021143701、WO 2021143680、WO 2021121397、WO 2021119525、WO 2021115286、WO 2021110796、WO 2021088945、WO 2021073439、WO 2021061706、WO 2021061515、WO 2021043077、WO 2021033153、WO 2021028362、WO 2021033153、WO 2021028362、WO 2021018287、WO 2020259679、WO 2020249079、WO 2020210384、WO 2020201991、WO 2020181283、WO 2020177653、WO 2020165734、WO 2020165733、WO 2020165732、WO 2020156243、WO 2020156242、WO 2020108590、WO 2020104635、WO 2020094104、WO 2020094018、WO 2020081848、WO 2020073949、WO 2020073945、WO 2020072656、WO 2020065453、WO 2020065452、WO 2020063760、WO 2020061103、WO 2020061101、WO 2020033828、WO 2020033286、WO 2020022323、WO 2019233810、WO 2019213318、WO 2019183367、WO 2019183364、WO 2019182960、WO 2019167000、WO 2019165073、WO 2019158019、WO 2019152454、WO 2019051469、WO 2019051084、WO 2018218133、WO 2018172984、WO 2018160731、WO 2018136265、WO 2018136264、WO 2018130928、WO 2018129402、WO 2018081091、WO 2018057884、WO 2018013597、WO 2017216706、WO 2017211303、WO 2017210134、WO 2017156397、WO 2017100279、WO 2017079723、WO 2017078499、WO 2016203406、WO 2016203405、WO 2016203404、WO 2016196591、WO 2016191328、WO 2015107495、WO 2015107494、WO 2015107493、WO 2014176488、WO 2014113584、US 20210085677、US 10858359、US 10934302、US 10954243、US 10988466、US 11001561、US 11033547、US 11034705或US 11044675，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物(例如立體異構物)、前藥或互變異構物，各自以引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，SHP2抑制劑結合於活性位點。在一些實施例中，SHP2抑制劑係混合型不可逆抑制劑。在一些實施例中，SHP2抑制劑結合別構位點，例如非共價別構抑制劑。在一些實施例中，SHP2抑制劑係共價SHP2抑制劑，諸如靶向位於磷酸酶活性位點外之半胱胺酸殘基(C333)的抑制劑。在一些實施例中，SHP2抑制劑係可逆抑制劑。在一些實施例中，SHP2抑制劑係不可逆抑制劑。在一些實施例中，SHP2抑制劑係SHP099。在一些實施例中，SHP2抑制劑係TNO155，其具有以下結構：
Figure 02_image333
，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物(例如立體異構物)、前藥或互變異構物。在一些實施例中，該SHP2抑制劑係RMC-4550，其具有以下結構：
Figure 02_image335
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物(例如立體異構物)、前藥或互變異構物。在一些實施例中，該SHP2抑制劑係RMC-4630，其具有以下結構：
Figure 02_image337
， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物(例如立體異構物)、前藥或互變異構物。
在一些實施例中，該SHP2抑制劑係JAB-3068，其具有以下結構：
Figure 02_image339
， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物(例如立體異構物)、前藥或互變異構物。在一些實施例中，該SHP2抑制劑係JAB-3312。在一些實施例中，該SHP2抑制劑係以下化合物：
Figure 02_image341
， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物(例如立體異構物)、前藥或互變異構物。在一些實施例中，該SHP2抑制劑係RLY-1971，其具有以下結構：
Figure 02_image343
， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物(例如立體異構物)、前藥或互變異構物。在一些實施例中，該SHP2抑制劑係ERAS-601，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物(例如立體異構物)、前藥或互變異構物。在一些實施例中，該SHP2抑制劑係BBP-398，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物(例如立體異構物)、前藥或互變異構物。在一些實施例中，該SHP2抑制劑係SH3809。在一些實施例中，該SHP2抑制劑係PF-07284892，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、異構物(例如立體異構物)、前藥或互變異構物。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：MEK抑制劑、HER2抑制劑、SHP2抑制劑、CDK4/6抑制劑、mTOR抑制劑、SOS1抑制劑及PD-L1抑制劑。在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：MEK抑制劑、SHP2抑制劑及PD-L1抑制劑。參見例如Hallin等人, Cancer Discovery, DOI: 10.1158/2159-8290 (2019年10月28日)及Canon等人, Nature, 575:217(2019)。在一些實施例中，本發明之Ras抑制劑係與MEK抑制劑及SOS1抑制劑組合使用。在一些實施例中，本發明之Ras抑制劑係與PD-L1抑制劑及SOS1抑制劑組合使用。在一些實施例中，本發明之Ras抑制劑係與PD-L1抑制劑及SHP2抑制劑組合使用。在一些實施例中，本發明之Ras抑制劑係與MEK抑制劑及SHP2抑制劑組合使用。在一些實施例中，本發明之Ras抑制劑係與SHP2抑制劑及抑制多種Ras同功型及/或突變體之Ras抑制劑(例如RMC-6236)組合使用。在一些實施例中，該癌症係結腸直腸癌且治療包含投與本發明之Ras抑制劑以及第二或第三治療劑之組合，諸如SHP2抑制劑及抑制多種Ras同功型及/或突變體之Ras抑制劑。在一些實施例中，癌症係膽管癌且治療包含投與本發明之Ras抑制劑、索拉非尼及化學治療劑。在一些實施例中，癌症係胃癌且治療包含投與本發明之Ras抑制劑及FGFR抑制劑(例如FGFR2i或FGFR4i)。在一些實施例中，本發明之Ras抑制劑係與免疫療法組合使用，視情況與化學治療劑組合使用。
蛋白酶體抑制劑係此項技術中已知的且包括但不限於卡非佐米(carfilzomib) (Kyprolis®)、硼替佐米(bortezomib)(Velcade®)及奧普佐米(oprozomib)。
免疫療法包括但不限於單株抗體、免疫調節性醯亞胺(IMiD)、GITR促效劑、基因工程改造之T細胞(例如CAR-T細胞)、雙特異性抗體(例如BiTE)以及抗PD-1劑、抗PD-L1劑、抗CTLA4劑、抗LAGl劑及抗OX40劑。其他免疫療法亦為此項技術中已知的。
免疫調節劑(IMiD)係一類含有醯亞胺基之免疫調節藥物(調節免疫反應之藥物)。IMiD類藥物包括沙立度胺(thalidomide)及其類似物(來那度胺(lenalidomide)、泊馬度胺(pomalidomide)及阿普司特(apremilast))。
例示性抗PD-1抗體及其使用方法描述於Goldberg等人, Blood 2007, 110(1):186-192；Thompson等人, Clin. Cancer Res. 2007, 13(6):1757-1761；及WO06/121168 A1)中，且在本文別處亦有描述。
FGFR抑制劑係此項技術中已知的，諸如培米替尼(pemigatinib)及厄達替尼(erdafitinib)，包括FGFR2抑制劑及FGFR4抑制劑。參見例如Cancers (Basel), 2021年6月; 13(12) 2968。
BET抑制劑係此項技術中已知的，諸如羅米地辛、帕比司他及貝利司他。參見例如British J. Cancer 124:1478 (2021)。
PRMT5i抑制劑係此項技術中已知的，諸如PF-0693999、PJ-68及MRTX1719。參見例如Biomed. Pharmacotherapy 144:112252 (2021)。
MAT2A抑制劑係此項技術中已知的，諸如AG-270及IDE397。參見例如Exp Opin Ther Patents (2022) DOI: 10.1080/13543776.2022.2119127。
GITR促效劑係此項技術中已知的且包括但不限於GITR融合蛋白及抗GITR抗體(例如二價抗GITR抗體)，諸如美國專利第6,111,090號、美國專利第8,586,023號、WO2010/003118及WO2011/090754中所述之GITR融合蛋白；或例如美國專利第7,025,962號、EP 1947183、美國專利第7,812,135號；美國專利第8,388,967號；美國專利第8,591,886號；美國專利第7,618,632號、EP 1866339及WO2011/028683、WO2013/039954、WO05/007190、WO07/133822、WO05/055808、WO99/40196、WO01/03720、WO99/20758、WO06/083289、WO05/115451及WO2011/051726中所述之抗GITR抗體。
可與本發明化合物組合使用之治療劑的另一個實例係抗血管生成劑。抗血管生成劑係此項技術中已知的且包括但不限於活體外合成製備之化學組成物、抗體、抗原結合區、放射性核種以及其組合及結合物。抗血管生成劑可為促效劑、拮抗劑、別構調節劑、毒素，或更通常可用於抑制或刺激其目標(例如受體或酶活化或抑制)，並由此促進細胞死亡或使細胞生長停滯。在一些實施例中，該一或多種額外療法包括抗血管生成劑。
抗血管生成劑可為MMP-2 (基質金屬蛋白酶2)抑制劑、MMP-9(基質金屬蛋白酶9)抑制劑及COX-II (環加氧酶11)抑制劑。抗血管生成劑之非限制性實例包括雷帕黴素、替西羅莫司(CCI-779)、依維莫司(RAD001)、索拉非尼、舒尼替尼及貝伐珠單抗(bevacizumab)。有用COX-II抑制劑之實例包括阿來昔布(alecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)及羅非昔布(rofecoxib)。有用的基質金屬蛋白酶抑制劑之實例描述於WO96/33172、WO96/27583、WO98/07697、WO98/03516、WO98/34918、WO98/34915、WO98/33768、WO98/30566、WO90/05719、WO99/52910、WO99/52889、WO99/29667、WO99007675、EP0606046、EP0780386、EP1786785、EP1181017、EP0818442、EP1004578及US20090012085，以及美國專利第5,863,949號及第5,861,510號中。較佳之MMP-2及MMP-9抑制劑係具有極低或不具有MMP-1抑制活性之抑制劑。更佳為相對於其他基質金屬蛋白酶(亦即，MAP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP- 7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12及MMP-13)選擇性抑制MMP-2或AMP-9之抑制劑。MMP抑制劑之一些具體實例有AG-3340、RO 32-3555及RS 13-0830。
其他例示性抗血管生成劑包括激酶結構域KDR (激酶結構域受體)抑制劑(例如特異性結合至激酶結構域受體之抗體及抗原結合區)、抗VEGF劑(例如特異性結合VEGF之抗體或抗原結合區(例如貝伐珠單抗)或可溶性VEGF受體或其配體結合區)，諸如VEGF-TRAP™，及抗VEGF受體劑(例如特異性結合至VEGF受體之抗體或抗原結合區)、VEGF抑制劑、EGFR抑制劑(例如特異性結合至EGFR之抗體或抗原結合區)，諸如Vectibix® (帕尼單抗(panitumumab))、埃羅替尼(Tarceva®)、抗Angl劑及抗Ang2劑(例如特異性結合至Angl及Ang2或其受體，例如Tie2/Tek之抗體或抗原結合區)，及抗Tie2激酶抑制劑(例如特異性結合至Tie2激酶之抗體或抗原結合區)。其他抗血管生成劑包括坎帕斯(Campath)、IL-8、B-FGF、Tek拮抗劑(US2003/0162712；US6,413,932)、抗TWEAK劑(例如特異性結合之抗體或抗原結合區，或可溶性TWEAK受體拮抗劑；參見US6,727,225)、拮抗整合素與其配體之結合的ADAM解整合素結構域(US 2002/0042368)、特異性結合之抗eph受體或抗蝶素抗體或抗原結合區(美國專利第5,981,245號、第5,728,813號、第5,969,110號、第6,596,852號、第6,232,447號、第6,057,124號及其專利家族成員)，及抗PDGF-BB拮抗劑(例如特異性結合之抗體或抗原結合區)，以及特異性結合至PDGF-BB配體之抗體或抗原結合區，及PDGFR激酶抑制劑(例如特異性結合至PDGFR激酶之抗體或抗原結合區)。額外抗血管生成劑包括：SD-7784 (Pfizer, USA)；西侖吉肽(cilengitide) (Merck KGaA, Germany, EPO 0770622)；哌加他尼八鈉(pegaptanib octasodium) (Gilead Sciences, USA)；阿法他汀(Alphastatin) (BioActa, UK)；M-PGA (Celgene, USA, US 5712291)；伊洛馬司他(ilomastat) (Arriva, USA, US5892112)；恩沙尼(emaxanib) (Pfizer, USA, US 5792783)；瓦他拉尼(vatalanib)(Novartis, Switzerland)；2-甲氧基雌二醇(EntreMed, USA)；TLC ELL-12 (Elan, Ireland)；乙酸阿奈可他(anecortave acetate) (Alcon, USA)；α-D148 Mab (Amgen, USA)；CEP-7055 (Cephalon, USA)；抗Vn Mab (Crucell, Netherlands)、DAC抗血管生成劑(ConjuChem, Canada)；安格西丁(Angiocidin) (InKine Pharmaceutical, USA)；KM-2550 (Kyowa Hakko, Japan)；SU-0879 (Pfizer, USA)；CGP-79787 (Novartis, Switzerland, EP 0970070)；ARGENT技術(Ariad, USA)；YIGSR-Stealth (Johnson & Johnson, USA)；纖維蛋白原-E片段(BioActa, UK)；血管形成抑制劑(Trigen, UK)；TBC-1635 (Encysive Pharmaceuticals, USA)；SC-236 (Pfizer, USA)；ABT-567 (Abbott, USA)；米塔斯他汀(Metastatin) (EntreMed, USA)；絲抑蛋白(maspin) (Sosei, Japan)；2-甲氧基雌二醇(Oncology Sciences Corporation, USA)；ER-68203-00 (IV AX, USA)；BeneFin (Lane Labs, USA)；Tz-93 (Tsumura, Japan)；TAN-1120 (Takeda, Japan)；FR-111142 (Fujisawa, Japan, JP 02233610)；血小板因子4 (RepliGen, USA, EP 407122)；血管內皮生長因子拮抗劑(Borean, Denmark)；貝伐珠單抗(pINN) (Genentech, USA)；血管生成抑制劑(SUGEN, USA)；XL 784 (Exelixis, USA)；XL 647 (Exelixis, USA)；第二代α5β3整合素MAb (Applied Molecular Evolution, USA及Medlmmune, USA)；鹽酸恩紮妥林(enzastaurin hydrochloride) (Lilly, USA)；CEP 7055 (Cephalon, USA及Sanofi-Synthelabo, France)；BC 1 (Genoa Institute of Cancer Research, Italy)；rBPI 21及BPI源性抗血管生成劑(XOMA, USA)；PI 88 (Progen, Australia)；西侖吉肽(Merck KGaA, German；Munich Technical University, Germany, Scripps Clinic and Research Foundation, USA)；AVE 8062 (Ajinomoto, Japan)；AS 1404 (Cancer Research Laboratory, New Zealand)；SG 292, (Telios, USA)；內皮抑素(Endostatin) (Boston Childrens Hospital, USA)；ATN 161 (Attenuon, USA)；2-甲氧基雌二醇(Boston Childrens Hospital, USA)；ZD 6474 (AstraZeneca, UK)；ZD 6126 (Angiogene Pharmaceuticals, UK)；PPI 2458 (Praecis, USA)；AZD 9935 (AstraZeneca, UK)；AZD 2171, (AstraZeneca, UK)；瓦他拉尼(pINN) (Novartis, Switzerland及Schering AG, Germany)；組織因子路徑抑制劑(EntreMed, USA)；哌加他尼(Pinn) (Gilead Sciences, USA)；束骨薑黃醇(xanthorrhizol) (Yonsei University, South Korea)；基於基因的VEGF-2疫苗(Scripps Clinic and Research Foundation, USA)；SPV5.2, (Supratek, Canada)；SDX 103 (University of California, San Diego, USA)；PX 478 (ProlX, USA)；METASTATIN (EntreMed, USA)；肌鈣蛋白I (Harvard University, USA)；SU 6668 (SUGEN, USA)；OXI 4503 (OXiGENE, USA)；o-胍(Dimensional Pharmaceuticals, USA)；莫妥拉明C (motuporamine C) (British Columbia University, Canada)；CDP 791 (Celltech Group, UK)；阿替莫德(atiprimod) (pINN) (GlaxoSmithKline, UK)；E 7820 (Eisai, Japan)；CYC 381 (Harvard University, USA)；AE 941 (Aeterna, Canada)；血管生成疫苗 (EntreMed, USA)；尿激酶纖維蛋白溶酶原活化物抑制劑(Dendreon, USA)；奧穀法奈(oglufanide) (pINN) (Melmotte, USA)；HIF-lα抑制劑(Xenova, UK)；CEP 5214 (Cephalon, USA)；BAY RES 2622 (Bayer, Germany)；安古西丁 (InKine, USA)；A6 (Angstrom, USA)；KR 31372 (Korea Research Institute of Chemical Technology, South Korea)；GW 2286 (GlaxoSmithKline, UK)；EHT 0101 (ExonHit, France)；CP 868596 (Pfizer, USA)；CP 564959 (OSI, USA)；CP 547632 (Pfizer, USA)；786034 (GlaxoSmithKline, UK)；KRN 633 (Kirin Brewery, Japan)；藥物遞送系統，眼內2-甲氧基雌二醇；安格尼斯(anginex)(Maastricht University, Netherlands，及Minnesota University, USA)；ABT 510 (Abbott, USA)；AAL 993 (Novartis, Switzerland)；VEGI (ProteomTech, USA)；腫瘤壞死因子-α抑制劑；SU 11248 (Pfizer, USA及SUGEN USA)；ABT 518 (Abbott, USA)；YH16 (Yantai Rongchang, China)；S-3APG (Boston Childrens Hospital, USA及EntreMed, USA)；MAb, KDR (ImClone Systems, USA)；MAb, α5β (Protein Design, USA)；KDR激酶抑制劑(Celltech Group, UK及Johnson & Johnson, USA)；GFB 116 (South Florida University, USA及Yale University, USA)；CS 706 (Sankyo, Japan)；考布他汀(combretastatin) A4前藥(Arizona State University, USA)；軟骨素酶AC (IBEX, Canada)；BAY RES 2690 (Bayer, Germany)；AGM 1470 (Harvard University, USA, Takeda, Japan，及TAP, USA)；AG 13925 (Agouron, USA)；四硫鉬酸鹽(University of Michigan, USA)；GCS 100 (Wayne State University, USA) ；CV 247 (Ivy Medical, UK)；CKD 732 (Chong Kun Dang, South Korea)；伊索拉定(irsogladine) (Nippon Shinyaku, Japan)；RG 13577 (Aventis, France)；WX 360 (Wilex, Germany)；角鯊胺(Genaera, USA)；RPI 4610 (Sirna, USA)；肝素酶抑制劑(InSight, Israel)；KL 3106 (Kolon, South Korea)；和厚樸酚(Honokiol) (Emory University, USA)；ZK CDK (Schering AG, Germany)；ZK Angio (Schering AG, Germany)；ZK 229561 (Novartis, Switzerland，及Schering AG, Germany)；XMP 300 (XOMA, USA)；VGA 1102 (Taisho, Japan)；VE-鈣黏蛋白-2拮抗劑(ImClone Systems, USA)；血管抑制因子(Vasostatin) (National Institutes of Health, USA)；Flk-1 (ImClone Systems, USA)；TZ 93 (Tsumura, Japan)；TumStatin (Beth Israel Hospital, USA)；截短之可溶性FLT1 (血管內皮生長因子受體1) (Merck & Co, USA)；Tie-2配體(Regeneron, USA)；及凝血栓蛋白1抑制劑(Allegheny Health, Education and Research Foundation, USA)。
可與本發明化合物組合使用的治療劑的其他實例包括特異性結合並抑制生長因子活性之藥劑(例如抗體、抗原結合區或可溶性受體)，諸如肝細胞生長因子(HGF，又稱為離散因子(Scatter Factor))之拮抗劑，以及特異性結合受體c-Met之抗體或抗原結合區。此類藥劑係此項技術中已知的。
可與本發明化合物組合使用的治療劑之另一個實例係自噬抑制劑。自噬抑制劑係此項技術中已知的且包括但不限於氯喹、3-甲基腺嘌呤、羥基氯喹 (Plaquenil™)、巴佛洛黴素A1 (bafilomycin A1)、5-胺基-4-咪唑甲醯胺核糖苷(AICAR)、軟海綿酸、抑制第2A型或第1型蛋白質磷酸酶之自噬抑制性藻毒素、cAMP類似物及增加cAMP含量之藥物，諸如腺苷、LY204002、N6-巰基嘌呤核糖苷及長春新鹼。此外，亦可使用抑制蛋白質，包括但不限於ATG5 (參與自噬)之表現的反義RNA或siRNA。在一些實施例中，該一或多種額外療法包括自噬抑制劑。
可與本發明化合物組合使用的治療劑之另一個實例係此項技術中已知的抗腫瘤劑。在一些實施例中，該一或多種額外療法包括抗腫瘤劑。抗腫瘤劑之非限制性實例包括醋孟南(acemannan)、阿柔比星(aclarubicin)、阿地白介素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿曲諾英(alitretinoin)、六甲蜜胺、胺磷汀(amifostine)、胺基乙醯丙酸、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那格雷(anagrelide)、阿那曲唑(anastrozole)、安塞爾(ancer)、安塞司亭(ancestim)、阿格拉賓(arglabin)、三氧化砷、BAM-002 (Novelos)、貝沙羅汀(bexarotene)、比卡魯胺(bicalutamide)、溴尿苷(broxuridine)、卡培他濱、西莫白介素(celmoleukin)、西曲瑞克(cetrorelix)、克拉屈濱(cladribine)、克黴唑(clotrimazole)、阿糖胞苷烷磷酯(cytarabine ocfosfate)、DA 3030 (Dong-A)、達克珠單抗(daclizumab)、地尼白介素(denileukin diftitox)、地洛瑞林(deslorelin)、右雷佐生(dexrazoxane)、地拉齊普(dilazep)、多西他賽、多可沙諾(docosanol)、度骨化醇(doxercalciferol)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、多柔比星(doxorubicin)、溴麥角環肽(bromocriptine)、卡莫司汀、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、HIT雙氯芬酸、干擾素α、道諾黴素、多柔比星、維A酸(tretinoin)、依地福新(edelfosine)、依決洛單抗(edrecolomab)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、乙嘧替氟(emitefur)、表柔比星(epirubicin)、貝他依伯汀(epoetin beta)、磷酸依託泊苷(etoposide phosphate)、依西美坦(exemestane)、依昔舒林(exisulind)、法屈唑(fadrozole)、非格司亭(filgrastim)、非那雄胺(finasteride)、磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)、福美坦(formestane)、福莫司汀(fotemustine)、硝酸鎵、吉西他賓(gemcitabine)、吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab zogamicin)、吉美拉西(gimeracil)/奧特拉西(oteracil)/替加氟(tegafur)組合、格力考品(glycopine)、戈舍瑞林、庚鉑(heptaplatin)、人絨毛膜促性腺素、人胎兒甲胎蛋白、伊班膦酸(ibandronic acid)、伊達比星(idarubicin)、咪喹莫特(imiquimod)、干擾素α、天然干擾素α、干擾素α-2、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素α-Nl、干擾素α-n3、複合干擾素-1、天然干擾素α、干擾素β、干擾素β-la、干擾素β-lb、干擾素γ、天然干擾素γ-la、干擾素γ-lb、介白素-1 β、碘苄胍(iobenguane)、伊立替康、伊索拉定(irsogladine)、蘭瑞肽(lanreotide)、LC 9018 (Yakult)、來氟米特(leflunomide)、來格司亭(lenograstim)、硫酸香菇多糖(lentinan sulfate)、來曲唑、白血球α干擾素、亮丙瑞林、左旋咪唑(levamisole) +氟尿嘧啶、利阿唑(liarozole)、洛鉑(lobaplatin)、氯尼達明(lonidamine)、洛伐他汀(lovastatin)、馬索羅酚(masoprocol)、美拉胂醇(melarsoprol)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、米非司酮(mifepristone)、米替福新(miltefosine)、米立司亭(mirimostim)、錯配雙股RNA、米托胍腙、二溴衛矛醇、米托蒽醌、莫拉司亭(molgramostim)、那法瑞林(nafarelin)、納洛酮(naloxone) +噴他佐辛(pentazocine)、那托司亭(nartograstim)、奈達鉑、尼魯胺、那可丁(noscapine)、新穎促紅細胞生成蛋白、NSC 631570奧曲肽(octreotide)、奧普瑞白介素(oprelvekin)、奧沙特隆(osaterone)、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、帕米膦酸(pamidronic acid)、培門冬酶(pegaspargase)、聚乙二醇干擾素α-2b、戊聚糖聚硫酸鈉(pentosan polysulfate sodium)、噴司他丁、畢西巴尼(picibanil)、比柔比星、兔抗胸腺細胞多株抗體、聚乙二醇干擾素α-2a、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲賽(raltitrexed)、rasburiembodiment、羥乙膦酸錸Re 186、RII異維A醯胺(retinamide)、利妥昔單抗(rituximab)、羅莫肽(romurtide)、來昔決南釤(153 Sm)(samarium lexidronam)、沙格司亭(sargramostim)、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、索納明(sonermin)、氯化鍶-89、舒拉明(suramin)、他索那明(tasonermin)、他紮羅汀(tazarotene)、替加氟、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide)、沙立度胺、胸腺法新(thymalfasin)、促甲狀腺素α (thyrotropin alfa)、拓撲替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗-碘131 (tositumomab-iodine 131)、曲妥珠單抗、曲奧舒凡(treosulfan)、維A酸、曲洛司坦(trilostane)、三甲曲沙(trimetrexate)、曲普瑞林(triptorelin)、天然腫瘤壞死因子α、烏苯美司、膀胱癌疫苗、Maruyama疫苗、黑素瘤溶解產物疫苗、戊柔比星(valrubicin)、維替泊芬(verteporfin)、長春瑞賓、維魯利秦(virulizin)、淨司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)或唑來膦酸；阿倍瑞克(abarelix)；AE 941 (Aeterna)、胺莫司汀(ambamustine)、反義寡核苷酸、bcl-2 (Genta)、APC 8015 (Dendreon)、地西他濱(decitabine)、去胺基格魯米特(dexaminoglutethimide)、地吖醌(diaziquone)、EL 532 (Elan)、EM 800 (Endorecherche)、恩尿嘧啶(eniluracil)、依他硝唑(etanidazole)、芬維A胺(fenretinide)、非格司亭(filgrastim) SD01 (Amgen)、氟維司群(fulvestrant)、加洛他濱(galocitabine)、胃泌素17免疫原、HLA-B7基因療法(Vical)、顆粒球巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony stimulating factor)、組織胺二鹽酸鹽、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、伊洛馬司他(ilomastat)、IM 862 (Cytran)、介白素-2、伊普昔芬(iproxifene)、LDI 200 (Milkhaus)、勒瑞斯亭(leridistim)、林妥珠單抗(lintuzumab)、CA 125 MAb (Biomira)、癌症MAb (Japan Pharmaceutical Development)、HER-2及Fc MAb (Medarex)、獨特型105AD7 MAb (CRC Technology)、獨特型CEA MAb (Trilex)、LYM-1-碘131 MAb (Techni clone)、多形性上皮黏蛋白-釔90 MAb (Antisoma)、馬立馬斯他(marimastat)、美諾立爾(menogaril)、米妥莫單抗(mitumomab)、莫特沙芬釓(motexafin gadolinium)、MX 6 (Galderma)、奈拉濱(nelarabine)、諾拉曲塞(nolatrexed)、P 30蛋白、培維索孟(pegvisomant)、培美曲塞(pemetrexed)、泊非黴素(porfiromycin)、普啉司他(prinomastat)、RL 0903 (Shire)、魯比特康(rubitecan)、賽特鉑(satraplatin)、苯乙酸鈉、斯帕福斯酸(sparfosic acid)、SRL 172 (SR Pharma)、SU 5416 (SUGEN)、TA 077 (Tanabe)、四硫代鉬酸鹽、塞班斯汀(thaliblastine)、血小板生成素、錫乙基初紅紫素(tin ethyl etiopurpurin)、替拉紮明(tirapazamine)、癌症疫苗(Biomira)、黑素瘤疫苗(New York University)、黑素瘤疫苗(Sloan Kettering Institute)、黑素瘤腫瘤溶解產物疫苗(New York Medical College)、病毒黑素瘤細胞溶解產物疫苗(Royal Newcastle Hospital)或戊司泊達(valspodar)。
可與本發明化合物組合使用之治療劑的額外實例包括伊匹單抗 (Yervoy®)；曲美目單抗；加利昔單抗(galiximab)；納武單抗(nivolumab)，又稱為BMS-936558 (Opdivo®)；派姆單抗(Keytruda®)；阿維魯單抗(Bavencio®)；AMP224；BMS-936559；MPDL3280A，又稱為RG7446；MEDI-570；AMG557；MGA271；IMP321；BMS-663513；PF-05082566；CDX-1127；抗OX40 (Providence Health Services)；huMAbOX40L；阿特昔普 (atacicept)；CP-870893；魯卡木單抗(lucatumumab)；達西珠單抗(dacetuzumab)；莫羅單抗(muromonab)-CD3；易普木單抗(ipilumumab)；MEDI4736 (Imfinzi®)；MSB0010718C；AMP 224；阿達木單抗(adalimumab)(Humira®)；ado-曲妥珠單抗美坦新(ado-trastuzumab emtansine) (Kadcyla®)；阿柏西普(aflibercept)(Eylea®)；阿侖單抗(alemtuzumab) (Campath®)；巴利昔單抗(basiliximab) (Simulect®)；貝利木單抗(belimumab) (Benlysta®)；巴利昔單抗(basiliximab) (Simulect®)；貝利木單抗(Benlysta®)；維布妥昔單抗(brentuximab vedotin) (Adcetris®)；卡那津單抗(canakinumab) (Ilaris®)；聚乙二醇結合賽妥珠單抗(certolizumab pegol) (Cimzia®)；達克珠單抗(Zenapax®)；達雷木單抗(daratumumab) (Darzalex®)；地諾單抗(denosumab) (Prolia®)；依庫珠單抗(eculizumab) (Soliris®)；依法利珠單抗(efalizumab) (Raptiva®)；吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin) (Mylotarg®)；戈利木單抗(golimumab) (Simponi®)；替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan) (Zevalin®)；英夫利昔單抗(infliximab) (Remicade®)；莫維珠單抗(motavizumab) (Numax®)；那他株單抗(natalizumab) (Tysabri®)；奧濱尤妥珠單抗(obinutuzumab) (Gazyva®)；奧法木單抗(ofatumumab) (Arzerra®)；奧馬珠單抗(omalizumab) (Xolair®)；帕利珠單抗(palivizumab) (Synagis®)；帕妥珠單抗(pertuzumab) (Perjeta®)；帕妥珠單抗(Perjeta®)；蘭尼單抗(ranibizumab)(Lucentis®)；瑞西巴庫單抗(raxibacumab) (Abthrax®)；托珠單抗(tocilizumab)(Actemra®)；托西莫單抗(tositumomab)；托西莫單抗-i-131；托西莫單抗及托西莫單抗-i-131 (Bexxar®)；優特克單抗(ustekinumab) (Stelara®)；AMG 102；AMG 386；AMG 479；AMG 655；AMG 706；AMG 745；及AMG 951。
取決於所治療之疾患，本文所描述之化合物可與本文所揭示之藥劑或其他適合藥劑組合使用。因此，在一些實施例中，本發明之一或多種化合物將與本文所描述之其他療法共投與。當用於組合療法中時，本文所描述之化合物可與第二藥劑同時或分開投與。此組合投與可包括以同一劑型同時投與兩種藥劑、以獨立劑型同時投與及分開投與。亦即，本文所描述之化合物及本文所描述之任何藥劑可一起調配成同一劑型並同時投與。或者，本發明化合物及本文所描述之任何療法可同時投與，其中兩種藥劑係存在於獨立調配物中。在另一個替代方案中，本發明化合物可先投與且隨後投與本文所描述之任何療法，或反之亦然。在分開投與方案之一些實施例中，本發明化合物及本文所描述之任何療法係間隔數分鐘或間隔數小時或間隔數天投與。
在本文所描述之任何方法的一些實施例中，第一療法(例如本發明化合物)及一或多種額外療法係同時投與或以任一次序依序地投與。第一治療劑可在投與該一或多種額外療法之前或之後立即、至多1小時、至多2小時、至多3小時、至多4小時、至多5小時、至多6小時、至多7小時、至多8小時、至多9小時、至多10小時、至多11小時、至多12小時、至多13小時、14小時、至多16小時、至多17小時、至多18小時、至多19小時、至多20小時、至多21小時、至多22小時、至多23小時、至多24小時或至多1-7天、1-14天、1-21天或1-30天投與。
本發明之特徵亦在於套組，其包括(a)包括本文所描述之藥劑(例如本發明化合物)的醫藥組成物及(b)帶有關於執行本文所描述之任何方法之說明的包裝插頁。在一些實施例中，該套組包括(a)包括本文所描述之藥劑(例如本發明化合物)的醫藥組成物、(b)一或多種額外療法(例如非藥物治療或治療劑)及(c)帶有關於執行本文所描述之任何方法之說明的包裝插頁。
由於本發明之一個態樣涵蓋用可分開投與的醫藥活性化合物之組合治療疾病或其相關症狀，故本發明進一步係關於以套組形式組合獨立醫藥組成物。該套組可包含兩種獨立醫藥組成物：本發明化合物及一或多種額外療法。該套組可包含用於容納該等獨立組成物至容器，諸如分裝瓶或分裝箔包裝。容器之額外實例包括注射器、盒及袋。在一些實施例中，該套組可包含關於獨立組分之使用的指導。當該等獨立組分較佳地以不同劑型投與(例如經口或非經腸投與)、當以不同劑量間隔投與時，或當處方健康護理人員希望調定該組合中之個別組分時，該套組形式係特別有利的。 編號之實施例
1. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式I之結構：
Figure 02_image001
， 式I 其中A係視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或視情況經取代之5至10員伸雜芳基； X 1、X 2及X 3各自獨立地選自CH 2、CHF、CF 2、C=O或O； m係1或2； n係0或1； R 1係氫、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基或視情況經取代之3至10員雜環烷基； R 2係視情況經取代之C 1-C 6烷基；且 R 3係視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之雜環烷基， 且其中各氫獨立地視情況富集氘同位素。
2. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式I之結構：
Figure 02_image001
， 式I 其中A係視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或視情況經取代之5至10員伸雜芳基； X 1、X 2及X 3各自獨立地選自CH 2 、CF 2、C=O或O； m係1或2； n係0或1； R 1係氫、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基或視情況經取代之3至10員雜環烷基； R 2係視情況經取代之C 1-C 6烷基；且 R 3係視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之雜環烷基， 且其中各氫獨立地視情況富集氘同位素。
3. 如實施例1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式Ia、式Ib或式Ic中之任一者的結構：
Figure 02_image061
式Ia，
Figure 02_image063
式Ib，
Figure 02_image065
式Ic， 其中各D指示關於氘之同位素富集因數為至少5的氫。
4. 如實施例1至3中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1係氫或視情況經取代之3至10員雜環烷基。
5. 如實施例1至4中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1係視情況經取代之3至10員雜環烷基。
6. 如實施例5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1係：
Figure 02_image106
、
Figure 02_image108
、
Figure 02_image352
或
Figure 02_image112
。
7. 如實施例5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1係：
Figure 02_image114
、
Figure 02_image116
,或
Figure 02_image118
，且其中各D指示關於氘之同位素富集因數為至少5的氫。
8. 如實施例1至7中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m係1。
9. 如實施例1至8中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n係1。
10. 如實施例1至9中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 1、X 2及X 3各自為CH 2。
11. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式II之結構：
Figure 02_image004
。 式II
12. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式V之結構：
Figure 02_image006
。 式V
13. 如實施例12之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式Va、式Vb或式Vc中之任一者之結構：
Figure 02_image071
式Va，
Figure 02_image073
式Vb，
Figure 02_image075
式Vc， 其中各D指示關於氘之同位素富集因數為至少5的氫。
14. 如實施例12之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式Vd、式Ve或式Vf中之任一者之結構：
Figure 02_image077
式Vd，
Figure 02_image079
式Ve，
Figure 02_image081
式Vf， 其中各D指示關於氘之同位素富集因數為至少5的氫。
15. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式VI之結構：
Figure 02_image008
。 式VI
16. 如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式VII之結構：
Figure 02_image010
。 式VII
17. 如實施例1至16中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係視情況經取代之噻唑-二基、視情況經取代之噁唑-二基、視情況經取代之嗎啉-二基、視情況經取代之吡咯啶-二基、視情況經取代之哌啶-二基或視情況經取代之伸苯基。
18. 如實施例17之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係視情況經取代之噻唑-二基或視情況經取代之嗎啉-二基。
19. 如實施例1至16中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係視情況經取代之5至10員伸雜芳基。
20. 如實施例19之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係：
Figure 02_image083
或
Figure 02_image085
。
21. 如實施例20之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係：
Figure 02_image083
。
22. 如實施例1至16中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係視情況經取代之伸苯基。
23. 如實施例22之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係：
Figure 02_image088
、
Figure 02_image090
、
Figure 02_image092
、
Figure 02_image094
或
Figure 02_image096
。
24. 如實施例23之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係：
Figure 02_image088
。
25. 如實施例1至16中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係視情況經取代之3至6員伸雜環烷基。
26. 如實施例25之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係視情況經取代之6員伸雜環烷基
27. 如實施例25之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係選自以下或其立體異構物：
Figure 02_image098
、
Figure 02_image100
或
Figure 02_image102
。
28. 如實施例26之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係選自以下或其立體異構物：
Figure 02_image098
、
Figure 02_image100
。
29. 如實施例1至28中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係：
Figure 02_image120
或
Figure 02_image122
。
30. 如實施例1至28中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係：
Figure 02_image124
、
Figure 02_image126
、
Figure 02_image128
或
Figure 02_image130
，且其中各D指示關於氘之同位素富集因數為至少5的氫。
31. 如實施例1至30中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3係視情況經取代之C 1-C 6烷基或視情況經取代之3至6員環烷基。
32. 如實施例1至31中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3係視情況經取代之C 1-C 6烷基。
33. 如實施例32之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3係：
Figure 02_image132
或
Figure 02_image134
。
34. 如實施例33之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3係：
Figure 02_image132
。
35. 如實施例32之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3係：
Figure 02_image136
，且其中各D指示關於氘之同位素富集因數為至少5的氫。
36. 如實施例1至31中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3係或視情況經取代之3至6員環烷基。
37. 如實施例36之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3係：
Figure 02_image138
或
Figure 02_image140
。
38. 如實施例36之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3係視情況經取代之5員環烷基。
39. 如實施例38之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3係：
Figure 02_image138
。
40. 如實施例11至16中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 2係
Figure 02_image120
或
Figure 02_image122
； R 3係
Figure 02_image138
或
Figure 02_image132
；且 A係
Figure 02_image147
、
Figure 02_image149
、
Figure 02_image151
或
Figure 02_image153
。
41. 如實施例11至16中之任一者之化合物，其中： R 2係
Figure 02_image120
或
Figure 02_image122
； R 3係
Figure 02_image138
或
Figure 02_image132
；且 A係
Figure 02_image147
、
Figure 02_image149
或
Figure 02_image153
。
42. 如實施例1至41中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物並非表3之化合物。
43. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有表1或表2之化合物的結構。
44. 一種醫藥組成物，該醫藥組成物包含如實施例1至43中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。
45. 一種治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包括向該個體投與治療有效量的如實施例1至43中任一個之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如實施例44之醫藥組成物。
46. 如實施例45之方法，其中該癌症係胰臟癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌或子宮內膜癌。
47. 如實施例45或46之方法，其中該癌症包含Ras突變。
48. 如實施例47之方法，其中該Ras突變係K-Ras G12D或K-Ras G13D。
49. 一種治療有需要之個體之Ras蛋白相關病症的方法，該方法包括向該個體投與治療有效量的如實施例1至43中任一個之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如實施例44之醫藥組成物。
50. 一種抑制細胞中之Ras蛋白的方法，該方法包括使該細胞與有效量的如實施例1至43中任一個之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如實施例44之醫藥組成物接觸。
51. 如實施例49或50之方法，其中該Ras蛋白係K-Ras G12D或K-Ras G13D。
52. 如實施例50或51之方法，其中該細胞係癌細胞。
53. 如實施例52之方法，其中該癌症細胞係胰臟癌細胞、非小細胞肺癌細胞、結腸直腸癌細胞或子宮內膜細胞。
54. 如實施例45至53中任一個之方法或用途，其中該方法進一步包括投與額外抗癌療法。
55. 如實施例54之方法，其中該額外抗癌療法係EGFR抑制劑、第二Ras抑制劑、SHP2抑制劑、SOS1抑制劑、Raf抑制劑、MEK抑制劑、ERK抑制劑、PI3K抑制劑、PTEN抑制劑、AKT抑制劑、mTORC1抑制劑、BRAF抑制劑、PD-L1抑制劑、PD-1抑制劑、CDK4/6抑制劑、HER2抑制劑或其組合。
56. 如實施例54或55之方法，其中該額外抗癌療法係SHP2抑制劑 。
57. 一種結合物或其鹽，其包含式III之結構： M-P 1式III 其中P 1係單價有機部分；且 M具有式IV之結構：
Figure 02_image325
式IV， 其中A係視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或視情況經取代之5至10員伸雜芳基； X 1、X 2及X 3各自獨立地選自CH 2、CHF、CF 2、C=O或O； m係1或2； n係0或1； R 1係氫、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基或視情況經取代之3至10員雜環烷基； R 2係視情況經取代之C 1-C 6烷基；且 R 3係視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基或視情況經取代之雜環烷基， 且其中式IV之各氫獨立地視情況富集氘同位素。
58. 如實施例57之結合物或其鹽，其中A係視情況經取代之噻唑-二基、視情況經取代之噁唑-二基、視情況經取代之嗎啉-二基、視情況經取代之吡咯啶-二基、視情況經取代之哌啶-二基或視情況經取代之伸苯基。
59. 如實施例57或58之結合物或其鹽，其中R 1係：
Figure 02_image106
、
Figure 02_image108
、
Figure 02_image407
或
Figure 02_image112
。
60. 如實施例57至59中任一者之結合物或其鹽，其中m係1，n係1，且X 1、X 2及X 3各自為CH 2。
61. 如實施例57至60中之任一者之結合物或其鹽，其中該單價有機部分係蛋白質。
62. 如實施例61之結合物或其鹽，其中該蛋白質係Ras蛋白。
63. 如實施例62之結合物或其鹽，其中該Ras蛋白係K-Ras G12D或K-Ras G13D。
64. 如實施例57至63中之任一者之結合物，其中M結合至該單價有機部分之胺基酸殘基。 實例
本發明將藉由以下實例及合成實例進一步說明，該等實例不應解釋為將本發明之範圍或精神限制於本文所描述之特定程序。應瞭解，提供的實例旨在說明某些實施例且不打算藉此限制本發明之範圍。還應瞭解，亦可在不脫離本發明之精神或所附申請專利範圍之範圍的情況下，訴諸於熟習此項技術者可想到的各種其他實施例、其修改及等效物。 化學合成
以下實例及本文中別處中使用的定義如下：
CH 2Cl 2、DCM 亞甲基氯、二氯甲烷
CH 3CN、MeCN 乙腈
CuI 碘化銅(I)
DIPEA 二異丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲醯胺
EtOAc 乙酸乙酯
h 小時
H 2O 水
HCl 鹽酸
K 3PO 4 磷酸鉀(三鹼式)
MeOH 甲醇
Na 2SO 4 硫酸鈉
NMP N-甲基吡咯啶酮
Pd(dppf)Cl 2 [1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)
合成中間體 中間體 1 ：合成 3-(5- 溴 -1- 乙基 -2-[2-[(1 S)-1- 甲氧基乙基 ] 吡啶 -3- 基 ] 吲哚 -3- 基 )-2,2- 二甲基丙 -1- 醇
Figure 02_image410
步驟 1：合成1-(5-溴-1 H-吲哚-3-基)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙-1-酮
在N 2氛圍下，在0℃下向3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙醯氯(65 g，137 mmol，粗品)於DCM (120 mL)中之混合物中緩慢添加1M SnCl 4之DCM溶液(137 mL，137 mmol)。在0℃下，將混合物攪拌30分鐘，接著逐滴添加5-溴-1 H-吲哚(26.8 g，137 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液。在0℃下，將混合物攪拌45分鐘，接著用EtOAc (300 mL)稀釋，用鹽水(4 × 100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥並過濾。減壓濃縮濾液並將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到產物(55 g，75%產率)。LCMS (ESI) C 29H 32BrNO 2SiNa之 m/z[M + Na]計算值556.1；實驗值：556.3。 步驟 2：合成1-(5-溴-1 H-吲哚-3-基)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙-1-酮
在N 2氛圍下，在0℃下向1-(5-溴-1 H-吲哚-3-基)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙-1-酮(50 g，93.6 mmol)於THF (100 mL)中之混合物中添加LiBH 4(6.1 g，281 mmol)。將混合物加熱至60℃並攪拌20小時，接著添加MeOH (10 mL)及EtOAc (100 mL)並將混合物用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮濾液。將殘餘物用DCM (50 mL)稀釋，冷卻至10℃並添加二氫吡啶(9.5 g，37.4 mmol)及TsOH●H 2O (890 mg，4.7 mmol)。在10℃下，將混合物攪拌2小時，過濾，減壓濃縮濾液並將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到產物(41 g，84%產率)。LCMS (ESI) C 29H 34BrNOSi之 m/z[M + H]計算值：519.2；實驗值：520.1。 步驟 3：合成5-溴-3-(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-2-碘-1 H-吲哚
在室溫下，向1-(5-溴-1 H-吲哚-3-基)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙-1-酮(1.5 g，2.9 mmol)及I 2(731 mg，2.9 mmol)於THF (15 mL)中之混合物中添加AgOTf (888 mg，3.5 mmol)。在室溫下，將混合物攪拌2小時，接著用EtOAc (200 mL)稀釋並用飽和Na 2S 2O 3水溶液(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並過濾。減壓濃縮濾液並將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈固體狀之產物(900 mg，72%產率)。 步驟 4：合成(1 S)-1-(3-溴吡啶-2-基)乙醇
在Ar氛圍下，在0℃下向HCO 2H (66.3 g，1.44 mol)於Et 3N (728 g，7.2 mol)中之經攪拌之混合物中逐份添加(4 S,5 S)-2-氯-2-甲基-1-(4-甲基苯磺醯基)-4,5-二苯基-1,3-二氮雜-2-釕環戊烷異丙基甲苯(3.9 g，6.0 mmol)。將混合物加熱至40℃並攪拌15分鐘，接著冷卻至室溫並分數份添加1-(3-溴吡啶-2-基)乙酮(120 g，600 mmol)。將混合物加熱至40℃並再攪拌2小時，接著減壓濃縮溶劑。將鹽水(2 L)添加至殘餘物中，將混合物用EtOAc (4 × 700 mL)萃取，經無水Na 2SO 4乾燥並過濾。減壓濃縮濾液並將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈油狀之產物(100 g，74%產率)。LCMS (ESI) C 7H 8BrNO之 m/z[M + H]計算值：201.98；實驗值：201.9。 步驟 5：合成3-溴-2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]吡啶
在0℃下，向(1 S)-1-(3-溴吡啶-2-基)乙醇(100 g，495 mmol)於DMF (1 L)中之經攪拌之混合物中分數份添加60% NaH於油中之分散液(14.25 g，594 mmol)。在0℃下，將混合物攪拌1小時。在0℃下，逐滴添加MeI (140.5 g，990 mmol)並將混合物升溫至室溫並攪拌2小時。將混合物冷卻至0℃並添加飽和NH 4Cl水溶液(5 L)。將混合物用EtOAc (3 × 1.5 L)萃取，經無水Na 2SO 4乾燥並過濾。減壓濃縮濾液並將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈油狀之產物(90 g，75%產率)。LCMS (ESI) C 8H 10BrNO之 m/z[M + H]計算值：215.99；實驗值：215.9。 步驟 6：合成2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶
在Ar氛圍下，在室溫下向3-溴-2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]吡啶(90 g，417 mmol)於甲苯(900 mL)中之經攪拌之混合物中添加雙(頻哪醇)二硼(127 g，500 mmol)及KOAc (81.8 g，833 mmol)以及Pd(dppf)Cl 2(30.5 g，41.7 mmol)。將混合物加熱至100℃並攪拌3小時。減壓濃縮濾液並將殘餘物藉由Al 2O 3管柱層析法純化，得到呈半固體狀之產物(100 g，63%產率)。LCMS (ESI) C 14H 22BNO 3之 m/z[M + H]計算值：264.17；實驗值：264.1。 步驟 7：合成5-溴-3-[3-[(第三丁基二苯基矽基)氧基]-2,2-二甲基丙基]-2-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基]-1 H-吲哚
在Ar氛圍下，在室溫下向5-溴-3-[3-[(第三丁基二苯基矽基)氧基]-2,2-二甲基丙基]-2-碘-1 H-吲哚(140 g，217 mmol)及2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶(100 g，380 mmol)於二噁烷(1.4 L)中之經攪拌之混合物中分數份添加K 2CO 3(74.8 g，541 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(15.9 g，21.7 mmol)及H 2O (280 mL)。將混合物加熱至85℃並攪拌4小時，接著添加冷H 2O (5 L)並用EtOAc (3 × 2 L)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(2 × 1 L)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並過濾。減壓濃縮濾液並將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈固體狀之產物(71 g，45%產率)。LCMS (ESI) C 37H 43BrN 2O 2Si之 m/z[M + H]計算值：655.23；實驗值：655.1。 步驟 8：合成5-溴-3-[3-[(第三丁基二苯基矽基)氧基]-2,2-二甲基丙基]-1-乙基-2-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基]吲哚
在N 2氛圍下，在0℃下向5-溴-3-[3-[(第三丁基二苯基矽基)氧基]-2,2-二甲基丙基]-2-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基]-1 H-吲哚(71 g，108 mmol)於DMF (0.8 L)中之經攪拌之混合物中分數份添加Cs 2CO 3(70.6 g，217 mmol)及EtI (33.8 g，217 mmol)。將混合物升溫至室溫並攪拌16小時，接著添加H 2O (4 L)並用EtOAc (3 × 1.5 L)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(2 × 1 L)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並過濾。減壓濃縮濾液並將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈油狀之產物(66 g，80%產率)。LCMS (ESI) C 39H 47BrN 2O 2Si之 m/z[M + H]計算值：683.26；實驗值：683.3。 步驟 9：合成3-(5-溴-1-乙基-2-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基]吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇
在N 2氛圍下，在室溫下向TBAF (172.6 g，660 mmol)於THF (660 mL)中之經攪拌之混合物中分數份添加5-溴-3-[3-[(第三丁基二苯基矽基)氧基]-2,2-二甲基丙基]-1-乙基-2-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基]吲哚(66 g，97 mmol)。將混合物加熱至50℃並攪拌16小時，冷卻，用H 2O (5 L)稀釋並用EtOAc (3 × 1.5 L)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 1 L)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並過濾。過濾後，減壓濃縮濾液並將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈固體狀之產物(30 g，62%產率)。LCMS (ESI) C 23H 29BrN 2O 2之 m/z[M + H]計算值：445.14；實驗值：445.1。 中間體 2 ：經由費舍爾吲哚途徑 (Fisher Indole Route) 進行之替代合成.
Figure 02_image412
步驟 1：合成5-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基]-2,2-二甲基-5-側氧基戊酸
在N 2氛圍下，在-10℃下經15分鐘向 i-PrMgCl之混合物(2M於THF中，0.5 L)中逐滴添加2.5 M n-BuLi之己烷溶液(333 mL，833 mmol)。在-10℃下，將混合物攪拌30分鐘，接著在-10℃下，經30分鐘逐滴添加於THF (0.5 L)中之3-溴-2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]吡啶(180 g，833 mmol)。將所得混合物升溫至-5℃並攪拌1小時，接著在-5℃下，經30分鐘逐滴添加於THF (1.2 L)中之3,3-二甲基噁烷-2,6-二酮(118 g，833 mmol)。將混合物升溫至0℃並攪拌1.5小時，接著藉由在0℃下添加預先冷卻的4M HCl之二噁烷溶液(0.6 L)以將pH值調至約5來淬滅。在0℃下，將混合物用H 2O (3 L)稀釋並用EtOAc (3 × 2.5 L)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，減壓濃縮濾液並將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈固體狀之產物(87 g，34%產率)。LCMS (ESI) C 15H 21NO 4之 m/z[M + H]計算值：280.15；實驗值：280.1。 步驟 2：合成3-(5-溴-2-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基]-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酸及( S)-3-(5-溴-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酸乙酯
在N 2氛圍下，在室溫下向5-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基]-2,2-二甲基-5-側氧基戊酸(78 g，279 mmol)於EtOH (0.78 L)中之混合物中分數份添加(4-溴苯基)肼鹽酸鹽(68.7 g，307 mmol)。將混合物加熱至85℃並攪拌2小時，冷卻至室溫，接著逐滴添加4M HCl之二噁烷溶液(69.8 mL，279 mmol)。將混合物加熱至85℃並再攪拌3小時，接著減壓濃縮並將殘餘物溶解於TFA (0.78 L)中。將混合物加熱至60℃並攪拌1.5小時，減壓濃縮並用飽和NaHCO 3水溶液將殘餘物調至約pH 5，接著用EtOAc (3 × 1.5 L)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，減壓濃縮濾液並將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到產物(78 g，粗品)。LCMS (ESI) C 21H 23BrN 2O 3之 m/z[M + H]計算值：430.1及C 23H 27BrN 2O 3之計算值：459.12；實驗值：431.1 (羧酸)及459.1。 步驟 3：合成3-(5-溴-1-乙基-2-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基]吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酸乙酯
在N 2氛圍下，在0℃下向3-(5-溴-2-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基]-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酸及( S)-3-(5-溴-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(198 g，459 mmol)於DMF (1.8 L)中之混合物中分數份添加Cs 2CO 3(449 g，1.38 mol)。接著，在0℃下逐滴添加於DMF (200 mL)中之EtI (215 g，1.38 mmol)。將混合物升溫至室溫並攪拌4小時，接著用鹽水(5 L)稀釋並用EtOAc (3 × 2.5 L)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 1.5 L)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並過濾。減壓濃縮濾液並將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈固體狀之產物(160 g，57%產率)。LCMS (ESI) C 25H 31BrN 2O 3之 m/z[M + H]計算值：487.17；實驗值：487.2。 步驟 4：合成3-(5-溴-1-乙基-2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇
在N 2氛圍下，在0℃下向3-(5-溴-1-乙基-2-[2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基]吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(160 g，328 mmol)於THF (1.6 L)中之混合物中添加LiBH 4(28.6 g，1.3 mol)。將混合物加熱至60℃，保持16小時，冷卻，並用預先冷卻的(0℃)飽和NH 4Cl水溶液(5 L)淬滅。用EtOAc (3 × 2 L)萃取混合物並將合併之有機層用鹽水(2 × 1 L)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並過濾。減壓濃縮濾液並將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到3-(5-溴-1-乙基-2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇之兩種阻轉異構物(呈單一阻轉異構物形式) (60 g，38%產率)及(40 g，26%產率)，均呈固體狀。LCMS (ESI) C 23H 29BrN 2O 2之 m/z[M + H]計算值：445.14；實驗值：445.2。 中間體 3 ：合成 (6 3 S,4 S)-4- 胺基 -1 1- 乙基 -1 2-(2-(( S)-1- 甲氧基乙基 ) 吡啶 -3- 基 )-10,10- 二甲基 -6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6- 六氫 -1 1 H-8- 氧雜 -1(5,3)- 吲哚雜 -6(1,3)- 嗒嗪雜 -2(1,3)- 苯并雜環十一蕃 -5,7- 二酮
Figure 02_image414
步驟 1 ：合成(S)-3-(3-溴苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸甲酯
在室溫下，向(2 S)-3-(3-溴苯基)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙酸(100 g，290 mmol)於DMF (1 L)中之溶液中添加NaHCO 3(48.8 g，581.1 mmol)及MeI (61.9 g，435.8 mmol)。將反應混合物攪拌16小時且接著用H 2O (1 L)淬滅並用EtOAc (3 × 1 L)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 500 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(13% EtOAc/石油醚)純化，得到最終產物(109 g，粗品)。LCMS (ESI) C 15H 20BrNO 4之 m/z[M + Na]計算值：380.05；實驗值：380.0。 步驟 2：合成( S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙酸甲酯
向(2 S)-3-(3-溴苯基)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙酸甲酯(108 g，301.5 mmol)及雙(頻哪醇)二硼(99.53 g，391.93 mmol)於二噁烷(3.2 L)中之經攪拌溶液中添加KOAc (73.97 g，753.70 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(22.06 g，30.15 mmol)。將反應混合物加熱至90℃，保持3小時，且接著冷卻至室溫，並用EtOAc (2 × 3 L)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 800 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(5% EtOAc/石油醚)純化，得到產物(96 g，78.6%產率)。LCMS (ESI) C 21H 32BNO 6之 m/z[M + Na]計算值428.22；實驗值：428.1。 步驟 3：合成( S)-3-(3-(3-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-1 H-吲哚-5-基)苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸甲酯
向(2 S)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]丙酸甲酯(94 g，231.9 mmol)及乙酸3-(5-溴-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(75.19 g，231.93 mmol)於二噁烷(1.5 L)及H 2O (300 mL)中之混合物中添加K 2CO 3(64.11 g，463.85 mmol)及Pd(DtBPF)Cl 2(15.12 g，23.19 mmol)。將反應混合物加熱至70℃並攪拌4小時。用EtOAc (2 × 2 L)萃取反應混合物並將合併之有機層用鹽水(3 × 600 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(20% EtOAc/石油醚)純化，得到產物(130 g，粗品)。LCMS (ESI) C 30H 38N 2O 6之 m/z[M + H]計算值523.28；實驗值：523.1。 步驟 4：合成( S)-3-(3-(3-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-2-碘-1 H-吲哚-5-基)苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸甲酯
在-10℃下，向(2 S)-3-(3-[3-[3-(乙醯氧基)-2,2-二甲基丙基]-1 H-吲哚-5-基]苯基)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙酸甲酯(95.0 g，181.8 mmol)及碘(36.91 g，145.41 mmol)於THF (1 L)中之溶液中添加AgOTf (70.0 g，272.7 mmol)及NaHCO 3(22.9 g，272.65 mmol)。將反應混合物攪拌30分鐘且接著藉由在0℃下添加飽和Na 2S 2O 3水溶液(100 mL)淬滅。用EtOAc (3 × 1 L)萃取所得混合物並將合併之有機層用鹽水(3 × 500 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(50% EtOAc/石油醚)純化，得到所需產物(49.3 g，41.8%產率)。LCMS (ESI) C 30H 37IN 2O 6之 m/z[M + H]計算值：649.18；實驗值：649.1。 步驟 5：合成( S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-碘-1 H-吲哚-5-基)苯基)丙酸
向(2 S)-3-(3-[3-[3-(乙醯氧基)-2,2-二甲基丙基]-2-碘-1 H-吲哚-5-基]苯基)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙酸甲酯(60 g，92.5 mmol)於THF (600 mL)中之溶液中添加LiOH•H 2O (19.41 g，462.5 mmol)於H 2O (460 mL)中之溶液。將所得溶液攪拌隔夜且接著用HCl (1 M)將pH值調至6。用EtOAc (2 × 500 mL)萃取所得溶液並將合併之有機層用鹽水(2 × 500 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到產物(45 g，82.1%產率)。LCMS (ESI) C 27H 33IN 2O 6之 m/z[M + Na]計算值615.13；實驗值：615.1。 步驟 6：合成( S)-1-(( S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-碘-1 H-吲哚-5-基)苯基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯
向(2 S)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-[3-[3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-碘-1 H-吲哚-5-基]苯基]丙酸(30 g，50.6 mmol)及(3 S)-1,2-二氮雜環己烷-3-甲酸甲酯(10.9 g，75.9 mmol)於DCM (400 mL)中之溶液中添加NMM (40.97 g，405.08 mmol)、HOBt (2.05 g，15.19 mmol)及EDCI (19.41 g，101.27 mmol)。將反應混合物攪拌隔夜且接著將混合物用飽和NH 4Cl水溶液(2 × 200 mL)及鹽水(2 × 200 mL)洗滌，並將混合物經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到產物(14 g，38.5%產率)。LCMS (ESI) C 33H 43IN 4O 6之 m/z[M + H]計算值718.23；實驗值：719.4。 步驟 7：合成( S)-1-(( S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-碘-1 H-吲哚-5-基)苯基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸
在0℃下，向( S)-1-(( S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-碘-1 H-吲哚-5-基)苯基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(92 g，128.0 mmol)於THF (920 mL)中之溶液中添加LiOH•H 2O (26.86 g，640.10 mmol)於H 2O (640 mL)中之溶液。將反應混合物攪拌2小時且接著減壓濃縮，得到產物(90 g，粗品)。LCMS (ESI) C 32H 41IN 4O 6之 m/z[M + H]計算值705.22；實驗值：705.1。 步驟 8：合成((6 3 S,4 S)-1 2-碘-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯并雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，向(3 S)-1-[(2 S)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-[3-[3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-碘-1 H-吲哚-5-基]苯基]丙醯基]-1,2-二氮雜環己烷-3-甲酸(90 g，127.73 mmol)於DCM (10 L)中之溶液中添加HOBt (34.52 g，255.46 mmol)、DIPEA (330.17 g，2554.62 mmol)及EDCI (367.29 g，1915.96 mmol)。將反應混合物攪拌16小時且接著減壓濃縮。用DCM (2 × 2 L)萃取混合物並將合併之有機層用鹽水(3 × 1 L)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(50% EtOAc/石油醚)純化，得到產物(70 g，79.8%產率)。LCMS (ESI) C 32H 39IN 4O 5之 m/z[M + H]計算值687.21；實驗值：687.1。 步驟 9：合成((6 3 S,4 S)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-12-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯并雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，向1 L圓底燒瓶中裝入((6 3 S,4 S)-1 2-碘-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯并雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(22.0 g，32.042 mmol)、甲苯(300.0 mL)、Pd 2(dba) 3(3.52 g，3.845 mmol)、S-Phos (3.95 g，9.613 mmol)及KOAc (9.43 g，96.127 mmol)。在室溫下，在攪拌下向混合物中逐滴添加4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(26.66 g，208.275 mmol)。在60℃下，將所得溶液攪拌3小時。過濾所得混合物，並用EtOAc洗滌濾餅。減壓濃縮濾液並將殘留殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈固體狀之產物(22 g，90 %產率)。LCMS (ESI) C 38H 51BN 4O 7之 m/z[M + H]計算值687.3；實驗值：687.4。 步驟 10：合成((6 3 S,4 S)-1 2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯并雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯
在N 2氛圍下，將((6 3 S,4 S)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯并雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(2.0 g，2.8 mmol)、3-溴-2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]吡啶(0.60 g，2.8 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(0.39 g，0.5 mmol)及K 3PO 4(1.2 g，6.0 mmol)於二噁烷(50 mL)及H 2O (10 mL)中之混合物加熱至70℃並攪拌2小時。將混合物用H 2O (50 mL)稀釋並用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，並過濾。減壓濃縮濾液並將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈固體狀之產物(1.5 g，74%產率)。LCMS (ESI) C 40H 49N 5O 6之 m/z[M + H]計算值695.4；實驗值：696.5。 步驟 11：合成((6 3 S,4 S)-1 1-乙基-1 2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯并雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，向((6 3 S,4 S)-1 2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯并雜環十一蕃-4-基) 胺基甲酸第三丁酯(20 g，28.7 mmol)及Cs 2CO 3(18.7 g，57.5 mmol)於DMF (150 mL)中之溶液中添加EtI (13.45 g，86.22 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液。在35℃下，將所得混合物攪拌隔夜且接著用H 2O (500 mL)稀釋。用EtOAc (2 × 300 mL)萃取混合物並將合併之有機層用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈固體狀的產物(4.23 g，18.8%產率)及阻轉異構物(5.78 g，25.7%產率)。LCMS (ESI) C 42H 53N 5O 6之 m/z[M + H]計算值724.4；實驗值：724.6。 步驟 12：合成(6 3 S,4 S)-4-胺基-1 1-乙基-1 2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯并雜環十一蕃-5,7-二酮
在0℃下，將((6 3 S,4 S)-1 1-乙基-1 2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯并雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(1.3 g，1.7 mmol)於TFA (10 mL)及DCM (20 mL)中之混合物攪拌2小時。減壓濃縮混合物，得到呈固體狀之產物(1.30 g，粗品)。LCMS (ESI) C 37H 45N 5O 4之 m/z[M + H]計算值623.3；實驗值：624.4。 中間體 4 ：合成 ((6 3 S,4 S, Z)-1 1- 乙基 -1 2-(2-(( S)-1- 甲氧基乙基 ) 吡啶 -3- 基 )-10,10- 二甲基 -5,7- 二側氧基 -6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6- 六氫 -1 1 H-8- 氧雜 -2(4,2)- 噻唑雜 -1(5,3)- 吲哚雜 -6(1,3)- 嗒嗪雜環十一蕃 -4- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image416
步驟 1：合成( S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸
在室溫下，向(2 S)-3-(4-溴-1,3-噻唑-2-基)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙酸甲酯(110 g，301.2 mmol)於THF (500 mL)及H 2O (200 mL)中之溶液中添加LiOH (21.64 g，903.6 mmol)。將所得溶液攪拌1小時且接著減壓濃縮。用1 M HCl將所得殘餘物調至pH 6且接著用DCM (3 × 500 mL)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到所需產物(108 g，粗品)。LCMS (ESI) C 11H 15BrN 2O 4S之 m/z[M + H]計算值：351.00；實驗值：351.0。 步驟 2：合成( S)-1-(( S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯
在0℃下，向( S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸(70 g，199.3 mmol)於DCM (500 mL)中之溶液中添加(3 S)-1,2-二氮雜環己烷-3-甲酸甲酯雙(三氟乙酸)鹽(111.28 g，298.96 mmol)、NMM (219.12 mL. 1993.0 mmol)、EDCI (76.41 g，398.6 mmol)及HOBt (5.39 g，39.89 mmol)。將所得溶液升溫至室溫並攪拌1小時。接著，用H 2O (500 mL)淬滅反應並用EtOAc (3 × 500 mL)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(0→50% EtOAc/石油醚)純化，得到所需產物(88.1 g，93%產率)。LCMS (ESI) C 17H 25BrN 4O 5S之 m/z[M + H]計算值：477.08；實驗值：477.1。 步驟 3：合成( S)-3-(1-乙基-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇
在室溫下，向3-(5-溴-1-乙基-2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(60 g，134.7 mmol)於甲苯(500 mL)中之溶液中添加雙(頻哪醇)二硼(51.31 g，202.1 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(9.86 g，13.48 mmol)及KOAc (26.44 g，269.4 mmol)。接著，接著，將反應混合物加熱至90℃並攪拌2小時。接著，將反應溶液冷卻至室溫並減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法(0→50% EtOAc/石油醚)純化，得到所需產物(60.6 g，94%產率)。LCMS (ESI) C 29H 41BN 2O 4之 m/z[M + H]計算值：493.32；實驗值：493.3。 步驟 4：合成( S)-1-(( S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-(1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-5-基)噻唑-2-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯
在室溫下，向( S)-3-(1-乙基-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(30 g，60.9 mmol)於甲苯(600 mL)、二噁烷(200 mL)及H 2O (200 mL)中之溶液中添加( S)-1-(( S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(43.62 g，91.4mmol)、K 3PO 4(32.23 g，152.3 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(8.91 g，12.18 mmol)。將所得溶液加熱至70℃並攪拌隔夜。接著，將反應混合物冷卻至室溫並用H 2O (200 mL)淬滅。用EtOAc (3 × 1000 mL)萃取所得混合物並將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(0→90% EtOAc/石油醚)純化，得到所需產物(39.7 g，85%產率)。LCMS (ESI) C 40H 54N 6O 7S之 m/z[M + H]計算值：763.39；實驗值：763.3。 步驟 5：合成( S)-1-(( S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-(1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-5-基)噻唑-2-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸
在室溫下，向( S)-1-(( S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-(1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-5-基)噻唑-2-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(39.7 g，52.0 mmol)於THF (400 mL)及H 2O (100 mL)中之溶液中添加LiOH●H 2O (3.74 g，156.2 mmol)。將所得混合物攪拌1.5小時且接著減壓濃縮。用1 M HCl將殘餘物酸化至pH 6並用DCM (3 × 1000 mL)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到所需產物(37.9 g，粗品)。LCMS (ESI) C 39H 52N 6O 7S之 m/z[M + H]計算值：749.37；實驗值：749.4。 步驟 6：合成((6 3 S,4 S, Z)-1 1-乙基-1 2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，向( S)-1-(( S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-(1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-5-基)噻唑-2-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸(37.9 g，50.6 mmol)、HOBt (34.19 g，253.0 mmol)及DIPEA (264.4 mL，1518 mmol)於DCM (4 L)中之溶液中添加EDCI (271.63 g，1416.9 mmol)。將所得混合物升溫至室溫並攪拌隔夜。接著，將反應混合物用H 2O淬滅並用1 M HCl (4 × 1 L)洗滌。分離有機層並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(0→70% EtOAc/石油醚)純化，得到所需產物(30 g，81%產率)。LCMS (ESI) C 39H 50N 6O 6S之 m/z[M + H]計算值：731.36；實驗值：731.3。 中間體 5 ：合成 (6 3 S )-4- 胺基 -1 1- 乙基 -1 2-(2-(( S )-1- 甲氧基乙基 ) 吡啶 -3- 基 )-10,10- 二甲基 -2 1,2 2,2 3,2 6,6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6- 十氫 -1 1 H -8- 氧雜 -1(5,3)- 吲哚雜 -6(1,3)- 嗒嗪雜 -2(5,1)- 吡啶雜環十一蕃 -5,7- 二酮
Figure 02_image418
步驟 1：合成2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙烯酸甲酯
向(第三丁氧基羰基)- L-絲胺酸甲酯(10 g，45 mmol)於無水MeCN (150 mL)中之溶液中添加DIPEA (17 g，137 mmol)。在45℃下，將反應混合物攪拌2小時，得到呈溶液形式之產物。LCMS (ESI) C 9H 15NO 4之 m/z[M + Na]計算值201.1；實驗值：224.1。 步驟 2：合成2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)丙烯酸甲酯
在0℃下，向2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙烯酸甲酯(12 g，60 mmol)於無水MeCN (150 mL)中之溶液中添加DMAP (13 g，90 mmol)及(Boc) 2O (26 g，120 mmol)。攪拌反應6小時，接著用H 2O (100 mL)淬滅並用DCM (3 × 200 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈固體狀之產物(12.5 g，65%產率)。LCMS (ESI) C 14H 23NO 6之 m/z[M + Na]計算值301.2；實驗值：324.1。 步驟 3：合成2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-3-(5-溴-3,6-二氫吡啶-1(2 H)-基)丙酸甲酯
在Ar氛圍下，向5-溴-1,2,3,6-四氫吡啶(8.0 g，49 mmol)於MeOH (120 mL)中之混合物中添加2-{雙[(第三丁氧基)羰基]胺基}丙-2-烯酸甲酯(22 g，74 mmol)。將混合物攪拌16小時，接著減壓濃縮並將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈油狀之產物(12 g，47%產率)。LCMS (ESI) C 19H 31BrN 2O 6之 m/z[M + H]計算值462.1；實驗值：463.1。 步驟 4：合成3-(5-溴-3,6-二氫吡啶-1(2 H)-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸
向2-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-3-(5-溴-3,6-二氫吡啶-1(2 H)-基)丙酸甲酯(14 g，30 mmol)於二噁烷(30 mL)及H 2O (12 mL)中之混合物中添加LiOH (3.6 g，151 mmol)。將混合物加熱至35℃並攪拌12小時，接著添加1M HCl並將pH調至約3-4。用DCM (2 × 300 mL)萃取混合物並將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥並過濾。減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之產物(10 g，85%產率)。LCMS (ESI) C 13H 21BrN 2O 4之 m/z[M + H]計算值348.1；實驗值：349.0。 步驟 5：合成(3 S)-1-(3-(5-溴-3,6-二氫吡啶-1(2 H)-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯
在Ar氛圍下，在0℃下向3-(5-溴-3,6-二氫吡啶-1(2 H)-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸(10 g，30 mmol)、DIPEA (12 g，93 mmol)及(3 S)-1,2-二氮雜環己烷-3-甲酸甲酯(5.4 g，37 mmol)於DMF (100 mL)中之混合物中添加HATU (13 g，34 mmol)。在0℃下，將混合物攪拌2小時，接著添加H 2O並用EtOAc (2 × 300 mL)萃取混合物。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，減壓濃縮濾液並將殘餘物藉由反相層析法純化，得到呈固體狀之產物(9.0 g，55%產率)。LCMS (ESI) C 19H 31BrN 4O 5之 m/z[M + H]計算值474.1；實驗值：475.1。 步驟 6：合成(3 S)-1-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(5-(1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-5-基)-3,6-二氫吡啶-1(2 H)-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯
在Ar氛圍下，將(3 S)-1-(3-(5-溴-3,6-二氫吡啶-1(2 H)-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(9.0 g，18 mmol)、K 2CO 3(4.5 g，32 mmol)、Pd(dppf)Cl 2.DCM (1.4 g，2 mmol)、3-(1-乙基-2-{2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基}-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(9.8 g，20 mmol)於二噁烷(90 mL)及H 2O (10 mL)中之混合物加熱至75℃並攪拌2小時。添加H 2O並用EtOAc (3 × 200 mL)萃取混合物。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，減壓濃縮濾液並將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈固體狀之產物(4.0 g，25%產率)。LCMS (ESI) C 42H 60N 6O 7之 m/z[M + H]計算值760.5；實驗值：761.4。 步驟 7：合成(3 S)-1-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(5-(1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-5-基)-3,6-二氫吡啶-1(2 H)-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸
在0℃下，向(3 S)-1-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(5-(1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-5-基)-3,6-二氫吡啶-1(2 H)-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(4.1 g，5.0 mmol)於THF (35 mL)中之混合物中添加LiOH (0.60 g，27 mmol)。在0℃下，將混合物攪拌1.5小時，接著添加1M HCl以將pH值調至約6-7並用EtOAc (3 × 200 mL)萃取混合物。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之產物(3.6 g，80%產率)。LCMS (ESI) C 41H 58N 6O 7之 m/z[M + H]計算值746.4；實驗值：747.4。 步驟 8：合成((6 3 S)-1 1-乙基-1 2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-2 1,2 2,2 3,2 6,6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-十氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(5,1)-吡啶雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯
在Ar氛圍下，向(3 S)-1-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(5-(1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-5-基)-3,6-二氫吡啶-1(2 H)-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸(3.6 g , 5.0 mmol)及DIPEA (24 g ,190 mmol)於DCM (700 mL)中之混合物中添加EDCI●HCl (28 g，140 mmol)及HOBt (6.5 g，50 mmol)。將混合物加熱至30℃並在30℃下攪拌16小時，接著減壓濃縮。將殘餘物用EtOAc (200 mL)稀釋並用H 2O (2 × 200 mL)、鹽水(200 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥並過濾。減壓濃縮濾液並將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈固體狀之產物(1.45 g，40%產率)。LCMS (ESI) C 41H 56N 6O 6之 m/z[M + H]計算值728.4；實驗值：729.4。 步驟 9：合成(6 3 S)-4-胺基-1 1-乙基-1 2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-2 1,2 2,2 3,2 6,6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-十氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(5,1)-吡啶雜環十一蕃-5,7-二酮
在0℃下，向((6 3 S)-1 1-乙基-1 2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-2 1,2 2,2 3,2 6,6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-十氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(5,1)-吡啶雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(130 mg，0.20 mmol)於DCM (1.0 mL)中之混合物中添加TFA (0.3 mL)。將混合物升溫至室溫並攪拌2小時，接著減壓濃縮，得到產物，將其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS (ESI) C 36H 48N 6O 4之 m/z[M + H]計算值628.4；實驗值：629.4。 中間體6：合成(2 2 S,6 3 S,4 S)-4-胺基-1 1-乙基-1 2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-嗎啉雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-5,7-二酮
Figure 02_image420
步驟 1：合成(2 R)-2-甲醯基嗎啉-4-基甲酸第三丁酯
在室溫下，向(2 R)-2-(羥基甲基)嗎啉-4-基甲酸第三丁酯(50 g，230 mmol)於EtOAc (1 L)中之溶液中添加TEMPO (715 mg，4.6 mmol)及NaHCO 3(58 g，690 mmol)。將混合物冷卻至-50℃，接著，經30分鐘逐滴添加於EtOAc (100 mL)中之TCCA (56 g，241mmol)。將反應混合物升溫至5℃，保持2小時，接著用10% Na 2S 2O 3(200 mL)淬滅並攪拌20分鐘。過濾所得混合物並分離有機相。將水相用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。將合併之有機層用H 2O (100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，接著經無水Na 2SO 4乾燥。減壓濃縮有機層，得到呈油狀之產物(50 g，粗品)。 步驟 2：合成得到( S, Z)-2-(2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-甲氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
在0-10℃下，向(2 R)-2-甲醯基嗎啉-4-基甲酸第三丁酯(49 g，153 mmol)及2-{[(苯甲氧基)羰基]胺基}-2-(二甲氧基磷醯基)乙酸甲酯(60 g，183 mmol)於MeCN (300 mL)中之溶液中添加四甲基胍(35 g，306 mmol)。在10℃下，將反應混合物攪拌30分鐘，接著升溫至室溫，保持2小時。將反應混合物用DCM (200 mL)稀釋並用10%檸檬酸(200 mL)及10% NaHCO 3水溶液(200 mL)洗滌。減壓濃縮有機相，並藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈固體狀之產物(36 g，90%產率)。LCMS (ESI) C 21H 28N 2O 4之 m/z[M + Na]計算值420.2；實驗值：443.1 步驟 3：合成( S)-2-(( S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-甲氧基-3-側氧基丙基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
向( S, Z)-2-(2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-甲氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(49 g，0.12 mol)於MeOH (500 mL)中之溶液中添加( S, S)-Et-DUPHOS-Rh (500 mg，0.7 mmol)。在H 2(60 psi)氛圍下，在室溫下將混合物攪拌48小時。將反應物濃縮並藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈固體狀之產物(44 g，90%產率)。LCMS (ESI) C 21H 30N 2O 7之 m/z[M + Na]計算值422.2；實驗值：445.2。 步驟 4：合成( S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-(( S)-嗎啉-2-基)丙酸甲酯
在15℃下，向( S)-2-(( S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-甲氧基-3-側氧基丙基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(2.2 g，5.2 mmol)於EtOAc (2 mL)中之經攪拌溶液中添加HCl/EtOAc (25 mL)。在15℃下攪拌反應2小時，接著減壓濃縮，得到呈油狀之產物(1.51 g，90%產率)。LCMS (ESI) C 16H 22N 2O 5之 m/z[M + H]計算值322.1；實驗值：323.2。 步驟 5：合成( S)-5-溴-3-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1-乙基-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚
在0℃下，向3-(5-溴-1-乙基-2-{2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基}吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(100 g，0.22 mol)及咪唑(30.6 g，0.45 mol)於DCM (800 mL)中之溶液中添加於DCM (200 mL)中之TBSCl (50.7 g，0.34 mol)。在室溫下攪拌反應2小時。將所得溶液用H 2O (3 × 300 mL)及鹽水(2 × 200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物用矽膠管柱層析法純化，得到呈固體狀之產物(138 g，90%產率)。LCMS (ESI) C 29H 43BrN 2O 2Si之 m/z[M + H]計算值558.2；實驗值：559.2。 步驟 6：合成(2 S)-2-{[(苯甲氧基)羰基]胺基}-3-[(2 S)-4-(3-{3-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-2,2-二甲基丙基}-1-乙基-2-{2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基}吲哚-5-基)嗎啉-2-基]丙酸甲酯
向( S)-5-溴-3-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1-乙基-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚(50 g，89.3 mmol)於二噁烷(500 mL)中之經攪拌溶液中添加(2 S)-2-{[(苯甲氧基)羰基]胺基}-3-[(2 S)-嗎啉-2-基]丙酸甲酯(31.7 g，98.2 mmol)、RuPhos (16.7 g，35.7 mmol)、二-µ-氯雙(2-胺基-1,1-聯苯-2-基- C, N)二鈀(II) (2.8 g，4.4 mmol)及碳酸銫(96 g，295 mmol)，隨後在N 2氛圍下，在105℃下添加RuPhos-Pd-G2 (3.5 g，4.4 mmol)。在N 2氛圍下，在105℃下將反應混合物攪拌6小時。過濾所得混合物，並減壓濃縮濾液。將殘餘物藉由製備型TLC層析法純化，得到呈固體狀之產物(55 g，73%產率)。LCMS (ESI) C 45H 64N 4O 7Si之 m/z[M + H]計算值800.5；實驗值：801.5。 步驟 7：合成(2 S)-2-{[(苯甲氧基)羰基]胺基}-3-[(2 S)-4-(3-{3-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-2,2-二甲基丙基}-1-乙基-2-{2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基}吲哚-5-基)嗎啉-2-基]丙酸
在室溫下，向(2 S)-2-{[(苯甲氧基)羰基]胺基}-3-[(2 S)-4-(3-{3-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-2,2-二甲基丙基}-1-乙基-2-{2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基}吲哚-5-基)嗎啉-2-基]丙酸甲酯(10 g，12 mmol)於THF (270 mL)中之溶液中添加於H 2O (45 mL)中之LiOH (1.3 g，31 mmol)。在室溫下攪拌反應2小時，接著在0~5℃下用1N HCl處理以將pH值調至4~5。用EtOAc (2 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。接著減壓濃縮有機相，得到呈固體狀之產物(9.5 g，97%產率)。LCMS (ESI) C 44H 62N 4O 7Si之 m/z[M + H]計算值786.4；實驗值：787.4。 步驟 8：合成( S)-1-(( S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-(( S)-4-(3-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1-乙基-2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-5-基)嗎啉-2-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯
向(2 S)-2-{[(苯甲氧基)羰基]胺基}-3-[(2 S)-4-(3-{3-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-2,2-二甲基丙基}-1-乙基-2-{2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基}吲哚-5-基)嗎啉-2-基]丙酸(10 g，12.7 mmol)於DMF (150 mL)中之經攪拌溶液中添加( S)-六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(2 g，14 mmol)，接著冷卻至0℃，添加DIPEA (32.8 g，254 mmol)，隨後在0~5℃下添加HATU (9.7 g，25.4 mmol)。在0~5℃下，將反應混合物攪拌1小時。將所得混合物用EtOAc (500 mL)及H 2O (200 mL)稀釋。分離有機層並用H 2O (2 × 100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾溶液並減壓濃縮，並將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到產物。LCMS (ESI) C 50H 72N 6O 8Si之 m/z[M + H]計算值912.5；實驗值：913.4。 步驟 9：合成( S)-1-(( S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-(( S)-4-(1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-5-基)嗎啉-2-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯
在室溫下，向( S)-1-(( S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-(( S)-4-(3-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1-乙基-2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-5-基)嗎啉-2-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(8.5 g，9 mmol)於THF (8 mL)中之溶液中添加氟化四丁基銨(1M於THF中，180 mL，180 mmol)及AcOH (11 g，200 mmol)之混合物。在75℃下，將反應混合物攪拌3小時。將所得混合物用EtOAc (150 mL)稀釋並用H 2O (6 × 20 mL)洗滌。減壓濃縮有機相，得到呈固體狀之產物(7.4 g，100%產率)。LCMS (ESI) C 44H 58N 6O 8之 m/z[M + H]計算值799.4；實驗值：798.4。 步驟 10：合成( S)-1-(( S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-(( S)-4-(1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-5-基)嗎啉-2-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸
向( S)-1-(( S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-(( S)-4-(1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-5-基)嗎啉-2-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(8 g，10 mmol)於THF (200 mL)中之溶液中添加於H 2O (30 mL)中之LiOH (600 mg，25 mmol)。在室溫下，將反應混合物攪拌1小時，接著在0~5℃下用1N HCl處理以將pH值調至4~5，並用EtOAc (2 × 500 mL)萃取。將有機相用鹽水洗滌並減壓濃縮，得到呈固體狀之產物(8 g，粗品)。LCMS (ESI) C 43H 56N 6O 8之 m/z[M + H]計算值784.4；實驗值：785.4。 步驟 11：合成得到((2 2 S,6 3 S,4 S)-1 1-乙基-1 2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-嗎啉雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸苯甲酯
在氬氛圍下，在室溫下向( S)-1-(( S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-(( S)-4-(1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-5-基)嗎啉-2-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸(8 g，10.2 mmol)及DIPEA (59 g，459 mmol)於DCM (800 mL)中之經攪拌溶液中添加EDCI (88 g，458 mmol)及HOBt (27.6 g，204 mmol)。在室溫下，將反應混合物攪拌16小時。將所得混合物減壓濃縮，並將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈固體狀之產物(5 g，66%產率)；LCMS (ESI) C 43H 54N 6O 7之 m/z[M + H]計算值766.4；實驗值：767.4。 步驟 12：合成(2 2 S,6 3 S,4 S)-4-胺基-1 1-乙基-1 2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-嗎啉雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-5,7-二酮
在H 2氛圍下，在室溫下向((2 2 S,6 3 S,4 S)-1 1-乙基-1 2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-嗎啉雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸苯甲酯(400 mg，0.5 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加Pd/C (200 mg)及乙酸銨(834 mg，16 mmol)並將混合物攪拌2小時。過濾所得混合物並減壓濃縮。將殘餘物再溶解於DCM (20 mL)中並用H 2O (5 mL × 2)洗滌，接著減壓濃縮，得到呈固體狀之產物(320 mg，97%產率)。LCMS (ESI) C 35H 48N 6O 5之 m/z[M + H]計算值632.4；實驗值：633.3。 中間體 7 ：合成 ((6 3 S,4 S, Z)-11- 乙基 -1 2-(2-(( S)-1- 甲氧基乙基 )-5-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-10,10- 二甲基 -5,7- 二側氧基 -6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6- 六氫 -1 1 H-8- 氧雜 -2(4,2)- 噻唑雜 -1(5,3)- 吲哚雜 -6(1,3)- 嗒嗪雜環十一蕃 -4- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image422
步驟 1 ：合成( S)-(5-溴-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)硼酸
在氬氛圍下，向( S)-3-溴-2-(1-甲氧基乙基)吡啶(80.0 g，370.24 mmol)及雙(頻哪醇)二硼(141.03 g，555.3 mmol)於THF (320 mL)中之經攪拌溶液中添加dtbpy (14.91 g，55.5 mmol)及氯(1,5-環辛二烯)銥(I)二聚體(7.46 g，11.1 mmol)。在75℃下，將所得混合物攪拌16小時。減壓濃縮混合物並將所得殘餘物溶解於EtOAc (200 mL)中並用Na 2CO 3(40 g)及NaOH (10 g)於H 2O (600 mL)中之溶液調至pH 10。用EtOAc (800mL)萃取水層且接著，用HCl (6 N)將水相酸化至pH 6以沈澱得到呈固體狀之所需產物(50 g，52%產率)。LCMS (ESI) C 8H 11BBrNO 3之 m/z[M + H]計算值：260.01；實驗值：260.0。 步驟 2：合成( S)-3-溴-5-碘-2-(1-甲氧基乙基)吡啶
在室溫下，向( S)-(5-溴-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)硼酸(23.0 g，88.5 mmol)於MeCN (230 mL)中之經攪拌溶液中添加NIS (49.78 g，221.2 mmol)。在氬氛圍下，在80℃下將所得混合物攪拌隔夜。減壓濃縮混合物，並將殘餘物溶解於DCM (2.1 L)中且用Na 2S 2O 3(3 × 500 mL)洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到所需產物(20 g，66%產率)。LCMS (ESI) C 8H 9BrINO之 m/z[M + H]計算值：341.90；實驗值：341.7。 步驟 3：合成( S)-4-(5-溴-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯
向用氬吹掃並維持惰性氬氛圍的3L之3頸圓底燒瓶中裝入3-溴-5-碘-2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]吡啶(147 g，429.8 mmol)、哌嗪-1-甲酸苯甲酯(94.69 g，429.8 mmol)、Pd(OAc) 2(4.83 g，21.4 mmol)、BINAP (5.35 g，8.6 mmol)、Cs 2CO 3(350.14 g，1074.6 mmol)、甲苯(1 L)。在油浴中，在100℃下將所得溶液攪拌隔夜。接著，將反應混合物冷卻至室溫。將所得混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(50% EtOAc/己烷)純化，得到呈固體狀之產物(135 g，65%產率)。LCMS (ESI) C 20H 24BrN 3O 3之 m/z[M + H]計算值433.1；實驗值：434.1。 步驟 4：合成( S)-4-(6-(1-甲氧基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯
向用氬吹掃並維持惰性氬氛圍的3-L之3頸圓底燒瓶中裝入4-[5-溴-6-[(1 S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基]哌嗪-1-甲酸苯甲酯(135 g，310.8 mmol)、雙(頻哪醇)二硼(86.82 g，341.9 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(22.74 g，31.0 mmol)、KOAc (76.26 g，777.5 mmol)、甲苯(1 L)。在油浴中，在90℃下將所得溶液攪拌2天。將反應混合物冷卻至室溫。將所得混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由中性氧化鋁管柱層析法(30% EtOAC//己烷)純化，得到呈固體狀之產物(167 g，粗品)。LCMS (ESI) C 26H 36BN 3O 5之 m/z[M + H]計算值481.3；實驗值：482.1。 步驟 5：合成( S)-4-(5-(5-溴-3-(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1 H-吲哚-2-基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯
向用氬吹掃並維持惰性氬氛圍的3-L之3頸圓底燒瓶中裝入( S)-4-(6-(1-甲氧基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸酯(167 g，346.9 mmol)、5-溴-3-[3-[(第三丁基二苯基矽基)氧基]-2,2-二甲基丙基]-2-碘-1 H-吲哚(224.27 g，346.9 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(25.38 g，34.6 mmol)、二噁烷(600 mL)、H 2O (200 mL)、K 3PO 4(184.09 g，867.2 mmol)、甲苯(200 mL)。在油浴中，在70℃下將所得溶液攪拌隔夜。接著，將反應混合物冷卻至室溫。將所得混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(50% EtOAc/己烷)純化，得到呈固體狀之產物(146 g，48%產率)。LCMS (ESI) C 49H 57BrN 4O 4Si之 m/z[M + H]計算值872.3；實驗值：873.3。 步驟 6：合成( S)-4-(5-(5-溴-3-(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1-乙基-1 H-吲哚-2-基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯
在N 2氛圍下，在0℃下向( S)-4-(5-(5-溴-3-(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1 H-吲哚-2-基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(146 g，167.0 mmol)及Cs 2CO 3(163.28 g，501.1 mmol)於DMF (1200 mL)中之經攪拌之混合物中分數份添加碘乙烷(52.11 g，334.0 mmol)。在室溫下，將最終反應混合物攪拌12小時。將所得混合物用EtOAc (1 L)稀釋並用鹽水(3 × 1.5L)洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之產物(143 g，粗品)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。LCMS (ESI) C 51H 61BrN 4O 4Si之 m/z[M + H]計算值900.4；實驗值：901.4。 步驟 7：合成( S)-4-(5-(5-溴-1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1 H-吲哚-2-基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯
向( S)-4-(5-(5-溴-3-(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1-乙基-1 H-吲哚-2-基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(143 g，158.5 mmol)於DMF (1250 mL)中之經攪拌之混合物中添加CsF (72.24 g，475.5 mmol)。接著，在N 2氛圍下，在60℃下將反應混合物攪拌2天。將所得混合物用EtOAc (1 L)稀釋並用鹽水(3 × 1L)洗滌。接著，減壓濃縮有機相。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(30% EtOAc/石油醚)純化，得到兩種阻轉異構物 A(38 g，36%產率)及 B(34 g，34%產率)，均呈固體狀。LCMS (ESI) C 35H 43BrN 4O 4之 m/z[M + H]計算值663.2；實驗值：662.2。 步驟 8：合成( S)-4-(5-(1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吲哚-2-基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯
向用氮氣吹掃並維持惰性氮氣氛圍的500-mL之3頸圓底燒瓶中裝入( S)-4-(5-(5-溴-1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1 H-吲哚-2-基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(14 g，21.1 mmol)、雙(頻哪醇)二硼(5.89 g，23.21 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(1.54 g，2.1 mmol)、KOAc (5.18 g，52.7 mmol)、甲苯(150 mL)。在油浴中，在90℃下將所得溶液攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫，接著減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(30% EtOAc/石油醚)純化，得到呈固體狀之產物(12 g，76%產率)。LCMS (ESI) C 41H 55BN 4O 6之 m/z[M + H]計算值710.4；實驗值：711.3。 步驟 9：合成( S)-1-(( S)-3-(4-(2-(5-(4-((苯甲氧基)羰基)哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1 H-吲哚-5-基)噻唑-2-基)-2-( (第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯
向用氬吹掃並維持惰性氬氛圍的250-mL圓底燒瓶中裝入( S)-4-(5-(1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吲哚-2-基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(10.8 g，15.2 mmol)、(3 S)-1-[(2 S)-3-(4-溴-1,3-噻唑-2-基)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙醯基]-1,2-二氮雜環己烷-3-甲酸甲酯(7.98 g，16.7 mmol)、Pd(dtbpf)Cl 2(0.99 g，1.52 mmol)、K 3PO 4(8.06 g，37.9 mmol)、甲苯(60 mL)、二噁烷(20 mL)、H 2O (20 mL)。在油浴中，在70℃下將所得溶液攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫。將所得溶液用EtOAc (2 × 50 mL)萃取並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(10% EtOAc/己烷)純化。減壓移除溶劑，得到呈固體狀之產物(8 g，51%產率)。LCMS (ESI) C 52H 68N 8O 9S之 m/z[M + H]計算值980.5；實驗值：980.9。 步驟 10：合成( S)-1-(( S)-3-(4-(2-(5-(4-((苯甲氧基)羰基)哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1 H-吲哚-5-基)噻唑-2-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸
在N 2氛圍下，向( S)-1-(( S)-3-(4-(2-(5-(4-((苯甲氧基)羰基)哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1 H-吲哚-5-基)噻唑-2-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(12 g，12.23 mmol)於THF (100 mL)/H 2O (100 mL)中之經攪拌之混合物中添加LiOH (2.45 g，61.1 mmol)並在室溫下將所得混合物攪拌2小時。減壓移除THF。在0℃下，用1N HCl將水相之pH值酸化至5。將水層用DCM (3 × 100 mL)萃取。減壓濃縮有機相，得到呈固體狀之產物(10 g，85%產率)。LCMS (ESI) C 51H 66N 8O 9S之 m/z[M + H]計算值966.5；實驗值：967.0。 步驟 11：合成4-(5-((6 3 S,4 S, Z)-4-((第三丁氧基羰基)胺基)-1 1-乙基-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-1 2-基)-6-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯
向用氮氣吹掃並維持惰性氮氣氛圍的3-L圓底燒瓶中裝入( S)-1-(( S)-3-(4-(2-(5-(4-((苯甲氧基)羰基)哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1 H-吲哚-5-基)噻唑-2-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸(18 g，18.61 mmol)、MeCN (1.8 L)、DIPEA (96.21 g，744.4 mmol)、EDCI (107.03 g，558.3 mmol)及HOBt (25.15 g，186.1 mmol)。在室溫下，將所得溶液攪拌隔夜，接著減壓濃縮。將所得溶液用DCM (1 L)稀釋並用1M HCl (3 × 1 L)及H 2O (3 × 1 L)洗滌。接著，將有機層減壓濃縮並藉由矽膠管柱層析法(50% EtOAc/己烷)純化，得到呈固體狀之產物(10.4 g，55%產率)。LCMS (ESI) C 51H 64N 8O 8S之 m/z[M + H]計算值948.5；實驗值：949.3。 步驟 12：合成((6 3 S,4 S, Z)-1 1-乙基-1 2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯
向用氮氣吹掃並維持惰性氮氣氛圍的250-mL圓底燒瓶中裝入4-(5-((6 3 S,4 S, Z)-4-((第三丁氧基羰基)胺基)-1 1-乙基-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-1 2-基)-6-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸苯甲酯(10.40 g，10.9 mmol)、Pd(OH) 2/C (5 g，46.9 mmol)、MeOH (100 mL)。在2 atm H 2氛圍下，在室溫下將所得溶液攪拌3小時。過濾出固體並將濾餅用MeOH (3 × 100 mL)洗滌。將合併之有機相減壓濃縮，得到呈固體狀之產物(8.5 g，90%產率)。LCMS (ESI) C 43H 58N 8O 6S之 m/z[M + H]計算值814.4；實驗值：815.3。 步驟 13：合成((6 3 S,4 S, Z)-1 1-乙基-1 2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯
向用氮氣吹掃並維持惰性氮氣氛圍的1000-mL圓底燒瓶中裝入((6 3 S,4 S, Z)-1 1-乙基-1 2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(8.5 g，10.4 mmol)、MeOH (100 mL)、AcOH (1.88 g，31.2 mmol)。將溶液攪拌15分鐘且接著，在室溫下添加HCHO (1.88 g，23.15 mmol，37%水溶液)及NaBH 3CN (788 mg，12.5 mmol)。將所得溶液攪拌3小時。接著，將混合物用H 2O (100 mL)淬滅並減壓濃縮以移除MeOH。將所得溶液用DCM (300 mL)稀釋並用H 2O (3 × 100 mL)洗滌。將溶液減壓濃縮，得到呈固體狀之產物(8.2 g，90%產率)。LCMS (ESI) C 44H 60N 8O 6S之 m/z[M + H]計算值828.4；實驗值：829.3。 中間體 8 ：合成 (6 3 S,4 S, Z)-4- 胺基 -1 1- 乙基 -1 2-(5-(( S)- 六氫吡嗪并 [2,1-c][1,4] 噁嗪 -8(1 H)- 基 )-2-(( S)-1- 甲氧基乙基 ) 吡啶 -3- 基 )-10,10- 二甲基 -6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6- 六氫 -1 1 H-8- 氧雜 -2(4,2)- 噻唑雜 -1(5,3)- 吲哚雜 -6(1,3)- 嗒嗪雜環十一蕃 -5,7- 二酮
Figure 02_image424
步驟 1：合成乙酸( S)-3-(5-溴-1-乙基-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯
在氬氛圍下，在0℃下向( S)-3-(5-溴-1-乙基-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(100 g，224.517 mmol)及Et 3N (45.44 g，449.034 mmol)於DCM (1 L)中之經攪拌溶液中分數份添加DMAP (2.74 g，22.452 mmol)及Ac 2O (27.50 g，269.420 mmol)。在室溫下，將所得混合物攪拌3小時。減壓濃縮所得混合物，接著用EtOAc (1000 mL)稀釋。將所得混合物用1M HCl (500 mL)洗滌，接著用飽和NaHCO 3(500 mL)及鹽水(500 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。將殘餘物藉由用石油醚(500 mL)研磨來純化，得到呈白色固體狀之產物(93.3 g，85%產率)。LCMS (ESI) C 25H 31BrN 2O 3之 m/z[M + H]計算值：487.16；實驗值：489.2。 步驟 2：合成( S)-(5-(3-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-5-溴-1-乙基-1 H-吲哚-2-基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)硼酸
在氬氛圍下，在室溫下向乙酸( S)-3-(5-溴-1-乙基-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(93.3 g，191.409 mmol)及B 2PIN 2(72.91 g，287.113 mmol)於THF (370 mL)中之經攪拌溶液中分數份添加dtbpy (7.71 g，28.711 mmol)及氯(1,5-環辛二烯)銥(I)二聚體(6.43 g，9.570 mmol)。在75℃下，將所得混合物攪拌隔夜。減壓濃縮所得混合物，得到呈油狀之產物(190 g，粗品)。LCMS(ESI) m/z[M + H]；C 25H 32BBrN 2O 5之計算值：531.17；實驗值：533.3。 步驟 3：合成乙酸( S)-3-(5-溴-1-乙基-2-(5-碘-2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯
在空氣氛圍下，在0℃下向( S)-(5-(3-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-5-溴-1-乙基-1 H-吲哚-2-基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)硼酸(110 g，207.059 mmol)及氯胺-T三水合物(349.96 g，1242.354 mmol)於THF (550 mL)中之經攪拌溶液中分數份添加NaI (186.22 g，1242.354 mmol)於H 2O (225 mL)中之溶液。在氬氛圍下，在50℃下將所得混合物攪拌隔夜。減壓濃縮所得混合物，接著用CHCl 3(500 mL)洗滌。過濾所得混合物，用CHCl 3(3 × 250 mL)洗滌濾餅。將濾液用CHCl 3(3 × 500 mL)萃取。將合併之有機層用Na 2S 2O 3(500 mL)洗滌，用鹽水(2 × 200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(18% EtOAc/石油醚)純化，得到呈固體狀之產物(24 g，18%產率)。LCMS(ESI) m/z [M + H]；C 25H 30BrIN 2O 3之計算值：613.06；實驗值：614.7。 步驟 4：合成乙酸3-(5-溴-1-乙基-2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯
在氬氛圍下，在室溫下乙酸向3-(5-溴-1-乙基-2-{5-碘-2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基}吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(9 g，14.674 mmol)、( S)-八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪(2.469 g，17.609 mmol)、Cs 2CO 3(11.953 g，36.685 mmol)及BINAP (456.9 mg，0.734 mmol)於甲苯(63 mL)中之經攪拌溶液中添加Pd(OAc) 2(329.44 mg，1.467 mmol)。在100℃下，將所得混合物攪拌6小時。過濾後，將濾餅用EtOAc (100 mL)洗滌。減壓濃縮濾液。將殘餘物藉由製備型TLC (8% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之產物(6.9 g，75%產率)。LCMS (ESI) C 32H 43BrN 4O 4之 m/z[M + H]計算值：627.25；實驗值：627.4。 步驟 5：合成乙酸3-(1-乙基-2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯
在氬氛圍下，在室溫下向乙酸3-(5-溴-1-乙基-2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(3.2 g，5.115 mmol)、KOAc (1.51 g，15.345 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(2.60 g，10.230 mmol)於甲苯(48 mL)中之經攪拌溶液中分數份添加Pd(dppf)Cl 2(0.37 g，0.512 mmol)。在90℃下，將所得混合物攪拌1.5小時。過濾所得混合物，用EtOAc (100 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。將殘餘物藉由製備型TLC (8% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之產物(3.0 g，88%產率)。LCMS (ESI) C 38H 55BN 4O 6之 m/z[M + H]計算值：675.43；實驗值：675.1。 步驟 6：合成( S)-1-(( S)-3-(4-(3-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-1-乙基-2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-5-基)噻唑-2-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯
在氬氛圍下，在室溫下向乙酸3-(1-乙基-2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(5 g，7.433 mmol)及K 3PO 4(4.26 g，20.067 mmol)於甲苯(54 mL)中之經攪拌之混合物中添加二噁烷(17.82 mL，210.307 mmol)及H 2O (17.82 mL)。在70℃下，將所得混合物攪拌2小時。過濾所得混合物，用EtOAc (100 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。用EtOAc (200 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。將殘餘物藉由製備型TLC (8% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之產物(4.6 g，66%產率)。LCMS (ESI) C 49H 68N 8O 9S之 m/z[M + H]計算值：945.49；實驗值：945.7 步驟 7：合成( S)-1-(( S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-(1-乙基-2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1 H-吲哚-5-基)噻唑-2-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸
在0℃下，向( S)-1-(( S)-3-(4-(3-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-1-乙基-2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-5-基)噻唑-2-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(6 g，6.361 mmol)於THF (43 mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH●H 2O (573.92 mg，13.677 mmol)。在室溫下，將所得混合物攪拌16小時。用HCl (水溶液)將混合物酸化至pH 6。用EtOAc (3 × 100 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液減壓濃縮，得到呈固體狀之產物(4 g，粗品)。LCMS (ESI) C 45H 60N 8O 9S之 m/z[M + H]計算值：889.43；實驗值：889.7。 步驟 8：合成((6 3 S,4 S, Z)-1 1-乙基-1 2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯
在氬氛圍下，在0℃下向( S)-1-(( S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-(1-乙基-2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1 H-吲哚-5-基)噻唑-2-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸(4 g，4.51 mmol)、HOBt (6.09 g，45.09 mmol)及DIPEA (23.31 g，180.36 mmol)於DCM (200 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加於DCM (200 mL)中之EDCI (25.93 g，135.27 mmol)。在室溫下，將所得混合物攪拌16小時，接著減壓濃縮。在0℃下，用H 2O淬滅反應並用EtOAc (500 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。將殘餘物藉由製備型TLC (8% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之產物(2.0 g，52%產率)。LCMS (ESI) C 46H 62N 8O 7S之 m/z[M + H]計算值：870.4；實驗值：871.8。 步驟 9：合成(6 3 S,4 S, Z)-4-胺基-1 1-乙基-1 2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-5,7-二酮
在氬氛圍下，在0℃下向((6 3 S,4 S, Z)-1 1-乙基-1 2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(316 mg，0.345 mmol)於DCM (3 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加TFA (1 mL)。在室溫下，將所得混合物攪拌2小時。用飽和NaHCO 3水溶液將混合物鹼化至pH 8 。用EtOAc (3 × 80 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(3 × 40 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。將粗產物混合物不經進一步純化即直接用於下一步驟。LCMS (ESI) C 41H 54N 8O 5S之 m/z[M + H]計算值：771.4；實驗值：771.6。 中間體 9 ：合成 (6 3 S,4 S, Z)-4- 胺基 -1 1- 乙基 -1 2-(2-(( S)-1- 甲氧基乙基 )-5-(( R)- 八氫 -2 H- 吡啶并 [1,2-a] 吡嗪 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-10,10- 二甲基 -6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6- 六氫 -1 1 H-8- 氧雜 -2(4,2)- 噻唑雜 -1(5,3)- 吲哚雜 -6(1,3)- 嗒嗪雜環十一蕃 -5,7- 二酮
Figure 02_image426
步驟 1：合成乙酸3-(5-溴-1-乙基-2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)-5-(( R)-八氫-2 H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯
在氬氛圍下，在室溫下向乙酸3-(5-溴-1-乙基-2-{5-碘-2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基}吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(9 g，14.674 mmol)、( R)-八氫-2 H-吡啶并[1,2-a]吡嗪(2.469 g，17.609 mmol)、Cs 2CO 3(11.9523 g，36.685 mmol)及BINAP (456.85 mg，0.734 mmol)於甲苯(63 mL)中之經攪拌溶液中分數份添加Pd(OAc)2 (329.44 mg，1.467 mmol)。在100℃下，將所得混合物攪拌6小時，接著過濾混合物，用EtOAc (100 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。將殘餘物藉由製備型TLC (8% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之產物(6 g，65%產率)。LCMS (ESI) C 33H 45BrN 4O 3之 m/z[M + H]計算值：625.28；實驗值：627.4。 步驟 2：合成乙酸3-(1-乙基-2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)-5-(( R)-八氫-2 H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯
在氬氛圍下，在室溫下向乙酸3-(5-溴-1-乙基-2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)-5-(( R)-八氫-2 H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(3.2 g，5.115 mmol)、KOAc (1.51 g，15.345 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(2.60 g，10.230 mmol)於甲苯(48 mL)中之經攪拌溶液中分數份添加Pd(dppf)Cl 2(0.37 g，0.512 mmol)。在90℃下，將所得混合物攪拌1.5小時。過濾所得混合物，用EtOAc (100 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液並藉由製備型TLC (8% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之產物(3.1 g，81%產率)。LCMS (ESI) C 39H 57BN 4O 5之 m/z[M + H]計算值：673.45；實驗值：673.4。 步驟 3：合成( S)-1-(( S)-3-(4-(3-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-1-乙基-2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)-5-(( R)-八氫-2 H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-5-基)噻唑-2-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯
在氬氛圍下，在室溫下向乙酸3-(1-乙基-2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)-5-(( R)-八氫-2 H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(5 g，7.433 mmol)、( S)-1-(( S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(3.89 g，8.176 mmol)及K 3PO 4(4.26 g，20.067 mmol)於甲苯(54 mL)、二噁烷(18 mL)及H 2O (18 mL)中之經攪拌之混合物中添加Pd(dtbpf)Cl 2(969 mg，1.486 mmol)。在70℃下，將所得混合物攪拌2小時。過濾混合物，用EtOAc (100 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液並將所得混合物用EtOAc (200 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。將殘餘物藉由製備型TLC (8% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之產物(6.8 g，83%產率)。LCMS (ESI) C 50H 70N 8O 8S之 m/z[M + H]計算值：943.51；實驗值：943.4。 步驟 4：合成( S)-1-(( S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-(1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)-5-(( R)-八氫-2 H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-5-基)噻唑-2-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸
在氬氛圍下，在0℃下向( S)-1-(( S)-3-(4-(3-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-1-乙基-2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)-5-(( R)-八氫-2 H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-5-基)噻唑-2-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(6 g，6.361 mmol)於THF (43 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加LiOH●H 2O (573.92 mg，13.677 mmol)。在室溫下，將所得混合物攪拌16小時。用HCl (水溶液)將混合物酸化至pH 6。用EtOAc (3 × 150 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之產物(4 g，粗品)。LCMS (ESI) C 47H 66N 8O 7S之 m/z[M + H]計算值：887.49；實驗值：887.6。 步驟 5：合成((6 3 S,4 S,Z)-1 1-乙基-1 2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)-5-(( R)-八氫-2 H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯
在氬氛圍下，在0℃下向( S)-1-(( S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-(1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)-5-(( R)-八氫-2 H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-5-基)噻唑-2-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸(4 g，4.509 mmol)、HOBt (6.09 g，45.090 mmol)及DIPEA (23.31 g，180.360 mmol)於DCM (200 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加於DCM (200 mL)中之EDCI (25.93 g，135.270 mmol)。在室溫下，將所得混合物攪拌16小時。將所得混合物減壓濃縮並在0℃下用H 2O淬滅，並用EtOAc (500 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。將殘餘物藉由製備型TLC (8% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之產物(2.0 g，49%產率)。LCMS (ESI) C 47H 64N 8O 6S之 m/z[M + H]計算值：869.47；實驗值：869.8。 步驟 6：合成(6 3 S,4 S, Z)-4-胺基-1 1-乙基-1 2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)-5-(( R)-八氫-2 H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-5,7-二酮
在0℃下，向((6 3 S,4 S,Z)-1 1-乙基-1 2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)-5-(( R)-八氫-2 H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(900 mg，1.035 mmol)於DCM (9 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加TFA (3 mL)。在室溫下，將所得混合物攪拌2小時。用飽和NaHCO 3水溶液將混合物鹼化至pH=8，並用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，得到產物(800 mg)，將其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS (ESI) C 42H 56N 8O 4S之 m/z[M + H]計算值：769.42；實驗值：769.5。 中間體 10 ：合成 (6 3 S,4 S)-4- 胺基 -1 2-(5-(( S)- 六氫吡嗪并 [2,1-c][1,4] 噁嗪 -8(1 H)- 基 )-2-(( S)-1- 甲氧基乙基 ) 吡啶 -3- 基 )-10,10- 二甲基 -1 1-(2,2,2- 三氟乙基 )-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6- 六氫 -1 1 H-8- 氧雜 -1(5,3)- 吲哚雜 -6(1,3)- 嗒嗪雜 -2(1,3)- 苯并雜環十一蕃 -5,7- 二酮
Figure 02_image428
步驟 1：合成乙酸( S)-3-(5-溴-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯
在氬氛圍下，在0℃下向( S)-3-(5-溴-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(60 g，0.12 mol)及Et 3N (24.33 g，0.24 mol)於DCM (600 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加DMAP (1.46 g，0.012 mol)及乙酸酐(14.7 g，144 mmol)。在室溫下，將所得混合物攪拌2小時。將所得混合物減壓濃縮並用HCl (500 mL)洗滌。將所得混合物用飽和NaHCO 3水溶液 (500 mL)洗滌。將合併之有機層用鹽水(500 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈油狀之產物(59.6 g，92%產率)。LCMS (ESI) C 25H 28BrF 3N 2O 3之 m/z[M + H]計算值：541.13；實驗值：543.2。 步驟 2：合成( S)-(5-(3-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-5-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-2-基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)硼酸
在氬氛圍下，在室溫下向乙酸( S)-3-(5-溴-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(55.1 g，101.771 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(38.77 g，152.656 mmol)於THF (40 mL)中之經攪拌之混合物中分數份添加dtbpy (4.10 g，15.266 mmol)及氯(1,5-環辛二烯)銥(I)二聚體(3.42 g，5.089 mmol)。在75℃下，將所得混合物攪拌5小時。減壓濃縮所得混合物，得到呈油狀之產物(102.4 g，粗品)。LCMS (ESI) C 25H 29BBrF 3N 2O 5之 m/z[M + H]計算值：585.14；實驗值：585.2。 步驟 3：合成乙酸( S)-3-(5-溴-2-(5-碘-2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯
在氬氛圍下，在0℃下向( S)-(5-(3-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-5-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-2-基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)硼酸(51.2 g，87.487 mmol)及氯[(4-甲基苯)磺醯基]胺基鈉(197 g，699.896 mmol)於THF (258 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加於H 2O (129 mL)中之NaI (104.91 g，699.896 mmol)。在55℃下，將所得混合物攪拌16小時。減壓濃縮所得混合物並用CH 3Cl (2 × 200 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(20% EtOAc/石油醚)純化，得到呈固體狀之產物(15.3 g，26%產率)。LCMS (ESI) C 32H 40BrF 3N 4O 4之 m/z[M + H]計算值：666.0；實驗值：667.3。 步驟 4：合成( S)-1-(( S)-3-(3-(3-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-5-基)苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯
在氬氛圍下，在室溫下向乙酸( S)-3-(5-溴-2-(5-碘-2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(2.70 g，4.046 mmol)及( S)-八氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪二鹽酸鹽(1.044 g，4.855 mmol)於甲苯(18.9 mL)中之經攪拌之混合物中分數份添加Cs 2CO 3(5932.38 mg，18.207 mmol)及BINAP (125.97 mg，0.202 mmol)。向上述混合物中分數份添加Pd(OAc) 2(90.84 mg，0.405 mmol)。在90℃下，將所得混合物再攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫，接著過濾，將濾餅用EtOAc (2 × 20 mL)洗滌。減壓濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(10% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之產物(2.3 g，83%產率)。LCMS (ESI) C 32H 40BrF 3N 4O 4之 m/z[M + H]計算值：681.23；實驗值：681.4。 步驟 5：合成( S)-1-(( S)-3-(3-(3-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-5-基)苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯
在空氣氛圍下，在室溫下向250 mL 3頸圓底燒瓶中添加( S)-1-(( S)-3-(3-(3-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-5-基)苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(2.33 g，4.512 mmol)及K 3PO 4(1.59 g，7.490 mmol)。在室溫下，向H 2O (8.20 mL)及二噁烷(8.20 mL)於甲苯中之經攪拌之混合物中分數份添加Pd(dtbpf)Cl 2(0.29 g，0.451 mmol)。在65℃下，將所得混合物攪拌3小時。過濾所得混合物，用EtOAc (2 × 100 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。用EtOAc (2 × 100 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(2 × 150 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(3→4% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之產物(2.7 g，90%產率)。LCMS (ESI) C 52H 68F 3N 7O 9之 m/z[M + H]計算值：991.5；實驗值：992.7。 步驟 6：合成( S)-1-(( S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-5-基)苯基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸
在室溫下，向100 mL 3頸圓底燒瓶中添加( S)-1-(( S)-3-(3-(3-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-5-基)苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(3 g，3.024 mmol)及THF (30 mL)。隨後在0℃下，分數份添加於H 2O (12.7 mL)中之LiOH (0.30 g，12.701 mmol)。在室溫下，將所得混合物攪拌16小時。用1N HCl將混合物酸化至pH 5。用EtOAc (2 × 100 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(2 × 100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之產物(2.7 g，粗品)。LCMS (ESI) C 49H 64F 3N 7O 8之 m/z[M + H]計算值：936.48；實驗值：936.7。 步驟 7：合成((6 3 S,4 S)-12-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯并雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，向2 L 3頸圓底燒瓶添加( S)-1-(( S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-5-基)苯基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸(3.12 g，3.333 mmol)及DCM (624 mL)。在0℃下，向上述混合物中分數份添加DIPEA (17.23 g，133.320 mmol)及HOBt (4.50 g，33.330 mmol)。將所得混合物再攪拌30分鐘。在室溫下，經16小時向上述混合物中分數份添加EDCI (19.17 g，99.990 mmol)。減壓濃縮所得混合物。在0℃下，用H 2O淬滅反應。用EtOAc (3 × 100 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(3→4% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之產物(3 g，98%產率)。LCMS (ESI) C 49H 62F 3N 7O 7之 m/z[M + H]計算值：918.47；實驗值：918.8。 步驟 8：合成(6 3 S,4 S)-4-胺基-1 2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯并雜環十一蕃-5,7-二酮
在氬氛圍下，在0℃下向((6 3 S,4 S)-12-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯并雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(930 mg，1.013 mmol)於DCM (15 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加溶解於DCM (5 mL)中之TFA (5 mL，67.315 mmol)。在0℃下，將所得混合物攪拌2小時。用飽和NaHCO 3水溶液將殘餘物鹼化至pH 8。用DCM萃取所得混合物，將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之產物(880 mg，粗品)。LCMS (ESI) C 44H 54F 3N 7O 5之 m/z[M + H]計算值：818.42；實驗值：818.6。 中間體 11 ：合成 (6 3 S,4 S)-4- 胺基 -12-(2-(( S)-1- 甲氧基乙基 )-5-(( R)- 八氫 -2 H- 吡啶并 [1,2-a] 吡嗪 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-10,10- 二甲基 -1 1-(2,2,2- 三氟乙基 )-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6- 六氫 -1 1 H-8- 氧雜 -1(5,3)- 吲哚雜 -6(1,3)- 嗒嗪雜 -2(1,3)- 苯并雜環十一蕃 -5,7- 二酮
Figure 02_image430
步驟 1：合成( S)-(5-(3-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-5-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-2-基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)硼酸
在室溫下，向100 mL 3頸圓底燒瓶添加乙酸3-(5-溴-2-{2-[(1 S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基}-1-(2,2,2-三氟乙基)吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(10 g，18.470 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(8.44 g，33.25 mmol)及dtbpy (0.89 g，3.325 mmol)。向上述混合物中添加氯(1,5-環辛二烯)銥(I)二聚體(0.74 g，1.108 mmol)及THF (40 mL)。在80℃下，將所得混合物再攪拌16小時。減壓濃縮所得混合物。將粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。LCMS (ESI) C 25H 29BBrF 3N 2O 5之 m/z[M + H]計算值：585.14；實驗值：585.0。 步驟 2：合成乙酸( S)-3-(5-溴-2-(5-碘-2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯
在氮氣氛圍下，在0℃下向( S)-(5-(3-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-5-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-2-基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)硼酸(17.9 g，30.586 mmol)於THF (89.5 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加於H 2O (44.75 mL)中之氯[(4-甲基苯)磺醯基]胺基鈉(68.93 g，244.688 mmol)及NaI (36.68 g，244.688 mmol)。在室溫下，將所得混合物再攪拌20分鐘，接著加熱至50℃，保持16小時。將所得混合物減壓濃縮並用CHCl 3(300 mL)洗滌。過濾後，將濾餅用CHCl 3(3 × 100 mL)洗滌。將濾液用CHCl 3(3 × 200 mL)萃取。將合併之有機層用Na 2S 2O 3(300 mL)及鹽水(2 × 150 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(16% EtOAc/石油醚)純化，得到呈固體狀之產物(6.6 g，32%產率)。LCMS (ESI) C 25H 27BrF 3IN 2O 3之 m/z[M + H]計算值：667.03；實驗值：668.7。 步驟 3：合成乙酸3-(5-溴-2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)-5-(( R)-八氫-2 H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯
向乙酸( S)-3-(5-溴-2-(5-碘-2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(1.4 g，2.098 mmol)及( R)-八氫-2 H-吡啶并[1,2-a]吡嗪(353.04 mg，2.518 mmol)於甲苯(10 mL)中之經攪拌之混合物中添加Cs 2CO 3(3076.05 mg，9.441 mmol)、BINAP (65.32 mg，0.105 mmol)及Pd(OAc) 2(47.10 mg，0.210 mmol)。在氬氛圍下，在90℃下將所得混合物攪拌隔夜。用H 2O (100 mL)淬滅反應。用DCM (3 × 100 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用H 2O (3 × 100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(5% MeOH/DCM)純化，得到呈油狀之產物(1 g，49%產率)。LCMS (ESI) C 33H 42BrF 3N 4O 3之 m/z[M + H]計算值：679.25；實驗值：679.5。 步驟 4：合成( S)-1-(( S)-3-(3-(3-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)-5-(( R)-八氫-2 H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-5-基)苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯
向乙酸3-(5-溴-2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)-5-(( R)-八氫-2 H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(1 g，1.471 mmol)及( S)-1-(( S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(913.62 mg，1.765 mmol)於甲苯(9 mL)中之經攪拌之混合物中添加二噁烷(6 mL)、H 2O (3 mL)、K 3PO 4(780.82 mg，3.678 mmol)及Pd(dtbpf)Cl 2(95.90 mg，0.147 mmol)，在氮氣氛圍下，在70℃下將所得混合物攪拌2小時。用飽和NaHCO 3水溶液將混合物鹼化至pH 8。用DCM (3 × 30 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用H 2O (3 × 30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(20% EtOAc/石油醚)純化，得到呈固體狀之產物(1.2 g，74%產率)。LCMS (ESI) C 53H 70F 3N 7O 8之 m/z[M + H]計算值：990.53；實驗值：990.8。 步驟 5：合成( S)-1-(( S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)-5-(( R)-八氫-2 H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-5-基)苯基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸
在0℃下，向( S)-1-(( S)-3-(3-(3-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)-5-(( R)-八氫-2 H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-5-基)苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(1.2 g，1.212 mmol)及LiOH (252 mg，10.523 mmol)於THF (6 mL)中之經攪拌之混合物中分數份添加H 2O (6 mL)。在0℃下，將所得混合物攪拌隔夜。用1 N HCl (水溶液)將混合物酸化至pH 7。將水層用DCM (3 × 30 mL)萃取。將合併之有機層用H 2O (30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之產物(1.2 g，84%產率)。LCMS (ESI) C 50H 66F 3N 7O 7之 m/z[M + H]計算值：934.51；實驗值：935.0。 步驟 6：合成((6 3 S,4 S)-12-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)-5-(( R)-八氫-2 H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯并雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，向( S)-1-(( S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)-5-(( R)-八氫-2 H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-5-基)苯基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸(1.2 g，1.285 mmol)及DIPEA (7.83 mL，44.975 mmol)於DCM (100 mL)中之經攪拌之混合物中分數份添加HOBt (0.87 g，6.425 mmol)及EDCI●HCl (5.58 g，35.980 mmol)。在0℃下，將所得混合物攪拌隔夜。將混合物用DCM (30 mL)稀釋。將合併之有機層用H 2O (3 × 30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(5% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之產物(850 mg，65%產率)。LCMS (ESI) C 50H 64F 3N 7O 6之 m/z[M + H]計算值：916.49；實驗值：917.0。 步驟 7：合成(6 3 S,4 S)-4-胺基-12-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)-5-(( R)-八氫-2 H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯并雜環十一蕃-5,7-二酮
在0℃下，向((6 3 S,4 S)-12-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)-5-(( R)-八氫-2 H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯并雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(1000 mg，1.092 mmol)於DCM (4 mL)中之經攪拌混合物中添加TFA (4 mL)。在氮氣氛圍下，在0℃下將所得混合物攪拌1小時。減壓濃縮所得混合物。用飽和NaHCO 3水溶液將殘餘物鹼化至pH 8。將水層用DCM (3 × 30 mL)萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之產物(800 mg，80%產率)。LCMS (ESI) C 45H 56F 3N 7O 4之 m/z[M + H]計算值：816.44；實驗值：816.6。 中間體 12 ：合成 (6 3 S,4 S)-4- 胺基 -1 1- 乙基 -1 2-(5-(( S)- 六氫吡嗪并 [2,1-c][1,4] 噁嗪 -8(1 H)- 基 )-2-(( S)-1- 甲氧基乙基 ) 吡啶 -3- 基 )-10,10- 二甲基 -6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6- 六氫 -1 1 H-8- 氧雜 -1(5,3)- 吲哚雜 -6(1,3)- 嗒嗪雜 -2(1,3)- 苯并雜環十一蕃 -5,7- 二酮
Figure 02_image432
步驟 1：合成( S)-1-(( S)-3-(3-(3-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-1-乙基-2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-5-基)苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯
在氬氛圍下，在室溫下向500 mL 3頸圓底燒瓶添加乙酸3-(5-溴-1-乙基-2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(14.2 g，22.625 mmol)、( S)-1-(( S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(17.56 g，33.938 mmol)、於二噁烷(150 mL)中之H 2O (30 mL)、Pd(dtbpf)Cl 2(1.47 g，2.263 mmol)。在65℃下，將所得混合物攪拌3小時且接著冷卻至室溫。過濾混合物，將濾餅用EtOAc (2 × 200 mL)洗滌。減壓濃縮濾液且接著用EtOAc (2 × 200 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 250 mL)洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(3→4% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之產物(17.2 g，81%產率)。LCMS (ESI) C 52H 71N 7O 9之 m/z[M + H]計算值：938.54；實驗值：938.8。 步驟 2：合成( S)-1-(( S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(1-乙基-2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1 H-吲哚-5-基)苯基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸
在室溫下，向250 mL 3頸圓底燒瓶添加( S)-1-(( S)-3-(3-(3-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-1-乙基-2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-5-基)苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(17.2 g，18.33 mmol)及THF (175 mL)。在0℃下，向LiOH (1.88 g，78.343 mmol)於H 2O (78.34 mL，4348.526 mmol)中之經攪拌之混合物中分數份。在室溫下，將所得混合物攪拌16小時。用1N HCl將混合物酸化至pH 5。用EtOAc (2 × 200 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(2 × 200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。將呈固體狀之粗混合物(17 g，粗品)不經進一步純化即直接用於下一步驟。LCMS (ESI) C 49H 67N 7O 8之 m/z[M + H]計算值：882.51；實驗值：882.8。 步驟 3：合成((6 3 S,4 S)-1 1-乙基-1 2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-11 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯并雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，向5 L 3頸圓底燒瓶添加( S)-1-(( S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(1-乙基-2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1 H-吲哚-5-基)苯基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸(16.8 g，19.045 mmol)及DCM (2.52 L)。在0℃下，向上述混合物中分數份添加DIPEA (98.46 g，761.800 mmol)及HOBt (25.73 g，190.450 mmol)。在0℃下，將所得混合物再攪拌30分鐘。隨後，在0℃下分數份添加EDCI (109.53 g，571.350 mmol)。在室溫下，將混合物攪拌16小時，接著減壓濃縮。在0℃下，用冷H 2O (500 mL)淬滅反應並用EtOAc (3 × 500 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 500 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液並藉由矽膠管柱層析法(3→4% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之產物(13.4 g，81%產率)。LCMS (ESI) C 49H 65N 7O 7之 m/z[M + H]計算值：864.50；實驗值：864.8。 步驟 4：合成(6 3 S,4 S)-4-胺基-1 1-乙基-1 2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯并雜環十一蕃-5,7-二酮
向100 mL圓底燒瓶添加((6 3 S,4 S)-1 1-乙基-1 2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1- c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯并雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯丁基(300 mg，0.347mmol)及DCM (3 mL)，在0℃下，將TFA (1.5 mL)添加至上述溶液中。1小時後，用飽和NaHCO 3水溶液將混合物鹼化至pH 9。用DCM (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之產物(242 mg，粗品)。將粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。LCMS (ESI) C 44H 57N 7O 5之 m/z[M + H]計算值：764.45；實驗值：764.4。 中間體 13 ：合成 (6 3 S,4 S)-4- 胺基 -1 1- 乙基 -1 2-(2-(( S)-1- 甲氧基乙基 )-5-(( R)- 八氫 -2 H- 吡啶并 [1,2-a] 吡嗪 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-10,10- 二甲基 -6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6- 六氫 -1 1 H-8- 氧雜 -1(5,3)- 吲哚雜 -6(1,3)- 嗒嗪雜 -2(1,3)- 苯并雜環十一蕃 -5,7- 二酮
Figure 02_image434
步驟 1：合成( S)-1-(( S)-3-(3-(3-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-1-乙基-2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)-5-(( R)-八氫-2 H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-5-基)苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯
在室溫下，向40 mL小瓶中添加於二噁烷(20 mL)中之乙酸3-(5-溴-1-乙基-2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)-5-(( R)-八氫-2 H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(2 g，3.196 mmol)、(3 S)-1-[(2 S)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]丙醯基]-1,2-二氮雜環己烷-3-甲酸甲酯(1.98 g，3.836 mmol)及H 2O (5 mL)。向上述混合物中分數份添加K 2CO 3(883 mg，6.392 mmol)及Pd(dtbpf)Cl 2(208 mg，0.32 mmol)。在65℃下，將所得混合物再攪拌4小時，接著過濾，並用EtOAc (2 × 200 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。用EtOAc (3 × 100 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(2 × 100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。將殘餘物藉由製備型TLC (50% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之產物(2.11 g，70%產率)。LCMS (ESI) C 53H 73N 7O 8之 m/z[M + H]計算值：936.56；實驗值：936.7。 步驟 2：合成( S)-1-(( S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)-5-(( R)-八氫-2 H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-5-基)苯基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸
在室溫下，向100 mL 3頸圓底燒瓶添加( S)-1-(( S)-3-(3-(3-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-1-乙基-2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)-5-(( R)-八氫-2 H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-5-基)苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(2.1 g，2.245 mmol)及THF (21 mL)。在0℃下，向上述混合物中分數份添加於H 2O (7 mL)中之LiOH●H 2O (283 mg，6.735 mmol)。在室溫下，將所得混合物攪拌隔夜。用1N HCl將混合物酸化至pH 5。用EtOAc (3 × 150 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(2 × 150 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，得到產物(1.8 g，粗品)。LCMS (ESI) C 50H 69N 7O 7之 m/z[M + H]計算值：880.53；實驗值：880.8。 步驟 3：合成((6 3 S,4 S)-1 1-乙基-1 2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)-5-(( R)-八氫-2 H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)苯基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯并雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，向2 L 3頸圓底燒瓶添加( S)-1-(( S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)-5-(( R)-八氫-2 H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-5-基)苯基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸(1.8 g，2.09 mmol)及DCM (360 mL)，隨後在0℃下，分數份添加DIPEA (24.28 mL，139.394 mmol)及HOBt (4.71 g，34.857 mmol)。在0℃下，將所得混合物再攪拌30分鐘。在0℃下，經5分鐘向上述混合物中分數份添加EDCI (8.67 g，37.63 mmol)。在室溫下，將所得混合物攪拌隔夜，接著減壓濃縮。在0℃下，用H 2O淬滅反應。用EtOAc (3 × 300 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(2 × 250 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(10% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之產物(623 mg，34%產率)。LCMS (ESI) C 51H 68N 6O 6之 m/z[M + H]計算值：861.53；實驗值：862.8。 步驟 4：合成(6 3 S,4 S)-4-胺基-1 1-乙基-1 2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)-5-(( R)-八氫-2 H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯并雜環十一蕃-5,7-二酮
在0℃下，向100 mL圓底燒瓶添加((6 3 S,4 S)-1 1-乙基-1 2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)-5-(( R)-八氫-2 H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)苯基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯并雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(350 mg，0.406 mmol)及DCM (4 mL)。接著，將TFA (1 mL)添加至上述混合物中。1小時後，用飽和NaHCO 3水溶液將混合物鹼化至pH 9。用DCM (3 × 5mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(3 × 30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，得到產物(300 mg，粗品)。LCMS (ESI) C 45H 59N 7O 4之 m/z[M + H]計算值：762.47；實驗值：762.3。 中間體 14 ：合成 (6 3 S,4 S)-4- 胺基 -1 1- 乙基 -1 2-(5-(( R)- 六氫吡咯并 [1,2-a] 吡嗪 -2(1 H)- 基 )-2-(( S)-1- 甲氧基乙基 ) 吡啶 -3- 基 )-10,10- 二甲基 -6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6- 六氫 -1 1 H-8- 氧雜 -1(5,3)- 吲哚雜 -6(1,3)- 嗒嗪雜 -2(1,3)- 苯并雜環十一蕃 -5,7- 二酮
Figure 02_image436
步驟 1：合成乙酸3-(5-溴-1-乙基-2-(5-(( R)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯
在室溫下，向100 mL 3頸圓底燒瓶添加於甲苯(100 mL)中之乙酸( S)-3-(5-溴-1-乙基-2-(5-碘-2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(10 g，16.304 mmol)、K 3PO 4(8.65 g，40.760 mmol)、( R)-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪(2.67 g，21.195 mmol)。經1分鐘向上述混合物中分數份添加RuPhos-Pd-G2 (2.53 g，3.261 mmol)、RuPhos (2.28 g，4.891 mmol)。在90℃下，將所得混合物再攪拌3小時。藉由在室溫下添加H 2O (50 mL)淬滅反應。將水層用EtOAc (3 × 600 mL)萃取。減壓濃縮所得混合物。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(12% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之產物(7 g，70%產率)。LCMS (ESI) C 32H 43BrN 4O 3之 m/z[M + H]計算值：611.26；實驗值：611.3。 步驟 2：合成( S)-1-(( S)-3-(3-(3-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-1-乙基-2-(5-(( R)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-5-基)苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯
向乙酸3-(5-溴-1-乙基-2-(5-(( R)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(5 g，8.175 mmol)及(3 S)-1-[(2 S)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基]丙醯基]-1,2-二氮雜環己烷-3-甲酸甲酯(5.07 g，9.81 mmol)於二噁烷(125 mL)及H 2O (25 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(2824 mg，20.438 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(1196 mg，1.635 mmol)。在氮氣氛圍下，在70℃下攪拌2小時後。藉由過濾收集沈澱之固體並用EtOAc (3 × 100 mL)洗滌。減壓濃縮所得混合物。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(13% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之產物(4 g，53%產率)。LCMS (ESI) C 52H 71N 7O 8之 m/z[M + H]計算值：922.54；實驗值：922.6。 步驟 3：合成( S)-1-(( S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(1-乙基-2-(5-(( R)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1 H-吲哚-5-基)苯基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸
在0℃下，向100 mL圓底燒瓶添加( S)-1-(( S)-3-(3-(3-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-1-乙基-2-(5-(( R)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-5-基)苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(3 g，3.2501 mmol)及THF (30 mL)以及LiOH●H 2O (0.55 g，13.012 mmol)。在氬氛圍下，在室溫下將所得混合物攪拌隔夜。用HCl (水溶液)將混合物酸化至pH 6。將水層用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。減壓濃縮所得混合物，得到呈固體狀之產物(2.96 g，92%產率)。LCMS (ESI) C 49H 67N 7O 7之 m/z[M + H]計算值：866.52；實驗值：866.6。 步驟 4：合成((6 3 S,4 S)-1 1-乙基-1 2-(5-(( R)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯并雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，向500 mL圓底燒瓶添加( S)-1-(( S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(1-乙基-2-(5-(( R)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1 H-吲哚-5-基)苯基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸(2.9 g，3.348 mmol)、DCM (200 mL)及DIPEA (8.65 g，66.960 mmol)。在0℃下，經5分鐘向上述混合物中分數份添加HOBt (2.26 g，16.740 mmol)、EDCI (6.42 g，33.480 mmol)。在室溫下，將所得混合物攪拌隔夜。將所得混合物用H 2O (3 × 200 mL)洗滌。將水層用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。減壓濃縮所得混合物。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(10% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之產物(1.2 g，42%產率)。LCMS (ESI) C 49H 65N 7O 6之 m/z[M + H]計算值：848.51；實驗值：847.6。 步驟 5：合成(6 3 S,4 S)-4-胺基-1 1-乙基-1 2-(5-(( R)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯并雜環十一蕃-5,7-二酮
在0℃下，向40 mL小瓶中添加((6 3 S,4 S)-1 1-乙基-1 2-(5-(( R)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯并雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(400 mg，0.472 mmol)、DCM (8 mL)及TFA (4 mL)。在0℃下，將所得混合物攪拌3小時。減壓濃縮所得混合物，得到呈固體狀之產物(300 mg，85%產率)。LCMS (ESI) C 44H 57N 7O 4之 m/z[M + H]計算值：747.4；實驗值：748.4 。 中間體 15 ：合成 (2 2 S,6 3 S,4 S)-4- 胺基 -1 1- 乙基 -1 2-(2-(( S)-1- 甲氧基乙基 )-5-(( R)- 八氫 -2 H- 吡啶并 [1,2-a] 吡嗪 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-10,10- 二甲基 -6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6- 六氫 -1 1 H-8- 氧雜 -2(4,2)- 嗎啉雜 -1(5,3)- 吲哚雜 -6(1,3)- 嗒嗪雜環十一蕃 -5,7- 二酮
Figure 02_image438
步驟 1：合成( S)-1-(( S)-3-(( S)-1-(3-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-1-乙基-2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)-5-(( R)-八氫-2 H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-5-基)哌啶-3-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯
在氮氣氛圍下，在室溫下向乙酸3-(5-溴-1-乙基-2-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-((R)-八氫-2 H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(13 g，20.778 mmol)及( S)-1-(( S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(( S)-嗎啉-2-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(10.82 g，27.011 mmol)於二噁烷(130 mL)中之經攪拌溶液中添加氯(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (1.61 g，2.078 mmol)、RuPhos (1.94 g，4.156 mmol)及Cs 2CO 3(13.54 g，41.556 mmol)。在80℃下，將所得混合物攪拌3小時。將所得混合物用H 2O (300 mL)稀釋並用EtOAc (3 × 200 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(8% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之產物(18.8 g，95%產率)。LCMS (ESI) C 52H 78N 8O 8之 m/z[M + H]計算值：945.58；實驗值：945.5。 步驟 2：合成( S)-1-(( S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(( S)-4-(1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)-5-(( R)-八氫-2 H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-5-基)嗎啉-2-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸
在0℃下，向( S)-1-(( S)-3-(( S)-1-(3-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-1-乙基-2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)-5-(( R)-八氫-2 H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-5-基)哌啶-3-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(18.8 g，19.890 mmol)於THF (85 mL)及H 2O (85 mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH●H 2O (4.17 g，99.450 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌，接著用H 2O (300 mL)稀釋。將所得混合物用MTBE (3 × 100 mL)洗滌並用DCM (3 × 200 mL)萃取。將合併之有機層用H 2O (200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之產物(11.2 g，粗品)。將粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。LCMS (ESI) C 48H 72N 8O 8之 m/z[M + H]計算值：889.56；實驗值：889.5。 步驟 3：合成((2 2 S,6 3 S,4 S)-1 1-乙基-1 2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)-5-(( R)-八氫-2 H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-嗎啉雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯
在氮氣氛圍下，在0℃下向( S)-1-(( S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(( S)-4-(1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)-5-(( R)-八氫-2 H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-5-基)嗎啉-2-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸(5.57 g，6.264 mmol)及DIPEA (64.77 g，501.120 mmol)於DMF (557 mL)中之經攪拌溶液中添加HOBt (33.86 g，250.560 mmol)及EDCI (72.05 g，375.840 mmol)。在室溫下，將所得混合物攪拌隔夜。將所得混合物用H 2O (1 L)稀釋。用EtOAc (3 × 1 L)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(5 × 1 L)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(10% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之產物(4 g，73%產率)。LCMS (ESI) C 48H 70N 8O 7之 m/z[M + H]計算值：871.54；實驗值：871.6。 步驟 4：合成(2 2 S,6 3 S,4 S)-4-胺基-1 1-乙基-1 2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)-5-(( R)-八氫-2 H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-嗎啉雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-5,7-二酮
在0℃下，向((2 2 S,6 3 S,4 S)-1 1-乙基-1 2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)-5-(( R)-八氫-2 H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-嗎啉雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(750 mg，0.861 mmol)於DCM (5 mL)中之經攪拌之混合物中逐滴添加HCl (4 M於二噁烷中) (5 mL)。在室溫下，將所得混合物攪拌2小時，接著減壓濃縮。由此得到呈固體狀之產物(830 mg，粗品)。LCMS (ESI) C 43H 62N 8O 5之 m/z[M + H]計算值：771.49；實驗值：771.7 。 中間體 16 ：合成 (6 3 S,4 S)-4- 胺基 -1 1- 乙基 -12-(5-(( S)- 六氫吡嗪并 [2,1-c][1,4] 噁嗪 -8(1 H)- 基 )-2-(( S)-1- 甲氧基乙基 ) 吡啶 -3- 基 )-10,10- 二甲基 -2 1,2 2,2 3,2 6,6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6- 十氫 -1 1 H-8- 氧雜 -1(5,3)- 吲哚雜 -6(1,3)- 嗒嗪雜 -2(5,1)- 吡啶雜環十一蕃 -5,7- 二酮
Figure 02_image440
步驟 1：合成乙酸3-(1-乙基-2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯
向乙酸3-(5-溴-1-乙基-2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(2.16 g，3.45 mmol)於甲苯(40 mL)中之經攪拌溶液中添加KOAc (0.78 g，7.967 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (1.314 g，5.175 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(0.23 g，0.319 mmol，0)。在氮氣氛圍下，在90℃下將所得混合物攪拌2小時。用飽和NaHCO 3水溶液將混合物鹼化至pH 8。用DCM (3 × 100 mL)萃取所得混合物並將合併之有機層用鹽水(3 × 40 mL)洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(2% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之產物(2 g，86%產率)。LCMS (ESI) C 38H 55BN 4O 6之 m/z[M + H]計算值：675.43；實驗值：675.5。 步驟 2：合成( S)-1-(( S)-3-(5-(3-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-1-乙基-2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-5-基)-3,6-二氫吡啶-1(2 H)-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯
向乙酸3-(1-乙基-2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(2 g，2.964 mmol)及( S)-1-(( S)-3-(5-溴-3,6-二氫吡啶-1(2 H)-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(2.25 g，4.742 mmol)於甲苯(12.5 mL)、二噁烷(8.3 mL)及H 2O (4.1 mL)中之經攪拌溶液中添加K 2CO 3(1.02 g，7.410 mmol)、X-Phos (0.57 g，1.186 mmol)及Pd 2(dba) 3(0.81 g，0.889 mmol)。在氮氣氛圍下，在70℃下將所得混合物攪拌2小時。用飽和NaHCO 3水溶液將混合物鹼化至pH 8。用DCM (3 × 100 mL)萃取所得混合物，並將合併之有機層用鹽水(3 × 100 mL)洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(2% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之產物(1.7 g，55%產率)。LCMS (ESI) C 51H 74N 8O 9之 m/z[M + H]計算值：943.57；實驗值：943.7。 步驟 3：合成( S)-1-(( S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(5-(1-乙基-2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1 H-吲哚-5-基)-3,6-二氫吡啶-1(2 H)-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸
在0℃下，向( S)-1-(( S)-3-(5-(3-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-1-乙基-2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-5-基)-3,6-二氫吡啶-1(2 H)-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(1.7 g，1.802 mmol)於THF (9 mL)及H 2O (9 mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH (0.19 g，8.109 mmol)。在0℃下，將所得混合物攪拌2小時。用濃鹽酸將混合物酸化至pH 6。接著，將混合物用DCM (3 × 50 mL)萃取且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之粗產物 (1.2 g，67%產率)，將其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS (ESI) C 48H 70N 8O 8之 m/z[M + H]計算值：887.54；實驗值：887.6。 步驟 4：合成((6 3 S,4 S)-1 1-乙基-1 2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-2 1,2 2,2 3,2 6,6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-十氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(5,1)-吡啶雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯
在氮氣氛圍下，在0℃下向( S)-1-(( S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(5-(1-乙基-2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1 H-吲哚-5-基)-3,6-二氫吡啶-1(2 H)-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸(1.2 g，1.353 mmol)及HOBt (0.91 g，6.765 mmol)於DCM (120 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加EDC●HCl (7.26 g，37.884 mmol)及DIPEA (6.12 g，47.355 mmol)。在0℃下，將所得混合物攪拌2小時。用飽和NaHCO 3水溶液將混合物鹼化至pH 8。用DCM (3 × 100 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(3 × 100 mL)洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(3% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之產物(880 mg，67%產率)。LCMS (ESI) C 48H 68N 8O 7之 m/z[M + H]計算值：869.53；實驗值：869.4。 步驟 5：合成(6 3 S,4 S)-4-胺基-1 1-乙基-12-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-2 1,2 2,2 3,2 6,6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-十氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(5,1)-吡啶雜環十一蕃-5,7-二酮
在0℃下，向((6 3 S,4 S)-1 1-乙基-1 2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-2 1,2 2,2 3,2 6,6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-十氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(5,1)-吡啶雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(880 mg，1.013 mmol)於DCM (8 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加TFA (8 mL)。在0℃下，將所得混合物攪拌1小時。用飽和NaHCO 3水溶液將混合物鹼化至pH 8。用DCM (3 × 50 mL)萃取所得混合物並將合併之有機層用鹽水(3 × 50 mL)洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之粗產物(720 mg，83%產率)，將其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS (ESI) C 43H 60N 8O 5之 m/z[M + H]計算值：769.48；實驗值：769.6。 中間體 17 ：合成 (6 3 S,4 S)-4- 胺基 -1 1- 乙基 -1 2-(2-(( S)-1- 甲氧基乙基 )-5-(( R)- 八氫 -2 H- 吡啶并 [1,2-a] 吡嗪 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-10,10- 二甲基 -2 1,2 2,2 3,2 6,6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6- 十氫 -1 1 H-8- 氧雜 -1(5,3)- 吲哚雜 -6(1,3)- 嗒嗪雜 -2(5,1)- 吡啶雜環十一蕃 -5,7- 二酮
Figure 02_image442
步驟 1：合成乙酸3-(1-乙基-2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)-5-(( R)-八氫-2 H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯
向乙酸3-(5-溴-1-乙基-2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)-5-(( R)-八氫-2 H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(1 g，1.598 mmol)及B 2Pin 2(0.81 g，3.196 mmol)於甲苯(20 mL)中之經攪拌溶液中添加KOAc (0.39 g，3.995 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(0.12 g，0.16 mmol)。在氮氣氛圍下，在90℃下將混合物攪拌2小時。接著，用飽和NaHCO 3水溶液將混合物鹼化至pH 8。用DCM (3 × 40 mL)萃取所得混合物並將合併之有機層用鹽水(3 × 40 mL)洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(2% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之產物(0.9 g，83%產率)。LCMS (ESI) C 39H 57BN 4O 5之 m/z[M + H]計算值：673.45；實驗值：673.6。 步驟 2：合成( S)-1-(( S)-3-(5-(3-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-1-乙基-2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)-5-(( R)-八氫-2 H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-5-基)-3,6-二氫吡啶-1(2 H)-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯
向乙酸3-(1-乙基-2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)-5-(( R)-八氫-2 H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(0.9 g，1.338 mmol)、(3 S)-1-[(2 S)-3-(3-溴-5,6-二氫-2 H-吡啶-1-基)-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙醯基]-1,2-二氮雜環己烷-3-甲酸甲酯(1.02 g，2.141 mmol)、K 2CO 3(0.46 g，3.345 mmol)及X-Phos (0.26 g，0.535 mmol)於甲苯(13.5 mL)、二噁烷(90 mL)及H 2O (4.5 mL)中之經攪拌溶液中添加Pd 2(dba) 3(0.37 g，0.401 mmol)。在氮氣氛圍下，在70℃下將混合物攪拌2小時。接著，用飽和NaHCO 3水溶液將混合物鹼化至pH 8。用DCM (3 × 100 mL)萃取所得混合物並將合併之有機層用鹽水(3 × 100 mL)洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(2% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之產物(1.1 g，87%產率)。LCMS (ESI) C 52H 76N 8O 8之 m/z[M + H]計算值：941.59；實驗值：941.8。 步驟 3：合成( S)-1-(( S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(5-(1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)-5-(( R)-八氫-2 H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-5-基)-3,6-二氫吡啶-1(2 H)-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸
在氮氣氛圍下，在0℃下向( S)-1-(( S)-3-(5-(3-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-1-乙基-2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)-5-(( R)-八氫-2 H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-5-基)-3,6-二氫吡啶-1(2 H)-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(1.1 g，1.169 mmol)於THF (8 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加LiOH (0.14 g，5.845 mmol)於H 2O (8 mL)中之溶液。將反應混合物攪拌16小時。接著，用濃鹽酸將混合物酸化至pH 6。將所得混合物用DCM (3 × 50 mL)萃取且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之產物(1.0 g，96%產率)，將其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS (ESI) C 49H 72N 8O 7之 m/z[M + H]計算值：885.56；實驗值：885.5。 步驟 4：合成((6 3 S,4 S)-1 1-乙基-1 2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)-5-(( R)-八氫-2 H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-2 1,2 2,2 3,2 6,6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-十氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(5,1)-吡啶雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯
在氮氣氛圍下，在0℃下向( S)-1-(( S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(5-(1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)-5-(( R)-八氫-2 H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-5-基)-3,6-二氫吡啶-1(2 H)-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸(1.0 g，1.13 mmol)及HOBt (0.76 g，5.65 mmol)於DCM (100 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加EDC●HCl (6.06 g，31.64 mmol)及DIPEA (5.11 g，39.55 mmol)。將反應混合物攪拌16小時。接著，用飽和NaHCO 3水溶液將混合物鹼化至pH 8。用DCM (3 × 100 mL)萃取所得混合物並將合併之有機層用鹽水(3 × 100 mL)洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(3% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之產物(650 mg，66%產率)。LCMS (ESI) C 49H 70N 8O 6之 m/z[M + H]計算值：867.55；實驗值：867.5。 步驟 5：合成(6 3 S,4 S)-4-胺基-1 1-乙基-1 2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)-5-(( R)-八氫-2 H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-2 1,2 2,2 3,2 6,6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-十氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(5,1)-吡啶雜環十一蕃-5,7-二酮
在氮氣氛圍下，在0℃下向((6 3 S,4 S)-1 1-乙基-1 2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)-5-(( R)-八氫-2 H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-2 1,2 2,2 3,2 6,6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-十氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(5,1)-吡啶雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(300 mg，0.346 mmol)於DCM (3 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加TFA (3 mL)。在0℃下，將所得混合物攪拌1小時。接著，用飽和NaHCO 3水溶液將混合物鹼化至pH 8。用DCM (3 × 50 mL)萃取所得混合物並將合併之有機層用鹽水(3 × 50 mL)洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之產物(260 mg，98%產率)，將其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS (ESI) C 44H 62N 8O 4之 m/z[M + H]計算值：767.50；實驗值：767.2。 中間體 18 ：合成 (2 2 S,6 3 S,4 S)-4- 胺基 -1 2-(5-(4- 環丙基哌嗪 -1- 基 )-2-(( S)-1- 甲氧基乙基 ) 吡啶 -3- 基 )-1 1- 乙基 -10,10- 二甲基 -6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6- 六氫 -1 1 H-8- 氧雜 -2(4,2)- 嗎啉雜 -1(5,3)- 吲哚雜 -6(1,3)- 嗒嗪雜環十一蕃 -5,7- 二酮
Figure 02_image444
步驟 1：合成( S)-5-溴-3-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-乙基-1 H-吲哚
向( S)-5-溴-3-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1-乙基-2-(2-(1-甲氧基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚(20 g，29.2 mmol)於MeCN (100 mL)中之溶液中添加1-環丙基哌嗪(5.53 g，43.8 mmol)、吡啶(6.93 g，87.6 mmol)及Cu(OAc) 2(10.61 g，58.4 mmol)，隨後添加4Å MS (20 g)。在O 2下，在60℃下攪拌反應16小時。接著，將混合物過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc/石油醚2:1，接著EtOAc/MeOH 10:1)純化，得到呈固體狀之所需產物(6 g，30%產率)。LCMS (ESI) C 36H 55BrN 4O 2Si之 m/z[M + H]計算值：683.34；實驗值：683.3。 步驟 2：合成( S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-(( S)-4-(3-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-乙基-1 H-吲哚-5-基)嗎啉-2-基)丙酸甲酯
向( S)-5-溴-3-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-乙基-1 H-吲哚(4 g，5.8 mmol)於二噁烷(40 mL)中之溶液中添加( S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-(( S)-嗎啉-2-基)丙酸甲酯(2.8 g，8.7 mmol)、RuPhos (0.81 g，1.7 mmol)、Cs 2CO 3(5.67 g，17.4 mmol)、Ruphos Pd G2 (0.45 g，0.6 mmol)及Pd(OAc) 2(0.13 g，0.6 mmol)。在N 2下，在105℃下攪拌反應4小時。減壓濃縮混合物並將殘餘物藉由管柱層析法(鹼性Al 2O 3，EtOAc/石油醚1:1)純化，得到呈固體狀之所需產物(2 g，38%產率)。LCMS (ESI) C 52H 76N 6O 7Si之 m/z[M + H]計算值：925.56；實驗值：925.5。 步驟 3：合成( S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-(( S)-4-(3-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-乙基-1 H-吲哚-5-基)嗎啉-2-基)丙酸
在0℃下，向( S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-(( S)-4-(3-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-乙基-1 H-吲哚-5-基)嗎啉-2-基)丙酸甲酯(2 g，2.2 mmol)於THF (20 mL)及H 2O (6 mL)中之溶液中添加LiOH (0.26 g. 11 mmol)。在室溫下，攪拌反應3小時。用1N HCl將混合物調至pH 6並用EtOAc (2 × 30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到呈固體狀之(1.8 g粗品)，將其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS (ESI) C 51H 74N 6O 7Si之 m/z[M + H]計算值：911.55；實驗值：911.5。 步驟 4：合成( S)-1-(( S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-(( S)-4-(3-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-乙基-1 H-吲哚-5-基)嗎啉-2-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯
在0℃下，向( S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-(( S)-4-(3-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-乙基-1 H-吲哚-5-基)嗎啉-2-基)丙酸(1.8 g，2.0 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液中添加(3 S)-1,2-二氮雜環己烷-3-甲酸甲酯(0.43 g，3 mmol)及DIPEA (1.3 g，10 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液，隨後添加HATU (0.91 g，2.4 mmol)。在0℃下，攪拌反應2小時。將混合物用EtOAc (40 mL)稀釋並用H 2O (30 mL)淬滅。將有機層用H 2O (2 × 30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由正相管柱層析法(EtOAc/MeOH 20:1)純化，得到呈固體狀之所需產物(1.8 g，85%產率)。LCMS (ESI) C 57H 84N 8O 8Si之 m/z[M/2 + H]計算值：519.32；實驗值：519.4。 步驟 5：合成( S)-1-(( S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-(( S)-4-(2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1 H-吲哚-5-基)嗎啉-2-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯
向( S)-1-(( S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-(( S)-4-(3-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-乙基-1 H-吲哚-5-基)嗎啉-2-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(1.8 g，1.7 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加NH 4F (2.52 g，67.9 mmol)。在80℃下，攪拌反應16小時。減壓濃縮混合物，並將殘餘物用DCM (30 mL)稀釋。過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之所需產物(1.7 g粗品)，將其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS (ESI) C 51H 70N 8O 8之 m/z[M + H]計算值：923.54；實驗值：923.4。 步驟 6：合成( S)-1-(( S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-(( S)-4-(2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1 H-吲哚-5-基)嗎啉-2-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸
在0℃下，向( S)-1-(( S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-(( S)-4-(2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1 H-吲哚-5-基)嗎啉-2-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(1.8 g，1.9 mmol)於THF (20 mL)及H 2O (5 mL)中之溶液中添加LiOH (0.23 g，9.5 mmol)。在室溫下，攪拌反應3小時。用1N HCl將混合物調至約pH 7。將所得溶液減壓濃縮，得到呈固體狀之所需產物(1.8 g粗品)，將其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS (ESI) C 50H 68N 8O 8之 m/z[M + H]計算值：909.53；實驗值：909.5。 步驟 7：合成((2 2 S,6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 1-乙基-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-嗎啉雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸苯甲酯
向( S)-1-(( S)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-3-(( S)-4-(2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1 H-吲哚-5-基)嗎啉-2-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸(1.6 g，1.8 mmol)於DCM (160 mL)中之溶液中添加DIPEA (6.98 g，54 mmol)、HOBt (2.43 g，18 mmol)及EDCI (10.4 g，54 mmol)。在30℃下攪拌反應16小時。減壓濃縮混合物，將殘餘物用EtOAc (50 mL)稀釋。將有機層用H 2O (2 × 40 mL)及鹽水(40 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由正相管柱層析法(EtOAc/MeOH 10:1)純化，得到呈固體狀之所需產物(0.8 g，50%產率)。LCMS (ESI) C 50H 66N 8O 7之 m/z[M + H]計算值：891.52；實驗值：891.6。 步驟 8：合成(2 2 S,6 3 S,4 S)-4-胺基-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 1-乙基-10,10-二甲基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-嗎啉雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-5,7-二酮
向((2 2 S,6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 1-乙基-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-嗎啉雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸苯甲酯(700 mg，0.79 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (350 mg)。在H 2(1 atm)下攪拌反應6小時。過濾混合物並減壓濃縮。將殘餘物藉由正相管柱層析法(EtOAc (1% NH 3H 2O)/MeOH (1% NH 3H 2O) 10:1)純化，得到呈固體狀之所需產物(420 mg，71%產率)。LCMS (ESI) C 42H 60N 8O 5之 m/z[M + H]計算值：757.48；實驗值：757.5。 中間體 19 ：合成 (6 3 S,4 S)-4- 胺基 -1 2-(5-(4- 環丙基哌嗪 -1- 基 )-2-(( S)-1- 甲氧基乙基 ) 吡啶 -3- 基 )-1 1- 乙基 -10,10- 二甲基 -2 1,2 2,2 3,2 6,6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6- 十氫 -1 1 H-8- 氧雜 -1(5,3)- 吲哚雜 -6(1,3)- 嗒嗪雜 -2(5,1)- 吡啶雜環十一蕃 -5,7- 二酮
Figure 02_image446
步驟 1：合成( S)-3-(5-溴-2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-乙基-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇
在80℃下，將( S)-5-溴-3-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-乙基-1 H-吲哚(3 g，4 mmol)及NH 4F (6.5 g，176 mmol，40 eq)於MeOH (30 mL)中之溶液攪拌16小時。將反應混合物用EtOAc (50 mL)稀釋並用H 2O (2 × 50 mL)洗滌。減壓濃縮有機相，得到呈固體狀之(4.2 g，95%產率)。LCMS (ESI) C 30H 41BrN 4O 2之 m/z[M + H]計算值：569.25；實驗值：569.3。 步驟 2：合成( S)-3-(2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇
向( S)-3-(5-溴-2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-乙基-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(3 g，5.3 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.5 g，5.8 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)中之溶液中添加KOAc (1 g，10.5 mmol)，隨後在N 2氛圍下添加Pd(dppf)Cl 2●DCM (860 mg，1.1 mmol)。在85℃下，將所得混合物攪拌6小時。將混合物在壓力下濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由正相管柱層析法(EtOAc/石油醚5:1)純化，得到呈油狀之所需產物(2 g，61%產率)。LCMS (ESI) C 36H 53BN 4O 4之 m/z[M + H]計算值：617.43；實驗值：617.3。 步驟 3：合成( S)-1-(( S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(5-(2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1 H-吲哚-5-基)-3,6-二氫吡啶-1(2 H)-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯
向( S)-3-(2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(1.7 g，2.8 mmol)及( S)-1-(( S)-3-(5-溴-3,6-二氫吡啶-1(2 H)-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(1.4 g，3 mmol)於甲苯(20 mL)、EtOH (4 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(1.2 g，8.4 mmol)，隨後在N 2氛圍下添加Pd(dppf)Cl 2●DCM (230 mg，0.28 mmol)。在N 2氛圍下，在85℃下將所得混合物攪拌6小時。減壓濃縮混合物，得到殘餘物。將殘餘物藉由正相管柱層析法(EtOAc/石油醚5:1)純化，得到呈固體狀之所需產物(1 g，40%產率)。LCMS (ESI) C 49H 72N 8O 7之 m/z[M + H]計算值：885.56；實驗值：885.5。 步驟 4：合成( S)-1-(( S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(5-(2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1 H-吲哚-5-基)-3,6-二氫吡啶-1(2 H)-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸
向( S)-1-(( S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(5-(2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1 H-吲哚-5-基)-3,6-二氫吡啶-1(2 H)-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(900 mg，1 mmol)於THF (4 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(260 mg，6.1 mmol)於H 2O (1 mL)中之溶液。將所得混合物攪拌3小時。在0℃下，將反應混合物用1N HCl處理至pH 4。用DCM (2 × 20 mL)萃取混合物並將有機層用鹽水洗滌。將溶液減壓濃縮，得到呈固體狀之所需產物(1.0 g)，將其直接用於下一步驟中。LCMS (ESI) C 48H 70N 8O 7之 m/z[M + H]計算值：871.55；實驗值：871.5。 步驟 5：合成((6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 1-乙基-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-2 1,2 2,2 3,2 6,6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-十氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(5,1)-吡啶雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯
向( S)-1-(( S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(5-(2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1 H-吲哚-5-基)-3,6-二氫吡啶-1(2 H)-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸(900 mg，1 mmol)及DIPEA (4 g，30 mmol)於DCM (100 mL)中之經攪拌溶液中添加EDCI (5.9 g，30 mmol)及HOBt (1.4 g，10 mmol)。在氬氛圍下，在35℃下將所得混合物攪拌16小時。減壓濃縮所得混合物並將殘餘物藉由正相管柱層析法(石油醚/EtOAc/NH 3●H 2O(1:5:0.05)純化，得呈固體狀之到所需產物(450 mg，53%產率)。LCMS (ESI) C 48H 68N 8O 6之 m/z[M + H]計算值：853.54；實驗值：853.4。 步驟 6：合成(6 3 S,4 S)-4-胺基-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 1-乙基-10,10-二甲基-2 1,2 2,2 3,2 6,6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-十氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(5,1)-吡啶雜環十一蕃-5,7-二酮
向((6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 1-乙基-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-2 1,2 2,2 3,2 6,6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-十氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(5,1)-吡啶雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(230 mg，0.024 mmol)於DCM (1.5 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL)。將溶液攪拌1小時且接著減壓濃縮，得到所需產物(280 mg)。LCMS (ESI) C 43H 60N 8O 4之 m/z[M + H]計算值：753.48；實驗值：753.5。 中間體 20 ：合成 (6 3 S,4 S, Z)-4- 胺基 -1 2-(5-(4- 環丙基哌嗪 -1- 基 )-2-(( S)-1- 甲氧基乙基 ) 吡啶 -3- 基 )-10,10- 二甲基 -1 1-(2,2,2- 三氟乙基 )-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6- 六氫 -1 1 H-8- 氧雜 -2(4,2)- 噻唑雜 -1(5,3)- 吲哚雜 -6(1,3)- 嗒嗪雜環十一蕃 -5,7- 二酮
Figure 02_image448
步驟 1：合成乙酸( S)-3-(5-溴-2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯
在氧氣氛圍下，向( S)-(5-(3-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-5-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-2-基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)硼酸(40 g，61.514 mmol)及NEt 3(12.45 g，123.028 mmol)於MeCN (1000 mL)中之經攪拌溶液中分數份添加4Å MS (8 g)及1-環丙基哌嗪(38.82 g，307.570 mmol)。在氧氣氛圍下，在室溫下將所得混合物攪拌1小時。向上述混合物中添加Cu(OAc) 2(22.35 g，123.028 mmol)且接著將容器抽空，回填氧氣且接著在室溫下攪拌隔夜。將所得混合物過濾並減壓濃縮。將殘餘物用EtOAc (300 mL)稀釋並將有機層用NH 3●H 2O (4 × 100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥並減壓濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法(50% EtOAc/石油醚)純化，得到呈固體狀之所需產物(23.7 g，56%產率)。LCMS (ESI) C 32H 40BrF 3N 4O 3之 m/z[M + H]計算值665.23；實驗值：666.0。 步驟 2：合成乙酸( S)-3-(2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯
向乙酸( S)-3-(5-溴-2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(26 g，39.063 mmol)及KOAc (13.42 g，136.721 mmol)於二噁烷(260 mL)中之溶液中添加B 2Pin 2(37.7 g,148.4mmol)及Pd(dppf)Cl 2(2.86 g，3.906 mmol)。將所得混合物抽空並回填氬，接著在90℃下攪拌3小時。將所得混合物過濾，將濾餅用EtOAc (2 × 200 mL)洗滌，並減壓濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(80% EtOAc/石油醚)純化，得到呈固體狀之所需產物(17 g，61%產率)。LCMS (ESI) C 38H 52BF 3N 4O 5之 m/z[M + H]計算值713.41；實驗值：713.3。 步驟 3：合成( S)-1-(( S)-3-(4-(3-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-5-基)噻唑-2-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯
在氬氛圍下，向乙酸( S)-3-(2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(17 g，23.854 mmol)、( S)-1-(( S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(13.66 g，28.625 mmol)及K 3PO 4(12.66 g，59.635 mmol)於甲苯(170 mL)、二噁烷(57 mL)及H 2O (57 mL)中之溶液中分數份添加1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(1.55 g，2.385 mmol)。向混合物中添加。在70℃下，將所得混合物攪拌2小時。過濾混合物，將濾餅用EtOAc (3 × 100 mL)洗滌。將水層用EtOAc (3 × 200 mL)萃取，並將合併之有機層用鹽水(2 × 200 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(3% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之所需產物(20.4 g，87%產率)。LCMS (ESI) C 49H 65F 3N 8O 8S之 m/z[M + H]計算值983.47；實驗值：983.6。 步驟 4：合成( S)-1-(( S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-(2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-5-基)噻唑-2-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸
在0℃下，向( S)-1-(( S)-3-(4-(3-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-5-基)噻唑-2-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(20 g，20.343 mmol)於THF (200 mL)中之溶液中添加LiOH (2.56 g，61.029 mmol)於H 2O (61 mL)中之溶液。在室溫下，將所得混合物攪拌隔夜。接著，用1 N HCl (水溶液)將混合物酸化至pH 6且接著用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到粗產物 (18.8 g)，將其不經純化即直接用於下一步驟中。LCMS (ESI) C 46H 61F 3N 8O 7S之 m/z[M + H]計算值927.44；實驗值：927.3。 步驟5：合成((6 3 S,4 S, Z)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，向( S)-1-(( S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-(2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-5-基)噻唑-2-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸(15 g，16.179 mmol)、DIPEA (112.73 mL，647.160 mmol)及HOBt (43.72 g，323.580 mmol)於DCM (768 mL)中之溶液中添加EDCI (93.05 g，485.370 mmol)。在室溫下，將所得混合物攪拌隔夜。將反應混合物藉由添加冷H 2O (500 mL)淬滅。用EtOAc (3 × 500 mL)萃取所得混合物，並將合併之有機層用鹽水(2 × 500 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(3% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之所需產物(7.5 g，51%產率)。LCMS (ESI) C 46H 59F 3N 8O 6S之 m/z[M + H]計算值909.43；實驗值：909.3。 步驟6：合成(6 3 S,4 S, Z)-4-胺基-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-5,7-二酮
在0℃下，向((6 3 S,4 S, Z)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(8.2 g，9.02 mmol)於DCM (80 mL)中之溶液中添加TFA (40 mL，538.52 mmol)。在室溫下，將所得混合物攪拌2小時。接著，將混合物減壓濃縮並用飽和NaHCO 3(水溶液)將殘餘物調至pH 8。用EtOAc (3 × 300mL)萃取所得混合物，並將合併之有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到呈固體狀之所需產物(8.0 g，98%產率)。LCMS (ESI) C 41H 51F 3N 8O 4S之 m/z[M + H]計算值809.38；實驗值：809.5。 中間體 21 ：合成 (2 2 S,6 3 S,4 S)-4- 胺基 -1 2-(5-(4- 環丙基哌嗪 -1- 基 )-2-(( S)-1- 甲氧基乙基 ) 吡啶 -3- 基 )-10,10- 二甲基 -1 1-(2,2,2- 三氟乙基 )-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6- 六氫 -1 1 H-8- 氧雜 -2(4,2)- 嗎啉雜 -1(5,3)- 吲哚雜 -6(1,3)- 嗒嗪雜環十一蕃 -5,7- 二酮
Figure 02_image450
步驟 1：合成( S)-1-(( S)-3-(( S)-4-(3-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-5-基)嗎啉-2-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯
向乙酸3( S)-3-(5-溴-2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(65.0 g，97.66 mmol)及( S)-1-(( S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(( S)-嗎啉-2-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(78.2 g，0.195 mol)於二噁烷(650 mL)中之溶液中添加RuPhos (27.3 g，58.60 mmol)、RuPhos-G2-Pd (22.7 g，29.30 mmol)及Cs 2CO 3(95.5 g，0.29 mol)。在80℃下，將所得混合物攪拌隔夜。接著，將反應混合物過濾，將濾餅用EtOAc (3 × 300 mL)洗滌，並減壓濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈固體狀之所需產物(63 g，65%產率)。LCMS (ESI) C 50H 71F 3N 8O 9之 m/z[M + H]計算值985.54；實驗值：985.8。 步驟 2：合成( S)-1-(( S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(( S)-4-(2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-5-基)嗎啉-2-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸
在0℃下，向( S)-1-(( S)-3-(( S)-4-(3-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-5-基)嗎啉-2-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(79 g，80.19 mmol)於THF (700 mL)中之溶液中添加LiOH●H 2O (16.7 g，0.398 mol)於H 2O (150 mL)中之溶液。在室溫下，將所得混合物攪拌5小時。接著，用1M HCl將混合物酸化至pH 5。將水層用DCM (3 × 500 mL)萃取並將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到呈固體狀之所需產物(70 g，粗品)。LCMS (ESI) C 47H 67F 3N 8O 8之 m/z[M + H]計算值929.51；實驗值：929.4。 步驟 3：合成((2 2 S,6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-嗎啉雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，向( S)-1-(( S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(( S)-4-(2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-5-基)嗎啉-2-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸(55.7 g，59.95 mmol)及DIPEA (208.8 mL，1.199 mol)於DCM (6500 mL)中之溶液中添加EDCI (229.9 g，1.199 mol)及HOBt (40.5 g，0.299 mol)。在室溫下，將所得混合物攪拌隔夜。將反應混合物藉由添加冷H 2O (500 mL)淬滅並將水層用EtOAc (3 × 800 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 500 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈固體狀之所需產物(35.0 g，64%產率)。LCMS (ESI) C 47H 65F 3N 8O 7之 m/z[M + H]計算值911.50；實驗值：911.3。 步驟 4：合成(2 2 S,6 3 S,4 S)-4-胺基-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-嗎啉雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-5,7-二酮
在0℃下，向((2 2 S,6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-嗎啉雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(33 g，36.07 mmol)於DCM (180 mL)中之溶液中添加HCl之1,4-二噁烷溶液(180 mL)。在室溫下，將所得混合物攪拌2小時且接著減壓濃縮混合物，得到呈固體狀之所需產物(33 g，粗品)。LCMS (ESI) C 42H 57F 3N 8O 5之 m/z[M + H]計算值811.45；實驗值：811.3。 中間體 24 ：合成 (6 3 S,4 S)-4- 胺基 -1 2-(5-(4- 環丙基哌嗪 -1- 基 )-2-(( S)-1- 甲氧基乙基 ) 吡啶 -3- 基 )-10,10- 二甲基 -1 1-(2,2,2- 三氟乙基 )-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6- 六氫 -1 1 H-8- 氧雜 -1(5,3)- 吲哚雜 -6(1,3)- 嗒嗪雜 -2(1,3)- 苯并雜環十一蕃 -5,7- 二酮
Figure 02_image452
步驟 1：合成( S)-1-(( S)-3-(3-(3-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-5-基)苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯
向乙酸3( S)-3-(5-溴-2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(1 g，1.502 mmol)、( S)-1-(( S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(1.14 g，2.253 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)及H 2O (2 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(415.28 mg，3.004 mmol)及Pd(dtbpf)Cl 2(97.92 mg，0.150mmol)。在65℃下，將所得混合物攪拌3小時。藉由過濾收集沈澱之固體並用DCM (30 mL)洗滌。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(10% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之所需產物(860 mg，90%產率)。LCMS (ESI) C 52H 68F 3N 7O 8之 m/z[M + H]計算值976.52；實驗值：976.9。 步驟 2：合成( S)-1-(( S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-5-基)苯基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸
在0℃下，向( S)-1-(( S)-3-(3-(3-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-5-基)苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(6.8 g，6.963 mmol)於THF (68 mL)中之溶液中添加LiOH●H 2O (4.096 mmol)於H 2O (13.9 mL)中之溶液。將所得混合物攪拌隔夜且接著用1M HCl酸化至pH 5。用DCM (3 × 50 mL)萃取所得混合物並將合併之有機層用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到呈固體狀之所需產物(6 g，90%產率)。LCMS (ESI) C 49H 64F 3N 7O 7之 m/z[M + H]計算值920.49；實驗值：920.9。 步驟 3：合成((6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯并雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，向( S)-1-(( S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-5-基)苯基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸(5 g，5.434 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中添加DIPEA (28.09 g，217.360 mmol)及HOBt (7.34 g，54.34mmol)。向混合物中添加EDCI (31.25 g，163.020 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液。將所得混合物升溫至室溫並攪拌隔夜。減壓濃縮混合物並將殘餘物溶解於EtOAc (100 mL)中。將有機層用鹽水(2 × 100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(3% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之所需產物(4.2 g，79%產率)。LCMS (ESI) C 49H 62F 3N 7O 6之 m/z[M + H]計算值902.48；實驗值：902.1。 步驟 4：合成(6 3 S,4 S)-4-胺基-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯并雜環十一蕃-5,7-二酮
在0℃下，向((6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯并雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(1.8 g，1.995 mmol)於DCM (16 mL)中之溶液中添加TFA (4 mL)。在0℃下，將所得混合物攪拌1小時且接著用飽和NaHCO 3(水溶液)將混合物中和至pH 7。用DCM (100 mL)萃取所得混合物並將合併之有機層用鹽水(2 × 100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到呈固體狀之所需產物(1.5 g，89%產率)。LCMS (ESI) C 44H 54F 3N 7O 4之 m/z[M + H]計算值802.43；實驗值：802.8。 中間體 25 ：合成 (6 3 S,4 S, Z)-4- 胺基 -1 2-(5-(4- 環丙基哌嗪 -1- 基 )-2-(( S)-1- 甲氧基乙基 ) 吡啶 -3- 基 )-1 1- 乙基 -10,10- 二甲基 -6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6- 六氫 -1 1 H-8- 氧雜 -2(4,2)- 噻唑雜 -1(5,3)- 吲哚雜 -6(1,3)- 嗒嗪雜環十一蕃 -5,7- 二酮
Figure 02_image454
步驟 1：合成((6 3 S,4 S, Z)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 1-乙基-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，向((6 3 S,4 S, Z)-1 1-乙基-1 2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(2 g，2.454 mmol)及(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(0.86 g，4.908 mmol)於2-丙醇(20 mL)中之溶液中添加NaBH 3CN (0.46 g，7.362 mmol)及AcOH (0.28 mL，4.908 mmol)。在50℃下，將所得混合物攪拌16小時且接著將反應混合物冷卻至0℃，並添加飽和NH 4Cl (30 mL)。用EtOAc (2 × 20 mL)萃取所得混合物並將合併之有機層用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(3% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之所需產物(1.5 g，71%產率)。LCMS (ESI) C 46H 62N 8O 6S之 m/z[M + H]計算值855.46；實驗值：856.4。 步驟 2：合成(6 3 S,4 S, Z)-4-胺基-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 1-乙基-10,10-二甲基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-5,7-二酮
在室溫下，將((6 3 S,4 S, Z)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 1-乙基-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(1.56 g，1.824 mmol)及TFA (4 mL)於DCM (16 mL)中之溶液攪拌2小時且接著減壓濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc (30 mL)中並用飽和NaHCO 3(水溶液)將混合物鹼化至pH 8。將水層用EtOAc (3 × 40 mL)萃取並將合併之有機層用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到呈固體狀之所需產物(1.36 g，粗品)。LCMS (ESI) C 41H 54N 8O 4S之 m/z[M + H]計算值755.41；實驗值：755.3。 中間體 26 ：合成 (2 2 S,6 3 S,4S)-4- 胺基 -1 1- 乙基 -1 2-(5-(( S)- 六氫吡嗪并 [2,1- c][1,4] 噁嗪 -8(1 H)- 基 )-2-(( S)-1- 甲氧基乙基 ) 吡啶 -3- 基 )-10,10- 二甲基 -6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6- 六氫 -1 1 H-8- 氧雜 -2(4,2)- 嗎啉雜 -1(5,3)- 吲哚雜 -6(1,3)- 嗒嗪雜環十一蕃 -5,7- 二酮
Figure 02_image456
步驟 1：合成( S)-1-(( S)-3-(( S)-4-(3-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-1-乙基-2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1- c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-5-基)嗎啉-2-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯
向乙酸3-(5-溴-1-乙基-2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1- c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(15 g，23.900 mmol)及( S)-1-(( S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(( S)-嗎啉-2-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(12.44 g，31.070 mmol)於二噁烷(150 mL)中之溶液中添加RuPhos (2.23 g，4.780 mmol)、RuPhos-G2-Pd (1.86 g，2.390 mmol)及Cs 2CO 3(3.64 g，47.800 mmol)。在90℃下，將所得混合物攪拌隔夜。接著，將反應混合物過濾，將濾餅用EtOAc (3 × 100 mL)洗滌，並減壓濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(9% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之所需產物(15.3 g，33%產率)。LCMS (ESI) C 50H 74N 8O 10之 m/z[M + H]計算值947.56；實驗值：947.4。 步驟 2：合成( S)-1-(( S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(( S)-4-(1-乙基-2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1- c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1 H-吲哚-5-基)嗎啉-2-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸
向( S)-1-(( S)-3-(( S)-4-(3-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-1-乙基-2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1- c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-5-基)嗎啉-2-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(7.6 g，8.024 mmol)於THF (34 mL)及H 2O (34)中之溶液中添加LiOH●H 2O (0.96 g，40.120 mmol)。在室溫下，將所得混合物攪拌隔夜。接著，用HCl (1M)將混合物酸化至pH 5。將水層用DCM (3 × 100 mL)萃取並將有機層用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到呈固體狀之所需產物(6.4 g，89%產率)。LCMS (ESI) C 47H 70N 8O 9之 m/z[M + H]計算值891.54；實驗值：891.5。 步驟 3：合成((2 2 S,6 3 S,4 S)-1 1-乙基-1 2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1- c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-嗎啉雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，向( S)-1-(( S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(( S)-4-(1-乙基-2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1- c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1 H-吲哚-5-基)嗎啉-2-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸(6.4 g，7.182 mmol)及NMM (58.11 g，574.560 mmol)於DCM (640 mL)中之溶液中添加EDCI (82.61 g，430.920 mmol)及HOBt (14.6 g，75.9 mmol)。在室溫下，將所得混合物攪拌隔夜。將反應混合物減壓濃縮並溶解於EtOAc (3 × 300 mL)中。將有機層用鹽水(3 × 200 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(8% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之所需產物(3.2 g，51%產率)。LCMS (ESI) C 47H 68N 8O 8之 m/z[M + H]計算值873.53；實驗值：873.4。 步驟 4：合成(2 2 S,6 3 S,4 S)-4-胺基-1 1-乙基-1 2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1- c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-嗎啉雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-5,7-二酮
在0℃下，向((2 2 S,6 3 S,4 S)-1 1-乙基-1 2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1- c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-嗎啉雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(1 g，1.145 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加TFA (10 mL)。在0℃下，將所得混合物攪拌3小時且接著減壓濃縮，得到呈固體狀之所需產物。LCMS (ESI) C 42H 60N 8O 6之 m/z[M + H]計算值773.47；實驗值：773.5。 中間體 27 ：合成 (6 3 S,4 S)-4- 胺基 -1 2-(5-(4- 環丙基哌嗪 -1- 基 )-2-(( S)-1- 甲氧基乙基 ) 吡啶 -3- 基 )-1 1- 乙基 -10,10- 二甲基 -6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6- 六氫 -1 1 H-8- 氧雜 -1(5,3)- 吲哚雜 -6(1,3)- 嗒嗪雜 -2(1,3)- 苯并雜環十一蕃 -5,7- 二酮
Figure 02_image458
步驟 1：合成( S)-1-(( S)-3-(3-(3-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-乙基-1 H-吲哚-5-基)苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯
向乙酸( S)-3-(5-溴-2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-乙基-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(10 g，16.350 mmol)及( S)-1-(( S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(12.69 g，24.525 mmol)於1,4-二噁烷(110 mL)及H 2O (20 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(4.52 g，32.700 mmol)及Pd(dtbpf)Cl 2(1.07 g，1.635 mmol)。在70℃下，將所得混合物攪拌3小時。藉由過濾收集沈澱之固體並用DCM (2 × 200 mL)洗滌。用EtOAc (100 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(2 × 100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(10% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之所需產物(8.5 g，56%產率)。LCMS (ESI) C 52H 71N 7O 8之 m/z[M + H]計算值922.55；實驗值：922.7。 步驟 2：合成( S)-1-(( S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1 H-吲哚-5-基)苯基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸
在0℃下，向( S)-1-(( S)-3-(3-(3-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-乙基-1 H-吲哚-5-基)苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(7 g，7.591 mmol)於THF (70 mL)中之溶液中添加LiOH●H 2O (0.96 g，22.773)於H 2O (22 mL)中之溶液。將所得混合物攪拌隔夜且接著用1M HCl酸化至pH 6。用DCM (2 × 100 mL)萃取所得混合物並將合併之有機層用鹽水(2 × 100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到呈固體狀之所需產物。LCMS (ESI) C 49H 67N 7O 7之 m/z[M + H]計算值866.52；實驗值：866.4。 步驟 3：合成((6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 1-乙基-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯并雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，向( S)-1-(( S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-乙基-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1 H-吲哚-5-基)苯基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸(6 g，6.927 mmol)於DCM (240 mL)中之溶液中添加DIPEA (35.81 g，277.080 mmol)及HOBt (9.36 g，69.270 mmol)。向混合物中添加EDCI (39.84 g，207.810 mmol)於DCM (240 mL)中之溶液。將所得混合物升溫至室溫並攪拌隔夜。減壓濃縮混合物並將殘餘物溶解於EtOAc (200 mL)中。將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (8% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之所需產物(43.8 g，64%產率)。LCMS (ESI) C 49H 65N 7O 6之 m/z[M + H]計算值848.51；實驗值：848.7。 步驟 4：合成(6 3 S,4 S)-4-胺基-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 1-乙基-10,10-二甲基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯并雜環十一蕃-5,7-二酮
在0℃下，向((6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 1-乙基-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯并雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(1.5 g，1.769 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加TFA (7 mL)。在0℃下，將所得混合物攪拌1小時且接著用飽和NaHCO 3(水溶液)將混合物中和至pH 8。用DCM (3 × 100 mL)萃取所得混合物並將合併之有機層用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到呈固體狀之所需產物。LCMS (ESI) C 44H 57N 7O 4之 m/z[M + H]計算值748.45；實驗值：748.4。 中間體 28 ：合成 (6 3 S,4 S, Z)-4- 胺基 -1 2-(5-(( S)- 六氫吡嗪并 [2,1- c][1,4] 噁嗪 -8(1 H)- 基 )-2-(( S)-1- 甲氧基乙基 ) 吡啶 -3- 基 )-10,10- 二甲基 -1 1-(2,2,2- 三氟乙基 )-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6- 六氫 -1 1 H-8- 氧雜 -2(4,2)- 噻唑雜 -1(5,3)- 吲哚雜 -6(1,3)- 嗒嗪雜環十一蕃 -5,7- 二酮
Figure 02_image460
步驟 1：合成乙酸3-(2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1- c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯
在氬氛圍下，在室溫下向乙酸3-(5-溴-2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1- c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(26.5 g，38.879 mmol)、KOAc (9.54 g，97.197 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(19.75 g，77.758 mmol)於甲苯(300 mL)中之溶液中分數份添加Pd(dppf)Cl 2(2.84 g，3.888 mmol)。在90℃下，將所得混合物攪拌3小時。過濾所得混合物，將濾餅用DCM (3 × 500 mL)洗滌。減壓濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(20% EtOAc/石油醚)純化，得到呈固體狀之產物(325 g，83%產率)。LCMS (ESI) C 38H 52BF 3N 4O 6之 m/z[M + H]計算值：729.40；實驗值：729.5。 步驟 2：合成( S)-1-(( S)-3-(4-(3-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1- c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-5-基)噻唑-2-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯
向乙酸3-(2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1- c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(25 g，34.310 mmol)、( S)-1-(( S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(19.65 g，41.172 mmol)及K 2CO 3(11.85 g，85.775 mmol)於甲苯(200 mL)中之經攪拌之混合物中添加二噁烷(100 mL)及H 2O (50 mL)添加Pd(dtbpf)Cl 2(2.24 g，3.431 mmol)。在70℃下，將所得混合物攪拌2小時。過濾所得混合物，將濾餅用DCM (3 × 500 mL)洗滌。減壓濃縮濾液。用DCM (3 × 200 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(20% EtOAc/石油醚)純化，得到呈固體狀之所需產物(32 g，84%產率)。LCMS (ESI) C 49H 65F 3N 8O 9S之 m/z[M + H]計算值：999.46；實驗值：999.8。 步驟 3：合成( S)-1-(( S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-(2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1- c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-5-基)噻唑-2-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸
在0℃下，向( S)-1-(( S)-3-(4-(3-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1- c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-5-基)噻唑-2-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(32 g，32.027 mmol)於THF (320 mL)及H 2O (300 mL)中之溶液中添加LiOH●H 2O (5.38 g，128.108 mmol)。在室溫下，將所得混合物攪拌隔夜。用HCl (水溶液)將混合物中和至pH 7。用DCM (3 × 500 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(3 × 500 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之產物(30 g，89%產率)。LCMS (ESI) C 46H 61F 3N 8O 8S之 m/z[M + H]計算值：943.43；實驗值：943.8。 步驟 4：合成((6 3 S,4 S, Z)-12-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1- c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯
在氬氛圍下，在0℃下向( S)-1-(( S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(4-(2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1- c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-5-基)噻唑-2-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸(30 g，31.810 mmol)、HOBt (25.79 g，190.860 mmol)及DIPEA (164.45 g，1272.400 mmol)於DCM (3 L)中之溶液中添加EDCI (182.94 g，954.300 mmol)。在室溫下，將所得混合物攪拌隔夜且接著添加冷H 2O (5 L)。接著，用DCM (3 × 1 L)萃取混合物並將合併之有機層用鹽水(3 × 1 L)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(20% EtOAc/石油醚)純化，得到呈固體狀之所需產物(20 g，64%產率)。LCMS (ESI) C 46H 59F 3N 8O 7S之 m/z[M + H]計算值：925.43；實驗值：925.5。 步驟 5：合成(6 3 S,4 S, Z)-4-胺基-1 2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1- c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-5,7-二酮
在氬氛圍下，在0℃下向((6 3 S,4 S, Z)-12-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1- c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(977 mg，0.843 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液中逐滴添加TFA (8 mL)。在0℃下，將所得混合物攪拌1小時。用飽和NaHCO 3水溶液將混合物鹼化至pH 8 。用DCM (3 × 50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到呈固體狀之所需產物(766 mg，88%產率)。LCMS (ESI) C 41H 51F 3N 8O 5S之 m/z[M + H]計算值：825.38；實驗值：825.6。 中間體 29 ：合成 (2 2 S,6 3 S,4 S)-4- 胺基 -1 2-(5-(( S)- 六氫吡嗪并 [2,1- c][1,4] 噁嗪 -8(1 H)- 基 )-2-(( S)-1- 甲氧基乙基 ) 吡啶 -3- 基 )-10,10- 二甲基 -1 1-(2,2,2- 三氟乙基 )-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6- 六氫 -1 1 H-8- 氧雜 -2(4,2)- 嗎啉雜 -1(5,3)- 吲哚雜 -6(1,3)- 嗒嗪雜環十一蕃 -5,7- 二酮
Figure 02_image462
步驟 1：合成( S)-1-(( S)-3-(( S)-4-(3-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1- c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-5-基)嗎啉-2-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯
向乙酸3-(5-溴-2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1- c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(9.5 g，13.938 mmol)及( S)-1-(( S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(( S)-嗎啉-2-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(11.16 g，27.876 mmol)於二噁烷(95 mL)中之溶液中添加RuPhos (1.30 g，2.788 mmol)、RuPhos-G2-Pd (1.08 g，1.394 mmol)及Cs 2CO 3(9.08 g，27.876 mmol)。將所得混合物在80℃下保持3小時。接著，將反應混合物過濾，將濾餅用EtOAc (3 × 300 mL)洗滌，並將濾液用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(5% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之所需產物(10 g，70%產率)。LCMS (ESI) C 50H 71F 3N 8O 10之 m/z[M + H]計算值1001.53；實驗值：1001.7。 步驟 2：合成( S)-1-(( S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(( S)-4-(2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1- c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-5-基)嗎啉-2-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸
在0℃下，向( S)-1-(( S)-3-(( S)-4-(3-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1- c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-5-基)嗎啉-2-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(10 g，9.988 mmol)於THF (50 mL)及H 2O (50 mL)中之溶液中添加LiOH●H 2O (2.10 g，49.940 mmol)。在室溫下，將所得混合物攪拌隔夜且接著添加H 2O (100 mL)。將水層用MTBE (3 × 300 mL)萃取且接著用HCl (1M)將水層酸化至pH 6，並用DCM (3 × 500 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 200 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到呈固體狀之所需產物(7.1 g)。LCMS (ESI) C 47H 67F 3N 8O 9之 m/z[M + H]計算值945.51；實驗值：945.3。 步驟 3：合成((2 2 S,6 3 S,4 S)-1 2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1- c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-嗎啉雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，向( S)-1-(( S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(( S)-4-(2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1- c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-5-基)嗎啉-2-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸(7.1 g，7.512 mmol)及NMM (12.16 g，120.192 mmol)於DCM (710 mL)中之溶液中添加EDCI (11.52 g，60.096 mmol)及HOBt (4.06 g，30.048 mmol)。在室溫下，將所得混合物攪拌隔夜且接著添加H 2O (500 mL)。用DCM (3 × 500 mL)萃取所得混合物並將合併之有機層用鹽水(3 × 1 L)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(8% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之所需產物(3 g，48%產率)。LCMS (ESI) C 47H 65F 3N 8O 8之 m/z[M + H]計算值927.50；實驗值：927.3。 步驟 4：合成(2 2 S,6 3 S,4 S)-4-胺基-1 2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1- c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-嗎啉雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-5,7-二酮
在0℃下，向((2 2 S,6 3 S,4 S)-1 2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1- c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-嗎啉雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(3 g，3.236 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加TFA (15 mL)。在0℃下，將所得混合物攪拌2小時且接著用飽和NaHCO 3(水溶液)鹼化至pH 8。用DCM (3 × 100 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到呈固體狀之所需產物。LCMS (ESI) C 42H 57F 3N 8O 6之 m/z[M + H]計算值827.45；實驗值：827.5。 中間體 30 ：合成 (6 3 S,4 S)-4- 胺基 -1 2-(5-(4- 環丙基哌嗪 -1- 基 )-2-(( S)-1- 甲氧基乙基 ) 吡啶 -3- 基 )-10,10- 二甲基 -1 1-(2,2,2- 三氟乙基 )-2 1,2 2,2 3,2 6,6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6- 十氫 -1 1 H-8- 氧雜 -1(5,3)- 吲哚雜 -6(1,3)- 嗒嗪雜 -2(5,1)- 吡啶雜環十一蕃 -5,7- 二酮
Figure 02_image464
步驟 1：合成( S)-1-(( S)-3-(5-(3-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-5-基)-3,6-二氫吡啶-1(2 H)-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯
向乙酸( S)-3-(5-溴-2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(9 g，13.522 mmol)、( S)-1-(( S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2 H)-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(7.14 g，16.226 mmol)及K 2CO 3(8.41 g，60.849 mmol)於甲苯(90 mL)、二噁烷(60 mL)及H 2O (30 mL)中之溶液中添加及Pd(dtbpf)Cl 2(2.97 g，4.057 mmol)。在70℃下，將所得混合物攪拌3小時且接著添加冷H 2O (1 L)。用DCM (3 × 500 mL)萃取所得混合物並將合併之有機層用鹽水(3 × 300 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(5% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之所需產物(9 g，67%產率)。LCMS (ESI) C 51H 71F 3N 8O 8之 m/z[M + H]計算值：981.54；實驗值：981.3。 步驟 2：合成( S)-1-(( S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(5-(2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-5-基)-3,6-二氫吡啶-1(2 H)-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸
在0℃下，向( S)-1-(( S)-3-(5-(3-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-5-基)-3,6-二氫吡啶-1(2 H)-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(9 g，9.173 mmol)於THF (70 mL)及H 2O (50 mL)中之溶液中添加LiOH●H 2O (0.88 g，36.692 mmol)。在室溫下，將所得混合物攪拌隔夜且接著用HCl (水溶液)中和至pH 7。用DCM (3 × 200 mL)萃取所得混合物並將合併之有機層用鹽水(3 × 200 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到呈固體狀之所需產物(7.5 g，88%產率)。LCMS (ESI) C 48H 67F 3N 8O 7之 m/z[M + H]計算值：925.52；實驗值：925.6。 步驟 3：合成((6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-2 1,2 2,2 3,2 6,6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-十氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(5,1)-吡啶雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，向( S)-1-(( S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(5-(2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-5-基)-3,6-二氫吡啶-1(2 H)-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸(7.5 g，8.107 mmol)及DIPEA (41.91 g，324.280 mmol)於DCM (750 mL)中之溶液中添加EDCI (46.62 g，243.210 mmol)及HOBt (16.57 g，48.642 mmol)。在室溫下，將所得混合物攪拌隔夜且接著添加冷H 2O (1 L)。用DCM (3 × 500 mL)萃取所得混合物並將合併之有機層用鹽水(3 × 500 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(20% EtOAc/石油醚)純化，得到呈固體狀之所需產物(6 g，73%產率)。LCMS (ESI) C 48H 65F 3N 8O 6之 m/z[M + H]計算值：907.51；實驗值：907.6。 步驟 4：合成(6 3 S,4 S)-4-胺基-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-2 1,2 2,2 3,2 6,6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-十氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(5,1)-吡啶雜環十一蕃-5,7-二酮
在0℃下，向((6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-2 1,2 2,2 3,2 6,6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-十氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(5,1)-吡啶雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(2 g，2.205 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加TFA (15 mL)。在0℃下，將所得混合物攪拌1小時且接著用飽和NaHCO 3(水溶液)將混合物鹼化至pH 8。用DCM (3 × 100 mL)萃取所得混合物並將合併之有機層用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到呈固體狀之所需產物(1.65 g，83%產率)。LCMS (ESI) C 43H 57F 3N 8O 4之 m/z[M + H]計算值：807.46；實驗值：807.7。 中間體 31. 合成 (3-(3- 乙醯氧基 -2,2- 二甲基丙基 )-2-(2-(( S)-1- 甲氧基乙基 )-5-((8 R,9a S)- 八氫吡啶并 [2,1- c][1,4] 噁嗪 -8- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1 H- 吲哚 -5- 基 ) 硼酸
Figure 02_image466
步驟 1 ：合成( S)-2-(嗎啉-3-基)乙酸甲酯
在室溫下，向( S)-2-(4-(第三丁氧羰基)嗎啉-3-基)乙酸(41.5 g，169.198 mmol)於MeOH (415 mL)中之溶液中逐滴添加SOCl 2(415 mL，5721.251 mmol)。將反應混合物攪拌2小時且接著減壓濃縮，得到呈固體狀之所需產物(38 g，粗品)。LCMS (ESI) C 7H 13NO 3之m/z [M + H]計算值：160.10；實驗值：160.0。 步驟 2：合成( S)-3-(3-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)(N-嗎啉基))丙酸甲酯
在室溫下，向( S)-2-(嗎啉-3-基)乙酸甲酯(38 g，238.716 mmol)及NEt 3(72.47 g，716.148 mmol)於MeOH (380 mL)中之溶液中逐滴添加丙烯酸甲酯(41.10 g，477.432 mmol)。將反應混合物升溫至40℃並攪拌隔夜。接著，減壓濃縮反應混合物，得到呈固體狀之所需產物(75 g，粗品)。LCMS (ESI) C 11H 20NO 5之m/z [M + H]計算值：246.13；實驗值：246.0。 步驟 3：合成(9a S)-8-側氧基八氫吡啶并[2,1- c][1,4]噁嗪-7-甲酸甲酯
在-78℃下，向( S)-3-(3-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)N-嗎啉基)丙酸甲酯(75 g，305.779 mmol)於750 mL THF中之溶液中逐滴添加LiHMDS (611 mL，611.558 mmol)。在-78℃下，將所得混合物再攪拌3小時。藉由在0℃下添加飽和NH 4Cl (500 mL)淬滅反應。將所得混合物用EtOAc (3 × 500 mL)萃取並將合併之有機層用鹽水(3 × 200 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮，得到呈固體狀之所需產物(38 g，粗品)。LCMS (ESI) C 10H 16NO 4之m/z [M + H]計算值：214.11；實驗值：214.0。 步驟 4：合成( S)-六氫吡啶并[2,1- c][1,4]噁嗪-8(1 H)-酮
在100℃下，將(9a S)-8-側氧基八氫吡啶并[2,1- c][1,4]噁嗪-7-甲酸甲酯(38 g，178.209 mmol，1當量)於4M HCl (380 mL)中之溶液攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫且接著用NaHCO 3(水溶液)中和至pH 7。將所得混合物用EtOAc (4 × 500 mL)萃取並將合併之有機層用鹽水(3 × 200 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮，得到呈固體狀之所需產物(22.4 g，粗品)。LCMS (ESI) C 8H 14NO 2之m/z [M + H]計算值：156.10；實驗值：155.9。 步驟 5：合成( S, E)- N'-(六氫吡啶并[2,1- c][1,4]亞噁嗪-8(1 H)-基)-4-甲氧基苯磺醯肼
向( S)-六氫吡啶并[2,1- c][1,4]噁嗪-8(1 H)-酮(22.4 g，144.333 mmol)於甲苯(224 mL)中之溶液中添加4-甲氧基苯磺醯肼(29.19 g，144.333 mmol)。將反應混合物加熱至110℃並攪拌1小時，且接著冷卻至室溫並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(50% EtOAc/石油醚)純化，得到呈油狀之所需產物(31 g，66%產率)。LCMS (ESI) C 15H 21N 3O 4S之m/z [M + H]計算值：340.13；實驗值：340.0。 步驟 6：合成乙酸3-(5-溴-2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)-5-((8 R,9a S)-八氫吡啶并[2,1- c][1,4]噁嗪-8-基)吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯及乙酸3-(5-溴-2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)-5-((8 S,9a S)-八氫吡啶并[2,1- c][1,4]噁嗪-8-基)吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯
向( S, E)- N'-(六氫吡啶并[2,1- c][1,4]亞噁嗪-8(1 H)-基)-4-甲氧基苯磺醯肼(31 g，100.174 mmol)及Cs 2CO 3(48.96 g，150.261 mmol)於二噁烷(290 mL)中之溶液中添加( S)-(5-(3-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-5-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-2-基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)硼酸(117.25 g，200.348 mmol)。在110℃下，將反應混合物攪拌隔夜。接著，將反應混合物冷卻至室溫並用H 2O (500 mL)淬滅。用EtOAc (3 × 500 mL)萃取混合物並將合併之有機層用鹽水(3 × 200 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(20% MeOH/DCM)純化，得到呈油狀之非鏡像異構物混合物(38 g，61%產率)。將殘餘物藉由反相層析法(10→50% MeCN/H 2O (10 mmol/L NH 4HCO 3))純化，得到呈油狀之乙酸3-(5-溴-2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)-5-((8 R,9a S)-八氫吡啶并[2,1- c][1,4]噁嗪-8-基)吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(26 g)及乙酸3-(5-溴-2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)-5-((8 S,9a S)-八氫吡啶并[2,1- c][1,4]噁嗪-8-基)吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(11 g)。LCMS (ESI) C 33H 42BrF 3N 3O 4之m/z [M + H]計算值：680.23；實驗值：680.3。 步驟 7：合成(3-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)-5-((8 R,9a S)-八氫吡啶并[2,1- c][1,4]噁唑-8-基)吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-5-基)硼酸
在室溫下，向乙酸3-(5-溴-2-(2-(( S)-1-甲氧基乙基)-5-((8 R,9a S)-八氫吡啶并[2,1- c][1,4]噁嗪-8-基)吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(4.29 g，6.303 mmol)及B 2(OH) 4(0.68 g，7.564 mmol)於2-甲基四氫呋喃(26.4 mL)及MeOH (8.8 mL)中之溶液中添加XPhos Pd G3 (0.16 g，0.189 mmol)及KOPiv (1.77 g，12.606 mmol)。在室溫下，將所得混合物攪拌2小時。接著，將反應混合物用H 2O (3 × 100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮，得到呈固體狀之所需產物(5.2 g，粗品)。LCMS (ESI) C 33H 43BF 3N 3O 6之m/z [M + H]計算值：646.33；實驗值：646.0。 中間體 32. 合成 ( S)-(3-(3- 乙醯氧基 -2,2- 二甲基丙基 )-2-(5-(4- 環丙基哌嗪 -1- 基 -2,2,3,3,5,5,6,6- d 8)-2-(1- 甲氧基乙基 ) 吡啶 -3- 基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1 H- 吲哚 -5- 基 ) 硼酸
Figure 02_image468
步驟 1 ：合成( S)-4-(5-(3-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-5-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-2-基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯-2,2,3,3,5,5,6,6- d 8
在室溫下，向乙酸( S)-3-(5-溴-2-(5-碘-2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(5 g，7.493 mmol)及哌嗪-1-甲酸第三丁酯-2,2,3,3,5,5,6,6- d 8(1.31 g，6.744 mmol)及Pd(OAc) 2(168.22 mg, 0.749 mmol)於甲苯(35 mL)中之溶液中添加BINAP (233.28 mg，0.375 mmol)及Cs 2CO 3(8.54 g，26.226 mmol)。在82℃下，將所得混合物攪拌隔夜。接著，將混合物冷卻至室溫，在0℃下用H 2O (300 mL)淬滅，並用DCM (3 × 100 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(70% EtOAc/石油醚)純化，得到呈固體狀之所需產物(4.2 g，69%產率)。LCMS (ESI) C 34H 36D 8BrF 3N 4O 5之 m/z[M + H]計算值：733.30；實驗值：735.2。 步驟 2：合成乙酸( S)-3-(5-溴-2-(2-(1-甲氧基乙基)-5-(哌嗪-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6- d 8)吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯
在0℃下，向( S)-4-(5-(3-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-5-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-2-基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯-2,2,3,3,5,5,6,6- d 8(2 g，2.726 mmol)於DCM (14 mL)中之溶液中添加TFA (7 mL)。將所得混合物攪拌30分鐘，且接著用飽和NaHCO 3(水溶液)鹼化至pH 8。將所得混合物用DCM (3 × 50 mL)萃取並將合併之有機層用H 2O (3 × 30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮，得到呈固體狀之所需粗產物(1.8 g，70%產率)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS (ESI) C 29H 28D 8BrF 3N 4O 3之 m/z[M + H]計算值：633.25；實驗值：633.3。 步驟 3：合成乙酸( S)-3-(5-溴-2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d 8)-2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯
在0℃下，向乙酸( S)-3-(5-溴-2-(2-(1-甲氧基乙基)-5-(哌嗪-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6- d 8)吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(1.6 g，2.525 mmol)於MeOH (16 mL)中之溶液中添加AcOH (0.45 g，7.575 mmol)及(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(1.10 g，6.313 mmol)。在0℃下，將溶液攪拌1小時且接著添加NaBH 3CN (0.48 g，7.575 mmol)。在0℃下，將所得混合物攪拌2小時且接著添加飽和NH 4Cl。將所得混合物用DCM (3 × 50 mL)萃取並將合併之有機層用H 2O (3 × 50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(5% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之所需產物(1.4 g，82%產率)。LCMS (ESI) C 32H 32D 8BrF 3N 4O 3之 m/z[M + H]計算值：673.28；實驗值：673.3。 步驟 4：合成( S)-(3-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6- d 8)-2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-5-基)硼酸
在室溫下，向乙酸( S)-3-(5-溴-2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d 8)-2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(1.56 g，2.316 mmol)及B 2(OH) 4(249.13 mg，2.779 mmol)於MeOH (3 mL)及2-甲基四氫呋喃(9 mL)中之溶液中添加XPhos Pd G3 (117.61 mg，0.139 mmol)及KOPiv (648.41 mg，4.632 mmol)。在室溫下，將所得混合物攪拌2小時且接著藉由在0℃下添加H 2O (10 mL)來淬滅。將所得混合物用DCM (3 × 50 mL)萃取並將合併之有機層用H 2O (3 × 30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(2% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之所需產物(1.72g，70%產率)。LCMS (ESI) C 32H 34D 8BF 3N 4O 5之 m/z[M + H]計算值：639.38；實驗值：639.4。 中間體 33. 合成乙酸 ( S)-3-(5- 溴 -2-(5-(4- 環丙基哌嗪 -1- 基 -2,2,3,3,5,5,6,6- d 8)-2-(1- 甲氧基乙基 ) 吡啶 -3- 基 )-1- 乙基 -1 H- 吲哚 -3- 基 )-2,2- 二甲基丙酯
Figure 02_image470
步驟 1 ：合成( S)-4-(5-(3-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-5-溴-1-乙基-1 H-吲哚-2-基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯-2,2,3,3,5,5,6,6- d 8
在室溫下，向乙酸( S)-3-(5-溴-1-乙基-2-(5-碘-2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(5 g，7.493 mmol)及哌嗪-1-甲酸第三丁酯-2,2,3,3,5,5,6,6- d 8(0.51 g，2.609 mmol)及Pd(OAc) 2(0.03 g，0.130 mmol)於甲苯(16 mL)中之溶液中添加BINAP (0.16 g，0.261 mmol)及Cs 2CO 3(2.55 g，7.827 mmol)。在75℃下，將反應混合物攪拌3小時且接著冷卻至室溫，在0℃下用H 2O (500 mL)淬滅並用DCM (3 × 200 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 200 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (8% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之所需產物(1.20 g，62%產率)。LCMS (ESI) C 34H 39D 8BrN 4O 5之 m/z[M + H]計算值：679.33；實驗值：379.3。 步驟 2：合成乙酸( S)-3-(5-溴-1-乙基-2-(2-(1-甲氧基乙基)-5-(哌嗪-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6- d 8)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯
在0℃下，向( S)-4-(5-(3-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-5-溴-1-乙基-1 H-吲哚-2-基)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯-2,2,3,3,5,5,6,6- d 8(1.2 g，1.765 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加TFA (2.7 mL)。將所得混合物攪拌3小時且接著減壓濃縮。用飽和NaHCO 3(水溶液)將殘餘物鹼化至pH 8。將所得混合物用DCM (3 × 50 mL)萃取並將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。藉由製備型TLC (9% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之所需產物(1.0 g，88%產率)。LCMS (ESI) C 29H 31D 8BrN 4O 3之 m/z[M + H]計算值：579.28；實驗值：579.3。 步驟 3：合成乙酸( S)-3-(5-溴-2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6- d 8)-2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1-乙基-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯
在0℃下，向乙酸( S)-3-(5-溴-1-乙基-2-(2-(1-甲氧基乙基)-5-(哌嗪-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6- d 8)吡啶-3-基)-1 H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙酯(1.2 g，2.070 mmol)於MeOH (12 mL)中之溶液中添加AcOH (1.24 g，20.70 mmol)、(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(541.34 mg，3.105 mmol)及NaBH 3CN (1.30 g，20.700 mmol)。在室溫下，將所得混合物攪拌4小時且接著，在0℃下添加飽和NH 4Cl。將所得混合物用EtOAc (3 × 200 mL)萃取並將合併之有機層用鹽水(1200 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (9% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之所需產物(1.0 g，78%產率)。LCMS (ESI) C 32H 35D 8BrN 4O 3之 m/z[M + H]計算值：619.31；實驗值：619.3。 中間體 A-1 及 A-2 ：合成 ( S)-2-(( R)-7-( 第三丁氧基 羰基 )-2,7- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -2- 基 )-2- 環戊基乙酸及 ( S)-2-(( S)-7-( 第三丁氧基 羰基 )-2,7- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -2- 基 )-2- 環戊基乙酸
Figure 02_image472
步驟 1：合成( R)-2-環戊基-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)乙酸苯甲酯
在N 2下，在0℃下向( R)-2-環戊基-2-羥基乙酸苯甲酯(3 g，12.8 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加Tf 2O (3.79 g，13.44 mmol)及2,6-二甲基吡啶(1.51 g，14.09 mmol)並在0℃下，將混合物攪拌2小時。將殘餘物用H 2O (30 mL)稀釋並用DCM (3 ×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮濾液，得到產物，將其不經進一步純化即直接使用。 步驟 2：合成7-(( S)-2-(苯甲氧基)-1-環戊基-2-側氧基乙基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸第三丁酯
向( R)-2-環戊基-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)乙酸苯甲酯(4.86 g，13.26 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸第三丁酯(2 g，8.84 mmol)及Cs 2CO 3(8.64 g，26.51 mmol)。在室溫下，將混合物攪拌30分鐘。將殘餘物用H 2O (30 mL)稀釋並用EtOAc (3 × 30 mL)萃取，並將合併之有機層用鹽水(2 × 40 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(20→100% EtOAc/石油醚 )純化，得到呈固體狀之產物(2.6 g，66%產率)。LCMS (ESI) C 26H 38N 2O 4之 m/z[M + H]計算值：443.3；實驗值：443.2。 步驟 3：合成( S)-2-(( R)-7-(第三丁氧基羰基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)-2-環戊基乙酸及( S)-2-(( S)-7-(第三丁氧基羰基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)-2-環戊基乙酸
在N 2氛圍下，向7-(( S)-2-(苯甲氧基)-1-環戊基-2-側氧基乙基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸第三丁酯(2.6 g，5.87 mmol)於MeOH (30 mL)中之溶液中添加Pd/C (0.5 g，10%/碳w/w)。將懸浮液脫氣並用H 2吹掃。在H 2(15 psi)下，在室溫下將混合物攪拌4小時。過濾混合物並減壓濃縮濾液，得到殘餘物。將殘餘物溶解於EtOAc (5 mL)中並將混合物攪拌10分鐘。接著，過濾混合物並將濾餅減壓乾燥。將固體藉由SFC分離(CO 2/MeOH (0.1% NH 4OH))來純化，得到( S)-2-(( R)-7-(第三丁氧基羰基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)-2-環戊基乙酸(450 mg，22%產率)及( S)-2-(( S)-7-(第三丁氧基羰基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)-2-環戊基乙酸(450 mg，22%產率)。 中間體 A-3 及 A-4 ： ( S)-2-(( S)-7-( 第三丁氧基 羰基 )-2,7- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -2- 基 )-3- 甲基丁酸 及 ( S)-2-(( R)-7-( 第三丁氧基 羰基 )-2,7 二氮雜螺 [4.4] 壬 -2- 基 )-3- 甲基丁酸
Figure 02_image474
步驟 1：合成( R)-2-羥基-3-甲基丁酸苯甲酯
在N 2下，在室溫下向苯甲醇(19.22 g，177.77 mmol)於甲苯(200 mL)中之經攪拌溶液中分數份添加TsOH●H 2O (2.92 g，16.93 mmol)。在80℃下，將混合物攪拌30分鐘，接著，將混合物冷卻至室溫並添加( R)-2-羥基-3-甲基丁酸(20 g，169.30 mmol，1 eq)。在80℃下，將所得混合物攪拌3小時。將反應混合物減壓濃縮，得到呈無色油狀之粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析法(20→100% EtOAc/石油醚)純化，得到呈油狀之產物(25 g，71%產率)。 步驟 2：合成( R)-3-甲基-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)丁酸苯甲酯
將( R)-2-羥基-3-甲基丁酸苯甲酯(15 g，72.03 mmol)於DCM (225 mL)中之溶液冷卻至0℃且接著在N 2下，用Tf 2O (21.34 g，75.63 mmol)及2,6-二甲基吡啶(8.49 g，79.23 mmol)處理。在0℃下，將所得混合物攪拌1小時。將反應混合物添加至H 2O (300 mL)中。用DCM (3 × 100 mL)萃取混合物並將合併之有機層用鹽水(400 mL)洗滌，過濾並減壓濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析法(5→10% EtOAc/石油醚: EtOAc)純化，得到呈油狀之產物(20 g，82%產率)。 步驟 3：合成7-(( S)-1-(苯甲氧基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸第三丁酯
在0℃下，向( R)-3-甲基-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)丁酸酯(20 g，58.77 mmol)及第三丁基2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸苯甲酯(11.08 g，48.97 mmol)、Cs 2CO 3(47.87 g，146.92 mmol)於THF (300 mL)中之溶液中。在室溫下，將所得混合物攪拌2小時。過濾反應混合物並將濾餅用THF (3 × 100 mL)洗滌。接著，減壓濃縮濾液，得到呈油狀之粗產物。將油狀物藉由矽膠管柱層析法(10→30% EtOAc/石油醚)純化，得到產物(13.2 g，64%產率)。LCMS (ESI) C 24H 37N 2O 4之 m/z[M + H]計算值：417.27；實驗值：417.2。 步驟 4：合成( S)-7-(( S)-1-(苯甲氧基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸第三丁酯及( R)-7-(( S)-1-(苯甲氧基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸第三丁酯
將7-(( S)-1-(苯甲氧基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸第三丁酯(10 g)藉由SFC分離來純化，得到( S)-7-(( S)-1-(苯甲氧基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸第三丁酯(3.4 g)及( R)-7-(( S)-1-(苯甲氧基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸第三丁酯(3.9 g)。 步驟 5：合成( S)-2-(( R)-7-(第三丁氧基羰基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)-3-甲基丁酸
在Ar下，向( R)-7-(( S)-1-(苯甲氧基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸第三丁酯(2.5 g，6.00 mmol)於MeOH (25 mL)中之溶液中添加Pd/C (1.5 g，10%純度)。將懸浮液在減壓下脫氣並用H 2吹掃若干次。在H 2(15 psi)下，在室溫下將混合物攪拌1小時。過濾反應混合物且接著減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之產物(1.9 g，粗品)。 步驟 6：合成( S)-2-(( S)-7-(第三丁氧基羰基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)-3-甲基丁酸
在Ar下，向( S)-7-(( S)-1-(苯甲氧基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸第三丁酯(3 g，7.20 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加Pd/C (1 g，10%純度)。將懸浮液在減壓下脫氣並用H 2吹掃若干次。在H 2(15 psi)下，在室溫下將混合物攪拌1小時。過濾反應混合物且接著減壓濃縮濾液，得到呈固體狀之產物(2.3 g，98%產率)。 中間體 B-1 ： 合成 (2 R,3 R)-3- 環丙基 -1- 甲基氮雜環丙烷 -2- 甲酸鋰
Figure 02_image476
步驟 1：合成( R,E)- N-(環丙基亞甲基)-4-甲基苯亞磺醯胺
在N 2下，在室溫下向環丙烷甲醛(6 g，85.60 mmol)於THF (120 mL)中之溶液中添加( R)-4-甲基苯亞磺醯胺(13.29 g，85.60 mmol)及Ti(OEt) 4(39.05 g，171.21 mmol)。在75℃下，將混合物攪拌2小時。在0-15℃下，將反應混合物倒入鹽水/H 2O (1:1，600 mL)中。經矽藻土墊過濾混合物並用EtOAc (6 × 200 mL)洗滌該墊。將合併之濾液用EtOAc (2 × 200 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物。將粗產物藉由矽膠管柱層析法(0→10% EtOAc/石油醚)純化，得到呈固體狀之產物(14.6 g，82%產率)。 步驟 2：合成(2 R,3 R)-3-環丙基-1-(( R)-p-tolyl亞磺醯基)氮雜環丙烷-2-甲酸乙酯
在N 2下，在-70℃下經10分鐘向2-溴乙酸乙酯(23.52 g，140.86 mmol)於THF (700 mL)中之溶液中添加LiHMDS (1 M, 140.86 mL)。在-70℃下，將混合物攪拌20分鐘。在-70℃下，將( R,E)- N-(環丙基亞甲基)-4-甲基苯亞磺醯胺(14.6 g，70.43 mmol)於THF (150 mL)中之溶液添加至反應溶液中，保持10分鐘。接著，在N 2下，在-70℃下將混合物攪拌1小時20分鐘。將反應混合物倒入冷H 2O (1.2 L)中並在室溫下攪拌5分鐘。將水層用EtOAc (3 × 300 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物。將粗產物藉由矽膠管柱層析法(0→10% EtOAc/石油醚)純化，得到呈油狀之產物(11 g，53%產率)。LCMS (ESI) C 15H 20NO 3S之 m/z[M + H]計算值：294.11；實驗值：294.1。 步驟 3：合成(2 R,3 R)-3-環丙基氮雜環丙烷-2-甲酸乙酯
將(2 R,3 R)-3-環丙基-1-[( R)- p-tolyl亞磺醯基]氮雜環丙烷-2-甲酸乙酯(6 g，20.45 mmol)溶解於無水THF (300 mL)中。在N 2下，在-65℃下經40分鐘逐滴添加MeMgBr (3 M, 13.63 mL)。將反應混合物攪拌5分鐘。在-65℃下，逐滴添加飽和NH 4Cl水溶液(90 mL)。移開冷卻浴，並將反應混合物升溫至室溫。添加EtOAc (300 mL)並分離有機層，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(0→50% EtOAC/石油醚)純化，得到呈油狀之產物。 步驟 4：(2 R,3 R)-3-環丙基-1-甲基氮雜環丙烷-2-甲酸乙酯
向(2 R,3 R)-3-環丙基氮雜環丙烷-2-甲酸乙酯(400 mg，2.58 mmol)於DCE (8 mL)中之溶液中添加甲基硼酸(462.85 mg，7.73 mmol)、2,2'-聯吡啶(402.54 mg，2.58 mmol)、Cu(OAc) 2(468.14 mg，2.58 mmol)及Na 2CO 3(819.54 mg，7.73 mmol)。在45℃下，將反應混合物攪拌40小時。將混合物倒入NH 4Cl水溶液(15 mL)中並用DCM (3 × 15 mL)萃取，將合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(0→50% EtOAc/石油醚)純化，得到呈油狀之產物(230 mg，53%產率)。LCMS (ESI) C 9H 16NO 2之 m/z[M + H]計算值：170.1；實驗值：170.1。 步驟 5：(2 R,3 R)-3-環丙基-1-甲基氮雜環丙烷-2-甲酸鋰
向(2 R,3 R)-3-環丙基-1-甲基氮雜環丙烷-2-甲酸乙酯(230 mg，1.36 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加LiOH●H 2O (114.07 mg，2.72 mmol)於H 2O (1 mL)中之溶液。在室溫下，將反應混合物攪拌1小時。在0℃下，用0.5 N HCl將pH值調至約8，並將溶液直接凍乾，得到呈固體狀之產物(230 mg，粗品)。 中間體 B-2 ：合成 (2 R,3 R)-3- 環丙基 -1-( 甲基 - d 3) 氮雜環丙烷 -2- 甲酸鋰
Figure 02_image478
步驟 1 ：合成(2 R,3 R)-3-環丙基-1-(( R)-對甲苯基亞磺醯基)氮雜環丙烷-2-甲酸苯甲酯
(2 R,3 R)-3-環丙基-1-(( R)-對甲苯基亞磺醯基)氮雜環丙烷-2-甲酸苯甲酯之製備可使用與關於中間體B-1步驟2所描述相當的程序，使用市售起始物質實現。
在-60℃下，經30分鐘向( R)- N-(環丙基亞甲基)-4-甲基苯亞磺醯胺(100 g，482.4 mmol)及2-溴乙酸苯甲酯(143.66 g，627.1 mmol)於THF (1 L)中之溶液中逐滴添加LiHMDS (627.1 mL，627.1 mmol)。在-40℃下，將所得混合物攪拌1.5小時且接著添加冷H 2O (1.5 L)。用EtOAc (2 × 1 L)萃取水層並將合併之有機層用H 2O (2 × 2 L)及鹽水(2 L)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(5% EtOAc/石油醚)純化，得到呈油狀之所需產物(137 g，80%產率)。 步驟 2：合成(2 R,3 R)-3-環丙基氮雜環丙烷-2-甲酸苯甲酯
在0℃下，向(2 R,3 R)-3-環丙基-1-(( R)-對甲苯基亞磺醯基)氮雜環丙烷-2-甲酸苯甲酯(60 g，168.80 mmol)於丙酮(786 mL)、H 2O (131 mL)及MeOH (102 mL)中之溶液中添加TFA (96.24 g，844.0 mmol)。在0℃下，將所得混合物攪拌60分鐘且接著在0℃下，將反應混合物添加至NH 3●H 2O (500 mL於1 L H 2O中之28% NH 3●H 2O)中。將所得混合物用EtOAc (3 × 700 mL)萃取並將合併之有機層用H 2O (3 × 400 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(9% EtOAc/石油醚)純化，得到所需產物。LCMS (ESI) C 13H 15NO 2之 m/z[M + H]計算值218.12；實驗值：218.3。 步驟 3：合成(2 R,3 R)-3-環丙基-1-(甲基- d 3)氮雜環丙烷-2-甲酸苯甲酯
在0℃下，向(2 R,3 R)-3-環丙基氮雜環丙烷-2-甲酸苯甲酯(3.0 g，13.81mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加4Å MS (3 g)及Ag 2CO 3(9.45 g，34.54 mmol)、CD 3I (5.0 g，34.54 mmol)。在室溫下，將所得混合物攪拌16小時。接著，用EtOAc (3 × 100 mL)萃取所得混合物並將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由反相層析法(20→60% MeCN/H 2O)純化，得到呈油狀之所需產物(1.80 g，56%產率)。LCMS (ESI) C 14H 14D 3NO 2之 m/z[M + H]計算值235.15；實驗值：235.2。 步驟 4：合成(2 R,3 R)-3-環丙基-1-(甲基- d 3)氮雜環丙烷-2-甲酸鋰
在0℃下，向(2 R,3 R)-3-環丙基-1-(甲基- d 3)氮雜環丙烷-2-甲酸苯甲酯(1.80 g，7.69mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加LiOH●H 2O (0.48 g，11.54 mmol)於H 2O (20 mL)中之溶液。在室溫下，將所得混合物攪拌2小時且接著添加H 2O (40 mL)。用DCM (3 × 100 mL)萃取混合物且接著減壓濃縮水相，得到呈固體狀之所需產物(1.0 g，87%產率)。LCMS (ESI) C 7H 8D 3NO 2之 m/z[M + H]計算值145.11；實驗值：145.2。 中間體 B-3 ：合成 (2 R,3 R)-3- 環丙基 -1- 甲基氮雜環丙烷 -2- 甲酸鋰 -3- d
Figure 02_image480
步驟 1 ：合成環丙基甲- d 2-醇
在-19℃下，經2.5小時向環丙烷甲酸甲酯(20 g，199.77 mmol)於THF (200 mL)中之溶液中添加LiAlD 4(10.30 mL，199.77 mmol)。在-19℃下，將反應混合物攪拌1小時且接著添加H 2O (20 mL)及15% NaOH溶液(20 mL)。再添加H 2O (60 mL)且接著過濾混合物。用DCM (1000 mL)萃取濾液並將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮，得到呈油狀之所需產物(12.3 g，83%產率)。 步驟 2：合成環丙烷甲醛- d
在0℃下，向環丙基甲- d 2-醇(12 g，161.90 mmol)於DCM (120 mL)中之溶液中添加PCC (52.35 g，242.86 mmol)。在16℃下，將反應混合物攪拌18小時且接著過濾，並減壓濃縮，得到呈油狀之所需產物(5 g，粗品)。 步驟 3：合成( R, E)- N-(環丙基亞甲基- d)-4-甲基苯亞磺醯胺
向4 Å MS (3.6 g)於DCM (18 mL)中之懸浮液中添加環丙烷甲醛- d(4.95 g，69.58 mmol)，隨後添加吡咯啶(96.80 µL，1.16 mmol)及( R)-4-甲基苯亞磺醯胺(3.6 g，23.19 mmol)。在室溫下，將混合物攪拌17小時。接著，將反應混合物過濾並將合併之有機相減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(0→17% EtOAc/石油醚)純化，得到呈固體狀之所需產物(4.42 g，92%產率)。LCMS (ESI) C 11H 12DNOS之 m/z[M + H]計算值：209.09；實驗值：209.1。 步驟 4：合成(2 R,3 R)-3-環丙基-1-(( R)-對甲苯基亞磺醯基)氮雜環丙烷-2-甲酸苯甲酯-3- d
在N 2下，在-70℃下經20分鐘向2-溴乙酸苯甲酯(879.78 mg，3.84 mmol)於THF (16.4 mL)中之溶液中添加LiHMDS (1 M, 3.84 mL)且接著在-70℃下，將混合物攪拌1小時。在-70℃下，將( R, E)- N-(環丙基亞甲基- d)-4-甲基苯亞磺醯胺(0.4 g，1.92 mmol)於THF (3.6 mL)中之溶液經20分鐘添加至反應混合物中。在-70℃下，將混合物攪拌1小時且接著倒入冷H 2O (10 mL)中並在室溫下攪拌5分鐘。用EtOAc (3 × 10 mL)萃取水層並將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物。將粗產物藉由矽膠管柱層析法(0→17% EtOAc/石油醚)純化，得到呈油狀之所需產物(354.7 mg，52%產率)。LCMS (ESI) C 20H 20DNO 3S之 m/z[M + H]計算值：357.14；實驗值：357.2。 步驟 5：合成(2 R,3 R)-3-環丙基氮雜環丙烷-2-甲酸苯甲酯-3- d
在0℃下，向(2 R,3 R)-3-環丙基-1-(( R)-對甲苯基亞磺醯基)氮雜環丙烷-2-甲酸苯甲酯-3- d(350 mg，854.24 µmol)於丙酮(4 mL)及H 2O (662 µL)中之溶液中添加TFA (316.2 µL，4.27 mmol)。在0℃下，將混合物攪拌1.5小時且接著添加NH 3●H 2O (0.92 mL，25%)。用EtOAc (3 × 5 mL)萃取混合物，並將合併之有機層用鹽水(3 × 10 mL)洗滌，過濾，用Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(0→17% EtOAc/石油醚)純化，得到呈油狀之所需產物(133 mg，65%產率)。LCMS (ESI) C 13H 14DNO 2之 m/z[M + H]計算值：219.12；實驗值：219.2。 步驟 6：合成(2 R,3 R)-3-環丙基-1-甲基氮雜環丙烷-2-甲酸苯甲酯-3- d
向(2 R,3 R)-3-環丙基氮雜環丙烷-2-甲酸苯甲酯-3- d(100 mg，458.15 µmol)於MeCN (2 mL)中之溶液中添加甲基硼酸(82.27 mg，1.37 mmol)、2,2'-聯吡啶(71.56 mg，458.15 µmol)、Cu(OAc) 2(83.22 mg，458.15 µmol)、Na 2CO 3(145.68 mg，1.37 mmol)及4 Å MS (400 mg)。在45℃下，將反應混合物攪拌10小時。將混合物倒入NH 4Cl水溶液(5 mL)中並用DCM (3 × 5 mL)萃取，將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(1→14% EtOAc/石油醚)純化，得到呈油狀之所需產物(72 mg，63%產率)。LCMS (ESI) C 14H 16DNO 2之 m/z[M + H]計算值：233.14；實驗值：233.2。 步驟 7：合成(2 R,3 R)-3-環丙基-1-甲基氮雜環丙烷-2-甲酸鋰-3- d
向(2 R,3 R)-3-環丙基-1-甲基氮雜環丙烷-2-甲酸苯甲酯-3- d(0.77 g，2.92 mmol)於THF (5.85 mL)及H 2O (1.85 mL)中之溶液中添加LiOH●H 2O (244.81 mg，5.83 mmol)。在室溫下，將反應混合物攪拌15小時且接著添加H 2O (5 mL)。將混合物直接凍乾，得到呈固體狀之產物(570 mg，粗品)。 實例 A22 ：合成 (2 S)-2- 環戊基 -2-(( S)-7-((2 R,3 R)-3- 環丙基 -1- 甲基氮雜環丙烷 -2- 羰基 )-2,7- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -2- 基 )- N-((6 3 S,4 S, Z)-1 2-(5-(4- 環丙基哌嗪 -1- 基 )-2-(( S)-1- 甲氧基乙基 ) 吡啶 -3- 基 )-10,10- 二甲基 -5,7- 二側氧基 -1 1-(2,2,2- 三氟乙基 )-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6- 六氫 -1 1 H-8- 氧雜 -2(4,2)- 噻唑雜 -1(5,3)- 吲哚雜 -6(1,3)- 嗒嗪雜環十一蕃 -4- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image482
步驟 1 ：合成(5 S)-7-((1 S)-1-環戊基-2-(((6 3 S,4 S, Z)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)胺基)-2-側氧基乙基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸第三丁酯
在0℃下，向(6 3 S,4 S, Z)-4-胺基-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-5,7-二酮(1.0 g，1.236 mmol)及DIPEA (798.84 mg，6.18 mmol)於DMF (10 mL)中之經攪拌溶液中添加( S)-2-(( S)-7-(第三丁氧羰基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)-2-環戊基乙酸(653.5 mg，1.854 mmol)及HATU (611 mg，1.61 mmol)。在室溫下，將所得混合物攪拌2小時。用EtOAc (3 × 30 mL)萃取混合物，並將合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC(6% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之所需產物(1.27 g，90%產率)。LCMS (ESI) C 60H 81F 3N 10O 7S之 m/z[M + H]計算值1143.61；實驗值：1143.3。 步驟2：合成(2 S)-2-環戊基- N-((6 3 S,4 S, Z)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)-2-(( S)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)乙醯胺
在0℃下，向(5 S)-7-((1 S)-1-環戊基-2-(((6 3 S,4 S, Z)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)胺基)-2-側氧基乙基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸第三丁酯(1.27 g，1.11 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加TFA (7 mL，71.4 mmol)。將混合物攪拌2小時且接著減壓濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc (30 mL)中並用飽和NaHCO 3(水溶液)調至pH 8。將所得混合物用EtOAc (3 × 30 mL)萃取，並將合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮，得到呈固體狀之所需產物(1.1 g，95%產率)。LCMS (ESI) C 55H 73F 3N1 0O 5S之 m/z[M + H]計算值1043.55；實驗值：1043.7。 步驟3：合成(2 S)-2-環戊基-2-(( S)-7-((2 R,3 R)-3-環丙基-1-甲基氮雜環丙烷-2-羰基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)- N-((6 3 S,4 S, Z)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)乙醯胺
在0℃下，向(2 S)-2-環戊基- N-((6 3 S,4 S, Z)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)-2-(( S)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)乙醯胺(610 mg，0.585 mmol)及(2 R,3 R)-3-環丙基-1-甲基氮雜環丙烷-2-甲酸鋰(169 mg，1.150 mmol)於DMF (6 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (755 mg，5.85 mmol)及HATU (267 mg，0.702 mmol)。在室溫下，將所得混合物攪拌1小時。藉由添加冷H 2O (30 mL)淬滅反應並用EtOAc (3 × 20 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由反相層析法(MeCN/H 2O)純化，得到呈固體狀之所需產物(350 mg，51%產率)。LCMS (ESI) C 62H 82F 3N 11O 6S之 m/z[M + H]計算值1166.62；實驗值：1166.7。 實例 A26 ：合成 (2 S)-2- 環戊基 -2-(( S)-7-((2 R,3 R)-3- 環丙基 -1- 甲基氮雜環丙烷 -2- 羰基 )-2,7- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -2- 基 )- N-((2 2 S,6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4- 環丙基哌嗪 -1- 基 )-2-(( S)-1- 甲氧基乙基 ) 吡啶 -3- 基 )-10,10- 二甲基 -5,7- 二側氧基 -1 1-(2,2,2- 三氟乙基 )-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6- 六氫 -1 1 H-8- 氧雜 -2(4,2)- 嗎啉雜 -1(5,3)- 吲哚雜 -6(1,3)- 嗒嗪雜環十一蕃 -4- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image484
步驟 1 ：合成(5 S)-7-((1 S)-1-環戊基-2-(((2 2 S,6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-嗎啉雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)胺基)-2-側氧基乙基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸第三丁酯
在0℃下，向(2 2 S,6 3 S,4 S)-4-胺基-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-嗎啉雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-5,7-二酮(28 g，34.43 mmol)及( S)-2-(( S)-7-(第三丁氧羰基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)-2-環戊基乙酸(18.27 g，51.76 mmol)於DMF (300 mL)中之溶液中添加DIPEA (240.4 mL，1.381 mol)及COMU (19.21g, 44.88 mmol)。在室溫下，將所得混合物攪拌1小時。用H 2O淬滅反應並用EtOAc (2 × 500 mL)萃取混合物。將合併之有機層用鹽水(2150 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (10% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之所需產物(24.4 g，62%產率)。LCMS (ESI) C 61H 87F 3N 10O 8之 m/z[M + H]計算值1145.68；實驗值：1145.5。 步驟 2：合成(2 S)-2-環戊基- N-((2 2 S,6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-嗎啉雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)-2-(( S)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)乙醯胺
在0℃下，向(5 S)-7-((1 S)-1-環戊基-2-(((2 2 S,6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-嗎啉雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)胺基)-2-側氧基乙基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸第三丁酯(27.2 g，23.76 mol)於DCM (200 mL)中之溶液中添加HCl之1,4-二噁烷溶液(240 mL)。在室溫下，將所得混合物攪拌2小時且接著減壓濃縮混合物，得到呈固體狀之所需產物(28 g，粗品)。LCMS (ESI) C 56H 79F 3N 10O 6之 m/z[M + H]計算值1045.62；實驗值：1045.5。 步驟 3：合成(2 S)-2-環戊基-2-(( S)-7-((2 R,3 R)-3-環丙基-1-甲基氮雜環丙烷-2-羰基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)- N-((2 2 S,6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-嗎啉雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)乙醯胺
在0℃下，向(2 S)-2-環戊基- N-((2 2 S,6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-嗎啉雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)-2-(( S)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)乙醯胺(22 g，21.05 mmol)、DIPEA (13.57 g，0.105 mol)及(2 R,3 R)-3-環丙基-1-甲基氮雜環丙烷-2-甲酸鋰(6.18 g，42.1 mmol)於DMF (400mL)中之溶液中添加HATU (8.79 g，23.15 mmol)。在0℃下，將所得混合物攪拌1小時。接著，用10% MeOH/DCM (3 × 20 mL)萃取混合物並將合併之有機層用鹽水(3 × 20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由反相層析法(MeCN/H 2O)純化，得到呈固體狀之所需產物(10.1 g，41%產率)。LCMS (ESI) C 63H 88F 3N 11O 7之 m/z[M + H]計算值1168.69；實驗值：1168.8。 實例 A6 ：合成 (2 S)-2- 環戊基 -2-(( S)-7-((2 R,3 R)-3- 環丙基 -1- 甲基氮雜環丙烷 -2- 羰基 )-2,7- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -2- 基 )- N-((6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4- 環丙基哌嗪 -1- 基 )-2-(( S)-1- 甲氧基乙基 ) 吡啶 -3- 基 )-10,10- 二甲基 -5,7- 二側氧基 -1 1-(2,2,2- 三氟乙基 )-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6- 六氫 -1 1 H-8- 氧雜 -1(5,3)- 吲哚雜 -6(1,3)- 嗒嗪雜 -2(1,3)- 苯并雜環十一蕃 -4- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image486
步驟 1 ：合成(5 S)-7-((1 S)-1-環戊基-2-(((6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯并雜環十一蕃-4-基)胺基)-2-側氧基乙基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸第三丁酯
在0℃下，向( S)-2-(( S)-7-(第三丁氧羰基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)-2-環戊基乙酸(534.46 mg，1.517 mmol)及DIPEA (734.89 mg，5.688mmol)於MeCN (10 mL)中之溶液中添加(6 3 S,4 S)-4-胺基-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯并雜環十一蕃-5,7-二酮(760 mg，0.948 mmol)於MeCN (5 mL)中之溶液。向混合物中添加HATU (468.44 mg，1.232 mmol)於MeCN (5 mL)中之溶液。在室溫下，將所得混合物攪拌3小時。接著，用EtOAc (150 mL)萃取混合物並將合併之有機層用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (10% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之所需產物(1.06 g，93%產率)。LCMS (ESI) C 63H 84F 3N 9O 7之 m/z[M + H]計算值1136.65；實驗值：1136.4。 步驟 2：合成(2 S)-2-環戊基- N-((6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯并雜環十一蕃-4-基)-2-(( S)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)乙醯胺
在0℃下，向(5 S)-7-((1 S)-1-環戊基-2-(((6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯并雜環十一蕃-4-基)胺基)-2-側氧基乙基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸第三丁酯(1.03 g，0.906 mmol)於DCM (16 mL)中之溶液中添加TFA (4 mL)。在0℃下，將所得混合物攪拌1小時且接著用飽和NaHCO 3(水溶液)中和至pH 7。將所得混合物用DCM (50 mL)萃取並將合併之有機層用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮，得到呈固體狀之所需產物(890 mg，粗品)。LCMS (ESI) C 58H 76F 3N 9O 5之 m/z[M + H]計算值1036.60；實驗值：1036.6。 步驟 3：合成(2 S)-2-環戊基-2-(( S)-7-((2 R,3 R)-3-環丙基-1-甲基氮雜環丙烷-2-羰基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)- N-((6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯并雜環十一蕃-4-基)乙醯胺
在0℃下，向(2 R,3 R)-3-環丙基-1-甲基氮雜環丙烷-2-甲酸鋰(113.48 mg，0.772 mmol)及DIPEA (299.32 mg，2.316 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加HATU (190.79 mg，0.502 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液。向混合物中添加(2 S)-2-環戊基- N-((6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯并雜環十一蕃-4-基)-2-(( S)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)乙醯胺(400 mg，0.386 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液。在0℃下，將所得混合物攪拌3小時。接著，用EtOAc (100 mL)萃取混合物並將合併之有機層用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (6% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之所需產物(183 mg，67%產率)。LCMS (ESI) C 65H 85F 3N 10O 6之 m/z[M + H]計算值1159.67；實驗值：1159.8。 實例 A5 ：合成 (2 S)-2-(( S)-7-((2 R,3 R)-3- 環丙基 -1- 甲基氮雜環丙烷 -2- 羰基 )-2,7- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -2- 基 )- N-((6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4- 環丙基哌嗪 -1- 基 )-2-(( S)-1- 甲氧基乙基 ) 吡啶 -3- 基 )-1 1- 乙基 -10,10- 二甲基 -5,7- 二側氧基 -6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6- 六氫 -1 1 H-8- 氧雜 -1(5,3)- 吲哚雜 -6(1,3)- 嗒嗪雜 -2(1,3)- 苯并雜環十一蕃 -4- 基 )-3- 甲基丁醯胺
Figure 02_image488
步驟 1 ：合成(5 S)-7-((2 S)-1-(((6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 1-乙基-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯并雜環十一蕃-4-基)胺基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸第三丁酯
在0℃下，向(6 3 S,4 S)-4-胺基-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 1-乙基-10,10-二甲基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯并雜環十一蕃-5,7-二酮(500 mg，0.668 mmol)及DIPEA (863.94 mg，6.680 mmol)於MeCN (5 mL)中之溶液中添加( S)-2-(( S)-7-(第三丁氧羰基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)-3-甲基丁酸(327.32 mg，1.002 mmol)及HATU (330.42 mg，0.868 mmol)。在室溫下，將所得混合物攪拌4小時。將所得混合物用EtOAc (2 × 20 mL)萃取並將合併之有機層用鹽水(3 × 10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (10% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之所需產物(620 mg，87%產率)。LCMS (ESI) C 61H 85N 9O 7之 m/z[M + H]計算值1056.67；實驗值：1056.9。 步驟 2：合成(2 S)- N-((6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 1-乙基-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯并雜環十一蕃-4-基)-3-甲基-2-(( S)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)丁醯胺
在0℃下，將(5 S)-7-((2 S)-1-(((6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 1-乙基-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯并雜環十一蕃-4-基)胺基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸第三丁酯(610 mg，0.577 mmol)及TFA (6.00 mL)於DCM (12 mL)中之溶液攪拌2小時。將所得混合物減壓濃縮。用飽和NaHCO 3(水溶液)將殘餘物中和至pH 8並用DCM (2 × 100 mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮，得到呈固體狀之所需產物(620 mg，粗品)。LCMS (ESI) C 56H 77N 9O 5之 m/z[M + H]計算值956.61；實驗值：956.8。 步驟 3：合成(2 S)-2-(( S)-7-((2 R,3 R)-3-環丙基-1-甲基氮雜環丙烷-2-羰基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)- N-((6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 1-乙基-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯并雜環十一蕃-4-基)-3-甲基丁醯胺
在0℃下，向(2 S)- N-((6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 1-乙基-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯并雜環十一蕃-4-基)-3-甲基-2-(( S)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)丁醯胺(400 mg，0.418 mmol)及DIPEA (270.30 mg，2.090 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加(2 R,3 R)-3-環丙基-1-甲基氮雜環丙烷-2-甲酸鋰(184.59 mg，1.254 mmol)及COMU (232.88 mg，0.543 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液。在0℃下，將所得混合物攪拌2小時。用EtOAc (3 × 20 mL)萃取混合物並將合併之有機層用鹽水(3 × 20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (10% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之所需產物(127.4 mg，28%產率)。LCMS (ESI) C 63H 86N 10O 6之 m/z[M + H]計算值1079.68；實驗值：1079.9。 實例 A27 ：合成 (2 S)-2- 環戊基 -2-(( S)-7-((2 R,3 R)-3- 環丙基 -1- 甲基氮雜環丙烷 -2- 羰基 )-2,7- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -2- 基 )- N-((2 2 S,63 S,4 S)-12-(5-(4- 環丙基哌嗪 -1- 基 )-2-(( S)-1- 甲氧基乙基 ) 吡啶 -3- 基 )-1 1- 乙基 -10,10- 二甲基 -5,7- 二側氧基 -6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6- 六氫 -1 1 H-8- 氧雜 -2(4,2)- 嗎啉雜 -1(5,3)- 吲哚雜 -6(1,3)- 嗒嗪雜環十一蕃 -4- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image490
步驟 1 ：合成(5 S)-7-((1 S)-1-環戊基-2-(((2 2 S,6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 1-乙基-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-嗎啉雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)胺基)-2-側氧基乙基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸第三丁酯
在0℃下，向( S)-2-(( S)-7-(第三丁氧羰基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)-2-環戊基乙酸(236.07 mg，0.670 mmol)及DIPEA (332.93 mg，2.575 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加HATU (235.07 mg，0.618 mmol)。在0℃下，將所得混合物攪拌10分鐘。向混合物中添加(2 2 S,6 3 S,4 S)-4-胺基-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 1-乙基-10,10-二甲基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-嗎啉雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-5,7-二酮(390 mg，0.515 mmol)。在0℃下，將混合物攪拌1小時且接著減壓濃縮。將殘餘物藉由反相層析法(0→100%於H 2O中之MeCN/NH 4HCO 3)純化，得到呈固體狀之所需產物(400 mg，71%產率)。LCMS (ESI) C 61H 90N 10O 8之 m/z[M + H]計算值1091.70；實驗值：1091.5。 步驟 2：合成(2 S)-2-環戊基- N-((2 2 S,6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 1-乙基-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-嗎啉雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)-2-(( S)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)乙醯胺
在0℃下，向(5 S)-7-((1 S)-1-環戊基-2-(((2 2 S,6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 1-乙基-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-嗎啉雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)胺基)-2-側氧基乙基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸第三丁酯(400 mg，0.366 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (1.5 mL)。在0℃下，將所得混合物攪拌1小時。減壓濃縮混合物，接著用飽和NaHCO 3(水溶液)中和至pH 7。將所得混合物用10% MeOH/DCM (3 × 20 mL)萃取並將合併之有機層用鹽水(3 × 10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮，得到呈固體狀之所需產物(350 mg，96%產率)。LCMS (ESI) C 56H 82N 10O 6之 m/z[M + H]計算值991.65；實驗值：991.5。 步驟 3：合成(2 S)-2-環戊基-2-(( S)-7-((2 R,3 R)-3-環丙基-1-甲基氮雜環丙烷-2-羰基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)- N-((2 2 S,63 S,4 S)-12-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 1-乙基-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-嗎啉雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)乙醯胺
在0℃下，向(2 S)-2-環戊基- N-((2 2 S,6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 1-乙基-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-嗎啉雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)-2-(( S)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)乙醯胺(350 mg，0.353 mmol)、DIPEA (456.30 mg，3.530 mmol)及(2 R,3 R)-3-環丙基-1-甲基氮雜環丙烷-2-甲酸鋰(103.87 mg，0.706 mmol)於DMF (7 mL)中之溶液中添加HATU (201.37 mg，0.529 mmol)。在0℃下，將所得混合物攪拌1小時。將殘餘物藉由反相層析法(0→100%於H 2O中之MeCN/NH 4HCO 3)純化，得到呈固體狀之所需產物(93 mg，21%產率)。LCMS (ESI) C 63H 91N 11O 7之 m/z[M + H]計算值1114.72；實驗值：1114.8。 實例 A25 ：合成 (2 S)-2-(( S)-7-((2 R,3 R)-3- 環丙基 -1- 甲基氮雜環丙烷 -2- 羰基 )-2,7- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -2- 基 )- N-((2 2 S,63 S,4 S)-1 2-(5-(4- 環丙基哌嗪 -1- 基 )-2-(( S)-1- 甲氧基乙基 ) 吡啶 -3- 基 )-10,10- 二甲基 -5,7- 二側氧基 -1 1-(2,2,2- 三氟乙基 )-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6- 六氫 -1 1 H-8- 氧雜 -2(4,2)- 嗎啉雜 -1(5,3)- 吲哚雜 -6(1,3)- 嗒嗪雜環十一蕃 -4- 基 )-3- 甲基丁醯胺
Figure 02_image492
步驟 1 ：合成(5 S)-7-((2 S)-1-(((2 2 S,6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-嗎啉雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)胺基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸第三丁酯
在0℃下，向(2 2 S,6 3 S,4 S)-4-胺基-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-嗎啉雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-5,7-二酮(4 g，4.932 mmol)及( S)-2-(( S)-7-(第三丁氧羰基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)-3-甲基丁酸(2.42 g，7.398 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中添加DIPEA (12.89 mL，73.980 mmol)及HATU (2.25 g，5.918 mmol)。在室溫下，將所得混合物攪拌1小時。接著，用EtOAc (3 × 100 mL)萃取混合物並將合併之有機層用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC純化，得到呈固體狀之所需產物(3.2 g，58%產率)。LCMS (ESI) C 59H 85F 3N 10O 8之 m/z[M + H]計算值1119.66；實驗值：1119.4。 步驟 2：合成(2 S)- N-((2 2 S,6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-嗎啉雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)-3-甲基-2-(( S)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)丁醯胺
在0℃下，向(5 S)-7-((2 S)-1-(((2 2 S,6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-嗎啉雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)胺基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸第三丁酯(500 mg，0.447 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加HCl之1,4-二噁烷溶液(5 mL，164.679 mmol)。在室溫下，將所得混合物攪拌2小時。將所得混合物減壓濃縮，得到所需產物。LCMS (ESI) C 54H 77F 3N 10O 6之 m/z[M + H]計算值1019.61；實驗值：1019.7。 步驟 3：合成(2 S)-2-(( S)-7-((2 R,3 R)-3-環丙基-1-甲基氮雜環丙烷-2-羰基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)- N-((2 2 S,63 S,4 S)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-嗎啉雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)-3-甲基丁醯胺
在0℃下，向(2 S)- N-((2 2 S,6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-嗎啉雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)-3-甲基-2-(( S)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)丁醯胺(700 mg，0.687 mmol)及(2 R,3 R)-3-環丙基-1-甲基氮雜環丙烷-2-甲酸鋰(202.05 mg，1.374 mmol)於DMF (7 mL)中之溶液中添加DIPEA (4.78 mL，27.480 mmol)及HATU (391.69 mg，1.030 mmol)。在室溫下，將所得混合物攪拌1小時。接著，用EtOAc (100 mL)稀釋混合物並將有機層用鹽水(2 × 80 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (6% MeOH/DCM)純化，隨後藉由反相層析法(18→20% MeCN/H 2O，含0.1%甲酸)純化，得到所需產物(175.6 mg，22%產率)。LCMS (ESI) C 61H 86F 3N 11O 7之 m/z[M + H]計算值1142.68；實驗值：1142.7。 實例 A23 ：合成 (2 S)-2- 環戊基 -2-(( S)-7-((2 R,3 R)-3- 環丙基 -1- 甲基氮雜環丙烷 -2- 羰基 )-2,7- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -2- 基 )- N-((6 3 S,4 S, Z)-1 2-(5-(4- 環丙基哌嗪 -1- 基 )-2-(( S)-1- 甲氧基乙基 ) 吡啶 -3- 基 )-1 1- 乙基 -10,10- 二甲基 -5,7- 二側氧基 -6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6- 六氫 -1 1 H-8- 氧雜 -2(4,2)- 噻唑雜 -1(5,3)- 吲哚雜 -6(1,3)- 嗒嗪雜環十一蕃 -4- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image494
步驟 1 ：合成(5 S)-7-((1 S)-1-環戊基-2-(((6 3 S,4 S, Z)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 1-乙基-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)胺基)-2-側氧基乙基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸第三丁酯
在0℃下，向( S)-2-(( S)-7-(第三丁氧羰基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)-2-環戊基乙酸(245.10 mg，0.696 mmol)及DIPEA (599.14 mg，4.640 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加HATU (229.15 mg，0.603 mmol)及(6 3 S,4 S, Z)-4-胺基-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 1-乙基-10,10-二甲基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-5,7-二酮(350 mg，0.464 mmol)。在室溫下，將所得混合物攪拌2小時且接著添加冷H 2O。將所得混合物用EtOAc (3 × 30 mL)萃取並將合併之有機層用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (6% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之所需產物(440 mg，87%產率)。LCMS (ESI) C 60H 84N 10O 7S之 m/z[M + H]計算值1089.63；實驗值：1089.5。 步驟2：合成(2 S)-2-環戊基- N-((6 3 S,4 S, Z)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 1-乙基-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)-2-(( S)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)乙醯胺
向(5 S)-7-((1 S)-1-環戊基-2-(((6 3 S,4 S, Z)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 1-乙基-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)胺基)-2-側氧基乙基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸第三丁酯(420 mg，0.386 mmol)於DCM (4.5 mL)中之溶液中添加TFA (1.5 mL)。在室溫下，將反應混合物攪拌2小時。接著，用飽和NaHCO 3(水溶液)將混合物鹼化至pH 8。用EtOAc (3 × 40 mL)萃取混合物並將合併之有機層用鹽水(2 × 15 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮，得到呈固體狀之所需產物(400 mg，粗品)。LCMS (ESI) C 55H 76N 10O 5S之 m/z[M + H]計算值989.58；實驗值：990.0。 步驟3：合成(2 S)-2-環戊基-2-(( S)-7-((2 R,3 R)-3-環丙基-1-甲基氮雜環丙烷-2-羰基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)- N-((6 3 S,4 S, Z)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 1-乙基-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)乙醯胺
在0℃下，向(2 S)-2-環戊基- N-((6 3 S,4 S, Z)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 1-乙基-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)-2-(( S)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)乙醯胺(350 mg，0.354 mmol)及(2 R,3 R)-3-環丙基-1-甲基氮雜環丙烷-2-甲酸鋰(104.08 mg，0.708 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加DIPEA (457.23 mg，3.540 mmol)及COMU (227.26 mg，0.531 mmol)。在室溫下，將所得混合物攪拌2小時且接著添加冷H 2O。將所得混合物用EtOAc (3 × 20 mL)萃取並將合併之有機層用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (8% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之所需產物(130 mg，33%產率)。LCMS (ESI) C 62H 85N 11O 6S之 m/z[M + H]計算值1112.65；實驗值：1112.7。 實例 A11 ：合成 (2 S)-2-(( S)-7-((2 R,3 R)-3- 環丙基 -1- 甲基氮雜環丙烷 -2- 羰基 )-2,7- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -2- 基 )- N-((6 3 S,4 S, Z)-1 2-(5-(4- 環丙基哌嗪 -1- 基 )-2-(( S)-1- 甲氧基乙基 ) 吡啶 -3- 基 )-1 1- 乙基 -10,10- 二甲基 -5,7- 二側氧基 -6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6- 六氫 -1 1 H-8- 氧雜 -2(4,2)- 噻唑雜 -1(5,3)- 吲哚雜 -6(1,3)- 嗒嗪雜環十一蕃 -4- 基 )-3- 甲基丁醯胺
Figure 02_image496
步驟 1 ：合成(5 S)-7-((2 S)-1-(((6 3 S,4 S, Z)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 1-乙基-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)胺基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸第三丁酯
在0℃下，向(6 3 S,4 S, Z)-4-胺基-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 1-乙基-10,10-二甲基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-5,7-二酮(400 mg，0.530 mmol)及( S)-2-(( S)-7-(第三丁氧羰基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)-3-甲基丁酸(259.42 mg，0.795 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加DIPEA (2.74 g，21.200 mmol)及HATU (261.88 mg，0.689 mmol)。在室溫下，將所得混合物攪拌2小時且接著添加冷H 2O。將所得混合物用EtOAc (3 × 30 mL)萃取並將合併之有機層用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (6% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之所需產物(520 mg，92%產率)。LCMS (ESI) C 58H 82N 10O 7S之 m/z[M + H]計算值1063.62；實驗值：1063.5。 步驟2：合成(2 S)- N-((6 3 S,4 S, Z)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 1-乙基-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)-3-甲基-2-(( S)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)丁醯胺
在室溫下，將(5 S)-7-((2 S)-1-(((6 3 S,4 S, Z)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 1-乙基-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)胺基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸第三丁酯(500 mg，0.470 mmol)及TFA (2 mL)於DCM (6 mL)中之溶液攪拌2小時。接著，將所得混合物減壓濃縮並將殘餘物溶解於EtOAc (20 mL)中。用飽和NaHCO 3(水溶液)將混合物鹼化至pH 8。用EtOAc (3 × 20 mL)萃取水層並將合併之有機層用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮，得到呈固體狀之所需產物(483 mg，粗品)。LCMS (ESI) C 53H 74N 10O 5S之 m/z[M + H]計算值963.57；實驗值：963.6。 步驟3：合成(2 S)-2-(( S)-7-((2 R,3 R)-3-環丙基-1-甲基氮雜環丙烷-2-羰基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)- N-((6 3 S,4 S, Z)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)-3-甲基丁醯胺
在0℃下，向(2 S)- N-((6 3 S,4 S, Z)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 1-乙基-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)-3-甲基-2-(( S)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)丁醯胺(400 mg，0.415 mmol)及(2 R,3 R)-3-環丙基-1-甲基氮雜環丙烷-2-甲酸鋰(122.16 mg，0.830 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加DIPEA (536.67 mg，4.150 mmol)及COMU (231.18 mg，0.539 mmol)。在室溫下，將所得混合物攪拌2小時且接著添加冷H 2O (40 mL)。將所得混合物用EtOAc (3 × 20 mL)萃取並將合併之有機層用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (8% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之所需產物(151.7 mg，34%產率)。LCMS (ESI) C 60H 83N 11O 6S之 m/z[M + H]計算值1086.63；實驗值：1086.6。 實例 A10 ：合成 (2 S)-2-(( S)-7-((2 R,3 R)-3- 環丙基 -1- 甲基氮雜環丙烷 -2- 羰基 )-2,7- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -2- 基 )- N-((6 3 S,4 S, Z)-1 2-(5-(4- 環丙基哌嗪 -1- 基 )-2-(( S)-1- 甲氧基乙基 ) 吡啶 -3- 基 )-10,10- 二甲基 -5,7- 二側氧基 -1 1-(2,2,2- 三氟乙基 )-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6- 六氫 -1 1 H-8- 氧雜 -2(4,2)- 噻唑雜 -1(5,3)- 吲哚雜 -6(1,3)- 嗒嗪雜環十一蕃 -4- 基 )-3- 甲基丁醯胺
Figure 02_image498
步驟 1 ：合成(5 S)-7-((2 S)-1-(((6 3 S,4 S, Z)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)胺基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸第三丁酯
在0℃下，向(6 3 S,4 S, Z)-4-胺基-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-5,7-二酮(1 g，1.236 mmol)及( S)-2-(( S)-7-(第三丁氧羰基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)-3-甲基丁酸(605.28 mg，1.854 mmol)於DMF (11 mL)中之溶液中添加DIPEA (1.60 g，12.360 mmol)及HATU (611.03 mg，1.607 mmol)。在室溫下，將所得混合物攪拌2小時且接著添加冷H 2O (50 mL)。將所得混合物用EtOAc (3 × 25mL)萃取並將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(6% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之所需產物(1.2 g，87%產率)。LCMS (ESI) C 58H 79F 3N 10O 7S之 m/z[M + H]計算值1117.59；實驗值：1117.8。 步驟 2：合成(2 S)- N-((6 3 S,4 S, Z)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)-3-甲基-2-(( S)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)丁醯胺
在0℃下，將(5 S)-7-((2 S)-1-(((6 3 S,4 S, Z)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)胺基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸第三丁酯(1.2 g，1.074 mmol)及TFA (6 mL)於DCM (12 mL)中之溶液攪拌2小時。將所得混合物減壓濃縮並用飽和NaHCO 3(水溶液)將殘餘物鹼化至pH 8。將所得混合物用DCM (3 × 50 mL)萃取並將合併之有機層用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮，得到呈固體狀之所需產物(987 mg，粗品)。LCMS (ESI) C 53H 71F 3N 10O 5S之 m/z[M + H]計算值1017.54；實驗值：1017.3。 步驟 3：合成(2 S)-2-(( S)-7-((2 R,3 R)-3-環丙基-1-甲基氮雜環丙烷-2-羰基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)- N-((6 3 S,4 S, Z)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)-3-甲基丁醯胺
在0℃下，向(2 S)- N-((6 3 S,4 S, Z)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)-3-甲基-2-(( S)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)丁醯胺(977 mg，0.960 mmol)及(2 R,3 R)-3-環丙基-1-甲基氮雜環丙烷-2-甲酸鋰(282.55 mg，1.920 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加DIPEA (1.24 g，9.600 mmol)及HATU (438.22 mg，1.152 mmol)。在室溫下，將所得混合物攪拌2小時且接著添加冷H 2O (50 mL)。將所得混合物用EtOAc (3 × 30 mL)萃取並將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由反相層析法(5→30% MeCN/H 2O)純化，得到呈固體狀之所需產物(413 mg，38%產率)。LCMS (ESI) C 60H 80F 3N 11O 6S之 m/z[M + H]計算值1140.61；實驗值：1140.7。 實例 A31 ：合成 (2 S)-2- 環戊基 -2-(( S)-7-((2 R,3 R)-3- 環丙基 -1-( 甲基 - d 3) 氮雜環丙烷 -2- 羰基 )-2,7- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -2- 基 )- N-((2 2 S,6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4- 環丙基哌嗪 -1- 基 )-2-(( S)-1- 甲氧基乙基 ) 吡啶 -3- 基 )-10,10- 二甲基 -5,7- 二側氧基 -1 1-(2,2,2- 三氟乙基 )-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6- 六氫 -1 1 H-8- 氧雜 -2(4,2)- 嗎啉雜 -1(5,3)- 吲哚雜 -6(1,3)- 嗒嗪雜環十一蕃 -4- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image500
在0℃下，向(2 S)-2-環戊基- N-((2 2 S,6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-嗎啉雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)-2-(( S)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)乙醯胺(350 mg，0.335 mmol)及(2 R,3 R)-3-環丙基-1-(甲基- d 3)氮雜環丙烷-2-甲酸鋰(57.4 mg，0.38 mmol)於DMF (6 mL)中之溶液中添加DIPEA (216.38 mg，1.675 mmol)及HATU (140.05 mg，0.369 mmol)。在0℃下，將所得混合物攪拌1小時且接著用DCM (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由反相層析法(11→17% MeCN/H 2O)純化，得到呈固體狀之所需產物(150 mg，37%產率)。LCMS (ESI) C 63H 85D 3F 3N 11O 7之 m/z[M + H]計算值1171.71；實驗值：1172.0。 實例 A35 ：合成 (2 S)-2- 環戊基 -2-(( S)-7-((2 R,3 R)-3- 環丙基 -1-( 甲基 - d 3) 氮雜環丙烷 -2- 羰基 )-2,7- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -2- 基 )- N-((6 3 S,4 S, Z)-1 2-(5-(4- 環丙基哌嗪 -1- 基 )-2-(( S)-1- 甲氧基乙基 ) 吡啶 -3- 基 )-1 1- 乙基 -10,10- 二甲基 -5,7- 二側氧基 -6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6- 六氫 -1 1 H-8- 氧雜 -2(4,2)- 噻唑雜 -1(5,3)- 吲哚雜 -6(1,3)- 嗒嗪雜環十一蕃 -4- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image502
在0℃下，向(2 S)-2-環戊基- N-((6 3 S,4 S, Z)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 1-乙基-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)-2-(( S)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)乙醯胺(300 mg，0.303 mmol)及(2 R,3 R)-3-環丙基-1-(甲基- d 3)氮雜環丙烷-2-甲酸鋰(87.44 mg，0.606 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加DIPEA (195.96 mg，1.515 mmol)及HATU (138.36 mg，0.364 mmol)。在室溫下，將所得混合物攪拌1小時且接著用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由反相層析法(20→25% MeCN/H 2O)純化，得到呈固體狀之所需產物(156.3 mg，46%產率)。LCMS (ESI) C 62H 82D 3N 11O 6S之 m/z[M + H]計算值1115.67；實驗值：1115.8。 實例 A34 ：合成 (2 S)-2- 環戊基 -2-(( S)-7-((2 R,3 R)-3- 環丙基 -1-( 甲基 - d 3) 氮雜環丙烷 -2- 羰基 )-2,7- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -2- 基 )- N-((6 3 S,4 S, Z)-1 2-(5-(4- 環丙基哌嗪 -1- 基 )-2-(( S)-1- 甲氧基乙基 ) 吡啶 -3- 基 )-10,10- 二甲基 -5,7- 二側氧基 -1 1-(2,2,2- 三氟乙基 )-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6- 六氫 -1 1 H-8- 氧雜 -2(4,2)- 噻唑雜 -1(5,3)- 吲哚雜 -6(1,3)- 嗒嗪雜環十一蕃 -4- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image504
在0℃下，向(2 S)-2-環戊基- N-((6 3 S,4 S, Z)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)-2-(( S)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)乙醯胺(300 mg，0.288 mmol)及(2 R,3 R)-3-環丙基-1-(甲基- d 3)氮雜環丙烷-2-甲酸鋰(82.92 mg，0.576 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加DIPEA (185.82 mg，1.440 mmol)及HATU (131.20 mg，0.346 mmol)。在室溫下，將所得混合物攪拌1小時且接著用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由反相層析法(20→25% MeCN/H 2O)純化，得到呈固體狀之所需產物(147.6 mg，44%產率)。LCMS (ESI) C 62H 79D 3F 3N 11O 6S之 m/z[M + H]計算值1169.64；實驗值：1169.7。 實例 A30 ：合成 (2 S)-2-(( S)-7-((2 R,3 R)-3- 環丙基 -1-( 甲基 - d 3) 氮雜環丙烷 -2- 羰基 )-2,7- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -2- 基 )- N-((2 2 S,6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4- 環丙基哌嗪 -1- 基 )-2-(( S)-1- 甲氧基乙基 ) 吡啶 -3- 基 )-10,10- 二甲基 -5,7- 二側氧基 -1 1-(2,2,2- 三氟乙基 )-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6- 六氫 -1 1 H-8- 氧雜 -2(4,2)- 嗎啉雜 -1(5,3)- 吲哚雜 -6(1,3)- 嗒嗪雜環十一蕃 -4- 基 )-3- 甲基丁醯胺
Figure 02_image506
在0℃下，向(2 S)-2-(( S)-7-((2 R,3 R)-3-環丙基-1-甲基氮雜環丙烷-2-羰基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)- N-((2 2 S,63 S,4 S)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-嗎啉雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)-3-甲基丁醯胺(330 mg，0.324 mmol)及(2 R,3 R)-3-環丙基-1-(甲基- d 3)氮雜環丙烷-2-甲酸鋰(93.37 mg，0.648 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加DIPEA (209.23 mg，1.620 mmol)及HATU (147.73 mg，0.389 mmol)。在0℃下，將所得混合物攪拌30分鐘且接著用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由反相層析法(20→30% MeCN/H 2O)純化，得到呈固體狀之所需產物(218.1 mg，58%產率)。LCMS (ESI) C 61H 83D 3F 3N 11O 7之 m/z[M + H]計算值1145.70；實驗值：1145.8。 實例 A33 ：合成 (2 S)-2-(( S)-7-((2 R,3 R)-3- 環丙基 -1-( 甲基 - d 3) 氮雜環丙烷 -2- 羰基 )-2,7- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -2- 基 )- N-((6 3 S,4 S, Z)-1 2-(5-(4- 環丙基哌嗪 -1- 基 )-2-(( S)-1- 甲氧基乙基 ) 吡啶 -3- 基 )-1 1- 乙基 -10,10- 二甲基 -5,7- 二側氧基 -6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6- 六氫 -1 1 H-8- 氧雜 -2(4,2)- 噻唑雜 -1(5,3)- 吲哚雜 -6(1,3)- 嗒嗪雜環十一蕃 -4- 基 )-3- 甲基丁醯胺
Figure 02_image508
在0℃下，向(2 S)- N-((6 3 S,4 S, Z)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 1-乙基-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)-3-甲基-2-(( S)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)丁醯胺(300 mg，0.311 mmol)及(2 R,3 R)-3-環丙基-1-(甲基- d 3)氮雜環丙烷-2-甲酸鋰(93.50 mg，0.622 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加DIPEA (195.9 mg，1.515 mmol)及HATU (142.10 mg，0.373 mmol)。在室溫下，將所得混合物攪拌2小時且接著用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (7% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之所需產物(147 mg，43%產率)。LCMS (ESI) C 60H 80D 3N 11O 6S之 m/z[M + H]計算值1089.65；實驗值：1089.8。 實例 A32 ：合成 (2 S)-2-(( S)-7-((2 R,3 R)-3- 環丙基 -1-( 甲基 - d 3) 氮雜環丙烷 -2- 羰基 )-2,7- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -2- 基 )- N-((6 3 S,4 S, Z)-1 2-(5-(4- 環丙基哌嗪 -1- 基 )-2-(( S)-1- 甲氧基乙基 ) 吡啶 -3- 基 )-10,10- 二甲基 -5,7- 二側氧基 -1 1-(2,2,2- 三氟乙基 )-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6- 六氫 -1 1 H-8- 氧雜 -2(4,2)- 噻唑雜 -1(5,3)- 吲哚雜 -6(1,3)- 嗒嗪雜環十一蕃 -4- 基 )-3- 甲基丁醯胺
Figure 02_image510
在0℃下，向(2 S)- N-((6 3 S,4 S, Z)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-噻唑雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)-3-甲基-2-(( S)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)丁醯胺(300 mg，0.295 mmol)及(2 R,3 R)-3-環丙基-1-(甲基- d 3)氮雜環丙烷-2-甲酸鋰(88.54 mg，0.590 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加DIPEA (762.32 mg，5.900 mmol)及HATU (134.56 mg，0.354 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液。在室溫下，將所得混合物攪拌2小時，用H 2O稀釋，且接著用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (7% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之所需產物(139 mg，40%產率)。LCMS (ESI) C 60H 77D 3F 3N 11O 6S之 m/z[M + H]計算值1143.63；實驗值：1143.8。 實例 A15 ：合成 (2 S)-2- 環戊基 -2-(( S)-7-((2 R,3 R)-3- 環丙基 -1- 甲基氮雜環丙烷 -2- 羰基 )-2,7- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -2- 基 )-N-((2 2 S,6 3 S,4 S)-1 1- 乙基 -1 2-(5-(( S)- 六氫吡嗪并 [2,1- c][1,4] 噁嗪 -8(1 H)- 基 )-2-(( S)-1- 甲氧基乙基 ) 吡啶 -3- 基 )-10,10- 二甲基 -5,7- 二側氧基 -6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6- 六氫 -1 1 H-8- 氧雜 -2(4,2)- 嗎啉雜 -1(5,3)- 吲哚雜 -6(1,3)- 嗒嗪雜環十一蕃 -4- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image512
步驟 1 ：合成(5 S)-7-((1 S)-1-環戊基-2-(((2 2 S,6 3 S,4 S)-1 1-乙基-1 2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1- c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-嗎啉雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)胺基)-2-側氧基乙基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸第三丁酯
在0℃下，向( S)-2-(( S)-7-(第三丁氧羰基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)-2-環戊基乙酸(547.19 mg，1.552 mmol)於DMF (6 mL)中之溶液中添加DIPEA (5.40 mL，30.993 mmol)及HATU (442.70 mg，1.164 mmol)，隨後添加(2 2 S,6 3 S,4 S)-4-胺基-1 1-乙基-1 2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1- c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-嗎啉雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-5,7-二酮(600 mg，0.776 mmol)。將混合物攪拌3小時且接著添加H 2O。將所得混合物用EtOAc (3 × 100 mL)萃取並將合併之有機層用鹽水(3 × 70 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (6% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之所需產物(700 mg，81%產率)。LCMS (ESI) C 61H 90N 10O 9之 m/z[M + H]計算值1107.70；實驗值：1107.7。 步驟 2：合成(2 S)-2-環戊基- N-((2 2 S,6 3 S,4 S)-1 1-乙基-1 2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1- c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-嗎啉雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)-2-(( S)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)乙醯胺
在0℃下，將(5 S)-7-((1 S)-1-環戊基-2-(((2 2 S,6 3 S,4 S)-1 1-乙基-1 2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1- c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-嗎啉雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)胺基)-2-側氧基乙基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸第三丁酯(700 mg，0.632 mmol)及TFA (3 mL)於DCM (7 mL)中之溶液攪拌3小時。將所得混合物減壓濃縮並用飽和NaHCO 3(水溶液)將殘餘物鹼化至pH 8。將所得混合物用DCM (3 × 50 mL)萃取並將合併之有機層用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮，得到呈固體狀之所需產物(700 mg，粗品)。LCMS (ESI) C 56H 82N 10O 7之 m/z[M + H]計算值1007.65；實驗值：1007.7。 步驟 3：合成(2 S)-2-環戊基-2-(( S)-7-((2 R,3 R)-3-環丙基-1-甲基氮雜環丙烷-2-羰基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)- N-((2 2 S,6 3 S,4 S)-1 1-乙基-1 2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1- c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-嗎啉雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)乙醯胺
在0℃下，向(2 S)-2-環戊基- N-((2 2 S,6 3 S,4 S)-1 1-乙基-1 2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1- c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-嗎啉雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)-2-(( S)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)乙醯胺(600 mg，0.596 mmol)及(2 R,3 R)-3-環丙基-1-甲基氮雜環丙烷-2-甲酸鋰(175.23 mg，1.192 mmol)於DMF (6 mL)中之溶液中添加DIPEA (769.81 mg，5.960 mmol)及HATU (271.77 mg，0.715 mmol)。在0℃下，將所得混合物攪拌3小時且接著添加冷H 2O (50 mL)。將所得混合物用EtOAc (2 × 50 mL)萃取並將合併之有機層用鹽水(2 × 100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (8% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之所需產物(150 mg，22%產率)。LCMS (ESI) C 63H 91N 11O 8之 m/z[M + H]計算值1130.72；實驗值：1130.8。 實例 A14 ：合成 (2 S)-2- 環戊基 -2-(( S)-7-((2 R,3 R)-3- 環丙基 -1- 甲基氮雜環丙烷 -2- 羰基 )-2,7- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -2- 基 )- N-((2 2 S,6 3 S,4 S)-1 2-(5-(( S)- 六氫吡嗪并 [2,1- c][1,4] 噁嗪 -8(1 H)- 基 )-2-(( S)-1- 甲氧基乙基 ) 吡啶 -3- 基 )-10,10- 二甲基 -5,7- 二側氧基 -1 1-(2,2,2- 三氟乙基 )-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6- 六氫 -1 1 H-8- 氧雜 -2(4,2)- 嗎啉雜 -1(5,3)- 吲哚雜 -6(1,3)- 嗒嗪雜環十一蕃 -4- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image514
步驟 1 ：合成(5 S)-7-((1 S)-1-環戊基-2-(((2 2 S,6 3 S,4 S)-1 2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1- c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-嗎啉雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)胺基)-2-側氧基乙基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸第三丁酯
在0℃下，向( S)-2-(( S)-7-(第三丁氧羰基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)-2-環戊基乙酸(1.8 g，5.107 mmol)於DMF (22 mL)中之溶液中添加DIPEA (3.4 g，26.306 mmol)及HATU (1.5 g，3.945 mmol)，隨後添加(2 2 S,6 3 S,4 S)-4-胺基-1 2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1- c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-嗎啉雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-5,7-二酮(2.2 g，2.660 mmol)。將混合物攪拌1小時且接著添加H 2O。將所得混合物用EtOAc (3 × 100 mL)萃取並將合併之有機層用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈固體狀之所需產物(2 g，61%產率)。LCMS (ESI) C 61H 87F 3N 10O 9之 m/z[M + H]計算值1161.67；實驗值：1161.8。 步驟 2：合成(2 S)-2-環戊基- N-((2 2 S,6 3 S,4 S)-1 2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1- c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-嗎啉雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)-2-(( S)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)乙醯胺
在0℃下，將(5 S)-7-((1 S)-1-環戊基-2-(((2 2 S,6 3 S,4 S)-1 2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1- c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-嗎啉雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)胺基)-2-側氧基乙基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸第三丁酯(1.8 g，1.550 mmol)及TFA (10 mL)於DCM (20 mL)中之溶液攪拌2小時且接著用飽和NaHCO 3(水溶液)鹼化至pH 8。將所得混合物用DCM (3 × 300 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 80 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮，得到呈固體狀之所需產物。LCMS (ESI) C 56H 79F 3N 10O 7之 m/z[M + H]計算值1061.62；實驗值：1061.4。 步驟 3：合成(2 S)-2-環戊基-2-(( S)-7-((2 R,3 R)-3-環丙基-1-甲基氮雜環丙烷-2-羰基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)- N-((2 2 S,6 3 S,4 S)-1 2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1- c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-嗎啉雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)乙醯胺
在0℃下，向(2 S)-2-環戊基- N-((2 2 S,6 3 S,4 S)-1 2-(5-(( S)-六氫吡嗪并[2,1- c][1,4]噁嗪-8(1 H)-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-2(4,2)-嗎啉雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜環十一蕃-4-基)-2-(( S)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)乙醯胺(600 mg，0.565 mmol)及(2 R,3 R)-3-環丙基-1-甲基氮雜環丙烷-2-甲酸鋰(207.90 mg，1.412 mmol)於DMF (6 mL)中之溶液中添加DIPEA (730.67 mg，5.650 mmol)及HATU (257.95 mg，0.678 mmol)。在0℃下，將所得混合物攪拌1小時且接著添加冷H 2O (50 mL)。將所得混合物用EtOAc (3 × 50 mL)萃取並將合併之有機層用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (8% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之所需產物(150 mg，19%產率)。LCMS (ESI) C 63H 88F 3N 11O 8之 m/z[M + H]計算值1184.69；實驗值：1184.7。 實例 A24 ：合成 (2 S)-2- 環戊基 -2-(( S)-7-((2 R,3 R)-3- 環丙基 -1- 甲基氮雜環丙烷 -2- 羰基 )-2,7- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -2- 基 )- N-((6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4- 環丙基哌嗪 -1- 基 )-2-(( S)-1- 甲氧基乙基 ) 吡啶 -3- 基 )-10,10- 二甲基 -5,7- 二側氧基 -1 1-(2,2,2- 三氟乙基 )-2 1,2 2,2 3,2 6,6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6- 十氫 -1 1 H-8- 氧雜 -1(5,3)- 吲哚雜 -6(1,3)- 嗒嗪雜 -2(5,1)- 吡啶雜環十一蕃 -4- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image516
步驟 1 ：合成(5 S)-7-((1 S)-1-環戊基-2-(((6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-2 1,2 2,2 3,2 6,6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-十氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(5,1)-吡啶雜環十一蕃-4-基)胺基)-2-側氧基乙基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸第三丁酯
在0℃下，向( S)-2-(( S)-7-(第三丁氧羰基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)-2-環戊基乙酸(332.54 mg，0.944 mmol), HATU (310.89 mg，0.818 mmol)及DIPEA (812.89 mg，6.290 mmol)於MeCN (10 mL)中之溶液中添加(6 3 S,4 S)-4-胺基-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-2 1,2 2,2 3,2 6,6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-十氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(5,1)-吡啶雜環十一蕃-5,7-二酮(500 mg，0.629 mmol)。在0℃下，將混合物攪拌1小時且接著減壓濃縮。將殘餘物藉由反相層析法(0→100% MeCN/H 2O)純化，得到呈固體狀之所需產物(600 mg，78%產率)。LCMS (ESI) C 62H 87F 3N 10O 7之 m/z[M + H]計算值1141.68；實驗值：1141.9。 步驟 2：合成(2 S)-2-環戊基- N-((6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-2 1,2 2,2 3,2 6,6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-十氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(5,1)-吡啶雜環十一蕃-4-基)-2-(( S)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)乙醯胺
在0℃下，向(5 S)-7-((1 S)-1-環戊基-2-(((6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-2 1,2 2,2 3,2 6,6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-十氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(5,1)-吡啶雜環十一蕃-4-基)胺基)-2-側氧基乙基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸第三丁酯(600 mg，0.526 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加TFA (6 mL)。在0℃下，將所得混合物攪拌1小時。減壓濃縮混合物，接著用飽和NaHCO 3(水溶液)鹼化至pH 8。將所得混合物用DCM (3 × 100 mL)萃取並將合併之有機層用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮，得到呈固體狀之所需產物(503 mg，92%產率)。LCMS (ESI) C 57H 79F 3N 10O 5之 m/z[M + H]計算值1041.63；實驗值：1041.8。 步驟 3：合成(2 S)-2-環戊基-2-(( S)-7-((2 R,3 R)-3-環丙基-1-甲基氮雜環丙烷-2-羰基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)- N-((6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-2 1,2 2,2 3,2 6,6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-十氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(5,1)-吡啶雜環十一蕃-4-基)乙醯胺
在0℃下，向(2 S)-2-環戊基- N-((6 3 S,4 S)-12-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-2 1,2 2,2 3,2 6,6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-十氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(5,1)-吡啶雜環十一蕃-4-基)-2-(( S)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)乙醯胺(300 mg，0.288 mmol)、DIPEA (372.34 mg，2.880 mmol)及(2 R,3 R)-3-環丙基-1-甲基氮雜環丙烷-2-甲酸鋰(63.5 mg，0.432 mmol)於DMF (6 mL)中之溶液中添加HATU (142.41 mg，0.374 mmol)。在0℃下，將混合物攪拌1小時且接著減壓濃縮。將殘餘物藉由反相層析法(8→23% MeCN/H 2O)純化，得到呈固體狀之所需產物(100 mg，27%產率)。LCMS (ESI) C 64H 88F 3N 11O 6之 m/z[M + H]計算值1164.70；實驗值：1164.9。 實例 A1 ：合成 (2 S)-2- 環戊基 -2-(( S)-7-((2 R,3 R)-3- 環丙基 -1- 甲基氮雜環丙烷 -2- 羰基 )-2,7- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -2- 基 )- N-((6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4- 環丙基哌嗪 -1- 基 )-2-(( S)-1- 甲氧基乙基 ) 吡啶 -3- 基 )-1 1- 乙基 -10,10- 二甲基 -5,7- 二側氧基 -2 1,2 2,2 3,2 6,6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6- 十氫 -1 1 H-8- 氧雜 -1(5,3)- 吲哚雜 -6(1,3)- 嗒嗪雜 -2(5,1)- 吡啶雜環十一蕃 -4- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image518
步驟 1 ：合成(2 S)-2-環戊基- N-((6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4-環丙基哌啶-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 1-乙基-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-2 1,2 2,2 3,2 6,6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-十氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(5,1)-吡啶雜環十一蕃-4-基)-2-(( S)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)乙醯胺
在0℃下，向(5 S)-7-((1 S)-1-環戊基-2-(((6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 1-乙基-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-2 1,2 2,2 3,2 6,6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-十氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(5,1)-吡啶雜環十一蕃-4-基)胺基)-2-側氧基乙基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸第三丁酯(900 mg，0.828 mmol)於DCM (9 mL)中之溶液中添加TFA (4.5 mL)。在0℃下，將所得混合物攪拌30分鐘。減壓濃縮混合物，接著用飽和NaHCO 3(水溶液)鹼化至pH 8。將所得混合物用DCM (3 × 150 mL)萃取並將合併之有機層用鹽水(3 × 120 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮，得到呈固體狀之所需產物(750 mg，92%產率)。LCMS (ESI) C 58H 83N 9O 5之 m/z[M + H]計算值986.66；實驗值：987.5。 步驟 2：合成(2 S)-2-環戊基-2-(( S)-7-((2 R,3 R)-3-環丙基-1-甲基氮雜環丙烷-2-羰基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)- N-((6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 1-乙基-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-2 1,2 2,2 3,2 6,6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-十氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(5,1)-吡啶雜環十一蕃-4-基)乙醯胺
在0℃下，向(2 S)-2-環戊基- N-((6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4-環丙基哌啶-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 1-乙基-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-2 1,2 2,2 3,2 6,6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-十氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(5,1)-吡啶雜環十一蕃-4-基)-2-(( S)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)乙醯胺(300 mg，0.304 mmol)、DIPEA (196.35 mg，1.520 mmol)及(2 R,3 R)-3-環丙基-1-甲基氮雜環丙烷-2-甲酸鋰(89.39 mg，0.608 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加HATU (150.19 mg，0.395 mmol)。在0℃下，將混合物攪拌1小時且在0℃下用H 2O (3 mL)淬滅。用DCM/MeOH (10/1；3 × 20 mL)萃取水層並將合併之有機層用鹽水(3 × 20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (9% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之所需產物(155 mg，43%產率)。LCMS (ESI) C 64H 91N 11O 6之 m/z[M + H]計算值1110.73；實驗值：1110.8。 實例 A36 ：合成 (2 S)-2-(( S)-7-((2 R,3 R)-3- 環丙基 -1- 甲基氮雜環丙烷 -2- 羰基 )-2,7- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -2- 基 )- N-((6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4- 環丙基哌嗪 -1- 基 )-2-(( S)-1- 甲氧基乙基 ) 吡啶 -3- 基 )-10,10- 二甲基 -5,7- 二側氧基 -1 1-(2,2,2- 三氟乙基 )-2 1,2 2,2 3,2 6,6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6- 十氫 -1 1 H-8- 氧雜 -1(5,3)- 吲哚雜 -6(1,3)- 嗒嗪雜 -2(5,1)- 吡啶雜環十一蕃 -4- 基 )-3- 甲基丁醯胺
Figure 02_image520
步驟 1 ：合成(5 S)-7-((2 S)-1-(((6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-2 1,2 2,2 3,2 6,6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-十氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(5,1)-吡啶雜環十一蕃-4-基)胺基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸第三丁酯
在0℃下，向( S)-2-(( S)-7-(第三丁氧羰基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)-3-甲基丁酸(318.6 mg，1.40 mmol)、HATU (451.0 mg，1.19 mmol)及DIPEA (1393.6 mg，10.78 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加(6 3 S,4 S)-4-胺基-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-2 1,2 2,2 3,2 6,6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-十氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(5,1)-吡啶雜環十一蕃-5,7-二酮(800.00 mg，1.08 mmol)。在室溫下，將混合物攪拌1小時且接著在0℃下，用H 2O (3 mL)淬滅反應。用DCM (3 × 100 mL)萃取水層並將合併之有機層用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (9% EtOAc/石油醚)純化，得到呈固體狀之所需產物(800 mg，78%產率)。LCMS (ESI) C 60H 85F 3N 10O 7之 m/z[M + H]計算值1115.66；實驗值：1115.6。 步驟 2：合成(2 S)- N-((6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-2 1,2 2,2 3,2 6,6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-十氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(5,1)-吡啶雜環十一蕃-4-基)-3-甲基-2-(( S)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)丁醯胺
在0℃下，向(5 S)-7-((2 S)-1-(((6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-2 1,2 2,2 3,2 6,6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-十氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(5,1)-吡啶雜環十一蕃-4-基)胺基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸第三丁酯(560 mg，0.528 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加TFA (6 mL)。在室溫下，將所得混合物攪拌1小時。減壓濃縮混合物，接著用飽和NaHCO 3(水溶液)鹼化至pH 7。將所得混合物用DCM (3 × 100 mL)萃取並將合併之有機層用鹽水(3 × 10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮，得到呈固體狀之所需產物(486 mg，96%產率)。LCMS (ESI) C 55H 77F 3N 10O 5之 m/z[M/2 + H]計算值508.31；實驗值：508.5。 步驟 3：合成(2 S)-2-(( S)-7-((2 R,3 R)-3-環丙基-1-甲基氮雜環丙烷-2-羰基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)- N-((6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-2 1,2 2,2 3,2 6,6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-十氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(5,1)-吡啶雜環十一蕃-4-基)-3-甲基丁醯胺
在0℃下，向(2 S)- N-((6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-2 1,2 2,2 3,2 6,6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-十氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(5,1)-吡啶雜環十一蕃-4-基)-3-甲基-2-(( S)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)丁醯胺(250 mg，0.246 mmol)、DIPEA (159.12 mg，1.230 mmol)及(2 R,3 R)-3-環丙基-1-甲基氮雜環丙烷-2-甲酸鋰(52.14 mg，0.369 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加HATU (121.71 mg，0.320 mmol)。在0℃下，將混合物攪拌1小時且接著在0℃下用H 2O (3 mL)淬滅。用DCM/MeOH (10/1；3 × 50 mL)萃取水層並將合併之有機層用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (9% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之所需產物(140 mg，47%產率)。LCMS (ESI) C 62H 86F 3N 11O 6之 m/z[M + H]計算值1138.68；實驗值：1138.8。 實例 A12 ：合成 (2 S)-2- 環戊基 -2-(( S)-7-((2 R,3 R)-3- 環丙基 -1- 甲基氮雜環丙烷 -2- 羰基 )-2,7- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -2- 基 )- N-((6 3 S,4 S)-12-(5-(4- 環丙基哌嗪 -1- 基 )-2-(( S)-1- 甲氧基乙基 ) 吡啶 -3- 基 )-1 1- 乙基 -10,10- 二甲基 -5,7- 二側氧基 -6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6- 六氫 -1 1 H-8- 氧雜 -1(5,3)- 吲哚雜 -6(1,3)- 嗒嗪雜 -2(1,3)- 苯并雜環十一蕃 -4- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image522
步驟 1 ：合成(5 S)-7-((1 S)-1-環戊基-2-(((6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 1-乙基-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯并雜環十一蕃-4-基)胺基)-2-側氧基乙基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸第三丁酯
在0℃下，向(6 3 S,4 S)-4-胺基-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 1-乙基-10,10-二甲基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯并雜環十一蕃-5,7-二酮(420 mg，0.562 mmol)及DIPEA (725.71 mg，5.620 mmol)於DMF (4.5 mL)中之溶液中添加( S)-2-(( S)-7-(第三丁氧羰基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)-2-環戊基乙酸(296.88 mg，0.843 mmol)及HATU (312.62 mg，0.731 mmol)。在室溫下，將所得混合物攪拌1.5小時且接著在0℃下用H 2O (100 mL)淬滅。用EtOAc (3 × 20 mL)萃取水層並將合併之有機層用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (6% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之所需產物(600 mg，98%產率)。LCMS (ESI) C 63H 87N 9O 7之 m/z[M + H]計算值1082.68；實驗值：1082.7。 步驟 2：合成(2 S)-2-環戊基- N-((6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 1-乙基-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯并雜環十一蕃-4-基)-2-(( S)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)乙醯胺
在0℃下，向(5 S)-7-((1 S)-1-環戊基-2-(((6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 1-乙基-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯并雜環十一蕃-4-基)胺基)-2-側氧基乙基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸第三丁酯(680 mg，0.628 mmol)於DCM (7 mL)中之溶液中添加TFA (2.5 mL)。在室溫下，將反應混合物攪拌2小時且接著將所得混合物減壓濃縮。用飽和NaHCO 3(水溶液)將殘餘物中和至pH 8並用水層EtOAc (3 × 30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 15 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮，得到呈固體狀之所需產物(600 mg，粗品)。LCMS (ESI) C 58H 79N 9O 5之 m/z[M + H]計算值982.63；實驗值：982.6。 步驟 3：合成(2 S)-2-環戊基-2-(( S)-7-((2 R,3 R)-3-環丙基-1-甲基氮雜環丙烷-2-羰基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)- N-((6 3 S,4 S)-12-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 1-乙基-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯并雜環十一蕃-4-基)乙醯胺
在0℃下，向(2 S)-2-環戊基- N-((6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1 1-乙基-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯并雜環十一蕃-4-基)-2-(( S)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)乙醯胺(440 mg，0.448 mmol)及DIPEA (578.90 mg，4.480 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加(2 R,3 R)-3-環丙基-1-甲基氮雜環丙烷-2-甲酸鋰(131.78 mg，0.896 mmol)及HATU (221.40 mg，0.582 mmol) 之溶液。在室溫下，將所得混合物攪拌1.5小時且接著在0℃下用H 2O (40 mL)淬滅。用EtOAc (3 × 20 mL)萃取水層並將合併之有機層用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (8% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之所需產物(200.3 mg，40%產率)。LCMS (ESI) C 65H 88N 10O 6之m/z [M/2 + H]計算值553.36；實驗值：553.7。 實例 A4 ：合成 (2 S)-2-(( S)-7-((2 R,3 R)-3- 環丙基 -1- 甲基氮雜環丙烷 -2- 羰基 )-2,7- 二氮雜螺 [4.4] 壬 -2- 基 )- N-((6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4- 環丙基哌嗪 -1- 基 )-2-(( S)-1- 甲氧基乙基 ) 吡啶 -3- 基 )-10,10- 二甲基 -5,7- 二側氧基 -1 1-(2,2,2- 三氟乙基 )-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6- 六氫 -1 1 H-8- 氧雜 -1(5,3)- 吲哚雜 -6(1,3)- 嗒嗪雜 -2(1,3)- 苯并雜環十一蕃 -4- 基 )-3- 甲基丁醯胺
Figure 02_image524
步驟 1 ：合成(5 S)-7-((2 S)-1-(((6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯并雜環十一蕃-4-基)胺基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸第三丁酯
在0℃下，向( S)-2-(( S)-7-(第三丁氧羰基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)-3-甲基丁酸(610.58 mg，1.871 mmol)及DIPEA (966.96 mg，7.482 mmol)於MeCN (20 mL)中之溶液中添加(6 3 S,4 S)-4-胺基-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯并雜環十一蕃-5,7-二酮(760 mg，0.948 mmol)於MeCN (10 mL)中之溶液。向混合物中添加COMU (694.24 mg，1.621 mmol)於MeCN (10 mL)中之溶液。在0℃下，將所得混合物攪拌1小時且接著在0℃下用H 2O (20 mL)淬滅。接著，用DCM (3 × 20 mL)萃取混合物並將合併之有機層用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(8% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之所需產物(952 mg，63%)。LCMS (ESI) C 61H 82F 3N 9O 7之 m/z[M + H]計算值1110.64；實驗值：1110.6。 步驟 2：合成(2 S)- N-((6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯并雜環十一蕃-4-基)-3-甲基-2-(( S)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)丁醯胺
在0℃下，向(5 S)-7-((2 S)-1-(((6 3 S,4 S)-12-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯并雜環十一蕃-4-基)胺基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酸第三丁酯(490 mg，0.441 mmol)於DCM (9 mL)中之溶液中添加TFA (3 mL)。在0℃下，將所得混合物攪拌2小時且接著用飽和NaHCO 3(水溶液)中和至pH 7。將所得混合物用DCM (3 × 30 mL)萃取並將合併之有機層用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮，得到呈固體狀之所需產物(410 mg，粗品)。LCMS (ESI) C 56H 74F 3N 9O 5之 m/z[M + H]計算值1010.58；實驗值：1010.6。 步驟 3：合成(2 S)-2-(( S)-7-((2 R,3 R)-3-環丙基-1-甲基氮雜環丙烷-2-羰基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)- N-((6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯并雜環十一蕃-4-基)-3-甲基丁醯胺
在0℃下，向(2 R,3 R)-3-環丙基-1-甲基氮雜環丙烷-2-甲酸鋰(111.79 mg，0.792 mmol)及DIPEA (307.03 mg，2.376 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加HATU (195.71 mg，0.515 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液。向混合物中添加(2 S)- N-((6 3 S,4 S)-1 2-(5-(4-環丙基哌嗪-1-基)-2-(( S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-1 1-(2,2,2-三氟乙基)-6 1,6 2,6 3,6 4,6 5,6 6-六氫-1 1 H-8-氧雜-1(5,3)-吲哚雜-6(1,3)-嗒嗪雜-2(1,3)-苯并雜環十一蕃-4-基)-3-甲基-2-(( S)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)丁醯胺(400 mg，0.396 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液。在0℃下，將所得混合物攪拌3小時且接著在0℃下用H 2O (20 mL)淬滅。接著，用EtOAc (2 × 50 mL)萃取混合物並將合併之有機層用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC (6% MeOH/DCM)純化，得到呈固體狀之所需產物(98.9 mg，20%產率)。LCMS (ESI) C 63H 83F 3N 10O 6之 m/z[M + H]計算值1133.65；實驗值：1133.8。 表 4 ：藉由本發明之方法製備之例示性化合物
實例編號 分子式 MW 計算值 MW 觀測值 LCMS (ESI) m/z
A1 C 64H 91N 11O 6 [M + H] = 1110.73 [M + H] = 1110.8
A2 C 63H 83F 3N 10O 7 [M + H] = 1149.65 [M + H] = 1149.8
A3 C 65H 85F 3N 10O 7 [M + H] = 1175.67 [M + H] = 1175.7
A4 C 63H 83F 3N 10O 6 [M + H] = 1133.65 [M + H] = 1133.8
A5 C 63H 86N 10O 6 [M + H] = 1079.68 [M + H] = 1079.9
A6 C 65H 85F 3N 10O 6 [M + H] = 1159.67 [M + H] = 1159.8
A7 C 65H 88N 10O 7 [M/2 + H] = 561.35 [M/2 + H] = 561.7
A8 C 65H 93N 11O 6 [M + H] = 1124.74 [M + H] = 1124.8
A9 C 63H 89N 11O 7 [M + H] = 1112.70 [M + H] = 1112.5
A10 C 60H 80F 3N 11O 6S [M + H] = 1140.61 [M + H] = 1140.7
A11 C 60H 83N 11O 6S [M + H] = 1086.63 [M + H] = 1086.6
A12 C 65H 88N 10O 6 [M/2 + H] = 553.36 [M/2 + H] = 553.7
A13 C 61H 86F 3N 11O 8 [M + H] = 1158.67 [M + H] = 1158.7
A14 C 63H 88F 3N 11O 8 [M + H] = 1184.69 [M + H] = 1184.7
A15 C 63H 91N 11O 8 [M + H] = 1130.72 [M + H] = 1130.8
A16 C 63H 86N 10O 7 [M + H] = 1095.68 [M + H] = 1095.9
A17 C 62H 81F 3N 10O 7 [M + H] = 1135.63 [M + H] = 1135.8
A18 C 64H 83F 3N 10O 7 [M + H] = 1161.65 [M + H] = 1161.9
A19 C 61H 84F 3N 11O 7 [M + H] = 1140.66 [M + H] = 1140.8
A20 C 63H 86F 3N 11O 7 [M + H] = 1166.68 [M + H] = 1166.9
A21 C 62H 86F 3N 11O 8 [M + H] = 1170.67 [M + H] = 1170.9
A22 C 62H 82F 3N 11O 6S [M + H] = 1166.62 [M + H] = 1166.7
A23 C 62H 85N 11O 6S [M + H] = 1112.65 [M + H] = 1112.7
A24 C 64H 88F 3N 11O 6 [M + H] = 1164.70 [M + H] = 1164.9
A25 C 61H 86F 3N 11O 7 [M + H] = 1142.68 [M + H] = 1142.7
A26 C 63H 88F 3N 11O 7 [M + H] = 1168.69 [M + H] = 1168.8
A27 C 63H 91N 11O 7 [M + H] = 1114.72 [M + H] = 1114.8
A28 C 54H 71N 9O 7S [M + H] = 990.53 [M + H] = 990.3
A29 C 61H 89N 11O 8 [M + H] = 1104.70 [M + H] = 1104.9
A30 C 61H 83D 3F 3N 11O 7 [M + H] = 1145.70 [M + H] = 1145.8
A31 C 63H 85D 3F 3N 11O 7 [M + H] = 1171.71 [M + H] = 1172.0
A32 C 60H 77D 3F 3N 11O 6S [M + H] = 1143.63 [M + H] = 1143.8
A33 C 60H 80D 3N 11O 6S [M + H] = 1089.65 [M + H] = 1089.8
A34 C 62H 79D 3F 3N 11O 6S [M + H] = 1169.64 [M + H] = 1169.7
A35 C 62H 82D 3N 11O 6S [M + H] = 1115.67 [M + H] = 1115.8
A36 C 62H 86F 3N 11O 6 [M + H] = 1138.68 [M + H] = 1138.8
A37 C 62H 82F 3N 11O 7S [M + H] = 1182.62 [M + H] = 1182.8
A38 C 63H 83F 3N 10O 7S [M + H] = 1181.62 [M + H] = 1182.1
A39 C 61H 81F 3N 10O 7S [M + H] = 1155.61 [M + H] = 1155.7
A40 C 66H 86F 3N 9O 7 [M/2 + H] = 587.84 [M/2 + H] = 588.3
A41 C 64H 84F 3N 9O 7 [M + H] = 1148.65 [M + H] = 1148.9
A42 C 64H 89F 3N 10O 8 [M + H] = 1183.69 [M + H] = 1183.9
A43 C 62H 87F 3N 10O 8 [M + H] = 1157.68 [M + H] = 1157.9
A44 C 62H 85N 11O 7 [M + H] = 1096.67 [M + H] = 1096.9
B7 C 65H 88N 10O 6 [M + H] = 1113.7 [M + H] = 1113.7
B8 C 63H 88F 3N 11O 7 [M + H] = 1176.7 [M + H] = 1176.8
B9 C 60H 80F 3N 11O 6S [M + H] =1148.7 [M + H] = 1148.8
B28 C 65H 88N 10O 6 [M + H] = 1106.7 [M + H] = 1106.7
B29 C 63H 88F 3N 11O 7 [M + H] = 1169.7 [M + H] = 1169.7
B30 C 60H 80F 3N 11O 6S [M + H] = 1141.6 [M + H] = 1141.7
生物分析
本文中之所有化合物皆在下文所描述之AsPC-1 (K-Ras G12D) pERK效力分析中展現出1.1 µM或更低之IC 50。 效力分析： pERK
本分析之目的係量測測試化合物抑制細胞中之K-Ras的能力。活化之K-Ras誘導ERK在蘇胺酸202及酪胺酸204處之磷酸化(pERK)增加。此程序量測細胞pERK因應於測試化合物之降低。下文以AsPC-1細胞描述之程序適用於K-Ras G12D。 注意：本方案可改用其他細胞株執行以表徵其他 RAS 變異體抑制劑，包括例如 H358 (K-Ras G12C) 、 Capan-1 (K-Ras G12V) 或 NCI-H1355 (K-Ras G13C) 。
使用ATCC推薦之培養基及程序使AsPC-1細胞生長及維持。在添加化合物前一天，將細胞塗鋪於384孔細胞培養盤(每孔40 µl)中並使其在37℃、5% CO2培育器中生長隔夜。在DMSO中製備測試化合物之10點3倍稀釋液，其中最高濃度為10 mM。分析當天，使用Echo550液體處理器(LabCyte®)將40 nL測試化合物添加至細胞培養盤各孔中。一式兩份，對測試化合物之濃度進行測試。添加完化合物後，在37℃、5% CO2下培育細胞4小時。培育後，取出細胞培養基並用磷酸鹽緩衝鹽水洗滌細胞一次。
細胞pERK水準係使用AlphaLISA SureFire Ultra p-ERK1/2分析套組(PerkinElmer)測定。室溫下，在以600 RPM振盪下，將細胞溶解於25 µL溶解緩衝液中。將溶解產物(10 µL)轉移至384孔Opti盤(PerkinElmer)中並添加5 µL受體混合物。在暗處培育2小時後，添加5 µL供體混合物，密封盤並在室溫下培育2小時。在Envision讀盤器(PerkinElmer)上，使用標準AlphaLISA設定來讀取信號。原始資料之分析係在Excel (Microsoft)及Prism (GraphPad)中進行。將信號對化合物濃度的以10為底之對數作圖，並藉由擬合4參數S形濃度反應模型確定IC 50值。 作為本發明之代表性 KRAS G12D 抑制劑的化合物 A 及化合物 B 在人類胰臟腺癌異種移植腫瘤中在活體內展現較強且持久的 RAS 路徑調節作用
方法：使用人類胰臟腺癌HPAC KRAS G12D/wt異種移植小鼠模型進行單劑量PK/PD研究。化合物A及化合物B分別藉由經口管飼(po)以100 mg/kg投與。治療組及在各個時間點之樣品收集概述於下表5中。收集腫瘤樣品，藉由在qPCR分析中量測人類 DUSP6之mRNA含量來評估RAS/ERK信號傳導路徑調節情況。收集血液樣品，藉由LC-MS生物分析法分析來評估未結合之血漿濃度。
結果：在圖1中，兩種共價KRAS G12D抑制劑化合物A及化合物B在給藥後4小時引起HPAC異種移植腫瘤中 DUSP6mRNA含量之抑制，指示較強的RAS路徑調節作用。化合物A及化合物B對 DUSP6mRNA含量之抑制作用在藥物投與後持續長達48小時。 表 5. 使用 HPAC 腫瘤之單劑量 PD 研究中治療組、劑量及時間點之概述 。
化合物/ 組 劑量/ 方案 PD ，n = 3/ 時間點 PK ，n = 3/ 時間點
媒劑對照 10 ml/kg po 1h、24h 1h、24h
化合物A 100 mg/kg po 1h、4h、8h、24h、48h 0.5h、1h、2h、4h、8h、24h、48h
化合物B 100 mg/kg po 1h、4h、8h、24h、48h 0.5h、1h、2h、4h、8h、24h、48h
作為本發明之代表性 KRAS G12D 抑制劑的化合物 A 及化合物 B 展示較強的腫瘤交聯，與顯著 DUSP6 抑制相符
方法：將如以上圖1中所描述在指定時間點自單劑量PK/PD分析收集之腫瘤樣品均質化以提取蛋白質。接著，利用Ras兔mAb (Abcam ab108602)及β-肌動蛋白mAb (CST-4967)對蛋白質溶解產物進行西方印漬。自化合物共價結合至KRAS G12D蛋白之腫瘤樣品偵測到較高分子量(MW)譜帶(交聯KRAS G12D譜帶)之出現。
結果：如圖2中所示，化合物A及化合物B皆在4小時及直至24小時的時候展示較強的腫瘤交聯，與顯著 DUSP6抑制相符。 作為本發明之代表性 KRAS G12D 抑制劑的化合物 A 及化合物 B 驅動深度腫瘤消退且在 HPAC KRAS G12D CDX 模型中耐受
方法：在使用雌性BALB/c裸小鼠(6-8週齡)之人類胰臟腺癌HPAC KRAS G12D/wt異種移植模型中評價化合物A及化合物B在活體內對腫瘤細胞生長的作用。將在PBS中之HPAC腫瘤細胞(3 × 10 6個細胞/小鼠)經皮下植入小鼠之側腹中。在腫瘤達到約130 mm 3之平均大小後，將小鼠隨機分至治療組中以開始測試物或媒劑之投與。每天一次經口管飼(po)投與100 mg/kg之化合物A及化合物B。每週兩次量測體重及腫瘤體積(使用測徑規)，直至研究終點。
結果：圖3A顯示，在具有異型結合KRAS G12D之HPAC CDX模型中，以單藥形式按每天100 mg/kg po投與之化合物A及化合物B在治療結束(開始治療後第28天)時引起各組中所有腫瘤消退(消退定義為相對於基線＞10%之腫瘤消退)。事實上，在化合物A (100 mg/kg po qd)及化合物B (100 mg/kg po qd)組中分別8/10個腫瘤及9/10個腫瘤在第28天達到完全消退(完全消退定義為相對於基線＞85%腫瘤消退) (圖3C)。相較於對照組，兩種化合物之抗腫瘤活性具有統計學顯著性(***p＜0.001，或普通單因素變異數分析及經由事後Tukey檢驗進行之多重比較)。
圖3B中之體重變化百分比(%BWC)曲線展示，自化合物A組(100 mg/kg po qd)或化合物B組(100 mg/kg po qd)未觀測到體重減輕，指示兩種化合物在100 mg/kg下為良好耐受的。
圖1顯示，代表本發明化合物之共價KRAS G12D抑制劑化合物A及化合物B在人類胰臟腺癌HPAC KRAS G12D/wt小鼠異種移植模型中展示較強且持久的RAS路徑調節作用。RAS/ERK信號傳導路徑調節係藉由在qPCR分析中量測人類 DUSP6之mRNA含量來評估。化合物A及化合物B在給予後4小時引起HPAC異種移植腫瘤中 DUSP6mRNA含量之抑制，指示較強的RAS路徑調節作用。 圖2顯示，化合物A及化合物B在4小時及直至24小時展示較強的腫瘤交聯，與顯著 DUSP6抑制一致。將自圖1之分析收集之腫瘤樣品均質化以提取蛋白質。利用Ras兔mAb (Abcam ab108602)及β-肌動蛋白mAb (CST-4967)對蛋白質溶解產物進行西方印漬(western blotting)。自腫瘤樣品偵測到較高分子量(MW)譜帶(交聯之KRAS G12D譜帶)之出現，其中化合物共價結合至KRAS G12D蛋白。 圖3A顯示，在具有異型結合KRAS G12D之HPAC CDX小鼠異種移植模型中，以單藥形式按每天100 mg/kg po投與之化合物A及化合物B在治療結束(開始治療後第28天)時引起所有腫瘤消退(消退定義為相對於基線＞10%之腫瘤消退)。 圖3B顯示，由化合物A (100 mg/kg po qd)或化合物B (100 mg/kg po qd)未觀測到體重減輕，指示100 mg/kg的兩種化合物在人類胰臟腺癌HPAC KRAS G12D/wt小鼠異種移植模型中係良好耐受的。 圖3C顯示，在人類胰臟腺癌HPAC KRAS G12D/wt小鼠異種移植模型中，化合物A組(100 mg/kg po qd)及化合物B組(100 mg/kg po qd)中分別有8/10的腫瘤及9/10的腫瘤在第28天達到完全消退(完全消退定義為相對於基線＞85%之腫瘤消退)。
Figure 111138308-A0101-11-0001-1

Claims (39)

  1. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式I之結構：
    Figure 03_image001
    ， 式I 其中A係視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或視情況經取代之5至10員伸雜芳基； X 1、X 2及X 3各自獨立地選自CH 2、CHF、CF 2、C=O或O； m係1或2； n係0或1； R 1係氫、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基或視情況經取代之3至10員雜環烷基； R 2係視情況經取代之C 1-C 6烷基；且 R 3係視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況經取代之3至6員環烷基或視情況經取代之雜環烷基， 且其中各氫獨立地視情況富集氘同位素。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1係氫或視情況經取代之3至10員雜環烷基。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1係視情況經取代之3至10員雜環烷基。
  4. 如請求項3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1係：
    Figure 03_image106
    、
    Figure 03_image108
    、
    Figure 03_image352
    或
    Figure 03_image112
    。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m係1。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n係1。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 1、X 2及X 3各自係CH 2。
  8. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式II之結構：
    Figure 03_image004
    。 式II
  9. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式V之結構：
    Figure 03_image006
    。 式V
  10. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式VI之結構：
    Figure 03_image008
    。 式VI
  11. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式VII之結構：
    Figure 03_image010
    。 式VII
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係視情況經取代之噻唑-二基、視情況經取代之噁唑-二基、視情況經取代之嗎啉-二基、視情況經取代之吡咯啶-二基、視情況經取代之哌啶-二基或視情況經取代之伸苯基。
  13. 如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係視情況經取代之5至10員伸雜芳基。
  14. 如請求項13之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係：
    Figure 03_image083
    或
    Figure 03_image085
    。
  15. 如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係視情況經取代之伸苯基。
  16. 如請求項15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係：
    Figure 03_image088
    、
    Figure 03_image090
    、
    Figure 03_image092
    、
    Figure 03_image094
    或
    Figure 03_image096
    。
  17. 如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係視情況經取代之3至6員伸雜環烷基。
  18. 如請求項17之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係選自以下或其立體異構物：
    Figure 03_image098
    、
    Figure 03_image100
    或
    Figure 03_image102
    。
  19. 如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係：
    Figure 03_image120
    或
    Figure 03_image122
    。
  20. 如請求項1至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3係視情況經取代之C 1-C 6烷基或視情況經取代之3至6員環烷基。
  21. 如請求項1至20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3係視情況經取代之C 1-C 6烷基。
  22. 如請求項21之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3係：
    Figure 03_image132
    或
    Figure 03_image134
    。
  23. 如請求項1至20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3係或視情況經取代之3至6員環烷基。
  24. 如請求項23之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3係：
    Figure 03_image138
    或
    Figure 03_image140
    。
  25. 如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物並非表3之化合物。
  26. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有表1或表2之化合物的結構。
  27. 一種醫藥組成物，該醫藥組成物包含如請求項1至26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。
  28. 一種治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包括向該個體投與治療有效量的如請求項1至26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項27之醫藥組成物。
  29. 如請求項28之方法，其中該癌症係胰臟癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌或子宮內膜癌。
  30. 如請求項28或29之方法，其中該癌症包含Ras突變。
  31. 如請求項30之方法，其中該Ras突變係K-Ras G12D或K-Ras G13D。
  32. 一種治療有需要之個體之Ras蛋白相關病症的方法，該方法包括向該個體投與治療有效量的如請求項1至26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項27之醫藥組成物。
  33. 一種抑制細胞中之Ras蛋白的方法，該方法包括使該細胞與有效量的如請求項1至26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項27之醫藥組成物接觸。
  34. 如請求項32或33之方法，其中該Ras蛋白係K-Ras G12D或K-Ras G13D。
  35. 如請求項33或34之方法，其中該細胞係癌細胞。
  36. 如請求項35之方法，其中該癌細胞係胰臟癌細胞、非小細胞肺癌細胞、結腸直腸癌細胞或子宮內膜細胞。
  37. 如請求項28至36中任一項之方法，其中該方法進一步包括投與額外抗癌療法。
  38. 如請求項37之方法，其中該額外抗癌療法係EGFR抑制劑、第二Ras抑制劑、SHP2抑制劑、SOS1抑制劑、Raf抑制劑、MEK抑制劑、ERK抑制劑、PI3K抑制劑、PTEN抑制劑、AKT抑制劑、mTORC1抑制劑、BRAF抑制劑、PD-L1抑制劑、PD-1抑制劑、CDK4/6抑制劑、HER2抑制劑或其組合。
  39. 一種結合物或其鹽，其包含式III之結構： M-P 1式III 其中P 1係單價有機部分；且 M具有式IV之結構：
    Figure 03_image325
    式IV， 其中A係視情況經取代之3至6員伸雜環烷基、視情況經取代之3至6員伸環烷基、視情況經取代之6員伸芳基或視情況經取代之5至10員伸雜芳基； X 1、X 2及X 3各自獨立地選自CH 2、CHF、CF 2、C=O或O； m係1或2； n係0或1； R 1係氫、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基或視情況經取代之3至10員雜環烷基； R 2係視情況經取代之C 1-C 6烷基；且 R 3係視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之3至6員環烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基或視情況經取代之雜環烷基， 且其中式IV之每個氫獨立地視情況富集氘同位素。
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