CN116234807A - 喹唑啉类化合物 - Google Patents
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Abstract
喹唑啉类化合物及其药学上可接受的盐，具体涉及式(Ⅱ)化合物及其药学上可接受的盐。
Description
本申请主张如下优先权：
CN202010723467.4，申请日2020年07月24日；
CN202110653818.3，申请日2021年06月11日。
本发明涉及一类喹唑啉类化合物及其药学上可接受的盐，以及该化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗癌症药物中的应用。
RAS蛋白的突变发生于约20％～30％的癌症病例中，是胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌中最常见的突变致癌基因。RAS蛋白充当了分子开关的角色，其与GTP结合处于激活状态，与GDP结合处于失活状态。RAS蛋白的突变降低了其与GTP酶水解GTP的能力，使分子开关一直保持活性GTP结合状态，驱动未经检查的致癌下游信号传导，如通过RAS-RAF-MEK-ERK通路和RAS-PI3K-PDK1-AKT通路等，促进癌细胞的存活于增殖。
SOS1蛋白是一类鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)，研究表明，这类蛋白可催化KRAS与GTP的结合，从而促进KRAS的激活。因此，靶向抑制SOS1蛋白，SOS1-KRAS的相互作用，而与KRAS是何种突变无关，成为有潜力的肿瘤治疗靶点。此外，研究还表明，联合MEK抑制可导致体内深度通路阻滞和肿瘤退变，是一种潜在的治疗大多数KRAS驱动的癌症的方法。
发明内容
本发明提供式(II)化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
环A选自苯基和5元杂芳基；
R
1选自H和NH
2；
R
2选自C
1-3烷基，所述C
1-3烷基任选被1、2、3、4或5个R
a取代；
R
3选自H和F；
R
4选自C
3-8环烷基和3-8元杂环烷基，所述C
3-8环烷基和3-8元杂环烷基分别独立地任选被1、2、3或4个R
b取代；
R
5选自H、Cl和CH
3；
R
a分别独立地选自D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH
2、CH
3、-CH
2NH
2、-NHCH
3、-N(CH
3)
2、-OCH
3、 -COOH、-COOCH
3和环丙基；
R
b分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH
2、C
1-3烷基、-CH
2NH
2、-NHCH
3、-N(CH
3)
2、C
1- 3烷氧基、-COOH、-COO-C
1-3烷基、-C(＝O)-C
1-3烷基、-S(＝O)
2-C
1-3烷基和环丙基，所述C
1-3烷基、C
1- 3烷氧基和环丙基分别独立地任选被1、2或3个R取代；
R分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH
2、-OCH
3和-COOH。
本发明还提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R
1选自H和NH
2；
R
2选自C
1-3烷基，所述C
1-3烷基任选被1、2、3、4或5个R
a取代；
R
3选自H和F；
R
4选自C
3-8环烷基和3-8元杂环烷基，所述C
3-8环烷基和3-8元杂环烷基分别独立地任选被1、2、3或4个R
b取代；
R
a分别独立地选自D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH
2、CH
3、-CH
2NH
2、-NHCH
3、-N(CH
3)
2、-OCH
3、-COOH、-COOCH
3和环丙基；
R
b分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH
2、C
1-3烷基、-CH
2NH
2、-NHCH
3、-N(CH
3)
2、-OCH
3、-COOH、-COOCH
3和环丙基，C
1-3烷基和环丙基分别独立地任选被1、2或3个R取代；
R分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH
2和-COOH。
在本发明的一些方案中，上述R
1选自NH
2，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R
1选自H，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R
2选自CF
3、
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R
2选自CF
3、CHF
2、
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R
4选自环丙基、双环[2.2.2]辛烷、5-6元杂环烷基和8元杂环烷基，所述环丙基、双环[2.2.2]辛烷、5-6元杂环烷基和8元杂环烷基分别独立地任选被1、2、3或4个Rb取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R
4选自环丙基、双环[2.2.2]辛烷和5-6元杂环烷基，所述环丙基、双环[2.2.2]辛烷和5-6元杂环烷基分别独立地任选被1、2、3或4个R
b取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R
4选自
所述
分别独立地任选被1、2、3或4个R
b取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R
4选自
所述
分别独立地任选被1、2、3或4个R
b取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R
4选自
所述
分别独立地任选被1、2、3或4个R
b取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R
b分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH
2、CH
3、-CH
2F、-CHF
2、-CH
2CN、-CH
2OH、-CH
2OCH
3、-CH
2CH
3、-CH
2NH
2、-NHCH
3、-N(CH
3)
2、-OCH
3、-COOH、-COOCH
3、
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R
b分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH
2、CH
3、-CH
2CH
3、-CH
2NH
2、-NHCH
3、-N(CH
3)
2、-OCH
3、-COOH、-COOCH
3、环丙基和-CH
2F，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R
4选自
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R
4选自
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R
4选自
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述环A选自苯基与噻吩基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物选自
在本发明的一些方案中，上述化合物选自
在本发明的一些方案中，上述化合物选自
在本发明的一些方案中，上述化合物选自
其中，R
b如本发明所定义。
本发明还提供化合物或其药学上可接受的盐，其中，化合物选自
在本发明的一些方案中，上述化合物选自
本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制SOS1蛋白的药物中的应用。
本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗肺癌、胰腺癌和/或直肠癌药物中的应用。
本发明还有一些技术方案是由上述各变量自由组合而来。
技术效果
本发明的化合物具有良好的KRAS(G12C)-SOS1结合抑制活性。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其 外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(+)”表示右旋，“(-)”表示左旋，“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键
和楔形虚线键
表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键
和直形虚线键
表示立体中心的相对构型，用波浪线
表示楔形实线键
或楔形虚线键
或用波浪线
表示直形实线键
或直形虚线键
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
除非另有说明，本发明所述D是指氘(
2H)。
术语“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，取代基可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。
术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
除非另有规定，当某一基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。当该化学键的连接方式是不定位的，且可连接位点存在H原子时，则连接化学键时，该位点的H原子的个数会随所连接化学键的个数而对应减少变成相应价数的基团。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键
直形虚线键
或波浪线
表示。例如-OCH3中的直形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连；
中的直形虚线键表示通过该基团中的氮原子的两端与其他基团相连；
中的波浪线表示通过该苯基基团中的1和2位碳原子与其他基团相连；
表示该哌啶基上的任意可连接位点可以通过1个化学键与其他基团相连，至少包括
这4种连接方式，即使-N-上画出了H原子，但是
仍包括
这种连接方式的基团，只是在连接1个化学键时，该位点的H会对应减少1个变成相应的一价哌啶基。
除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5-7元环”是指环绕排列5-7个原子的“环”。
除非另有规定，术语“C
1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C
1-3烷基包括C
1-2和C
2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C
1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，术语“C
1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C
1-3烷氧基包括C
1-2、C
2-3、C
3和C
2烷氧基等。C
1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
除非另有规定，本发明术语“5元杂芳基”与“5元杂芳环”可以互换使用，术语“5元杂芳基”表示由5个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)
p，p是1或2)。5元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5元杂芳基的实例包括但不限吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包 括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基、1H-1，2，4-三唑基和4H-1，2，4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)。除非另有规定，“C
3-8环烷基”表示由3至8个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。所述C
3-8环烷基包括C
3-6、C
3-5、C
4-8、C
4-6、C
4-5、C
5-8或C
5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C
3-8环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片烷基、[2.2.2]二环辛烷等。
除非另有规定，术语“3-8元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由3至8个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，碳、氮和硫杂原子可任选被氧化(即C(＝O)、NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“3-8元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述3-8元杂环烷基包括3-6元、3-5元、4-6元、5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等。3-8元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1，2-噁嗪基、1，2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基、高哌啶基或二氧杂环庚烷基等。
除非另有规定，术语“5-6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由5至6个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，碳、氮和硫杂原子可任选被氧化(即C(＝O)、NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“5-6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述5-6元杂环烷基包括5元和6元杂环烷基。5-6元杂环烷基的实例包括但不限于吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1，2-噁嗪基、1，2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。
除非另有规定，C
n-n+m或C
n-C
n+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C
1-12包括C
1、C
2、C
3、C
4、C
5、C
6、C
7、C
8、C
9、C
10、C
11、和C
12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C
1-12包括C
1-3、C
1-6、C
1-9、C
3-6、C
3-9、C
3-12、C
6-9、C
6-12、和C
9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方 式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本发明涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD)，把培养出的单晶用Bruker D8 venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方式：
/扫描，收集相关数据后，进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。
本发明采用下述缩略词：DMSO代表二甲基亚砜；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DCM代表二氯甲烷；dioxane或1，4-dioxane代表1，4-二氧六环；Ts代表4-甲基本磺酰基；Boc代表叔丁氧羰基，是氨基的一种保护基；Cbz代表苄氧羰基，是氨基的一种保护基；CO
2代表二氧化碳；Bar代表巴，是一个压强单位；LC-MS代表液质联用色谱；HPLC代表液相色谱；mg代表毫克；μg代表微克；ng代表纳克；μL代表微升；mL代表毫升；mm代表毫米；μm代表微米；mM代表微摩尔/升，μM代表微摩尔/升；nM代表钠摩尔/升；h代表小时；min代表分钟；HPLC代表高效液相色谱法。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
图1为肿瘤生长曲线图。
图2为受试动物体重变化曲线图。
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
中间体AA
步骤A：将化合物A(2.3克，11.37毫摩尔)溶解在甲醇(10毫升)中，然后加入四氢吡喃-4-胺 (AA-1)(1克，9.89毫摩尔)，反应混合物在25摄氏度下搅拌12小时，然后加入甲醇钠(1.86克，11.37毫摩尔)，继续在25摄氏度下搅拌2小时。用浓盐酸(12摩尔/升，2毫升)淬灭反应，过滤，用水(10毫升)洗涤滤饼。收集滤饼，减压干燥后得到中间体AA-2。
1H NMR(400MHz，DMSO-d
6)δ＝10.81(s，1H)，8.26(s，1H)，5.72(s，1H)，4.81(tt，J＝3.9，12.0Hz，1H)，3.97(dd，J＝3.8，11.1Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.50-3.39(m，2H)，1.90-1.88(m，2H)，1.72(dd，J＝2.0，11.9Hz，2H)。LC-MS(ESI)m/z：254.3[M+H]
+。
步骤B：将中间体AA-2(800毫克，3.16毫摩尔)溶解在乙腈(10毫升)中，随后依次加入三乙胺(479.47毫克，4.74毫摩尔)和对甲苯磺酰氯(632.35毫克，3.32毫摩尔)。反应混合物在25摄氏度下搅拌2小时。过滤，并用水(10毫升)洗涤滤饼。滤饼收集后，真空干燥，得到中间体AA-3，直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz，DMSO-d
6)δ＝8.32(s，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51(d，J＝8.1Hz，2H)，6.01(s，1H)，4.77(tt，J＝3.8，12.0Hz，1H)，3.96(dd，J＝3.9，11.3Hz，2H)，3.66(s，3H)，3.46(s，2H)，2.44(s，3H)，1.93-1.91(m，2H)，1.73(d，J＝10.0Hz，2H)。LC-MS(ESI)m/z：408.2[M+H]
+。
步骤C：将中间体AA-3(250毫克，613.59微摩尔)，乙酰胺(26.24毫克，613.59微摩尔)和磷酸钾(143.27毫克，674.95微摩尔)加入到1，4-二氧六环(2毫升)中，氮气保护下，再加入4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽(35.50毫克，61.36微摩尔)和二-双[(1，2，3)-1-苯基-2-丙烯]二钯(II)(16.08毫克，30.68微摩尔)。氮气置换三次后，反应混合物在110摄氏度下搅拌2小时。自然冷却至室温后，加压浓缩，剩余物经过薄层层析法(展开剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)纯化，得到中间体AA-4。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ＝10.80(s，1H)，8.26(s，1H)，7.74(s，1H)，5.12(tt，J＝4.6，11.7Hz，1H)，4.11(dd，J＝4.2，11.4Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.63-3.48(m，2H)，2.21(s，3H)，1.89-1.79(m，4H)。LC-MS(ESI)m/z：295.1[M+H]
+。
步骤D：将中间体AA-4粗品(60毫克)加入到氨的甲醇溶液(7摩尔/升，1毫升)中，然后密封室温搅拌72小时。减压浓缩后，将剩余物溶解在甲醇(3毫升)中，然后加入氢氧化钠水溶液(1摩尔/升，2毫升)。反应混合物在50摄氏度下搅拌30分钟。自然冷却后，混合物用水(10毫升)稀释，然后用二氯甲烷萃取(40毫升/次，萃取5次)。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液减压浓缩干燥得到中间体AA。
1H NMR(400MHz，DMSO-d
6)δ＝11.83(s，1H)，8.52(s，1H)，6.20(s，1H)，5.05-4.86(m，1H)，4.00(dd，J＝3.7，11.4Hz，2H)，3.54-3.40(m，2H)，2.25(s，3H)，1.97-1.95(m，2H)，1.83-1.77(m，2H)。LC-MS(ESI)m/z：262.2[M+H]
+。
中间体AB
中间体AB的制备参考中间体AA的制备流程，将步骤A中的四氢吡喃-4-胺(AA-1)替换成3-甲基四氢呋喃-3-胺(AB-1)。
1H NMR(400MHz，CD
3OD)δ＝8.63(s，1H)，6.34(s，1H)，4.44(d，J＝9.4Hz，1H)，4.05-3.95(m，3H)，2.63-2.50(m，2H)，2.35(s，3H)，1.68(s，3H)。LC-MS(ESI)m/z：262.3[M+H]
+。
中间体AC
中间体AC的制备参考中间体AA的制备流程，将步骤A中的四氢吡喃-4-胺(AA-1)替换成1-(氟甲基)环丙烷胺(AC-1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d
6)δ＝11.83(br s，1H)，8.35(s，1H)，6.16(s，1H)，4.62(s，1H)，4.50(s，1H)，2.23(s，3H)，1.30-1.23(m，4H)。LC-MS(ESI)m/z：250.1[M+H]
+。
中间体AD
中间体AD的制备参考中间体AA的制备流程，将步骤A中的四氢吡喃-4-胺(AA-1)替换成4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-醇(AD-1)。
1H NMR(400MHz，CD
3OD)δ＝8.64(s，1H)，6.28(s，1H)，2.50-2.46(m，6H)，2.33(s，3H)，1.94-1.78(m，6H)。LC-MS(ESI)m/z：302.1[M+H]
+。
中间体AE
中间体AE的制备参考中间体AA的制备流程，将步骤A中的四氢吡喃-4-胺(AA-1)替换成1-甲基环丙烷胺(AE-1)。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ＝10.40-10.12(m，1H)，8.52(s，1H)，6.45(s，1H)，2.36(s，3H)，1.52(s，3H)，1.05(dd，J＝2.7，11.6Hz，4H).LC-MS(ESI)m/z：232.2[M+H]
+。
中间体AF
步骤A：将AF-1(22.3克，220.57毫摩尔)和邻苯二甲酸酐(32.67克，220.57毫摩尔)加入到冰醋酸(200毫升)中，随后，该反应混合物在110摄氏度下搅拌3小时。减压浓缩除去醋酸后，加入水(200毫升)，并在15摄氏度下搅拌1小时。过滤，收集滤饼，减压干燥后，得到AF-2。
1H NMR(400MHz，DMSO-d
6)δ＝13.60-12.40(m，1H)，7.95-7.82(m，4H)，1.66-1.59(m，2H)，1.47-1.40(m，2H)。
步骤B：室温下，将AF-2(10克，43.25毫摩尔)和N，N-二甲基甲酰胺(158.07毫克，2.16毫摩尔)加入到甲苯(30毫升)中，随后缓慢加入二氯亚砜(5.40克，45.41毫摩尔)。加完后，该反应混合物在110摄氏度下搅拌3小时。减压浓缩除去溶剂，得到AF-3，直接用于下一步反应。
步骤C：将AF-3(20.5克，82.12毫摩尔)和2，6-二甲基吡啶(10.56克，98.54毫摩尔)加入到四氢呋喃(200毫升)中，随后加入干钯碳(10％，1.02克)。反应混合物在氢气45psi压力、30摄氏度下搅拌20小时。随后补加钯碳(10％，1.02克)，继续在氢气45psi压力、30摄氏度下搅拌24小时。过滤后，滤液减压浓缩。剩余物经硅胶柱层析(洗脱剂：V/V(石油醚/乙酸乙酯＝10/1～3/1)+20％二氯甲烷)分离纯化，得到AF-4。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ＝8.88(s，1H)，7.89-7.82(m，2H)，7.77-7.71(m，2H)，1.86-1.79(m，2H)，1.72-1.65(m，2H)。
步骤D：将AF-4(7.54克，35.04毫摩尔)溶解在二氯甲烷(45毫升)中，随后缓慢滴加双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(18.60克，84.09毫摩尔)的二氯甲烷(20毫升)溶液。加完后，反应混合物在20摄氏度搅拌48小时。在10摄氏度下，用饱和碳酸钠水溶液(100毫升)淬灭反应，并搅拌1小时。然后加入水(100毫升)，再用二氯甲烷萃取(100毫升/次，萃取3次)。合并的有机相用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液减压浓缩。剩余物经硅胶柱层析(洗脱剂：V/V石油醚/乙酸乙酯＝15/1～10/1)分离纯化，得到AF-5。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ＝7.88(dd，J＝3.2，5.6Hz，2H)，7.76(dd，J＝3.2，5.6Hz，2H)，6.07-5.69(m，1H)，1.47-1.41(m，2H)，1.27-1.20(m，2H)。
步骤E：将AF-5(7.1克，29.93毫摩尔)加入到2-(2-氨基乙胺基)乙醇(21.30毫升)中。该反应混合物在80摄氏度下搅拌2小时。再加入甲醇(150毫升)，在90摄氏度，常压蒸馏，馏分用干冰浴冷却。向馏分中加入氯化氢的甲醇溶液(4摩尔/升，15毫升)。减压浓缩后，得到AF-6。
1H NMR(400MHz，CD
3OD)δ＝6.04-5.71(m，1H)，1.24(s，4H)。
步骤F：将AF-6(4克，27.86毫摩尔)和化合物A(6.76克，33.43毫摩尔)加入到甲醇(40毫升)中，随后加入甲醇钠的甲醇溶液(25％，5.42克)。反应混合物在10摄氏度搅拌17小时后，再加入甲醇钠的甲醇溶液(25％，7.22克)，继续搅拌2小时。减压浓缩除去甲醇，剩余物用浓盐酸(12摩尔/升)酸化至pH＝6～7。用水(100毫升)稀释后，再用乙酸乙酯萃取(100毫升/次，萃取3次)。合并的有机相用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液减压浓缩。剩余物在叔丁基甲醚(100毫升)中搅拌1小时，过滤，收集滤饼，得到AF-7。
1H NMR(400MHz，DMSO-d
6)δ＝10.93(s，1H)，8.09(s，1H)，6.32-5.98(m，1H)，5.68(s，1H)，3.80(s，3H)，1.41-1.23(m，4H)。
步骤G：将AF-7(5.17克，19.95毫摩尔)和4-甲基苯磺酰氯(4.58克，24.02毫摩尔)加入到乙腈(50毫升)中，随后再加入三乙胺(3.03克，29.92毫摩尔)。反应混合物在20摄氏度搅拌2小时。加入水(50毫升)稀释后，过滤。滤饼用水洗涤(30毫升/次，洗涤3次)，真空干燥，得到AF-8。
1H NMR(400MHz，DMSO-d
6)δ＝8.15(s，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52(d，J＝8.4Hz，2H)，6.31-5.98(m， 2H)，3.67(s，3H)，2.44(s，3H)，1.43-1.30(m，4H)。
步骤H：将AF-8(7.41克，17.92毫摩尔)，乙酰胺(1.06克，17.92毫摩尔)，磷酸钾(4.19克，19.72毫摩尔)，二-双[(1，2，3)-1-苯基-2-丙烯]二钯(II)(187.90毫克，358.50微摩尔)和Xantphos(414.87毫克，717.00微摩尔)一次加入到1，4-二氧六环(35毫升)中。反应混合物经氮气保护，在115摄氏度下搅拌12小时。自然冷却后，加入水(100毫升)稀释反应液，再用二氯甲烷萃取(100毫升/次，萃取3次)。合并的有机相用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液减压浓缩。剩余物经硅胶柱层析(洗脱剂：V/V二氯甲烷/乙酸乙酯＝10/1～5/1)分离纯化，得到AF-9。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ＝10.79(br s，1H)，8.23(s，1H)，7.69(s，1H)，6.40-6.03(m，1H)，3.89(s，3H)，2.21(s，3H)，1.57-1.50(m，2H)，1.19-1.11(m，2H)。
步骤I：将AF-9(4.22克，14.05毫摩尔)加入到氨的甲醇溶液(7摩尔/升，34毫升)中。反应混合物在15摄氏度下搅拌3天。减压浓缩后，向剩余物中加入氢氧化钠水溶液(1摩尔/升，30毫升)，然后在50摄氏度搅拌30分钟。自然冷却后，该溶液用叔丁基甲醚洗涤(70毫升/次，洗涤3次)。水相用浓盐酸(12摩尔/升)酸化，调节至pH约为4，过滤，收集滤饼，减压干燥，得到中间体AF。
1H NMR(400MHz，DMSO-d
6)δ＝11.85(br s，1H)，8.36(s，1H)，6.38-6.05(m，2H)，2.24(s，3H)，1.50-1.29(m，4H)。
中间体AG
步骤A：氮气保护下，将AG-1(3.00克，14.00毫摩尔)和中间体A(3.40克，16.80毫摩尔)溶解于甲醇(30毫升)中，反应混合物在20摄氏度下搅拌反应12小时。随后加入甲醇钠的甲醇溶液(3.63克，16.80毫摩尔，质量分数：25％)，在20摄氏度下继续搅拌反应12小时。减压浓缩除掉甲醇，剩余物用水(100毫升)稀释，再用甲基叔丁基醚洗涤(100毫升/次，洗涤两次)。水相用盐酸(1摩尔/升)调节pH值6～7后过滤，滤液减压浓缩，得到AG-2。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ＝10.43(s，1H)，8.32-8.22(m，1H)，5.88(s，1H)，3.94-3.90(m，3H)，3.30(ddd，J＝3.4，9.8，13.7Hz，2H)，1.72(s，3H)，1.66(br s，5H)，1.46(s，9H)。
步骤B：将AG-2(3.15克，8.60毫摩尔)和对甲苯磺酰氯(1.97克，10.32毫摩尔)加入到乙腈(32毫升)中，随后加入三乙胺(1.30克，12.90毫摩尔)。反应混合物在20摄氏度下搅拌反应2小 时。减压浓缩后，剩余物用水(50毫升)稀释，并在20摄氏度下继续搅拌2小时。过滤后，滤饼减压干燥，得到AG-3。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ＝8.25-8.31(m，1H)，7.72-7.84(m，2H)，7.31(d，J＝8.13Hz，2H)，5.95-6.01(m，1H)，3.61-3.73(m，2H)，3.15-3.25(m，2H)，2.40(s，3H)，2.17-2.27(m，2H)，2.05-2.16(m，2H)，1.59-1.63(m，3H)，1.57(s，3H)，1.34-1.42(m，9H)。
步骤C：将AG-3(1.3克，2.50毫摩尔)，乙酰胺(147.50毫克，2.50毫摩尔)，磷酸钾(583.07毫克，2.75毫摩尔)和4，5-双(二苯基磷)-9，9-二甲基氧杂蒽(288.98毫克，499.43微摩尔)加入到1，4-二氧六环(10毫升)中。氮气置换3次后，再加入双(苯丙烯基氯化钯)(130.88毫克，249.71微摩尔)。反应混合物在110摄氏度搅拌4小时。自然冷却后，加水(30毫升)稀释，再用二氯甲烷萃取(30毫升/次，萃取2次)。有机相用饱和食盐水(30毫升)洗涤一次，经无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液减压浓缩。剩余物经硅胶柱层析(洗脱剂：V/V二氯甲烷/石油醚＝10/1～3/1)纯化后，得到AG-4。LC-MS(ESI)m/z：408.3[M+H]
+。
步骤D：将AG-4(0.67克，1.64毫摩尔)加入到氨甲醇溶液(7摩尔/升，50毫升)中，在20摄氏度下搅拌3天。减压浓缩后，剩余物加入氢氧化钠溶液(1摩尔/升，20毫升)稀释，再用甲基叔丁基醚洗涤(30毫升/次，洗涤3次)。水相加入浓盐酸调节pH等于4后，减压抽滤。收集滤饼，减压干燥后得到中间体AG。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ＝8.64(s，1H)，6.60-6.49(m，1H)，3.95-3.74(m，2H)，3.36-3.26(m，2H)，2.49(s，3H)，2.40-2.20(m，4H)，1.85-1.77(m，3H)，1.75(s，1H)，1.48(s，9H)。
中间体AH
步骤A：将AH-1(500毫克，2.5毫摩尔)和中间体A(605.64毫克，3.0毫摩尔)加入到甲醇(5毫升)中，随后加入甲醇钠的甲醇溶液(539.49毫克，3.0毫摩尔，质量分数：30％)。反应混合物在10～20摄氏度下搅拌12小时，然后用盐酸(2摩尔/升)调节pH值4～5，再用二氯甲烷萃取(50毫升/次，萃取2次)。有机相合并后，用食盐水(20毫升)洗涤一次，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液减压浓缩，得到AH-2。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ＝10.51(s，1H)，7.97(s，1H)，5.88(s，1H)，3.95-3.86(m，1H)，3.83(s，3H)，3.81-3.74(m，1H)，3.73-3.67(m，1H)，3.65-3.60(m，1H)，2.21(m，1H)，2.08-1.96(m，1H)，1.42(s，9H)，1.24(s，3H)。
步骤B：在0～10摄氏度下，将AH-2(880毫克，2.5毫摩尔)加入到乙腈(10毫升)中，随后依 次加入三乙胺(379.05毫克，12.90毫摩尔)和对甲苯磺酰氯(499.91毫克，2.62毫摩尔)。反应混合物在20～30摄氏度下搅拌1小时，然后加入二氯甲烷(50毫升)萃取一次。有机相用饱和食盐水(20毫升)洗涤，再用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液减压浓缩。剩余物经硅胶柱层析(洗脱剂：V/V二氯甲烷/石油醚＝10/1～2/1)分离纯化后，得到AH-3。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ＝8.13(br s，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38(d，J＝8.2Hz，2H)，6.14(s，1H)，5.50-5.36(m，1H)，4.20-4.05(m，1H)，3.89-3.77(m，4H)，3.50-3.37(m，1H)，2.48(s，3H)，2.36-2.26(m，1H)，2.13-2.06(m，1H)，1.48(s，9H)，1.31(d，J＝5.0Hz，3H)。
步骤C：将AH-3(900毫克，1.78毫摩尔)加入到1，4-二氧六环(10毫升)中，随后在氮气保护下，依次加入乙酰胺(110.19毫克，1.87毫摩尔)，磷酸钾(414.84毫克，1.95毫摩尔)，双(苯丙烯基氯化钯)(93.12毫克，177.67微摩尔)和4，5-双(二苯基磷)-9，9-二甲基氧杂蒽(205.60毫克，355.33微摩尔)。反应混合物在110摄氏度搅拌2小时，自然冷却后，加入乙酸乙酯(50毫升)稀释。过滤后，滤液减压浓缩。剩余物经硅胶柱层析(洗脱剂：V/V/V石油醚/乙酸乙酯/乙醇＝30/3/1至9/3/1)分离纯化，得到AH-4。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ＝10.81(s，1H)，8.17(s，1H)，7.76(s，1H)，5.55-5.44(m，1H)，4.17-3.99(m，1H)，3.90-3.74(m，4H)，3.70-3.42(m，1H)，2.35-2.25(m，1H)，2.23-2.19(m，3H)，2.15-2.02(m，1H)，1.48(s，9H)，1.38-1.27(m，3H)。
步骤D：将AH-4(510毫克，1.30毫摩尔)加入到氨甲醇溶液(7摩尔/升，50毫升)中，在20～30摄氏度下搅拌12小时。减压浓缩后，剩余物经制备HPLC(色谱柱：Welch Ultimate XB-CN，250mm×50mm×10μm；流动相：A相：正己烷；B相：0.1％的氨水乙醇溶液，5％～45％；15分钟)纯化得到中间体AH。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ＝11.81(br s，1H)，8.49-8.26(m，1H)，6.18(s，1H)，5.38-5.20(m，1H)，3.98(m，1H)，3.71(m，1H)，3.56(m，1H)，2.57-2.53(m，1H)，2.24(s，3H)，2.07-1.92(m，1H)，1.40(s，9H)，1.21(d，J＝5.6Hz，3H)。
中间体AI
步骤A：将AI-1(2克，9.38毫摩尔)，乙酸(563.29毫克，9.38毫摩尔)和甲酸铵(22.36克，354.56毫摩尔)加入到甲醇(500毫升)中，随后加入氰基硼氢化钠(1.18克，18.76毫摩尔)。反应混合物在20～30摄氏度下搅拌72小时。减压浓缩后，加入乙酸乙酯(200毫升)溶解剩余物。该溶液用 饱和食盐水洗涤(50毫升/次，洗涤2次)，再用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液减压浓缩，得到AI-2。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ＝4.12-3.88(m，1H)，3.76(td，J＝3.2，10.8Hz，1H)，3.62-3.44(m，1H)，3.36-3.23(m，1H)，2.34-2.12(m，2H)，1.78(td，J＝9.8，13.0Hz，2H)，1.46(s，9H)，1.28(d，J＝6.4Hz，3H)。
步骤B：将AI-2(1.4克，6.53毫摩尔)和中间体A(1.58克，7.84毫摩尔)加入到甲醇(20毫升)中，然后加入甲醇钠的甲醇溶液(1.69克，7.84毫摩尔，质量分数：25％)，反应混合物在10～20摄氏度下搅拌12小时。用盐酸(2摩尔/升)调节pH值4～5，再用二氯甲烷萃取(50毫升/次，萃取2次)。有机相合并后，用饱和食盐水(20毫升)洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液减压浓缩，得到AI-3。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ＝10.47-10.41(m，1H)，8.01(s，1H)，5.93-5.82(m，1H)，4.96-4.81(m，1H)，3.91-3.78(m，4H)，3.72-3.59(m，1H)，3.52-3.38(m，1H)，2.29-2.19(m，1H)，1.92-1.83(m，1H)，1.81-1.69(m，2H)，1.41(s，9H)，1.27-1.23(m，3H)。
步骤C：在0～10摄氏度下，向AI-3(1.55克，4.23毫摩尔)的乙腈(20毫升)溶液中加入三乙胺(642.09毫克，6.35毫摩尔)和对甲苯磺酰氯(887.15毫克，4.65毫摩尔)。反应混合物在20～30摄氏度下搅拌反应1小时，然后用二氯甲烷(50毫升)萃取。有机相用饱和食盐水(20毫升)洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析(洗脱剂：V/V二氯甲烷/石油醚＝10/1～2/1)纯化后，得到AI-4。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ＝8.21-8.16(m，1H)，7.89-7.81(m，2H)，7.40(d，J＝8.2Hz，2H)，6.16-6.05(m，1H)，5.27-4.84(m，1H)，3.98-3.72(m，5H)，3.54-3.39(m，1H)，2.49(s，3H)，2.40-2.26(m，1H)，2.01-1.80(m，2H)，1.63-1.57(m，1H)，1.50(s，9H)，1.33-1.28(m，3H)。
步骤D：在氮气保护下，将AI-4(1.77克，3.4毫摩尔)，乙酰胺(210.87毫克，3.57毫摩尔)，磷酸钾(793.87毫克，3.74毫摩尔)，双(苯丙烯基氯化钯)(178.20毫克，340.00微摩尔)和4，5-双(二苯基磷)-9，9-二甲基氧杂蒽(393.46毫克，679.99微摩尔)依次加入到1，4-二氧六环(20毫升)中。反应混合液在110摄氏度下搅拌2小时，自然冷却后，加入乙酸乙酯(50毫升)稀释。过滤后，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析(洗脱剂：V/V/V石油醚/乙酸乙酯/乙醇＝30/10/1至9/3/1)纯化后，得到AI-5。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ＝10.88-10.66(m，1H)，8.28-8.08(m，1H)，7.81-7.65(m，1H)，5.00-4.83(m，1H)，3.93-3.82(m，4H)，3.75-3.64(m，1H)，3.49(ddd，J＝6.0，8.6，14.2Hz，1H)，2.36-2.23(m，1H)，2.20(s，3H)，1.96-1.87(m，1H)，1.86-1.75(m，1H)，1.67-1.55(m，1H)，1.47(s，9H)，1.33-1.26(m，3H)。
步骤E：将AI-5(710毫克，1.74毫摩尔)加入到氨甲醇溶液(7摩尔/升，20毫升)中，在20～30摄氏度下搅拌反应12小时。减压浓缩后，剩余物经制备HPLC(色谱柱：Welch Ultimate XB-SiOH，250mm×50mm×10μm；流动相：A相：正己烷；B相：0.1％的氨水乙醇溶液，1％～30％；15分钟)纯化，得到中间体AI。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ＝11.81(br s，1H)，8.69-8.47(m，1H)，6.24-6.07(m，1H)，5.19-4.66(m，1H)，3.94-3.82(m，1H)，3.67(ddd，J＝2.4，7.2，13.8Hz，1H)，3.47-3.38(m，1H)，2.27-2.12(m，5H)，1.86(ddd，J＝2.8，5.8，12.4Hz，1H)，1.72-1.56(m，1H)，1.43(s，9H)，1.19(d，J＝6.4Hz，3H)。
中间体AJ
步骤A：将AJ-1(0.5克，2.5毫摩尔)和中间体A(606.15毫克，3毫摩尔)溶解在甲醇(6毫升)中，然后加入甲醇钠(620.41毫克，2.87毫摩尔)，反应混合物在25摄氏度下搅拌12小时。减压浓缩除去甲醇后，向剩余物中加入水(30毫升)，再用甲基叔丁基醚(40毫升)洗涤。水相用1摩尔的盐酸调至pH值5～6。过滤后，滤饼减压浓缩，得到AJ-2。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ＝8.13(s，1H)，6.02-5.86(m，1H)，5.93(s，1H)，4.30(m，1H)，3.93(s，3H)，3.69-3.37(m，3H)，2.35(m，1H)，1.78(m，1H)，1.63(s，3H)，1.48(s，9H)。
步骤B：将AJ-2(470毫克，1.33毫摩尔)溶解在乙腈(6毫升)中，然后加入对甲苯磺酰氯(254.28毫克，1.33毫摩尔)和三乙胺(202.45毫克，2.0毫摩尔)。反应混合液在25摄氏度下搅拌5小时。加入二氯甲烷(60毫升)萃取，有机相用水洗涤(20毫升/次，洗涤2次)，再用饱和食盐水洗涤(20毫升/次，洗涤2次)，经无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液减压浓缩。剩余物经硅胶柱层析(洗脱剂：V/V石油醚/乙酸乙酯＝5/1～1/1)纯化后，得到AJ-3。
步骤C：将AJ-3(0.5克，987.02微摩尔)，乙酰胺(69.96毫克，1.18毫摩尔)，磷酸钾(230.47毫克，1.09毫摩尔)和4，5-双(二苯基磷)-9，9-二甲基氧杂蒽(114.22毫克，197.41微摩尔)依次加入到1，4-二氧六环(2毫升)中，氮气置换3次后，再加入双(苯丙烯基氯化钯)(51.73毫克，98.70微摩尔)。反应混合物在110摄氏度搅拌2小时。自然冷却后，加入水(30毫升)稀释，再用二氯甲烷萃取(30毫升/次，萃取2次)。有机相合并后，用饱和食盐水(30毫升)洗涤一次，经无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液减压浓缩。剩余物经硅胶柱层析(洗脱剂：V/V二氯甲烷/石油醚＝10/1至3/1)纯化后，得到AJ-4。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ＝10.77(s，1H)，8.31-8.17(m，1H)，7.70(s，1H)，4.37-4.15(m，1H)，3.92(s，3H)，3.65(d，J＝8.66Hz，1H)，3.55-3.39(m，2H)，2.42-2.29(m，2H)，2.24(s，3H)，1.65(s，3H)，1.50(s，9H)。
步骤D：将AJ-4(250毫克，635.43微摩尔)溶于氨甲醇溶液(7摩尔/升，1.82毫升)中，在20摄氏度搅拌3天。减压浓缩后，剩余物加入氢氧化钠溶液(1摩尔/升，30毫升)稀释，再用甲基叔丁基醚洗涤(30毫升/次，洗涤三次)。水相加入稀盐酸(2摩尔/升)调节pH值约为4，再用二氯甲烷萃取(30毫升/次，萃取两次)。有机相合并后，用饱和食盐水(30毫升)洗涤一次，经无水硫酸钠干燥， 过滤后，滤液减压浓缩，得到中间体AJ。
1H NMR(400MHz，DMSO-d
6)δ＝11.84(s，1H)，8.43(s，1H)，6.14(d，J＝4.25Hz，1H)，3.49-3.40(m，1H)，3.43(d，J＝11.63Hz，3H)，2.25(s，2H)，1.53(d，J＝4.88Hz，3H)，1.42(s，12H).
中间体AK
步骤A：向AK-1(2.50克，16.28毫摩尔)的饱和的碳酸氢钠水溶液(100毫升)中，加入三光气(4.02克，13.56毫摩尔)的甲苯溶液(50毫升)，加完后，反应混合物在25摄氏度下搅拌12小时。减压浓缩，向剩余物中加入甲醇(100毫升)和乙酸乙酯(100毫升)，然后充分搅拌。过滤后，滤液减压浓缩，得到AK-2。
1H NMR(DMSO-d
6，400MHz)δ＝4.94(br s，1H)，4.50(t，J＝8.4Hz，1H)，4.27(br s，1H)，4.10-4.00(m，2H)，3.41(s，1H)，2.99(dd，J＝4.0，12.0Hz，1H)，2.12(ddd，J＝5.2，8.4，13.6Hz，1H)，1.60-1.50(m，1H)。
步骤B：将AK-2(2.30克，16.07毫摩尔)溶解在二氯甲烷(60毫升)中，随后加入三乙胺(4.88克，48.20毫摩尔)，对甲苯磺酰氯(3.37克，17.67毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(98.15毫克，0.80毫摩尔)。反应混合物在25摄氏度下搅拌12小时，然后加入水(40毫升)稀释，再用二氯甲烷萃取(50毫升/次，萃取2次)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液减压浓缩，得到AK-3。
1H NMR(DMSO-d
6，400MHz)δ＝7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51(d，J＝8.0Hz，2H)，5.2-5.0(m，1H)，4.50(t，J＝8.6Hz，1H)，4.10-4.00(m，2H)，3.60(d，J＝13.2Hz，1H)，3.20-3.10(m，1H)，2.44(s，3H)，2.40-2.30(m，1H)，1.81(ddd，J＝2.0，3.4，14.8Hz，1H)。
步骤C：将AK-3(3.50克，11.77毫摩尔)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(60毫升)中，然后加入叠氮钠(2.12克，32.61毫摩尔)。反应混合物在80摄氏度下搅拌1小时后，用饱和碳酸钠(100毫升) 稀释，再用乙酸乙酯萃取(50毫升/次，萃取2次)。合并有机相，溶液直接用于下一步。
步骤D：向AK-4的乙酸乙酯溶液(100毫升)混合液中加入甲醇(30毫升)。充分置换氮气后，再加入钯碳(0.20克，10％含量)。反应混合物在25摄氏度下，氢气球氛围中搅拌12小时，然后过滤。滤液减压浓缩后，向剩余物中加入乙酸乙酯(100毫升)，并在30摄氏度下，搅拌30分钟。再次过滤，滤液减压浓缩，得到AK-5。
1H NMR(400MHz，DMSO-d
6)δ＝4.47(t，J＝8.2Hz，1H)，4.22-4.06(m，2H)，3.64-3.53(m，2H)，2.73-2.61(m，1H)，1.80-1.65(m，2H)，1.56(ddd，J＝5.8，8.8，12.6Hz，1H)，1.03(t，J＝7.2Hz，1H)。
步骤E：将AK-5(1.6克，11.26毫摩尔)和中间体A(2.5克，12.38毫摩尔)溶解在甲醇(20毫升)中，搅拌3小时，然后再加入甲醇钠(纯度30％，2.23克，12.38毫摩尔)。加完后，反应混合物在30摄氏度下搅拌12小时。加入水(100毫升)稀释反应液，再用乙酸乙酯洗涤(50毫升/次，洗涤取2次)。水相用盐酸(1摩尔/升)调至pH值约为4，然后用乙酸乙酯萃取(100毫升/次，萃取3次)。合并的有机相用饱和食盐水(200毫升)洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液减压浓缩，得到AK-6。
步骤F：将AK-6(2.4克，8.16毫摩尔)溶解在乙腈(60毫升)中，然后加入对甲苯磺酰氯(1.71克，8.97毫摩尔)和三乙胺(1.24克，12.23毫摩尔，1.7毫升)。反应混合液在30摄氏度下搅拌14小时。减压浓缩后，向剩余物中加入甲基叔丁基醚(40毫升)和水(40毫升)，并搅拌30分钟。过滤后，收集滤饼，减压干燥，得到AK-7。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ＝8.16(s，1H)，7.88(d，J＝8.4Hz，2H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，6.17(s，1H)，4.96-4.82(m，1H)，4.66-4.50(m，2H)，4.31-4.18(m，2H)，3.91-3.83(m，3H)，3.43(dd，J＝5.6，12.7Hz，1H)，2.51(s，3H)，2.47-2.35(m，1H)，2.10(td，J＝9.6，13.8Hz，1H)。
步骤G：氮气保护下，将AK-7(250毫克，557.48微摩尔)，乙酰胺(32.93毫克，557.48微摩尔)，磷酸钾(130.17毫克，613.23微摩尔)，4，5-双(二苯基磷)-9，9-二甲基氧杂蒽(9.68毫克，16.72微摩尔)和双(苯丙烯基氯化钯)(4.38毫克，8.36微摩尔)依次加入到1，4-二氧六环(2毫升)中。反应混合物在110摄氏度搅拌24小时。自然冷却后，加入水(40毫升)稀释，再用乙酸乙酯萃取(30毫升/次，萃取2次)。有机相合并后，用无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液减压浓缩。剩余物经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯)纯化后，得到AK-8。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ＝10.81(br s，1H)，8.21(s，1H)，7.76(s，1H)，4.81-4.70(m，1H)，4.68-4.53(m，2H)，4.26-4.11(m，2H)，3.92(s，3H)，3.58-3.41(m，1H)，2.48(ddd，J＝2.4，6.6，13.6Hz，1H)，2.25(s，3H)，2.12-1.96(m，1H)。
步骤H：将AK-8(110毫克，635.43微摩尔)溶于氨甲醇溶液(7摩尔/升，20毫升)中，在20摄氏度搅拌3天。减压浓缩后，剩余物加入氢氧化钠溶液(1摩尔/升，30毫升)稀释，再用甲基叔丁基醚洗涤(30毫升/次，洗涤三次)。水相加入稀盐酸(2摩尔/升)调节pH值约为4，再用二氯甲烷萃取(30毫升/次，萃取两次)。有机相合并后，用饱和食盐水(30毫升)洗涤一次，经无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液减压浓缩，得到中间体AK。LC-MS(ESI)m/z：303.1[M+H]
+。
中间体AL
步骤A：将AL-1(15克，68.42毫摩尔)溶解在二氯甲烷(100毫升)中，随后加入钛酸四乙酯(46.82克，205.26毫摩尔，42.56毫升)。反应混合物在30摄氏度下搅拌12小时。缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液(200毫升)淬灭反应，继续搅拌30分钟。减压过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤(100毫升/次，洗涤2次)。分离有机相，减压浓缩。剩余物经硅胶柱层析(洗脱剂：V/V石油醚/乙酸乙酯＝10/1～3/1)纯化，得到AL-2。
步骤B：将AL-2(3.36克，10.41毫摩尔)和二氟甲基磺酰苯(2克，10.41毫摩尔)加入到四氢呋喃(30毫升)中，在氮气保护下冷却至零下78摄氏度，随后滴加双(三甲基硅基)胺基锂(1摩尔/升，20.81毫升)。滴加完成后，反应混合物在零下78摄氏度下搅拌1小时。加入水(50毫升)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50毫升/次，萃取2次)。合并的有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。剩余物经硅胶柱层析(洗脱剂：V/V石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到AL-3。LC-MS(ESI)m/z：515.1[M+H]
+。
步骤C：将AL-3(500毫克，971.62微摩尔)，乙酸钠(6.38克，77.73毫摩尔)和醋酸(10毫升)加入到N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中，随后分批加入镁粉(472.30毫克，19.43毫摩尔)。加完后，反应混合物在25摄氏度下搅拌4小时。过滤后，滤液用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值约为7，再用乙酸乙酯萃取(30毫升/次，萃取2次)。合并的有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩，得到AL-4粗品，直接用于下一步反应。
步骤D：将AL-4粗品(188毫克)溶解在四氢呋喃(2毫升)中，然后加入盐酸二氧六环溶液(4 摩尔/升，250微升)。反应混合物在25摄氏度搅拌1小时。加压浓缩后，剩余物用甲基叔丁基醚(2毫升)洗涤一次，再用石油醚(2毫升)洗涤一次。减压干燥后，得到AL-5。
1H NMR(400MHz，DMSO-d
6)δ＝9.29(s，2H)，7.51-7.27(m，5H)，6.68-6.25(m，1H)，5.17-5.05(m，2H)，3.76-3.47(m，4H)，2.38-2.06(m，2H)。
步骤E：将AL-5(100毫克，326微摩尔)，中间体A(75.79毫克，374.92微摩尔)和甲醇钠(纯度25％，70.45毫克，326微摩尔)加入到甲醇(3毫升)中，反应混合物在25摄氏度下搅拌12小时。加入水(20毫升)稀释反应液，再用乙酸乙酯洗涤(20毫升/次，洗涤2次)。水相用1摩尔每升的盐酸调至pH值约为4，然后用乙酸乙酯萃取(20毫升/次，萃取3次)。合并的有机相用饱和食盐水(20毫升)洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液减压浓缩，得到AL-6。
步骤F：将AL-6(250毫克，591.88微摩尔)溶解在乙腈(5毫升)中，然后加入对甲苯磺酰氯(124.13毫克，651.07微摩尔)和三乙胺(119.40毫克，1.18毫摩尔)。反应混合液在30摄氏度下搅拌14小时。加入水(20毫升)稀释，再用乙酸乙酯萃取(15毫升/次，萃取2次)。有机相合并后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液加压浓缩。剩余物经薄层色谱法(展开剂：V/V石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到AL-7。
步骤G：氮气保护下，将AL-7(300毫克，520.32微摩尔)，乙酰胺(30.74毫克，520.32微摩尔)，磷酸钾(132.54毫克，624.38微摩尔)，4，5-双(二苯基磷)-9，9-二甲基氧杂蒽(15.06毫克，26.02微摩尔)和双(苯丙烯基氯化钯)(13.64毫克，26.02微摩尔)依次加入到1，4-二氧六环(3毫升)中。反应混合物在110摄氏度搅拌24小时。自然冷却后，加入水(40毫升)稀释，再用乙酸乙酯萃取(30毫升/次，萃取2次)。有机相合并后，用无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液减压浓缩。剩余物经薄层色谱法(展开剂：乙酸乙酯)纯化后，得到AL-8。LC-MS(ESI)m/z：464.2[M+H]
+。
步骤H：将AL-8(160毫克，345.25微摩尔)溶于氨甲醇溶液(7摩尔/升，10毫升)中，在20摄氏度搅拌18小时。减压浓缩后，剩余物加入氢氧化钠溶液(1摩尔/升，20毫升)稀释，再用甲基叔丁基醚洗涤(30毫升/次，洗涤三次)。水相加入稀盐酸(2摩尔/升)调节pH值约为4，再用二氯甲烷萃取(30毫升/次，萃取两次)。有机相合并后，用饱和食盐水(30毫升)洗涤一次，经无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液减压浓缩，得到AL-9。LC-MS(ESI)m/z：431.2[M+H]
+。
步骤I：将AL-9(120毫克，278.81微摩尔)溶解在二氯甲烷(5毫升)中，随后加入氢溴酸的醋酸溶液(250微升)。反应混合物在25摄氏度下搅拌5小时，加入甲醇(1毫升)淬灭反应。减压浓缩后，剩余物用石油醚洗涤(5毫升/次，洗涤2次)。减压干燥后，得到AL-10。
步骤J：将乙酰氯(15.90毫克，202.52微摩尔)溶解在四氢呋喃(0.5毫升)中备用。将AL-10(60毫克，202.52微摩尔)和三乙胺(40.91毫克，405.04微摩尔)加入到四氢呋喃(3毫升)中，冷却至0摄氏度后，滴加前述乙酰氯的四氢呋喃溶液。加完后，反应混合物在0摄氏度下搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(5毫升)稀释反应液，再用乙酸乙酯萃取(15毫升/次，萃取2次)。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液减压浓缩。剩余物经薄层色谱法(展开剂：乙酸乙酯)纯化，得到中间体AL。LC-MS(ESI)m/z：339.1[M+H]
+。
中间体B
步骤A：向B-1(3.00克，13.69毫摩尔)的四氢呋喃(120毫升)溶液中加入碳酸铯(4.46克，13.69毫摩尔)和(±)-叔丁基亚磺酰胺(1.66克，13.69毫摩尔)。反应混合物在20摄氏度搅拌0.5小时，然后加入水(100毫升)淬灭反应，再用100毫升乙酸乙酯萃取两次(50毫升/次)。分液后，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得到B-2粗品，直接用于下一步反应。
步骤B：在零下78摄氏度下，向B-2(4.40克，13.65毫摩尔)的四氢呋喃(100毫升)溶液中滴加乙烯基溴化镁(1摩尔/升，16.38毫升，16.38毫摩尔)。加完后，反应混合物在零下78摄氏度搅拌1小时，然后自然升温至0摄氏度，用饱和氯化铵水溶液(100毫升)淬灭，再用100毫升乙酸乙酯萃取两次(50毫升/次)。分液后，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。剩余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1～3/1)纯化后得到B-3。
步骤C：向B-3(3.70克，10.56毫摩尔)的四氢呋喃(30毫升)溶液中加入氯化氢的1，4-二氧六环溶液(4摩尔/升，7.92毫升)。混合液在20摄氏度搅拌3小时，随后加入石油醚(60毫升)，经布氏漏斗过滤，收集的滤饼并真空干燥后得到B-4粗品，直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz，DMSO-d
6)δ＝9.16-8.81(m，3H)，8.75(s，1H)，8.55(s，1H)，8.44(br s，1H)，6.22-6.06(m，1H)，5.53-5.28(m，3H)。
步骤D：将B-4(2.50克，10.15毫摩尔)溶解在乙醇(50毫升)中，依次加入还原铁粉(2.84克，50.77毫摩尔)、氯化铵(2.72克，50.77毫摩尔)和水(10毫升)。反应混合物在60摄氏度下搅拌3小时。自然冷却至室温后，加入碳酸钠水溶液(100毫升)淬灭，再用100毫升乙酸乙酯萃取两次(50毫升/次)。有机相合并后，用无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液减压浓缩，得到中间体B，直接用于下一步反应。LC-MS(ESI)m/z：217.2[M+H]
+。
中间体C
步骤A：向C-1(10.00克，45.46毫摩尔)的四氢呋喃(100毫升)溶液中加入碳酸铯(14.87克，45.64毫摩尔)和(R)-叔丁基亚磺酰胺(5.53克，45.64毫摩尔)。反应混合物在20摄氏度搅拌0.5小时，然后加入水(100毫升)淬灭反应，再用200毫升乙酸乙酯萃取两次(100毫升/次)。合并的有机相用饱和食盐水洗涤一次(100毫升)，经无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压浓缩得到C-2粗品，直接用于下一步反应。
步骤B：在零下78摄氏度下，向C-2(14.90克，46.23毫摩尔)的四氢呋喃(300毫升)溶液中滴加乙烯基溴化镁(1摩尔/升，55.48毫升，55.48毫摩尔)。加完后，反应混合物在零下78摄氏度搅拌1小时，然后自然升温至0摄氏度，用饱和氯化铵水溶液(100毫升)淬灭，再用200毫升乙酸乙酯萃取两次(100毫升/次)。合并的有机相用饱和食盐水洗涤一次(100毫升)，经无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。剩余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1～3/1)纯化后得到C-3。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ＝8.37(s，2H)，7.89(s，1H)，5.90-5.87(m，1H)，5.47-5.26(m，2H)，5.08(dd，J＝4.2，7.2Hz，1H)，3.55(d，J＝3.9Hz，1H)，1.21(s，9H)。
步骤C：向C-3(6.20克，17.70毫摩尔)的四氢呋喃(100毫升)溶液中加入氯化氢的1，4-二氧六环溶液(4摩尔/升，8.85毫升)。混合液在20摄氏度搅拌1小时，随后加入石油醚(20毫升)，经布氏漏斗过滤，收集的滤饼经真空干燥后得到C-4粗品，直接用于下一步反应。
步骤D：将C-4(4.3克，15.21毫摩尔)溶解在乙醇(100毫升)中，依次加入还原铁粉(4.25克，76.07毫摩尔)、氯化铵(4.07克，76.07毫摩尔)和水(10毫升)。反应混合物在60摄氏度下搅拌3小时。自然冷却至室温后，加入碳酸钠水溶液(100毫升)淬灭，再用300毫升乙酸乙酯萃取三次(100毫升/次)。有机相合并后，用无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液减压浓缩，得到中间体C，直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ＝6.99(s，1H)，6.87(s，1H)，6.81(s，1H)，6.01-5.97(m，1H)，5.29(dd，J＝1.3，17.1Hz，1H)，5.17(dd，J＝1.1，10.2Hz，1H)，4.51(d，J＝5.6Hz，1H)，4.20-3.38(m，2H)。LC-MS(ESI)m/z：217.2[M+H]
+。
中间体D
步骤A：将化合物D-1(25克，130.13毫摩尔)加入到浓硫酸(40毫升)中，随后在0摄氏度下滴加发烟硝酸(19.87克，315.33毫摩尔)。加完后，反应混合物自然升温至20摄氏度后，继续搅拌2小时，然后缓慢倒入冰水(200毫升)中，再用二氯甲烷萃取(100毫升/次，萃取3次)。将萃取的有机相合并后，用1摩尔/升的氢氧化钠水溶液(100毫升)洗涤一次，然后，水相再用二氯甲烷萃取(50毫升/次，萃取2次)。所有的有机相合并后，减压浓缩除去溶剂，得到化合物D-2，直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ＝10.43(s，1H)，8.96(dd，J＝2.8，5.6Hz，1H)，8.78(dd，J＝2.4，5.6Hz，1H)。
步骤B：将D-2(26克，109.65毫摩尔)加入到四氢呋喃(200毫升)中，随后加入(R)-叔丁基亚磺酰胺(13.29克，109.65毫摩尔)和碳酸铯(35.73克，109.65毫摩尔)。反应混合物在2摄氏度下搅拌30分钟。加入水(300毫升)稀释后，用乙酸乙酯萃取(300毫升/次，萃取2次)。有机相合并后，用饱和食盐水洗涤(300毫升/次，洗涤1次)，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析(洗脱剂：V/V，石油醚/乙酸乙酯＝10/1～5/1)纯化，得到D-3。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ＝9.08(dd，J＝2.8，5.4Hz，1H)，8.95(s，1H)，8.68(dd，J＝2.8，5.6Hz，1H)，1.34(s，9H)。
步骤C：在20摄氏度，氮气保护下，将乙烯基溴化镁溶液(1摩尔/升，88.16毫升)缓慢加入到二甲基锌溶液(1摩尔/升，101.38毫升)中，加完后搅拌3小时。随后，降温至零下78摄氏度，缓慢滴加D-3(15克，44.08毫摩尔)的四氢呋喃(100毫升)溶液。加完后，反应混合物在零下78摄氏度下搅拌30分钟。用饱和氯化铵水溶液(200毫升)淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取(300毫升/次，萃取2次)。有机相合并后，用饱和食盐水洗涤(300毫升/次，洗涤1次)，再用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液减压浓缩。剩余物经硅胶柱层析(洗脱剂：V/V，乙酸乙酯/石油醚＝5/1～3/1)纯化，得到D-4。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ＝8.53(ddd，J＝2.8，5.6，18.0Hz，2H)，5.98(ddd，J＝6.8，10.0，17.0Hz，1H)，5.50-5.30(m，3H)，3.70(d，J＝5.6Hz，1H)，1.29(s，9H).LC-MS(ESI)m/z：369.1[M+H]
+。
步骤D：向D-4(2.5克，6.79毫摩尔)的四氢呋喃(20毫升)溶液中加入氯化氢的1，4-二氧六环溶液(4摩尔/升，3.4毫升)。反应混合物在20摄氏度下搅拌1小时。加入石油醚(80毫升)稀释后，过滤后收集滤饼，得到D-5，直接用于下一步反应。
步骤E：将D-5(2克，7.57毫摩尔)加入到乙醇(50毫升)和水(10毫升)的混合溶剂中，随后加入还原铁粉(2.11克，37.85毫摩尔)和氯化铵(2.02克，37.85毫摩尔)。反应体系用氮气置换3次后，在60摄氏度搅拌3小时。冷却后，反应混合物过滤。滤液用饱和碳酸钠水溶液(30毫升)中和，再用乙酸乙酯萃取(30毫升/次，萃取2次)。合并的有机相用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液减压浓缩，得到中间体D。
中间体E
步骤A：将E-1(6.42克，30.57毫摩尔)加入到二甲基亚砜(50毫升)中，随后加入氟化钾(3.55克，61.14毫摩尔)和碘化亚铜(11.64克，61.14毫摩尔)，最后加入(三甲基硅基)二氟乙酸乙酯(12克，61.14毫摩尔)。反应混合物在氮气保护下，与60摄氏度搅拌15小时。自然冷却后，加入叔丁基甲醚(200毫升)和水(300毫升)稀释反应液，并继续搅拌10分钟，然后过滤。滤饼用叔丁基甲醚洗涤(30毫升/次，洗涤3次)。滤液合并，分离得到有机相，依次用水(300毫升)和饱和食盐水(300毫升)各洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩。剩余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚)分离纯化，得到E-2。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ＝7.75-7.65(m，1H)，7.44-7.38(m，1H)，7.28(s，1H)，4.36(q，J＝7.2Hz，2H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤B：将E-2(3.8克，18.43毫摩尔)加入到四氢呋喃(30毫升)和乙醇(5毫升)的混合溶剂中，冷却至0摄氏度后，加入硼氢化钠(1.40克，36.86毫摩尔)。加完后，反应混合物在15～20摄氏度下搅拌2小时。用饱和氯化铵水溶液(50毫升)淬灭反应，随后加入水(50毫升)稀释反应液，再 用叔丁基甲醚萃取(50毫升/次，萃取2次)。合并的有机相用饱和食盐水洗涤(50毫升/次，洗涤2次)，再用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液减压浓缩。剩余物经硅胶柱层析(洗脱剂：V/V石油醚/乙酸乙酯＝10/1)分离纯化，得到E-3。
步骤C：将E-3(2.37克，14.44毫摩尔)加入到无水二氯甲烷(30毫升)中，随后依次加入咪唑(1.08克，15.88毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(176.36毫克，1.44毫摩尔)。搅拌下，缓慢滴加叔丁基二苯基氯硅烷(4.17克，15.16毫摩尔)。加完后，反应混合物在10～15摄氏度下搅拌16小时。加入水(100毫升)稀释反应液.有机相用饱和食盐水(100毫升)洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液减压浓缩。剩余经硅胶柱层析(洗脱剂：V/V，石油醚/乙酸乙酯＝25/1)分离纯化，得到E-4。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ＝7.61-7.55(m，5H)，7.45-7.36(m，7H)，7.18(dd，J＝1.2，5.0Hz，1H)，3.99(t，J＝12.0Hz，2H)，1.02(s，9H)。
步骤D：氮气保护下，将E-4(1.5克，3.73毫摩尔)加入到无水四氢呋喃(20毫升)中。冷却至零下65摄氏度后，缓慢滴加二异丙基氨基锂溶液(1摩尔/升，6.71毫升)。加完后，反应混合物在零下65摄氏度下搅拌1小时。随后加入N，N-二甲基甲酰胺(1.63克，22.36毫摩尔)，然后在零下65摄氏度下继续搅拌30分钟。加入水(40毫升)稀释反应液，用叔丁基甲醚萃取(30毫升/次，萃取2次)。合并的有机相用饱和食盐水(50毫升)洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液减压浓缩，得到E-5粗品，直接用于下一步反应。
步骤E：将E-5(1.6克，3.72毫摩尔)加入到四氢呋喃(20毫升)中，随后依次加入(R)-叔丁基亚磺酰胺(495.41毫克，4.09毫摩尔)和碳酸铯(1.33克，4.09毫摩尔)。反应混合物在10～15摄氏度下搅拌16小时。用水(40毫升)稀释反应液，再用叔丁基甲醚萃取(30毫升/次，萃取2次)。合并的有机相用饱和食盐水(40毫升)洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液减压浓缩。剩余物经薄层色谱法(展开剂：V/V，石油醚/乙酸乙酯＝20/1)分离纯化，得到E-6。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ＝8.62(d，J＝0.6Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.56(td，J＝1.4，8.0Hz，4H)，7.52(d，J＝1.4Hz，1H)，7.487.42(m，2H)，7.40-7.36(m，4H)，3.99(t，J＝11.8Hz，2H)，1.27(s，9H)，1.02(s，9H)。LC-MS(ESI)m/z：534.2[M+H]
+。
步骤F：在氮气保护下，将E-6(2.6克，4.87毫摩尔)加入到无水四氢呋喃(50毫升)中。冷却至零下60至零下65摄氏度间，缓慢滴加乙烯基溴化镁溶液(1摩尔/升，9.74毫升)。加完后，反应混合物在零下65摄氏度下搅拌10分钟后，自然升至0摄氏度，继续搅拌50分钟。用饱和氯化铵水溶液(50毫升)缓慢淬灭反应，然后加入水(60毫升)稀释，再用叔丁基甲醚萃取(60毫升/次，萃取2次)。合并的有机相用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液减压浓缩。剩余物经薄层色谱法(展开剂：V/V，石油醚/乙酸乙酯＝5/1)分离纯化，得到E-7。
步骤G：将E-7(930毫克，1.66毫摩尔)加入到四氢呋喃(5毫升)中，随后加入氯化氢的1，4-二氧六环溶液(4摩尔/升，1.24毫升)。反应混合物在10～15摄氏度下搅拌2小时。随后加入石油醚(40毫升)稀释，并在10～15摄氏度下继续搅拌30分钟。过滤后，滤饼减压干燥，得到中间体E。
1H NMR(400MHz，CD
3OD)δ＝7.80(s，1H)，7.58(d，J＝6.6Hz，4H)，7.52-7.31(m，8H)，6.17(ddd，J＝6.8，10.4，17.2Hz，1H)，5.58-5.49(m，2H)，5.29(d，J＝6.8Hz，1H)，4.03(t，J＝12.2Hz，2H)，1.01(s，9H)。
中间体F
步骤A：0摄氏度下，向F-1(10.00克，49.26毫摩尔)的二氯甲烷(100毫升)溶液中滴加二乙胺基三氟化硫(15.88克，98.52毫摩尔)。反应混合物于0摄氏度搅拌1小时，然后缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液至pH＝8，再用二氯甲烷萃取(50毫升/次，萃取三次)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得F-2粗品，直接用于下一步反应。
步骤B：在零下78摄氏度、氮气保护下，向F-2(5.00克，22.22毫摩尔)的四氢呋喃(50毫升)溶液中滴加正丁基锂(2.5摩尔每升，13.33毫升，33.33毫摩尔)。加完后，反应混合物在零下78摄氏度搅拌1小时，然后加入N，N-二甲基甲酰胺(3.25克，44.44毫摩尔)，再于零下78摄氏度继续搅拌1小时。反应混合物倒入稀盐酸(1摩尔/升，100毫升)中，然后用乙酸乙酯萃取(30毫升/次，萃取三次)。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得F-3粗品，直接用于下一步反应。
步骤C：向F-3(3.20克，18.38毫摩尔)的四氢呋喃(60毫升)溶液中加入碳酸铯(5.99克，18.38毫摩尔)和(R)-叔丁基亚磺酰胺(2.23克，18.38毫摩尔)。反应混合物在0摄氏度下搅拌1小时，然后加入水(200毫升)稀释，再用乙酸乙酯萃取(100毫升/次，萃取2次)。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。剩余物经制备HPLC(色谱柱：Phenomenex luna C18，250×50mm×10μm；流动相：A相：0.225％甲酸水溶液；B相：乙腈，40-70％；18分钟)得到F-4。
1H NMR(400MHz，DMSO-d
6)δ＝8.72(s，1H)，8.19(t，J＝7.0Hz，1H)，7.89(t，J＝7.0Hz，1H)，7.52(t，J＝7.8Hz，1H)，7.48-7.14(m，1H)，1.21(s，9H)。
步骤D：在20摄氏度、氮气保护下，向二甲基锌甲苯溶液(1摩尔/升，4.15毫摩尔)中滴加乙烯基溴化镁溶液(1摩尔/升，3.61毫摩尔)。加完后，反应混合物在20摄氏度搅拌4小时，然后冷却至-78摄氏度，随后，缓慢滴加F-4(0.50克，1.80毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)溶液。完成后，继续在零下78摄氏度搅拌0.5小时。反应混合物用饱和氯化铵水溶液(200毫升)淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(300毫升/次，萃取两次)。合并的有机相，用饱和氯化钠(300毫升/次)洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液减压浓缩。剩余物经柱硅胶层析(洗脱剂：V/V，石油醚/乙酸乙酯＝5/1～3/1)纯 化，得到F-5。
1H NMR(400MHz，DMSO-d
6)δ＝7.70(t，J＝7.0Hz，1H)，7.56(t，J＝7.0Hz，1H)，7.42-7.07(m，2H)，6.04-5.95(m，1H)，5.35-5.08(m，3H)，1.13(s，9H)。
步骤E：向F-5(0.40克，1.31毫摩尔)的四氢呋喃(5毫升)溶液中加入氯化氢的1，4-二氧六环溶液(4摩尔/升，0.98毫升)。混合液在15～20摄氏度下搅拌2小时后，加入石油醚(40毫升)，继续搅拌30分钟。过滤后，收集的滤饼。减压干燥后，得到中间体F。
化合物1
将中间体AA(20毫克，76.55微摩尔)，六氯三聚磷腈(29.27毫克，84.20微摩尔)和磷酸钾(40.62毫克，191.37微摩尔)加入到乙腈(2毫升)中，在20～25摄氏度下搅拌1小时，然后加入中间体B(16.55毫克，76.55微摩尔)，继续搅拌1小时。减压浓缩除去溶剂后，剩余物经制备HPLC分离纯化(柱子：Unisil 3-100 C18 Ultra 150×50mm×3μm，流动相：A相：0.225％三氟乙酸水溶液；B相：乙腈，20％～40％，10分钟)得到化合物1。
1H NMR(400MHz，CD
3OD)δ＝9.09(s，1H)，6.93(d，J＝6.5Hz，2H)，6.85(s，1H)，6.42(s，1H)，6.24-6.12(m，2H)，5.44-5.22(m，3H)，4.12(d，J＝11.8Hz，2H)，3.63(t，J＝11.8Hz，2H)，2.39(s，3H)，2.14-2.04(m，2H)，1.93(d，J＝8.6Hz，2H)。LC-MS(ESI)m/z：460.4[M+H]
+。
化合物2
化合物2的制备参考实施例1的制备流程，将中间体AA替换成中间体AB。
化合物2由制备HPLC分离纯化(分离条件：柱子：Unisil 3-100 C18 Ultra 150×50mm×3μm；流动相：A相：0.225％甲酸水溶液；B相：乙腈，18％～38％，10分钟)得到。
1H NMR(400MHz，DMSO-d
6)δ＝9.00(s，1H)，8.87(s，1H)，8.28(s，1H)，6.84-6.73(m，3H)，6.22-6.07(m，3H)，5.63(br s，2H)，5.36-5.26(m，2H)，4.36(dd，J＝4.9，9.0Hz，1H)，3.96-3.82(m，3H)，2.26(s，3H)，1.59(s，3H)。LC-MS(ESI)m/z：460.3[M+H]
+。
化合物3
化合物3的制备参考实施例1的制备流程，将中间体AA替换成中间体AC。
化合物3由制备HPLC分离纯化(分离条件：柱子：Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm；流动相：A相：0.225％甲酸水溶液；B相：乙腈，12％～42％，10分钟)得到。
1H NMR(400MHz，DMSO-d
6)δ＝9.21(s，2H)，6.90-6.64(m，3H)，6.29-6.02(m，3H)，5.90-5.52(m，2H)，5.42-5.22(m，2H)，4.92-4.37(m，2H)，2.28(s，3H)，1.31(br s，4H)。LC-MS(ESI)m/z：448.1[M+H]
+。
化合物4
化合物4的制备参考实施例1的制备流程，将中间体AA替换成中间体AD。
化合物4由制备HPLC分离纯化(分离条件：柱子：Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm；流动相：A相：0.225％甲酸水溶液；B相：乙腈，12％～42％，10分钟)得到。
1H NMR(400MHz，DMSO-d
6)δ＝8.95-9.07(m，1H)，8.73(s，1H)，6.83-6.73(m，3H)，6.20-6.10(m，2H)，6.03(s，1H)，5.63(br s，2H)，5.35-5.24(m，2H)，3.16(s，1H)，2.42-2.35(m，6H)，2.24(s，3H)，1.75-1.68(m，6H)。LC-MS(ESI)m/z：500.1[M+H]
+。
化合物5
化合物5的制备参考实施例1的制备流程，将中间体AA替换成中间体AE，将中间体B替换成中间体C。
化合物5由制备HPLC分离纯化(分离条件：柱子：Unisil 3-100 C18 Ultra 150×50mm×3μm；流动相：A相：0.225％甲酸水溶液；B相：乙腈，18％～38％，10分钟)得到。
1H NMR(400MHz，CD
3OD)δ＝9.32(s，1H)，6.99-6.92(m，2H)，6.88(s，1H)，6.39-6.14(m，3H)，5.42-5.27(m，2H)，2.45(s，3H)，1.60(s，3H)，1.24(t，J＝3.1Hz，2H)，1.17-1.05(m，2H)。LC-MS(ESI)m/z：430.2[M+H]
+。
化合物6
将中间体AF(60毫克，224.52微摩尔)加入到乙腈(5毫升)中，随后加入磷酸钾(119.15毫克，561.31微摩尔)和六氯三聚磷腈(78.06毫克，224.52微摩尔)。反应混合物在15摄氏度下搅拌1小时。随后加入中间体D(52.58毫克，224.52微摩尔)，并继续搅拌1小时。然后加入氨水(25％，1毫升)，搅拌1小时；再加入饱和碳酸钾水溶液(30毫升)搅拌16小时。用乙酸乙酯萃取(20毫升/次，萃取2次)。有机相合并后，减压浓缩。剩余物经制备HPLC(色谱柱：Unisil 3-100 C18 Ultra 150×50mm×3μm；流动相：A相：0.225％甲酸水溶液；B相：乙腈，13％-43％；10分钟)分离纯化，得到化合物6。
1H NMR(400MHz，DMSO-d
6)δ＝9.35-9.06(m，2H)，6.83(dd，J＝2.6，5.6Hz，1H)，6.78(dd，J＝2.8，5.4Hz，1H)，6.51-6.10(m，4H)，5.64-5.37(m，2H)，5.36-5.18(m，2H)，2.25(s，3H)，1.56-1.27(m，4H)。LC-MS(ESI)m/z：484.2[M+H]
+。
化合物7
步骤A：将中间体AF(200毫克，748.42微摩尔)加入到乙腈(10毫升)中，随后加入磷酸钾(397.16毫克，1.87毫摩尔)和六氯三聚磷腈(260.19毫克，748.42微摩尔)。反应混合物在15摄氏度下搅拌1小时。随后加入中间体E(369.80毫克，448.42微摩尔)，并继续搅拌1小时。然后加入氨水(25％，1毫升)，搅拌1小时；再加入饱和碳酸钾水溶液(30毫升)搅拌16小时。用乙酸乙酯萃取(30毫升/次，萃取2次)。有机相合并后，减压浓缩。剩余物经制备HPLC(色谱柱：Welch Ultimate XB-SiOH 250×70×10μm；流动相：A相：正己烷；B相：0.1％氨乙醇溶液，1％-35％；20分钟)分离纯化，得到7-1。
步骤B：将7-1(360毫克，509.28微摩尔)加入到甲醇(10毫升)中，随后加入氟化铵(188.63毫克，5.09毫摩尔)。反应混合物在70摄氏度下搅拌2小时。减压浓缩后，剩余物经制备HPLC(层析柱：Waters Xbridge 150×25mm×5μm；流动相：A相：氨水；B相：乙腈；22％-52％；9分钟)分离纯化，得到化合物7。
1H NMR(400MHz，CD
3OD)δ＝9.12(s，1H)，7.67-7.52(m，1H)，7.18(s，1H)，6.51(dd，J＝1.0，6.4Hz，1H)，6.38(s，1H)，6.33-6.05(m，2H)，5.48-5.34(m，2H)，3.90(t，J＝13.2Hz，2H)，2.42(s，3H)，1.66-1.27(m，4H)。LC-MS(ESI)m/z：469.1[M+H]
+。
化合物8
将中间体AF(700毫克，2.62毫摩尔)，六氯三聚磷腈(867.31毫克，2.50毫摩尔)和磷酸钾(1.32克，6.24毫摩尔)加入到乙腈(20毫升)中，在155摄氏度下搅拌1小时，然后加入中间体F(593毫克，2.50毫摩尔)，继续搅拌1小时。减压浓缩除去溶剂后，剩余物经制备HPLC分离纯化(色谱柱：Waters Xbridge BEH C18 250×50mm×10μm；流动相：A相：氨水；B相：乙腈，35％-65％；20分钟)得到化合物8。
1H NMR(400MHz，CD
3OD)δ＝9.21(s，1H)，7.70-7.50(m，2H)，7.39-7.25(m，1H)，7.20-6.84(m，1H)，6.56-5.95(m，4H)，5.42-5.20(m，2H)，2.33(s，3H)，1.69-1.31(m，4H)。LC-MS(ESI)m/z：451.2[M+H]
+。
化合物9
步骤A：将中间体AG(270毫克，1.14毫摩尔)，六氯环三磷腈(394.99毫克，1.14毫摩尔)和磷酸钾(602.92毫克，2.84毫摩尔)加入到乙腈(10毫升)中。反应混合物在20摄氏度搅拌1小时，随后加入中间体F(446.67毫克，1.19毫摩尔)，继续在20摄氏度下搅拌2小时。过滤后，滤液减压浓缩。剩余物经制备HPLC(色谱柱：Welch Ultimate XB-SiOH，250mm×70mm×3μm；流动相：A相：正己烷；B相：0.1％的氨水乙醇溶液，1％～35％；20分钟)纯化，得到9-1。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.02-8.91(m，1H)，7.76-7.51(m，2H)，7.33(t，J＝7.8Hz，1H)，7.20-6.84(m，1H)，6.55-6.43(m，1H)，6.36-6.30(m，1H)，5.47-5.23(m，2H)，4.61(br s，1H)，3.90-3.79(m，2H)，3.63(d，J＝7.2Hz，2H)，2.58-2.42(m，2H)，2.38(s，3H)，1.84(s，2H)，1.55-1.38(m，9H)，1.20(s，3H)。
步骤B：将9-1(156毫克，279.77微摩尔)溶于1，4-二氧六环(3毫升)中，随后加入盐酸二氧六环溶液(4摩尔/升，1毫升)。反应混合物在40摄氏度下搅拌2小时后，减压浓缩得到9-2。LC-MS(ESI)m/z：458.0[M+H]
+。
步骤C：将醋酸(7.29毫克，121.47微摩尔)，N，N-二异丙基乙胺(52.33毫克，404.90微摩尔)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N，N-四甲基脲六氟磷酸酯(46.19毫克，121.47微摩尔)加入到N，N-二甲基甲酰胺(4毫升)中。反应混合物在20摄氏度搅拌15分钟后，再加入9-2(40毫克，80.98微摩尔)。反应混合物在20摄氏度继续搅拌1小时。减压浓缩后，剩余物经制备HPLC(色谱柱：Phenomenex Synergi C18，150mm×25mm×10μm；流动相：A相：0.225％甲酸水溶液；B相：10％～10％乙腈；10分钟)纯化，得到化合物9。
1H NMR(400MHz，CDCl
3)δ＝9.22-9.06(m，1H)，8.84(s，1H)，7.72-7.64(m，1H)，7.60-7.52(m，1H)，7.39-7.09(m，2H)，6.44-6.32(m，1H)，6.23(ddd，J＝6.1，10.4，16.9Hz，1H)，6.07(s，1H)，5.36-5.13(m，2H)，4.06-3.90(m，1H)，3.61(dd，J＝5.2，13.6Hz，1H)，3.19(td，J＝6.6，13.6Hz，2H)，2.64-2.53(m，1H)，2.34-2.23(m，3H)，2.19(d，J＝1.6Hz，3H)，2.00(s，3H)，1.79-1.68(m，3H)。LC-MS(ESI)m/z：500.2[M+H]
+。
化合物10
将9-2(75毫克，151.84微摩尔)和2，6-二甲基吡啶(56.94毫克，531.43微摩尔)加入到二氯甲烷 (1毫升)中，混合物冷却至0摄氏度，随后加入氯甲酸甲酯(12.91毫克，136.65微摩尔)。加完后，反应混合物在20摄氏度搅拌反应1小时。再次冷却至0摄氏度后，加入水(20毫升)淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(20毫升/次，萃取两次)。合并的有机相用水(20毫升)洗一次，饱和食盐水(20毫升)洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液减压浓缩。剩余物经制备HPLC(色谱柱：Unisil 3-100 C18 Ultra，150mm×50mm×3μm；流动相：A相：0.225％甲酸水溶液；B相：13％～43％乙腈；15分钟)纯化，得到化合物10。
1H NMR(400MHz，DMSO-d
6)δ＝9.23-8.96(m，1H)，8.87-8.77(m，1H)，7.74-7.51(m，2H)，7.40-7.08(m，2H)，6.46-6.35(m，1H)，6.30-6.16(m，1H)，6.11-6.03(m，1H)，5.38-5.12(m，2H)，3.77-3.70(m，2H)，3.59(s，3H)，3.28(br s，2H)，2.46-2.37(m，2H)，2.31-2.22(m，2H)，2.19(s，3H)，1.73(s，3H)。LC-MS(ESI)m/z：516.2[M+H]
+。
化合物11
步骤A：将中间体AH(200毫克，554.93微摩尔)，磷酸钾(294.48毫克，1.39毫摩尔)和六氯环三磷腈(192.93毫克，554.93微摩尔)加入到乙腈(3毫升)中，反应混合物在20～30摄氏度搅拌1小时后，加入中间体F(145.07毫克，610.42微摩尔)，然后继续搅拌12小时。再加入氨水(质量分数：25％，0.5毫升)搅拌1小时，随后加入碳酸钾水溶液(质量分数：20％，20毫升)继续搅拌1小时。用二氯甲烷(50毫升)萃取一次。有机相用饱和食盐水(10毫升)洗涤一次，再用无水硫酸钠干 燥。过滤后，滤液减压浓缩。剩余物经薄层色谱法(展开剂：V/V二氯甲烷/甲醇＝10/1)分离纯化后，得到11-1。LC-MS(ESI)m/z：544.3[M+H]
+。
步骤B：将11-1(110毫克，202.36微摩尔)加入到1，4-二氧六环(3毫升)中，随后加入盐酸二氧六环溶液(4摩尔/升，1毫升)。反应混合物在30摄氏度下搅拌2小时。减压浓缩后，得到11-2。LC-MS(ESI)m/z：444.2[M+H]
+。
步骤C：将醋酸(18.77毫克，312.55微摩尔)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N，N-四甲基脲六氟磷酸酯(118.84毫克，312.55微摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(107.72毫克，833.46微摩尔)加入到N，N-二甲基甲酰胺(1毫升)中，反应混合物在20～30摄氏度搅拌15分钟。再加入11-2(100毫克，208.37微摩尔)，继续在20～30摄氏度搅拌0.5小时。减压浓缩后，剩余物经制备HPLC(色谱柱：Phenomenex Synergi C18，150mm×25mm×10μm；流动相：A相：0.225％甲酸水溶液；B相：13％～46％乙腈；11分钟)纯化，得到11。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ＝9.24(m，1H)，7.68(t，J＝7.2Hz，1H)，7.61(t，J＝7.0Hz，1H)，7.43-7.31(m，1H)，7.21-6.86(m，1H)，6.54(m，1H)，6.41-6.23(m，2H)，5.86-5.67(m，1H)，5.44(d，J＝10.4Hz，1H)，5.33(d，J＝17.4Hz，1H)，4.56-4.41(m，1H)，4.28-3.99(m，1H)，3.77-3.59(m，1H)，2.73-2.62(m，1H)，2.47(d，J＝2.8Hz，3H)，2.34-2.20(m，1H)，2.19-2.03(m，3H)，1.43-1.33(m，3H).LC-MS(ESI)m/z：486.3[M+H]
+。
化合物12
步骤A：将中间体AI(200毫克，534.14微摩尔)，磷酸钾(283.46毫克，1.34毫摩尔)和六氯环三磷腈(185.70毫克，554.93微摩尔)加入到乙腈(7毫升)中，反应混合物在20～30摄氏度搅拌1小时。再加入中间体F(139.63毫克，587.55微摩尔)，继续搅拌12小时。随后加入氨水(质量分数：25％，0.5毫升)搅拌1小时，在加入碳酸钾水溶液(质量分数：20％，20毫升)继续搅拌1小时。用二氯甲烷(50毫升)萃取一次后，有机相用饱和食盐水(10毫升)洗涤依次，再用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液减压浓缩。剩余物经薄层色谱法(展开剂：V/V二氯甲烷/甲醇＝10/1)分离纯化后，得到12-1。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.61-8.42(m，1H)，7.44(td，J＝6.6，12.9Hz，2H)，7.16-7.05(m，1H)，6.98-6.64(m，1H)，6.49-6.38(m，1H)，6.37-6.23(m，1H)，6.16-5.99(m，1H)，5.29-5.07(m，2H)，5.01-4.82(m，1H)，3.84-3.69(m，1H)，3.64-3.53(m，1H)，3.28(ddd，J＝6.0，8.6，14.4Hz，1H)，2.37-2.29(m，3H)，2.24-2.08(m，1H)，1.90-1.82(m，1H)，1.80-1.71(m，1H)，1.66-1.57(m，1H)，1.42-1.34(m，9H)，1.18-1.10(m，3H)。LC-MS(ESI)m/z：558.3[M+H]
+。
步骤B：将12-1(200毫克，358.68微摩尔)加入到1，4-二氧六环(3毫升)中，随后加入盐酸二氧六环溶液(4摩尔/升，1毫升)。反应混合物在30摄氏度下搅拌2小时。液减压浓缩后，得到12-2。LC-MS(ESI)m/z：458.2[M+H]
+。
步骤C：将醋酸(32.28毫克，537.50微摩尔)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N，N-四甲基脲六氟磷酸酯(204.37毫克，537.50微摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(185.24毫克，1.43毫摩尔)加入到N，N-二甲基甲酰胺(1毫升)中，反应混合物在20～30摄氏度搅拌15分钟。再加入12-2(177毫克，358.33微摩尔)，继续搅拌0.5小时。减压浓缩后，剩余物经制备HPLC(色谱柱：Phenomenex Synergi C18，150mm×25mm×10μm；流动相：A相：0.225％甲酸水溶液；B相：15％～54％乙腈；13分钟)纯化，得到化合物12。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ＝9.33-9.20(m，1H)，7.76-7.68(m，1H)，7.67-7.57(m，1H)，7.42-7.31(m，1H)，7.18-6.87(m，1H)，6.59-6.50(m，1H)，6.39-6.24(m，2H)，5.51-5.41(m，1H)，5.38-5.27(m，1H)，5.06-4.91(m，3H)，4.44-4.28(m，1H)，2.54-2.44(s，3H)，2.35-2.22(m，1H)，2.22-2.14(m，4H)，2.09-1.92(m，1H)，1.85-1.72(m，1H)，1.50-1.29(m，3H)。LC-MS(ESI)m/z：500.3[M+H]
+。
化合物13
步骤A：将中间体AJ(146毫克，405.10微摩尔)溶于乙腈(4毫升)中，加入六氯环三磷腈(140.84毫克，405.10微摩尔)和磷酸钾(257.97毫克，1.22毫摩尔)。反应混合物在25摄氏度搅拌1小时，然后加入中间体F(81.50毫克，405.10微摩尔)，继续在25摄氏度搅拌1小时。过滤后，滤液减压浓缩。剩余物经制备HPLC(色谱柱：Welch Ultimate XB-SiOH，250mm×50mm×10μm；流动相：A相：正己烷；B相：0.1％的氨水乙醇，15％～55％；15分钟)纯化，得到13-1。LC-MS(ESI)m/z：544.3[M+H]
+。
步骤B：将13-1(50毫克，91.98微摩尔)溶于1，4-二氧六环(4毫升)中，然后加入盐酸二氧六环溶液(4摩尔/升，1毫升)。反应混合物在40摄氏度搅拌1小时。减压浓缩后，得到13-2。LC-MS(ESI)m/z：444.2[M+H]
+。
步骤C：将醋酸(8.26毫克，137.52微摩尔)，N，N-二异丙基乙胺(47.4毫克，366.72微摩尔)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N，N-四甲基脲六氟磷酸酯(52.29毫克，137.52微摩尔)加入到N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)中。反应混合物在25摄氏度搅拌15分钟，然后加入13-2(44毫克，91.68微摩尔)，加完后，在25摄氏度继续搅拌1小时。减压浓缩后，剩余物经制备HPLC(色谱柱：Phenomenex Synergi C18，150mm×50mm×3μm；流动相：A相：0.225％甲酸水溶液；B相：8％～38％乙腈；15分钟)纯化，得到化合物13。
1H NMR(400MHz，DMSO-d
6)δ＝9.19-9.02(m，1H)，8.87(d，J＝15.6Hz，1H)，7.73-7.54(m，2H)，7.40-7.10(m，2H)，6.46-6.34(m，1H)，6.31-6.16(m，1H)，6.10(d，J＝3.4Hz，1H)，5.34(dd，J＝10.8Hz，1H)，5.20(dd，J＝17.0Hz，1H)，4.50-4.40(m，1H)，3.73-3.50(m，4H)，2.80-2.70(m，1H)，2.27-2.18(m，3H)，2.02-1,93(m，3H)，1.63-1.52(m，3H)。LC-MS(ESI)m/z：486.2[M+H]
+。
化合物14
将中间体AK(50毫克，165.41微摩尔)溶于乙腈(5毫升)中，加入六氯环三磷腈(60.38毫克，173.68微摩尔)和磷酸钾(140.44毫克，661.63微摩尔)。反应混合物在30摄氏度搅拌3小时，然后加入中间体F(39.31毫克，165.41微摩尔)，继续在30摄氏度搅拌12小时。过滤后，滤液减压浓缩。剩余物经薄层色谱法(展开剂：乙酸乙酯)纯化，得到化合物14。LC-MS(ESI)m/z：486.2[M+H]
+。
化合物15
将中间体AL(50毫克，147.79微摩尔)溶于乙腈(5毫升)中，加入六氯环三磷腈(51.38毫克，147.79微摩尔)和磷酸钾(94.11毫克，443.37微摩尔)。反应混合物在30摄氏度搅拌3小时，然后加入中间体F(35.10毫克，147.79微摩尔)，继续在30摄氏度搅拌12小时。过滤后，滤液减压浓缩。 剩余物经薄层色谱法(展开剂：乙酸乙酯)纯化，得到化合物15。LC-MS(ESI)m/z：522.2[M+H]
+。
生物学测试：
实验例1.KRAS(G12C)和SOS1结合实验
1、实验材料：
KRAS(G12C)蛋白由武汉普健生物科技有限公司表达纯化，SOS1 exchange domin(564-1049)protein(Human recombinant)购自Cytoskeleton，Mab Anti 6HIS-XL665和Mab Anti GST-Eu cryptate购自Cisbio。多功能酶标仪Nivo5购自于PerkinElmer。
2、1×缓冲液(1×buffer)配制：
本实验缓冲液采用现配现用。
配制方法：4-羟乙基哌嗪乙磺酸(Hepes)：5mM；氯化钠(NaCl)：150mM；乙二胺四乙酸(EDTA)：10mM；CO-630(Igepal)：0.0025％；氟化钾(KF)：100mM；二硫苏糖醇(DTT)：1mM；牛血清白蛋白(BSA)：0.05％。
3、实验方法：
1)用DMSO将待测化合物用排枪进行5倍稀释至第8个浓度，即从1mM稀释至0.064μM。
2)用1×buffer将待测化合物各梯度稀释成DMSO为2％的工作液，5μL/孔加到对应孔中，对应浓度梯度为20μM至0.00128nM，设置双复孔实验。1000转，离心1分钟。
3)用1×buffer配制KRAS(G12C)(200nM)和Mab Anti GST-Eu cryptate(1ng/μL)的混和工作液，将该混合工作液放置25℃中孵育5分钟，2.5μL/孔加入到对应孔。
4)用1×buffer配制SOS1(80nM)和MabAnti 6HIS-XL665(8g/μL)的混和工作液，2.5μL/孔加入到对应孔中，空白孔(Blank)中加入2.5μL Mab Anti 6HIS-XL665(8g/μL)稀释液，此时化合物终浓度梯度为10μM稀释至0.64nM，KRAS(G12C)(500nM)，MAb Anti GST-Eu cryptate(0.25ng/μL)，SOS1(20nM)，Mab Anti 6HIS-XL665(2g/μL)，反应体系置于25度反应60分钟。反应结束后采用多标记分析仪读取HTRF。
4、数据分析：
利用方程式(Sample-Min)/(Max-Min)×100％将原始数据换算成抑制率，IC
50的值即可通过四参数进行曲线拟合得出(GraphPad Prism中Log(inhibitor)vs.response--Variable slope模式得出)。表1提供了本发明的化合物对KRAS(G12C)和SOS1结合的抑制活性。
表1 发明的化合物对KRAS(G12C)和SOS1结合的抑制活性
| 样品 | IC 50(nM) |
| 化合物1 | 32 |
| 化合物2 | 26 |
| 化合物3 | 25 |
| 化合物4 | 21 |
| 化合物7 | 13 |
| 化合物8 | 13 |
结论：本发明的化合物有理想的KRAS(G12C)-SOS1结合抑制活性。
实验例2.HTRF检测DLD-1细胞中pERK的表达水平实验
通过均相时间分辨荧光法(HTRF)检测KRAS G13D突变的DLD-1细胞ERK蛋白磷酸化程度，以化合物的IC
50和IC
90值为指标，来评价化合物对RAS信号通路中的ERK磷酸化程度的抑制活性。1、实验步骤和方法：
1)种DLD-1(50000细胞/孔)细胞到96孔板，每孔90微升RPMI-1640培养基(10％胎牛血清)，放入37℃，5％二氧化碳培养箱培养过夜。
2)取10微升的10×化合物工作液按表2所示加入到细胞培养板中。在溶媒对照和阳性对照中加入10微升DMSO-细胞培养液混合液。DMSO终浓度为0.25％。将96孔细胞板放回培养箱中培养1.5小时。
表2 400×本发明化合物存储板(μM)
3)去掉细胞上清液，立刻加入50微升1×裂解液，室温震荡孵育30分钟。
4)使用移液枪吹打混匀，从96孔板中转移16微升细胞裂解液至HTRF 384孔检测板。
5)加入4微升预先混合的抗体溶液，封板，于4摄氏度孵育。用HTRF读板器检测665纳米和620纳米下的荧光发射强度。
2、数据分析：
1)设置Envision仪器的荧光波长：665nm和620nm，进行荧光定量；
2)计算每孔受体和供体发射信号：Ratio＝Signal 665nM/Signal 620nM；
3)将原始数据去除背景数值后，与DMSO处理组进行比较，计算得出相对的pERK水平；
4)利用GraphPad 8.0软件，根据Log[inhibitor]vs Response-variance slope进行IC
50的计算。表3提供了本发明的化合物对pERK的抑制活性。
表3 本发明化合物在DLD-1细胞中对p-ERK的抑制活性
| 样品 | IC 50(nM) |
| 化合物6 | 23 |
| 化合物8 | 37 |
| 化合物9 | 36 |
| 化合物10 | 87 |
| 化合物13 | 26 |
| 化合物15 | 25 |
结论：本发明化合物在DLD-1细胞中对ERK激酶的磷酸化水平有显著抑制活性。
实验例3.A427细胞(KRAS G12D)体外抗增殖实验
1、实验材料：
EMEM培养基，胎牛血清，盘尼西林/链霉素抗生素购自维森特，低熔点琼脂糖购自Sigma。Almar blue试剂购自Invitrogen。A427细胞系购自南京科佰生物科技有限公司。Envision多标记分析仪(PerkinElmer)。
2、实验方法：
1)将A427细胞种于96孔U型板中，先将低熔点琼脂糖配成2％的母液，使用时先将琼脂糖母液在微波炉中加热使其完全融化，之后至于42℃水浴锅中使琼脂糖保持液体状态。将凝胶加入含血清的培养基中配成凝胶浓度为0.6％作为底层胶，按照每孔50μL铺到96孔U型板中。待底层胶凝固后，再将2％凝胶加入到含细胞的培养基中，配成凝胶浓度为0.4％的含细胞的上层胶，细胞密度为4×10
4细胞/毫升，按照每孔75μL加到铺有底层胶的96孔U型板中，细胞密度为3000个每孔。待上层胶凝固后，细胞板置于二氧化碳培养箱中过夜培养。
2)加化合物当天，在铺好细胞的96孔U型板中加入85μL液体培养基。将待测化合物用排枪进行3倍稀释至第9个浓度，即从6mM稀释至0.9uM，设置双复孔实验。向中间板中加入97μL培养基，再按照对应位置，转移2.5μL每孔的梯度稀释化合物至中间板，混匀后转移40μL每孔到细胞板中。转移到细胞板中的化合物浓度范围是30μM至4.5nM。细胞板置于二氧化碳培养箱中培养7天，第8天，将待测化合物用排枪进行3倍稀释至第九个浓度，即从6mM稀释至0.9μM，设置双复孔实验。像中间板中加入198μL培养基，再按照对应位置，转移2μL每孔的梯度稀释化合物至第一块中间板中，再向第二块中间板中加入100μL培养基，取第一块中间板中的混匀化合物100μL加入，混匀后转移40μL每孔到细胞板中。转移到细胞板中的化合物浓度范围是30μM至4.5nM。细胞板置于二氧化碳培养箱中再培养7天。化合物与细胞共孵育14天，向细胞板中加入每孔20μL的Almar blue检测试剂，将加染料的板子置于水平摇床上震荡15分钟，再将板子至于室温孵育至5小时使发光信号稳定。采用多标记分析仪读数。
3、数据分析：
利用方程式(Sample-Min)/(Max-Min)×100％将原始数据换算成抑制率，IC
50的值即可通过四参数进行曲线拟合得出(GraphPad Prism中″log(inhibitor)vs.response--Variable slope″模式得出)。表4提 供了本发明的化合物对A427细胞增殖的抑制活性。其中，“A”表示IC
50数值小于或等于100nM；“B”表示IC
50数值大于100nM，同时小于或等于500nM；“C”表示IC
50数值大于500nM。
表4 本发明化合物在A427细胞中的抑制细胞增殖活性
| 样品 | IC 50(nM) |
| 化合物8 | A |
| 化合物13 | A |
| 化合物15 | A |
结论：本发明化合物在在A427细胞中表现出显著的抑制细胞增殖活性。
实验例4.小鼠药代动力学研究
本实验旨在评价化合物在小鼠体内单次静脉注射或灌胃给药后的药代动力学行为。静脉注射给药，化合物配制成0.2mg/mL的澄清溶液，溶媒：5％DMSO/95％(10％羟丙基-β-环糊精)水溶液；灌胃给药，化合物配制成0.3mg/mL的混悬液，溶媒：5％DMSO/95％(10％羟丙基-β-环糊精)水溶液。
化合物在血浆中的浓度由高效液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)进行测定。化合物和内标(双氯芬酸)的保留时间、色谱图采集和色谱图的积分采用软件Analyst(Applied Biosystems)进行处理，数据的统计采用软件Watson LIMS(Thermo Fisher Scientific)或Analyst(Applied Biosystems)进行处理。样品中分析物浓度单位为ng/mL，保留3位有效数字，所有以百分数表示的数值(如：％偏差和％变异系数等)均保留到小数点后一位。每条校正曲线至少包含6个浓度水平。校正标样的配制需采用和质控样品不同来源的储备液。校正标样算得的浓度与标示值的偏差超出±15.0％(定量下限超出±20.0％)回归分析中应拒绝该标样。被拒绝的校正标样应小于25％，且每条校正曲线至少包含6个符合接受标准的校正标样。如定量下限和定量上限校正标样需要拒绝时，该分析批的定量上限和下限将相应的提高和降低。
采用WinNonlin
TM Version 6.3(Pharsight，Mountain View，CA)药动学软件的非房室模型处理血浆浓度，使用线性对数梯形法方法计算药动学参数。需计算的药动学参数包含但不局限于(数据允许)IV组的T
1/2、Vd
ss、CL、AUC
0-24h；PO组的C
max、T
max、AUC
0-24h、口服生物利用度(F％)。
本发明实施例在静脉注射给药剂量1mg/Kg和口服灌胃给药剂量3mg/Kg下的小鼠体内的药代动力学相关参数如下表5所示。
表5 本发明化合物在小鼠中经静脉注射和口服灌胃给药后的药代动力学参数
结论：本发明的化合物在小鼠PK研究中表现良好的药代动力学性质。
实验例5.评价受试化合物在人源胰腺癌MIA PaCa-2细胞株皮下异种移植BALB/c裸小鼠动物模型中的抗肿瘤作用
人源胰腺癌MIA PaCa-2细胞为KRAS G12C突变依赖细胞株，KRAS蛋白G12C突变导致KRAS持续活化从而激活下游ERK、AKT等信号通路，促进肿瘤细胞的生长增殖。使KRAS蛋白维持在与GDP结合形式的失活状态，从而抑制肿瘤的生长。
BALB/c裸小鼠皮下接种MIA PaCa-2细胞，建立人源胰腺癌皮下移植肿瘤模型。试验分为各受试化合物组和溶媒对照组，每组6只动物，灌胃给药，溶媒对照组为每天给药1次，各受试化合物组为每天2次给药，间隔12小时，共给药18天。根据相对肿瘤抑制率(TGI)进行疗效评价，根据动物体重变化和死亡情况进行安全性评价。
实验动物为BALB/c裸鼠，雌性，肿瘤细胞接种时的小鼠周龄为6～7周，购于上海必凯实验动物有限公司。实验动物均饲养于恒温恒湿的独立通风盒内，饲养室温度21～24℃，湿度40～60％，10～20次/小时换气，昼夜明暗交替时间12小时/12小时；持续供给钴60放射灭菌的鼠全价颗粒饲料，不限量自由摄取，饮用自来水(高压蒸汽灭菌后使用)，饮水瓶不间断供水，自由摄取。饲养鼠盒为聚砜鼠盒，高压灭菌后使用，规格为325mm×210mm×180mm；垫料是高压灭菌玉米芯，每盒5只动物，笼卡上标明IACUC批准号、实验编号、实验开始时间、课题负责人、实验人员、动物来源、组别和动物号等；实验动物打耳号进行标记。
MIA PaCa-2细胞培养在含10％胎牛血清和2.5％HS的DEME培养液中。收集指数生长期的MIA PaCa-2细胞，磷酸盐缓冲液(PBS)重悬至适合浓度并与基质(Matrigel)1∶1混合后用于小鼠皮下肿瘤接种。小鼠右侧皮下接种5×10
6MIA PaCa-2细胞。
待肿瘤体积生长到70～80mm
3左右(接种细胞后第13天)，开始给药。当单只小鼠体重下降大于20％，按照动物福利对其实施安乐死。
肿瘤接种后，常规监测包括了肿瘤生长及治疗对动物正常行为的影响，具体内容有实验动物的活动性，摄食和饮水情况，体重增加或降低(体重每周测量2次)情况，眼睛、被毛及其它异常情况。实验过程中观察到的临床症状均记录在原始数据中。肿瘤体积计算公式：肿瘤体积(mm3)＝1/2×(a×b
2)(其中a表示长径，b表示短径)。实验中使用StudyDirector
TM软件收集数据，包括肿瘤的长短径的测量和动物体重的称量。原始数据由天平和游标卡尺测量后直接导入软件，数据的任何变动都将被记录在此软件中。
肿瘤的生长曲线如图1所示，受试动物的体重变化曲线如图2所示。从实验结果可知，本发明的化合物单药在人源胰腺癌MIA PaCa-2细胞株皮下异种移植BALB/c裸小鼠动物模型中有显著的抑制肿瘤增殖作用，未发现受试动物体重降低，表明本发明的化合物给药后有良好的安全性。
Claims (13)
- 式(II)化合物或其药学上可接受的盐，
其中，环A选自苯基和5元杂芳基；R 1选自H和NH 2；R 2选自C 1-3烷基，所述C 1-3烷基任选被1、2、3、4或5个R a取代；R 3选自H和F；R 4选自C 3-8环烷基和3-8元杂环烷基，所述C 3-8环烷基和3-8元杂环烷基分别独立地任选被1、2、3或4个R b取代；R 5选自H、Cl和CH 3；R a分别独立地选自D、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH 2、CH 3、-CH 2NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-OCH 3、-COOH、-COOCH 3和环丙基；R b分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH 2、C 1-3烷基、-CH 2NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、C 1- 3烷氧基、-COOH、-COO-C 1-3烷基、-C(＝O)-C 1-3烷基、-S(＝O) 2-C 1-3烷基和环丙基，所述C 1-3烷基、C 1- 3烷氧基和环丙基分别独立地任选被1、2或3个R取代；R分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH 2、-OCH 3和-COOH。 - 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受盐，其中，R 1选自NH 2。
- 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受盐，其中，R 2选自CF 3、CHF 2、
- 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受盐，其中，R 4选自环丙基、双环[2.2.2]辛烷、5-6元杂环烷基和8元杂环烷基，所述环丙基、双环[2.2.2]辛烷、5-6元杂环烷基和8元杂环烷基分别独立地任选被1、2、3或4个R b取代。
- 根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受盐，其中，R 4选自
所述
分别独立地任选被1、2、3或4个R b取代。
- 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受盐，其中，R b分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH 2、CH 3、-CH 2F、-CHF 2、-CH 2CN、-CH 2OH、-CH 2OCH 3、-CH 2CH 3、-CH 2NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-OCH 3、-COOH、-COOCH 3、
- 根据权利要求5或6所述的化合物或其药学上可接受盐，其中，R 4选自
- 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受盐，其中，环A选自苯基与噻吩基。
- 根据权利要求1～7任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，化合物选自
其中，环A、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5和R b如权利要求1～8任意一项所定义。
- 根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，化合物选自
其中，R 1、R 2、R 3、R b和R 5如权利要求9所定义。
- 化合物或其药学上可接受的盐，其中，化合物选自
- 根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，化合物选自
- 根据权利要求1～12任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗肺癌、胰腺癌和/或直肠癌药物中的应用。
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