KR20220054285A - 피리미딘 5 원 질소 헤테로고리형 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 약학적 용도 - Google Patents

피리미딘 5 원 질소 헤테로고리형 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 약학적 용도 Download PDF

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쩡타오 리
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졘 위
?? 위
웨이 주
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Abstract

피리미딘 5 원 질소 헤테로고리형 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 약학적 용도가 개시된다. 구체적으로, 일반식 (II)로 표시된 피리미딘 5 원 질소 헤테로고리형 유도체, 이의 제조 방법, 유도체를 함유하는 조성물, 및 SHP2 억제제로서 이의 용도와 종양 또는 암을 예방 및/또는 치료하기 위한 약제(medicament)의 제조에서 이의 용도가 개시된다.

Description

피리미딘 5 원 질소 헤테로고리형 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 약학적 용도
본 개시내용은 의약(medicine) 분야에 속하고, 피리미딘 접합(pyrimidine fused) 5 원 질소 함유 헤테로고리 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 약학적 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 개시내용은 일반식 (I)의 피리미딘 접합 5 원 질소 함유 헤테로고리 유도체, 이의 제조 방법, 유도체를 함유하는 조성물, 및 SHP2 억제제로서 이의 용도와 종양 또는 암을 예방 및/또는 치료하기 위한 약제(medicament)의 제조에서 이의 용도에 관한 것이다.
티로신 포스파타아제-2를 함유하는 Src 상동성 도메인 2(Src homology domain 2 containing tyrosine phosphatase-2, SHP2)는 PTPN11 유전자에 의해 암호화된 진화적으로 보존된 비수용체 단백질 티로신 포스파타아제(protein tyrosine phosphatase, PTP)이다. 이것은 주로 2개의 SH2 도메인(N-SH2, C-SH2)과 하나의 PTP 촉매 도메인(catalytic domain)으로 이루어진다. 이것은 다양한 인간 조직에서 광범위하게 발현되고, 조직 발달과 세포 항상성 등을 유지하는 데 중요한 역할을 한다. SHP2는 Ras-미토겐-활성화 단백질 키나아제(Ras-mitogen-activated protein kinase), JAK-STAT 또는 포스포이노시티드(phosphoinositide) 3-키나아제 AKT 경로를 통한 신호전달과 관련이 있다. PTPN11 유전자 및 후속적인 SHP2의 돌연변이는 다양한 인간 질병, 예를 들어, 누난 증후군(Noonan syndrome), 레오파드 증후군(Leopard syndrome), 소아 골수단핵구 백혈병(juvenile myelomonocytic leukemia), 신경모세포종(neuroblastoma), 흑색종(melanoma), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia), 뿐만 아니라 유방암(breast cancer), 폐암(lung cancer) 및 결장암(colon cancer)에서 확인되었다(청구항 19와 동일함). 따라서, SHP2는 다양한 질병을 치료하기 위한 새로운 치료법의 개발을 위해 매우 매력적인 표적을 나타낸다.
SHP2 표적과 관련된 연구의 공개된 특허 출원으로는 WO2018136264A, WO2015003094A, WO2018160731A, WO2018130928A1, WO2018136265A, WO2018172984A, WO2018081091, WO2016203405, WO2017211303A, WO2018013597A 등을 들 수 있다. 현재, Novartis 사에서 개발한 SHP2 억제제 TNO155와 JACOBIO 사에서 개발한 SHP2 억제제 SHP2 JAB-3068은 둘 모두 1상 임상 시험 중이고, 이 표적에 대한 시판 제품이 없다.
그러므로, 환자에게 새롭고 효과적인 항암 약물을 제공하기 위해서는 더 높은 효능을 갖는 새로운 SHP2 억제제를 계속해서 개발할 필요가 있다.
본 개시내용은 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 토토머(tautomer), 메소머(mesomer), 라세미체(racemate), 거울상 이성질체(enantiomer), 부분입체 이성질체(diastereomer), 회전장애 이성질체(atropisomer), 또는 이들의 혼합물 형태, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하고:
Figure pct00001
R1은 수소 원자, 중수소 원자, 하이드록시, 시아노, 니트로, 할로겐, 카르복시, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 알케닐 및 하이드록시알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R2는
Figure pct00002
로부터 선택되고, 여기서 Y1은 -S-, -NH-, -S(O)2-, -S(O)2-NH-, -C(=CH2)-, -S(O)- 및 직접 결합으로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
고리 A는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 5~12 원 단일고리 또는 다중고리이며;
각각의 R3은 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 카르복시, 하이드록시, 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-10 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C2-6 알케닐, C4-8 사이클로알케닐, C2-6 알키닐, -NRaRb, -알케닐-NRaRb, -알케닐-O-Ra, -알케닐-C(O)2Ra, -알케닐-Ra, -알케닐-CO-NRaRb, -알케닐-NRa-CO-NRaRb, -알케닐-NRa-C(O)Rb, -C(O)NRaRb, -C(O)Ra, -CO-알케닐-NRaRb, -NRaC(O)Rb, -C(O)2Ra, -O-알케닐-CO-ORa, -O-알케닐-CO-NRaRb, -O-알케닐-NRaRb, -ORa, -SRa -NRa-CO-NRaRb, -NRa-알케닐-NRaRb, -NRa-알케닐-Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2NRaRb, -NRaS(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -S(O)NRaRb, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -P(O)RaRb, -N(S(O)RaRb) 및 -S(O)(NRa)Rb로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 수소 원자, 중수소 원자, 시아노, 아미노, 니트로, 카르복시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상에 의해 선택적으로 추가 치환되며;
Ra 및 Rb는 각각 수소, 중수소 원자, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, C5-10 헤테로아릴 및 아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 수소 원자, 중수소 원자, 시아노, 아미노, 니트로, 카르복시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가 치환되며;
n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
X1, X2 및 X3은 각각 CRc와 N으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 이들 중 적어도 하나는 N이고; Rc는 수소 원자, 중수소 원자, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, 아미노, 니트로, 하이드록시, 카르보닐, 카르복시, 할로겐 및 시아노로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 X1은 CRc이고;
R4는 수소, C1-6 알킬, 3~12 원 단환식 헤테로고리형 고리 또는 다환식 헤테로고리형 고리 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 각각의 알킬, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, 하이드록시, C1-3 알킬, 아미노, 알킬아미노, 하이드록시알킬 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고;
R5는 수소, 하이드록시, C1-6 알킬 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 알킬 또는 사이클로알킬은 하나 이상의 아미노에 의해 선택적으로 치환되거나; 또는
R4 및 R5는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3~12 원 단환식 헤테로고리형 고리 또는 다환식 헤테로고리형 고리를 형성하고, 각각의 단환식 헤테로고리형 고리 또는 다환식 헤테로고리형 고리는 할로겐, 하이드록시, 할로겐 치환되거나 비치환된 C1-6 알킬, 아미노, 알킬아미노, 하이드록시알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 알킬아미노, 및 할로겐 치환되거나 비치환된 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되며, 다환식 헤테로고리형 고리는 다리걸친(bridged) 헤테로고리형 고리와 스피로고리형 헤테로고리형 고리를 포함하지만, 이에 제한되지는 않고;
R4 및 R5에 의해 형성된 예시적인 고리는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 다음을 포함하지만, 이에 제한되지는 않거나:
Figure pct00003
또는 R4 및 R5는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 다음을 형성하고,
Figure pct00004
여기서 s 및 t는 0과 1로 이루어지는 군으로부터 선택적으로 선택되며;
각각의 R6a 또는 R6b는 수소 원자, 중수소 원자, 플루오린 원자, 아미노, 하이드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 플루오린 치환되거나 비치환된 알킬 및 플루오린 치환되거나 비치환된 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R6a 및 R6b는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 CO, C=NH, C=N-OH, 3~12 원 헤테로사이클릴 또는 C3-8 사이클로알킬을 형성하고;
p는 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
각각의 R7a 또는 R7b는 수소 원자, 중수소 원자, 플루오린 원자, 아미노, 하이드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 플루오린 치환되거나 비치환된 알킬, 플루오린 치환되거나 비치환된 알콕시 및 -NRaS(O)NRaRb로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 R7a 및 R7b는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 3~10 원 헤테로사이클릴, 5~10 원 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 또는 C=NR7c를 형성하고, R7c는 수소 원자, 중수소 원자 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 고리는 선택적으로 치환되고;
q는 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
W는 없거나 -O, -S 및 -NRw로 이루어지는 군으로부터 선택되고, Rw는 수소 원자, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, -C(O)C1-6 알킬, -C(O)2C1-6 알킬, C1-6 알킬 에테르, 할로겐 치환되거나 비치환된 C1-6 알킬 및 할로겐 치환되거나 비치환된 C1-6 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
고리 B는 없거나 3~10 원 고리이고;
Figure pct00005
는 단일 결합 또는 이중 결합이며;
고리 B가 없을 때, Y2는 CR2aR2b, NR2a 또는 O이고, Y3은 CR3aR3b, NR3a 또는 O이며;
고리 B가 3~10 원 고리일 때:
1) Y2는 CR2a 또는 N이고, Y3은 CR3a 또는 N이며,
Figure pct00006
는 단일 결합이거나; 또는
2) Y2는 C이고 Y3은 C이며,
Figure pct00007
는 이중 결합이고;
각각의 R2a, R2b, R3a 또는 R3b는 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 할로겐 치환되거나 비치환된 알킬 및 할로겐 치환되거나 비치환된 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R8은 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 카르복시, 하이드록시, 하이드록시알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-10 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C2-6 알케닐, C4-8 사이클로알케닐, C2-6 알키닐, -NRaRb, -알케닐-NRaRb, -알케닐-O-Ra, -알케닐-C(O)2Ra, -알케닐-Ra, -알케닐-CO-NRaRb, -알케닐-NRa-CO-NRaRb, -알케닐-NRa-C(O)Rb, -C(O)NRaRb, -C(O)Ra, -CO-알케닐-NRaRb, -NRaC(O)Rb, -C(O)2Ra, -O-알케닐-CO-ORa, -O-알케닐-CO-NRaRb, -O-알케닐-NRaRb, -ORa, -SRa -NRa-CO-NRaRb, -NRa-알케닐-NRaRb, -NRa-알케닐-Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2NRaRb, -NRaS(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -S(O)NRaRb, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -P(O)RaRb, -N(S(O)RaRb) 및 -S(O)(NRa)Rb로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 수소 원자, 중수소 원자, 시아노, 아미노, 니트로, 카르복시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가 치환되며;
Ra 및 Rb는 각각 수소, 중수소 원자, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, C5-10 헤테로아릴 및 아릴로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 수소 원자, 중수소 원자, 시아노, 아미노, 니트로, 카르복시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가 치환되며;
m은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어지는 군으로부터 선택되거나;
또는 2개의 R8은 함께 부착되어 6 원 방향족 고리, 5 원 헤테로아릴, 6 원 헤테로아릴 또는 C3-6 헤테로사이클릴을 형성하며, 각각의 고리는 선택적으로 치환되거나 또는 비치환되고, 치환기(들)는 할로겐, 아미노, 하이드록시, 시아노, 니트로 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용에 따르는 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 또는 이들의 혼합물 형태, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 R1이 수소 원자, 중수소 원자, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아미노 및 하이드록시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용에 따르는 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 또는 이들의 혼합물 형태, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은:
Y1은 -S- 및 직접 결합으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
고리 A는 아릴과 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
각각의 R3은 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬, 할로C1-6 알콕시, C1-6 알콕시, 시아노, 아미노, 니트로, 카르복시, 하이드록시 및 페닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 페닐은 할로겐, 수소 원자, 중수소 원자, 시아노, 아미노, 니트로, 카르복시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시; 바람직하게는 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐, 할로C1-6 알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알콕시 및 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가 치환되고; 페닐은 할로겐, 수소 원자, 중수소 원자, 시아노, 아미노, 니트로, 카르복시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가 치환되며;
n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용에 따르는 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 또는 이들의 혼합물 형태, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 X1, X2 및 X3이 각각 CRc와 N으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 이들 중 적어도 하나는 N이며, Rc가 수소 원자인 것을 특징으로 한다.
일부 바람직한 구현예에서, X1은 CRc이고, Rc는 수소 원자이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용에 따르는 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 또는 이들의 혼합물 형태, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 R4, R5가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께
Figure pct00008
를 형성하는 것을 특징으로 하고,
여기서 R9 및 R10은 각각 수소 원자, 중수소 원자, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, C1-6 하이드록시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아미노, C1-6 알킬아미노 및 -NRaS(O)NRaRb로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
Ra 및 Rb는 청구범위에서 일반식 (I)에서 정의된 것과 같다.
일부 바람직한 구현예에서, R9 및 R10은 각각 수소 원자, 중수소 원자, C1-6 알킬, 아미노 및 -NRaS(O)NRaRb로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, Ra 및 Rb는 제1항에서 기술된 것과 같다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 또는 이들의 혼합물 형태, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 R4, R5가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 다음을 형성하는 것을 특징으로 하고:
Figure pct00009
여기서 s 및 t는 0과 1로 이루어지는 군으로부터 선택적으로 선택되고;
R6a 및 R6b는 각각 수소 원자, 중수소 원자, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R6a 및 R6b는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 3~12 원 헤테로사이클릴 또는 C3-8 사이클로알킬을 형성하고;
p는 0, 1 및 2로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R7a 및 R7b는 각각 수소 원자, 중수소 원자, 아미노, C1-6 알킬 및 -NRaS(O)NRaRb로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, Ra 및 Rb는 제1항에서 기술된 것과 같으며;
q는 1 또는 2이고;
W는 없으며;
고리 B는 없거나 3~10 원 고리이고;
Figure pct00010
는 단일 결합 또는 이중 결합이며;
고리 B가 없을 때 Y2는 CR2aR2b 또는 O이고, Y3은 CR3aR3b이거나; 또는
고리 B가 3~10 원 고리일 때:
Y2는 CR2a 또는 N이고, Y3은 CR3a 또는 N이며,
Figure pct00011
는 단일 결합이거나; 또는
Y2는 C이고 Y3은 C이며,
Figure pct00012
는 이중 결합이고;
각각의 R2a, R2b 및 R3a는 수소 원자, 중수소 원자 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R8은 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어지는 군으로부터 선택되거나; 또는 2개의 R8은 함께 부착되어 6 원 방향족 고리, 5 원 헤테로아릴, 6 원 헤테로아릴 또는 C3-6 헤테로사이클릴을 형성하며, 각각의 고리는 선택적으로 치환되거나 또는 비치환되고, 치환기(들)는 할로겐, 아미노, 하이드록시, 시아노, 니트로 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 개시내용의 일부 구현예에서,
R1은 수소 원자, 중수소 원자, 메틸 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
Y1은 -S- 및 직접 결합으로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
고리 A는 아릴과 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
각각의 R3은 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐, 할로C1-6 알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알콕시 및 치환된 페닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
X1, X2 및 X3은 각각 CRc와 N으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 이들 중 적어도 하나는 N이고, X1은 CRc이며 Rc는 수소 원자이고;
R4 및 R5는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께
Figure pct00013
를 형성하며,
R9 및 R10은 각각 수소 원자, 중수소 원자, C1-6 알킬, 아미노 및 -NRaS(O)NRaRb로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, Ra 및 Rb는 일반식 (I)에서 정의된 것과 같다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서,
R1은 수소 원자, 중수소 원자, 메틸 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
Y1은 -S- 및 직접 결합으로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
고리 A는 아릴과 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
각각의 R3은 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐, 할로C1-6 알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알콕시 및 치환된 페닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
X1, X2 및 X3은 각각 CRc와 N으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 이들 중 적어도 하나는 N이고, X1은 CRc이며 Rc는 수소 원자이며;
R6a 및 R6b는 각각 수소 원자, 중수소 원자, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R6a 및 R6b는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 3~12 원 헤테로사이클릴 또는 C3-8 사이클로알킬을 형성하고;
p는 1 또는 2이며;
R7a 및 R7b는 각각 수소 원자, 중수소 원자, 아미노, C1-6 알킬 및 -NRaS(O)NRaRb로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, Ra 및 Rb는 일반식 (I)에서 정의된 것과 같으며;
q는 1 또는 2이고;
W는 없으며;
고리 B는 없고, Y2는 CR2aR2b 또는 O이며, Y3은 CR3aR3b이고;
각각의 R2a, R2b, R3a 및 R3B는 수소 원자, 중수소 원자 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본 개시내용의 일부 바람직한 구현예에서,
R1은 수소 원자, 중수소 원자, 메틸 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
Y1은 -S- 및 직접 결합으로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
고리 A는 아릴과 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
각각의 R3은 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐, 할로C1-6 알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알콕시 및 치환된 페닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
X1, X2 및 X3은 각각 CRc와 N으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 이들 중 적어도 하나는 N이고, X1은 CRc이며 Rc는 수소 원자이고;
R6a 및 R6b 각각 수소 원자, 중수소 원자, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
p는 1 또는 2이고;
R7a 및 R7b는 각각 수소 원자, 중수소 원자, 아미노, C1-6 알킬 및 -NRaS(O)NRaRb로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, Ra 및 Rb는 일반식 (I)에서 정의된 것과 같고;
q는 1 또는 2이며;
W는 없고;
고리 B는 6 원 아릴 고리, 5 원 헤테로아릴 또는 6 원 헤테로아릴이며;
Y2는 C이고 Y3은 C이며,
Figure pct00014
는 이중 결합이고;
각각의 R8은 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
m은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 개시내용의 대안적인 구현예에서,
R4 및 R5는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 다음을 형성하고,
Figure pct00015
R1은 수소 원자와 메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
Y1은 -S-이고;
고리 A는 아릴과 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
각각의 R3은 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐, 아미노, 할로C1-6 알킬, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알콕시 및 C1-6 알킬아미노로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
X3은 N이고, X1 및 X2는 CRc이며, Rc는 수소 원자이고;
s 및 t는 0과 1로 이루어지는 군으로부터 선택적으로 선택되며;
R6a 및 R6b는 각각 수소 원자, 중수소 원자, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
p는 1이며;
R7a 및 R7b는 각각 수소 원자, 중수소 원자, 아미노 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
q는 1이며;
W는 없고;
고리 B는 6 원 방향족 고리, 5 원 헤테로방향족 고리 또는 6 원 헤테로방향족 고리이며;
Y2는 C이고 Y3은 C이며,
Figure pct00016
는 이중 결합이고;
각각의 R8은 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 시아노, 니트로, 카르복시, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
m은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 개시내용은 일반식(II)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 또는 이들의 혼합물 형태, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하고:
Figure pct00017
R1은 수소 원자, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 알킬 및 할로알킬은 각각 독립적으로 중수소 원자의 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가 치환되며;
Y1은 -S- 또는 직접 결합이고;
고리 A는 아릴과 헤테로아릴, 바람직하게는 페닐과 피리딜로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
각각의 R3은 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알킬, 할로C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, 3~12 원 헤테로사이클릴, -ORa, -CHRaRb 및 -NRaRb로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Ra 및 Rb는 각각 수소, 중수소 원자, 하이드록시, C1-6 알킬, 3~12 원 헤테로사이클릴 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 알킬, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, 중수소 원자, 시아노, 아미노 및 하이드록시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가 치환되거나;
또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되는 원자와 함께 3~12 원 헤테로사이클릴 또는 C3-8 사이클로알킬을 형성하고, 알킬, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, 중수소 원자, 시아노, 아미노 및 하이드록시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가 치환되며;
고리 B는 6 원 방향족 고리, 5 원 헤테로방향족 고리 또는 6 원 헤테로방향족 고리, 바람직하게는 벤젠 고리 또는 피리딘 고리이고;
각각의 R8은 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
m은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
n은 1, 2, 3 및 4로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
대안적인 구현예에서, 일반식(II)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 또는 이들의 혼합물 형태, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, R1은 C1-6 알킬 또는 할로C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, C1-6 알킬 또는 할로C1-6 알킬은 하나 이상의 중수소 원자에 의해 선택적으로 치환된다.
대안적인 구현예에서, 일반식(II)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 또는 이들의 혼합물 형태, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, Y1은 -S-이다.
대안적인 구현예에서, 일반식(II)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 또는 이들의 혼합물 형태, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, 고리 A는 페닐과 피리딜로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
대안적인 구현예에서, 일반식(II)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 또는 이들의 혼합물 형태, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, 각각의 R3은 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알킬, 할로C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, 3~12 원 헤테로사이클릴 및 -NRaRb로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; Ra 및 Rb는 각각 수소, 중수소 원자, 하이드록시 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 알킬은 하나 이상의 중수소 원자에 의해 치환된다.
대안적인 구현예에서, 일반식(II)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 또는 이들의 혼합물 형태, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서, 고리 B는 벤젠 고리 또는 피리딘 고리이다.
대안적인 구현예에서, 일반식(II)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 또는 이들의 혼합물 형태, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서,
R1은 메틸로부터 선택되고, 메틸은 하나 이상의 중수소 원자에 의해 선택적으로 치환되며;
Y1은 -S-이고;
고리 A는 페닐과 피리딜로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
각각의 R3은 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐 및 -NRaRb로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Ra 및 Rb는 각각 수소, 중수소 원자 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 알킬은 하나 이상의 중수소 원자에 의해 치환되고;
고리 B는 벤젠 고리 또는 피리딘 고리이며;
m은 0으로부터 선택되고;
n은 1, 2, 3 및 4로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
대안적인 구현예에서, 일반식(II)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 또는 이들의 혼합물 형태, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서,
R1은 메틸로부터 선택되며;
Y1은 -S-이고;
고리 A는 피리딜로부터 선택되며;
각각의 R3은 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐 및 -NRaRb로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Ra 및 Rb는 각각 수소, 중수소 원자 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 알킬은 하나 이상의 중수소 원자에 의해 치환되고;
고리 B는 피리딘 고리이며;
m은 0으로부터 선택되고;
n은 1, 2, 3 및 4로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
대안적인 구현예에서, 일반식(II)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 또는 이들의 혼합물 형태, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에서,
R1은 메틸로부터 선택되며,
Y1은 -S-이고;
고리 A는 피리딜로부터 선택되며;
각각의 R3은 수소 원자, 중수소 원자, 염소 원자, -NH-CH3 및 N-(CH3)2로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; -NH-CH3 또는 N-(CH3)2의 메틸 상의 수소 원자는 하나 이상의 중수소 원자에 의해 치환되며;
고리 B는 피리딘 고리이고;
m은 0으로부터 선택되며;
n은 1, 2, 3 및 4로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 개시내용에서, Y1이 직접 결합일 때, 결합 주위의 회전이 제한되기 때문에, 본 개시내용에 의해 제공되는 화합물은 회전장애 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있고, 거울상 이성질체 과잉(enantiomeric excess)은 0~98%이다. 화합물이 순수한 회전장애 이성질체일 때, 각 키랄 중심의 입체화학은 aR 또는 aS로 명시될 수 있고, 이들 이름은 또한 하나의 회전장애 이성질체가 풍부한 혼합물에 사용될 수 있다. aR 및 aS 회전장애 이성질체는 키랄 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다.
회전장애 이성질체 및 축 키랄성(axial chirality)의 추가 설명은 Eliel, E.L. & Wilen, S. H. 'Stereochemistry of Organic Compounds', John Wiley and Sons, Inc. 1994에서 찾아볼 수 있다.
본 개시내용의 일반식(I) 및 일반식(II)의 전형적인 화합물은, 다음의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 또는 이들의 혼합물 형태, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다:
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
본 개시내용은 일반식(II-1)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 또는 이들의 혼합물 형태, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure pct00021
식 (II-7)의 화합물과 중수소화 메틸아민 또는 중수소화 다이메틸아민을 알칼리성 조건하에 치환 반응시켜 식 (II-6)의 화합물을 얻고;
식 (II-6)의 화합물을 알칼리성 조건하에 C-S 커플링시켜 식 (II-5)의 화합물을 얻고;
식 (II-5)의 화합물의 보호기를 알칼리성 조건하에 제거하여 식 (II-4)의 화합물을 얻고;
식 (II-4)의 화합물과 식 (II-3)의 화합물을 알칼리성 조건하에 C-S 커플링시켜 식 (II-2)의 화합물을 얻고;
식 (II-2)의 화합물의 보호기 PG를 제거하여 식 (II-5)의 화합물을 얻고;
여기서, 알칼리성 조건을 제공하는 시약은 유기 염기와 무기 염기를 포함하고, 유기 염기는 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민, n-부틸리튬, 리튬 다이이소프로필아미드, 리튬 비스트라이메틸실릴아미드, 아세트산칼륨, tert-부톡시화나트륨 및 tert-부톡시화칼륨으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 무기 염기는 수소화나트륨, 인산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨, tert-부톡시화나트륨, 아세트산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨 및 수산화리튬으로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
Z 및 Z'는 할로겐, 설포닐 및 설피닐로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
PG는 보호기 Boc, PMB, S(=O) t Bu 및 Cbz로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
p는 1, 2 및 3으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
q는 1과 2로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
고리 A, 고리 B, R1, R3, R8, B 및 m은 위에서 정의된 것과 같다.
본 개시내용은 식 (II-2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이고,
Figure pct00022
식에서 PG는 보호기 Boc, PMB, S(=O) t Bu 및 Cbz로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
p는 1, 2 및 3으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
q는 1과 2로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
고리 A, 고리 B, R1, R8, B 및 m은 위에서 정의된 것과 같다.
다른 측면으로, 본 개시내용은 치료 유효량의 일반식(II)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 또는 이들의 혼합물 형태, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 개시내용에서 치료 유효량은 0.1~2000 mg일 수 있다.
본 개시내용은 또한 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 또는 이들의 혼합물 형태, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 일반식(II)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 또는 이들의 혼합물 형태, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합하는 단계를 포함하는, 약학 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 SHP2 억제제의 제조에서 일반식(II)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 또는 이들의 혼합물 형태, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 SHP2 활성에 의해 매개된 질병 또는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에서 일반식(II)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 또는 이들의 혼합물 형태, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 종양 또는 암을 예방 및/또는 치료하기 위한 약제의 제조에서 SHP2 억제제로서 일반식(II)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 또는 이들의 혼합물 형태, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 누난 증후군, 레오파드 증후군, 소아 골수단핵구 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병, 유방암, 식도암(esophageal cancer), 폐암, 결장암, 두부암(head cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 두경부 편평세포 암종(head and neck squamous cell carcinoma), 위암(stomach cancer), 간암(liver cancer), 역형성 큰세포 림프종(anaplastic large cell lymphoma) 또는 교모세포종(glioblastoma)을 예방 및/또는 치료하기 위한 약제의 제조에서 일반식(II)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 또는 이들의 혼합물 형태, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 약제로서 사용하기 위한 일반식(II)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 또는 이들의 혼합물 형태, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 SHP2 억제제로서 사용하기 위한 일반식(II)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 또는 이들의 혼합물 형태, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 종양 또는 암을 예방 및/또는 치료하기 위한 SHP2 억제제로서 사용하기 위한 일반식(II)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 또는 이들의 혼합물 형태, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 SHP2 억제제로서 치료 유효량의 일반식(II)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 또는 이들의 혼합물 형태, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 종양 또는 암을 예방 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
활성 성분을 함유하는 약학 조성물은 경구 투여에 적합한 형태, 예를 들어, 정제, 트로키(troche), 로젠지(lozenge), 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀션, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭서(elixir)일 수 있다. 경구 조성물은 약학 조성물을 제조하기 위해 이 기술분야에 알려져 있는 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 기분이 좋고 맛이 좋은 약학 제형(pharmaceutical formulation)을 제공하기 위해 감미료, 착향료, 착색제 및 방부제로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 무독성의 약학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제는 비활성 부형제, 과립화제, 붕해제, 결합제 및 윤활제일 수 있다. 정제는 코팅되지 않거나 공지된 기술에 의해 코팅되어 약물 맛을 가리거나 위장관에서 활성 성분의 붕해 및 흡수를 지연시켜, 장기간에 걸쳐 지속적인 방출을 제공할 수 있다.
경구 제제(oral preparation)는 또한 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있는데, 여기서 활성 성분은 비활성 고체 희석제와 혼합되거나, 또는 활성 성분은 수용성 담체 또는 오일 용매와 혼합된다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁제, 분산제 또는 습윤제이다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 방부제, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 착향료 및 하나 이상의 감미료를 함유할 수 있다.
오일 현탁액은 식물성 오일 또는 미네랄 오일에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 오일 현탁액은 증점제를 함유할 수 있다. 위의 감미료 및 착향료는 입맛에 맞는 제형을 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 항산화제를 첨가함으로써 보존될 수 있다.
본 개시내용의 약학 조성물은 또한 수중유 에멀션(oil-in-water emulsion)의 형태로 있을 수 있다. 오일 상은 식물성 오일 또는 미네랄 오일 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 에멀션화제(emulsifying agent)는 자연적으로 발생하는 인지질일 수 있고, 에멀션은 또한 감미료, 착향료, 방부제 및 항산화제를 함유할 수 있다. 이러한 제형은 또한 완화제(demulcent), 방부제, 착색제, 및 항산화제를 함유할 수 있다.
본 개시내용의 약학 조성물은 멸균 주사 가능한 수용액의 형태일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 또는 용매는 물, 링거액 및 염화나트륨의 등장성 용액이다. 멸균 주사 가능한 제형은 활성 성분이 오일 상에 용해되어 있는 멸균 주사 가능한 수중유 마이크로에멀션일 수 있다. 주사 가능한 용액 또는 마이크로에멀션은 국소 볼루스 주사(local bolus injection)에 의해 환자의 혈류에 주사될 수 있다. 대안적으로, 용액 및 마이크로에멀션은 바람직하게는 본 개시내용의 화합물의 일정한 순환 농도를 유지하는 방식으로 투여된다. 이런 일정한 농도를 유지하기 위하여, 연속적인 정맥내 전달 장치가 사용될 수 있다. 이러한 장치의 예는 Deltec CADD-PLUS. TM. 5400 정맥내 주사 펌프이다.
본 개시내용의 약학 조성물은 근육내 및 피하 투여를 위한 멸균 주사 가능한 수성 또는 오일 현탁액의 형태일 수 있다. 현탁액은 공지된 기술에 따라 위에서 기술된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 제형화될 수 있다. 멸균 주사 가능한 제형은 또한 비경구적으로 허용되는 무독성 희석제 또는 용매에 제조된 멸균 주사 가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 더욱이, 멸균 고정 오일은 용매 또는 현탁 매질로서 편리하게 사용될 수 있다. 이 목적을 위해, 임의의 혼합된 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산이 주사제의 제조에도 사용될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 직장 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들 약학 조성물은 상온에서는 고체이지만 직장에서는 액체이므로, 직장에서 녹아 약물을 방출하는 적절한 비자극성 부형제와 약물을 혼합하여 제조될 수 있다.
당업자에게 잘 알려져 있는 것과 같이, 약물의 투여량은 다음의 요인: 특정 화합물의 활성, 환자의 연령, 환자의 체중, 환자의 일반적인 건강, 환자의 행동, 환자의 식단, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도(excretion rate), 약물 조합(drug combination) 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 다양한 요인에 따라 달라진다. 또한, 통상적인 치료 요법에 따라 치료 방식, 일반식 (II)의 화합물의 1일 투여량 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 종류와 같은 최적의 치료 방법이 검증될 수 있다.
정의
달리 명시되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에서 사용된 용어는 다음의 의미를 갖는다.
용어 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지형 사슬 기, 바람직하게는 1 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 알킬, 더 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 알킬인 포화 지방족 탄화수소기를 나타낸다. 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-다이메틸프로필, 1,2-다이메틸프로필, 2,2-다이메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트라이메틸프로필, 1,1-다이메틸부틸, 1,2-다이메틸부틸, 2,2-다이메틸부틸, 1,3-다이메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-다이메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-다이메틸펜틸, 2,4-다이메틸펜틸, 2,2-다이메틸펜틸, 3,3-다이메틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,3-다이메틸헥실, 2,4-다이메틸헥실, 2,5-다이메틸헥실, 2,2-다이메틸헥실, 3,3-다이메틸헥실, 4,4-다이메틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, n-노닐, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2,2-다이에틸펜틸, n-데실, 3,3-다이에틸헥실, 2,2-다이에틸헥실, 및 이들의 다양한 분지형 이성질체 등을 포함한다. 더 바람직하게는, 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 저급 알킬이고, 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-다이메틸프로필, 1,2-다이메틸프로필, 2,2-다이메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트라이메틸프로필, 1,1-다이메틸부틸, 1,2-다이메틸부틸, 2,2-다이메틸부틸, 1,3-다이메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-다이메틸부틸 등을 포함한다. 알킬은 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기(들)는 임의의 이용 가능한 연결점에서 치환될 수 있다. 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 설프하이드릴, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알킬티오, 옥소, 카르복시 및 알콕시카르보닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기이다.
용어 "사이클로알킬"은 포화 또는 부분적으로 불포화된 단환식 또는 다환식 탄화수소 치환기를 나타내며, 사이클로알킬 고리는 3 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 12개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 단환식 사이클로알킬의 비제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사다이에닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵탄트라이에닐, 사이클로옥틸 등을 포함한다. 다환식 사이클로알킬은 스피로, 접합 및 다리걸친 사이클로알킬을 포함한다.
용어 "스피로 사이클로알킬"은 하나의 공유 탄소 원자(스피로 원자로 불림)를 통해 연결된 개별 고리를 갖는 5 내지 20 원의 다환식 기를 나타내고, 여기서 하나 이상의 이중 결합은 있지만, 고리 중 어느 것도 완전하게 콘쥬게이션된 π 전자 시스템을 갖지 않는다. 스피로 사이클로알킬은 바람직하게는 6 내지 14 원이고, 더 바람직하게는 7 내지 10 원이다. 스피로 사이클로알킬은 고리 사이에 공유된 스피로 원자의 수에 따라 모노-스피로 사이클로알킬, 다이-스피로 사이클로알킬 및 폴리-스피로 사이클로알킬로 분류된다. 스피로 사이클로알킬은 바람직하게는 모노-스피로 사이클로알킬 및 다이-스피로 사이클로알킬이고, 더 바람직하게는 4 원/4 원, 4 원/5 원, 4 원/6 원, 5 원/5 원 또는 5 원/6 원 모노-스피로 사이클로알킬이다. 스피로 사이클로알킬의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00023
및
Figure pct00024
.
용어 "헤테로사이클릴"은 3 내지 20 원의 포화 또는 부분적으로 불포화된 단환식 또는 다환식 탄화수소 치환기를 나타내고, 여기서 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소 및 S(O)m(여기서 m은 0 내지 2의 정수임)으로 이루어지는 군으로부터 선택된 헤테로원자이지만, 고리에서 -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-는 배제되고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 그것은 바람직하게는 3 내지 12개의 고리 원자를 포함하며, 그 중 1 내지 4개는 헤테로원자이고; 가장 바람직하게는 3 내지 8개의 고리 원자를 포함하며, 그 중 1 내지 3개는 헤테로원자이고; 가장 바람직하게는 3 내지 6개의 고리 원자를 포함하며, 그 중 1 내지 2개는 헤테로원자이다. 단환식 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티에닐, 다이하이드로이미다졸릴, 다이하이드로퓨라닐, 다이하이드로피라졸릴, 다이하이드로피롤릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페라지닐, 피라닐 등을 포함하고, 바람직하게는 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 포함한다. 다환식 헤테로사이클릴은 스피로, 접합 및 다리걸친 헤테로사이클릴을 포함한다.
헤테로고리형 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬의 고리에 접합될 수 있고, 여기서 모(parent) 구조에 부착된 고리는 헤테로사이클릴이며, 이의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00025
및
Figure pct00026
등.
용어 "아릴"은 콘쥬게이션된 π 전자 시스템을 갖는 6 내지 14 원, 바람직하게는 6 내지 10 원의 전체 탄소 단환식 또는 접합 다환식(즉, 시스템 내의 각 고리는 시스템 내의 또 다른 고리와 인접한 탄소 원자 쌍을 공유함) 기, 예를 들어, 페닐 및 나프틸, 더 바람직하게는 페닐을 나타낸다. 아릴 고리는 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬의 고리에 접합될 수 있고, 여기서 모 구조에 부착된 고리는 아릴 고리이며, 이의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00027
Figure pct00028
및
Figure pct00029
.
아릴은 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 설프하이드릴, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알킬티오, 카르복시 및 알콕시카르보닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기이다.
용어 "헤테로아릴"은 산소, 황 및 질소로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 14 원 헤테로방향족 시스템을 나타낸다. 헤테로아릴은 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10 원; 더 바람직하게는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6 원; 바람직하게, 예를 들어, 이미다졸릴, 퓨릴, 티에닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 티아다이아졸, 피라지닐 등; 바람직하게는 이미다졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 티에닐, 피라졸릴, 피리미디닐, 또는 티아졸릴; 더 바람직하게는 피리딜이다. 헤테로아릴 고리는 아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬의 고리에 접합될 수 있고, 여기서 모 구조에 부착된 고리는 헤테로아릴 고리이다. 이의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00030
Figure pct00031
및
Figure pct00032
.
헤테로아릴은 선택적으로 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 치환될 때, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티올, 알킬아미노, 할로겐, 설프하이드릴, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클로알킬티오, 카르복시 및 알콕시카르보닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기이다.
용어 "할로겐"은 플루오린, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 알킬을 나타내며, 여기서 알킬은 위에서 정의된 것과 같다.
용어 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 알콕시를 나타내며, 여기서 알콕시는 위에서 정의된 것과 같다.
용어 "하이드록시알킬"은 하이드록시(들)에 의해 치환된 알킬을 나타내며, 여기서 알킬은 위에서 정의된 것과 같다.
용어 "알킬아미노"는 하나 또는 2개의 알킬(들)에 의해 치환된 아미노를 나타내며, 여기서 알킬은 위에서 정의된 것과 같다.
용어 "하이드록시"는 -OH 기를 나타낸다.
용어 "할로겐"은 플루오린, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
용어 "아미노"는 -NH2 기를 나타낸다.
용어 "시아노"는 -CN 기를 나타낸다.
용어 "니트로"는 -NO2 기를 나타낸다.
용어 "옥소"는 =O 기를 나타낸다.
용어 "카르보닐"은 C=O 기를 나타낸다.
용어 "카르복시"는 -C(O)OH 기를 나타낸다.
용어 "티오"는 -S-를 나타낸다.
용어 "설프하이드릴"은 -SH를 나타낸다.
"선택적인" 또는 "선택적으로"는 뒤에 기술된 사건 또는 상황이 발생할 수 있지만, 반드시 발생할 필요는 없음을 의미하고, 이러한 설명에는 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않는 경우가 포함된다. 예를 들어, "알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴"은 알킬기가 존재할 수 있지만, 반드시 존재할 필요는 없음을 의미하고, 이러한 설명에는 헤테로사이클릴이 알킬에 의해 치환되고 헤테로사이클릴이 알킬에 의해 치환되지 않는 경우가 포함된다.
"치환된"은 상응하는 수의 치환기에 의해 독립적으로 치환된, 기 내의 하나 이상의 수소 원자, 바람직하게는 최대 5개, 더 바람직하게는 1 내지 3개의 수소 원자를 나타낸다. 치환기가 이들의 가능한 화학적 위치에만 있다는 것은 말할 필요도 없다. 당업자는 과도한 노력이 없이도 치환이 가능한지 또는 불가능한지를 (실험 또는 이론에 의해) 결정할 수 있다. 예를 들어, 유리 수소가 있는 아미노 또는 하이드록시의 불포화(예컨대 올레핀) 결합이 있는 탄소 원자에 대한 결합은 불안정할 수 있다.
"약학 조성물"은 본원에 기술된 하나 이상의 화합물, 또는 이의 생리학적으로/약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물(prodrug), 및 다른 화학 성분뿐만 아니라, 다른 성분, 예를 들어, 생리학적/약학적으로 허용되는 담체 및 부형제를 함유하는 혼합물을 나타낸다. 약학 조성물의 목적은 유기체에 대한 약물 투여를 촉진하고, 활성 성분의 흡수를 용이하게 하여, 생물학적 활성을 발휘하는 것이다.
"약학적으로 허용되는 염"은 포유류 생체 내에서 사용하기에 안전하고 효과적이며 원하는 생물학적 활성을 갖는 본 개시내용의 화합물의 염을 나타낸다.
"하나 이상"은 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로 이루어지는 군으로부터 선택적으로 선택된 수를 나타낸다.
본 개시내용은 다음의 실시예를 참조로 추가 기술되겠지만, 실시예는 본 개시내용의 범위를 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다.
실시예
화합물의 구조는 핵 자기 공명(NMR) 또는/및 질량 분석법(MS)에 의해 측정되었다. NMR 이동(δ)은 10-6(ppm)의 단위로 주어진다. Bruker AVANCE-400 핵자기 분광계를 NMR 측정에 사용하였다. 측정용 용매는 중수소화 다이메틸 설폭사이드(DMSO-d 6 ), 중수소화 클로로포름(CDCl3), 중수소화 메탄올(CD3OD)이었고, 내부 표준물질(internal standard)은 테트라메틸실란(TMS)이었다.
Shimadzu 2010 질량 분석기 또는 Agilent 6110A MSD 질량 분석기를 MS 측정에 사용하였다.
Shimadzu LC-20A 시스템, Shimadzu LC-2010HT 시리즈 또는 Agilent 1200 LC 고압 액체 크로마토그래프(Ultimate XB-C18 3.0*150 mm 칼럼 또는 Xtimate C18 2.1*30 mm 칼럼)를 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 측정에 사용하였다.
Chiralpak IC-3 100×4.6 mm I.D., 3 ㎛, Chiralpak AD-3 150×4.6 mm I.D., 3 ㎛, Chiralpak AD-3 50×4.6 mm I.D., 3 ㎛, Chiralpak AS-3 150×4.6 mm I.D., 3 ㎛, Chiralpak AS-3 100×4.6 mm I.D., 3 ㎛, ChiralCel OD-3 150×4.6 mm I.D., 3 ㎛, Chiralcel OD-3 100×4.6 mm I.D., 3 ㎛, ChiralCel OJ-H 150×4.6 mm I.D., 5 ㎛, Chiralcel OJ-3 150×4.6 mm I.D., 3 ㎛ 칼럼을 키랄 HPLC 분석을 측정하는 데 사용하였다.
박층 크로마토그래피 실리카겔 플레이트의 경우, Yantai Huanghai HSGF254 또는 Qingdao GF254 실리카겔 플레이트를 사용하였다. TLC에서 사용한 실리카겔 플레이트의 치수는 0.15 mm 내지 0.2 mm였고, 박층 크로마토그래피에 의한 생성물 정제에 사용된 실리카겔 플레이트의 치수는 0.4 mm 내지 0.5 mm였다.
100 내지 200 메시(mesh), 200 내지 300 메시 또는 300 내지 400 메시의 Yantai Huanghai 실리카겔을 칼럼 크로마토그래피에서 담체로서 일반적으로 사용하였다.
키랄 분취 칼럼(chiral preparative column)의 경우, DAICEL CHIRALPAK IC(250 mm*30 mm, 10 ㎛) 또는 Phenomenex-Amylose-1(250 mm*30 mm, 5 ㎛)을 사용하였다.
CombiFlash 신속 제조 기기의 경우, Combiflash Rf150(TELEDYNE ISCO)을 사용하였다.
평균 키나아제 억제율(kinase inhibition rate) 및 IC50 값은 NovoStar 마이크로플레이트 판독기(BMG, 독일)를 사용함으로써 측정하였다.
본 개시내용의 공지의 출발 물질은 이 기술분야에 알려져 있는 방법에 의해 또는 이에 따라 합성할 수 있거나, 또는 ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc, Darui Chemicals 및 다른 회사로부터 구매할 수 있다.
실시예에 달리 명시되지 않는 한, 반응은 전부 아르곤 분위기 또는 질소 분위기 하에서 수행될 수 있다.
아르곤 분위기 또는 질소 분위기는 반응 플라스크에 약 1 L의 부피의 아르곤 또는 질소 풍선이 장착된 것을 의미한다.
수소 분위기는 반응 플라스크에 약 1 L의 부피의 수소 풍선이 장착된 것을 의미한다.
Parr 3916EKX 수소화기(hydrogenator) 및 Qinglan QL-500 수소 발생기 또는 HC2-SS 수소화기를 가압 수소화 반응에 사용하였다.
수소화 반응의 경우, 반응 시스템을 일반적으로 진공으로 만들고 수소로 충전하였고, 위의 작업을 3회 반복하였다.
CEM Discover-S 908860 마이크로파 반응기를 마이크로파 반응에 사용하였다.
실시예에 달리 명시되지 않는 한, 용액은 수용액을 나타낸다.
실시예에 달리 명시되지 않는 한, 반응 온도는 20℃ 내지 30℃의 실온이다.
실시예에서 반응 과정을 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터링하였다. 반응에 사용한 전개 시약(developing reagent), 칼럼 크로마토그래피의 용리액 시스템(eluent system) 및 화합물의 정제를 위한 박층 크로마토그래피의 전개 용매 시스템은 다음을 포함하였다: A: 다이클로로메탄/메탄올 시스템, B: n-헥산/에틸 아세테이트 시스템, C: 석유 에테르/에틸 아세테이트 시스템, 및 D: 석유 에테르/에틸 아세테이트/메탄올. 용매의 부피비는 화합물의 상이한 극성에 따라 조정하였고, 소량의 트라이에틸아민, 아세트산 또는 다른 알칼리성 또는 산성 시약이 또한 조정을 위해 첨가될 수 있다.
실시예 1
(S)-1'-(8-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
단계 1
(3-브로모피리딘-2-일)메탄올 1b
화합물 1a(17.2 g, 79.6 mmol)를 메탄올(50 mL)에 용해시키고, 거기에 수소화붕소나트륨(15.1 g, 398 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 시스템을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 포화 염화암모늄 수용액(600 mL)을 첨가하고, 반응 용액을 에틸 아세테이트(200 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염화나트륨(200 mL×2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 화합물 1b(9.7 g, 수율: 64.8%)를 백색 고체로서 얻었다.
MS(ESI) m/z 187.8 [M+H]+
1H NMR:(400 MHz, MeOD-d 4) δ = 8.52(d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.01(dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.26(dd, J = 4.4, 6.4 Hz, 1H), 4.77(s, 2H).
단계 2
3-브로모-2-(클로로메틸)피리딘 1c
화합물 1b(9.70 g, 51.6 mmol)를 다이클로로메탄(20 mL)에 용해시키고, 거기에 염화티오닐(7.48 mL, 103 mmol)을 실온에서 첨가한 후, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 포화 중탄산나트륨 수용액(300 mL)을 0℃에서 첨가하고, 반응 용액을 다이클로로메탄(80 mL×3)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염화나트륨(100 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 화합물 1c(10.3 g, 수율: 96.9%)를 핑크색 오일로서 얻었다.
MS(ESI) m/z 207.7 [M+H]+
1H NMR(400MHz, 메탄올-d4) δ = 8.55-8.45(m, 1H), 8.12-7.99(m, 1H), 7.37-7.21(m, 1H), 4.84-4.80(m, 2H).
단계 3
1-(Tert-부틸) 4-에틸 4-((3-브로모피리딘-2-일)메틸)피페리딘-1,4-다이카르복실레이트 1e
화합물 1c(9.97 g, 38.7 mmol)를 테트라하이드로퓨란(80 mL)에 용해시키고, 거기에 LDA(13.5 mL, 테트라하이드로퓨란 및 n-헥산 중의 2 M)를 질소 분위기 하에 -78℃에서 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 화합물 1d(8.8 g, 35.07 mmol)를 -78℃에서 적가하고, 반응 용액을 -78℃에서 9시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 포화 염화암모늄 수용액(400 mL)을 첨가하고, 반응 용액을 에틸 아세테이트(100 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염화나트륨 용액(100 mL×2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 용리액으로서 석유 에테르와 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 1e(14.8 g, 수율: 89.4%)를 황색 오일로서 얻었다.
MS(ESI) m/z 429.0 [M+H]+
단계 4
4-((3-브로모피리딘-2-일)메틸)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복시산 1f
화합물 1e(14.8 g, 34.6 mmol)를 메탄올(3 mL)에 용해시키고, 거기에 수산화나트륨 수용액(13.8 g, 346 mmol, 40 mL 물에 용해됨)을 0℃에서 첨가한 후, 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시키고, 거기에 에틸 아세테이트(300 mL)와 물(300 mL)을 첨가하였다. 포화 수산화나트륨 수용액(10 mL)을 첨가하여 pH를 12로 조정하였다. 수성 상을 분리하고 에틸 아세테이트(80 mL×2)로 세척하였다. 얻어진 수성 상에 2 N 염산(25 mL)을 첨가하여 pH를 3으로 조정하고, 반응 용액을 에틸 아세테이트(100 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염화나트륨 용액(150 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 화합물 1f(11.4 g, 수율: 82.4%)를 백색 고체로서 얻었다.
MS(ESI) m/z 344.0 [M-56+H]+
단계 5
Tert-부틸 5-카르보닐-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 1g
수소화나트륨(60% 등유 혼합물(kerosene mixture), 1.32 g, 33.1 mmol)을 테트라하이드로퓨란(100 mL) 중의 화합물 1f(11.0 g, 27.6 mmol)에 질소 분위기 하에 -15℃에서 첨가하였다. 반응 용액을 -15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 용액을 -78℃로 냉각시키고, 거기에 n-헥산 중의 2.5 M n-부틸리튬 용액(16.5 mL, 41.3 mmol)을 첨가하고, 이어서 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 포화 염화암모늄 수용액(400 mL)을 0℃에서 첨가하고, 반응 용액을 에틸 아세테이트(100 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염화나트륨(100 mL×2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 용리액으로서 다이클로로메탄과 메탄올을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 1g(4.60 g, 수율: 55.2%)를 백색 고체로서 얻었다.
MS(ESI) m/z 246.9 [M-56+H]+.
1H NMR(400MHz, 메탄올-d4) δ = 8.82(dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 8.12(dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.50(dd, J = 4.8, 7.6 Hz, 1H), 4.08(td, J = 3.6, 13.6 Hz, 2H), 3.25(s, 2H), 3.12(br s, 2H), 1.88-1.77(m, 2H), 1.51(br s, 2H), 1.49(s, 9H).
단계 6
Tert-부틸(S)-5-((S)-tert-부틸설핀아미도)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 1i
테트라에틸 티타네이트(9.4 mL, 44.6 mmol)를 질소 분위기 하에 무수 톨루엔(80 mL) 중의 화합물 1g(4.50 g, 14.9 mmol)에 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 그런 다음, 화합물 1h(5.4 g, 44.6 mmol)를 첨가하고, 반응 용액을 120℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 0℃로 냉각시키고, 거기에 수소화붕소리튬(1.58 g, 89.2 mmol)을 첨가하고, 이어서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 용액을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 거기에 메탄올(20 mL)을 0℃에서 적가한 다음, 물(100 mL)과 에틸 아세테이트(100 mL)를 첨가하고, 이어서 5분 동안 교반하였다. 반응 용액을 규조토로 여과하여 현탁된 물질을 제거하고 에틸 아세테이트(300 mL)와 물(300 mL)로 세척하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염화나트륨(500 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 용리액으로서 석유 에테르와 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 1i(4.40 g, 수율: 72.6%)를 황색 고체로서 얻었다.
MS(ESI) m/z 408.1 [M+H]+
단계 7
(S)-N-((S)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-일)-2-메틸프로판-2-설펜아미드 1j
화합물 1i(4.40 g, 10.8 mmol)를 다이클로로메탄(15 mL)에 용해시키고, 거기에 트라이플루오로아세트산(5 mL)을 0℃에서 첨가한 후, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 거기에 4 M 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH=11로 한 후, 클로로포름과 아이소프로판올(부피비 3:1)(30 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 생성물 1j(3.32 g, 수율: 100%)를 황색 오일로서 얻었다.
MS(ESI) m/z 307.9 [M+H]+
단계 8
(S)-N-((S)-1'-(8-브로모이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘)-5-일)-2-메틸프로판-2-설펜아미드 1l
화합물 1j(3.30 mg, 10.7 mmol)와 화합물 1k(2.50 g, 10.7 mmol)를 질소 분위기 하에 다이메틸 설폭사이드(40 mL)에 용해시키고, 거기에 다이이소프로필에틸아민(7.7 g, 59.8 mmol)을 첨가한 후, 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(50 mL)와 물(100 mL)을 첨가하고, 반응 용액을 에틸 아세테이트(50 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염화나트륨 용액(50 mL×3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 용리액으로서 다이클로로메탄과 메탄올을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 1l(2.96 g, 수율: 54.6%)을 얻었다.
MS(ESI) m/z 503.1 [M+H]+
1H NMR(400MHz, 메탄올-d4) δ = 8.41(d, J=4.8 Hz, 1H), 7.97(s, 1H), 7.92(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.81(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.66(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.32(dd, J=5.0, 7.5 Hz, 1H), 4.61(br s, 2H), 3.95 - 3.83(m, 2H), 3.30 - 3.21(m, 2H), 2.99(d, J=16.6 Hz, 1H), 2.40(dt, J=4.0, 12.7 Hz, 1H), 2.14(dt, J=3.6, 12.4 Hz, 1H), 1.82(br d, J=13.3 Hz, 1H), 1.54(br d, J=12.3 Hz, 1H), 1.36(s, 9H).
단계 9
(S)-N-((S)-1'-(8-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-일)-2-메틸프로판-2-설펜아미드 1n
화합물 1l(70 mg, 0.14 mmol)과 화합물 1m(33 mg, 0.21 mmol, 특허 출원 "WO2015107495 A1"에 개시된 방법에 의해 제조됨)을 질소 분위기 하에 1,4-다이옥산(1 mL)에 용해시키고, 거기에 다이이소프로필에틸아민(54 mg, 0.42 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(13 mg, 0.014 mmol)과 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시비페닐(14 mg, 0.028 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 110℃에서 12시간 동안 가열 하에 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 여과하고, 얻어진 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 물과 메탄올을 사용하는 C-18 역상 크로마토그래피로 정제하여 화합물 1n(45 mg, 수율: 55.1%)을 갈색 오일로서 얻었다.
MS(ESI) m/z 583.1 [M+H]+
단계 10
(S)-1'-(8-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민 1
화합물 1n(25 mg, 0.035 mmol)을 1,4-다이옥산에 용해시키고, 거기에 1,4-다이옥산 중의 염화 수소 용액(0.2 mL, 4 N)을 0℃에서 첨가한 후, 2~7℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 물(30 mL)을 첨가하고, 반응 용액을 에틸 아세테이트(15 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염화나트륨 용액(20 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 C-18 역상 크로마토그래피로 정제하여 화합물 1(3.9 mg, 수율: 19.0%)을 얻었다.
MS(ESI) m/z 479.1 [M+H]+
1H NMR:(400 MHz, MeOD-d4) δ　=　8.38(d,　J= 4.8 Hz, 1H), 8.06(s,　1H), 7.90-7.84(m,　　2H),　7.57(s,　1H),　7.50(d,　J　= 5.2　Hz, 1H),　7.30(dd,　J　= 5.6, 7.6　Hz, 1H),　5.90(d,　J　= 6.0　Hz, 1H),　4.16(s,　　1H), 4.06(br d,　J　= 13.6　Hz, 2H), 3.48-3.36(m, 2H), 3.30-3.24(m, 1H), 3.01(br d,　J　= 16.4　Hz, 1H), 2.20-2.01(m, 2H),　1.80-1.71(m, 1H),　1.61-1.53(m, 1H).
실시예 2
(S)-1'-(8-((3-클로로-2-(메틸아미노)피리딘-4-일)티오)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민
Figure pct00036
Figure pct00037
단계 1
(S)-N-((S)-1'-(8-브로모-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-일)-2-메틸프로판-2-설펜아미드 2b
화합물 1j(260 mg, 0.85 mmol)와 화합물 2a(271 mg, 1.10 mmol)를 다이메틸 설폭사이드(3 mL)에 용해시키고, 거기에 다이이소프로필에틸아민(547 mg, 4.23 mmol)을 첨가한 후, 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(30 mL)을 첨가하고, 반응 용액을 에틸 아세테이트(30 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염화나트륨 용액(50 mL×2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 용리액으로서 메탄올과 다이클로로메탄을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2b(370 mg, 수율: 84.5%)를 얻었다.
MS(ESI) m/z 518.8 [M+H]+
1H NMR(400MHz, 메탄올-d4)　δ = 8.39(d,　J　= 4.8 Hz, 1H), 7.82(d,　J　= 1.2 Hz, 1H), 7.79(d,　J　= 8.0 Hz, 1H), 7.55(d,　J　= 1.6 Hz, 1H), 7.30(dd,　J　= 4.8 Hz, 7.6 Hz, 1H), 3.90-3.81(m, 2H), 3.37-3.32(m, 1H), 3.29-3.17(m, 3H), 3.00-2.92(m, 1H), 2.57(s, 3H), 2.37(td,　J　= 4.4 Hz, 12.8 Hz, 1H), 2.13(td,　J　= 4.4 Hz, 13.2 Hz, 1H), 1.83-1.75(m, 1H), 1.56-1.49(m, 1H), 1.34(s, 9H).
단계 2
(S)-N-((S)-1'-(8-((3-클로로-2-(메틸아미노)피리딘-4-일)티오)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-일)-2-메틸프로판-2-설펜아미드 2d
화합물 2b(50 mg, 0.10 mmol), 화합물 2c(77 mg, 0.39 mmol) 및 인산칼륨(41 mg, 0.19 mmol)을 1,4-다이옥산(1 mL)에 용해시켰다. 질소 퍼지를 교반 하에 3회 수행하였다. 거기에 1,10-페난트롤린(3.5 mg, 0.02 mmol)과 요오드화 제1구리(1.8 mg, 0.01 mmol)를 질소 분위기 하에 신속하게 첨가하였다. 그런 다음, 질소 퍼지를 3회 수행하고, 반응 용액을 130℃에서 10시간 동안 가열 하에 교반하였다. 물(50 mL)을 첨가하고, 반응 용액을 에틸 아세테이트(40 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염화나트륨 용액(70 mL×2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 용리액으로서 다이클로로메탄과 메탄올을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2d(36 mg, 수율: 58.5%)를 얻었다.
MS(ESI) m/z 611.1 [M+H]+
단계 3
(S)-1'-(8-((3-클로로-2-(메틸아미노)피리딘-4-일)티오)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민 2
화합물 2d(36 mg, 0.059 mmol)를 건조 다이옥산(1 mL)에 용해시키고, 1,4-다이옥산 중의 염화수소 용액(1 mL, 4 N)을 10℃에서 적가한 후, 10℃에서 15분 동안 반응시켰다. 물(30 mL)을 첨가하고, 반응 현탁액을 에틸 아세테이트(30 mL×3)로 추출하였다. 수성 상을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 pH = 8로 조정한 후, 클로로포름(40 mL×4)으로 추출하였다. 모든 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하고 동결건조시켜 화합물 2(2.3 mg, 수율: 7.7%)를 얻었다.
MS(ESI) m/z 507.3 [M+H]+
1H NMR(400MHz, 메탄올-d4)　δ = 8.35(d,　J　= 4.4 Hz, 1H), 7.85(d,　J　= 7.6 Hz, 1H), 7.76(d,　J　= 1.6 Hz, 1H), 7.58(d,　J　= 5.6 Hz, 1H), 7.48(d,　J　= 1.6 Hz, 1H), 7.29(dd,　J　= 5.2 Hz, 7.6 Hz, 1H), 5.75(d,　J　= 6.0 Hz, 1H), 4.12-4.00(m, 3H), 3.46-3.34(m, 2H), 3.29-3.23(m, 1H), 3.01-2.92(m, 4H), 2.55(s, 3H), 2.17-2.01(m, 2H), 1.74(d,　J　= 13.6 Hz, 1H), 1.53(d,　J　= 13.6 Hz, 1H).
실시예 3
(S)-1'-(8-((3-클로로-2-((메틸-d3)아미노)피리딘-4-일)티오)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민
Figure pct00038
중간체 3e
나트륨 2-((메틸-d 3 )아미노)-3-클로로피리딘-4-티올레이트
Figure pct00039
단계 1
3-클로로-4-요오도-N-(메틸-d 3 )피리딘-2-아민 3b
화합물 3a(3.0 g, 12 mmol)와 메틸-d 3 -아민 염산염(1.2 g, 16 mmol)을 DMSO(50 mL)에 용해시키고, 거기에 DIEA(5.8 mL, 35 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 70℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 얼음-물 혼합물(50 mL)을 첨가하고, 반응 용액을 여과하고 얼음물(50 mL×3)로 세척하였다. 얻어진 고체를 감압하에 건조시켜 화합물 3b(2.8 g, 수율: 83%)를 얻었다.
MS(ESI) m/z 272.0 [M+H]+
1H NMR:(400MHz, CDCl3) δ = 7.67(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.02(d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.14(br s, 1H).
단계 2
에틸 3-((3-클로로-2-((메틸-d 3 )아미노)피리딘-4-일)티오)프로피오네이트 3d
화합물 3b(2.7 g, 10 mmol)를 다이클로로메탄(30 mL)에 용해시키고, 거기에 에틸 3-티오프로피오네이트 3c(2.0 g, 15 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)(0.46 g, 0.50 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸크산텐(0.58 g, 0.99 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(4.9 mL, 30 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 질소 분위기 하에 100℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트와 석유 에테르를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3d(2.5 g, 수율: 90%)를 얻었다.
MS(ESI) m/z 278.1 [M+H]+
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ = 7.96(d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.45(d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.00(br s, 1H), 4.19(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.23(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.72(t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.28(t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 3
나트륨 2-((메틸-d 3 )아미노)-3-클로로피리딘-4-티올레이트 중간체 3e
화합물 3d(2.4 g, 8.6 mmol)를 테트라하이드로퓨란(25 mL)에 용해시키고, 거기에 에탄올 중의 에톡시화나트륨 용액(3.5 g, 10 mmol, 20% w/w)을 0℃에서 첨가한 후, 0℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시키고, 거기에 50:1 메틸 tert-부틸 에테르와 다이클로로메탄의 혼합 용액(20 mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 농축시키고, 여과하고 50:1 메틸 tert-부틸 에테르와 다이클로로메탄(10 mL×3)으로 세척하였다. 얻어진 고체를 진공 하에 건조시켜 중간체 3e(2.0 g, 수율: 99%)를 얻었다.
MS(ESI) m/z 178.0 [M+H]+
1H NMR(400MHz, DMSO_d 6 ) δ = 7.12(d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.43(d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.29(s, 1H).
단계 4
(S)-N-((S)-1'-(8-((3-클로로-2-((메틸-d 3 )아미노)피리딘-4-일)티오)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-일)-2-메틸프로판-2-설펜아미드 3f
화합물 2b(200 mg, 0.39 mmol)와 중간체 3e(156 mg, 0.77 mmol)를 질소 분위기 하에 1,4-다이옥산(5 mL)에 용해시키고, 거기에 요오드화 제1구리(74 mg, 0.39 mmol), N,N'-다이메틸에틸렌다이아민(34 mg, 0.39 mmol) 및 인산칼륨(246 mg, 1.2 mmol)을 첨가한 후, 질소 분위기 하에 15시간 동안 130℃에서 가열 하에 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 거기에 암모니아(30 mL)와 에틸 아세테이트(15 mL)를 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(25 mL×3)로 추출하였다. 모든 유기 상을 합하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 용리액으로서 다이클로로메탄과 메탄올을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3f(130 mg, 수율: 55%)를 얻었다.
MS(ESI) m/z 614.3 [M+H]+
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ = 8.47(d, J=4.4 Hz, 1H), 7.68(d, J=5.6 Hz, 1H), 7.64(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.48(dd, J=1.2, 9.2 Hz, 2H), 7.17(dd, J=4.8, 7.6 Hz, 1H), 5.73(d, J=5.6 Hz, 1H), 5.28(s, 1H), 5.03(s, 1H), 4.64(d, J=10.0 Hz, 1H), 4.05 - 3.93(m, 2H), 3.73(d, J=10.0 Hz, 1H), 3.33 - 3.16(m, 3H), 2.94(d, J=16.4 Hz, 1H), 2.54(s, 3H), 2.52 - 2.44(m, 1H), 2.13(dt, J=4.0, 12.4 Hz, 1H), 1.82 - 1.74(m, 1H), 1.52 - 1.44(m, 1H), 1.30(s, 9H).
단계 5
(S)-1'-(8-((3-클로로-2-((메틸-d 3 )아미노)피리딘-4-일)티오)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민 3
화합물 3f(130 mg, 0.21 mmol)를 건조 다이클로로메탄(4.5 mL)에 용해시키고, 거기에 1,4-다이옥산 중의 염화수소 용액(1.5 mL, 4 N)을 0℃에서 적가한 후, 20℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 0.1 M 수산화나트륨 수용액(30 mL)을 첨가하여 pH = 14로 조정한 후, 반응 용액을 다이클로로메탄(30 mL×2)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 용리액으로서 0.1% 암모니아와 아세토니트릴을 사용하는 역상 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3(65 mg, 수율: 41%)을 얻었다.
MS(ESI) m/z 510.2 [M+H]+
1H NMR(400MHz, MeOD_d4) δ = 8.36(d, J=4.4 Hz, 1H), 7.86(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.76(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.57(d, J=5.6 Hz, 1H), 7.47(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.29(dd, J=4.8, 7.6 Hz, 1H), 5.75(d, J=6.0 Hz, 1H), 4.11(s, 1H), 4.05(br d, J=13.6 Hz, 2H), 3.45 - 3.35(m, 2H), 3.27(d, J=16.8 Hz, 1H), 2.97(d, J=16.4 Hz, 1H), 2.55(s, 3H), 2.17 - 2.03(m, 2H), 1.74(br d, J=14.0 Hz, 1H), 1.53(br d, J=13.6 Hz, 1H).
실시예 4
(S)-1'-(8-((2-(비스(메틸-d3)아미노)-3-클로로피리딘-4-일)티오)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민
Figure pct00040
중간체 4a
나트륨 2-(비스(메틸-d 3 )아미노)-3-클로로피리딘-4-티올레이트
Figure pct00041
중간체 4a의 합성 단계는 중간체 3e의 합성 단계를 참조하고, 여기서 화합물 메틸-d 3 -아민 염산염을 다이메틸-d 6 -아민 염산염으로 대체하여 전술한 중간체 4a를 제조하였다.
MS(ESI) m/z 195.1 [M+H]+
1H NMR(400MHz, DMSO_d 6 ) δ = 7.24(d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.79(d, J = 5.2 Hz, 1H).
화합물 4의 합성 단계는 실시예 3의 합성 단계를 참조하고, 여기서 중간체 3e를 중간체 4a로 대체하여 화합물 4를 제조하였다.
MS(ESI) m/z 527.2 [M+H]+
1H NMR(400MHz, MeOD_d 4 ) δ = 8.36(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.86(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.72(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.47(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.29(dd, J = 5.2, 7.6 Hz, 1H), 6.06(d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.11(s, 1H), 4.06(br d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.44-3.37(m, 2H), 3.25(s, 1H), 2.97(d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.56(s, 3H), 2.14-2.03(m, 2H), 1.75(br d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.54(br d, J = 13.6 Hz, 1H).
실시예 5
(S)-1'-(8-((3-클로로-2-((메틸-d2)아미노)피리딘-4-일)티오)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민
Figure pct00042
중간체 5f
Figure pct00043
Figure pct00044
단계 1
N,N-비스(4-메톡시벤질)메틸아민-d 2 5b
화합물 5a(4.0 g, 16 mmol)을 메탄올(50 mL)에 용해시키고, 거기에 중수소화 포름알데하이드의 중수소화 수용액(3.7 g, 23 mmol, 20% w/w)과 아세트산(0.93 g, 16 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 그런 다음, 시아노수소화붕소나트륨(2.9 g, 47 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 15시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시키고, 거기에 2 M 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH를 9~10으로 조정한 후, 에틸 아세테이트(30 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 석유 에테르와 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 5b(4.0 g, 수율: 95%)를 얻었다.
MS(ESI) m/z 274.3 [M+H]+
1H NMR:(400MHz, CDCl3) δ = 7.28-7.25(m, 4H), 6.89-6.84(m, 4H), 3.88-3.74(m, 7H), 3.45(s, 4H).
단계 2
N-(4-메톡시벤질)메탄-d 2 -아민 염산염 5c
화합물 5b(1.0 g, 3.7 mmol)를 메탄올(20 mL)에 용해시키고, 거기에 탄소 상의 10% 팔라듐(10% palladium on carbon)(1% 물 함량, 100 mg), 20% 수산화팔라듐(100 mg) 및 농축 염산(0.5 mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 50 psi 수소 분위기 하에 80℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고 메탄올(30 mL×3)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고 감압하에 건조시켜 화합물 5c(0.69 g, 수율: 99%)를 얻었다.
MS(ESI) m/z 153.8 [M+H]+
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.18(br s, 2H), 7.45(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97(d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.01(t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.76(s, 3H), 2.44(br s, 1H).
단계 3
3-클로로-4-요오도-N-(4-메톡시벤질)-N-(메틸-d 2 )피리딘-2-아민 5d
화합물 5c(638 mg, 3.4 mmol)와 화합물 3a(787 mg, 3.1 mmol)를 DMSO(10 mL)에 용해시키고, DIEA(2.0 g, 15 mmol)를 첨가한 후, 60℃에서 15시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 얼음-물 혼합물(100 mL)을 첨가하고, 반응 용액을 에틸 아세테이트(30 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 식염수(brine)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 용리액으로서 석유 에테르와 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 5d(590 mg, 수율: 49%)를 얻었다.
MS(ESI) m/z 391.0 [M+H]+
1H NMR:(400MHz, CDCl3) δ = 7.76(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.35(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.32-7.27(m, 2H), 6.95-6.81(m, 2H), 4.45(s, 2H), 3.82(s, 3H), 2.80(s, 1H).
단계 4
에틸 3-((3-클로로-2-((4-메톡시벤질)(메틸-d 2 )아미노)피리딘-4-일)티오)프로피오네이트 5e
화합물 5d(590 mg, 1.5 mmol)를 1,4-다이옥산(8 mL)에 용해시키고, 거기에 에틸 3-티오프로피오네이트 3c(304 mg, 2.3 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(69 mg, 0.076 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸크산텐(87 mg, 0.15 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(586 mg, 4.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 질소 분위기 하에 100℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트와 석유 에테르를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 5e(614 mg, 수율: 94%)를 얻었다.
MS(ESI) m/z 397.1 [M+H]+
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ = 8.07(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.34-7.29(m, 2H), 6.93-6.83(m, 2H), 6.71(d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.43(s, 2H), 4.20(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81(s, 3H), 3.24(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.80(s, 1H), 2.75(t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.29(t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 5
나트륨 3-클로로-2-((4-메톡시벤질)(메틸-d 2 )아미노)피리딘-4-티올레이트 중간체 5f
화합물 5e(614 mg, 1.4 mmol)를 테트라하이드로퓨란(8 mL)에 용해시키고, 거기에 에탄올 중의 에톡시화나트륨 용액(582 mg, 1.7 mmol, 20% w/w)을 0℃에서 첨가한 후, 0℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시키고, 거기에 메틸 tert-부틸 에테르와 다이클로로메탄의 혼합 용액(6 mL, v/v = 50/2)을 첨가하였다. 반응 용액을 농축시키고, 여과하고 메틸 tert-부틸 에테르(10 mL×3)로 세척하였다. 얻어진 고체를 감압하에 건조시켜 중간체 5f(445 mg, 수율: 98%)를 얻었다.
MS(ESI) m/z 297.1 [M+H]+
1H NMR(400MHz, 메탄올_d 4 ) δ = 7.46(d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.32-7.22(m, 2H), 7.17(d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.92-6.76(m, 2H), 4.25(s, 2H), 3.77(s, 3H), 2.61(s, 1H).
단계 6
(S)-N-((S)-1'-(8-((3-클로로-2-((4-메톡시벤질)(메틸-d 2 )아미노)피리딘-4-일)티오)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-일)-2-메틸프로판-2-설펜아미드 5g
화합물 2b(153 mg, 0.30 mmol)와 중간체 5f(188 mg, 0.59 mmol)를 질소 분위기 하에 1,4-다이옥산(5 mL)에 용해시키고, 거기에 요오드화 제1구리(56 mg, 0.30 mmol), N,N'-다이메틸에틸렌다이아민(52 mg, 0.59 mmol) 및 인산칼륨(188 mg, 0.89 mmol)을 첨가한 후, 질소 분위기 하에 15시간 동안 130℃에서 가열 하에 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 거기에 암모니아(20 mL)와 에틸 아세테이트(10 mL)를 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(20 mL×3)로 추출하였다. 모든 유기 상을 합하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 용리액으로서 다이클로로메탄과 메탄올을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 5g(190 mg, 수율: 45%)를 얻었다.
MS(ESI) m/z 733.3 [M+H]+
단계 7
(S)-1'-(8-((3-클로로-2-((메틸-d 2 )아미노)피리딘-4-일)티오)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민 5
화합물 5g(160 mg, 0.22 mmol)를 TFA(3 mL)에 용해시킨 후, 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. 그런 다음, 거기에 1,4-다이옥산 중의 염화수소 용액(1 mL, 4 N)을 0℃에서 적가한 후, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 0.1 M 수산화나트륨 수용액(30 mL)을 첨가하여 pH = 14로 조정한 후, 반응 용액을 다이클로로메탄(30 mL×2)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 용리액으로서 다이클로로메탄과 메탄올을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 5(51 mg, 수율: 46%)를 얻었다.
MS(ESI) m/z 509.2 [M+H]+
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ = 8.45(d, J=4.4 Hz, 1H), 7.71(d, J=5.2 Hz, 1H), 7.67(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.56(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.44(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.18(dd, J=5.2, 7.6 Hz, 1H), 5.78(d, J=5.6 Hz, 1H), 5.03(d, J=4.4 Hz, 1H), 4.11(s, 1H), 4.04 - 3.93(m, 2H), 3.33(q, J=11.6 Hz, 2H), 3.25(d, J=16.8 Hz, 1H), 3.00(br s, 1H), 2.93(d, J=16.8 Hz, 1H), 2.58(s, 3H), 2.11(dt, J=4.0, 12.8 Hz, 1H), 2.02(dt, J=4.4, 12.4 Hz, 1H), 1.81 - 1.73(m, 1H), 1.52 - 1.47(m, 1H).
실시예 6
(S)-1'-(8-((3-클로로-2-((메틸-d)아미노)피리딘-4-일)티오)-7-메틸이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-5,7-다이하이드로스피로[사이클로펜타[b]피리딘-6,4'-피페리딘]-5-아민
Figure pct00045
중간체 6f
Figure pct00046
Figure pct00047
중간체 6f
N,N-비스(4-메톡시벤질)메틸아민-d 6a
화합물 5a(3.0 g, 12 mmol)를 무수 메탄올(30 mL)에 용해시키고, 거기에 포름알데하이드 수용액(2.6 mL, 37% w/w)과 아세트산(0.67 mL, 12 mmol)을 실온에서 첨가한 후, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 중수소화붕소나트륨(sodium borodeuteride)(0.97 g, 23 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 1.5시간 동안 더 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시키고, 물(50 mL)을 첨가하고, 반응 용액을 에틸 아세테이트(30 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시켜 화합물 6a(3.3 g, 수율: 94%)를 얻었다.
1H NMR:(400MHz, CDCl3) δ = 7.30-7.25(m, 4H), 6.91-6.84(m, 4H), 3.81(s, 6H), 3.45(s, 4H), 2.13(s, 2H).
단계 2
벤질(4-메톡시벤질)(메틸-d)카바메이트 6b
화합물 6a(3.3 g, 12 mmol)를 톨루엔(30 mL)에 용해시키고, 거기에 벤질 클로로포르메이트(4.1 mL, 29 mmol)를 첨가한 후, 질소 분위기 하에 120℃에서 14시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 거기에 에틸 아세테이트(50 mL)를 첨가한 후, 물(20 mL)과 포화 식염수(20 mL×2)로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 석유 에테르와 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 6b(3.8 g 미정제 생성물)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ = 7.43-7.31(m, 5H), 7.21(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91-6.82(m, 2H), 5.20(s, 2H), 4.45(s, 2H), 3.82(s, 3H), 2.86(d, J = 10.8 Hz, 2H).
단계 3
N-(4-메톡시벤질)메탄-d-아민 염산염 6c
화합물 6b(3.8 g, 12 mmol)를 메탄올(40 mL)에 용해시키고, 탄소 상의 10% 팔라듐(1.0 g)을 첨가한 후, 수소 분위기 하에 40℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 여과하고 메탄올(80 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고 감압하에 건조시켜 화합물 6c(2 g, 수율: 99%)를 얻었다.
MS(ESI) m/z 152.9 [M+H]+
단계 4
3-클로로-4-요오도-N-(4-메톡시벤질)-N-(메틸-d)피리딘-2-아민 6d
화합물 6c(2 g, 12 mmol)와 화합물 3a(2.3 g, 8.8 mmol)를 DMSO(4 mL)에 용해시키고, 거기에 DIEA(4.3 mL, 26 mmol)를 첨가한 후, 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(50 mL)을 첨가하고, 반응 용액을 에틸 아세테이트(30 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 용리액으로서 석유 에테르와 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 6d(2.6 g, 수율: 76%)를 얻었다.
MS(ESI) m/z 390.0 [M+H]+
1H NMR:(400MHz, CDCl3) δ = 7.76(d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.35(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.32-7.27(m, 2H), 6.92-6.83(m, 2H), 4.45(s, 2H), 3.81(s, 3H), 2.82(s, 2H).
단계 5
에틸 3-((3-클로로-2-((4-메톡시벤질)(메틸-d)아미노)피리딘-4-일)티오)프로피오네이트 6e
화합물 6d(2.6 g, 6.7 mmol)를 1,4-다이옥산(30 mL)에 용해시키고, 거기에 에틸 3-티오프로피오네이트 3c(1.3 g, 10 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(310 mg, 0.34 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸크산텐(390 mg, 0.67 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(3.3 mL, 20 mmol)을 첨가한 후, 질소 분위기 하에 100℃에서 6시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트와 석유 에테르를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 6e(2.3 g, 수율: 88%)를 얻었다.
MS(ESI) m/z 396.1 [M+H]+
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ = 8.07(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.34-7.28(m, 2H), 6.93-6.82(m, 2H), 6.72(d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.43(s, 2H), 4.20(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81(s, 3H), 3.24(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.81(s, 2H), 2.75(t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.29(t, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 6
나트륨 3-클로로-2-((4-메톡시벤질)(메틸-d)아미노)피리딘-4-티올레이트 중간체 6f
화합물 6e(2.3 g, 5.9 mmol)를 테트라하이드로퓨란(25 mL)에 용해시키고, 에탄올 중의 에톡시화나트륨 용액(2.4 g, 7.1 mmol, 20% w/w)을 0℃에서 첨가한 후, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켰다. 메틸 tert-부틸 에테르와 다이클로로메탄의 혼합 용액(40 mL, v/v = 50/2)을 첨가하고, 반응 용액을 여과하고, 메틸 tert-부틸 에테르(15 mL×3)로 세척하였다. 얻어진 고체를 진공 하에 건조시켜 중간체 6f(1.7 g, 수율: 91%)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ = 7.29-7.23(m, 3H), 6.89-6.79(m, 3H), 4.12(s, 2H), 3.72(s, 3H), 3.34(s, 2H).
화합물 6의 합성 단계는 실시예 5를 참조하고, 여기서 중간체 5f를 중간체 6f로 대체하여 전술한 화합물 6을 제조하였다.
MS(ESI) m/z 508.2 [M+H]+
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ = 8.47(d, J=4.4 Hz, 1H), 7.68(d, J=5.6 Hz, 1H), 7.64(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.48(dd, J=1.2, 9.2 Hz, 2H), 7.17(dd, J=4.8, 7.6 Hz, 1H), 5.73(d, J=5.6 Hz, 1H), 5.28(s, 1H), 5.03(s, 1H), 4.64(d, J=10.0 Hz, 1H), 4.05 - 3.93(m, 2H), 3.73(d, J=10.0 Hz, 1H), 3.33 - 3.16(m, 3H), 2.94(d, J=16.4 Hz, 1H), 2.54(s, 3H), 2.52 - 2.44(m, 1H), 2.13(dt, J=4.0, 12.4 Hz, 1H), 1.82 - 1.74(m, 1H), 1.52 - 1.44(m, 1H), 1.30(s, 9H).
생물 검정(BIOLOGICALASSAY)
본 개시내용은 다음의 시험예를 참조하여 추가 기술될 것이지만, 실시예는 본 개시내용의 범위를 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다.
시험예 1. SHP2 포스파타아제에 대한 본 개시내용의 화합물의 활성의 측정
1. 실험 재료 및 기기
Figure pct00048
2. 실험 단계
0.2 nM의 재조합에 의해 발현된 전장 SHP2(aa 1-593), 0.5 nM의 이중 인산화 부위를 갖는 활성화 폴리펩타이드 IRS1(서열: H2N-LN(pY)IDLDLY(dPEG8)LST(pY)ASINFQK-아미드), 및 일련의 농도의 시험 화합물(최종 농도는 1 μM, 0.3 μM, 0.1 μM, 0.03 μM, 0.01 μM, 0.003 μM, 0.001 μM, 0.0003 μM, 0.0001 μM 및 0.00003 μM임)을 포스파타아제 반응 용액(60 mM HEPES, PH 7.5 0.005% Brij-35, 75 mM NaCl, 75 mM KCl, 1 mM EDTA, 5 mM DTT)에 첨가한 후, 실온에서 30분 동안 진탕(shaking)(350 rpm)시켰다. 그런 다음, 반응 기질(reaction substrate) DiFMUP를 30 μM의 최종 농도로 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 30분 동안 반응시켰다. 그런 다음, 5 ㎕의 반응 정지액(reaction stop solution)(60 mM HEPES, pH 7.5, 0.2% SDS)을 첨가함으로써 포스파타아제 반응을 중단시켰다. Ex358nm/Em455 형광 값을 형광 플레이트 판독기(fluorescence plate reader) MD SpectraMax 상에서 판독하였다.
화합물의 IC50 값을 4 매개변수 로지스틱 방법(four-parameter logistic method)을 사용하여 계산하였다. 다음 방정식에서, x는 화합물 농도의 대수 형태(logarithmic form)를 나타내고; F(x)는 효과 값(주어진 농도에서 세포 증식의 억제율)을 나타낸다: F(x) = ((A-D)/(1+((x/C)^B))) + D. A, B, C 및 D는 4개의 매개변수이다. 상이한 농도는 포스파타아제 활성의 상이한 억제율에 상응한다. 역곡선을 플롯화하고 이 곡선으로부터 억제제의 IC50을 계산하였다. 화합물의 IC50은 Primer premier 6.0을 사용하여 계산하였다.
SHP2에 대한 본 개시내용의 화합물의 시험관내 활성(in vitro activity)을 위의 검정에 의해 측정하였다. 경구 활성 SHP2 억제제 SHP099를 양성 약물(positive drug)로서 선택하였고, 이것의 구조는 문헌 J. Med. Chem. 2016, 59, 7773-7782에서 개시되어 있고, 이 특정 화합물은 Shanghai Haoyuan Chemexpress Co., Ltd. (Medchemexpress.cn)에서 구입하였다.
측정된 IC50 값은 표 1에 나타나 있다.
표 1. SHP2 포스파타아제에 대한 본 개시내용의 화합물의 IC50
Figure pct00049
시험예 2. 쥐 간 마이크로솜(rat liver microsome)에서 시험관내 대사 안정성 실험
반응 시스템의 화합물의 농도를 LC/MS/MS에 의해 측정하여, 시험 화합물의 고유 제거율(intrinsic clearance rate)을 계산하고 쥐 간 마이크로솜에서 시험관내 대사 안정성(in vitro metabolic stability)을 평가하였다.
222.5 ㎕의 1.1236 mg/mL 쥐 간 마이크로솜(수컷 Wistar Han 스트레인, Corning 사로부터 구입, 카탈로그 번호 452511) 혼합 용액과, 25 ㎕의 10 mM NADPH를 인큐베이션 플레이트(incubation plate)에 첨가하였다. 혼합물을 볼텍싱(vortexing)에 의해 10초 동안 혼합하였다. 플레이트를 37℃의 수조에서 8분 동안 인큐베이션하였다. 2.5 ㎕의 100 μM 시험 화합물 또는 양성 대조군을 인큐베이션 플레이트에 첨가하여 반응을 시작하였다. 혼합물을 볼텍싱에 의해 12초 동안 혼합하고, 37℃의 수조에서 인큐베이션하였다. 0.5, 5, 10, 15, 20 및 30분에 20 ㎕의 인큐베이션 시스템(incubation system)을 100 ㎕의 냉각 정지액(cold stop solution)을 함유하는 스톱 플레이트(stop plate)에 옮겨 반응을 중단시켰다. 혼합물을 볼텍싱에 의해 2분 동안 혼합하였다. 스톱 플레이트를 4000 rpm에서 20분 동안 원심분리한 후, 4℃에서 30분 동안 놓아둔 후, 4000 rpm에서 20분 동안 원심분리하였다. 40 ㎕의 각 화합물의 상층액(supernatant)을 96-웰 주입 플레이트(96-well injection plate)로 옮기고, 160 ㎕의 순수한 물을 첨가하여 샘플을 희석하였다.
얻어진 샘플을 이온 크로마토그램(ion chromatogram)으로 정량화하고, 시험 화합물 또는 양성 대조군의 피크 면적에 따라 잔류율(residual rate)을 계산하였다. 기울기 k는 Microsoft Excel을 사용하여 인큐베이션 시간에 대한 잔류율의 자연 로그의 선형 회귀에 의해 결정되었다.
시험관내 반감기(시험관내 t1/2)는 기울기로부터 계산하였다: 시험관내 t1/2 = -(0.693/k).
다음의 방정식을 사용하여 시험관내 반감기를 고유 제거율(시험관내 CLint, ㎕/분/mg 단백질)로 변환시켰다:
시험관내 CLint = (0.693/t1/2)×(인큐베이션 부피(㎕)/단백질 양(mg))
쥐 간 마이크로솜에서의 고유 제거율의 측정된 값은 표 2에 나타나 있다.
표 2. 쥐 간 마이크로솜에서 본 발명의 화합물의 고유 제거율
Figure pct00050
시험예 3. 쥐에서의 생체내 약동학 실험(In vivo pharmacokinetic experiment)
쥐를 시험 동물로서 사용하였다. 쥐에게 본 발명의 화합물을 위관영양법(gavage)으로 제공한 후 LC/MS/MS 방법을 사용하여 다양한 시점에서의 혈장 약물 농도를 측정하였다. 쥐에서 본 발명의 화합물의 생체내 약동학적 거동을 연구하고, 이의 약동학적 특징을 평가하였다.
시험 동물: 각 그룹에서 3마리의 건강한, 6~8주령의 수컷 SD 쥐
약물 제형(Drug formulation)
일정 양의 약물의 무게를 측정하고, 0.5 질량%의 하이프로멜로스(hypromellose), 0.1 부피%의 Tween 80 및 99.4 부피%의 물을 거기에 첨가하여 1 mg/mL의 백색 현탁액을 제형화하였다.
약물 투여
SD 쥐를 밤새 금식시킨 후, 위관영양법으로 약물을 투여하였다. 참조물 1의 투여량은 7.5 mg/kg이었고, 실시예 1의 투여량은 5 mg/kg이었다.
작업
쥐에게 위관영양법으로 본 발명의 화합물을 투여하였다. 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24시간에, 0.2 mL의 혈액을 경정맥에서 채취하여 EDTA-K2를 함유하는 시험관에 넣었다. 시험관을 4℃에서, 4000 rpm에서 5분 동안 원심분리하여 혈장을 분리하고, 이를 -75℃에서 보관하였다.
위관영양법에 의한 다양한 농도의 약물 투여 후 쥐 혈장 내 시험 화합물의 함량 측정: 투여 후 각 시점에 50 ㎕의 쥐 혈장을 취하고, 아세토니트릴 중의 내부 표준물질 덱사메타손(dexamethasone)(50 ng/mL) 용액 200 ㎕를 첨가하였다. 혼합물을 볼텍싱에 의해 30초 동안 혼합하고, 4℃에서, 4700 rpm에서 15분 동안 원심분리하였다. 혈장 샘플의 상층액을 수집하여 물로 3회 희석하고, LC/MS/MS 분석을 위해 2.0 ㎕를 취하였다.
약동학적 매개변수의 결과
본 발명의 화합물의 쥐 약동학적 매개변수는 아래 표 3에 나타나 있다.
표 3. 본 발명의 화합물의 쥐 약동학적 매개변수
Figure pct00051
시험예 4. 시노몰구스 원숭이(cynomolgus monkey)에서 생체내 약동학 실험
시노몰구스 원숭이를 시험 동물로서 사용하였다. 시노몰구스 원숭이에게 본 발명의 화합물을 위관영양법으로 제공한 후 LC/MS/MS 방법을 사용하여 다양한 시점에서의 혈장 약물 농도를 측정하였다. 시노몰구스 원숭이에서 본 발명의 화합물의 생체내 약동학적 거동을 연구하고, 이의 약동학적 특징을 평가하였다.
시험 동물: 각 그룹에서 3마리의 건강한, 2~5연령의 수컷 시노몰구스 원숭이
약물 제형
위관영양법에 의한 투여: 일정 양의 약물의 무게를 측정하고, 0.5 질량%의 하이프로멜로스, 0.1 부피%의 Tween 80 및 99.4 부피%의 물을 거기에 첨가하여 1 mg/mL의 백색 현탁액을 제형화하였다.
약물 투여
시노몰구스 원숭이를 밤새 금식시킨 후, 위관영양법으로 5 mg/kg의 용량(dose)으로 약물을 투여하였다.
작업
시노몰구스 원숭이에게 위관영양법으로 본 발명의 화합물을 투여하였다. 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24시간에, 0.2 mL의 혈액을 말초 정맥에서 채취하여 EDTA-K2를 함유하는 시험관에 넣었다. 시험관을 2 내지 8℃에서, 2000 rpm에서 10분 동안 원심분리하여 혈장을 분리하고, 이를 -75℃에서 보관하였다.
위관영양법에 의한 다양한 농도의 약물 투여 후 시노몰구스 원숭이 혈장 내 시험 화합물의 함량 측정: 투여 후 각 시점에 55 ㎕의 시노몰구스 원숭이 혈장을 취하고, 아세토니트릴 중의 내부 표준물질 베라파밀(verapamil) 또는 덱사메타손 용액 200 ㎕를 첨가하였다. 혼합물을 볼텍싱에 의해 30초 동안 혼합하고, 4℃에서, 3900 rpm에서 15분 동안 원심분리하였다. 혈장 샘플의 상층액을 수집하여 물로 3회 희석하고, LC/MS/MS 분석을 위해 15 ㎕를 취하였다.
약동학적 매개변수의 결과
본 발명의 화합물의 시노몰구스 원숭이 약동학적 매개변수는 아래 표 4에 나타나 있다.
표 4. 본 발명의 화합물의 시노몰구스 원숭이 약동학적 매개변수
Figure pct00052
시험예 5. Caco-2 투과성 시험(permeability test)
분석된 약물의 겉보기 투과 계수(apparent permeability coefficient)(Papp)는 Caco-2 세포 모델을 사용하여 액체 크로마토그래피 탠덤 질량 분석법(tandem mass spectrometry)(LC/MS/MS)에 의해 측정하였다.
10 μM 시험 화합물을 함유하는 210 ㎕의 HBSS{25 mM HEPES, pH 7.4, 50 μM 퀴니딘(quinidine), 30 μM 벤즈브로마론(benzbromarone) 및 20 μM 설파살라진(sulfasalazine) 함유}를 7.92×10 세포/cm2의 밀도로 Caco-2 세포(ATCC로부터 구입함)를 갖는 Transwell(Corning 사로부터 구입함) 챔버의 상단에 첨가하였다. 동시에, 10 ㎕의 샘플을 투약 종료(dosing end)의 초기 샘플로서 90 ㎕의 HBSS(25 mM HEPES, pH 7.4, 50 μM 퀴니딘, 30 μM 벤즈브로마론 및 20 μM 설파살라진 함유)를 갖는 딥(deep) 96-웰 플레이트에 즉시 취하였다. 800 ㎕의 HBSS(25 mM HEPES, pH 7.4, 50 μM 퀴니딘, 30 μM 벤즈브로마론 및 20 μM 설파살라진 함유)를 기저 단부(basal end)에 첨가하였다. 세포를 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 45분 및 2시간의 시점에, 90 ㎕의 HBSS(25 mM HEPES, pH 7.4, 50 μM 퀴니딘, 30 μM 벤즈브로마론 및 20 μM 설파살라진 함유)를 함유하는 딥 웰 96-웰 플레이트에 10 ㎕의 샘플을 상단으로부터 각각 피펫팅하였다. 45분 및 2시간의 시점에, 딥 웰 96-웰 플레이트에 100 ㎕의 샘플을 기저 단부로부터 각각 피펫팅하였다. 그 다음, 각 웰에, 미리 냉각된 내부 표준물질 부피의 3배를 첨가하였다. 혼합물을 1000 rpm에서 10분 동안 볼텍싱하고 4000 rpm에서 20분 동안 원심분리하였다. 각 웰로부터 100 ㎕의 샘플을 취하고, LC/MS/MS 분석을 위해 3개의 샘플을 100 ㎕의 순수한 물과 혼합하였다.
Microsoft Excel을 사용하여 데이터를 계산하고, 크로마토그램을 기초로 피크 면적을 계산하였다. 겉보기 투과 계수(Papp)의 단위는 cm/s로, 다음 방정식을 사용하여 계산된다:
Figure pct00053
CR은 기저 단부에서 시험 화합물의 농도(위첨자 "120" 또는 "45"는 샘플링 시간임, 단위: 분)이고, CD는 상단에서 시험 화합물의 농도(위첨자 "120" 또는 "45"는 샘플링 시간임, 단위: 분)이고, Area는 멤브레인(membrane)의 표면적(0.33 cm2)이고, 시간은 총 작동 시간(total operation time)(75×60초)이다.
Caco-2 세포에서 측정된 겉보기 투과 계수 값은 표 5에 나타나 있다.
표 5. Caco-2 세포에서 본 발명의 화합물의 겉보기 투과 계수
Figure pct00054
시험예 6. CYP 억제 실험
150명의 공여자(donor)로부터의 혼합된 인간 간 마이크로솜(Corning으로부터 구입함, 카탈로그 번호 452117)을 사용하여 5가지 주요 인간 CYP 아형(subtype)(CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 및 CYP3A4/5)의 대표적인 기질 대사 반응(substrate metabolic response)을 평가하였다. 페나세틴(phenacetin)(CYP1A2), 다이클로페낙 나트륨(diclofenac sodium)(CYP2C9), S-메페니토인(mephenytoin)(CYP2C19), 부푸랄롤 염산염(bufuralol hydrochloride)(2D6) 및 미다졸람(midazolam)(CYP3A4/5)의 대사 반응에 미치는 다양한 농도의 시험 화합물의 영향을 액체 크로마토그래피 탠덤 질량 분석(LC/MSM/MS)에 의해 측정하였다.
30 μM 페나세틴, 10 μM 다이클로페낙 나트륨, 35 μM S-메페니토인, 5 μM 부푸랄롤 염산염, 3 μM 미다졸람, 1 mM NADPH, 시험 화합물(각각 0.1, 0.3, 1, 3, 10 및 30 μmol/L의 농도) 또는 양성 화합물 또는 블랭크 대조군 및 혼합된 인간 간 마이크로솜(0.2 mg/mL)을 갖는 200 ㎕의 반응 시스템(100 mmol/L 인산염 완충액, pH 7.4, 각각 부피 기준으로 0.3% DMSO, 0.6% 아세토니트릴 및 0.1% 메탄올 함유)을 37℃에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 그런 다음, 3% 포름산 및 아세토니트릴 중의 40 nM의 내부 표준물질 베라파밀을 함유하는 200 ㎕의 용액을 첨가하고, 반응 시스템을 4000 rpm에서 50분 동안 원심분리하였다. 반응 시스템을 얼음 위에 놓고 20분 동안 냉각시킨 후, 4000 rpm에서 20분 동안 원심분리하여 단백질을 분리하였다. 200 ㎕의 상층액을 취하여 LC/MS/MS 분석을 하였다.
크로마토그램을 기초로 피크 면적을 계산하였다. 다음 방정식을 사용하여 잔류 활성 비율(residual activity ratio)(%)을 계산하였다:
피크 면적 비율 = 대사산물 피크 면적 / 내부 표준물질 피크 면적
잔류 활성 비율(%) = 시험 화합물 그룹의 피크 면적 비율 / 블랭크 그룹의 피크 면적 비율
CYP 중앙 억제 농도(median inhibitory concentration)(IC50)는 Excel XLfit 5.3.1.3에 의해 계산하였다.
측정된 CYP 중앙 억제 농도(IC50) 값은 표 6에 나타나 있다.
표 6. CYP에 대한 본 발명의 화합물의 중앙 억제 농도(IC50)
Figure pct00055

Claims (16)

  1. 일반식(II)의 화합물 또는 이의 토토머(tautomer), 메소머(mesomer), 라세미체(racemate), 거울상 이성질체(enantiomer), 부분입체 이성질체(diastereomer), 회전장애 이성질체(atropisomer), 또는 이들의 혼합물 형태, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 있어서,
    Figure pct00056

    R1은 수소 원자, C1-6 알킬, 할로C1-6 알킬 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 알킬 및 할로알킬은 각각 독립적으로 중수소 원자의 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가 치환되며;
    Y1은 -S- 또는 직접 결합이고;
    고리 A는 아릴과 헤테로아릴, 바람직하게는 페닐과 피리딜로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    각각의 R3은 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알킬, 할로C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, 3~12 원 헤테로사이클릴, -ORa, -CHRaRb 및 -NRaRb로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Ra 및 Rb는 각각 수소, 중수소 원자, 하이드록시, C1-6 알킬, 3~12 원 헤테로사이클릴 및 C3-8 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 알킬, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, 중수소 원자, 시아노, 아미노 및 하이드록시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 추가 치환되거나;
    또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착되는 원자와 함께 3~12 원 헤테로사이클릴 또는 C3-8 사이클로알킬을 형성하고, 알킬, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은 할로겐, 중수소 원자, 시아노, 아미노 및 하이드록시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 추가 치환되며;
    고리 B는 6 원 방향족 고리, 5 원 헤테로방향족 고리 또는 6 원 헤테로방향족 고리, 바람직하게는 벤젠 고리 또는 피리딘 고리이고;
    각각의 R8은 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    m은 0, 1, 2, 3 및 4로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    n은 1, 2, 3 및 4로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 일반식(II)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 또는 이들의 혼합물 형태, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 C1-6 알킬과 할로C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, C1-6 알킬 또는 할로C1-6 알킬은 하나 이상의 중수소 원자에 의해 선택적으로 치환되는, 일반식(II)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 또는 이들의 혼합물 형태, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서,
    Y1은 -S-인, 일반식(II)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 또는 이들의 혼합물 형태, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서,
    고리 A는 페닐과 피리딜로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 일반식(II)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 또는 이들의 혼합물 형태, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서,
    각각의 R3은 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로C1-6 알킬, 할로C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, 3~12 원 헤테로사이클릴 및 -NRaRb로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Ra 및 Rb는 각각 수소, 중수소 원자, 하이드록시 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 알킬은 하나 이상의 중수소 원자에 의해 치환되는, 일반식(II)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 또는 이들의 혼합물 형태, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서,
    고리 B는 벤젠 고리 또는 피리딘 고리인, 일반식(II)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 또는 이들의 혼합물 형태, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 메틸로부터 선택되고, 메틸은 하나 이상의 중수소 원자에 의해 선택적으로 치환되며;
    Y1은 -S-이고;
    고리 A는 페닐과 피리딜로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    각각의 R3은 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐 및 -NRaRb로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Ra 및 Rb는 각각 수소, 중수소 원자 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 알킬은 하나 이상의 중수소 원자에 의해 치환되고;
    고리 B는 벤젠 고리 또는 피리딘 고리이며;
    m은 0으로부터 선택되고;
    n은 1, 2, 3 및 4로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 일반식(II)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 또는 이들의 혼합물 형태, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제7항에 있어서,
    R1은 메틸로부터 선택되며;
    Y1은 -S-이고;
    고리 A는 피리딜로부터 선택되며;
    각각의 R3은 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐 및 -NRaRb로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Ra 및 Rb는 각각 수소, 중수소 원자 및 C1-6 알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 알킬은 하나 이상의 중수소 원자에 의해 치환되고;
    고리 B는 피리딘 고리이며;
    m은 0으로부터 선택되고;
    n은 1, 2, 3 및 4로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 일반식(II)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 또는 이들의 혼합물 형태, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제7항에 있어서,
    R1은 메틸로부터 선택되며,
    Y1은 -S-이고;
    고리 A는 피리딜로부터 선택되며;
    각각의 R3은 수소 원자, 중수소 원자, 염소 원자, -NH-CH3 및 N-(CH3)2로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; -NH-CH3 또는 N-(CH3)2의 메틸 상의 수소 원자는 하나 이상의 중수소 원자에 의해 치환되며;
    고리 B는 피리딘 고리이고;
    m은 0으로부터 선택되며;
    n은 1, 2, 3 및 4로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 일반식(II)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 또는 이들의 혼합물 형태, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00057

    Figure pct00058

    Figure pct00059

    Figure pct00060
    인, 일반식(II)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 또는 이들의 혼합물 형태, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 일반식(II)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 또는 이들의 혼합물 형태, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 있어서,
    식 (II-2)의 화합물로부터 보호기 PG를 제거하여 식 (II-1)의 화합물을 얻는 다음의 단계를 포함하고,
    Figure pct00061

    상기 식에서, PG는 Boc, PMB, S(=O) t Bu 및 Cbz로 이루어지는 군으로부터 선택되는 아미노 보호기이고;
    p는 1, 2 및 3으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    q는 1과 2로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    고리 A, 고리 B, R1, R8, B 및 m은 제1항 내지 제10항에 정의된 것과 같은, 일반식(II)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 또는 이들의 혼합물 형태, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    식 (II-3)의 화합물과 식 (II-4)의 화합물을 알칼리성 조건하에 C-S 커플링시켜 식 (II-2)의 화합물을 얻는 다음의 단계를
    Figure pct00062

    추가로 포함하는, 일반식(II)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 또는 이들의 혼합물 형태, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법.
  13. 약학 조성물(pharmaceutical composition)에 있어서,
    0.1~2000 mg의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 일반식(II)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 또는 이들의 혼합물 형태, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를
    포함하는, 약학 조성물.
  14. SHP2 활성에 의해 매개된 질병 또는 장애를 예방 또는 치료하기 위한 약제(medicament)의 제조에서 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 일반식(II)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 또는 이들의 혼합물 형태, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 제13항에 따른 약학 조성물의 용도.
  15. 종양 또는 암을 예방 및/또는 치료하기 위한 약제의 제조에서 SHP2 억제제로서 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 일반식(II)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 또는 이들의 혼합물 형태, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 제13항에 따른 약학 조성물의 용도.
  16. 누난 증후군(Noonan syndrome), 레오파드 증후군(Leopard syndrome), 소아 골수단핵구 백혈병(juvenile myelomonocytic leukemia), 신경모세포종(neuroblastoma), 흑색종(melanoma), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia), 유방암(breast cancer), 식도암(esophageal cancer), 폐암(lung cancer), 결장암(colon cancer), 두부암(head cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 두경부 편평세포 암종(head and neck squamous cell carcinoma), 위암(stomach cancer), 간암(liver cancer), 역형성 큰세포 림프종(anaplastic large cell lymphoma) 또는 교모세포종(glioblastoma)을 예방 및/또는 치료하기 위한 약제의 제조에서 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 일반식(II)의 화합물 또는 이의 토토머, 메소머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 또는 이들의 혼합물 형태, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 제13항에 따른 약학 조성물의 용도.
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