KR20230094198A - 3환식 피리돈 및 피리미돈 - Google Patents

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KR20230094198A
KR20230094198A KR1020237013457A KR20237013457A KR20230094198A KR 20230094198 A KR20230094198 A KR 20230094198A KR 1020237013457 A KR1020237013457 A KR 1020237013457A KR 20237013457 A KR20237013457 A KR 20237013457A KR 20230094198 A KR20230094198 A KR 20230094198A
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준 펑
장-미쉘 버니어
마르코스 곤잘레스-로페즈
벤자민 존스
니콜라스 에이. 아이즐리
핑 천
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에라스카, 아이엔씨.
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Abstract

화학식 (I)의 화합물이 제공된다:
Figure pct01214

식중 변수는 본원에 정의된다.

Description

3환식 피리돈 및 피리미돈
관련된 출원에 대한 교차-참조
본 출원은 2020년 9월 23일 출원된 미국 가출원 일련 번호 63/082,221, 및 2020년 12월 18일 출원된 "3환식 피리돈 및 피리미돈" 표제의 미국 가출원에 대한 우선권의 이익을 주장하고, 이들의 내용은 그들 전체가 참고로 본원에 포함된다.
서열 목록에 대한 참조
본 출원은 참고로 본 출원과 제출된, 055745-502002WO_SequenceListing_ST25.TXT 표제인, 2021년 9월 20일 창작된, 그리고 크기가 8,686 바이트인 ASCII 텍스트 형식으로 서열 목록의 컴퓨터 판독가능한 형태 (CRF)를 포함한다.
본원에 구현예는 RAS-매개된 질환의 치료를 위한 화합물 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본원에 구현예는 K-RAS 아이소폼의 발암성 돌연변이체 표적하기를 통해 질환 예컨대 암을 치료하는 화합물 및 방법에 관한 것이다.
Ras 단백질은 활성 GTP-결합된 및 비활성 GDP-결합된 배좌들 사이 사이클링에 의해 분자성 스위치로서 작용하는 작은 구아닌 뉴클레오티드-결합 단백질이다. Ras 신호전달은, 가장 흔히 세븐리스의 자식 (SOS)인, 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 (GEF)에 의한 활성화와 GTPase-활성화 단백질 (GAP) 예컨대 뉴로피브로민 또는 p120GAP에 의한 비활성화 사이 균형을 통해서 조절된다. Ras 단백질은 세포 증식, 분화, 및 생존의 조절에서 중요한 역할을 한다. Ras 신호전달 경로의 조절장애는 질환과 거의 언제나 연관된다. Ras내 초-활성화 체세포 돌연변이는 인간 암에서 발견된 가장 흔한 병변들 중에 있다. 이들 돌연변이의 대부분은 GAP 자극에 대한 Ras의 감도를 축소시키고 이의 고유한 GTPase 활성을 축소시켜, 활성 GTP-결합된 모집단을 증가시키는 것으로 나타났다. 3개 Ras 아이소폼 (K-Ras, N-Ras, 또는 H-Ras) 중 임의의 1개의 돌연변이가 발암성 형질전환으로 이어지는 것으로 나타났어도, K-Ras 돌연변이는 인간 암에서 훨씬 가장 흔하다. 예를 들어, K- Ras 돌연변이는 췌장, 결장직장 및 비-소-세포 폐 암종과 종종 연관되는 것으로 알려진다. 유사하게, H-Ras 돌연변이는 암 예컨대 유두상 갑상선암, 폐암 및 피부암에서 흔하다. 마지막으로, N-Ras 돌연변이는 간세포성 암종에서 빈번하게 발생한다.
항암 화합물의 새로운 부류를 제공할 수 있는, 효과적 Ras 억제제가 필요하다. 이들 및 다른 이점은 본원에 구현예 및 개시내용에 기초하여 당업자에게 명백할 것이다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 구현예는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00001
식중:
X는 O, S(O)p CR3R4, NR5, 또는 C(O)이고, 식중 p는 0 내지 2의 정수이고;
j는 0 내지 2의 정수이고;
Z1 및 Z2는 독립적으로 CR6 또는 N이고, 단 Z1 또는 Z2 중 적어도 하나는 R6이 L1에 대한 결합인 CR6이고;
L1은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 연결 기이고;
E는 친전자성 모이어티이고, 여기서 E는 적어도 하나의 질소 원자를 통해 L1에 결합되고;
각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 및 아릴티오로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고 단
적어도 하나의 R1은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
n은 1 내지 3의 정수이고;
R2는 알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, N-알킬 아미노알킬, N,N-디알킬 아미노알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
m은 0 내지 6의 정수이고;
R3, R4, 및 R5는 수소 알킬, 할로, 알콕시, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
R6은 수소, 알킬, 할로알킬, 시아노, 할로, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 트리플루오로메틸 및 L1에 대한 결합으로 이루어지는 군으로부터 선택됨.
일부 양태에서, 본원에 구현예는 약학적으로 허용가능한 비히클에서, 본원에 개시된 경우에, 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 G12C Kras 돌연변이와 연관된 암을 가진 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
I. 일반
RAS 단백질의 발암성 돌연변이체의 억제제로서 유용한 것으로 밝혀진, 강력한 및 선택적 3환식 퀴나졸린-2-온 화합물이 본원에 개시된다. 다양한 이점 중에서, 본원에 개시된 화합물은 야생형 RAS 단백질보다 발암성 RAS 돌연변이체에 대하여 선택적이다. 추가로, 본원에 개시된 화합물은 다른 돌연변이된 K-RAS 단백질보다 K-RAS의 발암성 돌연변이체, 뿐만 아니라 N-RAS 및 H-RAS 아이소폼의 돌연변이체에 대하여 선택성을 나타낼 수 있다. 특히, 본원에 개시된 화합물은 흔한 G12C 돌연변이을 갖는 K-RAS, N-RAS, 및 H-RAS 돌연변이체에 대하여 선택성을 나타낼 수 있다. 이들 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 질환, 예컨대 암의 치료에서 그들의 적용이 본원에 또한 개시된다. 발암성 돌연변이체 K-RAS, N-RAS, 및 H-RAS 활성의 억제의 방법, 뿐만 아니라 발암성 돌연변이체 RAS-매개된 질환, 구체적으로 발암성 돌연변이된 RAS의 상승된 수준을 포함하는 것들, 특히 암의 치료를 위한 방법은 또한 제공된다.
구조식 (I)에 의해 정의된, 발암성 RAS-매개된 장애 및 병태 치료하기에 유용한 화합물의 한 부류가 본원에 개시된다:
Figure pct00002
식중:
X는 O, S(O)p CR3R4, NR5, 또는 C(O)이고, 식중 p는 0 내지 2의 정수이고;
j는 0 내지 2의 정수이고;
Z1 및 Z2는 독립적으로 CR6 또는 N이고, 단 Z1 또는 Z2 중 적어도 하나는 R6이 L1에 대한 결합인 CR6이고; Z3은 S 또는 O이고;
L1은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 연결 기이고;
E는 친전자성 모이어티이고, 여기서 E는 적어도 하나의 질소 원자를 통해 L1에 결합되고;
각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 및 아릴티오로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고 단
적어도 하나의 R1은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
n은 1 내지 3의 정수이고;
R2는 알킬, 알킬아미노, 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, N-알킬 아미노알킬, N,N-디알킬 아미노알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
m은 0 내지 6의 정수이고;
R3, R4, 및 R5는 수소 알킬, 할로, 알콕시, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
R6은 수소, 알킬, 할로알킬, 시아노, 할로, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 트리플루오로메틸 및 L1에 대한 결합으로 이루어지는 군으로부터 선택됨.
추가 구현예에서, 본원에 개시된 다양한 구현예의 화합물은 구조식 (IIa)를 갖는다:
Figure pct00003
식중:
X는 O, S(O)p CR3R4, NR5, 또는 C(O)이고, 식중 p는 0 내지 2의 정수이고;
j는 0 내지 2의 정수이고;
L1은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 연결 기이고;
E는 친전자성 모이어티이고, 여기서 E는 적어도 하나의 질소 원자를 통해 L1에 결합되고;
각 R1은 수소, 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
R2는 알킬, 알킬아미노, 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, N-알킬 아미노알킬, N,N-디알킬 아미노알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
m은 0 내지 6의 정수이고;
R3, R4, 및 R5는 수소 알킬, 할로, 알콕시, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환됨.
추가 구현예에서, 본원에 개시된 다양한 구현예의 화합물은 구조식 (IIb)를 갖는다:
Figure pct00004
식중:
X는 O, S(O)p CR3R4, NR5, 또는 C(O)이고, 식중 p는 0 내지 2의 정수이고;
j는 0 내지 2의 정수이고;
L1은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 연결 기이고;
E는 친전자성 모이어티이고, 여기서 E는 적어도 하나의 질소 원자를 통해 L1에 결합되고;
각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
R2는 알킬, 알킬아미노, 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, N-알킬 아미노알킬, N,N-디알킬 아미노알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
m은 0 내지 6의 정수이고;
R3, R4, 및 R5는 수소 알킬, 할로, 알콕시, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
R6은 수소, 알킬, 할로알킬, 시아노, 할로, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환됨.
본원에 개시된 다양한 구현예에 따른 화합물은 유용한 발암성 돌연변이체 RAS 억제 또는 조정 활성을 보유하고, 발암성 돌연변이체 RAS가 활성 역할을 하는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에서 사용될 수 있다. 그래서, 광범위한 양태에서, 본원에 개시된 구현예는 또한 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 본원에 개시된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 뿐만 아니라 화합물 및 조성물을 제조하고 사용하는 방법을 제공한다. 본원에 개시된 구현예는 G12C 돌연변이를 갖는 발암성 돌연변이체인 RAS를 선택적으로 억제시키는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 다양한 구현예에 따른 화합물 또는 약학적 조성물의 치료적으로 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 발암성 돌연변이체 K-RAS-매개된 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 관련된 구현예는 암 그리고 발암성 돌연변이체 K-RAS의 상승된 수준을 포함하는 다른 질환 치료에서, 예를 들어, 치료적 제제로서 본원에 개시된 화합물의 용도를 개시한다. 본원에 개시된 다양한 구현예는 또한 발암성 돌연변이체 K-RAS의 억제에 의해 호전된 질환 또는 병태의 치료를 위한 약제의 제조에서 사용을 위하여 본원에 개시된 화합물의 용도를 고려한다. 일부 이러한 구현예에서, 질환 또는 병태는 암이다. 상기언급된 방법들의 각각은 G12C 돌연변이를 갖는 N-RAS 및 H-RAS에서 유사한 돌연변이에 똑같이 적용한다.
본원에 개시된 다양한 구현예의 화합물은 RAS 발암성 돌연변이체 형태들 중에서 다양한 식으로 선택적일 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 K-RAS, N-RAS, 또는 H-RAS의 G12C 돌연변이체에 대하여 선택적일 수 있다. 특정 구현예에서, 본원에 개시된 다양한 구현예의 화합물은 다른 K-RAS 돌연변이체 및 야생형 K-RAS보다 K-RAS G12C에 대하여 선택적일 수 있다. 마찬가지로, 본원에 개시된 다양한 구현예의 화합물은 동일한 G12C 돌연변이를 갖는 N-RAS 및 H-RAS에 대하여 선택적일 수 있다.
본원에 개시된 다양한 구현예는 또한, 본원에 기재된 경우에, 화학식 I의 화합물과 발암성 돌연변이체 RAS 접촉하기의 단계를 포함하는 적어도 하나의 RAS 기능을 억제시키는 방법에 관한 것이다. 세포 표현형, 세포 증식, 돌연변이체 RAS의 활성, 활성 돌연변이체 RAS에 의해 생산된 생물학적 출력에서의 변화, 돌연변이체 RAS의 발현, 또는 돌연변이체 RAS의 천연 결합 파트너와의 결합은 영향받을 수 있다. 이러한 방법은 질환의 치료의 모드, 생물학적 검정, 세포성 검정, 생화학적 검정, 또는 기타 등등을 포괄할 수 있다.
II. 정의
A. 일반 정의
본원에 사용된 경우에, 아래 용어는 표시된 의미를 갖는다.
숫자 값의 범위가 개시되고, n1 및 n2가 숫자인, 표기 "n1 . . . 내지 n2"가 사용되는 경우, 달리 특정되지 않는 한, 이 표기는 숫자 자체 및 그들 사이 범위를 포함하도록 의도된다. 이 범위는 최후 값을 포함하여 그 사이에 정수이거나 연속적일 수 있다. 예로써, 범위 "2 내지 6개 탄소"는, 탄소가 정수 단위로 오기 때문에, 2, 3, 4, 5, 및 6개 탄소를 포함하도록 의도된다. 예로써, 1 μM, 3 μM, 및 그 사이에 모두를 포함하도록 의도되는 범위 "1 내지 3 μM (마이크로몰)"을 유효 수치의 임의의 숫자 (예를 들면, 1.255 μM, 2.1 μM, 2.9999 μM, 등)와 비교한다.
용어 "약"은, 본원에 사용된 경우에, 그것이 수정하는 숫자적 값을 한정하기 위한 것으로, 이러한 값을 오차 내에서의 변수로서 나타낸다. 특정한 오차, 예컨대 데이터의 차트 또는 표에서 주어진 평균 값에 대한 표준 편차가 인용되지 않는 경우, 용어 "약"은 인용된 값을 포괄하는 범위 및 유효 수치를 고려하여 그 수치로 반올림 또는 반내림함으로써 포함될 범위를 의미하도록 이해되어야 한다.
"한", "하나", 또는 "상기"는 본원에 사용된 경우에 하나의 구성원을 가진 양태를 포함할뿐 아니라, 하나 초과의 구성원을 가진 양태를 포함한다. 가령, 단수 형태 "한", "하나", 또는 "상기"는 문맥이 달리 명확하게 지시하지 않는 한 복수 참조물을 포함한다. 그래서, 예를 들어, "한 세포" 지칭은 이러한 세포의 복수를 포함하고 "상기 제제" 지칭은 당업자에게 알려진 하나 이상의 제제, 및 기타 등등 지칭을 포함한다.
B. 화학적 정의
하기 화학적 작용기 정의는 그들의 의미 및 범위를 이해하는데 지침을 제공하기 위해 제공된다. 당업자는 이들 작용기가 화학 기술분야의 실무와 일치하는 방식으로 사용되고 있음을 인식할 것이다. 하기 화학적 작용기의 임의의 것은 아래 정의된 경우에 임의로 치환될 수 있고 아래 각 화학적 작용기는 스스로 임의적 치환일 수 있다.
용어 "아실"은, 본원에 사용된 경우에, 단독으로 또는 조합으로, 알케닐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬에 부착된 카르보닐 (C=O)을 지칭하거나, 임의의 다른 모이어티는 카르보닐에 부착된 원자이었다 탄소이다. 아실의 한 유형인 "아세틸" 기는 (--C(=O)CH3) 기를 지칭한다. "알킬카르보닐" 또는 "알카노일" 기는 카르보닐 기를 통해서 모 분자성 모이어티에 부착된 알킬 기를 지칭한다. 이러한 기의 예는, 제한 없이, 메틸카르보닐 및 에틸카르보닐을 포함한다. 유사하게, "아릴카르보닐" 또는 "아로일" 기는 카르보닐 기를 통해서 모 분자성 모이어티에 부착된 아릴 기를 지칭한다. 이러한 기의 예는, 제한 없이, 벤조일 및 나프토일을 포함한다. 따라서, 아실 기의 일반적 예는 알카노일, 아로일, 헤테로아로일, 및 기타 등등을 포함한다. 아실 기의 특정 예는, 제한 없이, 포르밀, 아세틸, 아크릴로일, 벤조일, 트리플루오로아세틸 및 기타 등등을 포함한다.
용어 "알케닐"은, 본원에 사용된 경우에, 단독으로 또는 조합으로, 하나 이상의 이중 결합을 갖고 2 내지 20개 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정 구현예에서, 알케닐은 2 내지 6개 탄소 원자, 또는 2 내지 4개 탄소를 포함할 수 있고, 이들 중 어느 한쪽은 "저급 알케닐"로서 지칭될 수 있다. 용어 "알케닐렌"은 2개 이상의 위치에 부착된 탄소-탄소 이중 결합 시스템 예컨대 에테닐렌 (--CH=CH--)을 지칭한다. 알케닐은 임의의 수의 탄소, 예컨대 C2, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C2-7, C2-8, C2-9, C2-10, C3, C3-4, C3-5, C3-6, C4, C4-5, C4-6, C5, C5-6, 및 C6, 및 기타 등등 최대 20개 탄소 원자를 포함할 수 있다. 알케닐 기는, 비제한적으로, 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 이상을 포함하는 임의의 적합한 수의 이중 결합을 가질 수 있다. 알케닐 기의 예는, 비제한적으로, 비닐 (에테닐), 프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부테닐, 부타디에닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 이소펜테닐, 1,3-펜타디에닐, 1,4-펜타디에닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 1,3-헥사디에닐, 1,4-헥사디에닐, 1,5-헥사디에닐, 2,4-헥사디에닐, 또는 1,3,5-헥사트리에닐을 포함한다. 알케닐 기는 치환될 수 있거나 미치환될 수 있다. 달리 특정되지 않는 한, 용어 "알케닐"은 "알케닐렌" 기를 포함할 수 있다.
용어 "알콕시"는, 본원에 사용된 경우에, 단독으로 또는 조합으로, 알킬 에테르 라디칼을 지칭하고, 여기서 용어 알킬은 아래 정의된 바와 같다. 알콕시 기는 일반식: 알킬-O-를 가질 수 있다. 알킬 기의 경우, 알콕시 기는 임의의 적합한 수의 탄소 원자, 예컨대 C1-6을 가질 수 있다. 알콕시 기는, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, 부톡시, 2-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 헥속시, 및 기타 등등을 가질 수 있다. 알콕시 기는 본원에 정의된 경우에 추가로 임의로 치환될 수 있다.
(때때로 Alk 약술된) 용어 "알킬"은, 본원에 사용된 경우에, 단독으로 또는 조합으로, 1 내지 20개 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 지칭한다. 특정 구현예에서, 알킬은 1 내지 10개 탄소 원자를 포함할 수 있다. 추가 구현예에서, 알킬은 1 내지 6개 탄소 원자, 또는 1 내지 4개 탄소 원자를 포함할 수 있다. 알킬은 임의의 수의 탄소, 예컨대 C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C1-6, C1-7, C1-8, C1-9, C1-10, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C3-4, C3-5, C3-6, C4-5, C4-6 및 C5-6을 포함할 수 있다. 예를 들어, C1-6 알킬은, 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 등을 포함한다. 알킬은 최대 20개 탄소 원자를 갖는 알킬 기, 예컨대, 비제한적으로 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 등을 또한 지칭할 수 있다. 알킬 기는 치환될 수 있거나 미치환될 수 있다. 용어 "알킬렌"은, 본원에 사용된 경우에, 단독으로 또는 조합으로, 2개 이상의 위치에 부착된 직선 또는 분지 쇄 포화된 탄화수소에서 유래된 포화된 지방족 기, 예컨대 메틸렌 (--CH2--)을 지칭한다. 달리 특정되지 않는 한, 용어 "알킬"은 "알킬렌" 기를 포함할 수 있다. 알킬이 메틸인 경우, 구조적으로 CH3, Me, 또는 말단 기 치환 없이 끝나는 단일 결합으로만 표시될 수 있다.
용어 "알킬아미노"는, 본원에 사용된 경우에, 단독으로 또는 조합으로, 아미노 기를 통해서 모 분자성 모이어티에 부착된 알킬 기를 지칭한다. 적합한 알킬아미노 기는 모노- 또는 디알킬화되어, 기 예컨대, 예를 들어, N-메틸아미노 (--NHMe), N-에틸아미노 (--NHEt), N,N-디메틸아미노 (--NMe2), N,N-에틸메틸아미노 (--NMeEt) 및 기타 등등을 형성할 수 있다. 용어 "아미노알킬"은 아미노 기가 모 분자성 모이어티에 원위로 나타나고 모 분자성 모이어티에 대한 부착이 알킬 기를 통해서 이루어지는 역 배향을 지칭한다. 예를 들어, NH2(CH2)n―는 모 분자성 모이어티에 부착된 알킬 기의 끝에 말단 아민을 가진 아미노알킬 기를 설명한다. 2개 용어 알킬아미노 및 아미노알킬은 알킬 기가 모 분자성 모이어티, 예컨대 MeNH(CH2)n--에 원위로 질소 원자 상에 상주하는 "알킬아미노알킬" 기를 설명하기 위해 조합될 수 있다. 유사한 방식으로, 아릴 기는, 본원에 정의된 경우에, 유사한 식으로 조합하여 아릴아미노알킬 기 ArNH(CH2)n--를 제공할 수 있다. 추가의 명확성을 위하여 명명법은 질소에 부착되는 기가 이름에서 "N-", 예컨대 N-아릴아미노알킬의 사용에 의해 그렇게 표시되는 경우 제공될 수 있으며, 이는 아릴 기가 아미노알킬 기의 질소 원자 상의 치환체이고, 상기 알킬이 모 분자성 모이어티에 부착됨을 의미하는 것으로 이해된다.
용어 "알킬리덴"은, 본원에 사용된 경우에, 단독으로 또는 조합으로, 탄소-탄소 이중 결합의 1개 탄소 원자가 알케닐 기가 부착되는 모이어티에 속하는 알케닐 기를 지칭한다.
용어 "알킬티오"는, 본원에 사용된 경우에, 단독으로 또는 조합으로, 용어 알킬이 상기 정의된 바와 같고 황이 단독으로 또는 이중으로 산화되는 알킬 티오에테르 (AlkS-) 라디칼을 지칭한다. 적합한 알킬 티오에테르 라디칼의 예는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소-부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 메탄술포닐, 에탄술피닐, 및 기타 등등을 포함한다. 유사하게, "아릴티오"는 용어 아릴이 본원에 정의된 바와 같고 황이 단독으로 또는 이중으로 산화될 수 있는 아릴티오에테르 (ArS-) 라디칼을 지칭한다.
용어 "알키닐"은, 본원에 사용된 경우에, 단독으로 또는 조합으로, 하나 이상의 삼중 결합을 갖고 2 내지 20개 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정 구현예에서, 상기 알키닐은 2 내지 6개 탄소 원자를 포함한다. 추가 구현예에서, 상기 알키닐은 2 내지 4개 탄소 원자를 포함한다. 용어 "알키닐렌"은 2개 위치에 부착된 탄소-탄소 삼중 결합 예컨대 에티닐렌을 지칭한다. 알키닐은 임의의 수의 탄소, 예컨대 C2, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C2-7, C2-8, C2-9, C2-10, C3, C3-4, C3-5, C3-6, C4, C4-5, C4-6, C5, C5-6, 및 C6을 포함할 수 있다. 알키닐 기의 예는, 비제한적으로, 아세틸레닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 부타디이닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 이소펜티닐, 1,3-펜타디이닐, 1,4-펜타디이닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 1,3-헥사디이닐, 1,4-헥사디이닐, 1,5-헥사디이닐, 2,4-헥사디이닐, 또는 1,3,5-헥사트리이닐을 포함한다. 알키닐 기는 치환될 수 있거나 미치환될 수 있다. 달리 특정되지 않는 한, 용어 "알키닐"은 "알키닐렌" 기를 포함할 수 있다.
용어 "아미도"는, 본원에 사용된 경우에, 단독으로 또는 조합으로, 카르보닐 기를 통해서 모 분자성 모이어티에 부착된 아래 기재된 경우에 아미노 기를 지칭한다. 용어 "C-아미도"는 본원에 사용된 경우에, 단독으로 또는 조합으로, 본원에 정의된 경우에 R인 --C(=O)N(R)2 기를 지칭한다. 용어 "N-아미도"는 본원에 사용된 경우에, 단독으로 또는 조합으로, 본원에 정의된 경우에 R 및 R'를 가진 RC(=O)N(R')-- 기를 지칭한다. 용어 "아실아미노"는 본원에 사용된 경우에, 단독으로 또는 조합으로, 아미노 기를 통해서 모 모이어티에 부착된 아실 기를 포괄한다. "아실아미노" 기의 예는 아세틸아미노 (CH3C(O)NH--)이다.
용어 "아미노"는, 본원에 사용된 경우에, 단독으로 또는 조합으로, --N(R)(R') 또는 --N+(R)(R')(R")를 지칭하고, 식중 R, R' 및 R"는 수소, 알킬, 아실, 헤테로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 스스로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "아미노 산"은, 본원에 사용된 경우에, 단독으로 또는 조합으로, 형태 --NRCH(R')C(O)OH의 치환체를 의미하고, 식중 R은 전형적으로 수소이지만, (예를 들어, 아미노 산 프롤린의 경우에서와 같이) N으로 환화될 수 있고, R'는 수소, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노, 아미도, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노알킬, 아미도알킬, 하이드록시알킬, 티올, 티오알킬, 알킬티오알킬, 및 알킬티오로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 스스로 임의로 치환될 수 있다. 용어 "아미노 산"은 모든 자연 발생 아미노 산 뿐만 아니라 합성 유사체를 포함한다.
용어 "아릴"은, 본원에 사용된 경우에, 단독으로 또는 조합으로, 이러한 고리가 현수 방식으로 함께 부착될 수 있거나 융합될 수 있는 1, 2 또는 3개 고리를 함유하는 카르보사이클릭 방향족 시스템을 의미한다. 용어 "아릴"은 방향족 라디칼 예컨대 벤질, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트릴, 인다닐, 인데닐, 안눌레닐, 아줄레닐, 테트라하이드로나프틸, 및 비페닐을 포괄한다.
용어 "아릴알케닐" 또는 "아르알케닐"은, 본원에 사용된 경우에, 단독으로 또는 조합으로, 알케닐 기를 통해서 모 분자성 모이어티에 부착된 아릴 기를 지칭한다.
용어 "아릴알콕시" 또는 "아르알콕시"는, 본원에 사용된 경우에, 단독으로 또는 조합으로, 알콕시 기를 통해서 모 분자성 모이어티에 부착된 아릴 기를 지칭한다.
용어 "아릴알킬" 또는 "아르알킬"은, 본원에 사용된 경우에, 단독으로 또는 조합으로, 알킬 기를 통해서 모 분자성 모이어티에 부착된 아릴 기를 지칭한다.
용어 "아릴알키닐" 또는 "아르알키닐"은, 본원에 사용된 경우에, 단독으로 또는 조합으로, 알키닐 기를 통해서 모 분자성 모이어티에 부착된 아릴 기를 지칭한다.
용어 "아릴알카노일" 또는 "아르알카노일" 또는 "아로일"은, 본원에 사용된 경우에, 단독으로 또는 조합으로, 아릴-치환된 알칸카르복실산에서 유래된 아실 라디칼 예컨대 벤조일, 나프토일, 페닐아세틸, 3-페닐프로피오닐(하이드로신나모일), 4-페닐부티릴, (2-나프틸)아세틸, 4-클로로하이드로신나모일, 및 기타 등등을 지칭한다.
용어 아릴옥시는 본원에 사용된 경우에, 단독으로 또는 조합으로, 옥시를 통해서 모 분자성 모이어티에 부착된 아릴 기를 지칭한다.
용어 "벤조" 및 "벤즈"는, 본원에 사용된 경우에, 단독으로 또는 조합으로, 벤젠에서 유래된 2가 라디칼 C6H4-를 지칭한다. 예는 벤조티오펜 및 벤즈이미다졸을 포함한다.
용어 "카르바메이트"는, 본원에 사용된 경우에, 단독으로 또는 조합으로, 어느 한쪽 질소 또는 산 (산소) 끝으로부터 모 분자성 모이어티에 부착될 수 있고, 본원에 정의된 경우에 임의로 치환될 수 있는 카르밤산의 에스테르 (--NHCOO--)를 지칭한다.
용어 "O-카르바밀"은 본원에 사용된 경우에, 단독으로 또는 조합으로, 본원에 정의된 경우에 R 및 R'를 가진 --OC(O)NRR', 기를 지칭한다.
용어 "N-카르바밀"은 본원에 사용된 경우에, 단독으로 또는 조합으로, 본원에 정의된 경우에 R 및 R'를 가진 ROC(O)NR'-- 기를 지칭한다.
용어 "카르보닐"은, 본원에 사용된 경우에, 단독인 경우 포르밀 [--C(=O)H]을 포함하고 조합으로 --C(=O)-- 기이다.
용어 "카르복실" 또는 "카르복실"은, 본원에 사용된 경우에, --C(=O)OH, O-카르복시, C-카르복시, 또는 상응하는 "카르복실레이트" 음이온을 지칭하고, 예컨대 카르복실산 염에 있다. "O-카르복시" 기는 RC(=O)O-- 기를 지칭하고, 식중 R은 본원에 정의된 바와 같다. "C-카르복시" 기는 R이 본원에 정의된 바와 같은 --C(=O)OR 기를 지칭한다.
용어 "시아노"는, 본원에 사용된 경우에, 단독으로 또는 조합으로, --CN을 지칭한다.
용어 "사이클로알킬", 또는, 대안적으로, "카르보사이클"은, 본원에 사용된 경우에, 단독으로 또는 조합으로, 각 환식 모이어티가 3 내지 12개 탄소 원자 고리 구성원을 함유하고 본원에 정의된 경우에 임의로 치환되는 임의로 벤조 융합된 고리 시스템일 수 있는 포화된 또는 부분적으로 포화된 단환식, 2환식 또는 3환식 알킬 라디칼을 지칭한다. 일부 구현예에서, 사이클로알킬은 3 내지 7개 탄소 원자, 또는 5 내지 7개 탄소 원자를 포함할 수 있다. 이러한 사이클로알킬 라디칼의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 옥타하이드로나프틸, 2,3-디하이드로-1H-인데닐, 아다만틸 및 기타 등등을 포함한다. "2환식" 및 "3환식"은 본원에 사용된 경우에 양쪽 융합된 고리 시스템, 예컨대 데카하이드로나프탈렌, 옥타하이드로나프탈렌 뿐만 아니라 다환식 (다중심) 포화된 또는 부분적으로 불포화된 유형을 포함하도록 의도된다. 이성질체의 후자 유형은 비사이클로[1.1.1]펜탄, 캄포르, 아다만탄, 및 비사이클로[3.2.1]옥탄에 의해 일반적으로 예시된다.
용어 "친전자성 모이어티"는, 본원에 사용된 경우에, 이의 평이한 화학적 의미에 따라 사용되고 친전자성인 화학적 기를 지칭한다. 예시적 친전자성 모이어티는, 제한 없이, 불포화된 카르보닐 함유 화합물 예컨대 아크릴아미드, 아크릴레이트, 불포화된 (즉, 비닐) 술폰 또는 포스페이트, 에폭시드, 및 비닐 에폭시드를 포함한다.
용어 "에스테르"는, 본원에 사용된 경우에, 단독으로 또는 조합으로, 탄소 원자에 연결된 2개 모이어티를 브릿징하는 카르복실 기 (--CRR'C(=O)OCRR'--)를 지칭하고, 식중 각 R 및 R'는 독립적이고 본원에 정의된다.
용어 "에테르"는, 본원에 사용된 경우에, 단독으로 또는 조합으로, 탄소 원자에 연결된 2개 모이어티를 브릿징하는 옥시 기를 전형적으로 지칭한다. "에테르"는 폴리에테르, 예컨대, 예를 들어, --RO(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2OR', --RO(CH2)2O(CH2)2OR', --RO(CH2)2OR', 및 --RO(CH2)2OH를 또한 포함할 수 있다.
용어 "할로", 또는 "할로겐"은, 본원에 사용된 경우에, 단독으로 또는 조합으로, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 지칭한다.
용어 "할로알콕시"는, 본원에 사용된 경우에, 단독으로 또는 조합으로, 산소 원자를 통해서 모 분자성 모이어티에 부착된 할로알킬 기를 지칭한다.
용어 "할로알킬"은, 본원에 사용된 경우에, 단독으로 또는 조합으로, 하나 이상의 수소가 할로겐으로 대체되는 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는 알킬 라디칼을 지칭한다. 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬 및 폴리할로알킬 라디칼이 특히 포괄된다. 모노할로알킬 라디칼은, 하나의 예로, 라디칼 내에서 요오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로 원자를 가질 수 있다. 디할로 및 폴리할로알킬 라디칼은 2개 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로 라디칼의 조합을 가질 수 있다. 할로알킬 라디칼의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함한다. "할로알킬렌"은 2개 이상의 위치에 부착된 할로알킬 기를 지칭한다. 예는 플루오로메틸렌 (--CFH--), 디플루오로메틸렌 (--CF2--), 클로로메틸렌 (--CHCl--) 및 기타 등등을 포함한다.
용어 "헤테로알킬"은, 본원에 사용된 경우에, 단독으로 또는 조합으로, 완전 포화된 또는 1 내지 3 불포화도를 함유하는, 명시된 숫자의 탄소 원자 그리고 O, N, 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 내지 3개 헤테로원자로 이루어지는, 그리고 질소 및 황 원자가 임의로 산화될 수 있고 질소 헤테로원자가 임의로 4차화 (즉 4개 기에 결합)될 수 있는 안정한 직쇄 또는 분지쇄, 또는 환식 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합을 지칭한다. 헤테로원자(들) O, N 및 S는 헤테로알킬 기의 임의의 내부 위치에 배치될 수 있다. 최대 2개 헤테로원자는 연속적, 예컨대, 예를 들어, --CH2NHOCH3일 수 있다. 용어 헤테로알킬은 에테르를 포함할 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은, 본원에 사용된 경우에, 단독으로 또는 조합으로, 3 내지 7 원 불포화된 헤테로모노사이클릭 고리, 또는 융합된 다환식 고리를 지칭하고, 이들 중 각각은 3 내지 7 원이고, 여기에서 융합된 고리들 중 적어도 하나는 불포화되고, 여기서 적어도 하나의 원자는 O, S, 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 5 내지 7개 탄소 원자를 포함할 수 있다. 본 용어는 또한 헤테로사이클릭 라디칼이 아릴 라디칼과 융합되는, 헤테로아릴 라디칼이 다른 헤테로아릴 라디칼과 융합되는, 또는 헤테로아릴 라디칼이 사이클로알킬 라디칼과 융합되는 융합된 다환식 기를 포괄한다. 헤테로아릴 기의 비-제한 예는 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴, 피라닐, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조피라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라졸로피리다지닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 티에노피리디닐, 푸로피리디닐, 피롤로피리디닐 및 기타 등등을 포함한다. 예시적 3환식 헤테로사이클릭 기는 카르바졸릴, 벤지돌릴, 페난트롤리닐, 디벤조푸라닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 크산테닐 및 기타 등등을 포함한다.
헤테로아릴 기는 임의의 수의 고리 원자, 예컨대, 5 내지 6, 3 내지 8, 4 내지 8, 5 내지 8, 6 내지 8, 3 내지 9, 3 내지 10, 3 내지 11, 또는 3 내지 12개 고리 구성원을 포함할 수 있다. 임의의 적합한 수, 예컨대 1, 2, 3, 4, 또는 5, 또는 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 3, 2 내지 4, 2 내지 5, 3 내지 4, 또는 3 내지 5개의 헤테로원자는 헤테로아릴 기에서 포함될 수 있다. 헤테로아릴 기는 5 내지 8개 고리 구성원 및 1 내지 4개 헤테로원자, 또는 5 내지 8개 고리 구성원 및 1 내지 3개 헤테로원자, 또는 5 내지 6개 고리 구성원 및 1 내지 4개 헤테로원자, 또는 5 내지 6개 고리 구성원 및 1 내지 3개 헤테로원자를 가질 수 있다. 헤테로아릴 기는 기 예컨대 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진 (1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 및 이속사졸을 포함할 수 있다. 헤테로아릴 기는 방향족 고리 시스템, 예컨대 페닐 고리에 또한 융합되어, 비제한적으로, 벤조피롤 예컨대 인돌 및 이소인돌, 벤조피리딘 예컨대 퀴놀린 및 이소퀴놀린, 벤조피라진 (퀴녹살린), 벤조피리미딘 (퀴나졸린), 벤조피리다진 예컨대 프탈라진 및 신놀린, 벤조티오펜, 및 벤조푸란을 포함하는 구성원을 형성할 수 있다. 다른 헤테로아릴 기는 결합에 의해 연결된 헤테로아릴 고리, 예컨대 비피리딘을 포함한다. 헤테로아릴 기는 치환될 수 있거나 미치환될 수 있다.
헤테로아릴 기는 고리 상에서 임의의 위치를 통해 연결될 수 있다. 예를 들어, 피롤은 1-, 2- 및 3-피롤을 포함하고, 피리딘은 2-, 3- 및 4-피리딘을 포함하고, 이미다졸은 1-, 2-, 4- 및 5-이미다졸을 포함하고, 피라졸은 1-, 3-, 4- 및 5-피라졸을 포함하고, 트리아졸은 1-, 4- 및 5-트리아졸을 포함하고, 테트라졸은 1- 및 5-테트라졸을 포함하고, 피리미딘은 2-, 4-, 5- 및 6- 피리미딘을 포함하고, 피리다진은 3- 및 4-피리다진을 포함하고, 1,2,3-트리아진은 4- 및 5-트리아진을 포함하고, 1,2,4-트리아진은 3-, 5- 및 6-트리아진을 포함하고, 1,3,5-트리아진은 2-트리아진을 포함하고, 티오펜은 2- 및 3-티오펜을 포함하고, 푸란은 2- 및 3-푸란을 포함하고, 티아졸은 2-, 4- 및 5-티아졸을 포함하고, 이소티아졸은 3-, 4- 및 5-이소티아졸을 포함하고, 옥사졸은 2-, 4- 및 5-옥사졸을 포함하고, 이속사졸은 3-, 4- 및 5-이속사졸을 포함하고, 인돌은 1-, 2- 및 3-인돌을 포함하고, 이소인돌은 1- 및 2-이소인돌을 포함하고, 퀴놀린은 2-, 3- 및 4-퀴놀린을 포함하고, 이소퀴놀린은 1-, 3- 및 4-이소퀴놀린을 포함하고, 퀴나졸린은 2- 및 4-퀴나졸린을 포함하고, 신놀린은 3- 및 4-신놀린을 포함하고, 벤조티오펜은 2- 및 3-벤조티오펜을 포함하고, 벤조푸란은 2- 및 3-벤조푸란을 포함한다.
일부 헤테로아릴 기는 5 내지 10개 고리 구성원 및 N, O 또는 S를 포함하는 1 내지 3개 고리 원자를 갖는 것들, 예컨대 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진 (1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 인돌, 이소인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 신놀린, 벤조티오펜, 및 벤조푸란을 포함한다. 다른 헤테로아릴 기는 5 내지 8개 고리 구성원 및 1 내지 3개 헤테로원자를 갖는 것들, 예컨대 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진 (1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 및 이속사졸을 포함한다. 일부 기타 헤테로아릴 기는 9 내지 12개 고리 구성원 및 1 내지 3개 헤테로원자를 갖는 것들, 예컨대 인돌, 이소인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 신놀린, 벤조티오펜, 벤조푸란 및 비피리딘을 포함한다. 더욱 다른 헤테로아릴 기는 5 내지 6개 고리 구성원 및 N, O 또는 S를 포함하는 1 내지 2개 고리 원자를 갖는 것들, 예컨대 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 및 이속사졸을 포함한다.
용어 "헤테로사이클로알킬" 및, 호환적으로, "헤테로사이클", 또는 "헤테로사이클릴"은 본원에 사용된 경우에, 단독으로 또는 조합으로, 적어도 하나의 헤테로원자를 고리 구성원으로서 함유하는 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 완전히 불포화된 단환식, 2환식, 또는 3환식 헤테로사이클릭 라디칼을 각각 지칭하고, 여기서 각 헤테로원자는 질소, 산소, 및 황으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 특정 구현예에서, 헤테로사이클로알킬은 1 내지 4개 헤테로원자를 고리 구성원으로서 포함할 수 있다. 추가 구현예에서, 헤테로사이클로알킬은 1 내지 2개 헤테로원자를 고리 구성원으로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클로알킬은 각 고리에서 3 내지 8개 고리 구성원을 포함할 수 있다. 추가 구현예에서, 헤테로사이클로알킬은 각 고리에서 3 내지 7개 고리 구성원을 포함할 수 있다. 더 추가 구현예에서, 헤테로사이클로알킬은 각 고리에서 5 내지 6개 고리 구성원을 포함할 수 있다. "헤테로사이클로알킬" 및 "헤테로사이클"은 당, 술폰, 술폭시드, 3급 질소 고리 구성원의 N-옥시드, 카르보사이클릭 융합된 및 벤조 융합된 고리 시스템을 포함하도록 의도되고; 추가적으로, 양쪽 용어는 또한 헤테로사이클 고리가 아릴 기, 본원에 정의된 경우에, 또는 추가의 헤테로사이클 기에 융합되는 시스템을 포함한다. 헤테로사이클로알킬 기의 예는 아지리디닐, 아제티디닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 디하이드로이소인돌릴, 디하이드로이소퀴놀리닐, 디하이드로신놀리닐, 디히드로벤조디옥시닐, 디하이드로[1,3]옥사졸로[4,5-b]피리디닐, 벤조티아졸릴, 디하이드로인돌릴, 디하이드로피리디닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 에폭시, 이소인돌리닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피리디닐, 피페리디닐, 티오모르폴리닐, 및 기타 등등을 포함한다. 헤테로사이클로알킬 기는 특별히 금지되지 않는 한 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클로알킬"은 3 내지 12개 고리 구성원 및 N, O 및 S의 1 내지 5개 헤테로원자를 갖는 포화된 고리 시스템을 지칭할 수 있다. 헤테로원자는 또한 산화될, 예컨대, 비제한적으로, S(O) 및 S(O)2가 될 수 있다. 헤테로사이클로알킬 기는 임의의 수의 고리 원자, 예컨대, 3 내지 6, 4 내지 6, 5 내지 6, 3 내지 8, 4 내지 8, 5 내지 8, 6 내지 8, 3 내지 9, 3 내지 10, 3 내지 11, 또는 3 내지 12개 고리 구성원을 포함할 수 있다. 임의의 적합한 수, 예컨대 1, 2, 3, 4, 또는 5, 또는 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 3, 2 내지 4, 2 내지 5, 3 내지 4 또는 3 내지 5개의 헤테로원자는 헤테로사이클로알킬 기에서 포함될 수 있다. 헤테로사이클로알킬 기는 임의의 수의 탄소, 예컨대 C3-6, C4-6, C5-6, C3-8, C4-8, C5-8, C6-8, C3-9, C3-10, C3-11, 및 C3-12를 포함할 수 있다. 헤테로사이클로알킬 기는 기 예컨대 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 디아제판, 아조칸, 퀴누클리딘, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페라진 (1,2-, 1,3- 및 1,4-이성질체), 옥시란, 옥세탄, 테트라하이드로푸란, 옥산 (테트라하이드로피란), 옥세판, 티이란, 티에탄, 티올란 (테트라하이드로티오펜), 티안 (테트라하이드로티오피란), 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 디옥솔란, 디티올란, 모르폴린, 티오모르폴린, 디옥산, 또는 디티안을 포함할 수 있다. 헤테로사이클로알킬 기는 방향족 또는 비-방향족 고리 시스템에 또한 융합되어, 비제한적으로, 인돌린, 디아자비사이클로헵탄, 디아자비사이클로옥탄, 디아자스피로옥탄 또는 디아자스피로노난을 포함하는 구성원을 형성할 수 있다. 헤테로사이클로알킬 기는 미치환될 수 있거나 치환될 수 있다. 예를 들어, 헤테로사이클로알킬 기는 다른 많은 것들 중에서 C1 6 알킬 또는 옥소 (=O)로 치환될 수 있다. 헤테로사이클로알킬 기는 이중 결합 또는 삼중 결합, 예컨대, 비제한적으로 다하이드로피리딘 또는 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을 또한 포함할 수 있다.
헤테로사이클로알킬 기는 고리 상에서 임의의 위치를 통해 연결수 있다. 예를 들어, 아지리딘은 1- 또는 2-아지리딘일 수 있고, 아제티딘은 1- 또는 2- 아제티딘일 수 있고, 피롤리딘은 1-, 2- 또는 3-피롤리딘일 수 있고, 피페리딘은 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리딘일 수 있고, 피라졸리딘은 1-, 2-, 3-, 또는 4-피라졸리딘일 수 있고, 이미다졸리딘은 1-, 2-, 3- 또는 4-이미다졸리딘일 수 있고, 피페라진은 1-, 2-, 3- 또는 4-피페라진일 수 있고, 테트라하이드로푸란은 1- 또는 2-테트라하이드로푸란일 수 있고, 옥사졸리딘은 2-, 3-, 4- 또는 5-옥사졸리딘일 수 있고, 이속사졸리딘은 2-, 3-, 4- 또는 5-이속사졸리딘일 수 있고, 티아졸리딘은 2-, 3-, 4- 또는 5-티아졸리딘일 수 있고, 이소티아졸리딘은 2-, 3-, 4- 또는 5- 이소티아졸리딘일 수 있고, 모르폴린은 2-, 3- 또는 4-모르폴린일 수 있다.
헤테로사이클로알킬이 3 내지 8개 고리 구성원 및 1 내지 3개 헤테로원자를 포함하는 경우, 대표적 구성원은, 비제한적으로, 피롤리딘, 피페리딘, 테트라하이드로푸란, 옥산, 테트라하이드로티오펜, 티안, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페라진, 옥사졸리딘, 이속조알리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 디옥산 및 디티안을 포함한다. 헤테로사이클로알킬은 5 내지 6개 고리 구성원 및 1 내지 2개 헤테로원자를 갖는 고리를 또한 형성할 수 있고, 대표적 구성원은, 비제한적으로, 피롤리딘, 피페리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페라진, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 및 모르폴린을 포함한다.
용어 "하이드라지닐"은 본원에 사용된 경우에, 단독으로 또는 조합으로, 단일 결합, 즉, --N----에 의해 결합된 2개 아미노 기를 지칭한다. 일반적으로, 하이드라지닐 기는 안정성을 부여하기 위해 적어도 하나의 NH 수소 상에서 임의적 치환을 갖는다.
용어 "하이드록삼산" 또는 이의 에스테르는 본원에 사용된 경우에, R 및 R'가 본원에 정의된 바와 같은, --C(O)ON(R)O(R'), 또는 임의의 상응하는 하이드록삼산 염을 포함하는, 상응하는 "하이드록사메이트" 음이온을 지칭한다.
용어 "하이드록시"는, 본원에 사용된 경우에, 단독으로 또는 조합으로, OH를 지칭한다.
용어 "하이드록시알킬"은, 본원에 사용된 경우에, 단독으로 또는 조합으로, 알킬 기를 통해서 모 분자성 모이어티에 부착된 하이드록시 기를 지칭한다. "하이드록시알킬" 또는 "알킬하이드록시"는, 상기 정의된 경우에, 수소 원자들 중 적어도 하나가 하이드록시 기로 대체되는 알킬 기를 지칭한다. 알킬 기의 경우, 하이드록시알킬 또는 알킬하이드록시 기는 임의의 적합한 수의 탄소 원자, 예컨대 C1-6을 가질 수 있다. 예시적 C1-4 하이드록시알킬 기는, 비제한적으로, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸 (하이드록시가 1- 또는 2-위치에 있는 경우), 하이드록시프로필 (하이드록시가 1-, 2- 또는 3-위치에 있는 경우), 하이드록시부틸 (하이드록시가 1-, 2-, 3- 또는 4-위치에 있는 경우), 1,2-디하이드록시에틸, 및 기타 등등을 포함한다.
용어 "이미노"는, 본원에 사용된 경우에, 단독으로 또는 조합으로, C=NR을 지칭한다.
용어 "이미노하이드록시"는, 본원에 사용된 경우에, 단독으로 또는 조합으로, C=N(OH) 및 그 O-에테르 C=N--OR을 지칭한다.
용어 "이소시아나토"는 --NCO 기를 지칭한다.
용어 "이소티오시아나토"는 --NCS 기를 지칭한다.
어구 "원자들의 선형 쇄"는 탄소, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 원자들의 최장 직쇄를 지칭한다.
용어 "연결 기"는, 본원에 사용된 경우에 본원에 개시된 화합물의 피리미딘 또는 피리돈 코어를 본원에 정의된 경우에 친전자성 모이어티 E에 연결하는 역할을 하는 임의의 질소 함유 유기 단편을 지칭한다. 예시적 연결 기는 피페라진, 아미노알킬, 알킬- 또는 아릴-계 디아민, 아미노사이클로알킬, 아민-함유 스피로사이클릭을 포함하고, 이들 중 임의의 것은 본원에 정의된 경우에 임의로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 연결 기는 하위구조 L-Q-L'-E를 포함할 수 있고 식중 Q는 단환식 4 내지 7 원 고리 또는 2환식, 브릿징된, 또는 융합된, 또는 스피로 6-11 원 고리이고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 질소 원자를 임의로 포함하고, E는 친전자성 기이고, L은 결합, C1-6 알킬렌, ―O―C0-5 알킬렌, ―S―C0-5 알킬렌, 또는 ―NH―C0-5 알킬렌이고, C2-6 알킬렌, ―O―C2-5 알킬렌, ―S―C2-5 알킬렌, 및 NH―C2-5 알킬렌에 대하여, 알킬렌 기 중 임의의 것의 1개 탄소 원자는 O, S, 또는 NH로 임의로 대체될 수 있고; L'는 Q가 E에 연결하기 위해 질소를 포함하는 경우 결합이고, 그렇지 않으면 L'는 NR이고, 식중 R은 수소 또는 알킬이다.
용어 "저급"은, 본원에 사용된 경우에, 단독으로 또는 조합으로, 1 내지 6개 포함 탄소 원자, 또는 1 내지 4개 탄소 원자 함유함을 의미한다.
용어 "메르캅틸"은 본원에 사용된 경우에, 단독으로 또는 조합으로, RS-- 기를 지칭하고, 식중 R은 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "니트로"는, 본원에 사용된 경우에, 단독으로 또는 조합으로, --NO2를 지칭한다.
용어 "옥시" 또는 "옥사"는, 본원에 사용된 경우에, 단독으로 또는 조합으로, --O--를 지칭한다.
용어 "옥소"는, 본원에 사용된 경우에, 단독으로 또는 조합으로, =O를 지칭한다.
용어 "퍼할로알콕시"는 수소 원자들의 모두가 할로겐 원자에 의해 대체되는 알콕시 기를 지칭한다.
용어 "퍼할로알킬"은 본원에 사용된 경우에, 단독으로 또는 조합으로, 수소 원자들의 모두가 할로겐 원자에 의해 대체되는 알킬 기를 지칭한다.
용어 "포스포아미드"는 본원에 사용된 경우에, 단독으로 또는 조합으로, 하이드록실 기들 중 하나 이상이 질소, 아미노, 또는 아미도에 의해 대체되는 포스페이트 기 [(OH)2P(=O)O--]를 지칭한다.
용어 "포스포네이트"는 본원에 사용된 경우에, 단독으로 또는 조합으로, 형태 ROP(OR')(OR)O--의 기를 지칭하고 식중 R 및 R'는 수소, 알킬, 아실, 헤테로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 스스로 임의로 치환될 수 있다. "포스포네이트"는 "포스페이트 [(OH)2P(O)O--] 및 염을 형성할 수 있는 관련된 인산 음이온을 포함한다.
용어 "술포네이트", "술폰산", 및 "술폰성", 본원에 사용된 경우에, 단독으로 또는 조합으로, -SO3H 기를 지칭하고 술폰산으로서 이의 음이온은 OH가 OR에 의해 대체되는 술포네이트 에스테르 또는 염 형성에서 사용되고, 식중 R은 수소가 아니지만, 그렇지 않으면 본원에 정의된 바와 같고, 전형적으로 알킬 또는 아릴이다.
용어 "술파닐"은, 본원에 사용된 경우에, 단독으로 또는 조합으로, --S--를 지칭한다.
용어 "술피닐"은, 본원에 사용된 경우에, 단독으로 또는 조합으로, --S(O)--를 지칭한다.
용어 "술포닐"은, 본원에 사용된 경우에, 단독으로 또는 조합으로, --S(O)2--를 지칭한다.
용어 "N-술폰아미도"는 본원에 정의된 경우에 R 및 R'를 가진 RS(=O)2NR'-- 기를 지칭한다.
용어 "S-술폰아미도"는 본원에 정의된 경우에 R 및 R'를 가진 --S(=O)2NRR', 기를 지칭한다.
용어 "티아" 및 "티오"는, 본원에 사용된 경우에, 단독으로 또는 조합으로, 산소가 황으로 대체되는 --S-- 기 또는 에테르를 지칭한다. 티오 기의 산화된 유도체, 즉 술피닐 및 술포닐은 티아 및 티오의 정의에서 포함된다.
용어 "티올"은, 본원에 사용된 경우에, 단독으로 또는 조합으로, --SH 기를 지칭한다.
용어 "티오카르보닐"은, 본원에 사용된 경우에, 단독인 경우 티오포르밀 --C(=S)H를 포함하고 조합으로 --C(=S)-- 기이다.
용어 "N-티오카르바밀"은 본원에 정의된 경우에 R 및 R'를 가진 ROC(=S)NR'-- 기를 지칭한다.
용어 "O-티오카르바밀"은 본원에 정의된 경우에 R 및 R'를 가진 --OC(=S)NRR', 기를 지칭한다.
용어 "티오시아나토"는 --CNS 기를 지칭한다.
용어 "트리할로메탄술폰아미도"는 X가 할로겐이고 R이 본원에 정의된 바와 같은 X3CS(=O)2NR-- 기를 지칭한다.
용어 "트리할로메탄술포닐"은 X가 할로겐인 X3CS(=O)2-- 기를 지칭한다.
용어 "트리할로메톡시"는 X가 할로겐인 X3CO-- 기를 지칭한다.
용어 "3치환된 실릴"은, 본원에 사용된 경우에, 단독으로 또는 조합으로, 치환된 아미노의 정의 하에 본원에 열거된 바와 같은 기로 이의 3개 자유 원자가에서 치환된 실리콘 기를 지칭한다. 예는 트리메티실릴, tert-부틸디메틸실릴, 트리페닐실릴 및 기타 등등을 포함한다.
본원에 임의의 정의는 복합 구조적 기를 설명하기 위해 임의의 다른 정의와 조합으로 사용될 수 있다. 관례적으로, 임의의 이러한 정의의 후행 요소는 모 모이어티에 부착하는 것이다. 예를 들어, 복합 기 알킬아미도는 아미도 기를 통해서 모 분자에 부착된 알킬 기를 나타낼 것이고, 용어 알콕시알킬은 알킬 기를 통해서 모 분자에 부착된 알콕시 기를 나타낼 것이다.
기가 "무효"인 것으로 정의되는 경우, 의미되는 것은 상기 기가 없다는 것이다. 2개 다른 기 사이 발생하는 "무효" 기는 측접 기의 붕괴인 것으로 또한 이해될 수 있다. 예를 들어, --(CH2)xG1G2G3에서, 요소 G2가 무효이었다면, 상기 기는 --(CH2)xG1G3이 될 것이다.
용어 "임의로 치환된"은 앞선 기 또는 기들이 치환될 수 있거나 미치환될 수 있음을 의미한다. 임의적 치환을 구성하는 기는 스스로 임의로 치환될 수 있다. 예를 들어, 알킬 기가 임의적 치환에 의해 포괄되는 경우, 그 알킬 기 자체는 또한 임의로 치환될 수 있다. 치환된 경우, "임의로 치환된" 기의 치환체는, 제한 없이, 단독으로 또는 조합으로, 하기 기 또는 특정한 지정된 세트의 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 알카노일, 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 저급 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, 사이클로알킬, 페닐, 아릴, 아릴옥시, 알콕시, 할로알콕시, 옥소, 아실옥시, 카르보닐, 카르복실, 알킬카르보닐, 카르복시에스테르, 카르복스아미도, 시아노, 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아미도, 니트로, 티올, 알킬티오, 할로알킬티오, 퍼할로알킬티오, 아릴티오, 술포네이트, 술폰산, 3치환된 실릴, N3, SH, SCH3, C(O)CH3, CO2CH3, CO2H, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐, 카르바메이트, 및 요소. 임의적 치환의 특정한 하위세트는, 제한 없이: (1) 알킬, 할로, 및 알콕시; (2) 알킬 및 할로; (3) 알킬 및 알콕시; (4) 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴; (5) 할로 및 알콕시; 및 (6) 하이드록실, 알킬, 할로, 알콕시, 및 시아노를 포함한다. 임의적 치환이 헤테로원자-수소 결합 (-NH-, SH, OH)을 포함하는 경우, 헤테로원자 수소의 추가 임의적 치환은 고려되고, 제한 없이 알킬, 아실, 알콕시메틸, 알콕시에틸, 아릴술포닐, 알킬 술포닐로 임의적 치환을 포함하고, 이들 중 임의의 것은 추가로 임의로 치환된다. 임의적 치환의 이들 하위세트는 그저 예시적인 것으로 의도되고 상기 인용된 기 최대 상기 인용된 모든 기의 2 내지 5, 또는 2 내지 10, 또는 2 내지 20개의 임의의 조합 그리고 그 사이에 임의의 하위범위는 고려된다. "임의로 치환된"은 상기에 정의된 그리고 본 개시내용 내내 화학적 작용기들의 임의의 것을 포함할 수 있다. 2개 임의적 치환체는 함께 결합되어 0 내지 3개 헤테로원자로 이루어지는 융합된 5-, 6-, 또는 7-원 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고, 예를 들어 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 형성할 수 있다. 임의로 치환된 기는 미치환될 수 있거나 (예를 들면, --CH2CH3), 완전히 치환될 수 있거나 (예를 들면, --CF2CF3), 단일치환될 수 있거나 (예를 들면, --CH2CH2F) 완전히 치환된 것과 단일치환된 것 사이의 임의의 수준에서 치환될 수 있다 (예를 들면, --CH2CF3).
다양한 임의적 치환은 동일할 필요는 없고 임의적 치환체 그룹의 임의의 조합은 조합될 수 있다. 예를 들어, 탄소 쇄는 알킬 기, 할로 기, 및 알콕시 기로 치환될 수 있다. 치환체가 치환에 관한 한정 없이 인용되는 경우, 양쪽 치환된 및 미치환된 형태는 포괄된다. 치환체가 "치환된"으로서 한정되는 경우, 치환된 형태는 구체적으로 의도된다. 추가적으로, 특정 모이어티에 대한 임의적 치환체의 상이한 세트는 필요에 따라 정의될 수 있고; 이들 경우에, 임의적 치환은 정의된 대로, 종종 어구 "으로 임의로 치환된" 직후일 것이다.
달리 정의되지 않는 한, 자체적으로 나타나고 숫자 지정 없이 나타나는 용어 R 또는 용어 R'는 수소, 하이드록실, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된 모이어티를 지칭하고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환될 수 있다. 각각의 이러한 R 및 R' 기는 본원에 정의된 경우에 임의로 치환되는 것으로 이해되어야 한다. R 및 R'의 각 발생은 독립적인 것으로 이해되어야 한다. R 기가 숫자 지정을 갖든 아니든, R, R' 및 n = (1, 2, 3, . . . n)인 Rn을 포함하는 모든 R 기, 모든 치환체, 및 모든 용어는 한 그룹에서 선택한다는 점에서 서로 독립적인 것으로 이해되어야 한다. 임의의 변수, 치환체, 또는 용어 (예를 들면 아릴, 헤테로사이클, R, 등)가 화학식 또는 일반적 구조에서 1회 초과 발생한다면, 각 발생에 이의 정의는 모든 다른 발생에 정의와 독립적이다. 당업자는 특정 기가 모 분자에 부착될 수 있거나 씌어진 대로 어느 한쪽 끝으로부터 요소들의 쇄에서 한 위치를 차지할 수 있음을 추가로 인식할 것이다. 그래서, 단지 예로써, 비대칭적 기 예컨대 --C(O)N(R)--는 어느 한쪽 탄소 또는 질소에서 모 모이어티에 부착될 수 있다.
비대칭적 중심, 축성 비대칭 (비-호환성 회전이성질체), 또는 기타 등등은 본원에 개시된 다양한 구현예의 화합물에서 실재할 수 있다. 이러한 키랄성은, 키랄 탄소 원자 또는 관련한 축 주위 치환체의 입체배치에 따라, 기호 "R" 또는 "S"에 의해 지정될 수 있다. 구현예가 부분입체이성질체성, 거울상이성질체성, 및 에피머성 형태, d-이성질체 및 l-이성질체, 및 이들의 혼합물을 포함하는 모든 입체화학적 이성질체성 형태를 포괄하는 것이 이해되어야 한다. 화합물의 개별 입체이성질체는 키랄 중심을 함유하는 상업적으로 이용가능한 출발 물질로부터 또는 거울상이성질체성 생산물들의 혼합물의 제조 이어서 분리 예컨대 부분입체이성질체의 혼합물로의 전환 이어서 분리 또는 재결정화, 크로마토그래피성 기법, 키랄 크로마토그래피성 컬럼 상에서 거울상이성질체의 직접 분리, 또는 당업계에서 알려진 임의의 다른 적절한 방법에 의해 합성적으로 제조될 수 있다. 특정한 입체화학의 출발 화합물은 어느 한쪽 상업적으로 이용가능하거나 당업계에서 알려진 기법에 의해 제조 및 분해될 수 있다. 추가적으로, 본원에 개시된 다양한 구현예의 화합물은 기하학적 이성질체로서 실재할 수 있다. 본원에 개시된 다양한 구현예는 모든 시스, 트란스, 신, 안티, 엔트게겐 (E) 및 주삼멘 (Z) 이성질체 뿐만 아니라 이들의 적절한 혼합물을 포함한다. 추가적으로, 화합물은 케토-에놀 호변이성질체를 포함하는 호변이성질체로서 실재할 수 있고; 모든 호변이성질체성 이성질체는 본원에 개시된 구현예에 의해 수용된다.
추가적으로, 본원에 개시된 다양한 구현예의 화합물은 약학적으로 허용가능한 용매 예컨대 물, 에탄올, 및 기타 등등과 미용매화된 뿐만 아니라 용매화된 형태로 실재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본원에 개시된 다양한 구현예의 목적을 위하여 미용매화된 형태와 등가인 것으로 간주된다.
용어 "결합"은 2개 원자, 또는 결합에 의해 결합된 원자가 더 큰 하위구조의 일부로 간주되는 때 2개 모이어티 사이 공유 결합을 지칭한다. 결합은 달리 특정되지 않는 한 단일, 이중, 또는 삼중일 수 있다. 분자의 그림에서 2개 원자 사이 점선은 추가의 결합이 그 위치에 있거나 없을 수 있음을 나타낸다.
1. 화합물의 염
본원에 개시된 화합물은 산 부가 염을 포함하는 약학적으로 허용가능한 염으로서 실재할 수 있다. 적합한 염은 양쪽 유기 및 무기 산으로 형성된 것들을 포함한다. 이러한 산 부가 염은 정상적으로 약학적으로 허용가능할 것이다. 하지만, 비-약학적으로 허용가능한 염들의 염은 해당 화합물의 제조 및 정제에 유용할 수 있다. 염기성 부가 염은 또한 형성될 수 있고 약학적으로 허용가능할 수 있다. 염의 제조 및 선택의 더욱 완전한 논의의 경우에, Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Stahl, P. Heinrich. Wiley-VCHA, 취리히, 스위스, 2002)을 참조한다. 본원에 개시된 화합물들의 각각, 및 본원에 제시된 화합물들의 각 구현예가 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것이 이해된다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 본원에 사용된 경우에, 수용성 또는 유용성이거나 분산성이고 약학적으로 허용가능한 본원에 정의된 경우에 본원에 개시된 화합물의 염 또는 쯔비터이온성 형태를 나타낸다. 염은 적합한 산과 유리 염기의 형태로 적절한 화합물을 반응시킴으로써 별도로 또는 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 제조될 수 있다. 대표적 산 부가 염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, L-아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 시트레이트, 디글루코네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 겐티세이트, 글루타레이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 힙푸레이트, 하이드로클로리드, 하이드로브로미드, 하이드로요오디드, 2-하이드록시에탄술포네이트 (이세티오네이트), 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, DL-만델레이트, 메시틸렌술포네이트, 메탄술포네이트, 나프틸렌술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로프리오네이트, 포스포네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 피로글루타메이트, 숙시네이트, 술포네이트, 타르트레이트, L-타르트레이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포스페이트, 글루타메이트, 비카르보네이트, 파라-톨루엔술포네이트 (p-토실레이트), 및 운데카노에이트를 포함한다. 또한, 본원에 개시된 다양한 구현예의 화합물에서 염기성 기는 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로리드, 브로미드, 및 요오디드; 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 술페이트; 데실, 라우릴, 미리스틸, 및 스테릴 클로리드, 브로미드, 및 요오디드; 및 벤질 및 페네틸 브로미드로 4차화될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 부가 염을 형성하는데 이용될 수 있는 산의 예는 무기 산 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 및 인산, 그리고 유기 산 예컨대 말레산, 숙신산, 및 시트르산을 포함한다. 염은 또한 알칼리 금속 또는 알칼리토 이온과 화합물의 배위에 의해 형성될 수 있다. 그러므로, 본원에 개시된 다양한 구현예는 본원에 개시된 화합물의 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 및 칼슘 염, 그리고 기타 등등을 고려한다.
염기성 부가 염은 카르복실 기를 적합한 염기 예컨대 금속 양이온의 하이드록시드, 카르보네이트, 또는 비카르보네이트와 또는 암모니아 또는 유기 1차, 2차, 또는 3차 아민과 반응시킴으로써 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 제조될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염의 양이온은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 및 알루미늄, 뿐만 아니라 비독성 4차 아민 양이온 예컨대 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디사이클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질페네틸아민, 1-에펜아민, 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민을 포함한다. 염기 부가 염의 형성에 유용한 다른 대표적 유기 아민은 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘, 및 피페라진을 포함한다.
C. 치료-관련된 정의
용어 "질환"은 본원에 사용된 경우에, 신체의 또는 정상적 기능화를 손상시키고 구별되는 징후 및 증상에 의해 전형적으로 명시되는 이의 부분들 중 하나의 비정상적 상태를 반영한다는 점에서, 용어 "장애" 및 "병태" (의학적 병태에서와 같이)와 일반적으로 동의어로 사용되고, 이와 호환적으로 사용된다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "암"은 백혈병, 림프종, 암종 및 육종을 포함하는 포유동물 (예를 들면, 비제한적으로, 인간)에서 발견된 모든 유형의 암, 신생물 또는 악성 종양을 지칭한다. 본원에 제공된 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 예시적 암은 갑상선, 내분비계, 뇌, 유방, 자궁경부, 결장, 두경부, 간, 신장, 폐, 비-소 세포 폐, 흑색종, 중피종, 난소, 육종, 위, 자궁, 수모세포종, 결장직장암, 췌장암의 암을 포함한다. 추가의 예는 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종, 신경모세포종, 신경아교종, 다형교모세포종, 난소암, 횡문근육종, 원발성 혈소판증가증, 원발성 마크로글로불린혈증, 원발성 뇌종양, 암, 악성 췌장 섬도종, 악성 카르시노이드, 방광암, 전암성 피부 병변, 고환암, 림프종, 갑상선암, 신경모세포종, 식도암, 비뇨생식기암, 악성 고칼슘혈증, 자궁내막암, 부신피질암, 내분비 또는 외분비 췌장의 신생물, 갑상선 수질암, 갑상선 수질 암종, 흑색종, 결장직장 암, 유두상 갑상선암, 간세포성 암종, 또는 전립선암을 포함한다.
용어 "백혈병"은 혈액- 형성 기관의 진행성, 악성 질환을 광범위하게 지칭하고 일반적으로 혈액 및 골수에서 백혈구 및 그들의 전구체의 왜곡된 증식 및 발달을 특징으로 한다. 백혈병은 일반적으로 (1) 급성 또는 만성 질환의 지속기간 및 특성; (2) 관여된 세포의 유형; 골수양 (골수형성), 림프양 (림프형성), 또는 단핵구성; 및 (3) 혈액-백혈성 또는 무백혈성 (하백혈성)에서 비정상 세포 수에서의 증가 또는 비-증가에 기초하여 임상적으로 분류된다. 본원에 제공된 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 예시적 백혈병은, 예를 들어, 급성 비림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 급성 과립구성 백혈병, 만성 과립구성 백혈병, 급성 전골수성 백혈병, 성인 T-세포 백혈병, 무백혈 백혈병, 백혈구혈증성 백혈병, 호염기성 백혈병, 모세포 백혈병, 소 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 피부 백혈병, 배아 백혈병, 호산구성 백혈병, 그로스 백혈병, 모발 세포 백혈병, 적아구성 백혈병, 혈구모세포성 백혈병, 조직구성 백혈병, 줄기 세포 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 백혈구감소 백혈병, 림프성 백혈병, 림프모구성 백혈병, 림프구성 백혈병, 림프형성 백혈병, 림프양 백혈병, 림프육종 세포 백혈병, 비만 세포 백혈병, 거핵구성 백혈병, 미세골수모구성 백혈병, 단핵구성 백혈병, 골수모구성 백혈병, 골수구성 백혈병, 골수양 과립구성 백혈병, 골수단핵구성 백혈병, 내겔리 백혈병, 형질 세포 백혈병, 다발성 골수종, 형질구성 백혈병, 전골수구성 백혈병, 리이더 세포 백혈병, 쉬일링 백혈병, 줄기 세포 백혈병, 아백혈성 백혈병, 또는 미분화된 세포 백혈병을 포함한다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "림프종"은 조혈 및 림프양 조직에 영향을 미치는 암들의 한 그룹을 지칭한다. 림프절, 비장, 흉선, 및 골수에서 주로 발견되는 혈구인 림프구에서 시작한다. 림프종의 2개 주 유형은 비-호지킨 림프종 및 호지킨 질환이다. 호지킨 질환은 모든 진단된 림프종의 대략 15%를 나타낸다. 이것은 리드-스테른베르그 악성 B 림프구와 연관된 암이다. 비-호지킨 림프종 (NHL)은 암이 성장하는 속도 및 관여된 세포의 유형에 기초하여 분류될 수 있다. NHL의 공격적 (높은 등급) 및 무통성 (낮은 등급) 유형이 있다. 관여된 세포의 유형에 기초하여, B-세포 및 T-세포 NHL이 있다. 본원에 제공된 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 예시적 B-세포 림프종은, 비제한적으로, 작은 림프구성 림프종, 외투 세포 림프종, 여포성 림프종, 변연부 림프종, 림프절외 (MALT) 림프종, 림프절 (단핵구형 B- 세포) 림프종, 비장 림프종, 미만성 대세포 B-림프종, 버킷 림프종, 림프모구성 림프종, 면역모구성 대세포 림프종, 또는 전구체 B-림프모구성 림프종을 포함한다. 본원에 제공된 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 예시적 T-세포 림프종은, 비제한적으로, 침상 T-세포 림프종, 말초 T-세포 림프종, 역형성 대세포 림프종, 균상식육종, 및 전구체 T-림프모구성 림프종을 포함한다.
용어 "육종"은 일반적으로 배아 결합 조직 같은 서브스턴스로 구성되고 일반적으로 원섬유형 또는 균질성 서브스턴스에 포매된 밀접하게 패킹된 세포로 구성되는 종양을 지칭한다. 본원에 제공된 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 육종은 연골육종, 섬유육종, 림프육종, 흑색육종, 점액육종, 골육종, 아베메시 육종, 지방성 육종, 지방육종, 폐포 연부 육종, 법랑아 육종, 포도상 육종, 녹색종 육종, 융모막 암종, 배아 육종, 윌름스 종양 육종, 자궁내막 육종, 간질 육종, 유잉 육종, 근막 육종, 섬유아세포 육종, 거대 세포 육종, 과립구성 육종, 호지킨 육종, 특발성 다발 색소 출혈성 육종, B 세포의 면역모세포 육종, 림프종, T 세포의 면역모세포 육종, 젠센 육종, 카포시육종, 쿠퍼 세포 육종, 혈관육종, 백혈구육종, 악성 중간엽 육종, 방골성 육종, 망상적혈구성 육종, 라우스 육종, 장액낭포성 육종, 윤활막 육종, 또는 모세혈관확장성 육종을 포함한다.
용어 "흑색종"은 피부 및 기타 기관의 멜라닌세포계로부터 발생하는 종양을 의미하는 것으로 여겨진다. 본원에 제공된 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 흑색종은, 예를 들어, 말단 흑자 흑색종, 무색소 흑색종, 양성 소아 흑색종, 클라우드만 흑색종, S91 흑색종, 하딩-파시 흑색종, 소아 흑색종, 흑자 악성 흑색종, 악성 흑색종, 결절성 흑색종, 조갑하 흑색종, 또는 표재 확산 흑색종을 포함한다.
용어 "암종"은 주변 조직에 침윤하고 전이를 일으키는 경향이 있는 상피 세포로 구성된 악성 신생장을 지칭한다. 본원에 제공된 화합물 또는 방법으로 치료될 수 있는 예시적 암종은, 예를 들어, 갑상선 수질 암종, 가족성 갑상선 수질 암종, 선방 암종, 세엽 암종, 선낭 암종, 선양 낭성 암종, 선종양 암종, 부신 피질의 암종, 폐포 세포 암종, 기저 세포 암종, 기저세포 암종, 기저양 암종, 기저편평 세포 암종, 기관지폐포 암종, 세기관지 암종, 기관지 암종, 대뇌모양 암종, 담관세포성 암종, 융모막 암종, 콜로이드성 암종, 면포 암종, 자궁체부 암종, 사상 암종, 갑상 암종, 피부 암종, 원통형 암종, 원통형 세포 암종, 관 암종, 경성 암종, 배아 암종, 뇌양 암종, 에피어모이드 암종, 선양 상피 암종, 외장성 암종, 궤양 암종, 섬유 암종, 젤라틴양 암종, 젤라틴성 암종, 거대 세포 암종, 거대세포 암종, 선암종, 과립막 세포 암종, 모발-기질 암종, 혈양 암종, 간세포성 암종, 허슬 세포 암종, 유리질 암종, 과신장 암종, 유아 배아 암종, 상피내 암종, 표피내 암종, 상피내 암종, 크롬페처 암종, 쿨치츠키-세포 암종, 대세포 암종, 수정체성 암종, 수정체 암종, 지방종성 암종, 림프상피 암종, 수질 암종, 수질성 암종, 흑색성 암종, 몰리 암종, 점액성 암종, 점액 암종, 점액세포성 암종, 점막표피양 암종, 점액암종, 점액성 암종, 점액종 암종, 비인두 암종, 귀리 세포 암종, 골화성 암종, 유골 암종, 유두상 암종, 문맥주위 암종, 전침윤성 암종, 가시 세포 암종, 수상 암종, 신장의 신장 세포 암종, 예비 세포 암종,육종 암종, 슈나이데리안 암종, 경화성 암종, 암종 음낭, 반지 세포 암종, 단순 암종, 소-세포 암종, 솔라노이드 암종, 회전타원체 세포 암종, 방추 세포 암종, 해면상 암종, 편평 암종, 편평 세포 암종, 끈상 암종, 모세혈관확장성 암종, 모세혈관확장상 암종, 이행 세포 암종, 결절 암종, 결절성 암종, 사마귀모양 암종, 또는 융모 암종을 포함한다.
"Ras 연관 암" (또한 본원에 "Ras 관련 암"으로서 지칭됨)은 비정상적 Ras 활성 또는 신호전달에 의해 야기된 암을 지칭한다. "비정상적 K-Ras 활동과 연관된 암" (또한 본원에 "K-Ras 관련 암"으로서 지칭됨)은 비정상적 K-Ras 활성 또는 신호전달 (예를 들면 돌연변이체 K-Ras)에 의해 야기된 암이다. K-Ras 관련 암은 폐암, 비- 소 세포 폐암, 유방암, 백혈병, 췌장암, 결장암, 결장직장암을 포함할 수 있다. Ras, K-Ras, H- Ras, N-Ras, 돌연변이체 K-Ras (K-Ras G12C, K-Ras G12V, K-Ras G13C, K-Ras G12D, K-Ras G13D 돌연변이체 포함), 돌연변이체 N-Ras, 및 돌연변이체 H-Ras 중 하나 이상의 비정상적 활성과 연관되는 다른 암은 양쪽 N-Ras 및 H-Ras에서 G12C를 포함하여, 당업계에서 잘 알려지고, 이러한 암 결정하기는 당업자의 기술 내에 있다.
용어 "Ras 억제제 투여하다 (또는 투여하기)"는 활성이나 수준 (예를 들면 양) 또는 하나 이상의 Ras 단백질 (예를 들면 Ras 억제제, K-Ras 억제제, N-Ras 억제제, H-Ras 억제제, 돌연변이체 K-Ras 억제제, K-Ras G12C 억제제, K-Ras G12V 억제제, K-Ras G13C 억제제, K-Ras G12D 억제제, K-Ras G13D 억제제)의 신호전달 경로의 수준을 억제시키는 화합물을 대상체에게 투여하기를 의미한다. 투여는, 기전에 의해 제한됨 없이, Ras 억제제가 하나 이상의 Ras 단백질의 활성을 감소시키기 위해 또는 Ras 억제제가 질환 (예를 들면 암, 여기서 Ras 억제제는 세포 주기를 정지시키거나, 세포 주기를 늦추거나, DNA 복제를 감소시키거나, 세포 복제를 감소시키거나, 세포 성장을 감소시키거나, 전이를 감소시키거나, 세포 사멸을 야기시킬 수 있음)의 하나 이상의 증상을 감소시키기 위해 충분한 시간 허용하기를 포함할 수 있다. 용어 "K-Ras 억제제 투여하다 (또는 투여하기)"는 활성이나 수준 (예를 들면 양) 또는 하나 이상의 K-Ras 단백질 (K-Ras, 돌연변이체 K-Ras, K-Ras G12C, K-Ras G12V, K-Ras G12D, K-Ras G13C, K-Ras G13D)의 신호전달 경로의 수준을 억제시키는 화합물 투여하기를 의미한다. 구현예에서, 투여하기는 인용된 활성 제제 이외 임의의 활성 제제의 투여를 포함하지 않는다.
서브스턴스 또는 서브스턴스 활성 또는 질환 (예를 들면 Ras (예를 들면, 인간 K-Ras 또는 인간 H-Ras) 활성, 단백질 연관 질환, 비정상적 Ras 활성과 연관된 암, K-Ras 연관 암, 돌연변이체 K-Ras 연관 암, 활성화된 K-Ras 연관 암, K-RasG12C 연관 암, K-Ras G12V 연관 암, K-Ras G13C 연관 암, K-Ras G12D 연관 암, K-Ras G13D 연관 암)과 연관된 기능의 맥락에서 용어 "연관된" 또는 "와 연관된"은 질환 (예를 들면 암)이 서브스턴스 또는 서브스턴스 활성 또는 기능에 의해 (전체적으로 또는 부분적으로) 야기되거나, 질환의 증상이 상기에 의해 (전체적으로 또는 부분적으로) 야기됨을 의미한다. 예를 들어, 비정상적 Ras 활성 또는 기능과 연관된 암은 비정상적 Ras 활성 또는 기능 (예를 들면 효소 활성, 단백질-단백질 결합, 신호전달 경로)에서 (전적으로 또는 부분적으로) 비롯하는 암 또는 질환의 특정한 증상이 비정상적 Ras 활성 또는 기능에 의해 (전적으로 또는 부분적으로) 야기되는 암일 수 있다. 본원에 사용된 경우에, 질환과 연관되는 것으로서 기재되는 것은, 원인성 제제라면, 질환의 치료를 위한 표적일 수 있다. 예를 들어, 비정상적 Ras 활성 또는 기능과 연관된 암 또는 Ras 연관 암은, 증가된 Ras 활성 또는 기능 (예를 들면, 신호전달 경로 활성)이 암을 야기시키는 경우에, Ras 조정제 또는 Ras 억제제로 치료될 수 있다. 예를 들어, K-Ras G12C와 연관된 암은 K-Ras G12C가 있는 대상체가 K-Ras G12C가 없는 대상체와 비교된 경우 발병 위험이 더 높은 암일 수 있다. 예를 들어, K-Ras G12V와 연관된 암은 K-Ras G12V가 있는 대상체가 K-Ras G12V가 없는 대상체와 비교된 경우 발병 위험이 더 높은 암일 수 있다.
용어 "Ras"는 인간 Ras GTPase 단백질 (예를 들면 K-Ras, H-Ras, N-Ras)의 패밀리 중 하나 이상을 지칭한다. 용어 "K-Ras"는 인간 K-Ras (예를 들면 인간 K-Ras4A (NP_203524.1), 인간 K-Ras4B (NP_004976.2), 또는 양쪽 K-Ras4A 및 K-Ras4B)의 뉴클레오티드 서열 또는 단백질을 지칭한다. 용어 "K-Ras"는 뉴클레오티드 서열 또는 단백질의 야생형 형태 뿐만 아니라 이의 임의의 돌연변이체 양쪽을 포함한다. 일부 구현예에서, "K-Ras"는 야생형 K-Ras이다. 일부 구현예에서, "K-Ras"는 하나 이상의 돌연변이체 형태이다. 용어 "K-Ras" XYZ는 야생형에서 X 아미노 산을 갖는 K-Ras의 Y 번호 아미노 산이 돌연변이체에서 Z 아미노 산을 대신 갖는 돌연변이체 K-Ras의 뉴클레오티드 서열 또는 단백질을 지칭한다 (예를 들면 K-Ras G12C는 야생형 단백질에서 G 그러나 K-Ras G12C 돌연변이체단백질에서 C를 갖는다). 일부 구현예에서 K-Ras는 K-Ras4A 및 K-Ras4B를 지칭한다. 일부 구현예에서, K-Ras는 K-Ras4A를 지칭한다. 일부 구현예에서, K-Ras는 K-Ras4B (예를 들면, NM_004985.4 또는 NP_004976.2)를 지칭한다. 일부 구현예에서, K-Ras는 아래 아미노 산 서열을 포함하는 (예를 들면, 상기로 이루어지는) 또는 하나 이상의 돌연변이 (예를 들면, G12C, G12V, 또는 G13C)가 있는 아래 서열을 포함하는 단백질을 지칭한다:
MTEYKLVVVGAGGVGKSALTIQLIQNHFVDEYDPTIEDSYRKQVVIDGE
TCLLDILDTAGQEEYSAMRDQYMRTGEGFLCVFAINNTKSFEDIHHYREQIKRVK
DSEDVPMVLVGNKCDLPSRTVDTKQAQDLARSYGIP
FIETSAKTRQGVDDAFYTLVREIRKHKEK (서열번호:1)
일부 구현예에서, K-Ras는 아래 아미노 산 서열을 포함하는 (예를 들면, 상기로 이루어지는) 또는 하나 이상의 돌연변이 (예를 들면, G12C, G12V, 또는 G13C)가 있는 아래 서열을 포함하는 (예를 들면, 상기로 이루어지는) 단백질을 지칭한다:
MTEYKLVVVGAGGVGKSALTIQLIQNHFVDEYDPTIEDSYRKQVVIDGE
TCLLDILDTAGQEEYSAMRDQYMRTGEGFLCVFAINNTKSFEDIHHYREQIKRVK
DSEDVPMVLVGNKCDLPSRTVDTKQAQDLARSYGIPFIETSAKTRQGVDDAFYTL
VREIRKHKEKMSKDGKKKKKKSKTKCVIM (서열번호:2)
1 mteyklvvvg aggvgksalt iqliqnhfvd eydptiedsy rkqvvidget clldildtag 61 qeeysamrdq ymrtgegflc vfainntksf edihhyreqi krvkdsedvp mvlvgnkcdl 121 psrtvdtkqa qdlarsygip fietsaktrq gvddafytlv reirkhkekm skdgkkkkkk 181 sktkcvim (서열번호:3)
용어 "조합 요법"은 본 개시내용에 기재된 치료적 병태 또는 장애를 치료하기 위한 2개 이상의 치료적 제제의 투여를 의미한다. 이러한 투여는 실질적으로 동시 방식으로, 예컨대 활성 성분의 고정된 비율을 갖는 단일 캡슐로 또는 각 활성 성분에 대하여 다중, 별도 캡슐로 이들 치료적 제제의 공-투여를 포괄한다. 이밖에도, 이러한 투여는 또한 순차적 방식으로 치료적 제제의 각 유형의 용도를 포괄한다. 어느 한쪽 경우에, 치료 용법은 본원에 기재된 병태 또는 장애 치료하기에서 약물 조합의 유익한 효과를 제공할 것이다.
"K-RAS 억제제"는, 하기에 일반적으로 기재된 K-RAS 검정에서 측정된 경우에, K-RAS 활성에 관하여 약 100 mM 이하 및 더욱 전형적으로 약 50 mM 이하의 IC50을 나타내는 화합물을 지칭하기 위해 본원에 사용된다. "IC50"은 효소 (예를 들면, K-RAS)의 활성을 절반-최대 수준으로 감소시키는 억제제의 농도이다. 본원에 개시된 다양한 구현예의 화합물은 발암성 돌연변이체 K-RAS 아이소폼에 대해 억제를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 일부 구현예에서, 화합물은 발암성 돌연변이체 K-RAS에 관하여 약 10 mM 이하의 IC50을 나타낼 것이고; 추가 구현예에서, 화합물은 K-RAS에 관하여 약 5 mM 이하의 IC50을 나타낼 것이고; 더 추가 구현예에서, 화합물은 본원에 기재된 K-RAS 검정에서 측정된 경우에 K-RAS에 관하여 약 1 mM 이하의 IC50을 나타낼 것이다. 더 추가 구현예에서, 화합물은 K-RAS에 관하여 약 200 nM 이하의 IC50을 나타낼 것이다. 이론에 의한 제한됨 없이, 일부 구현예에서, K-RAS 억제제는 G12C 돌연변이 부위에서 시스테인에 공유 결합 형성에 의한 비가역적 억제제이다.
어구 "치료적으로 효과적"은 질환 또는 장애의 치료에서 사용된 활성 성분의 양을 한정하도록 의도된다. 이 양은 질환 또는 장애 감소시키기 또는 제거하기의 목표를 달성할 것이다.
본원에 사용된 경우에, 대상체의 "치료" 지칭은 예방을 포함하도록 의도된다. 용어 "대상체"는 인간을 포함하는 모든 포유동물을 의미한다. 대상체의 예는 인간, 소, 개, 고양이, 염소, 양, 돼지, 및 토끼를 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체는 인간이다.
용어 "전구약물"은 화학적 반응을 통해서 생체내 활성이 되어서 활성 화합물을 생체내 방출하는 화합물을 지칭한다. 본원에 개시된 화합물은, Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry, and Enzymology (Testa, Bernard and Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, 취리히, 스위스 2003)에 기재된 바와 같이, 전구약물로서 실재하도록 변형될 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 전구약물은 활성 화합물을 제공하기 위해 생리학적 조건 하에서 용이하게 화학적 변화를 겪는 화합물의 구조적으로 변형된 형태이다. 추가적으로, 전구약물은 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 활성 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 전구약물은 적합한 효소 또는 화학적 시약과 경피 패치 저장소에 배치된 때 화합물로 천천히 전환될 수 있다. 전구약물은, 일부 상황에서, 이들이 활성 화합물, 또는 모 약물보다 투여하기 더 쉬울 수 있기 때문에 종종 유용하다. 이들은, 가령, 경구 투여에 의해 생물학적으로 이용가능할 수 있지만 모 약물은 그렇지 않다. 전구약물은 또한 모 약물보다 약학적 조성물에서 개선된 용해도를 가질 수 있다. 매우 다양한 전구약물 유도체, 예컨대 전구약물의 가수분해적 절단 또는 산화적 활성화에 의존하는 것들은 당업계에서 알려진다. 제한 없이, 전구약물의 예는 에스테르 ("전구약물")로서 투여되고, 그 다음 활성 실체로서 카르복실산으로서 대사적으로 가수분해되는 화합물이다. 추가의 예는 화합물의 펩티딜 유도체를 포함한다. 용어 "치료적으로 허용가능한 전구약물"은 과도한 독성, 자극, 및 알레르기성 반응 없이 대상체의 조직과 접촉에서 사용에 적합하고, 합리적 이익/위험 비율에 상응하고, 그들의 의도된 사용에 효과적인 전구약물 또는 쯔비터이온을 지칭한다.
III. 화합물 구현예
A. 부류 I-일반
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물이 제공된다:
Figure pct00005
식중:
X는 O, S(O)p CR3R4, NR5, 또는 C(O)이고, 식중 p는 0 내지 2의 정수이고;
j는 0 내지 2의 정수이고;
Z1 및 Z2는 독립적으로 CR6 또는 N이고, 단 Z1 또는 Z2 중 적어도 하나는 R6이 L1에 대한 결합인 CR6이고;
L1은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 연결 기이고;
E는 친전자성 모이어티이고, 여기서 E는 적어도 하나의 질소 원자를 통해 L1에 결합되고;
각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 및 아릴티오로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고 단
적어도 하나의 R1은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
n은 1 내지 3의 정수이고;
R2는 알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, N-알킬 아미노알킬, N,N-디알킬 아미노알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
m은 0 내지 6의 정수이고;
R3, R4, 및 R5는 수소 알킬, 할로, 알콕시, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
R6은 수소, 알킬, 할로알킬, 시아노, 할로, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 트리플루오로메틸 및 L1에 대한 결합으로 이루어지는 군으로부터 선택됨.
일부 구현예에서, X는 O이다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, j는 1이다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, m은 0이다. 선행 구현예 중 하나 이상에서, m은 1이다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, Z1은 R6이 L1에 대한 결합인 CR6이다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, Z2는 N이다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, L1은 다음이다
Figure pct00006
또는
Figure pct00007
식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 및 시아노메틸로부터 독립적으로 선택됨.
선행 구현예 중 하나 이상에서, E는 임의적 치환 R을 갖는 아크릴릴 기이다:
Figure pct00008
식중 R은 불소, 메틸, 및 -CH2NRaRb로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 식중 Ra 및 Rb는 수소 또는 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; Ra 및 Rb는 조합하여 C2-C6 질소 함유 헤테로사이클을 형성함.
B. 부류 II-일반 피리미돈
일부 구현예에서, 화학식 (IIa)의 화합물이 제공된다:
Figure pct00009
식중:
X는 O, S(O)p CR3R4, NR5, 또는 C(O)이고, 식중 p는 0 내지 2의 정수이고;
j는 0 내지 2의 정수이고;
L1은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 연결 기이고;
E는 친전자성 모이어티이고, 여기서 E는 적어도 하나의 질소 원자를 통해 L1에 결합되고;
각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택된 임의적 치환이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
R2는 알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, N-알킬 아미노알킬, N,N-디알킬 아미노알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
m은 0 내지 6의 정수이고;
R3, R4, 및 R5는 수소 알킬, 할로, 알콕시, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환됨.
일부 구현예에서, X는 O이다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, j는 1이다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, m은 0이다. 선행 구현예 중 하나 이상에서, m은 1이다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, L1은 다음이다
Figure pct00010
식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 및 시아노메틸로부터 독립적으로 선택됨.
선행 구현예 중 하나 이상에서, E는 임의적 치환 R을 갖는 아크릴릴 기이다:
Figure pct00011
식중 R은 불소, 메틸, 및 -CH2NRaRb로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 식중 Ra 및 Rb는 수소 또는 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; Ra 및 Rb는 조합하여 C2-C6 질소 함유 헤테로사이클을 형성함.
선행 구현예 중 하나 이상에서, Ar은 축성 비대칭을 창출한다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, 화합물은 단일 회전이성질체이다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, Ar은 다음이다:
Figure pct00012
식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
C. 부류 III-피리미돈 미치환된 고리 융합
일부 구현예에서, 화학식 (III)의 화합물이 제공된다:
Figure pct00013
식중:
X는 O, S(O)p CR3R4, NR5, 또는 C(O)이고, 식중 p는 0 내지 2의 정수이고;
L1은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 연결 기이고;
E는 친전자성 모이어티이고, 여기서 E는 적어도 하나의 질소 원자를 통해 L1에 결합되고;
각 R1은 수소, 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
R3, R4, 및 R5는 수소 알킬, 할로, 알콕시, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환됨.
선행 구현예 중 하나 이상에서, X는 O이다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, L1은 다음이다
Figure pct00014
식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸 및 시아노메틸로부터 독립적으로 선택됨;
선행 구현예 중 하나 이상에서, E는 임의적 치환 R을 갖는 아크릴릴 기이다:
Figure pct00015
식중 R은 불소, 메틸, 및 -CH2NRaRb로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 식중 Ra 및 Rb는 수소 또는 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; Ra 및 Rb는 조합하여 C2-C6 질소 함유 헤테로사이클을 형성함.
선행 구현예 중 하나 이상에서, 임의적 치환은 모노플루오르화를 포함한다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, Ar은 축성 비대칭을 창출한다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, 화합물은 단일 회전이성질체이다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, Ar은 다음이다:
Figure pct00016
식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
D. 부류 IV-피리미돈 미치환된 모르폴린 고리 융합
일부 구현예에서, 화학식 (IV)의 화합물이 제공된다:
Figure pct00017
식중:
L1은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 연결 기이고;
E는 친전자성 모이어티이고, 여기서 E는 적어도 하나의 질소 원자를 통해 L1에 결합되고;
각 R1은 수소, 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환됨.
일부 구현예에서, L1은 다음이다
Figure pct00018
식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 및 시아노메틸로부터 독립적으로 선택됨;
선행 구현예 중 하나 이상에서, E는 임의적 치환 R을 갖는 아크릴릴 기이다:
Figure pct00019
식중 R은 불소, 메틸, 및 -CH2NRaRb로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 식중 Ra 및 Rb는 수소 또는 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; Ra 및 Rb는 조합하여 C2-C6 질소 함유 헤테로사이클을 형성함.
선행 구현예 중 하나 이상에서, 임의적 치환은 모노플루오르화를 포함한다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, Ar은 축성 비대칭을 창출한다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, 화합물은 단일 회전이성질체이다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, Ar은 다음이다:
Figure pct00020
식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
E. 부류 V-피리미돈 치환된 모르폴린 고리 융합
일부 구현예에서, 화학식 (V)의 화합물이 제공된다:
Figure pct00021
식중:
L1은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 연결 기이고;
E는 친전자성 모이어티이고, 여기서 E는 적어도 하나의 질소 원자를 통해 L1에 결합되고;
각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
c는 0 내지 4의 정수이고;
A는 하이드록실, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 사이클로알킬아미노, N-알킬아미노알킬, N,N-디알킬아미노알킬, 사이클로알킬아미노알킬, 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환됨.
일부 구현예에서, L1은 다음이다
Figure pct00022
식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸 및 시아노메틸로부터 독립적으로 선택됨;
선행 구현예 중 하나 이상에서, E는 임의적 치환 R을 갖는 아크릴릴 기이다:
Figure pct00023
식중 R은 불소, 메틸, 및 -CH2NRaRb로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 식중 Ra 및 Rb는 수소 또는 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; Ra 및 Rb는 조합하여 C2-C6 질소 함유 헤테로사이클을 형성함.
선행 구현예 중 하나 이상에서, 임의적 치환은 모노플루오르화를 포함한다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, Ar은 축성 비대칭을 창출한다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, 화합물은 단일 회전이성질체이다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, Ar은 다음이다:
Figure pct00024
식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
F. 부류 VI-기능화된 피리미돈 아크릴레이트
일부 구현예에서, 화학식 (VI)의 화합물이 제공된다:
Figure pct00025
식중:
X는 O, S(O)p CR3R4, NR5, 또는 C(O)이고, 식중 p는 0 내지 2의 정수이고;
j는 0 내지 2의 정수이고;
L1은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 연결 기이고;
각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
R2는 알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, N-알킬 아미노알킬, N,N-디알킬 아미노알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
m은 0 내지 6의 정수이고;
R3, R4, 및 R5는 수소 알킬, 할로, 알콕시, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
R8은 불소, 메틸, 및 -CH2NRaRb로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 식중 Ra 및 Rb는 수소 또는 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; Ra 및 Rb는 조합하여 C2-C6 질소 함유 헤테로사이클을 형성하고;
Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환됨.
일부 구현예에서, X는 O이다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, j는 1이다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, m은 0이다. 선행 구현예 중 하나 이상에서, m은 1이다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, L1은 다음이다
Figure pct00026
식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸 및 시아노메틸로부터 독립적으로 선택됨;
선행 구현예 중 하나 이상에서, Ar은 축성 비대칭을 창출한다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, 화합물은 단일 회전이성질체이다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, Ar은 다음이다:
Figure pct00027
식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
G. 부류 VII-기능화된 피리미돈 미치환된 모르폴린 아크릴레이트
일부 구현예에서, 화학식 (VII)의 화합물이 제공된다:
Figure pct00028
식중:
L1은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 연결 기이고;
각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환됨.
일부 구현예에서, L1은 다음이다:
Figure pct00029
식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸 및 시아노메틸로부터 독립적으로 선택됨;
선행 구현예 중 하나 이상에서, Ar은 축성 비대칭을 창출한다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, 화합물은 단일 회전이성질체이다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, Ar은 다음이다:
Figure pct00030
식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
H. 부류 VIII-기능화된 피리미돈 치환된 모르폴린 아크릴레이트
일부 구현예에서, 화학식 (VIII)의 화합물이 제공된다:
Figure pct00031
식중:
L1은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 연결 기이고;
각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
c는 0 내지 4의 정수이고;
A는 하이드록실, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 사이클로알킬아미노, N-알킬아미노알킬, N,N-디알킬아미노알킬, 사이클로알킬아미노알킬, 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환됨.
일부 구현예에서, L1은 다음이다
Figure pct00032
식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸 및 시아노메틸로부터 독립적으로 선택됨;
선행 구현예 중 하나 이상에서, Ar은 축성 비대칭을 창출한다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, 화합물은 단일 회전이성질체이다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, Ar은 다음이다:
Figure pct00033
식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
I. 부류 IX-기능화된 피리미돈 헤테로사이클 링커 아크릴레이트
일부 구현예에서, 화학식 (IX)의 화합물이 제공된다:
Figure pct00034
식중:
X는 O, S(O)p CR3R4, NR5, 또는 C(O)이고, 식중 p는 0 내지 2의 정수이고;
j는 0 내지 2의 정수이고;
G는 N, CH, 및
Figure pct00035
으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
식중 G1 및 G2는 독립적으로 (CH2)q이고, 식중 q는 1 또는 2이고;
각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
R2는 알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, N-알킬 아미노알킬, N,N-디알킬 아미노알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
m은 0 내지 6의 정수이고;
R3, R4, 및 R5는 수소 알킬, 할로, 알콕시, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸 및 시아노메틸로부터 독립적으로 선택되고;
식중 G에 연결된 아크릴릴 모이어티는 임의로 치환됨.
일부 구현예에서, X는 O이다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, j는 1이다.
9 선행 구현예 중 하나 이상에서, m은 0이다. 선행 구현예 중 하나 이상에서, m은 1이다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, Ar은 축성 비대칭을 창출한다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, 화합물은 단일 회전이성질체이다
선행 구현예 중 하나 이상에서, Ar은 다음이다:
Figure pct00036
식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
J. 부류 X-기능화된 피리미돈 모르폴린 융합 헤테로사이클 링커 아크릴레이트
일부 구현예에서, 화학식 (X)의 화합물이 제공된다:
Figure pct00037
식중:
G는 N, CH, 및
Figure pct00038
으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
식중 G1 및 G2는 독립적으로 (CH2)q이고, 식중 q는 1 또는 2이고;
각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 임의적 치환이고;
Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
R2는 알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, N-알킬 아미노알킬, N,N-디알킬 아미노알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
m은 0 내지 4의 정수이고;
식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 및 시아노메틸로부터 독립적으로 선택되고;
식중 G에 연결된 아크릴릴 모이어티는 임의로 치환됨.
일부 구현예에서, m은 0이다. 일부 구현예에서, m은 1이다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, Ar은 축성 비대칭을 창출한다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, 화합물은 단일 회전이성질체이다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, Ar은 다음이다:
Figure pct00039
식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
K. 부류 XI-기능화된 피리미돈 치환된 모르폴린 헤테로사이클 링커 아크릴레이트
일부 구현예에서, 화학식 (XI)의 화합물이 제공된다:
Figure pct00040
식중:
G는 N, CH, 및
Figure pct00041
으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
식중 G1 및 G2는 독립적으로 (CH2)q이고, 식중 q는 1 또는 2이고;
각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
c는 0 내지 4의 정수이고;
A는 하이드록실, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 사이클로알킬아미노, N-알킬아미노알킬, N,N-디알킬아미노알킬, 사이클로알킬아미노알킬, 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 및 시아노메틸로부터 독립적으로 선택되고;
식중 G에 연결된 아크릴릴 모이어티는 임의로 치환됨.
일부 구현예에서, Ar은 축성 비대칭을 창출한다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, 화합물은 단일 회전이성질체이다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, Ar은 다음이다:
Figure pct00042
식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
L. 부류 XII-기능화된 피리미돈 미치환된 모르폴린 헤테로사이클 링커 아크릴레이트
일부 구현예에서, 화학식 (XII)의 화합물이 제공된다:
Figure pct00043
식중:
G는 N, CH, 및
Figure pct00044
으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
식중 G1 및 G2 는 독립적으로 (CH2)q이고, 식중 q는 1 또는 2이고;
각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 및 시아노메틸로부터 독립적으로 선택되고;
식중 G에 연결된 아크릴릴 모이어티는 임의로 치환됨.
일부 구현예에서, Ar은 축성 비대칭을 창출한다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, 화합물은 단일 회전이성질체이다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, Ar은 다음이다:
Figure pct00045
식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
M. 부류 XIII-기능화된 피리미돈 미치환된 모르폴린 피페라진 링커 아크릴레이트
일부 구현예에서, 화학식 (XIII)의 화합물이 제공된다:
Figure pct00046
식중:
각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸 및 시아노메틸로부터 독립적으로 선택되고;
식중 N에 연결된 상기 아크릴릴 모이어티는 임의로 치환됨.
일부 구현예에서, Ar은 축성 비대칭을 창출한다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, 화합물은 단일 회전이성질체이다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, Ar은 다음이다:
Figure pct00047
식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
N. 부류 XIV-기능화된 피리미돈 치환된 모르폴린 피페라진 링커 아크릴레이트
일부 구현예에서, 화학식 (XIV)의 화합물이 제공된다:
Figure pct00048
식중:
각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
c는 0 내지 4의 정수이고;
A는 하이드록실, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 사이클로알킬아미노, N-알킬아미노알킬, N,N-디알킬아미노알킬, 사이클로알킬아미노알킬, 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 및 시아노메틸로부터 독립적으로 선택되고;
식중 N에 연결된 상기 아크릴릴 모이어티는 임의로 치환됨.
일부 구현예에서, Ar은 축성 비대칭을 창출한다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, 화합물은 단일 회전이성질체이다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, Ar은 다음이다:
Figure pct00049
식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
O. 부류 XV-기능화된 피리미돈 치환된 모르폴린 치환된 피페라진 링커 아크릴레이트
일부 구현예에서, 화학식 (XV)의 화합물이 제공된다:
Figure pct00050
식중:
각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
c는 0 내지 4의 정수이고;
A는 하이드록실, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 사이클로알킬아미노, N-알킬아미노알킬, N,N-디알킬아미노알킬, 사이클로알킬아미노알킬, 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
R7A, R7B, R7C, 및 R7D는 수소, 알킬, 및 시아노알킬로부터 독립적으로 선택되고;
식중 N에 연결된 상기 아크릴릴 모이어티는 임의로 치환됨.
일부 구현예에서, Ar은 축성 비대칭을 창출한다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, 화합물은 단일 회전이성질체이다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, Ar은 다음이다:
Figure pct00051
식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
선행 구현예 중 하나 이상에서, R7B는 메틸이다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, R7B 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심은 R-입체배치에 있다. 선행 구현예 중 하나 이상에서, R7B 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심은 S-입체배치에 있다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, R7C는 메틸이다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, R7C 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심은 R-입체배치에 있다. 선행 구현예 중 하나 이상에서, R7C 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심은 S-입체배치에 있다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, R7D는 수소이다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, R1a는 시아노메틸이다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, 시아노메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심은 R-입체배치에 있다. 선행 구현예 중 하나 이상에서, 시아노메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심은 S-입체배치에 있다.
P. 부류 XVI-기능화된 피리미돈 미치환된 모르폴린 치환된 피페라진 링커 아크릴레이트
일부 구현예에서, 화학식 (XVI)의 화합물이 제공된다:
Figure pct00052
식중:
각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
R7A, R7B, R7C, 및 R7D는 수소, 알킬, 및 시아노알킬로부터 독립적으로 선택되고;
식중 N에 연결된 상기 아크릴릴 모이어티는 임의로 치환됨.
일부 구현예에서, Ar은 축성 비대칭을 창출한다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, 화합물은 단일 회전이성질체이다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, Ar은 다음이다:
Figure pct00053
식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
선행 구현예 중 하나 이상에서, R7B는 메틸이다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, R7B 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심은 R-입체배치에 있다. 선행 구현예 중 하나 이상에서, R7B 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심은 S-입체배치에 있다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, R7C는 메틸이다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, R7C 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심은 R-입체배치에 있다. 선행 구현예 중 하나 이상에서, R7C 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심은 S-입체배치에 있다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, R7D는 수소이다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, R1a는 시아노메틸이다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, 시아노메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심은 R-입체배치에 있다. 선행 구현예 중 하나 이상에서, 시아노메틸 기a 에 의해 창출된 입체발생적 중심은 S-입체배치에 있다.
Q. 부류 XVII-아릴화된 피리미돈 모르폴린 치환된 헤테로사이클 링커
일부 구현예에서, 화학식 (XVII)의 화합물이 제공된다:
Figure pct00054
식중:
E가 친전자성 모이어티이고;
G는 N, CH, 및
Figure pct00055
으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
식중 G1 및 G2는 독립적으로 (CH2)q이고, 식중 q는 1 또는 2이고;
각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
R7A, R7B, R7C, 및 R7D는 수소, 알킬, 및 시아노알킬로부터 독립적으로 선택되고;
식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
식중 R14 및 R15는 수소, 하이드록실, 아미노, N-알킬아미노, 디알킬아미노, N-알킬아미노 알킬, N,N-디알킬아미노, N,N-디알킬아미노 알킬, 사이클로알킬아미노, 사이클로알킬아미노알킬, 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;, 단 R14 또는 R15 중 하나는 수소이고;
식중 G에 연결된 아크릴릴 모이어티는 임의로 치환됨.
일부 구현예에서, 화합물은 축성 비대칭을 갖는다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, 화합물은 단일 회전이성질체이다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, R7B는 메틸이다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, R7B 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심은 R-입체배치에 있다. 선행 구현예 중 하나 이상에서, R7B 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심은 S-입체배치에 있다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, R7C는 메틸이다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, R7C 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심은 R-입체배치에 있다. 선행 구현예 중 하나 이상에서, R7C 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심은 S-입체배치에 있다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, R7D는 수소이다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, R7A는 시아노메틸이다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, 시아노메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심은 R-입체배치에 있다. 선행 구현예 중 하나 이상에서, 시아노메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심은 S-입체배치에 있다.
1. 부류 XVIIa-아릴화된 회전이성질체 피리미돈 모르폴린 피페라진 링커
선행 구현예 중 하나 이상에서, 화합물은 화학식 (XVIIa)의 단일 회전이성질체이다:
Figure pct00056
2. 부류 XVIIb-아릴화된 회전이성질체 피리미돈 치환된 모르폴린 치환된 헤테로사이클 링커
선행 구현예 중 하나 이상에서, 화합물은 화학식 (XVIIb)의 단일 회전이성질체이다:
Figure pct00057
R. 부류 XVIII- 아릴화된 기능화된 피리미돈 미치환된 모르폴린 피페라진 링커 아크릴레이트
일부 구현예에서, 화학식 (XVIII)의 화합물이 제공된다:
Figure pct00058
식중:
각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
R7A, R7B, R7C, 및 R7D는 수소, 알킬, 및 시아노알킬로부터 독립적으로 선택되고;
식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
식중 N에 연결된 상기 아크릴릴 모이어티는 임의로 치환됨.
세옴 구현예에서, 화합물은 축성 비대칭을 갖는다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, 화합물은 단일 회전이성질체이다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, R7B는 메틸이다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, R7B 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심은 R-입체배치에 있다. 선행 구현예 중 하나 이상에서, R7B 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심은 S-입체배치에 있다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, R7C는 메틸이다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, R7C 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심은 R-입체배치에 있다. 선행 구현예 중 하나 이상에서, R7C 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심은 S-입체배치에 있다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, R7D는 수소이다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, R7A는 시아노메틸이다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, 시아노메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심은 R-입체배치에 있다. 선행 구현예 중 하나 이상에서, 시아노메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심은 S-입체배치에 있다.
S. 부류 XIX- 아릴화된 기능화된 피리미돈 치환된 모르폴린 치환된 피페라진 링커 아크릴레이트
일부 구현예에서, 화학식 (XIX)의 화합물이 제공된다:
Figure pct00059
식중 *는 입체발생적 중심이고;
각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
R7A, R7B, R7C, 및 R7D는 수소, 알킬, 및 시아노알킬로부터 독립적으로 선택되고;
식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
c는 0 내지 4의 정수이고;
A는 하이드록실, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 사이클로알킬아미노, N-알킬아미노알킬, N,N-디알킬아미노알킬, 사이클로알킬아미노알킬, 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
식중 N에 연결된 상기 아크릴릴 모이어티는 임의로 치환됨.
일부 구현예에서, 화합물은 축성 비대칭을 갖는다.
1 선행 구현예 중 하나 이상에서, 화합물은 단일 회전이성질체이다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, R7B는 메틸이다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, R7B 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심은 R-입체배치에 있다. 선행 구현예 중 하나 이상에서, R7B 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심은 S-입체배치에 있다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, R7C는 메틸이다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, R7C 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심은 R-입체배치에 있다. 선행 구현예 중 하나 이상에서, R7C 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심은 S-입체배치에 있다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, R7D는 수소이다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, R7A는 시아노메틸이다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, 시아노메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심은 R-입체배치에 있다. 선행 구현예 중 하나 이상에서, 시아노메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심은 S-입체배치에 있다.
T. 부류 XX- 아릴화된 기능화된 피리돈 아크릴레이트
일부 구현예에서, 화학식 (XX)의 화합물이 제공된다:
Figure pct00060
식중:
X는 O, S(O)p CR3R4, NR5, 또는 C(O)이고, 식중 p는 0 내지 2의 정수이고;
j는 0 내지 2의 정수이고;
L1은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 연결 기이고;
각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
R2는 알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, N-알킬 아미노알킬, N,N-디알킬 아미노알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
m은 0 내지 6의 정수이고;
R3, R4, 및 R5는 수소 알킬, 할로, 알콕시, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
R6은 은 수소, 알킬, 할로알킬, 시아노, 할로, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R8은 불소, 메틸, 및 -CH2NRaRb로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 식중 Ra 및 Rb는 수소 또는 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; Ra 및 Rb는 조합하여 C2-C6 질소 함유 헤테로사이클을 형성하고;
Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환됨.
일부 구현예에서, X는 O이다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, j는 1이다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, m은 0이다. 선행 구현예 중 하나 이상에서, m은 1이다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, L1은 다음이다:
Figure pct00061
식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸 및 시아노메틸로부터 독립적으로 선택됨;
선행 구현예 중 하나 이상에서, Ar은 축성 비대칭을 창출한다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, 화합물은 단일 회전이성질체이다.
선행 구현예 중 하나 이상에서, Ar은 다음이다:
Figure pct00062
식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
U. 링커 L1
상기에 개시된 하위일반 구조들의 각각의 경우에, L1은 대안적으로 다음으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
.
V. 친전자성 모이어티 E
상기에 개시된 하위일반 구조들의 각각의 경우에, 친전자성 모이어티 E는 대안적으로 다음으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
W. 링커-친전자체 조합 L1-E
상기에 개시된 하위일반 구조들의 각각의 경우에, 조합된 L1-E는 대안적으로 다음으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
X. 아릴 기 Ar
상기에 개시된 하위일반 구조들의 각각의 경우에, Ar은 페닐, 나프틸, 피리딜, 인다졸릴, 인돌릴, 아자인돌릴, 인돌리닐, 벤조트리아졸릴, 벤족사디아졸릴, 이미다졸릴, 신놀리닐, 임디아조피리딜, 피라졸로피리딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴나졸리노닐, 인돌리노닐, 이소인돌리노닐, 테트라하이드로나프틸, 테트라하이드로퀴놀리닐, 또는 테트라하이드로이소퀴놀리닐로부터 대안적으로 선택될 수 있고, 이들 중 임의의 것은 본원에 정의된 경우에 임의로 치환될 수 있다.
상기에 개시된 하위일반 구조들의 각각의 경우에, Ar은 대안적으로 다음으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Y. 화합물 표
본원에 개시된 구현예는 하기에 표 1-4 및 실시예에서 하기 예에 의해 추가로 예시된다. 표는 화합물 번호, 구조, 관찰된 질량 스펙트럼성 분자성 중량 피크, 및 10 마이크로몰의 농도에서 60 분후 돌연변이체 G12C K-RAS와의 공유 부가물 형성 (CAF)을 나타낸다.
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
구현예에서, 추가 화합물이 제공된다:
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
IV. 화합물을 제조하기 위한 일반 합성 방법
하기 도식은 본원에 개시된 다양한 구현예를 실시하는데 사용될 수 있다. 이들 도식이 그저 예시적이고 이들이 가변적 기능성을 가진 코어 구조에 용이한 접근을 제공함이 이해될 것이다.
도식 1 --- 피리미돈 코어-미치환된 모르폴린
Figure pct00202
예시적 도식 1에 나타난 대로, 퀴나졸린 코어 구조는 안트라닐산 및 요소의 축합을 통해 작제를 개시할 수 있다. 도식 1의 특정한 예에서, 염소-치환된 퀴나졸린 코어 3은 (상업적으로 이용가능한) 안트라닐산 1의 위치선택적 염소화를 통해 2 단계로 조립되어 트리할로겐화된 안트라닐산 중간체 2를 제공한 다음 요소와 축합되어 퀴나졸린 코어 3을 제공한다. POCl3을 이용해 퀴나졸린 코어 3의 하이드록실 기의 염소로의 전환은 디클로로 중간체 4를 제공하며, 이는 치환된 피페리진 4a의 위치선택적 설치를 설정하여, 퀴나졸린 5를 제공한다. R이 임의로 치환된 알킬일 수 있고, k가 0 내지 4이거나, 일부 구현예에서, k가 0, 또는 k가 1, 또는 k가 2, 또는 k가 3, 또는 k가 4인 피페라진 4a는 알려진 방법에 의해 접근가능하다.
도식 1 계속해서, 퀴나졸린 5는 칼륨 t-부톡시드와 반응되어 디-t-부톡시 부가물 6을 제공한다. 트리플루오르아세트산 (TFA)으로 t-부틸 기의 제거는 본원에 개시된 본 화합물의 3환식 코어를 형성하기 위한 전구체인 중간체 A를 제공한다. 1,2-에틸렌 디브로미드와의 축합은 모르폴린 융합된 3환식 부가물 7을 제공한다. 3환식 부가물 7은 그 다음 아릴 보론산 (ArB(OH)2)과 교차-커플링되어 (스즈끼 커플링) 비아릴 8을 제공한다. 비아릴 8이 비-호환성 회전이성질체를 도입하는 경우, 즉, 축성 비대칭이 도입되는 경우, 회전이성질체는 분해될 수 있다. 스즈끼 커플링 반응은 또한 키랄 촉매 (예컨대 키랄 포스핀이 있는 팔라듐 촉매)로 수행되어 단일 회전이성질체 생산물을 직접적으로 제공할 수 있다. 합성을 완료하면, CBZ 기는 수소화 조건 하에 제거되어 아민 9를 제공하며, 이는 후속적으로 최종 3환식 아크릴아미드 10으로 아크릴화된다.
도식 2 --- 치환된 피리미돈 코어-모르폴린
Figure pct00203
상기 도식 2에 나타난 대로, 모로플린 모이어티는 중간체 A와 적절한 시약의 반응에 의해 입체발생적 중심 및 관능기 핸들을 포함하도록 임의로 치환될 수 있다 (도식 1 및 2). 도식 2에 표시된 대로, (예를 들어, 알릴 알코올 또는 다른 키랄 출발 물질의 비대칭적 에폭시화를 통해 거울상이성질체적으로 순수한 형태로 이용가능한) 에폭시드 11과 중간체 A의 축합은 모르폴린-융합된 피르미돈 12를 제공한다. 상기 기재된 경우에 아릴 보론산과의 스즈끼 커플링은 비아릴 13을 제공한다. CBZ 보호 기의 제거 및 아크릴화는 아크릴아미드 14를 제공한다. 중간체 12 또는 13은 현수 하이드록실 모이어티를 잠재적으로 정교화하여 기능화의 숙주를 그 위치에 접근시킬 수 있다. 예를 들어, 하이드록실은 (부가환화 화학에 접근하기 위해) 아민, 아지드 또는 니트릴을 포함하는 다른 작용기, 카르복실산 및 그들의 유도체 (즉, 아미드, 에스테르, 및 기타 등등)로 전환될 수 있다. 중간체 12 또는 13에서 하이드록실 기능성의 잠재적 화학적 전환의 정도는 당업자에게 명백할 것이다.
에틸렌 디브로미드 (도식 1) 및 에폭시드 (도식 2) 이외의 다른 축합 파트너는 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 축합 파트너는 할리드, 에폭시드, 술포네이트, 활성화된 산 (예를 들면, 산 할리드, 무수물), 불포화된 산, 알데하이드, 및 기타 등등의 임의의 조합을 포함하는 2개 친전자성 부문을 갖는 임의의 유기 반응물을 포함할 수 있다. 아래 도식 3은 비스-술포네이트 친전자체 17을 이용하는 예시적 합성 공정을 보여준다.
도식 3 --- 치환된 피리미돈 코어-모르폴린
Figure pct00204
도식 3에 나타난 대로, 용이하게 이용가능한 클로로 디올 15는 디메틸아민과 반응되어 아민 16을 제공한다. 비스-메실레이트 17로의 전환 및 퀴나졸린 18과의 축합은 모르폴린 고리 상에서 현수 디메틸아미노메틸 치환을 갖는 모르폴린 융합된 퀴나졸리엔 19를 제공한다.
다음에 도식 4로 돌아가면, 안타닐산 출발점의 유용성은 다른 헤테로사이클릭 시스템 예컨대 퀴놀론에 대한 접근을 제공하며, 이는 차례로 피리돈-모르폴린 융합된 시스템으로 전환될 수 있다.
도식 4 --- 미치환된 피리돈 코어-모르폴린
Figure pct00205
상기 도식 4에 나타난 대로, 안트라닐산 2 (도식 1 상기)는 트리포스겐과 축합을 경험하여 무수물 25를 제공한다. 무수물화된 25의 에틸 시아노아세테이트와의 추가 축합은 시아노 치환된 피리돈 27을 제공한다. 피리돈 27의 디클로로퀴놀린 중간체 B로의 전환은 POCl3과의 반응에 의해 유효화된다. 피페라진 28과의 위치선택적 반응은 피페라진-퀴놀린 부가물 29를 제공한다. 부가물 29는 메톡시드와의 반응에 의해 SNAr 치환에 민감하여 비스-메틸에테르 30을 제공한다. 삼브롬화붕소로의 탈메틸화 및 피페라진 아민의 Boc 무수물로의 재보호는 모르폴린 융합을 위한 전구체인, 중간체 C를 제공한다. 따라서, 중간체 C는 에틸렌 디브로미드와 반응되어 모르폴린-융합된 피리돈 31을 제공한다. 아릴 보론산과의 스즈끼 아릴화는 비아릴 32를 제공한다. Boc 보호 기의 제거 및 아크릴화는 아크릴아미드 33을 제공한다.
도식 5 --- 치환된 피리돈 코어-모르폴린
Figure pct00206
상기 도식 5에 나타난 대로, 중간체 C (도식 4)는 비스-메실레이트 17 (도식 3)과 또한 반응되어 모르폴린 융합된 피리돈 34를 제공할 수 있다. 아릴 보론산 35와의 스즈끼 커플은 비아릴 36을 제공한다. Boc 탈보호 및 아크릴화는 아크릴아미드 37을 제공한다.
V. 투여의 모드
본원에 개시된 화합물이 미가공 화학물질로서 투여되는 것이 가능할 수 있지만, 이들을 약학적 조성물로서 (즉, 제형으로서) 제공하는 것이 또한 가능하다. 따라서, 본원에 개시된 화합물 중 하나 이상, 또는 이의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 전구약물, 아미드, 또는 용매화물을, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및 임의로 하나 이상의 다른 치료적 성분과 함께, 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 담체(들)는 제형의 다른 성분과 상용성이고 이의 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용가능"해야 한다. 적절한 제형은 선정된 투여의 루트에 의존적이다. 잘-알려진 기법, 담체, 및 부형제 중 임의의 것은 적합하게 당업계에서; 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences에서 이해된 바와 같이 사용될 수 있다. 본원에 개시된 약학적 조성물은 당업계에서 알려진 임의의 방식으로, 예를 들면, 종래 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 분말화, 유화, 캡슐화, 포획 또는 압축 공정에 의해 제조될 수 있다.
약학적 조성물은 대부분 적합한 루트가 예를 들어 수용자의 병태 및 장애에 의존할 수 있어도 경구, 비경구 (피하, 피내, 근육내, 정맥내, 관절내, 및 골수내 포함), 복강내, 경점막, 경피, 직장 및 국부 (피부, 협측, 설하 및 안내 포함) 투여에 적합한 것들을 포함할 수 있다. 약학적 조성물은 편리하게 단위 투약 형태로 제시될 수 있고 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 전형적으로, 이들 방법은 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 전구약물 또는 용매화물 ("활성 성분")을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분을 액체 담체 또는 미세하게 분할된 고체 담체 또는 양쪽과 균일하고 친밀하게 회합시키고 그 다음, 필요하다면, 생산물을 원하는 제형으로 형상화함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본원에 개시된 다양한 구현예의 약학적 조성물은 예정된 양의 활성 성분을 함유하는 별개의 단위 예컨대 캡슐, 카셰 또는 정제로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 액체 또는 비-수성 액체에서 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제시될 수 있다. 활성 성분은 볼루스, 연약제 또는 페이스트로서 또한 제시될 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 약학적 조성물은 정제, 젤라틴으로 만든 푸시-핏 캡슐, 뿐만 아니라 젤라틴으로 만든 연질, 밀봉된 캡슐 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨을 포함한다. 정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 압축 또는 성형에 의해 만들어질 수 있다. 압축된 정제는, 결합제, 불활성 희석제, 또는 윤활, 표면 활성 또는 분산 제제와 임의로 혼합된, 자유-유동 형태 예컨대 분말 또는 과립으로 활성 성분을 적합한 기계에서 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 가습된 분말화된 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 만들어질 수 있다. 정제는 임의로 코팅 또는 스코어링될 수 있고 그안에서 활성 성분의 느린 또는 제어된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 경구 투여를 위한 모든 제형은 이러한 투여에 적합한 투약량이어야 한다. 푸시-핏 캡슐은 충전제 예컨대 락토스, 결합제 예컨대 전분, 및/또는 윤활제 예컨대 탈크 또는 스테아르산마그네슘 및, 임의로, 안정제와 혼합하여 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에서 용해 또는 현탁될 수 있다. 이외에도, 안정제는 첨가될 수 있다. 당의정 코어는 적합한 코팅으로 제공될 수 있다. 이 목적을 위하여, 아라비아 고무, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있는 농축된 당 용액은 사용될 수 있다. 염료 또는 안료는 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 특성규명하기 위해 또는 식별을 위하여 정제 또는 당의정 코팅물에 첨가될 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 주사에 의해, 예를 들면, 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의해 비경구 투여를 위하여 제형화될 수 있다. 주사를 위한 제형은, 방부제가 첨가된, 단위 투약 형태로, 예를 들면, 앰풀로 또는 다중-용량 컨테이너로 제시될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클에서 현탁액, 용액 또는 에멀젼으로서 이러한 형태를 취할 수 있고, 제형성 제제 예컨대 현탁, 안정화 및/또는 분산 제제를 함유할 수 있다. 제형은 단위-용량 또는 다중-용량 컨테이너, 예를 들어 밀봉된 앰풀 및 바이알로 제시될 수 있고, 사용 직전에, 멸균 액체 담체, 예를 들어, 염수 또는 멸균 발열원-없는 물의 첨가만을 필요로 하는 동결-건조된 (동결건조된) 상태로 또는 분말 형태로 보관될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 이전에 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제형은 항산화제, 완충액, 정균제 및 제형이 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 함유할 수 있는 활성 화합물의 수성 및 비-수성 (유성) 멸균 주사 용액; 그리고 현탁 제제 및 증점 제제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방 오일 예컨대 참기름, 또는 합성 지방 산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드, 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 서브스턴스, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨, 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 고도로 농축된 용액의 제조를 허용하게 하기 위해 화합물의 용해도를 증가시키는 제제 또는 적합한 안정제를 또한 함유할 수 있다.
이전에 기재된 제형 이외에도, 화합물은 데포 제조물로서 또한 제형화될 수 있다. 이러한 장기 작용 제형은 (예를 들어 피하로 또는 근육내로) 이식에 의해 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 그래서, 예를 들어, 화합물은 (예를 들어 허용가능한 오일 중 에멀젼으로서) 적합한 중합체성 또는 소수성 물질 또는 이온 교환 수지와, 또는 난용성 유도체로서, 예를 들어, 난용성 염으로서 제형화될 수 있다.
협측 또는 설하 투여를 위하여, 조성물은 종래 방식으로 제형화된 정제, 로젠지, 향정, 또는 겔의 형태를 취할 수 있다. 이러한 조성물은 방향된 기초에서 활성 성분 예컨대 수크로서 및 아카시아 또는 트라가칸트를 포함할 수 있다.
본원에 개시된 화합물은, 예를 들면, 종래 좌약 베이스 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 다른 글리세리드를 함유하는 직장 조성물 예컨대 좌약 또는 정체 관장제로 또한 제형화될 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 비-전신 투여인, 국부로 투여될 수 있다. 이것은 화합물이 혈류에 상당히 들어가지 않도록 본원에 개시된 다양한 구현예의 화합물을 표피 또는 협강에 외부로 적용 그리고 이와 같은 화합물을 귀, 눈 및 코에 점적하는 것을 포함한다. 대조적으로, 전신 투여는 경구, 정맥내, 복강내 및 근육내 투여를 의미한다.
국부 투여에 적합한 제형은 염증의 부위에 피부를 통해서 침투에 적합한 액체 또는 절반-액체 제조물 예컨대 겔, 도찰제, 로션, 크림, 연고 또는 페이스트, 및 눈, 귀 또는 코에 투여에 적합한 점적제를 포함한다. 국부 투여를 위한 활성 성분은, 예를 들어, 제형의 (중량 기준으로) 0.001% 내지 10% w/w를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 활성 성분은 10% w/w만큼 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 이는 5% w/w 미만을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 활성 성분은 2% w/w 내지 5% w/w를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 이는 제형의 0.1% 내지 1% w/w를 포함할 수 있다.
국부 또는 경피 투여를 위한 겔은, 일반적으로, 휘발성 용매, 비휘발성 용매, 및 물의 혼합물을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 완충된 용매 시스템의 휘발성 용매 구성성분은 (C1-C6) 알킬 알코올, 알킬 글리콜 및 글리콜 중합체를 포함할 수 있다. 추가 구현예에서, 휘발성 용매는 에탄올이다. 휘발성 용매 구성성분은 침투 향상제로서 작용하면서, 증발하면서 피부에 냉각 효과를 주는 것으로 생각된다. 완충된 용매 시스템의 비휘발성 용매 부문은 저급 알킬렌 글리콜 및 저급 글리콜 중합체로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 프로필렌 글리콜은 사용된다. 비휘발성 용매는 휘발성 용매의 증발을 늦추고 완충된 용매 시스템의 증기압을 감소시킨다. 휘발성 용매와 마찬가지로, 이 비휘발성 용매 구성성분의 양은 사용중인 약학적 화합물 또는 약물에 의해 결정된다. 비휘발성 용매의 너무 적은 양이 시스템에 있다면, 약학적 화합물은 휘발성 용매의 증발로 인해 결정화할 수 있고, 반면 과량은 용매 혼합물로부터 약물의 불량한 방출로 인해 생체이용률의 부족을 초래할 수 있다. 완충된 용매 시스템의 완충액 구성성분은 당업계에서 흔히 사용된 임의의 완충액으로부터 선택될 수 있고; 특정 구현예에서, 물이 사용된다. 성분들의 일반적 비율은 비휘발성 용매 약 20%, 휘발성 용매 약 40%, 및 물 약 40%이다. 국부 조성물에 첨가될 수 있는 몇몇 임의적 성분이 있다. 이들은, 비제한적으로, 킬레이트제 및 겔화 제제를 포함한다. 적절한 겔화 제제는, 비제한적으로, 반합성 셀룰로스 유도체 (예컨대 하이드록시프로필메틸셀룰로스) 및 합성 중합체, 및 화장품 제제를 포함할 수 있다.
로션은 피부 또는 눈에 적용에 적합한 것들을 포함한다. 눈 로션은 임의로 살균제를 함유하는 멸균 수용액을 포함할 수 있고 점적제의 제조를 위한 것들과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 피부에 적용을 위한 로션 또는 도찰제는 또한 건조를 재촉하고 피부를 냉각시키는 제제, 예컨대 알코올 또는 아세톤, 및/또는 보습제 예컨대 글리세롤 또는 오일 예컨대 피마자유 또는 아라키스유를 포함할 수 있다.
크림, 연고 또는 페이스트는 외용제를 위한 활성 성분의 절반-고체 제형이다. 이들은 활성 성분을 미세하게-분할된 또는 분말화된 형태로, 단독으로 또는 수성 또는 비-수성 유체에서의 용액 또는 현탁액으로, 적합한 기구의 도움으로, 기름기가 있거나 기름기가 없는 베이스와 혼합함으로써 만들어질 수 있다. 베이스는 탄화수소 예컨대 경질, 연질 또는 액체 파라핀, 글리세롤, 밀랍, 금속성 비누; 점질물; 천연 기원의 오일 예컨대 아몬드, 옥수수, 아라키스, 피마자 또는 올리브 오일; 양모지 또는 이의 유도체 또는 지방 산 예컨대 스테아르산 또는 올레산을 알코올 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 마그로겔과 함께 포함할 수 있다. 제형은 임의의 적합한 표면 활성 제제 예컨대 음이온성, 양이온성 또는 비-이온성 계면활성제 예컨대 소르비탄 에스테르 또는 이의 폴리옥시에틸렌 유도체를 혼입시킬 수 있다. 현탁 제제 예컨대 천연 검, 셀룰로스 유도체 또는 무기 물질 예컨대 규질 실리카, 및 기타 성분 예컨대 라놀린이 또한 포함될 수 있다.
점적제는 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있고 활성 성분을 살균성 및/또는 살진균성 제제 및/또는 임의의 다른 적합한 방부제의, 및, 특정 구현예에서, 표면 활성 제제를 포함하는 적합한 수용액에서 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 생성된 용액은 그 다음 여과에 의해 정화되고, 적합한 컨테이너로 옮겨지고 그 다음 밀봉되고 30분 동안 98-100 ℃에서 유지시킴 또는 오토클레이빙에 의해 멸균될 수 있다. 대안적으로, 용액은 여과에 의해 멸균될 수 있고 무균 기법에 의해 컨테이너로 옮겨질 수 있다. 점적제에서 포함에 적합한 살균성 및 살진균성 제제의 예는 페닐수은 니트레이트 또는 아세테이트 (0.002%), 벤즈알코늄 클로리드 (0.01%) 및 클로르헥시딘 아세테이트 (0.01%)이다. 유성 용액의 제조에 적합한 용매는 글리세롤, 희석된 알코올 및 프로필렌 글리콜을 포함한다.
입에서, 예를 들어 협측으로 또는 설하로 국부 투여를 위한 제형은 방향된 기초에서 활성 성분 예컨대 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트를 포함하는 로젠지, 및 기초에서 활성 성분 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아를 포함하는 향정을 포함한다.
흡입에 의한 투여를 위하여, 화합물은 취입기, 네불라이저 가압된 팩 또는 에어로졸 스프레이를 전달하는 다른 편리한 수단으로부터 편리하게 전달될 수 있다. 가압된 팩은 적합한 추진제 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 포함할 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우, 투약 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 대안적으로, 흡입 또는 취입에 의한 투여를 위하여, 본 발명에 따른 화합물은 건조 분말 조성물의 형태, 예를 들어 화합물의 분말 믹스 및 적합한 분말 베이스 예컨대 락토스 또는 전분의 형태를 취할 수 있다. 분말 조성물은 분말이 흡입기 또는 취입기의 도움으로 투여될 수 있는 단위 투약 형태로, 예를 들어, 캡슐, 카트리지, 젤라틴 또는 블리스터 팩으로 제시될 수 있다.
바람직한 단위 투약 제형은, 본원에 아래 인용된 바와 같이, 유효 용량, 또는 이의 적절한 분율의 활성 성분을 함유하는 것들이다.
특히 상기 언급된 성분 이외에, 상기 기재된 약학적 조성물이 당해 제형의 유형을 고려하여 당업계에서 관례적인 다른 제제를 포함할 수 있고, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것들이 방향 제제를 포함할 수 있음이 이해되어야 한다.
투약량
본원에 개시된 화합물은 하루에 0.1 내지 500 mg/kg의 용량으로 경구로 또는 주사를 통해 투여될 수 있다. 성인 인간에 대한 일반적 용량 범위는 일반적으로 5mg 내지 2g/일이다. 별개의 단위로 제공된 정제 또는 다른 형태의 제조물은 5 mg 내지 500 mg, 보통 약 10 mg 내지 200 mg을 함유하는 동일한, 가령, 단위의 배수로서 또는 이러한 투약량에서 효과적인 하나 이상의 화합물의 양을 편리하게 함유할 수 있다.
단일 투약 형태를 생산하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료된 숙주 및 특정한 투여의 모드에 따라 다양할 것이다.
본원에 개시된 화합물은 다양한 모드로, 예를 들면 경구로, 국소로, 또는 주사에 의해 투여될 수 있다. 대상체에게 투여된 화합물의 정밀한 양은 주치의의 책임일 것이다. 임의의 특정한 대상체를 위한 구체적 용량 수준은 이용된 구체적 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 다이어트, 투여의 시간, 투여의 루트, 배설의 속도, 약물 조합, 치료중인 정밀한 장애, 및 치료중인 적응증 또는 병태의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 의존할 것이다. 또한, 투여의 루트는 병태 및 이의 중증도에 따라 다양할 수 있다.
특정 예에서, 또 다른 치료적 제제와 조합으로 본원에 기재된 화합물 중 적어도 하나 (또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물)를 투여하는 것이 적절할 수 있다. 단지 예로써, 본원에 화합물 중 하나를 받을 시 환자에 의해 경험된 부작용 중 하나가 고혈압이면, 초기 치료적 제제와 조합으로 항-고혈압형 제제를 투여하는 것이 적절할 수 있다. 또는, 단지 예로써, 본원에 기재된 화합물 중 하나의 치료적 유효성은 보조제의 투여에 의해 향상될 수 있다 (즉, 단독으로 보조제는 최소 치료적 이익을 단지 가질 수 있지만, 또 다른 치료적 제제와 조합으로, 환자에 대한 전반적 치료적 이익은 향상된다). 또는, 단지 예로써, 환자에 의해 경험된 것의 이익은 치료적 이익을 또한 갖는 (치료적 용법을 또한 포함하는) 또 다른 치료적 제제와 본원에 기재된 화합물 중 하나를 투여함으로써 증가될 수 있다. 단지 예로써, 본원에 기재된 화합물 중 하나의 투여를 포함하는 암의 치료에서, 증가된 치료적 이익은 암에 대한 또 다른 치료적 제제를 환자에 또한 제공함으로써 발생할 수 있다. 임의의 경우에, 치료중인 질환, 장애 또는 병태와 관계없이, 환자에 의해 경험된 전반적 이익은 단순히 2개 치료적 제제의 부가적일 수 있거나 환자는 상승작용적 이익을 경험할 수 있다.
임의의 경우에, 여러 치료적 제제 (이 중 적어도 하나는 본원에 개시된 다양한 구현예의 화합물임)는 임의의 차례로 또는 심지어 동시에 투여될 수 있다. 동시라면, 여러 치료적 제제는 단일, 통합된 형태, 또는 여러 형태로 (단지 예로써, 어느 한쪽 단일 알약 또는 2개 별도 알약으로서) 제공될 수 있다. 치료적 제제 중 하나는 여러 용량으로 주어질 수 있거나, 양쪽은 여러 용량으로서 주어질 수 있다. 동시가 아니라면, 여러 용량 사이 타이밍은 몇 분 내지 4 주 범위 시간의 임의의 지속기간일 수 있다.
VI. 치료의 방법
그래서, 또 다른 양태에서, 본원에 구현예는 당업계에서 알려지는 상기 장애의 치료를 위하여 적어도 하나의 추가의 제제와 조합으로 대상체에서 상기 장애를 감소 또는 예방하는데 효과적인 본원에 개시된 다양한 구현예의 화합물의 양을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 이러한 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물 대상체에서 K-RAS-매개된 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 관련된 양태에서, 본원에 개시된 다양한 구현예는 K-RAS-매개된 장애의 치료를 위하여 하나 이상의 추가의 제제와 조합으로 본원에 개시된 다양한 구현예의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 치료적 조성물을 제공한다. 일부 이러한 구현예에서, K-RAS-매개된 질환은 암이고 K-RAS는 발암성 돌연변이된 형태로 존재한다.
본원에 개시된 화합물은 K-RAS-매개된 질환, 장애 및 병태 치료하기에 유용할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 상기에 개시된 경우에, 암 치료하기에 사용될 수 있다. 일부 이러한 구현예에서, 암의 유형은 K-RAS의 발암성 돌연변이의 특정한 유형의 제시에 의존할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서 발암성 K-RAS 돌연변이는 인간 췌장, 폐, 및/또는 결장의 암과 관련될 수 있다.
1. 조합 요법
본원에 개시된 화합물은 조합 요법으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 화합물은 포유류의 라파마이신 표적 (mTOR), 인슐린 성장 인자 1 수용체 (IGF1R), 및 이들의 조합의 억제제와 조합으로 사용될 수 있다. 이러한 조합 요법은 특정 암 유형 예컨대 폐암에 특히 적합할 수 있다. Molinas-Arcas 등. Sci. Trans. Med. 18 Sep. 2019 11:510 eaaw7999 at stm.sciencemag.org/content/11/510/eaaw7999 참조. 본원에 개시된 화합물은 자가포식을 조절하는, 단백질의 ULK 계열의 조정제와 조합될 수 있다. 조합 요법으로 관심의 다른 화합물은 SHP2의 억제제를 포함한다. 다른 SHP2 억제제는 WO2016/203404, WO2018/136264, WO2018/057884, WO2019/067843, WO2019/183367, WO2016/203405, WO2019/051084, WO2018/081091, WO2019/165073, WO2017/216706, WO2018/218133, WO2019/183364, WO 2020061103, 및 WO2020061101에 개시된 것들을 포함한다. 거기에 개시된 조성물, 사용 방법, 및 화합물의 제조 방법을 포함하는 모든 참조문헌 및 특허 출원은 본원에 참조로 그들 전체가 편입된다.
구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 EGFR 억제제와 조합될 수 있다. 구현예에서, EGFR 억제제는, 제한 없이, C797X, L718Q, G724S, S768I, G719X, L792X, G796X, T263P, A289D/V, G598V, 및 EGFRvIII 고 발현을 포함하는 돌연변이체 EGFR에 선택적이다. 구현예에서, 돌연변이 및 적응증에 의해 추적된 EGFR 제제와의 조합 요법은 아래 표 CT-1에 나타난다.
Figure pct00207
EGFR 억제제는 미국 특허 번호 5,747,498, 8,946,235, 및 9,732,058, WO2002030926, US 20040048880, US20050165035, 및 WO2019067543에 개시된 것들을 포함한다. 거기에 개시된 조성물, 사용 방법, 및 화합물의 제조 방법을 포함하는 모든 특허 및 출원은 본원에 참조로 그들 전체가 편입된다.
표적 바이오마커에 기반된 다른 조합 요법은 표 CT-2에 아래 나타난다.
Figure pct00208
Figure pct00209
약학적 조합 제형 또는 용량화 용법의 제2 제제는 이들이 서로 악영향을 주지 않도록 본원에 개시된 화합물에 상보적 활성을 가질 수 있다. 화합물은 단일의 약학적 조성물로 함께 또는 별도로 투여될 수 있다. 일 구현예에서 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염은 세포독성 제제와 공-투여되어 증식적 질환 및 암을 치료할 수 있다.
용어 "공-투여하기"는, 세포독성 제제 및 방사선 치료를 포함하는, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 염, 및 추가 활성 약학적 성분 또는 성분들의 어느 한쪽 동시 투여, 또는 별도 순차적 투여의 임의의 방식을 지칭한다. 투여가 동시가 아니면, 화합물은 서로 가까운 시간에 투여된다. 게다가, 화합물이 동일한 투약 형태로 투여되는지는 중요하지 않고, 예를 들면 하나의 화합물은 국부적으로 투여될 수 있고 또 다른 화합물은 경구로 투여될 수 있다.
그들 추가의 제제는, 다중 투약 용법의 일부로서, 본 발명의 화합물-함유 조성물과 별도로 투여될 수 있다. 대안적으로, 그들 제제는 단일 조성물에서 본 발명의 화합물과 함께 혼합된, 단일 투약 형태의 일부일 수 있다. 다중 투약 용법의 일부로서 투여되면, 2개 활성 제제는 동시에, 순차적으로 또는 정상적으로 서로 5 시간 이내의 일정 시간 내에 복종될 수 있다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "조합", "조합된", 및 관련된 용어는 본 발명에 따라 치료적 제제의 동시 또는 순차적 투여를 지칭한다. 예를 들어, 본원에 개시된 화합물은 별도 단위 투약 형태로 또는 함께 단일 단위 투약 형태로 동시에 또는 순차적으로 또 다른 치료적 제제와 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 I-XX의 화합물, 추가의 치료적 제제, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제, 또는 비히클을 포함하는 단일 단위 투약 형태를 제공한다.
단일 투약 형태를 생산하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 (상기 기재된 경우에 추가의 치료적 제제를 포함하는 그들 조성물에서) 양쪽 화합물 및 추가의 치료적 제제의 양은 치료된 숙주 및 특정한 투여의 모드에 의존하여 다양할 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 본 발명의 0.01 - 100 mg/kg 체중/일의 투약량이 투여될 수 있도록 제형화된다.
전형적으로, 치료중인 질환 또는 병태에 대해 활성을 갖는 임의의 제제는 공-투여될 수 있다. 이러한 제제의 예는 V.T. Devita 및 S. Hellman (편집자)에 의해 Cancer Principles and Practice of Oncology, 제6판 (2001년 2월 15일), Lippincott Williams & Wilkins Publishers에서 찾아질 수 있다. 당업자는 제제들의 조합이 관여된 약물 및 질환의 특정한 특징에 기반하여 유용할 것인지를 분별할 수 있을 것이다.
일 구현예에서, 치료 방법은 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 세포독성 제제의 공-투여를 포함한다. 용어 "세포독성 제제"는 본원에 사용된 경우에 세포성 기능을 억제 또는 예방하고/거나 세포 사멸 또는 파괴를 유발하는 서브스턴스를 지칭한다. 세포독성 제제는, 비제한적으로, 방사성 동위원소 (예를 들면, At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 및 Lu의 방사성 동위원소); 화학치료적 제제; 성장 억제성 제제; 효소 및 이의 단편 예컨대 핵산분해 효소; 및 단편 및/또는 이의 변이체를 포함하는 독소 예컨대 작은 분자 독소 또는 박테리아, 진균, 식물 또는 동물 기원의 효소적으로 활성 독소를 포함한다.
예시적 세포독성 제제는 항-미소관 제제, 백금 배위 착물, 알킬화 제제, 항생 제제, 토포이소머라제 II 억제제, 항대사제, 토포이소머라제 I 억제제, 호르몬 및 호르몬성 유사체, 신호 전달 경로 억제제, 비-수용체 티로신 키나아제 혈관신생 억제제, 면역치료적 제제, 세포사멸촉진 제제, LDH-A의 억제제; 지방산 생합성의 억제제; 세포 주기 신호전달 억제제; HDAC 억제제, 프로테아좀 억제제; 및 암 대사의 억제제로부터 선택될 수 있다.
"화학치료적 제제"는 암의 치료에서 유용한 화학적 화합물을 포함한다. 화학치료적 제제의 예는 에를로티닙 (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), 보르테조밉 (VELCADE®, Millennium Pharm.), 디술피람, 에피갈로카테킨 갈레이트 , 살리노스포라미드 A, 카르필조밉, 17-AAG(겔다나마이신), 라디시콜, 락테이트 탈수소효소 A (LDH-A), 풀베스트란트 (FASLODEX®, AstraZeneca), 수니팁 (SUTENT®, Pfizer/Sugen), 레트로졸 (FEMARA®, Novartis), 이마티닙 메실레이트 (GLEEVEC®., Novartis), 피나수네이트 (바탈라닙®, Novartis), 옥살리플라틴 (ELOXATIN®, Sanofi), 5-FU (5-플루오로우라실), 류코보린, 라파마이신 (시롤리무스, RAPAMUNE®, Wyeth), 라파티닙 (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), 로나파밉 (SCH 66336), 소라페닙 (NEXAVAR®, Bayer Labs), 게피티닙 (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, 알킬화 제제 예컨대 티오테파 및 CYTOXAN® 사이클로포스파미드; 알킬 술포네이트 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘 예컨대 벤조도파, 카보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸로멜라민을 포함하는 에틸렌이민 및 메틸아멜라민; 아세토제닌 (특히 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신 (토포테칸 및 이리노테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (이의 아도젤레신, 카젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신 (특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 부신피질 스테로이드 (프레드니손 및 프레드니솔론 포함); 사이프로테론 아세테이트; 피나스테리드 및 두타스테리드를 포함하는 5α-환원효소); 보리노스타트, 로미뎁신, 파노비노스타트, 발프로산, 모세티노스타트 돌라스타틴; 알데스류킨, 탈크 듀오카르마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘류테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕틴; 스폰기스타틴; 질소 머스타드 예컨대 클로람부실, 클로마파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 하이드로클로리드, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 및 라니무스틴; 항생제 예컨대 에네디인 항생제 (예를 들면, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 γ1I 및 칼리케아미신 ω1I (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. 1994 33:183-186); 다이네미신 A를 포함하는 다이네미신; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련된 발색단백질 에네디인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, ADRIAMYCIN® (독소루비신), 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신 예컨대 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 퓨로마이신, 켈라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사물질 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 엽산 유사체 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항부신제 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트리로스탄; 엽산 보충제 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 질산갈륨; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피담놀; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸하이드라지드; 프로카르바진; PSK® 다당류 복합체 (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); 라족산; 리족신; 시조푸란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안귀딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 사이클로포스파미드; 티오테파; 택소이드, 예를 들면, TAXOL (파클리탁셀; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE® (크레모포어-없음), 파클리탁셀의 알부민-조작된 나노입자 제형 (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.), 및 TAXOTERE® (도세탁셀, 독세탁셀; Sanofi-Aventis); 클로란엠부실; GEMZAR® (젬시타빈); 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체 예컨대 시스플라틴 및 카보플라틴; 빈블라스틴; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; NAVELBINE® (비노렐빈); 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈 (XELODA®); 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드 예컨대 레티노산; 및 상기의 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 산 및 유도체를 포함한다.
화학치료적 제제는 또한 (i) 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 억제하는 작용을 하는 항-호르몬 제제 예컨대, 예를 들어, 타목시펜 (NOLVADEX®; 타목시펜 시트레이트 포함), 랄록시펜, 드롤록시펜, 요오독시펜 , 4-하이드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 FARESTON® (토레미핀 시트레이트)을 포함하는 항-에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM); (ii) 부신에서 에스트로겐 생성을 조절하는, 아로마타제 효소를 억제하는 아로마타제 억제제, 예컨대, 예를 들어, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, MEGASE® (메게스트롤 아세테이트), AROMASIN® (엑세메스탄; Pfizer), 포르메스타니, 파드로졸, RIVISOR® (보로졸), FEMARA® (레트로졸; Novartis), 및 ARIMIDEX® (아나스트로졸; AstraZeneca); (iii) 항-안드로겐 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드 및 고세렐린; 부세렐린, 트리프테렐린, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 디에틸스틸베스트롤, 프레마린, 플루옥시메스테론, 모든 트랜스레티온산, 펜레티니드, 뿐만 아니라 트록사시타빈 (1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체); (iv) 단백질 키나제 억제제; (v) 지질 키나제 억제제; (vi) 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 비정상적 세포 증식에 연루된 신호전달 경로에서 유전자의 발현을 억제시키는 것들, 예컨대, 예를 들어, PKC-알파, Ralf 및 H-Ras; (vii) 리보자임 예컨대 VEGF 발현 억제제 (예를 들면, ANGIOZYME®) 및 HER2 발현 억제제; (viii) 백신 예컨대 유전자 요법 백신, 예를 들어, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN®, 및 VAXID®; PROLEUKIN®, rIL-2; 토포이소머라제 1 억제제 예컨대 LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; 및 (ix) 상기의 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 산 및 유도체를 포함한다.
화학치료적 제제는 또한 항체 예컨대 알렘투주맙 (Campath), 베바시주맙 (AVASTIN®, Genentech); 세툭시맙 (ERBITUX®, Imclone); 파니투무맙 (VECTIBIX®, Amgen), 리툭시맙 (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idec), 페르투주맙 (OMNITARG®, 2C4, Genentech), 트라스투주맙 (HERCEPTIN®, Genentech), 토시투모맙 (Bexxar, Corixia), 및 항체 약물 접합체, 젬투주맙 오조가미신 (MYLOTARG®, Wyeth)을 포함한다. 본 발명의 화합물과 조합으로 제제로서 치료적 잠재성을 가진 추가의 인간화된 단클론성 항체는 아폴리주맙, 아셀리주맙, 아틀리주맙, 바피네우주맙, 비바투주맙 메르탄신, 칸투주맙 메르탄신, 세델리주맙, 세르톨리주맙 페골, 시드푸시투주맙, 시드투주맙, 다클리주맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 에프라투주맙, 에를리주맙, 펠비주맙, 폰톨리주맙, 젬투주맙 오조가미신, 이노투주맙 오조가미신, 이필리무맙, 라베투주맙, 린투주맙, 마투주맙, 메폴리주맙, 모타비주맙, 모토비주맙, 나탈리주맙, 니모투주맙, 놀로비주맙, 누마비주맙, 오크렐리주맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파스콜리주맙, 펙푸시투주맙, 펙투주맙, 펙셀리주맙, 랄리비주맙, 라니비주맙, 레슬리비주맙, 레슬리주맙, 레시비주맙, 로벨리주맙, 루플리주맙, 시브로투주맙, 시플리주맙, 손투주맙, 타카투주맙 테트락세탄, 타도시주맙, 탈리주맙, 테피바주맙, 토실리주맙, 토랄리주맙, 투코투주맙 셀몰류킨, 투쿠시투주맙, 우마비주맙, 우르톡사주맙, 우스테키누맙, 비실리주맙, 및 인터류킨-12 p40 단백질을 인식하도록 유전적으로 변형된 전장 IgG1 λ 항체인, 재조합 배타적으로 인간-서열인 항-인터류킨-12 (ABT-874/J695, Wyeth Research and Abbott Laboratories)를 포함한다.
화학치료적 제제는 또한, EGFR에 결합하거나 달리 이와 직접적으로 상호작용하고 이의 신호전달 활성을 예방하거나 감소시키는 화합물을을 지칭하고, 대안적으로 "EGFR 길항제"로서 지칭되는 "EGFR 억제제"를 포함한다. 이러한 제제의 예는 EGFR에 결합하는 항체 및 작은 분자를 포함한다. EGFR에 결합하는 항체의 예는 MAb 579 (ATCC CRL HB 8506), MAb 455 (ATCC CRL HB8507), MAb 225 (ATCC CRL 8508), MAb 528 (ATCC CRL 8509) (미국 특허 번호 4,943, 533, Mendelsohn 등 참조) 및 이의 변이체, 예컨대 키메라화된 225 (C225 또는 세툭시맙; ERBUTIX®) 및 재형성된 인간 225 (H225) (WO 96/40210, Imclone Systems Inc. 참조); IMC-11F8, 완전 인간, EGFR-표적된 항체 (Imclone); 유형 II 돌연변이체 EGFR을 결합시키는 항체 (미국 특허 번호 5,212,290); 미국 특허 번호 5,891,996에 기재된 바와 같이 EGFR을 결합시키는 인간화된 및 키메라 항체; 및 EGFR을 결합시키는 인간 항체, 예컨대 ABX-EGF 또는 파니투무맙 (WO98/50433, Abgenix/Amgen 참조); EMD 55900 (Stragliotto 등 Eur. J. Cancer 32A:636-640 (1996)); EGFR 결합을 위하여 EGF 및 TGF-알파 양쪽과 경쟁하는 EGFR에 대한 인간화된 EGFR 항체 (EMD/Merck)인 EMD7200 (마투주맙); 인간 EGFR 항체, HuMax-EGFR (GenMab); E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6. 3 및 E7.6. 3으로 알려지고 US 6,235,883에 기재된 완전 인간 항체; MDX-447 (Medarex Inc); 및 mAb 806 또는 인간화된 mAb 806 (Johns 등, J. Biol. Chem. 279(29):30375-30384 (2004))을 포함한다. 항-EGFR 항체는 세포독성 제제와 접합될 수 있고, 그래서 면역접합체를 생성할 수 있다 (예를 들면, EP659,439A2, Merck Patent GmbH 참조). EGFR 길항제는 작은 분자 예컨대 미국 특허 번호: 5,616,582, 5,457,105, 5,475,001, 5,654,307, 5,679,683, 6,084,095, 6,265,410, 6,455,534, 6,521,620, 6,596,726, 6,713,484, 5,770,599, 6,140,332, 5,866,572, 6,399,602, 6,344,459, 6,602,863, 6,391,874, 6,344,455, 5,760,041, 6,002,008, 및 5,747,498, 뿐만 아니라 하기 PCT 공보: WO98/14451, WO98/50038, WO99/09016, 및 WO99/24037에 기재된 화합물을 포함한다. 특정한 작은 분자 EGFR 길항제는 OSI-774 (CP-358774, 에를로티닙, TARCEVA® Genentech/OSI Pharmaceuticals); PD 183805 (CI 1033, 2-프로펜아미드, N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(4-모르폴리닐)프로폭시]-6-퀴나졸리닐]-, 디하이드로클로리드, Pfizer Inc.); ZD1839, 게피티닙 (IRESSA®) 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모폴리노프로폭시)퀴나졸린, AstraZeneca); ZM 105180 ((6-아미노-4-(3-메틸페닐-아미노)-퀴나졸린, Zeneca); BIBX-1382 (N8-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-N2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피리미도[5,4-d]피리미딘-2,8-디아민, Boehringer Ingelheim); PKI-166 ((R)-4-[4-[(1-페닐에틸)아미노]-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일]-페놀); (R)-6-(4-하이드록시페닐)-4-[(1-페닐에틸)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘); CL-387785 (N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-2-부틴아미드); EKB-569 (N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐]-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드) (Wyeth); AG1478 (Pfizer); AG1571 (SU 5271; Pfizer); 이중 EGFR/HER2 티로신 키나제 억제제 예컨대 라파티닙 (TYKERB®, GSK572016 또는 N-[3-클로로-4-[(3 플루오로페닐)메톡시]페닐]-6[5[[[2메틸술포닐)에틸]아미노]메틸]-2-푸라닐]-4-퀴나졸린아민)을 포함한다.
화학치료적 제제는 또한 이전 단락에서 언급된 EGFR-표적된 약물을 포함하는 "티로신 키나제 억제제"; 작은 분자 HER2 티로신 키나제 억제제 예컨대 Takeda로부터 이용가능한 TAK165; ErbB2 수용체 티로신 키나제의 경구 선택적 억제제인, CP-724,714 (Pfizer 및 OSI); EGFR을 우선적으로 결합시키지만 양쪽 HER2 및 EGFR-과발현 세포를 억제시키는 (Wyeth로부터 이용가능한) 이중-HER 억제제 예컨대 EKB-569; 라파티닙 (GSK572016; Glaxo-SmithKline으로부터 이용가능), 경구 HER2 및 EGFR 티로신 키나제 억제제; PKI-166 (Novartis로부터 이용가능); 범-HER 억제제 예컨대 카네르티닙 (CI-1033; Pharmacia); Raf-1 신호전달을 억제시키는 ISIS Pharmaceuticals로부터 이용가능한 Raf-1 억제제 예컨대 안티센스 제제 ISIS-5132; 비-HER 표적된 TK 억제제 예컨대 이마티닙 메실레이트 (GLEEVEC®, Glaxo SmithKline으로부터 이용가능); 다중-표적된 티로신 키나제 억제제 예컨대 수니티닙 (SUTENT®, Pfizer로부터 이용가능); VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제 예컨대 바탈라닙 (PTK787/ZK222584, Novartis/Schering AG로부터 이용가능); MAPK 세포외 조절된 키나제 I 억제제 CI-1040 (Pharmacia로부터 이용가능); 퀴나졸린, 예컨대 PD 153035,4-(3-클로로아닐리노) 퀴나졸린; 피리도피리미딘; 피리미도피리미딘; 피롤로피리미딘, 예컨대 CGP 59326, CGP 60261 및 CGP 62706; 피라졸로피리미딘, 4-(페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘; 커큐민 (디페룰로일 메탄, 4,5-비스(4-플루오로아닐리노)프탈이미드); 니트로티오펜 모이어티를 함유하는 티르포스틴; PD-0183805 (Warner-Lamber); 안티센스 분자 (예를 들면 HER-인코딩 핵산에 결합하는 것들); 퀴녹살린 (미국 특허 번호 5,804,396); 트리포스틴 (미국 특허 번호 5,804,396); ZD6474 (Astra Zeneca); PTK-787 (Novartis/Schering AG); 범-HER 억제제 예컨대 CI-1033 (Pfizer); 아피니탁 (ISIS 3521; Isis/Lilly); 이마티닙 메실레이트 (GLEEVEC®); PKI 166 (Novartis); GW2016 (Glaxo SmithKline); CI-1033 (Pfizer); EKB-569 (Wyeth); 세막시닙 (Pfizer); ZD6474 (AstraZeneca); PTK-787 (Novartis/Schering AG); INC-1C11 (Imclone), 라파마이신 (시롤리무스, RAPAMUNE®); 또는 하기 특허 공보: 미국 특허 번호 5,804,396; WO 1999/09016 (American Cyanamid); WO 1998/43960 (American Cyanamid); WO 1997/38983 (Warner Lambert); WO 1999/06378 (Warner Lambert); WO 1999/06396 (Warner Lambert); WO 1996/30347 (Pfizer, Inc); WO 1996/33978 (Zeneca); WO 1996/3397 (Zeneca) 및 WO 1996/33980 (Zeneca)의 임의의 것에 기재된 바와 같이 포함한다.
화학치료적 제제는 또한 덱사메타손, 인터페론, 콜히친, 메토프린, 사이클로스포린, 암포테리신, 메트로니다졸, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 아미포스틴, 삼산화비소, 아스파라기나제, BCG 라이브, 베바쿠지맙, 벡사로텐, 클라드리빈, 클로파라빈, 다르베포에틴 알파, 데닐류킨, 덱스라족산, 에포에틴 알파, 엘로티닙, 필그라스팀, 히스트렐린 아세테이트, 이브리투모맙, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 레날리도미드, 레바미솔, 메스나, 메톡살렌, 난드롤론, 넬라라빈, 노페투모맙, 오프렐베킨, 팔리페르민, 파미드로네이트, 페가데마제, 페가스파르가제, 페그필그라스팀, 페메트렉세드 이나트륨, 플리카마이신, 포르피머 나트륨, 퀴나크린, 라스부리카제, 사르그라모스팀, 테모졸로미드, VM-26, 6-TG, 토레미펜, 트레티노인, ATRA, 발루비신, 졸레드로네이트, 및 졸레드론산, 그리고 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
화학치료적 제제는 또한 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 코르티손 아세테이트, 틱소코르톨 피발레이트, 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 알코올, 모메타손, 암시노니드, 부데소니드, 데소니드, 플루오시노니드, 플루오시놀론 아세토니드, 베타메타손, 베타메타손 나트륨 포스페이트, 덱사메타손, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 플루오코르톨론, 하이드로코르티손-17-부티레이트, 하이드로코르티손-17-발레레이트, 아클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 발레레이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 프레드니카베이트, 클로베타손-17-부티레이트, 클로베타솔-17-프로피오네이트, 플루오코르톨론 카프로에이트, 플루오코르톨론 피발레이트 및 플루프레드니덴 아세테이트; 면역 선택적 항-염증성 펩티드 (ImSAID) 예컨대 페닐알라닌-글루타민-글리신 (FEG) 및 이의 D-이성질체성 형태 (feG) (IMULAN BioTherapeutics, LLC); 항-류마티스 약물 예컨대 아자티오프린, 시클로스포린 (사이클로스포린 A), D-페니실라민, 금염, 하이드록시클로로퀸, 레플루노미데미노사이클린, 술파살라진, 종양 괴사 인자 알파 (TNFα) 차단제 예컨대 에타너셉트 (Enbrel), 인플릭시맙 (Remicade), 아달리무맙 (Humira), 세르톨리주맙 페골 (Cimzia), 골리무맙 (Simponi), 인터류킨 1 (IL-1) 차단제 예컨대 아나킨라 (Kineret), T 세포 공자극 차단제 예컨대 아바타셉트 (Orencia), 인터류킨 6 (IL-6) 차단제 예컨대 토실리주맙 (ACTEMERA®); 인터류킨 13 (IL-13) 차단제 예컨대 레브리키주맙; 인터페론 알파 (IFN) 차단제 예컨대 론탈리주맙; 베타 7 인테그린 차단제 예컨대 rhuMAb Beta7; IgE 경로 차단제 예컨대 항-M1 프라임; 분비된 동종삼량체성 LTa3 및 막 결합된 이종삼량체 LTa1/β2 차단제 예컨대 항-림포톡신 알파 (LTa); 방사성 동위원소 (예를 들면, At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 및 Lu의 방사성 동위원소); 잡다한 조사용 제제 예컨대 티오플라틴, PS-341, 페닐부티레이트, ET-18-OCH3, 또는 파르네실 트랜스퍼라제 억제제 (L-739749, L-744832); 폴리페놀 예컨대 케르세틴, 레스베라트롤, 피세아탄놀, 에피갈로카테킨 갈레이트, 테아플라빈, 플라바놀, 프로시아니딘, 베툴린산 및 이들의 유도체; 자가포식 억제제 예컨대 클로로퀸; 델타-9-테트라하이드로칸나비놀 (드로나비놀, MARINOL®); 베타-라파콘; 라파콜; 콜히친; 베툴린산; 아세틸캄프토테신, 스코폴렉틴 및 9-아미노캄프토테신); 포도필로톡신; 테가푸르 (UFTORAL®); 벡사로텐 (TARGRETIN®); 비스포스포네이트 예컨대 클로드로네이트 (예를 들어, BONEFOS® 또는 OSTAC®), 에티드로네이트 (DIDROCAL®), NE-58095, 졸레드론산/졸레드로네이트 (ZOMETA®), 알렌드로네이트 (FOSAMAX®), 파미드로네이트 (AREDIA®), 틸루드로네이트 (SKELID®), 또는 리세드로네이트 (ACTONEL®); 및 표피 성장 인자 수용체 (EGF-R); 백신 예컨대 THERATOPE® 백신; 페리포신, COX-2 억제제 (예를 들면 셀레콕십 또는 에토리콕십), 프로테오솜 억제제 (예를 들면 PS341); CCI-779; 티피파르닙 (R11577); 오라페닙, ABT510; Bcl-2 억제제 예컨대 오블리메르센 나트륨 (GENASENSE®); 픽산트론; 파르네실트랜스퍼라제 억제제 예컨대 로나파르닙 (SCH 6636, SARASARTM); 및 상기의 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 산 또는 유도체; 뿐만 아니라 상기의 2개 이상의 조합 예컨대 CHOP, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 및 프레드니솔론의 조합된 요법에 대한 약자; 및 FOLFOX, 5-FU 및 류코보린과 조합된 옥살리플라틴 (ELOXATINTM)으로 치료 용법에 대한 약어를 포함한다.
화학치료적 제제는 또한 진통, 해열 및 항-염증성 효과가 있는 비-스테로이드성 항-염증성 약물을 포함한다. NSAID는 사이클로옥시게나제 효소의 비-선택적 억제제를 포함한다. NSAID의 구체적 예는 아스피린, 프로피온산 유도체 예컨대 이부프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 옥사프로진 및 나프록센, 아세트산 유도체 예컨대 인도메타신, 술린닥, 에토돌락, 디클로페낙, 에놀산 유도체 예컨대 피록시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 드록시캄, 로르녹시캄 및 이속시캄, 페남산 유도체 예컨대 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 톨페남산, 및 COX-2 억제제 예컨대 셀레콕십, 에토리콕십, 루미라콕십, 파레콕십, 로페콕십, 로페콕십, 및 발데콕십을 포함한다. NSAID는 병태 예컨대 류마티스성 관절염, 골관절염, 염증성 관절병증, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 라이터 증후군, 급성 통풍, 생리통, 전이성 뼈 통증, 두통 및 편두통, 수술 후 통증, 염증 및 조직 손상으로 인한 경증 내지 중등도 통증, 발열, 장폐색, 및 신산통의 증상적 완화를 위하여 지시될 수 있다.
특정 구현예에서, 화학치료적 제제는, 비제한적으로, 독소루비신, 덱사메타손, 빈크리스틴, 사이클로포스파미드, 플루오로우라실, 토포테칸, 인터페론, 백금 유도체, 탁산 (예를 들면, 파클리탁셀, 도세탁셀), 빈카 알칼로이드 (예를 들면, 빈블라스틴), 안트라사이클린 (예를 들면, 독소루비신), 에피포도필로톡신 (예를 들면, 에토포시드), 시스플라틴, mTOR 억제제 (예를 들면, 라파마이신), 메토트렉세이트, 악티노마이신 D, 돌라스타틴 10, 콜히친, 트리메트렉세이트, 메토프린, 사이클로스포린, 다우노루비신, 테니포시드, 암포테리신, 알킬화 제제 (예를 들면, 클로람부실), 5-플루오로우라실, 캄프토테신, 시스플라틴, 메트로니다졸, 및 이마티닙 메실레이트를, 기타 중에서 포함한다. 다른 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 생물학적 제제, 예컨대 베바시주맙 또는 파니투무맙과 조합으로 투여된다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 조성물은 아바렐릭스, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 알트레타민, 아미포스틴, 아나스트로졸, 삼산화비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, BCG 라이브, 베바쿠지맙, 플루오로우라실, 벡사로텐, 블레오마이신, 보르테조밉, 부술판, 칼루스테론, 카페시타빈, 캄프토테신, 카르보플라틴, 카르무스틴, 세툭시맙, 클로람부실, 클라드리빈, 클로파라빈, 사이클로포스파미드, 사이타라빈, 닥티노마이신, 다르베포에틴 알파, 다우노루비신, 데닐류킨, 덱스라족산, 도세탁셀, 독소루비신 (중성), 독소루비신 하이드로클로리드, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피루비신, 에포에틴 알파, 엘로티닙, 에스트라무스틴, 에토포시드 포스페이트, 에토포시드, 엑세메스탄, 필그라스팀, 플록수리딘, 플루다라빈, 풀베스트란트, 게피티닙, 젬시타빈, 젬투주맙, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 하이드록시우레아, 이브리투모맙, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙 메실레이트, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 이리노테칸, 레날리도미드, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드 아세테이트, 레바미솔, 로무스틴, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 메르캅토퓨린, 6-MP, 메스나, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 난드롤론, 넬라라빈, 노페투모맙, 오프렐베킨, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔리페르민, 파미드로네이트, 페가데마제, 페가스파르가제, 페그필그라스팀, 페메트렉세드 이나트륨, 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신, 포르피머 나트륨, 프로카바진, 퀴나크린, 라스부리카제, 리툭시맙, 사르그라모스팀, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙 말레에이트, 탈크, 타목시펜, 테모졸로미드, 테니포시드, VM-26, 테스톨락톤, 티오구아닌, 6-TG, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레티노인, ATRA, 우라실 머스타드, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 졸레드로네이트, 또는 졸레드론산 중 임의의 하나 이상으로부터 선택된 항증식적 또는 화학치료적 제제와 조합으로 투여된다.
화학치료적 제제는 또한 알츠하이머병을 위한 치료 예컨대 도네페질 하이드로클로리드 및 리바스티그민; 파킨슨병을 위한 치료 예컨대 L-DOPA/카르비도파, 엔타카폰, 로핀롤, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 퍼골리드, 트리헥시펜딜, 및 아만타딘; 다발성 경화증 (MS)을 치료하기 위한 제제 예컨대 베타 인터페론 (예를 들면, Avonex® 및 Rebif®), 글라티라머 아세테이트, 및 미톡산트론; 천식을 위한 치료 예컨대 알부테롤 및 몬테루카스트 나트륨; 정신분열증을 치료하기 위한 제제 예컨대 자이프렉사, 리스페르달, 세로쿠엘, 및 할로페리돌; 항-염증성 제제 예컨대 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 사이클로포스파미드, 및 술파살라진; 면역조절성 및 면역억압성 제제 예컨대 사이클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 사이클로포스파미드, 아자티오프린, 및 술파살라진; 신경영양 인자 예컨대 아세틸콜린에스테라제 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항-경련제, 이온 채널 차단제, 릴루졸, 및 항-파킨슨 제제; 심혈관 질환을 치료하기 위한 제제 예컨대 베타-차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 니트레이트, 칼슘 채널 차단제, 및 스타틴; 간 질환을 치료하기 위한 제제 예컨대 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론, 및 항-바이러스성 제제; 혈액 장애를 치료하기 위한 제제 예컨대 코르티코스테로이드, 항-백혈성 제제, 및 성장 인자; 그리고 면역결핍 장애를 치료하기 위한 제제 예컨대 감마 글로불린을 포함한다.
추가적으로, 화학치료적 제제는, 본원에 기재된 화학치료적 제제의 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 산 또는 유도체, 뿐만 아니라 이들의 2개 이상의 조합을 포함한다.
구현예
1. 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염
Figure pct00210
식중:
X는 O, S(O)p, CR3R4, NR5, 또는 C(O)이고, 식중 p는 0 내지 2의 정수이고;
j는 0 내지 2의 정수이고;
Z1 및 Z2는 독립적으로 CR6 또는 N이고, 단 Z1 또는 Z2 중 적어도 하나는 R6이 L1에 대한 결합인 CR6이고;
L1은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 연결 기이고;
E는 친전자성 모이어티이고, 여기서 E는 적어도 하나의 질소 원자를 통해 L1에 결합되고;
각 R1은 아실, 알킬, 카르복사미드, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 아릴티오로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고 단
적어도 하나의 R1은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
n은 1 내지 3의 정수이고;
R2는 알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, N-알킬 아미노알킬, N,N-디알킬 아미노알킬, 아미도, 아미도 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
m은 0 내지 6의 정수이고;
R3, R4, 및 R5는 수소 알킬, 할로, 알콕시, 아릴, 및 헤테로아릴, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
R6은 수소, 알킬, 할로알킬, 시아노, 할로, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 트리플루오로메틸 및 L1에 대한 결합으로 이루어지는 군으로부터 선택됨.
2. X가 O인, 화합물.
3. j가 1인, 화합물.
4. m이 0인, 화합물.
5. m이 1인, 화합물.
6. Z1이 R6이 L1에 대한 결합인 CR6인, 화합물.
7. Z2가 N인, 화합물.
8. L1이 다음인, 화합물
Figure pct00211
또는
Figure pct00212
식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 불소 원자, -CH2(CH3)C=CF2, 시아노, 프로파르길, -CH2C(O)V[식중 V는 메틸, OH, Ri가 수소 또는 알킬인 NHRi로부터 선택됨], 및 시아노메틸로 임의로 치환되거나; 임의의 2개 R7은 조합하여 융합된-고리, 스피로 또는 브릿징 2환을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 1개 융합된-고리 또는 브릿징 원자는 O, S, S=O, SO2, 또는 NRj이고, 식중 Rj는 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸임.
9. E가 임의적 치환 R을 갖는 아크릴릴 기인, 화합물:
Figure pct00213
식중 R은 불소, 염소, 메틸, 할로알킬, 및 -CH2NRaRb로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 식중 Ra 및 Rb는 수소 또는 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; Ra 및 Rb는 조합하여 C2-C6 질소 함유 헤테로사이클을 형성함.
10. 화학식 (II)의 화합물:
Figure pct00214
식중:
X는 O, S(O)p, CR3R4, NR5, 또는 C(O)이고, 식중 p는 0 내지 2의 정수이고;
j는 0 내지 2의 정수이고;
L1은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 연결 기이고;
E는 친전자성 모이어티이고, 여기서 E는 L1의 적어도 하나의 질소 원자를 통해 L1에 결합되고;
각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
R2는 알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, N-알킬 아미노알킬, N,N-디알킬 아미노알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
m은 0 내지 6의 정수이고;
R3, R4, 및 R5는 수소 알킬, 알킬티오, 술폰, 술폰아미드, 옥소, 할로, 알콕시, 아릴, 및 헤테로아릴, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환됨.
11. X가 O인, 화합물.
12. j가 1인, 화합물.
13. m이 0인, 화합물.
14. m이 1인, 화합물.
15. L1이 다음인, 화합물
Figure pct00215
식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 불소 원자, -CH2(CH3)C=CF2, 시아노, 프로파르길, -CH2C(O)V[식중 V는 메틸, OH, Ri가 수소 또는 알킬인 NHRi로부터 선택됨], 및 시아노메틸로 임의로 치환되거나; 임의의 2개 R7은 조합하여 융합된-고리, 스피로 또는 브릿징 2환을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 1개 융합된-고리 또는 브릿징 원자는 O, S, S=O, SO2, 또는 NRj이고, 식중 Rj는 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸임.
16. E가 임의적 치환 R을 갖는 아크릴릴 기인, 화합물:
Figure pct00216
식중 R은 불소, 염소, 메틸, 및 -CH2NRaRb로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 식중 Ra 및 Rb는 수소 또는 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; Ra 및 Rb는 조합하여 C2-C6 질소 함유 헤테로사이클을 형성함.
17. Ar이 축성 비대칭을 창출하는, 화합물.
18. 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
19. Ar이 다음인, 화합물:
Figure pct00217
식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
20. 화학식 (III)의 화합물:
Figure pct00218
식중:
X는 O, S(O)p, CR3R4, NR5, 또는 C(O)이고, 식중 p는 0 내지 2의 정수이고;
L1은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 연결 기이고;
E는 친전자성 모이어티이고, 여기서 E는 적어도 하나의 질소 원자를 통해 L1에 결합되고;
각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
R3, R4, 및 R5는 수소 알킬, 할로, 알콕시, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환됨.
21. X가 O인, 화합물.
22. L1이 다음인, 화합물.
Figure pct00219
식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 불소 원자, -CH2(CH3)C=CF2, 시아노, 프로파르길, -CH2C(O)V[식중 V는 메틸, OH, Ri가 수소 또는 알킬인 NHRi로부터 선택됨], 및 시아노메틸로 임의로 치환되거나; 임의의 2개 R7은 조합하여 융합된-고리, 스피로 또는 브릿징 2환을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 1개 융합된-고리 또는 브릿징 원자는 O, S, S=O, SO2, 또는 NRj이고, 식중 Rj는 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸임.
23. E가 임의적 치환 R을 갖는 아크릴릴 기인, 화합물:
Figure pct00220
식중 R은 불소, 메틸, 및 -CH2NRaRb로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 식중 Ra 및 Rb는 수소 또는 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; Ra 및 Rb는 조합하여 C2-C6 질소 함유 헤테로사이클을 형성함.
24. 임의적 치환 R이 모노플루오르화인, 화합물.
25. Ar이 축성 비대칭을 창출하는, 화합물.
26. 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
27. Ar이 다음인, 화합물:
Figure pct00221
식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
28. 화학식 (IV)의 화합물:
Figure pct00222
식중:
L1은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 연결 기이고;
E는 친전자성 모이어티이고, 여기서 E는 적어도 하나의 질소 원자를 통해 L1에 결합되고;
각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환됨.
29. L1이 다음인, 화합물:
Figure pct00223
식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 불소 원자, -CH2(CH3)C=CF2, 시아노, 프로파르길, -CH2C(O)V[식중 V는 메틸, OH, Ri가 수소 또는 알킬인 NHRi로부터 선택됨], 및 시아노메틸로 임의로 치환되거나; 임의의 2개 R7은 조합하여 융합된-고리, 스피로 또는 브릿징 2환을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 1개 융합된-고리 또는 브릿징 원자는 O, S, S=O, SO2, 또는 NRj이고, 식중 Rj는 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸임.
30. E가 임의적 치환 R을 갖는 아크릴릴 기인, 화합물:
Figure pct00224
식중 R은 불소, 메틸, 및 -CH2NRaRb로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 식중 Ra 및 Rb는 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; Ra 및 Rb는 조합하여 C2-C6 질소 함유 헤테로사이클을 형성함.
31. 임의적 치환이 모노플루오르화를 포함하는, 화합물.
32. Ar이 축성 비대칭을 창출하는, 화합물.
33. 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
34. Ar이 다음인, 화합물:
Figure pct00225
식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
35. 화학식 (V)의 화합물:
Figure pct00226
식중:
L1은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 연결 기이고;
E는 친전자성 모이어티이고, 여기서 E는 적어도 하나의 질소 원자를 통해 L1에 결합되고;
각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
c는 0 내지 4의 정수이고;
A는 하이드록실, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 사이클로알킬아미노, N-알킬아미노알킬, N,N-디알킬아미노알킬, 사이클로알킬아미노알킬, 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환됨.
36. L1이 다음인, 화합물:
Figure pct00227
식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 불소 원자, -CH2(CH3)C=CF2, 시아노, 프로파르길, -CH2C(O)V[식중 V는 메틸, OH, Ri가 수소 또는 알킬인 NHRi로부터 선택됨], 및 시아노메틸로 임의로 치환되거나; 임의의 2개 R7은 조합하여 융합된-고리, 스피로 또는 브릿징 2환을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 1개 융합된-고리 또는 브릿징 원자는 O, S, S=O, SO2, 또는 NRj이고, 식중 Rj는 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸임.
37. E가 임의적 치환 R을 갖는 아크릴릴 기인, 화합물:
Figure pct00228
식중 R은 불소, 메틸, 할로알킬, 및 -CH2NRaRb로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 식중 Ra 및 Rb는 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; Ra 및 Rb는 조합하여 C2-C6 질소 함유 헤테로사이클을 형성함.
38. 임의적 치환이 모노플루오르화를 포함하는, 화합물.
39. Ar이 축성 비대칭을 창출하는, 화합물.
40. 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
41. Ar이 다음인, 화합물:
Figure pct00229
식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
42. 화학식 (VI)의 화합물:
Figure pct00230
식중:
X는 O, S(O)p, CR3R4, NR5, 또는 C(O)이고, 식중 p는 0 내지 2의 정수이고;
j는 0 내지 2의 정수이고;
L1은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 연결 기이고;
각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
R2는 알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, N-알킬 아미노알킬, N,N-디알킬 아미노알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
m은 0 내지 6의 정수이고;
R3, R4, 및 R5는 수소 알킬, 할로, 알콕시, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
R8은 불소, 메틸, 및 -CH2NRaRb로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 식중 Ra 및 Rb는 수소 또는 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; Ra 및 Rb는 조합하여 C2-C6 질소 함유 헤테로사이클을 형성하고;
Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환됨.
43. X가 O인, 화합물.
44. j가 1인, 화합물.
45. m이 0인, 화합물.
46. m이 1인, 화합물.
47. L1이 다음인, 화합물:
Figure pct00231
식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 불소 원자, -CH2(CH3)C=CF2, 시아노, 프로파르길, -CH2C(O)V[식중 V는 메틸, OH, Ri가 수소 또는 알킬인 NHRi으로부터 선택됨], 및 시아노메틸로 임의로 치환되거나; 임의의 2개 R7은 조합하여 융합된-고리, 스피로 또는 브릿징 2환을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 1개 융합된-고리 또는 브릿징 원자는 O, S, S=O, SO2, 또는 NRj이고, 식중 Rj는 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸임.
48. Ar이 축성 비대칭을 창출하는, 화합물.
49. 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
50. Ar이 다음인, 화합물:
Figure pct00232
식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
51. 화학식 (VII)의 화합물:
Figure pct00233
식중:
L1은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 연결 기이고;
각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환됨.
52. L1이 다음인, 화합물:
Figure pct00234
식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 불소 원자, -CH2(CH3)C=CF2, 시아노, 프로파르길, -CH2C(O)V[식중 V는 메틸, OH, Ri가 수소 또는 알킬인 NHRi로부터 선택됨], 및 시아노메틸로 임의로 치환되거나; 임의의 2개 R7은 조합하여 융합된-고리, 스피로 또는 브릿징 2환을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 1개 융합된-고리 또는 브릿징 원자는 O, S, S=O, SO2, 또는 NRj이고, 식중 Rj는 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸임.
53. Ar이 축성 비대칭을 창출하는, 화합물.
54. 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
55. Ar이 다음인, 화합물:
Figure pct00235
식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
56. 화학식 (VIII)의 화합물:
Figure pct00236
식중:
L1은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 연결 기이고;
각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
c는 0 내지 4의 정수이고;
A는 하이드록실, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 사이클로알킬아미노, N-알킬아미노알킬, N,N-디알킬아미노알킬, 사이클로알킬아미노알킬, 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환됨.
57. L1이 다음인, 화합물:
Figure pct00237
식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 불소 원자, -CH2(CH3)C=CF2, 시아노, 프로파르길, -CH2C(O)V[식중 V는 메틸, OH, Ri가 수소 또는 알킬인 NHRi로부터 선택됨], 및 시아노메틸로 임의로 치환되거나; 임의의 2개 R7은 조합하여 융합된-고리, 스피로 또는 브릿징 2환을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 1개 융합된-고리 또는 브릿징 원자는 O, S, S=O, SO2, 또는 NRj이고, 식중 Rj는 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸임.
58. Ar이 축성 비대칭을 창출하는, 화합물.
59. 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
60. Ar이 다음인, 화합물:
Figure pct00238
식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
61. 화학식 (IX)의 화합물:
Figure pct00239
식중:
X는 O, S(O)p, CR3R4, NR5, 또는 C(O)이고, 식중 p는 0 내지 2의 정수이고;
j는 0 내지 2의 정수이고;
G는 N, CH, 및
Figure pct00240
으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
식중 G1 및 G2는 독립적으로 (CH2)q이고, 식중 q는 1 또는 2이고;
각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
R2는 알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, N-알킬 아미노알킬, N,N-디알킬 아미노알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
m은 0 내지 6의 정수이고;
R3, R4, 및 R5는 수소 알킬, 할로, 알콕시, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 불소 원자, -CH2(CH3)C=CF2, 시아노, 프로파르길, -CH2C(O)V[식중 V는 메틸, OH, Ri가 수소 또는 알킬인 NHRi로부터 선택됨], 및 시아노메틸로 임의로 치환되거나; 임의의 2개 R7은 조합하여 융합된-고리, 스피로 또는 브릿징 2환을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 1개 융합된-고리 또는 브릿징 원자는 O, S, S=O, SO2, 또는 NRj이고, 식중 Rj는 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
식중 G에 연결된 아크릴릴 모이어티는 임의로 치환됨.
62. X가 O인, 화합물.
63. j가 1인, 화합물.
64. m이 0인, 화합물.
65. m이 1인, 화합물.
66. Ar이 축성 비대칭을 창출하는, 화합물.
67. 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
68. Ar이 다음인, 화합물:
Figure pct00241
식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
69. 화학식 (X)의 화합물:
Figure pct00242
식중:
G는 N, CH, 및
Figure pct00243
으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
식중 G1 및 G2는 (CH2)q이고, 식중 각 q는 독립적으로 1 또는 2이고;
각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
R2는 알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, N-알킬 아미노알킬, N,N-디알킬 아미노알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
m은 0 내지 4의 정수이고;
식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 불소 원자, -CH2(CH3)C=CF2, 시아노, 프로파르길, -CH2C(O)V[식중 V는 메틸, OH, Ri가 수소 또는 알킬인 NHRi로부터 선택됨], 및 시아노메틸로 임의로 치환되거나; 임의의 2개 R7은 조합하여 융합된-고리, 스피로 또는 브릿징 2환을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 1개 융합된-고리 또는 브릿징 원자는 O, S, S=O, SO2, 또는 NRj이고, 식중 Rj는 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
식중 G에 연결된 아크릴릴 모이어티는 임의로 치환됨.
70. m이 0인, 화합물.
71. m이 1인, 화합물.
72. Ar이 축성 비대칭을 창출하는, 화합물.
73. 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
74. Ar이 다음인, 화합물:
Figure pct00244
식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
75. 화학식 (XI)의 화합물:
Figure pct00245
식중:
G는 N, CH, 및
Figure pct00246
으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
식중 G1 및 G2는 독립적으로 (CH2)q이고, 식중 q는 1 또는 2이고;
각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
c는 0 내지 4의 정수이고;
A는 하이드록실, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 사이클로알킬아미노, N-알킬아미노알킬, N,N-디알킬아미노알킬, 사이클로알킬아미노알킬, 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 불소 원자, -CH2(CH3)C=CF2, 시아노, 프로파르길, -CH2C(O)V[식중 V는 메틸, OH, Ri가 수소 또는 알킬인 NHRi로부터 선택됨], 및 시아노메틸로 임의로 치환되거나; 임의의 2개 R7은 조합하여 융합된-고리, 스피로 또는 브릿징 2환을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 1개 융합된-고리 또는 브릿징 원자는 O, S, S=O, SO2, 또는 NRj이고, 식중 Rj는 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
식중 G에 연결된 아크릴릴 모이어티는 임의로 치환됨.
76. Ar이 축성 비대칭을 창출하는, 화합물.
77. 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
78. Ar이 다음인, 화합물:
Figure pct00247
식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
79. 화학식 (XII)의 화합물:
Figure pct00248
식중:
G는 N, CH, 및
Figure pct00249
으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
식중 G1 및 G2는 독립적으로 (CH2)q이고, 식중 q는 1 또는 2이고;
각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 불소 원자, -CH2(CH3)C=CF2, 시아노, 프로파르길, -CH2C(O)V[식중 V는 메틸, OH, Ri가 수소 또는 알킬인 NHRi로부터 선택됨], 및 시아노메틸로 임의로 치환되거나; 임의의 2개 R7은 조합하여 융합된-고리, 스피로 또는 브릿징 2환을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 1개 융합된-고리 또는 브릿징 원자는 O, S, S=O, SO2, 또는 NRj이고, 식중 Rj는 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
식중 G에 연결된 아크릴릴 모이어티는 임의로 치환됨.
80. Ar이 축성 비대칭을 창출하는, 화합물.
81. 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
82. Ar이 다음인, 화합물:
Figure pct00250
식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
83. 화학식 (XIII)의 화합물:
Figure pct00251
식중:
각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 불소 원자, -CH2(CH3)C=CF2, 시아노, 프로파르길, -CH2C(O)V[식중 V는 메틸, OH, Ri가 수소 또는 알킬인 NHRi로부터 선택됨], 및 시아노메틸로 임의로 치환되거나; 임의의 2개 R7은 조합하여 융합된-고리, 스피로 또는 브릿징 2환을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 1개 융합된-고리 또는 브릿징 원자는 O, S, S=O, SO2, 또는 NRj이고, 식중 Rj는 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
식중 N에 연결된 상기 아크릴릴 모이어티는 임의로 치환됨.
84. Ar이 축성 비대칭을 창출하는, 화합물.
85. 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
86. Ar이 다음인, 화합물:
Figure pct00252
식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
87. 화학식 (XIV)의 화합물:
Figure pct00253
식중:
각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
c는 0 내지 4의 정수이고;
A는 하이드록실, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 사이클로알킬아미노, N-알킬아미노알킬, N,N-디알킬아미노알킬, 사이클로알킬아미노알킬, 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 불소 원자, -CH2(CH3)C=CF2, 시아노, 프로파르길, -CH2C(O)V[식중 V는 메틸, OH, Ri가 수소 또는 알킬인 NHRi로부터 선택됨], 및 시아노메틸로 임의로 치환되거나; 임의의 2개 R7은 조합하여 융합된-고리, 스피로 또는 브릿징 2환을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 1개 융합된-고리 또는 브릿징 원자는 O, S, S=O, SO2, 또는 NRj이고, 식중 Rj는 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
식중 N에 연결된 상기 아크릴릴 모이어티는 임의로 치환됨.
88. Ar이 축성 비대칭을 창출하는, 화합물.
89. 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
90. Ar이 다음인, 화합물:
Figure pct00254
식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
91. 화학식 (XV)의 화합물:
Figure pct00255
식중:
각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
c는 0 내지 4의 정수이고;
A는 하이드록실, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 사이클로알킬아미노, N-알킬아미노알킬, N,N-디알킬아미노알킬, 사이클로알킬아미노알킬, 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
R7A, R7B, R7C, 및 R7D는 수소, 알킬, 시아노, 및 시아노알킬로부터 독립적으로 선택되고;
식중 N에 연결된 상기 아크릴릴 모이어티는 임의로 치환됨.
92. Ar이 축성 비대칭을 창출하는, 화합물.
93. 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
94. Ar이 다음인, 화합물:
Figure pct00256
식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
95. R7B가 메틸인, 화합물.
96. R7B 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 R-입체배치에 있는, 화합물.
97. R7B 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 S-입체배치에 있는, 화합물.
98. R7C가 메틸인, 화합물.
99. R7C 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 R-입체배치에 있는, 화합물.
100. R7C 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 S-입체배치에 있는, 화합물.
101. R7D가 수소인, 화합물.
102. R7A가 시아노메틸인, 화합물.
103. 시아노메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 R-입체배치에 있는, 화합물.
104. 시아노메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 S-입체배치에 있는, 화합물.
105. 화학식 (XVI)의 화합물:
Figure pct00257
식중:
각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
R7A, R7B, R7C, 및 R7D는 수소, 알킬, 시아노, 및 시아노알킬로부터 독립적으로 선택되고;
식중 N에 연결된 상기 아크릴릴 모이어티는 임의로 치환됨.
106. Ar이 축성 비대칭을 창출하는, 화합물.
107. 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
108. Ar이 다음인, 화합물:
Figure pct00258
식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
109. R7B가 메틸인, 화합물.
110. R7B 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 R-입체배치에 있는, 화합물.
111. R7B 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 S-입체배치에 있는, 화합물.
112. R7C가 메틸인, 화합물.
113. R7C 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 R-입체배치에 있는, 화합물.
114. R7C 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 S-입체배치에 있는, 화합물.
115. R7D가 수소인, 화합물.
116. R7A가 시아노메틸인, 화합물.
117. 시아노메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 R-입체배치에 있는, 화합물.
118. 시아노메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 S-입체배치에 있는, 화합물.
119. 화학식 (XVII)의 화합물:
Figure pct00259
식중:
E가 친전자성 모이어티이고;
G는 N, CH, 및
Figure pct00260
으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
식중 G1 및 G2는 독립적으로 (CH2)q이고, 식중 q는 1 또는 2이고;
각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
R7A, R7B, R7C, 및 R7D는 수소, 알킬, 시아노, 및 시아노알킬로부터 독립적으로 선택되고;
식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환되고;
식중 R14 및 R15는 수소, 하이드록실, 아미노, N-알킬아미노, 디알킬아미노, N-알킬아미노 알킬, N,N-디알킬아미노, N,N-디알킬아미노 알킬, 사이클로알킬아미노, 사이클로알킬아미노알킬, 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고, 단 R14 또는 R15 중 하나는 수소이고;
식중 G에 연결된 아크릴릴 모이어티는 임의로 치환됨.
120. 축성 비대칭을 갖는, 화합물.
121. 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
122. R7B가 메틸인, 화합물.
123. R7B 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 R-입체배치에 있는, 화합물.
124. R7B 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 S-입체배치에 있는, 화합물.
125. R7C가 메틸인, 화합물.
126. R7C 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 R-입체배치에 있는, 화합물.
127. R7C 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 S-입체배치에 있는, 화합물.
128. R7D가 수소인, 화합물.
129. R7A가 시아노메틸인, 화합물.
130. 시아노메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 R-입체배치에 있는, 화합물.
131. 시아노메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 S-입체배치에 있는, 화합물.
132. 화합물이 화학식 (XVIIa)의 단일 회전이성질체인, 화합물:
Figure pct00261
133. 화합물이 화학식 (XVIIb)의 단일 회전이성질체인, 화합물:
Figure pct00262
134. 화학식 (XVIII)의 화합물:
Figure pct00263
식중:
각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
R7A, R7B, R7C, 및 R7D는 수소, 알킬, 시아노, 및 시아노알킬로부터 독립적으로 선택되고;
식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환되고;
식중 N에 연결된 상기 아크릴릴 모이어티는 임의로 치환됨.
135. 축성 비대칭을 갖는, 화합물.
136. 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
137. R7B가 메틸인, 화합물.
138. R7B 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 R-입체배치에 있는, 화합물.
139. R7B 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 S-입체배치에 있는, 화합물.
140. R7C가 메틸인, 화합물.
141. R7C 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 R-입체배치에 있는, 화합물.
142. R7C 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 S-입체배치에 있는, 화합물.
143. R7D가 수소인, 화합물.
144. R7A가 시아노메틸인, 화합물.
145. 시아노메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 R-입체배치에 있는, 화합물.
146. 시아노메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 S-입체배치에 있는, 화합물.
147. 화학식 (XIX)의 화합물:
Figure pct00264
식중 *는 입체발생적 중심이고;
각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
R7A, R7B, R7C, 및 R7D는 수소, 알킬, 시아노, 및 시아노알킬로부터 독립적으로 선택되고;
식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환되고;
c는 0 내지 4의 정수이고;
A는 하이드록실, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 사이클로알킬아미노, N-알킬아미노알킬, N,N-디알킬아미노알킬, 사이클로알킬아미노알킬, 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
식중 N에 연결된 상기 아크릴릴 모이어티는 임의로 치환됨.
148. 축성 비대칭을 갖는, 화합물.
149. 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
150. R7B가 메틸인, 화합물.
151. R7B 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 R-입체배치에 있는, 화합물.
152. R7B 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 S-입체배치에 있는, 화합물.
153. R7C가 메틸인, 화합물.
154. R7C 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 R-입체배치에 있는, 화합물.
155. R7C 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 S-입체배치에 있는, 화합물.
156. R7D가 수소인, 화합물.
157. R7A가 시아노메틸인, 화합물 o.
158. 시아노메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 R-입체배치에 있는, 화합물.
159. 시아노메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 S-입체배치에 있는, 화합물.
160. 화학식 (XX)의 화합물:
Figure pct00265
식중:
X는 O, S(O)p, CR3R4, NR5, 또는 C(O)이고, 식중 p는 0 내지 2의 정수이고;
j는 0 내지 2의 정수이고;
L1은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 연결 기이고;
각 R1은 은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
R2는 알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, N-알킬 아미노알킬, N,N-디알킬 아미노알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
m은 0 내지 6의 정수이고;
R3, R4, 및 R5는 수소 알킬, 할로, 알콕시, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
R6은 은 수소, 알킬, 할로알킬, 시아노, 할로, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R8은 불소, 메틸, 및 -CH2NRaRb로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 식중 Ra 및 Rb는 수소 또는 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; Ra 및 Rb는 조합하여 C2-C6 질소 함유 헤테로사이클을 형성하고;
Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환됨.
161. X가 O인, 화합물.
162. j가 1인, 화합물.
163. m이 0인, 화합물.
164. m이 1인, 화합물.
165. L1이 다음인, 화합물:
Figure pct00266
식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 불소 원자, -CH2(CH3)C=CF2, 시아노, 프로파르길, -CH2C(O)V[식중 V는 메틸, OH, Ri가 수소 또는 알킬인 NHRi로부터 선택됨], 및 시아노메틸로 임의로 치환되거나; 임의의 2개 R7은 조합하여 융합된-고리, 스피로 또는 브릿징 2환을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 1개 융합된-고리 또는 브릿징 원자는 O, S, S=O, SO2, 또는 NRj이고, 식중 Rj는 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸임.
166. Ar이 축성 비대칭을 창출하는, 화합물.
167. 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
168. Ar이 다음인, 화합물:
Figure pct00267
식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
169. 표 1-7로부터 선택된, 화합물.
170. G12C 돌연변이체 K-Ras를 본원에 개시된 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, G12C 돌연변이체 K-Ras를 조정하는 방법..
171. 대상체에게 본원에 개시된 화합물을 약학적으로 허용가능한 비히클로 투여하는 단계를 포함하는, G12C Kras 돌연변이와 연관된 암을 가진 대상체를 치료하는 방법.
172. 대상체에서 암의 치료를 위한 약제의 제조에서 본원에 개시된 화합물의, 용도.
173. 화학식 (XXI)의 화합물:
Figure pct00268
식중:
X는 S(O)p이고, 식중 p는 0 내지 2의 정수이고;
j는 0 내지 2의 정수이고;
Z1 및 Z2는 독립적으로 CR6 또는 N이고, 단 Z1 또는 Z2 중 적어도 하나는 R6이 L1에 대한 결합인 CR6이고;
L1은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 연결 기이고;
E는 친전자성 모이어티이고, 여기서 E는 적어도 하나의 질소 원자를 통해 L1에 결합되고;
각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 및 아릴티오로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고 단
적어도 하나의 R1은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
n은 1 내지 3의 정수이고;
R2는 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, N-알킬 아미노알킬, N,N-디알킬 아미노알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 및 옥소로 이루어지는 군으로부터 선택되고 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되거나; 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 2개 R2는 스피로사이클 또는 헤테로사이클을 형성함.
m은 0 내지 6의 정수이고;
R6은 수소, 알킬, 할로알킬, 시아노, 할로, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 트리플루오로메틸 및 L1에 대한 결합으로 이루어지는 군으로부터 선택됨.
174. X가 S인, 화합물.
175. X가 S=O 또는 SO2인, 화합물.
176. j가 1인, 화합물.
177. m이 0인, 화합물.
178. m이 1인, 화합물.
179. Z1이 R6이 L1에 대한 결합인 CR6인, 화합물.
180. Z2가 N인, 화합물.
181. L1이 다음인, 화합물:
Figure pct00269
또는
Figure pct00270
식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 불소 원자, -CH2(CH3)C=CF2, 시아노, 프로파르길, -CH2C(O)V[식중 V는 메틸, OH, Ri가 수소 또는 알킬인 NHRi로부터 선택됨], 및 시아노메틸로 임의로 치환되거나; 임의의 2개 R7은 조합하여 융합된-고리, 스피로 또는 브릿징 2환을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 1개 융합된-고리 또는 브릿징 원자는 O, S, S=O, SO2, 또는 NRj이고, 식중 Rj는 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸임.
182. E가 임의적 치환 R을 갖는 아크릴릴 기인, 화합물:
Figure pct00271
식중 R은 불소, 메틸, 및 -CH2NRaRb로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 식중 Ra 및 Rb는 수소 또는 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; Ra 및 Rb는 조합하여 C2-C6 질소 함유 헤테로사이클을 형성함.
183. 화학식 (XXIIa)의 화합물:
Figure pct00272
식중:
X는 S(O)p이고, 식중 p는 0 내지 2의 정수이고;
j는 0 내지 2의 정수이고;
L1은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 연결 기이고;
E는 친전자성 모이어티이고, 여기서 E는 적어도 하나의 질소 원자를 통해 L1에 결합되고;
각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
R2는 알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, N-알킬 아미노알킬, N,N-디알킬 아미노알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
m은 0 내지 6의 정수이고;
Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환됨.
184. X가 S인, 화합물.
185. X가 S=O 또는 SO2인, 화합물.
186. j가 1인, 화합물.
187. m이 0인, 화합물.
188. m이 1인, 화합물.
189. L1이 다음인, 화합물,
Figure pct00273
식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 불소 원자, -CH2(CH3)C=CF2, 시아노, 프로파르길, -CH2C(O)V[식중 V는 메틸, OH, Ri가 수소 또는 알킬인 NHRi로부터 선택됨], 및 시아노메틸로 임의로 치환되거나; 임의의 2개 R7은 조합하여 융합된-고리, 스피로 또는 브릿징 2환을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 1개 융합된-고리 또는 브릿징 원자는 O, S, S=O, SO2, 또는 NRj이고, 식중 Rj는 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸임.
190. E가 임의적 치환 R을 갖는 아크릴릴 기인, 화합물:
Figure pct00274
식중 R은 불소, 메틸, 및 -CH2NRaRb로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 식중 Ra 및 Rb는 수소 또는 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; Ra 및 Rb는 조합하여 C2-C6 질소 함유 헤테로사이클을 형성함.
191. Ar이 축성 비대칭을 창출하는, 화합물.
192. 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
193. Ar이 다음인, 화합물:
Figure pct00275
식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
194. 화학식 (XXIII)의 화합물:
Figure pct00276
식중:
X는 S(O)p이고, 식중 p는 0 내지 2의 정수이고;
L1은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 연결 기이고;
E는 친전자성 모이어티이고, 여기서 E는 적어도 하나의 질소 원자를 통해 L1에 결합되고;
각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환됨.
195. X가 S인, 화합물.
196. X가 S=O 또는 SO2인, 화합물.
197. L1이 다음인, 화합물:
Figure pct00277
식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 불소 원자, -CH2(CH3)C=CF2, 시아노, 프로파르길, -CH2C(O)V[식중 V는 메틸, OH, Ri가 수소 또는 알킬인 NHRi로부터 선택됨], 및 시아노메틸로 임의로 치환되거나; 임의의 2개 R7은 조합하여 융합된-고리, 스피로 또는 브릿징 2환을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 1개 융합된-고리 또는 브릿징 원자는 O, S, S=O, SO2, 또는 NRj이고, 식중 Rj는 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸임.
198. E가 임의적 치환 R을 갖는 아크릴릴 기인, 화합물:
Figure pct00278
식중 R은 불소, 메틸, 및 -CH2NRaRb로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 식중 Ra 및 Rb는 수소 또는 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; Ra 및 Rb는 조합하여 C2-C6 질소 함유 헤테로사이클을 형성함.
199. 임의적 치환이 모노플루오르화를 포함하는, 화합물.
200. Ar이 축성 비대칭을 창출하는, 화합물.
201. 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
202. Ar이 다음인, 화합물:
Figure pct00279
식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
203. 화학식 (XXIV)의 화합물:
Figure pct00280
식중:
L1은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 연결 기이고;
E는 친전자성 모이어티이고, 여기서 E는 적어도 하나의 질소 원자를 통해 L1에 결합되고;
각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환됨.
204. L1이 다음인, 화합물:
Figure pct00281
식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 불소 원자, -CH2(CH3)C=CF2, 시아노, 프로파르길, -CH2C(O)V[식중 V는 메틸, OH, Ri가 수소 또는 알킬인 NHRi로부터 선택됨], 및 시아노메틸로 임의로 치환되거나; 임의의 2개 R7은 조합하여 융합된-고리, 스피로 또는 브릿징 2환을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 1개 융합된-고리 또는 브릿징 원자는 O, S, S=O, SO2, 또는 NRj이고, 식중 Rj는 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸임.
205. E가 임의적 치환 R을 갖는 아크릴릴 기인, 화합물:
Figure pct00282
식중 R은 불소, 메틸, 및 -CH2NRaRb로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 식중 Ra 및 Rb는 수소 또는 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; Ra 및 Rb 는 조합하여 C2-C6 질소 함유 헤테로사이클을 형성함.
206. 임의적 치환 R이 모노플루오르화인, 화합물.
207. Ar이 축성 비대칭을 창출하는, 화합물.
208. 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
209. Ar이 다음인, 화합물:
Figure pct00283
식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
210. 화학식 (XXV)의 화합물:
Figure pct00284
식중:
L1은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 연결 기이고;
E는 친전자성 모이어티이고, 여기서 E는 적어도 하나의 질소 원자를 통해 L1에 결합되고;
각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
c는 0 내지 4의 정수이고;
A는 하이드록실, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 사이클로알킬아미노, N-알킬아미노알킬, N,N-디알킬아미노알킬, 사이클로알킬아미노알킬, 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환됨.
211. L1이 다음인, 화합물:
Figure pct00285
식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 불소 원자, -CH2(CH3)C=CF2, 시아노, 프로파르길, -CH2C(O)V[식중 V는 메틸, OH, Ri가 수소 또는 알킬인 NHRi로부터 선택됨], 및 시아노메틸로 임의로 치환되거나; 임의의 2개 R7은 조합하여 융합된-고리, 스피로 또는 브릿징 2환을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 1개 융합된-고리 또는 브릿징 원자는 O, S, S=O, SO2, 또는 NRj이고, 식중 Rj는 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸임.
212. E가 임의적 치환 R을 갖는 아크릴릴 기인, 화합물:
Figure pct00286
식중 R은 불소, 메틸, 및 -CH2NRaRb로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 식중 Ra 및 Rb는 수소 또는 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; Ra 및 Rb는 조합하여 C2-C6 질소 함유 헤테로사이클을 형성함.
213. 임의적 치환이 모노플루오르화를 포함하는, 화합물.
214. Ar이 축성 비대칭을 창출하는, 화합물.
215. 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
216. Ar이 다음인, 화합물:
Figure pct00287
식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
217. 화학식 (XXVI)의 화합물:
Figure pct00288
식중:
X는 S(O)p이고, 식중 p는 0 내지 2의 정수이고;
j는 0 내지 2의 정수이고;
L1은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 연결 기이고;
각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
R2는 알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, N-알킬 아미노알킬, N,N-디알킬 아미노알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
m은 0 내지 6의 정수이고;
R8은 불소, 메틸, 및 -CH2NRaRb로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 식중 Ra 및 Rb는 수소 또는 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; Ra 및 Rb는 조합하여 C2-C6 질소 함유 헤테로사이클을 형성하고;
Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환됨.
218. X가 S인, 화합물.
219. X가 S=O 또는 SO2인, 화합물.
220. j가 1인, 화합물.
221. m이 0인, 화합물.
222. m이 1인, 화합물.
223. L1이 다음인, 화합물,
Figure pct00289
식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 불소 원자, -CH2(CH3)C=CF2, 시아노, 프로파르길, -CH2C(O)V[식중 V는 메틸, OH, Ri가 수소 또는 알킬인 NHRi로부터 선택됨], 및 시아노메틸로 임의로 치환되거나; 임의의 2개 R7은 조합하여 융합된-고리, 스피로 또는 브릿징 2환을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 1개 융합된-고리 또는 브릿징 원자는 O, S, S=O, SO2, 또는 NRj이고, 식중 Rj는 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸임.
224. Ar이 축성 비대칭을 창출하는, 화합물.
225. 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
226. Ar이 다음인, 화합물:
Figure pct00290
식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
227. 화학식 (XXVII)의 화합물:
Figure pct00291
식중:
L1은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 연결 기이고;
각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환됨.
228. L1이 다음인, 화합물:
Figure pct00292
식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 불소 원자, -CH2(CH3)C=CF2, 시아노, 프로파르길, -CH2C(O)V[식중 V는 메틸, OH, Ri가 수소 또는 알킬인 NHRi로부터 선택됨], 및 시아노메틸로 임의로 치환되거나; 임의의 2개 R7은 조합하여 융합된-고리, 스피로 또는 브릿징 2환을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 1개 융합된-고리 또는 브릿징 원자는 O, S, S=O, SO2, 또는 NRj이고, 식중 Rj는 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸임.
229. Ar이 축성 비대칭을 창출하는, 화합물.
230. 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
231. Ar이 다음인, 화합물:
Figure pct00293
식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
232. 화학식 (XXVIII)의 화합물:
Figure pct00294
식중:
L1은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 연결 기이고;
각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
c는 0 내지 4의 정수이고;
A는 하이드록실, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 사이클로알킬아미노, N-알킬아미노알킬, N,N-디알킬아미노알킬, 사이클로알킬아미노알킬, 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환됨.
233. L1이 다음인, 화합물:
Figure pct00295
식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 불소 원자, -CH2(CH3)C=CF2, 시아노, 프로파르길, -CH2C(O)V[식중 V는 메틸, OH, Ri가 수소 또는 알킬인 NHRi로부터 선택됨], 및 시아노메틸로 임의로 치환되거나; 임의의 2개 R7은 조합하여 융합된-고리, 스피로 또는 브릿징 2환을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 1개 융합된-고리 또는 브릿징 원자는 O, S, S=O, SO2, 또는 NRj이고, 식중 Rj는 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸임.
234. Ar이 축성 비대칭을 창출하는, 화합물.
235. 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
236. Ar이 다음인, 화합물:
Figure pct00296
식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
237. 화학식 (XXIX)의 화합물:
Figure pct00297
식중:
X는 S(O)p이고, 식중 p는 0 내지 2의 정수이고;
j는 0 내지 2의 정수이고;
G는 N, CH, 및
Figure pct00298
으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
식중 G1 및 G2는 독립적으로 (CH2)q이고, 식중 q는 1 또는 2이고;
각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
R2는 알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, N-알킬 아미노알킬, N,N-디알킬 아미노알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
m은 0 내지 6의 정수이고;
식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 불소 원자, -CH2(CH3)C=CF2, 시아노, 프로파르길, -CH2C(O)V[식중 V는 메틸, OH, Ri가 수소 또는 알킬인 NHRi로부터 선택됨], 및 시아노메틸로 임의로 치환되거나; 임의의 2개 R7은 조합하여 융합된-고리, 스피로 또는 브릿징 2환을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 1개 융합된-고리 또는 브릿징 원자는 O, S, S=O, SO2, 또는 NRj이고, 식중 Rj는 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
식중 G에 연결된 아크릴릴 모이어티는 임의로 치환됨.
238. X가 S인, 화합물.
239. X가 S=O 또는 SO2인, 화합물.
240. j가 1인, 화합물.
241. m이 0인, 화합물.
242. m이 1인, 화합물.
243. Ar이 축성 비대칭을 창출하는, 화합물.
244. 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
245. Ar이 다음인, 화합물:
Figure pct00299
식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
246. 화학식 (XXX)의 화합물:
Figure pct00300
식중:
G는 N, CH, 및
Figure pct00301
으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
식중 G1 및 G2는 독립적으로 (CH2)q이고, 식중 q는 1 또는 2이고;
각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
R2는 알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, N-알킬 아미노알킬, N,N-디알킬 아미노알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
m은 0 내지 4의 정수이고;
식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 불소 원자, -CH2(CH3)C=CF2, 시아노, 프로파르길, -CH2C(O)V[식중 V는 메틸, OH, Ri가 수소 또는 알킬인 NHRi로부터 선택됨], 및 시아노메틸로 임의로 치환되거나; 임의의 2개 R7은 조합하여 융합된-고리, 스피로 또는 브릿징 2환을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 1개 융합된-고리 또는 브릿징 원자는 O, S, S=O, SO2, 또는 NRj이고, 식중 Rj는 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
식중 G에 연결된 아크릴릴 모이어티는 임의로 치환됨.
247. m이 0인, 화합물.
248. m이 1인, 화합물.
249. Ar이 축성 비대칭을 창출하는, 화합물.
250. 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
251. Ar이 다음인, 화합물:
Figure pct00302
식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
252. 화학식 (XXXI)의 화합물:
Figure pct00303
식중:
G는 N, CH, 및
Figure pct00304
으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
식중 G1 및 G2는 독립적으로 (CH2)q이고, 식중 q는 1 또는 2이고;
각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
c는 0 내지 4의 정수이고;
A는 하이드록실, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 사이클로알킬아미노, N-알킬아미노알킬, N,N-디알킬아미노알킬, 사이클로알킬아미노알킬, 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 불소 원자, -CH2(CH3)C=CF2, 시아노, 프로파르길, -CH2C(O)V[식중 V는 메틸, OH, Ri가 수소 또는 알킬인 NHRi로부터 선택됨], 및 시아노메틸로 임의로 치환되거나; 임의의 2개 R7은 조합하여 융합된-고리, 스피로 또는 브릿징 2환을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 1개 융합된-고리 또는 브릿징 원자는 O, S, S=O, SO2, 또는 NRj이고, 식중 Rj는 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
식중 G에 연결된 아크릴릴 모이어티는 임의로 치환됨.
253. Ar이 축성 비대칭을 창출하는, 화합물.
254. 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
255. Ar이 다음인, 화합물:
Figure pct00305
식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
256. 화학식 (XXXII)의 화합물:
Figure pct00306
식중:
G는 N, CH, 및
Figure pct00307
으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
식중 G1 및 G2는 독립적으로 (CH2)q이고, 식중 q는 1 또는 2이고;
각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 불소 원자, -CH2(CH3)C=CF2, 시아노, 프로파르길, -CH2C(O)V[식중 V는 메틸, OH, Ri가 수소 또는 알킬인 NHRi로부터 선택됨], 및 시아노메틸로 임의로 치환되거나; 임의의 2개 R7은 조합하여 융합된-고리, 스피로 또는 브릿징 2환을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 1개 융합된-고리 또는 브릿징 원자는 O, S, S=O, SO2, 또는 NRj이고, 식중 Rj는 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
식중 G에 연결된 아크릴릴 모이어티는 임의로 치환됨.
257. Ar이 축성 비대칭을 창출하는, 화합물.
258. 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
259. Ar이 다음인, 화합물:
Figure pct00308
식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
260. 화학식 (XXXIII)의 화합물:
Figure pct00309
식중:
각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 불소 원자, -CH2(CH3)C=CF2, 시아노, 프로파르길, -CH2C(O)V[식중 V는 메틸, OH, Ri가 수소 또는 알킬인 NHRi로부터 선택됨], 및 시아노메틸로 임의로 치환되거나; 임의의 2개 R7은 조합하여 융합된-고리, 스피로 또는 브릿징 2환을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 1개 융합된-고리 또는 브릿징 원자는 O, S, S=O, SO2, 또는 NRj이고, 식중 Rj는 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
식중 N에 연결된 상기 아크릴릴 모이어티는 임의로 치환됨.
261. Ar이 축성 비대칭을 창출하는, 화합물.
262. 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
263. Ar이 다음인, 화합물:
Figure pct00310
식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
264. 화학식 (XXXIV)의 화합물:
Figure pct00311
식중:
각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
c는 0 내지 4의 정수이고;
A는 하이드록실, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 사이클로알킬아미노, N-알킬아미노알킬, N,N-디알킬아미노알킬, 사이클로알킬아미노알킬, 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 불소 원자, -CH2(CH3)C=CF2, 시아노, 프로파르길, -CH2C(O)V[식중 V는 메틸, OH, Ri가 수소 또는 알킬인 NHRi로부터 선택됨] 및 시아노메틸로 임의로 치환되거나; 임의의 2개 R7은 조합하여 융합된-고리, 스피로 또는 브릿징 2환을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 1개 융합된-고리 또는 브릿징 원자는 O, S, S=O, SO2, 또는 NRj이고, 식중 Rj는 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
식중 N에 연결된 상기 아크릴릴 모이어티는 임의로 치환됨.
265. Ar이 축성 비대칭을 창출하는, 화합물.
266. 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
267. Ar이 다음인, 화합물:
Figure pct00312
식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
268. 화학식 (XXXV)의 화합물:
Figure pct00313
식중:
각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
c는 0 내지 4의 정수이고;
A는 하이드록실, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 사이클로알킬아미노, N-알킬아미노알킬, N,N-디알킬아미노알킬, 사이클로알킬아미노알킬, 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
R7A, R7B, R7C, 및 R7D는 수소, 알킬, 및 시아노알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 임의의 2개 R7A-D는 조합하여 융합된-고리 또는 브릿징 2환을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 1개 융합된-고리 또는 브릿징 원자는 O, S, S=O, 또는 SO2임.및
식중 N에 연결된 상기 아크릴릴 모이어티는 임의로 치환됨.
269. Ar이 축성 비대칭을 창출하는, 화합물.
270. 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
271. Ar이 다음인, 화합물:
Figure pct00314
식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
272. R7B가 메틸인, 화합물.
273. R7B 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 R-입체배치에 있는, 화합물.
274. R7B 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 S-입체배치에 있는, 화합물.
275. R7C가 메틸인, 화합물.
276. R7C 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 R-입체배치에 있는, 화합물.
277. R7C 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 S-입체배치에 있는, 화합물.
278. R7D가 수소인, 화합물.
279. R7A가 시아노메틸인, 화합물.
280 시아노메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 R-입체배치에 있는, 화합물.
281. 시아노메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 S-입체배치에 있는, 화합물.
282. 화학식 (XXXVI)의 화합물:
Figure pct00315
식중:
각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
R7A, R7B, R7C, 및 R7D는 수소, 알킬, 및 시아노알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 임의의 2개 R7A-D는 조합하여 융합된-고리 또는 브릿징 2환을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 1개 융합된-고리 또는 브릿징 원자는 O, S, S=O, 또는 SO2이고;
식중 N에 연결된 상기 아크릴릴 모이어티는 임의로 치환됨.
283. Ar이 축성 비대칭을 창출하는, 화합물.
284. 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
285. Ar이 다음인, 화합물:
Figure pct00316
식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
286. R7B가 메틸인, 화합물.
287. R7B 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 R-입체배치에 있는, 화합물.
288. R7B 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 S-입체배치에 있는, 화합물.
289. R7C가 메틸인, 화합물.
290. R7C 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 R-입체배치에 있는, 화합물.
291. R7C 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 S-입체배치에 있는, 화합물.
292. R7D가 수소인, 화합물.
293. R7A가 시아노메틸인, 화합물.
294. 시아노메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 R-입체배치에 있는, 화합물.
295. 시아노메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 S-입체배치에 있는, 화합물.
296. 화학식 (XXXVII)의 화합물:
Figure pct00317
식중:
E가 친전자성 모이어티이고;
G는 N, CH, 및
Figure pct00318
으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
식중 G1 및 G2는 독립적으로 (CH2)q이고, 식중 q는 1 또는 2이고;
각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
R7A, R7B, R7C, 및 R7D는 수소, 알킬, 및 시아노알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 임의의 2개 R7A-D는 조합하여 융합된-고리 또는 브릿징 2환을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 1개 융합된-고리 또는 브릿징 원자는 O, S, S=O, 또는 SO2임.
식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환되고;
식중 R14 및 R15는 수소, 하이드록실, 아미노, N-알킬아미노, 디알킬아미노, N-알킬아미노 알킬, N,N-디알킬아미노, N,N-디알킬아미노 알킬, 사이클로알킬아미노, 사이클로알킬아미노알킬, 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고, 단 R14 또는 R15 중 하나는 수소이고;
식중 E는 임의로 치환됨.
297. 축성 비대칭을 갖는, 화합물.
298. 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
299. R7B가 메틸인, 화합물.
300. R7B 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 R-입체배치에 있는, 화합물.
301. R7B 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 S-입체배치에 있는, 화합물.
302. R7C가 메틸인, 화합물.
303. R7C 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 R-입체배치에 있는, 화합물.
304. R7C 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 S-입체배치에 있는, 화합물.
305. R7D가 수소인, 화합물.
306. R7A가 시아노메틸인, 화합물.
307. 시아노메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 R-입체배치에 있는, 화합물.
308 시아노메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 S-입체배치에 있는, 화합물.
309. 화합물이 화학식 (XXXVIIa)의 단일 회전이성질체인, 화합물:
Figure pct00319
310. 화합물이 화학식 (XXXVIIb)의 단일 회전이성질체인, 화합물:
Figure pct00320
311. 화학식 (XXXVIII)의 화합물:
Figure pct00321
식중:
각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
R7A, R7B, R7C, 및 R7D는 수소, 알킬, 및 시아노알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 임의의 2개 R7A-D는 조합하여 융합된-고리 또는 브릿징 2환을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 1개 융합된-고리 또는 브릿징 원자는 O, S, S=O, 또는 SO2임.
식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
식중 N에 연결된 상기 아크릴릴 모이어티는 임의로 치환됨.
312. 축성 비대칭을 갖는, 화합물.
313. 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
314. R7B가 메틸인, 화합물.
315. R7B 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 R-입체배치에 있는, 화합물.
316. R7B 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 S-입체배치에 있는, 화합물.
317. R7C가 메틸인, 화합물.
318. R7C 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 R-입체배치에 있는, 화합물.
319. R7C 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 S-입체배치에 있는, 화합물.
320. R7D가 수소인, 화합물.
321. R7A가 시아노메틸인, 화합물.
322. 시아노메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 R-입체배치에 있는, 화합물.
323. 시아노메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 S-입체배치에 있는, 화합물.
324. 화학식 (XXXIX)의 화합물:
Figure pct00322
식중 *는 입체발생적 중심이고;
각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
R7A, R7B, R7C, 및 R7D는 수소, 알킬, 및 시아노알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 임의의 2개 R7A-D는 조합하여 융합된-고리 또는 브릿징 2환을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 1개 융합된-고리 또는 브릿징 원자는 O, S, S=O, 또는 SO2임.
식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
c는 0 내지 4의 정수이고;
A는 하이드록실, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 사이클로알킬아미노, N-알킬아미노알킬, N,N-디알킬아미노알킬, 사이클로알킬아미노알킬, 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
식중 N에 연결된 상기 아크릴릴 모이어티는 임의로 치환됨.
325. 축성 비대칭을 갖는, 화합물.
326. 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
327. R7B가 메틸인, 화합물.
328. R7B 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 R-입체배치에 있는, 화합물.
329. R7B 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 S-입체배치에 있는, 화합물.
330. R7C가 메틸인, 화합물.
331. R7C 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 R-입체배치에 있는, 화합물.
332. R7C 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 S-입체배치에 있는, 화합물.
333. R7D가 수소인, 화합물.
334. R7A가 시아노메틸인, 화합물.
335. 시아노메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 R-입체배치에 있는, 화합물.
336. 시아노메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 S-입체배치에 있는, 화합물.
337. 화학식 (XL)의 화합물:
Figure pct00323
식중:
X는 S(O)p이고, 식중 p는 0 내지 2의 정수이고;
j는 0 내지 2의 정수이고;
L1은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 연결 기이고;
각 R1은 은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
R2는 알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, N-알킬 아미노알킬, N,N-디알킬 아미노알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
m은 0 내지 6의 정수이고;
R6은 은 수소, 알킬, 할로알킬, 시아노, 할로, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R8은 불소, 메틸, 및 -CH2NRaRb로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 식중 Ra 및 Rb는 수소 또는 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; Ra 및 Rb는 조합하여 C2-C6 질소 함유 헤테로사이클을 형성하고;
Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환됨.
338. X가 S인, 화합물.
339. X가 S=O 또는 SO2인, 화합물.
340. j가 1인, 화합물.
341. m이 0인, 화합물.
342. m이 1인, 화합물.
343. L1이 다음인, 화합물:
Figure pct00324
식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 불소 원자, -CH2(CH3)C=CF2,, 시아노, 프로파르길, -CH2C(O)V[식중 V는 메틸, OH, Ri가 수소 또는 알킬인 NHRi로부터 선택됨], 및 시아노메틸로 임의로 치환되거나; 임의의 2개 R7은 조합하여 융합된-고리, 스피로 또는 브릿징 2환을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 1개 융합된-고리 또는 브릿징 원자는 O, S, S=O, SO2, 또는 NRj이고, 식중 Rj는 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸임.
344. Ar이 축성 비대칭을 창출하는, 화합물.
345. 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
346. Ar이 다음인, 화합물:
Figure pct00325
식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
347. 화학식 XLI에 의해 주어진, 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00326
식중:
Y는 수소; N-연결된 헤테로방향족 고리; 불소, CO-NR'R", 또는 스피로-연결된 옥세탄으로 임의로 치환된 N-연결된 아제티디닐; ORa; 및 Z3RbRc로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
Z3은 CH, COH, 또는 N이고;
m은 1 내지 5의 정수이고;
Ra는 수소, 메틸, 에틸 트리플루오로메틸, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴알킬이고;
Rb 및 Rc는 알킬, 하나 이상의 불소 치환을 갖는 알킬, 사이클로알킬, 옥세타닐, 및 N-메틸 프롤리닐로부터 독립적으로 선택되거나; Rb 및 Rc는 조합하여 환식 구조 A1을 형성하고:
Figure pct00327
식중 q는 1 내지 4의 정수이고; M은 결합, O, S, SO, SO2, CH2, NH, NMe, N-에틸, N-옥세타닐, 및 N-사이클로프로필로부터 선택되고, 식중 각 알킬렌, 알킬 또는 사이클로알킬 기의 각 C-H는 불소 원자로 독립적으로 임의로 치환되고;
각 Rs는 독립적으로 불소, 옥소, 알콕시, 또는 CO-NR'R"이거나, 임의의 2개 Rs는 조합하여 1 내지 3개 탄소 원자 브릿지를 형성하고, 식중 1 내지 3개 탄소 원자 브릿지는 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환되고;
각 R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
j는 0 내지 2의 정수이고;
Z1 및 Z2는 독립적으로 CR6 또는 N이고, 단 Z1 또는 Z2 중 적어도 하나는 R6이 L1에 대한 결합인 CR6이고;
L1은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 연결 기이고;
E는 친전자성 모이어티이고, 여기서 E는 적어도 하나의 질소 원자를 통해 L1에 결합되고;
각 R1은 아실, 알킬, 카르복사미드, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 아릴티오로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고 단 적어도 하나의 R1은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
n은 1 내지 3의 정수이고;
m은 0 내지 6의 정수이고;
R3, R4, 및 R5는 수소 알킬, 할로, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 및 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
R6은 수소, 알킬, 할로알킬, 시아노, 할로, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 트리플루오로메틸 및 L1에 대한 결합으로 이루어지는 군으로부터 선택됨.
348. 화학식 XLII를 갖는, 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00328
식중:
X는 O, S(O)p, CR3R4, NR5, 또는 C(O)이고, 식중 p는 0 내지 2의 정수이고;
j는 0 내지 2의 정수이고;
B는 1 내지 3개 탄소 원자를 포함하는 브릿징 기이고, 여기서 임의의 1개 탄소 원자는 O, S, SO2, 또는 N-알킬에 의해 임의로 대체되고;
E가 친전자성 모이어티이고;
각 R1은 아실, 알킬, 카르복사미드, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 아릴티오로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고 단
적어도 하나의 R1은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
n은 1 내지 3의 정수이고;
R2는 알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, N-알킬 아미노알킬, N,N-디알킬 아미노알킬, 아미도, 아미도 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
m은 0 내지 6의 정수이고;
R3, R4, 및 R5는 수소 알킬, 할로, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 및 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환됨.
349. 표 1-7로부터 선택된, 화합물.
350. G12C 돌연변이체 K-Ras를 본원에 개시된 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, G12C 돌연변이체 K-Ras를 조절하는 방법.
351. 대상체에게 본원에 개시된 화합물을 약학적으로 허용가능한 비히클로 투여하는 단계를 포함하는 G12C Kras 돌연변이와 연관된 암을 가진 대상체를 치료하는, 방법.
352. 대상체에서 암의 치료를 위한 약제의 제조에서, 본원에 개시된 화합물의 용도.
353. 화학식 (XLIII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00329
식중:
X는 O 또는 S이고;
L1은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 연결 기이고;
E는 친전자성 모이어티이고, 여기서 E는 적어도 하나의 질소 원자를 통해 L1에 결합되고;
각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 또는 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
n은 1 내지 2의 정수이고;
각 R2는 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -CHR'R", -OR', -SR', 및 -NR',R"로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 식중 각 R' 또는 R"는 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 하이드록시, 사이클로알콕시, 시아노, 시아노알킬, 아미도, 아미도알킬, N-알킬아미도, N-알킬아미도알킬, N,N-디알킬아미도, N,N-디알킬아미도알킬, 아미노, 아미노알킬, N-알킬 아미노, N-알킬 아미노알킬, N,N-디알킬아미노, 및 N,N-디알킬아미노알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되거나; 임의의 2개 R' 및 R"는 조합하여 N, O, 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개 헤테로원자를 임의로 포함하는 3-7-원 고리를 형성하거나; 임의의 2개 R2는 조합하여 N, O, 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개 헤테로원자를 포함하는 스피로사이클을 형성하고;
m은 0 내지 6의 정수임.
354. m이 0-2인, 화합물.
355. m이 1 또는 2인, 화합물.
356. L1이 다음인, 화합물:
Figure pct00330
또는
Figure pct00331
식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 및 시아노메틸로부터 독립적으로 선택되거나, 임의의 2개 R7은 조합하여 S, SO2, O 또는 N으로부터 선택된 브릿지 또는 스피로사이클에서 헤테로원자를 임의로 포함하는 브릿지 또는 스피로사이클 구조를 형성하고, 여기서 상기 브릿지 또는 스피로사이클 구조는 옥소로 임의로 치환됨.
357. E가 임의적 치환 R을 갖는 아크릴릴 기인, 화합물:
Figure pct00332
식중 R은 불소, 메틸, 및 -CH2NRaRb로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 식중 Ra 및 Rb는 수소 또는 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; Ra 및 Rb는 조합하여 C2-C6 질소 함유 헤테로사이클을 형성함.
358. X가 S인, 화합물.
359. Ar이 하나 이상의 알킬, 사이클로알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸 또는 시아노로 임의로 치환된 페닐인, 화합물.
360. 화학식 (XLIV)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00333
식중:
L1은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 연결 기이고;
각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로프로필, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고,
n은 1 또는 2이고;
각 R2는 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -CHR'R", -OR', -SR', 및 -NR',R"로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 식중 각 R' 또는 R"는 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 하이드록시, 사이클로알콕시, 시아노, 시아노알킬, 아미도, 아미도알킬, N-알킬아미도, N-알킬아미도알킬, N,N-디알킬아미도, N,N-디알킬아미도알킬, 아미노, 아미노알킬, N-알킬 아미노, N-알킬 아미노알킬, N,N-디알킬아미노, 및 N,N-디알킬아미노알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되거나; 임의의 2개 R' 및 R"는 조합하여 N, O, 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개 헤테로원자를 임의로 포함하는 3-7-원 고리를 형성하거나; 임의의 2개 R2는 조합하여 N, O, 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개 헤테로원자를 포함하는 스피로사이클을 형성하고;
m은 1 또는 2이고;
Ar은 하나 이상의 알킬, 사이클로알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸 또는 시아노로임의로 치환된 페닐 기임.
361. L1이 다음인, 화합물:
Figure pct00334
또는
Figure pct00335
식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 및 시아노메틸로부터 독립적으로 선택되거나, 임의의 2개 R7은 조합하여 S, SO2, O 또는 N으로부터 선택된 브릿지 또는 스피로사이클에서 헤테로원자를 임의로 포함하는 브릿지 또는 스피로사이클 구조를 형성하고, 여기서 상기 브릿지 또는 스피로사이클 구조는 옥소로 임의로 치환됨.
362. n이 1이고 R1이 Ar에 오르토인, 화합물.
363. R1이 클로로 또는 트리플루오로메틸인, 화합물.
364. Ar이 1 내지 3개 불소 치환을 포함하는 페닐 고리인, 화합물.
365. 화학식 (XLV)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00336
식중:
L1은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 연결 기이고;
각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로프로필, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고,
n은 1 또는 2이고;
R2a 및 R2b는 수소, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -CHR'R", -OR', -SR', 및 -NR',R"로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 식중 각 R' 또는 R"는 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 하이드록시, 사이클로알콕시, 시아노, 시아노알킬, 아미도, 아미도알킬, N-알킬아미도, N-알킬아미도알킬, N,N-디알킬아미도, N,N-디알킬아미도알킬, 아미노, 아미노알킬, N-알킬 아미노, N-알킬 아미노알킬, N,N-디알킬아미노, N,N-디알킬아미노알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되거나; R' 및 R"는 조합하여 N, O, 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개 헤테로원자를 임의로 포함하는 3-7-원 고리를 형성하거나, R2a 및 R2b는 조합하여 N, O, 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개 헤테로원자를 포함하는 스피로사이클을 형성하고;
Ar은 하나 이상의 알킬, 사이클로알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸 또는 시아노로 임의로 치환된 페닐임.
366. L1이 다음인, 화합물:
Figure pct00337
또는
Figure pct00338
식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 및 시아노메틸로부터 독립적으로 선택되거나, 임의의 2개 R7은 조합하여 S, SO2, O 또는 N으로부터 선택된 브릿지 또는 스피로사이클에서 헤테로원자를 임의로 포함하는 브릿지 또는 스피로사이클 구조를 형성하고, 여기서 상기 브릿지 또는 스피로사이클 구조는 옥소로 임의로 치환됨.
367. n이 1이고 R1이 Ar에 오르토인, 화합물.
368. R1이 클로로 또는 트리플루오로메틸인, 화합물.
369. Ar이 1 내지 3개 불소 치환을 포함하는 페닐 고리인, 화합물.
370. R2a가 수소이고 R2b가 수소가 아닌, 화합물.
371. R2a가 수소이고 R2b가 수소가 아닌, 화합물.
372. R2a 및 R2b가 조합하여 스피로환식 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하는, 화합물.
373. 화학식 XLVa 또는 XLVb의 구조를 갖는, 화합물:
Figure pct00339
374. 화학식 XLVc 또는 XLVd의 구조를 갖는, 화합물:
Figure pct00340
375. 화학식 XLVe 또는 XLVf의 구조를 갖는, 화합물:
Figure pct00341
376. 화학식 XLVg 또는 XLVh의 구조를 갖는, 화합물:
Figure pct00342
377. 다음으로부터 선택된, 화합물:
Figure pct00343
Figure pct00344
Figure pct00345
Figure pct00346
Figure pct00347
Figure pct00348
Figure pct00349
Figure pct00350
Figure pct00351
Figure pct00352
Figure pct00353
Figure pct00354
Figure pct00355
Figure pct00356
Figure pct00357
Figure pct00358
Figure pct00359
Figure pct00360
Figure pct00361
Figure pct00362
Figure pct00363
Figure pct00364
Figure pct00365
378. 구현예 353 내지 377의 화합물을 포함하는, 약학적 조성물.
379. 대상체에게 구현예 353 내지 377 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, K-Ras G12C 돌연변이를 포함하는 암을 가진 대상체를 치료하는 방법.
380. K-Ras G12C 돌연변이를 포함하는 암의 치료를 위한 약제의 제조에서 구현예 353 내지 377 중 어느 하나의 화합물의, 용도.
381. 구현예 1 내지 377 중 어느 하나의 화합물의, 약학적으로 허용가능한 염.
VII. 실시예
하기 실시예는 본원에 개시된 화합물 및 그들의 제조의 예시적 구현예를 예시하기 위해 제공된다.
다양한 출발 물질 및 다른 시약은 상업적 공급업체, 예컨대 Aldrich Chemical Company로부터 구매되었고, 달리 지시되지 않는 한, 추가 정제 없이 사용되엇다. 화합물은 본원에 제공된 예시적 절차 및 당업자에게 알려진 이의 변형에 따라 제조된다. 하기 약어는 실시예 내내 사용된다: "Ac"는 아세틸을 의미하고, "AcO" 또는 "OAc"는 아세톡시를 의미하고, "ACN"은 아세토니트릴을 의미하고, "aq"는 수성을 의미하고, "atm"은 대기(들)를 의미하고, "BOC", "Boc" 또는 "boc"는 N-tert-부톡시카르보닐을 의미하고, "Bn"은 벤질을 의미하고, "Bu"는 부틸을 의미하고, "nBu"는 노르말-부틸을 의미하고, "tBu"는 tert-부틸을 의미하고, "Cbz"는 벤질옥시카르보닐을 의미하고, "DBU"는 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔을 의미하고, "DCM" (CH2Cl2)은 염화메틸렌/디클로로메탄을 의미하고, "de"는 부분입체이성질체성 과량을 의미하고, "DEA"는 디에틸아민을 의미하고, "DIPEA"는 디이소프로필에틸 아민을 의미하고, "DMA"는 N,N-디메틸아세트아미드를 의미하고, "DMAP"는 4-디메틸아미노피리딘을 의미하고, "DMF"는 N,N-디메틸 포름아미드를 의미하고, "DMSO"는 디메틸술폭시드를 의미하고, "DPPP"는 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판을 의미하고, "ee"는 거울상이성질체성 과량을 의미하고, "Et"는 에틸을 의미하고, "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 의미하고, "EtOH"는 에탄올을 의미하고, "HATU"는 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트를 의미하고, "HOAc" 또는 "AcOH"는 아세트산을 의미하고, "i-Pr"은 이소프로필을 의미하고, "IPA"는 이소프로필 알코올을 의미하고, "LDA"는 리튬 디이소프로필아미드를 의미하고, "LiHMDS" 또는 "LHMDS"는 리튬 헥사메틸디실라지드를 의미하고, "Me"는 메틸을 의미하고, "MeOH"는 메탄올을 의미하고, "MgSO4"는 황산마그네슘을 의미하고, "MS"는 질량 분석법을 의미하고, "MTBE"는 메틸 tert-부틸 에테르를 의미하고, Na2SO4"는 황산나트륨을 의미하고, "NMP"는 1-메틸 2-피롤리디논을 의미하고, "Ph"는 페닐을 의미하고, "sat."는 포화된을 의미하고, "SFC"는 초임계 유체 크로마토그래피를 의미하고, "TBME" 또는 "MTBE"는 tert-부틸 메틸 에테르를 의미하고, "TEA"는 트리에틸 아민을 의미하고, "TFA"는 트리플루오로아세트산을 의미하고, "THF"는 테트라하이드로푸란을 의미하고, "TLC"는 박층 크로마토그래피를 의미하고, "Rf"는 체류 분획을 의미하고, "약"은 대략을 의미하고, "rt"는 체류 시간을 의미하고, "RT"는 실온을 의미하고, "h"는 시간을 의미하고, "min"은 분을 의미하고, "N"은 노르말을 의미하고, "M"은 몰을 의미하고, "mL"는 밀리리터를 의미하고, "mmol"은 밀리몰을 의미하고, "μmol"은 마이크로몰을 의미하고, "eq."는 당량을 의미하고, "℃."는 섭씨 온도를 의미하고, "Pa"는 파스칼을 의미한다. 1H-NMR 스펙트럼은 ppm으로 보고되고, CDCl3 용액 (7.25 ppm), DMSO-D6 용액 (2.50 ppm), 또는 CD3OD 용액 (3.4 ppm 및 4.8 ppm)으로서 수득되었고, 임의의 것은 적절한 경우 내부 표준으로서 내부 테트라메틸실란 (0.00 ppm)을 사용할 수 있었다. 다른 NMR 용매는 필요에 따라 사용되었다. 피크 다중도가 보고되는 때, 하기 약어는 사용된다: s (단일항), d (이중항), t (삼중항), m (다중항), br (확대됨), dd (이중항들의 이중항), dt (삼중항들의 이중항). 커플링 상수는, 주어진 때, 헤르쯔 (Hz)로 보고된다.
A. 실시예 1
7-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-9-클로로-10-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-6-카르보니트릴
표제 화합물은 아래 도식에 따라 제조되었다.
Figure pct00366
단계 1: 2-아미노-4-브로모-5-클로로-3-플루오로벤조산
DMF (800 ml) 중 2-아미노-4-브로모-3-플루오로벤조산 (100 g, 0.43 mol)의 용액에 NCS (68 g, 0.51 mol)가 첨가되었다. 그 다음 혼합물은 70 ℃로 16 시간 동안 가열되었다. 완료 후, 혼합물은 물 (1.5 L)로 퀀칭되었고 EA (2 L)로 추출되었고, Na2SO4로 건조되었고 농축되어 생산물 (139 g, 미정제)을 회색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 268.1 [M-H]-.
단계 2: 7-브로모-6-클로로-8-플루오로-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온
아세토니트릴 (35 mL) 중 2-아미노-4-브로모-5-클로로-3-플루오로벤조산 (10.0 g, 37.45 mmol)의 용액에 피리딘 (5.92 g, 74.7 mmol)이 50 ℃에 첨가되었고, 혼합물은 50 ℃에 5 분 동안 교반되었고, 그 다음 DCM (10 mL) 중 트리포스겐 (4.45 g, 15.0 mmol)의 용액은 적가식 첨가되었다. 생성된 혼합물은 3시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 여과되었고 아세토니트릴 (50 mL)로 세정되어 미정제 생산물 (8.5 g, 77% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 293.8 [M-H]-.
단계 3: 7-브로모-6-클로로-8-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카르보니트릴
에틸 2-시아노아세테이트 (12 mL) 중 7-브로모-6-클로로-8-플루오로-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온 (8.5 g, 29.01 mmol)의 용액, 혼합물은 200 ℃에 30 분 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 rt로 냉각되었고, 여과되었고 EA (100 mL)로 세정되어 미정제 생산물 (5.5 g, 미정제)을 갈색 고체로서 제공하였고, 이는 다음 단계에 추가 정제 없이 사용되었다. LC-MS: m/z 316.9 [M-H]-.
단계 4: 7-브로모-2,4,6-트리클로로-8-플루오로퀴놀린-3-카르보니트릴
POCl3 (15 mL) 중 7-브로모-6-클로로-8-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카르보니트릴 (5.5 g, 17.32 mmol)의 용액, 혼합물은 130 ℃에 48 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 감압 하에 농축되었고 DCM (200 mL)으로 용해되었고, 미정제 물질은 물 (200 mL)에 부어졌고, 유기 층은 분리되었고 농축되었고 미정제 물질은 EA 중 PE의 4:1 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 원하는 생산물 (2.6 g, 36% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 336.9 [M-H]-.
단계 5: (S)-tert-부틸 4-(7-브로모-2,6-디클로로-3-시아노-8-플루오로퀴놀린-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
THF (10 mL) 중 7-브로모-2,4,6-트리클로로-8-플루오로퀴놀린-3-카르보니트릴 (800 mg, 2.26 mmol) 및 (S)-tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (905 mg, 4.52 mmol)의 용액에 TEA (685 mg, 6.78 mmol)가 첨가되었고, 혼합물은 rt에 16시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 감압 하에 농축되었고 EA 중 PE의 기울기 8:1 내지 4:1을 사용하여 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 원하는 생산물 (450 mg, 39% 수율)을 주황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 519.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.08-4.02 (m, 1H), 3.94-3.91 (m, 1H), 3.86-3.81 (m, 1H), 3.70-3.66 (m, 2H), 3.33-3.28 (m, 1H), 3.24-3.20 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 6: (S)-tert-부틸 4-(7-브로모-6-클로로-3-시아노-2,8-디메톡시퀴놀린-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
THF (5 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(7-브로모-2,6-디클로로-3-시아노-8-플루오로퀴놀린-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (450 mg, 0.87 mmol)의 용액에 CH3ONa (0.5 mL, 2.62 mmol, MeOH 중 5M)가 0 ℃에 첨가되었고, 혼합물은 rt로 천천히 가온되었고 추가의 3시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 DCM (150 mL)에 용해되었고, NH4Cl (100 mLx3)의 수용액으로 세정되었고, 유기 층은 Na2SO4 상에서 건조되었고 감압 하에 농축되어 원하는 미정제 생산물 (290 mg, 64% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 527.0 [M+H]+.
단계 7: (S)-7-브로모-6-클로로-2,8-디하이드록시-4-(2-메틸피페라진-1-일)퀴놀린-3-카르보니트릴
DCE (5 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(7-브로모-6-클로로-3-시아노-2,8-디메톡시퀴놀린-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (360 mg, 0.69 mmol)의 용액에 BBr3 (6.8 mL, 6.87 mmol, DCM 중 1M)이 0 ℃에 N2 하에 첨가되었고, 혼합물은 50 ℃에 16시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 0 ℃로 냉각되었고, pH는 NH3.MeOH를 사용해 8~9로 조정되었고 감압 하에 농축되어 미정제 생산물 (500 mg)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 398.9 [M+H]+.
단계 8: (S)-tert-부틸 4-(7-브로모-6-클로로-3-시아노-2,8-디하이드록시퀴놀린-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
DCM (8 mL) 중 (S)-7-브로모-6-클로로-2,8-디하이드록시-4-(2-메틸피페라진-1-일)퀴놀린-3-카르보니트릴 (500 mg, 1.26 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (412 mg, 1.89 mmol)의 용액에 TEA (254 mg, 2.52 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 rt에 16시간 동안 교반되었고, 감압 하에 농축되었고 NH3.MeOH 중 DCM의 10:1 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 원하는 생산물 (300 mg, 미정제)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 9: (S)-tert-부틸 4-(10-브로모-9-클로로-6-시아노-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
DMF (4 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(7-브로모-6-클로로-3-시아노-2,8-디하이드록시퀴놀린-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.60 mmol) 및 1,2-디브로모에탄 (341 mg, 1.81 mmol)의 용액에 K2CO3 (250 mg, 1.81 mmol)이 첨가되었고, 혼합물은 90 ℃에 3시간 동안 교반되었고, 감압 하에 농축되었고 MeOH 중 DCM의 50:1 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 원하는 생산물 (165 mg, 53% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.57 (s, 1H), 4.63-4.58 (m, 1H), 4.49-4.36 (m, 3H), 4.11-4.03 (m, 2H), 3.98-3.88 (m, 2H), 3.70-3.69 (m, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 3.22-3.18 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
단계 10: (3S)-tert-부틸 4-(9-클로로-6-시아노-10-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
디옥산 (3 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(10-브로모-9-클로로-6-시아노-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (165 mg, 0.32 mmol) 및 (2-플루오로-6-하이드록시페닐)보론산 (247 mg, 1.58 mmol)의 용액에 RuPhos Pd G2 (23.3 mg, 0.03 mmol) 및 K3PO4 (204 mg, 0.96 mmol)가 첨가되었고, 혼합물은 100 ℃에 5시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 감압 하에 농축되었고 MeOH 중 DCM의 60:1 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 원하는 생산물 (98 mg, 56% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 11: 9-클로로-10-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-7-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-6-카르보니트릴
TFA (1 mL)는 0 ℃에 디클로로메탄 (1 mL) 중 (3S)-tert-부틸 4-(9-클로로-6-시아노-10-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (98 mg, 0.18 mmol)의 용액에 첨가되었고, 혼합물은 rt에 1 시간 동안 교반되었다. 트리에틸아민은 천천히 첨가되어 8-9로 pH를 조정하였다. 혼합물은 농축되었고 H2O 중 ACN의 기울기 5 내지 95%로 분취형-HPLC에 의해 정제되어 미정제 생산물을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 455.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.86 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.29 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.45-4.42 (m, 1H), 4.38-4.29 (m, 3H), 4.23-4.17 (m, 1H), 3.84-3.82 (m, 1H), 3.68-3.47 (m, 4H), 3.31-3.28 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
단계 12: 7-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-9-클로로-10-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-6-카르보니트릴
아크릴 무수물 (16.6 mg, 0.13 mmol)은 -78℃에 THF (1 mL) 및 DCM (1 mL)의 혼합물에 이전에 용해된 9-클로로-10-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-7-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-6-카르보니트릴 (60 mg, 0.13 mmol) 및 트리에틸 아민 (39 mg, 0.39 mmol)의 혼합물에 첨가되었다. 생성된 혼합물은 -78 ℃에 0.5 시간 동안 교반되었고 (H2O 중 ACN의 기울기 5% 내지 95%로) C18 컬럼을 사용함으로써 정제되어 원하는 생산물 (25 mg, 38% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 509.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.65-6.56 (m, 1H), 6.42-6.35 (m, 1H), 5.83-5.79 (m, 1H), 4.46-3.90 (m, 8H), 3.72-3.56 (m, 2H), 3.31-3.28 (m, 1H),1.25 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
하기 화합물은 유사한 합성 절차를 사용하여 제조되었고 그들의 특성규명은 아래 제공된다.
Figure pct00367
Figure pct00368
Figure pct00369
B. 실시예 2
(3R)-7-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-9-클로로-3-((디메틸아미노)메틸)-10-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-6-카르보니트릴
표제 화합물은 아래 도식에 따라 제조되었다.
Figure pct00370
단계 1: 2-아미노-4-브로모-5-클로로-3-플루오로벤조산
DMF (800 ml) 중 2-아미노-4-브로모-3-플루오로벤조산 (100 g, 0.43 mol)의 용액에 NCS (68 g, 0.51 mol)가 첨가되었고 반응혼합물은 70 ℃로 16 시간 동안 가열되었다. 완료 후, 반응은 H2O (1.5 L)로 퀀칭되었고, EA (2 L)로 추출되었고, Na2SO4로 건조되었고 농축되어 원하는 생산물 (139 g, 미정제)을 회색조 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 68.1[M-H] -.
단계 2: 7-브로모-6-클로로-8-플루오로-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온
아세토니트릴 (35 mL) 중 2-아미노-4-브로모-5-클로로-3-플루오로벤조산 (10.0 g, 37.45 mmol)의 용액에 피리딘 (5.92 g, 74.7 mmol)이 50 ℃에 첨가되었고, 혼합물은 50 ℃에 5 분 동안 교반되었고, 그 다음 DCM (10 mL) 중 트리포스겐 (4.45 g, 15.0 mmol)의 용액이 적가식 첨가되었다 생성된 혼합물은 3시간 동안 교반되었고,rt로 냉각되었고, 여과되었고 아세토니트릴 (50 mL)로 세정되어 미정제 생산물 (8.5 g, 수율: 77%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 293.8 [M-H]-.
단계 3: 7-브로모-6-클로로-8-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카르보니트릴
에틸 2-시아노아세테이트 (12 mL) 중 7-브로모-6-클로로-8-플루오로-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온 (8.5 g, 29.01 mmol)의 용액, 혼합물은 200 ℃에 30 분 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 rt로 냉각되었고, 여과되었고 EA (100 mL)로 세정되어 미정제 생산물 (5.5 g, 미정제)을 갈색 고체로서 제공하였고, 이는 다음 단계에 추가 정제 없이 사용되었다. LC-MS: m/z 316.9 [M-H]-.
단계 4: 7-브로모-2,4,6-트리클로로-8-플루오로퀴놀린-3-카르보니트릴
POCl3 (15 mL) 중 7-브로모-6-클로로-8-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카르보니트릴 (5.5 g, 17.32 mmol)의 용액, 혼합물은 130 ℃에 48 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 감압 하에 농축되었고 DCM (200 mL)으로 용해되었고, 미정제 생산물은 물 (200 mL)에 부어졌고, 유기 층은 분리되었고, 농축되었고 미정제 물질은 PE/EA의 4:1 혼합물로 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 원하는 생산물 (2.6 g, 36% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 336.9 [M-H]-.
단계 5: (2R,5S)-tert-부틸 4-(7-브로모-2,6-디클로로-3-시아노-8-플루오로퀴놀린-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트
THF (15 mL) 중 7-브로모-2,4,6-트리클로로-8-플루오로퀴놀린-3-카르보니트릴 (1.5 g, 4.23 mmol) 및 (2R,5S)-tert-부틸 2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1.8 g, 8.47 mmol)의 용액에 TEA (1.28 g, 12.69 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 rt에 16시간 동안 교반되었고, 감압 하에 농축되었고 EA 중 PE의 기울기 8:1 내지 4:1을 사용하여 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 원하는 생산물 (450 mg, 39% 수율)을 주황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 533.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.85 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.56-4.52 (m, 1H), 4.37 (dd, J = 12.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 4.24-4.19 (m, 1H), 3.95 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.82-3.78 (m, 1H), 3.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.56 (s, 9H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 6: (2R,5S)-tert-부틸 4-(7-브로모-6-클로로-3-시아노-2,8-디메톡시퀴놀린-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트
THF (12 mL) 중 (2R,5S)-tert-부틸 4-(7-브로모-2,6-디클로로-3-시아노-8-플루오로퀴놀린-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1.35 g, 2.55 mmol) 및 의 용액에 CH3ONa (1.5 mL, 7.65 mmol, MeOH 중 5M)가 0 ℃에 첨가되었고, 혼합물은 rt로 천천히 가온되었다 (2 시간). 완료 후, 혼합물은 DCM (150 mL)으로 용해되었고, NH4Cl (100 mLx3)의 수용액으로 세정되었고, 유기 층은 조합되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 감압 하에 농축되어 미정제 생산물 (1.02 g, 수율: 74%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 541.1 [M+H]+.
단계 7: 7-브로모-6-클로로-4-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-2,8-디하이드록시퀴놀린-3-카르보니트릴
DCE (6 mL) 중 (2R,5S)-tert-부틸 4-(7-브로모-6-클로로-3-시아노-2,8-디메톡시퀴놀린-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1.02 g, 1.89 mmol)의 용액에 BBr3 (19 mL, 18.89 mmol, DCM 중 1M)이 0 ℃에 N2 하에 첨가되었고, 혼합물은 50 ℃에 16 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 0 ℃로 냉각되었고 pH는 NH3 .MeOH를 사용해 8~9로 조정되었고, 그 다음 감압 하에 농축되어 미정제 생산물 (1.5 g)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 413.1 [M+H]+.
단계 8: (2R,5S)-tert-부틸 4-(7-브로모-6-클로로-3-시아노-2,8-디하이드록시퀴놀린-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트
DCM (15 mL) 중 7-브로모-6-클로로-4-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-2,8-디하이드록시퀴놀린-3-카르보니트릴 (778 mg, 1.89 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (617 mg, 2.83 mmol)의 용액에 TEA (382 mg, 3.78 mmol)가 첨가되었고, 혼합물은 rt에 16시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 감압 하에 농축되어 미정제 생산물 (1.5 g)을 녹색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 513.1 [M+H]+.
단계 9: (2R,5S)-tert-부틸 4-(10-브로모-9-클로로-6-시아노-3-((디메틸아미노)메틸)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트
DMF (30 mL) 중 (2R,5S)-tert-부틸 4-(7-브로모-6-클로로-3-시아노-2,8-디하이드록시퀴놀린-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1.5 g, 2.93 mmol) 및 2,3-디브로모-N,N-디메틸프로판-1-아민 (5.0 g, 20.51 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.2 g, 8.79 mmol)가 첨가되었고, 혼합물은 90 ℃에 16시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 감압 하에 농축되었고 MeOH 중 DCM의 50:1 혼합물로 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 원하는 생산물 (175 mg, 미정제)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 596.2 [M+H]+. 화합물 11 (515 mg, 0.87 mmol)의 라세믹 혼합물은 MeOH (10 mL)로 용해되었고 키랄 분취형 HPLC (분리 조건: 컬럼: AD-H 5 μm 20 * 150 mm; 이동상: HEP : IPA (0.1% DEA) = 15 mL/분으로 70 : 30; 온도: 25℃; 파장: 254 nm)에 의해 분리되어 표제 화합물 화합물 11a(80 mg, 16 % 수율, 100 % ee), 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.50 (s, 1H), 5.01 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.52-4.50 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 12.0 Hz, 3.2 Hz, 1H), 4.18-4.13 (m, 1H), 4.06 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.74-3.70 (m, 1H), 3.05 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.55 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.38 (s, 6H), 2.31 (dd, J = 12.0 Hz, 2.8 Hz, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 화합물 11b (90 mg, 17 % 수율, 99.9 % ee), 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.51 (s, 1H), 5.00-4.95 (m, 2H), 4.54-4.47 (m, 1H), 4.32 (dd, J = 12.4 Hz, 4.0 Hz, 1H), 4.12-4.09 (m, 1H), 3.98 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.73-3.70 (m, 1H), 3.04 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.38 (s, 6H), 2.33 (dd, J = 12.0 Hz, 2.8 Hz, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H).; 키랄 HPLC 분석적: AD-H에서는 4.6×150 mm 컬럼이 사용중이었음, 이동상: HEP : IPA (0.1% DEA) = 0.5 mL/분으로 70 : 30; 온도: 25 ℃; 파장: 254 nm)를 제공하였다.
화합물 11a:
단계 10: (2R,5S)-tert-부틸 4-((3S)-9-클로로-6-시아노-3-((디메틸아미노)메틸)-10-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트
디옥산 (4 mL) 및 H2O (1 mL) 중 (2R,5S)-tert-부틸 4-((S)-10-브로모-9-클로로-6-시아노-3-((디메틸아미노)메틸)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 11a) (80 mg, 0.13 mmol) 및 (2-플루오로-6-하이드록시페닐)보론산 (105 mg, 0.67 mmol)의 용액에 RuPhos Pd G2 (10.5 mg, 0.01 mmol) 및 K3PO4 (86 mg, 0.40 mmol)가 첨가되었고, 혼합물은 80 ℃에 5시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 감압 하에 농축되었고 MeOH 중 DCM의 50:1 혼합물로 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 원하는 생산물 화합물 12a (30 mg, 수율: 36%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 626.3 [M+H]+.
단계 11: (3S)-9-클로로-3-((디메틸아미노)메틸)-7-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-10-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-6-카르보니트릴
TFA (1 mL)는 0 ℃에 디클로로메탄 (2 mL) 중 (2R,5S)-tert-부틸 4-((3S)-9-클로로-6-시아노-3-((디메틸아미노)메틸)-10-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 12a) (30 mg, 0.05 mmol)의 용액에 첨가되었고, 혼합물은 rt에 1 시간 동안 교반되었다. 트리에틸 아민은 천천히 첨가되어 8-9로 pH를 조정하였다. 혼합물은 농축되어 미정제 생산물 화합물 13a (35 mg, 미정제)를 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 526.2 [M+H]+.
단계 12: (3S)-7-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-9-클로로-3-((디메틸아미노)메틸)-10-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-6-카르보니트릴
아크릴로일 클로리드 (4.5 mg, 0.05 mmol)는 -78 ℃에 DCM (2 mL) 중 (3S)-9-클로로-3-((디메틸아미노)메틸)-7-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-10-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-6-카르보니트릴 (35 mg, 0.05 mmol) 및 트리에틸 아민 (10 mg, 0.10 mmol)의 혼합물에 첨가되었고, 혼합물은 -78 ℃에 0.5 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 H2O 중 ACN의 기울기 10% 내지 95%를 사용하여 C18에 의해 정제되어 표제 생산물 (6 mg, 2 단계에 대하여 22% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 580.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.57-7.39 (m, 1H), 7.25 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.32-6.27 (m, 1H), 5.73-5.71 (m, 1H), 5.34-5.29 (m, 1H), 4.45 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.28-4.03 (m, 5H), 3.75-3.55 (m, 1H), 3.25-2.99 (m, 7H), 2.88-2.70 (m, 3H), 1.36-1.26 (m, 6H).
화합물 11b:
단계 13: (2R,5S)-tert-부틸 4-((3R)-9-클로로-6-시아노-3-((디메틸아미노)메틸)-10-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트
디옥산 (2 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 (2R,5S)-tert-부틸 4-((R)-10-브로모-9-클로로-6-시아노-3-((디메틸아미노)메틸)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (화합물 11b) (55 mg, 0.08 mmol) 및 (2-플루오로-6-하이드록시페닐)보론산 (68 mg, 0.42 mmol)의 용액에 RuPhos Pd G2 (6.2 mg, 0.008 mmol) 및 K3PO4 (51 mg, 0.024 mmol)가 첨가되었고, 혼합물은 80 ℃에 3시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 감압 하에 농축되었고 MeOH 중 DCM의 50:1혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 원하는 생산물 화합물 12b (43 mg, 86% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 626.3 [M+H]+.
단계 14: (3R)-9-클로로-3-((디메틸아미노)메틸)-7-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-10-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-6-카르보니트릴
TFA (1 mL)는 0 ℃에 디클로로메탄 (2 mL) 중 (2R,5S)-tert-부틸 4-((3R)-9-클로로-6-시아노-3-((디메틸아미노)메틸)-10-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (40 mg, 0.06 mmol)의 용액에 첨가되었고, 혼합물은 rt에 1 시간 동안 교반되었다. 트리에틸 아민은 천천히 첨가되어 8-9로 pH를 조정하였다. 혼합물은 농축되어 미정제 생산물 화합물 13b (55 mg)를 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 526.2 [M+H]+.
단계 15: (3R)-7-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-9-클로로-3-((디메틸아미노)메틸)-10-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-6-카르보니트릴
아크릴로일 클로리드 (5.8 mg, 0.06 mmol)는 -78 ℃에 DCM (2 mL) 중 (3R)-9-클로로-3-((디메틸아미노)메틸)-7-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-10-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-6-카르보니트릴 (화합물 13b) (55 mg 미정제, 0.06 mmol) 및 트리에틸 아민 (13 mg, 0.13 mmol)의 혼합물에 첨가되었고, 혼합물은 -78 ℃에 0.5 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 (H2O 중 ACN의 기울기 5%-95%로) C18에 의해 정제되어 표제 생산물 (11 mg, 2 단계에 대하여 32% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 580.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.53 (s, 1H), 7.33-7.26 (m, 1H), 6.80-6.75 (m, 2H), 6.66-6.52 (m, 1H), 6.41-6.34 (m, 1H), 5.79 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.94-4.92 (m, 1H), 4.79-4.71 (m, 1H), 4.36-4.30 (m, 3H), 3.92-3.41 (m, 2H), 3.19-3.16 (m, 1H), 2.67 (t, J = 22.8 Hz, 1H), 2.45-2.08 (m, 8H), 1.39-1.26 (m, 6H).
하기 화합물은 유사한 합성 절차를 사용하여 제조되었고 그들의 특성규명은 아래 제공된다.
Figure pct00371
Figure pct00372
C. 실시예 3
7-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-9-클로로-10-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온
표제 화합물은 아래 도식에 따라 제조되었다.
Figure pct00373
화합물 1은 3 단계로 제조되었다:
2-아미노-4-브로모-5-클로로-3-플루오로벤조산
DMF (800 ml) 중 2-아미노-4-브로모-3-플루오로벤조산 (100 g, 0.43 mol)의 용액에 NCS (68 g, 0.51 mol)가 첨가되었다. 그 다음 혼합물은 70 ℃로 16 시간 동안 가열되었다. 완료 후, 혼합물은 수성 H2O (1.5 L)로 퀀칭되었고 EA (2 L)로 추출되었고, Na2SO4로 건조되었고 농축되어 생산물 (139 g, 미정제)을 회색조 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 268.1[M-H]+
7-브로모-6-클로로-8-플루오로퀴나졸린-2,4-디올
2-아미노-4-브로모-5-클로로-3-플루오로벤조산 (139 g, 0.51 mol) 및 요소 (260 g, 4.33 mol)의 용액에 180 ℃로 가열되었고, 6 시간 동안 환류되었다. 완료 후, 혼합물은 물 (1.5 L)로 퀀칭되었고, 셀라이트 패드를 통해서 여과되었고, 여과물은 농축되어 미정제 생산물 (130 g)을 회색조 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z=293.1[M-H]+
7-브로모-2,4,6-트리클로로-8-플루오로퀴나졸린
7-브로모-6-클로로-8-플루오로퀴나졸린-2,4-디올 (130 g, 0.51 mol) 및 POCl3 (800ml)의 용액은 120 ℃로 가열되었고, 16시간 동안 환류되었다. 완료 후, 혼합물은 수성 H2O (1.5 L)로 퀀칭되었고, 셀라이트 패드를 통해서 여과되었고, 여과물은 농축되었고 PE/EA=4:1로 실리카 컬럼에 의해 정제되어 생산물 (59 g, 35% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 311.1[M-H-Cl]+
나머지 합성은 다음과 같이 실시되었다:
단계 1: 벤질 4-(7-브로모-2,6-디클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트.
디옥산 중 7-브로모-2,4,6-트리클로로-8-플루오로퀴나졸린 (45 g, 0.135 mol) 및 Et3N (41 g, 0.406 mol)의 냉각된 혼합물에 벤질 피페라진-1-카르복실레이트 (29 g, 0.135mol)가 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 30 분 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 농축되었고 미정제 물질은 PE/EA의 기울기 4:1 내지 1:1로 컬럼에 의해 정제되어 원하는 생산물 (41 g, 60% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 514 [M+H].
단계 2: 벤질 4-(7-브로모-2,8-디-tert-부톡시-6-클로로퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
건조한 THF (200 ml) 중 벤질 4-(7-브로모-2,6-디클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (41 g, 79.9 mmol)의 용액에 t-BuONa (100 ml, 199.8 mol, THF 중 2 M) 용액이 첨가되었다. 그 다음 혼합물은 60 ℃로 2 시간 동안 가열되었다. 완료 후, 혼합물은 수성 NH4Cl로 퀀칭되었고 EA로 추출되었고, Na2SO4로 건조되었고 농축되었다. 미정제 물질은 EA 중 PE의 15:1 혼합물을 사용하여 실리카에 의해 정제되어 원하는 생산물 (41 g, 85% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 606.1 [M+H].
단계 3: 벤질 4-(7-브로모-6-클로로-2,8-디하이드록시퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
DCM (20 mL) 중 벤질 4-(7-브로모-2,8-디-tert-부톡시-6-클로로퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (6.0 g, 9.9 mmol)의 용액에 TFA (20 mL)는 첨가되었고, 혼합물은 25 ℃에 3 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 감압 하에 농축되어 미정제 벤질 4-(7-브로모-6-클로로-2,8-디하이드록시퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (5 g)를 제공하였고, 이는 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되었다.
단계 4: 벤질 4-(10-브로모-9-클로로-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일) 피페라진-1-카르복실레이트
DMF (30 mL) 중 벤질 4-(7-브로모-6-클로로-2,8-디하이드록시퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (4 g, 미정제) 및 1,2-디브로모에탄 (5.2 g, 28 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (3.86 g, 28 mmol)이 첨가되었고, 반응은 0 ℃에 3 시간 동안 교반되었고, 반응 완료 후, 혼합물은 농축되었고 잔류물은 EA 중 PE의 기울기 4:1 내지 1:1을 사용하여 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 생산물 (3.5 g, 6.73 mmol, 68% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 521.0 [M+H].
단계 5: 벤질 4-(9-클로로-10-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노 [2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)피페라진-1-카르복실레이트
디옥산/물 (3 mL/0.5 mL) 중 벤질 4-(10-브로모-9-클로로-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노 [2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)피페라진-1-카르복실레이트 (3.3 g, 6.34 mmol), (2-플루오로-6-하이드록시페닐)보론산 (2.97 g, 190 mmol), RuPhos Pd G2 (466 mg, 0.6 mmol) 및 인산삼칼륨 (4.03 g, 190 mmol)의 혼합물은 100 ℃에 3 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 농축되었고 잔류물은 MeOH 중 DCM의 기울기 40:1 내지 25:1로 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 생산물 (2.9 g, 5.26 mmol, 83% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 550.2 [M+H].
단계 6: 7-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-9-클로로-10-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온
DCM (120 mL) 중 벤질 4-(9-클로로-10-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)피페라진-1-카르복실레이트 (2.9 g, 5.26 mmol)의 용액은 0 ℃에 삼브롬화붕소 (DCM 중 1M, 16 mL, 16 mmol))가 첨가되었고, 혼합물은 0 ℃에 1 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 반응은 메탄올로 퀀칭되었고 농축되어 미정제 물질 9-클로로-10-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-7-(피페라진-1-일)-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온을 제공하였고, 이는 MeOH 중 DCM의기울기 15:1 내지10:1로 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 생산물 (1.5 g, 3.60 mmol, 수율: 68%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 417.1 [M+H].
단계 7: 7-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-9-클로로-10-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온
아크릴 무수물 (454 mg, 3.6 mmol)은 -50 ℃에 디클로로메탄 (12 mL) 중 7-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-9-클로로-10-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (1.5 g, 3.60 mmol) 및 트리에틸 아민 (545 mg, 5.4 mmol)의 혼합물에 첨가되었다. 혼합물은 rt에 1 시간 동안 교반되었고, 물로 퀀칭되었다. 수성 상은 DCM으로 추출되었고, 염수로 세정되었고, 건조되었고 농축되었다. 잔류물은 분취형-HPLC [컬럼: waters Xbridge C18 5um 19x150m; 방법: 254nm로 물 중 10%-50% 아세토니트릴 (0.1%NH4HCO3); 유속: 15ml/분; GT: 10분]에 의해 정제되어 원하는 생산물 (900 mg, 53% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 471.2 [M+H]+.
상기 생산물 (900 mg)은 MeOH (50 mL)에 용해되었고, 키랄 분취형 HPLC (분리 조건: 컬럼: Chiralpak IG 5 μm 20 x250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 15 mL/분으로 60 : 40; 온도: 30 ℃; 파장: 254 nm)에 의해 분리되어 표제 화합물 (234 mg, 98.8% ee) 및 (289 mg, 99.8% ee)을 제공하였다; 키랄 HPLC 분석적: CHIRALPAK® IG에서는 5 μm 4.6×250 mm 컬럼을 사용하였다, 이동상: Hex : EtOH = 1 mL/분으로 60 : 40; 온도: 30 ℃; 파장: 254 nm). (S)-7-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-9-클로로-10-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 6.85-6.70 (m, 3H), 6.19-6.14 (m, 1H), 5.75-5.72 (m, 1H), 4.33-4.30 (m, 2H), 3.92-3.90 (m, 2H), 3.83-3.72 (m, 8H); 피크 1: e.e. = 98.8%, Rt = 12.65 분. (R)-7-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-9-클로로-10-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 6.85-6.70 (m, 3H), 6.19-6.14 (m, 1H), 5.75-5.72 (m, 1H), 4.34-4.30 (m, 2H), 3.92-3.90 (m, 2H), 3.83-3.72 (m, 8H); 피크 2: e.e. = 99.8%, Rt = 15.94 분.
하기 화합물은 유사한 합성 절차를 사용하여 제조되었고 그들의 특성규명은 아래 제공된다.
Figure pct00374
Figure pct00375
Figure pct00376
Figure pct00377
Figure pct00378
Figure pct00379
Figure pct00380
D. 실시예 4
(3R)-7-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-9-클로로-3-((디메틸아미노)메틸)-10-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-6-카르보니트릴
표제 화합물은 아래 도식에 따라 제조되었다.
Figure pct00381
단계 1: S)-벤질 4-(7-브로모-2,6-디클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
THF (30 ml) 중 7-브로모-2,4,6-트리클로로-8-플루오로퀴나졸린 (8.83 g, 26.75 mmol) 및 Et3N (8.10 g, 86.25 mmol)의 냉각된 혼합물에 (S)-벤질 3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (5.00 g, 21.4 mmol)가 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 30 분 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 농축되었고, 잔류물은 MeOH 중 DCM (100:1)의 100:1 혼합물로 컬럼에 의해 정제되어 원하는 생산물 (12.50 g, 88% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS:m/z 529.1[M+H]+.
단계 2: (S)-벤질 4-(7-브로모-2,8-디-tert-부톡시-6-클로로퀴나졸린-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
건조한 THF (40 ml) 중 (S)-벤질 4-(7-브로모-2,6-디클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (12.50 g, 23.67 mmol)의 용액에 t-BuONa (29 ml, 59.17 mmol, THF 중 2 M) 용액이 첨가되었다. 그 다음 혼합물은 60 ℃로 2 시간 동안 가열되었다. 완료 후, 혼합물은 수성 NH4Cl로 퀀칭되었고 EA로 추출되었고, Na2SO4로 건조되었고 농축되었다. 잔류물은 PE:EA의 기울기 20:1 내지 4:1로 실리카에 의해 정제되어 원하는 생산물 (13.40 g, 90% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 621.1[M+H]+.
단계 3: (S)-벤질 4-(7-브로모-6-클로로-2,8-디하이드록시퀴나졸린-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
DCM (40 ml) 중 (S)-벤질 4-(7-브로모-2,8-디-tert-부톡시-6-클로로퀴나졸린-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(13.40 g, 21.57 mmol)의 용액에 TFA (13 ml)가 첨가되었고, 혼합물은 25 ℃에 3 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 용매 및 과잉 TFA는 감압 하에 제거되었고 DCM:MeOH의 50:1 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼에 의해 정제되어 원하는 생산물 (9.00 g, 82% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 509.1[M+H]+.
단계 4: (S)-벤질 4-((S)-10-브로모-9-클로로-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 및 (S)-벤질 4-((R)-10-브로모-9-클로로-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
단계 3에서 수득한 미정제 물질의 절반 (4.50 g, 8.86 mmol)은 DMF (15 ml)에 현탁되었고, K2CO3 (6.11 g,44.3 mmol) 이어서 (S)-2-(클로로메틸)옥시란 (8.24 g, 88.60 mmol)이 첨가되었다. 그 다음 혼합물은 90 ℃로 5 시간 동안 가열되었다. 완료 후, 혼합물은 농축되었고 잔류물은 MeOH 중 DCM의 30:1 혼합물을 사용하여 컬럼에 의해 정제되어 원하는 생산물 (2.21 g, 44% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다 LC-MS: m/z 565.1[M+H]+.
단계 3에서 수득한 미정제의 두번째 절반 (4.50 g, 8.86 mmol)은 DMF (15 ml)에 현탁되었고, K2CO3 (6.11 g, 44.3 mmol) 이어서 (R)-2-(클로로메틸)옥시란 (8.24 g, 88.60 mmol)이 첨가되었다. 그 다음 혼합물은 90 ℃로 5 시간 동안 가열되었다. 완료 후, 혼합물은 농축되었고, 잔류물은 :MeOH (30:1)의 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 원하는 생산물 (3.66 g, 73% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다 LC-MS: m/z 565.1[M+H]+. 상기 부분입체이성질체는 혼합되었고 (5.87 g, 10.4 mmol) MeOH (50 mL)로 용해되었고 키랄 분취형 HPLC (분리 조건: 컬럼: Chiralpak IB 5 μm 20 x 250 mm; 이동상: Hex : EtOH = 25 mL/분으로 55 : 45; 온도: 30 ℃; 파장: 254 nm)에 의해 분리되어 표제 화합물 (880 mg, 31 % 수율, 100 % de), 및 다른 디아스테로머 (1.18 g, 42 % 수율, 100 % de)를 제공하였다; 키랄 HPLC 분석적: CHIRALPAK® IB에서는 5 μm 4.6×250 mm 컬럼을 사용하였음, 이동상: Hex : EtOH = 1 mL/분으로 55 : 45; 온도: 30 ℃; 파장: 254 nm).
단계 5: (3S)-벤질 4-((3S)-9-클로로-10-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
디옥산 (8 mL) 및 H2O (1 mL) 중 (S)-벤질 4-((S)-10-브로모-9-클로로-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (400 mg, 0.71 mmol), (2-플루오로-6-하이드록시페닐)보론산 (543 mg, 3.55 mmol), RuPhos Pd G2 (55 mg, 0.071 mmol) 및 인산삼칼륨 (452 mg, 2.13 mmol)의 혼합물은 100℃로 질소 대기 하에 12 시간 동안 가열되었다. 혼합물은 농축되었고 메탄올 중 디클로로메탄의 30:1 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 미정제 생산물 (330 mg, 78% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 596.1 [M+H]+.
단계 6: (3S)-9-클로로-10-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-3-(하이드록시메틸)-7-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온
Pd/C (132 mg)는 메탄올 (3 mL) 중 (3S)-벤질 4-((3S)-9-클로로-10-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (330 mg, 0.55 mmol)의 용액에 첨가되었다. 혼합물은 rt에 수소 하에 1 시간 동안 교반되었고 여과되었다. 혼합물은 농축되었고 분취형-HPLC [컬럼: waters Xbridge C18 5um 19*150m; 방법: 254 nm에 물 중 10%-50% 아세토니트릴 (0.1%NH4HCO3); 유속: 15ml/분; GT: 10분]에 의해 원하는 생산물 (220 mg, 86% 수율)을 담황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 460.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.56 (s, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70-6.65 (m, 1H), 4.85-4.65 (m, 3H), 4.14-4.09 (m , 2H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.69-3.59 (m, 2H), 3.15 (dd, J = 13.2 Hz, 4.4 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 13.6Hz, 2H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 7: (3S)-7-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-9-클로로-10-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-3-(하이드록시메틸)-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온
아크릴 무수물 (28 mg, 0.23 mmol)은 -50 ℃에 디클로로메탄 (3 mL) 중 (3S)-9-클로로-10-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-3-(하이드록시메틸)-7-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (110 mg, 0.25 mmol) 및 트리에틸 아민 (50 mg, 0.50 mmol)의 혼합물에 첨가되었다. 혼합물은 rt에 1 시간 동안 교반되었고 분취형-HPLC [컬럼: waters Xbridge C18 5um 19*150m; 방법: 254 nm에 물 중 10%-50% 아세토니트릴 (0.1% NH4HCO3); 유속: 15ml/분; GT: 10분]에 의해 정제되어 원하는 생산물 (119 mg, 48% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 514.5 [M+H]+. 상기 부분입체이성질체 (50 mg)는 MeOH (50 mL에 용해되었고 키랄 분취형 HPLC (분리 조건: 컬럼: Chiralpak AD-H 5 μm 20 x 250 mm; 이동상: 25 mL/분으로 Hep : EtOH = 70:30; 온도: 30 ℃; 파장: 254 nm)에 의해 분리되어 표제 화합물 (23.1 mg, 31 % 수율, 100 % de), 및 원치 않는 디아스테레이성질체 (5.6 mg, 42 % 수율, 100 % de)를 제공하였다; 키랄 HPLC 분석적: CHIRALPAK® AD-H에서는 5 μm 4.6×250 mm 컬럼을 사용하였음, 이동상: 1 mL/분으로 Hep : EtOH = 70 : 30; 온도: 30 ℃; 파장: 254 nm). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48 (s, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 6.78-6.69 (m, 1H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 15.2 Hz, 4.0 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 10.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 4.86-4.85 (m, 1H), 4.65-4.60 (m, 1H), 4.58-4.56 (m, 1H), 4.45-4.27 (m, 1H), 4.16-3.91 (m, 3H), 3.71-3.37 (m, 4H), 3.14-2.94 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 키랄 HPLC 분석적: AD-H에서는 4.6×150 mm 컬럼을 사용하였음, 이동상: 0.5 mL/분으로 HEP : EtOH (0.1% DEA) = 70 : 30; 온도: 25℃; 파장: 254 nm), 피크 1: e.e. = 98.70%, Rt = 4.52 분. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48 (s, 1H), 7.15 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 6.77-6.66 (m, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 16.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 10.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.86-4.84 (m, 1H), 4.64-4.60 (m, 1H), 4.60-4.52 (m, 1H), 4.44-4.27 (m, 1H), 4.18-4.09 (m, 1H), 4.06-3.91 (m, 2H), 3.72-3.58 (m, 2.5H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.42-3.25 (m, 0.5H), 3.04-2.88 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 분석적: AD-H에서는 4.6×150 mm 컬럼을 사용하였음, 이동상: 0.5 mL/분으로 HEP : EtOH (0.1% DEA) = 70 : 30; 온도: 25 ℃; 파장: 254 nm), 피크 2: e.e. = 97.28%, Rt = 4.73 분.
하기 화합물은 유사한 합성 절차를 사용하여 제조되었고 그들의 특성규명은 아래 제공된다.
Figure pct00382
Figure pct00383
Figure pct00384
Figure pct00385
Figure pct00386
Figure pct00387
Figure pct00388
E. 실시예 5
본 실시예는 피리미돈-아미노-치환된 모르폴린 스캐폴드를 갖는 예시적 화합물의 제조를 기재하고 유사하게 제조되는 화합물에 대하여 데이터를 제공한다.
Figure pct00389
(S)-벤질 4-(7-브로모-2,6-디클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
THF (30 ml) 중 7-브로모-2,4,6-트리클로로-8-플루오로퀴나졸린 (8.83 g, 26.75 mmol) 및 Et3N (8.10 g, 86.25 mmol)의 냉각된 혼합물에 (S)-벤질 3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (5.00 g, 21.4 mmol)가 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 30 분 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 농축되었고, 잔류물은 DCM/MeOH (100:1)의 혼합물로 컬럼에 의해 정제되어 원하는 생산물 (12.50 g, 88% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 529.1[M+H]+.
(S)-벤질 4-(7-브로모-2,8-디-tert-부톡시-6-클로로퀴나졸린-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
건조한 THF (40 ml) 중 (S)-벤질 4-(7-브로모-2,6-디클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (12.50 g, 23.67 mmol)의 용액에 t-BuONa (29 ml, 59.17 mmol, THF 중 2 M) 용액이 첨가되었다. 그 다음 혼합물은 60 ℃로 2 시간 동안 가열되었다. 완료 후, 혼합물은 수성 NH4Cl로 퀀칭되었고 EA로 추출되었고, Na2SO4로 건조되었고 농축되었다. 잔류물은 PE:EA (20:1 내지 4:1)의 기울기로 실리카에 의해 정제되어 원하는 생산물 (13.40 g, 90% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 621.1[M+H]+.
(S)-벤질 4-(7-브로모-6-클로로-2,8-디하이드록시퀴나졸린-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
DCM (40 ml) 중 (S)-벤질 4-(7-브로모-2,8-디-tert-부톡시-6-클로로퀴나졸린-4-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(13.40 g,21.57 mmol)의 용액에 TFA (13 ml)가 첨가되었고, 혼합물은 25 ℃에 3 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 용매 및 과잉 TFA는 감압 하에 제거되었다. 미정제 물질은 DCM:MeOH (50:1)의 혼합물로 실리카 컬럼에 의해 정제되어 원하는 생산물 (9.00 g, 82% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 509.1[M+H]+.
(S)-벤질 4-((S)-10-브로모-9-클로로-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 및 (S)-벤질 4-((R)-10-브로모-9-클로로-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
잔류물 (2R,5S)-tert-부틸 4-(7-브로모-6-클로로-2,8-디하이드록시퀴나졸린-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1.0 g, 2.04 mmol)는 DMF (10 ml)에 현탁되었고, K2CO3 (845 mg, 6.12 mmol) 이어서 2,3-디브로모-N,N-디메틸프로판-1-아민 (2.21 g, 4.5 mmol)이 첨가되었다. 그 다음 혼합물은 90 ℃로 5 시간 동안 가열되었다. 완료 후, 혼합물은 농축되었고 잔류물은 DCM:MeOH (30:1)의 혼합물로 컬럼에 의해 정제되어 표제 생산물 (390 mg, 33% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다 LC-MS: m/z 572.1[M+H]+. 상기의 라세믹 혼합물 (390 mg, 0.68 mmol)은 MeOH (50 mL)로 용해되었고 키랄 분취형 HPLC (분리 조건: 컬럼: Chiralpak AD-H 5 μm 20 x 230 mm; 이동상: 15 mL/분으로 Hep : EtOH = 70 : 30; 온도: 30 ℃; 파장: 254 nm)에 의해 분리되어 표제 화합물 Y02376-16007-002P1 화합물 6a ( 140 mg, 35 % 수율, 100 % ee), 화합물 6b (130 g, 33 % 수율, 100 % ee)를 제공하였다; 키랄 HPLC 분석적: CHIRALPAK® AD-H에서는 5 μm 4.6×250 mm 컬럼을 사용하였음, 이동상: 1 mL/분으로 Hep : EtOH = 70 : 30; 온도: 30 ℃; 파장: 254 nm).
(3S)-벤질 4-((3S)-9-클로로-10-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
디옥산 (8 mL) 및 H2O (1 mL) 중 (S)-벤질 4-((S)-10-브로모-9-클로로-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (400 mg, 0.71 mmol), (2-플루오로-6-하이드록시페닐)보론산 (543 mg, 3.55 mmol), Ruphos Pd G2 (55 mg, 0.071 mmol) 및 인산삼칼륨 (452 mg, 2.13 mmol)의 혼합물은 100 ℃로 질소 대기 하에 12 시간 동안 가열되었다. 혼합물은 농축되었고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 /메튼올 = 30/1)에 의해 정제되어 미정제 생산물 (330 mg, 78% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 596.1 [M+H]+.
(3S)-9-클로로-10-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-3-(하이드록시메틸)-7-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온
Pd/C (132 mg)는 메탄올 (3 mL) 중 (3S)-벤질 4-((3S)-9-클로로-10-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (330 mg, 0.55 mmol)의 용액에 첨가되었다. 혼합물은 rt에 수소 하에 1 시간 동안 교반되었고, 여과되었고, 감압 하에 농축되었고 분취형-HPLC에 의해 정제되어 원하는 생산물 (220 mg, 86% 수율)을 담황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 460.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.56 (s, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70-6.65 (m, 1H), 4.85-4.65 (m, 3H), 4.14-4.09 (m , 2H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.69-3.59 (m, 2H), 3.15 (dd, J = 13.2 Hz, 4.4 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 13.6Hz, 2H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
(3S)-7-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-9-클로로-10-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-3-(하이드록시메틸)-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온
아크릴 무수물 (28 mg, 0.23 mmol)은 -50 ℃에 디클로로메탄 (3 mL) 중 (3S)-9-클로로-10-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-3-(하이드록시메틸)-7-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (110 mg , 0.25 mmol) 및 트리에틸 아민 (50 mg, 0.50 mmol)의 혼합물에 첨가되었다. 혼합물은 rt에 1 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 생산물 (119 mg, 48% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 514.5 [M+H]+.
상기 부분입체이성질체 (50 mg)는 MeOH (50 mL)로 용해되었고, 키랄 분취형 HPLC (분리 조건: 컬럼: Chiralpak AD-H 5 μm 20 x 250 mm; 이동상: 25 mL/분으로 Hep : EtOH = 70 : 30; 온도: 30 ℃; 파장: 254 nm)에 의해 분리되어 표제 화합물 (23.1 mg, 31 % 수율, 100 % de), 및 (5.6 mg, 42 % 수율, 100 % de)을 제공하였다; 키랄 HPLC 분석적: CHIRALPAK® AD-H에서는 5 μm 4.6×250 mm 컬럼을 사용하였음, 이동상: 1 mL/분으로 Hep : EtOH = 70 : 30; 온도: 30 ℃; 파장: 254 nm).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48 (s, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 6.78-6.69 (m, 1H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 15.2 Hz, 4.0 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 10.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 4.86-4.85 (m, 1H), 4.65-4.60 (m, 1H), 4.58-4.56 (m, 1H), 4.45-4.27 (m, 1H), 4.16-3.91 (m, 3H), 3.71-3.37 (m, 4H), 3.14-2.94 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 키랄 HPLC 분석적: AD-H에서는 4.6×150 mm 컬럼을 사용하였음, 이동상: 0.5 mL/분으로 HEP : EtOH (0.1% DEA) = 70 : 30; 온도: 25 ℃; 파장: 254 nm), 피크 1: e.e. = 98.70%, Rt = 4.52 분.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48 (s, 1H), 7.15 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 6.77-6.66 (m, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 16.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 10.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.86-4.84 (m, 1H), 4.64-4.60 (m, 1H), 4.60-4.52 (m, 1H), 4.44-4.27 (m, 1H), 4.18-4.09 (m, 1H), 4.06-3.91 (m, 2H), 3.72-3.58 (m, 2.5H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.42-3.25 (m, 0.5H), 3.04-2.88 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 분석적: AD-H에서는 4.6×150 mm 컬럼을 사용하였음, 이동상: 0.5 mL/분으로 HEP : EtOH (0.1% DEA) = 70 : 30; 온도: 25 ℃; 파장: 254 nm), 피크 2: e.e. = 97.28%, Rt = 4.73 분.
하기 화합물은 유사한 합성 절차를 사용하여 제조되었고 그들의 특성규명은 아래 제공된다.
Figure pct00390
Figure pct00391
Figure pct00392
F. 실시예 6
본 실시예는 피리돈-피페르딘 스캐폴드를 갖는 예시적 화합물의 제조를 설명하고 유사하게 제조되는 화합물에 대하여 데이터를 제공한다.
반응 도식
Figure pct00393
단계 1: 에틸 3-(5-브로모-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-3-옥소프로파노에이트
DCM (120 ml) 중 5-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (10 g, 47.15 mol) 및 Et3N (14.3 g, 141.45 mmol)의 용액에 에틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트 (7.8 g, 51.86 mmol)가 0 ℃에 첨가되었고, 혼합물은 rt에 5 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 감압 하에 농축되었고 PE/EA = 6/1로 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 원하는 생산물 (9.2 g, 60% 수율)을 옅은 황색 오일로서 제공하였다. LC-MS: m/z 326.1/328.1 [M+H]+.
단계 2: 3-(5-브로모-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-3-옥소프로판산
THF (80 mL) 및 물 (20 mL) 중 에틸 3-(5-브로모-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-3-옥소프로파노에이트 (9.2 g, 28.3 mmol)의 용액에 LiOH.H2O (2.34 g, 56.6 mmol)가 0 ℃에 첨가되었고, 혼합물은 rt에 5 시간 동안 교반되었다. 완료 후, THF는 감압 하에 제거되었고 H2O (100 mL)는 첨가되었고 pH는 3N HCl을 사용해 3~4로 조정되었다. 생성된 고체는 여과에 의해 단리되었고 H2O (50 mL)로 세정되어 미정제 생산물 (8.5 g, 미정제)을 옅은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 297.9/299.9 [M+H]+.
단계 3: 8-브로모-1-하이드록시-6,7-디하이드로피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-3(5H)-온
PPA (25 mL) 중 3-(5-브로모-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-3-옥소프로판산 (8.5 g, 28.6 mmol)의 용액, 혼합물은 130 ℃에 16 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 H2O (200 mL)로 퀀칭되었고, pH는 K2CO3을 사용해 7~8로 조정되었다. 생성된 고체는 여과에 의해 단리되었고 H2O로 세정되어 미정제 생산물 (7.2 g)을 옅은 황색 고체로서 제공하였고, 이는 다음 단계에 추가 정제 없이 사용되었다. LC-MS: m/z 280.0/282.0 [M+H]+.
단계 4: 8-브로모-1-클로로-6,7-디하이드로피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-3(5H)-온
POCl3 (15 mL) 중 8-브로모-1-하이드록시-6,7-디하이드로피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-3(5H)-온 (7.2 g, 25.8 mmol)의 용액, 혼합물은 130 ℃에 36 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 감압 하에 농축되었고 DCM (200 mL)으로 용해되었고, 미정제 물질은 물 (200 mL)에 부어졌고, 그 다음 DCM (200 mLx2)으로 추출되었다. 유기 층은 조합되었고 농축되었고 미정제 혼합물은 PE/EA (4/1 내지 1/1)의 기울기로 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 원하는 생산물 (1.8 g, 23% 수율)을 옅은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 299.9 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.19-4.16 (m, 2H), 3.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.15-2.09 (m, 2H).
단계 5: tert-부틸 4-(8-브로모-3-옥소-3,5,6,7-테트라하이드로피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)피페라진-1-카르복실레이트
DMSO (6 mL) 중 8-브로모-1-클로로-6,7-디하이드로피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-3(5H)-온 (1.8 g, 6.02 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (1.34 g, 7.22 mmol)의 용액에 CsF (2.75 g, 18.06 mmol)가 첨가되었고, 혼합물은 130 ℃에 30 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 DCM (200 mL)에 용해되었고, H2O (200 mLx3)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 감압 하에 농축되었다. 미정제 물질은 PE/EA (1/1)의 혼합물로 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 원하는 생산물 (1.45 g, 54% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 448.1/450.1 [M+H]+.
단계 6: tert-부틸 4-(8-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-3-옥소-3,5,6,7-테트라하이드로피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)피페라진-1-카르복실레이트
디옥산 (4 mL) 및 H2O (0.8 mL)의 혼합물에서 tert-부틸 4-(8-브로모-3-옥소-3,5,6,7-테트라하이드로피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)피페라진-1-카르복실레이트 (250 mg, 0.56 mmol), RuPhos Pd G2 (46 mg, 0.06 mmol) 및 K3PO4 (356 mg, 1.68 mmol)의 용액에 (2-플루오로-6-하이드록시페닐)보론산 (262 mg, 1.68 mmol)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 100 ℃에 N2 하에 7 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 반응 혼합물은 감압 하에 농축되었고 DCM/MeOH의 50/1 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 원하는 생산물 (220 mg, 82% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 480.2 [M+H]+.
단계 7: 8-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-1-(피페라진-1-일)-6,7-디하이드로피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-3(5H)-온
DCM (3 mL) 중 tert-부틸 4-(8-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-3-옥소-3,5,6,7-테트라하이드로피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-1-일)피페라진-1-카르복실레이트 (220 mg, 0.46 mmol)의 용액에 TFA (3 mL)가 0 ℃에 첨가되었고, 혼합물은 rt에 1시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 감압 하에 농축되어 미정제 생산물 (230 mg, 미정제)을 황색 고체로서 제공하였고, 이는 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되었다. LC-MS: m/z 380.2 [M+H]+.
단계 8: 1-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-8-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-6,7-디하이드로피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-3(5H)-온
THF (3 mL) 중 8-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-1-(피페라진-1-일)-6,7-디하이드로피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-3(5H)-온 (230 mg, 0.61 mmol) 및 Et3N (185 mg, 1.83 mmol)의 용액에 아크릴로일 클로리드 (54.6 mg, 0.61 mmol)가 -78 ℃에 첨가되었고, 혼합물은 -78 ℃에 30 분 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 1 mL의 MeOH로 퀀칭되었고, 감압 하에 농축되었고 H2O 중 5-95% ACN으로 C18에 의해 정제되어 원하는 생산물 (90 mg, 34% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 434.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.65-6.58 (m, 1H), 6.35 (dd, J = 16.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.77 (dd, J = 10.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 4.17-4.06 (m, 2H), 3.97-3.91 (m, 4H), 3.12-3.10 (m, 4H), 2.74 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.04-1.97 (m, 2H).
하기 화합물은 유사한 합성 절차를 사용하여 제조되었고 그들의 특성규명은 아래 제공된다.
Figure pct00394
Figure pct00395
실시예 피리미돈-티오모르폴린-A
1. 일반 정보:
1H NMR 스펙트럼은 어느 한쪽 BRUKER AVANCE III 400MHz 또는 BRUKER FOURIER 300MHz 상에서 어느 한쪽 CDCl3 또는 DMSO-d6으로 기록되었다. 사용된 내부 표준은 CDCl3에 대하여 7.26 ppm 또는 DMSO-d6에 대하여 2.50 ppm에서 어느 한쪽 테트라메틸실란 또는 잔류 양성자화된 용매이었다. 화학적 시프트는 백만분율 (ppm)로 보고된다. NMR 데이터에 대한 약어는 하기와 같다: s = 단일항, d = 이중항, t = 삼중항, m = 다중항, br s = 넓은 단일항, dd = 이중항들의 이중항, dt = 삼중항들의 이중항, tt = 삼중항들의 삼중항, ddd = 이중항들의 이중항의 이중항, d의 육중항 = 이중항들의 육중항. J는 헤르쯔로 측정된 1H NMR 커플링 상수를 나타낸다.
질량 스펙트럼은 대체-스캔 양성 및 음성 모드 전기분무 이온화를 사용하여 Waters ZQ 질량 분석계 상에서 기록되었다. 콘 전압: 30V.
합성 도식 1
Figure pct00396
2. 화합물 2의 제조
DMF (27 mL) 중 2-아미노-4-브로모-5-클로로-3-플루오로벤조산 (2.68 g, 10 mmol, 1.0 당량)의 용액에 DIPEA (6.45 g, 50 mmol, 10 당량) ，NH4Cl (3.20 g, 60 mmol, 6 당량) 및 HATU (7.6 g, 20 mmol, 2 당량)가 N2 대기 하에 RT에 첨가되었다. 그 다음 반응 혼합물은 2 시간 동안 교반되었고, MTBE (100 mL)로 희석되었고, 0.5N HCl 수성 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세정되었고 Na2SO4 상에서 건조되었다. 유기 층은 진공에서 농축되었다. 수득된 잔류물은 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 생산물 2를 황색 고체 (2.3 g, 수율: 86%)로서 제공하였다. LC-MS: [M+H]+ = 267
3. 화합물 3의 제조
CF3COOH (27 mL) 중 2-아미노-4-브로모-5-클로로-3-플루오로벤즈아미드 (2.67 g, 10 mmol, 1.0 당량)의 용액에 과산화수소 (5.7 g, 5 0 mmol, 5 당량)가 첨가되었다.반응은 50 ℃에 0.5 시간 동안 교반되었다. 그 다음 MTBE (150mL)로 희석되었고, 물 (100mL), 염수（100mL)로 세정되었고, 그 다음 Na2SO4 상에서 건조되었다. 유기 층은 진공에서 농축되었고, 수득된 잔류물은 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 생산물 3을 황색 고체 (1.8g, 수율: 60%)로서 제공하였다. LC-MS: [M+H]+ = 297
4. 화합물 5의 제조
EtOH (30 ml) 및 물（6mL）중 4-브로모-5-클로로-3-플루오로-2-니트로벤즈아미드 (3.0 g, 10 mmol, 1.0 당량)의 용액에 2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에탄-1-티올 (3.2 g, 10 mmol, 1.0 당량), 탄산칼륨 (4.2 g, 30 mmol, 3.0 당량)이 첨가되었다. 그 다음 반응 혼합물은 50 ℃에 2 시간 동안 교반되었다. 용매는 제거되어 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용된 미정제 생산물 6.5 g을 제공하였다. LC-MS: [M+H]+ = 593
5. 화합물 6의 제조
CH3COOH (120 mL) 중 화합물 5 (6.5 g 미정제, 10 mmol, 1.0 당량)의 용액에 철 분말 (2.8 g, 50 mmol, 5당량)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 50 ℃에 2시간 동안 교반되었다. 여과 후, 수집된 고체는 EtOAc (500 mL)로 세정되었다. 유기 상은 물 300 mL, 염수 300 mL로 세정되었고 진공에서 농축되었다. 수득된 잔류물은 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제되어 생산물 6을 황색 고체 (2.8g, 수율: 50%)로서 제공하였다. LC-MS: [M+H]+ = 563
6. 화합물 7의 제조
DCM (110 mL) 중 화합물 6 (5.6 g, 10 mmol, 1.0 당량)의 용액에 DIPEA (2.6 g, 20 mmol, 2 당량), CDI (4.9 g, 30 mmol, 3.0 당량)가 rt에 첨가되었다. 반응 혼합물은 16 시간 동안 교반되었다. 여과 후, 필터 케이크는 석유 에테르 (50 mL)로 세정되었고 건조되어 생산물 7을 회백색 고체(4.7 g, 수율: 80%)로서 제공하였다. LC-MS: [M+H]+ = 589
7. 화합물 8의 제조
THF (60 mL) 중 화합물 7 (5.9 g, 10 mmol, 1.0 당량)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오리드 (10 mL, 10 mmol, 1.0 당량)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 3 시간 동안 교반되었다. EtOAc (150 mL)로 희석된 후, H2O（50 mL) 및 염수（50 mL)로 세정되었다. 유기 층은 Na2SO4 상에서 건조되었고 진공에서 농축되어 미정제 생산물 8을 회백색 고체 (3.16g, 수율: 90%)로서 제공하였다.
8. 화합물 9의 제조
THF (100 mL) 중 7-브로모-6-클로로-8-((2-하이드록시에틸)티오)퀴나졸린-2,4-디올 (3.5 g, 10 mmol, 1.0 당량)의 용액에 PPh3 (4.5 g, 17 mmol, 1.7 당량), 그 다음 DEAD (3.0 g, 17 mmol, 1.7 당량)가 -10~0 ℃에 첨가되었다. 반응 혼합물은 1 시간 동안 교반되었다. EtOAc (100 mL)로 희석된 후, 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세정되었다. 유기 층은 Na2SO4 상에서 건조되었고 진공에서 농축되었다. 수득된 잔류물은 DCM (100 mL)으로 희석되었고 2시간 동안 교반되었다. 여과 후, 필터 케이크는 DCM (50mL)으로 세정되었고 건조되어 생산물 9를 회백색 고체 (1.5g, 수율: 45%)로서 제공하였다. LC-MS: [M+H]+ = 333
합성 도식 2
Figure pct00397
9. 화합물 2의 제조
톨루엔 중에 있었던 화합물 1 (1.2 mmol, 400 mg)의 용액에 POCl3 (3 mL), DIPEA (2.4 mmol, 309 mg)가 후속적으로 첨가되었다. 혼합물은 120 ℃에 1.5 시간 동안 교반되었다. 용매는 진공에서 제거되었다. 미정제 생산물은 다음 단계 추가 정제 없이 사용되었다.
DCM (10 mL) 중 상기 미정제 생산물의 용액에 DIPEA (2.4 mmol, 309 mg)가 첨가되었고, 이어서 tert-부틸 (S)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1.2 mmol, 187 mg)가 첨가되었다. 그 다음 반응 용액은 rt에 1 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 DCM으로 희석되었고 물로 세정되었다. 유기 상은 Na2SO4 상에서 건조되었다. 여과 후, 용매는 진공에서 제거되었다. 잔류물은 (30-50% EtOAc/석유 에테르)로 크로마토그래피에 의해 정제되어 화합물 2를 황색 고체 (400 mg, 65%)로서 제공하였다. LC-MS: [M+H]+ = 515.0/517.0, RT = 1.735 분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.26 - 3.19 (m, 3H), 3.11 (s, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.40 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
10. 화합물 3의 제조
디옥산 (5 mL) 중 화합물 2 (0.28 mmol, 150 mg)의 용액에 N2 대기 중 연속적으로 (5-클로로-2-플루오로페닐)보론산 (0.37 mmol, 63 mg), Pd(dppf)Cl2 (0.056 mmol, 41 mg), 및 CsF (0.56 mmol, 85 mg)가 첨가되었다. 반응이 끝난 후, 혼합물은 여과되었고, EtOAc로 희석되었고 물로 세정되었다. 유기 상은 Na2SO4 상에서 건조되었고 진공에서 농축되었다. 잔류물은 (30-50% EtOAc/석유 에테르)로 크로마토그래피에 의해 정제되어 화합물 3을 담황색 고체 (110 mg, 67%)로서 제공하였다. LC-MS: [M+H]+ = 신호 없음, RT = 1.836 분.
11. 화합물 5의 제조
화합물 3 (0.19 mmol, 110 mg)은 TFA (2 mL)에 용해되었고, 혼합물은 rt에 밤새 교반되었다. 반응이 끝난 후, 혼합물은 포화된 수성 탄산나트륨으로 세정되었고, 염수로 희석되었고 DCM으로 추출되었다. 유기 상은 Na2SO4 상에서 건조되었다. 용매는 진공에서 제거되어 다음 단계에 추가 정제 없이 사용된 미정제 생산물을 제공하였다.
DCM (5 mL) 중 상기 생산물의 용액에 DIPEA (1.0 mmol, 127 mg), 이어서 아크릴로일 클로리드 (0.24 mmol, 22 mg)가 0 ℃에 첨가되었다. 그 다음 혼합물은 1 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 포화된 수성 탄산나트륨, 염수로 세정되었고 DCM으로 추출되었다. 유기 상은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 용매는 진공에서 제거되었다. 잔류물은 프레-HPLC에 의해 정제되어 화합물 5 (수율: 40%)를 제공하였다. LCMS: [M+H]+ = 521.0, RT = 1.566 분. 1H NMR (401 MHz, DMSO) δ 7.64 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 7.55 - 7.41 (m, 2H), 6.83 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.30 - 6.06 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 31.4 Hz, 1H), 4.47 - 4.18 (m, 2H), 4.03 (dd, J = 27.6, 13.3 Hz, 3H), 3.68 - 3.41 (m, 2H), 3.27 - 3.07 (m, 2H), 3.06 - 2.87 (m, 1H), 1.26 (dd, J = 12.9, 6.2 Hz, 3H).
상이한-알킬 중간체는 스즈끼 반응에 대하여 상응하는 보론산 그리고 아미드 형성에 대하여 산 (산 클로리드 또는 무수물)을 사용하여 합성되었다. 다른 단계는 상기 기재된 조건을 사용하여 실행되었다.
Figure pct00398
Figure pct00399
Figure pct00400
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Figure pct00428
Figure pct00429
Figure pct00430
Figure pct00431
실시예 84: 7-(9-아크릴로일-3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00432
디클로로메탄 (1 mL) 중 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 (50 mg, 0.095 mmol)의 용액에, 트리에틸아민 (54 mg, 0.57 mmol) 및 아크릴로일 클로리드 (17 mg, 0.19 mmol)가 0 ℃에 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에 2 시간 동안 교반되었다. 용매는 진공에서 제거되어 분취형 HPLC에 의해 정제된 잔류물을 수득하여 원하는 생산물 (9.2 mg, 15%)을 회백색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve)= 579.0 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.95 (s, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.41 - 7.38 (m, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 6.45 - 6.41 (m, 1H), 6.29 - 6.25 (m, 1H), 6.03 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.60 - 4.53 (m, 2H), 4.245 - 4.23(m, 1H), 4.03 - 3.88 (m, 3H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 3.52 - 3.47 (m, 1H), 3.23 - 3.05 (m, 3H), 2.73 (s, 2H)
단계 1: N,N-디브로모벤젠술폰아미드
Figure pct00433
물 (700 mL) 중 벤젠술폰아미드 (100 g, 0.6362 mol) 및 KOH (103 g, 1.8357 mol)의 용액은 실온에 30 분 동안 교반되었다. 브롬 (91 mL, 1.7766 mol)은 적가식 첨가되었고 혼합물은 16 시간 동안 교반되었다. 반응은 여과되었고 고체는 물로 세정되었고 감압 하에 건조되어 N,N-디브로모벤젠술폰아미드 (240 g)를 황색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 디에틸 3,3'-((페닐술포닐)아잔디일)비스(2-브로모프로파노에이트)
Figure pct00434
에틸 프로프-2-에노에이트 (119.2 g, 1.19 mol)는 실온에 디클로로메탄 (500 mL) 중 N,N-디브로모벤젠술폰아미드 (75 g, 0.24 mol)의 용액에 첨가되었다. 혼합물은 45 ℃에 광 하에 4 시간 동안 교반되었다. 휘발물질은 감압 하에 제거되었고 미정제 물질은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 0-12%)에 의해 정제되어 디에틸 3,3'-((페닐술포닐)아잔디일)비스(2-브로모프로파노에이트)를 백색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve)= 515.9/517.9 (M+H) +.
단계 3: 디에틸-1-벤질-4-(페닐술포닐)피페라진-시스-2,6-디카르복실레이트
Figure pct00435
톨루엔 (150 mL) 중 디에틸 3,3'-((페닐술포닐)아잔디일)비스(2-브로모프로파노에이트) (50 g, 0.0970 mol)의 용액에 페닐메탄아민 (52 g, 0.4853 mol)이 첨가되었다. 90 ℃에 5 시간 동안 교반 후, 혼합물은 실온으로 냉각되었고 여과되었다. 여과물은 농축되어 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산, 0-20%)에 의해 정제된 잔류물을 제공하여 원하는 생산물 (26 g)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78-7.74 (m, 2H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, 5H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 3.93(s, 2H), 3.42-3.38 (m, 2H), 3.36-3.31 (m, 2H), 3.18-3.13 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
단계 4: 시스-(1-벤질-4-(페닐술포닐)피페라진-2,6-디일)디메탄올
Figure pct00436
THF (150 mL) 중 디에틸-1-벤질-4-(페닐술포닐)피페라진-시스-2,6-디카르복실레이트 (20 g, 0.0434 mol)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드리드 (5.8 g, 0.1528 mol)가 0 ℃에 질소 대기 하에 천천히 첨가되었다. 25 ℃에 4 시간 동안 교반 후, 혼합물은 물 (6 mL)로 퀀칭되었고 Na2CO3 (1 L)으로 희석되었다. 혼합물은 에틸 아세테이트 (500 mL×4)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (500 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 감압 하에 증발에 의해 건조되어 4-(벤젠술포닐)-1-벤질-시스-[2,6-(하이드록시메틸)피페라진-2-일]메탄올 (32.8 g)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78-7.75 (m, 2H), 7.66-7.61(m, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.35-7.22 (m, 5H), 3.85 (s, 2H), 3.73-3.66 (m, 2H), 3.61-3.55 (m, 2H), 3.28-3.22 (m, 2H), 2.95-2.90 (m, 4H), 2.03 (m, 2H).
단계 5: 1-벤질-시스-(2,6-비스(클로로메틸))-4-(페닐술포닐)피페라진
Figure pct00437
DMF (150 mL) 중 시스-(1-벤질-4-(페닐술포닐)피페라진-2,6-디일)디메탄올 (32.8 g, 0.0871 mol)의 용액에 티오닐 클로리드 (32 mL, 0.4411)가 0 ℃에 질소 대기 하에 적가식 첨가되었다. 실온에 4 시간 동안 교반 후, 포화된 수성 탄산나트륨 (900 mL)은 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 에틸 아세테이트 (500 mL×5)로 추출되었고 조합된 유기 층은 물 (500 mL×5), 염수 (500 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 감압 하에 농축되어 원하는 최종 생산물을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81-7.78 (m, 2H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.35-7.20 (m, 5H), 3.89(s, 2H), 3.74-3.70 (m, 2H), 3.58-3.54 (m, 2H), 3.49-3.43 (m, 2H), 3.05-3.01(m, 2H), 2.67-2.62 (m, 2H).
단계 6: 9-벤질-7-(페닐술포닐)-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난
Figure pct00438
EtOH (30 mL) 중 1-벤질-시스-(2,6-비스(클로로메틸))-4-(페닐술포닐)피페라진 0.01 mol) 및 Na2S (4.7 g, 0.06 mol)의 혼합물은 80 ℃에 16 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 농축되었고 생성된 잔류물은 물 (100 mL)에 담겨졌고 에틸 아세테이트 (50 mL×4)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (50 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 감압 하에 농축되었다. 미정제 물질은 실리카 겔 컬럼 (에틸 아세테이트:헥산= 0-20%)에 의해 정제되어 7-(벤젠술포닐)-9-벤질-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난 (2.1 g)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.82-7.79(m, 2H), 7.62-7.53(m, 3H), 7.29-7.23(m, 5H), 3.89(s, 2H), 3.77-3.72 (m, 2H), 3.44-3.39(m, 2H), 3.03-2.98(m, 4H), 2.30-2.26(m, 2H).
단계 7: tert-부틸-9-벤질-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-카르복실레이트
Figure pct00439
THF (10 mL) 중 9-벤질-7-(페닐술포닐)-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난 (500 mg, 1.3 mmol)의 용액에 KPPh2 (0.5 M, 6.6 mL, 3.3 mmol)가 -78 ℃에 질소 대기 하에 적가식 첨가되었다. 용액은 -78 ℃에 3 시간 동안 교반되었고 HCl (2 M, 5.2 mL, 10.4 mmol) 이어서 NaOH (2 M, 10.5 mL, 21 mmol)로 퀀칭되었다. Boc 무수물 (728 mg, 3.34 mmol)은 첨가되었고 혼합물은 실온에 16 시간 동안 교반되었다. 반응은 물 (50 mL)로 퀀칭되었고 에틸 아세테이트 (30 mL×3)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (30 mL)로 세정되었고 농축되어 분취형 박층 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=1:4, Rf=0.5)로 정제된 잔류물을 얻어 tert-부틸 9-벤질-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-카르복실레이트 (270 mg)를 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.25(m, 5H), 4.23-1.18(m, 1H), 4.10-4.05(m, 1H), 3.95(s, 2H), 3.48-3.32(m, 4H), 2.88-2.83(m, 2H), 2.31-2.26(m, 1H), 2.19-2.13(m, 1H), 1.49(s, 9H).
단계 8: tert-부틸-9-벤질-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-카르복실레이트 3,3-디옥시드
Figure pct00440
디클로로메탄 (20 ml) 중 tert-부틸-9-벤질-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-카르복실레이트 (1 g, 3.0 mmol)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산 (1.29 g, 7.5 mmol)가 0 ℃에 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에 30 분 동안 교반되었고 포화된 Na2S2O3 (50 mL)으로 퀀칭되었고 디클로로메탄 (30 mL x 3)으로 추출되었다. 유기 층은 조합되었고, 염수 (20 mL)로 세정되었고, 황산나트륨 상에서 건조되었고 농축되었다. 생성된 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸-9-벤질-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-카르복실레이트 3,3-디옥시드 (0.9 g, 90%)를 담황색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve)= 367.1 (M+H) +.
단계 9: tert-부틸-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-카르복실레이트 3,3-디옥시드
Figure pct00441
메탄올 (30 mL) 중 용액 tert-부틸-9-벤질-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-카르복실레이트 3,3-디옥시드 (2.5 g, 0.27 mmol) Pd/Ba2SO4 (7.78 g) 및 HCl (5 방울)은 실온에 2 시간 동안 수소화되었다. 혼합물은 여과되었고 농축되어 플래시 크로마토그래피에 의한 여과 후 tert-부틸-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-카르복실레이트 3,3-디옥시드 (1.3 g, 72%)를 백색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve)= 277.1 (M+H)+.
단계 10: 3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난 3,3-디옥시드
Figure pct00442
디클로로메탄/트리플루오로아세트산 (5/1, 20 mL) 중 tert-부틸-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-카르복실레이트 3,3-디옥시드 (1.2g)의 용액은 실온에 4 시간 동안 교반되었다. 용액은 농축되었고 생성된 잔류물은 역상 크로마토그래피에 의해 정제되어 3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난 3,3-디옥시드 (620 mg)를 백색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve)= 177.1 (M+H)+.
단계 11: 메틸 2-아미노-4-브로모벤조에이트
Figure pct00443
티오닐 클로리드 (400 mL) 중 2-아미노-4-브로모벤조산 (100 g, 0.4628 mol)의 용액은 80 ℃에 2 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 실온으로 냉각되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 디클로로메탄 (500 mL)에 용해되었고 0 ℃로 냉각 저하되었다. 메탄올 (200 ml)은 첨가되었고 혼합물은 0 ℃에 1 시간 동안 교반되었다. 그 시간 후, 반응은 포화된 수성 NaHCO3 (400 mL)으로 퀀칭되었고 디클로로메탄 (300 mL x 3)으로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (300 mL)로 세정되었고, 황산나트륨 상에서 건조되었고 농축되어 메틸 2-아미노-4-브로모벤조에이트 (100 g, 80%)를 황녹색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve)= 230.0 (M+H) +.
단계 12: 메틸 2-아세트아미도-4-브로모벤조에이트
Figure pct00444
실온에 아세트산 (300 mL) 중 메틸 2-아미노-4-브로모벤조에이트 (60 g, 0.26 mol)의 용액에, 아세트산 무수물 (26.6 g, 0.2608 mol)이 첨가되었다. 혼합물은 100 ℃에 2 시간 동안 교반되었고 실온으로 냉각 저하되었다. 물은 첨가되었고 (400 mL) 생성된 현탁액은 여과되어 메틸 2-아세트아미도-4-브로모벤조에이트 (58 g)를 황색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve)= 272.0 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.63 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.0, 2.0, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
단계 13: 메틸 2-아세트아미도-4-브로모-5-클로로벤조에이트
Figure pct00445
DMF (250 mL) 중 메틸 2-아세트아미도-4-브로모벤조에이트 (58 g, 0.21 mol)의 용액에, N-클로로숙신이미드 (28.48 g, 0.21 mol)가 실온에 첨가되었다. 혼합물은 85 ℃에 16 시간 동안 교반되었고 물 (250 mL)로 희석되었고 에틸 아세테이트 (250 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (200 mL x 4)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 농축되어 헥산 중 에틸 아세테이트 (50 - 100%)로 플래시 크로마토그래피에 의해 정제된 황색 오일을 제공하였다. 생성된 물질은 DMF (250 mL)에 용해되었고 N-클로로숙신이미드 (14.2 g, 0.1067 mol)는 첨가되었다. 혼합물은 85 ℃에 3 시간 동안 교반되었고 물 (250 mL)로 퀀칭되었다. 용액은 에틸 아세테이트 (250 mL x 3)로 추출되었고 조합된 유기 층은 염수 (200 mL x 4)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 농축되어 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산= 0- 55%)에 의해 정제된 잔류물을 제공하여 메틸 2-아세트아미도-4-브로모-5-클로로벤조에이트 (47 g, 72%)를 황색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve)= 305.9 (M+H)+.
단계 14: 메틸 2-아미노-4-브로모-5-클로로벤조에이트
Figure pct00446
메틸 4-브로모-5-클로로-2-아세트아미도벤조에이트 (47 g, 0.15 mol)는 HCl (5M, 500 mL)의 메탄올성 용액에 용해되었고 혼합물은 80 ℃에 2 시간 동안 교반되었다. 반응은 물 (500 mL)로 희석되었고 여과되어 메틸 2-아미노-4-브로모-5-클로로벤조에이트 (미정제, 39 g, 90%)를 백색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve)= 263.9 (M+H)+.
단계 15: 메틸 5-아미노-2-클로로-2',4'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트
Figure pct00447
디옥산/H2O (240 mL) 중 메틸 2-아미노-4-브로모-5-클로로벤조에이트 (39 g, 0.15 mol)의 혼합물에 (2,4-디플루오로페닐)보론산 (23.69 g, 0.15 mol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 디클로리드 (21.95 g, 0.03 mol) 및 Cs2CO3 (146.62 g, 0.45 mol)이 첨가되었다. 혼합물은 100 ℃에 10 시간 동안 교반되었고, H2O (200 mL)로 퀀칭되었고 에틸 아세테이트 (100 mL×3)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (200 mL)로 세정되었고, 황산나트륨 상에서 건조되었고 농축되어 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제된 미정제 물질을 제공하여 메틸 5-아미노-2-클로로-2',4'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트 (27.1 g, 61%)를 황색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve)= 298.1 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.78 (s, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 6.85 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 3.83 (s, 3H).
단계 16: 메틸 3-아미노-6-클로로-2',4'-디플루오로-2-요오도-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트
Figure pct00448
AcOH (240 mL) 중 메틸 5-아미노-2-클로로-2',4'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트 (27.1 g, 90.9 mmol)의 용액에 N-요오도숙신아미드 (22.4 g, 99.5 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에 2 시간 동안 교반되었다. 휘발물질은 감압 하에 제거되었고 생성된 잔류물은 에틸 아세테이트 (30 mL)에 용해되었고 포화된 수성 Na2S2O3 (20 mL x 3), 염수 (20 mL x 3)로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고 여과되었다. 여과물은 농축되었고 미정제 물질은 에틸 아세테이트 (15 mL)에서 분쇄되었다. 고체는 여과에 의해 수집되었고 건조되어 메틸 3-아미노-6-클로로-2',4'-디플루오로-2-요오도-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트 (22.1 g, 57%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.92 (s, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 2H), 6.92 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
단계 17: 3-아미노-6-클로로-2',4'-디플루오로-2-요오도-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산
Figure pct00449
THF/메탄올/물 (75/75/35 mL) 중 메틸 3-아미노-6-클로로-2',4'-디플루오로-2-요오도-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트 (22.1 g, 52.1 mmol)의 용액에 NaOH (21 g, 0.525 mol)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에 16 시간 동안 교반되었다. 유기 용매는 제거되었고 잔류물은 5 M HCl의 첨가에 의해 pH= 4-5로 산성화되었고 에틸 아세테이트 (300 mL×3)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (200 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 농축되어 3-아미노-6-클로로-2',4'-디플루오로-2-요오도-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산 (20 g, 99%)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.92 (s, 1H), 7.43 - 7.19 (m, 5H).
단계 18: 6-클로로-7-(2,4-디플루오로페닐)-8-요오도퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00450
3-아미노-6-클로로-2',4'-디플루오로-2-요오도-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산 (20 g, 48.8 mmol) 및 요소 (350 g, 5.8 mol)의 혼합물은 200 ℃에 2 시간 동안 교반되었다. 고체는 에틸 아세테이트 (4×500 mL)에 담겨졌고 물 (500 mL) 및 염수 (300 mL)로 세정되었다. 유기 층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올= 9:1)에 의해 정제되어 6-클로로-7-(2,4-디플루오로페닐)-8-요오도퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (14 g, 66%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.77 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.32- 7.22 (m, 2H), 6.79 (s, 2H).
단계 19: 6-클로로-7-(2,4-디플루오로페닐)-8-((2-하이드록시에틸)티오)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00451
이소프로필 알코올:에틸렌 글리콜 (100mL:50 mL) 중 6-클로로-7-(2,4-디플루오로페닐)-8-요오도퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (5 g, 11.5 mmol), CuI (437 mg, 2.3 mmol) 및 K2CO3 (4.8 g, 34.8 mmol)의 혼합물에 2-메르캅토에탄-1-올 (3 mL, 38.5 mmol)이 실온에 첨가되었다. 혼합물은 90 ℃에 16 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 농축되었고 잔류물은 역상 크로마토그래피에 의해 정제되어 6-클로로-7-(2,4-디플루오로페닐)-8-((2-하이드록시에틸)티오)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (3.2 g, 72%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.73 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 5.37 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.38 - 3.36 (m, 2H), 2.65 - 2.61 (m, 2H).
단계 20: 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온
Figure pct00452
THF (50 mL) 중 트리페닐포스핀 (4.6 g, 17.7 mmol)의 용액에 DIAD (3.6 g, 17.7 mmol)가 0 ℃에 질소 대기 하에 첨가되었고 혼합물은 0 ℃에 20 분 동안 교반되었다. 6-클로로-7-(2,4-디플루오로페닐)-8-((2-하이드록시에틸)티오)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (3.4 g, 8.83 mmol)은 첨가되었고 반응 혼합물은 실온에 16 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 농축되었고 미정제 물질은 역상 크로마토그래피에 의해 정제되어 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온 (1.6 g, 49%)을 백색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve)= 367.0 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.90 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 4.39 - 4.33 (m, 1H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 2H).
단계 21: 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00453
톨루엔 (5 mL) 중 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온 (300 mg, 0.82 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (634 mg, 4.9 mmol) 및 POCl3 (5 mL)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 120 ℃에 1.5 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 농축되었고 잔류물은 디클로로에탄 (5 mL)에 재용해되었고 0 ℃에 디클로로에탄 (5 mL) 중 3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난 3,3-디옥시드 (577 mg, 3.27 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (634 mg, 4.9 mmol)의 용액에 천천히 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에 1 시간 동안 교반되었고, 농축되었고 미정제 잔류물은 분취형 박층 크로마토그래피에 의해 정제되어 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 (150 mg, 34%)을 황색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve)= 525.0 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.76 - 8.71 (m, 1H), 7.94 - 7.89 (m, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.41 - 7.38 (m, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 4.53 - 4.40 (m, 1H), 4.26 - 4.21 (m, 1H), 4.18 - 4.05 (m, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 3.62 - 3.48 (m, 5H), 3.24 - 3.08 (m, 4H), 3.00 - 2.85 (m, 1H).
실시예 100: 7-(4-아크릴로일-6,6-디옥시도헥사하이드로티에노[3,4-b]피라진-1(2H)-일)-10-(2,4-디플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00454
표제 화합물은 10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(6,6-디옥시도헥사하이드로티에노[3,4-b]피라진-1(2H)-일)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온이 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 84와 유사하게 제조되었다.
m/z (ESI, +ve)= 613.0 (M+H)+.
단계 1: 메틸 3-아미노-2',4'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트
Figure pct00455
디옥산:H2O (4:1, 220 mL) 중 메틸 2-아미노-4-브로모벤조에이트 (11 g, 0.0478 mol) (2,4-디플루오로페닐)보론산 (8.3 g, 0.052 mol) ,1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 디클로리드 (7.0 g, 0.0095 mol) 및 Cs2CO3 (46.7 g, 0.1434 mol)의 용액은 100 ℃에 16 시간 동안 교반되었다. 반응은 실온으로 냉각되었고, 물 (100 mL)로 희석되었고 에틸 아세테이트 (3×100 mL)로 추출되었다. 유기 층은 조합되었고 염수 (200 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 3-아미노-2',4'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트 (11 g, 86%)를 담황색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve)= 264.1 (M+H)+.
단계 2: 메틸 5-아미노-2',4'-디플루오로-2-요오도-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트
Figure pct00456
DMF (100 mL) 중 메틸 3-아미노-2',4'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트 (11.7 g, 0.044 mol) 및 N-요오도숙신이미드 (10 g, 0.044 mmol)의 용액은 실온에 16 시간 동안 교반되었다. 용액은 물 (500 mL)로 희석되었고 에틸 아세테이트 (3×100 mL)로 추출되었다. 유기 층은 염수 (300 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 농축되어 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제된 잔류물을 산출하여 메틸 5-아미노-2',4'-디플루오로-2-요오도-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트 (15.4 g, 89%)를 황색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve)= 390.0 (M+H)+.
단계 3: 메틸 5-아세트아미도-2',4'-디플루오로-2-요오도-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트
Figure pct00457
AcOH (40 mL) 중 메틸 2-아미노-4-(2,4-디플루오로페닐)-5-요오도벤조에이트 (22 g, 0.0565 mol)의 용액에 아세트산 무수물 (5.77 g, 0.0565 mol)이 첨가되었고, 혼합물은 100 ℃에 2 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 물 (1000 mL)로 퀀칭되었고 여과되었고, 필터 케이크는 수집되었고 감압 하에 건조되어 메틸 5-아세트아미도-2',4'-디플루오로-2-요오도-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트 (5.26 g, 70%)를 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.54 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
단계 4: 메틸 5-아세트아미도-2',4'-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트
Figure pct00458
HMPA (60 mL) 중 메틸 4-(2,4-디플루오로페닐)-2-아세트아미도-5-요오도벤조에이트 (8.7 mg, 20.2 mmol), 요오드화구리(I)(5.4 g, 28.4mmol) 및 테트라부틸암모늄 요오디드 (3.7 g, 10.0 mmol)의 용액은 90 ℃에 20 분 동안 교반되었다. 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세테이트 (29 g, 151.0 mmol)은 첨가되었고 생성된 혼합물은 90 ℃에 16 시간 동안 교반되었다. 용액은 실온으로 냉각되었고, 물 (150 mL)로 희석되었고, 에틸 아세테이트 (3×150 mL)로 추출되었고 유기 층은 염수 (100 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 농축되어 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 0-25%)에 의해 정제된 잔류물을 제공하였다. 5-아세트아미도-2',4'-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트는 70% 수율로 황색 고체로서 단리되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.81 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
단계 5: 메틸 5-아미노-2',4'-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트
Figure pct00459
HCl (100 mL)의 메탄올성 용액에서 메틸 5-아세트아미도-2',4'-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트 (5.26 g, 14.1 mmol)의 용액은 80℃에 2 시간 동안 교반되었고 농축되어 에틸 아세테이트 (500 mL)에 용해되었고 물 (2×100 mL)로 세정된 잔류물을 제공하였다. 유기 층은 염수 (150 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 농축되어 메틸 5-아미노-2',4'-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트 (5.2 g)를 갈색 오일로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve)= 332.0 (M+H)+.
단계 6: 메틸 3-아미노-2',4'-디플루오로-2-요오도-6-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트
Figure pct00460
AcOH (35 mL) 중 메틸 5-아미노-2',4'-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트 (5.3 g, 16 mmol)의 용액에 N-요오도숙신아미드 (3.4 g, 15 mmol)가 첨가되었고 25 ℃에 16 시간 동안 교반되었다. 용액은 농축되었고, 잔류물은 에틸 아세테이트 (400 mL)에 용해되었고 Na2S2O3/NaHCO3 (3×100 mL), 염수 (100 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 농축되어 메틸 3-아미노-2',4'-디플루오로-2-요오도-6-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트 (5 g)를 황색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve)= 457.9 (M+H)+.
단계 7: 3-아미노-2',4'-디플루오로-2-요오도-6-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산
Figure pct00461
THF (24 mL), 메탄올 (16mL) 및 물 (16 mL) 중 메틸 3-아미노-2',4'-디플루오로-2-요오도-6-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트 (10 g, 21.8 mmol)의 혼합물에 NaOH (8.72 g, 218 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에 2 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 감압 하에 농축되어 잔류물을 제공하였다. 1 M HCl은 이 미정제 물질에 첨가되었고 pH는 5-6으로 조정되었고,EtOAc (20 mL×3)로 추출되었다. 유기 상은 조합되었고, 염수 (10 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되어 3-아미노-2',4'-디플루오로-2-요오도-6-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산 (9 g, 89%)을 분홍색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve)= 442.94 (M+H)+.
단계 8: 7-(2,4-디플루오로페닐)-8-요오도-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00462
3-아미노-2',4'-디플루오로-2-요오도-6-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산 (13 g, 29.34 mmol)은 요소 (105.64 g, 1760.4 mmol)에 첨가되었다. 반응 혼합물은 100 ℃에 2 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 100 ℃로 냉각되었고, 물 (500 mL)은 첨가되었고 30 분 동안 교반되었고, 여과되었고 필터 케이크는 EtOAc (1400 mL)로 세정되었다.여과물은 수집되었고 감압 하에 농축되어 메탄올 (100 mL)로 세정된 고체를 제공하여 7-(2,4-디플루오로페닐)-8-요오도-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (5.8 g, 42 %)을 황색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve)= 467.94 (M+H)+.
단계 9: 7-(2,4-디플루오로페닐)-8-((2-하이드록시에틸)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00463
이소프로필 아코홀 (30 ml) 및 에틸렌 글리콜 (60 ml) 중 7-(2,4-디플루오로페닐)-8-요오도-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (5.8 g, 0.0124 mol), 요오드화제1구리 (470 mg, 0.0024 mol) 및 탄산칼륨 (5.14 g, 00.0372 mol)의 용액에 2-메르캅토에탄-1-올 (2.91 g, 0.0372 mol)이 첨가되었다.반응 혼합물은 85 ℃에 36 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 감압 하에 농축되었고 미정제 물질은 역 컬럼 크로마토그래피 (상 A: 물 (0.1% TFA), 상 B: CAN, 0~41%)에 의해 정제되어 7-(2,4-디플루오로페닐)-8-((2-하이드록시에틸)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (2.1 g, 39%)을 백색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve)= 418.04 (M+H)+.
단계 10: 10-(2,4-디플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온
Figure pct00464
0 ℃로 냉각된 THF (10 mL) 중 트리페닐포스핀 (1.69 g, 6.4 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.30 g, 6.4 mmol)이 첨가되었고 30 분 동안 교반되었다. 7-(2,4-디플루오로페닐)-8-((2-하이드록시에틸)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (1.8 g, 6.4 mmol)은 첨가되었고 0 ℃에 1 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 역 컬럼 크로마토그래피 (상 A: 물 (0.1% TFA), 상 B: ACN; 0~50%)에 의해 정제되어 10-(2,4-디플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온 (1.4 g, 77%)을 백색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve)= 400.03 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.03 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.29-7.18 (m, 1H), 4.34-4.32 (m, 1H), 4.16-4.07 (m, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 2H).
단계 11: 디에틸 피라진-2,3-디카르복실레이트
Figure pct00465
EtOH (100 mL) 중 피라진-2,3-디카르복실산 (15 g, 0.03 mol)의 용액에 티오닐 클로리드 (10 mL)가 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 80 ℃에 2 시간 동안 교반되었다. 용매는 제거되어 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제된 잔류물을 제공하여 디에틸 피라진-2,3-디카르복실레이트 (18.5 g, 92%)를 담황색 오일로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve)= 225.1 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.96 (s, 2H), 4.40 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 1.33 (t, J = 8.0 Hz, 6H).
단계 12: syn-(디에틸-피페라진-2,3-디카르복실레이트)
Figure pct00466
EtOH (50 ml) 중 디에틸 피라진-2,3-디카르복실레이트 (13.8 g, 0.062 mol) 및 탄소 상 10% 팔라듐 (2.4 g)의 혼합물은 수소 하에 50 psi로 20 시간 동안 교반되었다. 현탁액은 셀라이트의 패드를 통해서 여과되었고 필터 케이크는 EtOH로 세정되었다. 여과물은 감압 하에 농축되어 디에틸 (2S,3R)-피페라진-2,3-디카르복실레이트 (13.8 g, 97%)를 갈색 오일로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve)= 231.2 (M+H)+.
단계 13: 디에틸-1,4-디벤질피페라진-시스-2,3-디카르복실레이트
Figure pct00467
ACN (60 mL) 중 시스-(디에틸-피페라진-2,3-디카르복실레이트) (13.8 g, 0.06 mol)의 용액에 (브로모메틸)벤젠 (20.5 g, 0.12 mol) 및 탄산칼륨 (24.9 g, 0.18 mol)이 첨가되었다. 혼합물은 실온에 16 시간 동안 교반되었다. 용매는 제거되었고, 잔류물은 H2O (100 mL)에 현탁되었고 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (50 mL)로 세정되었고, 황산나트륨 상에서 건조되었고 진공에서 농축되어 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제된 잔류물을 제공하여 원하는 생산물 (14.8 g, 56%)을 담황색 오일로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve)= 411.2 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.34 - 7.23 (m, 10H), 4.21 - 4.00 (m, 4H), 3.83-3.78 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.44-3.41 (m, 2H), 3.00 - 2.98 (m, 2H), 2.27 - 2.23 (m, 2H), 1.19 (t, J = 8.0 Hz, 6H).
단계 14: (1,4-디벤질피페라진-시스-2,3-디일)디메탄올
Figure pct00468
THF (100 mL) 중 디에틸-1,4-디벤질피페라진-시스-2,3-디카르복실레이트 (14.8 g, 0.036 mol)의 용액에 LiAlH4 (2.73 g, 0.072 mmol)가 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 실온에 5 시간 동안 교반되었고 그 다음 10% NaOH로 퀀칭되었고 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (50 mL)로 세정되었고, 황산나트륨 상에서 건조되었고 감압 하에 농축되어 (1,4-디벤질피페라진-시스-2,3-디일)디메탄올) (11.5 g, 97%)을 황색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve)= 327.2 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.32-7.26 (m, 8H), 7.31 - 7.19 (m, 2H), 4.69 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.96-3.92 (m, 2H), 3.81 - 3.76 (m, 2H), 3.66 - 3.63 (m, 2H), 3.44 - 3.41 (m, 2H), 2.74 - 2.73 (m, 2H), 2.55 - 2.51 (m, 2H), 2.23 - 2.18 (m, 2H).
단계 15: 1,4-디벤질피페라진-시스-2,3-디일-비스(메틸렌) 디메탄술포네이트
Figure pct00469
0 ℃에 디클로로메탄 (30 mL) 중 (1,4-디벤질피페라진-시스-2,3-디일)디메탄올 (3.26 g, 10 mmol)의 용액에 Et3N (3.03 g, 30 mmol), 이어서 MsCl (2.85 g, 25 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 0 ℃에 2 시간 동안 교반되었다. 완료 시, 혼합물은 염수 (20 mL)로 3회 세정되었다. 유기 층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 감압 하에 농축되어 직접적으로 다음 단계에서 사용된 1,4-디벤질피페라진-시스-2,3-디일-비스(메틸렌) 디메탄술포네이트 (3.6 g, 75% )를 제공하였다,
단계 16: 1,4-디벤질-시스-옥타하이드로티에노[3,4-b]피라진
Figure pct00470
EtOH (30 mL) 중 1,4-디벤질피페라진-시스-2,3-디일-비스(메틸렌) 디메탄술포네이트 (3.6 g, 7.5 mmol)의 용액에 Na2S (2.9 g, 37.5 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 80 ℃에 16 시간 동안 교반되었고, 실온으로 냉각 저하되었고 농축되었다. 잔류물은 물 (30 mL)로 희석되었고 EtOAc (30 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 농축되어 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제된 잔류물을 제공하여 원하는 생산물을 담황색 오일 (1.8 g, 75%)로서 산출하였다.
m/z (ESI, +ve)= 325.0 (M+H) +.
단계 17: 시스-옥타하이드로티에노[3,4-b]피라진
Figure pct00471
디클로로에탄 (10 mL) 중 1,4-디벤질-시스-옥타하이드로티에노[3,4-b]피라진 (1 g, 3.1 mmol)의 용액에 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (4.43 g, 31 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 80 ℃에 16 시간 동안 교반되었고, 실온으로 냉각 저하되었고 농축되었다. 잔류물은 메탄올 (10 ml)에 용해되었고 80 ℃에 4 시간 동안 교반되었다. 생성된 현탁액은 여과되었고 필터 케이크는 메탄올로 세정되었고 건조되어 원하는 생산물 (0.44 g, 92%)을 백색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve)= 145.2 (M+H)+.
단계 18: 디벤질-시스-헥사하이드로티에노[3,4-b]피라진-1,4-디카르복실레이트
Figure pct00472
0 ℃에 디옥산/물 (20 mL) 중 시스-옥타하이드로티에노[3,4-b]피라진 (440 mg, 3.05 mmol)의 용액에, 벤질 클로로포르메이트 (1.1 g, 6.71 mmol) 및 NaHCO3 (366 mg, 9.15 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에 16 시간 동안 교반되었다. 용매는 제거되었고, H2O (20 mL)는 첨가되었고 혼합물은 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출되었다. 유기 층은 조합되었고, 염수 (50 mL)로 세정되었고, 황산나트륨 상에서 건조되었고 진공에서 농축되어 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제된 잔류물을 제공하여 디벤질-시스-헥사하이드로티에노[3,4-b]피라진-1,4-디카르복실레이트 (870 mg, 69%)를 무색 오일로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve)= 413.2 (M+H)+.
단계 19: 디벤질-시스-헥사하이드로티에노[3,4-b]피라진-1,4-디카르복실레이트 6,6-디옥시드
Figure pct00473
0℃에 디클로로메탄 (10 mL) 중 디벤질-시스-헥사하이드로티에노[3,4-b]피라진-1,4-디카르복실레이트 (840 mg,2.04 mmol)의 용액에, 3-클로로퍼옥시벤조산 (880 mg, 5.1 mmol).이 첨가되었고 반응 혼합물은 실온에 4 시간 동안 교반되었다. 반응은 H2O (20 mL)로 퀀칭되었고 디클로로메탄 (10 mL x 3)으로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (20 mL)로 세정되었고, 황산나트륨 상에서 건조되었고 농축되어 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제된 잔류물을 제공하여 디벤질-시스-헥사하이드로티에노[3,4-b]피라진-1,4-디카르복실레이트 6,6-디옥시드 (920 mg, 91%)를 백색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve)= 467.1 (M+Na)+.
단계 20: 시스-옥타하이드로티에노[3,4-b]피라진 6,6-디옥시드
Figure pct00474
아세트산 (20 ml) 중 디벤질-시스-헥사하이드로티에노[3,4-b]피라진-1,4-디카르복실레이트 6,6-디옥시드 (760 mg,1.71 mmol)의 용액에 브롬화수소산 (6 ml)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 50℃에 20 시간 동안 교반되었다. 현탁액은 여과되었고, 고체는 에틸 아세테이트로 세정되었고 건조되어 시스-옥타하이드로티에노[3,4-b]피라진 6,6-디옥시드 (340 mg, 74%)를 백색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve)= 177.1 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 4.43 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.70-3.66 (m, 4H), 3.38 - 3.28 (m, 4H).
단계 21: 10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(6,6-디옥시도헥사하이드로티에노[3,4-b]피라진-1(2H)-일)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00475
톨루엔 (1 mL) 중 10-(2,4-디플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온 (70 mg, 0.05 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (135 mg, 1.0 mmol) 및 POCl3 (1 mL)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 120 ℃에 1.5 시간 동안 교반되었고, 실온으로 냉각 저하되었고 농축되어 디클로로에탄 (1 mL)에 용해되었고 디클로로에탄 (1 mL) 중 옥타하이드로티에노[3,4-b]피라진 6,6-디옥시드 (118 mg, 0.35 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (135 mg, 1.0 mmol)의 용액에 첨가된 잔류물을 제공하였다. 반응 혼합물은 실온에 1 시간 동안 교반되었고, 농축되었고 생성된 고체는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제되어 10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(6,6-디옥시도헥사하이드로티에노[3,4-b]피라진-1(2H)-일)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 (50 mg, 51%)을 황색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve)= 559.1 (M+H)+.
실시예 101: 7-(9-아크릴로일-7-옥소-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)-10-(2,4-디플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00476
표제 화합물은 10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(7-옥소-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온이 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 84와 유사하게 23% 수율로 황색 고체로서 제조되었다.
m/z (ESI, +ve)= 577.0 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.91 (s, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 2H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 6.37 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.52 - 4.28 (m, 3H), 4.22 - 4.20 (m, 1H), 3.48 - 3.36 (m, 2H), 3.20 - 3.18 (m, 2H), 2.85 - 2.78 (m, 2H), 2.63 - 2.52 (m, 2H).
단계 1: 디에틸 4,4'-((4-메톡시벤질)아잔디일)(2E,2'E)-비스(부트-2-에노에이트)
Figure pct00477
실온에 에탄올 (400 mL) 중 (4-메톡시페닐)메탄아민 (25 g, 182.2 mmol, 1.0 당량)의 용액에, DIPEA (70.6 g, 546.6 mmol, 3.0 당량) 및 에틸 4-브로모크로토네이트 (86.6g, 401.1mmol, 2.2 당량)가 적가식 첨가되었다. 생성된 혼합물은 40 ℃에 16 시간 동안 가열되었고 에탄올은 감압 하에 제거되었다. 물 (400ml)은 첨가되었고 혼합물은 에틸 아세테이트 (200 ml x 3)로 추출되었다. 유기 층은 조합되었고, 염수 (400 ml)로 세정되었고 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 농축되어 헥산/에틸 아세테이트=10/1로 플래시 크로마토그래피에 의해 정제된 잔류물을 제공하여 디에틸 4,4'-((4-메톡시벤질)아잔디일)(2E,2'E)-비스(부트-2-에노에이트) (56.8 g, 86%.)를 황색 오일로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve)= 362.2.
단계 2: 시스-디에틸 2,2'-(4-(4-메톡시벤질)피페라진-2,6-디일)디아세테이트
Figure pct00478
에탄올 (55 mL) 중 디에틸 4,4'-((4-메톡시벤질)아잔디일)(2E,2'E)-비스(부트-2-에노에이트) (15 g, 41.53 mmol, 1.0 당량)의 용액에 수성 암모니아 (25ml)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 80 ℃에 7 시간 동안 밀봉된 플라스크에서 교반되었다. 휘발물질은 감압 하에 제거되었고, 물 (30ml)은 첨가되었고 혼합물은 EtOAc (30 ml x 3)로 추출되었다.유기 층은 조합되었고, 염수 (40 ml)로 세정되었고 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 농축되었고 생성된 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트=1/1)에 의해 정제되어 원하는 화합물 (10.9 g. 69%.)을 무색 오일로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve)= 379.2
단계 3: 시스-디에틸 2,2'-(피페라진-2,6-디일)디아세테이트
Figure pct00479
TFA (50 mL) 중 시스-디에틸 2,2'-(4-(4-메톡시벤질)피페라진-2,6-디일)디아세테이트 (10 g,26.44 mmol, 1.0 당량)의 용액에 아니솔 (3ml)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 90 ℃에 24 시간 동안 교반되었고 농축되었다. 잔류물은 메탄올/디클로로메탄 (1/20)으로 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되어 시스-디에틸 2,2'-(피페라진-2,6-디일)디아세테이트 (5.4 g)를 회색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve)= 259.2
단계 4: 디-tert-부틸-시스-(2,6-비스(2-에톡시-2-옥소에틸))피페라진-1,4-디카르복실레이트
Figure pct00480
디클로로메탄 (80 mL) 중 시스-디에틸 2,2'-(피페라진-2,6-디일)디아세테이트 (10 g, 39.1 mmol, 1.0 당량)의 용액에, Et3N (23.7g, 234.7mmol, 6.0 당량) 및 Boc 무수물 (25.6 g, 117.3 mmol, 3.0 당량)이 첨가되었다. 4 시간 후, 물 (100ml)은 첨가되었고 혼합물은 디클로로메탄 (50 ml x 3)으로 추출되었다. 유기 층은 염수 (50 ml)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 농축되어 플래시 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트=5/1~1/1)에 의해 정제된 잔류물을 제공하여 디-tert-부틸-시스-(2,6-비스(2-에톡시-2-옥소에틸))피페라진-1,4-디카르복실레이트 (9.86 g, 55 %)를 백색 고체로서 제공하였다.
단계 5: 3,9-디-tert-부틸 6-에틸-7-옥소-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-3,6,9-트리카르복실레이트
Figure pct00481
THF (20 mL) 중 디-tert-부틸-시스-(2,6-비스(2-에톡시-2-옥소에틸))피페라진-1,4-디카르복실레이트 (4.7 g, 10.26 mmol, 1.0 당량)의 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (4.03 g, 35.89 mmol, 3.5 당량)가 첨가되었고 생성된 혼합물은 40 ℃에 3 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 농축되었고 물 (30ml)은 첨가되었고 이어서 에틸 아세테이트 (10 ml x 3)로 추출되었다.유기 층은 조합되었고, 염수 (20 ml)로 세정되었고 Na2SO4로 건조되었고 여과되었다. 여과물은 농축되어 플래시 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트= 10/1)에 의해 정제된 미정제 물질을 제공하여 3,9-디-tert-부틸 6-에틸-7-옥소-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-3,6,9-트리카르복실레이트 (2.24 g, 53%.)를 백색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 257.2
단계 6: 3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-온
Figure pct00482
농축된 HCl (15 ml) 중 3,9-디-tert-부틸 6-에틸-7-옥소-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-3,6,9-트리카르복실레이트 (2.0 g, 4.85 mmol,1.0 당량)의 용액은 100 ℃에 48 시간 동안 교반되었다. pH는 8로 조정되었고 휘발물질은 감압 하에 제거되었다. 생성된 미정제 물질 (550 mg, 81%)은 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되었다.
m/z (ESI, +ve) = 141.2
단계 7: 10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(7-옥소-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00483
톨루엔 (1 mL) 중 10-(2,4-디플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온 (100 mg, 0.25 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (386 mg, 3 mmol) 및 POCl3 (1 mL)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 120 ℃에 1.5 시간 동안 교반되었고 농축되었다. 잔류물은 디클로로에탄 (1 mL)에 용해되었고 0 ℃에 DMF (1 mL) 중 3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-온 (210 mg, 1.5 mmol) 및 NaHCO3 (837 mg, 9.97 mmol)의 혼합물에 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 실온에 1 시간 동안 교반되었고 농축되어 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제된 잔류물을 제공하여 10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(7-옥소-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 (50 mg, 34%)을 갈색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve)= 523.1 (M+H)+.
실시예 102: 8-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00484
표제 화합물은 10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-8-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온이 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 84와 유사하게 21% 수율로 황색 고체로서 제조되었다
m/z (ESI, +ve)= 517.1 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.64 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 6.85-6.81 (m, 1H), 6.20-6.16 (m, 1H), 5.74 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.71 - 4.32 (m, 4H), 4.26 - 3.89 (m, 3H), 3.57 (s, 1H), 3.25 - 2.86 (m, 3H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.27-1.23 (m, 3H).
단계 1: 6-클로로-7-(2,4-디플루오로페닐)-8-((3-하이드록시프로필)티오)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00485
이소프로필 알코올:에틸렌 글리콜 = 2:1 (18 mL) 중 6-클로로-7-(2,4-디플루오로페닐)-8-요오도-1,3-디하이드로퀴나졸린-2,4-디온 (1 g, 2.3 mmol), 탄산칼륨 (0.95 g, 6.9 mmol), 요오드화구리(I) (0.09 g, 0.4 mmol)의 혼합물에, 3-술파닐프로판-1-올 (0.64 g, 6.9 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 90 ℃에 2 시간 동안 교반되었고 농축되어 물 (10 mL)에 담겨졌고 에틸 아세테이트 (15 mL x 3)로 추출된 잔류물을 제공하였다. 조합된 유기 층은 염수 (10 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 미정제 생산물은 헥산 중 에틸 아세테이트 (0-100%)로 용리된 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 이동상으로서 아세토니트릴:물 (0~100%)을 사용하여 C18 컬럼 상에서 크로마토그래피에 적용된 황색 고체를 제공하였다. 6-클로로-7-(2,4-디플루오로페닐)-8-[(3-하이드록시프로필)술파닐]-1,3-디하이드로퀴나졸린-2,4-디온 (800 mg, 65%)은 백색 고체로서 단리되었다.
m/z (ESI, +ve)= 399.0 (M+H)+.
단계 2: 10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온
Figure pct00486
0 ℃에 THF (10 mL) 중 PPh3 (740 mg, 2.82 mmol)의 용액에 THF (3 mL) 중 DIAD (570.4 mg, 2.82 mmol)의 용액이 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 20 분 동안 교반되었고 0 ℃에 THF (17 mL) 중 6-클로로-7-(2,4-디플루오로페닐)-8-[(3-하이드록시프로필) 술파닐]-1,3-디하이드로퀴나졸린-2,4-디온 (750 mg, 1.88 mmol)이 첨가되었다. 반응은 3 시간 동안 실온에 도달하게 되었다. 휘발물질은 감압 하에 제거되었고 생성된 미정제 물질은 이동상으로서 아세토니트릴:물 (0-100%)로 C18 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온 (250 mg, 35%)을 황녹색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve)= 381.0 (M+H)+.
단계 3: tert-부틸 (3S)-4-(10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-6-옥소-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00487
실온에 톨루엔 (8 mL) 중 10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온 (250 mg, 0.65 mmol)의 혼합물에, DIPEA (850 mg, 6.57 mmol) 및 포스포릴 트리클로리드 (8 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 120 ℃에 1.5 시간 동안 교반되었고 농축되었다. 잔류물은 디클로로에탄 (4 mL)에 용해되었고 용액은 0 ℃에 디클로로에탄 (7 mL) 중 tert-부틸 (3S)-3-메틸피페라진-1-일 포르메이트 (397 mg, 1.97 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (850 mg, 6.57 mmol)의 혼합물에 첨가되었다. 혼합물은 2 시간 동안 실온에 도달하게 되었고 그 다음 감압 하에 농축되었다. 미정제 생산물은 실리카 겔 (에틸 아세테이트/디클로로메탄= 0-30%) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 (3S)-4-(10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-6-옥소-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (175 mg, 35%)를 황색 오일로서 제공하였다..
m/z (ESI, +ve) = 563.2 (M+H)+.
단계 4: 10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-8-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00488
디클로로메탄 (8 mL) 중 tert-부틸 (3S)-4-(10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-6-옥소-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (175 mg, 0.31 mmol) 및 TFA (2 mL)의 혼합물은 실온에 2 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 농축되어 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용된 생산물을 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 463.1 (M+H)+.
실시예 103: 7-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-10-(2,4-디플루오로페닐)-9-메톡시-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00489
표제 화합물은 10-(2,4-디플루오로페닐)-9-메톡시-7-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온이 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 84와 유사하게 34% 수율로 황색 고체로서 제조되었다
m/z (ESI, +ve) = 499.1 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.60-7.30 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.06-6.99 (m, 1H), 6.88-6.77 (m, 1H), 6.20-6.16 (m, 1H), 5.76-5.72 (m, 1H), 4.68-4.62 (m, 1H), 4.50-4.06 (m, 4H), 4.02-3.90 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.57-3.42 (m, 2H), 3.17-2.96 (m, 3H), 1.33-1.27 (m, 3 H).
단계 1: tert-부틸 (3S)-4-(9-브로모-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00490
톨루엔 (10 mL) 중 9-브로모-10-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온 (2 g, 0.0048 mol) 및 DIPEA (7.4 g, 57.6 mmol)의 용액에, POCl3 (10 mL)은 첨가되었고 혼합물은 120 ℃에 1.5 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 농축되었고, 잔류물은 디클로로에탄 (20 mL)에 용해되었고 0 ℃로 이전에 냉각 저하된 디클로로에탄 (10 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (2.9 g, 14.4 mmol) 및 DIPEA (7.4 g, 57.6 mmol)의 용액에 첨가되었다. 냉각 조는 제거되었고 반응 혼합물은 실온에 추가의 1 시간 동안 교반되었다. 감압에서 휘발물질의 제거는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제된 잔류물을 제공하여 tert-부틸 (3S)-4-(9-브로모-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (2.5 g, 83%)를 황색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 593.0 (M+H)+.
단계 2: tert-부틸 (3S)-4-(10-(2,4-디플루오로페닐)-9-메톡시-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00491
톨루엔 (15 mL) 및 메탄올 (15 mL) 중 (tert-부틸 (3S)-4-(9-브로모-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (900 mg, 1.5 mmol), 팔라듐 디아세테이트 (34 mg, 0.15 mmol), t-BuXphos (128 mg, 0.3 mmol) 및 Cs2CO3 (733 mg, 2.25 mmol)의 혼합물은 80 ℃에 16 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 실온으로 냉각 저하되었고 고체는 여과 제거되었다. 여과물은 감압 하에 농축되어 분취형TLC에 의해 정제된 잔류물을 제공하여 tert-부틸 (3S)-4-(10-(2,4-디플루오로페닐)-9-메톡시-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (180 mg, 18%)를 황색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 545.2 (M+H)+.
단계 3: 10-(2,4-디플루오로페닐)-9-메톡시-7-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00492
디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 (3S)-4-(10-(2,4-디플루오로페닐)-9-메톡시-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.37 mmol)의 용액에 ZnBr2 (825 mg, 3.67 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 25 ℃에 1 시간 동안 교반되었고, 물 (10 mL)로 퀀칭되었고 디클로로메탄 (10 mL x 3)으로 추출되었다. 유기 층은 조합되었고, 물 (10 mL)로 세정되었고, 황산나트륨 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되어 10-(2,4-디플루오로페닐)-9-메톡시-7-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 (160 mg, 73%)을 황색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 445 (M+H)+.
실시예 104: 2-((2S)-4-아크릴로일-1-(9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)피페라진-2-일)아세토니트릴
Figure pct00493
표제 화합물은 2-((2S)-1-(9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)피페라진-2-일)아세토니트릴이 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 84와 유사하게 45% 수율로 황색 고체로서 제조되었다
m/z (ESI, +ve) = 528.0 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.77-7.76 (m, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 2H), 6.84-6.76 (m, 1H), 6.29 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.20-5.10 (m, 1H), 4.61-4.14 (m, 5H), 3.89-3.73 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.25-2.89 (m, 4H).
tert-부틸 (3S)-4-(9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-(시아노메틸)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00494
톨루엔 (10 mL) 중 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온 (700 mg, 1.9 mmol) 및 DIPEA (2.94g, 22.8 mmol)의 혼합물에, POCl3(10 mL)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 120 ℃에 1.5 시간 동안 교반되었다. 용매는 감압 하에 제거되어 디클로로에탄 (20mL)에 담겨졌고 DCE (20 mL) 중 tert-부틸 (3S)-3-(시아노메틸)피페라진-1-일 포르메이트 (1293 mg, 5.72 mmol) 및 DIEA (2941 mg, 22.8 mmol)의 혼합물에 첨가된 잔류물을 제공하였다. 생성된 반응 혼합물은 60 ℃에 16 시간 동안 교반되었고 감압 하에 농축되었다. 분취형 TLC (에틸 아세테이트/헥산 = 1/1)에 의한 정제는 tert-부틸 (3S)-4-(9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-(시아노메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (380 mg, 30%)를 황색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 574.1 (M+H)+.
단계 2: 2-((2S)-1-(9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)피페라진-2-일)아세토니트릴
Figure pct00495
디클로로메탄 (4 mL) 중 tert-부틸 (3S)-4-(9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-(시아노메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (350 mg, 0.61 mmol)의 혼합물에 ZnBr2 (1369 mg, 6.1 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 25 ℃에 1 시간 동안 교반되었고, 물 (10 mL)로 퀀칭되었고 디클로로메탄 (10 mL x 3)으로 추출되었다. 유기 층은 조합되었고, 물 (10 mL)로 세정되었고, 황산나트륨 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되어 2-((2S)-1-(9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)피페라진-2-일)아세토니트릴 (250 mg, 78%)을 황색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 474.1 (M+H)+.
실시예 114: 7-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-10-(2,4-디플루오로페닐)-9-에틸-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00496
표제 화합물은 10-(2,4-디플루오로페닐)-9-에틸-7-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온이 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 84와 유사하게 30% 수율로 황색 고체로서 제조되었다
m/z (ESI, +ve) = 497.2 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.49 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 2H), 6.88 - 6.76 (m, 1H), 6.28 (dd, J = 16.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.79 - 4.54 (m, 1H), 4.41 - 4.38 (m, 2H), 4.23 - 4.15 (m, 2H), 4.04 - 3.99 (m, 1H), 3.70 - 3.45 (m, 2H), 3.18 - 3.08 (m, 3H), 2.46 - 2.34 (m, 2H), 1.42 (dd, J = 16.0 Hz, 8.0 Hz, 3H), 1.12 - 1.04 (m, 3H).
단계 1: tert-부틸 (3S)-4-(10-(2,4-디플루오로페닐)-9-에틸-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00497
-78 ℃에 THF (10 mL) 중 tert-부틸 (3S)-4-(9-브로모-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (500 mg, 0.84 mmol), Pd(dppf)Cl2 (123 mg, 0.17 mmol) 및 디에틸아연 (1M, 8.4 mL)의 용액에. 반응 혼합물은 80 ℃에 4 시간 동안 교반되었고, 물 (20 mL)로 퀀칭되었고 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출되었다. 유기 층은 조합되었고, 염수 (50 mL)로 세정되었고,황산나트륨 상에서 건조되었고 농축되었다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의한 정제는 tert-부틸 (3S)-4-(10-(2,4-디플루오로페닐)-9-에틸-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (400 mg, 87%)를 황색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 543.2 (M+H)+.
단계 2: 10-(2,4-디플루오로페닐)-9-에틸-7-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00498
0 ℃에 디클로로메탄 (6 mL) 중 tert-부틸 (3S)-4-(10-(2,4-디플루오로페닐)-9-에틸-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (400 mg, 0.74 mmol)의 용액에, 트리플루오로아세트산 (2 mL)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에 2 시간 동안 교반되었고 진공에서 농축되어 10-(2,4-디플루오로페닐)-9-에틸-7-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 (300 mg, 91%)을 황색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 443.1 (M+H)+.
실시예 115: 7-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-10-(2,4-디플루오로페닐)-9-메틸-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00499
표제 화합물은 tert-부틸 (3S)-4-(10-(2,4-디플루오로페닐)-9-메틸-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트가 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 84와 유사하게 25% 수율로 황색 고체로서 제조되었다
m/z (ESI, +ve) = 483.1 (M+H)+.
단계 1: tert-부틸 (3S)-4-(10-(2,4-디플루오로페닐)-9-메틸-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00500
2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난 (175 mg, 1.39 mmol)은 디옥산/H2O (5/1, 60 mL) 중 tert-부틸 (3S)-4-(9-브로모-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (550 mg, 0.93 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (136 mg, 0.19 mmol) 및 탄산세슘 (910 mg, 2.8 mmol)의 혼합물에 첨가되었다. 반응이 LCMS에 의해 완료된 후, 휘발물질은 감압 하에 제거되어 플래시 크로마토그래피에 의해 정제된 잔류물을 제공하여 tert-부틸 (3S)-4-(10-(2,4-디플루오로페닐)-9-메틸-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (390 mg, 75%)를 황색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 529.2 (M+H)+.
단계 2: 10-(2,4-디플루오로페닐)-9-메틸-7-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00501
0 ℃에 디클로로메탄 (5 mL) 중 tert-부틸 (3S)-4-(10-(2,4-디플루오로페닐)-9-메틸-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (390 mg, 0.73 mmol)의 용액에, 트리플루오로아세트산 (2 mL)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에 2 시간 동안 교반되었고 농축되어 10-(2,4-디플루오로페닐)-9-메틸-7-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온(300 mg, 95%)을 황색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 429.1 (M+H)+.
실시예 116: 7-(6-아크릴로일-1-옥소-2,6,9-트리아자스피로[4.5]데칸-9-일)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00502
표제 화합물은 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(1-옥소-2,6,9-트리아자스피로[4.5]데칸-9-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온이 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 84와 유사하게 50% 수율로 백색 고체로서 제조되었다
m/z (ESI, +ve) = 558.0 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.84 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.51-7.37 (m, 2H), 7.31-7.24 (m, 1H), 6.76 - 6.70 (m, 1H), 6.13 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.46 (m, 0.5H), 4.26 (m, 0.5H), 4.07 - 3.81 (m, 7H), 3.34-3.30 (m, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 2.35 - 2.33 (m, 1H), 2.20 (m, 1H).
단계 1: 4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-2-카르복실산
Figure pct00503
0 ℃에 디옥산/물 (1/1, 400 mL) 중 피페라진-2-카르복실산 (20 g, 153.7 mmol)의 용액에, NaHCO3 (19.37 g, 230.5 mmol), 이어서 Boc-무수물 (42.3 mL, 184.47 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온으로 가온되었고 16 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 감압 하에 농축되었고 미정제물은 직접적으로 다음 단계에서 사용되었다.
m/z (ESI, +ve) = 175.1 (M+H)+.
단계 2: 1-((벤질옥시)카르보닐)-4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-2-카르복실산
Figure pct00504
0 ℃에 디옥산:물 (1:1, 500 mL) 중 4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-2-카르복실산 (35 g, 0.152 mol)의 용액에, NaHCO3 (25.56 g, 0.304 mol) 이어서 Cbz-Cl (31 g, 0.182 mol)이 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온되었고 16 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (100 mL)로 희석되었고, 1N HCl로 산성화되었고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수로 세정되었고 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에 농축되어 1-((벤질옥시)카르보닐)-4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-2-카르복실산을 걸쭉한 시럽으로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 265.1 (M+H)+.
단계 3: 1-벤질 4-(tert-부틸) 2-메틸 피페라진-1,2,4-트리카르복실레이트
Figure pct00505
DMF (460 mL) 중 1-((벤질옥시)카르보닐)-4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-2-카르복실산 (46 g, 0.126 mol)의 용액에 K2CO3 (21 g, 0.151 mmol) 및 MeI (12 mL, 0.189 mol )가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에 16 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 물로 희석되었고 Et2O (300 mL x 2 )로 추출되었다. 조합된 유기 층은 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 10/1)에 의해 정제되어 1-벤질 4-(tert-부틸) 2-메틸 피페라진-1,2,4-트리카르복실레이트 (25 g, 52%)를 백색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve)= 279.1 (M-100).
단계 4: 1-벤질 4-(tert-부틸) 2-메틸 2-(시아노메틸)피페라진-1,2,4-트리카르복실레이트
Figure pct00506
-78 ℃에 THF (50 mL) 중 1-벤질 4-(tert-부틸) 2-메틸 피페라진-1,2,4-트리카르복실레이트 (5 g, 13.22 mmol)의 용액에, LiHMDS (THF 중 1M) (15 mL, 0.151 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에 1 시간 동안 교반되었고 브로모 아세토니트릴 (1.4 mL, 19.84 mol)은 첨가되었고 교반은 또 다른 16 시간 동안 계속되었다. 반응 혼합물은 포화된 수성 NH4Cl로 퀀칭되었고 EtOAc (200 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수 (100 mL)로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 5/1)에 의해 정제되어 1-벤질 4-(tert-부틸) 2-메틸 2-(시아노메틸)피페라진-1,2,4-트리카르복실레이트 (1.5 g, 27%)를 걸쭉한 시럽으로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 362.1 (M-55).
단계 5: 6-벤질 9-(tert-부틸) 1-옥소-2,6,9-트리아자스피로[4.5]데칸-6,9-디카르복실레이트
Figure pct00507
메탄올 (20 mL) 중 1-벤질 4-(tert-부틸) 2-메틸 2-(시아노메틸)피페라진-1,2,4-트리카르복실레이트 (1.5 g, 3.59 mmol) 및 라니-니켈의 용액은 16 시간 동안 수소화되었다. 출발 물질의 소비 후, 반응 혼합물은 여과되었고, 여과물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 20/1)에 의해 정제되어 tert-부틸 1-옥소-2,6,9-트리아자스피로[4.5]데칸-9-카르복실레이트 (0.6 g, 67%)를 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.00-6.77 (m, 1H), 3.90-3.74 (m, 2H), 3.39-3.33 (m, 2H), 2.97-2.79 (m, 4H), 2.36-2.25 (m, 2H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
단계 6: 벤질 1-옥소-2,6,9-트리아자스피로[4.5]데칸-6-카르복실레이트
Figure pct00508
디클로로메탄 (15 mL) 중 tert-부틸 1-옥소-2,6,9-트리아자스피로[4.5]데칸-9-카르복실레이트 (0.6 g, 2.4 mmol)의 용액에, 디옥산 중 HCl (4 M) (2.4 mL, 9.6 mmol)은 첨가되었고 반응 혼합물은 실온에 6 시간 동안 교반되었다. 출발 물질의 소비 후, 반응 혼합물은 감압 하에 농축되어 2,6,9-트리아자스피로[4.5]데칸-1-온 (370 mg, 98%)을 백색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 156.1 (M+H)+.
단계 7: 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(1-옥소-2,6,9-트리아자스피로[4.5]데칸-9-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00509
아세토니트릴 (15 mL) 중 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온 (250 mg, 0.68 mmol), 탄산칼륨 (281 mg, 2.0 mmol) 및 토실 클로리드 (266 mg, 1.4 mmol)의 용액은 16 시간 동안 실온에 교반되었다. K2CO3 (281 mg, 1.4 mmol)의 제2 배치, 이어서 2,6,9-트리아자스피로[4.5]데칸-1-온 (217 mg, 1.4 mmol)은 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에 6 시간 동안 교반되었다. 출발 물질의 소비 후, 반응 혼합물은 감압 하에 농축되어 역상 컬럼 크로마토그래피 (물/아세토니트릴= 3/1 중 0.5% TFA)에 의해 정제된 잔류물을 제공하여 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(1-옥소-2,6,9-트리아자스피로[4.5]데칸-9-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온을 백색 고체 (150 mg, 44%)로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 504.0 (M+H)+.
실시예 117: 2-((2R)-4-아크릴로일-1-(9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)피페라진-2-일)아세토니트릴
Figure pct00510
표제 화합물은 2-((2R)-1-(9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)피페라진-2-일)아세토니트릴이 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 84와 유사하게 13% 수율로 백색 고체로서 제조되었다.
m/z (ESI, +ve) = 528.0 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55-7.35 (m, 2H), 7.33-7.24 (m, 1H), 6.88-6.72 (m, 1H), 6.18 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.16 - 4.97 (m, 1H), 4.53 - 3.51 (m, 7H), 3.19 - 2.77 (m, 5H).
단계 1: 1-벤질 4-(tert-부틸) (S)-2-(하이드록시메틸)피페라진-1,4-디카르복실레이트
Figure pct00511
에틸 아세테이트 (90 mL) 중 tert-부틸 (3S)-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-일 포르메이트 (5 g, 23 mmol)의 용액에 NaHCO3 (5.8 g, 69 mmol), H2O (45 mL) 및 CbzCl (5.1 g, 30 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 25 ℃에 2 시간 동안 교반되었다. 유기 층은 H2O (30 mL x 2 )로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=2:1)에 의해 정제되어 tert-부틸 (3S)-4-{3-[(포르밀옥시)메틸]페닐}-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-일 포르메이트 (6 g, 70%)를 황색 오일로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 373.1 (M+Na)+.
단계 2: 1-벤질 4-(tert-부틸) (S)-2-(((메틸술포닐)옥시)메틸)피페라진-1,4-디카르복실레이트
Figure pct00512
2-메틸테트라하이드로푸란 (140 mL) 중 1-벤질 4-(tert-부틸) (S)-2-(하이드록시메틸)피페라진-1,4-디카르복실레이트 (11.6 g, 33 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (10.0 g, 99 mmol) 및 메탄술포닐 클로리드 (4.43 g, 38.9 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에 1 시간 동안 교반되었다. 에틸 아세테이트는 첨가되었고 혼합물은 H2O (80 mL x 2)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 진공 하에 농축되어 1-벤질 4-(tert-부틸) (S)-2-(((메틸술포닐)옥시)메틸)피페라진-1,4-디카르복실레이트 (14.5 g, 97%)를 황색 오일로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 451.1 (M+Na)+.
단계 3: 1-벤질 4-(tert-부틸) (R)-2-(시아노메틸)피페라진-1,4-디카르복실레이트
Figure pct00513
디메틸아세트아미드 (80 mL) 중 1-벤질 4-(tert-부틸) (S)-2-(((메틸술포닐)옥시)메틸)피페라진-1,4-디카르복실레이트 (14.6 g, 34 mmol)의 용액에 시안화나트륨 (6.7 g, 136 mmol)이 첨가되었고 반응 혼합물은 60 ℃에 15 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 물 (100 mL)로 희석되었고 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 H2O (100 mLx2)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 진공 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트= 2:1)에 의해 정제되어 1-벤질 4-(tert-부틸) (R)-2-(시아노메틸)피페라진-1,4-디카르복실레이트 (9 g, 73%)를 황색 오일로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 382.1 (M+Na)+.
단계 4: tert-부틸 (R)-3-(시아노메틸)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00514
메탄올 (60 mL) 중 1-벤질 4-(tert-부틸) (R)-2-(시아노메틸)피페라진-1,4-디카르복실레이트 (4.5 g, 12.5 mmol), 수성 암모니아 (6 mL) 및 탄소 상 10% 팔라듐 (500 mg)의 용액은 실온에 1 시간 동안 수소화되었다. 반응은 셀라이트를 통해서 여과되었고 농축되어 tert-부틸 (R)-3-(시아노메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (2.8 g, 94%)를 백색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 451.3 (2M+H)+.
단계 5: tert-부틸 (3R)-4-(9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-(시아노메틸)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00515
아세토니트릴 (12 mL) 중 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 (400 mg, 1.09 mmol), tert-부틸 (3R)-3-(시아노메틸)피페라진-1-일 포르메이트 (370.0 mg, 1.63 mmol) 및 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (609.7 mg, 1.30 mmol)의 용액에 DBU (248.9 mg, 1.63 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에 16 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 농축되었고 미정제 생산물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트= 1:4)에 의해 정제되어 tert-부틸 (3R)-4-(9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-(시아노메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (300 mg, 43%)를 황색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve)= 574.1 (M+H) +.
단계 6: 2-((2R)-1-(9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)피페라진-2-일)아세토니트릴
Figure pct00516
HCl-디옥산 (4 M) 중 tert-부틸 (3R)-4-(9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-(시아노메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.26 mmol)의 용액은 0 ℃에 30 분 동안 교반되었다. 생성된 혼합물은 농축되어 2-((2R)-1-(9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)피페라진-2-일)아세토니트릴 (150 mg, 72.8%)을 황색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 474.1 (M+H)+.
실시예 118: 7-(4-아크릴로일-6-(메틸술포닐)옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피라진-1-일)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00517
표제 화합물은 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(6-(메틸술포닐)옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피라진-1-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온이 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 84와 유사하게 11% 수율로 옅은 황색 고체로서 제조되었다
m/z (ESI, +ve) = 608.1 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.84 -7.82 (m, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 2H), 6.86 - 6.73 (m, 1H), 6.31 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.15 - 5.04 (m, 1H), 4.65 - 4.59 (m, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 1H), 4.23 - 4.03 (m, 2H), 3.96 - 3.92 (m, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 3H), 3.75 - 3.60 (m, 2H), 3.24 - 3.11 (m, 3H), 2.96 - 2.91 (m, 3H).
단계 1: 1,4-디벤질-6-(2,4-디메톡시벤질)-시스-옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피라진
Figure pct00518
톨루엔 (20 mL) 중 4-(4-(3-클로로-5-((트리이소프로필실릴)옥시)페닐)-5-요오도-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤조니트릴 (3 g, 6.1 mmol)의 용액에 (2,4-디메톡시페닐)메탄아민 (3.1 g, 18.4 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 환류에서 16 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물로 퀀칭되었고 그 다음 디클로로메탄 (10 mL×3)으로 추출되었다. 조합된 유기 층은 Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고 진공에서 농축되었다. 미정제 생산물은 C18 컬럼 상에서 정제되어 1,4-디벤질-6-(2,4-디메톡시벤질)-시스-옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피라진 (800 mg, 25%)을 백색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 458.2 (M+H)+.
단계 2: 1,4-디벤질-시스-옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피라진
Figure pct00519
트리플루오로아세트산 (10 mL) 중 1,4-디벤질-6-(2,4-디메톡시벤질)-시스-옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피라진 (800 mg, 1.8 mmol)의 용액은 50 ℃에 2 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 감압 하에 농축되어 1,4-디벤질-시스-옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피라진 (500 mg, 90%)을 황색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 308.2 (M+H)+.
단계 3: 1,4-디벤질-6-(메틸술포닐)옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피라진
Figure pct00520
0 ℃에 디클로로메탄 (20 mL) 중 1,4-디벤질-시스-옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피라진 (500 mg, 1.6 mmol) 및 트리에틸아민 (822 mg, 8.1 mmol)의 용액에, 메실 클로리드 (916 mg, 8 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 1 시간 동안 교반되었고 H2O (50 mL x 3)로 세정되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고 진공에서 농축되었다. 미정제 생산물은 C18 컬럼에 의해 정제되어 1,4-디벤질-6-(메틸술포닐)옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피라진 (350 mg, 50%)을 백색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 386.2 (M+H)+
단계 4: 6-(메틸술포닐)-시스-옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피라진
Figure pct00521
메탄올 (5 mL) 중 1,4-디벤질-6-(메틸술포닐)옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피라진 (350 mg, 0.907 mmol), 수성 암모니아 (0.1 mL) 및 탄소 상 10% 팔라듐 (180 mg)의 용액은 실온에 16 시간 동안 수소화되었다. 혼합물은 여과되었고 농축되어 6-(메틸술포닐)-시스-옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피라진 (250 mg)을 무색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.11-4.09 (m, 1H), 3.66-3.03 (m, 1H), 3.59-3.53 (m, 1H), 3.11-3.03 (m, 4H), 3.01-2.96 (m, 4H), 2.78-2.75 (m, 2H).
단계 5: 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(6-(메틸술포닐)-시스-옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피라진-1-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00522
벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (459 mg, 1.64 mmol) 및 DBU (187 mg, 1.23 mmol)는 실온에 아세토니트릴 (5 mL) 중 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온 (300 mg, 0.82 mmol)의 용액에 첨가되었다. 20 분후, 6-(메틸술포닐)옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피라진 (337 mg, 1.64 mmol)은 첨가되었고 반응 혼합물은 실온에 또 다른 16 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 감압 하에 농축되어 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제된 잔류물을 제공하여 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(6-(메틸술포닐)-시스-옥타하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피라진-1-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 (55 mg, 9%)을 황색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 554.1 (M+H)+.
실시예 128: 7-(5-아크릴로일-1-옥소-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-8-일)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00523
표제 화합물은 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(1-옥소-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-8-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온이 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 84와 유사하게 17% 수율로 백색 고체로서 제조되었다
m/z (ESI, +ve) = 544
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.11 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.51-7.37 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.77-6.70 (m, 1H), 6.19 (d, J= 16Hz), 5.80 (d, J= 12 Hz), 4.47-4.01 (m, 7H), 3.55-3.52 (m, 1H), 3.29-3.04 (m, 4H)
단계 1: 에틸 1,4-디벤질피페라진-2-카르복실레이트
Figure pct00524
톨루엔 (120 mL) 중 에틸 2,3- 디브로모프로피오네이트 (25.7g, 0.1 mol)의 용액은 80 도까지 이전에 가온된 톨루엔 (120 mL) 중 N,N'-디벤질에틸렌디아민 (24.0 g, 0.1mol) 및 트리에틸아민 (22.3 uL, 0.22 mol)의 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 80℃에 3 시간 동안 교반되었고 물 및 염수로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에 농축되었다. 에틸 1,4-디벤질피페라진-2-카르복실레이트는 담황색 오일로서 89% 수율로 단리되었다
단계 2: 5,8-디벤질-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-1-온
Figure pct00525
THF (34 mL) 중 에틸 1,4-디벤질피페라진-2-카르복실레이트 (3.4 g, 10 mmol)의 용액에 -10 ℃에 파라포르말아데하이드 (300mg, 10 mmol) 및 LiHMDS (THF 중 1M) (40 mL, 40 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온으로 되었고 4 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (200 mL)로 희석되었고 에틸 아세테이트 (3x100 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 Na2SO4 상에서 건조되었고 농축되어 5,8-디벤질-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-1-온을 백색 고체로서 80% 수율로 제공하였다
H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.19 (m, 10H), 5.81 (s, 1H), 3.98 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 25.3, 9.3 Hz, 2H), 3.42 (dd, J = 33.4, 13.1 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.72 - 2.53 (m, 3H), 2.38 - 2.21 (m, 2H).
단계 3: 2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-1-온
Figure pct00526
메탄올 (32 ml) 중 5,8-디벤질-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-1-온 (3.2g, 10mmol) 및 Pd(OH)2 (140mg, 1mmol)의 용액은 실온에 6 시간 동안 수소화되었다. 반응은 여과되었고 농축되어 원하는 생산물을 담황색 오일로서 93% 수율로 제공하였다
단계 4: 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(1-옥소-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-8-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00527
9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 (120mg, 0.66mmol), POCl3 (1 ml) 및 DIPEA (130mg, 1mmol)의 혼합물은 120 ℃에 2 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 그 다음 실온으로 냉각하게 되었고 휘발물질은 감압 하에 제거되어 디클로로메탄 (10 ml)에 즉시 용해된 갈색 오일을 제공하였다. DIPEA (426mg, 3.3 mmol) 및 2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-1-온 (185mg, 1.3mmol)은 첨가되었고 생성된 혼합물은 실온에 2 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 디클로로메탄 (100ml)으로 희석되었고, 물 (50ml), 염수 (50ml)로 세정되었고 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 진공에서 농축되어 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(1-옥소-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-8-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온을 황색 고체로서 49% 수율로 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 490
실시예 129: 7-(9-아크릴로일-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00528
표제 화합물은 7-(3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온이 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 84와 유사하게 4% 수율로 백색 고체로서 제조되었다.
m/z (ESI, +ve) = 547.0 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.81 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 8.0 Hz, 16.0 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.02-4.95 (m, 1H), 4.81-4.76 (m, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.43-4.38 (m, 1H), 4.20-4.17 (m, 1H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.81-3.76 (m, 1H), 3.19-3.13(m, 4H), 2.77-2.65 (m, 3H).
단계 1: tert-부틸-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-카르복실레이트
Figure pct00529
메탄올 (10 mL) 중 tert-부틸-9-벤질-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-카르복실레이트 (1 g, 3.0 mmol), NH4OH (0.2 mL) 및 Pd(OH)2/C (20%, 5 g)의 혼합물은 16 시간 동안 실온에 수소화되었다. 혼합물은 여과되었고 농축되어 tert-부틸-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-카르복실레이트 (400 mg, 93%)를 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.07-3.97 (m, 2H), 3.26-3.22 (m, 2H), 3.10-3.01 (m, 4H), 2.51 (m, 1H), 2.40-2.36 (m, 1H), 1.41 (s, 9H).
단계 2: 3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난
Figure pct00530
디클로로메탄/트리플루오로아세트산 (5/1, 6 mL) 중 tert-부틸-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-카르복실레이트 (400 mg)의 용액은 실온에 4 시간 동안 교반되었다. 용액은 농축되어 역상 크로마토그래피에 의해 정제된 잔류물을 제공하여원하는 생산물 (263 mg)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 7-(3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00531
표제 화합물은 3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난이 3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난 3,3-디옥시드 대신에 치환된 실시예 84와 유사하게 4% 수율로 백색 고체로서 제조되었다.
m/z (ESI, +ve) = 493.0 (M+H)+.
실시예 131: 7-((4-아크릴로일-6,6-디옥시도헥사하이드로티에노[3,4-b]피라진-1(2H)-일)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00532
표제 화합물은 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(6,6-디옥시도헥사하이드로티에노[3,4-b]피라진-1(2H)-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온이 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 84와 유사하게 27% 수율로 황색 고체로서 제조되었다.
m/z (ESI, +ve) = 579.0 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.22 (m, 1H), 7.12 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 6.84 - 6.68 (m, 1H), 6.30 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.42 - 5.38 (m, 1H), 4.74 - 4.65 (m, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.30 - 4.08 (m, 2H), 4.08 - 3.82 (m, 3H), 3.78 - 3.61 (m, 5H), 3.29 - 3.12 (m, 2H).
단계 1: 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(6,6-디옥시도헥사하이드로티에노[3,4-b]피라진-1(2H)-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00533
아세토니트릴 중 (10 ml) 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온 (250 mg, 0.68 mmol), 토실 클로리드 (634 mg, 1.36 mmol) 및 탄산칼륨 (321 mg, 2.04 mmol)의 혼합물은 실온에 16 시간 동안 교반되었다. 시스-옥타하이드로티에노[3,4-b]피라진 6,6-디옥시드 (240 mg, 1.36 mmol) 및 탄산칼륨 (321 mg, 2.04 mmol)은 첨가되었고 반응 혼합물은 실온에 1 시간 동안 교반되었다. 용매는 진공에서 제거되어 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제된 잔류물을 제공하여 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((4aR,7aS)-6,6-디옥시도헥사하이드로티에노[3,4-b]피라진-1(2H)-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 (135 mg, 34%)을 황색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 525.0 (M+H)+.
실시예 132: 7-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-9-카르보니트릴
Figure pct00534
표제 화합물은 9-브로모-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온이 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 84와 유사하게 27% 수율로 황색 고체로서 제조되었다.
m/z (ESI, +ve) = 494.1 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.00 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.23-7.15 (m, 2H), 6.87-6.76 (m, 1H), 6.29 (dd, J = 6.0 Hz, 16.8 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 1.6 Hz, 10.4 Hz, 1H), 4.89-4.65 (m, 1H), 4.55-4.40 (m, 2H), 4.30-4.02 (m, 3H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.55-3.42 (m, 1H), 3.23-3.19 (m, 2H), 1.40 (dd, J = 6.8 Hz, 16.4 Hz, 3H).
단계 1: 9-브로모-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00535
디클로로메탄 (20 mL) 중 tert-부틸 (3S)-4-(9-브로모-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (900 mg, 1.52 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (5 mL)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 25 ℃에 1 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 감압 하에 농축되어 디클로로메탄 (20 mL)에 재용해되었고, 포화된 NaHCO3으로 세정되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과된 잔류물을 제공하였다. 감압 하에 휘발물질의 증발은 9-브로모-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 (700 mg, 84%)을 황색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 493.0 (M+H)+.
단계 2: 10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-9-카르보니트릴
Figure pct00536
디메틸아세트아미드 (10 mL) 중 9-브로모-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 (700 mg, 1.42 mmol), 시안화아연 (333 mg, 2.84 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 디클로리드 (208 mg, 0.284 mmol) 및 Xantphos (328 mg, 0.568 mmol)의 혼합물에 DIPEA (366 mg, 2.84 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 140 ℃에 16 시간 동안 교반되었고 불용성 물질은 여과 제거되었다. 용액은 감압 하에 농축되어 역상 크로마토그래피에 의해 정제된 잔류물을 제공하여 10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-9-카르보니트릴 (200 mg, 28%)을 황색 오일로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 440.1 (M+H)+.
실시예 133: 7-(5-아크릴로일-2-메틸-1-옥소-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-8-일)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00537
표제 화합물은 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(2-메틸-1-옥소-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-8-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온이 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 84와 유사하게 22% 수율로 백색 고체로서 제조되었다.
m/z (ESI, +ve) = 558
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.83 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 9.8, 2.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 1H), 7.27 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.73 (ddd, J = 16.6, 10.4, 2.4 Hz, 1H), 6.24 - 6.14 (m, 1H), 5.80 (dd, J = 11.4, 1.1 Hz, 1H), 4.52 - 4.22 (m, 1H), 4.19 - 4.01 (m, 2H), 4.00 - 3.78 (m, 4H), 3.54 (dd, J = 11.5, 5.1 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 11.6, 5.9 Hz, 2H), 3.25 - 3.02 (m, 2H), 2.76 (s, 3H).
단계 1: 5,8-디벤질-2-메틸-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-1-온
Figure pct00538
NaH (600mg, 15mmol, 1.5당량)는 실온에 DMF (32 ml) 중 5,8-디벤질-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-1-온 (3.2g, 10mmol, 1.0 당량)의 용액에 첨가되었다. 30 분후, 메틸 요오디드 (2.9g, 20mmol, 2당량)는 첨가되었고 반응은 2시간 동안 교반되었다. 반응은 수성 NH4Cl로 퀀칭되었고, 메틸 tert부틸 에테르로 추출되었고 염수로 세정되었다. 휘발물질은 진공에서 제거되어 5,8-디벤질-2-메틸-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-1-온을 담황색 고체로서 90% 수율로 제공하였다.
단계 2: 2-메틸-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-1-온
Figure pct00539
메탄올 (34 ml) 중 5,8-디벤질-2-메틸-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-1-온 (3.4g, 10mmol, 1.0 당량) 및 Pd(OH)2 (0.1 당량)의 용액은 실온에 6 시간 동안 수소화되었다. 반응은 셀라이트를 통해서 여과되었고 진공에서 농축되어, 원하는 생산물을 90% 수율로 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 156.
단계 3: 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(2-메틸-1-옥소-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-8-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00540
2-메틸-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-1-온 (120mg, 0.33mmol), POCl3 (1 ml) 및 DIPEA (130mg, 1mmol)의 혼합물은 120℃에 2 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각하게 되었고 60℃에 감압 하에 농축되어 미정제 생산물을 갈색 오일로서 제공하였다. 이 잔류물은 디클로로메탄 (10 ml)에 담겨졌고 DIPEA (426mg, 3.3 mmol, 10 당량) 및 2-메틸-2,5,8-트리아자스피로[3.5]노난-1-온 (200mg,1.3mmol,4당량)은 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 2 시간 동안 실온에 교반되었고 디클로로메탄 (100ml)으로 희석되었고, 물 (50ml), 염수 (50 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 농축되어 미정제 생산물을 황색 고체로서 60% 수율로 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 504
실시예 138: 7-(9-아크릴로일-7-옥소-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00541
표제 화합물은 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(7-옥소-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온이 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 84와 유사하게 11% 수율로 백색 고체로서 제조되었다.
m/z (ESI, +ve) = 543
1H NMR (400 MHz, ) δ 8.42 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 15.1, 7.7 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H), δ 7.01 - 6.85 (m, 1H)， 6.26 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.34 - 4.20 (m, 1H), 4.18 - 3.97 (m, 4H), 3.30-3.11 (m, 4H), 2.84 - 2.65 (m, 2H).
단계 1: 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(7-옥소-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00542
9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온 (120mg, 0.33mmol), POCl3 (1 ml) 및 DIPEA (130mg, 1mmol)의 혼합물은 120℃에 2 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 그 다음 실온으로 냉각 저하되었고 이어서 감압 하에 60℃에 휘발물질이 제거되었다. 남은 갈색 오일은 DMF (10 ml)에 담겨졌고 탄산칼륨 (415mg, 2 mmol, 9 당량) 및 3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-온(280mg, 2mmol, 6당량)은 첨가되었고 혼합물은 실온에 2 시간 동안 교반되었다. 반응은 에틸 아세테이트 (100ml)로 희석되었고, 물 (50ml)및 염수 (50ml )로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 진공에서 농축되어 원하는 생산물을 황색 고체 (80mg)로서 50% 수율로 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 489.
실시예 139: 7-((R)-4-아크릴로일-3-메틸피페라진-1-일)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00543
표제 화합물은 -클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((R)-3-메틸피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온이 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 84와 유사하게 39% 수율로 황색 고체로서 제조되었다.
m/z (ESI, +ve) = 504.1 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.78 (s, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 2H), 6.81 - 6.75 (m, 1H), 6.25 (d, J = 16.4, Hz 1H), 5.78 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.40 - 4.24 (m, 3H), 4.20 - 4.16 (m, 1H), 4.10 - 4.04 (m, 1H), 3.79 (dd, J = 13.6 Hz, 4.0 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 13.6 Hz, 4.0 Hz ,1H), 3.51 - 3.46 (m, 1H), 3.24 - 3.11 (m, 2H), 1.33 - 1.29 (m, 3H).
단계 1: tert-부틸 (2R)-4-(9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00544
ACN (5 mL) 중 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온 (400 mg, 1.09 mmol)의 용액에 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (610 mg, 1.3 mmol) 및 DBU (249 mg, 1.635 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에 20 분 동안 교반되었다. tert-부틸 (R)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (439 mg, 2.18 mmol)는 첨가되었고 반응 혼합물은 실온에 또 다른 16 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 감압 하에 농축되어 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제된 잔류물을 제공하여 tert-부틸 (2R)-4-(9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (320 mg, 53%)를 황색 고체로서 산출하였다.
m/z (ESI, +ve) = 549.2 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.72 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 1H), 7.28 (td, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 4.36 - 4.32 (m, 2H), 4.19 - 3.89 (m, 4H), 3.81 - 3.76 (m, 1H), 3.54 - 3.48 (m, 1H), 3.23 - 3.09 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.27 - 1.08 (m, 4H).
단계 2: 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((R)-3-메틸피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00545
디클로로메탄 (6 mL) 중 tert-부틸 (2R)-4-(9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (320 mg, 0.58 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에 1 시간 동안 교반되었다. 용액은 감압 하에 농축되어 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((R)-3-메틸피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 (300 mg)을 담황색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 449.1 (M+H)+.
실시예 140: 7-((S)-4-아크릴로일-3-메틸피페라진-1-일)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00546
표제 화합물은 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((S)-3-메틸피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온이 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 84와 유사하게 22% 수율로 황색 고체로서 제조되었다.
m/z (ESI, +ve) = 504.1 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.78 (s, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 2H), 6.78 (dd, J = 16.8 Hz, 10.8 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.78 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 3H), 4.12 - 4.01 (m, 1H), 3.82 - 3.68 (m, 2H), 3.51 - 3.46 (m, 1H), 3.23 - 3.12 (m, 2H), 1.30 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 1: tert-부틸 (2S)-4-(9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00547
ACN (5 mL) 중 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온 (400 mg, 1.09 mmol)의 용액에 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (610 mg, 1.3 mmol) 및 DBU (249 mg, 1.635 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에 20 분 동안 교반되었다. 그 다음 tert-부틸 (S)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (439 mg, 2.18 mmol)는 첨가되었다. 실온에 16 시간 동안 교반 후 혼합물은 농축되어 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제된 잔류물을 제공하여 tert-부틸 (2S)-4-(9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린 -7-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (300 mg, 49%)를 황색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 549.2 (M+H)+.
단계 2: 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((S)-3-메틸피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00548
디클로로메탄 (6 mL) 중 tert-부틸 (2S)-4-(9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (290 mg, 0.54 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL)이 0 ℃에 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에 1 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 농축되어 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((S)-3-메틸피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 (290 mg)을 담황색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 449.1 (M+H)+.
실시예 141: 7-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-10-(2,4-디플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00549
표제 화합물은 10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온이 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 84와 유사하게 14% 수율로 백색 고체로서 제조되었다.
m/z (ESI, +ve) = 537.13 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.52-7.44 (m, 1H), 7.42-7.33 (m, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 6.93 - 6.75 (m, 1H), 6.25-6.12 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.78-4.57 (m, 1H), 4.45 - 3.96 (m, 5H), 3.71-3.43 (m, 2H), 3.24 - 2.94 (m, 3H), 1.37-1.27 (m, 3H).
단계 1: tert-부틸 (3S)-4-(10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00550
톨루엔 (5 mL) 중 10-(2,4-디플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온 (500 mg, 1.25 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (970 mg, 7.5 mmol) 및 POCl3 (5 mL)이 첨가되었고 혼합물은 100 ℃에 1.5 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 농축되었고 디클로로에탄 (8 mL)에 재용해되었고 이 용액에, DCE 8 (mL) 중 tert-부틸 (S)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (750 mg, 3.75 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1580 mg, 12.25 mmol)의 제2 용액이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온에 1 시간 동안 교반되었고 물 (10 mL)의 첨가에 의해 퀀칭되었다. 혼합물은 에틸 아세테이트 (15 mL x 3)로 추출되었고, 조합된 유기 층은 염수 (20 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 농축되어 역상 컬럼 크로마토그래피 (상 A: 물 (0.1% TFA), 상 B: ACN; 0~65%)에 의해 정제된 잔류물을 제공하여 tert-부틸 (3S)-4-(10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (700 mg, 96%)를 황색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 583.17 (M+H)+.
단계 2: 10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00551
0 ℃로 냉각된 디클로로메탄 (9 mL) 중 tert-부틸 (3S)-4-(10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (400 mg, 0.68 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (3 mL)이 첨가되었고 반응 혼합물은 실온에 1 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 농축되어 10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 (300 mg, 90 %)을 황색 고체로서 제공하였고 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되었다.
m/z (ESI, +ve) = 483.12 (M+H)+.
실시예 142: 7-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-9-브로모-10-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00552
표제 화합물은 9-브로모-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온이 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 84와 유사하게 40% 수율로 황색 고체로서 제조되었다.
m/z (ESI, +ve) = 547.0 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 2H), 6.88-6.74 (m, 1 H), 6.29 (dd, J = 6.4 Hz, 16.4 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 1.6 Hz, 10.4 Hz, 1H), 4.80-4.51 (m, 1H), 4.41-4.23 (m, 2H), 4.18-3.75 (m, 2H), 3.74-3.45 (m, 3H), 3.23-3.09 (m, 3 H), 1.41 (dd, J = 6.8 Hz, 10 Hz, 3H).
단계 1: tert-부틸 (3S)-4-(9-브로모-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00553
아세토니트릴 (4 mL) 중 9-브로모-10-(4-플루오로페닐)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온 (90 mg, 0.22 mmol) 및 K2CO3 (91 mg, 0.66 mmol)의 혼합물에 토실 클로리드 (84 mg, 0.44 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에 16 시간 동안 교반되었다. tert-부틸 (S)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (133 mg, 0.66 mmol) 및 K2CO3 (91 mg, 0.66 mmol)은 첨가되었고 반응 혼합물은 실온에 또 다른 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (5 mL)로 퀀칭되었고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출되었고 유기 층은 조합되었고, 염수 (10 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되어 역상 크로마토그래피 (B 중 80% A; A= CH3CN, B= 물 중 0.1% TFA)에 의해 정제된 잔류물을 제공하여 tert-부틸 (3S)-4-(9-브로모-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (90 mg, 61%)를 황색 오일로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 593.1 (M+H)+.
단계 2: 9-브로모-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00554
디클로로메탄 (5 mL) 중 tert-부틸 (3S)-4-(9-브로모-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (90 mg, 0.15 mmol)의 혼합물에 TFA (2 mL)가 첨가되었다. 이 용액은 실온에 1 시간 동안 교반되었고 혼합물은 감압 하에 농축되어 9-브로모-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 (85 mg)을 황색 오일로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 493.0 (M+H)+.
실시예 143: 7-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-9-사이클로프로필-10-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00555
표제 화합물은 9-사이클로프로필-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온이 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 84와 유사하게 65% 수율 황색 고체로서 제조되었다.
m/z (ESI, +ve) = 509.1 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 - 6.74 (m, 1H), 6.27 (dd, J = 16.4 Hz, 7.2 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 10.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.79 - 4.71 (m, 1H), 4.60 - 4.45 (m, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 1H), 4.23 - 4.17 (m, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 2H), 3.67 - 3.44 (m, 2H), 3.16 - 3.04 (m, 3H), 1.56 - 1.50 (m, 1H), 1.46 - 1.38 (m, 3H), 0.78 - 0.71 (m, 2H), 0.67 - 0.58 (m, 2H).
단계 1: tert-부틸 (3S)-4-(9-사이클로프로필-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00556
디옥산 (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 tert-부틸 (3S)-4-(9-브로모-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (200 mg,0.34 mmol), 사이클로프로필 보론산 (35 mg, 0.41 mmol), 탄산칼륨 (141 mg, 1.02 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 디클로리드 (50 mg, 0.068 mmol)의 혼합물은 100 ℃에 16 시간 동안 교반되었다. 반응은 물 (20 mL)의 첨가에 의해 퀀칭되었고 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출되었다. 유기 층은 조합되었고, 염수 (20 mL)로 세정되었고, 황산나트륨 상에서 건조되었고 감압 하에 농축되어 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제된 잔류물을 제공하여 tert-부틸 (3S)-4-(9-사이클로프로필-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (130 mg, 65%)를 백색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 555.2 (M+H)+.
단계 2: 9-사이클로프로필-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00557
디클로로메탄 (3 mL) 중 tert-부틸 (3S)-4-(9-사이클로프로필-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (130 mg, 0.02 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1 ml)이 첨가되었다. 실온에 1 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물은 진공에서 농축되어 직접적으로 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용된 황색 고체 (100 mg, 86%)를 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 455.1 (M+H)+.
실시예 144: 7-(4-아크릴로일헥사하이드로티에노[3,4-b]피라진-1(2H)-일)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00558
표제 화합물은 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(헥사하이드로티에노[3,4-b]피라진-1(2H)-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 (4개 입체이성질체의 혼합물)이 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 84와 유사하게 10% 수율로 황색 고체로서 제조되었다.
m/z (ESI, +ve) = 548.0 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.82 (m, 1H), 7.29 - 7.16 (m, 1H), 7.14 - 7.11 (m, 2H), 6.82 - 6.75 (m, 1H), 6.31 - 6.26 (m, 1H), 5.81 (dd, J = 10.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.06 - 4.99 (m, 2H), 4.65 - 4.60 (m, 1H), 4.40 - 4.37 (m, 1H), 4.31 - 4.10 (m, 2H), 4.03 - 3.94 (m, 2H), 3.88 - 3.83 (m, 1H), 3.48 - 3.36 (m, 2H), 3.25 - 3.13 (m, 3H).
단계 1: 시스-옥타하이드로티에노[3,4-b]피라진
Figure pct00559
디클로로에탄 (10 mL) 중 1,4-디벤질-시스-옥타하이드로티에노[3,4-b]피라진 (1 g, 3.1 mmol)의 용액에 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (4.43 g, 31 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 80 ℃에 16 시간 동안 교반되었고, 실온으로 냉각 저하되었고 농축되었다. 잔류물은 메탄올 (10 ml)에 용해되었고 80 ℃에 또 다른 4 시간 동안 교반되었다. 현탁액은 여과되었고 필터 케이크는 메탄올로 세정되었고 건조되어 시스-옥타하이드로티에노[3,4-b]피라진 (0.44 g, 92%)을 백색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 145.2 (M+H)+
단계 2: 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(헥사하이드로티에노[3,4-b]피라진-1(2H)-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00560
아세토니트릴 (10 mL) 중 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온 (300 mg, 0.82 mmol)의 용액에, 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (459 mg, 0.984 mmol) 및 DBU (344 mg, 2.25 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 20 분 동안 교반되었고 시스-옥타하이드로티에노[3,4-b]피라진 (237 mg, 1.64 mmol) 및 DBU (344 mg, 2.25 mmol)는 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에 16 시간 동안 교반되었고 농축되어 분취형 HPLC에 의해 정제된 잔류물을 제공하여 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(헥사하이드로티에노[3,4-b]피라진-1(2H)-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 (98 mg, 22%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 493.1 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 5.29 - 5.16 (m, 1H), 4.51 - 4.18 (m, 3H), 4.16 - 4.12 (m, 1H), 3.85 - 3.71 (m, 1H), 3.55 - 3.38 (m, 3H), 3.23 - 3.12 (m, 3H), 2.91 (dd, J = 13.2 Hz, 4.0 Hz, 1H), 1.87 - 1.83 (m, 2H).
실시예 156: 7-((3S,5S)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00561
표제 화합물은 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((3S,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온이 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 84와 유사하게 49% 수율로 황색 고체로서 제조되었다.
m/z (ESI, +ve) = 517.3 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.97 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 9.6, 2.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 1H), 7.28 (ddd, J = 11.4, 8.4, 3.3 Hz, 1H), 6.75 (ddd, J = 16.5, 10.4, 1.7 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 16.6, 2.4 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 10.3, 2.4 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 11.0, 3.5 Hz, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 2H), 4.25 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.91 - 3.82 (m, 1H), 3.79 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 3.16 - 3.04 (m, 1H), 1.28 (dd, J = 17.7, 10.5 Hz, 6H).
단계 1: 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((3S,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00562
9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-하이드록시-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 (0.4 mmol, 150 mg)은 톨루엔에 용해되었고 POCl3 (1 mL) 및 DIPEA (0.8mmol, 103 mg)는 첨가되었다. 혼합물은 120 ℃에 1.5 시간 동안 교반되었고 용매는 감압 하에 제거되었다. 잔류물은 디클로로메탄 (2 mL)에 용해되었고 DIPEA (0.8mmol, 103 mg) 및 (2S,6S)-2,6-디메틸피페라진 디하이드로클로리드 (0.8 mmol, 150 mg)는 첨가되었다. 이 용액은 30 분 동안 실온에 교반되었고 디클로로메탄 및 물로 희석되었다. 유기 층은 분리되었고, Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트= 30-40%)에 의해 정제되어 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((3S,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온을 황색 고체 (160 mg, 86%)로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 463.2 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.54 (s, 1H), 7.75 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 1H), 7.28 (td, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 4.43 - 4.21 (m, 2H), 4.05 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 2H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
실시예 157: 7-((3R,5S)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00563
표제 화합물은 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온이 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 84와 유사하게 27% 수율로 황색 고체로서 제조되었다.
m/z (ESI, +ve) = 517.3 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.79 (s, 1H), 7.49 (td, J = 9.7, 2.5 Hz, 1H), 7.41 (td, J = 8.5, 6.6 Hz, 1H), 7.28 (td, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 16.6, 10.5 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 16.6, 2.4 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.27 (ddd, J = 13.8, 6.1, 3.1 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 4.07 - 4.00 (m, 1H), 3.35 (dt, J = 10.7, 5.1 Hz, 2H), 3.26 - 3.12 (m, 2H), 1.43 - 1.28 (m, 6H).
단계 1: tert-부틸 (2R,6S)-4-(9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00564
표제 화합물은 (2R,6S)-2,6-디메틸피페라진 디하이드로클로리드가 (2S,6S)-2,6-디메틸피페라진 디하이드로클로리드 대신에 치환된 실시예 156, 단계 1과 유사하게 71% 수율로 황색 고체로서 제조되었다.
m/z (ESI, +ve) = 563.1 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.77 (s, 1H), 7.48 (td, J = 9.7, 2.4 Hz, 1H), 7.40 (td, J = 8.4, 6.6 Hz, 1H), 7.28 (td, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 2H), 4.06 (dd, J = 10.0, 7.9 Hz, 2H), 4.02 (dd, J = 7.5, 4.1 Hz, 1H), 3.31 - 3.24 (m, 2H), 3.23 - 3.14 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.32 (dd, J = 13.9, 6.8 Hz, 6H).
단계 2: 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00565
(tert-부틸 (2R,6S)-4-(9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트) (0.21 mmol, 120 mg)는 디클로로메탄 (2 mL)에 용해되었고, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (0.42 mmol, 93 mg)는 첨가되었다. 혼합물은 30 분 동안 실온에 교반되었다. 용매는 감압 하에 제거되어 다음 단계에서 추가 정제 없이 직접적으로 사용된 고체 (160 mg)를 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 464.1 (M+H)+.
실시예 158: 7-((R)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00566
표제 화합물은 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((R)-2-메틸피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온이 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 84와 유사하게 22% 수율로 황색 고체로서 제조되었다.
m/z (ESI, +ve) = 503.2 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.63 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 9.6, 2.3 Hz, 1H), 7.41 (tdd, J = 8.4, 6.6, 4.9 Hz, 1H), 7.28 (td, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 27.5, 17.2 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 16.6, 6.5 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.4, 2.3 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 27.0 Hz, 1H), 4.46 - 4.21 (m, 2H), 4.11 (d, J = 21.3 Hz, 1H), 4.07 - 3.95 (m, 2H), 3.68 - 3.44 (m, 2H), 3.23 - 3.13 (m, 2H), 3.13 - 2.90 (m, 1H), 1.26 (dd, J = 13.0, 6.6 Hz, 3H).
단계 1: tert-부틸 (R)-4-(10-브로모-9-클로로-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00567
톨루엔 중 10-브로모-9-클로로-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온) (0.6 mmol, 200 mg의 용액에, POCl3(1.5 mL) 및 DIPEA (1.2 mmol, 155 mg)가 첨가되었다. 혼합물은 120 ℃에 1.5 시간 동안 교반되었고 휘발물질은 감압 하에 제거되었다. 생성된 미정제 물질은 디클로로메탄 (2 mL)에 용해되었고 이어서 DIPEA (1.2 mmol, 155 mg) 및 벤질 tert-부틸 (R)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1.2mmol, 240 mg)가 첨가되었다. 반응은 실온에 1 시간 동안 교반되었고 디클로로메탄 및 물로 퀀칭되었다. 유기 층은 Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고 감압 하에 농축되어 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트= 30-40%)에 의해 정제된 잔류물을 제공하여 화합물 2를 황색 고체 (260 mg, 84%)로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 515.0 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.51 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.24 - 3.20 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.40 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
단계 2: tert-부틸 (3R)-4-(9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00568
tert-부틸 (R)-4-(10-브로모-9-클로로-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.5 mmol, 258 mg), (2,4-디플루오로페닐) 보론산 (0.7 mmol, 110 mg), Pd(dppf)Cl2 (0.1 mmol, 73 mg) 및 CsF (1.0 mmol, 152 mg)의 혼합물은 디옥산 (6 mL)에 용해되었고 밤새 환류되었다. 혼합물은 여과되었고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석되었고 유기 층은 Na2SO4로 건조되었다. 감압 하에 휘발물질의 제거 후, 생성된 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 40-50%)에 의해 정제되어 tert-부틸 (3R)-4-(9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 담황색 고체 (120 mg, 47%)로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 549.1 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (s, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 7.01 - 6.96 (m, 1H), 5.00 (d, J = 187.3 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.18 (d, J = 23.2 Hz, 2H), 4.14 - 4.04 (m, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.53 (s, 1H), 3.11 (s, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 3: 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((R)-2-메틸피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00569
tert-부틸 (3R)-4-(9-클로로-10-(2, 4-디플루오로페닐)-5-옥소-2, -디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트) (0.22 mmol, 120 mg)는 디클로로메탄 (2 mL)에 용해되었고, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (0.44 mmol, 96 mg)는 첨가되었다. 혼합물은 30 분 동안 실온에 교반되었고 용매는 감압 하에 제거되어 원하는 생산물을 제공하였고 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되었다.
m/z (ESI, +ve) = 449.0 (M+H)+.
실시예 164: 7-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00570
표제 화합물은 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온이 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 84와 유사하게 60% 수율로 백색 고체로서 제조되었다.
m/z (ESI, +ve) = 489.1 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.72 (s, 1H), 7.56 - 7.35 (m, 2H), 7.28 (td, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 16.7, 10.4 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 16.7, 2.3 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.4, 2.3 Hz, 1H), 4.27 (ddd, J = 13.8, 6.2, 2.8 Hz, 1H), 4.02 (ddd, J = 13.8, 8.0, 2.9 Hz, 1H), 3.78 (dt, J = 25.9, 13.0 Hz, 8H), 3.22 - 3.11 (m, 2H).
단계 1: tert-부틸 4-(9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00571
9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온 (120mg, 0.33mmol), POCl3 (1 ml) 및 DIPEA (130mg,1mmol)의 혼합물은 120℃에 2 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 그 다음 실온으로 냉각하게 되었고 농축되어 디클로로메탄 (10 ml)에 에 담겨진 잔류물을 제공하였다. DIPEA (320mg, 2.5 mmol, 10 당량) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (186mg,1mmol,4당량)는 순차적으로 첨가되었고 혼합물은 실온에 2 시간 동안 교반되었다. 반응은 디클로로메탄 (100ml)으로 희석되었고, 0.1 N HCl aq (100ml), 염수 (50 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 진공에서 농축되어 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산= 50-100%)에 의해 정제된 잔류물을 제공하여 tert-부틸 4-(9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)피페라진-1-카르복실레이트를 황색 고체 (120mg, 90%)로서 제공하였다.
LC- m/z (ESI, +ve) = 535.1 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (s, 1H), 7.20 (td, J = 8.3, 6.4 Hz, 1H), 7.07 - 6.94 (m, 2H), 4.55 (dt, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 4.24 (dt, J = 11.5, 5.4 Hz, 1H), 3.88 - 3.73 (m, 4H), 3.68 - 3.56 (m, 4H), 3.10 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H).
단계 2: 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00572
디클로로메탄 (2 mL) 및 트리플루오로아세트산 (0.5 ml) 중 tert-부틸 4-(9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)피페라진-1-카르복실레이트 (120 mg, 0.22 mmol, 1.0 당량)의 용액은 실온에 2 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석되었고, 5% 탄산나트륨 및 염수 (50ml)로 세정되었다. 유기 층은 분리되었고 Na2SO4로 건조되었고, 용매는 감압 하에 제거되어 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 을 황색 고체로서 89% 수율로 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 435.1 (M+H)+.
실시예 166: 7-(4-아크릴로일-3-옥소피페라진-1-일)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00573
(9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3-옥소피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온) (0.11 mmol, 50 mg)은 디옥산 (4 mL)에 용해되었고, L-루티딘 (0.22 mmol, 23 mg), 아크릴 무수물 (0.22 mmol, 28 mg)은 첨가되었다. 혼합물은 80 ℃에 밤새 교반되었고, 디클로로메탄으로 희석되었고, 염산 (1M) 및 염수로 세정되었다. 유기 층은 분리되었고 Na2SO4로 건조되었고, 용매는 감압 하에 제거되었고 미정제 잔류물은 분취형 HPLC에 의해 정제되어 7-(4-아크릴로일-3-옥소피페라진-1-일)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 (6 mg, 10 %)을 제공하였다.
m/z (ESI, +ve)= 503.2 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.81 (s, 1H), 7.48 (td, J = 9.7, 2.5 Hz, 1H), 7.41 (td, J = 8.4, 6.6 Hz, 1H), 7.28 (td, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 17.0, 1.8 Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 10.4, 1.8 Hz, 1H), 4.57 (q, J = 17.3 Hz, 2H), 4.34 - 4.25 (m, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 4.01 (td, J = 12.1, 7.0 Hz, 2H), 3.92 (dd, J = 8.9, 4.8 Hz, 2H), 3.24 - 3.16 (m, 2H), 3.15 - 3.07 (m, 2H).
단계 1: 10-브로모-9-클로로-7-(3-옥소피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00574
10-브로모-9-클로로-2,3-디하이드로-5H-[1,4] 티아지노 [2,3,4-ij]퀴나졸린-5, 7(6H)-디온 (0.45 mmol, 150 mg)은 톨루엔에 용해되었고 POCl3(1 mL) 및 DIPEA(0.9 mmol, 116 mg)는 첨가되었다. 혼합물은 120 ℃에 1.5 시간 동안 교반되었고 휘발물질은 제거되어 디클로로메탄 (5 mL)에 용해된 잔류물을 제공하였고 생성된 용액은 DIPEA (0.9 mmol, 116 mg) 및 피페라진-2-온 (0.9 mmol, 90 mg)으로 처리되었다. 반응은 1 시간 동안 실온에 교반되었고 디클로로메탄 및 물로 희석되었다. 유기 층은 Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 디클로로메탄/MeOH=30/1-20/1로 크로마토그래피에 의해 정제되어 10-브로모-9-클로로-7-(3-옥소피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온을 황색 고체 (100 mg, 53%)로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 415.0 (M+H)+.
단계 2: 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3-옥소피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00575
10-브로모-9-클로로-7-(3-옥소피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-5H-[1, 4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 (0.24 mmol, 100 mg), 2, 4-디플루오로페닐) 보론산 (0.36 mmol, 57 mg), Pd(dppf)Cl2 (0.072 mmol, 59 mg) 및 CsF (0.5 mmol, 76 mg)는 디옥산 (4 mL)에 용해되었고 혼합물은 90 ℃에 2 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 디클로로메탄 및 물로 희석되었고 유기 층은 분리되었고, Na2SO4로 건조되었고, 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 디클로로메탄:MeOH= 60:1- 40:1로 크로마토그래피에 의해 정제되어 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3-옥소피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온을 담황색 고체 (62 mg, 58%)로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 449.0 (M+H)+.
실시예 185: 7-((R)-4-아크릴로일-2-((메틸술포닐)메틸)피페라진-1-일)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00576
0 ℃에 디클로로메탄 (2 mL) 중 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((R)-2-((메틸술포닐)메틸)피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온의 용액에, DIPEA (0.3 mmol, 39 mg) 이어서 아크릴로일 클로리드 (0.18 mmol, 17 mg)가 첨가되었고 1 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 디클로로메탄으로 희석되었고 포화된 수성 탄산나트륨, 및 염수로 세정되었다. 분리된 유기 층은 Na2SO4로 건조되었고, 용매는 감압 하에 제거되어 분취형 HPLC에 의해 정제된 미정제 잔류물을 제공하여 7-((R)-4-아크릴로일-2-((메틸술포닐)메틸)피페라진-1-일)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 (25 mg, 29%)을 산출하였다.
m/z (ESI, +ve) = 581.3 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.85 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 10.7, 8.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.28 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 44.3, 27.8 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.45 - 4.25 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.05 - 3.83 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.24 - 3.12 (m, 2H), 3.07 (t, J = 19.0 Hz, 4H).
단계 1: tert-부틸 (R)-4-(10-브로모-9-클로로-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-((메틸술포닐)메틸)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00577
10-브로모-9-클로로-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온) (0.9 mmol, 300 mg)은 톨루엔에 용해되었고 POCl3(2.5 mL) 및 DIPEA (1.8 mmol, 232 mg)는 첨가되었다. 혼합물은 120 ℃에 1.5 시간 동안 교반되었고 농축되었다.
미정제 물질은 1,2-디클로로에탄 (10 mL)에 용해되었고, DIPEA (1.8 mmol, 232 mg) 및 tert-부틸 (R)-2-((메틸술포닐)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (1.8 mmol, 500 mg)는 첨가되었다. 반응 용액은 밤새 50 ℃에 교반되었고 디클로로메탄 및 물로 퀀칭되었다. 유기 층은 Na2SO4로 건조되었고, 여과되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 디클로로메탄/메탄올=30/1-20/1로 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 (R)-4-(10-브로모-9-클로로-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-((메틸술포닐)메틸)피페라진-1-카르복실레이트를 황색 고체 (200 mg, 37%)로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 593.3 (M+H)+.
단계 2: tert-부틸 (3R)-4-(9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-((메틸술포닐)메틸)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00578
tert-부틸 (R)-4-(10-브로모-9-클로로-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-((메틸술포닐)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (0.27 mmol, 160 mg), (2,4-디플루오로페닐) 보론산 (0.30 mmol, 47 mg), (dppf)PdCl2 (0.054 mmol, 44 mg) 및 CsF (0.54mmol, 82mg)는 디옥산 (5 mL)에 용해되었고 밤새 환류되었다. 혼합물은 여과되었고 디클로로메탄 및 물로 희석되었다. 유기 층은 Na2SO4로 건조되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 디클로로메탄/메탄올 = 60/1-40/1로 크로마토그래피에 의해 정제되어 tert-부틸 (3R)-4-(9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-((메틸술포닐)메틸)피페라진-1-카르복실레이트를 담황색 고체 (140 mg, 74%)로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 627.0 (M+H)+.
단계 3: 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((R)-2-((메틸술포닐)메틸)피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00579
tert-부틸 (3R)-4-(9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-((메틸술포닐)메틸) 피페라진-1-카르복실레이트) (0.16 mmol, 100 mg)는 디클로로메탄 (2 mL)에 용해되었고, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (0.32 mmol, 71 mg)는 첨가되었다. 혼합물은 30 분 동안 실온에 교반되었고 용매는 감압 하에 제거되어 다음 단계에서 직접적으로 사용된 미정제 잔류물을 제공하였다
실시예 186: 7-((R)-4-아크릴로일-3-((메틸술포닐)메틸)피페라진-1-일)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00580
벤질 (2R)-4-(9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2-((메틸술포닐)메틸)피페라진-1-카르복실레이트) (0.15 mmol, 100 mg)는 TFA (2 mL)에 용해되었고 혼합물은 55 ℃에 밤새 교반되었다. 혼합물은 포화된 수성 탄산나트륨으로 세정되었고, 염수 및 디클로로메탄으로 희석되었다. 유기 상은 Na2SO4로 건조되었고, 용매는 감압 하에 제거되어 디클로로메탄 (2 mL)에 용해되었고 0 ℃로 냉각 저하된 잔류물을 제공하였다. DIPEA (0.3 mmol, 39 mg) 및 아크릴로일 클로리드 (0.18 mmol, 17 mg)는 첨가되었고 혼합물은 1 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 포화된 수성 탄산나트륨으로 세정되었고, 염수 및 디클로로메탄으로 희석되었다. 유기 층은 분리되었고 Na2SO4로 건조되었고, 용매는 감압 하에 제거되어 분취형 HPLC에 의해 정제된 미정제 물질을 제공하여 7-((R)-4-아크릴로일-3-((메틸술포닐)메틸)피페라진-1-일)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온을 29% 수율로 산출하였다
m/z (ESI, +ve) = 581.3 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.85 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 10.7, 8.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.28 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 44.3, 27.8 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.45 - 4.25 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.05 - 3.83 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.24 - 3.12 (m, 2H), 3.07 (t, J = 19.0 Hz, 4H).
단계 1: 벤질 (R)-4-(10-브로모-9-클로로-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2-((메틸술포닐)메틸)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00581
표제 화합물은 10-브로모-9-클로로-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온이 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온 대신에 치환된 실시예 164, 단계 1과 유사하게 54% 수율로 제조되었다.
m/z (ESI, +ve) = 628.2 (M+H)+.
단계 2: 벤질 (2R)-4-(9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2-((메틸술포닐)메틸)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00582
벤질 (R)-4-(10-브로모-9-클로로-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2-((메틸술포닐)메틸)피페라진-1-카르복실레이트) (0.4 mmol, 250 mg), (2,4-디플루오로페닐) 보론산 (0.44 mmol, 69 mg), XPhos-Pd-G2 (0.04 mmol, 31 mg), XPhos (0.04 mmol, 19 mg) 및 Cs2CO3 (0.8 mmol, 174 mg)은 디옥산 (4.5 mL) 및 물 (1.5 mL)에 용해되었다. 반응은 밤새 환류되었고 불용성 물질은 여과되었다. 용액은 디클로로메탄 및 물로 희석되었고 유기 층은 Na2SO4로 건조되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올= 60:1- 40:1)에 의해 정제되어 벤질 (2R)-4-(9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2-((메틸술포닐)메틸)피페라진-1-카르복실레이트를 담황색 고체 (120 mg, 45%)로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 661.44 (M+H)+.
실시예 187: 7-((S)-4-아크릴로일-3-((메틸술포닐)메틸)피페라진-1-일)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00583
표제 화합물은 벤질 (S)-4-(10-브로모-9-클로로-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2-((메틸술포닐)메틸)피페라진-1-카르복실레이트가 벤질 (2R)-4-(9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2-((메틸술포닐)메틸)피페라진-1-카르복실레이트) 대신에 치환된 실시예 186과 유사하게 45% 수율로 제조되었다.
m/z (ESI, +ve) = 581.3 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.94 - 7.80 (m, 1H), 7.60 - 7.38 (m, 2H), 7.28 (td, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 61.0, 16.4, 10.5 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 16.7, 1.5 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 118.9 Hz, 1H), 4.45 - 4.25 (m, 2H), 4.17 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.07 - 3.72 (m, 2H), 3.73-3.60 (m, 2H), 3.51-3.42 (m, 2H), 3.27 - 3.12 (m, 2H), 3.06 (d, J = 22.7 Hz, 3H).
단계 1: 벤질 (S)-4-(10-브로모-9-클로로-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2-((메틸술포닐)메틸)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00584
표제 화합물은 7-((S)-4-아크릴로일-3-((메틸술포닐)메틸)피페라진-1-일)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온이 10-브로모-9-클로로-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온 대신에 치환된 실시예 186, 단계 1과 유사하게 48% 수율로 제조되었다.
m/z (ESI, +ve) = 627.1 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 1H), 7.38(s, 5H), 5.20 (dd, J = 24.6, 12.0 Hz, 2H), 4.86 (s, 1H), 4.48 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 4.35~4.25 (m, 1H), 4.21~4.18 (m, 2H), 3.62 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.11~2.95(m, 2H), 2.75~2.65 (m, 1H).
단계 2: 벤질 (2S)-4-(9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2-((메틸술포닐)메틸)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00585
벤질 (S)-4-(10-브로모-9-클로로-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2-((메틸술포닐)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.24 mmol, 1.0 당량), (2,4-디플루오로페닐)보론산 (76 mg, 0.48 mmol, 2.0당량), CsF (146mg, 0.96 mmol, 4당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (35 mg, 0.048 mmol, 0.2 당량)는 1,4-디옥산 (1.5 ml)에 용해되었고 반응은 2 시간 동안 70 ℃에 교반되었다. 반응은 물 및 디클로르메탄의 첨가에 의해 정지되었고 분리된 유기 층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 농축되어 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산= 50-100%)에 의해 정제된 잔류물을 제공하여 벤질 (2S)-4-(9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2-((메틸술포닐)메틸)피페라진-1-카르복실레이트를 황색 고체 (140 mg, 88%)로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 661.2 (M+H)+.
실시예 188:
Figure pct00586
표제 화합물은 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((S)-2-((메틸술포닐)메틸)피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온이 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((R)-2-((메틸술포닐)메틸)피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 185와 유사하게 51% 수율로 백색 고체로서 제조되었다.
m/z (ESI, +ve) = 581.3 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.65 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.49 (td, J = 9.7, 2.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 1H), 7.28 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 16.6, 10.5 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.34 (t, J = 32.0 Hz, 1H), 4.55-4.45 (m, 1H), 4.40 - 4.07 (m, 2H), 4.05-3.75 (m, 4H), 3.60-3.45 (m, 1H)，3.23-3.13 (m, 3H), 3.13 (d, J = 15.2 Hz, 3H), 2.95-2.80 (m, 1H).
단계 1: tert-부틸 (S)-4-(10-브로모-9-클로로-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-((메틸술포닐)메틸)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00587
표제 화합물은 tert-부틸 (S)-3-((메틸술포닐)메틸)피페라진-1-카르복실레이트가 tert-부틸 (R)-3-((메틸술포닐)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 대신에 치환된 실시예 185, 단계 1과 유사하게 47% 수율로 백색 고체로서 제조되었다.
m/z (ESI, +ve) = 593.1 (M+H)+
단계 2: tert-부틸 (3S)-4-(9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-((메틸술포닐)메틸)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00588
표제 화합물은 tert-부틸 (S)-4-(10-브로모-9-클로로-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-((메틸술포닐)메틸)피페라진-1-카르복실레이트가 tert-부틸 (R)-4-(10-브로모-9-클로로-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-((메틸술포닐)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 대신에 치환된 실시예 185, 단계 2와 유사하게 80% 수율로 황색 고체로서 제조되었다.
m/z (ESI, +ve) = 627.2 (M+H)+
단계 3: 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((S)-2-((메틸술포닐)메틸)피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00589
트리플루오로아세트산 (0.5 mL)은 디클로로메탄 (1.5 ml) 중 tert-부틸 (3S)-4-(9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-((메틸술포닐)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (120 mg, 0.19 mmol, 1.0 당량)의 용액에 첨가되었다. 반응은 2 시간 동안 실온에 교반되었고, 디클로로메탄 (100ml)으로 희석되었고 5% 탄산나트륨 및 염수 (50ml)로 세정되었다. 유기 층은 Na2SO4로 건조되었고 농축되어 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용된 원하는 생산물을 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 527.1 (M+H)+
실시예 337: 7-(9-아크릴로일-7-옥소-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)-10-(2,4-디플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00590
0 ℃에 디클로로메탄 (5 mL) 중 10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(7-옥소-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 (90 mg, 0.18 mmol)의 용액에, 트리에틸아민 (108 mg, 1.06 mmol) 및 아크릴로일 클로리드 (32 mg,0.35 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에 1 시간 동안 교반되었고 농축되어 분취형 HPLC에 의해 정제된 잔류물을 제공하여 7-(9-아크릴로일-7-옥소-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)-10-(2,4-디플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 (29.1 mg, 27%)을 백색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 561.1 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.67 (s, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 7.00 - 6.90 (m, 1H), 6.27 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 2H), 4.24 - 4.06 (m, 2H), 4.01 - 3.95 (m, 2H), 3.26 - 3.14 (m, 2H), 2.89 - 2.72 (m, 2H), 2.46 -2.43 (m, 2H).
단계 1: 10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(7-옥소-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00591
톨루엔 (3 mL) 중 10-(2,4-디플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온 (180 mg, 0.47 mmol)의 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민 (725 mg, 5.6 mmol) 및 POCl3 (3 mL)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 120 ℃에 1.5 시간 동안 교반되었고 휘발물질은 감압 하에 제거되었다. 생성된 잔류물은 디클로로에탄 (2 mL)에 용해되었고 0 ℃에 DMF (5 mL) 중 3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-온 (398 mg, 1.87 mmol) 및 NaHCO3 (785 mg, 9.3 mmol)의 용액에 첨가되었다. 냉각 조는 제거되었고 반응 혼합물은 실온에 1 시간 동안 교반되었다. 용매는 제거되었고 미정제 물질은 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제되어 10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(7-옥소-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 (90 mg, 36%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 507.1 (M+H)+.
실시예 338: 8-(9-아크릴로일-7-옥소-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)-11-(2,4-디플루오로페닐)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00592
표제 화합물은 11-(2,4-디플루오로페닐)-8-(7-옥소-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온이 10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(7-옥소-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 337과 유사하게 24% 수율로 제조되었다.
m/z (ESI, +ve) = 575.1 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.71 (s, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 7.02 - 6.98 (m, 1H), 6.27 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.39 - 4.24 (m, 2H), 4.21 - 3.98 (m, 4H), 3.21 - 3.09 (m, 2H), 2.82 - 2.73 (m, 2H), 2.46 - 2.43 (m, 2H), 2.23 - 2.11 (m, 2H).
단계 1: 7-(2,4-디플루오로페닐)-8-(3-하이드록시프로폭시)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00593
프로판-1,3-디올 (20 mL) 중 7-(2,4-디플루오로페닐)-8-요오도-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (1.5 g, 3.2 mmol), 탄산칼륨 (1.33 g, 9.6 mmol) 및 염화제2구리 (0.09 g, 0.6 mmol)의 혼합물은 140 ℃에 16 시간 동안 교반되었다. 반응은 물 (20 mL)로 퀀칭되었고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출되었고 조합된 유기 층은 염수 (20 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 실리카 겔내 크로마토그래피는 7-(2,4-디플루오로페닐)-8-(3-하이드록시프로폭시)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (340 mg, 23%)을 황색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 417.1 (M+H)+.
단계 2: 11-(2,4-디플루오로페닐)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온
Figure pct00594
THF (3 mL) 중 PPh3 (320 mg, 1.22 mmol)의 혼합물에 0 ℃에 THF (3 mL) 중 DIAD (247 mg, 1.22 mmol)가 첨가되었다. 용액은 그 온도에 20 분 동안 교반되었고 7-(2,4-디플루오로페닐)-8-(3-하이드록시프로폭시)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (340 mg, 0.81 mmol)은 THF (4 mL) 중 용액으로서 첨가되었다. 혼합물은 2 시간 동안 실온에 도달하게 되었고 휘발물질은 감압 하에 제거되었다. 컬럼 크로마토그래피에 의한 잔류물의 정제는 11-(2,4-디플루오로페닐)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온 (187 mg, 51%)을 황녹색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 399.1 (M+H)+.
단계 3: 11-(2,4-디플루오로페닐)-8-(7-옥소-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00595
톨루엔 (3 mL) 중 11-(2,4-디플루오로페닐)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온 (180 mg, 0.45 mmol)의 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민 (699 mg, 5.4 mmol) 및 POCl3 (3 mL)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 120 ℃에 1.5 시간 동안 교반되었고 농축되었다. 생성된 잔류물은 디클로로에탄 (2 mL)에 용해되었고 0 ℃에 DMF (5 mL) 중 3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-온 (384 mg, 1.8 mmol) 및 NaHCO3 (757 mg, 9.0 mmol)의 혼합물에 첨가되었다. 이 새로운 반응 혼합물은 실온에 1 시간 동안 교반되었고 휘발물질의 증발 및 크로마토그래피에 의한 미정제 물질의 정제 후, 11-(2,4-디플루오로페닐)-8-(7-옥소-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온 (50 mg, 20%)은 담황색 고체로서 단리되었다.
m/z (ESI, +ve) = 521.1 (M+H)+.
실시예 피리미돈-티오모르폴린-B
12. 일반 정보:
1H NMR 스펙트럼은 어느 한쪽 BRUKER AVANCE III 400MHz 또는 BRUKER FOURIER 300MHz 상에서 어느 한쪽 CDCl3 또는 DMSO-d6으로 기록되었다. 사용된 내부 표준은 CDCl3에 대하여 7.26 ppm 또는 DMSO-d6에 대하여 2.50 ppm에서 어느 한쪽 테트라메틸실란 또는 잔류 양성자화된 용매이었다. 화학적 시프트는 백만분율 (ppm)로 보고된다. NMR 데이터에 대한 약어는 다음과 같다: s = 단일항, d = 이중항, t = 삼중항, m = 다중항, br s = 넓은 단일항, dd = 이중항들의 이중항, dt = 삼중항들의 이중항, tt = 삼중항들의 삼중항, ddd = 이중항들의 이중항의 이중항, d의 육중항 = 이중항들의 육중항. J는 헤르쯔로 측정된 1H NMR 커플링 상수를 나타낸다.
질량 스펙트럼은 대체-스캔 양성 및 음성 모드 전기분무 이온화를 사용하여 Waters ZQ 질량 분석계 상에서 기록되었다. 콘 전압: 30V.
13. 치환된 3환식 티오모르폴린 화합물에 대한 중간체의 합성
6-클로로-7-(2,4-디플루오로페닐)-8-요오도퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
반응 도식 1
Figure pct00596
5-아미노-2-클로로-2',4'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산 (2)
디옥산/H2O (200 mL/40 mL) 중 2-아미노-4-브로모-5-클로로벤조산 (20 g, 79.7 mmol), (2,4-디플루오로페닐)보론산 (37.8 g, 239.1 mmol) 및 K2CO3 (33 g, 239.1 mmol)의 혼합물에 Xphos-Pd-G2 (4.7 g, 5.6 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 80 ℃에 질소 대기 하에 6 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 여과되었고 H2O로 희석되었다. pH는 2N HCl을 사용해 2로 조정되었고, 그 다음 EtOAc로 추출되었다. 유기 층은 염수로 세정되었고 그 다음 진공에서 농축되었다. 수득된 고체는 ACN으로 세정되어 5-아미노-2-클로로-2',4'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산 (7.6 g + 17 g 미정제)을 회백색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: m/z 284.2 [M+H]+
3-아미노-6-클로로-2',4'-디플루오로-2-요오도-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산 (3)
AcOH (250 mL) 중 5-아미노-2-클로로-2',4'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산 (21.6 g, 76.3 mmol)의 혼합물에 NIS (25.7 g, 114.4 mmol)가 0 ℃에 첨가되었다. 반응 혼합물은 rt에 밤새 교반되었다. 반응 혼합물은 진공에서 농축되었고 H2O로 희석되었다. 반응은 Na2S2O3 (aq)에 의해 퀀칭되었고, 그 다음 EtOAc (200 mL)로 추출되었다. 유기 상은 염수 (150 mL )로 세정되었고, 진공에서 농축되어 미정제 생산물 3-아미노-6-클로로-2',4'-디플루오로-2-요오도-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산 (26 g 미정제)을 갈색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: m/z 409.9[M+H] +.
6-클로로-7-(2,4-디플루오로페닐)-8-요오도퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (4)
교반 막대가 장착된 250 mL 유리 압력 용기에 3-아미노-6-클로로-2',4'-디플루오로-2-요오도-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산 (26 g, 63.56 mmol) 및 요소 (38 g, 635.6 mol)가 충전되었다. 용기는 200 ℃에서 예열된 블록 상에 배치되었고 반응은 4 시간 동안 교반되었다. 혼합물 반응 혼합물은 80 ℃로 냉각되었고 물로 희석되었다. 여과 후, 필터 케이크는 석유 에테르/EtOAc (30 mL/10 mL)로 세정되어 6-클로로-7-(2,4-디플루오로페닐)-8-요오도퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (7.6 g, 수율: 27%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: m/z 433.1[M-H]+.
5-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-1-메르캅토펜탄-2-올
반응 도식 2
Figure pct00597
tert-부틸(펜트-4-엔-1-일옥시)디페닐실란 (2)
DMF (400 mL) 중 펜트-4-엔-1-올 (25 g, 290 mmol) 및 이미다졸 (29 g, 435 mmol)의 용액에 TBDPSCl (95 g, 348 mmol)이 0℃에 첨가되었다. 혼합물은 rt에 16 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 농축되어 대부분의 DMF를 제거하였고 이어서 H2O (500 mL가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (500 mL×3)로 추출되었다. 유기 층은 조합되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 PE 중1% EA로 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 생산물 (74 g, 79%)을 담황색 오일로서 제공하였다. MS (ESI) m/z 325.2 [M+H]+.
5-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)펜탄-1,2-디올 (3)
t-BuOH (300 mL) 및 H2O (300 mL) 중 tert-부틸(펜트-4-엔-1-일옥시)디페닐실란 (58 g, 179 mmol)의 용액에 AD-믹스-α가 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 rt에 16 시간 동안 교반되었다. 반응은 NaS2O3 수용액으로 퀀칭되었고 rt에 2 시간 동안 교반되었다. 그 다음 혼합물은 EtOAc (500 mL×3)로 추출되었다. 유기 층은 농축되었고, 잔류물은 DCM 중 5% MeOH로 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 생산물 (55 g, 85%)을 담황색 오일로서 제공하였다. MS (ESI) m/z 359.2 [M+H]+.
5-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-하이드록시펜틸 4-메틸벤젠술포네이트 (4)
DCM (500 mL) 중 5-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)펜탄-1,2-디올 (54 g, 152 mmol) 및 TEA (43 mL, 304 mmol)의 용액에 TsCl (32 g, 167 mmol)이 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 rt에 16 시간 동안 교반되었다. 500 mL의 H2O는 첨가되었고 DCM (500 mL×3)으로 추출되었다. 유기 층은 농축되었고, 잔류물은 PE 중 10% EtOAc로 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 생산물 (50 g, 64%)을 담황색 오일로서 제공하였다. MS (ESI) m/z 513.2 [M+H]+.
5-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-1-메르캅토펜탄-2-올 (5)
건조한 DMF (120 mL) 중 5-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-하이드록시펜틸 4-메틸벤젠술포네이트 (44 g, 87 mmol)의 용액에 NaSH (14 g, 260 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 rt에 1시간 동안 교반되었다. 500 mL H2O는 첨가되었고 EtOAc (400 mL×3)로 추출되었다. 유기 층은 농축되었고, 잔류물은 석유 에테르 중 8% EtOAc로 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 생산물 (22 g, 67%)을 담황색 오일로서 제공하였다. MS (ESI) m/z 375.1 [M+H]+.
7-(2,4-디플루오로페닐)-8-요오도-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
반응 도식 3
Figure pct00598
메틸 2-아세트아미도-4-클로로-5-요오도벤조에이트 (2)
AcOH (500 mL) 중 메틸 2-아미노-4-클로로-5-요오도벤조에이트 (50.00 g, 160.51 mmol)의 혼합물에 Ac2O (19.66 g, 192.61 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 100 ℃에 16 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 rt로 냉각되었고, 여과되었고 석유 에테르 (200 mL)로 세정되어 미정제 생산물 (35 g, 수율: 62%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z 353.9 [M+H]+.
메틸 2-아세트아미도-4-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (3)
DMF 중 (350 mL) 메틸 2-아세트아미도-4-클로로-5-요오도벤조에이트 (35.00 g, 98.98 mmol)의 혼합물에 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세테이트 (70.09 g, 395.99 mmol), HMPA (70.98 g, 395.99 mmol) 및 CuI (15.05 g, 79.19 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 90 ℃에 N2 하에 16 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 물 (300 mL)에 부어졌고, EtOAc (200 mL×3)로 추출되었다. 조합된 유기 상은 염수 (500 mL)로 세정되었고 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과 및 농축 후, 잔류물은 석유 에테르/EtOAc = 100/1 내지 20/1로 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 원하는 생산물 (25.00 g, 수율: 84%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z 296.0 [M+H]+.
메틸 5-아세트아미도-2',4'-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트 (4)
디옥산 (200 mL) 및 물 (20 mL) 중 메틸 2-아세트아미도-4-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (20.00 g, 98.98 mmol)의 혼합물에 (2,4-디플루오로페닐)보론산 (35.02 g, 202.95 mmol), Pd(dppf)Cl2 (7.42 g, 10.14 mmol) 및 K3PO4 (43.08 g, 202.95 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 85 ℃에 N2 하에 2 시간 동안 교반되었다. (2,4-디플루오로페닐)보론산 (35.02 g, 202.95 mmol)은 상기 용액에 첨가되었고, 그 다음 혼합물은 85 ℃에 N2 하에 16 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 물 (200 mL)에 부어졌고, EtOAc (150 mL×3)로 추출되었다. 조합된 유기 상은 염수 (300 mL)로 세정되었고 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과 및 농축 후, 잔류물은 석유 에테르 /EtOAc (50/1 내지 15/1)의 기울기를 사용하여 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 원하는 생산물 (16.60 g, 수율: 62%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z 374.0 [M+H]+
메틸 5-아미노-2',4'-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트 (5)
HCl/MeOH (300 mL) 중 메틸 5-아세트아미도-2',4'-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트 (26.00 g, 69.65 mmol)의 혼합물은 70 ℃에 2 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 농축되었고 NaHCO3 (100 mL)의 포화된 수용액은 첨가되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (50 mL×3)로 추출되었다. 조합된 유기 상은 조합되었고, 염수 (100 mL)로 세정되었고 Na2SO4 상에서 건조되었다. 용매는 진공에서 제거되어 미정제 생산물 (23.00 g)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z 332.0 [M+H]+
메틸 3-아미노-2',4'-디플루오로-2-요오도-6-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트 (6)
AcOH (200 mL) 중 메틸 5-아미노-2',4'-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트 (23.00 g, 69.44 mmol)의 혼합물에 NIS (18.75 g, 83.32 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 50 ℃에 2 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 물 (200 mL)에 부어졌고, EtOAc (150 mL×3)로 추출되었다. 조합된 유기 상은 염수 (300 mL)로 세정되었고 Na2SO4 상에서 건조되었다. 여과 및 농축 후, 잔류물은 석유 에테르 /EtOAc = 200/1 내지 20/1로 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 원하는 생산물 (26.00 g, 62% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z 457.9 [M+H]+
7-(2,4-디플루오로페닐)-8-요오도-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (7)
디옥산 (200 mL) 및 물 (200 mL) 중 메틸 3-아미노-2',4'-디플루오로-2-요오도-6-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트 (25.00 g, 54.69 mmol)의 용액에 NaOH (4.37 g, 109.38 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 90 ℃에 3 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 물 (200 mL)에 부어졌다. pH=4~5 조정되었고 EtOAc (150 mL×3)로 추출되었다. 조합된 유기 상은 염수 (300 mL)로 세정되었고 Na2SO4 상에서 건조되었다. 용매는 진공에서 제거되어 3-아미노-2',4'-디플루오로-2-요오도-6-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산 (24 g, 미정제 )을 황색 고체로서 제공하였다.
3-아미노-2',4'-디플루오로-2-요오도-6-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산 (5.00 g, 11.28 mmol) 및 요소 (13.55 g, 225.68 mmol)의 혼합물은 198 ℃에 6 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 80 ℃로 냉각되었고, 물 (200 mL)은 용액에 첨가되었고 1시간 동안 교반되었다. 혼합물은 여과되어 원하는 생산물 (3.00 g, 56% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z 467.9 [M+H]+
(R)-벤질 4-(2-하이드록시-3-메르캅토프로필)피페리딘-1-카르복실레이트
반응 도식 4
Figure pct00599
(S)-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (2)
DCM (500 mL) 중 (R)-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올 (50 g, 378 mmol), DMAP (6.0 g, 49 mmol) 및 TEA (105 mL, 755 mmol)의 혼합물에 TsCl (108.2 g, 567.5 mmol)이 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 rt에 밤새 교반되었다. 반응 용액은 NaHCO3 (aq) (1.2 L)에 부어졌고 1시간 동안 교반되었다. 혼합물은 DCM (200 mL)으로 추출되었다. 유기 층은 물 (1 L)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에 농축되어 표제 화합물 (119.3 g, 미정제)을 무색 오일로서 제공하였고, 이는 다음 단계에 추가 정제 없이 사용되었다. MS (ESI) m/z 287.1 [M+H]+.
(S)-4-(요오도메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 (3)
아세톤 (900 mL) 중 (S)-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (119.3 g, 378.3 mmol)의 혼합물에 NaI (1.12 kg, 7.57 mol)가 첨가되었다. 혼합물은 75 ℃에 밤새 교반되었다. 반응 용액은 여과되었고 용매는 진공에서 제거되었다. 잔류물은 EtOAc (1 L)로 재용해되었고 생성된 용액은 물 (1.5 L), Na2SO3 (aq, 500 mL) 및 염수 (500 mL)로 세정되었다. 수 상은 EtOAc (1 L)로 추출되었다. 조합된 유기 상은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제되어 표제 화합물 (81.4 g, 1.08 mmol, 83% 수율)을 황색 액체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.31-4.25 (m, 1H), 4.17-4.13 (m, 1H), 3.80-3.77 (m, 1H), 3.27-3.24 (m,1H), 3.14 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).
(R)-tert-부틸 4-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (4)
디옥산 (550 ml) 중 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (54 g, 174.8 mmol)의 혼합물에 Ni(dme)Br2 (5.4 g, 17.5 mmol), Cy-DMEDA (2.48 g, 17.5 mmol) 및 t-BuOK (39.2 g, 349.6 mmol)가 0 ℃에 N2 하에 첨가되었다. 혼합물은 60 ℃로 18 시간 동안 가열되었고 H2O로 희석되었고 EtOAc로 추출되었다. 유기 층은 물 및 염수로 세정되었다. 용매는 진공에서 제거되었고, 잔류물은 석유 에테르 /EtOAc (10:1)의 혼합물로 컬럼에 의해 정제되어 (R)-tert-부틸 4-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (29.5 g, 57% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; LC-MS:m/z 198.1.[M+H-Boc]+.
(R)-tert-부틸 4-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (5)
MeOH (300 mL) 중 (R)-tert-부틸 4-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (29.5 g, 99.3 mol)의 혼합물에 Pd/C ( 7 g)가 첨가되었다. 혼합물은 rt에 H2 하에 4 시간 동안 교반되었다. 반응은 LCMS에 의해 완료된 것으로 결정되었고 혼합물은 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되어 (R)-tert-부틸 4-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (22 g, 미정제)를 황색 오일로서 제공하였다; LC-MS: m/z 200.2 [M+H-Boc]+.
(R)-3-(피페리딘-4-일)프로판-1,2-디올 (6)
rt에 DCM (40 ml) 중 (R)-tert-부틸 4-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (22 g, 73.6 mmol)의 혼합물에 TFA (40 mL)가 첨가되었다. 그 다음 혼합물은 rt에 2 시간 동안 교반되었다. 완료 후, pH는 NH3.H2O를 사용해 7~8로 조정되었다. 혼합물은 농축되어 미정제 화합물 6 (R)-3-(피페리딘-4-일)프로판-1,2-디올 (13 g, 미정제)을 옅은 황색 오일로서 제공하였다; LC-MS: m/z 160.1.[M+H] +.
(R)-벤질 4-(2,3-디하이드록시프로필)피페리딘-1-카르복실레이트 (7)
THF (90 mL) 및 H2O (90 mL) 중 (R)-3-(피페리딘-4-일)프로판-1,2-디올 (12 g, 75.5 mol) 및 Na2CO3 (24 g, 226.5 mmol)의 혼합물에 CbzCl (19.3 g, 113.2 mol)이 천천히 0 ℃에 첨가되었다. 그 다음 혼합물은 0 ℃에 3시간 동안 교반되었다. 혼합물은 EA (500 mL)로 추출되었고, 유기 상은 염수 (300 mL)로 세정되었다. 용매는 진공에서 제거되었고, 잔류물은 DCM/MeOH (30/1)의 혼합물로 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 표제 (R)-벤질 4-(2,3-디하이드록시프로필)피페리딘-1-카르복실레이트 (15 g, 68% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다. LC-MS: m/z 294.1[M+H]+.
(R)-벤질 4-(2-하이드록시-3-메르캅토프로필)피페리딘-1-카르복실레이트 (8)
DCM (150 mL) 중 (R)-벤질 4-(2,3-디하이드록시프로필)피페리딘-1-카르복실레이트 (15 g, 51.13 mmol) 및 TEA (10.3 g, 102.26 mmol)의 용액에 TsCl (8.77 g, 46.02 mmol)이 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 rt에 4 시간 동안 교반되었고 H2O (500 mL)는 첨가되었다. 반응 혼합물은 DCM (500 mL×3)으로 추출되었다. 용매는 진공에서 제거되었고, 잔류물은 DCM/MeOH (20/1)의 혼합물로 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 표제 생산물 (13.6 g, 59%)을 담황색 오일로서 제공하였다. MS (ESI) m/z 448.1 [M+H]+.
(R)-벤질 4-(2-하이드록시-3-메르캅토프로필)피페리딘-1-카르복실레이트 (9)
건조한 DMF (50 mL) 중 (R)-벤질 4-(2-하이드록시-3-메르캅토프로필)피페리딘-1-카르복실레이트 (13.6 g, 30.42 mmol)의 용액에 NaSH (5.1 g, 91.28 mmol)가 첨가되었고, 혼합물은 rt에 N2 하에 1 시간 동안 교반되었다. H2O (200 mL)는 첨가되었고 생성된 혼합물은 EA (200 mL×3)로 추출되었다. 용매는 진공에서 제거되었고, 잔류물은 PE/EA (2/1)의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 원하는 생산물 (5.3 g, 56%)을 담황색 오일로서 제공하였다. MS (ESI) m/z 310.1 [M+H]+.
(R)-벤질 4-(3-하이드록시-2-메르캅토프로필)피페라진-1-카르복실레이트
반응 도식 5
Figure pct00600
(R)-벤질 4-(옥시란-2-일메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (2)
ACN (150mL) 중 (S)-옥시란-2-일메틸 3-니트로벤젠술포네이트 (25 g, 96.52 mmol)의 용액에 벤질 피페라진-1-카르복실레이트 (19.3 g, 75.75 mmol) 및 K2CO3 (24 g, 175.5 mmol)이 0 ℃에 질소 대기 하에 첨가되었다. 혼합물은 실온에 22 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 용매는 진공에서 제거되었고, 잔류물은 DCM/MeOH (50:1)의 혼합물로 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 원하는 미정제 생산물 (24.5 g)을 담황색 오일로서 제공하였다. LC-MS: m/z 277.4 [M+H]+.
(R)-벤질 4-(3-하이드록시-2-메르캅토프로필)피페라진-1-카르복실레이트 (3)
THF (250 mL) 중 (R)-벤질 4-(옥시란-2-일메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (24.5 g, 88.7 mmol) 및 트리페닐포스핀 (17.4 g, 97.5 mmol)의 혼합물에 TBAF (26.7 mL, 26.7 mmol, THF 중 1M)가 0 ℃에 질소 대기 하에 천천히 첨가되었다. 혼합물은 실온에 1 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 용매는 진공에서 제거되었고, 잔류물은 DCM/MeOH =100:1-80:1의 기울기로 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 표제 생산물 (20.8 g, 67 mmol, 수율: 76%)을 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.31 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 3.80-3.78 (m, 1H), 3.54-3.50 (m, 4H), 3.39 (s, 1H), 2.66-2.57 (m, 4H), 2.46-2.40 (m, 4H), 1.57-1.52 (m, 1H); LC-MS: m/z 311.5 [M+H]+.
6-클로로-7-(2,4,6-트리플루오로페닐)-8-요오도퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
반응 도식 6
Figure pct00601
메틸 5-아미노-2-클로로-2',4',6'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트 (2)
THF (50 mL) 및 물 (10 mL) 중 메틸 2-아미노-5-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (11.00 g, 35.4 mmol)의 혼합물에 2-브로모-1,3,5-트리플루오로벤젠 (22.39 g, 106.1 mmol), Xphos-Pd-G2 (2.78 mg, 3.54 mmol) 및 K3PO4 (22.49 g, 106.1 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 55 ℃에 N2 하에 15 시간 동안 교반되었고，완료 후, 용매는 진공에서 제거되었고, 잔류물은 석유 에테르/EtOAc (20/1 내지 2/1)의 기울기로 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 원하는 생산물 (10.8 g, 95% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z 316.0 [M+H]+
메틸 3-아미노-6-클로로-2',4',6'-트리플루오로-2-요오도-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트 (3)
아세트산 (50 mL) 중 메틸 5-아미노-2-클로로-2',4',6'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트 (10.8 g, 34.18 mmol)의 혼합물에 NIS (11.54 g, 51.27 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 30 ℃에 12 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 농축되었고 잔류물은 sat.NaHCO3 (100 mL)에 부어졌고, EtOAc (50 mL×3)로 추출되었다. 조합된 유기 상은 염수 (100 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 농축되어 미정제 생산물 (7.36 g, 미정제)을 황색 고체로서 제공하였다.
3-아미노-6-클로로-2',4',6'-트리플루오로-2-요오도-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산 (4)
메탄올 (100 mL) 및 물 (10 mL) 중 메틸 3-아미노-6-클로로-2',4',6'-트리플루오로-2-요오도-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트 (7.36 g, 16.70)의 혼합물에 NaOH (2.67 g, 66.76 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 70 ℃에 3 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 물 (200 mL)에 부어졌고, pH는 4~5로 조정되었고 혼합물은 EtOAc (50 mL×3)로 추출되었다. 조합된 유기 상은 염수 (50 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 농축되어 생산물 (4.56 g, 46% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z 427.9 [M+H]+
6-클로로-8-요오도-7-(2,4,6-트리플루오로페닐)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (5)
3-아미노-6-클로로-2',4',6'-트리플루오로-2-요오도-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산 (4.56 g, 10.67 mmol) 및 요소 (12.81 g, 213.58 mmol)의 혼합물은 180 ℃에 6 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 80 ℃로 냉각되었다. 물 (200 mL)은 혼합물에 첨가되었고 1 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 여과되어 원하는 생산물 (2.4 g, 수율: 51%)을 옅은 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z 452.9 [M+H]+
치환된 3환식 티오모르폴린 화합물의 합성
G. 실시예 99
(3R)-7-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온
Figure pct00602
(S)-2-하이드록시프로필 4-메틸벤젠술포네이트 (2)
DCM (30 mL) 중 (S)-프로판-1,2-디올 (3.5 g, 46 mmol) 및 TEA (7.7 mL, 55.2 mmol)의 혼합물에 TsCl (8.78g, 46 mmol)이 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 rt에 2 시간 동안 교반되었다. 용매는 증발되었고 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제되어 표제 화합물 (3.0g, 13 mmol, 28% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다. MS (ESI) m/z 230.28 [M+H]+.
(S)-1-메르캅토프로판-2-올 (3)
EtOH (10 mL) 중 (S)-2-하이드록시프로필 4-메틸벤젠술포네이트 (1.5 g, 6.5 mmol)의 혼합물에 NaHS (1.1g, 19.5 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 50 ℃에 0.5시간 동안 교반되었다. 용매는 진공에서 제거되었고, 잔류물은 DCM으로 희석되었다. 여과물은 감압 하에 농축되어 표제 화합물 (599 mg, 6.5 mmol, 미정제)을 무색 오일로서 제공하였다.
6-클로로-7-(2,4-디플루오로페닐)-8-(((S)-2-하이드록시프로필)티오)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (4)
이소-프로필 알코올 및 에틸렌 글리콜 (15 mL, v/v = 2:1) 중 6-클로로-7-(2,4-디플루오로페닐)-8-요오도퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (1.5g, 3.45 mmol), CuI (262 mg, 1.38 mmol), (S)-1-메르캅토프로판-2-올 (599 mg, 3.45 mmol) 및 K2CO3 (1.43g, 10.3 mmol)의 혼합물은 질소 대기 하에 85 ℃에 5 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 농축되었고 잔류물은 DCM/MeOH (50:1-30:1)의 기울기로 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 원하는 생산물 (311 mg, 0.78 mmol, 22% 수율)을 담황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 398.9 [M-H]+.
(3R)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(3H,6H)-디온 (5)
THF (50 mL) 중 6-클로로-7-(2,4-디플루오로페닐)-8-(((S)-2-하이드록시프로필)티오)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (321 mg, 0.8 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.26 g, 4.83 mmol)의 혼합물에 DEAD (842 mg, 4.83 mmol)가 0 ℃에 질소 대기 하에 천천히 첨가되었다. 혼합물은 실온에 1 시간 동안 교반되었다. DCM (50 mL)은 첨가되었다. 유기 상은 물 (50 mLx2)로 세정되었고 Na2SO4 상에서 건조되었다. 용매는 진공에서 제거되었고, 잔류물은 석유 에테르/EtOAc (0-50%)의 혼합물로 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 표제 생산물 (100mg, 0.26 mmol, 32% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 380.9 [M-H]+.
(3S)-tert-부틸 4-((3R)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (6)
ACN (2 mL) 중 (3R)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij] 퀴나졸린-5,7(3H,6H)-디온 (100 mg, 0.26 mmol) 및 K2CO3 (181 mg, 1.31 mmol), DMAP (4 mg, 0.02 mmol)의 용액에 Ts2O (128 mg, 0.39 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 rt에 5 시간 동안 교반되었다. 그 다음 (S)-tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (117 mg , 0.41 mmol) 및 TEA (0.1 mL, 0.78 mmol)는 상기 혼합물에 첨가되었고 rt에 2시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 감압 하에 농축되었고, 잔류물은 PE/EA (20%-80%)의 기울기로 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 원하는 생산물 (72 mg, 수율: 49 %)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 563.0 [M+H]+;
(3R)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-7-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (7)
디클로로메탄 (2 mL) 중 (3S)-tert-부틸 4-((3R)-9-클로로-10 -(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (72 mg, 0.12 mmol)의 용액에 TFA (0.7 mL)가 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 rt에 1 시간 동안 교반되었고 농축되어 미정제 생산물 (72 mg, 미정제)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 463.0 [M+H]+;
(3R)-7-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (8)
디클로로메탄 (3 mL) 중 (3R)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-7-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (72 mg , 0.12 mmol) 및 트리에틸 아민 (65 mg, 0.64 mmol)의 혼합물에 아크릴 무수물 (32 mg, 0.25 mmol)이 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 rt에 1 시간 동안 교반되었다. 용매는 진공에서 제거되었고, 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 원하는 생산물 (25 mg, 38% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 517.1 [M+H]+.
H. 실시예 341
(3R)-3-(3-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)프로필)-7-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온
Figure pct00603
(S)-7-브로모-8-((5-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-하이드록시펜틸)티오)-6-클로로퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (2)
디옥산 (10 mL) 중 7-브로모-6-클로로-8-요오도퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (572 mg, 1.42 mmol), Xantphos (123 mg, 0.21 mmol), K2CO3 (392 mg, 2.84 mmol)의 혼합물에 5-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-1-메르캅토펜탄-2-올 (800 mg, 2.14 mmol) 및 Pd2(dba)3 (128 mg, 0.14 mmol)이 rt에 첨가되었다. 반응 혼합물은 50 ℃에 질소 대기 하에 22 시간 동안 교반되었다. 용매 제거 후, 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 /메튼올 = 100/1 내지 50/1)에 의해 정제되어 화합물 (2) (S)-7-브로모-8-((5-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-하이드록시펜틸)티오)-6-클로로퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (510 mg, 수율 : 55%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: m/z 647.6 [M-H]+
(R)-10-브로모-3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)프로필)-9-클로로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(3H,6H)-디온 (3)
THF (10 mL) 중 (S)-7-브로모-8-((5-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-하이드록시펜틸)티오)-6-클로로퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (1.0 g, 1.51 mmol) 및 트리페닐포스핀 (587.1 mg, 2.25 mmol)의 혼합물에 DEAD (411.7 mg, 2.25 mmol)가 천천히 0 ℃에 질소 대기 하에 첨가되었다. 혼합물은 실온에 1 시간 동안 교반되었다. 유기 상은 물 (50 mL x 2)로 세정되었고, Na2SO4(S) 상에서 건조되었고 농축되었다. 잔류물은 PE/EA=0-50%의 기울기로 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 생산물 (788.1 mg, 1.25 mmol, 수율: 83%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z=630.1 [M-H]+.
(S)-tert-부틸 4-((R)-10-브로모-3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)프로필)-9-클로로-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(4)
ACN (20 mL) 중 (R)-10-브로모-3-(3-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)프로필)-9-클로로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(3H,6H)-디온 (1.68 mg, 2.67 mmol) 및 K2CO3 (1.84 g, 13.35 mmol)의 용액에 TPSCl (1.2 g, 4.05 mmol)이 첨가되었고, 혼합물은 rt에 5 시간 동안 교반되었다. 반응이 완료된 후, (S)-tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1.60 g, 8.01 mmol)는 첨가되었다. 생성된 혼합물은 rt에 2 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 DCM/MeOH (30:1-20:1)의 기울기로 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 원하는 생산물 (610 mg, 28% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z 813.2 [M+H]+.
(S)-tert-부틸 4-((R)-10-브로모-9-클로로-3-(3-하이드록시프로필)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (5)
THF (5 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-((R)-10-브로모-3-(3-((tert-부틸디페닐실릴) 옥시)프로필)-9-클로로-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (610 mg, 0.75 mmol)의 용액에 TBAF (1 mL, THF 중 1M)가 첨가되었다. 혼합물은 20 ℃에 2 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (50 mL)에 부어졌고 EtOAc (20 mL×3)로 추출되었다. 조합된 유기 상은 염수 (10 mL)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 농축되었다. 잔류물은 DCM/MeOH (30:1-20:1)의 기울기로 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 생산물 (320 mg, 0.56 mmol)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 575.1 [M+H]+
(S)-tert-부틸 4-((R)-10-브로모-9-클로로-5-옥소-3-(3-옥소프로필)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (6)
DCM (5 mL) 중 4-((R)-10-브로모-9-클로로-3-(3-하이드록시프로필)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(5) (290 mg, 0.5 mmol)의 용액에 데스-마틴 시약 (318 mg, 0.75 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 20 ℃에 질소 대기 하에 2 시간 동안 교반되었다. 용매 제거 후, 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 /메탄올 = 30/1)에 의해 정제되어 생산물 (275 mg, 96% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 573.1 [M+H]+
(S)-tert-부틸 4-((R)-3-(3-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)프로필)-10-브로모-9-클로로-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (7)
DCM 중 (S)-tert-부틸 4-((R)-10-브로모-9-클로로-5-옥소-3-(3-옥소프로필)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (275 mg, 0.50 mmol) 및 (1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄 (150 mg, 1.5 mmol)의 용액에 나트륨 시아노보로하이드리드 (150 mg, 0.75 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 20 ℃에 2 시간 동안 교반되었다. 용매 제거 후, 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 /메탄올 = 20/1)에 의해 정제되어 원하는 생산물 (300 mg, 90% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 656.2 [M+H]+
(3S)-tert-부틸 4-((3R)-3-(3-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)프로필)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (8)
디옥산 (5 mL) 및 H2O (0.8 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-((R)-3-(3-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)프로필)-10-브로모-9-클로로-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (140 mg, 0.21 mmol), (2,4-디플루오로페닐)보론산 (160 mg, 1.05 mmol), Pd(dppf)Cl2 (15 mg, 0.02 mmol) 및 K3PO4 (125 mg, 0.63 mmol)의 혼합물은 85 ℃로 질소 대기 하에 3 시간 동안 가열되었다. 혼합물은 농축되었고, 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 /메탄올 = 30/1)에 의해 정제되어 미정제 생산물 (130 mg, 미정제)을 갈색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 688.2 [M+H]+
(3R)-3-(3-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)프로필)-7-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (9)
DCM/TFA (3 mL/1mL) 중 (3S)-tert-부틸 4-((3R)-3-(3-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)프로필)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (130 mg, 0.19 mmol)의 혼합물은 20 ℃에 1 시간 동안 교반되었다. 진공에서 용매 제거하기는 미정제 생산물을 TFA 염 (160 mg, 미정제)으로서 제공하였다.
디클로로메탄 (3 mL) 중 상기 생산물 (160 mg, 미정제) 및 트리에틸 아민 (57 mg, 0.57 mmol)의 혼합물에 아크릴 무수물 (47.8 mg, 0.38 mmol)이 천천히 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 1 시간 동안 교반되었다. 진공에서 용매 제거 후, 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 원하는 생산물 (60 mg, 50% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 642.2 [M+H]+.
I. 실시예 76
7-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00604
6-클로로-7-(2,4-디플루오로페닐)-8-((1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)티오)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (2)
화합물 1 (50 mg, 0.123 mmol, 1 당량) 및 2-메르캅토-2-메틸프로판-1-올 (26 mg, 0.246 mmol, 2 당량)은 5 mL 마이크로파 바이알에 첨가되었고 2-이소프로필 알코올 (0.5 mL) 및 에틸렌 글리콜 (0.25 mL)에 용해되었다. 다음에, 용액은 30 분 동안 N2로 탈기되었고 CuI (9.4 mg, 0.049 mmol, 0.4 당량) 및 K2CO3 (53 mg, 0.381 mmol, 3 당량)은 첨가되었고 이어서 20 분 동안 N2로 추가 탈기되었다. 마이크로파 바이알은 크림프-상단 캡으로 맞춤화되었고 가열된 블록 상에서 90 ℃에 배치되었다. 생성된 반응 혼합물은 불균질성이었고 밝은 황갈색이었다. 33 시간후, 바이알은 가열 블록으로부터 제거되었고, 냉각되었고, 용매는 감압 하에 제거되었다. 이것은 2개 별도 배치 (50 mg, 각각)에서 수행되었고 조합되었다. 조합된 미정제 물질은 CH2Cl2에 현탁되었고 여과되었다. 여과물은 수집되었고, 용매는 회전 증발에 의해 제거되었다. 미정제 물질은 Isolera One Biotage 계기 (0-4% MeOH/CH2Cl2, 10 g 컬럼, 0% (5 CV), 0-4% (20 CV), 4% (5 CV))을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 알려지지 않은 불순물을 함유하는 갈색 오일 (45 mg)을 제공하였지만, 후속 단계에서 사용되었다: TLC (3% MeOH/CH2Cl2) R f = 0.17; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (dd, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14-6.91 (m, 3H), 4.01-3.82 (m, 2H), 3.51-3.30 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.30 (s, 3H); LRMS-ESI (m/z) [M + H]+ C18H16ClF2N2O3S에 대하여 계산치 413.05, 측정치 413.1.
9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온 (3)
화합물 2 (20 mg, 0.048 mmol, 1 당량) 및 PPh3 (19 mg, 0.073 mmol, 1.5 당량)은 10 mL 둥근-바닥 플라스크에 N2 대기 하에 첨가되었고 CH2Cl2 (1 mL, 0.05 M)에 용해되었다. CH2Cl2 (0.73 mL, 0.5 M) 중 DCAD (27 mg, 0.073 mmol, 1.5 당량)의 용액은 실온에 반응 혼합물에 적가식 첨가되었다. 1 시간후, 반응은 LC-MS에 의해 결정된 31% 전환에 도달하였다. 추가의 DCAD (27 mg, 0.073 mmol, 1.5 당량) 및 PPh3 (19 mg, 0.073 mmol, 1.5 당량)은 반응 혼합물에 첨가되었고 15 분후 반응은 LC-MS에 의해 완전 전환에 도달하였다. 반응 혼합물은 CH2Cl2 (약 50 mL)로 희석되었고 침전물은 여과되었다. 여과물은 수집되었고, 용매는 회전 증발에 의해 제거되었다. 미정제 물질은 3% MeOH/CH2Cl2를 사용하여 분취형 박층 크로마토그래피 (Silica Gel 60 F254, 0.5 mm)에 의해 정제되어 화합물 3 (13 mg, 68%)을 백색 고체로서 제공하였다: TLC (3% MeOH/CH2Cl2) R f = 0.51; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) δ 7.98 (s, 1H), 7.18-7.04 (m, 3H), 4.24 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.37 (s, 3H); LRMS-ESI (m/z) [M - H]- C18H12ClF2N2O2S에 대하여 계산치 393.03, 측정치 393.0.
tert-부틸 (3S)-4-(9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-5-옥소-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (4)
화합물 3 (13 mg, 0.033 mmol, 1 당량)은 1 dr 바이알에서 N2 대기 하에 MeCN (0.4 mL, 0.1 M)에 용해되었다. K2CO3 (13.7 mg, 0.099 mmol, 3 당량)은 반응 혼합물에 첨가되었고 반응 혼합물은 간략하게 초음파처리되었다. p-톨루엔술폰산 무수물 (22 mg, 0.066 mmol, 2 당량)은 실온에 반응 혼합물에 첨가되었다. 반응 혼합물은 14 시간 동안 교반되었고 LC-MS에 의해 결정된 거의 완전 전환에 도달하였다. 다음에, tert-부틸 (S)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (13.2 mg, 0.066 mmol, 2 당량) 및 K2CO3 (13.2 mg, 0.066 mmol, 2 당량)은 바이알에 첨가되었고 15 분 동안 실온에 교반되었다. 중간체는 LC-MS에 의해 완전 소비된 것으로 결정되었고 용매는 감압 하에 의해 제거되었다. 혼합물은 CH2Cl2를 사용해 분별 깔때기로 옮겨졌고, 수성 포화된 NH4Cl (10 mL) 및 H2O (10 mL)로 세정되었고, CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었다. 용매는 회전 증발에 의해 제거되어 다른 소수의 알려지지 않은 불순물 이외에도 출발 물질 (~47%; LC-MS에 의해 결정됨)을 함유하였던 황색 오일로서 화합물 4 (26 mg)를 제공하였다. 이 물질은 후속 단계에서와 같이 사용되었다: TLC (3% MeOH/CH2Cl2) R f = 0.32; LRMS-ESI (m/z) [M + H]+ C28H32ClF2N4O3S에 대하여 계산치 577.19, 측정치 577.2.
7-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 (5)
화합물 4 (26 mg 미정제, 0.045 mmol, 1 당량)는 20 dr 바이알에서 무수 CH2Cl2 (3 mL)에 용해되었고 이어서 CF3COOH (1 mL)가 실온에 첨가되었고 캡핑되었다. 15 분후, 반응은 LC-MS에 의해 완료된 것으로 결정되었고 용매는 회전 증발에 의해 제거되었다. 반응 혼합물은 MeOH에 용해되었고, HyperSep SCX 플러그 상에 로딩되었고, MeOH (약 20 mL)로 플러싱되었다. 다음에, 원하는 중간체는 MeOH (약 20 mL) 중 1N NH3으로 용리되었고 수집되었다. 용매는 회전 증발에 의해 제거되었고 미정제 물질은 20 dr 바이알에서 무수 CH2Cl2 (3 mL)에 용해되었고 캡핑되었다. 다음에, DIPEA (8 μL, 0.045 mmol, 1 당량) 이어서 아크릴로일 클로리드 (3.6 μL, 0.045 mmol, 1 당량)는 주사기로 반응에 실온에 첨가되었고 캡핑되었다. 15 분후, 반응은 LC-MS에 의해 완료된 것으로 결정되었고 용매는 회전 증발에 의해 제거되었다. 미정제 물질은 MeOH에 용해되었고, 0.45 μm PTFE 플러그로 여과되었고, 분취형 RP-HPLC (Luna 5 μM C18(2) 100Å, 100 x 30 mm, 5-95% MeCN + 0.1% (v/v) HCOOH 및 H2O + 0.1% (v/v) HCOOH)에 의해 정제되었다. 생산물 분획은 수집되었고, 용매는 회전 증발에 의해 제거되었고, 이어서 탈이온수에서 동결건조 (-91 내지 -71 ℃; < 0.01 mbar)되어 화합물 5 (1.46 mg)를 백색 고체로서 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) δ 7.71 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.33-7.22 (m, 1H), 7.18-7.09 (m, 2H), 6.91-6.73 (m, 1H), 6.29 (dd, J = 16.2. 7.2 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 10.6. 1.9 Hz, 1H), 4.68-3.93 (m, 5H), 3.80-3.45 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.38 (s, 3H); LRMS-ESI (m/z) [M + H]+ C26H26ClF2N4O2S에 대한 계산치 531.14, 측정치 531.2.
J. 실시예 350
(3S)-7-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-10-(2,4-디플루오로페닐)-3-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온
Figure pct00605
벤질 4-((2R)-3-((7-(2,4-디플루오로페닐)-4-하이드록시-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로퀴나졸린-8-일)티오)-2-하이드록시프로필)피페라진-1-카르복실레이트 (2)
에탄-1,2-디올 (30 mL) 및 i-PrOH (30 mL) 중 7-(2,4-디플루오로페닐)-8-요오도-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (2.3 g, 4.91 mmol), (R)-벤질 4-(2-하이드록시-3-메르캅토프로필)피페라진-1-카르복실레이트 (2.28 g, 7.38 mmol), CuI (750 mg, 3.93 mmol) 및 K2CO3 (2.03 g, 14.73 mmol)의 혼합물은 질소 대기 하에 85 ℃에 22 시간 동안 교반되었다. 진공에서 용매 제거 후, 잔류물은 용리제로서 DCM/MeOH=50:1을 사용하여 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 표제 생산물 (1.2 g, 1.84 mmol, 37% 수율)을 담황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z 651.5 [M+H]+.
벤질 4-(((3S)-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-하이드록시-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-3-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (3)
THF (30 mL) 중 벤질 4-((2R)-3-((7-(2,4-디플루오로페닐)-4-하이드록시-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로퀴나졸린-8-일)티오)-2-하이드록시프로필)피페라진-1-카르복실레이트 (1.2 g, 1.84 mmol) 및 트리페닐포스핀 (964 mmol, 3.68 mmol)의 혼합물에 DEAD (640 mg, 3.68 mmol)가 천천히 0 ℃에 질소 대기 하에 첨가되었다. 혼합물은 실온에 1 시간 동안 교반되었다. DCM (50 mL)은 첨가되었다. 유기 상은 물 (50 mL x 2)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 농축되었다. 잔류물은 PE/EA (10:1-5:1의 기울기로 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 원하는 생산물 (710 mg, 1.12 mmol, 61% 수율)을 담황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z 633.6 [M+H]+.
(3S)-tert-부틸 4-((3S)-3-((4-((벤질옥시)카르보닐)피페라진-1-일)메틸)-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (4)
ACN (20 mL) 중 벤질 4-(((3S)-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-하이드록시-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-3-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (710 mg, 1.20 mmol) 및 K2CO3 (497 mg, 3.61 mmol)의 혼합물에 TPSCl (543 mg, 1.8 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 rt에 5시간 동안 교반되었다. 반응이 완료된 후, (S)-tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (720 mg, 3.6 mmol) 및 TEA (370 mg, 3.6 mmol)는 첨가되었다. 생성된 혼합물은 rt에 2 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 PE/EA (20%-80%)의 기울기로 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 원하는 생산물 (720 mg, 수율: 68%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z 815.3 [M+H]+.
(3S)-tert-부틸 4-((3S)-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-3-(피페라진-1-일메틸)-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (5)
메탄올 중 벤질 4-(((3S)-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-하이드록시-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-3-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (640 mg, 0.78 mmol) 및 Pd/C(500 mg)의 혼합물은 수소 대기 하에 3 시간 동안 교반되었다. 여과 후, 용매는 진공에서 제거되었다. 잔류물은 DCM/MeOH (5%-10%)의 기울기로 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 원하는 생산물 (410 mg, 77% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z 680.2 [M+H]+.
(3S)-tert-부틸 4-((3S)-10-(2,4-디플루오로페닐)-3-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (6)
EtOH 중 (3S)-tert-부틸 4-((3S)-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-3-(피페라진-1-일메틸)-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij] 퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.22 mmol) 및 아세트알데하이드 (0.5 mL, 물 중 40%)의 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드 (88 mg, 0.44 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 20 ℃에 2 시간 동안 교반되었다. 진공에서 용매 제거 후, 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 /메탄올 = 30/1)에 의해 정제되어 생산물 (118 mg, 75% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z 709.2 [M+H]+
(3S)-10-(2,4-디플루오로페닐)-3-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-7-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (7)
DCM (3 mL) 중 (3S)-tert-부틸 4-((3S)-10-(2,4-디플루오로페닐)-3-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (110 mg, 0.16 mmol)의 용액에 TFA (0.8 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 20 ℃에 2 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 농축되어 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용된 TFA 염으로서 미정제 생산물을 제공하였다.
(3S)-7-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-10-(2,4-디플루오로페닐)-3-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (8)
DCM (3 mL) 중 (3S)-10-(2,4-디플루오로페닐)-3-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-7-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (80 mg, 0.13 mmol) 및 트리에틸 아민 (41 mg, 0.40 mmol)의 혼합물에 아크릴 무수물 (124.5 mg, 0.187 mmol)이 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 1 시간 동안 교반되었다. 농축 후, 잔류물은 분취형-HPLC (H2O 중 5%-95% ACN)에 의해 정제되어 생산물 (25 mg, 29% 수율)을 백색 분말로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.04-6.93 (m, 2H), 6.62-6.53 (m, 1H), 6.39-6.52 (m, 1H), 5.75 (d, J=9.2Hz, 1H), 5.37-5.28 (m, 1H), 4.72-4.68 (m, 1H), 4.51-4.26 (m, 2H), 3.99-3.38 (m, 5H), 3.11-2.97 (m, 2H), 2.82-2.76 (m, 3H), 2.59-2.37 (m, 8H), 1.26-1.22 (m, 3H), 1.09 (t, J=7.2Hz, 3H). MS (ESI) m/z 663.3 [M+H]+
K. 실시예 352
(3S)-7-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-10-(2,4-디플루오로페닐)-3-((4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린- 5(3H)-온
Figure pct00606
(3S)-tert-부틸4-((3S)-10-(2,4-디플루오로페닐)-3-((4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)메틸)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (2)
DCM 중 (3S)-tert-부틸 4-((3S)-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-3-(피페라진-1-일메틸)-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.22 mmol) 및 옥세탄-3-온 (158 mg, 2.2 mmol)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드 (27 mg, 0.44 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 20 ℃에 2 시간 동안 교반되었다. 진공에서 용매 제거 후, 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 /메탄올 = 30/1)에 의해 정제되어 생산물 (150 mg, 미정제)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z 737.2 [M+H]+
(3S)-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-3-((4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온(3)
DCM (3 mL) 중 (3S)-tert-부틸4-((3S)-10-(2,4-디플루오로페닐)-3-((4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)메틸)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (150 mg, 미정제)의 용액에 TFA (0.8 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 20 ℃에 1 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 농축되어 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용된 TFA 염 (160 mg, 미정제)으로서 미정제 생산물을 제공하였다.
(3S)-7-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-10-(2,4-디플루오로페닐)-3-((4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온(4)
DCM (3 mL) 중 (3S)-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-3-((4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)메틸)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (130 mg, 0.18 mmol) 및 트리에틸 아민 (61 mg, 0.60 mmol)의 용액에 아크릴 무수물 (51.0 mg, 0.41 mmol)이 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 1 시간 동안 교반되었다. 진공에서 용매 제거 후, 잔류물은 분취형-HPLC (H2O 중 5%-95% ACN)에 의해 정제되어 생산물 (24 mg, 0.04 mmol)을 백색 분말로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.04-6.93 (m, 2H), 6.65-6.35 (m, 2H), 5.78 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.33-5.30 (m, 1H), 4.69-4.42 (m, 7H), 3.80-3.40 (m, 6H), 3.08-2.99 (m, 2H), 2.88-2.74 (m, 3H), 2.58-2.53 (m, 3H), 2.31-2.17 (m, 3H), 1.49-1.48 (m, 3H). MS (ESI) m/z 691.2 [M+H]+
L. 실시예 353
(3S)-7-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-10-(2,4-디플루오로페닐)-3-((1-에틸피페리딘-4-일)메틸)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온
Figure pct00607
벤질 4-((2R)-3-((7-(2,4-디플루오로페닐)-4-하이드록시-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로퀴나졸린-8-일)티오)-2-하이드록시프로필)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (2)
에탄-1,2-디올 (10 mL) 및 i-PrOH (10 mL) 중 7-(2,4-디플루오로페닐)-8-요오도-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (1.17 g, 2.5 mmol), (R)-벤질 4-(2-하이드록시-3-메르캅토프로필)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (1.0 g, 3.25 mmol), CuI (381 mg, 2.0 mmol) 및 K2CO3 (1.04 g, 7.5 mmol)의 혼합물은 질소 대기 하에 85 ℃에 4 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 농축되었고 잔류물은 DCM/EA (3:1)의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 원하는 생산물 (725 mg, 1.12 mmol, 44% 수율)을 담황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z 648.7 [M+H]+.
벤질 4-(((3S)-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-하이드록시-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-3-일)메틸)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (3)
THF (150 mL) 중 벤질 4-((2R)-3-((7-(2,4-디플루오로페닐)-4-하이드록시-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로퀴나졸린-8-일)티오)-2-하이드록시프로필)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (525 mg, 0.81 mmol) 및 트리페닐포스핀 (850 mmol, 3.25 mmol)의 용액에 DEAD (566 mg, 3.25 mmol)가 천천히 0 ℃에 질소 대기 하에 첨가되었다. 혼합물은 실온에 1 시간 동안 교반되었다. EtOAc (150 mL)는 첨가되었다. 유기 상은 물 (100 mL x 2)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 농축되었다. 잔류물은 H2O 중 30-95% ACN으로 C18에 의해 정제되어 원하는 생산물 (390 mg, 0.62 mmol, 수율: 77%)을 담황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z 630.7 [M+H]+.
(3S)-tert-부틸 4-((3S)-3-((1-((벤질옥시)카르보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)메틸)-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (4)
ACN (8 mL) 중 벤질 4-(((3S)-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-하이드록시-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-3-일)메틸)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (390 mg, 0.62 mmol) 및 K2CO3 (856 mg, 6.2 mmol)의 용액에 Ts2O (304 mg, 0.93 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 rt에 5시간 동안 교반되었다. 반응이 완료된 후, (S)-tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (372 mg, 1.86 mmol)는 첨가되었다. 생성된 혼합물은 rt에 20 분 동안 교반되었다. 진공에서 용매 제거 후, 잔류물은 H2O 중 30-95% ACN으로 C18에 의해 정제되어 원하는 생산물 (280 mg, 수율: 56%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z 812.2 [M+H]+.
(3S)-tert-부틸 4-((3S)-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-3-(피페리딘-4-일메틸)-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (5)
EtOH 중 (3S)-tert-부틸 4-((3S)-3-((1-((벤질옥시)카르보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)메틸)-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (240 mg, 0.296 mmol) 및 Pd/C (500 mg)의 혼합물은 수소 대기 하에 (50 psi) 18 시간 동안 교반되었다. 여과 후, 여과물은 농축되어 미정제 생산물 (200 mg, 미정제)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z 680.1 [M+H]+.
(3S)-tert-부틸 4-((3S)-10-(2,4-디플루오로페닐)-3-((1-에틸피페리딘-4-일)메틸)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (6)
EtOH 중 (3S)-tert-부틸 4-((3S)-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-3-(피페리딘-4-일메틸)-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.296 mmol) 및 아세트알데하이드 (0.5 mL, 물 중 40%)의 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드 (125 mg, 0.59 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 20 ℃에 2 시간 동안 교반되었다. 진공에서 용매 제거 후, 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 /메탄올 = 30/1)에 의해 정제되어 생산물 (124 mg, 59% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z 708.2 [M+H]+
(3S)-10-(2,4-디플루오로페닐)-3-((1-에틸피페리딘-4-일)메틸)-7-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (7)
DCM (2 mL) 중 (3S)-tert-부틸 4-((3S)-10-(2,4-디플루오로페닐)-3-((1-에틸피페리딘-4-일)메틸)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (124 mg, 0.17 mmol)의 혼합물에 TFA (2 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 20 ℃에 2 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 농축되어 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용된 TFA 염으로서 미정제 생산물을 제공하였다.
(3S)-7-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-10-(2,4-디플루오로페닐)-3-((1-에틸피페리딘-4-일)메틸)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (8)
DCM (2 mL) 중 (3S)-10-(2,4-디플루오로페닐)-3-((1-에틸피페리딘-4-일)메틸)-7-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (100 mg, 0.165 mmol) 및 트리에틸 아민 (33 mg, 0.33 mmol)의 혼합물에 아크릴 무수물 (21 mg, 0.165 mmol)이 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 1 시간 동안 교반되었다. 진공에서 용매 제거 후, 잔류물은 DCM/MeOH (5% NH3 함유) = 30/1로 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 생산물 (40 mg, 37% 수율)을 백색 분말로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.29-7.15 (m, 1H), 7.06-6.95 (m, 2H), 6.61-6.53 (m, 1H), 6.37 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.43-5.38 (m, 1H), 4.71-4.69 (m, 1H), 4.52-4.27 (m, 2H), 3.98-3.95 (m, 0.5H), 3.83-3.80 (m, 0.5H), 3.61-3.43 (m, 2H), 3.13-2.92 (m, 5H), 2.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.01-1.90 (m, 3H), 1.78-1.72 (m, 3H), 1.52-1.32 (m, 6H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 662.2 [M+H]+.
M. 실시예 354
(3S)-7-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-3-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온
Figure pct00608
(R)-벤질 4-(3-((7-브로모-6-클로로-4-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴나졸린-8-일)티오)-2-하이드록시프로필)피페리딘-1-카르복실레이트 (2)
디옥산 중 (60 mL) 7-브로모-6-클로로-8-요오도퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (4.9 g, 12.25 mmol), (R)-벤질 4-(2-하이드록시-3-메르캅토프로필)피페리딘-1-카르복실레이트 (5.3 g, 17.15 mmol), Pd2(dba)3 (1.13 g, 1.23 mmol), XantPhos (1.06 g, 1.84 mmol) 및 K2CO3 (3.38 g, 24.5 mmol)의 혼합물은 질소 대기 하에 50 ℃에 18 시간 동안 교반되었다. 진공에서 용매 제거 후, 잔류물은 DCM/EA (3/1)의 혼합물로 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 생산물 (3.8 g, 수율: 54%)을 담황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z 584.5 [M+H]+.
(S)-벤질 4-((10-브로모-9-클로로-7-하이드록시-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-3-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (3)
THF (1000 mL) 중 (R)-벤질 4-(3-((7-브로모-6-클로로-4-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴나졸린-8-일)티오)-2-하이드록시프로필)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.38 g, 5.8 mmol) 및 트리페닐포스핀 (6.08 g, 23.2 mmol)의 혼합물에 DEAD (4.04 g, 23.2 mmol)가 천천히 0 ℃에 질소 대기 하에 첨가되었다. 혼합물은 실온에 1 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 농축되었고 잔류물은 H2O 중 30-95% ACN으로 C18에 의해 정제되어 생산물 (2.4 g, 73% 수율)을 담황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z 566.5 [M+H]+.
(S)-tert-부틸 4-((S)-3-((1-((벤질옥시)카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)-10-브로모-9-클로로-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (4)
ACN (50 mL) 중 (S)-벤질 4-((10-브로모-9-클로로-7-하이드록시-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-3-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.2 g, 2.12 mmol) 및 K2CO3 (2.9 g, 21.2 mmol)의 용액에 Ts2O (1.38 g, 4.24 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 rt에 5시간 동안 교반되었다. 반응이 완료된 후, (S)-tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1.2 g, 6.36 mmol)는 첨가되었다. 생성된 혼합물은 rt에 20 분 동안 교반되었다. 진공에서 용매 제거 후, 잔류물은 H2O 중 30-95% ACN으로 C18에 의해 정제되어 원하는 생산물 (1.2 g, 80% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z 746.0 [M+H]+.
(3S)-tert-부틸 4-((3S)-3-((1-((벤질옥시)카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (5)
디옥산 (20 mL) 및 H2O (4 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-((S)-3-((1-((벤질옥시)카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)-10-브로모-9-클로로-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1.15 g, 1.5 mmol) 및 (2,4-디플루오로페닐)보론산 (1.2 g, 7.5 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 (219 mg, 0.3 mmol) 및 K3PO4 (954 mg, 4.5 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 80 ℃에 N2 하에 12 시간 동안 교반되었다. 여과 후, 여과물은 농축되어 미정제 생산물 (1.3 g, 미정제)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z 780.1 [M+H]+.
(3S)-tert-부틸 4-((3S)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-3-(피페리딘-4-일메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (6)
EtOH 중 (3S)-tert-부틸 4-((3S)-3-((1-((벤질옥시)카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1.3 g, 1.6 mmol) 및 Pd/C (1.3 g)의 혼합물은 수소 대기 하에 4 시간 동안 교반되었다. 여과 후, 여과물은 농축되어 미정제 생산물 (850 mg, 미정제)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z 646.8 [M+H]+.
(3S)-tert-부틸 4-((3S)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-3-((1-에틸피페리딘-4-일)메틸)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (7)
EtOH 중 (3S)-tert-부틸 4-((3S)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-3-(피페리딘-4-일메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.3 mmol) 및 아세트알데하이드 (0.5 mL, 물 중 40%)의 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드 (98 mg, 0.46 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 20 ℃에 2 시간 동안 교반되었다. 진공에서 용매 제거 후, 및 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 /메탄올 = 10/1)에 의해 정제되어 원하는 생산물 (180 mg, 89% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z 674.2 [M+H]+.
(3S)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-3-((1-에틸피페리딘-4-일)메틸)-7-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (8)
DCM (2 mL) 중 (3S)-tert-부틸 4-((3S)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-3-((1-에틸피페리딘-4-일)메틸)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (180 mg, 0.27 mmol)의 혼합물에 TFA (2 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 20 ℃에 2 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 농축되어 TFA 염으로서 미정제 생산물을 제공하였고, 이는 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되었다.
(3S)-7-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-3-((1-에틸피페리딘-4-일)메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (9)
DCM (2 mL) 중 (3S)-10-(2,4-디플루오로페닐)-3-((1-에틸피페리딘-4-일)메틸)-7-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (100 mg, 0.17 mmol) 및 트리에틸 아민 (34 mg, 0.34 mmol)의 혼합물에 아크릴 무수물 (22 mg, 0.17 mmol)이 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 1 시간 동안 교반되었다. 진공에서 용매 제거 후, 잔류물은 H2O 중 5-95% ACN의 혼합물로 분취형-HPLC에 의해 정제되어 원하는 생산물 (30 mg, 28% 수율)을 백색 분말로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.07-6.95 (m, 2H), 6.67-6.52 (m, 1H), 6.36 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.41-5.28 (m, 1H), 4.74-4.66 (m, 1H), 4.56-4.54 (m, 0.5H), 4.48-4.35 (m, 1H), 4.22-4.16 (m, 0.5H),3.99-3.77 (m, 1H), 3.59-3.39 (m, 3H), 3.09-3.00 (m, 2H), 2.84-2.76 (m, 3H), 2.55-2.35 (m, 9H), 1.48-1.43 (m, 3H), 1.08-1.04 (m, 3H). MS (ESI) m/z 629.3 [M+H]+.
N. 실시예 355
(3S)-7-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-3-((4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온
Figure pct00609
(3S)-tert-부틸 4-((3S)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-3-((4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)메틸)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (2)
DCM (1.5 mL) 중 (3S)-tert-부틸 4-((3S)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-3-(피페라진-1-일메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.31 mmol) 및 옥세탄-3-온 (1.5 mL)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드 (88 mg, 0.44 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 20 ℃에 2 시간 동안 교반되었다. 진공에서 용매 제거 후, 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 /메탄올 = 30/1)에 의해 정제되어 원하는 생산물 (120 mg, 55% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z 703.2 [M+H]+
(3S)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-3-((4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (3)
디클로로메탄 (3 mL) 중 (3S)-tert-부틸 4-((3S)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-3-((4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)메틸)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (120 mg, 0.17 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)가 0 ℃에 첨가되었다. 진공에서 용매 제거 후, 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 /메탄올 = 20/1)에 의해 정제되어 원하는 생산물 (100 mg, 미정제)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 603.1 [M+H]+;
(3S)-7-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-3-((4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (4)
디클로로메탄 (3 mL) 중 (3S)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-3-((4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (80 mg , 0.13 mmol) 및 트리에틸 아민 (26 mg, 0.26 mmol)의 혼합물에 아크릴 무수물 (25 mg, 0.19 mmol)이 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 rt에 1 시간 동안 교반되었다. 진공에서 용매 제거 후, 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 원하는 생산물 (35 mg, 41% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 657.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.07-6.95 (m, 2H), 6.66-6.51 (m, 1H), 6.37 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.40-5.27 (m, 1H), 4.71-4.58 (m, 5.5H), 4.52-4.36 (m, 1H), 4.20 (s, 0.5H), 3.99-3.77 (m, 1H),3.57-3.37 (m, 4H), 3.09-3.01 (m, 2H), 2.85-2.87 (m, 3H), 2.57-2.55 (m, 3H), 2.35-2.31 (m, 4H), 1.48-1.43 (m, 3H).
O. 실시예 356
(3S)-7-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-9-클로로-3-((4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-일)메틸)-10-(2,4-디플루오로페닐)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온
Figure pct00610
(3S)-tert-부틸 4-((3S)-9-클로로-3-((4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-일)메틸)-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (2)
ACN (10 mL) 중 (3S)-tert-부틸 4-((3S)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-3-(피페리딘-4-일메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (210 mg, 0.32 mmol) 및 1,1-디플루오로-2-요오도에탄 (311 mg, 1.62 mmol)의 용액에 K2CO3 (224 mg, 1.62 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 85 ℃에 16 시간 동안 교반되었다. 진공에서 용매 제거 후, 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 /메탄올 = 40/1)에 의해 정제되어 원하는 생산물 (130 mg, 56% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z 711.8 [M+H]+
(3S)-9-클로로-3-((4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-일)메틸)-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (3)
디클로로메탄 (3 mL) 중 (3S)-tert-부틸 4-((3S)-9-클로로-3-((4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-일)메틸)-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (130 mg, 0.18 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)가 0 ℃에 첨가되었다. 진공에서 용매 제거 후, 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 /메탄올 = 20/1)에 의해 정제되어 생산물 (92 mg, 84% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 611.7[M+H]+;
(3S)-7-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-9-클로로-3-((4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-일)메틸)-10-(2,4-디플루오로페닐)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (4)
디클로로메탄 (3 mL) 중 (3S)-9-클로로-3-((4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-일)메틸)-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (70 mg, 0.11 mmol) 및 트리에틸 아민 (22 mg, 0.22mmol)의 용액에 아크릴 무수물 (25 mg, 0.19 mmol)이 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 rt에 1 시간 동안 교반되었다. 진공에서 용매 제거 후, 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 생산물 (41 mg, 42% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 665.8 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.07-6.95 (m, 2H), 6.66-6.51 (m, 1H), 6.36 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.00-5.70 (m, 2H), 5.40-5.32 (m, 1H), 4.71-4.65 (m, 1H), 4.56-4.35 (m, 1.5H), 4.23-4.17 (m, 0.5H), 3.99-3.78 (m, 1H),3.64-3.37 (m, 3H), 3.08-3.00 (m, 2H), 2.84-2.67 (m, 5H), 2.58-2.52 (m, 7H), 1.48-1.43 (m, 3H).
P. 실시예 19
(3S)-7-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-3-((4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-일)메틸)-10-(2,4-디플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온
Figure pct00611
(3S)-tert-부틸 4-((3S)-3-((4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-일)메틸)-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (2)
ACN (5 mL) 중 (3S)-tert-부틸 4-((3S)-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-3-(피페리딘-4-일메틸)-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.22 mmol), 및 1,1-디플루오로-2-요오도에탄 (211 mg, 1.1 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (91 mg, 0.66 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 85 ℃에 16 시간 동안 교반되었다. 진공에서 용매 제거 후, 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 /메탄올 = 40/1)에 의해 정제되어 생산물 (100 mg, 61% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z 745.1 [M+H]+
(3S)-3-((4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-일)메틸)-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (3)
디클로로메탄 (3 mL) 중 (3S)-tert-부틸 4-((3S)-3-((4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-일)메틸)-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.13 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)가 0 ℃에 1 시간 동안 첨가되었다. 진공에서 용매 제거 후, 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 /메탄올 = 20/1)에 의해 정제되어 원하는 생산물 (150 mg, 미정제)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 645.1[M+H]+;
(3S)-7-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-3-((4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-일)메틸)-10-(2,4-디플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (4)
디클로로메탄 (3 mL) 중 (3S)-3-((4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-일)메틸)-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (100 mg, 0.15 mmol) 및 트리에틸 아민 (38 mg, 0.3mmol)의 혼합물에 아크릴 무수물 (25 mg, 0.19 mmol)이 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 rt에 1 시간 동안 교반되었다. 진공에서 용매 제거 후, 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 생산물 (30mg, 28% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 699.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.07-6.94 (m, 2H), 6.71-6.51 (m, 1H), 6.41-6.35 (m, 1H), 6.00-5.69 (m, 2H), 5.38-5.32 (m, 1H), 4.75-4.61 (m, 1H), 4.52-4.23 (m, 2H), 4.04-3.77 (m, 1H), 3.67-3.39 (m, 3H), 3.16-2.80 (m, 2H), 2.79-2.66 (m, 5H), 2.61-2.52 (m, 7H), 1.54-1.43 (m, 3H).
Figure pct00612
Figure pct00613
Figure pct00614
Figure pct00615
Figure pct00616
Figure pct00617
Figure pct00618
Figure pct00619
Figure pct00620
Figure pct00621
Figure pct00622
추가 3환식 모르폴린 실시예
Q. 일반 정보:
1H NMR 스펙트럼은 어느 한쪽 BRUKER AVANCE III 400MHz 또는 BRUKER FOURIER 300MHz 상에서 어느 한쪽 CDCl3 또는 DMSO-d6에 기록되었다. 사용된 내부 표준은 CDCl3에 대하여 7.26 ppm 또는 DMSO-d6에 대하여 2.50 ppm에서 어느 한쪽 테트라메틸실란 또는 잔류 양성자화된 용매이었다. 화학적 시프트는 백만분율 (ppm)로 보고된다. NMR 데이터에 대한 약어는 다음과 같다: s = 단일항, d = 이중항, t = 삼중항, m = 다중항, br s = 넓은 단일항, dd = 이중항들의 이중항, dt = 삼중항들의 이중항, tt = 삼중항들의 삼중항, ddd = 이중항들의 이중항의 이중항, d의 육중항 = 이중항들의 육중항. J는 헤르쯔로 측정된 1H NMR 커플링 상수를 나타낸다.
질량 스펙트럼은 대체-스캔 양성 및 음성 모드 전기분무 이온화를 사용하여 Waters ZQ 질량 분석계 상에서 기록되었다. 콘 전압: 30V.
중간체의 합성
Figure pct00623
4-알릴모르폴린 (2)
DCM (400 mL) 중 모르폴린 (72 g, 0.82 mol)의 용액에 3-브로모프로프-1-엔 (20 g, 10.16 mol)이 0 ℃에 적가식 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 10분 동안 교반되었다. 혼합물은 1M NaOH로 희석되었고, DCM으로 추출되었다. 조합 유기 층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 35 ℃에 진공에서 농축되었다. 잔류물은 실리카-겔 (석유 에테르:EtOAc = 5:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물 (12g, 94.35 mmol, 59% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.90-5.80 (m, 1H), 5.22-5.15 (m, 2H), 3.73-3.71 (m, 4H), 3.0-2.98 (m, 2H), 2.45-2.44 (m, 4H).
4-(2,3-디브로모프로필)모르폴린 하이드로클로리드 (3)
H2O (10 mL) 중 4-알릴모르폴린 (12 g, 94.35 mmol)의 용액에 36% HCl (8.9ml, 103 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 50 ℃로 가열되었다. 그 다음 Br2 (4.8 ml, 94.35 mmol)는 온도가 60 ℃를 초과하지 않는 속도로 첨가되었다. 첨가가 완료된 후, 물은 증발 건조되었다. 톨루엔은 첨가되었고, 혼합물은 농축되어 표제 화합물 (14g, 94.35 mmol, 100% 수율)을 주황색 오일로서 제공하였다.MS (ESI) m/z 288.1 [M+H]+.
(2R,5S)-tert-부틸 4-((S)-10-브로모-9-클로로-3-(모르폴리노메틸)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (5a) 및 (2R,5S)-tert-부틸 4-((R)-10-브로모-9-클로로-3-(모르폴리노메틸)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (5b)
DMF (6 mL) 중 (2R,5S)-tert-부틸 4-(7-브로모-6-클로로-2,8-디하이드록시퀴나졸린-4-일) -2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (2.5 g, 5.12 mmol), 4-(2,3-디브로모프로필)모르폴린 하이드로클로리드 (11.6 g, 35.9 mmol) 및 K2CO3 (7.07 g, 51.2 mmol)의 혼합물은 90 ℃에 밤새 교반되었다. 용매는 증발되었고, 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 1% MeOH)에 의해 정제되어 라세믹 혼합물을 제공하였다. 분리는 키랄 분취형 HPLC (분리 조건: 컬럼: AD-H 5 μm 20 x 150 mm; 이동상: HEP : IPA (0.1% DEA) = 15 mL/분으로 70 : 30; 온도: 25 ℃; 파장: 254 nm)로 실행되어 표제 화합물을 제공하였다: 5a (850 mg) 및 5b (850 mg). MS (ESI) m/z 612.1 [M+H]+.
반응 도식
Figure pct00624
벤질 4-(알릴옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (3)
THF (200 mL) 중 벤질 4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (23.5 g, 0.10 mol)의 혼합물에 NaH (6.0 g, 0.15 mol)가 천천히 0 ℃에 첨가되었다. 생성된 혼합물은 0 ℃에 30 분 동안 교반되었고, rt로 가온되었고 1 시간 동안 교반되었다. 그 다음 3-브로모프로프-1-엔 (13.3 g, 0.11 mol)은 첨가되었다. 혼합물은 rt에 밤새 교반되었다. 혼합물은 NH4Cl (aq)로 퀀칭되었고 EtOAc (500 mL)로 추출되었다. 유기 상은 염수 (300 mL)로 세정되었고, 농축되어 화합물 (3) 벤질 4-(알릴옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (30 g 미정제)를 황색 오일로서 제공하였다.
LC-MS:m/z 276.2[M+H] +.
벤질 4-(2,3-디브로모프로폭시)피페리딘-1-카르복실레이트 (4)
CHCl3 (200 mL) 중 벤질 4-(알릴옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (29.5 g, 01. mol)의 혼합물에 Br2 (12.4 mL, 0.11 mol)가 천천히 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 2 시간 동안 교반되었다. 반응은 Na2S2O3 (aq)으로 퀀칭되었고, 그 다음 DCM (300 mL)으로 추출되었다. 유기 상은 염수 (300 mL)로 세정되었고, 건조되었고 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 ( 석유 에테르 : EtOAc = 10 : 1)에 의해 정제되어 화합물 (4) (37.1 g, 수율 : 85%)을 무색 오일로서 제공하였다.
LC-MS:m/z 433.9[M+H] +.
(2R,5S)-tert-부틸 4-(3-(((1-((벤질옥시)카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)메틸)-10-브로모-9-클로로-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (6)
rt에 DMF (50 ml) 중 화합물 (5) 7-브로모-6-클로로-8-하이드록시퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (6 g, 12.3 mmol) 및 화합물 (4) (13.3 g, 30.7 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (6.8 g, 49.2 mmol)이 첨가되었다. 그 다음 혼합물은 90 ℃에 24 시간 동안 가열되었다. 완료 후, 혼합물은 H2O로 희석되었고 EtOAc로 추출되었고, 물, 염수로 세정되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 용리제로서 DCM:MeOH (50:1)의 혼합물을 사용하여 컬럼에 의해 정제되어 원하는 화합물 6 (8.2 g, 84% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
LC-MS:m/z 760.1.[M+H] +.
(2R,5S)-tert-부틸 4-(10-브로모-9-클로로-5-옥소-3-((피페리딘-4-일옥시)메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (7)
rt에 MeOH (7 ml) 중 화합물 (6) (2R,5S)-tert-부틸4-(3-(((1-((벤질옥시)카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)메틸)-10-브로모-9-클로로-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (530 mg, 0.668 mmol)의 혼합물에 Pd/C (160 mg)가 첨가되었다. 그 다음 혼합물은 rt에 3 시간 동안 H2 대기 하에 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 여과되었고 용리제로서 DCM:MeOH (40:1)의 혼합물을 사용하여 컬럼에 의해 정제되어 화합물 7 (2R,5S)-tert-부틸 4-(10-브로모-9-클로로-5-옥소-3-((피페리딘-4-일옥시)메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (337 mg, 수율:77%)를 옅은 갈색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: m/z 626.1[M+H] +.
(2R,5S)-tert-부틸 4-(10-브로모-9-클로로-3-(((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)메틸)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (8)
MeOH (5 ml) 중 화합물 (7) (2R,5S)-tert-부틸 4-(10-브로모-9-클로로-5-옥소-3-((피페리딘-4-일옥시)메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (337 mg, 0.511 mmol) 및 CH2O (31mg, 1.022 mmol)의 혼합물에 NaBH(OAc)3 (217 mg, 1.022 mmol)이 rt에 첨가되었다. 그 다음 혼합물은 rt에 1 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 농축되었고, 잔류물은 DCM:MeOH 30:1 (5%NH3 함유)의 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 화합물 8 (2R,5S)-tert-부틸 4-(10-브로모-9-클로로-3-(((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)메틸)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (316 mg, 수율 : 92%)를 옅은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS:m/z 640.2[M+H]+.
R. 실시예 245 및 246
반응 도식
Figure pct00625
(S)-3-(1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-디올 (2)
ACN (300 mL) 중 (R)-3-클로로프로판-1,2-디올 (9.27 g, 0.136 mol), 1H-피라졸 (30 g, 0.273 mol) 및 K2CO3 (54.45 g, 0.41 mol)의 혼합물은 75 ℃에 밤새 교반되었다. 여과 후, 용매는 진공에서 제거되었다. 잔류물은 DCM:MeOH (30:1)의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물 (7.85 g, 55.28 mmol, 40% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.26-6.25 (m, 1H), 4.25-4.22 (m, 2H), 4.09-4.05 (m, 2H), 3.59-3.54 (m, 2H), 3.36 (s,1H).
(S)-3-(1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-디일 비스(4-메틸벤젠술포네이트 (3)
DCM (40 mL) 중 (S)-3-(1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-디올 (7.85 g, 55.28 mmol)의 용액에 피리딘 (40 mL) 및 TsCl (31.5g, 165 mmol)이 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 rt에 밤새 교반되었다. 혼합물은 물로 희석되었고, DCM으로 추출되었고, 조합 유기 층은 염수로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 진공에서 농축되었다. 잔류물은 실리카-겔 (석유 에테르:EtOAc=2:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물 (20g, 44.44 mmol, 80% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22-7.70 (m, 2H), 7.61-7.59 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 4H), 7.27-7.25 (m, 2H), 6.13-6.12 (m, 1H), 4.93-4.91 (m,1H), 4.39-4.31 (m, 2H), 4.21-4.17 (m, 1H), 4.00-3.96 (m, 1H), 2.46-2.43 (m, 6H).
(2R,5S)-tert-부틸 4-((R)-3-((1H-피라졸-1-일)메틸)-10-브로모-9-클로로-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (4)
DMF (30 mL) 중 (2R,5S)-tert-부틸 4-(7-브로모-6-클로로-8-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴나졸린-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (3 g, 6.69 mmol), 6(S)-3-(1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-디일 비스(4-메틸벤젠술포네이트) (9 g, 20.8 mmol) 및 K2CO3 (2.77 g, 20.18 mmol)의 혼합물은 90 ℃에 밤새 교반되었다. 혼합물은 물로 희석되었고, EtOAc로 추출되었다. 조합 유기 층은 염수로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 진공에서 농축되었다. 잔류물은 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH=50:1)에 의해 정제되어 1.5 g 미정제 고체를 제공하였고, 이는 추가로 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH=100:1)에 의해 정제되어 표제 화합물 (520 mg, 0.875 mmol, 12% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다, MS (ESI) m/z 595.4 [M+H]+.
(2R,5S)-tert-부틸 4-((3R)-3-((1H-피라졸-1-일)메틸)-9-클로로-10-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (5)
디옥산/H2O (5/1) (5 mL) 중 (2R,5S)-tert-부틸 4-((R)-3-((1H-피라졸-1-일)메틸)-10-브로모-9-클로로-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.5 mmol), (2-플루오로-6-하이드록시페닐)보론산 (236 mg, 1.5 mmol), Ruphos G2 (39 mg, 0.05 mmol) 및 K2CO3 (209 mg, 1.5 mmol)의 혼합물은 90 ℃에 N2 하에 밤새 교반되었다. 혼합물은 진공에서 농축되었다. 잔류물은 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH=50:1)에 의해 정제되어 황색 고체를 제공하였고, 이는 추가로 실리카-겔 (DCM:MeOH=80:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물 (250 mg, 0.4 mmol, 59% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 625.5 [M+H]+.
(3R)-3-((1H-피라졸-1-일)메틸)-9-클로로-7-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-10-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (6)
DCM (3 ml) 중 (2R,5S)-tert-부틸 4-((3R)-3-((1H-피라졸-1-일)메틸)-9-클로로-10-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (250 mg, 0.4 mmol)의 용액에 TFA (1 ml)가 첨가되었다. 혼합물은 rt에 2 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 진공에서 농축되었고, NH3.MeOH에 의해 NH3.MeOH를 사용해 pH = 7~8로 조정하였다. 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:NH3.MeOH=30:1)에 의한 정제는 표제 화합물 (160 mg, 0.3 mmol, 76% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 525.2[M+H]+.
(3R)-3-((1H-피라졸-1-일)메틸)-7-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-9-클로로-10-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (7)
디클로로메탄 (2 mL) 중 (3R)-3-((1H-피라졸-1-일)메틸)-9-클로로-7-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-10-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (160 mg , 0.30 mmol) 및 Et3N의 용액에 아크릴 무수물 (57.6 mg, 0.457 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 rt에 2 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 진공에서 농축되었고, 및 잔류물은 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH=30:1)에 의해 정제되어 황색 고체를 제공하였다. 고체는 분취형-키랄에 의해 정제되어 생산물 7a (42.6 mg, 35.5% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 579.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.41 (m, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.18 (d, J = 6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.65-6.48 (m, 1H), 6.37 (t, J = 14.6 Hz, 1H), 6.06-6.05 (m, 1H), 5.77 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 5.02-5.00 (m, 1.5H), 4.79-4.73 (m, 2H), 4.56-4.38 (m, 3H), 4.33-4.30 (m, 1H, 4.19 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.67-3.51 (m, 1H), 3.18-3.14 (m, 0.5H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.4 Hz, 4H).
그리고 생산물 7b (20 mg, 16% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 579.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.51 (m, 1H), 7.49-7.48 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 1H), 6.81-6.75 (m, 2H), 6.63-6.51 (m, 1H), 6.38 (t, J = 16.2 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.79 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 5.00-4.81 (m, 3H), 4.53-4.31 (m, 4H), 4.19 (d, J = 14 Hz, 0.5H), 4.02-3.97 (m, 1H), 3.75-3.66 (m, 2H), 3.31-3.27 (m, 0.5H), 1.47-1.36 (m, 6H).
S. 실시예 256
(3R)-7-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온
반응 도식
Figure pct00626
(2R,5S)-tert-부틸 4-(10-브로모-9-클로로-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트（2）
DMF (15 mL) 중 (2R,5S)-tert-부틸-4-(7-브로모-6-클로로-2,8-디하이드록시퀴나졸린-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (2 g, 4.09 mmol), 2-(클로로메틸)옥시란 (3.8 g, 40.8 mmol) 및 K2CO3 (1.69 g, 12.29 mmol)의 혼합물은 90 ℃에 밤새 교반되었다. 혼합물은 물로 희석되었고 EtOAc (20 mLx2)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 농축되었다. 잔류물은 실리카-겔 (DCM:MeOH=100:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물 (1.5 g, 2. 75 mmol, 67% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다, MS (ESI) m/z 545.4 [M+H]
(2R,5S)-tert-부틸4-(10-브로모-9-클로로-3-포르밀-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (3)
DCM (10 mL) 중 (2R,5S)-tert-부틸 4-(10-브로모-9-클로로-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (2.8 g, 5.15 mmol) 및 4A 분자체 (5 g)의 용액에 데스-마틴 (2.62 g, 6.18 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 rt에 1시간 동안 교반되었다. 여과 후, 여과물은 농축되었다. 잔류물은 실리카 컬럼 (DCM:EA=5:1)에 의해 정제되어 표제 화합물 (3.18 g, 미정제)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 543.0 [M+H]+.
(2R,5S)-tert-부틸 4-(10-브로모-9-클로로-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (5)
DCM (10 mL) 중 (2R,5S)-tert-부틸 4-(10-브로모-9-클로로-3-포르밀-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1.06 g, 1.95 mmol) 및 1-메틸피페라진 (390.6 mg, 3.9 mmol)의 용액에 NaBH(OAc)3 (826.6 mg, 3.9 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 rt에 N2 하에 1시간 동안 교반되었다. 그 다음 혼합물은 농축되었고, 잔류물은 실리카 컬럼 (DCM:NH3 .MeOH=40:1)에 의해 정제되어 (2R,5S)-tert-부틸 4-(10-브로모-9-클로로-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (850 mg, 1.36 mmol)를 갈색 고체로서 제공하였다.
(2R,5S)-tert-부틸 4-(10-브로모-9-클로로-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (850 mg, 1.36 mmol)의 라세믹 생산물은 키랄 분취형 HPLC (분리 조건: 컬럼: AD-H 5 μm 20 x 150 mm; 이동상: 15 mL/분으로 HEP : IPA (0.1% DEA) = 60 : 40; 온도: 25 ℃; 파장: 254 nm)에 의해 분리되어 표제 화합물 (2R,5S)-tert-부틸 4-((R)-10-브로모-9-클로로-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (440 mg, 52 % 수율, 100 % ee), 및 (2R,5S)-tert-부틸 4-((S)-10-브로모-9-클로로-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (310 mg, 36 % 수율, 99 % ee)를 제공하였다; 키랄 HPLC 분석적: AD-H 상에서는 4.6×150 mm 컬럼을 사용하였음, 이동상: HEP : IPA (0.1% DEA) = 0.5 mL/분으로 60 : 40; 온도: 25 ℃; 파장: 254 nm).
(2R,5S)-tert-부틸-((3R)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (7)
(2R,5S)-tert-부틸 4-((R)-10-브로모-9-클로로-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.16 mmol), (2,4-디플루오로페닐)보론산 (60 mg, 0.38 mmol), K3PO4 (102 mg, 0.48 mmol), Pd(dppf)Cl2 (13 mg, 0.016 mmol) 및 디옥산/H2O (4 mL/0.5 mL)의 혼합물은 80 ℃에 N2 하에 밤새 교반되었다. 혼합물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 실리카 컬럼 (DCM:.MeOH=40:1)에 의해 정제되어 표제 화합물 (64 mg, 61% 수율)을 갈색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 659.2 [M+H]+.
(3R)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (8)
DCM (2 mL) 중 (2R,5S)-tert-부틸 4-((3R)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (64 mg, 0.097 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 rt에 2시간 동안 교반되었다. 혼합물은 감압 하에 농축되었고 NH3 .MeOH를 사용해 pH = 7~8로 조정되었다. 용매는 진공에서 제거되었고, 잔류물은 실리카 컬럼 (DCM:.MeOH=20:1)에 의해 정제되어 표제 화합물 (55 mg, 미정제)을 갈색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 559.5 [M+H]+.
(3R)-7-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (9)
DCM (4 mL) 중 (3R)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (55 mg, 0.10 mmol) 및 TEA (20 mg, 0.20 mmol)의 용액에 아크릴 무수물 (19 mg, 0.15 mmol)이 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 rt에 1시간 동안 교반되었다. 농축 후, 잔류물은 H2O 중 30-95 % ACN으로 분취형-HPLC에 의해 정제되어 표제 화합물 (28 mg, 47% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 613.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.38 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.04-6.93 (m, 2H), 6.66-6.51 (m, 1H), 6.37 (t, J = 15.6 Hz, 1H), 5.77 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.05-4.84 (m, 1H), 4.79-4.67 (m, 2H), 4.41-4.25 (m, 1H), 4.09-3.80 (m, 4H), 3.68-3.65 (m, 0.6H), 3.55-3.51 (m, 0.4H), 2.85-2.66 (m, 2H), 2.62-2.40 (m, 8H), 2.26 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.35-1.21 (m, 6H).
하기 화합물은 유사한 합성 절차를 사용하여 제조되었고 그들의 특성규명은 아래 요약 표에서 아래 제공된다.
Figure pct00627
Figure pct00628
Figure pct00629
Figure pct00630
Figure pct00631
Figure pct00632
Figure pct00633
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Figure pct00637
Figure pct00638
Figure pct00639
Figure pct00640
Figure pct00641
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Figure pct00643
Figure pct00644
Figure pct00645
Figure pct00646
Figure pct00647
Figure pct00648
Figure pct00649
Figure pct00650
Figure pct00651
Figure pct00652
Figure pct00653
Figure pct00654
Figure pct00655
Figure pct00656
Figure pct00657
Figure pct00658
Figure pct00659
중간체의 합성
반응 도식
Figure pct00660
2-아미노-4-브로모-5-클로로-3-플루오로벤조산 (2)
DMF (800 mL) 중 2-아미노-4-브로모-3-플루오로벤조산 (100 g, 0.43 mol)의 용액에 NCS (68 g, 0.51 mol)가 첨가되었다. 그 다음 혼합물은 70 ℃로 16 시간 동안 가열되었다. 완료 후, 혼합물은 수성 H2O (1.5 L)로 퀀칭되었고 EA (2 L)로 추출되었고, Na2SO4로 건조되었고 농축되어 생산물 (139 g, 미정제)을 회색조 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 268.1[M-H]+
7-브로모-6-클로로-8-플루오로퀴나졸린-2,4-디올 (3)
2-아미노-4-브로모-5-클로로-3-플루오로벤조산 (139 g, 0.51 mol) 및 요소 (260 g, 4.33 mol)의 혼합물은 180 ℃로 6 시간 동안 가열되었다. 완료 후, 혼합물은 수성 H2O (1.5 L)로 퀀칭되었고, 셀라이트 패드를 통해서 여과되었고, 여과물은 농축되어 미정제 생산물 (130 g, 미정제)을 회색조 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 293.1[M-H]+
7-브로모-2,4,6-트리클로로-8-플루오로퀴나졸린 (4)
7-브로모-6-클로로-8-플루오로퀴나졸린-2,4-디올 (130 g, 0.51 mol) 및 POCl3 (800mL)의 혼합물은 120 ℃로 16 시간 동안 가열되었다. 완료 후, 혼합물은 수성 H2O (1.5 L)로 퀀칭되었고, 셀라이트 패드를 통해서 여과되었고, 여과물은 농축되었고 PE/EA = 4:1로 실리카 컬럼에 의해 정제되어 생산물 (59 g, 35% 수율:)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS：m/z 311.1[M-H-Cl]+
(2R,5S)-tert-부틸-4-(7-브로모-2,6-디클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-일)-2,5-디메틸피페라진 -1-카르복실레이트 (5)
THF (200 mL) 중 7-브로모-2,4,6-트리클로로-8-플루오로퀴나졸린 (25 g, 75.76 mmol) 및 Et3N (15.3 g, 151.5 mmol)의 냉각된 혼합물에 (2R,5S)-tert-부틸 2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (16.2 g, 75.76 mmol)가 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 실온에 4 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 EtOAc (500 mL)로 용해되었고, 물 (300 mLx3)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 농축되어 원하는 생산물 (35.78 g, 수율: 93%)을 황색 고체로서 제공하였고, 이는 다음 단계에 추가 정제 없이 사용되었다. LC-MS: m/z 509.3[M+H].
(2R,5S)-tert-부틸-4-(7-브로모-2,8-디-tert-부톡시-6-클로로퀴나졸린-4-일)-2,5-디메틸- 피페라진 -1-카르복실레이트 (6)
건조한 THF (180 mL) 중 (2R,5S)-tert-부틸 4-(7-브로모-2,6-디클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-일)-2,5-디메틸 피페라진-1-카르복실레이트 (35.78 g, 70.4 mmol)의 용액에 t-BuONa (16.9 g, 176.08 mmol)가 첨가되었다. 그 다음 혼합물은 60 ℃로 4 시간 동안 가열되었다. 완료 후, 혼합물은 수성 NH4Cl로 퀀칭되었고 EtOAc로 추출되었고, Na2SO4로 건조되었고 농축되었다. 잔류물은 용리제로서 PE:EA (15:1)의 혼합물을 사용하여 실리카에 의해 정제되어 생산물 (33 g, 78% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 601.5[M+H].
(2R,5S)-tert-부틸-4-(7-브로모-6-클로로-2,8-디하이드록시퀴나졸린-4-일)-2,5-디메틸 피페라진-1-카르복실레이트 (7)
DCM (70 mL) 중 (2R,5S)-tert-부틸-4-(7-브로모-2,8-디-tert-부톡시-6-클로로퀴나졸린-4-일) -2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (33 g, 55.0 mmol)의 용액에 TFA (70 mL)가 첨가되었고, 혼합물은 25 ℃에 3 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 감압 하에 농축되어 미정제 7-브로모-6-클로로-4-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일) 퀴나졸린-2,8-디올 (30 g)을 제공하였고, 이는 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되었다. DCM (150 mL) 중 7-브로모-6-클로로-4-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)퀴나졸린-2,8-디올 (33 g, 85.05 mmol)의 용액에 (Boc)2O (18.54 g, 85.05 mmol)가 첨가되었고, 혼합물은 rt에 16 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 농축되었다. 잔류물은 DCM/MeOH (5%NH3) (40:1)의 혼합물로 실리카에 의해 정제되어 원하는 생산물 (24 g, 58% 수율)을 담녹색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 489.3[M+H].
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Figure pct00661
4,5-디브로모펜탄-1-올 (2)
DCM (180 mL) 중 펜트-4-엔-1-올 (25 g, 0.29 mol)의 냉각된 혼합물에 Br2 (50.5 g, 0.32 mol)가 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 20 분 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 Na2S2O3 (aq.)에 의해 퀀칭되었고, 그 다음 DCM으로 추출되었고, 농축되었고 잔류물은 용리제로서 PE/EA (10:1)를 사용하여 컬럼에 의해 정제되어 원하는 생산물 (44 g, 63% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다.
(2R,5S)-tert-부틸 4-((R)-10-브로모-9-클로로-3-(3-하이드록시프로필)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (3a)
잔류물 ((2R,5S)-tert-부틸-4-(7-브로모-6-클로로-2,8-디하이드록시퀴나졸린-4-일)-2,5-디메틸 피페라진-1-카르복실레이트 (15 g, 30.73 mmol)는 DMF (180 ml)에 용해되었고, K2CO3 (16.9 g, 122.92 mmol) 이어서 4,5-디브로모펜탄-1-올 (22.5 g, 92.21 mmol)이 첨가되었다. 그 다음 혼합물은 90 ℃로 밤새 가열되었다. 완료 후, 혼합물은 H2O로 희석되었고, 그 다음 EA로 추출되었고, 물 및 염수로 세정되었고, 농축되었고 용리제로서 DCM/MeOH (30:1)의 혼합물을 사용하여 컬럼에 의해 정제되어 생산물 (12.98 g, 31% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 571.0[M+H]+.
상기 라세믹 혼합물은 MeOH (15 mL)로 용해되었고 키랄 분취형 HPLC (분리 조건: 컬럼: AD-H 5 μm 20 x 250 mm; 이동상: HEP : IPA(0.1%DEA) = 15 mL/분으로 70 : 30; 온도: 25 ℃; 파장: 254 nm)에 의해 분리되어 표제 화합물 (3.26 g, 25 % 수율, 100 % ee)을 제공하였다; 키랄 HPLC 분석적: 온 ; AD-H는 5 μm 4.6×250 mm 컬럼을 사용하였음, 이동상: HEP : IPA(0.1%DEA) = 1 mL/분으로 70 : 30; 온도: 25 ℃; 파장: 254 nm).
T. 실시예 270:
(3R)-3-(3-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)프로필)-7-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온
합성 도식
Figure pct00662
(2R,5S)-tert-부틸4-((3R)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-3-(3-하이드록시프로필)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (2)
디옥산 (20 mL) 및 H2O (4 mL)의 혼합물 중 (S)-벤질 (2R,5S)-tert-부틸 4-((R)-10-브로모-9-클로로-3-(3-하이드록시프로필)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1.2 g, 2.10 mmol), (2,4-디플루오로페닐)보론산 (992 mg, 6.31 mmol), Pd(dppf)Cl2 (307 mg, 0.42 mmol) 및 K3PO4 (2.2 g, 10.50 mmol)의 혼합물은 85 ℃에 질소 대기 하에 3 시간 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 농축되었고, 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 30/1)에 의해 정제되어 미정제 생산물 (1.15 g, 90% 수율)을 갈색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 605.2 [M+H]+
(2R,5S)-tert-부틸 4-((3R)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-3-(3-옥소프로필)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (3)
DCM (20 mL) 중 (2R,5S)-tert-부틸4-((3R)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-3-(3-하이드록시프로필)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1.15 g, 1.9 mmol)의 혼합물에 데스-마틴 시약 (1.61 g, 3.8 mmol)이 첨가되었고, 혼합물은 20 ℃에 질소 대기 하에 3 시간 동안 교반되었고, 농축되었고, 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 30/1)에 의해 정제되어 원하는 생산물 (1.1 g, 96% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 603.2 [M+H]+
(2R,5S)-tert-부틸-4-((3R)-3-(3-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)프로필)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (4)
DCM 중 (2R,5S)-tert-부틸-4-((3R)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-3- (3-옥소프로필)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1- 카르복실레이트 (210 mg, 0.34 mmol) 및 (1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄 (70 mg, 0.68 mmol)의 혼합물에 나트륨 시아노보로하이드리드 (43 mg, 0.68 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 20 ℃에 2 시간 동안 교반되었고 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 /메탄올 = 30/1)에 의해 정제되어 생산물 (330 mg, 78% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 686.2 [M+H]+
(3R)-3-(3-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)프로필)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (5)
DCM/TFA (3 mL/1mL) 중 (2R,5S)-tert-부틸-4-((3R)-3-(3-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)프로필)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (142 mg, 0.21 mmol)의 용액은 20 ℃에 1 시간 동안 교반되었고, 농축되었고 감압 농축되어 TFA 염으로서 미정제 생산물을 제공하였다.
(3R)-3-(3-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)프로필)-7-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (6)
디클로로메탄 (3 mL) 중 (3R)-3-(3-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)프로필)-7-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (110 mg , 0.25 mmol) 및 트리에틸 아민 (50 mg, 0.50 mmol)의 혼합물에 아크릴 무수물 (28 mg, 0.23 mmol)이 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 1 시간 동안 교반되었고 그 다음 농축되었다. 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 생산물 (119 mg, 48% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 640.2 [M+H]+.
실시예의 표
상이한 3차 아민 중간체는 환원적 아미노화 반응을 통해서 알데하이드 중간체 3 및 상응하는 아민을 사용하여 합성되었다. 나머지 단계는 상기 기재된 조건 하에 실행되었다.
Figure pct00663
Figure pct00664
Figure pct00665
Figure pct00666
Figure pct00667
Figure pct00668
Figure pct00669
Figure pct00670
Figure pct00671
Figure pct00672
Figure pct00673
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Figure pct00675
Figure pct00676
Figure pct00677
Figure pct00678
Figure pct00679
Figure pct00680
Figure pct00681
Figure pct00682
Figure pct00683
Figure pct00684
중간체의 합성
반응 도식
Figure pct00685
(S)-벤질 4-(2,3-디하이드록시프로필)피페리딘-1-카르복실레이트 (2)
t-부탄올 (9 mL) 및 H2O (9 mL) 중 벤질 4-알릴피페리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 1.93 mmol)의 혼합물에 AD-믹스-알파 (2 g)가 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 rt에 밤새 교반되었다. LCMS는 완료됨을 보여주었고, EA (50 mL) 이어서 Na2SO3 (30 mL)이 부분으로 첨가되었다. 반응은 10 분 동안 0 ℃에 및 30 분 동안 rt에 교반되었다. 유기 상은 분리되었고, 수성 층은 EtOAc로 추출되었다. 조합된 유기 상은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 5% MeOH)에 의해 정제되어 표제 화합물 (446 mg, 1.52 mmol, 79% 수율)을 옅은 황색 오일로서 제공하였다. MS (ESI) m/z 294.1[M+H].
(S)-벤질 4-(2,3-비스(토실옥시)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트 (3)
DCM (6 mL) 및 TEA (461 mg, 4.57 mmol) 중 (S)-벤질 4-(2,3-디하이드록시프로필)피페리딘-1-카르복실레이트 (446 mg, 1.52 mmol)의 혼합물에 TsCl (1.16g, 6.08 mmol)이 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 rt에 밤새 교반되었다. 용매는 증발되었고, 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제되어 표제 화합물 (650 mg, 1.08 mmol, 71% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다. MS (ESI) m/z 602.1 [M+H]+.
(2R,5S)-tert-부틸-4-((R)-3-((1-((벤질옥시)카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)-10-브로모-9-클로로-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (4)
DCM (6 mL) 중 (2R,5S)-tert-부틸 4-(7-브로모-6-클로로-2,8-디하이드록시퀴나졸린-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (74 mg, 0.15 mmol) 및 (S)-벤질 4-(2,3-비스(토실옥시)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트 (272 mg, 0.15 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (62 mg, 0.45 mmol)이 첨가되었고, 혼합물은 90 ℃에 밤새 교반되었다. 용매는 증발되었고 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 2% MeOH)에 의해 정제되어 표제 화합물 (85 mg, 0.11 mmol, 76% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다, e.e. = 58%, 25% 영역-이성질체 함유. MS (ESI) m/z 746.0 [M+H]+.
실시예 288:
(3R)-7-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-3-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온
반응 도식
Figure pct00686
(2R,5S)-tert-부틸-4-((3R)-3-((1-((벤질옥시)카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (2)
디옥산 (3 mL) 및 H2O (0.5 mL)의 혼합물 중 (2R,5S)-tert-부틸 4-((R)-3-((1-((벤질옥시)카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)-10-브로모-9-클로로-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (250 mg, 0.34 mmol), (2,4-디플루오로페닐)보론산 (212 mg, 1.34 mmol), Pd(dppf)Cl2 (25 mg, 0.034 mmol) 및 (214 mg, 1.008 mmol)의 혼합물은 80 ℃에 질소 대기 하에 8 시간 동안 가열되었다. 혼합물은 농축되었고, 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 50/1)에 의해 정제되어 미정제 생산물 (245 mg, 93% 수율)을 옅은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 778.1 [M+H]+.
(2R,5S)-tert-부틸-4-((3R)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-3-(피페리딘-4-일메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (3)
MeOH (3 mL) 중 (2R,5S)-tert-부틸-4-((3R)-3-((1-((벤질옥시)카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (245 mg, 0.32 mmol)의 용액에 Pd/C (80 mg)가 첨가되었다. 혼합물은 rt에 H2 하에 1 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 여과되었고 감압 하에 농축되어 원하는 생산물 (188 mg, 91% 수율)을 황색 고체로서 제공하였고, 이는 다음 단계에 추가 정제 없이 사용되었다. LC-MS: m/z 644.2[M+H]+.
(2R,5S)-tert-부틸 4-((3R)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-3-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (4)
MeOH (3 mL) 중 (2R,5S)-tert-부틸-4-((3R)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-3-(피페리딘-4-일메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (188 mg, 0.29 mmol) 및 HCHO (50 mg, 0.58 mmol, H2O 중 35%)의 용액에 NaB(OAc)3H (123 mg, 0.58 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 rt에 2 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 용매는 진공에서 제거되었다. 잔류물은 DCM:MeOH (20:1)의 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼에 의해 정제되어 원하는 생산물 (173 mg, 수율: 91%)을 옅은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 658.2[M+H]+.
(3R)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-3-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (5)
DCM (1 ml) 중 (2R,5S)-tert-부틸 4-((3R)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-3-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (173 mg, 0.26 mmol)의 용액에 TFA (1 ml)가 첨가되었다. 혼합물은 rt에 2 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 용매 및 과량의 TFA는 제거되어 미정제 생산물 (120 mg)을 황색 고체로서 제공하였고, 이는 다음 단계에 추가 정제 없이 사용되었다. LC-MS: m/z 558.1[M+H]+.
(3R)-7-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-3-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (6)
디클로로메탄 (2 mL) 중 (3R)-9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-3-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (120 mg , 0.21 mmol) 및 트리에틸 아민 (42 mg, 0.42 mmol)의 혼합물에 아크릴 무수물 (27 mg, 0.21 mmol)이 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 1 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 용매는 진공에서 제거되었다. 잔류물은 분취형-HPLC에 의해 정제되어 생산물 (17 mg, 13% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z 612.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43-7.41 (m, 1H), 7.33-7.26 (m, 1H), 7.04-6.94 (m, 2H), 6.66-6.51 (m,1H), 6.37 (t, J = 15.6 Hz, 1H), 5.79-5.75 (m, 1H), 5.03-4.97 (m, 1H), 4.88-4.82 (m, 1.5H), 4.43-4.29 (m, 2H), 4.09-4.05 (m, 1.5H), 3.97-3.79 (m, 2H), 3.68-3.51 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.07-1.92 (m, 2H), 1.88-1.64 (m, 5H), 1.62-1.48 (m, 2H), 1.35-1.33 (m, 3H), 1.26-1.21 (m, 3H).
상이한-알킬 중간체는 환원적 아미노화 반응 또는 알킬 할리드와의 알킬화를 통해서, 상응하는 알데하이드를 사용하여 합성되었다. 추가의 단계는 상기 기재된 조건 하에 실행되었다.
Figure pct00687
Figure pct00688
Figure pct00689
Figure pct00690
Figure pct00691
Figure pct00692
상기 표에서 화합물은 아래 실시예에서 실례된 것과 유사한 방식으로 제조된다.
중간체의 합성:
Figure pct00693
2-아미노-4-브로모-5-클로로-3-플루오로벤조산 (2)
DMF (800 mL) 중 2-아미노-4-브로모-3-플루오로벤조산 (100 g, 0.43 mol)의 용액에 NCS (68 g, 0.51 mol)가 첨가되었다. 그 다음 혼합물은 70 ℃로 16 시간 동안 가열되었다. 완료 후, 혼합물은 수성 H2O (1.5 L)로 퀀칭되었고 EtOAc (2 L)로 추출되었고, Na2SO4로 건조되었고 농축되어 생산물 (139 g, 미정제)을 회색조 고체로서 제공하였다. LC-MS m/z: 268.1[M-H]+
7-브로모-6-클로로-8-플루오로퀴나졸린-2,4-디올 (3)
2-아미노-4-브로모-5-클로로-3-플루오로벤조산 (139 g, 0.51 mol) 및 요소 (260 g, 4.33 mol)의 혼합물은 180 ℃로 6 시간 동안 가열되었다. 완료 후, 혼합물은 수성 H2O (1.5 L)로 퀀칭되었고, 셀라이트 패드를 통해서 여과되었다. 여과물은 농축되어 미정제 생산물 (130 g, 미정제)을 회색조 고체로서 제공하였다. LC-MS m/z: 293.1[M-H]+
7-브로모-2,4,6-트리클로로-8-플루오로퀴나졸린 (4)
7-브로모-6-클로로-8-플루오로퀴나졸린-2,4-디올 (130 g, 0.51 mol) 및 POCl3 (800 mL)의 혼합물은 120 ℃로 16 시간 동안 가열되었다. 완료 후, 혼합물은 수성 H2O (1.5 L)로 퀀칭되었고, 셀라이트 패드를 통해서 여과되었다. 여과물은 농축되었고 석유 에테르/EtOAc = 4:1의 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼에 의해 정제되어 생산물 (59 g, 35% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-M m/z: 311.1[M-H-Cl]+
(2R,5S)-tert-부틸-4-(7-브로모-2,6-디클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (5)
THF (200 mL) 중 7-브로모-2,4,6-트리클로로-8-플루오로퀴나졸린 (25 g, 75.76 mmol) 및 Et3N (15.3 g, 151.5 mmol)의 혼합물에 (2R,5S)-tert-부틸 2,5-디메틸피페라진 -1-카르복실레이트 (16.2 g, 75.76 mmol)가 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 실온에 4 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 EtOAc (500 mL)로 희석되었고, 물 (300 mLx3)로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 농축되어 원하는 생산물 (35.78 g, 93% 수율)을 황색 고체로서 제공하였고, 이는 다음 단계에 추가 정제 없이 사용되었다. LC-MS m/z: 509.3[M+H].
(2R,5S)-tert-부틸-4-(7-브로모-2,8-디-tert-부톡시-6-클로로퀴나졸린-4-일)-2,5-디메틸- 피페라진 -1-카르복실레이트 (6)
건조한 THF (180 mL) 중 (2R,5S)-tert-부틸 4-(7-브로모-2,6-디클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-일)-2,5-디메틸 피페라진-1-카르복실레이트 (35.78 g, 70.4 mmol)의 용액에 t-BuONa (16.9 g, 176.08 mmol)가 첨가되었다. 그 다음 혼합물은 60 ℃로 4 시간 동안 가열되었다. 완료 후, 혼합물은 수성 NH4Cl로 퀀칭되었고 EtOAc로 추출되었고 Na2SO4로 건조되었다. 유기 층은 농축되었고, 잔류물은 석유 에테르/EtOAc = 15:1의 혼합물 실리카에 의해 정제되어 생산물 (33 g, 78% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: m/z = 601.5[M+H].
(2R,5S)-tert-부틸-4-(7-브로모-6-클로로-2,8-디하이드록시퀴나졸린-4-일)-2,5-디메틸 피페라진-1-카르복실레이트 (7)
DCM (70 mL) 중 (2R,5S)-tert-부틸-4-(7-브로모-2,8-디-tert-부톡시-6-클로로퀴나졸린-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (33 g, 55.0 mmol)의 용액에 TFA (70 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 25 ℃에 3 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 감압 하에 농축되어 미정제 7-브로모-6-클로로-4-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)퀴나졸린-2,8-디올 (30 g, 미정제)을 제공하였고, 이는 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되었다.
DCM (150 mL) 중 7-브로모-6-클로로-4-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)퀴나졸린-2,8-디올 (33 g, 85.05 mmol)의 용액에 (Boc)2O (18.54 g, 85.05 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에 16 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 농축되었다. 잔류물은 DCM/MeOH (0.5% 수산화암모늄 함유) = 40:1의 혼합물을 사용하여 실리카에 의해 정제되어 생산물 (24 g, 58% 수율)을 담녹색 고체로서 제공하였다. LC-MS m/z: 489.3[M+H].
실시예 402: 8-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-3,4-디하이드로-[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6(2H)-온
Figure pct00694
(2R,5S)-tert-부틸 4-(11-브로모-10-클로로-6-옥소-2,3,4,6-테트라하이드로-[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (2)
N,N-디메틸포름아미드 중 (2R,5S)-tert-부틸 4-(7-브로모-6-클로로-8-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴나졸린-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (4.8 g, 10 mmol) 및 1-브로모-3-클로로프로판 (3.0 g, 20 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (4.0 g, 30 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 80 ℃에 16 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 농축되었고 잔류물은 디클로로메탄 중 메탄올 (1-2%)의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 생산물 (2.9 g, 5.5 mmol, 56% 수율)을 제공하였다. MS (ESI) m/z: 529.2 [M+H]+.
(2R,5S)-tert-부틸 4-(10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-6-옥소-2,3,4,6-테트라하이드로-[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (3)
1,4-디옥산 (20 mL) 및 물 (3 mL) 중 (2R,5S)-tert-부틸 4-(11-브로모-10-클로로-6-옥소-2,3,4,6-테트라하이드로-[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1 g, 1.894 mmol)의 용액에 인산삼칼륨 (1.513 g, 5,682 mmol), (2,4-디플루오로페닐)보론산 (1.495 mg, 9.470 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로리드 (139 mg, 0.189 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 85 ℃에 질소 대기 하에 4 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 농축되었고 잔류물은 디클로로메탄/메탄올 (100/1 내지 30/1)의 기울기를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 원하는 생산물 (2R,5S)-tert-부틸 4-(10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-6-옥소-2,3,4,6-테트라하이드로-[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (876 mg, 83% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 561.7 [M+H]+.
10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-8-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-3,4-디하이드로-[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6(2H)-온 (4)
디클로로메탄 (5 mL) 중 (2R,5S)-tert-부틸 4-(10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-6-옥소-2,3,4,6-테트라하이드로-[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.545 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (1 mL)이 0 ℃에 첨가되었다. 반응 용액은 실온에 1 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 농축되었고 잔류물은 디클로로메탄/메탄올 (15/1)의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-8-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-3,4-디하이드로-[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6(2H)-온 (170 mg, 69% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 461.2[M+H]+.
8-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-3,4-디하이드로-[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6(2H)-온 (5)
디클로로메탄 (5 mL) 중 10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-8-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-3,4-디하이드로-[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6(2H)-온 (150 mg, 0.318 mmol) 및 트리에틸 아민 (48 mg, 0.478 mmol)의 혼합물에 아크릴 무수물 (48 mg, 0.382 mmol)이 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 1 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 빙수 (50 mL)에 부어졌고 에틸 아세테이트 (3x20 mL)로 추출되었다. 유기 층은 농축되었고 잔류물은 분취형 고성능 액체 크로마토그래피 (물 중 20% 내지 95% 아세토니트릴)에 의해 정제되어 8-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-3,4-디하이드로-[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6(2H)-온 (110 mg, 66% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.02-6.93 (m, 2H), 6.63-6.51 (m, 1H), 6.37 (t, J = 15.2 Hz, 1H), 5.77 (t, J = 6.8 Hz, 1H, 4.95-4.93 (m, 1H), 4.80-4.79 (m, 0.5H), 4.66-4.56 (m, 1H), 4.43-4.17 (m, 4H), 4.10-4.06 (m, 0.5H), 3.96-3.73 (m, 2H), 3.66 (d, J = 13.6 Hz, 0.5H), 3.48-3.45 (m, 0.5H), 2.34-2.28 (m, 2H), 1.36-1.34 (m, 4H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: 515.1 [M+H]+.
U. 실시예 403:
8-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-2H-스피로[[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-3,3'-옥세탄]-6(4H)-온
Figure pct00695
(2R,5S)-tert-부틸 4-(11-브로모-10-클로로-6-옥소-4,6-디하이드로-2H-스피로[[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-3,3'-옥세탄]-8-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (2)
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 (2R,5S)-tert-부틸 4-(7-브로모-6-클로로-8-하이드록시-2-옥소-1,2-다하이드로퀴나졸린-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (2.4 g, 5 mmol) 및 3,3-비스(브로모메틸)옥세탄 (2.5 g, 10 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (6.7 g, 50 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 80 ℃에 16 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 농축되었다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 1-2% 메탄올)에 의해 정제되어 원하는 생산물 (1.56 g, 2.7 mmol, 54% 수율)을 제공하였다. MS (ESI) m/z: 571.1 [M+H]+.
(2R,5S)-tert-부틸 4-(10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-6-옥소-4,6-디하이드로-2H-스피로[[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-3,3'-옥세탄]-8-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (3)
1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 (2R,5S)-tert-부틸 4-(11-브로모-10-클로로-6-옥소-4,6-디하이드로-2H-스피로[[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-3,3'-옥세탄]-8-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.53 mmol), 2,4-디플루오로페닐보론산 (417 mg, 2.64 mmol) 및 인산삼칼륨 (421 mg, 1.58 mmol)의 용액에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (76 mg, 0.11 mmol)이 실온에 질소 대기 하에 첨가되었다. 혼합물은 80 ℃에 질소 대기 하에 3 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 물로 희석되었고 에틸 아세테이트 (3x100 mL)로 추출되었고, 염수 (100 mL)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었다. 유기 층은 농축되었고, 잔류물은 디클로로메탄/메탄올 (200/1)의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 (2R,5S)-tert-부틸 4-(10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-6-옥소-4,6-디하이드로-2H-스피로[[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-3,3'-옥세탄]-8-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (260 mg, 81% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 603.7 [M+H]+.
10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-8-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-2H-스피로[[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-3,3'-옥세탄]-6(4H)-온 (4)
디클로로메탄 (5 mL) 중 (2R,5S)-tert-부틸 4-(10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-6-옥소-4,6-디하이드로-2H-스피로[[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-3,3'-옥세탄]-8-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (260 mg, 0.43 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (2 mL)이 첨가되었다. 혼합물은 실온에 1 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 농축되었고 디클로로메탄/MeOH (0.5% 수산화암모늄 함유) (30/1)의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-8-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-2H-스피로[[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-3,3'-옥세탄]-6(4H)-온 (168 mg, 미정제)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 503.2 [M+H]+.
8-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-2H-스피로[[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-3,3'-옥세탄]-6(4H)-온 (5)
디클로로메탄 (5 mL) 중 10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-8-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-2H-스피로[[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-3,3'-옥세탄]-6(4H)-온 (140 mg, 0.28 mmol) 및 트리에틸아민 (84 mg, 0.83 mmol)의 혼합물에 아크릴 무수물 (105 mg, 0.83 mmol)이 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 질소 하에 1 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 물 (10 mL)에 부어졌고, 에틸 아세테이트 (5 mL×3)로 추출되었다. 조합된 유기 상은 염수 (10 mL)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고 농축되었다. 잔류물은 분취형 고성능 액체 크로마토그래피 (물 중 5-95% 아세토니트릴)에 의해 정제되어 8-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-2H-스피로[[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-3,3'-옥세탄]-6(4H)-온 (50 mg, 34% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (s, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 7.04-6.94 (m, 2H), 6.66-6.50 (m, 1H), 6.41-6.33 (m, 1H), 5.80-5.75 (m, 1H), 5.00-4.89 (m, 3H), 4.81-4.69 (m, 2H), 4.54-4.50 (m, 2H), 4.48-4.44 (m, 1H), 4.43-4.42 (m, 1H), 4.39-4.28 (m, 2H), 4.16-4.10 (m, 1H), 3.96-3.65 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 1.28-1.26 (d, J = 6.8 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: 557.3 [M+H]+.
V. 실시예 405:
8-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-1'-메틸-2H-스피로[[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-3,4'-피페리딘]-6(4H)-온
Figure pct00696
벤질 11-브로모-8-((2S,5R)-4-(tert-부톡시카르보닐)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-10-클로로-6-옥소-4,6-디하이드로-2H-스피로[[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 (2)
N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 (2R,5S)-tert-부틸 4-(7-브로모-6-클로로-8-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴나졸린-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (500 ng, 1.02 mmol), 탄산나트륨 (326 mg, 3.07 mmol) 및 벤질 4,4-비스((토실옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (950 mg, 1.61 mmol)의 혼합물은 마이크로파에서 100 ℃에 2 시간 동안 가열되었다. 완료 후, 혼합물은 농축되었다. 잔류물은 디클로로메탄/메탄올 = 40:1의 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼에 의해 정제되어 벤질 11-브로모-8-((2S,5R)-4-(tert-부톡시카르보닐)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-10-클로로-6-옥소-4,6-디하이드로-2H-스피로[[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 (160 mg, 21% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 732.3 [M+H]+.
벤질 8-((2S,5R)-4-(tert-부톡시카르보닐)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-6-옥소-4,6-디하이드로-2H-스피로[[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 (3)
1,4-디옥산 (8 mL) 및 물 (1 mL) 중 벤질 11-브로모-8-((2S,5R)-4-(tert-부톡시카르보닐)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-10-클로로-6-옥소-4,6-디하이드로-2H-스피로[[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 (230 mg, 0.31 mmol)의 용액에 인산삼칼륨 (328 mg, 1.55 mmol), 2-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (863 mg, 3.15 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (II) (45 mg, 0.06 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 80 ℃에 질소 대기 하에 10 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 테트라하이드로푸란 (100 mL)으로 희석되었고 여과되었다. 농축 후, 잔류물은 디클로로메탄/메탄올 (100/1 내지 30/1)의 기울기를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 벤질 8-((2S,5R)-4-(tert-부톡시카르보닐)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-6-옥소-4,6-디하이드로-2H-스피로[[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 (230 mg, 미정제)를 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 798.3 [M+H]+.
(2R,5S)-tert-부틸 4-(10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-6-옥소-4,6-디하이드로-2H-스피로[[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-3,4'-피페리딘]-8-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (4)
메탄올 (8 mL) 중 벤질 8-((2S,5R)-4-(tert-부톡시카르보닐)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-6-옥소-4,6-디하이드로-2H-스피로[[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 (230 mg, 0.31 mmol)의 용액에 목탄 상 10% 팔라듐 (150 mg)이 실온에 첨가되었다. 혼합물은 실온에 수소 대기 하에 3 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 여과되었고 농축되어 (2R,5S)-tert-부틸 4-(10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-6-옥소-4,6-디하이드로-2H-스피로[[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-3,4'-피페리딘]-8-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (100 mg, 미정제)를 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 664.1 [M+H]+.
(2R,5S)-tert-부틸 4-(10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-1'-메틸-6-옥소-4,6-디하이드로-2H-스피로[[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-3,4'-피페리딘]-8-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (5)
메탄올 (4 mL) 중 (2R,5S)-tert-부틸 4-(10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-6-옥소-4,6-디하이드로-2H-스피로[[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-3,4'-피페리딘]-8-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.31 mmol) 및 포름알데하이드 (0.5 mL, 0.44 mmol, 물 중 35%)의 용액에 나트륨 시아노보로하이드리드 (29 mg, 0.46 mmol)가 실온에 질소 대기 하에 첨가되었다. 혼합물은 실온에 3 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 농축되었다. 잔류물은 디클로로메탄/메탄올 (50/1 내지 20/1)의 기울기를 사용하여 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 (2R,5S)-tert-부틸 4-(10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-1'-메틸-6-옥소-4,6-디하이드로-2H-스피로[[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-3,4'-피페리딘]-8-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (44 mg, 미정제)를 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 678.9 [M+H]+
10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-8-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-1'-메틸-2H-스피로[[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-3,4'-피페리딘]-6(4H)-온 (6)
디클로로메탄 (2 ml) 중 (2R,5S)-tert-부틸 4-(10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-1'-메틸-6-옥소-4,6-디하이드로-2H-스피로[[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-3,4'-피페리딘]-8-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (44 mg, 0.06 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (0.7 mL)이 0 ℃에 첨가되었다. 반응 용액은 실온에 1 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 농축되었고 잔류물은 디클로로메탄 중 5% 메탄올의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-8-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-1'-메틸-2H-스피로[[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-3,4'-피페리딘]-6(4H)-온 (30 mg, 미정제)을 황색-갈색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 578.4[M+H]+.
8-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-1'-메틸-2H-스피로[[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-3,4'-피페리딘]-6(4H)-온 (7)
디클로로메탄 (2 ml) 중 10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-8-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-1'-메틸-2H-스피로[[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-3,4'-피페리딘]-6(4H)-온 (30 mg, 0.05 mmol) 및 트리에틸 아민 (15 mg, 0.15 mmol)의 혼합물에 아크릴 무수물 (10 mg, 0.08 mmol)이 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 1 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 빙수 (10 mL)에 부어졌고 에틸 아세테이트 (3x20 mL)로 추출되었다. 농축 후, 잔류물은 분취형 고성능 액체 크로마토그래피 (물 중 20% 내지 95% 아세토니트릴)에 의해 정제되어 8-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-1'-메틸-2H-스피로[[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-3,4'-피페리딘]-6(4H)-온 (3 mg, 10% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.05 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65-6.51 (m, 1H), 6.37 (t, J = 14.8 Hz, 1H), 5.78-5.75 (m, 1H), 4.95 (d, J = 26 Hz, 1H), 4.77-4.57 (m, 1H), 4.38-4.24 (m, 2H), 4.11-3.88 (m, 5H), 3.67 (m, 0.5H), 3.42 (m, 0.5H), 2.68-2.60 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.82-1.77 (m, 4H), 1.37-1.26 (m, 6H). MS (ESI) m/z: 632.1 [M+H]+.
W. 실시예 406 및 407:
(3S)-8-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-모르폴리노-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온 및
(3R)-8-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-모르폴리노-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00697
(2R,5S)-tert-부틸 4-(11-브로모-10-클로로-3-하이드록시-6-옥소-2,3,4,6-테트라하이드로-[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (2)
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 (2R,5S)-tert-부틸 4-(7-브로모-6-클로로-8-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로퀴나졸린-4-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (2.0 g, 4.1 mmol) 및 1,3-디브로모프로판-2-올 (1.35 g, 6.2 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (1.69 g, 12.3 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 75 ℃에 16 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 1-2% 메탄올)에 의해 정제되어 생산물 (1.6 g, 2.9 mmol, 72% 수율)을 제공하였다. MS (ESI) m/z: 545.2 [M+H]+.
(2R,5S)-tert-부틸 4-(11-브로모-10-클로로-3-((메틸술포닐)옥시)-6-옥소-2,3,4,6-테트라하이드로-[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (3)
디클로로메탄 (30 mL) 중 (2R,5S)-tert-부틸 4-(11-브로모-10-클로로-3-하이드록시-6-옥소-2,3,4,6-테트라하이드로-[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1.0 g, 1.60 mmol) 및 트리에틸아민 (1.01 g, 7.50 mmol)의 혼합물에 메탄술포닐 클로리드 (863 mg, 7.50 mmol)가 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 실온에 2 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 농축되었다. 잔류물은 디클로로메탄/메탄올 (50:1)의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 미정제 생산물 (3.1 g, 미정제)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 623.6 [M+H]+.
(2R,5S)-tert-부틸 4-(11-브로모-10-클로로-3-모르폴리노-6-옥소-2,3,4,6-테트라하이드로-[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (4)
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 (2R,5S)-tert-부틸 4-(11-브로모-10-클로로-3-((메틸술포닐)옥시)-6-옥소-2,3,4,6-테트라하이드로-[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (3.1 g, 4.98 mmol) 및 모르폴린 (5mL)의 혼합물에 탄산칼륨 (2.06 g, 14.94 mmol) 및 요오드화칼륨 (83 mg, 0.49 mmol)이 밀봉된 바이알에서 질소 대기 하에 첨가되었다. 혼합물은 마이크로파 반응기에서 100 ℃에 3 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 농축되었다. 잔류물은 디클로로메탄/메탄올 (50:1)의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 (2R,5S)-tert-부틸 4-(11-브로모-10-클로로-3-모르폴리노-6-옥소-2,3,4,6-테트라하이드로-[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (390 mg, 0.71 mmol)를 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 614.2 [M+H]+.
(2R,5S)-tert-부틸 4-((R)-11-브로모-10-클로로-3-모르폴리노-6-옥소-2,3,4,6-테트라하이드로-[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (4a) & (2R,5S)-tert-부틸 4-((S)-11-브로모-10-클로로-3-모르폴리노-6-옥소-2,3,4,6-테트라하이드로-[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (4b)
(2R,5S)-tert-부틸 4-(11-브로모-10-클로로-3-모르폴리노-6-옥소-2,3,4,6-테트라하이드로-[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (390 mg, 0.68 mmol)의 라세믹 혼합물은 키랄 분취형 HPLC (분리 조건: 컬럼: Chiralpak AD-H 5 μm 20 x 230 mm; 이동상: 15 mL/분으로 Hep/EtOH = 70/30; 온도: 30 ℃; 파장: 254 nm)에 의해 분리되어 (2R,5S)-tert-부틸 4-((R)-11-브로모-10-클로로-3-모르폴리노-6-옥소-2,3,4,6-테트라하이드로-[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (60 mg, 0.1 mmol) 및 (2R,5S)-tert-부틸 4-((S)-11-브로모-10-클로로-3-모르폴리노-6-옥소-2,3,4,6-테트라하이드로-[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (81 mg, 0.1 mmol)를 제공하였다
(2R,5S)-tert-부틸 4-((3R)-10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-모르폴리노-6-옥소-2,3,4,6-테트라하이드로-[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (5a)
디옥산 (3 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 (2R,5S)-tert-부틸 4-((R)-11-브로모-10-클로로-3-모르폴리노-6-옥소-2,3,4,6-테트라하이드로-[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (60 mg, 0.10 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (14 mg, 0.02 mmol) 및 칼륨 오르토포스페이트 (62 m g, 0.30 mmol)의 혼합물에 2-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (274 mg, 1.0 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 85 ℃에 N2 하에 4 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 농축되었다. 잔류물은 디클로로메탄/메탄올 (50:1)의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 생산물 (61 mg, 0.088 mmol)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 680.2 [M+H]+.
(3R)-10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-8-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-3-모르폴리노-3,4-디하이드로-[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6(2H)-온 (6a)
DCM (3 mL) 중 (2R,5S)-tert-부틸 4-((3R)-10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-모르폴리노-6-옥소-2,3,4,6-테트라하이드로-[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (61 mg, 0.088 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)가 20 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 실온에 1시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 감압 하에 농축되어 미정제 생산물을 TFA 염으로서 (58 mg, 미정제) 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 580.2 [M+H]+.
(3R)-8-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-모르폴리노-3,4-디하이드로-[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6(2H)-온 (7a)
디클로로메탄 (3 mL) 중 (3R)-10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-8-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-3-모르폴리노-3,4-디하이드로-[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6(2H)-온 (58 mg, 미정제) 및 TEA (40 mg, 0.4 mmol)의 용액에 아크릴 무수물 (17 mg, 0.14 mmol)이 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 0℃에 1 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형 고성능 액체 크로마토그래피 (물 중 10% 내지 95% 아세토니트릴)에 의해 정제되어 원하는 생산물 (21 mg, 0.03 mmol)을 백색 분말로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.33 (m, 2H), 7.08-7.03 (m, 1H), 6.62-6.50 (m, 1H), 6.41-6.32 (m, 1H), 5.79-5.73 (m, 1H), 5.53-5.43 (m, 1H), 5.02-4.88 (m, 3H), 4.36-4.31 (m, 1H), 4.09-3.84 (m, 4H), 3.60-3.82 (m, 4H), 2.71-2.49 (m, 5H), 1.34-1.26 (m, 3H), 1.25-1.19 (m, 3H). MS (ESI) m/z: 634.2 [M+H]+.
(2R,5S)-tert-부틸 4-((3S)-10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-모르폴리노-6-옥소-2,3,4,6-테트라하이드로-[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (5b)
디옥산 (2.5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 (2R,5S)-tert-부틸 4-((S)-11-브로모-10-클로로-3-모르폴리노-6-옥소-2,3,4,6-테트라하이드로-[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (81 mg, 0.13 mmol), Pd(dppf)Cl2 (36 mg, 1.3 mmol) 및 K3PO4 (54 m g, 0.39 mmol)의 혼합물에 2-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (274 mg, 1.0 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 85 ℃에 N2 하에 4 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 농축되었다. 잔류물은 디클로로메탄/메탄올 (50:1)의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 생산물 (150 mg, 미정제)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 680.7 [M+H]+.
(3S)-10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-8-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-3-모르폴리노-3,4-디하이드로-[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6(2H)-온 (6b)
DCM (3 mL) 중 (2R,5S)-tert-부틸 4-((3S)-10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-모르폴리노-6-옥소-2,3,4,6-테트라하이드로-[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.17 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)가 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 실온에 1 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 감압 하에 농축되어 미정제 생산물을 TFA 염으로서 (50 mg, 미정제) 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 580.6 [M+H]+.
(3S)-8-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-모르폴리노-3,4-디하이드로-[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6(2H)-온 (7b)
디클로로메탄 (3 mL) 중 (3S)-10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-8-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-3-모르폴리노-3,4-디하이드로-[1,4]옥사제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6(2H)-온 (50 mg, 미정제) 및 TEA (40 mg, 0.4 mmol)의 용액에 아크릴 무수물 (20 mg, 0.16 mmol)이 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 1 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 감압 하에 농축되었고 잔류물은 분취형 고성능 액체 크로마토그래피 (물 중 10% 내지 95% 아세토니트릴)에 의해 정제되어 원하는 생산물 (20 mg, 0.03 mmol)을 옅은 황색 분말로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (s, 1H), 7.39-7.29 (m, 1H), 7.06 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.66-6.54 (m, 1H), 6.37 (t, J = 14.8 Hz, 1H), 5.78 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.34-4.73 (m, 3H), 4.41-3.99 (m, 6H), 3.76-3.66 (m, 5H), 3.34-2.95 (m, 2H), 2.68-2.50 (m, 3H), 1.40-1.38 (m, 3H), 1.26-1.24 (m, 3H). MS (ESI) m/z: 634.2 [M+H]+.
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Figure pct00789
중간체의 합성:
7-클로로-8-요오도-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00790
메틸 2-아세트아미도-4-클로로-5-요오도벤조에이트 (2)
AcOH (500 mL) 중 메틸 2-아미노-4-클로로-5-요오도벤조에이트 (50.00 g, 160.51 mmol)의 혼합물에 Ac2O (19.66 g, 192.61 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 100 ℃에 16 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 여과되었고 석유 에테르 (200 mL)로 세정되어 미정제 생산물 (35 g, 62% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 353.9 [M+H]+.
메틸 2-아세트아미도-4-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (3)
DMF (350 mL) 중 메틸 2-아세트아미도-4-클로로-5-요오도벤조에이트 (35.00 g, 98.98 mmol)의 혼합물에 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세테이트 (70.09 g, 395.99 mmol), HMPA (70.98 g, 395.99 mmol) 및 CuI (15.05 g, 79.19 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 90 ℃에 N2 하에 16 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 물 (300 mL)에 부어졌고, EtOAc (3x200 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 상은 염수 (500 mL)로 세정되었고 Na2SO4 상에서 건조되었다. 여과 및 농축 후, 잔류물은 석유 에테르/EtOAc (100/1 내지 20/1)의 기울기를 사용하여 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 원하는 생산물 (25.00 g, 84% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 296.0 [M+H]+.
메틸 2-아미노-4-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (4)
HCl/MeOH (200 mL) 중 메틸 2-아세트아미도-4-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (20.00 g, 67.79 mmol)의 혼합물은 70 ℃에 2 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 농축되었고 NaHCO3 (100 mL)의 포화된 수용액은 첨가되었다. 생성된 혼합물은 EtOAc (3x50 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 상은 염수 (100 mL)로 세정되었고 Na2SO4 상에서 건조되었다. 용매는 진공에서 제거되어 미정제 생산물 (18.00 g, 미정제)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 254.0 [M+H]+
메틸 2-아미노-4-클로로-3-요오도-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (5)
AcOH (280 mL) 중 메틸 2-아미노-4-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (28.00 g, 110.23 mmol)의 혼합물에 N-요오도숙신이미드 (35.00 g, 143.29 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 50 ℃에 16 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 물 (400 mL)에 부어졌고, EtOAc (3×250 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 상은 염수 (400 mL)로 세정되었고 Na2SO4 상에서 건조되었다. 여과 및 농축 후, 잔류물은 PE (200 mL)로 세정되어 미정제 생산물 (38.00 g, 미정제)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 379.9 [M+H]+
2-아미노-4-클로로-3-요오도-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (6)
디옥산 (200 mL) 및 물 (200 mL) 중 메틸 2-아미노-4-클로로-3-요오도-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (25.00 g, 65.96 mmol)의 용액에 NaOH (5.28 g, 131.92 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 90 ℃에 3 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 물 (200 mL)에 부어졌다. pH는 4~5로 조정되었고 EtOAc (3×150 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 상은 염수 (300 mL)로 세정되었고 Na2SO4 상에서 건조되었다. 용매는 진공에서 제거되어 2-아미노-4-클로로-3-요오도-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (23 g, 미정제)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 365.9 [M+H]+
7-클로로-8-요오도-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (7)
2-아미노-4-클로로-3-요오도-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (5 g, 13.71 mmol) 및 요소 (16.45 g, 274.2 mmol)의 혼합물은 200 ℃에 5 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 80 ℃로 냉각되었고, 물 (100 mL)은 용액에 첨가되었고 1 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 EtOAc (3×100 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 상은 염수 (100 mL)로 세정되었고 Na2SO4 상에서 건조되었다. 여과 및 농축 후, 잔류물은 석유 에테르/EtOAc (4/1)의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 원하는 생산물 (1.76 g, 33% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 388.8 [M-H]-
11'-클로로-10'-(트리플루오로메틸)-2'H,4'H,6'H-스피로[옥세탄-3,3'-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린]-6',8'(7'H)-디온
Figure pct00791
[3-(술파닐메틸)옥세탄-3-일]메탄올 (2)
나트륨 하이드로술피드 수화물 (0.209 g, 2.82 mmol, 1.1 당량)은 무수 DMF (18 mL)에 현탁되었고 아르곤으로 퍼징되었다. (3-(브로모메틸)옥세탄-3-일)메탄올 (0.3 mL, 2.57 mmol, 1.0 당량)은 분리된 바이알에서 무수 DMF (1 mL)에 용해되었고 아르곤으로 퍼징되었다. 15 분후, (3-(브로모메틸)옥세탄-3-일)메탄올의 용액은 나트륨 하이드로술피드 현탁액에 첨가되었고 밀봉된 바이알은 45 ℃에 2 시간 동안 아르곤 하에 교반되었다. 이후, 반응 혼합물은 다음 단계에서 특성규명, 워크-업 및 정제 (용기에 주사기를 통해 아르곤 대기 하에 옮겨짐) 없이 사용되었다.
7-클로로-8-({[3-(하이드록시메틸)옥세탄-3-일]메틸}술파닐)-6-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-2,4-디온 (3)
7-클로로-8-요오도-6-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-2,4-디온 (1.0 g, 2.56 mmol, 1.0 당량)을 함유하는 바이알에, K2CO3 (0.708 g, 5.12 mmol, 2.0 당량) 및 요오드화구리(I) (0.488 g, 2.56 mmol, 1.0 당량)가 첨가되었다. 용매, 이소프로판올 (40 mL) 및 에틸렌 글리콜 (40 mL)은 첨가되었고, 바이알은 아르곤으로 20 분 동안 퍼징되었다. 다음에, 미정제 [3-(술파닐메틸)옥세탄-3-일]메탄올 (0.344 g, 2.56 mmol, 1.0 당량)은 반응 혼합물에 주사기를 통해 아르곤 하에 첨가되었다. 밀봉된 바이알은 80 ℃에 밤새 교반되었다. UPLC에 따라, 아릴 요오디드의 15%는 남았다. 다음에, 추가의 신선하게 제조된 [3-(술파닐메틸)옥세탄-3-일]메탄올 (0.138 g, 1.02 mmol, 0.4 당량)은 첨가되었다. 반응 바이알은 아르곤으로 퍼징되었고, 밀봉되었고, 밤새 80 ℃에 교반되었다. UPLC에 따라, 아릴 요오디드의 6%가 남았다. 다음에, 반응 혼합물은 농축되었고, 수득된 오일은 포화된 수성 NH4Cl 용액에 현탁되었고 그 다음 격렬하게 20 분 동안 교반되었다. NH4Cl 용액은 EtOAc (3 x 100 mL)로 세정되었고, 그 다음 조합된 유기 층은 포화된 수성 NH4Cl (1 x 100 mL)로 세정되었고 MgSO4 상에서 건조되었다. 조합된 유기 층은 회전 증발에 의해 농축되었다. 플래시 크로마토그래피 (Interchim puriFlash® F0120 실리카 겔 컬럼, MeOH/EtOAc = 10:90, 60 분)에 의한 정제는 표제 화합물을 불량한 순도로 제공하였다. EtOAc/아세톤 (1:1, 30 분)으로 크로마토그래피 (Interchim, puriFlash® F0120 실리카 겔 컬럼)에 의한 재정제는 표제 화합물을 백색 고체 (0.535 g, 53% 수율)로서 제공하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.86 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 5.12 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.31 (s, 4H), 3.71 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.21 (s, 2H); LRMS-ESI (m/z) [M - H]- C14H11ClF3N2O4S에 대하여 계산치 395.01, 측정치 395.3.
11'-클로로-10'-(트리플루오로메틸)-2'H,4'H,6'H-스피로[옥세탄-3,3'-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린]-6',8'(7'H)-디온 (4)
7-클로로-8-({[3-(하이드록시메틸)옥세탄-3-일]메틸}술파닐)-6-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린-2,4-디온 (0.485 g, 1.222 mmol, 1.0 당량) 및 트리페닐포스핀 (1.28 g, 4.89 mmol, 4.0 당량)은 CH2Cl2 (무수, 19.4 mL)에 용해되었고 0 ℃로 아르곤 하에 15 분 동안 냉각된 다음 1 분 동안 무수 CH2Cl2 중 디-p-클로로벤질 아조디카르복실레이트 (디-(4-클로로벤질)아조디카르복실레이트, 1.80 g, 4.89 mmol, 4.0 당량)가 적가식 첨가되었다. 반응은 0 ℃에 아르곤 하에 60 분 동안 교반하게 되었다. 60 분후 UPLC는 남아있는 출발 물질 없음을 나타냈다. 침전된 고체는 진공 하에 여과에 의해 단리되었고 CH2Cl2로 세정되었다. 여과물은 포화된 수성 NH4Cl로 세정되었다. 층은 분리되었고, 수성 층은 CH2Cl2 (2 x 25 mL)로 세정되었다. 조합된 유기 층은 회전 증발기에서 건조되었다. EtOAc/헥산 (3:2, 60 분)으로 용리하는, 컬럼 크로마토그래피 (Interchim puriFlash® F0080 실리카 겔 컬럼)에 의한 정제는 표제 화합물을 제공하였다. 원하는 생산물을 가진 분획은 회전 증발에 의해 증발 건조되었고 수득된 물질은 헥산/EtOAc (5:3)의 혼합물에 현탁되었고 격렬하게 교반되었다. 고체는 여과 제거되었고 진공 하에 건조되었다. 표제 화합물은 백색 고체 (340 mg, 67% 수율)로서 수득되었다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.01 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.39 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.72 (br s, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMOS-d 6 ) δ 160.7, 156.3, 151.6, 145.1, 135.6, 129.7, 128.6, 128.4, 123.0, 116.3, 77.5, 65.1, 51.4, 41.4, 37.6; LRMS-ESI (m/z) [M - H]- C14H9ClF3N2O3S에 대하여 계산치 377.00, 측정치 376.84.
X. 실시예 448:
(3S)-7-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-9-클로로-10-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-((3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00792
(R)-7-(옥시란-2-일메틸)-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (2)
아세토니트릴 (50 mL) 중 (S)-옥시란-2-일메틸 3-니트로벤젠술포네이트 (7.9, 30.7 mmol), 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (7.0 g, 30.7mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (12.7 g, 92.1 mmol)이 20 ℃에 질소 대기 하에 첨가되었다. 혼합물은 질소 대기 하에 실온에 20 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 농축되었다. 잔류물은 디클로로메탄 중 2% 메탄올로 용리하는 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 생산물 (6.2 g, 24.7 mmol)을 옅은 황색 오일로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 249.1 [M+H]+.
(R)-1-메르캅토-3-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)프로판-2-올 (3)
테트라하이드로푸란 (50 mL) 중 (R)-7-(옥시란-2-일메틸)-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (6.1 g, 24.6 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오리드 (30.7 mL, 30.7 mmol, 테트라하이드로푸란 중 1.0 M,)의 혼합물에 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라티안 (5.4 g, 30.7 mmol)이 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 실온에 2 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 물 (200 mL)에 부어졌고, 에틸 아세테이트 (3×200 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 상은 염수 (300 mL)로 세정되었고 무수 황산나트륨 상에서 건조되었다. 혼합물은 농축되었고 잔류물은 디클로로메탄/메탄올 (50/1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 (R)-1-메르캅토-3-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)프로판-2-올 (4.8 g, 17.0 mmol, 70% 수율)을 옅은 황색 오일로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 283.1 [M+H]+.
(R)-7-브로모-6-클로로-4-하이드록시-8-((2-하이드록시-3-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)프로필)티오)퀴나졸린-2(1H)-온 (4)
디옥산 (128 mL) 중 7-브로모-6-클로로-4-하이드록시-8-요오도퀴나졸린-2(1H)-온 (3.9 g, 10.0 mmol), 탄산칼륨 (4.14 g, 30.0 mmol), (R)-1-메르캅토-3-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)프로판-2-올 (3.1 g, 11.0 mmol) 및 4,5-비스(디페닐- 포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (1.16 g, 2.0 mmol)의 혼합물에 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (0.92 g, 1.0 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 55 ℃에 질소 대기 하에 8 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 여과되었다. 여과물은 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 1-5% 메탄올)에 의해 정제되어 (R)-7-브로모-6-클로로-4-하이드록시-8-((2-하이드록시-3-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)프로필)티오)퀴나졸린-2(1H)-온 (3.5 g, 63% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 557.0 [M+H]+.
(S)-10-브로모-9-클로로-7-하이드록시-3-((3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (5)
테트라하이드로푸란 (25 mL) 중 (R)-7-브로모-6-클로로-4-하이드록시-8-((2-하이드록시-3-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)프로필)티오)퀴나졸린-2(1H)-온 (3.5 g, 6.3 mmol) 및 트리페닐포스핀 (2.0 g, 7.5 mmol)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트 (1.6 g, 7.5 mmol)가 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 20 분 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 농축되었다. 잔류물은 플래시 크로마토그래피 컬럼 (C18, 물 중 5-95% 아세토니트릴)에 의해 정제되어 (S)-10-브로모-9-클로로-7-하이드록시-3-((3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온을 옅은 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z: 539.0 [M+H]+.
(2R,5S)-tert-부틸 4-((S)-10-브로모-9-클로로-5-옥소-3-((3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (6)
아세토니트릴 (10 mL) 중 (S)-10-브로모-9-클로로-7-하이드록시-3-((3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (1.05 g, 2.0 mmol) 및 K2CO3 (828 mg, 6.0 mmol)의 혼합물에 2,4,6-트리이소프로필벤젠-1-술포닐 클로리드 (906 mg, 3.0 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 20 ℃에 5 시간 동안 교반되었다. 혼합물에 (2R,5S)-tert-부틸 2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1.28 g, 6.0 mmol)가 첨가되었고 20 ℃에 또 다른 3 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 기울기로서 디클로로메탄 중 1-5% 메탄올로 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 원하는 생산물 (580 mg, 0.80 mmol, 40% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS m/z: 735.1 [M+H]+;
(2R,5S)-tert-부틸 4-((3S)-9-클로로-10-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-3-((3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (7)
1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (1 mL) 중 (2R,5S)-tert-부틸 4-((S)-10-브로모-9-클로로-5-옥소-3-((3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (210 mg, 0.28 mmol) 및 삼칼륨 오르토포스페이트 (178 mg, 0.84 mmol)의 혼합물에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (40.2 mg, 0.05 mmol) 및 2-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (391 mg, 1.4 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 90 ℃에 3 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 농축되었고 잔류물은 기울기로서 디클로로메탄 중 1-5% 메탄올로 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 (2R,5S)-tert-부틸 4-((3S)-9-클로로-10-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-3-((3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (203 mg, 0.25 mmol)를 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 801.2 [M+H]+.
(3S)-9-클로로-10-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-7-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-3-((3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (8)
디클로로메탄 (3 ml) 중 (2R,5S)-tert-부틸 4-((3S)-9-클로로-10-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-3-((3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (203 mg, 0.25 mmol)의 냉각된 혼합물에 트리플루오로아세트산 (1 mL)이 20 ℃에 첨가되었다. 반응 용액은 실온에 1 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 농축되었다. 잔류물은 기울기로서 디클로로메탄 중 1-5% 메탄올로 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 (3S)-9-클로로-10-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-7-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-3-((3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (116 mg, 0.165 mmol)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 701.2[M+H]+.
(3S)-7-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-9-클로로-10-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-((3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (9)
디클로로메탄 (5 mL) 중 (3S)-9-클로로-10-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-7-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-3-((3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (116 mg, 0.165 mmol) 및 트리에틸 아민 (100 mg, 1.0 mmol)의 혼합물에 아크릴 무수물 (31 mg, 0.25 mmol)이 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 1 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 빙수 (50 mL)에 부어졌고 에틸 아세테이트 (3x20 mL)로 추출되었다. 유기 층은 Na2SO4 상에서 건조되었고 농축되었다. 잔류물은 분취형 고성능 액체 크로마토그래피 (물 중 10% 내지 95% 아세토니트릴)에 의해 정제되어 생산물을 백색 고체 (43 mg, 0.06 mmol)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59-7.53 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 6.61-6.48 (m, 1H), 6.40-6.32 (m, 1H), 5.79-5.75 (m, 1H), 5.54-5.38 (brs, 1H), 5.03-4.96 (brs, 0.5 H), 4.80-4.70 (m, 1H), 4.38-4.09 (m, 2.5H), 4.07-3.96 (m, 3.5H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.30-3.08 (m, 5.5H), 2.96-2.91 (m, 1H), 2.90-2.83 (m, 2H), 1.46-1.38 (m, 3H), 1.32-1.25 (m, 3H). MS (ESI) m/z: 755.1 [M+H]+.
Y. 실시예 462:
Figure pct00793
(R)-7-(옥시란-2-일메틸)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난 (2)
아세토니트릴 (60 mL) 중 (S)-옥시란-2-일메틸 3-니트로벤젠술포네이트 (5.9 g, 22.8 mmol), 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난 옥살레이트 (4.5 g, 20.7 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (14.3 g, 103.6 mmol)이 0 ℃에 질소 대기 하에 첨가되었다. 혼합물은 실온에 16 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 농축되었고 잔류물은 디클로로메탄/메탄올 (20/1)의 혼합물을 용리하는 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 (R)-7-(옥시란-2-일메틸)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난 (3.45 g, 91% 수율)을 갈색 오일로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 180.1 [M+H]+.
(R)-1-메르캅토-3-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)프로판-2-올 (3)
테트라하이드로푸란 (70 mL) 중 (R)-7-(옥시란-2-일메틸)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난 (3.74 g, 20.4 mmol)의 혼합물에 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라티안 (5.45 g, 30.6 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오리드 (테트라하이드로푸란 중 1.0 M, 6.1 mL, 6.1 mmol)가 0 ℃에 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온에 6 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 농축되었고 잔류물은 디클로로메탄/메탄올 (20/1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 (R)-1-메르캅토-3-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)프로판-2-올 (3.47 g, 78% 수율)을 갈색 오일로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 218.2 [M+H]+.
(R)-7-브로모-6-클로로-4-하이드록시-8-((2-하이드록시-3-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)프로필)티오)퀴나졸린-2(1H)-온 (4)
디옥산 (50 mL) 중 7-브로모-6-클로로-8-요오도퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (4.93 g, 12.3 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (5.09 g, 36.8 mmol), (R)-1-메르캅토-3-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)프로판-2-올 (3.47 g, 16.0 mmol), 4,5-비스(디페닐-포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (1.42 g, 2.45 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (1.12 g, 1.23 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 50 ℃에 질소 대기 하에 16 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 농축되었고 잔류물은 디클로로메탄/메탄올 (20/1)로 용출하는 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 (R)-7-브로모-6-클로로-4-하이드록시-8-((2-하이드록시-3-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)프로필)티오)퀴나졸린-2(1H)-온 (4.47 g, 74% 수율)을 주황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 492.4 [M+H]+.
(S)-3-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일메틸)-10-브로모-9-클로로-7-하이드록시-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (5)
테트라하이드로푸란 (70 mL) 중 (R)-7-브로모-6-클로로-4-하이드록시-8-((2-하이드록시-3-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)프로필)티오)퀴나졸린-2(1H)-온 (3.9 g, 7.95 mmol) 및 트리페닐포스포라닐리덴 (4.16 g, 15.9 mmol)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트 (2.77 g, 15.9 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에 2 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 빙수 (100 mL)에 부어졌고 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출되었다. 혼합물은 농축되었고 잔류물은 디클로로메탄/메탄올 (50/1)로 용출하는 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 (S)-3-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일메틸)-10-브로모-9-클로로-7-하이드록시-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (2.66 g, 71% 수율)을 담황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 474.4 [M+H]+.
(S)-tert-부틸 4-((S)-3-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일메틸)-10-브로모-9-클로로-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (6)
아세토니트릴 (100 mL) 중 (S)-3-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일메틸)-10-브로모-9-클로로-7-하이드록시-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (1.20 g, 2.54 mmol) 및 탄산칼륨 (1.63 g, 25.40 mmol)의 혼합물에 2,4,6-트리이소프로필벤젠술포닐 클로리드 (2.30 g, 7.63 mmol)가 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 30 분 동안 그리고 30 ℃에 1 시간 동안 교반되었다. 완료 후, (2R,5S)-tert-부틸 2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1.53 g, 7.63 mmol)는 반응 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 0 ℃에 또 다른 1 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 빙수 (300 mL)에 부어졌고 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출되었다. 혼합물은 농축되었고 잔류물은 플래시 크로마토그래피 컬럼 (C18, 아세토니트릴/물 = 20% 내지 95%)에 의해 정제되어 (S)-tert-부틸 4-((S)-3-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일메틸)-10-브로모-9-클로로-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (860 mg, 51% 수율)를 옅은 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 655.3[M+H]+.
(S)-tert-부틸 4-((S)-3-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일메틸)-9-클로로-10-(4-플루오로페닐)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (7)
1,4-디옥산 (8 mL) 및 물 (1 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-((S)-3-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일메틸)-10-브로모-9-클로로-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.30 mmol) 및 삼칼륨 오르토포스페이트 (325 mg, 1.53 mmol)의 혼합물에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (45 mg, 0.06 mmol) 및 (4-플루오로페닐)보론산 (214 mg, 1.52 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 85 ℃에 2 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 테트라하이드로푸란 (50 mL)으로 희석되었고 불용성 고체는 여과 제거되었다. 혼합물은 농축되었고 잔류물은 디클로로메탄/메탄올 (50/1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 (S)-tert-부틸 4-((S)-3-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일메틸)-9-클로로-10-(4-플루오로페닐)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (214 mg, 미정제)를 담황색 오일로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 670.2 [M+H]+.
(S)-3-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일메틸)-9-클로로-10-(4-플루오로페닐)-7-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (8)
디클로로메탄 (3 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-((S)-3-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일메틸)-9-클로로-10-(4-플루오로페닐)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (214 mg, 0.32 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (1 mL)이 첨가되었다. 혼합물은 실온에 30 분 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 디클로로메탄/메탄올 (50/1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 (S)-3-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일메틸)-9-클로로-10-(4-플루오로페닐)-7-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (130 mg, 71% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 570.1 [M+H]+.
(S)-3-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일메틸)-7-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-9-클로로-10-(4-플루오로페닐)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (9)
디클로로메탄 (3 mL) 중 (S)-3-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일메틸)-9-클로로-10-(4-플루오로페닐)-7-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (100 mg, 0.17 mmol) 및 트리에틸아민 (54 mg, 0.51 mmol)의 혼합물에 아크릴 무수물 (43 mg, 0.34 mmol)이 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 1 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 빙수 (15 mL)에 부어졌고 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출되었다. 농축 후, 잔류물은 분취형 고성능 액체 크로마토그래피 (기울기로서 물 중 20% 내지 95% 아세토니트릴)에 의해 정제되어 생산물 (50 mg, 46% 수율)을 담황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 1H), 7.23-7.18 (m, 4H), 6.62-6.52 (m, 1H), 6.36 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.29-5.27 (m, 1H), 4.74-4.70 (m, 1H), 4.64 (m, 0.5H), 4.54-4.38 (m, 5H), 4.21-4.19 (m, 0.5H), 3.96-3.95 (m, 0.5H), 3.81-3.77 (m, 0.5H), 3.62-3.49 (m, 2H), 3.37-3.36 (m, 1H), 3.12-3.07 (m, 1H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.49-2.47 (m, 1H), 2.43-2.35 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 4H), 1.48-1.44 (m, 3H). MS (ESI) m/z: 624.1 [M+H]+.
Z. 실시예 481:
(S)-7-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-3-((1-(2,2-디플루오로에틸)아제티딘-3-일)메틸)-10-(4-플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00794
(R)-디메틸 2-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)말로네이트 (3)
디메틸포르미드 (208 mL) 및 테트라하이드로푸란 (104 mL) 중 수소화나트륨 (4.58 g, 190.87 mmol)의 혼합물에 디메틸 말로네이트 (21.6 g, 163.6 mmol)가 0 ℃에 질소 대기 하에 적가식 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 1 시간 동안 가온하게 되었고, 그 다음 (S)-4-(요오도메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 (26.4 g, 109.07 mmol)은 적가식 첨가되었다. 혼합물은 80 ℃로 가열되었고 밤새 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 포화된 수성 염화암모늄 용액으로 퀀칭되었고, 수성 층은 에틸 아세테이트 (2x500 mL)로 추출되었다. 유기 층은 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 농축되었다. 잔류물은 석유 에테르/에틸 아세테이트 (50/1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 (R)-디메틸 2-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)말로네이트 (18 g, 67% 수율)를 옅은 황색 액체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.16-4.10 (m, 1H), 4.08-4.04 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.63-3.56 (m, 2H), 2.24-2.18 (m, 1H), 2.13-2.06 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).
(R)-2-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)프로판-1,3-디올 (4)
테트라하이드로푸란 (150 mL) 중 리튬 알루미늄 하이드리드 (4.07 g, 107.2 mmol)의 혼합물에 (R)-디메틸 2-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)말로네이트 (8.8 g, 35.74 mmol)가 0 ℃에 질소 대기 하에 적가식 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 실온으로 2 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 에테르 (100 mL)로 희석되었고 0 ℃로 냉각되었고, 4 mL 물, 그 다음 4 mL 15% 수산화나트륨 용액 및 12 mL 물로 퀀칭되었다. 유기 층은 분리되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 농축되어 (R)-2-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)프로판-1,3-디올 (5.32 g, 78% 수율)을 무색 오일로서 제공하였고, 이는 다음 단계에 추가 정제 없이 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.25-4.18 (m, 1H), 4.09 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.77-3.68 (m, 4H), 3.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.75-1.68 (m, 1H), 1.63-1.54 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.36 (s, 3H).
(R)-2-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)프로판-1,3-디일 비스(4-메틸벤젠술포네이트) (5)
디클로로메탄 (50 mL) 중 (R)-2-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)프로판-1,3-디올 (5.32 g, 27.96 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (444 mg, 3.63 mmol) 및 트리에틸 아민 (11.3 g, 111.84 mmol)의 용액에 4-톨루엔 술포닐 클로리드 (18.98 g, 99.54 mmol)가 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 실온에 밤새 교반되었다. 200 mL 물은 첨가되었고 디클로로메탄 (3x200 mL)으로 추출되었다. 유기 상은 농축되었고 잔류물은 석유 에테르/에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 (R)-2-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)프로판-1,3-디일 비스(4-메틸벤젠술포네이트) (10.16 g, 73% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 499.1 [M+H]+.
(R)-1-벤질-3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)아제티딘 (6)
아세토니트릴 (90 mL) 중 (R)-2-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)프로판-1,3-디일 비스(4-메틸벤젠술포네이트) (9.9 g, 19.8 mmol), 페닐메탄아민 (7.6 mL, 69.44 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (7.6 mL, 43.69 mmol)이 실온에 첨가되었다. 혼합물은 밤새 가열 환류되었다. 완료 후, 200 mL 물은 첨가되었고 디클로로메탄 (3×200 mL)으로 추출되었다. 유기 상은 농축되었고 잔류물은 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 (R)-1-벤질-3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)아제티딘 (2.84 g, 55% 수율)을 갈색 액체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 262.2 [M+H]+.
(R)-3-(1-벤질아제티딘-3-일)프로판-1,2-디올 (7)
디클로로메탄 (28 mL) 중 (R)-1-벤질-3-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)아제티딘 (2.84 g, 10.88 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (14 mL)이 실온에 첨가되었다. 그 다음 혼합물은 실온에 2 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 농축되었고 암모니아 용액을 사용해 7~8로 pH 조정하였고, 그 다음 농축되어 (R)-3-(1-벤질아제티딘-3-일)프로판-1,2-디올 (9.4 g, 미정제)을 황색 고체로서 제공하였고, 이는 다음 단계에 추가 정제 없이 사용되었다. MS (ESI) m/z: 222.1[M+H] +.
(R)-3-(아제티딘-3-일)프로판-1,2-디올 (8)
메탄올 (30 mL) 중 (R)-3-(1-벤질아제티딘-3-일)프로판-1,2-디올 (4.577 g, 20.7 mmol)의 용액에 목탄 상 팔라듐 (10%) (400 mg)이 실온에 첨가되었다. 혼합물은 수소 보호 하에 50 ℃에 밤새 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 여과되었고 농축되어 (R)-3-(아제티딘-3-일)프로판-1,2-디올 (4.2 g, 미정제)을 황색 오일로서 제공하였고, 이는 다음 단계에 추가 정제 없이 사용되었다. MS (ESI) m/z: 132.1 [M+H]+.
(R)-벤질 3-(2,3-디하이드록시프로필)아제티딘-1-카르복실레이트 (9)
테트라하이드로푸란 (28 mL) 및 물 (28 mL) 중 (R)-3-(아제티딘-3-일)프로판-1,2-디올 (1.43 g, 10.88 mol) 및 탄산나트륨 (3.46 g, 32.64 mmol)의 혼합물에 벤질 카르보노클로리데이트 (2.23 g, 13.06 mol)가 천천히 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 밤새 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출되었고, 유기 상은 염수 (100 mL×2)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 농축되었다. 잔류물은 디클로로메탄/메탄올 = 50/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 (R)-벤질 3-(2,3-디하이드록시프로필)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.6 g, 2 단계에 대하여 55% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; MS (ESI) m/z: 266.1[M+H]+.
(R)-벤질 3-(2-하이드록시-3-(토실옥시)프로필)아제티딘-1-카르복실레이트 (10)
디클로로메탄 (30 mL) 중 (R)-벤질 3-(2,3-디하이드록시프로필)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.6 g, 6.03 mmol) 및 트리에틸 아민 (1.22 g, 12.06 mmol)의 용액에 4-톨루엔 술포클로리드 (1.03 g, 5.43 mmol)가 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 실온에 4 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 농축되었고 잔류물은 디클로로메탄/메탄올 (50/1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 (R)-벤질 3-(2-하이드록시-3-(토실옥시)프로필)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.7 g, 67% 수율)를 옅은 황색 오일로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 420.1 [M+H]+.
(R)-벤질 3-(3-(아세틸티오)-2-하이드록시프로필)아제티딘-1-카르복실레이트 (11)
아세톤 (20 mL) 중 (R)-벤질 3-(2-하이드록시-3-(토실옥시)프로필)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.4 g, 3.34 mmol)의 혼합물에 칼륨 에탄티오에이트 (1.14 g, 10.02 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 50 ℃에 질소 대기 하에 1 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 여과되었고, 여과물은 농축되었다. 잔류물은 디클로로메탄/메탄올 ( 60/1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 (R)-벤질 3-(3-(아세틸티오)-2-하이드록시프로필)아제티딘-1-카르복실레이트 (800 mg, 74% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 324.1 [M+H]+.
(R)-벤질 3-(3-((7-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로퀴나졸린-8-일)티오)-2-하이드록시프로필)아제티딘-1-카르복실레이트 (13)
에탄-1,2-디올 (12 mL) 및 i-PrOH (12 mL) 중 7-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-8-요오도-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2(1H)-온 (927 mg, 2.06 mmol), (R)-벤질 3-(3-(아세틸티오)-2-하이드록시프로필)아제티딘-1-카르복실레이트 (800 mg, 2.48 mmol), 요오드화구리 (I) (197 mg, 1.03 mmol) 및 탄산칼륨 (853 mg, 6.18 mmol)의 혼합물은 질소 대기 하에 85 ℃에 18 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 에틸 아세테이트 (200 mL)는 첨가되었고, 유기 상은 물 (2x150 mL)로 세정되었고, 무수 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 농축되었다. 잔류물은 디클로로메탄/에틸 아세테이트 (3/1)로 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 (R)-벤질 3-(3-((7-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로퀴나졸린-8-일)티오)-2-하이드록시프로필)아제티딘-1-카르복실레이트 (320 mg, 미정제)를 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 604.0 [M+H]+.
벤질 3-(((3S)-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-하이드록시-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-3-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (14)
테트라하이드로푸란 (80 mL) 중 (R)-벤질 3-(3-((7-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로퀴나졸린-8-일)티오)-2-하이드록시프로필)아제티딘-1-카르복실레이트 (258 mg, 0.43 mmol) 및 트리페닐포스포라닐리덴 (448 mg, 1.71 mmol)의 혼합물에 1,2-비스[(4-클로로페닐)메틸] 에스테르 (627 mg, 1.71 mmol)가 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 45 분 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 빙수 (100 mL)에 부어졌고 에틸 아세테이트 (3x50 mL)로 추출되었다. 혼합물은 농축되었고 잔류물은 기울기로서 물 중 30-95% 아세토니트릴로 C18 컬럼에 의해 정제되어 벤질 3-(((3S)-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-하이드록시-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-3-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (117 mg, 47% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 586.0 [M+H]+.
(2R,5S)-tert-부틸 4-((S)-3-((1-((벤질옥시)카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)-10-(4-플루오로페닐)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (15)
아세토니트릴 (6 mL) 중 벤질 3-(((3S)-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-하이드록시-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-3-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (75 mg, 0.128 mmol) 및 탄산칼륨 (177 mg, 1.282 mmol)의 용액에 4-메틸벤젠술폰산 무수물 (104 mg, 0.320 mmol)이 부분으로 실온에 첨가되었다. 혼합물은 실온에 질소 대기 하에 5 시간 동안 교반되었다. 완료 후, (2R,5S)-tert-부틸 2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (110 mg, 0.512 mmol)는 반응 용액에 첨가되었다. 혼합물은 실온에 또다른 0.5 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 빙수 (50 mL)에 부어졌고 에틸 아세테이트 (3×50 mL)로 추출되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고 농축되었다. 잔류물은 플래시 크로마토그래피 컬럼 (C18, 아세토니트릴/물 = 30% 내지 95%)에 의해 정제되어 (2R,5S)-tert-부틸 4-((S)-3-((1-((벤질옥시)카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)-10-(4-플루오로페닐)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (60 mg, 60% 수율)를 옅은 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 782.9 [M+H]+.
(2R,5S)-tert-부틸 4-((S)-3-(아제티딘-3-일메틸)-10-(4-플루오로페닐)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (16)
메탄올 (2 mL) 중 (2R,5S)-tert-부틸 4-((S)-3-((1-((벤질옥시)카르보닐)아제티딘-3-일)메틸)-10-(4-플루오로페닐)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (60 mg, 0.077 mmol)의 용액에 목탄 상 팔라듐 (10%) (50 mg)이 실온에 첨가되었다. 혼합물은 수소 하에 실온에 3 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 여과되었고 농축되어 (2R,5S)-tert-부틸 4-((S)-3-(아제티딘-3-일메틸)-10-(4-플루오로페닐)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (47 mg, 94% 수율)를 옅은 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 648.8 [M+H]+.
(2R,5S)-tert-부틸 4-((S)-3-((1-(2,2-디플루오로에틸)아제티딘-3-일)메틸)-10-(4-플루오로페닐)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (17)
아세토니트릴 (1 mL) 중 (2R,5S)-tert-부틸 4-((S)-3-(아제티딘-3-일메틸)-10-(4-플루오로페닐)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (47 mg, 0.07 mmol) 및 1,1-디플루오로-2-요오도에탄 (42 mg, 0.22 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (30 mg, 0.22 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 90 ℃에 질소 보호 하에 밤새 교반되었다. 완료된 후, 혼합물은 농축되었고 디클로로메탄/암모니아-메탄올 (40/1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 (2R,5S)-tert-부틸 4-((S)-3-((1-(2,2-디플루오로에틸)아제티딘-3-일)메틸)-10-(4-플루오로페닐)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (40 mg, 78% 수율)를 옅은 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 712.8 [M+H]+.
(S)-3-((1-(2,2-디플루오로에틸)아제티딘-3-일)메틸)-7-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-10-(4-플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (18)
디클로로메탄 (1 mL) 중 (2R,5S)-tert-부틸 4-((S)-3-((1-(2,2-디플루오로에틸)아제티딘-3-일)메틸)-10-(4-플루오로페닐)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (40 mg, 0.056 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1 mL)이 0 ℃에 첨가되었다. 반응 용액은 실온에 1 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 농축되었고 메탄올 중 암모니아에 의해 8~9로 pH 조정되었다. 혼합물은 농축되었고 디클로로메탄/메탄올 (0.5% 암모니아 함유) (20/1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 (S)-3-((1-(2,2-디플루오로에틸)아제티딘-3-일)메틸)-7-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-10-(4-플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (33 mg, 96% 수율)을 옅은 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 612.7 [M+H]+.
(S)-7-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-3-((1-(2,2-디플루오로에틸)아제티딘-3-일)메틸)-10-(4-플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (19)
디클로로메탄 (1 mL) 중 (S)-3-((1-(2,2-디플루오로에틸)아제티딘-3-일)메틸)-7-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-10-(4-플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (33 mg, 0.054 mmol) 및 트리에틸 아민 (11 mg, 0.108 mmol)의 혼합물에 아크릴 무수물 (7 mg, 0.054 mmol)이 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 1 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 빙수 (20 mL)에 부어졌고 디클로로메탄 (3x15 mL)으로 추출되었고, Ns2SO4 상에서 건조되었고, 농축되었다. 잔류물은 분취형 고성능 액체 크로마토그래피 (기울기로서 물 중 20% 내지 95% 아세토니트릴)에 의해 정제되어 (S)-7-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-3-((1-(2,2-디플루오로에틸)아제티딘-3-일)메틸)-10-(4-플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (14 mg, 39% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 666.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 7.26-7.25 (m, 1H), 7.21-7.17 (m, 3H), 6.67-6.51 (m, 1H), 6.38 (t, J = 15.6 Hz, 1H), 5.84-5.54 (m, 2H), 5.27-5.26 (m, 1H), 5.06-5.01 (m, 0.5H), 4.84-4.83 (m, 0.5H), 4.71-4.70 (m, 0.5H), 4.42-4.32 (m, 1.5H), 4.06-4.03 (m, 0.5H), 3.80-3.67 (m, 2H), 3.59-3.52 (m, 2H), 3.33-3.29 (m, 0.5H), 3.06-2.97 (m, 3H), 2.88-2.84 (m, 1H), 2.79-2.70 (m, 2H), 2.61-2.53 (m, 1H), 2.06 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 1.47-1.38 (m, 6H).
AA. 실시예 496:
(3S)-7-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-9-클로로-10-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-(메톡시메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (8)
Figure pct00795
(R)-1-메르캅토-3-메톡시프로판-2-올 (2)
테트라하이드로푸란 (150 mL) 중 (S)-2-(메톡시메틸)옥시란 (10.00 g, 113.6 mmol)의 혼합물에 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라티안 (30.33 g, 170.4 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오리드 (테트라하이드로푸란 중 1.0 M, 34.1 mL, 34.1 mmol)가 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 실온에 2 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 물 (300 mL)에 부어졌고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 상은 염수 (300 mL)로 세정되었고 무수 황산나트륨 상에서 건조되었다. 여과 및 농축 후, 잔류물은 석유 에테르/에틸 아세테이트 (3/1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 (R)-1-메르캅토-3-메톡시프로판-2-올 (17.0 g, 미정제)을 무색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.86-3.82 (m, 1H), 3.49-3.46 (m, 1H), 3.41-3.37 (m, 4H), 2.71-2.64 (m, 1H), 1.55-1.50 (m, 1H).
(R)-7-브로모-6-클로로-8-((2-하이드록시-3-메톡시프로필)티오)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (3)
디옥산 (100 mL) 중 7-브로모-6-클로로-8-요오도퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (4.00 g, 9.97 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (4.13 g, 29.91 mmol), (R)-1-메르캅토-3-메톡시프로판-2-올 (2.43 g, 19.94 mmol), 4,5-비스(디페닐- 포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (1.15 g, 1.99 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (915 mg, 1.0 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 55 ℃에 질소 대기 하에 18 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 테트라하이드로푸란 (300 mL)으로 희석되었고 여과되었다. 농축 후, 잔류물은 디클로로메탄/메탄올 (100/1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (R)-7-브로모-6-클로로-8-((2-하이드록시-3-메톡시프로필)티오)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (3.15 g, 80% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 387.0 [M+H]+.
(S)-10-브로모-9-클로로-3-(메톡시메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(3H,6H)-디온 (4)
테트라하이드로푸란 (160 mL) 중 (R)-7-브로모-6-클로로-8-((2-하이드록시-3-메톡시프로필)티오)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (3.15 g, 8.16 mmol) 및 트리페닐포스포라닐리덴 (4.28 g, 16.32 mmol)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트 (2.84 g, 16.32 mmol)가 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 45 분 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 빙수 (300 mL)에 부어졌고 에틸 아세테이트 (3x500 mL)로 추출되었다. 농축 후, 잔류물은 플래시 크로마토그래피 컬럼 (C18, 아세토니트릴/물 = 기울기로서 30% 내지 95%)에 의해 정제되어 (S)-10-브로모-9-클로로-3-(메톡시메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(3H,6H)-디온 (1.84 g, 60% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 378.0 [M+H]+.
(2R,5S)-tert-부틸 4-((S)-10-브로모-9-클로로-3-(메톡시메틸)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (5)
아세토니트릴 (100 mL) 중 (S)-10-브로모-9-클로로-3-(메톡시메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(3H,6H)-디온 (1.84 g, 4.88 mmol) 및 탄산칼륨 (6.73 g, 48.8 mmol)의 혼합물에 4-메틸벤젠술폰산 무수물 (3.18 g, 9.76 mmol)이 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 30 분 동안 그리고 30 ℃에 1 시간 동안 교반되었다. 완료 후, (2R,5S)-tert-부틸 2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (2.09 g, 9.76 mmol)는 반응 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 0 ℃에 1 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 빙수 (300 mL)에 부어졌고 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출되었다. 농축 후, 잔류물은 플래시 크로마토그래피 컬럼 (C18, 아세토니트릴/물 = 20% 내지 95%)에 의해 정제되어 (2R,5S)-tert-부틸 4-((S)-10-브로모-9-클로로-3-(메톡시메틸)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1.56 g, 56 % 수율)를 옅은 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 575.1[M+H]+.
(2R,5S)-tert-부틸 4-((3S)-9-클로로-10-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-(메톡시메틸)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (6)
1,4-디옥산 (8 mL) 및 물 (1 mL) 중 (2R,5S)-tert-부틸 4-((S)-10-브로모-9-클로로-3-(메톡시메틸)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (250 mg, 0.44 mmol)의 용액에 인산삼칼륨 (373 mg, 1.76 mmol), 2-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (724 mg, 2.64 mmol), 및 [1'1-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로 팔라듐(II) (29 mg, 0.04 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 85 ℃에 질소 대기 하에 10 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 테트라하이드로푸란 (300 mL)으로 희석되었고 여과되었다. 농축 후, 잔류물은 디클로로메탄/메탄올 100/1 내지 30/1의 기울기로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (2R,5S)-tert-부틸 4-((3S)-9-클로로-10-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-(메톡시메틸)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (260 mg, 미정제)를 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 641.6 [M+H]+.
(3S)-9-클로로-10-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-7-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(메톡시메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (7)
디클로로메탄 (5 ml) 중 (2R,5S)-tert-부틸 4-((3S)-9-클로로-10-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-(메톡시메틸)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (260 mg, 0.44 mmol)의 냉각된 혼합물에 트리플루오로아세트산 (2 mL)이 0 ℃에 첨가되었다. 반응 용액은 실온에 1 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 농축되었고, 잔류물은 디클로로메탄/메탄올 (15:1)의 혼합물을 사용하여 컬럼에 의해 정제되어 (3S)-9-클로로-10-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-7-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(메톡시메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (160 mg, 미정제)을 황색-갈색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 541.1[M+H]+.
(3S)-7-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-9-클로로-10-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-(메톡시메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (8)
디클로로메탄 (5 ml) 중 (3S)-9-클로로-10-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-7-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(메톡시메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (130 mg, 0.24 mmol) 및 트리에틸 아민 (49 mg, 0.48 mmol)의 혼합물에 아크릴 무수물 (45 mg, 0.36 mmol)이 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 1 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 빙수 (50 mL)에 부어졌고 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출되었다. 농축 후, 잔류물은 분취형 고성능 액체 크로마토그래피 (물 중 20% 내지 95% 아세토니트릴)에 의해 정제되어 (3S)-7-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-9-클로로-10-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-(메톡시메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (50 mg, 35% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55-7.54 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 6.66-6.50 (m, 1H), 6.37 (t, J = 15.6 Hz, 1H), 5.77 (t, J = 7.6 Hz , 1H), 5.51-5.44 (m, 1H), 5.04-4.99 (m, 0.6H), 4.85-4.69 (m, 1H), 4.42-4.30 (m, 1.4H), 4.07-4.01 (m, 0.5H), 3.80-3.57 (m, 4H), 3.41-3.33 (m, 4.5H), 3.06-3.01 (m, 1H), 1.42-1.33 (m, 6H). MS (ESI) m/z: 595.1 [M+H]+.
BB. 실시예 498:
(3S)-7-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-10-(2,4-디플루오로페닐)-3-((2-메톡시에톡시)메틸)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온
Figure pct00796
(R)-2-((2-메톡시에톡시)메틸)옥시란 (2)
테트라하이드로- 푸란 (3200 mL) 중 2-메톡시에탄올 (40.00 g, 525.66 mmol)의 혼합물에 수소화나트륨 (미네랄 오일에 60% 분산됨, 37.8 g, 946.20 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 1 시간 동안 교반되었다. 그 다음 (S)-옥시란-2-일메틸 3-니트로벤젠술포네이트 (40.00 g, 525.66 mmol)는 상기 용액에 첨가되었고, 혼합물은 실온에 3 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 물 (3200 mL)에 부어졌고, 에틸 아세테이트 (3×1000 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 상은 염수 (1000 mL)로 세정되었고 무수 황산나트륨 상에서 건조되었다. 여과 및 농축 후, 잔류물은 석유 에테르로 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 (R)-2-((2-메톡시에톡시)메틸) 옥시란 (27.00 g, 미정제)을 무색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.82-3.77 (m, 1H), 3.71-3.64 (m, 2H), 3.58-3.54 (m, 2H), 3.46-3.38 (m, 4H), 3.18-3.16 (m, 1H), 2.81-2.78 (m, 1H), 2.62-2.59 (m, 1H).
(R)-1-메르캅토-3-(2-메톡시에톡시)프로판-2-올 (3)
테트라하이드로푸란 (300 mL) 중 (R)-2-((2-메톡시에톡시)메틸)옥시란 (27.00 g, 204.3 mmol)의 혼합물에 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라티안 (40.10 g, 224.7 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오리드 (테트라하이드로푸란 중 1.0 M, 15.17 mL, 224.7 mmol)가 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 실온에 2 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 물 (300 mL)에 부어졌고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 상은 염수 (300 mL)로 세정되었고 무수 황산나트륨 상에서 건조되었다. 여과 및 농축 후, 잔류물은 석유 에테르/에틸 아세테이트 (3/1)의 혼합물로 용리하는 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 (R)-1-메르캅토-3-(2-메톡시에톡시)프로판-2-올 (7.2 g, 21% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.86-3.83 (m, 1H), 3.69-3.65 (m, 2H), 3.57-3.51 (m, 3H), 3.40-3.39 (m, 3H), 3.08-2.98 (m, 1H), 2.70-2.63 (m, 2H), 1.53 (t, J = 1.2 Hz, 1H).
(R)-7-클로로-4-하이드록시-8-((2-하이드록시-3-(2-메톡시에톡시)프로필)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2(1H)-온 (4)
디옥산 (100 mL) 중 7-클로로-8-요오도-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H, 3H)- 디온 (4.00 g, 10.24 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (4.25 g, 30.73 mmol), (R)-7-클로로-4-하이드록시-8-((2-하이드록시-3-(2-메톡시에톡시)프로필)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2(1H)-온 (2.55 g, 15.37 mmol), 4,5-비스(디페닐-포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.89 g, 1.54 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (0.94 g, 1.02 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 55 ℃에 질소 대기 하에 18 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 테트라하이드로푸란 (300 mL)으로 희석되었고 여과되었다. 농축 후, 잔류물은 디클로로메탄/메탄올 (100/1 내지 8/1)의 기울기로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 생산물 (S)-10-클로로-7-하이드록시-3-((2-메톡시에톡시)메틸)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (2.15 g, 49 % 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 429.0 [M+H]+.
(S)-10-클로로-7-하이드록시-3-((2-메톡시에톡시)메틸)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (5)
테트라하이드로푸란 (700 ml) 중 (S)-10-클로로-7-하이드록시-3-((2-메톡시에톡시)메틸)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (2.09 g, 4.88 mmol) 및 트리페닐포스포라닐리덴 (5.12 g, 19.51 mmol)의 혼합물에 2,5-디클로로-2,5-디메틸헥산 (7.16 g, 19.51 mmol)이 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 45 분 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 빙수 (1500 mL)에 부어졌고 에틸 아세테이트 (3 x 500 mL)로 추출되었다. 농축 후, 잔류물은 플래시 크로마토그래피 컬럼 (C18, 아세토니트릴/물= 30 % 내지 95 %)에 의해 정제되어 (S)-10-클로로-7-하이드록시-3-((2-메톡시에톡시)메틸)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij] 퀴나졸린-5(3H)-온 (1.58 g, 79% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 411.0 [M+H]+.
(2R,5S)-tert-부틸 4-((S)-10-클로로-3-((2-메톡시에톡시)메틸)- 5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (6)
아세토니트릴 (100 mL) 중 (S)-10-클로로-7-하이드록시-3-((2-메톡시에톡시) 메틸)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (1.58 g, 3.85 mmol) 및 탄산칼륨 (5.32 g, 38.49 mmol)의 혼합물에 4-메틸벤젠술폰산 무수물 (3.77 g, 11.55 mmol)이 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 30 분 동안 그리고 30 ℃에 1 시간 동안 교반되었다. 완료 후, (2R,5S)-tert-부틸 2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (3.30 g, 15.40 mmol)는 반응 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 0 ℃에 1 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 빙수 (300 mL)에 부어졌고 에틸 아세테이트 (3×200 mL)로 추출되었다. 농축 후, 잔류물은 플래시 크로마토그래피 컬럼 (C18, 아세토니트릴/물 = 20 % 내지 95 %)에 의해 정제되어 (2R,5S)-tert-부틸 4-((S)-10-클로로-3-((2-메톡시에톡시)메틸)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1.97 g, 85 % 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 607.1[M+H]+.
(2R, 5S)-tert-부틸 4-((3S)-10-(2,4-디플루오로페닐)-3-((2-메톡시에톡시) 메틸)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (7)
1,4-디옥산 (6 mL) 및 물 (1 mL) 중 (2R,5S)-tert-부틸 4-((S)-10-클로로-3-((2-메톡시에톡시)메틸)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (350 mg, 0.58 mmol)의 용액에 인산삼칼륨 (734 mg, 3.46 mmol), (2,4-디플루오로페닐) 보론산 (456 mg, 2.89 mmol), 및 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',6'- 디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (45 mg, 0.058 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 85 ℃에 질소 대기 하에 4 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 테트라하이드로푸란 (300 mL)으로 희석되었고 여과되었다. 농축 후, 잔류물은 디클로로메탄/메탄올 (100/1 내지 8/1)의 기울기를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (2R,5S)-tert-부틸 4-((3S)-10-(2,4-디플루오로페닐)-3-((2-메톡시에톡시)메틸)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (2.15 g, 49 % 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 685.1 [M+H]+.
(3S)-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-3-((2-메톡시에톡시)메틸)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (8)
디클로로메탄 (5 ml) 중 (2R,5S)-tert-부틸 4-((3S)-10-(2,4-디플루오로페닐)-3-((2-메톡시에톡시)메틸)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (410 mg, 0.58 mmol)의 냉각된 혼합물에 트리플루오로아세트산 (5 mL)이 0 ℃에 첨가되었다. 반응 용액은 실온에 1 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 농축되었고, 잔류물은 디클로로메탄/메탄올 (5/1)로 용리하는 컬럼에 의해 정제되어 (3S)-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-3-((2-메톡시에톡시)메틸)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (701 mg, 미정제)을 황색-갈색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 585.1[M+H]+.
(3S)-7-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-10-(2,4-디플루오로페닐)-3-((2-메톡시에톡시)메틸)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (9)
디클로로메탄 (10 ml) 중 (3S)-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-3-((2-메톡시에톡시)메틸)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (655 mg, 0.54mmol) 및 트리에틸 아민 (164 mg, 1.62 mmol)의 혼합물에 아크릴 무수물 (68 mg, 0.54 mmol)이 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 1 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 빙수 (50 mL)에 부어졌고 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출되었다. 농축 후, 잔류물은 분취형 고성능 액체 크로마토그래피 (물 중 20 % 내지 95 % 아세토니트릴)에 의해 정제되어 (3S)-7-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-10-(2,4-디플루오로페닐)-3-((2-메톡시에톡시)메틸)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (113 mg, 33% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 639.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87-7.83 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 7.03-6.95 (m, 2H), 6.67-6.51 (m, 1H), 6.37 (t, J = 14.4 Hz, 1H), 5.78 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.50-5.36 (m, 1H), 5.14-5.00 (m, 0.6H), 4.78-4.66 (m, 1H), 4.45-4.41 (m, 1H), 4.41-4.34 (m, 0.4H), 4.16-4.08 (m, 0.6H), 3.78-3.63 (m, 6H), 3.52 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.41-3.38 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.26-3.22 (m, 0.4H), 3.05-2.95 (m, 1H), 1.50-1.44 (m, 6H).
CC. 실시예 500:
(3S)-3-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일메틸)-7-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-9-클로로-10-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온
Figure pct00797
(1S,4S)-5-((R)-옥시란-2-일메틸)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄 (2)
아세토니트릴 (300 mL) 중 (S)-옥시란-2-일메틸 3-니트로벤젠술포네이트 (38.2 g, 147.5 mmol) 및 (1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄 (20.0 g, 147.5 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (61 g, 442.5 mmol)이 0 ℃에 질소 대기 하에 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 16 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 농축되었고 잔류물은 디클로로메탄/메탄올 (20/1)의 혼합물로 용리하는 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 생산물 (15.0 g, 66% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 156.1 [M+H]+.
(R)-1-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)-3-메르캅토프로판-2-올 (3)
테트라하이드로푸란 (60 mL) 중 (1S,4S)-5-((R)-옥시란-2-일메틸)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄 (6 g, 38.7 mmol)의 혼합물에 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라티안 (8.9 g, 50.3 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오리드 (테트라하이드로푸란 중 1.0 M, 11.6 mL, 11.6 mmol)가 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 실온에 2 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 물 (60 mL)에 부어졌고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출되었다. 유기 상은 염수 (200 mL)로 세정되었고 무수 황산나트륨 상에서 건조되었다. 여과 및 농축 후, 잔류물은 디클로로메탄/메탄올 (50/1)의 혼합물로 용리하는 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 (R)-1-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)-3-메르캅토프로판-2-올 (2.6 g, 35% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 190.1 [M+H]+.
8-(((R)-3-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)-2-하이드록시프로필)티오)-7-브로모-6-클로로-4-하이드록시퀴나졸린-2(1H)-온 (4)
디옥산 (30 mL) 중 7-브로모-6-클로로-4-하이드록시-8-요오도퀴나졸린-2(1H)-온 (1.00 g, 2.5 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (1.38 g, 10.0 mmol), (R)-1-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)-3-메르캅토프로판-2-올 (742.5 mg, 3.75 mmol), 4,5-비스(디페닐-포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (289 mg, 0.5 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (421 mg, 0.46 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 55 ℃에 질소 대기 하에 16 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 테트라하이드로푸란 (100 mL)으로 희석되었고 여과되었다. 여과물은 농축되었고 잔류물은 디클로로메탄/메탄올 (100/1 내지 20/1)의 기울기를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 8-(((R)-3-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)-2-하이드록시프로필)티오)-7-브로모-6-클로로-4-하이드록시퀴나졸린-2(1H)-온 (560 mg, 48% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 462.1 [M+H]+.
(S)-3-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일메틸)-10-브로모-9-클로로-7-하이드록시-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (5)
테트라하이드로푸란 (200 mL) 중 8-(((R)-3-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)-2-하이드록시프로필)티오)-7-브로모-6-클로로-4-하이드록시퀴나졸린-2(1H)-온 (560 mg, 1.21 mmol) 및 트리페닐포스핀 (579 mg, 1.5 mmol)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트 (810 mg, 1.5 mmol)가 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 45 분 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 빙수 (50 mL)에 부어졌고 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출되었다. 혼합물은 농축되었고 잔류물은 플래시 크로마토그래피 컬럼 (C18, 아세토니트릴/물 = 30% 내지 95%)에 의해 정제되어 (S)-3-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일메틸)-10-브로모-9-클로로-7-하이드록시-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (500 mg, 85% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z: 444.3 [M+H]+.
(2R,5S)-tert-부틸 4-((S)-3-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일메틸)-10-브로모-9-클로로-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (6)
아세토니트릴 (20 mL) 중 (S)-3-((1R,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일메틸)-9-브로모-10-클로로-7-하이드록시-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (500 mg, 1.12 mmol) 및 탄산칼륨 (1.5 g, 11.2 mmol)의 혼합물에 벤젠술포닐 클로리드 (678 mg, 2.24 mmol)가 25 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 25 ℃에 1 시간 동안 교반되었다. 그 다음 (2R,5S)-tert-부틸 2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (720 mg, 3.36 mmol)는 첨가되었고 생성된 혼합물은 25 ℃에 1 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 빙수 (30 mL)에 부어졌고 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출되었다. 농축 후, 잔류물은 플래시 크로마토그래피 컬럼 (C18, 아세토니트릴/물 = 20% 내지 95%)에 의해 정제되어 (2R,5S)-tert-부틸 4-((S)-3-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일메틸)-10-브로모-9-클로로-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (233 mg, 33% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 640.6[M+H]+.
(2R,5S)-tert-부틸 4-((3S)-3-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일메틸)-9-클로로-10-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (7)
1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (1 mL) 중 (2R,5S)-tert-부틸 4-((S)-3-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일메틸)-10-브로모-9-클로로-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (233 mg, 0.36 mmol)의 용액에, 인산삼칼륨 (230 mg, 1.08 mmol), (5-클로로-2,4-디플루오로페닐)보론산 (794 mg, 2.88 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (53 mg, 0.072 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 85 ℃에 질소 대기 하에 4 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 테트라하이드로푸란 (50 mL)으로 희석되었고 불용성 고체는 여과에 의해 제거되었다. 혼합물은 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 기울기로서 100/1 내지 30/1)에 의해 정제되어 (2R,5S)-tert-부틸 4-((3S)-3-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일메틸)-9-클로로-10-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (180 mg, 75% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 708.7 [M+H]+.
(2R,5S)-tert-부틸 4-((3S)-3-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일메틸)-9-클로로-10-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (8)
디클로로메탄 (5 mL) 중 (2R,5S)-tert-부틸 4-((3S)-3-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일메틸)-9-클로로-10-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (180 mg, 0.25 mmol)의 냉각된 혼합물에 트리플루오로아세트산 (1 mL)이 0 ℃에 첨가되었다. 반응 용액은 실온에 1 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 농축되었고 잔류물은 디클로로메탄/메탄올 (15/1)의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (2R,5S)-tert-부틸 4-((3S)-3-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일메틸)-9-클로로-10-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (120 mg, 85% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 608.5[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65-7.64 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H), 5.37-5.27 (m, 1H), 4.40-4.37 (m, 1H), 4.19-4.18 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.72-3.55 (m, 4H), 3.47-3.45 (m, 2H), 3.34-3.30 (m, 2H), 3.04-2.92 (m, 4H), 2.89-2.78 (m, 3H), 1.80-1.69 (m, 3H), 1.45-1.26 (m, 3H).
(3S)-3-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일메틸)-7-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-9-클로로-10-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (9)
디클로로메탄 (5 mL) 중 (2R,5S)-tert-부틸 4-((3S)-3-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일메틸)-9-클로로-10-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (120 mg, 0.20 mmol) 및 트리에틸아민 (41 mg, 0.40 mmol)의 혼합물에 아크릴 무수물 (25 mg, 0.20 mmol)이 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 1 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 빙수 (15 mL)에 부어졌고 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출되었다. 농축 후, 잔류물은 분취형 고성능 액체 크로마토그래피 (물 중 20% 내지 95% 아세토니트릴)에 의해 정제되어 (3S)-3-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일메틸)-7-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-9-클로로-10-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (48 mg, 37% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 662.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54-7.52 (m, 1H), 7.32-7.25 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H), 6.66-6.50 (m, 1H), 6.41-6.33 (m, 1H), 5.79-5.75 (m, 1H), 5.28-5.24 (m, 1H), 5.01-4.70 (m, 2H), 4.40-4.26 (m, 2H), 4.02-3.90 (m, 2H), 3.69-3.55 (m, 4H), 3.46-3.29 (m, 1H), 3.03-2.86 (m, 5H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.52-1.33 (m, 6H).
DD. 실시예 518:
(3S)-7-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-10-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-((메톡시메톡시)메틸)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온
Figure pct00798
(S)-2-((메톡시메톡시)메틸)옥시란 (2)
디클로로메탄 (200 mL) 중 (R)-옥시란-2-일메탄올 (15 g, 202.7 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (52.3 g, 405.4 mmol)의 혼합물에 브로모(메톡시)메탄 (32.7 g, 263.5 mmol)이 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 실온으로 가온하게 되었고 5 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 디클로로메탄 (300 mL)에 부어졌고, 물 (3 x 200 mL)로 세정되었다. 유기 상은 염수 (100 mL)로 세정되었고 무수 황산나트륨 상에서 건조되었다. 여과 및 농축 후, 잔류물은 석유 에테르로 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 (S)-2-((메톡시메톡시)메틸)옥시란 (25.00 g, 미정제)을 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.66 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.79 (dd, J =11.6 Hz, 3.2 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 11.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.20-3.16 (m, 1H), 2.83-2.80 (m, 1H), 2.64 (dd, J = 5.2 Hz, 2.8 Hz, 1H).
(R)-1-메르캅토-3-(메톡시메톡시)프로판-2-올 (3)
테트라하이드로푸란 (250 mL) 중 (S)-2-((메톡시메톡시)메틸)옥시란 (10 g, 84.7 mmol)의 혼합물에 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라티안 (16.63 g, 93.2 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오리드 (테트라하이드로푸란 중 1.0 M, 25 mL, 25 mmol)가 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 실온에 2 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 감압 하에 농축되었고, 잔류물은 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 (R)-1-메르캅토-3-(메톡시메톡시)프로판-2-올 (2 g, 16% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.66 (s, 2H), 3.85-3.82 (m, 1H), 3.69-3.60 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.88 (brs, 1H), 2.71-2.65 (m, 2H), 1.51 (t, J = 8.8 Hz, 1H).
(R)-7-클로로-4-하이드록시-8-((2-하이드록시-3-(메톡시메톡시)프로필)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2(1H)-온 (4)
디옥산 (40 mL) 중 7-클로로-8-요오도-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (1.86 g, 4.77 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (1.32 g, 9.54 mmol), (R)-1-메르캅토-3-(메톡시메톡시)프로판-2-올 (1.09 g, 7.15 mmol), 4,5-비스(디페닐- 포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (413 mg, 0.72 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (439 g, 0.48 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 60 ℃에 질소 대기 하에 18 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 디클로로메탄/메탄올 = 60/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (R)-7-클로로-4-하이드록시-8-((2-하이드록시-3-(메톡시메톡시)프로필)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2(1H)-온 (1.33 g, 67% 수율)을 옅은 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 415.0 [M+H]+.
(S)-10-클로로-7-하이드록시-3-((메톡시메톡시)메틸)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (5)
테트라하이드로푸란 (500 ml) 중 (R)-7-클로로-4-하이드록시-8-((2-하이드록시-3-(메톡시메톡시)프로필)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2(1H)-온 (1.33 g, 3.21 mmol) 및 트리페닐포스포라닐리덴 (3.37 g, 12.85 mmol)의 혼합물에 1,2-비스[(4-클로로페닐)메틸] 에스테르 (4.71 g, 12.85 mmol)가 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 45 분 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 빙수 (200 mL)에 부어졌고 에틸 아세테이트 (200 mL x 3)로 추출되었다. 농축되었고 잔류물은 물 중 30-95% 아세토니트릴의 기울기로 C18에 의해 정제되어 (S)-10-클로로-7-하이드록시-3-((메톡시메톡시)메틸)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (1.1 g, 87% 수율)을 옅은 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 397.0 [M+H]+.
(S)-tert-부틸 4-((S)-10-클로로-3-((메톡시메톡시)메틸)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (6)
아세토니트릴 (50 mL) 중 (S)-10-클로로-7-하이드록시-3-((메톡시메톡시)메틸)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (1.1 g, 2.78 mmol) 및 탄산칼륨 (3.84 g, 27.8 mmol)의 혼합물에 4-메틸벤젠술폰산 무수물 (1.81 g, 5.56 mmol)이 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 실온에 4 시간 동안 교반되었다. 완료 후, (S)-tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1.95 g, 8.33 mmol)는 반응 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 0 ℃에 1 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 빙수 (200 mL)에 부어졌고 에틸 아세테이트 (100 mL×3)로 추출되었다.농축 후, 잔류물은 물 중 20-95% 아세토니트릴의 기울기로 C18 컬럼에 의해 정제되어 (S)-tert-부틸 4-((S)-10-클로로-3-((메톡시메톡시)메틸)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1 g, 59% 수율)를 옅은 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 613.1[M+H]+.
(3S)-tert-부틸 4-((3S)-10-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-((메톡시메톡시)메틸)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (7)
1,4-디옥산 (6 mL) 및 물 (1 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-((S)-10-클로로-3-((메톡시메톡시)메틸)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (250 mg, 0.408 mmol)의 용액에 인산삼칼륨 (260 mg, 1.224 mmol), (5-클로로-2,4-디플루오로페닐)보론산 (560 mg, 2.04 mmol), 및 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',6'- 디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (32 mg, 0.04 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 80 ℃에 질소 대기 하에 4 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 감압 하에 농축되었고, 잔류물은 디클로로메탄/메탄올 = 50/1로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (3S)-tert-부틸 4-((3S)-10-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-((메톡시메톡시)메틸)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (398 mg, 미정제)를 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 725.7 [M+H]+.
(3S)-10-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-((메톡시메톡시)메틸)-7-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (8)
메탄올 (15 ml) 중 (3S)-tert-부틸 4-((3S)-10-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-((메톡시메톡시)메틸)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (398 mg, 0.55 mmol)의 혼합물에 목탄 상 팔라듐 (10%) (148 mg)이 첨가되었다. 반응 용액은 실온에 수소 대기 하에 1 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 여과되었고 농축되었고, 잔류물은 컬럼 (디클로로메탄/메탄올 = 5:1)에 의해 정제되어 (3S)-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-3-((2-메톡시에톡시)메틸)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (701 mg, 불순)을 황색-갈색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 591.5[M+H]+.
(3S)-7-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-10-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-((메톡시메톡시)메틸)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (9)
디클로로메탄 (5 ml) 중 (3S)-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((2S, 5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-3-((2-메톡시에톡시)메틸)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (272 mg, 0.46 mmol) 및 트리에틸 아민 (93 mg, 0.92 mmol)의 혼합물에 아크릴 무수물 (70 mg, 0.55 mmol)이 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 1 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 빙수 (30 mL)에 부어졌고 디클로로메탄 (30 mL x 3)으로 추출되었다. 농축 후, 잔류물은 물 중 20 % 내지 95 % 아세토니트릴의 기울기로 분취형 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제되어 (3S)-7-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-10-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-((메톡시메톡시)메틸)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (73.6 mg, 25% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 645.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 7.10-7.04 (m, 1H), 6.67-6.50 (m, 1H), 6.38 (dd, J = 16.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.50-5.38 (m, 1H), 4.80-4.62 (m, 3H), 4.59-4.26 (m, 2H), 4.06-3.92 (m, 0.5H), 3.90-3.74 (m, 2.5H), 3.67-3.47 (m, 1.5H), 3.46-3.33 (m, 4.5H), 3.17-2.96 (m, 2H), 1.61-1.44 (m, 3H).
EE. 실시예 531
8'-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-11'-(2,4-디플루오로페닐)-10'-(트리플루오로메틸)-2'H,4'H,6'H-스피로[옥세탄-3,3'-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린]-6'-온
Figure pct00799
tert-부틸 (2S,6R)-4-(11'-클로로-6'-옥소-10'-(트리플루오로메틸)-2'H,4'H,6'H-스피로[옥세탄-3,3'-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린]-8'-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (2)
화합물 1 (30 mg, 0.08 mmol, 1 당량)은 N2 대기 하에 5 mL 마이크로파 바이알에서 MeCN (1.6 mL, 0.05 M)에 용해되었다. 탄산칼륨 (33 mg, 0.24 mmol, 3 당량)은 반응 혼합물에 첨가되었고 반응 혼합물은 간략히 초음파처리되었다. p-톨루엔술폰산 무수물 (52 mg, 0.16 mmol, 2 당량)은 바이알에 실온에 첨가되었다. 반응 혼합물은 21 시간 동안 교반되었고 65% 전환 (LC-MS에 의해 결정됨)에 도달하였다. 다음에, tert-부틸 (2R,6S)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (34 mg, 0.16 mmol, 2 당량) 및 K2CO3 (22 mg, 0.16 mmol, 2 당량)은 바이알에 첨가되었고 30 분 동안 실온에 교반되었다. 중간체는 LC-MS에 의해 완전히 소비된 것으로 결정되었고 용매는 회전 증발에 의해 제거되었다. 혼합물은 CH2Cl2를 사용해 분별 깔때기로 옮겨졌고, 포화된 수성 NH4Cl (20 mL)로 세정되었고, CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었다. 용매는 회전 증발에 의해 제거되었다. 미정제 물질은 Isolera One Biotage 계기 (0-6% MeOH/CH2Cl2, 10 g 컬럼, 0% (5 CV), 0-6% (15 CV), 6% (5 CV))를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 부분적으로 정제되어, 화합물 2 (44 mg, 불순)를 황색 고체로서 제공하였다. 이 불순한 물질은 후속 단계에서 처럼 사용되었다: TLC (5% MeOH/CH2Cl2) R f = 0.43; LRMS-ESI (m/z) [M + H]+ C25H31ClF3N4O4S에 대하여 계산치 575.17, 측정치 575.2.
tert-부틸 (2S,6R)-4-(11'-(2,4-디플루오로페닐)-6'-옥소-10'-(트리플루오로메틸)-2'H,4'H,6'H-스피로[옥세탄-3,3'-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린]-8'-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (3)
화합물 2 (44 mg, 불순 ~0.08 mmol, 1 당량)는 1,4-디옥산 및 H2O (1.3 mL, 0.3 mL, 각각, 0.05 M)에 용해되었다. 생성된 혼합물은 RuPhos Pd G4 (6.8 mg, 0.008 mmol, 10 mol%), K3PO4 (51 mg, 0.24 mmol, 3 당량), 및 (2,4-디플루오로페닐)보론산 (63 mg, 0.4 mmol, 5 당량)의 첨가에 앞서 30 분 동안 N2로 퍼징되었다. 마이크로파 바이알은 크림프-상단 캡으로 맞춤화되었고, 추가의 5 분 동안 N2로 거품화되었고, 가열된 블록 상에서 80 ℃에 배치되었다. 생성된 반응 혼합물은 균질성 및 주황색이었다. 1 시간후, 바이알은 가열 블록으로부터 제거되었고, 냉각되었고, 용매는 회전 증발 (LC-MS에 의해 결정된 완전 전환)에 의해 제거되었다. 미정제 물질은 Isolera One Biotage 계기 (0-6% MeOH/CH2Cl2, 10 g 컬럼, 0% (5 CV), 0-6% (15 CV), 6% (5 CV))를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 부분적으로 정제되어 원하는 생산물 (3)을 갈색 오일 (38 mg)로서 제공하였다. 물질은 후속 단계에서 처러 사용되었다: TLC (3% MeOH/CH2Cl2) R f = 0.19; LRMS-ESI (m/z) [M + H]+ C31H34F5N4O4S에 대하여 계산치 653.22, 측정치 653.3.
8'-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-11'-(2,4-디플루오로페닐)-10'-(트리플루오로메틸)-2'H,4'H,6'H-스피로[옥세탄-3,3'-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린]-6'-온 (4)
표준 deBoc 및 아크릴화 조건: 0.054 mmol 규모, 8.7 mg 회백색 고체, 27% 수율:
1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) δ 8.16 (s, 1H), 7.31 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.84 (dd, J = 16.7, 10.6 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 16.7, 2.0 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 10.5, 2.0 Hz, 1H), 5.37-4.95 (m, 2H), 4.87-4.50 (m, 4H), 4.43 (dd, J = 6.3, 1.6 Hz, 2H), 4.25 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.65-3.36 (m, 4H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LRMS-ESI (m/z) [M + H]+ C29H28F5N4O3S에 대하여 계산치 607.18, 측정치 607.3.
FF. 실시예 588:
8'-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-11'-(2,4-디플루오로페닐)-10'-(트리플루오로메틸)-2'H,4'H,6'H-스피로[옥세탄-3,3'-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린]-6'-온
Figure pct00800
표제 화합물은 실시예 531에 대하여 기재된 유사한 절차를 사용하여 합성되었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) δ 7.97 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.30 (dq, J = 13.7, 7.6 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 6.90 - 6.72 (m, 1H), 6.28 (ddd, J = 16.7, 5.6, 2.0 Hz, 1H), 5.80 (ddd, J = 9.7, 7.2, 2.0 Hz, 1H), 4.87-4.60 (m, 3H), 4.55-4.36 (m, 3H), 4.34-3.69 (m, 4H), 3.62-3.40 (m, 3H), 1.49-1.25 (m, 6H); LRMS-ESI (m/z) [M + H]+ C29H28F5N4O3S에 대하여 계산치 607.18, 측정치 607.2.
GG. 실시예 589:
8'-(4-아크릴로일피페라진-1-일-2,2,3,3,5,5,6,6-d 8 )-11'-(2,4-디플루오로페닐)-10'-(트리플루오로메틸)-2'H,4'H,6'H-스피로[옥세탄-3,3'-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린]-6'-온
Figure pct00801
표제 화합물은 실시예 531에 대하여 기재된 유사한 절차를 사용하여 합성되었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) δ 8.00 (s, 1H), 7.30 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.80 (dd, J = 16.7, 10.6 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 16.7, 1.9 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 10.6, 2.0 Hz, 1H), 4.82-4.54 (m, 2H), 4.43 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.61-3.46 (m, 2H), 3.23-3.11 (m, 2H); LRMS-ESI (m/z) [M + H]+ C27H16D8F5N4O3S에 대하여 계산치 587.20, 측정치 587.2.
HH. 실시예 546 및 547:
(3S,10S)-7-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-10-(2,4-디플루오로페닐)-3-(메톡시메틸)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 및 (3S,10R)-7-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-10-(2,4-디플루오로페닐)-3-(메톡시메틸)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00802
(R)-1-메르캅토-3-메톡시프로판-2-올 (2)
테트라하이드로푸란 (150 mL) 중 (S)-2-(메톡시메틸)옥시란 (10.00 g, 113.6 mmol)의 혼합물에 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라티안 (30.33 g, 170.4 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오리드 (테트라하이드로푸란 중 1.0 M, 34.1 mL, 34.1 mmol)가 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 실온에 2 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 물 (300 mL)에 부어졌고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 상은 염수 (300 mL)로 세정되었고 무수 황산나트륨 상에서 건조되었다. 여과 및 농축 후, 잔류물은 석유 에테르/에틸 아세테이트 (3/1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 (R)-1-메르캅토-3-메톡시프로판-2-올 (17.0 g, 미정제)을 무색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.86-3.82 (m, 1H), 3.49-3.46 (m, 1H), 3.41-3.37 (m, 4H), 2.71-2.64 (m, 1H), 1.55-1.50 (m, 1H).
(R)-7-클로로-8-((2-하이드록시-3-메톡시프로필)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (3)
디옥산 (100 mL) 중 7-클로로-8-요오도-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (4.00 g, 10.24 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (4.25 g, 30.73 mmol), (R)-1-메르캅토-3-메톡시프로판-2-올 (2.50 g, 20.48 mmol), 4,5-비스(디페닐-포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.89 g, 1.54 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (0.94 g, 1.02 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 55 ℃에 질소 대기 하에 18 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 테트라하이드로푸란 (300 mL)으로 희석되었고 여과되었다. 농축 후, 잔류물은 디클로로메탄/ 메탄올 = 100/1 내지 30/1의 기울기로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (R)-7-클로로-8-((2-하이드록시-3-메톡시프로필)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (3.15 g, 80 % 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 385.0 [M+H]+.
(S)-10-클로로-3-(메톡시메틸)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(3H,6H)-디온 (4)
테트라하이드로푸란 (160 mL) 중 (R)-7-클로로-8-((2-하이드록시-3-메톡시프로필)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (3.15 g, 8.20 mmol) 및 트리페닐포스포라닐리덴 (4.29 g, 16.40 mmol)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트 (2.85 g, 16.40 mmol)가 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 45 분 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 빙수 (300 mL)에 부어졌고 에틸 아세테이트 (500 mL x 3)로 추출되었다. 농축 후, 잔류물은 플래시 크로마토그래피 컬럼 (C18, 아세토니트릴/물 = 30% 내지 95%)에 의해 정제되어 (S)-10-클로로-3-(메톡시메틸)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(3H,6H)-디온 (2.10 g, 70% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): m/z: 367.0 [M+H]+.
(2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-10-클로로-3-(메톡시메틸)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (5)
아세토니트릴 중 (25 mL) (S)-10-클로로-3-(메톡시메틸)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(3H,6H)-디온 (200 mg, 0.55 mmol) 및 탄산칼륨 (759 mg, 5.50 mmol)의 혼합물에 4-메틸벤젠술폰산 무수물 (534 mg, 1.65 mmol)이 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 30 분 동안 그리고 30 ℃에 1 시간 동안 교반되었다. 완료 후, (2S,6R)-tert-부틸 2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (353 mg, 1.65 mmol)는 반응 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 0 ℃에 1 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 빙수 (300 mL)에 부어졌고 에틸 아세테이트 (3×200 mL)로 추출되었다. 농축 후, 잔류물은 플래시 크로마토그래피 컬럼 (C18, 아세토니트릴/물 = 20 % 내지 95 %)에 의해 정제되어 (2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-10-클로로-3-(메톡시메틸)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (230 mg, 74% 수율)를 옅은 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 563.5[M+H]+.
(2S,6R)-tert-부틸 4-((3S)-10-(2,4-디플루오로페닐)-3-(메톡시메틸)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (6)
1,4-디옥산 (8 mL) 및 물 (1 mL) 중 (2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-10-클로로-3-(메톡시메틸)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (230 mg, 0.41 mmol)의 용액에 인산삼칼륨 (348 mg, 1.64 mmol), (2,4-디플루오로페닐)보론산 (385 mg, 2.45 mmol), 및 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (64 mg, 0.08 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 85 ℃에 질소 대기 하에 4 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 테트라하이드로푸란 (300 mL)으로 희석되었고 여과되었다. 그 다음 농축 후, 잔류물은 디클로로메탄/메탄올 (100/1 내지 30/1)의 기울기로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (2S,6R)-tert-부틸 4-((3S)-10-(2,4-디플루오로페닐)-3-(메톡시메틸)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (220 mg, 미정제)를 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 641.6 [M+H]+.
(3S)-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(메톡시메틸)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (7)
디클로로메탄 (5 ml) 중 (2S,6R)-tert-부틸 4-((3S)-10-(2,4-디플루오로페닐)-3-(메톡시메틸)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (220 mg, 0.34 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (2 mL)이 0 ℃에 첨가되었다. 반응 용액은 실온에 1 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 농축되었다. 잔류물은 디클로로메탄/메탄올 (15:1)로 용리하는) 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (3S)-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(메톡시메틸)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (140 mg, 76% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 541.6[M+H]+.
(3S)-7-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-10-(2,4-디플루오로페닐)-3-(메톡시메틸)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (8)
디클로로메탄 (5 ml) 중 (3S)-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(메톡시메틸)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (120 mg, 0.22 mmol) 및 트리에틸 아민 (44 mg, 0.44 mmol)의 혼합물에 아크릴 무수물 (42 mg, 0.33 mmol)이 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 1 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 빙수 (50 mL)에 부어졌고 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출되었다. 유기 층은 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었다. 농축 후, 잔류물은 분취형 고성능 액체 크로마토그래피 (물 중 20% 내지 95% 아세토니트릴)에 의해 정제되어 (3S)-7-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-10-(2,4-디플루오로페닐)-3-(메톡시메틸)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (100 mg, 76% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.17 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06-6.93 (m, 2H), 6.62 (dd, J = 10.4 Hz, 16.8 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 2.0 Hz, 16.8 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 2.0 Hz, 10.4 Hz, 1H), 5.48-5.41 (m, 1H), 4.79-4.53 (m, 2H), 4.21-4.16 (m, 2H), 3.69-3.59 (m, 2H), 3.37-3.30 (m, 6H), 3.05-2.99 (m, 1H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 595.6 [M+H]+.
상기 라세미체 (72 mg)는 EtOH (5 mL)에 용해되었고 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (분리 조건: 컬럼: Chiralpak AD-H 5 μm 20 x 250 mm; 이동상: 25 mL/분으로 CO2 : EtOH = 70 : 30; 온도: 25 ℃; 파장: 254 nm)에 의해 분리되어 표제 화합물 P1 (30.0 mg, 41 % 수율, 100 % de), 및 P2 (35.0 mg, 48 % 수율, 100 % de)의 2개 회전장애이성질체를 제공하였다; 키랄 HPLC 분석적: CHIRALPAK® AD-H에서는 5 μm 4.6×250 mm 컬럼을 사용하였음, 이동상: CO2 : EtOH = 2.5 mL/분으로 70 : 30; 온도: 25 ℃; 파장: 254 nm).
P1: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.18 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05-6.93 (m, 2H), 6.62 (dd, J = 6.0 Hz, 16.4 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 1.6 Hz, 16.4 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 1.6 Hz, 10.4 Hz, 1H), 5.48-5.45 (m, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.22-4.17 (m, 2H), 3.74-3.60 (m, 3H), 3.39-3.31 (m, 6H), 3.03-2.99 (m, 1H), 1.63-1.61 (m, 3H), 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 3H); 키랄 SFC 분획 1: d.e. = 100%, Rt = 4.14 분.
P2: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.18 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04-6.94 (m, 2H), 6.62 (dd, J = 10.0 Hz, 16.8 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 2.0 Hz, 16.8 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 2.0 Hz, 10.8 Hz, 1H), 5.46-5.42 (m, 1H), 4.73-4.61 (m, 1H), 4.21-4.16 (m, 2H), 3.74-3.64 (m, 3H), 3.40-3.30 (m, 6H), 3.03 (dd, J = 2.4 Hz, 13.2 Hz, 1H), 1.63-1.61 (m, 3H), 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 3H); 키랄 SFC 분획 1: d.e. = 100%, Rt = 4.29 분.
II. 실시예 560:
(3S)-3-(((1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)메틸)-7-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-10-(2,4-디플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00803
(1S,4S)-5-((R)-옥시란-2-일메틸)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄 (2)
아세토니트릴 (300 mL) 중 (S)-옥시란-2-일메틸 3-니트로벤젠술포네이트 (38.2 g, 147.5 mmol), (1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄 (20.0 g, 147.5 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (61 g, 442.5 mmol)이 0 ℃에 질소 대기 하에 첨가되었다. 혼합물은 질소 대기 하에 실온에 16 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 농축되었다. 잔류물은 디클로로메탄/메탄올 (20/1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 생산물 (15.0 g, 66% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 156.1 [M+H]+.
(R)-1-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)-3-메르캅토프로판-2-올 (3)
테트라하이드로푸란 (60 mL) 중 (1S,4S)-5-((R)-옥시란-2-일메틸)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄 (6 g, 38.7 mmol)의 혼합물에 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라티안 (8.9 g, 50.3 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오리드 (테트라하이드로푸란 중 1.0 M, 11.6 mL, 11.6 mmol)가 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 실온에 2 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 물 (60 mL)에 부어졌고, 에틸 아세테이트 (3×100 mL)로 추출되었다. 유기 상은 염수 (200 mL)로 세정되었고 무수 황산나트륨 상에서 건조되었다. 여과 및 농축 후, 잔류물은 디클로로메탄/메탄올 (50/1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 (R)-1-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)-3-메르캅토프로판-2-올 (2.6 g, 35% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 190.1 [M+H]+.
8-(((R)-3-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)-2-하이드록시프로필)티오)-7-클로로-4-하이드록시-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2(1H)-온 (4)
디옥산 (100 mL) 중 7-클로로-4-하이드록시-8-요오도-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2(1H)-온 (4.00 g, 9.10 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (3.70 g, 27.3 mmol), (R)-1-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)-3-메르캅토프로판-2-올 (2.57 g, 13.6 mmol), 4,5-비스(디페닐- 포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (1.05 g, 1.82 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (0.823 g, 0.91 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 55 ℃에 질소 대기 하에 8 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 테트라하이드로푸란 (200 mL)으로 희석되었고 여과되었다. 여과물은 농축되었고 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 기울기로서 100/1 내지 20/1)에 의해 정제되어 8-(((R)-3-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)-2-하이드록시프로필)티오)-7-클로로-4-하이드록시-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2(1H)-온 (4.00 g, 97% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 452.5 [M+H]+.
(S)-3-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일메틸)-10-클로로-7-하이드록시-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (5)
테트라하이드로푸란 (50 mL) 중 8-(((R)-3-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)-2-하이드록시프로필)티오)-7-클로로-4-하이드록시-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2(1H)-온 (3.50 g, 7.70 mmol) 및 트리페닐포스핀 (3.00 g, 11.6 mmol)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트 (2.60 g, 15.4 mmol)가 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 45 분 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 빙수 (200 mL)에 부어졌고 에틸 아세테이트 (200 mL x 3)로 추출되었다. 농축 후, 잔류물은 플래시 크로마토그래피 컬럼 (C18, 아세토니트릴/물 = 30% 내지 95%)에 의해 정제되어 (S)-3-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일메틸)-10-클로로-7-하이드록시-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (3.14 g, 70% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 434.4 [M+H]+.
(2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-3-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일메틸)-10-클로로-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (6)
아세토니트릴 (20 mL) 중 (S)-3-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일메틸)-10-클로로-7-하이드록시-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (700 mg, 1.60 mmol) 및 탄산칼륨 (2.20 g, 16.0 mmol)의 혼합물에 4-메틸벤젠술폰산 무수물 (782 mg, 2.40 mmol)이 25 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 25 ℃에 3 시간 동안 교반되었다. (2R,6S)-tert-부틸 2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (684 mg, 3.20 mmol)는 반응 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 25 ℃에 1 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 빙수 (50 mL)에 부어졌고 에틸 아세테이트 (3×50 mL)로 추출되었다. 혼합물은 농축되었고 잔류물은 플래시 크로마토그래피 컬럼 (C18, 아세토니트릴/물 = 20% 내지 95%)에 의해 정제되어 (2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-3-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일메틸)-10-클로로-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (800 mg, 80% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 630.6 [M+H]+.
(2S,6R)-tert-부틸 4-((3S)-3-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일메틸)-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (7)
1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 (2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-3-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일메틸)-10-클로로-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.476 mmol)의 용액에 인산삼칼륨 (404 mg, 1.90 mmol), (2,4-디플루오로페닐)보론산 (602 mg, 3.81 mmol), 및 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (74 mg, 0.095 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 85 ℃에 질소 대기 하에 4 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 테트라하이드로푸란 (50 mL)으로 희석되었고 여과되었다. 여과물은 농축되었고 잔류물은 디클로로메탄/메탄올 = 100/1 내지 30/1의 기울기로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (2S,6R)-tert-부틸 4-((3S)-3-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일메틸)-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (252 mg, 75% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 708.4[M+H]+.
(3S)-3-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일메틸)-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (8)
디클로로메탄 (5 mL) 중 (2S,6R)-tert-부틸 4-((3S)-3-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일메틸)-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (252 mg, 0.36 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (1 mL)이 0 ℃에 첨가되었다. 반응 용액은 실온에 1 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 농축되었고 잔류물은 디클로로메탄/메탄올 (15:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (3S)-3-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일메틸)-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (185 mg, 85% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 608.1[M+H]+.
(3S)-3-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일메틸)-7-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-10-(2,4-디플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (9)
디클로로메탄 (5 mL) 중 (3S)-3-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일메틸)-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (160 mg, 0.26 mmol) 및 트리에틸 아민 (40 mg, 0.39 mmol)의 혼합물에 아크릴 무수물 (40 mg, 0.31 mmol)이 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 1 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 빙수 (50 mL)에 부어졌고 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출되었다. 혼합물은 농축되었고 잔류물은 분취형 고성능 액체 크로마토그래피 (물 중 20% 내지 95% 아세토니트릴)에 의해 정제되어 (3S)-3-((1S,4S)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일메틸)-7-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-10-(2,4-디플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (103 mg, 59% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.21-7.14 (m, 1H), 7.06-6.93 (m, 2H), 6.66-6.59 (m, 1H), 6.43-6.38 (m, 1H), 5.77 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.28-5.24 (m, 1H), 4.74-4.60 (m, 2H), 4.43-4.37 (m, 1H), 4.19 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.69-3.31 (m, 5.5H), 2.99-2.85 (m, 4.5H), 1.75-1.66 (m, 2H), 1.60-1.58 (m, 3H), 1.49-1.41 (m, 3H). MS (ESI) m/z: 662.1 [M+H]+.
JJ. 실시예 576 및 577:
Figure pct00804
(R)-7-(옥시란-2-일메틸)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난 (2)
아세토니트릴 (60 mL) 중 (S)-옥시란-2-일메틸 3-니트로벤젠술포네이트 (5.9 g, 22.8 mmol), 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난 옥살레이트 (4.5 g, 20.7 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (14.3 g, 103.6 mmol)이 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 질소 대기 하에 실온에 16 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 농축되었고 잔류물은 디클로로메탄/메탄올 (20/1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 (R)-7-(옥시란-2-일메틸)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난 (3.45 g, 91% 수율)을 갈색 오일로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 180.1 [M+H]+.
(R)-1-메르캅토-3-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)프로판-2-올 (3)
테트라하이드로푸란 (70 mL) 중 (R)-7-(옥시란-2-일메틸)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난 (3.74 g, 20.4 mmol)의 혼합물에 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라티안 (5.45 g, 30.6 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오리드 (테트라하이드로푸란 중 1.0 M, 6.1 mL, 6.1 mmol)가 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 실온에 6 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 농축되었고 잔류물은 디클로로메탄/메탄올 (20/1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 (R)-1-메르캅토-3-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)프로판-2-올 (3.47 g, 78% 수율)을 갈색 오일로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 218.2 [M+H]+.
(R)-7-클로로-4-하이드록시-8-((2-하이드록시-3-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)프로필)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2(1H)-온 (4)
디옥산 (50 mL) 중 7-클로로-8-요오도-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (2.0 g, 4.59 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (2.5 g, 18.36 mmol), (R)-1-메르캅토-3-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)프로판-2-올 (1.5 g, 6.88 mmol), 4,5-비스(디페닐-포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (526 mg, 0.9 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (421 mg, 0.45 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 50 ℃에 질소 대기 하에 16 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 농축되었고 잔류물은 플래시 크로마토그래피 컬럼 (C18, 아세토니트릴/물 = 30% 내지 95%)에 의해 정제되어 (R)-7-클로로-4-하이드록시-8-((2-하이드록시-3-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)프로필)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2(1H)-온 (2.16 g, 98% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 480.4 [M+H]+.
(S)-3-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일메틸)-10-클로로-7-하이드록시-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (5)
테트라하이드로푸란 (800 mL) 중 (R)-7-클로로-4-하이드록시-8-((2-하이드록시-3-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)프로필)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2(1H)-온 (2.16 g, 4.5 mmol) 및 트리페닐포스포라닐리덴 (1.77 g, 6.75 mmol)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트 (1.18 g, 6.75 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에 2 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 빙수 (100 mL)에 부어졌고 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출되었다. 유기 층은 Na2SO4 상에서 건조되었다. 농축 후, 잔류물은 플래시 크로마토그래피 컬럼 (C18, 아세토니트릴/물 = 20% 내지 95%)에 의해 정제되어 (S)-3-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일메틸)-10-클로로-7-하이드록시-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (1.45 g, 70% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 462.1 [M+H]+.
(2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-3-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일메틸)-10-클로로-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (6)
아세토니트릴 (60 mL) 중 (S)-3-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일메틸)-10-클로로-7-하이드록시-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (700 mg, 1.52 mmol) 및 탄산칼륨 (2.1 g, 15.2 mmol)의 혼합물에 4-메틸벤젠술폰산 무수물 (992 mg, 3.04 mmol)이 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 30 분 동안 그리고 실온에 2 시간 동안 교반되었다. 완료 후, (2S,6R)-tert-부틸 2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (977 mg, 4.56 mmol)는 반응 용액에 첨가되었다. 혼합물은 실온에 1 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 빙수 (50 mL)에 부어졌고 에틸 아세테이트 (3×50 mL)로 추출되었다. 농축 후, 잔류물은 플래시 크로마토그래피 컬럼 (C18, 아세토니트릴/물 = 20% 내지 95%)에 의해 정제되어 (2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-3-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일메틸)-10-클로로-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (710 mg, 71% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 658.7[M+H]+.
(2S,6R)-tert-부틸 4-((3S)-3-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일메틸)-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (7)
1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (1 mL) 중 (2S,6R)-tert-부틸 4-((S)-3-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일메틸)-10-클로로-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.30 mmol) 및 삼칼륨 오르토포스페이트 (194 mg, 0.91 mmol)의 혼합물에 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (24 mg, 0.03 mmol) 및 (2,4-디플루오로페닐)보론산 (480 mg, 3.04 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 80 ℃에 4 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 디클로로메탄/메탄올 (20/1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 (2S,6R)-tert-부틸 4-((3S)-3-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일메틸)-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (215 mg, 96% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 736.9 [M+H]+.
(3S)-3-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일메틸)-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (8)
디클로로메탄 (3 mL) 중 (3S)-3-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일메틸)-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (215 mg, 0.29 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (1 mL)이 첨가되었다. 혼합물은 실온에 2 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 농축되었고 잔류물은 디클로로메탄/메탄올 (20/1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 (3S)-3-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일메틸)-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (120 mg, 65% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 636.7[M+H]+.
(3S)-3-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일메틸)-7-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-10-(2,4-디플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (9)
디클로로메탄 (8 mL) 중 (3S)-3-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일메틸)-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (100 mg, 0.16 mmol) 및 트리에틸아민 (32 mg, 0.32 mmol)의 혼합물에 아크릴 무수물 (20.1 mg, 0.16 mmol)이 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 2 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 분취형 고성능 액체 크로마토그래피 (기울기로서 물 중 20% 내지 95% 아세토니트릴)에 의해 정제되어 생산물 (50 mg, 46% 수율)을 담황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 690.1 [M+H]+.
상기 라세미체 (50 mg, 0.07 mmol)는 에탄올 (5 mL)에 용해되었고 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (분리 조건: 컬럼: AD-H 5 μm 20 * 250 mm; 이동상: CO2 : IPA = 15 mL/분으로 60 : 40; 온도: 25 ℃; 파장: 254 nm)에 의해 분리되어 표제 화합물의 2개 회전장애이성질체 (P1: 100% de를 가진 15.6 mg 및 P2: 100%de를 가진 18.4 mg)를 제공하였다; 키랄 SFC 분석적 조건: AD-H에서는 5 μm 4.6×250 mm 컬럼을 사용하였음, 이동상: CO2 : IPA = 1 mL/분으로 60 : 40; 온도: 25 ℃; 파장: 254 nm).
P1: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.06-6.94 (m, 2H), 6.65-6.59 (m, 1H), 6.43-6.38 (m, 1H), 5.79-5.76 (dd, J = 10.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 5.37-5.35 (m, 1H), 4.72-4.65 (m, 2H), 4.46-4.32 (m, 4H), 4.20-4.17 (m, 2H), 3.48-3.30 (m, 3H), 3.00-2.96 (m, 1H), 2.76-2.66 (m, 1H), 2.65-2.51 (m, 2H), 2.47-2.28 (m, 3H), 1.82-1.81 (m, 4H), 1.61-1.60 (m, 3H), 1.48-1.47 (m, 3H); 키랄 SFC 분획 1: d.e. = 100%, Rt = 5.82 분.
P2: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 7.23-7.14 (m, 1H), 7.04-6.95 (m, 2H), 6.65-6.59 (m, 1H), 6.42-6.38 (m, 1H), 5.78-5.76 (dd, J = 10.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 5.32-5.31 (m, 1H), 4.66-4.57 (m, 2H), 4.44-4.32 (m, 4H), 4.20-4.16 (m, 2H), 3.44-3.30 (m, 3H), 3.07-2.98 (m, 1H), 2.76-2.71 (m, 1H), 2.68-2.52 (m, 2H), 2.49-2.27 (m, 3H), 1.80-1.71 (m, 4H), 1.62-1.60 (m, 3H), 1.49-1.42 (m, 3H); 키랄 SFC 분획 2: d.e. = 99.8%, Rt = 6.76 분.
KK. 실시예 580 및 581:
Figure pct00805
(R)-벤질 4-(옥시란-2-일메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (2)
아세토니트릴 (150 mL) 중 (S)-옥시란-2-일메틸 3-니트로벤젠술포네이트 (25.0 g, 96.5 mmol) 및 벤질 피페라진-1-카르복실레이트 (19.3 g, 75.8 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (24.0 g, 176 mmol)이 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 질소 대기 하에 실온에 22 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 농축되었고 잔류물은 디클로로메탄/메탄올 (50/1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 (R)-벤질 4-(옥시란-2-일메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (24.5 g, 미정제)를 담황색 오일로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 277.4 [M+H]+.
(R)-벤질 4-(3-하이드록시-2-메르캅토프로필)피페라진-1-카르복실레이트 (3)
테트라하이드로푸란 (300 mL) 중 (R)-벤질 4-(옥시란-2-일메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (24.5 g, 88.7 mmol)의 혼합물에 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라티안 (17.4 g, 97.5 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오리드 (테트라하이드로푸란 중 1.0 M, 26.7 mL, 26.7 mmol)가 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 실온에 2 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 물 (300 mL)에 부어졌고, 에틸 아세테이트 (3×200 mL)로 추출되었다. 유기 상은 염수 (300 mL)로 세정되었고 무수 황산나트륨 상에서 건조되었다. 여과 및 농축 후, 잔류물은 디클로로메탄/메탄올 (50/1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼에 의해 정제되어 (R)-벤질 4-(3-하이드록시-2-메르캅토프로필)피페라진-1-카르복실레이트 (20.8 g, 76% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.31 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 3.80-3.78 (m, 1H), 3.54-3.50 (m, 4H), 3.39 (s, 1H), 2.66-2.57 (m, 4H), 2.46-2.40 (m, 4H), 1.57-1.52 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 311.5 [M+H]+.
(R)-벤질 4-(3-((7-클로로-4-하이드록시-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로퀴나졸린-8-일)티오)-2-하이드록시프로필)피페라진-1-카르복실레이트 (4)
디옥산 (128 mL) 중 7-클로로-8-요오도-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (5.00 g, 12.8 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (5.29 g, 38.4 mmol), (R)-벤질 4-(2-하이드록시-3-메르캅토프로필)피페라진-1-카르복실레이트 (3.97 g, 12.8 mmol), 4,5-비스(디페닐- 포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (1.47 g, 2.56 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (1.20 g, 1.28 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 55 ℃에 질소 대기 하에 8 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 테트라하이드로푸란 (300 mL)으로 희석되었고 여과되었다. 여과물은 농축되었고 잔류물은 디클로로메탄/메탄올 = 100/1 내지 20/1의 기울기로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (R)-벤질 4-(3-((7-클로로-4-하이드록시-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로퀴나졸린-8-일)티오)-2-하이드록시프로필)피페라진-1-카르복실레이트 (5.70 g, 78% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 573.5 [M+H]+.
(S)-벤질 4-((10-클로로-7-하이드록시-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-3-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (5)
테트라하이드로푸란 (81 mL) 중 (R)-벤질 4-(3-((7-클로로-4-하이드록시-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로퀴나졸린-8-일)티오)-2-하이드록시프로필)피페라진-1-카르복실레이트 (4.66 g, 8.1 mmol) 및 트리페닐포스핀 (4.26 g, 16.2 mmol)의 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트 (2.81g, 16.2 mmol)가 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 45 분 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 빙수 (300 mL)에 부어졌고 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출되었다. 농축 후, 잔류물은 플래시 크로마토그래피 컬럼 (C18, 아세토니트릴/물 = 30% 내지 95%)에 의해 정제되어 (S)-벤질 4-((10-클로로-7-하이드록시-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-3-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (3.14 g, 70% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 555.5 [M+H]+.
(2R,5S)-tert-부틸 4-((S)-3-((4-((벤질옥시)카르보닐)피페라진-1-일)메틸)-10-클로로-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (6)
아세토니트릴 (106 mL) 중 (S)-벤질 4-((10-클로로-7-하이드록시-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-3-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (1.77 g, 3.19 mmol) 및 탄산칼륨 (4.40 g, 3.19 mmol)의 혼합물에 4-메틸벤젠술폰산 무수물 (2.08 g, 6.38 mmol)이 25 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 25 ℃에 3 시간 동안 교반되었다. 완료 후, (2R,5S)-tert-부틸 2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1.36 g, 6.38 mmol)는 반응 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 25 ℃에 1 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 빙수 (300 mL)에 부어졌고 에틸 아세테이트 (200 mL×3)로 추출되었다. 농축 후, 잔류물은 플래시 크로마토그래피 컬럼 (C18, 아세토니트릴/물 = 20% 내지 95%)에 의해 정제되어 (2R,5S)-tert-부틸 4-((S)-3-((4-((벤질옥시)카르보닐)피페라진-1-일)메틸)-10-클로로-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1.43 g, 60% 수율)를 옅은 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 751.1[M+H]+.
(2R,5S)-tert-부틸 4-((3S)-3-((4-((벤질옥시)카르보닐)피페라진-1-일)메틸)-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (7)
1,4-디옥산 (15 mL) 및 물 (3 mL) 중 (2R,5S)-tert-부틸 4-((S)-3-((4-((벤질옥시)카르보닐)피페라진-1-일)메틸)-10-클로로-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1 g, 1.3 mmol)의 용액에 인산삼칼륨 (1.1 g, 5.2 mmol), (2,4-디플루오로페닐)보론산 (1.67 g, 10.6 mmol) 및 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (202 mg, 0.26 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 85 ℃에 질소 대기 하에 4 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 테트라하이드로푸란 (300 mL)으로 희석되었고 여과되었다. 여과물은 농축되었고 잔류물은 디클로로메탄/메탄올 = 100/1 내지 30/1의 기울기로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (2R,5S)-tert-부틸 4-((3S)-3-((4-((벤질옥시)카르보닐)피페라진-1-일)메틸)-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1.00 g, 93% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 829.5 [M+H]+.
(2R,5S)-tert-부틸 4-((3S)-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-3-(피페라진-1-일메틸)-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (8)
에탄올 (15 ml) 중 (2R,5S)-tert-부틸 4-((3S)-3-((4-((벤질옥시)카르보닐)피페라진-1-일)메틸)-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1.00 g, 1.20 mmol)의 혼합물에 Pd/C (0.300 g, 30% w/w)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에 수소 대기 하에 1 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 여과되었고 농축되었다. 잔류물은 디클로로메탄/메탄올 (15/1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (2R,5S)-tert-부틸 4-((3S)-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-3-(피페라진-1-일메틸)-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (600 mg, 71% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 695.7[M+H]+.
(2R,5S)-tert-부틸 4-((3S)-3-((4-사이클로프로필피페라진-1-일)메틸)-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (9)
테트라하이드로푸란 (5 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중 (2R,5S)-tert-부틸 4-((3S)-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-3-(피페라진-1-일메틸)-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (400 mg, 0.57 mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드리드 (359 mg, 5.70 mmol)의 혼합물에 (1-에톡시사이클로프로폭시)트리메틸실란 (991 mg, 5.70 mmol)이 25 ℃에 질소 대기 하에 첨가되었다. 반응 용액은 85 ℃로 12 시간 동안 가열되었다. 완료 후, 혼합물은 여과되었고 농축되었다. 잔류물은 디클로로메탄/메탄올 (30/1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (2R,5S)-tert-부틸 4-((3S)-3-((4-사이클로프로필피페라진-1-일)메틸)-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (300 mg, 71% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 735.9[M+H]+.
(3S)-3-((4-사이클로프로필피페라진-1-일)메틸)-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (10)
디클로로메탄 (5 mL) 중 (2R,5S)-tert-부틸 4-((3S)-3-((4-사이클로프로필피페라진-1-일)메틸)-10-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-3,5-디하이드로-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.40 mmol)의 냉각된 혼합물에 트리플루오로아세트산 (1 mL)이 0 ℃에 첨가되었다. 반응 용액은 실온에 1 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 농축되었고 잔류물은 디클로로메탄/메탄올 (15/1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (3S)-3-((4-사이클로프로필피페라진-1-일)메틸)-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (200 mg, 78% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 635.8[M+H]+.
(3S)-7-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-3-((4-사이클로프로필피페라진-1-일)메틸)-10-(2,4-디플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (11)
디클로로메탄 (5 mL) 중 (3S)-3-((4-사이클로프로필피페라진-1-일)메틸)-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (180 mg, 0.28 mmol) 및 트리에틸 아민 (56 mg, 0.56 mmol)의 혼합물에 아크릴 무수물 (70 mg, 0.56 mmol)이 0 ℃에 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 1 시간 동안 교반되었다. 완료 후, 혼합물은 빙수 (50 mL)에 부어졌고 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출되었다. 농축 후, 잔류물은 분취형 고성능 액체 크로마토그래피 (물 중 20% 내지 95% 아세토니트릴)에 의해 정제되어 (3S)-7-((2S,5R)-4-아크릴로일-2,5-디메틸피페라진-1-일)-3-((4-사이클로프로필피페라진-1-일)메틸)-10-(2,4-디플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5(3H)-온 (130 mg, 67% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z: 689.8 [M+H]+.
상기 라세미체 (130 mg)는 EtOH (10 mL)로 용해되었고 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (분리 조건: 컬럼: Chiralpak AD-H, 5 μm 20 x 250 mm; 이동상: CO2 : EtOH = 25 mL/분으로 60 : 40; 온도: 25 ℃; 파장: 254 nm)에 의해 분리되어 표제 화합물의 2개 회전장애이성질체 (P1: 100% de를 가진 54.0 mg 및 P2: 100% de를 가진 76.0 mg)를 제공하였다; 키랄 SFC 분석적 조건: CHIRALPAK® AD-H에서는 5 μm 4.6×250 mm 컬럼을 사용하였음, 이동상: CO2 : EtOH = 2.5 mL/분으로 60 : 40; 온도: 25 ℃; 파장: 254 nm).
P1: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 6.0, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 2H), 6.73-6.55 (m, 1H), 6.46-6.37 (m, 1H), 5.84-5.79 (m, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.13-4.70 (m, 1.5H), 4.47-4.36 (m, 1H), 4.11-3.70 (m, 3H), 3.52-3.32 (m, 1.5H), 3.11-3.03 (m, 1H), 2.84-2.55 (m, 10H), 1.52-1.43 (m, 7H), 0.57-0.42 (m, 4H); 키랄 SFC 분획 1: e.e. = 100%, Rt = 4.96 분.
P2: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (s, 1H), 7.28-7.19 (m, 1H), 7.09-6.98 (m, 2H), 6.72-6.54 (m, 1H), 6.46-6.37 (m, 1H), 5.86-5.79 (m, 1H), 5.42-5.35 (m, 1H), 5.12-4.68 (m, 1.5H), 4.52-4.33 (m, 1H), 4.19-3.67 (m, 3H), 3.51-3.27 (m, 1.5H), 3.10-3.05 (m, 1H), 2.87-2.51 (m, 10H), 1.52-1.29 (m, 7H), 0.59-0.44 (m, 4H); 키랄 SFC 분획 2: e.e. = 99.9%, Rt = 5.50 분.
실시예 417: 7-(9-아크릴로일-7,9-디아자스피로[비사이클로[3.3.1]노난-3,3'-옥세탄]-7-일)-10-(2,4-디플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00806
표제 화합물은 10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(7,9-디아자스피로[비사이클로[3.3.1]노난-3,3'-옥세탄]-7-일)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온이 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 84와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 10% 수율로 백색 고체로서 단리되었다.
m/z (ESI, +ve) = 605.2 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H),7.32 - 7.25 (m, 2H), 6.38 - 6.34 (m, 1H), 6.20 - 6.14 (m, 1H), 5.99 - 5.97 (m, 1H), 4.55 - 4.43 (m, 2H), 4.33-4.27 (m, 3H), 4.12-4.04 (m, 3H), 3.65-3.52 (m, 3H), 3.19 - 3.14 (m, 2H), 2.14- 2.12 (m, 3H), 1.66 - 1.57 (m, 2H).
단계 1: (1R,5S)-디에틸-9-벤질-3-(페닐술포닐)-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7,7-디카르복실레이트
Figure pct00807
DMF (20 mL) 중 (1R,5S)-4-(벤젠술포닐)-2,6-비스(클로로메틸)-1-(1-메틸페닐)피페라진 (2 g, 4.8 mmol), 1,3-디에틸 프로판디오에이트 (800 mg, 5 mmol), 테트라부틸암모늄 브로미드 (160 mg, 0.5 mmol) 및 탄산칼륨 (1.93 g, 14 mmol)의 용액은 100 ℃에 16 시간 동안 교반되었다. 용액은 실온으로 냉각되었고, 물로 희석되었고 에틸 아세테이트로 3회 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수로 세정되었고, 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에 농축되어 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제된 잔류물을 수득하여 표제 화합물을 99% 수율로 무색 오일로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 501.2 (M+H) +.
단계 2: (1R,5S)-(9-벤질-3-(페닐술포닐)-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7,7-디일)디메탄올
Figure pct00808
THF (10 mL) 중 (1R,5S)-디에틸 9-벤질-3-(페닐술포닐)-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7,7-디카르복실레이트 (900 mg, 1.79 mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드리드 (250 mg, 6.58 mmol)가 첨가되었고 혼합물은 0 ℃에 2 시간 동안 교반되었다. 반응은 15% 수성 NaOH (1 mL)로 퀀칭되었고, 황산마그네슘 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되어 표제 화합물 (700 mg)을 무색 오일로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 417.2 (M+H) +.
단계 3: (1R,5S)-9-벤질-7-(페닐술포닐)-7,9-디아자스피로[비사이클로[3.3.1]노난-3,3'-옥세탄]
Figure pct00809
톨루엔 (5 mL) 중 (1R,5S)-(9-벤질-3-(페닐술포닐)-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7,7-디일)디메탄올 (660 mg, 1.58 mmol), 토실 클로리드 (383 mg, 2.01 mmol) 및 트리에틸 아민 (0.8 mL, 5.74 mmol)의 용액은 100 ℃에 2 시간 동안 교반되었다. 용액은 실온으로 냉각 저하되었고 감압 하에 농축되어 역상 크로마토그래피에 의해 정제된 잔류물을 수득하여 표제 화합물 (410 mg)을 무색 오일로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 399.1 (M+H) +.
단계 4: (1R,5S)-7,9-디벤질-7,9-디아자스피로[비사이클로[3.3.1]노난-3,3'-옥세탄]
Figure pct00810
-78 ℃에 THF (15 mL) 중 9-벤질-7-(페닐술포닐)-7,9-디아자스피로[비사이클로[3.3.1]노난-3,3'-옥세탄] (1.36 g, 3.40 mmol)의 용액에 KPPh2 (THF 중 0.5 M 용액, 17 mL, 8.5 mmol)가 적가식 첨가되었다. 혼합물은 -78 ℃에 3 시간 동안 교반되었다. 반응은 1M 수성 HCl (9 mL)로 퀀칭되었고 수성 상은 분리되었고 감압 하에 농축되었다. 잔류물은 아세토니트릴 (15 mL)에 담겨졌고 탄산칼륨 (1.4 g, 10.14 mmol) 및 벤질 브로미드 (822 mg, 5.10 mmol)는 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온에 16 시간 동안 교반되었다. 고체는 여과에 의해 제거되었고 여과물은 농축되었고 역상 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물 (1.1 g)을 무색 오일로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 349.2 (M+H) +.
단계 5: (1R,5S)-7,9-디아자스피로[비사이클로[3.3.1]노난-3,3'-옥세탄]
Figure pct00811
메탄올/수산화암모늄 (10/1 mL) 중 (1R,5S)-7,9-디벤질-7,9-디아자스피로[비사이클로[3.3.1]노난-3,3'-옥세탄] (1.1 g, 4.26 mol) 및 활성탄 상 10% 팔라듐 (2 g)의 혼합물은 25 ℃에 16 시간 동안 수소 대기 하에 교반되었다. 혼합물은 셀라이트를 통해서 여과되었고 여과물은 농축되어 (1R,5S)-7,9-디아자스피로[비사이클로[3.3.1]노난-3,3'-옥세탄] (700 mg, 50%)을 무색 오일로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 169.2 (M+H) +.
단계 6: 10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(7,9-디아자스피로[비사이클로[3.3.1]노난-3,3'-옥세탄]-7-일)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00812
톨루엔 (1 mL) 중 10-(2,4-디플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온 (100 mg, 0.25 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.55 mL, 3.08 mmol)의 용액에, POCl3 (1 mL)이 첨가되었고 반응 혼합물은 120 ℃에 1.5 시간 동안 교반되었다. 용액은 농축되어 디클로로에탄 (1.5 mL)에 용해된 잔류물을 수득하였고 DMF (1.5 mL) 중 (1R,5S)-7,9-디아자스피로[비사이클로[3.3.1]노난-3,3'-옥세탄] (400 mg) 및 디이소프로필에틸아민 (0.55 mL, 3.08 mL)의 용액은 0 ℃에 질소 대기 하에 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 1 시간 동안 교반되었다. 미정제 반응 혼합물은 역상 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물 (25 mg)을 황색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 551.1 (M+H) +.
실시예 418: 10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(9-(2-플루오로아크릴로일)-7-옥소-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00813
DMF (3 mL) 중 2-플루오로아크릴산 (34 mg, 0.38 mmol)의 용액에 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 (160 mg, 0.42 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (99 mg, 0.76 mmol)이 첨가되었다. 5 분후, 10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(7-옥소-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 (100 mg, 0.19 mmol)은 첨가되었고 교반은 실온에 추가의 2 시간 동안 계속되었다. 용매는 감압 하에 제거되어 분취형 HPLC에 의해 정제된 잔류물을 제공하였다. 표제 화합물은 12% 수율로 담황색 고체로서 단리되었다.
m/z (ESI, +ve) = 595.1 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (s, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.40 - 7.34 (m 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.48-5.27 (m, 1H), 5.29 - 5.18 (m, 1H), 5.10 - 5.06 (m, 1H), 4.86 - 4.79 (m, 2H), 4.39 - 4.30 (m, 1H), 4.20 - 3.96 (m, 3H), 3.123 - 3.13 (m, 4H), 2.98 - 2.89 (m, 2H).
실시예 420: (E)-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(9-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)-7-옥소-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00814
DMF (3 mL) 중 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노산 (148 mg, 1.146 mmol)의 용액에, N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 (457 mg, 1.20 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (247 mg, 1.91 mmol)이 첨가되었다. 5 분후, 10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(7-옥소-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 (100 mg, 0.19 mmol)은 반응 혼합물에 첨가되었고 교반은 또 다른 2 시간 동안 계속되었다. 용매는 감압 하에 제거되어 분취형 HPLC에 의해 정제된 잔류물을 수득하여 표제 화합물 (2.7 mg, 2%)을 백색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 634.2 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (s, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.41 - 4.25 (m, 2H), 4.17 - 3.90 (m, 4H), 3.27 - 3.02 (m, 5H), 2.89 - 2.69 (m, 4H), 2.46 - 2.37 (m, 3H), 2.18 (s, 3H).
실시예 431: (3S)-8-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-하이드록시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00815
디클로로메탄 (2 mL) 중 (3S)-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-하이드록시-8-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온 (50 mg, 0.09 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (25 mg, 0.19 mmol)의 혼합물에, 프로프-2-에노일 프로프-2-에노에이트 (19 mg, 0.15 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에 1 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 감압 하에 농축되어 분취형 HPLC에 의해 정제된 잔류물을 제공하였다. 표제 화합물은 4% 수율로 백색 고체로서 단리되었다.
m/z (ESI, +ve) = 567.2 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.92 (s, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 2H), 6.87-6.75 (m, 1H), 6.29-6.25 (m, 1H), 5.81 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.41-4.33 (m, 2H), 4.18-4.11 (m, 1H), 4.04-3.99 (m, 1H), 3.77-3.37 (m, 6H), 3.22-2.92 (m, 2H), 1.44-1.34 (m, 3H).
단계 1: (R)-3-(트리틸티오)프로판-1,2-디올
Figure pct00816
칼륨 tert-부톡시드 (18.3 g, 0.18 mol)는 실온에 DMF (200 mL) 중 트리페닐메틸 메르캅탄 (25 g, 0.091 mol) 및 (2R)-3-클로로프로판-1,2-디올 (10 g, 0.091 mol)의 용액에 첨가되었다. 혼합물은 16 시간 동안 교반되었고 그 시간 후 물로 퀀칭되었다. 생성된 혼합물은 에틸 아세테이트로 3회 추출되었고 유기 층은 조합되었고 염수로 세정되었고, 황산나트륨 상에서 건조되었고 여과되었다. 감압 하에 휘발물질의 증발은 실리카 겔 (헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제된 잔류물을 제공하였다. 표제 화합물은 66% 수율로 황색 오일로서 단리되었다.
m/z (ESI, +ve) = 373.1 (M+Na) +.
단계 2: (S)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(트리틸티오)프로판-2-올
Figure pct00817
이미다졸 (9.71 g, 0.14 mol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로리드 (9.47 g, 0.063 mol)는 실온에 DMF (250mL) 중 (2S)-3-[(트리페닐메틸)술파닐] 프로판-1,2-디올 (20 g, 0.057 mol)의 용액에 첨가되었다. 16 시간후, 반응은 물의 첨가에 의해 퀀칭되었다. 혼합물은 에틸 아세테이트로 3회 추출되었고 조합된 유기 층은 염수로 세정되었고, 황산나트륨 상에서 건조되었고 여과되어 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-15% 에틸 아세테이트)에 의해 정제된 잔류물을 제공하여 표제 화합물을 60% 수율로 황색 오일로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 487.2 (M+Na) +.
단계 3: (S)-(2-(벤질옥시)-3-(트리틸티오)프로폭시)(tert-부틸)디메틸실란
Figure pct00818
수소화나트륨 (2.2 g, 0.090 mol)은 0 ℃에 THF (200 mL) 중 tert-부틸[(2S)-2-하이드록시-3-[(트리페닐메틸)술파닐]프로폭시]디메틸실란 (28 g, 0.060 mol)의 혼합물에 첨가되었다. 혼합물은 0 ℃에 30 분 동안 교반되었고 벤질 브로미드 (11.3 g, 0.066 mol)는 첨가되었다. 생성된 용액은 실온에 16 시간 동안 교반되었다. 반응은 0 ℃로 냉각 저하되었고 포화된 수성 염화암모늄 (100 mL)의 첨가에 의해 퀀칭되었고 이어서 에틸 아세테이트로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수로 세정되었고, 황산나트륨 상에서 건조되었고 여과되었다. 감압에 의해 휘발물질의 제거 그리고 실리카 겔 (헥산 중 0-10% 에틸 아세테이트) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의한 생성된 잔류물의 정제는 표제 화합물을 71% 수율로 무색 오일로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 577.2 (M+Na) +.
단계 4: (S)-2-(벤질옥시)-3-메르캅토프로판-1-올
Figure pct00819
0 ℃에 디클로로메탄/TFA (40 mL, 3:1 비) 중 [(2S)-2-(벤질옥시)-3-[(트리페닐메틸) 술파닐] 프로폭시] (tert-부틸) 디메틸실란 (26.5 g, 0.0478 mol)의 혼합물에, 트리에틸실란 (16.7 g, 0.14 mol)이 첨가되었다. 혼합물은 실온에 20 분 동안 교반되었고 그 시간 후 휘발물질은 감압 하에 40 ℃에 제거되었다. 생성된 잔류물은 포화된 중탄산나트륨으로 재용해되었고 에틸 아세테이트로 3회 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수로 세정되었고, 황산나트륨 상에서 건조되었고 여과되었다. 미정제 용액은 감압 하에 농축되었고 생성된 미정제 물질은 실리카 겔 (디클로로메탄 중 0-12% 메탄올) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물을 22% 수율로 무색 오일로서 제공하였다.
단계 5: 8-(((S)-2-(벤질옥시)-3-하이드록시프로필)티오)-7-(2,4-디플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00820
표제 화합물은 (S)-2-(벤질옥시)-3-메르캅토프로판-1-올이 2-메르캅토에탄-1-올 대신에 치환된 실시예 100, 단계 9와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 53% 수율로 백색 고체로서 단리되었다.
m/z (ESI, +ve) = 539.1 (M+H) +.
단계 6: (3S)-3-(벤질옥시)-11-(2,4-디플루오로페닐)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온
Figure pct00821
표제 화합물은 8-(((S)-2-(벤질옥시)-3-하이드록시프로필)티오)-7-(2,4-디플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온이 7-(2,4-디플루오로페닐)-8-((2-하이드록시에틸)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 대신에 치환된 실시예 100, 단계 10과 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 65% 수율로 황색 고체로서 단리되었다.
m/z (ESI, +ve) = 421.0 (M+H) +.
단계 7: tert-부틸 (3S)-4-((3S)-3-(벤질옥시)-11-(2,4-디플루오로페닐)-6-옥소-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00822
표제 화합물은 (3S)-3-(벤질옥시)-11-(2,4-디플루오로페닐)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온 및 tert-부틸 (S)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트가 10-(2,4-디플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온 및 옥타하이드로티에노[3,4-b]피라진 6,6-디옥시드 대신에 치환된 실시예 100, 단계 21과 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 73% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 703.2 (M+H) +.
단계 8: (3S)-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-하이드록시-8-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00823
디클로로메탄 (1.1 mL) 중 삼브롬화붕소의 1M 용액은 -70 ℃로 예냉된 디클로로메탄 (20 mL) 중 tert-부틸 (3S)-4-((3S)-3-(벤질옥시)-11-(2,4-디플루오로페닐)-6-옥소-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.28 mmol)의 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 -70 ℃에 1 시간 동안 교반되었고 포화된 중탄산나트륨의 첨가에 의해 퀀칭되었다. 불용성 물질은 여과에 의해 제거되었고 여과물은 감압 하에 농축되어 HPLC에 의해 정제된 잔류물을 제공하였다. 표제 화합물은 61% 수율로 황색 고체로서 단리되었다.
m/z (ESI, +ve) = 513.1(M+H) +.
실시예 439: (E)-7-(9-(4,4-디플루오로부트-2-에노일)-7-옥소-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)-10-(2,4-디플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00824
디클로로메탄 (3 mL) 중 (E)-4,4-디플루오로부트-2-에노산 (63 mg, 0.516 mmol)의 용액에, N,N,N',N'-테트라메틸클로로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (58 mg, 0.21 mmol) 및 N-메틸이미다졸 (47 mg, 0.57 mmol)이 첨가되었다. 5 분후, 10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(7-옥소-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 (90 mg, 0.17 mmol)은 첨가되었고 반응 혼합물은 실온에 2 시간 동안 교반되었다. 용매는 감압 하에 제거되어 분취형 HPLC에 의해 정제된 잔류물을 제공하였다. 표제 화합물은 4% 수율로 백색 고체로서 단리되었다.
m/z (ESI, +ve) = 627.1 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (s, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.38 - 7.35 (m, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 6.81 - 6.46 (m, 3H), 5.17 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.37 - 4. 33 (m, 1H), 4.31 - 4.21 (m, 1H), 4.18 - 3.94 (m, 3H), 3.32 - 3.10 (m, 5H), 2.97 - 2.74 (m, 2H).
실시예 440: (E)-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(7-옥소-9-(4,4,4-트리플루오로부트-2-에노일)-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00825
디클로로메탄 (1 mL) 중 (2E)-4,4,4-트리플루오로부트-2-에노산 (43 mg, 0.31 mmol)의 용액에 옥살릴 클로리드 (59 mg, 0.45 mmol) 및 2 방울의 DMF가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에 30 분 동안 교반되었고 그 시간 후 디클로로메탄 (1 mL) 중 10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(7-옥소-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 (80 mg, 0.15 mmol) 및 트리에틸아민 (93 mg, 0.92 mmol)의 용액은 첨가되었다. 혼합물은 실온에 1 시간 동안 교반되었다. 용매는 감압 하에 제거되어 분취형 HPLC에 의해 정제된 잔류물을 제공하였다. 표제 화합물은 4% 수율로 백색 고체로서 단리되었다.
m/z (ESI, +ve) = 645.1 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (s, 1H), 7.59 - 7.43 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 6.93 - 6.89 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.33 - 4.17 (m, 2H), 4.17 - 3.97 (m, 3H), 3.30 - 3.14 (m, 5H), 3.09 - 2.96 (m, 1H), 2.79 - 2.72 (m, 1H).
실시예 442: (2S)-7-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-10-(2,4-디플루오로페닐)-2-((디메틸아미노)메틸)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00826
아세토니트릴 (2 mL) 중 (2S)-10-(2,4-디플루오로페닐)-2-((디메틸아미노)메틸)-7-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 (38 mg)의 용액에, 트리에틸아민 (0.11 mL) 및 아크릴로일 클로리드 (0.014 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에 30 분 동안 교반되었고 그 시간에 물의 첨가에 의해 퀀칭되었다. 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출되었고, 황산나트륨 상에서 건조되었고 농축되어 HPLC에 의해 정제된 잔류물을 제공하였다. 표제 화합물은 49% 수율로 백색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve)=594.2 (M+H) +.
단계 1: tert-부틸 (3S)-4-((3S)-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-하이드록시-6-옥소-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00827
2mL의 이소프로판올 중 tert-부틸 (3S)-4-((3S)-3-(벤질옥시)-11-(2,4-디플루오로페닐)-6-옥소-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (100 mg)의 용액은 활성탄 상 10% 팔라듐 75 mg의 존재 하에 대기압에서 수소화되었다. 12 시간후, 반응은 셀라이트를 통해서 여과되었고 휘발물질은 감압 하에 제거되어 2 mL 이소프로판올 및 75 mg 활성탄 상 10% 팔라듐에서 2 회 동안 수소화된 고체를 제공하였다. 반응은 셀라이트를 통해서 여과되었고 휘발물질은 감압 하에 제거되어 표제 화합물을 주황색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 613.2 (M+H) +.
단계 2: tert-부틸 (3S)-4-((3S)-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-((메틸술포닐)옥시)-6-옥소-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00828
실온에 디클로로메탄 (6 mL) 중 tert-부틸 (3S)-4-((3S)-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-하이드록시-6-옥소-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (368 mg)의 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.50 mL) 및 메탄술포닐 클로리드 (0.12 mL)가 첨가되었다. 반응은 3 시간 동안 교반되었고, 디클로로메탄으로 희석되었고 물로 세정되었다. 유기 층은 황산나트륨으로 건조되었고 감압 하에 농축되어 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용된 주황색 고체를 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 691.2 (M+H) +.
단계 3: tert-부틸 (3S)-4-((2R)-10-(2,4-디플루오로페닐)-2-((디메틸아미노)메틸)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00829
이전 단계에서 수득된 tert-부틸 (3S)-4-((3S)-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-((메틸술포닐)옥시)-6-옥소-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트는 디옥산 (2 mL) 중 N-메틸아민 0,5 M 용액에 담겨졌고 100 ℃에 마이크로파 반응기에서 2 시간 동안 가열되었다. 휘발물질은 감압 하에 제거되었고 미정제 잔류물은 실리카 겔 중 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 중 0-10% 메탄올)에 의해 정제되어 표제 화합물을 32% 수율로 주황색 오일로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 640.2 (M+H) +.
단계 4: (2R)-10-(2,4-디플루오로페닐)-2-((디메틸아미노)메틸)-7-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00830
디클로로메탄 (1 mL) 중 tert-부틸 (3S)-4-((2R)-10-(2,4-디플루오로페닐)-2-((디메틸아미노)메틸)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (37 mg)의 용액에, TFA (0.2 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에 4 시간 동안 교반되었고 그 시간에 모든 휘발물질은 감압 하에 제거되어 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용된 고체를 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 539.2 (M+H) +.
실시예 450: 8-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-11-(2,4-디플루오로페닐)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00831
표제 화합물은 11-(2,4-디플루오로페닐)-8-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온이 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 84와 유사하게 51% 수율로 황색 고체로서 제조되었다
m/z (ESI, +ve) = 551.1 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.33 (m, 2H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 6.91 - 6.75 (m, 1H), 6.21 - 6.15 (m, 1H), 5.74 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.57 - 4.47 (m, 3H), 4.42 - 4.24 (m, 1H), 4.10 - 3.98 (m, 2H), 3.62 - 3.48 (m, 1H), 3.46 - 2.92 (m, 4H), 2.11 - 1.86 (m, 2H), 1.33 - 1.28 (m, 3H).
단계 1: 7-(2,4-디플루오로페닐)-8-((3-하이드록시프로필)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00832
표제 화합물은 3-메르캅토프로판-1-올이 2-메르캅토에탄-1-올 대신에 치환된 실시예 100, 단계 9와 유사하게 56% 수율로 백색 고체로서 제조되었다
m/z (ESI, +ve) = 433.1 (M+H) +.
단계 2: 11-(2,4-디플루오로페닐)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온
Figure pct00833
표제 화합물은 7-(2,4-디플루오로페닐)-8-((3-하이드록시프로필)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온이 7-(2,4-디플루오로페닐)-8-((2-하이드록시에틸)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 대신에 치환된 실시예 100, 단계 10과 유사하게 52% 수율로 백색 고체로서 제조되었다
m/z (ESI, +ve) = 415.1 (M+H) +.
단계 3: tert-부틸 (3S)-4-(11-(2,4-디플루오로페닐)-6-옥소-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00834
표제 화합물은 11-(2,4-디플루오로페닐)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온 및 tert-부틸 (S)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트가 10-(2,4-디플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온 및 옥타하이드로티에노[3,4-b]피라진 6,6-디옥시드 대신에 치환된 실시예 100, 단계 21과 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 85% 수율로 황색 고체로서 단리되었다.
m/z (ESI, +ve) = 597.1 (M+H) +.
단계 4: 11-(2,4-디플루오로페닐)-8-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00835
표제 화합물은 (3S)-4-(11-(2,4-디플루오로페닐)-6-옥소-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트가 tert-부틸 (3S)-4-(10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-6-옥소-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신에 치환된 실시예 102, 단계 4와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 92% 수율로 황색 오일로서 단리되었다.
m/z (ESI, +ve) = 497.1 (M+H) +.
실시예 451: 11-(2,4-디플루오로페닐)-8-(9-(2-플루오로아크릴로일)-7-옥소-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00836
DMF (3 mL) 중 2-플루오로아크릴산 (34 mg, 0.38 mmol)의 용액에, N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 (160 mg, 0.42 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (99 mg, 0.76 mmol)이 첨가되었다. 5 분후, 11-(2,4-디플루오로페닐)-8-(7-옥소-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온 (120 mg, 0.19 mmol)은 첨가되었고 생성된 용액은 실온에 또 다른 2 시간 동안 교반되었다. 용매는 감압 하에 제거되어 분취형 HPLC에 의해 정제된 잔류물을 제공하였다. 표제 화합물은 15%로 담황색 고체로서 단리되었다.
m/z (ESI, +ve) = 609.1 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.77 (s, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.38 (dd, J = 24.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 2H), 4.16 - 4.01 (m, 2H), 3.32 - 3.06 (m, 4H), 3.00 - 2.73 (m, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 2H), 2.14 - 1.89 (m, 2H).
단계 1: 11-(2,4-디플루오로페닐)-8-(7-옥소-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00837
표제 화합물은 11-(2,4-디플루오로페닐)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온이 10-(2,4-디플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온 대신에 치환된 실시예 101, 단계 7과 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 8% 수율로 옅은 황색 고체로서 단리되었다.
m/z (ESI, +ve) = 537.0 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 2H), 3.87-3.83 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.27 - 3.13 (m, 4H), 2.76 - 2.67 (m, 2H), 2.43 - 2.34 (m, 2H), 2.08 - 1.96 (m, 2H), 1.23 (s, 1H).
실시예 452: (E)-7-(9-(부트-2-에노일)-7-옥소-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)-10-(2,4-디플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00838
아세토니트릴 (2 mL) 중 (E)-부트-2-에노산 (13 mg, 0.15 mmol)의 용액에 N,N,N',N'-테트라메틸클로로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (38 mg, 0.14 mmol) 및 N-메틸이미다졸 (33 mg, 0.40 mmol)이 첨가되었다. 5 분후, 10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(7-옥소-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 (60 mg, 0.11 mmol)은 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에 2 시간 동안 교반되었다. 용매는 감압 하에 제거되어 분취형 HPLC에 의해 정제된 잔류물을 제공하였다. 표제 화합물은 5% 수율로 백색 고체로서 단리되었다.
m/z (ESI, +ve) = 591.1 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (s, 1H), 7.48 - 7.47 (m, 1H), 7.38 - 7.37 (m, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 6.87 - 6.80 (m, 1H), 6.68 - 6.64 (m, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 2H), 4.16 - 3.97 (m, 3H), 3.21 - 3.18 (m, 4H), 2.84 - 2.69 (m, 2H), 1.91 - 1.89 (m, 3H).
실시예 453: 7-(9-(부트-2-이노일)-7-옥소-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)-10-(2,4-디플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00839
표제 화합물은 부트-2-이노산이 (E)-부트-2-에노산 대신에 치환된 실시예 452와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 18% 수율로 백색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 589.1 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (s, 1H), 7.50 -7.46 (m, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.31 - 4.30 (m, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 3H), 3.30 - 3.07 (m, 5H), 2.87 - 2.76 (m, 3H), 2.09 - 2.05 (m, 3H).
실시예 454: (3S)-8-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00840
0 ℃에 아세토니트릴 (2mL) 중 (3S)-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-8-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온 (8.5mg, 0.01 mmol)의 교반된 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민 (21uL, 0.12 mmol) 및 프로프-2-에노일 클로리드 (2.87uL, 0.040 mmol)가 첨가되었다. 반응은 5 분 동안 0 ℃에 교반되었고, 에틸 아세테이트로 희석되었고 물 및 염수로 세정되었다. 유기 층은 황산나트륨으로 건조되었고 농축되어 실리카 (디클로로메탄 중 0-5% 메탄올)에 의해 정제된 황색 잔류물을 제공하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 90% 수율로 단리하였다.
m/z (ESI, +ve) = 662.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 7.15 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 - 6.77 (m, 2H), 6.71 - 6.47 (m, 1H), 6.39 (dd, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.4, 1.9 Hz, 1H), 5.10 - 4.58 (m, 2H), 4.58 - 4.08 (m, 2H), 4.07 - 3.71 (m, 2H), 3.67 - 3.37 (m, 2H), 3.22 - 2.99 (m, 2H), 2.90 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 13.3, 7.7 Hz, 1H), 2.47 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 1.60 - 1.35 (m, 3H), 1.35 - 1.10 (m, 3H).
단계 1: (R)-1-(벤질옥시)-3-(트리틸티오)프로판-2-올
Figure pct00841
0 ℃에 THF (100mL) 중 트리페닐메탄티올 (7.0 g, 25.33 mmol) 및 (2R)-2-(벤질옥시메틸)옥시란 (2.99mL, 19.49mmol)의 격렬하게 교반된 용액에, 수소화나트륨 (29 mmol)이 3 부문으로 5 분 동안 첨가되었다. 반응은 빙수에 남겨져 실온으로 밤새 천천히 가온되었다. 반응은 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석되었고 물 (X2) 및 염수로 세정되었다. 유기 층은 수집되었고, 황산나트륨으로 건조되었고, 농축되어 황갈색 오일을 제공하였다. 이 오일은 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 5-50% 에틸 아세테이트)를 통해 정제되어 표제 화합물을 71% 수율로 무색 오일 단리시켰다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 - 7.23 (m, 5H), 7.23 - 6.96 (m, 15H), 4.28 (s, 2H), 3.35 (qd, J = 6.6, 3.6 Hz, 1H), 3.23 - 3.05 (m, 2H), 2.31 - 2.15 (m, 2H).
단계 2: (R)-1-(벤질옥시)-3-(트리틸티오)프로판-2-일 메탄술포네이트
Figure pct00842
0℃로 냉각 저하된 아세토니트릴 (100mL) 중 (R)-1-(벤질옥시)-3-(트리틸티오)프로판-2-올 (3.5 g, 7.94 mmol) 및 트리에틸아민 (23.8 mmol)의 교반된 용액에, 메탄술포닐 클로리드 (2.13mL)가 첨가되었다. 반응은 0 ℃에 30 분 동안 교반되었고 그후 주위 온도로 가온하게 되었다. 2 시간후, 반응은 에틸 아세테이트로 희석되었고, 물 및 염수로 세정되었고 유기 상은 황산나트륨 상에서 건조되었고 농축되어 갈색 오일을 제공하였다. 이 오일은 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 5-40% 에틸 아세테이트)를 통해 정제되어 표제 화합물을 91% 수율로 걸쭉한 무색 오일로서 단리하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.42 (m, 5H), 7.34 - 7.24 (m, 15H), 4.52 - 4.41 (m, 2H), 4.33 (qd, J = 6.4, 4.8 Hz, 1H), 3.55 - 3.43 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.64 (qd, J = 13.4, 6.5 Hz, 2H).
단계 3: (S)-1-(벤질옥시)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-(트리틸티오)프로판-2-아민
Figure pct00843
20 mL 마이크로파 바이알에서 (R)-1-(벤질옥시)-3-(트리틸티오)프로판-2-일 메탄술포네이트 (1g, 1.93 mmol) 및 DMA (6.4 mL)의 교반된 용액에 2,2,2-트리플루오로-N-메틸-에탄아민 (5.45 mL, 38.56 mmol)이 첨가되었다. 바이알은 캡핑되었고 50 ℃에 13 시간 동안 가열되었다. 미정제 반응 혼합물은 농축되어 담황색 오일을 제공하였다. 이 미정제 오일은 크로마토그래피 (헥산 중 5-45% 에틸 아세테이트)를 통해 정제되어 표제 화합물을 24% 수율로 무색 오일로서 단리하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 5H), 7.25 - 7.07 (m, 15H), 4.40 - 4.28 (m, 2H), 3.31 (ddd, J = 37.9, 9.5, 4.0 Hz, 2H), 2.71 - 2.49 (m, 3H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.17 - 2.00 (m, 4H).
단계 4: (S)-3-(벤질옥시)-2-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-1-티올
Figure pct00844
(S)-1-(벤질옥시)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-(트리틸티오)프로판-2-아민 (150 mg, 0.28 mmol)은 디클로로메탄 (1 mL) 및 TFA (1 mL)의 혼합물에 용해되었고 주위 온도에 트리에틸실란 (1.12g, 9.64 mmol)으로 처리되었다. 반응은 2 시간 동안 교반되었다. 미정제 반응 혼합물은 감압 하에 농축되어 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용된 표제 화합물을 제공하였다.
단계 5: 8-(((S)-3-(벤질옥시)-2-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로필)티오)-7-(2,4-디플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00845
(S)-3-(벤질옥시)-2-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로판-1-티올 (65.8mg, 0.22 mmol), 탄산칼륨 (62.mg, 0.45 mmol), 에틸렌 글리콜 (0.1 mL), 이소프로판올 (0.68 mL), 및 7-(2,4-디플루오로페닐)-8-요오도-6-(트리플루오로메틸)-1H-퀴나졸린-2,4-디온 (70 mg, 0.15 mmol)의 혼합물은 질소 기체를 5 분 동안 기포화함으로써 탈기되었다. 요오드화구리는 그 다음 첨가되었고 (2.85mg, 0.0100mmol) 혼합물은 또 다른 3 분 동안 재차 탈기되었다. 반응은 85 ℃에 밤새 가열되었다. 반응은 주위 온도로 냉각되었고, 에틸 아세테이트로 희석되었고, 물 및 염수로 세정되었다. 유기 층은 황산나트륨으로 건조되었고 농축되어 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 중 0-10% 메탄올)에 의해 정제된 미정제 오일을 제공하여 표제 화합물을 95% 수율로 백색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 634.2, RT: 5.25 분
단계 6: 7-(2,4-디플루오로페닐)-8-(((S)-3-하이드록시-2-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로필)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00846
이소프로판올 중 8-(((S)-3-(벤질옥시)-2-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로필)티오)-7-(2,4-디플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (90.mg, 0.14 mmol) 및 30 mg의 탄소 상 10% 팔라듐의 용액은 18 시간 동안 수소화되었다. 반응은 셀라이트를 통해서 여과되었고 농축되어 표제 화합물을 절반고체로서 82% 수율로 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 544.1
단계 7: (3S)-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온
Figure pct00847
2 mL THF 중 트리페닐포스핀 (76 mg, 0.29 mmol) 및 (4-클로로페닐)메틸 (NE)-N-[(4-클로로페닐)메톡시카르보닐이미노]카르바메이트 (106 mg, 0.29 mmol)의 용액은 -10 ℃에 10 분 동안 교반되었다. 이 혼합물에, 2 mL THF 중 7-(2,4-디플루오로페닐)-8-(((S)-3-하이드록시-2-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로필)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 (63 mg, 0.12 mmol)의 용액은 3 분 동안 적가식 첨가되었다. 반응은 1 시간 동안 0 ℃에 교반되었다. 0.5 mL THF 중 (4-클로로페닐)메틸 (NE)-N-[(4-클로로페닐)메톡시카르보닐이미노]카르바메이트 및 트리페닐포스핀의 추가의 동등량은 첨가되었고 혼합물은 또 다른 30 분 동안 교반되었다. 반응은 에틸 아세테이트로 희석되었고 물 및 염수로 세정되었다. 유기 층은 황산나트륨으로 건조되었고 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 10-60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제된 잔류물로 농축되어 표제 화합물을 백색 고체로서 82% 수율로 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 526.1
단계 8: tert-부틸 (3S)-4-((3S)-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-6-옥소-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00848
표제 화합물은 (3S)-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온 및 tert-부틸 (S)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트가 10-(2,4-디플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온 및 옥타하이드로티에노[3,4-b]피라진 6,6-디옥시드 대신에 치환된 실시예 100, 단계 21과 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 12% 수율로 백색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 708.3 (M+H) +.
단계 9: (3S)-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-8-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00849
표제 화합물은 tert-부틸 (3S)-4-((3S)-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-6-옥소-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트가 tert-부틸 (3S)-4-(10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-6-옥소-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신에 치환된 실시예 102, 단계 4와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 99 % 수율로 무색 오일로서 단리되었다
질량 스펙트럼 (ESI) m/z = 608.2 (M+H) +.
실시예 464: (3S)-8-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00850
표제 화합물은 (3S)-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-8-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온이 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 84와 유사하게 41% 수율로 황색 고체로서 제조되었다
m/z (ESI, +ve) = 581.1 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.33 (m, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 6.87 - 6.78 (m, 1H), 6.20-6.16 (m, 1H), 5.80 - 5.69 (m, 1H), 4.67 - 4.44 (m, 4H), 4.26 - 4.24 (m, 1H), 4.17 - 4.13 (m, 1H), 4.01 - 3.97 (m, 1H), 3.86 - 3.82 (m, 1H), 3.55 - 3. (m, 2H), 3.36-3.31 (m, 3H), 3.24 - 3.07 (m, 1H), 3.01 (s, 1H), 1.26-1.20 (m, 3H).
단계 1: (S)-3-(트리틸티오)프로판-1,2-디올
Figure pct00851
칼륨 tert-부톡시드 (18.3 g, 0.18 mol)는 25·℃에 DMF (200 mL) 중 트리페닐메틸 메르캅탄 (25 g, 0.091 mol) 및 (2S)-3-클로로프로판-1,2-디올 (10 g, 0.091 mol)의 용액에 첨가되었다. 혼합물은 실온에 16 시간 동안 교반되었고 그 시간 후 물로 퀀칭되었다. 생성된 혼합물은 에틸 아세테이트로 3회 추출되었고 유기 층은 조합되었고 염수로 세정되었고, 황산나트륨 상에서 건조되었고 여과되었다. 감압 하에 휘발물질의 증발은 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제된 잔류물을 제공하였다. 표제 화합물은 66% 수율로 황색 오일로서 단리되었다.
m/z (ESI, +ve) = 373.1 (M+Na) +.
단계 2: (S)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(트리틸티오)프로판-2-올
Figure pct00852
이미다졸 (9.71 g, 0.14 mol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로리드 (9.47 g, 0.063 mol)는 실온에 DMF (250mL) 중 (2S)-3-[(트리페닐메틸)술파닐] 프로판-1,2-디올 (20 g, 0.057 mol)의 용액에 첨가되었다. 16 시간후, 반응은 물의 첨가에 의해 퀀칭되었다. 혼합물은 에틸 아세테이트로 3회 추출되었고 조합된 유기 층은 염수로 세정되었고, 황산나트륨 상에서 건조되었고 여과되어 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-15% 에틸 아세테이트)에 의해 정제된 잔류물을 제공하였다. 표제 화합물은 60% 수율로 황색 오일로서 단리되었다.
m/z (ESI, +ve) = 487.2 (M+Na) +.
단계 3: (S)-tert-부틸(2-메톡시-3-(트리틸티오)프로폭시)디메틸실란
Figure pct00853
0 ℃에 THF (200 mL) 중 tert-부틸[(2S)-2-하이드록시-3-[(트리페닐메틸)술파닐]프로폭시]디메틸실란 (21g, 0.045 mol)의 용액에, 수소화나트륨 (1.62g, 0.068 mol)이 첨가되었다. 0 ℃에 30 분후, 요오도메탄 (9.62 g, 0.067mol)은 첨가되었고 교반은 또 다른 3.5 시간 동안 연장되었다. 반응은 물의 첨가에 의해 퀀칭되었고 에틸 아세테이트로 3회 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수로 세정되었고, 황산나트륨 상에서 건조되었고 여과되어 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제된 잔류물을 제공하였다. 타일 화합물은 86% 수율로 무색 오일로서 단리되었다.
m/z (ESI, +ve) = 501.2 (M+Na) +.
단계 4: (S)-3-메르캅토-2-메톡시프로판-1-올
Figure pct00854
실온에 180 mL의 디클로로메탄/TFA (3:1 비) 중 tert-부틸[(2S)-2-메톡시-3-[(트리페닐메틸)술파닐]프로폭시]디메틸실란 (18.7 g, 0.039 mol)의 용액에, 트리에틸실란 (9.06 g, 0.078 mol)이 첨가되었다. 혼합물은 실온에 30 분 동안 교반되었다. 반응은 물의 첨가에 의해 퀀칭되었고 디클로로메탄으로 3회 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수로 세정되었고, 황산나트륨 상에서 건조되었고 여과되어 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제된 잔류물을 제공하였다. 타일 화합물은 90% 수율로 무색 오일로서 단리되었다.
단계 5: 7-(2,4-디플루오로페닐)-8-(((S)-3-하이드록시-2-메톡시프로필)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00855
표제 화합물은 (S)-3-메르캅토-2-메톡시프로판-1-올이 2-메르캅토에탄-1-올 대신에 치환된 실시예 100, 단계 9와 유사하게 73% 수율로 황색 고체로서 제조되었다
m/z (ESI, +ve) = 463.1 (M+H) +.
단계 4: (3S)-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온
Figure pct00856
표제 화합물은 7-(2,4-디플루오로페닐)-8-(((S)-3-하이드록시-2-메톡시프로필)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온이 7-(2,4-디플루오로페닐)-8-((2-하이드록시에틸)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 대신에 치환된 실시예 100, 단계 10과 유사하게 65% 수율로 황색 고체로서 제조되었다
m/z (ESI, +ve) = 445.1 (M+H) +.
단계 5: tert-부틸 (3S)-4-((3S)-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-6-옥소-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00857
표제 화합물은 (3S)-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온 및 tert-부틸 (S)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트가 10-(2,4-디플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온 및 옥타하이드로티에노[3,4-b]피라진 6,6-디옥시드 대신에 치환된 실시예 100, 단계 21과 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 56% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 627.1 (M+H) +.
단계 6: (3S)-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-8-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00858
표제 화합물은 tert-부틸 (3S)-4-((3S)-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-6-옥소-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트가 tert-부틸 (3S)-4-(10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-6-옥소-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신에 치환된 실시예 102, 단계 4와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 95% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 527.0 (M+H) +.
실시예 465: (3R)-8-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00859
표제 화합물은 (3R)-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-8-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온이 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 84와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 10% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 581.1 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.51-7.36 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 6.89-6.76 (m, 1H), 6.20-6.15 (m, 1H), 5.76-5.70 (m, 1H), 4.53-4.21 (m, 3H), 4.17-3.95 (m, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.68-3.42 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.21-3.07 (m, 2H), 3.01-2.91 (m, 1H), 1.32-1.27 (m, 3H).
단계 1: (R)-3-(트리틸티오)프로판-1,2-디올
Figure pct00860
칼륨 tert-부톡시드 (18.3 g, 0.18 mol)는 실온에 DMF (200 mL) 중 트리페닐메틸 메르캅탄 (25 g, 0.091 mol) 및 (2R)-3-클로로프로판-1,2-디올 (10 g, 0.091 mol)의 용액에 첨가되었다. 혼합물은 16 시간 동안 교반되었고 물의 첨가에 의해 정지되었다. 생성된 혼합물은 에틸 아세테이트로 3회 추출되었고 유기 층은 조합되었고 염수로 세정되었고, 황산나트륨 상에서 건조되었고 여과되었다. 감압 하에 휘발물질의 증발은 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제된 잔류물을 제공하였다. 표제 화합물은 51% 수율로 황색 오일로서 단리되었다.
m/z (ESI, +ve) = 373.1 (M+Na) +.
단계 2: (R)-1-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-(트리틸티오)프로판-2-올
Figure pct00861
표제 화합물은 (2R)-3-[(트리페닐메틸)술파닐] 프로판-1,2-디올이 (2S)-3-[(트리페닐메틸)술파닐] 프로판-1,2-디올 대신에 치환된 실시예 464, 단계 2와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 80% 수율로 황색 오일로서 단리되었다.
m/z (ESI, +ve) = 487.2 (M+Na) +.
단계 3: (R)-tert-부틸(2-메톡시-3-(트리틸티오)프로폭시)디메틸실란
Figure pct00862
표제 화합물은 tert-부틸[(2R)-2-하이드록시-3-[(트리페닐메틸)술파닐]프로폭시]디메틸실란이 tert-부틸[(2S)-2-하이드록시-3-[(트리페닐메틸)술파닐]프로폭시]디메틸실란 대신에 치환된 실시예 464, 단계 3과 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 90% 수율로 무색 오일로서 단리되었다.
m/z (ESI, +ve) = 501.2 (M+Na) +.
단계 4: (R)-3-메르캅토-2-메톡시프로판-1-올
Figure pct00863
표제 화합물은 (R)-tert-부틸(2-메톡시-3-(트리틸티오)프로폭시)디메틸실란이 tert-부틸[(2S)-2-메톡시-3-[(트리페닐메틸)술파닐]프로폭시]디메틸실란으로 치환된 실시예 464, 단계 4와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 85%로 무색 오일로서 단리되었다.
단계 5: 7-(2,4-디플루오로페닐)-8-(((R)-3-하이드록시-2-메톡시프로필)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00864
표제 화합물은 (R)-3-메르캅토-2-메톡시프로판-1-올이 2-메르캅토에탄-1-올 대신에 치환된 실시예 100, 단계 9와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 54% 수율로 황색 오일로서 단리되었다.
m/z (ESI, +ve) = 463.0 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 10.42 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.49-7.33 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 1H), 4.84 (s, 1H), 3.40-3.35 (m, 2H), 3.28 (d, J = 10.8 Hz, 3H), 3.25-3.19 (m, 1H), 2.68-2.65 (m, 1H), 2.35-2.31 (m, 1H).
단계 6: (3R)-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온
Figure pct00865
표제 화합물은 7-(2,4-디플루오로페닐)-8-(((R)-3-하이드록시-2-메톡시프로필)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온이 7-(2,4-디플루오로페닐)-8-((2-하이드록시에틸)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 대신에 치환된 실시예 100, 단계 10과 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 56% 수율로 백색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 445.0 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47-7.24 (m, 3H), 4.39-4.17 (m, 2H), 3.87-3.78 (m, 1H), 3.67-3.58 (m, 1H), 3.31 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 3.21-3.15 (m, 1H).
단계 7: tert-부틸 (3S)-4-((3R)-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-6-옥소-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00866
표제 화합물은 (3R)-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온 및 tert-부틸 (S)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트가 10-(2,4-디플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온 및 옥타하이드로티에노[3,4-b]피라진 6,6-디옥시드 대신에 치환된 실시예 100, 단계 21과 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 95% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 627.2 (M+H) +.
단계 8: (3R)-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-8-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00867
표제 화합물은 tert-부틸 (3S)-4-((3R)-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-6-옥소-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트가 tert-부틸 (3S)-4-(10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-6-옥소-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신에 치환된 실시예 102, 단계 4와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 95% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 527.2 (M+H) +.
실시예 486: 8-(9-아크릴로일-7-옥소-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)-11-(2,4-디플루오로페닐)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00868
표제 화합물은 11-(2,4-디플루오로페닐)-8-(7-옥소-3,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온이 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 84와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 5% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 591.2 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 - 7.78 (m, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 6.98 - 6.67 (m, 1H), 6.29 - 6.06(m, 1H), 5.85 - 5.70 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.54 - 4.49 (m, 2H), 4.06 - 3.96 (m, 1H), 3.23 - 3.06 (m, 4H), 2.87 - 2.72 (m, 2H), 2.45 - 2.41 (m, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 2H).
실시예 487: (3S)-8-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00869
표제 화합물은 (3S)-10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-8-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온이 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 84와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 66% 수율로 황색 고체로서 단리되었다.
m/z (ESI, +ve) = 547.1 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 6.86 - 6.77 (m, 1H), 6.21 - 6.15 (m, 1H), 5.76 - 5.73 (m , 1H), 4.69 - 4.20 (m, 4H), 4.18 - 4.03 (m, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.64 - 3.38 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.11- 2.97 (m, 2H), 1.31 - 1.24 (m, 3H).
단계 1: 6-클로로-7-(2,4-디플루오로페닐)-8-(((S)-3-하이드록시-2-메톡시프로필)티오)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00870
표제 화합물은 (S)-3-메르캅토-2-메톡시프로판-1-올이 2-메르캅토에탄-1-올 대신에 치환된 실시예 100, 단계 9와 유사하게 81% 수율로 황색 고체로서 제조되었다
m/z (ESI, +ve) = 429.1 (M+H) +.
단계 2: (3S)-10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온
Figure pct00871
표제 화합물은 6-클로로-7-(2,4-디플루오로페닐)-8-(((S)-3-하이드록시-2-메톡시프로필)티오)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온이 7-(2,4-디플루오로페닐)-8-((2-하이드록시에틸)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 대신에 치환된 실시예 100, 단계 10과 유사하게 74% 수율로 황색 고체로서 제조되었다
m/z (ESI, +ve) = 411.0 (M+H) +.
단계 3: tert-부틸 (3S)-4-((3S)-10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-6-옥소-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00872
표제 화합물은 (3S)-10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온 및 tert-부틸 (S)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트가 10-(2,4-디플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온 및 옥타하이드로티에노[3,4-b]피라진 6,6-디옥시드 대신에 치환된 실시예 100, 단계 21과 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 69% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 593.2 (M+H) +.
단계 4: (3S)-10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-8-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00873
표제 화합물은 tert-부틸 (3S)-4-((3S)-10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-6-옥소-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트가 tert-부틸 (3S)-4-(10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-6-옥소-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신에 치환된 실시예 102, 단계 4와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 67% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 493.1 (M+H) +.
실시예 488: (3R)-8-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00874
표제 화합물은 (3R)-10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-8-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온이 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 84와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 22% 수율로 황색 고체로서 단리되었다.
m/z (ESI, +ve) = 547.1 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.51-7.38 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 1H), 6.91-6.75 (m, 1H), 6.18 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 4.78-4.56 (m, 2H), 4.45-4.34 (m, 2H), 4.29- 4.07 (m, 1H), 4.03-3.79 (m, 3H), 3.71-3.49 (m, 2H), 3.46-3.35 (m, 3H), 3.17-3.07 (m, 1H), 2.99-2.88 (m, 1H), 1.29-1.20 (m, 3H).
단계 1: 6-클로로-7-(2,4-디플루오로페닐)-8-(((R)-3-하이드록시-2-메톡시프로필)티오)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00875
표제 화합물은 6-클로로-7-(2,4-디플루오로페닐)-8-요오도퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 및 (R)-3-메르캅토-2-메톡시프로판-1-올이 7-(2,4-디플루오로페닐)-8-요오도-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 및 2-메르캅토에탄-1-올 대신에 치환된 실시예 100, 단계 9와 유사하게 49% 수율로 황색 고체로서 제조되었다
m/z (ESI, +ve) = 429.0 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 10.16 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.48-7.34 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, 1H), 4.79 (s, 1H), 3.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.22-3.14 (m, 1H), 2.84-2.77 (m, 1H), 2.73-2.64 (m, 1H), 2.57-2.52 (m, 1H), 2.47-2.34 (m, 1H).
단계 2: (3R)-10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온
Figure pct00876
표제 화합물은 6-클로로-7-(2,4-디플루오로페닐)-8-(((R)-3-하이드록시-2-메톡시프로필)티오)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온이 7-(2,4-디플루오로페닐)-8-((2-하이드록시에틸)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 대신에 치환된 실시예 100, 단계 10과 유사하게 90% 수율로 백색 고체로서 제조되었다
m/z (ESI, +ve) = 411.0 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52-7.32 (m, 2H), 7.28-7.19 (m, 1H), 4.35-2.25 (m, 1H), 3.86-3.79 (m, 1H), 3.58 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 10.0 Hz, 3H), 3.18-3.06 (m, 2H).
단계 3: tert-부틸 (3S)-4-((3R)-10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-6-옥소-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00877
표제 화합물은 (3R)-10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온 및 tert-부틸 (S)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트가 10-(2,4-디플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온 및 옥타하이드로티에노[3,4-b]피라진 6,6-디옥시드 대신에 치환된 실시예 100, 단계 21과 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 88% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 593.2 (M+H) +.
단계 4: (3R)-10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-8-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00878
표제 화합물은 tert-부틸 (3S)-4-((3R)-10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-6-옥소-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트가 tert-부틸 (3S)-4-(10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-6-옥소-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신에 치환된 실시예 102, 단계 4와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 81% 수율로 황색 오일로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 493.1 (M+H) +.
실시예 489: (3S)-8-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00879
표제 화합물은 (3S)-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-8-(피페라진-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온이 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 84와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 6% 수율로 황색 고체로서 단리되었다.
m/z (ESI, +ve) = 567.1 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.44 - 7.42 (m, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 6.85 - 6.78 (m, 1H), 6.17 (d, J = 16.0 Hz 1H), 5.75 - 5.72 (m, 1H), 4.50 - 4.47 (m, 1H), 3.79 - 3.73 (m, 8H), 3.45 - 3.43 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 2.53 - 2.51 (m, 2H).
단계 1: (3S)-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-8-(피페라진-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00880
표제 화합물은 (3S)-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온이 tert-부틸 (3S)-4-(10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-6-옥소-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신에 치환된 실시예 102, 단계 4와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 92% 수율로 황색 오일로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 513.1 (M+H) +.
실시예 490: (3R)-8-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00881
표제 화합물은 (3R)-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-8-(피페라진-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온이 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 84와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 26% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 567.0 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.48-7.37 (m, 2H), 7.26 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 20.0, 12.0 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 4.50-4.46 (m, 1H), 3.95-3.62 (m, 9H), 3.52-3.40 (m, 3H), 3.20-3.11 (m, 1H), 2.57-2.55 (m, 2H).
단계 1: tert-부틸 4-((3R)-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-6-옥소-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00882
표제 화합물은 (3R)-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트가 10-(2,4-디플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온 및 옥타하이드로티에노[3,4-b]피라진 6,6-디옥시드 대신에 치환된 실시예 100, 단계 21과 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 97% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 613.1 (M+H) +.
단계 2: (3R)-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-8-(피페라진-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00883
표제 화합물은 tert-부틸 4-((3R)-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-6-옥소-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)피페라진-1-카르복실레이트가 tert-부틸 (3S)-4-(10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-6-옥소-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신에 치환된 실시예 102, 단계 4와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 86% 수율로 황색 오일로서 단리되었다.
m/z (ESI, +ve) = 513.1 (M+H) +.
실시예 503: (3S)-8-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00884
표제 화합물은 (3S)-11-(2,4-디플루오로페닐)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-메톡시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온이 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 84와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 32% 수율로 황색 고체로서 단리되었다.
m/z (ESI, +ve) = 595.2 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H), 7.47- 7.39 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 6.81 (dd, J = 16.0 , 8.0 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 16.0 Hz , 1H), 5.74 (d, J = 8.0 Hz , 1H), 4.59 (m, 2H), 4.49 - 4.47 (m, 1H), 4.06 (d, J=12 Hz, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.35 (s, 2H), 3.31 - 3.06 (m, 4H), 2.52 (s, 1H), 1.51 - 1.25 (m, 6H).
단계 1: tert-부틸 (2S,6R)-4-((3S)-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-6-옥소-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00885
표제 화합물은 (3S)-11-(2,4-디플루오로페닐)-8-하이드록시-3-메톡시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온 및 (2R,6S)-2,6-디메틸피페라진이 10-(2,4-디플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온 및 옥타하이드로티에노[3,4-b]피라진 6,6-디옥시드 대신에 치환된 실시예 100, 단계 21과 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 69% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 541.1 (M+H) +.
단계 2: (3S)-11-(2,4-디플루오로페닐)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-메톡시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00886
표제 화합물은 tert-부틸 (2S,6R)-4-((3S)-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-6-옥소-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트가 tert-부틸 (3S)-4-(10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-6-옥소-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신에 치환된 실시예 102, 단계 4와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 32% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
실시예 504: (3S)-8-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00887
표제 화합물은 (3S)-10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-8-(피페라진-1-일)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온이 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 84와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 39% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 532.1 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (s, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 2H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 6.82 (dd, J=16.0, 8.0 Hz, 1H), 6.17 (d, J=16.0 Hz, 1H), 5.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.49 - 4.40 (m, 1H), 3.90 - 3.64 (m, 8H), 3.44 - 3.40 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.31 - 3.29 (m, 1H), 3.17 - 3.08 (m, 1H), 2.52 (m, 1H).
단계 1: tert-부틸 4-((3S)-10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-6-옥소-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00888
표제 화합물은 (3S)-10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-8-하이드록시-3-메톡시-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트가 10-(2,4-디플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온 및 옥타하이드로티에노[3,4-b]피라진 6,6-디옥시드 대신에 치환된 실시예 100, 단계 21과 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 89% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 579.1 (M+H) +.
단계 2: (3S)-10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-8-(피페라진-1-일)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00889
표제 화합물은 tert-부틸 4-((3S)-10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-6-옥소-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)피페라진-1-카르복실레이트가 tert-부틸 (3S)-4-(10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-6-옥소-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신에 치환된 실시예 102, 단계 4와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 89% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 479.1 (M+H) +.
실시예 505: (3S)-8-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00890
표제 화합물은 (3S)-10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-메톡시-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온이 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 84와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 16% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 561.1(M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (s, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 6.84 - 6.77 (m, 1H), 6.21 - 6.16 (m, 1H), 5.75 - 5.72 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.46 - 4.43 (m, 1H), 4.08 - 4.03 (m, 2H), 3.87- 3.86(m, 1H), 3.46 - 3.43 (m, 2H), 3.35 - 3.28 (m, 3H), 3.17 - 3.10 (m, 1H), 2.52 -2.51(m, 2H), 1.43 - 1.34 (m, 6H).
단계 1: (3S)-10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-메톡시-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00891
표제 화합물은 (3S)-10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-8-하이드록시-3-메톡시-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온 및 (2S,6R)-2,6-디메틸피페라진이 10-(2,4-디플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온 및 옥타하이드로티에노[3,4-b]피라진 6,6-디옥시드 대신에 치환된 실시예 100, 단계 21과 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 89% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve)=507.1 (M+H) +.
실시예 507: (2S)-7-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-10-(2,4-디플루오로페닐)-2-(메톡시메틸)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00892
아세토니트릴 (1 mL) 중 (2S)-10-(2,4-디플루오로페닐)-2-(메톡시메틸)-7-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 (32 mg)의 용액에, 트리에틸아민 (0.11 mL) 및 아크릴로일 클로리드 (0.014 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에 30 분 동안 교반되었고 그 시간에 물의 첨가에 의해 퀀칭되었다. 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출되었고, 황산나트륨 상에서 건조되었고 농축되어 HPLC에 의해 정제된 잔류물을 제공하였다. 표제 화합물은 백색 고체로서 32% 수율로 단리되었다
m/z (ESI, +ve)=581.2 (M+H) +.
단계 1: tert-부틸 (3S)-4-((2S)-10-(2,4-디플루오로페닐)-2-(((메틸술포닐)옥시)메틸)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00893
실온에 3 mL 디클로로에탄 중 tert-부틸 (3S)-4-((3S)-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-하이드록시-6-옥소-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (391 mg)의 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민 (1.0 mL) 및 메탄술포닐 클로리드 (0.34 mL)가 첨가되었고 혼합물은 80 ℃에 3 시간 동안 가열되었다. 반응은 실온으로 냉각 저하되었고 디클로로메탄 및 물로 희석되었다. 유기 층은 분리되었고 수성 층은 디클로로메탄으로 2회 추출되었다. 감압 하에 휘발물질의 증발은 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 중 0-3% 메탄올)에 의해 정제된 미정제 잔류물을 제공하였다. 표제 화합물은 43% 수율로 단리되었다.
m/z (ESI, +ve) = 691.2 (M+H) +.
단계 2: tert-부틸 (3S)-4-((2S)-10-(2,4-디플루오로페닐)-2-(메톡시메틸)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00894
tert-부틸 (3S)-4-((2S)-10-(2,4-디플루오로페닐)-2-(((메틸술포닐)옥시)메틸)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (95 mg)는 메탄올 (2 mL)에 용해되었고 70 ℃에 3 시간 동안 가열되었다. 메탄올은 감압 하에 제거되었고 미정제 물질은 실리카 겔 중 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물을 43% 수율로 주황색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 627.2 (M+H) +.
단계 3: (2S)-10-(2,4-디플루오로페닐)-2-(메톡시메틸)-7-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온
Figure pct00895
디클로로메탄 (1 mL) 중 tert-부틸 (3S)-4-((2S)-10-(2,4-디플루오로페닐)-2-(메톡시메틸)-5-옥소-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-7-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (37 mg)의 용액에, TFA (0.2 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에 4 시간 동안 교반되었고 그 시간에 모든 휘발물질은 감압 하에 제거되어 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용된 고체를 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 627.2 (M+H) +.
실시예 524: (3R)-8-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00896
표제 화합물은 (3R)-11-(2,4-디플루오로페닐)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-메톡시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온이 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 84와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 25% 수율로 백색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 595.0 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H), 7.52-7.39 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 1H), 6.81 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 16.0, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 16.0, 2.0 Hz, 1H), 4.78-4.40 (m, 4H), 4.17-4.09 (m, 2H), 3.86-3.81 (m, 1H), 3.57-3.35 (m, 4H), 3.29-3.09 (m, 3H), 1.52-1.26 (m, 6H).
단계 1: (3R)-11-(2,4-디플루오로페닐)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-메톡시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00897
표제 화합물은 (3R)-11-(2,4-디플루오로페닐)-8-하이드록시-3-메톡시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온 및 (2S,6R)-2,6-디메틸피페라진이 10-(2,4-디플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온 및 옥타하이드로티에노[3,4-b]피라진 6,6-디옥시드 대신에 치환된 실시예 100, 단계 21과 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 90% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 541.1 (M+H) +.
실시예 525: (3R)-8-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00898
표제 화합물은 (3R)-10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-8-(피페라진-1-일)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온이 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 84와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 19% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 533.0 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (s, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 1H), 6.82 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 16.0, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 16.0, 2.0 Hz, 1H), 4.49-4.41 (m, 1H), 3.90-3.63 (m, 9H), 3.46-3.35 (m, 2H), 3.32-3.26 (m, 3H), 3.17-3.08 (m, 1H).
단계 1: tert-부틸 4-((3R)-10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-6-옥소-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00899
표제 화합물은 (3R)-10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-8-하이드록시-3-메톡시-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트가 10-(2,4-디플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온 및 옥타하이드로티에노[3,4-b]피라진 6,6-디옥시드 대신에 치환된 실시예 100, 단계 21과 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 72% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 579.0 (M+H) +.
단계 2: (3R)-10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-8-(피페라진-1-일)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00900
표제 화합물은 tert-부틸 4-((3R)-10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-6-옥소-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)피페라진-1-카르복실레이트가 tert-부틸 (3S)-4-(10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-6-옥소-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신에 치환된 실시예 102, 단계 4와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 89% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 479.1 (M+H) +.
실시예 526: (3R)-8-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00901
표제 화합물은 (3R)-10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-메톡시-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온이 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 84와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 24% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 561.1 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 1H), 6.80 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 16.0, 2.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 16.0, 2.0 Hz, 1H), 4.68-4.39 (m, 4H), 4.14-3.97 (m, 2H), 3.88-3.86 (m, 1H), 3.50-3.35 (m, 3H), 3.30-3.06 (m, 4H), 1.47-1.17 (m, 6H).
단계 1: (3R)-10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-메톡시-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00902
표제 화합물은 (3R)-10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-8-하이드록시-3-메톡시-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온 및 (2R,6S)-2,6-디메틸피페라진이 10-(2,4-디플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온 및 옥타하이드로티에노[3,4-b]피라진 6,6-디옥시드 대신에 치환된 실시예 100, 단계 21과 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 61% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 507.1 (M+H) +.
실시예 527: (R)-8-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-11-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00903
표제 화합물은 (R)-11-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-8-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온이 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 84와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 9% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 563.2 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.78 (s, 1H), 7.35- 7.34 (m, 4H), 6.90 - 6.78 (m, 1H), 6.18 (6.21 - 6.15, 1H), 5.76 - 5.73 (m, 1H), 4.64-4.60 (m, 1H), 4.53-4.49 (m, 1H), 4.42-4.38 (m, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 4.12 - 3.99(m, 2H), 3.81 - 3.80 (m, 1H), 3.56 - 3.54 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.13 - 2.97(m, 3H), 1.30 (s, 3H).
단계 1: 메틸 3-아미노-4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트
Figure pct00904
표제 화합물은 4-플루오로페닐보론산이 (2,4-디플루오로페닐)보론산 대신에 치환된 실시예 100, 단계 1과 유사하게 합성되었다. 표제 화합물은 99% 수율로 갈색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 246.1 (M+H) +.
단계 2: 메틸 5-아미노-4'-플루오로-2-요오도-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트
Figure pct00905
표제 화합물은 메틸 3-아미노-4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트가 메틸 3-아미노-2',4'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트 대신에 치환된 실시예 100, 단계 2와 유사하게 합성되었다. 표제 화합물은 90% 수율로 갈색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 372.0 (M+H) +.
단계 3: 메틸 5-아세트아미도-4'-플루오로-2-요오도-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트
Figure pct00906
표제 화합물은 메틸 5-아미노-4'-플루오로-2-요오도-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트가 2-아미노-4-(2,4-디플루오로페닐)-5-요오도벤조에이트 대신에 치환된 실시예 100, 단계 3과 유사하게 합성되었다. 표제 화합물은 98% 수율로 갈색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 414.0 (M+H) +.
단계 4: 메틸 5-아세트아미도-4'-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트
Figure pct00907
표제 화합물은 메틸 5-아세트아미도-4'-플루오로-2-요오도-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트가 메틸 4-(2,4-디플루오로페닐)-2-아세트아미도-5-요오도벤조에이트 대신에 치환된 실시예 100, 단계 4와 유사하게 합성되었다. 표제 화합물은 62% 수율로 갈색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 356.1 (M+H) +.
단계 5: 메틸 5-아미노-4'-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트
Figure pct00908
표제 화합물은 메틸 5-아세트아미도-4'-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트가 메틸 5-아세트아미도-2',4'-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트 대신에 치환된 실시예 100, 단계 5와 유사하게 합성되었다. 표제 화합물은 87% 수율로 백색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 314.1 (M+H) +.
단계 6: 메틸 3-아미노-4'-플루오로-2-요오도-6-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트
Figure pct00909
표제 화합물은 메틸 5-아미노-4'-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트가 메틸 5-아미노-2',4'-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트 대신에 치환된 실시예 100, 단계 6과 유사하게 합성되었다. 표제 화합물은 74% 수율로 백색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 440.0 (M+H) +.
단계 7: 3-아미노-4'-플루오로-2-요오도-6-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산
Figure pct00910
표제 화합물은 메틸 3-아미노-4'-플루오로-2-요오도-6-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트가 메틸 3-아미노-2',4'-디플루오로-2-요오도-6-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트 대신에 치환된 실시예 100, 단계 7과 유사하게 합성되었다. 표제 화합물은 94% 수율로 백색 고체로서 단리되었다
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.18 (s, 1H), 7.29 (t, 2H), 7.16 (m, 2H).
단계 8: 7-(4-플루오로페닐)-8-요오도-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00911
표제 화합물은 3-아미노-4'-플루오로-2-요오도-6-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산이 3-아미노-2',4'-디플루오로-2-요오도-6-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산 대신에 치환된 실시예 100, 단계 8과 유사하게 합성되었다. 표제 화합물은 70% 수율로 백색 고체로서 단리되었다.
m/z (ESI, +ve) = 451.0 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.21-7.11 (m, 2H).
단계 9: (R)-7-(4-플루오로페닐)-8-((3-하이드록시-2-메톡시프로필)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00912
표제 화합물은 7-(4-플루오로페닐)-8-요오도-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 및 (R)-3-메르캅토-2-메톡시프로판-1-올이 7-(2,4-디플루오로페닐)-8-요오도-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 및 2-메르캅토에탄-1-올 대신에 치환된 실시예 100, 단계 9와 유사하게 합성되었다. 표제 화합물은 58% 수율로 백색 고체로서 단리되었다.
m/z (ESI, +ve) = 445.1 (M+H) +.
단계 10: (R)-11-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온
Figure pct00913
표제 화합물은 (R)-7-(4-플루오로페닐)-8-((3-하이드록시-2-메톡시프로필)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온이 7-(2,4-디플루오로페닐)-8-((2-하이드록시에틸)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 대신에 치환된 실시예 100, 단계 10과 유사하게 53% 수율로 황색 고체로서 제조되었다
m/z (ESI, +ve) = 427.0 (M+H) +.
단계 11: tert-부틸 (S)-4-((R)-11-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-6-옥소-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00914
표제 화합물은 (R)-11-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온 및 tert-부틸 (S)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트가 10-(2,4-디플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온 및 옥타하이드로티에노[3,4-b]피라진 6,6-디옥시드 대신에 치환된 실시예 100, 단계 21과 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 76% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 609.2 (M+H) +.
단계 12: (R)-11-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-8-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00915
표제 화합물은 tert-부틸 (S)-4-((R)-11-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-6-옥소-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트가 tert-부틸 (3S)-4-(10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-6-옥소-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신에 치환된 실시예 102, 단계 4와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 84% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 509.1 (M+H) +.
실시예 528: (R)-8-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-10-클로로-11-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00916
표제 화합물은 (R)-10-클로로-11-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-8-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온이 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 84와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 9% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 529.2 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (s, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 4H), 6.91 - 6.76 (m, 1H), 6.18 (dd, J=16.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.73 - 4.58 (m, 1H), 4.49 - 4.34 (m, 2H), 4.29 - 4.20 (m, 0.5H), 4.16 - 4.07 (m, 0.5H), 4.06 - 3.89 (m, 2H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.68 - 3.47 (m, 2H), 3.33 (s, 4H), 3.19 - 3.13 (m, 0.5H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 3.00 - 2.89 (m, 0.5H), 1.27-1.23 (m, 3H).
단계 1: 메틸 5-아미노-2-클로로-4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트
Figure pct00917
표제 화합물은 4-플루오로페닐보론산이 (2,4-디플루오로페닐)보론산 대신에 치환된 실시예 84, 단계 15와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 57% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 280.1 (M+H) +.
단계 2: 메틸 3-아미노-6-클로로-4'-플루오로-2-요오도-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트
Figure pct00918
표제 화합물은 메틸 5-아미노-2-클로로-4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트가 메틸 5-아미노-2-클로로-2',4'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트 대신에 치환된 실시예 84, 단계 16과 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 85% 수율로 백색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 405.9 (M+H) +.
단계 3: 3-아미노-6-클로로-4'-플루오로-2-요오도-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산
Figure pct00919
표제 화합물은 메틸 3-아미노-6-클로로-4'-플루오로-2-요오도-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트가 메틸 3-아미노-6-클로로-2',4'-디플루오로-2-요오도-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트 대신에 치환된 실시예 84, 단계 17과 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 95% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 391.9 (M+H) +.
단계 4: 6-클로로-7-(4-플루오로페닐)-8-요오도퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00920
표제 화합물은 3-아미노-6-클로로-4'-플루오로-2-요오도-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산이 3-아미노-6-클로로-2',4'-디플루오로-2-요오도-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산 대신에 치환된 실시예 84, 단계 18과 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 60% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 416.9 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.76 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 2H), 7.29 - 7.16 (m, 2H).
단계 5: (R)-6-클로로-7-(4-플루오로페닐)-8-((3-하이드록시-2-메톡시프로필)티오)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00921
표제 화합물은 6-클로로-7-(4-플루오로페닐)-8-요오도퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 및 (R)-3-메르캅토-2-메톡시프로판-1-올이 7-(2,4-디플루오로페닐)-8-요오도-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 및 2-메르캅토에탄-1-올 대신에 치환된 실시예 100, 단계 9와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 60% 수율로 백색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 411(M+H) +.
단계 6: (R)-10-클로로-11-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온
Figure pct00922
표제 화합물은 (R)-6-클로로-7-(4-플루오로페닐)-8-((3-하이드록시-2-메톡시프로필)티오)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온이 7-(2,4-디플루오로페닐)-8-((2-하이드록시에틸)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 대신에 실시예 100, 단계 10과 유사하게 90% 수율로 황색 고체로서 치환된 제조되었다
m/z (ESI, +ve) = 393.0 (M+H) +.
단계 7: tert-부틸 (S)-4-((R)-10-클로로-11-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-6-옥소-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00923
표제 화합물은 (R)-10-클로로-11-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온 및 tert-부틸 (S)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트가 10-(2,4-디플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온 및 옥타하이드로티에노[3,4-b]피라진 6,6-디옥시드 대신에 치환된 실시예 100, 단계 21과 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 90% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 575.2 (M+H) +.
단계 8: (R)-10-클로로-11-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-8-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00924
표제 화합물은 tert-부틸 (S)-4-((R)-10-클로로-11-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-6-옥소-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트가 tert-부틸 (3S)-4-(10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-6-옥소-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신에 치환된 실시예 102, 단계 4와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 67% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 475.1 (M+H) +.
실시예 529: (3S)-8-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00925
표제 화합물은 (3S)-10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-8-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온이 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 84와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 14% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 580.0 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.68-7.64 (m, 1H), 6.93 - 6.74 (m, 1H), 6.20-6.16 (m, 1H), 5.76-5.72 (m, 1H), 4.62 - 4.40 (m, 3H), 4.30 - 4.02 (m, 2H), 4.02 - 3.82 (m, 2H), 3.65 - 3.40 (m, 2H), 3.38 - 3.33 (m, 4H), 3.24 - 2.91 (m, 2H), 1.31 - 1.24 (m, 3H).
단계 1: 메틸 2-아미노-5-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트
Figure pct00926
디옥산 (200 mL) 중 메틸 2-아미노-4-브로모-5-클로로벤조에이트 (40 g, 0.1512 mol)의 혼합물에, 비스(피나콜라토)디보론 (57.6 g, 0.2268 mol), Pd(dppf)Cl2 (5.52 g, 0.0076 mol) 및 칼륨 아세테이트 (44.12 g, 0.4536 mol)가 첨가되었다. 혼합물은 100 ℃에 16 시간 동안 교반되었고 고체는 여과에 의해 제거되었다. 감압 하에 휘발물질의 증발은 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제된 잔류물을 제공하였다. 표제 화합물은 74% 수율로 황색 고체로서 단리되었다.
m/z (ESI, +ve) = 312.1 (M+H) +.
단계 2: 메틸 5-아미노-2,5'-디클로로-2',4'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트
Figure pct00927
300 mL 디옥산/물 (5:1 비) 중 메틸 2-아미노-5-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (25.5 g, 0.0818 mol)의 혼합물에 1-브로모-5-클로로-2,4-디플루오로벤젠 (15.5 g, 0.0682 mol), 탄산세슘 (66.66 g, 0.2046 mol) 및 Pd(dppf)Cl2 (2.5 g, 0.0034 mol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 100 ℃에 1.5 시간 동안 교반되었고 그 시간 후 고체는 여과에 의해 제거되었다. 반응 혼합물은 물로 희석되었고 에틸 아세테이트로 3회 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수로 세정되었고, 황산나트륨 상에서 건조되었고 감압 하에 농축되어 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제된 잔류물을 제공하였다. 이동상으로서 물 중 아세토니트릴 (0-100%)을 사용하여 C18 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의한 제2 정제는 표제 화합물을 90% 수율로 황색 오일로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 332.0 (M+H) +.
단계 3: 메틸 3-아미노-5',6-디클로로-2',4'-디플루오로-2-요오도-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트
Figure pct00928
표제 화합물은 메틸 5-아미노-2,5'-디클로로-2',4'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트가 메틸 5-아미노-2-클로로-2',4'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트 대신에 치환된 실시예 84, 단계 16과 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 80% 수율로 백색 고체로서 단리되었다.
m/z (ESI, +ve) = 457.9 (M+H) +.
단계 4: 3-아미노-5',6-디클로로-2',4'-디플루오로-2-요오도-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산
Figure pct00929
표제 화합물은 메틸 3-아미노-5',6-디클로로-2',4'-디플루오로-2-요오도-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트가 메틸 3-아미노-6-클로로-2',4'-디플루오로-2-요오도-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트 대신에 치환된 실시예 84, 단계 17과 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 95% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 443.9 (M+H) +.
단계 5: 6-클로로-7-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-8-요오도퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00930
표제 화합물은 3-아미노-5',6-디클로로-2',4'-디플루오로-2-요오도-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산이 3-아미노-6-클로로-2',4'-디플루오로-2-요오도-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산 대신에 치환된 실시예 84, 단계 18과 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 86% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 468.9 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.79 (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.8 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
단계 6: 6-클로로-7-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-8-(((S)-3-하이드록시-2-메톡시프로필)티오)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00931
표제 화합물은 6-클로로-7-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-8-요오도퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 및 (S)-3-메르캅토-2-메톡시프로판-1-올이 7-(2,4-디플루오로페닐)-8-요오도-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 및 2-메르캅토에탄-1-올 대신에 치환된 실시예 100, 단계 9와 유사하게 61% 수율로 황색 고체로서 제조되었다
m/z (ESI, +ve) = 463.0 (M+H) +.
단계 7: (3S)-10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온
Figure pct00932
표제 화합물은 6-클로로-7-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-8-(((S)-3-하이드록시-2-메톡시프로필)티오)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온이 7-(2,4-디플루오로페닐)-8-((2-하이드록시에틸)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 대신에 치환된 실시예 100, 단계 10과 유사하게 60% 수율로 황색 고체로서 제조되었다
m/z (ESI, +ve) = 445.0 (M+H) +.
단계 8: tert-부틸 (3S)-4-((3S)-10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-6-옥소-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00933
표제 화합물은 (3S)-10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온 및 tert-부틸 (S)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트가 10-(2,4-디플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온 및 옥타하이드로티에노[3,4-b]피라진 6,6-디옥시드 대신에 치환된 실시예 100, 단계 21과 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 73% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 627.1 (M+H) +.
단계 9: (3S)-10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-8-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00934
표제 화합물은 tert-부틸 (3S)-4-((3S)-10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-6-옥소-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트가 tert-부틸 (3S)-4-(10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-6-옥소-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신에 치환된 실시예 102, 단계 4와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 74% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 527.0 (M+H) +.
실시예 530: (3S)-8-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00935
표제 화합물은 (3S)-10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-메톡시-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온이 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 84와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 37% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 595.1 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 - 7.67 (m, 3H), 6.80 (dd, J = 16.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.48 - 4.44 (m, 2H), 4.09 - 4.00 (m, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.54 - 3.37 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 3.18-3.16 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.50 - 1.24 (m, 6H).
단계 1: (3S)-10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-메톡시-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00936
표제 화합물은 (3S)-10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온 및 (2S,6R)-2,6-디메틸피페라진이 10-(2,4-디플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온 및 옥타하이드로티에노[3,4-b]피라진 6,6-디옥시드 대신에 치환된 실시예 100, 단계 21과 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 61% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 541.0 (M+H) +.
실시예 532: (S)-8-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-11-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00937
표제 화합물은 (S)-11-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-8-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온이 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 84와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 30% 수율로 백색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 563.1 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 6.92 - 6.76 (m, 1H), 6.18 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 4.70 - 4.39 (m, 3H), 4.28-4.24 (m, 1H), 4.16 - 3.97 (m, 2H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.56-3.51 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.13 - 2.98 (m, 3H), 1.33-1.29 (m, 3H).
단계 1: (S)-7-(4-플루오로페닐)-8-((3-하이드록시-2-메톡시프로필)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00938
표제 화합물은 7-(4-플루오로페닐)-8-요오도-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 및 (S)-3-메르캅토-2-메톡시프로판-1-올이 7-(2,4-디플루오로페닐)-8-요오도-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 및 2-메르캅토에탄-1-올 대신에 치환된 실시예 100, 단계 9와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 50% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 445.0 (M+H) +.
단계 2: (S)-11-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온
Figure pct00939
표제 화합물은 (S)-7-(4-플루오로페닐)-8-((3-하이드록시-2-메톡시프로필)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온이 7-(2,4-디플루오로페닐)-8-((2-하이드록시에틸)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 대신에 치환된 실시예 100, 단계 10과 유사하게 66% 수율로 황색 고체로서 제조되었다
m/z (ESI, +ve) = 427.1 (M+H) +.
단계 3: tert-부틸 (S)-4-((S)-11-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-6-옥소-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00940
표제 화합물은 (S)-11-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온 및 tert-부틸 (S)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트가 10-(2,4-디플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온 및 옥타하이드로티에노[3,4-b]피라진 6,6-디옥시드 대신에 치환된 실시예 100, 단계 21과 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 59% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 609.2 (M+H) +.
단계 4: (S)-11-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-8-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00941
표제 화합물은 tert-부틸 (S)-4-((S)-11-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-6-옥소-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트가 tert-부틸 (3S)-4-(10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-6-옥소-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신에 치환된 실시예 102, 단계 4와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 86% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 509.1 (M+H) +.
실시예 533: (3R)-8-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00942
표제 화합물은 (3R)-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-8-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온이 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 84와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 34% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 615.0 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.83-7.66 (m, 3H), 6.91 - 6.74 (m, 1H), 6.19 (dd, J=16.0, 4.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J=16.0, 4.0 Hz, 1H), 4.80 - 4.31 (m, 4H), 4.17 (m, 3H), 3.85 (s, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.37-3.32 (m, 3H), 3.22-3.18 (m, 2H), 1.33-1.28 (m, 3H).
단계 1: 메틸 3-아미노-5'-클로로-2',4'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트
Figure pct00943
1,4-디옥산 (400 mL) 중 메틸 2-아미노-4-브로모벤조에이트 (30 g, 0.130 mol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (50 g, 0.197 mol), Pd(dppf)Cl2 (9.5 g, 13 mmol) 및 KOAc (38 g, 0.388 mol)의 혼합물은 100 ℃에 16 시간 동안 교반되었다. 그 시간 후, 혼합물은 여과되었고 여과물은 감압 하에 농축되어 헥산 중 에틸 아세테이트 (0-10%)로 실리카 겔 컬럼에 의해 정제된 잔류물을 제공하였다. 표제 화합물은 정량적 수율로 백색 고체로서 단리되었다.
m/z (ESI, +ve) = 278.2 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.29 (s, 12H).
단계 2: 메틸 3-아미노-5'-클로로-2',4'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트
Figure pct00944
1,4-디옥산-물 (300:60 mL) 중 메틸 2-아미노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (36 g, 0.121 mol), 1-브로모-5-클로로-2,4-디플루오로벤젠 (27 g, 0.119 mol), Pd(dppf)Cl2 (17 g, 23.3 mmol) 및 Cs2CO3 (116 g, 0.356 mol)의 혼합물은 100 ℃에 2 시간 동안 교반되었다. 용액은 실온으로 냉각 저하되었고 여과되었다. 여과물은 감압 하에 농축되어 헥산 중 에틸 아세테이트 (0-8%)로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제된 잔류물을 제공하였다. 표제 화합물은 백색 고체로서 83% 수율로 단리되었다.
m/z (ESI, +ve) = 298.0 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.79-7.74 (m, 2H), 7.70-7.65 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.77 (s, 2H), 6.71-6.68 (m, 1H), 3.81 (s, 3H).
단계 3: 메틸 5-아미노-5'-클로로-2',4'-디플루오로-2-요오도-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트
Figure pct00945
N-요오도숙신아미드 (30 g, 0.133 mol)는 실온에 DMF (200 mL) 중 메틸 3-아미노-5'-클로로-2',4'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트 (38 g, 0.128 mol)의 용액에 첨가되었다. 혼합물은 36 시간 동안 교반되었고 그 시간 후 에틸 아세테이트 (1 L)는 첨가되었다. 유기 혼합물은 수성 Na2S2O3, 물 및 염수로 순차적으로 세정되면서 세정되었다. 유기 층은 황산나트륨 상에서 건조되었고 여과되어 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트)에 의해 정제된 잔류물을 제공하였다. 표제 화합물은 87% 수율로 황색 고체로서 단리되었다.
m/z (ESI, +ve) = 423.9 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.15 (s, 1H), 7.68-7.61 (m, 2H), 6.87 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 3.83 (s, 3H).
단계 4: 메틸 5-아세트아미도-5'-클로로-2',4'-디플루오로-2-요오도-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트
Figure pct00946
AcOH (200 mL) 중 메틸 5-아미노-5'-클로로-2',4'-디플루오로-2-요오도-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트 (47 g, 0.111 mol)의 용액에, 아세트산 무수물 (14.5 g, 0.144 mol)이 첨가되었고 생성된 혼합물은 100 ℃에 2 시간 동안 교반되었다. 반응은 실온으로 냉각되었고 물 (200 mL)의 첨가에 의해 퀀칭되어 원하는 최종 생산물의 침전을 유도하였다. 이 고체는 여과되었고 감압 하에 건조되어 표제 화합물을 99% 수율로 회백색 고체로서 제공하였다.
m/z (ESI, +ve) = 465.9 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.52 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.75-7.66 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
단계 5: 메틸 5-아세트아미도-5'-클로로-2',4'-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트
Figure pct00947
90 ℃에 HMPA (50 mL) 중 메틸 5-아세트아미도-5'-클로로-2',4'-디플루오로-2-요오도-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트 (10 g, 21.5 mmol), CuI (5.7 g, 30.0 mmol) 및 TBAI (4 g, 10.8 mmol)의 용액에, 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세테이트 (41.2 g, 214.6 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 90 ℃에 16 시간 동안 교반되었고 실온으로 냉각 저하된 후, 물은 첨가되었고 이어서 고체가 여과되었다. 수성 여과물은 에틸 아세테이트로 3회 추출되었고 조합된 유기 층은 물, 염수로 세정되었고 황산나트륨 상에서 건조되었다. 감압 하에 휘발물질의 여과 및 증발은 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-15% 에틸 아세테이트)에 의해 정제된 잔류물을 제공하였다. 타일 화합물은 82% 수율로 황색 고체로서 단리되었다.
m/z (ESI, +ve) = 408.0 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.81(s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.78-7.61 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
단계 6: 메틸 5-아미노-5'-클로로-2',4'-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트
Figure pct00948
표제 화합물은 메틸 5-아세트아미도-5'-클로로-2',4'-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트가 메틸 5-아세트아미도-2',4'-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트 대신에 치환된 실시예 100, 단계 5와 유사하게 합성되었다. 표제 화합물은 92% 수율로 백색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 366.0 (M+H) +.
단계 7: 메틸 3-아미노-5'-클로로-2',4'-디플루오로-2-요오도-6-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트
Figure pct00949
표제 화합물은 메틸 5-아미노-5'-클로로-2',4'-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트가 메틸 5-아미노-2',4'-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트 대신에 치환된 실시예 100, 단계 6과 유사하게 합성되었다. 표제 화합물은 86% 수율로 백색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 491.9 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.19(s, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 3.90 (s, 3H).
단계 8: 3-아미노-5'-클로로-2',4'-디플루오로-2-요오도-6-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산
Figure pct00950
표제 화합물은 메틸 3-아미노-5'-클로로-2',4'-디플루오로-2-요오도-6-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트가 메틸 3-아미노-2',4'-디플루오로-2-요오도-6-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트 대신에 치환된 실시예 100, 단계 7과 유사하게 합성되었다. 표제 화합물은 99% 수율로 백색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 477.8 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ =13.60 (s, 1H), 8.19(s, 1H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.57-7.48 (m, 2H).
단계 9: 7-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-8-요오도-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00951
표제 화합물은 3-아미노-4'-플루오로-2-요오도-6-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산이 3-아미노-2',4'-디플루오로-2-요오도-6-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-카르복실산 대신에 치환된 실시예 100, 단계 8과 유사하게 합성되었다. 표제 화합물은 57% 수율로 백색 고체로서 단리되었다.
m/z (ESI, +ve) = 502.9 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.93 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.83-7.78 (m, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H).
단계 11: 7-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-8-(((R)-3-하이드록시-2-메톡시프로필)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00952
표제 화합물은 7-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-8-요오도-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 및 (R)-3-메르캅토-2-메톡시프로판-1-올이 7-(2,4-디플루오로페닐)-8-요오도-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 및 2-메르캅토에탄-1-올 대신에 치환된 실시예 100, 단계 9와 유사하게 합성되었다. 표제 화합물은 70% 수율로 백색 고체로서 단리되었다.
m/z (ESI, +ve) = 497.0 (M+H) +.
단계 12: (3R)-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온
Figure pct00953
표제 화합물은 7-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-8-(((R)-3-하이드록시-2-메톡시프로필)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온이 7-(2,4-디플루오로페닐)-8-((2-하이드록시에틸)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 대신에 치환된 실시예 100, 단계 10과 유사하게 55% 수율로 황색 고체로서 제조되었다
단계 13: tert-부틸 (3S)-4-((3R)-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-6-옥소-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00954
표제 화합물은 (3R)-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온 및 tert-부틸 (S)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트가 10-(2,4-디플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온 및 옥타하이드로티에노[3,4-b]피라진 6,6-디옥시드 대신에 치환된 실시예 100, 단계 21과 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 61% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 661.0 (M+H) +.
단계 14: (3R)-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-8-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00955
표제 화합물은 tert-부틸 (3S)-4-((3R)-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-6-옥소-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트가 tert-부틸 (3S)-4-(10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-6-옥소-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신에 치환된 실시예 102, 단계 4와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 황색 오일로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 561.0 (M+H) +.
실시예 534: (3R)-8-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00956
표제 화합물은 (3R)-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-8-(피페라진-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온이 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 84와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 27% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 601.0 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.90 (s, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 6.82 (dd, J=16.0, 8.0 Hz, 1H), 6.17 (dd, J=16.0, 4.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J=16.0, 4.0 Hz, 1H), 4.51-4.47 (m, 1H), 3.84-3.80 (m, 9H), 3.47-3.43 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 3H), 3.22-3.18 (m, 2H).
단계 1: tert-부틸 4-((3R)-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-6-옥소-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00957
표제 화합물은 (3R)-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트가 10-(2,4-디플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온 및 옥타하이드로티에노[3,4-b]피라진 6,6-디옥시드 대신에 치환된 실시예 100, 단계 21과 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 68% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 647.1 (M+H) +.
단계 2: (3R)-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-8-(피페라진-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00958
표제 화합물은 tert-부틸 4-((3R)-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-6-옥소-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)피페라진-1-카르복실레이트가 tert-부틸 (3S)-4-(10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-6-옥소-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신에 치환된 실시예 102, 단계 4와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 70% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 547.0 (M+H) +.
실시예 535: (3R)-8-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00959
표제 화합물은 (3R)-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-메톡시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온이 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 84와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 32% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 629.0 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.04 (s, 1H), 7.87 - 7.69 (m, 2H), 6.81 (dd, J=16.0, 8.0 Hz, 1H), 6.19 (dd, J=16.0, 4.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J=16.0, 4.0 Hz, 1H), 4.67 - 4.46 (m, 3H), 4.08-4.04 (m, 2H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.49-3.44 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.32 - 3.21 (m, 3H), 3.17 (s, 1H), 1.53 - 1.27 (m, 6H).
단계 1: (3R)-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-메톡시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00960
표제 화합물은 (3R)-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온 및 (2R,6S)-2,6-디메틸피페라진이 10-(2,4-디플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온 및 옥타하이드로티에노[3,4-b]피라진 6,6-디옥시드 대신에 치환된 실시예 100, 단계 21과 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 63% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 575.0 (M+H) +.
실시예 536: (S)-8-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-10-클로로-11-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00961
표제 화합물은 (S)-10-클로로-11-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-8-(피페라진-1-일)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온이 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 84와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 27% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 515.0 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (s, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 4H), 6.83 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H), 4.49-4.44 (m, 1H), 3.80-3.76 (m, 10H), 3.35-3.31 (m, 3H), 3.32 - 3.28 (m, 1H), 3.10-3.06 (m, 1H).
단계 1: (S)-6-클로로-7-(4-플루오로페닐)-8-((3-하이드록시-2-메톡시프로필)티오)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00962
표제 화합물은 6-클로로-7-(4-플루오로페닐)-8-요오도퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 및 (S)-3-메르캅토-2-메톡시프로판-1-올이 7-(2,4-디플루오로페닐)-8-요오도-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 및 2-메르캅토에탄-1-올 대신에 치환된 실시예 100, 단계 9와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 76% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 411.0 (M+H) +.
단계 2: (S)-10-클로로-11-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온
Figure pct00963
표제 화합물은 (S)-6-클로로-7-(4-플루오로페닐)-8-((3-하이드록시-2-메톡시프로필)티오)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온이 7-(2,4-디플루오로페닐)-8-((2-하이드록시에틸)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 대신에 치환된 실시예 100, 단계 10과 유사하게 61% 수율로 황색 고체로서 제조되었다
m/z (ESI, +ve) = 393.0 (M+H) +.
단계 3: tert-부틸 (S)-4-(10-클로로-11-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-6-옥소-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00964
표제 화합물은 (S)-10-클로로-11-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트가 10-(2,4-디플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온 및 옥타하이드로티에노[3,4-b]피라진 6,6-디옥시드 대신에 치환된 실시예 100, 단계 21과 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 66% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 561.2 (M+H) +.
단계 4: (S)-10-클로로-11-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-8-(피페라진-1-일)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00965
표제 화합물은 tert-부틸 (S)-4-(10-클로로-11-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-6-옥소-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)피페라진-1-카르복실레이트가 tert-부틸 (3S)-4-(10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-6-옥소-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신에 치환된 실시예 102, 단계 4와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 79% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 461.0 (M+H) +.
실시예 537: (S)-8-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-10-클로로-11-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00966
표제 화합물은 (S)-10-클로로-11-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-8-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온이 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 84와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 31% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 529.1 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 6.92 - 6.76 (m, 1H), 6.18 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H), 4.59-4.55 (m, 1H), 4.46-4.42 (m, 2H), 4.33 - 3.90 (m, 3H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.57-3.53 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.25 - 2.84 (m, 3H), 1.29-1.25 (m, 3H).
단계 1: tert-부틸 (S)-4-((S)-10-클로로-11-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-6-옥소-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00967
표제 화합물은 (S)-10-클로로-11-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온 및 tert-부틸 (S)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트가 10-(2,4-디플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온 및 옥타하이드로티에노[3,4-b]피라진 6,6-디옥시드 대신에 치환된 실시예 100, 단계 21과 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 68% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 575.1 (M+H) +.
단계 2: (S)-10-클로로-11-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-8-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00968
표제 화합물은 tert-부틸 (S)-4-((S)-10-클로로-11-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-6-옥소-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트가 tert-부틸 (3S)-4-(10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-6-옥소-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신에 치환된 실시예 102, 단계 4와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 76% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 475.1 (M+H) +.
실시예 538: (3R)-8-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00969
표제 화합물은 (3R)-10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-8-(피페라진-1-일)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온이 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 84와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 36% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 567.0 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90-7.76 (m, 3H), 6.82 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H), 4.52-4.36 (m, 1H), 3.91-3.61 (m, 8H), 3.53-3.45 (m, 3H), 3.35-3.30 (m, 3H), 3.20-3.09 (m, 1H).
단계 1: 6-클로로-7-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-8-(((R)-3-하이드록시-2-메톡시프로필)티오)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00970
표제 화합물은 6-클로로-7-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-8-요오도퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 및 (R)-3-메르캅토-2-메톡시프로판-1-올이 7-(2,4-디플루오로페닐)-8-요오도-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 및 2-메르캅토에탄-1-올 대신에 50% 수율로 황색 고체로서 치환된 실시예 100, 단계 9와 유사하게 제조되었다
m/z (ESI, +ve) = 463.0 (M+H) +.
단계 2: (3R)-10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온
Figure pct00971
표제 화합물은 6-클로로-7-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-8-(((R)-3-하이드록시-2-메톡시프로필)티오)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온이 7-(2,4-디플루오로페닐)-8-((2-하이드록시에틸)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 대신에 65% 수율로 황색 고체로서 치환된 실시예 100, 단계 10과 유사하게 제조되었다
m/z (ESI, +ve) = 445.0 (M+H) +.
단계 3: tert-부틸 4-((3R)-10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-6-옥소-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00972
표제 화합물은 (3R)-10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트가 10-(2,4-디플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온 및 옥타하이드로티에노[3,4-b]피라진 6,6-디옥시드 대신에 치환된 실시예 100, 단계 21과 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 78% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 613.2 (M+H) +.
단계 4: (3R)-10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-8-(피페라진-1-일)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00973
표제 화합물은 tert-부틸 4-((3R)-10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-6-옥소-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)피페라진-1-카르복실레이트가 tert-부틸 (3S)-4-(10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-6-옥소-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신에 치환된 실시예 102, 단계 4와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 92% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 513.0 (M+H) +.
실시예 539: (3S)-8-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00974
표제 화합물은 (3S)-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-메톡시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온이 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 84와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 33% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 629.1 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H), 4.80-4.30 (m, 4H), 4.15 - 3.98 (m, 2H), 3.92 - 3.80 (m, 1H), 3.61 - 3.40 (m, 1H), 3.35(s, 3H), 3.30-3.12 (m, 3H), 1.43 - 1.20 (m, 6H).
단계 1: 7-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-8-(((S)-3-하이드록시-2-메톡시프로필)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00975
표제 화합물은 7-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-8-요오도-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 및 (S)-2-메톡시부탄-1-티올이 7-(2,4-디플루오로페닐)-8-요오도-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 및 2-메르캅토에탄-1-올 대신에 치환된 실시예 100, 단계 9와 유사하게 합성되었다. 표제 화합물은 49% 수율로 백색 고체로서 단리되었다.
m/z (ESI, +ve) = 497.0 (M+H) +.
단계 2: (3S)-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온
Figure pct00976
표제 화합물은 7-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-8-(((S)-3-하이드록시-2-메톡시프로필)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온이 7-(2,4-디플루오로페닐)-8-((2-하이드록시에틸)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 대신에 53% 수율로 황색 고체로서 치환된 실시예 100, 단계 10과 유사하게 제조되었다
m/z (ESI, +ve) = 478.9 (M+H) +.
단계 3: (3S)-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-메톡시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00977
표제 화합물은 ((3S)-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온 및 (2R,6S)-2,6-디메틸피페라진이 10-(2,4-디플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온 및 옥타하이드로티에노[3,4-b]피라진 6,6-디옥시드 대신에 치환된 실시예 100, 단계 21과 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 74% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 575.0 (M+H) +.
실시예 540: (R)-8-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-10-클로로-11-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00978
표제 화합물은 (R)-10-클로로-11-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-8-(피페라진-1-일)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온 실시예 84와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 32% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 515.1 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (s, 1H), 7.45 - 7.28 (m, 4H), 6.83 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H), 4.49 - 4.45 (m, 1H), 3.86 - 3.66 (m, 8H), 3.34-3.29 (m, 6H), 3.10-3.06 (m, 1H).
단계 1: tert-부틸 (R)-4-(10-클로로-11-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-6-옥소-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00979
표제 화합물은 (R)-10-클로로-11-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트가 10-(2,4-디플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온 및 옥타하이드로티에노[3,4-b]피라진 6,6-디옥시드 대신에 치환된 실시예 100, 단계 21과 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 90% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 561.1 (M+H) +.
단계 2: (R)-10-클로로-11-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-8-(피페라진-1-일)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00980
표제 화합물은 tert-부틸 (R)-4-(10-클로로-11-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-6-옥소-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)피페라진-1-카르복실레이트가 tert-부틸 (3S)-4-(10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-6-옥소-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신에 치환된 실시예 102, 단계 4와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 88% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 461.1 (M+H) +.
실시예 541: (3R)-8-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00981
표제 화합물은 (3R)-10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-8-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온이 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 84와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 33% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 581.1 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85-7.74 (m, 2H), 7.72-7.65 (m, 1H), 6.92-6.78(m, 1H), 6.23-6.18 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H), 5.76-5.72 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H), 4.85-4.52 (m, 2H), 4.48-4.37 (m, 2H), 4.30-4.09 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.94-3.84 (m, 1H), 3.78-3.43 (m, 3H), 3.42-3.34 (m, 3H), 3.25-3.17 (m, 1H), 3.08-2.86 (m, 1H), 1.31-1.15 (m, 3H).
단계 1: tert-부틸 (3S)-4-((3R)-10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-6-옥소-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00982
표제 화합물은 (3R)-10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온 및 tert-부틸 (S)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트가 10-(2,4-디플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온 및 옥타하이드로티에노[3,4-b]피라진 6,6-디옥시드 대신에 치환된 실시예 100, 단계 21과 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 65% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 627.1 (M+H) +.
단계 2: (3R)-10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-8-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00983
표제 화합물은 tert-부틸 (3S)-4-((3R)-10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-6-옥소-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트가 tert-부틸 (3S)-4-(10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-6-옥소-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신에 치환된 실시예 102, 단계 4와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 99% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 527.0 (M+H) +.
실시예 542: (3R)-8-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00984
표제 화합물은 (3R)-10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-메톡시-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온이 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 84와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 22% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 595.1 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84-7.73 (m, 3H), 6.80 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H), 4.65-4.36 (m, 4H), 4.09-3.98 (m, 2H), 3.92-3.83 (m, 1H), 3.52-3.45 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 3H), 3.32-3.27 (m, 2H), 3.19-3.10 (m, 1H), 1.46-1.29 (m, 6H).
단계 1: (3R)-10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-메톡시-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00985
표제 화합물은 (3R)-10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온 및 (2R,6S)-2,6-디메틸피페라진이 10-(2,4-디플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온 및 옥타하이드로티에노[3,4-b]피라진 6,6-디옥시드 대신에 치환된 실시예 100, 단계 21과 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 76% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve)=541.1 (M+H) +.
실시예 543: (3S)-8-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00986
표제 화합물은 (3S)-10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-8-(피페라진-1-일)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온이 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 84와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 22% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 567.1 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 - 7.72 (m, 3H), 6.82 (dd, J = 16.0 Hz, 8.0 Hz,1H), 6.17 (dd, J = 16.0 Hz, 4.0 Hz 1H), 5.74 (dd, J = 16.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 4.48-4.44 (m, 1H), 3.91 - 3.63 (m, 9H), 3.48-3.44 (m, 1H), 3.32 (s, 4H), 3.21 - 3.09 (m, 1H).
단계 1: 6-클로로-7-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-8-(((S)-3-하이드록시-2-메톡시프로필)티오)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00987
표제 화합물은 6-클로로-7-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-8-요오도퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 및 (S)-3-메르캅토-2-메톡시프로판-1-올이 7-(2,4-디플루오로페닐)-8-요오도-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 및 2-메르캅토에탄-1-올 대신에 61% 수율로 황색 고체로서 치환된 실시예 100, 단계 9와 유사하게 제조되었다
m/z (ESI, +ve) = 462.9 (M+H) +.
단계 2: (3S)-10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온
Figure pct00988
표제 화합물은 6-클로로-7-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-8-(((S)-3-하이드록시-2-메톡시프로필)티오)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온이 7-(2,4-디플루오로페닐)-8-((2-하이드록시에틸)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 대신에 58% 수율로 황색 고체로서 치환된 실시예 100, 단계 10과 유사하게 제조되었다
m/z (ESI, +ve) = 445.0 (M+H) +.
단계 3: tert-부틸 4-((3S)-10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-6-옥소-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00989
표제 화합물은 (3S)-10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트가 10-(2,4-디플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온 및 옥타하이드로티에노[3,4-b]피라진 6,6-디옥시드 대신에 치환된 실시예 100, 단계 21과 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 89% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 613.1 (M+H) +.
단계 4: (3S)-10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-8-(피페라진-1-일)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00990
표제 화합물은 tert-부틸 4-((3S)-10-클로로-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-6-옥소-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)피페라진-1-카르복실레이트가 tert-부틸 (3S)-4-(10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-6-옥소-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신에 치환된 실시예 102, 단계 4와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 75% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 513.0 (M+H) +.
실시예 582: (3S)-8-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00991
표제 화합물은 (3S)-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-8-(피페라진-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온이 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 84와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 13% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 601.1 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.80 - 7.75(m, 2H), 6.82 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H), 4.50 - 4.48 (m, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 8H), 3.51 - 3.35 (m, 4H), 3.27 - 3.18 (m, 3H).
단계 1: tert-부틸 4-((3S)-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-6-옥소-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00992
표제 화합물은 (3S)-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트가 10-(2,4-디플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온 및 옥타하이드로티에노[3,4-b]피라진 6,6-디옥시드 대신에 치환된 실시예 100, 단계 21과 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 70% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 647.0 (M+H) +.
단계 2: (3S)-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-8-(피페라진-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00993
표제 화합물은 tert-부틸 4-((3S)-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-6-옥소-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)피페라진-1-카르복실레이트가 tert-부틸 (3S)-4-(10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-6-옥소-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신에 치환된 실시예 102, 단계 4와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 91% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 547.1 (M+H) +.
실시예 583: (3S)-8-((S)-4-아크릴로일-2-메틸피페라진-1-일)-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00994
표제 화합물은 (3S)-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-8-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온이 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 84와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 41% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 615.1 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 - 7.77 (m, 3H), 6.87-6.83 (m, 1H), 6.19 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H), 4.67-4.63 (m, 1H), 4.49 - 4.41 (m, 2H), 4.28 - 4.15 (m, 2H), 3.99 - 3.85 (m, 2H), 3.59 - 3.36 (m, 5H), 3.27 - 3.02 (m, 3H), 1.31 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 3H).
단계 1: (3S)-4-((3S)-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-6-옥소-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00995
표제 화합물은 (3S)-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온 및 tert-부틸 (S)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트가 10-(2,4-디플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온 및 옥타하이드로티에노[3,4-b]피라진 6,6-디옥시드 대신에 치환된 실시예 100, 단계 21과 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 69% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 661.1 (M+H) +.
단계 2: (3S)-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-8-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00996
표제 화합물은 (3S)-4-((3S)-11-(5-클로로-2,4-디플루오로페닐)-3-메톡시-6-옥소-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트가 tert-부틸 (3S)-4-(10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-6-옥소-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신에 치환된 실시예 102, 단계 4와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 90% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 561.1 (M+H) +.
실시예 584: (R)-8-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-11-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct00997
표제 화합물은 (R)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-11-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온이 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 84와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 39% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 577.2 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (s, 1H), 7.36-7.32 (m, 4H), 6.81 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 4.65 - 4.44 (m, 3H), 4.09-4.05 (m, 2H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.35-3.30 (m, 5H), 3.28-3.24 (m, 2H), 3.11-3.07 (m, 1H), 1.40 (s, 6H).
단계 1: (R)-7-(4-플루오로페닐)-8-((3-하이드록시-2-메톡시프로필)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00998
표제 화합물은 7-(4-플루오로페닐)-8-요오도-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 및 (R)-3-메르캅토-2-메톡시프로판-1-올이 7-(2,4-디플루오로페닐)-8-요오도-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 및 2-메르캅토에탄-1-올 대신에 치환된 실시예 100, 단계 9와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 90% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 445.1 (M+H) +.
단계 2: (R)-11-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온
Figure pct00999
표제 화합물은 (R)-7-(4-플루오로페닐)-8-((3-하이드록시-2-메톡시프로필)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온이 7-(2,4-디플루오로페닐)-8-((2-하이드록시에틸)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 대신에 치환된 실시예 100, 단계 10과 유사하게 82% 수율로 황색 고체로서 제조되었다
m/z (ESI, +ve) = 427.1 (M+H) +.
단계 3: (R)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-11-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct01000
표제 화합물은 (R)-11-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온 및 (2R,6S)-2,6-디메틸피페라진이 10-(2,4-디플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온 및 옥타하이드로티에노[3,4-b]피라진 6,6-디옥시드 대신에 치환된 실시예 100, 단계 21과 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 73% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 523.2 (M+H) +.
실시예 585: (S)-8-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-11-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct01001
표제 화합물은 (S)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-11-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온이 9-클로로-10-(2,4-디플루오로페닐)-7-(3,3-디옥시도-3-티아-7,9-디아자비사이클로[3.3.1]노난-7-일)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5-온 대신에 치환된 실시예 84와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 47% 수율로 백색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 577.1 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.02 (s, 1H), 7.36-7.34 (m, 4H), 6.82 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H), 4.59 - 4.48 (m, 3H), 4.09-4.05 (m, 2H), 3.84 - 3.82 (m, 1H), 3.33 - 3.32 ( m, 5H), 3.28-3.24 (m, 2H), 3.12-3.08 (m, 1H), 1.40 (m, 6H).
단계 1: (S)-7-(4-플루오로페닐)-8-((3-하이드록시-2-메톡시프로필)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct01002
표제 화합물은 (S)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-11-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온 및 (S)-3-메르캅토-2-메톡시프로판-1-올이 7-(2,4-디플루오로페닐)-8-요오도-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 및 2-메르캅토에탄-1-올 대신에 치환된 실시예 100, 단계 9와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 90% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 445.1 (M+H) +.
단계 2: (S)-11-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온
Figure pct01003
표제 화합물은 (S)-7-(4-플루오로페닐)-8-((3-하이드록시-2-메톡시프로필)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온이 7-(2,4-디플루오로페닐)-8-((2-하이드록시에틸)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 대신에 치환된 실시예 100, 단계 10과 유사하게 72% 수율로 황색 고체로서 제조되었다
m/z (ESI, +ve) = 427.1 (M+H) +.
단계 3: (S)-8-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-11-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct01004
표제 화합물은 (S)-11-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6,8(7H)-디온 및 (2R,6S)-2,6-디메틸피페라진이 10-(2,4-디플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온 및 옥타하이드로티에노[3,4-b]피라진 6,6-디옥시드 대신에 치환된 실시예 100, 단계 21과 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 53% 수율로 황색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve) = 523.1 (M+H) +.
실시예 586: (3R)-8-((3S,5R)-4-아크릴로일-3,5-디메틸피페라진-1-일)-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-(디메틸아미노)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온
Figure pct01005
표제 화합물은 (12R)-8-(2,4-디플루오로페닐)-12-(디메틸아미노)-4-[(3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-7-(트리플루오로메틸)-10-티아-1,3-디아자트리사이클로[7.4.1.05,14]테트라데카-3,5(14),6,8-테트라엔-2-온이 (3S)-11-(2,4-디플루오로페닐)-3-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-8-((S)-2-메틸피페라진-1-일)-10-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-6-온 대신에 치환된 실시예 454와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 35% 수율로 백색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve)= 608.2
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 1H), 7.13 (ddt, J = 10.8, 8.4, 2.9 Hz, 2H), 6.84 (dd, J = 16.7, 10.6 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 16.6, 2.1 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 10.6, 2.0 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 13.7, 2.5 Hz, 1H), 4.64 - 4.57 (m, 1H), 4.40 - 4.27 (m, 2H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 3.65 - 3.58 (m, 1H), 3.53 - 3.41 (m, 2H), 3.21 - 3.10 (m, 1H), 2.64 - 2.48 (m, 2H), 2.23 (d, J = 1.9 Hz, 6H), 1.54 (dd, J = 14.0, 7.0 Hz, 3H), 1.44 (dd, J = 13.2, 6.9 Hz, 3H).
단계 1: (2S)-1-벤질옥시-3-트리틸술파닐-프로판-2-올
Figure pct01006
표제 화합물은 (2S)-2-(벤질옥시메틸)옥시란이 (2R)-2-(벤질옥시메틸)옥시란 대신에 치환된 실시예 454, 단계 1과 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 95% 수율로 무색 오일로서 단리되었다
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.38 - 7.19 (m, 20H), 5.04 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.54 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 3.25 (ddd, J = 31.3, 9.8, 5.4 Hz, 2H), 2.33 - 2.15 (m, 2H).
단계 2: [(1S)-1-(벤질옥시메틸)-2-트리틸술파닐-에틸] 메탄술포네이트
Figure pct01007
표제 화합물은 (2S)-2-(벤질옥시메틸)옥시란이 (2R)-2-(벤질옥시메틸)옥시란 대신에 치환된 실시예 454, 단계 2와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 52% 수율로 무색 오일로서 단리되었다
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.42 (m, 5H), 7.34 - 7.24 (m, 15H), 4.52 - 4.41 (m, 2H), 4.33 (qd, J = 6.4, 4.8 Hz, 1H), 3.55 - 3.43 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.64 (qd, J = 13.4, 6.5 Hz, 2H).
단계 3: (2R)-1-벤질옥시-N,N-디메틸-3-트리틸술파닐-프로판-2-아민
Figure pct01008
표제 화합물은 [(1S)-1-(벤질옥시메틸)-2-트리틸술파닐-에틸] 메탄술포네이트가 (R)-1-(벤질옥시)-3-(트리틸티오)프로판-2-일 메탄술포네이트 대신에 치환된 실시예 454, 단계 3과 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 9% 수율로 옅은 황색 오일로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve)= 468.2
단계 4: (2R)-3-벤질옥시-2-(디메틸아미노)프로판-1-티올
Figure pct01009
표제 화합물은 (2R)-1-벤질옥시-N,N-디메틸-3-트리틸술파닐-프로판-2-아민이 (S)-1-(벤질옥시)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-(트리틸티오)프로판-2-아민 대신에 치환된 실시예 454, 단계 4와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 다음 단계에서 추가 정제 없이 즉시 사용되었다
단계 5: 8-[(2R)-3-벤질옥시-2-(디메틸아미노)프로필]술파닐-7-(2,4-디플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)-1H-퀴나졸린-2,4-디온
Figure pct01010
표제 화합물은 (2R)-3-벤질옥시-2-(디메틸아미노)프로판-1-티올이 (2R)-3-벤질옥시-2-(디메틸아미노)프로판-1-티올 대신에 치환된 실시예 454, 단계 5와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 71% 수율로 황색 반고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve)= 566.1
단계 6: 7-(2,4-디플루오로페닐)-8-[(2R)-2-(디메틸아미노)-3-하이드록시-프로필]술파닐-6-(트리플루오로메틸)-1H-퀴나졸린-2,4-디온
Figure pct01011
-78 ℃에 (1 mL) 예냉된 디클로로메탄 (1 mL) 중 8-[(2R)-3-벤질옥시-2-(디메틸아미노)프로필]술파닐-7-(2,4-디플루오로페닐)-6-(트리플루오로메틸)-1H-퀴나졸린-2,4-디온 (45 mg, 0.08 mmol)의 용액에, 0.16 mL의 삼브롬화붕소 (디클로로메탄 중 1M)가 적가식 첨가되었다. 반응은 -78 ℃에 1 시간 동안 교반되었고 그 시간 후 메탄올 (3 mL) 및 작은 국자의 아황산나트륨 분말의 첨가에 의해 퀀칭되었다. 반응은 실온에 10 분 동안 교반되었고 추가의 5 mL의 메탄올로 희석되었다. 고체는 여과에 의해 분리되었고 여과물은 감압 하에 농축되어 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용된 표제 화합물을 제공하였다.
m/z (ESI, +ve)= 476.1
단계 7: (12R)-8-(2,4-디플루오로페닐)-12-(디메틸아미노)-7-(트리플루오로메틸)-10-티아-1,3-디아자트리사이클로[7.4.1.05,14]테트라데카-5(14),6,8-트리엔-2,4-디온
Figure pct01012
표제 화합물은 7-(2,4-디플루오로페닐)-8-[(2R)-2-(디메틸아미노)-3-하이드록시-프로필]술파닐-6-(트리플루오로메틸)-1H-퀴나졸린-2,4-디온이 7-(2,4-디플루오로페닐)-8-(((S)-3-하이드록시-2-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)프로필)티오)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 대신에 치환된 실시예 454, 단계 7과 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 82% 수율로 백색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve)= 458.2
단계 8: tert-부틸 (2S,6R)-4-[(12R)-8-(2,4-디플루오로페닐)-12-(디메틸아미노)-2-옥소-7-(트리플루오로메틸)-10-티아-1,3-디아자트리사이클로[7.4.1.05,14]테트라데카-3,5,7,9(14)-테트라엔-4-일]-2,6-디메틸-피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct01013
표제 화합물은 (12R)-8-(2,4-디플루오로페닐)-12-(디메틸아미노)-7-(트리플루오로메틸)-10-티아-1,3-디아자트리사이클로[7.4.1.05,14]테트라데카-5(14),6,8-트리엔-2,4-디온 및 tert-부틸 (2S,6R)-2,6-디메틸피페라진-1-카르복실레이트가 10-(2,4-디플루오로페닐)-9-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-5H-[1,4]티아지노[2,3,4-ij]퀴나졸린-5,7(6H)-디온 및 옥타하이드로티에노[3,4-b]피라진 6,6-디옥시드 대신에 치환된 실시예 100, 단계 21과 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 31% 수율로 황갈색 고체로서 단리되었다
m/z (ESI, +ve)= 654.2
단계 9: (12R)-8-(2,4-디플루오로페닐)-12-(디메틸아미노)-4-[(3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-7-(트리플루오로메틸)-10-티아-1,3-디아자트리사이클로[7.4.1.05,14]테트라데카-3,5(14),6,8-테트라엔-2-온
Figure pct01014
표제 화합물은 tert-부틸 (2S,6R)-4-[(12R)-8-(2,4-디플루오로페닐)-12-(디메틸아미노)-2-옥소-7-(트리플루오로메틸)-10-티아-1,3-디아자트리사이클로[7.4.1.05,14]테트라데카-3,5,7,9(14)-테트라엔-4-일]-2,6-디메틸-피페라진-1-카르복실레이트가 tert-부틸 (3S)-4-(10-클로로-11-(2,4-디플루오로페닐)-6-옥소-3,4-디하이드로-2H,6H-[1,4]티아제피노[2,3,4-ij]퀴나졸린-8-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신에 치환된 실시예 102, 단계 4와 유사하게 제조되었다. 표제 화합물은 99% 수율로 갈색 고체로서 단리되었다 m/z (ESI, +ve)= 554.2.
다양한 화합물에 대하여 선택 CAF 데이터 (검정에 대하여 아래 실시예 7 참조)는 아래 표로 작성된다:
Figure pct01015
Figure pct01016
Figure pct01017
Figure pct01018
Figure pct01019
Figure pct01020
Figure pct01021
Figure pct01022
Figure pct01023
Figure pct01024
Figure pct01025
Figure pct01026
Figure pct01027
Figure pct01028
Figure pct01029
Figure pct01030
Figure pct01031
Figure pct01032
Figure pct01033
Figure pct01034
Figure pct01035
Figure pct01036
Figure pct01037
Figure pct01038
Figure pct01039
Figure pct01040
Figure pct01041
Figure pct01042
Figure pct01043
Figure pct01044
Figure pct01045
Figure pct01046
Figure pct01047
Figure pct01048
Figure pct01049
Figure pct01050
Figure pct01051
Figure pct01052
Figure pct01053
구현예에서, 하기 추가 화합물이 또한 제공된다:
Figure pct01054
Figure pct01055
Figure pct01056
Figure pct01057
Figure pct01058
Figure pct01059
Figure pct01060
Figure pct01061
Figure pct01062
Figure pct01063
Figure pct01064
Figure pct01065
Figure pct01066
Figure pct01067
Figure pct01068
Figure pct01069
Figure pct01070
Figure pct01071
Figure pct01072
Figure pct01073
Figure pct01074
Figure pct01075
Figure pct01076
Figure pct01077
Figure pct01078
상기 화합물이 키랄 중심 뿐만 아니라 잠재적 축성 비대칭, 즉, 회전장애이성질체를 보유한다는 것이 당업자에 의해 인식될 것이다. 각각의 화합물은 부분입체이성질체의 혼합물로서 또는 임의의 부분입체이성질적으로 순수한 형태로 제공될 수 있다.
LL. 실시예 7 CAF 검정
본 실시예는 상기 표 1 내지 4에 나타난 화합물과 KRAS 사이 공유 부가물 형성 (CAF)을 평가하기 위한 프로토콜을 제공한다.
시험관내 공유 부가물 형성 검정: KRAS 4B G12C 단백질의 Cys12와 표 1 내지 4의 화합물의 일부 사이 공유 부가물 형성 (CAF) 반응은 액체 크로마토그래피-질량 분석법 (LC-MS)을 사용하여 시험관내 측정되었다.
G12C 돌연변이를 함유하는 재조합 인간 KRAS 4B 단백질은 화합물 선별 실험에서 사용되었다. 이 단백질은, N-말단 6-히스티딘 태그, 이어서 담배 식각 바이러스 (TEV) 태그, 이어서 천연 KRAS 4B 서열의 잔기 1-169를 포함하여, 총 188개 아미노산을 함유하였다. 단백질의 정확한 질량은 질량 분석법에 의해 결정된 경우에 21,310 Da이었다. 완전 아미노 산 서열은 아래 표시된다:
MAHHHHHHAG GAENLYFQSM TEYKLVVVGA CGVGKSALTI
QLIQNHFVDE YDPTIEDSYR KQVVIDGETC LLDILDTAGQ
EEYSAMRDQY MRTGEGFLCV FAINNTKSFE DIHHYREQIK
RVKDSEDVPM VLVGNKCDLP SRTVDTKQAQ DLARSYGIPF
IETSAKTRQG VDDAFYTLVR EIRKHKEK (서열번호: 4)
대안적 선별에서, 검정은 170개 아미노 산, 19,336 Da의 질량, 및 아미노산 서열 SMTEYKLVVVGA CGVGKSALTI QLIQNHFVDE YDPTIEDSYR KQVVIDGETC LLDILDTAGQ EEYSAMRDQY MRTGEGFLCV FAINNTKSFE DIHHYREQIK RVKDSEDVPM VLVGNKCDLP SRTVDTKQAQ DLARSYGIPF IETSAKTRQG VDDAFYTLVR EIRKHKEK (서열번호: 5)를 갖는 KRAS 4b G12C 단백질을 사용하여 실행될 수 있다.
재조합 단백질은 E. 콜리 BL21 세포에서 발현되었고 Ni-NTA 컬럼을 통해 친화성 크로마토그래피를 사용하여 정제되었다. 단백질 스톡은 >95 % GDP로 뉴클레오티드-교환되었고, 4 mg/mL로 농축되었고, -80 ℃에 보관 완충액 (50 mM HEPES pH 7.4, 50 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM DTT)에서 보관되었다. 순수한 KRAS 4B G12C 단백질은 트리스 완충된 식염수, pH 7.4 중 5 μM의 농도로 희석되었다. 화합물은 DMSO에 용해되었고 희석된 단백질에 첨가되어 10 μM 농도를 만들었다. 반응 중 총 DMSO 농도는 4%이었다. 반응은 피펫팅에 의해 혼합되었고 22 ℃에 1 시간 동안 인큐베이션되었다. 반응의 분취량은 경시적으로 채집되었고 0.1% 포름산 중 2:1 희석되었다. 단백질 샘플의 온전한 질량은 QExactive+ 질량 분석계 (Thermo Scientific)를 사용하여 LC-MS에 의해 측정되었다. 500 ng 총 단백질의 양은 C8 역상 컬럼 상에 주사되었고, 30%-90% 아세토니트릴/0.1% 포름산의 7-분 기울기로 용리되었고, 질량 분석계에 의해 온전한 질량에 대하여 분석되었다. 식별된 부가물은 예상된 질량의 1 달톤 이내인 것으로 확인되었고, 자유:부가물 단백질의 상대 비는 화합물에 의해 결합된 단백질의 백분율을 정량화하는데 사용되었다. CAF 반응은, ± 5%의 전형적 가변성으로, 이중으로 실행되었다.
<110> Erasca, Inc. <120> Tricyclic Pyridones and Pyrimidones <130> 2023-FPA-2035 <150> US 63/082,221 <151> 2020-09-23 <150> US 63/259,894 <151> 2020-12-18 <160> 5 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 169 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 1 Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Gly Gly Val Gly Lys 1 5 10 15 Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn His Phe Val Asp Glu Tyr 20 25 30 Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys Gln Val Val Ile Asp Gly 35 40 45 Glu Thr Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Gln Glu Glu Tyr 50 55 60 Ser Ala Met Arg Asp Gln Tyr Met Arg Thr Gly Glu Gly Phe Leu Cys 65 70 75 80 Val Phe Ala Ile Asn Asn Thr Lys Ser Phe Glu Asp Ile His His Tyr 85 90 95 Arg Glu Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp Ser Glu Asp Val Pro Met Val 100 105 110 Leu Val Gly Asn Lys Cys Asp Leu Pro Ser Arg Thr Val Asp Thr Lys 115 120 125 Gln Ala Gln Asp Leu Ala Arg Ser Tyr Gly Ile Pro Phe Ile Glu Thr 130 135 140 Ser Ala Lys Thr Arg Gln Gly Val Asp Asp Ala Phe Tyr Thr Leu Val 145 150 155 160 Arg Glu Ile Arg Lys His Lys Glu Lys 165 <210> 2 <211> 188 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 2 Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Gly Gly Val Gly Lys 1 5 10 15 Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn His Phe Val Asp Glu Tyr 20 25 30 Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys Gln Val Val Ile Asp Gly 35 40 45 Glu Thr Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Gln Glu Glu Tyr 50 55 60 Ser Ala Met Arg Asp Gln Tyr Met Arg Thr Gly Glu Gly Phe Leu Cys 65 70 75 80 Val Phe Ala Ile Asn Asn Thr Lys Ser Phe Glu Asp Ile His His Tyr 85 90 95 Arg Glu Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp Ser Glu Asp Val Pro Met Val 100 105 110 Leu Val Gly Asn Lys Cys Asp Leu Pro Ser Arg Thr Val Asp Thr Lys 115 120 125 Gln Ala Gln Asp Leu Ala Arg Ser Tyr Gly Ile Pro Phe Ile Glu Thr 130 135 140 Ser Ala Lys Thr Arg Gln Gly Val Asp Asp Ala Phe Tyr Thr Leu Val 145 150 155 160 Arg Glu Ile Arg Lys His Lys Glu Lys Met Ser Lys Asp Gly Lys Lys 165 170 175 Lys Lys Lys Lys Ser Lys Thr Lys Cys Val Ile Met 180 185 <210> 3 <211> 188 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 3 Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Gly Gly Val Gly Lys 1 5 10 15 Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn His Phe Val Asp Glu Tyr 20 25 30 Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys Gln Val Val Ile Asp Gly 35 40 45 Glu Thr Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Gln Glu Glu Tyr 50 55 60 Ser Ala Met Arg Asp Gln Tyr Met Arg Thr Gly Glu Gly Phe Leu Cys 65 70 75 80 Val Phe Ala Ile Asn Asn Thr Lys Ser Phe Glu Asp Ile His His Tyr 85 90 95 Arg Glu Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp Ser Glu Asp Val Pro Met Val 100 105 110 Leu Val Gly Asn Lys Cys Asp Leu Pro Ser Arg Thr Val Asp Thr Lys 115 120 125 Gln Ala Gln Asp Leu Ala Arg Ser Tyr Gly Ile Pro Phe Ile Glu Thr 130 135 140 Ser Ala Lys Thr Arg Gln Gly Val Asp Asp Ala Phe Tyr Thr Leu Val 145 150 155 160 Arg Glu Ile Arg Lys His Lys Glu Lys Met Ser Lys Asp Gly Lys Lys 165 170 175 Lys Lys Lys Lys Ser Lys Thr Lys Cys Val Ile Met 180 185 <210> 4 <211> 188 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 4 Met Ala His His His His His His Ala Gly Gly Ala Glu Asn Leu Tyr 1 5 10 15 Phe Gln Ser Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Cys Gly 20 25 30 Val Gly Lys Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn His Phe Val 35 40 45 Asp Glu Tyr Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys Gln Val Val 50 55 60 Ile Asp Gly Glu Thr Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Gln 65 70 75 80 Glu Glu Tyr Ser Ala Met Arg Asp Gln Tyr Met Arg Thr Gly Glu Gly 85 90 95 Phe Leu Cys Val Phe Ala Ile Asn Asn Thr Lys Ser Phe Glu Asp Ile 100 105 110 His His Tyr Arg Glu Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp Ser Glu Asp Val 115 120 125 Pro Met Val Leu Val Gly Asn Lys Cys Asp Leu Pro Ser Arg Thr Val 130 135 140 Asp Thr Lys Gln Ala Gln Asp Leu Ala Arg Ser Tyr Gly Ile Pro Phe 145 150 155 160 Ile Glu Thr Ser Ala Lys Thr Arg Gln Gly Val Asp Asp Ala Phe Tyr 165 170 175 Thr Leu Val Arg Glu Ile Arg Lys His Lys Glu Lys 180 185 <210> 5 <211> 170 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 5 Ser Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Cys Gly Val Gly 1 5 10 15 Lys Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn His Phe Val Asp Glu 20 25 30 Tyr Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys Gln Val Val Ile Asp 35 40 45 Gly Glu Thr Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala Gly Gln Glu Glu 50 55 60 Tyr Ser Ala Met Arg Asp Gln Tyr Met Arg Thr Gly Glu Gly Phe Leu 65 70 75 80 Cys Val Phe Ala Ile Asn Asn Thr Lys Ser Phe Glu Asp Ile His His 85 90 95 Tyr Arg Glu Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp Ser Glu Asp Val Pro Met 100 105 110 Val Leu Val Gly Asn Lys Cys Asp Leu Pro Ser Arg Thr Val Asp Thr 115 120 125 Lys Gln Ala Gln Asp Leu Ala Arg Ser Tyr Gly Ile Pro Phe Ile Glu 130 135 140 Thr Ser Ala Lys Thr Arg Gln Gly Val Asp Asp Ala Phe Tyr Thr Leu 145 150 155 160 Val Arg Glu Ile Arg Lys His Lys Glu Lys 165 170

Claims (252)

  1. 하기 화학식 (XXI)의 화합물로서,
    Figure pct01079

    식중:
    X는 S(O)p이고, 식중 p는 0 내지 2의 정수이고;
    j는 0 내지 2의 정수이고;
    Z1 및 Z2는 독립적으로 CR6 또는 N이고, 단 Z1 또는 Z2 중 적어도 하나는 R6이 L1에 대한 결합인 CR6이고;
    L1은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 연결 기이고;
    E는 친전자성 모이어티이고, 여기서 E는 상기 적어도 하나의 질소 원자를 통해 L1에 결합되고;
    각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 및 아릴티오로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고, 단
    적어도 하나의 R1은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
    n은 1 내지 3의 정수이고;
    R2는 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, N-알킬 아미노알킬, N,N-디알킬 아미노알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 및 옥소로 이루어지는 군으로부터 선택되고 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되거나; 2개 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 스피로사이클 또는 헤테로사이클을 형성하며,
    m은 0 내지 6의 정수이고;
    R6은 수소, 알킬, 할로알킬, 시아노, 할로, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 트리플루오로메틸 및 L1에 대한 결합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 화합물.
  2. 청구항 1에 있어서,
    X가 S인, 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서,
    X가 S=O 또는 SO2인, 화합물.
  4. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
    j가 1인, 화합물.
  5. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 0인, 화합물.
  6. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 1인, 화합물.
  7. 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서,
    Z1은 R6이 L1에 대한 결합인 CR6인, 화합물.
  8. 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서,
    Z2가 N인, 화합물.
  9. 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서,
    L1이 다음인, 화합물:
    Figure pct01080
    또는
    Figure pct01081

    식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 불소 원자, -CH2(CH3)C=CF2, 시아노, 프로파르길, -CH2C(O)V[식중 V는 메틸, OH, Ri가 수소 또는 알킬인 NHRi로부터 선택됨], 및 시아노메틸로 임의로 치환되거나; 임의의 2개 R7은 조합하여 융합된-고리, 스피로 또는 브릿징 2환을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 1개 융합된-고리 또는 브릿징 원자는 O, S, S=O, SO2, 또는 NRj이고, 식중 Rj는 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸임.
  10. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    E가 임의적 치환 R을 갖는 아크릴릴 기인, 화합물:
    Figure pct01082

    식중 R은 불소, 메틸, 및 -CH2NRaRb로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 식중 Ra 및 Rb는 수소 또는 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; Ra 및 Rb는 조합하여 C2-C6 질소 함유 헤테로사이클을 형성함.
  11. 화학식 (XXIIa)의 화합물로서,
    Figure pct01083

    식중:
    X는 S(O)p이고, 식중 p는 0 내지 2의 정수이고;
    j는 0 내지 2의 정수이고;
    L1은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 연결 기이고;
    E는 친전자성 모이어티이고, 여기서 E는 상기 적어도 하나의 질소 원자를 통해 L1에 결합되고;
    각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    R2는 알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, N-알킬 아미노알킬, N,N-디알킬 아미노알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
    m은 0 내지 6의 정수이고;
    Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되는, 화합물.
  12. 청구항 11에 있어서,
    X가 S인, 화합물.
  13. 청구항 11에 있어서,
    X가 S=O 또는 SO2인, 화합물.
  14. 청구항 11 내지 청구항 13 중 어느 한 항에 있어서,
    j가 1인, 화합물.
  15. 청구항 11 내지 청구항 14 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 0인, 화합물.
  16. 청구항 11 내지 청구항 14 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 1인, 화합물.
  17. 청구항 11 내지 청구항 16 중 어느 한 항에 있어서,
    L1이 다음인, 화합물:
    Figure pct01084

    식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 불소 원자, -CH2(CH3)C=CF2, 시아노, 프로파르길, -CH2C(O)V[식중 V는 메틸, OH, Ri가 수소 또는 알킬인 NHRi로부터 선택됨], 및 시아노메틸로 임의로 치환되거나; 임의의 2개 R7은 조합하여 융합된-고리, 스피로 또는 브릿징 2환을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 1개 융합된-고리 또는 브릿징 원자는 O, S, S=O, SO2, 또는 NRj이고, 식중 Rj는 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸임.
  18. 청구항 11 내지 청구항 17 중 어느 한 항에 있어서,
    E가 임의적 치환 R을 갖는 아크릴릴 기인, 화합물:
    Figure pct01085

    식중 R은 불소, 메틸, 및 -CH2NRaRb로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 식중 Ra 및 Rb는 수소 또는 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; Ra 및 Rb는 조합하여 C2-C6 질소 함유 헤테로사이클을 형성함.
  19. 청구항 11 내지 청구항 18 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar이 축성 비대칭을 창출하는, 화합물.
  20. 청구항 19에 있어서,
    상기 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
  21. 청구항 11 내지 청구항 20 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar이 다음인, 화합물:
    Figure pct01086

    식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
  22. 화학식 (XXIII)의 화합물로서,
    Figure pct01087

    식중:
    X는 S(O)p이고, 식중 p는 0 내지 2의 정수이고;
    L1은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 연결 기이고;
    E는 친전자성 모이어티이고, 여기서 E는 상기 적어도 하나의 질소 원자를 통해 L1에 결합되고;
    각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되는, 화합물.
  23. 청구항 22에 있어서,
    X가 S인, 화합물.
  24. 청구항 22에 있어서,
    X가 S=O 또는 SO2인, 화합물.
  25. 청구항 22 내지 청구항 24 중 어느 한 항에 있어서,
    L1이 다음인, 화합물:
    Figure pct01088

    식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 불소 원자, -CH2(CH3)C=CF2, 시아노, 프로파르길, -CH2C(O)V[식중 V는 메틸, OH, Ri가 수소 또는 알킬인 NHRi로부터 선택됨], 및 시아노메틸로 임의로 치환되거나; 임의의 2개 R7은 조합하여 융합된-고리, 스피로 또는 브릿징 2환을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 1개 융합된-고리 또는 브릿징 원자는 O, S, S=O, SO2, 또는 NRj이고, Rj는 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸임.
  26. 청구항 22 내지 청구항 25 중 어느 한 항에 있어서,
    E가 임의적 치환 R을 갖는 아크릴릴 기인, 화합물:
    Figure pct01089

    식중 R은 불소, 메틸, 및 -CH2NRaRb로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 식중 Ra 및 Rb는 수소 또는 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; Ra 및 Rb는 조합하여 C2-C6 질소 함유 헤테로사이클을 형성함.
  27. 청구항 26에 있어서,
    임의적 치환이 모노플루오르화를 포함하는, 화합물.
  28. 청구항 22 내지 청구항 27 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar이 축성 비대칭을 창출하는, 화합물.
  29. 청구항 28에 있어서,
    상기 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
  30. 청구항 22 내지 청구항 29 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar이 다음인, 화합물:
    Figure pct01090

    식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
  31. 화학식 (XXIV)의 화합물로서,
    Figure pct01091

    식중:
    L1은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 연결 기이고;
    E는 친전자성 모이어티이고, 여기서 E는 상기 적어도 하나의 질소 원자를 통해 L1에 결합되고;
    각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되는, 화합물.
  32. 청구항 31에 있어서,
    L1이 다음인, 화합물:
    Figure pct01092

    식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 불소 원자, -CH2(CH3)C=CF2, 시아노, 프로파르길, -CH2C(O)V[식중 V는 메틸, OH, Ri가 수소 또는 알킬인 NHRi로부터 선택됨], 및 시아노메틸로 임의로 치환되거나; 임의의 2개 R7은 조합하여 융합된-고리, 스피로 또는 브릿징 2환을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 1개 융합된-고리 또는 브릿징 원자는 O, S, S=O, SO2, 또는 NRj이고, 식중 Rj는 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸임.
  33. 청구항 31 또는 청구항 32에 있어서,
    E가 임의적 치환 R을 갖는 아크릴릴 기인, 화합물:
    Figure pct01093

    식중 R은 불소, 메틸, 및 -CH2NRaRb로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 식중 Ra 및 Rb는 수소 또는 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; Ra 및 Rb는 조합하여 C2-C6 질소 함유 헤테로사이클을 형성함.
  34. 청구항 33에 있어서,
    임의적 치환 R이 모노플루오르화인, 화합물.
  35. 청구항 31 내지 청구항 34 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar이 축성 비대칭을 창출하는, 화합물.
  36. 청구항 35에 있어서,
    상기 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
  37. 청구항 31 내지 청구항 36 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar이 다음인, 화합물:
    Figure pct01094

    식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
  38. 화학식 (XXV)의 화합물로서,
    Figure pct01095

    식중:
    L1은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 연결 기이고;
    E는 친전자성 모이어티이고, 여기서 E는 상기 적어도 하나의 질소 원자를 통해 L1에 결합되고;
    각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    c는 0 내지 4의 정수이고;
    A는 하이드록실, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 사이클로알킬아미노, N-알킬아미노알킬, N,N-디알킬아미노알킬, 사이클로알킬아미노알킬, 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
    Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되는, 화합물.
  39. 청구항 38에 있어서,
    L1이 다음인, 화합물:
    Figure pct01096

    식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 불소 원자, -CH2(CH3)C=CF2, 시아노, 프로파르길, -CH2C(O)V[식중 V는 메틸, OH, Ri가 수소 또는 알킬인 NHRi로부터 선택됨], 및 시아노메틸로 임의로 치환되거나; 임의의 2개 R7은 조합하여 융합된-고리, 스피로 또는 브릿징 2환을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 1개 융합된-고리 또는 브릿징 원자는 O, S, S=O, SO2, 또는 NRj이고, 식중 Rj는 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸임.
  40. 청구항 38 또는 청구항 39에 있어서,
    E가 임의적 치환 R을 갖는 아크릴릴 기인, 화합물:
    Figure pct01097

    식중 R은 불소, 메틸, 및 -CH2NRaRb로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 식중 Ra 및 Rb는 수소 또는 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; Ra 및 Rb는 조합하여 C2-C6 질소 함유 헤테로사이클을 형성함.
  41. 청구항 40에 있어서,
    임의적 치환이 모노플루오르화를 포함하는, 화합물.
  42. 청구항 38 내지 청구항 41 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar이 축성 비대칭을 창출하는, 화합물.
  43. 청구항 42에 있어서,
    상기 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
  44. 청구항 38 내지 청구항 37 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar이 다음인, 화합물:
    Figure pct01098

    식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
  45. 화학식 (XXVI)의 화합물로서,
    Figure pct01099

    식중:
    X는 S(O)p이고, 식중 p는 0 내지 2의 정수이고;
    j는 0 내지 2의 정수이고;
    L1은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 연결 기이고;
    각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    R2는 알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, N-알킬 아미노알킬, N,N-디알킬 아미노알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
    m은 0 내지 6의 정수이고;
    R8은 불소, 메틸, 및 -CH2NRaRb로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 식중 Ra 및 Rb는 수소 또는 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; Ra 및 Rb는 조합하여 C2-C6 질소 함유 헤테로사이클을 형성하고;
    Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되는, 화합물.
  46. 청구항 45에 있어서,
    X가 S인, 화합물.
  47. 청구항 45에 있어서,
    X가 S=O 또는 SO2인, 화합물.
  48. 청구항 45 내지 청구항 47 중 어느 한 항에 있어서,
    j가 1인, 화합물.
  49. 청구항 45 내지 청구항 48 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 0인, 화합물.
  50. 청구항 45 내지 청구항 49 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 1인, 화합물.
  51. 청구항 45 내지 청구항 50 중 어느 한 항에 있어서,
    L1이 다음인, 화합물:
    Figure pct01100

    식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 불소 원자, -CH2(CH3)C=CF2, 시아노, 프로파르길, -CH2C(O)V[식중 V는 메틸, OH, Ri가 수소 또는 알킬인 NHRi로부터 선택됨], 및 시아노메틸로 임의로 치환되거나; 임의의 2개 R7은 조합하여 융합된-고리, 스피로 또는 브릿징 2환을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 1개 융합된-고리 또는 브릿징 원자는 O, S, S=O, SO2, 또는 NRj이고, 식중 Rj는 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸임.
  52. 청구항 45 내지 청구항 51 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar이 축성 비대칭을 창출하는, 화합물.
  53. 청구항 52에 있어서,
    상기 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
  54. 청구항 45 내지 청구항 53 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar이 다음인, 화합물:
    Figure pct01101

    식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
  55. 화학식 (XXVII)의 화합물로서,
    Figure pct01102

    식중:
    L1은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 연결 기이고;
    각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되는, 화합물.
  56. 청구항 55에 있어서,
    L1이 다음인, 화합물:
    Figure pct01103

    식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 불소 원자, -CH2(CH3)C=CF2, 시아노, 프로파르길, -CH2C(O)V[식중 V는 메틸, OH, Ri가 수소 또는 알킬인 NHRi로부터 선택됨], 및 시아노메틸로 임의로 치환되거나; 임의의 2개 R7은 조합하여 융합된-고리, 스피로 또는 브릿징 2환을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 1개 융합된-고리 또는 브릿징 원자는 O, S, S=O, SO2, 또는 NRj이고, 식중 Rj는 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸임.
  57. 청구항 55 또는 청구항 56에 있어서,
    Ar이 축성 비대칭을 창출하는, 화합물.
  58. 청구항 57에 있어서,
    상기 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
  59. 청구항 55 내지 청구항 58 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar이 다음인, 화합물:
    Figure pct01104

    식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
  60. 화학식 (XXVIII)의 화합물로서,
    Figure pct01105

    식중:
    L1은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 연결 기이고;
    각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    c는 0 내지 4의 정수이고;
    A는 하이드록실, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 사이클로알킬아미노, N-알킬아미노알킬, N,N-디알킬아미노알킬, 사이클로알킬아미노알킬, 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
    Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되는, 화합물.
  61. 청구항 60에 있어서,
    L1이 다음인, 화합물:
    Figure pct01106

    식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 불소 원자, -CH2(CH3)C=CF2, 시아노, 프로파르길, -CH2C(O)V[식중 V는 메틸, OH, Ri가 수소 또는 알킬인 NHRi로부터 선택됨], 및 시아노메틸로 임의로 치환되거나; 임의의 2개 R7은 조합하여 융합된-고리, 스피로 또는 브릿징 2환을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 1개 융합된-고리 또는 브릿징 원자는 O, S, S=O, SO2, 또는 NRj이고, 식중 Rj는 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸임.
  62. 청구항 60 또는 청구항 61에 있어서,
    Ar이 축성 비대칭을 창출하는, 화합물.
  63. 청구항 62에 있어서,
    상기 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
  64. 청구항 60 내지 청구항 63 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar이 다음인, 화합물:
    Figure pct01107

    식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
  65. 화학식 (XXIX)의 화합물로서,
    Figure pct01108

    식중:
    X는 S(O)p이고, 식중 p는 0 내지 2의 정수이고;
    j는 0 내지 2의 정수이고;
    G는 N, CH, 및
    Figure pct01109
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    식중 G1 및 G2는 독립적으로 (CH2)q이고, 식중 q는 1 또는 2이고;
    각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
    Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    R2는 알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, N-알킬 아미노알킬, N,N-디알킬 아미노알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
    m은 0 내지 6의 정수이고;
    식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 불소 원자, -CH2(CH3)C=CF2, 시아노, 프로파르길, -CH2C(O)V[식중 V는 메틸, OH, Ri가 수소 또는 알킬인 NHRi로부터 선택됨], 및 시아노메틸로 임의로 치환되거나; 임의의 2개 R7은 조합하여 융합된-고리, 스피로 또는 브릿징 2환을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 1개 융합된-고리 또는 브릿징 원자는 O, S, S=O, SO2, 또는 NRj이고, 식중 Rj는 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
    식중 G에 연결된 상기 아크릴릴 모이어티는 임의로 치환되는, 화합물.
  66. 청구항 65에 있어서,
    X가 S인, 화합물.
  67. 청구항 65에 있어서,
    X가 S=O 또는 SO2인, 화합물.
  68. 청구항 65 내지 청구항 67 중 어느 한 항에 있어서,
    j가 1인, 화합물.
  69. 청구항 65 내지 청구항 68 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 0인, 화합물.
  70. 청구항 65 내지 청구항 68 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 1인, 화합물.
  71. 청구항 65 내지 청구항 70 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar이 축성 비대칭을 창출하는, 화합물.
  72. 청구항 71에 있어서,
    상기 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
  73. 청구항 65 내지 청구항 72 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar이 다음인, 화합물:
    Figure pct01110

    식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
  74. 화학식 (XXX)의 화합물로서,
    Figure pct01111

    식중:
    G는 N, CH, 및
    Figure pct01112
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    식중 G1 및 G2는 독립적으로 (CH2)q이고, 식중 q는 1 또는 2이고;
    각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
    Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    R2는 알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, N-알킬 아미노알킬, N,N-디알킬 아미노알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
    m은 0 내지 4의 정수이고;
    식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 불소 원자, -CH2(CH3)C=CF2, 시아노, 프로파르길, -CH2C(O)V[식중 V는 메틸, OH, Ri가 수소 또는 알킬인 NHRi로부터 선택됨], 및 시아노메틸로 임의로 치환되거나; 임의의 2개 R7은 조합하여 융합된-고리, 스피로 또는 브릿징 2환을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 1개 융합된-고리 또는 브릿징 원자는 O, S, S=O, SO2, 또는 NRj이고, 식중 Rj는 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
    식중 G에 연결된 상기 아크릴릴 모이어티는 임의로 치환되는, 화합물.
  75. 청구항 74에 있어서,
    m이 0인, 화합물.
  76. 청구항 74에 있어서,
    m이 1인, 화합물.
  77. 청구항 74 내지 청구항 76 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar이 축성 비대칭을 창출하는, 화합물.
  78. 청구항 77에 있어서,
    상기 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
  79. 청구항 74 내지 청구항 78 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar이 다음인, 화합물:
    Figure pct01113

    식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
  80. 화학식 (XXXI)의 화합물로서,
    Figure pct01114

    식중:
    G는 N, CH, 및
    Figure pct01115
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    식중 G1 및 G2는 독립적으로 (CH2)q이고, 식중 q는 1 또는 2이고;
    각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
    c는 0 내지 4의 정수이고;
    A는 하이드록실, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 사이클로알킬아미노, N-알킬아미노알킬, N,N-디알킬아미노알킬, 사이클로알킬아미노알킬, 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
    식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 불소 원자, -CH2(CH3)C=CF2, 시아노, 프로파르길, -CH2C(O)V[식중 V는 메틸, OH, Ri가 수소 또는 알킬인 NHRi로부터 선택됨], 및 시아노메틸로 임의로 치환되거나; 임의의 2개 R7은 조합하여 융합된-고리, 스피로 또는 브릿징 2환을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 1개 융합된-고리 또는 브릿징 원자는 O, S, S=O, SO2, 또는 NRj이고, 식중 Rj는 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
    식중 G에 연결된 상기 아크릴릴 모이어티는 임의로 치환되는, 화합물.
  81. 청구항 80에 있어서,
    Ar이 축성 비대칭을 창출하는, 화합물.
  82. 청구항 81에 있어서,
    상기 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
  83. 청구항 80 내지 청구항 82 중 어느 한 항에 있어서, Ar이 다음인, 화합물:
    Figure pct01116

    식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
  84. 화학식 (XXXII)의 화합물로서,
    Figure pct01117

    식중:
    G는 N, CH, 및
    Figure pct01118
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    식중 G1 및 G2는 독립적으로 (CH2)q이고, 식중 q는 1 또는 2이고;
    각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
    식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 불소 원자, -CH2(CH3)C=CF2, 시아노, 프로파르길, -CH2C(O)V[식중 V는 메틸, OH, Ri가 수소 또는 알킬인 NHRi로부터 선택됨], 및 시아노메틸로 임의로 치환되거나; 임의의 2개 R7은 조합하여 융합된-고리, 스피로 또는 브릿징 2환을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 1개 융합된-고리 또는 브릿징 원자는 O, S, S=O, SO2, 또는 NRj이고, 식중 Rj는 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
    식중 G에 연결된 상기 아크릴릴 모이어티는 임의로 치환되는, 화합물.
  85. 청구항 84에 있어서,
    Ar이 축성 비대칭을 창출하는, 화합물.
  86. 청구항 85에 있어서,
    상기 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
  87. 청구항 84 내지 청구항 86 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar이 다음인, 화합물:
    Figure pct01119

    식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
  88. 화학식 (XXXIII)의 화합물로서,
    Figure pct01120

    식중:
    각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
    식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 불소 원자, -CH2(CH3)C=CF2, 시아노, 프로파르길, -CH2C(O)V[식중 V는 메틸, OH, Ri가 수소 또는 알킬인 NHRi로부터 선택됨], 및 시아노메틸로 임의로 치환되거나; 임의의 2개 R7은 조합하여 융합된-고리, 스피로 또는 브릿징 2환을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 1개 융합된-고리 또는 브릿징 원자는 O, S, S=O, SO2, 또는 NRj이고, 식중 Rj는 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
    식중 N에 연결된 상기 아크릴릴 모이어티는 임의로 치환되는, 화합물.
  89. 청구항 88에 있어서,
    Ar이 축성 비대칭을 창출하는, 화합물.
  90. 청구항 89에 있어서,
    상기 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
  91. 청구항 88 내지 청구항 90 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar이 다음인, 화합물:
    Figure pct01121

    식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
  92. 화학식 (XXXIV)의 화합물로서,
    Figure pct01122

    식중:
    각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
    c는 0 내지 4의 정수이고;
    A는 하이드록실, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 사이클로알킬아미노, N-알킬아미노알킬, N,N-디알킬아미노알킬, 사이클로알킬아미노알킬, 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
    식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 불소 원자, -CH2(CH3)C=CF2, 시아노, 프로파르길, -CH2C(O)V[식중 V는 메틸, OH, Ri가 수소 또는 알킬인 NHRi로부터 선택됨], 및 시아노메틸로 임의로 치환되거나; 임의의 2개 R7은 조합하여 융합된-고리, 스피로 또는 브릿징 2환을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 1개 융합된-고리 또는 브릿징 원자는 O, S, S=O, SO2, 또는 NRj이고, 식중 Rj는 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
    식중 N에 연결된 상기 아크릴릴 모이어티는 임의로 치환되는, 화합물.
  93. 청구항 92에 있어서,
    Ar이 축성 비대칭을 창출하는, 화합물.
  94. 청구항 93에 있어서,
    상기 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
  95. 청구항 92 내지 청구항 94 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar이 다음인, 화합물:
    Figure pct01123

    식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
  96. 화학식 (XXXV)의 화합물로서,
    Figure pct01124

    식중:
    각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
    c는 0 내지 4의 정수이고;
    A는 하이드록실, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 사이클로알킬아미노, N-알킬아미노알킬, N,N-디알킬아미노알킬, 사이클로알킬아미노알킬, 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
    R7A, R7B, R7C, 및 R7D는 수소, 알킬, 및 시아노알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 임의의 2개 R7A-D는 조합하여 융합된-고리 또는 브릿징 2환을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 1개 융합된-고리 또는 브릿징 원자는 O, S, S=O, 또는 SO2.이고
    식중 N에 연결된 상기 아크릴릴 모이어티는 임의로 치환되는, 화합물.
  97. 청구항 96에 있어서,
    Ar이 축성 비대칭을 창출하는, 화합물.
  98. 청구항 97에 있어서,
    상기 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
  99. 청구항 96 내지 청구항 98 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar이 다음인, 화합물:
    Figure pct01125

    식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
  100. 청구항 96 내지 청구항 99 중 어느 한 항에 있어서,
    R7B가 메틸인, 화합물.
  101. 청구항 100에 있어서,
    R7B 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 R-입체배치에 있는, 화합물.
  102. 청구항 101에 있어서,
    R7B 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 S-입체배치에 있는, 화합물.
  103. 청구항 96 내지 청구항 102 중 어느 한 항에 있어서,
    R7C가 메틸인, 화합물.
  104. 청구항 103에 있어서,
    R7C 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 R-입체배치에 있는, 화합물.
  105. 청구항 103에 있어서,
    R7C 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 S-입체배치에 있는, 화합물.
  106. 청구항 96 내지 청구항 105 중 어느 한 항에 있어서,
    R7D가 수소인, 화합물.
  107. 청구항 96 내지 청구항 106 중 어느 한 항에 있어서,
    R7A가 시아노메틸인, 화합물.
  108. 청구항 107에 있어서,
    시아노메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 R-입체배치에 있는, 화합물.
  109. 청구항 107에 있어서,
    시아노메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 S-입체배치에 있는, 화합물.
  110. 화학식 (XXXVI)의 화합물로서,
    Figure pct01126

    식중:
    각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
    R7A, R7B, R7C, 및 R7D는 수소, 알킬, 및 시아노알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 임의의 2개 R7A-D는 조합하여 융합된-고리 또는 브릿징 2환을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 1개 융합된-고리 또는 브릿징 원자는 O, S, S=O, 또는 SO2이고;
    식중 N에 연결된 상기 아크릴릴 모이어티는 임의로 치환되는, 화합물.
  111. 청구항 110에 있어서,
    Ar이 축성 비대칭을 창출하는, 화합물.
  112. 청구항 111에 있어서,
    상기 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
  113. 청구항 110 내지 청구항 112 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar이 다음인, 화합물:
    Figure pct01127

    식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
  114. 청구항 110 내지 청구항 113 중 어느 한 항에 있어서,
    R7B가 메틸인, 화합물.
  115. 청구항 114에 있어서,
    R7B 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 R-입체배치에 있는, 화합물.
  116. 청구항 114에 있어서,
    R7B 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 S-입체배치에 있는, 화합물.
  117. 청구항 110 내지 청구항 116 중 어느 한 항에 있어서,
    R7C가 메틸인, 화합물.
  118. 청구항 117에 있어서,
    R7C 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 R-입체배치에 있는, 화합물.
  119. 청구항 117에 있어서,
    R7C 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 S-입체배치에 있는, 화합물.
  120. 청구항 110 내지 청구항 119 중 어느 한 항에 있어서, R7D가 수소인, 화합물.
  121. 청구항 110 내지 청구항 120 중 어느 한 항에 있어서,
    R7A가 시아노메틸인, 화합물.
  122. 청구항 121에 있어서,
    시아노메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 R-입체배치에 있는, 화합물.
  123. 청구항 121에 있어서,
    시아노메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 S-입체배치에 있는, 화합물.
  124. 화학식 (XXXVII)의 화합물로서,
    Figure pct01128

    식중:
    E가 친전자성 모이어티이고;
    G는 N, CH, 및
    Figure pct01129
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    식중 G1 및 G2는 독립적으로 (CH2)q이고, 식중 q는 1 또는 2이고;
    각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    R7A, R7B, R7C, 및 R7D는 수소, 알킬, 및 시아노알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 임의의 2개 R7A-D는 조합하여 융합된-고리 또는 브릿징 2환을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 1개 융합된-고리 또는 브릿징 원자는 O, S, S=O, 또는 SO2임.
    식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환되고;
    식중 R14 및 R15는 수소, 하이드록실, 아미노, N-알킬아미노, 디알킬아미노, N-알킬아미노 알킬, N,N-디알킬아미노, N,N-디알킬아미노 알킬, 사이클로알킬아미노, 사이클로알킬아미노알킬, 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고, 단 R14 또는 R15 중 1개는 수소이고;
    식중 E는 임의로 치환되는, 화합물.
  125. 청구항 124에 있어서,
    축성 비대칭을 갖는, 화합물.
  126. 청구항 124 또는 청구항 125에 있어서,
    상기 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
  127. 청구항 124 내지 청구항 126 중 어느 한 항에 있어서,
    식중 R7B가 메틸인, 화합물.
  128. 청구항 127에 있어서,
    R7B 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 R-입체배치에 있는, 화합물.
  129. 청구항 127에 있어서,
    R7B 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 S-입체배치에 있는, 화합물.
  130. 청구항 124 내지 청구항 129 중 어느 한 항에 있어서,
    식중 R7C가 메틸인, 화합물.
  131. 청구항 130에 있어서,
    R7C 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 R-입체배치에 있는, 화합물.
  132. 청구항 130에 있어서,
    R7C 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 S-입체배치에 있는, 화합물.
  133. 청구항 124 내지 청구항 132 중 어느 한 항에 있어서,
    식중 R7D가 수소인, 화합물.
  134. 청구항 124 내지 청구항 133 중 어느 한 항에 있어서,
    식중 R7A가 시아노메틸인, 화합물.
  135. 청구항 134에 있어서,
    시아노메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 R-입체배치에 있는, 화합물.
  136. 청구항 134에 있어서,
    시아노메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 S-입체배치에 있는, 화합물.
  137. 청구항 124 내지 청구항 136 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 화학식 (XXXVIIa)의 단일 회전이성질체인, 화합물:
    Figure pct01130
    .
  138. 청구항 124 내지 청구항 136 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 화학식 (XXXVIIb)의 단일 회전이성질체인, 화합물:
    Figure pct01131
    .
  139. 화학식 (XXXVIII)의 화합물로서,
    Figure pct01132

    식중:
    각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    R7A, R7B, R7C, 및 R7D는 수소, 알킬, 및 시아노알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 임의의 2개 R7A-D는 조합하여 융합된-고리 또는 브릿징 2환을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 1개 융합된-고리 또는 브릿징 원자는 O, S, S=O, 또는 SO2임.
    식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
    식중 N에 연결된 상기 아크릴릴 모이어티는 임의로 치환되는, 화합물.
  140. 청구항 139에 있어서,
    축성 비대칭을 갖는, 화합물.
  141. 청구항 139 또는 청구항 140에 있어서,
    상기 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
  142. 청구항 139 내지 청구항 141 중 어느 한 항에 있어서,
    R7B가 메틸인, 화합물.
  143. 청구항 142에 있어서,
    R7B 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 R-입체배치에 있는, 화합물.
  144. 청구항 142에 있어서,
    R7B 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 S-입체배치에 있는, 화합물.
  145. 청구항 139 내지 청구항 144 중 어느 한 항에 있어서,
    R7C가 메틸인, 화합물.
  146. 청구항 145에 있어서,
    R7C 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 R-입체배치에 있는, 화합물.
  147. 청구항 145에 있어서,
    R7C 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 S-입체배치에 있는, 화합물.
  148. 청구항 139 내지 청구항 147 중 어느 한 항에 있어서,
    R7D가 수소인, 화합물.
  149. 청구항 139 내지 청구항 148 중 어느 한 항에 있어서,
    R7A가 시아노메틸인, 화합물.
  150. 청구항 149에 있어서,
    시아노메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 R-입체배치에 있는, 화합물.
  151. 청구항 149에 있어서,
    시아노메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 S-입체배치에 있는, 화합물.
  152. 화학식 (XXXIX)의 화합물로서,
    Figure pct01133

    식중 *는 입체발생적 중심이고;
    각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    R7A, R7B, R7C, 및 R7D는 수소, 알킬, 및 시아노알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 임의의 2개 R7A-D는 조합하여 융합된-고리 또는 브릿징 2환을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 1개 융합된-고리 또는 브릿징 원자는 O, S, S=O, 또는 SO2임.
    식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
    c는 0 내지 4의 정수이고;
    A는 하이드록실, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 사이클로알킬아미노, N-알킬아미노알킬, N,N-디알킬아미노알킬, 사이클로알킬아미노알킬, 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
    식중 N에 연결된 상기 아크릴릴 모이어티는 임의로 치환되는, 화합물.
  153. 청구항 152에 있어서,
    축성 비대칭을 갖는, 화합물.
  154. 청구항 152 또는 청구항 153에 있어서,
    상기 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
  155. 청구항 152 내지 청구항 154 중 어느 한 항에 있어서,
    R7B가 메틸인, 화합물.
  156. 청구항 155에 있어서,
    R7B 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 R-입체배치에 있는, 화합물.
  157. 청구항 155에 있어서,
    R7B 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 S-입체배치에 있는, 화합물.
  158. 청구항 152 내지 청구항 157 중 어느 한 항에 있어서,
    R7C가 메틸인, 화합물.
  159. 청구항 158에 있어서,
    R7C 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 R-입체배치에 있는, 화합물.
  160. 청구항 158에 있어서,
    R7C 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 S-입체배치에 있는, 화합물.
  161. 청구항 152 내지 청구항 160 중 어느 한 항에 있어서,
    R7D가 수소인, 화합물.
  162. 청구항 152 내지 청구항 161 중 어느 한 항에 있어서,
    R7A가 시아노메틸인, 화합물.
  163. 청구항 162에 있어서,
    시아노메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 R-입체배치에 있는, 화합물.
  164. 청구항 162에 있어서,
    시아노메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 S-입체배치에 있는, 화합물.
  165. 화학식 (XL)의 화합물로서,
    Figure pct01134

    식중:
    X는 S(O)p이고, 식중 p는 0 내지 2의 정수이고;
    j는 0 내지 2의 정수이고;
    L1은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 연결 기이고;
    각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    R2는 알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, N-알킬 아미노알킬, N,N-디알킬 아미노알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
    m은 0 내지 6의 정수이고;
    R6은 수소, 알킬, 할로알킬, 시아노, 할로, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R8은 불소, 메틸, 및 -CH2NRaRb로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 식중 Ra 및 Rb는 수소 또는 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; Ra 및 Rb는 조합하여 C2-C6 질소 함유 헤테로사이클을 형성하고;
    Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되는, 화합물.
  166. 청구항 165에 있어서,
    X가 S인, 화합물.
  167. 청구항 165에 있어서,
    X가 S=O 또는 SO2인, 화합물.
  168. 청구항 165 내지 청구항 167 중 어느 한 항에 있어서,
    j가 1인, 화합물.
  169. 청구항 165 내지 청구항 168 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 0인, 화합물.
  170. 청구항 165 내지 청구항 168 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 1인, 화합물.
  171. 청구항 165 내지 청구항 170 중 어느 한 항에 있어서,
    L1이 다음인, 화합물:
    Figure pct01135

    식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 불소 원자, -CH2(CH3)C=CF2,, 시아노, 프로파르길, -CH2C(O)V[식중 V는 메틸, OH, Ri가 수소 또는 알킬인 NHRi로부터 선택됨], 및 시아노메틸로 임의로 치환되거나; 임의의 2개 R7은 조합하여 융합된-고리, 스피로 또는 브릿징 2환을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 1개 융합된-고리 또는 브릿징 원자는 O, S, S=O, SO2, 또는 NRj이고, 식중 Rj는 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸임.
  172. 청구항 165 내지 청구항 171 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar이 축성 비대칭을 창출하는, 화합물.
  173. 청구항 172에 있어서,
    상기 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
  174. 청구항 165 내지 청구항 173 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar이 다음인, 화합물:
    Figure pct01136

    식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
  175. 청구항 165에 있어서,
    화학식 XLI에 의해 주어진, 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct01137

    식중:
    Y는 수소; N-연결된 헤테로방향족 고리; 불소, CO-NR'R", 또는 스피로-연결된 옥세탄으로 임의로 치환된 N-연결된 아제티디닐; ORa; 및 Z3RbRc로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
    Z3은 CH, COH, 또는 N이고;
    m은 1 내지 5의 정수이고;
    Ra는 수소, 메틸, 에틸 트리플루오로메틸, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴알킬이고;
    Rb 및 Rc는 알킬, 하나 이상의 불소 치환을 갖는 알킬, 사이클로알킬, 옥세타닐, 및 N-메틸 프롤리닐로부터 독립적으로 선택되거나; Rb 및 Rc는 조합하여 환식 구조 A1을 형성하고:
    Figure pct01138

    식중 q는 1 내지 4의 정수이고; M은 결합, O, S, SO, SO2, CH2, NH, NMe, N-에틸, N-옥세타닐, 및 N-사이클로프로필로부터 선택되고, 여기서 각 알킬렌, 알킬 또는 사이클로알킬 기의 각 C-H는 불소 원자로 독립적으로 임의로 치환되고;
    각 Rs는 독립적으로 불소, 옥소, 알콕시, 또는 CO-NR'R"이거나, 임의의 2개 Rs는 조합하여 1 내지 3개 탄소 원자 브릿지를 형성하고, 여기서 상기 1 내지 3개 탄소 원자 브릿지는 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환되고;
    각 R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
    j는 0 내지 2의 정수이고;
    Z1 및 Z2는 독립적으로 CR6 또는 N이고, 단 Z1 또는 Z2 중 적어도 하나는 R6이 L1에 대한 결합인 CR6이고;
    L1은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 연결 기이고;
    E는 친전자성 모이어티이고, 여기서 E는 상기 적어도 하나의 질소 원자를 통해 L1에 결합되고;
    각 R1은 아실, 알킬, 카르복사미드, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 아릴티오로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고 단 적어도 하나의 R1은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
    n은 1 내지 3의 정수이고;
    m은 0 내지 6의 정수이고;
    R3, R4, 및 R5는 수소 알킬, 할로, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 및 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
    R6은 수소, 알킬, 할로알킬, 시아노, 할로, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 트리플루오로메틸 및 L1에 대한 결합으로 이루어지는 군으로부터 선택됨.
  176. 청구항 173에 있어서,
    화학식 XLII을 갖는, 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct01139

    식중:
    X는 O, S(O)p, CR3R4, NR5, 또는 C(O)이고, 식중 p는 0 내지 2의 정수이고;
    j는 0 내지 2의 정수이고;
    B는 1 내지 3개 탄소 원자를 포함하는 브릿징 기이고, 여기서 임의의 1개 탄소 원자는 O, S, SO2, 또는 N-알킬에 의해 임의로 대체되고;
    E는 친전자성 모이어티이고;
    각 R1은 아실, 알킬, 카르복사미드, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 및 아릴티오로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고 단
    적어도 하나의 R1은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
    n은 1 내지 3의 정수이고;
    R2는 알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, N-알킬 아미노알킬, N,N-디알킬 아미노알킬, 아미도, 아미도 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
    m은 0 내지 6의 정수이고;
    R3, R4, 및 R5는 수소 알킬, 할로, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 및 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환됨.
  177. 화학식 (XLIII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct01140

    식중:
    X는 O 또는 S이고;
    L1은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 연결 기이고;
    E는 친전자성 모이어티이고, 여기서 E는 상기 적어도 하나의 질소 원자를 통해 L1에 결합되고;
    각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
    Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 또는 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
    n은 1 내지 2의 정수이고;
    각 R2는 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -CHR'R", -OR', -SR', 및 -NR',R"로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 식중 각 R' 또는 R"는 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 하이드록시, 사이클로알콕시, 시아노, 시아노알킬, 아미도, 아미도알킬, N-알킬아미도, N-알킬아미도알킬, N,N-디알킬아미도, N,N-디알킬아미도알킬, 아미노, 아미노알킬, N-알킬 아미노, N-알킬 아미노알킬, N,N-디알킬아미노, 및 N,N-디알킬아미노알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되거나; 임의의 2개 R' 및 R"는 조합하여, N, O, 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개 헤테로원자를 임의로 포함하는, 3-7-원 고리를 형성하거나; 임의의 2개 R2는 조합하여 N, O, 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개 헤테로원자를 포함하는 스피로사이클을 형성하고;
    m은 0 내지 6의 정수임.
  178. 청구항 177에 있어서,
    m이 0-2인, 화합물.
  179. 청구항 177에 있어서,
    m이 1 또는 2인, 화합물.
  180. 청구항 177 내지 청구항 179 중 어느 한 항에 있어서,
    L1이 다음인, 화합물:
    Figure pct01141
    또는
    Figure pct01142

    식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 및 시아노메틸로부터 독립적으로 선택되거나, 임의의 2개 R7은 조합하여 S, SO2, O 또는 N으로부터 선택된 브릿지 또는 스피로사이클에서 헤테로원자를 임의로 포함하는 브릿지 또는 스피로사이클 구조를 형성하고, 여기서 상기 브릿지 또는 스피로사이클 구조는 옥소로 임의로 치환됨.
  181. 청구항 177 내지 청구항 180 중 어느 한 항에 있어서,
    E가 임의적 치환 R을 갖는 아크릴릴 기인, 화합물:
    Figure pct01143

    식중 R은 불소, 메틸, 및 -CH2NRaRb로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 식중 Ra 및 Rb는 수소 또는 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; Ra 및 Rb는 조합하여 C2-C6 질소 함유 헤테로사이클을 형성함.
  182. 청구항 177 내지 청구항 181 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 S인, 화합물.
  183. 청구항 177 내지 청구항 182 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar이 하나 이상의 알킬, 사이클로알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸 또는 시아노로 임의로 치환된 페닐인, 화합물.
  184. 화학식 (XLIV)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct01144

    식중:
    L1은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 연결 기이고;
    각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로프로필, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고,
    n은 1 또는 2이고;
    각 R2는 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -CHR'R", -OR', -SR', 및 -NR',R" 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 식중 각 R' 또는 R"는 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 하이드록시, 사이클로알콕시, 시아노, 시아노알킬, 아미도, 아미도알킬, N-알킬아미도, N-알킬아미도알킬, N,N-디알킬아미도, N,N-디알킬아미도알킬, 아미노, 아미노알킬, N-알킬 아미노, N-알킬 아미노알킬, N,N-디알킬아미노, 및 N,N-디알킬아미노알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되거나; 임의의 2개 R' 및 R"는 조합하여, N, O, 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개 헤테로원자를 임의로 포함하는, 3-7-원 고리를 형성하거나; 임의의 2개 R2는 조합하여 N, O, 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개 헤테로원자를 포함하는 스피로사이클을 형성하고;
    m은 1 또는 2이고;
    Ar은 하나 이상의 알킬, 사이클로알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸 또는 시아노로 임의로 치환된 페닐 기임.
  185. 청구항 184에 있어서,
    L1이 다음인, 화합물:
    Figure pct01145
    또는
    Figure pct01146

    식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 및 시아노메틸로부터 독립적으로 선택되거나, 임의의 2개 R7은 조합하여 S, SO2, O 또는 N으로부터 선택된 브릿지 또는 스피로사이클에서 헤테로원자를 임의로 포함하는 브릿지 또는 스피로사이클 구조를 형성하고, 여기서 상기 브릿지 또는 스피로사이클 구조는 옥소로 임의로 치환됨.
  186. 청구항 185에 있어서,
    n이 1이고 R1이 Ar에 오르토인, 화합물.
  187. 청구항 186에 있어서,
    R1이 클로로 또는 트리플루오로메틸인, 화합물.
  188. 청구항 185 내지 청구항 187 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar이 1 내지 3개 불소 치환을 포함하는 페닐 고리인, 화합물.
  189. 화학식 (XLV)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct01147

    식중:
    L1은 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 연결 기이고;
    각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로프로필, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고,
    n은 1 또는 2이고;
    R2a 및 R2b는 수소, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -CHR'R", -OR', -SR', 및 -NR',R"로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 식중 각 R' 또는 R"는 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 하이드록시, 사이클로알콕시, 시아노, 시아노알킬, 아미도, 아미도알킬, N-알킬아미도, N-알킬아미도알킬, N,N-디알킬아미도, N,N-디알킬아미도알킬, 아미노, 아미노알킬, N-알킬 아미노, N-알킬 아미노알킬, N,N-디알킬아미노, N,N-디알킬아미노알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되거나; R' 및 R"는 조합하여, N, O, 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개 헤테로원자를 임의로 포함하는, 3-7-원 고리를 형성하거나, R2a 및 R2b는 조합하여 N, O, 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개 헤테로원자를 포함하는 스피로사이클을 형성하고;
    Ar은 하나 이상의 알킬, 사이클로알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸 또는 시아노로 임의로 치환된 페닐임.
  190. 청구항 189에 있어서,
    L1이 다음인, 화합물:
    Figure pct01148
    또는
    Figure pct01149

    식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 및 시아노메틸로부터 독립적으로 선택되거나, 임의의 2개 R7은 조합하여 S, SO2, O 또는 N으로부터 선택된 브릿지 또는 스피로사이클에서 헤테로원자를 임의로 포함하는 브릿지 또는 스피로사이클 구조를 형성하고, 여기서 상기 브릿지 또는 스피로사이클 구조는 옥소로 임의로 치환됨.
  191. 청구항 189 또는 청구항 190에 있어서,
    n이 1이고 R1이 Ar에 오르토인, 화합물.
  192. 청구항 539에 있어서,
    R1이 클로로 또는 트리플루오로메틸인, 화합물.
  193. 청구항 189 내지 청구항 192 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar이 1 내지 3개 불소 치환을 포함하는 페닐 고리인, 화합물.
  194. 청구항 189 내지 청구항 193 중 어느 한 항에 있어서,
    R2a가 수소이고 R2b가 수소가 아닌, 화합물.
  195. 청구항 189 내지 청구항 193 중 어느 한 항에 있어서,
    R2a가 수소이고 R2b가 수소가 아닌, 화합물.
  196. 청구항 189 내지 청구항 193 중 어느 한 항에 있어서,
    R2a 및 R2b가 조합하여 스피로환식 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하는, 화합물.
  197. 청구항 189 내지 청구항 195 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 XLVa 또는 XLVb의 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct01150
  198. 청구항 189 내지 청구항 195 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 XLVc 또는 XLVd의 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct01151
  199. 청구항 189 내지 청구항 195 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 XLVe 또는 XLVf의 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct01152
  200. 청구항 189 내지 청구항 195 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 XLVg 또는 XLVh의 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct01153
  201. 다음으로부터 선택된, 화합물:
    Figure pct01154

    Figure pct01155

    Figure pct01156

    Figure pct01157

    Figure pct01158

    Figure pct01159

    Figure pct01160

    Figure pct01161

    Figure pct01162

    Figure pct01163

    Figure pct01164

    Figure pct01165

    Figure pct01166

    Figure pct01167

    Figure pct01168

    Figure pct01169

    Figure pct01170

    Figure pct01171

    Figure pct01172

    Figure pct01173

    Figure pct01174

    Figure pct01175

    Figure pct01176

    Figure pct01177
    .
  202. 표 5-7로부터 선택된, 화합물.
  203. 표 8로부터 선택된, 화합물.
  204. 청구항 1 내지 청구항 203 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 약학적 조성물.
  205. G12C 돌연변이체 K-Ras를 청구항 1 내지 청구항 203 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, G12C 돌연변이체 K-Ras의 조절 방법.
  206. 청구항 1 내지 청구항 203 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, K-Ras G12C 돌연변이를 포함하는 암을 가진 대상체의 치료 방법.
  207. K-Ras G12C 돌연변이를 포함하는 암의 치료를 위한 약제의 제조에서 청구항 1 내지 청구항 203 중 어느 한 항의 화합물의, 용도.
  208. 청구항 1 내지 청구항 203 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 다음이 아닌, 화합물:
    Figure pct01178

    Figure pct01179
    또는
    Figure pct01180
  209. 화학식 (XLVI)의 화합물:
    Figure pct01181

    식중:
    X는 S(O)p이고, 식중 p는 0 내지 2의 정수이고;
    j는 0 내지 2의 정수이고;
    G는 N, CH, 및
    Figure pct01182
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    식중 G1 및 G2는 독립적으로 (CH2)q이고, 식중 q는 1 또는 2이고;
    각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
    Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    R2는 알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, N-알킬 아미노알킬, N,N-디알킬 아미노알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고, 여기서 j가 1인 경우, 상기 헤테로사이클릴알킬은 다음으로부터 선택되고:
    Figure pct01183

    Figure pct01184
    및
    Figure pct01185
    ;
    m은 0 내지 6의 정수이고;
    식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 불소 원자, -CH2(CH3)C=CF2, 프로파르길, -CH2C(O)V로 임의로 치환되고, 식중 V는 메틸, OH, Ri가 수소 또는 알킬인 NHRi로부터 선택되거나; 임의의 2개 R7은 조합하여 융합된-고리, 스피로 또는 브릿징 2환을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 1개 융합된-고리 또는 브릿징 원자는 O, S, S=O, SO2, 또는 NRj이고, 식중 Rj는 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
    식중 G에 연결된 상기 아크릴릴 모이어티는 임의로 치환됨.
  210. 청구항 208에 있어서,
    X가 S인, 화합물.
  211. 청구항 208에 있어서,
    X가 S=O 또는 SO2인, 화합물.
  212. 청구항 208 내지 청구항 211 중 어느 한 항에 있어서,
    j가 1인, 화합물.
  213. 청구항 208 내지 청구항 212 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 0인, 화합물.
  214. 청구항 208 내지 청구항 211 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 1인, 화합물.
  215. 청구항 208 내지 청구항 214 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar이 축성 비대칭을 창출하는, 화합물.
  216. 청구항 215에 있어서,
    상기 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
  217. 청구항 208 내지 청구항 216 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar이 다음인, 화합물:
    Figure pct01186

    식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
  218. 화학식 (XLVII)의 화합물:
    Figure pct01187

    식중:
    G는 N, CH, 및
    Figure pct01188
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    식중 G1 및 G2는 독립적으로 (CH2)q이고, 식중 q는 1 또는 2이고;
    각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
    Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    R2는 알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, N-알킬 아미노알킬, N,N-디알킬 아미노알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고, 여기서 헤테로사이클릴알킬은 다음으로부터 선택되고:
    Figure pct01189

    Figure pct01190
    및
    Figure pct01191
    ;
    m은 0 내지 4의 정수이고;
    식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 불소 원자, -CH2(CH3)C=CF2, 프로파르길, -CH2C(O)V로 임의로 치환되고, 식중 V는 메틸, OH, Ri가 수소 또는 알킬인 NHRi로부터 선택되거나; 임의의 2개 R7은 조합하여 융합된-고리, 스피로 또는 브릿징 2환을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 1개 융합된-고리 또는 브릿징 원자는 O, S, S=O, SO2, 또는 NRj이고, 식중 Rj는 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
    식중 G에 연결된 상기 아크릴릴 모이어티는 임의로 치환됨.
  219. 청구항 218에 있어서,
    m이 0인, 화합물.
  220. 청구항 218에 있어서,
    m이 1인, 화합물.
  221. 청구항 218 내지 청구항 220 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar이 축성 비대칭을 창출하는, 화합물.
  222. 청구항 221에 있어서,
    상기 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
  223. 청구항 218 내지 청구항 222 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar이 다음인, 화합물:
    Figure pct01192

    식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
  224. 화학식 (XLVIII)의 화합물:
    Figure pct01193

    식중:
    G는 N, CH, 및
    Figure pct01194
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    식중 G1 및 G2는 독립적으로 (CH2)q이고, 식중 q는 1 또는 2이고;
    각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
    c는 0 내지 4의 정수이고;
    A는 하이드록실, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 사이클로알킬아미노, N-알킬아미노알킬, N,N-디알킬아미노알킬, 사이클로알킬아미노알킬, 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고, 여기서 헤테로사이클릴알킬은 다음으로부터 선택되고:
    Figure pct01195

    Figure pct01196
    및
    Figure pct01197
    ;
    식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 불소 원자, -CH2(CH3)C=CF2, 시아노, 프로파르길, -CH2C(O)V로 임의로 치환되고, 식중 V는 메틸, OH, Ri가 수소 또는 알킬인 NHRi로부터 선택되거나; 임의의 2개 R7은 조합하여 융합된-고리, 스피로 또는 브릿징 2환을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 1개 융합된-고리 또는 브릿징 원자는 O, S, S=O, SO2, 또는 NRj이고, 식중 Rj는 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
    식중 G에 연결된 상기 아크릴릴 모이어티는 임의로 치환됨.
  225. 청구항 224에 있어서,
    Ar이 축성 비대칭을 창출하는, 화합물.
  226. 청구항 225에 있어서,
    상기 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
  227. 청구항 224 내지 청구항 226 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar이 다음인, 화합물:
    Figure pct01198

    식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
  228. 화학식 (XXXIX)의 화합물:
    Figure pct01199

    식중:
    각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
    c는 0 내지 4의 정수이고;
    A는 하이드록실, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 사이클로알킬아미노, N-알킬아미노알킬, N,N-디알킬아미노알킬, 사이클로알킬아미노알킬, 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고, 여기서 헤테로사이클릴알킬은 다음으로부터 선택되고:
    Figure pct01200

    Figure pct01201
    및
    Figure pct01202
    ;
    식중 k는 0 내지 4의 정수이고; 각 R7은 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 알킬 기로부터 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 하나 이상의 불소 원자, -CH2(CH3)C=CF2, 시아노, 프로파르길, -CH2C(O)V로 임의로 치환되고, 식중 V는 메틸, OH, Ri가 수소 또는 알킬인 NHRi로부터 선택되거나; 임의의 2개 R7은 조합하여 융합된-고리, 스피로 또는 브릿징 2환을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 1개 융합된-고리 또는 브릿징 원자는 O, S, S=O, SO2, 또는 NRj이고, 식중 Rj는 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
    식중 N에 연결된 상기 아크릴릴 모이어티는 임의로 치환됨.
  229. 청구항 228에 있어서,
    Ar이 축성 비대칭을 창출하는, 화합물.
  230. 청구항 229에 있어서,
    상기 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
  231. 청구항 228 내지 청구항 230 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar이 다음인, 화합물:
    Figure pct01203

    식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
  232. 화학식 (L)의 화합물:
    Figure pct01204

    식중:
    각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    Ar은 아릴, N-아릴아미노, N-아릴-N-알킬아미노, 아릴옥시, 아릴티오, 헤테로아릴, N-헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴-N-알킬아미노, 헤테로아릴옥시, 또는 헤테로아릴티오이고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고;
    c는 0 내지 4의 정수이고;
    A는 하이드록실, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 사이클로알킬아미노, N-알킬아미노알킬, N,N-디알킬아미노알킬, 사이클로알킬아미노알킬, 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고, 여기서 헤테로사이클릴알킬은 다음으로부터 선택되고:
    Figure pct01205

    Figure pct01206
    및
    Figure pct01207
    ;
    R7A, R7B, R7C, 및 R7D는 수소, 및 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 임의의 2개 R7A-D는 조합하여 융합된-고리 또는 브릿징 2환을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 1개 융합된-고리 또는 브릿징 원자는 O, S, S=O, 또는 SO2임.및
    식중 N에 연결된 상기 아크릴릴 모이어티는 임의로 치환됨.
  233. 청구항 232에 있어서,
    Ar이 축성 비대칭을 창출하는, 화합물.
  234. 청구항 233에 있어서,
    상기 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
  235. 청구항 232 내지 청구항 234 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar이 다음인, 화합물:
    Figure pct01208

    식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환됨.
  236. 청구항 232 내지 청구항 235 중 어느 한 항에 있어서,
    R7B가 메틸인, 화합물.
  237. 청구항 236에 있어서,
    R7B 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 R-입체배치에 있는, 화합물.
  238. 청구항 236에 있어서,
    R7B 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 S-입체배치에 있는, 화합물.
  239. 청구항 232 내지 청구항 237 중 어느 한 항에 있어서,
    R7C가 메틸인, 화합물.
  240. 청구항 238에 있어서,
    R7C 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 R-입체배치에 있는, 화합물.
  241. 청구항 238에 있어서,
    R7C 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 S-입체배치에 있는, 화합물.
  242. 청구항 231 내지 청구항 241 중 어느 한 항에 있어서,
    R7D가 수소인, 화합물.
  243. 화학식 (LI)의 화합물:
    Figure pct01209

    식중:
    E는 친전자성 모이어티이고;
    G는 N, CH, 및
    Figure pct01210
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    식중 G1 및 G2는 독립적으로 (CH2)q이고, 식중 q는 1 또는 2이고;
    각 R1은 알킬, 시아노, 사이클로알킬, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 및 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 임의적 치환이고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    R7A, R7B, R7C, 및 R7D는 수소, 및 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 임의의 2개 R7A-D는 조합하여 융합된-고리 또는 브릿징 2환을 형성할 수 있고, 여기서 임의의 1개 융합된-고리 또는 브릿징 원자는 O, S, S=O, 또는 SO2임.
    식중 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로알킬로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고 임의의 2개 인접한 R9, R10, R11, R12, 및 R13은 함께 조합하여 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 고리인 추가 융합된 고리를 형성하고, 상기 추가 융합된 고리는 임의로 치환되고;
    식중 R14 및 R15는 수소, 하이드록실, 아미노, N-알킬아미노, 디알킬아미노, N-알킬아미노 알킬, N,N-디알킬아미노, N,N-디알킬아미노 알킬, 사이클로알킬아미노, 사이클로알킬아미노알킬, 알킬아미도알킬, 아릴아미도알킬, 알킬술폰아미도알킬, 아릴술폰아미도알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 하이드록시알킬, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 임의로 치환되고, 단 R14 또는 R15 중 1개는 수소이고, 여기서 헤테로사이클릴알킬은 다음으로부터 선택되고:
    Figure pct01211

    Figure pct01212
    및
    Figure pct01213
    ; 및
    식중 E는 임의로 치환됨.
  244. 청구항 243에 있어서,
    축성 비대칭을 갖는, 화합물.
  245. 청구항 243 또는 청구항 244에 있어서,
    상기 화합물이 단일 회전이성질체인, 화합물.
  246. 청구항 243 내지 청구항 245 중 어느 한 항에 있어서,
    R7B가 메틸인, 화합물.
  247. 청구항 246에 있어서,
    R7B 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 R-입체배치에 있는, 화합물.
  248. 청구항 246에 있어서,
    R7B 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 S-입체배치에 있는, 화합물.
  249. 청구항 243 내지 청구항 248 중 어느 한 항에 있어서,
    R7C가 메틸인, 화합물.
  250. 청구항 249에 있어서,
    R7C 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 R-입체배치에 있는, 화합물.
  251. 청구항 249에 있어서,
    R7C 메틸 기에 의해 창출된 입체발생적 중심이 S-입체배치에 있는, 화합물.
  252. 청구항 243 내지 청구항 251 중 어느 한 항에 있어서, R7D가 수소인, 화합물.
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