JP2023544450A - 三環式ピリドン及びピリミドン - Google Patents

三環式ピリドン及びピリミドン Download PDF

Info

Publication number
JP2023544450A
JP2023544450A JP2023542838A JP2023542838A JP2023544450A JP 2023544450 A JP2023544450 A JP 2023544450A JP 2023542838 A JP2023542838 A JP 2023542838A JP 2023542838 A JP2023542838 A JP 2023542838A JP 2023544450 A JP2023544450 A JP 2023544450A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
group
alkyl
optionally substituted
independently selected
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2023542838A
Other languages
English (en)
Inventor
フェン，ジュン
ベルニール，ジーン－ミケル
ゴンサレス－ロペス，マルコス
ジョーンズ，ベンジャミン
エイ アイズレー，ニコラス
チェン，ピン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Erasca Inc
Original Assignee
Erasca Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erasca Inc filed Critical Erasca Inc
Publication of JP2023544450A publication Critical patent/JP2023544450A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/16—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/547—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/20—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

式（Ｉ）の化合物が提供される（式中、可変要素は、本明細書で定義される）。JPEG2023544450001185.jpg42164

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年９月２３日に出願された米国仮出願整理番号６３／０８２，２２１、及び２０２０年１２月１８日に出願された「Ｔｒｉｃｙｃｌｉｃ Ｐｙｒｉｄｏｎｅｓ ａｎｄ Ｐｙｒｉｍｉｄｏｎｅｓ」というタイトルの米国仮出願の優先権の利益を主張し、その内容は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
配列表への参照
本出願は、２０２１年９月２０日に作成され、サイズが８，６８６バイトである０５５７４５－５０２００２ＷＯ＿ＳｅｑｕｅｎｃｅＬｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５．ＴＸＴというタイトルの本出願と共に提出されたＡＳＣＩＩテキスト形式の配列表のコンピュータ可読形式（ＣＲＦ）を参照によって組み込む。
本明細書における実施形態は、ＲＡＳ媒介疾患の処置のための化合物及び方法に関する。特に、本明細書における実施形態は、Ｋ－ＲＡＳアイソフォームの発がん性変異体を標的とすることによりがんなどの疾患を処置するための化合物及び方法に関する。
Ｒａｓタンパク質は、活性ＧＴＰ結合コンフォメーションと不活性ＧＤＰ結合コンフォメーションとの間を循環することによって分子スイッチとして作用する小さなグアニンヌクレオチド結合タンパク質である。Ｒａｓシグナル伝達は、グアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）、最も一般的にはセブンレスの息子（ＳＯＳ）による活性化と、ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質（ＧＡＰ）、例えば、ニューロフィブロミンまたはｐ１２０ＧＡＰによる不活性化との間のバランスを介して制御される。Ｒａｓタンパク質は、細胞増殖、分化、及び生存の制御において重要な役割を果たす。Ｒａｓシグナル伝達経路の異常調節は、ほとんど例外なく疾患に関連する。ヒトがんに見られる最も一般的な病変の中に、Ｒａｓにおける超活性化体細胞変異がある。これらの変異のほとんどは、ＧＡＰ刺激に対するＲａｓの感受性を低下させ、その固有のＧＴＰアーゼ活性を低下させ、活性ＧＴＰ結合集団の増加をもたらすことが示されている。３つのＲａｓアイソフォーム（Ｋ－Ｒａｓ、Ｎ－Ｒａｓ、またはＨ－Ｒａｓ）のいずれか１つの変異は、発がん性変質をもたらすことが示されているが、Ｋ－Ｒａｓ変異は、ヒトがんにおいてはるかに一般的である。例えば、Ｋ－Ｒａｓ変異は、しばしば膵臓、結腸直腸及び非小細胞肺がんに関連することが知られている。同様に、Ｈ－Ｒａｓ変異は、甲状腺乳頭がん、肺がん及び皮膚がんなどのがんにおいて共通している。最後に、Ｎ－Ｒａｓ変異は、肝細胞がんにおいて頻繁に生じる。
新たなクラスの抗がん化合物を提供し得る有効なＲａｓ阻害剤が必要とされている。これらの及び他の利点は、本明細書における実施形態及び開示に基づいて当業者に明らかになる。
いくつかの態様では、本明細書に開示される実施形態は、式（Ｉ）の化合物
（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐＣＲ３Ｒ４、ＮＲ５、またはＣ（Ｏ）であり、ｐは、０～２の整数であり；
ｊは、０～２の整数であり；
Ｚ１及びＺ２は、独立して、ＣＲ６またはＮであり、但し、Ｚ１またはＺ２のうちの少なくとも１つは、ＣＲ６であり、Ｒ６は、Ｌ１に結合されており；
Ｌ１は、少なくとも１つの窒素原子を含む連結基であり；
Ｅは、求電子性部位であり、Ｅは、少なくとも１つの窒素原子を介してＬ１に結合されており；
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、及びアリールチオからなる群から独立して選択される任意の置換であり、但し、
少なくとも１つのＲ１は、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、またはヘテロアリールであり、これらのいずれかは、任意に置換されており；
ｎは、１～３の整数であり；
Ｒ２は、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
ｍは、０～６の整数であり；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアキル、シアノ、ハロ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルからなる群から選択され、Ｌ１に結合されている）
に関する。
いくつかの態様では、本明細書における実施形態は、Ｇ１２Ｃ Ｋｒａｓ変異に関連するがんを有する対象を処置する方法であって、薬学的に許容可能なビヒクル中の本明細書に開示される化合物を対象に投与することを含む、方法に関する。
Ｉ．概説
本明細書では、ＲＡＳタンパク質の発がん性変異体の阻害剤として有用であることが見出された強力で選択的な三環式キナゾリン－２－オン化合物が開示される。様々な利点のうち、本明細書に開示される化合物は、野生型ＲＡＳタンパク質よりも発がん性ＲＡＳ変異体に対して選択的である。さらに、本明細書に開示される化合物は、他の変異Ｋ－ＲＡＳタンパク質、ならびにＮ－ＲＡＳ及びＨ－ＲＡＳアイソフォームの変異体よりもＫ－ＲＡＳの発がん性変異体に対して選択性を示し得る。特に、本明細書に開示される化合物は、共通のＧ１２Ｃ変異を有するＫ－ＲＡＳ、Ｎ－ＲＡＳ、及びＨ－ＲＡＳ変異体に対して選択性を示し得る。また、本明細書では、これらの化合物を含む薬学的組成物、及び疾患、例えば、がんの処置におけるそれらの適用が開示される。発がん性変異体Ｋ－ＲＡＳ、Ｎ－ＲＡＳ、及びＨ－ＲＡＳ活性の阻害の方法、ならびに発がん性変異体ＲＡＳ媒介疾患、特に上昇したレベルの発がん性変異ＲＡＳを伴うもの、特にがんの処置のための方法も提供される。
本明細書では、構造式（Ｉ）によって定義される発がん性ＲＡＳ媒介障害及び病態を処置する際に有用な化合物のクラスが開示される：
（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐＣＲ３Ｒ４、ＮＲ５、またはＣ（Ｏ）であり、ｐは、０～２の整数であり；
ｊは、０～２の整数であり；
Ｚ１及びＺ２は、独立して、ＣＲ６またはＮであり、但し、Ｚ１またはＺ２のうちの少なくとも１つは、ＣＲ６であり、Ｒ６は、Ｌ１に結合されており；Ｚ３は、ＳまたはＯであり；
Ｌ１は、少なくとも１つの窒素原子を含む連結基であり；
Ｅは、求電子性部位であり、Ｅは、少なくとも１つの窒素原子を介してＬ１に結合されており；
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、及びアリールチオからなる群から独立して選択される任意の置換であり、但し、
少なくとも１つのＲ１は、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、またはヘテロアリールであり、これらのいずれかは、任意に置換されており；
ｎは、１～３の整数であり；
Ｒ２は、アルキル、アルキルアミノ、アルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
ｍは、０～６の整数であり；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアキル、シアノ、ハロ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルからなる群から選択され、Ｌ１に結合されている）。
さらなる実施形態では、本明細書に開示される様々な実施形態の化合物は、構造式（ＩＩａ）：
（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐＣＲ３Ｒ４、ＮＲ５、またはＣ（Ｏ）であり、ｐは、０～２の整数であり；
ｊは、０～２の整数であり；
Ｌ１は、少なくとも１つの窒素原子を含む連結基であり；
Ｅは、求電子性部位であり、Ｅは、少なくとも１つの窒素原子を介してＬ１に結合されており；
各Ｒ１は、水素、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
ｎは、０～２の整数であり；
Ｒ２は、アルキル、アルキルアミノ、アルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
ｍは、０～６の整数であり；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されている）
を有する。
さらなる実施形態では、本明細書に開示される様々な実施形態の化合物は、構造式（ＩＩｂ）：
（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐＣＲ３Ｒ４、ＮＲ５、またはＣ（Ｏ）であり、ｐは、０～２の整数であり；
ｊは、０～２の整数であり；
Ｌ１は、少なくとも１つの窒素原子を含む連結基であり；
Ｅは、求電子性部位であり、Ｅは、少なくとも１つの窒素原子を介してＬ１に結合されており；
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
ｎは、０～２の整数であり；
Ｒ２は、アルキル、アルキルアミノ、アルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
ｍは、０～６の整数であり；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアキル、シアノ、ハロ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されている）
を有する。
本明細書に開示される様々な実施形態による化合物は、有用な発がん性変異体ＲＡＳ阻害または調節活性を保有し、発がん性変異体ＲＡＳが活性的役割を果たす疾患または病態の処置または予防において使用され得る。よって、広い態様では、本明細書に開示される実施形態はまた、１つ以上の本明細書に開示される化合物を、薬学的に許容可能な担体と共に含む薬学的組成物、ならびにその化合物及び組成物を作製する方法及び使用する方法を提供する。本明細書に開示される実施形態は、Ｇ１２Ｃ変異を有する発がん性変異体であるＲＡＳを選択的に阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、対象における発がん性変異体Ｋ－ＲＡＳ媒介障害を処置するための方法であって、治療的有効量の本明細書に開示される様々な実施形態による化合物または薬学的組成物を対象に投与することを含む、方法が提供される。関連する実施形態は、例えば、上昇したレベルの発がん性変異体Ｋ－ＲＡＳを伴うがん及び他の疾患を処置する際の、治療剤としての本明細書に開示される化合物の使用を開示する。本明細書に開示される様々な実施形態はまた、発がん性変異体Ｋ－ＲＡＳの阻害によって改善される疾患または病態の処置のための薬品の製造において使用するための本明細書に開示される化合物の使用を企図する。いくつかのそのような実施形態では、疾患または病態は、がんである。前述した方法の各々は、Ｇ１２Ｃ変異を保有するＮ－ＲＡＳ及びＨ－ＲＡＳにおける同様の変異に同等に適用される。
本明細書に開示される様々な実施形態の化合物は、様々な様式のＲＡＳ発がん性変異体形態の中で選択的であり得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、Ｋ－ＲＡＳ、Ｎ－ＲＡＳ、またはＨ－ＲＡＳのＧ１２Ｃ変異体に対して選択的であり得る。所定の実施形態では、本明細書に開示される様々な実施形態の化合物は、他のＫ－ＲＡＳ変異体及び野生型Ｋ－ＲＡＳよりもＫ－ＲＡＳ Ｇ１２Ｃに対して選択的であり得る。同様に、本明細書に開示される様々な実施形態の化合物は、同じＧ１２Ｃ変異を保有するＮ－ＲＡＳ及びＨ－ＲＡＳに対して選択的であり得る。
本明細書に開示される様々な実施形態はまた、少なくとも１つのＲＡＳ機能を阻害する方法であって、発がん性変異体ＲＡＳを本明細書に記載される式Ｉの化合物と接触させる工程を含む、方法に関する。変異体ＲＡＳの細胞表現型、細胞増殖、活性、活性変異体ＲＡＳによって生成される生化学的産物の変化、変異体ＲＡＳの発現、または変異体ＲＡＳと天然結合パートナーとの結合が影響を受け得る。そのような方法は、疾患の処置、生物学的アッセイ、細胞アッセイ、生化学的アッセイなどの態様を包含し得る。
ＩＩ．定義
Ａ．一般的定義
本明細書で使用される場合、以下の用語は、示された意味を有する。
数値の範囲が開示され、「ｎ１．．．～ｎ２」の記述が使用され、ｎ１及びｎ２が数である場合、そのときは別途特定されない限り、この記述は、それら自体の数及びそれらの間の範囲を含むことが意図されている。この範囲は、端の値の間及び端の値を含め、整数または連続的であり得る。例として、範囲「２～６個の炭素」は、炭素が整数単位で現れるので２、３、４、５、及び６個の炭素を含むことが意図されている。例として、範囲「１～３μＭ（ミクロモル濃度）」（１μＭ、３μＭ、及び任意の数の有効数字の間のすべて（例えば、１．２５５μＭ、２．１μＭ、２．９９９９μＭなど）を含むことが意図されている）を比較されたい。
用語「約」は、本明細書で使用される場合、それが修飾する数値を制限することが意図されており、誤差の範囲内の可変要素のような値を示している。データのチャートまたは表において与えられる平均値に対する標準偏差などの特定の誤差の範囲が記述されない場合、用語「約」は、記述された値を包含するであろうその範囲及び有効数字を考慮してその数字を上にまたは下に丸めることによって含まれるであろう範囲を意味するものとして理解されるべきである。
「Ａ」、「ａｎ」、または「ｔｈｅ」は、本明細書で使用される場合、１つのメンバーを有する態様を含むだけでなく、複数のメンバーを有する態様も含む。例えば、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」には、文脈が別途明らかに示さない限り、複数の指示対象が含まれる。よって、例えば、「細胞（ａ ｃｅｌｌ）」に対する言及には、複数のそのような細胞が含まれ、「薬剤（ｔｈｅ ａｇｅｎｔ）」に対する言及には、当業者に知られている１つ以上の薬剤に対する言及が含まれるなどである。
Ｂ．化学的定義
以下の化学的官能基の定義は、それらの意味及び範囲を理解する際のガイダンスを付与するために提供される。当業者は、これらの官能基が、化学的分野の実施と一貫する様式で使用されていることを認識する。以下の化学的官能基のいずれかは、以下に定義されるように任意に置換されていてもよく、以下の各化学的官能基は、それ自体が任意の置換であり得る。
用語「アシル」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはカルボニルに結合した原子が炭素である任意の他の部位に結合したカルボニル（Ｃ＝Ｏ）を指す。アシルの１種である「アセチル」基は、（－－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）基を指す。「アルキルカルボニル」または「アルカノイル」基は、カルボニル基を介して親分子部位に結合したアルキル基を指す。そのような基の例には、限定されないが、メチルカルボニル及びエチルカルボニルが含まれる。同様に、「アリールカルボニル」または「アロイル」基は、カルボニル基を介して親分子部位に結合したアリール基を指す。そのような基の例には、限定されないが、ベンゾイル及びナフトイルが含まれる。したがって、アシル基の一般例には、アルカノイル、アロイル、ヘテロアロイルなどが含まれる。アシル基の具体的な例には、限定されないが、ホルミル、アセチル、アクリロイル、ベンゾイル、トリフルオロアセチルなどが含まれる。
用語「アルケニル」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、１つ以上の二重結合を有し、かつ２～２０個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを指す。所定の実施形態では、アルケニルは、２～６個の炭素原子、または２～４個の炭素を含み得、そのいずれかも「低級アルケニル」と称され得る。用語「アルケニレン」は、２つ以上の位置で結合した炭素－炭素二重結合系、例えば、エテニレン（－－ＣＨ＝ＣＨ－－）を指す。アルケニルには、任意の数の炭素、例えば、Ｃ２、Ｃ２－３、Ｃ２－４、Ｃ２－５、Ｃ２－６、Ｃ２－７、Ｃ２－８、Ｃ２－９、Ｃ２－１０、Ｃ３、Ｃ３－４、Ｃ３－５、Ｃ３－６、Ｃ４、Ｃ４－５、Ｃ４－６、Ｃ５、Ｃ５－６、及びＣ６など、最大で２０個の炭素原子が含まれ得る。アルケニル基は、１、２、３、４、５またはそれ以上を含むがこれらに限定されない任意の好適な数の二重結合を有し得る。アルケニル基の例には、ビニル（エテニル）、プロペニル、イソプロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、イソブテニル、ブタジエニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、イソペンテニル、１，３－ペンタジエニル、１，４－ペンタジエニル、１－ヘキセニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、１，３－ヘキサジエニル、１，４－ヘキサジエニル、１，５－ヘキサジエニル、２，４－ヘキサジエニル、または１，３，５－ヘキサトリエニルが含まれるがこれらに限定されない。アルケニル基は、置換または非置換であり得る。別途特定されない限り、用語「アルケニル」には、「アルケニレン」基が含まれ得る。
用語「アルコキシ」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、アルキルエーテルラジカルを指し、アルキルという用語は、以下に定義されるとおりである。アルコキシ基は、一般式：アルキル－Ｏ－を有し得る。アルキル基に関して、アルコキシ基は、任意の好適な数の炭素原子、例えば、Ｃ１－６を有し得る。アルコキシ基には、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉｓｏ－プロポキシ、ブトキシ、２－ブトキシ、ｉｓｏ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどが含まれる。アルコキシ基は、本明細書で定義されるようにさらに任意に置換されていてもよい。
用語「アルキル」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、（時にＡｌｋと略される）、１～２０個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルキルラジカルを指す。所定の実施形態では、アルキルは、１～１０個の炭素原子を含み得る。さらなる実施形態では、アルキルは、１～６個の炭素原子、または１～４個の炭素原子を含み得る。アルキルには、任意の数の炭素、例えば、Ｃ１－２、Ｃ１－３、Ｃ１－４、Ｃ１－５、Ｃ１－６、Ｃ１－７、Ｃ１－８、Ｃ１－９、Ｃ１－１０、Ｃ２－３、Ｃ２－４、Ｃ２－５、Ｃ２－６、Ｃ３－４、Ｃ３－５、Ｃ３－６、Ｃ４－５、Ｃ４－６及びＣ５－６が含まれ得る。例えば、Ｃ１－６アルキルには、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどが含まれるがこれらに限定されない。アルキルはまた、最大で２０個の炭素原子を有するアルキル基、例えば、限定されないが、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを指し得る。アルキル基は、置換または非置換であり得る。用語「アルキレン」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、２つ以上の位置で結合した直鎖または分岐鎖飽和炭化水素に由来する飽和脂肪族基、例えば、メチレン（－－ＣＨ２－－）を指す。別途特定されない限り、用語「アルキル」には、「アルキレン」基が含まれ得る。アルキルがメチルである場合、それは、構造的にＣＨ３、Ｍｅ、または末端基置換を有さずに終結する単なる単結合として表され得る。
用語「アルキルアミノ」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、アミノ基を介して親分子部位に結合したアルキル基を指す。好適なアルキルアミノ基は、例えば、Ｎ－メチルアミノ（－－ＮＨＭｅ）、Ｎ－エチルアミノ（－－ＮＨＥｔ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ（－－ＮＭｅ２）、Ｎ，Ｎ－エチルメチルアミノ（－－ＮＭｅＥｔ）などのモノまたはジアルキル化された形成基であり得る。用語「アミノアルキル」は、アミノ基が親分子部位に対して遠位に現れ、親分子部位への結合がアルキル基を介する逆の方向性を指す。例えば、ＮＨ２（ＣＨ２）ｎ－は、親分子部位に結合したアルキル基の末端で末端アミンを有するアミノアルキル基を表す。アルキルアミノ及びアミノアルキルという２つの用語は、アルキル基が親分子部位に対して遠位の窒素原子に存在する「アルキルアミノアルキル」基、例えば、ＭｅＮＨ（ＣＨ２）ｎ－－を記述するために組み合わされ得る。同様の手法で、アリール基は、本明細書で定義される場合、同様の様式で組み合わさって、アリールアミノアルキル基ＡｒＮＨ（ＣＨ２）ｎ－－を提供し得る。さらなる明確性のため、窒素に結合した基が、Ｎ－アリールアミノアルキル（アリール基が、アミノアルキル基の窒素原子上の置換基であり、アルキルが親分子部位に結合されることを意味することが理解される）などの名称における「Ｎ－」の使用によってそのように示される場合、命名法が提供され得る。
用語「アルキリデン」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、炭素－炭素二重結合の１つの炭素原子が、アルケニル基が結合した部位に属するアルケニル基を指す。
用語「アルキルチオ」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、アルキルチオエーテル（ＡｌｋＳ－）ラジカルを指し、アルキルという用語は、上で定義されるとおりであり、硫黄は、単独でまたは二重に酸化されていてもよい。好適なアルキルチオエーテルラジカルの例には、メチルチオ、エチルチオ、ｎ－プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ－ブチルチオ、ｉｓｏ－ブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、メタンスルホニル、エタンスルフィニルなどが含まれる。同様に、「アリールチオ」は、アリールチオエーテル（ＡｒＳ－）ラジカルを指し、アリールという用語は、本明細書で定義されるとおりであり、硫黄は、単独でまたは二重に酸化されていてもよい。
用語「アルキニル」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、１つ以上の三重結合を有し、かつ２～２０個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを指す。所定の実施形態では、当該アルキニルは、２～６個の炭素原子を含む。さらなる実施形態では、当該アルキニルは、２～４個の炭素原子を含む。用語「アルキニレン」は、２つの位置で結合した炭素－炭素三重結合、例えば、エチニレンを指す。アルキニルには、任意の数の炭素、例えば、Ｃ２、Ｃ２－３、Ｃ２－４、Ｃ２－５、Ｃ２－６、Ｃ２－７、Ｃ２－８、Ｃ２－９、Ｃ２－１０、Ｃ３、Ｃ３－４、Ｃ３－５、Ｃ３－６、Ｃ４、Ｃ４－５、Ｃ４－６、Ｃ５、Ｃ５－６、及びＣ６が含まれ得る。アルキニル基の例には、アセチレニル、プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、ブタジイニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、イソペンチニル、１，３－ペンタジイニル、１，４－ペンタジイニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、１，３－ヘキサジイニル、１，４－ヘキサジイニル、１，５－ヘキサジイニル、２，４－ヘキサジイニル、または１，３，５－ヘキサトリイニルが含まれるがこれらに限定されない。アルキニル基は、置換または非置換であり得る。別途特定されない限り、用語「アルキニル」には、「アルキニレン」基が含まれ得る。
用語「アミド」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、カルボニル基を介して親分子部位に結合した以下に記載されるアミノ基を指す。用語「Ｃ－アミド」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、－－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２基（Ｒは、本明細書で定義されるとおりである）を指す。用語「Ｎ－アミド」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－－基（Ｒ及びＲ’は、本明細書で定義されるとおりである）を指す。用語「アシルアミノ」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、アミノ基を介して親部位に結合したアシル基を包含する。「アシルアミノ」基の例は、アセチルアミノ（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ－－）である。
用語「アミノ」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、－－Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）または－－Ｎ＋（Ｒ）（Ｒ’）（Ｒ’’）（Ｒ、Ｒ’及びＲ’’は、独立して、水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、それら自体が任意に置換されていてもよい）を指す。
用語「アミノ酸」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、形態－－ＮＲＣＨ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＨ（Ｒは、典型的には水素であるが、Ｎで環状化されていてもよく（例えば、アミノ酸プロリンの場合）、Ｒ’は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、アミド、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、ヒドロキシアルキル、チオール、チオアルキル、アルキルチオアルキル、及びアルキルチオからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されていてもよい）の置換基を意味する。用語「アミノ酸」には、すべての天然に存在するアミノ酸及び合成アナログが含まれる。
用語「アリール」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、１、２または３個の環を含有する炭素環式芳香族系であって、そのような環が、ペンダント様式で互いに結合されていてもよく、または縮合されていてもよいものを意味する。用語「アリール」は、芳香族ラジカル、例えば、ベンジル、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントリル、インダニル、インデニル、アヌレニル、アズレニル、テトラヒドロナフチル、及びビフェニルを包含する。
用語「アリールアルケニル」または「アラルケニル」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、アルケニル基を介して親分子部位に結合したアリール基を指す。
用語「アリールアルコキシ」または「アラルコキシ」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、アルコキシ基を介して親分子部位に結合したアリール基を指す。
用語「アリールアルキル」または「アラルキル」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、アルキル基を介して親分子部位に結合したアリール基を指す。
用語「アリールアルキニル」または「アラルキニル」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、アルキニル基を介して親分子部位に結合したアリール基を指す。
用語「アリールアルカノイル」または「アラルカノイル」または「アロイル」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、アリール置換アルカンカルボン酸に由来するアシルラジカル、例えば、ベンゾイル、ナフトイル、フェニルアセチル、３－フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４－フェニルブチリル、（２－ナフチル）アセチル、４－クロロヒドロシンナモイルなどを指す。
アリールオキシという用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、オキシを介して親分子部位に結合したアリール基を指す。
用語「ベンゾ」及び「ベンズ」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、ベンゼンに由来する二価ラジカルＣ６Ｈ４－を指す。例には、ベンゾチオフェン及びベンズイミダゾールが含まれる。
用語「カルバメート」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、カルバミン酸のエステル（－－ＮＨＣＯＯ－－）を指し、これは、窒素または酸（酸素）末端から親分子部位に結合されてもよく、本明細書で定義されるように任意に置換されていてもよい。
用語「Ｏ－カルバミル」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、－－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’基（Ｒ及びＲ’は、本明細書で定義されるとおりである）を指す。
用語「Ｎ－カルバミル」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、ＲＯＣ（Ｏ）ＮＲ’－－基（Ｒ及びＲ’は、本明細書で定義されるとおりである）を指す。
用語「カルボニル」は、本明細書で使用される場合、単独の場合はホルミル［－－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ］を含み、組み合わせでは、－－Ｃ（＝Ｏ）－－基である。
用語「カルボキシル」または「カルボキシル」は、本明細書で使用される場合、－－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｏ－カルボキシ、Ｃ－カルボキシ、または対応する「カルボキシレート」アニオン、例えば、カルボン酸塩におけるものを指す。「Ｏ－カルボキシ」基は、ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－－基（Ｒは、本明細書で定義されるとおりである）を指す。「Ｃ－カルボキシ」基は、－－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ基（Ｒは、本明細書で定義されるとおりである）を指す。
用語「シアノ」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、－－ＣＮを指す。
用語「シクロアルキル」、または、代替的に、「炭素環」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、飽和または部分的に飽和の単環式、二環式または三環式アルキルラジカルであって、各環式部位が、３～１２個の炭素原子環員を含有し、任意に、本明細書で定義されるように任意に置換されたベンゾ縮合環系であり得るものを指す。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、３～７個の炭素原子、または５～７個の炭素原子を含み得る。そのようなシクロアルキルラジカルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、オクタヒドロナフチル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニル、アダマンチルなどが含まれる。「二環式」及び「三環式」は、本明細書で使用される場合、両方の縮合環系、例えば、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレン及び多環式（多中心）飽和または部分的不飽和タイプが含まれることが意図されている。後者のタイプの異性体は、一般に、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、カンファー、アダマンタン、及びビシクロ［３．２．１］オクタンによって例示される。
用語「求電子性部位」は、本明細書で使用される場合、その明らかな通常の化学的な意味に従って使用され、求電子性である化学基を指す。例示的な求電子性部位には、限定されないが、不飽和カルボニル含有化合物、例えば、アクリルアミド、アクリレート、不飽和（すなわち、ビニル）スルホンまたはホスフェート、エポキシド、及びビニルエポキシドが含まれる。
用語「エステル」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、炭素原子で連結された２つの部位を架橋するカルボキシル基（－－ＣＲＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＲＲ’－－）（各Ｒ及びＲ’は、独立であり、本明細書で定義されるとおりである）を指す。
用語「エーテル」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、典型的には、炭素原子で連結された２つの部位を架橋するオキシ基を指す。「エーテル」にはまた、ポリエーテル、例えば、－－ＲＯ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＲ’、－－ＲＯ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＲ’、－－ＲＯ（ＣＨ２）２ＯＲ’、及び－－ＲＯ（ＣＨ２）２ＯＨなどが含まれ得る。
用語「ハロ」、または「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
用語「ハロアルコキシ」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、酸素原子を介して親分子部位に結合したハロアルキル基を指す。
用語「ハロアルキル」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、上で定義される意味を有するアルキルラジカルであって、１つ以上の水素がハロゲンで置き換えられているものを指す。モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル及びポリハロアルキルラジカルが具体的に包含される。１つの例のため、モノハロアルキルラジカルは、ラジカル内にヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子を有し得る。ジハロ及びポリハロアルキルラジカルは、同じハロ原子の２つ以上または異なるハロラジカルの組み合わせを有し得る。ハロアルキルラジカルの例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが含まれる。「ハロアルキレン」は、２つ以上の位置で結合したハロアルキル基を指す。例には、フルオロメチレン（－－ＣＦＨ－－）、ジフルオロメチレン（－－ＣＦ２－－）、クロロメチレン（－－ＣＨＣｌ－－）などが含まれる。
用語「ヘテロアルキル」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、記述された数の炭素原子及びＯ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子からなり、完全飽和であるかまたは１～３の不飽和度を含有する安定な直鎖もしくは分岐鎖、または環状炭化水素ラジカル、またはそれらの組み合わせを指し、窒素及び硫黄原子は、任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意に四級化されていてもよい（すなわち、４つの基への結合）。ヘテロ原子（複数可）Ｏ、Ｎ及びＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置され得る。最大で２つのヘテロ原子が連続的（例えば、－－ＣＨ２ＮＨＯＣＨ３など）であり得る。ヘテロアルキルという用語には、エーテルが含まれ得る。
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、３～７員不飽和一複素環式環、または縮合多環式環（その各々が３～７員であり、縮合環の少なくとも１つが不飽和である）であって、少なくとも１つの原子が、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から選択されるものを指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、５～７個の炭素原子を含み得る。その用語はまた、縮合多環式基であって、複素環式ラジカルがアリールラジカルに縮合されている、ヘテロアリールラジカルが他のヘテロアリールラジカルに縮合されている、またはヘテロアリールラジカルがシクロアルキルラジカルに縮合されているものを包含する。ヘテロアリール基の非限定的な例には、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾロピリダジニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニルなどが含まれる。例示的な三環式複素環式基には、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが含まれる。
ヘテロアリール基には、任意の数の環原子、例えば、５～６、３～８、４～８、５～８、６～８、３～９、３～１０、３～１１、または３～１２環員が含まれ得る。任意の好適な数のヘテロ原子（例えば、１、２、３、４、または５、または１～２、１～３、１～４、１～５、２～３、２～４、２～５、３～４、または３～５個）がヘテロアリール基に含まれ得る。ヘテロアリール基は、５～８環員及び１～４個のヘテロ原子、または５～８環員及び１～３個のヘテロ原子、または５～６環員及び１～４個のヘテロ原子、または５～６環員及び１～３個のヘテロ原子を有し得る。ヘテロアリール基には、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３－、１，２，４－及び１，３，５－異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、及びイソキサゾールなどの基が含まれ得る。ヘテロアリール基はまた、芳香族環系、例えば、フェニル環に縮合されて、ベンゾピロール、例えば、インドール及びイソインドール、ベンゾピリジン、例えば、キノリン及びイソキノリン、ベンゾピラジン（キノキサリン）、ベンゾピリミジン（キナゾリン）、ベンゾピリダジン、例えば、フタラジン及びシンノリン、ベンゾチオフェン、及びベンゾフランを含むがこれらに限定されないメンバーを形成し得る。他のヘテロアリール基には、結合によって連結されたヘテロアリール環、例えば、ビピリジンが含まれる。ヘテロアリール基は、置換または非置換であり得る。
ヘテロアリール基は、環上の任意の位置を介して連結され得る。例えば、ピロールには、１－、２－及び３－ピロールが含まれ、ピリジンには、２－、３－及び４－ピリジンが含まれ、イミダゾールには、１－、２－、４－及び５－イミダゾールが含まれ、ピラゾールには、１－、３－、４－及び５－ピラゾールが含まれ、トリアゾールには、１－、４－及び５－トリアゾールが含まれ、テトラゾールには、１－及び５－テトラゾールが含まれ、ピリミジンには、２－、４－、５－及び６－ピリミジンが含まれ、ピリダジンには、３－及び４－ピリダジンが含まれ、１，２，３－トリアジンには、４－及び５－トリアジンが含まれ、１，２，４－トリアジンには、３－、５－及び６－トリアジンが含まれ、１，３，５－トリアジンには、２－トリアジンが含まれ、チオフェンには、２－及び３－チオフェンが含まれ、フランには、２－及び３－フランが含まれ、チアゾールには、２－、４－及び５－チアゾールが含まれ、イソチアゾールには、３－、４－及び５－イソチアゾールが含まれ、オキサゾールには、２－、４－及び５－オキサゾールが含まれ、イソキサゾールには、３－、４－及び５－イソキサゾールが含まれ、インドールには、１－、２－及び３－インドールが含まれ、イソインドールには、１－及び２－イソインドールが含まれ、キノリンには、２－、３－及び４－キノリンが含まれ、イソキノリンには、１－、３－及び４－イソキノリンが含まれ、キナゾリンには、２－及び４－キノアゾリンが含まれ、シンノリンには、３－及び４－シンノリンが含まれ、ベンゾチオフェンには、２－及び３－ベンゾチオフェンが含まれ、ベンゾフランには、２－及び３－ベンゾフランが含まれる。
いくつかのヘテロアリール基には、５～１０環員及びＮ、ＯまたはＳを含む１～３個の環原子を有するもの、例えば、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３－、１，２，４－及び１，３，５－異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、シンノリン、ベンゾチオフェン、及びベンゾフランが含まれる。他のヘテロアリール基には、５～８環員及び１～３個のヘテロ原子を有するもの、例えば、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３－、１，２，４－及び１，３，５－異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、及びイソキサゾールが含まれる。いくつかの他のヘテロアリール基には、９～１２環員及び１～３個のヘテロ原子を有するもの、例えば、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、シンノリン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン及びビピリジンが含まれる。さらに他のヘテロアリール基には、５～６環員及びＮ、ＯまたはＳを含む１～２個の環原子を有するもの、例えば、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、及びイソキサゾールが含まれる。
用語「ヘテロシクロアルキル」及び、互換的に、「複素環」、または「ヘテロシクリル」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、それぞれ、環員として少なくとも１つのヘテロ原子を含有する飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の単環式、二環式、または三環式複素環式ラジカルであって、各ヘテロ原子が、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立して選択され得るものを指す。所定の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環員として１～４個のヘテロ原子を含み得る。さらなる実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、１～２個のヘテロ原子環員を含み得る。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、各環に３～８環員を含み得る。さらなる実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、各環に３～７環員を含み得る。またさらなる実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、各環に５～６環員を含み得る。「ヘテロシクロアルキル」及び「複素環」は、糖類、スルホン、スルホキシド、第３級窒素環員のＮ－酸化物、ならびに炭素環式縮合及びベンゾ縮合環系を含むことが意図されている；また、両方の用語にはまた、複素環環が本明細書で定義されるアリール基、または追加の複素環基に縮合された系が含まれる。ヘテロシクロアルキル基の例には、アジリジニル、アゼチジニル、１，３－ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシンノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニル、１，３－ジオキサニル、１，４－ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、エポキシ、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルなどが含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、別途具体的に禁止されない限り、任意に置換されていてもよい。
「ヘテロシクロアルキル」は、３～１２環員及びＮ、Ｏ及びＳの１～５個のヘテロ原子を有する飽和環系を指し得る。ヘテロ原子はまた、酸化されていてもよい（例えば、限定されないが、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２）。ヘテロシクロアルキル基には、任意の数の環原子、例えば、３～６、４～６、５～６、３～８、４～８、５～８、６～８、３～９、３～１０、３～１１、または３～１２環員が含まれ得る。任意の好適な数のヘテロ原子（例えば、１、２、３、４、または５、または１～２、１～３、１～４、１～５、２～３、２～４、２～５、３～４または３～５個）がヘテロシクロアルキル基に含まれ得る。ヘテロシクロアルキル基には、任意の数の炭素、例えば、Ｃ３－６、Ｃ４－６、Ｃ５－６、Ｃ３－８、Ｃ４－８、Ｃ５－８、Ｃ６－８、Ｃ３－９、Ｃ３－１０、Ｃ３－１１、及びＣ３－１２が含まれ得る。ヘテロシクロアルキル基には、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ジアゼパン、アゾカン、キヌクリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン（１，２－、１，３－及び１，４－異性体）、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、オキサン（テトラヒドロピラン）、オキセパン、チイラン、チエタン、チオラン（テトラヒドロチオフェン）、チアン（テトラヒドロチオピラン）、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサン、またはジチアンなどの基が含まれ得る。ヘテロシクロアルキル基はまた、芳香族または非芳香族環系に縮合されて、インドリン、ジアザビシクロヘプタン、ジアザビシクロオクタン、ジアザスピロオクタンまたはジアザスピロノナンを含むがこれらに限定されないメンバーを形成し得る。ヘテロシクロアルキル基は、非置換または置換であり得る。例えば、ヘテロシクロアルキル基は、数ある中でも、Ｃ１ ６アルキルまたはオキソ（＝Ｏ）で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基にはまた、二重結合または三重結合が含まれ得る（例えば、限定されないがジヒドロピリジンまたは１，２，３，６－テトラヒドロピリジン）。
ヘテロシクロアルキル基は、環上の任意の位置を介して連結され得る。例えば、アジリジンは、１－または２－アジリジンであり得、アゼチジンは、１－または２－アゼチジンであり得、ピロリジンは、１－、２－または３－ピロリジンであり得、ピペリジンは、１－、２－、３－または４－ピペリジンであり得、ピラゾリジンは、１－、２－、３－、または４－ピラゾリジンであり得、イミダゾリジンは、１－、２－、３－または４－イミダゾリジンであり得、ピペラジンは、１－、２－、３－または４－ピペラジンであり得、テトラヒドロフランは、１－または２－テトラヒドロフランであり得、オキサゾリジンは、２－、３－、４－または５－オキサゾリジンであり得、イソキサゾリジンは、２－、３－、４－または５－イソキサゾリジンであり得、チアゾリジンは、２－、３－、４－または５－チアゾリジンであり得、イソチアゾリジンは、２－、３－、４－または５－イソチアゾリジンであり得、モルホリンは、２－、３－または４－モルホリンであり得る。
ヘテロシクロアルキルが３～８環員及び１～３個のヘテロ原子を含む場合、代表的なメンバーには、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、オキサン、テトラヒドロチオフェン、チアン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサン及びジチアンが含まれるがこれらに限定されない。ヘテロシクロアルキルはまた、５～６環員及び１～２個のヘテロ原子を有する環を形成し得、代表的なメンバーは、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、及びモルホリンを含むがこれらに限定されない。
用語「ヒドラジニル」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、単結合、すなわち、－－Ｎ－－－－によって接続された２つのアミノ基を指す。通常、ヒドラジニル基は、安定性を付与するために少なくとも１つのＮＨ水素上の任意の置換を有する。
用語「ヒドロキサム酸」またはそのエステルは、本明細書で使用される場合、－－Ｃ（Ｏ）ＯＮ（Ｒ）Ｏ（Ｒ’）（Ｒ及びＲ’は、本明細書で定義されるとおりである）、または任意の対応するヒドロキサム酸塩を含む対応する「ヒドロキサメート」アニオンを指す。
用語「ヒドロキシ」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、ＯＨを指す。
用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、アルキル基を介して親分子部位に結合したヒドロキシ基を指す。「ヒドロキシアルキル」または「アルキルヒドロキシ」は、上で定義されるアルキル基であって、水素原子のうちの少なくとも１つがヒドロキシ基で置き換えられているものを指す。アルキル基に関して、ヒドロキシアルキルまたはアルキルヒドロキシ基は、任意の好適な数の炭素原子、例えば、Ｃ１－６を有し得る。例示的なＣ１－４ヒドロキシアルキル基には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル（ヒドロキシが１または２位である場合）、ヒドロキシプロピル（ヒドロキシが１、２または３位である場合）、ヒドロキシブチル（ヒドロキシが１、２、３または４位である場合）、１，２－ジヒドロキシエチルなどが含まれるがこれらに限定されない。
用語「イミノ」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、Ｃ＝ＮＲを指す。
用語「イミノヒドロキシ」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）及びそのＯ－エーテルＣ＝Ｎ－－ＯＲを指す。
用語「イソシアナト」は、－－ＮＣＯ基を指す。
用語「イソチオシアナト」は、－－ＮＣＳ基を指す。
語句「原子の線状鎖」は、炭素、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される原子の最も長い直鎖を指す。
用語「連結基」は、本明細書で使用される場合、本明細書に開示される化合物のピリミジンまたはピリドンコアを本明細書で定義される求電子性部位Ｅに接続させる機能をする任意の窒素含有有機断片を指す。例示的な連結基には、ピペラジン、アミノアルキル、アルキルまたはアリールベースのジアミン、アミノシクロアルキル、アミン含有スピロ環が含まれ、これらのいずれかは、本明細書で定義されるように任意に置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、連結基は、副次構造Ｌ－Ｑ－Ｌ’－Ｅ（Ｑは、単環式４～７員環または二環式、架橋、もしくは縮合、もしくはスピロ６～１１員環であり、これらのいずれかは、１つ以上の窒素原子を任意に含み、Ｅは、求電子性基であり、Ｌは、結合、Ｃ１－６アルキレン、－Ｏ－Ｃ０－５アルキレン、－Ｓ－Ｃ０－５アルキレン、または－ＮＨ－Ｃ０－５アルキレンであり、Ｃ２－６アルキレン、－Ｏ－Ｃ２－５アルキレン、－Ｓ－Ｃ２－５アルキレン、及びＮＨ－Ｃ２－５アルキレンの場合、アルキレン基のいずれかの１つの炭素原子は、Ｏ、Ｓ、またはＮＨで任意に置き換えられてもよく；ＱがＥに連結するための窒素を含む場合、Ｌ’は結合であり、そうでなければ、Ｌ’はＮＲである（Ｒは水素またはアルキルである））を含み得る。
用語「低級」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、１から６個まで（６個を含む）の炭素原子、または１～４個の炭素原子を含有することを意味する。
用語「メルカプチル」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、ＲＳ－－基（Ｒは、本明細書で定義されるとおりである）を指す。
用語「ニトロ」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、－－ＮＯ２を指す。
用語「オキシ」または「オキサ」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、－－Ｏ－－を指す。
用語「オキソ」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、＝Ｏを指す。
用語「パーハロアルコキシ」は、水素原子のすべてがハロゲン原子によって置き換えられているアルコキシ基を指す。
用語「パーハロアルキル」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、水素原子のすべてがハロゲン原子によって置き換えられているアルキル基を指す。
用語「ホスホアミド」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、リン酸基［（ＯＨ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ－－］（ヒドロキシル基の１つ以上は、窒素、アミノ、またはアミドによって置き換えられている）を指す。
用語「ホスホネート」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、式ＲＯＰ（ＯＲ’）（ＯＲ）Ｏ－－の基（Ｒ及びＲ’は、水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、それら自体が任意に置換されていてもよい）を指す。「ホスホネート」には、「ホスフェート［（ＯＨ）２Ｐ（Ｏ）Ｏ－－］及び塩を形成し得る関連するリン酸アニオンが含まれる。
用語「スルホネート」、「スルホン酸」、及び「スルホン」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、－ＳＯ３Ｈ基、及びスルホン酸が塩形成に使用される場合はそのアニオンまたはスルホン酸エステル（ＯＨがＯＲによって置き換えられており、Ｒが水素ではないが、それ以外は本明細書に定義されるとおりであり、典型的にはアルキルまたはアリールである）を指す。
用語「スルファニル」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、－－Ｓ－－を指す。
用語「スルフィニル」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、－－Ｓ（Ｏ）－－を指す。
用語「スルホニル」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、－－Ｓ（Ｏ）２－－を指す。
用語「Ｎ－スルホンアミド」は、ＲＳ（＝Ｏ）２ＮＲ’－－基（Ｒ及びＲ’は、本明細書で定義されるとおりである）を指す。
用語「Ｓ－スルホンアミド」は、－－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＲ’基（Ｒ及びＲ’は、本明細書で定義されるとおりである）を指す。
用語「チア」及び「チオ」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、－－Ｓ－－基またはエーテルであって、酸素が硫黄で置き換えられているものを指す。チオ基の酸化された誘導体、すなわち、スルフィニル及びスルホニルは、チア及びチオの定義に含まれる。
用語「チオール」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、－－ＳＨ基を指す。
用語「チオカルボニル」は、本明細書で使用される場合、単独の場合はチオホルミル－－Ｃ（＝Ｓ）Ｈを含み、組み合わせでは、－－Ｃ（＝Ｓ）－－基である。
用語「Ｎ－チオカルバミル」は、ＲＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ’－－基（Ｒ及びＲ’は、本明細書で定義されるとおりである）を指す。
用語「Ｏ－チオカルバミル」は、－－ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲＲ’基（Ｒ及びＲ’は、本明細書で定義されるとおりである）を指す。
用語「チオシアナト」は、－－ＣＮＳ基を指す。
用語「トリハロメタンスルホンアミド」は、Ｘ３ＣＳ（＝Ｏ）２ＮＲ－－基（Ｘは、ハロゲンであり、Ｒは、本明細書で定義されるとおりである）を指す。
用語「トリハロメタンスルホニル」は、Ｘ３ＣＳ（＝Ｏ）２－－基（Ｘは、ハロゲンである）を指す。
用語「トリハロメトキシ」は、Ｘ３ＣＯ－－基（Ｘは、ハロゲンである）を指す。
用語「三置換シリル」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、置換アミノの定義の下で本明細書で列挙される基でその３つの自由原子価で置換されたシリコーン基を指す。例には、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、トリフェニルシリルなどが含まれる。
本明細書における任意の定義は、複合構造基を記述するために任意の他の定義と組み合わせて使用され得る。慣例により、任意のそのような定義の末尾の要素は、親部位に結合するものである。例えば、複合基アルキルアミドは、アミド基を介して親分子に結合したアルキル基を表すであろう。また、アルコキシアルキルという用語は、アルキル基を介して親分子に結合したアルコキシ基を表すであろう。
基が「ヌル」と定義される場合、意味するものは、当該基が非存在であることを意味する。２つの他の基の間に生じる「ヌル」基はまた、隣接基の崩壊であると理解され得る。例えば、－－（ＣＨ２）ｘＧ１Ｇ２Ｇ３において、要素Ｇ２がヌルであった場合、当該基は、－－（ＣＨ２）ｘＧ１Ｇ３となるであろう。
用語「任意に置換された」は、先行する１つの基または複数の基が置換または非置換であり得ることを意味する。任意の置換を構成する基は、それら自体が任意に置換されていてもよい。例えば、アルキル基が任意の置換によって包含される場合、そのアルキル基自体がまた、任意に置換されていてもよい。置換される場合、「任意に置換された」基の置換基には、限定されないが、単独でまたは組み合わせて、以下の基または特定の指定された基のセットから独立して選択される１つ以上の置換基が含まれ得る：アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカノイル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、低級パーハロアルキル、パーハロアルコキシ、シクロアルキル、フェニル、アリール、アリールオキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、オキソ、アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、アルキルカルボニル、カルボキシエステル、カルボキサミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、パーハロアルキルチオ、アリールチオ、スルホネート、スルホン酸、三置換シリル、Ｎ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ピリジニル、チオフェン、フラニル、カルバメート、及び尿素。任意の置換の特定のサブセットには、限定されないが：（１）アルキル、ハロ、及びアルコキシ；（２）アルキル及びハロ；（３）アルキル及びアルコキシ；（４）アルキル、アリール、及びヘテロアリール；（５）ハロ及びアルコキシ；及び（６）ヒドロキシル、アルキル、ハロ、アルコキシ、及びシアノが含まれる。任意の置換がヘテロ原子－水素結合（－ＮＨ－、ＳＨ、ＯＨ）を含む場合、ヘテロ原子水素のさらなる任意の置換が企図され、限定されないが、アルキル、アシル、アルコキシメチル、アルコキシエチル、アリールスルホニル、アルキルスルホニルでの任意の置換が含まれ、これらのいずれかは、さらに任意に置換される。これらの任意の置換のサブセットは、例示にすぎないことが意図されており、上記の基の２～５、または２～１０、または２～２０種から最大で上記の基のすべての任意の組み合わせ及びそれらの間の副次的範囲が企図される。「任意に置換された」には、上で及び本開示全体を通して定義される化学的官能基のいずれかが含まれ得る。２つの任意の置換基は、互いに接続されて、０～３個のヘテロ原子からなる縮合５、６、または７員炭素環式または複素環式環を形成し、例えば、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成し得る。任意に置換された基は、非置換（例えば、－－ＣＨ２ＣＨ３）、完全置換（例えば、－－ＣＦ２ＣＦ３）、一置換（例えば、－－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）または、完全置換と一置換との間の任意のレベルでの置換（例えば、－－ＣＨ２ＣＦ３）であり得る。
様々な任意の置換は、同じである必要はなく、任意の置換基の任意の組み合わせが組み合わされ得る。例えば、炭素鎖は、アルキル基、ハロ基、及びアルコキシ基で置換されていてもよい。置換基が置換に関して制限を伴わずに記述される場合、置換形態及び非置換形態の両方が包含される。置換基が「置換された」ものとして制限される場合、置換形態が具体的に意図されている。また、特定の部位に対する任意の置換基の異なるセットが、必要に応じて定義され得る；これらの場合、任意の置換は、しばしば「で任意に置換された」という語句に続いて定義されるとおりである。
用語Ｒまたは用語Ｒ’（それ自体で及び数指定を伴わずに現れる）は、別途定義されない限り、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択される部位を指し、これらのいずれかは、任意に置換されていてもよい。それぞれのそのようなＲ及びＲ’基は、本明細書で定義されるように任意に置換されることが理解されるべきである。Ｒ及びＲ’の各出現は、独立であるものとして理解されるべきである。Ｒ基が数指定を有するかどうかにかかわらず、Ｒ、Ｒ’及びＲｎ（ｎ＝（１、２、３、．．．ｎ））を含むすべてのＲ基、すべての置換基、及びすべての用語は、他の基からの選択の観点から独立しているものとして理解されるべきである。任意の可変要素、置換基、または用語（例えば、アリール、複素環、Ｒなど）が、式または一般構造で複数回存在する場合、各存在におけるその定義は、すべての他の存在における定義とは独立である。当業者は、所定の基が親分子に結合され得、または記載されるいずれかの末端からの要素の鎖における位置を占有し得ることをさらに認識する。よって、ほんの一例として、非対称基、例えば、－－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－－は、炭素または窒素のいずれかで親部位に結合され得る。
非対称中心、軸非対称（非交差回転異性体）などは、本明細書に開示される様々な実施形態の化合物で存在し得る。そのようなキラリティーは、キラル炭素原子または関連軸の周りの置換基の構成に依存して、記号「Ｒ」または「Ｓ」によって指定され得る。実施形態は、ジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマー形態、ｄ－異性体及びｌ－異性体、ならびにそれらの混合物を含むすべての立体化学異性体形態を包含することが理解されるべきである。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含有する市販の出発物質から合成的に、またはエナンチオマー生成物の混合物の調製と、それに続く分離、例えば、ジアステレオマーの混合物への変換と、それに続く分離または再結晶化、クロマトグラフィー技術、キラルクロマトグラフィーカラムでのエナンチオマーの直接的分離、または当該技術分野で知られている任意の他の適切な方法によって調製され得る。特定の立体化学の出発化合物は、市販されており、または当該技術分野で知られている技術によって作製及び分割され得る。また、本明細書に開示される様々な実施形態の化合物は、幾何異性体として存在し得る。本明細書に開示される様々な実施形態には、すべてのｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、ｓｙｎ、ａｎｔｉ、逆（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）（Ｅ）、及び同（ｚｕｓａｍｍｅｎ）（Ｚ）異性体ならびにそれらの適切な混合物が含まれる。また、化合物は、ケト－エノール互変異性体を含む互変異性体として存在し得る；すべての互変異性体は、本明細書に開示される実施形態によって包含される。
また、本明細書に開示される様々な実施形態の化合物は、非溶媒和形態ならびに薬学的に許容可能な溶媒、例えば、水、エタノールなどを伴って溶媒和形態で存在し得る。通常、溶媒和形態は、本明細書に開示される様々な実施形態の目的のために非溶媒和形態と同等であるとみなされる。
用語「結合」は、２つの原子間、または結合によって接続される原子がより大きな副次構造の一部とみなされる場合は２つの部位間の共有結合を指す。結合は、別途特定されない限り、単結合、二重結合、または三重結合であり得る。分子の図における２つの原子間の破線は、その位置で追加の結合が存在し、または存在しない場合があることを示す。
１．化合物の塩
本明細書に開示される化合物は、酸付加塩を含む薬学的に許容可能な塩として存在し得る。好適な塩には、有機酸及び無機酸の両方を用いて形成されたものが含まれる。そのような酸付加塩は、通常は、薬学的に許容可能である。しかしながら、非薬学的に許容可能な塩の塩は、対象となる化合物の調製及び精製において実用的であり得る。塩基付加塩も形成され得、薬学的に許容可能であり得る。塩の調製及び選択のより完全な論述については、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ（Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ．Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，２００２）を参照されたい。本明細書に開示される化合物の各々、及び本明細書に示される化合物の各実施形態には、そのような化合物の薬学的に許容可能な塩が含まれることが理解される。
用語「薬学的に許容可能な塩」は、本明細書で使用される場合、水または油溶性または分散性であり、かつ本明細書で定義されるように薬学的に許容可能である本明細書に開示される化合物の塩または双性イオン性形態を表す。塩は、化合物の最終単離及び精製中にまたは別々に、遊離塩基の形態の適切な化合物を好適な酸と反応させることによって調製され得る。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、Ｌ－アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチシン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、ＤＬ－マンデル酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、Ｌ－酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラ－トルエンスルホン酸塩（ｐ－トシル酸塩）、及びウンデカン酸塩が含まれる。また、本明細書に開示される様々な実施形態の化合物における塩基性基は、メチル、エチル、プロピル、及びブチル塩化物、臭化物、及びヨウ化物；ジメチル、ジエチル、ジブチル、及びジアミルスルフェート；デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステリル塩化物、臭化物、及びヨウ化物；ならびにベンジル及びフェネチル臭化物で四級化されていてもよい。薬学的に許容可能な付加塩を形成するために用いられ得る酸の例には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸、ならびに有機酸、例えば、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸が含まれる。塩はまた、化合物とアルカリ金属またはアルカリ土類イオンとの配位によって形成され得る。よって、本明細書に開示される様々な実施形態は、本明細書に開示される化合物のナトリウム、カリウム、マグネシウム、及びカルシウム塩などを企図する。
塩基付加塩は、化合物の最終単離及び精製中に、カルボキシル基を好適な塩基、例えば、金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩とまたはアンモニアもしくは有機第１級、第２級、もしくは第３級アミンと反応させることによって調製され得る。薬学的に許容可能な塩のカチオンには、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアルミニウム、ならびに非毒性第４級アミンカチオン、例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルフェネチルアミン、１－エフェナミン、及びＮ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミンが含まれる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、及びピペラジンが含まれる。
Ｃ．処置に関連する定義
用語「疾患」は、本明細書で使用される場合、用語「障害」及び「病態」（医学的病態のように）と通常は同義であることが意図されており、また、それと互換的に使用される（すべてが正常な機能を損なう身体またはその部分の１つの異常な状態を反映し、典型的には兆候及び症状を区別することによって明らかにされるという点で）。
本明細書で使用される場合、用語「がん」は、白血病、リンパ腫、がん及び肉腫を含む、哺乳動物（例えば、限定されないが、ヒト）に見られるがん、新生物または悪性腫瘍のすべてのタイプを指す。本明細書で提供される化合物または方法で処置され得る例示的ながんには、甲状腺、内分泌系、脳、乳房、子宮頸部、結腸、頭頚部、肝臓、腎臓、肺、非小細胞肺、黒色腫、中皮腫、卵巣、肉腫、胃、子宮、髄芽腫、大腸がん、膵臓がんのがんが含まれる。追加の例には、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽腫、神経膠腫、多形性膠芽腫、卵巣がん、横紋筋肉腫、原発性血小板増加症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、がん、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルチノイド、膀胱がん、前がん性皮膚病変、精巣がん、リンパ腫、甲状腺がん、神経芽腫、食道がん、尿生殖路がん、悪性高カルシウム血症、子宮内膜がん、副腎皮質がん、膵内分泌腺または膵外分泌腺の新生物、甲状腺髄様がん、甲状腺髄様がん腫、黒色腫、大腸がん、甲状腺乳頭がん、肝細胞がん、または前立腺がんが含まれる。
用語「白血病」は、造血器官の進行性の悪性疾患を広く指し、通常は、血液及び骨髄における白血球及びそれらの前駆体の歪められた増殖及び発達によって特性化される。白血病は通常、（１）急性または慢性の疾患の継続期間及び特徴；（２）関与する細胞のタイプ；骨髄（骨髄性）、リンパ（リンパ行性）、または単球性；及び（３）血液における異常な細胞数の増加または非増加－白血性または非白血性（亜白血性）に基づいて臨床的に分類される。本明細書で提供される化合物または方法で処置され得る例示的な白血病には、例えば、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、非白血性白血病、白血球血症性白血病、好塩基性白血病、芽細胞性白血病、ウシ白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚白血病、胚性白血病、好酸性白血病、グロス白血病、有毛細胞白血病、血芽球性白血病、血球芽細胞性白血病、組織球性白血病、幹細胞白血病、急性単球性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、リンパ行性白血病、リンパ白血病、リンパ肉腫細胞白血病、肥満細胞白血病、巨核球白血病、小骨髄芽球性白血病、単球性白血病、骨髄芽球性白血病、骨髄性白血病、骨髄顆粒球性白血病、骨髄単球性白血病、ネーゲリ白血病、形質細胞白血病、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、前骨髄球性白血病、リーダー細胞白血病、シリング白血病、幹細胞白血病、亜白血性白血病、または未分化細胞白血病が含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「リンパ腫」は、造血及びリンパ組織に影響を及ぼすがんの群を指す。それは、リンパ節、脾臓、胸腺、及び骨髄で主にみられる血液細胞であるリンパ球で始まる。リンパ腫の２つの主要なタイプは、非ホジキンリンパ腫及びホジキン病である。ホジキン病は、すべての診断されたリンパ腫のおよそ１５％を占める。これは、リード・スタンバーグ悪性Ｂリンパ球に関連するがんである。非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）は、がんが成長する速度及び関与する細胞のタイプに基づいて分類され得る。ＮＨＬの進行性（高悪性）及び無痛性（低悪性）タイプが存在する。関与する細胞のタイプに基づいて、Ｂ細胞及びＴ細胞ＮＨＬが存在する。本明細書で提供される化合物または方法で処置され得る例示的なＢ細胞リンパ腫には、小リンパ球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、節外性（ＭＡＬＴ）リンパ腫、節性（単球様Ｂ細胞）リンパ腫、脾臓リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、または前駆体Ｂリンパ芽球性リンパ腫が含まれるがこれらに限定されない。本明細書で提供される化合物または方法で処置され得る例示的なＴ細胞リンパ腫には、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、菌状息肉腫、及び前駆体Ｔリンパ芽球性リンパ腫が含まれるがこれらに限定されない。
用語「肉腫」は通常、胚結合組織のような物質から構成され、通常は線維状または均質物質に埋め込まれた緊密に詰め込まれた細胞から構成される腫瘍を指す。本明細書で提供される化合物または方法で処置され得る肉腫には、軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、アベメシー肉腫、脂肪肉腫（ａｄｉｐｏｓｅ ｓａｒｃｏｍａ）、脂肪肉腫（ｌｉｐｏｓａｒｃｏｍａ）、胞巣状軟部肉腫、エナメル芽細胞肉腫、ブドウ状肉腫、緑色腫肉腫、絨毛がん、胚性肉腫、ウィリムス腫瘍肉腫、子宮内膜肉腫、間質肉腫、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、線維芽細胞肉腫、巨細胞肉腫、顆粒球肉腫、ホジキン肉腫、特発性多発性色素性出血性肉腫、Ｂ細胞の免疫芽球性肉腫、リンパ腫、Ｔ細胞の免疫芽球性肉腫、イエンセン肉腫、カポジ肉腫、クッパー細胞肉腫、血管肉腫、白血肉腫、悪性間葉腫肉腫、傍骨性肉腫、網赤血球肉腫、ラウス肉腫、漿液嚢胞性肉腫、滑膜肉腫、または毛細血管拡張性肉腫が含まれる。
用語「黒色腫」は、皮膚及び他の器官のメラノサイト系から生じる腫瘍を意味するものとして受け取られる。本明細書で提供される化合物または方法で処置され得る黒色腫には、例えば、末端黒子型黒色腫、メラニン欠乏性黒色腫、良性若年性黒色腫、クラウドマン黒色腫、Ｓ９１黒色腫、ハーディング・パッセー黒色腫、若年性黒色腫、悪性黒子型黒色腫、悪性黒色腫、結節型黒色腫、爪下黒色腫、または表在拡大型黒色腫が含まれる。
用語「がん」は、周囲組織に浸潤し、転移を生じさせる傾向がある上皮細胞から構成される悪性の新たな成長を指す。本明細書で提供される化合物または方法で処置され得る例示的ながんには、例えば、甲状腺髄様がん、家族性甲状腺髄様がん、腺房がん、腺房細胞がん、腺嚢胞がん、腺様嚢胞がん、腺腫様がん、副腎皮質がん、肺胞がん、肺胞細胞がん、基底細胞がん（ｂａｓａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、基底細胞がん（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｂａｓｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、類基底細胞がん、基底有棘細胞がん、気管支肺胞上皮がん、気管支がん、気管支原性がん、大脳様がん、胆管細胞がん、絨毛膜がん、膠様がん、面疱がん、子宮体がん、篩状がん、鎧状がん、皮膚がん、円柱状がん、円柱状細胞がん、腺管がん、硬性がん、胚性がん、脳様がん、類表皮がん、腺様上皮がん、外方増殖性がん、潰瘍性がん、線維性がん、膠状がん、膠様がん、巨細胞がん、巨大細胞様がん、腺がん、顆粒膜細胞がん、毛母がん、血液様がん、肝細胞がん、ヒュルトレ細胞がん、硝子質がん、副腎様がん、小児胚性がん、上皮内がん（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ ｓｉｔｕ）、表皮内がん、上皮内がん（ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、クロムペッカーがん、クルチツキー細胞がん、大細胞がん、水晶体がん（ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、水晶体がん（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒｅ）、脂肪腫性がん、リンパ上皮がん、髄様がん（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｅｄｕｌｌａｒｅ）、髄様がん（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、黒色がん、軟性がん、粘液性がん、粘液がん、粘液細胞がん、粘膜表皮がん、粘膜がん（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｕｃｏｓｕｍ）、粘膜がん（ｍｕｃｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、粘液腫様がん、鼻咽腔がん、燕麦細胞がん、骨化性がん、骨様がん、乳頭がん、門脈周囲がん、前浸潤がん、有棘細胞がん、髄質様がん、腎臓の腎細胞がん、予備細胞がん、肉腫様がん、シュナイダーがん、スキルスがん、陰嚢がん、印環細胞がん、単純がん、小細胞がん、ソラノイドがん、球状細胞がん、紡錘細胞がん、海綿状がん、扁平上皮がん、扁平上皮細胞がん、弦状がん、血管拡張性がん、毛細血管拡張性がん、移行細胞がん、結節性がん、結節状がん、疣状がん、または絨毛がんが含まれる。
「Ｒａｓ関連がん」（本明細書で「Ｒａｓに関係するがん」とも称される）は、異常なＲａｓ活性またはシグナル伝達によって引き起こされるがんを指す。「異常なＫ－Ｒａｓ活性に関連するがん」（本明細書で「Ｋ－Ｒａｓに関係するがん」とも称される）は、異常なＫ－Ｒａｓ活性またはシグナル伝達（例えば、変異体Ｋ－Ｒａｓ）によって引き起こされるがんである。Ｋ－Ｒａｓに関係するがんには、肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、白血病、膵臓がん、結腸がん、大腸がんが含まれ得る。Ｒａｓ、Ｋ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、Ｎ－Ｒａｓ、変異体Ｋ－Ｒａｓ（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ変異体を含む）、変異体Ｎ－Ｒａｓ、及び変異体Ｈ－Ｒａｓのうちの１つ以上の異常な活性に関連する他のがんは、当該技術分野でよく知られており（Ｎ－Ｒａｓ及びＨ－Ｒａｓの両方におけるＧ１２Ｃを含む）、そのようながんを決定することは、当該技術分野の技術の範囲内である。
用語「Ｒａｓ阻害剤を投与する（投与すること）」は、１つ以上のＲａｓタンパク質の活性またはレベル（例えば、量）またはシグナル伝達経路のレベルを阻害する化合物（例えば、Ｒａｓ阻害剤、Ｋ－Ｒａｓ阻害剤、Ｎ－Ｒａｓ阻害剤、Ｈ－Ｒａｓ阻害剤、変異体Ｋ－Ｒａｓ阻害剤、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ阻害剤、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ阻害剤、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ阻害剤、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ阻害剤）を対象に投与することを意味する。投与には、メカニズムによって限定されないが、Ｒａｓ阻害剤が１つ以上のＲａｓタンパク質の１つ以上の活性を減少させるのにまたはＲａｓ阻害剤が疾患（例えば、Ｒａｓ阻害剤が細胞周期を停止させ、細胞周期を減速させ、ＤＮＡ複製を減少させ、細胞複製を減少させ、細胞成長を減少させ、転移を減少させ、または細胞死を引き起こし得るがん）の１つ以上の症状を減少させるのに十分な時間を与えることが含まれ得る。用語「Ｋ－Ｒａｓ阻害剤を投与する（投与すること）」は、１つ以上のＫ－Ｒａｓタンパク質（Ｋ－Ｒａｓ、変異体Ｋ－Ｒａｓ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ）の活性またはレベル（例えば、量）またはシグナル伝達経路のレベルを阻害する化合物を投与することを意味する。実施形態では、投与することは、記述された活性剤以外の任意の活性剤の投与を含まない。
疾患（例えば、Ｒａｓ（例えば、ヒトＫ－ＲａｓまたはヒトＨ－Ｒａｓ）活性、タンパク質関連疾患、異常なＲａｓ活性に関連するがん、Ｋ－Ｒａｓ関連がん、変異体Ｋ－Ｒａｓ関連がん、活性化Ｋ－Ｒａｓ関連がん、Ｋ－ＲａｓＧ１２Ｃ関連がん、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ関連がん、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ関連がん、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ関連がん、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ関連がん）に関連する物質または物質活性または機能の文脈における用語「関連した」または「に関連した」は、疾患（例えば、がん）が（全体的にまたは部分的に）物質または物質活性または機能によって引き起こされること、または疾患の症状が（全体的にまたは部分的に）物質または物質活性または機能によって引き起こされることを意味する。例えば、異常なＲａｓ活性または機能に関連するがんは、異常なＲａｓ活性または機能（例えば、酵素活性、タンパク質－タンパク質結合、シグナル伝達経路）に（全体的にまたは部分的に）起因するがんまたは疾患の特定の症状が異常なＲａｓ活性または機能によって（全体的にまたは部分的に）引き起こされるがんであり得る。本明細書で使用される場合、疾患と関連があるものとして記載されるものは、原因物質の場合、疾患の処置のための標的であり得る。例えば、異常なＲａｓ活性または機能に関連するがんまたはＲａｓ関連がんは、増加したＲａｓ活性または機能（例えば、シグナル伝達経路活性）ががんを引き起こす例において、Ｒａｓ調節剤またはＲａｓ阻害剤で処置され得る。例えば、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃに関連するがんは、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃを有する対象が、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃを有しない対象と比較して高い発症リスクにあるがんであり得る。例えば、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖに関連するがんは、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖを有する対象が、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖを有しない対象と比較して高い発症リスクにあるがんであり得る。
用語「Ｒａｓ」は、ヒトＲａｓ ＧＴＰアーゼタンパク質のファミリー（例えば、Ｋ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、Ｎ－Ｒａｓ）の１つ以上を指す。用語「Ｋ－Ｒａｓ」は、ヒトＫ－Ｒａｓ（例えば、ヒトＫ－Ｒａｓ４Ａ（ＮＰ＿２０３５２４．１）、ヒトＫ－Ｒａｓ４Ｂ（ＮＰ＿００４９７６．２）、またはその両方Ｋ－Ｒａｓ４Ａ及びＫ－Ｒａｓ４Ｂ）のヌクレオチド配列またはタンパク質を指す。用語「Ｋ－Ｒａｓ」には、ヌクレオチド配列またはタンパク質の野生型形態ならびにその任意の変異体の両方が含まれる。いくつかの実施形態では、「Ｋ－Ｒａｓ」は、野生型Ｋ－Ｒａｓである。いくつかの実施形態では、「Ｋ－Ｒａｓ」は、１つ以上の変異体形態である。用語「Ｋ－Ｒａｓ」ＸＹＺは、変異体Ｋ－Ｒａｓのヌクレオチド配列またはタンパク質であって、野生型においてＸアミノ酸を有するＫ－ＲａｓのＹ番目のアミノ酸が、代わりに変異体においてＺアミノ酸を有するものを指す（例えば、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃは、野生型タンパク質ではＧを有するが、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質ではＣを有する）。いくつかの実施形態では、Ｋ－Ｒａｓは、Ｋ－Ｒａｓ４Ａ及びＫ－Ｒａｓ４Ｂを指す。いくつかの実施形態では、Ｋ－Ｒａｓは、Ｋ－Ｒａｓ４Ａを指す。いくつかの実施形態では、Ｋ－Ｒａｓは、Ｋ－Ｒａｓ４Ｂ（例えば、ＮＭ＿００４９８５．４またはＮＰ＿００４９７６．２）を指す。いくつかの実施形態では、Ｋ－Ｒａｓは、以下のアミノ酸配列を含む（例えば、からなる）、または１つ以上の変異（例えば、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、またはＧ１３Ｃ）を有する以下の配列を含むタンパク質を指す：
ＭＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＧＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬＩＱＮＨＦＶＤＥＹＤＰＴＩＥＤＳＹＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴＣＬＬＤＩＬＤＴＡＧＱＥＥＹＳＡＭＲＤＱＹＭＲＴＧＥＧＦＬＣＶＦＡＩＮＮＴＫＳＦＥＤＩＨＨＹＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＥＤＶＰＭＶＬＶＧＮＫＣＤＬＰＳＲＴＶＤＴＫＱＡＱＤＬＡＲＳＹＧＩＰＦＩＥＴＳＡＫＴＲＱＧＶＤＤＡＦＹＴＬＶＲＥＩＲＫＨＫＥＫ（配列番号１）
いくつかの実施形態では、Ｋ－Ｒａｓは、以下のアミノ酸配列を含む（例えば、からなる）、または１つ以上の変異（例えば、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、またはＧ１３Ｃ）を有する以下の配列を含む（例えば、からなる）タンパク質を指す：
ＭＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡＧＧＶＧＫＳＡＬＴＩＱＬＩＱＮＨＦＶＤＥＹＤＰＴＩＥＤＳＹＲＫＱＶＶＩＤＧＥＴＣＬＬＤＩＬＤＴＡＧＱＥＥＹＳＡＭＲＤＱＹＭＲＴＧＥＧＦＬＣＶＦＡＩＮＮＴＫＳＦＥＤＩＨＨＹＲＥＱＩＫＲＶＫＤＳＥＤＶＰＭＶＬＶＧＮＫＣＤＬＰＳＲＴＶＤＴＫＱＡＱＤＬＡＲＳＹＧＩＰＦＩＥＴＳＡＫＴＲＱＧＶＤＤＡＦＹＴＬＶＲＥＩＲＫＨＫＥＫＭＳＫＤＧＫＫＫＫＫＫＳＫＴＫＣＶＩＭ（配列番号２）
１ ｍｔｅｙｋｌｖｖｖｇ ａｇｇｖｇｋｓａｌｔ ｉｑｌｉｑｎｈｆｖｄ ｅｙｄｐｔｉｅｄｓｙ ｒｋｑｖｖｉｄｇｅｔ ｃｌｌｄｉｌｄｔａｇ ６１ ｑｅｅｙｓａｍｒｄｑ ｙｍｒｔｇｅｇｆｌｃ ｖｆａｉｎｎｔｋｓｆ ｅｄｉｈｈｙｒｅｑｉ ｋｒｖｋｄｓｅｄｖｐ ｍｖｌｖｇｎｋｃｄｌ １２１ ｐｓｒｔｖｄｔｋｑａ ｑｄｌａｒｓｙｇｉｐ ｆｉｅｔｓａｋｔｒｑ ｇｖｄｄａｆｙｔｌｖ ｒｅｉｒｋｈｋｅｋｍ ｓｋｄｇｋｋｋｋｋｋ １８１ ｓｋｔｋｃｖｉｍ（配列番号３）
用語「併用療法」は、本開示に記載の治療的病態または障害を処置するための２つ以上の治療剤の投与を意味する。そのような投与は、例えば、活性成分の固定比を有する単一のカプセルでのまたは各活性成分のための複数の別個のカプセルでの実質的に同時の様式でのこれらの治療剤の共投与を包含する。また、そのような投与はまた、逐次的様式での各タイプの治療剤の使用を包含する。いずれの場合においても、処置レジメンは、本明細書に記載の病態または障害を処置する際に薬物の組み合わせの有益な効果を提供する。
「Ｋ－ＲＡＳ阻害剤」は、以下に一般的に記載されるＫ－ＲＡＳアッセイにおいて測定される場合、約１００ｍＭ以下、より典型的には約５０ｍＭ以下のＫ－ＲＡＳ活性に関してＩＣ５０を示す化合物を指すように本明細書において使用される。「ＩＣ５０」は、酵素（例えば、Ｋ－ＲＡＳ）の活性を最大半量レベルまで減少させる阻害剤のその濃度である。本明細書に開示される様々な実施形態の化合物は、発がん性変異体Ｋ－ＲＡＳアイソフォームに対して阻害を示すことが発見された。いくつかの実施形態では、化合物は、約１０ｍＭ以下の発がん性変異体Ｋ－ＲＡＳに関するＩＣ５０を示し；さらなる実施形態では、化合物は、約５ｍＭ以下のＫ－ＲＡＳに関するＩＣ５０を示し；またさらなる実施形態では、化合物は、本明細書に記載のＫ－ＲＡＳアッセイにおいて測定した場合、約１ｍＭ以下のＫ－ＲＡＳに関するＩＣ５０を示す。またさらなる実施形態では、化合物は、約２００ｎＭ以下のＫ－ＲＡＳに関するＩＣ５０を示す。理論に縛られることなく、いくつかの実施形態では、Ｋ－ＲＡＳ阻害剤は、Ｇ１２Ｃ変異部位でのシステインに対する共有結合形成による不可逆的阻害剤である。
語句「治療的に有効な」は、疾患または障害の処置において使用される活性成分の量を限定することが意図されている。この量は、疾患または障害を軽減するまたは排除する目的を達成する。
本明細書で使用される場合、対象の「処置」に対する言及は、予防を含むことが意図されている。用語「対象」は、ヒトを含むすべての哺乳動物を意味する。対象の例には、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、及びウサギが含まれる。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。
用語「プロドラッグ」は、ｉｎ ｖｉｖｏで化学的反応を介してｉｎ ｖｉｖｏで活性となり、それにより活性化合物を放出する化合物を指す。本明細書に開示される化合物は、Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ ａｎｄ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ｔｅｓｔａ，Ｂｅｒｎａｒｄ ａｎｄ Ｍａｙｅｒ，Ｊｏａｃｈｉｍ Ｍ．Ｗｉｌｅｙ－ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ ２００３）に記載されているように、プロドラッグとして存在するように修飾され得る。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学的変化を受けて活性化合物を提供する化合物の構造的に修飾された形態である。また、プロドラッグは、ｅｘ ｖｉｖｏ環境で化学的または生化学的方法によって活性化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学的試薬を有する経皮パッチリザーバ内に配置された場合に化合物に徐々に変換され得る。プロドラッグは、場合によっては、それらが活性化合物、すなわち親薬物よりも投与しやすい場合があるので、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能となり得る一方で、親薬物は、そうではない。プロドラッグはまた、親薬物よりも薬学的組成物において改善された溶解性を有し得る。プロドラッグの加水分解的切断または酸化的活性化に依存するものなどの多様なプロドラッグ誘導体が当該技術分野で知られている。プロドラッグの限定されない例は、エステル（「プロドラッグ」）として投与され、次いで活性実体としてカルボン酸に代謝的に加水分解される化合物である。追加の例には、化合物のペプチジル誘導体が含まれる。用語「治療的に許容可能なプロドラッグ」は、それらのプロドラッグまたは双性イオンであって、過度の毒性、刺激、及びアレルギー反応を伴わずに対象の組織と接触させて使用するのに好適であり、合理的な利益／リスク比に見合い、それらの意図された使用のために有効であるものを指す。
ＩＩＩ．化合物の実施形態
Ａ．属Ｉ－一般
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物：
（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐＣＲ３Ｒ４、ＮＲ５、またはＣ（Ｏ）であり、ｐは、０～２の整数であり；
ｊは、０～２の整数であり；
Ｚ１及びＺ２は、独立して、ＣＲ６またはＮであり、但し、Ｚ１またはＺ２のうちの少なくとも１つは、ＣＲ６であり、Ｒ６は、Ｌ１に結合されており；
Ｌ１は、少なくとも１つの窒素原子を含む連結基であり；
Ｅは、求電子性部位であり、Ｅは、少なくとも１つの窒素原子を介してＬ１に結合されており；
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、及びアリールチオからなる群から独立して選択される任意の置換であり、但し、
少なくとも１つのＲ１は、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、またはヘテロアリールであり、これらのいずれかは、任意に置換されており；
ｎは、１～３の整数であり；
Ｒ２は、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
ｍは、０～６の整数であり；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアキル、シアノ、ハロ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルからなる群から選択され、Ｌ１に結合されている）
が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｏである。
先行実施形態の１つ以上では、ｊは、１である。
先行実施形態の１つ以上では、ｍは、０である。先行実施形態の１つ以上では、ｍは、１である。
先行実施形態の１つ以上では、Ｚ１は、ＣＲ６であり、Ｒ６は、Ｌ１に結合されている。
先行実施形態の１つ以上では、Ｚ２は、Ｎである。
先行実施形態の１つ以上では、Ｌ１は、
（式中、ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、及びシアノメチルから選択される）
である。
先行実施形態の１つ以上では、Ｅは、任意の置換Ｒを有するアクリルイル基：
（式中、Ｒは、フッ素、メチル、及び－ＣＨ２ＮＲａＲｂからなる群から選択され、Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素またはアルキルから選択され；またはＲａ及びＲｂは、組み合わさってＣ２－Ｃ６窒素含有複素環を形成する）
である。
Ｂ．属ＩＩ－一般ピリミドン
いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物：
（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐＣＲ３Ｒ４、ＮＲ５、またはＣ（Ｏ）であり、ｐは、０～２の整数であり；
ｊは、０～２の整数であり；
Ｌ１は、少なくとも１つの窒素原子を含む連結基であり；
Ｅは、求電子性部位であり、Ｅは、少なくとも１つの窒素原子を介してＬ１に結合されており；
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から選択される任意の置換であり；
ｎは、０～２の整数であり；
Ｒ２は、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
ｍは、０～６の整数であり；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されている）
が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｏである。
先行実施形態の１つ以上では、ｊは、１である。
先行実施形態の１つ以上では、ｍは、０である。先行実施形態の１つ以上では、ｍは、１である。
先行実施形態の１つ以上では、Ｌ１は、
（式中、ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、及びシアノメチルから選択される）
である。
先行実施形態の１つ以上では、Ｅは、任意の置換Ｒを有するアクリルイル基：
（式中、Ｒは、フッ素、メチル、及び－ＣＨ２ＮＲａＲｂからなる群から選択され、Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素またはアルキルから選択され；またはＲａ及びＲｂは、組み合わさってＣ２－Ｃ６窒素含有複素環を形成する）
である。
先行実施形態の１つ以上では、Ａｒは、軸非対称を生成する。
先行実施形態の１つ以上では、化合物は、単一の回転異性体である。
先行実施形態の１つ以上では、Ａｒは、
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、さらなる縮合環は、任意に置換されている）
である。
Ｃ．属ＩＩＩ－ピリミドン非置換環縮合
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物：
（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐＣＲ３Ｒ４、ＮＲ５、またはＣ（Ｏ）であり、ｐは、０～２の整数であり；
Ｌ１は、少なくとも１つの窒素原子を含む連結基であり；
Ｅは、求電子性部位であり、Ｅは、少なくとも１つの窒素原子を介してＬ１に結合されており；
各Ｒ１は、水素、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
ｎは、０～２の整数であり；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されている）
が提供される。
先行実施形態の１つ以上では、Ｘは、Ｏである。
先行実施形態の１つ以上では、Ｌ１は、
（式中、ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル及びシアノメチルから選択される）
である。
先行実施形態の１つ以上では、Ｅは、任意の置換Ｒを有するアクリルイル基：
（式中、Ｒは、フッ素、メチル、及び－ＣＨ２ＮＲａＲｂからなる群から選択され、Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素またはアルキルから選択され；またはＲａ及びＲｂは、組み合わさってＣ２－Ｃ６窒素含有複素環を形成する）
である。
先行実施形態の１つ以上では、任意の置換は、一フッ素化を含む。
先行実施形態の１つ以上では、Ａｒは、軸非対称を生成する。
先行実施形態の１つ以上では、化合物は、単一の回転異性体である。
先行実施形態の１つ以上では、Ａｒは、
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、さらなる縮合環は、任意に置換されている）
である。
Ｄ．属ＩＶ－ピリミドン非置換モルホリン環縮合
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物：
（式中、
Ｌ１は、少なくとも１つの窒素原子を含む連結基であり；
Ｅは、求電子性部位であり、Ｅは、少なくとも１つの窒素原子を介してＬ１に結合されており；
各Ｒ１は、水素、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
ｎは、０～２の整数であり；
Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されている）
が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、
（式中、ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、及びシアノメチルから選択される）
である。
先行実施形態の１つ以上では、Ｅは、任意の置換Ｒを有するアクリルイル基：
（式中、Ｒは、フッ素、メチル、及び－ＣＨ２ＮＲａＲｂからなる群から選択され、Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素またはアルキルから選択され；またはＲａ及びＲｂは、組み合わさってＣ２－Ｃ６窒素含有複素環を形成する）
である。
先行実施形態の１つ以上では、任意の置換は、一フッ素化を含む。
先行実施形態の１つ以上では、Ａｒは、軸非対称を生成する。
先行実施形態の１つ以上では、化合物は、単一の回転異性体である。
先行実施形態の１つ以上では、Ａｒは、
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、さらなる縮合環は、任意に置換されている）
である。
Ｅ．属Ｖ－ピリミドン置換モルホリン環縮合
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物：
（式中、
Ｌ１は、少なくとも１つの窒素原子を含む連結基であり；
Ｅは、求電子性部位であり、Ｅは、少なくとも１つの窒素原子を介してＬ１に結合されており；
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
ｎは、０～２の整数であり；
ｃは、０～４の整数であり；
Ａは、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ－アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、アルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されている）
が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、
（式中、ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル及びシアノメチルから選択される）
である。
先行実施形態の１つ以上では、Ｅは、任意の置換Ｒを有するアクリルイル基：
（式中、Ｒは、フッ素、メチル、及び－ＣＨ２ＮＲａＲｂからなる群から選択され、Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素またはアルキルから選択され；またはＲａ及びＲｂは、組み合わさってＣ２－Ｃ６窒素含有複素環を形成する）
である。
先行実施形態の１つ以上では、任意の置換は、一フッ素化を含む。
先行実施形態の１つ以上では、Ａｒは、軸非対称を生成する。
先行実施形態の１つ以上では、化合物は、単一の回転異性体である。
先行実施形態の１つ以上では、Ａｒは、
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、さらなる縮合環は、任意に置換されている）
である。
Ｆ．属ＶＩ－ピリミドンアクリレート官能化
いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物：
（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐＣＲ３Ｒ４、ＮＲ５、またはＣ（Ｏ）であり、ｐは、０～２の整数であり；
ｊは、０～２の整数であり；
Ｌ１は、少なくとも１つの窒素原子を含む連結基であり；
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
ｎは、０～２の整数であり；
Ｒ２は、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
ｍは、０～６の整数であり；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
Ｒ８は、フッ素、メチル、及び－ＣＨ２ＮＲａＲｂからなる群から選択され、Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素またはアルキルから選択され；またはＲａ及びＲｂは、組み合わさってＣ２－Ｃ６窒素含有複素環を形成し；
Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されている）
が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｏである。
先行実施形態の１つ以上では、ｊは、１である。
先行実施形態の１つ以上では、ｍは、０である。先行実施形態の１つ以上では、ｍは、１である。
先行実施形態の１つ以上では、Ｌ１は、
（式中、ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル及びシアノメチルから選択される）
である。
先行実施形態の１つ以上では、Ａｒは、軸非対称を生成する。
先行実施形態の１つ以上では、化合物は、単一の回転異性体である。
先行実施形態の１つ以上では、Ａｒは、
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、さらなる縮合環は、任意に置換されている）
である。
Ｇ．属ＶＩＩ－ピリミドン非置換モルホリンアクリレート官能化
いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物：
（式中、
Ｌ１は、少なくとも１つの窒素原子を含む連結基であり；
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
ｎは、０～２の整数であり；
Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されている）
が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、
（式中、ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル及びシアノメチルから選択される）
である。
先行実施形態の１つ以上では、Ａｒは、軸非対称を生成する。
先行実施形態の１つ以上では、化合物は、単一の回転異性体である。
先行実施形態の１つ以上では、Ａｒは、
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、さらなる縮合環は、任意に置換されている）
である。
Ｈ．属ＶＩＩＩ－ピリミドン置換モルホリンアクリレート官能化
いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
（式中、
Ｌ１は、少なくとも１つの窒素原子を含む連結基であり；
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
ｎは、０～２の整数であり；
ｃは、０～４の整数であり；
Ａは、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ－アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、アルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されている）
が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、
（式中、ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル及びシアノメチルから選択される）
である。
先行実施形態の１つ以上では、Ａｒは、軸非対称を生成する。
先行実施形態の１つ以上では、化合物は、単一の回転異性体である。
先行実施形態の１つ以上では、Ａｒは、
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、さらなる縮合環は、任意に置換されている）
である。
Ｉ．属ＩＸ－ピリミドン複素環リンカーアクリレート官能化
いくつかの実施形態では、式（ＩＸ）の化合物：
（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐＣＲ３Ｒ４、ＮＲ５、またはＣ（Ｏ）であり、ｐは、０～２の整数であり；
ｊは、０～２の整数であり；
Ｇは、Ｎ、ＣＨ、及び
からなる群から選択され；
Ｇ１及びＧ２は、独立して、（ＣＨ２）ｑであり、ｑは、１または２であり；
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されており；
ｎは、０～２の整数であり；
Ｒ２は、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
ｍは、０～６の整数であり；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル及びシアノメチルから選択され；
Ｇに連結されたアクリルイル部位は、任意に置換されている）
が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｏである。
先行実施形態の１つ以上では、ｊは、１である。
９先行実施形態の１つ以上では、ｍは、０である。先行実施形態の１つ以上では、ｍは、１である。
先行実施形態の１つ以上では、Ａｒは、軸非対称を生成する。
先行実施形態の１つ以上では、化合物は、単一の回転異性体である。
先行実施形態の１つ以上では、Ａｒは、
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、さらなる縮合環は、任意に置換されている）
である。
Ｊ．属Ｘ－ピリミドンモルホリン縮合複素環リンカーアクリレート官能化
いくつかの実施形態では、式（Ｘ）の化合物：
（式中、
Ｇは、Ｎ、ＣＨ、及び
からなる群から選択され；
Ｇ１及びＧ２は、独立して、（ＣＨ２）ｑであり、ｑは、１または２であり；
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されており；
ｎは、０～２の整数であり；
Ｒ２は、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
ｍは、０～４の整数であり；
ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、及びシアノメチルから選択され；
Ｇに連結されたアクリルイル部位は、任意に置換されている）
が提供される。
いくつかの実施形態では、ｍは、０である。いくつかの実施形態では、ｍは、１である。
先行実施形態の１つ以上では、Ａｒは、軸非対称を生成する。
先行実施形態の１つ以上では、化合物は、単一の回転異性体である。
先行実施形態の１つ以上では、Ａｒは、
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、さらなる縮合環は、任意に置換されている）
である。
Ｋ．属ＸＩ－ピリミドン置換モルホリン複素環リンカーアクリレート官能化
いくつかの実施形態では、式（ＸＩ）の化合物：
（式中、
Ｇは、Ｎ、ＣＨ、及び
からなる群から選択され；
Ｇ１及びＧ２は、独立して、（ＣＨ２）ｑであり、ｑは、１または２であり；
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
ｎは、０～２の整数であり；
Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されており；
ｃは、０～４の整数であり；
Ａは、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ－アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、アルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、及びシアノメチルから選択され；
Ｇに連結されたアクリルイル部位は、任意に置換されている）
が提供される。
いくつかの実施形態では、Ａｒは、軸非対称を生成する。
先行実施形態の１つ以上では、化合物は、単一の回転異性体である。
先行実施形態の１つ以上では、Ａｒは、
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、さらなる縮合環は、任意に置換されている）
である。
Ｌ．属ＸＩＩ－ピリミドン非置換モルホリン複素環リンカーアクリレート官能化
いくつかの実施形態では、式（ＸＩＩ）の化合物：
（式中、
Ｇは、Ｎ、ＣＨ、及び
からなる群から選択され；
Ｇ１及びＧ２は、独立して、（ＣＨ２）ｑであり、ｑは、１または２であり；
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
ｎは、０～２の整数であり；
Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されており；
ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、及びシアノメチルから選択され；
Ｇに連結されたアクリルイル部位は、任意に置換されている）
が提供される。
いくつかの実施形態では、Ａｒは、軸非対称を生成する。
先行実施形態の１つ以上では、化合物は、単一の回転異性体である。
先行実施形態の１つ以上では、Ａｒは、
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、さらなる縮合環は、任意に置換されている）
である。
Ｍ．属ＸＩＩＩ－ピリミドン非置換モルホリンピペラジンリンカーアクリレート官能化
いくつかの実施形態では、式（ＸＩＩＩ）の化合物：
（式中、
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
ｎは、０～２の整数であり；
Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されており；
ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル及びシアノメチルから選択され；
Ｎに連結されたアクリルイル部位は、任意に置換されている）
が提供される。
いくつかの実施形態では、Ａｒは、軸非対称を生成する。
先行実施形態の１つ以上では、化合物は、単一の回転異性体である。
先行実施形態の１つ以上では、Ａｒは、
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、さらなる縮合環は、任意に置換されている）
である。
Ｎ．属ＸＩＶ－ピリミドン置換モルホリンピペラジンリンカーアクリレート官能化
いくつかの実施形態では、式（ＸＩＶ）の化合物：
（式中、
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
ｎは、０～２の整数であり；
Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されており；
ｃは、０～４の整数であり；
Ａは、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ－アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、アルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、及びシアノメチルから選択され；
Ｎに連結されたアクリルイル部位は、任意に置換されている）
が提供される。
いくつかの実施形態では、Ａｒは、軸非対称を生成する。
先行実施形態の１つ以上では、化合物は、単一の回転異性体である。
先行実施形態の１つ以上では、Ａｒは、
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、さらなる縮合環は、任意に置換されている）
である。
Ｏ．属ＸＶ－ピリミドン置換モルホリン置換ピペラジンリンカーアクリレート官能化
いくつかの実施形態では、式（ＸＶ）の化合物：
（式中、
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
ｎは、０～２の整数であり；
Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されており；
ｃは、０～４の整数であり；
Ａは、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ－アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、アルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、及びＲ７Ｄは、独立して、水素、アルキル、及びシアノアルキルから選択され；
Ｎに連結されたアクリルイル部位は、任意に置換されている）
が提供される。
いくつかの実施形態では、Ａｒは、軸非対称を生成する。
先行実施形態の１つ以上では、化合物は、単一の回転異性体である。
先行実施形態の１つ以上では、Ａｒは、
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、さらなる縮合環は、任意に置換されている）
である。
先行実施形態の１つ以上では、Ｒ７Ｂは、メチルである。
先行実施形態の１つ以上では、Ｒ７Ｂメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である。先行実施形態の１つ以上では、Ｒ７Ｂメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である。
先行実施形態の１つ以上では、Ｒ７Ｃは、メチルである。
先行実施形態の１つ以上では、Ｒ７Ｃメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である。先行実施形態の１つ以上では、Ｒ７Ｃメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である。
先行実施形態の１つ以上では、Ｒ７Ｄは、水素である。
先行実施形態の１つ以上では、Ｒ１ａは、シアノメチルである。
先行実施形態の１つ以上では、シアノメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である。先行実施形態の１つ以上では、シアノメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である。
Ｐ．属ＸＶＩ－ピリミドン非置換モルホリン置換ピペラジンリンカーアクリレート官能化
いくつかの実施形態では、式（ＸＶＩ）の化合物：
（式中、
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
ｎは、０～２の整数であり；
Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されており；
Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、及びＲ７Ｄは、独立して、水素、アルキル、及びシアノアルキルから選択され；
Ｎに連結されたアクリルイル部位は、任意に置換されている）
が提供される。
いくつかの実施形態では、Ａｒは、軸非対称を生成する。
先行実施形態の１つ以上では、化合物は、単一の回転異性体である。
先行実施形態の１つ以上では、Ａｒは、
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、さらなる縮合環は、任意に置換されている）
である。
先行実施形態の１つ以上では、Ｒ７Ｂは、メチルである。
先行実施形態の１つ以上では、Ｒ７Ｂメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である。先行実施形態の１つ以上では、Ｒ７Ｂメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である。
先行実施形態の１つ以上では、Ｒ７Ｃは、メチルである。
先行実施形態の１つ以上では、Ｒ７Ｃメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である。先行実施形態の１つ以上では、Ｒ７Ｃメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である。
先行実施形態の１つ以上では、Ｒ７Ｄは、水素である。
先行実施形態の１つ以上では、Ｒ１ａは、シアノメチルである。
先行実施形態の１つ以上では、シアノメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である。先行実施形態の１つ以上では、シアノメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である。
Ｑ．属ＸＶＩＩ－ピリミドンモルホリン置換複素環リンカーアリール化
いくつかの実施形態では、式（ＸＶＩＩ）の化合物：
（式中、
Ｅは、求電子性部位であり；
Ｇは、Ｎ、ＣＨ、及び
からなる群から選択され；
Ｇ１及びＧ２は、独立して、（ＣＨ２）ｑであり、ｑは、１または２であり；
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
ｎは、０～２の整数であり；
Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、及びＲ７Ｄは、独立して、水素、アルキル、及びシアノアルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、さらなる縮合環は、任意に置換されており、
Ｒ１４及びＲ１５は、水素、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ－アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノアルキル、アルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；但し、Ｒ１４またはＲ１５のうちの１つは、水素であり；
Ｇに連結されたアクリルイル部位は、任意に置換されている）
が提供される。
いくつかの実施形態では、化合物は、軸非対称を有する。
先行実施形態の１つ以上では、化合物は、単一の回転異性体である。
先行実施形態の１つ以上では、Ｒ７Ｂは、メチルである。
先行実施形態の１つ以上では、Ｒ７Ｂメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である。先行実施形態の１つ以上では、Ｒ７Ｂメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である。
先行実施形態の１つ以上では、Ｒ７Ｃは、メチルである。
先行実施形態の１つ以上では、Ｒ７Ｃメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である。先行実施形態の１つ以上では、Ｒ７Ｃメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である。
先行実施形態の１つ以上では、Ｒ７Ｄは、水素である。
先行実施形態の１つ以上では、Ｒ７Ａは、シアノメチルである。
先行実施形態の１つ以上では、シアノメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である。先行実施形態の１つ以上では、シアノメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である。
１．属ＸＶＩＩａ－回転異性体ピリミドンモルホリンピペラジンリンカーアリール化
先行実施形態の１つ以上では、化合物は、式（ＸＶＩＩａ）の単一の回転異性体：
である。
２．属ＸＶＩＩｂ－回転異性体ピリミドン置換モルホリン置換複素環リンカーアリール化
先行実施形態の１つ以上では、化合物は、式（ＸＶＩＩｂ）の単一の回転異性体：
である。
Ｒ．属ＸＶＩＩＩ－ピリミドン非置換モルホリンピペラジンリンカーアクリレート官能化アリール化
いくつかの実施形態では、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物：
（式中、
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
ｎは、０～２の整数であり；
Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、及びＲ７Ｄは、独立して、水素、アルキル、及びシアノアルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、さらなる縮合環は、任意に置換されており、
Ｎに連結されたアクリルイル部位は、任意に置換されている）
が提供される。
いくつかの実施形態では、化合物は、軸非対称を有する。
先行実施形態の１つ以上では、化合物は、単一の回転異性体である。
先行実施形態の１つ以上では、Ｒ７Ｂは、メチルである。
先行実施形態の１つ以上では、Ｒ７Ｂメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である。先行実施形態の１つ以上では、Ｒ７Ｂメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である。
先行実施形態の１つ以上では、Ｒ７Ｃは、メチルである。
先行実施形態の１つ以上では、Ｒ７Ｃメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である。先行実施形態の１つ以上では、Ｒ７Ｃメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である。
先行実施形態の１つ以上では、Ｒ７Ｄは、水素である。
先行実施形態の１つ以上では、Ｒ７Ａは、シアノメチルである。
先行実施形態の１つ以上では、シアノメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である。先行実施形態の１つ以上では、シアノメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である。
Ｓ．属ＸＩＸ－ピリミドン置換モルホリン置換ピペラジンリンカーアクリレート官能化アリール化
いくつかの実施形態では、式（ＸＩＸ）の化合物：
（式中、＊は、立体中心であり；
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
ｎは、０～２の整数であり；
Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、及びＲ７Ｄは、独立して、水素、アルキル、及びシアノアルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、さらなる縮合環は、任意に置換されており、
ｃは、０～４の整数であり；
Ａは、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ－アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、アルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
Ｎに連結されたアクリルイル部位は、任意に置換されている）
が提供される。
いくつかの実施形態では、化合物は、軸非対称を有する。
１先行実施形態の１つ以上では、化合物は、単一の回転異性体である。
先行実施形態の１つ以上では、Ｒ７Ｂは、メチルである。
先行実施形態の１つ以上では、Ｒ７Ｂメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である。先行実施形態の１つ以上では、Ｒ７Ｂメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である。
先行実施形態の１つ以上では、Ｒ７Ｃは、メチルである。
先行実施形態の１つ以上では、Ｒ７Ｃメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である。先行実施形態の１つ以上では、Ｒ７Ｃメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である。
先行実施形態の１つ以上では、Ｒ７Ｄは、水素である。
先行実施形態の１つ以上では、Ｒ７Ａは、シアノメチルである。
先行実施形態の１つ以上では、シアノメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である。先行実施形態の１つ以上では、シアノメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である。
Ｔ．属ＸＸ－ピリドンアクリレート官能化アリール化
いくつかの実施形態では、式（ＸＸ）の化合物：
（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐＣＲ３Ｒ４、ＮＲ５、またはＣ（Ｏ）であり、ｐは、０～２の整数であり；
ｊは、０～２の整数であり；
Ｌ１は、少なくとも１つの窒素原子を含む連結基であり；
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
ｎは、０～２の整数であり；
Ｒ２は、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
ｍは、０～６の整数であり；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアキル、シアノ、ハロ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ｒ８は、フッ素、メチル、及び－ＣＨ２ＮＲａＲｂからなる群から選択され、Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素またはアルキルから選択され；またはＲａ及びＲｂは、組み合わさってＣ２－Ｃ６窒素含有複素環を形成し；
Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されている）
が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｏである。
先行実施形態の１つ以上では、ｊは、１である。
先行実施形態の１つ以上では、ｍは、０である。先行実施形態の１つ以上では、ｍは、１である。
先行実施形態の１つ以上では、Ｌ１は、
（式中、ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル及びシアノメチルから選択される）
である。
先行実施形態の１つ以上では、Ａｒは、軸非対称を生成する。
先行実施形態の１つ以上では、化合物は、単一の回転異性体である。
先行実施形態の１つ以上では、Ａｒは、
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、さらなる縮合環は、任意に置換されている）
である。
Ｕ．リンカーＬ１
上に開示される準一般構造の各々について、Ｌ１は、代替的に、
から選択され得る。
Ｖ．求電子性部位Ｅ
上に開示される準一般構造の各々について、求電子性部位Ｅは、代替的に、
から選択され得る。
Ｗ．リンカー－求電子剤の組み合わせＬ１－Ｅ
上に開示される準一般構造の各々について、Ｌ１－Ｅの組み合わせは、代替的に、
から選択され得る。
Ｘ．アリール基Ａｒ
上に開示される準一般構造の各々について、Ａｒは、代替的に、フェニル、ナフチル、ピリジル、インダゾリル、インドリル、アザインドリル、インドリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、イミダゾリル、シンノリニル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キナゾリノニル、インドリノニル、イソインドリノニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、またはテトラヒドロイソキノリニルから選択され得、これらのいずれかは、本明細書で定義されるように任意に置換されていてもよい。
上に開示される準一般構造の各々について、Ａｒは、代替的に、
から選択され得る。
Ｙ．化合物の表
本明細書に開示される実施形態は、表１～４における以下の例及び以下の実施例によってさらに例示される。表は、化合物番号、構造、観察された質量スペクトル分子量ピーク、及び１０マイクロモル濃度の濃度での６０分後の変異体Ｇ１２Ｃ Ｋ－ＲＡＳとの共有結合性付加物形成（ＣＡＦ）を示している。
実施形態では、さらなる化合物が提供される：
ＩＶ．化合物を調製するための一般的合成方法
以下のスキームは、本明細書に開示される様々な実施形態を実施するために使用され得る。これらのスキ―ムは例示にすぎないこと、及びそれらは可変的な機能を有するコア構造の容易な入手手段を提供することが理解される。
例示的スキーム１に示されているように、キナゾリンコア構造は、アントラニル酸及び尿素の縮合を介して構築を開始し得る。スキーム１の特定の例では、塩素置換キナゾリンコア３をアントラニル酸１（市販）の位置選択的塩素化を介して２工程で構築してトリハロゲン化アントラニル酸中間体２を得、続いて尿素との縮合によりキナゾリンコア３を得る。キナゾリンコア３のヒドロキシル基のＰＯＣｌ３を用いた塩素への変換は、ジクロロ中間体４を提供し、これは、置換ピペリジン４ａの位置選択的導入をセットアップして、キナゾリン５を得る。ピペラジン４ａ（Ｒは、任意に置換されたアルキルであり得、ｋは、０～４であり、またはいくつかの実施形態では、ｋは、０であり、またはｋは、１であり、またはｋは、２であり、またはｋは、３であり、またはｋは、４である）は、既知の方法によって利用可能である。
スキーム１を継続し、キナゾリン５をカリウムｔ－ブトキシドと反応させてジ－ｔ－ブトキシ付加物６を得る。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）でのｔ－ブチル基の除去により前駆体である中間体Ａを得て、本明細書に開示される本化合物の三環式コアを形成する。１，２－エチレンジブロミドとの縮合によりモルホリン縮合三環式付加物７を得る。次いで三環式付加物７をアリールボロン酸（ＡｒＢ（ＯＨ）２）とクロスカップリング（スズキカップリング）してビアリール８を得る。ビアリール８が非交差性回転異性体を導入する場合（すなわち、軸非対称が導入される場合）、回転異性体は、分割され得る。スズキカップリング反応はまた、単一の回転異性体生成物を直接的に提供するためにキラル触媒（例えば、キラルホスフィンを有するパラジウム触媒）を用いて実施され得る。合成を完了し、ＣＢＺ基を水素化条件下で除去してアミン９を得、これをその後、最終三環式アクリルアミド１０にアクリル化する。
上のスキーム２に示されているように、モルホリン部位は、適切な試薬と中間体Ａとの反応によって立体中心及び官能基ハンドルを含むように任意に置換され得る（スキーム１及び２）。スキーム２に示されているように、中間体Ａとエポキシド１１（例えば、アリルアルコールまたは他のキラル出発物質の非対称エポキシ化を介して鏡像異性的に純粋な形態で利用可能）との縮合によりモルホリン縮合ピリミドン１２が得られる。上述したアリールボロン酸とのスズキカップリングによりビアリール１３が得られる。ＣＢＺ保護基の除去及びアクリル化によりアクリルアミド１４が得られる。中間体１２または１３は、官能化のホストをその位置で利用可能にするためにペンダントヒドロキシル部位上で潜在的に複雑になる場合がある。例えば、ヒドロキシルは、アミン、アジドまたはニトリル（環状付加化学を利用可能にするため）、カルボン酸及びそれらの誘導体（すなわち、アミド、エステルなど）を含む他の官能基に変換され得る。中間体１２または１３におけるヒドロキシル官能基の潜在的化学的変換の程度は、当業者に明らかになる。
二臭化エチレン（スキーム１）及びエポキシド（スキーム２）に加えて他の縮合パートナーが使用され得る。いくつかの実施形態では、縮合パートナーは、ハロゲン化物、エポキシド、スルホネート、活性化酸（例えば、酸ハロゲン化物、無水物）、不飽和酸、アルデヒドなどの任意の組み合わせを含む２つの求電子性部分を有する任意の有機反応物を含み得る。以下のスキーム３は、ビス－スルホネート求電子剤１７を用いる例示的な合成プロセスを示している。
スキーム３に示されているように、容易に利用可能なクロロジオール１５をジメチルアミンと反応させてアミン１６を得る。ビス－メシレート１７への変換及びキナゾリン１８との縮合は、モルホリン環上にペンダントジメチルアミノメチル置換を有するモルホリン縮合キナゾリエン１９を提供する。
次にスキーム４に目を向けると、アントラニル酸出発点の有用性は、キノロンなどの他の複素環式系への利用可能性を提供し、これはひいては、ピリドン－モルホリン縮合系に変換され得る。
上のスキーム４に示されているように、アントラニル酸２（上掲のスキーム１）は、トリホスゲンとの縮合を受けて無水物２５を得る。無水物２５のエチルシアノアセテートとのさらなる縮合は、シアノ置換ピリドン２７を提供する。ピリドン２７のジクロロキノリン中間体Ｂへの変換は、ＰＯＣｌ３との反応によってもたらされる。ピペラジン２８との位置選択的反応は、ピペラジン－キノリン付加物２９を提供する。付加物２９は、ビス－メチルエーテル３０を提供するためのメトキシドとの反応によるＳＮＡｒ置換に対して感受性である。三臭化ホウ素での脱メチル化及びＢｏｃ無水物でのピペラジンアミンの再保護は、モルホリン縮合のための前駆体である中間体Ｃを提供する。したがって、中間体Ｃを二臭化エチレンと反応させてモルホリン縮合ピリドン３１を得る。アリールボロン酸でのスズキアリール化によりビアリール３２が得られる。Ｂｏｃ保護基の除去及びアクリル化によりアクリルアミド３３が提供される。
上のスキーム５に示されているように、中間体Ｃ（スキーム４）をまた、ビス－メシレート１７（スキーム３）と反応させてモルホリン縮合ピリドン３４を提供し得る。アリールボロン酸３５でのスズキカップルによりビアリール３６が得られる。Ｂｏｃ脱保護及びアクリル化によりアクリルアミド３７が得られる。
Ｖ．投与様式
本明細書に開示される化合物は、生の化学物質として投与することが可能であり得るのに対し、薬学的組成物（すなわち、製剤）としてそれらを提供することも可能である。したがって、本明細書では、本明細書に開示される化合物の１つ以上、またはその１つ以上の薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、アミド、もしくは溶媒和物を、１つ以上の薬学的に許容可能な担体及び任意に１つ以上の他の治療的成分と共に含む薬学的組成物が提供される。担体（複数可）は、製剤の他の成分と適合性があり、そのレシピエントに対して有害ではないという意味で「許容可能」であるべきである。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。よく知られている技術、担体、及び賦形剤のいずれかは、好適であるように、また、当該技術分野において；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓにおいて理解されているように使用され得る。本明細書に開示される薬学的組成物は、当該技術分野で知られている任意の手法、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、微粉化、乳化、カプセル化、封入または圧縮プロセスによって製造され得る。
薬学的組成物には、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、及び髄内を含む）、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸及び局所（皮膚、口腔内、舌下及び眼内を含む）投与に好適なものが含まれ得るが、最も好適な経路は、例えば、レシピエントの病態及び障害に依存し得る。薬学的組成物は、単位投薬形態で好都合に提供され得、薬学の技術分野でよく知られている方法のいずれかによって調製され得る。典型的には、これらの方法には、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、アミド、プロドラッグもしくは溶媒和物（「活性成分」）を１つ以上の付随成分を構成する担体と会合させる工程が含まれる。通常、製剤は、活性成分を液体担体もしくは微細化固体担体またはその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。
経口投与に好適な本明細書に開示される様々な実施形態の薬学的組成物は、既定量の活性成分をそれぞれ含有するカプセル、カシェまたは錠剤などの別個の単位として；粉末または顆粒として；水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液として；または水中油液体エマルションまたは油中水液体エマルションとして提供され得る。活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして提供され得る。
経口で使用され得る薬学的組成物には、錠剤、ゼラチンから作製された押し込み型カプセル、ならびにゼラチン及び可塑剤、例えば、グリセロールまたはソルビトールから作製された軟密封カプセルが含まれる。錠剤は、任意に１つ以上の付随成分を用いて、圧縮または成形によって作製され得る。圧縮錠剤は、結合剤、不活性希釈剤、または滑沢、表面活性もしくは分散剤と任意に混合された粉末または顆粒などの自由流動形態の活性成分を好適な機械において圧縮することによって調製され得る。成形された錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を好適な機械において成形することによって作製され得る。錠剤は、任意にコーティングされ、切れ目が入れられ得、その中の活性成分の減速または制御放出を提供するように製剤化され得る。経口投与のためのすべての製剤は、そのような投与に好適な投薬量であるべきである。押し込み型カプセルは、充填剤、例えば、ラクトース、結合剤、例えば、デンプン、及び／または滑沢剤、例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム及び、任意に、安定化剤と混合された活性成分を含有し得る。軟カプセルにおいて、活性化合物は、好適な液体、例えば、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールに溶解または懸濁され得る。また、安定化剤が添加され得る。糖衣錠コアは、好適なコーティングを伴って提供され得る。この目的のため、濃縮された糖溶液が使用され得、これは、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／または二酸化チタン、ラッカー溶液、及び好適な有機溶媒または溶媒混合物を任意に含有し得る。識別のためにまたは活性化合物用量の異なる組み合わせを特性化するために染料または顔料が錠剤または糖衣錠コーティングに添加され得る。
本明細書に開示される化合物は、注射によって、例えば、ボーラス注射または連続注入によって非経口投与のために製剤化され得る。注射のための製剤は、単位投薬形態で、例えば、アンプルまたは複数用量容器内で、添加された防腐剤を伴って提供され得る。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルションのような形態をとり得、製剤用薬剤、例えば、懸濁剤、安定化剤及び／または分散剤を含有し得る。製剤は、単位用量または複数用量の容器、例えば、密封アンプル及びバイアルで提供され得、使用直前に滅菌液体担体、例えば、生理食塩水または滅菌パイロジェン非含有水の添加のみを必要とする粉末形態または冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で保存され得る。前述した種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から即席注射溶液及び懸濁液が調製され得る。
非経口投与のための製剤には、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤及び製剤を意図されたレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る活性化合物の水性及び非水性（油性）滅菌注射溶液；ならびに懸濁剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性滅菌懸濁液が含まれる。好適な脂溶性溶媒またはビヒクルには、脂肪油、例えば、ゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド、またはリポソームが含まれる。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランを含有し得る。任意に、懸濁液はまた、高度に濃縮した溶液の調製を可能とする化合物の溶解性を増加させる好適な安定化剤または薬剤を含有し得る。
先に記載された製剤に加えて、化合物はまた、デポ調製物として製剤化され得る。そのような長期作用型製剤は、埋込（例えば皮下または筋肉内）によってまたは筋肉内注射によって投与され得る。よって、例えば、化合物は、好適なポリマー性もしくは疎水性物質を用いて（例えば、許容可能な油中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂を用いて、または難溶性誘導体、例えば、難溶性可溶性塩として製剤化され得る。
口腔内または舌下投与のため、組成物は、従来の手法で製剤化された錠剤、ロゼンジ、トローチ、またはゲルの形態をとり得る。そのような組成物は、風味付けされたベース、例えば、スクロース及びアカシアまたはトラガカント中の活性成分を含み得る。
本明細書に開示される化合物はまた、例えば、従来の座剤ベース、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、または他のグリセリドを含有する、直腸組成物、例えば、座剤または滞留浣腸で製剤化され得る。
本明細書に開示される化合物は、局所的に、すなわち、非全身性投与によって投与され得る。これには、化合物が血流に有意に入らないような、本明細書に開示される様々な実施形態の化合物の表皮または口腔への外部的適用、ならびにそのような化合物の耳、眼及び鼻への滴下が含まれる。対照的に、全身性投与は、経口、静脈内、腹腔内及び筋肉内投与を指す。
局所投与に好適な製剤には、炎症の部位への皮膚を介した浸透に好適な液体または半液体調製物、例えば、ゲル、塗布剤、ローション、クリーム、軟膏またはペースト、及び眼、耳または鼻への投与に好適な液滴が含まれる。局所投与のための活性成分は、例えば、製剤の０．００１％～１０％ｗ／ｗ（重量）を構成し得る。所定の実施形態では、活性成分は、１０％ｗ／ｗほどの量を構成し得る。他の実施形態では、それは、５％ｗ／ｗ未満を構成し得る。所定の実施形態では、活性成分は、２％ｗ／ｗ～５％ｗ／ｗを構成し得る。他の実施形態では、それは、製剤の０．１％～１％ｗ／ｗを構成し得る。
局所または経皮投与のためのゲルは、通常、揮発性溶媒、不揮発性溶媒、及び水の混合物を含み得る。所定の実施形態では、緩衝溶媒系の揮発性溶媒成分には、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルアルコール、アルキルグリコール及びグリコールポリマーが含まれ得る。さらなる実施形態では、揮発性溶媒は、エタノールである。揮発性溶媒成分は、浸透向上剤として作用する一方で、蒸発するときに皮膚に対して冷却効果をもたらすと考えられる。緩衝溶媒系の不揮発性溶媒部分は、低級アルキレングリコール及び低級グリコールポリマーから選択される。所定の実施形態では、プロピレングリコールが使用される。不揮発性溶媒は、揮発性溶媒の蒸発を減速させ、緩衝溶媒系の蒸気圧を減少させる。この不揮発性溶媒成分の量は、揮発性溶媒と同様に、使用されている薬学的化合物または薬物によって決定される。不揮発性溶媒が系において少なすぎる場合、薬学的化合物は、揮発性溶媒の蒸発により結晶化し得るのに対し、過剰量は、溶媒混合物からの薬物の不十分な放出によりバイオアベイラビリティの欠如をもたらし得る。緩衝溶媒系の緩衝液成分は、当該技術分野で一般的に使用される任意の緩衝液から選択され得る；所定の実施形態では、水が使用される。成分の一般的な比は、約２０％の不揮発性溶媒、約４０％の揮発性溶媒、及び約４０％の水である。局所組成物に添加され得るいくつかの任意の成分が存在する。これらには、キレート剤及びゲル化剤が含まれるがこれらに限定されない。適切なゲル化剤には、半合成セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）及び合成ポリマー、ならびに化粧用薬剤が含まれ得るがこれらに限定されない。
ローションには、皮膚または眼への適用に好適なものが含まれる。眼ローションは、殺菌剤を任意に含有する滅菌水溶液を含み得、液滴の調製のためのものと同様の方法によって調製され得る。皮膚への適用のためのローションまたは塗布剤にはまた、乾燥を早め、かつ皮膚を冷却させるための薬剤、例えば、アルコールまたはアセトン、及び／または保湿剤、例えば、グリセロールまたは油、例えば、ヒマシ油またはラッカセイ油が含まれ得る。
クリーム、軟膏またはペーストは、外部適用のための活性成分の半固体製剤である。それらは、微細化または粉末化された形態の活性成分を、単独でまたは水性もしくは非水性流体中の溶液もしくは懸濁液中で、油性または非油性ベースを用いて、好適な機構を活用して混合することによって作製され得る。ベースは、炭化水素、例えば、硬質、軟質または液体パラフィン、グリセロール、蜜ろう、金属性石鹸；粘液；天然起源の油、例えば、アーモンド、トウモロコシ、ラッカセイ、ヒマシまたはオリーブ油；羊毛脂もしくはその誘導体または脂肪酸、例えば、プロピレングリコールなどのアルコールを伴うステアリン酸もしくはオレイン酸またはマクロゲルを含み得る。製剤は、任意の好適な表面活性剤、例えば、アニオン性、カチオン性または非イオン性界面活性剤、例えば、ソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体を組み込み得る。懸濁剤、例えば、天然ゴム、セルロース誘導体または無機物質、例えば、ケイ質シリカ（ｓｉｌｉｃａｃｅｏｕｓ ｓｉｌｉｃａｓ）、及び他の成分、例えば、ラノリンも含まれ得る。
液滴は、滅菌水性または油性溶液または懸濁液を含み得、殺細菌剤及び／または殺真菌剤及び／または任意の他の好適な防腐剤の好適な水溶液（所定の実施形態では、表面活性剤を含む）に活性成分を溶解することによって調製され得る。次いで得られた溶液は、濾過によって清澄化され、好適な容器に移され、次いでこれは密封され、オートクレーブ処理または９８～１００℃で３０分間維持することによって滅菌され得る。代替的には、溶液は、濾過によって滅菌され、無菌技術によって容器に移され得る。液滴への包含に好適な殺細菌剤及び殺細菌剤の例は、硝酸または酢酸フェニル水銀（０．００２％）、塩化ベンザルコニウム（０．０１％）及びクロルヘキシジンアセテート（０．０１％）である。油性溶液の調製のための好適な溶媒には、グリセロール、希釈アルコール及びプロピレングリコールが含まれる。
口における局所投与、例えば、口腔内または舌下のための製剤には、スクロース及びアカシアまたはトラガカントなどの風味付けされたベースに活性成分を含むロゼンジ、ならびにゼラチン及びグリセリンまたはスクロース及びアカシアなどのベースに活性成分を含むトローチが含まれる。
吸入による投与のため、化合物は、吸入器、ネブライザー加圧パックまたはエアロゾルスプレーを送達する他の好都合な手段から好都合に送達され得る。加圧パックは、好適な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適な気体を含み得る。加圧エアロゾルの場合、投薬量単位は、計量された量を送達するための弁を提供することによって決定され得る。代替的には、吸入または送気による投与のため、本発明による化合物は、乾燥粉末組成物、例えば、化合物及び好適な粉末ベース、例えば、ラクトースまたはデンプンの粉末ミックスの形態をとり得る。粉末組成物は、単位投薬形態、例えば、カプセル、カートリッジ、ゼラチンまたは粉末が吸入具または吸入器を活用して投与され得るブリスターパックで提供され得る。
好ましい単位投薬量製剤は、活性成分の本明細書で以下に記述される有効用量、またはその適切な画分を含有するものである。
特に上に挙げられた成分に加えて、上述した薬学的組成物には、対象となる製剤のタイプを考慮した当該技術分野において慣用の他の薬剤が含まれ得、例えば、経口投与に好適なものには、香味剤が含まれ得ることが理解されるべきである。
投薬量
本明細書に開示される化合物は、１日当たり０．１～５００ｍｇ／ｋｇの用量で経口でまたは注射を介して投与され得る。成人のための一般的な用量範囲は、通常、５ｍｇ～２ｇ／日である。別個の単位で提供される錠剤または他の提供形態は、好都合には、そのような投薬量で、またはその倍数、例えば、５ｍｇ～５００ｍｇ、通常は約１０ｍｇ～２００ｍｇを含有する単位として有効な量の１つ以上の化合物を含有し得る。
単一の投薬形態を生成するために担体物質と組み合わされ得る活性成分の量は、処置されるホスト及び特定の投与様式に応じて様々である。
本明細書に開示される化合物は、様々な態様で、例えば、経口で、局所に、または注射によって投与され得る。対象に投与される化合物の正確な量は、主治医の責任となる。任意の特定の対象のための特定の用量レベルは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食餌、投与の時間、投与経路、排泄速度、薬物の組み合わせ、処置されている正確な障害、及び処置されている適応症または病態の重症度を含む多様な要素に依存する。また、投与経路は、病態及びその重症度に応じて様々であり得る。
所定の例では、別の治療剤と組み合わせて本明細書に記載の化合物（またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、またはプロドラッグ）のうちの少なくとも１つを投与することが適切であり得る。ほんの一例として、本明細書における化合物の１つを摂取した際に患者が経験する副作用の１つが高血圧である場合、初期治療剤と組み合わせて抗高血圧剤を投与することが適切であり得る。または、ほんの一例として、本明細書に記載の化合物の１つの治療効果は、アジュバントの投与によって増強され得る（すなわち、アジュバント自体は、最小の治療的利益を有するにすぎない場合があるが、別の治療剤と組み合わせて、患者への全体的な治療的利益が増強される）。または、ほんの一例として、患者が経験する利益は、本明細書に記載の化合物の１つを、また治療的利益を有する別の治療剤（これには治療レジームも含まれる）と共に投与することによって増加し得る。ほんの一例として、本明細書に記載の化合物の１つの投与を伴うがんのための処置において、増加した治療的利益は、がんのための別の治療剤を患者に提供することによっても生じ得る。任意の場合では、処置されている疾患、障害または病態にかかわらず、患者が経験する全体的な利益は、単に２つの治療剤の相加であり得、または患者は、相乗的利益を経験し得る。
任意の場合では、複数の治療剤（その少なくとも１つは、本明細書に開示される様々な実施形態の化合物である）は、任意の順序でまたはさらに同時に投与され得る。同時の場合、複数の治療剤は、単一の統合された形態、または複数の形態で（ほんの一例として、単一の丸剤としてまたは２つの別個の丸剤として）提供され得る。治療剤の一方は、複数の用量で与えられ得、またはその両方が、複数の用量として与えられ得る。同時ではない場合、複数の用量間のタイミングは、数分～４週の範囲の任意の期間であり得る。
ＶＩ．処置方法
よって、別の態様では、本明細書における実施形態は、そのような処置を必要とするヒトまたは動物対象におけるＫ－ＲＡＳ媒介障害を処置するための方法であって、対象における当該障害を軽減または予防するのに有効な量の本明細書に開示される様々な実施形態の化合物を、当該技術分野で知られている当該障害の処置のための少なくとも１つの追加の薬剤と組み合わせて当該対象に投与することを含む、方法を提供する。関連する態様では、本明細書に開示される様々な実施形態は、本明細書に開示される様々な実施形態の少なくとも１つの化合物を、Ｋ－ＲＡＳ媒介障害の処置のための１つ以上の追加の薬剤と組み合わせて含む治療的組成物を提供する。いくつかのそのような実施形態では、Ｋ－ＲＡＳ媒介疾患は、がんであり、Ｋ－ＲＡＳは、発がん性変異形態を示す。
本明細書に開示される化合物は、Ｋ－ＲＡＳ媒介疾患、障害及び病態を処置する際に有用であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、上で開示されるように、がんを処置する際に使用され得る。いくつかのそのような実施形態では、がんのタイプは、Ｋ－ＲＡＳの発がん性変異の特定のタイプの提示に依存し得る。例えば、いくつかの実施形態では、発がん性Ｋ－ＲＡＳ変異は、膵臓、肺、及び／または結腸のヒトがんに関連し得る。
１．併用療法
本明細書に開示される化合物は、併用療法において使用され得る。例えば、本明細書に開示される化合物は、ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）の阻害剤、インスリン成長因子１受容体（ＩＧＦ１Ｒ）、及びそれらの組み合わせと組み合わせて使用され得る。そのような併用療法は、所定のがんタイプ、例えば、肺がんに特に好適であり得る。Ｍｏｌｉｎａｓ－Ａｒｃａｓ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓ．Ｍｅｄ．１８ Ｓｅｐ．２０１９ １１：５１０ ｅａａｗ７９９９ ａｔ ｓｔｍ．ｓｃｉｅｎｃｅｍａｇ．ｏｒｇ／ｃｏｎｔｅｎｔ／１１／５１０／ｅａａｗ７９９９を参照されたい。本明細書に開示される化合物は、オートファジーを制御するタンパク質のＵＬＫファミリーの調節剤と組み合わされ得る。併用療法において対象となる他の化合物には、ＳＨＰ２の阻害剤が含まれる。他のＳＨＰ２阻害剤には、ＷＯ２０１６／２０３４０４、ＷＯ２０１８／１３６２６４、ＷＯ２０１８／０５７８８４、ＷＯ２０１９／０６７８４３、ＷＯ２０１９／１８３３６７、ＷＯ２０１６／２０３４０５、ＷＯ２０１９／０５１０８４、ＷＯ２０１８／０８１０９１、ＷＯ２０１９／１６５０７３、ＷＯ２０１７／２１６７０６、ＷＯ２０１８／２１８１３３、ＷＯ２０１９／１８３３６４、ＷＯ ２０２００６１１０３、及びＷＯ２０２００６１１０１に開示されているものが含まれる。すべての参考文献及び特許出願（それに開示される組成物、化合物を使用する方法、及び作製する方法）は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
実施形態では、本明細書に開示される化合物は、ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わされ得る。実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、限定されないが、Ｃ７９７Ｘ、Ｌ７１８Ｑ、Ｇ７２４Ｓ、Ｓ７６８Ｉ、Ｇ７１９Ｘ、Ｌ７９２Ｘ、Ｇ７９６Ｘ、Ｔ２６３Ｐ、Ａ２８９Ｄ／Ｖ、Ｇ５９８Ｖ、及びＥＧＦＲｖＩＩＩ高発現を含む変異体ＥＧＦＲに対して選択的である。実施形態では、変異及び適応症によって追跡されるＥＧＦＲ剤との併用療法は、以下の表ＣＴ－１に示されている。
ＥＧＦＲ阻害剤には、米国特許第５，７４７，４９８号、同第８，９４６，２３５号、及び同第９，７３２，０５８号、ＷＯ２００２０３０９２６、ＵＳ２００４００４８８８０、ＵＳ２００５０１６５０３５、及びＷＯ２０１９０６７５４３に開示されているものが含まれる。すべての特許及び出願（それに開示される組成物、化合物を使用する方法、及び作製する方法）は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
標的バイオマーカーに基づく他の併用療法は、表ＣＴ－２において以下に示されている。
薬学的併用製剤または投薬レジメンの第２の薬剤は、本明細書に開示される化合物に対して相補的活性を有し得、これによりそれらは互いに有害に影響しない。化合物は、単一の薬学的組成物で一緒にまたは別々に投与され得る。一実施形態では、化合物または薬学的に許容可能な塩は、増殖性疾患及びがんを処置するための細胞傷害剤と共投与され得る。
用語「共投与すること」は、本明細書に開示される化合物またはその塩、及び１つのまたは複数のさらなる活性薬学的成分（細胞傷害剤及び放射線処置を含む）の同時投与、または別々の逐次投与の任意の手法を指す。投与が同時ではない場合、化合物は、互いに近接した近い時間で投与され得る。さらに、化合物が同じ投薬形態で投与されるかどうかは問題ではなく、例えば、１つの化合物は、局所に投与され得、別の化合物は、経口で投与され得る。
それらの追加の薬剤は、複数の投薬レジメンの一部として、本発明の化合物を含有する組成物とは別に投与され得る。代替的には、それらの薬剤は、単一の組成物で本発明の化合物と一緒に混合された、単一の投薬形態の一部であり得る。複数の投薬レジームの一部として投与される場合、２つの活性剤は、同時に、順次にまたは互いに所定時間内、通常は互いに５時間以内に適用され得る。
本明細書で使用される場合、用語「組み合わせ」、「組み合わされた」、及び関連する用語は、本発明による治療剤の同時または逐次投与を指す。例えば、本明細書に開示される化合物は、別の治療剤と共に別個の単位投薬形態で同時または順次にまたは単一の単位投薬形態で一緒に投与され得る。したがって、本発明は、式Ｉ－ＸＸの化合物、追加の治療剤、及び薬学的に許容可能な担体、アジュバント、またはビヒクルを含む単一の単位投薬形態を提供する。
単一の投薬形態を生成するために担体物質と組み合わされ得る化合物及び追加の治療剤（上述した追加の治療剤を含むそれらの組成物におけるもの）の両方の量は、処置されるホスト及び特定の投与様式に応じて様々である。所定の実施形態では、本発明の組成物は、本発明の０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量が投与され得るように製剤化される。
典型的には、処置されている疾患または病態に対して活性を有する任意の薬剤が共投与され得る。そのような薬剤の例は、Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｂｙ Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ ａｎｄ Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ（ｅｄｉｔｏｒｓ），６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｆｅｂｒｕａｒｙ １５，２００１），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓで見ることができる。当業者は、どの薬剤の組み合わせが、薬物の特定の特徴及び関与する疾患に基づいて有用となるであろうかを見定めることができるであろう。
一実施形態では、処置方法には、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩及び少なくとも１つの細胞傷害剤の共投与が含まれる。用語「細胞傷害剤」は、本明細書で使用される場合、細胞機能を阻害または予防し、及び／または細胞死または破壊を引き起こす物質を指す。細胞傷害剤には、放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２及びＬｕの放射性同位体）；化学療法剤；成長阻害剤；酵素及びその断片、例えば、核酸分解酵素；及び毒素、例えば、細菌、真菌、植物または動物起源の小分子毒素または酵素的に活性な毒素（それらの断片及び／またはバリアントを含む）が含まれるがこれらに限定されない。
例示的な細胞傷害剤は、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモン及びホルモンアナログ、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫治療剤、アポトーシス促進剤、ＬＤＨ－Ａの阻害剤；脂肪酸生合成の阻害剤；細胞周期シグナル伝達阻害剤；ＨＤＡＣ阻害剤、プロテアソーム阻害剤；及びがん代謝の阻害剤から選択され得る。
「化学療法剤」には、がんの処置において有用な化学的化合物が含まれる。化学療法剤の例には、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、ジスルフィラム、エピガロカテキンガレート、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、１７－ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）、ラジシコール、乳酸脱水素酵素Ａ（ＬＤＨ－Ａ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）．、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フィナスネート（ＶＡＴＡＬＡＮＩＢ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５－ＦＵ（５－フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファミブ（ＳＣＨ ６６３３６）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、アルキル化剤、例えば、チオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド；アルキルスルホネート、例えば、ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドパ、カルボコン、メツレドパ、及びウレドパ；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロメラミンを含むエチレンイミン及びメチラメラミン；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（トポテカン及びイリノテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成アナログを含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；副腎皮質ステロイド（プレドニゾン及びプレドニゾロンを含む）；シプロテロンアセテート；フィナステリド及びデュタステリドを含む５α－レダクターゼ）；ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタットドラスタチン；アルデスロイキン、タルクデュオカルマイシン（合成アナログ、ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンジスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン、プレドニマスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムヌスチン；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアミシン、特にカリケアミシンγ１Ｉ及びカリケアミシンω１Ｉ（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４ ３３：１８３－１８６）；ダイネマイシンＡを含むダイネマイシン；ビスホスホネート、例えば、クロドロネート；エスペラミシン；ならびにネオカルジノスタチン発色団及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシニス、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えば、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤、例えば、メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）；葉酸アナログ、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリンアナログ、例えば、フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジンアナログ、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗アドレナール剤、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補給剤、例えば、フォリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルフォミチン；エリプチニウムアセテート；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシノイド、例えば、メイタンシン及びアンサマイトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダムノール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ－２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、ＴＡＸＯＬ（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ非含有）、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌ．）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル、ドキセタキセル；Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）；クロラムブシル；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金アナログ、例えば、シスプラチン及びカルボプラチン；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ－１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチロルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えば、レチノイン酸；及び上のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体が含まれる。
化学療法剤にはまた、（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を制御または阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフィン）を含む抗エストロゲン剤及び選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン生成を制御する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）など；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン剤、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド及びゴセレリン；ブセレリン、トリプテレリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ジエチルスチルベストロール、プレマリン、フルオキシメステロン、すべてのトランスレチオニン酸、フェンレチニド、ならびにトロキサシタビン（１，３－ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ）；（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、例えば、ＰＫＣ－アルファ、Ｒａｌｆ及びＨ－Ｒａｓなどの異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの；（ｖｉｉ）リボザイム、例えば、ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤；（ｖｉｉｉ）ワクチン、例えば、遺伝子療法ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）、ｒＩＬ－２；トポイソメラーゼ１阻害剤、例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；ならびに（ｉｘ）上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体が含まれる。
化学療法剤にはまた、抗体、例えば、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、及び抗体薬物コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）が含まれる。本発明の化合物と組み合わせて薬剤として治療的潜在性を有する追加のヒト化モノクローナル抗体には、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネウズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴル、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ビシリズマブ、及びインターロイキン－１２ ｐ４０タンパク質を認識するように遺伝子修飾された組換えの専らヒト－配列の完全長ＩｇＧ１λ抗体である抗インターロイキン－１２（ＡＢＴ－８７４／Ｊ６９５、Ｗｙｅｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）が含まれる。
化学療法剤にはまた、「ＥＧＦＲ阻害剤」が含まれ、これは、ＥＧＦＲに結合し、またはそうでなければＥＧＦＲと直接的に相互作用し、そのシグナル伝達活性を防止または減少させる化合物を指し、代替的に「ＥＧＦＲアンタゴニスト」と称される。そのような薬剤の例には、ＥＧＦＲに結合する抗体及び小分子が含まれる。ＥＧＦＲに結合する抗体の例には、ＭＡｂ ５７９（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ＨＢ ８５０６）、ＭＡｂ ４５５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ＨＢ８５０７）、ＭＡｂ ２２５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ８５０８）、ＭＡｂ ５２８（ＡＴＣＣ ＣＲＬ ８５０９）（米国特許第４，９４３，５３３号、Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ ｅｔ ａｌを参照されたい）及びそのバリアント、例えば、キメラ化２２５（Ｃ２２５またはセツキシマブ；ＥＲＢＵＴＩＸ（登録商標））及び再形成されたヒト２２５（Ｈ２２５）（ＷＯ９６／４０２１０、Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．を参照されたい）；ＩＭＣ－１１Ｆ８、完全ヒト、ＥＧＦＲ標的化抗体（Ｉｍｃｌｏｎｅ）；ＩＩ型変異体ＥＧＦＲに結合する抗体（米国特許第５，２１２，２９０号）；米国特許第５，８９１，９９６号に記載されるＥＧＦＲに結合するヒト化及びキメラ抗体；及びＥＧＦＲに結合するヒト抗体、例えば、ＡＢＸ－ＥＧＦまたはパニツムマブ（ＷＯ９８／５０４３３、Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎを参照されたい）；ＥＭＤ５５９００（Ｓｔｒａｇｌｉｏｔｔｏ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ３２Ａ：６３６－６４０（１９９６））；ＥＧＦＲ結合についてＥＧＦ及びＴＧＦ－アルファの両方と競合するＥＧＦＲに対して仕向けられたＥＭＤ７２００（マツズマブ）ヒト化ＥＧＦＲ抗体（ＥＭＤ／Ｍｅｒｃｋ）；ヒトＥＧＦＲ抗体、ＨｕＭａｘ－ＥＧＦＲ（ＧｅｎＭａｂ）；Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３及びＥ７．６．３として知られており、ＵＳ６，２３５，８８３に記載されている完全ヒト抗体；ＭＤＸ－４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ Ｉｎｃ）；及びｍＡｂ ８０６またはヒト化ｍＡｂ ８０６（Ｊｏｈｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９（２９）：３０３７５－３０３８４（２００４））が含まれる。抗ＥＧＦＲ抗体は、細胞傷害剤とコンジュゲートされ得、これにより、イムノコンジュゲートを生成する（ＥＰ６５９，４３９Ａ２，Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ ＧｍｂＨを参照されたい）。ＥＧＦＲアンタゴニストには、小分子、例えば、米国特許第：５，６１６，５８２、５，４５７，１０５、５，４７５，００１、５，６５４，３０７、５，６７９，６８３、６，０８４，０９５、６，２６５，４１０、６，４５５，５３４、６，５２１，６２０、６，５９６，７２６、６，７１３，４８４、５，７７０，５９９、６，１４０，３３２、５，８６６，５７２、６，３９９，６０２、６，３４４，４５９、６，６０２，８６３、６，３９１，８７４、６，３４４，４５５、５，７６０，０４１、６，００２，００８、及び５，７４７，４９８号、ならびに以下のＰＣＴ公開：ＷＯ９８／１４４５１、ＷＯ９８／５００３８、ＷＯ９９／０９０１６、及びＷＯ９９／２４０３７に記載の化合物が含まれる。具体的な小分子ＥＧＦＲアンタゴニストには、ＯＳＩ－７７４（ＣＰ－３５８７７４、エルロチニブ、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＰＤ１８３８０５（ＣＩ １０３３、２－プロペンアミド、Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－７－［３－（４－モルホリニル）プロポキシ］－６－キナゾリニル］－、二塩酸塩、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）；ＺＤ１８３９、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））４－（３’－クロロ－４’－フルオロアニリノ）－７－メトキシ－６－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＺＭ１０５１８０（（６－アミノ－４－（３－メトキシフェニル－アミノ）－キナゾリン、Ｚｅｎｅｃａ）；ＢＩＢＸ－１３８２（Ｎ８－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－Ｎ２－（１－メチル－ピペリジン－４－イル）－ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジン－２，８－ジアミン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；ＰＫＩ－１６６（（Ｒ）－４－［４－［（１－フェニルエチル）アミノ］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－フェノール）；（Ｒ）－６－（４－ヒドロキシフェニル）－４－［（１－フェニルエチル）アミノ］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）；ＣＬ－３８７７８５（Ｎ－［４－［（３－ブロモフェニル）アミノ］－６－キナゾリニル］－２－ブチナミド）；ＥＫＢ－５６９（Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル］－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテナミド）（Ｗｙｅｔｈ）；ＡＧ１４７８（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＧ１５７１（ＳＵ ５２７１；Ｐｆｉｚｅｒ）；二重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６またはＮ－［３－クロロ－４－［（３フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］－６［５［［［２メチルスルホニル）エチル］アミノ］メチル］－２－フラニル］－４－キナゾリンアミン）が含まれる。
化学療法剤にはまた、先行段落において記述されているＥＧＦＲ標的化薬物を含む「チロシンキナーゼ阻害剤」；小分子ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、Ｔａｋｅｄａから利用可能なＴＡＫ１６５；ＥｒｂＢ２受容体チロシンキナーゼの経口選択的阻害剤であるＣＰ－７２４，７１４（Ｐｆｉｚｅｒ及びＯＳＩ）；二重ＨＥＲ阻害剤、例えば、ＥＧＦＲに優先的に結合するが、ＨＥＲ２及びＥＧＦＲを過剰発現する細胞の両方を阻害するＥＫＢ－５６９（Ｗｙｅｔｈから利用可能）；ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６；Ｇｌａｘｏ－ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから利用可能）、経口ＨＥＲ２及びＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；ＰＫＩ－１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓから利用可能）；ｐａｎ－ＨＥＲ阻害剤、例えば、カネルチニブ（ＣＩ－１０３３；Ｐｈａｒｍａｃｉａ）；Ｒａｆ－１阻害剤、例えば、Ｒａｆ－１シグナル伝達を阻害するＩＳＩＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから利用可能なアンチセンス剤ＩＳＩＳ－５１３２；非ＨＥＲ標的化ＴＫ阻害剤、例えば、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから利用可能）；多重標的化チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒから利用可能）；ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧから利用可能）；ＭＡＰＫ細胞外制御化キナーゼＩ阻害剤ＣＩ－１０４０（Ｐｈａｒｍａｃｉａから利用可能）；キナゾリン、例えば、ＰＤ １５３０３５，４－（３－クロロアニリノ）キナゾリン；ピリドピリミジン；ピリミドピリミジン；ピロロピリミジン、例えば、ＣＧＰ ５９３２６、ＣＧＰ ６０２６１及びＣＧＰ ６２７０６；ピラゾロピリミジン、４－（フェニルアミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン；クルクミン（ジフェルロイルメタン、４，５－ビス（４－フルオロアニリノ）フタリミド）；ニトロチオフェン部位を含有するチルフォスチン；ＰＤ－０１８３８０５（Ｗａｒｎｅｒ－Ｌａｍｂｅｒ）；アンチセンス分子（例えば、ＨＥＲをコードする核酸に結合するもの）；キノキサリン（米国特許第５，８０４，３９６号）；トリホスチン（米国特許第５，８０４，３９６号）；ＺＤ６４７４（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ－７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ｐａｎ－ＨＥＲ阻害剤、例えば、ＣＩ－１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；Ａｆｆｉｎｉｔａｃ（ＩＳＩＳ３５２１；Ｉｓｉｓ／Ｌｉｌｌｙ）；メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））；ＰＫＩ １６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＷ２０１６（Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＣＩ－１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＥＫＢ－５６９（Ｗｙｅｔｈ）；セマキシニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＺＤ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＰＴＫ－７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）；ＩＮＣ－１Ｃ１１（Ｉｍｃｌｏｎｅ）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））；または以下の特許公開：米国特許第５，８０４，３９６号；ＷＯ１９９９／０９０１６（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ）；ＷＯ１９９８／４３９６０（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ）；ＷＯ１９９７／３８９８３（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９９／０６３７８（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９９／０６３９６（Ｗａｒｎｅｒ Ｌａｍｂｅｒｔ）；ＷＯ１９９６／３０３４７（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ）；ＷＯ１９９６／３３９７８（Ｚｅｎｅｃａ）；ＷＯ１９９６／３３９７（Ｚｅｎｅｃａ）及びＷＯ１９９６／３３９８０（Ｚｅｎｅｃａ）のいずれかに記載されているものが含まれる。
化学療法剤にはまた、デキサメタゾン、インターフェロン、コルヒチン、メトプリン、シクロスポリン、アンフォテリシン、メトロニダゾール、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アミフォスチン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ生、ベバクジマブ、ベキサロテン、クラドリビン、クロファラビン、ダルベポエチンアルファ、デニロイキン、デクスラゾキサン、エポエチンアルファ、エロチニブ、フィルグラスチム、ヒストレリンアセテート、イブリツモマブ、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、レナリドミド、レバミゾール、メスナ、メトキサレン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、キナクリン、ラスブリカーゼ、サルグラモスチム、テモゾロミド、ＶＭ－２６、６－ＴＧ、トレミフェン、トレチノイン、ＡＴＲＡ、バルルビシン、ゾレドロネート、及びゾレドロン酸、ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩が含まれる。
化学療法剤にはまた、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバリン酸チキソコルトール、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ベタメタゾン、ベタメタゾンナトリウムホスフェート、デキサメタゾン、デキサメタゾンナトリウムホスフェート、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン－１７－ブチレート、ヒドロコルチゾン－１７－バレレート、アクロメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾンバレレート、ベタメタゾンジプロピオネート、プレドニカルバート、クロベタゾン－１７－ブチレート、クロベタゾール－１７－プロピオネート、フルオコルトロンカプロエート、フルオコルトロンピバレート及びフルプレドニデンアセテート；免疫選択的抗炎症ペプチド（ＩｍＳＡＩＤｓ）、例えば、フェニルアラニン－グルタミン－グリシン（ＦＥＧ）及びそのＤ－異性体（ｆｅＧ）（ＩＭＵＬＡＮ ＢｉｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＬＬＣ）；抗リウマチ性薬、例えば、アザチオプリン、シクロスポリン（シクロスポリンＡ）、Ｄ－ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミドミノサイクリン、スルファサラジン、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）ブロッカー、例えば、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ）、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）、セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ）、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ）、インターロイキン１（ＩＬ－１）ブロッカー、例えば、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ）、Ｔ細胞共刺激ブロッカー、例えば、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ）、インターロイキン６（ＩＬ－６）ブロッカー、例えば、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＥＲＡ（登録商標））；インターロイキン１３（ＩＬ－１３）ブロッカー、例えば、レブリキズマブ；インターフェロンアルファ（ＩＦＮ）ブロッカー、例えば、ロンタリズマブ；ベータ７インテグリンブロッカー、例えば、ｒｈｕＭＡｂ Ｂｅｔａ７；ＩｇＥ経路ブロッカー、例えば、抗Ｍ１プライム；分泌ホモ三量体ＬＴａ３及び膜結合ヘテロ三量体ＬＴａ１／β２ブロッカー、例えば、抗リンホトキシンアルファ（ＬＴａ）；放射性同位体（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ２１２、Ｐ３２、Ｐｂ２１２及びＬｕの放射性同位体）；種々の治験薬、例えば、チオプラチン、ＰＳ－３４１、フェニルブチレート、ＥＴ－１８－ＯＣＨ３、またはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（Ｌ－７３９７４９、Ｌ－７４４８３２）；ポリフェノール、例えば、クエルセチン、レスベラトロール、ピセアタンノール、エピガロカテキンガレート、テアフラビン類、フラバノール類、プロシアニジン類、ベツリン酸及びその誘導体；オートファジー阻害剤、例えば、クロロキン；デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ（登録商標））；ベータ－ラパコン；ラパコール；コルヒチン類；ベツリン酸；アセチルカンプトテシン、スコポレクチン、及び９－アミノカンプトテシン）；ポドフィロトキシン；テガフール（ＵＦＴＯＲＡＬ（登録商標））；ベキサロテン（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標））；ビスホスホネート、例えば、クロドロネート（例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ（登録商標）またはＯＳＴＡＣ（登録商標））、エチドロネート（ＤＩＤＲＯＣＡＬ（登録商標））、ＮＥ－５８０９５、ゾレドロン酸／ゾレドロネート（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標））、アレンドロネート（ＦＯＳＡＭＡＸ（登録商標））、パミドロネート（ＡＲＥＤＩＡ（登録商標））、チルドロネート（ＳＫＥＬＩＤ（登録商標））、またはリセドロネート（ＡＣＴＯＮＥＬ（登録商標））；及び上皮成長因子受容体（ＥＧＦ－Ｒ）；ワクチン、例えば、ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）ワクチン；ペリホシン、ＣＯＸ－２阻害剤（例えば、セレコキシブまたはエトリコキシブ）、プロテオソーム阻害剤（例えば、ＰＳ３４１）；ＣＣＩ－７７９；チピファルニブ（Ｒ１１５７７）；オラフェニブ、ＡＢＴ５１０；Ｂｃｌ－２阻害剤、例えば、オブリマーセンナトリウム（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標））；ピキサントロン；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ロナファルニブ（ＳＣＨ ６６３６、ＳＡＲＡＳＡＲ（商標））；及び上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸または誘導体；ならびに上記の２つ以上の組み合わせ、例えば、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾロンの併用療法のための略語であるＣＨＯＰ；及び５－ＦＵ及びロイコボリンと組み合わされたオキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））での処置レジメンのための略語であるＦＯＬＦＯＸが含まれる。
化学療法剤にはまた、鎮痛、解熱及び抗炎症効果を有する非ステロイド性抗炎症薬物が含まれる。ＮＳＡＩＤｓには、酵素シクロオキシゲナーゼの非選択的阻害剤が含まれる。ＮＳＡＩＤｓの具体的な例には、アスピリン、プロピオン酸誘導体、例えば、イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン及びナプロキセン、酢酸誘導体、例えば、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ジクロフェナク、エノール酸誘導体、例えば、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム及びイソキシカム、フェナム酸誘導体、例えば、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、及びＣＯＸ－２阻害剤、例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブ、及びバルデコキシブが含まれる。ＮＳＡＩＤｓは、例えば、関節リウマチ、変形性関節症、炎症性関節症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症、転移性骨疼痛、頭痛及び片頭痛、術後疼痛、炎症及び組織傷害による軽度から中等度の疼痛、発熱、イレウス、及び腎疝痛などの病態の症状軽減のために適応され得る。
所定の実施形態では、化学療法剤には、とりわけ、ドキソルビシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、インターフェロン、白金誘導体、タキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、シスプラチン、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン）、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、ドラスタチン１０、コルヒチン、トリメトレキサート、メトプリン、シクロスポリン、ダウノルビシン、テニポシド、アンフォテリシン、アルキル化剤（例えば、クロラムブシル）、５－フルオロウラシル、カンプトテシン、シスプラチン、メトロニダゾール、及びメシル酸イマチニブが含まれるがこれらに限定されない。他の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、生物学的薬剤、例えば、ベバシズマブまたはパニツムマブと組み合わせて投与される。
所定の実施形態では、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な組成物は、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミフォスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ＢＣＧ生、ベバクジマブ、フルオロウラシル、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダウノルビシン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン（中性）、ドキソルビシン塩酸塩、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピルビシン、エポエチンアルファ、エロチニブ、エストラムスチン、エトポシドホスフェート、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、ゴセレリンアセテート、ヒストレリンアセテート、ヒドロキシウレア、イブリツモマブ、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、イリノテカン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸リュープロリド、レバミゾール、ロムスチン、メゲストロールアセテート、メルファラン、メルカプトプリン、６－ＭＰ、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、マレイン酸スニチニブ、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ－２６、テストラクトン、チオグアニン、６－ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ＡＴＲＡ、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾレドロネート、またはゾレドロン酸のうちの任意の１つ以上から選択される抗増殖剤または化学療法剤と組み合わせて投与される。
化学療法剤にはまた、アルツハイマー病のための処置、例えば、ドネペジル塩酸塩及びリバスチグミン；パーキンソン病のための処置、例えば、Ｌ－ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピンロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジル、及びアマンタジン；多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための薬剤、例えば、ベータインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）及びＲｅｂｉｆ（登録商標））、酢酸グラチラマー、及びミトキサントロン；喘息のための処置、例えば、アルブテロール及びモンテルカストナトリウム；統合失調症を処置するための薬剤、例えば、ジプレキサ、リスペルダール、セロクエル、及びハロペリドール；抗炎症剤、例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ－１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、及びスルファサラジン；免疫調節剤及び免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホファミド、アザチオプリン、及びスルファサラジン；神経栄養因子、例えば、アセチルコリンステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣剤、イオンチャネルブロッカー、リルゾール、及び抗パーキンソン病剤；心臓血管疾患を処置するための薬剤、例えば、ベータ－ブロッカー、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、ナイトレート、カルシウムチャネルブロッカー、及びスタチン類；肝臓疾患を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、及び抗ウイルス剤；血液障害を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、及び成長因子；ならびに免疫不全障害を処置するための薬剤、例えば、ガンマグロブリンが含まれる。
また、化学療法剤には、本明細書に記載の化学療法剤のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸または誘導体、ならびにそれらの２つ以上の組み合わせが含まれる。
実施形態
１．式（Ｉ）の化合物
（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＣＲ３Ｒ４、ＮＲ５、またはＣ（Ｏ）であり、ｐは、０～２の整数であり；
ｊは、０～２の整数であり；
Ｚ１及びＺ２は、独立して、ＣＲ６またはＮであり、但し、Ｚ１またはＺ２のうちの少なくとも１つは、ＣＲ６であり、Ｒ６は、Ｌ１に結合されており；
Ｌ１は、少なくとも１つの窒素原子を含む連結基であり；
Ｅは、求電子性部位であり、Ｅは、前記少なくとも１つの窒素原子を介してＬ１に結合されており；
各Ｒ１は、独立して、アシル、アルキル、カルボキサミド、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアリールチオからなる群から選択され、但し、
少なくとも１つのＲ１は、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、またはヘテロアリールであり、これらのいずれかは、任意に置換されており；
ｎは、１～３の整数であり；
Ｒ２は、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、アミド、アミドアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
ｍは、０～６の整数であり；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アリール、及びヘテロアリール、シクロアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアキル、シアノ、ハロ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルからなる群から選択され、Ｌ１に結合されている）及びその薬学的に許容可能な塩。
２．Ｘは、Ｏである、前記化合物。
３．ｊは、１である、前記化合物。
４．ｍは、０である、前記化合物。
５．ｍは、１である、前記化合物。
６．Ｚ１は、ＣＲ６であり、Ｒ６は、Ｌ１に結合されている、前記化合物。
７．Ｚ２は、Ｎである、前記化合物。
８．Ｌ１は、
（式中、ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるアルキル基から選択され、これらのいずれかは、１つ以上のフッ素原子、－ＣＨ２（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＦ２、シアノ、プロパルギル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｖで任意に置換されており、Ｖは、メチル、ＯＨ、ＮＨＲｉ（式中、Ｒｉは、水素またはアルキルである）、及びシアノメチルから選択され；または任意の２つのＲ７は、組み合わさって縮合環、スピロまたは架橋二環を形成し得、任意の１つの縮合環または架橋原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＮＲｊであり、Ｒｊは、Ｈ、メチルまたはトリフルオロメチルである）
である、前記化合物。
９．Ｅは、任意の置換Ｒを有するアクリルイル基：
（式中、Ｒは、フッ素、塩素、メチル、ハロアルキル、及び－ＣＨ２ＮＲａＲｂからなる群から選択され、Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素またはアルキルから選択され；またはＲａ及びＲｂは、組み合わさってＣ２－Ｃ６窒素含有複素環を形成する）
である、前記化合物。
１０．式（ＩＩ）の化合物：
（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＣＲ３Ｒ４、ＮＲ５、またはＣ（Ｏ）であり、ｐは、０～２の整数であり；
ｊは、０～２の整数であり；
Ｌ１は、少なくとも１つの窒素原子を含む連結基であり；
Ｅは、求電子性部位であり、Ｅは、Ｌ１の前記少なくとも１つの窒素原子を介してＬ１に結合されており；
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
ｎは、０～２の整数であり；
Ｒ２は、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
ｍは、０～６の整数であり；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルキルチオ、スルホン、スルホンアミド、オキソ、ハロ、アルコキシ、アリール、及びヘテロアリール、シクロアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されている）。
１１．Ｘは、Ｏである、前記化合物。
１２．ｊは、１である、前記化合物。
１３．ｍは、０である、前記化合物。
１４．ｍは、１である、前記化合物。
１５．Ｌ１は、
（式中、ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるアルキル基から選択され、これらのいずれかは、１つ以上のフッ素原子、－ＣＨ２（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＦ２、シアノ、プロパルギル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｖで任意に置換されており、Ｖは、メチル、ＯＨ、ＮＨＲｉ（式中、Ｒｉは、水素またはアルキルである）、及びシアノメチルから選択され；または任意の２つのＲ７は、組み合わさって縮合環、スピロまたは架橋二環を形成し得、任意の１つの縮合環または架橋原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＮＲｊであり、Ｒｊは、Ｈ、メチルまたはトリフルオロメチルである）
である、前記化合物。
１６．Ｅは、任意の置換Ｒを有するアクリルイル基：
（式中、Ｒは、フッ素、塩素、メチル、及び－ＣＨ２ＮＲａＲｂからなる群から選択され、Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素またはアルキルから選択され；またはＲａ及びＲｂは、組み合わさってＣ２－Ｃ６窒素含有複素環を形成する）
である、前記化合物。
１７．Ａｒは、軸非対称を生成する、前記化合物。
１８．前記化合物は、単一の回転異性体である、前記化合物。
１９．Ａｒは、
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びシクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されている）
である、前記化合物。
２０．式（ＩＩＩ）の化合物：
（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＣＲ３Ｒ４、ＮＲ５、またはＣ（Ｏ）であり、ｐは、０～２の整数であり；
Ｌ１は、少なくとも１つの窒素原子を含む連結基であり；
Ｅは、求電子性部位であり、Ｅは、前記少なくとも１つの窒素原子を介してＬ１に結合されており；
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
ｎは、０～２の整数であり；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されている）。
２１．Ｘは、Ｏである、前記化合物。
２２．Ｌ１は、
（式中、ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるアルキル基から選択され、これらのいずれかは、１つ以上のフッ素原子、－ＣＨ２（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＦ２、シアノ、プロパルギル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｖで任意に置換されており、Ｖは、メチル、ＯＨ、ＮＨＲｉ（式中、Ｒｉは、水素またはアルキルである）、及びシアノメチルから選択され；または任意の２つのＲ７は、組み合わさって縮合環、スピロまたは架橋二環を形成し得、任意の１つの縮合環または架橋原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＮＲｊであり、Ｒｊは、Ｈ、メチルまたはトリフルオロメチルである）
である、前記化合物。
２３．Ｅは、任意の置換Ｒを有するアクリルイル基：
（式中、Ｒは、フッ素、メチル、及び－ＣＨ２ＮＲａＲｂからなる群から選択され、Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素またはアルキルから選択され；またはＲａ及びＲｂは、組み合わさってＣ２－Ｃ６窒素含有複素環を形成する）
である、前記化合物。
２４．任意の置換Ｒは、一フッ素化である、前記化合物。
２５．Ａｒは、軸非対称を生成する、前記化合物。
２６．前記化合物は、単一の回転異性体である、前記化合物。
２７．Ａｒは、
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されている）
である、前記化合物。
２８．式（ＩＶ）の化合物：
（式中、
Ｌ１は、少なくとも１つの窒素原子を含む連結基であり；
Ｅは、求電子性部位であり、Ｅは、前記少なくとも１つの窒素原子を介してＬ１に結合されており；
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
ｎは、０～２の整数であり；
Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されている）。
２９．Ｌ１は、
（式中、ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるアルキル基から選択され、これらのいずれかは、１つ以上のフッ素原子、－ＣＨ２（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＦ２、シアノ、プロパルギル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｖで任意に置換されており、Ｖは、メチル、ＯＨ、ＮＨＲｉ（式中、Ｒｉは、水素またはアルキルである）、及びシアノメチルから選択され；または任意の２つのＲ７は、組み合わさって縮合環、スピロまたは架橋二環を形成し得、任意の１つの縮合環または架橋原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＮＲｊであり、Ｒｊは、Ｈ、メチルまたはトリフルオロメチルである）
である、前記化合物。
３０．Ｅは、任意の置換Ｒを有するアクリルイル基：
（式中、Ｒは、フッ素、メチル、及び－ＣＨ２ＮＲａＲｂからなる群から選択され、Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素及びアルキルから選択され；またはＲａ及びＲｂは、組み合わさってＣ２－Ｃ６窒素含有複素環を形成する）
である、前記化合物。
３１．任意の置換は、一フッ素化を含む、前記化合物。
３２．Ａｒは、軸非対称を生成する、前記化合物。
３３．前記化合物は、単一の回転異性体である、前記化合物。
３４．Ａｒは、
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されている）
である、前記化合物。
３５．式（Ｖ）の化合物：
（式中、
Ｌ１は、少なくとも１つの窒素原子を含む連結基であり；
Ｅは、求電子性部位であり、Ｅは、前記少なくとも１つの窒素原子を介してＬ１に結合されており；
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
ｎは、０～２の整数であり；
ｃは、０～４の整数であり；
Ａは、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ－アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、アルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されている）。
３６．Ｌ１は、
（式中、ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるアルキル基から選択され、これらのいずれかは、１つ以上のフッ素原子、－ＣＨ２（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＦ２、シアノ、プロパルギル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｖで任意に置換されており、Ｖは、メチル、ＯＨ、ＮＨＲｉ（式中、Ｒｉは、水素またはアルキルである）、及びシアノメチルから選択され；または任意の２つのＲ７は、組み合わさって縮合環、スピロまたは架橋二環を形成し得、任意の１つの縮合環または架橋原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＮＲｊであり、Ｒｊは、Ｈ、メチルまたはトリフルオロメチルである）
である、前記化合物。
３７．Ｅは、任意の置換Ｒを有するアクリルイル基：
（式中、Ｒは、フッ素、メチル、ハロアルキル、及び－ＣＨ２ＮＲａＲｂからなる群から選択され、Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素及びアルキルから選択され；またはＲａ及びＲｂは、組み合わさってＣ２－Ｃ６窒素含有複素環を形成する）
である、前記化合物。
３８．任意の置換は、一フッ素化を含む、前記化合物。
３９．Ａｒは、軸非対称を生成する、前記化合物。
４０．前記化合物は、単一の回転異性体である、前記化合物。
４１．Ａｒは、
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されている）
である、前記化合物。
４２．式（ＶＩ）の化合物：
（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＣＲ３Ｒ４、ＮＲ５、またはＣ（Ｏ）であり、ｐは、０～２の整数であり；
ｊは、０～２の整数であり；
Ｌ１は、少なくとも１つの窒素原子を含む連結基であり；
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
ｎは、０～２の整数であり；
Ｒ２は、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
ｍは、０～６の整数であり；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
Ｒ８は、フッ素、メチル、及び－ＣＨ２ＮＲａＲｂからなる群から選択され、Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素またはアルキルから選択され；またはＲａ及びＲｂは、組み合わさってＣ２－Ｃ６窒素含有複素環を形成し；
Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されている）。
４３．Ｘは、Ｏである、前記化合物。
４４．ｊは、１である、前記化合物。
４５．ｍは、０である、前記化合物。
４６．ｍは、１である、前記化合物。
４７．Ｌ１は、
（式中、ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるアルキル基から選択され、これらのいずれかは、１つ以上のフッ素原子、－ＣＨ２（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＦ２、シアノ、プロパルギル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｖで任意に置換されており、Ｖは、メチル、ＯＨ、ＮＨＲｉ（式中、Ｒｉは、水素またはアルキルである）、及びシアノメチルから選択され；または任意の２つのＲ７は、組み合わさって縮合環、スピロまたは架橋二環を形成し得、任意の１つの縮合環または架橋原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＮＲｊであり、Ｒｊは、Ｈ、メチルまたはトリフルオロメチルである）
である、前記化合物。
４８．Ａｒは、軸非対称を生成する、前記化合物。
４９．前記化合物は、単一の回転異性体である、前記化合物。
５０．Ａｒは、
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されている）
である、前記化合物。
５１．式（ＶＩＩ）の化合物：
（式中、
Ｌ１は、少なくとも１つの窒素原子を含む連結基であり；
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
ｎは、０～２の整数であり；
Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されている）。
５２．Ｌ１は、
（式中、ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるアルキル基から選択され、これらのいずれかは、１つ以上のフッ素原子、－ＣＨ２（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＦ２、シアノ、プロパルギル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｖで任意に置換されており、Ｖは、メチル、ＯＨ、ＮＨＲｉ（式中、Ｒｉは、水素またはアルキルである）、及びシアノメチルから選択され；または任意の２つのＲ７は、組み合わさって縮合環、スピロまたは架橋二環を形成し得、任意の１つの縮合環または架橋原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＮＲｊであり、Ｒｊは、Ｈ、メチルまたはトリフルオロメチルである）
である、前記化合物。
５３．Ａｒは、軸非対称を生成する、前記化合物。
５４．前記化合物は、単一の回転異性体である、前記化合物。
５５．Ａｒは、
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されている）
である、前記化合物。
５６．式（ＶＩＩＩ）の化合物：
（式中、
Ｌ１は、少なくとも１つの窒素原子を含む連結基であり；
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
ｎは、０～２の整数であり；
ｃは、０～４の整数であり；
Ａは、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ－アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、アルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されている）。
５７．Ｌ１は、
（式中、ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるアルキル基から選択され、これらのいずれかは、１つ以上のフッ素原子、－ＣＨ２（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＦ２、シアノ、プロパルギル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｖで任意に置換されており、Ｖは、メチル、ＯＨ、ＮＨＲｉ（式中、Ｒｉは、水素またはアルキルである）、及びシアノメチルから選択され；または任意の２つのＲ７は、組み合わさって縮合環、スピロまたは架橋二環を形成し得、任意の１つの縮合環または架橋原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＮＲｊであり、Ｒｊは、Ｈ、メチルまたはトリフルオロメチルである）
である、前記化合物。
５８．Ａｒは、軸非対称を生成する、前記化合物。
５９．前記化合物は、単一の回転異性体である、前記化合物。
６０．Ａｒは、
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されている）
である、前記化合物。
６１．式（ＩＸ）の化合物：
（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＣＲ３Ｒ４、ＮＲ５、またはＣ（Ｏ）であり、ｐは、０～２の整数であり；
ｊは、０～２の整数であり；
Ｇは、Ｎ、ＣＨ、及び
からなる群から選択され；
Ｇ１及びＧ２は、独立して、（ＣＨ２）ｑであり、ｑは、１または２であり；
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されており；
ｎは、０～２の整数であり；
Ｒ２は、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
ｍは、０～６の整数であり；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるアルキル基から選択され、これらのいずれかは、１つ以上のフッ素原子、－ＣＨ２（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＦ２、シアノ、プロパルギル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｖで任意に置換されており、Ｖは、メチル、ＯＨ、ＮＨＲｉ（式中、Ｒｉは、水素またはアルキルである）、及びシアノメチルから選択され；または任意の２つのＲ７は、組み合わさって縮合環、スピロまたは架橋二環を形成し得、任意の１つの縮合環または架橋原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＮＲｊであり、Ｒｊは、Ｈ、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｇに連結されたアクリルイル部位は、任意に置換されている）。
６２．Ｘは、Ｏである、前記化合物。
６３．ｊは、１である、前記化合物。
６４．ｍは、０である、前記化合物。
６５．ｍは、１である、前記化合物。
６６．Ａｒは、軸非対称を生成する、前記化合物。
６７．前記化合物は、単一の回転異性体である、前記化合物。
６８．Ａｒは、
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されている）
である、前記化合物。
６９．式（Ｘ）の化合物：
（式中、
Ｇは、Ｎ、ＣＨ、及び
からなる群から選択され；
Ｇ１及びＧ２は、（ＣＨ２）ｑであり、各ｑは、独立して、１または２であり；
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されており；
ｎは、０～２の整数であり；
Ｒ２は、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
ｍは、０～４の整数であり；
ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるアルキル基から選択され、これらのいずれかは、１つ以上のフッ素原子、－ＣＨ２（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＦ２、シアノ、プロパルギル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｖで任意に置換されており、Ｖは、メチル、ＯＨ、ＮＨＲｉ（式中、Ｒｉは、水素またはアルキルである）、及びシアノメチルから選択され；または任意の２つのＲ７は、組み合わさって縮合環、スピロまたは架橋二環を形成し得、任意の１つの縮合環または架橋原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＮＲｊであり、Ｒｊは、Ｈ、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｇに連結されたアクリルイル部位は、任意に置換されている）。
７０．ｍは、０である、前記化合物。
７１．ｍは、１である、前記化合物。
７２．Ａｒは、軸非対称を生成する、前記化合物。
７３．前記化合物は、単一の回転異性体である、前記化合物。
７４．Ａｒは、
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されている）
である、前記化合物。
７５．式（ＸＩ）の化合物：
（式中、
Ｇは、Ｎ、ＣＨ、及び
からなる群から選択され；
Ｇ１及びＧ２は、独立して、（ＣＨ２）ｑであり、ｑは、１または２であり；
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
ｎは、０～２の整数であり；
Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されており；
ｃは、０～４の整数であり；
Ａは、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ－アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、アルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるアルキル基から選択され、これらのいずれかは、１つ以上のフッ素原子、－ＣＨ２（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＦ２、シアノ、プロパルギル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｖで任意に置換されており、Ｖは、メチル、ＯＨ、ＮＨＲｉ（式中、Ｒｉは、水素またはアルキルである）、及びシアノメチルから選択され；または任意の２つのＲ７は、組み合わさって縮合環、スピロまたは架橋二環を形成し得、任意の１つの縮合環または架橋原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＮＲｊであり、Ｒｊは、Ｈ、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｇに連結されたアクリルイル部位は、任意に置換されている）。
７６．Ａｒは、軸非対称を生成する、前記化合物。
７７．前記化合物は、単一の回転異性体である、前記化合物。
７８．Ａｒは、
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されている）
である、前記化合物。
７９．式（ＸＩＩ）の化合物：
（式中、
Ｇは、Ｎ、ＣＨ、及び
からなる群から選択され；
Ｇ１及びＧ２は、独立して、（ＣＨ２）ｑであり、ｑは、１または２であり；
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
ｎは、０～２の整数であり；
Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されており；
ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるアルキル基から選択され、これらのいずれかは、１つ以上のフッ素原子、－ＣＨ２（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＦ２、シアノ、プロパルギル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｖで任意に置換されており、Ｖは、メチル、ＯＨ、ＮＨＲｉ（式中、Ｒｉは、水素またはアルキルである）、及びシアノメチルから選択され；または任意の２つのＲ７は、組み合わさって縮合環、スピロまたは架橋二環を形成し得、任意の１つの縮合環または架橋原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＮＲｊであり、Ｒｊは、Ｈ、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｇに連結されたアクリルイル部位は、任意に置換されている）。
８０．Ａｒは、軸非対称を生成する、前記化合物。
８１．前記化合物は、単一の回転異性体である、前記化合物。
８２．Ａｒは、
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されている）
である、前記化合物。
８３．式（ＸＩＩＩ）の化合物：
（式中、
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
ｎは、０～２の整数であり；
Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されており；
ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるアルキル基から選択され、これらのいずれかは、１つ以上のフッ素原子、－ＣＨ２（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＦ２、シアノ、プロパルギル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｖで任意に置換されており、Ｖは、メチル、ＯＨ、ＮＨＲｉ（式中、Ｒｉは、水素またはアルキルである）、及びシアノメチルから選択され；または任意の２つのＲ７は、組み合わさって縮合環、スピロまたは架橋二環を形成し得、任意の１つの縮合環または架橋原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＮＲｊであり、Ｒｊは、Ｈ、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｎに連結されたアクリルイル部位は、任意に置換されている）。
８４．Ａｒは、軸非対称を生成する、前記化合物。
８５．前記化合物は、単一の回転異性体である、前記化合物。
８６．Ａｒは、
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されている）
である、前記化合物。
８７．式（ＸＩＶ）の化合物：
（式中、
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
ｎは、０～２の整数であり；
Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されており；
ｃは、０～４の整数であり；
Ａは、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ－アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、アルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるアルキル基から選択され、これらのいずれかは、１つ以上のフッ素原子、－ＣＨ２（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＦ２、シアノ、プロパルギル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｖで任意に置換されており、Ｖは、メチル、ＯＨ、ＮＨＲｉ（式中、Ｒｉは、水素またはアルキルである）、及びシアノメチルから選択され；または任意の２つのＲ７は、組み合わさって縮合環、スピロまたは架橋二環を形成し得、任意の１つの縮合環または架橋原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＮＲｊであり、Ｒｊは、Ｈ、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｎに連結されたアクリルイル部位は、任意に置換されている）。
８８．Ａｒは、軸非対称を生成する、前記化合物。
８９．前記化合物は、単一の回転異性体である、前記化合物。
９０．Ａｒは、
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されている）
である、前記化合物。
９１．式（ＸＶ）の化合物：
（式中、
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
ｎは、０～２の整数であり；
Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されており；
ｃは、０～４の整数であり；
Ａは、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ－アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、アルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、及びＲ７Ｄは、独立して、水素、アルキル、シアノ、及びシアノアルキルから選択され；
Ｎに連結されたアクリルイル部位は、任意に置換されている）。
９２．Ａｒは、軸非対称を生成する、前記化合物。
９３．前記化合物は、単一の回転異性体である、前記化合物。
９４．Ａｒは、
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されている）
である、前記化合物。
９５．Ｒ７Ｂは、メチルである、前記化合物。
９６．前記Ｒ７Ｂメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である、前記化合物。
９７．前記Ｒ７Ｂメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である、前記化合物。
９８．Ｒ７Ｃは、メチルである、前記化合物。
９９．前記Ｒ７Ｃメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である、前記化合物。
１００．前記Ｒ７Ｃメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である、前記化合物。
１０１．Ｒ７Ｄは、水素である、前記化合物。
１０２．Ｒ７Ａは、シアノメチルである、前記化合物。
１０３．前記シアノメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である、前記化合物。
１０４．前記シアノメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である、前記化合物。
１０５．式（ＸＶＩ）の化合物：
（式中、
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
ｎは、０～２の整数であり；
Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されており；
Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、及びＲ７Ｄは、独立して、水素、アルキル、シアノ、及びシアノアルキルから選択され；
Ｎに連結されたアクリルイル部位は、任意に置換されている）。
１０６．Ａｒは、軸非対称を生成する、前記化合物。
１０７．前記化合物は、単一の回転異性体である、前記化合物。
１０８．Ａｒは、
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されている）
である、前記化合物。
１０９．Ｒ７Ｂは、メチルである、前記化合物。
１１０．前記Ｒ７Ｂメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である、前記化合物。
１１１．前記Ｒ７Ｂメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である、前記化合物。
１１２．Ｒ７Ｃは、メチルである、前記化合物。
１１３．前記Ｒ７Ｃメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である、前記化合物。
１１４．前記Ｒ７Ｃメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である、前記化合物。
１１５．Ｒ７Ｄは、水素である、前記化合物。
１１６．Ｒ７Ａは、シアノメチルである、前記化合物。
１１７．前記シアノメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である、前記化合物。
１１８．前記シアノメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である、前記化合物。
１１９．式（ＸＶＩＩ）の化合物：
（式中、
Ｅは、求電子性部位であり；
Ｇは、Ｎ、ＣＨ、及び
からなる群から選択され；
Ｇ１及びＧ２は、独立して、（ＣＨ２）ｑであり、ｑは、１または２であり；
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
ｎは、０～２の整数であり；
Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、及びＲ７Ｄは、独立して、水素、アルキル、シアノ、及びシアノアルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されており；
Ｒ１４及びＲ１５は、水素、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ－アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノアルキル、アルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており、但し、Ｒ１４またはＲ１５のうちの１つは、水素であり；
Ｇに連結されたアクリルイル部位は、任意に置換されている）。
１２０．軸非対称を有する、前記化合物。
１２１．前記化合物は、単一の回転異性体である、前記化合物。
１２２．Ｒ７Ｂは、メチルである、前記化合物。
１２３．前記Ｒ７Ｂメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である、前記化合物。
１２４．前記Ｒ７Ｂメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である、前記化合物。
１２５．Ｒ７Ｃは、メチルである、前記化合物。
１２６．前記Ｒ７Ｃメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である、前記化合物。
１２７．前記Ｒ７Ｃメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である、前記化合物。
１２８．Ｒ７Ｄは、水素である、前記化合物。
１２９．Ｒ７Ａは、シアノメチルである、前記化合物。
１３０．前記シアノメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である、前記化合物。
１３１．前記シアノメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である、前記化合物。
１３２．前記化合物は、式（ＸＶＩＩａ）の単一の回転異性体：
である、前記化合物。
１３３．前記化合物は、式（ＸＶＩＩｂ）の単一の回転異性体：
である、前記化合物。
１３４．式（ＸＶＩＩＩ）の化合物：
（式中、
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
ｎは、０～２の整数であり；
Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、及びＲ７Ｄは、独立して、水素、アルキル、シアノ、及びシアノアルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されており；
Ｎに連結されたアクリルイル部位は、任意に置換されている）。
１３５．軸非対称を有する、前記化合物。
１３６．前記化合物は、単一の回転異性体である、前記化合物。
１３７．Ｒ７Ｂは、メチルである、前記化合物。
１３８．前記Ｒ７Ｂメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である、前記化合物。
１３９．前記Ｒ７Ｂメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である、前記化合物。
１４０．Ｒ７Ｃは、メチルである、前記化合物。
１４１．前記Ｒ７Ｃメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である、前記化合物。
１４２．前記Ｒ７Ｃメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である、前記化合物。
１４３．Ｒ７Ｄは、水素である、前記化合物。
１４４．Ｒ７Ａは、シアノメチルである、前記化合物。
１４５．前記シアノメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である、前記化合物。
１４６．前記シアノメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である、前記化合物。
１４７．式（ＸＩＸ）の化合物：
（式中、＊は、立体中心であり；
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
ｎは、０～２の整数であり；
Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、及びＲ７Ｄは、独立して、水素、アルキル、シアノ、及びシアノアルキルから選択され；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されており；
ｃは、０～４の整数であり；
Ａは、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ－アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、アルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
Ｎに連結されたアクリルイル部位は、任意に置換されている）。
１４８．軸非対称を有する、前記化合物。
１４９．前記化合物は、単一の回転異性体である、前記化合物。
１５０．Ｒ７Ｂは、メチルである、前記化合物。
１５１．前記Ｒ７Ｂメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である、前記化合物。
１５２．前記Ｒ７Ｂメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である、前記化合物。
１５３．Ｒ７Ｃは、メチルである、前記化合物。
１５４．前記Ｒ７Ｃメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である、前記化合物。
１５５．前記Ｒ７Ｃメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である、前記化合物。
１５６．Ｒ７Ｄは、水素である、前記化合物。
１５７．Ｒ７Ａは、シアノメチルである、前記化合物。
１５８．前記シアノメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である、前記化合物。
１５９．前記シアノメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である、前記化合物。
１６０．式（ＸＸ）の化合物：
（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＣＲ３Ｒ４、ＮＲ５、またはＣ（Ｏ）であり、ｐは、０～２の整数であり；
ｊは、０～２の整数であり；
Ｌ１は、少なくとも１つの窒素原子を含む連結基であり；
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
ｎは、０～２の整数であり；
Ｒ２は、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
ｍは、０～６の整数であり；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアキル、シアノ、ハロ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ｒ８は、フッ素、メチル、及び－ＣＨ２ＮＲａＲｂからなる群から選択され、Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素またはアルキルから選択され；またはＲａ及びＲｂは、組み合わさってＣ２－Ｃ６窒素含有複素環を形成し；
Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されている）。
１６１．Ｘは、Ｏである、前記化合物。
１６２．ｊは、１である、前記化合物。
１６３．ｍは、０である、前記化合物。
１６４．ｍは、１である、前記化合物。
１６５．Ｌ１は、
（式中、ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるアルキル基から選択され、これらのいずれかは、１つ以上のフッ素原子、－ＣＨ２（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＦ２、シアノ、プロパルギル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｖで任意に置換されており、Ｖは、メチル、ＯＨ、ＮＨＲｉ（式中、Ｒｉは、水素またはアルキルである）、及びシアノメチルから選択され；または任意の２つのＲ７は、組み合わさって縮合環、スピロまたは架橋二環を形成し得、任意の１つの縮合環または架橋原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＮＲｊであり、Ｒｊは、Ｈ、メチルまたはトリフルオロメチルである）
である、前記化合物。
１６６．Ａｒは、軸非対称を生成する、前記化合物。
１６７．前記化合物は、単一の回転異性体である、前記化合物。
１６８．Ａｒは、
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されている）
である、前記化合物。
１６９．表１～７から選択される化合物。
１７０．Ｇ１２Ｃ変異体Ｋ－Ｒａｓを調節する方法であって、前記Ｇ１２Ｃ変異体Ｋ－Ｒａｓを本明細書に開示される化合物と接触させることを含む、前記方法。
１７１．Ｇ１２Ｃ Ｋｒａｓ変異に関連するがんを有する対象を処置する方法であって、薬学的に許容可能なビヒクル中の本明細書に開示される化合物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
１７２．対象におけるがんの処置のための薬品の製造における本明細書に開示される化合物の使用。
１７３．式（ＸＸＩ）の化合物
（式中、
Ｘは、Ｓ（Ｏ）ｐであり、ｐは、０～２の整数であり；
ｊは、０～２の整数であり；
Ｚ１及びＺ２は、独立して、ＣＲ６またはＮであり、但し、Ｚ１またはＺ２のうちの少なくとも１つは、ＣＲ６であり、Ｒ６は、Ｌ１に結合されており；
Ｌ１は、少なくとも１つの窒素原子を含む連結基であり；
Ｅは、求電子性部位であり、Ｅは、前記少なくとも１つの窒素原子を介してＬ１に結合されており；
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、及びアリールチオからなる群から独立して選択される任意の置換であり、但し、
少なくとも１つのＲ１は、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、またはヘテロアリールであり、これらのいずれかは、任意に置換されており；
ｎは、１～３の整数であり；
Ｒ２は、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、及びオキソからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；または２つのＲ２は、それらが結合した炭素原子と一緒にスピロ環または複素環を形成し、
ｍは、０～６の整数であり；
Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアキル、シアノ、ハロ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルからなる群から選択され、Ｌ１に結合されている）。
１７４．Ｘは、Ｓである、前記化合物。
１７５．Ｘは、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２である、前記化合物。
１７６．ｊは、１である、前記化合物。
１７７．ｍは、０である、前記化合物。
１７８．ｍは、１である、前記化合物。
１７９．Ｚ１は、ＣＲ６であり、Ｒ６は、Ｌ１に結合されている、前記化合物。
１８０．Ｚ２は、Ｎである、前記化合物。
１８１．Ｌ１は、
（式中、ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるアルキル基から選択され、これらのいずれかは、１つ以上のフッ素原子、－ＣＨ２（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＦ２、シアノ、プロパルギル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｖで任意に置換されており、Ｖは、メチル、ＯＨ、ＮＨＲｉ（式中、Ｒｉは、水素またはアルキルである）、及びシアノメチルから選択され；または任意の２つのＲ７は、組み合わさって縮合環、スピロまたは架橋二環を形成し得、任意の１つの縮合環または架橋原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＮＲｊであり、Ｒｊは、Ｈ、メチルまたはトリフルオロメチルである）
である、前記化合物。
１８２．Ｅは、任意の置換Ｒを有するアクリルイル基：
（式中、Ｒは、フッ素、メチル、及び－ＣＨ２ＮＲａＲｂからなる群から選択され、Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素またはアルキルから選択され；またはＲａ及びＲｂは、組み合わさってＣ２－Ｃ６窒素含有複素環を形成する）
である、前記化合物。
１８３．式（ＸＸＩＩａ）の化合物：
（式中、
Ｘは、Ｓ（Ｏ）ｐであり、ｐは、０～２の整数であり；
ｊは、０～２の整数であり；
Ｌ１は、少なくとも１つの窒素原子を含む連結基であり；
Ｅは、求電子性部位であり、Ｅは、前記少なくとも１つの窒素原子を介してＬ１に結合されており；
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
ｎは、０～２の整数であり；
Ｒ２は、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
ｍは、０～６の整数であり；
Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されている）。
１８４．Ｘは、Ｓである、前記化合物。
１８５．Ｘは、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２である、前記化合物。
１８６．ｊは、１である、前記化合物。
１８７．ｍは、０である、前記化合物。
１８８．ｍは、１である、前記化合物。
１８９．Ｌ１は、
（式中、ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるアルキル基から選択され、これらのいずれかは、１つ以上のフッ素原子、－ＣＨ２（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＦ２、シアノ、プロパルギル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｖで任意に置換されており、Ｖは、メチル、ＯＨ、ＮＨＲｉ（式中、Ｒｉは、水素またはアルキルである）、及びシアノメチルから選択され；または任意の２つのＲ７は、組み合わさって縮合環、スピロまたは架橋二環を形成し得、任意の１つの縮合環または架橋原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＮＲｊであり、Ｒｊは、Ｈ、メチルまたはトリフルオロメチルである）
である、前記化合物。
１９０．Ｅは、任意の置換Ｒを有するアクリルイル基：
（式中、Ｒは、フッ素、メチル、及び－ＣＨ２ＮＲａＲｂからなる群から選択され、Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素またはアルキルから選択され；またはＲａ及びＲｂは、組み合わさってＣ２－Ｃ６窒素含有複素環を形成する）
である、前記化合物。
１９１．Ａｒは、軸非対称を生成する、前記化合物。
１９２．前記化合物は、単一の回転異性体である、前記化合物。
１９３．Ａｒは、
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されている）
である、前記化合物。
１９４．式（ＸＸＩＩＩ）の化合物：
（式中、
Ｘは、Ｓ（Ｏ）ｐであり、ｐは、０～２の整数であり；
Ｌ１は、少なくとも１つの窒素原子を含む連結基であり；
Ｅは、求電子性部位であり、Ｅは、前記少なくとも１つの窒素原子を介してＬ１に結合されており；
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
ｎは、０～２の整数であり；
Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されている）。
１９５．Ｘは、Ｓである、前記化合物。
１９６．Ｘは、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２である、前記化合物。
１９７．Ｌ１は、
（式中、ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるアルキル基から選択され、これらのいずれかは、１つ以上のフッ素原子、－ＣＨ２（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＦ２、シアノ、プロパルギル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｖで任意に置換されており、Ｖは、メチル、ＯＨ、ＮＨＲｉ（式中、Ｒｉは、水素またはアルキルである）、及びシアノメチルから選択され；または任意の２つのＲ７は、組み合わさって縮合環、スピロまたは架橋二環を形成し得、任意の１つの縮合環または架橋原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＮＲｊであり、Ｒｊは、Ｈ、メチルまたはトリフルオロメチルである）
である、前記化合物。
１９８．Ｅは、任意の置換Ｒを有するアクリルイル基：
（式中、Ｒは、フッ素、メチル、及び－ＣＨ２ＮＲａＲｂからなる群から選択され、Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素またはアルキルから選択され；またはＲａ及びＲｂは、組み合わさってＣ２－Ｃ６窒素含有複素環を形成する）
である、前記化合物。
１９９．任意の置換は、一フッ素化を含む、前記化合物。
２００．Ａｒは、軸非対称を生成する、前記化合物。
２０１．前記化合物は、単一の回転異性体である、前記化合物。
２０２．Ａｒは、
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されている）
である、前記化合物。
２０３．式（ＸＸＩＶ）の化合物：
（式中、
Ｌ１は、少なくとも１つの窒素原子を含む連結基であり；
Ｅは、求電子性部位であり、Ｅは、前記少なくとも１つの窒素原子を介してＬ１に結合されており；
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
ｎは、０～２の整数であり；
Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されている）。
２０４．Ｌ１は、
（式中、ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるアルキル基から選択され、これらのいずれかは、１つ以上のフッ素原子、－ＣＨ２（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＦ２、シアノ、プロパルギル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｖで任意に置換されており、Ｖは、メチル、ＯＨ、ＮＨＲｉ（式中、Ｒｉは、水素またはアルキルである）、及びシアノメチルから選択され；または任意の２つのＲ７は、組み合わさって縮合環、スピロまたは架橋二環を形成し得、任意の１つの縮合環または架橋原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＮＲｊであり、Ｒｊは、Ｈ、メチルまたはトリフルオロメチルである）
である、前記化合物。
２０５．Ｅは、任意の置換Ｒを有するアクリルイル基：
（式中、Ｒは、フッ素、メチル、及び－ＣＨ２ＮＲａＲｂからなる群から選択され、Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素またはアルキルから選択され；またはＲａ及びＲｂは、組み合わさってＣ２－Ｃ６窒素含有複素環を形成する）
である、前記化合物。
２０６．任意の置換Ｒは、一フッ素化である、前記化合物。
２０７．Ａｒは、軸非対称を生成する、前記化合物。
２０８．前記化合物は、単一の回転異性体である、前記化合物。
２０９．Ａｒは、
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されている）
である、前記化合物。
２１０．式（ＸＸＶ）の化合物：
（式中、
Ｌ１は、少なくとも１つの窒素原子を含む連結基であり；
Ｅは、求電子性部位であり、Ｅは、前記少なくとも１つの窒素原子を介してＬ１に結合されており；
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
ｎは、０～２の整数であり；
ｃは、０～４の整数であり；
Ａは、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ－アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、アルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されている）。
２１１．Ｌ１は、
（式中、ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるアルキル基から選択され、これらのいずれかは、１つ以上のフッ素原子、－ＣＨ２（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＦ２、シアノ、プロパルギル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｖで任意に置換されており、Ｖは、メチル、ＯＨ、ＮＨＲｉ（式中、Ｒｉは、水素またはアルキルである）、及びシアノメチルから選択され；または任意の２つのＲ７は、組み合わさって縮合環、スピロまたは架橋二環を形成し得、任意の１つの縮合環または架橋原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＮＲｊであり、Ｒｊは、Ｈ、メチルまたはトリフルオロメチルである）
である、前記化合物。
２１２．Ｅは、任意の置換Ｒを有するアクリルイル基：
（式中、Ｒは、フッ素、メチル、及び－ＣＨ２ＮＲａＲｂからなる群から選択され、Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素またはアルキルから選択され；またはＲａ及びＲｂは、組み合わさってＣ２－Ｃ６窒素含有複素環を形成する）
である、前記化合物。
２１３．任意の置換は、一フッ素化を含む、前記化合物。
２１４．Ａｒは、軸非対称を生成する、前記化合物。
２１５．前記化合物は、単一の回転異性体である、前記化合物。
２１６．Ａｒは、
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されている）
である、前記化合物。
２１７．式（ＸＸＶＩ）の化合物：
（式中、
Ｘは、Ｓ（Ｏ）ｐであり、ｐは、０～２の整数であり；
ｊは、０～２の整数であり；
Ｌ１は、少なくとも１つの窒素原子を含む連結基であり；
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
ｎは、０～２の整数であり；
Ｒ２は、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
ｍは、０～６の整数であり；
Ｒ８は、フッ素、メチル、及び－ＣＨ２ＮＲａＲｂからなる群から選択され、Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素またはアルキルから選択され；またはＲａ及びＲｂは、組み合わさってＣ２－Ｃ６窒素含有複素環を形成し；
Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されている）。
２１８．Ｘは、Ｓである、前記化合物。
２１９．Ｘは、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２である、前記化合物。
２２０．ｊは、１である、前記化合物。
２２１．ｍは、０である、前記化合物。
２２２．ｍは、１である、前記化合物。
２２３．Ｌ１は、
（式中、ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるアルキル基から選択され、これらのいずれかは、１つ以上のフッ素原子、－ＣＨ２（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＦ２、シアノ、プロパルギル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｖで任意に置換されており、Ｖは、メチル、ＯＨ、ＮＨＲｉ（式中、Ｒｉは、水素またはアルキルである）、及びシアノメチルから選択され；または任意の２つのＲ７は、組み合わさって縮合環、スピロまたは架橋二環を形成し得、任意の１つの縮合環または架橋原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＮＲｊであり、Ｒｊは、Ｈ、メチルまたはトリフルオロメチルである）
である、前記化合物。
２２４．Ａｒは、軸非対称を生成する、前記化合物。
２２５．前記化合物は、単一の回転異性体である、前記化合物。
２２６．Ａｒは、
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されている）
である、前記化合物。
２２７．式（ＸＸＶＩＩ）の化合物：
（式中、
Ｌ１は、少なくとも１つの窒素原子を含む連結基であり；
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
ｎは、０～２の整数であり；
Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されている）。
２２８．Ｌ１は、
（式中、ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるアルキル基から選択され、これらのいずれかは、１つ以上のフッ素原子、－ＣＨ２（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＦ２、シアノ、プロパルギル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｖで任意に置換されており、Ｖは、メチル、ＯＨ、ＮＨＲｉ（式中、Ｒｉは、水素またはアルキルである）、及びシアノメチルから選択され；または任意の２つのＲ７は、組み合わさって縮合環、スピロまたは架橋二環を形成し得、任意の１つの縮合環または架橋原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＮＲｊであり、Ｒｊは、Ｈ、メチルまたはトリフルオロメチルである）
である、前記化合物。
２２９．Ａｒは、軸非対称を生成する、前記化合物。
２３０．前記化合物は、単一の回転異性体である、前記化合物。
２３１．Ａｒは、
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されている）
である、前記化合物。
２３２．式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物：
（式中、
Ｌ１は、少なくとも１つの窒素原子を含む連結基であり；
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
ｎは、０～２の整数であり；
ｃは、０～４の整数であり；
Ａは、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ－アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、アルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されている）。
２３３．Ｌ１は、
（式中、ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるアルキル基から選択され、これらのいずれかは、１つ以上のフッ素原子、－ＣＨ２（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＦ２、シアノ、プロパルギル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｖで任意に置換されており、Ｖは、メチル、ＯＨ、ＮＨＲｉ（式中、Ｒｉは、水素またはアルキルである）、及びシアノメチルから選択され；または任意の２つのＲ７は、組み合わさって縮合環、スピロまたは架橋二環を形成し得、任意の１つの縮合環または架橋原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＮＲｊであり、Ｒｊは、Ｈ、メチルまたはトリフルオロメチルである）
である、前記化合物。
２３４．Ａｒは、軸非対称を生成する、前記化合物。
２３５．前記化合物は、単一の回転異性体である、前記化合物。
２３６．Ａｒは、
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されている）
である、前記化合物。
２３７．式（ＸＸＩＸ）の化合物：
（式中、
Ｘは、Ｓ（Ｏ）ｐであり、ｐは、０～２の整数であり；
ｊは、０～２の整数であり；
Ｇは、Ｎ、ＣＨ、及び
からなる群から選択され；
Ｇ１及びＧ２は、独立して、（ＣＨ２）ｑであり、ｑは、１または２であり；
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されており；
ｎは、０～２の整数であり；
Ｒ２は、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
ｍは、０～６の整数であり；
ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるアルキル基から選択され、これらのいずれかは、１つ以上のフッ素原子、－ＣＨ２（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＦ２、シアノ、プロパルギル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｖで任意に置換されており、Ｖは、メチル、ＯＨ、ＮＨＲｉ（式中、Ｒｉは、水素またはアルキルである）、及びシアノメチルから選択され；または任意の２つのＲ７は、組み合わさって縮合環、スピロまたは架橋二環を形成し得、任意の１つの縮合環または架橋原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＮＲｊであり、Ｒｊは、Ｈ、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｇに連結されたアクリルイル部位は、任意に置換されている）。
２３８．Ｘは、Ｓである、前記化合物。
２３９．Ｘは、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２である、前記化合物。
２４０．ｊは、１である、前記化合物。
２４１．ｍは、０である、前記化合物。
２４２．ｍは、１である、前記化合物。
２４３．Ａｒは、軸非対称を生成する、前記化合物。
２４４．前記化合物は、単一の回転異性体である、前記化合物。
２４５．Ａｒは、
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されている）
である、前記化合物。
２４６．式（ＸＸＸ）の化合物：
（式中、
Ｇは、Ｎ、ＣＨ、及び
からなる群から選択され；
Ｇ１及びＧ２は、独立して、（ＣＨ２）ｑであり、ｑは、１または２であり；
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されており；
ｎは、０～２の整数であり；
Ｒ２は、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
ｍは、０～４の整数であり；
ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるアルキル基から選択され、これらのいずれかは、１つ以上のフッ素原子、－ＣＨ２（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＦ２、シアノ、プロパルギル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｖで任意に置換されており、Ｖは、メチル、ＯＨ、ＮＨＲｉ（式中、Ｒｉは、水素またはアルキルである）、及びシアノメチルから選択され；または任意の２つのＲ７は、組み合わさって縮合環、スピロまたは架橋二環を形成し得、任意の１つの縮合環または架橋原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＮＲｊであり、Ｒｊは、Ｈ、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｇに連結されたアクリルイル部位は、任意に置換されている）。
２４７．ｍは、０である、前記化合物。
２４８．ｍは、１である、前記化合物。
２４９．Ａｒは、軸非対称を生成する、前記化合物。
２５０．前記化合物は、単一の回転異性体である、前記化合物。
２５１．Ａｒは、
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されている）
である、前記化合物。
２５２．式（ＸＸＸＩ）の化合物：
（式中、
Ｇは、Ｎ、ＣＨ、及び
からなる群から選択され；
Ｇ１及びＧ２は、独立して、（ＣＨ２）ｑであり、ｑは、１または２であり；
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
ｎは、０～２の整数であり；
Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されており；
ｃは、０～４の整数であり；
Ａは、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ－アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、アルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるアルキル基から選択され、これらのいずれかは、１つ以上のフッ素原子、－ＣＨ２（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＦ２、シアノ、プロパルギル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｖで任意に置換されており、Ｖは、メチル、ＯＨ、ＮＨＲｉ（式中、Ｒｉは、水素またはアルキルである）、及びシアノメチルから選択され；または任意の２つのＲ７は、組み合わさって縮合環、スピロまたは架橋二環を形成し得、任意の１つの縮合環または架橋原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＮＲｊであり、Ｒｊは、Ｈ、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｇに連結されたアクリルイル部位は、任意に置換されている）。
２５３．Ａｒは、軸非対称を生成する、前記化合物。
２５４．前記化合物は、単一の回転異性体である、前記化合物。
２５５．Ａｒは、
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されている）
である、前記化合物。
２５６．式（ＸＸＸＩＩ）の化合物：
（式中、
Ｇは、Ｎ、ＣＨ、及び
からなる群から選択され；
Ｇ１及びＧ２は、独立して、（ＣＨ２）ｑであり、ｑは、１または２であり；
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
ｎは、０～２の整数であり；
Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されており；
ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるアルキル基から選択され、これらのいずれかは、１つ以上のフッ素原子、－ＣＨ２（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＦ２、シアノ、プロパルギル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｖで任意に置換されており、Ｖは、メチル、ＯＨ、ＮＨＲｉ（式中、Ｒｉは、水素またはアルキルである）、及びシアノメチルから選択され；または任意の２つのＲ７は、組み合わさって縮合環、スピロまたは架橋二環を形成し得、任意の１つの縮合環または架橋原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＮＲｊであり、Ｒｊは、Ｈ、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｇに連結されたアクリルイル部位は、任意に置換されている）。
２５７．Ａｒは、軸非対称を生成する、前記化合物。
２５８．前記化合物は、単一の回転異性体である、前記化合物。
２５９．Ａｒは、
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されている）
である、前記化合物。
２６０．式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物：
（式中、
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
ｎは、０～２の整数であり；
Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されており；
ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるアルキル基から選択され、これらのいずれかは、１つ以上のフッ素原子、－ＣＨ２（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＦ２、シアノ、プロパルギル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｖで任意に置換されており、Ｖは、メチル、ＯＨ、ＮＨＲｉ（式中、Ｒｉは、水素またはアルキルである）、及びシアノメチルから選択され；または任意の２つのＲ７は、組み合わさって縮合環、スピロまたは架橋二環を形成し得、任意の１つの縮合環または架橋原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＮＲｊであり、Ｒｊは、Ｈ、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｎに連結されたアクリルイル部位は、任意に置換されている）。
２６１．Ａｒは、軸非対称を生成する、前記化合物。
２６２．前記化合物は、単一の回転異性体である、前記化合物。
２６３．Ａｒは、
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されている）
である、前記化合物。
２６４．式（ＸＸＸＩＶ）の化合物：
（式中、
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
ｎは、０～２の整数であり；
Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されており；
ｃは、０～４の整数であり；
Ａは、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ－アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、アルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるアルキル基から選択され、これらのいずれかは、１つ以上のフッ素原子、－ＣＨ２（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＦ２、シアノ、プロパルギル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｖで任意に置換されており、Ｖは、メチル、ＯＨ、ＮＨＲｉ（式中、Ｒｉは、水素またはアルキルである）、及びシアノメチルから選択され；または任意の２つのＲ７は、組み合わさって縮合環、スピロまたは架橋二環を形成し得、任意の１つの縮合環または架橋原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＮＲｊであり、Ｒｊは、Ｈ、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｎに連結されたアクリルイル部位は、任意に置換されている）。
２６５．Ａｒは、軸非対称を生成する、前記化合物。
２６６．前記化合物は、単一の回転異性体である、前記化合物。
２６７．Ａｒは、
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されている）
である、前記化合物。
２６８．式（ＸＸＸＶ）の化合物：
（式中、
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
ｎは、０～２の整数であり；
Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されており；
ｃは、０～４の整数であり；
Ａは、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ－アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、アルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、及びＲ７Ｄは、独立して、水素、アルキル、及びシアノアルキルから選択され；または任意の２つのＲ７Ａ－Ｄは、組み合わさって縮合環または架橋二環を形成し得、任意の１つの縮合環または架橋原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、またはＳＯ２であり、
Ｎに連結されたアクリルイル部位は、任意に置換されている）。
２６９．Ａｒは、軸非対称を生成する、前記化合物。
２７０．前記化合物は、単一の回転異性体である、前記化合物。
２７１．Ａｒは、
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されている）
である、前記化合物。
２７２．Ｒ７Ｂは、メチルである、前記化合物。
２７３．前記Ｒ７Ｂメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である、前記化合物。
２７４．前記Ｒ７Ｂメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である、前記化合物。
２７５．Ｒ７Ｃは、メチルである、前記化合物。
２７６．前記Ｒ７Ｃメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である、前記化合物。
２７７．前記Ｒ７Ｃメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である、前記化合物。
２７８．Ｒ７Ｄは、水素である、前記化合物。
２７９．Ｒ７Ａは、シアノメチルである、前記化合物。
２８０．前記シアノメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である、前記化合物。
２８１．前記シアノメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である、前記化合物。
２８２．式（ＸＸＸＶＩ）の化合物：
（式中、
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
ｎは、０～２の整数であり；
Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されており；
Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、及びＲ７Ｄは、独立して、水素、アルキル、及びシアノアルキルから選択され；または任意の２つのＲ７Ａ－Ｄは、組み合わさって縮合環または架橋二環を形成し得、任意の１つの縮合環または架橋原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、またはＳＯ２であり；
Ｎに連結されたアクリルイル部位は、任意に置換されている）。
２８３．Ａｒは、軸非対称を生成する、前記化合物。
２８４．前記化合物は、単一の回転異性体である、前記化合物。
２８５．Ａｒは、
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されている）
である、前記化合物。
２８６．Ｒ７Ｂは、メチルである、前記化合物。
２８７．前記Ｒ７Ｂメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である、前記化合物。
２８８．前記Ｒ７Ｂメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である、前記化合物。
２８９．Ｒ７Ｃは、メチルである、前記化合物。
２９０．前記Ｒ７Ｃメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である、前記化合物。
２９１．前記Ｒ７Ｃメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である、前記化合物。
２９２．Ｒ７Ｄは、水素である、前記化合物。
２９３．Ｒ７Ａは、シアノメチルである、前記化合物。
２９４．前記シアノメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である、前記化合物。
２９５．前記シアノメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である、前記化合物。
２９６．式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物：
（式中、
Ｅは、求電子性部位であり；
Ｇは、Ｎ、ＣＨ、及び
からなる群から選択され；
Ｇ１及びＧ２は、独立して、（ＣＨ２）ｑであり、ｑは、１または２であり；
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
ｎは、０～２の整数であり；
Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、及びＲ７Ｄは、独立して、水素、アルキル、及びシアノアルキルから選択され；または任意の２つのＲ７Ａ－Ｄは、組み合わさって縮合環または架橋二環を形成し得、任意の１つの縮合環または架橋原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、またはＳＯ２であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されており；
Ｒ１４及びＲ１５は、水素、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ－アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノアルキル、アルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており、但し、Ｒ１４またはＲ１５のうちの１つは、水素であり；
Ｅは、任意に置換されている）。
２９７．軸非対称を有する、前記化合物。
２９８．前記化合物は、単一の回転異性体である、前記化合物。
２９９．Ｒ７Ｂは、メチルである、前記化合物。
３００．前記Ｒ７Ｂメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である、前記化合物。
３０１．前記Ｒ７Ｂメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である、前記化合物。
３０２．Ｒ７Ｃは、メチルである、前記化合物。
３０３．前記Ｒ７Ｃメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である、前記化合物。
３０４．前記Ｒ７Ｃメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である、前記化合物。
３０５．Ｒ７Ｄは、水素である、前記化合物。
３０６．Ｒ７Ａは、シアノメチルである、前記化合物。
３０７．前記シアノメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である、前記化合物。
３０８．前記シアノメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である、前記化合物。
３０９．前記化合物は、式（ＸＸＸＶＩＩａ）の単一の回転異性体：
である、前記化合物。
３１０．前記化合物は、式（ＸＸＸＶＩＩｂ）の単一の回転異性体：
である、前記化合物。
３１１．式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物：
（式中、
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
ｎは、０～２の整数であり；
Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、及びＲ７Ｄは、独立して、水素、アルキル、及びシアノアルキルから選択され；または任意の２つのＲ７Ａ－Ｄは、組み合わさって縮合環または架橋二環を形成し得、任意の１つの縮合環または架橋原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、またはＳＯ２であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されており、
Ｎに連結されたアクリルイル部位は、任意に置換されている）。
３１２．軸非対称を有する、前記化合物。
３１３．前記化合物は、単一の回転異性体である、前記化合物。
３１４．Ｒ７Ｂは、メチルである、前記化合物。
３１５．前記Ｒ７Ｂメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である、前記化合物。
３１６．前記Ｒ７Ｂメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である、前記化合物。
３１７．Ｒ７Ｃは、メチルである、前記化合物。
３１８．前記Ｒ７Ｃメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である、前記化合物。
３１９．前記Ｒ７Ｃメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である、前記化合物。
３２０．Ｒ７Ｄは、水素である、前記化合物。
３２１．Ｒ７Ａは、シアノメチルである、前記化合物。
３２２．前記シアノメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である、前記化合物。
３２３．前記シアノメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である、前記化合物。
３２４．式（ＸＸＸＩＸ）の化合物：
（式中、＊は、立体中心であり；
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
ｎは、０～２の整数であり；
Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、及びＲ７Ｄは、独立して、水素、アルキル、及びシアノアルキルから選択され；または任意の２つのＲ７Ａ－Ｄは、組み合わさって縮合環または架橋二環を形成し得、任意の１つの縮合環または架橋原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、またはＳＯ２であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されており、
ｃは、０～４の整数であり；
Ａは、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ－アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、アルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
Ｎに連結されたアクリルイル部位は、任意に置換されている）。
３２５．軸非対称を有する、前記化合物。
３２６．前記化合物は、単一の回転異性体である、前記化合物。
３２７．Ｒ７Ｂは、メチルである、前記化合物。
３２８．前記Ｒ７Ｂメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である、前記化合物。
３２９．前記Ｒ７Ｂメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である、前記化合物。
３３０．Ｒ７Ｃは、メチルである、前記化合物。
３３１．前記Ｒ７Ｃメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である、前記化合物。
３３２．前記Ｒ７Ｃメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である、前記化合物。
３３３．Ｒ７Ｄは、水素である、前記化合物。
３３４．Ｒ７Ａは、シアノメチルである、前記化合物。
３３５．前記シアノメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である、前記化合物。
３３６．前記シアノメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である、前記化合物。
３３７．式（ＸＬ）の化合物：
（式中、
Ｘは、Ｓ（Ｏ）ｐであり、ｐは、０～２の整数であり；
ｊは、０～２の整数であり；
Ｌ１は、少なくとも１つの窒素原子を含む連結基であり；
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
ｎは、０～２の整数であり；
Ｒ２は、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
ｍは、０～６の整数であり；
Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアキル、シアノ、ハロ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ｒ８は、フッ素、メチル、及び－ＣＨ２ＮＲａＲｂからなる群から選択され、Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素またはアルキルから選択され；またはＲａ及びＲｂは、組み合わさってＣ２－Ｃ６窒素含有複素環を形成し；
Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されている）。
３３８．Ｘは、Ｓである、前記化合物。
３３９．Ｘは、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２である、前記化合物。
３４０．ｊは、１である、前記化合物。
３４１．ｍは、０である、前記化合物。
３４２．ｍは、１である、前記化合物。
３４３．Ｌ１は、
（式中、ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるアルキル基から選択され、これらのいずれかは、１つ以上のフッ素原子、－ＣＨ２（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＦ２、シアノ、プロパルギル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｖで任意に置換されており、Ｖは、メチル、ＯＨ、ＮＨＲｉ（式中、Ｒｉは、水素またはアルキルである）、及びシアノメチルから選択され；または任意の２つのＲ７は、組み合わさって縮合環、スピロまたは架橋二環を形成し得、任意の１つの縮合環または架橋原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＮＲｊであり、Ｒｊは、Ｈ、メチルまたはトリフルオロメチルである）
である、前記化合物。
３４４．Ａｒは、軸非対称を生成する、前記化合物。
３４５．前記化合物は、単一の回転異性体である、前記化合物。
３４６．Ａｒは、
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されている）
である、前記化合物。
３４７．式ＸＬＩ：
（式中、
Ｙは、水素；Ｎ連結ヘテロ芳香族環；フッ素、ＣＯ－ＮＲ’Ｒ’’、またはスピロ連結オキセタンで任意に置換されたＮ連結アゼチジニル；ＯＲａ；及びＺ３ＲｂＲｃからなる群から選択され；
Ｒ’及びＲ’’は、独立して、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｚ３は、ＣＨ、ＣＯＨ、またはＮであり；
ｍは、１～５の整数であり；
Ｒａは、水素、メチル、エチルトリフルオロメチル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒｂ及びＲｃは、独立して、アルキル、１つ以上のフッ素置換を有するアルキル、シクロアルキル、オキセタニル、及びＮ－メチルプロリニルから選択され；またはＲｂ及びＲｃは、組み合わさって環式構造Ａ１を形成し：
ｑは、１～４の整数であり；Ｍは、結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｎ－エチル、Ｎ－オキセタニル、及びＮ－シクロプロピルから選択され、各アルキレン、アルキルまたはシクロアルキル基の各Ｃ－Ｈは、独立して、フッ素原子で任意に置換されており；
各Ｒｓは、独立して、フッ素、オキソ、アルコキシ、またはＣＯ－ＮＲ’Ｒ’’であり、または任意の２つのＲｓは、組み合わさって１～３個の炭素原子架橋を形成し、前記１～３個の炭素原子架橋は、１つ以上のフッ素原子で任意に置換されており；
各Ｒ’及びＲ’’は、独立して、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり；
ｊは、０～２の整数であり；
Ｚ１及びＺ２は、独立して、ＣＲ６またはＮであり、但し、Ｚ１またはＺ２のうちの少なくとも１つは、ＣＲ６であり、Ｒ６は、Ｌ１に結合されており；
Ｌ１は、少なくとも１つの窒素原子を含む連結基であり；
Ｅは、求電子性部位であり、Ｅは、前記少なくとも１つの窒素原子を介してＬ１に結合されており；
各Ｒ１は、独立して、アシル、アルキル、カルボキサミド、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアリールチオからなる群から選択され、但し、少なくとも１つのＲ１は、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、またはヘテロアリールであり、これらのいずれかは、任意に置換されており；
ｎは、１～３の整数であり；
ｍは、０～６の整数であり；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びシクロアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアキル、シアノ、ハロ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルからなる群から選択され、Ｌ１に結合されている）
によって与えられる前記化合物、及びその薬学的に許容可能な塩。
３４８．式ＸＬＩＩ
（式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＣＲ３Ｒ４、ＮＲ５、またはＣ（Ｏ）であり、ｐは、０～２の整数であり；
ｊは、０～２の整数であり；
Ｂは、１～３個の炭素原子を含む架橋基であり、任意の１つの炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＮ－アルキルによって任意に置き換えられており；
Ｅは、求電子性部位であり；
各Ｒ１は、独立して、アシル、アルキル、カルボキサミド、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアリールチオからなる群から選択され、但し、
少なくとも１つのＲ１は、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、またはヘテロアリールであり、これらのいずれかは、任意に置換されており；
ｎは、１～３の整数であり；
Ｒ２は、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、アミド、アミドアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
ｍは、０～６の整数であり；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びシクロアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されている）
を有する前記化合物、及びその薬学的に許容可能な塩。
３４９．表１～７から選択される化合物。
３５０．Ｇ１２Ｃ変異体Ｋ－Ｒａｓを調節する方法であって、前記Ｇ１２Ｃ変異体Ｋ－Ｒａｓを本明細書に開示される化合物と接触させることを含む、前記方法。
３５１．Ｇ１２Ｃ Ｋｒａｓ変異に関連するがんを有する対象を処置する方法であって、薬学的に許容可能なビヒクル中の本明細書に開示される化合物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
３５２．対象におけるがんの処置のための薬品の製造における本明細書に開示される化合物の使用。
３５３．式（ＸＬＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
（式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｌ１は、少なくとも１つの窒素原子を含む連結基であり；
Ｅは、求電子性部位であり、Ｅは、前記少なくとも１つの窒素原子を介してＬ１に結合されており；
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、またはヘテロアリールからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
ｎは、１～２の整数であり；
各Ｒ２は、独立して、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、－ＣＨＲ’Ｒ’’、－ＯＲ’、－ＳＲ’、及び－ＮＲ’，Ｒ’’からなる群から選択され；各Ｒ’またはＲ’’は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、シクロアルコキシ、シアノ、シアノアルキル、アミド、アミドアルキル、Ｎ－アルキルアミド、Ｎ－アルキルアミドアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミド、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミドアルキル、アミノ、アミノアルキル、Ｎ－アルキルアミノ、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ、及びＮ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；または任意の２つのＲ’及びＲ’’は、組み合わさって、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を任意に含む３～７員環を形成し；または任意の２つのＲ２は、組み合わさって、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０～２個のヘテロ原子を含むスピロ環を形成し；
ｍは、０～６の整数である）。
３５４．ｍは、０～２である、前記化合物。
３５５．ｍは、１または２である、前記化合物。
３５６．Ｌ１は、
（式中、ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、及びシアノメチルから選択され、または任意の２つのＲ７は、組み合わさって、Ｓ、ＳＯ２、ＯまたはＮから選択される架橋またはスピロ環におけるヘテロ原子を任意に含む架橋またはスピロ環構造を形成し、前記架橋またはスピロ環構造は、オキソで任意に置換されている）
である、前記化合物。
３５７．Ｅは、任意の置換Ｒを有するアクリルイル基：
（式中、Ｒは、フッ素、メチル、及び－ＣＨ２ＮＲａＲｂからなる群から選択され、Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素またはアルキルから選択され；またはＲａ及びＲｂは、組み合わさってＣ２－Ｃ６窒素含有複素環を形成する）
である、前記化合物。
３５８．Ｘは、Ｓである、前記化合物。
３５９．Ａｒは、１つ以上のアルキル、シクロアルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルまたはシアノで任意に置換されたフェニルである、前記化合物。
３６０．式（ＸＬＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
（式中、
Ｌ１は、少なくとも１つの窒素原子を含む連結基であり；
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロプロピル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、アルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり、
ｎは、１または２であり；
各Ｒ２は、独立して、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、－ＣＨＲ’Ｒ’’、－ＯＲ’、－ＳＲ’、及び－ＮＲ’，Ｒ’’からなる群から選択され；各Ｒ’またはＲ’’は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、シクロアルコキシ、シアノ、シアノアルキル、アミド、アミドアルキル、Ｎ－アルキルアミド、Ｎ－アルキルアミドアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミド、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミドアルキル、アミノ、アミノアルキル、Ｎ－アルキルアミノ、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ、及びＮ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；または任意の２つのＲ’及びＲ’’は、組み合わさって、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を任意に含む３～７員環を形成し；または任意の２つのＲ２は、組み合わさって、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０～２個のヘテロ原子を含むスピロ環を形成し；
ｍは、１または２であり；
Ａｒは、１つ以上のアルキル、シクロアルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルまたはシアノで任意に置換されたフェニル基である）。
３６１．Ｌ１は、
（式中、ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、及びシアノメチルから選択され、または任意の２つのＲ７は、組み合わさって、Ｓ、ＳＯ２、ＯまたはＮから選択される架橋またはスピロ環におけるヘテロ原子を任意に含む架橋またはスピロ環構造を形成し、前記架橋またはスピロ環構造は、オキソで任意に置換されている）
である、前記化合物。
３６２．ｎは、１であり、Ｒ１は、Ａｒに対してオルトである、前記化合物。
３６３．Ｒ１は、クロロまたはトリフルオロメチルである、前記化合物。
３６４．Ａｒは、１～３個のフッ素置換を含むフェニル環である、前記化合物。
３６５．式（ＸＬＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
（式中、
Ｌ１は、少なくとも１つの窒素原子を含む連結基であり；
各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロプロピル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、アルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり、
ｎは、１または２であり；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、独立して、水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、－ＣＨＲ’Ｒ’’、－ＯＲ’、－ＳＲ’、及び－ＮＲ’，Ｒ’’からなる群から選択され；各Ｒ’またはＲ’’は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、シクロアルコキシ、シアノ、シアノアルキル、アミド、アミドアルキル、Ｎ－アルキルアミド、Ｎ－アルキルアミドアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミド、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミドアルキル、アミノ、アミノアルキル、Ｎ－アルキルアミノ、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；またはＲ’及びＲ’’は、組み合わさって、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を任意に含む３～７員環を形成し、またはＲ２ａ及びＲ２ｂは、組み合わさって、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０～２個のヘテロ原子を含むスピロ環を形成し；
Ａｒは、１つ以上のアルキル、シクロアルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルまたはシアノで任意に置換されたフェニルである）。
３６６．Ｌ１は、
（式中、ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、及びシアノメチルから選択され、または任意の２つのＲ７は、組み合わさって、Ｓ、ＳＯ２、ＯまたはＮから選択される架橋またはスピロ環におけるヘテロ原子を任意に含む架橋またはスピロ環構造を形成し、前記架橋またはスピロ環構造は、オキソで任意に置換されている）
である、前記化合物。
３６７．ｎは、１であり、Ｒ１は、Ａｒに対してオルトである、前記化合物。
３６８．Ｒ１は、クロロまたはトリフルオロメチルである、前記化合物。
３６９．Ａｒは、１～３個のフッ素置換を含むフェニル環である、前記化合物。
３７０．Ｒ２ａは、水素であり、Ｒ２ｂは、水素ではない、前記化合物。
３７１．Ｒ２ａは、水素であり、Ｒ２ｂは、水素ではない、前記化合物。
３７２．Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、組み合わさってスピロ環式炭素環または複素環を形成する、前記化合物。
３７３．式ＸＬＶａまたはＸＬＶｂの構造：
を有する、前記化合物。
３７４．式ＸＬＶｃまたはＸＬＶｄの構造：
を有する、前記化合物。
３７５．式ＸＬＶｅまたはＸＬＶｆの構造：
を有する、前記化合物。
３７６．式ＸＬＶｇまたはＸＬＶｈの構造：
を有する、前記化合物。
３７７．
から選択される化合物。
３７８．実施形態３５３～３７７の化合物を含む薬学的組成物。
３７９．Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異を含むがんを有する対象を処置する方法であって、実施形態３５３～３７７のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
３８０．Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異を含むがんの処置のための薬品の製造における実施形態３５３～３７７のいずれか１つに記載の化合物の使用。
３８１．実施形態１～３７７の化合物のいずれか１つの薬学的に許容可能な塩。
ＶＩＩ．実施例
以下の実施例は、本明細書に開示される化合物及びそれらの調製物の例示的な実施形態を例示するために提供される。
様々な出発物質及び他の試薬を商業的供給業者、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから購入し、別途示されない限り、さらなる精製をせずに使用した。化合物は、本明細書で提供される例示的な手順及び当業者に知られているその改変に従って調製される。以下の略語は、実施例全体を通して使用される：「Ａｃ」は、アセチルを意味し、「ＡｃＯ」または「ＯＡｃ」は、アセトキシを意味し、「ＡＣＮ」は、アセトニトリルを意味し、「ａｑ」は、水性を意味し、「ａｔｍ」は、雰囲気（複数可）を意味し、「ＢＯＣ」、「Ｂｏｃ」または「ｂｏｃ」は、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルを意味し、「Ｂｎ」は、ベンジルを意味し、「Ｂｕ」は、ブチルを意味し、「ｎＢｕ」は、ノルマル－ブチルを意味し、「ｔＢｕ」は、ｔｅｒｔ－ブチルを意味し、「Ｃｂｚ」は、ベンジルオキシカルボニルを意味し、「ＤＢＵ」は、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンを意味し、「ＤＣＭ」（ＣＨ２Ｃｌ２）は、塩化メチレン／ジクロロメタンを意味し、「ｄｅ」は、ジアステレオマー過剰を意味し、「ＤＥＡ」は、ジエチルアミンを意味し、「ＤＩＰＥＡ」は、ジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ＤＭＡ」は、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを意味し、「ＤＭＡＰ」は、４－ジメチルアミノピリジンを意味し、「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを意味し、「ＤＰＰＰ」は、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンを意味し、「ｅｅ」は、エナンチオマー過剰を意味し、「Ｅｔ」は、エチルを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを意味し、「ＥｔＯＨ」は、エタノールを意味し、「ＨＡＴＵ」は、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェートを意味し、「ＨＯＡｃ」または「ＡｃＯＨ」は、酢酸を意味し、「ｉ－Ｐｒ」は、イソプロピルを意味し、「ＩＰＡ」は、イソプロピルアルコールを意味し、「ＬＤＡ」は、リチウムジイソプロピルアミドを意味し、「ＬｉＨＭＤＳ」または「ＬＨＭＤＳ」は、リチウムヘキサメチルジシラジドを意味し、「Ｍｅ」は、メチルを意味し、「ＭｅＯＨ」は、メタノールを意味し、「ＭｇＳＯ４」は、硫酸マグネシウムを意味し、「ＭＳ」は、質量分析を意味し、「ＭＴＢＥ」は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを意味し、Ｎａ２ＳＯ４」は、硫酸ナトリウムを意味し、「ＮＭＰ」は、１－メチル２－ピロリジノンを意味し、「Ｐｈ」は、フェニルを意味し、「ｓａｔ．」は、飽和を意味し、「ＳＦＣ」は、超臨界流体クロマトグラフィーを意味し、「ＴＢＭＥ」または「ＭＴＢＥ」は、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを意味し、「ＴＥＡ」は、トリエチルアミンを意味し、「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸を意味し、「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを意味し、「ＴＬＣ」は、薄層クロマトグラフィーを意味し、「Ｒｆ」は、保持画分を意味し、「約」は、およそを意味し、「ｒｔ」は、保持時間を意味し、「ＲＴ」は、室温を意味し、「ｈ」は、時間を意味し、「ｍｉｎ」は、分を意味し、「Ｎ」は、正常を意味し、「Ｍ」は、モル濃度を意味し、「ｍＬ」は、ミリリットルを意味し、「ｍｍｏｌ」は、ミリモルを意味し、「μｍｏｌ」は、マイクロモルを意味し、「ｅｑ．」は、当量を意味し、「℃」は、セルシウス度を意味し、「Ｐａ」は、パスカルを意味する。１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは、ｐｐｍで報告され、ＣＤＣｌ３溶液（７．２５ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ－Ｄ６溶液（２．５０ｐｐｍ）、またはＣＤ３ＯＤ溶液（３．４ｐｐｍ及び４．８ｐｐｍ）として得られ、いずれかは、適切な場合、内部標準としてテトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）を使用した可能性がある。他のＮＭＲ溶媒を必要に応じて使用した。ピーク多重度が報告される場合、以下の略語が使用される：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（ブロード）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｔ（三重項の二重項）。カップリング定数は、与えられる場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告される。
Ａ．実施例１
７－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－９－クロロ－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キノリン－６－カルボニトリル
標記化合物を以下のスキームに従って調製した。
工程１：２－アミノ－４－ブロモ－５－クロロ－３－フルオロ安息香酸
ＤＭＦ（８００ｍｌ）中の２－アミノ－４－ブロモ－３－フルオロ安息香酸（１００ｇ、０．４３ｍｏｌ）の溶液にＮＣＳ（６８ｇ、０．５１ｍｏｌ）を添加した。次いで混合物を７０℃に１６時間加熱した。完了後、混合物を水（１．５Ｌ）でクエンチし、ＥＡ（２Ｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して生成物（１３９ｇ、粗製物）を灰色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２６８．１［Ｍ－Ｈ］－。
工程２：７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２，４－ジオン
アセトニトリル（３５ｍＬ）中の２－アミノ－４－ブロモ－５－クロロ－３－フルオロ安息香酸（１０．０ｇ、３７．４５ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（５．９２ｇ、７４．７ｍｍｏｌ）を５０℃で添加し、混合物を５０℃で５分間撹拌し、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（４．４５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。得られた混合物を３時間撹拌した。完了後、混合物を室温に冷却し、濾過し、アセトニトリル（５０ｍＬ）で洗浄して粗生成物（８．５ｇ、７７％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２９３．８［Ｍ－Ｈ］－。
工程３：７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
エチル２－シアノアセテート（１２ｍＬ）中の７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２，４－ジオン（８．５ｇ、２９．０１ｍｍｏｌ）の溶液である混合物を２００℃で３０分間撹拌した。完了後、混合物を室温に冷却し、濾過し、ＥＡ（１００ｍＬ）で洗浄して粗生成物（５．５ｇ、粗製物）を茶色の固体として得、これをさらなる精製をせずに次の工程に使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３１６．９［Ｍ－Ｈ］－。
工程４：７－ブロモ－２，４，６－トリクロロ－８－フルオロキノリン－３－カルボニトリル
ＰＯＣｌ３（１５ｍＬ）中の７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（５．５ｇ、１７．３２ｍｍｏｌ）の溶液である混合物を１３０℃で４８時間撹拌した。完了後、混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で溶解し、粗物質を水（２００ｍＬ）に注ぎ、有機層を分離し、濃縮し、粗物質をＥＡ中のＰＥの４：１の混合物を使用してシリカゲルカラムによって精製して所望の生成物（２．６ｇ、３６％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３３６．９［Ｍ－Ｈ］－。
工程５：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－２，６－ジクロロ－３－シアノ－８－フルオロキノリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の７－ブロモ－２，４，６－トリクロロ－８－フルオロキノリン－３－カルボニトリル（８００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（９０５ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（６８５ｍｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、混合物を減圧下で濃縮し、ＥＡ中のＰＥの８：１から４：１のグラジエントを使用してシリカゲルカラムによって精製して所望の生成物（４５０ｍｇ、３９％の収率）を橙色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８－４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４－３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６－３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０－３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３－３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４－３．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
工程６：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－６－クロロ－３－シアノ－２，８－ジメトキシキノリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－２，６－ジクロロ－３－シアノ－８－フルオロキノリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液にＣＨ３ＯＮａ（０．５ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中に５Ｍ）を０℃で添加し、混合物を徐々に室温に温め、さらに３時間撹拌した。完了後、混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解し、ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬｘ３）の水溶液で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して所望の粗生成物（２９０ｍｇ、６４％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：（Ｓ）－７－ブロモ－６－クロロ－２，８－ジヒドロキシ－４－（２－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－３－カルボニトリル
ＤＣＥ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－６－クロロ－３－シアノ－２，８－ジメトキシキノリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（３６０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液にＢＢｒ３（６．８ｍＬ、６．８７ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中に１Ｍ）を０℃でＮ２下で添加し、混合物を５０℃で１６時間撹拌した。完了後、混合物を０℃に冷却し、ｐＨをＮＨ３．ＭｅＯＨで８～９に調整し、減圧下で濃縮して粗生成物（５００ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３９８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－６－クロロ－３－シアノ－２，８－ジヒドロキシキノリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の（Ｓ）－７－ブロモ－６－クロロ－２，８－ジヒドロキシ－４－（２－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－３－カルボニトリル（５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（４１２ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（２５４ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮し、ＮＨ３．ＭｅＯＨ中のＤＣＭの１０：１の混合物を使用してシリカゲルカラムによって精製して所望の生成物（３００ｍｇ、粗製物）を黄色の固体として得た。
工程９：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（１０－ブロモ－９－クロロ－６－シアノ－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キノリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－６－クロロ－３－シアノ－２，８－ジヒドロキシキノリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及び１，２－ジブロモエタン（３４１ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（２５０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で３時間撹拌し、減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ中のＤＣＭの５０：１の混合物を使用してシリカゲルカラムによって精製して所望の生成物（１６５ｍｇ、５３％の収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ４．６３－４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９－４．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１１－４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８－３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０－３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８－３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２－３．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
工程１０：（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（９－クロロ－６－シアノ－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キノリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（１０－ブロモ－９－クロロ－６－シアノ－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キノリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１６５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（２４７ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液にＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（２３．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（２０４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で５時間撹拌した。完了後、混合物を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ中のＤＣＭの６０：１の混合物を使用してシリカゲルカラムによって精製して所望の生成物（９８ｍｇ、５６％の収率）を黄色の固体として得た。
工程１１：９－クロロ－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キノリン－６－カルボニトリル
ＴＦＡ（１ｍＬ）をジクロロメタン（１ｍＬ）中の（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（９－クロロ－６－シアノ－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キノリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（９８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。トリエチルアミンを徐々に添加してｐＨを８～９に調整した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ中のＡＣＮの５から９５％のグラジエントを用いてｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して粗生成物を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｑ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５－４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８－４．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２３－４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４－３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８－３．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３１－３．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
工程１２：７－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－９－クロロ－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キノリン－６－カルボニトリル
アクリル酸無水物（１６．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）の混合物に事前に溶解された９－クロロ－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キノリン－６－カルボニトリル（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物に－７８℃で添加した。得られた混合物を－７８℃で０．５時間撹拌し、Ｃ１８カラム（Ｈ２Ｏ中のＡＣＮの５％から９５％のグラジエントを用いる）を使用することによって精製して所望の生成物（２５ｍｇ、３８％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４－７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５－６．５６ （ｍ， １Ｈ）， ６．４２－６．３５ （ｍ， １Ｈ）， ５．８３－５．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６－３．９０ （ｍ， ８Ｈ）， ３．７２－３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１－３．２８ （ｍ， １Ｈ），１．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
同様の合成手順を使用して以下の化合物を調製した。それらの特性を以下に提供する。
Ｂ．実施例２
（３Ｒ）－７－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－９－クロロ－３－（（ジメチルアミノ）メチル）－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キノリン－６－カルボニトリル
標記化合物を以下のスキームに従って調製した。
工程１：２－アミノ－４－ブロモ－５－クロロ－３－フルオロ安息香酸
ＤＭＦ（８００ｍｌ）中の２－アミノ－４－ブロモ－３－フルオロ安息香酸（１００ｇ、０．４３ｍｏｌ）の溶液にＮＣＳ（６８ｇ、０．５１ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間７０℃に加熱した。完了後、反応物をＨ２Ｏ（１．５Ｌ）でクエンチし、ＥＡ（２Ｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して所望の生成物（１３９ｇ、粗製物）を灰色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６８．１［Ｍ－Ｈ］－。
工程２：７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２，４－ジオン
アセトニトリル（３５ｍＬ）中の２－アミノ－４－ブロモ－５－クロロ－３－フルオロ安息香酸（１０．０ｇ、３７．４５ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（５．９２ｇ、７４．７ｍｍｏｌ）を５０℃で添加し、混合物を５０℃で５分間撹拌してから、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（４．４５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。得られた混合物を３時間撹拌し、室温に冷却し、濾過し、アセトニトリル（５０ｍＬ）で洗浄して粗生成物（８．５ｇ、収率：７７％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２９３．８［Ｍ－Ｈ］－。
工程３：７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
エチル２－シアノアセテート（１２ｍＬ）中の７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２，４－ジオン（８．５ｇ、２９．０１ｍｍｏｌ）の溶液である混合物を２００℃で３０分間撹拌した。完了後、混合物を室温に冷却し、濾過し、ＥＡ（１００ｍＬ）で洗浄して粗生成物（５．５ｇ、粗製物）を茶色の固体として得、これをさらなる精製をせずに次の工程に使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３１６．９［Ｍ－Ｈ］－。
工程４：７－ブロモ－２，４，６－トリクロロ－８－フルオロキノリン－３－カルボニトリル
ＰＯＣｌ３（１５ｍＬ）中の７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロ－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（５．５ｇ、１７．３２ｍｍｏｌ）の溶液である混合物を１３０℃で４８時間撹拌した。完了後、混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で溶解し、粗生成物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、有機層を分離し、濃縮し、粗物質をＰＥ／ＥＡの４：１の混合物を用いてシリカゲルカラムによって精製して所望の生成物（２．６ｇ、３６％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３３６．９［Ｍ－Ｈ］－。
工程５：（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－２，６－ジクロロ－３－シアノ－８－フルオロキノリン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の７－ブロモ－２，４，６－トリクロロ－８－フルオロキノリン－３－カルボニトリル（１．５ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．８ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（１．２８ｇ、１２．６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮し、ＥＡ中のＰＥの８：１から４：１のグラジエントを使用してシリカゲルカラムによって精製して所望の生成物（４５０ｍｇ、３９％の収率）を橙色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６－４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４－４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２－３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５６ （ｓ， ９Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
工程６：（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－６－クロロ－３－シアノ－２，８－ジメトキシキノリン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－２，６－ジクロロ－３－シアノ－８－フルオロキノリン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．３５ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の溶液にＣＨ３ＯＮａ（１．５ｍＬ、７．６５ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中に５Ｍ）を０℃で添加し、混合物を徐々に室温に温めた（２時間）。完了後、混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で溶解し、ＮＨ４Ｃｌの水溶液（１００ｍＬｘ３）で洗浄し、有機層を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物（１．０２ｇ、収率：７４％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：７－ブロモ－６－クロロ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－２，８－ジヒドロキシキノリン－３－カルボニトリル
ＤＣＥ（６ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－６－クロロ－３－シアノ－２，８－ジメトキシキノリン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．０２ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液にＢＢｒ３（１９ｍＬ、１８．８９ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中に１Ｍ）を０℃でＮ２下で添加し、混合物を５０℃で１６時間撹拌した。完了後、混合物を０℃に冷却し、ｐＨをＮＨ３ ．ＭｅＯＨで８～９に調整し、次いで減圧下で濃縮して粗生成物（１．５ｇ）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８：（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－６－クロロ－３－シアノ－２，８－ジヒドロキシキノリン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の７－ブロモ－６－クロロ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－２，８－ジヒドロキシキノリン－３－カルボニトリル（７７８ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（６１７ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（３８２ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、混合物を減圧下で濃縮して粗生成物（１．５ｇ）を緑色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程９：（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（１０－ブロモ－９－クロロ－６－シアノ－３－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キノリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－６－クロロ－３－シアノ－２，８－ジヒドロキシキノリン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）及び２，３－ジブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン（５．０ｇ、２０．５１ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１．２ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で１６時間撹拌した。完了後、混合物を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ中のＤＣＭの５０：１の混合物を用いてシリカゲルカラムによって精製して所望の生成物（１７５ｍｇ、粗製物）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物１１のラセミ混合物（５１５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で溶解し、キラルＰｒｅｐ．ＨＰＬＣ（分離条件：カラム：ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２０＊１５０ｍｍ；移動相：１５ｍＬ／分でＨＥＰ：ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）＝７０：３０；温度：２５℃；波長：２５４ｎｍ）によって分離して標記化合物化合物１１ａ（８０ｍｇ、１６％の収率、１００％ｅｅ）を得た、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ５．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２－４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８－４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４－３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５５ （ｔ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）；化合物１１ｂ（９０ｍｇ、１７％の収率、９９．９％ｅｅ）、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ５．００－４．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５４－４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２－４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３－３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．；キラルＨＰＬＣ分析的：ＡＤ－Ｈでは、４．６×１５０ｍｍカラム、移動相：０．５ｍＬ／分でＨＥＰ：ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）＝７０：３０；温度：２５℃；波長：２５４ｎｍを使用していた）。
化合物１１ａ：
工程１０：（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－９－クロロ－６－シアノ－３－（（ジメチルアミノ）メチル）－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キノリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート
ジオキサン（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－１０－ブロモ－９－クロロ－６－シアノ－３－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キノリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１１ａ）（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１０５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液にＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１０．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（８６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で５時間撹拌した。完了後、混合物を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ中のＤＣＭの５０：１の混合物を用いてシリカゲルカラムによって精製して所望の生成物化合物１２ａ（３０ｍｇ、収率：３６％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１１：（３Ｓ）－９－クロロ－３－（（ジメチルアミノ）メチル）－７－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キノリン－６－カルボニトリル
ＴＦＡ（１ｍＬ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－９－クロロ－６－シアノ－３－（（ジメチルアミノ）メチル）－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キノリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１２ａ）（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。トリエチルアミンを徐々に添加してｐＨを８～９に調整した。混合物を濃縮して粗生成物化合物１３ａ（３５ｍｇ、粗製物）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１２：（３Ｓ）－７－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－９－クロロ－３－（（ジメチルアミノ）メチル）－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キノリン－６－カルボニトリル
塩化アクリロイル（４．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中の（３Ｓ）－９－クロロ－３－（（ジメチルアミノ）メチル）－７－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キノリン－６－カルボニトリル（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物に－７８℃で添加し、混合物を－７８℃で０．５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ中のＡＣＮの１０％から９５％のグラジエントを使用してＣ１８によって精製して標記生成物（２工程について６ｍｇ、２２％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５７－７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３２－６．２７ （ｍ， １Ｈ）， ５．７３－５．７１ （ｍ， １Ｈ）， ５．３４－５．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８－４．０３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７５－３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５－２．９９ （ｍ， ７Ｈ）， ２．８８－２．７０ （ｍ， ３Ｈ）， １．３６－１．２６ （ｍ， ６Ｈ）。
化合物１１ｂ：
工程１３：（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｒ）－９－クロロ－６－シアノ－３－（（ジメチルアミノ）メチル）－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キノリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート
ジオキサン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｒ）－１０－ブロモ－９－クロロ－６－シアノ－３－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キノリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１１ｂ）（５５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（６８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液にＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（６．２ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（５１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で３時間撹拌した。完了後、混合物を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ中のＤＣＭの５０：１の混合物を使用してシリカゲルカラムによって精製して所望の生成物化合物１２ｂ（４３ｍｇ、８６％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１４：（３Ｒ）－９－クロロ－３－（（ジメチルアミノ）メチル）－７－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キノリン－６－カルボニトリル
ＴＦＡ（１ｍＬ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｒ）－９－クロロ－６－シアノ－３－（（ジメチルアミノ）メチル）－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キノリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。トリエチルアミンを徐々に添加してｐＨを８～９に調整した。混合物を濃縮して粗生成物化合物１３ｂ（５５ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程１５：（３Ｒ）－７－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－９－クロロ－３－（（ジメチルアミノ）メチル）－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キノリン－６－カルボニトリル
塩化アクリロイル（５．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中の（３Ｒ）－９－クロロ－３－（（ジメチルアミノ）メチル）－７－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キノリン－６－カルボニトリル（化合物１３ｂ）（５５ｍｇの粗製物、０．０６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に－７８℃で添加し、混合物を－７８℃で０．５時間撹拌した。混合物をＣ１８（Ｈ２Ｏ中のＡＣＮの５％～９５％のグラジエントを用いる）によって精製して標記生成物（２工程について１１ｍｇ、３２％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３－７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０－６．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６６－６．５２ （ｍ， １Ｈ）， ６．４１－６．３４ （ｍ， １Ｈ）， ５．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４－４．９２ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９－４．７１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６－４．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９２－３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９－３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ２２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５－２．０８ （ｍ， ８Ｈ）， １．３９－１．２６ （ｍ， ６Ｈ）。
同様の合成手順を使用して以下の化合物を調製した。それらの特性を以下に提供する。
Ｃ．実施例３
７－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－９－クロロ－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン
標記化合物を以下のスキームに従って調製した。
化合物１を３工程で調製した：
２－アミノ－４－ブロモ－５－クロロ－３－フルオロ安息香酸
ＤＭＦ（８００ｍｌ）中の２－アミノ－４－ブロモ－３－フルオロ安息香酸（１００ｇ、０．４３ｍｏｌ）の溶液にＮＣＳ（６８ｇ、０．５１ｍｏｌ）を添加した。次いで混合物を７０℃に１６時間加熱した。完了後、混合物を水性Ｈ２Ｏ（１．５Ｌ）でクエンチし、ＥＡ（２Ｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して生成物（１３９ｇ、粗製物）を灰色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２６８．１［Ｍ－Ｈ］＋
７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロキナゾリン－２，４－ジオール
２－アミノ－４－ブロモ－５－クロロ－３－フルオロ安息香酸（１３９ｇ、０．５１ｍｏｌ）及び尿素（２６０ｇ、４．３３ｍｏｌ）の溶液を１８０℃に加熱し、６時間還流した。完了後、混合物を水（１．５Ｌ）でクエンチし、セライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して粗生成物（１３０ｇ）を灰色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９３．１［Ｍ－Ｈ］＋
７－ブロモ－２，４，６－トリクロロ－８－フルオロキナゾリン
７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロキナゾリン－２，４－ジオール（１３０ｇ、０．５１ｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（８００ｍｌ）の溶液を１２０℃に加熱し、１６時間還流した。完了後、混合物を水性Ｈ２Ｏ（１．５Ｌ）でクエンチし、セライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮し、ＰＥ／ＥＡ＝４：１を用いてシリカカラムによって精製して生成物（５９ｇ、３５％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３１１．１［Ｍ－Ｈ－Ｃｌ］＋
残りの合成を以下のように行った：
工程１：ベンジル４－（７－ブロモ－２，６－ジクロロ－８－フルオロキナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート。
ジオキサン中の７－ブロモ－２，４，６－トリクロロ－８－フルオロキナゾリン（４５ｇ、０．１３５ｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４１ｇ、０．４０６ｍｏｌ）の冷却混合物にベンジルピペラジン－１－カルボキシレート（２９ｇ、０．１３５ｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。完了後、混合物を濃縮し、粗物質をＰＥ／ＥＡの４：１から１：１のグラジエントを用いてカラムによって精製して所望の生成物（４１ｇ、６０％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５１４［Ｍ＋Ｈ］。
工程２：ベンジル４－（７－ブロモ－２，８－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－クロロキナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）中のベンジル４－（７－ブロモ－２，６－ジクロロ－８－フルオロキナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４１ｇ、７９．９ｍｍｏｌ）の溶液にｔ－ＢｕＯＮａ（１００ｍｌ、１９９．８ｍｏｌ、ＴＨＦ中に２Ｍ）溶液を添加した。次いで混合物を６０℃に２時間加熱した。完了後、混合物を水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥＡで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をＥＡ中のＰＥの１５：１の混合物を使用してシリカによって精製して所望の生成物（４１ｇ、８５％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６０６．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程３：ベンジル４－（７－ブロモ－６－クロロ－２，８－ジヒドロキシキナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のベンジル４－（７－ブロモ－２，８－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－クロロキナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了後、混合物を減圧下で濃縮して粗製ベンジル４－（７－ブロモ－６－クロロ－２，８－ジヒドロキシキナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５ｇ）を得、これをさらなる精製をせずに次の工程において使用した。
工程４：ベンジル４－（１０－ブロモ－９－クロロ－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のベンジル４－（７－ブロモ－６－クロロ－２，８－ジヒドロキシキナゾリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４ｇ、粗製物）及び１，２－ジブロモエタン（５．２ｇ、２８ｍｍｏｌ）の混合物に炭酸カリウム（３．８６ｇ、２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、混合物を濃縮し、残渣をＥＡ中のＰＥの４：１から１：１のグラジエントを使用してシリカゲルカラムによって精製して生成物（３．５ｇ、６．７３ｍｍｏｌ、６８％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５２１．０［Ｍ＋Ｈ］。
工程５：ベンジル４－（９－クロロ－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ジオキサン／水（３ｍＬ／０．５ｍＬ）中のベンジル４－（１０－ブロモ－９－クロロ－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．３ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）、（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（２．９７ｇ、１９０ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（４６６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（４．０３ｇ、１９０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で３時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ中のＤＣＭの４０：１から２５：１のグラジエントを用いてシリカゲルカラムによって精製して生成物（２．９ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、８３％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５５０．２［Ｍ＋Ｈ］。
工程６：７－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－９－クロロ－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン
ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中のベンジル４－（９－クロロ－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．９ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の溶液に三臭化ホウ素（ＤＣＭ中に１Ｍ、１６ｍＬ、１６ｍｍｏｌ））を０℃で添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。完了後、反応物をメタノールでクエンチし、濃縮して粗物質９－クロロ－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－７－（ピペラジン－１－イル）－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オンを得、これをＭｅＯＨ中のＤＣＭの１５：１から１０：１のグラジエントを用いてシリカゲルカラムによって精製して生成物（１．５ｇ、３．６０ｍｍｏｌ、収率：６８％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４１７．１［Ｍ＋Ｈ］。
工程７：７－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－９－クロロ－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン
アクリル酸無水物（４５４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）中の７－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－９－クロロ－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（１．５ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５４５ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）の混合物に－５０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、水でクエンチした。水相をＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ［カラム：ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５ｕｍ １９ｘ１５０ｍ；方法：２５４ｎｍで水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）中の１０％～５０％アセトニトリル；流速：１５ｍｌ／分；ＧＴ：１０分］によって精製して所望の生成物（９００ｍｇ、５３％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
上記生成物（９００ｍｇ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、キラルＰｒｅｐ．ＨＰＬＣ（分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ２０ｘ２５０ｍｍ；移動相：１５ｍＬ／分でＨｅｘ：ＥｔＯＨ＝６０：４０；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ）によって分離して標記化合物（２３４ｍｇ、９８．８％ｅｅ）及び（２８９ｍｇ、９９．８％ｅｅ）を得た；キラルＨＰＬＣ分析的：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＧでは、５μｍ ４．６×２５０ｍｍカラム、移動相：１ｍＬ／分でＨｅｘ：ＥｔＯＨ＝６０：４０；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍを使用していた）。（Ｓ）－７－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－９－クロロ－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１－７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５－６．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．１９－６．１４ （ｍ， １Ｈ）， ５．７５－５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３－４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２－３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３－３．７２ （ｍ， ８Ｈ）；ピーク１： ｅ．ｅ．＝９８．８％、Ｒｔ＝１２．６５分。（Ｒ）－７－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－９－クロロ－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１－７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５－６．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．１９－６．１４ （ｍ， １Ｈ）， ５．７５－５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４－４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２－３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３－３．７２ （ｍ， ８Ｈ）；ピーク２： ｅ．ｅ．＝９９．８％、Ｒｔ＝１５．９４分。
同様の合成手順を使用して以下の化合物を調製した。それらの特性を以下に提供する。
Ｄ．実施例４
（３Ｒ）－７－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－９－クロロ－３－（（ジメチルアミノ）メチル）－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キノリン－６－カルボニトリル
標記化合物を以下のスキームに従って調製した。
工程１：Ｓ）－ベンジル４－（７－ブロモ－２，６－ジクロロ－８－フルオロキナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の７－ブロモ－２，４，６－トリクロロ－８－フルオロキナゾリン（８．８３ｇ、２６．７５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（８．１０ｇ、８６．２５ｍｍｏｌ）の冷却混合物に（Ｓ）－ベンジル３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（５．００ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。完了後、混合物を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ中のＤＣＭの１００：１の混合物（１００：１）を用いてカラムによって精製して所望の生成物（１２．５０ｇ、８８％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（Ｓ）－ベンジル４－（７－ブロモ－２，８－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－クロロキナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の（Ｓ）－ベンジル４－（７－ブロモ－２，６－ジクロロ－８－フルオロキナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１２．５０ｇ、２３．６７ｍｍｏｌ）の溶液にｔ－ＢｕＯＮａ（２９ｍｌ、５９．１７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に２Ｍ）溶液を添加した。次いで混合物を６０℃に２時間加熱した。完了後、混合物を水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥＡで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＰＥ：ＥＡの２０：１から４：１のグラジエントを用いてシリカによって精製して所望の生成物（１３．４０ｇ、９０％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（Ｓ）－ベンジル４－（７－ブロモ－６－クロロ－２，８－ジヒドロキシキナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＣＭ（４０ｍｌ）中の（Ｓ）－ベンジル４－（７－ブロモ－２，８－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－クロロキナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１３．４０ｇ、２１．５７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１３ｍｌ）を添加し、混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了後、溶媒及び余剰のＴＦＡを減圧下で除去し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨの５０：１の混合物を使用してシリカカラムによって精製して所望の生成物（９．００ｇ、８２％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：（Ｓ）－ベンジル４－（（Ｓ）－１０－ブロモ－９－クロロ－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート及び（Ｓ）－ベンジル４－（（Ｒ）－１０－ブロモ－９－クロロ－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
工程３において得られた粗物質の半分（４．５０ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に懸濁し、Ｋ２ＣＯ３（６．１１ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて（Ｓ）－２－（クロロメチル）オキシラン（８．２４ｇ、８８．６０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで混合物を９０℃に５時間加熱した。完了後、混合物を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ中のＤＣＭの３０：１の混合物を使用してカラムによって精製して所望の生成物（２．２１ｇ、４４％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３において得られた粗製物の２つ目の半分（４．５０ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に懸濁し、Ｋ２ＣＯ３（６．１１ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて（Ｒ）－２－（クロロメチル）オキシラン（８．２４ｇ、８８．６０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで混合物を９０℃に５時間加熱した。完了後、混合物を濃縮し、残渣を：ＭｅＯＨの混合物（３０：１）を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物（３．６６ｇ、７３％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。上記ジアステレオマーを混合し（５．８７ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で溶解し、キラルＰｒｅｐ．ＨＰＬＣ（分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ ５μｍ ２０ｘ２５０ｍｍ；移動相：２５ｍＬ／分でＨｅｘ：ＥｔＯＨ＝５５：４５；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ）によって分離して標記化合物（８８０ｍｇ、３１％の収率、１００％ｄｅ）、及び他のジアステレオマー（１．１８ｇ、４２％の収率、１００％ｄｅ）を得た；キラルＨＰＬＣ分析的：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＢでは、５μｍ ４．６×２５０ｍｍカラム、移動相：１ｍＬ／分；温度でＨｅｘ：ＥｔＯＨ＝５５：４５：３０℃；波長：２５４ｎｍを使用していた）。
工程５：（３Ｓ）－ベンジル４－（（３Ｓ）－９－クロロ－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
ジオキサン（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－ベンジル４－（（Ｓ）－１０－ブロモ－９－クロロ－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（５４３ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（５５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（４５２ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に窒素雰囲気下で１２時間加熱した。混合物を濃縮し、メタノール中のジクロロメタンの３０：１の混合物を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して粗生成物（３３０ｍｇ、７８％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：（３Ｓ）－９－クロロ－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）－７－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン
Ｐｄ／Ｃ（１３２ｍｇ）をメタノール（３ｍＬ）中の（３Ｓ）－ベンジル４－（（３Ｓ）－９－クロロ－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（３３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で水素下で１時間撹拌し、濾過した。混合物を濃縮し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ［カラム：ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５ｕｍ １９＊１５０ｍ；方法：２５４ｎｍで水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）中の１０％～５０％アセトニトリル；流速：１５ｍｌ／分；ＧＴ：１０分］によって精製して所望の生成物（２２０ｍｇ、８６％の収率）を薄黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０－７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０－６．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．８５－４．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１４－４．０９ （ｍ ， ２Ｈ）， ３．８４－３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９－３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
工程７：（３Ｓ）－７－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－９－クロロ－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン
アクリル酸無水物（２８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中の（３Ｓ）－９－クロロ－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）－７－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物に－５０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ［カラム：ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５ｕｍ １９＊１５０ｍ；方法：２５４ｎｍで水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）中の１０％～５０％アセトニトリル；流速：１５ｍｌ／分；ＧＴ：１０分］によって精製して所望の生成物（１１９ｍｇ、４８％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５１４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。上記ジアステレオマー（５０ｍｇ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、キラルＰｒｅｐ．ＨＰＬＣ（分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２０ｘ２５０ｍｍ；移動相：２５ｍＬ／分でＨｅｐ：ＥｔＯＨ＝７０：３０；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ）によって分離して標記化合物（２３．１ｍｇ、３１％の収率、１００％ｄｅ）、及び不要なジアステレオ異性体（５．６ｍｇ、４２％の収率、１００％ｄｅ）を得た；キラルＨＰＬＣ分析的：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ－Ｈでは、５μｍ ４．６×２５０ｍｍカラム、移動相：１ｍＬ／分でＨｅｐ：ＥｔＯＨ＝７０：３０；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍを使用していた）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８－７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８－６．６９ （ｍ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６－４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５－４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８－４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５－４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６－３．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７１－３．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１４－２．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）；キラルＨＰＬＣ分析的：ＡＤ－Ｈでは、４．６×１５０ｍｍカラム、移動相：０．５ｍＬ／分でＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝７０：３０；温度：２５℃；波長：２５４ｎｍを使用していた）、ピーク１：ｅ．ｅ．＝９８．７０％、Ｒｔ＝４．５２分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７－６．６６ （ｍ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６－４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４－４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０－４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４－４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８－４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６－３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２－３．５８ （ｍ， ２．５Ｈ）， ３．５４－３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２－３．２５ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．０４－２．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；分析的：ＡＤ－Ｈでは、４．６×１５０ｍｍカラム、移動相：０．５ｍＬ／分でＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝７０：３０；温度：２５℃；波長：２５４ｎｍを使用していた）、ピーク２：ｅ．ｅ．＝９７．２８％、Ｒｔ＝４．７３分。
同様の合成手順を使用して以下の化合物を調製した。それらの特性を以下に提供する。
Ｅ．実施例５
この実施例は、ピリミドン－アミノ置換モルホリン骨格を有する例示的な化合物の調製を記載し、同様に調製された化合物についてのデータを提供する。
（Ｓ）－ベンジル４－（７－ブロモ－２，６－ジクロロ－８－フルオロキナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の７－ブロモ－２，４，６－トリクロロ－８－フルオロキナゾリン（８．８３ｇ、２６．７５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（８．１０ｇ、８６．２５ｍｍｏｌ）の冷却混合物に（Ｓ）－ベンジル３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（５．００ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。完了後、混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物（１００：１）を用いてカラムによって精製して所望の生成物（１２．５０ｇ、８８％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－ベンジル４－（７－ブロモ－２，８－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－クロロキナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の（Ｓ）－ベンジル４－（７－ブロモ－２，６－ジクロロ－８－フルオロキナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１２．５０ｇ、２３．６７ｍｍｏｌ）の溶液にｔ－ＢｕＯＮａ（２９ｍｌ、５９．１７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に２Ｍ）溶液を添加した。次いで混合物を６０℃に２時間加熱した。完了後、混合物を水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥＡで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＰＥ：ＥＡのグラジエント（２０：１から４：１）を用いてシリカによって精製して所望の生成物（１３．４０ｇ、９０％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－ベンジル４－（７－ブロモ－６－クロロ－２，８－ジヒドロキシキナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＣＭ（４０ｍｌ）中の（Ｓ）－ベンジル４－（７－ブロモ－２，８－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－クロロキナゾリン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１３．４０ｇ、２１．５７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１３ｍｌ）を添加し、混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了後、溶媒及び余剰のＴＦＡを減圧下で除去した。粗物質をＤＣＭ：ＭｅＯＨの混合物（５０：１）を用いてシリカカラムによって精製して所望の生成物（９．００ｇ、８２％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－ベンジル４－（（Ｓ）－１０－ブロモ－９－クロロ－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート及び（Ｓ）－ベンジル４－（（Ｒ）－１０－ブロモ－９－クロロ－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
残渣（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－６－クロロ－２，８－ジヒドロキシキナゾリン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート
（１．０ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に懸濁し、Ｋ２ＣＯ３（８４５ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２，３－ジブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン（２．２１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで混合物を９０℃に５時間加熱した。完了後、混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨの混合物（３０：１）を用いてカラムによって精製して標記生成物（３９０ｍｇ、３３％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。上記のラセミ混合物（３９０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で溶解し、キラルＰｒｅｐ．ＨＰＬＣ（分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２０ｘ２３０ｍｍ；移動相：１５ｍＬ／分でＨｅｐ：ＥｔＯＨ＝７０：３０；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ）によって分離して標記化合物Ｙ０２３７６－１６００７－００２Ｐ１化合物６ａ（１４０ｍｇ、３５％の収率、１００％ｅｅ）、化合物６ｂ（１３０ｇ、３３％の収率、１００％ｅｅ）を得た；キラルＨＰＬＣ分析的：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ－Ｈでは、５μｍ ４．６×２５０ｍｍカラム、移動相：１ｍＬ／分でＨｅｐ：ＥｔＯＨ＝７０：３０；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍを使用していた）。
（３Ｓ）－ベンジル４－（（３Ｓ）－９－クロロ－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
ジオキサン（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－ベンジル４－（（Ｓ）－１０－ブロモ－９－クロロ－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（５４３ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（５５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（４５２ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に窒素雰囲気下で１２時間加熱した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１）によって精製して粗生成物（３３０ｍｇ、７８％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－９－クロロ－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）－７－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン
Ｐｄ／Ｃ（１３２ｍｇ）をメタノール（３ｍＬ）中の（３Ｓ）－ベンジル４－（（３Ｓ）－９－クロロ－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（３３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で水素下で１時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物（２２０ｍｇ、８６％の収率）を薄黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０－７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０－６．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．８５－４．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１４－４．０９ （ｍ ， ２Ｈ）， ３．８４－３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９－３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
（３Ｓ）－７－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－９－クロロ－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン
アクリル酸無水物（２８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中の（３Ｓ）－９－クロロ－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－（ヒドロキシメチル）－７－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物に－５０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して生成物（１１９ｍｇ、４８％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５１４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
上記ジアステレオマー（５０ｍｇ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で溶解し、キラルＰｒｅｐ．ＨＰＬＣ（分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２０ｘ２５０ｍｍ；移動相：２５ｍＬ／分でＨｅｐ：ＥｔＯＨ＝７０：３０；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ）によって分離して標記化合物（２３．１ｍｇ、３１％の収率、１００％ｄｅ）、及び（５．６ｍｇ、４２％の収率、１００％ｄｅ）を得た；キラルＨＰＬＣ分析的：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ－Ｈでは、５μｍ ４．６×２５０ｍｍカラム、移動相：１ｍＬ／分でＨｅｐ：ＥｔＯＨ＝７０：３０；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍを使用していた）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８－７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８－６．６９ （ｍ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６－４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５－４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８－４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５－４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６－３．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７１－３．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１４－２．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）；キラルＨＰＬＣ分析的：ＡＤ－Ｈでは、４．６×１５０ｍｍカラム、移動相：０．５ｍＬ／分でＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝７０：３０；温度：２５℃；波長：２５４ｎｍを使用していた）、ピーク１：ｅ．ｅ．＝９８．７０％、Ｒｔ＝４．５２分。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７－６．６６ （ｍ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６－４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４－４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０－４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４－４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８－４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６－３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２－３．５８ （ｍ， ２．５Ｈ）， ３．５４－３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２－３．２５ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．０４－２．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；分析的：ＡＤ－Ｈでは、４．６×１５０ｍｍカラム、移動相：０．５ｍＬ／分でＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝７０：３０；温度：２５℃；波長：２５４ｎｍを使用していた）、ピーク２：ｅ．ｅ．＝９７．２８％、Ｒｔ＝４．７３分。
同様の合成手順を使用して以下の化合物を調製した。それらの特性を以下に提供する。
Ｆ．実施例６
この実施例は、ピリドン－ピペルジン骨格を有する例示的な化合物の調製を記載し、同様に調製された化合物についてのデータを提供する。
反応スキーム
工程１：エチル３－（５－ブロモ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロパノエート
ＤＣＭ（１２０ｍｌ）中の５－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（１０ｇ、４７．１５ｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１４．３ｇ、１４１．４５ｍｍｏｌ）の溶液にエチル３－クロロ－３－オキソプロパノエート（７．８ｇ、５１．８６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。完了後、混合物を減圧下で濃縮し、ＰＥ／ＥＡ＝６／１を用いてシリカゲルカラムによって精製して所望の生成物（９．２ｇ、６０％の収率）を淡黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３２６．１／３２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：３－（５－ブロモ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロパン酸
ＴＨＦ（８０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中のエチル３－（５－ブロモ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロパノエート（９．２ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２．３４ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。完了後、ＴＨＦを減圧下で除去し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、ｐＨを３ＮのＨＣｌで３～４に調整した。得られた固体を濾過によって単離し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄して粗生成物（８．５ｇ、粗製物）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２９７．９／２９９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：８－ブロモ－１－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロピリド［３，２，１－ｉｊ］キノリン－３（５Ｈ）－オン
ＰＰＡ（２５ｍＬ）中の３－（５－ブロモ－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－イル）－３－オキソプロパン酸（８．５ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）の溶液である混合物を１３０℃で１６時間撹拌した。完了後、混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチし、ｐＨをＫ２ＣＯ３で７～８に調整した。得られた固体を濾過によって単離し、Ｈ２Ｏで洗浄して粗生成物（７．２ｇ）を淡黄色の固体として得、これをさらなる精製をせずに次の工程に使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２８０．０／２８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：８－ブロモ－１－クロロ－６，７－ジヒドロピリド［３，２，１－ｉｊ］キノリン－３（５Ｈ）－オン
ＰＯＣｌ３（１５ｍＬ）中の８－ブロモ－１－ヒドロキシ－６，７－ジヒドロピリド［３，２，１－ｉｊ］キノリン－３（５Ｈ）－オン（７．２ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）の溶液である混合物を１３０℃で３６時間撹拌した。完了後、混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で溶解し、粗物質を水（２００ｍＬ）に注ぎ、次いでＤＣＭ（２００ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を組み合わせ、濃縮し、粗製混合物をＰＥ／ＥＡのグラジエント（４／１から１／１）を用いてシリカゲルカラムによって精製して所望の生成物（１．８ｇ、２３％の収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２９９．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ４．１９－４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１５－２．０９ （ｍ， ２Ｈ）。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（８－ブロモ－３－オキソ－３，５，６，７－テトラヒドロピリド［３，２，１－ｉｊ］キノリン－１－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の８－ブロモ－１－クロロ－６，７－ジヒドロピリド［３，２，１－ｉｊ］キノリン－３（５Ｈ）－オン（１．８ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．３４ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓＦ（２．７５ｇ、１８．０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１３０℃で３０時間撹拌した。完了後、混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬｘ３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をＰＥ／ＥＡの混合物（１／１）を用いてシリカゲルカラムによって精製して所望の生成物（１．４５ｇ、５４％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４４８．１／４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル４－（８－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－オキソ－３，５，６，７－テトラヒドロピリド［３，２，１－ｉｊ］キノリン－１－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ジオキサン（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ－ブチル４－（８－ブロモ－３－オキソ－３，５，６，７－テトラヒドロピリド［３，２，１－ｉｊ］キノリン－１－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（４６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（３５６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液に（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（２６２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃でＮ２下で７時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの５０／１の混合物を使用してシリカゲルカラムによって精製して所望の生成物（２２０ｍｇ、８２％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程７：８－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（ピペラジン－１－イル）－６，７－ジヒドロピリド［３，２，１－ｉｊ］キノリン－３（５Ｈ）－オン
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（８－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－３－オキソ－３，５，６，７－テトラヒドロピリド［３，２，１－ｉｊ］キノリン－１－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。完了後、混合物を減圧下で濃縮して粗生成物（２３０ｍｇ、粗製物）を黄色の固体として得、これをさらなる精製をせずに次の工程において使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程８：１－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－８－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－６，７－ジヒドロピリド［３，２，１－ｉｊ］キノリン－３（５Ｈ）－オン
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の８－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（ピペラジン－１－イル）－６，７－ジヒドロピリド［３，２，１－ｉｊ］キノリン－３（５Ｈ）－オン（２３０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１８５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の溶液に塩化アクリロイル（５４．６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加し、混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。完了後、混合物を１ｍＬのＭｅＯＨでクエンチし、減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏ中の５～９５％ＡＣＮを用いてＣ１８によって精製して所望の生成物（９０ｍｇ、３４％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０－７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５－６．５８ （ｍ， １Ｈ）， ６．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１７ （ｓ， １Ｈ）， ５．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７－４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７－３．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１２－３．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０４－１．９７ （ｍ， ２Ｈ）。
同様の合成手順を使用して以下の化合物を調製した。それらの特性を以下に提供する。
例示的なピリミドン－チオモルホリン－Ａ
１．一般的情報：
ＢＲＵＫＥＲ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ４００ＭＨｚまたはＢＲＵＫＥＲ ＦＯＵＲＩＥＲ ３００ＭＨｚのいずれかでＣＤＣｌ３またはＤＭＳＯ－ｄ６のいずれかにおいて１Ｈ ＮＭＲスペクトルを記録した。使用した内部標準は、ＣＤＣｌ３については７．２６ｐｐｍまたはＤＭＳＯ－ｄ６については２．５０ｐｐｍでテトラメチルシランまたは残留プロトン化溶媒であった。化学シフトは、１００万分の１（ｐｐｍ）単位で報告される。ＮＭＲデータについての略語は以下のとおりである：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｍ＝多重項、ｂｒ ｓ＝広い一重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｄｔ＝三重項の二重項、ｔｔ＝三重項の三重項、ｄｄｄ＝二重項の二重項の二重項、ｄの六重項＝二重項の六重項。Ｊは、ヘルツで測定された１Ｈ ＮＭＲカップリング定数を示す。
代替的－スキャン陽性及び陰性モードエレクトロスプレーイオン化を使用してＷａｔｅｒｓ ＺＱ質量分析計で質量スペクトルを記録した。コーン電圧：３０Ｖ。
合成スキーム１
２．化合物２の調製
ＤＭＦ（２７ｍＬ）中の２－アミノ－４－ブロモ－５－クロロ－３－フルオロ安息香酸（２．６８ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液にＤＩＰＥＡ（６．４５ｇ、５０ｍｍｏｌ、１０ｅｑ．）、ＮＨ４Ｃｌ（３．２０ｇ、６０ｍｍｏｌ、６ｅｑ．）及びＨＡＴＵ（７．６ｇ、２０ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）をＮ２雰囲気下で室温で添加した。次いで反応混合物を２時間撹拌し、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で希釈し、０．５ＮのＨＣｌ ａｑ．（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して生成物２を黄色の固体（２．３ｇ、収率：８６％）として提供した。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６７
３．化合物３の調製
ＣＦ３ＣＯＯＨ（２７ｍＬ）中の２－アミノ－４－ブロモ－５－クロロ－３－フルオロベンズアミド（２．６７ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液に過酸化水素（５．７ｇ、５０ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）を添加した。反応物を５０℃で０．５時間撹拌した。次いでＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮し、得られた残渣をクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して生成物３を黄色の固体（１．８ｇ、収率：６０％）として提供した。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９７
４．化合物５の調製
ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）及び水（６ｍＬ）中の４－ブロモ－５－クロロ－３－フルオロ－２－ニトロベンズアミド（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エタン－１－チオール（３．２ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、炭酸カリウム（４．２ｇ、３０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。次いで反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。溶媒を除去して６．５ｇの粗生成物を得、これをさらなる精製をせずに後の工程において使用した。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９３
５．化合物６の調製
ＣＨ３ＣＯＯＨ（１２０ｍＬ）中の化合物５（６．５ｇの粗製物、１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液に鉄粉末（２．８ｇ、５０ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）を添加した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。濾過後、収集した固体をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で洗浄した。有機相を水３００ｍＬ、ブライン３００ｍＬで洗浄し、真空中で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して生成物６を黄色の固体（２．８ｇ、収率：５０％）として提供した。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３
６．化合物７の調製
ＤＣＭ（１１０ｍＬ）中の化合物６（５．６ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液にＤＩＰＥＡ（２．６ｇ、２０ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）、ＣＤＩ（４．９ｇ、３０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を室温で添加した。反応混合物を１６時間撹拌した。濾過後、フィルターケーキを石油エーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて生成物７をオフホワイト色の固体（４．７ｇ、収率：８０％）として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８９
７．化合物８の調製
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の化合物７（５．９ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加した。反応混合物を３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物８をオフホワイト色の固体（３．１６ｇ、収率：９０％）として得た。
８．化合物９の調製
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の７－ブロモ－６－クロロ－８－（（２－ヒドロキシエチル）チオ）キナゾリン－２，４－ジオール（３．５ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液にＰＰｈ３（４．５ｇ、１７ｍｍｏｌ、１．７ｅｑ．）、次いでＤＥＡＤ（３．０ｇ、１７ｍｍｏｌ、１．７ｅｑ．）を－１０～０℃で添加した。反応混合物を１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した後、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、２時間撹拌した。濾過後、フィルターケーキをＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて生成物９をオフホワイト色の固体（１．５ｇ、収率：４５％）として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３
合成スキーム２
９．化合物２の調製
トルエン中の化合物１（１．２ｍｍｏｌ、４００ｍｇ）の溶液にＰＯＣｌ３（３ｍＬ）を添加し、その後ＤＩＰＥＡ（２．４ｍｍｏｌ、３０９ｍｇ）を添加した。混合物を１２０℃で１．５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。粗生成物をさらなる精製をせずに次の工程に使用した。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の上記粗生成物の溶液にＤＩＰＥＡ（２．４ｍｍｏｌ、３０９ｍｇ）を添加し、続いてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．２ｍｍｏｌ、１８７ｍｇ）を添加した。次いで反応溶液を室温で１時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、溶媒を真空中で除去した。残渣を（３０～５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）を用いてクロマトグラフィーによって精製して化合物２を黄色の固体（４００ｍｇ、６５％）として提供した。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５．０／５１７．０，ＲＴ＝１．７３５分。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｓ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， １Ｈ）， ３．５２ （ｓ， １Ｈ）， ３．２６ － ３．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。
１０．化合物３の調製
ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物２（０．２８ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）の溶液に（５－クロロ－２－フルオロフェニル）ボロン酸（０．３７ｍｍｏｌ、６３ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０５６ｍｍｏｌ、４１ｍｇ）、及びＣｓＦ（０．５６ｍｍｏｌ、８５ｍｇ）をＮ２雰囲気中で連続して添加した。反応が終了した後、混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を（３０～５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）を用いてクロマトグラフィーによって精製して化合物３を薄黄色の固体（１１０ｍｇ、６７％）として得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝シグナルなし、ＲＴ＝１．８３６分。
１１．化合物５の調製
化合物３（０．１９ｍｍｏｌ、１１０ｍｇ）をＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応が終了した後、混合物を飽和水性炭酸ナトリウムで洗浄し、ブラインで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空中で除去して粗生成物を得、これをさらなる精製をせずに次の工程に使用した。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の上記生成物の溶液にＤＩＰＥＡ（１．０ｍｍｏｌ、１２７ｍｇ）、続いて塩化アクリロイル（０．２４ｍｍｏｌ、２２ｍｇ）を０℃で添加した。次いで混合物を１時間撹拌した。反応混合物を飽和水性炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残渣をｐｒｅ－ＨＰＬＣによって精製して化合物５（収率：４０％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２１．０、ＲＴ＝１．５６６分。１Ｈ ＮＭＲ （４０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ － ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３０ － ６．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ３１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ － ４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２７．６， １３．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６８ － ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ － ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ － ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
スズキ反応のための対応するボロン酸及びアミド形成のための酸（酸塩化物または無水物）を使用して異なるアルキル中間体を合成した。上述した条件を使用して他の工程を行った。
実施例８４：７－（９－アクリロイル－３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン（５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液上にトリエチルアミン（５４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（１７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物（９．２ｍｇ、１５％）をオフホワイト色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５７９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ６．４５ － ６．４１ （ｍ， １Ｈ）， ６．２９ － ６．２５ （ｍ， １Ｈ）， ６．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ － ４．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２４５ － ４．２３（ｍ， １Ｈ）， ４．０３ － ３．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６５ － ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２ － ３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ － ３．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ２Ｈ）
工程１：Ｎ，Ｎ－ジブロモベンゼンスルホンアミド
水（７００ｍＬ）中のベンゼンスルホンアミド（１００ｇ、０．６３６２ｍｏｌ）及びＫＯＨ（１０３ｇ、１．８３５７ｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。臭素（９１ｍＬ、１．７７６６ｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物を１６時間撹拌した。反応物を濾過し、固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥させてＮ，Ｎ－ジブロモベンゼンスルホンアミド（２４０ｇ）を黄色の固体として得た。
工程２：ジエチル３，３’－（（フェニルスルホニル）アザネジイル）ビス（２－ブロモプロパノエート）
エチルプロパ－２－エノエート（１１９．２ｇ、１．１９ｍｏｌ）をジクロロメタン（５００ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジブロモベンゼンスルホンアミド（７５ｇ、０．２４ｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。混合物を４５℃で光下で４時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝０～１２％）によって精製してジエチル３，３’－（（フェニルスルホニル）アザネジイル）ビス（２－ブロモプロパノエート）を白色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５１５．９／５１７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：ジエチル－１－ベンジル－４－（フェニルスルホニル）ピペラジン－ｃｉｓ－２，６－ジカルボキシレート
トルエン（１５０ｍＬ）中のジエチル３，３’－（（フェニルスルホニル）アザネジイル）ビス（２－ブロモプロパノエート）（５０ｇ、０．０９７０ｍｏｌ）の溶液にフェニルメタンアミン（５２ｇ、０．４８５３ｍｏｌ）を添加した。９０℃で５時間撹拌した後、混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、０～２０％）によって精製して所望の生成物（２６ｇ）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７８－７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５－７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６－７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０－７．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ４．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．９３（ｓ， ２Ｈ）， ３．４２－３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６－３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８－３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
工程４：Ｃｉｓ－（１－ベンジル－４－（フェニルスルホニル）ピペラジン－２，６－ジイル）ジメタノール
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のジエチル－１－ベンジル－４－（フェニルスルホニル）ピペラジン－ｃｉｓ－２，６－ジカルボキシレート（２０ｇ、０．０４３４ｍｏｌ）の溶液に水素化アルミニウムリチウム（５．８ｇ、０．１５２８ｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下で徐々に添加した。２５℃で４時間撹拌した後、混合物を水（６ｍＬ）でクエンチし、Ｎａ２ＣＯ３（１Ｌ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ×４）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し（５００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を減圧下で蒸発によって乾燥させて４－（ベンゼンスルホニル）－１－ベンジル－ｃｉｓ－［２，６－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－２－イル］メタノール（３２．８ｇ）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７８－７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６－７．６１（ｍ， １Ｈ）， ７．５８－７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５－７．２２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３－３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１－３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８－３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５－２．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）。
工程５：１－ベンジル－ｃｉｓ－（２，６－ビス（クロロメチル））－４－（フェニルスルホニル）ピペラジン
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中のＣｉｓ－（１－ベンジル－４－（フェニルスルホニル）ピペラジン－２，６－ジイル）ジメタノール（３２．８ｇ、０．０８７１ｍｏｌ）の溶液に塩化チオニル（３２ｍＬ、０．４４１１）を０℃で窒素雰囲気下で滴下して添加した。室温で４時間撹拌した後、飽和水性炭酸ナトリウム（９００ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ×５）で抽出し、組み合わせた有機層を水（５００ｍＬ×５）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して所望の最終生成物を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８１－７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５－７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９－７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５－７．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８９（ｓ， ２Ｈ）， ３．７４－３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８－３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９－３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５－３．０１（ｍ， ２Ｈ）， ２．６７－２．６２ （ｍ， ２Ｈ）。
工程６：９－ベンジル－７－（フェニルスルホニル）－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の１－ベンジル－ｃｉｓ－（２，６－ビス（クロロメチル））－４－（フェニルスルホニル）ピペラジン０．０１ｍｏｌ）及びＮａ２Ｓ（４．７ｇ、０．０６ｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、得られた残渣を水（１００ｍＬ）に取り入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ×４）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝０～２０％）によって精製して７－（ベンゼンスルホニル）－９－ベンジル－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（２．１ｇ）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ７．８２－７．７９（ｍ， ２Ｈ）， ７．６２－７．５３（ｍ， ３Ｈ）， ７．２９－７．２３（ｍ， ５Ｈ）， ３．８９（ｓ， ２Ｈ）， ３．７７－３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４－３．３９（ｍ， ２Ｈ）， ３．０３－２．９８（ｍ， ４Ｈ）， ２．３０－２．２６（ｍ， ２Ｈ）。
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル－９－ベンジル－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－カルボキシレート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の９－ベンジル－７－（フェニルスルホニル）－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液にＫＰＰｈ２（０．５Ｍ、６．６ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を－７８℃で窒素雰囲気下で滴下して添加した。溶液を撹拌し－７８℃で３時間、ＨＣｌ（２Ｍ、５．２ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）でクエンチし、続いてＮａＯＨ（２Ｍ、１０．５ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）クエンチした。Ｂｏｃ無水物（７２８ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して残渣を得、これを分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４、Ｒｆ＝０．５）で精製してｔｅｒｔ－ブチル９－ベンジル－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－カルボキシレート（２７０ｍｇ）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３８－７．２５（ｍ， ５Ｈ）， ４．２３－１．１８（ｍ， １Ｈ）， ４．１０－４．０５（ｍ， １Ｈ）， ３．９５（ｓ， ２Ｈ）， ３．４８－３．３２（ｍ， ４Ｈ）， ２．８８－２．８３（ｍ， ２Ｈ）， ２．３１－２．２６（ｍ， １Ｈ）， ２．１９－２．１３（ｍ， １Ｈ）， １．４９（ｓ， ９Ｈ）。
工程８：ｔｅｒｔ－ブチル－９－ベンジル－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－カルボキシレート３，３－ジオキシド
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル－９－ベンジル－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－カルボキシレート（１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に３－クロロペルオキシ安息香酸（１．２９ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製してｔｅｒｔ－ブチル－９－ベンジル－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－カルボキシレート３，３－ジオキシド（０．９ｇ、９０％）を薄黄色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝３６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程９：ｔｅｒｔ－ブチル－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－カルボキシレート３，３－ジオキシド
メタノール（３０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル－９－ベンジル－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－カルボキシレート３，３－ジオキシド（２．５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）Ｐｄ／Ｂａ２ＳＯ４（７．７８ｇ）及びＨＣｌ（５滴）の溶液を室温で２時間水素化した。混合物を濾過し、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーによる精製後にｔｅｒｔ－ブチル－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－カルボキシレート３，３－ジオキシド（１．３ｇ、７２％）を白色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝２７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１０：３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン３，３－ジオキシド
ｔｅｒｔ－ブチル－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－カルボキシレート３，３－ジオキシドの溶液
ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（５／１、２０ｍＬ）中の（１．２ｇ）を室温で４時間撹拌した。溶液を濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン３，３－ジオキシド（６２０ｍｇ）を白色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝１７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１１：メチル２－アミノ－４－ブロモベンゾエート
塩化チオニル（４００ｍＬ）中の２－アミノ－４－ブロモ安息香酸（１００ｇ、０．４６２８ｍｏｌ）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。メタノール（２００ｍｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。その後、反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（４００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３００ｍＬｘ３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してメチル２－アミノ－４－ブロモベンゾエート（１００ｇ、８０％）を黄色がかった緑色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝２３０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１２：メチル２－アセトアミド－４－ブロモベンゾエート
室温の酢酸（３００ｍＬ）中のメチル２－アミノ－４－ブロモベンゾエート（６０ｇ、０．２６ｍｏｌ）の溶液に無水酢酸（２６．６ｇ、０．２６０８ｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌し、室温に冷却した。水を添加し（４００ｍＬ）、得られた懸濁液を濾過してメチル２－アセトアミド－４－ブロモベンゾエート（５８ｇ）を黄色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝２７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．０， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）。
工程１３：メチル２－アセトアミド－４－ブロモ－５－クロロベンゾエート
ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中のメチル２－アセトアミド－４－ブロモベンゾエート（５８ｇ、０．２１ｍｏｌ）の溶液にＮ－クロロスクシンイミド（２８．４８ｇ、０．２１ｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を８５℃で１６時間撹拌し、水（２５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５０ｍＬｘ３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２００ｍＬｘ４）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の油を得、これをヘキサン中の酢酸エチル（５０～１００％）を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。得られた物質をＤＭＦ（２５０ｍＬ）に溶解し、Ｎ－クロロスクシンイミド（１４．２ｇ、０．１０６７ｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で３時間撹拌し、水（２５０ｍＬ）でクエンチした。溶液を酢酸エチル（２５０ｍＬｘ３）で抽出し、組み合わせた有機層をブライン（２００ｍＬｘ４）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝０～５５％）によって精製してメチル２－アセトアミド－４－ブロモ－５－クロロベンゾエート（４７ｇ、７２％）を黄色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝３０５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１４：メチル２－アミノ－４－ブロモ－５－クロロベンゾエート
メチル４－ブロモ－５－クロロ－２－アセトアミドベンゾエート（４７ｇ、０．１５ｍｏｌ）をＨＣｌ（５Ｍ、５００ｍＬ）のメタノール溶液に溶解し、混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応物を水（５００ｍＬ）で希釈し、濾過してメチル２－アミノ－４－ブロモ－５－クロロベンゾエート（粗製、３９ｇ、９０％）を白色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝２６３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１５：メチル５－アミノ－２－クロロ－２’，４’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２４０ｍＬ）中のメチル２－アミノ－４－ブロモ－５－クロロベンゾエート（３９ｇ、０．１５ｍｏｌ）の混合物に（２，４－ジフルオロフェニル）ボロン酸（２３．６９ｇ、０．１５ｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（２１．９５ｇ、０．０３ｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１４６．６２ｇ、０．４５ｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１０時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗物質を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製してメチル５－アミノ－２－クロロ－２’，４’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート（２７．１ｇ、６１％）を黄色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝２９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ － ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ － ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）。
工程１６：メチル３－アミノ－６－クロロ－２’，４’－ジフルオロ－２－ヨード－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート
ＡｃＯＨ（２４０ｍＬ）中のメチル５－アミノ－２－クロロ－２’，４’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート（２７．１ｇ、９０．９ｍｍｏｌ）の溶液にＮ－ヨードスクシンアミド（２２．４ｇ、９９．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬｘ３）、ブライン（２０ｍＬｘ３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、粗物質を酢酸エチル（１５ｍＬ）中でトリチュレートした。固体を濾過によって収集し、乾燥させてメチル３－アミノ－６－クロロ－２’，４’－ジフルオロ－２－ヨード－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート（２２．１ｇ、５７％）をオフホワイト色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ － ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）。
工程１７：３－アミノ－６－クロロ－２’，４’－ジフルオロ－２－ヨード－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸
ＴＨＦ／メタノール／水（７５／７５／３５ｍＬ）中のメチル３－アミノ－６－クロロ－２’，４’－ジフルオロ－２－ヨード－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート（２２．１ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（２１ｇ、０．５２５ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。有機溶媒を除去し、残渣を５ＭのＨＣｌの添加によってｐＨ＝４～５に酸性化し、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して３－アミノ－６－クロロ－２’，４’－ジフルオロ－２－ヨード－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（２０ｇ、９９％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．１９ （ｍ， ５Ｈ）。
工程１８：６－クロロ－７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－ヨードキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
３－アミノ－６－クロロ－２’，４’－ジフルオロ－２－ヨード－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（２０ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）及び尿素（３５０ｇ、５．８ｍｏｌ）の混合物を２００℃で２時間撹拌した。固体を酢酸エチル（４×５００ｍＬ）に取り入れ、水（５００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）によって精製して６－クロロ－７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－ヨードキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１４ｇ、６６％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．７７ （ｓ， １Ｈ）， ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２－ ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｓ， ２Ｈ）。
工程１９：６－クロロ－７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（２－ヒドロキシエチル）チオ）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
イソプロピルアルコール：エチレングリコール（１００ｍＬ：５０ｍＬ）中の６－クロロ－７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－ヨードキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４３７ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４．８ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）の混合物に２－メルカプトエタン－１－オール（３ｍＬ、３８．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して６－クロロ－７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（２－ヒドロキシエチル）チオ）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３．２ｇ、７２％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．７３ （ｓ， １Ｈ）， １０．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ － ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ５．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ － ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ － ２．６１ （ｍ， ２Ｈ）。
工程２０：９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオン
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（４．６ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＡＤ（３．６ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下で添加し、混合物を０℃で２０分間撹拌した。６－クロロ－７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（２－ヒドロキシエチル）チオ）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３．４ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗物質を逆相クロマトグラフィーによって精製して９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオン（１．６ｇ、４９％）を白色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝３６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ － ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ － ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）。
工程２１：９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
トルエン（５ｍＬ）中の９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオン（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６３４ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を１２０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロエタン（５ｍＬ）に再溶解し、ジクロロエタン（５ｍＬ）中の３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン３，３－ジオキシド（５７７ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６３４ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液上に０℃で徐々に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、粗残渣を分取薄層クロマトグラフィーによって精製して９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン（１５０ｍｇ、３４％）を黄色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５２５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．７６ － ８．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ － ７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３ － ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ － ４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ － ３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ － ３．４８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２４ － ３．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．００ － ２．８５ （ｍ， １Ｈ）。
実施例１００：７－（４－アクリロイル－６，６－ジオキシドヘキサヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン－１（２Ｈ）－イル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりに１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（６，６－ジオキシドヘキサヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン－１（２Ｈ）－イル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンを用いて標記化合物を実施例８４と類似的に調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝６１３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１：メチル３－アミノ－２’，４’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート
ジオキサン：Ｈ２Ｏ（４：１、２２０ｍＬ）中のメチル２－アミノ－４－ブロモベンゾエート（１１ｇ、０．０４７８ｍｏｌ）（２，４－ジフルオロフェニル）ボロン酸（８．３ｇ、０．０５２ｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（７．０ｇ、０．００９５ｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４６．７ｇ、０．１４３４ｍｏｌ）の溶液を１００℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製してメチル３－アミノ－２’，４’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート（１１ｇ、８６％）を薄黄色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝２６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：メチル５－アミノ－２’，４’－ジフルオロ－２－ヨード－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のメチル３－アミノ－２’，４’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート（１１．７ｇ、０．０４４ｍｏｌ）及びＮ－ヨードスクシンイミド（１０ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。溶液を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を生成し、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製してメチル５－アミノ－２’，４’－ジフルオロ－２－ヨード－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート（１５．４ｇ、８９％）を黄色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝３９０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：メチル５－アセトアミド－２’，４’－ジフルオロ－２－ヨード－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート
ＡｃＯＨ（４０ｍＬ）中のメチル２－アミノ－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－ヨードベンゾエート（２２ｇ、０．０５６５ｍｏｌ）の溶液に無水酢酸（５．７７ｇ、０．０５６５ｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を水（１０００ｍＬ）でクエンチし、濾過し、フィルターケーキを収集し、減圧下で乾燥させてメチル５－アセトアミド－２’，４’－ジフルオロ－２－ヨード－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート（５．２６ｇ、７０％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１０．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６－７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５－７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）。
工程４：メチル５－アセトアミド－２’，４’－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート
ＨＭＰＡ（６０ｍＬ）中のメチル４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－アセトアミド－５－ヨードベンゾエート（８．７ｍｇ、２０．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．４ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムヨウ化物（３．７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で２０分間撹拌した。メチル２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）アセテート（２９ｇ、１５１．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝０～２５％）によって精製した。５－アセトアミド－２’，４’－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレートを黄色の固体として７０％の収率で単離した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１０．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６－７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５－７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）。
工程５：メチル５－アミノ－２’，４’－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート
ＨＣｌのメタノール溶液（１００ｍＬ）中のメチル５－アセトアミド－２’，４’－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート（５．２６ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２時間撹拌し、濃縮して残渣を得、これを酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し（１５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮してメチル５－アミノ－２’，４’－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート（５．２ｇ）を茶色の油として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝３３２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：メチル３－アミノ－２’，４’－ジフルオロ－２－ヨード－６－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート
ＡｃＯＨ（３５ｍＬ）中のメチル５－アミノ－２’，４’－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート（５．３ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液にＮ－ヨードスクシンアミド（３．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１６時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／ＮａＨＣＯ３（３×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮してメチル３－アミノ－２’，４’－ジフルオロ－２－ヨード－６－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート（５ｇ）を黄色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４５７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：３－アミノ－２’，４’－ジフルオロ－２－ヨード－６－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸
ＴＨＦ（２４ｍＬ）、メタノール（１６ｍＬ）及び水（１６ｍＬ）中のメチル３－アミノ－２’，４’－ジフルオロ－２－ヨード－６－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート（１０ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＯＨ（８．７２ｇ、２１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。１ＭのＨＣｌをこの粗物質上に添加し、ｐＨを５～６に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を組み合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して３－アミノ－２’，４’－ジフルオロ－２－ヨード－６－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（９ｇ、８９％）を桃色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４４２．９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８：７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－ヨード－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
３－アミノ－２’，４’－ジフルオロ－２－ヨード－６－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（１３ｇ、２９．３４ｍｍｏｌ）を尿素（１０５．６４ｇ、１７６０．４ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を１００℃に冷却し、水（５００ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌し、濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（１４００ｍＬ）で洗浄した。濾液を収集し、減圧下で濃縮して固体を得、これをメタノール（１００ｍＬ）で洗浄して７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－ヨード－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（５．８ｇ、４２％）を黄色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４６７．９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程９：７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（２－ヒドロキシエチル）チオ）－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
イソプロピルアルコール（３０ｍｌ）及びエチレングリコール（６０ｍｌ）中の７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－ヨード－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（５．８ｇ、０．０１２４ｍｏｌ）、ヨウ化第１銅（４７０ｍｇ、０．００２４ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５．１４ｇ、００．０３７２ｍｏｌ）の溶液に２－メルカプトエタン－１－オール（２．９１ｇ、０．０３７２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で３６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗物質を逆カラムクロマトグラフィー（相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、相Ｂ：ＣＡＮ、０～４１％）によって精製して７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（２－ヒドロキシエチル）チオ）－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２．１ｇ、３９％）を白色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４１８．０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１０：１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオン
０℃に冷却したＴＨＦ（１０ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（１．６９ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．３０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（２－ヒドロキシエチル）チオ）－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．８ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆カラムクロマトグラフィー（相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、相Ｂ：ＡＣＮ；０～５０％）によって精製して１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオン（１．４ｇ、７７％）を白色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４００．０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１２．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２－７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８－７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９－７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４－４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６－４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ － ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）。
工程１１：ジエチルピラジン－２，３－ジカルボキシレート
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のピラジン－２，３－ジカルボン酸（１５ｇ、０．０３ｍｏｌ）の溶液に塩化チオニル（１０ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。溶媒を除去して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製してジエチルピラジン－２，３－ジカルボキシレート（１８．５ｇ、９２％）を薄黄色の油として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝２２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ６Ｈ）。
工程１２：ｓｙｎ－（ジエチル－ピペラジン－２，３－ジカルボキシレート）
ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中のジエチルピラジン－２，３－ジカルボキシレート（１３．８ｇ、０．０６２ｍｏｌ）及び１０％パラジウム担持炭素（２．４ｇ）の混合物を水素下で５０ｐｓｉで２０時間撹拌した。懸濁液をセライトのパッドを通して濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮してジエチル（２Ｓ，３Ｒ）－ピペラジン－２，３－ジカルボキシレート（１３．８ｇ、９７％）を茶色の油として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝２３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１３：ジエチル－１，４－ジベンジルピペラジン－ｃｉｓ－２，３－ジカルボキシレート
ＡＣＮ（６０ｍＬ）中のｃｉｓ－（ジエチル－ピペラジン－２，３－ジカルボキシレート）（１３．８ｇ、０．０６ｍｏｌ）の溶液に（ブロモメチル）ベンゼン（２０．５ｇ、０．１２ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２４．９ｇ、０．１８ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に懸濁し、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物（１４．８ｇ、５６％）を薄黄色の油として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．３４ － ７．２３ （ｍ， １０Ｈ）， ４．２１ － ４．００ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８３－３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４４－３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ － ２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ － ２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ６Ｈ）。
工程１４：（１，４－ジベンジルピペラジン－ｃｉｓ－２，３－ジイル）ジメタノール
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のジエチル－１，４－ジベンジルピペラジン－ｃｉｓ－２，３－ジカルボキシレート（１４．８ｇ、０．０３６ｍｏｌ）の溶液にＬｉＡｌＨ４（２．７３ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、次いで１０％ＮａＯＨでクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して（１，４－ジベンジルピペラジン－ｃｉｓ－２，３－ジイル）ジメタノール）（１１．５ｇ、９７％）を黄色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝３２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．３２－７．２６ （ｍ， ８Ｈ）， ７．３１ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９６－３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ － ３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６ － ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ － ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ － ２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ － ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ － ２．１８ （ｍ， ２Ｈ）。
工程１５：１，４－ジベンジルピペラジン－ｃｉｓ－２，３－ジイル－ビス（メチレン）ジメタンスルホネート
０℃のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の（１，４－ジベンジルピペラジン－ｃｉｓ－２，３－ジイル）ジメタノール（３．２６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（３．０３ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＭｓＣｌ（２．８５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。完了後、混合物をブライン（２０ｍＬ）で３回洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して１，４－ジベンジルピペラジン－ｃｉｓ－２，３－ジイル－ビス（メチレン）ジメタンスルホネート（３．６ｇ、７５％）を得、これを次の工程において直接的に使用した。
工程１６：１，４－ジベンジル－ｃｉｓ－オクタヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の１，４－ジベンジルピペラジン－ｃｉｓ－２，３－ジイル－ビス（メチレン）ジメタンスルホネート（３．６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液にＮａ２Ｓ（２．９ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を薄黄色の油（１．８ｇ、７５％）として生成した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝３２５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１７：ｃｉｓ－オクタヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン
ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の１，４－ジベンジル－ｃｉｓ－オクタヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に１－クロロエチルクロロホルメート（４．４３ｇ、３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、濃縮した。残渣をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、８０℃で４時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、フィルターケーキをメタノールで洗浄し、乾燥させて所望の生成物（０．４４ｇ、９２％）を白色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝１４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１８：ジベンジル－ｃｉｓ－ヘキサヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン－１，４－ジカルボキシレート
０℃のジオキサン／水（２０ｍＬ）中のｃｉｓ－オクタヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン（４４０ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の溶液にベンジルクロロホルメート（１．１ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（３６６ｍｇ、９．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製してジベンジル－ｃｉｓ－ヘキサヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン－１，４－ジカルボキシレート（８７０ｍｇ、６９％）を無色の油として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１９：ジベンジル－ｃｉｓ－ヘキサヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン－１，４－ジカルボキシレート６，６－ジオキシド
０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中のジベンジル－ｃｉｓ－ヘキサヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン－１，４－ジカルボキシレート（８４０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液に３－クロロペルオキシ安息香酸（８８０ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬｘ３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製してジベンジル－ｃｉｓ－ヘキサヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン－１，４－ジカルボキシレート６，６－ジオキシド（９２０ｍｇ、９１％）を白色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４６７．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２０：ｃｉｓ－オクタヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン６，６－ジオキシド
酢酸（２０ｍｌ）中のジベンジル－ｃｉｓ－ヘキサヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン－１，４－ジカルボキシレート６，６－ジオキシド（７６０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液にブロムヒドリン酸（６ｍｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で２０時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄し、乾燥させてｃｉｓ－オクタヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン６，６－ジオキシド（３４０ｍｇ、７４％）を白色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝１７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７０－３．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３８ － ３．２８ （ｍ， ４Ｈ）。
工程２１：１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（６，６－ジオキシドヘキサヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン－１（２Ｈ）－イル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
トルエン（１ｍＬ）中の１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオン（７０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を１２０℃で１．５時間撹拌し、室温に冷却し、濃縮して残渣を得、これをジクロロエタン（１ｍＬ）に溶解し、ジクロロエタン（１ｍＬ）中のオクタヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン６，６－ジオキシド（１１８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（６，６－ジオキシドヘキサヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン－１（２Ｈ）－イル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン（５０ｍｇ、５１％）を黄色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０１：７－（９－アクリロイル－７－オキソ－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりに１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（７－オキソ－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンを用いて実施例８４と類似的に標記化合物を２３％の収率で黄色の固体として調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５７７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６ － ６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ６．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ２０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ － ４．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２２ － ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ － ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ － ３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ － ２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３ － ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）。
工程１：ジエチル４，４’－（（４－メトキシベンジル）アザネジイル）（２Ｅ，２’Ｅ）－ビス（ブタ－２－エノエート）
室温のエタノール（４００ｍＬ）中の（４－メトキシフェニル）メタンアミン（２５ｇ、１８２．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液にＤＩＰＥＡ（７０．６ｇ、５４６．６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）及びエチル４－ブロモクロトネート（８６．６ｇ、４０１．１ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）を滴下して添加した。得られた混合物を４０℃で１６時間加熱し、エタノールを減圧下で除去した。水（４００ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２００ｍｌｘ３）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン（４００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して残渣を得、これをヘキサン／酢酸エチル＝１０／１を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製してジエチル４，４’－（（４－メトキシベンジル）アザネジイル）（２Ｅ，２’Ｅ）－ビス（ブタ－２－エノエート）（５６．８ｇ、８６％．）を黄色の油として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝３６２．２。
工程２：ｃｉｓ－ジエチル２，２’－（４－（４－メトキシベンジル）ピペラジン－２，６－ジイル）ジアセテート
エタノール（５５ｍＬ）中のジエチル４，４’－（（４－メトキシベンジル）アザネジイル）（２Ｅ，２’Ｅ）－ビス（ブタ－２－エノエート）（１５ｇ、４１．５３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に水性アンモニア（２５ｍｌ）を添加した。得られた混合物を密閉フラスコ内で８０℃で７時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、水（３０ｍｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌｘ３）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）によって精製して所望の化合物（１０．９ｇ、６９％．）を無色の油として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝３７９．２
工程３：ｃｉｓ－ジエチル２，２’－（ピペラジン－２，６－ジイル）ジアセテート
ＴＦＡ（５０ｍＬ）中のｃｉｓ－ジエチル２，２’－（４－（４－メトキシベンジル）ピペラジン－２，６－ジイル）ジアセテート（１０ｇ、２６．４４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液にアニソール（３ｍｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で２４時間撹拌し、濃縮した。残渣をメタノール／ジクロロメタン（１／２０）を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製してｃｉｓ－ジエチル２，２’－（ピペラジン－２，６－ジイル）ジアセテート（５．４ｇ）を灰色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝２５９．２
工程４：ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－ｃｉｓ－（２，６－ビス（２－エトキシ－２－オキソエチル））ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート
ジクロロメタン（８０ｍＬ）中のｃｉｓ－ジエチル２，２’－（ピペラジン－２，６－ジイル）ジアセテート（１０ｇ、３９．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液にＥｔ３Ｎ（２３．７ｇ、２３４．７ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ）及びＢｏｃ無水物（２５．６ｇ、１１７．３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。４時間後、水（１００ｍｌ）を添加し、混合物をジクロロメタン（５０ｍｌｘ３）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１～１／１）によって精製してジ－ｔｅｒｔ－ブチル－ｃｉｓ－（２，６－ビス（２－エトキシ－２－オキソエチル））ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（９．８６ｇ、５５％）を白色の固体として得た。
工程５：３，９－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル６－エチル－７－オキソ－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３，６，９－トリカルボキシレート
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジ－ｔｅｒｔ－ブチル－ｃｉｓ－（２，６－ビス（２－エトキシ－２－オキソエチル））ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（４．７ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４．０３ｇ、３５．８９ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ）を添加し、得られた混合物を４０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水（３０ｍｌ）を添加し、続いて酢酸エチル（１０ｍｌｘ３）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して粗物質を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）によって精製して３，９－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル６－エチル－７－オキソ－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３，６，９－トリカルボキシレート（２．２４ｇ、５３％．）を白色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝２５７．２
工程６：３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－オン
濃ＨＣｌ（１５ｍｌ）中の３，９－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル６－エチル－７－オキソ－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３，６，９－トリカルボキシレート（２．０ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液を１００℃で４８時間撹拌した。ｐＨを８に調整し、揮発性物質を減圧下で除去した。得られた粗物質（５５０ｍｇ、８１％）をさらなる精製をせずに次の工程において使用した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝１４１．２
工程７：１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（７－オキソ－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
トルエン（１ｍＬ）中の１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３８６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を１２０℃で１．５時間撹拌し、濃縮した。残渣をジクロロエタン（１ｍＬ）に溶解し、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－オン（２１０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（８３７ｍｇ、９．９７ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で添加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（７－オキソ－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン（５０ｍｇ、３４％）を茶色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０２：８－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりに１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オンを用いて実施例８４と類似的に標記化合物を２１％の収率で黄色の固体として調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５１７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８－７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５－６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ６．２０－６．１６ （ｍ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ － ４．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２６ － ３．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５７ （ｓ， １Ｈ）， ３．２５ － ２．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０５－２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７－１．２３ （ｍ， ３Ｈ）。
工程１：６－クロロ－７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（３－ヒドロキシプロピル）チオ）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
イソプロピルアルコール：エチレングリコール＝２：１（１８ｍＬ）中の６－クロロ－７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－ヨード－１，３－ジヒドロキナゾリン－２，４－ジオン（１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．９５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０９ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物に３－スルファニルプロパン－１－オール（０．６４ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌し、濃縮して残渣を得、これを水（１０ｍＬ）に取り入れ、酢酸エチル（１５ｍＬｘ３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。粗生成物をヘキサン中の酢酸エチル（０～１００％）で溶出されるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色の固体を得、これを移動相としてアセトニトリル：水（０～１００％）を使用してＣ１８カラムでのクロマトグラフィーに供した。６－クロロ－７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－［（３－ヒドロキシプロピル）スルファニル］－１，３－ジヒドロキナゾリン－２，４－ジオン（８００ｍｇ、６５％）を白色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝３９９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６，８（７Ｈ）－ジオン
０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＰＰｈ３（７４０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ（３ｍＬ）中のＤＩＡＤ（５７０．４ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を０℃で２０分間撹拌し、０℃のＴＨＦ（１７ｍＬ）中の６－クロロ－７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－［（３－ヒドロキシプロピル）スルファニル］－１，３－ジヒドロキナゾリン－２，４－ジオン（７５０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３時間にわたって室温に到達させた。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた粗物質を移動相としてアセトニトリル：水（０～１００％）を用いてＣ１８カラムでのカラムクロマトグラフィーによって精製して１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６，８（７Ｈ）－ジオン（２５０ｍｇ、３５％）を黄緑色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝３８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
室温のトルエン（８ｍＬ）中の１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６，８（７Ｈ）－ジオン（２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（８５０ｍｇ、６．５７ｍｍｏｌ）及びホスホリルトリクロリド（８ｍＬ）を添加した。混合物を１２０℃で１．５時間撹拌し、濃縮した。残渣をジクロロエタン（４ｍＬ）に溶解し、溶液をジクロロエタン（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イルホルメート（３９７ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及びＮ、Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８５０ｍｇ、６．５７ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で添加した。混合物を２時間にわたって室温に到達させ、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン＝０～３０％）によって精製してｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１７５ｍｇ、３５％）を黄色の油として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
ジクロロメタン（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１７５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮して生成物を得、これをさらなる精製をせずに次の工程において使用した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０３：７－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－メトキシ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりに１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－メトキシ－７－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンを用いて実施例８４と類似的に標記化合物を３４％の収率で黄色の固体として調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．６０－７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２－７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６－６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８－６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ６．２０－６．１６ （ｍ， １Ｈ）， ５．７６－５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８－４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０－４．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０２－３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５７－３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７－２．９６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３－１．２７ （ｍ， ３ Ｈ）。
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（９－ブロモ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
トルエン（１０ｍＬ）中の９－ブロモ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオン（２ｇ、０．００４８ｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７．４ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）を添加し、混合物を１２０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に事前に冷却したジクロロエタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２．９ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７．４ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温でさらに１時間撹拌した。減圧下での揮発性物質の除去により残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製してｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（９－ブロモ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、８３％）を黄色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５９３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－メトキシ－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
トルエン（１５ｍＬ）及びメタノール（１５ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（９－ブロモ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（９００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、パラジウムジアセテート（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＸｐｈｏｓ（１２８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（７３３ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、固体を濾過除去した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得、これを分取ＴＬＣによって精製してｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－メトキシ－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、１８％）を黄色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－メトキシ－７－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－メトキシ－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液にＺｎＢｒ２（８２５ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を組み合わせ、水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－メトキシ－７－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン（１６０ｍｇ、７３％）を黄色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０４：２－（（２Ｓ）－４－アクリロイル－１－（９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりに２－（（２Ｓ）－１－（９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルを用いて実施例８４と類似的に標記化合物を４５％の収率で黄色の固体として調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５２８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７．７７－７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５－７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４－７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４－６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０－５．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６１－４．１４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８９－３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０－３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５－２．８９ （ｍ， ４Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
トルエン（１０ｍＬ）中の９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオン（７００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．９４ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１２０℃で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して残渣を得、これをジクロロエタン（２０ｍＬ）に取り入れ、ＤＣＥ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イルホルメート（１２９３ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２９４１ｍｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。得られた反応混合物を６０℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。分取ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）による精製によりｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３８０ｍｇ、３０％）を黄色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：２－（（２Ｓ）－１－（９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル
ジクロロメタン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の混合物にＺｎＢｒ２（１３６９ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を組み合わせ、水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して２－（（２Ｓ）－１－（９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（２５０ｍｇ、７８％）を黄色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１４：７－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－エチル－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりに１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－エチル－７－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンを用いて実施例８４と類似的に標記化合物を３０％の収率で黄色の固体として調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８ － ６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ － ４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１ － ４．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２３ － ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４ － ３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ － ３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８ － ３．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４６ － ２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１２ － １．０４ （ｍ， ３Ｈ）。
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－エチル－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
－７８℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（９－ブロモ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びジエチル亜鉛（１Ｍ、８．４ｍＬ）の溶液に。反応混合物を８０℃で４時間撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によりｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－エチル－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、８７％）を黄色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－エチル－７－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
０℃のジクロロメタン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－エチル－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮して１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－エチル－７－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン（３００ｍｇ、９１％）を黄色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１５：７－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－メチル－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－メチル－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを用いて実施例８４と類似的に標記化合物を２５％の収率で黄色の固体として調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４８３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－メチル－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（１７５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をジオキサン／Ｈ２Ｏ（５／１、６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（９－ブロモ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（５５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９１０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応がＬＣＭＳによって完了した後、揮発性物質を減圧下で除去して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製してｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－メチル－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（３９０ｍｇ、７５％）を黄色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－メチル－７－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
０℃のジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－メチル－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（３９０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮して１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－メチル－７－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン（３００ｍｇ、９５％）を黄色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４２９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１６：７－（６－アクリロイル－１－オキソ－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－９－イル）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりに９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（１－オキソ－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－９－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンを用いて実施例８４と類似的に標記化合物を５０％の収率で白色の固体として調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５５８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１－７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１－７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７６ － ６．７０ （ｍ， １Ｈ）， ６．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．２６ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．０７ － ３．８１ （ｍ， ７Ｈ）， ３．３４－３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ － ３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ － ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ － ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｍ， １Ｈ）。
工程１：４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－２－カルボン酸
０℃のジオキサン／水（１／１、４００ｍＬ）中のピペラジン－２－カルボン酸（２０ｇ、１５３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１９．３７ｇ、２３０．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＢｏｃ無水物（４２．３ｍＬ、１８４．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗製物を次の工程において直接的に使用した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝１７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－２－カルボン酸
０℃のジオキサン：水（１：１、５００ｍＬ）中の４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－２－カルボン酸（３５ｇ、０．１５２ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（２５．５６ｇ、０．３０４ｍｏｌ）を添加し、続いてＣｂｚ－Ｃｌ（３１ｇ、０．１８２ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ３）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－２－カルボン酸を粘性のあるシロップとして得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝２６５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：１－ベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチルピペラジン－１，２，４－トリカルボキシレート
ＤＭＦ（４６０ｍＬ）中の１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－２－カルボン酸（４６ｇ、０．１２６ｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（２１ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（１２ｍＬ、０．１８９ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３００ｍＬｘ２）で抽出した。組み合わせた有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製して１－ベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチルピペラジン－１，２，４－トリカルボキシレート（２５ｇ、５２％）を白色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝２７９．１（Ｍ－１００）。
工程４：１－ベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル２－（シアノメチル）ピペラジン－１，２，４－トリカルボキシレート
－７８℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１－ベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチルピペラジン－１，２，４－トリカルボキシレート（５ｇ、１３．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１Ｍ）（１５ｍＬ、０．１５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、ブロモアセトニトリル（１．４ｍＬ、１９．８４ｍｏｌ）を添加し、撹拌をさらに１６時間継続した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬｘ２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）によって精製して１－ベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル２－（シアノメチル）ピペラジン－１，２，４－トリカルボキシレート（１．５ｇ、２７％）を粘性のあるシロップとして得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝３６２．１（Ｍ－５５）。
工程５：６－ベンジル９－（ｔｅｒｔ－ブチル）１－オキソ－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－６，９－ジカルボキシレート
メタノール（２０ｍＬ）中の１－ベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル２－（シアノメチル）ピペラジン－１，２，４－トリカルボキシレート（１．５ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）及びラネーニッケルの溶液を１６時間水素化した。出発物質の消費後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）によって精製してｔｅｒｔ－ブチル１－オキソ－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－９－カルボキシレート（０．６ｇ、６７％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．００－６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０－３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９－３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７－２．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３６－２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６－２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）。
工程６：ベンジル１－オキソ－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－６－カルボキシレート
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－オキソ－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－９－カルボキシレート（０．６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ）（２．４ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で６時間撹拌した。出発物質の消費後、反応混合物を減圧下で濃縮して２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－１－オン（３７０ｍｇ、９８％）を白色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝１５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（１－オキソ－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－９－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
アセトニトリル（１５ｍＬ）中の９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオン（２５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２８１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び塩化トシル（２６６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間室温で撹拌した。Ｋ２ＣＯ３の第２のバッチ（２８１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－１－オン（２１７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。出発物質の消費後、反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これを逆相カラムクロマトグラフィー（水中の０．５％ＴＦＡ／アセトニトリル＝３／１）によって精製して９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（１－オキソ－２，６，９－トリアザスピロ［４．５］デカン－９－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンを白色の固体（１５０ｍｇ、４４％）として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５０４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１７：２－（（２Ｒ）－４－アクリロイル－１－（９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりに２－（（２Ｒ）－１－（９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルを用いて実施例８４と類似的に標記化合物を１３％の収率で白色の固体として調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５２８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５－７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３－７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８－６．７２ （ｍ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ － ４．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３ － ３．５１ （ｍ， ７Ｈ）， ３．１９ － ２．７７ （ｍ， ５Ｈ）。
工程１：１－ベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブチル）（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート
酢酸エチル（９０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イルホルメート（５ｇ、２３ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨＣＯ３（５．８ｇ、６９ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（４５ｍＬ）及びＣｂｚＣｌ（５．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。有機層をＨ２Ｏ（３０ｍＬｘ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）によって精製してｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－｛３－［（ホルミルオキシ）メチル］フェニル｝－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イルホルメート（６ｇ、７０％）を黄色の油として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝３７３．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２：１－ベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブチル）（Ｓ）－２－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート
２－メチルテトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）中の１－ベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブチル）（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（１１．６ｇ、３３ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（１０．０ｇ、９９ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（４．４３ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物をＨ２Ｏ（８０ｍＬｘ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して１－ベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブチル）（Ｓ）－２－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（１４．５ｇ、９７％）を黄色の油として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４５１．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程３：１－ベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブチル）（Ｒ）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート
ジメチルアセトアミド（８０ｍＬ）中の１－ベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブチル）（Ｓ）－２－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（１４．６ｇ、３４ｍｍｏｌ）の溶液にシアン化ナトリウム（６．７ｇ、１３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で１５時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬｘ２）で抽出した。組み合わせた有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬｘ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）によって精製して１－ベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブチル）（Ｒ）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（９ｇ、７３％）を黄色の油として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝３８２．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
メタノール（６０ｍＬ）中の１－ベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブチル）（Ｒ）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（４．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、水性アンモニア（６ｍＬ）及び１０％パラジウム担持炭素（５００ｍｇ）の溶液を室温で１時間水素化した。反応物をセライトを通して濾過し、濃縮してｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．８ｇ、９４％）を白色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４５１．３（２Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－（９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
アセトニトリル（１２ｍＬ）中の９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン（４００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イルホルメート（３７０．０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）及びベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（６０９．７ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液にＤＢＵ（２４８．９ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）によって精製してｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－（９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、４３％）を黄色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：２－（（２Ｒ）－１－（９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル
ＨＣｌ－ジオキサン（４Ｍ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－（９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を濃縮して２－（（２Ｒ）－１－（９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１５０ｍｇ、７２．８％）を黄色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１８：７－（４－アクリロイル－６－（メチルスルホニル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりに９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（６－（メチルスルホニル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンを用いて実施例８４と類似的に標記化合物を１１％の収率で淡黄色の固体として調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝６０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７．８４ －７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８６ － ６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ － ５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５ － ４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ － ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ － ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ － ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ － ３．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７５ － ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ － ３．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９６ － ２．９１ （ｍ， ３Ｈ）。
工程１：１，４－ジベンジル－６－（２，４－ジメトキシベンジル）－ｃｉｓ－オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピラジン
トルエン（２０ｍＬ）中の４－（４－（３－クロロ－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）－５－ヨード－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンゾニトリル（３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液に（２，４－ジメトキシフェニル）メタンアミン（３．１ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流下で１６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、次いでジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＣ１８カラムで精製して１，４－ジベンジル－６－（２，４－ジメトキシベンジル）－ｃｉｓ－オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピラジン（８００ｍｇ、２５％）を白色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：１，４－ジベンジル－ｃｉｓ－オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピラジン
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中の１，４－ジベンジル－６－（２，４－ジメトキシベンジル）－ｃｉｓ－オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピラジン（８００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して１，４－ジベンジル－ｃｉｓ－オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピラジン（５００ｍｇ、９０％）を黄色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝３０８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：１，４－ジベンジル－６－（メチルスルホニル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピラジン
０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１，４－ジベンジル－ｃｉｓ－オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピラジン（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８２２ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メシル（９１６ｍｇ、８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬｘ３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＣ１８カラムによって精製して１，４－ジベンジル－６－（メチルスルホニル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピラジン（３５０ｍｇ、５０％）を白色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝３８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４：６－（メチルスルホニル）－ｃｉｓ－オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピラジン
メタノール（５ｍＬ）中の１，４－ジベンジル－６－（メチルスルホニル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピラジン（３５０ｍｇ、０．９０７ｍｍｏｌ）、水性アンモニア（０．１ｍＬ）及び１０％パラジウム担持炭素（１８０ｍｇ）の溶液を室温で１６時間水素化した。混合物を濾過し、濃縮して６－（メチルスルホニル）－ｃｉｓ－オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピラジン（２５０ｍｇ）を無色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ４．１１－４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６－３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９－３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１－３．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０１－２．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７８－２．７５ （ｍ， ２Ｈ）。
工程５：９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（６－（メチルスルホニル）－ｃｉｓ－オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（４５９ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（１８７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中の９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオン（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。２０分後、６－（メチルスルホニル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピラジン（３３７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（６－（メチルスルホニル）－ｃｉｓ－オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン（５５ｍｇ、９％）を黄色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５５４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２８：７－（５－アクリロイル－１－オキソ－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－８－イル）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりに９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（１－オキソ－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－８－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンを用いて実施例８４と類似的に標記化合物を１７％の収率で白色の固体として調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５４４
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１－７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９－７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７－６．７０ （ｍ， １Ｈ）， ６．１９ （ｄ， Ｊ＝ １６Ｈｚ）， ５．８０ （ｄ， Ｊ＝ １２ Ｈｚ）， ４．４７－４．０１ （ｍ， ７Ｈ）， ３．５５－３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９－３．０４ （ｍ， ４Ｈ）
工程１：エチル１，４－ジベンジルピペラジン－２－カルボキシレート
トルエン（１２０ｍＬ）中のエチル２，３－ジブロモプロピオネート（２５．７ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液を８０度まで事前に温められたトルエン（１２０ｍＬ）中のＮ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン（２４．０ｇ、０．１ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２２．３ｕＬ、０．２２ｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を８０℃で３時間撹拌し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。エチル１，４－ジベンジルピペラジン－２－カルボキシレートを薄黄色の油として８９％の収率で単離した。
工程２：５，８－ジベンジル－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－１－オン
ＴＨＦ（３４ｍＬ）中のエチル１，４－ジベンジルピペラジン－２－カルボキシレート（３．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液にパラホルムアルデヒド（３００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１Ｍ）（４０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を－１０℃で添加した。反応混合物を室温にし、４時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して５，８－ジベンジル－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－１－オンを白色の固体として８０％の収率で得た。
Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４１ － ７．１９ （ｍ， １０Ｈ）， ５．８１ （ｓ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２５．３， ９．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３３．４， １３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７２ － ２．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３８ － ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）。
工程３：２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－１－オン
メタノール（３２ｍｌ）中の５，８－ジベンジル－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－１－オン（３．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）２（１４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で６時間水素化した。反応物を濾過し、濃縮して所望の生成物を薄黄色の油として９３％の収率で得た。
工程４：９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（１－オキソ－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－８－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン（１２０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（１ｍｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を減圧下で除去して茶色の油を得、これを直ちにジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（４２６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）及び２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－１－オン（１８５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（１－オキソ－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－８－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンを黄色の固体として４９％の収率で得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４９０
実施例１２９：７－（９－アクリロイル－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりに７－（３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンを用いて実施例８４と類似的に標記化合物を４％の収率で白色の固体として調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５４７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４－７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６－７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２－４．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．８１－４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０－４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３－４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０－４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１－３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１－３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９－３．１３（ｍ， ４Ｈ）， ２．７７－２．６５ （ｍ， ３Ｈ）。
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－カルボキシレート
メタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－９－ベンジル－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－カルボキシレート（１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＨ（０．２ｍＬ）及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％、５ｇ）の混合物を１６時間室温で水素化した。混合物を濾過し、濃縮してｔｅｒｔ－ブチル－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－カルボキシレート（４００ｍｇ、９３％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ４．０７－３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６－３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０－３．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０－２．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）。
工程２：３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン
ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（５／１、６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－カルボキシレート（４００ｍｇ）の溶液を室温で４時間撹拌した。溶液を濃縮して残渣を得、これを逆相クロマトグラフィーによって精製して所望の生成物（２６３ｍｇ）を白色の固体として得た。
工程３：７－（３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン３，３－ジオキシドの代わりに３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンを用いて実施例８４と類似的に標記化合物を４％の収率で白色の固体として調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４９３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３１：７－（（４－アクリロイル－６，６－ジオキシドヘキサヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン－１（２Ｈ）－イル）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりに９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（６，６－ジオキシドヘキサヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン－１（２Ｈ）－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンを用いて実施例８４と類似的に標記化合物を２７％の収率で黄色の固体として調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５７９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ － ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８４ － ６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ６．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ － ５．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７４ － ４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３０ － ４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８ － ３．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７８ － ３．６１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２９ － ３．１２ （ｍ， ２Ｈ）。
工程１：９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（６，６－ジオキシドヘキサヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン－１（２Ｈ）－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオン（２５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、塩化トシル（６３４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３２１ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。ｃｉｓ－オクタヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン６，６－ジオキシド（２４０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３２１ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（４ａＲ，７ａＳ）－６，６－ジオキシドヘキサヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン－１（２Ｈ）－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン（１３５ｍｇ、３４％）を黄色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５２５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３２：７－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－９－カルボニトリル
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりに９－ブロモ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンを用いて実施例８４と類似的に標記化合物を２７％の収率で黄色の固体として調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６－７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３－７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７－６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９－４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５－４．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０－４．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８０－３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５－３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３－３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０（ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
工程１：９－ブロモ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（９－ブロモ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（９００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これをジクロロメタン（２０ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。減圧下での揮発性物質の蒸発により９－ブロモ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン（７００ｍｇ、８４％）を黄色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４９３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－９－カルボニトリル
ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中の９－ブロモ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン（７００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（３３３ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（２０８ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（３２８ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（３６６ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１４０℃で１６時間撹拌し、不溶性物質を濾過除去した。溶液を減圧下で濃縮して残渣を得、これを逆相クロマトグラフィーによって精製して１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－９－カルボニトリル（２００ｍｇ、２８％）を黄色の油として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３３：７－（５－アクリロイル－２－メチル－１－オキソ－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－８－イル）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりに９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（２－メチル－１－オキソ－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－８－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンを用いて実施例８４と類似的に標記化合物を２２％の収率で白色の固体として調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５５８
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， １０．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２４ － ６．１４ （ｍ， １Ｈ）， ５．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ － ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９ － ４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００ － ３．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５ － ３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ３Ｈ）。
工程１：５，８－ジベンジル－２－メチル－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－１－オン
ＮａＨ（６００ｍｇ、１５ｍｍｏｌ、１．５当量）をＤＭＦ（３２ｍｌ）中の５，８－ジベンジル－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－１－オン（３．２ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液上に室温で添加した。３０分後、ヨウ化メチル（２．９ｇ、２０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加し、反応物を２時間撹拌した。反応物を水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、メチルｔｅｒｔブチルエーテルで抽出し、ブラインで洗浄した。揮発性物質を真空中で除去して５，８－ジベンジル－２－メチル－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－１－オンを薄黄色の固体として９０％の収率で得た。
工程２：２－メチル－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－１－オン
メタノール（３４ｍｌ）中の５，８－ジベンジル－２－メチル－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－１－オン（３．４ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＰｄ（ＯＨ）２（０．１当量）の溶液を室温で６時間水素化した。反応物をセライトを通して濾過し、真空中で濃縮して所望の生成物を９０％の収率で得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝１５６。
工程３：９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（２－メチル－１－オキソ－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－８－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
２－メチル－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－１－オン（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（１ｍｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、６０℃で減圧下で濃縮して粗生成物を茶色の油として得た。この残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）に取り入れ、ＤＩＰＥＡ（４２６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、１０当量）及び２－メチル－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－１－オン（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。得られた反応混合物を２時間室温で撹拌し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を黄色の固体として６０％の収率で得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５０４
実施例１３８：７－（９－アクリロイル－７－オキソ－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりに９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（７－オキソ－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンを用いて実施例８４と類似的に標記化合物を１１％の収率で白色の固体として調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５４３
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ） δ ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．１， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， δ ７．０１ － ６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ６．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｓ， １Ｈ）， ４．９１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ － ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ － ３．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３０－３．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８４ － ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）。
工程１：９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（７－オキソ－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオン（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（１ｍｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、続いて減圧下で６０℃で揮発性物質を除去した。残存する茶色の油をＤＭＦ（１０ｍｌ）に取り入れ、炭酸カリウム（４１５ｍｇ、２ｍｍｏｌ、９当量）及び３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－オン（２８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、６当量）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して所望の生成物を黄色の固体（８０ｍｇ）として５０％の収率で得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４８９。
実施例１３９：７－（（Ｒ）－４－アクリロイル－３－メチルピペラジン－１－イル）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりに－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンを用いて実施例８４と類似的に標記化合物を３９％の収率で黄色の固体として調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１ － ６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ６．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４， Ｈｚ １Ｈ）， ５．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ － ４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０ － ４．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２０ － ４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ４．０ Ｈｚ ，１Ｈ）， ３．５１ － ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ － ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３ － １．２９ （ｍ， ３Ｈ）。
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－（９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
ＡＣＮ（５ｍＬ）中の９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオン（４００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液にベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（６１０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（２４９ｍｇ、１．６３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（４３９ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製してｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－（９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（３２０ｍｇ、５３％）を黄色の固体として生成した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ － ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ － ４．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１９ － ３．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８１ － ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ － ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ － ３．０９ （ｍ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．２７ － １．０８ （ｍ， ４Ｈ）。
工程２：９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
ジクロロメタン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－（９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン（３００ｍｇ）を薄黄色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４０：７－（（Ｓ）－４－アクリロイル－３－メチルピペラジン－１－イル）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりに９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンを用いて実施例８４と類似的に標記化合物を２２％の収率で黄色の固体として調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ － ７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２７ （ｓ， １Ｈ）， ５．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ － ４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ － ４．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１２ － ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ － ３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１ － ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ － ３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－（９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
ＡＣＮ（５ｍＬ）中の９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオン（４００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液にベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（６１０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（２４９ｍｇ、１．６３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。次いでｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（４３９ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間撹拌した後、混合物を濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製してｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－（９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、４９％）を黄色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
ジクロロメタン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－（９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２９０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮して９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン（２９０ｍｇ）を薄黄色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４１：７－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりに１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンを用いて実施例８４と類似的に標記化合物を１４％の収率で白色の固体として調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５３７．１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２－７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２－７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１－７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ － ６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ６．２５－６．１２ （ｍ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８－４．５７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ － ３．９６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７１－３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ － ２．９４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７－１．２７ （ｍ， ３Ｈ）。
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
トルエン（５ｍＬ）中の１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオン（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９７０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（５ｍＬ）を添加し、混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジクロロエタン（８ｍＬ）に再溶解し、この溶液上に、ＤＣＥ８（ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（７５０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５８０ｍｇ、１２．２５ｍｍｏｌ）の第２の溶液を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、水（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物を酢酸エチル（１５ｍＬｘ３）で抽出し、組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得、これを逆相カラムクロマトグラフィー（相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、相Ｂ：ＡＣＮ；０～６５％）によって精製してｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、９６％）を黄色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５８３．１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
０℃に冷却されたジクロロメタン（９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮して１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン（３００ｍｇ、９０％）を黄色の固体として得、さらなる精製をせずに次の工程において使用した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４８３．１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４２：７－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－９－ブロモ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりに９－ブロモ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンを用いて実施例８４と類似的に標記化合物を４０％の収率で黄色の固体として調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５４７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０－７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５－７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８－６．７４ （ｍ， １ Ｈ）， ６．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０－４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１－４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１８－３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４－３．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２３－３．０９ （ｍ， ３ Ｈ）， １．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（９－ブロモ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
アセトニトリル（４ｍＬ）中の９－ブロモ－１０－（４－フルオロフェニル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオン（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の混合物に塩化トシル（８４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１３３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を組み合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得、これを逆相クロマトグラフィー（Ｂ中の８０％のＡ；Ａ＝ＣＨ３ＣＮ、Ｂ＝水中の０．１％ＴＦＡ）によって精製してｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（９－ブロモ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（９０ｍｇ、６１％）を黄色の油として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：９－ブロモ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（９－ブロモ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物にＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。この溶液を室温で１時間撹拌し、混合物を減圧下で濃縮して９－ブロモ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン（８５ｍｇ）を黄色の油として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４９３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４３：７－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－９－シクロプロピル－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりに９－シクロプロピル－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンを用いて実施例８４と類似的に標記化合物を６５％の収率で黄色の固体として調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７．３２ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ － ６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ － ４．７１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０ － ４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ － ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ － ４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ － ３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ － ３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６ － ３．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．５６ － １．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ － １．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７８ － ０．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６７ － ０．５８ （ｍ， ２Ｈ）。
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（９－シクロプロピル－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（９－ブロモ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（５０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）の添加によってクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製してｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（９－シクロプロピル－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、６５％）を白色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：９－シクロプロピル－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（９－シクロプロピル－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮して黄色の固体（１００ｍｇ、８６％）を得、これをさらなる精製をせずに次の工程において直接的に使用した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４４：７－（４－アクリロイルヘキサヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン－１（２Ｈ）－イル）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりに９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（ヘキサヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン－１（２Ｈ）－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン（４つの立体異性体の混合物）を用いて実施例８４と類似的に標記化合物を１０％の収率で黄色の固体として調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５４８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８２ － ６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ６．３１ － ６．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ － ４．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６５ － ４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０ － ４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ － ４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３ － ３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ － ３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ － ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ － ３．１３ （ｍ， ３Ｈ）。
工程１：ｃｉｓ－オクタヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン
ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の１，４－ジベンジル－ｃｉｓ－オクタヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に１－クロロエチルクロロホルメート（４．４３ｇ、３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、濃縮した。残渣をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、８０℃でさらに４時間撹拌した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをメタノールで洗浄し、乾燥させてｃｉｓ－オクタヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン（０．４４ｇ、９２％）を白色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝１４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（ヘキサヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン－１（２Ｈ）－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオン（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（４５９ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（３４４ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０分間撹拌し、ｃｉｓ－オクタヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン（２３７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（３４４ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（ヘキサヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン－１（２Ｈ）－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン（９８ｍｇ、２２％）を薄黄色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ － ７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２９ － ５．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１ － ４．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１６ － ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ － ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ － ３．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２３ － ３．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８７ － １．８３ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１５６：７－（（３Ｓ，５Ｓ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりに９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンを用いて実施例８４と類似的に標記化合物を４９％の収率で黄色の固体として調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５１７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．６， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ８．４， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， １０．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ － ４．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ － ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０ － ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ － ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．７， １０．５ Ｈｚ， ６Ｈ）。
工程１：９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン（０．４ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）をトルエンに溶解し、ＰＯＣｌ３（１ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．８ｍｍｏｌ、１０３ｍｇ）を添加した。混合物を１２０℃で１．５時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．８ｍｍｏｌ、１０３ｍｇ）及び（２Ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジン二塩酸塩（０．８ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）を添加した。この溶液を３０分間室温で撹拌し、ジクロロメタン及び水で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３０～４０％）によって精製して９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンを黄色の固体（１６０ｍｇ、８６％）として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４６３．２（Ｍ＋Ｈ）｜。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ － ４．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， １Ｈ）， ３．２６ － ３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８ － ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例１５７：７－（（３Ｒ，５Ｓ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりに９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンを用いて実施例８４と類似的に標記化合物を２７％の収率で黄色の固体として調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５１７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．７， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ６．１， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｔ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０７ － ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．７， ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２６ － ３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ － １．２８ （ｍ， ６Ｈ）。
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，６Ｓ）－４－（９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート
（２Ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジン二塩酸塩の代わりに（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジン二塩酸塩を用いて実施例１５６、工程１と類似的に標記化合物を７１％の収率で黄色の固体として調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ － ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５ － ４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３１ － ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３ － ３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。
工程２：９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
（ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，６Ｓ）－４－（９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート）（０．２１ｍｍｏｌ、１２０ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．４２ｍｍｏｌ、９３ｍｇ）を添加した。混合物を３０分間室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去して固体（１６０ｍｇ）を得、これをさらなる精製をせずに次の工程において直接的に使用した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５８：７－（（Ｒ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりに９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（Ｒ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンを用いて実施例８４と類似的に標記化合物を２２％の収率で黄色の固体として調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．６， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．６， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２７．５， １７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ － ４．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ － ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ － ３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３ － ３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ － ２．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（１０－ブロモ－９－クロロ－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
トルエン中の１０－ブロモ－９－クロロ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオン）（０．６ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）の溶液上に、ＰＯＣｌ３（１．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１．２ｍｍｏｌ、１５５ｍｇ）を添加した。混合物を１２０℃で１．５時間撹拌し、揮発性物質を減圧下で除去した。得られた粗物質をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、続いてＤＩＰＥＡ（１．２ｍｍｏｌ、１５５ｍｇ）及びベンジルｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．２ｍｍｏｌ、２４０ｍｇ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、ジクロロメタン及び水でクエンチした。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３０～４０％）によって精製して化合物２を黄色の固体（２６０ｍｇ、８４％）として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５１５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ４．６６ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２４ － ３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－（９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（１０－ブロモ－９－クロロ－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．５ｍｍｏｌ、２５８ｍｇ）、（２，４－ジフルオロフェニル）ボロン酸（０．７ｍｍｏｌ、１１０ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１ｍｍｏｌ、７３ｍｇ）及びＣｓＦ（１．０ｍｍｏｌ、１５２ｍｇ）の混合物をジオキサン（６ｍＬ）に溶解し、一晩還流した。混合物を濾過し、酢酸エチル及び水で希釈し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下での揮発性物質の除去後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４０～５０％）によって精製してｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－（９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを薄黄色の固体（１２０ｍｇ、４７％）として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ － ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ － ６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ５．００ （ｄ， Ｊ ＝ １８７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ － ４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｓ， １Ｈ）， ３．５３ （ｓ， １Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。
工程３：９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（Ｒ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－（９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－２，－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート）（０．２２ｍｍｏｌ、１２０ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．４４ｍｍｏｌ、９６ｍｇ）を添加した。混合物を３０分間室温で撹拌し、溶媒を減圧下で除去して所望の生成物を得、さらなる精製をせずに次の工程において使用した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４４９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６４：７－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりに９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（ピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンを用いて実施例８４と類似的に標記化合物を６０％の収率で白色の固体として調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ６．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ８．０， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２５．９， １３．０ Ｈｚ， ８Ｈ）， ３．２２ － ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）。
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオン（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（１ｍｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、濃縮して残渣を得、これをジクロロメタン（１０ｍｌ）に取り入れた。ＤＩＰＥＡ（３２０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１０当量）及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ、４当量）を順次に添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、０．１ＮのＨＣｌ ａｑ（１００ｍｌ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５０～１００％）によって精製してｔｅｒｔ－ブチル４－（９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを黄色の固体（１２０ｍｇ、９０％）として得た。
ＬＣ－ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ － ６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．２， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．５， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ － ３．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６８ － ３．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）。
工程２：９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（ピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
ジクロロメタン（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、５％炭酸ナトリウム及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（ピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンを黄色の固体として８９％の収率で得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６６：７－（４－アクリロイル－３－オキソピペラジン－１－イル）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
（９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３－オキソピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン）（０．１１ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）をジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、Ｌ－ルチジン（０．２２ｍｍｏｌ、２３ｍｇ）、アクリル酸無水物（０．２２ｍｍｏｌ、２８ｍｇ）を添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、塩酸（１Ｍ）及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して７－（４－アクリロイル－３－オキソピペラジン－１－イル）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン（６ｍｇ、１０％）を得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．７， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．０， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｑ， Ｊ ＝ １７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３４ － ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．１， ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２４ － ３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ － ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）。
工程１：１０－ブロモ－９－クロロ－７－（３－オキソピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
１０－ブロモ－９－クロロ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオン（０．４５ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）をトルエンに溶解し、ＰＯＣｌ３（１ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．９ｍｍｏｌ、１１６ｍｇ）を添加した。混合物を１２０℃で１．５時間撹拌し、揮発性物質を除去して残渣を得、これをジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をＤＩＰＥＡ（０．９ｍｍｏｌ、１１６ｍｇ）及びピペラジン－２－オン（０．９ｍｍｏｌ、９０ｍｇ）で処理した。反応物を１時間室温で撹拌し、ジクロロメタン及び水で希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝３０／１～２０／１を用いてクロマトグラフィーによって精製して１０－ブロモ－９－クロロ－７－（３－オキソピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンを黄色の固体（１００ｍｇ、５３％）として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４１５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３－オキソピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
１０－ブロモ－９－クロロ－７－（３－オキソピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン（０．２４ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）、２，４－ジフルオロフェニル）ボロン酸（０．３６ｍｍｏｌ、５７ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０７２ｍｍｏｌ、５９ｍｇ）及びＣｓＦ（０．５ｍｍｏｌ、７６ｍｇ）をジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、混合物を９０℃で２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン及び水で希釈し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝６０：１～４０：１を用いてクロマトグラフィーによって精製して９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３－オキソピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンを薄黄色の固体（６２ｍｇ、５８％）として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４４９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８５：７－（（Ｒ）－４－アクリロイル－２－（（メチルスルホニル）メチル）ピペラジン－１－イル）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
０℃のジクロロメタン（２ｍＬ）中の９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（Ｒ）－２－（（メチルスルホニル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの溶液上に、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍｍｏｌ、３９ｍｇ）を添加し、続いて塩化アクリロイル（０．１８ｍｍｏｌ、１７ｍｇ）を添加し、１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和水性炭酸ナトリウム、及びブラインで洗浄した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して粗残渣を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して７－（（Ｒ）－４－アクリロイル－２－（（メチルスルホニル）メチル）ピペラジン－１－イル）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン（２５ｍｇ、２９％）を生成した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４４．３， ２７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， １Ｈ）， ４．９１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５ － ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０５ － ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２４ － ３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｔ， Ｊ ＝ １９．０ Ｈｚ， ４Ｈ）。
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（１０－ブロモ－９－クロロ－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－（（メチルスルホニル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
１０－ブロモ－９－クロロ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオン）（０．９ｍｍｏｌ、３００ｍｇ）をトルエンに溶解し、ＰＯＣｌ３（２．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１．８ｍｍｏｌ、２３２ｍｇ）を添加した。混合物を１２０℃で１．５時間撹拌し、濃縮した。
粗物質を１，２－ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１．８ｍｍｏｌ、２３２ｍｇ）及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（メチルスルホニル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．８ｍｍｏｌ、５００ｍｇ）を添加した。反応溶液を一晩５０℃で撹拌し、ジクロロメタン及び水でクエンチした。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール＝３０／１～２０／１を用いてクロマトグラフィーによって精製してｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（１０－ブロモ－９－クロロ－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－（（メチルスルホニル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを黄色の固体（２００ｍｇ、３７％）として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５９３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－（９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－（（メチルスルホニル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（１０－ブロモ－９－クロロ－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－（（メチルスルホニル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．２７ｍｍｏｌ、１６０ｍｇ）、（２，４－ジフルオロフェニル）ボロン酸（０．３０ｍｍｏｌ、４７ｍｇ）、（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ２（０．０５４ｍｍｏｌ、４４ｍｇ）及びＣｓＦ（０．５４ｍｍｏｌ、８２ｍｇ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、一晩還流した。混合物を濾過し、ジクロロメタン及び水で希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール＝６０／１～４０／１を用いてクロマトグラフィーによって精製してｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－（９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－（（メチルスルホニル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを薄黄色の固体（１４０ｍｇ、７４％）として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝６２７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（Ｒ）－２－（（メチルスルホニル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－４－（９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－（（メチルスルホニル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート）（０．１６ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．３２ｍｍｏｌ、７１ｍｇ）を添加した。混合物を３０分間室温で撹拌し、溶媒を減圧下で除去して粗残渣を得、これを次の工程において直接的に使用した。
実施例１８６：７－（（Ｒ）－４－アクリロイル－３－（（メチルスルホニル）メチル）ピペラジン－１－イル）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
ベンジル（２Ｒ）－４－（９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２－（（メチルスルホニル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート）（０．１５ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）をＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解し、混合物を５５℃で一晩撹拌した。混合物を飽和水性炭酸ナトリウムで洗浄し、ブライン及びジクロロメタンで希釈した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して残渣を得、これをジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（０．３ｍｍｏｌ、３９ｍｇ）及び塩化アクリロイル（０．１８ｍｍｏｌ、１７ｍｇ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を飽和水性炭酸ナトリウムで洗浄し、ブライン及びジクロロメタンで希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して粗物質を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して７－（（Ｒ）－４－アクリロイル－３－（（メチルスルホニル）メチル）ピペラジン－１－イル）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンを２９％の収率で生成した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４４．３， ２７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， １Ｈ）， ４．９１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５ － ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０５ － ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２４ － ３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｔ， Ｊ ＝ １９．０ Ｈｚ， ４Ｈ）。
工程１：ベンジル（Ｒ）－４－（１０－ブロモ－９－クロロ－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２－（（メチルスルホニル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオンの代わりに１０－ブロモ－９－クロロ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオンを用いて実施例１６４、工程１と類似的に標記化合物を５４％の収率で調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝６２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：ベンジル（２Ｒ）－４－（９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２－（（メチルスルホニル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ベンジル（Ｒ）－４－（１０－ブロモ－９－クロロ－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２－（（メチルスルホニル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート）（０．４ｍｍｏｌ、２５０ｍｇ）、（２，４－ジフルオロフェニル）ボロン酸（０．４４ｍｍｏｌ、６９ｍｇ）、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（０．０４ｍｍｏｌ、３１ｍｇ）、ＸＰｈｏｓ（０．０４ｍｍｏｌ、１９ｍｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．８ｍｍｏｌ、１７４ｍｇ）をジオキサン（４．５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）に溶解した。反応物を一晩還流し、不溶性物質を濾過した。溶液をジクロロメタン及び水で希釈し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝６０：１～４０：１）によって精製してベンジル（２Ｒ）－４－（９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２－（（メチルスルホニル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを薄黄色の固体（１２０ｍｇ、４５％）として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝６６１．４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８７：７－（（Ｓ）－４－アクリロイル－３－（（メチルスルホニル）メチル）ピペラジン－１－イル）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
ベンジル（２Ｒ）－４－（９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２－（（メチルスルホニル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート）の代わりにベンジル（Ｓ）－４－（１０－ブロモ－９－クロロ－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２－（（メチルスルホニル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを用いて実施例１８６と類似的に標記化合物を４５％の収率で調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．９４ － ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ６１．０， １６．４， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １１８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ － ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０７ － ３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３－３．６０ （ｍ，２Ｈ）， ３．５１－３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ － ３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２２．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。
工程１：ベンジル（Ｓ）－４－（１０－ブロモ－９－クロロ－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２－（（メチルスルホニル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
１０－ブロモ－９－クロロ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオンの代わりに７－（（Ｓ）－４－アクリロイル－３－（（メチルスルホニル）メチル）ピペラジン－１－イル）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンを用いて実施例１８６、工程１と類似的に標記化合物を４８％の収率で調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝６２７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８（ｓ， ５Ｈ）， ５．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２４．６， １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３５～４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１～４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１１～２．９５（ｍ， ２Ｈ）， ２．７５～２．６５ （ｍ， １Ｈ）。
工程２：ベンジル（２Ｓ）－４－（９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２－（（メチルスルホニル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ベンジル（Ｓ）－４－（１０－ブロモ－９－クロロ－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２－（（メチルスルホニル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２，４－ジフルオロフェニル）ボロン酸（７６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＣｓＦ（１４６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、４当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、０．２当量）を１，４－ジオキサン（１．５ｍｌ）に溶解し、反応物を７０℃で２時間撹拌した。反応物を水及びジクロルメタンの添加によって停止させ、分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５０～１００％）によって精製してベンジル（２Ｓ）－４－（９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２－（（メチルスルホニル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、８８％）を黄色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝６６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８８：
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（Ｒ）－２－（（メチルスルホニル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりに９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（Ｓ）－２－（（メチルスルホニル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンを用いて実施例１８５と類似的に標記化合物を５１％の収率で白色の固体として調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．７， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ３２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５－４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０ － ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５－３．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６０－３．４５ （ｍ， １Ｈ），３．２３－３．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９５－２．８０ （ｍ， １Ｈ）。
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（１０－ブロモ－９－クロロ－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－（（メチルスルホニル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（（メチルスルホニル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（メチルスルホニル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを用いて実施例１８５、工程１と類似的に標記化合物を４７％の収率で白色の固体として調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－（（メチルスルホニル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（１０－ブロモ－９－クロロ－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－（（メチルスルホニル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（１０－ブロモ－９－クロロ－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－（（メチルスルホニル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを用いて実施例１８５、工程２と類似的に標記化合物を８０％の収率で黄色の固体として調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝６２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（Ｓ）－２－（（メチルスルホニル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）をジクロロメタン（１．５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－（（メチルスルホニル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液上に添加した。反応物を２時間室温で撹拌し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、５％炭酸ナトリウム及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して所望の生成物を得、これをさらなる精製をせずに次の工程において使用した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５２７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３３７：７－（９－アクリロイル－７－オキソ－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
０℃のジクロロメタン（５ｍＬ）中の１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（７－オキソ－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１０８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（３２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して７－（９－アクリロイル－７－オキソ－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン（２９．１ｍｇ、２７％）を白色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ － ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ － ６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ６．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｓ， １Ｈ）， ４．９４ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ － ４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２４ － ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１ － ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ － ３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ － ２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ －２．４３ （ｍ， ２Ｈ）。
工程１：１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（７－オキソ－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
トルエン（３ｍＬ）中の１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオン（１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７２５ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を１２０℃で１．５時間撹拌し、揮発性物質を減圧下で除去した。得られた残渣をジクロロエタン（２ｍＬ）に溶解し、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－オン（３９８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（７８５ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（７－オキソ－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン（９０ｍｇ、３６％）を薄黄色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３３８：８－（９－アクリロイル－７－オキソ－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（７－オキソ－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりに１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（７－オキソ－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オンを用いて実施例３３７と類似的に標記化合物を２４％の収率で調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ － ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ － ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｓ， １Ｈ）， ４．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ － ４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１ － ３．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２１ － ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ － ２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ － ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ － ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）。
工程１：７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（３－ヒドロキシプロポキシ）－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
プロパン－１，３－ジオール（２０ｍＬ）中の７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－ヨード－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）及び塩化第２銅（０．０９ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で１６時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出し、組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。シリカゲルにおけるクロマトグラフィーにより７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（３－ヒドロキシプロポキシ）－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３４０ｍｇ、２３％）を黄色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４１７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６，８（７Ｈ）－ジオン
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＰＰｈ３（３２０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の混合物にＴＨＦ（３ｍＬ）中のＤＩＡＤ（２４７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。溶液をその温度で２０分間撹拌し、７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（３－ヒドロキシプロポキシ）－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３４０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液として添加した。混合物を２時間にわたって室温に到達させ、揮発性物質を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィーによる残渣の精製により１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６，８（７Ｈ）－ジオン（１８７ｍｇ、５１％）を黄緑色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝３９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（７－オキソ－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
トルエン（３ｍＬ）中の１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６，８（７Ｈ）－ジオン（１８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６９９ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を１２０℃で１．５時間撹拌し、濃縮した。得られた残渣をジクロロエタン（２ｍＬ）に溶解し、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－オン（３８４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（７５７ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）の混合物上に０℃で添加した。この新たな反応混合物を室温で１時間撹拌し、揮発性物質の蒸発及びクロマトグラフィーによる粗物質の精製の後、１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（７－オキソ－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン（５０ｍｇ、２０％）を薄黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
例示的なピリミドン－チオモルホリン－Ｂ
１２．一般的情報：
ＢＲＵＫＥＲ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ４００ＭＨｚまたはＢＲＵＫＥＲ ＦＯＵＲＩＥＲ ３００ＭＨｚのいずれかでＣＤＣｌ３またはＤＭＳＯ－ｄ６のいずれかにおいて１Ｈ ＮＭＲスペクトルを記録した。使用した内部標準は、ＣＤＣｌ３については７．２６ｐｐｍまたはＤＭＳＯ－ｄ６については２．５０ｐｐｍでテトラメチルシランまたは残留プロトン化溶媒であった。化学シフトは、１００万分の１（ｐｐｍ）単位で報告される。ＮＭＲデータについての略語は以下のとおりである：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｍ＝多重項、ｂｒ ｓ＝広い一重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｄｔ＝三重項の二重項、ｔｔ＝三重項の三重項、ｄｄｄ＝二重項の二重項の二重項、ｄの六重項＝二重項の六重項。Ｊは、ヘルツで測定された１Ｈ ＮＭＲカップリング定数を示す。
代替的－スキャン陽性及び陰性モードエレクトロスプレーイオン化を使用してＷａｔｅｒｓ ＺＱ質量分析計で質量スペクトルを記録した。コーン電圧：３０Ｖ。
１３．置換された三環式チオモルホリン化合物のための中間体の合成
６－クロロ－７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－ヨードキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
反応スキーム１
５－アミノ－２－クロロ－２’，４’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（２）
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ／４０ｍＬ）中の２－アミノ－４－ブロモ－５－クロロ安息香酸（２０ｇ、７９．７ｍｍｏｌ）、（２，４－ジフルオロフェニル）ボロン酸（３７．８ｇ、２３９．１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３３ｇ、２３９．１ｍｍｏｌ）の混合物にＸｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（４．７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で窒素雰囲気下で６時間撹拌した。混合物を濾過し、Ｈ２Ｏで希釈した。ｐＨを２ＮのＨＣｌで２に調整し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、次いで真空中で濃縮した。得られた固体をＡＣＮで洗浄して５－アミノ－２－クロロ－２’，４’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（７．６ｇ＋１７ｇの粗製物）をオフホワイト色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
３－アミノ－６－クロロ－２’，４’－ジフルオロ－２－ヨード－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（３）
ＡｃＯＨ（２５０ｍＬ）中の５－アミノ－２－クロロ－２’，４’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（２１．６ｇ、７６．３ｍｍｏｌ）の混合物にＮＩＳ（２５．７ｇ、１１４．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈した。反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（ａｑ）によってクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮して粗生成物３－アミノ－６－クロロ－２’，４’－ジフルオロ－２－ヨード－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（２６ｇの粗製物）を茶色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４０９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
６－クロロ－７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－ヨードキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（４）
撹拌棒を備える２５０ｍＬのガラス圧力容器に３－アミノ－６－クロロ－２’，４’－ジフルオロ－２－ヨード－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（２６ｇ、６３．５６ｍｍｏｌ）及び尿素（３８ｇ、６３５．６ｍｏｌ）を入れた。容器を２００℃で事前加熱されたブロック上に置き、反応物を４時間撹拌した。混合反応混合物を８０℃に冷却し、水で希釈した。濾過後、フィルターケーキを石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ／１０ｍＬ）で洗浄して６－クロロ－７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－ヨードキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（７．６ｇ、収率：２７％）を白色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４３３．１［Ｍ－Ｈ］＋。
５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１－メルカプトペンタン－２－オール
反応スキーム２
ｔｅｒｔ－ブチル（ペンタ－４－エン－１－イルオキシ）ジフェニルシラン（２）
ＤＭＦ（４００ｍＬ）中のペンタ－４－エン－１－オール（２５ｇ、２９０ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（２９ｇ、４３５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＢＤＰＳＣｌ（９５ｇ、３４８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮してＤＭＦのほとんどを除去し、続いてＨ２Ｏ（５００ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ中の１％ＥＡを用いてシリカゲルカラムによって精製して生成物（７４ｇ、７９％）を薄黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ペンタン－１，２－ジオール（３）
ｔ－ＢｕＯＨ（３００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（ペンタ－４－エン－１－イルオキシ）ジフェニルシラン（５８ｇ、１７９ｍｍｏｌ）の溶液にＡＤ－ｍｉｘ－α（２３２ｇ）を０℃で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＮａＳ２Ｏ３水溶液でクエンチし、室温で２時間撹拌した。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を濃縮し、残渣をＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨを用いてシリカゲルカラムによって精製して生成物（５５ｇ、８５％）を薄黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－ヒドロキシペンチル４－メチルベンゼンスルホネート（４）
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ペンタン－１，２－ジオール（５４ｇ、１５２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４３ｍＬ、３０４ｍｍｏｌ）の溶液にＴｓＣｌ（３２ｇ、１６７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。５００ｍＬのＨ２Ｏを添加し、ＤＣＭ（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を濃縮し、残渣をＰＥ中の１０％ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルカラムによって精製して生成物（５０ｇ、６４％）を薄黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１－メルカプトペンタン－２－オール（５）
乾燥ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－ヒドロキシペンチル４－メチルベンゼンスルホネート（４４ｇ、８７ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＳＨ（１４ｇ、２６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。５００ｍＬのＨ２Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を濃縮し、残渣を石油エーテル中の８％ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルカラムによって精製して生成物（２２ｇ、６７％）を薄黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－ヨード－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
反応スキーム３
メチル２－アセトアミド－４－クロロ－５－ヨードベンゾエート（２）
ＡｃＯＨ（５００ｍＬ）中のメチル２－アミノ－４－クロロ－５－ヨードベンゾエート（５０．００ｇ、１６０．５１ｍｍｏｌ）の混合物にＡｃ２Ｏ（１９．６６ｇ、１９２．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。完了後、混合物を室温に冷却し、濾過し、石油エーテル（２００ｍＬ）で洗浄して粗生成物（３５ｇ、収率：６２％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル２－アセトアミド－４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（３）
ＤＭＦ（３５０ｍＬ）中のメチル２－アセトアミド－４－クロロ－５－ヨードベンゾエート（３５．００ｇ、９８．９８ｍｍｏｌ）の混合物にメチル２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）アセテート（７０．０９ｇ、３９５．９９ｍｍｏｌ）、ＨＭＰＡ（７０．９８ｇ、３９５．９９ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１５．０５ｇ、７９．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃でＮ２下で１６時間撹拌した。完了後、混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から２０／１を用いてシリカゲルカラムによって精製して所望の生成物（２５．００ｇ、収率：８４％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル５－アセトアミド－２’，４’－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート（４）
ジオキサン（２００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中のメチル２－アセトアミド－４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（２０．００ｇ、９８．９８ｍｍｏｌ）の混合物に（２，４－ジフルオロフェニル）ボロン酸（３５．０２ｇ、２０２．９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．４２ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（４３．０８ｇ、２０２．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃でＮ２下で２時間撹拌した。（２，４－ジフルオロフェニル）ボロン酸（３５．０２ｇ、２０２．９５ｍｍｏｌ）を上記溶液に添加し、次いで混合物を８５℃でＮ２下で１６時間撹拌した。完了後、混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃのグラジエント（５０／１から１５／１）を使用してシリカゲルカラムによって精製して所望の生成物（１６．６０ｇ、収率：６２％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル５－アミノ－２’，４’－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート（５）
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中のメチル５－アセトアミド－２’，４’－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート（２６．００ｇ、６９．６５ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）の飽和水溶液を添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を組み合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空中で除去して粗生成物（２３．００ｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル３－アミノ－２’，４’－ジフルオロ－２－ヨード－６－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート（６）
ＡｃＯＨ（２００ｍＬ）中のメチル５－アミノ－２’，４’－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート（２３．００ｇ、６９．４４ｍｍｏｌ）の混合物にＮＩＳ（１８．７５ｇ、８３．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌した。完了後、混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２００／１から２０／１を用いてシリカゲルカラムによって精製して所望の生成物（２６．００ｇ、６２％の収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５７．９［Ｍ＋Ｈ］＋
７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－ヨード－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（７）
ジオキサン（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）中のメチル３－アミノ－２’，４’－ジフルオロ－２－ヨード－６－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート（２５．００ｇ、５４．６９ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（４．３７ｇ、１０９．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で３時間撹拌した。完了後、混合物を水（２００ｍＬ）に注いだ。ｐＨ＝４～５に調整し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空中で除去して３－アミノ－２’，４’－ジフルオロ－２－ヨード－６－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（２４ｇ、粗製物）を黄色の固体として得た。
３－アミノ－２’，４’－ジフルオロ－２－ヨード－６－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（５．００ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ）及び尿素（１３．５５ｇ、２２５．６８ｍｍｏｌ）の混合物を１９８℃で６時間撹拌した。完了後、混合物を８０℃に冷却し、水（２００ｍＬ）を溶液に添加し、１時間撹拌した。混合物を濾過して所望の生成物（３．００ｇ、５６％の収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６７．９［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｒ）－ベンジル４－（２－ヒドロキシ－３－メルカプトプロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート
反応スキーム４
（Ｓ）－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート（２）
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の（Ｒ）－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メタノール（５０ｇ、３７８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６．０ｇ、４９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１０５ｍＬ、７５５ｍｍｏｌ）の混合物にＴｓＣｌ（１０８．２ｇ、５６７．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液をＮａＨＣＯ３（ａｑ）（１．２Ｌ）に注ぎ、１時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して標記化合物（１１９．３ｇ、粗製物）を無色の油として得、これをさらなる精製をせずに次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－４－（ヨードメチル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン（３）
アセトン（９００ｍＬ）中の（Ｓ）－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート（１１９．３ｇ、３７８．３ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＩ（１．１２ｋｇ、７．５７ｍｏｌ）を添加した。混合物を７５℃で一晩撹拌した。反応溶液を濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で再溶解し、得られた溶液を水（１．５Ｌ）、Ｎａ２ＳＯ３（ａｑ、５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の１０％酢酸エチル）によって精製して標記化合物（８１．４ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、８３％の収率）を黄色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．３１－４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７－４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０－３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７－３．２４ （ｍ，１Ｈ）， ３．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．３５ （ｓ， ３Ｈ）。
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（４）
ジオキサン（５５０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（５４ｇ、１７４．８ｍｍｏｌ）の混合物にＮｉ（ｄｍｅ）Ｂｒ２（５．４ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）、Ｃｙ－ＤＭＥＤＡ（２．４８ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＫ（３９．２ｇ、３４９．６ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下で添加した。混合物を６０℃に１８時間加熱し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄した。溶媒を真空中で除去し、残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０：１）の混合物を用いてカラムによって精製して（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２９．５ｇ、５７％の収率）を黄色の油として得た；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ１９８．１．［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋。
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５）
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２９．５ｇ、９９．３ｍｏｌ）の混合物にＰｄ／Ｃ（７ｇ）を添加した。混合物を室温でＨ２下で４時間撹拌した。反応が完了したことをＬＣＭＳによって決定し、混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２２ｇ、粗製物）を黄色の油として得た；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２００．２［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋。
（Ｒ）－３－（ピペリジン－４－イル）プロパン－１，２－ジオール（６）
室温のＤＣＭ（４０ｍｌ）中の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２２ｇ、７３．６ｍｍｏｌ）の混合物にＴＦＡ（４０ｍＬ）を添加した。次いで混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、ｐＨをＮＨ３．Ｈ２Ｏで７～８に調整した。混合物を濃縮して粗化合物６（Ｒ）－３－（ピペリジン－４－イル）プロパン－１，２－ジオール（１３ｇ、粗製物）を淡黄色の油として得た；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ１６０．１．［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）－ベンジル４－（２，３－ジヒドロキシプロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（７）
ＴＨＦ（９０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（９０ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（ピペリジン－４－イル）プロパン－１，２－ジオール（１２ｇ、７５．５ｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（２４ｇ、２２６．５ｍｍｏｌ）の混合物にＣｂｚＣｌ（１９．３ｇ、１１３．２ｍｏｌ）を０℃で徐々に添加した。次いで混合物を０℃で３時間撹拌した。混合物をＥＡ（５００ｍＬ）で抽出し、有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０／１）の混合物を用いてシリカゲルカラムによって精製して標記（Ｒ）－ベンジル４－（２，３－ジヒドロキシプロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１５ｇ、６８％の収率）を無色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）－ベンジル４－（２－ヒドロキシ－３－メルカプトプロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（８）
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の（Ｒ）－ベンジル４－（２，３－ジヒドロキシプロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１５ｇ、５１．１３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１０．３ｇ、１０２．２６ｍｍｏｌ）の溶液にＴｓＣｌ（８．７７ｇ、４６．０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）を添加した。反応混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ×３）で抽出した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１）の混合物を用いてシリカゲルカラムによって精製して標記生成物（１３．６ｇ、５９％）を薄黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）－ベンジル４－（２－ヒドロキシ－３－メルカプトプロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（９）
乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）－ベンジル４－（２－ヒドロキシ－３－メルカプトプロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１３．６ｇ、３０．４２ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＳＨ（５．１ｇ、９１．２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温でＮ２下で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＰＥ／ＥＡ（２／１）の混合物を使用してシリカゲルカラムによって精製して所望の生成物（５．３ｇ、５６％）を薄黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）－ベンジル４－（３－ヒドロキシ－２－メルカプトプロピル）ピペラジン－１－カルボキシレート
反応スキーム５
（Ｒ）－ベンジル４－（オキシラン－２－イルメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２）
ＡＣＮ（１５０ｍＬ）中の（Ｓ）－オキシラン－２－イルメチル３－ニトロベンゼンスルホネート（２５ｇ、９６．５２ｍｍｏｌ）の溶液にベンジルピペラジン－１－カルボキシレート（１９．３ｇ、７５．７５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２４ｇ、１７５．５ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下で添加した。混合物を室温で２２時間撹拌した。完了後、溶媒を真空中で除去し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５０：１）の混合物を用いてシリカゲルカラムによって精製して所望の粗生成物（２４．５ｇ）を薄黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２７７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）－ベンジル４－（３－ヒドロキシ－２－メルカプトプロピル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３）
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の（Ｒ）－ベンジル４－（オキシラン－２－イルメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２４．５ｇ、８８．７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１７．４ｇ、９７．５ｍｍｏｌ）の混合物にＴＢＡＦ（２６．７ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に１Ｍ）を０℃で窒素雰囲気下で徐々に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。完了後、溶媒を真空中で除去し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～８０：１のグラジエントを用いてシリカゲルカラムによって精製して標記生成物（２０．８ｇ、６７ｍｍｏｌ、収率：７６％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３６－７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０－３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４－３．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３９ （ｓ， １Ｈ）， ２．６６－２．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４６－２．４０ （ｍ， ４Ｈ）， １．５７－１．５２ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３１１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
６－クロロ－７－（２，４，６－トリフルオロフェニル）－８－ヨードキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
反応スキーム６
メチル５－アミノ－２－クロロ－２’，４’，６’－トリフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート（２）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中のメチル２－アミノ－５－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート（１１．００ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）の混合物に２－ブロモ－１，３，５－トリフルオロベンゼン（２２．３９ｇ、１０６．１ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（２．７８ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（２２．４９ｇ、１０６．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５５℃でＮ２下で１５時間撹拌した。完了後、溶媒を真空中で除去し、残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃのグラジエント（２０／１から２／１）を用いてシリカゲルカラムによって精製して所望の生成物（１０．８ｇ、９５％の収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル３－アミノ－６－クロロ－２’，４’，６’－トリフルオロ－２－ヨード－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート（３）
酢酸（５０ｍＬ）中のメチル５－アミノ－２－クロロ－２’，４’，６’－トリフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート（１０．８ｇ、３４．１８ｍｍｏｌ）の混合物にＮＩＳ（１１．５４ｇ、５１．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物（７．３６ｇ、粗製物）を黄色の固体として得た。
３－アミノ－６－クロロ－２’，４’，６’－トリフルオロ－２－ヨード－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（４）
メタノール（１００ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中のメチル３－アミノ－６－クロロ－２’，４’，６’－トリフルオロ－２－ヨード－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート（７．３６ｇ、１６．７０）の混合物にＮａＯＨ（２．６７ｇ、６６．７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で３時間撹拌した。完了後、混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ｐＨを４～５に調整し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して生成物（４．５６ｇ、４６％の収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２７．９［Ｍ＋Ｈ］＋
６－クロロ－８－ヨード－７－（２，４，６－トリフルオロフェニル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（５）
３－アミノ－６－クロロ－２’，４’，６’－トリフルオロ－２－ヨード－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（４．５６ｇ、１０．６７ｍｍｏｌ）及び尿素（１２．８１ｇ、２１３．５８ｍｍｏｌ）の混合物を１８０℃で６時間撹拌した。完了後、混合物を８０℃に冷却した。水（２００ｍＬ）を混合物に添加し、１時間撹拌した。混合物を濾過して所望の生成物（２．４ｇ、収率：５１％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５２．９［Ｍ＋Ｈ］＋
置換された三環式チオモルホリン化合物の合成
Ｇ．実施例９９
（３Ｒ）－７－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メチル－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン
（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル４－メチルベンゼンスルホネート（２）
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（Ｓ）－プロパン－１，２－ジオール（３．５ｇ、４６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（７．７ｍＬ、５５．２ｍｍｏｌ）の混合物にＴｓＣｌ（８．７８ｇ、４６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の５０％酢酸エチル）によって精製して標記化合物（３．０ｇ、１３ｍｍｏｌ、２８％の収率）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３０．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－１－メルカプトプロパン－２－オール（３）
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル４－メチルベンゼンスルホネート（１．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＨＳ（１．１ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で０．５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＤＣＭで希釈した。濾液を減圧下で濃縮して標記化合物（５９９ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ、粗製物）を無色の油として得た。
６－クロロ－７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル）チオ）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（４）
イソ－プロピルアルコール及びエチレングリコール（１５ｍＬ、ｖ／ｖ＝２：１）中の６－クロロ－７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－ヨードキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．５ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２６２ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－１－メルカプトプロパン－２－オール（５９９ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．４３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下で８５℃で５時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５０：１～３０：１）のグラジエントを用いてシリカゲルカラムによって精製して所望の生成物（３１１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、２２％の収率）を薄黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３９８．９［Ｍ－Ｈ］＋。
（３Ｒ）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メチル－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（３Ｈ，６Ｈ）－ジオン（５）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の６－クロロ－７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル）チオ）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３２１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．２６ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）の混合物にＤＥＡＤ（８４２ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下で徐々に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加した。有機相を水（５０ｍＬｘ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（０～５０％）の混合物を用いてシリカゲルカラムによって精製して標記生成物（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３２％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３８０．９［Ｍ－Ｈ］＋。
（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｒ）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メチル－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（６）
ＡＣＮ（２ｍＬ）中の（３Ｒ）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メチル－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（３Ｈ，６Ｈ）－ジオン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１８１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液にＴｓ２Ｏ（１２８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。次いで（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１１７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を上記混合物に添加し、室温で２時間撹拌した。完了後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＰＥ／ＥＡ（２０％～８０％）のグラジエントを用いてシリカゲルカラムによって精製して所望の生成物（７２ｍｇ、収率：４９％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
（３Ｒ）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メチル－７－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（７）
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｒ）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メチル－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（７２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．７ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮して粗生成物（７２ｍｇ、粗製物）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
（３Ｒ）－７－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メチル－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（８）
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（３Ｒ）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メチル－７－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（７２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の混合物にアクリル酸無水物（３２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物（２５ｍｇ、３８％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｈ．実施例３４１
（３Ｒ）－３－（３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）プロピル）－７－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン
（Ｓ）－７－ブロモ－８－（（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－ヒドロキシペンチル）チオ）－６－クロロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２）
ジオキサン（１０ｍＬ）中の７－ブロモ－６－クロロ－８－ヨードキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（５７２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１２３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３９２ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の混合物に５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１－メルカプトペンタン－２－オール（８００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１２８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を５０℃で窒素雰囲気下で２２時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１から５０／１）によって精製して化合物（２）（Ｓ）－７－ブロモ－８－（（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－ヒドロキシペンチル）チオ）－６－クロロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（５１０ｍｇ、収率：５５％）を薄黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６４７．６［Ｍ－Ｈ］＋
（Ｒ）－１０－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロピル）－９－クロロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（３Ｈ，６Ｈ）－ジオン（３）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－７－ブロモ－８－（（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－ヒドロキシペンチル）チオ）－６－クロロキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．０ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（５８７．１ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の混合物にＤＥＡＤ（４１１．７ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下で徐々に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。有機相を水（５０ｍＬｘ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（Ｓ）で乾燥させ、濃縮した。残渣をＰＥ／ＥＡ＝０～５０％のグラジエントを用いてシリカゲルカラムによって精製して生成物（７８８．１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、収率：８３％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６３０．１［Ｍ－Ｈ］＋。
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｒ）－１０－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロピル）－９－クロロ－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（４）
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）－１０－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロピル）－９－クロロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（３Ｈ，６Ｈ）－ジオン（１．６８ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．８４ｇ、１３．３５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＰＳＣｌ（１．２ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。反応が完了した後、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．６０ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０：１～２０：１）のグラジエントを用いてシリカゲルカラムによって精製して所望の生成物（６１０ｍｇ、２８％の収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｒ）－１０－ブロモ－９－クロロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（５）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｒ）－１０－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロピル）－９－クロロ－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（６１０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＢＡＦ（１ｍＬ、ＴＨＦ中に１Ｍ）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０：１～２０：１）のグラジエントを用いてシリカゲルカラムによって精製して生成物（３２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｒ）－１０－ブロモ－９－クロロ－５－オキソ－３－（３－オキソプロピル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（６）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－（（Ｒ）－１０－ブロモ－９－クロロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（５）（２９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液にデス・マーチン試薬（３１８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で窒素雰囲気下で２時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１）によって精製して生成物（２７５ｍｇ、９６％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｒ）－３－（３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）プロピル）－１０－ブロモ－９－クロロ－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（７）
ＤＣＭ中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｒ）－１０－ブロモ－９－クロロ－５－オキソ－３－（３－オキソプロピル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２７５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって精製して所望の生成物（３００ｍｇ、９０％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｒ）－３－（３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）プロピル）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（８）
ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｒ）－３－（３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）プロピル）－１０－ブロモ－９－クロロ－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（２，４－ジフルオロフェニル）ボロン酸（１６０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１２５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下で３時間８５℃に加熱した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１）によって精製して粗生成物（１３０ｍｇ、粗製物）を茶色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（３Ｒ）－３－（３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）プロピル）－７－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（９）
ＤＣＭ／ＴＦＡ（３ｍＬ／１ｍＬ）中の（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｒ）－３－（３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）プロピル）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で１時間撹拌した。真空中で溶媒を除去して粗生成物をＴＦＡ塩（１６０ｍｇ、粗製物）として得た。
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の上記生成物（１６０ｍｇ、粗製物）及びトリエチルアミン（５７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物にアクリル酸無水物（４７．８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に添加した。混合物を１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した後、残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物（６０ｍｇ、５０％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｉ．実施例７６
７－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
６－クロロ－７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）チオ）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２）
化合物１（５０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、１当量）及び２－メルカプト－２－メチルプロパン－１－オール（２６ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、２当量）を５ｍＬのマイクロ波バイアルに添加し、２－イソプロピルアルコール（０．５ｍＬ）及びエチレングリコール（０．２５ｍＬ）に溶解した。次に、溶液をＮ２で３０分間脱気し、ＣｕＩ（９．４ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、０．４当量）及びＫ２ＣＯ３（５３ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、続いてＮ２で２０分間さらに脱気した。マイクロ波バイアルにクリンプトップキャップを取り付け、９０℃の加熱ブロック上に配置した。得られた反応混合物は、不均質であり、色が薄い黄褐色であった。３３時間後、バイアルを加熱ブロックから除去し、冷却し、溶媒を減圧下で除去した。これを２つの別個のバッチで実施し（それぞれ５０ｍｇ）、組み合わせた。組み合わせた粗物質をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し、濾過した。濾液を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。粗物質をＩｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ Ｂｉｏｔａｇｅ装置（０～４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１０ｇカラム、０％（５ＣＶ）、０～４％（２０ＣＶ）、４％（５ＣＶ））を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して未知の不純物を含有する茶色の油（４５ｍｇ）を提供したが、後の工程において使用した：ＴＬＣ（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）Ｒｆ＝０．１７；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４－６．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０１－３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１－３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０ （ｓ， ３Ｈ）；Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ３Ｓについて計算されたＬＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋４１３．０５、実測値４１３．１。
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオン（３）
化合物２（２０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、１当量）及びＰＰｈ３（１９ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、１．５当量）をＮ２雰囲気下で１０ｍＬの丸底フラスコに添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ、０．０５Ｍ）に溶解した。ＣＨ２Ｃｌ２（０．７３ｍＬ、０．５Ｍ）中のＤＣＡＤ（２７ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を反応混合物に室温で滴下して添加した。１時間後、反応物は、ＬＣ－ＭＳによって決定される３１％の変換に到達した。追加のＤＣＡＤ（２７ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＰＰｈ３（１９ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、１．５当量）を反応混合物に添加し、１５分後、反応物は、ＬＣ－ＭＳによって完全な変換に到達した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（約５０ｍＬ）で希釈し、沈殿物を濾過した。濾液を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去した。粗物質を３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用して分取薄層クロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０ Ｆ２５４、０．５ｍｍ）によって精製して化合物３（１３ｍｇ、６８％）を白色の固体として提供した：ＴＬＣ（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）Ｒｆ＝０．５１；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８－７．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ３Ｈ）；Ｃ１８Ｈ１２ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ２Ｓについて計算されたＬＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ－Ｈ］－３９３．０３、実測値３９３．０。
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，２－ジメチル－５－オキソ－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（４）
化合物３（１３ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１当量）を１ｄｒバイアル内でＮ２雰囲気下でＭｅＣＮ（０．４ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（１３．７ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、３当量）を反応混合物に添加し、反応混合物を簡潔に超音波処理した。ｐ－トルエンスルホン酸無水物（２２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、２当量）を反応混合物に室温で添加した。反応混合物を１４時間撹拌し、ＬＣ－ＭＳによって決定されるほぼ完全な変換に到達した。次に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１３．２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、２当量）及びＫ２ＣＯ３（１３．２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、２当量）をバイアルに添加し、１５分間室温で撹拌した。中間体がＬＣ－ＭＳによって完全に消費されたことが決定され、溶媒を減圧下によって除去した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２と共に分離漏斗に移し、水性飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を回転蒸発によって除去して化合物４（２６ｍｇ）を黄色の油として得、これは、他の少ない未知の不純物に加えて出発物質（約４７％；ＬＣ－ＭＳによって決定される）を含有していた。この物質を後の工程においてそのまま使用した：ＴＬＣ（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）Ｒｆ＝０．３２；Ｃ２８Ｈ３２ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ３Ｓについて計算されたＬＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋５７７．１９、実測値５７７．２。
７－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン（５）
化合物４（２６ｍｇの粗製物、０．０４５ｍｍｏｌ、１当量）を２０ｄｒバイアル内で無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、続いてＣＦ３ＣＯＯＨ（１ｍＬ）を室温で添加し、キャップした。１５分後、反応がＬＣ－ＭＳによって完了したことが決定され、溶媒を回転蒸発によって除去した。反応混合物をＭｅＯＨに溶解し、ＨｙｐｅｒＳｅｐ ＳＣＸプラグに搭載し、ＭｅＯＨ（約２０ｍＬ）でフラッシュした。次に、所望の中間体をＭｅＯＨ（約２０ｍＬ）中の１ＮのＮＨ３で溶出させ、収集した。溶媒を回転蒸発によって除去し、粗物質を２０ｄｒバイアル内で無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、キャップした。次に、ＤＩＰＥＡ（８μＬ、０．０４５ｍｍｏｌ、１当量）をシリンジによって反応物に室温で添加し、続いて塩化アクリロイル（３．６μＬ、０．０４５ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、キャップした。１５分後、反応がＬＣ－ＭＳによって完了したことが決定され、溶媒を回転蒸発によって除去した。粗物質をＭｅＯＨに溶解し、０．４５μｍのＰＴＦＥプラグで濾過し、分取ＲＰ－ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ５μＭ Ｃ１８（２）１００Å、１００ｘ３０ｍｍ、５～９５％ＭｅＣＮ＋０．１％（ｖ／ｖ）ＨＣＯＯＨ及びＨ２Ｏ＋０．１％（ｖ／ｖ）ＨＣＯＯＨ）によって精製した。生成物画分を収集し、溶媒を回転蒸発によって除去し、続いて脱イオン水中で凍結乾燥（－９１から－７１℃；＜０．０１ｍｂａｒ）させて化合物５（１．４６ｍｇ）を白色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３－７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８－７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１－６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．２． ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６． １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８－３．９３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８０－３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８ （ｓ， ３Ｈ）；Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ２Ｓについて計算されたＬＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋５３１．１４、実測値５３１．２。
Ｊ．実施例３５０
（３Ｓ）－７－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン
ベンジル４－（（２Ｒ）－３－（（７－（２，４－ジフルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－６－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロキナゾリン－８－イル）チオ）－２－ヒドロキシプロピル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２）
エタン－１，２－ジオール（３０ｍＬ）及びｉ－ＰｒＯＨ（３０ｍＬ）中の７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－ヨード－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２．３ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－ベンジル４－（２－ヒドロキシ－３－メルカプトプロピル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．２８ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７５０ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．０３ｇ、１４．７３ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下で８５℃で２２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した後、残渣を溶離剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１を使用してシリカゲルカラムによって精製して標記生成物（１．２ｇ、１．８４ｍｍｏｌ、３７％の収率）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６５１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ベンジル４－（（（３Ｓ）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３）
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のベンジル４－（（２Ｒ）－３－（（７－（２，４－ジフルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－６－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロキナゾリン－８－イル）チオ）－２－ヒドロキシプロピル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（９６４ｍｍｏｌ、３．６８ｍｍｏｌ）の混合物にＤＥＡＤ（６４０ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下で徐々に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加した。有機相を水（５０ｍＬｘ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＰＥ／ＥＡ（１０：１～５：１）のグラジエントを用いてシリカゲルカラムによって精製して所望の生成物（７１０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、６１％の収率）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６３３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－３－（（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（４）
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中のベンジル４－（（（３Ｓ）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７１０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４９７ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）の混合物にＴＰＳＣｌ（５４３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。反応が完了した後、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（７２０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３７０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＰＥ／ＥＡ（２０％～８０％）のグラジエントを用いてシリカゲルカラムによって精製して所望の生成物（７２０ｍｇ、収率：６８％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－３－（ピペラジン－１－イルメチル）－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（５）
メタノール中のベンジル４－（（（３Ｓ）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６４０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ）の混合物を水素雰囲気下で３時間撹拌した。濾過後、溶媒を真空中で除去した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５％～１０％）のグラジエントを用いてシリカゲルカラムによって精製して所望の生成物（４１０ｍｇ、７７％の収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（６）
ＥｔＯＨ中の（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－３－（ピペラジン－１－イルメチル）－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びアセトアルデヒド（０．５ｍＬ、水中に４０％）の混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１）によって精製して生成物（１１８ｍｇ、７５％の収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（３Ｓ）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）－７－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（７）
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．８ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮して粗生成物をＴＦＡ塩として得、これをさらなる精製をせずに次の工程において使用した。
（３Ｓ）－７－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（８）
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（３Ｓ）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）－７－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物にアクリル酸無水物（１２４．５ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。濃縮後、残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中の５％～９５％ＡＣＮ）によって精製して生成物（２５ｍｇ、２９％の収率）を白色の粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０－７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４－６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６２－６．５３ （ｍ， １Ｈ）， ６．３９－６．５２ （ｍ， １Ｈ）， ５．７５ （ｄ， Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７－５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２－４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１－４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９－３．３８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１１－２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２－２．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５９－２．３７ （ｍ， ８Ｈ）， １．２６－１．２２ （ｍ， ３Ｈ）， １．０９ （ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， ３Ｈ。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｋ．実施例３５２
（３Ｓ）－７－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン
（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２）
ＤＣＭ中の（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－３－（ピペラジン－１－イルメチル）－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びオキセタン－３－オン（１５８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１）によって精製して生成物（１５０ｍｇ、粗製物）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（３Ｓ）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－３－（（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（３）
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、粗製物）の溶液にＴＦＡ（０．８ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して粗生成物をＴＦＡ塩（１６０ｍｇ、粗製物）として得、これをさらなる精製をせずに次の工程において使用した。
（３Ｓ）－７－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（４）
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（３Ｓ）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－３－（（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（１３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液にアクリル酸無水物（５１．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した後、残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中の５％～９５％ＡＣＮ）によって精製して生成物（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を白色の粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１－７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４－６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６５－６．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７８ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３－５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９－４．４２ （ｍ， ７Ｈ）， ３．８０－３．４０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０８－２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８－２．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５８－２．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３１－２．１７ （ｍ， ３Ｈ）， １．４９－１．４８ （ｍ， ３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｌ．実施例３５３
（３Ｓ）－７－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（（１－エチルピペリジン－４－イル）メチル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン
ベンジル４－（（２Ｒ）－３－（（７－（２，４－ジフルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－６－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロキナゾリン－８－イル）チオ）－２－ヒドロキシプロピル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２）
エタン－１，２－ジオール（１０ｍＬ）及びｉ－ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－ヨード－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．１７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－ベンジル４－（２－ヒドロキシ－３－メルカプトプロピル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１．０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３８１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．０４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下で８５℃で４時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ／ＥＡ（３：１）の混合物を使用してシリカゲルカラムによって精製して所望の生成物（７２５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、４４％の収率）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６４８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ベンジル４－（（（３Ｓ）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－３－イル）メチル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（３）
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のベンジル４－（（２Ｒ）－３－（（７－（２，４－ジフルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－６－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロキナゾリン－８－イル）チオ）－２－ヒドロキシプロピル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（５２５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（８５０ｍｍｏｌ、３．２５ｍｍｏｌ）の溶液にＤＥＡＤ（５６６ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下で徐々に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添加した。有機相を水（１００ｍＬｘ２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＨ２Ｏ中の３０～９５％ＡＣＮを用いてＣ１８によって精製して所望の生成物（３９０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、収率：７７％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６３０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－３－（（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）メチル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（４）
ＡＣＮ（８ｍＬ）中のベンジル４－（（（３Ｓ）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－３－イル）メチル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（３９０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８５６ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液にＴｓ２Ｏ（３０４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。反応が完了した後、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（３７２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。溶媒を真空中で除去した後、残渣をＨ２Ｏ中の３０～９５％ＡＣＮを用いてＣ１８によって精製して所望の生成物（２８０ｍｇ、収率：５６％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－３－（ピペリジン－４－イルメチル）－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（５）
ＥｔＯＨ中の（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－３－（（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）メチル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ）の混合物を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）で１８時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮して粗生成物（２００ｍｇ、粗製物）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（（１－エチルピペリジン－４－イル）メチル）－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（６）
ＥｔＯＨ中の（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－３－（ピペリジン－４－イルメチル）－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）及びアセトアルデヒド（０．５ｍＬ、水中に４０％）の混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１２５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１）によって精製して生成物（１２４ｍｇ、５９％の収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（３Ｓ）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（（１－エチルピペリジン－４－イル）メチル）－７－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（７）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（（１－エチルピペリジン－４－イル）メチル）－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１２４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物にＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮して粗生成物をＴＦＡ塩として得、これをさらなる精製をせずに次の工程において使用した。
（３Ｓ）－７－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（（１－エチルピペリジン－４－イル）メチル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（８）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（３Ｓ）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（（１－エチルピペリジン－４－イル）メチル）－７－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物にアクリル酸無水物（２１ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した後、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５％ＮＨ３を含有する）＝３０／１を用いてシリカゲルカラムによって精製して生成物（４０ｍｇ、３７％の収率）を白色の粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９－７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６－６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６１－６．５３ （ｍ， １Ｈ）， ６．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４３－５．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７１－４．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２－４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８－３．９５ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．８３－３．８０ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．６１－３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３－２．９２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０１－１．９０ （ｍ， ３Ｈ）， １．７８－１．７２ （ｍ， ３Ｈ）， １．５２－１．３２ （ｍ， ６Ｈ）， １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｍ．実施例３５４
（３Ｓ）－７－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン
（Ｒ）－ベンジル４－（３－（（７－ブロモ－６－クロロ－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキナゾリン－８－イル）チオ）－２－ヒドロキシプロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２）
ジオキサン（６０ｍＬ）中の７－ブロモ－６－クロロ－８－ヨードキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（４．９ｇ、１２．２５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－ベンジル４－（２－ヒドロキシ－３－メルカプトプロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５．３ｇ、１７．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．１３ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１．０６ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．３８ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下で５０℃で１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した後、残渣をＤＣＭ／ＥＡ（３／１）の混合物を用いてシリカゲルカラムによって精製して生成物（３．８ｇ、収率：５４％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－ベンジル４－（（１０－ブロモ－９－クロロ－７－ヒドロキシ－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３）
ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の（Ｒ）－ベンジル４－（３－（（７－ブロモ－６－クロロ－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキナゾリン－８－イル）チオ）－２－ヒドロキシプロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．３８ｇ、５．８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（６．０８ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の混合物にＤＥＡＤ（４．０４ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下で徐々に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＨ２Ｏ中の３０～９５％ＡＣＮを用いてＣ１８によって精製して生成物（２．４ｇ、７３％の収率）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－３－（（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－１０－ブロモ－９－クロロ－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（４）
ＡＣＮ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）－ベンジル４－（（１０－ブロモ－９－クロロ－７－ヒドロキシ－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．９ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）の溶液にＴｓ２Ｏ（１．３８ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。反応が完了した後、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。溶媒を真空中で除去した後、残渣をＨ２Ｏ中の３０～９５％ＡＣＮを用いてＣ１８によって精製して所望の生成物（１．２ｇ、８０％の収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－３－（（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（５）
ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－３－（（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－１０－ブロモ－９－クロロ－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．１５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び（２，４－ジフルオロフェニル）ボロン酸（１．２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（９５４ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃でＮ２下で１２時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮して粗生成物（１．３ｇ、粗製物）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－３－（ピペリジン－４－イルメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（６）
ＥｔＯＨ中の（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－３－（（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１．３ｇ）の混合物を水素雰囲気下で４時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮して粗生成物（８５０ｍｇ、粗製物）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６４６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（（１－エチルピペリジン－４－イル）メチル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（７）
ＥｔＯＨ中の（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－３－（ピペリジン－４－イルメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びアセトアルデヒド（０．５ｍＬ、水中に４０％）の混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製して所望の生成物（１８０ｍｇ、８９％の収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（（１－エチルピペリジン－４－イル）メチル）－７－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（８）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（（１－エチルピペリジン－４－イル）メチル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物にＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して粗生成物をＴＦＡ塩として得、これをさらなる精製をせずに次の工程において使用した。
（３Ｓ）－７－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（（１－エチルピペリジン－４－イル）メチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（９）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（３Ｓ）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（（１－エチルピペリジン－４－イル）メチル）－７－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物にアクリル酸無水物（２２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した後、残渣をＨ２Ｏ中の５～９５％ＡＣＮの混合物を用いてｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物（３０ｍｇ、２８％の収率）を白色の粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４－７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７－６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６７－６．５２ （ｍ， １Ｈ）， ６．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１－５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７４－４．６６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５６－４．５４ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．４８－４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２－４．１６ （ｍ， ０．５Ｈ），３．９９－３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９－３．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０９－３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４－２．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５５－２．３５ （ｍ， ９Ｈ）， １．４８－１．４３ （ｍ， ３Ｈ）， １．０８－１．０４ （ｍ， ３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ．実施例３５５
（３Ｓ）－７－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン
（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２）
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－３－（ピペラジン－１－イルメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びオキセタン－３－オン（１．５ｍＬ）の溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１）によって精製して所望の生成物（１２０ｍｇ、５５％の収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（３Ｓ）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－３－（（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（３）
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で添加した。溶媒を真空中で除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって精製して所望の生成物（１００ｍｇ、粗製物）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
（３Ｓ）－７－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（４）
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（３Ｓ）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－３－（（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物にアクリル酸無水物（２５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した後、残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物（３５ｍｇ、４１％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４－７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７－６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６６－６．５１ （ｍ， １Ｈ）， ６．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０－５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７１－４．５８ （ｍ， ５．５Ｈ）， ４．５２－４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ０．５Ｈ）， ３．９９－３．７７ （ｍ， １Ｈ），３．５７－３．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０９－３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５－２．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５７－２．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３５－２．３１ （ｍ， ４Ｈ）， １．４８－１．４３ （ｍ， ３Ｈ）。
Ｏ．実施例３５６
（３Ｓ）－７－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－９－クロロ－３－（（４－（２，２－ジフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン
（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－９－クロロ－３－（（４－（２，２－ジフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２）
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－３－（ピペリジン－４－イルメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び１，１－ジフルオロ－２－ヨードエタン（３１１ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（２２４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝４０／１）によって精製して所望の生成物（１３０ｍｇ、５６％の収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７１１．８［Ｍ＋Ｈ］＋
（３Ｓ）－９－クロロ－３－（（４－（２，２－ジフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（３）
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－９－クロロ－３－（（４－（２，２－ジフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で添加した。溶媒を真空中で除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって精製して生成物（９２ｍｇ、８４％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６１１．７［Ｍ＋Ｈ］＋；
（３Ｓ）－７－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－９－クロロ－３－（（４－（２，２－ジフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（４）
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（３Ｓ）－９－クロロ－３－（（４－（２，２－ジフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液にアクリル酸無水物（２５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した後、残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して生成物（４１ｍｇ、４２％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６６５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４－７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７－６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６６－６．５１ （ｍ， １Ｈ）， ６．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．００－５．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４０－５．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．７１－４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５６－４．３５ （ｍ， １．５Ｈ）， ４．２３－４．１７ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．９９－３．７８ （ｍ， １Ｈ），３．６４－３．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０８－３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４－２．６７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５８－２．５２ （ｍ， ７Ｈ）， １．４８－１．４３ （ｍ， ３Ｈ）。
Ｐ．実施例１９
（３Ｓ）－７－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－３－（（４－（２，２－ジフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン
（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－３－（（４－（２，２－ジフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２）
ＡＣＮ（５ｍＬ）中の（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－３－（ピペリジン－４－イルメチル）－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及び１，１－ジフルオロ－２－ヨードエタン（２１１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物にＫ２ＣＯ３（９１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝４０／１）によって精製して生成物（１００ｍｇ、６１％の収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
（３Ｓ）－３－（（４－（２，２－ジフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（３）
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－３－（（４－（２，２－ジフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で１時間添加した。溶媒を真空中で除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）によって精製して所望の生成物（１５０ｍｇ、粗製物）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
（３Ｓ）－７－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－３－（（４－（２，２－ジフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（４）
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（３Ｓ）－３－（（４－（２，２－ジフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物にアクリル酸無水物（２５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した後、残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して生成物（３０ｍｇ、２８％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０－７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７－６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７１－６．５１ （ｍ， １Ｈ）， ６．４１－６．３５ （ｍ， １Ｈ）， ６．００－５．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３８－５．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５－４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２－４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４－３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７－３．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１６－２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９－２．６６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６１－２．５２ （ｍ， ７Ｈ）， １．５４－１．４３ （ｍ， ３Ｈ）。
さらなる三環式モルホリンの例
Ｑ．一般的情報：
ＢＲＵＫＥＲ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ４００ＭＨｚまたはＢＲＵＫＥＲ ＦＯＵＲＩＥＲ ３００ＭＨｚのいずれかでＣＤＣｌ３またはＤＭＳＯ－ｄ６のいずれかにおいて１Ｈ ＮＭＲスペクトルを記録した。使用した内部標準は、ＣＤＣｌ３については７．２６ｐｐｍまたはＤＭＳＯ－ｄ６については２．５０ｐｐｍでテトラメチルシランまたは残留プロトン化溶媒であった。化学シフトは、１００万分の１（ｐｐｍ）単位で報告される。ＮＭＲデータについての略語は以下のとおりである：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｍ＝多重項、ｂｒ ｓ＝広い一重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｄｔ＝三重項の二重項、ｔｔ＝三重項の三重項、ｄｄｄ＝二重項の二重項の二重項、ｄの六重項＝二重項の六重項。Ｊは、ヘルツで測定された１Ｈ ＮＭＲカップリング定数を示す。
代替的－スキャン陽性及び陰性モードエレクトロスプレーイオン化を使用してＷａｔｅｒｓ ＺＱ質量分析計で質量スペクトルを記録した。コーン電圧：３０Ｖ。
中間体の合成
４－アリルモルホリン（２）
ＤＣＭ（４００ｍＬ）中のモルホリン（７２ｇ、０．８２ｍｏｌ）の溶液に３－ブロモプロパ－１－エン（２０ｇ、１０．１６ｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌した。混合物を１ＭのＮａＯＨで希釈し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で３５℃で濃縮した。残渣をシリカ－ゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して標記化合物（１２ｇ、９４．３５ｍｍｏｌ、５９％の収率）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．９０－５．８０ （ｍ， １Ｈ）， ５．２２－５．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３－３．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０－２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５－２．４４ （ｍ， ４Ｈ）。
４－（２，３－ジブロモプロピル）モルホリン塩酸塩（３）
Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中の４－アリルモルホリン（１２ｇ、９４．３５ｍｍｏｌ）の溶液に３６％ＨＣｌ（８．９ｍｌ、１０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃に加熱した。次いでＢｒ２（４．８ｍｌ、９４．３５ｍｍｏｌ）を、温度が６０℃を超えないような速度で添加した。添加が完了したら、水を乾燥するまで蒸発させた。トルエンを添加し、混合物を濃縮して標記化合物（１４ｇ、９４．３５ｍｍｏｌ、１００％の収率）を橙色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－１０－ブロモ－９－クロロ－３－（モルホリノメチル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（５ａ）及び（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｒ）－１０－ブロモ－９－クロロ－３－（モルホリノメチル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（５ｂ）
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－６－クロロ－２，８－ジヒドロキシキナゾリン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）、４－（２，３－ジブロモプロピル）モルホリン塩酸塩（１１．６ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７．０７ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１％ＭｅＯＨ）によって精製してラセミ混合物を得た。分離をキラルＰｒｅｐ．ＨＰＬＣ（分離条件：カラム：ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２０ｘ１５０ｍｍ；移動相：１５ｍＬ／分でＨＥＰ：ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）＝７０：３０；温度：２５℃；波長：２５４ｎｍ）で実施して標記化合物：５ａ（８５０ｍｇ）及び５ｂ（８５０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
反応スキーム
ベンジル４－（アリルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（３）
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のベンジル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２３．５ｇ、０．１０ｍｏｌ）の混合物にＮａＨ（６．０ｇ、０．１５ｍｏｌ）を０℃で徐々に添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温に温め、１時間撹拌した。次いで３－ブロモプロパ－１－エン（１３．３ｇ、０．１１ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して化合物（３）ベンジル４－（アリルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（３０ｇの粗製物）を黄色の油として得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ベンジル４－（２，３－ジブロモプロポキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（４）
ＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）中のベンジル４－（アリルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２９．５ｇ、０１．ｍｏｌ）の混合物にＢｒ２（１２．４ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）を０℃で徐々に添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（ａｑ）でクエンチし、次いでＤＣＭ（３００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して化合物（４）（３７．１ｇ、収率：８５％）を無色の油として得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４３３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－１０－ブロモ－９－クロロ－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（６）
室温のＤＭＦ（５０ｍｌ）中の化合物（５）７－ブロモ－６－クロロ－８－ヒドロキシキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）及び化合物（４）（１３．３ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）の混合物にＫ２ＣＯ３（６．８ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで混合物を９０℃で２４時間加熱した。完了後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を溶離剤としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：１）の混合物を使用してカラムによって精製して所望の化合物６（８．２ｇ、８４％の収率）を黄色の油として得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ７６０．１．［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（１０－ブロモ－９－クロロ－５－オキソ－３－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（７）
室温のＭｅＯＨ（７ｍｌ）中の化合物（６）（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－１０－ブロモ－９－クロロ－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（５３０ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ／Ｃ（１６０ｍｇ）を添加した。次いで混合物を室温で３時間Ｈ２雰囲気下で撹拌した。完了後、混合物を濾過し、溶離剤としてＤＣＭ：ＭｅＯＨ（４０：１）の混合物を使用してカラムによって精製して化合物７（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（１０－ブロモ－９－クロロ－５－オキソ－３－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（３３７ｍｇ、収率：７７％）を淡茶色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（１０－ブロモ－９－クロロ－３－（（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（８）
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の化合物（７）（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（１０－ブロモ－９－クロロ－５－オキソ－３－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（３３７ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｏ（３１ｍｇ、１．０２２ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２１７ｍｇ、１．０２２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで混合物を室温で１時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨ３０：１（５％ＮＨ３を含有する）の混合物を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製して化合物８（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（１０－ブロモ－９－クロロ－３－（（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（３１６ｍｇ、収率：９２％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｒ．実施例２４５及び２４６
反応スキーム
（Ｓ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－１，２－ジオール（２）
ＡＣＮ（３００ｍＬ）中の（Ｒ）－３－クロロプロパン－１，２－ジオール（９．２７ｇ、０．１３６ｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール（３０ｇ、０．２７３ｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５４．４５ｇ、０．４１ｍｏｌ）の混合物を７５℃で一晩撹拌した。濾過後、溶媒を真空中で除去した。残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（３０：１）の混合物を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標記化合物（７．８５ｇ、５５．２８ｍｍｏｌ、４０％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ６．２６－６．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５－４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９－４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９－３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｓ，１Ｈ）。
（Ｓ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－１，２－ジイルビス（４－メチルベンゼンスルホネート（３）
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－１，２－ジオール（７．８５ｇ、５５．２８ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（４０ｍＬ）及びＴｓＣｌ（３１．５ｇ、１６５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカ－ゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して標記化合物（２０ｇ、４４．４４ｍｍｏｌ、８０％の収率）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２２－７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１－７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５－７．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２７－７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１３－６．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．９３－４．９１ （ｍ，１Ｈ）， ４．３９－４．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１－４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．００－３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６－２．４３ （ｍ， ６Ｈ）。
（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｒ）－３－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－１０－ブロモ－９－クロロ－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（４）
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－６－クロロ－８－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキナゾリン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（３ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）、６（Ｓ）－３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－１，２－ジイルビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（９ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．７７ｇ、２０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカ－ゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して１．５ｇの粗製固体を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）によってさらに精製して標記化合物（５２０ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ、１２％の収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｒ）－３－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－９－クロロ－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（５）
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５／１）（５ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｒ）－３－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－１０－ブロモ－９－クロロ－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（２３６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ Ｇ２（３９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２０９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃でＮ２下で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカ－ゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して黄色の固体を得、これをシリカ－ゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１）によってさらに精製して標記化合物（２５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、５９％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６２５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｒ）－３－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－９－クロロ－７－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（６）
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｒ）－３－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－９－クロロ－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、ＮＨ３．ＭｅＯＨによってＮＨ３．ＭｅＯＨでｐＨ＝７～８に調整した。シリカ－ゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＮＨ３．ＭｅＯＨ＝３０：１）による精製により標記化合物（１６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、７６％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｒ）－３－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－７－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－９－クロロ－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（７）
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－９－クロロ－７－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１０－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（１６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎの溶液にアクリル酸無水物（５７．６ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカ－ゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して黄色の固体を得た。固体をｐｒｅｐ－キラルによって精製して生成物７ａ（４２．６ｍｇ、３５．５％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４２－７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６－７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５－６．４８ （ｍ， １Ｈ）， ６．３７ （ｔ， Ｊ ＝ １４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０６－６．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２－５．００ （ｍ， １．５Ｈ）， ４．７９－４．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６－４．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３３－４．３０ （ｍ， １Ｈ， ４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｓ， １Ｈ）， ３．６７－３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８－３．１４ （ｍ， ０．５Ｈ）， １．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）。
また、生成物７ｂ（２０ｍｇ、１６％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５２－７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９－７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２－７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１－６．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６３－６．５１ （ｍ， １Ｈ）， ６．３８ （ｔ， Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２５ （ｓ， １Ｈ）， ５．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００－４．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５３－４．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １４ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．０２－３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５－３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１－３．２７ （ｍ， ０．５Ｈ）， １．４７－１．３６ （ｍ， ６Ｈ）。
Ｓ．実施例２５６
（３Ｒ）－７－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン
反応スキーム
（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（１０－ブロモ－９－クロロ－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（２）
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－４－（７－ブロモ－６－クロロ－２，８－ジヒドロキシキナゾリン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（２ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）、２－（クロロメチル）オキシラン（３．８ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．６９ｇ、１２．２９ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ２）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカ－ゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）によって精製して標記化合物（１．５ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、６７％の収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４５．４［Ｍ＋Ｈ］
（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（１０－ブロモ－９－クロロ－３－ホルミル－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（３）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（１０－ブロモ－９－クロロ－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（２．８ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）及び４Ａ分子篩（５ｇ）の溶液にデス・マーチン（２．６２ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカカラム（ＤＣＭ：ＥＡ＝５：１）によって精製して標記化合物（３．１８ｇ、粗製物）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（１０－ブロモ－９－クロロ－３－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（５）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（１０－ブロモ－９－クロロ－３－ホルミル－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．０６ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）及び１－メチルピペラジン（３９０．６ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８２６．６ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温でＮ２下で１時間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、残渣をシリカカラム（ＤＣＭ：ＮＨ３ ．ＭｅＯＨ＝４０：１）によって精製して（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（１０－ブロモ－９－クロロ－３－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（８５０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を茶色の固体として得た。
（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（１０－ブロモ－９－クロロ－３－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートのラセミ生成物（８５０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をキラルＰｒｅｐ．ＨＰＬＣ（分離条件：カラム：ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２０ｘ１５０ｍｍ；移動相：１５ｍＬ／分でＨＥＰ：ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０；温度：２５℃；波長：２５４ｎｍ）によって分離して標記化合物（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｒ）－１０－ブロモ－９－クロロ－３－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（４４０ｍｇ、５２％の収率、１００％ｅｅ）、及び（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－１０－ブロモ－９－クロロ－３－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（３１０ｍｇ、３６％の収率、９９％ｅｅ）を得た；キラルＨＰＬＣ分析的：ＡＤ－Ｈでは、４．６×１５０ｍｍカラム、移動相：０．５ｍＬ／分でＨＥＰ：ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０；温度：２５℃；波長：２５４ｎｍを使用していた）。
（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－（（３Ｒ）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（７）
（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｒ）－１０－ブロモ－９－クロロ－３－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（２，４－ジフルオロフェニル）ボロン酸（６０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１０２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）及びジオキサン／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ／０．５ｍＬ）の混合物を８０℃でＮ２下で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１）によって精製して標記化合物（６４ｍｇ、６１％の収率）を茶色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｒ）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－３－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（８）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｒ）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（６４ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＮＨ３ ．ＭｅＯＨでｐＨ＝７～８に調整した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカカラム（ＤＣＭ：．ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して標記化合物（５５ｍｇ、粗製物）を茶色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５５９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｒ）－７－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（９）
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（３Ｒ）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－３－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液にアクリル酸無水物（１９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨ２Ｏ中の３０～９５％ＡＣＮを用いてｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して標記化合物（２８ｍｇ、４７％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４２－７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０－７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４－６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６６－６．５１ （ｍ， １Ｈ）， ６．３７ （ｔ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５－４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９－４．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４１－４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９－３．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６８－３．６５ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．５５－３．５１ （ｍ， ０．４Ｈ）， ２．８５－２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２－２．４０ （ｍ， ８Ｈ）， ２．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３５－１．２１ （ｍ， ６Ｈ）。
同様の合成手順を使用して以下の化合物を調製した。それらの特性を以下の概要表において以下に提供する。
中間体の合成
反応スキーム
２－アミノ－４－ブロモ－５－クロロ－３－フルオロ安息香酸（２）
ＤＭＦ（８００ｍＬ）中の２－アミノ－４－ブロモ－３－フルオロ安息香酸（１００ｇ、０．４３ｍｏｌ）の溶液にＮＣＳ（６８ｇ、０．５１ｍｏｌ）を添加した。次いで混合物を７０℃に１６時間加熱した。完了後、混合物を水性Ｈ２Ｏ（１．５Ｌ）でクエンチし、ＥＡ（２Ｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して生成物（１３９ｇ、粗製物）を灰色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２６８．１［Ｍ－Ｈ］＋
７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロキナゾリン－２，４－ジオール（３）
２－アミノ－４－ブロモ－５－クロロ－３－フルオロ安息香酸（１３９ｇ、０．５１ｍｏｌ）及び尿素（２６０ｇ、４．３３ｍｏｌ）の混合物を１８０℃に６時間加熱した。完了後、混合物を水性Ｈ２Ｏ（１．５Ｌ）でクエンチし、セライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して粗生成物（１３０ｇ、粗製物）を灰色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２９３．１［Ｍ－Ｈ］＋
７－ブロモ－２，４，６－トリクロロ－８－フルオロキナゾリン（４）
７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロキナゾリン－２，４－ジオール（１３０ｇ、０．５１ｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（８００ｍＬ）の混合物を１２０℃に１６時間加熱した。完了後、混合物を水性Ｈ２Ｏ（１．５Ｌ）でクエンチし、セライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮し、ＰＥ／ＥＡ＝４：１を用いてシリカカラムによって精製して生成物（５９ｇ、３５％の収率：）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３１１．１［Ｍ－Ｈ－Ｃｌ］＋
（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－４－（７－ブロモ－２，６－ジクロロ－８－フルオロキナゾリン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（５）
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の７－ブロモ－２，４，６－トリクロロ－８－フルオロキナゾリン（２５ｇ、７５．７６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１５．３ｇ、１５１．５ｍｍｏｌ）の冷却混合物に（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（１６．２ｇ、７５．７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。完了後、混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で溶解し、水（３００ｍＬｘ３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して所望の生成物（３５．７８ｇ、収率：９３％）を黄色の固体として得、これをさらなる精製をせずに次の工程に使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５０９．３［Ｍ＋Ｈ］。
（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－４－（７－ブロモ－２，８－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－クロロキナゾリン－４－イル）－２，５－ジメチル－ピペラジン－１－カルボキシレート（６）
乾燥ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－２，６－ジクロロ－８－フルオロキナゾリン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（３５．７８ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）の溶液にｔ－ＢｕＯＮａ（１６．９ｇ、１７６．０８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで混合物を６０℃に４時間加熱した。完了後、混合物を水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を溶離剤としてＰＥ：ＥＡ（１５：１）の混合物を使用してシリカによって精製して生成物（３３ｇ、７８％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６０１．５［Ｍ＋Ｈ］。
（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－４－（７－ブロモ－６－クロロ－２，８－ジヒドロキシキナゾリン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（７）
ＤＣＭ（７０ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－４－（７－ブロモ－２，８－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－クロロキナゾリン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（３３ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（７０ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了後、混合物を減圧下で濃縮して粗製７－ブロモ－６－クロロ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）キナゾリン－２，８－ジオール（３０ｇ）を得、これをさらなる精製をせずに次の工程において使用した。ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の７－ブロモ－６－クロロ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）キナゾリン－２，８－ジオール（３３ｇ、８５．０５ｍｍｏｌ）の溶液に（Ｂｏｃ）２Ｏ（１８．５４ｇ、８５．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５％ＮＨ３）（４０：１）の混合物を用いてシリカによって精製して所望の生成物（２４ｇ、５８％の収率）を薄緑色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４８９．３［Ｍ＋Ｈ］。
反応スキーム
４，５－ジブロモペンタン－１－オール（２）
ＤＣＭ（１８０ｍＬ）中のペンタ－４－エン－１－オール（２５ｇ、０．２９ｍｏｌ）の冷却混合物にＢｒ２（５０．５ｇ、０．３２ｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で２０分間撹拌した。完了後、混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（ａｑ．）によってクエンチし、次いでＤＣＭで抽出し、濃縮し、残渣を溶離剤としてＰＥ／ＥＡ（１０：１）を使用してカラムによって精製して所望の生成物（４４ｇ、６３％の収率）を無色の油として得た。
（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｒ）－１０－ブロモ－９－クロロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（３ａ）
残渣（（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－４－（７－ブロモ－６－クロロ－２，８－ジヒドロキシキナゾリン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（１５ｇ、３０．７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１８０ｍｌ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１６．９ｇ、１２２．９２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて４，５－ジブロモペンタン－１－オール（２２．５ｇ、９２．２１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで混合物を９０℃に一晩加熱した。完了後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、次いでＥＡで抽出し、水及びブラインで洗浄し、濃縮し、溶離剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０：１）の混合物を使用してカラムによって精製して生成物（１２．９８ｇ、３１％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
上記ラセミ混合物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で溶解し、キラルＰｒｅｐ．ＨＰＬＣ（分離条件：カラム：ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２０ｘ２５０ｍｍ；移動相：１５ｍＬ／分でＨＥＰ：ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）＝７０：３０；温度：２５℃；波長：２５４ｎｍ）によって分離して標記化合物（３．２６ｇ、２５％の収率、１００％ｅｅ）を得た；キラルＨＰＬＣ分析的：ＡＤ－Ｈでは、５μｍ ４．６×２５０ｍｍカラム、移動相：１ｍＬ／分でＨＥＰ：ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）＝７０：３０；温度：２５℃；波長：２５４ｎｍを使用していた）。
Ｔ．実施例２７０：
（３Ｒ）－３－（３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）プロピル）－７－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン
合成スキーム
（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｒ）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（２）
ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）の混合物中の（Ｓ）－ベンジル（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｒ）－１０－ブロモ－９－クロロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、（２，４－ジフルオロフェニル）ボロン酸（９９２ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（２．２ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ）の混合物を８５℃で窒素雰囲気下で３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１）によって精製して粗生成物（１．１５ｇ、９０％の収率）を茶色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｒ）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－３－（３－オキソプロピル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（３）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｒ）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（３－ヒドロキシプロピル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．１５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物にデス・マーチン試薬（１．６１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で窒素雰囲気下で３時間撹拌し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１）によって精製して所望の生成物（１．１ｇ、９６％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－４－（（３Ｒ）－３－（３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）プロピル）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（４）
ＤＣＭ中の（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－４－（（３Ｒ）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－３－（３－オキソプロピル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（７０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１）によって精製して生成物（３３０ｍｇ、７８％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（３Ｒ）－３－（３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）プロピル）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（５）
ＤＣＭ／ＴＦＡ（３ｍＬ／１ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－４－（（３Ｒ）－３－（３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）プロピル）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（１４２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で１時間撹拌し、濃縮し、減圧下で濃縮して粗生成物をＴＦＡ塩として得た。
（３Ｒ）－３－（３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）プロピル）－７－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（６）
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－（３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）プロピル）－７－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物にアクリル酸無水物（２８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して生成物（１１９ｍｇ、４８％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
例の表
還元的アミノ化反応を介してアルデヒド中間体３及び対応するアミンを使用して異なる第３級アミン中間体を合成した。残りの工程を上述した条件下で行った。
中間体の合成
反応スキーム
（Ｓ）－ベンジル４－（２，３－ジヒドロキシプロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２）
ｔ－ブタノール（９ｍＬ）及びＨ２Ｏ（９ｍＬ）中のベンジル４－アリルピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の混合物にＡＤ－ｍｉｘ－アルファ（２ｇ）を０℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは完了したことを示し、ＥＡ（５０ｍＬ）、続いてＮａ２ＳＯ３（３０ｍＬ）を少しずつ添加した。反応物を１０分間０℃で及び３０分室温で撹拌した。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）によって精製して標記化合物（４４６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、７９％の収率）を淡黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９４．１［Ｍ＋Ｈ］。
（Ｓ）－ベンジル４－（２，３－ビス（トシルオキシ）プロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３）
ＤＣＭ（６ｍＬ）及びＴＥＡ（４６１ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）－ベンジル４－（２，３－ジヒドロキシプロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４４６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の混合物にＴｓＣｌ（１．１６ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の２０％酢酸エチル）によって精製して標記化合物（６５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、７１％の収率）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－４－（（Ｒ）－３－（（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－１０－ブロモ－９－クロロ－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（４）
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－６－クロロ－２，８－ジヒドロキシキナゾリン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（７４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－ベンジル４－（２，３－ビス（トシルオキシ）プロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２７２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物にＫ２ＣＯ３（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨ）によって精製して標記化合物（８５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、７６％の収率）を白色の固体として得た、ｅ．ｅ．＝５８％、２５％の領域－異性体を含有していた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８８：
（３Ｒ）－７－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン
反応スキーム
（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－４－（（３Ｒ）－３－（（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（２）
ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合物中の（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｒ）－３－（（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－１０－ブロモ－９－クロロ－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、（２，４－ジフルオロフェニル）ボロン酸（２１２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）及び（２１４ｍｇ、１．００８ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で窒素雰囲気下で８時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１）によって精製して粗生成物（２４５ｍｇ、９３％の収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ７７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－４－（（３Ｒ）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－３－（ピペリジン－４－イルメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（３）
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－４－（（３Ｒ）－３－（（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン－４－イル）メチル）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（２４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（８０ｍｇ）を添加した。混合物を室温でＨ２下で１時間撹拌した。完了後、混合物を濾過し、減圧下で濃縮して所望の生成物（１８８ｍｇ、９１％の収率）を黄色の固体として得、これをさらなる精製をせずに次の工程に使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｒ）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（４）
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－４－（（３Ｒ）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－３－（ピペリジン－４－イルメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（１８８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＨＣＨＯ（５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、３５％Ｈ２Ｏ）の溶液にＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（１２３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、溶媒を真空中で除去した。残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２０：１）の混合物を使用してシリカカラムによって精製して所望の生成物（１７３ｍｇ、収率：９１％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｒ）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－３－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（５）
ＤＣＭ（１ｍｌ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｒ）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（１７３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、溶媒及び余剰のＴＦＡを除去して粗生成物（１２０ｍｇ）を黄色の固体として得、これをさらなる精製をせずに次の工程に使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｒ）－７－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（６）
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（３Ｒ）－９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－３－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－２Ｈ－［１，４］オキサジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物にアクリル酸無水物（２７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。完了後、溶媒を真空中で除去した。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して生成物（１７ｍｇ、１３％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４３－７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３－７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４－６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６６－６．５１ （ｍ，１Ｈ）， ６．３７ （ｔ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７９－５．７５ （ｍ， １Ｈ）， ５．０３－４．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．８８－４．８２ （ｍ， １．５Ｈ）， ４．４３－４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９－４．０５ （ｍ， １．５Ｈ）， ３．９７－３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８－３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２－２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７－１．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８－１．６４ （ｍ， ５Ｈ）， １．６２－１．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５－１．３３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６－１．２１ （ｍ， ３Ｈ）。
対応するアルデヒド、ケトンを使用して還元的アミノ化反応またはアルキルハロゲン化物でのアルキル化を介して異なるアルキル中間体を合成した。追加の工程を上述した条件下で行った。
上の表における化合物は、以下の例において例示されているものと同様の手法で調製される。
中間体の合成：
２－アミノ－４－ブロモ－５－クロロ－３－フルオロ安息香酸（２）
ＤＭＦ（８００ｍＬ）中の２－アミノ－４－ブロモ－３－フルオロ安息香酸（１００ｇ、０．４３ｍｏｌ）の溶液にＮＣＳ（６８ｇ、０．５１ｍｏｌ）を添加した。次いで混合物を７０℃に１６時間加熱した。完了後、混合物を水性Ｈ２Ｏ（１．５Ｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して生成物（１３９ｇ、粗製物）を灰色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２６８．１［Ｍ－Ｈ］＋
７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロキナゾリン－２，４－ジオール（３）
２－アミノ－４－ブロモ－５－クロロ－３－フルオロ安息香酸（１３９ｇ、０．５１ｍｏｌ）及び尿素（２６０ｇ、４．３３ｍｏｌ）の混合物を１８０℃に６時間加熱した。完了後、混合物を水性Ｈ２Ｏ（１．５Ｌ）でクエンチし、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して粗生成物（１３０ｇ、粗製物）を灰色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２９３．１［Ｍ－Ｈ］＋
７－ブロモ－２，４，６－トリクロロ－８－フルオロキナゾリン（４）
７－ブロモ－６－クロロ－８－フルオロキナゾリン－２，４－ジオール（１３０ｇ、０．５１ｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（８００ｍＬ）の混合物を１２０℃に１６時間加熱した。完了後、混合物を水性Ｈ２Ｏ（１．５Ｌ）でクエンチし、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４：１の混合物を使用してシリカカラムによって精製して生成物（５９ｇ、３５％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ－Ｍｍ／ｚ：３１１．１［Ｍ－Ｈ－Ｃｌ］＋
（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－４－（７－ブロモ－２，６－ジクロロ－８－フルオロキナゾリン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（５）
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の７－ブロモ－２，４，６－トリクロロ－８－フルオロキナゾリン（２５ｇ、７５．７６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１５．３ｇ、１５１．５ｍｍｏｌ）の混合物に（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（１６．２ｇ、７５．７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。完了後、混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（３００ｍＬｘ３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して所望の生成物（３５．７８ｇ、９３％の収率）を黄色の固体として得、これをさらなる精製をせずに次の工程に使用した。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：５０９．３［Ｍ＋Ｈ］。
（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－４－（７－ブロモ－２，８－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－クロロキナゾリン－４－イル）－２，５－ジメチル－ピペラジン－１－カルボキシレート（６）
乾燥ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－２，６－ジクロロ－８－フルオロキナゾリン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（３５．７８ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）の溶液にｔ－ＢｕＯＮａ（１６．９ｇ、１７６．０８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで混合物を６０℃に４時間加熱した。完了後、混合物を水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を濃縮し、残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１５：１の混合物でシリカによって精製して生成物（３３ｇ、７８％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０１．５［Ｍ＋Ｈ］。
（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－４－（７－ブロモ－６－クロロ－２，８－ジヒドロキシキナゾリン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（７）
ＤＣＭ（７０ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－４－（７－ブロモ－２，８－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシ－６－クロロキナゾリン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（３３ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（７０ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了後、混合物を減圧下で濃縮して粗製７－ブロモ－６－クロロ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）キナゾリン－２，８－ジオール（３０ｇ、粗製物）を得、これをさらなる精製をせずに次の工程において使用した。
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の７－ブロモ－６－クロロ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）キナゾリン－２，８－ジオール（３３ｇ、８５．０５ｍｍｏｌ）の溶液に（Ｂｏｃ）２Ｏ（１８．５４ｇ、８５．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０．５％水酸化アンモニウムを含有する）＝４０：１の混合物を使用してシリカによって精製して生成物（２４ｇ、５８％の収率）を薄緑色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：４８９．３［Ｍ＋Ｈ］。
実施例４０２：８－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３，４－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６（２Ｈ）－オン
（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（１１－ブロモ－１０－クロロ－６－オキソ－２，３，４，６－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（２）
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－６－クロロ－８－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキナゾリン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（４．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び１－ブロモ－３－クロロプロパン（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物に炭酸カリウム（４．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン中のメタノール（１～２％）の混合物を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して生成物（２．９ｇ、５．５ｍｍｏｌ、５６％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，４，６－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（３）
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（１１－ブロモ－１０－クロロ－６－オキソ－２，３，４，６－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（１ｇ、１．８９４ｍｍｏｌ）の溶液にリン酸三カリウム（１．５１３ｇ、５，６８２ｍｍｏｌ）、（２，４－ジフルオロフェニル）ボロン酸（１．４９５ｍｇ、９．４７０ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１３９ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８５℃で窒素雰囲気下で４時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン／メタノールのグラジエント（１００／１から３０／１）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，４，６－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（８７６ｍｇ、８３％の収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６（２Ｈ）－オン（４）
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－２，３，４，６－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）の混合物にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を０℃で添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン／メタノール（１５／１）の混合物を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６（２Ｈ）－オン（１７０ｍｇ、６９％の収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
８－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３，４－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６（２Ｈ）－オン（５）
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６（２Ｈ）－オン（１５０ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４８ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）の混合物にアクリル酸無水物（４８ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し、残渣を分取高速液体クロマトグラフィー（水中の２０％から９５％のアセトニトリル）によって精製して８－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３，４－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６（２Ｈ）－オン（１１０ｍｇ、６６％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４－７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２－６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６３－６．５１ （ｍ， １Ｈ）， ６．３７ （ｔ， Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ， ４．９５－４．９３ （ｍ， １Ｈ）， ４．８０－４．７９ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．６６－４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３－４．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１０－４．０６ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．９６－３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．４８－３．４５ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．３４－２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６－１．３４ （ｍ， ４Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｕ．実施例４０３：
８－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－２Ｈ－スピロ［［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－３，３’－オキセタン］－６（４Ｈ）－オン
（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（１１－ブロモ－１０－クロロ－６－オキソ－４，６－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－３，３’－オキセタン］－８－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（２）
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－６－クロロ－８－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキナゾリン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（２．４ｇ、５ｍｍｏｌ）及び３，３－ビス（ブロモメチル）オキセタン（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物に炭酸カリウム（６．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１～２％メタノール）によって精製して所望の生成物（１．５６ｇ、２．７ｍｍｏｌ、５４％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－４，６－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－３，３’－オキセタン］－８－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（３）
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（１１－ブロモ－１０－クロロ－６－オキソ－４，６－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－３，３’－オキセタン］－８－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２，４－ジフルオロフェニルボロン酸（４１７ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（４２１ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液に１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下で添加した。混合物を８０℃で窒素雰囲気下で３時間撹拌した。完了後、混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮し、残渣をジクロロメタン／メタノール（２００／１）の混合物を使用してシリカゲルカラムによって精製して（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－４，６－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－３，３’－オキセタン］－８－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（２６０ｍｇ、８１％の収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－２Ｈ－スピロ［［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－３，３’－オキセタン］－６（４Ｈ）－オン（４）
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－４，６－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－３，３’－オキセタン］－８－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮し、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（０．５％水酸化アンモニウムを含有する）（３０／１）の混合物を使用してシリカゲルカラムによって精製して１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－２Ｈ－スピロ［［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－３，３’－オキセタン］－６（４Ｈ）－オン（１６８ｍｇ、粗製物）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
８－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－２Ｈ－スピロ［［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－３，３’－オキセタン］－６（４Ｈ）－オン（５）
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－２Ｈ－スピロ［［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－３，３’－オキセタン］－６（４Ｈ）－オン（１４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の混合物にアクリル酸無水物（１０５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で窒素下で１時間撹拌した。完了後、混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を分取高速液体クロマトグラフィー（水中の５～９５％アセトニトリル）によって精製して８－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－２Ｈ－スピロ［［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－３，３’－オキセタン］－６（４Ｈ）－オン（５０ｍｇ、３４％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６－７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４－６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６６－６．５０ （ｍ， １Ｈ）， ６．４１－６．３３ （ｍ， １Ｈ）， ５．８０－５．７５ （ｍ， １Ｈ）， ５．００－４．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．８１－４．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５４－４．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４８－４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３－４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９－４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１６－４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６－３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．２８－１．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｖ．実施例４０５：
８－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－１’－メチル－２Ｈ－スピロ［［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－３，４’－ピペリジン］－６（４Ｈ）－オン
ベンジル１１－ブロモ－８－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１０－クロロ－６－オキソ－４，６－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（２）
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－６－クロロ－８－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキナゾリン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｎｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３２６ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）及びベンジル４，４－ビス（（トシルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（９５０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波中で１００℃で２時間加熱した。完了後、混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール＝４０：１の混合物を使用してシリカカラムによって精製してベンジル１１－ブロモ－８－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１０－クロロ－６－オキソ－４，６－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（１６０ｍｇ、２１％の収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ベンジル８－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－４，６－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（３）
１，４－ジオキサン（８ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のベンジル１１－ブロモ－８－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１０－クロロ－６－オキソ－４，６－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液にリン酸三カリウム（３２８ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、２－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（８６３ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、及び［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＩＩ）（４５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で窒素雰囲気下で１０時間撹拌した。完了後、混合物をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濃縮後、残渣をジクロロメタン／メタノールのグラジエント（１００／１から３０／１）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製してベンジル８－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－４，６－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（２３０ｍｇ、粗製物）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－４，６－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－３，４’－ピペリジン］－８－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（４）
メタノール（８ｍＬ）中のベンジル８－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－４，６－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に１０％パラジウム担持チャコール（１５０ｍｇ）を室温で添加した。混合物を室温で水素雰囲気下で３時間撹拌した。完了後、混合物を濾過し、濃縮して（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－４，６－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－３，４’－ピペリジン］－８－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、粗製物）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－１’－メチル－６－オキソ－４，６－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－３，４’－ピペリジン］－８－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（５）
メタノール（４ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－４，６－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－３，４’－ピペリジン］－８－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（０．５ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ、水中に３５％）の溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下で添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノールのグラジエント（５０／１から２０／１）を使用してシリカゲルカラムによって精製して（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－１’－メチル－６－オキソ－４，６－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－３，４’－ピペリジン］－８－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（４４ｍｇ、粗製物）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７８．９［Ｍ＋Ｈ］＋
１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１’－メチル－２Ｈ－スピロ［［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－３，４’－ピペリジン］－６（４Ｈ）－オン（６）
ジクロロメタン（２ｍｌ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－１’－メチル－６－オキソ－４，６－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－３，４’－ピペリジン］－８－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物にトリフルオロ酢酸（０．７ｍＬ）を０℃で添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン中の５％メタノールの混合物を使用してシリカゲルカラムによって精製して１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１’－メチル－２Ｈ－スピロ［［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－３，４’－ピペリジン］－６（４Ｈ）－オン（３０ｍｇ、粗製物）を黄茶色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
８－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－１’－メチル－２Ｈ－スピロ［［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－３，４’－ピペリジン］－６（４Ｈ）－オン（７）
ジクロロメタン（２ｍｌ）中の１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１’－メチル－２Ｈ－スピロ［［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－３，４’－ピペリジン］－６（４Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物にアクリル酸無水物（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を氷水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。濃縮後、残渣を分取高速液体クロマトグラフィー（水中の２０％から９５％のアセトニトリル）によって精製して８－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－１’－メチル－２Ｈ－スピロ［［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－３，４’－ピペリジン］－６（４Ｈ）－オン（３ｍｇ、１０％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２－７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５－６．５１ （ｍ， １Ｈ）， ６．３７ （ｔ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７８－５．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７－４．５７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８－４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１－３．８８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６７ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．４２ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．６８－２．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．８２－１．７７ （ｍ， ４Ｈ）， １．３７－１．２６ （ｍ， ６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｗ．実施例４０６及び４０７：
（３Ｓ）－８－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－モルホリノ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン及び
（３Ｒ）－８－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－モルホリノ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（１１－ブロモ－１０－クロロ－３－ヒドロキシ－６－オキソ－２，３，４，６－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（２）
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ブロモ－６－クロロ－８－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキナゾリン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）及び１，３－ジブロモプロパン－２－オール（１．３５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の混合物に炭酸カリウム（１．６９ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７５℃で１６時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１～２％メタノール）によって精製して生成物（１．６ｇ、２．９ｍｍｏｌ、７２％の収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（１１－ブロモ－１０－クロロ－３－（（メチルスルホニル）オキシ）－６－オキソ－２，３，４，６－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（３）
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（１１－ブロモ－１０－クロロ－３－ヒドロキシ－６－オキソ－２，３，４，６－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０１ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）の混合物に塩化メタンスルホニル（８６３ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール（５０：１）の混合物を使用してシリカゲルカラムによって精製して粗生成物（３．１ｇ、粗製物）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（１１－ブロモ－１０－クロロ－３－モルホリノ－６－オキソ－２，３，４，６－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（４）
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（１１－ブロモ－１０－クロロ－３－（（メチルスルホニル）オキシ）－６－オキソ－２，３，４，６－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（３．１ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）及びモルホリン（５ｍＬ）の混合物に炭酸カリウム（２．０６ｇ、１４．９４ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（８３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を密封バイアル内で窒素雰囲気下で添加した。混合物をマイクロ波反応器内で１００℃で３時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール（５０：１）の混合物を使用してシリカゲルカラムによって精製して（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（１１－ブロモ－１０－クロロ－３－モルホリノ－６－オキソ－２，３，４，６－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（３９０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｒ）－１１－ブロモ－１０－クロロ－３－モルホリノ－６－オキソ－２，３，４，６－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（４ａ）及び（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－１１－ブロモ－１０－クロロ－３－モルホリノ－６－オキソ－２，３，４，６－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（４ｂ）
（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（１１－ブロモ－１０－クロロ－３－モルホリノ－６－オキソ－２，３，４，６－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートのラセミ混合物（３９０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をキラルＰｒｅｐ．ＨＰＬＣ（分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２０ｘ２３０ｍｍ；移動相：１５ｍＬ／分でＨｅｐ／ＥｔＯＨ＝７０／３０；温度：３０℃；波長：２５４ｎｍ）によって分離して（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｒ）－１１－ブロモ－１０－クロロ－３－モルホリノ－６－オキソ－２，３，４，６－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－１１－ブロモ－１０－クロロ－３－モルホリノ－６－オキソ－２，３，４，６－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（８１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を得た。
（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｒ）－１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－モルホリノ－６－オキソ－２，３，４，６－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（５ａ）
ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｒ）－１１－ブロモ－１０－クロロ－３－モルホリノ－６－オキソ－２，３，４，６－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びオルトリン酸カリウム（６２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物に２－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２７４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃でＮ２下で４時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール（５０：１）の混合物を使用してシリカゲルカラムによって精製して生成物（６１ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｒ）－１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－３－モルホリノ－３，４－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６（２Ｈ）－オン（６ａ）
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｒ）－１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－モルホリノ－６－オキソ－２，３，４，６－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（６１ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を２０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。完了後、混合物を減圧下で濃縮して粗生成物をＴＦＡ塩（５８ｍｇ、粗製物）として黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｒ）－８－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－モルホリノ－３，４－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６（２Ｈ）－オン（７ａ）
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（３Ｒ）－１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－３－モルホリノ－３，４－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６（２Ｈ）－オン（５８ｍｇ、粗製物）及びＴＥＡ（４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液にアクリル酸無水物（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取高速液体クロマトグラフィー（水中の１０％から９５％のアセトニトリル）によって精製して所望の生成物（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を白色の粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４１－７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８－７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ６．６２－６．５０ （ｍ， １Ｈ）， ６．４１－６．３２ （ｍ， １Ｈ）， ５．７９－５．７３ （ｍ， １Ｈ）， ５．５３－５．４３ （ｍ， １Ｈ）， ５．０２－４．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３６－４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９－３．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６０－３．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７１－２．４９ （ｍ， ５Ｈ）， １．３４－１．２６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５－１．１９ （ｍ， ３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－モルホリノ－６－オキソ－２，３，４，６－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（５ｂ）
ジオキサン（２．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－１１－ブロモ－１０－クロロ－３－モルホリノ－６－オキソ－２，３，４，６－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（８１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物に２－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２７４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃でＮ２下で４時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール（５０：１）の混合物を使用してシリカゲルカラムによって精製して生成物（１５０ｍｇ、粗製物）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－３－モルホリノ－３，４－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６（２Ｈ）－オン（６ｂ）
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－モルホリノ－６－オキソ－２，３，４，６－テトラヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。完了後、混合物を減圧下で濃縮して粗生成物をＴＦＡ塩（５０ｍｇ、粗製物）として黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－８－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－モルホリノ－３，４－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６（２Ｈ）－オン（７ｂ）
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（３Ｓ）－１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－３－モルホリノ－３，４－ジヒドロ－［１，４］オキサゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６（２Ｈ）－オン（５０ｍｇ、粗製物）及びＴＥＡ（４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液にアクリル酸無水物（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取高速液体クロマトグラフィー（水中の１０％から９５％のアセトニトリル）によって精製して所望の生成物（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を淡黄色の粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９－７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６－６．５４ （ｍ， １Ｈ）， ６．３７ （ｔ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４－４．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４１－３．９９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．７６－３．６６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３４－２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８－２．５０ （ｍ， ３Ｈ）， １．４０－１．３８ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６－１．２４ （ｍ， ３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体の合成
７－クロロ－８－ヨード－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
メチル２－アセトアミド－４－クロロ－５－ヨードベンゾエート（２）
ＡｃＯＨ（５００ｍＬ）中のメチル２－アミノ－４－クロロ－５－ヨードベンゾエート（５０．００ｇ、１６０．５１ｍｍｏｌ）の混合物にＡｃ２Ｏ（１９．６６ｇ、１９２．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。完了後、混合物を室温に冷却し、濾過し、石油エーテル（２００ｍＬ）で洗浄して粗生成物（３５ｇ、６２％の収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル２－アセトアミド－４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（３）
ＤＭＦ（３５０ｍＬ）中のメチル２－アセトアミド－４－クロロ－５－ヨードベンゾエート（３５．００ｇ、９８．９８ｍｍｏｌ）の混合物にメチル２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）アセテート（７０．０９ｇ、３９５．９９ｍｍｏｌ）、ＨＭＰＡ（７０．９８ｇ、３９５．９９ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１５．０５ｇ、７９．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃でＮ２下で１６時間撹拌した。完了後、混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し（５００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃのグラジエント（１００／１から２０／１）を使用してシリカゲルカラムによって精製して所望の生成物（２５．００ｇ、８４％の収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル２－アミノ－４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（４）
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のメチル２－アセトアミド－４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（２０．００ｇ、６７．７９ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１００ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空中で除去して粗生成物（１８．００ｇ、粗製物）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル２－アミノ－４－クロロ－３－ヨード－５－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（５）
ＡｃＯＨ（２８０ｍＬ）中のメチル２－アミノ－４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（２８．００ｇ、１１０．２３ｍｍｏｌ）の混合物にＮ－ヨードスクシンイミド（３５．００ｇ、１４３．２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。完了後、混合物を水（４００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣をＰＥ（２００ｍＬ）で洗浄して粗生成物（３８．００ｇ、粗製物）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７９．９［Ｍ＋Ｈ］＋
２－アミノ－４－クロロ－３－ヨード－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（６）
ジオキサン（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）中のメチル２－アミノ－４－クロロ－３－ヨード－５－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（２５．００ｇ、６５．９６ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（５．２８ｇ、１３１．９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で３時間撹拌した。完了後、混合物を水（２００ｍＬ）に注いだ。ｐＨを４～５に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空中で除去して２－アミノ－４－クロロ－３－ヨード－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（２３ｇ、粗製物）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６５．９［Ｍ＋Ｈ］＋
７－クロロ－８－ヨード－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（７）
２－アミノ－４－クロロ－３－ヨード－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（５ｇ、１３．７１ｍｍｏｌ）及び尿素（１６．４５ｇ、２７４．２ｍｍｏｌ）の混合物を２００℃で５時間撹拌した。完了後、混合物を８０℃に冷却し、水（１００ｍＬ）を溶液に添加し、１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（４／１）の混合物を使用してシリカゲルカラムによって精製して所望の生成物（１．７６ｇ、３３％の収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８８．８［Ｍ－Ｈ］－
１１’－クロロ－１０’－（トリフルオロメチル）－２’Ｈ，４’Ｈ，６’Ｈ－スピロ［オキセタン－３，３’－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン］－６’，８’（７’Ｈ）－ジオン
［３－（スルファニルメチル）オキセタン－３－イル］メタノール（２）
ナトリウムヒドロスルフィド水和物（０．２０９ｇ、２．８２ｍｍｏｌ、１．１当量）を無水ＤＭＦ（１８ｍＬ）に懸濁し、アルゴンでパージした。（３－（ブロモメチル）オキセタン－３－イル）メタノール（０．３ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）を別個のバイアル内で無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、アルゴンでパージした。１５分後、（３－（ブロモメチル）オキセタン－３－イル）メタノールの溶液をナトリウムヒドロスルフィド懸濁液に添加し、密封バイアルを４５℃で２時間アルゴン下で撹拌した。その後、反応混合物を特性化、後処理及び精製をせずに次の工程において使用した（アルゴン雰囲気下でシリンジを介して容器に移した）。
７－クロロ－８－（｛［３－（ヒドロキシメチル）オキセタン－３－イル］メチル｝スルファニル）－６－（トリフルオロメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－２，４－ジオン（３）
７－クロロ－８－ヨード－６－（トリフルオロメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－２，４－ジオン（１．０ｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有するバイアルに、Ｋ２ＣＯ３（０．７０８ｇ、５．１２ｍｍｏｌ、２．０当量）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．４８８ｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。溶媒、イソプロパノール（４０ｍＬ）及びエチレングリコール（４０ｍＬ）を添加し、バイアルを２０分間アルゴンでパージした。次に、粗製物［３－（スルファニルメチル）オキセタン－３－イル］メタノール（０．３４４ｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）を反応混合物にシリンジを介してアルゴン下で添加した。密封バイアルを８０℃で一晩撹拌した。ＵＰＬＣによれば、１５％のヨウ化アリールが残存していた。次に、追加の新たに調製した［３－（スルファニルメチル）オキセタン－３－イル］メタノール（０．１３８ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加した。反応バイアルをアルゴンでパージし、密封し、８０℃で一晩撹拌した。ＵＰＬＣによれば、６％のヨウ化アリールが残存していた。次に、反応混合物を濃縮し、得られた油を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液に懸濁し、次いで２０分間激しく撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、次いで組み合わせた有機層を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。組み合わせた有機層を回転蒸発によって濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ ｐｕｒｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｆ０１２０シリカゲルカラム、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝１０：９０、６０分）による精製により標記化合物を不十分な純度で得た。ＥｔＯＡｃ／アセトン（１：１、３０分）を用いてクロマトグラフィー（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ，ｐｕｒｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｆ０１２０シリカゲルカラム）による再精製により標記化合物を白色の固体（０．５３５ｇ、５３％の収率）として得た：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．８６ （ｓ， １Ｈ）， １０．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ５．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｓ， ４Ｈ）， ３．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ２Ｈ）；Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４Ｓについて計算されたＬＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ－Ｈ］－３９５．０１、実測値３９５．３。
１１’－クロロ－１０’－（トリフルオロメチル）－２’Ｈ，４’Ｈ，６’Ｈ－スピロ［オキセタン－３，３’－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン］－６’，８’（７’Ｈ）－ジオン（４）
７－クロロ－８－（｛［３－（ヒドロキシメチル）オキセタン－３－イル］メチル｝スルファニル）－６－（トリフルオロメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－２，４－ジオン（０．４８５ｇ、１．２２２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びトリフェニルホスフィン（１．２８ｇ、４．８９ｍｍｏｌ、４．０当量）をＣＨ２Ｃｌ２（無水、１９．４ｍＬ）に溶解し、アルゴン下で１５分にわたって０℃に冷却してから、無水ＣＨ２Ｃｌ２中のジ－ｐ－クロロベンジルアゾジカルボキシレート（ジ－（４－クロロベンジル）アゾジカルボキシレート、１．８０ｇ、４．８９ｍｍｏｌ、４．０当量）を１分にわたって滴下して添加した。反応物を０℃でアルゴン下で６０分間撹拌した。６０分後のＵＰＬＣは、残存する出発物質を示さなかった。沈殿した固体を真空下で濾過によって単離し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を飽和水性ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機層をロータリーエバポレーターで乾燥させた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：２、６０分）で溶出するカラムクロマトグラフィー（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ ｐｕｒｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｆ００８０シリカゲルカラム）による精製により標記化合物を得た。所望の生成物を有する画分を回転蒸発によって乾燥するまで蒸発させ、得られた物質をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：３）の混合物に懸濁し、激しく撹拌した。固体を濾過除去し、真空下で乾燥させた。標記化合物を白色の固体（３４０ｍｇ、６７％の収率）として得た：１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６－７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （７５ ＭＨｚ， ＤＭＯＳ－ｄ６） δ １６０．７， １５６．３， １５１．６， １４５．１， １３５．６， １２９．７， １２８．６， １２８．４， １２３．０， １１６．３， ７７．５， ６５．１， ５１．４， ４１．４， ３７．６；Ｃ１４Ｈ９ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３Ｓについて計算されたＬＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ－Ｈ］－３７７．００、実測値３７６．８４。
Ｘ．実施例４４８：
（３Ｓ）－７－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－９－クロロ－１０－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－（（３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
（Ｒ）－７－（オキシラン－２－イルメチル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（２）
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の（Ｓ）－オキシラン－２－イルメチル３－ニトロベンゼンスルホネート（７．９、３０．７ｍｍｏｌ）、３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（７．０ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）の混合物に炭酸カリウム（１２．７ｇ、９２．１ｍｍｏｌ）を２０℃で窒素雰囲気下で添加した。混合物を窒素雰囲気下で室温で２０時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタン中の２％メタノールで溶出するシリカゲルカラムによって精製して生成物（６．２ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を淡黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）－１－メルカプト－３－（３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）プロパン－２－オール（３）
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の（Ｒ）－７－（オキシラン－２－イルメチル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（６．１ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムフルオリド（３０．７ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中に１．０Ｍ）の混合物に１，１，１，３，３，３－ヘキサメチルジシラチアン（５．４ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン／メタノール（５０／１）で溶出するシリカゲルカラムによって精製して（Ｒ）－１－メルカプト－３－（３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）プロパン－２－オール（４．８ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、７０％の収率）を淡黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）－７－ブロモ－６－クロロ－４－ヒドロキシ－８－（（２－ヒドロキシ－３－（３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）プロピル）チオ）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン（４）
ジオキサン（１２８ｍＬ）中の７－ブロモ－６－クロロ－４－ヒドロキシ－８－ヨードキナゾリン－２（１Ｈ）－オン（３．９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．１４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１－メルカプト－３－（３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）プロパン－２－オール（３．１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）及び４，５－ビス（ジフェニル－ホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（１．１６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．９２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５５℃で窒素雰囲気下で８時間撹拌した。完了後、混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１～５％メタノール）によって精製して（Ｒ）－７－ブロモ－６－クロロ－４－ヒドロキシ－８－（（２－ヒドロキシ－３－（３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）プロピル）チオ）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン（３．５ｇ、６３％の収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－１０－ブロモ－９－クロロ－７－ヒドロキシ－３－（（３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（５）
テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の（Ｒ）－７－ブロモ－６－クロロ－４－ヒドロキシ－８－（（２－ヒドロキシ－３－（３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）プロピル）チオ）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン（３．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の混合物にジエチルアゾジカルボキシレート（１．６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で２０分間撹拌した。完了後、混合物を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーカラム（Ｃ１８、水中の５～９５％アセトニトリル）によって精製して（Ｓ）－１０－ブロモ－９－クロロ－７－ヒドロキシ－３－（（３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オンを淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：５３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－１０－ブロモ－９－クロロ－５－オキソ－３－（（３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（６）
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－１０－ブロモ－９－クロロ－７－ヒドロキシ－３－（（３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（１．０５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８２８ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）の混合物に２，４，６－トリイソプロピルベンゼン－１－スルホニルクロリド（９０６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で５時間撹拌した。混合物に（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．２８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加し、２０℃でさらに３時間撹拌した。完了後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をグラジエントとしてジクロロメタン中の１～５％メタノールを用いてシリカゲルカラムによって精製して所望の生成物（５８０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、４０％の収率）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：７３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－９－クロロ－１０－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－３－（（３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（７）
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－１０－ブロモ－９－クロロ－５－オキソ－３－（（３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びオルトリン酸三カリウム（１７８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４０．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び２－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３９１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で３時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮し、残渣をグラジエントとしてジクロロメタン中の１～５％メタノールを用いてシリカゲルカラムによって精製して（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－９－クロロ－１０－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－３－（（３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（２０３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－９－クロロ－１０－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－３－（（３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（８）
ジクロロメタン（３ｍｌ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－９－クロロ－１０－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－３－（（３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（２０３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の冷却混合物にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を２０℃で添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮した。残渣をグラジエントとしてジクロロメタン中の１～５％メタノールを用いてシリカゲルカラムによって精製して（３Ｓ）－９－クロロ－１０－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－３－（（３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（１１６ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－７－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－９－クロロ－１０－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－（（３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（９）
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（３Ｓ）－９－クロロ－１０－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－３－（（３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）メチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（１１６ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物にアクリル酸無水物（３１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取高速液体クロマトグラフィー（水中の１０％から９５％のアセトニトリル）によって精製して生成物を白色の固体（４３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５９－７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３－７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３－７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ６．６１－６．４８ （ｍ， １Ｈ）， ６．４０－６．３２ （ｍ， １Ｈ）， ５．７９－５．７５ （ｍ， １Ｈ）， ５．５４－５．３８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ５．０３－４．９６ （ｂｒｓ， ０．５ Ｈ）， ４．８０－４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８－４．０９ （ｍ， ２．５Ｈ）， ４．０７－３．９６ （ｍ， ３．５Ｈ）， ３．７１－３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０－３．０８ （ｍ， ５．５Ｈ）， ２．９６－２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０－２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６－１．３８ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２－１．２５ （ｍ， ３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｙ．実施例４６２：
（Ｒ）－７－（オキシラン－２－イルメチル）－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン（２）
アセトニトリル（６０ｍＬ）中の（Ｓ）－オキシラン－２－イルメチル３－ニトロベンゼンスルホネート（５．９ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）、２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナンオキサレート（４．５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の混合物に炭酸カリウム（１４．３ｇ、１０３．６ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン／メタノールの混合物（２０／１）を溶出させるシリカゲルカラムによって精製して（Ｒ）－７－（オキシラン－２－イルメチル）－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン（３．４５ｇ、９１％の収率）を茶色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）－１－メルカプト－３－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）プロパン－２－オール（３）
テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の（Ｒ）－７－（オキシラン－２－イルメチル）－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン（３．７４ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の混合物に１，１，１，３，３，３－ヘキサメチルジシラチアン（５．４５ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中に１．０Ｍ、６．１ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で６時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲルカラムによって精製して（Ｒ）－１－メルカプト－３－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）プロパン－２－オール（３．４７ｇ、７８％の収率）を茶色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）－７－ブロモ－６－クロロ－４－ヒドロキシ－８－（（２－ヒドロキシ－３－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）プロピル）チオ）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン（４）
ジオキサン（５０ｍＬ）中の７－ブロモ－６－クロロ－８－ヨードキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（４．９３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（５．０９ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１－メルカプト－３－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）プロパン－２－オール（３．４７ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニル－ホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（１．４２ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．１２ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲルカラムによって精製して（Ｒ）－７－ブロモ－６－クロロ－４－ヒドロキシ－８－（（２－ヒドロキシ－３－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）プロピル）チオ）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン（４．４７ｇ、７４％の収率）を橙色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－３－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イルメチル）－１０－ブロモ－９－クロロ－７－ヒドロキシ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（５）
テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の（Ｒ）－７－ブロモ－６－クロロ－４－ヒドロキシ－８－（（２－ヒドロキシ－３－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）プロピル）チオ）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン（３．９ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスホラニリデン（４．１６ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の混合物にジエチルアゾジカルボキシレート（２．７７ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン／メタノール（５０／１）で溶出するシリカゲルカラムによって精製して（Ｓ）－３－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イルメチル）－１０－ブロモ－９－クロロ－７－ヒドロキシ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（２．６６ｇ、７１％の収率）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－３－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イルメチル）－１０－ブロモ－９－クロロ－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（６）
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イルメチル）－１０－ブロモ－９－クロロ－７－ヒドロキシ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（１．２０ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．６３ｇ、２５．４０ｍｍｏｌ）の混合物に２，４，６－トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（２．３０ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間及び３０℃で１時間撹拌した。完了後、（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．５３ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）を反応溶液に添加した。反応混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。完了後、混合物を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーカラム（Ｃ１８、アセトニトリル／水＝２０％から９５％）によって精製して（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－３－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イルメチル）－１０－ブロモ－９－クロロ－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（８６０ｍｇ、５１％の収率）を淡白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－３－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イルメチル）－９－クロロ－１０－（４－フルオロフェニル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（７）
１，４－ジオキサン（８ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－３－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イルメチル）－１０－ブロモ－９－クロロ－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びオルトリン酸三カリウム（３２５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の混合物に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び（４－フルオロフェニル）ボロン酸（２１４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で２時間撹拌した。完了後、混合物をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で希釈し、不溶性固体を濾過除去した。混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン／メタノール（５０／１）で溶出するシリカゲルカラムによって精製して（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－３－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イルメチル）－９－クロロ－１０－（４－フルオロフェニル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２１４ｍｇ、粗製物）を薄黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－３－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イルメチル）－９－クロロ－１０－（４－フルオロフェニル）－７－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（８）
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－３－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イルメチル）－９－クロロ－１０－（４－フルオロフェニル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２１４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。完了後、混合物をジクロロメタン／メタノール（５０／１）で溶出するシリカゲルカラムによって精製して（Ｓ）－３－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イルメチル）－９－クロロ－１０－（４－フルオロフェニル）－７－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（１３０ｍｇ、７１％の収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－３－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イルメチル）－７－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－９－クロロ－１０－（４－フルオロフェニル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（９）
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イルメチル）－９－クロロ－１０－（４－フルオロフェニル）－７－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物にアクリル酸無水物（４３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を氷水（１５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。濃縮後、残渣を分取高速液体クロマトグラフィー（グラジエントとして水中の２０％から９５％のアセトニトリル）によって精製して（５０ｍｇ、４６％の収率）を薄黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３－７．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６２－６．５２ （ｍ， １Ｈ）， ６．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９－５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７４－４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．５４－４．３８ （ｍ， ５Ｈ）， ４．２１－４．１９ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．９６－３．９５ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．８１－３．７７ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．６２－３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７－３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２－３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．００－２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９－２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５－２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９－２．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３－２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８－１．７５ （ｍ， ４Ｈ）， １．４８－１．４４ （ｍ， ３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｚ．実施例４８１：
（Ｓ）－７－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－３－（（１－（２，２－ジフルオロエチル）アゼチジン－３－イル）メチル）－１０－（４－フルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
（Ｒ）－ジメチル２－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）マロネート（３）
ジメチルホルミド（２０８ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１０４ｍＬ）中の水素化ナトリウム（４．５８ｇ、１９０．８７ｍｍｏｌ）の混合物にジメチルマロネート（２１．６ｇ、１６３．６ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下で滴下して添加した。混合物を室温まで１時間温め、次いで（Ｓ）－４－（ヨードメチル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン（２６．４ｇ、１０９．０７ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を８０℃に加熱し、一晩撹拌した。完了後、混合物を飽和水性塩化アンモニウム溶液でクエンチし、水層を酢酸エチル（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（５０／１）で溶出するシリカゲルカラムによって精製して（Ｒ）－ジメチル２－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）メロネート（１８ｇ、６７％の収率）を淡黄色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．１６－４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８－４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６３－３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４－２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３－２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．３２ （ｓ， ３Ｈ）。
（Ｒ）－２－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）プロパン－１，３－ジオール（４）
テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（４．０７ｇ、１０７．２ｍｍｏｌ）の混合物に（Ｒ）－ジメチル２－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）マロネート（８．８ｇ、３５．７４ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下で滴下して添加した。混合物を０℃～室温で２時間撹拌した。完了後、混合物をエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却し、４ｍＬの水でクエンチし、次いで４ｍＬの１５％水酸化ナトリウム溶液及び１２ｍＬの水でクエンチした。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して（Ｒ）－２－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）プロパン－１，３－ジオール（５．３２ｇ、７８％の収率）を無色の油として得、これをさらなる精製をせずに次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．２５－４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７－３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３－１．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．７５－１．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．６３－１．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ （ｓ， ３Ｈ）。
（Ｒ）－２－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）プロパン－１，３－ジイルビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（５）
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）プロパン－１，３－ジオール（５．３２ｇ、２７．９６ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（４４４ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１１．３ｇ、１１１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に４－トルエンスルホニルクロリド（１８．９８ｇ、９９．５４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。２００ｍＬの水を添加し、ジクロロメタン（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機相を濃縮し、残渣を石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１で溶出するシリカゲルカラムによって精製して（Ｒ）－２－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）プロパン－１，３－ジイルビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（１０．１６ｇ、７３％の収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）－１－ベンジル－３－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）アゼチジン（６）
アセトニトリル（９０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）プロパン－１，３－ジイルビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（９．９ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）、フェニルメタンアミン（７．６ｍＬ、６９．４４ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７．６ｍＬ、４３．６９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を加熱して一晩還流した。完了後、２００ｍＬの水を添加し、ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を濃縮し、残渣を石油エーテル／酢酸エチル＝１／１で溶出するシリカゲルカラムによって精製して（Ｒ）－１－ベンジル－３－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）アゼチジン（２．８４ｇ、５５％の収率）を茶色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）－３－（１－ベンジルアゼチジン－３－イル）プロパン－１，２－ジオール（７）
ジクロロメタン（２８ｍＬ）中の（Ｒ）－１－ベンジル－３－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）アゼチジン（２．８４ｇ、１０．８８ｍｍｏｌ）の混合物にトリフルオロ酢酸（１４ｍＬ）を室温で添加した。次いで混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮し、ｐＨをアンモニア溶液で７～８に調整し、次いで濃縮して（Ｒ）－３－（１－ベンジルアゼチジン－３－イル）プロパン－１，２－ジオール（９．４ｇ、粗製物）を黄色の固体として得、これをさらなる精製をせずに次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）－３－（アゼチジン－３－イル）プロパン－１，２－ジオール（８）
メタノール（３０ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（１－ベンジルアゼチジン－３－イル）プロパン－１，２－ジオール（４．５７７ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の溶液にパラジウム担持チャコール（１０％）（４００ｍｇ）を室温で添加した。混合物を水素保護下で５０℃で一晩撹拌した。完了後、混合物を濾過し、濃縮して（Ｒ）－３－（アゼチジン－３－イル）プロパン－１，２－ジオール（４．２ｇ、粗製物）を黄色の油として得、これをさらなる精製をせずに次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）－ベンジル３－（２，３－ジヒドロキシプロピル）アゼチジン－１－カルボキシレート（９）
テトラヒドロフラン（２８ｍＬ）及び水（２８ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（アゼチジン－３－イル）プロパン－１，２－ジオール（１．４３ｇ、１０．８８ｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（３．４６ｇ、３２．６４ｍｍｏｌ）の混合物にベンジルカルボノクロリダート（２．２３ｇ、１３．０６ｍｏｌ）を０℃で徐々に添加した。混合物を０℃で一晩撹拌した。完了後、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機相をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール＝５０／１で溶出するシリカゲルカラムによって精製して（Ｒ）－ベンジル３－（２，３－ジヒドロキシプロピル）アゼチジン－１－カルボキシレート（２工程について１．６ｇ、５５％の収率）を無色の油として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）－ベンジル３－（２－ヒドロキシ－３－（トシルオキシ）プロピル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１０）
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の（Ｒ）－ベンジル３－（２，３－ジヒドロキシプロピル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１．６ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．２２ｇ、１２．０６ｍｍｏｌ）の溶液に４－トルエンスルホクロリド（１．０３ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン／メタノール（５０／１）で溶出するシリカゲルカラムによって精製して（Ｒ）－ベンジル３－（２－ヒドロキシ－３－（トシルオキシ）プロピル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１．７ｇ、６７％の収率）を淡黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）－ベンジル３－（３－（アセチルチオ）－２－ヒドロキシプロピル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１１）
アセトン（２０ｍＬ）中の（Ｒ）－ベンジル３－（２－ヒドロキシ－３－（トシルオキシ）プロピル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１．４ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の混合物にカリウムエタンチオエート（１．１４ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で窒素雰囲気下で１時間撹拌した。完了後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール（６０／１）で溶出するシリカゲルカラムによって精製して（Ｒ）－ベンジル３－（３－（アセチルチオ）－２－ヒドロキシプロピル）アゼチジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、７４％の収率）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）－ベンジル３－（３－（（７－（４－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－６－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロキナゾリン－８－イル）チオ）－２－ヒドロキシプロピル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１３）
エタン－１，２－ジオール（１２ｍＬ）及びｉ－ＰｒＯＨ（１２ｍＬ）中の７－（４－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－８－ヨード－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン（９２７ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－ベンジル３－（３－（アセチルチオ）－２－ヒドロキシプロピル）アゼチジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１９７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８５３ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下で８５℃で１８時間撹拌した。完了後、酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、有機相を水（２ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン／酢酸エチル（３／１）を用いてシリカゲルカラムによって精製して（Ｒ）－ベンジル３－（３－（（７－（４－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－６－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロキナゾリン－８－イル）チオ）－２－ヒドロキシプロピル）アゼチジン－１－カルボキシレート（３２０ｍｇ、粗製物）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ベンジル３－（（（３Ｓ）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－３－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１４）
テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の（Ｒ）－ベンジル３－（３－（（７－（４－フルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－６－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロキナゾリン－８－イル）チオ）－２－ヒドロキシプロピル）アゼチジン－１－カルボキシレート（２５８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスホラニリデン（４４８ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の混合物に１，２－ビス［（４－クロロフェニル）メチル］エステル（６２７ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で４５分間撹拌した。完了後、混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。混合物を濃縮し、残渣をグラジエントとして水中の３０～９５％アセトニトリルを用いてＣ１８カラムによって精製してベンジル３－（（（３Ｓ）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－３－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１１７ｍｇ、４７％の収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－３－（（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）アゼチジン－３－イル）メチル）－１０－（４－フルオロフェニル）－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（１５）
アセトニトリル（６ｍＬ）中のベンジル３－（（（３Ｓ）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－３－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（７５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１７７ｍｇ、１．２８２ｍｍｏｌ）の溶液に４－メチルベンゼンスルホン酸無水物（１０４ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ添加した。混合物を室温で窒素雰囲気下で５時間撹拌した。完了後、（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）を反応溶液に添加した。混合物を室温でさらに０．５時間撹拌した。完了後、混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーカラム（Ｃ１８、アセトニトリル／水＝３０％から９５％）によって精製して（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－３－（（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）アゼチジン－３－イル）メチル）－１０－（４－フルオロフェニル）－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（６０ｍｇ、６０％の収率）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７８２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－３－（アゼチジン－３－イルメチル）－１０－（４－フルオロフェニル）－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（１６）
メタノール（２ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－３－（（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）アゼチジン－３－イル）メチル）－１０－（４－フルオロフェニル）－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液にパラジウム担持チャコール（１０％）（５０ｍｇ）を室温で添加した。混合物を水素下で室温で３時間撹拌した。完了後、混合物を濾過し、濃縮して（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－３－（アゼチジン－３－イルメチル）－１０－（４－フルオロフェニル）－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（４７ｍｇ、９４％の収率）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－３－（（１－（２，２－ジフルオロエチル）アゼチジン－３－イル）メチル）－１０－（４－フルオロフェニル）－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（１７）
アセトニトリル（１ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－３－（アゼチジン－３－イルメチル）－１０－（４－フルオロフェニル）－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（４７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び１，１－ジフルオロ－２－ヨードエタン（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で窒素保護下で一晩撹拌した。完了後、混合物を濃縮し、ジクロロメタン／アンモニア－メタノール（４０／１）で溶出するシリカゲルカラムによって精製して（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－３－（（１－（２，２－ジフルオロエチル）アゼチジン－３－イル）メチル）－１０－（４－フルオロフェニル）－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（４０ｍｇ、７８％の収率）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－３－（（１－（２，２－ジフルオロエチル）アゼチジン－３－イル）メチル）－７－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１０－（４－フルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（１８）
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－３－（（１－（２，２－ジフルオロエチル）アゼチジン－３－イル）メチル）－１０－（４－フルオロフェニル）－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を０℃で添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮し、ｐＨをメタノール中のアンモニアによって８～９に調整した。混合物を濃縮し、ジクロロメタン／メタノール（０．５％アンモニアを含有する）（２０／１）で溶出するシリカゲルカラムによって精製して（Ｓ）－３－（（１－（２，２－ジフルオロエチル）アゼチジン－３－イル）メチル）－７－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１０－（４－フルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（３３ｍｇ、９６％の収率）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－７－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－３－（（１－（２，２－ジフルオロエチル）アゼチジン－３－イル）メチル）－１０－（４－フルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（１９）
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（（１－（２，２－ジフルオロエチル）アゼチジン－３－イル）メチル）－７－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１０－（４－フルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（３３ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１１ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の混合物にアクリル酸無水物（７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（３ｘ１５ｍＬ）で抽出し、Ｎｓ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取高速液体クロマトグラフィー（グラジエントとして水中の２０％から９５％のアセトニトリル）によって精製して（Ｓ）－７－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－３－（（１－（２，２－ジフルオロエチル）アゼチジン－３－イル）メチル）－１０－（４－フルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（１４ｍｇ、３９％の収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６－７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１－７．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６７－６．５１ （ｍ， １Ｈ）， ６．３８ （ｔ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８４－５．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２７－５．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６－５．０１ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．８４－４．８３ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．７１－４．７０ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．４２－４．３２ （ｍ， １．５Ｈ）， ４．０６－４．０３ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．８０－３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９－３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３－３．２９ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．０６－２．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８８－２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９－２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１－２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４７－１．３８ （ｍ， ６Ｈ）。
ＡＡ．実施例４９６：
（３Ｓ）－７－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－９－クロロ－１０－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－（メトキシメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（８）
（Ｒ）－１－メルカプト－３－メトキシプロパン－２－オール（２）
テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（メトキシメチル）オキシラン（１０．００ｇ、１１３．６ｍｍｏｌ）の混合物に１，１，１，３，３，３－ヘキサメチルジシラチアン（３０．３３ｇ、１７０．４ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中に１．０Ｍ、３４．１ｍＬ、３４．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を石油エーテル／酢酸エチル（３／１）で溶出するシリカゲルカラムによって精製して（Ｒ）－１－メルカプト－３－メトキシプロパン－２－オール（１７．０ｇ、粗製物）を無色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．８６－３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９－３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１－３．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７１－２．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．５５－１．５０ （ｍ， １Ｈ）。
（Ｒ）－７－ブロモ－６－クロロ－８－（（２－ヒドロキシ－３－メトキシプロピル）チオ）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３）
ジオキサン（１００ｍＬ）中の７－ブロモ－６－クロロ－８－ヨードキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（４．００ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（４．１３ｇ、２９．９１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１－メルカプト－３－メトキシプロパン－２－オール（２．４３ｇ、１９．９４ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニル－ホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（１．１５ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９１５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５５℃で窒素雰囲気下で１８時間撹拌した。完了後、混合物をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濃縮後、残渣をジクロロメタン／メタノール（１００／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（Ｒ）－７－ブロモ－６－クロロ－８－（（２－ヒドロキシ－３－メトキシプロピル）チオ）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３．１５ｇ、８０％の収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－１０－ブロモ－９－クロロ－３－（メトキシメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（３Ｈ，６Ｈ）－ジオン（４）
テトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）中の（Ｒ）－７－ブロモ－６－クロロ－８－（（２－ヒドロキシ－３－メトキシプロピル）チオ）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３．１５ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスホラニリデン（４．２８ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ）の混合物にジエチルアゾジカルボキシレート（２．８４ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で４５分間撹拌した。完了後、混合物を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーカラム（Ｃ１８、グラジエントとしてアセトニトリル／水＝３０％から９５％）によって精製して（Ｓ）－１０－ブロモ－９－クロロ－３－（メトキシメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（３Ｈ，６Ｈ）－ジオン（１．８４ｇ、６０％の収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－１０－ブロモ－９－クロロ－３－（メトキシメチル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（５）
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の（Ｓ）－１０－ブロモ－９－クロロ－３－（メトキシメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（３Ｈ，６Ｈ）－ジオン（１．８４ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６．７３ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）の混合物に４－メチルベンゼンスルホン酸無水物（３．１８ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間及び３０℃で１時間撹拌した。完了後、（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（２．０９ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）を反応溶液に添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーカラム（Ｃ１８、アセトニトリル／水＝２０％から９５％）によって精製して（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－１０－ブロモ－９－クロロ－３－（メトキシメチル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．５６ｇ、５６％の収率）を淡白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－９－クロロ－１０－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－（メトキシメチル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（６）
１，４－ジオキサン（８ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－１０－ブロモ－９－クロロ－３－（メトキシメチル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液にリン酸三カリウム（３７３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、２－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（７２４ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、及び［１’１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で窒素雰囲気下で１０時間撹拌した。完了後、混合物をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濃縮後、残渣をジクロロメタン／メタノール１００／１から３０／１のグラジエントで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－９－クロロ－１０－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－（メトキシメチル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（２６０ｍｇ、粗製物）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－９－クロロ－１０－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－３－（メトキシメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（７）
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－９－クロロ－１０－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－（メトキシメチル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の冷却混合物にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を０℃で添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン／メタノール（１５：１）の混合物を使用してカラムによって精製して（３Ｓ）－９－クロロ－１０－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－３－（メトキシメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（１６０ｍｇ、粗製物）を黄茶色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－７－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－９－クロロ－１０－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－（メトキシメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（８）
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の（３Ｓ）－９－クロロ－１０－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－３－（メトキシメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（１３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物にアクリル酸無水物（４５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。濃縮後、残渣を分取高速液体クロマトグラフィー（水中の２０％から９５％のアセトニトリル）によって精製して（３Ｓ）－７－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－９－クロロ－１０－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－（メトキシメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（５０ｍｇ、３５％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５５－７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３－７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１－７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．６６－６．５０ （ｍ， １Ｈ）， ６．３７ （ｔ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ ， １Ｈ）， ５．５１－５．４４ （ｍ， １Ｈ）， ５．０４－４．９９ （ｍ， ０．６Ｈ）， ４．８５－４．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２－４．３０ （ｍ， １．４Ｈ）， ４．０７－４．０１ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．８０－３．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４１－３．３３ （ｍ， ４．５Ｈ）， ３．０６－３．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．４２－１．３３ （ｍ， ６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＢＢ．実施例４９８：
（３Ｓ）－７－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（（２－メトキシエトキシ）メチル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン
（Ｒ）－２－（（２－メトキシエトキシ）メチル）オキシラン（２）
テトラヒドロ－フラン（３２００ｍＬ）中の２－メトキシエタノール（４０．００ｇ、５２５．６６ｍｍｏｌ）の混合物に水素化ナトリウム（鉱油に分散した６０％、３７．８ｇ、９４６．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで（Ｓ）－オキシラン－２－イルメチル３－ニトロベンゼンスルホネート（４０．００ｇ、５２５．６６ｍｍｏｌ）を上記溶液に添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。完了後、混合物を水（３２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を石油エーテルを用いてシリカゲルカラムによって精製して（Ｒ）－２－（（２－メトキシエトキシ）メチル）オキシラン（２７．００ｇ、粗製物）を無色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．８２－３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１－３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８－３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６－３．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１８－３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１－２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２－２．５９ （ｍ， １Ｈ）。
（Ｒ）－１－メルカプト－３－（２－メトキシエトキシ）プロパン－２－オール（３）
テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（（２－メトキシエトキシ）メチル）オキシラン（２７．００ｇ、２０４．３ｍｍｏｌ）の混合物に１，１，１，３，３，３－ヘキサメチルジシラチアン（４０．１０ｇ、２２４．７ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中に１．０Ｍ、１５．１７ｍＬ、２２４．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を石油エーテル／酢酸エチルの混合物（３／１）で溶出するシリカゲルカラムによって精製して（Ｒ）－１－メルカプト－３－（２－メトキシエトキシ）プロパン－２－オール（７．２ｇ、２１％の収率）を無色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．８６－３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９－３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７－３．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４０－３．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０８－２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０－２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ （ｔ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）。
（Ｒ）－７－クロロ－４－ヒドロキシ－８－（（２－ヒドロキシ－３－（２－メトキシエトキシ）プロピル）チオ）－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン（４）
ジオキサン（１００ｍＬ）中の７－クロロ－８－ヨード－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（４．００ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（４．２５ｇ、３０．７３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－７－クロロ－４－ヒドロキシ－８－（（２－ヒドロキシ－３－（２－メトキシエトキシ）プロピル）チオ）－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン（２．５５ｇ、１５．３７ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニル－ホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．８９ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．９４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５５℃で窒素雰囲気下で１８時間撹拌した。完了後、混合物をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濃縮後、残渣をジクロロメタン／メタノールのグラジエント（１００／１から８／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して標記生成物（Ｓ）－１０－クロロ－７－ヒドロキシ－３－（（２－メトキシエトキシ）メチル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（２．１５ｇ、４９％の収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－１０－クロロ－７－ヒドロキシ－３－（（２－メトキシエトキシ）メチル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（５）
テトラヒドロフラン（７００ｍｌ）中の（Ｓ）－１０－クロロ－７－ヒドロキシ－３－（（２－メトキシエトキシ）メチル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（２．０９ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスホラニリデン（５．１２ｇ、１９．５１ｍｍｏｌ）の混合物に２，５－ジクロロ－２，５－ジメチルヘキサン（７．１６ｇ、１９．５１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で４５分間撹拌した。完了後、混合物を氷水（１５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーカラム（Ｃ１８、アセトニトリル／水＝３０％から９５％）によって精製して（Ｓ）－１０－クロロ－７－ヒドロキシ－３－（（２－メトキシエトキシ）メチル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（１．５８ｇ、７９％の収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－１０－クロロ－３－（（２－メトキシエトキシ）メチル）－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（６）
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の（Ｓ）－１０－クロロ－７－ヒドロキシ－３－（（２－メトキシエトキシ）メチル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（１．５８ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５．３２ｇ、３８．４９ｍｍｏｌ）の混合物に４－メチルベンゼンスルホン酸無水物（３．７７ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間及び３０℃で１時間撹拌した。完了後、（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（３．３０ｇ、１５．４０ｍｍｏｌ）を反応溶液に添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーカラム（Ｃ１８、アセトニトリル／水＝２０％から９５％）によって精製して（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－１０－クロロ－３－（（２－メトキシエトキシ）メチル）－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．９７ｇ、８５％の収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（（２－メトキシエトキシ）メチル）－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（７）
１，４－ジオキサン（６ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－１０－クロロ－３－（（２－メトキシエトキシ）メチル）－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液にリン酸三カリウム（７３４ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、（２，４－ジフルオロフェニル）ボロン酸（４５６ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、及びクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（４５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で窒素雰囲気下で４時間撹拌した。完了後、混合物をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濃縮後、残渣をジクロロメタン／メタノールのグラジエント（１００／１から８／１）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（（２－メトキシエトキシ）メチル）－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（２．１５ｇ、４９％の収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－３－（（２－メトキシエトキシ）メチル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（８）
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（（２－メトキシエトキシ）メチル）－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（４１０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の冷却混合物にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を０℃で添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン／メタノール（５／１）で溶出するカラムによって精製して（３Ｓ）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－３－（（２－メトキシエトキシ）メチル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（７０１ｍｇ、粗製物）を黄茶色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－７－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（（２－メトキシエトキシ）メチル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（９）
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の（３Ｓ）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－３－（（２－メトキシエトキシ）メチル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（６５５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１６４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の混合物にアクリル酸無水物（６８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。濃縮後、残渣を分取高速液体クロマトグラフィー（水中の２０％から９５％のアセトニトリル）によって精製して（３Ｓ）－７－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（（２－メトキシエトキシ）メチル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（１１３ｍｇ、３３％の収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８７－７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９－７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３－６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６７－６．５１ （ｍ， １Ｈ）， ６．３７ （ｔ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５０－５．３６ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４－５．００ （ｍ， ０．６Ｈ）， ４．７８－４．６６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５－４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１－４．３４ （ｍ， ０．４Ｈ）， ４．１６－４．０８ （ｍ， ０．６Ｈ）， ３．７８－３．６３ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４１－３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６－３．２２ （ｍ， ０．４Ｈ）， ３．０５－２．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．５０－１．４４ （ｍ， ６Ｈ）。
ＣＣ．実施例５００：
（３Ｓ）－３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルメチル）－７－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－９－クロロ－１０－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン
（１Ｓ，４Ｓ）－５－（（Ｒ）－オキシラン－２－イルメチル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（２）
アセトニトリル（３００ｍＬ）中の（Ｓ）－オキシラン－２－イルメチル３－ニトロベンゼンスルホネート（３８．２ｇ、１４７．５ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（２０．０ｇ、１４７．５ｍｍｏｌ）の混合物に炭酸カリウム（６１ｇ、４４２．５ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下で添加した。混合物を０℃で１６時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン／メタノールの混合物（２０／１）で溶出するシリカゲルカラムによって精製して生成物（１５．０ｇ、６６％の収率）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）－１－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－３－メルカプトプロパン－２－オール（３）
テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｓ）－５－（（Ｒ）－オキシラン－２－イルメチル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（６ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）の混合物に１，１，１，３，３，３－ヘキサメチルジシラチアン（８．９ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中に１．０Ｍ、１１．６ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、混合物を水（６０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣をジクロロメタン／メタノールの混合物（５０／１）で溶出するシリカゲルカラムによって精製して（Ｒ）－１－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－３－メルカプトプロパン－２－オール（２．６ｇ、３５％の収率）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
８－（（（Ｒ）－３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－２－ヒドロキシプロピル）チオ）－７－ブロモ－６－クロロ－４－ヒドロキシキナゾリン－２（１Ｈ）－オン（４）
ジオキサン（３０ｍＬ）中の７－ブロモ－６－クロロ－４－ヒドロキシ－８－ヨードキナゾリン－２（１Ｈ）－オン（１．００ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－３－メルカプトプロパン－２－オール（７４２．５ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニル－ホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（２８９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４２１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５５℃で窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。完了後、混合物をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をジクロロメタン／メタノールのグラジエント（１００／１から２０／１）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して８－（（（Ｒ）－３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－２－ヒドロキシプロピル）チオ）－７－ブロモ－６－クロロ－４－ヒドロキシキナゾリン－２（１Ｈ）－オン（５６０ｍｇ、４８％の収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルメチル）－１０－ブロモ－９－クロロ－７－ヒドロキシ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（５）
テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の８－（（（Ｒ）－３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－２－ヒドロキシプロピル）チオ）－７－ブロモ－６－クロロ－４－ヒドロキシキナゾリン－２（１Ｈ）－オン（５６０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（５７９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物にジエチルアゾジカルボキシレート（８１０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で４５分間撹拌した。完了後、混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーカラム（Ｃ１８、アセトニトリル／水＝３０％から９５％）によって精製して（Ｓ）－３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルメチル）－１０－ブロモ－９－クロロ－７－ヒドロキシ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（５００ｍｇ、８５％の収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：４４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルメチル）－１０－ブロモ－９－クロロ－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（６）
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（（１Ｒ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルメチル）－９－ブロモ－１０－クロロ－７－ヒドロキシ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の混合物にベンゼンスルホニルクロリド（６７８ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（７２０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーカラム（Ｃ１８、アセトニトリル／水＝２０％から９５％）によって精製して（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルメチル）－１０－ブロモ－９－クロロ－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（２３３ｍｇ、３３％の収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルメチル）－９－クロロ－１０－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（７）
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルメチル）－１０－ブロモ－９－クロロ－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（２３３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、リン酸三カリウム（２３０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）ボロン酸（７９４ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で窒素雰囲気下で４時間撹拌した。完了後、混合物をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で希釈し、不溶性固体を濾過によって除去した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（グラジエントとしてジクロロメタン／メタノール＝１００／１から３０／１）によって精製して（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルメチル）－９－クロロ－１０－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、７５％の収率）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７０８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルメチル）－９－クロロ－１０－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（８）
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルメチル）－９－クロロ－１０－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の冷却混合物にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を０℃で添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン／メタノールの混合物（１５／１）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルメチル）－９－クロロ－１０－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、８５％の収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６５－７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２－７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２－７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．３７－５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０－４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９－４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２－３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２－３．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４７－３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４－３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４－２．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８９－２．７８ （ｍ， ３Ｈ）， １．８０－１．６９ （ｍ， ３Ｈ）， １．４５－１．２６ （ｍ， ３Ｈ）。
（３Ｓ）－３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルメチル）－７－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－９－クロロ－１０－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（９）
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルメチル）－９－クロロ－１０－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物にアクリル酸無水物（２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を氷水（１５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。濃縮後、残渣を分取高速液体クロマトグラフィー（水中の２０％から９５％のアセトニトリル）によって精製して（３Ｓ）－３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルメチル）－７－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－９－クロロ－１０－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（４８ｍｇ、３７％の収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５４－７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２－７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２－７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．６６－６．５０ （ｍ， １Ｈ）， ６．４１－６．３３ （ｍ， １Ｈ）， ５．７９－５．７５ （ｍ， １Ｈ）， ５．２８－５．２４ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１－４．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４０－４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２－３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９－３．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４６－３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３－２．８６ （ｍ， ５Ｈ）， １．７７－１．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２－１．３３ （ｍ， ６Ｈ）。
ＤＤ．実施例５１８：
（３Ｓ）－７－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－１０－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－（（メトキシメトキシ）メチル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン
（Ｓ）－２－（（メトキシメトキシ）メチル）オキシラン（２）
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の（Ｒ）－オキシラン－２－イルメタノール（１５ｇ、２０２．７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５２．３ｇ、４０５．４ｍｍｏｌ）の混合物にブロモ（メトキシ）メタン（３２．７ｇ、２６３．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温に温め、５時間撹拌した。完了後、混合物をジクロロメタン（３００ｍＬ）に注ぎ、水（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を石油エーテルを用いてシリカゲルカラムによって精製して（Ｓ）－２－（（メトキシメトキシ）メチル）オキシラン（２５．００ｇ、粗製物）を無色の油として得た；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝１１．６ Ｈｚ， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２０－３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３－２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）。
（Ｒ）－１－メルカプト－３－（メトキシメトキシ）プロパン－２－オール（３）
テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（メトキシメトキシ）メチル）オキシラン（１０ｇ、８４．７ｍｍｏｌ）の混合物に１，１，１，３，３，３－ヘキサメチルジシラチアン（１６．６３ｇ、９３．２ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中に１．０Ｍ、２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を石油エーテル／酢酸エチル＝４／１で溶出するシリカゲルカラムによって精製して（Ｒ）－１－メルカプト－３－（メトキシメトキシ）プロパン－２－オール（２ｇ、１６％の収率）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５－３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９－３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ２．７１－２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）。
（Ｒ）－７－クロロ－４－ヒドロキシ－８－（（２－ヒドロキシ－３－（メトキシメトキシ）プロピル）チオ）－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン（４）
ジオキサン（４０ｍＬ）中の７－クロロ－８－ヨード－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．８６ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（１．３２ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１－メルカプト－３－（メトキシメトキシ）プロパン－２－オール（１．０９ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニル－ホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（４１３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４３９ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で窒素雰囲気下で１８時間撹拌した。完了後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール＝６０／１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（Ｒ）－７－クロロ－４－ヒドロキシ－８－（（２－ヒドロキシ－３－（メトキシメトキシ）プロピル）チオ）－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン（１．３３ｇ、６７％の収率）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－１０－クロロ－７－ヒドロキシ－３－（（メトキシメトキシ）メチル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（５）
テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）中の（Ｒ）－７－クロロ－４－ヒドロキシ－８－（（２－ヒドロキシ－３－（メトキシメトキシ）プロピル）チオ）－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン（１．３３ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスホラニリデン（３．３７ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）の混合物に１，２－ビス［（４－クロロフェニル）メチル］エステル（４．７１ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で４５分間撹拌した。完了後、混合物を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬｘ３）で抽出した。濃縮し、残渣を水中の３０～９５％アセトニトリルのグラジエントを用いてＣ１８によって精製して（Ｓ）－１０－クロロ－７－ヒドロキシ－３－（（メトキシメトキシ）メチル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（１．１ｇ、８７％の収率）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－１０－クロロ－３－（（メトキシメトキシ）メチル）－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（６）
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の（Ｓ）－１０－クロロ－７－ヒドロキシ－３－（（メトキシメトキシ）メチル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（１．１ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．８４ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の混合物に４－メチルベンゼンスルホン酸無水物（１．８１ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。完了後、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．９５ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）を反応溶液に添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。濃縮後、残渣を水中の２０～９５％アセトニトリルのグラジエントを用いてＣ１８カラムによって精製して（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－１０－クロロ－３－（（メトキシメトキシ）メチル）－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１ｇ、５９％の収率）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－１０－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－（（メトキシメトキシ）メチル）－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（７）
１，４－ジオキサン（６ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－１０－クロロ－３－（（メトキシメトキシ）メチル）－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）の溶液にリン酸三カリウム（２６０ｍｇ、１．２２４ｍｍｏｌ）、（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）ボロン酸（５６０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、及びクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（３２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で窒素雰囲気下で４時間撹拌した。完了後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン／メタノール＝５０／１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－１０－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－（（メトキシメトキシ）メチル）－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（３９８ｍｇ、粗製物）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２５．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－１０－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－（（メトキシメトキシ）メチル）－７－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（８）
メタノール（１５ｍｌ）中の（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－１０－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－（（メトキシメトキシ）メチル）－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（３９８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物にパラジウム担持チャコール（１０％）（１４８ｍｇ）を添加した。反応溶液を室温で水素雰囲気下で１時間撹拌した。完了後、混合物を濾過し、濃縮し、残渣をカラム（ジクロロメタン／メタノール＝５：１）によって精製して（３Ｓ）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－３－（（２－メトキシエトキシ）メチル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（７０１ｍｇ、非純粋）を黄茶色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－７－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－１０－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－（（メトキシメトキシ）メチル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（９）
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の（３Ｓ）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－３－（（２－メトキシエトキシ）メチル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（２７２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の混合物にアクリル酸無水物（７０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（３０ｍＬｘ３）で抽出した。濃縮後、残渣を水中の２０％から９５％のアセトニトリルのグラジエントを用いて分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して（３Ｓ）－７－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－１０－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－（（メトキシメトキシ）メチル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（７３．６ｍｇ、２５％の収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１－７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０－７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７－６．５０ （ｍ， １Ｈ）， ６．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５０－５．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．８０－４．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５９－４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６－３．９２ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．９０－３．７４ （ｍ， ２．５Ｈ）， ３．６７－３．４７ （ｍ， １．５Ｈ）， ３．４６－３．３３ （ｍ， ４．５Ｈ）， ３．１７－２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１－１．４４ （ｍ， ３Ｈ）。
ＥＥ．実施例５３１
８’－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１１’－（２，４－ジフルオロフェニル）－１０’－（トリフルオロメチル）－２’Ｈ，４’Ｈ，６’Ｈ－スピロ［オキセタン－３，３’－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン］－６’－オン
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｒ）－４－（１１’－クロロ－６’－オキソ－１０’－（トリフルオロメチル）－２’Ｈ，４’Ｈ，６’Ｈ－スピロ［オキセタン－３，３’－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン］－８’－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（２）
化合物１（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１当量）を５ｍＬのマイクロ波バイアル内でＮ２雰囲気下でＭｅＣＮ（１．６ｍＬ、０．０５Ｍ）に溶解した。炭酸カリウム（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、３当量）を反応混合物に添加し、反応混合物を簡潔に超音波処理した。ｐ－トルエンスルホン酸無水物（５２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、２当量）をバイアルに室温で添加した。反応混合物を２１時間撹拌し、６５％の変換に到達した（ＬＣ－ＭＳによって決定した）。次に、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（３４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、２当量）及びＫ２ＣＯ３（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、２当量）をバイアルに添加し、３０分間室温で撹拌した。中間体がＬＣ－ＭＳによって完全に消費されたことが決定され、溶媒を回転蒸発によって除去した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２と共に分離漏斗に移し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を回転蒸発によって除去した。粗物質をＩｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ Ｂｉｏｔａｇｅ装置（０～６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１０ｇカラム、０％（５ＣＶ）、０～６％（１５ＣＶ）、６％（５ＣＶ））を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって部分的に精製して化合物２（４４ｍｇ、非純粋）を黄色の固体として提供した。この非純粋物質を後の工程においてそのまま使用した：ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）Ｒｆ＝０．４３；Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４Ｓについて計算されたＬＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋５７５．１７、実測値５７５．２。
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｒ）－４－（１１’－（２，４－ジフルオロフェニル）－６’－オキソ－１０’－（トリフルオロメチル）－２’Ｈ，４’Ｈ，６’Ｈ－スピロ［オキセタン－３，３’－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン］－８’－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（３）
化合物２（４４ｍｇ、非純粋約０．０８ｍｍｏｌ、１当量）を１，４－ジオキサン及びＨ２Ｏ（それぞれ１．３ｍＬ、０．３ｍＬ、０．０５Ｍ）に溶解した。得られた混合物をＮ２で３０分間パージしてから、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（６．８ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）、Ｋ３ＰＯ４（５１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、３当量）、及び（２，４－ジフルオロフェニル）ボロン酸（６３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。マイクロ波バイアルにクリンプトップキャップを取り付け、Ｎ２でさらに５分間バブリングし、８０℃の加熱ブロック上に配置した。得られた反応混合物は、均質であり、橙色であった。１時間後、バイアルを加熱ブロックから除去し、冷却し、溶媒を回転蒸発によって除去した（完全変換をＬＣ－ＭＳによって決定した）。粗物質をＩｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ Ｂｉｏｔａｇｅ装置（０～６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１０ｇカラム、０％（５ＣＶ）、０～６％（１５ＣＶ）、６％（５ＣＶ））を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって部分的に精製して所望の生成物（３）を茶色の油（３８ｍｇ）として得た。物質を後の工程においてそのまま使用した：ＴＬＣ（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）Ｒｆ＝０．１９；Ｃ３１Ｈ３４Ｆ５Ｎ４Ｏ４Ｓについて計算されたＬＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋６５３．２２、実測値６５３．３。
８’－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１１’－（２，４－ジフルオロフェニル）－１０’－（トリフルオロメチル）－２’Ｈ，４’Ｈ，６’Ｈ－スピロ［オキセタン－３，３’－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン］－６’－オン（４）
標準的な脱Ｂｏｃ及びアクリル化条件：０．０５４ｍｍｏｌスケール、８．７ｍｇのオフホワイト色の固体、２７％の収率：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７－４．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８７－４．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５－３．３６ （ｍ， ４Ｈ）， １．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）；Ｃ２９Ｈ２８Ｆ５Ｎ４Ｏ３Ｓについて計算されたＬＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋６０７．１８、実測値６０７．３。
ＦＦ．実施例５８８：
８’－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１１’－（２，４－ジフルオロフェニル）－１０’－（トリフルオロメチル）－２’Ｈ，４’Ｈ，６’Ｈ－スピロ［オキセタン－３，３’－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン］－６’－オン
実施例５３１について記載した同様の手順を使用して標記化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．７， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９０ － ６．７２ （ｍ， １Ｈ）， ６．２８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， ５．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ７．２， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７－４．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５５－４．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３４－３．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６２－３．４０ （ｍ， ３Ｈ）， １．４９－１．２５ （ｍ， ６Ｈ）；Ｃ２９Ｈ２８Ｆ５Ｎ４Ｏ３Ｓについて計算されたＬＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋６０７．１８、実測値６０７．２。
ＧＧ．実施例５８９：
８’－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル－２，２，３，３，５，５，６，６－ｄ８）－１１’－（２，４－ジフルオロフェニル）－１０’－（トリフルオロメチル）－２’Ｈ，４’Ｈ，６’Ｈ－スピロ［オキセタン－３，３’－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン］－６’－オン
実施例５３１について記載した同様の方法を介して標記化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ－ｄ４） δ ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２－４．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６１－３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３－３．１１ （ｍ， ２Ｈ）；Ｃ２７Ｈ１６Ｄ８Ｆ５Ｎ４Ｏ３Ｓについて計算されたＬＲＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋５８７．２０、実測値５８７．２。
ＨＨ．実施例５４６及び５４７：
（３Ｓ，１０Ｓ）－７－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（メトキシメチル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン及び（３Ｓ，１０Ｒ）－７－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（メトキシメチル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
（Ｒ）－１－メルカプト－３－メトキシプロパン－２－オール（２）
テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（メトキシメチル）オキシラン（１０．００ｇ、１１３．６ｍｍｏｌ）の混合物に１，１，１，３，３，３－ヘキサメチルジシラチアン（３０．３３ｇ、１７０．４ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中に１．０Ｍ、３４．１ｍＬ、３４．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣を石油エーテル／酢酸エチル（３／１）で溶出するシリカゲルカラムによって精製して（Ｒ）－１－メルカプト－３－メトキシプロパン－２－オール（１７．０ｇ、粗製物）を無色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．８６－３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９－３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１－３．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７１－２．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．５５－１．５０ （ｍ， １Ｈ）。
（Ｒ）－７－クロロ－８－（（２－ヒドロキシ－３－メトキシプロピル）チオ）－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３）
ジオキサン（１００ｍＬ）中の７－クロロ－８－ヨード－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（４．００ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（４．２５ｇ、３０．７３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１－メルカプト－３－メトキシプロパン－２－オール（２．５０ｇ、２０．４８ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニル－ホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．８９ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．９４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５５℃で窒素雰囲気下で１８時間撹拌した。完了後、混合物をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濃縮後、残渣をジクロロメタン／メタノール＝１００／１から３０／１のグラジエントを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（Ｒ）－７－クロロ－８－（（２－ヒドロキシ－３－メトキシプロピル）チオ）－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３．１５ｇ、８０％の収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－１０－クロロ－３－（メトキシメチル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（３Ｈ，６Ｈ）－ジオン（４）
テトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）中の（Ｒ）－７－クロロ－８－（（２－ヒドロキシ－３－メトキシプロピル）チオ）－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（３．１５ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスホラニリデン（４．２９ｇ、１６．４０ｍｍｏｌ）の混合物にジエチルアゾジカルボキシレート（２．８５ｇ、１６．４０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で４５分間撹拌した。完了後、混合物を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５００ｍＬｘ３）で抽出した。濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーカラム（Ｃ１８、アセトニトリル／水＝３０％から９５％）によって精製して（Ｓ）－１０－クロロ－３－（メトキシメチル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（３Ｈ，６Ｈ）－ジオン（２．１０ｇ、７０％の収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：３６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｓ，６Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－１０－クロロ－３－（メトキシメチル）－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（５）
アセトニトリル（２５ｍＬ）中の（Ｓ）－１０－クロロ－３－（メトキシメチル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（３Ｈ，６Ｈ）－ジオン（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７５９ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）の混合物に４－メチルベンゼンスルホン酸無水物（５３４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間及び３０℃で１時間撹拌した。完了後、（２Ｓ，６Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（３５３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を反応溶液に添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーカラム（Ｃ１８、アセトニトリル／水＝２０％から９５％）によって精製して（２Ｓ，６Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－１０－クロロ－３－（メトキシメチル）－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（２３０ｍｇ、７４％の収率）を淡白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｓ，６Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（メトキシメチル）－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（６）
１，４－ジオキサン（８ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の（２Ｓ，６Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－１０－クロロ－３－（メトキシメチル）－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液にリン酸三カリウム（３４８ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、（２，４－ジフルオロフェニル）ボロン酸（３８５ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、及びクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（６４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で窒素雰囲気下で４時間撹拌した。完了後、混合物をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）で希釈し、濾過した。次いで濃縮後、残渣をジクロロメタン／メタノールのグラジエント（１００／１から３０／１）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（２Ｓ，６Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（メトキシメチル）－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ、粗製物）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－３－（メトキシメチル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（７）
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の（２Ｓ，６Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（メトキシメチル）－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を０℃で添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（１５：１）で溶出する）によって精製して（３Ｓ）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－３－（メトキシメチル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（１４０ｍｇ、７６％の収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－７－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（メトキシメチル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（８）
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の（３Ｓ）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－３－（メトキシメチル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物にアクリル酸無水物（４２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濃縮後、残渣を分取高速液体クロマトグラフィー（水中の２０％から９５％のアセトニトリル）によって精製して（３Ｓ）－７－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（メトキシメチル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（１００ｍｇ、７６％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｑ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６－６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８－５．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９－４．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１－４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９－３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７－３．３０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０５－２．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
上記ラセミ体（７２ｍｇ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２０ｘ２５０ｍｍ；移動相：２５ｍＬ／分でＣＯ２：ＥｔＯＨ＝７０：３０；温度：２５℃；波長：２５４ｎｍ）によって分離して標記化合物Ｐ１（３０．０ｍｇ、４１％の収率、１００％ｄｅ）、及びＰ２（３５．０ｍｇ、４８％の収率、１００％ｄｅ）の２つのアトロプ異性体を得た；キラルＨＰＬＣ分析的：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ－Ｈでは、５μｍ ４．６×２５０ｍｍカラム、移動相：２．５ｍＬ／分でＣＯ２：ＥｔＯＨ＝７０：３０；温度：２５℃；波長：２５４ｎｍを使用していた）。
Ｐ１：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｑ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５－６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８－５．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０－４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２－４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４－３．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３９－３．３１ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０３－２．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．６３－１．６１ （ｍ， ３Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）；キラルＳＦＣ画分１：ｄ．ｅ．＝１００％、Ｒｔ＝４．１４分。
Ｐ２：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４－６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４６－５．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．７３－４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１－４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４－３．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４０－３．３０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６３－１．６１ （ｍ， ３Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）；キラルＳＦＣ画分１：ｄ．ｅ．＝１００％、Ｒｔ＝４．２９分。
ＩＩ．実施例５６０：
（３Ｓ）－３－（（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）メチル）－７－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
（１Ｓ，４Ｓ）－５－（（Ｒ）－オキシラン－２－イルメチル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（２）
アセトニトリル（３００ｍＬ）中の（Ｓ）－オキシラン－２－イルメチル３－ニトロベンゼンスルホネート（３８．２ｇ、１４７．５ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（２０．０ｇ、１４７．５ｍｍｏｌ）の混合物に炭酸カリウム（６１ｇ、４４２．５ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下で添加した。混合物を窒素雰囲気下で室温で１６時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲルカラムによって精製して生成物（１５．０ｇ、６６％の収率）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）－１－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－３－メルカプトプロパン－２－オール（３）
テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｓ）－５－（（Ｒ）－オキシラン－２－イルメチル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（６ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）の混合物に１，１，１，３，３，３－ヘキサメチルジシラチアン（８．９ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中に１．０Ｍ、１１．６ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、混合物を水（６０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣をジクロロメタン／メタノール（５０／１）で溶出するシリカゲルカラムによって精製して（Ｒ）－１－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－３－メルカプトプロパン－２－オール（２．６ｇ、３５％の収率）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
８－（（（Ｒ）－３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－２－ヒドロキシプロピル）チオ）－７－クロロ－４－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン（４）
ジオキサン（１００ｍＬ）中の７－クロロ－４－ヒドロキシ－８－ヨード－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン（４．００ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（３．７０ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－３－メルカプトプロパン－２－オール（２．５７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニル－ホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（１．０５ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．８２３ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５５℃で窒素雰囲気下で８時間撹拌した。完了後、混合物をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（グラジエントとしてジクロロメタン／メタノール＝１００／１から２０／１）によって精製して８－（（（Ｒ）－３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－２－ヒドロキシプロピル）チオ）－７－クロロ－４－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン（４．００ｇ、９７％の収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルメチル）－１０－クロロ－７－ヒドロキシ－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（５）
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の８－（（（Ｒ）－３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－２－ヒドロキシプロピル）チオ）－７－クロロ－４－ヒドロキシ－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン（３．５０ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の混合物にジエチルアゾジカルボキシレート（２．６０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で４５分間撹拌した。完了後、混合物を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬｘ３）で抽出した。濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーカラム（Ｃ１８、アセトニトリル／水＝３０％から９５％）によって精製して（Ｓ）－３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルメチル）－１０－クロロ－７－ヒドロキシ－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（３．１４ｇ、７０％の収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｓ，６Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルメチル）－１０－クロロ－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（６）
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルメチル）－１０－クロロ－７－ヒドロキシ－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（７００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．２０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の混合物に４－メチルベンゼンスルホン酸無水物（７８２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。（２Ｒ，６Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（６８４ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を反応溶液に添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーカラム（Ｃ１８、アセトニトリル／水＝２０％から９５％）によって精製して（２Ｓ，６Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルメチル）－１０－クロロ－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、８０％の収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｓ，６Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルメチル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（７）
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の（２Ｓ，６Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルメチル）－１０－クロロ－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）の溶液にリン酸三カリウム（４０４ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、（２，４－ジフルオロフェニル）ボロン酸（６０２ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）、及びクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（７４ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で窒素雰囲気下で４時間撹拌した。完了後、混合物をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をジクロロメタン／メタノール＝１００／１から３０／１のグラジエントを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（２Ｓ，６Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルメチル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（２５２ｍｇ、７５％の収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルメチル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（８）
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（２Ｓ，６Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルメチル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（２５２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を０℃で添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン／メタノール（１５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（３Ｓ）－３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルメチル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（１８５ｍｇ、８５％の収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルメチル）－７－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（９）
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（３Ｓ）－３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルメチル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（１６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物にアクリル酸無水物（４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。混合物を濃縮し、残渣を分取高速液体クロマトグラフィー（水中の２０％から９５％のアセトニトリル）によって精製して（３Ｓ）－３－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イルメチル）－７－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（１０３ｍｇ、５９％の収率）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１－７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６－６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６６－６．５９ （ｍ， １Ｈ）， ６．４３－６．３８ （ｍ， １Ｈ）， ５．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８－５．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７４－４．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４３－４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１－３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９－３．３１ （ｍ， ５．５Ｈ）， ２．９９－２．８５ （ｍ， ４．５Ｈ）， １．７５－１．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０－１．５８ （ｍ， ３Ｈ）， １．４９－１．４１ （ｍ， ３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＪＪ．実施例５７６及び５７７：
（Ｒ）－７－（オキシラン－２－イルメチル）－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン（２）
アセトニトリル（６０ｍＬ）中の（Ｓ）－オキシラン－２－イルメチル３－ニトロベンゼンスルホネート（５．９ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）、２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナンオキサレート（４．５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の混合物に炭酸カリウム（１４．３ｇ、１０３．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を窒素雰囲気下で室温で１６時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲルカラムによって精製して（Ｒ）－７－（オキシラン－２－イルメチル）－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン（３．４５ｇ、９１％の収率）を茶色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）－１－メルカプト－３－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）プロパン－２－オール（３）
テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の（Ｒ）－７－（オキシラン－２－イルメチル）－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン（３．７４ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の混合物に１，１，１，３，３，３－ヘキサメチルジシラチアン（５．４５ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中に１．０Ｍ、６．１ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で６時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲルカラムによって精製して（Ｒ）－１－メルカプト－３－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）プロパン－２－オール（３．４７ｇ、７８％の収率）を茶色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）－７－クロロ－４－ヒドロキシ－８－（（２－ヒドロキシ－３－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）プロピル）チオ）－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン（４）
ジオキサン（５０ｍＬ）中の７－クロロ－８－ヨード－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２．０ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（２．５ｇ、１８．３６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１－メルカプト－３－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）プロパン－２－オール（１．５ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニル－ホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（５２６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４２１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーカラム（Ｃ１８、アセトニトリル／水＝３０％から９５％）によって精製して（Ｒ）－７－クロロ－４－ヒドロキシ－８－（（２－ヒドロキシ－３－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）プロピル）チオ）－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン（２．１６ｇ、９８％の収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－３－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イルメチル）－１０－クロロ－７－ヒドロキシ－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（５）
テトラヒドロフラン（８００ｍＬ）中の（Ｒ）－７－クロロ－４－ヒドロキシ－８－（（２－ヒドロキシ－３－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）プロピル）チオ）－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２（１Ｈ）－オン（２．１６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスホラニリデン（１．７７ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）の混合物にジエチルアゾジカルボキシレート（１．１８ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーカラム（Ｃ１８、アセトニトリル／水＝２０％から９５％）によって精製して（Ｓ）－３－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イルメチル）－１０－クロロ－７－ヒドロキシ－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（１．４５ｇ、７０％の収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｓ，６Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－３－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イルメチル）－１０－クロロ－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（６）
アセトニトリル（６０ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イルメチル）－１０－クロロ－７－ヒドロキシ－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（７００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．１ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の混合物に４－メチルベンゼンスルホン酸無水物（９９２ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間及び室温で２時間撹拌した。完了後、（２Ｓ，６Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（９７７ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を反応溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。完了後、混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーカラム（Ｃ１８、アセトニトリル／水＝２０％から９５％）によって精製して（２Ｓ，６Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－３－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イルメチル）－１０－クロロ－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（７１０ｍｇ、７１％の収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｓ，６Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－３－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イルメチル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（７）
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の（２Ｓ，６Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－３－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イルメチル）－１０－クロロ－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びオルトリン酸三カリウム（１９４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の混合物にクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び（２，４－ジフルオロフェニル）ボロン酸（４８０ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で４時間撹拌した。完了後、混合物をジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲルカラムによって精製して（２Ｓ，６Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－３－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イルメチル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（２１５ｍｇ、９６％の収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７３６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－３－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イルメチル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（８）
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（３Ｓ）－３－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イルメチル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（２１５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲルカラムによって精製して（３Ｓ）－３－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イルメチル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（１２０ｍｇ、６５％の収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－３－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イルメチル）－７－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（９）
ジクロロメタン（８ｍＬ）中の（３Ｓ）－３－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イルメチル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物にアクリル酸無水物（２０．１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。完了後、混合物を分取高速液体クロマトグラフィー（グラジエントとして水中の２０％から９５％のアセトニトリル）によって精製して生成物（５０ｍｇ、４６％の収率）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
上記ラセミ体（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（分離条件：カラム：ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２０＊２５０ｍｍ；移動相：１５ｍＬ／分でＣＯ２：ＩＰＡ＝６０：４０；温度：２５℃；波長：２５４ｎｍ）によって分離して標記化合物（Ｐ１：１００％ｄｅで１５．６ｍｇ及びＰ２：１００％ｄｅで１８．４ｍｇ）の２つのアトロプ異性体を得た；キラルＳＦＣ分析的条件：ＡＤ－Ｈでは、５μｍ ４．６×２５０ｍｍカラム、移動相：１ｍＬ／分でＣＯ２：ＩＰＡ＝６０：４０；温度：２５℃；波長：２５４ｎｍを使用していた）。
Ｐ１：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１－７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６－６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６５－６．５９ （ｍ， １Ｈ）， ６．４３－６．３８ （ｍ， １Ｈ）， ５．７９－５．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７－５．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２－４．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４６－４．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２０－４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８－３．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．００－２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６－２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５－２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７－２．２８ （ｍ， ３Ｈ）， １．８２－１．８１ （ｍ， ４Ｈ）， １．６１－１．６０ （ｍ， ３Ｈ）， １．４８－１．４７ （ｍ， ３Ｈ）；キラルＳＦＣ画分１：ｄ．ｅ．＝１００％、Ｒｔ＝５．８２分。
Ｐ２：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３－７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４－６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６５－６．５９ （ｍ， １Ｈ）， ６．４２－６．３８ （ｍ， １Ｈ）， ５．７８－５．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２－５．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６－４．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４４－４．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２０－４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４－３．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０７－２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６－２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８－２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９－２．２７ （ｍ， ３Ｈ）， １．８０－１．７１ （ｍ， ４Ｈ）， １．６２－１．６０ （ｍ， ３Ｈ）， １．４９－１．４２ （ｍ， ３Ｈ）；キラルＳＦＣ画分２：ｄ．ｅ．＝９９．８％、Ｒｔ＝６．７６分。
ＫＫ．実施例５８０及び５８１：
（Ｒ）－ベンジル４－（オキシラン－２－イルメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２）
アセトニトリル（１５０ｍＬ）中の（Ｓ）－オキシラン－２－イルメチル３－ニトロベンゼンスルホネート（２５．０ｇ、９６．５ｍｍｏｌ）及びベンジルピペラジン－１－カルボキシレート（１９．３ｇ、７５．８ｍｍｏｌ）の混合物に炭酸カリウム（２４．０ｇ、１７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を窒素雰囲気下で室温で２２時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン／メタノール（５０／１）で溶出するシリカゲルカラムによって精製して（Ｒ）－ベンジル４－（オキシラン－２－イルメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２４．５ｇ、粗製物）を薄黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）－ベンジル４－（３－ヒドロキシ－２－メルカプトプロピル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３）
テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の（Ｒ）－ベンジル４－（オキシラン－２－イルメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２４．５ｇ、８８．７ｍｍｏｌ）の混合物に１，１，１，３，３，３－ヘキサメチルジシラチアン（１７．４ｇ、９７．５ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中に１．０Ｍ、２６．７ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮後、残渣をジクロロメタン／メタノール（５０／１）で溶出するシリカゲルカラムによって精製して（Ｒ）－ベンジル４－（３－ヒドロキシ－２－メルカプトプロピル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２０．８ｇ、７６％の収率）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３６－７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０－３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４－３．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３９ （ｓ， １Ｈ）， ２．６６－２．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４６－２．４０ （ｍ， ４Ｈ）， １．５７－１．５２ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）－ベンジル４－（３－（（７－クロロ－４－ヒドロキシ－２－オキソ－６－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロキナゾリン－８－イル）チオ）－２－ヒドロキシプロピル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４）
ジオキサン（１２８ｍＬ）中の７－クロロ－８－ヨード－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（５．００ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（５．２９ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－ベンジル４－（２－ヒドロキシ－３－メルカプトプロピル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．９７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニル－ホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（１．４７ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．２０ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５５℃で窒素雰囲気下で８時間撹拌した。完了後、混合物をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をジクロロメタン／メタノール＝１００／１から２０／１のグラジエントを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（Ｒ）－ベンジル４－（３－（（７－クロロ－４－ヒドロキシ－２－オキソ－６－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロキナゾリン－８－イル）チオ）－２－ヒドロキシプロピル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５．７０ｇ、７８％の収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－ベンジル４－（（１０－クロロ－７－ヒドロキシ－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５）
テトラヒドロフラン（８１ｍＬ）中の（Ｒ）－ベンジル４－（３－（（７－クロロ－４－ヒドロキシ－２－オキソ－６－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロキナゾリン－８－イル）チオ）－２－ヒドロキシプロピル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４．６６ｇ、８．１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４．２６ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の混合物にジエチルアゾジカルボキシレート（２．８１ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で４５分間撹拌した。完了後、混合物を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーカラム（Ｃ１８、アセトニトリル／水＝３０％から９５％）によって精製して（Ｓ）－ベンジル４－（（１０－クロロ－７－ヒドロキシ－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．１４ｇ、７０％の収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－３－（（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１０－クロロ－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（６）
アセトニトリル（１０６ｍＬ）中の（Ｓ）－ベンジル４－（（１０－クロロ－７－ヒドロキシ－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．７７ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．４０ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の混合物に４－メチルベンゼンスルホン酸無水物（２．０８ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了後、（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．３６ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を反応溶液に添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーカラム（Ｃ１８、アセトニトリル／水＝２０％から９５％）によって精製して（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－３－（（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１０－クロロ－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．４３ｇ、６０％の収率）を淡白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－３－（（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（７）
１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－３－（（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１０－クロロ－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液にリン酸三カリウム（１．１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、（２，４－ジフルオロフェニル）ボロン酸（１．６７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）及びクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（２０２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で窒素雰囲気下で４時間撹拌した。完了後、混合物をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をジクロロメタン／メタノール＝１００／１から３０／１のグラジエントを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－３－（（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、９３％の収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８２９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－３－（ピペラジン－１－イルメチル）－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（８）
エタノール（１５ｍｌ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－３－（（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ／Ｃ（０．３００ｇ、３０％ｗ／ｗ）を添加した。混合物を室温で水素雰囲気下で１時間撹拌した。完了後、混合物を濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール（１５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－３－（ピペラジン－１－イルメチル）－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、７１％の収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９５．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－３－（（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）メチル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（９）
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－３－（ピペラジン－１－イルメチル）－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３５９ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ）の混合物に（１－エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（９９１ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ）を２５℃で窒素雰囲気下で添加した。反応溶液を１２時間８５℃に加熱した。完了後、混合物を濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール（３０／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－３－（（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）メチル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、７１％の収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７３５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－３－（（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）メチル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（１０）
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－３－（（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）メチル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－３，５－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の冷却混合物にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を０℃で添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。完了後、混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン／メタノール（１５／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（３Ｓ）－３－（（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）メチル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（２００ｍｇ、７８％の収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－７－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－３－（（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）メチル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（１１）
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（３Ｓ）－３－（（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）メチル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（１８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物にアクリル酸無水物（７０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。濃縮後、残渣を分取高速液体クロマトグラフィー（水中の２０％から９５％のアセトニトリル）によって精製して（３Ｓ）－７－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－３－（（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）メチル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５（３Ｈ）－オン（１３０ｍｇ、６７％の収率）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
上記ラセミ体（１３０ｍｇ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で溶解し、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、５μｍ ２０ｘ２５０ｍｍ；移動相：２５ｍＬ／分でＣＯ２：ＥｔＯＨ＝６０：４０；温度：２５℃；波長：２５４ｎｍ）によって分離して標記化合物（Ｐ１：１００％ｄｅで５４．０ｍｇ及びＰ２：１００％ｄｅで７６．０ｍｇ）の２つのアトロプ異性体を得た；キラルＳＦＣ分析的条件：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ－Ｈでは、５μｍ ４．６×２５０ｍｍカラム、移動相：２．５ｍＬ／分でＣＯ２：ＥｔＯＨ＝６０：４０；温度：２５℃；波長：２５４ｎｍを使用していた）。
Ｐ１：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０， １Ｈ）， ７．３１－７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６－７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７３－６．５５ （ｍ， １Ｈ）， ６．４６－６．３７ （ｍ， １Ｈ）， ５．８４－５．７９ （ｍ， １Ｈ）， ５．４４ （ｓ， １Ｈ）， ５．１３－４．７０ （ｍ， １．５Ｈ）， ４．４７－４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１－３．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５２－３．３２ （ｍ， １．５Ｈ）， ３．１１－３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４－２．５５ （ｍ， １０Ｈ）， １．５２－１．４３ （ｍ， ７Ｈ）， ０．５７－０．４２ （ｍ， ４Ｈ）；キラルＳＦＣ画分１：ｅ．ｅ．＝１００％、Ｒｔ＝４．９６分。
Ｐ２：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８－７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９－６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７２－６．５４ （ｍ， １Ｈ）， ６．４６－６．３７ （ｍ， １Ｈ）， ５．８６－５．７９ （ｍ， １Ｈ）， ５．４２－５．３５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２－４．６８ （ｍ， １．５Ｈ）， ４．５２－４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９－３．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５１－３．２７ （ｍ， １．５Ｈ）， ３．１０－３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７－２．５１ （ｍ， １０Ｈ）， １．５２－１．２９ （ｍ， ７Ｈ）， ０．５９－０．４４ （ｍ， ４Ｈ）；キラルＳＦＣ画分２：ｅ．ｅ．＝９９．９％、Ｒｔ＝５．５０分。
実施例４１７：７－（９－アクリロイル－７，９－ジアザスピロ［ビシクロ［３．３．１］ノナン－３，３’－オキセタン］－７－イル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりに１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（７，９－ジアザスピロ［ビシクロ［３．３．１］ノナン－３，３’－オキセタン］－７－イル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンを用いて実施例８４と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を１０％の収率で白色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝６０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．４３ （ｍ， １Ｈ），７．３２ － ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３８ － ６．３４ （ｍ， １Ｈ）， ６．２０ － ６．１４ （ｍ， １Ｈ）， ５．９９ － ５．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５ － ４．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３３－４．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１２－４．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６５－３．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１９ － ３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４－ ２．１２ （ｍ， ３Ｈ）， １．６６ － １．５７ （ｍ， ２Ｈ）。
工程１：（１Ｒ，５Ｓ）－ジエチル－９－ベンジル－３－（フェニルスルホニル）－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７，７－ジカルボキシレート
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－４－（ベンゼンスルホニル）－２，６－ビス（クロロメチル）－１－（１－メトキシフェニル）ピペラジン（２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、１，３－ジエチルプロパンジオエート（８００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．９３ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で１６時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～２０％酢酸エチル）によって精製して標記化合物を９９％の収率で無色の油として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（１Ｒ，５Ｓ）－（９－ベンジル－３－（フェニルスルホニル）－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７，７－ジイル）ジメタノール
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－ジエチル９－ベンジル－３－（フェニルスルホニル）－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７，７－ジカルボキシレート（９００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の溶液に水素化アルミニウムリチウム（２５０ｍｇ、６．５８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で２時間撹拌した。反応物を１５％水性ＮａＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して標記化合物（７００ｍｇ）を無色の油として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（１Ｒ，５Ｓ）－９－ベンジル－７－（フェニルスルホニル）－７，９－ジアザスピロ［ビシクロ［３．３．１］ノナン－３，３’－オキセタン］
トルエン（５ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－（９－ベンジル－３－（フェニルスルホニル）－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７，７－ジイル）ジメタノール（６６０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、塩化トシル（３８３ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．８ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で２時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮して残渣を得、これを逆相クロマトグラフィーによって精製して標記化合物（４１０ｍｇ）を無色の油として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝３９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（１Ｒ，５Ｓ）－７，９－ジベンジル－７，９－ジアザスピロ［ビシクロ［３．３．１］ノナン－３，３’－オキセタン］
－７８℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の９－ベンジル－７－（フェニルスルホニル）－７，９－ジアザスピロ［ビシクロ［３．３．１］ノナン－３，３’－オキセタン］（１．３６ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の溶液にＫＰＰｈ２（ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液、１７ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を－７８℃で３時間撹拌した。反応物を１Ｍの水性ＨＣｌ（９ｍＬ）でクエンチし、水相を分離し、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（１５ｍＬ）に取り入れ、炭酸カリウム（１．４ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（８２２ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。固体を濾過によって除去し、濾液を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製して標記化合物（１．１ｇ）を無色の油として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝３４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：（１Ｒ，５Ｓ）－７，９－ジアザスピロ［ビシクロ［３．３．１］ノナン－３，３’－オキセタン］
メタノール／水酸化アンモニウム（１０／１ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－７，９－ジベンジル－７，９－ジアザスピロ［ビシクロ［３．３．１］ノナン－３，３’－オキセタン］（１．１ｇ、４．２６ｍｏｌ）及び１０％パラジウム担持活性炭（２ｇ）の混合物を２５℃で１６時間水素雰囲気下で撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して（１Ｒ，５Ｓ）－７，９－ジアザスピロ［ビシクロ［３．３．１］ノナン－３，３’－オキセタン］（７００ｍｇ、５０％）を無色の油として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝１６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（７，９－ジアザスピロ［ビシクロ［３．３．１］ノナン－３，３’－オキセタン］－７－イル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
トルエン（１ｍＬ）中の１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を１２０℃で１．５時間撹拌した。溶液を濃縮して残渣を得、これをジクロロエタン（１．５ｍＬ）に溶解し、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）－７，９－ジアザスピロ［ビシクロ［３．３．１］ノナン－３，３’－オキセタン］（４００ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．０８ｍＬ）の溶液を０℃で窒素雰囲気下で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。粗製反応混合物を逆相クロマトグラフィーによって精製して標記化合物（２５ｍｇ）を黄色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４１８：１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（９－（２－フルオロアクリロイル）－７－オキソ－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－フルオロアクリル酸（３４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウム（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（７－オキソ－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温でさらに２時間継続した。溶媒を減圧下で除去して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製した。標記化合物を１２％の収率で薄黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．３４ （ｍ １Ｈ）， ７．３０ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ５．４７ （ｓ， １Ｈ）， ５．４８－５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２９ － ５．１８ （ｍ， １Ｈ）， ５．１０ － ５．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．８６ － ４．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３９ － ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ － ３．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１２３ － ３．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９８ － ２．８９ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例４２０：（Ｅ）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（９－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）－７－オキソ－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸（１４８ｍｇ、１．１４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウム（４５７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２４７ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（７－オキソ－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を反応混合物上に添加し、撹拌をさらに２時間継続した。溶媒を減圧下で除去して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して標記化合物（２．７ｍｇ、２％）を白色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝６３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ５．１５ （ｓ， １Ｈ）， ４．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４１ － ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ － ３．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２７ － ３．０２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８９ － ２．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４６ － ２．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例４３１：（３Ｓ）－８－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－ヒドロキシ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（３Ｓ）－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－ヒドロキシ－８－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、プロパ－２－エノイルプロパ－２－エノエート（１９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製した。標記化合物を４％の収率で白色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１－７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２－７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７－６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ６．２９－６．２５ （ｍ， １Ｈ）， ５．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１－４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１８－４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４－３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７－３．３７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．２２－２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４－１．３４ （ｍ， ３Ｈ）。
工程１：（Ｒ）－３－（トリチルチオ）プロパン－１，２－ジオール
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１８．３ｇ、０．１８ｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）中のトリフェニルメチルメルカプタン（２５ｇ、０．０９１ｍｏｌ）及び（２Ｒ）－３－クロロプロパン－１，２－ジオール（１０ｇ、０．０９１ｍｏｌ）の溶液上に室温で添加した。混合物を１６時間撹拌し、その後、それを水でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を組み合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。減圧下での揮発性物質の蒸発により残渣を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～５０％酢酸エチル）によって精製した。標記化合物を６６％の収率で黄色の油として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝３７３．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２：（Ｓ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（トリチルチオ）プロパン－２－オール
イミダゾール（９．７１ｇ、０．１４ｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（９．４７ｇ、０．０６３ｍｏｌ）をＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の（２Ｓ）－３－［（トリフェニルメチル）スルファニル］プロパン－１，２－ジオール（２０ｇ、０．０５７ｍｏｌ）の溶液上に室温で添加した。１６時間後、反応物を水の添加によってクエンチした。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～１５％酢酸エチル）によって精製して標記化合物を６０％の収率で黄色の油として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４８７．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程３：（Ｓ）－（２－（ベンジルオキシ）－３－（トリチルチオ）プロポキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン
水素化ナトリウム（２．２ｇ、０．０９０ｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－［（トリフェニルメチル）スルファニル］プロポキシ］ジメチルシラン（２８ｇ、０．０６０ｍｏｌ）の混合物に０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、臭化ベンジル（１１．３ｇ、０．０６６ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、飽和水性塩化アンモニウム（１００ｍＬ）の添加によってクエンチし、続いて酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。減圧による揮発性物質の除去及びシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～１０％酢酸エチル）による得られた残渣の精製により標記化合物を７１％の収率で無色の油として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５７７．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程４：（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－３－メルカプトプロパン－１－オール
０℃のジクロロメタン／ＴＦＡ（４０ｍＬ、３：１比）中の［（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－３－［（トリフェニルメチル）スルファニル］プロポキシ］（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（２６．５ｇ、０．０４７８ｍｏｌ）の混合物に、トリエチルシラン（１６．７ｇ、０．１４ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０分間撹拌し、その後、揮発性物質を減圧下で４０℃で除去した。得られた残渣を飽和重炭酸ナトリウムで再溶解し、酢酸エチルで３回抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。粗製溶液を減圧下で濃縮し、得られた粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０～１２％メタノール）によって精製して標記化合物を２２％の収率で無色の油として得た。
工程５：８－（（（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－３－ヒドロキシプロピル）チオ）－７－（２，４－ジフルオロフェニル）－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
２－メルカプトエタン－１－オールの代わりに（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－３－メルカプトプロパン－１－オールを用いて実施例１００、工程９と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を５３％の収率で白色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：（３Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６，８（７Ｈ）－ジオン
７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（２－ヒドロキシエチル）チオ）－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの代わりに８－（（（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－３－ヒドロキシプロピル）チオ）－７－（２，４－ジフルオロフェニル）－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを用いて実施例１００、工程１０と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を６５％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４２１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（（３Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオン及びオクタヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン６，６－ジオキシドの代わりに（３Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６，８（７Ｈ）－ジオン及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを用いて実施例１００、工程２１と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を７３％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝７０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８：（３Ｓ）－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－ヒドロキシ－８－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
ジクロロメタン（１．１ｍＬ）中の三臭化ホウ素の１Ｍの溶液を－７０℃に事前冷却されたジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（（３Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液上に添加した。反応混合物を－７０℃で１時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウムの添加によってクエンチした。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得、これをＨＰＬＣによって精製した。標記化合物を６１％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４３９：（Ｅ）－７－（９－（４，４－ジフルオロブタ－２－エノイル）－７－オキソ－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（Ｅ）－４，４－ジフルオロブタ－２－エン酸（６３ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（５８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルイミダゾール（４７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（７－オキソ－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製した。標記化合物を４％の収率で白色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝６２７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１ － ６．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１７ （ｓ， １Ｈ）， ４．８８ （ｓ， １Ｈ）， ４．３７ － ４． ３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ － ４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ － ３．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３２ － ３．１０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９７ － ２．７４ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例４４０：（Ｅ）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（７－オキソ－９－（４，４，４－トリフルオロブタ－２－エノイル）－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の（２Ｅ）－４，４，４－トリフルオロブタ－２－エン酸（４３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に塩化オキサリル（５９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び２滴のＤＭＦを添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（７－オキソ－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製した。標記化合物を４％の収率で白色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝６４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ － ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ － ６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．９２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ － ４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ － ３．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３０ － ３．１４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０９ － ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．７２ （ｍ， １Ｈ）。
実施例４４２：（２Ｓ）－７－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
アセトニトリル（２ｍＬ）中の（２Ｓ）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）－７－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン（３８ｍｇ）の溶液上に、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ）及び塩化アクリロイル（０．０１４ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、その時に水を添加によってクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して残渣を得、これをＨＰＬＣによって精製した。標記化合物を白色の固体として４９％の収率で単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（（３Ｓ）－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－ヒドロキシ－６－オキソ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
２ｍＬのイソプロパノール中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（（３Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ）の溶液を７５ｍｇの１０％パラジウム担持活性炭の存在下で大気圧下で水素化した。１２時間後、反応物をセライトを通して濾過し、揮発性物質を減圧下で除去して固体を得、これを２ｍＬのイソプロパノール及び７５ｍｇの１０％パラジウム担持活性炭において２回目の水素化をした。反応物をセライトを通して濾過し、揮発性物質を減圧下で除去して標記化合物を橙色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝６１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（（３Ｓ）－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（（メチルスルホニル）オキシ）－６－オキソ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
室温のジクロロメタン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（（３Ｓ）－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－ヒドロキシ－６－オキソ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（３６８ｍｇ）の溶液上に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍＬ）及び塩化メタンスルホニル（０．１２ｍＬ）を添加した。反応物を３時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して橙色の固体を得、これをさらなる精製をせずに次の工程において使用した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝６９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（（２Ｒ）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
前の工程において得られたｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（（３Ｓ）－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（（メチルスルホニル）オキシ）－６－オキソ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートをジオキサン（２ｍＬ）中のＮ－メチルアミンの０，５Ｍ溶液に取り入れ、マイクロ波反応器内で１００℃で２時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（酢酸エチル中の０～１０％メタノール）によって精製して標記化合物を３２％の収率で橙色の油として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝６４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（２Ｒ）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）－７－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（（２Ｒ）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（３７ｍｇ）の溶液上に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、その時にすべての揮発性物質を減圧下で除去して固体を得、これをさらなる精製をせずに次の工程において使用した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４５０：８－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりに１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オンを用いて実施例８４と類似的に標記化合物を５１％の収率で黄色の固体として調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ － ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１ － ６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ６．２１ － ６．１５ （ｍ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ － ４．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４２ － ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ － ３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ － ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ － ２．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１１ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３ － １．２８ （ｍ， ３Ｈ）。
工程１：７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（３－ヒドロキシプロピル）チオ）－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
２－メルカプトエタン－１－オールの代わりに３－メルカプトプロパン－１－オールを用いて実施例１００、工程９と類似的に標記化合物を５６％の収率で白色の固体として調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６，８（７Ｈ）－ジオン
７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（２－ヒドロキシエチル）チオ）－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの代わりに７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（３－ヒドロキシプロピル）チオ）－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを用いて実施例１００、工程１０と類似的に標記化合物を５２％の収率で白色の固体として調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオン及びオクタヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン６，６－ジオキシドの代わりに１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６，８（７Ｈ）－ジオン及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを用いて実施例１００、工程２１と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を８５％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５９７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに（３Ｓ）－４－（１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを用いて実施例１０２、工程４と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を９２％の収率で黄色の油として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４９７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４５１：１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（９－（２－フルオロアクリロイル）－７－オキソ－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－フルオロアクリル酸（３４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウム（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（７－オキソ－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温でさらに２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製した。標記化合物を１５％で薄黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝６０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ５．４７ （ｓ， １Ｈ）， ５．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２４．０ Ｈｚ， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｓ， １Ｈ）， ４．７９ （ｓ， １Ｈ）， ４．５５ － ４．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１６ － ４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ － ３．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．００ － ２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ － ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ － １．８９ （ｍ， ２Ｈ）。
工程１：１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（７－オキソ－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオンの代わりに１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６，８（７Ｈ）－ジオンを用いて実施例１０１、工程７と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を８％の収率で淡黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５３７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４－７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ － ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ － ４．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７－３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２７ － ３．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７６ － ２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ － ２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ － １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｓ， １Ｈ）。
実施例４５２：（Ｅ）－７－（９－（ブタ－２－エノイル）－７－オキソ－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
アセトニトリル（２ｍＬ）中の（Ｅ）－ブタ－２－エン酸（１３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（３８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルイミダゾール（３３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（７－オキソ－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製した。標記化合物を５％の収率で白色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ － ６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ６．６８ － ６．６４ （ｍ， １Ｈ）， ５．７６ （ｓ， １Ｈ）， ５．１５ （ｓ， １Ｈ）， ４．９５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３２ － ４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１６ － ３．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２１ － ３．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８４ － ２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ － １．８９ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例４５３：７－（９－（ブタ－２－イノイル）－７－オキソ－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
（Ｅ）－ブタ－２－エン酸の代わりにブタ－２－イノン酸を用いて実施例４５２と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を１８％の収率で白色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ －７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３１ － ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３ － ４．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３０ － ３．０７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８７ － ２．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０９ － ２．０５ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例４５４：（３Ｓ）－８－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
アセトニトリル（２ｍＬ）中の０℃の（３Ｓ）－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－８－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン（８．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２１ｕＬ、０．１２ｍｍｏｌ）及びプロパ－２－エノイルクロリド（２．８７ｕＬ、０．０４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５分間０℃で撹拌し、酢酸エチルで希釈し水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して黄色の残渣を得、これをシリカ（ジクロロメタン中の０～５％メタノール）によって精製して標記化合物を薄黄色の固体として９０％の収率で単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝６６２．２
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ － ６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７１ － ６．４７ （ｍ， １Ｈ）， ６．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ － ４．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５８ － ４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７ － ３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ － ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２ － ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６０ － １．３５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５ － １．１０ （ｍ， ３Ｈ）。
工程１：（Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）－３－（トリチルチオ）プロパン－２－オール
０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中のトリフェニルメタンチオール（７．０ｇ、２５．３３ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ）－２－（ベンジルオキシメチル）オキシラン（２．９９ｍＬ、１９．４９ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した溶液に、水素化ナトリウム（２９ｍｍｏｌ）を３回に分けて５分にわたって添加した。反応物を氷浴内で放置して一晩で室温に徐々に温めた。反応物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（Ｘ２）及びブラインで洗浄した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して黄褐色の油を得た。この油をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５～５０％酢酸エチル）を介して精製して標記化合物を７１％の収率で無色の油として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２６ － ７．２３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２３ － ６．９６ （ｍ， １５Ｈ）， ４．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｑｄ， Ｊ ＝ ６．６， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２３ － ３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ － ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）。
工程２：（Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）－３－（トリチルチオ）プロパン－２－イルメタンスルホネート
０℃に冷却されたアセトニトリル（１００ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）－３－（トリチルチオ）プロパン－２－オール（３．５ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２３．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化メタンスルホニル（２．１３ｍＬ）を添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、それをその後周囲温度まで温めた。２時間後、反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して茶色の油を得た。この油をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５～４０％酢酸エチル）を介して精製して標記化合物を９１％の収率で粘性のある無色の油として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４５ － ７．４２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３４ － ７．２４ （ｍ， １５Ｈ）， ４．５２ － ４．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｑｄ， Ｊ ＝ ６．４， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５ － ３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６４ （ｑｄ， Ｊ ＝ １３．４， ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）。
工程３：（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－３－（トリチルチオ）プロパン－２－アミン
２０ｍＬのマイクロ波バイアル内の（Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）－３－（トリチルチオ）プロパン－２－イルメタンスルホネート（１ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ（６．４ｍＬ）の撹拌溶液に２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチル－エタンアミン（５．４５ｍＬ、３８．５６ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルをキャップし、５０℃で１３時間加熱した。粗製反応混合物を濃縮して薄黄色の油を得た。この粗製油をクロマトグラフィー（ヘキサン中の５～４５％酢酸エチル）を介して精製して標記化合物を２４％の収率で無色の油として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．８ Ｈｚ， ５Ｈ）， ７．２５ － ７．０７ （ｍ， １５Ｈ）， ４．４０ － ４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３７．９， ９．５， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７１ － ２．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３２ － ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ － ２．００ （ｍ， ４Ｈ）。
工程４：（Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）プロパン－１－チオール
（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－３－（トリチルチオ）プロパン－２－アミン（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）の混合物に溶解し、トリエチルシラン（１．１２ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）で周囲温度で処理した。反応物を２時間撹拌した。粗製反応混合物を減圧下で濃縮して標記化合物を得、これをさらなる精製をせずに次の工程において使用した。
工程５：８－（（（Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）プロピル）チオ）－７－（２，４－ジフルオロフェニル）－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
（Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）プロパン－１－チオール（６５．８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６２．ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（０．１ｍＬ）、イソプロパノール（０．６８ｍＬ）、及び７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－ヨード－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－キナゾリン－２，４－ジオン（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素ガスを５分間バブリングすることによって脱気した。次いでヨウ化銅を添加し（２．８５ｍｇ、０．０１００ｍｍｏｌ）、混合物をさらに３分間再度脱気した。反応物を８５℃で一晩加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗製油を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル中の０～１０％メタノール）によって精製して標記化合物を９５％の収率で白色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝６３４．２、ＲＴ：５．２５分
工程６：７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（（Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）プロピル）チオ）－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
イソプロパノール中の８－（（（Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）プロピル）チオ）－７－（２，４－ジフルオロフェニル）－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（９０．ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び３０ｍｇの１０％パラジウム担持炭素の溶液を１８時間水素化した。反応物をセライトを通して濾過し、濃縮して標記化合物を半固体として８２％の収率で得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５４４．１
工程７：（３Ｓ）－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６，８（７Ｈ）－ジオン
２ｍＬのＴＨＦ中のトリフェニルホスフィン（７６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び（４－クロロフェニル）メチル（ＮＥ）－Ｎ－［（４－クロロフェニル）メトキシカルボニルイミノ］カルバメート（１０６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を－１０℃で１０分間撹拌した。この混合物に、２ｍＬのＴＨＦ中の７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（（Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）プロピル）チオ）－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（６３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を３分にわたって滴下して添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した。０．５ｍＬのＴＨＦ中の（４－クロロフェニル）メチル（ＮＥ）－Ｎ－［（４－クロロフェニル）メトキシカルボニルイミノ］カルバメート及びトリフェニルホスフィンの追加の当量を添加し、混合物をさらに３０分間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０～６０％酢酸エチル）によって精製して標記化合物を白色の固体として８２％の収率で得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５２６．１
工程８：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（（３Ｓ）－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－６－オキソ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオン及びオクタヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン６，６－ジオキシドの代わりに（３Ｓ）－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６，８（７Ｈ）－ジオン及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを用いて実施例１００、工程２１と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を１２％の収率で白色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝７０８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程９：（３Ｓ）－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－８－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（（３Ｓ）－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－６－オキソ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを用いて実施例１０２、工程４と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を９９％の収率で無色の油として単離した。
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６０８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４６４：（３Ｓ）－８－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりに（３Ｓ）－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－８－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オンを用いて実施例８４と類似的に標記化合物を４１％の収率で黄色の固体として調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ － ６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ６．２０－６．１６ （ｍ， １Ｈ）， ５．８０ － ５．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７ － ４．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２６ － ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７ － ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ － ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ － ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ － ３． （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６－３．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２４ － ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｓ， １Ｈ）， １．２６－１．２０ （ｍ， ３Ｈ）。
工程１：（Ｓ）－３－（トリチルチオ）プロパン－１，２－ジオール
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１８．３ｇ、０．１８ｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）中のトリフェニルメチルメルカプタン（２５ｇ、０．０９１ｍｏｌ）及び（２Ｓ）－３－クロロプロパン－１，２－ジオール（１０ｇ、０．０９１ｍｏｌ）の溶液上に２５℃で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、その後、それを水でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を組み合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。減圧下での揮発性物質の蒸発により残渣を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～５０％酢酸エチル）によって精製した。標記化合物を６６％の収率で黄色の油として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝３７３．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２：（Ｓ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（トリチルチオ）プロパン－２－オール
イミダゾール（９．７１ｇ、０．１４ｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（９．４７ｇ、０．０６３ｍｏｌ）をＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の（２Ｓ）－３－［（トリフェニルメチル）スルファニル］プロパン－１，２－ジオール（２０ｇ、０．０５７ｍｏｌ）の溶液上に室温で添加した。１６時間後、反応物を水の添加によってクエンチした。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～１５％酢酸エチル）によって精製した。標記化合物を６０％の収率で黄色の油として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４８７．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程３：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２－メトキシ－３－（トリチルチオ）プロポキシ）ジメチルシラン
０℃のＴＨＦ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－［（トリフェニルメチル）スルファニル］プロポキシ］ジメチルシラン（２１ｇ、０．０４５ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１．６２ｇ、０．０６８ｍｏｌ）を添加した。０℃で３０分後、ヨードメタン（９．６２ｇ、０．０６７ｍｏｌ）を添加し、撹拌をさらに３．５時間延長した。反応物を水の添加によってクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。標記化合物を８６％の収率で無色の油として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５０１．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程４：（Ｓ）－３－メルカプト－２－メトキシプロパン－１－オール
室温の１８０ｍＬのジクロロメタン／ＴＦＡ（３：１の比）中のｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｓ）－２－メトキシ－３－［（トリフェニルメチル）スルファニル］プロポキシ］ジメチルシラン（１８．７ｇ、０．０３９ｍｏｌ）の溶液に、トリエチルシラン（９．０６ｇ、０．０７８ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を水の添加によってクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。標記化合物を９０％の収率で無色の油として単離した。
工程５：７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（（Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メトキシプロピル）チオ）－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
２－メルカプトエタン－１－オールの代わりに（Ｓ）－３－メルカプト－２－メトキシプロパン－１－オールを用いて実施例１００、工程９と類似的に標記化合物を７３％の収率で黄色の固体として調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（３Ｓ）－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６，８（７Ｈ）－ジオン
７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（２－ヒドロキシエチル）チオ）－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの代わりに７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（（Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メトキシプロピル）チオ）－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを用いて実施例１００、工程１０と類似的に標記化合物を６５％の収率で黄色の固体として調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（（３Ｓ）－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオン及びオクタヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン６，６－ジオキシドの代わりに（３Ｓ）－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６，８（７Ｈ）－ジオン及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを用いて実施例１００、工程２１と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を５６％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝６２７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：（３Ｓ）－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－８－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（（３Ｓ）－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを用いて実施例１０２、工程４と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を９５％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５２７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４６５：（３Ｒ）－８－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりに（３Ｒ）－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－８－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オンを用いて実施例８４と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を１０％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１－７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８－７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９－６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．２０－６．１５ （ｍ， １Ｈ）， ５．７６－５．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３－４．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１７－３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， １Ｈ）， ３．６８－３．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１－３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１－２．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．３２－１．２７ （ｍ， ３Ｈ）。
工程１：（Ｒ）－３－（トリチルチオ）プロパン－１，２－ジオール
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１８．３ｇ、０．１８ｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）中のトリフェニルメチルメルカプタン（２５ｇ、０．０９１ｍｏｌ）及び（２Ｒ）－３－クロロプロパン－１，２－ジオール（１０ｇ、０．０９１ｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。混合物を１６時間撹拌し、水の添加によって停止させた。得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を組み合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。減圧下での揮発性物質の蒸発により残渣を得、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～５０％酢酸エチル）によって精製した。標記化合物を５１％の収率で黄色の油として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝３７３．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程２：（Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（トリチルチオ）プロパン－２－オール
（２Ｓ）－３－［（トリフェニルメチル）スルファニル］プロパン－１，２－ジオールの代わりに（２Ｒ）－３－［（トリフェニルメチル）スルファニル］プロパン－１，２－ジオールを用いて実施例４６４、工程２と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を８０％の収率で黄色の油として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４８７．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程３：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２－メトキシ－３－（トリチルチオ）プロポキシ）ジメチルシラン
ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－［（トリフェニルメチル）スルファニル］プロポキシ］ジメチルシランの代わりにｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－［（トリフェニルメチル）スルファニル］プロポキシ］ジメチルシランを用いて実施例４６４、工程３と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を９０％の収率で無色の油として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５０１．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
工程４：（Ｒ）－３－メルカプト－２－メトキシプロパン－１－オール
ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｓ）－２－メトキシ－３－［（トリフェニルメチル）スルファニル］プロポキシ］ジメチルシランの代わりに（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２－メトキシ－３－（トリチルチオ）プロポキシ）ジメチルシランを用いて実施例４６４、工程４と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を８５％で無色の油として単離した。
工程５：７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メトキシプロピル）チオ）－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
２－メルカプトエタン－１－オールの代わりに（Ｒ）－３－メルカプト－２－メトキシプロパン－１－オールを用いて実施例１００、工程９と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を５４％の収率で黄色の油として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．８７ （ｓ， １Ｈ）， １０．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９－７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５－７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．８４ （ｓ， １Ｈ）， ３．４０－３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．２５－３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８－２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５－２．３１ （ｍ， １Ｈ）。
工程６：（３Ｒ）－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６，８（７Ｈ）－ジオン
７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（２－ヒドロキシエチル）チオ）－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの代わりに７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メトキシプロピル）チオ）－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを用いて実施例１００、工程１０と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を５６％の収率で白色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４４５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７－７．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３９－４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７－３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７－３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．２１－３．１５ （ｍ， １Ｈ）。
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（（３Ｒ）－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオン及びオクタヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン６，６－ジオキシドの代わりに（３Ｒ）－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６，８（７Ｈ）－ジオン及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを用いて実施例１００、工程２１と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を９５％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝６２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８：（３Ｒ）－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－８－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（（３Ｒ）－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを用いて実施例１０２、工程４と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を９５％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４８６：８－（９－アクリロイル－７－オキソ－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりに１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（７－オキソ－３，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オンを用いて実施例８４と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を５％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８８ － ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ － ６．６７ （ｍ， １Ｈ）， ６．２９ － ６．０６（ｍ， １Ｈ）， ５．８５ － ５．７０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１６ （ｓ， １Ｈ）， ４．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．５４ － ４．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６ － ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ － ３．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８７ － ２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ － ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ － １．９７ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例４８７：（３Ｓ）－８－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりに（３Ｓ）－１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－８－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オンを用いて実施例８４と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を６６％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９－７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６ － ６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ６．２１ － ６．１５ （ｍ， １Ｈ）， ５．７６ － ５．７３ （ｍ ， １Ｈ）， ４．６９ － ４．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１８ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８８ － ３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ － ３．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１１－ ２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ － １．２４ （ｍ， ３Ｈ）。
工程１：６－クロロ－７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（（Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メトキシプロピル）チオ）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
２－メルカプトエタン－１－オールの代わりに（Ｓ）－３－メルカプト－２－メトキシプロパン－１－オールを用いて実施例１００、工程９と類似的に標記化合物を８１％の収率で黄色の固体として調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４２９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（３Ｓ）－１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６，８（７Ｈ）－ジオン
７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（２－ヒドロキシエチル）チオ）－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの代わりに６－クロロ－７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（（Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メトキシプロピル）チオ）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを用いて実施例１００、工程１０と類似的に標記化合物を７４％の収率で黄色の固体として調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４１１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（（３Ｓ）－１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオン及びオクタヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン６，６－ジオキシドの代わりに（３Ｓ）－１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６，８（７Ｈ）－ジオン及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを用いて実施例１００、工程２１と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を６９％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（３Ｓ）－１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－８－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（（３Ｓ）－１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを用いて実施例１０２、工程４と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を６７％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４８８：（３Ｒ）－８－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりに（３Ｒ）－１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－８－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オンを用いて実施例８４と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を２２％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１－７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９－７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１－６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８－４．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４５－４．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２９－ ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３－３．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７１－３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６－３．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１７－３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９－２．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．２９－１．２０ （ｍ， ３Ｈ）。
工程１：６－クロロ－７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メトキシプロピル）チオ）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－ヨード－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン及び２－メルカプトエタン－１－オールの代わりに６－クロロ－７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－ヨードキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン及び（Ｒ）－３－メルカプト－２－メトキシプロパン－１－オールを用いて実施例１００、工程９と類似的に標記化合物を４９％の収率で黄色の固体として調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．７５ （ｓ， １Ｈ）， １０．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８－７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９－７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９ （ｓ， １Ｈ）， ３．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．２２－３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４－２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３－２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７－２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７－２．３４ （ｍ， １Ｈ）。
工程２：（３Ｒ）－１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６，８（７Ｈ）－ジオン
７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（２－ヒドロキシエチル）チオ）－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの代わりに６－クロロ－７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メトキシプロピル）チオ）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを用いて実施例１００、工程１０と類似的に標記化合物を９０％の収率で白色の固体として調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４１１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２－７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８－７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５－２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６－３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．１８－３．０６ （ｍ， ２Ｈ）。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（（３Ｒ）－１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオン及びオクタヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン６，６－ジオキシドの代わりに（３Ｒ）－１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６，８（７Ｈ）－ジオン及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを用いて実施例１００、工程２１と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を８８％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（３Ｒ）－１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－８－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（（３Ｒ）－１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを用いて実施例１０２、工程４と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を８１％の収率で黄色の油として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４８９：（３Ｓ）－８－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりに（３Ｓ）－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－８－（ピペラジン－１－イル）－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オンを用いて実施例８４と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を６％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ － ６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ６．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ １Ｈ）， ５．７５ － ５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ － ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ － ３．７３ （ｍ， ８Ｈ）， ３．４５ － ３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２０ － ３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３ － ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）。
工程１：（３Ｓ）－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－８－（ピペラジン－１－イル）－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに（３Ｓ）－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６，８（７Ｈ）－ジオンを用いて実施例１０２、工程４と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を９２％の収率で黄色の油として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４９０：（３Ｒ）－８－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりに（３Ｒ）－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－８－（ピペラジン－１－イル）－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オンを用いて実施例８４と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を２６％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８－７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２０．０， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０－４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５－３．６２ （ｍ， ９Ｈ）， ３．５２－３．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２０－３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７－２．５５ （ｍ， ２Ｈ）。
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｒ）－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオン及びオクタヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン６，６－ジオキシドの代わりに（３Ｒ）－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６，８（７Ｈ）－ジオン及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートを用いて実施例１００、工程２１と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を９７％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝６１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（３Ｒ）－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－８－（ピペラジン－１－イル）－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｒ）－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを用いて実施例１０２、工程４と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を８６％の収率で黄色の油として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５０３：（３Ｓ）－８－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりに（３Ｓ）－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－３－メトキシ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オンを用いて実施例８４と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を３２％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７－ ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０ ， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ ， １Ｈ）， ４．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４９ － ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ （ｄ， Ｊ＝１２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， １Ｈ）， ３．４６ （ｓ， １Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３１ － ３．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５２ （ｓ， １Ｈ）， １．５１ － １．２５ （ｍ， ６Ｈ）。
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（３Ｓ）－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート
１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオン及びオクタヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン６，６－ジオキシドの代わりに（３Ｓ）－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－ヒドロキシ－３－メトキシ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン及び（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジンを用いて実施例１００、工程２１と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を６９％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５４１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（３Ｓ）－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－３－メトキシ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（３Ｓ）－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートを用いて実施例１０２、工程４と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を３２％の収率で黄色の固体として単離した。
実施例５０４：（３Ｓ）－８－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりに（３Ｓ）－１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－８－（ピペラジン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オンを用いて実施例８４と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を３９％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５３２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ＝１６．０， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１７ （ｄ， Ｊ＝１６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ － ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ － ３．６４ （ｍ， ８Ｈ）， ３．４４ － ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１ － ３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ － ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ （ｍ， １Ｈ）。
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオン及びオクタヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン６，６－ジオキシドの代わりに（３Ｓ）－１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－ヒドロキシ－３－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートを用いて実施例１００、工程２１と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を８９％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（３Ｓ）－１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－８－（ピペラジン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを用いて実施例１０２、工程４と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を８９％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５０５：（３Ｓ）－８－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりに（３Ｓ）－１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－３－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オンを用いて実施例８４と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を１６％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４ － ６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ６．２１ － ６．１６ （ｍ， １Ｈ）， ５．７５ － ５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４６ － ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ － ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７－ ３．８６（ｍ， １Ｈ）， ３．４６ － ３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ － ３．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１７ － ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ －２．５１（ｍ， ２Ｈ）， １．４３ － １．３４ （ｍ， ６Ｈ）。
工程１：（３Ｓ）－１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－３－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオン及びオクタヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン６，６－ジオキシドの代わりに（３Ｓ）－１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－ヒドロキシ－３－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン及び（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペラジンを用いて実施例１００、工程２１と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を８９％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５０７：（２Ｓ）－７－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（メトキシメチル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
アセトニトリル（１ｍＬ）中の（２Ｓ）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（メトキシメチル）－７－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン（３２ｍｇ）の溶液上に、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ）及び塩化アクリロイル（０．０１４ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、その時に水を添加によってクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して残渣を得、これをＨＰＬＣによって精製した。標記化合物を白色の固体として３２％の収率で単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（（２Ｓ）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
室温の３ｍＬのジクロロエタン中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（（３Ｓ）－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－ヒドロキシ－６－オキソ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（３９１ｍｇ）の溶液上に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ）及び塩化メタンスルホニル（０．３４ｍＬ）を添加し、混合物を８０℃で３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ジクロロメタン及び水で希釈した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで２回抽出した。減圧下での揮発性物質の蒸発により粗残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル中の０～３％メタノール）によって精製した。標記化合物を４３％の収率で単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝６９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（（２Ｓ）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（メトキシメチル）－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（（２Ｓ）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（９５ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、７０℃で３時間加熱した。メタノールを減圧下で除去し、粗物質をシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって精製して標記化合物を４３％の収率で橙色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝６２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（２Ｓ）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（メトキシメチル）－７－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オン
ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（（２Ｓ）－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（メトキシメチル）－５－オキソ－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－７－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（３７ｍｇ）の溶液上に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、その時にすべての揮発性物質を減圧下で除去して固体を得、これをさらなる精製をせずに次の工程において使用した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝６２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５２４：（３Ｒ）－８－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりに（３Ｒ）－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－３－メトキシ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オンを用いて標記化合物を実施例８４と類似的に調製した。標記化合物を２５％の収率で白色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５９５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２－７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０－７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８－４．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１７－４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６－３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７－３．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２９－３．０９ （ｍ， ３Ｈ）， １．５２－１．２６ （ｍ， ６Ｈ）。
工程１：（３Ｒ）－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－３－メトキシ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオン及びオクタヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン６，６－ジオキシドの代わりに（３Ｒ）－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－ヒドロキシ－３－メトキシ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン及び（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペラジンを用いて実施例１００、工程２１と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を９０％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５４１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５２５：（３Ｒ）－８－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりに（３Ｒ）－１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－８－（ピペラジン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オンを用いて標記化合物を実施例８４と類似的に調製した。標記化合物を１９％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５３３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０－７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０－７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９－４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０－３．６３ （ｍ， ９Ｈ）， ３．４６－３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２－３．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１７－３．０８ （ｍ， １Ｈ）。
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｒ）－１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオン及びオクタヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン６，６－ジオキシドの代わりに（３Ｒ）－１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－ヒドロキシ－３－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートを用いて実施例１００、工程２１と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を７２％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５７９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（３Ｒ）－１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－８－（ピペラジン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｒ）－１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを用いて実施例１０２、工程４と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を８９％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５２６：（３Ｒ）－８－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりに（３Ｒ）－１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－３－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オンを用いて標記化合物を実施例８４と類似的に調製した。標記化合物を２４％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０－７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０－７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８－４．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１４－３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８－３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０－３．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３０－３．０６ （ｍ， ４Ｈ）， １．４７－１．１７ （ｍ， ６Ｈ）。
工程１：（３Ｒ）－１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－３－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオン及びオクタヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン６，６－ジオキシドの代わりに（３Ｒ）－１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－ヒドロキシ－３－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン及び（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジンを用いて実施例１００、工程２１と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を６１％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５２７：（Ｒ）－８－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－１１－（４－フルオロフェニル）－３－メトキシ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりに（Ｒ）－１１－（４－フルオロフェニル）－３－メトキシ－８－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オンを用いて標記化合物を実施例８４と類似的に調製した。標記化合物を９％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５－ ７．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９０ － ６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ６．１８ （６．２１ － ６．１５， １Ｈ）， ５．７６ － ５．７３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４－４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３－４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２－４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０－４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ － ３．９９（ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ － ３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ － ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３ － ２．９７（ｍ， ３Ｈ）， １．３０ （ｓ， ３Ｈ）。
工程１：メチル３－アミノ－４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート
（２，４－ジフルオロフェニル）ボロン酸の代わりに４－フルオロフェニルボロン酸を用いて実施例１００、工程１と類似的に標記化合物を合成した。標記化合物を９９％の収率で茶色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝２４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：メチル５－アミノ－４’－フルオロ－２－ヨード－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート
メチル３－アミノ－２’，４’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレートの代わりにメチル３－アミノ－４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレートを用いて実施例１００、工程２と類似的に標記化合物を合成した。標記化合物を９０％の収率で茶色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝３７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：メチル５－アセトアミド－４’－フルオロ－２－ヨード－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート
２－アミノ－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－５－ヨードベンゾエートの代わりにメチル５－アミノ－４’－フルオロ－２－ヨード－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレートを用いて実施例１００、工程３と類似的に標記化合物を合成した。標記化合物を９８％の収率で茶色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４１４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：メチル５－アセトアミド－４’－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート
メチル４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－アセトアミド－５－ヨードベンゾエートの代わりにメチル５－アセトアミド－４’－フルオロ－２－ヨード－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレートを用いて実施例１００、工程４と類似的に標記化合物を合成した。標記化合物を６２％の収率で茶色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝３５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：メチル５－アミノ－４’－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート
メチル５－アセトアミド－２’，４’－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレートの代わりにメチル５－アセトアミド－４’－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレートを用いて実施例１００、工程５と類似的に標記化合物を合成した。標記化合物を８７％の収率で白色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝３１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：メチル３－アミノ－４’－フルオロ－２－ヨード－６－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート
メチル５－アミノ－２’，４’－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレートの代わりにメチル５－アミノ－４’－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレートを用いて実施例１００、工程６と類似的に標記化合物を合成した。標記化合物を７４％の収率で白色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４４０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：３－アミノ－４’－フルオロ－２－ヨード－６－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸
メチル３－アミノ－２’，４’－ジフルオロ－２－ヨード－６－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレートの代わりにメチル３－アミノ－４’－フルオロ－２－ヨード－６－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレートを用いて実施例１００、工程７と類似的に標記化合物を合成した。標記化合物を９４％の収率で白色の固体として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｔ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）。
工程８：７－（４－フルオロフェニル）－８－ヨード－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
３－アミノ－２’，４’－ジフルオロ－２－ヨード－６－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸の代わりに３－アミノ－４’－フルオロ－２－ヨード－６－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸を用いて実施例１００、工程８と類似的に標記化合物を合成した。標記化合物を７０％の収率で白色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４５１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．８９ （ｓ， １Ｈ）， ９．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１－７．１１ （ｍ， ２Ｈ）。
工程９：（Ｒ）－７－（４－フルオロフェニル）－８－（（３－ヒドロキシ－２－メトキシプロピル）チオ）－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－ヨード－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン及び２－メルカプトエタン－１－オールの代わりに７－（４－フルオロフェニル）－８－ヨード－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン及び（Ｒ）－３－メルカプト－２－メトキシプロパン－１－オールを用いて実施例１００、工程９と類似的に標記化合物を合成した。標記化合物を５８％の収率で白色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１０：（Ｒ）－１１－（４－フルオロフェニル）－３－メトキシ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６，８（７Ｈ）－ジオン
７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（２－ヒドロキシエチル）チオ）－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの代わりに（Ｒ）－７－（４－フルオロフェニル）－８－（（３－ヒドロキシ－２－メトキシプロピル）チオ）－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを用いて実施例１００、工程１０と類似的に標記化合物を５３％の収率で黄色の固体として調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４２７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（Ｒ）－１１－（４－フルオロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオン及びオクタヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン６，６－ジオキシドの代わりに（Ｒ）－１１－（４－フルオロフェニル）－３－メトキシ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６，８（７Ｈ）－ジオン及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを用いて実施例１００、工程２１と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を７６％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝６０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１２：（Ｒ）－１１－（４－フルオロフェニル）－３－メトキシ－８－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（Ｒ）－１１－（４－フルオロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを用いて実施例１０２、工程４と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を８４％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５２８：（Ｒ）－８－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－１０－クロロ－１１－（４－フルオロフェニル）－３－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりに（Ｒ）－１０－クロロ－１１－（４－フルオロフェニル）－３－メトキシ－８－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オンを用いて標記化合物を実施例８４と類似的に調製した。標記化合物を９％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９１ － ６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄｄ， Ｊ＝１６．０ Ｈｚ， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ － ４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９ － ４．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２９ － ４．２０ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．１６ － ４．０７ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．０６ － ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ － ３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ － ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ４Ｈ）， ３．１９ － ３．１３ （ｍ， ０．５Ｈ）， ３．１３ － ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ － ２．８９ （ｍ， ０．５Ｈ）， １．２７－１．２３ （ｍ， ３Ｈ）。
工程１：メチル５－アミノ－２－クロロ－４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート
（２，４－ジフルオロフェニル）ボロン酸の代わりに４－フルオロフェニルボロン酸を用いて実施例８４、工程１５と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を５７％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝２８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：メチル３－アミノ－６－クロロ－４’－フルオロ－２－ヨード－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート
メチル５－アミノ－２－クロロ－２’，４’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレートの代わりにメチル５－アミノ－２－クロロ－４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレートを用いて実施例８４、工程１６と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を８５％の収率で白色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４０５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：３－アミノ－６－クロロ－４’－フルオロ－２－ヨード－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸
メチル３－アミノ－６－クロロ－２’，４’－ジフルオロ－２－ヨード－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレートの代わりにメチル３－アミノ－６－クロロ－４’－フルオロ－２－ヨード－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレートを用いて実施例８４、工程１７と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を９５％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝３９１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：６－クロロ－７－（４－フルオロフェニル）－８－ヨードキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
３－アミノ－６－クロロ－２’，４’－ジフルオロ－２－ヨード－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸の代わりに３－アミノ－６－クロロ－４’－フルオロ－２－ヨード－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸を用いて実施例８４、工程１８と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を６０％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４１６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ １１．７６ （ｓ， １Ｈ）， ９．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ － ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）。
工程５：（Ｒ）－６－クロロ－７－（４－フルオロフェニル）－８－（（３－ヒドロキシ－２－メトキシプロピル）チオ）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－ヨード－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン及び２－メルカプトエタン－１－オールの代わりに６－クロロ－７－（４－フルオロフェニル）－８－ヨードキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン及び（Ｒ）－３－メルカプト－２－メトキシプロパン－１－オールを用いて実施例１００、工程９と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を６０％の収率で白色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：（Ｒ）－１０－クロロ－１１－（４－フルオロフェニル）－３－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６，８（７Ｈ）－ジオン
７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（２－ヒドロキシエチル）チオ）－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの代わりに
（Ｒ）－６－クロロ－７－（４－フルオロフェニル）－８－（（３－ヒドロキシ－２－メトキシプロピル）チオ）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを用いて実施例１００、工程１０と類似的に標記化合物を９０％の収率で黄色の固体として調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝３９３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（Ｒ）－１０－クロロ－１１－（４－フルオロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオン及びオクタヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン６，６－ジオキシドの代わりに（Ｒ）－１０－クロロ－１１－（４－フルオロフェニル）－３－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６，８（７Ｈ）－ジオン及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを用いて実施例１００、工程２１と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を９０％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８：（Ｒ）－１０－クロロ－１１－（４－フルオロフェニル）－３－メトキシ－８－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（Ｒ）－１０－クロロ－１１－（４－フルオロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを用いて実施例１０２、工程４と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を６７％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５２９：（３Ｓ）－８－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりに（３Ｓ）－１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－８－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オンを用いて実施例８４と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を１４％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ７．８４ － ７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８－７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ － ６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．２０－６．１６ （ｍ， １Ｈ）， ５．７６－５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２ － ４．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３０ － ４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２ － ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ － ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８ － ３．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２４ － ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ － １．２４ （ｍ， ３Ｈ）。
工程１：メチル２－アミノ－５－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート
ジオキサン（２００ｍＬ）中のメチル２－アミノ－４－ブロモ－５－クロロベンゾエート（４０ｇ、０．１５１２ｍｏｌ）の混合物に、ビス（ピナコラト）ジボロン（５７．６ｇ、０．２２６８ｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．５２ｇ、０．００７６ｍｏｌ）及び酢酸カリウム（４４．１２ｇ、０．４５３６ｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌し、固体を濾過によって除去した。減圧下での揮発性物質の蒸発により残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。標記化合物を７４％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝３１２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：メチル５－アミノ－２，５’－ジクロロ－２’，４’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート
３００ｍＬのジオキサン／水（５：１比）中のメチル２－アミノ－５－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート（２５．５ｇ、０．０８１８ｍｏｌ）の混合物に１－ブロモ－５－クロロ－２，４－ジフルオロベンゼン（１５．５ｇ、０．０６８２ｍｏｌ）、炭酸セシウム（６６．６６ｇ、０．２０４６ｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．５ｇ、０．００３４ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で１．５時間撹拌し、その後、固体を濾過によって除去した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。移動相として水中のアセトニトリル（０～１００％）を使用してＣ１８カラムでのクロマトグラフィーによる第２の精製により標記化合物を９０％の収率で黄色の油として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝３３２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：メチル３－アミノ－５’，６－ジクロロ－２’，４’－ジフルオロ－２－ヨード－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート
メチル５－アミノ－２－クロロ－２’，４’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレートの代わりにメチル５－アミノ－２，５’－ジクロロ－２’，４’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレートを用いて実施例８４、工程１６と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を８０％の収率で白色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４５７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：３－アミノ－５’，６－ジクロロ－２’，４’－ジフルオロ－２－ヨード－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸
メチル３－アミノ－６－クロロ－２’，４’－ジフルオロ－２－ヨード－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレートの代わりにメチル３－アミノ－５’，６－ジクロロ－２’，４’－ジフルオロ－２－ヨード－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレートを用いて実施例８４、工程１７と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を９５％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４４３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：６－クロロ－７－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－８－ヨードキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
３－アミノ－６－クロロ－２’，４’－ジフルオロ－２－ヨード－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸の代わりに３－アミノ－５’，６－ジクロロ－２’，４’－ジフルオロ－２－ヨード－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸を用いて実施例８４、工程１８と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を８６％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４６８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ １１．７９ （ｓ， １Ｈ）， １１．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）。
工程６：６－クロロ－７－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（（Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メトキシプロピル）チオ）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－ヨード－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン及び２－メルカプトエタン－１－オールの代わりに６－クロロ－７－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－８－ヨードキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン及び（Ｓ）－３－メルカプト－２－メトキシプロパン－１－オールを用いて実施例１００、工程９と類似的に標記化合物を６１％の収率で黄色の固体として調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：（３Ｓ）－１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６，８（７Ｈ）－ジオン
７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（２－ヒドロキシエチル）チオ）－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの代わりに６－クロロ－７－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（（Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メトキシプロピル）チオ）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを用いて実施例１００、工程１０と類似的に標記化合物を６０％の収率で黄色の固体として調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４４５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（（３Ｓ）－１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオン及びオクタヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン６，６－ジオキシドの代わりに（３Ｓ）－１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６，８（７Ｈ）－ジオン及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを用いて実施例１００、工程２１と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を７３％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝６２７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程９：（３Ｓ）－１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－８－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（（３Ｓ）－１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを用いて実施例１０２、工程４と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を７４％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５２７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５３０：（３Ｓ）－８－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりに（３Ｓ）－１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－３－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オンを用いて実施例８４と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を３７％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９３ － ７．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８ － ４．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９ － ４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， １Ｈ）， ３．５４ － ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１８－３．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５０ － １．２４ （ｍ， ６Ｈ）。
工程１：（３Ｓ）－１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－３－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオン及びオクタヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン６，６－ジオキシドの代わりに（３Ｓ）－１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６，８（７Ｈ）－ジオン及び（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペラジンを用いて実施例１００、工程２１と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を６１％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５４１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５３２：（Ｓ）－８－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－１１－（４－フルオロフェニル）－３－メトキシ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりに（Ｓ）－１１－（４－フルオロフェニル）－３－メトキシ－８－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オンを用いて実施例８４と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を３０％の収率で白色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ６．９２ － ６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ － ４．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２８－４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ － ３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３－３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６－３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３ － ２．９８ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３－１．２９ （ｍ， ３Ｈ）。
工程１：（Ｓ）－７－（４－フルオロフェニル）－８－（（３－ヒドロキシ－２－メトキシプロピル）チオ）－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－ヨード－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン及び２－メルカプトエタン－１－オールの代わりに７－（４－フルオロフェニル）－８－ヨード－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン及び（Ｓ）－３－メルカプト－２－メトキシプロパン－１－オールを用いて実施例１００、工程９と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を５０％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４４５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｓ）－１１－（４－フルオロフェニル）－３－メトキシ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６，８（７Ｈ）－ジオン
７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（２－ヒドロキシエチル）チオ）－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの代わりに（Ｓ）－７－（４－フルオロフェニル）－８－（（３－ヒドロキシ－２－メトキシプロピル）チオ）－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを用いて実施例１００、工程１０と類似的に標記化合物を６６％の収率で黄色の固体として調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４２７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（Ｓ）－１１－（４－フルオロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオン及びオクタヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン６，６－ジオキシドの代わりに（Ｓ）－１１－（４－フルオロフェニル）－３－メトキシ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６，８（７Ｈ）－ジオン及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを用いて実施例１００、工程２１と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を５９％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝６０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（Ｓ）－１１－（４－フルオロフェニル）－３－メトキシ－８－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（Ｓ）－１１－（４－フルオロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを用いて実施例１０２、工程４と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を８６％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５３３：（３Ｒ）－８－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりに（３Ｒ）－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－８－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オンを用いて実施例８４と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を３４％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝６１５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ７．８３－７．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９１ － ６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．１９ （ｄｄ， Ｊ＝１６．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄｄ， Ｊ＝１６．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ － ４．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８５ （ｓ， １Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３７－３．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２２－３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３－１．２８ （ｍ， ３Ｈ）。
工程１：メチル３－アミノ－５’－クロロ－２’，４’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート
１，４－ジオキサン（４００ｍＬ）中のメチル２－アミノ－４－ブロモベンゾエート（３０ｇ、０．１３０ｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（５０ｇ、０．１９７ｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（３８ｇ、０．３８８ｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。その後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得、これをヘキサン中の酢酸エチル（０～１０％）を用いてシリカゲルカラムによって精製した。標記化合物を定量的収率で白色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝２７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， １．２９ （ｓ， １２Ｈ）。
工程２：メチル３－アミノ－５’－クロロ－２’，４’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート
１，４－ジオキサン－水（３００：６０ｍＬ）中のメチル２－アミノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート（３６ｇ、０．１２１ｍｏｌ）、１－ブロモ－５－クロロ－２，４－ジフルオロベンゼン（２７ｇ、０．１１９ｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１１６ｇ、０．３５６ｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得、これをヘキサン中の酢酸エチル（０～８％）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。標記化合物を白色の固体として８３％の収率で単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝２９８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ７．７９－７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７０－７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７１－６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）。
工程３：メチル５－アミノ－５’－クロロ－２’，４’－ジフルオロ－２－ヨード－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート
Ｎ－ヨードスクシンアミド（３０ｇ、０．１３３ｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）中のメチル３－アミノ－５’－クロロ－２’，４’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート（３８ｇ、０．１２８ｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。混合物を３６時間撹拌し、その後、酢酸エチル（１Ｌ）を添加した。有機混合物を水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、水及びブラインで順次に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル）によって精製した。標記化合物を８７％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４２３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８－７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）。
工程４：メチル５－アセトアミド－５’－クロロ－２’，４’－ジフルオロ－２－ヨード－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート
ＡｃＯＨ（２００ｍＬ）中のメチル５－アミノ－５’－クロロ－２’，４’－ジフルオロ－２－ヨード－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート（４７ｇ、０．１１１ｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（１４．５ｇ、０．１４４ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）の添加によってクエンチして所望の最終生成物の沈殿を誘導した。この固体を濾過し、減圧下で乾燥させて標記化合物を９９％の収率でオフホワイト色の固体として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４６５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ １０．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５－７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）。
工程５：メチル５－アセトアミド－５’－クロロ－２’，４’－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート
９０℃のＨＭＰＡ（５０ｍＬ）中のメチル５－アセトアミド－５’－クロロ－２’，４’－ジフルオロ－２－ヨード－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート（１０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５．７ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＩ（４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）アセテート（４１．２ｇ、２１４．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却した後、水を添加し、続いて固体を濾過した。水性濾液を酢酸エチルで３回抽出し、組み合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下での揮発性物質の濾過及び蒸発により残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～１５％酢酸エチル）によって精製した。標記化合物を８２％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４０８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ １０．８１（ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８－７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）。
工程６：メチル５－アミノ－５’－クロロ－２’，４’－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート
メチル５－アセトアミド－２’，４’－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレートの代わりにメチル５－アセトアミド－５’－クロロ－２’，４’－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレートを用いて実施例１００、工程５と類似的に標記化合物を合成した。標記化合物を９２％の収率で白色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝３６６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：メチル３－アミノ－５’－クロロ－２’，４’－ジフルオロ－２－ヨード－６－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレート
メチル５－アミノ－２’，４’－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレートの代わりにメチル５－アミノ－５’－クロロ－２’，４’－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレートを用いて実施例１００、工程６と類似的に標記化合物を合成した。標記化合物を８６％の収率で白色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４９１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．１９（ｓ， １Ｈ）， ７．７６－７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７－７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８－７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）。
工程８：３－アミノ－５’－クロロ－２’，４’－ジフルオロ－２－ヨード－６－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸
メチル３－アミノ－２’，４’－ジフルオロ－２－ヨード－６－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレートの代わりにメチル３－アミノ－５’－クロロ－２’，４’－ジフルオロ－２－ヨード－６－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキシレートを用いて実施例１００、工程７と類似的に標記化合物を合成した。標記化合物を９９％の収率で白色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４７７．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝１３．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９（ｓ， １Ｈ）， ７．７７－７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７－７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７－７．４８ （ｍ， ２Ｈ）。
工程９：７－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－８－ヨード－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
３－アミノ－２’，４’－ジフルオロ－２－ヨード－６－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸の代わりに３－アミノ－４’－フルオロ－２－ヨード－６－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸を用いて実施例１００、工程８と類似的に標記化合物を合成した。標記化合物を５７％の収率で白色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５０２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ １１．９３ （ｓ， １Ｈ）， ９．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３－７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２－７．６８ （ｍ， １Ｈ）。
工程１１：７－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メトキシプロピル）チオ）－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－ヨード－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン及び２－メルカプトエタン－１－オールの代わりに７－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－８－ヨード－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン及び（Ｒ）－３－メルカプト－２－メトキシプロパン－１－オールを用いて実施例１００、工程９と類似的に標記化合物を合成した。標記化合物を７０％の収率で白色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４９７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１２：（３Ｒ）－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６，８（７Ｈ）－ジオン
７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（２－ヒドロキシエチル）チオ）－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの代わりに７－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メトキシプロピル）チオ）－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを用いて実施例１００、工程１０と類似的に標記化合物を５５％の収率で黄色の固体として調製した。
工程１３：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（（３Ｒ）－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオン及びオクタヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン６，６－ジオキシドの代わりに（３Ｒ）－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６，８（７Ｈ）－ジオン及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを用いて実施例１００、工程２１と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を６１％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝６６１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１４：（３Ｒ）－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－８－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（（３Ｒ）－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを用いて実施例１０２、工程４と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を黄色の油として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５６１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５３４：（３Ｒ）－８－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりに（３Ｒ）－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－８－（ピペラジン－１－イル）－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オンを用いて実施例８４と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を２７％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝６０１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０－７．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ＝１６．０， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１７ （ｄｄ， Ｊ＝１６．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄｄ， Ｊ＝１６．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１－４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４－３．８０ （ｍ， ９Ｈ）， ３．４７－３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０－３．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２２－３．１８ （ｍ， ２Ｈ）。
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｒ）－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオン及びオクタヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン６，６－ジオキシドの代わりに（３Ｒ）－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６，８（７Ｈ）－ジオン及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートを用いて実施例１００、工程２１と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を６８％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝６４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（３Ｒ）－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－８－（ピペラジン－１－イル）－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｒ）－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを用いて実施例１０２、工程４と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を７０％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５４７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５３５：（３Ｒ）－８－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりに（３Ｒ）－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－３－メトキシ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オンを用いて実施例８４と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を３２％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝６２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ － ７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄｄ， Ｊ＝１６．０， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９ （ｄｄ， Ｊ＝１６．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄｄ， Ｊ＝１６．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ － ４．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０８－４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８－３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９－３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３２ － ３．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１７ （ｓ， １Ｈ）， １．５３ － １．２７ （ｍ， ６Ｈ）。
工程１：（３Ｒ）－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－３－メトキシ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオン及びオクタヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン６，６－ジオキシドの代わりに（３Ｒ）－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６，８（７Ｈ）－ジオン及び（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジンを用いて実施例１００、工程２１と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を６３％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５７５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５３６：（Ｓ）－８－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－１０－クロロ－１１－（４－フルオロフェニル）－３－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりに（Ｓ）－１０－クロロ－１１－（４－フルオロフェニル）－３－メトキシ－８－（ピペラジン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オンを用いて実施例８４と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を２７％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５１５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９－４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０－３．７６ （ｍ， １０Ｈ）， ３．３５－３．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３２ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０－３．０６ （ｍ， １Ｈ）。
工程１：（Ｓ）－６－クロロ－７－（４－フルオロフェニル）－８－（（３－ヒドロキシ－２－メトキシプロピル）チオ）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－ヨード－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン及び２－メルカプトエタン－１－オールの代わりに６－クロロ－７－（４－フルオロフェニル）－８－ヨードキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン及び（Ｓ）－３－メルカプト－２－メトキシプロパン－１－オールを用いて実施例１００、工程９と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を７６％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４１１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｓ）－１０－クロロ－１１－（４－フルオロフェニル）－３－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６，８（７Ｈ）－ジオン
７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（２－ヒドロキシエチル）チオ）－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの代わりに（Ｓ）－６－クロロ－７－（４－フルオロフェニル）－８－（（３－ヒドロキシ－２－メトキシプロピル）チオ）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを用いて実施例１００、工程１０と類似的に標記化合物を６１％の収率で黄色の固体として調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝３９３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（１０－クロロ－１１－（４－フルオロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオン及びオクタヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン６，６－ジオキシドの代わりに（Ｓ）－１０－クロロ－１１－（４－フルオロフェニル）－３－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６，８（７Ｈ）－ジオン及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートを用いて実施例１００、工程２１と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を６６％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（Ｓ）－１０－クロロ－１１－（４－フルオロフェニル）－３－メトキシ－８－（ピペラジン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（１０－クロロ－１１－（４－フルオロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを用いて実施例１０２、工程４と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を７９％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４６１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５３７：（Ｓ）－８－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－１０－クロロ－１１－（４－フルオロフェニル）－３－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりに（Ｓ）－１０－クロロ－１１－（４－フルオロフェニル）－３－メトキシ－８－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オンを用いて実施例８４と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を３１％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５２９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ６．９２ － ６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９－４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６－４．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３３ － ３．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８８ － ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７－３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２５ － ２．８４ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９－１．２５ （ｍ， ３Ｈ）。
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（Ｓ）－１０－クロロ－１１－（４－フルオロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオン及びオクタヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン６，６－ジオキシドの代わりに（Ｓ）－１０－クロロ－１１－（４－フルオロフェニル）－３－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６，８（７Ｈ）－ジオン及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを用いて実施例１００、工程２１と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を６８％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｓ）－１０－クロロ－１１－（４－フルオロフェニル）－３－メトキシ－８－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（Ｓ）－１０－クロロ－１１－（４－フルオロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを用いて実施例１０２、工程４と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を７６％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５３８：（３Ｒ）－８－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりに（３Ｒ）－１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－８－（ピペラジン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オンを用いて実施例８４と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を３６％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９０－７．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２－４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１－３．６１ （ｍ， ８Ｈ）， ３．５３－３．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３５－３．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２０－３．０９ （ｍ， １Ｈ）。
工程１：６－クロロ－７－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メトキシプロピル）チオ）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－ヨード－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン及び２－メルカプトエタン－１－オールの代わりに６－クロロ－７－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－８－ヨードキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン及び（Ｒ）－３－メルカプト－２－メトキシプロパン－１－オールを用いて実施例１００、工程９と類似的に標記化合物を５０％の収率で黄色の固体として調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（３Ｒ）－１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６，８（７Ｈ）－ジオン
７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（２－ヒドロキシエチル）チオ）－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの代わりに６－クロロ－７－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メトキシプロピル）チオ）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを用いて実施例１００、工程１０と類似的に標記化合物を６５％の収率で黄色の固体として調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４４５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｒ）－１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオン及びオクタヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン６，６－ジオキシドの代わりに（３Ｒ）－１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６，８（７Ｈ）－ジオン及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートを用いて実施例１００、工程２１と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を７８％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝６１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（３Ｒ）－１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－８－（ピペラジン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｒ）－１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを用いて実施例１０２、工程４と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を９２％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５１３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５３９：（３Ｓ）－８－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
（３Ｓ）－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－３－メトキシ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オンを
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりに用いて実施例８４と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を３３％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝６２９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ － ７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０－４．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１５ － ３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ － ３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ － ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５（ｓ， ３Ｈ）， ３．３０－３．１２ （ｍ， ３Ｈ）， １．４３ － １．２０ （ｍ， ６Ｈ）。
工程１：７－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（（Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メトキシプロピル）チオ）－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－ヨード－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン及び２－メルカプトエタン－１－オールの代わりに７－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－８－ヨード－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン及び（Ｓ）－２－メトキシブタン－１－チオールを用いて実施例１００、工程９と類似的に標記化合物を合成した。標記化合物を４９％の収率で白色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４９７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（３Ｓ）－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６，８（７Ｈ）－ジオン
７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（２－ヒドロキシエチル）チオ）－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの代わりに７－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（（Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メトキシプロピル）チオ）－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを用いて実施例１００、工程１０と類似的に標記化合物を５３％の収率で黄色の固体として調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４７８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（３Ｓ）－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－３－メトキシ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオン及びオクタヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン６，６－ジオキシドの代わりに（（３Ｓ）－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６，８（７Ｈ）－ジオン及び（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジンを用いて実施例１００、工程２１と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を７４％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５７５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５４０：（Ｒ）－８－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－１０－クロロ－１１－（４－フルオロフェニル）－３－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
（Ｒ）－１０－クロロ－１１－（４－フルオロフェニル）－３－メトキシ－８－（ピペラジン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン標記化合物を実施例８４と類似的に調製した。標記化合物を３２％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ － ４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ － ３．６６ （ｍ， ８Ｈ）， ３．３４－３．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１０－３．０６ （ｍ， １Ｈ）。
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（１０－クロロ－１１－（４－フルオロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオン及びオクタヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン６，６－ジオキシドの代わりに（Ｒ）－１０－クロロ－１１－（４－フルオロフェニル）－３－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６，８（７Ｈ）－ジオン及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートを用いて実施例１００、工程２１と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を９０％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｒ）－１０－クロロ－１１－（４－フルオロフェニル）－３－メトキシ－８－（ピペラジン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（１０－クロロ－１１－（４－フルオロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを用いて実施例１０２、工程４と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を８８％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５４１：（３Ｒ）－８－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりに（３Ｒ）－１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－８－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オンを用いて実施例８４と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を３３％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８５－７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２－７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２－６．７８（ｍ， １Ｈ）， ６．２３－６．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７６－５．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５－４．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４８－４．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０－４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５－３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４－３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８－３．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４２－３．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２５－３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８－２．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．３１－１．１５ （ｍ， ３Ｈ）。
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（（３Ｒ）－１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオン及びオクタヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン６，６－ジオキシドの代わりに（３Ｒ）－１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６，８（７Ｈ）－ジオン及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを用いて実施例１００、工程２１と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を６５％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝６２７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（３Ｒ）－１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－８－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（（３Ｒ）－１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを用いて実施例１０２、工程４と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を９９％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５２７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５４２：（３Ｒ）－８－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりに（３Ｒ）－１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－３－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オンを用いて実施例８４と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を２２％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８４－７．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５－４．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０９－３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２－３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２－３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９－３．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３２－３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９－３．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．４６－１．２９ （ｍ， ６Ｈ）。
工程１：（３Ｒ）－１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－３－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオン及びオクタヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン６，６－ジオキシドの代わりに（３Ｒ）－１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６，８（７Ｈ）－ジオン及び（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジンを用いて実施例１００、工程２１と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を７６％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５４１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５４３：（３Ｓ）－８－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりに（３Ｓ）－１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－８－（ピペラジン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オンを用いて実施例８４と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を２２％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８７ － ７．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， ８．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， ４．０ Ｈｚ １Ｈ）， ５．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８－４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．６３ （ｍ， ９Ｈ）， ３．４８－３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ４Ｈ）， ３．２１ － ３．０９ （ｍ， １Ｈ）。
工程１：６－クロロ－７－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（（Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メトキシプロピル）チオ）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－ヨード－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン及び２－メルカプトエタン－１－オールの代わりに６－クロロ－７－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－８－ヨードキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン及び（Ｓ）－３－メルカプト－２－メトキシプロパン－１－オールを用いて実施例１００、工程９と類似的に標記化合物を６１％の収率で黄色の固体として調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４６２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（３Ｓ）－１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６，８（７Ｈ）－ジオン
７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（２－ヒドロキシエチル）チオ）－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの代わりに６－クロロ－７－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（（Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メトキシプロピル）チオ）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを用いて実施例１００、工程１０と類似的に標記化合物を５８％の収率で黄色の固体として調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４４５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオン及びオクタヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン６，６－ジオキシドの代わりに（３Ｓ）－１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６，８（７Ｈ）－ジオン及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートを用いて実施例１００、工程２１と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を８９％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝６１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（３Ｓ）－１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－８－（ピペラジン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－１０－クロロ－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを用いて実施例１０２、工程４と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を７５％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５１３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５８２：（３Ｓ）－８－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
（３Ｓ）－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－８－（ピペラジン－１－イル）－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オンを
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりに用いて実施例８４と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を１３％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝６０１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ － ７．７５（ｍ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ － ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ － ３．７４ （ｍ， ８Ｈ）， ３．５１ － ３．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２７ － ３．１８ （ｍ， ３Ｈ）。
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオン及びオクタヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン６，６－ジオキシドの代わりに（３Ｓ）－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６，８（７Ｈ）－ジオン及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートを用いて実施例１００、工程２１と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を７０％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝６４７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（３Ｓ）－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－８－（ピペラジン－１－イル）－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－（（３Ｓ）－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを用いて実施例１０２、工程４と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を９１％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５８３：（３Ｓ）－８－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
（３Ｓ）－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－８－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
を９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりに用いて実施例８４と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を４１％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝６１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８０ － ７．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８７－６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ６．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７－４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９ － ４．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ － ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ － ３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ － ３．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２７ － ３．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ４．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
工程１：（３Ｓ）－４－（（３Ｓ）－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオン及びオクタヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン６，６－ジオキシドの代わりに（３Ｓ）－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６，８（７Ｈ）－ジオン及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを用いて実施例１００、工程２１と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を６９％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝６６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（３Ｓ）－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－８－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりに（３Ｓ）－４－（（３Ｓ）－１１－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－メトキシ－６－オキソ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを用いて実施例１０２、工程４と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を９０％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５８４：（Ｒ）－８－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１１－（４－フルオロフェニル）－３－メトキシ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりに（Ｒ）－８－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１１－（４－フルオロフェニル）－３－メトキシ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オンを用いて実施例８４と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を３９％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６－７．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ － ４．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０９－４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４－３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５－３．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２８－３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１－３．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ （ｓ， ６Ｈ）。
工程１：（Ｒ）－７－（４－フルオロフェニル）－８－（（３－ヒドロキシ－２－メトキシプロピル）チオ）－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－ヨード－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン及び２－メルカプトエタン－１－オールの代わりに７－（４－フルオロフェニル）－８－ヨード－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン及び（Ｒ）－３－メルカプト－２－メトキシプロパン－１－オールを用いて実施例１００、工程９と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を９０％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｒ）－１１－（４－フルオロフェニル）－３－メトキシ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６，８（７Ｈ）－ジオン
７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（２－ヒドロキシエチル）チオ）－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの代わりに（Ｒ）－７－（４－フルオロフェニル）－８－（（３－ヒドロキシ－２－メトキシプロピル）チオ）－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを用いて実施例１００、工程１０と類似的に標記化合物を８２％の収率で黄色の固体として調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４２７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（Ｒ）－８－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１１－（４－フルオロフェニル）－３－メトキシ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオン及びオクタヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン６，６－ジオキシドの代わりに（Ｒ）－１１－（４－フルオロフェニル）－３－メトキシ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６，８（７Ｈ）－ジオン及び（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジンを用いて実施例１００、工程２１と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を７３％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５８５：（Ｓ）－８－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１１－（４－フルオロフェニル）－３－メトキシ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
９－クロロ－１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－７－（３，３－ジオキシド－３－チア－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５－オンの代わりに（Ｓ）－８－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１１－（４－フルオロフェニル）－３－メトキシ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オンを用いて実施例８４と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を４７％の収率で白色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６－７．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ － ４．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０９－４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４ － ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３ － ３．３２ （ ｍ， ５Ｈ）， ３．２８－３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２－３．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ （ｍ， ６Ｈ）。
工程１：（Ｓ）－７－（４－フルオロフェニル）－８－（（３－ヒドロキシ－２－メトキシプロピル）チオ）－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－ヨード－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン及び２－メルカプトエタン－１－オールの代わりに（Ｓ）－８－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１１－（４－フルオロフェニル）－３－メトキシ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン及び（Ｓ）－３－メルカプト－２－メトキシプロパン－１－オールを用いて実施例１００、工程９と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を９０％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｓ）－１１－（４－フルオロフェニル）－３－メトキシ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６，８（７Ｈ）－ジオン
７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（２－ヒドロキシエチル）チオ）－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの代わりに（Ｓ）－７－（４－フルオロフェニル）－８－（（３－ヒドロキシ－２－メトキシプロピル）チオ）－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを用いて実施例１００、工程１０と類似的に標記化合物を７２％の収率で黄色の固体として調製した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４２７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：（Ｓ）－８－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１１－（４－フルオロフェニル）－３－メトキシ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオン及びオクタヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン６，６－ジオキシドの代わりに（Ｓ）－１１－（４－フルオロフェニル）－３－メトキシ－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６，８（７Ｈ）－ジオン及び（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジンを用いて実施例１００、工程２１と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を５３％の収率で黄色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５８６：（３Ｒ）－８－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（ジメチルアミノ）－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オン
（３Ｓ）－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）－８－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）－１０－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－６－オンの代わりに（１２Ｒ）－８－（２，４－ジフルオロフェニル）－１２－（ジメチルアミノ）－４－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１０－チア－１，３－ジアザトリシクロ［７．４．１．０５，１４］テトラデカ－３，５（１４），６，８－テトラエン－２－オンを用いて実施例４５４と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を３５％の収率で白色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝６０８．２
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）： δ ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １０．８， ８．４， ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ － ４．５７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０ － ４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９ － ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ － ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３ － ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ － ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ － ２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。
工程１：（２Ｓ）－１－ベンジルオキシ－３－トリチルスルファニル－プロパン－２－オール
（２Ｒ）－２－（ベンジルオキシメチル）オキシランの代わりに（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシメチル）オキシランを用いて実施例４５４、工程１と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を９５％の収率で無色の油として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．３８ － ７．１９ （ｍ， ２０Ｈ）， ５．０４ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｑ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３１．３， ９．８， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３３ － ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）。
工程２：［（１Ｓ）－１－（ベンジルオキシメチル）－２－トリチルスルファニル－エチル］メタンスルホネート
（２Ｒ）－２－（ベンジルオキシメチル）オキシランの代わりに（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシメチル）オキシランを用いて実施例４５４、工程２と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を５２％の収率で無色の油として単離した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４５ － ７．４２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３４ － ７．２４ （ｍ， １５Ｈ）， ４．５２ － ４．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｑｄ， Ｊ ＝ ６．４， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５ － ３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６４ （ｑｄ， Ｊ ＝ １３．４， ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）。
工程３：（２Ｒ）－１－ベンジルオキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－トリチルスルファニル－プロパン－２－アミン
（Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）－３－（トリチルチオ）プロパン－２－イルメタンスルホネートの代わりに［（１Ｓ）－１－（ベンジルオキシメチル）－２－トリチルスルファニル－エチル］メタンスルホネートを用いて実施例４５４、工程３と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を９％の収率で淡黄色の油として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４６８．２
工程４：（２Ｒ）－３－ベンジルオキシ－２－（ジメチルアミノ）プロパン－１－チオール
（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－３－（トリチルチオ）プロパン－２－アミンの代わりに（２Ｒ）－１－ベンジルオキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－トリチルスルファニル－プロパン－２－アミンを用いて実施例４５４、工程４と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物をさらなる精製をせずに次の工程において直ちに使用した。
工程５：８－［（２Ｒ）－３－ベンジルオキシ－２－（ジメチルアミノ）プロピル］スルファニル－７－（２，４－ジフルオロフェニル）－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－キナゾリン－２，４－ジオン
（２Ｒ）－３－ベンジルオキシ－２－（ジメチルアミノ）プロパン－１－チオールの代わりに（２Ｒ）－３－ベンジルオキシ－２－（ジメチルアミノ）プロパン－１－チオールを用いて実施例４５４、工程５と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を７１％の収率で黄色の半固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５６６．１
工程６：７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－［（２Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－３－ヒドロキシ－プロピル］スルファニル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－キナゾリン－２，４－ジオン
－７８℃（１ｍＬ）に事前冷却されたジクロロメタン（１ｍＬ）中の８－［（２Ｒ）－３－ベンジルオキシ－２－（ジメチルアミノ）プロピル］スルファニル－７－（２，４－ジフルオロフェニル）－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－キナゾリン－２，４－ジオン（４５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、０．１６ｍＬの三臭化ホウ素（ジクロロメタン中に１Ｍ）を滴下して添加した。反応物を－７８℃で１時間撹拌し、その後、メタノール（３ｍＬ）及びひとすくいの亜硫酸ナトリウム粉末の添加によってクエンチした。反応物を室温で１０分間撹拌し、５ｍＬの追加のメタノールで希釈した。固体を濾過によって分離し、濾液を減圧下で濃縮して標記化合物を得、これをさらなる精製をせずに次の工程において使用した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４７６．１
工程７：（１２Ｒ）－８－（２，４－ジフルオロフェニル）－１２－（ジメチルアミノ）－７－（トリフルオロメチル）－１０－チア－１，３－ジアザトリシクロ［７．４．１．０５，１４］テトラデカ－５（１４），６，８－トリエン－２，４－ジオン
７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－（（（Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－（メチル（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）プロピル）チオ）－６－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの代わりに７－（２，４－ジフルオロフェニル）－８－［（２Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－３－ヒドロキシ－プロピル］スルファニル－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－キナゾリン－２，４－ジオンを用いて実施例４５４、工程７と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を８２％の収率で白色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝４５８．２
工程８：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｒ）－４－［（１２Ｒ）－８－（２，４－ジフルオロフェニル）－１２－（ジメチルアミノ）－２－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－１０－チア－１，３－ジアザトリシクロ［７．４．１．０５，１４］テトラデカ－３，５，７，９（１４）－テトラエン－４－イル］－２，６－ジメチル－ピペラジン－１－カルボキシレート
１０－（２，４－ジフルオロフェニル）－９－（トリフルオロメチル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－［１，４］チアジノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－５，７（６Ｈ）－ジオン及びオクタヒドロチエノ［３，４－ｂ］ピラジン６，６－ジオキシドの代わりに（１２Ｒ）－８－（２，４－ジフルオロフェニル）－１２－（ジメチルアミノ）－７－（トリフルオロメチル）－１０－チア－１，３－ジアザトリシクロ［７．４．１．０５，１４］テトラデカ－５（１４），６，８－トリエン－２，４－ジオン及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートを用いて実施例１００、工程２１と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を３１％の収率で黄褐色の固体として単離した。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝６５４．２
工程９：（１２Ｒ）－８－（２，４－ジフルオロフェニル）－１２－（ジメチルアミノ）－４－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１０－チア－１，３－ジアザトリシクロ［７．４．１．０５，１４］テトラデカ－３，５（１４），６，８－テトラエン－２－オン
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（１０－クロロ－１１－（２，４－ジフルオロフェニル）－６－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，６Ｈ－［１，４］チアゼピノ［２，３，４－ｉｊ］キナゾリン－８－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，６Ｒ）－４－［（１２Ｒ）－８－（２，４－ジフルオロフェニル）－１２－（ジメチルアミノ）－２－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－１０－チア－１，３－ジアザトリシクロ［７．４．１．０５，１４］テトラデカ－３，５，７，９（１４）－テトラエン－４－イル］－２，６－ジメチル－ピペラジン－１－カルボキシレートを用いて実施例１０２、工程４と類似的に標記化合物を調製した。標記化合物を９９％の収率で茶色の固体として単離した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）＝５５４．２。
様々な化合物についての選抜ＣＡＦデータ（アッセイについては以下の実施例７を参照されたい）が以下に一覧にされている：
実施形態では、以下のさらなる化合物が提供される：
上の化合物は、キラル中心及び潜在的軸非対称、すなわち、アトロプ異性体を保有することが当業者によって理解される。化合物の各々は、ジアステレオマーの混合物としてまたは任意のジアステレオマー的に純粋な形態で提供され得る。
ＬＬ．実施例７ ＣＡＦアッセイ
この実施例は、上の表１～４に示される化合物とＫＲＡＳとの間の共有結合性付加物形成（ＣＡＦ）を評価するためのプロトコルを提供する。
ｉｎ ｖｉｔｒｏ共有結合性付加物形成アッセイ：ＫＲＡＳ ４Ｂ Ｇ１２Ｃタンパク質のＣｙｓ１２と表１～４の化合物の一部との間の共有結合性付加物形成（ＣＡＦ）反応を液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣ－ＭＳ）を使用してｉｎ ｖｉｔｒｏで測定した。
Ｇ１２Ｃ変異を含有する組換えヒトＫＲＡＳ ４Ｂタンパク質を化合物スクリーニング実験において使用した。このタンパク質は、Ｎ末端６－ヒスチジンタグと、それに続くタバコエッチウイルス（ＴＥＶ）タグと、それに続いてネイティブＫＲＡＳ ４Ｂ配列の残基１～１６９を含む合計で１８８アミノ酸を含有していた。タンパク質の正確な質量は、質量分析によって決定された場合に２１，３１０Ｄａであった。完全なアミノ酸配列が以下に示されている：
ＭＡＨＨＨＨＨＨＡＧ ＧＡＥＮＬＹＦＱＳＭ ＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡ ＣＧＶＧＫＳＡＬＴＩ ＱＬＩＱＮＨＦＶＤＥ ＹＤＰＴＩＥＤＳＹＲ ＫＱＶＶＩＤＧＥＴＣ ＬＬＤＩＬＤＴＡＧＱ ＥＥＹＳＡＭＲＤＱＹ ＭＲＴＧＥＧＦＬＣＶ ＦＡＩＮＮＴＫＳＦＥ ＤＩＨＨＹＲＥＱＩＫ ＲＶＫＤＳＥＤＶＰＭ ＶＬＶＧＮＫＣＤＬＰ ＳＲＴＶＤＴＫＱＡＱ ＤＬＡＲＳＹＧＩＰＦ ＩＥＴＳＡＫＴＲＱＧ ＶＤＤＡＦＹＴＬＶＲ ＥＩＲＫＨＫＥＫ （配列番号：４）
代替的なスクリーンでは、アッセイは、１７０アミノ酸、１９，３３６Ｄａの質量、及びアミノ酸配列ＳＭＴＥＹＫＬＶＶＶＧＡ ＣＧＶＧＫＳＡＬＴＩ ＱＬＩＱＮＨＦＶＤＥ ＹＤＰＴＩＥＤＳＹＲ ＫＱＶＶＩＤＧＥＴＣ ＬＬＤＩＬＤＴＡＧＱ ＥＥＹＳＡＭＲＤＱＹ ＭＲＴＧＥＧＦＬＣＶ ＦＡＩＮＮＴＫＳＦＥ ＤＩＨＨＹＲＥＱＩＫ ＲＶＫＤＳＥＤＶＰＭ ＶＬＶＧＮＫＣＤＬＰ ＳＲＴＶＤＴＫＱＡＱ ＤＬＡＲＳＹＧＩＰＦ ＩＥＴＳＡＫＴＲＱＧ ＶＤＤＡＦＹＴＬＶＲ ＥＩＲＫＨＫＥＫ（配列番号５）を有するＫＲＡＳ ４ｂ Ｇ１２Ｃタンパク質を使用して行われ得る。
組換えタンパク質をＥ．ｃｏｌｉ ＢＬ２１細胞において発現させ、Ｎｉ－ＮＴＡカラムを介してアフィニティークロマトグラフィーを使用して精製した。タンパク質ストックを＞９５％のＧＤＰにヌクレオチド交換し、４ｍｇ／ｍＬに濃縮し、－８０℃で保存緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ）中で保存した。純粋なＫＲＡＳ ４Ｂ Ｇ１２Ｃタンパク質をトリス緩衝生理食塩水ｐＨ７．４中で５μＭの濃度まで希釈した。化合物をＤＭＳＯに溶解し、希釈されたタンパク質に添加して１０μＭ濃度とした。反応における総ＤＭＳＯ濃度は、４％であった。反応物をピペッティングによって混合し、２２℃で１時間インキュベートした。反応のアリコートを経時的に取得し、０．１％ギ酸に２：１で希釈した。タンパク質サンプルのインタクト質量をＱＥｘａｃｔｉｖｅ＋質量分析計（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用してＬＣ－ＭＳによって測定した。５００ｎｇの総タンパク質の量をＣ８逆相カラムに注入し、３０％～９０％アセトニトリル／０．１％ギ酸の７分のグラジエントで溶出させ、質量分析計によってインタクト質量について分析した。同定された付加物は、予期された質量の１ダルトン以内であることが確認され、遊離：付加物のタンパク質の相対比を使用して、化合物が結合したタンパク質の百分率を定量した。ＣＡＦ反応を±５％の典型的なばらつきを伴って二連で実行した。

Claims (252)

  1. 式（ＸＸＩ）の化合物
    （式中、
    Ｘは、Ｓ（Ｏ）ｐであり、ｐは、０～２の整数であり；
    ｊは、０～２の整数であり；
    Ｚ１及びＺ２は、独立して、ＣＲ６またはＮであり、但し、Ｚ１またはＺ２のうちの少なくとも１つは、ＣＲ６であり、Ｒ６は、Ｌ１に結合されており；
    Ｌ１は、少なくとも１つの窒素原子を含む連結基であり；
    Ｅは、求電子性部位であり、Ｅは、前記少なくとも１つの窒素原子を介してＬ１に結合されており；
    各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、及びアリールチオからなる群から独立して選択される任意の置換であり、但し、
    少なくとも１つのＲ１は、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、またはヘテロアリールであり、これらのいずれかは、任意に置換されており；
    ｎは、１～３の整数であり；
    Ｒ２は、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、及びオキソからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；または２つのＲ２は、それらが結合した炭素原子と一緒にスピロ環または複素環を形成し、
    ｍは、０～６の整数であり；
    Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアキル、シアノ、ハロ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルからなる群から選択され、Ｌ１に結合されている）。
  2. Ｘは、Ｓである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘは、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２である、請求項１に記載の化合物。
  4. ｊは、１である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. ｍは、０である、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. ｍは、１である、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｚ１は、ＣＲ６であり、Ｒ６は、Ｌ１に結合されている、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｚ２は、Ｎである、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｌ１は、
    （式中、ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるアルキル基から選択され、これらのいずれかは、１つ以上のフッ素原子、－ＣＨ２（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＦ２、シアノ、プロパルギル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｖで任意に置換されており、Ｖは、メチル、ＯＨ、ＮＨＲｉ（式中、Ｒｉは、水素またはアルキルである）、及びシアノメチルから選択され；または任意の２つのＲ７は、組み合わさって縮合環、スピロまたは架橋二環を形成し得、任意の１つの縮合環または架橋原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＮＲｊであり、Ｒｊは、Ｈ、メチルまたはトリフルオロメチルである）
    である、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｅは、任意の置換Ｒを有するアクリルイル基：
    （式中、Ｒは、フッ素、メチル、及び－ＣＨ２ＮＲａＲｂからなる群から選択され、Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素またはアルキルから選択され；またはＲａ及びＲｂは、組み合わさってＣ２－Ｃ６窒素含有複素環を形成する）
    である、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. 式（ＸＸＩＩａ）の化合物：
    （式中、
    Ｘは、Ｓ（Ｏ）ｐであり、ｐは、０～２の整数であり；
    ｊは、０～２の整数であり；
    Ｌ１は、少なくとも１つの窒素原子を含む連結基であり；
    Ｅは、求電子性部位であり、Ｅは、前記少なくとも１つの窒素原子を介してＬ１に結合されており；
    各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
    ｎは、０～２の整数であり；
    Ｒ２は、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
    ｍは、０～６の整数であり；
    Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されている）。
  12. Ｘは、Ｓである、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｘは、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２である、請求項１１に記載の化合物。
  14. ｊは、１である、請求項１１～１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. ｍは、０である、請求項１１～１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. ｍは、１である、請求項１１～１４のいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ｌ１は、
    （式中、ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるアルキル基から選択され、これらのいずれかは、１つ以上のフッ素原子、－ＣＨ２（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＦ２、シアノ、プロパルギル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｖで任意に置換されており、Ｖは、メチル、ＯＨ、ＮＨＲｉ（式中、Ｒｉは、水素またはアルキルである）、及びシアノメチルから選択され；または任意の２つのＲ７は、組み合わさって縮合環、スピロまたは架橋二環を形成し得、任意の１つの縮合環または架橋原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＮＲｊであり、Ｒｊは、Ｈ、メチルまたはトリフルオロメチルである）
    である、請求項１１～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  18. Ｅは、任意の置換Ｒを有するアクリルイル基：
    （式中、Ｒは、フッ素、メチル、及び－ＣＨ２ＮＲａＲｂからなる群から選択され、Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素またはアルキルから選択され；またはＲａ及びＲｂは、組み合わさってＣ２－Ｃ６窒素含有複素環を形成する）
    である、請求項１１～１７のいずれか１項に記載の化合物。
  19. Ａｒは、軸非対称を生成する、請求項１１～１８のいずれか１項に記載の化合物。
  20. 前記化合物は、単一の回転異性体である、請求項１９に記載の化合物。
  21. Ａｒは、
    （式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されている）
    である、請求項１１～２０のいずれか１項に記載の化合物。
  22. 式（ＸＸＩＩＩ）の化合物：
    （式中、
    Ｘは、Ｓ（Ｏ）ｐであり、ｐは、０～２の整数であり；
    Ｌ１は、少なくとも１つの窒素原子を含む連結基であり；
    Ｅは、求電子性部位であり、Ｅは、前記少なくとも１つの窒素原子を介してＬ１に結合されており；
    各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
    ｎは、０～２の整数であり；
    Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されている）。
  23. Ｘは、Ｓである、請求項２２に記載の化合物。
  24. Ｘは、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２である、請求項２２に記載の化合物。
  25. Ｌ１は、
    （式中、ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるアルキル基から選択され、これらのいずれかは、１つ以上のフッ素原子、－ＣＨ２（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＦ２、シアノ、プロパルギル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｖで任意に置換されており、Ｖは、メチル、ＯＨ、ＮＨＲｉ（式中、Ｒｉは、水素またはアルキルである）、及びシアノメチルから選択され；または任意の２つのＲ７は、組み合わさって縮合環、スピロまたは架橋二環を形成し得、任意の１つの縮合環または架橋原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＮＲｊであり、Ｒｊは、Ｈ、メチルまたはトリフルオロメチルである）
    である、請求項２２～２４のいずれか１項に記載の化合物。
  26. Ｅは、任意の置換Ｒを有するアクリルイル基：
    （式中、Ｒは、フッ素、メチル、及び－ＣＨ２ＮＲａＲｂからなる群から選択され、Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素またはアルキルから選択され；またはＲａ及びＲｂは、組み合わさってＣ２－Ｃ６窒素含有複素環を形成する）
    である、請求項２２～２５のいずれか１項に記載の化合物。
  27. 任意の置換は、一フッ素化を含む、請求項２６に記載の化合物。
  28. Ａｒは、軸非対称を生成する、請求項２２～２７のいずれか１項に記載の化合物。
  29. 前記化合物は、単一の回転異性体である、請求項２８に記載の化合物。
  30. Ａｒは、
    （式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されている）
    である、請求項２２～２９のいずれか１項に記載の化合物。
  31. 式（ＸＸＩＶ）の化合物：
    （式中、
    Ｌ１は、少なくとも１つの窒素原子を含む連結基であり；
    Ｅは、求電子性部位であり、Ｅは、前記少なくとも１つの窒素原子を介してＬ１に結合されており；
    各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
    ｎは、０～２の整数であり；
    Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されている）。
  32. Ｌ１は、
    （式中、ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるアルキル基から選択され、これらのいずれかは、１つ以上のフッ素原子、－ＣＨ２（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＦ２、シアノ、プロパルギル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｖで任意に置換されており、Ｖは、メチル、ＯＨ、ＮＨＲｉ（式中、Ｒｉは、水素またはアルキルである）、及びシアノメチルから選択され；または任意の２つのＲ７は、組み合わさって縮合環、スピロまたは架橋二環を形成し得、任意の１つの縮合環または架橋原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＮＲｊであり、Ｒｊは、Ｈ、メチルまたはトリフルオロメチルである）
    である、請求項３１に記載の化合物。
  33. Ｅは、任意の置換Ｒを有するアクリルイル基：
    （式中、Ｒは、フッ素、メチル、及び－ＣＨ２ＮＲａＲｂからなる群から選択され、Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素またはアルキルから選択され；またはＲａ及びＲｂは、組み合わさってＣ２－Ｃ６窒素含有複素環を形成する）
    である、請求項３１～３２のいずれか１項に記載の化合物。
  34. 任意の置換Ｒは、一フッ素化である、請求項３３に記載の化合物。
  35. Ａｒは、軸非対称を生成する、請求項３１～３４のいずれか１項に記載の化合物。
  36. 前記化合物は、単一の回転異性体である、請求項３５に記載の化合物。
  37. Ａｒは、
    （式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されている）
    である、請求項３１～３６のいずれか１項に記載の化合物。
  38. 式（ＸＸＶ）の化合物：
    （式中、
    Ｌ１は、少なくとも１つの窒素原子を含む連結基であり；
    Ｅは、求電子性部位であり、Ｅは、前記少なくとも１つの窒素原子を介してＬ１に結合されており；
    各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
    ｎは、０～２の整数であり；
    ｃは、０～４の整数であり；
    Ａは、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ－アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、アルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
    Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されている）。
  39. Ｌ１は、
    （式中、ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるアルキル基から選択され、これらのいずれかは、１つ以上のフッ素原子、－ＣＨ２（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＦ２、シアノ、プロパルギル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｖで任意に置換されており、Ｖは、メチル、ＯＨ、ＮＨＲｉ（式中、Ｒｉは、水素またはアルキルである）、及びシアノメチルから選択され；または任意の２つのＲ７は、組み合わさって縮合環、スピロまたは架橋二環を形成し得、任意の１つの縮合環または架橋原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＮＲｊであり、Ｒｊは、Ｈ、メチルまたはトリフルオロメチルである）
    である、請求項３８に記載の化合物。
  40. Ｅは、任意の置換Ｒを有するアクリルイル基：
    （式中、Ｒは、フッ素、メチル、及び－ＣＨ２ＮＲａＲｂからなる群から選択され、Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素またはアルキルから選択され；またはＲａ及びＲｂは、組み合わさってＣ２－Ｃ６窒素含有複素環を形成する）
    である、請求項３８～３９のいずれか１項に記載の化合物。
  41. 任意の置換は、一フッ素化を含む、請求項４０に記載の化合物。
  42. Ａｒは、軸非対称を生成する、請求項３８～４１のいずれか１項に記載の化合物。
  43. 前記化合物は、単一の回転異性体である、請求項４２に記載の化合物。
  44. Ａｒは、
    （式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されている）
    である、請求項３８～３７のいずれか１項に記載の化合物。
  45. 式（ＸＸＶＩ）の化合物：
    （式中、
    Ｘは、Ｓ（Ｏ）ｐであり、ｐは、０～２の整数であり；
    ｊは、０～２の整数であり；
    Ｌ１は、少なくとも１つの窒素原子を含む連結基であり；
    各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
    ｎは、０～２の整数であり；
    Ｒ２は、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
    ｍは、０～６の整数であり；
    Ｒ８は、フッ素、メチル、及び－ＣＨ２ＮＲａＲｂからなる群から選択され、Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素またはアルキルから選択され；またはＲａ及びＲｂは、組み合わさってＣ２－Ｃ６窒素含有複素環を形成し；
    Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されている）。
  46. Ｘは、Ｓである、請求項４５に記載の化合物。
  47. Ｘは、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２である、請求項４５に記載の化合物。
  48. ｊは、１である、請求項４５～４７のいずれか１項に記載の化合物。
  49. ｍは、０である、請求項４５～４８のいずれか１項に記載の化合物。
  50. ｍは、１である、請求項４５～４９のいずれか１項に記載の化合物。
  51. Ｌ１は、
    （式中、ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるアルキル基から選択され、これらのいずれかは、１つ以上のフッ素原子、－ＣＨ２（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＦ２、シアノ、プロパルギル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｖで任意に置換されており、Ｖは、メチル、ＯＨ、ＮＨＲｉ（式中、Ｒｉは、水素またはアルキルである）、及びシアノメチルから選択され；または任意の２つのＲ７は、組み合わさって縮合環、スピロまたは架橋二環を形成し得、任意の１つの縮合環または架橋原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＮＲｊであり、Ｒｊは、Ｈ、メチルまたはトリフルオロメチルである）
    である、請求項４５～５０のいずれか１項に記載の化合物。
  52. Ａｒは、軸非対称を生成する、請求項４５～５１のいずれか１項に記載の化合物。
  53. 前記化合物は、単一の回転異性体である、請求項５２に記載の化合物。
  54. Ａｒは、
    （式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されている）
    である、請求項４５～５３のいずれか１項に記載の化合物。
  55. 式（ＸＸＶＩＩ）の化合物：
    （式中、
    Ｌ１は、少なくとも１つの窒素原子を含む連結基であり；
    各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
    ｎは、０～２の整数であり；
    Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されている）。
  56. Ｌ１は、
    （式中、ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるアルキル基から選択され、これらのいずれかは、１つ以上のフッ素原子、－ＣＨ２（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＦ２、シアノ、プロパルギル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｖで任意に置換されており、Ｖは、メチル、ＯＨ、ＮＨＲｉ（式中、Ｒｉは、水素またはアルキルである）、及びシアノメチルから選択され；または任意の２つのＲ７は、組み合わさって縮合環、スピロまたは架橋二環を形成し得、任意の１つの縮合環または架橋原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＮＲｊであり、Ｒｊは、Ｈ、メチルまたはトリフルオロメチルである）
    である、請求項５５に記載の化合物。
  57. Ａｒは、軸非対称を生成する、請求項５５～５６のいずれか１項に記載の化合物。
  58. 前記化合物は、単一の回転異性体である、請求項５７に記載の化合物。
  59. Ａｒは、
    （式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されている）
    である、請求項５５～５８のいずれか１項に記載の化合物。
  60. 式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物：
    （式中、
    Ｌ１は、少なくとも１つの窒素原子を含む連結基であり；
    各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
    ｎは、０～２の整数であり；
    ｃは、０～４の整数であり；
    Ａは、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ－アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、アルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
    Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されている）。
  61. Ｌ１は、
    （式中、ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるアルキル基から選択され、これらのいずれかは、１つ以上のフッ素原子、－ＣＨ２（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＦ２、シアノ、プロパルギル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｖで任意に置換されており、Ｖは、メチル、ＯＨ、ＮＨＲｉ（式中、Ｒｉは、水素またはアルキルである）、及びシアノメチルから選択され；または任意の２つのＲ７は、組み合わさって縮合環、スピロまたは架橋二環を形成し得、任意の１つの縮合環または架橋原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＮＲｊであり、Ｒｊは、Ｈ、メチルまたはトリフルオロメチルである）
    である、請求項６０に記載の化合物。
  62. Ａｒは、軸非対称を生成する、請求項６０～６１のいずれか１項に記載の化合物。
  63. 前記化合物は、単一の回転異性体である、請求項６２に記載の化合物。
  64. Ａｒは、
    （式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されている）
    である、請求項６０～６３のいずれか１項に記載の化合物。
  65. 式（ＸＸＩＸ）の化合物：
    （式中、
    Ｘは、Ｓ（Ｏ）ｐであり、ｐは、０～２の整数であり；
    ｊは、０～２の整数であり；
    Ｇは、Ｎ、ＣＨ、及び
    からなる群から選択され；
    Ｇ１及びＧ２は、独立して、（ＣＨ２）ｑであり、ｑは、１または２であり；
    各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
    Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されており；
    ｎは、０～２の整数であり；
    Ｒ２は、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
    ｍは、０～６の整数であり；
    ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるアルキル基から選択され、これらのいずれかは、１つ以上のフッ素原子、－ＣＨ２（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＦ２、シアノ、プロパルギル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｖで任意に置換されており、Ｖは、メチル、ＯＨ、ＮＨＲｉ（式中、Ｒｉは、水素またはアルキルである）、及びシアノメチルから選択され；または任意の２つのＲ７は、組み合わさって縮合環、スピロまたは架橋二環を形成し得、任意の１つの縮合環または架橋原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＮＲｊであり、Ｒｊは、Ｈ、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
    Ｇに連結されたアクリルイル部位は、任意に置換されている）。
  66. Ｘは、Ｓである、請求項６５に記載の化合物。
  67. Ｘは、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２である、請求項６５に記載の化合物。
  68. ｊは、１である、請求項６５～６７のいずれか１項に記載の化合物。
  69. ｍは、０である、請求項６５～６８のいずれか１項に記載の化合物。
  70. ｍは、１である、請求項６５～６８のいずれか１項に記載の化合物。
  71. Ａｒは、軸非対称を生成する、請求項６５～７０のいずれか１項に記載の化合物。
  72. 前記化合物は、単一の回転異性体である、請求項７１に記載の化合物。
  73. Ａｒは、
    （式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されている）
    である、請求項６５～７２のいずれか１項に記載の化合物。
  74. 式（ＸＸＸ）の化合物：
    （式中、
    Ｇは、Ｎ、ＣＨ、及び
    からなる群から選択され；
    Ｇ１及びＧ２は、独立して、（ＣＨ２）ｑであり、ｑは、１または２であり；
    各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
    Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されており；
    ｎは、０～２の整数であり；
    Ｒ２は、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
    ｍは、０～４の整数であり；
    ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるアルキル基から選択され、これらのいずれかは、１つ以上のフッ素原子、－ＣＨ２（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＦ２、シアノ、プロパルギル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｖで任意に置換されており、Ｖは、メチル、ＯＨ、ＮＨＲｉ（式中、Ｒｉは、水素またはアルキルである）、及びシアノメチルから選択され；または任意の２つのＲ７は、組み合わさって縮合環、スピロまたは架橋二環を形成し得、任意の１つの縮合環または架橋原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＮＲｊであり、Ｒｊは、Ｈ、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
    Ｇに連結されたアクリルイル部位は、任意に置換されている）。
  75. ｍは、０である、請求項７４に記載の化合物。
  76. ｍは、１である、請求項７４のいずれか１項に記載の化合物。
  77. Ａｒは、軸非対称を生成する、請求項７４～７６のいずれか１項に記載の化合物。
  78. 前記化合物は、単一の回転異性体である、請求項７７に記載の化合物。
  79. Ａｒは、
    （式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されている）
    である、請求項７４～７８のいずれか１項に記載の化合物。
  80. 式（ＸＸＸＩ）の化合物：
    （式中、
    Ｇは、Ｎ、ＣＨ、及び
    からなる群から選択され；
    Ｇ１及びＧ２は、独立して、（ＣＨ２）ｑであり、ｑは、１または２であり；
    各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
    ｎは、０～２の整数であり；
    Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されており；
    ｃは、０～４の整数であり；
    Ａは、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ－アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、アルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
    ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるアルキル基から選択され、これらのいずれかは、１つ以上のフッ素原子、－ＣＨ２（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＦ２、シアノ、プロパルギル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｖで任意に置換されており、Ｖは、メチル、ＯＨ、ＮＨＲｉ（式中、Ｒｉは、水素またはアルキルである）、及びシアノメチルから選択され；または任意の２つのＲ７は、組み合わさって縮合環、スピロまたは架橋二環を形成し得、任意の１つの縮合環または架橋原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＮＲｊであり、Ｒｊは、Ｈ、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
    Ｇに連結されたアクリルイル部位は、任意に置換されている）。
  81. Ａｒは、軸非対称を生成する、請求項８０に記載の化合物。
  82. 前記化合物は、単一の回転異性体である、請求項８１に記載の化合物。
  83. Ａｒは、
    （式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されている）
    である、請求項８０～８２のいずれか１項に記載の化合物。
  84. 式（ＸＸＸＩＩ）の化合物：
    （式中、
    Ｇは、Ｎ、ＣＨ、及び
    からなる群から選択され；
    Ｇ１及びＧ２は、独立して、（ＣＨ２）ｑであり、ｑは、１または２であり；
    各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
    ｎは、０～２の整数であり；
    Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されており；
    ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるアルキル基から選択され、これらのいずれかは、１つ以上のフッ素原子、－ＣＨ２（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＦ２、シアノ、プロパルギル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｖで任意に置換されており、Ｖは、メチル、ＯＨ、ＮＨＲｉ（式中、Ｒｉは、水素またはアルキルである）、及びシアノメチルから選択され；または任意の２つのＲ７は、組み合わさって縮合環、スピロまたは架橋二環を形成し得、任意の１つの縮合環または架橋原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＮＲｊであり、Ｒｊは、Ｈ、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
    Ｇに連結されたアクリルイル部位は、任意に置換されている）。
  85. Ａｒは、軸非対称を生成する、請求項８４に記載の化合物。
  86. 前記化合物は、単一の回転異性体である、請求項８５に記載の化合物。
  87. Ａｒは、
    （式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されている）
    である、請求項８４～８６のいずれか１項に記載の化合物。
  88. 式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物：
    （式中、
    各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
    ｎは、０～２の整数であり；
    Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されており；
    ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるアルキル基から選択され、これらのいずれかは、１つ以上のフッ素原子、－ＣＨ２（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＦ２、シアノ、プロパルギル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｖで任意に置換されており、Ｖは、メチル、ＯＨ、ＮＨＲｉ（式中、Ｒｉは、水素またはアルキルである）、及びシアノメチルから選択され；または任意の２つのＲ７は、組み合わさって縮合環、スピロまたは架橋二環を形成し得、任意の１つの縮合環または架橋原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＮＲｊであり、Ｒｊは、Ｈ、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
    Ｎに連結されたアクリルイル部位は、任意に置換されている）。
  89. Ａｒは、軸非対称を生成する、請求項８８に記載の化合物。
  90. 前記化合物は、単一の回転異性体である、請求項８９に記載の化合物。
  91. Ａｒは、
    （式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されている）
    である、請求項８８～９０のいずれか１項に記載の化合物。
  92. 式（ＸＸＸＩＶ）の化合物：
    （式中、
    各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
    ｎは、０～２の整数であり；
    Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されており；
    ｃは、０～４の整数であり；
    Ａは、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ－アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、アルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
    ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるアルキル基から選択され、これらのいずれかは、１つ以上のフッ素原子、－ＣＨ２（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＦ２、シアノ、プロパルギル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｖで任意に置換されており、Ｖは、メチル、ＯＨ、ＮＨＲｉ（式中、Ｒｉは、水素またはアルキルである）、及びシアノメチルから選択され；または任意の２つのＲ７は、組み合わさって縮合環、スピロまたは架橋二環を形成し得、任意の１つの縮合環または架橋原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＮＲｊであり、Ｒｊは、Ｈ、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
    Ｎに連結されたアクリルイル部位は、任意に置換されている）。
  93. Ａｒは、軸非対称を生成する、請求項９２に記載の化合物。
  94. 前記化合物は、単一の回転異性体である、請求項９３に記載の化合物。
  95. Ａｒは、
    （式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されている）
    である、請求項９２～９４のいずれか１項に記載の化合物。
  96. 式（ＸＸＸＶ）の化合物：
    （式中、
    各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
    ｎは、０～２の整数であり；
    Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されており；
    ｃは、０～４の整数であり；
    Ａは、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ－アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、アルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
    Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、及びＲ７Ｄは、独立して、水素、アルキル、及びシアノアルキルから選択され；または任意の２つのＲ７Ａ－Ｄは、組み合わさって縮合環または架橋二環を形成し得、任意の１つの縮合環または架橋原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、またはＳＯ２であり、
    Ｎに連結されたアクリルイル部位は、任意に置換されている）。
  97. Ａｒは、軸非対称を生成する、請求項９６に記載の化合物。
  98. 前記化合物は、単一の回転異性体である、請求項９７に記載の化合物。
  99. Ａｒは、
    （式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されている）
    である、請求項９６～９８のいずれか１項に記載の化合物。
  100. Ｒ７Ｂは、メチルである、請求項９６～９９のいずれか１項に記載の化合物。
  101. 前記Ｒ７Ｂメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である、請求項１００に記載の化合物。
  102. 前記Ｒ７Ｂメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である、請求項１０１に記載の化合物。
  103. Ｒ７Ｃは、メチルである、請求項９６～１０２のいずれか１項に記載の化合物。
  104. 前記Ｒ７Ｃメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である、請求項１０３に記載の化合物。
  105. 前記Ｒ７Ｃメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である、請求項１０３に記載の化合物。
  106. Ｒ７Ｄは、水素である、請求項９６～１０５のいずれか１項に記載の化合物。
  107. Ｒ７Ａは、シアノメチルである、請求項９６～１０６のいずれか１項に記載の化合物。
  108. 前記シアノメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である、請求項１０７に記載の化合物。
  109. 前記シアノメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である、請求項１０７に記載の化合物。
  110. 式（ＸＸＸＶＩ）の化合物：
    （式中、
    各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
    ｎは、０～２の整数であり；
    Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されており；
    Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、及びＲ７Ｄは、独立して、水素、アルキル、及びシアノアルキルから選択され；または任意の２つのＲ７Ａ－Ｄは、組み合わさって縮合環または架橋二環を形成し得、任意の１つの縮合環または架橋原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、またはＳＯ２であり；
    Ｎに連結されたアクリルイル部位は、任意に置換されている）。
  111. Ａｒは、軸非対称を生成する、請求項１１０に記載の化合物。
  112. 前記化合物は、単一の回転異性体である、請求項１１１に記載の化合物。
  113. Ａｒは、
    （式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されている）
    である、請求項１１０～１１２のいずれか１項に記載の化合物。
  114. Ｒ７Ｂは、メチルである、請求項１１０～１１３のいずれか１項に記載の化合物。
  115. 前記Ｒ７Ｂメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である、請求項１１４に記載の化合物。
  116. 前記Ｒ７Ｂメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である、請求項１１４に記載の化合物。
  117. Ｒ７Ｃは、メチルである、請求項１１０～１１６のいずれか１項に記載の化合物。
  118. 前記Ｒ７Ｃメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である、請求項１１７に記載の化合物。
  119. 前記Ｒ７Ｃメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である、請求項１１７に記載の化合物。
  120. Ｒ７Ｄは、水素である、請求項１１０～１１９のいずれか１項に記載の化合物。
  121. Ｒ７Ａは、シアノメチルである、請求項１１０～１２０のいずれか１項に記載の化合物。
  122. 前記シアノメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である、請求項１２１に記載の化合物。
  123. 前記シアノメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である、請求項１２１に記載の化合物。
  124. 式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物：
    （式中、
    Ｅは、求電子性部位であり；
    Ｇは、Ｎ、ＣＨ、及び
    からなる群から選択され；
    Ｇ１及びＧ２は、独立して、（ＣＨ２）ｑであり、ｑは、１または２であり；
    各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
    ｎは、０～２の整数であり；
    Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、及びＲ７Ｄは、独立して、水素、アルキル、及びシアノアルキルから選択され；または任意の２つのＲ７Ａ－Ｄは、組み合わさって縮合環または架橋二環を形成し得、任意の１つの縮合環または架橋原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、またはＳＯ２であり；
    Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されており；
    Ｒ１４及びＲ１５は、水素、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ－アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノアルキル、アルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており、但し、Ｒ１４またはＲ１５のうちの１つは、水素であり；
    Ｅは、任意に置換されている）。
  125. 軸非対称を有する、請求項１２４に記載の化合物。
  126. 前記化合物は、単一の回転異性体である、請求項１２４または１２５に記載の化合物。
  127. Ｒ７Ｂは、メチルである、請求項１２４～１２６のいずれか１項に記載の化合物。
  128. 前記Ｒ７Ｂメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である、請求項１２７に記載の化合物。
  129. 前記Ｒ７Ｂメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である、請求項１２７に記載の化合物。
  130. Ｒ７Ｃは、メチルである、請求項１２４～１２９のいずれか１項に記載の化合物。
  131. 前記Ｒ７Ｃメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である、請求項１３０に記載の化合物。
  132. 前記Ｒ７Ｃメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である、請求項１３０に記載の化合物。
  133. Ｒ７Ｄは、水素である、請求項１２４～１３２のいずれか１項に記載の化合物。
  134. Ｒ７Ａは、シアノメチルである、請求項１２４～１３３のいずれか１項に記載の化合物。
  135. 前記シアノメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である、請求項１３４に記載の化合物。
  136. 前記シアノメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である、請求項１３４に記載の化合物。
  137. 前記化合物は、式（ＸＸＸＶＩＩａ）の単一の回転異性体：
    である、請求項１２４～１３６のいずれか１項に記載の化合物。
  138. 前記化合物は、式（ＸＸＸＶＩＩｂ）の単一の回転異性体：
    である、請求項１２４～１３６のいずれか１項に記載の化合物。
  139. 式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物：
    （式中、
    各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
    ｎは、０～２の整数であり；
    Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、及びＲ７Ｄは、独立して、水素、アルキル、及びシアノアルキルから選択され；または任意の２つのＲ７Ａ－Ｄは、組み合わさって縮合環または架橋二環を形成し得、任意の１つの縮合環または架橋原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、またはＳＯ２であり；
    Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されており、
    Ｎに連結されたアクリルイル部位は、任意に置換されている）。
  140. 軸非対称を有する、請求項１３９に記載の化合物。
  141. 前記化合物は、単一の回転異性体である、請求項１３９または１４０に記載の化合物。
  142. Ｒ７Ｂは、メチルである、請求項１３９～１４１のいずれか１項に記載の化合物。
  143. 前記Ｒ７Ｂメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である、請求項１４２に記載の化合物。
  144. 前記Ｒ７Ｂメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である、請求項１４２に記載の化合物。
  145. Ｒ７Ｃは、メチルである、請求項１３９～１４４のいずれか１項に記載の化合物。
  146. 前記Ｒ７Ｃメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である、請求項１４５に記載の化合物。
  147. 前記Ｒ７Ｃメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である、請求項１４５に記載の化合物。
  148. Ｒ７Ｄは、水素である、請求項１３９～１４７のいずれか１項に記載の化合物。
  149. Ｒ７Ａは、シアノメチルである、請求項１３９～１４８のいずれか１項に記載の化合物。
  150. 前記シアノメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である、請求項１４９に記載の化合物。
  151. 前記シアノメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である、請求項１４９に記載の化合物。
  152. 式（ＸＸＸＩＸ）の化合物：
    （式中、＊は、立体中心であり；
    各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
    ｎは、０～２の整数であり；
    Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、及びＲ７Ｄは、独立して、水素、アルキル、及びシアノアルキルから選択され；または任意の２つのＲ７Ａ－Ｄは、組み合わさって縮合環または架橋二環を形成し得、任意の１つの縮合環または架橋原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、またはＳＯ２であり；
    Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されており、
    ｃは、０～４の整数であり；
    Ａは、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ－アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、アルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
    Ｎに連結されたアクリルイル部位は、任意に置換されている）。
  153. 軸非対称を有する、請求項１５２に記載の化合物。
  154. 前記化合物は、単一の回転異性体である、請求項１５２または１５３に記載の化合物。
  155. Ｒ７Ｂは、メチルである、請求項１５２～１５４のいずれか１項に記載の化合物。
  156. 前記Ｒ７Ｂメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である、請求項１５５に記載の化合物。
  157. 前記Ｒ７Ｂメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である、請求項１５５に記載の化合物。
  158. Ｒ７Ｃは、メチルである、請求項１５２～１５７のいずれか１項に記載の化合物。
  159. 前記Ｒ７Ｃメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である、請求項１５８に記載の化合物。
  160. 前記Ｒ７Ｃメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である、請求項１５８に記載の化合物。
  161. Ｒ７Ｄは、水素である、請求項１５２～１６０のいずれか１項に記載の化合物。
  162. Ｒ７Ａは、シアノメチルである、請求項１５２～１６１のいずれか１項に記載の化合物。
  163. 前記シアノメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である、請求項１６２に記載の化合物。
  164. 前記シアノメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である、請求項１６２に記載の化合物。
  165. 式（ＸＬ）の化合物：
    （式中、
    Ｘは、Ｓ（Ｏ）ｐであり、ｐは、０～２の整数であり；
    ｊは、０～２の整数であり；
    Ｌ１は、少なくとも１つの窒素原子を含む連結基であり；
    各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
    ｎは、０～２の整数であり；
    Ｒ２は、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
    ｍは、０～６の整数であり；
    Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアキル、シアノ、ハロ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され；
    Ｒ８は、フッ素、メチル、及び－ＣＨ２ＮＲａＲｂからなる群から選択され、Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素またはアルキルから選択され；またはＲａ及びＲｂは、組み合わさってＣ２－Ｃ６窒素含有複素環を形成し；
    Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されている）。
  166. Ｘは、Ｓである、請求項１６５に記載の化合物。
  167. Ｘは、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２である、請求項１６５に記載の化合物。
  168. ｊは、１である、請求項１６５～１６７のいずれか１項に記載の化合物。
  169. ｍは、０である、請求項１６５～１６８のいずれか１項に記載の化合物。
  170. ｍは、１である、請求項１６５～１６８のいずれか１項に記載の化合物。
  171. Ｌ１は、
    （式中、ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるアルキル基から選択され、これらのいずれかは、１つ以上のフッ素原子、－ＣＨ２（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＦ２、、シアノ、プロパルギル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｖで任意に置換されており、Ｖは、メチル、ＯＨ、ＮＨＲｉ（式中、Ｒｉは、水素またはアルキルである）、及びシアノメチルから選択され；または任意の２つのＲ７は、組み合わさって縮合環、スピロまたは架橋二環を形成し得、任意の１つの縮合環または架橋原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＮＲｊであり、Ｒｊは、Ｈ、メチルまたはトリフルオロメチルである）
    である、請求項１６５～１７０のいずれか１項に記載の化合物。
  172. Ａｒは、軸非対称を生成する、請求項１６５～１７１のいずれか１項に記載の化合物。
  173. 前記化合物は、単一の回転異性体である、請求項１７２に記載の化合物。
  174. Ａｒは、
    （式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されている）
    である、請求項１６５～１７３のいずれか１項に記載の化合物。
  175. 式ＸＬＩ：
    （式中、
    Ｙは、水素；Ｎ連結ヘテロ芳香族環；フッ素、ＣＯ－ＮＲ’Ｒ’’、またはスピロ連結オキセタンで任意に置換されたＮ連結アゼチジニル；ＯＲａ；及びＺ３ＲｂＲｃからなる群から選択され；
    Ｒ’及びＲ’’は、独立して、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり；
    Ｚ３は、ＣＨ、ＣＯＨ、またはＮであり；
    ｍは、１～５の整数であり；
    Ｒａは、水素、メチル、エチルトリフルオロメチル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
    Ｒｂ及びＲｃは、独立して、アルキル、１つ以上のフッ素置換を有するアルキル、シクロアルキル、オキセタニル、及びＮ－メチルプロリニルから選択され；またはＲｂ及びＲｃは、組み合わさって環式構造Ａ１を形成し：
    ｑは、１～４の整数であり；Ｍは、結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｎ－エチル、Ｎ－オキセタニル、及びＮ－シクロプロピルから選択され、各アルキレン、アルキルまたはシクロアルキル基の各Ｃ－Ｈは、独立して、フッ素原子で任意に置換されており；
    各Ｒｓは、独立して、フッ素、オキソ、アルコキシ、またはＣＯ－ＮＲ’Ｒ’’であり、または任意の２つのＲｓは、組み合わさって１～３個の炭素原子架橋を形成し、前記１～３個の炭素原子架橋は、１つ以上のフッ素原子で任意に置換されており；
    各Ｒ’及びＲ’’は、独立して、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり；
    ｊは、０～２の整数であり；
    Ｚ１及びＺ２は、独立して、ＣＲ６またはＮであり、但し、Ｚ１またはＺ２のうちの少なくとも１つは、ＣＲ６であり、Ｒ６は、Ｌ１に結合されており；
    Ｌ１は、少なくとも１つの窒素原子を含む連結基であり；
    Ｅは、求電子性部位であり、Ｅは、前記少なくとも１つの窒素原子を介してＬ１に結合されており；
    各Ｒ１は、独立して、アシル、アルキル、カルボキサミド、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアリールチオからなる群から選択され、但し、少なくとも１つのＲ１は、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、またはヘテロアリールであり、これらのいずれかは、任意に置換されており；
    ｎは、１～３の整数であり；
    ｍは、０～６の整数であり；
    Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びシクロアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
    Ｒ６は、水素、アルキル、ハロアキル、シアノ、ハロ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、トリフルオロメチルからなる群から選択され、Ｌ１に結合されている）
    によって与えられる、請求項１６５に記載の化合物、及びその薬学的に許容可能な塩。
  176. 式ＸＬＩＩ
    （式中、
    Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＣＲ３Ｒ４、ＮＲ５、またはＣ（Ｏ）であり、ｐは、０～２の整数であり；
    ｊは、０～２の整数であり；
    Ｂは、１～３個の炭素原子を含む架橋基であり、任意の１つの炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、またはＮ－アルキルによって任意に置き換えられており；
    Ｅは、求電子性部位であり；
    各Ｒ１は、独立して、アシル、アルキル、カルボキサミド、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアリールチオからなる群から選択され、但し、
    少なくとも１つのＲ１は、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、またはヘテロアリールであり、これらのいずれかは、任意に置換されており；
    ｎは、１～３の整数であり；
    Ｒ２は、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、アミド、アミドアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
    ｍは、０～６の整数であり；
    Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、及びシクロアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されている）
    を有する、請求項１７３に記載の化合物、及びその薬学的に許容可能な塩。
  177. 式（ＸＬＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
    （式中、
    Ｘは、ＯまたはＳであり；
    Ｌ１は、少なくとも１つの窒素原子を含む連結基であり；
    Ｅは、求電子性部位であり、Ｅは、前記少なくとも１つの窒素原子を介してＬ１に結合されており；
    各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
    Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、またはヘテロアリールからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；
    ｎは、１～２の整数であり；
    各Ｒ２は、独立して、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、－ＣＨＲ’Ｒ’’、－ＯＲ’、－ＳＲ’、及び－ＮＲ’，Ｒ’’からなる群から選択され；各Ｒ’またはＲ’’は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、シクロアルコキシ、シアノ、シアノアルキル、アミド、アミドアルキル、Ｎ－アルキルアミド、Ｎ－アルキルアミドアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミド、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミドアルキル、アミノ、アミノアルキル、Ｎ－アルキルアミノ、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ、及びＮ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；または任意の２つのＲ’及びＲ’’は、組み合わさって、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を任意に含む３～７員環を形成し；または任意の２つのＲ２は、組み合わさって、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０～２個のヘテロ原子を含むスピロ環を形成し；
    ｍは、０～６の整数である）。
  178. ｍは、０～２である、請求項１７７に記載の化合物。
  179. ｍは、１または２である、請求項１７７に記載の化合物。
  180. Ｌ１は、
    （式中、ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、及びシアノメチルから選択され、または任意の２つのＲ７は、組み合わさって、Ｓ、ＳＯ２、ＯまたはＮから選択される架橋またはスピロ環におけるヘテロ原子を任意に含む架橋またはスピロ環構造を形成し、前記架橋またはスピロ環構造は、オキソで任意に置換されている）
    である、請求項１７７～１７９のいずれか１項に記載の化合物。
  181. Ｅは、任意の置換Ｒを有するアクリルイル基：
    （式中、Ｒは、フッ素、メチル、及び－ＣＨ２ＮＲａＲｂからなる群から選択され、Ｒａ及びＲｂは、独立して、水素またはアルキルから選択され；またはＲａ及びＲｂは、組み合わさってＣ２－Ｃ６窒素含有複素環を形成する）
    である、請求項１７７～１８０のいずれか１項に記載の化合物。
  182. Ｘは、Ｓである、請求項１７７～１８１のいずれか１項に記載の化合物。
  183. Ａｒは、１つ以上のアルキル、シクロアルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルまたはシアノで任意に置換されたフェニルである、請求項１７７～１８２のいずれか１項に記載の化合物。
  184. 式（ＸＬＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
    （式中、
    Ｌ１は、少なくとも１つの窒素原子を含む連結基であり；
    各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロプロピル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、アルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり、
    ｎは、１または２であり；
    各Ｒ２は、独立して、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、－ＣＨＲ’Ｒ’’、－ＯＲ’、－ＳＲ’、及び－ＮＲ’，Ｒ’’からなる群から選択され；各Ｒ’またはＲ’’は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、シクロアルコキシ、シアノ、シアノアルキル、アミド、アミドアルキル、Ｎ－アルキルアミド、Ｎ－アルキルアミドアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミド、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミドアルキル、アミノ、アミノアルキル、Ｎ－アルキルアミノ、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ、及びＮ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；または任意の２つのＲ’及びＲ’’は、組み合わさって、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を任意に含む３～７員環を形成し；または任意の２つのＲ２は、組み合わさって、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０～２個のヘテロ原子を含むスピロ環を形成し；
    ｍは、１または２であり；
    Ａｒは、１つ以上のアルキル、シクロアルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルまたはシアノで任意に置換されたフェニル基である）。
  185. Ｌ１は、
    （式中、ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、及びシアノメチルから選択され、または任意の２つのＲ７は、組み合わさって、Ｓ、ＳＯ２、ＯまたはＮから選択される架橋またはスピロ環におけるヘテロ原子を任意に含む架橋またはスピロ環構造を形成し、前記架橋またはスピロ環構造は、オキソで任意に置換されている）
    である、請求項１８４に記載の化合物。
  186. ｎは、１であり、Ｒ１は、Ａｒに対してオルトである、請求項１８５に記載の化合物。
  187. Ｒ１は、クロロまたはトリフルオロメチルである、請求項１８６に記載の化合物。
  188. Ａｒは、１～３個のフッ素置換を含むフェニル環である、請求項１８５～１８７のいずれか１項に記載の化合物。
  189. 式（ＸＬＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
    （式中、
    Ｌ１は、少なくとも１つの窒素原子を含む連結基であり；
    各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロプロピル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、アルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり、
    ｎは、１または２であり；
    Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、独立して、水素、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、－ＣＨＲ’Ｒ’’、－ＯＲ’、－ＳＲ’、及び－ＮＲ’，Ｒ’’からなる群から選択され；各Ｒ’またはＲ’’は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、シクロアルコキシ、シアノ、シアノアルキル、アミド、アミドアルキル、Ｎ－アルキルアミド、Ｎ－アルキルアミドアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミド、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミドアルキル、アミノ、アミノアルキル、Ｎ－アルキルアミノ、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており；またはＲ’及びＲ’’は、組み合わさって、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を任意に含む３～７員環を形成し、またはＲ２ａ及びＲ２ｂは、組み合わさって、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０～２個のヘテロ原子を含むスピロ環を形成し；
    Ａｒは、１つ以上のアルキル、シクロアルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルまたはシアノで任意に置換されたフェニルである）。
  190. Ｌ１は、
    （式中、ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、及びシアノメチルから選択され、または任意の２つのＲ７は、組み合わさって、Ｓ、ＳＯ２、ＯまたはＮから選択される架橋またはスピロ環におけるヘテロ原子を任意に含む架橋またはスピロ環構造を形成し、前記架橋またはスピロ環構造は、オキソで任意に置換されている）
    である、請求項１８９に記載の化合物。
  191. ｎは、１であり、Ｒ１は、Ａｒに対してオルトである、請求項１８９～１９０のいずれか１項に記載の化合物。
  192. Ｒ１は、クロロまたはトリフルオロメチルである、請求項５３９に記載の化合物。
  193. Ａｒは、１～３個のフッ素置換を含むフェニル環である、請求項１８９～１９２のいずれか１項に記載の化合物。
  194. Ｒ２ａは、水素であり、Ｒ２ｂは、水素ではない、請求項１８９～１９３のいずれか１項に記載の化合物。
  195. Ｒ２ａは、水素であり、Ｒ２ｂは、水素ではない、請求項１８９～１９３のいずれか１項に記載の化合物。
  196. Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、組み合わさってスピロ環式炭素環または複素環を形成する、請求項１８９～１９３のいずれか１項に記載の化合物。
  197. 式ＸＬＶａまたはＸＬＶｂの構造：
    を有する、請求項１８９～１９５のいずれか１項に記載の化合物。
  198. 式ＸＬＶｃまたはＸＬＶｄの構造：
    を有する、請求項１８９～１９５のいずれか１項に記載の化合物。
  199. 式ＸＬＶｅまたはＸＬＶｆの構造：
    を有する、請求項１８９～１９５のいずれか１項に記載の化合物。
  200. 式ＸＬＶｇまたはＸＬＶｈの構造：
    を有する、請求項１８９～１９５のいずれか１項に記載の化合物。
  201. から選択される化合物。
  202. 表５～７から選択される化合物。
  203. 表８から選択される化合物。
  204. 請求項１～２０３のいずれか１項に記載の化合物を含む薬学的組成物。
  205. Ｇ１２Ｃ変異体Ｋ－Ｒａｓを調節する方法であって、前記Ｇ１２Ｃ変異体Ｋ－Ｒａｓを請求項１～２０３のいずれかに記載の化合物と接触させることを含む、前記方法。
  206. Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異を含むがんを有する対象を処置する方法であって、請求項１～２０３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  207. Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異を含むがんの処置のための薬品の製造における請求項１～２０３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  208. 前記化合物は、
    ではない、請求項１～２０３のいずれか１項に記載の化合物。
  209. 式（ＸＬＶＩ）の化合物：

    （式中、
    Ｘは、Ｓ（Ｏ）ｐであり、ｐは、０～２の整数であり；
    ｊは、０～２の整数であり；
    Ｇは、Ｎ、ＣＨ、及び
    からなる群から選択され；
    Ｇ１及びＧ２は、独立して、（ＣＨ２）ｑであり、ｑは、１または２であり；
    各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
    Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されており；
    ｎは、０～２の整数であり；
    Ｒ２は、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており、ｊが１である場合、前記ヘテロシクリルアルキルは、

    から選択され；
    ｍは、０～６の整数であり；
    ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるアルキル基から選択され、これらのいずれかは、１つ以上のフッ素原子、－ＣＨ２（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＦ２、プロパルギル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｖで任意に置換されており、Ｖは、メチル、ＯＨ、ＮＨＲｉから選択され、Ｒｉは、水素またはアルキルであり；または任意の２つのＲ７は、組み合わさって、縮合環、スピロまたは架橋二環を形成し得、任意の１つの縮合環または架橋原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＮＲｊであり、Ｒｊは、Ｈ、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
    Ｇに連結されたアクリルイル部位は、任意に置換されている）。
  210. Ｘは、Ｓである、請求項２０８に記載の化合物。
  211. Ｘは、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２である、請求項２０８に記載の化合物。
  212. ｊは、１である、請求項２０８～２１１のいずれか１項に記載の化合物。
  213. ｍは、０である、請求項２０８～２１２のいずれか１項に記載の化合物。
  214. ｍは、１である、請求項２０８～２１１のいずれか１項に記載の化合物。
  215. Ａｒは、軸非対称を生成する、請求項２０８～２１４のいずれか１項に記載の化合物。
  216. 前記化合物は、単一の回転異性体である、請求項２１５に記載の化合物。
  217. Ａｒは、
    （式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されている）
    である、請求項２０８～２１６のいずれか１項に記載の化合物。
  218. 式（ＸＬＶＩＩ）の化合物：
    （式中、
    Ｇは、Ｎ、ＣＨ、及び

    からなる群から選択され；
    Ｇ１及びＧ２は、独立して、（ＣＨ２）ｑであり、ｑは、１または２であり；
    各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
    Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されており；
    ｎは、０～２の整数であり；
    Ｒ２は、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており、ヘテロシクリルアルキルは、
    から選択され；
    ｍは、０～４の整数であり；
    ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるアルキル基から選択され、これらのいずれかは、１つ以上のフッ素原子、－ＣＨ２（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＦ２、プロパルギル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｖで任意に置換されており、Ｖは、メチル、ＯＨ、ＮＨＲｉから選択され、Ｒｉは、水素またはアルキルであり；または任意の２つのＲ７は、組み合わさって、縮合環、スピロまたは架橋二環を形成し得、任意の１つの縮合環または架橋原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＮＲｊであり、Ｒｊは、Ｈ、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
    Ｇに連結されたアクリルイル部位は、任意に置換されている）。
  219. ｍは、０である、請求項２１８に記載の化合物。
  220. ｍは、１である、請求項２１８に記載の化合物。
  221. Ａｒは、軸非対称を生成する、請求項２１８～２２０のいずれか１項に記載の化合物。
  222. 前記化合物は、単一の回転異性体である、請求項２２１に記載の化合物。
  223. Ａｒは、
    （式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されている）
    である、請求項２１８～２２２のいずれか１項に記載の化合物。
  224. 式（ＸＬＶＩＩＩ）の化合物：
    （式中、
    Ｇは、Ｎ、ＣＨ、及び
    からなる群から選択され；
    Ｇ１及びＧ２は、独立して、（ＣＨ２）ｑであり、ｑは、１または２であり；
    各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
    ｎは、０～２の整数であり；
    Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されており；
    ｃは、０～４の整数であり；
    Ａは、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ－アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、アルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており、ヘテロシクリルアルキルは、
    から選択され；
    ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるアルキル基から選択され、これらのいずれかは、１つ以上のフッ素原子、－ＣＨ２（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＦ２、シアノ、プロパルギル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｖで任意に置換されており、Ｖは、メチル、ＯＨ、ＮＨＲｉから選択され、Ｒｉは、水素またはアルキルであり；または任意の２つのＲ７は、組み合わさって、縮合環、スピロまたは架橋二環を形成し得、任意の１つの縮合環または架橋原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＮＲｊであり、Ｒｊは、Ｈ、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
    Ｇに連結されたアクリルイル部位は、任意に置換されている）。
  225. Ａｒは、軸非対称を生成する、請求項２２４に記載の化合物。
  226. 前記化合物は、単一の回転異性体である、請求項２２５に記載の化合物。
  227. Ａｒは、
    （式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されている）
    である、請求項２２４～２２６のいずれか１項に記載の化合物。
  228. 式（ＸＸＸＩＸ）の化合物：
    （式中、
    各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
    ｎは、０～２の整数であり；
    Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されており；
    ｃは、０～４の整数であり；
    Ａは、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ－アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、アルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており、ヘテロシクリルアルキルは、
    から選択され；
    ｋは、０～４の整数であり；各Ｒ７は、独立して、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるアルキル基から選択され、これらのいずれかは、１つ以上のフッ素原子、－ＣＨ２（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＦ２、シアノ、プロパルギル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｖで任意に置換されており、Ｖは、メチル、ＯＨ、ＮＨＲｉから選択され、Ｒｉは、水素またはアルキルであり；または任意の２つのＲ７は、組み合わさって、縮合環、スピロまたは架橋二環を形成し得、任意の１つの縮合環または架橋原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＮＲｊであり、Ｒｊは、Ｈ、メチルまたはトリフルオロメチルであり；
    Ｎに連結されたアクリルイル部位は、任意に置換されている）。
  229. Ａｒは、軸非対称を生成する、請求項２２８に記載の化合物。
  230. 前記化合物は、単一の回転異性体である、請求項２２９に記載の化合物。
  231. Ａｒは、
    （式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されている）
    である、請求項２２８～２３０のいずれか１項に記載の化合物。
  232. 式（Ｌ）の化合物：
    （式中、
    各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
    ｎは、０～２の整数であり；
    Ａｒは、アリール、Ｎ－アリールアミノ、Ｎ－アリール－Ｎ－アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールアミノ、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ－アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオであり、これらのいずれかは、任意に置換されており；
    ｃは、０～４の整数であり；
    Ａは、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ－アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、アルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており、ヘテロシクリルアルキルは、
    から選択され；
    Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、及びＲ７Ｄは、独立して、水素、及びアルキルから選択され；または任意の２つのＲ７Ａ－Ｄは、組み合わさって縮合環または架橋二環を形成し得、任意の１つの縮合環または架橋原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、またはＳＯ２であり、
    Ｎに連結されたアクリルイル部位は、任意に置換されている）。
  233. Ａｒは、軸非対称を生成する、請求項２３２に記載の化合物。
  234. 前記化合物は、単一の回転異性体である、請求項２３３に記載の化合物。
  235. Ａｒは、
    （式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されている）
    である、請求項２３２～２３４のいずれか１項に記載の化合物。
  236. Ｒ７Ｂは、メチルである、請求項２３２～２３５のいずれか１項に記載の化合物。
  237. 前記Ｒ７Ｂメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である、請求項２３６に記載の化合物。
  238. 前記Ｒ７Ｂメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である、請求項２３６に記載の化合物。
  239. Ｒ７Ｃは、メチルである、請求項２３２～２３７のいずれか１項に記載の化合物。
  240. 前記Ｒ７Ｃメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である、請求項２３８に記載の化合物。
  241. 前記Ｒ７Ｃメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である、請求項２３８に記載の化合物。
  242. Ｒ７Ｄは、水素である、請求項２３１～２４１のいずれか１項に記載の化合物。
  243. 式（ＬＩ）の化合物：
    （式中、
    Ｅは、求電子性部位であり；
    Ｇは、Ｎ、ＣＨ、及び
    からなる群から選択され；
    Ｇ１及びＧ２は、独立して、（ＣＨ２）ｑであり、ｑは、１または２であり；
    各Ｒ１は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、及びアルコキシからなる群から独立して選択される任意の置換であり；
    ｎは、０～２の整数であり；
    Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、及びＲ７Ｄは、独立して、水素、及びアルキルから選択され；または任意の２つのＲ７Ａ－Ｄは、組み合わさって縮合環または架橋二環を形成し得、任意の１つの縮合環または架橋原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、またはＳＯ２であり、
    Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキルからなる群から選択され、任意の２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、一緒に組み合わさって、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を任意に含む芳香族環であるさらなる縮合環を形成し、前記さらなる縮合環は、任意に置換されており；
    Ｒ１４及びＲ１５は、水素、ヒドロキシル、アミノ、Ｎ－アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｎ－アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノアルキル、アルキルアミドアルキル、アリールアミドアルキル、アルキルスルホンアミドアルキル、アリールスルホンアミドアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、これらのいずれかは、任意に置換されており、但し、Ｒ１４またはＲ１５のうちの１つは、水素であり、ヘテロシクリルアルキルは、
    から選択され；
    Ｅは、任意に置換されている）。
  244. 軸非対称を有する、請求項２４３に記載の化合物。
  245. 前記化合物は、単一の回転異性体である、請求項２４３または２４４に記載の化合物。
  246. Ｒ７Ｂは、メチルである、請求項２４３～２４５のいずれか１項に記載の化合物。
  247. 前記Ｒ７Ｂメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である、請求項２４６に記載の化合物。
  248. 前記Ｒ７Ｂメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である、請求項２４６に記載の化合物。
  249. Ｒ７Ｃは、メチルである、請求項２４３～２４８のいずれか１項に記載の化合物。
  250. 前記Ｒ７Ｃメチル基によって生成される立体中心は、Ｒ－構成である、請求項２４９に記載の化合物。
  251. 前記Ｒ７Ｃメチル基によって生成される立体中心は、Ｓ－構成である、請求項２４９に記載の化合物。
  252. Ｒ７Ｄは、水素である、請求項２４３～２５１のいずれか１項に記載の化合物。
JP2023542838A 2020-09-23 2021-09-22 三環式ピリドン及びピリミドン Pending JP2023544450A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063082221P 2020-09-23 2020-09-23
US63/082,221 2020-09-23
US202063259894P 2020-12-18 2020-12-18
US63/259,894 2020-12-18
PCT/US2021/051601 WO2022066805A1 (en) 2020-09-23 2021-09-22 Tricyclic pyridones and pyrimidones

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2023544450A true JP2023544450A (ja) 2023-10-23

Family

ID=80845809

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023542838A Pending JP2023544450A (ja) 2020-09-23 2021-09-22 三環式ピリドン及びピリミドン

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20220119409A1 (ja)
EP (1) EP4217071A1 (ja)
JP (1) JP2023544450A (ja)
KR (1) KR20230094198A (ja)
AU (1) AU2021347232A1 (ja)
CA (1) CA3196277A1 (ja)
IL (1) IL301524A (ja)
MX (1) MX2023003338A (ja)
WO (1) WO2022066805A1 (ja)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112023022819A2 (pt) 2021-05-05 2024-01-16 Revolution Medicines Inc Compostos, composição farmacêutica, conjugados e métodos para tratar câncer em um sujeito, para tratar um distúrbio e para inibir uma proteína ras em uma célula
CR20230558A (es) 2021-05-05 2024-01-24 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras para el tratamiento del cáncer
WO2022265974A1 (en) * 2021-06-16 2022-12-22 Erasca, Inc. Aminoheterocycle-substituted tricyclic kras inhibitors
WO2022266167A1 (en) * 2021-06-16 2022-12-22 Erasca, Inc. Amide and urea-containing tricyclic kras inhibitors
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
TW202340214A (zh) 2021-12-17 2023-10-16 美商健臻公司 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023212549A1 (en) * 2022-04-26 2023-11-02 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
TW202400609A (zh) * 2022-04-26 2024-01-01 美商伊瑞斯卡公司 三環吡啶酮及嘧啶酮
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024102421A2 (en) 2022-11-09 2024-05-16 Revolution Medicines, Inc. Compounds, complexes, and methods for their preparation and of their use

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CU22545A1 (es) 1994-11-18 1999-03-31 Centro Inmunologia Molecular Obtención de un anticuerpo quimérico y humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico para uso diagnóstico y terapéutico
US4943533A (en) 1984-03-01 1990-07-24 The Regents Of The University Of California Hybrid cell lines that produce monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
JP2975679B2 (ja) 1989-09-08 1999-11-10 ザ・ジョーンズ・ホプキンス・ユニバーシティ ヒト神経膠腫のｅｇｆ受容体遺伝子の構造変化
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
US5654307A (en) 1994-01-25 1997-08-05 Warner-Lambert Company Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
WO1996003397A1 (en) 1994-07-21 1996-02-08 Akzo Nobel N.V. Cyclic ketone peroxide formulations
US5804396A (en) 1994-10-12 1998-09-08 Sugen, Inc. Assay for agents active in proliferative disorders
JP3088018B2 (ja) 1995-03-30 2000-09-18 ファイザー・インコーポレーテッド キナゾリン誘導体
GB9508565D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
EP0831880A4 (en) 1995-06-07 2004-12-01 Imclone Systems Inc ANTIBODIES AND FRAGMENTS OF ANTIBODIES INHIBITING TUMOR GROWTH
CZ1598A3 (cs) 1995-07-06 1998-04-15 Novartis Ag Pyrrolopyrimidiny a způsoby jejich přípravy
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
CN100503580C (zh) 1996-04-12 2009-06-24 沃尼尔·朗伯公司 酪氨酸激酶的不可逆抑制剂
DK0912559T3 (da) 1996-07-13 2003-03-10 Glaxo Group Ltd Kondenserede heterocykliske forbindelser som proteintyrosinkinaseinhibitorer
ID18494A (id) 1996-10-02 1998-04-16 Novartis Ag Turunan pirazola leburan dan proses pembuatannya
US6002008A (en) 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
US6235883B1 (en) 1997-05-05 2001-05-22 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
ES2201484T3 (es) 1997-05-06 2004-03-16 Wyeth Holdings Corporation Utilizacion de compuestos de quinazolina para el tratamiento de la enfermedad de la poliquistosis renal.
ZA986729B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
ZA986732B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
TW436485B (en) 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
BR9814116A (pt) 1997-11-06 2000-10-03 American Cyanamid Co Uso de derivados de quinazolina como inibidores de cinase de tirosina para tratamento de pólipo colÈnico
ATE229008T1 (de) 1998-11-19 2002-12-15 Warner Lambert Co N- 4-(3-chloro-4-fluoro-phenylamino)-7-(3- morfolin-4-yl-propoxy)-chinazolin-6-yl -akrylamid,ein irreversibler tyrosin-kinasen hemmer
EP1326860A1 (en) 2000-10-13 2003-07-16 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
WO2013014448A1 (en) 2011-07-27 2013-01-31 Astrazeneca Ab 2 - (2, 4, 5 - substituted -anilino) pyrimidine derivatives as egfr modulators useful for treating cancer
ES2824576T3 (es) 2015-06-19 2021-05-12 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir la actividad de SHP2
US10975080B2 (en) 2015-06-19 2021-04-13 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of SHP2
KR102457146B1 (ko) 2016-06-14 2022-10-19 노파르티스 아게 Shp2의 활성을 억제하기 위한 화합물 및 조성물
WO2018057884A1 (en) 2016-09-22 2018-03-29 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
TW201819386A (zh) 2016-10-24 2018-06-01 美商傳達治療有限公司 Shp2磷酸酶抑制劑及其使用方法
BR112019014527A2 (pt) 2017-01-23 2020-02-27 Revolution Medicines, Inc. Compostos de piridina como inibidores de shp2 alostéricos
US11591336B2 (en) 2017-05-26 2023-02-28 D. E. Shaw Research, Llc Substituted pyrazolo[3,4-b]pyrazines as SHP2 phosphatase inhibitors
MX2020002608A (es) 2017-09-07 2020-09-18 Revolution Medicines Inc Composiciones que comprenden inhibidores de shp2 y metodos para tratar el cáncer.
KR20200078495A (ko) 2017-09-26 2020-07-01 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 암 치료를 위한 조성물 및 방법
EP3687997A1 (en) 2017-09-29 2020-08-05 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as shp2 phosphatase inhibitors
EP3755699A1 (en) 2018-02-21 2020-12-30 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
TW202003471A (zh) 2018-03-21 2020-01-16 美商傳達治療有限公司 Shp2磷酸酶抑制劑及其使用方法
EP3768680A1 (en) 2018-03-21 2021-01-27 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
AU2019344897B2 (en) 2018-09-18 2024-01-18 Nikang Therapeutics, Inc. Tri-substituted heteroaryl derivatives AS SRC homology-2 phosphatase inhibitors
WO2021127404A1 (en) * 2019-12-20 2021-06-24 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones

Also Published As

Publication number Publication date
US20220119409A1 (en) 2022-04-21
EP4217071A1 (en) 2023-08-02
WO2022066805A1 (en) 2022-03-31
CA3196277A1 (en) 2022-03-31
IL301524A (en) 2023-05-01
MX2023003338A (es) 2023-06-14
AU2021347232A1 (en) 2023-04-27
KR20230094198A (ko) 2023-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2020408562A1 (en) Tricyclic pyridones and pyrimidones
JP2023544450A (ja) 三環式ピリドン及びピリミドン
US11845761B2 (en) Tricyclic pyridones and pyrimidones
ES2910128T3 (es) Compuestos de heteroarilo o arilo fusionados con biciclo y su uso como inhibidores de IRAK4
US20210292330A1 (en) Pyrrolidine-fused heterocycles
WO2022266206A1 (en) Kras inhibitor conjugates
ES2924371T3 (es) Compuestos tricíclicos y su uso como inhibidores de la fosfodiesterasa
WO2022266069A1 (en) Tricyclic kras g12d inhibitors
WO2022265974A1 (en) Aminoheterocycle-substituted tricyclic kras inhibitors
KR20240026948A (ko) 황 함유 헤테로방향족 트리사이클릭 kras 억제제
CN116615428A (zh) 三环吡啶酮和嘧啶酮
WO2023183755A1 (en) Tricyclic pyrimidones
WO2023212549A1 (en) Tricyclic pyridones and pyrimidones
CN118076612A (en) Sulfur-containing heteroaromatic tricyclic KRAS inhibitors
OA18469A (en) Tricyclic compounds and their use as phosphodiesterase inhibitors