CZ292233B6 - Deriváty rapamycinu a jejich použití jako léčiv - Google Patents

Deriváty rapamycinu a jejich použití jako léčiv Download PDF

Info

Publication number
CZ292233B6
CZ292233B6 CZ19973922A CZ392297A CZ292233B6 CZ 292233 B6 CZ292233 B6 CZ 292233B6 CZ 19973922 A CZ19973922 A CZ 19973922A CZ 392297 A CZ392297 A CZ 392297A CZ 292233 B6 CZ292233 B6 CZ 292233B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
group
formula
alkyl
rapamycin
Prior art date
Application number
CZ19973922A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ392297A3 (cs
Inventor
Sylvain Cottens
Richard Sedrani
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9511704.0A external-priority patent/GB9511704D0/en
Priority claimed from GBGB9513754.3A external-priority patent/GB9513754D0/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CZ392297A3 publication Critical patent/CZ392297A3/cs
Publication of CZ292233B6 publication Critical patent/CZ292233B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Deriv ty rapamycinu obecn ho vzorce I, kde R.sub.1.n. je alkylov , alkynylov i hydroxyalkynylov skupina; R.sub.2.n. je skupina obecn ho vzorce II, kde je R.sub.3.n. zvolen ze skupiny zahrnuj c vod k, alkylov , hydroxyalkylov , alkoxyalkylov nebo hydroxyalkoxyalkylov skupiny; R.sub.4.n. je vod k nebo methylov skupina; a X je hydroxyskupina nebo vod k; s tou v²hradou, e pokud X je hydroxyskupina a R.sub.1.n. je alkylov skupina s 1 a 6 uhl kov²mi atomy, pak m R.sub.3.n. jin² v²znam ne vod k; a obecn ho vzorce Ib, ve kter m R.sub.1.n. je alkylov , alkenylov , hydroxyalkenylov , alk-2-ynylov , hydroxyalk-2-ynylov i alkoxyalkylov skupina, a R.sub.2.n. je v²Üe definovan² zbytek obecn ho vzorce II; a jejich pou it jako · inn²ch imunosupresivn ch a antiprolifera n ch inidel.\

Description

Deriváty rapamycinu a jejich použití jako léčiv
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů rapamycinu, způsobu jejich výroby, jejich použití jako léčiva a farmaceutických kompozic, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Rapamycin je známé makrolidové antibiotikum, produkované mikroorganismem Streptomyces hygroscopicus, které má strukturu znázorněnou vzorcem A
,o
Viz například J. B. McAlpine se sp., J. Antibiotics (1991) 44: 688; S. L. Schreiber se sp., J. Am. Chem. Soc. (1991) 113: 7433; patentový spis USA 3 929 992. (Ve vzorci rapamycinu byla navržena různá schémata číslování. Aby se předešlo záměně, když jsou zde jmenovány specifické deriváty rapamycinu, jsou názvy vybírány s odkazem na schéma číslování rapamycinu ve vzorci A.) Rapamycin je účinné imunosupresivum a také bylo prokázáno, že má protinádorovou a protihoubovou účinnost. Jeho použitelnost jako léčiva je však omezena velmi nízkou a proměnlivou biologickou dostupností. Rapamycin je navíc nerozpustný a nestálý, což ztěžuje přípravu stabilních galenických kompozic.
Je známo mnoho derivátů rapamycinu. Některé 40-O-substituované rapamyciny jsou popsány například v patentovém spise US 5 258 389 a ve spise WO 94/09010 (O-arylrapamyciny), ve spise WO 92/05179 (estery karboxylových kyselin), v patentovém spise US 5 118 677 (amidestery), v patentovém spise US 5 118 678 (karbamáty), v patentovém spise US 5 100 413 (acetaly) a v patentovém spise US 5 120 842 (silylethery).
Podstata vynálezu
Nyní se překvapivě zjistilo, že některé nové deriváty rapamycinu mají lepší farmakologický profil než rapamycin a vykazují vyšší stabilitu.
-1 CZ 292233 B6
Předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I
(I), ve kterém
Ri znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, alkynylovou skupinu obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů nebo hydroxyalkynylovou skupinu obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů;
R2 je zvolen ze skupiny obecného vzorce II:
(II) , ve kterém
R3 je zvolen ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, hydroxyalkylové skupiny obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů valkoxyčásti a 2 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části nebo hydroxyalkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkoxyčásti a 2 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části;
R4 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu; a
X znamená hydroxyskupinu nebo atom vodíku;
s tou výhradou, že pokud X znamená hydroxyskupinu a R] znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, pak má R3 jiný význam než atom vodíku.
Ve sloučeninách obecného vzorce I jsou následující významy preferovány buď jednotlivě, nebo v jakékoliv kombinaci či podkombinaci:
-2CZ 292233 B6
1. X je hydroxylová skupina a Rt je skupina alkynylová obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů nebo skupina hydroxyalkynylová obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů, s výhodou skupina alk-2-ynylová obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů nebo skupina hydroxyalk-2-ynylová obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů, výhodněji skupina alk-2-ynylová obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů;
2. X je atom vodíku a R] je alkylová skupina obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, alk-2ynylová skupina obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů, hydroxyalk-2-ynylová skupina obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů, s výhodou alkylová skupina obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo alk-2-ynylová skupina obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů, výhodněji alkylová skupina obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nej výhodněji skupina methylová;
3. Ri jako alkynylová skupina obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů je skupina 2-propynylová nebo skupina pent-2-ynylová, s výhodou skupina pent-2-ynylová;
4. ve zbytku obecného vzorce II je R3 atom vodíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, hydroxyalkoxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkoxyčásti a 2 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, s výhodou atom vodíku, hydroxyethylová skupina, hydroxypropylová skupina, hydroxyethoxyethylová skupina nebo methoxyethylová skupina, zejména je to atom vodíku, když X značí atom vodíku nebo když X značí hydroxylovou skupinu a Ri značí alkynylovou skupinu;
5. ve zbytku obecného vzorce II je R4 methylová skupina.
Výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce la
(la), ve kterém
Ri znamená alk-2-ynylovou skupinu obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů nebo hydroxyalk-2ynylovou skupinu obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů, a
R2 znamená zbytek obecného vzorce II, jak je definováno výše, výhodně mají substituenty Ri a R2 některý z výhodných významů uvedených výše pod body 1. a 3. až 5.;
a sloučeniny obecného vzorce lb
-3CZ 292233 B6
(Ib), ve kterém
Ri znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů, hydroxyalkenylovou skupinu obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů, alk-2-ynylovou skupinu obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů, hydroxyalk-2-ynylovou skupinu obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů v alkoxyčásti a 1 až 10 uhlíkových atomů v alkylové části, a
R2 znamená zbytek obecného vzorce II, jak je definován v nároku 1, přednostně mají substituenty Ri a R2 některý z výhodných významů uvedených výše pod body 2. až 5.
Obzvláště výhodné sloučeniny zahrnují:
i) 32-desoxo-rapamycin;
ii) 16-pent-2-ynyloxy-3 2-desoxorapamycin;
iii) 16-pent-2-ynyloxy-32(S)-dihydrorapamycin;
iv) 16-pent-2-ynyloxy-32(S)-dihydro-40-O-(2-hydroxyethyl)rapamycin.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou vykazovat izomerii a existují v následujících izomemích formách. Rozumí se, že tento vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, jednotlivé izomeiy obecného vzorce Γ
ď),
-4CZ 292233 B6 ve kterém mají symboly Rb R2 a X výše uvedené významy a symbol Y znamená atom kyslíku, jakož i směsi jejich izomerů.
Jednotlivé izomery lze oddělovat analogicky podle známých metod.
Tento vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, který se vyznačuje tím, že se
a) připravuje sloučenina obecného vzorce I, ve kterém X značí atom vodíku, reduktivní eliminací karbonylové skupiny v poloze 32 u sloučeniny obecného vzorce IVa
ve kterém R1} R2 a Y mají význam definovaný výše, v chráněné nebo nechráněné formě, a pokud je to žádoucí, odstraněním přítomných chránících skupin; nebo že se
b) připravuje sloučenina obecného vzorce I, ve kterém X značí hydroxylovou skupinu, stereoselektivní redukcí karbonylové skupiny v poloze 32 u sloučeniny obecného vzorce IVa definované výše, nebo že se
c) konvertuje sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rj značí alkylovou skupinu, aby se získala sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R] je jiný než alkylová skupina.
Při způsobuje ve stupni a) sloučenina obecného vzorce IVa s výhodou v chráněné formě, tzn. že obsahuje chránící skupiny na funkčních skupinách, které se neúčastní reakce, například hydroxylové skupiny v poloze 28 a popřípadě v poloze 40, když R2 značí zbytek obecného vzorce II, nebo v poloze 39, když R2 značí zbytek obecného vzorce III.
Redukce ve stupni a) na 32-desoxosloučeninu obecného vzorce I se obvykle může provádět ve dvou stupních:
i) reakcí sloučeniny obecného vzorce IVa, s výhodou v chráněné formě, s hydridem, například diizobutylaluminiumhydridem nebo s výhodou lithium-tri-terc-butoxyaluminiumhydridem, za vzniku odpovídající 32-dihydrosloučeniny. Další metody a činidla, pokud jsou známa k redukci ketonů, mohou být použita k přípravě 32-dihydrosloučeniny z odpovídajícího ketonu. Zahrnují například hydrogenací, redukci kovy, redukci hydridy kovů, jak je popsána například v publikaci Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, VCH
-5CZ 292233 B6
Publishers lne., New York, 1989, str. 527 - 537, sekce 7.1.1-7.1.4, a metody asymetrické redukce ketonů, jak je například uvedeno v publikaci Comprehensive Organic Transformations, H. C. Larock, VCH Publishers lne., New York, 1989, str. 540 - 547, sekce 7.1.15.
Redukční stupeň i) je potom následován ii) konverzí 32-dihydrosloučeniny v odpovídající 32-halogenderivát, například 32-brom- nebo s výhodou 32-jodderivát, který se potom redukuje například hydridem, v žádaný 32-desoxoderivát, a pokud je to žádoucí, odstraní se ze získané sloučeniny chránící skupiny. Mohou být použita i jiná činidla, než která byla použita pro redukci halogenderivátů; jsou to například kovy s nízkým mocenstvím (například lithium, sodík, hořčík a zinek) a hydridy kovů (aluminiumhydridy, borohydridy, silany, hydridy mědi) (viz Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, VCH Publishers lne., New York, 1989, str. 18-20, sekce 1.5.1 a 1.5.2.).
Alternativně lze redukce halogenderivátů dosáhnout s použitím vodíku nebo zdroje vodíku (například kyseliny mravenčí nebo její soli) v přítomnosti vhodného kovového katalyzátoru (například Raneyova niklu, kovového palladia nebo komplexů palladia, komplexů rhodia nebo ruthenia) (viz Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, VCH Publishers lne., New York, 1989, str. 20 - 24, sekce 1.5.3). Dále mohou být rovněž použity metody, které jsou známé pro transformaci alkoholu v odpovídající desoxysloučeninu. Tyto metody zahrnují například přímou redukci nebo redukci fosforečného meziproduktu, sulfonátu, thiokarbonátu, thiokarbamátu nebo xantátu, a jsou popsány například v Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, VCH Publishers lne., New York, 1989, str. 27-31, sekce 1.9.1.-1.9.4.
Skupiny vhodné pro chránění hydroxylových skupin, metody tvorby chránících skupin a jejich odstraňování jsou známy, viz například Protective Groups in Organic Synthesis, druhé vyd., T. W. Greene, P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, New York, 1991, kapit. 2 a reference tamtéž. Takovými výhodnými skupinami pro chránění hydroxylových skupin jsou například triorganosilylové skupiny, jako je skupina trialkylsilylová s 1 až 6 atomy uhlíku (například skupina trimethylsilylová nebo skupina triethylsilylová) skupina triizopropylsilylová, skupina izopropyldimethylsilylová, skupina terc.-butyldimethylsilylová, skupina triarylsilylová (například trifenylsilylová) nebo skupina triaralkylsilylová (například tribenzylsilylová). Odstraňování chránících skupin se může provádět za mírně kyselých podmínek.
Redukční stupeň i) se může běžně realizovat za nízké teploty, například od teploty -10 až do -80 °C.
Ve stupni ii) se 32-dihydrosloučenina, popřípadě v chráněné formě, s výhodou 32(R)-diastereoizomer, převádí v ester, s výhodou sulfonát, například mesylát, tosylát, nosylát nebo triflát, následuje záměna vhodným halogenidem, například jodidem nebo bromidem sodným, tetrabutylamoniumjodidem nebo -bromidem, s výhodou v přítomnosti báze, například aminu. Získaný 32(R)-diastereoizomer se izoluje z reakční směsi známou separační technikou, například chromatografií.
Hydridy, které jsou vhodné k redukci 32-halogensloučenin, zahrnují například radikálové hydridy, jako jsou tributylcínhydrid nebo tris-(trimethylsilyl)-silan. Redukci lze také uskutečnit v nepřítomnosti nebo v přítomnosti radikálového iniciátoru, například 2,2'-azobisizobutyronitrilu nebo výhodněji triethylboranu, obvykle při teplotě od 0 do 80 °C.
Po redukčním stupni podle bodu i) nebo ii), pokud je to žádoucí, se obvykle může přidat oxidační činidlo, jako je octan měďnatý, aby reoxidovalo v karbonylovou skupinu nežádoucí vedlejší produkt redukce, která může nastat například v poloze 9.
-6CZ 292233 B6
Alternativně se může 32-dihydroderivát převádět přímo v halogenderivát známými metodami, například s použitím trifenylfosfmu v kombinaci s N-bromsukcinimidem nebo N-jodsukcinimidem, tetrabrommethanem nebo tetrajodmethanem, 1,2-dibromtetrachlorethanem, 2,4,5—tribromimidazolem nebo 2,4,5-trijodimidazolem, jodem, 1,2-dijodethanem, nebo s použitím thionylbromidu nebo methyltrifenoxyfosfoniumjodidu.
Redukce karbonylové skupiny v poloze 32 na 32-desoxoderivát se může rovněž provádět tvorbou tosylhydrazonu, následovanou reakcí s boranem, například katecholboranem, nebo tvorbou dithianu, následovanou vhodnou redukcí, například Raneyovým niklem nebo hydridem, například tributylcínhydridem. Mohou být použity též další známé metody převádění ketonu v odpovídající alkan; tyto metody zahrnují například přímou redukci (viz Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, VCH Publishers lne., New York, 1989, str. 35 - 37, sekce 1.12.1) nebo redukci přes hydrazony (viz Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, VCH Publishers lne., New York, 1989, str. 37- 38, sekce 1.12.2) nebo přes deriváty síry a selenu (viz Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, VCH Publishers lne., New York, 1989, str. 34-35, sekce 1.10 a 1.11.).
Redukční stupeň b) v 32(S)-dihydrosloučeninu obecného vzorce I se provádí za zvláštních podmínek. Přednostně se používá takové redukční činidlo, které signifikantně favorizuje redukci v 32(S)-derivát, například natriumtriethylborohydrid. Redukce se provádí obvykle při nízké teplotě, například od -50 až do -80 °C, v netečném rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu, diethyletheru, glymu, diglymu nebo methyl-terc-butyletheru. Oddělení 32(S)-dihydrosloučeniny od malého množství vzniklé 32(R)-dihydrosloučeniny se může realizovat známými metodami, například sloupcovou chromatografií nebo chromatografií s reverzní fází.
Je-li to žádoucí, mohou být hydroxylové skupiny v poloze 28 a popřípadě v poloze 40 chráněny před provedením redukce a uvolněny po ní, například tak, jak je zmíněno výše. S výhodou se redukční stupeň b) provádí bez ochrany hydroxylových skupin.
Konverze ve stupni c) se může provádět známými metodami. Například sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ri značí alkylovou skupinu, s výhodou methylovou skupinu, může reagovat se sloučeninou RX-OH, kde Rx je skupina alkynylová nebo skupina hydroxyalkynylová a vznikne sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R] značí skupinu alkynylovou nebo skupinu hydroxyalkynylovou. Reakce se obvykle provádí v aprotickém rozpouštědle, například v dichlormethanu, toluenu, acetonitrilu nebo tetrahydrofuranu, za kyselých podmínek.
Redukce v poloze 32, zejména redukční stupeň b), se s výhodou provádí se sloučeninou obecného vzorce IVa, ve kterém Ri má již žádaný význam, například Ri je skupina alkynylová, čímž se zabrání pozdější konverzi po redukci. Sloučenina obecného vzorce IVa, ve kterém R] značí skupinu alkynylovou nebo hydroxyalkynylovou, která je použita jako výchozí materiál, se může připravit s použitím sloučeniny RX-OH, jak je uvedeno výše.
Sloučeniny, které jsou používány jako výchozí materiál, se mohou připravovat analogicky podle známých a realizovaných metod, jak je uvedeno například v patentovém spise USA 5 258 389, ve spisech WO 94/09010 a WO 95/16691 a v patentovém spise USA 5 120 842 apod.
Následující příklady provedení způsob podle vynálezu blíže ilustrují. Uvedená zkratka TES znamená skupinu triethylsilylovou.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
32-desoxorapamycin (Ri = methylová skupina; R2 = zbytek obecného vzorce II, ve kterém R3 = atom vodíku a R4 = methylová skupina; X = atom vodíku, Y = atom kyslíku)
K míchanému a chlazenému (-78 °C) roztoku 26,1 g (22,85 mmol) 28,40-bis-O-TES-rapamycinu ve 260 ml tetrahydrofuranu se přidá 50,3 ml (50,3 mmol) 1 M roztoku lithium-tri-íercbutoxyaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Získaný roztok se v průběhu 2 h nechá ohřát na -15 °C. Potom se chladicí lázeň nahradí ledovou lázní, která teplotu zvedne na 0 °C a v míchání při této teplotě se pokračuje 1 h. Reakční směs se nalije do dělicí nálevky, která obsahuje 750 ml ethylacetátu a 400 ml ledově studeného 2 N vodného roztoku kyseliny citrónové a krátce se protřepe. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje 2x studeným ethylacetátem. Spojené organické roztoky se promyjí ledově studeným 2 N vodným roztokem kyseliny citrónové, vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a 2x nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, potom se vysuší nad bezvodým uhličitanem sodným, zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Odparek, který sestává ze směsi 32(H)-dihydro-28,40-bis-O-TES-rapamycinu a (32R)9,32-bis-dihydro-28,40-bis-O-TES-rapamycinu, se rozpustí bez dalšího čištění ve 260 ml methanolu. Tento roztok se ochladí na 0 °C a nechá reagovat se 6,85 g (34,31 mmol) octanu měďnatého. Po 1 h míchání se vzniklá suspenze zředí methyl-tórc-butyletherem, promyje 2x vodou a 2x nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Vodná vrstva se reextrahuje methyl-rerc-butyletherem. Spojené organické roztoky se vysuší nad bezvodým síranem sodným, zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí chromatografií na silikagelu (60: 40, hexan-methyl-tórc-butylether) a poskytne čistý 32(R)-dihydro-28,40-bis-O-TES-rapamycin jako pevnou bílou látku.
'HNMR (CDC13)4: 1 směs rotamerů, chemické posuny v závorkách se týkají minoritního rotameru delta 0,72 (1H, dd, H-38ax), 1,63 (1,60) (3H, s, C17-CH3), 1,66 (1,69) (3H, s, C29-CH3), 1,77 a 1,81 (H-33), 2,46 (1H, m, H-31), 2,82 (2,91) (1H, m, H-25), 2,91 (1H, m, H-39), 3,13 (3H, s, CI6-OCH3), 3,26 (3H, s, C27-OCH3), 3,41 (1H, m, H-40), 3,43 (3H, s, C39-OCH3), 3,62 (1H, m, H-32), 3,75 (3,57) (1H, d, H-27, 4,10 (1H, d, H-28), 4,81 (1H, široké s, C10-OH), 5,05 (1H, d, H-34), 5,27 (1H, d, H-30), 5,36 (1H, d, H-2), 5,69 (1H, dd, H-22), 6,03 (5,96) (1H, d, H-18), 6,15 (1H, dd, H-21), 6,33 (1H, dd, H-20), 6,40 (1H, dd, H-19)
MS (FAB, Lil matrice) m/z 1150 ([M + Li]+) (rel. intenzita 100)
K míchanému a chlazenému (-15 °C) roztoku 20,69 g (18,10 mmol) 32(R)-dihydro-28,40-bisO-TES-rapamycinu a 7,55 ml (54,27 mmol) triethylaminu ve 200 ml dichlormethanu se přidá 2,10 ml (27,02 mmol) methansulfonylchloridu. Směs se míchá 20 min, potom se zředí ethylacetátem a přidá se nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 3x ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem sodným, zfiltrují a zahustí za sníženého tlaku. Odparek se může vyčistit sloupcovou chromatografií na silikagelu (80 : 20, hexan-ethylacetát) a poskytne čistý 32(R)-dihydro-32-O-mesyl-28,40-bis-O-TES-rapamycin jako bílou pevnou látku, ale zpravidla se surový produkt použije v následujícím stupni bez dalšího čištění.
*HNMR (CDCI3) delta 0,77 (1H, dd, H-38ax), 1,67 (3H, s, C17-CH3), 1,72 (3H, s, C-29-CH3), 2,77 (1H, M, H-25), 2,92 (1H, m, H-39), 3,03 (3H, s, CI6-OCH3), 3,17 (3H, s, C27-OCH3), 3,21 (3H, s, C39-OCHj), 3,42 (1H, m, H-40), 3,45 (3H, s, CH3SO3), 3,91 (1H, d, H-27), 4,10 (1H, d, H-28), 4,72 (1H, m, H-32), 4,94 (1H, s, C10-OH), 5,12 (1H, m, H-34), 5,25 (1H, d, H-30), 5,43 (1H, d, H-2), 5,88 (1H, dd, H-22), 6,03 (1H, d, H-18), 6,18 (1H, dd, H-21), 6,37 (1H, dd, H-20), 6,44 (1H, dd, H-19)
-8CZ 292233 B6
MS (FAB, Lil matrice) m/z 1228 ([M + Li]+) (rel. intenzita 68), 1132 ([(M - CH3SO3H) + Li]*) (rel. intenzita 100)
Směs 22,35 g (18,30 mmol) 32(R)-dihydro-32-O-mesyl-28,40-bis-O-TES rapamycinu, 27,50 g (183,33 mmol) jodidu sodného a 6,3 ml (36,68 mmol) diizopropylethylaminu ve 400 ml tetrahydrofuranu se vaří pod zpětným chladičem 6 h, potom se nechá vychladnout na teplotu místnosti. Získaná směs se zředí ethylacetátem a smíchá s 38,4% vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného. Vrstvy se oddělí. Organická fáze se promyje 3x nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a lx nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, potom se vysuší nad bezvodým síranem sodným, zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (83 : 17, hexan-ethylacetát) a poskytne čistý 32(S)—desoxo-3 2-j od-28,40-bis-O-TES-rapamycin.
*HNMR (CDC13) 1,5 : 1 směs rotamerů, chemické posuny v závorkách se týkají minoritního rotameru delta 0,73 (LH, dd, H-38ax), 1,68 (1,66) (6H, s, C17-CH3 a C29-CH3), 2,72 (1H, m, H-25), 2,91 (2H, m, H-32 a H39), 3,15 (3H, s, C16-OCH3), 3,30 (3,31) (3H, s, C27-OCH3), 3,43 (3,41) (3H, s, C39-OCH3), 3,77 (3,91) (1H, d, H-27), 4,21 (4,25) (1H, d, H-28), 4,51 (1H, s, C10-OH), 5,45 (5,48) (1H, d, H-30), 5,60 (5,79) (1H, dd, H-22), 6,02 (5,85) (1H, d, H-18)
MS (FAB, Lil matrice) m/z 1260 ([M + Li]+) (rel. intenzita 100)
K míchanému a chlazenému (0 °C) roztoku 16,79 g (13,19 mmol) 32(S)-desoxo-32-jod-28,40bis-O-TES-rapamycinu, ve 190 ml toluenu se přidá 7 ml (26,38 mmol) tributylcínhydridu a potom 1,3 ml (1,30 mmol) 1 M roztoku triethylboranu v hexanu. Směs se míchá 30 min a smíchá s nasyceným vodným roztokem chloridu amonného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 2x ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a 3x nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, potom se vysuší nad bezvodým síranem sodným, zfíltrují, zahustí za sníženého tlaku a odparek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (75 : 25, hexan-methyl-/erc-butylether) a poskytne čistý 32-desoxo-28,40-bis-O-TES-rapamycin jako bílou pevnou látku.
’H NMR (CDC13) 2,5 : 1 směs rotamerů, chemické posuny v závorkách se týkají minoritního rotameru delta 0,73 (1H, dd, H-38ax), 1,62(1,57), (3H, s, C17-CH3), 1,68 (1,72) (3H, s, C29-CH3), 2,77 (2,91) (1H, m, H-25), 2,91 (1H, m, H-39), 3,15 (3H, s, C16-OCH3), 3,27 (3,25), (3H, s, C27-OCH3), 3,43 (3,45) (3H, s, C39-OCH3), 3,70 (3,67) (1H, d, H-27), 4,11 (4,07) (1H, d, H-28), 4,57 (1H, široké s, C10-OH), 4,87 (4,67) (1H, d, H-34), 5,19 (5,08) (1H, d, H-30), 5,32 (1H, d, H-2), 5,60 (5,66) (1H, dd, H-22), 6,01 (5,92) (1H, d, H-18), 6,17 (1H, dd, H-21), 6,30 (1H, dd, H-20), 6,40 (1H, dd, H-19)
MS (FAB, Lil matrice) m/z 1134 ([M + Li]*) (rel. intenzita 100)
K míchanému a chlazenému (-15 °C) roztoku 10,73 g (9,52 mmol) 32-desoxo-28,40-bis-OTES-rapamycinu v 85 ml methanolu se přikapává 9,5 ml 2 N vodné kyseliny sírové. Po ukončeném přikapávání se reakční směs ohřeje na 0 °C a míchá 1,5 h, potom se zředí ethylacetátem a smíchá s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 3x ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí 3x nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, potom se vysuší nad bezvodým síranem sodným, zfíltrují a zahustí za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v diethyletheru, načež žádaný 32-desoxo-rapamycin vykrystaluje (bezbarvé krystaly).
’HNMR (CDC13) 3 : 1 směs rotamerů, chemické posuny v závorkách se týkají minoritního rotameru delta 0,70 (1H, dd, H-38ax), 1,14 a 1,32 (H-32), 1,56 (H-33), 1,65 (1,62) (3H, s, C17-CH3), 1,68 (1,70) (3H, s, C29-CH3), 2,31 (2H, m, H-23 a H 31), 2,82 (2,95) (1H, m, H-25),
-9CZ 292233 B6
2,95 (1H, m, H-39), 3,14 (3H, s, C16-OCH3), 3,32 (3H, s, C27-OCH3), 3,38 (1H, m, H-40), 3,43 (3,41) (3H, s, C39-OCH3), 3,61 (1H, d, H-27), 4,12 (1H, d, H-28), 4,80 (4,71) (1H, d, H-34), 5,22 (1H, d, H-30), 5,31 (1H, d, H-2), 5,56 (1H, dd, H-22), 5.95 (5,87), (1H, d, H-18), 6,16 (1H, dd, H-21), 6,36 (1H, dd, H-20), 6,41 (1H, dd, H-19)
MS (FAB, Lil matrice) m/z 906 ([M + Li]+) (rel. intenzita 100)
Příklad 2
16- pent-2-inyloxy-32(S)-dihydrorapamycin (Ri = pent-2-ynylová skupina; R2 = zbytek obecného vzorce II, ve kterém R3 = atom vodíku a R4 = methylová skupina; X = hydroxylová skupina; Y = atom kyslíku)
K míchanému a chlazenému (0°C) roztoku 970 mg (1,06 mmol) 32(S)-dihydrorapamycinu a 1,39 ml (15,00 mmol) 2-pentin-l-olu ve 20 ml dichlormethanu se přidá 0,50 ml (6,50 mmol) trifluoroctové kyseliny. Směs se míchá při 0 °C 3 h a potom se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 3x ethylacetátem. Spojené organické roztoky se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem sodným, zfiltrují a zahustí za sníženého tlaku. Surová směs se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (20 : 80, hexan-ethylacetát), potom HPLC s reverzní fází (HP 18, 81 : 19, methanol-voda) a poskytne titulní sloučenina jako bílou amorfní látku.
*HNMR (CDC13) 2,5 : 1 směs rotamerů, chemické posuny v závorkách se týkají minoritního rotameru delta 0,71 (LH, dd, H-38ax), 1,13 (1,05) (3H, t, CH3CH,CCCH2O), 1,67 (3H, s,
17- CH3), 1,69 (3H, s, 29-CH3), 2,21 (2H, qt, CH3CH2CCCH2O), 2,96 (1H, m, H-39), 3,33 (3,37) (3H, s, 27-OCH3), 3,41 (3,39) (3H, s, 39-OCH3), 3.78 (1H, dt, CH3CH2CCCHHO), 4,0 (1H, dt, CH3CH2CCCHHO), 5,52 (5,71) (1H, dd, H-22), 5,98 (5,83) (1H, d, H-18), 6,15 (1H, m. H-21), 6,30 (1H, dd, H-20), 6,40 (1H, dd, H-19)
MS (FAB) m/z 974 ([M + Li]+)
Příklad 3
16-pent-2-inyloxy-32(S)-dihydrorapamycin (alternativní cesta)
Rapamycin reakcí s 2-pentin-l-olem analogickým postupem jako v příkladu 2 poskytne 16-pent-2-ynyloxyrapamycin. K míchanému a chlazenému (-77 °C) roztoku 17,5 g (18,1 mmol) 16-demethoxy-16-pent-2-inyloxyrapamycinu ve 180 ml tetrahydrofuranu se přidá 21,7 ml (21,7 mmol) 1 M roztoku triethylborohydridu sodného v tetrahydrofuranu. Po 1 h při teplotě -77 °C se reakce přeruší a neutralizuje 10% vodným roztokem kyseliny citrónové. Reakční směs se potom nechá ohřát na teplotu místnosti a většina tetrahydrofuranu se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Zbývající roztok se extrahuje 2x ethylacetátem, organická fáze se spojí a vysuší nad síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla se surový reakční produkt chromatografuje na silikagelu a eluuje směsí hexan-aceton (7:3). Konečného vyčištění se dosáhne preparativní HPLC (RP-18, 76 : 24, methanol-voda) a získá se titulní sloučenina jako amorfní bílá látka.
Spektrální data jsou shodná s daty produktu, který byl získán jinou cestou.
-10CZ 292233 B6
Příklad 4
32(S)-dihydro-40-O-(2-methoxy)ethylrapamycin (Ri = methylová skupina; R2 = zbytek obecného vzorce II, ve kterém R3 = 2-methoxyethylová skupina a R4 = methylová skupina; X = hydroxylová skupina; Y = atom kyslíku)
K míchanému a chlazenému (0 °C) roztoku 2,17 g (2,00 mmol) 40-O-(2-methoxy)ethyl-28-OTES-rapamycinu ve 20 ml tetrahydrofuranu se přikapou 4,4 ml (4,4 mmol) 1 M roztoku L-Selectridu® v tetrahydrofuranu. Vzniklý žlutý roztok se míchá 3 h při 0 °C a přebytečné hydridové činidlo se rozloží přídavkem 2 ml methanolu. Roztok se zředí methyl-řerc-butyletherem a přidá se nasycený vodný roztok Rochellovy soli. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a vmíchání se pokračuje 15 min. Vrstvy se oddělí a organický roztok se promyje studenou 1 N kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, 1 N roztokem hydrogenuhličitanu sodného a opět roztokem chloridu sodného. Vodné promývací podíly se ještě reextrahují methyl-terc-butyletherem. Spojené organické vrstvy se vysuší nad bezvodým síranem sodným, zfíltrují a zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá surová směs 32S a 32R izomerů 32-dihydro-40-O-(2-methoxy)ethyI-28-O-TES-rapamycinu.
Výše získaný surový produkt se rozpustí ve 20 ml acetonitrilu a ochladí na 0 °C. K tomuto roztoku se přidají 2 ml komplexu fluorovodík-pyridin. V míchání se pokračuje lha přidá se 1 N roztok hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje 3x methyl-terc-butyletherem. Spojené organické roztoky se promyjí 1 N roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem sodným, zfíltrují a zahustí za sníženého tlaku. Čištění se provede HPLC s reverzní fází (HP-18, 5pm, 50 : 50 až 100 : 0, acetonitril-voda po dobu 60 min) a získá se 32(S)-dihydro-40-O-(2-methoxy)ethylrapamycin a 32(R)-dihydro-40-O-(2-methoxy)ethylrapamycin jako vedlejší produkt.
32(S)-dihydro-40-O-(2-methoxy)ethylrapamycinu: ’HNMR (CDC13) 2 : 1 směs rotamerů, chemické posuny v závorkách se týkají minoritního rotamerů delta 0,77 (1H, dd, H-38 ax), 1,67 (6H, s. C17-CH3 a C29-CH3), 2,50 (1H, m, H-3L), 3,01 (1H, m, H-25), 3,12 (2H, m, H-39 a H-40), 3,14 (3,15) (3H, s, OCH3), 3,28 (1H, m, H-32), 3,36 (3,34) (3H, s, OCH3), 3,39 (3H, s, OCH-,), 3,48 (3,46) (3H, s, OCH3), 3,55 a 3,75 (4H, 2m, OCH2CH2O), 3,84 (1H, m, H-14), 3,84 (1H, m, H-14), 4,12 (16), (1H, d, H-28), 4,73 (1H, s, C10-OH), 5,03 (1H, m, H-34)
MS (FAB) m/z 980 ([M + Li]+)
Příklad 5 (32S)-dihydro-40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycin (R] = methylová skupina; R2 = zbytek obecného vzorce II, ve kterém R3= 2-hydroxyethylová skupina a R4 = methylová skupina; X = hydroxylová skupina; Y = atom kyslíku)
Analogicky podle postupu v příkladu 4, avšak s použitím vhodných výchozích látek, se získá titulní sloučenina.
(32S)-dihydro-40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycin: *H NMR (CDC13) 1,7 : 1 směs rotamerů, chemické posuny v závorkách se týkají minoritního rotamerů delta 0,76 (1H, dd, H-38ax), 2,50 (1H, m, H-31), 3,10 (1H, m, H-39), 3,13 (3,14) (3H, s, C16-OCH3), 3,20 (1H, m, H-40), 3,28 (1H, m, H-32), 3,36 (3,38) (3H, s, C27-O-CH3), 3,45 (3,43) (3,41) (3H, s, C39-OCH3), 3,50 (1H, d, H-27), 3,58 a 3,70 (4H, m, OCH2CH2OH), 4,12 (4,16) (1H, d, H-28), 5,06 (1H, m, H-34), 5,60 (1H, dd, H-22), 5,99 (1H, d, H-18), 6,17 (1H, dd, H-21), 6,33 (1H, dd, H-20, 6,42, dd, H-19)
MS (FAB, Lil matrice) m/z 966 ([M + Li]+) rel. intenzita 100)
- 11 CZ 292233 B6
Příklad 6
16-pent-2-inyloxy-32-desoxorapamycin (Ri = pent-2-inylová skupina; R2 = zbytek obecného vzorce II, ve kterém R3 = atom vodíku a R4 = methylová skupina; X = atom vodíku; Y = atom kyslíku)
Analogicky podle postupů v příkladech 1 a 2 nebo 3, avšak s použitím vhodných výchozích látek, se získá titulní sloučenina. 'HNMR (CDC13) delta 0,70 (1H, dd, H-38ax), 1,23 (3H, t, CH3-CH2CCCH2O), 2,21 (2H, ddq, CH3CH2CCCH2O), 2,78 (1H, m, H-25), 2,94 (1H, m, H-39), 3,31 (3H, s, C27-OCH3), 3,42 (3H, s, C39-OCH3), 3,62 (1H, d, H-27), 3,78 (1H, ddd, CH3CH2CCCH2O), 4,02 (1H, ddd, CH3CH2CCCH2O), 4,12 (1H, d, H-28), 4,79 (1H, m, H-34), 5,20 (1H, d, H-30), 5,28 (1H, široké d, H-2), 5,50 (1H, dd, H-22), 5,97 (1H, d, H-18), 6,14 (1H, dd, H-21), 6,30 (1H, dd, H-20), 6,38 (1H, dd, H-19)
MS (FAB, Lil matrice) m/z 958 ([M + Li]+) (rel. intenzita 100)
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují farmaceutickou aktivitu a jsou proto upotřebitelné jako léčiva.
Sloučeniny obecného vzorce I mají zejména imunosupresivní a antiproliferativní účinnost, jak je zřejmé z následujících testovacích metod in vitro a in vivo.
1. Smíšená reakce lymfocytů (MLR)
Smíšená reakce lymfocytů (Mixed Lymphocyte Reaction, MLR) byla původně vyvinuta v souvislosti s alloštěpy, aby se zjistila kompatibilita tkáně mezi potenciálními dárci orgánu a příjemci, a je to jeden z nejlépe zavedených modelů imunitní reakce in vitro. Myší model MLR, například jak jej popsal T. Meo v „Immunological Methods“, L. Lefkovits a B. Pemis, Eds., Academie press, N. Y. str. 227-239 (1979), je použit k prokázání imunosupresivního efektu sloučenin obecného vzorce I. Slezinné buňky (2 x 105 v jamce) z myší kmene Balb/c (samice, 8 až 10 týdnů staré) se inkubují na mikrotitračních plotnách 5 dnů se slezinnými buňkami z myší kmene CBA (samice, 8 až 10 týdnů staré) v množství 0,5 x 106, ozářených (2000 rad) nebo preparovaných mytomycinem C. Ozářené allogenetické buňky vyvolávají proliferativní odpověď ve slezinných buňkách z myší Balb/c, což lze měřit inkorporací značeného prekurzoru do DNA. Po ozáření (nebo po preparaci mytomycinem C) nereagují buňky stimulátora na buňky Balb/c proliferací, ale udržují si svou antigenitu. Antiproliferativní efekt sloučenin obecného vzorce I na buňky Balb/c se měří při různých zředěních a vypočítává se koncentrace, která vyvolává 50% inhibici proliferace buněk (IC50). Inhibiční kapacita testovaného vzorku se může srovnat s rapamycinem a vyjádřit jako relativní IC50 (tj. IC50 zkoušeného vzorku : IC50 rapamycinu). U sloučenin z příkladů 1 a 2 bylo nalezeno, že mají v tomto testu relativní IC50 od 0,3 do 0,08.
2. Proliferace přenášená IL-6 (IL—6 PROL)
Kapacita interference sloučenin obecného vzorce I s růstovým faktorem asociovaného signálního pochodu, se zjišťuje s použitím hybridní linie myších buněk, závislých na interleukinu 6 (IL-6). Test se provádí na mikrotitračních deskách s 96 jamkami. Kultivuje se 5000 buněk/jamka, v médiu bez séra (jak popsal Μ. H. Schreier a R. Tees v Immunological Methods, I. Lefkovits a B. Pemis, Eds., Academie Press 1981, sv. II, str. 263- 275), doplněném 1 ng rekombinantního IL-6/ml. Po 66 h inkubace v nepřítomnosti nebo v přítomnosti zkoušeného vzorku, se buňky ozáří 1 pCi (3-H)-thymidinu/jamka, po dalších 6 h se sklidí a měří kapalinovou scintilací. Inkorporace (3-H)-thymidinu do DNA odpovídá vzrůstu počtu buněk a je tedy měřítkem proliferace buněk. Zřeďovací série zkoušeného
-12CZ 292233 B6 vzorku umožňuje výpočet koncentrace, jejímž výsledkem je 50% inhibice proliferace buněk (IC50). Inhibiční kapacita zkoušeného vzorku může být srovnána s rapamycinem a vyjádřena jako relativní IC5o (tj. zkoušený vzorek : IC50 rapamycinu). Bylo nalezeno, že sloučeniny z příkladu 1 a 2 mají v tomto testu relativní IC50 od 0,2 do 0,09.
3. Test vazby na makrofilin (MBA)
O rapamycinu a o strukturně blízké imunosupresivní látce FK-506 je známo, že se in vivo vážou na makrofilin-12 (rovněž známý jako bílkovina vázající FK-506 nebo FKBP-12), a o této vazbě se předpokládá, že má vztah k imunosupresivní aktivitě zmíněných sloučenin. Sloučeniny obecného vzorce I se též pevně vážou na makrofilin-12, jak to ukazuje test kompetitivní vazby. V tomto testu se používá FK-506, vázaný na BSA, k zakrytí mikrotitračních jamek. Rekombinantní lidský makrofilin-12 sbiotinem (biot-MAP) se nechá vázat v přítomnosti nebo nepřítomnosti testovaného vzorku na imobilizovaný FK-506. Po promytí (aby se odstranil nespecificky vázaný makrofilin) se navázaný biot-MAP zjišťuje inkubací s konjugátem streptavidinu s alkalickou fosfatázou, potom následuje promytí a další adice p-nitrofenylfosfátu jako substrátu. OD se odečítá při 405 nm. Výsledkem vazby zkoušeného vzorku na biot-MAP je pokles množství biot-MAP vázaného na FL-506 a tím i pokles OD 405. Zřeďovací série zkoušeného vzorku umožňuje stanovení koncentrace, která způsobí 50% inhibici vazby biot-MAP na imobilizovaný FK-506 (IC50). Inhibiční kapacita zkoušeného vzorku se srovnává s IC50 volného FK-506 jako standardu a vyjadřuje se jako relativní IC50 (tj. jako IC50 zkoušeného vzorku : IC50 volného FK-506). V tomto testu bylo nalezeno, že sloučeniny z příkladů 1, 2 a 5 mají relativní IC501,2,8 a 2,5.
4. Lokalizovaná reakce štěpu proti příjemci (GvH)
Účinnost sloučenin obecného vzorce I in vivo se prokazuje na vhodném modelovém zvířeti, jak například popsal Ford se sp., TRANSPLANTATION 10 (1970) 258. Slezinné buňky (1 x 107) ze 6 týdnů starých krysích samic kmene Wistar/Furth (WF) se podkožně injikují v den 0 do levé zadní tlapky krysích samic kmene (F344 x WF/Fi, o hmotnosti asi 100 g. Injekce se dávají zvířatům 4 dny po sobě a 7. den se odejmou popliteální lymfatické uzliny a zváží. Rozdíly ve hmotnosti mezi oběma lymfatickými uzlinami slouží jako parametr pro vyhodnocení reakce.
5. Reakce alloštěpů ledvin u krysy
Jedna ledvina zdárcovské krysy kmene DA/RTI2/ nebo Brown-Norway (BN) (RTln) se transplantuje do renální cévy jednostranně (na levé straně) nefrektomované krysy-příjemce (Lewis RT11), s použitím anostomózy sešitím konci ksobě. Anostomóza močovodu je provedena stejně. Medikace začíná v den transplantace a pokračuje po dobu 14 dnů. Kontralaterální vefrektomie se uskuteční 7 dní po transplantaci, přičemž příjemce je odkázán na funkci dárcovy ledviny. Přežití příjemce štěpu slouží jako parametr pro funkční štěp.
6. Experimentálně vyvolaná alergická encefalomyelitida (EAE) u krys
Účinnost sloučenin obecného vzorce I při EAE se měří například postupem, který popsali Levine a Wenk, AMER. J. Path. 47 (1965) 61; McFarlin se sp., J. IMMUNOL. 113 (1974) 712; Borel, TRANSPLANT. and CLIN. IMMUNOL 13 (1981) 3. EAE je široce přijímaný model roztroušené sklerózy. Samci kmene Wistar dostávají do zadních tlapek injekce směsi míchy s kompletním Freundovým adjuvans. Symptomy onemocnění (paralýza ocasu a obou zadních tlapek) se obvykle vyvinou v průběhu 16 dnů. Počet onemocnělých zvířat, jakož i doba začátku onemocnění, se zaznamená.
-13CZ 292233 B6
Ί. Artritis s Freundovým adjuvans
Je popsána účinnost proti experimentálně vyvolané artritidě s použitím postupu, který například popsali Winter a Nuss, ARTHRITIS and RHEUMATISM 9 (1966) 394; Billingham a Davies, HANDBOOK OF EXPERIMENTAL PHARMACOL (Vane andFerreira Eds., Springer-Verlag, Berlin) 50/11 (1979)108-144. Kiysy kmene Wistar a OFA (samci nebo samice, 150 g tělesné hmotnosti) dostávají podkožní injekce do začátku ocasu nebo do zadní tlapky, s 0,1 ml minerálního oleje, který obsahuje 0,6 mg lyofilizovaného, teplem usmrceného mikroorganismu Mycobacterium smegmatis. Při vývoji modelové artritidy se medikace zahájí ihned po injekci adjuvans (dny 1 až 18); v prokázaném modelu artritidy se medikace zahájí 14. den, kdy je sekundární zánět dobře vyvinut (dny 14 až 20). Na konci pokusu se otok kloubů měří posuvným mikroměřítkem. EDjo je perorální dávka v mg/kg, která zmenší otok (primární nebo sekundární) na poloviční hodnotu kontroly.
8. Protinádorová aktivita a aktivita MDR
Protinádorová aktivita sloučenin obecného vzorce I a jejich schopnost zvýšit účinnost protinádorově aktivních látek snížením mnohočetné lékové rezistence je demonstrována například podáváním protinádorově aktivní látky, například kolchicinu nebo etoposidu, buňkám s mnohočetnou lékovou rezistencí, jakož i buňkám citlivým na léčiva, in vitro nebo zvířatům, která mají mnohočetnou lékovou rezistenci nebo citlivost na léčiva u svých nádorů nebo infekcí, se současným podáváním nebo bez současného podávání sloučenin obecného vzorce I, které mají být testovány a podáváním sloučenin obecného vzorce I samotných.
Takové testování in vitro se provádí s použitím vhodné rezistentní buněčné linie a kontrolní (parenterálně) buněčné linie, generované např. tak, jak popsali Ling se sp., J. Cell. Physiol. 83, 103-116 (1974) a Bech-Hansen se sp., J. Cell. Physiol. 88, 23-32 (1976). Určité vybrané klony jsou mnohočetné lékově rezistentní (například rezistentní proti kolchicinu) linie CHR (subklon C5S3.2) a parenterální senzitivní linie AUX B1 S11).
In vivo se protinádorová a anti-MDR aktivita prokazuje například u myší, kterým se injikují mnohočetné lékově rezistentní a na léky senzitivní rakovinové buňky. Sublinie Ehrlichova ascitického karcinomu (EA), které jsou rezistentní proti substancím DR, VC, AM, ET, TE nebo CC, se vyvíjejí postupným přenášením buněk EA následným generacím hostitelských myší kmene BALB/c, v souhlase s metodou, kterou popsal Slater se sp., J. Clin. Invest. 70, 1131 (1982).
Rovnocenné výsledky se mohou získat při použití sloučenin obecného vzorce I ve zkušebních modelech srovnatelného vzoru, například in vitro, popřípadě s použitím zkušebních zvířat, infikovaných mnohočetné lékově rezistentními a senzitivními kmeny virů, bakteriálními kmeny rezistentními proti antibiotikům (například penicilinu), antimykoticky rezistentními a citlivými kmeny hub a rovněž kmeny protozoí, které jsou rezistentní proti lékům, jako jsou například kmeny Plasmodií, například přírodně se vyskytující podkmeny Plasmodium falciparum, které vykazují získanou rezistenci proti chemoterapeutikům a antimalarikům.
9. Inhibice Mip a faktorů podobných Mip
Sloučeniny obecného vzorce I navíc vážou a blokují různé druhy Mip (macrofage infectivity potentiator) a faktory podobné Mip, které se strukturně podobají makrofilinu. Mip a faktory podobné Mip jsou virulentní faktory, které jsou produkovány celou řadou patogenů, včetně rodů Chlamidia, například Chlamidia trachomatis; Neisseria, například Neisseria meningitidis; a Legionella, například Legionella pneumophilia; a rovněž obvyklými parazitickými
-14CZ 292233 B6 členy řádu Rickettsiales. Tyto faktoiy hrají kritickou úlohu při vytváření intracelulámí infekce. Účinnost sloučenin obecného vzorce I při redukci infekční aktivity patogenů, které produkují Mip nebo faktory podobné Mip, lze prokázat srovnáváním infekční aktivity patogenů v buněčné kultuře v přítomnosti a nepřítomnosti makrolidů, například s použitím metod, které popsal Lundemose se sp., Mol. Microbiol. (1993) 7: 777.
10. Chronická rejekce alloštěpů
Ledvina krysího samce kmene DA RT12) se ortotopicky transplantuje do příjemce, krysího samce kmene Lewis (RT11). Celkem je transplantována do 24 zvířat. Všem zvířatům se podává cyklosporin A perorálně v dávce 7,5 mg/kg/den, po dobu 14 dní, počínaje dnem transplantace, aby se předešlo akutní celulámí rejekci. Kontralaterální nefrektomie se neprovádí. Každá pokusná skupina, které jsou podávány různé dávky sloučenin obecného vzorce I nebo placebo, sestává ze 6 zvířat. Počínaje dnem 53 až 64 po transplantaci dostávají zvířata-příjemci perorálně po dobu dalších 69 až 72 dní sloučeniny obecného vzorce I nebo placebo. Za 14 dní po transplantaci se zvířata podrobí hodnocení štěpu působením magnetické rezonance (MRI) s měřením perfuze ledvin (se srovnáním štěpované ledviny a vlastní kontralaterální ledviny). To se opakuje 53 až 64 dní po transplantaci a na konci pokusu. Zvířata se potom pitvají. Parametry rejekce, jako je skóre MRI, relativní iychlost perfuze štěpované ledviny a histologické skóre alloštěpů ledviny pro celulámí rejekci a změny cév se stanoví a statisticky analýzují. Podávání sloučeniny obecného vzorce I, například sloučeniny podle příkladu 1 nebo 2, v dávce od 0,5 do 2,5 mg/kg v tomto modelu alloštěpů ledviny vyvolává snížení ve všech výše zmíněných parametrech rejekce.
11. Angioplastika
Provede se katetrizace balónkem v den 0, v podstatě tak, jak popsal Powell se sp. (1989). Při anestezii Isofluranem se katétr Fogarty 2F zavede do levé arteria carotis communis přes vnější karotidu a nafoukne (rozšíření = 10μ1 vody). Nafouknutý balónek se protáhne třikrát po délce carotis communis, naposled dvakrát s jemným otáčením, aby se stejnoměrně odstranil endotel. Katétr se potom vyjme, okolo karotidy se upraví ligatura, aby se předešlo krvácení a zvířata se nechají zotavit.
Dvě skupiny po 12 krysách kmene RoRo (hmotnost 400 g, asi 24 týdnů staré) se použijí pro studii: první kontrolní skupina a druhá skupina, která dostává zkoušenou sloučeninu. Krysy jsou vybírány namátkově v průběhu celé manipulace, experimentálních procedur a analýz.
Zkoušené sloučeniny se podávají perorálně 3 dny před poškozením balónkem (den -3) až do konce studie, 14 dní po poškození balónkem (den -3) až do konce studie, 14 dní po poškození balónkem (den -14). Krysy jsou umístěny v samostatných klecích s přístupem ke krmivu a vodě ad libitum. Krysy se anestetizují Isofluranem, perfuzní katétr se zasune skrze levou komoru a zajistí v levém oblouku aorty a aspirační kanyla se zasune do pravé komory. Zvířata se perfundují perfuzním tlakem 150 mm Hg, nejprve po dobu 1 min 0,1 M roztokem chloridu sodného s fosfátovým pufrem (PBS, pH7,4) a potom po dobu 15 min 2,5% glutaraldehydem ve fosfátovém pufru (pH 7,4). Perfuzní tlak je 150 mm Hg na hrotu kanyly (asi 100 mm Hg vkarotidě, jak bylo zjištěno v předchozím pokuse zavedením kanyly, spojená s převaděčem tlaku do vnější karotidy). Karotidy se potom vyříznou, oddělí od okolní tkáně, vloží do 0,1 M kakodylového pufru (pH7,4) s obsahem 7% sacharózy a inkubují přes noc při 4 °C. Následující den se karotidy ponoří do 0,05% roztoku manganistanu draselného v 0,1 M kakodylovém pufru a třepají 1 h při teplotě místnosti a potom se dehydratují ethanolem 2x 10 min v 75%, 2x 10 min v 85%, 3x 10 min v 95% a 3x 10 min ve 100% ethanolu. Dehydratované karotidy se potom uloží do Technovitu 7100 podle doporučení výrobce. Úložné médium se nechá polymerovat přes noc v exsikátoru v atmosféře argonu, poněvadž kyslík inhibuje správné tvrzení bloků.
- 15CZ 292233 B6
Řezy o síle 1 až 2 pm se odkrojí ze středí části každé karotidy tvrdým kovovým nožem na rotačním mikrotomu a obarví za 2 min Giemsovým barvivém. Asi 5 řezů z každé karotidy se takto preparuje a střední areál medie, neointimy a lumen se morfometricky hodnotí pomocí zobrazovacího analytického systému (MCID, Toronto, Kanada). V tomto testu sloučeniny obecného vzorce I, například sloučenina z příkladu 1 nebo 2, inhibují myointimální proliferaci, když se podávají perorálně v denních dávkách 0,5 do 2,5 mg/kg.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou rovněž upotřebitelné v testech při hledání přítomnosti nebo množství sloučenin, které vážou makrofílin, například v kompetitivních testech za účelem diagnózy nebo screeningu. V jiné formě se vynález týká použití sloučenin obecného vzorce I jako pomůcek při screeningu zjišťování přítomnosti sloučenin, které se vážou na makrofílin ve zkoušeném roztoku, například v krvi, krevním séru nebo v testované půdě. S výhodou je sloučenina obecného vzorce imobilizována v mikrotitračních jamkách, aby se mohla vázat v přítomnosti nebo nepřítomnosti testovacího roztoku na značný makrofilin-12 (FKBP-12). Alternativně FKBP-12 imobilizovaný vtitračních jamkách, aby se mohl vázat v přítomnosti nebo nepřítomnosti testovacího roztoku na sloučeninu obecného vzorce I, která byla značena, například fluorem, enzymaticky nebo ozařováním, například na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Ri je značkovací skupina. Desky se omyjí a změří se množství vázané značené sloučeniny. Množství látky vázající makrofílin v testovacím roztoku je zhruba nepřímo úměrné množství vázané značené sloučeniny. Pro kvantitativní analýzu se sestrojí standardní křivka s využitím známých koncentrací sloučeniny vázající makrofílin.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou tedy upotřebitelné za těchto podmínek:
a) Léčení a prevence akutní nebo chronické rejekce transplantovaného orgánu nebo tkáně, například při léčení příjemců transplantátu, například srdce, plic, kombinace srdce-plíce, jater, ledvin, pankreatu, kůže nebo rohovky. Jsou též indikovány při prevenci choroby odmítnutí štěpu příjemce, jaká následuje po transplantaci kostní dřeně.
b) Léčení a prevence transplantační vaskulopatie, například aterosklerózy.
c) Léčení a prevence proliferace buněk hladkého svalstva a migrace, vedoucí k vnitřnímu zesílení cév, obstrukci cév, obstrukční koronární ateroskleróze, restenóze.
d) Léčení a prevence autoimunitních onemocnění nebo zánětlivých stavů, jejichž etiologie zahrnuje autoimunitní složku, jako je artritida (například reumatoidní artritida, progresivní chronická artritida a arthritis deformans) a revmatická onemocnění. Specifická autoimunitní onemocnění, proti kterým mohou být sloučeniny obecného vzorce I používány, zahrnují autoimunitní hematologické poruchy (včetně například hemolytické anemie, aplastické anemie, čisté anemie červených krvinek a idiopatické trombocytopenie), systémový lupus arythematosus, polychondritidu, sklerodoma, Wegenerovu granulamatózu, dermatomyositidu, chronickou aktivní hepatitidu, myasthenii gravis, psoriázu, Steven-Johnsonův syndrom, idiopatický maladsorpční syndrom, autoimunitní zánětlivá onemocnění střev (včetně například ulcerativní kolitidy aCrohnovy nemoci), endokrinní oftalmopatii, Gravesovu nemoc, sarkoidózu, mnohočetnou sklerózu, primární cirhózu žlučníku, juvenilní diabetes (diabetes mellitus typu I), uveitis (přední a zadní), keratokonjunktivitidu (suchou a vemální), intersticiální plicní fíbrózu, psoriatickou artritidu, glomerulonefritidu (s nefrotickým syndromem a bez něho, například včetně idiopatického nefritického syndromu a bez něho, nebo nefropatii s minimální změnou) a juvenilní dermatomyositidy.
e) Léčení a prevence astmatu.
f) Léčení mnohočetné lékové rezistence (MDR). Sloučeniny obecného vzorce I potlačují P-glykoproteiny (Pgp), což jsou přenosové molekuly membrán blízké MDR. MDR je především problematická u pacientů s rakovinou a AIDS, kteří nereagují na běžnou chemoterapii, poněvadž
-16CZ 292233 B6 je léčivo vyplavováno z buněk pomocí Ppg. Sloučeniny obecného vzorce I jsou proto upotřebitelné pro zvýšení účinnosti dalších chemoterapeutik při léčení a kontrole podmínek mnohočetné lékové rezistence, jako je mnohočetné lékově rezistentní rakovina nebo AIDS.
g) Léčení proliferativních poruch, například nádorů, hyperproliferativních poruch pokožky apod.
h) Léčení houbových infekcí.
i) Léčení a prevence zánětů, zejména potenciací steroidů.
j) Léčení a prevence infekcí, zejména infekcí patogeny, které mají Mip nebo Mip podobné faktory.
Pro výše uvedené indikace se potřebné dávkování může samozřejmě měnit, například v závislosti na stavu, který má být léčen (například na typu onemocnění a povaze rezistence), na žádoucím účinku a na způsobu podávání. Obecně lze dosáhnout uspokojujících výsledků při perorálním podávání dávek od 0,05 do 5 nebo až do lOmg/kg/den, například od 0,1 do 2 nebo až do 7,5 mg/kg/den, aplikovaných jednou nebo v dělených dávkách, 2x až 4x denně, nebo při parenterálním podávání, například intravenózně, a to intravenózní injekcí nebo infuzí, v dávkách od 0,01 do 2,5 až do 5 mg/kg/den, například od 0,05 nebo 0,1 až do 1,0 mg/kg/den. Vhodné denní dávky pro pacienty jsou tedy obvykle 500 mg perorálně, například v rozmezí od 5 do 100 mg perorálně nebo v rozmezí od 0,5 do 125 až do 250 mg intravenózně, například v rozmezí od 2,5 do 50 mg intravenózně.
Alternativně a mnohdy výhodně je dávkování uspořádáno specificky pro pacienta, aby se zjistila nejnižší hladina v krvi, například stanovením technikou RIA. Tak lze upravit dávkování pro pacienta tak, aby se dosáhlo pravidelné nepřerušované hladiny v krvi, jak bylo změřeno pomocí RIA v rozmezí od 50 nebo 150 do 500 nebo 1000 ng/ml, tj. analogicky podle metod dávkování běžně používaných při imunosupresivní terapii cyklosporinem.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být podávány jako jediná aktivní složka nebo spolu s jinými léčivy. Například při imunosupresivní aplikaci, jako je prevence a léčení choroby odmítnutí štěpu příjemcem, rejekce transplantátu nebo autoimunitní onemocnění, aby sloučeniny obecného vzorce I mohly být užívány v kombinaci s cyklosporiny nebo askomyciny, nebo sjejich imunosupresivními analogy, například cyklosporinem A, cyklosporinem G, FK-506 apod., dále jsou možné kortikosteroidy, cyklofosfamid, azathioprin, methotrexat, brequinar, leflunomid, mizoribin, mykofenolová kyselina, mykofenolát mofetil, imunosupresivní monoklonální protilátky, například monoklonální protilátky receptorů leukocytů, například MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD28, CTLA4, B7, CD-45 nebo CD58 nebo jejich ligandy nebo další imuno-modulační sloučeniny. Při protizánětlivých aplikacích mohou být sloučeniny obecného vzorce I užívány s protizánětlivě účinnými látkami, například kortikosteroidy. Při protiinfekčních aplikacích se sloučeniny obecného vzorce I mohou podávat v kombinaci s jinými protiinfekčně účinnými látkami, například protivirově účinnými léčivy nebo antibiotiky.
Sloučeniny obecného vzorce I se podávají jakoukoliv obvyklou cestou, zejména enterálně, například perorálně, například v podobě roztoků nebo nápojů, tablet nebo tobolek, nebo parenterálně, například v podobě injikovatelných roztoků nebo suspenzí. Vhodné jednotkové dávkovači formy pro perorální podávání obsahují například od 1 do 50 mg sloučeniny obecného vzorce I, obvykle 1 až 10 mg. Farmaceutické kompozice, které obsahují sloučeniny obecného vzorce I lze vyrábět běžným způsobem, například analogicky jako farmaceutické kompozice obsahující rapamycin, jak je popsáno například ve spise EPA 0 041 795.
S výhodou obsahují farmaceutické kompozice některou sloučeninu obecného vzorce I a nosné prostředí, které obsahuje hydrofilní fázi, lipofilní fázi a smáčedlo. Mohou být ve formě emulze
- 17CZ 292233 B6 nebo předkoncentrátu emulze. Takové emulze nebo předkoncentráty emulzí jsou uvedeny například v britské patentové přihlášce 2 278 780 A. Lipofilní fáze obsahuje s výhodou 10 až 85 % hmotn. nosného média, smáčedlo obsahuje 5 až 80 % nosného média, hydrofilní fáze obsahuje 10 až 50 % hmotn. nosného média. Sloučenina obecného vzorce I je obsažena s výhodou v množství od 2 do 15 % hmotn.
Obzvláště výhodná farmaceutická kompozice sestává z nosného média v podobě mikroemulzního předkoncentrátu, který obsahuje:
i) reakční produkt ricinového oleje s ethylenoxidem, ii) produkt transesterifikace rostlinného oleje glycerolem, který obsahuje převážně linolovou kyselinu nebo olejovou kyselinu, mono-, di- a triglyceridy nebo polyoxyalkylovaný rostlinný olej.
iii) 1,2 propylenglykol a iv) ethanol.
V souhlase s předešlým se tento vynález tedy týká:
A. sloučeniny obecného vzorce I jako léčiva, například při prevenci nebo léčení výše uvedených poruch;
B. farmaceutické kompozice, která obsahuje sloučeninu obecného vzorce I v kombinaci s farmaceuticky přijatelným zřeďovadlem nebo nosičem;
C. metody prevence nebo léčení poruch, jak je uvedeno výše, u subjektu, který takové opatření potřebuje, přičemž tato metoda zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I zmíněnému subjektu;
D. výbavu nebo balení k použití při imunosupresi, zánětu nebo infekcích, jak je uvedeno výše, obsahující farmaceutickou kompozici, která obsahuje sloučeninu obecného vzorce I a farmaceutickou kompozici, sestávající buď z imunosupresivního léčiva, nebo z protizánětlivě nebo protiinfekčně účinné látky.
S překvapením bylo také nalezeno, že sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X značí hydroxylovou skupinu, tj. 32(S)-dihydrosloučeniny mají vyšší aktivitu, například ve výše uvedených testech a jsou mnohem stabilnější než odpovídající enantiomery, tj. 32(R)-dihydrosloučeniny, jsou-li například podrobeny tomuto testu: testované sloučeniny se inkubují v krysím séru a jejich vazná afinita k FKBP12 se měří testem MBA po různých dobách inkubace. Když afinita klesá, nominální IC50 stoupá. Pokles afinity se obecně přisuzuje nestabilitě sloučeniny v krysím séru.
Průmyslová využitelnost
Nové sloučeniny obecného vzorce I, které se mohou připravovat způsobem podle tohoto vynálezu, představují významnou skupinu léčiv, vhodných k aplikaci při mnoha onemocněních, resp. poruchách, jako jsou například rejekce transplantátů, proliferativní poruchy, záněty, infekční choroby a mnoho jiných.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát rapamycinu obecného vzorce I ve kterém
    Ri znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, alkynylovou skupinu obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů nebo hydroxyalkynylovou skupinu obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů;
    R2 je zvolen ze skupiny obecného vzorce II:
    (II), ve kterém
    R3 je zvolen ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, hydroxyalkylové skupiny obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů valkoxyčásti a 2 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části nebo hydroxyalkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkoxyčásti a 2 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části;
    R4 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu; a
    X znamená hydroxyskupinu nebo atom vodíku;
    stou výhradou, že pokud X znamená hydroxyskupinu a Ri znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, pak má R3 jiný význam než atom vodíku.
    -19CZ 292233 B6
  2. 2. Derivát rapamycinu obecného vzorce Ia (Ia) , ve kterém
    Ri znamená alk-2-ynylovou skupinu obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů nebo hydroxyalk-2ynylovou skupinu obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů, a
    R2 znamená zbytek obecného vzorce II, jak je definován v nároku 1.
  3. 3. Derivát rapamycinu obecného vzorce Ib (Ib), ve kterém
    Ri znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů, hydroxyalkenylovou skupinu obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů, alk-2-ynylovou skupinu obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů, hydroxyalk-2-ynylovou skupinu obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů v alkoxyčásti a 1 až 10 uhlíkových atomů v alkylové části, a
    -20CZ 292233 B6
    R2 znamená zbytek obecného vzorce II, jak je definován v nároku 1.
  4. 4. Derivát rapamycinu podle nároku 1, kterým je 16-pent-2-ynyloxy-32(S)~dihydrorapamycin nebo 16-pent-2-ynyloxy-3 2(S)-dihydro-40-O-(2-hydroxyethyl)rapamycin.
  5. 5. Derivát rapamycinu podle nároku 1, kteiým je 32-desoxorapamycin nebo 16-pent-2-ynyloxy-32-desoxorapamycin.
  6. 6. Derivát rapamycinu podle libovolného z nároků 1 až 5 pro použití jako léčivo.
  7. 7. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje derivát rapamycinu podle libovolného z nároků 1 až 3, společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem či nosičem.
  8. 8. Farmaceutická kompozice podle nároku 7 pro použití při léčení či prevenci autoimunitních onemocnění, akutní či chronické rejekce transplantovaného orgánu či tkáně, onemocnění typu „štěp versus hostitel“, aterosklerózy nebo restenózy.
  9. 9. Farmaceutická kompozice podle nároku 7 pro použití v kombinaci s imunosupresivním nebo imunomodulačním léčivem, protizánětlivým činidlem nebo protiinfekčně účinným činidlem.
CZ19973922A 1995-06-09 1996-06-05 Deriváty rapamycinu a jejich použití jako léčiv CZ292233B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9511704.0A GB9511704D0 (en) 1995-06-09 1995-06-09 Organic compounds
GBGB9513754.3A GB9513754D0 (en) 1995-07-06 1995-07-06 Organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ392297A3 CZ392297A3 (cs) 1998-03-18
CZ292233B6 true CZ292233B6 (cs) 2003-08-13

Family

ID=26307190

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19973922A CZ292233B6 (cs) 1995-06-09 1996-06-05 Deriváty rapamycinu a jejich použití jako léčiv

Country Status (29)

Country Link
US (2) US5985890A (cs)
EP (1) EP0833828B1 (cs)
JP (1) JP3226545B2 (cs)
KR (1) KR100400620B1 (cs)
CN (1) CN1124276C (cs)
AR (1) AR003426A1 (cs)
AT (1) ATE228135T1 (cs)
AU (1) AU712193B2 (cs)
BR (1) BR9609260A (cs)
CA (1) CA2219659C (cs)
CO (1) CO4440629A1 (cs)
CZ (1) CZ292233B6 (cs)
DE (1) DE69624921T2 (cs)
DK (1) DK0833828T3 (cs)
ES (1) ES2187660T3 (cs)
FI (1) FI113051B (cs)
HU (1) HU228234B1 (cs)
IL (1) IL122212A (cs)
MY (1) MY145291A (cs)
NO (1) NO317058B1 (cs)
NZ (1) NZ311647A (cs)
PE (1) PE4598A1 (cs)
PL (1) PL184731B1 (cs)
PT (1) PT833828E (cs)
RU (1) RU2158267C2 (cs)
SK (1) SK284529B6 (cs)
TR (1) TR199701567T1 (cs)
TW (1) TW410226B (cs)
WO (1) WO1996041807A1 (cs)

Families Citing this family (255)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7279561B1 (en) * 1993-04-23 2007-10-09 Wyeth Anti-rapamycin monoclonal antibodies
CA2161101A1 (en) 1993-04-23 1994-11-10 Eduardo Gonzalez Rapamycin conjugates and antibodies
US6187757B1 (en) 1995-06-07 2001-02-13 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Regulation of biological events using novel compounds
FR2736550B1 (fr) 1995-07-14 1998-07-24 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule
GB9606452D0 (en) * 1996-03-27 1996-06-05 Sandoz Ltd Organic compounds
US6258823B1 (en) 1996-07-12 2001-07-10 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Materials and method for treating or preventing pathogenic fungal infection
US20050031611A1 (en) * 1998-05-08 2005-02-10 Beth Israel Deaconess Medical Center Transplant tolerance by costimulation blockade and T-cell activation-induced apoptosis
GB9826882D0 (en) 1998-12-07 1999-01-27 Novartis Ag Organic compounds
HK1042251B (en) 1999-01-13 2012-07-20 Bayer Healthcare Llc Omega-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US6955661B1 (en) * 1999-01-25 2005-10-18 Atrium Medical Corporation Expandable fluoropolymer device for delivery of therapeutic agents and method of making
US6331547B1 (en) 1999-08-18 2001-12-18 American Home Products Corporation Water soluble SDZ RAD esters
EP1212331B1 (en) 1999-08-24 2004-04-21 Ariad Gene Therapeutics, Inc. 28-epirapalogs
US7067526B1 (en) 1999-08-24 2006-06-27 Ariad Gene Therapeutics, Inc. 28-epirapalogs
US7807211B2 (en) 1999-09-03 2010-10-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Thermal treatment of an implantable medical device
US20070032853A1 (en) 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
US6790228B2 (en) 1999-12-23 2004-09-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating for implantable devices and a method of forming the same
US6277983B1 (en) 2000-09-27 2001-08-21 American Home Products Corporation Regioselective synthesis of rapamycin derivatives
US7300662B2 (en) 2000-05-12 2007-11-27 Cordis Corporation Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease
US6670355B2 (en) * 2000-06-16 2003-12-30 Wyeth Method of treating cardiovascular disease
US6399626B1 (en) * 2000-10-02 2002-06-04 Wyeth Hydroxyesters of 7-desmethylrapamycin
US6534693B2 (en) 2000-11-06 2003-03-18 Afmedica, Inc. Surgically implanted devices having reduced scar tissue formation
US20040241211A9 (en) * 2000-11-06 2004-12-02 Fischell Robert E. Devices and methods for reducing scar tissue formation
US20040018228A1 (en) * 2000-11-06 2004-01-29 Afmedica, Inc. Compositions and methods for reducing scar tissue formation
HUP0303888A3 (en) 2000-11-28 2007-05-02 Wyeth Corp Expression analysis of fkbp nucleic acids and polypeptides useful in the diagnosis and treatment of prostate cancer
US7754208B2 (en) 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
SK288545B6 (sk) 2001-02-19 2018-03-05 Novartis Ag 40-O-(2-hydroxyetyl)rapamycín na použitie pri liečení pevných nádorov iných ako lymfatický karcinóm
AU2005201004A1 (en) * 2001-02-19 2005-03-24 Novartis Ag Cancer treatment
AU2016206379B2 (en) * 2001-02-19 2017-09-14 Novartis Ag Cancer Treatment
AU2011226835C1 (en) * 2001-02-19 2018-01-04 Novartis Ag Cancer treatment
WO2002096420A2 (en) * 2001-05-29 2002-12-05 Guilford Pharmaceuticals Inc. Method for treating nerve injury caused by surgery
DK1285659T3 (da) * 2001-08-13 2007-10-29 Fond Salvatore Maugeri Clinica Anvendelse af clarithromycin til fremstilling af et lægemiddel til behandlingen af arthritis deformans
US20030054042A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-20 Elaine Liversidge Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations
BR0307544A (pt) * 2002-02-01 2004-12-07 Ariad Gene Therapeutics Inc Compostos contendo fósforos, componentes e composição bem como, sua utilização através de métodos de tratamentos
EP2324825A1 (en) 2002-02-11 2011-05-25 Bayer Healthcare LLC Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
EP1340498A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-03 Schering Aktiengesellschaft Use of epothilones in the treatment of brain diseases associated with proliferative processes
PT1505959E (pt) 2002-05-16 2009-02-05 Novartis Ag Utilização de agentes de ligação do receptor edg em cancro
JP4265888B2 (ja) * 2002-06-12 2009-05-20 株式会社リコー 画像形成装置
JP2005532809A (ja) 2002-07-16 2005-11-04 バイオチカ テクノロジー リミテッド ポリケチド、及び他の天然物の製造
US20060046979A1 (en) 2002-09-24 2006-03-02 Foster Carolyn A Organic compounds
AU2003293529A1 (en) 2002-12-16 2004-07-29 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated rapamycin compounds, compositions and methods of use
ATE457716T1 (de) 2002-12-30 2010-03-15 Angiotech Int Ag Wirkstofffreisetzung von schnell gelierender polymerzusammensetzung
US20070155771A1 (en) * 2003-04-11 2007-07-05 David Rubinsztein Methods and means for treating protein conformational disorders
US7160867B2 (en) * 2003-05-16 2007-01-09 Isotechnika, Inc. Rapamycin carbohydrate derivatives
JP4860474B2 (ja) 2003-05-20 2012-01-25 バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション Ｐｄｇｆｒによって仲介される病気のためのジアリール尿素
JP4351474B2 (ja) * 2003-06-05 2009-10-28 住友金属工業株式会社 ゴルフクラブヘッドフェース用板材の製造方法およびゴルフクラブヘッド
JP4041774B2 (ja) * 2003-06-05 2008-01-30 住友金属工業株式会社 β型チタン合金材の製造方法
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
KR20060052880A (ko) * 2003-07-25 2006-05-19 와이어쓰 동결건조된 ｃｃｉ- 779 제형
RU2345999C2 (ru) * 2003-09-03 2009-02-10 Уайт Аморфный 42-эфир рапамицина и 3-гидрокси-2(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислоты и содержащие его фармацевтические композиции
US8021331B2 (en) * 2003-09-15 2011-09-20 Atrium Medical Corporation Method of coating a folded medical device
CA2544731A1 (en) * 2003-11-03 2005-05-12 Altachem Pharma Ltd. Rapamycin peptides conjugates: synthesis and uses thereof
US7220755B2 (en) 2003-11-12 2007-05-22 Biosensors International Group, Ltd. 42-O-alkoxyalkyl rapamycin derivatives and compositions comprising same
GB0327840D0 (en) * 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
EP1768662A2 (en) 2004-06-24 2007-04-04 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
GB0417852D0 (en) 2004-08-11 2004-09-15 Biotica Tech Ltd Production of polyketides and other natural products
US9000040B2 (en) 2004-09-28 2015-04-07 Atrium Medical Corporation Cross-linked fatty acid-based biomaterials
US9012506B2 (en) 2004-09-28 2015-04-21 Atrium Medical Corporation Cross-linked fatty acid-based biomaterials
US8858978B2 (en) 2004-09-28 2014-10-14 Atrium Medical Corporation Heat cured gel and method of making
US8021849B2 (en) * 2004-11-05 2011-09-20 Siemens Healthcare Diagnostics Inc. Methods and kits for the determination of sirolimus in a sample
WO2006053754A1 (en) * 2004-11-19 2006-05-26 Novartis Ag COMBINATIONS OF ANTI-ATHEROSCLEROTIC PEPTIDES AND AN mTOR INHIBITING AGENT AND THEIR METHODS OF USE
ATE549342T1 (de) * 2004-12-20 2012-03-15 Wyeth Llc Rapamycinanaloge und deren verwendungen bei der behandlung proliferativer, entzündlicher und neurologischer störungen
US20100047338A1 (en) 2008-03-14 2010-02-25 Angela Brodie Novel C-17-Heteroaryl Steroidal CYP17 Inhibitors/Antiandrogens, In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity
GB0504544D0 (en) 2005-03-04 2005-04-13 Novartis Ag Organic compounds
GB0504994D0 (en) 2005-03-11 2005-04-20 Biotica Tech Ltd Novel compounds
KR20070116868A (ko) 2005-03-11 2007-12-11 바이오티카 테크놀로지 리미티드 ３９­데스메톡시라파마이신 및 그 유사체의 의학적 용도
US7189582B2 (en) * 2005-04-27 2007-03-13 Dade Behring Inc. Compositions and methods for detection of sirolimus
AU2006254397A1 (en) * 2005-05-31 2006-12-07 Novartis Ag Combination of HMG-CoA reductase inhibitors and mTOR inhibitors
WO2007011708A2 (en) 2005-07-15 2007-01-25 Micell Technologies, Inc. Stent with polymer coating containing amorphous rapamycin
AU2006270221B2 (en) 2005-07-15 2012-01-19 Micell Technologies, Inc. Polymer coatings containing drug powder of controlled morphology
EP2253320A1 (en) 2005-07-20 2010-11-24 Novartis AG Combination of a pyrimidylaminobenzamide and a mTOR kinase inhibitor
SI2298815T1 (sl) 2005-07-25 2015-08-31 Emergent Product Development Seattle, Llc Zmanjšanje števila celic b z uporabo molekul, ki se specifično vežejo na cd37 in cd20
BRPI0617057A2 (pt) 2005-08-30 2011-07-12 Univ Miami anticorpo isolado, toxina especìfica para receptor de fator de necrose tumoral 25 (tnfr25), método para ativar o receptor de fator de necrose tumoral 25 (tnfr25), método para inibir a sinalização do receptor de fator de necrose tumoral 25 (tnfr25) numa célula, vacina antitumoral, método para imunizar um paciente contra tumor, método para tratar cáncer num paciente, método para tratar e/ou prevenir inflamação intestinal, composição terapêutica para a facilitação de um transplante de órgão, método para transplantar um tecido de um doador para um hospedeiro, método para inibir a expressão clonal de uma população de células t cd8 cognatas, método para tratar e/ou prevenir inflamação pulmonar, antagonista de tnfr25 isolado, composição e vetor de expressão
US9278161B2 (en) 2005-09-28 2016-03-08 Atrium Medical Corporation Tissue-separating fatty acid adhesion barrier
US9427423B2 (en) 2009-03-10 2016-08-30 Atrium Medical Corporation Fatty-acid based particles
US20070134739A1 (en) * 2005-12-12 2007-06-14 Gyros Patent Ab Microfluidic assays and microfluidic devices
GB0601406D0 (en) * 2006-01-24 2006-03-08 Novartis Ag Organic Compounds
WO2007088034A2 (en) * 2006-02-02 2007-08-09 Novartis Ag Tuberous sclerosis treatment
ES2540059T3 (es) 2006-04-26 2015-07-08 Micell Technologies, Inc. Recubrimientos que contienen múltiples fármacos
US20110034503A1 (en) * 2006-08-22 2011-02-10 Ruey-Shiuan Tsai Rapamycin and its derivatives for the treatment of liver-associated fibrosing disorders
JP6049160B2 (ja) 2006-09-13 2016-12-27 エリクシアー メディカル コーポレイション 大環状ラクトン化合物およびその使用方法
US10695327B2 (en) 2006-09-13 2020-06-30 Elixir Medical Corporation Macrocyclic lactone compounds and methods for their use
US8088789B2 (en) 2006-09-13 2012-01-03 Elixir Medical Corporation Macrocyclic lactone compounds and methods for their use
EP2090580B1 (en) * 2006-11-27 2014-06-04 Terumo Kabushiki Kaisha Process for producing o-alkylated rapamycin derivative, and o-alkylated rapamycin derivative
US11426494B2 (en) 2007-01-08 2022-08-30 MT Acquisition Holdings LLC Stents having biodegradable layers
WO2008086369A1 (en) 2007-01-08 2008-07-17 Micell Technologies, Inc. Stents having biodegradable layers
US7938286B2 (en) * 2007-02-13 2011-05-10 Gateway Plastics, Inc. Container system
EP2245165A4 (en) 2008-01-11 2011-06-01 Massachusetts Eye & Ear Infirm TRANSGENIC CONDITIONAL STOP DIMERICABLE CASPASE ANIMALS
US20090253733A1 (en) * 2008-04-02 2009-10-08 Biointeractions, Ltd. Rapamycin carbonate esters
CN102099377A (zh) 2008-04-11 2011-06-15 新兴产品开发西雅图有限公司 Cd37免疫治疗剂及其与双功能化学治疗剂的联合
CA2721832C (en) 2008-04-17 2018-08-07 Micell Technologies, Inc. Stents having bioabsorbable layers
SG10201406263SA (en) 2008-06-20 2015-02-27 Novartis Ag Paediatric compositions for treating multiple sclerosis
CA2730995C (en) 2008-07-17 2016-11-22 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
BRPI0919794A2 (pt) * 2008-10-03 2015-12-15 Elixir Medical Corp dispositivo para uso intracorpóreo, e, composto
WO2010056754A2 (en) 2008-11-11 2010-05-20 The Board Regents Of The University Of Texas System Inhibition of mammalian target of rapamycin
DE102008060549A1 (de) 2008-12-04 2010-06-10 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Wirkstoff-Peptid-Konstrukt zur extrazellulären Anreicherung
ES2552087T3 (es) 2009-02-05 2015-11-25 Tokai Pharmaceuticals, Inc. Nuevos profármacos de inhibidores de CYP17 esteroidales/antiandrógenos
US9981072B2 (en) 2009-04-01 2018-05-29 Micell Technologies, Inc. Coated stents
WO2010121187A2 (en) 2009-04-17 2010-10-21 Micell Techologies, Inc. Stents having controlled elution
EP2453834A4 (en) 2009-07-16 2014-04-16 Micell Technologies Inc MEDICAL DEVICE DISPENSING MEDICINE
KR102033276B1 (ko) 2009-08-03 2019-10-16 유니버시티 오브 마이애미 T 조절 세포의 생체 내 확장 방법
US20110038910A1 (en) 2009-08-11 2011-02-17 Atrium Medical Corporation Anti-infective antimicrobial-containing biomaterials
US20170079962A1 (en) 2009-11-11 2017-03-23 Rapamycin Holdings, Llc Oral Rapamycin Preparation and Use for Stomatitus
US9283211B1 (en) 2009-11-11 2016-03-15 Rapamycin Holdings, Llc Oral rapamycin preparation and use for stomatitis
WO2011097103A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Micell Technologies, Inc. Stent and stent delivery system with improved deliverability
EP2558092B1 (en) 2010-04-13 2018-06-27 Novartis AG Combination comprising a cyclin dependent kinase 4 or cyclin dependent kinase 6 (cdk4/6) inhibitor and an mtor inhibitor for treating cancer
EP2558082A1 (en) 2010-04-16 2013-02-20 Novartis AG Combination of organic compounds
US10232092B2 (en) 2010-04-22 2019-03-19 Micell Technologies, Inc. Stents and other devices having extracellular matrix coating
BR112012026707A2 (pt) 2010-04-27 2017-03-14 Roche Glycart Ag uso de um anticorpo anti-cd20 afucosilado, composição que compreende um anticorpo anti-cd20 afucosilado e método de tratamento de pacientes que sofrem de câncer por meio da administração de um anticorpo anti-cd20 afucosilado
EP2593039B1 (en) 2010-07-16 2022-11-30 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
US10322213B2 (en) 2010-07-16 2019-06-18 Atrium Medical Corporation Compositions and methods for altering the rate of hydrolysis of cured oil-based materials
KR102024948B1 (ko) 2011-02-18 2019-11-04 노파르티스 파르마 아게 mTOR/JAK 저해제 병용 요법
BR112013027486A2 (pt) 2011-04-25 2017-02-14 Novartis Ag combinação de um inibidor de fosfatidilinositol-3-cinase (pi3k) e um inibidor de mtor
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
CA2841360A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
US10188772B2 (en) 2011-10-18 2019-01-29 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
EP2589383A1 (en) 2011-11-06 2013-05-08 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Berlin FKBP subtype-specific rapamycin analogue for use in treatment of diseases
JP2014533294A (ja) 2011-11-15 2014-12-11 ノバルティス アーゲー ホスホイノシチド３−キナーゼ阻害剤およびヤヌスキナーゼ２−シグナル伝達兼転写活性化因子５経路の調節剤の組合せ
GB201122305D0 (en) 2011-12-23 2012-02-01 Biotica Tech Ltd Novel compound
US9867880B2 (en) 2012-06-13 2018-01-16 Atrium Medical Corporation Cured oil-hydrogel biomaterial compositions for controlled drug delivery
WO2013192367A1 (en) 2012-06-22 2013-12-27 Novartis Ag Neuroendocrine tumor treatment
EP2869818A1 (en) 2012-07-06 2015-05-13 Novartis AG Combination of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor and an inhibitor of the il-8/cxcr interaction
CA2926747A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Arlan RICHARDSON Use of mtor inhibitors to treat vascular cognitive impairment
EP2919759A4 (en) 2012-11-14 2016-07-20 Ohio State Innovation Foundation MATERIALS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF GLIOBLASTOMES
CA2897826C (en) 2013-01-09 2022-09-27 Taylor H. Schreiber Compositions and methods for the regulation of t regulatory cells using tl1a-ig fusion protein
JP6330024B2 (ja) 2013-03-12 2018-05-23 マイセル・テクノロジーズ，インコーポレイテッド 生体吸収性バイオメディカルインプラント
US20160030401A1 (en) 2013-03-13 2016-02-04 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Use of mtor inhibitors for prevention of intestinal polyp growth and cancer
KR20150127720A (ko) 2013-03-14 2015-11-17 유니버시티 오브 매릴랜드, 발티모어 안드로겐 수용체 하향 조절제 및 그의 용도
EP2994758B1 (en) 2013-05-08 2017-12-20 Opthea Limited Biomarkers for age-related macular degeneration (amd)
KR102079613B1 (ko) 2013-05-15 2020-02-20 미셀 테크놀로지즈, 인코포레이티드 생흡수성 생체의학적 임플란트
JP6525971B2 (ja) 2013-06-11 2019-06-05 タカラ バイオ ユーエスエー， インコーポレイテッド タンパク質富化微細小胞、タンパク質富化微細小胞の作製方法及び使用方法
AU2014282831B2 (en) * 2013-06-20 2016-12-01 Novartis Ag Alkylation with an alkyl fluoroalkyl sulfonate
WO2015023710A1 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Tokai Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers for treatment of neoplastic disorders using androgen-targeted therapies
US9580758B2 (en) 2013-11-12 2017-02-28 Luc Montagnier System and method for the detection and treatment of infection by a microbial agent associated with HIV infection
AU2014348657A1 (en) 2013-11-13 2016-05-19 Novartis Ag mTOR inhibitors for enhancing the immune response
JP6779785B2 (ja) 2013-12-19 2020-11-04 ノバルティス アーゲー ヒトメソテリンキメラ抗原受容体およびその使用
JP6793902B2 (ja) 2013-12-20 2020-12-02 ノバルティス アーゲー 調節可能キメラ抗原受容体
CN103739616B (zh) * 2013-12-27 2015-12-30 福建省微生物研究所 含噻唑基雷帕霉素类衍生物及其应用
US9700544B2 (en) 2013-12-31 2017-07-11 Neal K Vail Oral rapamycin nanoparticle preparations
DK3089737T3 (da) 2013-12-31 2021-12-13 Rapamycin Holdings Llc Orale rapamycin-nanopartikelpræparater og anvendelse.
EP3104890A1 (en) 2014-02-11 2016-12-21 Novartis AG Pharmaceutical combinations comprising a pi3k inhibitor for the treatment of cancer
EP3811970A1 (en) 2014-03-15 2021-04-28 Novartis AG Regulatable chimeric antigen receptor
CN106163547A (zh) 2014-03-15 2016-11-23 诺华股份有限公司 使用嵌合抗原受体治疗癌症
US10300070B2 (en) 2014-03-27 2019-05-28 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Metabolically-activated drug conjugates to overcome resistance in cancer therapy
TWI753848B (zh) 2014-04-07 2022-02-01 瑞士商諾華公司 利用抗-cd19之嵌合抗原受體之癌症治療
WO2015171723A1 (en) 2014-05-06 2015-11-12 Research Development Foundation Methods for treating insulin resistance and for sensitizing patients to glp1 agonist therapy
EP3148564B1 (en) 2014-06-02 2020-01-08 Children's Medical Center Corporation Methods and compositions for immunomodulation
AU2015292755B2 (en) 2014-07-21 2020-11-12 Novartis Ag Treatment of cancer using a CD33 chimeric antigen receptor
JP2017528433A (ja) 2014-07-21 2017-09-28 ノバルティス アーゲー 低い免疫増強用量のｍＴＯＲ阻害剤とＣＡＲの組み合わせ
WO2016014553A1 (en) 2014-07-21 2016-01-28 Novartis Ag Sortase synthesized chimeric antigen receptors
ES2781175T3 (es) 2014-07-31 2020-08-31 Novartis Ag Subconjunto optimizado de células T que contienen un receptor de antígeno quimérico
JP6919118B2 (ja) 2014-08-14 2021-08-18 ノバルティス アーゲー ＧＦＲα−４キメラ抗原受容体を用いる癌の治療
EP3183268B1 (en) 2014-08-19 2020-02-12 Novartis AG Anti-cd123 chimeric antigen receptor (car) for use in cancer treatment
WO2016040806A1 (en) 2014-09-11 2016-03-17 The Regents Of The University Of California mTORC1 INHIBITORS
KR20250067191A (ko) 2014-09-17 2025-05-14 노파르티스 아게 입양 면역요법을 위한 키메라 수용체에 의한 세포독성 세포의 표적화
CN114107424A (zh) 2014-10-08 2022-03-01 诺华股份有限公司 预测针对嵌合抗原受体疗法的治疗应答性的生物标志及其用途
WO2016066608A1 (en) 2014-10-28 2016-05-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary cell senescence and peripheral aging
EP3280795B1 (en) 2015-04-07 2021-03-24 Novartis AG Combination of chimeric antigen receptor therapy and amino pyrimidine derivatives
AU2016249005B2 (en) 2015-04-17 2022-06-16 Novartis Ag Methods for improving the efficacy and expansion of chimeric antigen receptor-expressing cells
WO2016172583A1 (en) 2015-04-23 2016-10-27 Novartis Ag Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker
BR112017024732A2 (pt) 2015-05-20 2018-07-31 Novartis Ag combinação farmacêutica de everolimus com dactolisibe
AU2016352806A1 (en) 2015-11-11 2018-05-10 Novartis Ag Uses of myostatin antagonists, combinations containing them and uses thereof
CA3021645A1 (en) 2016-04-29 2017-11-02 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Targeting the innate immune system to induce long-term tolerance and to resolve macrophage accumulation in atherosclerosis
KR102565885B1 (ko) 2016-07-20 2023-08-09 유니버시티 오브 유타 리서치 파운데이션 Cd229 car t 세포 및 이의 사용 방법
SG10201913823VA (en) 2016-10-07 2020-03-30 Novartis Ag Chimeric antigen receptors for the treatment of cancer
WO2018096402A1 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Novartis Ag Methods of enhancing immune response with everolimus, dactolisib or both
WO2018100190A1 (en) 2016-12-02 2018-06-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for diagnosing renal cell carcinoma
UA124474C2 (uk) 2016-12-22 2021-09-22 Емджен Інк. БЕНЗІЗОТІАЗОЛЬНІ, ІЗОТІАЗОЛО[3,4-b]ПІРИДИНОВІ, ХІНАЗОЛІНОВІ, ФТАЛАЗИНОВІ, ПІРИДО[2,3-d]ПІРИДАЗИНОВІ Й ПІРИДО[2,3-d]ПІРИМІДИНОВІ ПОХІДНІ ЯК ІНГІБІТОРИ G12C KRAS ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РАКУ ЛЕГЕНІ, РАКУ ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ АБО КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКУ
WO2018148508A1 (en) 2017-02-10 2018-08-16 Mount Tam Biotechnologies, Inc. Rapamycin analog
US20200055948A1 (en) 2017-04-28 2020-02-20 Novartis Ag Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
EP3624863B1 (en) 2017-05-15 2021-04-14 C.R. Bard, Inc. Medical device with drug-eluting coating and intermediate layer
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
MA50077A (fr) 2017-09-08 2020-07-15 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
AR112834A1 (es) * 2017-09-26 2019-12-18 Novartis Ag Derivados de rapamicina
WO2019157516A1 (en) 2018-02-12 2019-08-15 resTORbio, Inc. Combination therapies
WO2019210153A1 (en) 2018-04-27 2019-10-31 Novartis Ag Car t cell therapies with enhanced efficacy
EP3788049B1 (en) 2018-05-01 2023-03-29 Revolution Medicines, Inc. C40-, c28-, and c-32-linked rapamycin analogs as mtor inhibitors
WO2019213282A1 (en) 2018-05-01 2019-11-07 Novartis Ag Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome
AU2019262979B2 (en) 2018-05-01 2023-07-06 Revolution Medicines, Inc. C26-linked rapamycin analogs as mTOR inhibitors
MA52501A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
CA3099118A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
AU2019265822B2 (en) 2018-05-10 2024-07-18 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors for the treatment of cancer
EP3802535B1 (en) 2018-06-01 2022-12-14 Amgen, Inc Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7357644B2 (ja) 2018-06-11 2023-10-06 アムジエン・インコーポレーテツド がんを処置するためのｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤
WO2020050890A2 (en) 2018-06-12 2020-03-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
IL279329B2 (en) 2018-06-15 2025-01-01 Navitor Pharm Inc Rapamycin analogs and their uses
US11541152B2 (en) 2018-11-14 2023-01-03 Lutonix, Inc. Medical device with drug-eluting coating on modified device surface
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7454572B2 (ja) 2018-11-19 2024-03-22 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及びその使用方法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
WO2020128861A1 (en) 2018-12-18 2020-06-25 Novartis Ag Rapamycin derivatives
CN113226473B (zh) 2018-12-20 2025-05-13 美国安进公司 Kif18a抑制剂
AU2019404576B2 (en) 2018-12-20 2025-07-17 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors
MX2021007157A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a.
AU2019403488B2 (en) 2018-12-20 2025-07-24 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
CA3130080A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
AU2020232616A1 (en) 2019-03-01 2021-09-09 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
WO2020209828A1 (en) 2019-04-08 2020-10-15 Bard Peripheral Vascular, Inc. Medical device with drug-eluting coating on modified device surface
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
US11236091B2 (en) 2019-05-21 2022-02-01 Amgen Inc. Solid state forms
JP2021008453A (ja) 2019-07-02 2021-01-28 エフェクター・セラピューティクス，インコーポレーテッド 翻訳阻害剤およびその使用
CA3147451A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
MX2022001295A (es) 2019-08-02 2022-02-22 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
AU2020325115A1 (en) 2019-08-02 2022-03-17 Amgen Inc. Pyridine derivatives as KIF18A inhibitors
US20240254100A1 (en) 2019-08-02 2024-08-01 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
AU2020336309A1 (en) 2019-08-26 2022-03-17 Arvinas Operations, Inc. Methods of treating breast cancer with tetrahydronaphthalene derivatives as estrogen receptor degraders
WO2021055728A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
TW202126323A (zh) * 2019-10-01 2021-07-16 約翰斯赫普金斯大學 雷帕弗辛（Ｒａｐａｆｕｃｉｎ）衍生化合物及其使用方法
JP7634003B2 (ja) 2019-10-24 2025-02-20 アムジエン・インコーポレーテツド がんの治療におけるｋｒａｓ ｇ１２ｃ及びｋｒａｓ ｇ１２ｄ阻害剤として有用なピリドピリミジン誘導体
US11697657B2 (en) 2019-10-28 2023-07-11 Merck Sharp & Dohme Llc Small molecule inhibitors of KRAS G12C mutant
CN115551500A (zh) 2019-10-31 2022-12-30 大鹏药品工业株式会社 4-氨基丁-2-烯酰胺衍生物及其盐
JP2022553857A (ja) 2019-11-04 2022-12-26 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
KR20220109408A (ko) 2019-11-04 2022-08-04 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제
BR112022008535A2 (pt) 2019-11-04 2022-08-09 Revolution Medicines Inc Composto, composição farmacêutica, métodos para tratar câncer e um distúrbio relativo à proteína ras
TW202128688A (zh) 2019-11-08 2021-08-01 美商銳新醫藥公司 雙環雜芳基化合物及其用途
US20230192681A1 (en) 2019-11-14 2023-06-22 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
MX2022005726A (es) 2019-11-14 2022-06-09 Amgen Inc Sintesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras.
WO2021108683A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
MX2022006807A (es) 2019-12-05 2022-09-12 Anakuria Therapeutics Inc Análogos de rapamicina y usos de estos.
CN114981298B (zh) 2019-12-12 2024-08-20 听治疗有限责任公司 用于预防和治疗听力损失的组合物和方法
IL294484A (en) 2020-01-07 2022-09-01 Revolution Medicines Inc Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
US20230174518A1 (en) 2020-04-24 2023-06-08 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
WO2021215545A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
TW202216151A (zh) 2020-07-15 2022-05-01 日商大鵬藥品工業股份有限公司 含有使用於腫瘤之治療之嘧啶化合物之組合
EP4208261A1 (en) 2020-09-03 2023-07-12 Revolution Medicines, Inc. Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
PE20231207A1 (es) 2020-09-15 2023-08-17 Revolution Medicines Inc Derivados indolicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cancer
TW202241885A (zh) 2020-12-22 2022-11-01 大陸商上海齊魯銳格醫藥研發有限公司 Ｓｏｓ１抑制劑及其用途
EP4308105A4 (en) 2021-03-19 2025-03-12 Trained Therapeutix Discovery, Inc. COMPOUNDS FOR REGULATING TRAINED IMMUNITY, AND METHODS OF USE THEREOF
PH12023552962A1 (en) 2021-05-05 2024-03-11 Revolution Medicines Inc Ras inhibitors for the treatment of cancer
IL308193A (en) 2021-05-05 2024-01-01 Revolution Medicines Inc RAS inhibitors
EP4334324A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
JP2024521979A (ja) 2021-05-28 2024-06-04 大鵬薬品工業株式会社 Ｋｒａｓ変異タンパク質の小分子阻害剤関連出願の相互参照
JP2024529341A (ja) 2021-07-15 2024-08-06 プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ 粒子が付着している細胞に関連する組成物および方法
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
CN119212994A (zh) 2021-12-17 2024-12-27 建新公司 作为shp2抑制剂的吡唑并吡嗪化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4489755A1 (en) 2022-03-08 2025-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
JP2025522296A (ja) 2022-05-25 2025-07-15 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド ｍＴＯＲ阻害剤によりがんを処置する方法
KR20250022133A (ko) 2022-06-10 2025-02-14 레볼루션 메디슨즈, 인크. 거대고리 ras 억제제
CN120359029A (zh) 2022-10-14 2025-07-22 黑钻治疗公司 使用异喹啉或6-氮杂-喹啉衍生物治疗癌症的方法
WO2024167904A1 (en) 2023-02-07 2024-08-15 Arvinas Operations, Inc. Dosage regimens of estrogen receptor degraders in combination with an mtor inhibitor
WO2024206858A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024211712A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
AR132338A1 (es) 2023-04-07 2025-06-18 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
WO2024211738A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Selective rapamycin analogs and uses thereof
US20240352036A1 (en) 2023-04-14 2024-10-24 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
TW202448897A (zh) 2023-04-14 2024-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑之結晶形式、含有其之組合物及其使用方法
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
TW202515582A (zh) 2023-08-24 2025-04-16 日商大塚製藥股份有限公司 西區嘧啶(cedazuridine)之固定劑量組合
WO2025080946A2 (en) 2023-10-12 2025-04-17 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025085748A1 (en) 2023-10-20 2025-04-24 Merck Sharp & Dohme Llc Small molecule inhibitors of kras proteins
WO2025137507A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Regor Pharmaceuticals, Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5221670A (en) * 1990-09-19 1993-06-22 American Home Products Corporation Rapamycin esters
PT98990A (pt) * 1990-09-19 1992-08-31 American Home Prod Processo para a preparacao de esteres de acidos carboxilicos de rapamicina
US5120842A (en) * 1991-04-01 1992-06-09 American Home Products Corporation Silyl ethers of rapamycin
US5100883A (en) * 1991-04-08 1992-03-31 American Home Products Corporation Fluorinated esters of rapamycin
US5118678A (en) * 1991-04-17 1992-06-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5118677A (en) * 1991-05-20 1992-06-02 American Home Products Corporation Amide esters of rapamycin
US5151413A (en) * 1991-11-06 1992-09-29 American Home Products Corporation Rapamycin acetals as immunosuppressant and antifungal agents
CA2086642C (en) 1992-01-09 2004-06-15 Randall E. Morris Method of treating hyperproliferative vascular disease
US5516781A (en) 1992-01-09 1996-05-14 American Home Products Corporation Method of treating restenosis with rapamycin
AU670937B2 (en) 1992-04-28 1996-08-08 Wyeth Method of treating hyperproliferative vascular disease
ZA935112B (en) * 1992-07-17 1994-02-08 Smithkline Beecham Corp Rapamycin derivatives
MX9304868A (es) * 1992-08-13 1994-05-31 American Home Prod 27-hidroxirapamicina, derivados de la misma y composicion farmaceutica que la contiene.
US5256790A (en) * 1992-08-13 1993-10-26 American Home Products Corporation 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof
GB9221220D0 (en) * 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
US5262423A (en) * 1992-10-29 1993-11-16 American Home Products Corporation Rapamycin arylcarbonyl and alkoxycarbonyl carbamates as immunosuppressive and antifungal agents
US5258389A (en) * 1992-11-09 1993-11-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives
US5310903A (en) * 1993-03-05 1994-05-10 Merck & Co., Inc. Imidazolidyl rapamycin derivatives
US5310901A (en) * 1993-03-05 1994-05-10 Merck & Co., Inc. O-heteroaryl, O-alkylheteroaryl, O-alkenylheteroaryl and O-alkynlheteroarylrapamycin derivatives
US5387680A (en) * 1993-08-10 1995-02-07 American Home Products Corporation C-22 ring stabilized rapamycin derivatives
JP4105761B2 (ja) * 1993-11-19 2008-06-25 アボット・ラボラトリーズ ラパミシン（マクロライド）の半合成類似体免疫調節剤
US5527907A (en) * 1993-11-19 1996-06-18 Abbott Laboratories Macrolide immunomodulators
BR9408323A (pt) 1993-12-17 1997-08-19 Sandoz Ag Derivados de rapamicina

Also Published As

Publication number Publication date
FI973991A0 (fi) 1997-10-17
CO4440629A1 (es) 1997-05-07
PL323310A1 (en) 1998-03-16
MX9709555A (es) 1998-03-31
ATE228135T1 (de) 2002-12-15
TR199701567T1 (xx) 1998-04-21
DK0833828T3 (da) 2003-03-17
US6200985B1 (en) 2001-03-13
CZ392297A3 (cs) 1998-03-18
HU228234B1 (en) 2013-02-28
CA2219659A1 (en) 1996-12-27
JP2000510815A (ja) 2000-08-22
HUP9802200A2 (hu) 1999-02-01
KR19990022780A (ko) 1999-03-25
NZ311647A (en) 1999-11-29
FI973991L (fi) 1997-12-09
NO975432L (no) 1997-11-26
FI113051B (fi) 2004-02-27
US5985890A (en) 1999-11-16
AU6300696A (en) 1997-01-09
DE69624921D1 (de) 2003-01-02
SK168297A3 (en) 1998-05-06
AR003426A1 (es) 1998-08-05
BR9609260A (pt) 1999-05-18
CA2219659C (en) 2008-03-18
NO317058B1 (no) 2004-08-02
MY145291A (en) 2012-01-13
IL122212A (en) 2001-08-26
ES2187660T3 (es) 2003-06-16
HK1014949A1 (en) 1999-10-08
JP3226545B2 (ja) 2001-11-05
DE69624921T2 (de) 2003-09-11
KR100400620B1 (ko) 2004-02-18
IL122212A0 (en) 1998-04-05
SK284529B6 (sk) 2005-05-05
RU2158267C2 (ru) 2000-10-27
PL184731B1 (pl) 2002-12-31
PE4598A1 (es) 1998-02-19
EP0833828A1 (en) 1998-04-08
TW410226B (en) 2000-11-01
CN1187821A (zh) 1998-07-15
NO975432D0 (no) 1997-11-26
PT833828E (pt) 2003-02-28
WO1996041807A1 (en) 1996-12-27
AU712193B2 (en) 1999-10-28
EP0833828B1 (en) 2002-11-20
HUP9802200A3 (en) 2000-05-29
CN1124276C (zh) 2003-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ292233B6 (cs) Deriváty rapamycinu a jejich použití jako léčiv
EP0734389B1 (en) Rapamycin derivatives useful as immunosuppressants
AU676198B2 (en) O-alkylated rapamycin derivatives and their use, particularly as immunosuppressants
MXPA97009555A (en) Derivatives of rapamic
CA2174731C (en) Rapamycin derivatives useful as immunosuppressants
HK1014949B (en) Rapamycin derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20160605