CZ292233B6 - Deriváty rapamycinu a jejich použití jako léčiv - Google Patents
Deriváty rapamycinu a jejich použití jako léčiv Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292233B6 CZ292233B6 CZ19973922A CZ392297A CZ292233B6 CZ 292233 B6 CZ292233 B6 CZ 292233B6 CZ 19973922 A CZ19973922 A CZ 19973922A CZ 392297 A CZ392297 A CZ 392297A CZ 292233 B6 CZ292233 B6 CZ 292233B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- group
- formula
- alkyl
- rapamycin
- Prior art date
Links
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical class C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 title claims abstract description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 47
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 125000005016 hydroxyalkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005020 hydroxyalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims description 30
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 16
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 claims description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims 1
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract description 5
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 95
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 description 27
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 26
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 26
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- -1 pent-2-ynyl Chemical group 0.000 description 18
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010048723 Multiple-drug resistance Diseases 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 108010006877 Tacrolimus Binding Protein 1A Proteins 0.000 description 8
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 8
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 8
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 7
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 7
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 5
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 5
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 238000007799 mixed lymphocyte reaction assay Methods 0.000 description 5
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 102100027913 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1A Human genes 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 4
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 3
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 2
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- RSKPLCGMBWEANE-UHFFFAOYSA-N cacodyl Chemical group C[As](C)[As](C)C RSKPLCGMBWEANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 2
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N lithium;tris[(2-methylpropan-2-yl)oxy]alumane Chemical compound [Li].[Al+3].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N triethylborane Chemical compound CCB(CC)CC LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-30-propyl-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,1 Chemical compound CCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJUKOGPNGRUXMG-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)(Br)C(Cl)(Cl)Br WJUKOGPNGRUXMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBBZLMLLFVFKJM-UHFFFAOYSA-N 1,2-diiodoethane Chemical compound ICCI GBBZLMLLFVFKJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUIOPHXTILULQC-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dithiane-2,5-diol Chemical compound OC1CSC(O)CS1 YUIOPHXTILULQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCGGPCDDFXIVQB-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-tribromo-1h-imidazole Chemical compound BrC1=NC(Br)=C(Br)N1 JCGGPCDDFXIVQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIDCNJIBRZBEPN-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-triiodo-1h-imidazole Chemical compound IC1=NC(I)=C(I)N1 HIDCNJIBRZBEPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-M 4-nitrobenzenesulfonate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011749 CBA mouse Methods 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 101800004637 Communis Proteins 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 1
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060742 Endocrine ophthalmopathy Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001063392 Homo sapiens Lymphocyte function-associated antigen 3 Proteins 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012528 Juvenile dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030984 Lymphocyte function-associated antigen 3 Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N Mizoribine Chemical compound OC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000187480 Mycobacterium smegmatis Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N NVa2 cyclosporine Natural products CCCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 1
- 208000034827 Neointima Diseases 0.000 description 1
- 206010065673 Nephritic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 1
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 1
- 206010065159 Polychondritis Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000606651 Rickettsiales Species 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000187391 Streptomyces hygroscopicus Species 0.000 description 1
- 102000018075 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Human genes 0.000 description 1
- 108010091105 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M Thiocarbamate Chemical compound NC([S-])=O GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 208000016807 X-linked intellectual disability-macrocephaly-macroorchidism syndrome Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001675 anti-mdr Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950010231 brequinar Drugs 0.000 description 1
- PHEZJEYUWHETKO-UHFFFAOYSA-N brequinar Chemical compound N1=C2C=CC(F)=CC2=C(C(O)=O)C(C)=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1F PHEZJEYUWHETKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N catecholborane Chemical compound C1=CC=C2O[B]OC2=C1 ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010415 childhood type dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011254 conventional chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- LTYZGLKKXZXSEC-UHFFFAOYSA-N copper dihydride Chemical class [CuH2] LTYZGLKKXZXSEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026758 coronary atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 108010019249 cyclosporin G Proteins 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N dithiane Natural products C1CSCCS1 LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N ethoxymethanedithioic acid Chemical compound CCOC(S)=S ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- VKTOBGBZBCELGC-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenoxy)phosphanium;iodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=CC=1O[P+](OC=1C=CC=CC=1)(C)OC1=CC=CC=C1 VKTOBGBZBCELGC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229950000844 mizoribine Drugs 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 238000013059 nephrectomy Methods 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 150000003342 selenium Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 150000004756 silanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005106 triarylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SCHZCUMIENIQMY-UHFFFAOYSA-N tris(trimethylsilyl)silicon Chemical compound C[Si](C)(C)[Si]([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C SCHZCUMIENIQMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000012991 xanthate Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Deriv ty rapamycinu obecn ho vzorce I, kde R.sub.1.n. je alkylov , alkynylov i hydroxyalkynylov skupina; R.sub.2.n. je skupina obecn ho vzorce II, kde je R.sub.3.n. zvolen ze skupiny zahrnuj c vod k, alkylov , hydroxyalkylov , alkoxyalkylov nebo hydroxyalkoxyalkylov skupiny; R.sub.4.n. je vod k nebo methylov skupina; a X je hydroxyskupina nebo vod k; s tou v²hradou, e pokud X je hydroxyskupina a R.sub.1.n. je alkylov skupina s 1 a 6 uhl kov²mi atomy, pak m R.sub.3.n. jin² v²znam ne vod k; a obecn ho vzorce Ib, ve kter m R.sub.1.n. je alkylov , alkenylov , hydroxyalkenylov , alk-2-ynylov , hydroxyalk-2-ynylov i alkoxyalkylov skupina, a R.sub.2.n. je v²Üe definovan² zbytek obecn ho vzorce II; a jejich pou it jako · inn²ch imunosupresivn ch a antiprolifera n ch inidel.\
Description
Deriváty rapamycinu a jejich použití jako léčiv
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů rapamycinu, způsobu jejich výroby, jejich použití jako léčiva a farmaceutických kompozic, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Rapamycin je známé makrolidové antibiotikum, produkované mikroorganismem Streptomyces hygroscopicus, které má strukturu znázorněnou vzorcem A
,o
Viz například J. B. McAlpine se sp., J. Antibiotics (1991) 44: 688; S. L. Schreiber se sp., J. Am. Chem. Soc. (1991) 113: 7433; patentový spis USA 3 929 992. (Ve vzorci rapamycinu byla navržena různá schémata číslování. Aby se předešlo záměně, když jsou zde jmenovány specifické deriváty rapamycinu, jsou názvy vybírány s odkazem na schéma číslování rapamycinu ve vzorci A.) Rapamycin je účinné imunosupresivum a také bylo prokázáno, že má protinádorovou a protihoubovou účinnost. Jeho použitelnost jako léčiva je však omezena velmi nízkou a proměnlivou biologickou dostupností. Rapamycin je navíc nerozpustný a nestálý, což ztěžuje přípravu stabilních galenických kompozic.
Je známo mnoho derivátů rapamycinu. Některé 40-O-substituované rapamyciny jsou popsány například v patentovém spise US 5 258 389 a ve spise WO 94/09010 (O-arylrapamyciny), ve spise WO 92/05179 (estery karboxylových kyselin), v patentovém spise US 5 118 677 (amidestery), v patentovém spise US 5 118 678 (karbamáty), v patentovém spise US 5 100 413 (acetaly) a v patentovém spise US 5 120 842 (silylethery).
Podstata vynálezu
Nyní se překvapivě zjistilo, že některé nové deriváty rapamycinu mají lepší farmakologický profil než rapamycin a vykazují vyšší stabilitu.
-1 CZ 292233 B6
Předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I
(I), ve kterém
Ri znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, alkynylovou skupinu obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů nebo hydroxyalkynylovou skupinu obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů;
R2 je zvolen ze skupiny obecného vzorce II:
(II) , ve kterém
R3 je zvolen ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, hydroxyalkylové skupiny obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů valkoxyčásti a 2 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části nebo hydroxyalkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkoxyčásti a 2 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části;
R4 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu; a
X znamená hydroxyskupinu nebo atom vodíku;
s tou výhradou, že pokud X znamená hydroxyskupinu a R] znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, pak má R3 jiný význam než atom vodíku.
Ve sloučeninách obecného vzorce I jsou následující významy preferovány buď jednotlivě, nebo v jakékoliv kombinaci či podkombinaci:
-2CZ 292233 B6
1. X je hydroxylová skupina a Rt je skupina alkynylová obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů nebo skupina hydroxyalkynylová obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů, s výhodou skupina alk-2-ynylová obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů nebo skupina hydroxyalk-2-ynylová obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů, výhodněji skupina alk-2-ynylová obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů;
2. X je atom vodíku a R] je alkylová skupina obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, alk-2ynylová skupina obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů, hydroxyalk-2-ynylová skupina obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů, s výhodou alkylová skupina obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo alk-2-ynylová skupina obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů, výhodněji alkylová skupina obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nej výhodněji skupina methylová;
3. Ri jako alkynylová skupina obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů je skupina 2-propynylová nebo skupina pent-2-ynylová, s výhodou skupina pent-2-ynylová;
4. ve zbytku obecného vzorce II je R3 atom vodíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, hydroxyalkoxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkoxyčásti a 2 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části, s výhodou atom vodíku, hydroxyethylová skupina, hydroxypropylová skupina, hydroxyethoxyethylová skupina nebo methoxyethylová skupina, zejména je to atom vodíku, když X značí atom vodíku nebo když X značí hydroxylovou skupinu a Ri značí alkynylovou skupinu;
5. ve zbytku obecného vzorce II je R4 methylová skupina.
Výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce la
(la), ve kterém
Ri znamená alk-2-ynylovou skupinu obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů nebo hydroxyalk-2ynylovou skupinu obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů, a
R2 znamená zbytek obecného vzorce II, jak je definováno výše, výhodně mají substituenty Ri a R2 některý z výhodných významů uvedených výše pod body 1. a 3. až 5.;
a sloučeniny obecného vzorce lb
-3CZ 292233 B6
(Ib), ve kterém
Ri znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů, hydroxyalkenylovou skupinu obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů, alk-2-ynylovou skupinu obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů, hydroxyalk-2-ynylovou skupinu obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů v alkoxyčásti a 1 až 10 uhlíkových atomů v alkylové části, a
R2 znamená zbytek obecného vzorce II, jak je definován v nároku 1, přednostně mají substituenty Ri a R2 některý z výhodných významů uvedených výše pod body 2. až 5.
Obzvláště výhodné sloučeniny zahrnují:
i) 32-desoxo-rapamycin;
ii) 16-pent-2-ynyloxy-3 2-desoxorapamycin;
iii) 16-pent-2-ynyloxy-32(S)-dihydrorapamycin;
iv) 16-pent-2-ynyloxy-32(S)-dihydro-40-O-(2-hydroxyethyl)rapamycin.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou vykazovat izomerii a existují v následujících izomemích formách. Rozumí se, že tento vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, jednotlivé izomeiy obecného vzorce Γ
ď),
-4CZ 292233 B6 ve kterém mají symboly Rb R2 a X výše uvedené významy a symbol Y znamená atom kyslíku, jakož i směsi jejich izomerů.
Jednotlivé izomery lze oddělovat analogicky podle známých metod.
Tento vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, který se vyznačuje tím, že se
a) připravuje sloučenina obecného vzorce I, ve kterém X značí atom vodíku, reduktivní eliminací karbonylové skupiny v poloze 32 u sloučeniny obecného vzorce IVa
ve kterém R1} R2 a Y mají význam definovaný výše, v chráněné nebo nechráněné formě, a pokud je to žádoucí, odstraněním přítomných chránících skupin; nebo že se
b) připravuje sloučenina obecného vzorce I, ve kterém X značí hydroxylovou skupinu, stereoselektivní redukcí karbonylové skupiny v poloze 32 u sloučeniny obecného vzorce IVa definované výše, nebo že se
c) konvertuje sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rj značí alkylovou skupinu, aby se získala sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R] je jiný než alkylová skupina.
Při způsobuje ve stupni a) sloučenina obecného vzorce IVa s výhodou v chráněné formě, tzn. že obsahuje chránící skupiny na funkčních skupinách, které se neúčastní reakce, například hydroxylové skupiny v poloze 28 a popřípadě v poloze 40, když R2 značí zbytek obecného vzorce II, nebo v poloze 39, když R2 značí zbytek obecného vzorce III.
Redukce ve stupni a) na 32-desoxosloučeninu obecného vzorce I se obvykle může provádět ve dvou stupních:
i) reakcí sloučeniny obecného vzorce IVa, s výhodou v chráněné formě, s hydridem, například diizobutylaluminiumhydridem nebo s výhodou lithium-tri-terc-butoxyaluminiumhydridem, za vzniku odpovídající 32-dihydrosloučeniny. Další metody a činidla, pokud jsou známa k redukci ketonů, mohou být použita k přípravě 32-dihydrosloučeniny z odpovídajícího ketonu. Zahrnují například hydrogenací, redukci kovy, redukci hydridy kovů, jak je popsána například v publikaci Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, VCH
-5CZ 292233 B6
Publishers lne., New York, 1989, str. 527 - 537, sekce 7.1.1-7.1.4, a metody asymetrické redukce ketonů, jak je například uvedeno v publikaci Comprehensive Organic Transformations, H. C. Larock, VCH Publishers lne., New York, 1989, str. 540 - 547, sekce 7.1.15.
Redukční stupeň i) je potom následován ii) konverzí 32-dihydrosloučeniny v odpovídající 32-halogenderivát, například 32-brom- nebo s výhodou 32-jodderivát, který se potom redukuje například hydridem, v žádaný 32-desoxoderivát, a pokud je to žádoucí, odstraní se ze získané sloučeniny chránící skupiny. Mohou být použita i jiná činidla, než která byla použita pro redukci halogenderivátů; jsou to například kovy s nízkým mocenstvím (například lithium, sodík, hořčík a zinek) a hydridy kovů (aluminiumhydridy, borohydridy, silany, hydridy mědi) (viz Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, VCH Publishers lne., New York, 1989, str. 18-20, sekce 1.5.1 a 1.5.2.).
Alternativně lze redukce halogenderivátů dosáhnout s použitím vodíku nebo zdroje vodíku (například kyseliny mravenčí nebo její soli) v přítomnosti vhodného kovového katalyzátoru (například Raneyova niklu, kovového palladia nebo komplexů palladia, komplexů rhodia nebo ruthenia) (viz Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, VCH Publishers lne., New York, 1989, str. 20 - 24, sekce 1.5.3). Dále mohou být rovněž použity metody, které jsou známé pro transformaci alkoholu v odpovídající desoxysloučeninu. Tyto metody zahrnují například přímou redukci nebo redukci fosforečného meziproduktu, sulfonátu, thiokarbonátu, thiokarbamátu nebo xantátu, a jsou popsány například v Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, VCH Publishers lne., New York, 1989, str. 27-31, sekce 1.9.1.-1.9.4.
Skupiny vhodné pro chránění hydroxylových skupin, metody tvorby chránících skupin a jejich odstraňování jsou známy, viz například Protective Groups in Organic Synthesis, druhé vyd., T. W. Greene, P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, New York, 1991, kapit. 2 a reference tamtéž. Takovými výhodnými skupinami pro chránění hydroxylových skupin jsou například triorganosilylové skupiny, jako je skupina trialkylsilylová s 1 až 6 atomy uhlíku (například skupina trimethylsilylová nebo skupina triethylsilylová) skupina triizopropylsilylová, skupina izopropyldimethylsilylová, skupina terc.-butyldimethylsilylová, skupina triarylsilylová (například trifenylsilylová) nebo skupina triaralkylsilylová (například tribenzylsilylová). Odstraňování chránících skupin se může provádět za mírně kyselých podmínek.
Redukční stupeň i) se může běžně realizovat za nízké teploty, například od teploty -10 až do -80 °C.
Ve stupni ii) se 32-dihydrosloučenina, popřípadě v chráněné formě, s výhodou 32(R)-diastereoizomer, převádí v ester, s výhodou sulfonát, například mesylát, tosylát, nosylát nebo triflát, následuje záměna vhodným halogenidem, například jodidem nebo bromidem sodným, tetrabutylamoniumjodidem nebo -bromidem, s výhodou v přítomnosti báze, například aminu. Získaný 32(R)-diastereoizomer se izoluje z reakční směsi známou separační technikou, například chromatografií.
Hydridy, které jsou vhodné k redukci 32-halogensloučenin, zahrnují například radikálové hydridy, jako jsou tributylcínhydrid nebo tris-(trimethylsilyl)-silan. Redukci lze také uskutečnit v nepřítomnosti nebo v přítomnosti radikálového iniciátoru, například 2,2'-azobisizobutyronitrilu nebo výhodněji triethylboranu, obvykle při teplotě od 0 do 80 °C.
Po redukčním stupni podle bodu i) nebo ii), pokud je to žádoucí, se obvykle může přidat oxidační činidlo, jako je octan měďnatý, aby reoxidovalo v karbonylovou skupinu nežádoucí vedlejší produkt redukce, která může nastat například v poloze 9.
-6CZ 292233 B6
Alternativně se může 32-dihydroderivát převádět přímo v halogenderivát známými metodami, například s použitím trifenylfosfmu v kombinaci s N-bromsukcinimidem nebo N-jodsukcinimidem, tetrabrommethanem nebo tetrajodmethanem, 1,2-dibromtetrachlorethanem, 2,4,5—tribromimidazolem nebo 2,4,5-trijodimidazolem, jodem, 1,2-dijodethanem, nebo s použitím thionylbromidu nebo methyltrifenoxyfosfoniumjodidu.
Redukce karbonylové skupiny v poloze 32 na 32-desoxoderivát se může rovněž provádět tvorbou tosylhydrazonu, následovanou reakcí s boranem, například katecholboranem, nebo tvorbou dithianu, následovanou vhodnou redukcí, například Raneyovým niklem nebo hydridem, například tributylcínhydridem. Mohou být použity též další známé metody převádění ketonu v odpovídající alkan; tyto metody zahrnují například přímou redukci (viz Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, VCH Publishers lne., New York, 1989, str. 35 - 37, sekce 1.12.1) nebo redukci přes hydrazony (viz Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, VCH Publishers lne., New York, 1989, str. 37- 38, sekce 1.12.2) nebo přes deriváty síry a selenu (viz Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, VCH Publishers lne., New York, 1989, str. 34-35, sekce 1.10 a 1.11.).
Redukční stupeň b) v 32(S)-dihydrosloučeninu obecného vzorce I se provádí za zvláštních podmínek. Přednostně se používá takové redukční činidlo, které signifikantně favorizuje redukci v 32(S)-derivát, například natriumtriethylborohydrid. Redukce se provádí obvykle při nízké teplotě, například od -50 až do -80 °C, v netečném rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu, diethyletheru, glymu, diglymu nebo methyl-terc-butyletheru. Oddělení 32(S)-dihydrosloučeniny od malého množství vzniklé 32(R)-dihydrosloučeniny se může realizovat známými metodami, například sloupcovou chromatografií nebo chromatografií s reverzní fází.
Je-li to žádoucí, mohou být hydroxylové skupiny v poloze 28 a popřípadě v poloze 40 chráněny před provedením redukce a uvolněny po ní, například tak, jak je zmíněno výše. S výhodou se redukční stupeň b) provádí bez ochrany hydroxylových skupin.
Konverze ve stupni c) se může provádět známými metodami. Například sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ri značí alkylovou skupinu, s výhodou methylovou skupinu, může reagovat se sloučeninou RX-OH, kde Rx je skupina alkynylová nebo skupina hydroxyalkynylová a vznikne sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R] značí skupinu alkynylovou nebo skupinu hydroxyalkynylovou. Reakce se obvykle provádí v aprotickém rozpouštědle, například v dichlormethanu, toluenu, acetonitrilu nebo tetrahydrofuranu, za kyselých podmínek.
Redukce v poloze 32, zejména redukční stupeň b), se s výhodou provádí se sloučeninou obecného vzorce IVa, ve kterém Ri má již žádaný význam, například Ri je skupina alkynylová, čímž se zabrání pozdější konverzi po redukci. Sloučenina obecného vzorce IVa, ve kterém R] značí skupinu alkynylovou nebo hydroxyalkynylovou, která je použita jako výchozí materiál, se může připravit s použitím sloučeniny RX-OH, jak je uvedeno výše.
Sloučeniny, které jsou používány jako výchozí materiál, se mohou připravovat analogicky podle známých a realizovaných metod, jak je uvedeno například v patentovém spise USA 5 258 389, ve spisech WO 94/09010 a WO 95/16691 a v patentovém spise USA 5 120 842 apod.
Následující příklady provedení způsob podle vynálezu blíže ilustrují. Uvedená zkratka TES znamená skupinu triethylsilylovou.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
32-desoxorapamycin (Ri = methylová skupina; R2 = zbytek obecného vzorce II, ve kterém R3 = atom vodíku a R4 = methylová skupina; X = atom vodíku, Y = atom kyslíku)
K míchanému a chlazenému (-78 °C) roztoku 26,1 g (22,85 mmol) 28,40-bis-O-TES-rapamycinu ve 260 ml tetrahydrofuranu se přidá 50,3 ml (50,3 mmol) 1 M roztoku lithium-tri-íercbutoxyaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Získaný roztok se v průběhu 2 h nechá ohřát na -15 °C. Potom se chladicí lázeň nahradí ledovou lázní, která teplotu zvedne na 0 °C a v míchání při této teplotě se pokračuje 1 h. Reakční směs se nalije do dělicí nálevky, která obsahuje 750 ml ethylacetátu a 400 ml ledově studeného 2 N vodného roztoku kyseliny citrónové a krátce se protřepe. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje 2x studeným ethylacetátem. Spojené organické roztoky se promyjí ledově studeným 2 N vodným roztokem kyseliny citrónové, vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a 2x nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, potom se vysuší nad bezvodým uhličitanem sodným, zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Odparek, který sestává ze směsi 32(H)-dihydro-28,40-bis-O-TES-rapamycinu a (32R)9,32-bis-dihydro-28,40-bis-O-TES-rapamycinu, se rozpustí bez dalšího čištění ve 260 ml methanolu. Tento roztok se ochladí na 0 °C a nechá reagovat se 6,85 g (34,31 mmol) octanu měďnatého. Po 1 h míchání se vzniklá suspenze zředí methyl-tórc-butyletherem, promyje 2x vodou a 2x nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Vodná vrstva se reextrahuje methyl-rerc-butyletherem. Spojené organické roztoky se vysuší nad bezvodým síranem sodným, zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí chromatografií na silikagelu (60: 40, hexan-methyl-tórc-butylether) a poskytne čistý 32(R)-dihydro-28,40-bis-O-TES-rapamycin jako pevnou bílou látku.
'HNMR (CDC13)4: 1 směs rotamerů, chemické posuny v závorkách se týkají minoritního rotameru delta 0,72 (1H, dd, H-38ax), 1,63 (1,60) (3H, s, C17-CH3), 1,66 (1,69) (3H, s, C29-CH3), 1,77 a 1,81 (H-33), 2,46 (1H, m, H-31), 2,82 (2,91) (1H, m, H-25), 2,91 (1H, m, H-39), 3,13 (3H, s, CI6-OCH3), 3,26 (3H, s, C27-OCH3), 3,41 (1H, m, H-40), 3,43 (3H, s, C39-OCH3), 3,62 (1H, m, H-32), 3,75 (3,57) (1H, d, H-27, 4,10 (1H, d, H-28), 4,81 (1H, široké s, C10-OH), 5,05 (1H, d, H-34), 5,27 (1H, d, H-30), 5,36 (1H, d, H-2), 5,69 (1H, dd, H-22), 6,03 (5,96) (1H, d, H-18), 6,15 (1H, dd, H-21), 6,33 (1H, dd, H-20), 6,40 (1H, dd, H-19)
MS (FAB, Lil matrice) m/z 1150 ([M + Li]+) (rel. intenzita 100)
K míchanému a chlazenému (-15 °C) roztoku 20,69 g (18,10 mmol) 32(R)-dihydro-28,40-bisO-TES-rapamycinu a 7,55 ml (54,27 mmol) triethylaminu ve 200 ml dichlormethanu se přidá 2,10 ml (27,02 mmol) methansulfonylchloridu. Směs se míchá 20 min, potom se zředí ethylacetátem a přidá se nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 3x ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem sodným, zfiltrují a zahustí za sníženého tlaku. Odparek se může vyčistit sloupcovou chromatografií na silikagelu (80 : 20, hexan-ethylacetát) a poskytne čistý 32(R)-dihydro-32-O-mesyl-28,40-bis-O-TES-rapamycin jako bílou pevnou látku, ale zpravidla se surový produkt použije v následujícím stupni bez dalšího čištění.
*HNMR (CDCI3) delta 0,77 (1H, dd, H-38ax), 1,67 (3H, s, C17-CH3), 1,72 (3H, s, C-29-CH3), 2,77 (1H, M, H-25), 2,92 (1H, m, H-39), 3,03 (3H, s, CI6-OCH3), 3,17 (3H, s, C27-OCH3), 3,21 (3H, s, C39-OCHj), 3,42 (1H, m, H-40), 3,45 (3H, s, CH3SO3), 3,91 (1H, d, H-27), 4,10 (1H, d, H-28), 4,72 (1H, m, H-32), 4,94 (1H, s, C10-OH), 5,12 (1H, m, H-34), 5,25 (1H, d, H-30), 5,43 (1H, d, H-2), 5,88 (1H, dd, H-22), 6,03 (1H, d, H-18), 6,18 (1H, dd, H-21), 6,37 (1H, dd, H-20), 6,44 (1H, dd, H-19)
-8CZ 292233 B6
MS (FAB, Lil matrice) m/z 1228 ([M + Li]+) (rel. intenzita 68), 1132 ([(M - CH3SO3H) + Li]*) (rel. intenzita 100)
Směs 22,35 g (18,30 mmol) 32(R)-dihydro-32-O-mesyl-28,40-bis-O-TES rapamycinu, 27,50 g (183,33 mmol) jodidu sodného a 6,3 ml (36,68 mmol) diizopropylethylaminu ve 400 ml tetrahydrofuranu se vaří pod zpětným chladičem 6 h, potom se nechá vychladnout na teplotu místnosti. Získaná směs se zředí ethylacetátem a smíchá s 38,4% vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného. Vrstvy se oddělí. Organická fáze se promyje 3x nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a lx nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, potom se vysuší nad bezvodým síranem sodným, zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (83 : 17, hexan-ethylacetát) a poskytne čistý 32(S)—desoxo-3 2-j od-28,40-bis-O-TES-rapamycin.
*HNMR (CDC13) 1,5 : 1 směs rotamerů, chemické posuny v závorkách se týkají minoritního rotameru delta 0,73 (LH, dd, H-38ax), 1,68 (1,66) (6H, s, C17-CH3 a C29-CH3), 2,72 (1H, m, H-25), 2,91 (2H, m, H-32 a H39), 3,15 (3H, s, C16-OCH3), 3,30 (3,31) (3H, s, C27-OCH3), 3,43 (3,41) (3H, s, C39-OCH3), 3,77 (3,91) (1H, d, H-27), 4,21 (4,25) (1H, d, H-28), 4,51 (1H, s, C10-OH), 5,45 (5,48) (1H, d, H-30), 5,60 (5,79) (1H, dd, H-22), 6,02 (5,85) (1H, d, H-18)
MS (FAB, Lil matrice) m/z 1260 ([M + Li]+) (rel. intenzita 100)
K míchanému a chlazenému (0 °C) roztoku 16,79 g (13,19 mmol) 32(S)-desoxo-32-jod-28,40bis-O-TES-rapamycinu, ve 190 ml toluenu se přidá 7 ml (26,38 mmol) tributylcínhydridu a potom 1,3 ml (1,30 mmol) 1 M roztoku triethylboranu v hexanu. Směs se míchá 30 min a smíchá s nasyceným vodným roztokem chloridu amonného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 2x ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a 3x nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, potom se vysuší nad bezvodým síranem sodným, zfíltrují, zahustí za sníženého tlaku a odparek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (75 : 25, hexan-methyl-/erc-butylether) a poskytne čistý 32-desoxo-28,40-bis-O-TES-rapamycin jako bílou pevnou látku.
’H NMR (CDC13) 2,5 : 1 směs rotamerů, chemické posuny v závorkách se týkají minoritního rotameru delta 0,73 (1H, dd, H-38ax), 1,62(1,57), (3H, s, C17-CH3), 1,68 (1,72) (3H, s, C29-CH3), 2,77 (2,91) (1H, m, H-25), 2,91 (1H, m, H-39), 3,15 (3H, s, C16-OCH3), 3,27 (3,25), (3H, s, C27-OCH3), 3,43 (3,45) (3H, s, C39-OCH3), 3,70 (3,67) (1H, d, H-27), 4,11 (4,07) (1H, d, H-28), 4,57 (1H, široké s, C10-OH), 4,87 (4,67) (1H, d, H-34), 5,19 (5,08) (1H, d, H-30), 5,32 (1H, d, H-2), 5,60 (5,66) (1H, dd, H-22), 6,01 (5,92) (1H, d, H-18), 6,17 (1H, dd, H-21), 6,30 (1H, dd, H-20), 6,40 (1H, dd, H-19)
MS (FAB, Lil matrice) m/z 1134 ([M + Li]*) (rel. intenzita 100)
K míchanému a chlazenému (-15 °C) roztoku 10,73 g (9,52 mmol) 32-desoxo-28,40-bis-OTES-rapamycinu v 85 ml methanolu se přikapává 9,5 ml 2 N vodné kyseliny sírové. Po ukončeném přikapávání se reakční směs ohřeje na 0 °C a míchá 1,5 h, potom se zředí ethylacetátem a smíchá s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 3x ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí 3x nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, potom se vysuší nad bezvodým síranem sodným, zfíltrují a zahustí za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v diethyletheru, načež žádaný 32-desoxo-rapamycin vykrystaluje (bezbarvé krystaly).
’HNMR (CDC13) 3 : 1 směs rotamerů, chemické posuny v závorkách se týkají minoritního rotameru delta 0,70 (1H, dd, H-38ax), 1,14 a 1,32 (H-32), 1,56 (H-33), 1,65 (1,62) (3H, s, C17-CH3), 1,68 (1,70) (3H, s, C29-CH3), 2,31 (2H, m, H-23 a H 31), 2,82 (2,95) (1H, m, H-25),
-9CZ 292233 B6
2,95 (1H, m, H-39), 3,14 (3H, s, C16-OCH3), 3,32 (3H, s, C27-OCH3), 3,38 (1H, m, H-40), 3,43 (3,41) (3H, s, C39-OCH3), 3,61 (1H, d, H-27), 4,12 (1H, d, H-28), 4,80 (4,71) (1H, d, H-34), 5,22 (1H, d, H-30), 5,31 (1H, d, H-2), 5,56 (1H, dd, H-22), 5.95 (5,87), (1H, d, H-18), 6,16 (1H, dd, H-21), 6,36 (1H, dd, H-20), 6,41 (1H, dd, H-19)
MS (FAB, Lil matrice) m/z 906 ([M + Li]+) (rel. intenzita 100)
Příklad 2
16- pent-2-inyloxy-32(S)-dihydrorapamycin (Ri = pent-2-ynylová skupina; R2 = zbytek obecného vzorce II, ve kterém R3 = atom vodíku a R4 = methylová skupina; X = hydroxylová skupina; Y = atom kyslíku)
K míchanému a chlazenému (0°C) roztoku 970 mg (1,06 mmol) 32(S)-dihydrorapamycinu a 1,39 ml (15,00 mmol) 2-pentin-l-olu ve 20 ml dichlormethanu se přidá 0,50 ml (6,50 mmol) trifluoroctové kyseliny. Směs se míchá při 0 °C 3 h a potom se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 3x ethylacetátem. Spojené organické roztoky se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem sodným, zfiltrují a zahustí za sníženého tlaku. Surová směs se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (20 : 80, hexan-ethylacetát), potom HPLC s reverzní fází (HP 18, 81 : 19, methanol-voda) a poskytne titulní sloučenina jako bílou amorfní látku.
*HNMR (CDC13) 2,5 : 1 směs rotamerů, chemické posuny v závorkách se týkají minoritního rotameru delta 0,71 (LH, dd, H-38ax), 1,13 (1,05) (3H, t, CH3CH,CCCH2O), 1,67 (3H, s,
17- CH3), 1,69 (3H, s, 29-CH3), 2,21 (2H, qt, CH3CH2CCCH2O), 2,96 (1H, m, H-39), 3,33 (3,37) (3H, s, 27-OCH3), 3,41 (3,39) (3H, s, 39-OCH3), 3.78 (1H, dt, CH3CH2CCCHHO), 4,0 (1H, dt, CH3CH2CCCHHO), 5,52 (5,71) (1H, dd, H-22), 5,98 (5,83) (1H, d, H-18), 6,15 (1H, m. H-21), 6,30 (1H, dd, H-20), 6,40 (1H, dd, H-19)
MS (FAB) m/z 974 ([M + Li]+)
Příklad 3
16-pent-2-inyloxy-32(S)-dihydrorapamycin (alternativní cesta)
Rapamycin reakcí s 2-pentin-l-olem analogickým postupem jako v příkladu 2 poskytne 16-pent-2-ynyloxyrapamycin. K míchanému a chlazenému (-77 °C) roztoku 17,5 g (18,1 mmol) 16-demethoxy-16-pent-2-inyloxyrapamycinu ve 180 ml tetrahydrofuranu se přidá 21,7 ml (21,7 mmol) 1 M roztoku triethylborohydridu sodného v tetrahydrofuranu. Po 1 h při teplotě -77 °C se reakce přeruší a neutralizuje 10% vodným roztokem kyseliny citrónové. Reakční směs se potom nechá ohřát na teplotu místnosti a většina tetrahydrofuranu se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Zbývající roztok se extrahuje 2x ethylacetátem, organická fáze se spojí a vysuší nad síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla se surový reakční produkt chromatografuje na silikagelu a eluuje směsí hexan-aceton (7:3). Konečného vyčištění se dosáhne preparativní HPLC (RP-18, 76 : 24, methanol-voda) a získá se titulní sloučenina jako amorfní bílá látka.
Spektrální data jsou shodná s daty produktu, který byl získán jinou cestou.
-10CZ 292233 B6
Příklad 4
32(S)-dihydro-40-O-(2-methoxy)ethylrapamycin (Ri = methylová skupina; R2 = zbytek obecného vzorce II, ve kterém R3 = 2-methoxyethylová skupina a R4 = methylová skupina; X = hydroxylová skupina; Y = atom kyslíku)
K míchanému a chlazenému (0 °C) roztoku 2,17 g (2,00 mmol) 40-O-(2-methoxy)ethyl-28-OTES-rapamycinu ve 20 ml tetrahydrofuranu se přikapou 4,4 ml (4,4 mmol) 1 M roztoku L-Selectridu® v tetrahydrofuranu. Vzniklý žlutý roztok se míchá 3 h při 0 °C a přebytečné hydridové činidlo se rozloží přídavkem 2 ml methanolu. Roztok se zředí methyl-řerc-butyletherem a přidá se nasycený vodný roztok Rochellovy soli. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a vmíchání se pokračuje 15 min. Vrstvy se oddělí a organický roztok se promyje studenou 1 N kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, 1 N roztokem hydrogenuhličitanu sodného a opět roztokem chloridu sodného. Vodné promývací podíly se ještě reextrahují methyl-terc-butyletherem. Spojené organické vrstvy se vysuší nad bezvodým síranem sodným, zfíltrují a zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá surová směs 32S a 32R izomerů 32-dihydro-40-O-(2-methoxy)ethyI-28-O-TES-rapamycinu.
Výše získaný surový produkt se rozpustí ve 20 ml acetonitrilu a ochladí na 0 °C. K tomuto roztoku se přidají 2 ml komplexu fluorovodík-pyridin. V míchání se pokračuje lha přidá se 1 N roztok hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje 3x methyl-terc-butyletherem. Spojené organické roztoky se promyjí 1 N roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem sodným, zfíltrují a zahustí za sníženého tlaku. Čištění se provede HPLC s reverzní fází (HP-18, 5pm, 50 : 50 až 100 : 0, acetonitril-voda po dobu 60 min) a získá se 32(S)-dihydro-40-O-(2-methoxy)ethylrapamycin a 32(R)-dihydro-40-O-(2-methoxy)ethylrapamycin jako vedlejší produkt.
32(S)-dihydro-40-O-(2-methoxy)ethylrapamycinu: ’HNMR (CDC13) 2 : 1 směs rotamerů, chemické posuny v závorkách se týkají minoritního rotamerů delta 0,77 (1H, dd, H-38 ax), 1,67 (6H, s. C17-CH3 a C29-CH3), 2,50 (1H, m, H-3L), 3,01 (1H, m, H-25), 3,12 (2H, m, H-39 a H-40), 3,14 (3,15) (3H, s, OCH3), 3,28 (1H, m, H-32), 3,36 (3,34) (3H, s, OCH3), 3,39 (3H, s, OCH-,), 3,48 (3,46) (3H, s, OCH3), 3,55 a 3,75 (4H, 2m, OCH2CH2O), 3,84 (1H, m, H-14), 3,84 (1H, m, H-14), 4,12 (16), (1H, d, H-28), 4,73 (1H, s, C10-OH), 5,03 (1H, m, H-34)
MS (FAB) m/z 980 ([M + Li]+)
Příklad 5 (32S)-dihydro-40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycin (R] = methylová skupina; R2 = zbytek obecného vzorce II, ve kterém R3= 2-hydroxyethylová skupina a R4 = methylová skupina; X = hydroxylová skupina; Y = atom kyslíku)
Analogicky podle postupu v příkladu 4, avšak s použitím vhodných výchozích látek, se získá titulní sloučenina.
(32S)-dihydro-40-O-(2-hydroxy)ethylrapamycin: *H NMR (CDC13) 1,7 : 1 směs rotamerů, chemické posuny v závorkách se týkají minoritního rotamerů delta 0,76 (1H, dd, H-38ax), 2,50 (1H, m, H-31), 3,10 (1H, m, H-39), 3,13 (3,14) (3H, s, C16-OCH3), 3,20 (1H, m, H-40), 3,28 (1H, m, H-32), 3,36 (3,38) (3H, s, C27-O-CH3), 3,45 (3,43) (3,41) (3H, s, C39-OCH3), 3,50 (1H, d, H-27), 3,58 a 3,70 (4H, m, OCH2CH2OH), 4,12 (4,16) (1H, d, H-28), 5,06 (1H, m, H-34), 5,60 (1H, dd, H-22), 5,99 (1H, d, H-18), 6,17 (1H, dd, H-21), 6,33 (1H, dd, H-20, 6,42, dd, H-19)
MS (FAB, Lil matrice) m/z 966 ([M + Li]+) rel. intenzita 100)
- 11 CZ 292233 B6
Příklad 6
16-pent-2-inyloxy-32-desoxorapamycin (Ri = pent-2-inylová skupina; R2 = zbytek obecného vzorce II, ve kterém R3 = atom vodíku a R4 = methylová skupina; X = atom vodíku; Y = atom kyslíku)
Analogicky podle postupů v příkladech 1 a 2 nebo 3, avšak s použitím vhodných výchozích látek, se získá titulní sloučenina. 'HNMR (CDC13) delta 0,70 (1H, dd, H-38ax), 1,23 (3H, t, CH3-CH2CCCH2O), 2,21 (2H, ddq, CH3CH2CCCH2O), 2,78 (1H, m, H-25), 2,94 (1H, m, H-39), 3,31 (3H, s, C27-OCH3), 3,42 (3H, s, C39-OCH3), 3,62 (1H, d, H-27), 3,78 (1H, ddd, CH3CH2CCCH2O), 4,02 (1H, ddd, CH3CH2CCCH2O), 4,12 (1H, d, H-28), 4,79 (1H, m, H-34), 5,20 (1H, d, H-30), 5,28 (1H, široké d, H-2), 5,50 (1H, dd, H-22), 5,97 (1H, d, H-18), 6,14 (1H, dd, H-21), 6,30 (1H, dd, H-20), 6,38 (1H, dd, H-19)
MS (FAB, Lil matrice) m/z 958 ([M + Li]+) (rel. intenzita 100)
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují farmaceutickou aktivitu a jsou proto upotřebitelné jako léčiva.
Sloučeniny obecného vzorce I mají zejména imunosupresivní a antiproliferativní účinnost, jak je zřejmé z následujících testovacích metod in vitro a in vivo.
1. Smíšená reakce lymfocytů (MLR)
Smíšená reakce lymfocytů (Mixed Lymphocyte Reaction, MLR) byla původně vyvinuta v souvislosti s alloštěpy, aby se zjistila kompatibilita tkáně mezi potenciálními dárci orgánu a příjemci, a je to jeden z nejlépe zavedených modelů imunitní reakce in vitro. Myší model MLR, například jak jej popsal T. Meo v „Immunological Methods“, L. Lefkovits a B. Pemis, Eds., Academie press, N. Y. str. 227-239 (1979), je použit k prokázání imunosupresivního efektu sloučenin obecného vzorce I. Slezinné buňky (2 x 105 v jamce) z myší kmene Balb/c (samice, 8 až 10 týdnů staré) se inkubují na mikrotitračních plotnách 5 dnů se slezinnými buňkami z myší kmene CBA (samice, 8 až 10 týdnů staré) v množství 0,5 x 106, ozářených (2000 rad) nebo preparovaných mytomycinem C. Ozářené allogenetické buňky vyvolávají proliferativní odpověď ve slezinných buňkách z myší Balb/c, což lze měřit inkorporací značeného prekurzoru do DNA. Po ozáření (nebo po preparaci mytomycinem C) nereagují buňky stimulátora na buňky Balb/c proliferací, ale udržují si svou antigenitu. Antiproliferativní efekt sloučenin obecného vzorce I na buňky Balb/c se měří při různých zředěních a vypočítává se koncentrace, která vyvolává 50% inhibici proliferace buněk (IC50). Inhibiční kapacita testovaného vzorku se může srovnat s rapamycinem a vyjádřit jako relativní IC50 (tj. IC50 zkoušeného vzorku : IC50 rapamycinu). U sloučenin z příkladů 1 a 2 bylo nalezeno, že mají v tomto testu relativní IC50 od 0,3 do 0,08.
2. Proliferace přenášená IL-6 (IL—6 PROL)
Kapacita interference sloučenin obecného vzorce I s růstovým faktorem asociovaného signálního pochodu, se zjišťuje s použitím hybridní linie myších buněk, závislých na interleukinu 6 (IL-6). Test se provádí na mikrotitračních deskách s 96 jamkami. Kultivuje se 5000 buněk/jamka, v médiu bez séra (jak popsal Μ. H. Schreier a R. Tees v Immunological Methods, I. Lefkovits a B. Pemis, Eds., Academie Press 1981, sv. II, str. 263- 275), doplněném 1 ng rekombinantního IL-6/ml. Po 66 h inkubace v nepřítomnosti nebo v přítomnosti zkoušeného vzorku, se buňky ozáří 1 pCi (3-H)-thymidinu/jamka, po dalších 6 h se sklidí a měří kapalinovou scintilací. Inkorporace (3-H)-thymidinu do DNA odpovídá vzrůstu počtu buněk a je tedy měřítkem proliferace buněk. Zřeďovací série zkoušeného
-12CZ 292233 B6 vzorku umožňuje výpočet koncentrace, jejímž výsledkem je 50% inhibice proliferace buněk (IC50). Inhibiční kapacita zkoušeného vzorku může být srovnána s rapamycinem a vyjádřena jako relativní IC5o (tj. zkoušený vzorek : IC50 rapamycinu). Bylo nalezeno, že sloučeniny z příkladu 1 a 2 mají v tomto testu relativní IC50 od 0,2 do 0,09.
3. Test vazby na makrofilin (MBA)
O rapamycinu a o strukturně blízké imunosupresivní látce FK-506 je známo, že se in vivo vážou na makrofilin-12 (rovněž známý jako bílkovina vázající FK-506 nebo FKBP-12), a o této vazbě se předpokládá, že má vztah k imunosupresivní aktivitě zmíněných sloučenin. Sloučeniny obecného vzorce I se též pevně vážou na makrofilin-12, jak to ukazuje test kompetitivní vazby. V tomto testu se používá FK-506, vázaný na BSA, k zakrytí mikrotitračních jamek. Rekombinantní lidský makrofilin-12 sbiotinem (biot-MAP) se nechá vázat v přítomnosti nebo nepřítomnosti testovaného vzorku na imobilizovaný FK-506. Po promytí (aby se odstranil nespecificky vázaný makrofilin) se navázaný biot-MAP zjišťuje inkubací s konjugátem streptavidinu s alkalickou fosfatázou, potom následuje promytí a další adice p-nitrofenylfosfátu jako substrátu. OD se odečítá při 405 nm. Výsledkem vazby zkoušeného vzorku na biot-MAP je pokles množství biot-MAP vázaného na FL-506 a tím i pokles OD 405. Zřeďovací série zkoušeného vzorku umožňuje stanovení koncentrace, která způsobí 50% inhibici vazby biot-MAP na imobilizovaný FK-506 (IC50). Inhibiční kapacita zkoušeného vzorku se srovnává s IC50 volného FK-506 jako standardu a vyjadřuje se jako relativní IC50 (tj. jako IC50 zkoušeného vzorku : IC50 volného FK-506). V tomto testu bylo nalezeno, že sloučeniny z příkladů 1, 2 a 5 mají relativní IC501,2,8 a 2,5.
4. Lokalizovaná reakce štěpu proti příjemci (GvH)
Účinnost sloučenin obecného vzorce I in vivo se prokazuje na vhodném modelovém zvířeti, jak například popsal Ford se sp., TRANSPLANTATION 10 (1970) 258. Slezinné buňky (1 x 107) ze 6 týdnů starých krysích samic kmene Wistar/Furth (WF) se podkožně injikují v den 0 do levé zadní tlapky krysích samic kmene (F344 x WF/Fi, o hmotnosti asi 100 g. Injekce se dávají zvířatům 4 dny po sobě a 7. den se odejmou popliteální lymfatické uzliny a zváží. Rozdíly ve hmotnosti mezi oběma lymfatickými uzlinami slouží jako parametr pro vyhodnocení reakce.
5. Reakce alloštěpů ledvin u krysy
Jedna ledvina zdárcovské krysy kmene DA/RTI2/ nebo Brown-Norway (BN) (RTln) se transplantuje do renální cévy jednostranně (na levé straně) nefrektomované krysy-příjemce (Lewis RT11), s použitím anostomózy sešitím konci ksobě. Anostomóza močovodu je provedena stejně. Medikace začíná v den transplantace a pokračuje po dobu 14 dnů. Kontralaterální vefrektomie se uskuteční 7 dní po transplantaci, přičemž příjemce je odkázán na funkci dárcovy ledviny. Přežití příjemce štěpu slouží jako parametr pro funkční štěp.
6. Experimentálně vyvolaná alergická encefalomyelitida (EAE) u krys
Účinnost sloučenin obecného vzorce I při EAE se měří například postupem, který popsali Levine a Wenk, AMER. J. Path. 47 (1965) 61; McFarlin se sp., J. IMMUNOL. 113 (1974) 712; Borel, TRANSPLANT. and CLIN. IMMUNOL 13 (1981) 3. EAE je široce přijímaný model roztroušené sklerózy. Samci kmene Wistar dostávají do zadních tlapek injekce směsi míchy s kompletním Freundovým adjuvans. Symptomy onemocnění (paralýza ocasu a obou zadních tlapek) se obvykle vyvinou v průběhu 16 dnů. Počet onemocnělých zvířat, jakož i doba začátku onemocnění, se zaznamená.
-13CZ 292233 B6
Ί. Artritis s Freundovým adjuvans
Je popsána účinnost proti experimentálně vyvolané artritidě s použitím postupu, který například popsali Winter a Nuss, ARTHRITIS and RHEUMATISM 9 (1966) 394; Billingham a Davies, HANDBOOK OF EXPERIMENTAL PHARMACOL (Vane andFerreira Eds., Springer-Verlag, Berlin) 50/11 (1979)108-144. Kiysy kmene Wistar a OFA (samci nebo samice, 150 g tělesné hmotnosti) dostávají podkožní injekce do začátku ocasu nebo do zadní tlapky, s 0,1 ml minerálního oleje, který obsahuje 0,6 mg lyofilizovaného, teplem usmrceného mikroorganismu Mycobacterium smegmatis. Při vývoji modelové artritidy se medikace zahájí ihned po injekci adjuvans (dny 1 až 18); v prokázaném modelu artritidy se medikace zahájí 14. den, kdy je sekundární zánět dobře vyvinut (dny 14 až 20). Na konci pokusu se otok kloubů měří posuvným mikroměřítkem. EDjo je perorální dávka v mg/kg, která zmenší otok (primární nebo sekundární) na poloviční hodnotu kontroly.
8. Protinádorová aktivita a aktivita MDR
Protinádorová aktivita sloučenin obecného vzorce I a jejich schopnost zvýšit účinnost protinádorově aktivních látek snížením mnohočetné lékové rezistence je demonstrována například podáváním protinádorově aktivní látky, například kolchicinu nebo etoposidu, buňkám s mnohočetnou lékovou rezistencí, jakož i buňkám citlivým na léčiva, in vitro nebo zvířatům, která mají mnohočetnou lékovou rezistenci nebo citlivost na léčiva u svých nádorů nebo infekcí, se současným podáváním nebo bez současného podávání sloučenin obecného vzorce I, které mají být testovány a podáváním sloučenin obecného vzorce I samotných.
Takové testování in vitro se provádí s použitím vhodné rezistentní buněčné linie a kontrolní (parenterálně) buněčné linie, generované např. tak, jak popsali Ling se sp., J. Cell. Physiol. 83, 103-116 (1974) a Bech-Hansen se sp., J. Cell. Physiol. 88, 23-32 (1976). Určité vybrané klony jsou mnohočetné lékově rezistentní (například rezistentní proti kolchicinu) linie CHR (subklon C5S3.2) a parenterální senzitivní linie AUX B1 S11).
In vivo se protinádorová a anti-MDR aktivita prokazuje například u myší, kterým se injikují mnohočetné lékově rezistentní a na léky senzitivní rakovinové buňky. Sublinie Ehrlichova ascitického karcinomu (EA), které jsou rezistentní proti substancím DR, VC, AM, ET, TE nebo CC, se vyvíjejí postupným přenášením buněk EA následným generacím hostitelských myší kmene BALB/c, v souhlase s metodou, kterou popsal Slater se sp., J. Clin. Invest. 70, 1131 (1982).
Rovnocenné výsledky se mohou získat při použití sloučenin obecného vzorce I ve zkušebních modelech srovnatelného vzoru, například in vitro, popřípadě s použitím zkušebních zvířat, infikovaných mnohočetné lékově rezistentními a senzitivními kmeny virů, bakteriálními kmeny rezistentními proti antibiotikům (například penicilinu), antimykoticky rezistentními a citlivými kmeny hub a rovněž kmeny protozoí, které jsou rezistentní proti lékům, jako jsou například kmeny Plasmodií, například přírodně se vyskytující podkmeny Plasmodium falciparum, které vykazují získanou rezistenci proti chemoterapeutikům a antimalarikům.
9. Inhibice Mip a faktorů podobných Mip
Sloučeniny obecného vzorce I navíc vážou a blokují různé druhy Mip (macrofage infectivity potentiator) a faktory podobné Mip, které se strukturně podobají makrofilinu. Mip a faktory podobné Mip jsou virulentní faktory, které jsou produkovány celou řadou patogenů, včetně rodů Chlamidia, například Chlamidia trachomatis; Neisseria, například Neisseria meningitidis; a Legionella, například Legionella pneumophilia; a rovněž obvyklými parazitickými
-14CZ 292233 B6 členy řádu Rickettsiales. Tyto faktoiy hrají kritickou úlohu při vytváření intracelulámí infekce. Účinnost sloučenin obecného vzorce I při redukci infekční aktivity patogenů, které produkují Mip nebo faktory podobné Mip, lze prokázat srovnáváním infekční aktivity patogenů v buněčné kultuře v přítomnosti a nepřítomnosti makrolidů, například s použitím metod, které popsal Lundemose se sp., Mol. Microbiol. (1993) 7: 777.
10. Chronická rejekce alloštěpů
Ledvina krysího samce kmene DA RT12) se ortotopicky transplantuje do příjemce, krysího samce kmene Lewis (RT11). Celkem je transplantována do 24 zvířat. Všem zvířatům se podává cyklosporin A perorálně v dávce 7,5 mg/kg/den, po dobu 14 dní, počínaje dnem transplantace, aby se předešlo akutní celulámí rejekci. Kontralaterální nefrektomie se neprovádí. Každá pokusná skupina, které jsou podávány různé dávky sloučenin obecného vzorce I nebo placebo, sestává ze 6 zvířat. Počínaje dnem 53 až 64 po transplantaci dostávají zvířata-příjemci perorálně po dobu dalších 69 až 72 dní sloučeniny obecného vzorce I nebo placebo. Za 14 dní po transplantaci se zvířata podrobí hodnocení štěpu působením magnetické rezonance (MRI) s měřením perfuze ledvin (se srovnáním štěpované ledviny a vlastní kontralaterální ledviny). To se opakuje 53 až 64 dní po transplantaci a na konci pokusu. Zvířata se potom pitvají. Parametry rejekce, jako je skóre MRI, relativní iychlost perfuze štěpované ledviny a histologické skóre alloštěpů ledviny pro celulámí rejekci a změny cév se stanoví a statisticky analýzují. Podávání sloučeniny obecného vzorce I, například sloučeniny podle příkladu 1 nebo 2, v dávce od 0,5 do 2,5 mg/kg v tomto modelu alloštěpů ledviny vyvolává snížení ve všech výše zmíněných parametrech rejekce.
11. Angioplastika
Provede se katetrizace balónkem v den 0, v podstatě tak, jak popsal Powell se sp. (1989). Při anestezii Isofluranem se katétr Fogarty 2F zavede do levé arteria carotis communis přes vnější karotidu a nafoukne (rozšíření = 10μ1 vody). Nafouknutý balónek se protáhne třikrát po délce carotis communis, naposled dvakrát s jemným otáčením, aby se stejnoměrně odstranil endotel. Katétr se potom vyjme, okolo karotidy se upraví ligatura, aby se předešlo krvácení a zvířata se nechají zotavit.
Dvě skupiny po 12 krysách kmene RoRo (hmotnost 400 g, asi 24 týdnů staré) se použijí pro studii: první kontrolní skupina a druhá skupina, která dostává zkoušenou sloučeninu. Krysy jsou vybírány namátkově v průběhu celé manipulace, experimentálních procedur a analýz.
Zkoušené sloučeniny se podávají perorálně 3 dny před poškozením balónkem (den -3) až do konce studie, 14 dní po poškození balónkem (den -3) až do konce studie, 14 dní po poškození balónkem (den -14). Krysy jsou umístěny v samostatných klecích s přístupem ke krmivu a vodě ad libitum. Krysy se anestetizují Isofluranem, perfuzní katétr se zasune skrze levou komoru a zajistí v levém oblouku aorty a aspirační kanyla se zasune do pravé komory. Zvířata se perfundují perfuzním tlakem 150 mm Hg, nejprve po dobu 1 min 0,1 M roztokem chloridu sodného s fosfátovým pufrem (PBS, pH7,4) a potom po dobu 15 min 2,5% glutaraldehydem ve fosfátovém pufru (pH 7,4). Perfuzní tlak je 150 mm Hg na hrotu kanyly (asi 100 mm Hg vkarotidě, jak bylo zjištěno v předchozím pokuse zavedením kanyly, spojená s převaděčem tlaku do vnější karotidy). Karotidy se potom vyříznou, oddělí od okolní tkáně, vloží do 0,1 M kakodylového pufru (pH7,4) s obsahem 7% sacharózy a inkubují přes noc při 4 °C. Následující den se karotidy ponoří do 0,05% roztoku manganistanu draselného v 0,1 M kakodylovém pufru a třepají 1 h při teplotě místnosti a potom se dehydratují ethanolem 2x 10 min v 75%, 2x 10 min v 85%, 3x 10 min v 95% a 3x 10 min ve 100% ethanolu. Dehydratované karotidy se potom uloží do Technovitu 7100 podle doporučení výrobce. Úložné médium se nechá polymerovat přes noc v exsikátoru v atmosféře argonu, poněvadž kyslík inhibuje správné tvrzení bloků.
- 15CZ 292233 B6
Řezy o síle 1 až 2 pm se odkrojí ze středí části každé karotidy tvrdým kovovým nožem na rotačním mikrotomu a obarví za 2 min Giemsovým barvivém. Asi 5 řezů z každé karotidy se takto preparuje a střední areál medie, neointimy a lumen se morfometricky hodnotí pomocí zobrazovacího analytického systému (MCID, Toronto, Kanada). V tomto testu sloučeniny obecného vzorce I, například sloučenina z příkladu 1 nebo 2, inhibují myointimální proliferaci, když se podávají perorálně v denních dávkách 0,5 do 2,5 mg/kg.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou rovněž upotřebitelné v testech při hledání přítomnosti nebo množství sloučenin, které vážou makrofílin, například v kompetitivních testech za účelem diagnózy nebo screeningu. V jiné formě se vynález týká použití sloučenin obecného vzorce I jako pomůcek při screeningu zjišťování přítomnosti sloučenin, které se vážou na makrofílin ve zkoušeném roztoku, například v krvi, krevním séru nebo v testované půdě. S výhodou je sloučenina obecného vzorce imobilizována v mikrotitračních jamkách, aby se mohla vázat v přítomnosti nebo nepřítomnosti testovacího roztoku na značný makrofilin-12 (FKBP-12). Alternativně FKBP-12 imobilizovaný vtitračních jamkách, aby se mohl vázat v přítomnosti nebo nepřítomnosti testovacího roztoku na sloučeninu obecného vzorce I, která byla značena, například fluorem, enzymaticky nebo ozařováním, například na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Ri je značkovací skupina. Desky se omyjí a změří se množství vázané značené sloučeniny. Množství látky vázající makrofílin v testovacím roztoku je zhruba nepřímo úměrné množství vázané značené sloučeniny. Pro kvantitativní analýzu se sestrojí standardní křivka s využitím známých koncentrací sloučeniny vázající makrofílin.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou tedy upotřebitelné za těchto podmínek:
a) Léčení a prevence akutní nebo chronické rejekce transplantovaného orgánu nebo tkáně, například při léčení příjemců transplantátu, například srdce, plic, kombinace srdce-plíce, jater, ledvin, pankreatu, kůže nebo rohovky. Jsou též indikovány při prevenci choroby odmítnutí štěpu příjemce, jaká následuje po transplantaci kostní dřeně.
b) Léčení a prevence transplantační vaskulopatie, například aterosklerózy.
c) Léčení a prevence proliferace buněk hladkého svalstva a migrace, vedoucí k vnitřnímu zesílení cév, obstrukci cév, obstrukční koronární ateroskleróze, restenóze.
d) Léčení a prevence autoimunitních onemocnění nebo zánětlivých stavů, jejichž etiologie zahrnuje autoimunitní složku, jako je artritida (například reumatoidní artritida, progresivní chronická artritida a arthritis deformans) a revmatická onemocnění. Specifická autoimunitní onemocnění, proti kterým mohou být sloučeniny obecného vzorce I používány, zahrnují autoimunitní hematologické poruchy (včetně například hemolytické anemie, aplastické anemie, čisté anemie červených krvinek a idiopatické trombocytopenie), systémový lupus arythematosus, polychondritidu, sklerodoma, Wegenerovu granulamatózu, dermatomyositidu, chronickou aktivní hepatitidu, myasthenii gravis, psoriázu, Steven-Johnsonův syndrom, idiopatický maladsorpční syndrom, autoimunitní zánětlivá onemocnění střev (včetně například ulcerativní kolitidy aCrohnovy nemoci), endokrinní oftalmopatii, Gravesovu nemoc, sarkoidózu, mnohočetnou sklerózu, primární cirhózu žlučníku, juvenilní diabetes (diabetes mellitus typu I), uveitis (přední a zadní), keratokonjunktivitidu (suchou a vemální), intersticiální plicní fíbrózu, psoriatickou artritidu, glomerulonefritidu (s nefrotickým syndromem a bez něho, například včetně idiopatického nefritického syndromu a bez něho, nebo nefropatii s minimální změnou) a juvenilní dermatomyositidy.
e) Léčení a prevence astmatu.
f) Léčení mnohočetné lékové rezistence (MDR). Sloučeniny obecného vzorce I potlačují P-glykoproteiny (Pgp), což jsou přenosové molekuly membrán blízké MDR. MDR je především problematická u pacientů s rakovinou a AIDS, kteří nereagují na běžnou chemoterapii, poněvadž
-16CZ 292233 B6 je léčivo vyplavováno z buněk pomocí Ppg. Sloučeniny obecného vzorce I jsou proto upotřebitelné pro zvýšení účinnosti dalších chemoterapeutik při léčení a kontrole podmínek mnohočetné lékové rezistence, jako je mnohočetné lékově rezistentní rakovina nebo AIDS.
g) Léčení proliferativních poruch, například nádorů, hyperproliferativních poruch pokožky apod.
h) Léčení houbových infekcí.
i) Léčení a prevence zánětů, zejména potenciací steroidů.
j) Léčení a prevence infekcí, zejména infekcí patogeny, které mají Mip nebo Mip podobné faktory.
Pro výše uvedené indikace se potřebné dávkování může samozřejmě měnit, například v závislosti na stavu, který má být léčen (například na typu onemocnění a povaze rezistence), na žádoucím účinku a na způsobu podávání. Obecně lze dosáhnout uspokojujících výsledků při perorálním podávání dávek od 0,05 do 5 nebo až do lOmg/kg/den, například od 0,1 do 2 nebo až do 7,5 mg/kg/den, aplikovaných jednou nebo v dělených dávkách, 2x až 4x denně, nebo při parenterálním podávání, například intravenózně, a to intravenózní injekcí nebo infuzí, v dávkách od 0,01 do 2,5 až do 5 mg/kg/den, například od 0,05 nebo 0,1 až do 1,0 mg/kg/den. Vhodné denní dávky pro pacienty jsou tedy obvykle 500 mg perorálně, například v rozmezí od 5 do 100 mg perorálně nebo v rozmezí od 0,5 do 125 až do 250 mg intravenózně, například v rozmezí od 2,5 do 50 mg intravenózně.
Alternativně a mnohdy výhodně je dávkování uspořádáno specificky pro pacienta, aby se zjistila nejnižší hladina v krvi, například stanovením technikou RIA. Tak lze upravit dávkování pro pacienta tak, aby se dosáhlo pravidelné nepřerušované hladiny v krvi, jak bylo změřeno pomocí RIA v rozmezí od 50 nebo 150 do 500 nebo 1000 ng/ml, tj. analogicky podle metod dávkování běžně používaných při imunosupresivní terapii cyklosporinem.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být podávány jako jediná aktivní složka nebo spolu s jinými léčivy. Například při imunosupresivní aplikaci, jako je prevence a léčení choroby odmítnutí štěpu příjemcem, rejekce transplantátu nebo autoimunitní onemocnění, aby sloučeniny obecného vzorce I mohly být užívány v kombinaci s cyklosporiny nebo askomyciny, nebo sjejich imunosupresivními analogy, například cyklosporinem A, cyklosporinem G, FK-506 apod., dále jsou možné kortikosteroidy, cyklofosfamid, azathioprin, methotrexat, brequinar, leflunomid, mizoribin, mykofenolová kyselina, mykofenolát mofetil, imunosupresivní monoklonální protilátky, například monoklonální protilátky receptorů leukocytů, například MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD28, CTLA4, B7, CD-45 nebo CD58 nebo jejich ligandy nebo další imuno-modulační sloučeniny. Při protizánětlivých aplikacích mohou být sloučeniny obecného vzorce I užívány s protizánětlivě účinnými látkami, například kortikosteroidy. Při protiinfekčních aplikacích se sloučeniny obecného vzorce I mohou podávat v kombinaci s jinými protiinfekčně účinnými látkami, například protivirově účinnými léčivy nebo antibiotiky.
Sloučeniny obecného vzorce I se podávají jakoukoliv obvyklou cestou, zejména enterálně, například perorálně, například v podobě roztoků nebo nápojů, tablet nebo tobolek, nebo parenterálně, například v podobě injikovatelných roztoků nebo suspenzí. Vhodné jednotkové dávkovači formy pro perorální podávání obsahují například od 1 do 50 mg sloučeniny obecného vzorce I, obvykle 1 až 10 mg. Farmaceutické kompozice, které obsahují sloučeniny obecného vzorce I lze vyrábět běžným způsobem, například analogicky jako farmaceutické kompozice obsahující rapamycin, jak je popsáno například ve spise EPA 0 041 795.
S výhodou obsahují farmaceutické kompozice některou sloučeninu obecného vzorce I a nosné prostředí, které obsahuje hydrofilní fázi, lipofilní fázi a smáčedlo. Mohou být ve formě emulze
- 17CZ 292233 B6 nebo předkoncentrátu emulze. Takové emulze nebo předkoncentráty emulzí jsou uvedeny například v britské patentové přihlášce 2 278 780 A. Lipofilní fáze obsahuje s výhodou 10 až 85 % hmotn. nosného média, smáčedlo obsahuje 5 až 80 % nosného média, hydrofilní fáze obsahuje 10 až 50 % hmotn. nosného média. Sloučenina obecného vzorce I je obsažena s výhodou v množství od 2 do 15 % hmotn.
Obzvláště výhodná farmaceutická kompozice sestává z nosného média v podobě mikroemulzního předkoncentrátu, který obsahuje:
i) reakční produkt ricinového oleje s ethylenoxidem, ii) produkt transesterifikace rostlinného oleje glycerolem, který obsahuje převážně linolovou kyselinu nebo olejovou kyselinu, mono-, di- a triglyceridy nebo polyoxyalkylovaný rostlinný olej.
iii) 1,2 propylenglykol a iv) ethanol.
V souhlase s předešlým se tento vynález tedy týká:
A. sloučeniny obecného vzorce I jako léčiva, například při prevenci nebo léčení výše uvedených poruch;
B. farmaceutické kompozice, která obsahuje sloučeninu obecného vzorce I v kombinaci s farmaceuticky přijatelným zřeďovadlem nebo nosičem;
C. metody prevence nebo léčení poruch, jak je uvedeno výše, u subjektu, který takové opatření potřebuje, přičemž tato metoda zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I zmíněnému subjektu;
D. výbavu nebo balení k použití při imunosupresi, zánětu nebo infekcích, jak je uvedeno výše, obsahující farmaceutickou kompozici, která obsahuje sloučeninu obecného vzorce I a farmaceutickou kompozici, sestávající buď z imunosupresivního léčiva, nebo z protizánětlivě nebo protiinfekčně účinné látky.
S překvapením bylo také nalezeno, že sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X značí hydroxylovou skupinu, tj. 32(S)-dihydrosloučeniny mají vyšší aktivitu, například ve výše uvedených testech a jsou mnohem stabilnější než odpovídající enantiomery, tj. 32(R)-dihydrosloučeniny, jsou-li například podrobeny tomuto testu: testované sloučeniny se inkubují v krysím séru a jejich vazná afinita k FKBP12 se měří testem MBA po různých dobách inkubace. Když afinita klesá, nominální IC50 stoupá. Pokles afinity se obecně přisuzuje nestabilitě sloučeniny v krysím séru.
Průmyslová využitelnost
Nové sloučeniny obecného vzorce I, které se mohou připravovat způsobem podle tohoto vynálezu, představují významnou skupinu léčiv, vhodných k aplikaci při mnoha onemocněních, resp. poruchách, jako jsou například rejekce transplantátů, proliferativní poruchy, záněty, infekční choroby a mnoho jiných.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Derivát rapamycinu obecného vzorce I ve kterémRi znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, alkynylovou skupinu obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů nebo hydroxyalkynylovou skupinu obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů;R2 je zvolen ze skupiny obecného vzorce II:(II), ve kterémR3 je zvolen ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, hydroxyalkylové skupiny obsahující 2 až 6 uhlíkových atomů, alkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů valkoxyčásti a 2 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části nebo hydroxyalkoxyalkylové skupiny obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů v alkoxyčásti a 2 až 6 uhlíkových atomů v alkylové části;R4 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu; aX znamená hydroxyskupinu nebo atom vodíku;stou výhradou, že pokud X znamená hydroxyskupinu a Ri znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů, pak má R3 jiný význam než atom vodíku.-19CZ 292233 B6
- 2. Derivát rapamycinu obecného vzorce Ia (Ia) , ve kterémRi znamená alk-2-ynylovou skupinu obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů nebo hydroxyalk-2ynylovou skupinu obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů, aR2 znamená zbytek obecného vzorce II, jak je definován v nároku 1.
- 3. Derivát rapamycinu obecného vzorce Ib (Ib), ve kterémRi znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů, hydroxyalkenylovou skupinu obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů, alk-2-ynylovou skupinu obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů, hydroxyalk-2-ynylovou skupinu obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 10 uhlíkových atomů v alkoxyčásti a 1 až 10 uhlíkových atomů v alkylové části, a-20CZ 292233 B6R2 znamená zbytek obecného vzorce II, jak je definován v nároku 1.
- 4. Derivát rapamycinu podle nároku 1, kterým je 16-pent-2-ynyloxy-32(S)~dihydrorapamycin nebo 16-pent-2-ynyloxy-3 2(S)-dihydro-40-O-(2-hydroxyethyl)rapamycin.
- 5. Derivát rapamycinu podle nároku 1, kteiým je 32-desoxorapamycin nebo 16-pent-2-ynyloxy-32-desoxorapamycin.
- 6. Derivát rapamycinu podle libovolného z nároků 1 až 5 pro použití jako léčivo.
- 7. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje derivát rapamycinu podle libovolného z nároků 1 až 3, společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem či nosičem.
- 8. Farmaceutická kompozice podle nároku 7 pro použití při léčení či prevenci autoimunitních onemocnění, akutní či chronické rejekce transplantovaného orgánu či tkáně, onemocnění typu „štěp versus hostitel“, aterosklerózy nebo restenózy.
- 9. Farmaceutická kompozice podle nároku 7 pro použití v kombinaci s imunosupresivním nebo imunomodulačním léčivem, protizánětlivým činidlem nebo protiinfekčně účinným činidlem.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9511704.0A GB9511704D0 (en) | 1995-06-09 | 1995-06-09 | Organic compounds |
GBGB9513754.3A GB9513754D0 (en) | 1995-07-06 | 1995-07-06 | Organic compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ392297A3 CZ392297A3 (cs) | 1998-03-18 |
CZ292233B6 true CZ292233B6 (cs) | 2003-08-13 |
Family
ID=26307190
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19973922A CZ292233B6 (cs) | 1995-06-09 | 1996-06-05 | Deriváty rapamycinu a jejich použití jako léčiv |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5985890A (cs) |
EP (1) | EP0833828B1 (cs) |
JP (1) | JP3226545B2 (cs) |
KR (1) | KR100400620B1 (cs) |
CN (1) | CN1124276C (cs) |
AR (1) | AR003426A1 (cs) |
AT (1) | ATE228135T1 (cs) |
AU (1) | AU712193B2 (cs) |
BR (1) | BR9609260A (cs) |
CA (1) | CA2219659C (cs) |
CO (1) | CO4440629A1 (cs) |
CZ (1) | CZ292233B6 (cs) |
DE (1) | DE69624921T2 (cs) |
DK (1) | DK0833828T3 (cs) |
ES (1) | ES2187660T3 (cs) |
FI (1) | FI113051B (cs) |
HU (1) | HU228234B1 (cs) |
IL (1) | IL122212A (cs) |
MY (1) | MY145291A (cs) |
NO (1) | NO317058B1 (cs) |
NZ (1) | NZ311647A (cs) |
PE (1) | PE4598A1 (cs) |
PL (1) | PL184731B1 (cs) |
PT (1) | PT833828E (cs) |
RU (1) | RU2158267C2 (cs) |
SK (1) | SK284529B6 (cs) |
TR (1) | TR199701567T1 (cs) |
TW (1) | TW410226B (cs) |
WO (1) | WO1996041807A1 (cs) |
Families Citing this family (255)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7279561B1 (en) | 1993-04-23 | 2007-10-09 | Wyeth | Anti-rapamycin monoclonal antibodies |
DE69435044T2 (de) | 1993-04-23 | 2008-09-18 | Wyeth | Rapamycin - Konjugate und Antikörper |
US6187757B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-02-13 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Regulation of biological events using novel compounds |
FR2736550B1 (fr) | 1995-07-14 | 1998-07-24 | Sandoz Sa | Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule |
GB9606452D0 (en) * | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
EP0937082A2 (en) | 1996-07-12 | 1999-08-25 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Materials and method for treating or preventing pathogenic fungal infection |
US20050031611A1 (en) * | 1998-05-08 | 2005-02-10 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Transplant tolerance by costimulation blockade and T-cell activation-induced apoptosis |
GB9826882D0 (en) | 1998-12-07 | 1999-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
US8124630B2 (en) | 1999-01-13 | 2012-02-28 | Bayer Healthcare Llc | ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
IL144144A0 (en) | 1999-01-13 | 2002-05-23 | Bayer Ag | Omega-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors |
US6955661B1 (en) * | 1999-01-25 | 2005-10-18 | Atrium Medical Corporation | Expandable fluoropolymer device for delivery of therapeutic agents and method of making |
US6331547B1 (en) | 1999-08-18 | 2001-12-18 | American Home Products Corporation | Water soluble SDZ RAD esters |
US7067526B1 (en) | 1999-08-24 | 2006-06-27 | Ariad Gene Therapeutics, Inc. | 28-epirapalogs |
CA2383451A1 (en) | 1999-08-24 | 2001-03-01 | Ariad Gene Therapeutics, Inc. | 28-epirapalogs |
US6790228B2 (en) | 1999-12-23 | 2004-09-14 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coating for implantable devices and a method of forming the same |
US20070032853A1 (en) * | 2002-03-27 | 2007-02-08 | Hossainy Syed F | 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent |
US7807211B2 (en) | 1999-09-03 | 2010-10-05 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Thermal treatment of an implantable medical device |
US6277983B1 (en) | 2000-09-27 | 2001-08-21 | American Home Products Corporation | Regioselective synthesis of rapamycin derivatives |
US7300662B2 (en) | 2000-05-12 | 2007-11-27 | Cordis Corporation | Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease |
US6670355B2 (en) * | 2000-06-16 | 2003-12-30 | Wyeth | Method of treating cardiovascular disease |
US6399626B1 (en) * | 2000-10-02 | 2002-06-04 | Wyeth | Hydroxyesters of 7-desmethylrapamycin |
US6534693B2 (en) * | 2000-11-06 | 2003-03-18 | Afmedica, Inc. | Surgically implanted devices having reduced scar tissue formation |
US20040018228A1 (en) * | 2000-11-06 | 2004-01-29 | Afmedica, Inc. | Compositions and methods for reducing scar tissue formation |
US20040241211A9 (en) * | 2000-11-06 | 2004-12-02 | Fischell Robert E. | Devices and methods for reducing scar tissue formation |
EP1356108A2 (en) * | 2000-11-28 | 2003-10-29 | Wyeth | Expression analysis of fkbp nucleic acids and polypeptides useful in the diagnosis and treatment of prostate cancer |
US7754208B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
EP2762140B1 (en) | 2001-02-19 | 2017-03-22 | Novartis AG | Treatment of solid brain tumours with a rapamycin derivative |
AU2011226835C1 (en) * | 2001-02-19 | 2018-01-04 | Novartis Ag | Cancer treatment |
AU2016206379B2 (en) * | 2001-02-19 | 2017-09-14 | Novartis Ag | Cancer Treatment |
AU2005201004A1 (en) * | 2001-02-19 | 2005-03-24 | Novartis Ag | Cancer treatment |
US20030203890A1 (en) * | 2001-05-29 | 2003-10-30 | Steiner Joseph P. | Method for treating nerve injury caused as a result of surgery |
PT1285659E (pt) * | 2001-08-13 | 2007-10-09 | Fond Salvatore Maugeri Clinica | Uso de composições claritromicinas no fabrico de um medicamento para o tratamento de artrite deformante |
US20030054042A1 (en) * | 2001-09-14 | 2003-03-20 | Elaine Liversidge | Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations |
WO2003064383A2 (en) * | 2002-02-01 | 2003-08-07 | Ariad Gene Therapeutics, Inc. | Phosphorus-containing compounds & uses thereof |
WO2003068228A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-08-21 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity |
EP1340498A1 (en) * | 2002-03-01 | 2003-09-03 | Schering Aktiengesellschaft | Use of epothilones in the treatment of brain diseases associated with proliferative processes |
JP5227492B2 (ja) | 2002-05-16 | 2013-07-03 | ノバルティス アーゲー | 癌におけるedgレセプター結合剤の使用 |
JP4265888B2 (ja) * | 2002-06-12 | 2009-05-20 | 株式会社リコー | 画像形成装置 |
ATE370161T1 (de) | 2002-07-16 | 2007-09-15 | Biotica Tech Ltd | Herstellung von polyketiden und anderen natürlichen produkten |
AU2003266404B2 (en) | 2002-09-24 | 2007-08-09 | Novartis Ag | Sphingosine-1-phosphate receptor agonists in the treatment of demyelinating disorders |
AU2003293529A1 (en) | 2002-12-16 | 2004-07-29 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated rapamycin compounds, compositions and methods of use |
WO2004060346A2 (en) | 2002-12-30 | 2004-07-22 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
US20070155771A1 (en) * | 2003-04-11 | 2007-07-05 | David Rubinsztein | Methods and means for treating protein conformational disorders |
US7160867B2 (en) | 2003-05-16 | 2007-01-09 | Isotechnika, Inc. | Rapamycin carbohydrate derivatives |
CA2526617C (en) | 2003-05-20 | 2015-04-28 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Diaryl ureas with kinase inhibiting activity |
JP4351474B2 (ja) * | 2003-06-05 | 2009-10-28 | 住友金属工業株式会社 | ゴルフクラブヘッドフェース用板材の製造方法およびゴルフクラブヘッド |
JP4041774B2 (ja) * | 2003-06-05 | 2008-01-30 | 住友金属工業株式会社 | β型チタン合金材の製造方法 |
US20050118344A1 (en) | 2003-12-01 | 2005-06-02 | Pacetti Stephen D. | Temperature controlled crimping |
MXPA05013865A (es) * | 2003-07-25 | 2006-02-28 | Wyeth Corp | Formulaciones liofilizadas de cci-779. |
AU2004270154A1 (en) * | 2003-09-03 | 2005-03-17 | Wyeth | Amorphous rapamycin 42-ester with 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-methylpropionic acid and its pharmaceutical compositions containing the same |
US8021331B2 (en) * | 2003-09-15 | 2011-09-20 | Atrium Medical Corporation | Method of coating a folded medical device |
WO2005042567A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-05-12 | Altachem Pharma Ltd. | Rapamycin peptides conjugates: synthesis and uses thereof |
US7220755B2 (en) | 2003-11-12 | 2007-05-22 | Biosensors International Group, Ltd. | 42-O-alkoxyalkyl rapamycin derivatives and compositions comprising same |
GB0327840D0 (en) * | 2003-12-01 | 2003-12-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2006115509A2 (en) | 2004-06-24 | 2006-11-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
GB0417852D0 (en) | 2004-08-11 | 2004-09-15 | Biotica Tech Ltd | Production of polyketides and other natural products |
US9000040B2 (en) | 2004-09-28 | 2015-04-07 | Atrium Medical Corporation | Cross-linked fatty acid-based biomaterials |
US8858978B2 (en) | 2004-09-28 | 2014-10-14 | Atrium Medical Corporation | Heat cured gel and method of making |
US9012506B2 (en) | 2004-09-28 | 2015-04-21 | Atrium Medical Corporation | Cross-linked fatty acid-based biomaterials |
US8021849B2 (en) * | 2004-11-05 | 2011-09-20 | Siemens Healthcare Diagnostics Inc. | Methods and kits for the determination of sirolimus in a sample |
WO2006053754A1 (en) * | 2004-11-19 | 2006-05-26 | Novartis Ag | COMBINATIONS OF ANTI-ATHEROSCLEROTIC PEPTIDES AND AN mTOR INHIBITING AGENT AND THEIR METHODS OF USE |
AU2005319454B2 (en) * | 2004-12-20 | 2012-08-09 | Wyeth | Rapamycin analogues and the uses thereof in the treatment of neurological, proliferative, and inflammatory disorders |
US20100047338A1 (en) | 2008-03-14 | 2010-02-25 | Angela Brodie | Novel C-17-Heteroaryl Steroidal CYP17 Inhibitors/Antiandrogens, In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity |
GB0504544D0 (en) | 2005-03-04 | 2005-04-13 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0504994D0 (en) | 2005-03-11 | 2005-04-20 | Biotica Tech Ltd | Novel compounds |
AU2006221774A1 (en) | 2005-03-11 | 2006-09-14 | Biotica Technology Limited | Medical uses of 39-desmethoxyrapamycin and analogues thereof |
US7189582B2 (en) * | 2005-04-27 | 2007-03-13 | Dade Behring Inc. | Compositions and methods for detection of sirolimus |
AU2006254397A1 (en) * | 2005-05-31 | 2006-12-07 | Novartis Ag | Combination of HMG-CoA reductase inhibitors and mTOR inhibitors |
JP5756588B2 (ja) | 2005-07-15 | 2015-07-29 | ミセル テクノロジーズ、インコーポレイテッド | 制御されたモルホロジーの薬剤粉末を含むポリマーコーティング |
US20090062909A1 (en) | 2005-07-15 | 2009-03-05 | Micell Technologies, Inc. | Stent with polymer coating containing amorphous rapamycin |
JP2009501765A (ja) | 2005-07-20 | 2009-01-22 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | ピリミジルアミノベンズアミドとmTORキナーゼ阻害剤の組み合わせ |
EP2298815B1 (en) | 2005-07-25 | 2015-03-11 | Emergent Product Development Seattle, LLC | B-cell reduction using CD37-specific and CD20-specific binding molecules |
EP1919954B1 (en) | 2005-08-30 | 2016-10-19 | University of Miami | Immunomodulating tumor necrosis factor receptor 25 (tnfr25) agonists, antagonists and immunotoxins |
US9427423B2 (en) | 2009-03-10 | 2016-08-30 | Atrium Medical Corporation | Fatty-acid based particles |
US9278161B2 (en) | 2005-09-28 | 2016-03-08 | Atrium Medical Corporation | Tissue-separating fatty acid adhesion barrier |
US20070134739A1 (en) * | 2005-12-12 | 2007-06-14 | Gyros Patent Ab | Microfluidic assays and microfluidic devices |
GB0601406D0 (en) * | 2006-01-24 | 2006-03-08 | Novartis Ag | Organic Compounds |
CA2637255C (en) * | 2006-02-02 | 2018-06-12 | Novartis Ag | 40-o-(2-hydroxyethyl)-rapamycin for treating tuberous sclerosis disorders |
WO2007127363A2 (en) | 2006-04-26 | 2007-11-08 | Micell Technologies, Inc. | Coatings containing multiple drugs |
JP2010501499A (ja) * | 2006-08-22 | 2010-01-21 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 線維症の処置 |
US10695327B2 (en) | 2006-09-13 | 2020-06-30 | Elixir Medical Corporation | Macrocyclic lactone compounds and methods for their use |
US8088789B2 (en) | 2006-09-13 | 2012-01-03 | Elixir Medical Corporation | Macrocyclic lactone compounds and methods for their use |
EP2083834B1 (en) | 2006-09-13 | 2017-06-21 | Elixir Medical Corporation | Macrocyclic lactone compounds and methods for their use |
WO2008065887A1 (fr) * | 2006-11-27 | 2008-06-05 | Terumo Kabushiki Kaisha | Procédé de fabrication d'un dérivé de rapamycine o-alkylé, et dérivé de rapamycine o-alkylée |
JP5603598B2 (ja) | 2007-01-08 | 2014-10-08 | ミセル テクノロジーズ、インコーポレイテッド | 生物分解層を有するステント |
US11426494B2 (en) | 2007-01-08 | 2022-08-30 | MT Acquisition Holdings LLC | Stents having biodegradable layers |
US7938286B2 (en) * | 2007-02-13 | 2011-05-10 | Gateway Plastics, Inc. | Container system |
EP2245165A4 (en) | 2008-01-11 | 2011-06-01 | Massachusetts Eye & Ear Infirm | TRANSGENIC CONDITIONAL STOP DIMERICABLE CASPASE ANIMALS |
US20090253733A1 (en) * | 2008-04-02 | 2009-10-08 | Biointeractions, Ltd. | Rapamycin carbonate esters |
EP2132228B1 (en) | 2008-04-11 | 2011-06-22 | Emergent Product Development Seattle, LLC | Cd37 immunotherapeutic and combination with bifunctional chemotherapeutic thereof |
MX350637B (es) | 2008-04-17 | 2017-09-11 | Micell Technologies Inc | Stents que tienen capas bioabsorbibles. |
EP3545953A1 (en) | 2008-06-20 | 2019-10-02 | Novartis AG | Paediatric compositions for treating1 multiple sclerosis |
WO2011009096A1 (en) | 2009-07-16 | 2011-01-20 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
EP2313122B1 (en) | 2008-07-17 | 2019-03-06 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
KR20110074758A (ko) * | 2008-10-03 | 2011-07-01 | 엘릭서 메디컬 코포레이션 | 마크로사이클릭 락톤 화합물 및 이를 사용하는 방법 |
PT2365802T (pt) | 2008-11-11 | 2017-11-14 | Univ Texas | Microcápsulas de rapamicina e utilização para o tratamento de cancro |
DE102008060549A1 (de) | 2008-12-04 | 2010-06-10 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Wirkstoff-Peptid-Konstrukt zur extrazellulären Anreicherung |
CN102686600A (zh) | 2009-02-05 | 2012-09-19 | 托凯药业股份有限公司 | 甾体cyp17抑制剂/抗雄激素物质的新型药物前体 |
CN102481195B (zh) | 2009-04-01 | 2015-03-25 | 米歇尔技术公司 | 涂覆支架 |
WO2010121187A2 (en) | 2009-04-17 | 2010-10-21 | Micell Techologies, Inc. | Stents having controlled elution |
JP2013501057A (ja) | 2009-08-03 | 2013-01-10 | ユニバーシティー・オブ・マイアミ | 制御性t細胞のinvivoにおける増殖 |
US20110038910A1 (en) | 2009-08-11 | 2011-02-17 | Atrium Medical Corporation | Anti-infective antimicrobial-containing biomaterials |
US9283211B1 (en) | 2009-11-11 | 2016-03-15 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin preparation and use for stomatitis |
US10391059B2 (en) | 2009-11-11 | 2019-08-27 | Rapamycin Holdings, Inc. | Oral rapamycin nanoparticle preparations and use |
US11369498B2 (en) | 2010-02-02 | 2022-06-28 | MT Acquisition Holdings LLC | Stent and stent delivery system with improved deliverability |
KR101830455B1 (ko) | 2010-04-13 | 2018-02-20 | 노파르티스 아게 | 시클린 의존성 키나제 4 또는 시클린 의존성 키나제 (cdk4/6) 억제제 및 mtor 억제제를 포함하는 암 치료를 위한 조합물 |
MA34106B1 (fr) | 2010-04-16 | 2013-03-05 | Novartis Ag | Combinaison de composés organiques |
US10232092B2 (en) | 2010-04-22 | 2019-03-19 | Micell Technologies, Inc. | Stents and other devices having extracellular matrix coating |
WO2011134899A1 (en) | 2010-04-27 | 2011-11-03 | Roche Glycart Ag | Combination therapy of an afucosylated cd20 antibody with a mtor inhibitor |
WO2012009684A2 (en) | 2010-07-16 | 2012-01-19 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
WO2012009707A2 (en) | 2010-07-16 | 2012-01-19 | Atrium Medical Corporation | Composition and methods for altering the rate of hydrolysis of cured oil-based materials |
AU2012219395B2 (en) | 2011-02-18 | 2017-05-25 | Incyte Corporation | mTOR/JAK inhibitor combination therapy |
US9896730B2 (en) | 2011-04-25 | 2018-02-20 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
UA110961C2 (uk) | 2011-04-25 | 2016-03-10 | Новартіс Аг | КОМБІНАЦІЯ ІНГІБІТОРУ ФОСФАТИДИЛІНОЗИТ-3-КІНАЗИ (PI3K) І ІНГІБІТОРУ mTOR |
WO2013012689A1 (en) | 2011-07-15 | 2013-01-24 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
US10188772B2 (en) | 2011-10-18 | 2019-01-29 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
EP2589383A1 (en) | 2011-11-06 | 2013-05-08 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Berlin | FKBP subtype-specific rapamycin analogue for use in treatment of diseases |
JP2014533294A (ja) | 2011-11-15 | 2014-12-11 | ノバルティス アーゲー | ホスホイノシチド3−キナーゼ阻害剤およびヤヌスキナーゼ2−シグナル伝達兼転写活性化因子5経路の調節剤の組合せ |
GB201122305D0 (en) | 2011-12-23 | 2012-02-01 | Biotica Tech Ltd | Novel compound |
US9867880B2 (en) | 2012-06-13 | 2018-01-16 | Atrium Medical Corporation | Cured oil-hydrogel biomaterial compositions for controlled drug delivery |
WO2013192367A1 (en) | 2012-06-22 | 2013-12-27 | Novartis Ag | Neuroendocrine tumor treatment |
WO2014006115A1 (en) | 2012-07-06 | 2014-01-09 | Novartis Ag | Combination of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor and an inhibitor of the il-8/cxcr interaction |
WO2014059295A1 (en) | 2012-10-12 | 2014-04-17 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Use of mtor inhibitors to treat vascular cognitive impairment |
US9757432B2 (en) | 2012-11-14 | 2017-09-12 | Ohio State Innovation Foundation | Materials and methods useful for treating glioblastorna |
KR20150136047A (ko) | 2013-01-09 | 2015-12-04 | 유니버시티 오브 마이애미 | TL1A-Ig 융합 단백질을 사용한 T 조절 세포의 조절을 위한 조성물 및 방법 |
US11039943B2 (en) | 2013-03-12 | 2021-06-22 | Micell Technologies, Inc. | Bioabsorbable biomedical implants |
US20160030401A1 (en) | 2013-03-13 | 2016-02-04 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Use of mtor inhibitors for prevention of intestinal polyp growth and cancer |
AU2014236135A1 (en) | 2013-03-14 | 2015-09-10 | Thomas Jefferson University | Androgen receptor down-regulating agents and uses thereof |
US10274503B2 (en) | 2013-05-08 | 2019-04-30 | Vegenics Pty Limited | Methods of using VEGF-C biomarkers for age-related macular degeneration (AMD) diagnosis |
EP2996629B1 (en) | 2013-05-15 | 2021-09-22 | Micell Technologies, Inc. | Bioabsorbable biomedical implants |
US9593356B2 (en) | 2013-06-11 | 2017-03-14 | Takara Bio Usa, Inc. | Protein enriched microvesicles and methods of making and using the same |
KR20160021243A (ko) * | 2013-06-20 | 2016-02-24 | 노파르티스 아게 | 알킬 플루오로알킬 술포네이트를 사용한 알킬화 |
WO2015023710A1 (en) | 2013-08-12 | 2015-02-19 | Tokai Pharmaceuticals, Inc. | Biomarkers for treatment of neoplastic disorders using androgen-targeted therapies |
US9580758B2 (en) | 2013-11-12 | 2017-02-28 | Luc Montagnier | System and method for the detection and treatment of infection by a microbial agent associated with HIV infection |
TWI679976B (zh) | 2013-11-13 | 2019-12-21 | 瑞士商諾華公司 | 低及免疫增強劑量之mtor抑制劑及其用途 |
BR112016013187A2 (pt) | 2013-12-19 | 2017-09-26 | Novartis Ag | receptores de antígenos quiméricos de mesotelina humanos e usos dos mesmos |
EP3087101B1 (en) | 2013-12-20 | 2024-06-05 | Novartis AG | Regulatable chimeric antigen receptor |
CN103739616B (zh) * | 2013-12-27 | 2015-12-30 | 福建省微生物研究所 | 含噻唑基雷帕霉素类衍生物及其应用 |
US9700544B2 (en) | 2013-12-31 | 2017-07-11 | Neal K Vail | Oral rapamycin nanoparticle preparations |
AU2015216590A1 (en) | 2014-02-11 | 2016-06-30 | Novartis Ag | Pharmaceutical combinations comprising a PI3K inhibitor for the treatment of cancer |
EP3119423B1 (en) | 2014-03-15 | 2022-12-14 | Novartis AG | Treatment of cancer using chimeric antigen receptor |
EP3119425B1 (en) | 2014-03-15 | 2020-09-23 | Novartis AG | Regulatable chimeric antigen receptor |
US10300070B2 (en) | 2014-03-27 | 2019-05-28 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Metabolically-activated drug conjugates to overcome resistance in cancer therapy |
AU2015244039B2 (en) | 2014-04-07 | 2021-10-21 | Novartis Ag | Treatment of cancer using anti-CD19 chimeric antigen receptor |
CA2968049A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin preparation and use for stomatitis |
US10258639B2 (en) | 2014-05-06 | 2019-04-16 | Research Development Foundation | Methods for treating insulin resistance and for sensitizing patients to GLP1 agonist therapy |
CN106659758A (zh) | 2014-06-02 | 2017-05-10 | 儿童医疗中心有限公司 | 用于免疫调节的组合物和方法 |
EP3172234B1 (en) | 2014-07-21 | 2020-04-08 | Novartis AG | Treatment of cancer using a cd33 chimeric antigen receptor |
WO2016014553A1 (en) | 2014-07-21 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Sortase synthesized chimeric antigen receptors |
EP3193915A1 (en) | 2014-07-21 | 2017-07-26 | Novartis AG | Combinations of low, immune enhancing. doses of mtor inhibitors and cars |
WO2016019300A1 (en) | 2014-07-31 | 2016-02-04 | Novartis Ag | Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing t-cells |
AU2015301460B2 (en) | 2014-08-14 | 2021-04-08 | Novartis Ag | Treatment of cancer using GFR alpha-4 chimeric antigen receptor |
EP3183268B1 (en) | 2014-08-19 | 2020-02-12 | Novartis AG | Anti-cd123 chimeric antigen receptor (car) for use in cancer treatment |
MX2017001981A (es) | 2014-09-11 | 2017-12-12 | Univ California | Inhibidores de diana de rapamicina en celulas de mamifero de complejo 1 (mtorc1). |
AU2015317608B2 (en) | 2014-09-17 | 2021-03-11 | Novartis Ag | Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy |
AU2015330898B2 (en) | 2014-10-08 | 2022-03-10 | Novartis Ag | Biomarkers predictive of therapeutic responsiveness to chimeric antigen receptor therapy and uses thereof |
WO2016066608A1 (en) | 2014-10-28 | 2016-05-06 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary cell senescence and peripheral aging |
ES2876974T3 (es) | 2015-04-07 | 2021-11-15 | Novartis Ag | Combinación de terapia con receptor de antígeno quimérico y derivados de amino pirimidina |
US11896614B2 (en) | 2015-04-17 | 2024-02-13 | Novartis Ag | Methods for improving the efficacy and expansion of chimeric antigen receptor-expressing cells |
US12128069B2 (en) | 2015-04-23 | 2024-10-29 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker |
CN107847491A (zh) | 2015-05-20 | 2018-03-27 | 诺华公司 | 依维莫司(everolimus)与达托里昔布(dactolisib)的医药组合 |
HK1254630A1 (zh) | 2015-11-11 | 2019-07-26 | Novartis Ag | 肌抑素拮抗剂的用途、含有它们的组合及其用途 |
PL3448364T3 (pl) | 2016-04-29 | 2022-08-16 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Celowanie we wrodzony układ immunologiczny dla wywołania długotrwałej tolerancji i wyeliminowania akumulacji makrofagów w miażdżycy naczyń |
CN116769050A (zh) | 2016-07-20 | 2023-09-19 | 犹他大学研究基金会 | Cd229 car t细胞及其使用方法 |
MY200337A (en) | 2016-10-07 | 2023-12-20 | Novartis Ag | Nucleic acid molecules encoding chimeric antigen receptors comprising a cd20 binding domain |
EP3544608A1 (en) | 2016-11-23 | 2019-10-02 | Novartis AG | Methods of enhancing immune response with everolimus, dactolisib or both |
EP3548894B1 (en) | 2016-12-02 | 2021-10-20 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for diagnosing renal cell carcinoma |
JOP20190154B1 (ar) | 2016-12-22 | 2022-09-15 | Amgen Inc | بنز أيزو ثيازول، أيزو ثيازولو [3، 4-b] بيريدين، كينازولين، فثالازين، بيريدو [2، 3-d] بيريدازين ومشتقات بيريدو [2، 3-d] بيريميدين على هيئة مثبطات kras g12c لمعالجة سرطان الرئة، أو سرطان البنكرياس أو سرطان القولون والمستقيم |
EP3576736A4 (en) | 2017-02-10 | 2020-08-26 | Torcept Therapeutics Inc. | RAPAMYCIN ANALOGUE |
US20200055948A1 (en) | 2017-04-28 | 2020-02-20 | Novartis Ag | Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
EP3624863B1 (en) | 2017-05-15 | 2021-04-14 | C.R. Bard, Inc. | Medical device with drug-eluting coating and intermediate layer |
JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
EP3679040B1 (en) | 2017-09-08 | 2022-08-03 | Amgen Inc. | Inhibitors of kras g12c and methods of using the same |
UY37900A (es) | 2017-09-26 | 2019-04-30 | Novartis Ag | Nuevos derivados de rapamicina |
WO2019157516A1 (en) | 2018-02-12 | 2019-08-15 | resTORbio, Inc. | Combination therapies |
WO2019210153A1 (en) | 2018-04-27 | 2019-10-31 | Novartis Ag | Car t cell therapies with enhanced efficacy |
KR102859103B1 (ko) | 2018-05-01 | 2025-09-12 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | mTOR 억제제로서의 C26-연결된 라파마이신 유사체 |
JP7358387B2 (ja) | 2018-05-01 | 2023-10-10 | レヴォリューション・メディスンズ,インコーポレイテッド | Mtor阻害剤としてのc40-、c28-およびc-32-連結ラパマイシン類似体 |
US20210396739A1 (en) | 2018-05-01 | 2021-12-23 | Novartis Ag | Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome |
JP7266043B2 (ja) | 2018-05-04 | 2023-04-27 | アムジエン・インコーポレーテツド | KRas G12C阻害剤及びそれを使用する方法 |
CA3099118A1 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
ES2986917T3 (es) | 2018-05-10 | 2024-11-13 | Amgen Inc | Inhibidores de KRAS G12C para el tratamiento del cáncer |
MA52765A (fr) | 2018-06-01 | 2021-04-14 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation |
AU2019284472B2 (en) | 2018-06-11 | 2024-05-30 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors for treating cancer |
CA3100390A1 (en) | 2018-06-12 | 2020-03-12 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors encompassing piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer |
CN117843659A (zh) | 2018-06-15 | 2024-04-09 | 詹森药业有限公司 | 雷帕霉素类似物和其用途 |
WO2020101675A1 (en) | 2018-11-14 | 2020-05-22 | Lutonix, Inc. | Medical device with drug-eluting coating on modified device surface |
JP7516029B2 (ja) | 2018-11-16 | 2024-07-16 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kras g12c阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
CA3117222A1 (en) | 2018-11-19 | 2020-05-28 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのkrasg12c阻害剤及び1種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
MX2021007247A (es) | 2018-12-18 | 2021-07-15 | Novartis Ag | Derivados de rapamicina. |
UY38526A (es) | 2018-12-20 | 2020-06-30 | Amgen Inc | Inhibidores de kif18a |
US20220056015A1 (en) | 2018-12-20 | 2022-02-24 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
MX2021007104A (es) | 2018-12-20 | 2021-08-11 | Amgen Inc | Inhibidores de kif18a. |
US20220002311A1 (en) | 2018-12-20 | 2022-01-06 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
KR20210146287A (ko) | 2019-03-01 | 2021-12-03 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도 |
MX2021010323A (es) | 2019-03-01 | 2021-12-10 | Revolution Medicines Inc | Compuestos bicíclicos de heterociclilo y usos de este. |
CN113939324A (zh) | 2019-04-08 | 2022-01-14 | 巴德外周血管股份有限公司 | 在经改性装置表面上具有药物洗脱涂层的医疗装置 |
EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
CN118834208A (zh) | 2019-05-21 | 2024-10-25 | 美国安进公司 | 固态形式 |
WO2021001743A1 (en) | 2019-07-02 | 2021-01-07 | Effector Therapeutics, Inc. | Translation inhibitors and uses thereof |
AU2020324963A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-02-24 | Amgen Inc. | KIF18A inhibitors |
EP4007753B1 (en) | 2019-08-02 | 2025-09-24 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
EP4007638A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-06-08 | Amgen Inc. | Pyridine derivatives as kif18a inhibitors |
JP2022542967A (ja) | 2019-08-02 | 2022-10-07 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kif18a阻害剤 |
MX2022002415A (es) | 2019-08-26 | 2022-03-22 | Arvinas Operations Inc | Metodos de tratamiento del cancer de mama con derivados de tetrahidronaftaleno como degradadores del receptor de estrogenos. |
US20220402916A1 (en) | 2019-09-18 | 2022-12-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Small molecule inhibitors of kras g12c mutant |
TW202126323A (zh) * | 2019-10-01 | 2021-07-16 | 約翰斯赫普金斯大學 | 雷帕弗辛(Rapafucin)衍生化合物及其使用方法 |
WO2021081212A1 (en) | 2019-10-24 | 2021-04-29 | Amgen Inc. | Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer |
CN114867726B (zh) | 2019-10-28 | 2023-11-28 | 默沙东有限责任公司 | Kras g12c突变体的小分子抑制剂 |
CN115551500A (zh) | 2019-10-31 | 2022-12-30 | 大鹏药品工业株式会社 | 4-氨基丁-2-烯酰胺衍生物及其盐 |
TW202132315A (zh) | 2019-11-04 | 2021-09-01 | 美商銳新醫藥公司 | Ras 抑制劑 |
AU2020377925A1 (en) | 2019-11-04 | 2022-05-05 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
CN114786777A (zh) | 2019-11-04 | 2022-07-22 | 锐新医药公司 | Ras抑制剂 |
JP2023500328A (ja) | 2019-11-08 | 2023-01-05 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | 二環式ヘテロアリール化合物及びその使用 |
CN114728960B (zh) | 2019-11-14 | 2025-05-27 | 美国安进公司 | Kras g12c抑制剂化合物的改善的合成 |
WO2021097207A1 (en) | 2019-11-14 | 2021-05-20 | Amgen Inc. | Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound |
JP2023505100A (ja) | 2019-11-27 | 2023-02-08 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | 共有ras阻害剤及びその使用 |
WO2021106231A1 (en) | 2019-11-29 | 2021-06-03 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation |
TW202134234A (zh) | 2019-12-05 | 2021-09-16 | 美商奈維特製藥公司 | 雷帕黴素類似物及其用途 |
EP4073102A4 (en) | 2019-12-12 | 2024-05-08 | Ting Therapeutics LLC | Compositions and methods for the prevention and treatment of hearing loss |
WO2021142026A1 (en) | 2020-01-07 | 2021-07-15 | Revolution Medicines, Inc. | Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer |
EP4139299A1 (en) | 2020-04-24 | 2023-03-01 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Kras g12d protein inhibitors |
US20230181536A1 (en) | 2020-04-24 | 2023-06-15 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c |
JP7373664B2 (ja) | 2020-07-15 | 2023-11-02 | 大鵬薬品工業株式会社 | 腫瘍の治療に使用されるピリミジン化合物を含む組み合わせ |
CN116209438A (zh) | 2020-09-03 | 2023-06-02 | 锐新医药公司 | 使用sos1抑制剂治疗具有shp2突变的恶性疾病 |
AU2021345111A1 (en) | 2020-09-15 | 2023-04-06 | Revolution Medicines, Inc. | Indole derivatives as Ras inhibitors in the treatment of cancer |
EP4267250A1 (en) | 2020-12-22 | 2023-11-01 | Qilu Regor Therapeutics Inc. | Sos1 inhibitors and uses thereof |
IL306006A (en) | 2021-03-19 | 2023-11-01 | Trained Therapeutix Discovery Inc | Compounds for controlling trained immunity, and methods of use thereof |
CN117500811A (zh) | 2021-05-05 | 2024-02-02 | 锐新医药公司 | 共价ras抑制剂及其用途 |
AU2022268962A1 (en) | 2021-05-05 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors for the treatment of cancer |
JP2024517847A (ja) | 2021-05-05 | 2024-04-23 | レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド | Ras阻害剤 |
US20240317759A1 (en) | 2021-05-28 | 2024-09-26 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Small molecule inhibitors of kras mutated proteins |
JP2024529341A (ja) | 2021-07-15 | 2024-08-06 | プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ | 粒子が付着している細胞に関連する組成物および方法 |
AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
EP4448526A1 (en) | 2021-12-17 | 2024-10-23 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
EP4489755A1 (en) | 2022-03-08 | 2025-01-15 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
CN119604293A (zh) | 2022-05-25 | 2025-03-11 | 锐新医药公司 | 用mTOR抑制剂治疗癌症的方法 |
CN120504682A (zh) | 2022-06-10 | 2025-08-19 | 锐新医药公司 | 大环ras抑制剂 |
WO2024081916A1 (en) | 2022-10-14 | 2024-04-18 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives |
WO2024167904A1 (en) | 2023-02-07 | 2024-08-15 | Arvinas Operations, Inc. | Dosage regimens of estrogen receptor degraders in combination with an mtor inhibitor |
WO2024206858A1 (en) | 2023-03-30 | 2024-10-03 | Revolution Medicines, Inc. | Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof |
WO2024211712A1 (en) | 2023-04-07 | 2024-10-10 | Revolution Medicines, Inc. | Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors |
WO2024211663A1 (en) | 2023-04-07 | 2024-10-10 | Revolution Medicines, Inc. | Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors |
US20240360153A1 (en) | 2023-04-07 | 2024-10-31 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Selective rapamycin analogs and uses thereof |
WO2024216016A1 (en) | 2023-04-14 | 2024-10-17 | Revolution Medicines, Inc. | Crystalline forms of a ras inhibitor |
WO2024216048A1 (en) | 2023-04-14 | 2024-10-17 | Revolution Medicines, Inc. | Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof |
WO2024229406A1 (en) | 2023-05-04 | 2024-11-07 | Revolution Medicines, Inc. | Combination therapy for a ras related disease or disorder |
WO2025034702A1 (en) | 2023-08-07 | 2025-02-13 | Revolution Medicines, Inc. | Rmc-6291 for use in the treatment of ras protein-related disease or disorder |
TW202515582A (zh) | 2023-08-24 | 2025-04-16 | 日商大塚製藥股份有限公司 | 西區嘧啶(cedazuridine)之固定劑量組合 |
WO2025080946A2 (en) | 2023-10-12 | 2025-04-17 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
US20250136615A1 (en) | 2023-10-20 | 2025-05-01 | Merck Sharp & Dohme Llc | Small molecule inhibitors of kras proteins |
WO2025137507A1 (en) | 2023-12-22 | 2025-06-26 | Regor Pharmaceuticals, Inc. | Sos1 inhibitors and uses thereof |
WO2025171296A1 (en) | 2024-02-09 | 2025-08-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5221670A (en) * | 1990-09-19 | 1993-06-22 | American Home Products Corporation | Rapamycin esters |
PT98990A (pt) * | 1990-09-19 | 1992-08-31 | American Home Prod | Processo para a preparacao de esteres de acidos carboxilicos de rapamicina |
US5120842A (en) * | 1991-04-01 | 1992-06-09 | American Home Products Corporation | Silyl ethers of rapamycin |
US5100883A (en) * | 1991-04-08 | 1992-03-31 | American Home Products Corporation | Fluorinated esters of rapamycin |
US5118678A (en) * | 1991-04-17 | 1992-06-02 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
US5118677A (en) * | 1991-05-20 | 1992-06-02 | American Home Products Corporation | Amide esters of rapamycin |
US5151413A (en) * | 1991-11-06 | 1992-09-29 | American Home Products Corporation | Rapamycin acetals as immunosuppressant and antifungal agents |
CA2086642C (en) | 1992-01-09 | 2004-06-15 | Randall E. Morris | Method of treating hyperproliferative vascular disease |
US5516781A (en) | 1992-01-09 | 1996-05-14 | American Home Products Corporation | Method of treating restenosis with rapamycin |
KR100284210B1 (ko) | 1992-04-28 | 2001-03-02 | 이건 이. 버그 | 과증식성 혈관 질환 치료용 배합 제제 |
ZA935112B (en) * | 1992-07-17 | 1994-02-08 | Smithkline Beecham Corp | Rapamycin derivatives |
US5256790A (en) * | 1992-08-13 | 1993-10-26 | American Home Products Corporation | 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof |
MX9304868A (es) * | 1992-08-13 | 1994-05-31 | American Home Prod | 27-hidroxirapamicina, derivados de la misma y composicion farmaceutica que la contiene. |
GB9221220D0 (en) * | 1992-10-09 | 1992-11-25 | Sandoz Ag | Organic componds |
US5262423A (en) * | 1992-10-29 | 1993-11-16 | American Home Products Corporation | Rapamycin arylcarbonyl and alkoxycarbonyl carbamates as immunosuppressive and antifungal agents |
US5258389A (en) * | 1992-11-09 | 1993-11-02 | Merck & Co., Inc. | O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives |
US5310903A (en) * | 1993-03-05 | 1994-05-10 | Merck & Co., Inc. | Imidazolidyl rapamycin derivatives |
US5310901A (en) * | 1993-03-05 | 1994-05-10 | Merck & Co., Inc. | O-heteroaryl, O-alkylheteroaryl, O-alkenylheteroaryl and O-alkynlheteroarylrapamycin derivatives |
US5387680A (en) * | 1993-08-10 | 1995-02-07 | American Home Products Corporation | C-22 ring stabilized rapamycin derivatives |
CA2175215C (en) * | 1993-11-19 | 2008-06-03 | Yat Sun Or | Semisynthetic analogs of rapamycin (macrolides) being immunomodulators |
US5527907A (en) * | 1993-11-19 | 1996-06-18 | Abbott Laboratories | Macrolide immunomodulators |
US5912253A (en) | 1993-12-17 | 1999-06-15 | Novartis Ag | Rapamycin derivatives |
-
1996
- 1996-06-05 CZ CZ19973922A patent/CZ292233B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-05 CA CA002219659A patent/CA2219659C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-05 PT PT96921931T patent/PT833828E/pt unknown
- 1996-06-05 HU HU9802200A patent/HU228234B1/hu unknown
- 1996-06-05 EP EP96921931A patent/EP0833828B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-05 CN CN96194681A patent/CN1124276C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-05 AU AU63006/96A patent/AU712193B2/en not_active Expired
- 1996-06-05 DK DK96921931T patent/DK0833828T3/da active
- 1996-06-05 BR BR9609260A patent/BR9609260A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-06-05 ES ES96921931T patent/ES2187660T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-05 NZ NZ311647A patent/NZ311647A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-05 TR TR97/01567T patent/TR199701567T1/xx unknown
- 1996-06-05 JP JP50258797A patent/JP3226545B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-05 RU RU98100481/04A patent/RU2158267C2/ru active
- 1996-06-05 DE DE69624921T patent/DE69624921T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-05 WO PCT/EP1996/002441 patent/WO1996041807A1/en active IP Right Grant
- 1996-06-05 SK SK1682-97A patent/SK284529B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-06-05 PL PL96323310A patent/PL184731B1/pl unknown
- 1996-06-05 AT AT96921931T patent/ATE228135T1/de active
- 1996-06-05 IL IL12221296A patent/IL122212A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-05 KR KR1019970709247A patent/KR100400620B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-05 US US08/973,604 patent/US5985890A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-06 AR ARP960102978A patent/AR003426A1/es active IP Right Grant
- 1996-06-06 MY MYPI96002232A patent/MY145291A/en unknown
- 1996-06-07 PE PE1996000444A patent/PE4598A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-06-07 TW TW085106847A patent/TW410226B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-06-07 CO CO96029756A patent/CO4440629A1/es unknown
-
1997
- 1997-10-17 FI FI973991A patent/FI113051B/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-11-26 NO NO19975432A patent/NO317058B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-19 US US09/356,587 patent/US6200985B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ292233B6 (cs) | Deriváty rapamycinu a jejich použití jako léčiv | |
EP0734389B1 (en) | Rapamycin derivatives useful as immunosuppressants | |
AU676198B2 (en) | O-alkylated rapamycin derivatives and their use, particularly as immunosuppressants | |
MXPA97009555A (en) | Derivatives of rapamic | |
CA2174731C (en) | Rapamycin derivatives useful as immunosuppressants | |
HK1014949B (en) | Rapamycin derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20160605 |