JP3226545B2 - ラパマイシン誘導体 - Google Patents
ラパマイシン誘導体Info
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Description
薬としての使用およびそれを含む医薬組成物に関する。
ロスコピクス(Streptomyces hygroscopicus)により産
生される既知のマクロライド系抗生物質である。例え
ば、MacAlpine J.B.ら、J.Antibiotics(1991)44:668;
Schreiber S.L.ら、J.Am.Chem.Soc.(1991)113:7433;
米国特許第3929992号、参照。(ラパマイシンについ
て、種々の番号付の方法が提案されている。混乱を避け
るために、特定のラパマイシン誘導体が本明細書に記載
されている場合、名称は式Aの番号付の方法に対応して
記載する。)ラパマイシンは非常に有効な免疫抑制剤で
あり、また抗癌および抗真菌活性を有することも示され
ている。しかしながら、その医薬としての実用性は、そ
の非常に低く、変化しやすい生体内利用能により制限さ
れている。更に、ラパマイシンは難溶性であり、安定性
を欠き、安定なガレヌス製剤の調剤が難しい。多くのラ
パマイシン誘導体が知られている。ある40−O−置換ラ
パマイシンは、例えば、米国特許第5258389号およびWO9
4/09010(O−アルキルラパマイシン);WO92/05179(カ
ルボン酸エステル)、米国特許第5118677号(アミドエ
ステル)、米国特許第5118678号(カルバメート)、米
国特許第5100883号(臭素化エステル)、米国特許第515
1413号(アセタール)および米国特許第5120842号(シ
リルエーテル)に記載されている。
マシンよりも改善された薬理学的特性を有し、高い安定
性を示すことが判明した。
アルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニ
ル、ベンジル、アルコキシベンジルまたはクロロベンジ
ル; R2は、式IIまたは式III (式中、R3は、H、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アリール、チオアルキル、アリールアルキル、ヒド
ロキシアリールアルキル、ヒドロキシアリール、ヒドロ
キシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアル
コキシアルキル、ヒドロキシアルキルアリールアルキ
ル、ジヒドロキシアルキルアリールアルキル、アルコキ
シアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アミ
ノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシカル
ボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアル
キル、アリールスルホンアミドアルキル、アリル、ジヒ
ドロキシアルキルアリル、ジオキソラニルアリル、カル
ボアルコキシアルキルおよびアルキルシリルから選択さ
れる基; R4は、H、メチルまたはR3と一緒になってC2-6アルキレ
ンを形成する; R5は、R6O−CH2−(ここでR6は、H、アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アリール、アルキルカルボニル、ア
リールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヒドロ
キシアルキルカルボニル、アミノアルキルカルボニル、
ホルミル、チオアルキル、アリールアルキル、ヒドロキ
シアリールアルキル、ヒドロキシアリール、ヒドロキシ
アルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキ
シアルキル、ヒドロキシアルキルアリールアルキル、ジ
ヒドロキシアルキルアリールアルキル、アルコキシアル
キル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アミノアル
キル、アルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニル
アミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、
アリールスルホンアミドアルキル、アリル、ジヒドロキ
シアルキルアリル、ジオキソラニルアリルおよびカルボ
アルコキシアルキルから選択される基);R7CO−(ここ
でR7は、H、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリ
ールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノ酸残基、
またはN,N−二置換アミノ、ここで置換基は(a)アル
キル、アリールまたはアリールアルキルから選択される
基または(b)ヘテロ環構造を形成する);R8NCH−、こ
こでR8は、アルキル、アリール、アミノ、アルキルアミ
ノ、アリールアミノ、ヒドロキシ、アルコキシまたはア
リールスルホニルアミノ;−O−CH−O−;または置換
ジオキシメチレン; YはO、(O,OH)および(H,OR9)(ここで、R9はC1-4
アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、
ヘテロアリールカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボ
ニル、アミノアルキルカルボニル、ホルミルまたはアリ
ール);および XはOHまたはH: ここで、“アルキ(アルコ)”または“アルキル”は、
所望により酸素架橋により中断されていてもよいC1-10
脂肪族置換基を意味する;および“アル”または“アリ
ール”は、単環式であり、所望によりヘテロ環式であっ
てよく、所望により置換されていてもよい、C4-14芳香
族置換基を意味する; ただし、XがOH、R1がアルキルおよびR2が式IIである場
合、R3がH以外である。〕 で示される化合物が提供される。
は、分枝鎖、直鎖状または環状であり得る;好ましく
は、それは、所望により酸素架橋により中断されていて
もよい、より好ましくは酸素により一つ中断されている
C1-6脂肪族置換基である。
より置換されていてもよく、例えば、フェニル、ベンジ
ル、トリル、ピリジル等を含む。
時、置換基は好ましくはオルトである。
は、例えば、N−メチル−N−(2−ピリジン−2−イ
ル−エチル)−カルバモイル、(4−メチル−ピペラジ
ン−1−イル)−カルボニルまたは(モルホリン−4−
イル)−カルボミルであり得る。
ば、O,O−(アルキレン)−ジオキシ−メチレン、即
ち、2個の酸素がアルキレン基により結合されているも
のであり得る。
意の組み合わせで、または下位の組み合わせで好まし
い: 1.XがOHおよびR1がC3-10アルキニルまたはC3-10ヒドロ
キシアルキニル、好ましくはC3-10アルキ−2−イニル
またはC3-10ヒドロキシアルキ−2−イニル、より好ま
しくはC3-6アルキ−2−イニル; 2.XはHおよびR1はC1-10アルキル、C3-10アルキ−2−
エニル、C3-10ヒドロキシアルキ−2−エニル、C3-10ア
ルキ−1−イニル、C3-10ヒドロキシアルキ−2−イニ
ルまたはC1-10アルコキシC1-10アルキル、好ましくはC
1-6アルキルまたはC3-6アルキ−2−イニル、より好ま
しくはC1-4アルキル、最も好ましくはメチル; 3.R1としてのC3-6アルキニルは2−プロピニルまたはペ
ンチ−2−イニル、好ましくはペンチ−2−イニル; 4.YはO、(H,OH)または(H,C1-4アルコキシ)、好ま
しくはO; 5.R2は式IIの残基; 6.式IIの残基において、R3はH、C1-6アヒドロキシアル
キル、ヒドロキシ−C1-6アルコキシ−C1-6アルキル、
(C1-6アルキル)−カルボニル−アミノ−C1-6アルキ
ル、C1-6アルコキシ−C1-6アルコキシまたはアミノ−C
1-6アルキル、好ましくはH、ヒドロキシエチル、ヒド
ロキシプロピオル、ヒドロキシエトキシエチル、メトキ
シエチルまたはアセチルアミノエチル;特にXがHの
時、またはXがOHの時、HおよびR1がアルキニル; 7.式IIの残基において、R4はメチル; 8.R2は式IIIの残基(式中、R5はR6OCH2−、ここで、R6
はH、C1-6アルキル、C3-6アルキ−2−エニル、C3-6ア
ルキ−2−イニル、アリール、C1-6アルキル−カルボニ
ル、アリールカルボニル、ヒドロキシC1-6アルキル、C
1-6アルコキシ−C1-6アルキルまたはアミノC1-6アルキ
ル;R7CO−、ここで、R7はH、ヒドロキシ、C1-6アルコ
キシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、アミノ酸残基、N,
N−二置換アミノ、ここで置換基は(a)C1-6アルキル
またはアリールまたは(b)ヘテロ環構造を形成する;R
8NCH−、ここでR8はアルキル、アリール、アミノ、アル
キルアミノ、アリールアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ
またはアリールスルホニルアミノ;−O−CH−O−;ま
たは置換ジオキシメチレンから選択される)。
は上記1.および3.から8.の好ましい定義の意味〕 の化合物およびI b: 〔式中、R1、R2およびYは上記で定義の意味、好ましく
は上記2.から8.の好ましい定義の意味〕 の化合物である。
パマイシン; (iii)16−O−ペンチ−2−イニル−32−デオキソ−4
0−O−(2−ヒドロキシ−エチル)−ラパマイシン; (iv)16−O−ペンチ−2−イニル−32(S)−ジヒド
ロ−ラパマイシン; (v)16−O−ペンチ−2−イニル−32(S)−ジヒド
ロ−40−O−(2−ヒドロキシ−エチル)ラパマイシ
ン; (vi)32(S)−ジヒドロ−40−O−(2−メトキシ)
エチルラパマイシン; (vii)32(S)−ジヒドロ−40−O−(2−ヒドロキ
シエチル)ラパマイシン; を含む。
性体形が存在する。本発明は式Iの化合物、式I′ 〔式中、R1、R2およびXは上記で定義の意味〕 の個々の異性体およびそれらの混合物を含むことが理解
される。
離し得る。
たは非保護形の式IV a 〔式中、R1、R2およびYは上記で定義の意味〕 の化合物の32位のカルボニルを還元的除去する; b)XがOHである式Iの化合物の製造のために、上記で
定義の式IV aの化合物の32位のカルボニルを立体選択的
に還元する;または c)R1がアルキルである式Iの化合物を変換し、式Iが
アルキル以外である式Iの化合物を提供する ことを含む。
形であり、即ち、反応に関係しない官能基、例えば、R2
が式IIの残基である時、28位および所望により40位、ま
たはR2が式IIIの残基である時、39位のOHの保護基を含
み得る。
2段階で行い得る: i)好ましくは保護形の式IV aの化合物をハイドライ
ド、例えば、ジイソブチルアルミニウムハイドライド、
また好ましくはトリ−tert−ブトキシカルミニウムハイ
ドライドと反応させ、対応する32−ジヒドロ化合物を製
造する。他の方法および当分野でケトンの還元用として
既知の試薬を、対応するケトンから32−ジヒドロ化合物
を製造するのに使用し得る。それら、例えば、水素添
加、金属による還元、Comprehensive Organic Transfor
mations,R.C.Larock,VCH Publishers Inc.,New York,19
89,pp.527−535,section 7.1.1−7.14に記載のような水
素化金属還元および、例えば、Comprehensive Organic
Transformations,R.C.Larock,VCH Pubishers Inc.,New
York,1989,pp.540−547,section 7.1.15に記載のような
ケトンの非対称還元を含み、次いで ii)32−ジヒドロ化合物を対応する32−ハロ−誘導体、
例えば、32−ブロモまたは(好ましくは)32−ヨード−
誘導体に変換し、次いでそれらを例えば所望の32−デオ
キソ誘導体にハイドライドにより還元し、得られる化合
物の必要な脱保護を行う。ハライドの還元に使用するた
めのような他の試薬は、例えば、低原子価金属(即ち、
リチウム、ナトリウム、マグネシウムおよび亜鉛)およ
び水素化金属(水素化アルミニウム、ボロハイドライ
ド、シラン、水素化銅)を使用し得、含む(Comprehens
ive Organic Transformations,R.C.Larock,VCH Publish
ers Inc.,New York,1989,pp.18−20,section 1.5.1−1.
5.2.)。あるいは、ハライド還元を、水素または水素源
(即ち、ギ酸またはその塩)を使用して、適当な金属触
媒(即ち、ラネイ−ニッケル、白金金属または白金錯
体、ロジウムまたはルテニウムの錯体)の存在下で達成
できる(Comprehensive Organic Transformations,R.C.
Larock,VCH Publishers Inc.,New York,1989,pp.20−2
4,section 1.5.3.)。更に、アルコールを対応するデオ
キシ化合物に変換するために使用される既知の方法を使
用し得る。これらの方法は、例えば、直接還元または中
間体リン化合物、スルホネート、チオカルボネート、チ
オカルバメートまたはキサンテートの還元を含み、例え
ば、Comprehensive Organic Transformations,R.C.Laro
ck,VCH Publishers Inc.,New York,1989,pp.27−31,sec
tion 1.9.1.−1.9.4.に記載されている。
は当分野で既知であり、例えば、Protective Groups in
Organig Synthesis,second ed.T.W.GreeneおよびP.G.
M.Wuts,John Wiley & Sons,New York,1991,Chapter2お
よびその引用文献参照。好ましいOH保護基は、例えば、
トリ(C1-6)アルキルシリル(例えば、トリメチルシリ
ル、トリエチルシリル)、トリイソプロピルシリル、イ
ソプロピルジメチルシリル、t−ブチルジメチルシリ
ル、トリアリールシリル(例えば、トリフェニルシリ
ル)またはトリアラルキルシリル(例えば、トリベンジ
ルシリル)のようなトリ有機シリル基である。
−80℃で行う。
は32(R)−ジアステレオ異性体の32−ジヒドロ化合物
を、エステル、好ましくはスルホネート、例えば、メシ
ラート、トシラート、ノシラートまたはトリフラートに
変換し、続いて適当なハライド、例えば、ヨウ素化また
はホウ素化ナトリウム、ヨウ素化またはホウ素化アンモ
ニウムで、好ましくは塩基、例えばアミンの存在下で置
換する。32(R)−ジアステレオ異性体は、既知の技
術、例えばクロマトグラフィーにより分離し得る。
例えば、トリブチルスズハライドまたはトリス−(トリ
メチルシリル)−シランのようなラジカルハライドを含
む。還元は、ラジカルイニシエーター、例えば、2,2′
−アゾビスイソブチロニトリルまたは好ましくはEtB3の
非存在下または存在下で、簡便には0゜から80℃の温度
でまた行い得る。
またはii)の還元工程後に添加し、例えば、9位で起こ
り得る望ましくない副還元をカルボニルに再酸化するの
が簡便である。
の方法により、例えば、N−ブロモまたはN−ヨード−
サクシンイミド、炭素テトラブロミドまたはテトラヨウ
ジド、1,2−ジブロモテトラクロロエタン、2,4,5−トリ
ブロモ−または−トリヨードイミダゾール、ヨウ素、1,
2−ジヨードエタンと組み合わせたトリフェニルホスフ
ィンを使用して、または臭素化チオニルまたはメチルト
リフェノキシホスホニウムヨウジドハライドに変換し得
る。
また、トシルヒドラゾンの形成、続くボラン、例えば、
カテコールボランの処理により、またはジチアンの形
成、続く適当な、例えば、ラネイ−ニッケルまたはハイ
ドライド、例えば、トリブチルスズハイドライドでの還
元により行い得る。ケトンを対応するアルカンに変換す
る他の既知の方法を使用し得る:このような方法は、例
えば、直接還元(Comprehensive Organic Transformati
ons,R.C.Larock,VCH Publishers Inc.,New York,1989,p
p.35−37,section 1.12.1.参照)またはヒドラゾンを経
由した還元(Comprehensive Organic Transformations,
R.C.Larock,VCH Publishers Inc.,New York,1989,pp.37
−38,section 1.12.2.参照)または硫黄およびセレニウ
ム誘導体を経由した還元(Comprehensive Organic Tran
sformations,R.C.Larock,VCH Publishers Inc.,New Yor
k,1989,pp.34−35,section 1.10.および1.11.参照)を
含む。
は、選択条件下で行う。好ましくは、32(S)への還元
に非常に好ましい還元剤、例えば、トリエチルボロハイ
ドライドナトリウムを使用する。還元は、簡便には、低
温、例えば、−50から−80℃で、不活性溶媒、例えばTH
F、ジエチルエーテル、グリム、ジグリムまたはメチル
t.−ブチルエーテル中で行い得る。32(S)−ジヒドロ
化合物の少量の製造された32(S)−ジヒドロ化合物か
らの分離は、当分野で既知の方法、例えば、カラムクロ
マトグラフィー、逆相クロマトグラフィーにより行い得
る。
シ基を、例えば、上記のように還元工程前に保護し、そ
の後脱保護し得る。好ましくは還元工程b)はOH保護な
しで行う。
る。例えば、R1がアルキル、好ましくはメチルである式
Iの化合物を、RX−O(式中、RXはアルキニルまたはヒ
ドロキシアルキニル)の化合物を反応させ、R1がアルキ
ニルまたはヒドロキシアルキニルである式Iの化合物を
提供し得る。反応は、簡便には、中性溶媒、例えば、ジ
クロロメタン、トルエン、アセトニトリルまたはTHF中
で、酸性条件下で行い得る。
既に所望の意味を有する、例えば、R1がアルキニルであ
る式IV aの化合物で行い、還元後の変換を避ける。出発
物質として使用するR1がアルキニルまたはヒドロキシア
ルキニルである式IV aの化合物は、上記のように化合物
RX−OHを使用して製造し得る。
89、WO94/09010、WO95/16691、USP5120842等に記載のよ
うな当分野で既知で実施されている方法と同様に製造し
得る。
ある。以下の略語を使用する: THF=テトラヒドロフラン TES=トリエチルシリル 実施例1:32−デオキソラパマイシン(R1=CH3、R2=II
(式中、R3=HおよびR4=CH3);X=H;Y=O) THF260ml中の28,40−ビス−O−TES−ラパマイシン2
6.1g(22.85mmol)の撹拌し、冷却(−78゜)した溶液
に、THF中のリチウムトリ−t.−ブトキシアルミニウム
ハイドライドの1M溶液を添加する。得られた混合物を−
15゜まで、2時間にわたり暖める。次いで、冷却浴を氷
浴に代え、温度を0゜にし、撹拌をその温度で1時間続
ける。反応混合物を酢酸エチル750mlおよび氷冷2N水性
クエン酸400ml含有分液漏斗に注ぎ、短く振る。水性相
を分離し、冷酢酸エチルで2回抽出する。合わせた有機
溶液を氷冷2N水性クエン酸、水、飽和水性炭酸水素ナト
リウムで、2回飽和食塩水で洗浄し、次いで無水炭酸ナ
トリウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮する。32
(R)−ジヒドロ−28,40−ビス−O−TES−ラパマイシ
ンおよび(32R)9,32−ビス−ジヒドロ−28,40−ビス−
O−TES−ラパマイシンの混合物からなる残渣を更に精
製することなくメタノール260mlに溶解する。この溶液
を0゜に冷却し、酢酸第二銅6.85g(34.31mmol)で処理
する。1時間撹拌後、得られた懸濁液をメチル−t.−ブ
チルエーテルで希釈し、2回水および2回飽和食塩水で
洗浄する。水性相をメチル−t−ブチルエーテルで逆抽
出する。合わせた有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濾過し、減圧下濃縮させる。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー(60:40ヘキサン/メチル−t−ブチ
ルエーテル)で精製し、純粋32(R)−ジヒドロ−28,4
0−ビス−O−TES−ラパマイシンを白色固体として得
る。1 H NMR(CDCl3)回転異性体4:1の混合物、括弧内の化学
シフトはマイナー回転異性体を意味する δ0.72(1H,dd,H−38ax),1.63(1.60)(3H,s,C17−CH
3),1.66(1.69)(3H,s,C29−CH3),1.77 and 1.81
(H−33),2.46(1H,m,H−31),2.82(2.91)(1H,m,H
−25),2.91(1H,m,H−39),3.13(3H,s,C16−OCH3),
3.26(3H,s,C27−OCH3),3.41(1H,m,H−40),3.43(3
H,s,C39−OCH3),3.62(1H,m,H−32),3.75(3.57)(1
H,d,H−27),4.10(1H,d,H−28),4.81(1H,broad s,C1
0−OH),5.05(1H,d,H−34),5.27(1H,d,H−30),5.36
(1H,d,H−2),5.69(1H,dd,H−22),6.03(5.96)(1
H,d,H−18),6.15(1H,dd,H−21),6.33(1H,dd,H−2
0),6.40(1H,dd,H−19) MS(FAB、LiIマトリックス)m/z1150([M+Li]+)
(相対強度100) トリエチルアミン200ml中の32(R)−ジヒドロ−28,
40−ビス−O−TES−ラパマイシン20.69g(18.10mmol)
およびトリエチルアミン7.55ml(54.27mmol)の撹拌
し、冷却(−15゜)した溶液に、塩化メタンスルホニル
2.10ml(27.02mmol)を添加する。混合物を20分撹拌
し、次いで酢酸エチルで希釈し、飽和水性炭酸水素ナト
リウムを添加する。相を分離し、水性相を酢酸エチルで
3回抽出する。合わせた有機相を飽和水性炭酸水素ナト
リウムおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濾過して減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー(80:20ヘキサン/酢酸エチル)で
精製し、純粋32(R)−ジヒドロ−32−O−メシル−2
8,40−ビス−O−TES−ラパマイシンを白色固体として
得るが、慣用手順により粗生産物を次工程に更に精製す
ることなく使用する。1 H NMR(CDCl3)δ0.77(1H,dd,H−38ax),1.67(3H,s,
C17−CH3),1.72(3H,s,C29−CH3),2.77(1H,M,H−2
5),2.92(1H,m,H−39),3.03(3H,s,C16−OCH3),3.17
(3H,s,C27−OCH3),3.21(3H,s,C39−OCH3),3.42(1
H,m,H−40),3.45(3H,s,CH3SO3),3.91(1H,d,H−2
7),4.10(1H,d,H−28),4.72(1H,m,H−32),4.94(1
H,s,C10−OH),5.12(1H,m,H−34),5.25(1H,d,H−3
0),5.43(1H,d,H−2),5.88(1H,dd,H−22),6.03(1
H,d,H−18),6.18(1H,dd,H−21),6.37(1H,dd,H−2
0),6.44(1H,dd,H−19) MS(FAB、LiIマトリックス)m/z1228([M+Li]+)
(相対強度68)、1132([(M+CH3SO3H)+Li]+)
(相対強度100) THF 400ml中の32(R)−ジヒドロ−32−O−メシル
−28,40−ビス−O−TES−ラパマイシン22.35g、ヨウ素
化ナトリウム27.50g(183.33mmol)およびジイソプロピ
ルエチルアミン6.3mlの混合物を6時間加熱還流し、次
いで室温に冷却する。得られた混合物を酢酸エチルで希
釈し、38.4%水性硫酸ビスルフィトで処理する。相を分
離する。有機相を3回飽和水性炭酸水素ナトリウムおよ
び1回飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濾過して減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー(83:17ヘキサン/酢酸エチル)で精
製し、純粋32(R)−ジヒドロ−ヨード−メシル−28,4
0−ビス−O−TES−ラパマイシンを得る。1 H NMR(CDCl3)回転異性体1.5:1の混合物、括弧内の
化学シフトはマイナー回転異性体を意味する δ0.73(1H,dd,H−38ax),1.68(1.66)(6H,s,C17−CH
3and C29−CH3),2.72(1H,m,H−25),2.91(2H,m,H−3
2 and H−39),3.15(3H,s,C−16−OCH3),3.30(3.3
1)(3H,s,C27−OCH3),3.43(3.41)(3H,s,C39−OC
H3),3.77(3.91)(1H,d,H−27),4.21(4.25)(1H,
d,H−28),4.51(1H,s,C10−OH),5.45(5.48)(1H,d,
H−30),5.60(5.79)(1H,dd,H−22),6.02(5.85)
(1H,d,H−18) MS(FAB,LiIマトリックス)m/z1260([M+Li]+)
(相対強度100) トルエン190ml中の32(S)−デオキソ−32−ヨード
−28,40−ビス−O−TES−ラパマイシン16.79g(13.19m
mol)の撹拌し、冷却(0゜)した溶液に、水素化トリ
ブチルスズ7ml(26.38mmol)、続いてヘキサン中のトリ
エチルボランの1M溶液1.3ml(1.30mmol)を添加する。
混合物を30分撹拌し、飽和水性塩化アンモニウムで停止
させる。相を分離し、水性相を2回酢酸エチルで抽出す
る。合わせた有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム、水
および3回飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー(75:25ヘキサン/メチル−t−
ブチルエーテル)で精製し、純粋32(R)−デオキソ−
28,40−ビス−O−TES−ラパマイシンを白色固体として
得る。1 H NMR(CDCl3)回転異性体2.5:1の混合物、括弧内の
化学シフトはマイナー回転異性体を意味する δ0.73(1H,dd,H−38ax),1.62(1.57)(3H,s,C17−CH
3),1.68(1.72)(3H,s,C29−CH3),2.77(2.91)(1
H,m,H−25),2.91(1H,m,H−39),3.15(3H,s,C16−OCH
3),3.27(3.25)(3H,s,C27−OCH3),3.43(3.45)(3
H,s,C39−OCH3),3.70(3.67)(1H,d,H−27),4.11
(4.07)(1H,d,H−28),4.57(1H,broad,s,C10−OH),
4.87(4.67)(1H,d,H−34),5.19(5.08)(1H,d,H−3
0),5.32(1H,d,H−2),5.60(5.66)(1H,dd,H−2
2),6.01(5.92)(1H,d,H−18),6.17(1H,dd,H−2
1),6.30(1H,dd,H−20),6.40(1H,dd,H−19) MS(FAB,LiIマトリックス)m/z1134([M+Li]+)
(相対強度100) メタノール85ml中の32−デオキソ−28,40−ビス−O
−TES−ラパマイシン10.73g(9.52mmol)の撹拌し、冷
却(−15゜)した溶液に、2N水性硫酸9.5mlを滴下す
る。添加が完了した後、反応混合物を0゜に暖め、1.5
時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈して飽和炭酸水素
ナトリウムで停止させる。相を分離し、水性相を3回酢
酸エチルで抽出する。合わせた有機相を3階飽和炭酸水
素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮する。残渣をジエ
チルエーテルに溶解すると、所望の32−デオキソ−ラパ
マイシンが結晶化する(無色結晶)。1 H NMR(CDCl3)回転異性体3:1の混合物、括弧内の化
学シフトはマイナー回転異性体を意味する δ0.70(1H,dd,H−38ax),1.44 and 1.32(H−32),1.
56(H−33),1.65(1.62)(3H,s,C17−CH3),1.68
(1.70)(3H,s,C29−CH3),2.31(2H,m,H−23 and H−
31),2.82(2.95)(1H,m,H−25),2.95(1H,m,H−3
9),3.14(3H,s,C16−OCH3),3.32(3H,s,C27−OCH3),
3.38(1H,m,H−40),3.43(3.41)(3H,s,C39−OCH3),
3.61(1H,d,H−27),4.12(1H,d,H−28),4.80(4.71)
(1H,d,H−34),5.22(1H,d,H−30),5.31(1H,d,H−
2),5.56(1H,dd,H−22),5.95(5.87)(1H,d,H−1
8),6.16(1H,dd,H−21)、6.36(1H,dd,H−20),6.41
(1H,dd,H−19) MS(FAB、LiIマトリックス)m/z906([M+Li]+)
(相対強度100) 実施例2:16−ペンチ−2−イニルオキシ−32(S)−ジ
ヒドロラパマイシン(R1=ペンチ−2−イニル、R2=II
(式中、R3=HおよびR4=CH3);X=OH,Y=O) 塩化メチレン20ml中の32(S)−ジヒドロラパマイシ
ン970mg(1.06mmol)および2−ペンチン−1−オル1.3
9ml(15.00mmol)の撹拌し、冷却(0゜)した溶液に、
トリフルオロ酢酸0.50ml(6.50mmol)を添加する。得ら
れた混合物を0゜で3時間撹拌し、飽和水性炭酸水素ナ
トリウムで停止させる。相を分離し、水性相を酢酸エチ
ルで3回抽出する。合わせた有機溶液を飽和食塩水で洗
浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して
減圧下で濃縮する。粗生産物をシリカゲルクロマトグラ
フィー(20:80ヘキサン/酢酸エチル)、次いで逆相HPL
C(RP18、18:19メタノール:水)で精製し、標題化合物
を白色固体として得る。1 H NMR(CDCl3)回転異性体2.5:1の混合物、括弧内の
化学シフトはマイナー回転異性体を意味する δ0.71(1H,dd,H−38ax),1.13(1.05)(3H,t,CH3CH2C
CCH2O),1.67(3H,s,17−CH3),1.69(3H,s,29−CH3),
2.21(2H,qt,CH3CH2CCCH2O),2.96(1H,m,H−39),3.33
(3.37)(3H,s,27−OCH3),3.41(3.39)(3H,s,39−O
CH3),3.78(1H,dt,CH3CH2CCCHHO),4.0(1H,dt,CH3CH2
CCCHHO),5.52(5.71)(1H,dd,H−22),5.98(5.83)
(1H,d,H−18),6.15(1H,m,H−21),6.30(1H,dd,H−2
0),6.40(1H,dd,H−19) MS(FAB、LiIマトリックス)m/z974([M+Li]+) 実施例3:16−ペンチ−2−イニルオキシ−32(S)−ジ
ヒドロラパマイシン(別法) ラパマイシンを実施例2の方法と同様にして2−ペン
チン−1−オールと反応させて16−ペンチ−2−イニル
オキシ−ラパマイシンを得る。
ルオキシ−ラパマイシン17.5g(18.1mmol)の撹拌し、
冷却(−77゜)した溶液に、THF中のトリエチルボロハ
イドライドナトリウムの1M溶液21.7ml(21.7mmol)を添
加する。1時間後、−77゜で反応を停止させ、10%クエ
ン酸水性溶液で中和する。次いで、反応混合物を室温に
させ、ほとんどのTHFを減圧下留去して除去する。得ら
れた溶液を酢酸エチルで2回抽出し、有機相を合わせ、
硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒の留去後、粗反応生
産物をヘキサン/アセトン7/3で溶出するシリカゲルク
ロマトグラフィーに付す。最終精製を、分取HPLC(RP−
18、76:24メタノール:水)で行い、白色無定形固体と
して標題化合物を得る。
同一である。
シ)エチル−ラパマイシン(R1=CH3、R2=II(式中、R
3=メトキシ−エチルおよびR4=CH3);X=OH;Y=O) THF 20ml中の40−O−(2−メトキシ)エチル−28
−O−TES−ラパマイシン2.17g(2.00mmol)の撹拌し、
冷却(0゜)した溶液に、THF中のL−Selectride(登
録商標)の1M溶液4.4ml(4.4mmol)を添加する。得られ
た黄色溶液を0゜で3時間撹拌し、過剰なハイドライド
試薬をMeOH 2mlの添加によりで停止させる。溶液をメ
チル−t−ブチルエーテルで希釈し、飽和水性ロシェル
塩溶液を添加する。混合物を室温まで暖め、撹拌を15分
続ける。相を分離し、有機溶液を冷1N HCl、飽和食塩
水、1N炭酸水素ナトリウムおよび再び食塩水で洗浄す
る。水性洗浄物をメチル−t−ブチルエーテルで逆抽出
する。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過して減圧下で濃縮して32−ジヒドロ−40−O−
(2−メトキシ)エチル−28−O−TES−ラパマイシン
の32Sおよび32Rの粗混合物を得る。
0゜に冷却する。得られた溶液にHF.ピリジン錯体2mlを
添加する。撹拌を1時間続け、1N炭酸水素ナトリウムを
添加する。この混合物を3回メチル−t−ブチルエーテ
ルで抽出する。合わせた有機溶液を1N炭酸水素ナトリウ
ム、飽和食塩水で洗浄し、無類硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過して減圧下に濃縮する。精製を逆相HPLC(RP1
8、5μm、60分で50:50−100:0アセトニトリル:水)
で精製し、32(S)−ジヒドロ−40−O−(2−メトキ
シ)エチル−ラパマイシンおよび副産物として32(R)
−ジヒドロ−40−O−(2−メトキシ)エチル−ラパマ
イシンを得る。
−ラパマイシン:1H NMR(CDCl3)回転異性体2:1の混合
物、括弧内の化学シフトはマイナー回転異性体を意味す
る δ0.77(1H,dd,H−38ax),1.67(6H,s,C17−CH3and C29
−CH3),2.50(1H,m,H−31),3.01(1H,m,H−25),3.12
(2H,m,H−39 and H−40),3.14(3.15)(3H,s,OC
H3),3.28(1H,m,H−32),3.36(3.34)(3H,s,OCH3),
3.39(3.38)(3H,s,OCH3),3.48(3.46)(3H,s,OC
H3),3.55 and 3.75(4H,2m,OCH2CH2O),3.84(1H,m,H
−14),4.12(4.16)(1H,d,H−28),4.73(1H,s,C10−
OH),5.03(1H,m,H−34) MS(FAB、LiIマトリックス)m/z980([M+Li]+) 実施例5:(32S)−ジヒドロ−40−O−(2−ヒドロキ
シ)エチル−ラパマイシン(R1=CH3、R2=II(式中、R
3=−CH2CH2OHおよびR4=CH3);X=OH;Y=O) 実施例4の方法に従うが、適当な出発物質を使用し
て、標題化合物を得る。(32S)−ジヒドロ−40−O−
(2−ヒドロキシ)エチル−ラパマイシン:1H NMR(CD
Cl3)回転異性体1.7:1の混合物、括弧内の化学シフトは
マイナー回転異性体を意味する δ0.76(1H,dd,H−38ax),2.50(1H,m,H−31),3.10(1
H,m,H−39),3.13(3.14)(3H,s,C16−OCH3),3.20(1
H,m,H−40),3.28(1H,m,H−32),3.36(3.38)(3H,s,
C27−OCH3),3.45(3.43)(3.41)(3H,s,C39−OC
H3),3.50(1H,d,H−27),3.58 and 3.70(4H,m,OCH2CH
2OH),4.12(4.16)(1H,d,H−28),5.06(1H,m,H−3
4),5.60(1H,dd,H−22),5.99(1H,d,H−18),6.17(1
H,dd,H−21),6.33(1H,dd,H−20),6.42(1H,dd,H−1
9) MS(FAB、LiIマトリックス)m/z966([M+Li]+)
(相対強度100) 実施例6:16−ペンチ−2−イニルオキシ−32−デオキソ
−ラパマイシン(R1=ペンチ−2−イニル、R2=II(式
中、R3=HおよびR4=CH3);X=H;Y=O) 実施例1および2または3の方法に従うが、適当な出
発物質を使用して、標題化合物を得る。1 H NMR(CDCl3)δ0.70(1H,dd,H−38ax),1.23(3H,t,
CH3CH2CCCH2O),2.21(2H,ddq,CH3CH2CCCH2O),2.78(1
H,m,H−25),2.94(1H,m,H−39),3.31(3H,s,C27−OCH
3),3.42(3H,s,C39−OCH3),3.62(1H,d,H−27),3.78
(1H,ddd,CH3CH2CCCH2O),4.02(1H,ddd,CH3CH2CCCH
2O),4.12(1H,d,H−28),4.79(1H,m,H−34),5.20(1
H,d,H−30),5.28(1H,broad,H−2),5.50(1H,dd,H−
22),5.97(1H,d,H−18),6.14(1H,dd,H−21),6.30
(1H,dd,H−20),6.38(1H,dd,H−19) MS(FAB、LiIマトリックス)m/z958([M+Li]+)
(相対強度100) 式Iの化合物は薬理活性を示し、従って、医薬として
有用である。
ビボ試薬法で示すように免疫抑制および抗増殖活性を有
する。
て、可能性のある器官提供者と受容者の間の組織適合性
の評価のために開発され、インビトロ免疫反応の最も確
立されたモデルの一つである。例えば、T.Meo“Immunol
ogical Methods"、L.LefkovitsおよびB.Peris編、Acade
mic Press、N.Y.、227−239頁(1979)に記載のよう
に、マウスモデルMLRを新規化合物の免疫抑制作用を証
明するために使用する。Balb/cマウス(雌、8−10週
齢)の脾臓細胞(2.5×105)を、CBAマウス(雌、8−1
0週齢)の放射線処理(2000ラド)またはマイトマイシ
ンC処理脾臓細胞0.5×106と、5日間、マイクロタイタ
ープレートで共インキュベーションする。放射線処理同
種移植細胞は、Balb/c脾臓細胞で増殖反応を誘発し、そ
れは標識前駆体のDNA取り込みにより測定できる。刺激
細胞は、放射線処理(またはマイトマイシンC処理)さ
れているため、Balb/c細胞に増殖で応答しないが、その
抗原性は残っている。式Iの化合物のBalb/c細胞におけ
る抗増殖性作用を種々の希釈で測定し、細胞増殖の50%
阻害をもたらす濃度(IC50)を計算する。試験サンプル
の阻害能力は、ラパマイシンと比較し得、相対的IC
50(即ち、IC50試験サンプル/IC50ラパマイシン)とし
て示す。実施例1および2の化合物はそれぞれ0.3およ
び0.08のIC50を示すことが判明した。
能力を、インターロイキン−6(IL−6)依存性マウス
ハイブリドーマ細胞系を使用して評価する。検定を96ウ
ェルマイクロタイタープレートで行う。5000細胞/ウェ
ルを、組換えIL−6 1ng/ml添加無血清培地(M.H.Schr
eierおよびR.Teesら、Immunological methods、I.Lefko
vitsおよびB.Pernis編、Academic Press、1981、Vol.I
I、263−275頁記載のような)で培養する。試験サンプ
ル存在下または非存在下での66時間のインキュベーショ
ンに続いて、細胞を1μCi(3H)−チミジン/ウェルで
更に6時間パルスし、回収し、液体シンチレーションで
計数する。(3H)−チミジンのDNAへの取り込みは細胞
数増加と関連し、従って細胞増殖の目盛りである。試験
サンプルの一連の希釈は、細胞増殖の50%阻害をもたら
す濃度(IC50)の計算を可能にする。試験サンプルの阻
害能力は、ラパマイシンと比較し得、相対的IC50(即
ち、IC50試験サンプル/IC50ラパマイシン)として示
す。実施例1および2の化合物はそれぞれ0.2および0.0
9のIC50を示すことが判明した。
FK−506は、両方ともマクロフィリン−12(FK−506結合
タンパク質またはFKBP−12としても既知)にインビボで
結合することが知られており、この結合はこれらの化合
物の免疫抑制活性に関連があると考えられている。式I
の化合物もまた、競合結合検定で証明されるように、強
くマクロフィリン−12に結合する。この検定において、
BSAに結合したFK−506をマイクロタイターウェルをコー
トするのに使用する。ビオチニル化組換えヒトマクロフ
ィリン−12(biot−MAP)を、非動化FK−506に、試験サ
ンプルの存在下または非存在下で結合させる。(非特異
的結合マクロフィリン除去のための)洗浄後、結合biot
−MAPをストレプトアビジン−アルカリホスファターゼ
接合体とインキュベーションすることにより評価する。
読み取りは405nmのODである。試験サンプルのbiot−MAP
への結合は、FK−506に結合するbiot−MAPの量の減少、
即ちOD405の減少をもたらす。試験サンプルの連続希釈
は、非動化FK−506に結合するbiot−MAPの50%阻害をも
たらす濃度(IC50)の決定を可能にする。試験サンプル
の阻害能力は、標準としての遊離FK506のIC50と比較し
得、相対的IC50(即ち、IC50試験サンプル/IC50遊離FA5
06)として示す。実施例1、2および5の化合物はそれ
ぞれ1、2.8および2.5の相対的IC50を示すことが判明し
た。
ANSPLANTATION 10(1970)258に記載のように、好適な
動物モデルにおいて提供される。6週齢、雌ウィスター
/フルス(WF)ラット脾臓細胞(1×107)を、体重約1
00gの雌(F344×WF)F1ラットの左後足に0日に皮下注
射する。動物を連続4日間処理し、膝窩リンパ節を除
き、7日目に秤量する。2つのリンパ節の重量の差を反
応を評価するパラメーターとして取る。
1n)ドナーラットの一つの腎臓を、端々吻合を使用し
て、片側のみ(左側)腎摘徐した(Lewis RT11)レシピ
エントラットの腎臓血管に移植する。尿管吻合もまた端
々吻合である。処置を、移植の日から開始して14日目ま
で続ける。反対側の腎臓摘徐を移植7日後に行い、受容
者に供給者腎臓の働きのみに頼らせる。移植片受容者の
生存を、機能的移植片のパラメーターとして取る。
& Wenk、AMER.J.PATH 47(1965)61;McFarlinら、J.IM
MUNOL.113(1974)712;Borel、TRANSPLANT.& CLIN.IMM
UNOL 13(1981)3に記載の方法により測定する。EAE
は、多発性硬化症の広く認められるモデルである。雄ウ
ィスターラットの後足に、ウシ脊索とフロインド完全ア
ジュバントの混合物を注射する。疾病の症状(尾および
両後足の麻痺)は、通常16日以内に発症する。病気の動
物の数および病気の発症時間を記録する。
Nuss、ARTHRITIS & RHEUMATISM 9(1966)394:Billing
ham & Davies、HANDBOOK OF EXPERIMENTAL PHARMACOL
(Vane & Ferreira編、Spring−Verlag、ベルリン)50
/II(1979)108−144に記載の方法を使用して示す。OFA
およびウィスターラット(雄または雌、体重150g)の尾
の根元または後ろ足に、凍結乾燥加熱殺菌マイコバクテ
リウム・スメグマティス(Mycobacterium smegmatis)
0.6mg含有鉱物油0.1mlをi.c.注射する。関節炎モデルの
発症により、アジュバント(1−18日目)の注射直後に
処置を開始する:確立された関節炎モデルの処置は14日
目に開始し、その時には2回目の炎症が十分発生してい
る(14−20日目)。実験の最後に、関節の腫張をミクロ
カリパスにより測定する。ED50は対照の半分に腫張(1
回目および2回目)を減少させる経口用量(mg/kg)で
ある。
とによる抗癌剤の効能を増大させる能力を、例えば、抗
癌剤、例えばコルヒチンまたはエトポシドを、インビト
ロでは多剤耐性細胞および細胞感受性細胞に、または多
剤耐性または医薬感受性癌または感染を有する動物に、
試験すべき式Iの化合物との共投与有りまたは無しで投
与することにより、および式Iの化合物単独を投与する
ことにより証明する。
および対照(親)細胞系を使用して、一般に、例えばLi
ngら、J.Cell.Physiol.83,103−116(1974)およびBech
−Hansenら、J.Cell.Physiol.88,23−32(1976)に記載
のように行う。選択する特定のクローンは、多剤耐性
(例えば、コルヒチン耐性)系CHR(サブクローンC5S3.
2)および親、感受性系AUX B1(サブクローンAB1 S1
1)である。
および医薬感受性癌細胞を注射したマウスにおいて示さ
れる。医薬物質DR、VC、AM、ET、TEまたはCCに耐性のエ
ールリッヒ腹水癌(EA)サブラインを、Slaterら、J.Cl
in.Invest,70,1131(1982)に記載の方法に従って、EA
細胞をBALB/c宿主マウスの連続した世代に連続移植する
ことにより発展させる。
規化合物試験モデルを用いて、または医薬耐性および医
薬感受性、抗生物質(例えばペニシリン)耐性および感
受性細菌株、抗真菌耐性および感受性細菌株および医薬
耐性原虫株、例えばプラスモディアル株、例えば後天的
化学療法、抗マラリア剤耐性を示す、天然発生プラスモ
ディウス・ファルシパラム(Plasmodium falciparum)
のサブストレインウイルス株に感染させた試験動物を使
用して得られ得る。
類似の種々のMip(マクロファージ感染性増強剤)およ
びMip様因子に結合し、阻害する。MipおよびMip様因子
は、例えば、クラミジア・トラコマティス(Chlamidia
trachomatis)のようなクラミジア属(genera Chlamidi
a);ナイセリア(Neisseria)、例えばナイセリア・メ
ニンギティディス(Neisseria meningitidis);および
レジオネラ(Legionella)、例えばレジオネラ・ニュー
モフィラ(Legionella pneumophila)を含む広範囲の病
原体およびまたリケッチア目(order Rickettsiales)
の偏性寄生虫群により産生される毒性因子である。これ
らの因子は細胞内感染の確立において重要な役割を担
う。式Iの化合物の、MipまたはMip様因子を産生する病
原体の感染を減少させる作用は、例えば、Lundemose
ら、Mol.Microbiol.(1993)7:777に記載の方法を使用
して、マクロライドの存在下および非存在下の細胞培養
における病原体の感染を比較することにより示すことが
できる。
ピエントに正常位置で移植する。全24匹の動物に移植す
る。全動物を7.5mg/kg/日/経口のシクロスポリンA
で、移植の日に開始して14日間処置し、急性細胞性拒絶
反応を予防する。反対側の腎臓摘出は行わない。式Iの
化合物の別の用量またはプラセボで処置する各実験群は
6匹の動物から成る。
で、更に69−72日、式Iの化合物で処理するかまたはプ
ラセボを投与する。移植後14日目、動物を、腎臓の環流
測定と共に磁気共鳴造影(MRI)により移植片評価する
(移植腎臓および動物自体の腎臓の比較)。これを移植
後53−64日および実験の最後に繰り返す。次いで動物を
剖見する。MRIスコア、移植腎臓の相対的環流速度およ
び腎臓移植片の細胞性拒絶反応に関する組織学的スコア
および血管変化のような拒絶反応パラメーターを測定
し、統計的に分析する。このラット腎臓移植モデルにお
ける式Iの化合物、例えば、実施例1および2の化合物
の0.5から2.5mg/kgの量での投与は、上記の全ての拒絶
パラメーターの減少をさせる。
(1989)に記載のように行う。イソフルオラン麻酔下
で、Fogarty 2Fカテーテルを外部頚動脈を通して左総頚
動脈に挿入し、膨らませる(膨張≒10μl H2O)。膨
らんだ風船を総頚動脈に沿って3回引き抜き、後の2回
は、穏やかにひねり、均一なデエンドセリアリゼーショ
ン(de−endotherializaiton)を得る。次いで、カテー
テルを除去し、結紮を外部頚動脈の回りに置き、出血を
防止し、次いで動物を回復させる。
究に使用する:一つの対照群および一つの試験化合物投
与群。ラットは全ての操作、実験工程および分析に際し
て、完全に無作為化された。
前(−3日)から実験の最後、バルーン注入14日(+14
日)まで投与する。ラットを個別のケージに入れ、食物
および水を自由に摂取させる。
テルを左心室に入れ、大動脈弓を確保し、吸入カニュー
レを右心室に入れる。動物を環流圧150mmHgで、0.1Mリ
ン酸緩衝食塩溶液(PBS、pH7.4)で最初の1分および次
いで15分、リン酸緩衝液(pH7.4)中の2.5%グルタール
アルデヒドで環流する。環流圧は、カニューレのチップ
で150mmHgである(外部頚動脈内の圧トランスデューサ
ーに結合したカニューレに挿入することにより先の実験
で測定して、頚動脈で≒100mmHg)。次いで、頚動脈を
切除し、回りの組織から分離し、7%サッカロース含有
0.1Mカコジレート緩衝液(pH7.4)に浸し、一晩4動脈
でインキュベートする。翌日、頚動脈を1Mカコジレート
中の0.05%KMnO4に浸し、室温で1時間振る。次いで、
組織を勾配エタノールシリーズ;75%エタノールで2×1
0分、85%エタノールで2×10分、95%エタノールで3
×10分および100%エタノールで3×10分で脱水する。
脱水頚動脈を次いで製造者の推奨に従い、Technovit 71
00に封埋する。封埋培地は、酸素がブロックの適当な効
果を阻害することが判明したため、アルゴン下、乾燥機
に一晩放置し、重合化させる。
イフで回転マイクロトーム上で切り、ギムザ染色で2分
染色する。各頚動脈の約5切片をこのように調製し、血
管中膜、新血管内膜の横断面領域および管腔形態測定
を、造影分析システム(MCID,Toronto,Canada)の手段
で測定する。この検定において、式Iの化合物、例え
ば、実施例1または2の化合物は、経口で一日0.5から
2.5mg/kgの量投与した時、血管内膜筋増殖を阻害する。
ニング目的の競合検定において、マクロフィリン結合化
合物の存在または量を検出するための検定に有用であ
る。従って、他の態様において、本発明は、スクリーニ
ングすべき試験溶液、例えば、血液、血清または試験ブ
ロスにおけるマクロフィリン−結合化合物の存在を試験
するスクリーニングツールとしての式Iの化合物の使用
を提供する。好ましくは、式Iの化合物をマイクロタイ
ターウェルに非動化し、次いで、試験溶液の存在下また
は非存在下で、標識マクロフィリン−12(FKBP−12)に
結合させる。別法として、FKBP−12をマイクロタイター
ウェルに非動化し、試験溶液の存在下または非存在下
で、蛍光、酵素または放射標識された式Iの化合物、例
えば、R1が標識基を含む式Iの化合物に結合させる。プ
レートを洗浄し、結合標識化合物の量を測定する。試験
溶液中のマクロフィリン結合物質の量が、大まかには、
結合標識化合物の量と逆比例している。定量分析のため
に、既知の濃度のマクロフィリン結合化合物を使用し
て、標準結合曲線を作成する。
防または処置、例えば、心臓、肺、複合心臓−肺、肝
臓、腎臓、膵臓、皮膚または角膜移植の受容者の処置。
それらはまた骨髄移植の後のような移植片対宿主病の処
置および予防にも処方される。
防。
症、再狭窄をもたらす血管平滑筋細胞増殖および移動。
ば、慢性関節リューマチ、慢性進行性関節炎および変形
関節炎)およびリューマチのような自己免疫疾患を含む
病因による炎症性疾患の処置および予防。式Iの化合物
を用い得る特定の自己免疫疾患は、自己免疫血液学的疾
患(例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆お
よび特発性血小板減少症を含む)、全身性エリテマトー
デス、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮
膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、乾癬、スチー
ブンス・ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫
炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病
を含む)、内分泌性眼病、甲状腺機能亢進症、サルコイ
ドーシス、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、若年性
糖尿病(I型糖尿病)、ぶどう膜炎(前部および後
部)、乾性角結膜炎および春季カタル、間質性肺線維
症、乾癬性関節炎、糸球体腎炎(ネフローゼ症候群あり
およびなし、例えば特発性ネフローゼ症候群または微少
変化ネフローゼ症候群)および若干性皮膚筋炎を含む。
連する膜輸送分子であるP−糖タンパク質(Pgp)を抑
制する。MDRは、薬物がPgpにより細胞外に排出されてし
まうため慣用化学療法に反応しなくなる。癌患者および
AIDS患者にとって特に問題である。式Iの化合物は、従
って、多剤耐性癌または多剤耐性AIDSのような多剤耐性
状態の処置および制御において他の化学療法剤の作用を
増大させるのに有用である。
置。
の処置および予防。
る感染の処置および予防。
すべき状態(例えば、病気のタイプまたは耐性の特
性)、所望の作用および投与形態に依存して変化する。
しかしながら、一般に、0.05から5または10mg/kg/日ま
での量の経口投与、例えば、0.1から2または7.5mg/kg/
日、一回投与、または1日当たり2から4×、または0.
01から2.5または5mg/kg/日までの量、例えば0.05または
0.1から1.0mg/kg/日までの量の非経口投与、例えば静脈
内、例えばi.v.点滴または注射により、充分な結果が得
られる。患者への好適な一日量は、従って500mg p.o.、
例えば5から100mg p.o.、または0.5から125から250mg
i.v.まで、例えば2.5から50mg i.v.である。
法で設定し、例えばRIA技術で測定されるような血中濃
度により予備決定を提供するようにする。従って、患者
投与量は、RIAにより測定した血中濃度が50または150か
ら500または1000ng/mlまでの範囲の定常進行を達成する
ように、即ち、現在シクロスポリン(Ciclosporin)免
疫抑制治療で使用されているのと同じ方法で、調整し得
る。
薬と組み合わせて投与し得る。例えば、移植片対宿主
病、移植拒絶反応または自己免疫疾患の予防および処置
のような免疫抑制適用において、式Iの化合物はサイク
ロスポリン類(cyclosporins)またはアクチノマイシン
類、またはそれらの免疫抑制類似体、例えばサイクロス
ポリンA、サイクロスポリンG、FK−506等;コルチコ
ステロイド;シクロホスファミド;アザチオプレン;メ
トトレキサート;ブレキナール;レフルノミド;ミゾリ
ビン;ミコフェノール酸;ミコフェノール酸モフェティ
ル;免疫抑制モノクローナル抗体、例えば白血球受容体
に対するモノクローナル抗体、例えばMHC、CD2、CD3、C
D4、CD7、CD25、CD28、CTLA4、B7、CD45またはCD58もし
くはそれらの配位子;または他の免疫調節性化合物と組
み合わせて使用し得る。抗炎症適用において、式Iの化
合物は、抗炎症剤、例えばコルチコステロイドと共に使
用し得る。抗感染適用において、式Iの化合物は他の抗
感染剤、例えば抗ウイルス剤または抗生物質と共に使用
できる。
用溶液、錠剤またはカプセルの形で腸内、例えば経口
で、または例えば注射可能溶液または懸濁液の形で非経
口で投与する。経口投与用の好適な単位用量形態は、例
えば、1から50mg、通常1から10mgの本発明の化合物を
含む。新規化合物を含む医薬組成物は、例えば、EPA第0
041795号に記載のように、ラパマイシン含有医薬組成物
と同様にして調剤し得る。
体を含み、媒体は親水性相、親油性相および界面活性剤
を含む。それらは、エマルジョンまたはマイクロエマル
ジョン前濃縮物の形であり得る。このようなエマルジョ
ンまたはマイクロエマルジョン前濃縮物は、例えば、英
国特許第2278780A号に記載されている。好ましくは、親
油性相は、10から85重量%の担体媒体を含む;界面活性
剤は5から80重量%の担体媒体を含む;親水性相は10か
ら50重量%の担体媒体を含む。式Iの化合物は、好まし
くは2から15重量%の量で存在する。
むグリセロール、モノ−、ジ−およびトリグリセリドの
エステル交換生産物またはポリオキシアルキル化植物
油、 iii)1,2−プロピレングリコール、および iv)エタノール を含む、マイクロエマルジョン前濃縮担体媒体を含む。
して使用する式Iの化合物。
と共に含む、医薬組成物。
与することを含む、上記の疾患の予防または処置法。
免疫抑制剤または免疫調節剤または抗炎症剤または抗感
染剤を含む、上記の免疫抑制、炎症または感染に使用す
るためのキットまたはパッケージ。
合物、すなわち、32(S)−ジヒドロ化合物は、例え
ば、上記検定において改善された活性を有し、対応する
エナンチオマー、すなわち32(R)よりも安定であるこ
とが、驚くべきことに判明した: 試験化合物をラット血清中でインキュベートし、FKBP
12に対するその結合親和性を、異なるインキュベーショ
ン時間後にMBA検定で測定する。親和性の減少につれ、
見かけのIC50が増加する。親和性の減少は、一般に、ラ
ット血清中の化合物の不安定性に起因する。
Claims (5)
- 【請求項1】式I: 〔式中、 R1は、C1-10アルキル、C3-10アルキニルまたはC3-10ヒ
ドロキシアルキニル; R2は、式II: (式中、R3は、H、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アル
キルまたはC1-6アルコキシC1-6アルキルから選択される
基; R4は、Hまたはメチル;および XはOHまたはH: ただし、XがOHおよびR1がC1-6アルキルである場合、R3
はH以外である。〕 で示される化合物。 - 【請求項2】16−ペンチ−2−イニルオキシ−32(S)
−ジヒドロ−ラパマイシンまたは16−ペンチ−2−イニ
ルオキシ−32(S)−ジヒドロ−40−O−(2−ヒドロ
キシエチル)−ラパマイシンである、請求項1記載の化
合物。 - 【請求項3】32−デオキソラパマイシンまたは16−O−
ペンチ−2−イニル−32−デオキソ−ラパマイシンであ
る、請求項1記載の化合物。 - 【請求項4】請求項1〜3の何れかに記載の化合物を薬
学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、免疫抑
制活性または抗炎症活性もしくは移植血管障害、血管内
膜肥厚、血管閉塞、閉塞性冠状動脈粥状硬化症または再
狭窄の抑制活性を有する医薬組成物。 - 【請求項5】請求項1〜3の何れかに記載の化合物を含
む医薬組成物と、免疫抑制剤または免疫調節剤または抗
炎症剤または抗感染剤を含む医薬組成物を含む、免疫抑
制、炎症または感染に使用するためのキットまたはパッ
ケージ。
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