JP7358387B2 - Mtor阻害剤としてのc40-、c28-およびc-32-連結ラパマイシン類似体 - Google Patents
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- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
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Description
本出願は、2018年5月1日に出願された米国仮出願第62/665,435号、および2018年10月30日に出願された米国仮出願第62/752,874号、および2019年4月18日に出願された米国仮出願第62/836,036号の利益を主張し、その内容は、参照によってその全体を本明細書に組み入れる。
本出願に関連する配列表は、紙コピーの代わりにテキスト形式で提供され、これにより、参照によって本明細書に組み入れられる。配列表を含有するテキストファイルの名称は、REME_008_01WO_SeqList_ST25.txtである。テキストファイルは、約40キロバイトであり、2019年4月26日に作成され、EFS-Webを経由して電子承認されている。
R32は、-H、=O、-OR3、-N3または-O-C(=Z1)-R32aであり;
R28は、-H、(C1~C6)アルキルまたは-C(=Z1)-R28aであり;
R40は、-Hまたは-C(=Z1)-R40aであり;
ここで、R28およびR40がHである場合、R32は、=Oではなく;
各Z1は、独立して、OまたはSであり;
R28a、R32aおよびR40aは、独立して、-A1-L1-A2-B;-A1-A2-B;-L2-A1-L1-A2-L3-B;-O-(C1~C6)アルキル;または-O-(C6~C10)アリールであり;ここで、-O-(C6~C10)アリールのアリールは、非置換であり、または、-NO2およびハロゲンから選択される1~5個の置換基で置換されており;
ここで、描かれているA1の左側の結合は、-C(=Z1)-またはL2に結合し;ここで、描かれているA2部分の右側の結合は、BまたはL3に結合し;
各Qは、独立して、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される1から3個の環であり;
各Xは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される1から2個の環であり;
各X1は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり;
各Wは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される1から2個の環であり;
各W1は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり;
各Gは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される環であり;
各G1およびG2は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり;
各R3は、独立して、Hまたは(C1~C6)アルキルであり;
各R4は、独立して、H、(C1~C6)アルキル、ハロゲン、5~12員ヘテロアリール、5~12員ヘテロシクリル、(C6~C10)アリールであり、ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールは、それぞれ独立して、場合により、-N(R3)2、-OR3、ハロゲン、(C1~C6)アルキル、-(C1~C6)アルキレン-ヘテロアリール、-(C1~C6)アルキレン-CN、-C(O)NR3-ヘテロアリールまたは-C(O)NR3-ヘテロシクリルで置換されており;
各R5は、独立して、H、(C1~C6)アルキル、-C(O)OR3または-N(R3)2であり、ここで、(C1~C6)アルキルのアルキルは、それぞれ独立して、場合により、-N(R3)2または-OR3で置換されており;
各R6は、独立して、H、(C1~C6)アルキル、-C(O)OR3または-N(R3)2であり、ここで、(C1~C6)アルキルのアルキルは、それぞれ独立して、場合により、-N(R3)2または-OR3で置換されており;
各R7は、独立して、H、(C1~C6)アルキル、-C(O)OR3または-N(R3)2であり、ここで、(C1~C6)アルキルのアルキルは、それぞれ独立して、場合により、-N(R3)2または-OR3で置換されており;
各R8は、独立して、H、(C1~C6)アルキル、-C(O)OR3または-N(R3)2であり、ここで、(C1~C6)アルキルのアルキルは、それぞれ独立して、場合により、-N(R3)2または-OR3で置換されており;
各Yは、独立して、C(R3)2または結合であり;
各nは、独立して、1から12の整数であり;
各oは、独立して、0から30の整数であり;
各pは、独立して、0から12の整数であり;
各qは、独立して、0から30の整数であり;
各rは、独立して、1から6の整数である)、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
R32は、-H、=O、-OR3、-N3または-O-C(=Z1)-R32aであり;
R28は、-H、(C1~C6)アルキルまたは-C(=Z1)-R28aであり;
R40は、-Hまたは-C(=Z1)-R40aであり;
ここで、R28およびR40がHである場合、R32は、=Oではなく;
各Z1は、独立して、OまたはSであり;
R28a、R32aおよびR40aは、独立して、-A1-L1-A2-B;-A1-A2-B;-L2-A1-L1-A2-L3-B;-O-(C1~C6)アルキル;または-O-(C6~C10)アリールであり;ここで、-O-(C6~C10)アリールのアリールは、非置換であり、または、-NO2およびハロゲンから選択される1~5個の置換基で置換されており;
A1およびA2は、独立して、存在せず、または、独立して、
から選択され;
ここで、描かれているA1の左側の結合は、-C(=Z1)-またはL2に結合し;ここで、描かれているA2部分の右側の結合は、BまたはL3に結合し;
各Qは、独立して、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される1から3個の環であり;
各Xは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される1から2個の環であり;
各X1は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり;
各Wは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される1から2個の環であり;
各W1は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり;
各Gは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される環であり;
各G1およびG2は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり;
各R3は、独立して、Hまたは(C1~C6)アルキルであり;
各R4は、独立して、H、(C1~C6)アルキル、ハロゲン、5~12員ヘテロアリール、5~12員ヘテロシクリル、(C6~C10)アリールであり、ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールは、それぞれ独立して、場合により、-N(R3)2、-OR3、ハロゲン、(C1~C6)アルキル、-(C1~C6)アルキレン-ヘテロアリール、-(C1~C6)アルキレン-CN、-C(O)NR3-ヘテロアリールまたは-C(O)NR3-ヘテロシクリルで置換されており;
各R5は、独立して、H、(C1~C6)アルキル、-C(O)OR3または-N(R3)2であり、ここで、(C1~C6)アルキルのアルキルは、それぞれ独立して、場合により、-N(R3)2または-OR3で置換されており;
各R6は、独立して、H、(C1~C6)アルキル、-C(O)OR3または-N(R3)2であり、ここで、(C1~C6)アルキルのアルキルは、それぞれ独立して、場合により、-N(R3)2または-OR3で置換されており;
各R7は、独立して、H、(C1~C6)アルキル、-C(O)OR3または-N(R3)2であり、ここで、(C1~C6)アルキルのアルキルは、それぞれ独立して、場合により、-N(R3)2または-OR3で置換されており;
各R8は、独立して、H、(C1~C6)アルキル、-C(O)OR3または-N(R3)2であり、ここで、(C1~C6)アルキルのアルキルは、それぞれ独立して、場合により、-N(R3)2または-OR3で置換されており;
各Yは、独立して、-C(R3)2または結合であり;
各nは、独立して、1から12の整数であり;
各oは、独立して、0から30の整数であり;
各pは、独立して、0から12の整数であり;
各qは、独立して、0から30の整数であり;
各rは、独立して、1から6の整数である)、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
R32は、-H、=Oまたは-OR3であり;
R28は、-Hまたは-C(=Z1)-R28aであり;
R40は、-Hまたは-C(=Z1)-R40aであり;
ここで、R28およびR40の少なくとも1つは、Hではなく;
Z1は、独立して、OまたはSであり;
R28aおよびR40aは、独立して、-A1-L1-A2-B;-A1-A2-B;-L2-A1-L1-A2-L3-B;-O-(C1~C6)アルキル;または-O-(C6~C10)アリールであり;ここで、-O-(C6~C10)アリールのアリールは、非置換であり、または、-NO2およびハロゲンから選択される1~5個の置換基で置換されており;
A1およびA2は、独立して、存在せず、または、独立して、
ここで、描かれているA1の左側の結合は、-C(=Z1)-またはL2に結合し;ここで、描かれているA2部分の右側の結合は、BまたはL3に結合し;
各Qは、独立して、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される1から3個の環であり;
各Xは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される1から2個の環であり;
各X1は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり;
各Wは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される1から2個の環であり;
各W1は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり;
各Gは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される環であり;
各G1およびG2は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり;
各R3は、独立して、Hまたは(C1~C6)アルキルであり;
各R4は、独立して、H、(C1~C6)アルキル、ハロゲン、5~12員ヘテロアリール、5~12員ヘテロシクリル、(C6~C10)アリールであり、ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールは、それぞれ独立して、場合により、-N(R3)2、-OR3、ハロゲン、(C1~C6)アルキル、-(C1~C6)アルキレン-ヘテロアリール、-(C1~C6)アルキレン-CN、-C(O)NR3-ヘテロアリールまたは-C(O)NR3-ヘテロシクリルで置換されており;
各R5は、独立して、H、(C1~C6)アルキル、-C(O)OR3または-N(R3)2であり、ここで、(C1~C6)アルキルのアルキルは、場合により、-N(R3)2または-OR3で置換されており;
各R6は、独立して、H、(C1~C6)アルキル、-C(O)OR3または-N(R3)2であり、ここで、(C1~C6)アルキルのアルキルは、場合により、-N(R3)2または-OR3で置換されており;
各R7は、独立して、H、(C1~C6)アルキル、-C(O)OR3または-N(R3)2であり、ここで、(C1~C6)アルキルのアルキルは、場合により、-N(R3)2または-OR3で置換されており;
各R8は、独立して、H、(C1~C6)アルキル、-C(O)OR3または-N(R3)2であり、ここで、(C1~C6)アルキルのアルキルは、場合により、-N(R3)2または-OR3で置換されており;
各Yは、独立して、-C(R3)2または結合であり;
各nは、独立して、1から12の整数であり;
各oは、独立して、0から30の整数であり;
各pは、独立して、0から12の整数であり;
各qは、独立して、0から30の整数であり;
各rは、独立して、1から6の整数である)、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
R32は、-H、=Oまたは-OR3であり;
R28は、-Hまたは-C(=Z1)-R28aであり;
R40は、-Hまたは-C(=Z1)-R40aであり;
ここで、R28およびR40の少なくとも1つは、Hではなく;
Z1は、独立して、OまたはSであり;
R28aおよびR40aは、独立して、-A1-L1-A2-B;-A1-A2-B;-O-(C1~C6)アルキル;または-O-(C6~C10)アリールであり;ここで、-O-(C6~C10)アリールのアリールは、非置換であり、または、-NO2およびハロゲンから選択される1~5個の置換基で置換されており;
A1およびA2は、独立して、存在せず、または、独立して、
から選択され;
ここで、描かれているA1の左側の結合は、-C(=Z1)-に結合し;ここで、描かれているA2部分の右側の結合は、Bに結合し;
各Qは、独立して、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される1から3個の環であり;
各Xは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される1から2個の環であり;
各X1は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり;
各Wは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される1から2個の環であり;
各W1は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり;
各Gは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される環であり;
各G1およびG2は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり;
各R3は、独立して、Hまたは(C1~C6)アルキルであり;
各R4は、独立して、H、(C1~C6)アルキル、ハロゲン、5~12員ヘテロアリール、5~12員ヘテロシクリル、(C6~C10)アリールであり、ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールは、それぞれ独立して、場合により、-N(R3)2、-OR3、ハロゲン、(C1~C6)アルキル、-(C1~C6)アルキレン-ヘテロアリール、-(C1~C6)アルキレン-CN、-C(O)NR3-ヘテロアリールまたは-C(O)NR3-ヘテロシクリルで置換されており;
各R5は、独立して、H、(C1~C6)アルキル、-C(O)OR3または-N(R3)2であり、ここで、(C1~C6)アルキルのアルキルは、場合により、-N(R3)2または-OR3で置換されており;
各R6は、独立して、H、(C1~C6)アルキル、-C(O)OR3または-N(R3)2であり、ここで、(C1~C6)アルキルのアルキルは、場合により、-N(R3)2または-OR3で置換されており;
各R7は、独立して、H、(C1~C6)アルキル、-C(O)OR3または-N(R3)2であり、ここで、(C1~C6)アルキルのアルキルは、場合により、-N(R3)2または-OR3で置換されており;
各R8は、独立して、H、(C1~C6)アルキル、-C(O)OR3または-N(R3)2であり、ここで、(C1~C6)アルキルのアルキルは、場合により、-N(R3)2または-OR3で置換されており;
各Yは、独立して、C(R3)2または結合であり;
各nは、独立して、1から12の整数であり;
各oは、独立して、0から30の整数であり;
各pは、独立して、0から12の整数であり;
各qは、独立して、0から30の整数であり;
各rは、独立して、1から6の整数である)、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
冠詞「1つの(a)」および「1つの(an)」は、本開示に使用され、特に指示がない限り、冠詞の文法上の対象の1つまたは1つ超(すなわち、少なくとも1つ)を指す。例として、「ある要素(an element)」は、特に指示がない限り、1つの要素、または1つ超の要素を意味し得る。
(A)オキソ、ハロゲン、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC=(O)NHNH2、-NHC=(O)NH2、-NHSO2H、-NHC=(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ならびに
(B)以下から選択される少なくとも1個の置換基で置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール:
(i)オキソ、ハロゲン、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC=(O)NHNH2、-NHC=(O)NH2、-NHSO2H、-NHC=(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、および
(ii)以下から選択される少なくとも1個の置換基で置換されているアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール:
(a)オキソ、ハロゲン、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC=(O)NHNH2、-NHC=(O)NH2、-NHSO2H、-NHC=(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、および
(b)以下から選択される少なくとも1個の置換基で置換されているアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール:オキソ、ハロゲン、-CF3、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC=(O)NHNH2、-NHC=(O)NH2、-NHSO2H、-NHC=(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール。
各Qは、独立して、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される1から3個の環であり;
各Xは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される1から2個の環であり;
各X1は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり;
各Wは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される1から2個の環であり;
各W1は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり;
各Gは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される環であり;
各G1およびG2は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環である。
から選択され:
各Qは、独立して、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される1から3個の環であり;
各Xは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される1から2個の環であり;
各X1は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり;
各Wは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される1から2個の環であり;
各W1は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり;
各Gは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される環であり;
各G1およびG2は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環である。
各Qは、独立して、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される1から3個の環であり;
各Xは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される1から2個の環であり;
各X1は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり;
各Wは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される1から2個の環であり;
各W1は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり;
各Gは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される環であり;
各G1およびG2は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環である。
a)R32は、-O-C(=Z1)-R32aであり;
b)R28は、-C(=Z1)-R28aであり;
c)R40は、-C(=Z1)-R40aである。
a)R32は、-O-C(=Z1)-R32aであり;ここで、R32aは、-A1-L1-A2-B;-A1-A2-B;または-L2-A1-L1-A2-L3-Bであり;
b)R28は、-C(=Z1)-R28aであり;ここで、R28aは、-A1-L1-A2-B;-A1-A2-B;または-L2-A1-L1-A2-L3-Bであり;
c)R40は、-C(=Z1)-R40aであり;ここで、R40aは、-A1-L1-A2-B;-A1-A2-B;または-L2-A1-L1-A2-L3-Bである。
a)R40は、-C(=Z1)-R40aであり;
b)R40aは、-A1-L1-A2-B;-A1-A2-B;-L2-A1-L1-A2-L3-Bであり;
c)R32は、-OHのような-OR3である。
a)R28a、R32aおよびR40aの1つは、-A1-L1-A2-Bであり;
b)A1は、存在せず;
c)A2は、存在せず;
f)R4は、場合により-N(R3)2または-OR3で置換されている5~12員ヘテロアリールであり;
g)R32は、=Oである。
上記では、R40aは、-A1-L1-A2-B;-A1-A2-B;または-L2-A1-L1-A2-L3-Bであり得る。
f)R4は、場合により-N(R3)2または-OR3で置換されている5~12員ヘテロアリールであり;
g)R32は、-OHである。
上記では、R40aは、-A1-L1-A2-B;-A1-A2-B;または-L2-A1-L1-A2-L3-Bであり得る。
f)R4は、場合により-N(R3)2または-OR3で置換されている5~12員ヘテロアリールであり;
g)R32は、=Oである。
上記では、R40aは、-A1-L1-A2-B;-A1-A2-B;または-L2-A1-L1-A2-L3-Bであり得る。
f)R4は、場合により-N(R3)2または-OR3で置換されている5~12員ヘテロアリールであり;
g)R32は、-OHである。
上記では、R40aは、-A1-L1-A2-B;-A1-A2-B;または-L2-A1-L1-A2-L3-Bであり得る。
g)R4は、場合により-N(R3)2または-OR3で置換されている5~12員ヘテロアリールであり;
h)R32は、-OHである。
上記では、R40aは、-A1-L1-A2-B;-A1-A2-B;または-L2-A1-L1-A2-L3-Bであり得る。
本開示の化合物は、標準的な化学を含む種々の方法により作ることができる。好適な合成経路は、以下に示されているスキームにおいて描写されている。
本明細書に記載されている化合物は、市販の出発材料から作ることができる、または、公知の有機、無機および/または酵素プロセスを使用して合成できる。
以下のスキームに関して、ラパマイシンは、式RAP
シリーズ1二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム1で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、リンカーは、q=1から7のような、q=0から30であり、r=1から6である変形を含み得る。リンカーのアミンは、R=HおよびC1~C6アルキル基のような置換を含み得る。Z1=OまたはSであるカルバメート部分は、R40またはR28でラパログに付着し得(式I、Ia、Ib、Ic、IIまたはIIb)、実施例セクションにおける表1で見出される変形を含む。mTOR活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表2で見出される変形を含み得る。
シリーズ2二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム2で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、リンカーは、q=1から7のような、q=0から30である変形を含み得る。リンカーのアミンは、R=HおよびC1~C6アルキル基のような置換を含み得る。プレリンカーのアミンは、R2=H、C1~C6アルキル基、および4から8員環を含むシクロアルキルのような置換を含み得る。Z1=OまたはSであるカルバメート部分は、R40またはR28でラパログに付着し得(式I、Ia、Ib、Ic、IIまたはIIb)、実施例セクションにおける表1で見出される変形を含む。mTOR活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表2で見出される変形を含み得る。
シリーズ3二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム3で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、リンカーは、q=1から7のような、q=0から30である変形を含み得る。リンカーのアミンは、R=HおよびC1~C6アルキル基のような置換を含み得る。ポストリンカーのアミンは、R2=H、C1~C6アルキル基、および4から8員環を含むシクロアルキルのような置換を含み得る。Z1=OまたはSであるカルバメート部分は、R40またはR28でラパログに付着し得(式I、Ia、Ib、Ic、IIまたはIIb)、実施例セクションにおける表1で見出される変形を含む。mTOR活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表2で見出される変形を含み得る。
シリーズ4二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム4で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、リンカーは、q=1から7のような、q=0から30である変形を含み得る。リンカーのアミンは、R=HおよびC1~C6アルキル基のような置換を含み得る。プレおよびポストリンカーのアミンは、それぞれ、R2=H、C1~C6アルキル基、および4から8員環を含むシクロアルキルのような置換を含み得る。Z1=OまたはSであるカルバメート部分は、R40またはR28でラパログに付着し得(式I、Ia、Ib、Ic、IIまたはIIb)、実施例セクションにおける表1で見出される変形を含む。mTOR活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表2で見出される変形を含み得る。
シリーズ5二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム5で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、プレリンカーのアミンは、R2=H、C1~C6アルキル基、および4から8員環を含むシクロアルキルのような置換を含み得る。Z1=OまたはSであるカルバメート部分は、R40またはR28でラパログに付着し得(式I、Ia、Ib、Ic、IIまたはIIb)、実施例セクションにおける表1で見出される変形を含む。mTOR活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表2で見出される変形を含み得る。
シリーズ6二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム6で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、リンカーは、q=1から7のような、q=0から30である変形を含み得る。リンカーのアミンは、R=HおよびC1~C6アルキル基のような置換を含み得る。ポストリンカーのアミンは、R2=H、C1~C6アルキル基、および4から8員環を含むシクロアルキルのような置換を含み得る。Z1=OまたはSであるカルバメート部分は、R40またはR28でラパログに付着し得(式I、Ia、Ib、Ic、IIまたはIIb)、実施例セクションにおける表1で見出される変形を含む。mTOR活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表2で見出される変形を含み得る。
シリーズ7二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム7で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、リンカーは、q=1から7のような、q=0から30である変形を含み得る。リンカーのアミンは、R=HおよびC1~C6アルキル基のような置換を含み得る。プレおよびポストリンカーのアミンは、それぞれ、R2=H、C1~C6アルキル基、および4から8員環を含むシクロアルキルのような置換を含み得る。Z1=OまたはSであるカルバメート部分は、R40またはR28でラパログに付着し得(式I、Ia、Ib、Ic、IIまたはIIb)、実施例セクションにおける表1で見出される変形を含む。mTOR活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表2で見出される変形を含み得る。
シリーズ8二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム8で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、リンカーは、q=1から7のような、q=0から30である変形を含み得る。リンカーのアミンは、R=HおよびC1~C6アルキル基のような置換を含み得る。ポストリンカーのアミンは、R2=H、C1~C6アルキル基、および4から8員環を含むシクロアルキルのような置換を含み得る。Z1=OまたはSであるカルバメート部分は、R40またはR28でラパログに付着し得(式I、Ia、Ib、Ic、IIまたはIIb)、実施例セクションにおける表1で見出される変形を含む。mTOR活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表2で見出される変形を含み得る。
別の態様は、薬学的に許容される賦形剤および本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を含む医薬組成物を提供する。
「mTOR」という用語は、タンパク質の「ラパマイシンの機構標的(セリン/トレオニンキナーゼ)」または「哺乳類ラパマイシン標的」を指す。「mTOR」という用語は、ヒトmTORのヌクレオチド配列またはタンパク質配列(例えば、Entrez2475、Uniprot P42345、RefSeq NM_004958またはRefSeq NP_004949)(配列番号1)を指し得る。「mTOR」という用語は、野生型形態のヌクレオチド配列またはタンパク質、ならびに、その任意の変異体の両方を含み得る。いくつかの実施形態では、「mTOR」は、野生型mTORである。いくつかの実施形態では、「mTOR」は、1つまたはそれ以上の変異体形態である。「mTOR」XYZという用語は、野生型では、通常Xアミノ酸を有するY番目のmTORのアミノ酸が、変異体では、代わりにZアミノ酸を有する、変異mTORのヌクレオチド配列またはタンパク質を指し得る。実施形態では、mTORは、ヒトmTORである。実施形態では、mTORは、参照番号GL206725550(配列番号2)に対応するヌクレオチド配列を有する。実施形態では、mTORは、RefSeq NM_004958.3(配列番号2)に対応するヌクレオチド配列を有する。実施形態では、mTORは、参照番号GL4826730(配列番号1)に対応するタンパク質配列を有する。実施形態では、mTORは、RefSeq NP_004949.1(配列番号1)に対応するタンパク質配列を有する。実施形態では、mTORは、以下のアミノ酸配列を有する:
MLGTGPAAATTAATTSSNVSVLQQFASGLKSRNEETRAKAAKELQHYVTMELREMSQEESTRFYDQLNHHIFELVSSSDANERKGGILAIASLIGVEGGNATRIGRFANYLRNLLPSNDPWMEMASKAIGRLAMAGDTF TAEYVEFEVKRALEWLGADRNEGRRHAAVLVLRELAISVPTFFFQQVQPFFDNIFVAVWDPKQAIREGAV AALRACLILTTQREPKEMQKPQWYRHTFEEAEKGFDETLAKEKGMNRDDRIHGALLILNELVRISSMEGE RLREEMEEITQQQLVHDKYCKDLMGFGTKPRHITPFTSFQAVQPQQSNALVGLLGYSSHQGLMGFGTSPS PAKSTLVESRCCRDLMEEKFDQVCQWVLKCRNSKNSLIQMTILNLLPRLAAFRPSAFTDTQYLQDTMNHV LSCVKKEKERTAAFQALGLLSVAVRSEFKVYLPRVLDIIRAALPPKDFAHKRQKAMQVDATVFTCISMLA RAMGPGIQQDIKELLEPMLAVGLSPALTAVLYDLSRQIPQLKKDIQDGLLKMLSLVLMHKPLRHPGMPKG LAHQLASPGLTTLPEASDVGSITLALRTLGSFEFEGHSLTQFVRHCADHFLNSEHKEIRMEAARTCSRLL TPSIHLISGHAHVVSQTAVQVVADVLSKLLWGITDPDPDIRYCVLASLDERFDAHLAQAENLQALFVAL NDQVFEIRELAICTVGRLSSMNPAFVMPFLRKMLIQILTELEHSGIGRIKEQSARMLGHLVSNAPRLIRP YMEPILKALILKLKDPDPDPNPGVINNVLATIGELAQVSGLEMRKWVDELFIIIMDMLQDSSLLAKRQVA LWTLGQLVASTGYVVEPYRKYPTLLEVLLNFLKTEQNQGTRREAIRVLGLLGALDPYKHKVNIGMIDQSR DASAVSLSESKSSQDSSDYSTSEMLVNMGNLPLDEFYPAVSMVALMRIFRDQSLSHHHTMVVQAITFIFK SLGLKCVQFLPQVMPTFLNVIRVCDGAIREFLFQQLGMLVSFVKSHIRPYMDEIVTLMREFWVMNTSIQS TIILLIEQIVVALGGEFKLYLPQLIPHMLRVFMHDNSPGRIVSIKLLAAIQLFGANLDDYLHLLLPPIVK LFDAPEAPLPSRKAALETVDRLTESLDFTDYASRIIHPIVRTLDQSPELRSTAMDTLSSLVFQLGKKYQI FIPMVNKVLVRHRINHQRYDVLICRIVKGYTLADEEEDPLIYQHRMLRSGQGDALASGPVETGPMKKLHV STINLQKAWGAARRVSKDDWLEWLRRLSLELLKDSSSPSLRSCWALAQAYNPMARDLFNAAFVSCWSELN EDQQDELIRSIELALTSQDIAEVTQTLLNLAEFMEHSDKGPLPLRDDNGIVLLGERAAKCRAYAKALHYK ELEFQKGPTPAILESLISINNKLQQPEAAAGVLEYAMKHFGELEIQATWYEKLHEWEDALVAYDKKMDTN KDDPELMLGRMRCLEALGEWGQLHQQCCEKWTLVNDETQAKMARMAAAAAWGLGQWDSMEEYTCMIPRDTHDGAFYRAVLALHQDLFSLAQQCIDKARDLLDAELTAMAGESYSRAYGAMVSCHMLSELEEVIQYKLVPERREIIRQIWWERLQGCQRIVEDWQKILMVRSLVVSPHEDMRTWLKYASLCGKSGRLALAHKTLVLLLGVDPSRQLDHPLPTVHPQVTYAYMKNMWKSARKIDAFQHMQHFVQTMQQQAQHAIATEDQQHKQELHKLMARCFLKLGEWQLNLQGINESTIPKVLQYYSAATEHDRSWYKAWHAWAVMNFEAVLHYKHQNQARDEKKKLRHASGANITNATTAATTAATATTTASTEGSNSESEAESTENSPTPSPLQKKVTEDLSKTLLMYTVPAVQGFFR SISLSRGNNLQDTLRVLTLWFDYGHWPDVNEALVEGVKAIQIDTWLQVIPQLIARIDTPRPLVGRLIHQL LTDIGRYHPQALIYPLTVASKSTTTARHNAANKILKNMCEHSNTLVQQAMMVSEELIRVAILWHEMWHEG LEEASRLYFGERNVKGMFEVLEPLHAMMERGPQTLKETSFNQAYGRDLMEAQEWCRKYMKSGNVKDLTQA WDLYYHVFRRISKQLPQLTSLELQYVSPKLLMCRDLELAVPGTYDPNQPIIRIQSIAPSLQVITSKQRPR KLTLMGSNGHEFVFLLKGHEDLRQDERVMQLFGLVNTLLANDPTSLRKNLSIQRYAVIPLSTNSGLIGWV PHCDTLHALIRDYREKKKILLNIEHRIMLRMAPDYDHLTLMQKVEVFEHAVNNTAGDDLAKLLWLKSPSS EVWFDRRTNYTRSLAVMSMVGYILGLGDRHPSNLMLDRLSGKILHIDFGDCFEVAMTREKFPEKIPFRLT RMLTNAMEVTGLDGNYRITCHTVMEVLREHKDSVMAVLEAFVYDPLLNWRLMDTNTKGNKRSRTRTDSYS AGQSVEILDGVELGEPAHKKTGTTVPESIHSFIGDGLVKPEALNKKAIQIINRVRDKLTGRDFSHDDTLD VPTQVELLIKQATSHENLCQCYIGWCPFW(配列番号1)
いくつかの実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、mTORC2よりもmTORC1の選択的な阻害剤である。いくつかの実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、mTORC1よりもmTORC2の選択的な阻害剤である。いくつかの実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、mTORC1とmTORC2との間で選択性の差を呈さない。
本開示のいくつかの実施形態は、以下のように実施形態Iである:
R32は、-H、=Oまたは-OR3であり;
R28は、-Hまたは-C(=Z1)-R28aであり;
R40は、-Hまたは-C(=Z1)-R40aであり;
ここで、R28およびR40の少なくとも1つは、Hではなく;
Z1は、OまたはSであり;
R28aおよびR40aは、独立して、-A1-L1-A2-B;-A1-A2-B;-L2-A1-L1-A2-L3-B;-O-(C1~C6)アルキル;または-O-(C6~C10)アリールであり;ここで、アリールは、非置換であり、または、-NO2およびハロゲンから選択される1~5個の置換基で置換されており;
A1およびA2は、独立して、存在せず、または、独立して、
ここで、描かれているA1の左側の結合は、-C(=Z1)-またはL2に結合し;ここで、描かれているA2部分の右側の結合は、BまたはL3に結合し;
各Qは、独立して、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される1から3個の環であり;
各Xは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される1から2個の環であり;
各X1は、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり;
各Wは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される1から2個の環であり;
各W1は、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり;
各Gは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される環であり;
各G1およびG2は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり;
各R3は、独立して、Hまたは(C1~C6)アルキルであり;
各R4は、独立して、H、(C1~C6)アルキル、ハロゲン、5~12員ヘテロアリール、5~12員ヘテロシクリル、(C6~C10)アリールであり、ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールは、場合により、-N(R3)2、-OR3、ハロゲン、(C1~C6)アルキル、-(C1~C6)アルキレン-ヘテロアリール、-(C1~C6)アルキレン-CN、-C(O)NR3-ヘテロアリール;または-C(O)NR3-ヘテロシクリルで置換されており;
各R5は、独立して、H、(C1~C6)アルキル、-C(O)OR3または-N(R3)2であり、ここで、アルキルは、場合により、-N(R3)2または-OR3で置換されており;
各R6は、独立して、H、(C1~C6)アルキル、-C(O)OR3または-N(R3)2であり、ここで、アルキルは、場合により、-N(R3)2または-OR3で置換されており;
各R7は、独立して、H、(C1~C6)アルキル、-C(O)OR3または-N(R3)2であり、ここで、アルキルは、場合により、-N(R3)2または-OR3で置換されており;
各R8は、独立して、H、(C1~C6)アルキル、-C(O)OR3または-N(R3)2であり、ここで、アルキルは、場合により、-N(R3)2または-OR3で置換されており;
各Yは、独立して、C(R3)2または結合であり;
各nは、独立して、1から12の数であり;
各oは、独立して、0から30の数であり;
各pは、独立して、0から12の数であり;
各qは、独立して、0から30の数であり;
各rは、独立して、1から6の数である)、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
R32は、-H、=Oまたは-OR3であり;
R28は、-Hまたは-C(=Z1)-R28aであり;
R40は、-Hまたは-C(=Z1)-R40aであり;
ここで、R28およびR40の少なくとも1つは、Hではなく;
Z1は、OまたはSであり;
R28aおよびR40aは、独立して、-A1-L1-A2-B;-A1-A2-B;-O-(C1~C6)アルキル;または-O-(C6~C10)アリールであり;ここで、アリールは、非置換であり、または、-NO2およびハロゲンから選択される1~5個の置換基で置換されており;
A1およびA2は、独立して、存在せず、または、独立して、
ここで、描かれているA1の左側の結合は、-C(=Z1)-に結合し;ここで、描かれているA2部分の右側の結合は、Bに結合し;
各Qは、独立して、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される1から3個の環であり;
各Xは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される1から2個の環であり;
各X1は、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり;
各Wは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される1から2個の環であり;
各W1は、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり;
各Gは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される環であり;
各G1およびG2は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり;
各R3は、独立して、Hまたは(C1~C6)アルキルであり;
各R4は、独立して、H、(C1~C6)アルキル、ハロゲン、5~12員ヘテロアリール、5~12員ヘテロシクリル、(C6~C10)アリールであり、ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールは、場合により、-N(R3)2、-OR3、ハロゲン、(C1~C6)アルキル、-(C1~C6)アルキレン-ヘテロアリール、-(C1~C6)アルキレン-CN、-C(O)NR3-ヘテロアリール;または-C(O)NR3-ヘテロシクリルで置換されており;
各R5は、独立して、H、(C1~C6)アルキル、-C(O)OR3または-N(R3)2であり、ここで、アルキルは、場合により、-N(R3)2または-OR3で置換されており;
各R6は、独立して、H、(C1~C6)アルキル、-C(O)OR3または-N(R3)2であり、ここで、アルキルは、場合により、-N(R3)2または-OR3で置換されており;
各R7は、独立して、H、(C1~C6)アルキル、-C(O)OR3または-N(R3)2であり、ここで、アルキルは、場合により、-N(R3)2または-OR3で置換されており;
各R8は、独立して、H、(C1~C6)アルキル、-C(O)OR3または-N(R3)2であり、ここで、アルキルは、場合により、-N(R3)2または-OR3で置換されており;
各Yは、独立して、C(R3)2または結合であり;
各nは、独立して、1から12の数であり;
各oは、独立して、0から30の数であり;
各pは、独立して、0から12の数であり;
各qは、独立して、0から30の数であり;
各rは、独立して1から6の数である)、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
R32は、-H、=O、-OR3、-N3または-O-C(=Z1)-R32aであり;
R28は、-H、(C1~C6)アルキルまたは-C(=Z1)-R28aであり;
R40は、-Hまたは-C(=Z1)-R40aであり;
ここで、R28およびR40がHである場合、R32は、=Oではなく;
各Z1は、独立して、OまたはSであり;
R28a、R32aおよびR40aは、独立して、-A1-L1-A2-B;-A1-A2-B;-L2-A1-L1-A2-L3-B;-O-(C1~C6)アルキル;または-O-(C6~C10)アリールであり;ここで、-O-(C6~C10)アリールのアリールは、非置換であり、または、-NO2およびハロゲンから選択される1~5個の置換基で置換されており;
ここで、描かれているA1の左側の結合は、-C(=Z1)-またはL2に結合し;ここで、描かれているA2部分の右側の結合は、BまたはL3に結合し;
各Qは、独立して、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される1から3個の環であり;
各Xは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される1から2個の環であり;
各X1は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり;
各Wは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される1から2個の環であり;
各W1は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり;
各Gは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される環であり;
各G1およびG2は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり;
各R3は、独立して、Hまたは(C1~C6)アルキルであり;
各R4は、独立して、H、(C1~C6)アルキル、ハロゲン、5~12員ヘテロアリール、5~12員ヘテロシクリル、(C6~C10)アリールであり、ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールは、場合により、-N(R3)2、-OR3、ハロゲン、(C1~C6)アルキル、-(C1~C6)アルキレン-ヘテロアリール、-(C1~C6)アルキレン-CN、-C(O)NR3-ヘテロアリールまたは-C(O)NR3-ヘテロシクリルで置換されており;
各R5は、独立して、H、(C1~C6)アルキル、-C(O)OR3または-N(R3)2であり、ここで、(C1~C6)アルキルのアルキルは、場合により、-N(R3)2または-OR3で置換されており;
各R6は、独立して、H、(C1~C6)アルキル、-C(O)OR3または-N(R3)2であり、ここで、(C1~C6)アルキルのアルキルは、場合により、-N(R3)2または-OR3で置換されており;
各R7は、独立して、H、(C1~C6)アルキル、-C(O)OR3または-N(R3)2であり、ここで、(C1~C6)アルキルのアルキルは、場合により、-N(R3)2または-OR3で置換されており;
各R8は、独立して、H、(C1~C6)アルキル、-C(O)OR3または-N(R3)2であり、ここで、(C1~C6)アルキルのアルキルは、場合により、-N(R3)2または-OR3で置換されており;
各Yは、独立して、C(R3)2または結合であり;
各nは、独立して、1から12の整数であり;
各oは、独立して、0から30の整数であり;
各pは、独立して、0から12の整数であり;
各qは、独立して、0から30の整数であり;
各rは、独立して、1から6の整数である)、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
R32は、-H、=O、-OR3、-N3または-O-C(=Z1)-R32aであり;
R28は、-H、(C1~C6)アルキルまたは-C(=Z1)-R28aであり;
R40は、-Hまたは-C(=Z1)-R40aであり;
ここで、R28およびR40がHである場合、R32は、=Oではなく;
各Z1は、独立して、OまたはSであり;
R28a、R32aおよびR40aは、独立して、-A1-L1-A2-B;-A1-A2-B;-L2-A1-L1-A2-L3-B;-O-(C1~C6)アルキル;または-O-(C6~C10)アリールであり;ここで、-O-(C6~C10)アリールのアリールは、非置換であり、または、-NO2およびハロゲンから選択される1~5個の置換基で置換されており;
ここで、描かれているA1の左側の結合は、-C(=Z1)-またはL2に結合し;ここで、描かれているA2部分の右側の結合は、BまたはL3に結合し;
各Qは、独立して、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される1から3個の環であり;
各Xは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される1から2個の環であり;
各X1は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり;
各Wは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される1から2個の環であり;
各W1は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり;
各Gは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される環であり;
各G1およびG2は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり;
各R3は、独立して、Hまたは(C1~C6)アルキルであり;
各R4は、独立して、H、(C1~C6)アルキル、ハロゲン、5~12員ヘテロアリール、5~12員ヘテロシクリル、(C6~C10)アリールであり、ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールは、場合により、-N(R3)2、-OR3、ハロゲン、(C1~C6)アルキル、-(C1~C6)アルキレン-ヘテロアリール、-(C1~C6)アルキレン-CN、-C(O)NR3-ヘテロアリールまたは-C(O)NR3-ヘテロシクリルで置換されており;
各R5は、独立して、H、(C1~C6)アルキル、-C(O)OR3または-N(R3)2であり、ここで、(C1~C6)アルキルのアルキルは、場合により、-N(R3)2または-OR3で置換されており;
各R6は、独立して、H、(C1~C6)アルキル、-C(O)OR3または-N(R3)2であり、ここで、(C1~C6)アルキルのアルキルは、場合により、-N(R3)2または-OR3で置換されており;
各R7は、独立して、H、(C1~C6)アルキル、-C(O)OR3または-N(R3)2であり、ここで、(C1~C6)アルキルのアルキルは、場合により、-N(R3)2または-OR3で置換されており;
各R8は、独立して、H、(C1~C6)アルキル、-C(O)OR3または-N(R3)2であり、ここで、(C1~C6)アルキルのアルキルは、場合により、-N(R3)2または-OR3で置換されており;
各Yは、独立して、C(R3)2または結合であり;
各nは、独立して、1から12の整数であり;
各oは、独立して、0から30の整数であり;
各pは、独立して、0から12の整数であり;
各qは、独立して、0から30の整数であり;
各rは、独立して、1から6の整数である)、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
CH2Cl2、DCM 塩化メチレン、ジクロロメタン
CH3CN、MeCN アセトニトリル
DIPEA ジイソプロピルエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基
DMA ジメチルアセトアミド
DME ジメトキシエタン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
EDCI 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
EtOAc 酢酸エチル
h 時間
H2O 水
HCl 塩酸
HOBt ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LCMS 液体クロマトグラフィー-質量分析
MeOH メタノール
MTBE メチルtert-ブチル エーテル
Na2SO4 硫酸ナトリウム
PEG ポリエチレングリコール
TBDMS tert-ブチルジメチルシリル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TMS テトラメチルシラン
シリーズ1二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム1で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、リンカーは、q=1から7のようなq=0から30であり、r=1から6である変形を含み得る。リンカーのアミンは、R=HおよびC1~C6アルキル基のような置換を含み得る。Z1=OまたはSであるカルバメート部分は、R40またはR28でラパログに付着し得(式IおよびII)、実施例セクションにおける表1で見出される変形を含む。mTOR活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表2で見出される変形を含み得る。
シリーズ2二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム2で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、リンカーは、q=1から7のような、q=0から30である変形を含み得る。リンカーのアミンは、R=HおよびC1~C6アルキル基のような置換を含み得る。プレリンカーのアミンは、R2=H、C1~C6アルキル基、および4から8員環を含むシクロアルキルのような置換を含み得る。Z1=OまたはSであるカルバメート部分は、R40またはR28でラパログに付着し得(式IおよびII)、実施例セクションにおける表1で見出される変形を含む。mTOR活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表2で見出される変形を含み得る。
シリーズ3二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム3で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、リンカーは、q=1から7のような、q=0から30である変形を含み得る。リンカーのアミンは、R=HおよびC1~C6アルキル基のような置換を含み得る。ポストリンカーのアミンは、R2=H、C1~C6アルキル基、および4から8員環を含むシクロアルキルのような置換を含み得る。Z1=OまたはSであるカルバメート部分は、R40またはR28でラパログに付着し得(式IおよびII)、実施例セクションにおける表1で見出される変形を含む。mTOR活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表2で見出される変形を含み得る。
シリーズ4二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム4で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、リンカーは、q=1から7のような、q=0から30である変形を含み得る。リンカーのアミンは、R=HおよびC1~C6アルキル基のような置換を含み得る。プレおよびポストリンカーのアミンは、それぞれ、R2=H、C1~C6アルキル基、および4から8員環を含むシクロアルキルのような置換を含み得る。Z1=OまたはSであるカルバメート部分は、R40またはR28でラパログに付着し得(式IおよびII)、実施例セクションにおける表1で見出される変形を含む。mTOR活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表2で見出される変形を含み得る。
シリーズ5二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム5で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、プレリンカーのアミンは、R2=H、C1~C6アルキル基、および4から8員環を含むシクロアルキルのような置換を含み得る。Z1=OまたはSであるカルバメート部分は、R40またはR28でラパログに付着し得(式IおよびII)、実施例セクションにおける表1で見出される変形を含む。mTOR活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表2で見出される変形を含み得る。
シリーズ6二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム6で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、リンカーは、q=1から7のような、q=0から30である変形を含み得る。リンカーのアミンは、R=HおよびC1~C6アルキル基のような置換を含み得る。ポストリンカーのアミンは、R2=H、C1~C6アルキル基、および4から8員環を含むシクロアルキルのような置換を含み得る。Z1=OまたはSであるカルバメート部分は、R40またはR28でラパログに付着し得(式IおよびII)、実施例セクションにおける表1で見出される変形を含む。mTOR活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表2で見出される変形を含み得る。
シリーズ7二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム7で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、リンカーは、q=1から7のような、q=0から30である変形を含み得る。リンカーのアミンは、R=HおよびC1~C6アルキル基のような置換を含み得る。プレおよびポストリンカーのアミンは、それぞれ、R2=H、C1~C6アルキル基、および4から8員環を含むシクロアルキルのような置換を含み得る。Z1=OまたはSであるカルバメート部分は、R40またはR28でラパログに付着し得(式IまたはII)、実施例セクションにおける表1で見出される変形を含む。mTOR活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表2で見出される変形を含み得る。
シリーズ8二官能性ラパログの一般的な構造は、以下のスキーム8で示されている。これらのタイプの二官能性ラパログでは、リンカーは、q=1から7のような、q=0から30である変形を含み得る。リンカーのアミンは、R=HおよびC1~C6アルキル基のような置換を含み得る。ポストリンカーのアミンは、R2=H、C1~C6アルキル基、および4から8員環を含むシクロアルキルのような置換を含み得る。Z1=OまたはSであるカルバメート部分は、R40またはR28でラパログに付着し得(式IまたはII)、実施例セクションにおける表1で見出される変形を含む。mTOR活性部位阻害剤は、第一級または第二級アミンを経由してリンカーに付着し得、実施例セクションにおける表2で見出される変形を含み得る。
モノマーA.5-(4-アミノ-1-(4-(アミノメチル)ベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミントリフルオロ酢酸塩。
3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(3.8g、14.56mmol、1.0当量)のDMF(20mL)中溶液に、0℃でNaH(582.27mg、14.56mmol、60重量%、1.0当量)を加え、反応溶液をこの温度で30分間撹拌し、次いでtert-ブチル4-(ブロモメチル)ベンジルカルバメート(4.59g、15.29mmol、1.05当量)を0℃で反応液に加え、反応溶液を室温で2時間撹拌した。溶液をH2O(80mL)中に注ぎ入れ、沈殿した固体を濾過した。固体ケーキをH2O(2×10mL)で洗浄し、次いで減圧乾固して、tert-ブチル4-((4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンジルカルバメート(5g、収率53%)を黄色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+Na]C18H21IN6O2の計算値:503.07;実測値503.2。
tert-ブチル4-((4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンジルカルバメート(5g、7.68mmol、1.0当量),5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(2.40g、9.22mmol、1.2当量)およびPd(PPh3)4(887.66mg、768.16μmol、0.1当量)のDME(100mL)およびH2O(50mL)中2相懸濁液に、N2下室温でNa2CO3(1.91g、23.04mmol、3.0当量)を加えた。混合物を110℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液をEtOAc(3×50mL)により抽出した。有機相を合わせ、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0から20%MeOH/EtOAc)により精製して、tert-ブチル4-((4-アミノ-3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンジルカルバメート(4.5g、収率82%)を黄色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C25H26N8O3の計算値:487.22;実測値487.2。
tert-ブチル4-((4-アミノ-3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ベンジルカルバメート(4.5g、6.29mmol、1.0当量)のDCM(50mL)中溶液に、0℃でTFA(30.80g、270.12mmol、20mL、42.95当量)を加えた。反応溶液を室温で2時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して残留物を得、これをMeCN(10mL)に溶解し、次いでMTBE(100mL)中に注ぎ入れた。次いで沈殿した固体を濾過し、固体ケーキを減圧乾固して、5-[4-アミノ-1-[[4-(アミノメチル)フェニル]メチル]ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-アミン(2.22g、収率71%、TFA)を黄色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C20H18N8Oの計算値:387.16;実測値387.1。
tert-ブチル(4-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)カルバメート(300mg、694μmol、1.0当量)および(6-(ベンジルオキシ)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-インドール-2-イル)ボロン酸(763mg、2.08mmol、3.0当量)のDMF(2.6mL)、EtOH(525μL)およびH2O(350μL)中混合物に、Pd(OAc)2(15.5mg、69μmol、0.1当量)、トリフェニルホスフィン(36.1mg、138μmol、0.2当量)および炭酸ナトリウム(440mg、4.16mmol、6.0当量)を加えた。反応液を80℃で20時間加熱し、室温に冷却し、H2O(10mL)およびEtOAc(10mL)でクエンチした。混合物を分液漏斗に移し、水性相をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaCl水溶液(1×20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(20から85%EtOAc/ヘプタン)により精製して、生成物(201mg、収率46%)をオレンジ色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C29H33N7O3の計算値:528.27;実測値528.2。
tert-ブチルN-(4-{4-アミノ-3-[6-(ベンジルオキシ)-1H-インドール-2-イル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル}ブチル)カルバメート(1.0当量)のEtOH中溶液に、Pd/C(10mol%)を加える。反応液をH2でパージし、LCMSにより決定される通りに出発材料が消費されるまで、反応液をH2の雰囲気下で撹拌する。次いで反応液をEtOAcで希釈し、セライト上で濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得る。
tert-ブチル(4-(4-アミノ-3-(6-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)カルバメート(1.0当量)の無水DCM中溶液に、0℃でTFA(50当量)を滴下添加する。反応液を0℃で撹拌し、室温に加温する。LCMSにより決定される通りに反応が完結している時点で、反応液を減圧下で濃縮する。残留物をMeCNで摩砕し、次いでMTBE中に10分かけて滴下する。上澄み液を除去し、沈殿物をN2下濾取して、2-(4-アミノ-1-(4-アミノブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-1H-インドール-6-オールを得る。
3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(5g、19.16mmol、1.0当量)のDMF(50.0mL)中懸濁液に、4℃でNaH(766.22mg、19.16mmol、60重量%、1.0当量)を加えた。混合物を4℃で30分間撹拌した。反応混合物に、4℃でDMF(30mL)中のtert-ブチル6-(ブロモメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(6.87g、21.07mmol、1.1当量)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで混合物を4℃に冷却し、H2O(400mL)を加え、混合物を30分間撹拌した。得られた沈殿物を濾取して、粗製のtert-ブチル6-((4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(9.7g、収率76%)を薄黄色固体として得た。粗生成物を次のステップに直接使用した。
tert-ブチル6-((4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(9.7g、14.63mmol、1.0当量),5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(4.57g、17.55mmol、1.2当量)およびNa2CO3(7.75g、73.14mmol、5.0当量)のDME(120.0mL)およびH2O(60mL)中2相懸濁液に、N2下室温でPd(PPh3)4(1.69g、1.46mmol、0.1当量)を加えた。混合物を110℃で3時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(100mL)とH2O(100mL)との間で分配した。水性層を分離し、EtOAc(2×60mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(80mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1から100%EtOAc/石油エーテル、次いで20から50%MeOH/EtOAc)により精製して、tert-ブチル6-((4-アミノ-3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(4.5g、収率58%)を薄黄色固体として得た。
TFA(32.5mL、438.97mmol、50.0当量)に、無溶媒で室温にてtert-ブチル6-((4-アミノ-3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(4.5g、8.78mmol、1.0当量)を加えた。混合物を30分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。油状残留物をMeCN(8mL)で摩砕し、次いでMTBE(350mL)中に10分かけて滴下した。上澄み液を除去し、次いで沈殿物をN2下濾取して、5-(4-アミノ-1-((1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(5.72g、収率100%超、TFA)を薄ピンク色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C22H20N8Oの計算値:413.18;実測値413.2。
tert-ブチル(4-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)カルバメート(1.0当量)および(1-(tert-ブトキシカルボニル)-7-メトキシ-1H-インドール-2-イル)ボロン酸(3.0当量)のDMEおよびH2O中混合物に、Pd(PPh3)4(0.1当量)および炭酸ナトリウム(6.0当量)を加える。LCMSおよびTLC分析により決定される通りに完結するまで、反応液を80℃で加熱する。次いで反応液をH2OおよびEtOAcでクエンチする。混合物を分液漏斗に移し、水性相をEtOAcで抽出する。有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィーの後、所望の生成物を単離する。
tert-ブチル2-(4-アミノ-1-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-7-メトキシ-1H-インドール-1-カルボキシレート(1.0当量)のDCM中溶液に、-10℃でBBr3(2.0当量)を加える。LCMSにより決定される通りに出発材料が消費されるまで、反応液を撹拌する。反応液を飽和NaHCO3水溶液をゆっくり加えることによりクエンチし、分液漏斗に移し、混合物をDCMで抽出する。有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィーの後、所望の生成物を単離する。
tert-ブチル2-(4-アミノ-1-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-1H-インドール-1-カルボキシレート(1.0当量)のDCM中溶液に、0℃でTFAを滴下添加する。反応液を0℃で撹拌し、室温に加温する。LCMSにより決定される通りに反応が完結している時点で、反応液を減圧下で濃縮する。残留物をMeCNで摩砕し、次いでMTBE中に10分かけて滴下する。上澄み液を除去し、沈殿物をN2下濾取して、2-(4-アミノ-1-(4-アミノブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-1H-インドール-7-オールを得る。
3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(3g、11.49mmol、1.0当量)のDMA(30mL)中溶液に、tert-ブチル4-(ブロモメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(3.36g、12.07mmol、1.05当量)およびK2CO3(4.77g、34.48mmol、3.0当量)を加え、次いで反応液を80℃で3時間撹拌した。反応混合物を濾過してK2CO3を除去し、濾液をH2O(200mL)中に注ぎ入れた。次いで沈殿した固体を濾過して、tert-ブチル4-((4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(3g、収率57%)を薄黄色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C16H23IN6O2の計算値:459.10;実測値459.1。
tert-ブチル4-((4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(3g、6.55mmol、1.0当量)および5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(2.04g、7.86mmol、1.2当量)およびNa2CO3(3.47g、32.73mmol、5.0当量)のDME(60mL)およびH2O(30mL)中2相懸濁液に、N2下室温でPd(PPh3)4(756.43mg、654.60μmol、0.1当量)を加えた。混合物を110℃で3時間撹拌し、2つのバッチを共に合わせた。反応混合物を冷却し、EtOAc(500mL)とH2O(500mL)との間で分配した。水性層を分離し、EtOAc(3×300mL)で抽出した。全ての有機層を合わせ、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、tert-ブチル4-((4-アミノ-3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(4.5g、収率74%)を黄色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C23H28N8O3の計算値:465.24;実測値465.2。
tert-ブチル4-((4-アミノ-3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(2.5g、5.38mmol、1.0当量)のTFA(25mL)中溶液を、室温で30分間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して、TFAを除去した。残留物をMTBE(400mL)に加え、固体が沈殿し、次いでこれを濾過して、5-(4-アミノ-1-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(2.7g、収率100%超、TFA)を黄色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C18H20N8Oの計算値:365.18;実測値365.1。
tert-ブチル(4-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)カルバメート(1.0g、2.31mmol、1.0当量)のジオキサン(10.5mL)およびH2O(3.5mL)中溶液に、N2下室温で(1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1H-インドール-2-イル)ボロン酸(1.54g、2.78mmol、1.2当量)、K3PO4(1.47g、6.94mmol、3.0当量)、Pd2(dba)3(211.84mg、231.34μmol、0.1当量)およびSPhos(189.95mg、462.69μmol、0.2当量)を加えた。密封管をマイクロ波中150℃で20分間加熱した。これをさらに9バッチ繰り返した。10バッチを合わせ、反応混合物を冷却し、EtOAc(60mL)とH2O(80mL)との間で分配した。水性層を分離し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(60mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水した。懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(1から75%EtOAc/石油エーテル)により精製した。所望のフラクションを合わせ、減圧下で蒸発させて、tert-ブチル(4-(4-アミノ-3-(5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)カルバメート(10g、収率60%)を薄黄色固体として得た。
tert-ブチル(4-(4-アミノ-3-(5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)カルバメート(10g、18.12mmol、1.0当量)のTHF(100mL)中混合物に、N2下室温でTBAF・3H2O(1M、54.37mL、3.0当量)を一度に加えた。混合物を1時間撹拌し、次いでH2O(100mL)を反応混合物に加えた。層を分離し、水性相をEtOAc(2×80mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1から67%EtOAc/石油エーテル)により精製して、tert-ブチル(4-(4-アミノ-3-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)カルバメート(7g、収率87%)を薄ピンク色固体として得た。
TFA(50.0mL、675.26mmol、38.9当量)に、室温でtert-ブチル(4-(4-アミノ-3-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)カルバメート(7.6g、17.37mmol、1.0当量)を加えた。混合物を40分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。油状残留物をMeCN(20mL)で摩砕し、次いでMTBE(300mL)中に10分間滴下添加した。上澄み液を除去し、次いで沈殿物をN2下濾取して、2-[4-アミノ-1-(4-アミノブチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1H-インドール-5-オール(7.79g、収率91%、TFA)を薄黄色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C17H19N7Oの計算値:338.17;実測値338.2。
0℃に冷却した3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(4g、15.32mmol、1.0当量)、tert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(3.01g、16.09mmol、1.05当量)およびPPh3(6.03g、22.99mmol、1.5当量)のTHF(80mL)中溶液に、DIAD(4.47mL、22.99mmol、1.5当量)を滴下添加した。添加が完結した後、反応液を室温で14時間撹拌した。反応液をH2O(200mL)中に注ぎ入れ、次いでEtOAc(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(2×50mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0から100%EtOAc/石油エーテル)により精製して、tert-ブチル3-((4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(4.2g、収率64%)を白色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C14H19IN6O2の計算値:431.07;実測値431.0。
tert-ブチル3-((4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(4g、9.30mmol、1.0当量)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(2.90g、11.16mmol、1.2当量)およびNa2CO3(4.93g、46.49mmol、5.0当量)のDME(100mL)およびH2O(50mL)中2相懸濁液に、N2下室温でPd(PPh3)4(1.07g、929.71μmol、0.1当量)を加えた。混合物を110℃で3時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液をEtOAc(3×50mL)により抽出した。有機層を合わせ、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0から20%MeOH/EtOAc)により精製して、tert-ブチル3-((4-アミノ-3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(3.5g、収率80%)を黄色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C21H24N8O3の計算値:437.20;実測値437.2。
tert-ブチル3-((4-アミノ-3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(3.29g、6.87mmol、1.0当量)のDCM(20mL)中溶液に、0℃でTFA(7.50mL、101.30mmol、14.7当量)を加えた。反応液を室温に加温し、2時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をMeCN(6mL)に溶解し、次いでMTBE(80mL)中に注ぎ入れた。固体が沈殿し、これを濾過し、固体ケーキを減圧乾固して、5-[4-アミノ-1-(アゼチジン-3-イルメチル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-アミン(4.34g、収率100%超、TFA)を黄色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C16H16N8Oの計算値:337.15;実測値337.1。
3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(4.5g、17.24mmol、1.0当量)、tert-ブチル3-(ブロモメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(4.78g、18.10mmol、1.05当量)およびK2CO3(7.15g、51.72mmol、3.0当量)のDMA(40mL)中懸濁液を、85℃に加熱した。反応液を85℃で3時間撹拌し、この時点で溶液を室温に冷却した。次いで、H2O(80mL)を反応液に加え、固体が沈殿した。混合物を濾過し、固体ケーキをH2O(2×40mL)で洗浄し、次いで減圧乾固して、tert-ブチル3-((4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(6g、収率78%)を黄色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C15H21IN6O2の計算値:445.08;実測値445.1。
tert-ブチル3-((4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(4g、9.00mmol、1.0当量)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(2.81g、10.80mmol、1.2当量)およびNa2CO3(4.77g、45.02mmol、5.0当量)のDME(120mL)およびH2O(60mL)中2相懸濁液に、N2下室温でPd(PPh3)4(1.04g、900.35μmol、0.1当量)を加えた。混合物を110℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液をEtOAc(3×50mL)で抽出した。有機相を合わせ、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0から20%MeOH/EtOAc)により精製して、tert-ブチル3-((4-アミノ-3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(3g、収率64%)を黄色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C22H26N8O3の計算値:451.21、実測値451.2。
tert-ブチル3-((4-アミノ-3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(3g、6.66mmol、1.0当量)のDCM(40mL)中溶液に、0℃でTFA(20mL)を滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。次いで反応溶液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をMeCN(4mL)に溶解し、次いでMTBE(100mL)中に注ぎ入れ、固体が沈殿した。固体を濾過し、ケーキを減圧乾固して、5-(4-アミノ-1-(ピロリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(4.00g、収率100%超、TFA)を黄色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C17H18N8Oの計算値:351.17;実測値351.2。
tert-ブチル(4-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)カルバメート(1.0当量)および(1-(tert-ブトキシカルボニル)-7-メトキシ-1H-インドール-2-イル)ボロン酸(3.0当量)のDMEおよびH2O中混合物に、Pd(PPh3)4(0.1当量)および炭酸ナトリウム(6.0当量)を加える。LCMSおよびTLC分析により決定される通りに完結するまで、反応液を80℃で加熱する。次いで反応液をH2OおよびEtOAcでクエンチする。混合物を分液漏斗に移し、水性相をEtOAcで抽出する。有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィーの後、所望の生成物を単離する。
tert-ブチル2-(4-アミノ-1-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-7-ヒドロキシ-1H-インドール-1-カルボキシレート(1.0当量)のDCM中溶液に、0℃でTFAを滴下添加する。反応液を0℃で撹拌し、室温に加温する。LCMSにより決定される通りに反応が完結している時点で、反応液を減圧下で濃縮する。残留物をMeCNで摩砕し、次いでMTBE中に10分かけて滴下する。上澄み液を除去し、沈殿物をN2下濾取して、1-(4-アミノブチル)-3-(7-メトキシ-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンを得る。
tert-ブチル(4-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)カルバメート(300mg、694μmol、1.0当量)のMeOH(14mL)中混合物に、0℃で亜鉛末(226mg、3.46mmol、5.0当量)を加えた。飽和NH4Cl水溶液(14mL)を反応混合物に加え、反応液を室温に加温し、18時間撹拌した。反応液をEtOAc(40mL)およびH2O(10mL)によりクエンチし、混合物を分液漏斗に移した。水性相をEtOAc(3×20mL)で抽出し、合わせた有機相を飽和NaHCO3水溶液(15mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物(210mg、収率99%)を薄黄色固体として得、これをさらには精製せずに使用した。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C14H22N6O2の計算値:307.19;実測値307.1。
tert-ブチル(4-(4-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)カルバメート(210mg、691μmol)のDCM(3.5mL)中溶液に、0℃でTFA(3.5mL)を滴下添加した。3時間後、反応液を室温に加温し、減圧下で濃縮して、生成物のトリフルオロ酢酸塩(220mg、収率99%)を茶褐色油状物として得、これをさらには精製せずに使用した。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C9H14N6の計算値:207.13;実測値207.1。
3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(10.5g、40.23mmol、1.0当量)のDMF(170.0mL)中懸濁液を、室温にてCs2CO3(19.7g、60.34mmol、1.5当量)および[クロロ(ジフェニル)メチル]ベンゼン(13.5g、48.27mmol、1.2当量)で処理した。反応混合物を窒素雰囲気下70℃で4時間撹拌した。反応混合物をH2O(1200mL)に加えた。沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0から60%EtOAc/石油エーテル)により精製して、3-ヨード-1-トリチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(15.40g、収率73.5%)を白色固体として得た。
NaH(2.98g、74.50mmol、60重量%、2.5当量)のDMF(150mL)中懸濁液に、0℃で3-ヨード-1-トリチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(15.0g、29.80mmol、1.0当量)のDMF(50mL)中溶液を加えた。混合物を0℃で10分間撹拌した。次いで反応混合物に0℃でヨードメタン(16.92g、119.20mmol、7.42mL、4.0当量)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、この時点でH2O(1400mL)を0℃で加えた。混合物を0℃でさらに10分間撹拌した。得られた沈殿物を濾取して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(1%から25%EtOAc/石油エーテル)により2回精製して、3-ヨード-N,N-ジメチル-1-トリチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(9.0g、収率89%)を白色固体として得た。
TFA(19.1mL、258.1mmol、15.0当量)のDCM(100.0mL)中冷却溶液に、4℃で3-ヨード-N,N-ジメチル-1-トリチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(9.10g、17.12mmol、1.0当量)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。残留物をH2O(100mL)中に注ぎ入れ、水性相をDCM(2×50mL)で抽出した。次いで溶液がpH8になるまで、水性相にNaHCO3の飽和水溶液を加えた。得られた沈殿物を濾取して、3-ヨード-N,N-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(3.40g、収率68.7%)を白色固体として得た。
3-ヨード-N,N-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(1.7g、5.88mmol、1.0当量)のDMF(20mL)中懸濁液に、4℃でNaH(247mg、6.17mmol、60重量%、1.05当量)を加えた。混合物を4℃で30分間撹拌した。次いで反応混合物に4℃でDMF(10mL)中のtert-ブチルN-(4-ブロモブチル)カルバメート(2.22g、8.82mmol、1.81mL、1.5当量)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで混合物に4℃でH2O(100mL)を加えた。混合物を4℃でさらに30分間撹拌し、得られた沈殿物を濾取して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0から75%EtOAc/石油エーテル)により精製して、tert-ブチル(4-(4-(ジメチルアミノ)-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)カルバメート(2.0g、収率56%)を白色固体として得た。
tert-ブチル(4-(4-(ジメチルアミノ)-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)カルバメート(4.0g、8.69mmol、1.0当量),5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(3.4g、13.03mmol、1.5当量)およびNa2CO3(4.6g、43.45mmol、5.0当量)のDME(80.0mL)およびH2O(40.0mL)中2相懸濁液に、N2下室温でPd(PPh3)4(1.0g、868.98μmol、0.1当量)を加えた。混合物を110℃で3時間撹拌した。次いで反応混合物を冷却し、EtOAc(300mL)とH2O(600mL)との間で分配した。水性層を分離し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(2×60mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン続いて20%MeOH/EtOAc)により精製した。所望のフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、tert-ブチル(4-(3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-4-(ジメチルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピルアミジン-1-イル)ブチル)カルバメート(3.2g、収率78.9%)を薄茶褐色固体として得た。
TFA(20.82mL、281.27mmol、36.5当量)に、室温でtert-ブチル(4-(3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-4-(ジメチルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)カルバメート(3.6g、7.72mmol、1.0当量)を加えた。混合物を30分間撹拌し、この時点で混合物を減圧下で濃縮した。油状残留物をMeCN(8mL)およびMTBE(60mL)で10分間摩砕した。上澄み液を除去し、次いで沈殿物をN2下濾取して、5-(1-(4-アミノブチル)-4-(ジメチルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピラミジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(4.0g、粗製物、TFA)を薄茶褐色固体として得た。
tert-ブチル(6-ブロモベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)カルバメート(1.0当量)のジオキサン中溶液に、Pd(PPh3)4(0.1当量)、炭酸ナトリウム(6.0当量)およびビス(ピナコラト)ジボロン(3.0当量)を加える。LCMSおよびTLC分析により決定される通りに完結するまで、反応混合物を撹拌し、加熱する。反応液を室温に冷却し、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、混合物を分液漏斗に移す。水性相をEtOAcで抽出し、有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、所望の生成物を単離する。
tert-ブチル(4-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)カルバメート(1.0当量)およびtert-ブチル(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)カルバメート(3.0当量)のDMEおよびH2O中混合物に、Pd(PPh3)4(0.1当量)および炭酸ナトリウム(6.0当量)を加える。LCMSおよびTLC分析により決定される通りに完結するまで、反応液を80℃で加熱する。次いで反応液をH2OおよびEtOAcでクエンチする。混合物を分液漏斗に移し、水性相をEtOAcで抽出する。有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィーの後、所望の生成物を単離する。
tert-ブチル(4-(4-アミノ-3-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)カルバメート(1.0当量)のDCM中溶液に、0℃でTFAを滴下添加する。反応液を0℃で撹拌し、室温に加温する。LCMSにより決定される通りに反応が完結している時点で、反応液を減圧下で濃縮する。残留物をMeCNで摩砕し、次いでMTBE中に10分かけて滴下添加する。上澄み液を除去し、沈殿物をN2下濾取して、6-(4-アミノ-1-(4-アミノブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)ベンゾ-[d]イソオキサゾール-3-アミンを得る。
(3-((4,5-ジヒドロチアゾール-2-イル)カルバモイル)フェニル)ボロン酸(500mg、1.15mmol、1.0当量)およびtert-ブチル(4-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)カルバメート(575mg、2.30mmol、2.0当量)のジオキサン(19.1mL)、EtOH(3.8mL)およびH2O(2.3mL)中溶液に、Pd(PPh3)4(265mg、230μmol、0.2当量)および炭酸ナトリウム(730mg、6.89mmol、6.0当量)を加えた。黄色透明溶液が生成するまで、反応混合物を超音波処理し、その後これを80℃で14時間加熱した。次いで反応液を飽和NaCl水溶液(30mL)で希釈し、混合物を分液漏斗に移した。水性相をDCM(3×25mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0から15%MeOH/DCM)にかけた後、所望の生成物を黄色固体として単離した(324mg、収率53%)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C24H30N8O3Sの計算値:511.22;実測値511.2。
tert-ブチル(4-(4-アミノ-3-(3-((4,5-ジヒドロチアゾール-2-イル)カルバモイル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)カルバメート(324mg、614μmol)のDCM(4.1mL)中溶液に、0℃でTFA(1.5mL)を滴下添加した。1時間後、反応液を室温に加温し、減圧下で濃縮して、生成物のトリフルオロ酢酸塩を黄色固体として得た(320mg、収率99%)。さらには精製せずに使用した。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C19H22N8OSの計算値:411.16;実測値411.1
4-(メチルアミノ)ブタン-1-オール(0.5g、4.85mmol、104.2mL、1.0当量)のDCM(10mL)中溶液に、室温でBoc2O(1.06g、4.85mmol、1.11mL、1.0当量)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、次いで混合物を減圧下30℃で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(100/1から3/1石油エーテル/EtOAc)により精製して、tert-ブチル(4-ヒドロキシブチル)(メチル)カルバメート(0.9g、収率91.4%)を無色油状物として得た。
tert-ブチル(4-ヒドロキシブチル)(メチル)カルバメート(0.9g、4.43mmol、1.0当量)のTHF(20mL)中溶液に、室温でPPh3(2.21g、8.41mmol、1.9当量)およびCBr4(2.79g、8.41mmol、1.9当量)を加えた。混合物を1時間撹拌し、次いで反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1/0から4/1石油エーテル/EtOAc)により精製して、tert-ブチル(4-ブロモブチル)(メチル)カルバメート(1.1g、収率93.3%)を無色油状物として得た。
3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(0.9g、3.45mmol、1.0当量)のDMF(10mL)中懸濁液に、4℃でNaH(137.92mg、3.45mmol、60重量%、1.0当量)を加えた。混合物を4℃で30分間撹拌し、次いでtert-ブチル(4-ブロモブチル)(メチル)カルバメート(1.01g、3.79mmol、25.92mL、1.1当量)のDMF(3mL)中溶液を加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、この時点でH2O(100mL)を加えた。水性相をEtOAc(3×30mL)で抽出し、合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1/0から0/1石油エーテル/EtOAc)により精製して、tert-ブチル(4-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)(メチル)カルバメート(1.2g、収率78%)を白色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C15H23IN6O2の計算値:447.10;実測値447.1。
tert-ブチル(4-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)(メチル)カルバメート(1.2g、2.69mmol、1.0当量)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(1.19g、3.23mmol、1.2当量)およびNa2CO3(1.42g、13.44mmol、5.0当量)のDME(20mL)およびH2O(10mL)中2相懸濁液に、N2下室温でPd(PPh3)4(310.71mg、268.89μmol、0.1当量)を加えた。混合物を110℃で3時間撹拌し、次いで反応混合物を冷却し、EtOAc(20mL)とH2O(15mL)との間で分配した。水性層を分離し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(1/0から4/1のEtOAc/MeOH)により精製して、tert-ブチル(4-(4-アミノ-3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)(メチル)カルバメート(0.78g、収率62.5%)をオレンジ色固体として得た。
tert-ブチル(4-(4-アミノ-3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)(メチル)カルバメート(0.78g、1.72mmol、1.0当量)のTFA(5mL)中溶液を、室温で30分間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、油状残留物をMeCN(1mL)で摩砕し、次いでMTBE(100mL)に加えた。上澄み液を除去し、次いで沈殿物をN2下濾取して、5-(4-アミノ-1-(4-(メチルアミノ)ブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミンビス-トリフルオロスルホネート(0.959g、収率93%)をオレンジ色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C17H20N8Oの計算値:353.18;実測値353.1。
tert-ブチルN-tert-ブトキシカルボニルカルバメート(7.33g、33.74mmol、1.0当量)のDMF(80mL)中溶液に、0℃でNaH(1.62g、40.49mmol、60重量%、1.2当量)を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで5-(ブロモメチル)-2-クロロ-ピリミジン(7g、33.74mmol、1当量)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、次いで混合物を飽和NH4Cl(300mL)中に注ぎ入れ、5分間撹拌した。水性相をEtOAc(3×80mL)で抽出し、合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(20:1から1:1石油エーテル/EtOAc)により精製して、tert-ブチルN-tert-ブトキシカルボニル-N-[(2-クロロピリミジン-5-イル)メチル]カルバメート(7.0g、収率60.3%)を白色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C15H22ClN3O4の計算値:344.14;実測値344.2。
8-(6-メトキシ-3-ピリジル)-3-メチル-1-[4-ピペラジン-1-イル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン(0.4g、748.32μmol、1.0当量)のMeCN(7mL)中溶液に、室温でtert-ブチルN-tert-ブトキシカルボニル-N-[(2-クロロピリミジン-5-イル)メチル]カルバメート(514.55mg、1.50mmol、2.0当量)およびK2CO3(413.69mg、2.99mmol、4当量)を加えた。反応混合物を80℃で14時間撹拌し、次いで混合物を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をMTBE(5mL)で洗浄することにより精製して、tert-ブチルN-tert-ブトキシカルボニル-N-[[2-[4-[4-[8-(6-メトキシ-3-ピリジル)-3-メチル-2-オキソ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル]ピリミジン-5-イル]メチル]カルバメート(0.57g、収率90.5%)を薄黄色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C43H46F3N9O6の計算値:842.36;実測値842.7
tert-ブチルN-tert-ブトキシカルボニル-N-[[2-[4-[4-[8-(6-メトキシ-3-ピリジル)-3-メチル-2-オキソ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン-1-イル]ピリミジン-5-イル]メチル]カルバメート(0.95g、1.13mmol、1当量)のTFA(10mL)中溶液を、室温で1時間撹拌し、この時点で溶媒を濃縮した。残留物をMeCN(10mL)に溶解し、次いで溶液をMTBE(150mL)に滴下添加した。沈殿物を集めて、1-[4-[4-[5-(アミノメチル)ピリミジン-2-イル]ピペラジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-8-(6-メトキシ-3-ピリジル)-3-メチル-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オントリフルオロメタンスルホネート(0.778g、収率84.8%)を黄色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C33H30F3N9O2の計算値:642.26;実測値642.4
tert-ブチルN-[4-(4-アミノ-3-ヨード-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル]カルバメート(8g、18.51mmol、1当量)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(5.42g、22.21mmol、1.2当量)およびNa2CO3(9.81g、92.54mmol、5当量)のジグライム(160mL)およびH2O(80mL)中2相懸濁液に、N2下室温でPd(PPh3)4(2.14g、1.85mmol、0.1当量)を加えた。混合物を110℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液をEtOAc(500mL)とH2O(500mL)との間で分配した。水性層を分離し、EtOAc(3×300mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、次いで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1/0から0/1石油エーテル/EtOAc次いで4/1のEtOAc/MeOH)により精製して、tert-ブチルN-[4-[4-アミノ-3-(1H-インドール-5-イル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ブチル]カルバメート(6.6g、収率84.6%)を黄色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C22H27N7O2の計算値:422.22;実測値423.3。
tert-ブチルN-[4-[4-アミノ-3-(1H-インドール-5-イル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ブチル]カルバメート(6.6g、15.66mmol、1当量)にTFA(66mL)を加え、次いでこれを室温で30分間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮してTFAを除去し、次いでMTBE(400mL)を残留物に加えた。懸濁液を15分間撹拌し、この時点で黄色固体を濾過し、固体のケーキを減圧乾固して、1-(4-アミノブチル)-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(10.2g、収率97.1%)を黄色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C16H18N8の計算値:323.17;実測値323.1。
tert-ブチル6-((4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(1g、1.97mmol、1.0当量)のジオキサン(10.5mL)およびH2O(3.5mL)中溶液に、N2下室温で(1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1H-インドール-2-イル)ボロン酸(1.16g、2.96mmol、1.5当量)、K3PO4(1.26g、5.92mmol、3.0当量)、Pd2(dba)3(180.85mg、197.50μmol、0.1当量)およびSPhos(162.16mg、394.99μmol、0.2当量)を加えた。密封管をマイクロ波下150℃で20分間加熱した。次いで反応混合物を冷却し、6つの個別のバッチを共に合わせた。反応混合物をEtOAc(100mL)とH2O(100mL)との間で分配した。水性層を分離し、EtOAc(3×80mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水した。溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100/1から1/4石油エーテル/EtOAc)により精製して、tert-ブチル6-((4-アミノ-3-(5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(6.17g、収率82.9%)を薄黄色固体として得た。
tert-ブチル6-((4-アミノ-3-(5-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(6.17g、9.86mmol、1.0当量)のTHF(100mL)中混合物に、N2下0℃でテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物(1M、10.84mL、1.1当量)を一度で加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、次いでH2O(100mL)に加えた。水性相をEtOAc(3×80mL)で抽出し、合わせた有機相をブライン(2×80mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1/1から0/1石油エーテル/EtOAc)により精製して、tert-ブチル6-((4-アミノ-3-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(4g、収率79.3%)を薄ピンク色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C28H29N7O3の計算値:512.24;実測値512.3。
tert-ブチル6-((4-アミノ-3-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(4.5g、8.80mmol、1.0当量)のMeOH(50mL)中溶液に、室温でMeOH中HCl(4M、50mL、22.7当量)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物にEtOAc(100mL)を加え、得られた沈殿物をN2下濾取して、2-(4-アミノ-1-((1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-1H-インドール-5-オール2,2,2-トリフルオロアセテート(4.1g、収率85.0%、3HCl)を薄黄色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C23H21N7Oの計算値:412.19;実測値412.1。
NBS(34.07g、191.39mmol、4当量)のTHF(200mL)中溶液を、0℃でtert-ブチル6-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(12.6g、47.85mmol、1.0当量)およびトリフェニルホスフィン(37.65g、143.55mmol、3.0当量)のTHF(200mL)中溶液に少しずつ加えた。添加が完結した後、混合物を室温で1時間撹拌した。EtOAc(150mL)を加え、混合物をH2O(200mL)およびブライン(150mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(100/1から10/1石油エーテル/EtOAc)により精製して、tert-ブチル6-(ブロモメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(8.56g、収率54.8%)を薄黄色固体として得た。
3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(9.5g、36.40mmol、1.0当量)のDMF(110mL)中懸濁液に、0℃でNaH(1.46g、36.40mmol、60重量%、1.0当量)を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、この時点でtert-ブチル6-(ブロモメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(12.47g、38.22mmol、1.05当量)のDMF(40mL)中溶液を0℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、次いでH2O(1000mL)を0℃で加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで得られた沈殿物を濾取して、tert-ブチル6-((4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(17.8g、収率76.3%)を薄黄色固体として得、これを次のステップに直接使用した。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C20H23IN6O2の計算値:507.10;実測値507.1。
tert-ブチル6-((4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(6.5g、10.14mmol、1.0当量)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(2.97g、12.16mmol、1.2当量)およびNa2CO3(5.37g、50.68mmol、5.0当量)のジグライム(100mL)およびH2O(50mL)中2相懸濁液に、N2下室温でPd(PPh3)4(1.17g、1.01mmol、0.1当量)を加えた。混合物を110℃で3時間撹拌した。次いで反応混合物を冷却し、EtOAc(100mL)とH2O(100mL)との間で分配した。水性層を分離し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0/1から1/4のMeOH/EtOAc)により精製して、tert-ブチル6-((4-アミノ-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピラミジン-1-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(3.77g、収率72.1%)を薄黄色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C27H28N8O2の計算値:497.24;実測値497.3。
tert-ブチル6-((4-アミノ-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(3.77g、7.59mmol、1.0当量)を、室温でTFA(85.36mL、1.15mol、151.8当量)に加えた。反応混合物を1時間撹拌した。次いでこれを減圧下で濃縮し、油状残留物をMeCN(3mL)で摩砕し、次いでMTBE(200mL)中に5分かけて滴下した。上澄み液を除去し、次いで沈殿物をN2下濾取して生成物を得、これをMeCN(20mL)に溶解し、最後に減圧下で濃縮して、3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-((1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン2,2,2-トリフルオロアセテート(4.84g、収率85.0%、3TFA)を薄黄色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C22H20N8の計算値:397.19;実測値397.2。
3,4-ジフルオロ-2-メチル安息香酸(2g、11.62mmol、1.0当量)のDMF(20mL)中溶液に、室温でK2CO3(4.82g、34.86mmol、3.0当量)およびヨードメタン(3.26mL、52.29mmol、4.5当量)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。メチル3,4-ジフルオロ-2-メチルベンゾエートのDMF中溶液(20mL)を次のステップに直接使用した。
メチル3,4-ジフルオロ-2-メチルベンゾエート(2.16g、11.28mmol、1.0当量)のDMF(20mL)中溶液に、室温でtert-ブチル(2-メルカプトエチル)カルバメート(2.0g、11.28mmol、1当量)およびK2CO3(3.12g、22.56mmol、2.0当量)を加えた。反応液を110℃で12時間撹拌し、この時点で混合物をH2O(50mL)に加えた。次いで水性溶液をEtOAc(3×30mL)で抽出し、有機相を合わせ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1/0から3/1石油エーテル/EtOAc)により精製して、メチル4-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)チオ)-3-フルオロ-2-メチルベンゾエート(3.0g、収率76%)を薄黄色固体として得た。
メチル4-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)チオ)-3-フルオロ-2-メチルベンゾエート(3.3g、9.61mmol、1.0当量)、NaOH(2M、4.80mL、1.0当量)およびNaHCO3(2.42g、28.83mmol、3.0当量)のアセトン(30mL)中溶液に、過硫酸水素カリウム(12.35g、20.08mmol、2.1当量)を加えた。混合物を室温で12時間撹拌し、次いで混合物を1N HClを加えることによりpH5に酸性化した。水性層をEtOAc(3×30mL)で抽出し、合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1/0から3/1石油エーテル/EtOAc)により精製して、メチル4-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)スルホニル)-3-フルオロ-2-メチルベンゾエート(2.1g、収率58.2%)を黄色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M-56+H]C16H22FNO6Sの計算値:320.12;実測値320.1
メチル4-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)スルホニル)-3-フルオロ-2-メチルベンゾエート(2.1g、5.59mmol、1.0当量)のTHF(20mL)、MeOH(10mL)およびH2O(10mL)中溶液に、室温でLiOH・H2O(704.16mg、16.78mmol、3.0当量)を加えた。反応混合物を40℃で4時間撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮して、THFおよびMeOHを除去した。水性相を0.5N HClで中和し、次いでEtOAc(5×20mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、4-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)スルホニル)-3-フルオロ-2-メチル安息香酸(2.01g、収率97.1%)を白色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M-100+H]C15H20FNO6Sの計算値:262.11;実測値262.1。
tert-ブチル7-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-カルボキシレート(4g、12.19mmol、1.0当量)のTHF(80mL)中溶液に、-60℃でB(OiPr)3(4.58g、24.38mmol、5.60mL、2.0当量)を加え、続いてn-ヘキサン中n-BuLi(2.5M、12.19mL、2.5当量)を滴下添加した。反応液を-65℃で1時間撹拌した。反応混合物を1N HCl(12.25mL)でクエンチし、室温に加温した。反応混合物をEtOAc(3×30mL)で抽出し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、(4-(tert-ブトキシカルボニル)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ボロン酸(3.5g、粗製物)を薄黄色油状物として得、これを次のステップに直接使用した。LCMS(ESI)m/z:[M-100+H]C14H20BNO5の計算値:194.15;実測値194.2。
(4-(tert-ブトキシカルボニル)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ボロン酸(4.2g、14.33mmol、1.0当量)のH2O(20mL)およびジオキサン(60mL)中溶液に、室温で5-ブロモピリジン-2-アミン(2.48g、14.33mmol、1.0当量)、Pd(dppf)Cl2・DCM(1.17g、1.43mmol、0.1当量)およびEt3N(4.35g、42.99mmol、5.98mL、3.0当量)を加えた。混合物を85℃で12時間撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、残留物をH2O(15mL)中に注ぎ入れた。水性相をEtOAc(3×40mL)で抽出し、合わせた有機相をブライン(2×40mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1/0から1/8石油エーテル/EtOAc)により精製して、tert-ブチル7-(6-アミノピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-カルボキシレート(3.3g、収率65.0%)を薄黄色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C19H23N3O3の計算値:342.18;実測値342.2。
tert-ブチル7-(6-アミノピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-カルボキシレート(3.3g、9.67mmol、1.0当量)のTHF(40mL)中溶液に、室温でEtOAc中HCl(4M、100mL、41.38当量)を加えた。混合物を3時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをEtOAc(3×15mL)で洗浄し、次いで減圧乾固して、5-(2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ピリジン-2-アミン(3g、収率95.1%、2HCl)を薄黄色固体として得た。
4-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)スルホニル)-3-フルオロ-2-メチル安息香酸(690.08mg、1.91mmol、1.0当量)のDMF(10mL)中溶液に、HATU(1.09g、2.86mmol、1.5当量)およびDIPEA(1.66mL、9.55mmol、5当量)を加えた。反応液を室温で30分間撹拌し、次いで5-(2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ピリジン-2-アミン(0.6g、1.91mmol、1.0当量、2HCl)を加えた。混合物を2時間撹拌し、この時点でH2O(40mL)を加えた。混合物を5分間撹拌し、得られた沈殿物を濾取して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1/0から10/1のEtOAc/MeOH)により精製して、tert-ブチル(2-((4-(7-(6-アミノピリジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-4-カルボニル)-2-フルオロ-3-メチルフェニル)スルホニル)エチル)カルバメート(0.538g、収率47.4%)を薄黄色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C29H33FN4O6Sの計算値:585.22;実測値585.3。
tert-ブチル(2-((4-(7-(6-アミノピリジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-4-カルボニル)-2-フルオロ-3-メチルフェニル)スルホニル)エチル)カルバメート(0.538g、920.20μmol、1.0当量)のTFA(10.35mL、139.74mmol、151.85当量)中溶液を、室温で2時間撹拌した。次いで溶液を減圧下で濃縮した。油状残留物をMeCN(1mL)で摩砕し、次いでMTBE(30mL)中に10分かけて滴下した。上澄み液を除去し、次いで沈殿物をN2下濾取して、(4-((2-アミノエチル)スルホニル)-3-フルオロ-2-メチルフェニル)(7-(6-アミノピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-4(5H)-イル)メタノン2,2,2-トリフルオロアセテート(0.50g、収率87.4%)を薄茶褐色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C24H25FN4O4Sの計算値:485.17;実測値485.1。
3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(5g、19.16mmol、1.0当量)のDMF(60mL)中懸濁液に、0℃でNaH(804.53mg、20.11mmol、60重量%、1.05当量)を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで反応混合物に0℃で4,6-ジクロロピリミジン(3.42g、22.99mmol、1.2当量)を加えた。混合物を室温で2.5時間撹拌し、この時点で反応混合物をH2O(600mL)に加えた。次いで懸濁液を濾過して、生成物(7.1g、収率99.2%)を黄色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C9H5ClIN7の計算値:373.94;実測値373.9。
1-(6-クロロピリミジン-4-イル)-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(5g、13.39mmol、1.0当量)およびtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(2.99g、16.06mmol、1.2当量)のDMF(50mL)中溶液に、K2CO3(3.70g、26.77mmol、2.0当量)を加えた。反応混合物を100℃で4時間撹拌し、この時点でこれをH2O(500mL)に加えた。次いで懸濁液を濾過して、生成物(6.2g、収率88.5%)を黄色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C18H22IN9O2の計算値:524.09;実測値524.2。
5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(3.08g、11.85mmol、1.0当量)、tert-ブチル4-(6-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(6.2g、11.85mmol、1.0当量)およびNa2CO3(6.28g、59.24mmol、5.0当量)のH2O(100mL)およびDME(200mL)中2相懸濁液に、N2下室温でPd(PPh3)4(1.37g、1.18mmol、0.1当量)を加えた。混合物を110℃で24時間撹拌し、次いで混合物を濾過して、固体のケーキを得た。固体をジオキサン(20mL)に加え、110℃で60分間撹拌し、次いで濾過して、生成物(3.5g、収率55.8%)を茶褐色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C25H27N11O3の計算値:530.24;実測値530.3。
tert-ブチル4-(6-(4-アミノ-3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(3.5g、6.61mmol、1.0当量)のTFA(35mL)中溶液を、室温で1時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた粗製材料をMeCN(20mL)に溶解し、MTBE(500mL)に滴下添加した。次いで得られた固体を濾過して、生成物(5.5g、収率91.9%)を茶褐色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C20H19N11Oの計算値:430.19;実測値430.1。
8-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-1-(4-(ピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2(3H)-オン(0.3g、561.24μmol、1.0当量)およびtert-ブチル2-クロロ-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボキシレート(151.38mg、561.24μmol、1.0当量)のDMF(5mL)中混合物に、K2CO3(193.92mg、1.40mmol、2.5当量)を加えた。混合物を100℃で14時間撹拌し、この時点でH2O(20mL)を加えた。水性層をEtOAc(3×40mL)で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー(30/1から15/1のDCM/MeOH)により精製して、生成物(0.30g、収率69.6%)を薄黄色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C40H40F3N9O4の計算値:768.33;実測値768.5。
tert-ブチル2-(4-(4-(8-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボキシレート(0.8g、1.04mmol、1.0当量)のTFA(8mL)中溶液を、室温で2時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残留物をMeCN(5mL)に溶解し、次いで溶液をMTBE(150mL)に滴下添加した。沈殿物を濾過し、固体を減圧乾固して、生成物(600mg、収率70.6%)を黄色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C35H32F3N9O2の計算値:668.27;実測値668.3。
tert-ブチル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(4g、19.87mmol、1.0当量)およびEt3N(3.87mL、27.82mmol、1.4当量)のDCM(40mL)中溶液に、0℃でMsCl(2.15mL、27.82mmol、1.4当量)を加えた。次いで反応混合物を室温で1時間撹拌した。H2O(50mL)を加え、水性相をDCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物(5.62g、粗製物収率101%)を黄色固体として得、これを次のステップに直接使用した。
3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(5g、19.16mmol、1.0当量)およびtert-ブチル4-((メチルスルホニル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(5.62g、20.11mmol、1.05当量)のDMF(100mL)中懸濁液に、K2CO3(5.29g、38.31mmol、2.0当量)を加えた。混合物を80℃で12時間撹拌した。次いで反応混合物を0℃でH2O(400mL)に加えた。得られた沈殿物を濾過して、生成物(5.0g、収率58.8%)を黄色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C15H21IN6O2の計算値:445.09;実測値445.1。
tert-ブチル4-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(5g、11.25mmol、1.0当量),5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(3.51g、13.51mmol、1.2当量)およびNa2CO3(5.96g、56.27mmol、5.0当量)のH2O(50mL)およびDME(100mL)中懸濁液に、N2下室温でPd(PPh3)4(1.30g、1.13mmol、0.1当量)を加えた。混合物を110℃で3時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液をEtOAc(100mL)とH2O(100mL)との間で分配し、次いで水性層を分離し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をEtOAc(30mL)で摩砕し、濾過して、生成物(3.6g、収率71%)を黄色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C22H26N8O3の計算値:451.22;実測値451.3。
tert-ブチル4-(4-アミノ-3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.4g、3.11mmol、1.0当量)のTFA(10mL)中溶液を、室温で30分間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、粗製の固体をMeCN(20mL)に溶解した。溶液をMTBE(100mL)に滴下添加し、得られた固体を濾過して、生成物(1.6g、収率85.8%)を黄色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C17H18N8O3の計算値:351.17;実測値351.1。
5-(4,4,5-トリメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(857.12mg、3.51mmol、1.2当量)、tert-ブチル4-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.3g、2.93mmol、1.0当量)およびNa2CO3(1.55g、14.63mmol、5.0当量)のDME(20mL)およびH2O(10mL)中懸濁液に、N2下室温でPd(PPh3)4(338.13mg、292.62μmol、0.1当量)を加えた。混合物を110℃で3時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液をEtOAc(50mL)とH2O(50mL)との間で分配し、水性層を分離し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をEtOAc(10mL)で摩砕し、濾過し、固体ケーキを減圧乾固して、生成物(1.0g、収率78.7%)を黄色固体として得た。
tert-ブチル4-(4-アミノ-3-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.5g、3.45mmol、1.0当量)のTFA(10mL)中溶液を、室温で30分間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、粗製残留物をMeCN(20mL)に溶解した。溶液をMTBE(100mL)に滴下添加し、得られた固体を濾過して、生成物(1.19g、収率74.2%)を薄黄色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C17H18N8の計算値:335.18;実測値335.1。
4-フルオロ-2-メチル安息香酸(86g、557.94mmol、1.0当量)のDMF(900mL)中溶液に、K2CO3(231.33g、1.67mol、3.0当量)およびヨードメタン(79.19g、557.94mmol、34.73mL、1.0当量)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。メチル4-フルオロ-2-メチルベンゾエートのDMF中溶液(900mL)を次のステップに直接使用した。
メチル4-フルオロ-2-メチルベンゾエート(93.8g、557.94mmol、1.0当量)のDMF(900mL)中溶液に、tert-ブチル(2-メルカプトエチル)カルバメート(98.91g、557.97mmol、1.0当量)およびK2CO3(154.23g、1.12mol、2.0当量)を加えた。反応液を110℃で12時間撹拌し、この時点で混合物を室温に冷却し、H2O(1000mL)に加えた。次いで水性層をEtOAc(3×600mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0から25%EtOAc/石油エーテル)により精製して、所望の生成物を無色油状物として得た(144g、収率79%)。
メチル4-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)チオ)-2-メチルベンゾエート(72g、221.25mmol、1.0当量)、NaOH(2M、110.6mL、1.0当量)およびNaHCO3(55.76g、663.75mmol、3.0当量)のアセトン(750mL)中溶液を含む2つの別個のバッチに、過硫酸水素カリウム(284.28g、462.41mmol、2.1当量)を加えた。混合物を室温で12時間撹拌し、この時点で2つのバッチを合わせ、次いで混合物を1N HClを加えることによりpH5に酸性化した。水性層をEtOAc(3×1500mL)で抽出し、合わせた有機相をブライン(2×500mL)で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0から25%EtOAc/石油エーテル)により精製して、所望の生成物を白色固体として得た(120g、収率76%)。
メチル4-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)スルホニル)-2-メチルベンゾエート(35g、97.92mmol、1.0当量)のTHF(200mL)、MeOH(100mL)およびH2O(100mL)中溶液に、室温でLiOH・H2O(12.33g、293.77mmol、3.0当量)を加えた。反応混合物を40℃で1時間撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮して、THFおよびMeOHを除去した。水性相を0.5N HClで中和し、得られた沈殿物を濾過により単離した。固体ケーキをH2O(3×20mL)で洗浄して、所望の生成物を白色固体として得た(25g、収率74%)。
4-((2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)スルホニル)-2-メチル安息香酸(9.7g、28.25mmol、1.0当量)および5-(2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-7-イル)ピリジン-2-アミン(8.88g、28.25mmol、1.0当量、2HCl)のDMF(120mL)中溶液に、HATU(16.11g、42.37mmol、1.5当量)およびDIPEA(18.25g、141.24mmol、24.60mL、5.0当量)を加えた。反応液を室温で1時間撹拌し、この時点で反応混合物をH2O(1000mL)中に注ぎ入れた。混合物を5分間撹拌し、得られた沈殿物を濾取して、粗生成物を得た。粗生成物をEtOAc(100mL)で摩砕し、濾過し、固体ケーキを減圧乾固して、所望の生成物を白色固体として得た(14g、収率87%)。
tert-ブチル(2-((4-(7-(6-アミノピリジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン-4-カルボニル)-3-メチルフェニル)スルホニル)エチル)カルバメート(19g、33.53mmol、1.0当量)のTFA(100mL)中溶液を、室温で30分間撹拌した。次いで溶液を減圧下で濃縮した。残留物をMeCN(30mL)で摩砕し、次いでMTBE(600mL)中に滴下し、20分間撹拌した。懸濁液を濾過し、得られた固体をMeCN(30mL)に溶解し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を薄黄色固体として得た(24g、TFA塩)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C24H26N4O4Sの計算値:467.18;実測値467.1。
tert-ブチル4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(15g、75.28mmol、1.0当量)および1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(11.00mL、82.81mmol、1.1当量)のDMF(105mL)中溶液を、95℃で12時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をEtOAc(30mL)に溶解し、ブライン(3×30mL)で洗浄した。水性相をEtOAc(50mL)で抽出し、合わせた有機相を乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を黄色固体として得た(10.1g、収率53%)。
NaOEt(1.98g、29.10mmol、1.0当量)のEtOH(70mL)中溶液に、(Z)-tert-ブチル3-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(7.4g、29.10mmol、1.0当量)および2-ヒドロキシアセトイミドアミド塩酸塩(3.54g、32.01mmol、1.1当量)を加えた。反応混合物を90℃に12時間加熱し、この時点で混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をEtOAc(40mL)で分配し、飽和NaHCO3(40mL)で洗浄した。水性相をEtOAc(3×20mL)で抽出し、合わせた有機相をブライン(2×50mL)で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(25%EtOAc/石油エーテル)により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た(7.24g、収率94%)。
tert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボキシレート(6.24g、23.52mmol、1.0当量)およびPPh3(12.34g、47.04mmol、2.0当量)のDCM(140mL)中溶液に、CBr4(14.82g、44.69mmol、1.9当量)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、この時点で混合物を減圧下で濃縮した。残留物をEtOAc(20mL)とH2O(20mL)との間で分配し、水性相をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(2×50mL)で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(14%EtOAc/石油エーテル)により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た(3.6g、収率47%)。
3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(1.59g、6.09mmol、1.0当量)のDMF(15mL)中溶液に、0℃でNaH(243.73mg、6.09mmol、60重量%、1.0当量)を加えた。懸濁液を30分間撹拌し、次いでtert-ブチル2-(ブロモメチル)-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボキシレート(2.2g、6.70mmol、1.1当量)を加えた。反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。混合物を0℃でH2O中に注ぎ入れ、沈殿物を濾取して、所望の生成物を茶褐色固体として得た(2.5g、収率66%)。
tert-ブチル2-((4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボキシレート(4.55g、8.95mmol、1.0当量),5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(2.79g、10.74mmol、1.2当量)およびNa2CO3(4.74g、44.76mmol、5.0当量)のジオキサン(70mL)およびH2O(35mL)中溶液に、Pd(PPh3)4(1.03g、895.11μmol、0.1当量)を加えた。反応混合物を110℃に3時間加熱し、この時点で混合物を室温に冷却し、0℃でH2O中に注ぎ入れた。沈殿物を濾過し、固体ケーキを減圧乾固した。粗生成物をEtOAc(50mL)で洗浄して、所望の生成物を薄黄色固体として得た(3.14g、収率68%)。
tert-ブチル2-((4-アミノ-3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボキシレート(3.14g、6.10mmol、1.0当量)のTFA(20mL)中溶液を、室温で30分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をMeCN(7mL)に溶解し、MTBE(700mL)に加えた。沈殿物を濾取して、所望の生成物を茶褐色固体として得た(4.25g、収率92%、3TFA)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C20H18N10Oの計算値:415.18;実測値415.1。
2-アミノエタンスルホン酸(10.00mL、79.91mmol、1.0当量)のTHF(60mL)およびNaOH水溶液(2M、40mL、1.0当量)中溶液に、Boc2O(18.31g、83.90mmol、1.05当量)を加えた。混合物を室温で15時間撹拌し、この時点で混合物をEtOAc(10mL)で抽出した。水性相をH2O(450mL)で希釈し、LiOH・H2O(3.35g、79.83mmol、1.0当量)およびnBu4NHSO4(27.13g、79.90mmol、1.0当量)で処理し、30分間撹拌した。この混合物をDCM(3×80mL)で抽出し、合わせた有機相を乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を無色油状物として得た(34.26g、収率91%)。
N-Bocタウリンテトラブチルアンモニウム塩(4.7g、10.05mmol、1.0当量)のDCM(42mL)中溶液に、0℃でDMF(77.32μL、1.00mmol、0.1当量)を、続いてトリホスゲンのDCM中溶液(0.5M、8.04mL、0.4当量)を加えた。混合物を室温に加温し、30分間撹拌した。tert-ブチル(2-(クロロスルホニル)エチル)カルバメート(2.45g、粗製物)のDCM中溶液を次のステップに直接使用した。
5-(4-アミノ-1-((1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(6.04g、9.44mmol、1.0当量、2TFA)のDMF(40mL)中溶液に、Et3N(7.88mL、56.63mmol、6.0当量)を加えた。tert-ブチル(2-(クロロスルホニル)エチル)カルバメートのDCM中溶液(42mL)を0℃で加えた。混合物を室温に加温し、16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してDCMを除去し、得られた溶液を逆相クロマトグラフィー(15から45%MeCN/H2O)により精製して、所望の生成物を白色固体として得た(5.8g、収率83%、TFA)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C29H33N9O5Sの計算値:620.24;実測値620.3。
tert-ブチル(2-((6-((4-アミノ-3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)スルホニル)エチル)カルバメート(5.8g、9.36mmol、1.0当量)のTFA(48mL)中溶液を、室温で0.5時間撹拌し、この時点で反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をMeCN(30mL)に溶解し、MTBE(200mL)中に滴下添加した。混合物を5分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを減圧乾固して、所望の生成物を黄色固体として得た(3.6g、収率62%、2.2TFA)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C24H25N9O3Sの計算値:520.19;実測値520.1。
tert-ブチル((5-(ヒドロキシメチル)ピリミジン-2-イル)メチル)カルバメート(4.2g、17.55mmol、1.0当量)のDCM(42mL)中溶液に、0℃でEt3N(7.33mL、52.66mmol、3.0当量)を、続いてMsCl(2.41g、21.06mmol、1.63mL、1.2当量)を加えた。混合物を0℃で10分間撹拌し、次いでH2O(15mL)を加えた。反応混合物をDCM(5×10mL)で抽出し、合わせた有機相をブライン(5mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物(5.5g、収率98.7%)を無色固体として得た。
(2-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピリミジン-5-イル)メチルメタンスルホネート(5.47g、17.24mmol、1.2当量)および3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(3.75g、14.37mmol、1.0当量)のDMF(55mL)中溶液に、室温でK2CO3(5.96g、43.10mmol、3当量)を加えた。混合物を80℃で5時間撹拌し、この時点でH2O(100mL)およびブライン(20mL)を反応混合物中に注ぎ入れた。溶液をEtOAc(10×30mL)で抽出し、合わせた有機相を乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0から30%EtOAc/MeOH)により精製して、所望の生成物(2g、収率28.9%)を黄色固体として得た。
tert-ブチル((5-((4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピリミジン-2-イル)メチル)カルバメート(2g、4.15mmol、1.0当量)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-アミン(1.13g、4.35mmol、1.05当量)およびNa2CO3(688.39mg、8.29mmol、2.0当量)のジオキサン(20mL)およびH2O(10mL)中溶液に、Pd(PPh3)4(479.21mg、414.70μmol、0.1当量)を加えた。混合物を110℃で1時間撹拌し、この時点で混合物を室温に冷却し、濾過し、固体ケーキMeOH(3×10mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮してMeOHを除去し、次いでH2O(50mL)中に滴下添加した。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキをH2O(3×10mL)で洗浄した。固体ケーキをMeOH(20mL)中で30分間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキをMeOH(3×8mL)で洗浄した。濾過ケーキを減圧乾固して、所望の生成物(1.03g、収率48.9%)を白色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C23H24N10O3の計算値:489.21;実測値489.2。
tert-ブチル((5-((4-アミノ-3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)ピリミジン-2-イル)メチル)カルバメート(100mg、0.205mmol、1.0当量)に、濃HCl(850μL、10.2mmol、50当量)を加えた。反応液を1時間撹拌し、次いでアセトン(3mL)中に注ぎ入れた。得られた沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄し、減圧乾固して、所望の生成物(80mg、収率92%)を茶褐色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C18H16N10Oの計算値:389.16;実測値389.0。
3-ヨード-N,N-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(3.6g、12.45mmol、1.0当量)のDMF(36mL)中溶液に、0℃でNaH(523.00mg、13.08mmol、60重量%、1.05当量)を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで反応混合物に0℃でtert-ブチル6-(ブロモメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(4.47g、13.70mmol、1.1当量)のDMF(18mL)中溶液を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで反応混合物を冷H2O(200mL)に加え、30分間撹拌した。得られた沈殿物を濾取して、所望の生成物(6g、収率71.9%)を白色固体として得た。
tert-ブチル6-((4-(ジメチルアミノ)-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(2g、2.96mmol、1.0当量)および5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(922.81mg、3.55mmol、1.2当量)のジオキサン(24mL)およびH2O(12mL)中溶液に、Na2CO3(1.57g、14.78mmol、5.0当量)およびPd(PPh3)4(341.66mg、295.66μmol、0.1当量)を加えた。混合物を110℃で12時間撹拌した。次いで反応混合物を冷H2O(200mL)中に注ぎ入れ、30分間撹拌した。得られた沈殿物を濾取した。シリカゲルクロマトグラフィー(5から100%石油エーテル/EtOAc)により精製して、所望の生成物(1.2g、収率72.3%)を黄色固体として得た。
tert-ブチル6-((3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-4-(ジメチルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(1.7g、3.14mmol、1.0当量)のTFA(10mL)中溶液を、室温で30分間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をMeCN(10mL)に加え、溶液をMTBE(200mL)中に滴下添加した。得られた固体をMeCN(30mL)に溶解し、溶液を減圧下で濃縮して、所望の生成物(1.67g、収率92.9%)を黄色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C24H24N8Oの計算値:441.22;実測値441.2。
2,4,7-トリクロロピリド[2,3-d]ピリミジン(4.0g、17.06mmol、1.0当量)のDMA(10mL)中溶液に、(3S)-3-メチルモルホリン(4.31g、42.65mmol、2.5当量)およびDIPEA(5.51g、42.65mmol、7.43mL、2.5当量)を加えた。反応溶液を70℃に48時間加熱した。反応懸濁液を室温に冷却し、冷H2O(50mL)中に注ぎ入れて、固体を沈殿させた。固体を濾過し、濾過ケーキをH2Oで濯ぎ、減圧乾固して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(0から100%石油エーテル/EtOAc)により精製して、(3S)-4-[7-クロロ-2-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル]3-メチル-モルホリン(3.5g、収率56.4%)を黄色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C17H22ClN5O2の計算値:364.15;実測値364.2
(3S)-4-[7-クロロ-2-[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-3-メチル-モルホリン(2g、5.50mmol、1.0当量)および3-ボロノ安息香酸(1.09g、6.60mmol、1.2当量)の1,4-ジオキサン(40mL)中溶液に、K2CO3(911.65mg、6.60mmol、1.2当量)のH2O(4mL)中溶液を、続いてPd(PPh3)4(317.60mg、274.85μmol、0.05当量)を加えた。溶液を10分間脱気し、N2で再度充填し、次いで反応混合物をN2下100℃に5時間加熱した。反応液を室温に冷却し、濾過した。濾液をHCl(2N)によりpH3に酸性化し、水性層をEtOAc(3×20mL)で洗浄した。水性相を減圧下で濃縮して残留物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(50%から100%石油エーテル/EtOAc)により精製して、3-[2,4-ビス[(3S)-3-メチルモルホリン-4-イル]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル]安息香酸塩酸塩(2.5g、収率89.9%)を黄色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C24H27N5O4の計算値:450.21;実測値450.2。
ビルディングブロックA.tert-ブチルN-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-N-{[2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]メチル}カルバメート。
2-クロロ-5-メチルピリミジン(92g、715.62mmol、1.0当量)のCCl4(1000mL)中溶液に、NBS(178.31g、1.00mol、1.4当量)および過酸化ベンゾイル(3.47g、14.31mmol、0.02当量)を加えた。混合物を76℃で18時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。反応混合物を濾過し、固体ケーキをDCM(150mL)で洗浄した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1/0から0/1石油エーテル/EtOAc)により精製して、生成物(70.8g、粗製物収率47.7%)を黄色油状物として得、これを次のステップに直接使用した。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C5H4BrClN2の計算値:206.93;実測値206.9。
tert-ブチルN-tert-ブトキシカルボニルカルバメート(36.89g、169.79mmol、0.74当量)のDMF(750mL)中溶液に、0℃でNaH(6.88g、172.09mmol、60重量%、0.75当量)を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで、5-(ブロモメチル)-2-クロロ-ピリミジン(47.6g、229.45mmol、1.0当量)を0℃で加えた。反応混合物を室温で15.5時間撹拌した。次いで混合物をH2O(1600mL)中に注ぎ入れ、水性相をEtOAc(3×300mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(2×200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1/0から0/1石油エーテル/EtOAc)により精製して、生成物(70g、粗製物)を黄色固体として得、これを次のステップに直接使用した。
1-ベンジルピペラジン(30.44g、122.16mmol、1.0当量、2HCl)のMeCN(550mL)中溶液に、tert-ブチルN-tert-ブトキシカルボニル-N-((2-クロロピリミジン-5-イル)メチル)カルバメート(42g、122.16mmol、1.0当量)およびK2CO3(84.42g、610.81mmol、5.0当量)を加えた。混合物を80℃で61時間撹拌した。次いで反応混合物をEtOAc(150mL)で希釈し、混合物を濾過した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1/0から0/1石油エーテル/EtOAc)により精製して、生成物(45g、収率74%)を白色固体として得た。
tert-ブチルN-[[2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]メチル]-N-tert-ブトキシカルボニル-カルバメート(24g、49.63mmol、1.0当量)のMeOH(600mL)中溶液に、アルゴン下Pd/C(24g、47.56mmol、10重量%、1.0当量)を加えた。混合物を3回減圧下で脱気してH2でパージした。混合物をH2(50psi)下50℃で19時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾過ケーキをMeOH(500mL)で洗浄した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1/0から0/1のEtOAc/MeOH)により精製して、生成物(25.5g、収率68%)を白色固体として得た。
エチル2-クロロピリミジン-5-カルボキシレート(2.37g、12.71mmol、1.0当量)およびtert-ブチルN-tert-ブトキシカルボニル-N-((2-ピペラジン-1-イルピリミジン-5-イル)メチル)カルバメート(5g、12.71mmol、1.0当量)のMeCN(80mL)中溶液に、K2CO3(5.27g、38.12mmol、3.0当量)を加えた。混合物を80℃で16時間撹拌した。次いで反応混合物をH2O(200mL)中に注ぎ入れ、懸濁液を濾過した。濾液をH2O(80mL)で洗浄し、減圧乾固して、生成物(6.1g、収率87%)を白色固体として得た。
エチル2-(4-(5-((ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(5g、9.20mmol、1.0当量)のH2O(50mL)、EtOH(15mL)およびTHF(50mL)中溶液に、LiOH・H2O(1.54g、36.79mmol、4.0当量)を加えた。反応混合物を55℃で16時間撹拌した。次いで混合物を濃縮してTHFおよびEtOHを除去し、次いで混合物をH2O(55mL)で希釈し、HCl水溶液(1N)で酸性化(pH=3)した。混合物を濾過し、濾過ケーキをH2O(36mL)で洗浄した。濾過ケーキを減圧乾固して、生成物(2.7g、69.3%)を白色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C19H25N7O4の計算値:416.21;実測値416.1。
tert-ブチル2-クロロ-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボキシレート(15g、55.61mmol、1.0当量)のMeCN(150mL)中溶液に、1-ベンジルピペラジン(11.76g、66.73mmol、1.2当量)およびK2CO3(46.12g、333.67mmol、6.0当量)を加えた。混合物を80℃で27時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(1/0から0/1石油エーテル/EtOAc)により精製して、生成物(20.2g、収率80%)を白色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C23H31N5O2の計算値:410.26;実測値410.1。
tert-ブチル2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボキシレート(8g、19.53mmol、1.0当量)のMeOH(200mL)中溶液に、アルゴン下Pd/C(8g、19.53mmol、10重量%、1.0当量)を加えた。混合物を3回脱気してH2でパージした。混合物をH2(50psi)下50℃で19時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、濾過ケーキをMeOH(150mL)で洗浄した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物を石油エーテル(60mL)で洗浄して、生成物(9.25g、収率72%)を白色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C16H25N5O2の計算値:320.21;実測値320.2。
エチル2-クロロピリミジン-5-カルボキシレート(4.09g、21.92mmol、1.0当量)のジオキサン(80mL)中溶液に、tert-ブチル2-(ピペラジン-1-イル)-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボキシレート(7g、21.92mmol、1.0当量)およびEt3N(9.15mL、65.75mmol、3.0当量)を加えた。混合物を90℃で64時間撹拌した。溶液をH2O(200mL)中に注ぎ入れ、次いで混合物を濾過し、濾過ケーキをH2O(100mL)で、続いて石油エーテル(60mL)で洗浄した。濾過ケーキを減圧乾固して、生成物(10.1g、収率92%)を茶褐色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C23H31N7O4の計算値:470.25;実測値470.4。
tert-ブチル2-(4-(5-(エトキシカルボニル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボキシレート(6.0g、12.78mmol、1.0当量)のTHF(40mL)、EtOH(20mL)およびH2O(40mL)中溶液に、LiOH・H2O(1.07g、25.56mmol、2.0当量)を加えた。反応混合物を35℃で15時間撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮して、THFおよびEtOHを除去した。次いで混合物をH2O(500mL)で希釈し、HCl水溶液(1N)でpHを3に調節した。混合物を濾過し、濾過ケーキをH2O(80mL)で、続いて石油エーテル(80mL)で洗浄した。濾過ケーキを減圧乾固して、生成物(3.8g、収率65%)を白色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C21H27N7O4の計算値:442.22;実測値442.3。
tert-ブチルN-tert-ブトキシカルボニル-N-((2-クロロピリミジン-5-イル)メチル)カルバメート(28g、81.44mmol、1.0当量)のEtOAc(30mL)中溶液に、EtOAc中HCl(260mL)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをEtOAc(100mL)で洗浄した。固体ケーキを減圧乾固して、生成物(14.3g、収率96.6%、HCl)を白色固体として得た。
(2-クロロピリミジン-5-イル)メタンアミン(13g、72.21mmol、1.0当量、HCl)のDCM(130mL)中溶液に、DIPEA(20.41mL、144.42mmol、1.8当量)およびBoc2O(16.59mL、72.21mmol、1.0当量)を加え、次いで混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物をH2O(100mL)に加え、次いで水性層を分離し、DCM(2×100mL)で抽出した。次いで合わせた有機相を飽和NH4Cl(2×200mL)およびブライン(2×200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1/0から1/1石油エーテル/EtOAc)により精製して、生成物(12g、収率68.2%)を白色固体として得た。
tert-ブチル((2-クロロピリミジン-5-イル)メチル)カルバメート(11g、45.14mmol、1.0当量)およびMeI(14.05mL、225.70mmol、5.0当量)のTHF(150mL)中溶液に、0℃でNaH(1.99g、49.65mmol、60重量%、1.1当量)を加えた。混合物を0℃で3時間撹拌し、次いで反応液をH2O(100mL)でクエンチした。水性相をEtOAc(3×150mL)で抽出し、合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1/0から3/1石油エーテル/EtOAc)により精製して、生成物(9g、収率77.4%)を白色固体として得た。
tert-ブチル((2-クロロピリミジン-5-イル)メチル)(メチル)カルバメート(9g、34.92mmol、1.0当量)のMeCN(90mL)中溶液に、1-ベンジルピペラジン(8.70g、34.92mmol、1.0当量、2HCl)およびK2CO3(24.13g、174.61mmol、5.0当量)を加えた。反応混合物を80℃で20時間撹拌した。次いで混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1/0から1/1石油エーテル/EtOAc)により精製して、生成物(12g、収率86.4%)を黄色油状物として得た。
tert-ブチル((2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)メチル)(メチル)カルバメート(12g、30.19mmol、1.0当量)のMeOH(120mL)中溶液に、Pd/C(2g、10重量%)を加えた。懸濁液を脱気し、H2でパージし、次いで混合物をH2(15psi)下室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1/0から1/1石油エーテル/EtOAc)により精製して、半純粋な材料(9g)を黄色油状物として得た。石油エーテルを残留物に加え、固体が現れるまで溶液を-60℃で撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、生成物(4.07g、収率55.6%)を黄色油状物として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C15H25N5O2の計算値:308.21;実測値308.1。
tert-ブチルメチル((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)メチル)カルバメート(4.3g、13.99mmol、1.0当量)およびエチル2-クロロピリミジン-5-カルボキシレート(2.87g、15.39mmol、1.1当量)のMeCN(20mL)中混合物に、K2CO3(3.87g、27.98mmol、2.0当量)を加えた。混合物を80℃で12時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(1/0から1/1石油エーテル/EtOAc)により精製して、生成物(4.7g、収率71.3%)を白色固体として得た。
エチル2-(4-(5-(((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)メチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(6g、13.11mmol、1.0当量)のTHF(100mL)、EtOH(30mL)およびH2O(30mL)中溶液に、LiOH・H2O(1.10g、26.23mmol、2.0当量)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮してTHFおよびEtOHを除去し、次いで1N HClを加えることにより中和した。得られた沈殿物を濾取して、生成物(5.11g、収率90.1%)を白色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C20H27N7O4の計算値:430.22;実測値430.2。
tert-ブチルN-tert-ブトキシカルボニル-N-((2-クロロピリミジン-5-イル)メチル)カルバメート(18.33g、53.32mmol、1.1当量)および(4-ベンジルピペラジン-2-イル)メタノール(10g、48.48mmol、1.0当量)のDMF(100mL)中溶液に、K2CO3(13.40g、96.95mmol、2.0当量)を加えた。混合物を100℃で12時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、H2O(100mL)を加えた。水性層をEtOAc(2×150mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、生成物(7.3g、収率29.3%)を黄色油状物として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C27H39N5O5の計算値:514.31;実測値514.5
tert-ブチルN-((2-(4-ベンジル-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)メチル)-N-tert-ブトキシカルボニル-カルバメート(2.3g、4.48mmol、1.0当量)のDCM(30mL)中溶液に、イミダゾール(609.69mg、8.96mmol、2.0当量)およびTBDPSCl(1.73mL、6.72mmol、1.5当量)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで混合物をH2O(100mL)で洗浄し、水性相をEtOAc(2×60mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(20/1から3/1石油エーテル/EtOAc)により精製して、生成物(4g、収率59.4%)を黄色油状物として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C43H57N5O5Siの計算値:752.42;実測値752.4。
tert-ブチルN-((2-(4-ベンジル-2-((tert-ブチル(ジフェニル)シリル)オキシメチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)メチル)-N-tert-ブトキシカルボニル-カルバメート(3.3g、4.39mmol、1.0当量)のEtOH(10mL)中溶液に、Pd(OH)2/C(1g、10重量%)を加えた。混合物をH2(30psi)下50℃に30時間加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(20/1から3/1のEtOAc/EtOH)により精製して、生成物(1.44g、収率45.6%)を黄色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C36H51N5O5Siの計算値:662.38;実測値662.3。
tert-ブチルN-((2-(4-ベンジル-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)メチル)-N-tert-ブトキシカルボニル-カルバメート(3g、5.84mmol、1.0当量)のEtOH(40mL)中溶液に、Pd/C(2g、10重量%)を加えた。懸濁液を脱気し、H2でパージし、次いでH2(50psi)下30℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、次いで減圧下で濃縮して、生成物(1.6g、粗製物)を黄色油状物として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C20H33N5O5の計算値:424.26;実測値424.3。
tert-ブチルN-tert-ブトキシカルボニル-N-((2-(2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)メチル)カルバメート(1.4g、3.31mmol、1.0当量)のMeCN(20mL)中溶液に、K2CO3(2.28g、16.53mmol、5.0当量)およびエチル2-クロロピリミジン-5-カルボキシレート(616.84mg、3.31mmol、1.0当量)を加えた。溶液を80℃で4時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、H2O(30mL)中に注ぎ入れた。水性層をEtOAc(2×30mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(20/1から3/1石油エーテル/EtOAc)により精製して、生成物(1.6g、収率66.7%)を薄黄色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C27H39N7O7の計算値:574.30;実測値574.4。
エチル2-(4-(5-((ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピリミジン-2-イル)-3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(1.4g、2.44mmol、1.0当量)のTHF(6mL)およびEtOH(6mL)中溶液に、0℃でLiOH・H2O(512.07mg、12.20mmol、5.0当量)のH2O(3mL)中溶液を加えた。反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮して、THFおよびEtOHを除去した。水性相を0.1M HClでpHを3に調節し、得られた懸濁液を濾過した。固体ケーキを減圧乾固して、生成物(613.14mg、収率55.6%)を白色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C20H27N7O5の計算値:446.22;実測値446.2。
tert-ブチル-N-tert-ブトキシカルボニル-((2-クロロピリミジン-5-イル)メチル)カルバメート(24.24g、70.51mmol、1.0当量)のMeCN(300mL)中溶液に、(R)-2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピペラジン(25g、70.51mmol、1.0当量)およびK2CO3(29.24g、211.53mmol、3.0当量)を加えた。混合物を80℃で16時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(200mL)で希釈し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0から100%EtOAc/石油エーテル)により精製して、所望の生成物(46.5g、収率94%)を白色固体として得た。
(R)-tert-ブチル-N-tert-ブトキシカルボニル-((2-(3-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)メチル)カルバメート(12g、18.13mmol、1.0当量)のTHF(120mL)中溶液に、TBAF(1M、23.93mL、1.3当量)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで反応混合物をH2O(300mL)中に注ぎ入れ、水性相をEtOAc(3×80mL)で抽出した。合わせた有機相を合わせ、ブライン(80mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0から20%MeOH/DCM)により精製して、所望の生成物(5g、収率64%)を黄色固体として得た。
(R)-tert-ブチル-N-tert-ブトキシカルボニル-N-((2-(3-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)メチル)カルバメート(31.5g、45.21mmol、1.0当量)のMeCN(350mL)中溶液に、エチル2-クロロピリミジン-5-カルボキシレート(8.44g、45.21mmol、1.0当量)およびK2CO3(18.75g、135.63mmol、3.0当量)を加えた。混合物を80℃で16時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(150mL)で希釈し、濾過して、無機塩類を除去した。次いで濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0から100%EtOAc/石油エーテル)により精製して、所望の生成物(33.5g、収率89%)を得た。
(R)-エチル2-(4-(5-(((ジ-tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピリミジン-2-イル)-2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(36.5g、44.95mmol、1.0当量)のTHF(300mL)中溶液に、TBAF(1M、59.33mL、1.32当量)を加えた。混合物を室温で6時間撹拌し、この時点で反応混合物をH2O(500mL)中に注ぎ入れた。水性相を分離し、EtOAc(3×150mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(150mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0から100%EtOAc/石油エーテル)により精製して、所望の生成物(17g、収率64%)を黄色油状物として得た。
(R)-エチル2-(4-(5-(((ジ-tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピリミジン-2-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(17g、29.64mmol、1.0当量)のH2O(160mL)、EtOH(80mL)およびTHF(160mL)中溶液に、LiOH・H2O(4.97g、118.54mmol、4.0当量)を加えた。反応混合物を55℃で16時間撹拌した。次いで混合物にLiOH・H2O(1.01g、24.00mmol、0.81当量)を加え、反応混合物を55℃でさらに9時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、H2O(150mL)で希釈し、減圧下で濃縮して、THFおよびEtOHを除去した。混合物を1N HClで酸性化(pH=5)し、濾過し、濾過ケーキをH2O(2×30mL)で洗浄した。濾過ケーキを減圧乾固して、所望の生成物(9.2g、収率67%)を白色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C20H27N7O5の計算値:446.22;実測値446.1。
ビルディングブロックL.2-[(2S)-4-[5-({[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}メチル)ピリミジン-2-イル]-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-5-カルボン酸。
(R)-2-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピペラジン(25g、70.51mmol、1.0当量)のMeCN(250mL)中溶液に、K2CO3(29.24g、211.53mmol、3.0当量)およびtert-ブチル2-クロロ-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボキシレート(17.12g、63.46mmol、0.9当量)を加えた。混合物を80℃で17時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0から100%EtOAc/石油エーテル)により精製して、所望の生成物(31g、収率73.5%)を白色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C33H45N5O3Siの計算値:588.34;実測値588.2。
(R)-tert-ブチル2-(3-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピペラジン-1-イル)-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボキシレート(12g、20.41mmol、1.0当量)のTHF(120mL)中混合物に、TBAF(1.0M、24.50mL、1.2当量)を加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。混合物をH2O(100mL)中に注ぎ入れ、水性相をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0から10%MeOH/DCM)により精製して、所望の生成物(6g、収率84.1%)を白色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C17H27N5O3の計算値:350.22;実測値350.2。
CDI(12.21g、75.30mmol、1.2当量)のDCM(300mL)中溶液に、0℃で(R)-1,4-ビス((ベンジルオキシ)カルボニル)ピペラジン-2-カルボン酸(25g、62.75mmol、1.0当量)を加えた。混合物を0℃で0.5時間撹拌し、この時点でジメチルアミン(8.51mL、92.87mmol、1.5当量、HCl)を加えた。反応混合物を室温に加温し、12時間撹拌した。次いで反応混合物をH2O(200mL)に加え、水性層を分離し、DCM(2×200mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(2×50mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(50から100%EtOAc/石油エーテル)により精製して、所望の生成物(23.5g、収率88.0%)を黄色油状物として得た。
(R)-ジベンジル2-(ジメチルカルバモイル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシレート(28g、65.81mmol、1.0当量)のTHF(300mL)中溶液に、0℃でBH3・Me2S(10M、13.16mL、2.0当量)を加えた。次いで反応混合物を80℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いでMeOH(50mL)を加えた。さらに1時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(50から100%EtOAc/石油エーテル)により精製して、所望の生成物(18g、収率66.5%)を黄色油状物として得た。
(S)-ジベンジル2-((ジメチルアミノ)メチル)ピペラジン-1,4-ジカルボキシレート(18g、43.74mmol、1.0当量)のEtOAc(200mL)中溶液に、Pd/C(1.5g、10重量%)を加えた。懸濁液を3回減圧下で脱気してH2でパージした。懸濁液をH2(30psi)下30℃で5時間撹拌した。次いで反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物(6g、収率95.8%)を黄色固体として得た。
(R)-N,N-ジメチル-1-(ピペラジン-2-イル)メタンアミン(2.8g、19.55mmol、1.0当量)のMeCN(40mL)中溶液に、tert-ブチルN-tert-ブトキシカルボニル-N-((2-クロロピリミジン-5-イル)メチル)カルバメート(6.72g、19.55mmol、1.0当量)およびK2CO3(5.40g、39.10mmol、2.0当量)を加えた。混合物を80℃で24時間撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、濾過し、濾過ケーキをEtOAc(3×10mL)で洗浄した。次いで濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0から100%MeOH/EtOAc)により精製して、所望の生成物(5.3g、収率57.8%)を黄色油状物として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C22H38N6O4の計算値:451.31;実測値451.2。
(S)-tert-ブチル-N-tert-ブトキシカルボニル((2-(3-((ジメチルアミノ)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)メチル)カルバメート(3.26g、7.24mmol、1.0当量)のDMF(30mL)中溶液に、Et3N(3.02mL、21.71mmol、3.0当量)およびエチル2-クロロピリミジン-5-カルボキシレート(1.47g、7.86mmol、1.1当量)を加えた。混合物を50℃で3時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、所望の生成物(4.35g、粗製物)をDMF中溶液(30mL)として得、これを次のステップに直接使用した。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C29H44N8O6の計算値:601.35;実測値601.5。
(S)-エチル2-(4-(5-(((ビ-tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)-ピリミジン-2-イル)-2-((ジメチルアミノ)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(4.35g、7.24mmol、1.0当量)のDMF(30mL)中溶液に、DMF(50mL)、EtOH(30mL)およびH2O(30mL)を加えた。次いで溶液に50℃でLiOH・H2O(3g、71.50mmol、9.9当量)を加えた。反応液を50℃で36時間撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、0.5N HClで中和し、減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィー(2から30%MeCN/H2O)により精製して、所望の生成物(1.15g、収率34%)を白色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C22H32N8O4の計算値:473.26;実測値473.3。
(S)-tert-ブチル2-(3-((ジメチルアミノ)メチル)ピペラジン-1-イル)-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボキシレート(3g、7.97mmol、1.0当量)のDMF(70mL)中溶液に、0℃でNaH(382.44mg、9.56mmol、60重量%、1.2当量)を加えた。懸濁液を0℃で0.5時間撹拌し、次いでDMF(50mL)中のエチル2-クロロピリミジン-5-カルボキシレート(1.49g、7.97mmol、1当量)を滴下添加した。混合物を室温に加温し、5時間撹拌した。次いで混合物を0℃に冷却し、H2O(360mL)中に注ぎ入れた。懸濁液を濾過し、濾過ケーキをH2O(30mL)で洗浄し、減圧下で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー(6%から33%EtOAc/石油エーテル)により精製して、所望の生成物(1.8g、収率39.6%)を茶褐色油状物として得た。
(S)-tert-ブチル2-(3-((ジメチルアミノ)メチル)-4-(5-(エトキシカルボニル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボキシレート(1.1g、2.09mmol、1.0当量)のTHF(5mL)、EtOH(2.5mL)およびH2O(2.5mL)中溶液に、LiOH・H2O(175.30mg、4.18mmol、2.0当量)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、この時点で0℃にて1N HClを加えることによりpHを7に調節した。混合物を減圧下で濃縮して、THFおよびMeOHを除去した。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケーキをH2O(5mL)で洗浄し、減圧乾固して、所望の生成物(680mg、収率65.3%)を白色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C24H34N8O4の計算値:499.28;実測値499.2。
(R)-ピペラジン-2-カルボン酸(70g、344.71mmol、1.0当量、2HCl)のジオキサン(1120mL)およびH2O(700mL)中溶液に、溶液がpH=11になるまで50%NaOH水溶液を加えた。ベンジルクロロホルメート(156.82mL、1.10mol、3.2当量)を加え、反応混合物を室温で12時間撹拌した。次いで溶液にH2O(1200mL)を加え、水性層をMTBE(3×800mL)で洗浄した。水性層を濃HCl(12N)でpH=2に調節し、EtOAc(2×1000mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物(137g、収率99.8%)を黄色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C21H22N2O6の計算値:399.16;実測値399.2。
(R)-1,4-ビス((ベンジルオキシ)カルボニル)ピペラジン-2-カルボン酸(50g、125.50mmol、1.0当量)のトルエン(500mL)中溶液に、80℃で1,1-ジ-tert-ブトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(57.17mL、238.45mmol、1.9当量)を加えた。溶液を80℃で2時間撹拌し、この時点で反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(300mL)とH2O(500mL)との間で分配した。水性層をEtOAc(2×500mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0%から25%EtOAc/石油エーテル)により精製して、所望の生成物(35g、収率61.2%)を白色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+Na]C25H30N2O6の計算値:477.20;実測値477.1。
(R)-1,4-ジベンジル2-tert-ブチルピペラジン-1,2,4-トリカルボキシレート(35g、77.01mmol、1.0当量)のEtOAc(350mL)中溶液に、Pd/C(10g、10重量%)を加えた。懸濁液を3回減圧下で脱気してH2でパージした。混合物をH2(30psi)下30℃で4時間撹拌した。次いで反応混合物をセライトに通して濾過し、残留物をMeOH(5×200mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物(14g、収率79.6%)を黄色油状物として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C9H18N2O2の計算値:187.15;実測値187.1。
tert-ブチル(2R)-ピペラジン-2-カルボキシレート(12g、64.43mmol、1.0当量)のMeCN(200mL)中溶液に、K2CO3(17.81g、128.86mmol、2.0当量)およびtert-ブチル2-クロロ-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボキシレート(17.38g、64.43mmol、1.0当量)を加えた。反応混合物を80℃に加熱し、12時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、濾過し、残留物をEtOAc(3×150mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0%から100%EtOAc/石油エーテル)により精製して、所望の生成物(19g、収率69.2%)を黄色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C21H33N5O4の計算値:420.26;実測値420.2。
(R)-tert-ブチル2-(3-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボキシレート(12g、28.60mmol、1.0当量)のMeCN(150mL)中撹拌溶液に、K2CO3(7.91g、57.20mmol、2.0当量)およびエチル4-アミノ-2-クロロピリミジン-5-カルボキシレート(6.92g、34.32mmol、1.2当量)を加えた。反応混合物を80℃で12時間撹拌し、この時点で反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0%から17%EtOAc/石油エーテル)により精製して、所望の生成物(16g、収率91.6%)を黄色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C28H40N8O6の計算値:585.32;実測値585.1。
(R)-tert-ブチル2-(4-(4-アミノ-5-(エトキシカルボニル)ピリミジン-2-イル)-3-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボキシレート(7g、11.97mmol、1.0当量)のTHF(70mL)、EtOH(35mL)およびH2O(35mL)中溶液をそれぞれ含む、並列して操作した2つの個別のバッチに、LiOH・H2O(2.01g、47.89mmol、4.0当量)を加えた。混合物を60℃で3時間撹拌し、この時点で2つの反応混合物を合わせ、1N HClでpH=7に調節した。混合物を減圧下で濃縮してTHFおよびEtOHを除去し、濾過し、残留物を減圧下で乾燥した。残留物をMTBE(100mL)中で10分間撹拌し、濾過し、残留物を減圧乾固して、所望の生成物(8.02g、収率55.1%)を白色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C26H36N8O6の計算値:557.29;実測値557.3。
tert-ブチル2-(ピペラジン-1-イル)-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボキシレート(8.3g、25.99mmol、1.0当量)およびエチル4-アミノ-2-クロロピリミジン-5-カルボキシレート(5.24g、25.99mmol、1.0当量)のMeCN(100mL)中溶液に、K2CO3(7.18g、51.97mmol、2.0当量)を加えた。反応液を80℃で12時間撹拌した。次いで反応液を室温に冷却し、DCM(100mL)を加え、反応混合物を30分間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキをDCM(6×100mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc(30mL)で摩砕し、濾過し、次いで濾過ケーキを減圧乾固して、所望の生成物(8.7g、収率65.9%)を薄黄色固体として得た。
tert-ブチル2-(4-(4-アミノ-5-(エトキシカルボニル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボキシレート(8.7g、17.95mmol、1.0当量)のTHF(120mL)、EtOH(60mL)およびH2O(60mL)中溶液に、LiOH・H2O(1.51g、35.91mmol、2.0当量)を加えた。混合物を55℃で12時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮してEtOHおよびTHFを除去し、反応混合物を1N HClを加えることによりpH=6に調節した。沈殿物を濾過し、濾過ケーキをH2O(3×50mL)で洗浄し、次いで減圧乾固して、所望の生成物(7.3g、収率89.1%)を薄黄色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C21H28N8O4の計算値:457.23;実測値457.2。
tert-ブチル-N-tert-ブトキシカルボニル-N-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)メチル)カルバメート(8.3g、21.09mmol、1.0当量)のMeCN(100mL)中溶液に、エチル4-アミノ-2-クロロピリミジン-5-カルボキシレート(4.04g、20.04mmol、0.95当量)およびK2CO3(8.75g、63.28mmol、3.0当量)を加えた。混合物を80℃で3時間撹拌した。次いで反応液を室温に冷却し、DCM(150mL)を加え、反応混合物を30分間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキをDCM(3×100mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0%から100%EtOAc/石油エーテル)により精製して、所望の生成物(8.35g、収率67%)を白色固体として得た。
エチル4-アミノ-2-(4-(5-(((ジ-tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(8.3g、14.86mmol、1.0当量)のH2O(70mL)、EtOH(36mL)およびTHF(80mL)中溶液に、LiOH・H2O(2.49g、59.43mmol、4.0当量)を加えた。反応混合物を55℃で16時間撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮して、THFおよびEtOHを除去した。混合物をH2O(55mL)で希釈し、1N HClを加えることによりpH=6に調節した。混合物を濾過し、濾過ケーキをH2O(2×20mL)で洗浄した。固体ケーキを減圧乾固して、所望の生成物(5.5g、収率84%)を白色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C19H26N8O4の計算値:431.22;実測値431.4。
(R)-tert-ブチル2-(3-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピペラジン-1-イル)-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボキシレート(17.2g、29.26mmol、1.0当量)のMeCN(200mL)中溶液に、K2CO3(12.13g、87.78mmol、3.0当量)およびエチル4-アミノ-2-クロロピリミジン-5-カルボキシレート(6.37g、31.60mmol、1.08当量)を加えた。混合物を80℃で18時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0%から33%EtOAc/石油エーテル)により精製して、所望の生成物(20.3g、収率90.6%)を白色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C40H52N8O5Siの計算値:753.39;実測値753.4。
(R)-tert-ブチル2-(4-(4-アミノ-5-(エトキシカルボニル)ピリミジン-2-イル)-3-(((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)ピペラジン-1-イル)-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボキシレート(20.3g、26.96mmol、1.0当量)のTHF(200mL)中溶液に、TBAF(1.0M、50.75mL、1.9当量)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。次いで混合物をH2O(200mL)中に注ぎ入れ、水性相をEtOAc(2×150mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(2×100mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0%から20%EtOAc/石油エーテル)により精製して、所望の生成物(12g、収率85.7%)を白色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C24H34N8O5の計算値:515.28;実測値515.4。
(R)-4-アミノ-2-(4-(6-(tert-ブトキシカルボニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸(12g、23.32mmol、1.0当量)のTHF(100mL)、EtOH(30mL)およびH2O(30mL)中溶液に、LiOH・H2O(5.87g、139.92mmol、6.0当量)を加えた。混合物を50℃で22時間撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮して、THFおよびEtOHを除去した。水性相を1N HClで中和し、得られた沈殿物を濾過した。濾過ケーキをH2O(50mL)で洗浄し、減圧下で乾燥した。濾液をDCM(8×60mL)で抽出し、合わせた有機相をブライン(2×50mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を最初の濾過ケーキと合わせ、固体をDCM(150mL)に溶解し、減圧下で濃縮して、所望の生成物(9.76g、収率85.2%)を白色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C22H30N8O5の計算値:487.24;実測値487.2。
tert-ブチル3-(2-ブロモエトキシ)プロパノエート(35g、138.27mmol、1.0当量)およびベンジルピペラジン-1-カルボキシレート(31.14mL、138.27mmol、1.0当量、HCl)のMeCN(420mL)中溶液に、K2CO3(57.33g、414.80mmol、3.0当量)を加えた。反応液を80℃で20時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、懸濁液を濾過した。濾過ケーキをEtOAc(3×50mL)で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(5/1から0/1石油エーテル/EtOAc)により精製して、生成物(46g、収率84.8%)を黄色油状物として得た。
ベンジル4-(2-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロポキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(21g、53.50mmol、1.0当量)のTFA(160mL)中溶液を、室温で2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1/0から4/1のEtOAc/MeOH)により精製して、生成物(20.4g、収率84.7%)を黄色油状物として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C17H24N2O5の計算値:337.18;実測値337.1。
3-(2-(4-((ベンジルオキシ)カルボニル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)プロパン酸(20.2g、44.85mmol、1.0当量、TFA)のDCM(500mL)中溶液に、HATU(25.58g、67.27mmol、1.5当量)およびDIPEA(17.39g、134.55mmol、23.44mL、3.0当量)を加えた。反応液を室温で30分間撹拌し、次いでtert-ブチルN-tert-ブトキシカルボニル-N-((2-ピペラジン-1-イルピリミジン-5-イル)メチル)カルバメート(14.12g、35.88mmol、0.8当量)を加えた。反応混合物を2時間撹拌し、次いで飽和NH4Cl(500mL)でクエンチした。水性相をDCM(3×300mL)で抽出し、合わせた有機相をブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0/1石油エーテル/EtOAcから10/1のDCM/MeOH)により精製して、生成物(29g、収率90.8%)を黄色油状物として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C36H53N7O8の計算値:712.41;実測値712.4。
4-(2-(3-(4-(5-(((ジ-tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロポキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(5g、7.02mmol、1.0当量)のEtOAc(150mL)中溶液に、Pd/C(2g、10重量%)を加えた。懸濁液を脱気し、H2でパージし、次いでH2(30psi)下30℃で3時間撹拌した。次いで懸濁液を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。濾過ケーキをMeOH(15×100mL)で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、生成物(12g、収率89.9%)を薄黄色油状物として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C28H47N7O6の計算値:578.37;実測値578.5。
tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(11.94g、53.59mmol、1.0当量、HCl)およびエチル2-クロロピリミジン-5-カルボキシレート(10g、53.59mmol、1.0当量)のMeCN(100mL)中溶液に、K2CO3(7.41g、53.59mmol、1.0当量)を加えた。混合物を80℃で17時間撹拌し、次いでH2O(200mL)中に注ぎ入れた。混合物を濾過し、濾過ケーキをH2O(80mL)で洗浄し、減圧下で乾燥して、生成物(15.76g、収率82%)を白色固体として得た。
エチル2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(15.7g、46.67mmol、1.0当量)のEtOAc(150mL)中溶液に、0℃でHCl/EtOAc(150mL)を加えた。得られた混合物を室温で9時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをEtOAc(100mL)で洗浄した。固体を減圧乾固して、生成物(12.55g、収率96%、HCl)を白色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C11H16N4O2の計算値:237.14;実測値237.3。
エチル2-ピペラジン-1-イルピリミジン-5-カルボキシレート(17.92g、75.85mmol、1.2当量)およびtert-ブチル3-(2-ブロモエトキシ)プロパノエート(16g、63.21mmol、1.0当量)のMeCN(200mL)中溶液に、K2CO3(17.47g、126.42mmol、2.0当量)を加えた。反応液を80℃で12時間撹拌し、次いで反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を石油エーテル(200mL)中で懸濁させ、0℃で20分間撹拌し、次いで濾過した。固体を減圧乾固して、生成物(19.4g、収率75.1%)を黄色固体として得た。
エチル2-(4-(2-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロポキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(19.4g、47.49mmol、1.0当量)のTFA(200mL)中溶液を、室温で30分間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(50/1から1/1のEtOAc/MeOH)により精製して、生成物(18g、収率81.3%)を黄色油状物として得た。
3-(2-(4-(5-(エトキシカルボニル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)プロパン酸(13g、27.87mmol、1.0当量)のDCM(200mL)中溶液に、HATU(15.90g、41.81mmol、1.5当量)およびDIPEA(19.42mL、111.49mmol、4.0当量)を加えた。次いで反応液を室温で30分間撹拌し、次いでtert-ブチルN-tert-ブトキシカルボニル-N-[(2-ピペラジン-1-イルピリミジン-5-イル)メチル]カルバメート(10.97g、27.87mmol、1.0当量)を加えた。混合物を2時間撹拌し、次いで飽和NH4Cl溶液(200mL)中に注ぎ入れた。水性相をDCM(2×200mL)で抽出し、合わせた有機相をブライン(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(100/1から9/1のEtOAc/MeOH)により精製して、生成物(17g、収率79.0%)を黄色油状物として得た。
エチル2-(4-(2-(3-(4-(5-(((ジ-tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロポキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(11g、15.11mmol、1.0当量)のTHF(40mL)、EtOH(10mL)およびH2O(20mL)中溶液に、LiOH・H2O(1.27g、30.23mmol、2.0当量)を加えた。次いで混合物を35℃で1.5時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(30mL)で抽出し、水性相をHCl(1N)を加えることによりpH=7に調節した。次いで混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー(20/1から3/1のH2O/MeCN)により精製して、生成物(6.1g、収率67.3%)を白色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C33H49N9O8の計算値:700.38;実測値700.4。
エチル2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート塩酸塩(10g、36.67mmol、1.0当量、HCl)およびtert-ブチル4-ブロモブタノエート(8.18g、36.67mmol、1.0当量)のDMF(100mL)中溶液に、Et3N(15.31mL、110.00mmol、3.0当量)を加えた。混合物を130℃で14時間撹拌した。次いで混合物をH2O(400mL)中に注ぎ入れ、溶液をEtOAc(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(5/1から1/1石油エーテル/EtOAc)により精製して、生成物(9.5g、収率68.5%)を黄色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C19H30N4O4の計算値:379.24;実測値379.2、380.2。
エチル2-(4-(4-(tert-ブトキシ)-4-オキソブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(9.5g、25.10mmol、1.0当量)のEtOAc(100mL)中溶液に、HCl/EtOAc(500mL)を加えた。混合物を室温で10時間撹拌し、次いで溶液を減圧下で濃縮して、生成物(9.6g、収率96.8%)を白色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C15H22N4O4の計算値:323.17;実測値323.2。
4-(4-(5-(エトキシカルボニル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ブタン酸塩酸塩(5g、15.51mmol、1.0当量)およびtert-ブチルN-tert-ブトキシカルボニル-N-((2-ピペラジン-1-イルピリミジン-5-イル)メチル)カルバメート(6.10g、15.51mmol、1.0当量)のDMF(150mL)中溶液に、DIPEA(8.11mL、46.53mmol、3.0当量)およびHATU(7.08g、18.61mmol、1.2当量)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、次いで溶液をH2O(600mL)中に注ぎ入れた。水性層をEtOAc(3×200mL)で抽出し、次いで合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(50/1から15/1のDCM/MeOH)により精製して、生成物(6.3g、収率58.2%)を黄色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C34H51N9O7の計算値:698.40;実測値698.6。
エチル2-(4-(4-(4-(5-((ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-4-オキソ-ブチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(4.5g、6.45mmol、1.0当量)のEtOH(7mL)およびTHF(28mL)中溶液に、LiOH・H2O(541.17mg、12.90mmol、2.0当量)のH2O(7mL)中溶液を加えた。混合物を30℃で8時間撹拌し、次いで追加のLiOH・H2O(541mg、12.90mmol、2.0当量)を加えた。30℃でさらに8時間撹拌した後、溶液を減圧下で濃縮した。H2O(20mL)を加え、溶液を1N HClでpHを3に調節した。懸濁液を濾過し、固体を減圧乾固して、生成物(3.2g、収率79.1%)を白色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C27H39N9O5の計算値:570.32;実測値570.3。
ベンジルピペラジン-1-カルボキシレート塩酸塩(41.09g、160.04mmol、1.0当量、HCl)のMeCN(200mL)中溶液に、K2CO3(66.36g、480.13mmol、3.0当量)および2-ブロモエタノール(20g、160.04mmol、1.0当量)を加えた。反応混合物を80℃で16時間撹拌し、この時点でこれを室温に冷却し、濾過した。濾過ケーキをEtOAc(100mL)で洗浄し、次いで濾液をH2O(100mL)で洗浄した。水性相をEtOAc(3×50mL)で抽出し、合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(5から25%MeOH/EtOAc)により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た(20g、収率47%)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C14H20N2O3の計算値:265.16;実測値264.9。
tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(198.72g、1.07mol、1.0当量)のMeCN(1500mL)中溶液に、2-ブロモエタノール(240g、1.92mol、1.8当量)およびK2CO3(221.19g、1.60mol、1.5当量)を加えた。反応混合物を80℃で16時間撹拌し、この時点で混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0から14%MeOH/EtOAc)により精製して、所望の生成物を白色固体として得た(146g、収率59%)。
tert-ブチル4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(45g、195.39mmol、1.0当量)のTHF(600mL)中溶液に、トリフェニルホスフィン(97.38g、371.25mmol、1.9当量)およびCBr4(116.64g、351.71mmol、1.8当量)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。2つの個別のバッチを合わせ、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(1から25%EtOAc/石油エーテル)により精製して、所望の生成物を薄黄色固体として得た(31g、収率27%)。
ベンジル4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(18g、68.10mmol、1.0当量)のトルエン(200mL)中溶液に、NaNH2(26.57g、680.99mmol、10.0当量)を加えた。tert-ブチル4-(2-ブロモエチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(25g、85.27mmol、1.25当量)を加え、混合物を90℃に18時間加熱した。混合物を室温に冷却し、H2O(700mL)中に0℃で注ぎ入れた。水性相をEtOAc(3×240mL)で抽出し、合わせた有機相をH2O(350mL)および飽和ブライン(2×200mL)で連続的に洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0から12%MeOH/EtOAc)により精製して、所望の生成物を薄黄色油状物として得た(20g、収率62%)。
ベンジル4-(2-(2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(20g、41.96mmol、1.0当量)のEtOAc(180mL)中溶液に、Pd/C(8g、10重量%)を加えた。懸濁液を3回減圧下で脱気してH2でパージした。混合物をH2(30psi)下35℃で12時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0から100%MeOH/EtOAc)により精製して、所望の生成物を無色油状物として得た(10.8g、収率75%)。
tert-ブチル4-(2-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(10.8g、31.54mmol、1.0当量)のMeCN(100mL)中溶液に、K2CO3(13.08g、94.61mmol、3.0当量)およびエチル2-クロロピリミジン-5-カルボキシレート(5.88g、31.54mmol、1.0当量)を加えた。混合物を80℃で12時間撹拌し、この時点で反応液を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0から9%MeOH/DCM)により精製して、所望の生成物を白色固体として得た(13.6g、収率85%)。
エチル2-(4-(2-(2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(13.6g、27.61mmol、1.0当量)のMeOH(50mL)中溶液に、HClのMeOH中溶液(4M、150mL、21.7当量)を加えた。反応液を室温で4時間撹拌し、この時点で混合物を減圧下で濃縮して、粗製の所望の生成物を白色固体として得(13.8g、4HCl)、これを次のステップに直接使用した。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C19H32N6O3の計算値:393.26;実測値393.3。
2-(4-(2-(2-(4-(6-(tert-ブトキシカルボニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸(10.2g、18.95mmol、1.0当量、4HCl)およびDIPEA(16.50mL、94.74mmol、5.0当量)のDMF(100mL)中撹拌溶液に、tert-ブチル2-クロロ-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボキシレート(5.11g、18.95mmol、1.0当量)を加えた。反応混合物を90℃で12時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(200mL)およびH2O(400mL)に加えた。水性相をEtOAc(2×100mL)で抽出し、合わせた有機相をNH4Cl水溶液(4×100mL)、ブライン(2×100mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0から9%MeOH/DCM)により精製して、所望の生成物を白色固体として得た(5.4g、収率45%)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C31H47N9O5の計算値:626.38;実測値626.3。
tert-ブチル2-(4-(2-(2-(4-(5-(エトキシカルボニル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボキシレート(5.4g、8.63mmol、1.0当量)のTHF(50mL)、EtOH(20mL)およびH2O(20mL)中溶液に、LiOH・H2O(1.09g、25.89mmol、3.0当量)を加えた。反応混合物を35℃で12時間撹拌し、この時点で混合物を減圧下で濃縮して、THFおよびEtOHを除去した。水性相を0.5N HClでpH=7に中和し、減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た(4.72g、収率92%)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C29H43N9O5の計算値:598.35;実測値598.3。
2-クロロ-5-メチルピリミジン(100g、777.85mmol、1.0当量)のCCl4(1200mL)中溶液に、NBS(304.58g、1.71mol、2.2当量)およびAIBN(51.09g、311.14mmol、0.4当量)を加えた。混合物を80℃で16時間撹拌した。次いで反応溶液を室温に冷却し、濾過し、濾液をH2O(1500mL)中に注ぎ入れた。溶液をDCM(3×250mL)で希釈し、有機層をブライン(300mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を茶褐色油状物として得、これを次のステップに直接使用した。
2-クロロ-5-(ジブロモメチル)ピリミジン(229g、799.72mmol、1.0当量)のTHF(600mL)中溶液に、DIPEA(111.44mL、639.77mmol、0.8当量)および1-エトキシホスホノイルオキシエタン(82.57mL、639.77mmol、0.8当量)を加えた。混合物を室温で19時間撹拌した。次いで混合物をH2O(1200mL)中に注ぎ入れ、水性相をEtOAc(3×300mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(300mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1/0から0/1石油エーテル/EtOAc)により精製して、生成物を茶褐色油状物として得、これを次のステップに直接使用した。
イソインドリン-1,3-ジオン(15g、101.95mmol、1.0当量)のDMF(126mL)中混合物に、0℃でNaH(4.89g、122.34mmol、60重量%、1.2当量)を加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで5-(ブロモメチル)-2-クロロ-ピリミジン(30.21g、101.95mmol、1.0当量)のDMF(24mL)中溶液を室温で上記混合物に滴下添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで0℃に冷却し、飽和NH4Cl(600mL)でクエンチした。懸濁液を濾過し、固体を減圧乾固して、粗生成物(27.4g、収率98.2%)を灰色固体として得、これを次のステップに直接使用した。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C13H8ClN3O2の計算値:274.04;実測値274.0。
2-((2-クロロピリミジン-5-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン(27g、98.66mmol、1.0当量)およびtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(20.21g、108.52mmol、1.1当量)のDMF(270mL)中溶液に、K2CO3(34.09g、246.64mmol、2.5当量)を加えた。混合物を80℃で3時間撹拌し、次いで反応液を室温に冷却し、H2O(1200mL)中に注ぎ入れた。懸濁液を濾過し、固体を減圧乾固して、粗生成物(35.58g、収率85.2%)を白色固体として得、これを次のステップに直接使用した。
tert-ブチル4-(5-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(15g、35.42mmol、1当量)のHCl/EtOAc(150mL)中溶液を、室温で2時間撹拌した。混合物を濾過し、次いで濾過ケーキをEtOAc(20mL)で洗浄し、減圧乾固して、生成物(42.53g、収率92.5%)を白色固体として得た。
3-(2-(4-(5-(エトキシカルボニル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)プロパン酸(6g、12.86mmol、1.0当量、TFA)のDMF(55mL)中溶液に、HATU(6.36g、16.72mmol、1.3当量)およびDIPEA(11.20mL、64.32mmol、5.0当量)を加えた。0.5時間後、tert-ブチル2-(ピペラジン-1-イル)-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボキシレート(4.11g、12.86mmol、1.0当量)を加えた。混合物を3時間撹拌し、この時点でこれを濾過し、固体ケーキを減圧乾固して、所望の生成物を白色固体として得た(7.5g、収率89%)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C32H47N9O6の計算値:654.37;実測値654.4。
tert-ブチル2-(4-(3-(2-(4-(5-(エトキシカルボニル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボキシレート(7.2g、11.01mmol、1.0当量)のTHF(72mL)、EtOH(36mL)およびH2O(36mL)中溶液に、LiOH・H2O(1.85g、44.05mmol、4.0当量)を加えた。反応混合物を室温で2.5時間撹拌し、この時点で混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、THFおよびEtOHを除去した。水性相を1N HClでpH=7に中和し、次いで減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィー(30%MeCN/H2O)により精製して、所望の生成物を白色固体として得た(3.85g、収率54%)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C30H43N9O6:626.34の計算値;実測値626.3。
エチル2-(4-(2-(2-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロポキシ)エトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(4g、8.84mmol、1.0当量)のTFA(12.29mL、166.00mmol、18.8当量)中溶液を、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0から20%MeOH/EtOAc)により精製して、所望の生成物を茶褐色油状物として得た(4.35g、収率95%、TFA塩)。
3-(2-(2-(4-(5-エトキシカルボニルピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)プロパン酸(3.8g、7.44mmol、1.0当量、TFA)のDCM(30mL)中溶液に、HATU(4.25g、11.17mmol、1.5当量)およびDIPEA(6.48mL、37.22mmol、5.0当量)を加えた。反応液を室温で30分間撹拌し、次いでtert-ブチルN-tert-ブトキシカルボニル-N-((2-ピペラジン-1-イルピリミジン-5-イル)メチル)カルバメート(2.93g、7.44mmol、1.0当量)を加えた。混合物を室温で3.5時間撹拌し、この時点で反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0から20%MeOH/EtOAc)により精製して、所望の生成物を茶褐色油状物として得た(4.14g、収率70%)。
エチル2-(4-(2-(2-(3-(4-(5-((ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-プロポキシ)エトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(1.4g、1.81mmol、1.0当量)のTHF(28mL)、EtOH(14mL)およびH2O(14mL)中溶液に、LiOH・H2O(304.44mg、7.25mmol、4.0当量)を加えた。混合物を40℃で30分間撹拌し、この時点で反応混合物を減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィー(10から40%MeCN/H2O)により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た(500mg、収率43%)。
エチル2-(4-(2-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート塩酸塩(7.3g、13.56mmol、1.0当量、4HCl)のDMF(75mL)中溶液に、DIPEA(14.17mL、81.36mmol、6.0当量)およびtert-ブチル-N-tert-ブトキシカルボニル-N-[(2-クロロピリミジン-5-イル)メチル]カルバメート(5.59g、16.27mmol、1.2当量)を加えた。混合物を80℃で12時間撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、H2O(300mL)中に注ぎ入れた。水性相をEtOAc(3×80mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和NH4Cl(4×80mL)およびブライン(150mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0%から17%MeOH/EtOAc)により精製して、所望の生成物(7.7g、収率81.1%)を薄黄色油状物として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+Na]C34H53N9O7の計算値:722.40;実測値722.4。
エチル2-(4-(2-(2-(4-(5-(((ジ-tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(7.7g、11.00mmol、1.0当量)のTHF(80mL)、EtOH(20mL)およびH2O(40mL)中溶液に、LiOH・H2O(2.31g、55.01mmol、5.0当量)を加えた。混合物を50℃で26時間撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮して、THFおよびEtOHを除去した。水性相を0.5N HClで中和し、減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(4.67g、収率74.3%)を白色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M-H]C27H41N9O5の計算値:570.31;実測値570.3。
(2R)-ピペラジン-2-カルボン酸(70g、344.71mmol、1当量、2HCl)のH2O(700mL)およびジオキサン(1120mL)中溶液を含む2つの別個のバッチに、pH=11になるまで50%NaOH水溶液を加えた。ベンジルクロロホルメート(156.82mL、1.10mol、3.2当量)を加え、反応液を室温で12時間撹拌した。2つの反応混合物を合わせ、H2O(1200mL)を加えた。水性層をMTBE(3×1000mL)で抽出し、濃HClでpH=2に調節し、次いでEtOAc(2×1000mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物(280g、収率86%)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C21H22N2O6の計算値:399.16;実測値399.0。
(R)-1,4-ビス((ベンジルオキシ)カルボニル)ピペラジン-2-カルボン酸(70g、175.70mmol、1.0当量)のトルエン(700mL)中溶液に、80℃で1,1-ジ-tert-ブトキシ-N,N-ジメチル-メタンアミン(80.04mL、333.83mmol、1.9当量)を加えた。反応液を80℃で2時間撹拌し、この時点でこれを室温に冷却し、EtOAc(300mL)とH2O(500mL)との間で分配した。水性層をEtOAc(2×500mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0から25%EtOAc/石油エーテル)により精製して、所望の生成物を白色固体として得た(50g、収率57%)。LCMS(ESI)m/z:[M+Na]C25H30N2O6の計算値:477.20;実測値476.9。
(R)-1,4-ジベンジル2-tert-ブチルピペラジン-1,2,4-トリカルボキシレート(50g、110.01mmol、1当量)のEtOAc(20mL)中溶液に、Pd/C(15g、10重量%)を加えた。懸濁液を3回減圧下で脱気してH2でパージした。懸濁液をH2(30psi)下30℃で4時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、残留物をMeOH(5×200mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物を黄色油状物として得た(17g、収率81%)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C9H18N2O2の計算値:187.15;実測値187.1。
(R)-tert-ブチルピペラジン-2-カルボキシレート(8g、23.27mmol、1.0当量)およびtert-ブチル-N-tert-ブトキシカルボニル((2-クロロピリミジン-5-イル)メチル)カルバメート(5.20g、27.92mmol、1.2当量)のMeCN(100mL)中懸濁液に、K2CO3(6.43g、46.54mmol、2.0当量)を加えた。反応混合物を80℃に12時間加熱し、この時点でこれを室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0から100%EtOAc/石油エーテル)により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た(9.2g、収率73%)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C24H39N5O6の計算値:494.30;実測値494.1。
(R)-tert-ブチル4-(5-(((tert-ブトキシカルボニル-N-tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(5.3g、11.36mmol、1.0当量、TFA)のDCM(80mL)中溶液に、HATU(6.48g、17.05mmol、1.5当量)およびDIPEA(7.92mL、45.45mmol、4.0当量)を加えた。反応液を室温で30分間撹拌し、次いでtert-ブチル(2R)-4-(5-((ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-2-カルボキシレート(5.61g、11.36mmol、1.0当量)を加えた。混合物を1時間撹拌し、この時点で飽和NH4Cl(80mL)を加えた。有機相を飽和NH4Cl(5×80mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0から9%MeOH/EtOAc)により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た(8.4g、収率85%)。
(R)-エチル2-(4-(2-(3-(2-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(5-(((tert-ブトキシカルボニル-N-tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロポキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(3.4g、4.11mmol、1.0当量)のTHF(16mL)、EtOH(8mL)およびH2O(8mL)中溶液を含む2つの別個のバッチに、LiOH・H2O(344.61mg、8.21mmol、2.0当量)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで2つの反応混合物を合わせ、1N HClでpH=7に調節した。溶液を減圧下で濃縮して、THFおよびEtOHを除去した。次いで溶液を濾過し、得られた固体を逆相クロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た(4g、収率59%)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C38H57N9O10の計算値:800.43;実測値800.3。
エチルピペリジン-4-カルボキシレート(30g、150.57mmol、1.0当量)およびtert-ブチル4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(23.67g、150.57mmol、1.0当量)のDCM(300mL)中溶液に、HOAc(6.00mL、104.95mmol、0.7当量)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、次いでNaBH(OAc)3(63.82g、301.13mmol、2.0当量)を加えた。混合物を16時間撹拌し、この時点でH2O(50mL)を加えた。水性相をDCM(3×15mL)で抽出し、合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(8から100%MeOH/EtOAc)により精製して、所望の生成物を黄色油状物として得た(30g、収率59%)。
HClのEtOAc中溶液(200mL)に、1’-tert-ブチル4-エチル[1,4’-ビピペリジン]-1’,4-ジカルボキシレート(20g、58.74mmol、1.0当量)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮して、所望の粗生成物を白色固体として得た(15g、HCl塩)。
tert-ブチル3-(2-ブロモエトキシ)プロパノエート(6.46g、25.54mmol、1.0当量)のDMF(240mL)中溶液に、K2CO3(10.59g、76.61mmol、3.0当量)およびエチル[1,4’-ビピペリジン]-4-カルボキシレート(8g、25.54mmol、1.0当量、2HCl)を加えた。混合物を120℃で12時間撹拌し、この時点で反応液を室温に冷却し、濾過し、濾過ケーキをH2O(20mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0から11%MeOH/EtOAc)により精製して、所望の生成物を黄色油状物として得た(6.6g、収率63%)。
HClのEtOAc中溶液(70mL)に、エチル1’-(2-(3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロポキシ)エチル)-[1,4’-ビピペリジン]-4-カルボキシレート(6.6g、16.00mmol、1.0当量)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、この時点で反応液を減圧下で濃縮して、所望の生成物を白色固体として得た(6.5g、収率95%、2HCl)。
tert-ブチル-tert-ブトキシカルボニル((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)メチル)カルバメート(2.49g、6.33mmol、1.5当量)のDMF(40mL)中溶液に、DIPEA(9.74mL、55.89mmol、6.0当量)およびHATU(5.31g、13.97mmol、1.5当量)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで3-(2-(4-(エトキシカルボニル)-[1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)エトキシ)プロパン酸(4g、9.32mmol、1.0当量、2HCl)を加えた。混合物を1.5時間撹拌し、この時点でH2O(5mL)およびEtOAc(20mL)を加えた。水性相をEtOAc(3×10mL)で抽出し、合わせた有機相をブライン(5mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を茶褐色油状物として得た(1.6g、収率23%)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C37H61N7O8の計算値:732.47;実測値732.6。
エチル1’-(2-(3-(4-(5-(((N,N-ジ-tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロポキシ)エチル)-[1,4’-ビピペリジン]-4-カルボキシレート(1.4g、1.91mmol、1.0当量)のTHF(7.5mL)、EtOH(3.8mL)およびH2O(3.8mL)中溶液に、LiOH・H2O(321.07mg、7.65mmol、4.0当量)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、この時点で混合物を減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィー(5から38%MeCN/H2O)により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た(325mg、収率22%)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C30H49N7O6の計算値:604.38;実測値604.3。
ベンジル(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エチル)カルバメート(10g、35.30mmol、1.0当量)のDCM(300mL)中溶液に、0℃でPPh3(13.79g、52.59mmol、1.49当量)およびCBr4(17.44g、52.59mmol、1.49当量)を加えた。次いで混合物を室温に加温し、12時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(1%から25%EtOAc/石油エーテル)により精製して、所望の生成物(10.8g、収率88.4%)を黄色油状物として得た。
ベンジル(2-(2-(2-ブロモエトキシ)エトキシ)エチル)カルバメート(10.8g、31.19mmol、1.0当量)およびtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(5.81g、31.19mmol、1.0当量)のMeCN(100mL)中溶液に、K2CO3(4.31g、31.19mmol、1.0当量)を加えた。混合物を80℃で1時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0%から50%MeOH/EtOAc)により精製して、所望の生成物(13.1g、収率93.0%)を黄色油状物として得た。
tert-ブチル4-(3-オキソ-1-フェニル-2,7,10-トリオキサ-4-アザドデカン-12-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(5.64g、12.49mmol、1.0当量)のHCl/EtOAc(50mL、4M)中溶液を、室温で1時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮して、所望の生成物(5.23g、粗製物、HCl塩)を黄色油状物として得た。
ベンジル(2-(2-(2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバメート(13.3g、31.34mmol、1.0当量、2HCl)およびtert-ブチル1-ブロモ-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-オエートのMeCN(150mL)中溶液に、K2CO3(21.66g、156.71mmol、5.0当量)を加えた。混合物を80℃で12時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(1%から17%MeOH/DCM)により精製して、所望の生成物(5.4g、収率26.3%)を黄色油状物として得た。
tert-ブチル1-(4-(3-オキソ-1-フェニル-2,7,10-トリオキサ-4-アザドデカン-12-イル)ピペラジン-1-イル)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-オエート(2.4g、3.66mmol、1.0当量)のTFA(20mL)中溶液を、室温で30分間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮して、所望の生成物(3.03g、TFA塩)を黄色油状物として得た。
(R)-tert-ブチル2-(3-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボキシレート(6g、14.30mmol、1.0当量)およびK2CO3(3.95g、28.60mmol、2.0当量)のMeCN(80mL)中溶液をそれぞれ含む、並列して操作した2つの個別のバッチに、エチル2-クロロピリミジン-5-カルボキシレート(3.20g、17.16mmol、1.2当量)を加えた。反応混合物を80℃で12時間撹拌した。2つの反応混合物を合わせ、濾過し、残留物をEtOAc(3×50mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0%から17%MeOH/EtOAc)により精製して、所望の生成物(15g、収率91.5%)を黄色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C28H39N7O6の計算値:570.31;実測値570.1。
(R)-tert-ブチル2-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(5-(エトキシカルボニル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボキシレート(15g、26.33mmol、1.0当量)のTHF(80mL)、EtOH(40mL)およびH2O(40mL)中溶液に、LiOH・H2O(2.21g、52.66mmol、2.0当量)を加えた。混合物を室温で6時間撹拌した。次いで反応混合物を1N HClでpH=6に調節した。得られた懸濁液を濾過し、固体ケーキを減圧乾固して、所望の生成物(10.87g、収率75.9%)を白色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C26H35N7O6の計算値:542.27;実測値542.1。
(1S,4S)-tert-ブチル2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(2.85g、14.37mmol、1.0当量)のMeCN(50mL)中溶液に、K2CO3(3.97g、28.75mmol、2.0当量)およびベンジル(2-(2-(2-ブロモエトキシ)エトキシ)エチル)カルバメート(4.98g、14.37mmol、1.0当量)を加えた。混合物を80℃で24時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0から10%MeOH/EtOAc)により精製して、所望の生成物(6.2g、収率93.0%)を無色油状物として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C24H37N3O6の計算値:464.27;実測値464.2。
(1S,4S)-tert-ブチル5-(3-オキソ-1-フェニル-2,7,10-トリオキサ-4-アザドデカン-12-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(6.2g、13.37mmol、1.0当量)のDCM(60mL)中溶液に、TFA(20.7mL、279.12mmol、20.9当量)を加えた。反応液を2時間撹拌し、この時点で混合物を減圧下45℃で濃縮して、所望の粗生成物(10.5g、4TFA)を薄茶褐色油状物として得、これを次のステップで直接使用した。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C19H29N3O4の計算値:364.22;実測値364.2。
ベンジル(2-(2-(2-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバメート(5g、6.10mmol、1.0当量、4TFA)のMeCN(80mL)中溶液に、K2CO3(5.06g、36.61mmol、6.0当量)およびtert-ブチル1-ブロモ-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-オエート(2.35g、6.10mmol、1.0当量)を加えた。反応混合物を80℃で12時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0から15%MeOH/EtOAc)により精製して、所望の生成物(5.2g、収率92.8%)を薄黄色油状物として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C34H57N3O10の計算値:668.4;実測値668.4。
tert-ブチル1-((1S,4S)-5-(3-オキソ-1-フェニル-2,7,10-トリオキサ-4-アザドデカン-12-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-オエート(5.2g、5.66mmol、1.0当量)のTFA(47.3mL、638.27mmol、112.75当量)中溶液を、室温で30分間撹拌した。次いで混合物を減圧下45℃で濃縮した。逆相クロマトグラフィー(2から35%MeCN/H2O(0.05%NH4OH))により精製して、所望の生成物(1.88g、収率54.3%)を薄茶褐色油状物として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C30H49N3O10の計算値:612.34;実測値612.3。
tert-ブチル1-ブロモ-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサヘンイコサン-21-オエート(5g、10.56mmol、1.0当量)およびベンジルピペラジン-1-カルボキシレート(2.62mL、11.62mmol、1.1当量、HCl)のMeCN(50mL)中溶液に、K2CO3(4.38g、31.69mmol、3.0当量)を加えた。反応混合物を80℃で10時間撹拌した。次いで混合物を濾過し、固体のケーキをEtOAc(3×3mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0から10%MeOH/EtOAc)により精製して、所望の生成物(4g、収率61.8%)を赤色液体として得た。
ベンジル4-(23,23-ジメチル-21-オキソ-3,6,9,12,15,18,22-ヘプタオキサテトラコシル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.8g、2.94mmol、1.0当量)のDCM(10mL)中溶液に、TFA(10mL)を加えた。溶液を0.5時間撹拌した。次いで溶液を減圧下で濃縮した。残留物にDCM(30mL)を加え、次いで溶液を減圧下で濃縮して、所望の生成物(1.6g、2.87mmol、TFA)を赤色液体として得た。
32(R)-ヒドロキシ-28,40-ビストリエチルシリルラパマイシン(3.64g、3.18mmol、1当量)のTHF(41.8mL)中溶液を、ピリジン(20.8mL、258mmol、81当量)で処理し、反応混合物を0℃に冷却した。溶液を70%HF-ピリジン(4.60mL、159mmol、50当量)で滴下処理し、反応混合物を0℃で20分間撹拌し、続いて室温に加温した。5時間後、反応混合物を0℃に再度冷却し、氷冷した飽和NaHCO3溶液(400mL)に注意深く加えた。混合物をEtOAc(2×100mL)で抽出し、有機相をH2O、飽和NaHCO3溶液およびブライン75mLずつで洗浄した。有機溶液をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して薄黄色油状物を得、これは減圧下で堅い泡状物になった。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(20から40%アセトン/ヘキサン)により精製して、所望の生成物を白色非晶性固体として得た(1.66g、収率57%)。LCMS(ESI)m/z:[M+Na]C51H81NO13の計算値:938.56;実測値938.7;m/z:[M-H]C51H81NO13の計算値:914.56;実測値914.7。
粉末にした4Åモレキュラーシーブス(6.0g)のDCM(130mL)中懸濁液に、32(R)-ヒドロキシラパマイシン(6.00g、6.55mmol、1.0当量)を加えた。室温で45分間撹拌した後、ピリジン(5.99mL、74.0mmol、11.3当量)を加えた。懸濁液を-15℃に冷却し、次いで4-ニトロフェニルクロロホルメート(1.78g、8.84mmol、1.4当量)を加えた。反応混合物を-10℃で2時間撹拌し、次いで濾過し、濾過パッドをDCM(140mL)で洗浄した。濾液を飽和NaHCO3(130mL)、H2O(130mL)およびブライン(130mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(20から50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、生成物(4.44g、収率63%)を灰白色の堅い泡状物として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+Na]C58H84N2O17の計算値:1103.57;実測値1103.5。
32(R)-ヒドロキシ-28,40-ビストリエチルシリルラパマイシン(3.83g、3.34mmol、1.0当量)のクロロホルム(95.8mL)中撹拌溶液に、乾燥したての4Åモレキュラーシーブス(4g)と共にプロトンスポンジ(登録商標)(7.17g、33.5mmol、10.0当量)を加えた。溶液を1時間撹拌した後、室温でトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート(4.95g、33.5mmol、10.0当量、使用前に減圧下50℃で1時間加熱することにより乾燥した)を加えた。反応混合物を18時間撹拌し、次いで反応混合物をDCMで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を1M HCl水溶液(2×)、飽和NaHCO3水溶液で順次洗浄し、次いで乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(10から20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、所望の生成物を黄色油状物として得、これは3重量%プロトンスポンジ(登録商標)を不純物として含んでいた。残留物をMTBEに溶解し、1M HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し、次いで減圧下で濃縮して、黄色泡状物(3.15g、収率81.2%)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M-TES+H2O]C64H111NO13Si2の計算値:1061.68;実測値1061.9。
32(R)-メトキシ-28,40-ビストリエチルシリルラパマイシン(1.11g、0.958mmol、1.0当量)のTHF(12.6mL)およびピリジン(6.30mL)中撹拌溶液に、プラスチック製バイアル中0℃で70%HF-ピリジン(2.22mL、76.6mmol、80.0当量)を滴下添加した。反応混合物を0℃で20分間撹拌した後、室温に3時間加温し、この時点でHPLCは出発材料が完全に消費されていることを示した。反応混合物を0℃に冷却し、氷冷した飽和NaHCO3水溶液(50mL)中にゆっくり注ぎ入れた。水性層をEtOAc(3×)で抽出し、合わせた有機物を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。黄色残留物をMeOH(5mL)に溶解し、H2O(50mL)に滴下添加して、白色沈殿物を得た。15分間撹拌した後、スラリー液を中型多孔性漏斗上で濾過し、ケーキをH2O(2×)で洗浄した。次いで固体をMeCN(50mL)に溶解し、終夜凍結乾燥して、生成物を白色固体として得た(780mg、収率87%)。LCMS(ESI)m/z:[M+Na]C52H83NO13の計算値:952.58;実測値952.4。
32(R)-メトキシラパマイシン(4.50g、4.84mmol、1.0当量)のDCM(180mL)中溶液に、粉末にした4Åモレキュラーシーブス(6.0g)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、次いでピリジン(3.91mL、48.4mmol、10当量)を加えた。混合物を-10℃に冷却し、4-ニトロフェニルクロロホルメート(0.990g、4.91mmol、1.0当量)を一度に加えた。反応液を室温にゆっくり加温し、3時間後、反応混合物を0℃に冷却し、4-ニトロフェニルクロロホルメート(250mg、1.24mmol、0.3当量)を加えた。混合物を室温に加温し、1時間後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、パッドをDCM(140mL)で洗浄した。濾液をH2O(120mL)および飽和NaHCO3(2×120mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(20から50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、白色の堅い泡状物を得た。材料をMeCNに溶解し、この間白色固体が生成した。固体を濾過し、追加のMeCNで洗浄し、空気乾燥して、生成物(4.51g、収率85%)を得た。LCMS(ESI)m/z[M+Na]C59H86N2O17の計算値:1117.58;実測値1117.6。
32(R)-ヒドロキシ-28,40-ビストリエチルシリルラパマイシン(773mg、0.675mmol、1.0当量)のクロロホルム(19mL)中溶液を、乾燥したての4Åモレキュラーシーブスと共にN,N,N’,N’-テトラメチル-1,8-ナフタレンジアミン(1.85g、8.63mmol、12.8当量)で処理した。混合物を室温で1時間撹拌し、室温にてトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート(1.51g、7.95mmol、11.8当量)で一度に処理した。反応混合物を3時間撹拌し、この時点で反応混合物をDCMで希釈し、セライトに通して濾過し、濾過パッドを追加のDCMで洗浄した。合わせた濾液を1M HClで2回、飽和NaHCO3溶液で1回洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶液を濾過し、濃縮して、残留物を得た。粗製残留物をMTBEで処理し、濾過して、極性の不溶性材料を除去した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(5から25%EtOAc/ヘキサン)により精製して、生成物を泡状物として得た(516mg、収率65%)。LCMS(ESI)m/z:[M+Na]C65H113NO13Si2の計算値1194.77;実測値1194.6。
32(R)-エトキシエトキシ-28,40-ビストリエチルシリルラパマイシン(131mg、0.112mmol、1.0当量)のTHF(1.3mL)中溶液に、0℃でピリジン(271μL、3.35mmol、3.4当量)を、続いて70%HF-ピリジン(51μL、1.8mmol、1.8当量)を加えた。反応フラスコを密栓し、冷蔵庫中で3日間貯蔵し、この時点で反応混合物を冷飽和NaHCO3(20mL)中に注ぎ入れた。水性層をEtOAc(3×20mL)で抽出し、合わせた有機層を1M HCl(2×20mL)、飽和NaHCO3溶液(20mL)およびブラインで洗浄した。溶液をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をMeOH(1.5mL)に溶解し、H2O(20mL)に滴下添加した。固体を濾過し、追加のH2Oで洗浄して、生成物(53mg、収率51%)を白色粉体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+Na]C53H85NO13の計算値:966.59;実測値966.5。
32(R)-エトキシラパマイシン(1.0当量)のDCM中0.03M溶液に、粉末にした4Åモレキュラーシーブスを加える。混合物を室温で1時間撹拌し、次いでピリジン(10当量)を加える。混合物を-10℃に冷却し、4-ニトロフェニルクロロホルメート(1.0当量)を一度に加える。反応液を室温に加温し、LCMS分析により決定される通りに32(R)-エトキシラパマイシンが消費されるまで撹拌する。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、パッドをDCMで洗浄する。濾液をH2Oおよび飽和NaHCO3で洗浄する。次いで有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー(20から50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、生成物を得る。
ラパマイシン(1.00g、1.09mmol、1.0当量)のDMF(4mL)中溶液に、室温でイミダゾール(0.22g、3.2mmol、2.9当量)を、続いてtert-ブチルジメチルシリルクロリド(0.176g、1.17mmol、1.07当量)を加えた。反応混合物を18時間撹拌した。次いで反応混合物をDCM(100mL)で希釈し、20%LiCl水溶液(3×20mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(20から40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、生成物(950mg、収率75%)を薄黄色ガラス状物として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H2O]C57H93NO13Siの計算値:1045.65;実測値1045.9。
40-O-tert-ブチルジメチルシリルラパマイシン(0.845g、0.822mmol、1.0当量)のDCM(10mL)中溶液に、室温でピリジン(0.9mL、10mmol、12.1当量)を、続いて4-ニトロフェニルクロロホルメート(0.373g、1.85mmol、2.25当量)を加えた。反応混合物を2時間撹拌した。次いで反応混合物をDCM(150mL)で希釈し、溶液を飽和NaHCO3(20mL)、10%クエン酸(2×20mL)およびブライン(20mL)で順次洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー(30から100%MeCN/H2O)により精製して、生成物(930mg、収率95%)を淡黄色泡状物として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C64H96N2O17Siの計算値:1193.66;実測値1193.7。
28-O-(4-ニトロフェノキシカルボニル)-40-O-(tert-ブチルジメチルシリル)ラパマイシン(0.930g、0.779mmol、1.0当量)のTHF(10.7mL)中溶液に、ピリジン(3.78mL、46.8mmol、60.1当量)を加え、続いて70%HF-ピリジン(0.91mL、31.2mmol、40.0当量)を滴下添加した。反応混合物を室温で48時間撹拌した。次いで混合物を氷冷した飽和NaHCO3水溶液(20mL)中にゆっくり注ぎ入れた。水性層をEtOAc(3×20mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和NaHCO3(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー(30から100%MeCN/H2O)により精製して、生成物(200mg、収率24%)を薄黄色粉体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+Na]C58H82N2O17の計算値:1101.55;実測値1101.3。
40(R)-O-tert-ブチルジメチルシリルラパマイシン(4.00g、4.89mmol、1.0当量)のクロロホルム(67mL)中溶液に、プロトンスポンジ(11.2mL、52.3mmol、13当量)および乾燥した4Åモレキュラーシーブス(5.8g)を加えた。懸濁液を室温で1時間撹拌し、この時点でトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート(7.21g、48.8mmol、12.5当量)を加えた。4時間後、懸濁液をセライトに通して濾過した。濾液を2N HCl水溶液、H2O、飽和NaHCO3水溶液で順次洗浄し、次いで乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、所望の生成物を白色固体として得た(2.1g、収率52%)。LCMS(ESI)m/z:[M+Na]C58H95NO13Siの計算値:1064.65;実測値1065.26。
28(R)-メトキシ40(R)-O-tert-ブチルジメチルシリルラパマイシン(2.13g、2.04mmol、1.0当量)のTHF(31mL)中溶液に、-20℃でトリ-tert-ブトキシ水素化アルミニウムリチウムのTHF中溶液(1M、4.09mL、4.09mmol、2.0当量)を滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、3時間後、0℃でH2O(4mL)、EtOAc(31mL)および2Mクエン酸水溶液(4mL)の溶液に加えた。5分後、混合物を分配し、水性層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を0℃で飽和NaHCO3水溶液(60mL)中に注ぎ入れた。層を分配し、有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製の白色固体(2.32g)を得た。粗製の固体をDCM(12mL)に溶解し、次いでピリジン(241μL、2.98mmol、1.5当量)、乾燥した4Åモレキュラーシーブス(2.1g)および酢酸第二銅(0.27g、1.49mmol、0.7当量)を加えた。懸濁液を室温で1時間撹拌した。懸濁液をO2でスパージし、次いでO2雰囲気下30分間保持した。2時間後、混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、所望の生成物を白色固体として得た(307mg、収率14%)。LCMS(ESI)m/z:[M+Na]C58H97NO13Siの計算値:1066.66;実測値1067.0。
28(R)-メトキシ32(R)-ヒドロキシ40(R)-O-tert-ブチルジメチルシリルラパマイシン(0.307g、0.294mmol、1.0当量)のTHF(4mL)中溶液に、ポリプロピレン製バイアル中0℃でピリジン(1.42mL、17.6mmol、60.0当量)を、続いて70%HF-ピリジン(0.34mL、11.7mmol、40当量)を加えた。溶液を室温に加温し、21時間撹拌し、この時点で溶液を0℃で飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ入れた。水性層をEtOAc(2×)で抽出し、合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、次いで乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、所望の生成物を白色固体として得た(146mg、収率53%)。LCMS(ESI)m/z:[M+Na]C52H83NO13の計算値:952.58;実測値952.8。
28(R)-メトキシ32(R)-ヒドロキシラパマイシン(0.66g、0.71mmol、1.0当量)のDCM(3mL)中溶液に、ピリジン(0.64mL、7.9mmol、11当量)および乾燥した4Åモレキュラーシーブス(0.66g)を加えた。懸濁液を室温で1時間撹拌し、この時点で混合物を-35℃に冷却し、O-(4-ニトロフェニル)クロロホルメート(0.17g、0.85mmol、1.2当量)を加えた。3時間後、DCM(5mL)を加え、懸濁液をセライトに通して濾過した。濾液をH2Oで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、所望の生成物を白色固体として得た(0.44g、収率57%)。LCMS(ESI)m/z:[M+Na]C59H86N2O17の計算値:1117.58;実測値1118.0。
28(R)-メトキシ32(R)-ヒドロキシ40(R)-O-tert-ブチルジメチルシリルラパマイシン(1.15g、1.10mmol、1.0当量)のクロロホルム(19mL)中溶液に、プロトンスポンジ(3.22mL、15.0mmol、14当量)および乾燥した4Åモレキュラーシーブス(2.3g)を加えた。懸濁液を室温で1時間撹拌し、この時点でトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート(2.07g、14.0mmol、12.7当量)を加えた。4時間後、懸濁液をセライトに通して濾過し、濾液を1N HCl、H2Oおよび飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、所望の生成物を白色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+Na]C59H99NO13Siの計算値:1080.68;実測値1081.2。
28(R)-メトキシ32(R)-メトキシ40(R)-O-tert-ブチルジメチルシリルラパマイシンのTHF(4mL)中溶液に、ポリプロピレン製バイアル中0℃でピリジン(1.13mL、14.2mmol、12.9当量)を、続いて70%HF-ピリジン(0.27mL、9.42mmol、8.6当量)を加えた。溶液を室温に加温し、41時間撹拌し、この時点で溶液を0℃で飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ入れた。水性層をEtOAc(2×)で抽出し、合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、次いで乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、所望の生成物を白色固体として得た(516mg、2ステップで収率49%)。LCMS(ESI)m/z:[M+Na]C53H85NO13の計算値:966.59;実測値967.0。
28(R)-メトキシ32(R)-メトキシラパマイシン(0.30g、0.32mmol、1.0当量)のDCM(1.4mL)中溶液に、ピリジン(0.29mL、3.5mmol、11当量)および乾燥した4Åモレキュラーシーブス(0.30g)を加えた。懸濁液を室温で1時間撹拌し、この時点でこれを-35℃に冷却し、O-(4-ニトロフェニル)クロロホルメート(0.08g、0.38mmol、1.2当量)を加えた。3時間後、DCM(2mL)を加え、懸濁液をセライトに通して濾過した。濾液をH2Oで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、所望の生成物を灰白色固体として得た(0.20g、収率57%)。LCMS(ESI)m/z:[M+Na]C60H88N2O17の計算値:1131.60;実測値1132.1。
28,40-O-ビス(トリエチルシリル)32(R)-ヒドロキシラパマイシン(0.602g、0.526mmol、1.0当量)のDCM(16mL)中溶液に、-20℃でピリジン(0.82mL、10mmol、19当量)を、続いてO-(4-ニトロフェニル)クロロホルメート(0.36g、1.8mmol、3.4当量)を加えた。反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌し、この時点で溶液をDCM(50mL)で希釈し、H2O(30mL)中に注ぎ入れた。水性層をDCM(50mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して薄黄色泡状物を得、これを次のステップに直接使用した。
28,40-O-ビス(トリエチルシリル)32(R)-(4-ニトロフェニル)カルボネートラパマイシンのTHF(10mL)中溶液に、ポリプロピレン製バイアル中0℃でピリジン(1.70mL、21.0mmol、40.0当量)を、続いて70%HF-ピリジン(0.46mL、15.8mmol、30.0当量)を加えた。溶液を室温に加温し、終夜撹拌し、この時点で溶液を0℃で飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ入れた。水性層をEtOAc(3×)で抽出し、合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、次いで乾燥し、減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィー(20から100%MeCN/H2O)により精製して、所望の生成物を灰白色粉体として得た(420mg、2ステップで収率74%)。LCMS(ESI)m/z:[M+Na]C58H84N2O17の計算値:1103.57;実測値1104.0。
28,40-O-ビス(トリエチルシリル)32(R)-ヒドロキシラパマイシン(2.50g、2.18mmol、1.0当量)のDCM(25mL)中溶液に、0℃でEt3N(0.912mL、6.54mmol、3.0当量)を、続いてメタンスルホニルクロリド(0.338mL、4.36mmol、2.0当量)を加えた。溶液を0℃で3時間撹拌し、この時点でEtOAcを加え、溶液を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して黄色油状物を得、これを次のステップに直接使用した。
28,40-O-ビス(トリエチルシリル)32(R)-O-メタンスルホニルラパマイシンのTHF(40mL)中溶液に、DIPEA(0.761mL、4.37mmol、2.0当量)およびテトラブチルアンモニウムアジド(3.72g、13.1mmol、6.0当量)を加えた。反応溶液を5.5時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。溶液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィー(30から100%MeCN/H2O)により精製して、所望の生成物を透明ガラス状物として得た(746mg、2ステップで収率33%)。LCMS(ESI)m/z:[M+Na]C57H94N4O12Siの計算値:1077.65;実測値1077.8。
28-O-トリエチルシリル32(S)-アジドラパマイシン(0.505g、0.478mmol、1.0当量)のDCM(15mL)中溶液に、ピリジン(0.75mL、9.3mmol、19当量)および4Åモレキュラーシーブスを加えた。懸濁液を-20℃に冷却し、O-(4-ニトロフェニル)クロロホルメート(0.32g、1.6mmol、3.4当量)を加えた。懸濁液を-20℃で2時間撹拌し、この時点でこれをDCM(50mL)で希釈し、濾過し、H2O(20mL)中に注ぎ入れた。水性層をDCM(50mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して淡黄色泡状物を得、これを次のステップに直接使用した。
28-O-トリエチルシリル32(S)-アジド40(R)-(4-ニトロフェニル)カルボネートラパマイシンのTHF(10mL)中溶液に、ポリプロピレン製バイアル中0℃でピリジン(1.55mL、19.1mmol、40.0当量)を、続いて70%HF-ピリジン(0.42mL、14.4mmol;30.0当量)を加えた。溶液を室温に加温し、終夜撹拌し、この時点で溶液を0℃で飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ入れた。水性層をEtOAc(3×)で抽出し、合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、次いで乾燥し、減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィー(30から100%MeCN/H2O)により精製して、所望の生成物を灰白色粉体として得た(410mg、2ステップで収率77%)。LCMS(ESI)m/z:[M+Na]C58H83N5O16の計算値:1128.57;実測値1129.0。
28-メトキシ-40-O-(tert-ブチルジメチル)シリルラパマイシン(0.500g、0.480mmol、1.0当量)のMeOH(1.6mL)中溶液に、-20℃でH2SO4(1.28μL、0.024mmol、0.05当量)を加えた。反応混合物を-20℃で48時間撹拌した。次いで反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(4mL)/H2O(4mL)中に注ぎ入れた。水性層をMTBE(2×6mL)で抽出し、合わせた有機相を乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィー(30から100%MeCN/H2O)により精製して、所望の生成物を黄色粉体として得た(270mg、収率61%)。LCMS(ESI)m/z:[M+Na]C52H81NO13の計算値:950.5;実測値950.7。
28-メトキシラパマイシン(0.210g、0.226mmol、1.0当量)のDCM(7.1mL)中溶液に、-20℃でピリジン(0.35mL、4.4mmol、19当量)次いでp-ニトロフェニルクロロホルメート(0.15g、0.76mmol、3.4当量)を加えた。反応混合物を-20℃で30分間撹拌し、次いで室温に加温した。終夜撹拌した後、p-ニトロフェニルクロロホルメート(0.15g、0.76mmol、3.4当量)を加え、反応液をさらに2時間撹拌した。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、H2O(10mL)中に注ぎ入れた。水性層をDCM(20mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(9mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィー(50から100%MeCN/H2O)により精製して、所望の生成物を淡黄色粉体として得た(200mg、収率81%)。LCMS(ESI)m/z:[M+Na]C59H84N2O17の計算値:1115.6;実測値1115.8。
カルボン酸(1.0当量)のDMA中0.1M溶液に、アミン(1.2当量)、DIPEA(4.0当量)およびPyBOP(1.3当量)を加えた。LCMSに示される通りにカルボン酸が消費されるまで反応液を撹拌した。次いで反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
N-Boc保護化アミン(1.0当量)のジオキサン中0.07M溶液に、HCl(ジオキサン中4M)(50当量)を加えた。LCMSに示される通りにN-Boc保護化アミンが消費されるまで反応液を撹拌した。次いで反応液を濃縮して油状物を得、次いでこれをH2Oに溶解し、凍結乾燥して、生成物を得た。
1-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキサヘプタコサン-27-酸(102mg、189μmol、1.0当量)および6-{[4-アミノ-3-(2-アミノ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]メチル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イウム(120mg、227μmol、1.2当量)のDMA(1.88mL)中溶液に、DIPEA(131μL、756μmol、4.0当量)を、続いてPyBOP(127mg、245μmol、1.3当量)を加えた。反応液を室温で撹拌した。2時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0から20%MeOH/DCM)により精製して、生成物(161.5mg、収率91%)を淡黄色油状物として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C46H65N9O12の計算値:936.49;実測値936.3。
tert-ブチルN-[27-(6-{[4-アミノ-3-(2-アミノ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]メチル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)-27-オキソ-3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキサヘプタコサン-1-イル]カルバメート(0.9g、0.9614mmol、1.0当量)のジオキサン(3.20mL)中溶液に、HCl(ジオキサン中4M、2.40mL、9.61mmol、10.0当量)を加えた。反応液を2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、油状物を得た。油状物をDCM(3×15mL)と共沸させて、生成物(881mg、収率105%、HCl)を黄褐色固体として得、これを次のステップに直接使用した。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C41H57N9O10の計算値:836.43;実測値836.3。
アミン含有プレリンカー(1.0当量)のMeCN中0.1M溶液に、K2CO3(2.0当量)を、続いてハロゲン化物含有PEGエステル(1.0当量)を加えた。LCMS分析により示される通りにアミン含有プレリンカーが消費されるまで、反応液を80℃で撹拌した。次いで反応液をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
PEGtert-ブチルエステル(1.0当量)のEtOAc中0.1M溶液に、HClのEtOAc中溶液を加えた。LCMS分析により示される通りにPEGエステルが消費されるまで、得られた懸濁液を室温で撹拌した。次いで反応液を減圧下で濃縮して、生成物を得た。
2-((2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン(7.97g、24.66mmol、1.0当量)のMeCN(200mL)中混合物に、K2CO3(6.82g、49.31mmol、2.0当量)を、続いてtert-ブチル1-ブロモ-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-オエート(9.5g、24.66mmol、1.0当量)を加えた。反応混合物を85℃に加熱し、15時間撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0から20%EtOAc/MeOH)により精製して、生成物(11.5g、収率74.3%)を薄黄色液体として得た。
tert-ブチル1-(4-(5-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-オエート(3.5g、5.58mmol、1.0当量)のEtOAc(50mL)中溶液に、HClのEtOAc中溶液(500mL)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮して、生成物(5.3g、収率78.2%、HCl)を白色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C28H37N5O8の計算値:572.27;実測値572.4。
PEGカルボン酸(1.0当量)のDMF中0.15M溶液に、HATU(1.3当量)およびDIPEA(5.0当量)を加えた。30分間撹拌した後、アミン含有活性部位阻害剤(1.2当量)を加えた。LCMSにより示される通りにPEGカルボン酸が消費されるまで、反応液を室温で撹拌した。次いで反応液を逆相クロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
フタルイミドで保護化したアミン(1.0当量)のMeOH中0.1M溶液に、0℃でNH2NH2・H2O(4.0当量)を加えた。LCMS分析により示される通りにフタルイミドで保護化したアミンが消費されるまで、得られた混合物を60℃で撹拌した。次いで反応液を逆相クロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
1-(4-(5-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-酸(3g、4.93mmol、1.0当量、HCl)のDMF(30mL)中混合物に、HATU(12.11μL、6.41mmol、1.3当量)およびDIPEA(4.30mL、24.67mmol、5.0当量)を加えた。30分後、5-(4-アミノ-1-(4-アミノブチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(4.03g、5.92mmol、1.2当量、3TFA)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。次いで反応混合物を分取HPLC(MeCN/H2O)により精製して、生成物(5.4g、収率81.2%、4TFA)を薄赤色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+2H]/2C44H53N13O8の計算値:446.71;実測値447.0。
N-(4-(4-アミノ-3-(2-アミノベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ブチル)-1-(4-(5-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド(4g、2.97mmol、1.0当量、4TFA)のMeOH(25mL)中混合物に、0℃でNH2NH2・H2O(588.63μL、11.87mmol、4.0当量)を加えた。混合物を60℃で2時間撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、濾過し、濾過ケーキをMeOH(5mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取HPLC(MeCN/H2O)により精製して、生成物(700mg、収率24.5%、TFA)を白色固体として得た。LCMS(ESI)m/z:[M+2H]/2 C36H51N13O6の計算値:381.71;実測値381.8。
ハロゲン化物含有PEG(1.0当量)のMeCN中0.1M溶液に、K2CO3(3.0当量)を、続いてアミン含有ポストリンカー(1.2当量)を加えた。得られた懸濁液を80℃に加熱し、LCMS分析により示される通りにPEGハロゲン化物が消費されるまで撹拌した。反応液を室温に冷却し、次いでシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
N-Boc保護化アミン(1.0当量)のジオキサン中0.07M溶液に、HCl(ジオキサン中4M、10.0当量)を加えた。LCMS分析により示される通りにN-Boc保護化アミンが消費されるまで、反応液を撹拌した。次いで反応液を減圧下で濃縮して、生成物を得た。
18-{6-[(4-アミノ-3-{1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル}-1-ブロモ-3,6,9,12,15-ペンタオキサオクタデカン-18-オン(82.7mg、110μmol、1.0当量)のMeCN(1.09mL)中懸濁液に、K2CO3(45.6mg、330μmol、3.0当量)を、続いてtert-ブチル2-(ピペラジン-1-イル)-5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート(42.1mg、132μmol、1.2当量)を加えた。得られた懸濁液を80℃に8時間加熱し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(0から20%MeOH/DCM)により精製して、生成物(75.1mg、収率70%)を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+H]C51H67N13O8の計算値:990.53;実測値990.5。
tert-ブチル2-[4-(18-{6-[(4-アミノ-3-{1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル}-18-オキソ-3,6,9,12,15-ペンタオキサオクタデカン-1-イル)ピペラジン-1-イル]-5H,6H,7H,8H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-カルボキシレート(75.1mg、75.8μmol、1.0当量)のジオキサン(1mL)中溶液に、HCl(ジオキサン中4M、472μL、1.89mmol、10.0当量)を加えた。溶液を室温で45分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、生成物を得た。LCMS(ESI)m/z:[M+Na]C46H59N13O6の計算値:912.46;実測値912.5。
MDA-MB-468細胞におけるP-Akt(S473)、P-4E-BP1(T37/46)およびP-P70S6K(T389)の阻害に対するIC50を判定するための、細胞ベースのAlphaLISAアッセイ
mTORキナーゼ細胞アッセイ
細胞におけるmTORC1およびmTORC2の機能的活性を測定するために、AlphaLisa SureFire Ultraキット(Perkin Elmer)を使用して、4EBP1(Thr37/46)およびP70S6K(Thr389)、ならびにAKT1/2/3(Ser473)のリン酸化をモニターした。MDA-MB-468細胞(ATCC(登録商標)HTB-132)を、96ウェル組織培養プレート中で培養し、0.017~1,000nMに変動させた濃度の本開示における化合物で、37℃にて2から4時間処理した。インキュベーションは、アッセイ緩衝液を除去すること、および、アッセイキットに付属の溶解緩衝液を添加することにより終了した。サンプルは、生産者の指示に従って処理した。それぞれのリンタンパク質からのアルファシグナルは、マイクロプレートリーダー(Envision、Perkin-ElmerまたはSpectramax M5、Molecular Devices)を使用して、繰り返し測定した。阻害剤濃度反応曲線は、対照をベースとした標準化を用いた標準化IC50回帰曲線を使用して分析した。
本開示は、上で明記されている特定の実施形態に関連して記載されているが、その多くの代用物、改変および他の変形は、当業者に明らかである。そのような代用物、改変および変形のすべては、本開示の精神および範囲内にあるように意図されている。
Claims (37)
- 式Icの化合物:
R32は、-H、=O、-OR3、-N3または-O-C(=Z1)-R32aであり;
R28は、-H、(C1~C6)アルキルまたは-C(=Z1)-R28aであり;
R40は、-Hまたは-C(=Z1)-R40aであり;
ここで、R28およびR40がHである場合、R32は、=Oではなく;
ここで、該化合物は、以下の構成:a)R32は、-O-C(=Z1)-R32aであり;b
) R28は、-C(=Z1)-R28aであり;c)R40は、-C(=Z1)-R40aである、の1、2または3つを有し:
各Z1は、独立して、OまたはSであり;
R28a、R32aおよびR40aは、独立して、-A1-L1-A2-B;-A1-A2- B;-L2-A1-L1-A2-L3-Bであり;
A1およびA2は、独立して、存在せず、または、独立して、
ここで、描かれているA1の左側の結合は、-C(=Z1)-またはL2に結合し;ここで、描かれているA2部分の右側の結合は、BまたはL3に結合し;
各Qは、独立して、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される1から3個の環であり;
各Xは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される1から2個の環であり;
各X1は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり;
各Wは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される1から2個の環であり;
各W1は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり;
各Gは、独立して、存在せず、またはアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される環であり;
各G1およびG2は、独立して、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレン環であり;
各L1は、独立して、
L2およびL3は、独立して、存在せず、または、独立して、
各Bは、独立して、
各B1は、独立して、
各R3は、独立して、Hまたは(C1~C6)アルキルであり;
各R4は、独立して、H、(C1~C6)アルキル、ハロゲン、5~12員ヘテロアリール、5~12員ヘテロシクリル、(C6~C10)アリールであり、ここで、該ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールは、場合により、-N(R3)2、-OR3、ハロゲン、(C1~C6)アルキル、-(C1~C6)アルキレン-ヘテロアリール、-(C1~C6)アルキレン-CN、-C(O)NR3-ヘテロアリールまたは-C(O)NR3-ヘテロシクリルで置換されており;
各R5は、独立して、H、(C1~C6)アルキル、-C(O)OR3または-N(R3)2であり、ここで、(C1~C6)アルキルのアルキルは、場合により、-N(R3
)2または-OR3で置換されており;
各R6は、独立して、H、(C1~C6)アルキル、-C(O)OR3または-N(R3)2であり、ここで、(C1~C6)アルキルのアルキルは、場合により、-N(R3)2または-OR3で置換されており;
各R7は、独立して、H、(C1~C6)アルキル、-C(O)OR3または-N(R3)2であり、ここで、(C1~C6)アルキルのアルキルは、場合により、-N(R3)2または-OR3で置換されており;
各R8は、独立して、H、(C1~C6)アルキル、-C(O)OR3または-N(R3)2であり、ここで、(C1~C6)アルキルのアルキルは、場合により、-N(R3)2または-OR3で置換されており;
各Yは、独立して、C(R3)2または結合であり;
各nは、独立して、1から12の整数であり;
各oは、独立して、0から30の整数であり;
各pは、独立して、0から12の整数であり;
各qは、独立して、0から30の整数であり;
各rは、独立して、1から6の整数である)、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、もしくはオキセパン異性体。 - R32は、=Oである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、もしくはオキセパン異性体。
- R32は、-OR3である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、もしくはオキセパン異性体。
- Z1は、Oである、請求項4に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、もしくはオキセパン異性体。
- Z1は、Oである、請求項6に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、もしくはオキセパン異性体。
- Z1は、Oである、請求項8に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、もしくはオキセパン異性体。
- R4は、場合により-N(R3)2、-OR3、ハロゲン、(C1~C6)アルキル、-(C1~C6)アルキレン-ヘテロアリール、-(C1~C6)アルキレン-CNまたはC(O)NR3-ヘテロアリールで置換されている5~12員ヘテロアリールである、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、もしくはオキセパン異性体。
- 請求項1~25のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、もしくはオキセパン異性体、および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤のうちの少なくとも1つを含む医薬組成物。
- mTORにより介在される疾患または障害を処置する方法で使用するための、請求項28に記載の医薬組成物であって、該方法は、mTORにより介在される疾患または障害に罹患している、またはそれを発症しやすい対象に、治療有効量の該医薬組成物を投与する工程を含む、上記医薬組成物。
- mTORにより介在される疾患または障害を防止する方法で使用するための、請求項28に記載の医薬組成物であって、該方法は、mTORにより介在される疾患または障害に罹患している、またはそれを発症しやすい対象に、治療有効量の該医薬組成物を投与する工程を含む、上記医薬組成物。
- 疾患は癌であり、該癌は、脳および神経血管腫瘍、頭頸部癌、乳癌、肺癌、中皮腫、リンパ系癌、胃癌、腎臓癌、腎臓癌、肝臓癌、卵巣癌、卵巣子宮内膜症、精巣癌、消化管癌、前立腺癌、膠芽腫、皮膚癌、黒色腫、神経癌、脾臓癌、膵臓癌、血液増殖障害、リンパ腫、白血病、子宮内膜癌、子宮頸癌、外陰癌、前立腺癌、陰茎癌、骨癌、筋肉癌、軟部組織癌、腸または直腸癌、肛門癌、膀胱癌、胆管癌、眼癌、消化管間質腫瘍および神経内分泌腫瘍から選択される、請求項29または30に記載の医薬組成物。
- 癌を処置する方法で使用するための、請求項28に記載の医薬組成物であって、該方法は、対象に、治療有効量の該医薬組成物を投与する工程を含む、上記医薬組成物。
- 癌は、脳および神経血管腫瘍、頭頸部癌、乳癌、肺癌、中皮腫、リンパ系癌、胃癌、腎臓癌、腎臓癌、肝臓癌、卵巣癌、卵巣子宮内膜症、精巣癌、消化管癌、前立腺癌、膠芽腫、皮膚癌、黒色腫、神経癌、脾臓癌、膵臓癌、血液増殖障害、リンパ腫、白血病、子宮内膜癌、子宮頸癌、外陰癌、前立腺癌、陰茎癌、骨癌、筋肉癌、軟部組織癌、腸または直腸癌、肛門癌、膀胱癌、胆管癌、眼癌、消化管間質腫瘍および神経内分泌腫瘍から選択される、請求項32に記載の医薬組成物。
- mTORにより介在される疾患または状態の危険性を処置する、防止する、または低下させるのに使用するための、請求項1~25のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、もしくはオキセパン異性体。
- mTORにより介在される疾患または障害の危険性を処置する、防止する、または低下させるための医薬の生産における、請求項1~25のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、もしくはオキセパン異性体の使用。
- 癌を処置するのに使用するための、請求項1~25のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、もしくはオキセパン異性体。
- 癌を処置するための医薬の生産における、請求項1~25のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、もしくはオキセパン異性体の使用。
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EP4448526A1 (en) | 2021-12-17 | 2024-10-23 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
TW202402277A (zh) | 2022-05-25 | 2024-01-16 | 美商銳新醫藥公司 | 以mtor抑制劑治療癌症之方法 |
WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
GB202212000D0 (en) * | 2022-08-17 | 2022-09-28 | Mironid Ltd | Compounds and their use as PDE4 activators |
WO2024206858A1 (en) | 2023-03-30 | 2024-10-03 | Revolution Medicines, Inc. | Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof |
WO2024211712A1 (en) | 2023-04-07 | 2024-10-10 | Revolution Medicines, Inc. | Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors |
WO2024211663A1 (en) | 2023-04-07 | 2024-10-10 | Revolution Medicines, Inc. | Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors |
US20240352038A1 (en) | 2023-04-14 | 2024-10-24 | Revolution Medicines, Inc. | Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof |
US20240352036A1 (en) | 2023-04-14 | 2024-10-24 | Revolution Medicines, Inc. | Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009131631A1 (en) | 2008-04-14 | 2009-10-29 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Rapamycin analogs as anti-cancer agents |
WO2017044720A1 (en) | 2015-09-11 | 2017-03-16 | Navitor Pharmaceuticals, Inc. | Rapamycin analogs and uses thereof |
JP2017531624A (ja) | 2014-09-11 | 2017-10-26 | ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・カリフオルニア | mTORC1阻害剤 |
Family Cites Families (162)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA737247B (en) | 1972-09-29 | 1975-04-30 | Ayerst Mckenna & Harrison | Rapamycin and process of preparation |
GB1459571A (en) | 1974-09-12 | 1976-12-22 | Pfizer Ltd | Thiophene-2-sulphonamide derivatives and their use as therapeutic agents sheet orienting apparatus |
US4316885A (en) | 1980-08-25 | 1982-02-23 | Ayerst, Mckenna And Harrison, Inc. | Acyl derivatives of rapamycin |
US4513135A (en) | 1982-03-05 | 1985-04-23 | Eli Lilly And Company | Diaryl-pyrazine derivatives affecting GABA binding |
US4911920A (en) | 1986-07-30 | 1990-03-27 | Alcon Laboratories, Inc. | Sustained release, comfort formulation for glaucoma therapy |
FR2588189B1 (fr) | 1985-10-03 | 1988-12-02 | Merck Sharp & Dohme | Composition pharmaceutique de type a transition de phase liquide-gel |
US4650803A (en) | 1985-12-06 | 1987-03-17 | University Of Kansas | Prodrugs of rapamycin |
JPH0249775A (ja) | 1988-05-19 | 1990-02-20 | Nippon Soda Co Ltd | 6員環又は7員環を有する複素環化合物及びその製造方法 |
JPH04230389A (ja) | 1990-07-16 | 1992-08-19 | American Home Prod Corp | ラパマイシン誘導体 |
US5023264A (en) | 1990-07-16 | 1991-06-11 | American Home Products Corporation | Rapamycin oximes |
US5120726A (en) | 1991-03-08 | 1992-06-09 | American Home Products Corporation | Rapamycin hydrazones |
US5023263A (en) | 1990-08-09 | 1991-06-11 | American Home Products Corporation | 42-oxorapamycin |
JPH04112877A (ja) | 1990-09-04 | 1992-04-14 | Nippon Soda Co Ltd | 新規シアノピラジン誘導体及びその製造方法 |
PT98990A (pt) | 1990-09-19 | 1992-08-31 | American Home Prod | Processo para a preparacao de esteres de acidos carboxilicos de rapamicina |
US5221670A (en) | 1990-09-19 | 1993-06-22 | American Home Products Corporation | Rapamycin esters |
US5130307A (en) | 1990-09-28 | 1992-07-14 | American Home Products Corporation | Aminoesters of rapamycin |
US5233036A (en) | 1990-10-16 | 1993-08-03 | American Home Products Corporation | Rapamycin alkoxyesters |
JP2594486B2 (ja) | 1991-01-15 | 1997-03-26 | アルコン ラボラトリーズ インコーポレイテッド | 局所的眼薬組成物 |
GB9103430D0 (en) | 1991-02-19 | 1991-04-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel compound |
US5212162A (en) | 1991-03-27 | 1993-05-18 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of combinations gelling polysaccharides and finely divided drug carrier substrates in topical ophthalmic compositions |
US5120842A (en) | 1991-04-01 | 1992-06-09 | American Home Products Corporation | Silyl ethers of rapamycin |
US5100883A (en) | 1991-04-08 | 1992-03-31 | American Home Products Corporation | Fluorinated esters of rapamycin |
US5118678A (en) | 1991-04-17 | 1992-06-02 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
US5102876A (en) | 1991-05-07 | 1992-04-07 | American Home Products Corporation | Reduction products of rapamycin |
US5118677A (en) | 1991-05-20 | 1992-06-02 | American Home Products Corporation | Amide esters of rapamycin |
US5162333A (en) | 1991-09-11 | 1992-11-10 | American Home Products Corporation | Aminodiesters of rapamycin |
US5151413A (en) | 1991-11-06 | 1992-09-29 | American Home Products Corporation | Rapamycin acetals as immunosuppressant and antifungal agents |
GB9125660D0 (en) | 1991-12-03 | 1992-01-29 | Smithkline Beecham Plc | Novel compound |
US5221740A (en) | 1992-01-16 | 1993-06-22 | American Home Products Corporation | Oxepane isomers of rapamycin useful as immunosuppressive agents |
US5177203A (en) | 1992-03-05 | 1993-01-05 | American Home Products Corporation | Rapamycin 42-sulfonates and 42-(N-carboalkoxy) sulfamates useful as immunosuppressive agents |
ZA935112B (en) | 1992-07-17 | 1994-02-08 | Smithkline Beecham Corp | Rapamycin derivatives |
ZA935111B (en) | 1992-07-17 | 1994-02-04 | Smithkline Beecham Corp | Rapamycin derivatives |
MX9304868A (es) | 1992-08-13 | 1994-05-31 | American Home Prod | 27-hidroxirapamicina, derivados de la misma y composicion farmaceutica que la contiene. |
US5256790A (en) | 1992-08-13 | 1993-10-26 | American Home Products Corporation | 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof |
GB9221220D0 (en) | 1992-10-09 | 1992-11-25 | Sandoz Ag | Organic componds |
US5302584A (en) * | 1992-10-13 | 1994-04-12 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
US5434260A (en) | 1992-10-13 | 1995-07-18 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
US5480988A (en) | 1992-10-13 | 1996-01-02 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
US5411967A (en) | 1992-10-13 | 1995-05-02 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
US5489680A (en) | 1992-10-13 | 1996-02-06 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
DK0593227T3 (da) | 1992-10-13 | 2006-05-01 | Wyeth Corp | Carbamater af rapamycin |
US5480989A (en) * | 1992-10-13 | 1996-01-02 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
US5262423A (en) | 1992-10-29 | 1993-11-16 | American Home Products Corporation | Rapamycin arylcarbonyl and alkoxycarbonyl carbamates as immunosuppressive and antifungal agents |
US5262564A (en) | 1992-10-30 | 1993-11-16 | Octamer, Inc. | Sulfinic acid adducts of organo nitroso compounds useful as retroviral inactivating agents anti-retroviral agents and anti-tumor agents |
US5258389A (en) * | 1992-11-09 | 1993-11-02 | Merck & Co., Inc. | O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives |
US5260300A (en) | 1992-11-19 | 1993-11-09 | American Home Products Corporation | Rapamycin carbonate esters as immuno-suppressant agents |
US5252579A (en) | 1993-02-16 | 1993-10-12 | American Home Products Corporation | Macrocyclic immunomodulators |
US5504091A (en) | 1993-04-23 | 1996-04-02 | American Home Products Corporation | Biotin esters of rapamycin |
AU6711994A (en) * | 1993-04-23 | 1994-11-21 | American Home Products Corporation | Rapamycin conjugates and antibodies |
US5387680A (en) * | 1993-08-10 | 1995-02-07 | American Home Products Corporation | C-22 ring stabilized rapamycin derivatives |
US5373014A (en) | 1993-10-08 | 1994-12-13 | American Home Products Corporation | Rapamycin oximes |
US5391730A (en) | 1993-10-08 | 1995-02-21 | American Home Products Corporation | Phosphorylcarbamates of rapamycin and oxime derivatives thereof |
US5378836A (en) | 1993-10-08 | 1995-01-03 | American Home Products Corporation | Rapamycin oximes and hydrazones |
CA2175215C (en) * | 1993-11-19 | 2008-06-03 | Yat Sun Or | Semisynthetic analogs of rapamycin (macrolides) being immunomodulators |
US5527907A (en) | 1993-11-19 | 1996-06-18 | Abbott Laboratories | Macrolide immunomodulators |
US5385910A (en) | 1993-11-22 | 1995-01-31 | American Home Products Corporation | Gem-distributed esters of rapamycin |
US5385909A (en) | 1993-11-22 | 1995-01-31 | American Home Products Corporation | Heterocyclic esters of rapamycin |
US5385908A (en) | 1993-11-22 | 1995-01-31 | American Home Products Corporation | Hindered esters of rapamycin |
ES2146741T3 (es) | 1993-12-17 | 2000-08-16 | Novartis Ag | Derivados de rapamicina utiles como inmunosupresores. |
US5389639A (en) | 1993-12-29 | 1995-02-14 | American Home Products Company | Amino alkanoic esters of rapamycin |
US5362718A (en) | 1994-04-18 | 1994-11-08 | American Home Products Corporation | Rapamycin hydroxyesters |
US5463048A (en) | 1994-06-14 | 1995-10-31 | American Home Products Corporation | Rapamycin amidino carbamates |
US5491231A (en) | 1994-11-28 | 1996-02-13 | American Home Products Corporation | Hindered N-oxide esters of rapamycin |
US5563145A (en) | 1994-12-07 | 1996-10-08 | American Home Products Corporation | Rapamycin 42-oximes and hydroxylamines |
US6323201B1 (en) | 1994-12-29 | 2001-11-27 | The Regents Of The University Of California | Compounds for inhibition of ceramide-mediated signal transduction |
US5741677A (en) | 1995-06-07 | 1998-04-21 | Geron Corporation | Methods for measuring telomere length |
PT833828E (pt) | 1995-06-09 | 2003-02-28 | Novartis Ag | Derivados de rapamicina |
US5780462A (en) | 1995-12-27 | 1998-07-14 | American Home Products Corporation | Water soluble rapamycin esters |
IL127559A0 (en) | 1996-06-20 | 1999-10-28 | Univ Texas | Compounds and methods for providing pharmacologically active preparations and uses thereof |
AU8071698A (en) | 1997-06-13 | 1998-12-30 | Sugen, Inc. | Novel heteroaryl compounds for the modulation of protein tyrosine enzyme relatedcellular signal transduction |
US6342507B1 (en) * | 1997-09-05 | 2002-01-29 | Isotechnika, Inc. | Deuterated rapamycin compounds, method and uses thereof |
JP2002508971A (ja) | 1998-01-15 | 2002-03-26 | アリアド・ジーン・セラピューティクス・インコーポレーテッド | 多量体キメラ蛋白質を使用する生物学的イベントの調節 |
EP1212331B1 (en) | 1999-08-24 | 2004-04-21 | Ariad Gene Therapeutics, Inc. | 28-epirapalogs |
US6277983B1 (en) | 2000-09-27 | 2001-08-21 | American Home Products Corporation | Regioselective synthesis of rapamycin derivatives |
EP3406249A1 (en) | 2001-02-19 | 2018-11-28 | Novartis AG | Treatment of breast tumors with a rapamycin derivative in combination with an aromatase inhibitor |
WO2004024719A1 (en) | 2002-09-12 | 2004-03-25 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Substituted 1,4-pyrazine derivatives |
JP2004161716A (ja) | 2002-11-15 | 2004-06-10 | Takeda Chem Ind Ltd | Jnk阻害剤 |
US7160867B2 (en) * | 2003-05-16 | 2007-01-09 | Isotechnika, Inc. | Rapamycin carbohydrate derivatives |
GB0314057D0 (en) | 2003-06-18 | 2003-07-23 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
US7429596B2 (en) | 2003-06-20 | 2008-09-30 | The Regents Of The University Of California | 1H-pyrrolo [2,3-D] pyrimidine derivatives and methods of use thereof |
CA2528173A1 (en) | 2003-07-16 | 2005-02-03 | Wyeth | Cci-779 isomer c |
EP1678160A1 (en) | 2003-10-27 | 2006-07-12 | Astellas Pharma Inc. | Pyrazine derivatives and pharmaceutical use thereof |
US7220755B2 (en) | 2003-11-12 | 2007-05-22 | Biosensors International Group, Ltd. | 42-O-alkoxyalkyl rapamycin derivatives and compositions comprising same |
ES2315745T3 (es) | 2004-03-01 | 2009-04-01 | Terumo Kabushiki Kaisha | Procedimiento para la fabricacion de derivados o-alquilados de rapamicina. |
ZA200609259B (en) | 2004-04-30 | 2008-07-30 | Takeda Pharmaceutical | Heterocyclic amide compound and use thereof as an mmp-13 inhibitor |
CN100516195C (zh) | 2004-07-19 | 2009-07-22 | 汕头市双骏生物科技有限公司 | 一种新的菌株及应用该菌株生产紫杉醇的方法 |
WO2006068760A2 (en) | 2004-11-19 | 2006-06-29 | The Regents Of The University Of California | Anti-inflammatory pyrazolopyrimidines |
EP1838288A4 (en) | 2004-12-20 | 2010-08-04 | Ariad Pharma Inc | THERAPEUTIC MATERIALS AND METHODS |
CA2602010A1 (en) | 2005-03-07 | 2006-09-14 | Wyeth | Oxepane isomer of 42-o-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin |
WO2006113704A2 (en) | 2005-04-18 | 2006-10-26 | Neurogen Corporation | Subtituted heteroaryl cb1 antagonists |
US7189582B2 (en) | 2005-04-27 | 2007-03-13 | Dade Behring Inc. | Compositions and methods for detection of sirolimus |
EP1885671A1 (fr) | 2005-05-20 | 2008-02-13 | Solvay SA | Procede de fabrication d'une chlorhydrine au depart d'un hydrocarbure aliphatique poly hydroxyle |
US20080288218A1 (en) | 2005-10-27 | 2008-11-20 | Koninklijke Philips Electronics, N.V. | Using Tissue Acceleration to Create Better Dti Waveforms (Doppler Tissue Imaging) for Crt (Cardiac Resynchronization Therapy) |
JP5335432B2 (ja) | 2005-11-17 | 2013-11-06 | オーエスアイ・フアーマシユーテイカルズ・エル・エル・シー | 縮合2環系mTOR阻害剤 |
AU2006314444C1 (en) | 2005-11-21 | 2018-01-04 | Novartis Ag | Neuroendocrine tumor treatment using mTOR inhibitors |
GB0525546D0 (en) * | 2005-12-15 | 2006-01-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
PT2004654E (pt) | 2006-04-04 | 2013-08-27 | Univ California | Derivados de pirazolopirimidina para utilização como antagonistas da quinase |
US20090274739A1 (en) | 2006-04-13 | 2009-11-05 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods and compositions for treating neointimal hyperplasia |
WO2007121453A2 (en) | 2006-04-17 | 2007-10-25 | The Regents Of The University Of California | 2-hydroxy-1-oxo 1,2 dihydro isoquinoline chelating agents |
JP5227321B2 (ja) | 2006-08-23 | 2013-07-03 | クドス ファーマシューティカルズ リミテッド | Mtor阻害剤としての2−メチルモルホリンピリド−、ピラゾ−及びピリミド−ピリミジン誘導体 |
WO2008047821A1 (fr) | 2006-10-18 | 2008-04-24 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Composé hétérocyclique fusionné |
EP1916006A1 (en) | 2006-10-19 | 2008-04-30 | Albert Schömig | Implant coated with a wax or a resin |
EP2090580B1 (en) | 2006-11-27 | 2014-06-04 | Terumo Kabushiki Kaisha | Process for producing o-alkylated rapamycin derivative, and o-alkylated rapamycin derivative |
US20080234262A1 (en) | 2007-03-21 | 2008-09-25 | Wyeth | Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors |
WO2008124026A1 (en) | 2007-04-05 | 2008-10-16 | Wyeth | Wortmannin-rapamycin conjugate and uses thereof |
US20100190980A1 (en) | 2007-06-21 | 2010-07-29 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd | Pyrazinamide compound |
US20090074831A1 (en) | 2007-09-18 | 2009-03-19 | Robert Falotico | LOCAL VASCULAR DELIVERY OF mTOR INHIBITORS IN COMBINATION WITH PEROXISOME PROLIFERATORS-ACTIVATED RECEPTOR STIMULATORS |
WO2009046436A1 (en) | 2007-10-04 | 2009-04-09 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Methods for inhibiting senescence of epithelial cells |
ES2647163T3 (es) | 2008-01-04 | 2017-12-19 | Intellikine, Inc. | Derivados de isoquinolinona sustituidos con una purina útiles como inhibidores de la PI3K |
US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
US7842475B2 (en) | 2008-01-08 | 2010-11-30 | Siemens Healthcare Diagnostics Inc. | Stabilization of solid support assay reagents |
US8993580B2 (en) | 2008-03-14 | 2015-03-31 | Intellikine Llc | Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use |
US20090253733A1 (en) * | 2008-04-02 | 2009-10-08 | Biointeractions, Ltd. | Rapamycin carbonate esters |
TW200948361A (en) | 2008-05-26 | 2009-12-01 | Chunghwa Chemical Synthesis & Biotech Co Ltd | Method for synthesizing Biolimus A9 and the like and method for improving stability of the same |
WO2010006072A2 (en) | 2008-07-08 | 2010-01-14 | The Regents Of The University Of California | Mtor modulators and uses thereof |
KR20110039326A (ko) | 2008-07-08 | 2011-04-15 | 인텔리카인, 인크. | 키나제 억제제 및 사용 방법 |
US20100055145A1 (en) | 2008-08-29 | 2010-03-04 | Biosensors International Group | Stent coatings for reducing late stent thrombosis |
CA2738429C (en) | 2008-09-26 | 2016-10-25 | Intellikine, Inc. | Heterocyclic kinase inhibitors |
JP5819195B2 (ja) | 2008-10-16 | 2015-11-18 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 融合環ヘテロアリールキナーゼ阻害剤 |
CN102256966B (zh) | 2008-10-17 | 2016-02-10 | 白头生物医学研究所 | 可溶性mTOR复合物和其调节剂 |
US8110578B2 (en) | 2008-10-27 | 2012-02-07 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Pyrazino[2,3-b]pyrazine mTOR kinase inhibitors for oncology indications and diseases associated with the mTOR/PI3K/Akt pathway |
US8476431B2 (en) | 2008-11-03 | 2013-07-02 | Itellikine LLC | Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use |
WO2010059593A1 (en) | 2008-11-18 | 2010-05-27 | Intellikine, Inc. | Methods and compositions for treatment of ophthalmic conditions |
EP2427195B1 (en) | 2009-05-07 | 2019-05-01 | Intellikine, LLC | Heterocyclic compounds and uses thereof |
CN102459248A (zh) | 2009-05-26 | 2012-05-16 | 埃克塞里艾克西斯公司 | 作为PI3K/mTOR抑制剂的苯并氧杂环庚三烯以及它们使用与制造方法 |
GEP201706639B (en) | 2009-08-17 | 2017-03-27 | Intellikine Llc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
BR112012003637A2 (pt) | 2009-08-17 | 2017-04-25 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | "compostos de ligação de proteína de choque térmico, composições, e métodos para preparar e usar os mesmos" |
US8980899B2 (en) | 2009-10-16 | 2015-03-17 | The Regents Of The University Of California | Methods of inhibiting Ire1 |
AU2011255218B2 (en) | 2010-05-21 | 2015-03-12 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation |
CN103140494A (zh) | 2010-08-04 | 2013-06-05 | 美利奴生命科学有限公司 | 制备具有抗增殖特性的新的42-o-(杂烷氧基烷基)雷帕霉素化合物的方法 |
JP5847386B2 (ja) | 2010-09-15 | 2016-01-20 | 関東化學株式会社 | アミン化合物の製造方法 |
GB201106829D0 (en) | 2011-04-21 | 2011-06-01 | Proximagen Ltd | Heterocyclic compounds |
ES2753529T3 (es) | 2010-11-19 | 2020-04-13 | Biocon Ltd | Procesos para la preparación de everolimús y productos intermedios del mismo |
ES2635591T3 (es) | 2011-02-04 | 2017-10-04 | Synthon Bv | Procedimiento de fabricación de everolimus |
TWI592411B (zh) | 2011-02-23 | 2017-07-21 | 英特爾立秦有限責任公司 | 激酶抑制劑之組合及其用途 |
US20140357651A1 (en) | 2011-05-04 | 2014-12-04 | Yi Liu | Combination pharmaceutical compositions and uses thereof |
CA2835197A1 (en) | 2011-05-06 | 2012-11-15 | Intellikine Llc | Treatment of polycystic disease |
CA2844507A1 (en) | 2011-08-10 | 2013-02-14 | Novartis Pharma Ag | Jak pi3k/mtor combination therapy |
JP6342805B2 (ja) | 2011-09-02 | 2018-06-13 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 置換ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンおよびその用途 |
EP2802583A1 (en) | 2012-01-13 | 2014-11-19 | Novartis AG | Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders |
CN104854112A (zh) | 2012-11-30 | 2015-08-19 | 杭州归创生物医药有限公司 | 雷帕霉素类似物及其制备方法 |
JP2016507538A (ja) | 2013-02-07 | 2016-03-10 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung | 置換キノキサリン誘導体およびmGluR4の正のアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用 |
WO2015066371A1 (en) | 2013-10-31 | 2015-05-07 | Forum Pharmaceuticals, Inc. | SPIRO-OXADIAZOLINE COMPOUNDS AS AGONISTS OF α-7-NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTORS |
CN105813653B (zh) | 2013-12-19 | 2020-06-26 | 西雅图基因公司 | 与目标-药物偶联物并用的亚甲基氨基甲酸酯连接物 |
JO3517B1 (ar) | 2014-01-17 | 2020-07-05 | Novartis Ag | ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2 |
WO2015107493A1 (en) | 2014-01-17 | 2015-07-23 | Novartis Ag | 1 -pyridazin-/triazin-3-yl-piper(-azine)/idine/pyrolidine derivatives and and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2 |
EP3094629B1 (en) | 2014-01-17 | 2018-08-22 | Novartis AG | 1-(triazin-3-yl/pyridazin-3-yl)-piper(-azine)idine derivatives and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2 |
CN105461738B (zh) | 2014-06-03 | 2019-03-08 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 一种雷帕霉素衍生物、其制备方法、其药物组合物及用途 |
KR101668590B1 (ko) | 2014-06-19 | 2016-10-25 | 전남대학교병원 | 재협착 억제 및 재내피화 촉진을 위한 신규한 펩타이드 화합물 및 이의 제조방법 |
ES2881305T3 (es) | 2014-12-17 | 2021-11-29 | Siemens Healthcare Diagnostics Inc | Diseño de ensayo sandwich para pequeñas moléculas |
US20160279108A1 (en) * | 2015-02-24 | 2016-09-29 | University Of Kansas | Targeted mtor inhibitors |
CN106188093B (zh) * | 2015-05-08 | 2018-06-12 | 上海医药工业研究院 | 一种雷帕霉素结构类似物及其制备方法 |
JP6718889B2 (ja) | 2015-06-19 | 2020-07-08 | ノバルティス アーゲー | Shp2の活性を阻害するための化合物および組成物 |
ES2898882T3 (es) | 2016-01-11 | 2022-03-09 | Merck Patent Gmbh | Derivados de quinolin-2-ona |
CN109641858B (zh) | 2016-07-21 | 2021-06-25 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 间苯二酚类衍生物的结晶、盐及其制备方法 |
CN110770243A (zh) * | 2017-05-02 | 2020-02-07 | 锐新医药公司 | 作为mtor抑制剂的雷帕霉素类似物 |
AR112834A1 (es) * | 2017-09-26 | 2019-12-18 | Novartis Ag | Derivados de rapamicina |
JP7381492B2 (ja) | 2018-05-01 | 2023-11-15 | レヴォリューション・メディスンズ,インコーポレイテッド | Mtor阻害剤としてのc26-連結ラパマイシン類似体 |
BR112020022201A2 (pt) | 2018-05-01 | 2021-02-02 | Revolution Medicines, Inc. | análogos de rapamicina ligada a c40, c28, e c-32 como inibidores de mtor |
SG11202108284TA (en) | 2019-02-07 | 2021-08-30 | Beigene Ltd | Imidazo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-4-amine derivatives as tlr7 agonist |
AU2021293228A1 (en) | 2020-06-18 | 2023-02-09 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to RAS inhibitors |
CN117412954A (zh) | 2021-04-09 | 2024-01-16 | 锐新医药公司 | 雷帕霉素类似物化合物的合成 |
-
2019
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2020
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- 2020-11-01 SA SA520420458A patent/SA520420458B1/ar unknown
- 2020-11-06 CO CONC2020/0013865A patent/CO2020013865A2/es unknown
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2022
- 2022-04-29 US US17/733,755 patent/US12048749B2/en active Active
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2023
- 2023-09-27 JP JP2023164097A patent/JP2023182654A/ja active Pending
- 2023-10-05 AU AU2023241345A patent/AU2023241345A1/en active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009131631A1 (en) | 2008-04-14 | 2009-10-29 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Rapamycin analogs as anti-cancer agents |
JP2017531624A (ja) | 2014-09-11 | 2017-10-26 | ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・カリフオルニア | mTORC1阻害剤 |
WO2017044720A1 (en) | 2015-09-11 | 2017-03-16 | Navitor Pharmaceuticals, Inc. | Rapamycin analogs and uses thereof |
Also Published As
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