ES2315745T3 - Procedimiento para la fabricacion de derivados o-alquilados de rapamicina. - Google Patents
Procedimiento para la fabricacion de derivados o-alquilados de rapamicina. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2315745T3 ES2315745T3 ES05003238T ES05003238T ES2315745T3 ES 2315745 T3 ES2315745 T3 ES 2315745T3 ES 05003238 T ES05003238 T ES 05003238T ES 05003238 T ES05003238 T ES 05003238T ES 2315745 T3 ES2315745 T3 ES 2315745T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- derivative
- alkylpapamycin
- manufacturing
- water
- rapamycin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 55
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 39
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 title claims abstract description 39
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 title claims abstract description 37
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 33
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 53
- -1 alkyl triflate Chemical compound 0.000 claims abstract description 18
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 14
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004945 acylaminoalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical group CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RJYPTKAJRGPMMM-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethyl trifluoromethanesulfonate Chemical group CCOCCOS(=O)(=O)C(F)(F)F RJYPTKAJRGPMMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 7
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 4
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 2
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 abstract description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 4
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- BBDGYADAMYMJNO-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-ethylbutan-1-amine Chemical compound CCCCN(CC)CCCC BBDGYADAMYMJNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 3
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- MTHFROHDIWGWFD-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-methylbutan-1-amine Chemical compound CCCCN(C)CCCC MTHFROHDIWGWFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQQLJWFNDMEBHP-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-methyl-n-(2-methylpropyl)propan-1-amine Chemical compound CC(C)CN(CC)CC(C)C XQQLJWFNDMEBHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWCCTMBMQUCLSI-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propylpropan-1-amine Chemical compound CCCN(CC)CCC XWCCTMBMQUCLSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000187391 Streptomyces hygroscopicus Species 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- KEEXPDPBIQJVKK-UHFFFAOYSA-N n,2-dimethyl-n-(2-methylpropyl)propan-1-amine Chemical compound CC(C)CN(C)CC(C)C KEEXPDPBIQJVKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylethylamine Chemical compound CCN(C)C DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNVRJGIVDSQCOP-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-methylethanamine Chemical compound CCN(C)CC GNVRJGIVDSQCOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISRXMEYARGEVIU-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)N(C)C(C)C ISRXMEYARGEVIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVBMZKBIZUWTLV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-propylpropan-1-amine Chemical compound CCCN(C)CCC UVBMZKBIZUWTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIILXFBHQILWPS-UHFFFAOYSA-N tributyltin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)CCCC PIILXFBHQILWPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N triisopropylamine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C(C)C RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
Abstract
Proceso para la fabricación de un derivado de O-alquilrapamicina representado por la fórmula general (1) siguiente mediante la reacción entre rapamicina y triflato de alquilo en un disolvente orgánico, en el que dicha reacción se lleva a cabo en presencia de trialquilamina, (Ver fórmula) en la que R indica alquilo, arilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aciloxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxicarbonilaminoalquilo, o acilaminoalquilo y el disolvente orgánico es un disolvente orgánico que contiene cloro.
Description
Procedimiento para la fabricación de derivados
O-alquilados de rapamicina.
\global\parskip0.900000\baselineskip
La presente invención se refiere a un proceso
para la fabricación de derivados de
O-alquilrapamicina mediante la reacción entre
rapamicina y triflato de alquilo.
La rapamicina es uno de los antibióticos
macrólidos producidos por Streptomyces hygroscopicus. Muestra
acciones inmunosupresoras, acciones carcinostáticas y acciones
antifúngicas. Debido a dicha actividad farmacéutica útil se ha
descrito mucho sobre los derivados de rapamicina (véase Drugs of
future, 1999, 24(1): 22-29).
Moenius y otros, "Tritium Labelling of RAD001
- A New Rapamycin Derivative", J. Labelled CPd.
Radiopharm. 43, páginas 113-120 (2000) dan a
conocer la síntesis de rapamicina modificada con hidroxietilo en la
posición 40 (RAD001) utilizando trietilborotritiuro de litio y
tritiuro de tributilestaño (TBTT). Se describe que RAD001 presenta
mejores propiedades inmunosupresoras.
Moenius y otros, "C-14
Labelling of NVP RAD001 - A New Rapamycin Derivative", J.
Labelled CPd. Radiopharm. 42, páginas 29-41
(1999) dan a conocer un proceso de fermentación para el marcaje con
C-14 de rapamicina. Se describe que la rapamicina
marcada con C-14 convertida mediante
O-alquilación del C(40) a
(^{14}C_{4})NVP RAD001 presenta actividad
inmunosupresora.
Por otro lado, Cottens y otros (véase WO
94/09010 en el boletín oficial) han descrito la síntesis de
derivados de rapamicina. Este documento da a conocer un proceso
para la fabricación de un derivado de
O-alquilrapamicina mediante la reacción entre
rapamicina y triflato de alquilo en presencia de lutidina en tolueno
(como disolvente). Sin embargo, no se menciona nada sobre el
rendimiento que se consigue mediante el proceso descrito. Una
investigación más profunda por los presentes inventores reveló que
el rendimiento sólo es del 23% (referido como Ejemplo comparativo 1
posteriormente), lo cual sugiere que la reacción de
O-alquilación no ocurre de manera tan sencilla como
se desea. Por lo
tanto, para el uso eficaz de la rapamicina, que es muy costosa, es necesario una gran mejora en el proceso de síntesis.
tanto, para el uso eficaz de la rapamicina, que es muy costosa, es necesario una gran mejora en el proceso de síntesis.
Un objetivo de la presente invención es dar a
conocer un proceso para la fabricación eficaz de un derivado de
O-alquilrapamicina. Este proceso se diseña para
mejorar los rendimientos en la etapa de
O-alquilación. La presente invención se basa en la
idea de que el aumento de la reactividad es la clave para la
síntesis de derivados de rapamicina mencionados anteriormente.
A efectos de abordar el problema, los presentes
inventores llevaron a cabo extensos estudios que condujeron al
descubrimiento de que es posible fabricar de manera eficaz derivados
de alquilrapamicina con rendimientos ampliamente mejorados si la
reacción entre rapamicina y triflato de alquilo se lleva a cabo en
presencia de trialquilamina en un disolvente orgánico que contiene
cloro. La presente invención se basa en este descubrimiento.
La presente invención está dirigida a un proceso
para la fabricación eficaz de un derivado de
O-alquilrapamicina, definiéndose el proceso en los
siguientes párrafos (1) a (13).
(1) Proceso para la fabricación de un derivado
de O-alquilrapamicina representado por la fórmula
general (1) siguiente mediante la reacción entre rapamicina y
triflato de alquilo en un disolvente orgánico, en el que la
reacción se lleva a cabo en presencia de trialquilamina,
en la que R indica alquilo,
arilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aciloxialquilo,
aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxicarbonilaminoalquilo, o
acilaminoalquilo y el disolvente orgánico es un disolvente orgánico
que contiene
cloro.
\global\parskip1.000000\baselineskip
(2) Proceso para la fabricación de un derivado
de O-alquilrapamicina según se define en el párrafo
(1), en el que la trialquilamina se utiliza en una cantidad no
inferior a 30 moles por mol de rapamicina.
(3) Proceso para la fabricación de un derivado
de O-alquilrapamicina según se define en los
párrafos (1) ó (2), en el que la trialquilamina es
N,N-diisopropiletilamina.
(4) Proceso para la fabricación de un derivado
de O-alquilrapamicina según se define en cualquiera
de los párrafos anteriores, en el que el disolvente orgánico que
contiene cloro es cloruro de metileno o cloroformo.
(5) Proceso para la fabricación de un derivado
de O-alquilrapamicina según se define en cualquiera
de los párrafos anteriores, en el que el disolvente orgánico se
utiliza en una cantidad de 2 a 6 partes en peso por 1 parte en peso
de rapamicina.
(6) Proceso para la fabricación de un derivado
de O-alquilrapamicina según se define en cualquiera
de los párrafos anteriores, en el que el triflato de alquilo se
utiliza en una cantidad de 5 a 20 moles por mol del derivado de
O-alquilrapamicina.
(7) Proceso para la fabricación de un derivado
de O-alquilrapamicina según se define en cualquiera
de los párrafos anteriores, en el que el triflato de alquilo es
triflato de 2-etoxietilo.
(8) Proceso para la fabricación de un derivado
de O-alquilrapamicina según se define en cualquiera
de los párrafos anteriores, en el que el proceso incluye una etapa
adicional para la purificación, en la que el derivado de
O-alquilrapamicina sintetizado mediante el proceso
definido en cualquiera de los párrafos anteriores, se dispone en un
disolvente mixto compuesto de agua y, como mínimo, un disolvente
miscible en agua o se dispone en agua o un disolvente mixto que
contiene agua después de la disolución en, como mínimo, un
disolvente miscible en agua y, posteriormente, se deja
precipitar.
(9) Proceso para la fabricación de un derivado
de O-alquilrapamicina según se define en el párrafo
(8), en el que el disolvente miscible en agua se utiliza en una
cantidad de 2 a 10 partes en peso por 1 parte en peso del derivado
de O-alquilrapamicina.
(10) Proceso para la fabricación de un derivado
de O-alquilrapamicina según se define en los
párrafos (8) ó (9), en el que el agua se utiliza en una cantidad no
inferior a 10 partes en peso por 1 parte en peso del derivado de
O-alquilrapamicina.
(11) Proceso para la fabricación de un derivado
de O-alquilrapamicina según se define en cualquiera
de los párrafos (8) a (10), en el que el disolvente miscible en
agua es un alcohol.
(12) Proceso para la fabricación de un derivado
de O-alquilrapamicina según se define en (11), en el
que el alcohol es metanol.
(13) Proceso para la fabricación de un derivado
de O-alquilrapamicina según se define en cualquiera
de los párrafos (8) a (12), en el que la etapa de precipitación se
lleva a cabo de manera que el derivado de
O-alquilrapamicina se disuelve en un disolvente que
contiene, como mínimo, un disolvente miscible en agua y,
posteriormente, la solución resultante se dispone en agua o un
disolvente mixto compuesto de agua y, como mínimo, un disolvente
miscible en agua.
Con el proceso de fabricación mencionado
anteriormente según la presente invención, es posible mejorar el
rendimiento en la reacción de O-alquilación y
fabricar de manera eficaz un derivado de
O-alquilrapamicina.
\vskip1.000000\baselineskip
La figura 1 es una gráfica de RMN que demuestra
que el compuesto sintetizado mediante el proceso según la presente
invención es
O-(2-etoxietil)-rapamicina.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se describirá con más
detalle a continuación.
La presente invención se refiere a un proceso
para la fabricación de un derivado de
O-alquilrapamicina representado por la fórmula
general (1) siguiente mediante la reacción entre rapamicina y
triflato de alquilo en presencia de trialquilamina, en el que la
reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico que contiene
cloro.
(en la que R indica alquilo,
arilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aciloxialquilo,
aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxicarbonilaminoalquilo, o
acilaminoalquilo).
\vskip1.000000\baselineskip
Un ejemplo del derivado de
O-alquilrapamicina (con R = alcoxialquilo)
representado por la fórmula general 1 anterior es
O-(2-etoxietil)-rapamicina
representada por la fórmula general 2 siguiente.
La
O-(2-etoxietil)-rapamicina se puede
fabricar mediante la reacción entre rapamicina y triflato de
2-etoxietilo en presencia de
N,N-diisopropiletilamina en cloruro de metileno.
\vskip1.000000\baselineskip
Un ejemplo del derivado de
O-alquilrapamicina (con R = hidroxialquilo) es
O-(2-hidroxietil)-rapamicina
representada por la fórmula general 3 siguiente.
La
O-(2-hidroxietil)-rapamicina se
puede fabricar mediante la reacción entre rapamicina y triflato de
t-butildimetilsililoxietilo en presencia de
N,N-diisopropiletilamina en cloruro de metileno,
seguido de la desprotección del grupo
t-butildimetilsililo.
Los siguientes son ejemplos de trialquilaminas
que se utilizan en la síntesis de derivados de
O-alquilrapamicina mediante el proceso según la
presente invención: trimetilamina; trietilamina;
tri-n-propilamina;
triisopropilamina;
tri-n-butilamina;
tri(2-metil-n-propil)amina;
tri(3-metil-n-propil)amina;
N,N-dimetiletilamina;
N,N-dietilmetilamina;
N,N-di-n-propilmetilamina;
N,N-diisopropilmetilamina;
N,N-di-n-butilmetilamina;
N,N-di(2-metil-n-propil)metilamina;
N,N-di(3-metil-n-propil)metilamina;
N,N-di-n-propiletilamina,
N,N-diisopropiletilamina,
N,N-di-n-butiletilamina,
N,N-di(2-metil-n-propil)etilamina;
y
N,N-di(3-metil-n-propil)etilamina.
Particularmente, los ejemplos deseados son trietilamina,
N,N-di-n-propiletilamina,
N,N-diisopropiletilamina,
N,N-di-n-butiletilamina,
N,N-di(2-metil-n-propil)etilamina,
y
N,N-di(3-metil-n-propil)etilamina.
El más deseable es N,N-diisopropiletilamina.
En la síntesis de derivados de
O-alquilrapamicina mediante el proceso según la
presente invención, la trialquilamina debería utilizarse en una
cantidad no inferior a 5 moles, preferentemente no inferior a 10
moles, más preferentemente no inferior a 30 moles, por mol de
rapamicina.
En la síntesis de derivados de
O-alquilrapamicina mediante el proceso según la
presente invención, el disolvente orgánico debería ser un
disolvente orgánico que contiene cloro, habitualmente cloruro de
metileno y cloroformo.
En la síntesis de derivados de
O-alquilrapamicina mediante el proceso según la
presente invención, el disolvente orgánico debería utilizarse en
una cantidad no inferior a 1 parte en peso, preferentemente de 2 a 6
partes en peso, por 1 parte en peso de rapamicina.
En la síntesis de derivados de
O-alquilrapamicina mediante el proceso según la
presente invención, el triflato de alquilo debería utilizarse en
una cantidad no inferior a 1 mol, preferentemente de 5 a 20 moles,
por mol de rapamicina.
El derivado de
O-alquilrapamicina sintetizado mediante el proceso
según la presente invención se puede purificar mediante la
disolución del derivado de O-alquilrapamicina en un
disolvente miscible en agua, tal como alcohol, y a continuación, se
dispone la solución resultante en agua para la precipitación. La
purificación también se puede llevar a cabo mediante la disolución
del derivado de O-alquilrapamicina en un disolvente
mixto compuesto de agua y, como mínimo, un disolvente miscible en
agua y se deja en reposo la solución resultante para la
precipitación.
El derivado de
O-alquilrapamicina purificado está en forma de
polvo. El polvo tiene la ventaja de mejorar la manipulación cuando
se recubren "stents", la estabilidad de la calidad y la
estabilidad de la conservación.
El disolvente utilizado para la purificación de
la O-alquilrapamicina sintetizado mediante el
proceso de la presente invención no está limitado de manera
especial, siempre y cuando sea miscible con agua. Preferentemente
debería ser un alcohol, particularmente metanol.
Para la purificación de los derivados de
O-alquilrapamicina sintetizados mediante el proceso
según la presente invención, el disolvente debería utilizarse en
una cantidad no inferior a 3 partes en peso, preferentemente no
inferior a 10 partes en peso, por 1 parte en peso de
O-rapamicina.
Un uso del derivado de
O-alquilrapamicina sintetizado mediante el proceso
según la presente invención es el recubrimiento de un equipo
médico, tal como el "stent". El "stent" recubierto se
encuentra interno en una lesión tal como un vaso sanguíneo, de
manera que el derivado de O-alquilrapamicina es
captado en la lesión para evitar la restenosis.
La presente invención se describirá haciendo
referencia a los siguientes ejemplos que demuestran la fabricación
eficaz de derivados de O-alquilrapamicina mediante
el proceso de la presente invención.
En un matraz de base redonda que contenía una
barra magnética de agitación se añadieron 9,0 g (100 mmol) de
etoxietanol. La atmósfera en el matraz se sustituyó por nitrógeno
mediante un burbujeador de nitrógeno. Se introdujeron en el matraz
160 ml de cloruro de metileno y 23,3 ml (120 mmol) de
2,6-lutidina. En el matraz enfriado con hielo se
introdujeron, gota a gota, 20,2 ml (120 mmol) de anhídrido del ácido
trifluorometanosulfónico durante 20 minutos. Después de agitar
durante 1 hora, el líquido de reacción se mezcló con 20 ml de
solución saturada de cloruro amónico. La mezcla resultante se lavó
de manera secuencial con ácido clorhídrico 1 N (100 ml), agua
desionizada (100 ml), solución saturada de hidrógenocarbonato sódico
(100 ml) y solución acuosa saturada de cloruro sódico (100 ml). La
fase orgánica se separó y se secó con sulfato sódico anhidro.
Después de filtrar el sulfato sódico, la solución se concentró a
presión reducida. Se realizó una cromatografía en gel de sílice al
residuo. De este modo, se obtuvieron 15,03 g (67,6% de rendimiento)
de triflato de 2-etoxietilo de la fracción en un
eluato de acetato de etilo al 20%-hexano.
En un matraz de base redonda que contenía una
barra magnética de agitación se añadió 1,0 g (1,09 mmol) de
rapamicina. Con el matraz conectado a un condensador, la atmósfera
en el matraz se sustituyó por nitrógeno utilizando un burbujeador
de nitrógeno. Al matraz se añadieron 3,5 ml de cloruro de metileno
para la disolución. Al matraz se añadieron adicionalmente con
agitación vigorosa 10 ml (57,5 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina y 1,95 g (8,78 mmol) del
triflato de 2-etoxietilo sintetizado previamente.
Manteniendo el matraz a 60ºC en un baño de aceite, el contenido se
agitó durante 1 hora y 20 minutos. La mezcla resultante se diluyó
con 100 ml de acetato de etilo y se lavó de manera secuencial con
100 ml de ácido clorhídrico 1 N, 100 ml de agua desionizada, y 80
ml de solución acuosa saturada de cloruro sódico. Se separó la fase
de acetato de etilo y, a continuación, se agitó con 5 g de sulfato
sódico anhidro durante 20 minutos. Después de filtrar el sulfato
sódico, la solución se concentró utilizando un rotavapor. La
solución concentrada se purificó utilizando una columna
cromatográfica con un lecho de gel de sílice que medía 4 cm de
diámetro y 26 cm de altura. La elución se realizó mediante el flujo
de manera secuencial de 300 ml de acetato de
etilo/n-hexano (1:1 v/v), 1000 ml de acetato de
etilo/n-hexano (3:2 v/v), y 300 ml de acetato de
etilo/n-hexano
(7:3 v/v). La fracción deseada se recogió y se concentró y el concentrado se secó al vacío en un desecador. De este modo, se obtuvieron 494 mg (0,501 mmol) del producto deseado (rendimiento del 46%).
(7:3 v/v). La fracción deseada se recogió y se concentró y el concentrado se secó al vacío en un desecador. De este modo, se obtuvieron 494 mg (0,501 mmol) del producto deseado (rendimiento del 46%).
En un matraz de base redonda que contenía una
barra magnética de agitación se pusieron 1,0 g (1,09 mmol) de
rapamicina. Con el matraz conectado a un condensador, la atmósfera
en el matraz se sustituyó por nitrógeno utilizando un burbujeador
de nitrógeno. Al matraz se añadieron 3,5 ml de cloroformo para la
disolución. Al matraz se añadieron adicionalmente con agitación
vigorosa 10 ml (57,5 mmol) de
N,N-diisopropiletilamina y 1,95 g (8,78 mmol) del
triflato de 2-etoxietilo sintetizado previamente en
el Ejemplo 1. Manteniendo el matraz a 60ºC en un baño de aceite, el
contenido se agitó durante 1 hora y 20 minutos. La mezcla resultante
se diluyó con 100 ml de acetato de etilo y se lavó de manera
secuencial con 100 ml de ácido clorhídrico 1 N, 100 ml de agua
desionizada, y 80 ml de solución acuosa saturada de cloruro sódico.
Se separó la fase de acetato de etilo y, a continuación, se agitó
con 5 g de sulfato sódico anhidro durante 20 minutos. Después de
filtrar el sulfato sódico, la solución se concentró utilizando un
rotavapor. La solución concentrada se purificó utilizando una
columna cromatográfica con un lecho de gel de sílice que medía 4 cm
de diámetro y 26 cm de altura. La elución se realizó mediante el
flujo de manera secuencial de 300 ml de acetato de
etilo/n-hexano (1:1 v/v), 1000 ml de acetato de
etilo/n-hexano (3:2 v/v), y 300 ml de acetato de
etilo/n-hexano
(7:3 v/v). La fracción deseada se recogió y se concentró y el concentrado se secó al vacío en un desecador. De este modo, se obtuvieron 451 mg (0,458 mmol) del producto deseado (rendimiento del 42%).
(7:3 v/v). La fracción deseada se recogió y se concentró y el concentrado se secó al vacío en un desecador. De este modo, se obtuvieron 451 mg (0,458 mmol) del producto deseado (rendimiento del 42%).
En un matraz de base redonda que contenía una
barra magnética de agitación se pusieron 1,0 g (1,09 mmol) de
rapamicina. Con el matraz conectado a un condensador, la atmósfera
en el matraz se sustituyó por nitrógeno utilizando un burbujeador
de nitrógeno. Al matraz se añadieron 3,5 ml de cloruro de metileno
para la disolución. Al matraz se añadieron adicionalmente con
agitación vigorosa 8 ml (57,4 mmol) de trietilamina y 1,95 g (8,78
mmol) del triflato de 2-etoxietilo sintetizado
previamente. Manteniendo el matraz a 60ºC en un baño de aceite, el
contenido se agitó durante 1 hora y 20 minutos. La mezcla resultante
se diluyó con 100 ml de acetato de etilo y se lavó de manera
secuencial con 100 ml de ácido clorhídrico 1 N, 100 ml de agua
desionizada, y 80 ml de solución acuosa saturada de cloruro sódico.
Se separó la fase de acetato de etilo y, a continuación, se agitó
con 5 g de sulfato sódico anhidro durante 20 minutos. Después de
filtrar el sulfato sódico, la solución se concentró utilizando un
rotavapor. La solución concentrada se purificó utilizando una
columna cromatográfica con un lecho de gel de sílice que medía 4 cm
de diámetro y 26 cm de altura. La elución se realizó mediante el
flujo de manera secuencial de 300 ml de acetato de
etilo/n-hexano (1:1 v/v), 1000 ml de acetato de
etilo/n-hexano (3:2 v/v), y 300 ml de acetato de
etilo/n-hexano (7:3 v/v). La fracción deseada se
recogió y se concentró y el concentrado se secó al vacío en un
desecador. De este modo, se obtuvieron 344 mg (0,349 mmol) del
producto deseado (rendimiento del 32%).
En 2 ml de metanol se disolvieron 500 mg del
40-O-[(2'-etoxi)etil]rapamicina
que se había obtenido en el Ejemplo 1. La solución resultante se
añadió gota a gota a 20 ml de agua desionizada con agitación. Los
sólidos que habían precipitado se filtraron y se lavaron con una
pequeña cantidad de agua y finalmente se secaron a presión reducida
a 40ºC durante más de 10 horas. De este modo, se obtuvieron 483 mg
de polvo blanco.
Este producto produjo una gráfica de RMN tal
como se muestra en la figura 1. Esta gráfica de RMN indica la
estructura de
40-O-[(2'-etoxi)etil]rapamicina
representada por la fórmula general 4
Ejemplo
comparativo
Se sintetizó una muestra de
40-O-[(2'-etoxi)etil]rapamicina
mediante el proceso descrito en el documento WO 94/09010 del
boletín oficial para evaluar el rendimiento.
En un matraz de base redonda que contenía una
barra magnética de agitación se añadió 1,0 g (1,09 mmol) de
rapamicina. Con el matraz conectado a un condensador, la atmósfera
en el matraz se sustituyó por nitrógeno utilizando un burbujeador
de nitrógeno. Al matraz se añadieron 3,5 ml de tolueno para la
disolución. Al matraz se añadieron adicionalmente con agitación
vigorosa 467 mg (4,36 mmol) de 2,6-lutidina y 1,95 g
(8,78 mmol) del triflato de 2-etoxietilo
sintetizado previamente en el Ejemplo 1. Manteniendo el matraz a
60ºC en un baño de aceite, el contenido se agitó durante 1 hora y
20 minutos. La mezcla resultante se diluyó con 100 ml de acetato de
etilo y se lavó de manera secuencial con 100 ml de ácido clorhídrico
1 N, 100 ml de agua desionizada, y 80 ml de solución acuosa
saturada de cloruro sódico. Se separó la fase de acetato de etilo y,
a continuación, se agitó con 5 g de sulfato sódico anhidro durante
20 minutos. Después de filtrar el sulfato sódico, la solución se
concentró utilizando un rotavapor. La solución concentrada se
purificó utilizando una columna cromatográfica con un lecho de gel
de sílice que medía 4 cm de diámetro y 26 cm de altura. La elución
se realizó mediante el flujo de manera secuencial de 300 ml de
acetato de etilo/n-hexano (1:1 v/v), 1000 ml de
acetato de etilo/n-hexano (3:2 v/v), y 300 ml de
acetato de etilo/n-hexano (7:3 v/v). La fracción
deseada se recogió y se concentró y el concentrado se secó al vacío
en un desecador. De este modo, se obtuvieron 247 mg (0,251 mmol) del
producto deseado (rendimiento del 23%).
Claims (13)
1. Proceso para la fabricación de un derivado de
O-alquilrapamicina representado por la fórmula
general (1) siguiente mediante la reacción entre rapamicina y
triflato de alquilo en un disolvente orgánico, en el que dicha
reacción se lleva a cabo en presencia de trialquilamina,
en la que R indica alquilo,
arilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aciloxialquilo,
aminoalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxicarbonilaminoalquilo, o
acilaminoalquilo y el disolvente orgánico es un disolvente orgánico
que contiene
cloro.
2. Proceso para la fabricación de un derivado de
O-alquilrapamicina, según se define en la
reivindicación 1, en el que la trialquilamina se utiliza en una
cantidad no inferior a 30 moles por mol de rapamicina.
3. Proceso para la fabricación de un derivado de
O-alquilrapamicina, según se define en la
reivindicación 1 ó 2, en el que la trialquilamina es
N,N-diisopropiletilamina.
4. Proceso para la fabricación de un derivado de
O-alquilrapamicina, según se define en cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el que el disolvente orgánico
que contiene cloro es cloruro de metileno o cloroformo.
5. Proceso para la fabricación de un derivado de
O-alquilrapamicina, según se define en cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el que el disolvente orgánico
se utiliza en una cantidad de 2 a 6 partes en peso por 1 parte en
peso de rapamicina.
6. Proceso para la fabricación de un derivado de
O-alquilrapamicina, según se define en cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el que el triflato de alquilo
se utiliza en una cantidad de 5 a 20 moles por mol de
rapamicina.
7. Proceso para la fabricación de un derivado de
O-alquilrapamicina, según se define en cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el que el triflato de alquilo
es triflato de 2-etoxietilo.
8. Proceso para la fabricación de un derivado de
O-alquilrapamicina, según se define en cualquiera de
de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho proceso incluye
una etapa adicional para la purificación, en la que el derivado de
O-alquilrapamicina sintetizado mediante el proceso
definido en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, se
dispone en un disolvente mixto compuesto de agua y, como mínimo, un
disolvente miscible en agua o se dispone en agua o un disolvente
mixto que contiene agua después de la disolución en, como mínimo,
un disolvente miscible en agua y, posteriormente, se deja
precipitar.
9. Proceso para la fabricación de un derivado de
O-alquilrapamicina, según se define en la
reivindicación 8, en el que el disolvente miscible en agua se
utiliza en una cantidad de 2 a 10 partes en peso por 1 parte en
peso del derivado de O-alquilrapamicina.
10. Proceso para la fabricación de un derivado
de O-alquilrapamicina, según se define en la
reivindicación 8 ó 9, en el que el agua se utiliza en una cantidad
no inferior a 10 partes en peso por 1 parte en peso del derivado de
O-alquilrapamicina.
11. Proceso para la fabricación de un derivado
de O-alquilrapamicina, según se define en cualquiera
de las reivindicaciones 8 a 10, en el que el disolvente miscible en
agua es un alcohol.
12. Proceso para la fabricación de un derivado
de O-alquilrapamicina, según se define en la
reivindicación 11, en el que el alcohol es metanol.
13. Proceso para la fabricación de un derivado
de O-alquilrapamicina, según se define en cualquiera
de las reivindicaciones 8 a 12, en el que la etapa de precipitación
se lleva a cabo de manera que el derivado de
O-alquilrapamicina se disuelve en un disolvente que
contiene, como mínimo, un disolvente miscible en agua y,
posteriormente, la solución resultante se dispone en agua o un
disolvente mixto compuesto de agua y, como mínimo, un disolvente
miscible en agua.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2004-56233 | 2004-03-01 | ||
| JP2004056233 | 2004-03-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2315745T3 true ES2315745T3 (es) | 2009-04-01 |
Family
ID=34747599
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES05003238T Expired - Lifetime ES2315745T3 (es) | 2004-03-01 | 2005-02-16 | Procedimiento para la fabricacion de derivados o-alquilados de rapamicina. |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7193078B2 (es) |
| EP (1) | EP1571151B1 (es) |
| JP (2) | JP4267053B2 (es) |
| AT (1) | ATE418559T1 (es) |
| DE (1) | DE602005011879D1 (es) |
| ES (1) | ES2315745T3 (es) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1287474C (zh) | 2001-03-22 | 2006-11-29 | 松下电器产业株式会社 | 正极活性物质及含该活性物质的非水电解质二次电池 |
| JP4510331B2 (ja) | 2001-06-27 | 2010-07-21 | パナソニック株式会社 | 非水電解質二次電池 |
| JP3827545B2 (ja) | 2001-09-13 | 2006-09-27 | 松下電器産業株式会社 | 正極活物質、その製造方法および非水電解質二次電池 |
| US8658125B2 (en) | 2001-10-25 | 2014-02-25 | Panasonic Corporation | Positive electrode active material and non-aqueous electrolyte secondary battery containing the same |
| US8241790B2 (en) | 2002-08-05 | 2012-08-14 | Panasonic Corporation | Positive electrode active material and non-aqueous electrolyte secondary battery containing the same |
| CN101522691B (zh) * | 2006-11-27 | 2012-08-22 | 泰尔茂株式会社 | O-烷基化雷帕霉素衍生物的制备方法及o-烷基化雷帕霉素衍生物 |
| US20110098241A1 (en) * | 2008-04-14 | 2011-04-28 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Rapamycin analogs as anti-cancer agents |
| TW200948361A (en) * | 2008-05-26 | 2009-12-01 | Chunghwa Chemical Synthesis & Biotech Co Ltd | Method for synthesizing Biolimus A9 and the like and method for improving stability of the same |
| WO2011059216A2 (ko) * | 2009-11-10 | 2011-05-19 | 가톨릭대학교 산학협력단 | 광감작제가 코팅된 의료용 스텐트 및 이의 제조방법 |
| KR101200210B1 (ko) * | 2009-11-10 | 2012-11-09 | 가톨릭대학교 산학협력단 | 광감작제가 코팅된 의료용 스텐트 및 이의 제조방법 |
| WO2012017449A1 (en) | 2010-08-04 | 2012-02-09 | Meril Life Sciences Pvt. Ltd | Process for preparation of novel 42-0-(heteroalkoxyalkyl) rapamycin compounds with anti-proliferative properties" |
| CN102174053B (zh) * | 2011-03-09 | 2014-04-16 | 成都雅途生物技术有限公司 | 依维莫司的纯化方法 |
| EP2589383A1 (en) | 2011-11-06 | 2013-05-08 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Berlin | FKBP subtype-specific rapamycin analogue for use in treatment of diseases |
| ES2645951T3 (es) * | 2013-01-22 | 2017-12-11 | Biosensors International Group, Ltd. | Síntesis a baja temperatura de derivados de rapamicina |
| KR20160021243A (ko) | 2013-06-20 | 2016-02-24 | 노파르티스 아게 | 알킬 플루오로알킬 술포네이트를 사용한 알킬화 |
| CN113620978A (zh) | 2014-09-11 | 2021-11-09 | 加利福尼亚大学董事会 | mTORC1抑制剂 |
| MX2020011564A (es) | 2018-05-01 | 2021-01-29 | Revolution Medicines Inc | Analogos de rapamicina unidos a c26 como inhibidores de mtor. |
| HRP20230488T1 (hr) | 2018-05-01 | 2023-08-04 | Revolution Medicines, Inc. | C40-, C28- I C-32-VEZANI ANALOZI RAPAMICINA KAO INHIBITORI mTOR |
| CN108676014A (zh) * | 2018-06-15 | 2018-10-19 | 国药集团川抗制药有限公司 | 纯化依维莫司中间体的方法以及制备依维莫司的方法 |
| US12539305B2 (en) | 2022-05-25 | 2026-02-03 | Revolution Medicines, Inc. | Methods of treating cancer with an mTOR inhibitor |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5516781A (en) * | 1992-01-09 | 1996-05-14 | American Home Products Corporation | Method of treating restenosis with rapamycin |
| GB9221220D0 (en) * | 1992-10-09 | 1992-11-25 | Sandoz Ag | Organic componds |
| US6939376B2 (en) * | 2001-11-05 | 2005-09-06 | Sun Biomedical, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
| US7220755B2 (en) * | 2003-11-12 | 2007-05-22 | Biosensors International Group, Ltd. | 42-O-alkoxyalkyl rapamycin derivatives and compositions comprising same |
| US7303758B2 (en) * | 2004-01-20 | 2007-12-04 | Cordis Corporation | Local vascular delivery of mycophenolic acid in combination with rapamycin to prevent restenosis following vascular injury |
-
2005
- 2005-02-16 AT AT05003238T patent/ATE418559T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-02-16 ES ES05003238T patent/ES2315745T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-16 EP EP20050003238 patent/EP1571151B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-16 DE DE200560011879 patent/DE602005011879D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2005-03-01 US US11/067,718 patent/US7193078B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-03-19 US US11/723,367 patent/US20070160646A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-05-19 JP JP2008130382A patent/JP4267053B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2008-12-25 JP JP2008329108A patent/JP5004941B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2009136686A (ja) | 2009-06-25 |
| JP4267053B2 (ja) | 2009-05-27 |
| JP2008273976A (ja) | 2008-11-13 |
| US20050192311A1 (en) | 2005-09-01 |
| ATE418559T1 (de) | 2009-01-15 |
| DE602005011879D1 (de) | 2009-02-05 |
| EP1571151A1 (en) | 2005-09-07 |
| US7193078B2 (en) | 2007-03-20 |
| EP1571151B1 (en) | 2008-12-24 |
| JP5004941B2 (ja) | 2012-08-22 |
| US20070160646A1 (en) | 2007-07-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2315745T3 (es) | Procedimiento para la fabricacion de derivados o-alquilados de rapamicina. | |
| ES2923412T3 (es) | Sales de 6-(2,4-diclorofenil)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7H-benzo[7]anuleno-2-carboxilato de metilo y proceso de preparación de las mismas | |
| ES2659168T3 (es) | Proceso para la síntesis y purificación de oxicodona | |
| PT1838715E (pt) | Método para a preparação de ésteres de maitansinóide | |
| ES2394059T3 (es) | Procedimiento para la preparación de caspofungina y sus compuestos intermedios | |
| ES2634452T3 (es) | Procedimiento para la síntesis de la rifaximina | |
| ES2681345T3 (es) | Método para producir sepiapterina y tetrahidrolactoilpterina | |
| CN105111117A (zh) | 制备截短侧耳素的工艺 | |
| Williams et al. | Divergent, generalized synthesis of unsymmetrically substituted 2, 5-piperazinediones | |
| ES2948324A9 (es) | Proceso para preparar (15alfa,16alfa,17beta)-estra-1,3,5(10)-trieno-3,15,16,17-tetrol monohidrato (Estetrol monohidrato) | |
| CA2545484A1 (en) | Processes for preparing tetrahydrobiopterin, and analogs of tetrahydrobiopterin | |
| BRPI0615970A2 (pt) | processo para preparar (s) (+)-10,11-dihidro-10-hidróxi-5h-dibenz/b,f/azepina-5-ca rboxamida, processo para preparar (s)-(-)-10-acetoxi-10,11-dihidro-5h-dibenz/b,f/azepina-5- carboxamida e processo para preparar (r)-(+)-10-acetoxi-10,11-dihidro-5h-dibenz/b,f/azepina-5- carboxamida | |
| ES2413480T3 (es) | Método para producir L-biopterina | |
| CN115536567A (zh) | 含有光亲和基团双吖丙啶的β-榄香烯衍生物及其制备方法和作为光亲和分子探针的应用 | |
| CN103012350B (zh) | 苯并吡喃类手性化合物的合成方法 | |
| ES2244818T3 (es) | Sales de mandelato novedosas de un derivado de tetrahidrofurano tetraciclico sustituido. | |
| ES2706699T3 (es) | Preparación de tesetaxel y compuestos relacionados y los compuestos intermedios de síntesis correspondientes | |
| CN116675664B (zh) | 一种生物正交断键反应体系及前药与应用 | |
| CN103497330A (zh) | 一种基于聚氨基酸的两亲分子水凝胶 | |
| CN107602559A (zh) | 一种通过迈克尔加成引发的不对称环丙化合成手性三元碳环核苷的方法 | |
| CN112778326B (zh) | 噻吩[2,3-b]吲哚类化合物的合成方法 | |
| JP4716280B2 (ja) | Ｏ−アルキル化ラパマイシン誘導体の製造法 | |
| CN114409563B (zh) | 一类连接子用于蛋白质标记及其在生物药中的应用 | |
| ES2312650T3 (es) | Nuevo derivado de triazolobenzazepina triciclica cristalina. | |
| CN100418972C (zh) | 一种头孢烯类鎓盐化合物及其制备方法和用它制备头孢吡肟的应用 |