ES2244818T3 - Sales de mandelato novedosas de un derivado de tetrahidrofurano tetraciclico sustituido. - Google Patents
Sales de mandelato novedosas de un derivado de tetrahidrofurano tetraciclico sustituido.Info
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Abstract
Sal de mandelato de un compuesto según la fórmula (I) las formas de N-óxido y sus formas estereoquímicamente isoméricas, en las que R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6 y R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno, alquilo C1-6 define radicales hidrocarbonados saturados lineales y ramificados que tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono y halógeno es genérico para flúor, cloro, bromo y yodo.
Description
Sales de mandelato novedosas de un derivado de
tetrahidrofurano tetracíclico sustituido.
La presente invención se refiere a sales de
mandelato novedosas de un derivado de tetrahidrofurano tetracíclico
sustituido según la fórmula (I).
las formas de N-óxido y sus
formas estereoquímicamente isoméricas, en las que R^{1} y R^{2}
son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-6} y R^{3} y R^{4} son cada uno
independientemente hidrógeno o halógeno, además de composiciones
farmacéuticas que comprenden sales de mandelato según la invención,
sales de mandelato según la invención para su uso como un
medicamento, un procedimiento para preparar las sales de mandelato
según la invención y el uso de las sales de mandelato y
composiciones farmacéuticas que comprenden sales de mandelato según
la invención para el tratamiento o la prevención de trastornos del
SNC, trastornos cardiovasculares y trastornos
gastrointestinales.
gastrointestinales.
Se conocen compuestos según la fórmula (I) a
partir de los documentos W099/19317 y W097/38991. También se conocen
a partir de dichas referencias sales de adición de ácidos de los
compuestos según la fórmula (I), que comprenden sales a base de
ácido tartárico (formas D y L), ácido clorhídrico, ácido bromhídrico
y ácido málico. Sin embargo, las formas de adición de ácidos
conocidas según la técnica anterior de un compuesto según la fórmula
(I) tienen la desventaja de que se encontró que su estabilidad
fisicoquímica era escasa. En el almacenamiento o la formulación de
dichas sales conocidas se observó una descomposición progresiva y de
manera conjunta un aumento en la cantidad y número de impurezas.
Obviamente, este problema se agrava adicionalmente en condiciones
ambientales rigurosas tales como luz, calor, humedad, acidez,
basicidad y oxígeno. Los documentos W099/19317 y W097/38991 no
mencionan nada sobre la estabilidad de los compuestos dados a
conocer en estos documentos ni sobre la manera de obtener o mejorar
la estabilidad en conjunto.
De manera inesperada, se ha encontrado ahora que
el problema mencionado anteriormente puede resolverse usando la sal
de mandelato de los compuestos según la fórmula (I), las formas de
N-óxido y las formas estereoquímicamente isoméricas de los
mismos. La sal de mandelato no es sensible a la luz y es mucho más
estable que las sales de la técnica anterior a temperatura ambiente,
con aumento de la temperatura y a humedades relativas altas y en
medios acuosos.
Los compuestos de la presente invención pueden
representarse generalmente por la fórmula (II)
las formas de N-óxido y las
formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en los que
R^{1} y R^{2} son cada uno independientemente hidrógeno o
alquilo C_{1-6} y R^{3} y R^{4} son cada uno
independientemente hidrógeno o halógeno. En las definiciones
anteriores, alquilo C_{1-6} define radicales
hidrocarbonados saturados lineales y ramificados que tienen desde 1
hasta 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo,
propilo, butilo, 1-metilpropilo,
1,1-dimetiletilo, pentilo y
hexilo.
En las definiciones anteriores, halógeno es
genérico para flúor, cloro, bromo y yodo.
Los compuestos preferidos son compuestos en los
que R^{1} y R^{2} son cada uno independientemente hidrógeno o
metilo.
Los compuestos preferidos son compuestos en los
que R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente hidrógeno o
flúor.
En particular, se prefieren los compuestos en los
que:
- \bullet
- R^{1} es hidrógeno, R^{2} es metilo, R^{3} es flúor y R^{4} es hidrógeno (sal de mandelato de 11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-N-metil-2H-dibenzo-[3,4:6,7]ciclohepta[1,2-b] furan-2-metanamina);
- \bullet
- R^{1} es hidrógeno, R^{2} es metilo, R^{3} es hidrógeno y R^{4} es hidrógeno (sal de mandelato de 3,3a,8,12b-tetrahidro-N-metil-2H-dibenzo-[3,4:6,7]ciclohepta[1,2-b]furan-2-metanamina);
- \bullet
- R^{1} es metilo, R^{2} es metilo, R^{3} es flúor y R^{4} es flúor (sal de mandelato de 5,11-difluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-dibenzo-[3,4:6,7]ciclohepta[1,2-b]furan-2-metanamina);
- \bullet
- R^{1} es metilo, R^{2} es metilo, R^{3} es flúor y R^{4} es hidrógeno (sal de mandelato de 11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-dibenzo-[3,4:6,7]ciclohepta[1,2-b]furan-2-metanamina);
- \bullet
- R^{1} es metilo, R^{2} es metilo, R^{3} es hidrógeno y R^{4} es hidrógeno (sal de mandelato de 3,3a,8,12b-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-dibenzo-[3,4:6,7]ciclohepta[1,2-b]furan-2-metanamina).
Las formas de N-óxido de los compuestos según la
formula (I) y (II) pretenden comprender aquellos compuestos de
fórmula (I) en los que el átomo de nitrógeno se oxida al denominado
N-óxido.
El término "formas estereoquímicamente
isoméricas" tal como se utiliza en el presente documento define
todas las formas isoméricas posibles que pueden tener los compuestos
de fórmula (I) y (II). A menos que se mencione o indique lo
contrario, la designación química de los compuestos indica la mezcla
de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles,
conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros
de la estructura molecular básica. Más en particular, los centros
estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los
sustituyentes en radicales cíclicos divalentes (parcialmente)
saturados pueden tener o bien la configuración cis o bien la
trans.
Obviamente se pretende englobar las formas
estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I) y
(II) dentro del alcance de esta invención.
Siguiendo las convenciones de la nomenclatura
CAS, cuando dos centros estereogénicos de configuración absoluta
conocida están presentes en una molécula, se asigna un descriptor
R o S (basado en la regla de secuencia de
Cahn-Ingold-Prelog) al centro quiral
numerado más bajo, el centro de referencia. La configuración del
segundo centro estereogénico se indica usando descriptores relativos
[R*, R*] o [R* S*], en los que R* siempre se especifica como el
centro de referencia y [R*, R*] indica centros con la misma
quiralidad y [R*,S*] indica centros de distinta quiralidad. Por
ejemplo, si el centro quiral numerado más bajo en la molécula tiene
una configuración S y el segundo centro es R, el descriptor
estereoquímico se especificaría como S-[R*, S*]. Si se utilizan
"\alpha" y "\beta": la posición del sustituyente de
mayor prioridad en el átomo de carbono asimétrico en el sistema
cíclico que tiene el número de anillo más bajo siempre está
arbitrariamente en la posición "\alpha" del plano medio
determinado por el sistema cíclico. La posición del sustituyente de
mayor prioridad en el otro átomo de carbono asimétrico en el sistema
cíclico con respecto a la posición del sustituyente de mayor
prioridad del átomo de referencia se denomina "\alpha", si
está en el mismo lado del plano medio determinado por el sistema
cíclico, o "\beta" si está en el otro lado del plano medio
determinado por el sistema cíclico.
No se determinó experimentalmente la
configuración estereoquímica absoluta de algunos compuestos de
fórmula (I) y (II) y de productos intermedios usados en su
preparación. En esos casos, la forma estereoquímicamente isomérica
que se aisló en primer lugar se designa como "A" y la segunda
como "B", sin referencia adicional a la configuración
estereoquímica real. Sin embargo, dichas formas isoméricas "A"
y "B" pueden caracterizarse inequívocamente mediante, por
ejemplo, su rotación óptica en el caso de que "A" y "B"
tengan una relación enantiomérica. Un experto en la técnica puede
determinar la configuración absoluta de tales compuestos usando
métodos conocidos en la técnica tales como, por ejemplo, difracción
de rayos X.
Por ejemplo, un compuesto que tiene un descriptor
estereoquímico A-(2\alpha,3a\beta,12b\alpha) indica que el
enantiómero puro tiene o bien (a) la configuración
[2R-(2\alpha,3a\beta,12b\alpha)], en la que el átomo de
carbono 2 es el átomo de referencia que tiene la configuración R y
el sustituyente -CH_{2}-NR^{1}R^{2} está en el
lado \alpha del plano medio, el átomo de carbono 3a tiene la
configuración S ya que el sustituyente de hidrógeno está en el otro
lado del plano medio con respecto al sustituyente
-CH_{2}-NR^{1}R^{2}, y el átomo de carbono 12b
tiene configuración R ya que el sustituyente de hidrógeno está en el
mismo lado del plano medio con respecto al sustituyente
-CH_{2}-NR^{1}R^{2}, o bien (b) la
configuración [2S-(2\alpha,3\alpha\beta,12b\alpha)] en la
que el átomo de carbono 2 tiene la configuración S, el átomo de
carbono 3a la configuración R y el átomo de carbono 12b la
configuración S.
De manera similar, un compuesto que tiene el
descriptor estereoquímico A-(2\alpha,3a\alpha,12b\beta) indica
que el enantiómero puro tiene o bien (a) la configuración
[2R-(2\alpha,3a\alpha,12b\beta)] en la que el átomo de carbono
2 es el átomo de referencia que tiene la configuración R y el
sustituyente -CH_{2}-NR^{l}R^{2} está en el
lado \alpha del plano medio, el átomo de carbono 3a tiene la
configuración R y el átomo de carbono 12b tiene la configuración S,
o bien (b) la configuración [2S-(2\alpha,3a\alpha,12b\beta)]
en la que el átomo de carbono 2 tiene la configuración S, el átomo
de carbono 3a la configuración S y el átomo de carbono 12b la
configuración R.
Se observa que el resto de furano en la fórmula
(I) comprende tres átomos de carbono estereogénicos, respectivamente
en las posiciones 2, 3a y 12b. Por tanto, la fórmula (I) comprende 8
isómeros diferentes. Los isómeros indicados como (2\alpha,
3a\alpha, 12b\beta) son los más particularmente preferidos.
Debido a que el ácido mandélico existe en dos
formas isoméricas (la forma R y la S), se entiende que las sales de
ambas formas isoméricas, incluyendo cualquier mezcla de las mismas,
están englobadas en el alcance de esta invención. Se prefiere
particularmente la forma S de la sal de mandelato.
Los compuestos de la presente invención muestran
afinidad por los receptores 5-HT_{2},
particularmente por los receptores 5-HT_{2A} y
5-HT_{2C} (nomenclatura tal como la describe D.
Hoyer en "Serotonine (5-HT) in neurologic and
psychiatric disorders" editado por M. D. Ferrari y publicado en
1994 por la Comisión de Boerhaave de la Universidad de Leiden). Las
propiedades antagonistas de la serotonina de los presentes
compuestos pueden demostrarse por su efecto inhibidor en la
"5-hydroxytryptophan Test on Rats", "prueba
de 5-hidroxitriptofano en ratas" que se describe
en Drug Dev. Res., 13, 237-244 (1988). Además, las
sales de mandelato según la presente invención muestran una
actividad farmacológica interesante en la "Mcpp Test on Rats",
"prueba de mCPP en ratas" que se describe en el documento
W099/19317, y en la "Combined Apomorphine, Tryptamine,
Norepinephrine (ATN) Test on Rats", "prueba combinada de
apomorfina, triptamina y norepinefrina (ATN) en ratas" que se
describe en Arch. Int. Pharmacodyn., 227, 238-253
(1977).
Por tanto, la presente invención también se
refiere a sales de mandelato según la invención tal como se
definieron anteriormente para su uso como un medicamento, en
particular, los compuestos de fórmula (II) que pueden utilizarse
para la fabricación de un medicamento para tratar trastornos del
SNC, tales como ansiedad, psicosis, esquizofrenia, depresión,
migraña, trastornos del sueño y las propiedades adictivas de las
drogas.
En particular, las sales de mandelato según la
invención son útiles como agentes terapéuticos en el tratamiento o
la prevención de trastornos del sistema nervioso central como
ansiedad, depresión y depresión leve, trastornos bipolares,
trastornos del sueño y sexuales, psicosis, prepsicosis,
esquizofrenia, migraña, trastornos de la personalidad o trastornos
obsesivo-compulsivos, fobias sociales o ataques de
pánico, trastornos mentales orgánicos, trastornos mentales
infantiles, agresividad, trastornos de la memoria y trastornos de la
actitud en personas mayores, adicción, obesidad, bulimia y
trastornos similares.
En particular, las sales de mandelato según la
invención también pueden utilizarse como ansiolíticos,
antipsicóticos, antidepresivos, agentes antimigrañosos y como
agentes que tienen el potencial de anular las propiedades adictivas
de las drogas.
Las sales de mandelato según la invención también
pueden utilizarse como agentes terapéuticos en el tratamiento de
trastornos motores. Puede ser ventajoso utilizar las sales de
mandelato según la invención en combinación con agentes terapéuticos
clásicos para tales trastornos.
Las sales de mandelato según la invención también
pueden servir en el tratamiento o la prevención del daño al sistema
nervioso producido por traumatismos, accidente cerebrovascular,
enfermedades neurodegenerativas y similares; trastornos
cardiovasculares como hipertensión arterial, trombosis, accidente
cerebrovascular y similares; y trastornos gastrointestinales como
disfunción de la motilidad del sistema gastrointestinal y
similares.
En vista de los usos anteriores de las sales de
mandelato según la invención, se deduce que la presente invención
también proporciona un método para tratar animales de sangre
caliente que padecen tales enfermedades, comprendiendo dicho método
la administración sistémica de una cantidad terapéutica de un
compuesto de fórmula (II), una forma de N-óxido o una forma
estereoquímicamente isomérica del mismo, eficaz en el tratamiento de
los trastornos descritos anteriormente, en particular, en el
tratamiento de la ansiedad, psicosis, esquizofrenia, depresión,
migraña, trastornos del sueño y propiedades adictivas de las
drogas.
Los expertos en el tratamiento de tales
enfermedades podrían determinar la cantidad diaria terapéutica
eficaz a partir de los resultados de las pruebas presentadas más
adelante en el presente documento. Una cantidad diaria terapéutica
eficaz sería de desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta
aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente de
desde aproximadamente 0,05 mg/kg hasta aproximadamente 1 mg/kg de
peso corporal.
Para facilitar la administración, los compuestos
objeto pueden formularse en diversas formas farmacéuticas con fines
de administración. Para preparar las composiciones farmacéuticas de
esta invención, se combina una cantidad terapéuticamente eficaz del
compuesto particular como principio activo en mezcla íntima con un
vehículo farmacéuticamente aceptable, que puede adoptar una amplia
variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada
para la administración. Estas composiciones farmacéuticas están de
manera deseable en una forma farmacéutica unitaria adecuada,
preferiblemente, para la administración por vía oral, por vía
rectal, por vía percutánea o mediante inyección parenteral. Por
ejemplo, al preparar las composiciones en una forma farmacéutica
oral puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos
habituales, tales como por ejemplo agua, glicoles, aceites,
alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales
tales como suspensiones, jarabes, elixires y disoluciones; o
vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín,
lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el
caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos. Debido a su
facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas
representan la forma farmacéutica unitaria oral más ventajosa, en
cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos.
Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá normalmente
agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros
componentes, por ejemplo, para ayudar en la solubilidad. Pueden
prepararse disoluciones inyectables, por ejemplo, en las que el
vehículo comprende solución salina, disolución de glucosa o una
mezcla de solución salina y disolución de glucosa. Las disoluciones
inyectables que contienen las sales de mandelato según la invención
pueden formularse en un aceite para acción prolongada. Los aceites
apropiados para este fin son, por ejemplo, aceite de cacahuete,
aceite de sésamo, aceite de algodón, aceite de maíz, aceite de soja,
ésteres de glicerol sintéticos de ácidos grasos de cadena larga y
mezclas de éstos y otros aceites. También pueden prepararse
suspensiones inyectables, en cuyo caso pueden emplearse vehículos
líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. En las
composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo
comprende opcionalmente un agente de aumento de la penetración y/ un
agente humectable adecuado, opcionalmente combinado con aditivos
adecuados de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias,
aditivos que no producen ningún efecto perjudicial significativo en
la piel. Dichos aditivos pueden permitir la administración a la piel
y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas.
Estas composiciones pueden administrarse de diversas maneras, por
ejemplo, como un parche transdérmico, como
"spot-on" (pipeta para la aplicación en la
piel) o como una pomada. Las sales de mandelato, que son sales de
adición de ácidos de compuestos de formula (I), son más adecuadas en
la preparación de composiciones acuosas debido a su solubilidad en
agua aumentada con respecto a la forma básica o ácida
correspondiente.
Con el fin de aumentar la solubilidad y/o la
estabilidad de los compuestos de fórmula (II) en las composiciones
farmacéuticas, puede ser ventajoso emplear \alpha, \beta o
\gamma-ciclodextrinas o sus derivados, en
particular ciclodextrinas sustituidas con hidroxialquilo, por
ejemplo,
2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
También pueden mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los
compuestos de fórmula (II) codisolventes tales como alcoholes en
composiciones farmacéuticas.
Otras maneras convenientes de aumentar la
solubilidad de los compuestos de la presente invención en
composiciones farmacéuticas se describen en el documento
WO97/44014.
Más en particular, los presentes compuestos
pueden formularse en una composición farmacéutica que comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz de partículas que consisten en una
dispersión sólida que comprende:
(a) un compuesto de fórmula (II), y
(b) uno o más polímeros solubles en agua
farmacéuticamente aceptables.
El término "una dispersión sólida" define un
sistema en estado sólido (a diferencia de un estado líquido o
gaseoso) que comprende al menos dos componentes, en el que un
componente se dispersa más o menos uniformemente en todo el otro
componente o componentes. Cuando dicha dispersión de los componentes
es tal que el sistema es química y físicamente uniforme u homogéneo
en su totalidad o consiste en una fase tal como se define en la
termodinámica, tal dispersión sólida se denomina "una disolución
sólida". Las disoluciones sólidas son sistemas físicos preferidos
ya que sus componentes están rápidamente biodisponibles para los
organismos a los se administran.
El término "una dispersión sólida" también
comprende dispersiones que son menos homogéneas en su totalidad que
las disoluciones sólidas. Tales dispersiones no son química ni
físicamente uniformes su totalidad o comprenden más de una fase.
El polímero soluble en agua en las partículas es
un polímero que tiene una viscosidad aparente de 1 a 100 mPa.s
cuando está disuelto en una disolución acuosa al 2% a 20ºC.
Los polímeros solubles en agua preferidos son
hidroxipropilmetilcelulosas o HPMC. Las HPMC que tienen un grado de
sustitución de metoxilo de desde aproximadamente 0,8 hasta
aproximadamente 2,5 y una sustitución molar de hidroxipropilo de
desde aproximadamente 0,05 hasta aproximadamente 3,0 son
generalmente solubles en agua. El grado de sustitución de metoxilo
se refiere al número promedio de grupos metil éter presentes por
unidad de anhidroglucosa de la molécula de celulosa. La sustitución
molar de hidroxipropilo se refiere al número promedio de moles de
óxido de propileno que han reaccionado con cada unidad de
anhidroglucosa de la molécula de celulosa.
Pueden prepararse las partículas tal como se
definieron anteriormente en el presente documento preparando en
primer lugar una dispersión sólida de los componentes, y luego
triturando o moliendo opcionalmente esta dispersión. Existen
diversas técnicas para preparar dispersiones sólidas que incluyen
extrusión de masas fundidas, secado por pulverización y evaporación
de una disolución, prefiriéndose la extrusión de masas fundidas.
Es especialmente ventajoso formular las
composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas en formas
farmacéuticas unitarias para facilitar la administración y la
uniformidad de la dosificación. La forma farmacéutica unitaria tal
como se utiliza en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones
en el presente documento se refiere a unidades físicamente
diferenciadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una
cantidad predeterminada de principio activo calculado para producir
el efecto terapéutico deseado, en asociación con el vehículo
farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas farmacéuticas
unitarias son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o
recubiertos), cápsulas, píldoras, paquetes de polvo, obleas,
disoluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas, cucharadas y
similares, y múltiples segregados de los mismos.
Las sales de mandelato según la fórmula (II)
pueden prepararse generalmente disolviendo la base libre de los
compuestos según la fórmula (I) en un disolvente adecuado,
opcionalmente calentando la mezcla, añadiendo una cantidad
suficiente de ácido mandélico, enfriando la mezcla de reacción y
recogiendo el material cristalino. Las sales correspondientes así
obtenidas pueden refinarse adicionalmente mediante recristalización
en un disolvente adecuado.
El término disolvente adecuado tal como se
utiliza en el presente documento en relación con la preparación de
las sales de mandelato y la recristalización define cualquier
disolvente de cetona o alcanol inferior en el que el compuesto según
la fórmula (I) es soluble e incluye alcoholes primarios, secundarios
y terciarios y las cetonas correspondientes de desde 1 hasta 6
átomos de carbono. Disolventes de alcanol inferior adecuados
incluyen metanol, etanol, 1-propanol,
2-propanol, 1-butanol,
2-butanol,
2-metil-1-propanol,
1,1-dimetil-etanol, ciclohexanol y
similares. Las mezclas de dos o más de los disolventes mencionados
anteriormente también pueden utilizarse eficazmente en la
preparación de las sales de mandelato según la invención, además de
disoluciones de dichos disolventes o mezclas de los mismos con agua.
En particular, el agua puede comprender hasta aproximadamente del
25% al 35% en volumen de dicha disolución. Preferiblemente, el
disolvente utilizado es un alcanol inferior, particularmente
2-propanol.
Los compuestos según la fórmula (I) pueden
prepararse según procedimientos descritos en los documentos
W099/
19317 y W097/38991 y esos procedimientos se describen en el presente documento como referencia.
19317 y W097/38991 y esos procedimientos se describen en el presente documento como referencia.
Generalmente, los compuestos de fórmula (I)
pueden prepararse mediante N-alquilación de un producto
intermedio de fórmula (III) con un producto intermedio de fórmula
(IV) en el que W es un grupo saliente adecuado tal como halógeno. En
los productos intermedios (III) y (IV), R^{l} a R^{4} son tal
como se definieron en los compuestos de fórmula (I). Dicha
N-alquilación puede llevarse a cabo convenientemente en un
disolvente inerte en la reacción tal como, por ejemplo, metanol,
tetrahidrofurano, metilisobutilcetona,
N,N-dimetilformamida o dimetilsulfóxido, y
opcionalmente en presencia de una base adecuada. La agitación y las
temperaturas elevadas, por ejemplo la temperatura de reflujo, puede
aumentar la velocidad de la reacción. Alternativamente, dicha
N-alquilación también puede realizarse utilizando el
procedimiento descrito por Monkovic y col. (J. Med. Chem. (1973),
16(4), págs. 403-407) que supone el uso de un
recipiente de reacción a presión.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden
convertirse entre sí siguiendo reacciones de transformación
conocidas en la técnica.
Además, los compuestos de fórmula (I) pueden
convertirse en las formas de N-óxido correspondientes
siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un
nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción
de N-oxidación puede llevarse a cabo generalmente haciendo
reaccionar el material de partida de fórmula (I) con un peróxido
orgánico o inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgánicos
apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos
de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, por ejemplo peróxido
de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos apropiados
pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido
bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con
halógeno, por ejemplo, ácido
3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos
peroxoalcanoicos, por ejemplo ácido peroxoacético, hidroperóxidos de
alquilo, por ejemplo hidroperóxido de terc-butilo.
Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores,
por ejemplo etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo tolueno,
cetonas, por ejemplo 2-butanona, hidrocarburos
halogenados, por ejemplo diclorometano, y mezclas de tales
disolventes.
Las formas estereoquímicamente isoméricas puras
de los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse mediante la
aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Los
diastereómeros pueden separarse mediante métodos físicos tales como
cristalización selectiva y técnicas cromatográficas, por ejemplo
distribución a contracorriente, cromatografía líquida y
similares.
Los compuestos de fórmula (I) tal como se
preparan en los procedimientos descritos anteriormente son
generalmente mezclas racémicas de enantiómeros, que pueden separarse
entre sí siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la
técnica. Los compuestos racémicos de formula (I) que son
suficientemente básicos o ácidos pueden convertirse en las formas de
sales diastereoméricas correspondientes mediante reacción con un
ácido quiral adecuado, respectivamente, con una base quiral
adecuada. Dichas formas de sales diastereoméricas se separan
posteriormente, por ejemplo, mediante cristalización selectiva o
fraccionada y los enantiómeros se liberan de las mismas mediante un
álcali o ácido. Un modo alternativo de separar las formas
enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) implica
cromatografía líquida usando una fase estacionaria quiral. Dichas
formas estereoquímicamente isoméricas puras también pueden derivarse
de las correspondientes formas estereoquímicamente isoméricas puras
de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción
tenga lugar de manera estereoespecífica. Preferiblemente, si se
desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará
mediante métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos
emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente
puros.
Los productos intermedios mencionados
anteriormente están o bien disponibles comercialmente o bien pueden
producirse siguiendo procedimientos conocidos en la técnica. Por
ejemplo, los productos intermedios de fórmula (III) pueden
prepararse según el procedimiento descrito por Monkovic y col. (J.
Med. Chem. (1973), 16 (4), págs. 403-407).
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar y no
limitar el alcance de la presente invención.
a) Se añadió gota a gota LiAlH_{4} (0,0686 mol)
a una suspensión de AlCl_{3} (0,0718 mol) en tetrahidrofurano (75
ml), se enfrió en una baño de hielo y bajo atmósfera de N_{2}. La
mezcla se agitó durante 10 minutos a 0ºC. Se añadió gota a gota una
disolución de
2-fluoro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ona
(0,0653 mol y preparada tal como se describe en el documento DE
3.644.462) en tetrahidrofurano (75 ml) y la mezcla de reacción
resultante se dejó que se calentara hasta temperatura ambiente.
Entonces, se agitó la mezcla de reacción y se mantuvo a reflujo
durante 2 horas. La mezcla se enfrió en un baño de hielo. Se
añadieron agua y CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con una
disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se secó, se filtró y se
evaporó el disolvente, produciendo 13,16 g (96%) de
2-fluoro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno
(producto intermedio 1)
b) Se disolvió ácido metacloroperbenzoico (0,0501
mol) en CHCl_{3} (40 ml). Se secó la disolución orgánica, se
filtró y el filtrado se añadió gota a gota a una disolución del
producto intermedio 1 (0,0417 mol) y 1,4-bencenodiol
(0,26 g) en CHCl_{3} (70 ml), se agitó a 60ºC. La mezcla de
reacción se agitó durante 2,5 horas a 60ºC, entonces se enfrió en un
baño de hielo, se lavó con una disolución acuosa al 10% de
Na_{2}CO_{3} y salmuera, se secó, se filtró y se evaporó el
filtrado, produciendo 10,42 g de
3-fluoro-6,10b-dihidro-laH-dibenzo-[3,4:6,7]
ciclohept[1,2-b]oxireno (compuesto
intermedio 2)
c) Se añadió gota a gota
bromo-2-propenil-magnesio
(0,0542 mol) a una disolución del producto intermedio 2 (0,04956
mol) en tetrahidrofurano (120 ml) bajo atmósfera de N_{2}. La
mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura
ambiente, luego se agitó y se mantuvo a reflujo durante 2 horas. La
mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo, se extinguió con
disolución de NH_{4}Cl al 20% y se extrajo con acetato de etilo.
La fase orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó el
disolvente. El residuo se purificó y se separó en dos regioisómeros
mediante HPLC sobre gel de sílice (eluyente: hexanos/acetato de
etilo 9/1). Se recogieron dos grupos de fracciones puras y se
evaporó su disolvente produciendo 4,79 g (36%) de
(\pm)-trans-8-fluoro-10,11-dihidro-11-(2-propenil)-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-10-ol
(producto intermedio 3) y 2,52 g (19%) de
(trans)-2-fluoro-10,11-dihidro-11-(2-propenil)-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-10-ol
(producto intermedio 4).
d) Se añadió tribromuro de piridinio (0,0175 mol)
en porciones a una disolución del producto intermedio 3 (0,0175 mol)
en CHCl_{3} (80 ml), enfriada en un baño de hielo. La mezcla de
reacción se agitó durante una hora a temperatura ambiente. Se añadió
agua. La mezcla se agitó durante 5 min. Se separó la fase orgánica,
se lavó con agua, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna corta sobre
gel de sílice (eluyente: hexanos/CH_{2}Cl_{2} 4:1, luego 1:1).
Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente,
produciendo 5,02 g (83%) de
(\pm)-[(2\alpha,3a\beta,12b\alpha) +
(2\alpha,3a\alpha,12b\beta)]-2-(bromometil)-1l-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-dibenzo-[3,4:6,7]-ciclohepta[1,2-b]furano
(producto intermedio 5).
De manera similar se prepara:
(\pm)-[(2\alpha,3a\beta,12b\alpha) +
(2\alpha,3a\beta,12b\beta)]-2-(bromometil)-5-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-dibenzo-[3,4:6,7]-ciclohepta[1,2-b]furano
(producto intermedio 6), (\pm)-[(2\alpha,3a\beta,12b\alpha)
+ (2\alpha,3a\alpha,12b\beta)]
-2-(bromometil)-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-dibenzo-[3,4:6,7]-ciclohepta[1,2-b]furano
(producto intermedio 7) y
(\pm)-[(2\alpha,3a\beta,12b\alpha) +
(2\alpha,3a\alpha,12b\beta)]-2-(bromometil)-5,11-difluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-dibenzo
[3,4:6,7]ciclohepta[1,2-b]furano
(producto intermedio 8).
e) Se calentó una mezcla del producto intermedio
5 (0,073 mol), gas de dimetilamina (170 g) y CaO (26 g) en THF (400
ml) durante 16 horas a 125ºC (autoclave) (reacción x 2). La mezcla
se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}, luego se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica separada se secó, se
filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en dietil
éter y se convirtió en la sal del ácido clorhídrico (1:1) con
HCl/2-propanol (pH < 4). Se evaporó el
disolvente. El residuo se agitó en 2-propanona en
ebullición, se separó por filtración y se secó. Produciendo: 20,5 g
de (\pm)-(2\alpha,3a\beta,12b\alpha)
-11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciclohepta[1,2-b]furan-2-metanamina
(producto intermedio 9).
f) Se evaporó el disolvente de las aguas madres.
El residuo se purificó mediante cromatográfica líquida de alta
resolución sobre RP-18 (eluyente: (NH_{4}OAc al
0,5% en H_{2}O)/gradiente de elución de CH_{3}OH/CH_{3}CN). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente.
Produciendo: 0,400 g de
(\pm)-(2\alpha,3a\alpha,12b\beta)-ll-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciclohepta[1,2-b]furan-2-metanamina
(producto intermedio 10).
g) Se separó el producto intermedio 10 (0,00128
mol) en sus enantiómeros mediante cromatografía en columna quiral
sobre Chiralpak AD (eluyente: hexano/2-propanol
97/3). Se recogieron dos grupos de fracciones puras y se evaporó su
disolvente. Produciendo: 0,201 g de
A-(2\alpha,3a\alpha,12b\beta)-11-fluoro-3,3a,8,
12b-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciclohepta[1,2-b]furan-2-metanamina
(producto intermedio 11) y 0,170 g de
B-(2\alpha,3a\alpha,12b\beta)-11-fluoro-3,3a,8,
12b-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciclohepta[1,2-b]furan-2-metanamina
(producto intermedio 12).
Análogos al producto intermedio 10, también se
prepararon los siguientes productos intermedios:
(\pm)-(2\alpha,3a\alpha,
12b\beta)-5-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciclohepta[1,2-b]furan-2-metanamina (producto intermedio 13), (\pm)-(2\alpha,3a\alpha,12b\beta)-3,3a,8, 12b-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciclohepta[1,2-b]furan-2-metanamina (producto intermedio 14) y (\pm)-(2\alpha,3a\alpha,12b\beta)-5,11-difluoro-3,3a, 8,12b-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciclohepta[1,2-b]furan-2-metanamina (producto intermedio 15).
12b\beta)-5-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciclohepta[1,2-b]furan-2-metanamina (producto intermedio 13), (\pm)-(2\alpha,3a\alpha,12b\beta)-3,3a,8, 12b-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciclohepta[1,2-b]furan-2-metanamina (producto intermedio 14) y (\pm)-(2\alpha,3a\alpha,12b\beta)-5,11-difluoro-3,3a, 8,12b-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciclohepta[1,2-b]furan-2-metanamina (producto intermedio 15).
h) Usando metilamina (gas) en lugar de
N,N-dimetilamina (gas), se prepararon de manera similar los
equivalentes de monometilo de los productos intermedios 13, 14 y 15,
produciendo
(\pm)-(2\alpha,3a\alpha,12b\beta)-11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-N-metil-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciclohepta[1,2-b]furan-2-metanamina
(producto intermedio 16),
(\pm)-(2\alpha,3a\alpha,
12b\beta)-5-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-N-metil-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciclohepta[1,2-b]furan-2-metanamina (producto intermedio 17), (\pm)-(2\alpha,3a\alpha,12b\beta)-5,11-difluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-N-metil-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciclohepta[1,2-b]
furan-2-metanamina (producto intermedio 18) y (\pm)-(2\alpha,3a\alpha,12b\beta)-3,3a,8,12b-tetrahidro-N-metil-2H-dibenzo[3,4:
6,7]ciclohepta[1,2-b]furan-2-metanamina (producto intermedio 19).
12b\beta)-5-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-N-metil-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciclohepta[1,2-b]furan-2-metanamina (producto intermedio 17), (\pm)-(2\alpha,3a\alpha,12b\beta)-5,11-difluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-N-metil-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciclohepta[1,2-b]
furan-2-metanamina (producto intermedio 18) y (\pm)-(2\alpha,3a\alpha,12b\beta)-3,3a,8,12b-tetrahidro-N-metil-2H-dibenzo[3,4:
6,7]ciclohepta[1,2-b]furan-2-metanamina (producto intermedio 19).
Compuesto
1
Se disolvieron 0,00025 mol del enantiómero B del
producto intermedio 16 y 0,00025 mol del ácido
S-mandélico en 4 ml de 2-propanol,
luego se dejó cristalizar. El precipitado se separó por filtración y
se secó (vacío, 50ºC). Produce: 0,096 g de sal de mandelato
(compuesto 1). Se recristalizaron 5 mg del compuesto 1 en 1 ml de
2-propanol, incluyendo 3 gotas de etanol con el fin
de obtener una muestra adecuada para el análisis por rayos X.
De manera similar se prepararon las sales de
mandelato de los enantiómeros B de los productos intermedios 12, 13,
14, 15, 17, 18 y 19.
Se analizaron las siguientes sales: sal de
tartrato, sal de ditoluenotartrato, sal de citrato, sal de malonato,
sal de succinato y sal de mandelato (compuesto 1) de
B-(2\alpha,3a\alpha,
12b\beta)-11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-N-metil-2H-dibenzo-[3,4:6,7]ciclohepta[1,2-b]furan-2-metanamina.
Se probaron las sales para determinar su comportamiento de
adsorción/desorción de agua, su estabilidad cristalográfica y su
estabilidad química.
Se investigó la adsorción y desorción de agua a
25ºC en diferentes condiciones de humedad relativa en una cantidad
de \pm10 mg de cada sal. Se registra el cambio de peso como una
función de la humedad relativa. Los resultados se presentan en la
figura 1. La sal de mandelato es estable frente a la captación de
humedad en todo el intervalo de humedad. La sal de malonato, sal de
succinato, sal de tartrato y la sal de (+) ditoluenotartrato son
menos estables, pero el cambio de peso como una función de la
humedad relativa es muy pequeño. La sal de citrato de higroscópica y
se licua a humedad relativa alta.
Se estudia la estabilidad de la estructura
cristalina de la sal después del almacenamiento de los compuestos
durante un periodo de dos semanas a temperatura ambiente (TA) con
humedad relativa (HR) del 5%, 75% y 25ºC/60%. Las muestras se
analizaron por termogravimetría (TGA), calorimetría diferencial de
barrido (DSC) y espectroscopía infrarroja (IR).
Los resultados de las pruebas se notifican en la
tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
No se observa cambio para la sal de tartrato, la
sal de ácido mandélico y la sal de (+)ditoluenotartrato durante el
almacenamiento a diferentes humedades relativas. El especto IR y las
curvas de DSC permanecen siendo iguales antes y después del
almacenamiento. Esto indica que los productos son
cristalográficamente estables. La sal de citrato es amorfa y licua a
TA/75% de HR.
En el programa de prueba de la estabilidad
química, las sales se almacenan durante periodos de 2, 4 y 8 semanas
en diferentes condiciones. Estas condiciones son 40ºC/75% de HR,
50ºC, luz del día, TA/5% de HR, TA/75% de HR, 25ºC/60% de HR y luz
artificial. La sal de mandelato y la sal de ditoluenotartrato
también se almacenan 8 horas en 0,3 da de luz ICH. Los compuestos se
analizan después del almacenamiento mediante HPLC y mediante
inspección visual.
Los resultados de las pruebas se notifican en la
tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
El estudio de estabilidad química de las
diferentes formas dio como resultado las siguientes
observaciones:
La sal de tartrato mostró sensibilidad a 40ºC/70%
de HR y a la luz, a medida que la suma de las impurezas aumenta
después del almacenamiento a 40ºC/70% de HR y en las dos condiciones
de luz. La sal de citrato muestra degradación en todas las
condiciones investigadas.
La sal de (+) ditoluenotartrato muestra
sensibilidad a la temperatura y la luz, a medida que la suma de las
impurezas aumenta después del almacenamiento a 50ºC y en las dos
condiciones de luz. La sal de mandelato es químicamente estable en
todas las condiciones investigadas.
En resumen, la sal de tartrato muestra un buen
perfil de adsorción-desorción, es
cristalográficamente estable pero muestra sensibilidad a humedades
superiores y luz. La sal de citrato es higroscópica y se licua con
una humedad relativa alta durante la prueba de
adsorción-desorción. La sal de citrato es amorfa y
químicamente no estable. Es sensible a la degradación en todas las
condiciones de almacenamiento. La sal de (+) ditoluenotartrato
muestra un buen perfil de adsorción-desorción, es
cristalográficamente estable pero muestra sensibilidad a la
temperatura y a la luz. Por otro lado, la sal de mandelato muestra
un buen perfil de adsorción-desorción y es
cristalográfica y químicamente estable.
También se encontró que la estabilidad de las
sales aumentaba con el aumento de la pureza. Por tanto, las sales de
la técnica anterior eran difíciles de preparar con un alto grado de
pureza mientras que la sal de mandelato podía prepararse siempre con
un alto grado de pureza. Por tanto, la sal de mandelato es la mejor
elección cuando se decide elegir sales con una estabilidad
suficiente.
Claims (10)
1. Sal de mandelato de un compuesto según la
fórmula (I)
las formas de N-óxido y sus
formas estereoquímicamente isoméricas, en las que R^{1} y R^{2}
son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-6} y R^{3} y R^{4} son cada uno
independientemente hidrógeno o halógeno, alquilo
C_{1-6} define radicales hidrocarbonados saturados
lineales y ramificados que tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono
y halógeno es genérico para flúor, cloro, bromo y
yodo.
2. Sal de mandelato según la reivindicación 1,
caracterizada porque R^{1} y R^{2} son cada uno
independientemente hidrógeno o metilo.
3. Sal de mandelato según cualquiera de las
reivindicaciones 1-2, caracterizada porque
R^{3} y R^{4} son cada uno independientemente hidrógeno o
flúor.
4. Sal de mandelato según la reivindicación 1,
caracterizada porque el compuesto es la sal de mandelato
de:
11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-N-metil-2H-dibenzo-[3,4:6,7]ciclohepta[1,
2-b]furan-2 metanamina;
3,3a,8,12b-tetrahidro-N-metil-2H-dibenzo-[3,4:6,7]ciclohepta[1,2-b]furan-2
metanamina;
5,11-difluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-dibenzo-[3,4:6,7]ciclohepta[1,2-b]furan-2-metanamina;
11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-dibenzo-[3,4:6,7]ciclohepta[1,2-b]furan-2-metanamina;
o
3,3a,8,12b-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-dibenzo-[3,4:6,7]ciclohepta[1,2-b]furan-2-metanamina.
5. Sal de mandelato según cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, caracterizada porque el
compuesto según la fórmula (I) es un isómero
(2\alpha,3a\alpha,12b\beta).
6. Sal de mandelato según cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, caracterizada porque la
sal de mandelato tiene la forma S.
7. Sal de mandelato según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, para uso como un medicamento.
8. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7 en la fabricación de un medicamento para
tratar la ansiedad, psicosis, esquizofrenia, depresión, migraña,
trastornos del sueño y propiedades adictivas de las drogas.
9. Composición farmacéutica que comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable y como principio activo, una
cantidad terapéuticamente eficaz de una sal de mandelato según una
cualquiera de las reivindicaciones 1-7.
10. Procedimiento para preparar una sal de
mandelato según cualquiera de las reivindicaciones
1-7, caracterizado por disolver la base libre
de un compuesto según la fórmula (I) en un disolvente adecuado,
opcionalmente calentar la mezcla, añadir una cantidad suficiente de
ácido mandélico, enfriar la mezcla de reacción y recoger el material
cristalino, opcionalmente refinar la sal de mandelato mediante
recristalización en un disolvente adecuado.
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